BRPI0713653A2 - processo para a preparação de sais de n-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il)etil]amino]metil ]fenil]-2e-2propenamida - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE SAIS DE N-HIDRóXI-3-[4-[[[-(2-METIL-1H-INDOL-3-ILETIL]AMINO]METIL]F ENIL]-2E-2-PROPENAMIDA. A presente invenção refere-se a sais de N-hidróxi-3-[4-4[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-pro penamida são preparados através de vários métodos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SAIS DE N-HIDRÓXI-3-[4-[[[2-(2-METIL-1H- INDOL-3-IL)ETIL]AMINO]METIL]FENIL]-2E-2-PROPENAMIDA".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a processos para a preparação de sais de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida.
Técnica Antecedente Relacionada
O composto N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]ami- no]metil]fenil]-2E-2-propenamida (alternativamente, N-hidróxi-3-(4-{[2-(2- metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-acriiamida) tem a fórmula <formula>formula see original document page 2</formula> tal como descrito em WO 02/22577. Propriedades farmacológicas valiosas são atribuídas a este composto; por conseguinte, ele pode ser empregado, por exemplo, como um inibidor de histona desacetilase útil em terapia para doenças que respondem à inibição da atividade de histona desacetilase. WO 02/22577 não descreve quaisquer sais ou hidrato de sal ou solvatos especí- ficos de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção é direcionada a um método de preparação de um sal cristalino de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]ami- no]metil]fenil]-2E-2-propenamida compreendendo as etapas de: (a) dissolu- ção ou suspensão da base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida em uma quantidade adequada de solvente; e (b) tratamento da base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida a uma temperatura ade- quada com um agente de formação de sal, em que o agente de formação de
o
d) sal é selecionado do grupo que consiste em fornecedores de íons de clori- drato, lactato, maleato, mesilato, tartarato, acetato, benzoato, citrato, fumara- to, gentisato, malato, malonato, oxalato, fosfato, propionato, sulfato, succina- to, sódio, potássio, cálcio ou zinco.
A presente invenção é também direcionada a um método de
preparação do sal de cloridrato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida compreendendo as etapas de: (a) suspensão de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida em etanol; (b) adição gota a gota de ácido clorídrico com agitação a temperatura ambiente, em que o ácido clorídrico está presente em uma quantidade excessiva molar a 50%; (c) agitação da mistura reacional durante um tempo suficiente para causar a precipitação do sal de cloridrato; e (d) resfriamento da mistura reacional; e opcionalmente (e) isolamento do sal de cloridrato precipitado de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (f) lava- gem do sal com etanol frio; e (g) secagem do sal.
A presente invenção é também direcionada a um método de preparação do sal de 1-tartarato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida compreendendo as etapas de: (a) suspensão de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida em etanol; (b) adição gota a gota de ácido 1 -tartárico com agitação a 60°C, em que o ácido 1 -tartárico está presente em uma quantidade excessiva molar a 10%; (c) agitação da mistura reacional durante um tempo suficiente para causar a precipitação do sal de 1-tartarato; e (d) resfriamento da mistura reacional; e opcionalmente (e) isolamento do sal de 1-tartarato precipitado de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il) etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (f) lavagem do sal com etanol frio; e (g) secagem do sal.
A presente invenção é também direcionada a um método de preparação do sal de monoidrato de lactato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il )etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida compreendendo as etapas de: (a) suspensão de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida em acetona; (b) adição de ácido lático gota a gota com agitação a temperatura ambiente, em que o ácido lático está presente em uma quantidade equimolar; (c) agita- ção da mistura reacional durante um tempo suficiente para causar a precipi- tação do sal de monoidrato de Iactato e (d) resfriamento da mistura reacio- nal; e opcionalmente (e) isolamento do sal de monoidrato de Iactato precipi- tado de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida; (f) lavagem do sal com acetona fria; e (g) secagem do sal.
A presente invenção é também direcionada a um método de preparação do sal de Iactato anidroso de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida compreendendo as etapas de: (a) fornecimento de uma solução de ácido lático; (b) suspensão da base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-
propenamida em água; (c) aquecimento da suspensão a uma temperatura adequada; (d) adição da solução de ácido lático para formar uma solução; (e) semeando a solução com uma suspensão do sal de Iactato anidroso de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida; (f) agitação da solução durante um tempo; (g) aquecimento da solução para uma segunda temperatura adequada; (h) agitação da solução durante um tempo; (i) resfriamento da solução; e (j) agitação da solução du- rante um tempo suficiente para precipitar o sal de Iactato anidroso de N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida; e opcionalmente (k) isolamento do sal de Iactato anidroso pre- cipitado de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (I) lavagem do sal com água; e (m) secagem do sal.
Esta invenção é também direcionada a um método de prepara- ção do sal de Iactato anidroso de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida compreendendo as etapas de: (a) fornecimento de uma solução de ácido lático; (b) suspensão da base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-
propenamida em uma mistura de 1:1 de etanol e água; (c) aquecimento da suspensão a uma temperatura adequada; (d) adição da solução de ácido lático para formar uma solução; (e) resfriamento da solução; (f) semeadura da solução com sal de Iactato anidroso de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (g) agitação da solução durante um tempo; (h) resfriamento da solução; e (i) agitação da solução durante um tempo suficiente para precipitar o sal de Iactato anidroso de N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida; e opcionalmente (j) isolamento do sal de Iactato anidroso pre- cipitado de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (k) lavagem do sal com água; e (I) secagem do sal. A presente invenção é também direcionada a um método de
preparação do sal de mesilato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida compreendendo as etapas de: (a) suspensão de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida em acetato de etila; (b) adição de metanossulfônico gota a gota ácido com agitação a temperatura ambiente, em que o ácido de metanossulfônico está presente em uma quan- tidade equimolar, para produzir um precipitado; (c) aquecimento da mistura reacional a uma temperatura que varia de cerca de 40°C a cerca de 50°C durante um tempo que varia de cerca de 2 a cerca de 4 horas; e (d) resfria- mento da mistura reacional para precipitar o sal de mesilato; e opcionalmen- te (e) isolamento do sal de mesilato precipitado de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (f) lavagem do sal com acetato de etila frio; e (g) secagem do sal.
A presente invenção é também direcionada a um método de preparação do sal de maleato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida compreendendo as etapas de: (a) suspensão de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida em acetona; (b) adição gota a gota de ácido maléico com agitação a 45°C, em que o ácido maléico está presente em uma quantidade equimolar; (c) agitação da mistura reacio- nal durante um tempo suficiente para causar a precipitação do sal de malea- to; e (d) resfriamento da mistura reacional; e opcionalmente (e) isolamento do sal de maleato precipitado de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (f) lavagem do sal com acetona fria; e (g) secagem do sal. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Tal como empregado aqui, "sal" refere-se a um composto prepa-
rado pela reação de um fármaco de base ou ácido orgânico com uma base ou ácido orgânico ou mineral farmaceuticamente aceitável; tal como empre- gado aqui, "sal" inclui hidratos e solvatos de sais produzidos de acordo com esta invenção. Bases ou ácidos orgânicos ou minerais farmaceuticamente aceitáveis exemplares são como listados nas Tabelas 1 a 8 em Handbook of Pharmaceutical Salts, P.H. Stahl e C.G. Wermuth (edições.), VHCA, Zurique2002, páginas 334 a 345. O Pedido de Patente Co-pendente dos Estados Unidos Nq xx/xxx.xxx (Parecer do Procurador Nq 50249), depositado conco- mitantemente com este, é direcionado aos sais atuais de N-hidróxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; a descrição deste pedido co-pendente está incorporada em sua totalidade por referência aqui. Tal como empregado aqui, "polimorfo" se refere a uma distinta "modifi- cação cristalina" ou "forma polimórfica" ou "forma cristalina" que difere de outra em relação ao padrão de difração de pó de raios χ , propriedades físi- co-químicas e/ou farmacocinéticas, e estabilidade termodinâmica. O Pedido de Patente Co-pendente dos Estados Unidos N- xx/xxx.xxx (Parecer do Pro- curador N9 50249), depositado concomitantemente com este, é direcionado às várias formas polimórficas de N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e sais das mesmas; a descrição deste pedido co-pendente está incorporada em sua totalidade por referência aqui.
