BRPI0616324A2 - formulaÇço de cÁpsula de pirfenidona e excipientes farmaceuticamente aceitÁveis - Google Patents

Abstract

FORMULAÇçO DE CÁPSULA DE PIRFENIDONA E EXCIPIENTES FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS. Uma formulação de cápsula de pirfenidona é fornecida que inclui excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade, essa formulação da cápsula é capaz de sustentar respostas farmacocinéticas desejáveis em um paciente. Ainda fornecidos são métodos de tratar condições fibróticas e outras desordens mediadas por citosinas administrando cápsulas de pirfenidona de tal formulação a um paciente em necessidade.

Description

FORMULAÇÃO DE CÁPSULA DE PIRFENIDONA E EXCIPIENTESFARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEISFUNDAMENTO DA REVELAÇÃO

CAMPO DA REVELAÇÃO

A presente revelação se refere em general apirfenidona, uma pequena molécula de fármaco cujo nomequímico é 5-metil-l-fenil-2-(IH)-piridona. Especificamente,a presente revelação se refere a uma formulação de cápsulade pirfenidona incluindo excipientes farmaceuticamenteaceitáveis. Ainda fornecidos são métodos de usar talformulação de cápsula no tratamento de condições fibróticase outras desordens mediadas por citosinas.

DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA

Pirfenidona é uma molécula sintética não peptídica comum peso molecular de 185.23 daltons. Seus elementosquímicos são expressos como Ci2H1INO, e sua estrutura éconhecida. A síntese de pirfenidona tem sido trabalhada.Pirfenidona é fabricada e sendo avaliada clinicamente comoum fármaco antifibrótico de largo espectro. Pirfenidona tempropriedades anti-fibróticas através de: expressãodiminuída de TNF-a, expressão diminuída de PDGF, eexpressão diminuída do colágeno. Várias aplicaçõesinvéstigacionais de novos fármacos sobre pirfenidona (INDs)estão atualmente em depósito no Food and DrugAdministration americano. As investigações humanas em faseII estão em andamento ou têm sido recentemente completadaspara fibrose pulmonar, glomerulosclerose renal, e cirrosedo fígado. Existem outros estudos em fase II que usaram opirfenidona para tratar a hipertrofia benigna da próstata,cicatrizes hipertróficas (quelóides), e artrite reumatóide.Um uso importante da pirfenidona é conhecido porfornecer benefícios terapêuticos a pacientes que sofrem dascondições de fibrose tais como a Síndrome de Hermanski-Pudlak (HPS) associada à fibrose pulmonar e fibrosepulmonar idiopática (IPF). Pirfenidona demonstra umacapacidade farmacológica de impedir ou remover o tecidocicatrizado excessivo encontrado na fibrose associado comtecidos lesados incluindo aquele dos pulmões, pele, juntas,rins, glândulas da próstata, e fígados. A pesquisa básica eclínica publicada e não publicada sugere que a pirfenidonapode com segurança retardar ou inibir a ampliaçãoprogressiva das lesões fibróticas, remover lesõesfibróticas pré-existentes, e impedir a formação de novaslesões fibróticas seguindo as lesões do tecido.

Entende-se que um mecanismo pelo qual a pirfenidonaexerce seus efeitos terapêuticos está modulando ações dacitosina. Pirfenidona é um inibidor potente de citosinas ede TNF-a fibrogênico. É bem documento que a pirfenidonainibe a biosíntese ou a liberação excessiva de váriascitosinas fibrogênicas tais como TGF-pi, bFGF, PDGF, e oEGF. Zhang S et al. , Australian and New England JournalOphtalmology, 26; S74-S76, 1998. Os relatóriosexperimentais mostram também que a pirfenidona bloqueia asíntese e a liberação de quantidades excessivas de TNF-ados macrófagos e das outras células. Cain et al.,International Journal Immunopharmacology, 20:685-695(1998).

Como um fármaco investigacional, a pirfenidona éfornecida em formas de tablete e cápsula principalmentepara administração oral. As várias formulações foramtestadas e adotadas em ensaios clínicos e outras pesquisase experimentos. A eficácia de uma formulação pode serdeterminada por uma pluralidade de fatores, incluindo aquantidade de pirfenidona que ela contém, os tipos e asquantidades relativas de excipientes farmacologicamenteaceitáveis usados, e o perfil do paciente alvo (porexemplo, as condições fisiológicas e genéticas, oprognóstico da doença, e as características demográficas dopaciente). Mudanças nesses fatores provocam mudanças nasrespostas farmacocinéticas (PK) no paciente. Assim, existeuma necessidade em general de formulações farmacêuticaseficazes que elicitam respostas farmacocinéticas desejáveisnos pacientes por meio disso otimizando ações terapêuticasda pirfenidona.

SUMÁRIO DAS VÁRIAS MODALIDADES

É, portanto, um objeto dessa revelação fornecerformulações farmacêuticas de pirfenidona capazes de açõesterapêuticas vantajosas. É um objeto relacionado parafornecer formulações farmacêuticas de pirfenidona capazesde eliciar e de sustentar respostas farmacocinéticasdesejáveis no paciente em sua necessidade. É um outroobjeto dessa revelação fornecer métodos para tratarcondições fibróticas e outras desordens mediadas porcitosinas usando tais formulações.

De acordo com essa revelação, é fornecido, em umamodalidade, uma cápsula que tem uma formulação farmacêuticade 5-metil-l-fenil-2-(IH)-piridona (pirfenidona), queinclui 5-30% de excipientes farmaceuticamente aceitáveis e70-95% de pirfenidona em peso.

De acordo com uma outra modalidade, os excipientesincluem agentes desintegrantes, aglutinantes, cargas, elubrificantes. Exemplos de agentes desintegrantes incluemágar-ágar, alginas, carbonato de cálcio,carboximetilcelulose, celulose, argilas, dióxido de silíciocoloidal, croscarmelose de sódio, crospovidona, gomas,silicato de alumínio-magnésio, metilcelulose, polacrilinade potássio, alginato de sódio, hidroxipropilcelulose poucosubstituído, e polivinilpirrolidona dehidroxipropilcelulose reticulado, glicolato de amido desódio, e amido. Exemplos das aglutinantes incluem celulosemicrocristalina, hidroximetil celulose,hidroxipropilcelulose, e polivinilpirrolidona. Exemplos decargas incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio,fosfato de cálcio dibásico, sulfato de cálcio tribásico,carboximetilcelulose de cálcio, celulose, derivados dedextrina, dextrina, dextrose, frutose, lactitol, lactose,carbonato de magnésio, oxido de magnésio, maltitol,maltodextrinas, maltose, sorbitol, amido, sucrose, açúcar,e xilitol. Exemplos de lubrificantes incluem ágar,estearato de cálcio, oleato de etila, laureato de etila,glicerina, palmitostearato de glicerila, óleo vegetalhidrogenado, óxido de magnésio, estearato de magnésio,manitol, poloxamer, glicóis, benzoato de sódio, laurilsulfato de sódio, estearil de sódio, sorbitol, ácidoesteárico, talco, e estearato de zinco.

