BRPI0713802A2

BRPI0713802A2 - dispositivo de injeção automático

Info

Publication number: BRPI0713802A2
Application number: BRPI0713802-4A
Authority: BR
Inventors: Joseph F Julian; Steven Rolfe; Stephen Bicknell; Jeremy Marshall
Original assignee: Abbott Biotech Ltd
Priority date: 2006-06-30
Filing date: 2007-06-29
Publication date: 2012-11-06
Also published as: JP2016039906A; IL221301A; TWI542374B; IL195235A0; WO2008005315A3; CN101484199B; RU2015135983A; CN107243099A; US20170203041A1; KR101440795B1; RU2011137704A; IL221300A; AU2007269791B2; US20100160894A1; CN103316403A; MX2008016335A; KR20090025305A; CN101484199A; CA2651992A1; AU2007269791A1

Abstract

DISPOSITIVO DE INJEçãO AUTOMáTICO. A invenção provê um dispositivo de injeção automático para movimento de uma injeção sucutânea de uma substância em um ususário, compreendendo: um invólucro uma primeira extremidade aberta e uma segunda extremidade; uma seringa disposta movelmente no invólucro, a seringa incluindo uma porção cilindro para retenção de substância, uma agulha oca em comunicação fluida com a proção cilindro e aplicação seletiva de pressão à substância para forçar a substância através de agulha oca; um êmbolo projeta-se a partir da primeira extremidade e subsequentemente aplicando pressão ao batoque, o êmbolo incluindo um bastão conectado e uma primeira extremidade ao batoque, uma porção central expandida compressível e um flange entre uma segunda extremidade do bastão e a porção central expandida comrpeessível; e um mecanismo de propensão para propensão de êmbolo na direção de primeira extremidade aberta do invólucro, o mecanismo de propensão disposto sobre a segunda extremidade do bastão entre o flange e a segunda extremidade do invólucro. A presente invenção também provê processos e kits para uso de um dispositivo de injeção automático, e processos e kits para promoção de um dispositivo automático de injeção compreendendo uma medição baseada em propriedades vantajosas do dispositivo como comparado a uma seringa pré-enchida. A invenção também provê processos e kits para treinamento de um rceptor sobre uso do dispositivo de injeção automático.

Description

"DISPOSITIVO DE INJEÇÃO AUTOMÁTICO"

Referência Cruzada a Pedidos de Patente Relacionados

A presente invenção reivindica prioridade para pedido de patente provisório U.S. .60/817 849, intitulado AUTOMATIC INJECTION DEVICE, depositado em 30 de junho de .2006; pedido de patente provisório U.S. 60/838 905, intitulado Dispositivo de Injeção Auto- mático, depositado em 8 de agosto de 2006; pedido de patente provisório U.S. 60/899 262, intitulado Processos Para Monitoração e Tratamento de Distúrbios Relacionados com TNFa1 depositado em 2 de fevereiro de 2007; pedido de patente provisório U.S. 60/849967, intitu- lado Processos e Composições Para Tratamento de Doença de Crohn, depositado em 6 de outubro de 2006; pedido de patente provisório U.S. 60/904626, intitulado Processos e Com- posições Para Tratamento de Doença de Crohn, depositado em 1 de março de 2007; pedido de patente provisório U.S. 60/918174, intitulado Processos e Composições Para Tratamento de Doença de Crohn, depositado em 14 de março de 2007; e pedido de patente provisório U.S. 60/818231, depositado em 30 de junho de 2006. Os conteúdos de cada um dos docu- mentos de prioridade acima são aqui incorporados por referência.

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a um dispositivo de injeção para injetar uma subs- tância, tal como uma droga, em um paciente.

Antecedentes da Invenção Uma das rotas mais comuns de administração para medicações é através de inje- ção, tal como injeção intravenosa, subcutânea ou intramuscular. Uma seringa contendo a medicação é usada para a injeção, que tipicamente é realizada por pessoal médico treinado. Em certos exemplos, um paciente é treinado no uso da seringa para permitir auto - injeção. Além disso, certas medicações são formuladas em seringas pré-enchidas para uso pelo pa- ciente, para evitar a necessidade de o paciente encher a seringa. Alguns pacientes, entre- tanto, podem ser avessos à realização de auto-injeção, particularmente se o paciente tem medo de agulhas.

Dispositivos de injeção automáticos oferecem uma alternativa a uma seringa para liberação de uma medicação. Dispositivos de injeção automáticos têm sido usados, por e- xemplo, para liberação de medicações sob condições de emergência, tal como para admi- nistrar epinefrina para contrabalançar os efeitos de uma severa reação alérgica, por exem- plo, como causada por uma alergia a alimento. Dispositivos de injeção automáticos também foram descritos para uso na administração de medicações anti-arrítmicas e agentes trombo- líticos seletivos durante um ataque cardíaco (ver, por exemplo, patentes U.S. 3 910 260; 4 .004 577; 4 689 042; 4 755 169 e 4 795 433). Vários tipos de dispositivos de injeção automá- ticos também são descritos em, por exemplo, patentes U.S. 3 941 130; 4 261 358; 5 085 .642; 5 092 843; 5 102 393; 5 267 963; 6 149 626; 6 270 479 e 6 371 939. Em geral, dispositivos de injeção automáticos anteriores, quando operados, fazem com que a agulha de uma seringa mova-se para frente e se projete a partir de um invólucro protetor antes de atuação da seringa para ejetar uma dose de líquido através de agulha. Movimento da seringa na direção da pele do usuário de modo que a agulha seja exposta antes de pressurização de uma carga de líquido dentro da seringa ajuda a prevenir que o líquido goteje da agulha antes de real injeção ocorrer.

Tais dispositivos de injeção automáticos anteriores têm várias desvantagens. Por exemplo, dispositivos anteriores incluem uma agulha exposta que um paciente é requerido injetar em si mesmo, causando apreensão e ansiedade para maioria dos pacientes, particu- larmente aqueles pacientes que têm "fobia de agulha". Dispositivos anteriores também são de difícil uso pelo paciente, de serem mantidos livres de contaminação, e/ou para provimen- to de uma dosagem acurada de medicamento. Em adição, pacientes sofrendo de doenças autoimunes crônicas como artrite reumatóide, assim como os mais idosos e fisicamente de- ficientes, podem carecer de destreza necessária para auto - administração de terapias bio- lógicas usando dispositivos de injeção existentes. Por isso existe uma necessidade de tais dispositivos de liberação de auto - medicação que os pacientes sejam capazes de usar se- guramente e que promovam adesão de paciente a seus regimes de terapia biológica.

Inibidores de TNFa são efetivos no tratamento de distúrbios autoimunes como artri- te reumatóide, artrite psoriática e mal de Crohn. Tais inibidores, que incluem agentes bioló- gicos tais como anticorpos e proteínas de fusão de anticorpo, tipicamente são liberados a- través de injeção. O inibidor de TNFa adalimumabe (HUMIRA; Abbott Laboratories, Lake County, Illinois), por exemplo, tem sido comercializado como uma seringa pré-enchida para auto - administração por pacientes e por isso se apresenta como um importante candidato para uso com dispositivos de injeção automáticos e processos aperfeiçoados.

Resumo da Invenção

A presente invenção provê dispositivos aperfeiçoados, seus componentes, e pro- cessos de administração de uma terapia injetável a um paciente. Em uma realização, a in- venção provê um dispositivo de injeção automático para ejetar uma dose de uma medicação fluida a partir de uma agulha de uma seringa disposta movelmente dentro de um invólucro do dispositivo. Antes de uso, a seringa da invenção está em uma posição retraída dentro do invólucro. Durante um primeiro estágio operacional, iniciado através de atuação de um botão de ativação, um atuador impele a seringa na direção de uma extremidade proximal do invó- lucro para projetar uma agulha da seringa a partir da extremidade proximal. Neste primeiro estágio operacional, o atuador faz com que a agulha seja inserida em uma região subcutâ- nea da pele do usuário quando a extremidade proximal do dispositivo é mantida contra um sítio de injeção. Em um segundo estágio operacional, um atuador, que pode ser o mesmo ou um diferente componente como o atuador que faz com que a agulha seja inserida, faz com que o fluido disposto na seringa seja ejetado na região subcutânea.

O dispositivo de injeção automático da invenção pode ser usado para injetar uma dose de um inibidor de fator-α de necrose de tumor-(TNFa) para tratar qualquer número de doenças, incluindo artrite reumatóide, psoríase, mal de Crohn1 artrite psoriática, e artrite reumatóide juvenil. Em uma realização, o usuário tem um distúrbio no qual TNFaIfa é preju- dicial, selecionado do grupo consistindo em artrite reumatóide, psoríase, mal de Crohn, es- pondilite ancilosante, artrite psoriática, e artrite reumatóide juvenil.

O dispositivo de injeção automático pode incluir uma janela para permitir o usuário ver os conteúdos e/ou nível dos conteúdos da seringa. Em adição, o dispositivo de injeção automático pode incluir um indicador para indicar quando uma injeção é completa. Um dis- positivo de injeção automático de treinamento de demonstração ou "modelo" também pode ser provido para treinamento de um usuário no uso de dispositivo de injeção automático pa- ra injetar uma substância sem reação injetar uma substância no usuário.

A invenção provê um dispositivo de injeção automático para provimento de uma in- jeção subcutânea de uma substância em um usuário ou paciente, compreendendo um invó- lucro tendo uma primeira extremidade aberta e uma segunda extremidade, uma seringa dis- posta movelmente no invólucro, a seringa incluindo uma porção cilindro para reter a subs- tância, uma agulha oca em comunicação fluida com a porção cilindro para ejeção de subs- tância a partir da seringa, e um batoque para selagem de porção cilindro e aplicando seleti- vãmente pressão à substância para forçar a substância através de agulha oca, um compo- nente de atuação de seringa para primeiro mover a seringa na direção de primeira extremi- dade do invólucro de modo que a agulha se projeta a partir da primeira extremidade e para subseqüentemente aplicação de pressão ao batoque, o componente de atuação de seringa incluindo um pressurizador para aplicação seletiva de pressão ao batoque, uma porção cen- trai expandida compressível e um flange entre uma segunda extremidade do componente de atuação de seringa e a porção central expandida compressível e um primeiro mecanismo de propensão para propensão de componente de atuação de seringa na direção de primeira extremidade aberta do invólucro, o primeiro mecanismo de propensão disposto entre o flan- ge do componente de atuação de seringa e a segunda extremidade do invólucro.

Em uma realização, o dispositivo de injeção automático ainda compreende um bo- tão de ativação disposto sobre o invólucro para atuação de componente de atuação de se- ringa. Em uma outra realização, o dispositivo de injeção automático inclui um botão de ati- vação acoplado ao invólucro para atuação de componente de atuação de seringa.

Em uma outra realização, o dispositivo de injeção automático ainda compreende um trinco atuado pelo botão de ativação para trancar o componente de atuação de seringa em uma posição retraída antes de atuação através de botão de ativação.

A invenção também inclui um dispositivo de injeção automático para provimento de uma injeção subcutânea de uma substância em um usuário, compreendendo um invólucro tendo uma primeira extremidade aberta e uma segunda extremidade, uma seringa movel- mente disposta no invólucro, a seringa incluindo uma porção cilindro para retenção de subs- tância, uma agulha oca em comunicação fluida com a porção cilindro para ejeção de subs- tância a partir da seringa, e um batoque para selagem de porção de cilindro e aplicação se- letiva de pressão à substância para forçar a substância através de agulha oca, um atuador para mover seletivamente a seringa na direção de uma primeira extremidade do invólucro de modo que a agulha estende-se a partir de primeira extremidade aberta do invólucro e um atuador para expelir a substância a partir da seringa após movimento da seringa na direção da primeira extremidade aberta do invólucro. Uma primeira tampa removível pode cobrir a primeira extremidade do invólucro.

O atuador pode incluir um primeiro mecanismo de propensão, um segundo meca- nismo de propensão, um atuador de seringa tipo embolo e/ou um outro meio atuador.

Em uma realização, o dispositivo de injeção automático compreende uma dose de uma substância, por exemplo, um inibidor de TNF, carregado na porção de cilindro da serin- ga.

É incluído na invenção um dispositivo de injeção automático para provimento de uma injeção subcutânea de uma substância em um usuário, compreendendo um invólucro tendo uma primeira extremidade aberta, uma segunda extremidade e uma janela disposta em uma parede lateral para visualização de interior do invólucro, um seringa disposta mo- velmente no invólucro, a seringa incluindo uma porção de cilindro para reter a substância, uma agulha oca em comunicação fluida com a porção de cilindro para ejeção de substância a partir da seringa, e um batoque para selagem de porção de cilindro e aplicação seletiva de pressão à substância para forçar a substância através da agulha oca, um atuador para mo- ver seletivamente a seringa na direção de uma primeira extremidade do invólucro de modo que a agulha estende-se a partir da primeira extremidade do invólucro e um atuador para expelir a substância da seringa após movimento na seringa na direção de primeira extremi- dade do invólucro.

Em uma realização, a janela tem substancialmente uma forma de fechadura. Ainda em uma realização, a janela inclui uma linha cheia em uma posição na janela para indicação de uma dose inteira da substância.

A invenção ainda provê um dispositivo de injeção automático para provimento de uma injeção subcutânea de uma substância em um usuário, compreendendo um invólucro tendo uma primeira extremidade aberta e um segunda extremidade, uma seringa disposta movelmente no invólucro, a seringa incluindo uma porção de cilindro para reter a substância, uma agulha oca em comunicação fluida com a porção de cilindro para ejetar a substância a partir da seringa, e um batoque para selagem de porção de cilindro e aplicação seletiva de pressão à substância para forçar a substância através de agulha oca, um componente de atuação de seringa para aplicação seletiva de pressão ao batoque, o componente de atua- ção de seringa incluindo um pressurizador configurado para ser inserido na porção de cilin- dro da seringa, uma porção central expandida compressível e um indicador disposto entre a porção central expandida compressível e uma segunda extremidade do componente de atu- ação de seringa para indicação de quando o conteúdo da seringa foi expelido.

A invenção inclui um dispositivo de injeção automático para provimento de uma in- jeção subcutânea de uma substância em um usuário, compreendendo um invólucro tendo uma primeira extremidade aberta, uma segunda extremidade tendo uma janela formada em uma sua parede lateral, uma seringa disposta movelmente dentro do invólucro para estoca- gem e ejetando seletivamente a substância a partir da primeira extremidade aberta; e um indicador que alinha com a janela na parede lateral quando a seringa está substancialmente vazia da substância.

Um outro aspecto da invenção inclui um dispositivo de injeção automático, compre- endendo um invólucro tendo uma configuração substancialmente tubular com uma primeira extremidade aberta e uma segunda extremidade; uma seringa disposta movelmente dentro do invólucro, a seringa contendo uma dose de uma substância, por exemplo, um inibidor de TNF, onde a seringa move-se dentro do invólucro para injetar o inibidor de TNF em um usu- ário.

Em uma realização, o dispositivo de injeção automático ainda compreende um indi- cador para indicação de quando a substância, por exemplo, um inibidor de TNF, foi ejetado da seringa.

Em uma realização, o dispositivo de injeção automático compreende uma janela formada no invólucro para permitir visualização do interior do invólucro.

Em uma realização, o dispositivo de injeção automático ainda compreende um indi- cador que alinha com a janela quando a substância, por exemplo, um inibidor de TNF, foi ejetada da seringa.

Um outro aspecto da invenção é um dispositivo de injeção automático para provi- mento de uma injeção subcutânea de uma substância em um usuário, compreendendo um invólucro tendo uma primeira extremidade aberta e uma segunda extremidade; um êmbolo incluindo um bastão configurado para ser conectado em uma primeira extremidade a um batoque de uma seringa, uma porção central expandida compressível e um flange entre uma segunda extremidade do bastão e a porção central expandida compressível; e um me- canismo de propensão para propensão de êmbolo na direção de primeira extremidade aber- ta do invólucro, o mecanismo de propensão disposto sobre a segunda extremidade do bas- tão entre o flange e a segunda extremidade do invólucro.

Em uma realização, o dispositivo de injeção automático ainda compreende um bo- tão de ativação disposto sobre o invólucro para atuação de êmbolo.

Em uma realização, o dispositivo de injeção automático ainda compreende um trin- co atuado através do botão de ativação para trancar o êmbolo em uma posição retraída antes de atuação através de botão de ativação.

Em uma realização da invenção, o dispositivo de injeção automático ainda compre- ende uma janela sobre o invólucro para visualização de interior do invólucro.

Ainda em uma outra realização, o dispositivo de injeção automático ainda compre- ende um indicador para indicação de quando a seringa está vazia.

Em uma outra realização, o dispositivo de injeção automático compreende uma se- ringa compreendendo uma dose de uma substância, por exemplo, um inibidor de TNF, a ser injetada em um usuário.

Ainda em uma outra realização, o dispositivo de injeção automática ainda compre- ende uma tampa removível para cobrir uma da primeira extremidade e a segunda extremi- dade do invólucro.

Em uma realização, a invenção provê um dispositivo de injeção automático ainda compreendendo uma bainha de agulha que avança sobre a agulha projetando através de primeira extremidade após injeção da substância a partir da seringa.

A invenção apresenta dispositivo de injeção automático compreendendo uma dose de um inibidor de TNFalfa, por exemplo, adalimumabe. Em uma realização, o dispositivo de injeção automático ainda compreende uma dose de um inibidor de TNF carregada na por- ção de cilindro da seringa.

A invenção inclui um invólucro para um dispositivo de injeção automático, compre- endendo um invólucro substancialmente tubular oco incluindo uma primeira extremidade aberta e uma segunda extremidade, o invólucro substancialmente tubular configurado para receber ali de modo deslizável uma seringa; uma primeira parada em uma superfície interior do invólucro para limitação de movimento da seringa em uma primeira direção; e uma se- gunda parada sobre a superfície interior do invólucro para limitação de movi mento da serin- ga em uma segunda direção.

Em uma realização, o invólucro ainda compreende uma concha formada entre a primeira extremidade aberta e a primeira parada para assentamento de um mecanismo de propensão para propensão de seringa afastando-se da primeira extremidade do invólucro. Em uma realização, o invólucro ainda compreende uma janela formada em uma parede late- ral do invólucro para permitir a visualização do interior do invólucro. Em uma realização, o invólucro ainda compreende um botão de ativação disposto na segunda extremidade do invólucro tubular para ativação seletiva de seringa para mover-se de uma primeira posição retraída para uma segunda posição projetando-se onde uma agulha da seringa projeta-se a partir da primeira extremidade, e, enquanto a seringa está na segunda posição em projeção, aplicar pressão para ejetar uma substância a partir da seringa.

A invenção ainda inclui uma seringa para uso em um dispositivo de injeção automá- tico, compreendendo uma porção de cilindro para conter uma substância; uma agulha oca em comunicação fluida com a porção de cilindro; um batoque para selagem de porção de cilindro, o batoque móvel dentro da porção de cilindro para aumentar a pressão dentro da porção de cilindro para forçar a substância através da agulha oca; uma primeira parada for- mada sobre uma porção intermediária da porção de cilindro para confinamento de uma pa- rada em um invólucro do dispositivo de injeção automático para limitar movimento da serin- ga em uma primeira direção; e uma segunda parada formada sobre uma extremidade distai da porção cilindro para limitação de movimento da seringa em relação ao invólucro do dis- positivo de injeção automático em uma segunda direção. Em uma outra realização, as para- das podem ser formadas em outras localizações por todo o cilindro.

Em uma realização, a seringa ainda compreende um êmbolo para seletivamente primeiro mover a seringa na direção de uma primeira extremidade aberta do invólucro do dispositivo de injeção automático, de modo que a agulha projeta-se a partir da primeira ex- tremidade, e subseqüentemente aplicando pressão no batoque para fazer com que a serin- ga ejete a substância através de agulha oca.

Em uma realização, o êmbolo compreende um bastão conectado em uma primeira extremidade ao batoque e uma porção central expandida compressível. Em uma outra reali- zação, o êmbolo ainda inclui um indicador para indicação de quando a seringa ejetou subs- tancialmente toda substância através de agulha oca. Em uma realização, a seringa ainda compreende uma dose de um inibidor de TNF carregada na porção cilindro da seringa.

A invenção ainda provê um componente de atuação de seringa para um dispositivo de injeção, compreendendo uma porção bastão tendo uma primeira extremidade, uma se- gunda extremidade e uma porção central expandida compressível, e um pressurizador for- mado sobre a primeira extremidade da porção bastão para aplicação de pressão a um bato- que de uma seringa.

Em uma realização, o componente de atuação de seringa ainda compreende uma porção de ancoragem formada sobre uma segunda extremidade da porção bastão para an- coragem de uma mola espiral para o componente de atuação de seringa. Em uma realiza- ção, o componente de atuação de seringa ainda compreende um indicador para indicação de término de uma injeção formado em uma porção de bastão sólido entre a porção central expandida compressível e a segunda extremidade da porção bastão. Em uma realização, o componente de atuação de seringa ainda compreende um flange de retenção para reter a mola espiral em uma posição comprimida até atuação. Em uma realização, o componente de atuação de seringa ainda compreende uma base de mola para a mola ,espiral estender- se entre a extremidade de ancoragem e o flange de retenção. Em uma realização, a base de mola compreende pernas flexíveis ao redor de espirais de mola. Em uma outra realização, a extremidade de ancoragem compreende pés compensados (tabbed) estendendo-se a partir da base e configurados para encaixar um botão de ativação.

A invenção ainda provê um artigo de fabricação compreendendo um material de embalagem e um dispositivo de injeção automático compreendendo um inibidor de TNFalfa. Em uma realização, o inibidor de TNF alfa compreende adalimumabe. Em uma realização, a dose de adalimumabe é de 40 mg. O artigo de fabricação também pode compreender um prep álcool e/ou uma bandeja dose para reter o dispositivo de injeção automático.

A invenção também provê um artigo de fabricação compreendendo um dispositivo de injeção automático tendo uma seringa pré-enchida contendo uma dose de um inibidor de TNF alfa; e uma almofada de preparação de álcool, embalado com instruções de uso para tratar artrite através de injeção de dose na pele de um usuário usando o dispositivo de inje- ção automático.

A invenção também provê um artigo de fabricação compreendendo: um dispositivo de injeção automático tendo uma seringa pré-enchida contendo uma dose de um inibidor de TNF alfa; e uma almofada de preparação de álcool, embalado com instruções de uso para tratar artrite através de injeção de dose na pele de um usuário usando o dispositivo de inje- ção automático.

A invenção também inclui um processo de injeção de uma substância, compreen- dendo as etapas de provimento de um dispositivo de injeção automático compreendendo um invólucro tendo uma primeira extremidade aberta, uma segunda extremidade, uma seringa disposta movelmente dentro de invólucro contendo a substância, uma tampa cobrindo a primeira extremidade e uma tampa cobrindo um botão de ativação sobre a segunda extre- midade; remoção de primeira tampa; remoção de segunda tampa para expor o botão de ativação; posicionamento de primeira extremidade aberta do dispositivo adjacente à pele de um usuário; atuação de botão de ativação para fazer com que uma agulha da seringa pri- meiro se projete a partir da primeira extremidade aberta e na pele do usuário e subseqüen- temente ejetando a substância através da agulha em uma região subcutânea do usuário; e remoção de dispositivo após a substância ser ejetada.

