BRPI0713647A2 - formulações farmacêuticas e composições de um antagonista seletivo cxcr2 ou cxcr1 e métodos para o uso do mesmo visando o tratamento de distúrbios inflamatórios - Google Patents

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Abstract

FORMULAçõES FARMACêUTICAS E COMPOSIçõES DE UM ANTAGONISTA SELETIVO DE CXCR2 OU CXCR1 E MéTODOS PRA O USO DO MESMO VISANDO O TRATAMENTO DE DISTúRBIOS INFLAMATóRIOS. A presente invenção refere-se composições também a kits e métodos que são baseados em um antagonista seletivo CXCR2 ou CXCR1 e CXCR2 que são úteis para o tratamento de distúrbios inflamatórios.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA- ÇÕES FARMACÊUTICAS E COMPOSIÇÕES DE UM ANTAGONISTA SE- LETIVO DE CXCR2 OU CXCR1 E MÉTODOS PARA O USO DO MESMO VISANDO O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS INFLAMATÓRIOS".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a composições assim como kits e métodos baseados em um antagonista seletivo de ou CXCR2 ou de ambos CXCR1 e CXCR2, que são úteis para o tratamento de doenças inflamatórias (por exemplo, dor inflamatória aguda, artrite, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), psoríase, asma (incluindo asma neutrofílica). ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Leucócitos polimorfonucleares (PMN), predominantemente gru- nulócitos neutrofílicos, são as mais numerosas células sangüíneas brancas e são as primeiras células recrutadas para um sítio de inflamação, após o que liberam proteases, espécies reativas de oxigênio, e potentes mediadores inflamatórios. Quimiocinas com o padrão ELRCXC são os maiores mediado- res de quimiotaxis neutrófilos e compartilham dois receptores distintos, CX- CR1 e CXCR2. Consequentemente, um antagonista seletivo de um ou de ambos CXCR1 e CXCR2 pode se mostrar útil no tratamento de doenças in- flamatórias sem efeitos colaterais adversos associados a terapias correntes.
Existe uma necessidade de composições de um antagonista se- letivo de um ou ambos CXCR1 e CXCR2. Por exemplo, composições que são receptivas ao processamento em larga escala e apresentam certas ca- racterísticas que incluem um perfil de dissolução e de liberação imediata as- sim como estabilidade de cor. SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção provê composições baseadas em um anta- gonista seletivo de CXCR2 assim como kits e métodos, que utilizam os mesmos para o tratamento de doenças inflamatórias. A presente invenção também provê composições a base de um antagonista seletivo de ambos CXCR1 e CXCR2 assim como kits é métodos que utilizam os mesmos para o tratamento de doenças inflamatórias. Geralmente, o uso de um antagonis- ta seletivo de ou CXCR2 ou de ambos CXCR1 e CXCR2 reduz efeitos cola- terais adversos associados a antagonistas não-seletivos de CXCR1 e/ou CXCR2. Notavelmente, são providas composições que são receptivas a um processamento em larga escala e apresentam certas características que incluem um perfil de dissolução favorável assim como estabilidade de cor.
Em concretizações preferidas, o antagonista seletivo de ou CX- CR1 ou de ambos CXCR1 e CXCR2 é 2-hidróxi-N, N-dimetil-3-[[2-[[1(R)-5- metil-2-furanil)propil]amino]-3, 4-dioxo-1 -ciclobuten-1 -il]amino]benzamida, aqui denominada de composto I, representado pela seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 3</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma concretização, o composto I é um monohidrato. Em uma concretização, uma quantidade efi- caz terapeuticamente do composto I, que antagoniza seletivamente CXCR2 situa-se na faixa de aproximadamente 3 mg ao dia a aproximadamente 50 mg ao dia. Em outra concretização, o composto I ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade eficaz tera- peuticamente que antagoniza seletivamente ambos CXCR1 e CXCR2.
Em concretizações preferidas, um sal farmaceuticamente aceitá- vel do composto I é preparado a partir de um sal de adição ácida aceitável farmaceuticamente selecionado do grupo consistindo em um ácido acético, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido canforsulfônico, ácido cítri- co, ácido etanossulfônico, ácido fumárico ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidrobrômico, ácido clorídrico, ácido isetiônico, ácido láctico, ácido ma- leico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfônico, ácido múcico, ácido nítrico, ácido pamóico, ácido pantotênico, ácido fosfórico, ácido succí- nico, ácido sulfúrico, ácido tartárico e ácido sulfônico p-tolueno.
A presente invenção provê uma composição compreendendo um antagonista seletiva de CXCR2 e pelo menos um excipiente farmaceutica- mente aceitável. A presente invenção também provê uma composição com- preendendo um antagonista seletivo de ambos CXCR1 e CXCR2 e pelo me- nos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma concretização pre- ferida, o antagonista seletivo de ambos CXCRIe CXCR2 é um composto I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A presente invenção provê uma composição compreendendo composto I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável que provê liberação de pelo me- nos aproximadamente 83% do composto I em 5 minutos quando testado uti- lizando-se um aparelho agitador de palheta USPII, preenchido com 900 mL de meio de dissolução consisitndo de 0, 5% de solução de Iaurilico sulfato de sódio tamponada com tampão de fosfato de sódio pH 6, 8 a 37°C ±0, 5°C com a velocidade de palheta ajustada a 75 RPM. Preferivelmente, a compo- sição provê liberação de pelo menos aproximadamente 99% do composto I em 15 minutos.
Em uma concretização, pelo menos um excipiente farmaceuti- camente aceitável é um ou mais agentes umectantes, um ou mais ligantes, um ou mais diluentes, um ou mais desintegrantes. Em uma outra concretiza- ção, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é um ou mais agentes umectantes, um ou mais ligantes, um ou mais diluentes, um ou mais desintegrantes. Em ainda outra concretização, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é um agente umectante, um ligante, um diluen- te, ou um desintegrante, ou qualquer combinação de dois ou mais destes.
Em uma concretização, a composição é cor-estável conforme avaliado pela comparação da cor de uma primeira amostra tirada após a mistura do composto I, um ou mais agentes umectantes, um ou mais Iigan- tes, um ou mais diluentes, um ou mais desintegrantes em um leito fluidifica- do com uma segunda amostra tirada após perda na secagem < 4% obtida sob uma temperatura de ar de admissão de 70°C, sendo que a segunda amostra continuou secando sob uma temperatura de ar de admissão de .70°C por pelo menos 80 minutos.
Em uma concretização da composição, um ou mais agentes umectantes está presente em aproximadamente 0, 1-8% (peso/peso). Em uma concretização, um ou mais agentes umectantes é Iaurilico sulfato de sódio em uma razão de Iaurilico sulfato de sódio para composto I de aproxi- madamente 1:10. Em uma concretização, um ou mais agentes umectantes é Iaurilico sulfato de sódio em uma faixa de aproximadamente 0, 1% a aproxi- madamente 5% (peso/peso). Preferivelmente, um ou mais agentes umectan- tes é Iaurilico sulfato de sódio presente em uma faixa de aproximadamente .0, 1% a aproximadamente 2% (peso/peso); mais preferivelmente a aproxi- madamente 1, 5% (peso/peso).
A presente invenção também provê uma composição compreen- dendo composto I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, que provê a liberação de pelo menos aproximadamente 92% do ocmposto I em 15 minutos, quando testado utilizando-se um agitador de palhetas USPII preenchido com 900 mL de meio de dissolução consistindo em 0, 2% de solução SLS tamponada com um tampão de fosfato de sódio pH 7, 4 a 37°C ±0, 5°C com uma veloci- dade de palheta ajustada a 75 RPM. Preferivelmente, a composição provê liberação de pelo menos aproximadamente 96% do composto I em 30 minu- tos.
Em uma concretização, pelo menos um excipiente farmaceuti- camente aceitável é um ou mais agentes umectantes, um ou mais ligantes, um ou mais diluentes, um ou mais desintegrantes. Em uma outra concretiza- ção, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é um ou mais agentes umectantes, um ou mais ligantes, um ou mais diluentes, um ou mais desintegrantes. Em ainda uma outra concretização, pelo menos um excipien- te farmaceuticamente aceitável é um agente umectante, um ligante, um dilu- ente, ou um desintegrante, ou qualquer combinação de dois ou mais destes.
Em uma concretização da composição, um ou mais agentes umectantes, um ou mais ligantes, um ou mais diluentes, e um ou mais desin- tegrantes são misturados em um leito fluidificado. Em uma concretização, um ou mais agentes umectantes é poloxâmero presente em uma razão de poloxâmero para composto I de entre aproximadamente 0, 3:1 a aproxima- damente 1, 2:1. Preferivelmente, a razão de poloxâmero para composto I é de aproximadamente 1, 2 para 1. Em uma concretização, um ou mais agen- tes umectantes é poloxâmero presente em aproximadamente 0, 1-8% (pe- so/peso).
Em uma concretização, um ou mais Iigantes está presente em aproximadamente 0, 1% a aproximadamente 20% (peso/peso). Em uma concretização preferida, um ou mais Iigantes é povidona presente em uma razão de povidona para composto I de entre aproximadamente 0, 18:1 a a- proximadamente 1, 8:1. Em uma outra concretização preferida, a razão de povidona para composto I é de aproximadamente 0, 66 para 1. Em uma concretização, um ou mais Iigantes é povidona presente em aproximada- mente 0, 3% a aproximadamente 5% (peso/peso). Em uma concretização, um ou mais Iigantes é povidona presente em aproximadamente 2% a apro- ximadamente 3% (peso/peso).
Em uma concretização, a composição é estável por pelo menos .6 meses a 40°C/75% de umidade relativa (RH) quando embalada em frascos de polietileno de alta densidade - frascos (HSPE). Preferivelmente, a com- posição é estável por pelo menos 18 meses a 25°C/60% de umidade relativa (RH) quando em embalada em frascos de polietileno de alta densidade (HDPE).
Em uma concretização, um ou mais Iigantes é amido pregelatini- zado presente em aproximadamente 0, 1% a aproximadamente 20% (pe- so/peso). Em uma concretização preferida, o amido pregeletaninizado está presente em uma razão de amido pregelatinizado para composto I entre a- proximadamente 0, 3:1 a aproximadamente 1, 2:1. Em uma outra concreti- zação preferida, o amido pregelatinizado está presente em aproximadamen- te 6% a aproximadamente 7% (peso/peso).