A primeira modalidade da presente invenção é direcionada a um método de preparação de um sal cristalino de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida compreendendo as etapas de (a) dissolução ou suspensão da base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida em uma quantidade adequada de solvente; e (b) tratamento da base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida a uma tempe- ratura adequada com um agente de formação de sal, em que o agente de formação de sal é selecionado do grupo que consiste em fornecedores de íons de cloridrato, lactato, maleato, mesilato, tartarato, acetato, benzoato, citrato, fumarato, gentisato, malato, malonato, oxalato, fosfato, propionato, sulfato, succinato, sódio, potássio, cálcio ou zinco.
Na primeira etapa do método inventivo, a base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida é dis- solvida ou suspensa em uma quantidade adequada de solvente a uma tem- peratura adequada. A base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida adequada para emprego na pre- sente invenção pode assumir qualquer forma de hidrato, solvato ou polimór- fica. Em uma modalidade preferida da presente invenção, a forma Ha de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida é empregada.
Solventes adequados para emprego na presente invenção inclu- em, sem limitação, etanol, álcool de isopropila, acetona, acetato de etila, mistura de etanol/água, mistura de álcool de isopropila/ água, mistura de acetona/água, acetonitrila, tetraidrofurano, 2-propanol e misturas dos mes- mos.
Na segunda etapa do presente método inventivo, a base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida é tratada em uma temperatura adequada com um agente de formação de sal adequado selecionado de fornecedores de íons de cloridra- to, lactato, maleato, mesilato, tartarato, acetato, benzoato, citrato, fumarato, gentisato, malato, malonato, oxalato, fosfato, propionato, sulfato, succinato, sódio, potássio, cálcio ou zinco. A temperatura adequada tipicamente varia de cerca de O0C a cerca de 60°C, mais preferivelmente de cerca de a tempe- ratura ambiente a cerca de 60°C. A maioria do sal potencial que forma os agentes é capaz de formar um sal a temperatura ambiente; os fornecedores de citrato, tartarato e propionato requerem temperatura elevada para a for- mação do sal. Fornecedores adequados de íons de cloridrato, lactato, maleato, mesilato, tartarato, acetato, benzoato, citrato, fumarato, gentisato, malato, malonato, oxalato, fosfato, propionato, sulfato, succinato, sódio, potássio, cálcio ou zinco incluem ácidos correspondentes, isto é, ácido clorídrico, áci- do lático, ácido maléico, ácido metanossulfônico, ácido tartárico, ácido acéti- co, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido gentísico, ácido máli- co, ácido malônico, ácido oxálico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido sulfúrico, ácido succínico, NaOH, KOH, CaCI2, e ZnCI2. Fornecedores ade- quados incluem, sem limitação, aqueles listados acima, assim como de di- versas maneiras substituídos contrapartes daqueles listadas acima. Alguém ordinariamente versado na técnica entenderá prontamente que os fornece- dores adequados são os agentes de formação de sais empregados nos mé- todos desta invenção.
Tipicamente o agente de formação de sal é fornecido em uma quantidade equimolar como comparado com a quantidade de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida emprega- do. Em outras modalidades da invenção, o agente de formação de sal pode ser fornecido em um excesso, isto é, em uma relação molar de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida para agente de formação de sal que varia de cerca de 1:1 a cerca de 1:2.
Nas etapas opcionais do método inventivo presente, a tempera- tura da mistura de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]ami- no]metil]fenil]-2E-2-propenamida e o agente de formação de sal são reduzi- dos, o sal é isolado por filtragem ou alguns outros meios adequados e o sal isolado é secado para remover o solvente residual. Por exemplo, onde a mistura de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e o agente de formação de sal produz uma solução clara, esta foi constatada útil para reduzir a temperatura para cerca de 4°C a fim de produzir um precipitado. É importante notar que a variação dos parâmetros do método
inventivo presente resulta na obtenção de várias formas polimórficas dos sais de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida. Isto fica claro nos exemplos apresentados abaixo e no Pedido de Patente de Co-pendente dos Estados Unidos N5 xx/xxx.xxx (Parecer do Procurador N9 50251).
Uma modalidade preferida da presente invenção é direcionada a um método de preparação do sal de cloridrato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida compreendendo as etapas de: (a) suspensão de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida em etanol; (b) adição gota a gota de ácido clorídrico com agitação a temperatura ambiente, em que o ácido clorídrico está presente em uma quantidade excessiva molar a 50%; (c) agitação da mistura reacional durante um tempo suficiente para causar a precipitação do sal de cloridrato; e (d) resfriamento da mistura rea- cional. Etapas opcionais para esta modalidade da invenção incluem (e) iso- lamento do sal de cloridrato precipitado de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (f) lavagem do sal com etanol frio; e (g) secagem do sal.
Outra modalidade preferida da presente invenção é direcionada a um método de preparação do sal de 1-tartarato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida compreendendo as etapas de: (a) suspensão de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida em etanol;
(b) adição gota a gota de ácido 1 -tartárico com agitação a 60°C, em que o ácido 1-tartárico está presente em uma quantidade excessiva molar a 10%;
(c) agitação da mistura reacional durante um tempo suficiente para causar a precipitação do sal de 1-tartarato; e (d) resfriamento da mistura reacional.
Etapas opcionais para esta modalidade incluem (e) isolamento do sal de 1- tartarato precipitado de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (f) lavagem do sal com etanol frio; e (g) secagem do sal. Ainda outra modalidade preferida da presente invenção é dire-
cionada a um método de preparação do sal de monoidrato de Iactato de N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida compreendendo as etapas de: (a) suspensão de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propena- mida em acetona; (b) adição gota a gota de ácido lático com agitação a tem- peratura ambiente, em que o ácido lático está presente em uma quantidade equimolar; (c) agitação da mistura reacional durante um tempo suficiente para causar a precipitação do sal de monoidrato de lactato; e (d) resfriamen- to da mistura reacional. Etapas opcionais para esta modalidade incluem (e) isolamento do precipitado sal de monoidrato de lactato de N-hidróxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (f) lavagem do sal com acetona fria; e (g) secagem do sal.
Ainda outra modalidade preferida da presente invenção é dire- cionado a um método de preparação do sal de lactato anidroso de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida com- preendendo as etapas de: (a) fornecimento de uma solução de ácido lático; (b) suspensão de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida em água; (c) aquecimento da sus- pensão a uma temperatura adequada tal como cerca de 48°C; (d) adição da solução de ácido lático para formar uma solução; (e) semeadura da solução com uma suspensão do sal de lactato anidroso de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (f) agitação da solução durante um tempo; (g) aquecimento da solução para uma segunda temperatura adequada; (h) agitação da solução durante um tempo; (i) resfri- amento da solução; e (j) agitação da solução durante um tempo suficiente precipitar o sal de lactato anidroso de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. De preferência ácido lático é for- necido em uma quantidade que varia de cerca de 1,1 molar equivalente a cerca de 1,3 molar equivalente com respeito à base livre. De preferência a solução de ácido lático é adicionada lentamente durante um período de tem- po tal como durante 30 minutos. De preferência cristalização ocorre a uma temperatura que varia de cerca de 15°C a cerca de 50°C. Etapas opcionais para esta modalidade incluem (k) isolamento do sal de lactato anidroso pre- cipitado de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E- .2-propenamida; (I) lavagem do sal com água; e (m) secagem do sal. A seca- gem é de preferência administrada a vácuo a uma temperatura de cerca de50°C. Em uma modalidade preferida, a etapa (a) é realizada por diluição com ácido DL-lático em água, aquecimento a uma temperatura de cerca de 90°C durante um período de tempo de cerca de 15 horas e em seguida res- friamento.