De acordo com ainda uma outra modalidade, 2-10% empeso da cápsula é agente desintegrante, 2-30% sãoaglutinante, 2-30% são carga, e 0,3-0,8% são lubrificante.Em uma outra modalidade, 2-10% em peso da cápsula é oagente desintegrante, 2-25% são aglutinante, 2-25% sãocarga, e 0,3-0,8% são lubrificante. De acordo com aindaoutra modalidade, os excipientes ainda incluem povidona. Emainda outra uma modalidade, 1-4% em peso da cápsula épovidona. De acordo com uma outra modalidade, a cápsulainclui 100-400 mg de pirfenidona.

De acordo com essa revelação, é fornecido, em umaoutra modalidade, um método para tratar uma condiçãofibrótica. O método compreende administrar a cápsula acimamencionada a um paciente que sofre da condição fibrótica.Exemplos de tais condições fibróticas incluem fibrosepulmonar, fibrose hepática, fibrose cardíaca, quelóide,fibrose dérmica, restenose coronariana, e adesões pós-cirúrgicas. Exemplos de fibrose pulmonar incluem fibrose epulmonar idiopática e Sxndromes de Hermanski-Pudlak.

De acordo com essa revelação, é fornecido, já umaoutra modalidade, um método para inibir ações dos citosinasem um paciente que sofre de uma desordem mediada por taiscitosinas. O método compreende a administração da cápsulaacima mencionada ao paciente. Exemplos de tais citosinasincluem TNF-a, TGF-fil, bFGF, PDGF, e EGF. Exemplos de taldesordem incluem esclerose múltipla, artrite, asma, rinitecrônica, e edema. Ainda em uma outra modalidade, o métodoainda compreende a administração de uma ou mais cápsulas aoum paciente uma ou mais vezes ao dia, com um influxo diáriototal de pirfenidona de mais que 1200 mg. Em váriasmodalidades, o paciente é fornecido uma ou mais cápsulasduas vezes ou três vezes ao dia.

De acordo com essa revelação, é fornecido, ainda emuma outra modalidade, uma cápsula que tem uma quantidadeeficaz de pirfenidona e excipientes farmaceuticamenteaceitáveis. A cápsula quando administrada a um paciente écapaz de sustentar uma resposta farmacocinética mensurável.A resposta farmacocinética é caracterizada por um ou maisaumentos dobrados nos valores de Tmax ou AUC do que umacápsula de pirfenidona que não contem nenhum excipientefarmaceuticamente aceitável. Em várias modalidades, métodosde tratamento de administrar tais cápsulas são fornecidospara pacientes que sofrem das condições fibróticas taiscomo fibrose pulmonar idiopática e Sindrome de Hermanski-Pudlak, e outras desordens são mediadas por citosinas taiscomo TNF-a, TGF-βΙ, bFGF, PDGF, e EGF.

DESCRIÇÃO BREVE DOS DESENHOS

Figura 1 mostras mudanças nas concentrações médiasséricas da pirfenidona e seu metabólito de ácido 5-carboxílico ao longo do tempo em sujeitos humanos incluídosem um dos estudos farmacocinéticos previamente relatados:Shionogi Fase II.

Figura 2 é uma tabela que mostra composiçõesquantitativas de tabletes de pirfenidona usadas em Shionogifase II.

Figura 3 mostra mudanças nas concentrações séricas depirfenidona ao longo do tempo em sujeitos humanos após umaúnica dose de pirfenidona de 4 00 mg liberada oralmente emcápsulas sem excipientes.

Figura 4 mostra mudanças nas concentrações sérica depirfenidona ao longo do tempo em sujeitos humanos seguindouma única dose de pirfenidona de 200-300 mg liberadaoralmente em cápsulas com excipientes, de acordo com umamodalidade dessa revelação.

Figura 5 é uma tabela que mostra os valores de PK dascápsulas com excipientes de acordo com uma modalidade dessarevelação, comparada aos valores de PK das cápsulas semexcipientes que foram usados em Schmidt 1974, um dosestudos de PK previamente relatados.

Figura 6 é uma tabela que mostra a formulação decápsulas contendo pirfenidona/excipiente usadas no estudodescrito na figura 4 e estudo descrito dentro Figura 8a-c.

Figura 7 é uma tabela que lista os componentes usadospara preparar um grupo representativo da formulação depirfenidona/excipiente da figura 6.

Figura 8a-c lista tabelas que mostram a estabilidadeda formulação de pirfenidona/excipiente da figura 6 a 250Ce 60% de umidade relativa (figura 8a), 35°C e 65% deumidade relativa (figura 8b), e 40°C e 75% de umidaderelativa (figura 8c).

Figuras 9a e 9b descrevem a formulação representativaadicional das cápsulas contendo pirfenidona/excipientecontempladas aqui.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS VÁRIAS MODALIDADES

Discussão Dos Termos Relevantes

Por toda presente revelação os termos relevantes devemser compreendidos consistentemente com seus significadostípicos estabelecidos na técnica relevante, isto é, atécnica da química farmacêutica, medicina, biologia,genética, biologia molecular, bioquímica, fisiologia,genômica, farmacogenômica, bioinformática, biologiacomputacional, e quimioinfomática. Entretanto, outrosesclarecimentos e descrições mais são fornecidos paracertos termos como apresentados abaixo:

Os termos farmacêuticos, produtos farmacêuticos,produtos a base de fármaco, produtos químicos de fármaco,compostos de fármaco, compostos, e produtos químicos, sãousados trocadamente por toda essa revelação.

API, como usado aqui, se refere aos ingredientesfarmacêuticos ativos. Em várias modalidades dessarevelação, o API das formulações da cápsula e tablete épirfenidona.

Os termos excipientes farmaceuticamente aceitáveis,excipientes farmaceuticamente compatíveis, e excipientessão usados trocadamente nessa revelação. Eles se referem asubstâncias não-API tais como agentes desintegrantes,aglutinantes, cargas, e lubrificantes usados em formularprodutos farmacêuticos. Eles são geralmente seguros paraadministrar ao ser humano de acordo com os padrõesgovernamentais estabelecidos, incluindo aqueles promulgadospelo Food and Drug Administration Americano.