Em uma realização, o dispositivo de injeção automático é seguro em um ângulo de cerca de 90 graus em relação à pele do usuário. Em uma realização, um indicador provê uma indicação para o usuário de quando a seringa está substancialmente vazia da substân- cia. Em uma realização, a substância carregada e ejetada a partir da seringa é uma dose de um inibidor de TNF.

Ainda em uma outra realização da invenção, o processo inclui (a) posicionamento de dispositivo de injeção automático em um sítio de injeção do usuário; (b) encaixe de me- canismo ativador para iniciar injeção da substância para o usuário; (c) manutenção de en- caixe do mecanismo ativador por um período de tempo prescrito para continuar injeção da substância; e (d) remoção de dispositivo de injeção automático do sítio de injeção após pas- sagem do período de tempo prescrito.

Ainda em uma outra realização da invenção, o processo inclui (a) posicionamento de dispositivo de injeção automático em um sítio de injeção; (b) encaixe de mecanismo ati- vador para iniciar injeção da substância no usuário; (c) manutenção de encaixe do meca- nismo ativador para continuar injeção da substância até um indicador visível ate um indica- dor visível de finalização ser detectado; e (d) remoção de dispositivo automático de injeção do sítio de injeção uma vez o indicador visível de finalização seja detectado.

A invenção também caracteriza um processo de treinamento de um receptor no uso de um dispositivo de injeção automático.

Um aspecto da invenção é um dispositivo para treinamento de um receptor para uso de um dispositivo de injeção automático, compreendendo um invólucro tendo uma jane- la, um botão de ativação sobre uma primeira extremidade do invólucro; e um indicador dis- posto movelmente dentro do invólucro, onde o indicador alinha-se com a janela do invólucro após um usuário ativar o botão de ativação.

Em uma realização, o dispositivo ainda compreende um componente de ativação para mover seletivamente um indicador de uma posição escondida para uma posição ali- nhada com a janela. Em uma realização, o componente de ativação compreende um bastão tendo uma porção de ancoragem sobre uma primeira extremidade que é seletivamente tran- cada através de botão de ativação, uma porção com flange para retenção de um mecanismo de propensão na direção de primeira extremidade do invólucro, e onde o indicador é forma- do entre uma segunda extremidade do bastãbastão e a porção com flange.

A invenção também provê um kit para um receptor usando um dispositivo de inje- ção automático, onde o dispositivo de injeção automático compreende uma agulha e uma medicação, o kit compreendendo: (a) um dispositivo de injeção automático de demonstração que carece de agulha e a medicação; e (b) instruções para uso de dispositivo de injeção automático.

Em uma realização, as instruções transportam um processo para o receptor usar o dispositivo de injeção automático demonstração, o processo compreendendo: (a) posicionar o dispositivo de injeção automático em um sítio de injeção; (b) encaixar o mecanismo ativa- dor para iniciar injeção da medicação; (c) manter encaixe do mecanismo ativador por um período de tempo prescrito para continuar injeção da medicação; e (d) remoção do dispositi- vo de injeção automático do sítio de injeção após passagem do período de tempo prescrito.

Em uma realização, o período de tempo prescrito é de 10 segundos. Em uma outra realização, o período de tempo prescrito é de pelo menos 10 segundos.

Em uma realização, as instruções ainda trazem que encaixe inicial do mecanismo ativador é acompanhado por um som audível. Em uma outra realização, as instruções ainda trazem que término de injeção da medicação é acompanhado por um indicador visível de finalização.

Em uma realização, as instruções ainda dizem que o sítio de injeção pode ser este- rilizado justo antes de posicionamento de dispositivo de injeção automático no sítio de inje- ção.

Em uma realização, as instruções ainda dizem que o dispositivo de injeção automá- tico seja examinado para próprias dosagem e formulação da medicação antes de posicio- namento de dispositivo de injeção automático no sítio de injeção.

Em uma realização, as instruções ainda ensinam ao receptor, pelo menos uma mensagem selecionada do grupo consistindo em: (a) o dispositivo de injeção automático é menos doloroso para um paciente que uma seringa pré-enchida; (b) o dispositivo de injeção automático é preferido para uso por pacientes comparado a uma seringa pré-enchida; (c) o dispositivo de injeção automático é mais fácil de ser usado por um paciente que uma seringa pré-enchida; (d) o dispositivo de injeção automático é mais conveniente para um paciente usar que uma seringa pré-enchida; (e) o dispositivo de injeção automático reduz ansiedade de pacientes com medo de agulhas, como comparado a uma seringa pré-enchida, uma vez que a agulha não é visível no dispositivo; e (f) o dispositivo de injeção automático é dese- nhado para ser de fácil utilização a partir de uso inicial do dispositivo.

Em uma realização, o receptor é um médico que prescreve a medicação. Em uma outra realização, o receptor é um paciente que usa a medicação. Ainda em uma outra reali- zação, o receptor é um auxiliar, tal como um membro da família.

A invenção também inclui um dispositivo de injeção automático de demonstração compreendendo um invólucro tendo uma primeira extremidade aberta, uma segunda extre- midade, e tendo uma janela formada em uma sua parede lateral, uma seringa disposta mo- velmente dentro do invólucro; um mecanismo ativador associado com a seringa para com- primir a seringa; e um indicador que alinha-se com a janela na parede lateral quando a se- ringa está inteiramente comprimida.

A invenção apresenta um dispositivo audiovisual para promoção de um dispositivo de injeção automático compreendendo uma medicação para um receptor, onde o dispositivo leva ao receptor pelo menos uma mensagem selecionada do grupo consistindo em: (a) o dispositivo de injeção automático é menos doloroso para um paciente que uma seringa pré- enchida; (b) o dispositivo de injeção automático é preferido para uso por pacientes compa- rado a uma seringa pré-enchida; (c) o dispositivo de injeção automático é mais fácil de ser usado por um paciente que uma seringa pré-enchida; (d) o dispositivo de injeção automático é mais conveniente para um paciente usar que uma seringa pré-enchida; (e) o dispositivo de injeção automático reduz ansiedade de pacientes com medo de agulhas, como comparado a uma seringa pré-enchida, uma vez que a agulha não é visível no dispositivo; e (f) o dispositi- vo de injeção automático é desenhado para ser de fácil utilização a partir de uso inicial do dispositivo.

A invenção também inclui um dispositivo audiovisual ou material impresso para trei- namento de um receptor sobre o uso de um dispositivo de injeção automático, onde o dispo- sitivo de injeção automático compreende um mecanismo ativador e uma medicação, o dis- positivo audiovisual levando ao receptor instruções para: (a) posicionar o dispositivo de inje- ção automático em um sítio de injeção; (b) encaixar o mecanismo ativador para iniciar inje- ção da medição; (c) manter o encaixe do mecanismo ativador por um período de tempo prescrito para continuar injeção da medicação; e (d) remoção de dispositivo de injeção au- tomático do sítio de injeção após passagem do período de tempo prescrito.

A invenção também inclui um dispositivo audiovisual ou material impresso para trei- namento de um receptor no uso de um dispositivo de injeção automático, onde o dispositivo de injeção automático compreende um mecanismo ativador e uma medicação, o dispositivo audiovisual levando ao receptor instruções para: (a) posicionar o dispositivo de injeção au- tomático em um sítio de injeção; (b) encaixar o mecanismo ativador para iniciar injeção da medição; (c) manter o encaixe do mecanismo ativador para continuar injeção da medicação até um indicador visível de término ser detectado; e (d) remoção de dispositivo de injeção automático do sítio de injeção uma vez o indicador visível de término seja detectado.

A invenção ainda provê um processo de treinamento de um receptor no uso de um dispositivo de injeção automático, onde o dispositivo de injeção automático compreende um mecanismo ativador e uma medicação. O processo compreende, em uma realização, levar ao receptor instruções para: (a) posicionar o dispositivo de injeção automático em um sítio de injeção; (b) encaixar o mecanismo ativador para iniciar injeção da medição; (c) manter o encaixe do mecanismo ativador para continuar injeção da medicação até um indicador visí- vel de término ser detectado; e (d) remoção de dispositivo de injeção automático do sítio de injeção uma vez o indicador visível de término seja detectado.

Em uma realização, o dispositivo de injeção automático compreende uma janela in- dicadora e o indicador visível de término compreende um indicador de cor, por exemplo, amarelo, aparecendo na janela indicadora.

Em uma realização, as instruções ainda dizem que encaixe inicial do mecanismo a- tivador é acompanhado por um som audível.

Em uma realização, as instruções ainda dizem que o encaixe do mecanismo ativa- dor é mantido por um período de tempo prescrito, por exemplo, 10 segundos, para continuar injeção da medicação. Em uma realização, as instruções ainda dizem que o sítio de injeção seja esterilizado antes de posicionamento de dispositivo de injeção automático no sítio de injeção. Em uma realização, as instruções ainda dizem que o dispositivo de injeção automá- tico seja examinado para própria dosagem e formulação da medicação antes de posiciona- mento de dispositivo de injeção automático no sítio de injeção.

Em um outro aspecto, a invenção pertence a um processo de treinamento de um usuário sobre o uso de um dispositivo de injeção automático, onde o dispositivo de injeção automático compreende uma agulha e uma medicação, o processo compreendendo provi- mento para o usuário: (a) um dispositivo de injeção automático de demonstração que carece de agulha e medicação; e (b) instruções para uso de dispositivo de injeção automático.

Ainda em um outro aspecto, a invenção pertence a um kit para treinamento de um receptor sobre o uso de um dispositivo de injeção automático que compreende uma agulha e uma medicação, o kit compreendendo: (a) um dispositivo de injeção automático de de- monstração ou "treinador" que carece de agulha e a medicação; e (b) instruções para uso do dispositivo de injeção automático.

Ainda em um outro aspecto, a invenção pertence a um processo de treinamento de um receptor sobre o uso de um dispositivo de injeção automático, onde o dispositivo de inje- ção automático compreende um mecanismo ativador e uma medicação. O processo de trei- namento compreende levar ao receptor instruções para: (a) posicionar o dispositivo de inje- ção automático em um sítio de injeção; (b) encaixar o mecanismo ativador para iniciar inje- ção da medição; (c) manter o encaixe do mecanismo ativador por um período de tempo prescrito para continuar injeção da medicação; e (d) remoção de dispositivo de injeção au- tomático do sítio de injeção após passagem do período de tempo prescrito.

Períodos de tempo prescritos preferidos para encaixe de mecanismo ativador inclu- em 10 segundos, ou encaixe de mecanismo ativador por pelo menos 10 segundos. Em cer- tas realizações as instruções ainda informam que encaixe inicial do mecanismo ativador é acompanhado por um som audível. Em certas realizações, as instruções ainda informam que término de injeção da medicação é acompanhado por um indicador visível de finaliza- ção. Em certas outras realizações, as instruções ainda informam que o sítio de injeção seja esterilizado antes de posicionamento de dispositivo de injeção automática no sítio de inje- ção. Em certas realizações, as instruções ainda informam que o dispositivo de injeção au- tomático deve ser examinado para própria dosagem e formulação da medicação antes de posicionamento de dispositivo de injeção automático no sítio de injeção.

Em um outro aspecto, a invenção pertence a um processo de treinamento de um receptor sobre o uso de um dispositivo de injeção automático, onde o dispositivo de injeção automático compreende um mecanismo ativador e uma medicação. O processo de treina- mento compreende levar ao receptor instruções para: (a) posicionar o dispositivo de injeção automático em um sítio de injeção; (b) encaixar o mecanismo ativador para iniciar injeção da medição; (c) manter o encaixe do mecanismo ativador para continuar injeção da medicação até um indicador visível de término ser detectado; e (d) remoção de dispositivo de injeção automático do sítio de injeção uma vez o indicador visível de término seja detectado.

Em uma realização preferida, o dispositivo de injeção automático compreende uma janela indicadora e o indicador visível de término compreende um indicador de cor apare- cendo na janela de indicador. O indicador de cor pode ser, por exemplo, um indicador de cor amarela.

Em uma realização, as instruções são providas em um documento impresso ou em um dispositivo audiovisual. Em uma outra realização, o dispositivo audiovisual é um cassete de Sistema de Vídeo Doméstico (VHS) ou um disco de vídeo digital (DVD). Em uma realiza- ção, as instruções são levadas oralmente ao receptor.

Em uma realização, o receptor é um médico que prescreve a medicação. Em uma realização, o receptor é um paciente que usa a medicação.

A invenção também inclui um artigo de fabricação compreendendo um material de embalagem; um inibidor de TNF alfa, tal como adalimumabe; e uma etiqueta ou inserção de embalagem contida no material de embalagem indicando que em estudos do inibidor de TNF alfa usando o dispositivo de injeção automático da invenção para o tratamento de uma desordem na qual TNF alfa é prejudicial, tal como artrite reumatóide, os eventos adversos mais comuns (AEs) foram bronquite, hiper-sensitividade, dor artrítica, tosse e rinite.

A invenção ainda provê um artigo de fabricação compreendendo: um material de embalagem; um dispositivo de injeção automático, por exemplo, uma caneta auto - injetora enchida com um inibidor de TNF alfa; e uma etiqueta ou inserção de embalagem contida no material de embalagem indicando que a bioequivalência do inibidor de TNF alfa é similar independente de se o sítio de injeção é coxa ou abdômen.

O artigo de fabricação da invenção pode compreender uma etiqueta. Em uma reali- zação, a etiqueta da invenção indica como o inibidor de TNF alfa, por exemplo, anticorpo TNF, ou sua porção de ligação a antígeno, é embalado como um artigo de fabricação. Em uma realização, a etiqueta da invenção indica o inibidor de TNF alfa, por exemplo, anticorpo TNF, ou sua porção de ligação a antígeno, é dispensada em um estojo de papelão contendo 6 preps de álcool e 6 bandejas de dose (por exemplo, embalagem iniciadora de mal de Crohn etiquetada). Em uma outra realização, a etiqueta indica que cada bandeja de dose consiste em uma caneta de uso único, cada caneta contendo uma seringa de vidro pré- enchida de 1 ml_ com uma agulha de !4 polegada de medida 27 fixada, provendo 40 mg (0,8 mL) do inibidor de TNF alfa.

A presente invenção refere-se a dispositivos de injeção automáticos para adminis- tração de medicações e em particular refere-se a composições e processos para promoção de uso de tais dispositivos e a composições e processos para treinamento de usuários (por exemplo, pacientes e pessoal médico) no uso de tais dispositivos. A invenção é baseada, pelo menos em parte, nos resultados de um estudo clínico comparando um dispositivo de injeção automático para administração de adalimumabe (HUMIRA) a uma seringa pre- enchida para administração de adalimumabe (HUMIRA). O estudo revelou numerosas ca- racterísticas vantajosas do dispositivo de injeção automático e identificou particulares aspec- tos de uso de dispositivo a serem realçados quando treinando alguém no uso do dispositivo.

Da mesma maneira, em um aspecto, a invenção pertence a um processo de pro- moção de um dispositivo de injeção automático compreendendo uma medicação para um receptor. O processo compreende levar ao receptor pelo menos uma mensagem seleciona- da do grupo consistindo em:

(a)o dispositivo de injeção automático é menos doloroso para um paciente usar que uma seringa pré-enchida;

(b)o dispositivo de injeção automático é preferido para uso por pacientes compara- do a uma seringa pré-enchida;

(c)o dispositivo de injeção automático é mais fácil de usar por um paciente que uma seringa pré-enchida;

(d)o dispositivo de injeção automático é mais conveniente para um paciente usar que uma seringa pré-enchida;

(e)o dispositivo de injeção automático reduz ansiedade de pacientes com medo de agulhas, comparado a uma seringa pré-enchida, uma vez que a agulha não é visível para o usuário enquanto usando o dispositivo; e

(f)o dispositivo de injeção automático é desenhado para ser de fácil uso a partir de uso inicial do dispositivo.

Em uma realização preferida, a mensagem levada ao usuário é que o dispositivo de injeção automático é menos doloroso para um paciente que uma seringa pré-enchida, por exemplo, que 80% de pacientes em um experimento clínico classificaram o dispositivo de injeção automático como menos doloroso que uma seringa pré-enchida. Em uma outra rea- lização preferida, a mensagem levada ao receptor é que o dispositivo de injeção automático é preferido para uso por pacientes como comparado a uma seringa pré-enchida, por exem- plo, que 90% de pacientes em um experimento clínico preferiram o dispositivo de injeção automático a uma seringa pré-enchida.

Em certas realizações, o usuário recebe a informação de que o dispositivo de inje- ção automático compreende uma agulha de chanfro cinco, comparado a uma agulha de chanfro três para uma seringa pré-enchida.

Em um outro aspecto, a invenção pertence a um dispositivo audiovisual para pro- moção de um dispositivo de injeção automático compreendendo uma medicação para um usuário, onde o dispositivo leva ao usuário pelo menos uma das mensagens providas acima. Nos processos e composições da invenção, as mensagens promocionais ou instruções de treinamento podem ser transmitidas, por exemplo, oralmente para o receptor e/ou em escrito para o receptor. Alternativamente ou em adição, o dispositivo audiovisual pode ser, por e- xemplo, um cassete de sistema de vídeo doméstico (VHS) ou um disco de vídeo digital (DVD).

Nos processos da invenção, o receptor das mensagens promocionais ou instruções de treinamento pode ser, por exemplo, um médico que prescreve a medicação, um paciente que usa a medicação, ou um auxiliar.

Nos processos e composições da invenção, preferivelmente o dispositivo de injeção automático provê injeção subcutânea da medicação. Realizações preferidas do dispositivo de injeção automático são aqui descritas.

O dispositivo de injeção automático usado nos processos e composições da inven- ção pode compreender uma substância ou medicação que é, por exemplo, um anticorpo, uma citocina, uma vacina, uma proteína de fusão, ou um fator de crescimento. Em uma rea- lização preferida, a medicação é um inibidor de TNF alfa (por exemplo, um anticorpo anti- TNF ou uma sua porção de ligação de antígeno, uma proteína de fusão TNF, ou uma prote- ína de ligação de TNF recombinante), tal como infliximabe (Remicade, Centocor, Horsham, PA), CDP 571, CDP 870, dAb anti-TNF, golimumabe, adalimumabe, etanercept (Enbrel, Amgen, Califórnia), p55TNFR1gG (Lenercept) ou r-TBP-1. Uma medicação particularmente preferida para uso no dispositivo de injeção automático é adalimumabe (HUMIRA). Uma outra medicação particularmente preferida para uso no dispositivo de injeção automático é um anticorpo humano isolado que dissocia de TNF alfa humano com um Kd de 1 χ 10~8 M ou menos e uma constante de taxa Kotf de 1 χ 103 s"1 ou menos, ambas determinadas através de ressonância plasmon de superfície, e neutraliza citotoxidez de TNF alfa humano em um ensaio L929 in vitro padrão com uma IC50 de 1 χ 10'7 M ou menos. Em uma realização, o dispositivo de injeção automático, incluindo seus usos e composições, compreende uma dose de um inibidor de TNF alfa.

Em uma realização, o anticorpo anti-TNF alfa, ou sua porção de ligação de antíge- no, é selecionado do grupo consistindo em um anticorpo quimérico, um anticorpo humaniza- do, um anticorpo humano, e um anticorpo multi - valente.

Em uma realização, o anticorpo anti-TNF alfa é um anticorpo humano isolado ou uma sua porção de ligação de antígeno, com as seguintes características: a) dissocia de TNF alfa humano com uma constante de taxa Koff de 1x10 3 s"1 ou menos, como determinada por ressonância plasmon de superfície; b) tem um domínio CDR3 de cadeia leve compreen- dendo a seqüência de aminoácidos de SEQ ID NOD: 3, ou modificado de SEQ ID NO: 3 por uma substituição de alanina simples na posição 1, 4, 5, 7, ou 8 ou por uma a cinco substitui- ções conservativas de aminoácidos em posições 1, 3, 4, 6, 7, 8 e/ou 9; e c) tem um domínio CDR3 de cadeia pesada compreendendo a seqüência de aminoácidos de SEQ ID NO:4, ou modificado de SEQ ID NO: 4 por uma substituição alanina simples em posição 2, 3, 4, 5, 6, .8, 9, 10 ou 11 ou por uma a cinco substituições conservativas de aminoácidos em posições .2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 e/ou 12.

Em uma realização, o anticorpo anti-RNF alfa é um anticorpo humano isolado, ou uma sua porção de ligação de antígeno, com uma região variável de cadeia leve (LCVR) compreendendo a seqüência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 e uma região variável de cadeia pesada (HCVR) compreendendo a seqüência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.

Em uma realização, o anticorpo anti-TNF alfa, ou sua porção de ligação de antíge- no, é selecionado do grupo consistindo em infliximabe, golimumabe, e adalimumabe. Em uma realização, o inibidor de TNF alfa é selecionado do grupo consistindo em infliximabe, CDP 571, CDP 870, dAb anti-TNF, golimumabe, adalimumabe, etanercept, p55TNFRIgG e r-TBP-1.

Em uma realização, a substância que é carregada no dispositivo de injeção auto- mático é uma formulação compreendendo adalimumabe, cloreto de sódio, diidrato de fosfato de sódio mono básico, diidrato de fosfato de sódio di-básico, citrato de sódio, monoidrato de ácido cítrico, manitol, polisorbato 80, e água.

Em uma realização, o dispositivo de injeção automático é usado para liberar um an- ticorpo anti-TNF alfa, ou uma sua porção de ligação de antígeno, para um usuário, onde administração é dada em um regime de dose bi-semanal ou um regime de dose variável múltipla.

Breve Descrição das Figuras

Os anteriores e outros objetos, características e vantagens da presente invenção assim como a própria invenção, serão mais inteiramente entendidos a partir da seguinte descrição de realizações preferidas quando lidas junto com os desenhos acompanhantes, nos quais:

A Figura 1 é uma vista em perspectiva do dispositivo de injeção automático de a- cordo com uma realização ilustrativa da invenção.

A Figura 2 é uma vista explodida do dispositivo de injeção automático de acordo com uma realização ilustrativa da invenção. A Figura 3 é uma vista esquemática em seção transversa de um dispositivo de inje- ção automático de uma realização da invenção antes de uso.

A Figura 4 é uma vista esquemática em seção transversa do dispositivo de injeção automático de Figura 3 durante um estágio subseqüente de operação.

A Figura 5 é uma vista esquemática em seção transversa do dispositivo de injeção automático da Figura 3 durante um estágio final de operação.

A Figura 6 ilustra uma realização de um dispositivo de injeção automático de acordo com uma realização da invenção. A Figura 7 é uma vista explodida da montagem de mecanismo de disparo do dispo- sitivo de injeção automático da Figura 6 de acordo com uma realização ilustrativa da inven- ção.