Ainda outra modalidade preferida da presente invenção é dire- cionado a um método alternativo de preparação do sal de Iactato anidroso de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-prope- namida compreendendo as etapas de: (a) fornecimento de uma solução de ácido lático; (b) suspensão de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida em uma mistura de 1:1 de etanol e água; (c) aquecimento da suspensão a uma temperatura adequada tal como cerca de 60°C; (d) adição da solução de ácido lático para formar uma solução; (e) resfriamento da solução; (f) semeadura da solução com sal de Iactato anidroso de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]me- til]fenil]-2E-2-propenamida; (g) agitação da solução durante um tempo; (h) resfriamento da solução; e (i) agitação da solução durante um tempo sufici- ente precipitar o sal de Iactato anidroso de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. De preferência a solução de ácido lático é adicionada lentamente durante um período de tempo tal como durante 30 minutos. Etapas opcionais para esta modalidade incluem (j) isolamento do sal de Iactato anidroso precipitado de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (k) lavagem do sal com água; e (I) secagem do sal. A secagem é de preferência administra- da a vácuo a uma temperatura de cerca de 45°C. Em uma modalidade prefe- rida, a etapa (a) é realizada por diluição ácido DL-lático em água, aqueci- mento a uma temperatura de cerca de 90°C durante um período de tempo de cerca de 15 horas e em seguida resfriamento. Ainda outra modalidade preferida da presente invenção é dire-
cionada a um método de preparação do sal de mesilato de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida compreen- dendo as etapas de: (a) suspensão de monoidrato de base livre de N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]am
em acetato de etila; (b) adição gota a gota ácido metanossulfônico com agi- tação a temperatura ambiente, em que o ácido de metanossulfônico está " presente em uma quantidade equimolar, para produzir um precipitado; (c) aquecimento da mistura reacional a uma temperatura que varia de cerca de40°C a cerca de 50°C durante um tempo que varia de cerca de 2 a cerca de4 horas; e (d) resfriamento da mistura reacional. Etapas opcionais para esta modalidade incluem (e) isolamento do sal de mesilato precipitado de N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-
propenamida; (f) lavagem do sal com acetato de etila frio; e (g) secagem do sal. É observado que um pó amarelo é formado inicialmente na etapa (b); o pó amarelo é um polimorfo do sal de mesilato que contém mais que a quan- tidade equimolar de ácido metanossulfônico. Como resultado, este sólido é extremamente higroscópico. Entretanto, sob aquecimento suave na etapa (c), o pó amarelo é convertido para um sólido cristalino branco que contém uma quantidade equimolar do ácido metanossulfônico. Este sal é não hi- groscópico. É importante adicionar o ácido metanossulfônico a temperatura ambiente e em seguida aumentar a temperatura; a adição do ácido meta- nossulfônico a uma temperatura mais alta produziu imediata precipitação do sal como um material macio e gomoso.
Ainda outra modalidade preferida da presente invenção é dire- cionada a um método de preparação do sal de maleato de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida compreen- dendo as etapas de: (a) suspensão de monoidrato de base livre de N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida em acetona; (b) adição gota a gota de ácido maléico com agitação a 45°C, em que o ácido maléico está presente em uma quantidade equimolar; (c) agitação da mistura reacional durante um tempo suficiente para causar a precipitação do sal de maleato; e (d) resfriamento da mistura reacional. Eta- pas opcionais para esta modalidade incluem (e) isolamento do sal de malea- to precipitado de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (f) lavagem do sal com acetona fria; e (g) secagem do sal.
Modalidades específicas da invenção serão demonstradas agora por referência aos exemplos seguintes. Deve ser entendido que estes e- xemplos são descritos somente a título de ilustração da invenção e não de- vem ser empregados de forma alguma para limitar a escopo da presente invenção.
Nos exemplos seguintes, em relação à cristalinidade, "excelente" refere-se a um material tendo picos principais de XRPD que são pronuncia- dos e têm intensidades acima de 70 contagens; "boa" refere-se a um materi- al tendo picos principais de XRPD que são pronunciados e têm intensidades dentro de 30 de 70 contagens; e "fraca" refere-se a um material tendo picos principais de XRPD que são amplos e têm intensidades abaixo de 30 conta- gens. Além disso, "perda na secagem" (LOD) refere-se à perda de peso de- terminada entre as temperaturas ambiente e de decomposição. A última é aproximada pelo início da primeira derivada da curva termogravimétrica ver- sus temperatura. Este não é o verdadeiro início, uma vez que a perda de peso não ocorre com a mesma taxa para todos os sais. Conseqüentemente, a temperatura de decomposição atual pode ser mais baixa que a estabeleci- da. A formação de sal, estequiometria, e a presença ou ausência de solven- tes são confirmadas por observação dos desvios químicos de 1H-RMN dos correspondentes agentes de formação de sal e solventes de reação (as ta- belas contêm um desvio químico característico com relação aos agentes de formação de sal ou solventes). O conteúdo de água não pode ser extraído dos dados de RMN, porque os picos de água foram amplos. O nível de pro- tonação da base livre é avaliado pela mudança no desvio químico dos pró- tons benzílicos (Hbz). Além disso, os sais da presente invenção precipitaram como pós de fluxo livre (FFP), materiais amorfos pegajosos (SAM) (que ti- nham uma consistência gomosa que tendeu a aglomerar, formando uma única massa esférica ou aderir às paredes do vaso de reação) ou géis amor- fos (AG). Finalmente,"—" indica uma medição não executada. EXEMPLO 1 Preparação de Sal de Acetato
Cerca de 40 a 50 mg de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foram suspensos em 1 ml de um solvente tal como listado na Tabela 1. Uma quan- tidade estequiométrica de ácido acético foi subseqüentemente adicionada à suspensão. A mistura foi agitada a ou 60°C ou temperatura ambiente (onde uma solução clara formou-se, a agitação continuou a 4°C). Os sólidos foram coletados através de filtragem e analisados por XRPD, TGA e em alguns casos 1H-RMN.
Tabela 1
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A reação de formação de sal em acetona produziu um sal alta- mente cristalino, com a relação de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida para acetato de 1:1, identificado como um solvato de acetona Sa estequiométrico. A reação de formação de sal em álcool de isopropila e acetato de etila a 60°C produziu o mesmo sal de acetato não solvatado, cristalino (forma A). A perda de peso associada acima de 105°C ou é devido à perda de água (se o sal é um hidrato) ou per- da de ácido acético ou ambas.
EXEMPLO 2
Preparação de Sal de Benzoato
Cerca de 40 a 50 mg de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foram suspensos em 1 ml de um solvente tal como listado na Tabela 2. Uma quan- tidade estequiométrica de ácido benzóico foi subseqüentemente adicionada à suspensão. A mistura foi agitada a temperatura ambiente (onde uma solu- ção clara formou-se, a agitação continuou a 4°C). Os sólidos foram coleta- dos através de filtragem e analisados por XRPD1 TGA e em alguns casos 1H-RMN.
Tabela 2
<table>table see original document page 15</column></row><table>
* Controle isotérmico a 120°C durante 10 minutos
A reação de formação de sal em etanol sozinho e com água produziu o mesmo solvato de etanol Sa- A estequiometria da base protona- da: benzoato: etanol é 1:1:0,5 de acordo com a RMN. A perda e decomposi- ção de solvente são eventos precisamente espaçados à taxa de aquecimen- to de 10°C/minuto, e o conteúdo de etanol não pode ser determinado inici- almente. Eventualmente, ele era determinado por manutenção a 120°C du- rante 10 minutos. A LOD de 5,2% corresponde a 0,5 mol de etanol por uni- dade de fórmula. O álcool de isopropila sozinho e com água produziu o mesmo solvato Sb de isopropanol (IPA). A estequiometria da base protona- da: benzoato é 1:1 de acordo com a RMN. A perda e decomposição do sol- vente são eventos precisamente espaçados à taxa de aquecimento de 10°C/minuto, e o conteúdo de isopropanol não pode ser determinado inici- almente. Eventualmente, ele era determinado por manutenção a 120°C du- rante 10 minutos. A LOD de 6,3% corresponde a 0,5 mol de IPA por unidade de fórmula. Com base no conteúdo de solvente e padrões de XRPD, o dois solvatos Sa e Sb pareceram ser isoestruturais. A reação de formação de sal em acetona produziu sal de benzoato que não continha qualquer solvente ou água, um sal estequiométrico de 1:1 de cristalinidade excelente e alta tem- peratura de decomposição (forma A).
EXEMPLO 3
Formação de Sal de Cloridrato
Cerca de 40 a 50 mg de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foram suspensos em 1 ml de um solvente tal como listado na Tabela 3. Uma quantidade estequio- métrica de ácido clorídrico foi subseqüentemente adicionada à suspensão. A mistura foi agitada ou a 60°C ou temperatura ambiente (onde uma solução clara formou-se, a agitação continuou a 4°C). Os sólidos foram coletados através de filtragem e analisados por XRPD, TGA e em alguns casos 1H- RMN.