Os agentes desintegrantes, como usados aqui, sereferem a um ou mais de ágar-ágar, alginas, carbonato decálcio, carboximetilcelulose, celulose, argilas, dióxido desilício coloidal, croscarmelose de sódio, crospovidona,gomas, silicato de alumínio-magnésio, metilcelulose,polacrilina de potássio, alginato de sódio,hidroxipropilcelulose pouco substituído, epolivinilpirrolidona de hidroxipropilcelulose reticulado,glicolato de amido de sódio, e amido.

Os aglutinantes, como usados aqui, se referem a um oumais de celulose microcristalina, hidroximetil celulose,hidroxipropilcelulose, e polivinilpirrolidona.

As cargas, como usadas aqui, se referem a um ou maisde carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato decálcio dibásico, sulfato de cálcio tribásico,carboximetilcelulose de cálcio, celulose, derivados dedextrina, dextrina, dextrose, frutose, lactitol, lactose,carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltitol,maltodextrinas, maltose, sorbitol, amido, sucrose, açúcar,e xilitol.

Os lubrificantes, como usados aqui, se referem a um oumais de ágar, estearato de cálcio, oleato de etila,laureato de etila, glicerina, palmitostearato de glicerila,óleo vegetal hidrogenado, óxido de magnésio, estearato demagnésio, manitol, poloxamer, glicóis, benzoato de sódio,lauril sulfato de sódio, estearil de sódio, sorbitol, ácidoesteárico, talco, e estearato de zinco.

Cápsula, como usada aqui, se refere a um invólucrogeralmente seguro, facilmente dissolvivel para carregarcertos produtos farmacêuticos. Em uma modalidade, a cápsulaé feita de gelatina. Outras substâncias adequadas de matriztais como os produtos químicos de polímero sintético totaisque têm propriedades tipo gelatina podem ser usados parafabricar cápsulas de pirfenidona de acordo com modalidadesalternativas dessa revelação.

AUC, como usado aqui, se refere à área sob a curva querepresenta mudanças em concentrações no sangue depirfenidona ao longo do tempo.

Cmax, como usado aqui, se refere ao valor máximo daconcentração de sangue mostrado na curva que representamudanças em concentrações no sangue de pirfenidona ao longodo tempo.

Tmax como usado aqui, se refere ao tempo necessáriopara a concentração no sangue de pirfenidona alcançar ovalor máximo.

Ti/2, como usado nessa revelação, se refere ao temponecessário para que a concentração no sangue do pirfenidonadecline a metade do nível máximo.

Coletivamente AUC, Cmax, Tmax, e T1/2 são os parâmetrosfarmacocinéticos principais que caracterizam as respostasfarmacocinéticas de um produto de fármaco particular talcomo pirfenidona em um sujeito animal ou humano.

ESTUDOS FARMACOCINÉTICOS RELATADOS SOBRE PIRFENIDONA

Vários estudos farmacocinéticos em sujeitos humanosforam relatados, incluindo um em machos saudáveis adultos(Schmidt RM, Ritter A e Margolin S, 1974 Bioavailability ofPirfenidone Capsules Following Oral Administration (HumanVolunteers) (60-244-73), 11 de outubro, 1974. AffiliatedMedicai Reserach, Inc., Princeton, Nova Jersey, daqui pordiante "Schmidt 1974"), e dois em pacientes com fibrosepulmonar (Nagai S, Hamada K, Shigematsu M, Taniiama M,Yamauchi S e Izumi T, 2002, Open Label Compassionate UseOne Year-Treatment with Pirfenidone to Patients withChronic Pulmonary Fibrose, Intern Med 41: 1118-1123, daquipor diante "Nagai 2002"; e Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E etal, 2005, Double-Blind, Placebo Controlled Trial ofPirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrose,Am J Respir Crit Care Med., daqui por diante «Shionogi FaseII").

Schmidt 1974 examinou os farmacocinéticos depirfenidona de dose única. Pirfenidona foi administradaoralmente a 10 machos saudáveis adultos em doses de 100,200, e 400 mg. No dia 1, uma única dose de 100 mg foi dadaa cada sujeito. No dia 3, uma única dose de 200 mg foi dadaa cada sujeito. E no dia 4, uma última dose única de 400 mgfoi dada a cada sujeito. Essa última dose única de 400 mgfoi analisada pela farmacocinética. As amostras do plasmano sangue foram coletadas antes da dosagem e a 0,25, 1, 4,e 6 horas após dosagem. As concentrações de pirfenidona noplasma foram determinadas pela cromatografia gasosa. Osvalores resultantes dos parâmetros farmacocinéticos são:Cmax = 6,3 + 2,5 pg/mL, Tmax = 0,9 ± 0,3 hora, AUC6hr = 20,8 ±10,0 pg/mL-hr, e Ti/2 = 2,2 ± 0,6 hora.

Nagai 2002 envolveu 10 pacientes masculinos comfibrose pulmonar. Os sujeitos submeteram-se a escala dedose que partiu com uma dose inicial de 4 00 mg por váriosdias a uma dose da manutenção de 4 0 mg/kg/dia. As análisesdos farmacocinéticos foram feitas em cada um dos 10sujeitos no dia 1 quando uma dose de 400 mg foi dada. Asamostras do plasma foram coletadas em 0, 0,25, 1, 1,5, 2,4, 6, 8, e 24 horas após dosagem. Os valores dos parâmetrosfarmacocinéticos foram computados. Cmax era 3,0 a 7,2 pg/mL,e AUC24hr era 16,9 a 66,4 pg/mL-hr.

Shionogi fase II envolveu a amostragem de série em umsubconjunto com 15 pacientes de um coorte de pirfenidona(13 machos e 2 fêmeas) . No dia 1 uma única dose de 2 00 mgfoi dada a cada um dos 15 pacientes, e as amostras séricasforam coletadas antes da dosagem e em 0,5, 1, 2, e3 horasapós dosagem. As concentrações no sangue de pirfenidonaforam determinadas pelo ensaio de HPLC. Figura 1 demonstramudanças nas concentrações médias observadas sérica depirfenidona e seu ácido 5-carboxílico metabólico ao longodo tempo. Os valores dos parâmetros farmacocinéticos foramcomputados para ser: Cmax = 2,7 + 0,7 pg/mL, Tmax = 1,8 + 1,1hora, AUC4hr = 7,3 ± 1,6 pg/mL-hr, e Ti/2 = 3,5 ± 2,2 horas.