As Figuras 8a-8C são diferentes vistas ilustrando o componente invólucro distai, mola espiral e componente de atuação de seringa da montagem de mecanismo de disparo de Figura 7 quando montado sem o botão de ativação.

A Figura 9 é uma vista em perspectiva do componente invólucro distai da monta- gem de mecanismo de disparo de Figura 7.

A Figura 10 é uma vista em perspectiva do componente de atuação de seringa da montagem de mecanismo de disparo de Figura 7.

A Figura 11 é uma vista explodida da montagem de invólucro de seringa do disposi- tivo de injeção automático de Figura 6 de acordo com uma realização ilustrativa da inven- ção.

A Figura 12 ilustra uma realização do carreador de seringa da montagem de invólu- cro de seringa de Figura 11.

A Figura 13 ilustra uma realização da capa avançada da montagem de invólucro de seringa de Figura 11.

A Figura 14 ilustra uma realização da tampa próxima da montagem de invólucro de seringa de Figura 11.

As Figuras 15a e 15b são uma vista lateral em perspectiva e uma vista lateral em seção transversa, respectivamente, da montagem de invólucro de mola montada da Figura 11 de acordo com uma realização da invenção.

As Figuras 16A e 16B são vistas em seção transversa em ângulos de 90 graus uma da outra, ilustram um dispositivo de injeção automático montado, onde uma montagem de invólucro de seringa e uma montagem de mecanismo de disparo são acopladas.

A Figura 17 é uma vista detalhada da interface de uma montagem de invólucro de seringa e uma montagem de mecanismo de disparo de um dispositivo de injeção automático de uma realização da invenção, ilustrando o indicador do componente de atuação de serin- ga de acordo com uma realização da invenção.

As Figuras 18-22 são vistas em seção transversa de um dispositivo de injeção au- tomático de acordo com uma outra realização da invenção.

A Figura 23 é uma vista detalhada da janela mostradora de um dispositivo de inje- ção automático de acordo com uma realização da invenção.

A Figura 24 ilustra uso de um dispositivo de injeção automático de uma realização ilustrativa da invenção para injetar uma droga, tal como um inibidor de TNF, em uma região subcutânea de um usuário.

A Figura 25 ilustra um diagrama da caneta de auto - injeção para auto - adminis- tração de adalimumabe.

A Figura 26 mostra resultados de sobrevivência de preferência de paciente final se- guindo Visita 3.

A Figura 27 mostra resultados mostrando a probabilidade de mudança para caneta e probabilidade de recomendação de caneta para outros.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção provê dispositivos de injeção automáticos, seus componentes, e processos para injeção de uma substância, tal como uma droga líquida, em um paciente para gerenciar ou curar uma condição médica. Em uma realização, o dispositivo de injeção automático é uma caneta, isto é, uma caneta auto - injetora ou caneta de auto - injeção (aqui usados intercambiavelmente). A presente invenção também provê um dispositivo de injeção automático de demonstração ou "treinador", que pode ser usado para treinar um paciente sobre como usar um dispositivo de injeção automático.

A presente invenção também refere-se a dispositivos de injeção automáticos para administração de substâncias (aqui também referidas como medicações) e em particular refere-se a composições e processos para promoção de uso de tais dispositivos e a compo- sições e processos para treinamento de pessoas no uso de tais dispositivos. A invenção é baseada, pelo menos em parte, em resultados de um estudo clínico comparando um dispo- sitivo de injeção automático para administração de adalimumabe (HUMIRA) a uma seringa pré-enchida para administração de adalimumabe (HUMIRA). O estudo, descrito aqui em detalhes nos Exemplos 1 e 2, revelou numerosas características vantajosas do dispositivo de injeção automático da invenção e identificou particulares aspectos de processos de uso do dispositivo que devem ser realçados quando treinando um receptor no uso do dispositivo.

I.Definições

De modo que a invenção possa ser mais facilmente entendida, certos termos são definidos, como se segue:

Como aqui usado, um "dispositivo de injeção automático" (ou auto-injetor") é pre- tendido referir-se a um dispositivo que permite um indivíduo (também aqui referido como usuário ou um paciente) auto - administrar uma dosagem de uma substância, tal como uma medicação líquida, onde o dispositivo difere de uma seringa padrão pela inclusão de um mecanismo para liberação automática de medicação para o indivíduo através de injeção quando o mecanismo é encaixado.

Como aqui usado, o termo "seringa pré-enchida" é pretendido abranger uma serin- ga que é enchida com uma medicação imediatamente antes de administração da medicação a um indivíduo e uma seringa que é enchida com uma medicação e estocada nesta forma pré-enchida por um período de tempo antes de administração da medicação a um indivíduo.

Como aqui usado, um "receptor" é pretendido referir-se a qualquer pessoa ou indi- víduo que recebe as mensagens promocionais ou instruções de treinamento dos processos e composições da invenção aqui descrita. Receptores preferidos incluem médicos que pres- crevem a medicação a ser administrada pelo dispositivo de injeção automático, e pacientes que usam a medicação a ser administrada pelo dispositivo de injeção automático, e seus cuidadores.

Como aqui usado, o termo "levando ao receptor" é pretendido abranger quaisquer meios através dos quais mensagem ou instrução de treinamento dos processos e composi- ções da invenção aqui descritos é comunicada a ou expressa para um receptor. Exemplos não-limitantes de meios para transporte de uma mensagem ou instrução para um receptor incluem comunicação oral, comunicação escrita e comunicação via um dispositivo audiovi- sual.

Como aqui usado, o termo "uso inicial do dispositivo" é pretendido referir-se à pri- meira vez que o dispositivo de injeção automático é usado para administrar uma substância, por exemplo, uma medicação, para um indivíduo.

Como aqui usado, o termo "documento impresso" é pretendido referir-se a qualquer documento que tenha comunicação escrita impressa no mesmo. Exemplos não-limitantes de documentos impressos incluem brochuras, livretos, inserções de produto, boletim de propa- ganda, flipcharts, cartões de barraca e etiquetas de embalagem.

Como aqui usado, o termo "dispositivo audiovisual" é pretendido referir-se a qual- quer dispositivo que é capaz de comunicação de informação em forma auditiva ou visual. Exemplos não-limitantes de dispositivos audiovisuais incluem cassetes de sistema de vídeo doméstico (VHS)1 discos de vídeo digitais (DVDs), CD-ROMs, videocassetes digitais, filmes de 8 mm e 35 mm e Wbcats de mostra em computador.

Como aqui usado, o termo "dispositivo de injeção automático de demonstração" ou "um dispositivo para treinamento" ou "treinador" é pretendido referir-se a um dispositivo de injeção automático que é usado para demonstrar o procedimento de uso de dispositivo de injeção automático, incluindo o modo e sensação de uso do dispositivo, mas que é impróprio para administração de uma substância, por exemplo, uma medicação, porque ele carece de um ou mais componentes necessários para administração de uma substância, por exemplo, uma medicação e/ou uma agulha. Em uma realização preferida, o dispositivo de injeção au- tomático de demonstração carece de uma agulha e a substância, por exemplo, uma medi- cação, como comparado ao dispositivo de injeção automático.

Dispositivo de Injeção Automático da Invenção

A invenção será descrita abaixo em relação a certas realizações representativas. Embora a presente invenção seja descrita com relação a uso do dispositivo para prover uma injeção subcutânea de uma dose de um inibidor de TNF, aqueles versados na técnica reco- nhecerão que a invenção não é limitada à realização ilustrativa, e que o dispositivo de inje- ção pode ser usado para injetar qualquer substância apropriada em um usuário. Em adição, os componentes e o processo de uso de dispositivo de injeção automático não são limitados às realizações ilustrativas descritas abaixo.

Como aqui usado, o termo "distai" refere-se à porção ou extremidade de um dispo- sitivo de injeção automático ou componente no dispositivo de injeção automático afastada de um sítio de injeção do usuário quando o dispositivo é seguro contra a pessoa para uma injeção ou para imitar uma injeção. O termo "proximal" refere-se à porção ou extremidade de um dispositivo de injeção automático ou um componente do dispositivo de injeção automáti- co mais próxima de um sítio de injeção do usuário durante uma injeção.

As Figuras 1 e 2 ilustram superficialmente um dispositivo de injeção automático 10 apropriado para injeção subcutânea de uma dose de uma substância, tal como uma droga líquida, em um paciente de acordo com uma realização ilustrativa da invenção. O dispositivo de injeção automático 10 inclui um invólucro 12 para alojamento de um recipiente, tal como uma seringa, contendo uma dose de uma substância a ser injetada em um paciente, como descrito em detalhes abaixo. O invólucro 12 preferivelmente tem uma configuração tubular, embora aqueles versados na técnica reconhecerão que o invólucro 12 pode ter qualquer tamanho, forma e configuração apropriada para alojar uma seringa ou outro recipiente de uma substância a ser injetada. Embora a invenção vá ser descrita com relação a uma serin- ga montada no invólucro 12, aqueles versados na técnica reconhecerão que o dispositivo de injeção automático 10 pode empregar qualquer recipiente apropriado para estocagem e dis- pensamento de uma substância.

Referindo-se à Figura 2, a seringa é preferivelmente montada deslizavelmente no invólucro 12, como descrito em detalhes abaixo. Em uma posição inativa, a seringa é prote- gida e retraída dentro do invólucro 12. Quando o dispositivo é atuado, uma agulha da serin- ga projeta-se a partir de uma primeira extremidade 20 (proximal) do invólucro 12 para permi- tir ejeção de uma substância a partir de seringa em um paciente. Como mostrado, a primeira extremidade do invólucro 20, isto é, a extremidade proximal, inclui uma abertura 28 através da qual a agulha da seringa projeta-se durante atuação do dispositivo 10.

Continuando a referir-se às Figuras 1 e 2, uma segunda extremidade 30 (distai) do invólucro 12, isto é, a extremidade distai, inclui um botão de ativação 32 para atuação de seringa para mover-se a partir de uma posição protegida dentro do invólucro 12 para uma posição de projeção, e subseqüentemente para expelir a substância a partir da agulha no paciente. O invólucro 12 aloja um ou mais atuadores que realizam as funções de mover a seringa e expelir a substância da seringa.

O dispositivo de injeção automático ilustrativo 10 mostrado em Figuras 1 e 2 tam- bém pode incluir uma primeira tampa removível 24 (ou tampa de agulha) para cobertura de primeira extremidade 20 do invólucro 12, para prevenir exposição da agulha na seringa an- tes de uso. Na realização ilustrativa, a primeira tampa 24 pode incluir uma protuberância 26 para fechar e/ou cobrir os componentes interiores do dispositivo 10 até o usuário estar pron- to para ativar o dispositivo 10. Alternativamente, a primeira tampa 24 pode compreender uma porção de parafuso rosqueada e uma superfície interna do invólucro 12 na abertura 28 pode compreender rosca de parafuso. Qualquer mecanismo de ajuste apropriado pode ser usado de acordo com os ensinamentos da invenção.

Uma segunda tampa removível 34 (ou tampa de atuador) pode cobrir a segunda ex- tremidade 30 do invólucro 12 para prevenir atuação acidental do botão de ativação 32.

A segunda tampa 34 pode ter uma cor distinta para diferenciar a primeira extremi- dade 20 e segunda extremidade 30 do dispositivo, embora aqueles versados na técnica re- conheçam que a tampa 34 e invólucro 12 podem ter qualquer cor, tamanho e configuração apropriada.

Na realização ilustrativa de Figura 1 e 2, o invólucro 12 e tampas 24 e 34 ainda po- dem incluir gráficos, símbolos e/ou números para facilitar o uso do dispositivo de injeção automático 10. Por exemplo, na realização ilustrativa, o invólucro 12 inclui uma seta 125 sobre uma superfície exterior apontando na direção da primeira extremidade 20 do dispositi- vo para indicar como o dispositivo 10 deve ser seguro em relação ao paciente (isto é, com a primeira extremidade 20 adjacente ao sítio de injeção), como mostrado na Figura 2. Em adi- ção, a primeira tampa 24 é etiquetada com um "1" para indicar que um usuário deve remo- ver a primeira tampa 24 do dispositivo primeiro, e a segunda tampa é etiquetada com um "2" para indicar que a segunda tampa 34 deve ser removida após a primeira tampa 24 ser re- movida durante preparação para, e subseqüente injeção usando o dispositivo de injeção automático ilustrativo 10. Aqueles versados na técnica reconhecerão que o dispositivo de injeção automático 10 pode ter quaisquer gráficos, símbolos e/ou números apropriados pára facilitar instrução de usuário, ou o dispositivo de injeção automático pode omitir tais gráficos, símbolos e/ou números.

Como mostrado na Figura 2, a primeira extremidade 20 do invólucro 12 pode ter um maior diâmetro que a segunda extremidade 30. Uma etapa 29 pode ser formada na transi- ção entre os dois diâmetros para acomodar a segunda tampa 34 para facilitar assentamento da segunda tampa 34 sobre a segunda extremidade 30 do invólucro.

Como ilustrado em Figuras 1 e 2, o invólucro 12 também preferivelmente inclui uma janela mostradora 130 para permitir o usuário visualizar o conteúdo da seringa alojada den- tro de invólucro 12, como descrito em detalhes abaixo. Ajanela 130 pode compreender uma abertura na parede lateral do invólucro 12, ou pode compreender um material translúcido no invólucro 12 para permitir visualização do interior do dispositivo 10.

O invólucro 12 pode ser formado de qualquer material cirúrgico apropriado, incluin- do, mas não limitado a, plástico e outros materiais conhecidos. As Figuras 3-5 são vistas esquemáticas de componentes interiores de um dispositi- vo de injeção automático 10 de acordo com uma realização da invenção. Como mostrado, uma seringa 50 ou outro recipiente apropriado para uma substância é disposta dentro do invólucro 12. A seringa ilustrativa 50 inclui uma porção de cilindro oca 53 para retenção de uma dose de uma substância líquida a ser injetada. A porção de cilindro ilustrativa 53 é de forma substancialmente cilíndrica, embora aqueles versados na técnica reconhecerão que a porção de cilindro 53 pode ter qualquer forma ou configuração apropriada. Um selo, ilustra- do como um batoque 54, sela a dose dentro da porção de cilindro 53. A seringa 50 ainda pode incluir uma agulha oca 55 conectada a, e em comunicação fluida com a porção cilindro .53, através da qual a dose pode ser ejetada através de aplicação de pressão no batoque 54. A agulha oca 55 estende-se a partir de uma primeira extremidade proximal 53a da porção de cilindro 53. A segunda extremidade 53b da porção de cilindro 53 inclui um flange 56, ou outro mecanismo apropriado, para confinar uma parada, representada esquematicamente como 123, no invólucro 12 para limitar o movimento da seringa 50 dentro do invólucro 12, como descrito abaixo. Aqueles versados na técnica reconhecerão que a invenção não é limi- tada à realização ilustrativa da seringa 50 e que qualquer recipiente apropriado para conter uma dose de ma substância a ser injetada pode ser usada de acordo com os ensinamentos da invenção. Na realização ilustrativa de Figuras 3-5, a agulha 55 é uma agulha de meia polegada de medida vinte e sete fixa. A ponta da agulha oca ilustrativa 55 pode incluir cinco chanfros para facilitar inserção. Entretanto, a agulha 55 pode ter qualquer tamanho, forma e configuração apropriadas para perfurar a pele de usuário para liberar uma substância para uma região subcutânea e não é limitada à realização ilustrativa. Tipos apropriados de agu- lhas são bem conhecidos na técnica.

O dispositivo de injeção automático 10 mostrado nas Figuras 3-5 ainda inclui um atuador de seringa 70, ilustrado como um êmbolo, para movimento e atuação seletivos de seringa 50 para injetar a dose contida na seringa 50 em um usuário. O êmbolo ilustrativo 70 inclui uma porção de bastão 71 tendo uma primeira extremidade 71a integral com, conecta- da a ou em comunicação fluida com o batoque 54 para aplicação seletiva de pressão no batoque 54 para expelir a dose da agulha 55. O êmbolo 70 pode incluir uma segunda extre- midade com flange 72.

Em uma realização, o ativador de seringa compreende componentes múltiplos e/ou mais atuadores estão presentes no dispositivo de injeção automático da invenção.

O êmbolo 70 de Figuras 3-5 é propelido para frente na direção de primeira extremi- dade 20 do dispositivo 10 através de um primeiro mecanismo de propensão, ilustrado como uma mola espiral 88 disposta ao redor ou acima de uma segunda extremidade com flange do êmbolo 70. Na realização ilustrada em Figuras 3-5, uma extremidade próxima 88a da mola espiral 88 confina a segunda extremidade com flange 72 do êmbolo 70 para seletiva- mente aplicar pressão e mover o êmbolo 70 proximamente. Alternativamente, o êmbolo 70 estende-se através do centro da mola 88. Antes de uso do dispositivo 10, a mola espiral 88 (ou um outro mecanismo apropriado) é comprimida entre o êmbolo 70 e o invólucro 12, es- tocando energia. Um gatilho 91, que é ativado através de qualquer meio de atuação, tal co- mo o botão de ativação 32 mostrado em Figuras 1 e 2, retém o êmbolo 70 e primeiro meca- nismo de propensão 88 em uma posição trancada, retraída, mostrada na Figura 3, o botão de ativação 32 é ativado. Na realização ilustrativa, o gatilho 91 tranca a segunda extremida- de com flange 72 do êmbolo 70. Quando um usuário ativa o botão de ativação 32 ou outros meios de atuação, o gatilho 91 libera a segunda extremidade com flange 72 do êmbolo 70, permitindo a mola espiral 88, que aplica pressão à segunda extremidade com flange 72, propelir o êmbolo 70 na direção de primeira extremidade do dispositivo 10.

Um segundo mecanismo de propensão, ilustrado como uma mola espiral 89 em Fi- guras 3-5, retém a seringa 50 em uma posição retraída dentro de invólucro 12 antes de uso, como mostrado em Figuras 1 e 3.Na posição retraída, a agulha 55 é preferivelmente intei- ramente embainhada no invólucro 12. A mola espiral de seringa ilustrativa 89 é disposta ao redor de porção proximal da porção de cilindro 53 e pode ser assentada em uma prateleira 121 formada dentro do invólucro. A extremidade superior da mola espiral 89 confina a se- gunda extremidade com flange 56 da seringa 50. A força de mola do segundo mecanismo de propensão 89 empurra a segunda extremidade com flange 56 da seringa afastando da primeira extremidade 20 do invólucro 12, pelo que retendo a seringa 50 na posição retraída até ativada. Outros componentes do dispositivo 10 também podem posicionar a seringa 50 em relação ao invólucro 12.

O primeiro mecanismo de propensão 88 e a segundo mecanismo de propensão 89 podem ter qualquer configuração e tensão apropriadas para uso em propensão de certos componentes do dispositivo. Por exemplo, o primeiro mecanismo de propensão 88 tem qualquer apropriado tamanho, forma, energia e propriedades apropriadas para movimento de êmbolo 70 e seringa 50 para frente quando liberado. O segundo mecanismo de propen- são 89 tem qualquer apropriado tamanho, forma, energia e propriedades apropriadas para retração de seringa 50 antes de ativação. Outros meios apropriados para facilitação de mo- vimento e expulsão da seringa também podem ser usados.

Ainda referindo-se à realização ilustrativa de Figuras 3-5, o êmbolo 70 ainda inclui uma porção central expandida compressível 76. Na realização ilustrativa, o bastão 71 é divi- dido na porção central para formar um par de cotovelos projetando-se 78 que define a por- ção central expandida compressível 76. Os cotovelos projetando 78 podem ser pré- formados como parte do êmbolo moldado 70, ou podem estar ligados ao êmbolo 70 separa- damente. Os cotovelos projetando 78 são compressíveis, de modo que eles podem ser mo- vidos radialmente para dentro para fazer com que aquela porção do bastão adote uma cir- cunferência similar ao resto do bastão. A porção central expandida compressível 76 facilita movimento, da seringa 50, seguido por expulsão da dose em dois estágios substancialmen- te separados, como descrito abaixo.

Como mostrado na Figura 4, quando um meio de ativação 320 ativa o gatilho 91 pa- ra liberar o embolo 70, a força de mola da mola espiral 88 propele o êmbolo 70 para frente (proximalmente). Durante um primeiro estágio operacional, o êmbolo móvel 70 empurra a seringa 50 para frente, de modo que a ponta da agulha 55 projeta a partir da primeira extre- midade 20 do invólucro 12. A força de propensão inicial provida pela primeira mola espiral .88 é suficiente para superar a força de propensão da segunda mola espiral 89 para permitir movimento da seringa 50 contra a força de propensão para trás da segunda mola espiral 89. No primeiro estágio operacional, a região expandida 76 do êmbolo 70, formada pelos coto- velos que se projetam 78, descansa contra a segunda extremidade 56 da porção cilindro 53, evitando que o êmbolo 70 viaje dentro de porção de cilindro de seringa 53. Desta maneira, toda força de propensão a partir da primeira mola espiral 88 é aplicada para mover a seringa .50 para frente na direção da primeira extremidade 20 do dispositivo 10.

O meio de ativação 320 ilustrado em Figuras 3-5 pode ter qualquer tamanho, forma, configuração e localização apropriados para liberação de êmbolo 70 ou de outro modo ati- vando o dispositivo 10. Por exemplo, ainda referindo-se a Figura 2, o meio de ativação 320 pode ser um botão de ativação 32 formado sobre a extremidade distai 30 do invólucro 12, pode compreender um outro dispositivo apropriado, tal como um trinco, comutador ativado com torção e outros dispositivos conhecidos na técnica. Embora o meio de ativação ilustrati- vo 320 seja localizado na direção de uma extremidade distai 30 do dispositivo 10, aqueles versados na técnica reconhecerão que o meio de ativação 320 pode ser posicionado em qualquer localização apropriada no dispositivo 10.

O movimento para frente da seringa 50 na direção de extremidade proximal 20 do dispositivo 10 continua contra a força de propensão da mola espiral 89 até a extremidade com flange 56 da porção cilindro 53 confinar uma parada 123, tal como uma protuberância ou flange, sobre o invólucro 12, como mostrado na Figura 4. Aqueles versados na técnica reconhecerão que paradas alternativas ou mecanismos limitados podem ser empregados e que a invenção não é limitada aos mecanismos de parada ilustrativos.

Como mostrado na Figura 4, o primeiro estágio operacional propele a ponta da agu- lha 55 através de abertura 28 na primeira extremidade 20 do dispositivo 10, de modo que a agulha 55 pode perfurar a pele de um paciente. Durante este estágio, a porção de cilindro de seringa 53 preferivelmente permanece selada sem expelir a substância através de agu- lha 55. A interferência causada pelos mecanismos de parada 56, 123 mantém a agulha 55 em uma posição selecionada estendendo-se da extremidade aberta proximal 28 do disposi- tivo 10 durante etapas subseqüentes. Até os mecanismos de parada 56, 123 pararem o mo- vimento da seringa 50, a porção central expandida compressível 76 do êmbolo 70 previnem movimento do êmbolo 70 em relação à porção de cilindro 53.