Em uma concretização, um ou mais diluentes está presente em aproximadamente 10% a aproximadamente 90% (peso/peso). Em uma con- cretização preferida, um ou mais diluentes é celulose microcristalina e Iacto- se.
Em uma concretização, um ou mais desintegrantes está presen- te em aproximadamente 2% a aproximadamente 30% (peso/peso). Em uma concretização preferida, um ou mais desintegrantes é crospovidona. Em uma concretização, a composição também compreende um ou mais glidantes. Em uma concretização preferida, um ou mais glidantes está presente em aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% (pe- so/peso). Em uma concretização preferida, um ou mais glidantes é dióxido de silício.
Em uma concretização, a composição também compreende um ou mais lubrificantes. Preferivelmente, um ou mais lubrificantes está presen- te em aproximadamente 0, 2% a aproximadamente 5% (peso/peso). Em uma concretização preferida, um ou mais lubrificantes é estearato de mag- nésio.
A presente invenção também provê uma composição compreen- dendo os seguintes componentes:
<table>table see original document page 7</column></row><table>
Em uma concretização, a composição também compreende os seguintes componentes: <table>table see original document page 7</column></row><table>
A presente invenção também provê uma composição compreen- dendo os seguintes componentes:
<table>table see original document page 8</column></row><table> Em uma concretização, a composição também compreende os seguintes componentes: <table>table see original document page 8</column></row><table> Em uma concretização, a composição também compreende os seguintes componentes: <table>table see original document page 8</column></row><table> A presente invenção também provê uma composição compreen- dendo os seguintes componentes: <table>table see original document page 8</column></row><table> Em uma concretização, a composição compreende além disso os seguintes componentes:
Componentes mg por dose unitária de composição Celulose microcristalina 24,2 Crospovidona 16,5
Em uma concretização, a composição compreende além disso os seguintes componentes:
Componentes mg por does unitária de composição Dióxido de silício 2,2 Estearato de magnésio 1,1
A presente invenção também provê uma composição compreen- dendo os seguintes componentes:
<table>table see original document page 9</column></row><table>
Em uma outra concretização, a composição compreende além disso, os seguintes componentes:
<table>table see original document page 9</column></row><table>
Em uma concretização, a composição além disso compreende os seguintes componentes:
<table>table see original document page 9</column></row><table> A presente invenção também provê uma composição compreen- dendo os seguintes componentes: <table>table see original document page 10</column></row><table> Em uma concretização, a composição além disso compreende os seguintes componentes: <table>table see original document page 10</column></row><table>
Em uma concretização, a composição além disso compreende
os seguintes componentes: <table>table see original document page 10</column></row><table> A presente invenção também provê uma composição compreen- dendo os seguintes componentes:
<table>table see original document page 10</column></row><table> Em uma concretização, a composição além disso compreende os seguintes componentes: <table>table see original document page 11</column></row><table> Em uma concretização, a composição além disso compreende os seguintes componentes:
<table>table see original document page 11</column></row><table> A presente invenção também prové uma composição compreen- dendo os seguintes componentes:
<table>table see original document page 11</column></row><table> Em uma concretização, a composição além disso compreende os seguintes componentes:
<table>table see original document page 11</column></row><table> Em uma concretização, a composição além disso compreende os seguintes componentes:
<table>table see original document page 11</column></row><table> Em uma concretização, a composição mostra um meio AUC de composto I entre aproximadamente 484 ng.hr/ml e aproximadamente 489 ng.hr/ml, seguindo uma administração oral em dose única de 30 mg de com- posto I em um ser humano. Em uma concretização, a composição mostra um meio Cmax de composto I entre aproximadamente 122 ng/ml e aproxi- madamente 147 ng/ml, seguindo uma administração oral em dose única de .30 mg de composto I em um ser humano. Em uma concretização, a compo- sição mostra um meio Tmax de composto I entre aproximadamente 0, 5 e aproximadamente 2 horas, seguindo uma administração oral em um ser hu- mano.
Em uma concretização preferida, a presente invenção provê kits compreendendo:
• Um recipiente apresentando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista seletivo de CXCR2 ou de ambos CX- CR1 e CXCR2;
•Instruções de uso para tratar doença inflamatória.
Em uma concretização do kit, o antagonista seletivo de ambos CXCR1 e CXCR2 é composto I ou um sal farmaceuticamente aceitável des- te. Em outra concretização do kit, o composto I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste está presente em uma forma de dose unitária contendo a- proximadamente 3 mg, aproximadamente 10 mg, ou aproximadamente 30 mg de composto I ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
A presente invenção também provê métodos para o tratamento de doenças inflamatórias e um paciente que sofre deste mal, compreenden- do a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composi- ção aqui descrita. Em concretizações preferidas, a doença inflamatória é selecionada de dor inflamatória agida, artrite, COPD, psoríase, e asma. Em uma concretização preferida, a doença inflamatória é COPD. Em outra con- cretização preferida, a doença inflamatória é psoríase. E ainda em outra concretização preferida, a doença inflamatória é asma. Em mais uma outra concretização preferida, a doença inflamatória é asma neutrofílica.
Em uma concretização, a quantidade de composto terapeutica- mente eficaz I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de apro- ximadamente 3 mg a aproximadamente 200 mg ao dia. Em outra concretiza- ção, a quantidade terapeuticamente eficaz de composto I ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é de aproximadamente 3 mg a aproxima- damente 50 mg de composto I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por dia. Em ainda outra concretização, a quantidade terapeutica- mente eficaz de composto I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo é administrada oralmente e, em forma de dose única contendo aproxi- madamente 3 mg, aproximadamente 10 mg, ou aproximadamente 30 mg de composto I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A figura 1 ilustra o percentual de composto I liberado da dissolu- ção de formulações em grânulos 1, 2 e 3 colocado em cápsulas vs.tempo. Vide exemplo 3, acima, para maiores detalhes.
A figura 2 ilustra a concentração média de plasma do composto I (na forma de cápsulas contendo a formulação !) seguida de uma dose oral única de 10, 50, 100, 150 (sozinha ou co-administrada com filgrastim (G- CSF humano) ou 200 mg do composto I a indivíduos saudáveis. Em particu- lar, a figura 2a apresenta um gráfico Iog-Iinear e a figura 28 apresenta um gráfico linear-linear. Notavelmente, barras de erro representam ± 1 desvio padrão. Vide exemplo 4 acima para maiores detalhes.
A figura 3 ilustra um diagrama do estudo clínico configurado para demonstrar a biodisponibilidade relativa da formulação 2 a da formulação 3 com base em um estudo de duas partes, randomizado, aberto e cruzado em indivíduos saudáveis.
A figura 4 ilustra um diagrama de um estudo clínico configurado para demonstrar o efeito do composto I em indivíduos com COPD moderado a severo. Em particular, a figura 4 A e a figura 4B apresentam a parte 1 (en- volvendo coortes 1-3) e a parte 2 (envolvendo coorte 4) respectivamente, desse estudo clínico.
A figura 5 ilustra um diagrama de um estudo clínico configurado para demonstrar o efeito do composto I em indivíduos com asma neutrofílica severa. Em particular, a figura 5 A apresenta etapas 1 e 2 desse estudo; a figura 5B apresenta etapas 1-3 desse estudo.
A figura 6 ilustra um diagrama de um estudo clínico configurado para demonstrar o efeito do composto I em indivíduos com psoríase severa. Em particular, a figura 6 A apresenta partes 1 e 2; a figura 6B apresenta a progressão desse estudo. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Conforme usado aqui, os termos a seguir mostram as definições estabelecidas abaixo.
Conforme aqui usado, a frase "antagonista seletivo de CXCR2" significa um agente que inibe sinalização de CXCR2 com potência aproxi- madamente 10 vezes maior do que de uma ou mais outras quimiocinas. Si- milarmente, a frase" antagonista seletivo de CXCR1 como CXCR2" significa um agente que inibe a sinalização de CXCR1 e CXCR2 com potências apro- ximadamente 10 vezes maior do que de um ou mais outras quimiocinas.
O composto I é antagonista de CXCR1 (Kd=4 nM) humano e de CXCR2 (Kd=0.05 nm) humano, altamente seletivo, potente, não-competitivo, duplo reversível, baseado em análises extensivas in vitro, utilizando recepto- res clonados, membranas neutrófilas e neutrófilos intactos. O composto I oralmente administrado bloqueia eficazmente o recrutamento de neutrófilos para os pulmões de macacos, ratos e camundongos e para cavidades pleu- rais de ratos camundongos em resposta a diversos desafios incluindo LPS, pentóxido de vanádio, antígeno e irritação mecânica. O composto I compara- se muito favoravelmente a NSAIDs quanto à sua capacidade de inibir edema de pata induzido por carragenina em ratos. O tratamento prolongado com composto I bloqueia a produção de mucina pulmonar em ratos e camundon- gos assim como alterações histológicas em juntas artríticas de ratos. Esse perfil de atividade do composto I indica sua utilidade como um novo trata- mento eficaz contra doenças inflamatórias. O documento de patente WO02/083624 descreve esse composto (conforme exemplos360.31 e 405), processo para a fabricação do mesmo, assim como o tratamento de doenças quimiocina-associadas e de câncer, utilizando o mesmo. Do mesmo modo, o documento WO 03/080053 descreve o tratamento de doenças quimiocina- associadas utilizando esse composto. O documento WO 2004/094398 des- creve um novo processo para preparar esse composto e o documento WO .2005/075447 descreve formas polimórficas I-IV desse composto assim como processos para a preparação do mesmo. Em uma concretização, é preferida a forma polimorfa III. Em outra concretização, a forma polimorfa IV é preferi- da.
Conforme aqui usada, a frase "quantidade terapeuticamente efi- caz" com relação ao antagonista seletivo de CXCR2 ou de ambos CXCR1 e CXCR2 significa uma quantidade que provê um benefício terapêutico no tra- tamento ou administração da doença inflamatória (por exemplo, dor inflama- tória aguda, artrite, COPD, psoríase, asma (incluindo asma neutrofílica).