As formulações do fármaco nesses estudos previamenterelatados eram diferentes. Schmidt 1974 usou uma cápsulaincluindo 100% de pirfenidona. Nagai 2002 e Shionogi faseII usaram os tabletes de pirfenidona que incluíram certosexcipientes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, oproduto de fármaco usado em Shionogi de fase II foiformulado como tabletes comprimidos, revestidos de 200 mgde pirfenidona. Tabletes de Shionogi de fase II incluíramexcipientes farmaceuticamente aceitáveis. Figura 2 é umatabela que lista os ingredientes de tabletes de Shionogi defase II e as quantidades de cada ingrediente. Comomostrado, o tablete de núcleo tinha 285 mg, dos quais 200mg eram API. As várias quantidades de agente desintegrante,carga, aglutinante, e lubrificante foram incluídas. Com aadição do revestimento, o peso total de tablete de Shionogide fase II era 296,4 mg.

Um estudo farmacocinético adicional foi conduzido emuma única dose de quatro cápsulas de 100 mg cada contendo100% de pirfenidona. Dez voluntários humanos foramincluídos nesse estudo. Em 15 minutos após ingestão oral de400 mg de pirfenidona, a concentração média sérica depirfenidona alcançou 3,97 mg/mL. Em uma hora, aconcentração média sérica foi medida para ser 5,57 mg/mL, eem seis horas 1,63 mg/mL. Figura 3 é um gráfico de níveisde pirfenidona sérica ao longo do tempo resumindo esseestudo. Como mostrado, o nível máximo de pirfenidona séricafoi alcançado entre uma e três horas. 0 valor de Ύ1/2 foicalculado para ser 2,87 ± 0,22 horas.

FORMULAÇÃO DA CÁPSULA DE PIRFENIDONA COM EXCIPIENTESÀqueles versados na pesquisa e fabricaçãofarmacêuticas, sabe-se geralmente que as formulações detablete permitem adições generosas dos ingredientes não-APIincluindo excipientes e substâncias de revestimento,porcentagem especialmente altas de cargas. Entretanto, aadição dos ingredientes não-API pode limitar a quantidadede API carregado em cada tablete. Pelo contrário, asformulações da cápsula tendem a facilitar a inclusão dealta porcentagem de API com nenhum ou menos componentesnão-API. As cápsulas podem permitir a inclusão de umaquantidade maior de aglutinantes, em vez de cargas comousado mais em tabletes. Onde a alta porcentagem de API édesejada e os excipientes específicos não são conhecidospor ser essenciais, as formulações da cápsula sãofreqüentemente adotadas.

Para se ter certeza, nenhuma formulação da cápsula depirfenidona fabricada ou relatada até agora contemexcipientes. A presente revelação fornece uma formulaçãonova de cápsula de pirfenidona com certos excipientesfarmaceuticamente aceitáveis. De acordo com uma modalidade,essa formulação nova da cápsula é capaz de elicitarrespostas farmacocinéticas vantajosas em sujeitos humanos.Em uma outra modalidade, essa formulação nova da cápsulafacilita a dissolução e melhora a fluxibilidade no processode fabricação da cápsula.

Essa formulação da cápsula inclui 100 a 400 mg depirfenidona. Um ou mais excipientes farmaceuticamenteaceitável é adicionado em várias modalidades. Por exemplo,em uma modalidade, 2-10% em peso da cápsula é o agentedesintegrante, 2-30% são aglutinante, 2-30% é carga, e 0,3-0,8% são lubrificante. Como descrito no início dessadescrição detalhada, uma grande quantidade de substânciaspode adequadamente ser incluída como o agentedesintegrante, aglutinante, carga, e lubrificante. Umexemplo é para usar o estearato do magnésio como olubrificante, a celulose microcristalina como oaglutinante, e croscarmelose como agente desintegrante. Emuma modalidade particular, a formulação da cápsula aindainclui a povidona. Povidona em peso pode constituir 1-4% dacápsula.

O revestimento da cápsula pode ser feito de gelatinaduro em uma modalidade. O revestimento pode sertransparente ou opaco, branco ou com cor em váriasmodalidades. A cápsula é de tamanho 1 em uma modalidadepreferida. Outros tamanhos podem ser adotados emmodalidades alternativas.

A fabricação das cápsulas de pirfenidona baseadas naformulação da cápsula das várias modalidades inclui umasérie das etapas. Estas etapas são: preparar a granulaçãode pirfenidona, secar o leito fluido, moer, misturarlubrificação, encapsulação, e empacotar a granel.

A preparação da granulação de pirfenidona pode serfeita na seguinte seqüência. Primeiro, povidona é misturadacom água e dissolvida usando um misturador superior.Segundo, a pirfenidona é moída com croscarmelose e celulosemicrocristalina para quebrar quaisquer pedaços. Terceiro, apirfenidona moída, croscarmelose, e a celulosemicrocristalina são adicionados em um granulador de altocisalhamento e misturados. Quarto, a povidona e a soluçãoaquosa são adicionadas à mistura. Quinto, a granulação dapirfenidona é misturada por um período de tempo adicionalapós a povidona e a solução aquosa terem sido adicionadascompletamente.

0 processo de secagem do leito fluido pode ser pré-formado em um secador de leito fluido com uma temperaturada entrada de 60°C. 0 processo de moagem pode ser pré-formado usando um moedor adequado tal como Quadro Comil®. Oprocesso da mistura de lubrificação pode ser conduzido coma adição de uma quantidade apropriada de estearato demagnésio e croscarmelose. A granulação da pirfenidona podeainda ser misturada nesse ponto. Em seguida, a granulaçãoda pirfenidona é encapsulada usando um encapsuladoradequado em de duas peças, tamanho 1, de cápsulas degelatina para produzir uma dose desejada de pirfenidona de100-400 mg. A dose de 200-300 mg é produzida em umamodalidade preferida. Para concluir o processo defabricação da cápsula, as cápsulas acabadas podem serempacotadas em duplas bolsas fixas, e armazenadas emtemperatura ambiente controlada. Aqueles versados napesquisa do fármaco e na produção do fármaco irão perceberque uma das etapas acima mencionadas pode ser modificada ouomitida, e etapas adicionais podem ser incluídas, semmaterialmente alterar o resultado da fabricação.

Uma composição exemplar das cápsulas contendo aformulação de pirfenidona/excipiente que foi preparada etestada é fornecida em figura 6. Uma porção representativada formulação de pirfenidona/excipiente foi preparadausando métodos rotineiros de formulação a úmido paracombinar os componentes listados na figura 7.

Os estudos farmacocinéticos foram realizados nascápsulas de pirfenidona da presente revelação. Um primeiroestudo descrito na figura 4 mostra as mudanças médiasconcentrações séricas em quatro grupos de sujeitos a quemfoi administrado uma única dose da formulação da cápsula depirfenidona de 267 mg da figura 6. As quatro linhas dográfico A, B, CeD, representam quatro grupos diferentesde sujeitos: A, sujeitos rápidos; B sujeitos rápidos com oantiácido administrado; C sujeitos alimentados; e Dsujeitos alimentados com antiácido administrado.