Tabela 3
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Todas as cinco reações acima referidas produziram o mesmo sal cristalino. O sal era anidroso e decompôs-se a alta temperatura. EXEMPLO 4
Formação de Sal de Hemicitrato
Cerca de 40 a 50 mg de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- .1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foram suspensos em 1 ml de um solvente tal como listado na Tabela 4. Uma quantidade estequio- métrica de ácido cítrico foi subseqüentemente adicionada à suspensão. A mistura foi agitada ou a 60°C ou temperatura ambiente (onde uma solução clara formou-se, a agitação continou a 4°C). Os sólidos foram coletados a- través de filtragem e analisados por XRPD, TGA e em alguns casos 1H- RMN.
Tabela 4
<table>table see original document page 17</column></row><table>
O aquecimento para 60°C (acetona e etanol), assim como a in- trodução de água (álcool de isopropila e água, acetona e água a 60°C) pro- duziram um sal altamente cristalino que não contém qualquer solvente ou água. Um valor de LOD alto para acetona ao ambiente/60°C é devido à pre- sença de material amorfo dentro do pó cristalino. A estequiometria do sal não pode ser determinada por 1H-RMN em DMSO-d6, uma vez que o pico esperado para o íon de citrato coincide com o do solvente. Entretanto, a es- pectroscopia de 13C-RMN indicou a presença de dois sinais de 13C = O a .177,3 e 171,6 ppm. O primeiro é devido ao grupo carboxílico protonado e o último ao carboxilato não protonatado. Por esse motivo, a estequiometria de sal é ou 2:1 (mais provável) ou 1:1.
EXEMPLO 5
Formação de Sal de Hemifumarato
Cerca de 40 a 50 mg de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foram suspensos em 1 ml de um solvente tal como listado na Tabela 5. Uma quan- tidade estequiométrica de ácido fumárico foi subseqüentemente adicionada à suspensão. A mistura foi agitada ou a 60°C ou temperatura ambiente (on- de uma solução clara formou-se, a agitação continou a 4°C). Os sólidos fo- ram coletados através de filtragem e analisados por XRPD, TGA e em al- guns casos 1H-RMN.
Tabela 5
<table>table see original document page 18</column></row><table> <table>table see original document page 19</column></row><table>)
A reação de formação de sal em álcool de isopropila e acetona a temperatura ambiente produziu sais de fumarato de estequiometria 2:1 (base protonada: fumarato), isto é, sais de Hemifumarato. Embora nenhum deles fosse um solvato, eles tinham fraca cristalinidade e uma baixa temperatura de decomposição. A LOD com relação ao álcool de isopropila a temperatura ambiente estava mais provavelmente associada com a perda de água (mais provavelmente a forma Ha). A reação de formação de sal em etanol, etanol e água, e álcool de isopropila e água, todos a temperatura ambiente ou 60°C, produziu um sal de fumarato de estequiometria 2:1 (base protonada: fumara- to), isto é, sal de Hemifumarato. A reação de formação de sal em etanol e água e álcool de isopropila e água (1:0,05), ambiente ou 60°C, produziu es- pectros de XRPD idênticos (Forma A anidrosa). O espectro do sal formado por etanol a temperatura ambiente, embora similar, apresenta algumas pe- quenas diferenças e pode representar um polimorfo de Hemifumarato, único (Forma B) de estrutura similar.
EXEMPLO 6
Formação de Sal de Gentisato
Cerca de 40 a 50 mg de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- .1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foram suspensos em 1 ml de um solvente tal como listado na Tabela 6. Uma quantidade estequio- métrica de ácido 2,5-diidroxibenzóico (ácido gentísico) foi subseqüentemente adicionada à suspensão. A mistura foi agitada ou a 60°C ou temperatura ambiente (onde uma solução clara formou-se, a agitação continou a 4°C). Os sólidos foram coletados através de filtragem e analisados por XRPD, TGAeemalgunscasos1H-RMN. Tabela 6
<table>table see original document page 20</column></row><table>
O sal de gentisato preparado era altamente cristalino, anidroso, e decompôs-se a uma temperatura muito alta. A estequiometria do sal é 1:1 de acordo com a RMN.
EXEMPLO 7
Formação de Sal de Lactato de Monoidrato
Cerca de 40 a 50 mg de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foram suspensos em 1 ml de um solvente tal como listado na Tabela 7. Uma quantidade estequio- métrica de ácido lático foi subseqüentemente adicionada à suspensão. A mistura foi agitada a temperatura ambiente e quando uma solução clara for- mou-se, a agitação continuou a 4°C. Os sólidos foram coletados através de filtragem e analisados por XRPD, TGA e 1H-RMN. Tabela 7
<table>table see original document page 20</column></row><table>
A reação de formação de sal em álcool de isopropila e acetona a .4°C produziu um sal de Iactato estequiométrico (1:1), um monoidrato. O sal é cristalino, começa a desidratar-se acima de 77°C, e decompõe-se acima de .150°C.
EXEMPLO 8
Formação de Sal de Maleato
Cerca de 40 a 50 mg de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foram suspensos em 1 ml de um solvente tal como listado na Tabela 8. Uma quan- tidade estequiométrica de ácido maléico foi subseqüentemente adicionada à suspensão. A mistura foi agitada ou a 60°C ou temperatura ambiente (onde uma solução clara formou-se, a agitação continou a 4°C). Os sólidos foram coletados através de filtragem e analisados por XRPD, TGA e em alguns casos 1H-RMN.
Tabela 8
<table>table see original document page 21</column></row><table>
A reação de formação de sal em álcool de isopropila e acetona a .60°C produziu sólidos anidrosos, altamente cristalinos que se decompõem acima de ~180°C. Ácido maléico foi o único ácido dicarboxílico que produziu sal de 1:1 com N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]- 2E-2-propenamida. Seu espectro de 1H-RMN apresenta uma ressonância a .6,01 ppm, correspondente aos dois prótons olefínicos, e uma ressonância a .10,79 ppm devido a um ácido carboxílico não protonado. O ácido maléico também formou um sal com alto conteúdo de água que é perdido sob condi- ções de aquecimento brandas. É provável que a reação de formação de sal em etanol (temperatura ambiente a 4°C) produzisse um hidrato (forma Ha).
EXEMPLO 9
Formação de Sal de Hemimalato
Cerca de 40 a 50 mg de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foram suspensos em 1 ml de um solvente tal como listado na Tabela 9. Uma quan- tidade estequiométrica de ácido málico foi subseqüentemente adicionada à suspensão. A mistura foi agitada ou a 60°C ou temperatura ambiente (onde uma solução clara formou-se, a agitação continou a 4°C). Os sólidos foram coletados através de filtragem e analisados por XRPD, TGA e em alguns Casos1H-RMN.
Tabela 9
<table>table see original document page 22</column></row><table>
A reação de formação de sal em etanol e água, etanol e álcool de isopropila produziu o mesmo sal de hemimalato cristalino e anidroso. A diferença em LOD entre etanol e água (1:0,05) e etanol pode refletir quanti- dades variadas de material amorfo nas duas amostras. A reação de forma- ção de sal em acetona forneceu um sal de hemimalato diferente que conti- nuamente perde peso acima de ~95°C. Este sal é um solvato de acetona (forma SA). A perda e decomposição de solvente são eventos térmicos pre- cisamente espaçados.
EXEMPLO 10
Formação de Sal de Hemi-Malonato
Cerca de 40 a 50 mg de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- .1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foram suspensos em 1 ml de um solvente tal como listado na Tabela 10. Uma quantidade estequio- métrica de ácido malônico foi subseqüentemente adicionada à suspensão. A mistura foi agitada ou a 60°C ou temperatura ambiente (onde uma solução clara formou-se, a agitação continou a 4°C). Os sólidos foram coletados a- través de filtragem e analisados por XRPD, TGA e em alguns casos 1H- RMN.
Tabela 10
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Todas as reações forneceram o mesmo sal de hemimalonato. A cristalinidade é normalmente boa, embora um halo amorfo pode ser obser- vado em todos os espectros de XRPD. A água associada com estes materi- ais é provavelmente devido à absorção de umidade aumentada pelo compo- nente amorfo. As condições ambientes durante a síntese parecem produzir um sal de melhor qualidade.