As paradas 56, 123 podem ser posicionadas em qualquer localização apropriada em relação à primeira extremidade aberta 20 para permitir que a seringa 50 penetre a pele em qualquer profundidade apropriada para uma injeção.

No segundo estágio operacional, que começa após o mecanismo de parada 123 de invólucro 12 capturar a porção com flange 56, ou outro mecanismo de parada, ainda inter- rompendo movimento da porção cilindro 53, a continuada força de propensão da mola espi- ral 88 continua a empurrar o êmbolo 70 em relação ao invólucro 12, como mostrado na Figu- ra 5. A força de propensão faz com que os cotovelos 78 do êmbolo 70 comprimam radial- mente para dentro e deslizem no interior da porção de cilindro 53. Enquanto a interferência entre componentes 123 e 56 retém a porção cilindro 53 em uma posição selecionada (com a agulha exposta) e com os cotovelos 78 em um estágio colapsado, a mola espiral 88 empurra o êmbolo 70 dentro da porção cilindro. Após o êmbolo 70 superar a necessária força para permitir que os cotovelos 78 comprimam e estendam na porção cilindro 53, o êmbolo 70 aplica pressão no batoque 54, causando ejeção do conteúdo da seringa 50 através de agu- lha 55 se projetando. Devido o primeiro estágio operacional ter deslocado a agulha 55 na pele, o conteúdo da porção de cilindro 53 é injetado diretamente em uma região subcutânea do paciente.

Referindo-se à Figura 6, em uma realização da invenção, o dispositivo de injeção automático 10 pode compreender dois componentes entrelaçantes: uma montagem de invó- lucro de seringa 121 contendo os componentes proximais do dispositivo 10 (por exemplo, o cilindro de seringa 53, mola espiral 89, agulha 55 e outros componentes proximais), e uma montagem de mecanismo de disparo 122 contendo os componentes distais do dispositivo (por exemplo, o meio para atuação de seringa). A montagem de invólucro de seringa 121 e a montagem de mecanismo de disparo 122 podem ser acopladas através de quaisquer mei- os apropriados. Na realização ilustrativa, uma extremidade proximal 122a da montagem de mecanismo de disparo 122 pode ser talhada e configurada para ser inserida na extremidade distai 121b da montagem de invólucro de seringa 121. Em adição, uma ou mais lingüetas 127 (mostradas em detalhes em Figuras 7, 8A-8C, e 9) sobre a extremidade proximal 122a da montagem de mecanismo de disparo 122 podem se adaptar com estalo nas correspon- dentes aberturas 126 sobre a extremidade distai 121b da montagem de invólucro de seringa 122 para assegurar alinhamento e acoplamento das duas montagens 121, 122 e os compo- nentes ali alojados.

A Figura 7 é uma vista explodida da montagem de mecanismo de disparo 122 de acordo com uma realização ilustrativa da invenção. Como mostrada, a montagem de meca- nismo de disparo 122 inclui o botão de ativação ilustrativo 32, a tampa de atuador ilustrativa 34, e componente de invólucro distai ilustrativo 12b (corpo de disparo) e uma mola espiral 88 ou outro mecanismo de propensão. A montagem de mecanismo de disparo ilustrativa 122 ainda inclui um atuador de seringa, ilustrado como um componente de atuação de se- ringa 700, que se estende a partir da extremidade proximal 122a do componente de invólu- cro distai 12b para movimento de seringa 50 em um primeiro estágio e atuando a seringa 50 para expelir seu conteúdo em uma segunda fase.

As Figuras 8A-8C ilustram o componente de invólucro distai 12b, mola espiral 88 e componente de atuação de seringa 700 quando montados sem o botão de ativação 32.A Figura 9 é uma vista em perspectiva do componente de invólucro distai 12b e Figura 10 é uma vista em perspectiva do componente de atuação de seringa 700 de acordo com reali- zações ilustrativas da invenção.

Como mostrado em figuras 1-2 e 7-9, o componente de invólucro distai 12b inclui um corpo substancialmente tubular, que pode incluir contornos 128 para facilitação de pe- gada do dispositivo 10 pelo usuário. Um batendo 29 pode ser formado em uma região distai 30 para facilitar assentamento da tampa de atuador 34, como descrito acima. À frente da etapa 29, o componente invólucro distai 12b tem um tamanho e forma configurados para ser inserido na extremidade distai do invólucro de seringa 121. Lingüetas 127 são formadas pa- ra facilitar acoplamento e/ou fechamento dos dois componentes de invólucro 12a e 12b jun- tos. Como mostrado na Figura 9, as lingüetas 127 podem ser formadas em uma depressão 127a sobre a superfície da extremidade próxima do componente de invólucro distai 12b, e também podem ou alternativamente incluir nervuras 127b para guiar as lingüetas em uma posição de fechamento em relação ao componente invólucro próximo 12a. Aqueles versa- dos na técnica reconhecerão que qualquer meio apropriado para acoplamento de duas mon- tagens pode ser usado e que a invenção não é limitada ao meio de acoplamento ilustrativo.

Como mostrado nas Figuras 2 e 8C, o componente invólucro distai 12b pode incluir uma tampa de ancoragem 12c acoplada a uma extremidade distai de menor diâmetro do componente de invólucro distai 12b para ancoragem de mecanismos de disparos para atua- ção de dispositivo 10 para o componente de invólucro distai 12b. A interface da tampa de ancoragem 12c e o componente de invólucro distai 12b pode formar uma ranhura 1234 pa- ra facilitar uma adaptação de estalo do botão de ativação 32 sobre a extremidade distai do componente de invólucro distai 12b, ou pode podem estar ligadas através de outros meios de ligação apropriados como descrito acima.

Referindo-se a Figuras 3 e 10, o componente de atuação de seringa 700 é preferi- velmente um componente integrado formado de qualquer material apropriado, tal como um plástico baseado em acetal, embora outros materiais apropriados também possam ser usa- dos. O componente de atuação de seringa 700 compreende uma extremidade pressurizante 754 para aplicação de pressão ao batoque 54 de uma correspondente seringa 50, uma por- ção de bastão de êmbolo 70 com uma porção central expandida compressível, ilustrada co- mo os cotovelos de êmbolo 78, assim como outros componentes, tais como componentes para ancoragem de mola espiral 88 para o componente de atuação de seringa 700, como descrito abaixo. A porção central expandida compressível 76 facilita movimento de uma cor- respondente seringa 50 em uma posição prolongada e expulsão do conteúdo da seringa 50 em duas etapas separadas, como descrito acima. Alternativamente, o atuador de seringa pode compreender atuadores múltiplos para movimento e/ou promoção de expulsão da se- ringa 50.

O componente de atuação de seringa 700 de Figuras 2 e 10 ainda inclui um indica- dor 190 em uma porção de bastão sólida 70 distai dos cotovelos 78. Durante operação do dispositivo 10 e após término de uma injeção, o indicador 190 é configurado para alinhar com a janela 130 sobre o invólucro 12 para indicar término da injeção. O indicador 190 pre- ferivelmente tem uma cor ou desenho distinto para representar término de uma injeção.

Como mostrado em Figuras 2, 7, 8C e 10, o componente de atuação de seringa i- Iustrativo 700 ainda inclui um flange de retenção 720 para retenção de mola espiral de atua- ção 88 em uma posição comprimida até atuação. O flange de retenção 720 é talhado, di- mensionado e formado de um material que preferivelmente permite que o componente de atuação de seringa 700 mova-se deslizável e facilmente dentro do invólucro 12 quando o dispositivo 10 é atuado. Estendendo distalmente a partir de flange de retenção 720, o com- ponente de atuação de seringa 700 forma uma base 788 para a mola espiral de atuação 88. A base 788 termina em uma porção ancorando gatilho 789. A base ilustrativa 788 pode compreender pernas flexíveis 788a, 788b ao redor das quais a mola 88 forma espiral. A por- ção ancorando gatilho 789 pode compreender pés projetados 7891 estendendo-se a partir da base 788 e configurados para encaixe seletivo de tampa de ancoragem 12c e/ou compo- nente de invólucro distai 12b. O botão de ativação 32 acoplado à extremidade distai do componente de invólucro distai 12b é configurado para reter a porção de ancoragem de gati- lho 789 até ativação. Quando ativado, o botão de ativação 32 libera a porção de ancoragem de gatilho 789, permitindo que a mola espiral 88 impulsione o componente de atuação de seringa 700 na direção de extremidade proximal 20 do dispositivo 10 em uma operação descrita acima.

Em uma posição ancorada, retraída mostrada na Figura 2, 8C e 10 (corresponden- do ao esquema de Figura 3), a porção de ancoragem de gatilho 789 interage com o invólu- cro 12, que retém os pés projetados 7891 em uma posição trancada, contra a força de pro- pensão da mola espiral 88, para manter o componente de atuação de seringa 700 em uma posição retraída. Nesta posição, o flange 720 retrai a mola 88 contra a parede distai, traseira .712 do componente invólucro distai 12b. Uma abertura 713 na tampa de ancoragem 12c permite o botão de ativação 32 acessar a porção de ancoragem 789. Na posição retraída, o pressurizador 754 do componente de atuação de seringa 700 estende-se fora da abertura 228 sobre a extremidade proximal 122a do componente invólucro distai 12b. Quando o componente invólucro distai 12b acopla a um correspondente mecanismo de atuação de seringa 121, o pressurizador 754 estende-se na porção cilindro de uma seringa ali alojada.

O pressurizador 754 pode ser integral com, o mesmo como, conectado a, ou de outro modo em comunicação com o batoque 54 de uma seringa 50 alojada no dispositivo 10 e pode ter qualquer apropriado tamanho, forma e configuração para aplicação de pressão ao batoque 54. Em uma realização, o pressurizador 754 tem uma seção transversa correspondendo à forma da porção cilindro 53 de uma correspondente seringa 50 de modo a selar substanci- almente a porção cilindro 53, e o pressurizador 754 é configurado para mover deslizavel- mente dentro da porção cilindro 53 para aplicar pressão ao batoque 54 e atuar a seringa 50.

Na realização ilustrativa de Figuras 7-10, o componente de atuação de seringa 700 constitui um mecanismo integrado, simples para ancoragem de uma correspondente seringa 50, mola 88 e outros componentes, atuando e movendo a seringa 50 para uma posição pro- longada, e separadamente expelindo o conteúdo da seringa 50.

A Figura 11 é uma vista explodida da montagem de invólucro de seringa 121 de uma realização ilustrativa da invenção, que é configurada para acoplar a e interagir com a montagem de mecanismo de disparo 122 de Figuras 7-10. A montagem de invólucro de se- ringa ilustrativa 121 inclui um componente invólucro proximal 12a, a tampa próxima 24, se- gundo mecanismo de propensão 89 proximal, um carreador de seringa 500 e capuz projeta- do 12d formando uma porção próxima 20 do invólucro 12 quando montada e inclui a abertu- ra próxima 28, como também mostrado na Figura 2. Os componentes 12a, 12d, 89, 500 e 24 cooperam para alojar uma seringa 50 contendo uma substância a ser injetada e facilita ope- ração do dispositivo 10 nos dois estágios operacionais diferentes como descrito acima.

Realizações ilustrativas do carreador de seringa 500, o capuz projetado 12d e a tampão próxima 24 são mostradas em detalhes em Figuras 12, 13 e 14, respectivamente. Figuras 15a e 15b são uma vista lateral em perspectiva e uma vista lateral em seção trans- versa, respectivamente, da montagem de invólucro de mola montada 121 de acordo com uma realização da invenção. Aqueles versados na técnica reconhecerão que a invenção não é limitada às realizações ilustrativas.

Referindo-se agora a Figuras 1, 2, 11, 12 e 15b, o carreador de seringa 500 da rea- lização ilustrativa envelopa a metade distai de uma seringa 50 usada no dispositivo 10. A seringa 50 descansa no carreador 500, e ambos são contidos no invólucro 12. Durante ope- ração, a seringa 50 e carreador 500 são movidos para frente (por exemplo, proximalmente) dentro de invólucro 12. O invólucro 12 interrompe e limita o movimento do carreador 500, e o carreador 500 por sua vez interrompe e limita o movimento da seringa 50. O carreador de seringa ilustrativo 500 tem uma estrutura substancialmente tubular incluindo recortes de ja- nela 501preferivelmente alinhados com a janela 130 sobre o invólucro 12a para permitir um usuário visualizar o conteúdo da seringa 50 antes de operação. O carreador de seringa 500 pode incluir uma extremidade distai com flange 562 configurada para interface com uma extremidade distai com flange 56 (mostrada em Figuras 3 e 15b) da seringa 50. A extremi- dade distai com flange 562 pode servir como um amortecedor para a seringa 50. O carrea- dor de seringa 500 ainda pode incluir um flange intermediário 563, que na realização ilustra- tiva forma um batente para a seringa 50 que interage com um batente interior 256 (mostrado na Figura 15b) sobre o componente de invólucro próximo 12a para limitar movimento para frente da seringa 50. O carreador de seringa ilustrativo 500 pode ainda incluir uma porção âncora próxima 503 que limita movimento da seringa 50 em uma direção para trás, distai. Na realização ilustrativa, a porção âncora próxima 503 inclui uma ranhura radial configurada para encaixar o batente interior 256. Um acoplador de carreador de seringa 504 estende-se para frente depois de porção âncora próxima 503 para facilitar acoplamento do carreador de seringa 500 com a extremidade distai da mola 89 e o capuz projetado 12d, como mostrado na Figura 15b. Em uma realização, o carreador de seringa 500 é estacionário dentro do in- vólucro 12 e a seringa 50 seletiva e controlavelmente desliza dentro e em relação ao carre- ador de seringa 500. Alternativamente, o carreador de seringa 500 é disposto de modo des- lizável dentro do invólucro 12 e seletivamente carreia a seringa 50 dentro de invólucro 12. O carreador de seringa 500 pode ter qualquer configuração apropriada e tamanho apropriado para carrear ou guiar a seringa 50 dentro de invólucro 12.

Referindo-se a Figuras 13 e 15b, o capuz projetado ilustrativo 12d forma uma ex- tremidade próxima 20 do invólucro 12. O capuz projetado ilustrativo 12d tem um corpo subs- tancialmente tubular, incluindo uma saliência próxima 112 definindo a abertura próxima 28 do dispositivo 10, através da qual a agulha de seringa 55 se projeta durante operação do dispositivo 10. Um batente 113 a partir de porção de corpo tubular principal 116 forma a sa- liência próxima 112 de menor diâmetro que a porção de corpo tubular principal 116 do capuz projetado 12d. Como mostrado na Figura 15b, o batente 113 forma um batente para frente para a mola 89 para confinar a mola 89 e prevenir movimento para frente da mola 89 na direção de extremidade próxima 20 do dispositivo 10. Na realização ilustrativa, mostrada na Figura 15b, o aro distai 115 do capuz projetado 12d confina o lado próximo de batente 256 do componente invólucro próximo 12a. Referindo-se agora a Figura 13, braços distais 114 estendem-se a partir de capuz projetado 12d para fechar no capuz projetado 12d para pre- venir acidental cola de agulha.

Referindo-se a Figuras 14, 15a e 15b, o interior da tampa ilustrativa 24 pode incluir uma pluralidade de ranhuras radiais 241, 243 para recebimento de porções se projetando do capuz projetado 12d e o componente invólucro próximo 12a. Por exemplo, como melhor ilustrado na Figura 15b, uma primeira ranhura radialmente exterior 241 recebe uma extremi- dade próxima da parede lateral 242 do componente invólucro próximo 12a. Uma segunda ranhura radialmente interior 243 recebe a extremidade próxima da saliência 112. A saliência de tampa 26 estende-se no lúmen interior 1012 do invólucro 12 e circunda a extremidade próxima de uma seringa 50 carregada ali quando a tampa 24 é acoplada ao invólucro 12.

Em uma realização, uma cobertura de agulha interior 246 (mostrada na Figura 15b) da tam- pa 24 embainha a agulha de seringa 55. Quando a tampa m24 é removida, a agulha de se- ringa é exposta dentro do lúmen 1012 do invólucro 12. A tampa 24 também pode incluir uma abertura em uma sua extremidade próxima 248.

Como descrito acima e mostrado na Figura 15a, aberturas 126no componente invó- lucro próximo 12a recebem lingüetas 127 da montagem de mecanismo de disparo 122 para facilitar montagem do dispositivo 10. Ajanela 130 descrita acima para permitir o usuário vi- sualizar o conteúdo de uma seringa contida na montagem 121, assim como para ver um indicador 190 que enche a janela 130 após término de uma injeção pode ser formada no componente invólucro próximo 12a.

As Figuras 16A e 16B são vistas em seção transversa em ângulos contrabalança- dos de 90 graus uma da outra, ilustrando um dispositivo de injeção automático montado 10, onde a montagem de invólucro de seringa 121 e uma montagem de mecanismo de disparo .122 são acopladas, de modo que o pressurizador 754 do componente de atuação de serin- ga 700 estende-se na porção cilindro 53 de uma seringa 50 alojada na montagem de invólu- cro de seringa 121 e em comunicação com um batoque 54 da seringa 50.

Como mostrado na Figura 16b a porção ancorando gatilho 789 do componente de atuação de seringa 700 é ancorada na direção de extremidade distai do invólucro 12 através de botão de ativação 32. Quando o usuário comprime o botão de ativação 32, braços de direcionamento 32a conectados ao botão de ativação 32 comprimem os pés projetados .7891 da porção de ancoragem de gatilho 789, liberando o mecanismo de atuação de serin- ga 700 e liberando a mola 88. Antes de operação, a porção central expandida compressível .76, ilustrada como cotovelos 78, do componente de atuação de seringa 700 descansa acima de flange 56 da seringa 50 para permitir que a porção central expandida compressível 76, quando empurrada por uma mola espiral liberada 88, aplique pressão para a porção cilindro de seringa 53, pelo que movendo a seringa 50 para frente dentro de invólucro 12 quando atuada. Como descrito acima, uma vez um batente, tal como um batente 256 sobre o com- ponente invólucro próximo 12a mostrado na Figura 15b e Figura 16a, prende a seringa e impede adicional movimento para frente da seringa 50 se projetando, a continuada força de propensão sobre a mola 88 continuará a mover o componente de atuação de seringa 700 para frente, fazendo com que a porção central expandida compressível 76 comprima e mo- va-se na porção cilindro 53 da seringa 50. O movimento para frente do componente de atu- ação de seringa 700 dentro de porção cilindro 53 faz com que o pressurizador 754 aplique pressão no batoque 54, causando expulsão do conteúdo de seringa em um sítio de injeção.

Como também mostrado em Figuras 16a e 16b, a tampa de atuador 34 pode incluir um ressalto estabilizante 340 que se estende através de botão ativador 32 e entre os pés projetados 7891 do componente de atuação de seringa 700 para estabilizar os componentes do dispositivo antes de ativação.

A Figura 17 é uma vista detalhada da interface de uma montagem de invólucro de seringa e uma montagem de mecanismo de disparo 122 (referindo-se a Figuras 6 e 8a) de um dispositivo de injeção automático 10 de uma realização da invenção, ilustrando o indica- dor 190 do componente de atuação de seringa 700 de acordo com uma realização da inven- ção. O indicador 190 pode ter uma cor e/ou desenho distinto para indicar ao usuário que uma injeção está completa. Também referindo-se a Figura 2, o indicador 190 é configurado para alinhar com a janela 130 do invólucro 12 após o componente de atuação de seringa 700, com a porção central expandida compressível 76 colapsada e movida para frente den- tro de porção cilindro 53, completa uma injeção e inteiramente ou substancialmente inteira- mente expele o conteúdo da seringa 50 fora da agulha 55 e em um paciente. Assim, antes de operação do dispositivo 10, o cilindro de seringa 53 alinha-se com a janela 130 e o con- teúdo é ali visível. Após injeção, com a porção de cilindro de seringa 53 tendo movido na direção de extremidade próxima 20 do dispositivo 10, de modo que a agulha 55 projete a partir de extremidade próxima 20 em um sítio de injeção, e o componente de atuação de seringa 700 moveu-se para frente dentro de porção de cilindro de seringa 53, o indicador 190 alinha-se com a janela 130 para indicar término de uma injeção. Por isso, mesmo se o primeiro estágio de operação (movimento da seringa 50 em uma posição exposta com a agulha 55 projetando-se) é completo, o indicador 190 não alinhará com a janela 130 ou de outro modo indicará término de uma injeção até o componente de atuação de seringa 700 ter empurrado o conteúdo da seringa 50 fora do cilindro 53.

As Figuras 18-22 são vistas em seção transversa de um dispositivo de injeção au- tomático montado 10' de acordo com uma realização ilustrativa da invenção. A realização ilustrativa do dispositivo de injeção automático 10' inclui dois componentes invólucros proxi- mal e distai ajustando-se 12a, 12b. Os componentes invólucros proximal e distai 12a, 12b ajustam-se para formação de um invólucro completo 12. Como mostrado, um componente invólucro próximo 12a, formando uma extremidade proximal do invólucro 12, recebe uma extremidade proximal do componente invólucro distai 12b. Uma projeção 312 e ranhura 313 em cooperação, ou uma pluralidade de projeções 312 e ranhuras 313 em cooperação, facili- tam ajuste dos componentes invólucros proximal e distai 12a, 12b na realização ilustrativa. Outros mecanismos de ajuste apropriados podem ser alternativamente empregados. Uma prateleira 29 formada sobre uma superfície exterior do componente invólucro distai 12b po- de formar um batente para a segunda tampa removível 34. Como mostrado, o botão de ativação 32' pode ser uma tampa cobrindo a extremi- dade distai do componente invólucro distai 12b. O botão de ativação ilustrativo 32' desliza em relação ao componente invólucro distai 12b para atuar um atuador de seringa, tal como um êmbolo 70 ou componente de atuação de seringa 700. Uma prateleira / batente 138 for- mado sobre a superfície exterior do componente invólucro distai 12b próxima de extremida- de distai 30 do componente invólucro distai 12b permite e limita movimento do botão de ati- vação 32' em relação ao invólucro 12, como mostrado em Figuras 20 e 22. O botão de ati- vação ilustrativo 32' retém de maneira liberável braços de ancoragem flexíveis 172 do êmbo- lo 70'. Quando comprimido, o botão de ativação 32' libera os braços de ancoragem flexíveis 172 para permitir um primeiro mecanismo de propensão, ilustrado como mola 88' propelir o êmbolo 70' na direção de extremidade proximal do dispositivo 10.

