KR20200065093A

KR20200065093A - 이트라코나졸 조성물 및 투여형, 그리고 이것들의 사용 방법

Info

Publication number: KR20200065093A
Application number: KR1020207015341A
Authority: KR
Inventors: 스튜알트 제임스 머드쥐; 데이빗 헤이스; 스테판 루카스
Original assignee: 메인 파마 인터내셔널 프로프라이어터리 리미티드
Priority date: 2012-06-21
Filing date: 2013-06-21
Publication date: 2020-06-08
Also published as: US20150099763A1; US11638758B2; WO2013192566A1; US20190125879A1; JP2018162304A; US10463740B2; CA2876909A1; HK1207288A1; AU2018201298B2; KR20210043721A; MX2015000179A; US20200138959A1; US9272046B2; JP2015531749A; CN109674795A; AU2018201298A1; AU2013278001A1; US10806792B2; CN104507480A; MX366829B

Abstract

본 출원 개시 내용은 무엇보다도 이트라코나졸을 포함하는 약학 조성물, 예를 들어 고체 경구 투여형과, 이 조성물을 제조하는 방법, 그리고 장애, 예를 들어 진균성 감염(이에 한정되는 것은 아님)을 치료하는데 이 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

이트라코나졸 조성물 및 투여형, 그리고 이것들의 사용 방법{ITRACONAZOLE COMPOSITIONS AND DOSAGE FORMS, AND METHODS OF USING THE SAME}

본 출원은 이트라코나졸 조성물 및 투여형, 그리고 이것들의 사용 방법에 관한 것이다.

관련 출원에 대한 상호 참조 문헌

본 출원은, 그 내용이 본원에 전체가 모든 목적을 위해 참고 문헌으로 포함되어 있는, 2012년 6월 21일에 출원되고 발명의 명칭이 "Itraconazole Formulations and Uses"인 오스트레일리아의 가특허 출원 제2012902624호에 대한 우선권의 이익을 주장한다.

이트라코나졸은 진균 감염, 예를 들어 경증의 감염, 예를 들어 조갑 진균증뿐만 아니라 전신 진균 감염, 예를 들어 폐 모세포종 또는 흉곽외 모세포종, 히스토플라스마증 및 국균증의 치료에 사용될 수 있는 트리아졸 살진균 화합물이다. 이트라코나졸의 고체 경구 투여형이 상표명 스포라녹스(SPORANOX)^®로서 시판되고 있다. 스포라녹스^®는 공복 상태에서 복용될 때 스포라녹스^® 제형 중 이트라코나졸의 생물학적 이용도가 증가되기 때문에, 스포라녹스^®는음식과 함께 복용되어야 한다. 뿐만 아니라 스포라녹스^® 중 이트라코나졸의 생물학적 이용도는 대상체들 사이(대상체간(inter-subject)), 그리고 하나의 대상체 내에서도(대상체내(intra-subject)) 용량에 따라서 매우 가변적이다.

이트라코나졸은 특히 과다 복용하였을 때 유해한 부작용을 나타낸다고 알려져 있기 때문에 이러한 가변성은 특히 문제가 된다. 알려진 부작용으로서는 위장관 불쾌감, 소화 불량, 구역, 복부 통증, 변비, 구토, 설사, 두통, 간 효소 수치의 증가, 월경 장애, 현기증, 소양증, 발진, 혈관성 부종 및 두드러기를 포함한다. 역으로 말하면, 이트라코나졸이 충분하지 않은 양으로 투여되었을 때, 이트라코나졸의 효능은 최소가 되고, 이로 말미암아 미생물은 다중 약물 내성으로 변화될 수 있다. 스포라녹스^® 이트라코나졸의 생물학적 이용도의 가변성으로 인하여, 치료학적 유효량을 일관되게 전달하는 것은 어려움을 수반할 수 있다. 따라서, 개선된 이트라코나졸 조성물, 투여형, 제형 및 이것들을 사용하는 방법이 필요하다.

본 출원의 목적은, 이트라코나졸 조성물 및 투여형, 그리고 이것들의 사용 방법을 제공하는 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이트라코나졸을 약 50㎎ 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 조성물은 섭식 상태(fed condition) 하에 있는 대상체에게 이 조성물을 투여한 다음 약 440h*ng/㎖ 내지 약 740h*ng/㎖의 80% 내지 125%인 AUC_0-t를 나타낸다. 하나의 구현예에서, 본 조성물은, 섭식 상태 하에 있는 대상체에게 이 조성물을 투여한 다음 약 60ng/㎖ 내지 약 75ng/㎖의 80% 내지 125%인 C_max를 나타낸다.

하나의 구현예에서, 섭식 상태 하에서의 본 발명의 조성물은 섭식 상태 하에서의 참고 조성물과 치료학적으로 유사하다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은, 섭식 상태 하에서의 참고 조성물의 흡수 프로필과 치료학적으로 유사한 섭식 상태 하에서의 흡수 프로필을 나타낸다. 하나의 구현예에서, 섭식 상태 하에서의 본 발명의 조성물은 섭식 상태 하에서의 참고 조성물과 생물학적으로 등가성이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은, 섭식 상태 하에서의 참고 조성물의 흡수 프로필과 생물학적으로 등가성인 섭식 상태 하에서의 흡수 프로필을 나타낸다. 하나의 구현예에서, 공복 상태 하에서의 본 발명의 조성물은 섭식 상태 하에서의 참고 조성물과 치료학적으로 유사하다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은, 섭식 상태 하에서의 참고 조성물의 흡수 프로필과 치료학적으로 유사한, 공복 상태 하에서의 흡수 프로필을 나타낸다. 하나의 구현예에서, 공복 상태 하에서의 본 발명의 조성물은 섭식 상태 하에서의 참고 조성물과 생물학적으로 등가성이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은, 섭식 상태 하에서의 참고 조성물의 흡수 프로필과 생물학적으로 등가성인, 공복 상태 하에서의 흡수 프로필을 나타낸다. 하나의 구현예에서, 섭식 상태 하에서의 본 발명의 조성물은, 공복 상태 하에서의 동일한 조성물과, 특히 식효(food effect)에 있어서 실질적으로 유사하다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은, 공복 상태 하에서의 동일한 조성물의 흡수 프로필과 실질적으로 유사한, 섭식 상태 하에서의 흡수 프로필을 나타낸다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이트라코나졸을 약 50㎎ 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 조성물은 공복 상태 하에 있는 대상체에게 이 조성물을 투여한 다음 약 350h*ng/㎖ 내지 약 620h*ng/㎖의 80% 내지 125%인 AUC_0-t를 나타낸다. 하나의 구현예에서, 본 조성물은, 공복 상태 하에 있는 대상체에게 이 조성물을 투여한 다음 약 30ng/㎖ 내지 약 60ng/㎖의 80% 내지 125%인 C_max를 나타낸다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 약 65㎎의 이트라코나졸을 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 조성물은 섭식 상태 하에 있는 대상체에게 이 조성물을 투여한 다음 약 650h*ng/㎖ 내지 약 1200h*ng/㎖의 80% 내지 125%인 AUC_0-t를 나타낸다. 하나의 구현예에서, 본 조성물은, 섭식 상태 하에 있는 대상체에게 이 조성물을 투여한 다음 약 65ng/㎖ 내지 약 100ng/㎖의 80% 내지 125%인 C_max를 나타낸다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 약 65㎎의 이트라코나졸을 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 조성물은 공복 상태 하에 있는 대상체에게 이 조성물을 투여한 다음 약 450h*ng/㎖ 내지 약 900h*ng/㎖의 80% 내지 125%인 AUC_0-t를 나타낸다. 하나의 구현예에서, 본 조성물은 공복 상태 하에 있는 대상체에게 이 조성물을 투여한 다음 약 36ng/㎖ 내지 약 70ng/㎖의 80% 내지 125%인 C_max를 나타낸다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이트라코나졸을 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 조성물은 섭식 상태 하에 있는 대상체에게 이 조성물을 투여한 다음, 이트라코나졸 1밀리그램당 약 8.8h*ng/㎖ 내지 약 14.8h*ng/㎖의 80% 내지 125%인 AUC_0-t를 나타낸다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이트라코나졸을 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 조성물은 공복 상태 하에 있는 대상체에게 이 조성물을 투여한 다음, 이트라코나졸 1밀리그램당 약 7.0h*ng/㎖ 내지 약 12.4h*ng/㎖의 80% 내지 125%인 AUC_0-t를 나타낸다.

하나의 구현예에서, 본 발명의 조성물은 참고 조성물에 비하여 AUC_0-t에 있어서 감소된 가변성을 나타낸다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 참고 조성물보다 나쁘지 않은 정도로 C_max 및/또는 T_max에 있어서 가변성을 나타낸다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 참고 조성물에 비하여 C_max 및/또는 T_max에 있어서 감소된 가변성을 나타낸다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이트라코나졸을 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공하는데, 이 조성물은 섭식 상태 하에서의 AUC_0-t에 대한 약 35% 미만의 대상체내 변동 계수를 나타낸다. 하나의 구현예에서, 본 조성물 중 이트라코나졸의 양은, 참고 조성물 중 이트라코나졸 양의 약 50중량% 내지 약 65중량%이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이트라코나졸을 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공하는데, 이 조성물은 섭식 상태 하에서의 AUC_0-t에 대한 약 35% 미만의 대상체간 변동 계수를 나타낸다. 하나의 구현예에서, 본 조성물 중 이트라코나졸의 양은, 참고 조성물 중 이트라코나졸 양의 약 50중량% 내지 약 65중량%이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이트라코나졸을 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공하는데, 여기서 섭식 상태 하에서의 상기 조성물은, 공복 상태 하에서의 동일한 조성물과, 특히 식효에 있어서 실질적으로 유사하다. 다른 구현예에서, 본 발명은 이트라코나졸을 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 조성물은 공복 상태 하에서의 동일한 조성물의 흡수 프로필과 실질적으로 유사한, 섭식 상태 하에서의 흡수 프로필을 나타낸다. 하나의 구현예에서, 본 조성물 중 이트라코나졸의 양은, 참고 조성물 중 이트라코나졸 양의 약 50중량% 내지 약 65중량%이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이트라코나졸을 약 50㎎ 포함하는 경구용 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체내 이트라코나졸의 식효를 감소시키는 방법을 제공하고, 이 조성물은 섭식 상태 하에 있는 대상체에 이 조성물을 투여한 다음 약 440h*ng/㎖ 내지 약 740h*ng/㎖의 80% 내지 125%인 AUC_0-t를 제공한다. 하나의 구현예에서, 본 조성물은 공복 상태 하에 있는 대상체에 이 조성물을 투여한 다음 약 350h*ng/㎖ 내지 약 620h*ng/㎖의 80% 내지 125%인 AUC_0-t를 나타낸다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이트라코나졸을 약 65㎎ 포함하는 경구용 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체내 이트라코나졸의 식효를 감소시키는 방법을 제공하고, 이 조성물은 섭식 상태 하에 있는 대상체에 이 조성물을 투여한 다음 약 650h*ng/㎖ 내지 약 1200h*ng/㎖의 80% 내지 125%인 AUC_0-t를 제공한다. 하나의 구현예에서, 본 조성물은 공복 상태 하에 있는 대상체에 이 조성물을 투여한 다음 약 450h*ng/㎖ 내지 약 900h*ng/㎖의 80% 내지 125%인 AUC_0-t를 나타낸다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이트라코나졸을 포함하는 경구용 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체내 이트라코나졸의 식효를 감소시키는 방법을 제공하고, 이 조성물은 섭식 상태 하에 있는 대상체에 이 조성물을 투여한 다음 이트라코나졸 1밀리그램당 약 8.8h*ng/㎖ 내지 약 14.8h*ng/㎖의 80% 내지 125%인 AUC_0-t를 제공한다. 하나의 구현예에서, 본 조성물은 공복 상태 하에 있는 대상체에 이 조성물을 투여한 다음 이트라코나졸 1밀리그램당 약 7.0h*ng/㎖ 내지 약 12.4h*ng/㎖의 80% 내지 125%인 AUC_0-t를 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이트라코나졸을 포함하는 경구용 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 이트라코나졸의 대상체내 가변성을 감소시키는 방법을 제공하고, 이 조성물은 섭식 상태 하에서의 AUC_0-t에 대한 약 35% 미만의 대상체내 변동 계수를 나타낸다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이트라코나졸을 포함하는 경구용 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 이트라코나졸의 대상체간 가변성을 감소시키는 방법을 제공하고, 이 조성물은 섭식 상태 하에서의 AUC_0-t에 대한 약 35% 미만의 대상체간 변동 계수를 나타낸다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이트라코나졸을 포함하는 경구용 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 조갑 진균증을 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서 상기 조성물 중 이트라코나졸의 양은 참고 조성물 중 이트라코나졸 양의 약 50중량% 내지 약 65중량%이며, 상기 조성물은 참고 조성물과 치료학적으로 등가성이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이트라코나졸을 포함하는 경구용 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 조갑 진균증을 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서 상기 조성물 중 이트라코나졸의 양은 참고 조성물 중 이트라코나졸 양의 약 50중량% 내지 약 65중량%이며, 상기 방법은 참고 조성물에 비하여 더 빠른 개시 효능(onset efficacy)이 더 빠른 효과적인 치료를 제공한다. 하나의 구현예에서, 상기 방법은 참고 조성물이 효능 종점(efficacy end point)를 나타내지 않을 때 효능 종점을 나타낸다. 하나의 구현예에서, 효능 종점은 5주, 6주, 7주, 8주 또는 9주 경과시 보인다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이트라코나졸을 포함하는 경구용 약학 조성물과; 위산 억제제 또는 중화제를 대상체에 공동 투여하는 단계를 포함하는, 질병 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 경구용 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.

도 1은, 섭식 상태 하에서 100㎎ 용량의 스포라녹스^®와 다양한 용량의 로자녹(LOZANOC)의 상대적 생물학적 이용도를 평가하는 연구에 있어서 시간에 대한 혈장 중 이트라코나졸 농도의 선형 눈금 그래프를 나타낸다. 동그라미 표시는 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타내고, 다이아몬드 표시는 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내며, 별 표시는 60㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 네모 표시는 70㎎ 용량의 로자녹을 나타낸다. 모든 용량은 섭식 상태 하에서 투여되었다.
도 2는, 섭식 상태 하에서 100㎎ 용량의 스포라녹스^®와 다양한 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 평가하는 연구에 있어서 시간에 대한 혈장 중 이트라코나졸 농도의 대수 변환 눈금 그래프를 나타낸다. 동그라미 표시는 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타내고, 다이아몬드 표시는 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내며, 별 표시는 60㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 네모 표시는 70㎎ 용량의 로자녹을 나타낸다. 모든 용량은 섭식 상태 하에서 투여되었다.
도 3은, 섭식 상태 하에서 100㎎ 용량의 스포라녹스^®와 다양한 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 평가하는 연구에 있어서 시간에 대한 혈장 중 하이드록시이트라코나졸 농도의 선형 눈금 그래프를 나타낸다. 동그라미 표시는 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타내고, 다이아몬드 표시는 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내며, 별 표시는 60㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 네모 표시는 70㎎ 용량의 로자녹을 나타낸다. 모든 용량은 섭식 상태 하에서 투여되었다.
도 4는, 섭식 상태 하에서 100㎎ 용량의 스포라녹스^®와 다양한 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 평가하는 연구에 있어서 시간에 대한 혈장 중 하이드록시이트라코나졸 농도의 대수 변환 눈금 그래프를 나타낸다. 동그라미 표시는 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타내고, 다이아몬드 표시는 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내며, 별 표시는 60㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 네모 표시는 70㎎ 용량의 로자녹을 나타낸다. 모든 용량은 섭식 상태 하에서 투여되었다.
도 5는, 섭식 상태 및 공복 상태 하에서 200㎎ 용량의 스포라녹스^®(이트라코나졸)와 110㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 평가하는 연구에 있어서 시간에 대한 혈장 중 이트라코나졸 농도의 선형 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 200㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®(이트라코나졸)를 나타내고, 속이 빈 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 200㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®(이트라코나졸)를 나타내며, 속이 찬 네모 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 110㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 속이 빈 네모 표시는 공복 상태 하에서 투여된 110㎎ 용량의 로자녹을 나타낸다.
도 6은, 섭식 상태 및 공복 상태 하에서 200㎎ 용량의 스포라녹스^®(이트라코나졸)와 110㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 평가하는 연구에 있어서 시간에 대한 혈장 중 이트라코나졸 농도의 대수 변환 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 200㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®(이트라코나졸)를 나타내고, 속이 빈 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 200㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®(이트라코나졸)를 나타내며, 속이 찬 네모 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 110㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 속이 빈 네모 표시는 공복 상태 하에서 투여된 110㎎ 용량의 로자녹을 나타낸다.
도 7은, 섭식 상태 및 공복 상태 하에서 200㎎ 용량의 스포라녹스^®(이트라코나졸)와 110㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 평가하는 연구에 있어서 시간에 대한 혈장 중 하이드록시이트라코나졸 농도의 선형 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 200㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®(이트라코나졸)를 나타내고, 속이 빈 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 200㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®(이트라코나졸)를 나타내며, 속이 찬 네모 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 110㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 속이 빈 네모 표시는 공복 상태 하에서 투여된 110㎎ 용량의 로자녹을 나타낸다.
도 8은, 섭식 상태 및 공복 상태 하에서 200㎎ 용량의 스포라녹스^®(이트라코나졸)와 110㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 평가하는 연구에 있어서 시간에 대한 혈장 중 하이드록시이트라코나졸 농도의 대수 변환 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 200㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®(이트라코나졸)를 나타내고, 속이 빈 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 200㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®(이트라코나졸)를 나타내며, 속이 찬 네모 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 110㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 속이 빈 네모 표시는 공복 상태 하에서 투여된 110㎎ 용량의 로자녹을 나타낸다.
도 9는, 15일 연속으로 매일 한 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량 로자녹 이트라코나졸의 농도에 대한 회귀 분석 결과를 나타낸다.
도 10은 15일 연속으로 매일 한 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 200㎎ 용량 스포라녹스^® 이트라코나졸의 농도에 대한 회귀 분석 결과를 나타낸다.
도 11은, 15일 연속으로 매일 한 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 200㎎ 스포라녹스^®와 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 비교하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 이트라코나졸 농도 평균의 선형 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 15일 연속으로 매일 한 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 로자녹 이트라코나졸을 나타내고, 속이 빈 동그라미 표시는 15일 연속으로 매일 한 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 200㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 12는, 15일 연속으로 매일 한 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 200㎎ 스포라녹스^®와 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 비교하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 대한 혈장 중 이트라코나졸 농도 평균의 대수 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 15일 연속으로 매일 한 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 로자녹 이트라코나졸을 나타내고, 속이 빈 동그라미 표시는 15일 연속으로 매일 한 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 200㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 13은, 15일 연속으로 매일 한 번씩 섭식 상태 하에서 100㎎ 용량의 로자녹 이트라코나졸을 투여한 후 하이드록시이트라코나졸의 농도에 대한 회귀 분석 결과를 나타낸다.
도 14는, 15일 연속으로 매일 한 번씩 섭식 상태 하에서 200㎎ 용량의 스포라녹스^®이트라코나졸을 투여한 후 하이드록시이트라코나졸의 농도에 대한 회귀 분석 결과를 나타낸다.
도 15는, 15일 연속으로 매일 한 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 200㎎ 스포라녹스^®와, 100㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 비교하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 하이드록시이트라코나졸 농도 평균의 선형 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 15일 연속으로 매일 한 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 로자녹 이트라코나졸을 나타내고, 속이 빈 동그라미 표시는 15일 연속으로 매일 한 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 200㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 16은, 15일 연속으로 매일 한 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 200㎎ 스포라녹스^®와, 100㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 비교하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 하이드록시이트라코나졸 농도 평균의 대수 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 15일 연속으로 매일 한 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 로자녹 이트라코나졸을 나타내고, 속이 빈 동그라미 표시는 15일 연속으로 매일 한 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 200㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 17은, 14.5일 연속으로 매일 두 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량 로자녹 이트라코나졸의 농도에 대한 회귀 분석 결과를 나타낸다.
도 18은, 14.5일 연속으로 매일 두 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 200㎎ 용량 스포라녹스^®이트라코나졸의 농도에 대한 회귀 분석 결과를 나타낸다.
도 19는, 14.5일 연속으로 매일 두 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 200㎎ 스포라녹스^®와, 100㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 비교하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 이트라코나졸 농도 평균의 선형 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 14.5일 연속으로 매일 두 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 로자녹 이트라코나졸을 나타내고, 속이 빈 동그라미 표시는 14.5일 연속으로 매일 두 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 200㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 20은, 14.5일 연속으로 매일 두 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 200㎎ 스포라녹스^®와, 100㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 비교하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 이트라코나졸 농도 평균의 대수 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 14.5일 연속으로 매일 두 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 로자녹 이트라코나졸을 나타내고, 속이 빈 동그라미 표시는 14.5일 연속으로 매일 두 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 200㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 21은, 14.5일 연속으로 매일 두 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량 로자녹 이트라코나졸을 투여한 후 하이드록시이트라코나졸의 농도에 대한 회귀 분석 결과를 나타낸다.
도 22는, 14.5일 연속으로 매일 두 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 200㎎ 용량의 스포라녹스^®이트라코나졸을 투여한 후 하이드록시이트라코나졸의 농도에 대한 회귀 분석 결과를 나타낸다.
도 23은, 14.5일 연속으로 매일 두 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 200㎎ 스포라녹스^®와, 100㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 비교하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 하이드록시이트라코나졸 농도 평균의 선형 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 14.5일 연속으로 매일 두 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 로자녹 이트라코나졸을 나타내고, 속이 빈 동그라미 표시는 14.5일 연속으로 매일 두 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 200㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 24는, 14.5일 연속으로 매일 두 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 200㎎ 스포라녹스^®와, 100㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 비교하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 하이드록시이트라코나졸 농도 평균의 대수 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 14.5일 연속으로 매일 두 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 로자녹 이트라코나졸을 나타내고, 속이 빈 동그라미 표시는 14.5일 연속으로 매일 두 번씩 섭식 상태 하에서 투여된 200㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 25는, 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 또는 200㎎ 용량의 스포라녹스^®와 50㎎ 또는 100㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 평가하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 이트라코나졸 농도 평균을 비교하는 선형 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 속이 빈 네모 표시는 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 로자녹을 나타내며, 속이 빈 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타내고, 속이 빈 세모 표시는 공복 상태 하에서 투여된 200㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 26은, 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 또는 200㎎ 용량의 스포라녹스^®와 50㎎ 또는 100㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 평가하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 이트라코나졸 농도 평균을 비교하는 대수 변환 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 속이 빈 네모 표시는 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 로자녹을 나타내며, 속이 빈 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타내고, 속이 빈 세모 표시는 공복 상태 하에서 투여된 200㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 27은, 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 또는 200㎎ 용량의 스포라녹스^®와 50㎎ 또는 100㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 평가하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 하이드록시이트라코나졸 농도 평균을 비교하는 선형 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 속이 빈 네모 표시는 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 로자녹을 나타내며, 속이 빈 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타내고, 속이 빈 세모 표시는 공복 상태 하에서 투여된 200㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 28은, 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 또는 200㎎ 용량의 스포라녹스^®와 50㎎ 또는 100㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 평가하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 하이드록시이트라코나졸 농도 평균을 비교하는 대수 변환 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 속이 빈 네모 표시는 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 로자녹을 나타내며, 속이 빈 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타내고, 속이 빈 세모 표시는 공복 상태 하에서 투여된 200㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 29는, 섭식 및 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 스포라녹스^®와, 100㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 비교하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 이트라코나졸 농도 평균의 선형 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 속이 빈 네모 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내며, 속이 빈 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타내고, 속이 빈 세모 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 30은, 섭식 및 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 스포라녹스^®와, 100㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 비교하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 이트라코나졸 농도 평균의 대수 변환 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 속이 빈 네모 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내며, 속이 빈 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타내고, 속이 빈 세모 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 31은, 섭식 및 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 스포라녹스^®와, 100㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 비교하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 하이드록시이트라코나졸 농도 평균의 선형 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 속이 빈 네모 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내며, 속이 빈 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타내고, 속이 빈 세모 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 32는, 섭식 및 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 스포라녹스^®와, 100㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 비교하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 하이드록시이트라코나졸 농도 평균의 대수 변환 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 속이 빈 네모 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내며, 속이 빈 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타내고, 속이 빈 세모 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 33은, 섭식 및 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 스포라녹스^®와 50㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 평가하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 이트라코나졸 농도 평균의 선형 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 속이 빈 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 로자녹을 나타내며, 속이 찬 네모 표시는 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타내고, 속이 찬 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 34는, 섭식 및 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 스포라녹스^®와 50㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 평가하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 이트라코나졸 농도 평균의 대수 변환 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 속이 빈 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 로자녹을 나타내며, 속이 찬 네모 표시는 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타내고, 속이 찬 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 35는, 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 스포라녹스^®와 50㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 평가하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 이트라코나졸 농도 평균을 비교하는 선형 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 속이 빈 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 36은, 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 스포라녹스^®와 50㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 평가하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 이트라코나졸 농도 평균을 비교하는 대수 변환 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 속이 빈 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 37은, 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 스포라녹스^®와 50㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 평가하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 이트라코나졸 농도 평균을 비교하는 선형 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 속이 빈 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 38은, 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 스포라녹스^®와 50㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 평가하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 이트라코나졸 농도 평균을 비교하는 대수 변환 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 속이 빈 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 39는, 섭식 상태 및 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 스포라녹스^®와 50㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 평가하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 하이드록시이트라코나졸 농도 평균의 선형 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 속이 빈 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 로자녹을 나타내며, 속이 찬 네모 표시는 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타내고, 속이 찬 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 40은, 섭식 상태 및 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 스포라녹스^®와 50㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 평가하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 하이드록시이트라코나졸 농도 평균의 대수 변환 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 속이 빈 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 로자녹을 나타내며, 속이 찬 네모 표시는 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타내고, 속이 찬 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 41은, 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 스포라녹스^®와 50㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 평가하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 하이드록시이트라코나졸 농도 평균을 비교하는 선형 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 속이 빈 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 42는, 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 스포라녹스^®와 50㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 평가하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 하이드록시이트라코나졸 농도 평균을 비교하는 대수 변환 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 속이 빈 동그라미 표시는 공복 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 43은, 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 스포라녹스^®와 50㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 평가하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 하이드록시이트라코나졸 농도 평균을 비교하는 선형 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 속이 빈 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 44는, 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 스포라녹스^®와 50㎎ 용량의 로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 평가하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 하이드록시이트라코나졸 농도 평균을 비교하는 대수 변환 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내고, 속이 빈 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다.
도 45는, 실시예 9에 있어서 결합된 섭식 상태 및 공복 상태 AUC(0-∞) 데이터의 공식화에 의한 상자-플롯 분석 결과를 나타낸다.
도 46은, 실시예 9에 있어서 섭식 상태만에서의 공식화에 의한 AUC(0-∞)의 상자-플롯 분석 결과를 나타낸다.
도 47은, 실시예 9의 섭식 상태에서의 스포라녹스^®100㎎ 캡슐 대 공복 상태에서의 로자녹 고체 경구 투여형 50㎎ 캡슐에서 AUC(0-∞)의 상자-플롯 분석 결과를 나타낸다.
도 48은, 실시예 9에 있어서 공복 상태만에서의 공식화에 의한 AUC(0-∞)의 상자-플롯 분석 결과를 나타낸다.
도 49는, 실시예 10에 있어서 결합된 제1건과 제2건의 공식화에 의한 AUC(0-∞)의 상자-플롯 분석 결과를 나타낸다.
도 50은, 실시예 10에 있어서 제2건만의 공식화에 의한 AUC(0-∞)의 상자-플롯 분석 결과를 나타낸다.
도 51은, 제2기 연구에서 로자녹의 고체 경구 투여형 50㎎ 캡슐 대 스포라녹스^® 100㎎ 캡슐에서 AUC(0-∞)의 대상체내 가변성의 규모를 나타내는 플롯이다.
도 52는, 실시예 9(섭식 상태)로부터의 개별 AUC(0-∞) 수치들을 나타내는 플롯이다.
도 53은, 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 스포라녹스^®와 50㎎ 용량의 로자녹의 2회 처리의 생물학적 등가성을 평가하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 이트라코나졸 농도 평균을 비교하는 선형 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내고(제1건), 속이 빈 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내며(제2건), 속이 빈 네모 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타내고(제1건), 속이 찬 네모 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다(제2건).
도 54는, 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 스포라녹스^®와 50㎎ 용량의 로자녹의 2회 처리의 생물학적 등가성을 평가하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 이트라코나졸 농도 평균을 비교하는 대수 변환 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내고(제1건), 속이 빈 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내며(제2건), 속이 빈 네모 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타내고(제1건), 속이 찬 네모 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다(제2건).
도 55는, 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 스포라녹스^®와 50㎎ 용량의 로자녹의 2회 처리의 생물학적 등가성을 평가하는 연구에 있어서, 50㎎의 수바(SUBA)^®제형으로부터의 (AUC 및 C_max 기반) 전신 노출률은 스포라녹스^®의 전신 노출률보다 변동성이 더 작았음을 나타내는 그래프이다.
도 56은, 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 스포라녹스^®와 50㎎ 용량의 로자녹의 2회 처리의 생물학적 등가성을 평가하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 하이드록시이트라코나졸 농도 평균을 비교하는 대수 변환 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내고(제1건), 속이 빈 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내며(제2건), 속이 빈 네모 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타내고(제1건), 속이 찬 네모 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다(제2건).
도 57은, 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 스포라녹스^®와 50㎎ 용량의 로자녹의 2회 처리의 생물학적 등가성을 평가하는 연구에 있어서 시간 경과에 따른 혈장 중 하이드록시이트라코나졸 농도 평균을 비교하는 대수 변환 눈금 그래프를 나타낸다. 속이 찬 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내고(제1건), 속이 빈 동그라미 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 50㎎ 용량의 로자녹을 나타내며(제2건), 속이 빈 네모 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타내고(제1건), 속이 찬 네모 표시는 섭식 상태 하에서 투여된 100㎎ 용량의 기준 스포라녹스^®를 나타낸다(제2건).
도 58은, 두 가지의 효능 종점에 있어서, 수바™-이트라코나졸이 위약보다 상당히 우수하였던 반면에, 스포라녹스^®(이트라코나졸)는 위약과 크게 상이하지 않았음을 나타내는 그래프이다. 24주 경과시 진균학적, 임상 및 치료학적 치료 상태의 비교. 진균학적 치료는 음성 균주 및 배양물로 측정하였고, 임상 치료는 손톱 평가 스코어(nail rating score)가 0인지 여부로서 측정되었으며, 치료학적 치료는 진균학적 치료 상태와 임상 치료 둘 다를 필요로 하였다. 만일 손톱이 10% 미만으로 소실되고, 비후화 또는 탈색 현상이 일어나지 않았으면 손톱 평가 스코어는 0인 것으로 결정되었다.
도 59는, 로자녹에 대한 진균학적 치료, 임상 치료 및 완전 치료의 비율(%)을 나타내는 그래프이다. 24주 경과시 로자녹에 대한 치료율은 테르비나핀 주기 요법에서와 거의 동일하되, 통상의 이트라코나졸에 대하여 예상될 정도보다는 높다. 임상학적 치료시 T₁₂v I₃(이때, p<0.0015); T₁₂v I₄(이때, p=0.0022); 그리고 완전 치료시 T₁₂v I₃(이때, p=0.0007) 및 T₁₂v I₄(이때, p=0.0044)를 제외하고, 모든 비교에 있어서 p< 0.0001이다.
도 60은, 테스트와 참고 둘 다에 대해 최저치로부터 최고치에 이르기까지 순위를 매긴 개별 대상체 AUC_inf 결과들을 나타내는 그래프로서, 여기서 최소 AUC 역치값들은 표 80에 덧붙여진 값에 도달해 있다. 본 도면은 최적 치료 효과에 필요한 실제 AUC를 나타내며, 실시예 10에 있어서의 스포라녹스^®100㎎ 캡슐과 로자녹 50㎎ 경질 캡슐의 상대적 효능을 비교한다.
도 61은, 테스트와 참고 둘 다에 대해 최저치로부터 최고치에 이르기까지 순위를 매긴 개별 대상체 AUC_inf 결과들을 나타내는 그래프로서, 여기서 최소 AUC 역치값들은 표 80에 덧붙여진 값에 도달해 있다. 본 도면은 최적 치료 효과에 필요한 실제 AUC를 나타내며, 실시예 12에 기술된 첫 번째 로자녹 투여시 스포라녹스^®100㎎ 캡슐 및 로자녹 50㎎ 경질 캡슐의 상대적 효능을 비교한다(약동학 섹션 참조).
도 62는, 테스트와 참고 둘 다에 대해 최저치로부터 최고치에 이르기까지 순위를 매긴 개별 대상체 AUC_inf 결과들을 나타내는 그래프로서, 여기서 최소 AUC 역치값들은 표 80에 덧붙여진 값에 도달해 있다. 본 도면은 최적 치료 효과에 필요한 실제 AUC를 나타내며, 실시예 12에 기술된 두 번째 로자녹 투여시 스포라녹스^®100㎎ 캡슐 및 로자녹 50㎎ 경질 캡슐의 상대적 효능을 비교한다(약동학 섹션 참조).
도 63은, 실시예 10에 기술된 연구에 있어서, 공복 상태에서 로자녹 50㎎ 경질 캡슐을 투여받은 대상체 대 섭식 상태에서 스포라녹스^®100㎎ 캡슐을 투여받은 대상체에 대하여 개별 AUC/MIC 비율을 비교한 결과를 나타낸다.
도 64는, 실시예 10에 기술된 연구에 있어서, 공복 상태 대 섭식 상태에서 로자녹 50㎎ 경질 캡슐을 투여받은 대상체에 대하여 개별 AUC/MIC 비율을 비교한 결과를 나타낸다.

단수 형태(예를 들어, "a", "an," 및 "the")는 본 출원에 걸쳐서 편의를 위하여 사용된 것이지만, 문맥 또는 명백한 진술이 달리 나타내는 경우를 제외하고 단수 형태는 복수를 포함하는 것으로 의도된다는 것이 이해되어야 한다. 또한 모든 학술지 논문, 특허, 특허 출원, 간행물 및 본원에 언급된 이와 유사한 것들은 본원에 전체가 모든 목적을 위해 참고 문헌으로 포함되어 있다는 것이 이해되어야 한다. 모든 수치 범위들은 해당 수치 범위 내의 각각의 수치 점 및 모든 수치 점을 포함함이 이해되어야 하고, 각각의 수치 점 및 모든 수치 점을 개별적으로 언급하는 것으로 해석되어야 한다. 동일한 성분이나 특성에 대한 모든 범위의 평가변수들은 해당 범위에 포함되고, 독립적으로 조합될 수 있는 것으로 의도된다.

정의

이하에 논의된 용어들을 제외하고, 본 출원에 사용된 용어들은 모두 본 발명의 시점에서 당업자가 그 용어에 속하는 것으로 생각할 의미를 가지는 것으로 의도된다.

"약"은, 참고 수치로서 실질적으로 동일한 효과를 가지거나, 또는 실질적으로 동일한 결과를 제공하는 모든 수치들을 포함한다. 따라서, 용어 "약"에 의해 포함되는 범위는 해당 용어가 사용된 내용, 예를 들어 참고 수치가 연관된 매개 변수에 따라서 달라질 것이다. 따라서, 내용에 따라서 "약"은, 예를 들어 ±15%, ±10%, ±5%, ±4%, ±3%, ±2%, ±1% 또는 ±1% 미만을 의미할 수 있다. 중요하게도, 용어 "약"이 앞에 붙은 참고 수치의 모든 인용구들은 해당 참고 수치 단독의 인용구이기도 한 것으로 의도된다. 전술된 바에도 불구하고, 본 출원에 있어서 용어 "약"은 약동학적 매개 변수, 예를 들어 곡선 하 면적(예를 들어, AUC, AUC_t 및 AUC_∞), C_max 및 T_max 등과 관련하여 특별한 의미를 가진다. 상기 용어 "약"이 약동학적 매개 변수에 대한 수치에 대하여 사용될 때, 이 "약"은 참고 매개 변수의 80% 내지 125%를 의미한다.

"흡수 프로필"이란, AUC 및/또는 C_max(이것들의 곡선을 포함함)의 데이터 분석에 의한, 약물, 예를 들어 이트라코나졸의 노출률 및 노출 정도를 말한다.

"투여하는 것"은 임의의 투여 방식들, 예를 들어 경구, 피하, 설하, 경점막, 비경구, 정맥 내, 동맥 내, 협측, 설하, 국소, 질내, 직장, 안구, 귀, 비강, 흡입 및 경피 투여를 포함한다. "투여하는 것"은 또한 특정 화합물, 예를 들어 이트라코나졸을 포함하는 투여형을 처방하는 것 또는 이 투여형에 대한 처방전을 발행하는 것뿐만 아니라, 특정 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 투여형을 수반하는 방법을 수행하기 위한 지시를 제공하는 것을 포함할 수 있다. 특히 투여 방법은 경구 투여일 수 있다.

"생물학적 등가성"이란, 약학적 등가물 또는 약학적 대체물 중 활성 제제 또는 이 활성 제제에 대한 대리 마커(surrogate marker)가, 적절히 설계된 연구에서 투여되었을 때 이것들의 작용 부위에서 이용 가능하게 되는 비율 및 그 정도에 상당한 차가 존재하지 않는 경우를 의미한다. 예를 들어, 생물학적 등가성은 미국 식품 의약국 또는 이의 임의의 산하 기관, 예를 들어 미국 연방 의약국의 가이드라인과 표준, 예를 들어 "경구 투여된 약품에 대한 산업상 생물학적 이용도 및 생물학적 등가성에 관한 가이드-일반 고려 사항들(GUIDANCE FOR INDUSTRY BIOAVAILABILITY AND BIOEQUVALENCE STUDIES FOR ORALLY ADMINISTERED DRUG PRODUCTS-GENERAL CONSIDERATIONS)"(미국 보건 사회 복지부(U.S. Department of Health and Human Services; DHHS), 미국 식품 의약국(Food and Drug Administration; FDA), 약물 평가 및 연구 센터(Center for Drug Evaluation and Research; CDER)의 2003년 3월자 개편안에 의해 이용가능함); 및 "생물학적 등가성을 확립하기 위한 산업 통계학적 접근법에 관한 가이드(GUIDANCE FOR INDUSTRY STATISTICAL APPROACHES TO ESTABLISHING BIOEQUIVALENCE)"(DHHS, FDA, CDER, 2001년 1월)(상기 문헌들 둘 다는 본원에 전체가 참고 문헌으로 포함되어 있음)에 의해 반포된 정의에 의해 정의될 수 있다. 대안적으로, 생물학적 등가성은 유럽 EMEA 가이드라인에 의해서도 나타내어질 수 있는데, 여기서 2개의 제품 또는 방법에 있어서 대수 변환된 AUC_0-∞ 및 AUC_0-t의 기하학적 평균 비율(geometric mean ratio)에 대한 90% CI 한계치들은 약 0.80 내지 약 1.25이다. 2개의 제품 또는 방법에 있어서 대수 변환 C_max의 기하학적 평균 비율에 대한 90% CI 한계치들은, 안전성 및 효능의 고려 사항들에 의해 정당화될 때 그 허용 범위가 더 넓어질 수 있다. 예를 들어, 허용 범위는 약 0.70 내지 약 1.43일 수 있으며, 구체적으로 약 0.75 내지 약 1.33, 그리고 더 구체적으로 약 0.80 내지 약 1.25일 수 있다.

"공동 투여"란, 2개 이상의 상이한 활성 제제들이 함께 통합된 방식으로 투여되는 것을 말한다. 공동 투여는, 2가지 이상의 상이한 활성 제제들을 동시에, 연속으로 또는 별도로 투여하는 것을 포함한다. 따라서, "공동 투여"는 동일하거나 상이한 투여형으로 투여하는 것, 이것들을 동시에 투여하는 것뿐만 아니라, 동시에 이루어지는 것이 아닌 투여, 예를 들어 치료를 위한 통합 계획의 일환으로서 제1 활성 제제를 투여한 이후에 또는 제2 활성 제제를 교대로 투여하는 것을 포함한다.

"조성물"은 특정 성분들을 함유하는 물질들의 집합이다. 투여형들이 합하여지거나 함께 사용하도록 설계되는 한, 하나 이상의 투여형은 하나의 조성물을 이룰 수 있다. 예를 들어, 만일 2가지의 투여형이 동일한 대상체에 함께 투여되거나 거의 동시에 투여되도록 설계된다면, 약 50㎎의 이트라코나졸을 포함하는 조성물은 각각 이트라코나졸을 약 25㎎ 함유하는 단위 투여형 2가지를 포함한다.

"장용 중합체"란, pH가 약 4.5 이하인 수성 매질 중에서는 용해성이 낮지만, pH가 약 5 초과인 수성 매질 중에서는 용해성이 되는 중합체를 말한다. 예를 들어, 장용 중합체는 위액 중에서는 용해성이 낮지만, 하부 위장관 환경에서는 용해성이다.

"이트라코나졸"은 당업계에 널리 알려진 특정 화학 구조와 IUPAC 명칭을 가지는 트리아졸계 항진균 화합물의 공통된 명칭이다. 이것은 시판되고 있다(예를 들어, 문헌[Merck Index Reg. No. 5262 (12^th ed. 1996)] 및 미국 특허 제4,267,179호 참조). 본원에 사용된 "이트라코나졸"은 화학적 화합물(유리 염기형, "유리 이트라코나졸"이라고도 칭하여짐)뿐만 아니라, 모든 광학 이성체들, 예를 들어 거울상 이성체, 부분 입체 이성체 및 메소 화합물 등, 그리고 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및 전구 약물(예를 들어, 에스테르)을 포함한다.

"약학 조성물"이란, 본 개시 내용, 예를 들어 이트라코나졸과, 당업계에 생물학적으로 활성적인 화합물을 포유 동물, 예를 들어 인간에 전달하는 것으로 일반적으로 허용되는 매질의 제형을 말한다. 이와 같은 매질로서는 상기 제형에 사용될 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 모두를 포함한다. 약학 조성물은 다양한 투여형을 가질 수 있거나, 또는 하나 이상의 단위 용량 제형을 포함할 수 있다.