EXEMPLO 11
Formação de Sal de Mesilato
Cerca de 40 a 50 mg de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foram suspensos em 1 ml de um solvente tal como listado na Tabela 11. Uma quantidade estequiométrica de ácido metanossulfônico foi subseqüentemen- te adicionada à suspensão. A mistura foi agitada ou a 60°C ou temperatura ambiente (onde uma solução clara formou-se, a agitação continou a 4°C). Os sólidos foram coletados através de filtragem e analisados por XRPD, TGA e em alguns casos 1H-RMN. Tabela 11
<table>table see original document page 24</column></row><table>
A reação de formação de sal em acetato de etila forneceu um sal amarelo, sob agitação a temperatura ambiente. O sal (forma A) é cristalino, apresenta uma perda de peso de 2 etapas e, de acordo com a RMN, não contém qualquer solvente mas parece ter mais de uma molécula de meta- nossulfonato (mesilato). A reação de formação de sal em acetona proporcio- nou o isolamento de um pó branco após o aquecimento a 60°C. Ele apre- sentou excelente cristalinidade mas pode ser um composto de mais de uma forma polimórfica (formas A e B). De acordo com a RMN, ele não contém qualquer solvente mas parece conter mais de uma molécula de metanossul- fonato. Outra reação de formação de sal em acetato de etila, em que a rea- ção é iniciada a temperatura ambiente e em seguida a suspensão em pó amarelada obtida é aquecida para 50°C, proporcionou o isolamento de uma nova forma B, como mostrado na Figura 5.
EXEMPLO 12
Formação de Sal de Oxalato
Cerca de 40 a 50 mg de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- .1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foram suspensos em 1 ml de um solvente tal como listado na Tabela 12. Uma quantidade estequio- métrica do agente de formação de sal ácido oxálico foi subseqüentemente adicionada à suspensão. A mistura foi agitada ou a 60°C ou temperatura ambiente (onde uma solução clara formou-se, a agitação continou a 4°C). Os sólidos foram coletados através de filtragem e analisados por XRPD, TGA e em alguns casos 1H-RMN. Tabela 12
<table>table see original document page 25</column></row><table>
Sais de oxalato, embora precipitados imediatamente na adição de ácido oxálico à suspensões de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, foram difíceis de isolar e parecem absorver água durante a filtragem.
EXEMPLO 13
Formação de Sal de Fosfato
Cerca de 40 a 50 mg de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foram suspensos em 1 ml de um solvente tal como listado na Tabela 13. Uma quantidade estequiométrica de ácido fosfórico foi subseqüentemente adicio- nada à suspensão. A mistura foi agitada ou a 60°C ou temperatura ambiente (onde uma solução clara formou-se, a agitação continou a 4°C). Os sólidos foram coletados através de filtragem e analisados por XRPD1 TGA e em al- guns casos 1H-RMN.
Tabela 13
<table>table see original document page 25</column></row><table> <table>table see original document page 26</column></row><table>
A reação de formação de sal em etanol e álcool de isopropila produziu hemissolvatos de etanol e isopropanol (formas Sa e SB, respecti- vamente). Em etanol e água, somente traços de etanol foram detectados de acordo com a RMN1 a despeito da grande LOD. O material é ou higroscópico ou um hidrato (forma Ha) que perde água sob aquecimento brando e condi- ções a vácuo (a perda de água medida por TGA fica concluída por ~60°C a .10°C/minuto). A reação de formação de sal em acetona e acetato de etila produziu o mesmo sal de fosfato cristalino e anidroso (forma A). A estequio- metria é provavelmente 1:1. O sal apresenta uma alta temperatura de de- composição.
EXEMPLO 14
Formação de Sal de Propionato
Cerca de 40 a 50 mg de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foram suspensos em 1 ml de um solvente tal como listado na Tabela 14. Uma quantidade estequiométrica de ácido propiônico foi subseqüentemente adi- cionada à suspensão. A mistura foi agitada ou a 60°C ou temperatura ambi- ente (onde uma solução clara formou-se, a agitação continou a 4°C). Os só- lidos foram coletados através de filtragem e analisados por XRPD, TGA e em alguns casos 1H-RMN. Tabela 14
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Uma reação de formação de sal em etanol forneceu a base livre não reagida (mais provavelmente forma Hb). O álcool de isopropila produziu um solvato de IPA do sal de propionato (forma SA). Com base em RMN1 o conteúdo de IPA é -0,5. O sal apresenta uma perda de peso de 15%, o que corresponde à perda de IPA mais um componente não identificado. A reação de formação de sal em acetona e acetato de etila produziu o mesmo sal cris- talino e não solvatado (forma A). Uma perda de peso de 6,3 a 7%, que co- meça a ~100°C, é devido à água (se o sal é um hidrato), ácido propiônico ou um produto de decomposição. No término da perda de peso (~140°C), o sal decompõe-se. Deve ser salientado que quando o material é dissolvido em DMSO para RMN, ácido propiônico livre e somente traços de propionato fo- ram dectados. EXEMPLO 15
Formação de Sal de Sulfato
Cerca de 40 a 50 mg de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foram suspensos em 1 ml de um solvente tal como listado na Tabela 15. Uma quantidade estequiométrica de ácido sulfúrico foi subseqüentemente adicio- nada à suspensão. A mistura foi agitada ou a 60°C ou temperatura ambiente (onde uma solução clara formou-se, a agitação continou a 4°C). Os sólidos foram coletados através de filtragem e analisados por XRPD, TGA e em al- guns casos 1H-RMN. Tabela 15
<table>table see original document page 28</column></row><table>
A reação de formação de sal em álcool de isopropila proporcio- nou o isolamento de um sal cristalino branco. Ele foi identificado como um solvato de isopropanol (forma Sa), contendo 1,5 mol de IPA por unidade de fórmula. Em DMSO, 0,5 mol de IPA é protonado. A reação de formação de sal em acetato de etila proporcionou o isolamento de um pó higroscópico amarelo (forma A). Durante a filtragem, a amostra visivelmente absorveu umidade, e sua fraca cristalinidade é atribuída a este efeito. EXEMPLO 16
Formação de Sal de Hemissuccínico
Cerca de 40 a 50 mg de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foram suspensos em 1 ml de um solvente tal como listado na Tabela 16. Uma quantidade estequiométrica de ácido succínico foi subseqüentemente adi- cionada à suspensão. A mistura foi agitada ou a 60°C ou temperatura ambi- ente (onde uma solução clara formou-se, a agitação continou a 4°C). Os só- lidos foram coletados através de filtragem e analisados por XRPD, TGA e em alguns casos 1H-RMN.
Tabela 16
<table>table see original document page 28</column></row><table> <table>table see original document page 29</column></row><table>
Quatro sais de hemissuccínico distintamente diferentes foram isolados: um monoidrato (forma A) (etanol a ambiente), um hemissolvato de isopropanol (forma Sa) (álcool de isopropila), e duas formas não solvatadas A e Β. A forma A apresenta cristalinidade mais alto, perda de peso mínima até 200°C, e temperatura de decomposição mais alta. Além disso, ela pode ser reproduzivelmente sintetizada, como demonstrado em etanol e etanol e água a 60°C. EXEMPLO 17
Formação de Sal de Hemitartarato
Cerca de 40 a 50 mg de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foram suspensos em 1 ml de um solvente tal como listado na Tabela 17. Uma quantidade estequiométrica de ácido tartárico foi subseqüentemente adicio- nada à suspensão. A mistura foi agitada ou a 60°C ou temperatura ambiente (onde uma solução clara formou-se, a agitação continou a 4°C). Os sólidos foram coletados através de filtragem e analisados por XRPD, TGA e em al- guns casos 1H-RMN. Tabela 17
<table>table see original document page 30</column></row><table>
A reação de formação de sal da base livre com ácido tartárico requereu aquecimento a temperaturas elevadas. Um sal anidroso, altamente cristalino que se decompôs acima de 200°C foi isolado como um hemitarta- rato e foi rotulado como forma o A. A forma B foi isolada uma vez em álcool de isopropila e água a 60°C e, embora muito similar em estrutura à A, dife- renças significantes foram observadas em seu padrão de XRPD. EXEMPLO 18
Formação de Sal de Lactato Anidroso
Ácido DL-lático (4,0 g, solução a 85% em água, correspondendo a 3,4 g de ácido DL-lático puro) é diluído com água (27,2 g), e a solução é aquecida para 90°C (temperatura interna) durante 15 horas. A solução é dei- xada resfriar até a temperatura ambiente e é empregada como solução de ácido lático para a etapa de formação de sal seguinte.