Conforme aqui usado, a frase "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal atóxico preparado a partir de um ácido farmaceuticamente aceitável ou base (incluindo ácidos inorgânicos ou bases, ou ácidos orgâni- cos ou bases). Exemplos de tais ácidos inorgânicos são hidroclóricos, hidro- brômicos, hidroiódicos, sulfúricos e fosfóricos. Ácidos orgânicos apropriados podem ser selecionados, por exemplo, a partir de classes de ácidos alifáti- cos, aromáticos, carboxílicos e sulfônicos, exemplos dos quais são ácido fórmicos, acético, propiônico, succínico, glicólico, glucurônico, maleico, furói- co, glutâmico, benzóico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embô- nico (parmóico), metanosulfônico, etanossulfônico, pantotênico, benzenos- sulfônico, esteárico, sulfanílico, algênico e galacturônico. Exemplos de tais bases orgânicas incluem sais metálicos fabricados a partir de alumínio, cál- cio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco. Bases orgânicas apropriadas podem ser selecionadas, por exemplo, a partir de N, N- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumaina (N-metilgulcaina), Iisina e procaína. Conforme aqui usado, a frase "doença inflamatória" refere-se a uma doença inflamatória que implica na sinalização via CXCR1 e/ou CXCR2. Em concretização mais preferidas, as composições, kits, e métodos da invenção são usados para tratar dores inflamatórias agudas, artrite, COPD, psoríase e asma (incluindo asma neu- trofílica). Conforme aqui usado, o termo "tratamento" é destinado para significar mitigação ou aleviação de uma doença inflamatória (por exemplo, dor inflamatória aguda, artrite, COPD, psoríase, asma (incluindo asma neu- trofílica) em um mamífero como um ser humano.
Conforme aqui usado, o termo "cápsula" refere-se a um conten-
tor ou invólucro feito de metil celulose, alcoóis polivinílicos, ou gelatinas des- naturadas ou amido para reter ou conter uma composição compreendendo uma composição da presente invenção e um portador. Existem cápsulas em gel moles e cápsulas em gel rígidas. Diferentemente das cápsulas em gel moles, as cápsulas em gel rígidas são tipicamente feitas de misturas de osso com resistência relativamente alta de gel e gelatinas da pele suína. As pró- prias cápsulas podem conter pequenas quantidades de corantes, agentes opacizantes, plastificantes e conservantes.
Conforme aqui usado, o termo "comprimido" refere-se a um comprimido que se desintegra oralmente, contendo uma composição que compreende uma composição da presente invenção e um portador com di- Iuentes adequados. O comprimido pode ser preparado por suave compres- são de misturas ou granulações ou por liofilização.
Conforme aqui usado, a frase "gel oral" refere-se a uma compo- sição compreendendo uma composição da presente invenção e um portador dispersado ou solubilizado em uma matriz semissólida hidrofílica.
Conforme aqui usado, a frase "filme oralmente consumível" refe- re-se a uma composição compreendendo uma composição da presente in- venção e um portador de filme comestível. Conforme aqui usado, a frase "pós para constituição" refere-se a
misturas em pó contendo uma composição que compreende uma composi- ção da presente invenção, e um portador com diluentes adequados que po- dem ser suspensos em água ou sucos.
Conforme aqui usado, o termo "diluente" refere-se a uma subs- tância que constitui a porção maior da composição. Diluentes adequados incluem açúcares tais como lactose, sucrose, manitol, e sorbitol; amidos de- rivados de trigo, arroz de milho e batata; e celuloses tais como celulose mi- crocristalina. A quantidade de diluente na composição pode variar de apro- ximadamente 10% a aproximadamente 90% em peso do total da composi- ção, preferivelmente de aproximadamente 25% a aproximadamente 90% em peso, mais preferivelmente de aproximadamente 25% a aproximadamente .80%, mais preferivelmente de aproximadamente 30% a aproximadamente .80% em peso, ainda mais preferivelmente de aproximadamente 65% a apro- ximadamente 80% em peso.
Conforme aqui usado, o termo "desintegrante" refere-se a uma substância adicionada à composição para auxiliá-la a separar-se (desinte- grar) e liberar o(s) agente(s) medicinal(is). Desintegrantes adquados incluem amidos; amidos modificados "solúveis em água fria" tais como amido carbo- ximetil sódico; gomas naturais e sintéticas tais como alfarroba, caraia, guar, tragacantia e Ágar; derivados de celulose tais como metilcelulose e celulose carboximetil sódica; celuloses microcristalinas e celuloses microcristalinas reticuladas tais como croscarmelose sódica;alginatos tais como ácido algíni- co e alginato sódico; argilas tais como bentonitas; misturas efervecentes; e super- desintegrantes tais como glicolato de amido sódico. Crospovidona e croscarmelose sódica. A quantidade de desintegrante na composição pode variar de aproximadamente 2% a aproximadamente 30% em peso da com- posição, preferivelmente de aproximadamente 4% a aproximadamente 22% em peso, mais preferivelmente de aproximadamente 4% a aproximadamente .17% em peso, mais ainda preferivelmente de aproximadamente 4% a apro- ximadamente 15% em peso.
Conforme aqui usado, o termo "ligante" refere-se a uma subs- tância que liga ou "cola" pós e os torna coesivos, formando grânulos, servin- do assim como "adesivo" na composição. Ligantes acrescentem resistência coesiva já presente no diluente ou agente de volume. Ligantes adequados incluem açúcar tais como sacarose; amidos derivados de trigo, arroz de mi- lho e batata, incluindo amido pregelatinizado; gomas naturais tais como acá- cia, gelatina e tragacantia; derivados de algamarinha tais como ácido algíni- co, alginato sódico e alginato amônio-cálcio; materiais de celulose tais como metilcelulose, celulose carboximetil sódica e celulose hidroxipropilmetil; poli- vinilpirrolidinona; e inorgânicos tais como silicato de alumínio de magnésio. A quantidade de Iigantes na composição pode variar de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20% em peso da composição, preferivelmente de aproximadamente 0, 3% a aproximadamente 10% em peso, mais preferivel- mente 0, 3% a aproximadamente 5% em peso, ainda mais preferivelmente de aproximadamente 0, 3% a aproximadamente 3% em peso.
Conforme aqui usado, o termo "lubrificante" refere-se a uma substância adicionada à composição para permitir que os grânulos, etc. após ter sido comprimida, liberem do molde ou da matriz, reduzindo a fricção ou desgaste. Lubrificantes adequados incluem estearatos metálicos tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio ou estearato de potássio; ácido esteárico; ceras com alto ponto de fusão; e lubrificantes solúveis em água tais como cloreto de sódio, benzoato de sódio, acetato de sódio, oleato de sódio, glicóis de polietileno, e d'l-leucina. Lubrificantes são normalmente adi- cionados no último estágio antes da compressão, já que eles precisam estar presentes na superfície dos grânulos e no meio deles e os componentes da prensa para fabricar comprimidos. A quantidade de lubrificante na composi- ção pode variar de aproximadamente 0, 2% a aproximadamente 5% em pe- so da composição, preferivelmente de aproximadamente 0, 5% a aproxima- damente 2%, mais preferivelmente de aproximadamente 0, 3% a aproxima- damente 1, 5% em peso.
Conforme usado aqui, o termo "glidante" refere-se a uma subs- tância que impede uma autoaglomeração e melhora as características de fluxo de granulações, de forma que o fluxo é suave e uniforme. Glidantes adequados incluem dióxido de silício e talco. A quantidade de glidante na composição pode variar de aproximadamente 0, 1% a aproximadamente 5% em peso do total da composição, preferivelmente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 2% em peso.
Conforme aqui usado, a frase "agente umectante" refere-se a uma substância que permite que a composição seja umedecida, abaixando sua tensão de superfície. Agentes umectantes podem ser aniônicos, catiôni- cos ou não-iônicos. Agentes umectantes adequados incluem sódio de docu- sato, uma cera emulsificante BP, monooleato de glicerol autoemuIsificante1 Iaurilico sulfato de sódio, cloreto de benzetônio, cetrimida, incompatibilidade de Iaurilico sulfato de sódio, atividade de clorohexidina, ceras emulsificantes, butilparabeno, cera emulsificante USP1 etilparabeno, monooleato de glicerol, metilparabeno, polioxietileno alquil éteres, derivados de óleo de rícino de polioxietileno, ésteres de ácido graxo e de polioxietileno de sorbitol, esteara- tos de polioxietileno, polisorbato 80, propilparabeno, ácido sórbico, ésteres de sorbitol e citrato de trietila. A quantidade do agente umectante pode variar de aproximadamente 0, 1% a aproximadamente 8% em peso da composi- ção, mais preferivelmente 0, 1% a aproximadamente 5% em peso da com- posição, ais mais preferivelmente de aproximadamente 0, 1% a aproxima- damente 1%.
Em uma concretização, as composições e kits da presente in- venção são para administração oral. Para preparações orais, também pode estar presente um portador farmaceuticamente aceitável (que inclui diluen- tes, excipientes, ou materiais portadores), na composição. O portador é ade- quadamente selecionado com relação à forma pretendida de administração, isto é, cápsulas orais (seja de carga sólida, semissólida(gel), ou líquida), pós para constituição, géis orais, comprimido oralmente desintegrante, filmes oralmente comestíveis, elixires, xaropes, suspensões e similares, e compatí- vel com práticas farmacêuticas convencionais. Por exemplo, para adminis- tração oral na forma de cápsulas, os agentes ativos farmaceuticamente po- dem ser combinados com qualquer portador inerte farmaceuticamente acei- tável, atóxico, tais como lactose, amido, sacarose, celulose, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, manitol, álcool etílico (formas líquidas) e similares. Além disso, caso seja pretendido ou necessário, Iigan- tes adequados, lubrificantes, desintegrantes, desinfetantes e agentes coran- tes tamlbém podem ser incorporados à mistura. Ligantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais acácia, alginato de sódio, celulose de carboximetila, polietileno glicol e ceras. Lubrificantes adequados ácido bórico, benzoato de sódio, ace- tato de sódio, cloreto de sódio, e similares. Desintegrantes adequados inclu- em amido, metilcelulose, goma Ágar, e similares. Desintegrantes adequados incluem cloreto de benzalcônio e similares. Agentes adoçantes e aromati- zantes e conservantes também podem ser incluídos onde for apropriado.