"약학적으로 허용 가능한"이란, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이, 합리적인 이익/위험 비율에 비례하며, 건전한 의학적 판단 범위 내에서의 의도된 사용에 효과적으로, 인간 및 동물의 조직과 접촉되어 사용하기에 적당함을 의미한다.

"이트라코나졸의 참고 조성물"(참고 조성물)은, 다음과 같은 특징들 (1) 내지 (3) 중 하나 이상을 나타내는, 이트라코나졸 포함 조성물이다: (1) 공복 상태에서의 AUCt가, 섭식 상태에서의 AUCt보다 약 35% 이상 더 작음; (2) 대상체내 가변성이 약 30% 이상임; (3) 약 100㎎ 이상의 이트라코나졸을 포함함. 특정 참고 조성물은 약 100㎎ 이상의 이트라코나졸을 포함하는 것들을 포함한다. 기타 다른 특정 참고 조성물은 내산성 중합체 담체 중 이트라코나졸의 고용체 또는 고체 분산물을 포함하지 않는 것들을 포함한다. 하나의 예시적인 특정 참고 조성물은 이트라코나졸과, 하나 이상의 부형제, 예를 들어 희석제, 담체, 충전제, 붕해제 등의 배합물을 포함한다. 또 다른 예시적인 특정 참고 조성물은 젤라틴 캡슐 외피 내에 100㎎의 이트라코나졸, 당 구체(sugar sphere), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 폴리에틸렌글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜 20000을 포함한다. 예를 들어, 그리고 가장 구체적으로, 참고 투여형은 상표명 스포라녹스^®로 시판되고 있는 캡슐일 수 있다.

"염"은 활성 제제의 유도체들을 포함하는데, 여기서 활성 제제는 이의 산 부가염 또는 염기 부가염을 제조함으로써 변형된다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예로서는 염기성 잔기들의 무기 산 또는 유기 산 부가염, 예를 들어 아민; 산성 잔기들의 알칼리 또는 유기 부가염 등; 또는 이러한 염들 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 약학적으로 허용 가능한 염으로서는 활성 제제의 염과 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 산성염으로서는 무기산, 예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등으로부터 유래하는 염을 포함하고; 기타 다른 허용 가능한 무기염으로서는 금속 염, 예를 들어 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등; 그리고 알칼리토금속 염, 예를 들어 칼슘염, 마그네슘염 등, 또는 상기 염들 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 유기염으로서는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산, HOOC-(CH₂)_n-COOH(식 중, n은 0 내지 4임) 등으로부터 제조된 염; 유기 아민 염, 예를 들어 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등; 아미노산염, 예를 들어 아르기산염, 아스파라긴산염, 글루탐산염 등; 또는 상기 염들 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다.

"용매화물"이란, 용매화에 의해 형성된 복합체(본 발명의 활성 제제 분자 또는 이온과 용매 분자의 조합체), 또는 용질 이온 또는 분자(본 발명의 활성 제제)와, 하나 이상의 용매 분자로 이루어진 회합체를 의미한다. 예를 들어, 용매 분자 또는 분자들이 물인 용매화물은 수화물이라고 칭하여진다. 수화물은 특히 본원에 기술된 물질들의 용매화물로서 간주된다.

"고체 분산물"은 비활성 담체 또는 매트릭스 중 활성 성분, 예를 들어 이트라코나졸의 거의 균질하거나 균질한 분산물을 포함하는 고체계에 관한 것이다.

"실질적으로 ~와 유사한"이란, 참고 항목, 용어, 양 등과의 유사도 또는 유사한 정도가 큰 경우를 의미한다.

"전구 약물"이란, 활성 제제의 전구체를 말하는데, 여기서 전구체 자체는 약학적으로 활성적일 수 있거나 활성적이지 않을 수 있지만, 투여시에는 대사 또는 다른 것에 의해 관심의 활성 제제 또는 약물로 전환될 것이다. 예를 들어 전구 약물은 활성 제제의 에스테르 또는 에테르 형태를 포함한다.

"치료학적 유효량" 또는 "유효량"이란, 본원에 기술된 투여 계획에 따라서 질병을 치료하기 위해 환자에 투여되었을 때, 해당 질병에 대한 치료를 수행하기에 충분한, 약학적으로 활성인 제제, 예를 들어 이트라코나졸의 양을 말한다. "치료학적 유효량"은, 질병 및 해당 질병의 중증도, 치료될 환자의 연령, 체중 및 기타 다른 상태에 따라서 달라질 것이다.

만일 조성물 또는 투여형이 참고 조성물이나 투여형의 치료 효과와 실질적으로 유사한 치료 효과를 가지면, 해당 조성물 또는 투여형은 참고 조성물 또는 투여형에 대하여 "치료학적으로 등가인" 것인데, 예를 들어 치료학적으로 등가인 투여형이 실질적으로 유사한 시기에 걸쳐 투여되었을 때, 이와 같은 투여형은 특정 질병이나 병태에 대하여 실질적으로 유사한 효능을 가질 수 있다.

"치료하는 것"으로서는, 질병이나 병태의 사례, 또는 질병이나 병태의 증상들을 완화, 경감 및 감소시키는 것과, 이와 같은 목적의 약물을 처방하거나 이 약물의 복약 지도를 하는 것을 포함한다.

"환자" 또는 "대상체"란, 의료적 치료를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어 인간을 말한다.

구체적인 약동학적 매개 변수들은 표 1에 정의되어 있다.

AUC_0-t 및 AUC_0-tlast는 본원에서 호환되어 사용되고 있음이 주목된다. 또한 AUC_inf 및 AUC_t-inf는 AUC_0-∞와 호환되어 사용된다. 또한, 달리 특정되지 않는 한, 모든 약동학적 매개 변수들은, 특정량의 이트라코나졸을 1회 투여한 다음 추가적인 이트라코나졸이 투여되지 않는 워시아웃(washout) 기간이 지난 후에 측정된다는 것도 이해되어야 한다.

이트라코나졸을 포함하는 약학 조성물

이트라코나졸을 포함하는 조성물은 치료학적 유효량의 이트라코나졸과, 75㎎ 미만, 예를 들어 약 50㎎ 내지 약 65㎎의 이트라코나졸을 포함할 수 있다. 특정 조성물은 이트라코나졸을 약 50㎎ 포함할 수 있다. 기타 다른 특정 조성물은 이트라코나졸을 약 65㎎ 포함할 수 있다.

섭식 상태의 대상체에 투여되었을 때, 조성물, 예를 들어 본원에 기술된 임의의 조성물과, 이트라코나졸을 약 50㎎ 포함하는 특정 조성물은 임의의 약동학적 매개 변수들을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 섭식 상태의 대상체에 투여되었을 때, 이 조성물은 약 440ng hr/㎖ 이상, 예를 들어 약 440ng hr/㎖ 내지 약 740ng hr/㎖, 약 440ng hr/㎖ 내지 약 700ng hr/㎖, 또는 약 448ng hr/㎖ 내지 약 676ng hr/㎖의 AUC_0-t를 나타낼 수 있다. 특히, 섭식 상태의 대상체에 투여되었을 때, 이 조성물은 약 475ng hr/㎖ 내지 약 625ng hr/㎖의 AUC_0-t를 나타낼 수 있다. 훨씬 더 구체적으로, 섭식 상태의 대상체에 투여되었을 때, 이 조성물은 약 500ng hr/㎖ 내지 약 600ng hr/㎖의 AUC_0-t를 나타낼 수 있다. 따라서, 섭식 상태에서 투여되었을 때의 AUC_0-t(단위: ng hr/㎖) 대 이트라코나졸 질량(단위: ㎎)의 비율은 약 8.8 이상, 예를 들어 약 8.8 내지 약 14.8, 약 8.8 내지 약 14.0, 약 9.0 내지 약 13.6, 약 9.5 내지 약 12.5, 또는 약 10.0 내지 약 12.0일 수 있다.

본원에 기술된 임의의 투여형을 비롯한 조성물, 특히 이트라코나졸을 약 50㎎ 포함하는 조성물은 또한 공복 상태의 대상체에 투여되었을 때 특정 AUC_0-t를 가질 수도 있다. 예를 들어, 공복 상태의 대상체에 투여되었을 때, AUC_0-t는 약 350ng hr/㎖ 이상, 예를 들어 약 350ng hr/㎖ 내지 약 620ng hr/㎖, 약 355ng hr/㎖ 내지 약 550ng hr/㎖, 또는 약 359ng hr/㎖ 내지 약 534ng hr/㎖일 수 있다. 특히, 공복 상태의 대상체에 투여되었을 때, AUC_0-t는 약 375ng hr/㎖ 내지 약 515ng hr/㎖일 수 있다. 훨씬 더 구체적으로, 공복 상태의 대상체에 투여되었을 때, AUC_0-t는 약 400ng hr/㎖ 내지 약 500ng hr/㎖일 수 있다. 따라서, 공복 상태의 대상체에 투여되었을 때의 AUC_0-t(단위: ng*hr/㎖) 대 이트라코나졸 질량(단위: ㎎)의 비율은 약 7.0 이상, 예를 들어 약 7.0 내지 약 12.4, 약 7.1 내지 약 11.0, 약 7.0 내지 약 10.7, 약 7.5 내지 약 10.3, 또는 약 8.0 내지 약 10.0일 수 있다.

본원에 기술된 임의의 것을 비롯한 조성물, 특히 이트라코나졸을 약 50㎎ 포함하는 조성물은, 섭식 상태의 대상체에 투여되었을 때, 특정 AUC_inf를 가질 수 있다. 예를 들어, 섭식 상태의 대상체에 투여되었을 때, AUC_inf는 약 575ng hr/㎖ 이상, 예를 들어 약 590ng hr/㎖ 내지 약 750ng hr/㎖일 수 있다. 특히, 섭식 상태의 대상체에 투여되었을 때, AUC_inf는 약 591ng hr/㎖ 내지 약 736ng hr/㎖, 예를 들어 약 600ng hr/m 내지 약 725ng*hr/m일 수 있다. 훨씬 더 구체적으로, 섭식 상태의 대상체에 투여되었을 때, AUC_inf는 약 625ng hr/㎖ 내지 약 700ng hr/㎖일 수 있다. 따라서, 섭식 상태의 대상체에 투여되었을 때의 AUC_inf(단위: ng*hr/㎖) 대 이트라코나졸 질량(단위: ㎎)의 비율은 약 11.5 이상, 예를 들어 약 11.8 내지 약 15, 약 12 내지 약 14.5, 또는 약 12.5 내지 약 14일 수 있다.

본원에 기술된 임의의 것을 비롯한 조성물, 특히 이트라코나졸을 약 50㎎ 포함하는 조성물은, 공복 상태의 대상체에 투여되었을 때, 특정 AUC_inf를 가질 수 있다. 예를 들어, 공복 상태의 대상체에 투여되었을 때, AUC_inf는 약 500ng hr/㎖ 이상, 예를 들어 약 521ng hr/㎖ 내지 약 611ng hr/㎖일 수 있다. 특히, 공복 상태의 대상체에 투여되었을 때, AUC_inf는 약 550ng hr/㎖ 내지 약 600ng hr/㎖일 수 있다. 따라서, 공복 상태의 대상체에 투여되었을 때의 AUC_inf(단위: ng*hr/㎖) 대 이트라코나졸 질량(단위: ㎎)의 비율은 약 10 이상, 예를 들어 약 10.4 내지 약 12.22, 또는 약 11.0 내지 약 12.0일 수 있다.

본원에 기술된 임의의 것을 비롯한 조성물, 특히 이트라코나졸을 약 50㎎ 포함하는 투여형은, 이 조성물이 섭식 상태의 대상체에 투여되었을 때, 특정 C_max를 가질 수 있다. 예를 들어, 섭식 상태의 대상체에 투여되었을 때, C_max는 약 60ng/㎖ 이상, 예를 들어 약 60ng/㎖ 내지 약 75ng/㎖, 또는 약 63ng/㎖ 내지 약 75ng/㎖일 수 있다. 특히, 섭식 상태의 대상체에 투여되었을 때, C_max는 약 65ng/㎖ 내지 약 70ng/㎖일 수 있다.

본원에 기술된 임의의 것을 비롯한 조성물, 특히 이트라코나졸을 약 50㎎ 포함하는 투여형은, 공복 상태의 대상체에 투여되었을 때, 특정 C_max를 가질 수 있다. 예를 들어, 공복 상태의 대상체에 투여되었을 때, C_max는 약 30ng/㎖ 이상, 예를 들어 약 30ng/㎖ 내지 약 60ng/㎖, 또는 약 32ng/㎖ 내지 약 55ng/㎖일 수 있다. 특히, 공복 상태의 대상체에 투여되었을 때, C_max는 약 37ng/㎖ 내지 약 52ng/㎖, 또는 약 35ng/㎖ 내지 약 50ng/㎖일 수 있다. 더 구체적으로 조성물이 공복 상태의 대상체에 투여되었을 때, C_max는 약 40ng/㎖ 내지 약 50ng/㎖, 또는 약 42ng/㎖ 내지 약 50ng/㎖일 수 있다.

본원에 기술된 임의의 것을 비롯한 조성물, 특히 이트라코나졸을 약 65㎎ 포함하는 투여형은, 섭식 상태의 대상체에 투여되었을 때, 특정 AUC_0-t를 가질 수 있다. 예를 들어, 섭식 상태의 대상체에 투여되었을 때, AUC_0-t는 약 650ng hr/㎖ 이상, 예를 들어 약 650ng hr/㎖ 내지 약 1200ng hr/㎖, 또는 약 671ng hr/㎖ 내지 약 1172ng hr/㎖일 수 있다. 특히, 섭식 상태의 대상체에 투여되었을 때, AUC_0-t는 약 700ng hr/㎖ 내지 약 950ng hr/㎖일 수 있다. 훨씬 더 구체적으로, 섭식 상태의 대상체에 투여되었을 때, AUC_0-t는 약 750ng hr/㎖ 내지 약 850ng hr/㎖일 수 있다. 따라서, 섭식 상태의 대상체에 투여되었을 때의 AUC_0-t(단위: ng*hr/㎖) 대 이트라코나졸 질량(단위: ㎎)의 비율은 약 10.0 이상, 예를 들어 약 10.0 내지 약 18.0, 약 10.3 내지 약 18.0, 약 10.8 내지 약 14.6, 또는 약 11.5 내지 약 13.0일 수 있다.

본원에 기술된 임의의 것을 비롯한 조성물, 특히 이트라코나졸을 약 65㎎ 포함하는 투여형은, 공복 상태의 대상체에 투여되었을 때, 특정 AUC_0-t를 가질 수 있다. 예를 들어, 공복 상태의 대상체에 투여되었을 때, AUC_0-t는 약 450ng hr/㎖ 이상, 예를 들어 약 450ng hr/㎖ 내지 약 900ng hr/㎖, 약 485ng hr/㎖ 내지 약 900ng hr/㎖, 또는 약 500ng hr/㎖ 내지 약 885ng hr/㎖일 수 있다. 특히, 공복 상태의 대상체에 투여되었을 때, AUC_0-t는 약 525ng hr/㎖ 내지 약 725ng hr/㎖일 수 있다. 훨씬 더 구체적으로, 공복 상태의 대상체에 투여되었을 때, AUC_0-t는 약 600ng hr/㎖ 내지 약 700ng hr/㎖일 수 있다. 따라서, 공복 상태의 대상체에 투여되었을 때의 AUC_0-t(단위: ng*hr/㎖) 대 이트라코나졸 질량(단위: ㎎)의 비율은 약 7.5 이상, 예를 들어 약 7.5 내지 약 13.6, 약 7.7 내지 약 13.6, 약 801 내지 약 11.2, 또는 약 9.2 내지 약 10.8일 수 있다.

본원에 기술된 임의의 것을 비롯한 조성물, 특히 이트라코나졸을 약 65㎎ 포함하는 투여형은, 섭식 상태의 대상체에 투여되었을 때, 특정 AUC_inf를 가질 수 있다. 예를 들어, 섭식 상태의 대상체에 투여되었을 때, AUC_inf는 약 800ng hr/㎖ 이상, 예를 들어 약 811ng hr/㎖ 내지 약 1,400ng hr/㎖일 수 있다. 특히, 섭식 상태의 대상체에 투여되었을 때, AUC_inf는 약 850ng hr/㎖ 내지 약 1,200ng hr/㎖일 수 있다. 헐씬 더 구체적으로, 섭식 상태의 대상체에 투여되었을 때, AUC_inf는 약 900ng hr/㎖ 내지 약 1,000ng hr/㎖, 또는 약 850ng hr/㎖ 내지 약 950ng hr/㎖일 수 있다. 따라서, 섭식 상태의 대상체에 투여되었을 때의 AUC_inf(단위: ng*hr/㎖) 대 이트라코나졸 질량(단위: ㎎)의 비율은 약 12.3 이상, 예를 들어 약 12.3 내지 약 21.5, 약 12.5 내지 약 21.5, 약 13.1 내지 약 18.5, 약 13.9 내지 약 15.4, 또는 약 13.1 내지 약 14.6일 수 있다.

본원에 기술된 임의의 것을 비롯한 조성물, 특히 이트라코나졸을 약 65㎎ 포함하는 투여형은, 공복 상태의 대상체에 투여되었을 때, 특정 AUC_inf를 가질 수 있다. 예를 들어, 공복 상태의 대상체에 투여되었을 때, AUC_inf는 약 600ng hr/㎖ 이상, 예를 들어 약 610ng hr/㎖ 내지 약 1,050ng hr/㎖일 수 있다. 특히, 공복 상태의 대상체에 투여되었을 때, AUC_inf는 약 640ng hr/㎖ 내지 약 900ng hr/㎖일 수 있다. 훨씬 더 구체적으로, 공복 상태의 대상체에 투여되었을 때, AUC_inf는 약 675ng hr/㎖ 내지 약 750ng hr/㎖, 또는 약 625ng hr/㎖ 내지 약 800ng hr/㎖일 수 있다. 따라서, 공복 상태의 대상체에 투여되었을 때의 AUC_inf(단위: ng*hr/㎖) 대 이트라코나졸 질량(단위: ㎎)의 비율은 약 9.2 이상, 예를 들어 약 9.4 내지 약 16.2, 약 9.8 내지 약 13.8, 약 10.4 내지 약 12.3, 또는 약 9.6 내지 약 11.5일 수 있다.

본원에 기술된 임의의 것을 비롯한 조성물, 특히 이트라코나졸을 약 65㎎ 포함하는 투여형은, 섭식 상태의 대상체에 투여되었을 때, C_max가 약 65ng/㎖ 이상, 예를 들어 약 85ng/㎖ 내지 약 100ng/㎖일 수 있다. 특히, 섭식 상태의 대상체에 투여되었을 때, C_max는 약 70ng/㎖ 내지 약 80ng/㎖일 수 있다. 따라서, 섭식 상태의 대상체에 투여되었을 때의 C_max(단위: ng/㎖) 대 이트라코나졸 질량(단위: ㎎)의 비율은 약 1.00 이상, 예를 들어 약 1.00 내지 약 1.54, 약 1.31 내지 약 1.54, 또는 약 1.08 내지 약 1.23일 수 있다.

본원에 기술된 임의의 것을 비롯한 조성물, 특히 이트라코나졸을 약 65㎎ 포함하는 투여형은, 공복 상태의 대상체에 투여되었을 때, C_max가 약 35ng/㎖ 이상, 예를 들어 약 35ng/㎖ 내지 약 70ng/㎖일 수 있다. 특히, 공복 상태의 대상체에 투여되었을 때, C_max는 약 40ng/㎖ 내지 약 65ng/㎖일 수 있다. 따라서, 공복 상태의 대상체에 투여되었을 때의 C_max(단위: ng/㎖) 대 이트라코나졸 질량(단위: ㎎)의 비율은 0.54 이상, 예를 들어 약 0.54 내지 약 1.08, 또는 약 0.62 내지 약 1.00일 수 있다.

이트라코나졸을 포함하는 본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 부형제로서는 왁스, 중합체, 결합제, 충전제, 붕해제, 활주제 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 중합체로서는 임의의 약학적으로 허용 가능한 중합체, 예를 들어 하나 이상의 친수성 중합체; 하나 이상의 비 겔화 중합체; 하나 이상의 내산성 중합체 및 장용 중합체; 하나 이상의 삼투 중합체(osmopolymer); 하나 이상의 막형성 수 불용성 중합체; 하나 이상의 막형성 수용성 중합체; 또는 이것들의 조합을 포함할 수 있다. 왁스로서는 비즈왁스, 경랍(spermaceti), 라놀린, 카나우바 왁스, 카델릴라 왁스, 오우리큐리 왁스(ouricury wax), 사탕수수 왁스, 레타모 왁스(retamo wax), 호호바 오일, 상표피 왁스(epicuticula wax), 파라핀, 몬탄 왁스, 폴리에틸렌의 크래킹으로부터 생성된 왁스, 미세 결정질 왁스, 바셀린 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.

결합제로서는 당류, 예를 들어 수크로스, 락토스, 만노스, 트레할로스, 프럭토스, 전분, 셀룰로스, 미세 결정질 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 등, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 등 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다.

붕해제로서는 크로스포비돈, 크로스카멜로스, 예를 들어 크로스카멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 미세 결정질 셀룰로스, 저급 알킬 치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필에틸셀룰로스, 전분, 예비 겔화된 전분, 알긴산나트륨 및 전분글리콜산나트륨, 예를 들어 전분글리콜산나트륨 중 하나 이상을 포함할 수 있다.

충전제로서는 셀룰로스, 미세 결정질 셀룰로스, 2염기성 인산칼슘, 1염기성 인산칼슘, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 솔비톨, 탄산칼슘 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.

중합체로서는 약학적으로 허용 가능한 임의의 중합체를 포함할 수 있다. 중합체는 활성 화합물(예를 들어, 이트라코나졸)과 하나 이상의 부가 부형제와 함께, 다양한 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 매트릭스계, 삼투성 전달계 또는 복합 미립자계(multiparticulate system)로 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "매트릭스"는, 전체적으로 고르게 분산되어 있는 성분들로 구성된 균질한 고체 혼합물을 말한다. 하나의 구현예에서, 본 매트릭스계는 본원에 기술된 고용체 또는 고체 분산물이다.

삼투성 전달계의 하나의 예에서, 조성물은 견인층(pull layer) 및 삼투압 유발층(osmotic push layer) 상에 배치된 방출 속도 제어 막을 포함하는데, 여기서 상기 견인층은 이트라코나졸을 포함하고, 방출 속도 제어 막은 견인층과 바로 인접한 오리피스를 가진다. 견인은 선택적으로 방출 속도 제어 중합체 및/또는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함한다. 방출 속도 제어 막은 견인층과 삼투압 유발층을 감싸고 있는 반투과성 벽이다. 상기 벽은 유체 통과에 대해 투과성이고, 이트라코나졸이 이 벽의 내부로부터 외부로 통과하는 것을 허용하는 오리피스를 가진다. 반투과성 벽이 생물학적 유체 또는 기타 다른 유체에 노출될 때, 상기 벽은 벽을 통한 유체의 투과를 허용함으로써 삼투압 유발층의 팽창을 유발하고, 결과적으로 삼투압 유발층은 오리피스를 통해 견인층을 밀어낸다. 이트라코나졸의 방출 속도는 벽의 투과도와, 이 벽을 가로지르는 삼투압 구배에 의해 결정된다. 하나의 구현예에서, 삼투압 유발층은 삼투 중합체를 포함한다. 하나의 구현예에서, 견인층은 삼투제(삼투성 유효 용질(osmotically effective solute)이라고도 알려짐)을 추가로 포함한다. 삼투제는 반투과성 벽 건너편의 외부 유체에서 삼투압 구배를 나타내는 임의의 무기 또는 유기 화합물일 수 있다.

복합 미립자 전달계 및 이의 제조에 관한 임의의 예들은, 그 내용이 본원에 전체가 참고 문헌으로 포함되어 있는 문헌[Lu, Int. J. Pharm., 1994, 112, 페이지 117 내지 124]에 상세히 기술되어 있다. 하나의 구현예에서, 본 조성물은 하나 이상의 입자들을 포함하고, 이 입자들 각각은 이트라코나졸을 포함하는 활성 코어; 및 이 코어 상에 배치된 방출 속도 제어 중합체를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 조성물은 하나 이상의 입자들을 포함하고, 이 입자들 각각은 비활성 코어, 비활성 코어 상에 배치된 이트라코나졸 포함 활성층, 및 활성층 상에 배치된 방출 속도 제어 중합체를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 조성물은 비활성 코어, 및 비활성 코어 상에 배치된 코팅을 포함하며, 여기서 이 코팅은 이트라코나졸을 포함한다. 활성 코어, 비활성 코어, 활성층, 코팅, 또는 활성층 상에 배치된 방출 속도 제어 중합체에 의해 형성된 코팅 중 임의의 것은, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수도 있다. 복합 미립자 전달계에 관한 하나의 구현예에서, 방출 속도 제어 중합체는 막 형성 수용성 중합체와 함께 막 형성 수 불용성 중합체를 포함한다. 수 불용성 중합체와 수용성 중합체 사이의 비율은 의도된 약물 방출 프로필에 따라서 조정될 수 있다.

"친수성 중합체"란, 물에 대한 친화도가 강하고, 물에 용해되거나, 물과 혼합되거나 또는 물에 의해 습윤되는 성향이 있는 중합체를 말한다. 친수성 중합체의 예로서는 폴리산화에틸렌, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 칼슘 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리아크릴산, 말토덱스트린, 예비 겔화된 전분, 구아검, 알긴산나트륨, 폴리비닐알코올, 키토산, 로커스트콩검, 아밀라아제, 기타 다른 임의의 수팽윤성 중합체, 그리고 이것들의 조합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

"비겔화 중합체"란, 약간만 팽윤되거나 팽윤되지 않아서 수성 매질에 노출될 때 겔을 형성하지 않는 중합체를 의미한다. 비겔화 중합체의 예로서는 셀룰로스 아세트산염 프탈산염(예를 들어, 분말: pH 6.2, 이스트만 케미컬 코포레이션(Eastman Chemical Co.)으로부터 C-A-P로서 시판됨; 분산물: pH 6.0, FMC 바이오폴리머(FMC BioPolymer)로부터 아쿠아코트(AquaCoat)^® CPD로서 시판됨), 셀룰로스 아세트산염 숙신산염(예를 들어, LF: pH 5.5; MF: pH 6.0; HF: pH 6.8; LG: pH 5.5; MG: pH 6.0; HG: pH 6.8, F등급은 수성 분산물이고, G등급은 신-에츠(Shin-Etsu)로부터 상표명 아코트(AQOAT)^®로 시판되는 용매임), 하이프로멜로스 프탈산염(HPMCP)(예를 들어, 등급 HP-50: pH 5.0; 등급 HP-55: pH 5.5(신-에츠로부터 시판됨), 하이프로멜로스 아세트산염 숙신산염(HPMCAS), 폴리비닐 아세트산염 프탈산염(예를 들어, 수성 분산물: pH 5.0; 분말: pH 5.0(칼라콘(Colorcon)으로부터 시판됨), 상표명 슈어테릭(Sureteric)^®인 수성 분산물 및 상표명 오파드라이(Opadry)^® 엔테릭인 분말), 하이드록시에틸셀룰로스 프탈산염, 셀룰로스 아세트산염 말레산염, 셀룰로스 아세트산염 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세트산염 부티르산염, 셀룰로스 아세트산염 프로피온산염, 메타크릴산-메틸메타크릴산염 공중합체(예를 들어, A형: pH 6.0; B형: pH 7.0; 이것들은 둘 다 데구사/에보닉(Degussa/Evonik)으로부터 상표명 유드라짓(EUDRAGIT)^®L 100(A형용) 및 유드라짓^®S 100(B형용)으로 시판됨), 메타크릴산-에틸아크릴산염 공중합체(상표명 유드라짓^®L, 예를 들어 L100-55로 시판됨), 메타크릴산-메틸아크릴산염-메틸메타크릴산염 공중합체(pH 7.0 초과에서의 전달용으로서, 상표명 유드라짓^®FS-30D로 시판됨) 등, 또는 이것들 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다. 메타크릴산-메틸메타크릴산염 공중합체, 메타크릴산-에틸아크릴산염 공중합체, 및/또는 메타크릴산-메틸아크릴산염-메틸메타크릴산염 공중합체도 또한, 그 내용이 전체가 참고 문헌으로 포함되어 있는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2006, 제5판, Raymond C Rowe, Paul J. Sheskey, 및 Sian C Owen 편저, 페이지 553 내지 560]에 기술된 바와 같이 폴리메타크릴산염으로서 알려져 있다. 유드라짓^®은 에보닉 인더스트리스(Evonik Industries)의 상표명이다. 상기 언급한 것들 중 하나를 비롯하여 다양한 유드라짓^®제품들에 대한 명세서는, 그 내용이 전체가 참고 문헌으로 포함되어 있는 제조자의 제품 매뉴얼 또는 상응하는 유드라짓^®제품들에 관한 웹사이트에서 살펴볼 수 있다.

삼투 중합체는 통상적으로 친수성인 중합체로서, 물 및 생물학적 수성 유체들과 상호 작용하여 팽윤 또는 팽창됨으로써, 오리피스를 통해 약물 조성물을 밖으로 밀어낸다. 삼투 중합체는 물 속에서 팽윤되며, 중합체 구조 내부에 흡수된 물의 상당 부분을 보유하는 기능을 나타낸다. 삼투 중합체는 매우 고도로 팽윤 또는 팽창될 수 있다. 삼투 중합체는 가교되지 않을 수 있거나 가교될 수 있다. 팽윤 가능한 친수성 중합체는 약간만 가교될 수 있는데, 예를 들어 가교는 공유 결합 또는 이온 결합에 의해 이루어진다. 삼투 중합체는 식물이나 동물로부터 기원하거나 합성된 것일 수 있다. 본 발명의 목적에 적당한 친수성 중합체로서는, 분자량이 30,000 내지 5,000,000인 폴리(하이드록시알킬메타크릴산염); 분자량이 10,000 내지 360,000인 폴리(비닐피롤리돈); 음이온성 및 양이온성 하이드로겔; 고분자 전해질 복합체, 즉 아세트산염 잔기가 적게 포함되어 있으며, 글리옥살, 포름알데히드 또는 글루타르알데히드와 가교되며, 중합도가 200 내지 30,000인 폴리(비닐알코올); 메틸셀룰로스, 가교된 아가 및 카복시메틸셀룰로스의 혼합물; 공중합체 내 말레산 무수물 1몰당 다중 불포화 가교제 0.00001몰 내지 약 0.5몰과 가교된, 스티렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 이소부틸렌과 말레산 무수물의 미분된 공중합체의 분산물을 형성함으로써 환원된 수 불용성, 수 팽윤성 공중합체; N-비닐 락탐의 수팽윤성 중합체 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 기타 다른 삼투 중합체로서는, 하이드로겔 중합체, 예를 들어 카보폴(Carbopol)(폴리알킬렌 폴리에테르와 가교된 아크릴산계 중합체) 및 이의 나트륨염; 일반적으로 분자량이 450,000 내지 4,000,000인 산성 카복시 중합체 및 이의 금속염; 폴리옥스(Polyox); 분자량이 100,000 내지 7,500,000인 폴리산화에틸렌 중합체를 포함한다.

막형성 수 불용성 중합체의 예로서는, 에틸셀룰로스, 아세트산셀룰로스, 프로피온산셀룰로스(저 분자량, 중저 분자량 또는 고 분자량), 셀룰로스 아세트산염 프로피온산염, 셀룰로스 아세트산염 부티르산염, 셀룰로스 아세트산염 프탈산염, 트리아세트산셀룰로스, 폴리(메타크릴산메틸), 폴리(메타크릴산에틸), 폴리(메타크릴산부틸), 폴리(메타크릴산이소부틸), 폴리(메타크릴산헥실), 폴리(메타크릴산이소데실), 폴리(메타크릴산라우릴), 폴리(메타크릴산페닐), 폴리(아크릴산메틸), 폴리(아크릴산이소프로필), 폴리(아크릴산이소부틸), 폴리(아크릴산옥타데실), 폴리(에틸렌), 저 밀도 폴리(에틸렌), 고 밀도 폴리(에틸렌), 폴리(프로필렌), 폴리(산화에틸렌), 폴리(테레프탈산에틸렌), 폴리(비닐이소부틸에테르), 폴리(아세트산비닐), 폴리(염화비닐) 또는 폴리우레탄, 또는 기타 다른 임의의 수불용성 중합체, 또는 이것들의 조합체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

막 형성 수용성 중합체의 예로서는 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리에틸렌글리콜, 플루로닉(Pluronic) F108, 플루로닉 F127, 플루로닉 F68 또는 이것들의 조합체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 조성물은 매트릭스계로 제형화될 수 있다. 이트라코나졸을 포함하는 본 조성물은 고용체 또는 고체 분산물, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 담체 중 이트라코나졸의 고체 분산물을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 중합체일 수 있다. 비록 기타 다른 중합체들이 또한 사용될 수 있지만, 예시적 중합체로서는 내산성 중합체 및 장용 중합체를 포함한다. 내산성 중합체로서는 임의의 pH에서 물에 불용성인 중합체 및 산성 pH에서 물에 불용성인 중합체, 예를 들어 장용 중합체를 포함할 수 있다. 예시적인 내산성 중합체로서는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈산염, 폴리비닐 아세트산염 프탈산염, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염, 예를 들어 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 숙신산염, 알긴산염, 폴리(메트)아크릴산 동종 중합체 및 공중합체, 카보머, 카복시메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 메타크릴산 공중합체, 셸락, 셀룰로스 아세트산염 프탈산염, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세트산염 프탈산염, 셀룰로스 아세트산염 테레프탈산염, 메틸셀룰로스 아세트산염 프탈산염, 셀룰로스 아세트산염 이소프탈산염, 셀룰로스 아세트산염 트리멜리테이트, 유드라짓^®중합체(폴리(메트)아크릴산염, 폴리(메트)아크릴 에스테르 및 폴리(메트)아크릴아미드 중 하나 이상의 공중합체) 등을 포함한다. 특히 예시적인 내산성 중합체로서는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈산염이 있다.

예시적인 장용 중합체로서는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈산염; 폴리비닐 아세트산염 프탈산염; 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세트산염 숙신산염; 알긴산염; 카보머; 카복시메틸 셀룰로스; 메타크릴산 공중합체; 셸락; 셀룰로스 아세트산염 프탈산염; 전분 글리콜산염; 폴리아크릴린; 셀룰로스 아세트산염 프탈산염; 메틸셀룰로스 아세트산염 프탈산염; 하이드록시프로필셀룰로스 아세트산염 프탈산염; 셀룰로스 아세트산염 테레프탈산염; 셀룰로스 아세트산염 이소프탈산염; 및 셀룰로스 아세트산염 트리멜리테이트 중 하나 이상을 포함한다. 특정 장용 중합체로서는, 신-에츠 케미컬 인더스트리 코포레이션 리미티드(Shin-Etsu Chemical Industry Co Ltd)로부터 상표명 HP-50, HP-55 및 HP-55S로 시판되고 있는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈산염이 있다.

이트라코나졸을 포함하는 조성물은 고용체 또는 고체 분산물, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 담체 중 이트라코나졸의 고체 분산물을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 중합체, 예를 들어 내산성 중합체 또는 장용 중합체, 특히 본원에 논의된 내산성 중합체 또는 본원에 논의된 장용 중합체, 그리고, 예를 들어 더 구체적으로는 신-에츠 케미컬 인더스트리 코포레이션 리미티드로부터 상표명 HP-50, HP-55 및 HP-55S로 시판되고 있는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈산염일 수 있다.

고용체 또는 고체 분산물은 당업계에 공지된 방법들, 예를 들어 미국 특허 제6,881,745호(본원에 전체가 모든 목적을 위해 참고 문헌으로 포함되어 있음)에 개시된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 고용체 또는 고체 분산물은 약학적으로 허용 가능한 담체와 이트라코나졸을 적당한 용매 중에 용해 또는 분산시킨 다음, 용매를 제거함으로써 제조될 수 있다. 적당한 용매는, 예를 들어 염화메틸렌, 클로로포름, 에탄올, 메탄올, 프로판-2-올, 아세트산에틸, 아세톤, 물 및 이것들의 혼합물 중 하나 이상일 수 있다. 특정 용매로서는 염화메틸렌이 있다.

용매를 제거하는 것은, 증발, 분사 건조, 동결 건조 등에 의해 달성될 수 있다. 용매를 제거하는 것은 또한 이트라코나졸과 약학적으로 허용 가능한 담체를 용액으로부터 공동 침전 또는 공동 결정화시킨 다음, 여과, 디캔팅(decanting), 원심 분리 등 중 하나 이상을 수행함으로써 달성될 수 있다.

고용체 또는 고체 분산물을 형성하는 기타 다른 방법으로서는 혼합 분쇄, 용융 압출, 동결 건조, 회전 증발 및 기타 다른 용매 제거 방법을 포함한다.

이트라코나졸을 포함하는 조성물은 치료학적 유효량의 유리 이트라코나졸을 포함할 수 있다. 이트라코나졸이 고체 분산물의 형태일 때, 고용체는 치료학적 유효량의 이트라코나졸을 제공하기에 충분한 양으로 존재할 수 있다. 이트라코나졸의 치료학적 유효량은, 염, 용매화물, 에스테르 등이 유리 이트라코나졸의 양에 의해 측정되는 경우, 약 100㎎ 미만, 예를 들어 약 70㎎ 미만일 수 있다. 1회 투여형에 있어서 유리 이트라코나졸의 예시적 양으로서는, 약 48㎎ 내지 약 68㎎, 예를 들어 약 50㎎ 내지 약 65㎎, 예를 들어 약 50㎎ 내지 약 65㎎, 예를 들어 약 50㎎ 또는 약 65㎎를 포함한다.

고용체 또는 고체 분산물 중 유리 이트라코나졸 대 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈산염의 중량비는, 유리 이트라코나졸의 중량을 기준으로 약 3:1 내지 약 1:20, 예를 들어 약 3:1 내지 약 1:5, 약 1:1 내지 약 1:3, 또는 약 1:1.5일 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈산염은 약 15㎎ 내지 약 1,360㎎, 예를 들어 약 15㎎ 내지 약 340㎎, 약 48㎎ 내지 약 204㎎, 또는 특히 약 72㎎ 내지 약 102㎎, 예를 들어 약 75㎎ 또는 약 97.5㎎으로 존재할 수 있다.

이트라코나졸의 고체 분산물을 포함하는 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부가적인 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부가적인 부형제가 존재할 때, 이 하나 이상의 부형제는 고용체 또는 고체 분산물 중에 존재할 수 있거나, 또는 고용체 또는 고체 분산물 외부에, 예를 들어 고용체 또는 고체 분산물과 혼합되거나 배합될 수 있다. 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부가적 부형제는 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제, 하나 이상의 결합제, 하나 이상의 활주제, 하나 이상의 윤활제, 하나 이상의 표면 활성제 및 이것들의 혼합물을 포함할 수 있다.

예시적인 붕해제로서는 크로스포비돈, 크로스카멜로스, 예를 들어 크로스카멜로스 소듐, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세 결정질 셀룰로스, 저급 알킬 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 예를 들어 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 에틸 셀룰로스, 전분, 예비 겔화된 전분, 알긴산나트륨 및 전분 글리콜산 나트륨, 예를 들어 전분 글리콜산 나트륨 중 하나 이상을 포함한다. 붕해제는 종종 고용체나 고체 분산물의 외부에 존재하고, 고용체 대 고체 분산물의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:10, 예를 들어 약 2:1 내지 약 6:1, 약 4:1 내지 약 5:1, 예를 들어 약 4.2:1일 수 있지만, 이는 달리 특정되지 않는 한 반드시 그러하여야 하는 것은 아니다. 예를 들어, 투여형이 정제일 때, 투여형은 붕해제를 약 1중량% 내지 약 25중량% 포함할 수 있다.

예시적인 착색제로서는 이산화티타늄 및 식용 염료 중 하나 이상을 포함한다.

예시적인 풍미제로서는 시나몬 오일, 동록유, 페퍼민트 오일, 베이 오일, 아니스 오일, 유칼립투스 오일, 백리향 오일, 바닐라, 예를 들어 바닐라 팅크, 감귤 오일, 예를 들어 레몬 오일, 오렌지 오일, 라임 오일 및 자몽 오일 중 하나 이상, 그리고 과일 에센스, 예를 들어 사과, 바나나, 배, 복숭아, 딸기, 라즈베리, 체리, 자두, 파인애플 및 살구 중 하나 이상의 에센스 중 하나 이상을 포함한다.

예시적인 윤활제로서는 수소화된 식물성 오일, 스테아르산마그네슘, 황산라우릴나트륨, 황산라우릴마그네슘, 콜로이드 실리카 및 활석 중 하나 이상을 포함한다. 몇몇 예에 있어서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 다른 예에서, 윤활제는 콜로이드 실리카이다. 또 다른 예에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘과 콜로이드 실리카의 혼합물이다.

예시적인 활주제로서는 이산화규소 및 활석 중 하나 이상을 포함한다.

예시적인 결합제로서는 미세 결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 예를 들어 만니톨, 락토스 및 셀룰로스 중 하나 이상, 폴리에틸렌 글리콜, 검, 예를 들어 잔탄검 및 구아검 중 하나 이상, 폴리비닐피롤리돈, 예비 겔화된 전분, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 중 하나 이상을 포함한다.

예시적인 희석제로서는 락토스, 예를 들어 락토스 1수화물, 분사 건조된 락토스 1수화물 및 무수 락토스 중 하나 이상, 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 미세 결정질 셀룰로스, 전분 및 인산칼슘, 예를 들어 2 염기성 인산칼슘 2 수화물 중 하나 이상을 포함한다.

예시적인 표면 활성제로서는 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리솔베이트 80 중 하나 이상을 포함한다.