Em um outro estudo farmacocinético, dois grupos desujeitos humanos em dieta normal foram incluídos, cadatendo 13 sujeitos. Um grupo (Grupo I) não recebeu nenhumantiácido, enquanto o outro grupo (grupo II) recebeu oantiácido. A formulação da cápsula de pirfenidona de 267 mgda figura 6 foi dada a cada sujeito. Figura 5 é uma tabelaque resume os valores resultantes de PK para ambos osgrupos (Grupos I e II da cápsula), comparados aos valoresde PK relatados em Schmidt 1974. Como demonstrado na figura5, Tmax é significativamente mais longo (um aumentoaproximadamente de duas vezes em cada dos grupos I e II)para essas cápsulas contendo excipiente do que o que foirelatado em Schmidt 1974. AUC é também significativamentemaior (aumentado aproximadamente duas vezes em cada dosgrupos I e II) para essas cápsulas contendo excipiente doque o que foi relatado em Schmidt 1974. Os valores de AUCsão computados sobre um período de tempo de zero aoinfinito. Os valores de Cmax e de T1/2 são também maiores doque ou comparáveis com àqueles relatados em Schmidt.

Esses valores resultantes de PK, especialmente o Tmax eAUC aumentados, indicam uma fase prolongada de absorçãopara as cápsulas de pirfenidona com excipientes de acordocom a presente revelação. Conseqüentemente, essas cápsulassão capazes de sustentar ações terapêuticas prolongadas emum paciente. Conseqüentemente, comparado às cápsulas semexcipientes, como as que foram usadas em Schmidt 1974, aformulação da cápsula com excipientes pode vantajosamenteser administrada a um paciente em necessidade, elicitandodesse modo respostas farmacocinéticas desejáveis nopaciente. Enquanto tais respostas desejáveis de PK sãoresultados surpreendentes, é concebivel que aglutinantestais como celulose ou povidona microcristalina interajamfavoravelmente com o grupo carbonila do amido depirfenidona formando um complexo transiente o qual possaentão dissociar, tendo por resultado um acúmulo lento naconcentração no plasma de pirfenidona, ou um declínio ouuma liberação lenta na concentração do plasma.

Baseado no Tmax e T1/2 mais longos, um regime dedosagem simplificado, por exemplo, mudar de três vezes aodia para duas vezes ao dia, pode ser implementado, o qual éprovável resultar em uma aceitação maior do paciente. Alémdisso, valores maiores de Cmax sugerem que as dosagensdiárias podem ser reduzidas sem alterar os efeitosterapêuticos da pirfenidona. Uma dosagem diária reduzidapode conduzir à redução ou a eliminação da toxicidade eoutros efeitos adversos do fármaco.

Em adição às vantagens terapêuticas das formulações depirfenidona/excipiente fornecidas aqui, essas cápsulas e asformulações mostram também boa estabilidade sob váriascondições de armazenamento ao longo do tempo. Em algumasmodalidades, sob várias condições de armazenamento ascápsulas e as formulações de pirfenidona/excipientefornecidos aqui podem ser estáveis por pelo menos, ou pelomenos cerca de 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 15meses, 18 meses, 24 meses, 36 meses, ou 48 meses. Porexemplo, sob condições de armazenamento de 25°C e 60% deumidade relativa, as cápsulas e as formulações depirfenidona/excipiente fornecidas aqui podem ser estáveispor pelo menos, ou pelo menos cerca de 3 meses, 6 meses, 9meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 24 meses, 36 meses, ou48 meses. Em um outro exemplo, sob condições dearmazenamento de 30°C e 65% de umidade relativa, ascápsulas e as formulações de pirfenidona/excipientefornecidas aqui podem ser estáveis por pelo menos, ou pelomenos cerca de 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 15meses, 18 meses, 24 meses, 36 meses, ou 48 meses. Em umoutro exemplo, sob condições de armazenamento de 400C e 75%de umidade relativa, as cápsulas e as formulações depirfenidona/excipiente fornecidas aqui podem ser estáveispor menos, ou pelo menos cerca de 3 meses, 6 meses, 9meses, ou 12 meses.

Em algumas modalidades, a estabilidade das cápsulas eformulações de pirfenidona/excipiente fornecidas aqui édeterminada medindo a taxa da dissolução da cápsula e/ouformulações de pirfenidona/excipiente armazenadas. Qualquerde uma variedade dos métodos de dissolução fornecidos aquiou conhecidos de outra maneira na técnica pode serrealizado para determinar a estabilidade das cápsulas eformulações de pirfenidona/excipiente. As medições dadissolução são métodos in vitro conhecidos na técnica paraser representativo de valores Tmax e AUC in vivo.Conseqüentemente, a estabilidade das cápsulas e formulaçõesde pirfenidona/excipiente conforme medida por métodos dedissolução será representativa de valores de Tmax e AUC invivo de um sujeito quando as cápsulas e formulações depirfenidona/excipiente após o armazenamento, por exemplo,sob as condições acima exemplificadas para a quantidadeindicada de tempo. Tipicamente, um nível de dissoluçãoindicativo de um nível aceitável da estabilidade é umadissolução de pelo menos, ou pelo menos cerca de 80%, 85%,90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou mais,da pirfenidona nas cápsulas fornecidas aqui. Qualquer deuma variedade dos métodos de dissolução fornecidos aqui ouconhecidos de outra maneira na técnica pode ser realizadopara determinar a estabilidade das cápsulas e formulaçõesde pirfenidona/excipiente. Por exemplo, a dissolução podeser determinada de acordo com o método de dissolução dafarmacopéia especificado em USP2 9.

A estabilidade das cápsulas e formulações depirfenidona/excipiente fornecidas aqui é demonstrada nosresultados apresentados na figura 8. A formulação dacápsula de pirf enidona de 267 mg da figura 6 foi armazenadapor 18 meses sob três condições de armazenamentodiferentes: 25 0C e 60% de umidade relativa, 30°C e de 65%de umidade relativa e 40°C e de 75% de umidade relativa.Figura 8 mostra que a dissolução da cápsula e formulaçõesde pirfenidona/excipiente a 25°C e 60% de na umidade, 30°Ce 65% de umidade relativa não mudaram apreciavelmente sobrea duração do período de 18 meses. A dissolução da cápsula eformulações de pirfenidona/excipiente a 40°C e 75% deumidade relativa não mudou apreciavelmente sobre o períodoinicial de 12 meses. A análise da dissolução foi realizadade acordo com o método de dissolução da farmacopéiaespecificado em USP2 9 usando Aparelho de 2 (pás) com águacomo um solvente e uma especificação de Q=70% da etiquetareivindicado em 30 minutos. Mostrado também na figura 8, onível das impurezas em cada formulação, como determinadopor HPLC, era menor que 0,05% sobre a duração do período de18 meses. Além disso, o teor de umidade, como determinadopelo método de Karl Fischer, de todo, com exceção de umponto de tempo (40°C, UR de 75% em 18 meses) permaneceuabaixo de 2%, e o teor de umidade de todas as amostraspermaneceu abaixo de 2,5% sobre a duração do período de 18meses. Finalmente, a percentagem de pirfenidona em cadaamostra, como determinada por HPLC, não mostrou nenhumadegradação apreciável sobre o período de 18 meses.