Adicionalmente, as composições e kits da presente invenção podem ser formuladas em uma forma de liberação adequada para produzir a liberação a taxas controladas de qualquer um ou mais agentes farmaceuti- camente ativos para otimizar o efeitos terapêuticos. Composições adequa- das para liberação contínua incluem cápsulas em camadas (por exemplo, contém camadas de taxas de desintegração variáveis ou matrizes poliméri- cas de liberação controlada impregnadas com os agentes medicinais) que são moldadas em cápsulas que contém tais matrizes poliméricas porosas impregnadas ou encapsuladas.
Em outra concretização, as composições e kits da presente in- venção são para administração parenteral, por exemplo, intravenosa, in- traumoral, subcutânea ou intramuscular.
Assim, para preparar uma solução aquosa para injeção parente- ral, é possível usar um co-solvente, por exemplo, um álcool como etanol ou um glicol, tal como polietileno glicol ou propileno glicol, ou glicerina, e opcio- nalmente, um surfactante hidrofílico tal como Tween® 80. Uma solução oleo- sa injetável por via intramuscular pode ser preparada, por exemplo, pela so- lubilização do princípio ativo com um triglicerídeo ou um glicerol Ester. O portador (excipiente) substancialmente não-aquoso pode ser qualquer subs- tância que seja biocompatível e líquido ou suave suficiente a temperatura do corpo. O portador normalmente é hidrofóbico e comumente orgânico, por exemplo, um óleo ou gordura de origem ou derivação vegetal, animal, mine- ral ou sintética. Preferivelmente, mas não necessariamente, o portador inclui pelo menos uma parte química do tipo que tipifica compostos "gordos", por exemplo, ácidos graxos, alcoóis, ésteres, etc, isto é, uma cadeia de hidro- carbono, uma ligação Ester, ou ambos. Ácidos "graxos" nesse contexto in- cluem ácidos acéticos, propiônicos e butíricos, incluindo ácidos orgânicos de cadeia linear ou ramificada contendo até 30 ou mais átomos de carbono.
Preferivelmente, o portador é imiscível em água e/ou solúvel nas substâncias comumente conhecidas como solventes de gordura. O portador pode corresponder a um produto de reação tal como um composto "graxo" ou compostos com um composto hidróxi, por exemplo, um álcool monoídri- co, diídrico, trijhidrico ou ainda polihidricos, por exemplo, glicero, propanedi- ol, Iaurilico álcool, polietileno ou propileno glicol, etc. Esses compostos inclu- em as vitaminas lipo-solúveis, por exemplo, tocoferóis e seus ésteres, por exemplo, acetatos algumas vezes produzidos para estabilizar tocoferóis. As vezes, por razões de economia, o portador pode compreender preferivel- mente, um óleo natural, vegetal, não modificado tal como óleo de sésamo, óleo de soja, óleo de amendoim, óleo de palma, ou um gordura não modifi- cada. Alternativamente, o óleo vegetal ou gordura vegetal pode ser modifi- cado por hidrogenação ou outros meios químicos que sejam compatíveis com a presente invenção. O uso apropriado de substâncias hidrofóbicas pre- paradas por meios sintéticos também é previsto.
Composições farmacêuticas adequadas para administração pa- renteral pode ser formuladas com um tampão adequado, por exemplo, Tris- HCL, acetato ou fosfato tais como tampão de fosfato de sódio/fosfato de só- dio monobásico, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, sacarose), portadores (por exemplo, albumina sérica humana), agentes de toxicidade (por exemplo, NaCL), conservantes (por exemplo, timerosol, cre- sol ou benilálcool) e surfactantes (por exemplo, Tween ou polissorabatos) em água estéril para injeção.
Siringas tipicamente adequadas incluem sistemas que compre- endem um frasco pré-carregado anexado a uma seringa tipo-caneta tal co- mo uma NOVOLET Novo Pen, comercializada pela Novo Nordisk, assim como seringas pré-carregadas, tipo-caneta que permitem ao usuário se au- toinjetar facilmente. Outros sistemas de seringa incluem uma seringa tipo- caneta que compreende um cartucho de vidro contendo um diluente e pó Iiofillizado em um compartimento separado.
Geralmente, uma quantidade de antagonista seletivo de um ou ambos CXCR1 e CXCR2 a ser administrada, é decidida caso a caso pelo médico atendente. Como norma, a extensão da doença inflamatória, o peso corporal, e a idade do paciente serão levados em consideração, entre outros fatores, quando for feito o ajuste de uma dose apropriada.
Composições típicas de composto I são detalhadas abaixo na tabela 1-4. Cápsulas da formulação I contendo composto I aparecem deta- lhada na tabela 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 22</column></row><table> <table>table see original document page 23</column></row><table> Cápsulas da formulação I são preparadas via granulação úmida utilizando-se um processo de mistura de baixa taxa de cisalhamento, seca- gem, moagem, mistura e encapsulação em cápsulas de gelatina dura. Essas cápsulas mostraram-se estáveis por pelo menos 6 meses a 40°C/75% de umidade relativa (RH) e por pelo menos 18 meses a 25°C/60% RH quando embaladas em frascos de polietileno de alta densidade (HDPE).
Porém, a formulação I não foi receptiva para processamento em larga escala devido ao processo de mistura de baixa taxa de cisalhamento que é impraticável para processamento em larga escala. Para facilitar um processo de escalonamento utilizando o método de granulação úmida, sen- do o processo de mistura de baixa taxa de cisalhamento substituído por um processo de leito fluidificado. A alteração na fabricação, porém, também exi- giu uma modificação na formulação, já que amido pregelatinizado, o Iigante usado na formulação 1, é incompatível com o processo de leito fluidificado adotado. Portanto, foi exigido outro Iigante compatível tanto com o processo de leito fluidificado como com o composto I. Povidona foi posteriormente i- dentificada como um Iigante adequado e empregado no lugar de amido pre- gelatinizado a uma concentração totalmente diferente. A formulação 2 con- tendo o composto I assim como a povidona são detalhadas na tabela 2. Tabela 2
<table>table see original document page 23</column></row><table> <table>table see original document page 24</column></row><table>
Cápsulas da formulação 2 foram fabricadas via granulação úmi- da utilizando um leito fluidificado, secagem, moagem, mistura e encapsula- ção em cápsulas de gelatina dura. Embora receptivas ao processamento em larga escala, cápsulas da formulação 2 mostraram-se descoradas durante a fabricação.
Para prover formulações que são tanto receptivas ao processa- mento em larga escala por granulação úmida como resultam em um produto estável mais colorido, a estabilidade de cor de excipientes individuais em combinação com o composto I foi examinada conforme detalhado no exem- plo 1 abaixo. Com base nos resultados dessas análises, foram desenvolvi- das outras formulações que empregaram uma concentração diferente do agente umectante poloxâmero (isto é, 3% ou 8%) ou um agente umectante inteiramente diferente, Iaurilico sulfato de sódio (SLS) a uma concentração inteiramente diferente (isto é, 1,5%). Formulações a título de exemplo, usan- do poloxâmero ou SLS são apresentadas na tabela 3.
Tabela 3
<table>table see original document page 25</column></row><table>
A estabilidade de cor de formulações, utilizando poloxâmero ou SLS foi examinada conforme detalhada no exemplo 2 abaixo. Com base na estabilidade de cor aumentada da formulação B, que emprega SLS como um agente umectante a 1,5% ao invés de poloxâmero a 3% ou 8%, foi desen- volvida a formulação 3 contendo o composto I e SLS. A formulação 3 apare- ce detalhada na tabela 4. <table>table see original document page 26</column></row><table> Cápsulas de formulação 3 foram fabricadas de modo similar à formulação 2 via granulação úmida, utilizando um leito fluidificado, secagem, moagem, mistura e encapsulação.
EXEMPLOS
Exemplo 1 - Estudo para avaliar a estabilidade de cor de excipientes indivi- duais com composto I
A estabilidade de cor de excipientes individuais em combinação com o composto I foi examinada nos três experimentos a seguir, abaixo de- talhados.
Experimento A - 60°C Incubação
Frascos sem tampas contendo composto I com um excipiente (bem misturado) ou excipiente sozinho, foram colocados em um forno a 60°C por 6 horas. O peso de cada componente nos frascos examinados a- parece detalhado na tabela 5.
Tabela 5
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Após 6 horas a 60°C os frascos foram removidos, as tampas 15 colocadas nos frascos, e registrada a observação visual. A observação visu- al de cada amostra aparece resumida abaixo na tabela 6. <table>table see original document page 28</column></row><table>
Experimento B - 70°C Incubação
Frascos sem tampas contendo composto I com um excipiente (bem misturado) ou excipiente sozinho, foram colocados em um forno a .70°C por 6 horas. O peso de cada componente nos frascos examinados a- parece detalhado na tabela 7.
TABELA 7
<table>table see original document page 28</column></row><table> <table>table see original document page 29</column></row><table>
Após 6 horas a 70°C os frascos foram removidos, as tampas colocadas nos frascos, e registrada a observação visual. A observação visu- al de cada amostra aparece resumida abaixo na tabela 8.
TABELA 8
<table>table see original document page 29</column></row><table>
Experimento C - 70°C Incubação (com água)
Frascos com tampas contendo composto I com um excipiente (bem misturado) e água ou excipiente com água, foram colocados em um forno a 70°C por 6 horas. O peso de cada componente nos frascos exami- nados aparece detalhado na tabela 9. <table>table see original document page 30</column></row><table> Após 6 horas a 70°C os frascos foram removidos, as tampas colocadas nos frascos, e registrada a observação visual. A observação visu- al de cada amostra aparece resumida abaixo na tabela 10. TABELA 10 <table>table see original document page 30</column></row><table> Baseado nas observações dos experimentos A, B e C, o agente
umectante, poloxâmro, foi escolhido para outro exame de estabilidade de cor. Formulações contendo poloxâmero ou um agente umectante diferente, Iaurilico sulfato de sódio, foram examinadas conforme detalhado no exemplo 2 abaixo.
Exemplo 2 - Estudo para avaliar a estabilidade de cor de formulações con- tendo o composto I com poloxâmero ou Iaurilico sulfato de sódio.