Na realização de Figuras 18-22, o êmbolo 70' ainda inclui um flange 72' localizado entre a porção média estendida compressível 78 e a extremidade distai do bastão de êmbo- lo 71'. Um primeiro mecanismo de propensão 88' é assentado entre uma extremidade distai interior do invólucro 12 e o flange 72' para propensão de êmbolo 70 na direção de extremi- dade proximal do invólucro 12'. Como descrito acima, quando o botão de ativação 34' libera os braços de ancoragem 172, a mola espiral 88', ou outro mecanismo de propensão apro- priado propele o êmbolo 70' na direção de extremidade proximal 20 do dispositivo 10.

A realização ilustrativa 10' ainda inclui um indicador 190 formado em uma porção intermediária do bastão de êmbolo 71' entre flange 72' e a porção estendida compressível 76, ilustrada como cotovelos flexíveis 78'.

A seringa 50' de Figuras 18-22 pode incluir projeções ou outro componente apropri- ado para facilitar movimento controlado da seringa dentro de invólucro 12'. Por exemplo, com referência a Figura 18, a seringa 50' inclui uma luva 157 formando uma projeção proxi- mal 158 para confinar um lado proximal de uma primeira projeção 68 formada sobre uma superfície interior do invólucro 12' para limitado movimento da seringa 50' na direção distai dentro de invólucro 12'. A luva 157 também pode forma um flange 159 que pode confinar o lado distai da primeira projeção 168 para limitar movimento da seringa 50' na direção proxi- mal durante uma injeção.

Na realização de Figuras 18-22, o segundo mecanismo de propensão, ilustrado como mola espiral 89' é disposto sobre uma porção proximal da seringa 50'. Uma prateleira 169 formada em uma superfície interior proximal de invólucro 12' recebe uma extremidade proximal da mola espiral 89'. Referindo-se a Figura 19, a projeção proximal 158 da luva de seringa 157, ou um outro mecanismo disposto apropriadamente, recebe a extremidade distai da mola espiral 89'. Como descrito acima, o segundo mecanismo de propensão 89' propele a seringa 50' em uma posição retraída dentro de invólucro 12' até ativação do dispositivo 10.

Como mostrado em Figuras 18-22, o dispositivo de injeção automático 10' incorpora um indicador 190 para indicar ao usuário do dispositivo 10 quando a dose da seringa 50 foi inteiramente ou substancialmente inteiramente ejetada. Na realização ilustrativa, o indicador .190 é formado sobre uma porção do bastão de êmbolo 71' entre a porção central expandida compressível 76 e o flange 72'. Quando o bastão de êmbolo move-se durante operação, o indicador 190 avança na direção e alinha com janela 130 quando a dose esvazia a partir da seringa. O indicador 190, que é preferivelmente uma cor ou padrão diferente da substância sendo injetada, enche inteiramente a janela 130 para indicar que a dosagem foi ejetada. Qualquer indicador apropriado pode ser usado.

Após injeção da dose a partir do dispositivo 10 via a agulha 55, uma bainha de agu- lha 112, que pode ser formada pela extremidade proximal 20 do capuz 12d pode avançar automaticamente sobre a agulha exposta 55 estendendo-se da extremidade proximal de invólucro 20 para prevenir cola acidental.

Referindo-se a Figura 23, o invólucro ilustrativo 12 inclui uma janela 130 formada através de uma parede lateral do invólucro 12 para permitir que um usuário veja o conteúdo da seringa.

Ajanela ilustrativa 130 preferivelmente tem uma forma de fechadura. Por exemplo, a janela 130 inclui uma primeira extremidade 132 que é substancialmente linear, e pode in- cluir uma borda interior curvada 132a. A segunda extremidade 134 da janela 130 pode ser de forma substancialmente hemisférica e mais ampla que a primeira extremidade 132 da janela 130. Ajanela 130 pode incluir uma linha de enchimento 135 para permitir verificação da própria dosagem dentro da seringa.

De acordo com uma realização da invenção, o dispositivo de injeção automático i- Iustrativo pode ser usado para liberar uma dose de um inibidor de TNF usado tratar artrite e outras doenças. Em uma realização, a solução contida na seringa 50 ou 50' contem 40 mili- gramas de produto droga (bloqueador ou inibidor de TNF alfa), 1 mL de adalimumabe: 40 mg de adalimumabe, 4,93 mg de cloreto de sódio, 0,69 mg de diidrato de fosfato de sódio mono básico, 1,22 mg de diidrato de fosfato de sódio di-básico, 0,24 mg de citrato de sódio, .1,04 mg de monoidrato de ácido cítrico, 9,6 mg de manitol, 0,8 mg de polisorbato 50 e água para injeção, com hidróxido de sódio USP adicionado quando necessário para ajustar pH para ser cerca de 5,2.

A Figura 24 ilustra uso do dispositivo para liberar uma dosagem de uma substância, tal como um inibidor de TNF, para uma região subcutânea de um usuário de acordo com uma realização ilustrativa da invenção. Em uma primeira etapa, um dispositivo de injeção automático pré-carregado, tal como o dispositivo 10 ou dispositivo 10' descrito acima, é pro- vido para um usuário. A seguir, o usuário seleciona e prepara um sítio de injeção 400 para receber a substância em uma região subcutânea. Por exemplo, o usuário pode limar o sítio de injeção usando um apropriado dispositivo de limpeza, tal como uma almofada de prepa- ração de álcool, que pode ser integrada com o dispositivo 10 ou 10' da presente invenção. Seguindo a preparação, o usuário prepara a dose para injeção. Por exemplo, o usuário pode examinar a solução através da janela 130 para assegurar que a solução tem cor e consis- tência próprias e que o nível do líquido está na linha de enchimento para assegurar própria dosagem. Após assegurar própria dosagem e conteúdo na seringa pré-enchida 50, o usuá- rio então remove a primeira tampa 24 e segunda tampa 34 do dispositivo 10 ou 10' para expor a abertura 28 sobre a primeira extremidade 20 e o botão de ativação 32 sobre a se- gunda extremidade 30. Então, o usuário coloca o dispositivo de injeção automático 10 ou 10' com a primeira extremidade aberta 20 adjacente ou proximal ao sítio de injeção. O usuário pode espremer a pele nesta área para facilitar injeção. O dispositivo de injeção automático 10 ou 10' é preferivelmente seguro em um ângulo de cerca de noventa graus para o corpo do usuário, nivelado contra a pele,como mostrado na Figura 24. Após colocação, o usuário prensa o botão de ativação 32 para iniciar uma injeção. O abaixamento do botão de ativação pode efetuar um indicador audível (ruído), tal como um "clique" para indicar início da injeção. Como descrito acima, abaixamento do botão de ativação 32 faz com que botão de ativação libere a âncora,tal como a extremidade de âncora 789 do componente de atuação de serin- ga 700, permitindo uma mola de propensão 88 propelir o componente de atuação de seringa 700, e assim, a seringa 50 na direção de extremidade proximal 20 do dispositivo 10 ou 10'. Após a seringa 50 perfurar a pele, ou de outro modo entrar em um sítio de administração, o movimento para frente de seringa 50 pára, onde o mecanismo atuador de seringa, ou outro mecanismo, então empurra o batoque de seringa 54 para expelir o conteúdo da seringa 50. O usuário mantém o dispositivo de injeção automático 10 ou 10' na posição mostrada na Figura 24 por um período de tempo predeterminado. Se um indicador 190 é provido no dis- positivo de injeção automático 10, o usuário mantém o dispositivo de injeção automático 10 em posição até o indicador 190 encher a janela 130 indicando que uma dose inteira ou substancialmente inteira da substância foi injetada. A seguir, o usuário remove o dispositivo 100 para retirar a agulha 55 da pele. A agulha 55 é preferivelmente automaticamente emba- inhada para prevenir picadas acidentais. O usuário então pode dispor o dispositivo de inje- ção automático 10 ou 10' vazio.

De acordo com uma outra realização da invenção, um dispositivo de injeção auto- mático de treinamento pode ser provido para treinamento de usuários de como usar o dis- positivo de injeção automático 10 ou 10'. O dispositivo de injeção de treinamento ilustrativo imita a funcionalidade do dispositivo de treinamento automático 10 ou 10' sem injetar uma substância em um paciente. O dispositivo de injeção automático de treinamento pode ter componentes substancialmente similares como os dispositivos de injeção automáticos 10, 10' descritos acima, ainda carece de uma agulha e/ou uma droga. Por exemplo, o dispositi- vo de injeção automático de treinamento pode ser enchido com ar que é expelido da porção de cilindro da seringa 53 quando ativada. A operação do dispositivo de injeção automático de treinamento avança a seringa e expele o ar ou outra substância benigna, preferivelmente sem penetrar a pele do usuário. O dispositivo de injeção automático de treinamento preferi- velmente inclui um indicador, tal como indicador 190. O dispositivo de injeção automática de treinamento pode auxiliar no treinamento de usuário tornar-se acostumado a lidar com a ponta do pé, som, sensação, operação, uso do indicador 190 e/ou cronometragem do dispo- sitivo de injeção automático sem desperdício de fontes valiosas.

A presente invenção provê significantes vantagens sobre processos da técnica an- terior para administração de drogas, particularmente inibidores de TNF alfa. Por exemplo, o dispositivo de injeção automático aperfeiçoa administração, conveniência, é menos doloro- so, inclui uma agulha escondida para remover apreensão e ansiedade de pacientes que têm "fobia de agulhas" para um grau ou outro de modo que medo não seja um fator. Em adição, o dispositivo de injeção automático libera eficientemente a droga ou outra substância en- quanto sendo segura. O dispositivo de injeção automático da invenção também oferece van- tagens de segurança. Diferente de seringas tradicionais, não há exposição de agulha com o dispositivo de injeção automático. O dispositivo de injeção automático contem uma luva de agulha branca que circunda a agulha e protege pacientes de dano de picadas de agulha antes e após uso. Também, uma tampa de segurança sobre o dispositivo de injeção auto- mático previne disparo errado acidental, uma potencial ocorrência com seringas pré- enchidas. Um "clique" audível anuncia o início da injeção, e um indicador distinto na janela de inspeção mostra ao paciente que a dose completa foi inteiramente administrada.

Exemplos de usos do dispositivo de injeção automático da invenção também são descritos em detalhes no pedido de patente U.S. 60/818231, que é expressamente aqui in- corporado por referência em sua totalidade. Outros exemplos de dispositivos de injeção au- tomáticos são descritos em PCT/EP2005/002487, que é expressamente aqui incorporado por referência em sua totalidade. Os pedidos de patente Design US 29/265691 e 29/265 646 também descrevem dispositivos de injeção automáticos, os quais são também aqui incorpo- rados por referência.

III.Inibidores de TNF alfa Para Uso Em Composições e Processos da Invenção

A presente invenção pode ser usada para administrar uma dose de uma substân- cia, tal como uma droga líquida, por exemplo, um inibidor de TNF alfa, para um usuário (também aqui referido como um paciente). Em uma realização, a dose liberada pelo disposi- tivo de injeção automático da invenção compreende um anticorpo TNF alfa humano, ou sua porção de ligação de antígeno. Uma medicação particularmente preferida é um inibidor de TNF alfa.

O termo "TNF alfa humano" (aqui abreviado como hTNF alfa, ou simplesmente hTNF), como aqui usado, é pretendido referir-se a uma citocina humana que existe como uma forma secretada de 17 kD e uma forma associada a membrana de 26 kD, a forma bio- logicamente ativa da qual é composta por um trímero de moléculas de 17 kD ligadas não- covalentemente. A estrutura de hTNFalfa é ainda descrita em, por exemplo, Pennica, D., et al. (1984) Nature 312:724-729; Davis, J. M., et al. (1987) Biochemistry 26:1322-1326; e Jones, E.Y., et al. (19Nature 338:225-228. O termo TNF alfa humano é pretendido incluir TNF alfa humano recombinante (rhTNF alfa), que pode ser preparado através de processos de expressão recombinante padrões ou adquiridos comercialmente (R&D Systems, Catalog No. 210-TA, Minneapolis, MN). TNF alfa também é referido como TNF.

O termo "inibidor de TNF alfa" refere-se a um agente que interfere com atividade de TNF alfa. O termo também inclui cada um dos anticorpos humanos anti-TNF alfa (usados aqui intercambiavelmente com anticorpos TNF alfa) e porções de anticorpos aqui descritas assim como aquelas descritas nas patentes U.S. 6 090 382; 6 258 562; 6 509 015, e no pe- dido de patente U.S. 09/801185 e 10/302356. Em uma realização, o inibidor de TNF alfa usado na invenção é um anticorpo anti-TNF alfa, ou um seu fragmento, incluindo infliximab (Remicade, Johnson and Johnson; descrito na patente U.S. 5 656 272, aqui incorporada por referência), CDP571 (um anticorpo anti-TNF-alfa lgG4 monoclonal humanizado), CDP 870 (um fragmento de anticorpo anti-TNF alfa monoclonal humanizado), um dAbanti-TNF (Pep- tech), CNTO 148 (golimumabe; Medarex and centocor, ver WO 02/12502), e adalimumabe (HUMIRA Abbott Laboratories, um mAb anti-TNF humano, descrito em US 6 090 382 como D2E7). Adicionais anticorpos TNF que podem ser usados na invenção são descritos nas patentes U.S. 6 593 458; 6 498 237; 6 451 983 e 6 448 380, cada uma das quais é aqui in- corporada por referência. Em uma outra realização, o inibidor de TNF alfa é uma proteína de fusão de TNF, por exemplo, etanercept (Enbrel, Amgen; descrito em WO 91/03553 e WO 09/406476, aqui incorporados por referência). Em uma outra realização, o inibidor de TNF alfa é uma proteína de ligação de TNF recombinante (r-TBP-l) (Serono).

O termo "anticorpo", como aqui usado, é pretendido referir-se a moléculas de imu- noglobulina compreendidas por quatro cadeias de polipeptídeos, as (H) e duas cadeias le- ves (L) interligadas por ligações dissulfeto. Cada cadeia pesada é compreendida por uma região variável de cadeia pesada (aqui abreviada como HCVR ou VH) e uma região cons- tante de cadeia pesada. A região constante de cadeia pesada é compreendida por três do- mínios, CH1, CH2 e CH3. Cada cadeia leve é compreendida por uma região variável de ca- deia leve (aqui abreviada como LCVR ou VL) e uma região constante de cadeia leve. A re- gião constante de cadeia leve é compreendida por um domínio, CL. As regiões VH e VL ain- da podem ser subdivididas em regiões de hiper - variabilidade, chamadas regiões de de- terminação de complementaridade (CDR), intercaladas com regiões que são mais conser- vadas, chamadas regiões de estrutura (FR). Cada VH e VL é composta por três CDRs e quatro FRs, dispostas a partir do terminus - amino para terminus - carboxi na seguinte or- dem: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Os anticorpos da invenção são descritos ainda em detalhes nas patentes U.S. 6 090 382; 6 258 562; e 6 509 015, cada uma das quais é aqui incorporada por referência em sua totalidade.

O termo "porção de ligação de antígeno" de um anticorpo (ou simplesmente "porção de anticorpo") como aqui usado, refere-se a um ou mais fragmentos de um anticorpo que retém a habilidade de ligar especificamente a um antígeno (por exemplo, hTNF alfa). Foi mostrado que fragmentos de um anticorpo de inteiro comprimento podem desempenhar a função de ligação de antígeno de um anticorpo. Exemplos de fragmentos de ligação abran- gidos no termo "porção de ligação de antígeno" de um anticorpo incluem (i) um fragmento Fab, um fragmento monovalente consistindo nos domínios VL, VH, CL e CH1; (ii) um frag- mento F(ab')2, um fragmento bivalente compreendendo dois fragmentos Fab ligados por uma ponte dissulfeto na região articulada; (iií) um fragmento Fd consistindo nos domínios VH e CH1; (iv) um fragmento Fv consistindo nos domínios VL e VH de um braço simples de um anticorpo, (v) um fragmento dAb (Ward et al. (1989) Nature 341:544-546), que consiste em um domínio VH ou VL; (vi) uma região de determinação de complementaridade (CDR); e (vii) um anticorpo de domínio variável dual (DVD). Além disso, embora os dois domínios do fragmento Fv, VL e VH, sejam codificados por genes separados, eles podem ser ligados, usando processos recombinantes, através de um Iigador sintético que permite que os mes- mos sejam produzidos como uma cadeia de proteína simples na qual as regiões VL e VH emparelham para formação de moléculas monovalentes (conhecidas como cadeia simples Fv (scFv); ver, por exemplo, Bird et al. (1988) Science 242:423-426; e Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85:5879-5883). Tais anticorpos de cadeia simples também são abrangidos no termo "porção de ligação de antígeno" de um anticorpo. Outras formas de anticorpos de cadeia simples, tais como diacorpos também são abrangidas. Diacorpos são anticorpos biespecíficos, bivalentes, nos quais domínios VH e VL são expressos sobre uma cadeia de polipeptídeo simples, mas usando um Iigador que é muito curto para permitir em- parelhamento entre os dois domínios sobre a mesma cadeia, pelo que forçando os domínios a emparelharem com domínios complementares de uma outra cadeia e criando dois sítios de ligação de antígeno (ver, por exemplo, Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 90:6444-6448; Poljak et al. (1994) Structure 2:1121-1123). As porções de anticorpos da in- venção são descritas ainda em detalhes nas patentes U.S. 6 090 382, 6 258 562, 6 509 015, cada uma das quais é aqui incorporada por referência em sua totalidade.

Em uma realização, o inibidor de TNF usado nos processos e composições da in- venção incluem uma proteína de fusão TNF, por exemplo, etanercept (Enbrel, Amgen; des- crito em WO 91/03553 e WO 09/406476, aqui incorporado por referência), assim como uma proteína de ligação de TNF recombinante (r-TBP-l) (Serono).

Em uma realização, o inibidor de TNF usado nos processos e composições da in- venção inclui anticorpos humanos isolados, ou suas porções de ligação de antígeno, que se ligam a TNF alfa humano com alta afinidade e uma baixa taxa nula, e têm uma alta capaci- dade neutralizante. Preferivelmente, os anticorpos humanos da invenção são anticorpos anti-hTNF alfa humanos neutralizantes, recombinantes. O anticorpo neutralizante, recombi- nante mais preferido da invenção é aqui referido como D2E7, também referido como HUMIRA ou adalimumabe (a seqüência de aminoácidos da região VL D2E7 é mostrada em SEQ ID NO: 1 de patente US 6 090 382, a seqüência de região VH D2E7 é mostrada em SEQ ID NO: 2 de patente US 6 090 382). As propriedades de D2E7 (HUMIRA) foram descri- tas em Salfeld et al., patentes US 6 090 382, 6 258 562 e 6 509 015, as quais são aqui in- corporadas por referência. Outros exemplos de inibidores de TNF alfa incluem anticorpos anti-hTNF alfa murinos humanizados e quiméricos que sofreram testes clínicos para trata- mento de artrite reumatóide (ver, por exemplo, Elliott et al. (1994) Lancet 344:1125-1127; Elliott et al. (1994) Lancet 344:1105-1110; Rankin et al. (1995) Br. J. Rheumatol. 34:334- 342). Em uma outra realização, o inibidor de TNF alfa usado na invenção é um anticorpo anti-TNF alfa, ou um seu fragmento, compreendendo infliximabe (Remicade, Johnson and Johnson; descrito na patente US 5 656 272, aqui incorporada por referência), CDP571 (um anticorpo lgG4 anti-TNF alfa monoclonal humanizado), CDP 870 (um fragmento de anticor- po anti-TNF alfaf monoclonal humanizado), um dAb anti-TNF (Peptech), e CNTO 148 (goli- mumabe; Medarex and Centocor, ver WO 02/12502).

O termo "anticorpo humano recombinante", como aqui usado, é pretendido incluir todos os anticorpos humanos que são preparados, expressos, criados ou isolados por meios recombinantes, tais como anticorpos expressos usando um vetor de expressão recombinan- te transfectado em uma célula hospedeira (ainda descrito abaixo), anticorpos isolados de uma bibilioteca de anticorpos humanos combinatorial, recombinantes (ainda descritos abai- xo), anticorpos isolados de um animal (por exemplo, um camundongo) que é transgênico para genes imunoglobulina humanos (ver, por exemplo, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287) ou anticorpos preparados, expressos, criados ou isolados através de quaisquer outros meios que envolvem união de seqüências de gene imunoglobulina humano a outras seqüências de ADN. Tais anticorpos humanos recombinantes têm regiões variáveis e cons- tantes derivadas de seqüências imunoglobulina de linha germe humana. Em certas realiza- ções, entretanto, tais anticorpos humanos recombinantes são submetidos a mutagênese in vitro (ou, quando um animal transgênico para seqüências Ig humana é usado, mutagênese somática in vivo) e assim as seqüências de aminoácidos das regiões VH e VL dos anticor- pos recombinantes são seqüências que, embora derivadas de, e relacionadas a seqüências VH e VL de linha germe humana, podem não existir naturalmente dentro de repertório de linha germe de anticorpo humano in vivo.

Tais anticorpos específicos quiméricos, humanizados e duais podem ser produzidos através de técnicas de ADN recombinante conhecidas, por exemplo, usando processos des- critos no pedido de patente internacional PCT/US86/02269; pedido de patente EP 184 187; pedido de patente EP 171 496; pedido de patente EP 173 494; publicação internacional PCT WO 86/01533; patente US 4 816 567; pedido de patente EP 125 023; Better et al. (1988) Science 240:1041-1043; Liu et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 84:3439-3443; Liu et al. (1987) J. Immunol. 139:3521-3526; Sun et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 84:214-218; Nishimura et al. (1987) Câncer Res. 47:999-1005; Wood et al. (1985) Nature 314:446-449; Shaw et al. (1988) J. Natl. Câncer Inst. 80:1553-1559; Morrison (1985) Science 229:1202- 1207; Oi et al. (1986) BioTechniques 4:214; patente US 5 225 539; Jones et al. (1986) Na- ture 321:552-525; Verhoeyan et al. (1988) Science 239:1534; e Beidler et al. (1988) J. Im- munol. 141:4053-4060, Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 86:10029-10033 (1989), US 5 530 101, US 5 585 089, US 5 693 761, US 5 693 762, Selick et al., WO 90/07861, e Win- ter, US 5 225 539.

Um "anticorpo isolado", como aqui usado, é pretendido referir-se a um anticorpo que é substancialmente livre de outros anticorpos tendo diferentes especificidades antigêni- cas (por exemplo, um anticorpo isolado que liga especificamente hTNF alfa é substancial- mente livre de anticorpos que especificamente ligam antígenos outros que não hTNF alfa). Um anticorpo isolado que liga especificamente hTNF alfa pode, entretanto, ter reatividade cruzada para outros antígenos, tais como moléculas de TNF alfa de outras espécies. Além disso, um anticorpo isolado pode ser substancialmente livre de outro material celular e/ou compostos químicos.