Base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]ami- no]metil]fenil]-2E-2-propenamida (10,0 g) é colocada em um frasco de rea- ção 4 gargalos com agitador mecânico. Água desmineralizada (110,5 g) é adicionada, e a suspensão é aquecida para 65°C (temperatura interna) em .30 minutos. A solução de ácido DL-láctica é adicionada a esta suspensão durante 30 minutos a 65°C. Durante a adição da solução de sal de lactato, a suspensão converteu-se em uma solução. O funil de adição é enxaguado com água desmineralizada (9,1 g), e a solução é agitada a 65°C durante uns .30 minutos adicionais. A solução é resfriada até 45°C (temperatura interna) e cristais sementes (10 mg de monoidrato de lactato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida) são adicionados nesta temperatura. A suspensão é resfriada até 33°C e é agitada durante 20 horas adicionais nesta temperatura. A suspensão é reaquecida para 65°C, é agitada durante 1 hora nesta temperatura e é resfriada para 33°C em 1 hora. Após agitação adicional durante 3 horas a 33°C, o produto é isolado através de filtragem, e a massa filtrada é lavada com água desmineralizada (2 χ 20 g). A massa filtrada úmida é secada a vácuo a 50°C para obter-se o sal de lactato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida anidroso como um produto cristalino. O produto é idêntico ao sal de monoidrato (forma Ha) em HPLC e em 1H-RMN, com a exceção das integrais de sinais de água nos espectros de 1H-RMN.
Em experimentos de formação de sal adicionais executados de acordo com o procedimento descrito acima, a solução do produto foi filtrada a 65°C antes do resfriamento para 45°C, semeadura e cristalização. Em to- dos os casos, a forma A (forma de anidrato) foi obtida como produto. EXEMPLO 19
Formação de Sal de Lactato Anidroso
Ácido DL-lático (2,0 g, solução a 85% em água, correspondendo a 1,7 g de ácido DL-lático puro) é diluído com água (13,6 g), e a solução é aquecida para 90°C (temperatura interna) durante 15 horas. A solução foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e é empregada como solução de ácido lático para a etapa de formação sal seguinte.
A base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]ami- no]metil]fenil]-2E-2-propenamida (5,0 g) é colocada em um frasco de reação de 4 gargalos com agitador mecânico. Água desmineralizada (54,85 g) é adicionada, e a suspensão é aquecida para 48°C (temperatura interna) den- tro de 30 minutos. A solução de ácido DL-láctico é adicionada a esta sus- pensão durante 30 minutos a 48°C. Uma solução é formada. Cristais semen- tes são adicionados (como uma suspensão de 5 mg de sal de Iactato de N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-
propenamida, forma de anidrato A, em 0,25 g de água) e a agitação é conti- nuada durante 2 horas adicionais a 48°C. A temperatura é elevada para .65°C (temperatura interna) dentro de 30 minutos, e a suspensão é agitada durante 2,5 horas adicionais nesta temperatura. Em seguida a temperatura é resfriada até 48°C dentro de 2 horas, e a agitação é continuada nesta tem- peratura durante 22 horas adicionais. O produto é isolado através de filtra- gem e a massa filtrada é lavada com água desmineralizada (2 χ 10 g). A massa filtrada úmida é secada a vácuo a 50°C para obter-se sal de Iactato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-prope- namida anidroso (forma A) como um produto cristalino.
EXEMPLO 20
Conversão de Sal de Lactato de Monoidrato para Sal de Lactato Anidroso
Ácido DL-lático (0,59 g, solução a 85% em água, corresponden- do a 0,5 g de ácido DL-lático puro) é diluído com água (4,1 g), e a solução é aquecida para 90°C (temperatura interna) durante 15 horas. A solução é dei- xada resfriar até a temperatura ambiente e é empregada como solução de ácido lático para a etapa de formação sal seguinte.
.10 g de Monoidrato de sal de Iactato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida são colocados em um frasco de reação de 4 gargalos. Água (110,9 g) é adicionada, seguida pela adição da solução de ácido lático. O funil de adição do ácido lático é enxaguado com água (15,65 g). A suspensão é aquecida para 82°C (tempe- ratura interna) para obter-se uma solução. A solução é agitada durante 15 minutos a 82°C e é filtrada quente em outro frasco de reação para obter-se uma solução clara. A temperatura é resfriada até 50°C, e cristais sementes são adicionados (como uma suspensão de 10 mg de sal de Iactato de N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida, forma de anidrato, em 0,5 g de água). A temperatura é resfria- da até 33°C e a agitação é continuada durante 19 horas adicionais nesta temperatura. A suspensão formada é novamente aquecida para 65°C (tem- peratura interna) dentro de 45 minutos, agitada a 65°C durante 1 hora e res- frida até 33°C dentro de 1 hora. Após agitação a 33°C durante 3 horas adi- cionais o produto é isolado através de filtragem e a massa filtrada úmida é lavada com água (50 g). O produto é secado a vácuo a 50°C para obter-se sal de Iactato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fe- nil]-2E-2-propenamida anidroso cristalino (forma A).
EXEMPLO 21
Formação de Sal de Lactato Anidroso
Ácido DL-lático (8,0g, solução a 85% em água, correspondendo a 6,8 g de ácido DL-lático puro) foi diluído com água (54,4 g), e a solução foi aquecida para 90°C (temperatura interna) durante 15 horas. A solução foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e foi empregada como solução de ácido lático para a etapa de formação sal seguinte.
N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E- .2-propenamida (20 g) é colocado em um reator de vidro de 1L, e etanol/água (209,4 g de uma mistura de 1:1 de p/p) é adicionado. A suspensão amarela clara é aquecida para 60°C (temperatura interna) dentro de 30 minutos, e a solução de ácido lático é adicionada durante 30 minutos nesta temperatura. O funil de adição é enxaguado com água (10 g). A solução é resfriada para .38°C dentro de 2 horas, e cristais sementes (20 mg de sal de Iactato de N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida, forma de anidrato) são adicionados a 38°C. Depois de agita- ção a 38°C durante 2 horas adicionais, a mistura é resfriada até 25°C dentro de 6 horas. O resfriamento é continuado de 25°C a 10°C dentro de 5 horas, de 100C a 5°C dentro de 4 horas e de 5°C a 2°C dentro de 1 hora. A sus- pensão é agitada durante 2 horas adicionais a 2°C, e o produto é isolado através de filtragem. A massa filtrada úmida é lavada com água (2 χ 30 g), e o produto é secado a vácuo a 45°C para obter-se sal de Iactato de N-hidróxi- .3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida ani- droso cristalino (forma A). EXEMPLO 22 Formação de Sal de Sódio
Cerca de 50 mg de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foram sus- pensos em 1 ml de metanol. Uma quantidade estequiométrica de hidróxido de sódio foi subseqüentemente adicionada à suspensão. A mistura foi agita- da a 50°C. Assim que uma solução clara formou-se, a agitação continuou a .4°C. Os sólidos foram coletados através de filtragem e analisados por XRPD e TGA. O sal de sódio de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]ami- no]metil]fenil]-2E-2-propenamida foi isolado como um pó altamente higros- cópico amarelo, que absorveu umidade durante a filtragem.
EXEMPLO 23
Formação de Sal de Potássio
Cerca de 50 mg de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foram sus- pensos em 1 ml de metanol. Uma quantidade estequiométrica de hidróxido de potássio foi subseqüentemente adicionada à suspensão. A mistura foi agitada a 50°C. Assim que uma solução clara formou-se, a agitação continu- ou a 4°C. Os sólidos foram coletados através de filtragem e analisados por XRPD e TGA. O sal de potássio de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foi isolado como um pó altamente higroscópico amarelo, que absorveu umidade durante a filtragem. EXEMPLO 24
Formação de Sal de Cálcio
Cerca de 50 mg de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foram sus- pensos em 1 ml de metanol. Uma quantidade estequiométrica de hidróxido de sódio foi subseqüentemente adicionada à suspensão. A mistura foi agita- da a 50°C. Assim que uma solução clara formou-se, uma quantidade este- quiométrica de dicloreto de cálcio foi adicionada causando uma precipitação imediata de sólido amarelado. Os sólidos foram coletados através de filtra- gem e analisados por XRPD e TGA. O sal de cálcio de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foi menos higros- cópico do que o sódio ou sal de potássio de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e pode ser facilmente iso- lado.
EXEMPLO 25 Formação de Sal de Zinco
Cerca de 50 mg de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etíl]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foram sus- pensos em 1 ml de metanol. Uma quantidade estequiométrica de hidróxido de sódio foi subseqüentemente adicionada à suspensão. A mistura foi agita- da a 50°C. Assim que uma solução clara formou-se, uma quantidade este- quiométrica de sulfato de zinco foi adicionada causando uma precipitação imediata de sólido amarelado. Os sólidos foram coletados através de filtra- gem e analisados por XRPD e TGA. O sal de zinco de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foi menos higros- cópico do que o sódio ou sal de potássio de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e pode ser facilmente iso- lado.