Cápsulas de várias formulações contendo o composto I com po- loxâmero ou SLS (conforme exemplificado pela formulação AeB detalhadas na tabela 3) foram fabricadas e analisadas quanto a estabilidade de cor sob temperaturas de ar de admissão de 50°C, 60°C ou 70°C. Em suma, foram tiradas amostras durante a fabricação de cápsulas, sendo utilizadas formula- ções contendo composto I e 3% de poloxâmero, 8% de poloxâmero ou 1,5% de SLS. As amostras foram colocadas em garrafas de vidro âmbar em vários momentos (2 min = amostra inicial após mistura em leito fluidificado; 20 min = amostra tirada após solução de granulação completamente adicionada; 30 min = perda por secagem (LOD)) < 4%; 100, 150 e 220 min = amostras tira- das após obtida (LOD)) < 4%, continuando a secar). Cada amostra foi iden- 5 tificada através de uma tela entrelaçada, sendo a amostra verificada coloca- da em prato de pesagem de plástico branco separado e visualmente anali- sada para descrição da cor. Os resultados desse experimento estão resumi- dos na tabela 11 abaixo.
Tabela 11
<table>table see original document page 31</column></row><table> Cápsulas do composto I contendo SLS apresentaram estabilida- de de cor maior do que aquelas contendo poloxâmero. Particularmente, a formulação SLS tornada ligeiro esbranquiçado após a mistura inicial por 2 minutos e depois recuperou a estabilidade de cor nos últimos momentos a temperatura de ar de admissão de 70°C. Em contrapartida, as formulações de poloxâmero tornadas ligeiro amarelo a amarelo durante os momentos de secagem mais recentes 9100, 150, 220 min) sob todas as temperaturas de ar de admissão.
Exemplo 3 - Estudo para demonstrar os perfis de dissolução de formulações 1, 2 e 3. Alíquotas de grânulos para cápsulas de 10 mg de formulações 1,2 e 3 detalhadas na tabela 1, 2 e 4, respectivamente, foram colocadas em cápsulas (sem carga adicional de cápsula) e seus perfis de dissolução de- terminados de acordo com os processos abaixo detalhados.
Formulações 1 e 2
Os equipamentos de teste de dissolução empregados foi um equipamento agitador de palheta USPII carregado com 900mL de meio de dissolução, consistindo em 0,2% de solução de SLS tamponada com tampão de fosfato de sódio pH 7,4. Os testes de dissolução foram conduzidos a 37°C ±0,5°C. Os testes foram executados estabilizando-se o meio de disso- lução sob temperatura de teste com a velocidade de palheta ajustada a 75 RPM. Cápsulas foram jogadas no meio de dissolução com as palhetas acio- nadas. Periodicamente amostras de alíquota dos meios de dissolução eram retiradas e analisadas quanto ao teor de composto I por meio de espectros- copia UV a 293 nm para 1 cápsula tanto por espectroscopia UV a 293 nm como por HPLC a 293 nm para 2 cápsulas (isto é, nos momentos "post-drop" para análise por espectroscopia UV: 15, 30, 45 e 60 min; e nos momentos "post-drop" seguintes para análise por HPPLC: 5, 15, 30, 45 e 60 min). A quantidade total de composto I presente nos meios de dissolução foi calcu- Iada com base na determinação UV e/ou por HPLC a 293 nm e relatadas como uma porcentagem na quantidade total de composto I inicialmente con- tido na cápsula dissolvida nos meios de dissolução. Os dados de dissolução para uma amostra representativa de cápsulas preparadas de acordo com a formulação 1 ou formulação 2 aprecem indicados na tabela 12 abaixo. Espe- cialmente, 12 cápsulas de formulação 1 e 12 cápsulas de formulação 2 fo- ram analisadas por espectroscopia UV a 293 nm, enquanto 6 cápsulas de formulação 2 foram analisadas por HPLC a 293 nm. Do mesmo modo, os perfis de dissolução para cápsulas de formulação 1 e 2 aparecem ilustrados por meio de gráfico na figura 1. Formulação 3
Os equipamentos de teste de dissolução empregados foi um equipamento agitador de palheta USPII carregado com 900mL de meio de dissolução, consistindo em 0,5% de solução de SLS tamponada com tampão de fosfato de sódio pH 6,8. Os testes de dissolução foram conduzidos a 37°C ±0,5°C. Os testes foram executados estabilizando-se o meio de disso- lução sob temperatura de teste com a velocidade de palheta ajustada a 75 RPM. Cápsulas foram jogadas no meio de dissolução com as palhetas acio- nadas. Periodicamente amostras de alíquota dos meios de dissolução eram retiradas e analisadas quanto ao teor de composto I por HPLC A 293 NM (isto é, nos momentos seguintes "post-drop": 5, 15, 30, 45 e 60 min). A quan- tidade total de composto I presente nos meios de dissolução foi calculada com base na determinação por HPLC e descritas como uma porcentagem na quantidade total de composto I inicialmente contido na cápsula dissolvida nos meios de dissolução. Os dados de dissolução para uma amostra repre- sentativa de 3 cápsulas da formulação 12 estão indicadas na tabela 12 abai- xo. Desse modo, o perfil de dissolução para cápsulas da formulação 3 apa- rece ilustrado por meio de gráfico na figura 1.
TABELA 12
<table>table see original document page 33</column></row><table> <table>table see original document page 34</column></row><table> Exemplo 4 - Estudos clínicos para demonstrar a segurança, tolerabilidade e farmacocinéticos do composto I.
A segurança, tolerabilidade e farmacocinéticos do composto I usando cápsulas da formulação 1 foram examinadas em indivíduos huma- nos do sexo masculino adultos e saudáveis e em indivíduos humanos do sexo feminino nos estudos clínicos a seguir:
(i) Administração oral em dose única 10, 50, 100, 150 (em combi- nação com ou sem 300 pg de filgrastin (G-CSF humano) ou 200 mg do composto I
(ii) Administração oral em dose única de 30 mg do composto I em indivíduos famintos ou alimentados
(iii) Administração oral em dose única de 10, 30 ou 50 mg do com- posto I.
A concentração média de plasma, seguindo uma administração oral em dose única de 10, 50, 100, 150 (com ou sem 300pg de filbrastim), ou 200 mg do composto I é apresentada na figura 2a (gráfico log-linear) e na figura 2B (gráfico linear-linear). Notadamente, a administração de 150 mg do composto I seguida da administração de 300pg de filbrastin não alterou o perfil farmacocinético do composto I. Além disso, perfis similares farmacoci- néticos foram observados no efeito-alimento e estudos de dose múltipla (da- dos não mostrados). Isto é, picos múltiplos nos perfis de concentração - tempo de plasma foram observados em 4 horas pós-dose em alguns indiví- duos e houve um ligeiro mas consistente pico a 12 horas e 24 horas pós- dose.
Desse modo, os parâmetros médios farmacocinéticos, após ad- ministração oralem dose única d 10, 50, 100, 150 (com ou sem 300 pg de filbrastim), ou 200 mg do composto I estão resumidos na tabela 13 abaixo. Além disso, os parâmetros médios farmacocinéticos após administração ora- lem dose única de 30 mg do composto I em indivíduos saudáveis sob condi- ções de jejum também estão resumidos na tabela 13 abaixo. <table>table see original document page 36</column></row><table> TABELA 14
<table>table see original document page 37</column></row><table>
a: razãe percentual dos valores médios log-transformados de tratamento em con- dições de alimentação em relação aocondições de jejum.
Conforme refletido nos dados acima, não houve efeito clinica- mente expressivo de alimento em valores Cmax ou AUC (tf) do composto I. O intervalo de confiança para indivíduos que receberam o composto I em condições de alimentação com relação aocondições de jejum satisfez os 80% a 125% critérios de bioequivalência para AUC(tf), mas não para Cmax. O valor médio Cmax para indivíduos que recebem composto I com alimento foi 17% menor do que aqueles de indivíduos que recebem composto I em condições de jejum. Porém, essa diferença não foi clinicamente expressiva.
Os parâmetros médios farmacocinéticos após administração oral em dose única de 10, 30 ou 50 mg do composto I em indivíduos saudáveis aparecem resumidos na tabela 15 abaixo.
TABELA 15
<table>table see original document page 37</column></row><table> Dose Dia t1/2 R Composto (hr) I Médio CV médio CV (mg) (%) (%) 10 1 NC NC NA NA 30 NC NC NA NA 50 NC NC NA NA
10 14 NC NC 1,14 9 30 NC NC 1,05 13 50 13,8a 46 1,21 17
NA = não disponível; NC = não pode ser calculado (n < 3 ). a: η = 7.
Conforme refletido nos dados desses estudos, o composto I foi rapidamente absorvido. Os valores médios Tmax variaram de 0,5 a 2 horas pós-dose. A eliminação média terminal tV2 variou de 11,3 a 22,9 horas. A fase de eliminação terminal de alguns indivíduos não pode ser determinada principalmente como um resultado dos picos de absorção secundária e os limites de quantificação do ensaio bioanalítico. A meia-vida média eficaz, com base em razões de acumulação, variou de 6,94 a 11,0 horas e pode ser mais refletiva da disposição do composto I. Os valores de clearance corporal total aparente médios (CL/F) variou de 55,9 a 138 L/hr. O volume de distribu- ição médio aparente (Vd/F) variou de 1469 a 2205 L.
Cmax e AUC aumentaram de maneira dose-associada, mas não dose-proporcional de 10 para 200 mg. A variabilidade na exposição sistêmi- ca foi de baixa a moderada; coeficientes de variação variaram de 19% a .50% e de 12% a 55% para Cmax e AUC, respectivamente.
Após múltiplas doses do composto I, foi atingido estado estacio- nário no dia 11; valores de composto I Cmin foram similares a dias 11 ao 14. Houve pouco para não acumulação de composto I observada em plasma no dia 14; valores médios de razão de acumulação variaram de 1,05 a 1,21 (vi- de tabela 15).
Exemplo 5 - Estudo clínico para demonstrar a biodisponibilidade relativa de formulação 2 e formulação 3.