조성물은, 예를 들어 하나 이상의 투여형, 예를 들어 분말, 사셰, 정제, 캡슐, 알약, 좌제, 임플란트, 웨이퍼, 크림, 연고, 시럽, 겔, 현탁액 등 중 하나 이상의 형태일 수 있다. 투여형이 캡슐일 때, 캡슐의 외피는 이트라코나졸과 약학적으로 허용 가능한 담체의 고용체 또는 고체 분산물을 포함하는 경질 캡슐 외피, 예를 들어 젤라틴 외피일 수 있다. 캡슐 외피는 또한 상기 논의된 약학적으로 허용 가능한 부가적 부형제들 중 하나 이상을 포함할 수도 있지만, 이는 달리 특정되지 않는 한 반드시 그러하여야 하는 것은 아니다. 캡슐 외피는 캡슐의 내용물을 수용하기에 충분한 크기일 수 있다.

예시적인 캡슐은 (유리 이트라코나졸의 중량을 기준으로) 이트라코나졸 약 50㎎과 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈산염 약 75㎎을 포함하는 고체 분산물과, 약학적 부가 부형제(분산물의 일부를 이루는 것은 아님)로서 전분글리콜산나트륨 약 30㎎, 콜로이드 실리카 약 1㎎ 내지 약 2㎎, 그리고 스테아르산마그네슘 약 1㎎ 내지 약 2㎎으로 채워질 수 있다. 또 다른 예시적인 캡슐은 (유리 이트라코나졸의 중량을 기준으로) 이트라코나졸 약 65㎎, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈산염 약 97.5㎎과, 약학적 부가 부형제(분산물의 일부를 이루는 것은 아님)로서 전분글리콜산나트륨 약 39㎎, 콜로이드 실리카 약 1.3㎎ 내지 약 2.6㎎, 그리고 스테아르산마그네슘 약 1.3㎎ 내지 약 2.6㎎을 포함할 수 있다.

투여형이 정제일 때, 이트라코나졸이 정제의 약 1중량% 내지 약 80중량%, 예를 들어 약 5중량% 내지 약 60중량%이도록, 정제는 이트라코나졸과 약학적으로 허용 가능한 담체의 고용체 또는 고체 분산물을 포함할 수 있다.

정제는 또한 하나 이상의 윤활제, 예를 들어 상기 논의된 하나 이상의 윤활제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 윤활제는 정제의 약 0.25중량% 내지 약 10중량%로 존재할 수 있다.

정제는 하나 이상의 붕해제, 예를 들어 상기 논의된 붕해제들 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 붕해제는 정제의 약 1중량% 내지 약 25중량%로 존재할 수 있다.

정제는 하나 이상의 활주제, 예를 들어 상기 논의된 활주제들 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 활주제는 정제의 약 0.2중량% 내지 약 1중량%로 존재할 수 있다.

정제는 하나 이상의 표면 활성제, 예를 들어 상기 논의된 표면 활성제들 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 표면 활성제는 정제의 약 0.2중량% 내지 약 5중량%로 존재할 수 있다.

투여형이 캡슐일 때, 이 캡슐은 치료학적 유효량, 예를 들어 상기 논의된 양의 이트라코나졸을 포함할 수 있다. 캡슐의 나머지는 부가의 약학 부형제, 예를 들어 상기 논의된 것들로 채워질 수 있다.

조성물은 공복 상태에 투여되도록 특별히 조정될 수 있다. 용어 "공복 상태에서" 및 "공복 상태 하에"는 본원에서 호환되어 사용된다. 이와 유사하게, 용어 "섭식 상태에서" 및 "섭식 상태 하에"는 본원에서 호환되어 사용된다. 조성물은 또한 섭식 상태 또는 공복 상태에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여형은 식효가 감소될 수 있다. 감소된 식효는 공복 상태 하에서의 AUC_0-t와 섭식 상태 하에서의 AUC_0-t 간의 차가 약 35% 미만일 수 있는데, 예를 들어 공복 상태 하에서의 AUC_0-t와 섭식 상태 하에서의 AUC_0-t 간 차는 약 33% 미만, 약 30% 미만, 약 27% 미만, 약 25% 미만, 약 23% 미만 또는 약 20% 미만일 수 있다. 다른 예에서, 본 발명의 조성물은, 섭식 상태 하에서 등록 상표명 스포라녹스^®인 이트라코나졸의 참고 투여형(참고 투여형)의 흡수 프로필과 실질적으로 유사한, 공복 상태 하에서의 흡수 프로필을 나타낸다. 특히, 실질적 유사성은 생물학적 등가성이다.

이론에 국한되는 것으로 원하지 않지만, 약학적으로 허용 가능한 내산성 담체 중 이트라코나졸의 고체 분산물의 사용은, 이트라코나졸이 위액에 너무 빨리 용해되는 것과, 추후 하부 GI 관의 높은 pH 환경에서 침전되는 것을 예방하고, 이로써 이트라코나졸의 생물학적 이용도의 일관성을 증가시킬 수 있는 것으로 여겨진다.

본 조성물은 동일한 대상체 내에서 용량 대 용량 대상체내 가변성이 감소된 AUC를 가지도록 특별히 조정될 수 있다. 감소된 대상체내 가변성은 스포라녹스^®투여형에 관련되어 있을 수 있다. 예를 들어, 투여형은 AUC_0-t, C_max 및/또는 T_max에 있어서의 가변성이 참고 투여형의 경우에 비하여 감소될 수 있는데, 예를 들어 섭식 상태 하에서 AUC_0-t에 대한 대상체내 가변성 계수는 약 35% 이하일 수 있다. 다른 예로서, 섭식 상태 하에서 AUC_0-∞에 대한 대상체내 가변성 계수는 약 35% 이하일 수 있다.

본 조성물은 또한 하나 이상의 부가적인 항진균제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 부가적 항진균제는, 예를 들어 각질 용해제, 시클로피록스, 플루시토신, 그리세오풀빈, 할로프로진, 폴리고디알, 톨나프테이트, 운데실레인산, 아연 피리티온, 황화셀레늄, 피록톤 올라민, 타르, 티오일 및 크리스탈 바이올렛과 함께, 암포테리신 B, 칸디시딘, 필리핀, 하마이신, 나타마이신, 미스타틴, 리모시딘, 비푸나졸, 부토코나졸, 클로트리마졸, 펜티코나졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 설코나졸, 티오코나졸, 알바코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 라부코나졸, 테르코나졸, 보리코나졸, 아바펀진, 아모롤핀, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀, 아니둘라핀진, 카스포로펀진, 미카펀진, 벤조산을 포함할 수 있다.

본 조성물의 특정 매개 변수는 시판중인 스포라녹스^®이트라코나졸 조성물("참고 조성물")과 관련하여 정의될 수 있다. 예를 들어, 본 조성물이 공복 상태에서 투여되었을 때, 상기 조성물은, 섭식 상태에서 투여되었을 때 참고 조성물의 약동학적 매개 변수 하나 이상과 치료학적으로 유사한 약동학적 매개 변수 하나 이상을 가질 수 있다. 이와 같은 치료학적 유사성은 두 조성물들의 약동학적 매개 변수 하나 이상을 비교하는 생체 내 약동학적 연구에 의해 결정될 수 있다. 본 조성물에 대한 약동학적 매개 변수는 반복 실시 설계 또는 비 반복 실시 설계를 이용하는 1회 용량 연구 또는 다중 용량 연구에서 측정될 수 있다. 예를 들어, 본 경구용 고체 조성물 및 참고 조성물에 대한 약동학적 매개 변수는, 2개 기간(two-period), 2 시퀀스(two-sequence) 교차 설계를 이용하는 1회 용량 약동학적 연구에서 측정될 수 있다. 대안적으로, 4개 기간 반복 실시 설계 교차 연구(four-period, replicate design crossover study)도 또한 이용될 수 있다. 본 발명의 조성물과 참고 조성물의 1회 용량이 투여되고 이트라코나졸의 혈액 또는 혈장 중 수준은 시간 경과에 따라서 측정된다. 이트라코나졸 흡수율 및 흡수 정도를 특징짓는 약동학적 매개 변수들은 통계학적으로 평가된다. 0시에서 최종적으로 정량 가능한 농도 측정시까지 혈장 중 농도-시간 곡선하 면적(AUC_0-t)과, 0시에서 무한대까지 혈장 중 농도-시간 곡선하 면적(AUC_0-∞), C_max 및 T_max는 표준 기술들에 따라서 결정될 수 있다. 약동학적 데이터의 통계학적 분석은, 대수 변환된 데이터(예를 들어, AUC_0-t, AUC_0-∞ 또는 C_max 데이터)를 대상으로 분산 분석법(ANOVA)을 이용하여 수행된다. 하나의 구현예에서, 2가지 조성물(예를 들어, 본 발명의 조성물 및 참고 조성물) 또는 방법들(예를 들어, 섭식 상태 하에서의 투여 대 공복 상태 하에서의 투여)은, 만일 2가지 조성물들 또는 2가지 방법들에 있어서 대수 변환된 AUC_0-∞, AUC_0-t 및/또는 C_max의 기하학적 평균의 비율에 대한 신뢰 구간(CI) 범위 80% 내지 95%(예를 들어, 90%를 포함함)에서의 한계치들이 약 0.70 내지 약 1.43; 또는 약 0.75 내지 약 1.33; 또는 약 0.80 내지 약 1.25이면, 상기 조성물과 방법은 치료학적으로 유사하다.

부가적으로, 또는 대안적으로, 본 조성물은 참고 조성물과 치료학적으로 등가일 수 있다. 예를 들어, 참고 조성물과 거의 동일한 기간에 걸친 본 조성물의 투여로, 실질적으로 유사한 치료 결과를 얻을 수 있다.

본 조성물은 참고 조성물과 생물학적 등가성일 수 있다. 예를 들어, 본 조성물은, 이 조성물에 있어서 대수 변환된 AUC_0-∞, AUC_0-t 및 C_max의 기하학적 평균의 비율에 대한 90% 신뢰 구간(CI) 한계치가 참고 조성물의 약 0.80 내지 약 1.25일 수 있다. 다른 예로서, 본 조성물은 대수 변환 AUC_0-∞ 및 AUC_0-t의 기하학적 평균의 비율에 대한 90% CI 한계치가 참고 조성물의 약 0.80 내지 약 1.25일 수 있다.

본 조성물 중 이트라코나졸의 양은, 참고 조성물 중 이트라코나졸 양의 약 50중량% 내지 약 65중량%일 수 있다.

본 조성물은 AUC_0-t가 참고 조성물의 약 0.70 내지 약 1.43일 수 있다. 본 조성물은 AUC_0-t가 참고 조성물의 약 0.75 내지 약 1.33일 수 있다. 본 조성물은 상대적 생물학적 이용도(F_rel)가 섭식 상태 하에서의 참고 조성물에 대하여 약 150% 초과일 수 있는데, 예를 들어 섭식 상태 하에서의 참고 조성물에 대하여 상대적 생물학적 이용도(F_rel)가 약 160% 초과, 약 165% 초과, 약 170% 초과, 약 175% 초과 또는 약 180% 초과, 예를 들어 약 180%일 수 있다.

이트라코나졸 조성물 및 투여형의 사용 방법

진균성 감염을 치료하는 방법은 이트라코나졸을 포함하는 하나 이상의 투여형, 예를 들어 본원에 기술된 투여형들 중 하나 이상을 대상체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 대상체는 통상적으로 인간이다.

진균성 감염은 트리아졸 항진균제, 예를 들어 이트라코나졸에 의해 치료 가능한 임의의 감염일 수 있다. 진균성 감염은 전신 감염 또는 국부 감염일 수 있으며, 특히 전신 감염일 수 있다. 치료될 수 있는 예시적인 진균 감염으로서는, 조갑 진균증, 폐 모세포종 또는 흉곽외 모세포종, 히스토플라스마증 및 국균증 중 하나 이상을 포함한다. 특히, 투여형은 조갑 진균증을 치료하는데 사용된다.

투여형은 임의의 허용 가능한 투여형, 예를 들어 분말, 사셰, 정제, 캡슐, 알약, 좌제, 임플란트, 웨이퍼, 크림, 연고, 시럽, 겔, 현탁액 등일 수 있다. 투여형은 특히 경구로 전달 가능한 투여형, 예를 들어 정제 또는 캡슐이고, 통상적으로 캡슐이다.

본원에 기술된 투여형, 예를 들어 캡슐은 적절한 간격을 두고 투여될 수 있다. 예를 들어, 하루에 한 번, 하루에 두 번, 하루에 세 번 등. 특히, 투여형은 하루에 한 번이나 두 번 투여된다. 훨씬 더 구체적으로, 투여형은 하루에 한 번 투여된다.

투여형은 진균성 감염을 치료하는데 충분한 시간 동안 투여될 수 있다. 진균성 감염을 치료하기 위해서, 투여형은 통상적으로 약 4주 내지 약 40주, 특히 약 8주 내지 약 36주 동안 투여된다. 예를 들어, 투여형은 약 12주 내지 약 24주 동안 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 투여형은 약 12주 동안 투여되는데, 이 시점에서 진균성 감염에 대한 치료 효과는, 예를 들어 환자 상태가 호전된 정도 또는 상태를 측정하거나, 또는 투여형을 투여하기 전 진균성 감염의 중증도 정도 또는 상태에 대한, 투여형을 투여한지 약 12주 후 진균성 감염의 중증도의 정도 또는 상태를 측정함으로써 결정된다. 필요하다면, 투여형의 투여는 추후에도 약 6주 내지 약 30주 더, 예를 들어 약 8주 내지 약 28주 더, 예를 들어 약 12주 더 지속될 수 있다. 예를 들어, 투여형은 약 24주 동안 투여될 수 있으며, 연구에서 상기 시간은 대부분의 조갑 진균증 감염을 치료하는데 충분하였다.

하나 이상의 추가 항진균제는 본원에 기술된 투여형과 함께 공동 투여될 수 있다. 상기 하나 이상의 추가 항진균제로서는, 예를 들어 각질 용해제, 시클로피록스, 플루시토신, 그리세오풀빈, 할로프로진, 폴리고디알, 톨나프테이트, 운데실레인산, 아연 피리티온, 황화셀레늄, 피록톤 올라민, 타르, 티오일 및 크리스탈 바이올렛과 함께, 암포테리신 B, 칸디시딘, 필리핀, 하마이신, 나타마이신, 미스탄틴, 리모시딘, 비푸나졸, 부토코나졸, 클로트리마졸, 펜티코나졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 설코나졸, 티오코나졸, 알바코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 라부코나졸, 테르코나졸, 보리코나졸, 아바펀진, 아모롤핀, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀, 아니둘라핀진, 카스포로펀진, 미카펀진, 벤조산을 포함할 수 있다. 하나 이상의 추가 항진균제들이 동시에 투여되었을 때, 이 추가 항진균제들은 본원에 기술된 이트라코나졸의 투여형과 동일한 투여형 또는 상이한 투여형으로 투여될 수 있다. 하나 이상의 추가 항진균제는, 본원에 기술된 이트라코나졸 투여형과 동일한 날의 거의 같은 시간, 또는 이 날 상이한 시간에 투여될 수 있거나, 또는 심지어 상이한 날에 투여될 수 있다. 하나 이상의 추가 항진균제는 또한 본원에 기술된 이트라코나졸 투여형과 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 이트라코나졸 투여형은 캡슐 형태로 경구 투여될 수 있으며, 추가 항진균제는 크림으로서 국소적으로 투여될 수 있다.

본원에 기술된 투여형은 이트라코나졸의 식효를 줄이는 방법에서 사용될 수 있다. 본 방법은 투여형, 예를 들어 본원에 기술된 투여형을 대상체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 방법은, 공복 상태에서 AUC에 의해 측정되는 생물학적 이용도가 섭식 상태에서 AUC에 의해 측정되는 생물학적 이용도와 더 많이 유사하게 할 수 있다. 예를 들어, 공복 상태에서 AUC에 의해 측정되는 생물학적 이용도는, 섭식 상태에서의 생물학적 이용도와 약 35% 이하, 약 30% 이하, 약 25% 이하 또는 약 20% 이하로 상이할 수 있다.

식효를 줄이는 방법에 사용되는 투여형은 통상적으로 경구 투여형, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 사셰, 로젠지 등이고, 특히 캡슐이다.

본원에 기술된 투여형은 또한 공복 상태인 대상체, 예를 들어 투여형을 복용하기 약 30분 이상, 약 1시간 이상, 약 2시간 이상, 약 3시간 이상, 약 4시간 이상, 약 5시간 이상, 약 6시간 이상, 약 7시간 이상, 약 8시간 이상, 약 9시간 이상, 또는 약 10시간 이상 전까지 음식을 섭취하지 않은 대상체에 이트라코나졸을 투여하는 방법에 사용될 수도 있다.

이트라코나졸을 공복 상태인 대상체에 투여하는 방법에 사용되는 투여형은 통상적으로 경구 투여형, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 사셰, 로젠지 등이고, 특히 캡슐이다.

본원에 기술된 투여형은 또한 대상체에 이트라코나졸을 투여하는 방법에서 사용될 수도 있는데, 여기서 대상체는 섭식 상태이거나 공복 상태이다. 이와 같은 방법에 사용되는 투여형은 통상적으로 경구 투여형, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 사셰, 로젠지 등이고, 특히 캡슐이다.

본원에 기술된 투여형은 또한 위장 내 pH를 바꾸어주는 제2의 약학적 활성제, 특히 위장 내 pH를 증가시키는 약물 하나 이상과, 이트라코나졸 투여형을 공동 투여하는 단계를 포함하는 방법에서 사용될 수 있다. 제2의 약학적 활성제는 위산 억제제 또는 중화제일 수 있다. 위장 내 pH를 바꾸어주는 제2의 약학적 활성제의 예로서는 제산제, 양성자 펌프 억제제, 그리고 H2 수용기 길항제를 포함한다. 예시적인 제산제로서는 탄산염 또는 중탄산염의 알칼리 또는 알칼리토 염, 예를 들어 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산나트륨 및 탄산칼륨, 수산화물, 예를 들어 수산화알루미늄 및 수산화마그네슘, 그리고 차살리실산비스무트를 포함한다. 예시적인 양성자 펌프 억제제로서는 오메프라졸, 란소프라졸, 덱슬란소프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸 및 일라프라졸을 포함한다. 예시적인 H2 수용기 길항제로서는 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘 및 니자티딘을 포함한다.

이론에 의해 국한되는 것으로 원하지 않지만, 위장 내 pH를 바꾸는 것, 특히 상승시키는 것은, 스포라녹스^® 제형 중 이트라코나졸의 생물학적 이용도를 실질적으로 낮추는 것으로 여겨진다. 따라서, 제산제, 양성자 펌프 억제제 및 H2 수용기 길항제의 공통 투여는 스포라녹스^®에 대한 금기 사항이다. 그러나, 본원에 개시된 투여형들 중 다수는 이트라코나졸과 내산성 담체의 고체 분산물인 것을 특징으로 한다. 내산성 담체는 산성이 약한 환경의 영향으로부터 이트라코나졸을 보호해주는 것으로 여겨진다.

암을 치료하는 방법은 본원에 기술된 투여형을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 치료될 수 있는 암으로서는, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질암, 카포시 육종, 림프종, 항문암, 충수암, 중추 신경계암, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 유잉 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구증, 뇌간 신경 교종, 암성 뇌종양, 예를 들어 뇌간 신경 교종, 두개인두종 및 상의세포종, 유방암, 기관지암, 버킷 림프종, 유암종, 예를 들어 위장관 유암종, 암성 심장 종양, 배아성 종양, 생식 세포 종양, 원발성 림프종, 자궁 경부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수 증식성 장애, 결장암, 결장직장암, 피부 T 세포 림프종, 담관암, 도관암, 자궁 내막암, 상의세포종, 식도암, 감각 신경 모세포종, 유잉 육종, 두개 외 생식 세포 종양, 생식선 외 생식 세포 종양, 간외 담도암, 안구암, 예를 들어 안구내 흑색종 및 망막 아세포종, 뼈의 섬유성 조직구증, 쓸개암, 위암, 위장관 유암종, 위장관 기질 종양(GIST), 생식 세포 종양, 예를 들어 중추 신경계, 두개외, 생식선 외, 난소 및 고환의 종양, 임신 융모 질병, 신경교종, 모양세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포(간) 암, 랑게르한스 세포의 조직구증, 호지킨 림프종, 설골인두근 암, 섬세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 신장암, 예를 들어 신세포암 및 빌름 종양, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 예를 들어 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 모양 세포 백혈병, 구순 및 구강암, 간암, 소엽성 상피내 암종, 폐암, 예를 들어 비소세포 및 소세포 폐암, 림프종, 예를 들어 AIDS 관련, 버킷, 비호지킨, 피부 T-세포, 호지킨 및 원발성 중추 신경계, 발덴스트롬 매크로글로불린혈증, 남성의 유방암, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 악성 중피세포종, 전이성 편평 경부 암, 정중관암(midline tract carcinoma), 예를 들어 NUT 유전자 관여 암, 구강암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/혈장 세포 신생물, 균상 식육종, 골수 이형성 증후군, 골수 이형성/골수 증식성 신생물, 골수성 백혈병(만성 또는 급성), 골수종, 골수 증식성 장애, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경 모세포종, 구암(oral cancer), 구강암(oral cavity cancer), 예를 들어 구순 및 중인두 암, 난소암, 예를 들어 상피 및 생식 세포 종양, 및 난소의 저 악성 잠재 종양(low malignant potential tumor), 췌장암, 예를 들어 췌장 신경 내분비 종양(섬세포 종양), 유두종증, 부신경절종, 부비동 및 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색 세포종, 뇌하수체 종양, 혈장 세포 신생물, 다발성 골수종, 흉막과 폐의 모세포종, 임신 및 유방암, 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 신세포(신장)암, 신우 및 요관 암, 망막 아세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 예를 들어 유잉, 카포시 육종, 골육종, 횡문근육종, 연조직 및 자궁 육종, 시저리 증후군(Seazary syndrome), 피부암, 예를 들어 흑색종, 메르켈 세포 암종 및 비흑색종, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 위(위장)암, 피부 T 세포 림프종, 고환암, 후두암, 흉선종 및 흉선암, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행 상피암, 미지의 원발성 원인에 의한 암종, 어린이 희귀암, 요도 암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부 암, 발덴스트롬 매크로글로불린혈증 및 빌름스 종양 중 하나 이상을 포함한다. 특정 암으로서는 전립선암, 피부암 및 폐암을 포함한다. 전립선암들 중에서도 비 전이 거세 저항성 전립선암(non-metastatic castration resistant prostate cancer)이 특히 고려된다. 피부암들 중에서는 사전 기저 세포 암종(advance basal cell carcinoma)(NBCCS)이 특히 고려된다. 폐암들 중에서는 비소세포 폐암(NSCLC) 및 편평 세포 폐암이 특히 고려된다.

상기 언급된 암들 중 임의의 것을 치료하는 방법은, 본원에 기술된 형태의 투여형을 적절한 양으로 투여하는 단계를 포함하는데, 여기서 상기 투여형은 관심의 암을 치료하는데 충분한 양의 이트라코나졸을 함유한다. 상기 투여형은 하루에 한 번, 하루에 두 번, 하루에 세 번, 하루에 네 번, 또는 그 이상으로 투여될 수 있다. 투여는, 치료될 관심 암에 필요한 한, 예를 들어 암에 차도가 있을 때까지 이루어질 수 있다.

암을 치료하기 위한 투약은 진균성 감염을 치료하는데 사용되는 용량당 이트라코나졸의 양과 동일하거나 상이할 수 있다. 암을 치료하기 위한 용량당 이트라코나졸의 양이 상이할 때, 이 용량당 이트라코나졸의 양은, 예를 들어 약 100㎎ 이상, 예를 들어 약 200㎎ 이상, 약 300㎎ 이상, 약 400㎎ 이상, 약 600㎎ 이상, 약 700㎎ 이상, 약 800㎎ 이상, 약 900㎎ 이상, 또는 약 1,000㎎ 이상일 수 있다. 예를 들어, 투약은 약 100㎎ 내지 약 1,000㎎, 약 200㎎ 내지 약 1,000㎎, 약 200㎎ 내지 약 900㎎, 약 300㎎ 내지 약 900㎎, 약 300㎎ 내지 약 700㎎ 등, 예를 들어 임의의 치료학적 유효량의 이트라코나졸일 수 있다.

실시예

제형예

실시예 1 - 50㎎, 60㎎ 및 70㎎의 로자녹 투여형의 제형화

하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 프탈산염(상표명 HP-50으로 시판중) 0.6㎏을 염화메틸렌 12.0㎏에 분산시킨 다음, 이트라코나졸 0.4㎏을 첨가하고, 연갈색 용액이 형성될 때까지 교반함으로써 고체 분산물을 제조하였다. 이 용액을 공기 유입구 온도가 70℃이고 공기 유출구 온도가 15℃ 내지 20℃인 이중 유체 노즐 분사 장치를 사용하여 분사 건조함으로써 고체 분산물을 분사 건조된 분말로서 형성하였다.

분사 건조 분말 870g을 전분글리콜산나트륨 209.0g 및 콜로이드 이산화규소 9.0g과 배합하였다. 이 배합물에 스테아르산마그네슘 13.0g을 첨가하고, 이 혼합물이 균질해질 때까지 상기 혼합물을 추가로 배합하였다.

분말을 사이즈 0인 젤라틴 캡슐에, 캡슐당 이트라코나졸 50㎎, 60㎎ 또는 70㎎(이 양은 각각 캡슐당 분말 158㎎, 190㎎ 및 221㎎에 해당함)을 제공하기에 충분한 양으로 채워넣었다. 분말 및 캡슐의 함량은 이하 표 2에 제공되어 있다.

	중량%	분말 중 질량 (g)	캡슐당 질량 (mg)
분산물 성분들
이트라코나졸	31.61	348.0	50	60.0	70.0
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈산염	47.41	522.0	75	90.0	105.0
기타 다른 성분들
전분글리콜산나트륨	18.98	209.0	30.0	36.0	42.0
이산화규소	0.82	9.0	1.25	1.50	1.75
스테아르산마그네슘	1.18	13.0	1.85	2.22	2.59
합계	100	1101.0	158.1	189.7	221.3

실시예 2 - 50㎎ 로자녹 투여형의 제형화

하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 프탈산염(상표명 HP-50으로 시판중) 11.4㎏을 염화메틸렌 228㎏에 분산시킨 다음, 이트라코나졸 7.6㎏을 첨가하고, 연갈색 용액이 형성될 때까지 교반함으로써 고체 분산물을 제조하였다. 이 용액을 공기 유입구 온도가 70℃이고 공기 유출구 온도가 15℃ 내지 20℃인 이중 유체 노즐 분사 장치를 사용하여 분사 건조함으로써 고체 분산물을 분사 건조된 분말로서 형성하였다.

분사 건조 분말 16.998㎏을 전분글리콜산나트륨 4.081㎏ 및 콜로이드 이산화규소 0.17㎏과 배합하였다. 이 배합물에 스테아르산마그네슘 0.252㎏을 첨가하고, 이 혼합물이 균질해질 때까지 상기 혼합물을 추가로 배합하였다.

분말을 사이즈 1인 젤라틴 캡슐에, 캡슐당 이트라코나졸 50㎎를 제공하기에 충분한 양으로 채워넣었다. 분말 및 캡슐의 함량은 이하 표 3에 제공되어 있다.

	중량%	분말 중 질량 (kg)	캡슐당 질량 (mg)
분산물 성분들
이트라코나졸	31.62	6.799	50
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈산염	47.44	10.199	75
기타 다른 성분들
글리콜산전분나트륨	18.98	4.801	30.0
이산화규소	0.79	0.170	1.25
스테아르산마그네슘	1.17	0.252	1.85
합계	100	21.501	158.1

실시예 3 - 65㎎ 로자녹 투여형의 제형화

하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 프탈산염(상표명 HP-50으로 시판중) 13.50㎏을 염화메틸렌 270㎏에 분산시킨 다음, 이트라코나졸 9.0㎏을 첨가하고, 연갈색 용액이 형성될 때까지 교반함으로써 고체 분산물을 제조하였다. 이 용액을 공기 유입구 온도가 70℃이고 공기 유출구 온도가 15℃ 내지 20℃인 이중 유체 노즐 분사 장치를 사용하여 분사 건조함으로써 고체 분산물을 분사 건조된 분말로서 형성하였다.

분사 건조 분말 22.014㎏을 전분글리콜산나트륨 5.284㎏ 및 콜로이드 이산화규소 0.219㎏과 배합하였다. 이 배합물에 스테아르산마그네슘 0.326㎏을 첨가하고, 이 혼합물이 균질해질 때까지 상기 혼합물을 추가로 배합하였다.

분말을 사이즈 1인 젤라틴 캡슐에, 캡슐당 이트라코나졸 65㎎을 제공하기에 충분한 양으로 채워넣었다. 분말 및 캡슐의 함량은 이하 표 4에 제공되어 있다.

	중량%	분말 중 질량(kg)	캡슐당 질량(mg)
분산물 성분들
이트라코나졸	31.62	8.806	65
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈산염	47.44	13.208	97.5
기타 다른 성분들
전분글리콜산나트륨	18.98	5.284	39.0
이산화규소	0.79	0.219	1.63
스테아르산마그네슘	1.17	0.326	2.41
합계	100	27.843	205.5

임상 실시예

배경 및 도입

이트라코나졸은 수용성이 떨어지는 약물로서, 현재 사용되는 스포라녹스^®100㎎ 캡슐에서는 낮은 생물학적 이용도(F ≒50%)를 나타낸다. 임상학적 사용은, 환자간 유의적 가변성과 연관된 비교적 낮은 흡수율 및 약물의 생물학적 이용도에 대한 고도의 가변적 식효를 입증해준다. 제형화 방법의 개선은 수 중 이트라코나졸의 낮은 가용성을 극복하고 자체의 생물학적 이용도를 증가시킬 수 있었다.

이하 데이터는, 이트라코나졸의 신규 제형(대안적으로, 본 연구에서는 "이트라코나졸 테스트 제형", 수바-이트라코나졸, 수바캡™-이트라코나졸 또는 로자녹이라고 기술됨)의 개발을 위한 연구를 설명한다.

본 출원인은 50㎎ 이트라코나졸 캡슐 제형, 즉 로자녹 50㎎ 경질 캡슐을 개발하였는데, 상기 50㎎ 캡슐 1개는 스포라녹스^®100㎎ 캡슐 1개 투여 후와 거의 동일한 혈장 중 수준을 제공한다. 본 출원인들은 또한 로자녹 65㎎ 투여형도 개발 중에 있다.

로자녹 50㎎ 경질 캡슐은 사이즈 #1인 경질 젤라틴(연청색, 불투명 젤라틴 캡슐)으로 캡슐화된, 이트라코나졸 분사 건조 분말과 캡슐 배합 부형제의 배합물로 이루어진 캡슐이다(실시예 1). 로자녹 50㎎ 경질 캡슐 제형 중 모든 비활성 성분들은, 경구용 제품으로서 이미 승인된 수준 또는 그 이하 수준의 농도로 존재한다.

로자녹 50㎎ 경질 캡슐은 참고 약학 제품인 스포라녹스^®100㎎ 캡슐에 관하여 활성 물질의 세기에는 변화가 있었지만, 기타 다른 변화들, 예를 들어 약물 물질, 약학 형태, 치료 징후 또는 투여 경로에는 변화가 없었다.

생물학적 이용도 연구

실시예 4 - 섭식 상태 하에서 스포라녹스 ^® (이트라코나졸) 100㎎ 캡슐과 로자녹 50㎎ 캡슐의 상대적 생물학적 이용도의 비교

연구의 이론적 근거

하나의 생물학적 이용도 연구에서는, 참고 제형인 스포라녹스^®100㎎ 캡슐과, 50㎎, 60㎎ 및 70㎎의 용량으로 테스트 이트라코나졸 캡슐(로자녹의 상대적 생물학적 이용도를 연구하였다. 100㎎ 캡슐로서 테스트 이트라코나졸 제형의 생물학적 등가성을 연구하기 위해서, 참고 제형인 스포라녹스^®100㎎ 캡슐을 사용하여 C_max에서 수행된 이전 연구에서, 테스트 제형은 생물학적 이용도가 매우 컸던 것으로 확인되었는데, 이 경우 대수 변환된 데이터 분석으로부터 얻어진 최소 제곱 평균 비율(least square mean ratio)은, 이트라코나졸의 경우 286%였고, 하이드록시이트라코나졸의 경우 303%였다. 100㎎의 캡슐인 테스트 이트라코나졸 제형과 참고 제형(스포라녹스^®100㎎ 캡슐 2개)을 비교하기 위한 추가의 연구에서, 상대적 생물학적 이용도는, 이트라코나졸의 경우 80%였고, 하이드록시이트라코나졸의 경우 85%였다. 본 연구는, 스포라녹스^®100㎎ 캡슐과 유사한 상대적 생물학적 이용도를 가지는 용량 수준을 결정하기 위하여, 테스트 제형에 대한 용량 수준 범위의 약동학적 성질들을 연구하도록 계획되었다.

연구 설계

1회 용량, 무작위, 밸런스, 공개 수준 지정의, 4회 처리, 4개 방식 교차 연구. 12명의 대상체를 연구하였다. 모든 대상체들이 4회 처리 기간에 참여하였다. 처리 무작위 스케쥴에 따라서, 테스트 이트라코나졸 제형은 50㎎, 60㎎ 및 70㎎의 용량 수준으로, 그리고 스포라녹스^®, 즉 이트라코나졸 참고 제형은 100㎎의 용량 수준으로 각각의 대상체에 이트라코나졸을 단일 경구용 용량으로 4회 투여하였다. 각각의 대상체에게 규격화된 고지방 아침 식사를 공급하여 먹게 한 다음, 상기 각각의 대상체에 상기 용량들을 투여하였다. 투여가 진행되는 건들 사이의 간격은 7일 이상으로 하였는데, 이 간격은 처리 기간 사이에 이전 처리 기간에 투여되었던 이트라코나졸의 영향이 미치지 않도록 하기에 충분한 것으로 여겨지는 것이다.

연구 모집단

12명의 건강한 남성 대상체들(연령 18세 내지 50세)로서, 임상 실험 참가 기준을 충족하는 대상체들을 본 연구에 참여시켰다.

연구 처리

연구 약물: 이트라코나졸 캡슐 50㎎, 60㎎ 및 70㎎. 대상체들을 대상으로 "처리 B"(50㎎ 로자녹 이트라코나졸 캡슐 1개), "처리 C"(60㎎ 로자녹 이트라코나졸 캡슐 1개) 또는 "처리 D"(70㎎ 로자녹 이트라코나졸 캡슐 1개) 중 어느 하나를 투여하였다. 투여 용량들은, 대상체들이 규격화된 고지방(50%) 아침 식사를 먹고나서 다음 30분 이내에 투여되었다.

참고 약물: 스포라녹스^®, 즉 이트라코나졸 100㎎ 캡슐. 대상체들이 규격화된 고지방(50%) 아침 식사를 먹고나서 30분 이내에, 이 대상체들에게 참고 제형 1(100㎎ 스포라녹스^®, 즉 이트라코나졸 캡슐 1개)을 투여하였다.

각각의 처리 기간 동안에, 규격화된 고지방(50%) 식사를 대상체들에게 공급하여 먹게 한 다음 이들에게 실온의 물 240㎖씩과 함께 1회 경구 용량을 투여하였다. 각각의 대상체에게는, 처리 무작위화 스케쥴에 따라서 각각의 연구 기간 내에 4회 적용 가능한 처리들 중 하나를 적용하였다. 1회 용량은 섭식 상태인 각각의 처리 기간에 투여되었으며, 이때 투여 간격은 최소 7일로 하였다.

투여 후 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 8.0, 10, 12, 24, 36 및 48시간 경과시 약동학적 분석을 위해 혈액 샘플을 수집하였다. 투여하기 최장 60분 전에 투여 전 샘플들을 수집하였다. 혈액 샘플들을 약 2500rpm에서 15분 동안 원심 분리하여, 혈장을 평가용으로 수집하였다. 혈장 샘플들을 대상으로, 이트라코나졸 농도 및 2-하이드록시이트라코나졸 농도 그리고 제제의 약동학적 성질에 대해 분석하였다.

약동학적 샘플 채취 스케쥴은, 이전 연구들의 결과와 공개된 결과들, 즉 섭식 상태 하에서의 용량 투여에 있어서 투여 후 5시간 내지 10시간 경과시 혈장 중 농도가 최고에 이르렀고 제거 반감기는 13시간 내지 24시간이었음을 나타내는 결과들을 바탕으로 하였다.

약동학적 분석

승인된 분석 방법을 이용하여, 모든 대상체들로부터 얻은 혈장 샘플 중 이트라코나졸 및 하이드록시이트라코나졸(이트라코나졸의 대사산물)의 농도를 측정하였다. 양자화 이하의 농도들에 수치 "0"을 할당하였다. 각각의 대상체에 대한 농도-시간 프로필과 평균 농도-시간 프로필로, 농도에 대한 선형 및 대수 축들의 플롯을 작성하였다. 모든 시점에서의 혈장 중 농도들을 측정하였다. 이트라코나졸과 하이드록시이트라코나졸의 산정된 주요 약동학적 매개 변수들은 다음과 같았다:

1) 최대 농도(C_max);

2) 최대 농도에 이르는 시간(T_max);

3) 선형 수치 적분법에 따라서 산정된, 0시 농도에서 투여 후 측정 가능한 최종 농도에 이르기까지의 농도-시간 곡선하 면적(AUC_t);

4) 최소 3개의 데이터 점들(적절한 경우에는 4개 또는 5개 데이터 점들)을 이용하여 종말 대수-선형 혈장 중 농도-시간 수치에 대한 회귀선의 기울기로서 산정되는 겉보기 종말 제거 속도;

5) 0.693/Kel로서 산정되는 종말 제거 반감기(Thalf)(여기서, 0.693 = ln(2));

6) AUC_t + C_last/Kel(식 중, C_last는 측정 가능한 최종 농도임)과 같이 산정되는, 0에서 무한대에 이르기까지의 농도-시간 곡선하 면적(AUCinf); 그리고

7) (AUCinf - AUCt)/AUCinf와 같이 산정되는, 외삽 AUC_t%

상대적 생물학적 이용도 분석

SAS^®(버전 8.2)를 이용하여 매개 변수(정규 이론)의 일반적 선형 모델을 상기 변수들 각각에 적용하였다. 뿐만 아니라, AUCt, AUCinf 및 C_max의 대수 변환 결과를 동일한 모델을 이용하여 분석하였다. 분산 분석(ANOVA) 모델은 다음과 같은 인자들을 포함하였다: 시퀀스들, 시퀀스 내 대상체들, 기간 및 제형. 테스트 및 참고 평균들의 비율에 대한 90% 신뢰 구간을 확립하여, 대수 변환된 매개 변수들, 즉 AUCt, AUCinf 및 C_max에 대한 상대적 생물학적 이용도를 평가하였다. 90% 신뢰 구간을 대수 변환된 데이터들의 평균들간 차에 대한 90% 신뢰 구간의 하한치 및 상한치의 역 대수로부터 구하였다. 평균 비율 수치들, 즉 대상체내 CV% 수치들 및 대상체간 CV% 수치들을 대수 변환된 수치에 대해 제공하였다. 산업 분야 FDA 가이드[FDA Guidance for Industry: Guidance for Industry: Bioavailability and Bioavailability Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations (Revision 1, March 2003)]에 따라서, 만일 대수 변환된 AUCt 및 C_max에 대한 테스트 및 참고 평균들의 비율의 90% 신뢰 구간이 허용 구간인 80% 내지 125%에 포함되면, 비교 대상인 처리들은 생물학적 이용도가 거의 동일한 것으로 간주하였다.

본 실험을 마친 모든 대상체에 대한 처리들 간 약동학적 매개 변수들과 관찰 결과들을 비교하였다.

통계 및 분석 방법

C_MAX(곡선하 면적, 버전 3.0.1)를 위해 특별히 개발된 산정 소프트웨어를 이용하여 약동학적 매개 변수들을 측정하였다. SAS^®(버전 8.2)를 이용하여 통계 분석을 수행하였다. 이트라코나졸 및 하이드록시이트라코나졸의 대수 변환된 AUCt, AUCinf 및 C_max를, 시퀀스들, 시퀀스 내 대상체들, 기간 및 체계화를 포함하는 조항들이 이용되는 ANOVA 모델을 사용하여 분석하였다. 잔여 평균의 제곱을 사용하여 체계화 평균들간 차에 대해서 90%의 신뢰 구간을 산정하였다. 이것들을 역변환하여 평균 비율들에 대한 신뢰 구간을 확립하였다. Kel과 Thalf의 실측치들도 또한 ANOVA 모델을 이용하여 분석하였다.

결측치(missing value) 및 착오치(aberrant value)

이트라코나졸 및 하이드록시이트라코나졸 농도에 대한 결측치는 없었다. 이하 양자화되어 보고된 수치들은, 경시적 처리에 따른 농도들을 요약한 것들을 산정함에 있어서 0으로 간주되었다. 대상체 011호 및 012호에 있어서의 농도들(10시간 경과시, 3개 기간)은 근사치들과 비교되었을 때 착오로 간주되었다. 이는, 이러한 샘플들이 상기 대상체들간에서 뒤바뀌어 잘못 표지화될 수 있을 수 있는 일로 간주되었다. 그러나, 이는 기록된 자료로부터 확인할 수 없었다. 보고된 수치대로 약동학적 분석을 수행하였다.

약동학적 결과

도 1(선형) 및 도 2(반 대수)는, 시간에 대한 혈장 중 이트라코나졸 농도를 나타낸다. 도 3(선형) 및 도 4(반 대수)는, 시간에 대한 혈장 중 하이드록시이트라코나졸 농도를 나타낸다.

표 5는, 12명의 대상체들에 대한 각각의 처리에 있어서 이트라코나졸과 하이드록시이트라코나졸의 약동학적 매개 변수들을 요약한 것을 나타낸다.