EXEMPLO 26
Formação de Sal de Cloridrato
.3,67 g (10 mmols) do monoidrato de base livre (N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida) e 40 ml de etanol absoluto foram carregados em um frasco de 3 gargalos de 250 ml equipado com um agitador magnético e um funil de adição. À suspensão agitada foram adicionados gota a gota 7,5 ml de HCI a 2 M (15 mmols, 50% de excesso), produzindo uma solução clara. Um sólido branco precipitou-se dentro de 10 minutos, e a agitação continuou no ambiente durante umas 2 horas adicionais. A mistura foi resfriada em um banho de gelo durante apro- ximadamente de 30 minutos, e o sólido branco foi recuperado através de filtragem. Ele foi lavado uma vez com etanol frio (10 ml) e secado durante a noite a vácuo para produzir 3,72 g do sal de cloreto de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (96,2%).
Deve ser observado que HCI foi empregado em excesso para melhorar a produção, embora quantidades equimolares forneceram produ- ções maiores que 80%. A formação de dissal por meio de protonação do anel de metil-1 H-indol-3-ila não ocorre mesmo quando HCI é empregado em grande excesso. Reações com 1, 1,5, e 2 equivalentes de HCI forneceram o mesmo sal de monocloreto como um produto. Além disso, dados de RMN não apresentam nenhum desvio com relação à qualquer dos prótons na vizi- nhança do anel, como teria acontecido na protonação.
EXEMPLO 27
Formação de Sal de L-Tartarato
.3,67 g (10 mmols) do monoidrato de base livre (N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida) e 50 ml de etanol absoluto foram carregados em um frasco de 3 gargalos de 250 ml equipado com um agitador magnético e um funil de adição. A mistura foi a- quecida para 60°C, e à suspensão quente foram adicionados gota a gota .0,83 g (5,5 mmol, 10% de excesso) de ácido 1-tartárico dissolvido em 15 ml de etanol absoluto. Inicialmente, aglomerados amarelos grandes formaram- se os quais impediram a agitação adequada, mas com o passar do tempo estes foram convertidos para pó amarelo agitável e de fluxo livre. A agitação continuou a 60°C durante 2 horas. A mistura foi subseqüentemente resfriada para a temperatura ambiente e colocada em um banho de gelo durante a- proximadamente 30 minutos. O pó amarelo foi recuperado através de filtra- gem e lavado uma vez por etanol absoluto frio (10ml). Ele foi secado durante a noite a vácuo para produzir 4,1 g do sal de 1 -tartarato (hemitartarato) de N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (96,6%). EXEMPLO 28
Formação de Sal de Monoidrato de Lactato
.3,67 g (10 mmols) do monoidrato de base livre (N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida) e 75 ml de acetona foram carregados em um frasco de 3 gargalos de 250 ml equipado com um agitador magnético e um funil de adição. À suspensão agitada fo- ram adicionados gota a gota 10 ml de ácido lático a 1 M em água (10 mmols) dissolvidos em 20 ml de acetona, fornecendo uma solução clara. A agitação continuou no ambiente e um sólido branco precipitou-se depois de aproxi- madamente 1 hora. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e agitada durante uma hora adicional. O sólido branco foi recuperado através de filtra- gem e lavado uma vez com acetona fria (15ml). Ele foi subseqüentemente secado a vácuo para produzir 3,94 g do sal de monoidrato de Iactato de N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (86,2%).
EXEMPLO 29
Formação de Sal de Mesilato
.3,67 g (10 mmols) do monoidrato de base livre (N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida) e 75 ml de acetato de etila foram carregados em um frasco de 3 gargalos de 250 ml equipado com um agitador mecânico e um funil de adição. À suspensão agi- tada foi adicionado gota a gota 0,65 ml (10 mmols) de ácido sulfônico de me- tano dissolvido em 20 ml de acetato de etila, fornecendo uma suspensão agitável de um pó amarelo de fluxo livre. A mistura foi aquecida para 50°C e mantida nesta durante a noite, e durante esse tempo o pó amarelo conver- teu-se em um sólido branco. A suspensão foi resfriada para a temperatura ambiente e o sólido branco foi recuperado através de filtragem. Ele foi lava- do uma vez com acetato de etila frio (15 ml) e secado durante a noite a vá- cuo para produzir 4,38 g do sal de mesilato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (98,3%).
É observado que o pó amarelo inicialmente formado é um poli- morfo do sal de mesilato que contém mais do que a quantidade equimolar de ácido sulfônico de metano. Como resultado, este sólido é extremamente hi- groscópico. Sobaquecimento suave para 40 ou 50°C e dentro de 2 a 4 ho- ras, o pó amarelo converte-se em um sólido cristalino branco que contém a quantidade equimolar do ácido sulfônico de metano. Este sal é não higros- cópico. É também recomendado que a adição do ácido sulfônico de metano seja feita a temperatura ambiente e a temperatura aumentada depois. Foi observado que adição a temperatura mais alta produziu a precipitação ime- diata do sal como um material macio e gomoso. EXEMPLO 30
Formação de Sal de Maleato
.3,67 g (10 mmols) do monoidrato de base livre (N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida) e 75 ml de acetona foram carregados em um frasco de 3 gargalos de 250 ml equipado com um agitador mecânico e um funil de adição. A mistura foi aquecida para .45°C, e à suspensão quente foram adicionados gota a gota 1,16 g (10 mmols) de ácido maléico dissolvido em 25 ml de acetona. Embora a adição fosse lenta, o sal precipitou-se como um sólido macio e gomoso impedindo a agitação. A agitação continuou durante a noite a 45°C e durante esse tempo o sólido converteu-se em um pó de fluxo livre branco. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e colocada em um banho de gelo durante a- proximadamente 30 minutos. O sólido branco foi recuperado através de fil- tragem, lavado uma vez com acetona fria (15 ml), e secado durante a noite a vácuo para produzir 4,21 g do sal de maleato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- .1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (90,5%).
É observado que um solvente mais preferível para a síntese é 2- propanol. Durante a otimização, entretanto, foi observado que, além da for- ma desejada, outro polimorfo com uma baixa temperatura de decomposição (118,9°C) pode ser isolado de 2-propanol como um pó amarelo.
Embora a invenção tenha sido descrita acima com referência às modalidades específicas das mesmas, é evidente que muitas mudanças, modificações, e variações podem ser feitas sem afastar-se do conceito in- ventivo descrito nesta. Conseqüentemente, isto é pretendido para abranger todas as tais mudanças, modificações, e variações que estejam incluídas no espírito e amplo escopo das reivindicações anexas. Todos os pedidos de patentes, patentes, e outras publicações citados aqui estão incorporados por referência em sua totalidade. EXEMPLO 31 Formação do Sal de Lactato
Um diagrama de fluxo para a síntese do Iactato de LBH589 é fornecido na figura A. Um índice de referência de nomenclatura dos interme- diários é fornecido abaixo no índice de Referência de Nomenclatura: índice de Referência de Nomenclatura
Composto Nome químico
1 4-Bromo-benzaldeído
2 Acrilato de metila
3 Ácido (2E)-3-(formilfenil)-2-propenóico, éster de metila,
4 Ácido 3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]ami-
no]metil]fenil]-2-propenóico, éster de metila, mo- nocloridrato,
5 (2E)-N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2-propenamida
6 Ácido 2-hidroxipropanóico, composto com 2(E)- N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2-propenamida
Z3a 2-Metil-1 H-indol-3-etanamina
Z3b 5-Cloro-2-pentanona
Z3c Fenilidrazina Figura A: Síntese de Lactato de LBH589
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A fabricação da substância de fármaco de Iactato de LBH589 (6) é através de uma síntese convergente; o ponto de convergência é a conden- sação de indol-amina Z3a com aldeído 3.
A síntese de indol-amina Z3a envolve reação de 5-cloro-2- pentanona (Z3b) com fenilidrazina (Z3c) em etanol ao refluxo (variação da síntese de indol de Fischer).