Um "anticorpo neutralizante", como aqui usado (ou um "anticorpo que neutralizou a- tividade de hTNF alfa"), é pretendido referir-se a um anticorpo cuja ligação a hTNF alfa re- sulta em inibição da atividade biológica de hTNF alfa. Esta inibição da atividade biológica de hTNF alfa pode ser avaliada através de medição de um ou mais indicadores de atividade biolkógica de hTNF alfa, tal comoO citotoxidez induzida por h|TNF alfa (tanto in vitro ou in vivo), ativação celular induzida por hTNF alfa e ligação de hTNF alfa a receptores de hTNF alfa. Estes indicadores de atividade biológica de hTNF alfa podem ser avaliados através de um ou mais de vários ensaios padrões in vitro e in vivo conhecidos na técnica (ver patente 30 US 6 090 382). Preferivelmente, a habilidade de um anticorpo neutralizar atividade de hTNF alfa é avaliada através de inibição de citotoxidez induzida por hTNF alfa de células L929. Como um parâmetro adicional ou alternativo de atividade de hTNF alfa, a habilidade de um anticorpo inibir expressão induzida por hTNF alfa de ELAM-1 sobre HUVEC, como uma me- dida de ativação celular induzida por hTNF alfa, pode ser avaliada.

O termo "ressonância plasmon de superfície", como aqui usado, refere-se a um fe- nômeno ótico que permite a análise de interações bioespecíficas em tempo real através de detecção de alterações em concentrações de proteínas dentro de uma matriz bio-sensora, por exemplo, usando o sistema BIAcore (Pharmacia Biosensor AB1 Uppsala1 Sweden and Piscataway, NJ). Para ainda descrições, ver Exemplo 1 de patente U.S. 6 258 562 e Jõnsson et al. (1993) Ann. Biol. Clin. 51:19; Jõnsson et al. (1991) Biotechniques 11:620-627; Johnasson et al. (1995) J. Mol. Recognit. 8:125; e Johnsson et al. (1991) Anal. Biochem. 198:268.

O termo "Koff", como aqui usado, é pretendido referir-se à constante de taxa fora pa- ra dissociação de um anticorpo a partir do complexo de anticorpo / antígeno.

O termo "Kd", como aqui usado, é pretendido referir-se à constante de dissociação de uma particular interação de anticorpo - antígeno.

O termo "IC50", como aqui usado, é pretendido referir-se à concentração do inibidor requerida para inibir o ponto final biológico de interesse, por exemplo, neutralizar atividade de citotoxidez.

O termo "dose", como aqui usado, refere-se a uma quantidade de uma substância, tal como um inibidor de TNF alfa, que é administrada a um usuário preferivelmente usando o dispositivo de injeção automático da invenção. Em uma realização, a dose compreende uma quantidade efetiva, por exemplo, incluindo 20 mg, 40 mg, 80 mg, e 160 mg, do inibidor de TNF alfa adalimumabe.

O termo "dosagem", como aqui usado, refere-se à administração de uma substân- cia (por exemplo, um anticorpo anti-TNF alfa) para obter um objetivo terapêutico (por exem- pio, tratamento de artrite reumatóide).

Um "regime de dosagem" descreve um esquema de tratamento para uma substân- cia, tal como um inibidor de TNF alfa, por exemplo, um esquema sobre um prolongado perí- odo de tempo e/ou por todo curso de tratamento, por exemplo, administração de uma pri- meira dose de um inibidor de TNF alfa em semana 0 seguido por uma segunda dose de um inibidor de TNF alfa em um regime de dosagem bi-semanal.

Os termos "regime de dosagem bi-semanal", "dosagem bi-semanal", e "administra- ção bi-semanal", como aqui usados, referem-se ao curso de tempo de administração de uma substância (por exemplo, um anticorpo anti-TNF alfa) a um paciente para obter um ob- jetivo terapêutico, por exemplo, por todo o curso de tratamento. O regime de dosagem bi- semanal não é pretendido incluir um regime de dosagem semanal. Preferivelmente, a subs- tância é administrada cada 9-19 dias, mais preferivelmente cada 11-17 dias, mesmo mais preferivelmente cada 13-15 dias, e mais preferivelmente, cada 14 dias. Em uma realização, o regime de dosagem bi-semanal é iniciado em um paciente na semana 0 de tratamento. Em uma outra realização, uma dose de manutenção é administrada em um regime de dosa- gem bi-semanal. Em uma realização, ambas as doses de carga e manutenção são adminis- tradas de acordo com um regime de dosagem bi-semanal. Em uma realização, dosagem bi- semanal inclui um regime de dosagem onde doses de um inibidor de TNF alfa são adminis- tradas a um paciente cada outra semana começando na semana 0. Em uma realização, dosagem bi-semanal inclui um regime de dosagem onde doses de um inibidor de TNF alfa são administradas a um paciente cada outra semana consecutivamente por um dado perío- do de tempo, por exemplo, 4 semanas, 8 semanas, 16 semanas, 24 semanas, 26 semanas, 32 semanas, 36 semanas, 42 semanas, 48 semanas, 52 semanas, 56 semanas, etc. Pro- cessos de dosagem bi-semanal também são descritos em US 20030235585, aqui incorpo- rada por referência.

O termo "combinação" como na frase "um primeiro agente em combinação com um segundo agente" inclui co-administração de um primeiro agente e um segundo agente que, por exemplo, pode ser dissolvido ou inter-misturado no mesmo carreador farmaceuticamen- te aceitável, ou administração de um primeiro agente, seguido pelo segundo agente, ou ad- ministração do segundo agente, seguido pelo primeiro agente.

O termo "concomitante" como na frase "tratamento terapêutico concomitante" inclui administração de um agente na presença de um segundo agente. Um processo de trata- mento terapêutico concomitante inclui processos nos quais a primeira, segunda, terceira ou adicionais substâncias são co-administradas. Um processo de tratamento terapêutico con- comitante também inclui processos nos quais o primeiro ou adicionais agentes são adminis- trados na presença de uma segunda ou adicionais substâncias, onde o segundo ou adicio- nais agentes, por exemplo, podem ter sido previamente administrados. Um processo de tra- tamento terapêutico concomitante pode ser executado em etapas por diferentes pacientes. Por exemplo, um sujeito pode administrar a um usuário um primeiro agente e um segundo sujeito pode administrar ao usuário uma segunda substância, e as etapas de administração podem ser executadas ao mesmo tempo, ou aproximadamente ao mesmo tempo, ou em tempos distantes, tanto quanto a primeira substância (e adicionais substâncias) estejam a- pós administração na presença da segunda substância (e adicionais substâncias). O ator e o usuário podem ser a mesma entidade (por exemplo, humano).

O termo "terapia de combinação", como aqui usado, refere-se à administração de duas ou mais substâncias terapêuticas, por exemplo, um anticorpo anti-TNF alfa e uma ou- tra droga. A outra droga(s) pode ser administrada concomitante com, antes de, ou seguindo a administração de um anticorpo anti-TNF alfa.

O termo "tratamento", como usado dentro do contexto da presente invenção, é pre- tendido incluir tratamento terapêutico, assim como medidas profiláticas ou supressivas, para o tratamento de um distúrbio, tal como um distúrbio no qual TNF alfa é prejudicial, por e- xemplo, artrite reumatóide.

Em uma realização, a invenção provê usos aperfeiçoados e composições para tra- tamento de um distúrbio no qual TNF alfa é prejudicial, por exemplo, artrite reumatóide com um inibidor de TNF alfa, por exemplo, um anticorpo TNF alfa humano, ou uma sua porção de ligação de antígeno, através de um dispositivo de injeção automático.

A substância que é liberada via o dispositivo de injeção automático da invenção po- de ser um inibidor de TNF alfa. Um inibidor de TNF alfa inclui qualquer agente (ou substân- cia) que interfere com atividade de TNF alfa. Em uma realização preferida, o inibidor de TNF alfa pode neutralizar atividade de TNF alfa, particularmente atividade prejudicial de TNF alfa que está associada com distúrbios nos quais atividade de TNF alfa é prejudicial, incluindo, mas não limitado a, artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, espondilite ancilosante, doença de Crohn, psoríase, e artrite psoriática.

Em uma realização, o inibidor de TNF alfa usado na invenção é um anticorpo anti- TNF alfa (também aqui referido como um anticorpo TNF alfa), ou um seu fragmento de liga- ção a antígeno, incluindo anticorpos quiméricos, humanizados, e humanos. Exemplos de anticorpos TNF alfa que podem ser usados na invenção incluem, mas não são limitados a, infliximabe (Remicade, Johnson and Johnson; descrito na patente U.S. 5 656 272, aqui in- corporada por referência), CDP571 (um anticorpolgG4 anti-TNF alfa monoclonal humaniza- do), CDP 870 (um fragmento de anticorpo anti-TNF alfa monoclonal humanizado), um dAb anti-TNF (Peptech), CNTO 148 (golimumabe; Medarex and centocor, ver WO 02/12502), e adalimumabe (HUMIRA Abbott Laboratories, um mAb anti-TNF humano, descrito em US 6090 382 como D2E7). Adicionais anticorpos TNF que podem ser usados na invenção são descritos nas patentes U.S. 6 593 458; 6 498 237; 6 451 983; e 6 448 380, cada uma das quais é aqui incorporada por referência.

Outros exemplos de inibidores de TNF alfa que podem ser usados nos processos e composições da invenção incluem etanercept (Enbrel, descrito em WO 91/03554 e WO09/406476), receptor de TNF solúvel Tipo I, um receptor de TNF solúvel pegilado Tipo I (PEGs TNF-R1), p55TNFR1gG (Lenercept), e proteína de ligação de TNF recombinante (r- TBP-I) (Serono). Exemplos de inibidores de TNF alfa incluem, mas não são limitados a, infli- ximabe (Remicade), CDP 571, CDP 870, dAb anti-TNF, golimumabe, adalimumabe, etaner- cept (Enbrel), p55TNFR1gG (Lenercept) e r-TBP-1. Um inibidor de TNF alfa particularmente preferido é adalimumabe (HUMIRA).

Em uma realização, o termo "inibidor de TNF alfa" excluí infliximabe. Em uma reali- zação, o termo "inibidor de TNF alfa" exclui adalimumabe. Em uma outra realização, o termo "inibidor de TNF alfa" exclui adalimumabe e infliximabe.

Em uma realização, o termo "inibidor de TNF alfa" exclui etanercept, e, opcional- mente, adalimumabe, infliximabe, e adalimumabe e infliximabe.

Em uma realização, o termo "anticorpo TNF alfa" exclui infliximabe. Em uma reali- zação, o termo "anticorpo TNF alfa" exclui adalimumabe. Em uma outra realização, o termo "anticorpo TNF alfa" exclui adalimumabe e infliximabe.

Em uma realização, a invenção apresenta usos e composição para tratamento ou determinação de eficácia de um inibidor de TNF alfa para o tratamento de artrite reumatóide, onde o anticorpo TNF alfa é um anticorpo humano isolado, ou sua porção de ligação de an- tígeno, que se liga a TNF alfa humano com alta afinidade e uma baixa taxa fora, e também tem uma alta capacidade neutralizante. Preferivelmente, os anticorpos humanos usados na invenção são anticorpos anti-hTNF alfa humanos, neutralizantes, recombinantes. O anticor- po neutralizante, recombinante mais preferido da invenção é aqui referido como D2E7, tam- bém referido como HUMIRA ou adalimumabe (a seqüência de aminoácidos da região VL de D2E7 é mostrada em SEQ ID NO: 1; a seqüência de aminoácidos da região VH de D2E7 é mostrada em SEQ ID NO: 2). As propriedades de D2E7 (adalimumabe / HUMIRA) foram descritas em Salfeld et al., patente U.S. 6 090 382, 6 258 562, e 6 509 015, que são aqui incorporadas por referência. Os processos da invenção também podem ser realizados u- sando anticorpos anti-hTNF alfa murinos humanizados e quiméricos que sofreram testes clínicos para tratamento de artrite reumatóide (ver, por exemplo, Elliott, M.J., et al. (1994) Lancet 344:1125-1127; Elliott, M.J., et al. (1994) Lancet 344:1105-1110; Rankin, E.C., et al. (1995) Br. J. Rheumatol. 34:334-342).

Em uma realização, o processo da invenção inclui determinação de eficácia de an- ticorpos adalimumabe e porções de antiucorpo, anticorpos relacionados a adalimumabe e porções de anticorpos, ou outros anticorpos humanos e porções de anticorpos com proprie- dades equivalentes a adalimumabe, tal como alta afinidade de ligação a hTNF alfa com bai- xas cinéticas de dissociação e alta capacidade neutralizante, para o tratamento de artrite reumatóide. Em uma realização, a invenção provê tratamento com um anticorpo humano isolado, ou uma sua porção de ligação de antígeno, que dissocia de TNF alfa humano com uma Kd de 1x10-8 M ou menos e uma constante de taxa Koff de 1x10-3 s-1 ou menos, ambas determinadas por ressonância plasmon de superfície, e neutraliza citotoxidez de TNF alfa humano em um ensaio L929 in vitro padrão com uma IC50 de 1x10-7 ou menos. Mais preferi- velmente, o anticorpo humano isolado, ou sua porção de ligação a antígeno, dissocia de TNF alfa humano com uma Koff de 5x10 4 s"1 ou menos, ou mesmo mais preferivelmente, com uma K0ff de 1x10-4 s-1 ou menos. Mais preferivelmente, o anticorpo humano isolado, ou sua porção de ligação de antígeno, neutraliza citotoxidez de TNF alfa humano em um ensaio L929 in vitro padrão com uma IC50 de 1x10 -8 M ou menos, mesmo mais preferivelmente com uma IC50 de 1x10-9 M ou menos e ainda mais preferivelmente com uma IC50 de 1x10-10 M ou menos. Em uma realização preferida, o anticorpo é um anticorpo recombinante humano iso- lado, ou uma sua porção de ligação de antígeno.

É bem conhecido na técnica que domínios CDR3 de cadeia leve e pesada de anti- corpo desempenham um papel importante na especificidade / afinidade de ligação de um anticorpo para um antígeno. Da mesma maneira, em um outro aspecto, a invenção pertence ao tratamento de mal de Crohn através de administração de anticorpos humanos que têm baixas cinéticas de dissociação para associação com hTNF alfa e que têm domínios CDR3 de cadeia leve e pesada que são estruturalmente idênticos a ou relacionados àqueles de D2E7. A posição 9 da CDR3 de VL de D2E7 pode ser ocupada por Ala ou Thr sem afetar substancialmente a Koff. Da mesma maneira, um motivo consenso para a CDR3 de VL de D2E7 compreende a seqüência de aminoácidos: Q-R-Y-N-R-A-P-Y-(TVA) (SEQ ID NO: 3). Adicionalmente, posição 12 da CDR3 VH de D2E7 pode ser ocupada por Tyr ou Asn, sem afetar substancialmente a Κο«. Da mesma maneira, um motivo consenso para a CDR3 de VH de D2ER7 compreende a seqüência de aminoácidos: V-S-Y-L-S-T-A-S-S-L-D-(Y/N) (SEQ ID NO: 4). Além disso, como demonstrado em Exemplo 2 de patente U.S. 6 090 382, o domínio CDR3 das cadeias leve e pesada de D2E7 é suscetível a substituição com um resíduo alanina simples (na posição 1, 4, 5, 7 ou 8 dentro de CDR# de VL ou na posição 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 ou 11 dentro de CDR3 de VH) sem afetar substancialmente a Koff. Ainda, aqueles versados apreciarão que, dada a suscetibilidade dos domínios CDR3 de VL e VH de D2E7 a substituições com alanina, substituição de outros aminoácidos dentro de domí- nios CDR3 pode ser possível enquanto ainda retendo a baixa constante de taxa fora do an- ticorpo, em particular substituições com aminoácidos conservativos. Preferivelmente, não mais que uma a cinco substituições conservativas de aminoácidos são feitas dentro dos domínios CDR3 de VL e/ou VH de D2E7. Mais preferivelmente, não mais que uma a três substituições conservativas de aminoácidos são feitas dentro de domínios CDR3 de VL e/ou VH de D2E7. Adicionalmente, substituições conservativas de aminoácidos não devem ser feitas em posições de aminoácidos críticas para ligação a hTNF alfa. Posições 2 e 5 da CDR3 de VL de D2E7 e posições 1 e 7 da CDR3 de VH de D2E7 parecem ser críticas para interação com hTNF alfa e assim, substituições de aminoácidos conservativas preferivel- mente não são feitas nestas posições (embora uma substituição alanina na posição 5 da CDR3 de VL de D2E7 seja aceitável, como descrito acima) (ver, patente US 6 090 382).

Da mesma maneira, em uma outra realização, o anticorpo ou sua porção de ligação de antígeno preferivelmente contem as seguintes características:

a) dissocia de TNF alfa humano com uma constante de taxa Koff de 1x103 s"1 ou menos, como determinada por ressonância plasmon de superfície;

b) tem um domínio CDR3 de cadeia leve compreendendo a seqüência de aminoá- cidos de SEQ ID NO: 3, ou modificada de SEQ ID NO: 3 através de uma substituição alani- na simples na posição 1, 4, 5, 7 ou 8 ou por uma a cinco substituições conservativas de a- minoácidos em posições 1, 3, 4, 6, 7, 8 e/ou 9;

c) tem um domínio CDR3 de cadeia pesada compreendendo a seqüência de ami- noácidos de SEQ ID NO: 4, ou modificada de SEQ ID NO: 4 através de uma substituição alanina simples na posição 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 ou 11 ou através de uma a cinco substitui- ções conservativas de aminoácidos em posições 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 e/ou 12. Mais preferivelmente, o anticorpo, ou sua porção de ligação de antígeno, dissocia de TNF alfa humano com uma Koff de 5x10 4 s"1 ou menos. Mesmo mais preferivelmente, o anticorpo ou sua porção de ligação de antígeno, dissocia de TNF alfa humano com uma Koff de 1x10 4 s"1 ou menos.

Ainda em uma outra realização, o anticorpo ou sua porção de ligação de antígeno preferivelmente contem uma região variável de cadeia leve (LCVR) tendo um domínio CDR3 compreendendo a seqüência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, ou modificada de SEQ ID NO: 3 por uma substituição alanina simples na posição 1, 4, 5, 7 ou 8, e com uma região variável de cadeia pesada (HCVR) tendo um domínio CDR3 compreendendo a seqüência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, ou modificada de SEQ ID NO: 4 por uma substituição alanina simples na posição 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 ou 11. Preferivelmente, a LCVR ainda tem um domínio CDR2 compreendendo a seqüência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5 (isto é, a CDR2 de VL de D2E7) e a HCVR ainda tem um domínio CDR2 compreendendo a seqüên- cia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6 (isto é, a CDR2 de VH de D2E7). Mesmo mais preferi- velmente, a LCVR ainda tem domínio CDR1 compreendendo a seqüência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7 (isto é, a CDR1 de VL de D2E7) e a HCVR tem um domínio compreen- dendo a seqüência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8 (isto é, a CDR1 de VH de D2E7). As regiões de estrutura para VL preferivelmente são de família de linha germe humana VKI, mais preferivelmente do gene Vk da linha germe humana A20 e mais preferivelmente das seqüências de estrutura VL de D2E7 mostradas em Figuras 1A e 1B de patente U.S. 6 090 382. As regiões de estrutura para VH preferivelmente são da família de linha germe humana Vh3, mais preferivelmente do gene VH de linha germe humana DP-31 e mais preferivelmen- te das seqüências de estrutura VH de D2E7 mostradas em Figuras 2a e 2B de patente U.S. 6090 382.

Da mesma maneira, em uma outra realização, o anticorpo ou sua porção de ligação de antígeno preferivelmente contem uma região variável de cadeia leve (LCVR) compreen- dendo a seqüência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 (isto é, a VL de D2E7) e uma região variável de cadeia pesada (HCVR) compreendendo a seqüência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 (isto é, a VH de D2E7). Em certas realizações, o anticorpo compreende uma região constante de cadeia pesada, tal como uma região constante IgGI, lgG2, lgG3, lgG4, IgA, IgE, IgM ou IgD. Preferivelmente, a região constante de cadeia pesada é uma região cons- tante de cadeia pesada IgGI ou uma região constante de cadeia pesada lgG4. Além disso, o anticorpo pode compreender uma região constante de cadeia leve, tanto uma região cons- tante de cadeia leve kappa como uma região constante de cadeia leve lambda. Preferivel- mente, o anticorpo compreende uma região constante de cadeia leve kapa. Alternativamen- te, a porção de anticorpo pode ser, por exemplo, um fragmento Fab ou um fragmento Fv de cadeia simples. Ainda em outras realizações, a invenção inclui usos de um anticorpo humano isola- do, ou uma sua porção de ligação de antígeno, contendo domínios CDR3 VL e VH relacio- nados a D2E7. Por exemplo, anticorpos , ou suas porções de ligação de antígeno, com uma região variável de cadeia leve (LCVR) tendo um domínio CDR3 compreendendo uma se- qüência de aminoácidos selecionada do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 3, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 e 26 ou com uma região variável de cadeia pe- sada (HCVR) tendo um domínio CDR3 compreendendo uma seqüência de aminoácidos selecionada do grupo consistindo em SEQ ID NOs:4, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 e 35.

O anticorpo TNF alfa usado nos processos e composições da invenção podem ser modificados para aperfeiçoado tratamento de artrite reumatóide. Em algumas realizações, o anticorpo TNF alfa ou seu fragmento de ligação de antígeno, é quimicamente modificado para prover um desejado efeito. Por exemplo, pegilação de anticorpos e fragmentos de anti- corpos da invenção pode ser realizada através de qualquer uma das reações de pegilação conhecidas na técnica, como descrito, por exemplo, nas seguintes referências: Focus on Growth Factors 3:4-10 (1992); EP 0 154 316; e EP 0 401 384 (cada uma das quais é aqui incorporada por referência em sua totalidade). Preferivelmente, a pegilação é realizada via uma reação de acilação ou uma reação de alquilação com uma molécula de polietileno glicol reativa (ou um polímero solúvel em água reativo análogo). Um polímero solúvel em água preferido para pegilação dos anticorpos e fragmentos de anticorpos da invenção é polietile- no glicol (PEG). Como aqui usado, "polietileno glicol" é pretendido abranger qualquer uma das formas de PEG que têm sido usadas para derivar outras proteínas, tal como mono (Cl- CIO) alcoxi- ou ariloxi-polietileno glicol.

Processos para preparação de anticorpos pegílados e fragmentos de anticorpos da invenção genericamente compreenderão as etapas de (a) reação de anticorpo ou fragmento de anticorpo com polietileno glicol, tal como um éster reativo ou derivado aldeído de PEG, sob condições pelo que o anticorpo ou fragmento de anticorpo torna-se ligado a um ou mais grupos PEG, e (b) obtenção de produtos de reação. Será aparente para aqueles versados na técnica selecionar as ótimas condições de reação ou as reações de acilação baseado em parâmetros conhecidos e o desejado resultado.