참고 처리의 경우와 비교되는, 테스트 제형의 각 세기에 대한 상대적 생물학적 이용도를, 통상의 생물학적 등가성 평가 방식으로, 대수 변환된 C_max, AUCt 및 AUCinf의 분산 분석으로부터 구하여진 최소 제곱 평균들의 비율의 90% 신뢰 구간으로서 결정하였다. 표 6은, 참고 처리의 경우와 비교되는, 테스트 제형의 각 세기에 대한 상대적 생물학적 이용도(대수 변환된 데이터들의 분산 분석으로부터 구하여진 최소 제곱 평균 비율로서 결정됨)를 나타낸다.

참고 100㎎ 스포라녹스^®와 비교되는, 50㎎, 60㎎ 및 70㎎ 테스트 이트라코나졸 캡슐에 대한 대수 변환 매개 변수들의 분석을 마친 후, 역변환된 C_max, AUCt 및 AUCinf의 평균 비율들은 모두 100% 초과이었다. AUCt, C_max 및 AUCinf(대수 변환된 데이터)의 최소 제곱 이트라코나졸 및 하이드록시이트라코나졸 평균 비율에 대한 90% 신뢰 구간은 참고 100㎎ 스포라녹스^®와 비교되는, 50㎎, 60㎎ 및 70㎎ 테스트 이트라코나졸 캡슐에 대해 표준 생물학적 등가성 허용 구간 80.0% 내지 125.0% 밖으로 넓어졌다.

안전성 및 관용성

연구가 수행되는 동안 12명의 대상체들 중 9명(75%)에서 총 25건의 부반응이 보고되었다. 사망자나 기타 다른 심각한 부반응은 보고되지 않았다. 12명의 대상체들 중 5명(42%)이 겪었던 부반응들 중 5건은 본 연구의 처리와 관련이 있을 수 있는 것으로 간주되었다. 이와 같은 부반응들 중 2건은 테스트 제형인 50㎎ 이트라코나졸 캡슐을 투여받은 후 12명의 대상체들 중 2명(17%)이 겪었고, 부반응 1건은 테스트 제형인 70㎎ 이트라코나졸 캡슐을 투여받은 후 12명의 대상체들 중 1명(8%)이 겪었으며, 부반응들 2건은 참고 제형인 100㎎ 스포라녹스^®캡슐을 투여받은 후 12명의 대상체들 중 2명(17%)이 겪었다. 테스트 제형인 60㎎ 이트라코나졸 캡슐을 투여받은 대상체들이 겪은 부반응들은 그 어떤 것도 본 연구의 처리와 관련되어 있을 수 있는 것으로 간주되지 않았다. 스크린시로부터 출구 평가에 이르기까지에서 연구 목적의 임의의 처리로 인한 것으로 간주되는, 연구 전반에 걸친 물리적 관찰 결과 또는 임상 실험 결과에는 임상학적으로 유의적인 변화들이 일어나지 않았다.

이와 같이 12명의 건강한 남성 대상체들을 대상으로 수행되는, 1회 경구 용량, 공개 수준 지정, 무작위화, 밸런스, 4개 기간 교차 연구에 있어서, 참고 100㎎ 스포라녹스^®와 비교되는, 50㎎, 60㎎ 및 70㎎ 테스트 이트라코나졸 캡슐의 이트라코나졸 및 하이드록시이트라코나졸에 대해 대수 변환된 데이터들인 C_max, AUCt 및 AUCinf의 평균 비율들은 모두 100% 초과이었다. 참고 100㎎ 스포라녹스^®와 비교되는, 50㎎ 테스트 이트라코나졸 캡슐에 있어서, C_max, AUCt 및 AUCinf의 평균 비율은, 이트라코나졸의 경우에는 각각 124.6%, 113.2% 및 107.1%였고, 하이드록시이트라코나졸에 대해서는 각각 117.4%, 119.3% 및 117.1%였다. 이러한 매개 변수들의 평균 비율들은, 참고 100㎎ 스포라녹스^®에 비하여, 테스트 이트라코나졸 60㎎ 및 70㎎ 캡슐 모두에 대해서 125% 초과이었다. 테스트 제형의 모든 용량 수준에서 이러한 매개 변수들의 평균 비율들에 대한 90% 신뢰 구간들은, 표준 생물학적 등가성 허용 구간 80.0% 내지 125.0% 밖으로 넓어졌다.

섭식 상태 하에서 투여된 50㎎, 60㎎ 및 70㎎ 테스트 이트라코나졸 캡슐 모두는, 참고 100㎎ 스포라녹스^® 캡슐에 비하여, 이트라코나졸 및 하이드록시이트라코나졸에 대한 우수한 생물학적 이용도를 나타내었다.

참고 제형을 투여한 후 12명의 대상체들 중 2명(17%)은 부반응들을 겪었고, 테스트 제형을 50㎎, 60㎎ 및 70㎎의 세기로 투여한 후에는 각각 12명 중 4명(33%), 12명 중 5명(42%) 그리고 12명 중 3명(25%)의 대상체들이 부반응을 겪었다. 연구가 진행되는 동안 사망자나 기타 다른 심각한 부반응은 발생하지 않았다. 테스트 제형인 60㎎ 이트라코나졸을 투여받은 대상체들은 관련되어 있을 수 있는 것으로 보이는 부반응들을 겪지 않았다. 부반응으로 말미암아 본 연구로부터 제외되었던 대상체들 중 어느 누구도 본 연구의 처리와 관련있는 것으로 간주되지 않았다.

실시예 5 - 섭식 상태 및 공복 상태 하에서 110㎎ 로자녹 이트라코나졸과 200㎎ 스포라녹스 ^® 이트라코나졸)의 상대적 생물학적 이용도의 비교

연구의 이론적 근거

본 연구에서는, 참고 제형인 스포라녹스^®200㎎과, 110㎎의 용량으로 테스트 이트라코나졸 캡슐(로자녹)의 상대적 생물학적 이용도를 연구하였다. 용량 100㎎의 이트라코나졸 경구용 용액에 대하여 절대적 경구 생물학적 이용도(absolute oral bioavailability)는 약 55%인 것으로 보고된 바 있다. 이트라코나졸 캡슐의 용량이 증가됨에 따라서 비 선형인 역학적 관계가 관찰되었는데, 약동학적 연구는 이트라코나졸이 복수 투여시 포화 대사(saturation metabolism)를 수행할 수 있음을 시사하였다. 주요 대사 산물인 하이드록시이트라코나졸은 모체 화합물과 유사한 항진균 활성을 가진다. 이트라코나졸의 약 3% 내지 18%는 변형되지 않은 채 대변으로 배출되고, 변형되지 않은 약물은 경구 용량 투여 후 24시간 이내에 소변에서 발견되지 않는다. 건강한 대상체에 이트라코나졸이 50㎎ 내지 200㎎ 1회 경구 투여된 후의 제거 반감기(elimination half life)는 13시간 내지 24시간 사이인 것으로 보고되었다. 하이드록시이트라코나졸의 제거 반감기는, 이트라코나졸이 200㎎의 용량으로 투여된 후 11.5시간인 것으로 보고되었다. 이트라코나졸의 경구 생물학적 이용도는, 이 이트라코나졸이 가벼운 식사와 함께 복용되었을 때 최대화되었지만, 대상체간에 가변성이 확연히 나타났다. 만일 이트라코나졸이 공복 상태에서 투여되면, 최고 혈장 중 농도(C_max)와 곡선하 면적(AUC)은 가벼운 식사 후에 투여되었을 때와 비교되었을 때 50% 내지 70%까지 감소하였다.

이전 연구에서, 스포라녹스^®에 대한 Cmax는 3.6시간 경과시에 도달하였다. 테스트 이트라코나졸 제형(100㎎ 캡슐)과 참고 제형인 스포라녹스^®100㎎ 캡슐의 생물학적 등가성을 연구하기 위해 수행되었던 이전 연구에서, 테스트 제형은 생물학적 이용도가 우수한 것으로 확인되었는데, 이 경우 대수 변환된 데이터 분석으로부터 구하여진 최소 제곱 평균 비율은, 이트라코나졸의 경우 286%였고, 하이드록시이트라코나졸의 경우 303%였다. 테스트 이트라코나졸 제형(100㎎ 캡슐)과 참고 제형인 스포라녹스^®100㎎ 캡슐 2개를 비교하기 위한 추가의 연구에서, 상대적 생물학적 이용도는 이트라코나졸의 경우 80%였고, 하이드록시이트라코나졸의 경우 85%였다. 본 연구는, 스포라녹스^®100㎎ 캡슐 2개)에 비하여 식효가 확연히 보이는지 여부를 결정하기 위하여, 섭식 상태에서와 공복 상태 둘 다에서 110㎎(50㎎ 캡슐 1개와 60㎎ 캡슐 1개)의 용량 수준으로 테스트 제형의 약동학적 성질을 연구하도록 계획되었다.

연구 설계

1회 용량, 무작위, 밸런스, 공개 수준 지정의, 4회 처리, 4개 방식 교차 연구. 12명의 대상체를 연구하였다. 모든 대상체들이 4회 처리 기간에 참여하였다. 각각의 대상체에 전부 처리 무작위 스케쥴에 따라서 이트라코나졸을 단일 경구용 용량으로 4회, 즉 섭식 상태와 공복 상태 둘 다에서 테스트 제형(50㎎과 60㎎ 캡슐로서 110㎎)을 2회, 그리고 섭식 상태와 공복 상태 둘 다에서 참고 제형 스포라녹스^®100㎎ 캡슐 2개)를 2회 투여하였다. 급식 상태 하에서 대상체에게 규격화된 고지방(50%) 아침 식사를 공급하여 먹게 한 다음, 상기 대상체에 상기 용량들을 투여하였다. 투여가 진행되는 건들 사이의 간격은 7일 이상으로 하였는데, 이 간격은 처리 기간 사이에 이전 처리 기간에 투여되었던 이트라코나졸의 영향이 미치지 않도록 하기에 충분한 것으로 여겨지는 것이다.

연구 모집단

12명의 건강한 남성 대상체들(연령 18세 내지 50세)로서, 임상 실험 참가 기준을 충족하는 대상체들을 본 연구에 참여시켰다. 11명의 대상체들이 본 연구를 마쳤다.

연구 처리

연구 약물: 이트라코나졸 캡슐, 총 투여 용량 110㎎(50㎎ 캡슐 1개 및 60㎎ 캡슐 1개). 대상체들을 대상으로 "처리 C"(규격화된 고지방 아침 식사 섭취 후 30분 이내에 투여된 이트라코나졸 테스트 제형의 50㎎ 캡슐 1개 및 60㎎ 캡슐 1개) 또는 "처리 D"(밤새 10시간 이상 동안 금식시킨 후 투여된 이트라코나졸 테스트 제형의 50㎎ 캡슐 1개 및 60㎎ 캡슐 1개)를 투여하였다.

참고 약물: 스포라녹스^®, 즉 이트라코나졸 캡슐, 100㎎ 캡슐 2개. 대상체들을 대상으로 "처리 A"(규격화된 고지방 아침 식사 섭취 후 30분 이내에 투여된 스포라녹스^®, 즉 이트라코나졸 캡슐 100㎎ 2개 투여) 또는 "처리 B"(밤새 10시간 이상 동안 금식시킨 후 투여된 스포라녹스^®, 즉 이트라코나졸 캡슐 100㎎ 2개)를 수행하였다.

각각의 처리 기간 동안에, 규격화된 고지방(50%) 식사를 대상체들에게 공급하여 먹게 한 다음 또는 10시간 이상 동안 금식시킨 후, 이들에게 실온의 물 240㎖씩과 함께 1회 경구 용량을 투여하였다. 각각의 대상체에게는, 처리 무작위화 스케쥴에 따라서 각각의 연구 기간 내에 4회 적용 가능한 처리들 중 하나를 적용하였다. 1회 용량은 각각의 처리 기간에 투여되었으며, 이때 투여 간격은 최소 7일로 하였다.

약동학적 샘플 채취 스케쥴은, 이전 연구들의 결과와 공개된 결과들, 즉 섭식 상태 하에서의 용량 투여에 있어서 투여 후 5시간 내지 10시간 경과시 혈장 중 농도가 최고에 이르렀고 제거 반감기는 13시간 내지 24시간이었으며, 공복 상타 하에서의 용량 투여시 더 신속한 흡수가 이루어졌다는 것을 나타내는 결과들을 바탕으로 하였다.

약동학적 분석

실시예 4에 기술된 바와 같이 약동학적 분석을 수행하였다. 승인된 분석 방법을 이용하여 모든 대상체들로부터 얻은 혈장 샘플들 중 이트라코나졸 및 하이드록시이트라코나졸(이트라코나졸의 대사산물)의 농도를 측정하였다. 통계학적 방법 및 분석 방법을 실시예 4에 기술된 바와 같이 수행하였다.

결측치 및 착오치

이트라코나졸 및 하이드록시이트라코나졸 농도에 대한 결측치는 없었다. 이하 양자화되어 보고된 수치들은, 경시적 처리에 따른 농도들을 요약한 것들을 산정함에 있어서 0으로 간주되었다.

약동학적 결과

도 5(선형) 및 도 6(반 대수)은, 시간에 대한 혈장 중 이트라코나졸 농도를 나타낸다. 도 7(선형 그래프) 및 도 8(반 대수 플롯)은, 시간에 대한 혈장 중 하이드록시이트라코나졸 농도를 나타낸다.

표 7은, 11명의 대상체들에 대한 각각의 처리에 있어서 이트라코나졸과 하이드록시이트라코나졸의 약동학적 매개 변수들을 요약한 것을 나타낸다.

(섭식 상태 및 공복 상태에서 투여된) 참고 제형과 비교되는 테스트 제형의 상대적 생물학적 이용도와, 섭식 상태 및 공복 상태에서 테스트 제형 투여시 상대적 생물학적 이용도를, 통상의 생물학적 등가성 평가 방식으로, 대수 변환된 C_max, AUCt 및 AUCinf의 분산 분석으로부터 구하여진 최소 제곱 평균들 비율의 90% 신뢰 구간으로서 결정하였다. 표 8은, 섭식 상태 및 공복 상태 하에서의 참고 처리와 비교되는, 테스트 제형의 상대적 생물학적 이용도(대수 변환된 데이터들의 분산 분석으로부터 구하여진 최소 제곱 평균들 비율로서 결정됨)를 나타낸다.

참고 200㎎ 스포라녹스^®와 비교되는 테스트 110㎎ 이트라코나졸 캡슐들 간 섭식시 비교에 있어서, 테스트 제형에 대한 이트라코나졸의 C_max는 더 낮았다(LS평균 = 89.1%, 90% CI = 67.1% 내지 118.3%). 그러나, 참고 200㎎ 스포라녹스^®와 비교되는 테스트 110㎎ 이트라코나졸 캡슐들 간 공복시 비교에 있어서, 테스트 제형에 대한 이트라코나졸의 C_max는 더 높았다(LS평균 = 122.0%, 90% CI = 91.9% 내지 162.0%). AUC 매개 변수들의 비교는 이러한 성향을 따르지 않았다.

테스트 이트라코나졸의 섭식시 투여와 공복시 투여 간 비교에 있어서, 섭식 투여되었을 때의 C_max는 상당히 더 낮았는데, 이 경우 이트라코나졸에 대한 평균 비율은 64.2%였고, 하이드록시이트라코나졸에 대한 평균 비율은 77.9%였다. AUCt의 평균 비율들은 공복시 처리와 섭식시 처리간에 더 유사하였는데, 이 경우 이트라코나졸에 대한 평균 비율은 97.4%였으며, 하이드록시이트라코나졸에 대한 평균 비율은 92.5%였다.

본 연구가 수행되는 동안 12명의 대상체들 중 5명(42%)에서 총 12건의 부반응(AE)들이 보고되었다. 대부분의 부반응들은 그 강도가 약하였지만, 이 AE들 중 3건은 중등의 중증도를 나타내었고, 1건은 중증의 강도를 나타내었다(세균성 하기도 감염은 본 연구의 처리와는 관련 없는 것으로 간주됨). 본 처리와 관련된 것으로 추정되거나 확실히 관련된 것으로 간주되는 AE들은 없었다. 수석 연구원에 의해 본 연구의 처리와 관련되었을 가능성이 있는 것으로 간주되는 AE(즉, 섭식 상태 및 공복 상태 하에서 참고 제형인 200㎎ 스포라녹스^®를투여한 후 발생한 설사 및 두통)는 2건 발생하였다(12명의 대상체들 중 1명(8%)이 겪음). 본 연구가 진행되는 동안 사망자나 기타 다른 심각한 부반응들은 발생하지 않았다. 대상체들 중 어느 누구도 본 연구의 처리와 관련된 것으로 간주되는 부반응으로 말미암아 본 연구로부터 배제되지 않았다.

실시예 6 - 섭식 상태 하에서 매일 복용된 로자녹 50㎎ 캡슐 2개와 스포라녹스 ^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐 2개의 상대적 생물학적 이용도의 비교

연구의 이론적 근거

본 연구에서는, 건강한 지원자들을 대상으로, 섭식 상태 하에서 로자녹 50㎎ 캡슐 2개와 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐 2개의 상대적 생물학적 이용도를 평가하였다. 섭식 상태의 대상체에는 로자녹을 100㎎의 용량, 또는 스포라녹스^®(이트라코나졸)를 200㎎의 용량으로 투여하였다. 로자녹 및 스포라녹스^®(이트라코나졸) 둘 다의 약동학적 성질들을 비교하였다.

섭식 상태 하에서, 스포라녹스^®(이트라코나졸) 용량 200㎎(100㎎ 캡슐 2개)에 비한, 로자녹 용량 100㎎(50㎎ 캡슐 2개)의 상대적 생물학적 이용도를 비교하기 위해 행하여지는 무작위 다중 용량 4회 처리 4개 방식 교차 연구에 스물 네명(24)의 지원자들을 참여 등록시켰다. 스물 두명(22)의 대상체들이 본 연구를 마쳤다.

다음과 같은 스케쥴에 따라서 혈액 샘플들을 수집하였다:

제1일 - 투여 및 아침 식사 전 최장 60분 이내에 수집(투여 전(0)).

제13일 - 투여 직전(5분 이내) 수집.

제14일 - 투여 직전(5분 이내) 수집.

제15일 - 투여 전(투여 직전 0분, 5분 이내), 그리고 투여 후 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 8.0, 10, 12, 24, 36, 48 및 72시간 경과시 수집.

혈액 샘플들을 약 2500rpm에서 15분 동안 원심 분리하여, 혈장을 수집하였다. 완전히 검증된 분석 방법에 의해 이트라코나졸 및 2-하이드록시이트라코나졸(이트라코나졸의 대사 산물)의 혈장 중 농도를 측정하였다. 고지방 고열량 식사 후 매일 투여한 다음 참고 제품과 비교되는, 테스트 제품의 상대적 생물학적 이용도를 평가하기 위하여 통계학적 분석을 수행하였다. 각각의 제품의 1회 용량의 약동학적 성질들을 분석하여, 각각의 제형에 특유한 용량 범위를 확인하였다. 혈장 샘플들을 대상으로 이트라코나졸 및 2-하이드록시이트라코나졸 농도에 대해 분석하였다.

연구 설계

각각의 기간에 대상체들에게 다음과 같은 것들 중 어느 하나를 적용하였다:

테스트 A: 50㎎ 로자녹 2회 용량(50㎎ 캡슐 2개);

참고 C: 100㎎ 스포라녹스^®(이트라코나졸) 2회 용량(100㎎ 캡슐 2개).

각각의 투여 기간에서, 100㎎ 로자녹(50㎎ 로자녹 캡슐 2개) 또는 200㎎ 스포라녹스^®(이트라코나졸)(100㎎ 캡슐 2개) 중 단일 용량을 15 연속일 동안 매일 한 번씩 모든 대상체들에게 투여하였다. 밤새 10시간 이상 금식시킨 다음, 고지방 고열량 아침 식사를 제공한 후에 각각의 용량을 투여하였다. 테스트 제형은 로자녹 50㎎ 캡슐들이었고, 참고 제형은 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐들이었다. 연구 기간들 중 어느 한 기간에 대상체에 테스트 제품을 투여하였으며, 기타 다른 연구 기간에는 참고 제품을 투여하였는데; 투여 순서는 2회 처리, 2 시퀀스 투여 무작위화 스케쥴에 따랐다. 각각의 연구 기간에 있어서 제1일로부터 시작되어 제28일째 되는 날에 투여를 마쳤다.

제I기에서는 스물 네명(24)의 대상체에 투여하였으며(테스트 A 12명, 테스트 B 12명), 제II기에서는 22명의 대상체들에게 투여하였다(테스트 A 10명, 테스트 B 12명). 각각의 연구 기간에 15 연속일 동안 매일 한 번씩 대상체에게 투여하였다.

연구 기간 내내 대상체에서 어떠한 부반응들이 일어나는지에 대해 모니터링하였다. 중증의 부반응들은 보고되지 않았다.

약동학적 분석

완전히 검증된 분석 방법을 사용하여, 혈장 중 이트라코나졸 및 하이드록시이트라코나졸의 농도와 약동학적 성질을 결정하였다. 통계학적 분석 시스템(SAS, 버전 9.1.3 또는 이후 버전)을 사용하여 모든 약동학적 산정 및 통계학적 산정에 사용하였다. 샘플 수집의 실제 시간을 이용하여 각각의 대상체에 대한 농도-시간 프로필의 선형 및 반 대수 그래프를 제공하였다. 평균 결과들을 그래프로 나타낸 것들은 예정된 샘플 수집 시간들을 이용하였다. 수집된 각각의 샘플에 대하여 보고된 농도 수치들을 제공하였다.

만일 약동학적 매개 변수들이 잔류 데이터 점들을 이용하여 예측될 수 있다면, 결실 허용 농도 수치(missing concentration value)를 가지는 대상체들(소실된 채혈액, 소실된 샘플, 정량이 불가한 샘플)로부터 구하여진 데이터를 사용하였으며, 아니면 이러한 대상체들로부터 구하여진 데이터를 최종 분석에서 배제하였다.

모든 처리에 있어서, 최고 노출량(C_max)은 혈장 중 최고 실측 농도이고; 최고 노출까지의 시간(T_max)은 C_max가 처음 관찰될 때의 수집 시간이다.

0시에서 최종적으로 측정 가능한 농도 측정시까지의 곡선하 면적(AUC_t)은 선형 수치 적분법으로 산정하였다. 샘플 결측치에 대한 농도 추정치는 제공되지 않았다. 결측치를 가지는 임의의 샘플을, 해당 샘플은 수집이 계획되지 않았던 것처럼 처리하였다. 0시에서 무한대 시간에 이르기까지의 곡선하 면적(AUC_inf)은 다음과 같이 산정하였다:

(AUC_inf) = (AUCt) + Ct/Kel

(식 중, Ct는 최종적으로 측정 가능한 약물 농도이고, Kel은 제거 속도 상수임).

겉보기 1차 제거 속도 상수(Kel)는 가능하다면 종말 ln-선형 농도-시간 수치에 대한 회귀 직선의 기울기로부터 추산하였다. 회귀 직선에 포함된 수치들은 대상체 각각의 반 대수 농도-시간 플롯을 검토하여 선택하였다.

종말 반감기(Thalf)는 ln(2)/Kel로 추산하였다.

만일 대상체의 투여 전(0시 샘플) 혈장 수준들이 이 수준들의 실측 C_max 수치의 5%보다 높으면, 이 분석물에 대한 상기 수준들의 데이터 모두는 해당 툭종 기간 동안 이루어진 통계학적 분석으로부터 배제하였다. 만일 대상체들의 측정 가능한 수준들이 이 수준들의 실측 C_max값의 5%이거나 그보다 낮으면, 상기 수준들의 데이터는 보정 없이 분석에 포함시켰다.

α가 0.05일 때의 처리 효과를 테스트하는 가설을 기반으로 하는 SAS의 일반 선형 모델(General Linear Model; GLM) 방법을 이용하여 분산 분석을 수행하였다. 통계학적 모델은 시퀀스, 시퀀스 내 대상체, 처리 및 기간의 주요 요인들을 포함한다. 시퀀스 효과는 시퀀스 내에 있던 대상체들을 대상으로 III형 평균 제곱 조항에 대해 테스트하였다.

기타 다른 주요 요인들 모두를 평균 제곱 오차항에 대해 테스트하였다. 처리들에 대한 최소 제곱 평균들(LSMEANS 진술), 조정된 처리 평균들간 차, 그리고 이러한 차와 연관된 표준 오차(ESTIMATE 진술)를 산정하였다.

테스트 및 참고 면적과 최고점의 결과들을 비교하기 위한 신뢰 구간(90%)을, 2 × 단측 가설(α = AUCt, AUCinf 및 C_max에 대한 유의 수준 0.05)을 테스트하기 위해 확립하였다. 신뢰 구간들은 (대수 변환 데이터로부터 구하여진) 기하학적 평균 비율들에 대해 제시하였다.

제13일, 제14일 및 제15일에 수집된 혈액 샘플들로부터 구하여진 혈장 중 농도의 Cmin을 측정하였다. 각각의 대상체에 대한 평균 Cmin은 상기 경과일에 수집된 혈액 샘플들로부터 구하여진, 실측 혈장 중 농도의 평균이다. 각각의 대상체 및 처리에 대한 Cav는, 제15일(참고 제품의 하나의 투여 간격)째 되는 날 0.5시간에서 24시간 경과할 때까지에 걸쳐 수집된 혈장 샘플에 대한 평균 혈장 중 농도를 구하여 산정하였다.

요동도(Flux)는 다음과 같은 식을 이용하여 각각의 대상체와 각각의 처리에 대해 산정하였다:

Flux = (제15일 투여 후 C_max - 제15일에서의 Cmin)/제15일에서의 Cav

Swing은 다음과 같은 식을 이용하여 각각의 대상체와 각각의 처리에 대해 산정하였다:

Swing = (제15일 투여 후 C_max - 제15일에서의 Cmin)/제15일에서의 Cmin

Flux와 Swing을 산정하기 위해서, 제15일에서의 투여 전 샘플로부터 보고된 혈장 중 농도를 사용하였다.

테스트 A(로자녹 50㎎ 캡슐 2개 및 참고 C(스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐 2개)의 비교를 연산 실행하였다. 각각의 연구 제제에 대한 평균 농도를 또한 15일 처리 스케쥴에 걸쳐 결정하였다.

테스트 및 참고 면적과 최고점 결과들의 비교를 위한 신뢰 구간(90%)들을, 2 × 단측 가설(α = 제15일에서 AUC_0-72, AUCinf 및 C_max에 대한 투여 용량의 유의 수준 0.05)을 테스트하기 위해 확립하였다. 신뢰 구간들은 (대수 변환 데이터로부터 구하여진) 기하학적 평균 비율에 대해 제시하였다. 약동학적 등가성의 1차 측정은, 이트라코나졸에 대한 대수 변환 데이터를 바탕으로 할 것이다. 만일 이트라코나졸에 있어서 제15일에서의 AUC_0-72, AUCinf 및 C_max에 대한 테스트/참고 비율의 90% 신뢰 구간이 80.00% 내지 125.00% 범위에 포함되면, 등가성은 정상 상태 하에 있는 것으로 입증되었다.

정보 제공의 목적으로 하이드록시이트라코나졸 데이터를 대상으로 동일한 분석이 수행되었다.

각각의 혈청 샘플에 있어서, 시간의 경과에 따른 약물의 평균 농도를 결정하였다. 약동학적 매개 변수들도 또한 각각의 약물에 대해 결정하였다.

도 9(테스트 A) 및 도 10(참고 B)은, 평균 이트라코나졸 농도(ln-선형) 대 연구일(Cmin 판독일)의 플롯을 나타낸다. 평균 농도 대 시간의 플롯을 도 11(선형)과 도 12(ln-선형)에 나타내어져 있다.

다음과 같은 중요 약동학적 매개 변수들을 평가하였다: 제15일에서의 AUCt(AUC_0-72), AUCinf, C_max, T_max, 중앙 T_max, Ke, Elimhalf(T1/2), Cmin, Cav, Flux 및 Swing. 상대적 통계 결과들(정상 상태에서의 비율 및 90% 신뢰 구간 산정 결과)은 이하 표들에 제시되어 있다.

표 9는, 섭식 상태에서 15일 동안 매일 투여된 이트라코나졸의 약동학적 매개 변수들(비변환)을 요약한 것이다.

표 10은, 섭식 상태에서 15일 동안 매일 투여한 후 이트라코나졸 테스트 A(로자녹 50㎎ 캡슐 2개) 및 참고 B(스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 용량 2개)에 대한 비변환 및 ln-변환 데이터의 ANOVA를 바탕으로 구하여진 이트라코나졸의 기하학적 평균들을 나타낸다.

표 11은, 섭식 상태에서 15일 동안 매일 투여한 후 이트라코나졸 테스트 A(로자녹 50㎎ 캡슐 2개) 및 참고 B(스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 용량 2개)에 대한 비변환 및 ln-변환 데이터의 ANOVA를 바탕으로 구하여진 90% 신뢰 구간과 평균들의 비율을 나타낸다.

표 12는, 본 연구로부터 구하여진 상대적 생물학적 이용도 데이터의 통계 요약 결과를 나타낸다.

이트라코나졸의 대사 산물인 2-하이드록시이트라코나졸에 대해서도 동일한 분석들을 수행하였다. 도 13(테스트 A) 및 도 14(참고 C)는, 섭식 상태 하에서 이트라코나졸 제형을 매일 투여한 후 2-하이드록시이트라코나졸에 대한 평균 농도(ln-선형) 대 연구일(Cmin 판독일)의 플롯을 나타낸다. 2-하이드록시이트라코나졸에 대한 평균 농도 대 시간의 플롯은 도 15(선형)와 도 16(ln-선형)에 나타내어져 있다.

표 13은, 섭식 상태에서 15일 동안 매일 테스트 및 참고 제제들을 투여한 후 2-하이드록시이트라코나졸의 약동학적 매개 변수들(비변환)을 요약한 것이다.

표 14는, 섭식 상태에서 15일 동안 이트라코나졸 테스트 A(로자녹 50㎎ 캡슐 2개) 및 참고 B(스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 용량 2개)를 매일 투여한 후 2-하이드록시이트라코나졸에 대한 비변환 및 ln-변환 데이터의 ANOVA를 바탕으로 구하여진 기하학적 평균들을 나타낸다.

표 15는, 섭식 상태에서 15일 동안 이트라코나졸 테스트 A(로자녹 50㎎ 캡슐 2개) 및 참고 B(스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 용량 2개)를 매일 투여한 후 2-하이드록시이트라코나졸에 대한 비변환 및 ln-변환 데이터의 ANOVA를 바탕으로 구하여진 90% 신뢰 구간과 평균들의 비율을 나타낸다.

실시예 7 - 섭식 상태 하에서 매일 2개씩 복용되는, 2개의 로자녹 50㎎ 캡슐과, 2개의 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐의 상대적 생물학적 이용도의 비교

연구의 이론적 근거

본 연구에서는, 건강한 지원자들을 대상으로, 섭식 상태 하에서 로자녹 50㎎ 캡슐 2개와 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐 2개의 상대적 생물학적 이용도를 평가하였다. 섭식 상태의 대상체에는 로자녹을 100㎎의 용량, 또는 스포라녹스^®(이트라코나졸)를 200㎎의 용량으로 14.5일 동안 매일 2회씩 투여하였다. 로자녹 및 스포라녹스^®(이트라코나졸) 둘 다의 약동학적 성질들을 비교하였다.

섭식 상태 하에서, 스포라녹스^®(이트라코나졸) 용량 200㎎(100㎎ 캡슐 2개)에 비하여, 로자녹 용량 100㎎(50㎎ 캡슐 2개)의 상대적 생물학적 이용도를 비교하기 위해 행하여지는 이러한 무작위 다중 용량 정상 상태 2회 처리 교차 연구에 스물 네명(24)의 지원자들을 참여 등록시켰다. 스물 한명(21)의 대상체들이 본 연구를 마쳤다.

다음과 같은 스케쥴에 따라서 혈액 샘플들을 수집하였다:

제13일 - 아침 투여 직전(5분 이내) 수집.

제14일 - 아침 투여 직전(5분 이내) 수집.

제15일 - 투여 전(투여 직전 0분, 5분 이내), 그리고 투여 후 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 8.0, 10, 12(저녁 투여 전), 24, 36, 48 및 72시간 경과시 수집.

혈액 샘플들을 약 2500rpm에서 15분 동안 원심 분리하여, 혈장을 수집하였다. 완전히 검증된 분석 방법에 의해 이트라코나졸 및 2-하이드록시이트라코나졸(이트라코나졸의 대사 산물)의 혈장 중 농도를 측정하였다. 섭식 상태가 되고 난 후 매일 2회씩 투여한 다음 참고 제품과 비교되는, 테스트 제품의 상대적 생물학적 이용도를 평가하기 위하여 통계학적 분석을 수행하였다. 각각의 제품의 1회 용량의 약동학적 성질들을 분석하여, 각각의 제형에 특유한 용량 범위를 확인하였다. 혈장 샘플들을 대상으로 이트라코나졸 및 2-하이드록시이트라코나졸 농도에 대해 분석하였다.

연구 설계

각각의 기간에 대상체에게 테스트 A 또는 참고 C 중 어느 하나를 총 14.5 연속일 동안 매일 2회씩 적용하였다. 테스트된 제제들은 다음과 같았다:

테스트 A: 100㎎ 로자녹 1회 용량(50㎎ 캡슐 2개;

참고 B: 200㎎ 스포라녹스^®(이트라코나졸) 1회 용량(100㎎ 캡슐 2개).

각각의 투여 기간에서, 100㎎ 로자녹(50㎎ 캡슐 2개) 또는 200㎎ 스포라녹스^®(이트라코나졸)(100㎎ 캡슐 2개) 중 단일 용량을 14.5 연속일 동안 매일 2회씩 모든 대상체들에게 투여하였다. 밤새 10시간 이상 금식시킨 다음, 완전한 아침 식사를 제공한 후에 각각의 아침 용량(제1일 내지 제15일)을 투여하였다. 투여의 마지막 날(제15일)에는, 대상체를 밤새 10시간 이상 금식시킨 다음, FDA 규격화 고지방 고열량 아침 식사를 먹이고 나서 아침에 투여가 이루어졌다. 규격화된 완전한 저녁 식사를 먹게한 후 30분 이내에 각각의 저녁 용량(제1일 내지 제14일)을 투여하였다. 아침 투여와 저녁 투여 간 간격은 12시간으로 하였다. 테스트 제형은 로자녹 50㎎ 캡슐들이었고, 참고 제형은 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐들이었다. 연구 기간들 중 어느 한 기간에 대상체에 테스트 제품을 투여하였으며, 기타 다른 연구 기간에 대상체에 참고 제품을 투여하였는데; 투여 순서는 2회 처리, 2 시퀀스 투여 무작위화 스케쥴에 따랐다. 각각의 연구 기간에 있어서 제1일로부터 시작되어 제28일째 되는 날에 투여를 마쳤다.

제I기에서는 스물 네명(24)의 대상체에 투여하였으며(테스트 A 12명, 참고 B 12명), 제II기에서는 21명의 대상체에게 투여하였다(테스트 A 12명, 참고 B 9명). 각각의 연구 기간인 14.5 연속일 동안 매일 두 번씩 대상체에게 투여하였다.

약동학적 분석

완전히 검증된 분석 방법을 사용하여, 혈장 중 이트라코나졸 및 하이드록시이트라코나졸의 농도를 결정하였다. 혈장 중 이트라코나졸 및 하이드록시이트라코나졸 농도 데이터로부터 구해지는 약동학적 매개 변수들, 즉 AUC, AUC-INF, C_MAX, T_MAX, KEL 및 THALF에 대한 정의와, 그리고 처리들 간 비교를 위해 수행된 통계학적 테스트들에 관한 설명은 이하에 제공되어 있다:

곡선하 면적(AUC 및 AUC-INF): 0시로부터 최종 측정 가능한 농도에 이르기까지의 혈장 중 농도-시간 곡선 하 면적(AUC)으로서, 선형 수치 적분법에 의해 산정됨. 0시로부터 무한대 시간에 이르기까지의 곡선하 면적(AUC-INF)은 AUC와, CLAST'IKEL(식 중, CLAST'는 측정 가능한 약물의 최종 실측 농도이고, TLAST는 최종적으로 측정 가능한 농도가 되기까지의 시간임)로부터 추산되는 외삽 면적의 총합으로부터 산정됨. 즉 AUC-INF = AUC + CLAST'/KEL.

혈장 중 최고 실측 농도(C_MAX): 투여 후 실측되는 혈장 중 최고 농도.

혈장 중 최고 실측 농도에 이르는 시간(T_MAX): 실측 C_MAX의 샘플 채취 시간으로서, 투여 후 경과 시간으로서 표시됨(내삽 없이 구하여짐).

겉보기 1차 제거 속도 상수(KEL): 종말 대수 선형 혈장 중 농도-시간 수치에 대한 회귀 직선의 기울기로부터 산정됨.

겉보기 제거 반감기(THALF): 0.693/KEL로 추산함.

분산 분석(ANOVA): ANOVA는 알파 수준 0.05에서 수행하였다. 통계학적 모델은 처리, 대상체, 기간 및 시퀀스의 주요 요인들을 포함하였다.

신뢰 구간(90%): 약동학적 짝비교에 대한 신뢰 구간(90%)은, t-테스트 접근법에 의해 산정됨(단측에 대함, 총 2개)(이때의 전체 알파 수준은 0.10(각 쪽에 0.05씩). 구간들은 최소 제곱 평균 차에 대해 연산되었으며, 이는 비교에 있어서의 참고 처리 평균%와, 평균 비율로서 표시됨(자연 대수를 이용하는 데이터의 대수 변환에 따름).

검정력: 각각의 약동학적 짝비교에 대해 20% 차를 검출하기 위한 검정력은 알파 수준 0.05에서 평가됨.

평균 비율(%): 평균 비율(%로 표시됨)들은, 대수 변환된 매개 변수들에 대해 산정됨: 평균 비율(%) = 100 x exp (최소 제곱 평균 테스트 - 최소 제곱 평균 참고).

대상체내 가변성: 대상체내 변동 계수(CV%)는 대수 변환된 매개 변수들에 대해 다음과 같이 산정됨: 100 × (MS잔차)o.5

대상체간 가변성: 대상체간 변동 계수(CV%)는 대수 변환된 매개 변수들에 대해 다음과 같이 산정됨: 100 × ((MS대상체(Seq) - (MS잔차)/2)o.5.

지정된 샘플 수집 시간을 통계 분석에 사용하였다. 매개 변수(정규 이론) 일반 선형 모델(GLM)을, SA~(6.12버전) GLM 방법을 사용하여 산정된 약동학적 매개 변수들, 혈장 중 이트라코나졸 농도 및 혈장 중 하이드록시이트라코나졸 농도로부터 구하여진 실측치들 각각에 적용하였다. 뿐만 아니라, 매개 변수들, 즉 AUC, AUC-INF 및 C_MAX는 자연 대수를 이용하여 대수 변환하였으며(LAUC, LAUC-INF 및 LCMAX), 동일한 모델을 사용하여 분석하였다. 분산 ANOVA 모델 분석은 처리, 대상체, 기간 및 시퀀스의 요인들을 포함하였다. 알파 수준 0.05에서, 각각의 샘플 채취 시간에서의 혈장 중 이트라코나졸 농도 및 혈장 중 하이드록시이트라코나졸 농도의 평균들에 대해 터키 스튜던트화 범위 테스트(Tukey's Studentized Range Test)를 수행하였다. 각각의 처리에 대한 각각의 매개 변수들의 최소 제곱 평균들(LSMEANS)을 통계학적 분석에 사용하였다. 제형들 간 20% 차를 검출하는 검정력은 0.05에서 산정하였다. t-테스트를 바탕으로 하는 보통의 90% 신뢰 구간을 산정하였다. 본 방법은 5% 유의 수준에서의 쉬르만(Schuirmann)의 단측(2×) 테스트에 부합한다. 상기 단측(2×) 가설은, 테스트 및 참고 평균들의 비율에 대한 90% 신뢰 구간들을 확립함으로써 매개 변수들에 대해 5% 수준에서 테스트하였다. 상기 90% 신뢰 구간은, 대수 변환 데이터의 평균들간 차에 대한 90% 신뢰 구간들의 하한치 및 상한치의 역 대수로부터 구하였다. 평균 비율 수치와, 대상체내 및 대상체간 가변성(CV%) 수치들을, 대수 변환 매개 변수들인 C_MAX, AUC 및 AUC-INF에 대해 제공하였다.

처리 A와 처리 B를 비교하는 통계학적 테스트를 수행하였다.

0시에서의 농도로부터 최종적으로 측정 가능한 농도까지의 곡선하 면적(AUC_0-72), 0시에서의 농도로부터 12시간 경과시 농도까지의 곡선하 절단 면적(AUC_0-12) 및 0시에서의 농도로부터 24시간 경과시까지의 농도까지의 곡선하 면적(AUC_0-24)을 선형 수치 적분법에 의해 산정하였다.

C_min은, 제13일, 제14일 및 제15일 경과시에 수집한 혈액 샘플들의 혈장 농축물에서 측정하였다. 각각의 대상체에 대한 평균 Cmin은 상기 일자에 수집된 혈액 샘플들로부터 실측된 혈장 중 농도의 평균이다. 테스트 제제 및 참고 제제 둘 다에 있어서 정상 상태에 도달하였음을 결정하기 위하여, Cmin 수치를 대상으로 회귀 분석을 수행하였다.

각각의 대상체 및 처리에 대한 Cav는, 제15일(참고 제품의 투여 간격들 중 하나)째 되는 날 0.5시간에서 12시간까지에 걸쳐 수집된 혈장 샘플에 대한 평균 혈장 중 농도를 구하여 산정하였다.

Swing = (제15일 투여 후 Cmax - 제15일에서의 Cmin)/제15일에서의 Cmin

14.5일 동안 섭식 상태 하에서 매일 2회씩 투여된 테스트 A(로자녹 50㎎ 캡슐 2개) 및 참고 B(스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐 2개)에 대한 비교를 연산 실행하였다. 각각의 연구 제제에 대한 평균 농도도 또한 15일간의 처리 스케쥴에 걸쳐 측정하였다.