Em adição a formulação específica fornecida aqui nafigura 6, outras formulações contempladas aqui sãofornecidas na figura 9a e 9b.

INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS

Uma modalidade dessa revelação fornece métodos paratratar condições fibróticas e outras desordens mediadas porcitosinas. Esses métodos compreendem a administração dascápsulas de pirfenidona contendo excipientes dessarevelação a um paciente que sofre de uma condição fibróticaou de uma desordem mediada por citosina. A dosagem pode serduas vezes ou três vezes diárias, com um ou mais cápsulapor entrada. De acordo com particularmente uma modalidade,a entrada diária total é pelo menos 1200 mg de pirfenidona.A quantidade diária total de entrada pode variar,dependendo do perfil do paciente, incluindo entre outrascoisas as características demográficas do paciente,condições fisiológicas e genéticas, e o prognóstico dadoença. Por exemplo, uma criança ou uma pessoa mais velhapodem ser fornecidas uma quantidade menor diária do queaquela fornecida a um adulto comum.

A atividade anti-fibrótica de pirfenidona édemonstrada em modelos de fibrose de animal in vivo, assimcomo em estudos da cultura de célula in vitro com osfibroblastos do pulmão, fibroblastos dérmicos, e célulastipo fibroblasto do pulmão de um animal ou humano. Aquelesdados indicam que a pirfenidona pode ser um agente eficazpara evitar e tratar e adesões pós-cirúrgicas, fibrosemiocardial, fibrose renal, cirrose do fígado,aterosclerose, e outras desordens fibróticas. Culturas decélula in vitro com células tipo mesênquimais (incluindofibroblastos do pulmão, fibroblastos da pele, célulasestromais da próstata, e células mesangiais renais) têmmostrado a inibição farmacológica pela pirfenidona daproliferação excessiva de célula induzida pelos fatores decrescimento de citosina (TGF-J31, bFGF, PDGF, e EGF) . Emmeios de cultura de célula, as concentrações graduadas depirfenidona eram eficazes em níveis os quais eram dez avinte vezes menores do que aquelas que manifestam quaisquerefeitos farmacologicamente tóxicos nas células.

No local da lesão, de outra forma células residentesnormais (por exemplo, fibroblastos, pericites, célulasmesangiais, astrócitos, microglia, e oligodendrócitos)fabricam e descarregam altas concentrações de fatores decrescimento em espaços adjacentes do tecido. Essas fontesresidentes de níveis patologicamente altos de fatores decrescimento são diretamente responsáveis pelos níveispersistentemente excessivos de fatores de crescimento. Elesprovocam a formação excessiva e prejudicial de colágeno oumatriz de amilóide assim como danos às células adjacentes,a disfunção do órgão associada, e freqüentemente,malformação do órgão.

TGF-βΙ é um peptídeo relacionado ao crescimentopotente cujos efeitos podem ser observados em concentraçõesfemtomolar. Ele parece ser ubíquo, e é um reguladorbifuncional de proliferação de célula in vitro. Ele agecomo um mitógeno ou um inibidor do crescimento dependendoda concentração do tecido e o estado da confluência dacélula (LJ. Striker et al, Lab Invest. 64:446-456, 1991).Em incisões na pele, após atrair macrófagos e fibroblastos,TGF-βΙ melhora a formação de matriz extracelular aumentandoa transcrição dos genes para colágeno e fibronectina,diminuindo a secreção das proteases, aumentando a secreçãode inibidores de protease, e aumentando a transcrição dosreceptores celulares de proteínas de matizes.

As atividades anti-fibróticas de pirfenidona foramdemonstradas in vivo em animais de laboratório com lesõesfibróticas, in vitro com culturas de célula de fibroblastodo pulmão humano (WI13 8), e observadas através de testesabertos pilotos em pacientes com fibrose pulmonar severa,hipertrofia da próstata benigna, ou quelóides. Pirfenidonapode seletivamente interromper o aumento da cicatriz, eremodelar ou remover o tecido cicatrizado ou a fibrose. Adisfunção provocada pela lesão fibrótica pode ser melhoradapela redução ou pela remoção da lesão fibrótica após otratamento com pirfenidona. A função aparentemente do órgãoe do tecido pode ser restaurada, mesmo após a presença dafibrose por vários anos. Quando fornecida imediatamenteapós um insulto, tal como trauma, infecção, ou alergia, aum tecido, a pirfenidona também pode impedir a formação dotecido cicatrizado excessivo, ou lesões fibróticas, e dessemodo ajuda a reter a função e a aparência normais dotecido.

Pirfenidona pode provocar a remoção do tecidofibrótico colagenoso excessivo por uma ação fagócita defibroblastos locais. Isso foi observado pele exame deseções histológicas do tecido do pulmão sob microscópio deluz de cães, ratos, camundongos, e hamster com fibrosepulmonar tratada com pirfenidona, e também através dosmicrográficos eletrônicos das seções histológicas do tecidodo pulmão tirados de hamster com asbestose induzidaexperimentalmente que foram tratadas com pirfenidona.Nenhuma infiltração de neutrófilo induzido por infamação,células PMN, monócitos, linfócitos ocorreram.

A proliferação melhorada de fibroblastos W13 8 sobexposição in vitro a PDGF ou bFGF pode ser bloqueada pelapirfenidona adicionado ao meio de crescimento da célula.Pirfenidona pode também inibir o aumento induzido de TGF-βΙna produção de colágeno em culturas de fibroblasto dérmicoe pulmonar.

As revelações humanas clínicas após o tratamento compirfenidona foram consistentes com os efeitos anti-fibróticos observados em animais de laboratório. Os testesclínicos abertos piloto com pirfenidona oral foramrealizados com pacientes afligidos com asbestose pulmonar,fibrose pulmonar induzida por bleomicina, fibrose pulmonaridiopática, escleroderma com fibrose pulmonar, e Síndromede Hermanski-Pudlak caracterizada pela fibrose pulmonar.