Anticorpos pegilados e fragmentos de anticorpos genericamente podem ser usados para tratamento de artrite reumatóide através de administração dos anticorpos TNF alfa e fragmentos de anticorpos aqui descritos. Genericamente os anticorpos pegilados e fragmen- tos de anticorpos têm aumentada meia-vida, comparados aos anticorpos não-pegilados e fragmentos de anticorpos. Os anticoros pegilados e fragmentos de anticorpos podem ser empregados sozinhos, juntos, ou em combinação com outras composições farmacêuticas.

Ainda em uma outra realização da invenção, anticorpos TNF alfa ou seus fragmen- tos podem ser alterados onde a região constante do anticorpo é modificada para reduzir pelo menos uma função efetora biológica mediada por região constante em relação a um anticorpo não-modificado. Para modificar um anticorpo da invenção de modo que ele exiba reduzida ligação para o receptor Fc1 o segmento de região constante de imunoglobulina do anticorpo pode sofrer mutação em particulares regiões necessárias para interações com receptor Fc (FcR) (ver, por exemplo, Canfield, S.M. and S.L. Morrison (1991) J. Exp. Méd. 173:1483-1491); e Lund, J. et al. (1991) J. of Immunol. 147:2657-2662). Redução em habili- dade de ligação de FcR do anticorpo também pode reduzir outras funções efetoras que se baseiam em interações FcR1 tais como opsonização e fagocitose e citotoxidez celular de- pendente de antígeno.

Um anticorpo ou porção de anticorpo usada nas composições e processos da in- venção pode ser derivada ou ligada a uma outra molécula funcional (por exemplo, um outro peptídeo ou proteína). Da mesma maneira, os anticorpos e porções de anticorpos da inven- ção são pretendidos incluírem formas derivadas e de outro modo modificadas dos anticor- pos anti-hTNF alfa humanos aqui descritos, incluindo moléculas de adesão imuno. Por e- xemplo, um anticorpo ou porção de anticorpo da invenção pode ser funcionalmente ligado (através de acoplamento químico, fusão genética, associação não-covalente ou de outro modo) a uma ou mais outras entidades moleculares, tal como um outro anticorpo (por e- xemplo, um anticorpo bi-específico ou um diacorpo), um agente detectável, um agente cito- tóxico, um agente farmacêutico, e/ou uma proteína ou peptídeo que pode mediar associação do anticorpo ou porção de anticorpo com uma outra molécula (tal como região de centro strewptavidina ou uma etiqueta poli histidina).

Um tipo de anticorpo derivado é produzido por reticulação de dois ou mais anticor- pos (do mesmo tipo ou de tipos diferentes, por exemplo, para criar anticorpos bi- específicos). Apropriados reticuladores incluem aqueles que são hetero bifuncionais, tendo dois grupos distintamente reativos separados por um apropriado espaçador (por exemplo, éster de m-maleimido benzoil-N-hidroxi succinimida) ou homo bifuncional (por exemplo, suberato de di-succinimidila). Tais Iigadores são disponíveis de Pierce Chemical Company, Rockford, IL.

Agentes detectáveis úteis com os quais um anticorpo ou porção de anticorpo da in- venção pode ser derivado incluem compostos fluorescentes. Agentes detectáveis fluores- centes exemplares incluem fluoresceína, isotiocianato de fluoresceína, rodamina, cloreto de 5-dimetil amina-1-naftaleno sulfonila, ficoeritrina e semelhantes. Um anticorpo também pode ser derivado com enzimas detectáveis, tais como fosfatase alcalina, peroxidase de raiz forte, glucose oxidase e semelhantes. Quando um anticorpo é derivado com uma enzima detectá- vel, ele é detectado através de adição de adicionais reagentes que a enzima usa para pro- duzir um produto de reação detectável. Por exemplo, quando o agente detectável peroxida- se de raiz forte está presente, a adição de peróxido de hidrogênio e diamino benzidina con- duz a um produto de reação colorido, que é detectável. Um anticorpo também pode ser deri- vado com biotina, e detectado através de medição indireta de ligação de avidina ou strepta- vidina.

Um anticorpo, ou porção de anticorpo, usado nos processos e composições da in- venção, pode ser preparado através de expressão recombinante de genes de cadeia leve e pesada de imunoglobulina em uma célula hospedeira. Para expressar recombinantemente um anticorpo, uma célula hospedeira é transfectada com um ou mais vetores de expressão recombinantes transportando fragmentos de ADN codificando as cadeias leve e pesada de imunoglobulina do anticorpo de modo que as cadeias leve e pesada são expressas na célula hospedeira e, preferivelmente, secretadas no meio no qual as células hospedeiras são culti- vadas, a partir de cujo meio os anticorpos podem ser recuperados. Metodologias ADN re- combinante padrões são usadas para obtenção de genes de cadeia leve e pesada de anti- corpo, incorporação destes genes em vetores de expressão recombinantes e introdução de vetores em células hospedeiras, tais como aquelas descritas em Sambrook, Fritsch and Ma- niatis (eds.), Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor, N.Y., (1989), Ausubel, F. M. et al. (eds.) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates, (1989) e na patente US 4 816 397 por Boss et al.

Para expresser adalimumabe (D2E7) ou um anticorpo relacionado com adalimuma- be (D2E7), fragmentos de ADN codificando as regiões variáveis de cadeia leve e pesada são primeiro obtidas. Estes ADNs podem ser obtidos através de amplificação e modificação de seqüências variáveis de cadeia leve e pesada de linha germe usando a reação de cadeia polimerase (PCR). Seqüências de ADN de linha germe para genes de região variável de cadeia leve e pesada humanos são conhecidas na técnica (ver, por exemplo, base de dados de seqüência de linha germe humana "Vbase"; ver também Kabat, E.A, et al., (1991) Se- quences of Proteins of Immunological lnterest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Tomlinson, I. M., et al., (1992) "The Repertoi- re of Human Germline Vh Sequences Revelas about Fifty Groups of Vh Segments with Diffe- rent Hypervariable Loops" J. Mol. Biol. 227:776-798; e Cox, J.P.L. et al. (1994) "A Directory of Human Germ-Iine V78 Segments Reveals a Strong Bias in their Usage" Eur. J. Immunol. 24:827-836; os conteúdos de cada um dos quais são aqui expressamente incorporados por referência). Para obter um fragmento de ADN codificando a região variável de cadeia pesa- da de D2E7, ou um anticorpo relacionado com D2E7, um membro da família VH3 de genes VH de linha germe humanos é amplificado através de PCR padrão. Mais preferivelmente, a seqüência de linha germe VH DP-31 é amplificada. Para obter um fragmento de ADN codifi- cando a região variável de cadeia leve de D2E7, ou um anticorpo relacionado com D2E7, um membro da família VkI de genes VL de linha germe humana é amplificado através de PCR padrão. Mais preferivelmente, a seqüência de linha germe VL A20 é amplificada. Inici- adores de PCR apropriados para uso na amplificação de seqüências VL de linha germe A20 e VH de linha germe DP-31 podem ser projetadas baseadas nas seqüências de nucleotí- deos mostradas nas referências citadas supra, usando processos padrões.

Uma vez os fragmentos VH e VL de linha germe sejam obtidos, estas seqüências podem ser submetidas a mutação para codificarem as seqüências de aminoácidos de D2E7 ou relacionadas a D2E7 aqui mostradas. As seqüências de aminoácidos codificadas pelas seqüências de ADN de VH e VL de linha germe são primeiro comparadas às seqüências de aminoácidos de VH e VL de D2E7 ou relacionadas com D2E7 para identificar resíduos de aminoácidos na seqüência de D2E7 ou relacionada a D2E7 que diferem de linha germe. Então, os apropriados nucleotídeos das seqüências de ADN de linha germe são submetidos a mutação de modo que a seqüência de linha germe mutante codifique a seqüência de ami- noácidos de D2E7 ou relacionada com D2E7, usando o código genético para determinar quais mudanças de nucleotídeos devem ser feitas. Mutagênese das seqüências de linha germe é realizada através de processos padrões, tal como mutagênese mediada com PCR (onde os nucleotídeos mutantes são incorporados nos iniciadores de PCR de modo que o produto de PCR contem a mutação) ou mutagênese direcionada de sitio.

Além disso, deve ser notado que se as seqüências de "linha germe" obtidas por amplificação PCR codificam diferenças de aminoácidos nas regiões de estrutura a partir da configuração de linha germe verdadeira (isto é, diferenças na seqüência amplificada compa- rada à seqüência de linha germe verdadeira, por exemplo,como um resultado de mutação somática), pode ser desejável mudar estas diferenças de aminoácidos de volta para as se- qüências de linha germe verdadeiras (isto é, "contra-mutação" (backmutation) de resíduos de estrutura para a configuração de linha germe).

Uma vez fragmentos de ADN codificando segmentos de VH e VL de D2E7 ou rela- cionados a D2E7 sejam obtidos (através de amplificação e mutagênese de genes VH e VL de linha germe, como descrito acima), estes fragmentos de ADN ainda podem ser manipu- lados através de técnicas padrões de ADN recombinante, por exemplo, para converter os genes de região variável a genes de cadeia de anticorpo de inteiro comprimento, a genes de fragmento Fab ou a um gene scFv. Nestas manipulações, um fragmento de ADN codifican- do VL ou VH é operativamente ligado a um outro fragmento de ADN codificando uma outra proteína, tal como uma região constante de anticorpo ou um Iigador flexível. O termo "ligado operativamente", como usado neste contexto, é pretendido significar que os dois fragmentos de ADN estão ligados de modo que as seqüências de aminoácidos codificadas pelos dois fragmentos de ADN continuam em-estrutura.

O ADN isolado codificando a região VH pode ser convertido a um gene de cadeia pesada de inteiro - comprimento através de ligação operativa de ADN codificando VH a uma outra molécula de ADN codificando regiões constantes de cadeia pesada (CH1, CH2 e CH3). As seqüências de genes humanos de região constante de cadeia pesada são conhe- cidas na técnica (ver, por exemplo, Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteíns of Im- munological lnterest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Pu- blication No. 91-3242) e fragmentos de AND abrangendo estas regiões podem ser obtidos através de amplificação PCR padrão. A região constante de cadeia pesada pode ser uma região constante IgGI, lgG2, lgG3, lgG4, IgA, IgE, IgM ou IgD, mas preferivelmente é uma região constante IgGI ou lgG4. Para um gene de cadeia pesada de fragmento Fab, o ADN codificando VH pode ser operativamente ligado a uma outra molécula de ADN codificando somente a região constante CH1 de cadeia pesada.

O ADN isolado codificando a região VL pode ser convertido em um gene de cadeia leve de inteiro comprimento (assim como um gene de cadeia leve Fab) através de ligação operativamente de ADN codificando VL e uma outra molécula de ADN codificando a região constante de cadeia leve, CL. As seqüências de genes de região constante de cadeia leve humana são conhecidas na técnica (ver, por exemplo, Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological lnterest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242) e fragmentos de AND abrangendo estas regiões podem ser obtidos através de amplificação PCR padrão. A região constante de cadeia leve pode ser uma região constante kapa ou lambda, mas preferivelmente é uma região constan- te kapa.

Para criar um gene scFv, os fragmentos de ADN codificando VH e VL são operati- vamente ligados a um outro fragmento codificando um Iigador flexível, por exemplo, codifi- cando a seqüência de aminoácidos (GIy4-Ser)3, de modo que as seqüências VH e VL pos- sam ser expressas como uma proteína de cadeia simples contígua, com as regiões VL e VH ligadas pelo Iigador flexível (ver, por exemplo, Bird et al. (1988) Science 242:423—426; Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85:5879—5883; MacCafferty et al., Nature (1990) 348:552-554).

Para expresser os anticorpos, ou porções de anticorpos usados na invenção, ADNs codificando cadeias leves e pesadas parciais ou de inteiro comprimento, obtidos como des- crito acima, são inseridos em vetores de expressão de modo que os genes são operativa- mente ligados a seqüências de controle transcricional e traducional. Neste contexto, o termo "ligado operativamente" é pretendido significar que um gene anticorpo está ligado em um vetor de modo que seqüências de controle transcricional e traducional dentro do vetor ser- vem sua função pretendida de regulação de transcrição e tradução do gene de anticorpo. O vetor de expressão e seqüências de controle de expressão são escolhidas para serem com- patíveis com a célula hospedeira de expressão usada. O gene de cadeia leve de anticorpo e o gene de cadeia pesada de anticorpo podem ser inseridos em vetores separados ou, mais tipicamente, ambos genes são inseridos no mesmo vetor de expressão. Os genes de anti- corpo são inseridos no vetor de expressão através de processos padrões (por exemplo, li- gação de sítios de restrição der complementaridade sobre o fragmento de gene de anticorpo e vetor, ou ligação de extremidade embotada se nenhum sítio de restrição está presente). Antes de inserção das seqüências de cadeia leve ou pesada de D2E7 ou relacionadas a D2E7, o vetor de expressão já pode transportar seqüências de região constante de anticor- po. Por exemplo, uma abordagem para converter as seqüências VL e VH de D2E7 ou rela- cionadas com D2E7 em genes de anticorpo de inteiro comprimento é inserir os mesmos em vetores de expressão já codificando regiões constantes de cadeia leve e constantes de ca- deia pesada, respectivamente, de modo que o segmento VH é operativamente ligado ao segmento(s) CH dentro do vetor e o segmento VL é operativamente ligado ao segmento CL dentro do vetor. Adicionalmente ou alternativamente, o vetor de expressão recombinante pode codificar um peptídeo sinal que facilita secreção da cadeia de anticorpo a partir de uma célula hospedeira. O gene de cadeia de anticorpo pode ser clonado no vetor de modo que o peptídeo sinal seja ligado em-estrutura ao terminus amino do gene de cadeia de anticorpo. O peptídeo sinal pode ser um peptídeo sinal imunoglobulina ou um peptídeo sinal heterólogo (isto é, um peptídeo sinal de uma proteína não-imunoglobulina).

Em adição aos genes de cadeia de anticorpo, os vetores de expressão recombinan- tes da invenção transportam seqüências reguladoras que controlam a expressão dos genes de cadeia de anticorpo em uma célula hospedeira. O termo "seqüência reguladora" é pre- tendido incluir promotores, aperfeiçoadores e outros elementos de controle de expressão (por exemplo, sinais de políadenilação) que controlam a transcrição ou tradução dos genes de cadeia de anticorpo. Tais seqüências reguladoras são descritas, por exemplo, em Goed- del; Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Die- go, CA (1990). Será apreciado por aqueles versados na técnica que o projeto do vetor de expressão, incluindo a seleção de seqüências reguladoras pode depender de fatores tais como a escolha da célula hospedeira a ser transformada, o nível de expressão de proteína desejado, etc. Seqüências reguladoras preferidas para expressão em célula hospedeira mamífera incluem elementos virais que direcionam altos níveis de expressão de proteína em células mamíferas, tais como promotores e/ou aperfeiçoadores derivados de citomegaloví- rus (CMV) (tal como o promotor / aperfeiçoador CMV), vírus símio 40 (SV40) (tal como o promotor / aperfeiçoador SV40), adenovírus (por exemplo, o promotor tardio principal ade- novírus (AdMLP)) e polioma. Para ainda descrição de elementos reguladores virais, e suas seqüências, ver, por exemplo, patente U.S. 5 168 062 por Stinski, patente U.S. 4 510 245 por Bell et al. e patente U.S. 4 968 615 por Schaffner et al.

Em adição aos genes de cadeia de anticorpo e seqüências reguladoras, os vetores de expressão recombinantes usados na invenção podem transportar adicionais seqüências, tais como seqüências que regulam replicação do vetor em células hospedeiras (por exem- pio, origens de replicação) e genes marcadores selecionáveis. O gene marcador selecioná- vel facilita seleção de células hospedeiras nas quais o vetor foi introduzido (ver, por exem- plo, patentes U.S. 4 399 216, 4 634 665 e 5 179 017, todas por Axel et al.). Por exemplo, tipicamente o gene marcador selecionável confere resistência a drogas, tais como G418, higromicina ou metotrexato, sobre uma célula hospedeira na qual o vetor foi introduzido. Genes marcadores selecionáveis preferidos incluem o gene diidrofolato redutase (DHFR) (para uso em células hospedeiras dhfr" com seleção / amplificação de metotrexato) e o gene neo (para seleção de G418).

Para expressão das cadeias leve e pesada, o vetor(es) de expressão codificando as cadeias leve e pesada é transfectado em uma célula hospedeira através de técnicas pa- drões. As várias formas do termo "transfecção" são pretendidas abrangerem uma ampla variedade de técnicas comumente usadas para a introdução de ADN exógeno em uma célu- la hospedeira procariótica ou eucariótica, por exemplo, eletroporação, prepcipitação com fosfato de cálcio, transfecção com DEAE-dextran, e semelhantes. Embora seja teoricamente possível expressar os anticorpos da invenção em células hospedeiras procarióticas ou euca- rióticas, expressão de anticorpos em células eucarióticas, e mais preferivelmente células hospedeiras mamíferas, são as mais preferidas porque tais células eucarióticas, e em parti- cular células mamíferas, são mais prováveis que células procarióticas de montarem e secre- tarem um anticorpo propriamente dobrado e imunologicamente ativo. Expressão procariótica de genes de anticorpo foi reportada ser ineficaz para produção de altos rendimentos de anti- corpo ativo (Boss, M.A. and Wood, C. R. (1985) ImmunoIogyToday 6:12-13).

Células hospedeiras mamíferas preferidas para expressão de anticorpos recombi- nantes da invenção incluem células de ovário de hamster Chinês (células CHO) (incluindo células CHO dhfr, descritas em Urlaub and Chasín (1980) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 77:4216-4220, usadas com um marcador selecionável DHFR, por exemplo, como descrito em R.J. Kaufman e P.A. Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601-621), células de mieloma NOS, células COS e células SP2. Quando vetores de expressão recombinantes codificando os genes de anticorpos são introduzidos em células hospedeiras mamíferas, os anticorpos são produzidos através de cultura de células hospedeiras por um período de tempo suficiente para permitir expressão do anticorpo nas células hospedeiras ou, mais preferivelmente, se- creção do anticorpo no meio de cultura no qual as células hospedeiras são crescidas. Anti- corpos podem ser recuperados do meio de cultura usando processos padrões de purificação de proteína.

Células hospedeiras também podem ser usadas para produção de porções de anti- corpos intactas, como fragmentos Fab ou moléculas de scFv. É entendido que variações sobre o procedimento acima estão dentro do escopo da presente invenção. Por exem- plo,pode ser desejável transfectar uma célula hospedeira com ADN codificando uma cadeia leve ou a cadeia pesada (mas não ambas) de um anticorpo desta invenção. Tecnologia de ADN recombinante também pode ser usada para remover algum ou todo o ADN codificando qualquer ou ambas cadeias leve e pesada que não são necessárias para ligação a hTNF alfa. As moléculas expressas de tais moléculas de ADN truncado também são abrangidas pelos anticorpos da invenção. Em adição, anticorpos bifuncionais podem ser produzidos nos quais uma cadeia leve e uma pesada são um anticorpo da invenção e as outras cadeias leve e pesada são específicas para um antígeno outro que não hTNF alfa através de reticu- lação de um anticorpo da invenção a um segundo anticorpo através de processos padrões de reticulação química.

Em um sistema preferido para expressão recombinante de um anticorpo, ou sua porção de ligação a antígeno, da invenção, um vetor de expressão recombinante codifican- do ambas a cadeia pesada de anticorpo e a cadeia leve de anticorpo é introduzido em célu- las dhfr-CHOatravés de transfecção mediada com fosfato de cálcio. Dentro do vetor de ex- pressão recombinante, os genes de cadeia pesada e leve de anticorpo são cada um opera- tivamente ligado a elementos reguladores promotor AdMLP / aperfeiçoador CMV para dirigir altos níveis de transcrição dos genes. O vetor de expressão recombinante também transpor- ta um gene DHFR, que permite seleção de células CHOque foram transfectadas com o vetor usando seleção / amplificação com metotrexato. As células hospedeiras transformantes se- lecionadas são cultivadas para permitir expressão das cadeias pesada e leve de anticorpo e anticorpo intacto é recuperado do meio de cultura. Técnicas de biologia molecular padrão são usadas para preparar o vetor de expressão recombinante, transfectar as células hospe- deiras, selecionar transformantes, cultivar as células hospedeiras e recuperar o anticorpo do meio de cultura.

Em vista do citado anteriormente, ácido nucléico, vetor e composições de célula hospedeira que podem ser usadas para expressão recombinante dos anticorpos e porções de anticorpos usadas na invenção incluem ácidos nucléicos, e vetores compreendendo os ditos ácidos nucléicos, compreendendo o anticorpo TNF alfa humano adalimumabe (D2E7). A seqüência de nucleotídeos codificando a região variável de cadeia leve de D2E7 é mos- trada em SEQ ID NO: 36. O domínio CDR1 da LCVR abrange nucleotídeos 70-102, o domí- nio CDR2 abrange nucleotídeos 148-168 e o domínio CDR3 abrange nucleotídeos 265-291. A seqüência de nucleotídeos codificando a região variável de cadeia pesada D2E7 é mos- trada em SEQ ID NO: 37. O domínio CDR1 da HCVR abrange nucleotídeos 91-105, o domí- nio CDR2 abrange nucleotídeos 148-198 e o domínio CDR3 abrange nucleotídeos 295-330. Será apreciado por aqueles versados que seqüências de nucleotídeos codificando anticor- pos relacionados a D2E7, ou suas porções (por exemplo, um domínio CDR, tal como um domínio CDR3), podem ser derivadas das seqüências de nucleotídeos codificando a LCVR e HCVR de D2E7 usando o código genético e técnicas padrões de biologia molecular. Anticorpos humanos recombinantes da invenção em adição a D2E7 ou uma sua porção de ligação de antígeno, ou anticorpos relacionados com D2E7 aqui mostrados po- dem ser isolados através de seleção de uma biblioteca de anticorpos combinatorial recom- binante, preferivelmente uma biblioteca de mostra de fago scFv, preparada usando ADNc's VL e VH humanos preparados de ARNm derivado de linfócitos humanos. Metodologias para preparação e seleção de tais bibliotecas são conhecidas na técnica. Em adição a kits co- mercialmente disponíveis para geração de bibliotecas de mostra de fago (por exemplo, o Pharmacia Recombinant Phage Antibody System, catálogo N0 27-9400-01; e o kit de mostra de fago Stratagene SurfZAP1 N0 de catálogo 240612), exemplos de processos e reagentes particularmente suscetíveis para uso na geração e seleção de bibliotecas de mostra de anti- corpos podem ser encontrados em, por exemplo, Ladner et al. patente U.S. 5 223 409; Kang et al. publicação PCT WO 92/18619; Dower et al. publicação PCT WO 91/17271; Winter et al. publicação PCT WO 92/20791; Markland et al. publicação PCT WO 92/15679; Breitling et al. publicação PCT WO 93/01288; McCafferty et al. publicação PCT WO 92/01047; Garrard et al. publicação PCT WO 92/09690; Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372; Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-65; Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281 McCafferty et al., Nature (1990) 348:552-554; Griffiths et al. (1993)EMBO J 12:725-734 Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896;Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628 Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580; Garrard et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377 Hooggenboom et al. (1991) Nuc Aeid Res. 19:4133-4137; e Barbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982.