테스트 및 참고 면적과 최고점 결과들의 비교를 위한 신뢰 구간(90%)을, 2 × 단측 가설(α = 제15일에서 AUC_0-12, AUC_0-24, AUC_0-72, AUCinf 및 C_max에 대한 투여 용량의 유의 수준 0.05)을 테스트하기 위해 확립하였다. 신뢰 구간들을 (대수 변환 데이터로부터 구하여진) 기하학적 평균 비율들에 대해 제시하였다. 약동학적 등가성의 1차 측정은, 이트라코나졸에 대한 대수 변환 데이터를 바탕으로 할 것이다. 만일 테스트 제제에 있어서 제15일에서의 AUC_0-12, AUC_0-24, AUC_0-72, AUC_inf 및 C_max에 대한 테스트/참고 비율의 90% 신뢰 구간이 80.00% 내지 125.00% 범위에 포함되면, 등가성은 정상 상태 하에 있는 것으로 입증되었다.

도 17(테스트 A) 및 도 18(참고 B)은, 평균 이트라코나졸 농도(ln-선형) 대 연구일(Cmin 판독일)의 플롯을 나타낸다. 도 19(선형) 및 도 20(ln-선형)은, 이트라코나졸의 평균 농도 대 시간의 플롯을 나타낸다.

표 16은, 섭식 상태 하에서 매일 2회씩 투여된 테스트 A(로자녹 50㎎ 캡슐 2개) 또는 참고 B(스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐 2개)에 대한 약동학적 매개 변수들을 요약한 것을 나타낸다.

Cav, Flux 및 Swing에 대한 수치들은, 로자녹 캡슐의 경우가 스포라녹스^®(이트라코나졸)의 경우보다 작았다. AUC, C_max 및 Cmin에 대한 표준 편차들도 역시 작았는데, 이는 참고 제품의 경우와 비교되었을 때 테스트 제품의 분산도가 낮았음을 나타낸다.

표 17은, 섭식 상태 하에서 로자녹 100㎎ 캡슐 또는 스포라녹스^®(이트라코나졸) 200㎎을 매일 2회씩 투여한 후 이트라코나졸의 비변환 데이터의 ANOVA 분석을 바탕으로 하는 90% 신뢰 구간, 평균들의 비율 및 기하학적 평균들을 나타낸다.

표 18은, 섭식 상태 하에서 로자녹 100㎎ 캡슐 또는 스포라녹스^®(이트라코나졸) 200㎎을 매일 2회씩 투여한 후 이트라코나졸의 ln-변환 데이터의 ANOVA를 바탕으로 하는 90% 신뢰 구간, 평균들의 비율 및 기하학적 평균들을 나타낸다.

도 21(테스트 A) 및 도 22(참고 B)는, 로자녹 100㎎ 캡슐 또는 스포라녹스^®(이트라코나졸) 200㎎ 제형 중 이트라코나졸을 매일 2회씩 투여한 후 2-하이드록시이트라코나졸의 평균 농도(ln-선형) 대 연구일(Cmin 판독일)의 플롯을 나타낸다. 도 23(선형) 및 도 24(ln-선형)는, 섭식 상태 하에서 테스트 제형 및 참고 제형을 매일 2회씩 투여되었을 때 2-하이드록시이트라코나졸의 평균 농도 대 시간의 플롯을 나타낸다.

표 19는, 섭식 상태 하에서 테스트 A(로자녹 50㎎ 캡슐 2개) 또는 참고 B(스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐 2개) 중 어느 하나를 매일 2회씩 투여한 때 2-하이드록시이트라코나졸에 대한 약동학적 매개 변수들을 요약한 것을 나타낸다.

표 20은, 섭식 상태 하에서 로자녹 100㎎ 캡슐 또는 스포라녹스^®(이트라코나졸) 200㎎을 매일 2회씩 투여한 후, 2-하이드록시이트라코나졸의 비변환 데이터의 ANOVA를 바탕으로 하는 90% 신뢰 구간, 평균들의 비율 및 기하학적 평균들을 나타낸다.

표 21은, 섭식 상태 하에서 로자녹 100㎎ 캡슐 또는 스포라녹스^®(이트라코나졸) 200㎎을 매일 2회씩 투여한 후, 2-하이드록시이트라코나졸의 ln-변환 데이터의 ANOVA를 바탕으로 하는 90% 신뢰 구간, 기하학적 평균들 및 평균들의 비율을 나타낸다.

실시예 8 - 공복 상태 하에서 로자녹 50㎎ 캡슐과 스포라녹스 ^® (이트라코나졸) 100㎎ 캡슐의 상대적 생물학적 이용도의 비교

연구의 이론적 근거

본 연구에서는, 건강한 지원자들을 대상으로, 로자녹 50㎎ 캡슐과 이미 시판되고 있는 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐의 상대적 생물학적 이용도를 비교하였다. 공복 상태 하에서 대상체에는 로자녹을 50㎎ 또는 100㎎의 용량, 또는 스포라녹스^®(이트라코나졸)를 100㎎ 또는 200㎎의 용량으로 투여하였다. 로자녹 및 스포라녹스^®(이트라코나졸) 각각 2가지 상이한 용량으로 투여되었을 때, 로자녹 및 스포라녹스^®(이트라코나졸) 둘 다의 약동학적 성질들을 비교하였다.

공복 상태 하에서, 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐(100㎎ 용량으로 1회 투여, 그리고 200㎎ 용량으로 1회 투여(100㎎ 캡슐 2개))에 비하여, 로자녹 50㎎ 캡슐(50㎎ 용량으로 1회 투여, 그리고 100㎎ 용량으로 1회 투여(50㎎ 캡슐 2개))의 상대적 생물학적 이용도를 비교하기 위하여 수행된, 이러한 무작위화 다중 용량 4회 처리 4개 방식의 교차 연구에 24명의 지원자들을 참여 등록시켰다. 각각의 투여 기간에, 밤새 10시간 이상 금식시킨 후 모든 대상체들에게 로자녹을 용량 50㎎으로 1회 투여하거나(50㎎ 캡슐 1개) 또는 용량 100㎎으로 1회 투여하거나(50㎎ 캡슐 2개), 또는 스포라녹스^®(이트라코나졸)를 100㎎(100㎎ 캡슐 1개) 또는 200㎎(100㎎ 캡슐 2개) 투여하였다. 테스트 제형은 로자녹 50㎎ 캡슐이었고, 참고 제형은 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐이었다. 4 시퀀스 투여 무작위화 스케쥴에 따라서 대상체들에게 4회 처리 각각을 적용하였다. 처리들 간 간격은 7일이었다.

투여 후 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 8.0, 10, 12, 24, 36, 48 및 72시간 경과시 혈액 샘플들을 수집하였다. 투여 전 샘플들은 투여 전 최장 60분 이내에 수집하였다. 평가를 위해서, 혈액 샘플들을 약 2500rpm에서 15분 동안 원심 분리하고, 혈장을 수집하였다. 혈장 샘플들을 대상으로 이트라코나졸 및 2-하이드록시이트라코나졸 농도 및 제제의 약동학적 성질들에 대해 분석하였다.

완전히 검증된 분석 방법에 의해 이트라코나졸 및 2-하이드록시이트라코나졸(이트라코나졸의 대사 산물)의 혈장 중 농도를 측정하였다. 공복 상태 하에서 참고 제품의 상이한 용량 2가지에 대한, 테스트 제품의 상이한 용량 2가지의 상대적 생물학적 이용도를 평가하기 위하여 통계학적 분석을 수행하였다. 각각의 제품의 2가지 상이한 용량의 1회 용량 약동학적 성질들을 분석하여, 각각의 제형에 특유한 용량 범위를 확인하였다.

로자녹(50㎎ 캡슐)은, 건강한 정상 지원자들에서 행하여졌던 생물학적 이용도 시범 연구에서 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐과 거의 동일한 생물학적 이용도를 가지는 것으로 확인된 경구용 이트라코나졸 캡슐의 신규 제형이다. (1,2). 로자녹(수바-이트라코나졸^®로서 이미 알려져 있는 것) 50㎎ 캡슐과 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐 둘 다의 알려진 약동학적 성질들을 기반으로 본 연구를 설계하였다.

연구 설계

테스트 A: 50㎎ 로자녹 1회 용량(50㎎ 캡슐 1개);

테스트 B: 50㎎ 로자녹 2회 용량(50㎎ 캡슐 2개);

참고 C: 100㎎ 스포라녹스^®(이트라코나졸) 1회 용량(100㎎ 캡슐 1개); 또는

참고 D: 100㎎ 스포라녹스^®(이트라코나졸) 2회 투여(100㎎ 캡슐 2개).

대상체들 모두를 밤새 10시간 이상 금식시킨 후 이들 대상체에게 약물을 투여하였다. 대상체들을 무작위로 나누고 나서, 4시퀀스 무작위화 스케쥴에 따라서 각각의 처리 사이에 7일의 간격을 두고 각각에게 처리를 4회 적용하였다.

제I기에서는 스물 네명(24)의 대상체에게 투여하였고(테스트 A 6명, 테스트 B 6명, 참고 C 6명, 참고 D 6명), 제II기에서는 22명의 대상체에게 투여하였으며(테스트 A 5명, 테스트 B 6명, 참고 C 6명, 참고 D 5명), 제III기에서는 23명의 대상체에게 투여하였고(테스트 A 5명, 테스트 B 6명, 참고 C 6명, 참고 D 6명), 제IV기에서는 23명의 대상체들에게 투여하였다(테스트 A 6명, 테스트 B 5명, 참고 C 6명, 참고 D 6명). 본 연구의 기간 중 2기 이상을 마친 대상체들로부터 구한 데이터를 통계학적 분석에 포함시켰다.

연구 기간 내내 대상체들에서 어떠한 부반응들이 일어났는지에 대해 모니터링하였다. 중증의 부반응들은 보고되지 않았다.

약동학적 분석

실시예 6에 기술된 바와 같이 완전히 검증된 분석 방법을 이용하여 혈장 중 이트라코나졸 및 하이드록시이트라코나졸 농도를 결정하였다.

다음과 같은 비교를 연산 실행하였다.

테스트 A vs 참고 C(N = 22) - 공복 상태에서의 로자녹 50㎎ 1회 용량과 스포라녹스^®(이트라코나졸) 캡슐 100㎎ 1회 용량의 비교.

테스트 B vs 참고 D(N = 22) - 공복 상태에서의 로자녹 캡슐 100㎎ 1회 용량(50㎎ 캡슐 2개)과 스포라녹스^®(이트라코나졸) 200㎎ 1회 용량(100㎎ 캡슐 2개)의 비교.

테스트 A vs 테스트 B(N = 22) - 공복 상태에서의 로자녹 캡슐 50㎎ 1회 용량과 로자녹 100㎎ 1회 용량(50㎎ 캡슐 2개)의 비교.

참고 C vs 참고 D(N = 22) - 공복 상태에서의 스포라녹스^®(이트라코나졸) 캡슐 100㎎ 1회 용량과 스포라녹스^®(이트라코나졸) 200㎎ 1회 용량(100㎎ 캡슐 2개)의 비교.

공복 상태에서 스포라녹스^®(이트라코나졸)를 로자녹 용량의 2배의 용량으로 투여하였을 때와 비교되는, 로자녹의 약동학적 등가성에 관한 1차 분석 측정의 처음 2세트는, 이트라코나졸에 대한 대수 변환된 데이터를 바탕으로 하였다. 만일 이트라코나졸에 있어서 AUCt, AUCinf 및 C_max의 테스트/참고 비율에 대한 90% 신뢰 구간이 80.00% 내지 125.00%에 속한다면, 등가성은 입증되었다.

테스트 제품 100㎎ 1회 용량과 비교되는, 테스트 제품 50㎎ 1회 용량의 상대적 생물학적 이용도(A vs B), 그리고 참고 제품 200㎎ 1회 용량과 비교되는, 참고 제품 100㎎ 1회 용량의 상대적 생물학적 이용도(C vs D)를 정보 제공의 목적으로 제시하였다. 만일 A/B 또는 C/D에 대한 평균 C_max 및 평균 AUC의 비율이 대략적으로 0.5이면, 이트라코나졸 1회 용량의 약동학적 성질은, 해당 특정 제형에 대해 테스트된 용량 범위에서 거의 1차적인 것으로 간주할 수 있다.

정보 제공의 목적으로 하이드록시이트라코나졸 데이터를 대상으로 동일한 분석을 수행하였다.

각각의 혈청 샘플에 있어서, 각각의 제제 및 경시적 용량에 대한 혈청 중 이트라코나졸의 평균 농도를 결정하였다. 약동학적 매개 변수들도 또한 각각의 제제 및 용량에 대해 결정하였다.

도 25(선형 그래프) 및 도 26(ln-선형 그래프)은, 시간이 경과함에 따른 혈청 중 이트라코나졸의 평균 농도를 나타낸다.

도 27(선형 그래프) 및 도 28(ln-선형 그래프)은, 각각의 이트라코나졸 제제와 용량에 대한 시간이 경과함에 따른 혈청 중 2-하이드록시이트라코나졸의 평균 농도를 나타낸다.

표 22는, 상기 기술된 용량과 다양한 제제들에 있어서 이트라코나졸의 약동학적 매개 변수들(비변환)을 요약한 것이다.

표 23은, 이트라코나졸 제제와 용량의 다양한 비교를 위한, 비변환 및 Ln-변환 데이터의 ANOVA를 기반으로 한 기하학적 평균들을 나타낸다.

표 24는, 테스트 A(50㎎ 로자녹 1개) vs 참고 C(100㎎ 스포라녹스^®(이트라코나졸) 1개)에 대한, 비변환 및 Ln-변환 데이터의 ANOVA를 기반으로 한 90% 신뢰 구간들과 평균들의 비율을 나타낸다.

로자녹을 용량 50㎎으로 공복 상태의 대상체에게 1회 투여하였을 때, Cmax 및 AUC에 의해 측정되는 최고 및 전체 생물학적 이용도는 각각, 스포라녹스^®(이트라코나졸) 캡슐을 용량 100㎎으로 공복 상태 하의 대상체에게 1회 투여하였을 때 관찰되는 바의 약 120% 및 85%였다. 이트라코나졸의 통계학적 분석을 바탕으로 하여, 공복 상태에서의 로자녹 캡슐 50㎎ 1회 용량과 스포라녹스^®(이트라코나졸) 캡슐 100㎎ 1회 용량의 비교는 대수 변환된 AUCt, AUCinf 및 C_max에 대해 90% 신뢰 구간(CI)을 충족시키지 못하였다.

표 25는, 테스트 B(50㎎ 로자녹 2개) 및 참고 D(100㎎ 스포라녹스^®(이트라코나졸) 2개)의 비변환 및 ln-변환 데이터의 ANOVA를 기반으로 한 90% 신뢰 구간 및 평균들의 비율을 나타낸다.

로자녹을 용량 100㎎(50㎎ 캡슐 2개)으로 공복 상태의 대상체에게 1회 투여하였을 때, C_max 및 AUC에 의해 측정되는 최고 및 전체 생물학적 이용도는 각각, 스포라녹스^®(이트라코나졸)를 용량 200㎎으로 공복 상태 하의 대상체에게 1회 투여하였을 때 관찰되는 바의 약 130% 및 106%였다. 이트라코나졸의 통계학적 분석을 바탕으로 하여, 공복 상태에서의 로자녹 캡슐 100㎎ 1회 용량과 스포라녹스^®(이트라코나졸) 캡슐 200㎎ 1회 용량의 비교는, 대수 변환된 AUCt, AUCinf 및 C_max에 대해 90% 신뢰 구간을 충족시키지 못하였다.

표 26은, 테스트 A(50㎎ 로자녹 1개) 및 테스트 B(50㎎ 로자녹 2개)의 비변환 및 Ln-변환 데이터의 ANOVA를 기반으로 한 90% 신뢰 구간 및 평균들의 비율을 나타낸다.

로자녹 캡슐을 용량 50㎎으로 공복 상태의 대상체에게 1회 투여하였을 때, 평균 비율, 즉 C_max는 로자녹을 용량 100㎎으로 공복 상태의 대상체에게 1회 투여하였을 때(50㎎ 캡슐 2개) 관찰되는 바의 약 45%였다.

표 27은, 참고 C(100㎎ 스포라녹스^®(이트라코나졸) 1개) 및 참고 D(100㎎ 스포라녹스^®(이트라코나졸) 2개)의 비변환 및 ln-변환 데이터의 ANOVA를 기반으로 한 90% 신뢰 구간 및 평균들의 비율을 나타낸다.

스포라녹스^®(이트라코나졸) 캡슐을 용량 100㎎으로 공복 상태의 대상체에게 1회 투여하였을 때, 평균 C_max 및 평균 AUC의 비율은 스포라녹스^®(이트라코나졸)를 용량 200㎎으로 공복 상태의 대상체에게 1회 투여하였을 때(100㎎ 캡슐 2개) 관찰되는 바의 약 50%였다.

표 28은, 상기 기술된 다양한 이트라코나졸 제제를 다양한 용량으로 투여한 후의 2-하이드록시이트라코나졸의 약동학적 매개 변수(비변환)들을 요약한 것이다.

표 29는, 본 연구에서 행하여진 비교들에 대하여, 비변환 및 ln-변환 데이터의 ANOVA를 기반으로 한, 90% 신뢰 구간 및 평균들의 비율을 나타낸다. 예상되다시피, 대사 산물(2-하이드록시이트라코나졸) 데이터의 상대적 결과들은, 모체 제품(이트라코나졸)에서 관찰되는 결과와 일치하였다.

테스트 A(50㎎ 로자녹 캡슐 1개) vs 참고 C(100㎎ 스포라녹스^®(이트라코나졸) 캡슐 1개) 및 테스트 B(50㎎ 로자녹 캡슐 2개) vs 참고 D(100㎎ 스포라녹스^®(이트라코나졸) 캡슐 2개)의 비교들을 이용하여 공복 상태 하에서 이루어진 이트라코나졸의 통계학적 분석을 바탕으로 하여, 로자녹 캡슐은 대수 변환된 AUCt, AUCinf 및 C_max에 대해 90% 신뢰 구간을 충족시키지 못하였다.

테스트 제형과 참고 제형 둘 다에 있어서, 용량을 2배로 하면 C_max에 의해 측정되는 생물학적 이용도도 거의 2배 증가하였다. 이는, 이트라코나졸이 비선형 약동학적 프로필을 따른다는 것을 시사한다.

실시예 9 - 공복 상태 및 섭식 상태 하에서 로자녹 50㎎ 캡슐과 스포라녹스 ^® (이트라코나졸) 100㎎ 캡슐의 상대적 생물학적 이용도의 비교

연구의 이론적 근거

본 연구에서는, 로자녹 50㎎ 캡슐과 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐의 상대적 생물학적 이용도를 평가하였다. 공복 상태 및 섭식 상태 하에서 대상체에 로자녹과 스포라녹스^®(이트라코나졸) 둘 다가 투여되었을 때 이것들 둘 다의 약동학적 성질들을 비교하였다.

공복 상태와 섭식 상태 하에서, 로자녹 50㎎ 캡슐 1회 용량과 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐을 비교하기 위하여, 이러한 무작위화 1회 용량 4회 처리 4개 기간 교차 연구를 수행하였다. 36명의 건강한 비흡연 성인들(36명들 중 35명은 본 연구의 기간들을 2차 이상 마침)을 대상으로 본 연구를 수행하였다. 각각의 연구 기간에서, 1회 용량(로자녹 50㎎ 캡슐 1개 또는 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐 1개)을 모든 대상체들에게 투여하였다. 대상체들을 밤새 10시간 이상 금식시킨 후 본 연구 기간들 중 2개 기간에서 대상체에 (테스트 제품 또는 참고 제품을) 투여하였다. 또 다른 2개 기간에서 대상체들을 밤새 10시간 이상 금식시킨 다음 대상체들에게 규격화된 고지방 고열량 아침 식사를 제공한 후 대상체에 (테스트 제품 또는 참고 제품을) 투여하였다. 테스트 제형은 로자녹 50㎎ 캡슐이었고, 참고 제형은 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐이었다. 연구 기간들 중 2회에는 대상체에게 테스트 제품을 투여하였고, 다른 연구 기간들 2회에는 대상체에게 참고 제품을 투여하였는데; 투여 순서는 4 시퀀스 투여 무작위화 스케쥴에 따랐다. 처리 간 간격은 7일로 하였다.

투여 후 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 8.0, 10, 12, 24, 36, 48 및 72시간 경과시 혈액 샘플들을 수집하였다. 투여 전 샘플들을 투여 전 최장 60분 이내에 수집하였다. 혈액 샘플들을 약 2500rpm에서 15분 동안 원심 분리하고, 혈장을 수집하였다. 완전히 검증된 분석 방법에 의해 이트라코나졸 및 2-하이드록시이트라코나졸(이트라코나졸의 대사 산물)의 혈장 중 농도를 측정하였다. 공복 상태 또는 섭식 상태 하에서 테스트 제제와 참고 제제에 대한 상대적 생물학적 이용도를 평가하기 위해 통계학적 분석을 수행하였다. 혈장 샘플들을 대상으로 이트라코나졸 및 2-하이드록시이트라코나졸 농도에 대해 분석하였다.

연구 설계

테스트 A: 50㎎ 로자녹 1회 용량(50㎎ 캡슐 1개); 공복 상태;

테스트 B: 50㎎ 로자녹 1회 용량(50㎎ 캡슐 1개); 섭식 상태;

참고 C: 100㎎ 스포라녹스^®(이트라코나졸) 1회 용량(100㎎ 캡슐 1개); 공복 상태; 또는

참고 D: 100㎎ 스포라녹스^®(이트라코나졸) 2회 용량(100㎎ 캡슐 2개); 섭식 상태.

제I기에서는 서른 여섯명(36)의 대상체에 투여하였고(테스트 A 9명, 테스트 B 9명, 참고 C 9명, 참고 D 9명), 제II기에서는 35명의 대상체에게 투여하였으며(테스트 A 9명, 테스트 B 9명, 참고 C 9명, 참고 D 8명), 제III기에서는 35명의 대상체에게 투여하였고(테스트 A 9명, 테스트 B 8명, 참고 C 9명, 참고 D 9명), 제IV기에서는 34명의 대상체에게 투여하였다(테스트 A 9명, 테스트 B 9명, 참고 C 7명, 참고 D 9명).

약동학적 분석

실시예 6에 기술된 바와 같이 완전히 검증된 분석 방법을 이용하여 혈장 중 이트라코나졸 및 하이드록시이트라코나졸의 농도를 결정하였다. 연구 기간들중 2회 이상의 기간을 마친 대상체들을 최종 데이터 세트에 포함시켰다.

다음과 같은 비교를 연산 실행하였다.

테스트 A vs 참고 C - 공복 상태에서의 로자녹 캡슐 50㎎ 1회 용량과 스포라녹스^®(이트라코나졸) 캡슐 100㎎ 1회 용량의 비교.

테스트 B vs 참고 D - 섭식 상태에서의 로자녹 50㎎ 1회 용량(50㎎ 캡슐 1개)과 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 1회 용량(100㎎ 캡슐 1개)의 비교.

테스트 A vs 테스트 B - 공복 상태에서의 로자녹 캡슐 50㎎ 1회 용량과 섭식 상태에서의 로자녹 50㎎ 1회 용량(50㎎ 캡슐 1개)의 비교.

참고 C vs 참고 D - 공복 상태에서의 스포라녹스^®(이트라코나졸) 캡슐 100㎎ 1회 용량과 섭식 상태에서의 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 1회 용량(100㎎ 캡슐 1개)의 비교.

테스트 A vs 참고 D - 공복 상태에서의 로자녹 캡슐 50㎎ 1회 용량과 섭식 상태에서의 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 1회 용량(100㎎ 캡슐 1개)의 비교.

약동학적 등가성의 1차 측정은 이트라코나졸에 대한 대수 변환 데이터를 바탕으로 이루어졌다. 만일 이트라코나졸의 AUCt, AUCinf 및 C_max에 대한 테스트/참고 비율의 90% 신뢰 구간이 80.00% 내지 125.00% 범위에 속한다면, 등가성은 입증되는 것이다. 등가성은 공복 상태 하에서 테스트하였다.

각각의 제형에 대한 식효는, 테스트 A 대 테스트 B, 그리고 참고 C 대 참고 D를 비교함으로써 이트라코나졸에 대한 대수 변환 데이터를 바탕으로 하였다. 만일 공복 상태에서와 비교하여 섭식 상태에서 이트라코나졸의 AUCt, AUCinf 및 C_max에 대한 테스트/참고 비율의 90% 신뢰 구간이 80.00% 내지 125.00% 범위에 속한다면, 음식은 해당 제형의 생물학적 이용도에 대해 어떠한 영향도 미치지 않는 것으로 간주되었다.

섭식 상태 하에서의 참고 제품 100㎎ 캡슐 1회 용량과 비교하여, 공복 상태 하에서의 테스트 제품 50㎎ 캡슐 1회 용량(테스트 A 대 참고 D)의 상대적 생물학적 이용도를 정보 제공의 목적으로 제시하였다.

각각의 혈청 샘플에 있어서, 공복 상태 또는 섭식 상태 하에서 제제를 투여한 후의 시간 경과에 따른 이트라코나졸의 평균 농도와 약동학적 매개 변수들을 결정하였다.

도 29(선형 그래프) 및 도 30(ln-선형 그래프)은, 시간이 경과함에 따른 혈액 혈청 중 공복 상태 및 섭식 상태의 대상체들의 이트라코나졸 평균 농도를 나타낸다.

도 31(선형 그래프) 및 도 32(ln-선형 그래프)은, 시간이 경과함에 따른 혈액 혈청 중 공복 상태 및 섭식 상태의 대상체들의 2-하이드록시이트라코나졸의 평균 농도를 나타낸다.

표 30은, 상기 기술된 공복 상태 및 섭식 상태 하에서 투여된 제제들에 있어서 이트라코나졸의 약동학적 매개 변수들(비변환)을 요약한 것이다.

표 31은, 공복 상태 및 섭식 상태 하에서 본 연구에서 테스트된 이트라코나졸 제제에 대한 비변환 및 ln-변환된 데이터의 ANOVA를 기반으로 한 기하학적 평균들을 나타낸다.

표 32는, 공복 상태에서의 테스트 A(용량 50㎎의 로자녹 캡슐)와, 참고 C(용량 100㎎의 스포라녹스^®(이트라코나졸) 캡슐)에 대한 비변환 및 ln-변환된 데이터의 ANOVA를 바탕으로 하는 90% 신뢰 구간 및 평균들의 비율을 보여주는 것이다.

본 비교 작업은, 공복 상태 하에서의 테스트 제품인 로자녹 50㎎ 캡슐 1회 용량의 평균 최고 혈장 중 농도(C_max)는, 공복 상태 하에서의 참고 제품 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐의 평균 최고 혈장 중 농도와 동등함을 보여주었다.

표 33은, 섭식 상태에서의 참고 D(용량 100㎎의 스포라녹스^®(이트라코나졸) 캡슐)와, 테스트 B(용량 50㎎의 로자녹 캡슐)에 대한 비변환 및 ln-변환 데이터의 ANOVA를 바탕으로 한 90% 신뢰 구간 및 평균들의 비율을 보여주는 것이다.

고지방 식사를 제공한 후 로자녹 50㎎ 캡슐이 용량 50㎎으로 1회 투여되었을 때, C_max 및 AUC에 의해 측정되는 최고 및 전체 생물학적 이용도는, 섭식 상태 하에서 참고 제품(용량 100㎎의 스포라녹스^®(이트라코나졸) 캡슐)이 용량 100㎎인 캡슐로 1회 투여된 후에 관찰되는 바의 약 70%였다.

표 34는, 테스트 B(용량 50㎎의 로자녹 캡슐, 섭식 상태)와, 테스트 A(용량 50㎎의 로자녹 캡슐, 공복 상태)에 대한 비변환 및 ln-변환 데이터의 ANOVA를 기반으로 한 90% 신뢰 구간 및 평균들의 비율을 나타낸다.

공복 상태에서 적용되었을 때, 테스트 제품(용량 50㎎의 로자녹 캡슐)의 1회 용량 C_max는, 고지방 식사 후 제공된 로자녹 캡슐의 동일 용량 C_max의 거의 2배였다. AUC에 의해 측정되는 전체 생물학적 이용도는 섭식 상태에서보다 공복 상태에서가 약 25% 더 컸다. 고지방 식사와 함께 로자녹 50㎎ 캡슐이 투여되었을 때 최고 농도에 도달하였을 때의 시간(T_max)은 약 2.5시간에서 6시간 증가하였다.

표 35는, 참고 D(용량 100㎎의 스포라녹스^®(이트라코나졸), 섭식 상태)와 참고 C(용량 100㎎의 스포라녹스^®(이트라코나졸), 공복 상태)에 대한 비변환 및 ln-변환 데이터의 ANOVA를 기반으로 한 90% 신뢰 구간 및 평균들의 비율을 나타낸다.

공복 상태에서 적용되었을 때, 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐에 대한 1회 용량 C_max는, 고지방 식사 후 제공된 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐 동일 용량의 C_max보다 거의 40% 더 높았고, AUC는 거의 30% 더 컸다. 고지방 식사 후 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐이 투여되었을 때 최고 농도에 도달할 때의 시간(T_max)은 약 3시간에서 5시간 증가하였다.

표 36은, 참고 D(용량 100㎎의 스포라녹스^®(이트라코나졸), 섭식 상태)와 테스트 A(용량 50㎎의 로자녹 캡슐, 공복 상태)에 대한 비변환 및 ln-변환 데이터의 ANOVA를 기반으로 한 90% 신뢰 구간 및 평균들의 비율을 나타낸다.

공복 상태 하에서 로자녹 50㎎ 캡슐의 1회 용량의 전체 생물학적 이용도(AUC)는, 섭식 상태 하에서 투여된 참고 제품인 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐의 전체 생물학적 이용도와 동등하였으나, C_max는 거의 30% 더 높았다.

표 37은, 공복 상태와 섭식 상태 하에서 투여된 테스트 제품 및 참고 제품들의 대사 산물인 2-하이드록시이트라코나졸의 약동학적 매개 변수들(비변환)을 요약한 것이다.

표 38은, 본 연구에서 수행된 비교들에 대한 비변환 및 ln-변환 데이터의 ANOVA를 기반으로 한 90% 신뢰 구간 및 평균들의 비율을 나타낸다. 예상되다시피, 대사 산물(2-하이드록시이트라코나졸) 데이터의 상대적 결과들은, 모체 제품(이트라코나졸)에서 관찰되는 결과와 일치하였다.

실시예 10 - 섭식 상태 및 공복 상태 하에서 50㎎ 로자녹 이트라코나졸과 스포라녹스 ^® (이트라코나졸)를 비교하는 생물학적 이용도 연구

연구의 이론적 근거

본 연구는, 섭식 상태 및 공복 상태인 건강한 남성 및 여성 대상체에 현재 시판중인 이트라코나졸 캡슐(유럽주에서 구입한 스포라녹스^®100㎎이 1회 경구 용량으로서 투여되었을 때와 비교되는, 섭식 상태 및 공복 상태에서 이트라코나졸의 신규 제형 캡슐(수바^®-이트라코나졸) 50㎎의 상대적 생물학적 이용도를 결정하기 위해 수행되었다. 스포라녹스^®캡슐은 이트라코나졸 흡수에 있어서 환자간 가변성을 크게 나타내었는데, 때때로 혈장 중 수준은 매우 높아졌거나 치료 수준 이하가 되기도 하였다. 스포라녹스^®가 100㎎ 용량으로 투여된 후에 관찰되는 바에 비해, 로자녹 50mg 용량은 더 높은 생물학적 이용도로 말미암아 이트라코나졸에 대한 유사한 노출률을 보일 것으로 예상되었다. 현재 시판되고 있는 스포라녹스^®캡슐의 생물학적 이용도에 있어서 음식이 유의적인 영향을 미치는 것으로 알려져 있으므로, 신규 로자녹 캡슐들에 대한 식효를 관찰하기 위하여, 섭식/공복 상태에서의 비교를 본 연구에 포함시켰다.

연구 설계

본 연구는 건강한 남성 및 여성 대상체 내에서의 상대적 생물학적 이용도를 연구하기 위한 무작위, 1회 용량, 공개 수준 지정, 4개 방식의 교차 연구이다. 총 36명의 대상체들이 본 연구에 참여하였다. 35명의 대상체들이 본 연구를 마쳤다. 스크리닝은 1차 투여 전 28일의 기간에 이루어졌다. 각각의 대상체는 -1일(투여 전 해당일)에서 3일(투여 후 48시간 경과시) 동안 CRU에 머물면서 4차의 처리 기간에 참여하였다. 제1일에 각각의 대상체에게 투여를 실시하였다. 그 다음, 대상체들을 돌려보내고 나서, 제4일(투여 후 72시간 경과시)부터는 외래 진료 방문을 하도록 시켰다. 각각의 용량 투여간 간격은 최소 7일로 하였다.

연구 처리

테스트 제형: 50㎎ 이트라코나졸 함유 캡슐(로자녹).

참고 제형: 100㎎ 스포라녹스^®(이트라코나졸) 캡슐.

처리 A: 밤새 10시간 이상 금식시킨 후 투여된 로자녹 캡슐 50㎎.

처리 B: 10시간 이상 금식시킨 후 고지방 고열량 아침 식사를 제공한 다음 투여된 로자녹 캡슐 50㎎.

처리 C: 밤새 10시간 이상 금식시킨 후 투여된 스포라녹스^®(이트라코나졸) 캡슐 100㎎.

처리 D: 10시간 이상 금식시킨 후 고지방 고열량 아침 식사를 제공한 다음 투여된 스포라녹스^®(이트라코나졸) 캡슐 100㎎.

연구가 진행되는 동안 각각의 대상체에 이트라코나졸 총 4회 용량을 투여하였다(2회는 로자녹 캡슐을, 그리고 나머지 2회는 스포라녹스^®를 투여하였음).

투여 전과, 각각의 용량을 투여한 후 다음과 같은 시간들이 경과하였을 때 혈액 샘플들을 수집하였다: 0.5 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48 및 72시간. 수집 후 혈장을 원심 분리에 의해 혈액 세포로부터 분리하였다. 분석이 시작될 때까지 모든 혈장 샘플들을 -20℃(±5℃)에 냉동 보관하여 두었다.

샘플 분석

영국 하로게이트 소재, 코벤스 레보레토리즈 유럽(Covance Laboratories Europe; CLE)의 생물 분석 서비스 부서에서, 검증된 분석 방법을 이용하여 혈장 샘플 중 이트라코나졸 및 하이드록시이트라코나졸의 분석을 수행하였다. 고상 추출에 의해 혈장 샘플들을 준비하였다. 이중 질량 분광 분석 검출이 이용되는 액체 크로마토그래피(LC-MS/MS)에 의해 원심 분리된 용리액을 정량하였다.

약동학적 분석

윈논린 프로페셔날(WinNonlin Professional) 버전 5.2(미국 캘리포니아 마운틴뷰 소재, 파사이트 코포레이션(Pharsight Corporation))를 이용하여 코벤스 CRU에서 약동학적 분석을 수행하였다. 비구획 방법(non-compartmental procedure)을 이용하여 이트라코나졸 및 하이드록시이트라코나졸의 혈장 중 농도로부터 약동학적 매개 변수들을 결정하였다.

결정된 약동학적 매개 변수들은 표 1에 제시되어 있다.

상대적 생물학적 이용도를 평가함에 있어서, 수바^®-이트라코나졸(이트라코나졸) 캡슐(섭식 상태 및 공복 상태 하에서 50㎎)을 테스트 제형으로 하였으며, 스포라녹스^®(이트라코나졸) 캡슐(섭식 상태 및 공복 상태 하에서 100㎎)을 참고 제형으로 하였다. 섭식 상태 및 공복 상태에 대해서 별도로 통계학적 분석을 수행하였으며, 하이드록시이트라코나졸에 대해 반복 수행하였다. 평균이 증가함에 따라서 모든 약동학적 매개 변수들에 대한 분산도는 증가하였으므로, 약학적 매개 변수들인 AUC_0-tlast, AUC_0-∞ 및 C_max는 분석 전 대수 변환하였으며(계수 e), 혼합형 모델을 이용하여 분석하였다. 상기 모델은 고정 요인으로서 시퀀스, 기간 및 처리를 포함하였고, 임의 요인으로서는 시퀀스 내 대상체를 포함하였다. 최소 제곱(LS) 평균들을 테스트 및 참고 연구 제품의 약동학적 매개 변수들에 대해 산정하였다. 테스트 연구 제품과 참고 연구 제품 간 평균차를 산정하였다. 혼합형 모델의 잔여 분산도를 이용하여, 테스트 및 참고 연구 제품들 간 차에 대한 90% 및 95% 신뢰 구간(CI)을 산정하였다. 이러한 수치들을 역변환하여, 참고 연구 제품에 대한 테스트 연구 제품의 비율의 90% 및 95% CI, 점 추정치, 그리고 기하학적 LS 평균들을 구하였다. 이러한 방법은 유의 수준 0.05에서의 쉬르만 단측(2×) 테스트와 동등하였다. 윌콕슨 부호 순위 테스트를 이용하여 매개 변수 T_max 를 비매개변수 분석하였다. 테스트 처리와 참고 처리 간 중앙 차와 이에 상응하는 90% 및 95% CI를 산정하였다.

식효

식품 평가를 이트라코나졸 제형과는 별도로 테스트하였으며, 하이드록시이트라코나졸에 대해서는 반복 수행하였다. 약동학적 매개 변수들, 즉 AUC_0-tlast, AUC_0-∞ 및 C_max는 분석에 들어가기 앞서 대수 변환하였으며(계수 e), 혼합형 모델을 이용하여 분석하였다. 상기 모델은 고정 요인으로서 시퀀스, 기간 및 처리를 포함하였고, 임의 요인으로서는 시퀀스 내 대상체를 포함하였다. 이러한 약동학적 매개 변수들에 대해서, 섭식 상태 및 공복 상태에서의 LS 평균들을 산정하였다. 섭식 처리 및 공복 처리 간 평균 차를 산정하였다. 혼합형 모델로부터 유래하는 잔여 분산도를 사용하여, 섭식 상태 및 공복 상태 간 차에 대한 90% 및 95% CI를 산정하였다. 이러한 수치들을 역변환하여, 공복 상태일 때에 대한 섭식 상태일 때의 비율에 대한 90% 및 95% CI, 점 추정치 및 기하학적 LS 평균들을 구하였다.

윌콕슨 부호 순위 테스트를 이용하여 매개 변수 T_max를 비매개변수 분석하였다. 식이 상태들간 중앙 차와 이에 상응하는 90% 및 95% CI를 산정하였다.

약동학적 결과들

공복 상태와 섭식 상태 둘 다에서 로자녹 및 스포라녹스^®(이트라코나졸) 제형들을 투여한 후 혈장 중 이트라코나졸 농도는 도 33(선형) 및 도 34(대수 변환)에 요약되어 있다.

공복 상태에서 로자녹 및 스포라녹스^®(이트라코나졸) 제형들을 투여한 후 혈장 중 이트라코나졸 농도는 도 35(선형) 및 도 36(대수 변환)에 요약되어 있다.

섭식 상태에서 로자녹 및 스포라녹스^®(이트라코나졸) 제형들을 투여한 후 혈장 중 이트라코나졸 농도는 도 37(선형) 및 도 38(대수 변환)에 요약되어 있다.

이트라코나졸의 약동학적 매개 변수는 표 39에 요약되어 있다.

공복 상태에서 로자녹(50㎎)과 스포라녹스^®(100㎎) 제형들 각각을 경구 투여한 후, 이트라코나졸은 신속하게 흡수되어, 상기 제형들을 투여한 후 0.5시간 경과시에 혈장 중에 나타났다. 투여 후 중앙 T_max가 2.5시간이 되었을 때 혈장 중 최고 농도에 도달하였는데, 이때 투여 후 각각의 대상체들에 대한 T_max 수치들은 각각 1.0시간 내지 5.2시간 및 1.5시간 내지 5.0시간이었다. Cmax에 도달하였을 때 혈장 중 농도는 분명한 2단계 방식으로 감소하였는데, 이때 제거 단계는 일반적으로 상기 두 제형을 투여한 후 10시간 내지 24시간에 시작되었고, 평균 겉보기 제거 반감기는 25시간이었다(각각의 대상체에 있어서 그 범위는, 로자녹 제형의 경우 13.8시간 내지 67.4시간이었고, 스포라녹스^®제형의 경우 9.3시간 내지 46.2시간이었음). 공복 상태에서 이트라코나졸의 상대적 생물학적 이용도에 관한 통계학적 비교 결과는 표 40에 요약되어 있다.

공복 상태에서 이트라코나졸이 스포라녹스^®제형(100㎎)으로서 투여되었을 때에 비하여 로자녹 제형(50㎎)으로서 투여되었을 때, AUC_0-tlast및 AUC_0-∞를 기반으로 한 이트라코나졸에 대한 전신 노출률이 더 낮았다(약 32% 내지 39%). 상기 제형 둘 다가 투여된 후 혈장 중 최고 농도가 유사하였으며, 중앙 Tamx가 2.5시간일 때 혈장 중 최고 농도에 빠르게 이르게 되었다. 공복 상태에서 대상체간 가변성(기하학적 CV%)은 컸고, 일반적으로 상기 두 제형간에 유사하였으며, AUC_0-∞에 대해서는 35% 및 37%의 범위였고, C_max에 대해서는 58% 및 62%의 범위였다. 각각의 대상체들 간 최고 및 최저 노출률 차의 폭은, AUC_0-∞의 관점에서 상기 두 제형간에 유사하였으나(수바^®제향과 비교되는, 스포라녹스^®제형에 대해서 각각 3.8배 및 3.6배), C_max의 경우는 스포라녹스^®제형이 로자녹 제형보다 확연히 더 컸다(각각 17.3배 및 8.8배). 섭식 상태에서 이트라코나졸의 상대적 생물학적 이용도의 통계학적 비교 결과가 표 41에 요약되어 있다.