Os critérios clínicos para a resposta benéficadurante os primeiros meses em pirfenidona incluíram aredução na incidência de tosses, redução em requerimentosde oxigênio suplementar, tolerância aumentada ao exercício,dispnéia reduzida durante o exercício, melhora da corpulmonar, reinicio de tarefas diárias normais, ganho decorporal, e sobrevivência. Durante os meses anteriores, afunção pulmonar como medida pelo raio-X do peito, oespirometria, ou difusão do CO (DLCO) mostraram pouca, sealguma, mudança. Entretanto, após 4 a 6 meses empirfenidona, a inibição ou bloqueio de posteriordeterioração na função de pulmão foram evidenciados pelostestes de função pulmonar, capacidade vital (CV), nacapacidade de difusão do pulmão do monóxido de carbono(DLCO). Essas observações totais comparam favoravelmentecom aquelas descritas por Van Barneveld et al. (Amer. Rev.Respr. Dis., vol. 135, 48-51, 1987), durante a recuperaçãoespontânea de pacientes de pneumonite pulmonar induzida porbleomicina (fibrose em estágio anterior).

Martinet et al. (NE Jour. Med., vol 317, 202-209,1987) descreve uma liberação exagerada de PDGF pormacrófagos alveolares em pacientes com fibrose pulmonaridiopática. Na demonstração in vitro da inibição pelapirfenidona da mitogênese e formação melhorada do colágenoprovocados pelos fatores de crescimento (bFGF, PDGF, e TGF-J31) podem parcialmente explicar a ação anti-fibrótica invivo benéfica de pirfenidona.

Em um teste aberto piloto de pirfenidona em homensmais velhos com hipertrofia da próstata benignaclinicamente avançada (BPH, aumento fibroso não cancerígenoda glândula da próstata masculina), os pacientesexperimentaram uma melhora funcional baseada em critériosobjetivos. Após tomar pirfenidona oral a urgência urináriafreqüente da bexiga foi melhorada, e o nictúria raramenteocorreu. Em um outro teste aberto piloto, as aplicaçõestópicas de pomada de pirfenidona nos locais cirúrgicosimediatamente após resecção do quelóide impediram o retornodos quelóides como observado em acompanhamentos em doisanos dos pacientes. Cada daqueles pacientes tinha umahistória anterior de recrescimentos anteriores repetidos dequelóide após tal cirurgia. Pirfenidona pode induzir umaremodelação das lesões fibróticas da pele para reduzir ouremover quelóides, para reduzir ou remover cicatrizesdérmicas, e para remover ou diminuir as contraturas decicatrizes hipertróficas (lesões pós-queimadura) . Em umacondição similar, a pirfenidona age também para inibiradesões cirúrgicas pós-operativas.

Assim, as investigações clínicas sob modelos deprotocolo controlado e testes abertos demonstraram que apirfenidona exerce ações anti-fibróticas e citoprotetora.Os efeitos colaterais observados após a administração oraleram relativamente brandos (sonolência, náusea gástrica oubrotoeja fotossensível). Nenhuma reação adversa séria foirelatada.

Em resumo, baseado na atividade (citoprotetora) doinibidor de TNF-a de pirfenidona, a formulação da cápsulada presente revelação pode ser administrada de acordo comcertas modalidades dessa revelação para tratar os pacientesque sofrem das seguintes desordens:

1) Síndromes do sistema nervoso central: esclerosesmúltipla relapso-remitente, esclerose múltipla primária esecundária, esclerose múltipla espinhal, malária cerebral,infecções virais ou bacterianas do CNS, meningitebacteriana, desordens "auto-immunes" do sistema nervosocentral (CNS), pancada do CNS e infarte, edema cerebral,síndrome de Parkinson, doença de Alzheimer, escleroselateral amilotrófica (ALS), e concussão ou contusão docérebro;

2) Síndromes de músculo esquelético: artritereumatóide, artrite traumo-induzida, artrite causado poruma infecção microbiana, ou por um parasita, tendinite, e,artrite induzida por produtos médicos ou fármacos(incluindo pequenas moléculas sintéticas assim comopeptídeos ou proteínas ou proteínas sintetizadas ounaturais purificadas);

3) Síndromes pulmonares: síndrome do desconfortorespiratório em adulto aguda, asma, rinite alérgica,conjuntivite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica(COPD), e sarcoidose do pulmão;

4) Síndromes imunológicas, inflamatórias ou tóxicassistêmicas: síndrome de choque endotoxêmico, choqueséptico, doença do enxerto contra hospedeiro, vasculopatiado enxerto, coque hemorrágico, lesão por reperfusão docérebro ou miocárdio, queimaduras dérmicas, lesão porradiação, lesões gerais ou dérmicas traumáticas oucontusão, granuloma eosinofílico, diabetes mellitus (tipoII), ou lupus eritromatoso sistêmico;

5) Síndromes gastrintestinais: Doença de Crohn, coliteulcerativa, e desordens inflamatórias do fígado; e

6) falha congestiva do coração.

Ainda, baseado na atividade anti-fibrótica depirfenidona, a formulação da cápsula da presente revelaçãopode ser administrada de acordo com outras modalidades paratratar os pacientes que sofrem das seguintes desordens:fibrose pulmonar, radiação e fibrose do pulmão induzida porfármaco, fibrose hepática, fibrose cardíaca, quelóide,adesões pós-cirúrgicas, hipertrofia benigna da próstata emhumanos, arteriosclerose, fibrose dérmica, e restenosecoronariana.

Deve ser compreendido que a descrição, os exemplosespecíficos e os dados, ao indicar modalidades exemplares,são fornecidos por meio de ilustração e não intencionadospara limitar as várias modalidades da presente revelação.Todas as referências citadas aqui para qualquer razão, sãoincorporadas especificamente e totalmente por referência.Várias mudanças e modificações dentro da presente revelaçãoirão ser tornar aparentes para o técnico versado dadescrição e dos dados contidos aqui, e são consideradasassim partes das várias modalidades dessa revelação.

Claims (36)

1. Cápsula caracterizada pelo fato de quecompreende uma formulação farmacêutica de 5-metil-l-fenil-2-(IH)-piridona, onde a dita formulação compreende, empeso, 5-30% de excipientes farmaceuticamente aceitáveis e70-95% de 5-metil-l-fenil-2-(IH)-piridona.

2. Cápsula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que os ditos excipientescompreendem um ou mais agentes desintegrantes,aglutinantes, cargas, e lubrificantes.

3. Cápsula, de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que os ditos agentesdesintegrantes compreendem um ou mais de ágar-ágar,alginas, carbonato de cálcio, carboximetilcelulose,celulose, argilas, dióxido de silício coloidal,croscarmelose de sódio, crospovidona, gomas, silicato dealumínio-magnésio, metilcelulose, polacrilina de potássio,alginato de sódio, hidroxipropilcelulose pouco substituído,e polivinilpirrolidona de hidroxipropilcelulose reticulado,glicolato de amido de sódio, e amido.