Esse estudo clínico foi designado para demonstrar a biodisponi- bilidade relativa da formulação 2 e formulação 3. Esse estudo, ilustrado es- quematicamente na figura 3, é um estudo de duas partes, randomizado, a- berto e cruzado em indivíduos saudáveis do sexo masculino e do sexo femi- nino.
A parte 1 inclui dois períodos com 16 indivíduos, todos passando para tratamentos AeB conforme detalhado abaixo.
Tratamento A: dose única da formulação 3, cápsula de 10 mg (grânulos fi- nos)
Tratamento B: dose única da formulação 2, cápsula de 10 mg.
Cada tratamento foi administrado como uma dose única em 4 ocasiões diferentes com um período de descanso de 96 horas entre cada dose administrada. Assim, cada período de tratamento teve uma duração de 4 dias. Cada indivíduo recebeu tratamento A ou tratamento B em AM do dia 1. Isto é, uma cápsula de 10 mg da formulação 3 (tratamento A) ou formula- ção 2 (tratamento B), administrada como dose oral única com 240 ml de á- gua. Amostras de sangue seriais para avaliação farmacocinética do compos- to I foram coletadas na pré-dose (0 hora) assim como em 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72 horas da pós-dose. Notadamente, a amostra de 96 horas do período 1 da parte 1 serve como a amostra pré-dose do período 2 da parte 1.
É determinada a concentração de plasma do composto I para cada amostra sangüínea coletada. Segue um ensaio a título de exemplo, para determinar a concentração de plasma do composto I. Em suma, pa- drões de calibração, amostras QC (controle de qualidade), amostras de es- tudo e padrões zero (brancos de plasma com IS) são preparados através da pipetagem de 500μL do respectivo plasma em um tubo de diluição. Todas as amostras estavam diluídas com 200μL de um acetato de amônia 10mM com 0,1 % de solução de ácido acético.
Cartuchos de extração de pré-lavagem (água Oásis, 1 m) com 1,0 mL de metanol e centrifuga por 3 min a 3000 rpm, seguida por adição de .1,0mL de acetato de amônia 10 mM com 0,1% de ácido acético. Centrifuga outra vez por 3 minutos a 3000 rpm. Lavagem com 1,0mL de acetato de a- mônia 10mM com 0,1% de ácido acético. Centrifuga por 5 min a 2000 rpm. Lavagem cada cartucho com 1,0 mL de água deionizada e centrifuga por 5 min a 2000 rpm. Eluir composto do cartucho com 1,0 mL de alíquotas de metanol. Evaporar eluente a seco a 40°C sob corrente suave de ar. Recons- tituir o resíduo com 0,3mL de 50:50, v:v% de solução metanol:água em uma placa de ensaio de 96 cavidades. Um alíquota de 10 a 40 μί é injetada no sistema LC-MS/MS para análise. Um alíquota de 5 a 10pL é injetada no sis- tema LC-MS/MS para análise.
O sistema HPLC emprega uma coluna fenil-hexil Luna 4,6 χ 50 mm (tamanho de partícula 5μιτι) com uma taxa de fluxo de 1,0 mL/min de fase móvel A (0,1% de ácido fórmico em água)e fase móvel B (0,1% de áci- do fórmico em acetonitrila) em um programa de nível gradiente para separar ao análito e IS da massa dos componentes de matriz. Os tempos de reten- ção de SCH 527123, e o IS são aproximadamente 1,2 min. O análito e IS são detectados usando um sistema quadripolo API 4000 triplo LC-MS/MS equipado com uma fonte de ionização TurboIonSpray.
Usando análise não-comportamental, a concentração d eplasma do compost I é usada para derivar os seguintes parâmetros farmacocinéti- cos: Cmax, Tmax1 e AUC(tf) para determinar a biodisponibilidade relativa da formulação 2 com a formulação 3.
A parte 2 inclui dois períodos com 16 indivíduos no total, pas- sando por tratamentos C ou D conforme detalhado abaixo. Tratamento C: dose única da formulação 3, cápsula de 10 mg (grânulos fi- nos).
Tratamento D: dose única da formulação 3, cápsula de 10 mg (grânulos grosseiros).
Embora a parte 1, tratamento A e parte 2, tratamento C utilize a mesma formulação, os indivíduos que participam na parte 2 não são os mesmos que participaram na parte 1.
Cada tratamento é administrado como uma dose única em 4 o- casiões diferentes com um período de descanso de 96 horas entre cada do- se administrada. Assim, cada period de tratamento teve uma duração de 4 dias. Cada indivíduo recebe uma dose única do tratamento C ou tratamento D na AM do dia 1. Isto é, uma cápsula de 10 mg de grânulos finos da formu- lação 3 (tratamento C) ou grânulos grossos da formulação 3 (tratamento D), administrada como dose oral única com 240 ml de água. Amostras de san- gue seriais para avaliação farmacocinética do composto I são coletadas na pre-dose (0 hora), e 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, e 96 horas pós-dose. A amostra de 96 horas da parte 2 período 1 também serve como amostra pós- dose para parte 2 período 2.
É determinada a concentração de plasma do composto I para cada amostra de sangue. Usando análise não-comportamental, a concentra- ção de plasma do composto I é utilizada para derivar os seguintes parâme- tros farmacocinéticos: Cmax, Tmax, e AUC(tf) para determinar a biodisponi- bilidade relativa de grânulos finos da formulação 3 com grânulos grossos da formulação 3.
Acredita-se que a formulação 2 provê biodisponibilidade compa- rável em relação a formulação 3. Além disso, acredita-se que cápsulas con- tendo grânulos finos da formulação 3 provêem pelo menos biodisponibilida- de comparável em relação a cápsulas contendo grânulos grossos da formu- lação 3.
Exemplo 6 - Estudo clínico para demonstrar o efeito do composto I em indi- víduos com COPD moderado a severo.
Esse estudo clínico foi designado para demonstrar o efeito do composto I usando cápsulas da formulação 2 ou da formulação 3 em indiví- duos com COPD moderado a severo. Esse estudo, ilustrado esquematica- mente na figura 4, é um estudo duplo-cego, placebo-controlado, randomiza- do, de duas partes, em indivíduos com COPD moderado a severo.
A parte 1 é um estudo duplo-cego, placebo-controlado, randomi- zado, com escalonagem de dose consistindo em quatro grupos de tratamen- to registrados em três coortes (Figura 4A). O período de tratamento para ca- da coorte é de 12 semanas de duração. O tamanho da amostra padrão é de 30 indivíduos por coorte com uma razão de composto I em relação ao place- bo de 2:1 conforme ilustrado na tabela 15 abaixo.
TABELA 15
<table>table see original document page 42</column></row><table>
A segurança e tolerabilidade de três níveis de dose (isto é 3, 10, e 30 mg) do composto I usando cápsulas da formulação 2 comparado ao placebo são baseadas em eventos adversos, alterações da linha-base para contagem de neutrófilos do escarro absoluta e percentual, e contagens de neutrófilos no sangue periférico (PBN). Após completer as análises de segu- rança para parte 1 de coortes 1-3, a parte 2 é conduzida conforme detalhado abaixo.
A parte 2 é um estudo duplo-cego, placebo-controlado, randomi- zado e de grupo paralelo consistindo em quatro grupos de tratamento regis- trados como um coorte (Figura 4B). O período de tratamento para coorte 4 é de 12 semanas de duração. O tamanho da amostra padrão é de 125 indiví- duos por braço conforme ilustrado na tabela 16 abaixo.
TABELA 16
<table>table see original document page 42</column></row><table>
Como na parte 1, a segurança e tolerabilidade de três níveis de dose (isto é, 3, 10, e 30 mg) do composto I usando cápsulas da formulação 3 comparado ao placebo são baseadas em eventos adversos, alterações da linha-base para contagens de neutrófilos no escarro tanto absoluto como percentual, assim como contagens PBN. Além disso, a eficácia desses ní- veis de dosagem é baseada nos seguintes critérios:
Alterações da linha-base no volume expiratório forçado por pré- broncodilatador no primeiro Segundo (FEV1) e alterações da Ii- nha-base no AM/PM diário da soma dos sintomas inidviduais de produção de catarro, tosse e escore (SCDS), ambos como mé- dias longitudinais pelo período de tratamento de 12 semanas • Alterações da linha-base de cada visita ou intervalo em FEV1 pós-broncodilatador, fluxo expiratório forçado durante a metade
do meio, da capacidade vital forçada (FEF25%-75%), FVC, ca- pacidade residual funcional (FRC), exacerbações COPD1 esco- res de sintoma individual, SCDS, e domínios individuais como to- tais de Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ). Dados de segurança são classificados da população de estudo
agrupada, e incluem eventos adversos, resultados laboratoriais incluindo contagens PBN1 e resultados de testes de função pulmonar.
As análises de eficácia são baseadas somente em dados cole- tados da parte 2, coorte 4 sendo que os parâmetros de eficácia primária me- didos são alterações da linha-base em FEV1 e alterações da linha-base em SCDS, ambos examinados como médias longitudinais pelo período de tra- tamento de 12 semanas. Estimativas de efeitos de tratamento em alterações da linha-base em todos os parâmetros de eficácia contínua são derivadas da análise primária de modelo longitudinal com efeitos mistos de variação (A- NOVA). Os efeitos fixados são tratamento (quatro níveis) e tempo. Efeitos aleatórios são o tempo de interseção e tempo extra de inclinação para cada indivíduo. A análise primária é baseada em duas comparações da alta dose vs. placebo (uma para cada parâmetro de eficácia). O método de Hochberg de ajuste de multiplicidade para os dois parâmetros co-primários é aplicado para assegurar que todos as taxas de erro por parâmetros não excedeu 4,9%. Para proteger todas as taxas de erro a 4,9% com relação a doses, é aplicado um procedimento redutor. Especificamente, quando uma alta dose é significativamente melhor do que placebo para somente um dos dois pa- râmetros primaries sob o ajuste de Hochberg, a dose média é comparada com placebo quanto ao mesmo ponto final em alfa = 4,9%, e se for significa- tivo, a dose baixa é comparada com placebo quanto ao mesmo ponto final em alfa = 4,9%. Se, por um lado, a lata dose for significativamente melhor do que placebo quanto aos dois pontos finais primários, a dose média é compa- rada ao placebo quanto aos pontos finais primários sob ajuste de Hochberg. Finalmente, o procedimento redutor da dose media para dose baixa é análo- go àquele descrito acima quanto ao procedimento redutor da dose alta para dose média.