통계학적 분석은, 섭식 상태에서 투여되었을 때, 이트라코나졸 전신 노출률(AUC 및 C_max를 기반으로 판단됨)은 이 두 제형들 간에 유사하였음을 나타내었다. 뿐만 아니라, 로자녹 제형 및 스포라녹스^®제형에 대한 중앙 T_max는 유사하였다(각각 6시간 및 5시간이었음). AUC_0-∞ 및 C_max에서의 대상체간 가변성(기하학적 CV%)은, 상기 두 제형이 공복 상태에서 투여되었을 때에 비하여 섭식 상태에서 투여되었을 때가 더 컸다. 섭식 상태인 각 대상체들간 최고 및 최저 노출률 차의 폭은, 로자녹 제형에 있어 공복 상태에서 관찰되는 바보다 더 컸는데, AUC_0-∞에 대해서는 5.8배 컸고 C_max에 대해서는 18.2배 높았다. 스포라녹스^®제형에 있어서, 개별 대상체들간에 관찰되는 상기 차는 AUC_0-∞에 대해서는 5.8배 컸고 C_max에 대해서는 20.3배 높았다. 공복 상태에서 50㎎ 로자녹으로서 투여된 이트라코나졸과, 섭식 상태에서 100㎎ 스포라녹스^®로서 투여된 이트라코나졸의 상대적 생물학적 이용도의 통계학적 비교 결과는 표 42에 요약되어 있다.

AUC_0-∞를 기반으로 하는, 이트라코나졸에 대한 전신 노출률은 공복 상태에 제공되었던 수바^®제형(50㎎)과 섭식 상태에 제공되었던 스포라녹스^®제형(100㎎)에 있어서 유사하였다. 통계학적 분석은, 중앙 T_max에 더 빨리 도달하는 로자녹 제형에 대한 C_max가 스포라녹스^®제형에 대한 C_max와 비교되었을 때 더 높다는 것을 나타내었다. 이트라코나졸에 대한 대상체간 가변성(기하학적 CV%, 표 42)은, 섭식 상태에서 스포라녹스^®제형으로서 투여되었을 때보다 공복 상태에서 로자녹 제형으로서 투여되었을 때가 더 작았으며, 이때 AUC_0-∞에 대해서는 각각 35% 및 54%였고, C_max에 대해서는 각각 58% 및 88%였다. 각각의 대상체들 간 최고 및 최저 노출률의 차의 폭은 또한 로자녹 제형의 경우(AUC_0-∞ 및 C_max에 대해서는 각각 3.8배 및 8.8배)가, 스포라녹스^®제형의 경우(AUC_0-∞ 및 C_max에 대해서는 각각 5.8배 및 20.3배)보다 더 작았다.

이트라코나졸 노출률에 미치는 식이 상태의 영향력

이트라코나졸의 약동학적 성질에 식이 상태가 미치는 영향력에 대한 통계학적 평가 결과는 이하 표 43 및 표 44에 요약되어 있다.

통계학적 평가는, 상기 두 제형이 섭식 상태에서 투여되었을 때가 공복 상태에서 투여되었을 때에 비하여 이트라코나졸에 대한 AUC_0-tlast, AUC_0-∞ 및 C_max가 더 작다는 것을 나타내었다. 식효는 로자녹 제형에 비하여 스포라녹스^®제형의 경우가 더 확연히 나타났으며, 이때 섭식 상태일 때, AUC_0-∞는 각각 35% 및 19% 더 작았다. C_max는 섭식 상태에서 상기 두 제형에 대해 유사하였으며, 공복 상태에서보다 43% 내지 48% 더 낮은 범위이었다.

공복 상태 및 섭식 상태 둘 다에서 로자녹 제형과 스포라녹스^®(이트라코나졸) 제형을 투여한 후 하이드록시이트라코나졸의 혈장 중 농도는 도 39(선형) 및 도 40(대수-전환)에 요약되어 있다.

공복 상태에서 로자녹 제형과 스포라녹스^®(이트라코나졸) 제형을 투여한 후 하이드록시이트라코나졸의 혈장 중 농도는 도 41(선형) 및 도 42(대수-변환)에 요약되어 있다.

섭식 상태에서 로자녹 제형과 스포라녹스^®(이트라코나졸) 제형을 투여한 후 하이드록시이트라코나졸의 혈장 중 농도는 도 43(선형) 및 도 44(대수-변환)에 요약되어 있다.

하이드록시이트라코나졸의 약동학적 매개 변수들은 표 45에 요약되어 있다.

대사산물인 하이드록시이트라코나졸은, 공복 상태에서 로자녹 제형(50㎎)과 스포라녹스^®(100㎎) 제형 둘 다를 투여한 후 신속하게 형성되었는데, 정량 가능한 혈장 중 수준은 투여 후 0.5시간 경과시에 관찰되었다. 하이드록시이트라코나졸의 혈장 중 최고 농도는 상기 두 제형에 대한 중앙 T_max 3시간 내지 4시간일 때에 도달되었는데, 이때 그 수치들은 개별 대상체에서 투여가 이루어진 후 1.5시간 내지 6시간의 범위에 구하여진 것들이었다. C_max에 도달하고 나서, 하이드록시이트라코나졸의 혈장 중 농도는 확연한 1단계 방식으로 감소하는 것으로 나타났는데, 이때 제거 단계는 일반적으로 로자녹 제형의 경우 투여 후 2.0시간 내지 6.0시간 범위의 경과시 개시되었고, 스포라녹스^®제형의 경우 투여 후 3.0시간 내지 12.0시간 범위의 경과시 개시되었다. 하이드록시이트라코나졸에 대한 평균 겉보기 제거 반감기는, 로자녹 제형의 경우에는 6.4시간이었고, 스포라녹스^® 제형의 경우에는 10.0시간이었는데, 이때 상기 수치들은 개별 대상체들에서 각각 3.1시간 내지 15.6시간 및 5.8시간 내지 18.6시간의 범위이었다. 하이드록시이트라코나졸에 대한 전신 노출률은, 이트라코나졸을 로자녹 제형과 스포라녹스^® 제형 둘 다로서 투여한 후가 모체 약물로서 투여되었을 때보다 더 높았다. 대사 산물을 형성하는 정도는, MRAUC가 2.4 내지 2.5 범위에 있고, MRCmax가 2.0 내지 2.1 범위에 있는 평균 대사량에 의해 나타내어지는 바와 같이, 섭식 상태 및 공복 상태에서 상기 두 제형들을 투여하였을 때 둘 다 유사하였다.

공복 상태에서 하이드록시이트라코나졸의 상대적 생물학적 이용도의 통계상 비교 결과는 이하 표 46에 요약되어 있다.

모체 약물에 관하여, 이트라코나졸이 로자녹 제형으로서 투여되었을 때 하이드록시이트라코나졸에의 노출 정도는, 이트라코나졸이 스포라녹스^® 제형으로서 투여되었을 때에 비하여 (AUC에 있어서 38% 이하까지) 더 낮았다. 상기 두 제형에 대한 최고 혈장 중 농도들은 유사하였으며, 로자녹 제형 및 스포라녹스^® 제형 각각이 투여된 후 각각 3시간과 4시간의 중앙에 이르렀을 때 최고 혈장 중 농도에 도달하였다. 대상체간 가변성(기하학적 CV%, 표 47)은 공복 상태에서 상기 두 제형이 투여되었을 때 컸지만, 일반적으로는 유사하였으며, AUC_0-∞의 경우는 45% 내지 48%였고, C_max의 경우는 31% 내지 42%였다. 개별 대상체들의 최고 및 최저 노출률에 있어서, AUC_0-∞ 및 C_max 차는, 로자녹 제형의 경우 각각 5.5배 및 3.9배이고, 스포라녹스^® 제형의 경우 각각 7.8배 및 6.3배였던 것으로 관찰되었다.

(AUC 및 C_max를 기반으로 하는) 하이드록시이트라코나졸에 대한 전신 노출률은 모체 약물의 전신 노출률을 반영하였으며, 또한 섭식 상태에서 투여되었을 때 상기 두 제형에 대해서는 유사하였는데, 이 경우 대상체간 가변성(기하학적 CV%)은 공복 상태에서 투여되었을 때에 비하여 훨씬 큰 것으로 관찰되었다. 공복 상태에서 50㎎ 로자녹으로서 투여된 하이드록시이트라코나졸과, 섭식 상태에서 스포라녹스^®로서 투여된 하이드록시트라코나졸의 상대적 생물학적 이용도의 통계상 비교 결과는 표 48에 요약되어 있다.

통계학적 평가는, 하이드록시이트라코나졸에 대한 AUC_0-tlast, AUC_0-∞ 및 C_max를 기반으로 하는 전신 노출률은, 로자녹 제형(공복)의 경우가 스포라녹스^®제형(섭식)의 경우에 비하여 높았음을 보여주었다. 중앙 T_max에는, 수바^®제제(공복)의 경우가, 스포라녹스^®제형(섭식)의 경우에 비하여 더 일찍 도달하였다. 모체 약물에 있어서, 하이드록시이트라코나졸에 대한 대상체간 가변성(기하학적 CV%, 표 46)은 각각의 제형에 있어서 유사하였으며, 일반적으로는 섭식 상태에서 투여되었을 때가 공복 상태에서 투여되었을 때보다 더 컸다. 개별 개체들에 대한 최고 노출률과 최저 노출률 차의 폭은, 로자녹 제형(공복)의 경우가, 스포라녹스^®제형(섭식)의 경우에 비하여 더 작았는데, 즉 AUC_0-∞에 대해서는 각각 5.5배 및 3.9배였고, C_max에 대해서는 각각 12.5배 및 8.3배였다.

식이 상태가 하이드록시이트라코나졸 노출률에 미치는 영향력

식이 상태가 하이드록시이트라코나졸의 약동학적 성질에 미치는 영향력의 통계학적 평가는 표 49 및 표 50에 요약되어 있다.

모체 약물에 있어서, 통계학적 평가는 하이드록시이트라코나졸에 대한 AUC_0-tlast, AUC_0-∞ 및 C_max가 각각의 제형이 섭식 상태에서 투여되었을 때가 공복 상태에서 투여되었을 때에 비하여 더 작다는 것을 나타내었다. 식효는, 스포라녹스^®제형에 대해서가 로자녹 제형에 대해서보다 더 확연히 나타났다.

대상체들간 가변성은, 상기 두 제형의 이트라코나졸 AUC 및 C_max에 대해서가 모두 컸다. 섭식 상태가 공복 상태보다, 그리고 또한 스포라녹스^®제형이 로자녹 제형보다 가변성이 더 컸다는 점에 주목하였다.

공복 상태에서 이트라코나졸을 50㎎ 로자녹 제형으로서 투여하면, 섭식 상태에서 이트라코나졸을 100㎎ 스포라녹스^®제형으로서 투여하였을 때와 비교되었을 때 전체 노출률(AUC_0-∞)은 유사하였는데, 이 경우 C_max는 약 1.8배 더 높았고, 대상체간 가변성은 더 작았다.

하이드록시이트라코나졸의 약동학적 성질들은, 섭식 상태와 공복 상태에서 로자녹 제형 및 스포라녹스^®제형을 투여한 후 모체 약물의 약동학적 성질들을 반영하였다.

부반응들에 관한 분석

두통은 가장 자주 보고되는 약물 관련 부반응이었다. 4명의 대상체들로부터 총 7건이 보고되었는데, 여기서 이 대상체들 중 3명은 처리 기간을 2회차 이상 마친 후에 두통을 호소하였다. 이 대상체들 중 1명은 섭식 상태 및 공복 상태 둘 다에서 100㎎ 스포라녹스^®를투여하였을 때 경증에서 중등증에 이르는 두통을 1회 겪었고; 1명은 섭식 상태 및 공복 상태 둘 다에서 50㎎ 로자녹을 투여하였을 때 경증 두통을 1회 겪었으며; 1명은 50㎎ 로자녹을 투여한 후(공복) 중등도의 두통을 1회 겪었고, 23호 대상체는 50㎎ 로자녹(공복)과 100㎎ 스포라녹스^®(공복)를 투여한 후 경증에서 중등도의 두통을 1회 겪었다. 두통 건은 투여 후 약 2시간 내지 6일 사이에 발생하였으며, 약 3시간 내지 7일간 지속되었다. 4명의 대상체들은 모두 두통을 치료하기 위해 부수적으로 약물(파라세타몰)을 처방해야 했다.

피로감은 두 번째로 가장 흔하게 보고된 약물 관련 부반응이었는데, 여기서 이 대상체들 중 4명(50㎎ 로자녹을 투여한(공복) 2명, 그리고 100㎎ 스포라녹스^®를 투여한(공복) 2명)이 피로감을 호소한 경우가 1건 보고되었다. 피로감의 심각한 정도는 모두 경증으로서, 별도의 치료 없이도 자연적으로 해결되는 정도였으며, 투여 후 33분 내지 5시간 사이에 발생하여 30분 내지 약 23시간 동안 지속되었다. 2명의 대상체들로부터 보고된 기타 다른 약물 관련 부반응으로서 유일한 것은, 섭식 상태에서 50㎎ 로자녹을 투여하였을 때 발생한 발진이었다. 기타 다른 약물 관련 부반응들, 예를 들어 나른함, 복통, 설사 및 입술 건조증은 모두 오로지 1회성 반응들이었다.

논의

본 연구는, 이트라코나졸이 섭식 상태와 공복 상태 둘 다에서 50㎎ 로자녹 캡슐과 100㎎ 스포라녹스^®(이트라코나졸) 캡슐로서 투여되었을 때의 상대적 생물학적 이용도를 분석하였다. 공복 상태에서, 이트라코나졸을 100㎎ 스포라녹스^®제형으로서 임상적으로 사용할 때에 비하여 이트라코나졸을 50㎎ 로자녹 제형으로서 투여하는 것은, 유사한 최고 혈장 중 농도들을 제공하는 것으로 확인되었지만, 이때의 전신 노출률(AUC 기반)은 전반적으로 더 낮았다. 상기 두 제형에 있어서, 섭식 상태에서의 이트라코나졸에의 노출률은 공복 상태에서 관찰되는 이트라코나졸에의 노출률보다 더 낮았지만, 음식은 로자녹 제형보다는 스포라녹스^®제형에 더 큰 영향을 미친 것으로 나타났으며, AUC_0-∞ 및 C_max는 상기 두 제형에 있어서 유사하였다.

AUC 및 C_max에 대한 대상체간 가변성도 또한 상기 두 가지 이트라코나졸 제형에 있어서 컸는데, 섭식 상태일 때가 공복 상태일 때보다 더 컸으며, 이는 개별 대상체들에 있어서의 최고 및 최저 노출률간 차의 폭이 그러했던 것과 마찬가지였다. 그러나, 대상체간 더 큰 가변성은, 섭식 상태에서 로자녹 제형에서보다 스포라녹스^®제형에서 주목되었다.

공복 상태에서 로자녹 제형을 투여하였을 때는, 섭식 상태에서 스포라녹스^®제형을 투여하였을 때에 비하여, 이트라코나졸 노출률의 면에서 이점을 가지는 것으로 나타났다. 필요 이트라코나졸 용량의 절반을 투여하였을 때(50㎎ vs 100㎎)에 있어서, 로자녹 제형은 더 높은(1.8배 더 높은) C_max, 유사한 AUC_0-∞ 및 더 작은 대상체간 가변성을 더 빠르게 달성하였다.

본 연구에 있어서, 50㎎ 로자녹 제형과 100㎎ 스포라녹스^®제형으로서의 이트라코나졸 1회 경구 투여 용량은 안전하였으며, 건강한 남성 및 여성 대상체에 의해 잘 관용되었다. 본 연구가 진행되는 동안 관찰된 두 가지 부반응들은 모두 약물과 연관되어 있는 것으로 간주되지는 않았다. 본 연구에 있어서 중증의 부반응들은 보고되지 않았다. 약물 관련 부반응들의 발생률은 전반적으로는 낮았으며, 섭식 상태와 공복 상태 둘 다에서 스포라녹스^®제형이 투여되었을 때보다 로자녹 제형이 투여되었을 때가 약간 더 높았다.

대상체간 가변성은 두 제형에 대한 이트라코나졸 AUC 및 C_max에 있어서 주목되었다. 더 큰 가변성은 공복 상태에서보다 섭식 상태에서 주목되었으며, 또한 로자녹 제형보다 스포라녹스^®제형이 더 주목되었다.

공복 상태에서 이트라코나졸을 50㎎ 로자녹 제형으로서 투여하면, 섭식 상태에서 이트라코나졸을 100㎎ 스포라녹스^®제형으로서 투여하였을 때와 비교되었을 때 전체 노출률(AUC_0-∞)이 유사하였는데, 이 경우, C_max는 약 1.8배 더 높았고, 대상체간 가변성은 더 작았다.

하이드록시이트라코나졸의 약동학적 성질들은, 섭식 상태 및 공복 상태에서 로자녹 제형 및 스포라녹스^®제형을 투여한 후 모체 약물의 약동학적 성질들을 반영하였다.

본 연구에서 50㎎ 로자녹 제형과 100㎎ 스포라녹스^®제형으로서 투여된 이트라코나졸의 1회 경구 투여 용량은, 섭식 상태 및 공복 상태의 건강한 남성 및 여성 대상체에 투여되었을 때 안전하였으며, 잘 관용되었다.

실시예 11 - 실시예 10 및 실시예 9에 기술된 연구의 가변성 분석

본 연구의 주된 수행 목적은, 스포라녹스^®100㎎ 캡슐과 본 발명의 경구 고체 투여형의 50㎎ 캡슐의 생물학적 등가성을 평가하는 것이었다. 그러나, 본 발명자들은 또한 스포라녹스^®100㎎ 캡슐 2개가 투여되었을 때 구하여진 데이터를 그 자체에 대한 "생물학적 등가성"에 대해서 평가하였다. 본 분석의 결과들은 표 51에 나타내어져 있다.

AUC 데이터는, 평균들의 비율이 80% 내지 125% 이내이되 90% 신뢰 구간의 하한치는 명목치의 단지 65.4%에 있었음을 나타낸다. 뿐만 아니라, AUC 비율의 상한치는 1.00을 포함하지 않았다. C_max 데이터는 유사하였다(평균들의 비율은 5% 내지 80%에 매우 가까웠으며; 90% CI의 하한치는 64.8%였고; 90% CI의 상한치는 1.00 미만이었다). 데이터는 스포라녹스^®100㎎ 캡슐의 연속 투여들간 생물학적 이용도의 차를 나타낸다. 이는, 스포라녹스^®100㎎ 캡슐이 동일한 대상체 모집단에서 개별 건으로 투여되었을 때조차도 상기 캡슐로부터 유래하는 이트라코나졸의 생물학적 이용도가 광범위하게 가변화된다는 것을 입증하는 것이다.

본 발명의 경구 고체 투여형(50㎎ 캡슐 형태)에 대한 상응하는 분석 결과는 표 52에 나타내어져 있다. AUC 평균들의 비율은 거의 균일하였으며, 90% CI는 80% 내지 125%에 속하였다. C_max에 있어서, 상기 두가지 투여에 대한 대상체내 CV%는 33.3%였으므로, 평균들의 비율에 요구되는 90% CI의 하한치는 0.80에 약간 못 미칠 것이었다.

스포라녹스^®100㎎ 캡슐로부터 유래하는 이트라코나졸의 흡수율이 매우 가변적이라는 것은 알려져 있다. 가변성을 줄임으로써 처방자들은 각각의 환자에 의해 얻어지는 노출률을 더 신뢰할 수 있었다. 그러므로 본 발명의 경구 고체 투여형의 50㎎ 캡슐과 스포라녹스^®100㎎ 캡슐을 비교하였을 때, 다음과 같은 것들을 이해하기 위해 임상 약리학 데이터를 이용하는 것이 적절하다:

1) 본 발명의 50㎎ 캡슐 경구 고체 투여형을 투여받은 환자가 치료 효과를 내는데 필요한 노출률보다 더 낮은 노출률을 달성할 확률로서, 스포라녹스^®100㎎ 캡슐을 투여받은 환자에서의 상기와 상응하는 확률과 비교되는 확률;

2) 본 발명의 50㎎ 캡슐 경구 고체 투여형을 투여받은 환자가 필요한 노출률보다 훨씬 더 높은 노출률을 달성할 확률로서, 스포라녹스^®100㎎ 캡슐을 투여받은 환자에서의 상기와 상응하는 확률과 비교되는 확률.

이러한 방법에 있어서 본 발명의 경구 고체 투여형의 50㎎ 캡슐의 효능을 평가하기 위하여, 데이터를 개별 수준에서 분석하였다. 따라서, 다음과 같은 분석 결과들로서, 모두 섭식 상태에서 1회 투여하였을 때의 AUC_0-∞를 기반으로 하는 분석 결과들은 이하에 제시되어 있다:

연구 1(실시예 9)과 연구 2(실시예 10)에 대한 중앙값, 범위 및 4분위수간(IQR) 분석.

1) 연구 1에서 구하여진 AUC 수치들의 비교 그래프.

2) 연구 2에서 구하여진 AUC 수치들의 비교 그래프.

3) (제형들간 가변성 차를 연구하기 위한) 상자-플롯 및 바틀렛 테스트.

4) 연구 1 및 연구 2에 대한 AUC_0-∞ 대 최소 억제 농도의 비율(AUC/MIC) 데이터 5.

AUC_0-∞를 Moulton et al에 의한 권고 사항들을 바탕으로 하여 상기 분석들을 위해 선택하였다(Mouton, Dudley et al. 2005). AUC_0-∞가 AUC(_0-tlast)로부터 30%를 초과하여 외삽되어야 하는 경우의 데이터는 배제하였다.

제시된 모든 상자-플롯에 있어서, 상자의 높이와 위스커(whisker)는 AUC의 가변성을 나타낸다. 상자-플롯은 다음과 같은 것들을 나타낸다: 하부 힌지 = 25% 사분위, 중앙부 = 중앙값(50% 사분위), 상부 힌지 = 75% 사분위. 하부 위스커 = 하부 힌지 - 1.5×사분위수간 범위(IQR), 그리고 상부 위스커 = 상부 힌지 + 1.5×IQR. 하부 및 상부 위스커들 바깥쪽의 이상치는 점으로 나타내어져 있다.

k 샘플들이 동일한 분산도를 나타내는지 여부를 테스트하기 위해 바틀렛 테스트(Snedecor 및 Cochran, (1989), Statistical Methods, Eighth Edition, Iowa State University Press)를 사용하였다. 바틀렛 테스트는 정규성으로부터의 이탈에 대해 민감성을 갖는다. 바틀렛 테스트는, 분포율의 평균 또는 중앙값에 상관 없이, (예를 들어 표준 편차에 의해 특징지워지는) 2개의 분포율이 상이한 가변성을 가진다는 가설을 검증하는 것이다. p-값 0.05는 통계학적 유의도에 대한 컷-오프(cut-off)로서 사용되었다. 바틀렛 테스트 결과는, 표 53에 제시된 결과들과 비교하여 각각의 상자-플롯 아래에 제시되어 있다.

연구 1

연구 1에 있어서, 본 발명의 50㎎ 캡슐 경구 고체 투여형과 스포라녹스^®100㎎ 캡슐들의 AUC_0-∞의 중앙값, IQR 및 범위는 표 53에 나타내어져 있다. 상응하는 상자-플롯들은 도 45 내지 도 47에 제시되어 있다.

비변환 AUC에 대한 분산도들의 균일성에 관한 바틀렛 테스트 결과 얻어진 p-값은 0.002였는데, 이는 음식 섭취시 및 비섭취시 투여된 각각의 제형에 관한 결과들이 풀링되었을 때, 2개 제형들 사이의 분산도가 유의적으로 상이하였음을 나타낸다. 도 45로부터, 본 발명의 50㎎ 캡슐 경구 고체 투여형의 AUC_0-∞는 스포라녹스^® 100㎎ 캡슐 제형의 AUC_0-∞보다 가변성이 작았음이 명백하다.

도 46의 상자-플롯으로부터, 섭식 상태에서 본 발명의 50㎎ 캡슐 경구 고체 투여형은 스포라녹스^®100㎎ 캡슐 제형보다 AUC_0-∞의 관점에서 가변성이 더 작았음이 명백하다.

도 47의 상자-플롯으로부터, 공복 상태에서의 본 발명의 50㎎ 캡슐 경구 고체 투여형은 섭식 상태에서의 스포라녹스^®100㎎ 캡슐 제형보다 가변성이 더 작았음이 명백하다.

도 48로부터, 공복 상태에서는 본 발명의 50㎎ 캡슐 경구 고체 투여형은 스포라녹스^®100㎎ 캡슐 제형보다 가변성이 더 작았음이 명백하다. 비변환 AUC에 대한 분산도들의 균일성에 관한 바틀렛 테스트 결과 얻어진 p-값은 0.006이었는데, 이는 공복 상태에서 상기 2개의 제형들간 분산도가 유의적으로 상이하였음을 나타낸다.

연구 2

본 연구 2에서, 본 발명의 50㎎ 캡슐 경구 고체 투여형과 스포라녹스^®100㎎ 캡슐들의 AUC_0-∞의 중앙값, IQR 및 범위는 표 54에 나타내어져 있다. 상응하는 상자-플롯 분석 결과들은 도 49 및 50에 나타내어져 있다.

비변환 AUC에 대한 분산도들의 균일성에 관한 바틀렛 테스트에서 얻어진 p-값은 < 0.001이었는데, 이는 상기 두 제형이 투여되는 각각의 건으로부터 얻어진 결과들이 풀링되었을 때 이 두 제형들 사이의 분산도가 유의적으로 상이하였음을 나타낸다. 도 49는, 본 발명의 50㎎ 캡슐 경구 고체 투여형이 스포라녹스^®100㎎ 캡슐 제형보다 가변성이 더 작았음을 나타낸다.

비변환 AUC에 대한 분산도들의 균일성에 관한 바틀렛 테스트에서 얻어진 p-값은 < 0.001이었는데, 이는 상기 두 제형이 투여되는 두 번째 건에 있어서 상기 두 제형들간 분산도는 유의적으로 상이하였음을 나타낸다. 도 50은, 본 발명의 50㎎ 캡슐 경구 고체 투여형이 스포라녹스^®100㎎ 캡슐 제형보다 가변성이 더 작았고, 이 경우 스포라녹스^®100㎎ 캡슐 군에서는 범위를 한참 벗어나는 결과가 2개 관찰되었다.

연구 2가 반복된 설계로 구성된 것이었다는 사실도 또한 별도의 2회 투여들 간에 환자내 가변성이 있음을 확인시켜줄 수 있는 것이었다. 2개의 AUC_0-∞ 수치들 사이의 차에 관한 모듈러스(|m|)를 각각의 데이터 쌍에 대해 산정하였다. 이후 이러한 데이터 세트를 사용하여, 본 발명의 50㎎ 캡슐 경구 고체 투여형의 대상체내 가변성을 스포라녹스^®100㎎ 캡슐 제형의 대상체내 가변성과 비교 평가하였다(표 55). 스포라녹스와 연관된 대상체내 더 큰 가변성은, 순위가 매겨진 모듈러스값들이 그 폭에 따라서 플롯 작성될 때 용이하게 가시화되었다(도 51). 도 51에서는 스포라녹스^®100㎎ 캡슐 제형 모듈러스값의 이상점인 4934ng.h/㎖를 배제하였음에 주목한다. 따라서, 대상체내 투여 반복 가능성과 관련하여 본 발명의 경구 고체 투여형이 유리하게끔 하는, 극적인 차가 있었다는 결론을 내릴 수 있다.

언급된 바와 같이, 바틀렛 테스트는, 분포율의 평균 또는 중앙값에 상관 없이 2개의 분포율이 상이한 가변성(예를 들어, 표준 편차에 의해 특징지어짐)을 갖는다는 가설을 검증해주었다. p-값 0.05는 통계학적 유의성에 대한 컷-오프로서 사용되었다. 표 56은, 연구 1 및 연구 2에 대한 AUC 분포율 분석으로부터 얻어진 바틀렛 테스트 결과들을 요약한 것이다.

바틀렛 테스트 결과들 요약 - 연구 1 및 연구 2
연구 번호	비교	p-값
1	본 발명의 50mg 캡슐 경구 고체 투여형 대 스포라녹스 - 섭식 및 공복 풀링	0.002*
	본 발명의 50mg 캡슐 경구 고체 투여형 대 스포라녹스 - 섭식 상태만	0.494
	본 발명의 50mg 캡슐 경구 고체 투여형 대 스포라녹스 - 공복 상태만	0.087
	본 발명의 50mg 캡슐 경구 고체 투여형(공복) 대 스포라녹스(섭식)	0.006*
2	본 발명의 50mg 캡슐 경구 고체 투여형 대 스포라녹스 - 두 건들 풀링	<0.001*
	본 발명의 50mg 캡슐 경구 고체 투여형 대 스포라녹스 - 제1건	0.660
	본 발명의 50mg 캡슐 경구 고체 투여형 대 스포라녹스 - 제2건	<0.001*

* 통계학적으로 유의적임(p<0.05)

표 56을 검토한 결과, 다음과 같은 결론들을 얻을 수 있었다:

1) 연구 1에서, 섭식 및 공복 상태의 데이터가 풀링될 때, 본 발명의 50㎎ 캡슐 경구 고체 투여형에 대한 AUC_0-∞의 분산도는 스포라녹스^®100㎎ 캡슐보다 유의적으로 더 낮았는데, 이는 부분적으로는 본 발명의 50㎎ 캡슐 경구 고체 투여형이 공복 상태에서 복용되었을 때의 분산도가 스포라녹스^®100㎎ 캡슐이 섭식 상태에서 복용되었을 때의 분산도보다 유의적으로 낮았기 때문이다.

2) 연구 2에서, 본 발명의 50㎎ 캡슐 경구 고체 투여형에 대한 AUC_0-∞의 분산도는 스포라녹스^®100㎎ 캡슐보다 유의적으로 더 낮았는데, 이는 스포라녹스^®100㎎ 캡슐에 대해서는 관찰되었지만 본 발명의 50㎎ 캡슐 경구 고체 투여형에 대해서는 관찰되지 않았던 "제2발생"요인("seond occurrence" effect) 때문이다.

따라서, 해당 약물이 섭식 상태에서 복용되었건 아니면 공복 상태에서 복용되었건 상관없이, 본 발명의 50㎎ 캡슐 경구 고체 투여형을 투여한 후의 노출률은, 스포라녹스^®100㎎ 캡슐을 투여한 후의 노출률보다 더 높은 신뢰도로 예측될 수 있음을 예상할 것이다.

상자-플롯 분석은 또한 본 발명의 50㎎ 캡슐 경구 고체 투여형이 스포라녹스^®100㎎ 캡슐보다 적은 양의 약물을 전달한다는 것도 나타낸다. 그러나, 이러한 관찰 결과는 연구 1과 연구 2에서 행하여진 생물학적 등가성 분석 결과와도 일치하는 것인데(표 57), 이 경우 섭식 상태에서 본 발명의 50㎎ 캡슐 경구 고체 투여형 투여시의 AUC(_0-72h) 노출률은, 연구 1에서는 생물학적으로 동등하였으며 연구 2에서는 20% 초과로 더 낮았다.

연구 1 및 연구 2에서 본 발명의 경구 고체 투여형 50㎎ 캡슐 및 스포라 녹스^®100㎎ 캡슐의 상대적 생물학적 이용도
연구 번호	섭식 여부	AUC(_0-72h) 비율(수바캡/스포라녹스) (90% CI)
1	섭식	1.00 (0.827, 1.22)
1	공복	0.611 (0.557, 0.670)
2	섭식	0.774 (0.696, 0.861)

상자-플롯과는 별도로, 미가공 AUC_0-∞ 데이터를 살펴보는 또 다른 방법으로는 이 데이터들을 크기와 플롯에 따라서 순위를 매기는 것이 있다. 도 52는, 본 발명의 50㎎ 캡슐 경구 고체 투여형 및 스포라녹스^®100㎎ 캡슐에의 노출률이 최소량의 약물을 흡수한 대상체들 중 50%에 대해서 본질적으로 동일함을 나타낸다.

대부분의 약물을 흡수한 대상체들 중 50%에 있어서 스포라녹스^®100㎎ 캡슐에 대한 노출률은 약간 더 높았다(이는, 스포라녹스^®100㎎ 캡슐 중에 약물 물질이 2배의 양으로 존재하는 것을 고려하면 예상될 것임).

생물학적 등가성 연구

실시예 12 - 섭식 상태 하에서 수바 ^® -이트라코나졸 50㎎ 캡슐의 1회 경구 용량과 스포라녹스 ^® (이트라코나졸) 100㎎ 캡슐의 1회 경구 용량을 비교하는 생물학적 등가성 연구

연구의 이론적 근거

본 연구에서는, 로자녹(수바^®-이트라코나졸)과 스포라녹스^®의 생물학적 등가성을 측정하기 위해 수행되었다. 증가된 생물학적 등가성으로 말미암아, 수바^®-이트라코나졸의 50㎎ 용량은, 대상체간 및 대상체내 가변성이 더 작은 스포라녹스^®의 100mg 용량을 투여한 다음 관찰되는 바와 유사한, 이트라코나졸에의 노출률을 나타내었다. 참고 제품(스포라녹스^®)의 알려진 대상체내 큰 가변성으로 인하여, 본 연구는 반복 2회 처리, 4개 기간, 2 시퀀스 연구 설계를 사용하여 2개의 제품들(즉, 스포라녹스^®의 100㎎ 용량과 비교되는, 로자녹의 50㎎ 용량)의 생물학적 등가성을 평가할 것이었다. 뿐만 아니라, 본 연구는 섭식 상태 하에서 수행될 것이었는데, 그 이유는 이트라코나졸의 생물학적 이용도가 음식과 함께 투여되었을 때 거의 2배가 되는 것으로 알려져 있기 때문이었다.

본 연구는, 주요 목적이 편향되지 않을 것으로 여겨지는 약동학적 매개 변수들을 바탕으로 한 것으로 보아, 공개 수준 지정 분석학적 맹검 연구였다. 대상체간 가변성의 영향을 최소화하기 위해서 교차 설계를 선택하였다. 대상체를 무작위로 나누고, 동일한 수의 대상체에 2 시퀀스 각각에서 동일한 순서로 처리들을 적용하였다. 스포라녹스^®이트라코나졸은 매우 가변적인 약물 제품인 것으로 간주되었으므로; 본 연구를 스포라녹스^®이트라코나졸의 최고 혈장 중 실측 농도(C_max)의 대상체내 가변성을 평가하기 위한 반복 교차 설계로서 수행하였다. 만일 C_max의 내부 가변성이 30% 초과인 것으로 확인되면, 생물학적 등가성에 대한 허용 기준은 확대될 수 있었다. 각각의 처리 기간에 있어서, 투여 후 최장 120시간 이내에 혈액 샘플을 채취하는 것은 이트라코나졸 및 하이드록시이트라코나졸에 대한 혈장 중 예상 겉보기 종말 제거 반감기(t1/2)가 각각 22시간 및 7시간이라는 점을 바탕으로, 이트라코나졸 및 하이드록시이트라코나졸의 약동학적 매개 변수가 충분히 설명될 수 있도록 하였다. 본 연구를 위해서 워시아웃 기간은 14일로 하였는데, 그 이유는 이 14일이라는 시간이 이전 처리 기간에서 투여되었던 이트라코나졸 용량이 그 다음 처리 기간이 시작되기 전 대상체의 혈류로부터 사라지는 것을 보장하기에 적절한 길이의 시간인 것으로 생각되었기 때문이다.

연구 설계

본 연구는, 건강한 남성 및 여성 대상체들을 대상으로 하는 2회 처리 4개 기간 2 시퀀스 1회 용량 교차 무작위화 반복 설계 생물학적 등가성 연구였다. 본 연구에는 마흔 여덟명(48)의 대상체들이 참여하였다. 1차 투여 전 28일의 기간 이내에 스크리닝을 수행하였다. 각각의 용량 투여 사이에는 최소 14일의 간격을 두었다. 제 4회 처리 기간의 제 6일째되는 날에 대상체들을 대상으로 하는 연구 후 방문 평가가 이루어졌다.

연구 처리

테스트 제형: 이트라코나졸 50㎎ 함유 캡슐(로자녹).

참고 제형: 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐.

각각의 처리 기간에 대상체에게 다음과 같은 2가지 처리들 중 어느 하나의 처리를 적용하였다:

처리 A: 고지방 아침 식사 후 투여된 50㎎ 로자녹 캡슐 1개.

처리 B: 고지방 아침 식사 후 투여된 100㎎ 로자녹 캡슐 1개.

무작위화 스케쥴에 따라서, 각각의 대상체에게는 2회 처리 기간에는 처리 A를, 그리고 2회 처리 기간에는 처리 B를 적용하였다.

투여 전, 그리고 각각의 용량을 투여한 후 다음과 같은 시간이 경과하였을 때 혈액 샘플들을 수집하였다: 투여 후 1, 2, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72, 96 및 120시간 경과시. 혈액 샘플들을 수집하고 나서, 수집한지 1시간 이내에 상기 샘플들을 1500g에서 10분 동안 약 4℃에서 원심 분리하였다. 혈청을 -20℃에 보관하여 두었다.

샘플 분석

영국 하로게이트 소재, 코벤스 레보레토리즈 유럽(CLE)의 생물 분석 서비스 부서에 의하여, 검증된 분석 방법을 이용하여 혈장 샘플 중 이트라코나졸 및 하이드록시이트라코나졸의 분석을 수행하였다. 고상 추출에 의해 혈장 샘플들을 준비하였다. 이중 질량 분광 분석 검출이 이용되는 액체 크로마토그래피(LC-MS/MS)에 의해 원심 분리된 용리액을 정량하였다.

약동학적 분석

윈논린 프로페셔날 버전 5.2(미국 캘리포니아 마운틴뷰 소재, 파사이트 코포레이션)를 이용하여 코벤스 CRU에 의해 약동학적 분석이 수행되었다. 비구획 방법을 이용하여 이트라코나졸 및 하이드록시이트라코나졸의 혈장 중 농도로부터 약동학적 매개 변수들을 결정하였다.

결정된 약동학적 매개 변수들은 표 1에 제시되어 있다.

생물학적 등가성을 평가함에 있어서, 수바^®이트라코나졸 50㎎을 테스트 제형으로 하였으며, 스포라녹스^®100㎎을 참고 제형으로 하였다. 이트라코나졸과 하이드록시이트라코나졸에 대한 통계학적 분석을 별도로 수행하였다. 약동학적 매개 변수들인 AUC_0-72h, AUC_0-tlast, AUC_0-∞ 및 C_max를 대수 변환하여, 반복 실행되는 수단인 선형 혼합 요인 모델로 분석하였으며, 이때 제형, 기간 및 시퀀스는 고정 요인들로 간주하였으며, 대상체는 임의 요인으로 간주하였다. 상기 모델로부터 최소 제곱(LS) 평균 추산치들의 차와, 이 차에 상응하는 90% 신뢰 구간(CI)을 추산하였으며, 이후 이 추산치를 대수 눈금으로부터 역변환하여, 이러한 평균들의 비율에 대한 90% CI 및 기하학적 평균들의 비율의 추산치를 제공하였다.

만일 이트라코나졸에 있어서 AUC_0-72에 대한 처리 비율들(테스트/참고)의 90% CI가 0.80 내지 1.25의 범위 내에 포함되면, 해당 제형은 생물학적 등가성인 것으로 간주될 수 있었다. 참고 제형이 고도의 가변성 약물 제품인 것으로 생각되므로, C_max에 대한 90% CI 생물학적 등가성 허용 범위는 넓어졌다. 넓어진 정도는, C_max에 대하여 산정된 대상체내 가변성(CV%)에 기반을 두었다. 유럽 의약국(EMEA) 가이드 7에 따라서, 넓어진 Cmax 범위의 하한치 및 상한치는 표 58에 제시되어 있다.

모델의 적합성을 판단하기 위하여 잔차 플롯을 작성하였다. 모델을 사용하여 각각의 처리에 대한 대상체내 및 대상체간 가변성을 검토하였다.

약동학적 분석

섭식 상태에서 행하여진 2회 투여 건 각각에 있어서 2가지의 상이한 제형(수바 ^®-이트라코나졸 및 스포라녹스 ^® (이트라코나졸])을 투여한 후 이트라코나졸의 1회 경구 투여 용량의 약동학적 성질

섭식 상태에서 2회 투여 건 각각에 있어서, 수바^®-이트라코나졸 제형들 및 스포라녹스^®(이트라코나졸) 제형들을 투여한 후의 이트라코나졸의 혈장 중 농도는 도 53(선형) 및 도 54(대수 변환)에 요약되어 있다.

이트라코나졸의 약동학적 매개 변수들은 표 59에 요약되어 있다.

섭식 상태에서 수바^®(50㎎) 제형들 및 스포라녹스^®(100㎎) 제형들 각각을 경구 투여한 후, 이트라코나졸은 지속적으로 흡수되었으며, 투여 후 1.0시간 경과시에 혈장 중에 나타났다. 수바^®제형들 및 스포라녹스^® 제형들에 대한 중앙 T_max는 유사하였는데(각각 5.50시간 및 5.00시간 경과시 확인됨), 이 경우 각각의 대상체들에 대한 T_max는 각각 투여 후 1.0시간 내지 24.0시간 및 1.0시간 내지 10.0시간의 범위이었다. 평균 최고 혈장 중 농도는 수바^®제형의 경우가 스포라녹스^®제형의 경우보다 더 낮았다(각각 41.4ng/㎖ 및 52.8ng/㎖). C_max에 도달한 후 혈장 중 농도는 분명한 2단계 양상으로 감소하였는데, 이때 상기 두 제형들의 제거 단계는 일반적으로 투여 후 12시간 내지 24시간 경과시 개시되었으며, 수바^®제형 및 스포라녹스^® 제형에 대한 평균 t_1/2는 각각 20.2시간 및 23.9시간(개개인의 대상체에서는 9.57시간 내지 46.4시간 및 10.8시간 내지 45.7시간의 범위)이었다.

일반적으로 기하학적 CV%로부터 평가된 바에 의하면, 제형들 각각의 AUC_0-72h, AUC_0-tlast, AUC_0-∞ 및 C_max에 있어서는 대상체간 큰 가변성이 주목되었다. 그러나, 총 노출률에 있어서 대상체간 가변성은, 스포라녹스^®보다 수바^®제형에 대하여 일관되게 더 작았는데, 이때 AUC_0-72h에 대하여는 41.8% 및 59.8%였고, AUC_0-tlast에 대해서는 57.7% 및 84.7%였으며, AUC_0-∞에 대해서는 51.3% 및 67.0%였다. C_max에 있어서 대상체간 가변성은 수바^®제형 및 스포라녹스^®제형에 있어서 유사하였다(각각 59.8% 및 65.2%).