O isolamento do produto é através de um processamento extra- tivo seguido por cristalização. A preparação de aldeído 3 é através de vinila- ção catalisada por paládio (reação do tipo Heck; Pd(OAc)2/P(o-Tol)3/Bu3N em refluxação de CH3CN) de 4-bromo-benziladeído (1) com acrilato de meti- la (2) com isolamento do produto por precipitação da solução de HCI diluída. Os intermediários Z3a e 3 são em seguida condensados para um intermedi- ário de imina, que é reduzido empregando-se boroidreto de sódio em meta- nol abaixo de 0°C (aminação redutiva). O produto indol-éster 4, isolado atra- vés de precipitação de HCI diluído, é recristalizado de metanol/água, se ne- cessário. O indol-éster 4 é convertido para a base livre de LBH589 crua 5 por reação com hidroxilamina e hidróxido de sódio em água/metanol abaixo de 0°C. A base livre de LBH589 crua 5 é em seguida purificada através de recristalização de etanol quente/ água, se necessário. A base livre de L- BH589 5 é tratada com ácido lático racêmico aquoso a 85% e água a tempe- ratura ambiente. Após a semeadura, a mistura é aquecida para aproxima- damente 65°C, agitada nesta temperatura e lentamente é resfriada para 45 a 50°C. A suspensão resultante é filtrada e lavada com água e secada para produzir Iactato de LBH589 (6).
Se necessário o Iactato de LBH589 6 pode ser recristalizado mais uma vez de água na presença de 30% em mol de ácido lático racêmi- co. Finalmente o Iactato de LBH589 é desagregado para produzir a substân- cia de fármaco. Se um reprocessamento da substância de fármaco de Iacta- to de LBH589 6 é requerido, o sal de Iactato de LBH589 é tratado com hidró- xido de sódio em etanol/água para liberar a base livre de LBH589 5 seguido por formação e desagregação de sal de Iactato como descrito acima.
Todos os materiais de partida, reagentes e solventes emprega- dos na síntese de Iactato de LBH589 são testados de acordo com as especi- ficações internas ou são adquiridos de fornecedores estabelecidos com um certificado de análise.
Claims (23)
1. Método de preparação de um sal cristalino de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida compreen- dendo as etapas de: (a) dissolução ou suspensão da base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metii-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida em uma quantidade adequada de solvente; e (b) tratamento da base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il) etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida a uma temperatura adequada com um agente de formação de sal, em que o agente de formação de sal é selecionado do grupo que consiste em fornecedores de íons de cloridrato, lactato, maleato, mesilato, tartarato, acetato, benzoato, citrato, fumarato, gentisato, malato, malonato, oxalato, fosfato, propionato, sulfato, succinato, sódio, potássio, cálcio ou zinco.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o solvente é selecionado do grupo que consiste em etanol, álcool de isopropila, acetona, acetato de etila, mistura de etanol/água, mistura de álcool de isopropi- la/água, mistura de acetona/água, acetonitrila, tetraidrofurano, 2-propanol e misturas dos mesmos.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a tempera- tura na etapa (b) varia da temperatura ambiente a cerca de 60°C.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o agente de formação de sal é selecionado do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido lático, ácido maléico, ácido metanossulfônico, ácido tartárico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido gentísico, ácido málico, ácido malônico, ácido oxálico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido sulfúrico, ácido succínico, NaOH, KOH, CaCb, e ZnC^.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, em que uma relação molar de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida para agente de formação de sal varia de cerca de 1:1 a cerca de 1:2.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, em que quantidades equimolares de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]- 2E-2-propenamida e agente de formação de sal são empregadas.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, ainda compreen- dendo a etapa de: (c) redução da temperatura da mistura de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e a- gente de formação de sal.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, ainda compreen- dendo a etapa de: (d) isolamento do sal.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, ainda compreen- dendo a etapa de: (d) secagem do sal.
10. Método de preparação do sal de cloridrato de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida compreen- dendo as etapas de: (a) suspensão do monoidrato de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida em etanol; (b) adição de ácido clorídrico gota a gota com agitação a temperatu- ra ambiente, em que o ácido clorídrico está presente em uma quantidade excessiva molar a 50%; (c) agitação da mistura reacional durante um tempo suficiente para causar a precipitação do sal de cloridrato; e (d) resfriamento da mistura reacional.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, ainda compreendendo as etapas de: (e) isolamento do sal de cloridrato precipitado de N-hidróxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (f) lavagem do sal com etanol frio; e (g) secagem do sal.
12. Método de preparação do sal de 1-tartarato de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida compre- endendo as etapas de: (a) suspensão da base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida em etanol; (b) adição de ácido 1 -tartárico gota a gota com agitação a 60°C, em que o ácido 1 -tartárico está presente em uma quantidade exces- siva molar a 10%; (c) agitação da mistura reacional durante um tempo suficiente para causar a precipitação do sal de 1 -tartarato; e (d) resfriamento da mistura reacional.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, ainda compreen- dendo as etapas de: (e) isolamento do sal de 1-tartarato precipitado de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida; (f) lavagem do sal com etanol frio; e (g) secagem do sal.
14. Método de preparação do sal de monoidrato de Iactato de N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida compreendendo as etapas de: (a) suspensão do monoidrato de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida em acetona; (b) adição de ácido lático gota a gota com agitação a temperatura ambiente, em que o ácido lático está presente em uma quanti- dade equimolar; (c) agitação da mistura reacional durante um tempo suficiente para causar a precipitação do sal de monoidrato de lactato; e (d) resfriamento da mistura reacional.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, ainda compreen- dendo as etapas de: (e) isolamento do sal de monoidrato de lactato precipitado de N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida; (f) lavagem do sal com acetona fria; e (g) secagem do sal.
16. Método de preparação do sal de Iactato anidroso de N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida compreendendo as etapas de: (a) fornecimento de uma solução de ácido lático; (b) suspensão da base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol- 3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida em água; (c) aquecimento da suspensão para uma temperatura adequada; (d) adição da solução de ácido lático para formar uma solução; (e) semeadura da solução com uma suspensão do sal de Iactato anidroso de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]ami- no]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (f) agitação da solução durante um tempo; (g) aquecimento da solução para uma segunda temperatura ade- quada; (h) agitação da solução durante um tempo; (i) resfriamento da solução; e (j) agitação da solução durante um tempo suficiente para precipitar o sal de Iactato anidroso de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, ainda compreen- dendo as etapas de: (k) isolamento do sal de Iactato anidroso precipitado de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida; (I) lavagem do sal com água; e (m) secagem do sal.
18. Método de preparação do sal de Iactato anidroso de N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida compreendendo as etapas de: (a) fornecimento de uma solução de ácido lático; (b) suspensão da base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida em uma mistura de 1:1 de etanol e água; (c) aquecimento da suspensão para uma temperatura adequada; (d) adição da solução de ácido lático para formar uma solução; (e) resfriamento da solução; (f) semeadura da solução com sal de Iactato anidroso de N-hidróxi- 3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida; (g) agitação da solução durante um tempo; (h) resfriamento da solução; e (i) agitação da solução durante um tempo suficiente para precipitar o sal de Iactato anidroso de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol- 3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, ainda compreen- dendo as etapas de: (j) isolamento do sal de Iactato anidroso precipitado de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida; (k) lavagem do sal com água; e (I) secagem do sal.
20. Método de preparação do sal de mesilato de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida compreen- dendo as etapas de: (a) suspensão do monoidrato de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida em acetato de etila; (b) adição de ácido metanossulfônico gota a gota com agitação a temperatura ambiente, em que o ácido metanossulfônico está presente em uma quantidade equimolar, para produzir um preci- pitado; (c) aquecimento da mistura reacional para uma temperatura que varia de cerca de 40°C a cerca de 50°C durante um tempo que varia de cerca de 2 a cerca de 4 horas; e (d) resfriamento da mistura reacional para precipitar o sal de mesila- to de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]ami- no]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, ainda compreen- dendo as etapas de: (e) isolamento do sal de mesilato precipitado de N-hidróxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (f) lavagem do sal com acetato de etila frio; e (g) secagem do sal.
22. Método de preparação do sal de maleato de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida compreen- dendo as etapas de: (a) suspensão do monoidrato de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida em acetona; (b) adição de ácido maléico gota a gota com agitação a 45°C, em que o ácido maléico está presente em uma quantidade equimo- lar; (c) agitação da mistura reacional durante um tempo suficiente para causar a precipitação do sal de maleato; (d) resfriamento da mistura reacional.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, ainda compreen- dendo as etapas de: (e) isolamento do sal de maleato precipitado de N-hidróxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (f) lavagem do sal com acetona fria; e (g) secagem do sal.
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