4. Cápsula, de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que os ditos aglutinantescompreendem um ou mais de celulose microcristalina,hidroximetil celulose, hidroxipropilcelulose, epolivinilpirrolidona.

5. Cápsula, de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que as ditas cargas compreendemum ou mais de carbonato de cálcio, fosfato de cálcio,fosfato de cálcio dibásico, sulfato de cálcio tribásico,carboximetilcelulose de cálcio, celulose, derivados dedextrina, dextrina, dextrose, frutose, lactitol, Iactoseicarbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltitol,maltodextrinas, maltose, sorbitol, amido, sucrose, açúcar,e xilitol.

6. Cápsula, de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que os ditos lubrificantescompreendem um ou mais de ágar, estearato de cálcio, oleatode etila, laureato de etila, glicerina, palmitostearato deglicerila, óleo vegetal hidrogenado, óxido de magnésio,estearato de magnésio, manitol, poloxamer, glicóis,benzoato de sódio, lauril sulfato de sódio, estearil desódio, sorbitol, ácido esteárico, talco, e estearato dezinco.

7. Cápsula, de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que, em peso, o dito agentedesintegrante é 2-10%, o dito aglutinante é 2-30%, a ditacarga é 2-30%, e o dito lubrificante é 0,3-0,8%.

8. Cápsula, de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que os ditos excipientes aindacompreendem povidona.

9. Cápsula, de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de que, em peso, a dita povidona é1-4%.

10. Cápsula, de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de que compreende 100-400 mg de 5-metil-1- fenil-2-(IH)-piridona.

11. Método para tratar uma condição fibrótica,caracterizado pelo fato de que compreende administrar acápsula da reivindicação 1 a um paciente que sofre da ditacondição fibrótica.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que a dita condição fibrótica éuma de fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrosecardíaca, quelóide, fibrose dérmica, restenose coronariana,e de adesões pós-cirúrgicas.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que a dita fibrose pulmonar éuma de fibrose pulmonar idiopática e Síndrome de Hermansky-Pudlak.

14. Método para inibir ações de citosinas em umpaciente que sofre de uma desordem mediada pela ditacitosina, caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar a cápsula da reivindicação 1 ao dito paciente.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de que as ditas citosinascompreendem um ou mais de TNF-a, TGF-J31, bFGF, PDGF, e EGF.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que a dita desordem é uma deesclerose múltipla, artrite, asma, rinite crônica, e edema.

17. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 11 ou 14, caracterizado pelo fato de queainda compreende administrar uma ou mais das ditas cápsulasao dito paciente uma ou mais vezes ao dia, segundo a qual aentrada total de 5-metil-l-fenil-2-(IH)-piridona é pelomenos 12 00 mg ao dia.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que a dita uma ou mais cápsulasé administrada ao paciente duas vezes ao dia.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de que a dita uma ou mais cápsulasé administrada ao paciente três vezes ao dia.

20. Método para tratar uma condição fibróticapulmonar, caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar ao paciente que sofre da dita condição umacápsula que compreende em peso 70-95% de 5-metil-l-fenil-2-(IH)-piridona e 5-30% de excipientes farmaceuticamenteaceitáveis.

21. Cápsula caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade eficaz 5-metil-l- fenil-2-(IH)-piridona e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, onde adita cápsula é capaz de sustentar uma respostafarmacocinética mensurável em um paciente, segundo a qual adita resposta farmacocinética tem como característica um oumais aumentos dobrados nos valores de Tmax comparados a umacápsula de 5-metil-l-fenil-2-(IH)-piridona que não contemnenhum excipiente farmaceuticamente aceitável.

22. Cápsula caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade eficaz de 5-metil- l-fenil-2-(IH)-piridona e excipientes farmaceuticamente aceitáveis,onde a dita cápsula é capaz de sustentar uma respostafarmacocinética mensurável em um paciente, segundo a qual adita resposta farmacocinética tem como característica um oumais aumentos dobrados nos valores de AUC comparados a umacápsula de 5-metil-l-fenil-2-(IH)-piridona que não contemnenhum excipiente farmaceuticamente aceitável.

23. Cápsula, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 21 ou 22, caracterizada pelo fato de que osexcipientes compreendem um ou mais agentes desintegrantes,aglutinantes, cargas, e lubrificantes.

24. Cápsula, de acordo com a reivindicação 22,caracterizada pelo fato de que os excipientes aindacompreendem povidona.

25. Método para tratar uma condição fibrótica,caracterizada pelo fato de que compreende administrar acápsula de qualquer uma das reivindicações 21 ou 22 a umpaciente que sofre de dita condição.

26. Método, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que a dita condição fibrótica éuma de fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrosecardíaca, quelóide, fibrose dérmica, restenose coronariana,e de adesões pós-cirúrgicas.

27. Método, de acordo com a reivindicação 26,caracterizado pelo fato de que a dita fibrose pulmonar éuma de fibrose pulmonar idiopática e Síndrome de Hermansky-Pudlak.

28. Método para inibir ações de citosinas em umpaciente que sofre de uma desordem mediada pela mesma,caracterizado pelo fato de que compreende administrar acápsula de qualquer uma das reivindicações 21 ou 22 ao ditopaciente.

29. Método, de acordo com a reivindicação 28,caracterizado pelo fato de que as ditas citosinascompreendem um ou mais de TNF-a, de TGF-βΙ, bFGF, PDGF, eEGF.

30. Método, de acordo com a reivindicação 29,caracterizado pelo fato de que a dita desordem é uma deesclerose múltipla, artrite, asma, rinite crônica, e edema.

31. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que, em peso, o dito agentedesintegrante é 2-10%, o dito aglutinante é 2-25%, a ditacarga é 2-25%, e o dito lubrificante é 0,3-0,8%.

32. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a dita cápsula e a ditaformulação são estáveis por pelo menos 18 meses.

33. Método, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de que a dita cápsula e a ditaformulação são estáveis por pelo menos 18 meses quandoarmazenadas a 250C e 60% de umidade relativa.

34. Método, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de que a dita cápsula e a ditaformulação são estáveis por pelo menos 18 meses quandoarmazenadas a 300C e 65% de umidade relativa.

35. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a dita cápsula e a ditaformulação são estáveis por pelo menos 12 meses quandoarmazenadas a 40°C e 75% de umidade relativa.

36. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 32, 33, 34 ou 35, caracterizado pelo fato deque a estabilidade de dita cápsula e dita formulação édeterminada pela análise da dissolução.