이트라코나졸의 약동학적 매개 변수에 대한 투여 건의 통계학적 분석 결과는 표 60에 요약되어 있다.

통계학적 분석은, 상기 제형들의 투여 건들 간에 50㎎ 수바^®제형으로 인한 전신 노출률(AUC 및 Cmax를 기반으로 함)이, 스포라녹스^®로인한 전신 노출률보다 가변성이 더 작았음을 나타내었다(도 55). 제2건에서 나타내는 더 높은 노출률로 인하여, 수바^®제형에 대한 기하학적 LS 평균들의 비율은 거의 균일하였던 반면에(0.902 내지 0.987 범위); 스포라녹스^®에 대한 비율은 상당히 더 작았다(0.771 내지 0.792 범위). 개별 대상체 프로필에 대한 검토를 통하여, 2명의 대상체(27호 대상체 및 42호 대상체)에서 범위를 벗어난 결과들이 얻어졌음을 알게 되었다. 100㎎ 스포라녹스^®가 투여되는 건들간 증가된 노출률과 가변성은 이러한 수치들에 의해 부분적으로나마 설명될 수 있었다(표 61).

섭식 상태에서의 이트라코나졸에 대한 생물학적 이용도의 통계학적 분석 결과는 표 62에 요약되어 있다.

(AUC 및 C_max를 기반으로 한) 전신 노출률 결과에 관한 통계학적 분석은, 50㎎ 수바^®캡슐이 이트라코나졸과 관련하여 100㎎ 스포라녹스^®캡슐과 생물학적으로 등가성이 아니었음을 나타내었다. AUC에 대한 측정값들로서, 기하학적 평균들의 비율은 0.763 내지 0.797의 범위에 있었으며, 이때 기하학적 LS 평균 비율에 있어서 연관된 90% CI는 소정의 등가성 한계치(0.80 내지 1.25) 내에 전혀 포함되지 않았다. C_max에 있어서, 기하학적 LS 평균 비율들의 비율은 0.785였으며, 수바^®제형 및 스포라녹스^® 제형에 대한 대상체내 CV%는 각각 33.3% 및 35.5%였다. 그러므로 참고 제형 및 대상체내 CV%를 기반으로, 확장된 등가성 범위(0.746 내지 1.340)를 적용하는 것이 허용되었으며, C_max에 대한 생물학적 등가성은 결론이 내려질 수 없었다.

총 노출률에 있어서 대상체내 가변성은, 스포라녹스^®보다 수바^®제형에 대하여 상당히 더 작았는데, 이때 AUC_0-72h에 대해서는 20.9% 및 44.8%였고, AUC_0-tlast에 대해서는 27.8% 및 51.2%였으며, AUC_0-∞에 대해서는 22.2% 및 47.4%였다. 각각의 AUC 측정시 상기 2개의 제형들에 대하여 구하여진 90% 신뢰 구간 범위들에는 중첩부가 존재하지 않았다. 그러므로 대상체내 가변성 차는 90% 수준에서 통계학적으로 유의적이었다.

C_max에 있어서의 대상체내 가변성은 수바^®제형 및 스포라녹스^®제형에 대하여 유사하였다(각각 33.3% 및 35.5%).

섭식 상태에서의 2회 투여 건 각각에 있어서 2개의 상이한 제형(수바 ^® -이트라코나졸 및 스포라녹스 ^® [이트라코나졸])을 투여한 후 하이드록시이트라코나졸의 1회 경구 투여 용량에 대한 약동학적 성질

섭식 상태에서 2회 투여 건 각각에 있어서 수바^®-이트라코나졸 및 스포라녹스^®(이트라코나졸) 제형을 투여한 후 하이드록시이트라코나졸의 혈장 중 농도는 도 56(선형) 및 도 57(대수 변환)에 요약되어 있다.

하이드록시이트라코나졸의 약동학적 매개 변수들은 표 63에 요약되어 있다.

섭식 상태에서 수바^®(50㎎) 제형들 및 스포라녹스^®(100㎎) 제형들 각각을 경구 투여한 후, 하이드록시이트라코나졸은 지속적으로 형성되었으며, 제형 중에 나타난 시기도 유사하였는데(각각 6.50시간 및 5.50시간 경과시 확인됨), 이 경우 각각의 대상체들에 대한 수치들은 각각 투여 후 2.0시간 내지 24.3시간 및 2.0시간 내지 10.0시간의 범위이었다. 평균 최고 혈장 중 농도는 수바^®제형의 경우가 스포라녹스^®의 경우보다 더 낮았다(각각 80.6ng/㎖ 및 97.8ng/㎖). Cmax에 도달한 후 하이드록시이트라코나졸의 혈장 중 농도는 1단계의 분명한 양상으로 감소하였는데, 이때, 제거 단계는 일반적으로 상기 두 제형 투여 후 8시간 내지 12시간 경과시부터 개시되었으며, 수바^®제형 및 스포라녹스^®제형에 대한 평균 t_1/2는 각각 8.07시간 및 8.40시간(개개인의 대상체에서는 4.59시간 내지 19.2시간 및 4.15시간 내지 21.5시간의 범위)이었다. 하이드록시이트라코나졸에의 전신 노출률은, 수바^®제형 및 스포라녹스^®제형 둘 다로서 이트라코나졸을 투여한 후가 모체 약물을 투여하였을 때보다 더 높았다. 평균 대사량에 의해 확인되는 대사 산물의 형성 정도는 상기 두 제형에 있어서 유사하였는데, 이때 MRAUC는 1.95 내지 2.0 범위였고 MRCmax는 1.78 내지 2.0의 범위였다.

일반적으로 기하학적 CV%로부터 평가된 바에 의하면, AUC_0-72h, AUC_0-tlast및 AUC_0-∞에 있어서는 대상체간 큰 가변성이 주목되었고, 이때 수바^®제형에 대한 C_max에 있어서 대상체간 가변성은 중간 정도였다. 노출률에 있어서 대상체간 가변성은, 스포라녹스^®보다 수바^®제형에 있어서 더 작았는데, 이때 AUC_0-72h에 대하여는 51.6% 및 78.1%였고, AUC_0-tlast에 대해서는 56.8% 및 81.4%였으며, AUC_0-∞에 대해서는 52.6% 및 79.7%였고, C_max에 대해서는 35.9% 및 47.3%였다.

하이드록시이트라코나졸의 약동학적 매개 변수에 대한 투여 건의 통계학적 분석 결과는 표 64에 요약되어 있다.

이트라코나졸의 약동학적 매개 변수들에서 관찰되는 바와 같이, 27호 대상체와 42호 대상체는 다시 제2 투여 건에 있어서의 AUC 측정치의 범위를 벗어나는 결과를 나타내었다.

섭식 상태에서의 하이드록시이트라코나졸에 대한 생물학적 등가성의 통계학적 분석 결과는 표 65에 요약되어 있다.

50㎎ 수바^®캡슐에 있어서 (AUC 및 C_max를 기반으로 한) 하이드록시이트라코나졸에의 전신 노출률의 통계학적 분석 결과는, 100㎎ 스포라녹스^®캡슐이 투여되었을 때의 경우보다 더 작았다. AUC의 측정값들에 있어서, 기하학적 평균들의 비율은 0.805 내지 0.828의 범위에 있었으며, 이 경우 연관된 90% CI는 균일성을 배제하였다. C_max에 대하여 유사하게, 기하학적 평균들의 비율은 0.825였으며, 연관 90% CI는 균일성을 배제하였다.

총 노출률의 대상체내 가변성은, 수바^®제형의 경우가 스포라녹스^®의 경우보다 상당히 더 작았는데, 이때 AUC_0-72h에 대하여는 25.8% 및 44.0%였고, AUC_0-tlast에 대해서는 26.1% 및 45.7%였으며, AUC_0-∞에 대해서는 25.9% 및 44.5%였다. 각각의 AUC의 측정값들에서 2개의 제형들에 대하여 얻어진 90% 신뢰 구간 범위들은 중첩되지 않았다. 그러므로 대상체내 가변성의 차는 90% 수준에서 통계학적으로 유의적이었다.

C_max에 대한 대상체내 가변성은, 수바^®제형의 경우가 스포라녹스^®의 경우보다 더 작았는데, 이 때 수치들은 각각 24.7% 및 32.1%였다. 그러나 이러한 차는 90% 수준에서 통계학적으로 유의적이지 않았다.

AUC 및 C_max를 바탕으로 하는 이트라코나졸에 대한 전신 노출률은, 섭식 상태에서, 스포라녹스^®제형에 비하여 수바^®이트라코나졸 제형으로서 투여되었을 때가 20% 내지 24% 더 낮았다(각각에 대해서, AUC_0-72h는 536nigh/㎖ 및 692ng.h/㎖; AUC_0-tlast는 479ng.h/㎖ 및 602ng.h/㎖; AUC_0-∞는 611ng.h/㎖ 및 800ng.h/㎖; 그리고 C_max는 41.3 ng/㎖ 및 52.6ng.h/㎖).

대상체간 가변성은 상기 두 제형에 있어서 이트라코나졸 AUC 및 C_max에서 주목되었다. 그러나, 총 노출률에 있어서 대상체간 가변성은, 스포라녹스^®제형에 비하여, 수바^®제형에 대하여 일관되게 더 작았다.

투여 건들간 수바^®제형에 대한 전신 노출률은 100㎎ 스포라녹스^®에 대한 전신 노출률보다 상당히 더 가변적이었다.

이트라코나졸에의 총 노출률에 있어서의 대상체내 가변성은, 90% 수준에서 스포라녹스^®에 대해서보다 수바^®제형에 대해서가 통계상 유의적으로 더 작았다. 대상체 내에서의 Cmax 가변성은 상기 두 제형에 대해서 유사하였다.

하이드록시이트라코나졸의 약동학적 성질들은, 섭식 상태에서 수바^®제형 및 스포라녹스^®제형을 투여한 후 모체 약물의 약동학적 성질들을 반영하였다.

부반응

50㎎ 수바^®-이트라코나졸 제형 및 100㎎ 스포라녹스^®(이트라코나졸) 제형으로서 투여된 이트라코나졸의 1회 경구 용량은 섭식 상태에서 투여되었을 때 남성 및 여성 대상체에 의해 잘 관용되었다. 연구가 진행되는 동안 심각한 부반응은 없었으며, 중증 부반응도 보고되지 않았다.

본 연구가 진행되는 동안 보고된 부반응들은 대부분 본 연구 약물의 처리와는 관련이 없었다. 약물 관련 부반응들의 발생률(부반응을 호소한 대상체의 수)은 50㎎ 수바^®-이트라코나졸 투여시가 약간 더 낮았다. 50㎎ 수바^®-이트라코나졸의 투여 후는, 100㎎ 스포라녹스^®투여 후보다 약물 관련 부반응들의 발생 회수가 약간 더 많았다. 약물 관련 부반응들 대부분은 그 심각성이 크지 않아서 별도의 처리없이도 해결되었다.

논의

본 연구에서는 이트라코나졸이 섭식 상태에서 50㎎ 수바^®-이트라코나졸 및 100㎎ 스포라녹스^®(이트라코나졸) 캡슐 제형으로서 투여되었을 때의 이트라코나졸의 생물학적 등가성을 연구하였다. 본 연구는 이전과 동일한 설계를 이용하여 수행되었는데, 상기 설계는 이트라코나졸의 매우 가변적인 약동학적 성질들을 고려하여 조정된 것이다.

공복 상태에서, 이트라코나졸이 50㎎ 수바^®제형으로서 투여되는 것은, 이 이트라코나졸이 100㎎ 스포라녹스^® 제형으로서 임상학적으로 사용되는 것에 비하여 20% 내지 24% 더 낮은 전신 노출률을 제공하고(각각에 대해서, AUC_0-72h는 536ng.h/㎖ 및 692ng.h/㎖; AUC_0-tlast는 479ng.h/㎖ 및 602ng.h/㎖; 그리고 AUC_0-∞는 611ng.h/㎖ 및 800ng.h/㎖), 21% 더 낮은 혈장 중 최고 농도를 제공하는 것(각각에 대해서, 41.3ng/㎖ 및 52.6ng.h/㎖)으로 관찰되었다. 전신 노출 결과들의 통계학적 분석(AUC 및 C_max를 바탕으로 함)은, 50㎎ 수바^®캡슐 제형이 100㎎ 스포라녹스^® 캡슐과 생물학적으로 등가성이 아니었음을 나타내었다. 이러한 결과는, 앞서 행하여진 생물학적 이용도 연구(실시예 10), 즉 섭식 상태 하에서의 수바^®-이트라코나졸 50㎎ 캡슐이, 섭식 상태 하에서의 스포라녹스^®100㎎ 캡슐에 비하여 가변성이 매우 큰 약물들에 대한 생물학적 등가성 기준을 충족시켰음을 입증한 이전 생물학적 이용도 연구의 결과와는 대조적이었다. 그러나, 본 연구의 결과들은, 수바^®제형이 스포라녹스^®보다 약동학적 프로필 면에서 가변성이 더 작았음을 입증하였다.

비록 본 연구 대상인 약물들의 두 제형이 투여되었을 때 이트라코나졸에의 전신 노출률에 대한 모든 측정값들에 있어서 대상체간 가변성은 컸지만, 수바^®제형은 일관되게 스포라녹스^®보다 더 작은 대상체간 가변성을 나타내었다. C_max에 있어서 대상체간 가변성은, 수바^®제형과 스포라녹스^®제형에 있어서 유사하였다.

통계학적 분석은, 수바^®제형 투여시의 전신 노출률은 또한 투여 건들 간에 가변성이 더 작았음을 나타내었다. 수바^®제형에 대한 기하학적 LS 평균들의 비율들(제1건:제2건)은 거의 균일하였던 반면(범위: 0.902 내지 0.987); 스포라녹스^®에 대한 비율들은 상당히 더 낮았다(범위: 0.771 내지 0.792).

100㎎ 스포라녹스^®의 투여 이후 노출률과 대상체간 가변성 증가는, 범위를 벗어난 약동학적 데이터를 가지는 2명의 대상체에 의해 부분적으로 설명될 수 있다. 27호 대상체와 42호 대상체는 제1건에 비하여 제2건에서 노출률의 유의적 증가를 나타내었다. 27호 대상체에 있어서 AUC의 측정값들은 거의 2배 증가하였으며, C_max는 1.6배 증가하였다. 42호 대상체는 특히 큰 가변성을 나타내었는데, 이 경우 제1건과 제2건 간에 AUC 측정값들은 거의 5.5배 증가하였으며, C_max는 4배 증가하였다. 이러한 100㎎ 스포라녹스^®캡슐을 투여한 후 노출률이 증가한 이유는 찾아볼 수 없었다.

총 노출률에 있어서 대상체내 가변성은, 수바^®제형 투여시가 스포라녹스^®투여시보다 상당히 더 작았다(약 50% 작았다). 2가지 제형에 있어서 AUC_0-72h, AUC_0-tlast및 AUC_0-∞에 대해 구하여진 신뢰 구간들의 분석은, 상기 것들의 범위들에는 중첩되는 곳이 없음을 나타내었다. 이러한 것을 바탕으로 하였을 때, 수바^®제형에 대해 관찰되었던 더 작은 대상체내 가변성은 스포라녹스^®에 비하여 90% 수준에서 통계학적으로 유의적이었다는 결론을 내렸다. C_max에 있어서의 대상체내 가변성은, 수바^®제형 및 스포라녹스^®제형에 있어서 유사하였다.

50㎎ 수바^®제형 및 100㎎ 스포라녹스^®제형으로서의 이트라코나졸 1회 경구 용량은 안전하였으며, 본 연구에서 건강한 남성 및 여성 대상체들에 의해 잘 관용되었다. 본 연구가 진행되는 동안 보고되었던 부반응들 대부분은 본 연구의 대상인 약물의 처리와는 관련이 없었다. 본 연구가 진행되는 동안에는 심각한 부반응들은 일어나지 않았고, 중증의 부반응들도 보고되지 않았으며, 약물과 관련된 부반응들 대부분은 중증도가 심각하지 않아서 별도의 치료 없이도 해결되었다. 두통이 가장 빈번하게 보고되었던 약물 관련 부반응이었다. 12명의 대상체에 의해 총 17건이 보고되었는데, 이들 대상체들 중 4명은 2회 이상의 처리 기간에 두통을 호소하였다. 전반적으로 두통의 발생률과 발생 빈도는 상기 두 처리시 유사하였다.

본 연구가 진행되는 동안 임상학적 실험 평가, 생체 징후, ECG 및 신체 검사 결과들에 있어서 임상학적으로 유의적인 관찰 결과들은 없었다.

AUC 및 C_max로 판단하건대, 이트라코나졸에의 전신 노출률은, 섭식 상태에서 수바^®이트라코나졸 제형으로서 투여되었을 때가 스포라녹스^®제형으로서 투여되었을 때보다 20% 내지 24% 더 낮았다(각각에 대해서, AUC_0-72h는 536ng.h/㎖ 및 692ng.h/㎖; AUC_0-tlast는 479ng.h/㎖ 및 602ng.h/㎖; AUC_0-∞는 611ng.h/㎖ 및 800ng.h/㎖; 그리고 C_max는 41.3ng/㎖ 및 52.6ng/㎖).

대상체간 가변성은, 상기 두 제형들에 대한 이트라코나졸 AUC 및 C_max에서 주목되었다. 그러나, 총 노출률에 있어서 대상체간 가변성은, 수바^®제형이 투여되었을 때가 스포라녹스^®제형이 투여되었을 때보다 일관되게 더 작았다.

수바^®제형에 대한 전신 노출률은, 100㎎ 스포라녹스^®제형에 대한 전신 노출률보다 투여 건들간에 상당히 덜 가변적이었다.

이트라코나졸에 대한 총 노출률에 있어서 대상체내 가변성은, 90% 수준에서 수바^®제형이 투여되었을 때가 스포라녹스^®제형이 투여되었을 때에 비하여 통계상 유의적으로 더 작았다. C_max에 있어서의 대상체내 가변성은 상기 두 제형에 대해 유사하였다.

하이드록시이트라코나졸의 약동학적 성질들은, 섭식 상태에서 수바^®제형과 스포라녹스^®제형이 투여된 후 모체 약물의 약동학적 성질들을 반영하였다.

본 연구가 진행되는 동안 임상학적 실험 평가, 생체 징후, ECG 및 신체 검사 관찰 결과들에 있어서 임상학적으로 유의적인 관찰 결과들은 없었다.

본 연구에 있어서, 50㎎ 수바^®제형과 100㎎ 스포라녹스^®제형으로서 투여된 이트라코나졸의 1회 경구 용량은, 섭식 상태의 건강한 남성 및 여성 환자들에 투여되었을 때 안전하였으며 잘 관용되었던 것으로 간주되었다.

본 연구 데이터 세트의 재분석

비록 연구 프로토콜에서 미리 정해지진 않았지만, 본 출원인들은 얻어진 결과들을 더 잘 이해하기 위해 데이터 세트에 대한 재분석을 수행하였다. 구체적으로, 본 출원인들은 다음과 같은 2가지 쟁점들을 탐구하였다:

1. 본 출원인들은, 유럽 의약국 가이드라인에 반복 설계 약동학적 연구들로부터 얻어진 데이터를 분석하는데 사용될 수 있는, 상이한 통계학적 방법들이 개괄적으로만 기술되어 있음에 주목하였다.

2. 27호 대상체와 42호 대상체는, 제1건에서보다는 제2건에서 참고 제형을 투여한 후에 유의적으로 증가한 노출률을 나타내었지만, 테스트 제형을 투여한 후에는 그렇지 않았으며, 본 출원인들은 상기 대상체들이 분석에서 배제되었을 경우, 그것이 생물학적 등가성 비교에 미치는 영향력을 조사하였다.

본 연구에서 얻어진 데이터를 분석하기 위하여 진행될 수 있는 방법들은 다음과 같이 3가지가 존재한다:

1) 2 × 2 실험에 사용되는 것과 동일한 분석 방법인 "CHMP 가이드라인과 양립할 수 있는 접근법(방법 A)".

2) "CHMP 가이드라인과 양립할 수 있는 접근법에 약간의 변형이 가하여진 변법(방법 B)"

3) FDA 가이드라인에 개략적으로 나타내어져 있는 대안적 방법(방법 C).

처음에, 본 출원인들은 FDA 방법, 즉 방법 C가 최적의 접근법일 것이라 보고, 본 연구로부터 얻어진 결과들을 분석할 때 사용하였다. 그러나, 본 연구를 마친 후 본 출원인들은 가변성 소스들이 임의 요인들이라기 보다는 고정 요인들인 것으로 생각될 때 방법 A가 바람직한 방법이고, 가변성 소스들이 고정 요인들이라기보다는 임의 요인들인 것으로 생각될 때에는 방법 C가 허용 가능하되, 다만 방법 C가 방법 A보다 더 넓은 신뢰 구간을 제공하는 경향이 있다고 이해하였다.

본 연구의 결과들이 방법 C를 사용하였음을 고려해볼 때, 본 출원인들은 방법 A를 사용하는 데이터 분석을 의뢰하였다.

42호 대상체가 참고 제2건 이후 최고로 증가된 노출률을 나타내었으므로, 본 대상체를 생물학적 등가성 분석으로부터 배제할 때의 효과를 연구해보기로 결정하였다.

이하는, 현존하는 SAP(방법 C)(표 66) 및 방법 A(표 67)를 사용하여 얻어진 신뢰 구간들과 생물학적 등가성 비율들을 정질적으로 요약한 것들로서; "네" 표시는 허용 기준에 부합됨을 나타내고, "아니오" 표시는 허용 기준에 부합되지 않음을 나타낸다. 표 68, 표 69 및 표 70은 정량적 요약 결과들을 제공한다.

(표 66에) 제공된, 상기 SAP, 방법 C 하에서의 정질적 요약의 검토 결과는 C_max 또는 AUC_0-72중 어느 하나에 대한 비율이 허용 기준을 충족하는 순열(permutation)이 몇 가지 존재한다는 것을 나타낸다. 전체적으로, 관찰 가능한 성향이나 패턴은 존재하지 않았다. 그러나, 순열들 중 어느 것도 허용 가능한 신뢰 구간(즉, 0.80 내지 1.25)을 나타내지 않았다. 참고 제형이 매우 가변적인 약물 제품인 것으로 간주됨에 따라서, C_max에 대한 90% CI 생물학적 등가성 허용 범위는 넓어질 수 있었다. 넓어진 정도는 C_max에 대하여 산정된 대상체내 가변성(CV%)을 바탕으로 하였다. (표 66) 및 (표 67)에 제공된 정질적 요약들은, C_max 비율이 허용되도록 하기 위해서 관찰되어야 할 대상체내 가변성을 제공하였다. 두 투여 건들이 테스트 제형 및 참고 제형 둘 다에 대해 풀링되는 기본적인 분석과는 별도로, 대상체내 가변성 기준에는 충족되지 않았다.

방법 A(표 67)에 있어서의 정질적 요약의 검토 결과는 C_max 또는 AUC_0-72 중 어느 하나에 대한 비율이 허용 기준을 충족하는 순열이 몇 가지 존재한다는 것을 나타낸다. 전체적으로, 관찰 가능한 성향이나 패턴은 존재하지 않았다. 그러나, 순열들 중 어느 것도 허용 가능한 신뢰 구간(즉, 0.80 내지 1.25)을 나타내지 않았다. 또한, 대상체내 가변성 기준에는 충족되지 않았다.

그러므로 본 연구의 데이터 세트를 상기와 같이 재분석하여 얻어진 결론들은 다음과 같았다:

1. 일반적으로 허용되는 통계학적 방법을 사용하였을 때 참고 대상체내 가변성을 바탕으로 90% 신뢰 구간은 넓어짐.

2. 모든 경우에 있어서, 이트라코나졸 C_max와 AUC 수치들은 넓어진 90% 신뢰 구간의 하한치에 미치지 못하였음.

3. 소수의 경우, C_max 및 AUC에 대한 T/R 비율은 80% 내지 125% 기준 내에 포함되었음.

4. 하나의 대상체(42호 대상체)로부터 얻어진 데이터를 배제하더라도 결과는 유의적으로 변경되지 않았음.

현존하는 SAP 접근법(방법 C)을 이용하여 수행된 비교에 대한 신뢰 구간들 및 비율들의 정질적 요약
생물학적 등가성		AUC_0-72		C_max		목표 CV%
테스트	참고	비율	CI	비율	CI	목표 CV%
수바캡 (두 건에 대해 풀링)	스포라녹스 (두 건에 대해 풀링)	아니오	아니오	아니오	아니오	35%
수바캡 (두 건에 대해 풀링)	스포라녹스 (제1건에 대해서만)	네	아니오	네	아니오	40%
수바캡 (제1건)	스포라녹스 (제1건에 대해서만)	네	아니오	네	아니오	45%
수바캡 (두 건에 대해 풀링)	스포라녹스 (두 건에 대해 풀링) (42호 대상체 배제)	네	아니오	네	아니오	50%
수바캡 (두 건에 대해 풀링)	스포라녹스 (제1건에 대해서만) (42호 대상체 배제)	아니오	아니오	아니오	아니오	40%
수바캡 (제1건)	스포라녹스 (제1건에 대해서만) (42호 대상체 배제)	네	아니오	아니오	아니오	50%
약물의 효능		AUC_0-72		C_max		목표 CV%
테스트	참고	비율	CI	비율	CI	목표 CV%
제1건 스포라녹스에 대한 흡수율 차	제2건 스포라녹스에 대한 흡수율 차	네	아니오	아니오	아니오	50%
제1건 스포라녹스에 대한 흡수율 차 (42호 대상체 배제)	제2건 스포라녹스에 대한 흡수율 차 (42호 대상체 배제)	네	아니오	네	아니오	50%
제1건 수바캡에 대한 흡수율 차	제2건 수바캡에 대한 흡수율 차	네	네	네	아니오	35%
제1건 수바캡에 대한 흡수율 차 (42호 대상체 배제)	제2건 수바캡에 대한 흡수율 차 (42호 대상체 배제)	네	네	네	아니오	35%

EMA 접근법(방법 A)을 이용하여 수행된 비교에 대한 신뢰 구간들 및 비율들의 정질적 요약
생물학적 등가성		AUC_0-72		C_max		목표 CV%
테스트	참고	비율	CI	비율	CI
수바캡 (두 건에 대해 풀링)	스포라녹스 (두 건에 대해 풀링)	아니오	아니오	아니오	아니오	50%
수바캡 (두 건에 대해 풀링)	스포라녹스 (제1건에 대해서만)	네	아니오	네	아니오	40%
수바캡 (제1건)	스포라녹스 (제1건)	네	아니오	네	아니오	40%
수바캡 (두 건에 대해 풀링) (42호 대상체 배제)	스포라녹스 (두 건에 대해 풀링) (42호 대상체 배제)	아니오	아니오	아니오	아니오	35%
수바캡 (두 건에대해 풀링) (42호 대상체 배제)	스포라녹스 (제1건에 대해서만) (42호 대상체 배제)	네	아니오	네	아니오	40%
수바캡 (제1건) (42호 대상체 배제)	스포라녹스 (제1건) (42호 대상체 배제)	네	아니오	네	아니오	45%

실시예 13 - 생물학적 이용도 연구들간 전반적인 비교 및 분석

표 71은 생물 약제학적 연구의 개요를 제공하며, 표 71은 실험 결과들의 비교를 제공한다. 연구들 전반에 걸쳐 관찰된 바들의 핵심 사항을 요약한 것은 아래에 제공되어 있다.

노출률

섭식 상태 및 공복 상태에서 테스트 제형(50㎎, 1개) 및 유럽 참고 제형(100㎎, 1개)를 1회 투여한 후 이트라코나졸에 대한 노출률은 거의 동일하였다:

- 실시예 10에 기술된 연구에 있어서, 섭식 상태에서의 테스트 제형에 대한 tmax는 6시간, 참고 제형에 대한 tmax는 5시간이었고, 공복 상태에서의 상기 두 제형들에 대한 tmax는 2.5시간이었다.

- 실시예 12에 기술된 연구에 있어서, 테스트 제형에 대한 tmax는 6.5시간이었고, 참고 제형에 대한 tmax는 5.5시간이었다.

노출 정도

1회 투여 용량 연구

다음과 같은 2가지 생물학적 등가성 연구((i) 및 (ii))에서 테스트 제형(50㎎, 1개) 및 유럽 참고 제형(100㎎, 1개)을 1회 투여한 후 노출 정도를 관찰하였다: (i) 섭식 상태 및 공복 상태에서 4개 방식의 교차 설계(실시예 10) 및 (ii) 섭식 상태에서의 반복 설계된 연구(실시예 12).

두 연구에 있어서, 테스트 이트라코나졸 50㎎의 전체 노출률은, 섭식 상태 및 공복 상태 둘 다에서의 참고 제형의 전체 노출률과 거의 동일하되 그보다는 더 낮았다.

1) 실시예 10에서, 섭식 상태일 때 테스트 제형은 AUC_0-t수치에 대한 테스트/참고(T/R) 비율 및 제시된 90% 신뢰 구간을 충족하였다. C_max와 관련하여 T/R 비율은 0.93이었으나, 90% 신뢰 구간의 하한치는 0.76으로서 BE 기준을 충족하지 않았다.

2) 실시예 10에서, 공복 상태일 때 AUC_0-t 및 C_max에 대한 T/R 비율은 0.61 및 0.99였다.

3) 실시예 12에서, 섭식 상태일 때 AUC_0-t 및 C_max에 대한 T/R 비율은 0.80 및 0.79였는데, 이때 90% 신뢰 구간의 하한치는 상기 두 매개 변수들에 대해 0.80 미만이었다.

실시예 10에서, 식효는 참고 제형이 투여되었을 때보다 테스트 제형이 투여되었을 때가 덜 부각되었지만, 이트라코나졸에의 노출률은, 섭식 상태에서보다 공복 상태에서 테스트 제형 및 참고 제형 둘 다가 투여되었을 때가 더 높았다:

a) 테스트 제형의 공복 상태/섭식 상태 비율: AUC_0-t 및 C_max 각각에 대해 1.26 및 1.90;

b) 참고 제형의 공복 상태/섭식 상태 비율: AUC_0-t 및 C_max 각각에 대해 2.05 및 1.76.

US-공급 참고 제형을 사용하는 1회 용량 연구에 있어서는 다음과 같은 성질들이 관찰될 수 있었다:

a) 용량 50㎎, 60㎎ 및 70㎎의 테스트 제형의 AUC 및 C_max에 대한 용량 비례 생물학적 이용도;

b) 1회 용량 100㎎의 참고 제형으로부터 유래하는 이트라코나졸의 생물학적 이용도는, 용량 50㎎의 테스트 제형으로부터 유래하는 이트라코나졸의 생물학적 이용도와 거의 동일함;

c) 1회 용량 110㎎의 테스트 제형으로부터 유래하는 이트라코나졸의 생물학적 이용도는, 용량 200㎎의 참고 제형으로부터 유래하는 이트라코나졸의 생물학적 이용도와 거의 동일함.

다중 용량 연구

상기 기술된 1회 용량 연구와 마찬가지로, US 참고 제형으로 수행된 다중 용량 연구는, 참고 제형에 비하여 테스트 제형에 대해 20% 내지 30% 더 낮은 AUC 및 C_max를 테스트 제형이 나타내었음을 입증하였다:

1) 실시예 6: 섭식 상태 하에서, 15 연속일 동안 투여된 다중 용량 테스트 제형(50㎎ 캡슐 2개) 중 이트라코나졸의 전체 정상 상태 생물학적 이용도(AUC 및 C_max에 의해 측정됨)는, 15 연속일 동안 투여된 다중 용량의 참고 제형(100㎎ 캡슐 2개) 중 이트라코나졸의 전체 정상 상태 생물학적 이용도보다 약 20% 더 낮았다.

2) 실시예 7: 섭식 상태 하에서, 14.5 연속일 동안 투여된 1일 2회 용량의 테스트 제형(50㎎ 캡슐 2개) 중 이트라코나졸의 전체 정상 상태 생물학적 이용도(AUC 및 C_max에 의해 측정됨)는, 14.5 연속일 동안 투여된 1일 2회 용량의 참고 제형(100㎎ 캡슐 2개) 중 이트라코나졸의 전체 정상 상태 생물학적 이용도보다 약 30% 더 낮았다.

노출률의 변화

1회 용량 연구

섭식 상태에서 유럽 참고 약물이 투여되는 1회 용량 연구들 둘 다에 있어서, 테스트 제형은 참고 제형보다, 특히 AUCO-tlast에 있어서 노출률에 변화가 더 적었음을 입증하였다:

1) 실시예 12: 테스트 제제는 참고 제제보다 대상체내 변화가 더 적었음을 입증하였다(AUC_0-tlast에 있어서 %CV는 27.8% 대 51.2%).

2) 실시예 10: 테스트 제형은 참고 제형보다 대상체간 변화가 더 적었음을 입증하였다(AUC_0-tlast에 있어서 %CV는 65 대 102이었고, C_max에 있어서 %CV는 66 대 88이었음).

연구 실시예 12로부터 얻어진 결과들을 고려하였을 때, 참고 제형에 의한 노출률의 더 큰 변화는, 이 참고 제형을 평균보다 5배 이하로 더 많이 흡수하였던 소수의 대상체들에 의해 적어도 부분적으로 설명되었다.

다중 용량 연구 - US 공급 참고 제형

수바캡(SUBACAP)™ 50㎎ 경질 캡슐을 1일 2회씩(50㎎ 2개) 음식과 함께 투여한 후에는 US 공급 스포라녹스^®를 1일 2회씩(50㎎ 2개) 투여하였을 때보다 정상 상태(제15일)에서 더 작은 변동률을 나타내었는데(0.1213 vs. 0.2667 및 0.118 vs. 0.29), 이는 [(제15일에서의 C_max - 제15일에서의 Cmin)/제15일에서의 Cave] 및 [(제15일에서의 C_max - 제15일에서의 Cmin)/제15일에서의 Cmin]에 의해 결정되었다.

또한, AUC, C_max 및 Cmin에 대한 표준 편차 값은 수바캡™ 50㎎ 경질 캡슐이 투여되었을 때가 스포라녹스^®가 투여되었을 때보다 유의적으로 더 작았는데, 이는 테스트 제품이 참고 제품에 비하여 더 낮은 분산도를 나타내었음을 말한다.

그러나, 수바캡™ 50㎎ 경질 캡슐 및 스포라녹스^®(100㎎ 2개)에 있어서 정상 상태(제15일)에서의 변동률들을 나타낸, 1일 1회씩 투여하였을 때의 결과(실시예 6)들은 두 가지 산정 방법이 수행되었을 때 본질적으로 유사하였는데(0.9668 vs. 0.8518 및 1.41 vs. 1.31), 실제로는 수바캡™ 50㎎ 경질 캡슐이 투여되었을 때가 약간 더 높았다. 뿐만 아니라, AUC_0-72h, C_max 및 C_min에 대한 표준 편차값들은, 수바^®-이트라코나졸이 투여되었을 때가, 스포라녹스^®가 투여되었을 때보다 더 작았는데, 다만 그 차는 1일 2회 투여 계획이 진행된 후에도 그다지 눈에 띄지는 않았다.

[표 72-1]

[표 72-2]

실시예 4: 본 연구의 결과들은, AUC 및 C_max 둘 다에 대한 용량 50㎎, 60㎎ 및 70㎎의 수바^®-이트라코나졸의 생물학적 이용도에 있어서의 용량 비례 생물학적 이용도 관계를 나타낸다. 1회 용량 100㎎의 스포라녹스^®로부터 유래하는 이트라코나졸의 생물학적 이용도는, 용량 50㎎의 수바^®-이트라코나졸로부터 유래하는 이트라코나졸의 생물학적 이용도와 거의 동일하였다.

효능 연구

실시예 14 - 발톱의 조갑 진균증 치료에 있어서 스포라녹스 ^® -(이트라코나졸) 캡슐과 비교되는, 수바 ^® -이트라코나졸 캡슐의 효능 및 안전성을 비교하는 무작위화 이중 맹검 다중 부위 위약 제어 연구

연구의 이론적 근거

본 연구에서는 발톱의 조갑 진균증들을 치료함에 있어서, 이미 시판되고 있는 이트라코나졸의 경구 제형인 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐의 상대적 효능 및 안전성과, 수바™-이트라코나졸 50㎎ 캡슐의 상대적 효능 및 안전성을 비교하였다. 테스트 제형과 참고 제형은 또한 둘 다 그 우월성을 테스트하기 위해 위약 제형과도 비교되었다.

연구 설계

본 연구는, 수바™-이트라코나졸 50㎎ 캡슐을 현재 시판되고 있는 참고 제품인 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐과 비교하는, 무작위화 이중 맹검 다중 부위 위약 제어 연구였다.

중등도에서 중증에 이르기까지 발톱의 조갑 진균증으로 확진받은 환자들을 무작위로 다음과 같은 3개의 처리군들 중 하나에 구분하여 배치하였다:

테스트군: 수바™-이트라코나졸 50㎎ 캡슐 2개(용량 100㎎) 1일 1회 투여(아침 식사 약 30분 전, 총 12주);

참고군: 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐 2개(총 용량 200㎎) 1일 1회 투여(아침 식사와 함께, 총 12주); 또는

위약군: 위약 캡슐 2개, 1일 1회 투여(아침 식사 약 30분 전, 총 12주).

백칠십오명(175)의 환자들을 본 연구에 참여 등록시켰다. 이들 중 일흔여섯명(76)의 환자들을 테스트군에 등록시켰고, 참고군에는 75명을, 그리고 위약군에는 24명을 등록시켰다. 본 연구에서 3개의 1차 효능 종점들은 처리 개시 후 24주 경과시 치료적 치료, 임상 치료 및 진균학적 치료가 달성된 환자들의 비율이었다. 안전성은 부반응들을 비교하고, 생체 징후들, EKG 매개 변수들, 청각학 및 연구가 진행되는 동안 일어난 임상 실험 결과상 변화를 모니터함으로써 평가하였다.

적격성이 있는 환자들에게 총 12주의 처리 기간 동안 테스트 제형 100㎎(50㎎ 캡슐 2개)(1일 1회 투여), 참고 제형 200㎎(100㎎ 캡슐 2개)(1일 1회 투여) 또는 위약(캡슐 2개)(1일 1회 투여)을 3:3:1의 비율로 무작위 투여하였다.

다음과 같은 상태에 있는 것으로 간주되는 환자들(테스트군 및 참고군)의 비율간 차를 평가함으로써 비열등성을 결정하였다:

1) 연구를 위한 방문의 막바지(제24주)에 치료적 치료가 달성된 경우;

2) 연구를 위한 방문의 막바지(제24주)에 임상 치료가 달성된 경우; 또는

3) 연구를 위한 방문의 막바지(제24주)에 진균학적 치료가 달성된 경우.

비열등성에 대한 1차 분석을 위해 치료 의향(ITT) 모집단을 사용하였다.

동일한 이분법 평가변수 3개를 이용하여 위약에 비한 테스트 제형과 참고 제형의 우월성을 테스트하였다. 모든 우월성 분석을 위해 ITT를 이용하였다.

4개의 부 평가변수들이 존재하였다:

1) 처리 후(제12주)에 치료적 치료 상태에 있는 것으로 간주되는 환자들의 각 처리군 중 비율;

2) 처리 후(제12주)에 임상 치료 상태에 있는 것으로 간주되는 환자들의 각 처리군 중 비율;

3) 처리 후(제12주)에 진균학적 치료 상태에 있는 것으로 간주되는 환자들의 각 처리군 중 비율; 및

4) 연구가 진행되는 동안 재발된 것으로 나타내는 환자들의 각 처리군 중 비율. 재발이란, 제12주에는 진균학적 치료 상태였다가 제24주에 다시 감염된 상태가 된 경우로서 정의됨.

모든 부 평가변수들을 대상으로 위약에 비한 우월성에 대해 테스트하였다. ITT를 사용하여 비열등성 및 우월성에 관한 모든 2차 분석을 수행하였다.

통계학적 방법

SAS^®(버전 9.1.3)를 이용하여 모든 통계학적 분석을 수행하였다.

적절한 통계학적 테스트들(예를 들어, 일원 분산 분석, 코크란-만텔-핸젤 테스트(Cochran-Mantel-Haenszel Test))을 사용하여 모든 처리군들의 기준 비교성(baseline comparability)을 비교하였다. 군들을 기초 인구 통계학(연령, 성별, 민족성, 인종), 발톱의 조갑 진균증 감염 경험 횟수, 현재 감염의 지속 기간 추산치, 감염된 발톱의 수, 발톱 감염%, 감염 유기체(티.루브럼(T. rubrum)의 존부, 그리고 티.멘타그로파이테스(T. mentagrophytes)의 존부), 병발 무좀 감염 여부 및 총 NIRS 스코어에 대해 비교하였다.

참고군에 대한 테스트군의 비열등성의 1차 측정값을, ITT에 포함되기에 적합한 환자들을 대상으로 평가하였다. 본 연구의 주 평가변수 3개는 다음과 같았다: 연구를 위한 방문 후(제24주)에 치료적 치료, 임상 치료 및 진균학적 치료 상태에 있는 것으로 간주되었던 환자들의 비율.

비열등성을 입증하기 위해, 테스트군과 참고군에 있어서 치료율간 차를 비교하는, 상한치 95%인 신뢰 구간 접근법을 사용하였다. 만일 제24주에 치료적 치료, 임상 치료 및 진균학적 치료가 적절하게 이루어진 것으로 간주되는 참고군에 속하는 환자들의 비율과, 테스트군에 속하는 환자들의 비율 사이의 차에 대한 95% 신뢰 구간 하한이 -20보다 크면, 비열등성은 입증된 것으로 간주하였다. 비열등성의 2차 측정값들도 또한 ITT를 사용하였다.