Intervalos de confiança (CIs) são determinados a partir de esti- mativas derivadas desses modelos quanto às diferenças entre cada grupo de dose de composto I e placebo. Análises são feitas a cada visita/intervalos semanais assim como no ponto final (última observação feita adiante) do tratamento. O modelo de análise por visita/intervalo extrai fontes de variação devido ao tratamento.
Proporções de indivíduos com exacerbações são analisadas (analisadas pelo modelo de Cochran-Mantel-Haenszel), e quando é obser- vado um número suficiente de eventos, tempo para a primeira exacerbação (analisado por teste Iogrank que inclui tratamento no modelo), e por indiví- duo, taxas de exacerbação ao ano (analisadas pelo teste de Wilcoxon rank- sum).
Note que todas as análises são baseadas em todos os indiví- duos randomizados tanto com linha-base como com pelo menos alguns da- dos de linha-base posterior. Como indivíduos recebem sua primeira dose no centro de pesquisa e dados diários são diariamente coletados, estima-se não terem sido incluídos nas análises muito poucos indivíduos (isso quando houve algum); indivíduos com dados omissos parciais são, especificamente, incluídos nessas análises. A escolha do modelo primário, uma análise longi- tudinal, assegura que tais indivíduos com dados parciais podem ser analisa- dos. Análises de suporte são executadas quanto aos parâmetros primários para avaliar o impacto potencial de dados omissos.
Acredita-se que o composto I possibilita uma redução em neutró- filo no escarro e neutrófilos no sangue periférico, portanto, sintomas de me- lhoria, função pulmonar, qualidade de vida, e produção de muco em indiví- duos com COPD moderado a severo. Assim sendo, o composto I é útil para prevenir ou retardar a progressão de COPD, e subseqüente deterioração da função pulmonar.
Exemplo 7 - Estudo clínico para demonstrar o efeito do composto I em indi- víduos com asma neutrofílica severa.
Esses estudo clínico foi designado para demonstrar o efeito do composto I usando cápsulas da formulação 3 em indivíduos com asma neu- trofílica severa. Esse estudo, ilustrado esquematicamente na figura 5, é um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, em indivíduos com asma neutrofílica severa.
Esse estudo segue uma configuração adaptiva para avaliar os seguintes três objetivos:
Estágio 1: prova de atividade (POA), para demonstrar que o composto I po- de reduzir neutrófilos no escarro em indivíduos com arma neutrofílica severa. Estágio 2: prova de conceito (POC), para demonstrar que o composto I é eficaz para reduzir o número de exacerbações de asma em indivíduos com asma severa.
Etapa 3: visor de faixa de dosagem (DRF), para determiner resposta de dose baseada na redução de exacerbações de asma.
Etapa 1 e etapa 2 do estudo arrolam aproximadamente 140 indi- víduos tratados com 30mg do composto I ou placebo por um total de 12 se- manas. Uma vez que aproximadamente 60 indivíduos completaram 2 sema- nas de tratamento, foi avaliada a segurança do fármaco assim como POA do composto I. Uma alteração clinicamente significativa em neutrófilos no catar- ro, isto é, redução de 25% da linha-base por 2 semanas de tratamento com composto I comparado com placebo, demonstra POA (estágio 1).
Assim que 140 indivíduos, aproximadamente, completaram 12 semanas de tratamento, foi avaliada segurança e POC (eficácia) do compos- to I. Uma tendência na redução de exacerbações de asma com composto I comparado ao placebo demonstra POC (estágio 2).
O segmento DRF do estudo (estágio 3) é iniciado, prosseguindo indivíduos nos grupos de tratamento com 30 mg do composto I e placebo, enquanto dois braços de dose adicionais são introduzidos. Duas em cada três doses a seguir uma vez ao dia (QD): 3 mg, 10 mg, ou 50 mg do com- posto I, são selecionadas como os dois braços de dose adiciocnais com ba- se na avaliação de indivíduos no grupo de tratamento com 30 mg do com- posto I. A segurança é avaliada após aproximadamente 30 indivíduos terem completado 2 semanas de tratamento em DRF. Variáveis incluem o efeito em neutrófilos no catarro, PBNs, eventos adversos (AEs) e outros dados de segurança. Aproximadamente 90 indivíduos são arrolados em cada um dos novos grupos de tratamento e 20 indivíduos nos grupos com 30mg do com- posto I e placebo.
Ponto final de eficácia primária: O ponto final de eficácia primária é o estado de exacerbação de asma ('sim' quanto à presença de exacerba- ção, 'não' quanto ausência) durante o período de ensaio do tratamento de 12 semanas.
Uma exacerbação de asma branda é definida como cumprimen- to de pelo menos um dos critérios a seguir: · dois dias consecutivos, baseado em dados diários de 24 horas:
• qualquer noite tendo despertado devido à asma.
Fluxo expiratório de pico pela manhã (PEF) 20% ou mais abaixo da linha-base(média de AM PEF durante período de 2 semanas de ensaio de tratamento).
· Medicação de resgate conforme necessário, compreendendo o
uso de duas inalações ou mais (acima da linha-base) dentro de 24 horas (valores de linha-base estabelecidos como a média de medicação de resgate conforme necessário em 24 horas usada durante o período de ensaio). Uma exacerbação severa de asma é definida como cumprimento
de pelo menos um dos critérios a seguir:
• Qualquer visita de estudo com uma queda de 20% (da linha- base) em pós-broncodilatador FEV1.
• Uma exacerbação que requer uma visita ao hospital ou à sala de atendimento de emergência.
• Uma alteração na medicação que requer o uso ou aumento de esteróides sistêmicos. Pontos finais de eficácia secundária: pontos finais de eficácia secundária são alterações da linha-base nos sintomas de asma diários AM/PM, FEV1, PEF1 toda qualidade de vida (QOL), redução em neutrófilos no catarro, e tempo para primeira exacerbação.
Métodos estatísticos: o modelo estatístico, quanto a alteração da linha-base em neutrófilos no catarro, é uma análise de via-única de variação (ANOVA) com tratamento como fator. Intervalos de confiança de 95% são baseados nas médias dos mínimos quadrados da ANOVA. A análise estatís- tica usada para a variável de eficácia primária do estado de exacerbação de asma é baseada no teste qui-quadrado. Além disso, o tempo da primeira exacerbação de asma é analisado usando o teste de logrank. POA é testado a alfa =0,10, bilateral. DRF é testado a alfa=0,05, bilateral. É usada uma a- bordagem de redução: a comparação ao placebo é primeiramente feita quanto à dose máxima do composto I, e se significativa, quanto à dose mé- dia, e finalmente, se ambas forem significativas, quanto a dose mínima.
Acredita-se que o composto I possibilita uma redução na exa- cerbação de asma, melhorando os sintomas diários AM/PM de asma, FEV1, PEF, toda a qualidade de vida, e produção de muco assim como o tempo de exacerbação em indivíduos com asma neutrofílica severa. O composto I é portanto útil para o tratamento de asma neutrofílica.
Exemplo 8 - Estudo clinic para demonstrar o efeito do composto I em indiví- duos com psoríase severa.
Esse estudo clínico foi designado para demonstrar o efeito do composto I usando cápsulas da formulação 2 em indivíduos com psoríase severa. Esse estudo, ilustrado esquematicamente na figura 6A, foi nomeado como estudo prospective, randomizado duplo-cego, placebo-controlado, de grupo paralelo em indivíduos com psoríase moderada a severa.
Na parte 1, 21 indivíduos são randomizados para uma vez ao dia com 50 mg do composto I ou placebo combinado a razão de 2:1. Cada tra- tamento é administrado por 28 dias. Após doze pacientes terem completado a dosagem, foi feita uma determinação na progressão do estudo como des- tacado na figura 6B. Na análise interina ou análise final, se £50% dos paci- entes que recebem composto I apresentam um descréscimo de 50% na PA- Sl1 e nenhum indivíduo no grupo de placebo apresentam redução de 50% no PASI, é iniciada a parte 2 do estudo.
Na parte 2, 15 indivíduos são randomizados para uma ou duas doses do composto I cada uma delas inferior a 50 mg uma vez ao dia ou placebo combinado a uma razão de 2:2:1 ou a uma razão de 1:1:1. Os níveis de dose do composto I selecionados são baseados nos resultados de segu- rança e de atividade da parte 1.
Avaliação clínica: em triagem, linha-base, e dias 1, 8, 15, 29, 36, e 57 é determinada a atividade de psoríase clínica (PASI e avaliação global física )para cada paciente.
Avaliação farmacodinâmica: Em linha-base e dia 29, foram feitas as seguintes avaliações para cada um dos grupos de tratamento:
• Imunohistoquímica de placa psoriática quanto à coloração de CD66b CD50, catepsina G, e CD3+, CD4+, CD8+ leucócitos.
• Determinação da expressão mRNA de Gro-α, IL-8, e CXCR2 na placa psoriática e sangue periférico
• Concentrações de quimiocina plasmática incluindo Gro-α e IL-8
• Análises sangüínea de micro-arranjo
Avaliação farmaco-cinética: amostras sangüíneas são obtidas durante cada vista de paciente ambulatorial e determinada a concentração de plasma do composto I. A concentração (Cmin) do composto I é avaliada para verificar o grau de adesão ao tratamento de indivíduo.
Prossegue ensaio para determinar a concentração de plasma do composto I. Em suma, padrões de calibração, amostras de controle de qua- lidade, amostras de estudo e padrões zero (amostras investigativas (IS) de brancos de plasma) são preparadas por pipetagem de 200 μΙ_ da respectiva amostra de plasma e 25 μl da soluação de trabalho IS (0,500 pg/mL IS em branco de plasma) em um tubo de diluição. Brancos de plasma de controle (plasma sem IS) são preparados por pipetagem de 225 pL do plasma de controle em um tubo de diluição. Todas as amostras foram diluídas com 200 μl de um acetato de amônia 10 mM com solução de ácido acético a 0,1%. Após preparação, as amostras são carregadas para uma placa de extração Varian Polaris C18 de 96 cavidades que havia sido condiciona- da com 450 μΙ_ de metanol e depois com 450 pL de acetato de amônia 10mM com 0,1% de ácido acético. A placa SPE é então lavada com 450 pL de acetato de amônia 10mM com 0,1% de ácido acético, e 450 pL de meta- nol/água (5:95, v:v%). Os análitos e IS foram eluidos da placa SPE com du- as alíquotas de 100-pL metanol/água (50:50, v:v%) em uma placa de ensaio de 96 cavidades. Uma alíquota de 10 a 40-pL é injetada no sistema LC- MS/MS para analise.