4개의 이분법적 부 평가변수들 각각에 있어서, 주 평가변수에 대해 사용된 것과 동일한 통계학적 분석법이 사용되었다. 특히 만일 분석중인 군으로서 방문시 치료된 것으로 간주되는 참고군에 속하는 환자들의 비율과, 테스트군에 속하는 환자들의 비율 간 차의 95% 신뢰 구간 하한이 -20보다 크면, 비열등성은 입증된 것으로 간주하였다. 모든 주 평가변수 및 부 평가변수들이 위약에 비한 월등성에 대해 테스트되었다. ITT는 모든 우월성 테스트를 위해서 사용되었다.

3개의 주 평가변수들과 4개의 이분법적 부 평가변수들 모두에 있어서, 만일 테스트군 또는 참고군에 있어서 치료된 것으로 간주되는 환자들의 비율 간 차가, 위약군에서 치료된 것으로 간주되는 환자들의 비율보다 통계학적으로 크다면(p < 0.05), 위약과 비교되는 처리의 월등성은 입증된 것으로 간주하였다. 월등성 테스트를 위해 일측 연속성 보정 Z-테스트를 이용하였다.

안전성 분석에는 1건 이상 무작위로 연구 약물이 투여된 모든 환자들을 포함시켰다. 임상 실험 테스트 결과를 분석하기 위해서, 각각의 시점에서 각각의 실험실 매개 변수의 기술 통계 분석치들(평균, 표준 편차, 중앙값, 최대값 및 최소값)을 처리군에 의해 산정하였다. 실험실의 정상 범위에 못미치고, 초과하며, 포함되는 카테고리들을 이용하는 변이 분석을 수행하여, 잠재적으로 임상 유의적 변화를 나타내는 성향을 나타내었던 임의의 특정 실험실 매개 변수를 확인하였다.

상대적 효능 분석

ITT에 포함되기 적합한 환자들을 이용하여 참고군에 대한 테스트군의 비열등성에 있어서의 1차 측정값을 평가하였다. 본 연구의 주 평가변수 3개는, 연구를 위한 방문 후(제24주)에 치료적 치료, 임상 치료 및 진균학적 치료 상태에 있는 것으로 간주되었던 환자들의 각 처리군 중 비율이었다. 만일 환자가 임상 치료 상태(NIRS 0) 및 진균학적 치료 상태(음성 KOH 및 진균학적 배양) 둘 다에 있다면, 해당 환자는 치료적 치료 상태인 것으로 간주되었다. 효능이 없다는 이유로 7차 방문 이전에 본 연구를 중단하였던 임의의 환자는 자동적으로 임상학적 실패(Clinical Failure) 상태에 있는 것으로 간주되었으므로, 치료적 실패(Therapeutic Failure) 상태에 있는 것으로 간주되었다. 만일 7차 방문시 치료적 치료, 임상 치료 또는 진균학적 치료가 적절하게 이루어진 것으로 간주되는 참고군에 속하는 환자들의 비율과 테스트군에 속하는 환자들의 비율 간 차의 95% 신뢰 구간 하한이 -20보다 크면, 비열등성은 입증된 것으로 간주하였다.

위약의 경우와 비교되는 우월성에 대해 모든 주 평가변수들과 부 평가변수들을 테스트하였다. 비열등성과 우월성의 모든 2차 분석을 위해 ITT를 이용하였다. 효능이 없다는 이유로 7차 방문 이전에 본 연구를 중단하였던 임의의 환자는 임상학적 실패 상태에 있는 것으로 간주되었다. 만일 KOH 및/또는 진균학적 배양을 위한 샘플이 얻어졌다면, 그 결과는 차후의 방문으로 이월되었다.

4개의 부 평가변수들 각각에 있어서, 주 평가변수에 대해 사용된 것과 동일한 통계학적 분석이 수행되었다. 구체적으로, 만일 분석 중인 참고군으로서 방문시 치료된 것으로 간주되는 참고군에 속하는 환자들의 비율과, 테스트군에 속하는 환자들의 비율 간 차의 95% 신뢰 구간 하한이 -20보다 크면, 비열등성은 입증된 것으로 간주하였다.

위약 분석에 대한 우월성

모든 우월성 테스트에 대해 ITT가 사용되었다. 3개의 주 평가변수들과 4개의 부 평가변수들 모두에 있어서, 만일 위약군에 속하는 환자들로서 치료된 것으로 간주되는 환자들의 비율과, 치료된 것으로 간주되는 환자들의 비율 간 차가 통계학적으로 더 크면(p < 0.05), 우월성은 입증된 것으로 간주되었다. 월등성 테스트를 위해 일측 연속성 보정 Z-테스트를 이용하였다.

본 연구로부터 얻어진 결과들을 요약한 것은 표 73 내지 표 78에 나타내어져 있는데, 이 표들은 진균학적 치료에 있어서 수바™-이트라코나졸이 위약보다 우월하였음을 나타낸다.

도 58에 나타낸 바와 같이, 수바™-이트라코나졸은 두 효능 종점에 있어서 위약보다 유의적으로 우수하였던 반면에, 스포라녹스^®(이트라코나졸)는 위약과는 유의적으로 상이하지 않았다.

스포라녹스^®(이트라코나졸)와 비교되는 수바™-이트라코나졸의 투여 후 신뢰도가 더 큰 노출 정도로 말미암아, 이트라코나졸이 손톱밑바닥에 더 신속하게 축적될 수 있었으며, 이로써 감염은 더 신속하게 사라지고, 임상 치료 상태에 더 빨리 도달할 수 있었다.

더욱이, 본 연구의 결과는 임상 유의적이었다. 본 연구(라이온 연구(LION Study)(Evans et al., 1999))에 대한 치료율이 도시된 도 59에 나타낸 바와 같이, 24주 경과시 로자녹에 대한 치료율은 테르비나핀 주기 요법의 치료율과 거의 동일하였으며, 통상의 이트라코나졸에 대해서 예상될 치료율보다 더 높았다. 모든 비교에 있어서, p는 0.0001 미만이었다(다만, 임상 치료의 경우, 즉 T₁₂ v I₃(이때, p < 0.0015) 및 T₁₂ v I₄(이때, p = 0.0022); 그리고 완전 치료의 경우 T₁₂ v I₃(이때, p = 0.0007) 및 T₁₂ v I₄(이때, p = 0.0044)는 제외).

손발톱의 조갑 진균증 치료에 있어서 1일 1회씩 100㎎의 용량으로 투여된 수바™-이트라코나졸 캡슐은 1일 1회씩 200㎎의 용량으로 투여된 스포라녹스^®(이트라코나졸) 캡슐보다 열등하지 않은 것으로 나타내었다(24주에 치료적 치료, 임상 치료 및 진균학적 치료의 주 평가변수들을 이용하여 판단).

테스트 제형은 24주때 3개의 평가변수 각각에 대해 위약보다 우월한 것으로 나타났다. 참고 제품은, 진균학적 치료면에서는 위약보다 우월한 것으로 나타났지만, 24주때 임상 치료 또는 치료학적 치료면에서는 그러하지 않았다.

12주때 임상 치료 및 진균학적 치료의 부 평가변수에 있어서, 테스트 제형은 참고 제품에 비해 열등하지 않은 것으로 나타났다. 샘플의 크기가 작았기 때문에, 어떤 처리도 부 평가변수에 있어서 위약보다 우월하지 않았다. 12주때에는 어떠한 군에서도 치료적 치료는 나타나지 않았다.

진균학적 재발률은, 테스트군(18.75%)이 참고군(25.00%)보다 더 낮았으나, 샘플의 크기가 작았기 때문에(군당 16명) 통계학적 비열등성은 고려되지 않았다. 테스트 제형 및 참고 제형은 둘 다 재발률에 있어서 위약(66.67%)보다 우월하였다.

1일 1회씩 100㎎으로 투여된 수바™-이트라코나졸 캡슐의 안전성 프로필은, 1일 1회씩 200㎎으로 투여된 스포라녹스^®(이트라코나졸) 캡슐의 안전성 프로필과 유사한 것으로 입증되었다.

부반응 분석

본 연구에 참여 등록된 175명의 환자들 모두를 부반응 분석에 포함시켰다. 90명의 환자들은 본 연구가 진행되는 동안 총 219건의 부반응을 호소하였다. 2개 이상의 처리군에서, 1회 이상 보고된 부반응들에 대해 피셔의 정확 테스트 분석을 수행하였다. 처리군들간 부반응의 발생 빈도간에 있어서는 유의적 차가 없었다. 본 연구가 진행되는 동안 보고되었거나 관찰되었던 부반응, 이 부반응의 심각성, 발생 빈도 또는 유형과 관련하여 테스트군과 참고군간에 유의적 차는 없었다. 1일 1회씩 100㎎으로 투여된 수바™-이트라코나졸 캡슐의 안전성 프로필은, 1일 1회씩 200㎎으로 투여된 스포라녹스^®(이트라코나졸) 캡슐의 알려진 안전성 프로필과 일치하였다. 본 연구에 있어서 유의적으로 새롭거나 예상치 못했던, 이트라코나졸로 인한 부반응들은 관찰되지 않았다.

실시예 15 - 임상 효능에 대한 관계 및 AUC/MIC 비율들의 비교

이트라코나졸은 임상 분야에 처음으로 도입된 이래로 광범위하게 다양한 진균성 감염을 치료하는데에 사용되어 왔다. 예를 들어, 이트라코나졸의 100㎎ 캡슐(스포라녹스^®)형과 경구용 용액 둘 다가 사용될 때, 구강 인두 칸디다증에 있어서 최소 억제 농도(MIC) 수치, 혈장 중 수준 및 임상 반응 간 관계를 확립하기 위한 데이터가 존재하였다(Cross, Bagg et al., 2000). 예측 불가능성을 더 많이 양산해내는 심각한 면역 억제 현상이 일어나는 가운데 감염들도 다수 발생하였던 것으로 보아, 국균증에 있어서 MIC 수치와 임상 반응간 관계를 확립하는 것은 더 어려웠다. 그러나 국균증의 쥣과동물 모델에 있어서는, MIC 결정 및 임상 반응에 관한 유사 "+" 예측치가 관찰되었다(Denning, Radford et al., 1997). 주목할 점은, 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus)의 일부 균주들은 상한치의 MIC 수치를 나타냈다는 점이다. 그러나, 트라졸 항진균제에 대한 내성은 균주들 중 2% 미만에서 생겼고, 이트라코나졸, 포사코나졸 및 보리코나졸 간 교차 내성도 생겼다는 증거도 있다(Pfaller, Boyken et al.,2011).

기타 다른 전신 감염, 예를 들어 히스토플라스마증에 있어서 MIC 수준과 임상 임계점 간 관계에 대한 증거는 제한되어 있다. 그러나, 히스토플라스마 캡슐라툼(Histoplasma capsulatum)에 대한 낮은 MIC와 이의 임상 효능간 관계는, 히스토플라스마증의 1차 치료 수단으로서 상기 약물을 계속 추천하기에 충분히 일관성이 있었다.

i) 경구 이트라코나졸이 수십년동안 광범위한 경증의 진균성 감염 및 전신 진균성 감염을 치료하는데 성공적으로 사용되어 오고 있고; ii) 로자녹 50㎎ 경질 캡슐과 스포라녹스^®100㎎ 캡슐이 동일한 약물 물질을 함유하는 것을 고려하였을 때, 상기 두 제형에 대한 AUC/MIC 비율을 비교하는 목적은, 이트라코나졸의 임상 효능을 예측하기 위한 것은 아니다. 오히려, 상기 목적은 1) 스포라녹스^®100㎎ 캡슐이 투여된 환자가 치료 효과에 필요한 수준보다 더 낮은 수준의 노출률을 달성할 확률과 비교되는, 로자녹 50㎎ 경질 캡슐이 투여된 환자가 치료 효과에 필요한 수준보다 낮은 수준의 노출률을 달성할 확률; 및 2) 스포라녹스^®100㎎ 캡슐이 투여된 환자가 치료 효과에 필요한 수준보다 훨씬 더 높은 노출률을 달성할 확률과 비교되는, 로자녹 50㎎ 경질 캡슐이 투여된 환자가 치료 효과에 필요한 수준보다 훨씬 높은 노출률을 달성할 확률을 평가하는 것이다.

표 79A 및 표 79B에는 특히 경증의 진균증 및 전신 진균증에 통상적인 감염 유기체들과 이 유기체들의 MIC 범위가 나열되어 있다.

[표 79A]

[표 79B]

표 79를 살펴보았을 때, 다음과 같은 점들이 주목되어야 할 것이다:

모든 피부사상균은 피부, 머리카락 및 손톱과 같은 각질태 기부층의 감염을 유발시키는 능력을 가지고 있다. 상기 표에 나열된 종들은 이미 설명된 임상 실체로서 가장 흔한 종들이다(Rippon 1988; Elewski 1998).

일반적으로, 피부사상균은 이트라코나졸에 완전히 취약한 것으로 간주되고 있으며, 이 약물에 내성인 균주들은 매우 드물다. 그러나, 제시된 MIC 데이터는 상이한 방법을 사용할 수 있는 보고들을 취합한 것이고; 피부사상균의 항진균제 취약성을 테스트하기 위한 규격화 CLSI 방법은 2008년에 이르러서야 이용 가능하게 되었다(CLSI document M38-A2)(Fernandez-Torres, Carrillo et al. 2001; Sabatelli, Patel et al. 2006; Santos and Hamdan 2006).

어루러기와 관련하여, 현재 말라세지아의 7개 종이 감염 인자인 것으로 인식되고 있다. 상기 종은 통상의 배지에서 용이하게 생육되지 못하기 때문에, 항진균 취약성 테스트는 어렵다. 그러나, 균주 모두는 이트라코나졸에 취약한 것으로 생각된다(Gueho, Midgley et al. 1996; Nakamura, Kano et al. 2000; Velegraki, Alexopoulos et al. 2004; Miranda, de Araujo et al. 2007).

칸디다의 몇몇 종들은 병인 인자일 수 있는데, 가장 흔한 종이 씨.알비칸스(약 48%)이고, 그 다음은 씨.파랍실로시스(약 19%), 씨.글라브라타(약 18%), 씨.크루세이(약 5%) 및 씨.트로피칼리스(약 5%)이다. 그러나, 다수의 기타 다른 종들도 또한 분리될 수 있다(약 5%, 예를 들어 씨.듀블리엔시스(C. dubliensis), 씨.길리에르몬디이(C. guilliermondii), 씨.루스티아니아에(C. lustianiae), 씨.케프리(C. kefry) 등). 이것들은 모두 인간의 몸에 흔히 존재하고, 자연적으로 발생한다. CLSI 및 EUCAST 항진균 취약성 방법도 이용 가능하다. 이트라코나졸에 대한 내성(MIC > 1㎍/㎖)은 대부분의 종들에서 관찰되었지만; 주로 씨.글라브라타 분리체에서 주로 생긴다(Espinel-Ingroff 2001; Pfaller, Messer et al. 2002; Hajjeh, Sofair et al. 2004; Richter, Galask et al. 2005; Chen, Slavin et al. 2006; Cuenca-Estrella, Gomez-Lopez et al. 2006; Pfaller and Diekema 2007; Ellis and Handke 2010).

전체적으로, 아스페질러스 내 이트라코나졸 내성은 작게 유지된다. 유럽에서는 트리아졸 내성, 예를 들어 교차 내성인 에이.푸미가투스 분리체로 인한 침습성 감염의 급발생에 대한 관심이 점점 높아지고 있는데, 상이한 센터로부터 분리체의 3% 내지 6%가 내성인 것으로 보고된 바 있다. 그러나, 현재까지 호주 대륙에서는 트리아졸 내성 및/또는 교차 내성인 에이.푸미가투스의 유사한 급발생은 관찰되지 않고 있다. 모든 에이.푸미가투스 분리체에 관한 최근의 감시 연구(멜버른 소재, 디 알프레드 호스피탈(The Alfred Hospital))는, 근 1년간(2009년 5월 내지 2010년 4월) 트리아졸 내성 에이.푸미가투스 분리체를 확인하지 못하였다(Espinel-Ingroff 2001; Espinel-Ingroff, Boyle et al. 2001; Pfaller, Messer et al. 2002; Cuenca-Estrella, Gomez-Lopez et al. 2006; Sabatelli, Patel et al. 2006; Verweij, Mellado et al. 2007; Kidd, Handke et al. 2011)(S. Kidd, 미공표 데이터).

이트라코나졸은 히스토플라스마증의 관리에 중요한 항진균제이다(Espinel-Ingroff 2001; Gonzalez, Fothergill et al. 2005; Sabatelli, Patel et al. 2006; Wheat, Freifeld et al. 2007).

만일 최적 치료 효과를 내기 위해 임상 임계점과 표적 AUC/MIC 비율을 할당하면, 필요 최소 AUC가 산정될 수 있다. 표 79에 강조하여 표시한 바와 같이, 이러한 임계점들과 AUC/MIC 비율은 감염 유기체에 따라서 달라지므로, 다수의 시나리오를 만드는 것이 유익하다. 예시적 목적으로서 표 80에는 다음과 같은 이론적 근거를 바탕으로 선택된 3개의 시나리오들이 나열되어 있다:

MIC90이 1mcg/㎖ 미만인 것은, 본 출원에 제시된 증상들 중 취약성의 경증의 감염 및 전신 감염 대부분을 치료하는데 적절하다.

MIC90이 4mcg/㎖를 초과하는 것은, 보통 내성이 있는 것으로 간주될 것이지만, 몇몇 경우, 임상적으로 나타난다면, 이 수준에서 저항력이 있는 것으로 여겨지는 유기체에 의한 것으로 여겨지는 특정 진균을 치료하는데 이트라코나졸이 사용된다.

MIC90이 16mcg/㎖인 것은, 진균학 실험실에서 이용되는 표준 테스트 범위, 즉 0.0008mcg/㎖ 내지 16mcg/㎖의 최고점이다.

표적 AUC/MIC 비율이 25 초과인 것은 표 80에 표시되어 있는 바, 이는 최적 효능 비율이 트리아졸 군에 대해서 달성되는 비율인 것으로 확인되었다(Andes 2003).

최적 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 최소 AUC 추정치
시나리오 번호	임상 임계점 (mcg/㎖)	표적 AUC/MIC 비율	최소 요구 AUC ¹ (ng.hr/㎖)
1	1	25	25
2	4	25	100
3	16	25	400
¹: 컬럼 2와 컬럼 3을 곱하여 구함

도 60에는, 테스트 제형과 참고 제형 둘 다에 대한 개별 대상체 AUCinf 결과들을 최저치로부터 최고치까지 순위를 매겨 나타내었는데, 이 경우 최소 AUC 역치값은 표 80에 부가 제시된 값에 이르게 되었다. 이는, 최적 치료 효과를 달성하기 위해 실제로 필요한 AUC를 나타내는 것이면서, 실시예 10의 로자녹 50㎎ 경질 캡슐들과 스포라녹스^®100㎎ 캡슐의 상대적 성능을 비교하는 것이다(약동학적 성질 섹션 참조).

도 61 및 도 62는 실시예 12에 기술된 연구에서 각각의 투여 건에 대해 동일한 원리들을 적용하고 있다.

도 61과 도 62를 검토해보면, 제형에 무엇인지에 상관없이 실시예 10과 12에 기술된 연구에 참여한 모든 대상체들은 시나리오 1과 2에 요구되는 AUC/MIC 비율 초과를 달성하는데 충분한 노출률을 달성하였음이 강조되어 있다. 경구용 이트라코나졸에 대해서 예상할 수 있는 바와 같이, 전부는 아닌 대다수의 대상체들은 시나리오 3에 요구되는 AUC/MIC 비율 초과를 달성하는데 충분한 노출률을 달성하였으며, 이때 제형 투여 간 겉보기 차는 확인되지 않았다.

이트라코나졸에 있어서 최적 효능을 발휘하는데 가장 중요한 약동학적-약력학적(PK-PD) 매개 변수는 AUC/MIC 비율이며, 이 경우 이 AUC/MIC 비율은 25보다 커야 한다. 상기 데이터는, MIC90이 4mcg/㎖를 초과하는 경우에 대해, 그리고 또한 MIC가 16mcg/㎖를 초과하는 대다수의 경우에 대해 상기 조건 달성에 매우 가변적이었던 스포라녹스에 비하여, 섭식 상태에서 복용된 테스트 제품 50㎎이 상기 나열된 유기체들에 대하여 상기와 같은 조건을 용이하게, 그리고 더 확실하게 달성하였다는 것을 입증한다.

로자녹 50㎎ 경질 캡슐이 섭식 상태 또는 공복 상태에서 복용되어야 하는지 여부, 또는 이 캡슐이 음식 섭취 여부와 상관없이 복용될 수 있는지 여부는 중요한 문제이다. 실시예 10에 기술된 연구는, 섭식 상태에서 복용된 로자녹 50㎎ 경질 캡슐이 공복 상태에서 복용된 로자녹 50㎎ 경질 캡슐보다 효능이 더 좋았음을 나타낸다. 그러나 다음과 같은 3개의 관찰 결과들은 로자녹 50㎎ 경질 캡슐이 음식 섭취 여부와 무관하게 복용될 수 있음을 시사한다:

1. 실시예 10에 기술된 연구에서, 섭식 상태 및 공복 상태에서 구하여진 데이터를 풀링해 보았을 때 로자녹 50㎎ 경질 캡슐에 대한 AUC(0-inf)의 분산도가 스포라녹스^®100㎎ 캡슐에 대한 AUC(0-inf)의 분산도보다 유의적으로 더 낮았는데, 이는 부분적으로는 로자녹 50㎎ 경질 캡슐이 공복 상태에서 복용되었을 때가 스포라녹스^®100㎎ 캡슐이 섭식 상태에서 복용되었을 때보다 분산도가 유의적으로 더 낮았기 때문이었다.

2. (i) 공복 상태에서 로자녹 50㎎ 경질 캡슐이 복용되었을 때 대 섭식 상태에서 스포라녹스^®100㎎ 캡슐이 복용되었을 때(도 63), 그리고 (ii) 공복 상태에서 로자녹 50㎎ 경질 캡슐이 복용되었을 때 대 섭식 상태에서 로자녹 50㎎ 경질 캡슐이 복용되었을 때(도 64), 실시예 10에 기술된 연구에 참여한 대상체들에 대한 개별 AUC/MIC 비율들을 비교해본 결과, 로자녹 50㎎ 경질 캡슐의 효능은 음식의 섭취 여부와 무관하게 거의 동일하였음이 명백하였다.

3. 실시예 14에 기술된 조갑 진균증 효능 연구에 있어서, 로자녹 50㎎ 경질 캡슐은 공복 상태(아침식사 30분 전)에서 투여되었으며, 24주때에는 위약이 투여되었을 때보다 우월한 효능률(efficacy rate)을 나타내었다.

이트라코나졸에 있어서 가장 중요한 PK-PD 매개 변수는 최적 효능을 발휘하기 위해서는 25 초과이어야 하는 AUC/MIC 비율이다. 상기 데이터는, MIC90이 4mcg/㎖를 초과하는 경우에 대해, 또한 MIC가 16mcg/㎖를 초과하는 대다수의 경우에 대해 상기 나열된 유기체들에 대해, 스포라녹스는 상기 조건 달성에 매우 가변적이었던 것에 비하여, 공복 상태에서 복용된 테스트 제품 50㎎은 상기와 같은 조건을 용이하게 그리고 더 확실하게 달성한다는 것을 입증한다.

스포라녹스는 광범위하게 다양한 경증의 진균 감염증 및 전신 진균 감염증의 치료용으로서 확립된 항진균제이다. 개체간 변동률 및 개체내 변동률이 크다는 문제점들이 알려져 있음에도 불구하고, 상기 스포라녹스는 널리 사용되고 있다. "올바른" 용량을 찾아내기 위해서는, 약물 수준을 자주 모니터하는 것이 필요할 수 있다.

로자녹 50㎎ 경질 캡슐은 참고 제형에 비하여 많은 이점들(예를 들어, 개체간 및 개체내 더 작은 가변성, 덜 부각되는 식효 및 이로 인한 용량 예측 가능성의 증가)을 나타내었다. 뿐만 아니라 PK-PD 매개 변수는, 로자녹 50㎎ 경질 캡슐이 섭식 상태 및 공복 상태에서 다수의 유기체들에 대해서 최적 효능을 발휘하기 위해서는 AUC/MIC 비율이 25 초과로 달성되어야 함을 나타낸다.

조갑 진균증을 대상으로 하는 임상 연구는, 위약에 비교되는 로자녹 50㎎ 경질 캡슐의 우월성을 입증하였다. 그러나 로자녹 50㎎ 경질 캡슐은, 임의의 경증 진균증 및 전신 진균증 치료에 있어서 스포라녹스에 대한 치료적 대안으로 간주될 수 있다.

실시예 16 - 65㎎ 용량의 로자녹에 관한 연구

연구의 이론적 근거

본 연구에서는, 공복 상태 및 섭식 상태 하에 건강한 성인 대상체들에게 1회 경구 용량으로서 투여되었을 때, 스포라녹스^®100㎎ 이트라코나졸 캡슐과 비교되는, 65㎎ 이트라코나졸이 담긴 수바^®-이트라코나졸 캡슐("테스트 캡슐")의 새로운 강도에 관한 상대적 생물학적 이용도를 평가하였다.

연구 설계

본 연구는, 공복 상태와 섭식 상태 하에 테스트 수바^®-이트라코나졸 65㎎ 캡슐의 1회 경구 용량을, 참고 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐의 1회 경구 용량과 비교하기 위한, 무작위, 1회 용량, 4회 처리, 4개 기간, 교차 공개 수준 지정, 분석 맹검 연구였다. 4차 연구 기간들 각각에 있어서, 이트라코나졸의 1회 경구 용량은 수바^®-이트라코나졸 캡슐(65㎎ 1개) 또는 스포라녹스^®(이트라코나졸) 캡슐(100㎎ 1개) 중 어느 하나로서 모든 대상체들에게 투여되었다.

연구 기간들 중 2개 기간에 있어서, 대상체들을 밤새 10시간 이상 금식시킨 후 이 대상체들에게 테스트 제품 또는 참고 제품을 투여하였다. 투여 후 모든 대상체들을 4시간 더 계속해서 금식시켰다. 나머지 2개 연구 기간들에 있어서, 대상체들에게 밤새 10시간 이상 금식시킨 후 FDA 규격화 고지방 고열량 아침식사를 마친 다음 테스트 제품 또는 참고 제품을 복용하게 하였다. 규격화 고지방 아침식사 계획 후 대상체들에서는 식사 시작후 30분 경과시에 자신들 각자의 연구 처리(투여)가 진행되었다. 매 연구 처리/용량을 상온의 물 240㎖와 함께 적용하였으며, 기타 다른 임의의 유체('배급' 아침식사와 함께 주어지는 우유는 제외)는 투여 전 1시간으로부터 투여 후 1시간이 될 때까지 공급하지 않았다. 물은 어느 때나 임의로 자유롭게 공급해 주었다.

연구 모집단

52명의 건강하고 비흡연 성인 남성 대상체와 비임신 성인 여성 대상체로서, 모든 참여 기준을 만족시키는 대상체들을 본 연구에 참여 등록시켰다. 등록된 대상체들의 연령은 18세 내지 65세이었고, 체질량 지수(BMI)는 18.0㎏/㎡ 이상 30.0㎏/㎡ 이하였다.

연구 처리

테스트 (A): 밤새 10시간 이상 금식 후, 수바^®-이트라코나졸 65㎎ 캡슐 1개.

테스트 (B): 밤새 10시간 이상 금식 후, 규격화된 고지방 아침식사 후 수바^®-이트라코나졸 65㎎ 캡슐 1개.

참고 (C): 밤새 10시간 이상 금식 후, 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐 1개.

참고 (D): 밤새 10시간 이상 금식 후, 규격화된 고지방 아침식사 후 스포라녹스^®(이트라코나졸) 100㎎ 캡슐 1개.

2개 기간에 걸쳐 대상체에게 테스트 제품(수바^®-이트라코나졸 65㎎ 캡슐)을 투여하였고(한번은 공복 상태에서, 또 한번은 섭식 상태에서), 나머지 2개 기간에는 참고 제품(스포라녹스^®(이트라코나졸 100㎎ 캡슐)을 투여하였는데; 이때 투여 순서는 4 시퀀스 투여 무작위 스케쥴에 따랐다.

각각의 연구 처리 기간에는 1회 용량이 투여되었는데, 4회분 용량/처리 투여/적용간 워시아웃 간격은 14일 이상으로 하였다.

각각의 연구 기간에 있어서, 투여 전(0.0h)과, 투여 후 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 11.0, 12.0, 16, 24.0, 36.0, 48.0, 72.0*, 96.0* 및 120*시간 경과시 혈액 샘플들을 수집하여 약동학적 분석을 수행하였다. *는 샘플이 반납되었음을 나타낸다.

약동학적 분석

다음과 같은 약동학적 정보는 이트라코나졸과 하이드록시이트라코나졸에 대해 산정되었으며, 후자는 정보 제공의 목적을 가진다:

혈장 중 농도 및 시점

대상체, 기간, 시퀀스, 처리

AUC_0-t, AUC_0-inf, C_max, T_max, Kel 및 T1/2

대상체간, 대상체내 및/또는, 이용 가능하다면 전체 가변성.

AUC_0-t, AUC_0-inf 및 C_max에 대해 제공된 통계학적 정보는 기하학적 평균, 대수학적 평균, 평균들과 신뢰 구간(CI)들의 비율이었고, 이 경우 측정값으로서 제공된 대수 변환 결과는 생물학적 등가성을 입증하는데 사용되었다. 만일 이트라코나졸에 있어서 AUC_0-t, AUC_0-inf 및 C_max에 대한 테스트/참고 제형 비율의 90% CI가 80.00% 내지 125.00%에 포함된다면 등가성은 입증된 것이었다. 등가성을 공복 상태 하에서(테스트 A 대 참고 C), 그리고 섭식 상태 하에서(테스트 B 대 참고 D) 테스트하였다. 참고 범위는 ANOVA에 의해 평가되는 대상체내 가변성을 기반으로 하였을 때 매우 가변적인 약물에 적절하도록 AUC_0-t, AUC_0-inf 및 C_max로 확장하였다. AUC에 있어서 대상체간 가변성을, 수바^®-이트라코나졸 65㎎ 캡슐이 스포라녹스^® 이트라코나졸 100㎎ 캡슐보다 덜 가변적인 이트라코나졸 노출률을 생성한다는 가설을 테스트하기 위하여 평가하였다.

AUC_O-t및 AUC_0-inf의 중앙값, 범위 및 사분위수간(IQR)을, 테스트 A와 참고 C(공복) 간, 그리고 테스트 B와 참고 D(섭식) 간에 비교하였다. AUC_O-t및 AUC_0-inf의 가변성을 상자-플롯을 이용하여 그래프를 통하여 비교하였으며, 테스트 제형과 참고 제형간 분산도 차는 바틀렛 테스트를 통해 평가하였다.

통계학적 분석

약동학적 및 통계학적 분석을 유관 산업 분야 FDA 가이드에 따라서 수행하였다.

생물학적 등가성은, 이트라코나졸의 약동학적 매개 변수들을 기반으로 하는 것이지만, 전체 약동학적 분석들 및 통계학적 분석들은 하이드록시이트라코나졸 데이터를 대상으로 수행하였다.

본 연구 중 2차 이상의 기간을 마친 대상체들을 최종 데이터 세트에 포함시켰다.

통계학적 분석 시스템(SAS)을 사용하여 모든 약동학적 및 통계학적 산정을 수행하였다. 각각의 대상체에 대한 농도-시간 프로필의 선형 및 반 대수 그래프(샘플 수집의 실시간이 표시됨)를 제공하였다. 구하여진 평균들을 그래프로 작성할 때, 계획된 샘플 수집 시간들을 사용하였다. 실제 샘플 채취 시간으로부터의 편차들의 전체 목록을 제공하였다. 수집된 샘플 각각에 대해 보고된 농도 수치도 제공되었다.

만일 약동학적 매개 변수들이 잔류 데이터 점들을 이용하여 예측될 수 있다면, 결측 농도 수치(소실된 채혈액, 소실된 샘플, 정량이 불가한 샘플)를 가지는 대상체로부터 구하여진 데이터를 사용할 수 있었으며, 그렇지 않을 경우 이러한 대상체들로부터 구하여진 데이터를 최종 분석에서 배제하였다.

모든 처리에 있어서, 다음과 같은 약동학적 정보를 이트라코나졸과 하이드록시이트라코나졸에 대해 산정하였는데, 이때 후자는 정보 제공의 목적을 가진다:

C_max는 최고 혈장 중 농도의 실측치이다.

T_max는 C_max가 처음으로 관찰될 때의 수집 시간이다.

0시에서 최종적으로 측정 가능한 농도 측정시까지의 시간 대 혈장 중 농도 곡선 하 면적(AUC_0-t)은 선형 수치 적분 법에 의해 산정하였고;

0시에서 무한대까지의 시간 대 혈장 중 농도 곡선 하 면적(AUC_0-inf)은, AUC_0-t와, 최종적으로 측정 가능한 혈장 중 농도(Ct) 대 제거 속도 상수(Kel)의 비율의 합으로 산정하였다.

겉보기 1차 종말 속도 상수(Kel)는 혈장 중 농도 대 시간의 곡선의 반 대수 플롯으로부터 산정되었다. 이 매개 변수는 종말 대수-선형 단계에 있어서 최다 갯수의 점들(3개 이상의 비 0 혈장 중 농도)을 이용하는 선형 최소 제곱 회귀 분석에 의해 산정하였다.

T1/2, 즉 겉보기 1차 종말 반감기는 ln(2)/Kel로 산정하였다.

샘플 결측치에 대한 농도 추정치는 제공되지 않았다. 결측치를 가지는 임의의 샘플을, 해당 샘플이 수집 계획이 없었던 것처럼 처리하였다.

모든 파생 매개 변수 및 각각의 계획된 수집 시간에서 측정한 농도에 대한 개별 결과들과 평균 결과들은 요약 표들에 제시되어 있다. 만일 대상체의, 분석물에 대한 투여 전 샘플(0시 샘플) 혈장 중 수준이 자신의 최고 실측 C_max 수치의 5% 초과이면, 해당 대상체를 모든 BE 연구 평가 대상들로부터 배제하였다. 만일 측정 가능한 혈장 중 수준들이 그것들의 실측 C_max의 5% 이하이면, 해당 대상체의 데이터는 보정 없이 모든 약동학적 측정치들에 포함시켰다.

투여 후 처음 10시간(약 5시간인 T_max의 거의 2배) 동안 자생식선 발생 부전을 겪은 대상체들로부터 얻어진 데이터는 본 연구에 있어서 상기 기간으로부터 배제하였고, 이 기간에 구하여진 상기 대상체들의 샘플은 분석하지 않았다.

상대적 생물학적 이용도와 식효들을 결정하기 위해서, α=0.05에서 처리 효과를 가설검증하는 SAS의 통합형 방법을 이용해 분산 분석을 수행하였다. 이트라코나졸 처리는 섭식 상태에서와 공복 상태에서 별도로 테스트하였으며, 정보 제공의 목적으로 하이드록시이트라코나졸에 대해서도 이를 반복하였다. 평균이 증가함에 따라서 모든 약동학적 매개 변수들에 대한 분산도는 증가하였으므로, 매개 변수들을 분석 전 대수 변환하였다(계수 e). 일례로서 생물학적 이용도가 이용될 때 혼합형 모델의 잔여 분산도는 테스트 연구 제품들 및 참고 연구 제품들 간 생물학적 이용도 차에 대한 90% CI를 산정하는데 이용되었다. 이러한 수치들을 역변환하여, 참고 연구 제품에 대한 테스트 연구 제품의 비율의 90% CI, 점 추정치, 그리고 기하학적 LS 평균을 구하였다. 이러한 방법은 유의 수준 0.05에서의 쉬르만 단측(2×) 테스트와 동등하다. 만일 이트라코나졸의 AUC_0-t, AUC_0-inf및 C_max에 있어서 테스트/참고 비율의 90% 신뢰 구간이 표준 참고 범위 80.00% 내지 125.00% 내에 포함되면, 균등성이 입증된다. 모델의 적합성을 평가하기 위해 잔차 플롯을 작성하였다.

생물학적 등가성을 공복 상태 하에서(테스트 A vs 참고 C), 그리고 섭식 상태 하에서(테스트 B vs 참고 D) 테스트하였다(7 내지 9). 각각의 제형에 대한 식효는, 테스트 A vs 테스트 B, 그리고 참고 C vs 참고 D를 비교함으로써, 이트라코나졸에 대한 대수 변환 데이터를 기반으로 판단하였다. 만일 공복 상태에서보다는 섭식 상태에서 이트라코나졸의 AUC_0-t, AUC_0-inf 및 C_max에 대한 테스트/참고 비율의 90% 신뢰 구간이 80.00% 내지 125.00% 범위 내에 포함되면, 음식은 상기 제형의 생물학적 이용도에 어떠한 영향도 미치지 않는 것으로 간주하였다. 섭식 상태 하에서의 참고 제형 1회 100㎎ 캡슐 용량의 상대적 생물학적 이용도와 비교되는, 공복 상태 하에서의 테스트 제형 1회 65㎎ 캡슐 용량의 상대적 생물학적 이용도(A vs D)는 정보 제공의 목적으로 제공되었다. 문헌[Karalis et al.]에 기술된 한계치들을 이용하여, 매우 가변성인 약물의 90% 신뢰 구간에 대한 참고 범위는 대상체내 가변성 판단의 기반이 되는 AUC_0-t, AUC_0-inf 및 C_max에 대하여 넓어졌다(13).

매개 변수 tmax는 윌콕슨 부호 순위 테스트를 이용하여 비매개변수 분석되었다.

이트라코나졸 노출률에 있어서의 대상체간 가변성을 비교하기 위해 부가 데이터 분석을 수행하였다. 대수 변환 및 비변환 AUC_0-t, AUC_0-inf 및 C_max의 분포율을, 상자-플롯을 이용하여 공복 상태와 섭식 상태에서 테스트 제형 및 참고 제형 간 그래프를 통해 비교하였다. 2가지 제형들이 노출률의 가변성에 있어서 상이하다는 가설은 바틀렛 테스트(유의 수준 p = 0.05)를 이용하여 검토하였다.

예측 결과

65㎎ 수바^®제형은 100㎎ 스포라녹스^® 제형과 생물학적 등가성일 것으로 예측되었다. 또한 65㎎ 수바^® 제형은 AUC 수치가 60㎎ 제형과 70㎎ 제형의 AUC 수치들 사이에 있을 것으로 예측되었다(실시예 4). 따라서, 원칙 약동학적 매개 변수들은 표 5에 나타낸 것일 수 있었다.

본원의 상세한 설명은, 본 발명의 다양한 양태들과 구현예들을 기술하지만, 달리 특정되지 않은 한 이와 같은 양태들과 구현예들 중 어느 것도 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 실제로, 본 개시 내용을 읽은 당업자는 본 발명의 범주와 사상을 벗어나지 않고 가하여질 수 있는 변형, 변경 및 조정을 구현할 것이며, 이들은 모두 달리 특정되지 않는 한 본 발명의 일부인 것으로 간주될 것이다. 그러므로 본 출원의 출원인들은 본원에 기술된 본 발명이 오로지 첨부된 청구항들에 의해서만 한정될 것으로 생각한다.

Claims

(a) 50㎎의 이트라코나졸 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세트산염 프탈산염의 고체 분산물; 및
(b) 전분글리콜산나트륨, 이산화규소, 및 스테아르산마그네슘
을 포함하는 경구용 약학 조성물로서,
조성물은 31.62 중량%의 이트라코나졸 및 47.44 중량%의 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세트산염 프탈산염을 포함하고,
조성물은 섭식 상태(fed conditions) 하에 있는 대상체에게 조성물의 투여 후 440h*ng/㎖ 내지 740h*ng/㎖의 80% 내지 125%인 AUC_0-t를 나타내고,
섭식 상태 하에서의 조성물의 대수 변환된 AUC_0-t의 기하학적 평균 대 섭식 상태 하에서의 스포라녹스^®100㎎ 캡슐의 대수 변환된 AUC_0-t의 기하학적 평균의 비율은 0.80 내지 1.25인 것을 특징으로 하는, 경구용 약학 조성물.
제 1항에 있어서, 조성물은 섭식 상태 하에 있는 대상체에게 조성물의 투여 후 60ng/㎖ 내지 75ng/㎖의 80% 내지 125%인 C_max를 나타내는 것을 특징으로 하는, 경구용 약학 조성물.
(a) 50㎎의 이트라코나졸 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세트산염 프탈산염의 고체 분산물; 및
(b) 전분글리콜산나트륨, 이산화규소, 및 스테아르산마그네슘
을 포함하는 경구용 약학 조성물로서,
조성물은 31.62 중량%의 이트라코나졸 및 47.44 중량%의 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세트산염 프탈산염을 포함하고,
조성물은 공복 상태(fasting conditions) 하에 있는 대상체에게 조성물의 투여 후 350h*ng/㎖ 내지 620h*ng/㎖의 80% 내지 125%인 AUC_0-t를 나타내고,
섭식 상태 하에서의 조성물의 대수 변환된 AUC_0-t의 기하학적 평균 대 섭식 상태 하에서의 스포라녹스^®100㎎ 캡슐의 대수 변환된 AUC_0-t의 기하학적 평균의 비율은 0.80 내지 1.25인 것을 특징으로 하는, 경구용 약학 조성물.
제 3항에 있어서, 조성물은 공복 상태 하에 있는 대상체에게 조성물의 투여 후 30ng/㎖ 내지 60ng/㎖의 80% 내지 125%인 C_max를 나타내는 것을 특징으로 하는, 경구용 약학 조성물.
제 1항 또는 제 3항에 있어서, 조성물은 스포라녹스^®100㎎ 캡슐에 비해 감소된 식효를 나타내는 것을 특징으로 하는, 경구용 약학 조성물.
제 1항 또는 제 3항에 있어서, 조성물은 스포라녹스^®100㎎ 캡슐에 비해 감소된 대상체내(intra-subject) 가변성을 나타내는 것을 특징으로 하는, 경구용 약학 조성물.