O sistema empregado HPLC utilizou uma coluna 4,6 χ 50 mm
(tamanho de particular 5 pm ) Phenomenex Fenilhexil com uma taxa de fluxo de 1,00 mL/min de fase móvel A (0,1% de ácido fórmico em água) e fase móvel B (0,1% de ácido fórmico em acetonitrila) em um programa de nivel gradiente para separar o analito e IS do volume dos componentes de matriz. Os tempos de retenção do composto I, e o IS são aproximadamente 1,6 min. Os analitos e IS são detectado usando um sistema API 4000 triplo quadripo- lo LC-MS/MS equipado com uma fonte de ionização TurboIonSpray.
Avaliação de Segurança: amostras sangüíneas para testes labo- ratoriais clínicos, sinais vitais e ECGs são obtidos em períodos especificados para avaliação de segurança. São observados indivíduos e questionados em dias de visita quanto à ocorrência possível de eventos adversos (AEs). Adi- cionalmente, o indivíduo registra a ocorrência de AEs durante dias como pa- ciente ambulatorial em seus cartões diários.
Análise de Eficácia: o ponto final de eficácia primária é a respos- ta definida como uma redução de >50% da linha-base no PASI ao final de 28 dias de tratamento assim como PGA. Os dados quanto aos pontos finais secundários detalhados abaixo são listados e resumidos por grupo de trata- mento, através de estatísticas descritivas. Especificamente,
• Redução percentual no dia 28 relativo a linha-base de celulari- dade de placa psoriática, com análise de subpopulação de neu-
trófilos (CD50, Catepsina G) e T-limgfócitos (CD3+, CD4+, CD8+) • Alteração da linha-base na expressão mRNA de Gro-α, IL-8, e CXCR2 na placa psoriática e sangue periférico.
• Alteração da linha-base em concentrações de quimiocina plas- mática incluindo Gro-α e IL-8.
Análise de Segurança: laboratórios de segurança clínica, vitais, e ECGs são resumidos usando estatísticas descritivas. Eventos advsersos são classificados por grupos de tratamento. ECGs são resumidos descriti- vamente por dia e período para cada grupo de tratamento. Todos os outros parâmetros de segurança são relacionados.
Acredita-se que o composto I possibilita uma redução no PASI em indivíduos com psoríase severa. Composto I é, portanto, útil para o tra- tamento de psoriase.
A presente invenção não está limitada quanto ao seu escopo através de concretizações específicas aqui descritas. Na verdade, ficará evi- dente ao habilitado na técnica várias modificações da invenção além daque- las aqui descritas a partir da descrição anterior. Tais modificações são con- cebidas para se enquadrarem dentro do escopo das reivindicações anexa- das.
Varias publicações são aqui citadas, sendo as descrições das mesmas aqui incorporadas por referência na sua totalidade.

Claims (35)

1. Composição compreendendo composto I ou um sal farmaceu- ticamente aceitável deste, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável que proporciona a liberação de pelo menos aproximadamente 83% do composto I em 5 minutos quando testado utilizando-se um agitador de palheta USPII preenchido com 900ml_ de um meio de dissolução consistindo em 0,5% de solução Iaurilico sulfato de sódio tamponada com tampão fosfa- to de sódio pH 6,8 a 37°C ±0,5°C com velocidade de palheta ajustada a 75 RPM.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, que proporcio- na a liberação de pelo menos aproximadamente 99% do composto 1 em 15 minutos.
3.Composição,de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é um ou mais agentes umectantes, um ou mais ligantes, um ou mais diluentes, um ou mais desin- tegrantes.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é um ou mais agentes umectantes, um ou mais ligantes, um ou mais diluentes, e um ou mais desin- tegrantes.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que a composição é cor-estável conforme avaliado comparando a cor de uma pri- meira amostra coletada após a mistura de composto I, um ou mais agentes umectantes, um ou mais ligantes, um ou mais diluentes, um ou mais desin- tegrantes, em um leito fluidificado com uma segunda amostra coletada após perda por secagem < 4% atingida sob uma temperatura do ar de admissão de 70°C, e a segunda amostra continuou a secar sob uma temperatura de ar de admissão de 70°C por pelo menos 80 minutos.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 3, em que um ou mais agentes umectantes estão presentes em aproximadamente 0,1-8% (p/p).
7. Composição, de acordo com a reivindicação 3, em que um ou mais agentes é Iaurilico sulfato de sódio presente em uma razão de Iaurilico sulfato de sódio para composto I de aproximadamente 1 para 10.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 3, em que um ou mais agentes umectantes é Iaurilico sulfato de sódio presente em uma faixa de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% (p/p), opcionalmente, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2% (p/p), opcionalmente apro- ximadamente 1,5% (p/p).
9. Composição, compreendendo composto I ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste, e pelo menos um excipiente farmaceuticamen- te aceitável que proporciona a liberação de pelo menos 92% do composto I em 15 minutos quando testado utilizando-se um agitador de palheta USPII preenchido com 900mL de um meio de dissolução consistindo em 0,2% de solução SLS tamponada com tampão fosfato de sódio pH 7,4 a 37°C ±0,5°C com conjunto de velocidade de palheta a 75 RPM.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, que propor- ciona liberação de pelo menos aproximadamente 96% de composto I em 30 minutos.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 9, em que pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é um ou mais agentes umectantes, um ou mais Iigantes1 um ou mais diluentes, ou um ou mais de- sintegrantes.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 9, em que pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é um ou mais agentes umectantes, um ou mais ligantes, um ou mais diluentes, e um ou mais desin- tegrantes.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 11, em que um ou mais agentes umectantes é poloxâmero presente em uma razão de polo- xâmero para composto I entre aproximadamente 0.3:1 para aproximadamen- te 1.2:1, opcionalmente aproximadamente 1.2 para 1.
14. Composição, de acordo com as reivindicações de 3 a 11, em que um ou mais ligantes estão presentes em aproximadamente 0,1% para aproximadamente 20% (p/p).
15. Composição, de acordo com as reivindicações de 3 a 11, em que um ou mais Iigantes é povidona presente em uma razão de povidona para composto I entre aproximadamente 0,18:1 a aproximadamente 1,8:1, opcionalmente aproximadamente 0,66 a 1.
16. Composição, de acordo com a reivindicação de 3 a 11, em que um ou mais Iigantes é povidona presente em aproximadamente 0,3% a aproximadamente 5% (p/p), opcionalmente aproximadamente 2% a aproxi- madamente 3% (p/p).
17. Composição, de acordo com a reivindicação de 3 a 11, em que um ou mais diluentes está presente em aproximadamente 10% a apro- ximadamente 90% (p/p).
18. Composição, de acordo com a reivindicação 17, em que um ou mais diluentes é celulose microcristalina e lactose.
19. Composição, de acordo com a reivindicação 3 a 11, em que um ou mais desintegrantes está presente em aproximadamente 2% a apro- ximadamente 30% (p/p).
20. Composição, de acordo com a reivindicação 19, em que um ou mais desintegrantes é crospovidona.
21. Composição, de acordo com a reivindicação 3 ou 11, com- preendendo além disso um ou mais glidantes.
22. Composição, de acordo com a reivindicação 21, em que um ou mais glidantes está presente em aproximadamente 0,1% a aproximada- mente 5% (p/p).
23. Composição, de acordo com a reivindicação 21, em que um ou mais glidantes é dióxido de silício.
24. Composição, de acordo com a reivindicação 3 ou 11, com- preendendo além disso um ou mais glidantes.
25. Composição, de acordo com a reivindicação 24, em que um ou mais glidantes está presente em aproximadamente 0,2% a aproximada- mente 5% (p/p).
26. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 9, em que pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é um agente umec- tante, um ligante, um diluente, ou um desintegrante, ou qualquer combina- ção de ou mais destes.
27. Composição, compreendendo os seguintes componentes: <table>table see original document page 54</column></row><table>
28. Composição, de acordo com a reivindicação 27, compreen- dendo além disso os seguintes componentes: <table>table see original document page 54</column></row><table>
29. Composição, de acordo com a reivindicação 27, compreen- dendo além disso os seguintes componentes: <table>table see original document page 54</column></row><table>
30. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 9, que a- presenta um meio AUC de composto I entre aproximadamente 484 ng.hr/ml e aproximadamente 489 ng.hr/ml, seguindo uma administração oral em dose única de 30 mg de composto I em um ser humano.
31. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 9, apresen- ta um meio Cmax de composto I entre aproximadamente 122 ng/ml e apro- ximadamente 147 ng/ml, seguindo uma administração oral em dose única de 30 mg de composto I em um ser humano.
32. Composição, de acordo com a reivindicação I ou 9, que a- presenta um meio Tmax de composto I entre aproximadamente 0,5 e apro- ximadamente 2 horas, seguindo uma administração oral em um ser humano.
33. Uso de uma composição compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto I ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste para a produção de um medicamento para o tratamento de distúr- bios inflamatórios em um paciente que sofre deste distúrbio, sendo que a quantidade terapeuticamente eficaz de composto I ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste é de aproximadamente 200 mg por dia, opcionalmente aproximadamente 3 mg a aproximadamente 50 mg por dia.
34. Uso, de acordo com a reivindicação 33, sendo que a quanti- dade terapeuticamente eficaz de composto I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrada por via oral em uma forma de dosagem unitá- ria contendo aproximadamente 3 mg, aproximadamente 10 mg, ou aproxi- madamente 30 mg de composto I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
35. Uso da composição, como definido na reivindicação 1 ou 9, para a produção de um medicamento para o tratamento de distúrbio inflama- tório selecionado dentre dor inflamatória aguda, artrite, doença obstrutiva crônica (COPD), psoríase e asma.
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