Em uma realização preferida, para isolar anticorpos humanos com alta afinidade e uma baixa constante de taxa fora para hTNF alfa, um anticorpo anti-hTNF alfa murino tendo alta afinidade e uma baixa constante de taxa fora para hTNF alfa (por exemplo, MAK 195, o hibridoma que tem número de depósito ECACC 87 050801) é primeiro usado para selecio- nar seqüências de cadeia leve e pesada humanas tendo similar atividade Iigante na direção de hTNF alfa, usando os processos de impressão de epítopo descritos em Hoogenboom et al., publicação PCT WO 93/06213. As bibliotecas de anticorpos usadas neste processo são preferivelmente bibliotecas scFv preparadas e selecionadas como descrito em McCafferty et al., publicação PCT WO 92/01047, McCafferty et al., Nature (1990) 348:552-554; e Griffith set al., (1993) EMBO J 12:725-734. As bibliotecas de anticorpos scFv preferivelmente são selecionadas usando TNF alfa humano como o antígeno.

Uma vez segmentos VL e VH humanos iniciais sejam selecionados, experimentos "misturar e ajustar", nos quais diferentes pares dos segmentos VL e VH selecionados inici- almente são selecionados para ligação de hTNF alfa, são realizados para seleção de prefe- ridas combinações de par VL/VH. Adicionalmente, para ainda aperfeiçoar a afinidade e/ou diminuir a constante de taxa fora para ligação de hTNF alfa, os segmentos VL e VH do par(es) VL/VH preferido podem sofrer mutação randômica, preferivelmente dentro da região CDR3 de VH e/ou VL1 em um processo análogo ao processo de mutação somática in vivo responsável por maturação de afinidade de anticorpos durante uma resposta imune natural. Esta maturação de afinidade in vitro pode ser realizada através de amplificação de regiões VH e VL usando iniciadores de PCR complementares para a CDR3 de VH ou CDR3 de VL1 respectivamente, cujos iniciadores foram "spiked" com uma mistura randômica das quatro bases nucleotídeos em certas posições de modo que os resultantes produtos de PCR codifi- cam segmentos VH e VL nos quais mutações randômicas foram introduzidas nas regiões CDR3 de VH e/ou VL. Estes segmentos VH e VL de mutação randômica podem ser re- selecionados para ligação a hTNF alfa e seqüências que exibem alta afinidade e uma baixa taxa fora para ligação de hTNF alfa podem ser selecionadas.

Seguindo seleção e isolamento de um anticorpo hTNF alfa da invenção a partir de uma biblioteca de mostra de imunoglobulina recombinante, ácido nucléico codificando o se- lecionado anticorpo pode ser recuperado da embalagem de mostra (por exemplo, a partir de genoma de fago) e subclonado em outros vetores de expressão através de técnicas de ADN recombinante padrões. Se desejado, o ácido nucléico pode ser ainda manipulado para criar outras formas de anticorpos da invenção (por exemplo, ligado a ácido nucléico codificando adicionais domínios de imunoglobulina, tais como adicionais regiões constantes). Para ex- pressar um anticorpo humano recombinante isolado através de seleção de uma biblioteca combinatorial, o ADN codificando o anticorpo é clonado em um vetor de expressão recombi- nante e introduzido em células hospedeiras mamíferas, como descrito ainda em detalhes acima.

Processos de isolamento de anticorpos neutralizantes humanos com alta afinidade e uma baixa constante de taxa fora para hTNF alfa são descritos em patentes U.S. 6 090 382, 6 258 562 e 6 509 015, cada das quais é aqui incorporada por referência.

IV.Substâncias Para Uso no Dispositivo de Injeção Automático

Os processos e composições da invenção podem ser usados com dispositivos de injeção automáticos que administram essencialmente qualquer substância ou medicação que seja apropriada para administração por injeção. Tipicamente, a substância ou medica- ção estará em uma forma fluida, por exemplo, líquida, embora medicações em outras for- mas tais como géis ou semi - sólidos, pastas, soluções em partículas, etc., também possam ser apropriadas para uso se o dispositivo de injeção automático é projetado para permitir a administração de tais formas de medicação.

Medicações preferidas são agentes biológicos, tais como anticorpos, citocinas, va- cinas, proteínas de fusão e fatores de crescimento. Processos de fabricação de anticorpos são descritos acima.

Exemplos não-limitantes de outros agentes biológicos que podem ser usados como a medicação no dispositivo de injeção automático incluem mas não são limitados a anticor- pos para ou antagonistas de citocinas humanas ou fatores de crescimento, por exemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, IL-21, IL-23, interfe- rons, EMAP-II, GM-CSF, FGF, e PDGF; anticorpos para moléculas de superfície de célula tais como CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA ou seus Iigantes incluindo CD154 (gp39 ou CD40L); inibidores de enzima de conversão de TNF alfa (TACE); inibidores de IL-1 (inibidores de enzima de con- versão de interleucina-1, IL-1 RA1 etc.); interleucina 11; antagonistas de IL-18 incluindo anti- corpos IL-18 ou receptores de IL-18 solúveis, ou proteínas de ligação de IL-18; inibidores anti-CD4 não-esgotantes; antagonistas do caminho co-estimulador CD80 (B7.1) ou CD86 (B7.2) incluindo anticorpos,receptores solúveis ou Iigantes antagonísticos; agentes que inter- ferem com sinalização através de citocinas pró-inflamatórias como TNF alfa ou IL-1 (por exemplo, IRAK, NIK, IKK, p38 ou inibidores de MAP cinase); inibidores de enzima de con- versão de IL-1 β (ICE); inibidores de sinalização de célula-Ttais como inibidores de cinase; inibidores de metaloproteinase; inibidores de enzima de conversão de angiotensina; recepto- res de citocina solúveis e seus derivados (por exemplo, receptores de TNF p55 ou p75 e os derivados p75TNFRIgG (Enbrel e p55TNFRIgG (Lenercept)), SIL-1R1, slL-1 Rll, slL-6R); citocinas antiinflamatórias (por exemplo, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 e TGF-beta); Rituximabe; IL-1 TRAP; MRA; CTLA4-lg; IL-18 BP; anti-IL-18; anti-IL 15; IDEC-CE9.1/SB 210396 (anti- copor anti-CD4 primatizado não-esgotante; IDEC/SmithKline; ver, por exemplo, Arthritis & Rheumatism (1995) Vol. 38, S185); DAB 486-IL-2 e/ou DAB 389-IL-2 (proteínas de fusão IL- .2; Seragen; ver, por exemplo, Arthritis & Rheumatism (1993) Vol. 36, 1223); Anti-Tac (anti- IL-2Ra humanizado; Protein Design Labs/Roche); IL-4 (citocina antiinflamatória; DNAX/Schering); IL-10 (SCH 52000; IL-10 recombinante, citocina antiinflamatória; DNAX/Schering); agonistas de IL-10 e/ou IL-4 (por exemplo, anticorpos agonistas); IL-1 RA (antagonista de receptor de IL-1; Synergen/Amgen); anakinra (Kineret/Amgen); TNF-bp/s- TNF (proteína de ligação de TNF solúvel; ver, por exemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S284; Amer. J. Physiol. - Heart and Circulatory Physiology (1995) Vol. 268, pp. 37-42); R973401 (inibidor Tipo IV de fosfodiesterase; ver, por exemplo, Arthritis & Rheumatism (1996)Vol. 39, No. 9 (suplemento), S282); MK-966 (inibidor de COX- .2; ver, por exemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S81); Ilo- prost (ver, por exemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S82); inibidor de Ick e/ou zap-70 (inibidor da tirosina cinase zap-70 ou Ick); inibidor de VEGF e/ou inibidor de VEGF-R (inibidores de fator de crescimento de célula endotelial vascular ou re- ceptor de fator de crescimento de célula endotelial vascular; inibidores de angiogênese); inibidores de TNF-convertase; anticorpos anti-IL-12; anticorpos anti-IL-18; inibidores de in- terleucina -11 (ver, por exemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), 296); interleucina-13 (ver, por exemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (su- plemento), S308); interleucina -17 (ver, por exemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S120); globulina anti-timócito; anticorpos anti-CD4; toxinas CD5; oligo- desoxinucleotídeos fósforotioato anti-sentido ICAM-1 (ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); receptor 1 de complemento solúvel (TP10; T Cell Sciences, Inc.); e anticorpos anti-IL2R.

Composições farmacêuticas podem ser carregadas no dispositivo de injeção auto- mático da invenção para liberação para um usuário. Em uma realização, anticorpos, porções de anticorpos, assim como outros inibidores de TNF alfa, podem ser incorporados em com- posições farmacêuticas apropriadas para administração a um usuário usando o dispositivo da invenção. Tipicamente, a composição farmacêutica compreende um anticorpo, porção de anticorpo, ou outro inibidor de TNF alfa, e um carreador farmaceuticamente aceitável. Como aqui usado, "carreador farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes anti-bacterianos e anti-fungos, agentes de re- tardo de absorção e isotônicos, e semelhantes que são fisiologicamente compatíveis. E- xemplos de carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem um ou mais de água, solu- ção salina, solução salina tamponada com fosfato, dextrose, glicerol, etanol e semelhantes, assim como suas combinações. Em muitos casos, é preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poli álcoois como manitol, sorbitol, ou cloreto de sódio na composição. Carreadores farmaceuticamente aceitáveis ainda podem compreender menores quantidades de substâncias auxiliares como agentes umectantes ou emulsificantes, preservativos ou tampões, que aperfeiçoam a vida de prateleira ou eficácia do anticorpo, porção de anticorpo, ou outro inibidor de TNF alfa.

As composições para uso nos processos e composições da invenção podem estar em uma variedade de formas de acordo com a via de administração de dispositivo da inven- ção, incluindo, por exemplo, soluções líquidas (por exemplo, soluções injetáveis e infusí- veis), dispersões ou suspensões. Em uma realização preferida, o anticorpo ou outro inibidor de TNF alfa é administrado através de injeção subcutânea usando o dispositivo da invenção. Em uma realização, o usuário administra o inibidor de TNF alfa, incluindo, mas não limitado a, anticorpo TNF alfa, ou sua porção de ligação de antígeno, a si próprio(a) usando o dispo- sitivo da invenção.

Composições terapêuticas tipicamente têm de ser estéreis e estáveis sob as condi- ções de fabricação e estocagem. A composição pode ser formulada como uma solução, micro emulsão, dispersão, lipossoma, ou outra estrutura ordenada apropriada para alta con- centração de droga. Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas através de incorpo- ração de composto ativo (isto é, anticorpo, porção de anticorpo, ou outro inibidor de TNF alfa) na quantidade requerida em um solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados acima, como requerido, seguido por esterilização em filtração. Genericamente, dispersões são preparadas através de incorporação de composto ativo em um veículo estéril que contem um meio de dispersão básico e os outros ingredientes reque- ridos a partir daqueles enumerados acima. No caso de pulverizados estéreis para a prepa- ração de soluções injetáveis estéreis, os processos preferidos de preparação são secagem à vácuo e secagem de congelamento que rende um pulverizado do ingrediente ativo plus qualquer adicional ingrediente desejado a partir de uma sua solução previamente filtrada com esterilização. A própria fluidez de uma solução pode ser mantida, por exemplo, através do uso de um revestimento tal como lecitina, através de manutenção do requerido tamanho de partícula no caso de dispersão e através de uso de tensoativos. Prolongada absorção de composições injetáveis pode ser efetuada através de inclusão na composição de um agente que retarda absorção, por exemplo, sais monoestearato e gelatina.

Em uma realização, a invenção inclui um dispositivo de injeção automático, por e- xemplo, caneta autoinjetora, compreendendo um inibidor de TNF alfa efetivo e um carreador farmaceuticamente aceitável. Assim, a invenção prove um dispositivo de injeção automático pré-enchido compreendendo um inibidor de TNF alfa.

Em uma realização, o anticorpo ou porção de anticorpo para uso nos processos da invenção é incorporado em uma formulação farmacêutica como descrito em PCT/IB03/04502 e pedido U.S. 20040033228, aqui incorporados por referência. Esta formu- lação inclui uma concentração de 50 mg/ml_ do anticorpo D2E7 (adalimumabe), onde uma caneta autoinjetora compreende 40 mg de anticorpo para injeção subcutânea. Em uma rea- lização, o dispositivo de injeção automático da invenção (ou mais especificamente a seringa do dispositivo) compreende uma formulação de adalimumabe tendo a seguinte fórmula: ada- limumabe, cloreto de sódio, fosfato de sódio diidratado mono-básico, fosfato de sódio diidra- tado di-básico, citrato de sódio, mácido cítrico monoidratado, manitol, polisorbato 80 e água, por exemplo, água para injeção. Em uma outra realização, o dispositivo de injeção automáti- co compreende um volume de adalimumabe incluindo 40 mg de adalimumabe, 4,93 mg de cloreto de sódio, 0,69 mg de diidrato de fosfato de sódio mono-básico, 1,22 mg de diidrato de fosfato de sódio di-básico, 0,24 mg de citrato de sódio, 1,04 mg de monoidrato de ácido cítrico, 9,6 mg de manitol, 0,8 mg de polisorbato 80 e água, por exemplo, água para injeção. Em uma realização, hidróxido de sódio é adicionado quando necessário para ajustar o pH.

A quantidade de dose de inibidor de TNF alfa no dispositivo de injeção automático pode variar de acordo com o distúrbio para o qual o inibidor de TNF alfa está sendo usado para tratar. Em uma realização, a invenção inclui um dispositivo de injeção automático com- preendendo uma dose de adalimumabe de cerca de 20 mg de adalimumabe; 40 mg de ada- limumabe; 80 mg de adalimumabe; e 160 mg de adalimumabe. Deve ser notado que para todas as faixas aqui descritas, incluindo as faixas de doses, todos os números intermediá- rios para os valores recitados são incluídos na invenção, por exemplo, 36 mg de adalimu- mabe, 48 mg de adalimumabe, etc. Em adição, faixas recitadas usando os ditos números também são incluídas, por exemplo, 40 a 80 mg de adalimumabe. Os números aqui recita- dos não são pretendidos limitarem o escopo da invenção.

Os anticorpos e inibidores de TNF alfa usados na invenção também podem ser ad- ministrados na forma de formulações de cristal de proteína que incluem uma combinação de cristais de proteína encapsulados em um carreador polimérico para formação de partículas revestidas. As partículas revestidas da formulação de cristal de proteína podem ter uma morfologia esférica e serem microesferas de até 500 micrometros em diâmetro ou elas po- dem ter alguma outra morfologia e serem micro - partículas. A concentração aperfeiçoada de cristais de proteína permite que o anticorpo da invenção seja liberado subcutaneamente. Em uma realização, os anticorpos TNF alfa da invenção são liberados via um sistema de liberação de proteína, onde uma ou mais de uma formulação ou composição de cristal de proteína, é administrada a um usuário com um distúrbio relacionado a TNF alfa. Composi- ções e processos de preparação de formulações estabilizadas de cristais de anticorpo intei- ro ou cristais de fragmentos de anticorpos também são descritos em WO 02/072636, que é aqui incorporado por referência. Em uma realização, uma formulação compreendendo os fragmentos de anticorpos cristalizados descritos em PCT/IB03/04502 e pedido U.S.20040033228, aqui incorporados por referência, é usada para tratar artrite reumatóide usan- do os processos da invenção. Compostos ativos suplementares também podem ser incorporados nas composi- ções. Em certas realizações, um anticorpo ou porção de anticorpo para uso nos processos da invenção é co-formulado com e/ou co-administrado com um ou mais agentes terapêuti- cos adicionais, incluindo um inibidor ou antagonista de artrite reumatóide. Por exemplo, um anticorpo anti-hTNF alfa ou porção de anticorpo pode ser co-formulada e/ou co-administrada com um ou mais adicionais anticorpos que ligam outros alvos associados com distúrbios relacionados a TNF alfa (por exemplo, anticorpo que ligam outras citocinas ou que ligam moléculas de superfície de célula), uma ou mais citocinas, receptor de TNF alfa solúvel (ver, por exemplo, publicação PCT WO 94/06476) e/ou um ou mais agentes químicos que inibem produção ou atividade de hTNF alfa (tal como derivados ciclo hexano ilideno como descritos na publicação PCT WO 93/19751) ou qualquer sua combinação. Além disso, um ou mais anticorpos da invenção podem ser usados em combinação com dois ou mais dos agentes terapêuticos anteriores. Tais terapias de combinação podem vantajosamente utilizar meno- res dosagens dos agentes terapêuticos administrados, assim evitando possíveis efeitos co- laterais, complicações ou baixo nível de resposta pelo paciente associado com várias mono- terapias. Adicionais agentes que podem ser usados em combinação com um anticorpo TNF alfa ou porção de anticorpo são descritos no pedido U.S. 11/800531, aqui incorporado por referência em sua totalidade. O dispositivo de injeção automático, por exemplo, caneta auto-injetora, da invenção pode incluir uma "quantidade terapeuticamente efetiva" ou uma "quantidade profilaticamente efetiva" de um anticorpo ou porção de anticorpo da invenção. Uma "quantidade terapeutica- mente efetiva" refere-se a uma quantidade efetiva, em dosagens e por períodos de tempo necessários, para obtenção de desejado resultado terapêutico. Uma quantidade terapeuti- camente efetiva do anticorpo, porção de anticorpo, ou outro inibidor de TNF alfa pode variar de acordo com fatores tais como o estado de doença, idade, sexo, e peso do indivíduo, e a habilidade do anticorpo, porção de anticorpo, outro inibidor de TNF alfa para elicitar uma desejada resposta no indivíduo. Uma quantidade terapeuticamente efetiva é também uma na qual quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais do anticorpo, porção de anticorpo, ou outro inibidor de TNF alfa são superados pelos efeitos terapeuticamente benéficos. Uma "quanti- dade profilaticamente efetiva" refere-se a uma quantidade efetiva, em dosagens e por perío- dos de tempo necessários, para obter o desejado resultado profilático. Tipicamente, uma vez que uma dose profilática é usada em pacientes antes de, ou em um estágio inicial de doença, a quantidade profilaticamente efetiva será menos que a quantidade terapeuticamen- te efetiva.

V.Artiqos de Fabricação da Invenção

A invenção também provê um artigo de fabricação ou kit compreendendo o disposi- tivo de injeção automático da invenção. Em uma realização da invenção, o kit compreende um dispositivo injetor automático, por exemplo, uma caneta auto - injetora tal como a caneta HUMIRA, compreendendo uma droga líquida, por exemplo, um inibidor de TNF alfa, tal co- mo um anticorpo, e instruções para administração da droga líquida. Em uma realização, o kit compreende instruções para liberação de um inibidor de TNF alfa para tratamento de um distúrbio no qual TNF alfa é prejudicial, por exemplo, artrite reumatóide, usando o dispositivo de injeção automático. As instruções podem ser descritas como, por exemplo, subcutanea- mente, e quando, por exemplo, em semana 0, semana 2, semana 4, etc., a dose de inibidor de TNF alfa deve ser administrada a um paciente para tratamento.

Um artigo de fabricação, também aqui referido como um kit, refere-se a um produto embalado compreendendo o dispositivo de injeção automático da invenção. O kit preferivel- mente compreende uma caixa ou recipiente que retém os componentes do kit, isto é, dispo- sitivo de injeção automático. Em uma realização, o dispositivo de injeção automático, por exemplo, uma caneta auto - injetora, é alojado em uma bandeja de dose dentro do kit ou artigo. O kit também pode incluir instruções para administração de uma substância, tal como uma droga líquida, por exemplo, um anticorpo TNF alfa, a um paciente usando o dispositivo de injeção automático da invenção. O termo "inserção de embalagem" é usado para referir- se a instruções usualmente incluídas em embalagens comerciais de produtos terapêuticos, incluindo drogas líquidas, que contêm informação sobre as indicações, utilização, dosagem, administração, contra-indicações e/ou avisos com referência ao uso de tais produtos tera- pêuticos. Em uma realização, a inserção de embalagem é a etiqueta para a substância tera- pêutica provida pelo kit.

O kit ou artigo de fabricação pode incluir uma etiqueta ou uma etiqueta aprovada pelo Food and Drug Administration, que provê um protocolo para uso do dispositivo de inje- ção automático para administração de uma substância, por exemplo, inibidor de TNF alfa. Assim, a invenção também inclui etiquetas usadas sozinhas ou em combinação com artigos de fabricação que proporcionam informação a um paciente com relação ao dispositivo de injeção automático, incluindo informação tal como usar o dispositivo, que substância, por exemplo, dose líquida, o dispositivo retém para administração a um paciente, e como dispor o dispositivo uma vez administração seja completa. Em uma realização, a etiqueta é encon- trada sobre uma inserção de embalagem. Em uma realização, a etiqueta é uma inserção de embalagem que inclui um folheto de informação do paciente que provê informação para um paciente com relação a como usar o dispositivo de injeção automático da invenção.

O kit ou artigo de fabricação da invenção pode conter informação com relação a dispositivo de injeção automático com relação a como o dispositivo é embalado dentro do kit ou artigo. O kit pode compreender uma bandeja de dose compreendendo o dispositivo de injeção automático da invenção contendo uma substância, por exemplo, um inibidor de TNF alfa. Em uma realização, a bandeja de dose é para uso simples do dispositivo para liberação de agente. Em um outro exemplo, o kit pode incluir 2 ou mais bandejas de dose, cada uma contendo um dispositivo de injeção automático, por exemplo, uma caneta auto - injetora. O kit ou artigo de fabricação também pode indicar itens relacionados necessários para uso de dispositivo de injeção automático, por exemplo, preps. De álcool, inserção de embalagem com um folheto de informação de paciente ligado, e/ou um Iivreto de informação de pacien- te. Tal material escrito, por exemplo, inserções de embalagem com um folheto de informa- ção de paciente, e/ou um Iivreto de informação de paciente, pode ser usado para prover o receptor com informação com relação a técnicas de administração, eventos adversos co- muns, informação de disposição, etc. Em uma realização, o kit ou artigo de fabricação da invenção indica em uma maneira visível a partir do exterior da embalagem do kit ou artigo, que o kit ou artigo contem 2 bandejas de dose, 2 preps. De álcool, uma inserção de embala- gem com um folheto de informação de paciente anexado, e um Iivreto de informação de pa- ciente.

O kit ou artigo de fabricação da invenção pode conter informação, por exemplo, so- bre uma etiqueta, com relação a como uma dose líquida de uma droga, por exemplo, um inibidor de TNF alfa, tal como um anticorpo TNF alfa (adalimumabe), é embalada no disposi- tivo de injeção automático, por exemplo, caneta auto - injetora, da invenção. Por exemplo, em uma realização, a etiqueta da invenção pode indicar que adalimumabe é dispensado em um estojo de papelão contendo 6 preps. De álcool e 6 bandejas de dose (Embalagem de Partida de Doença de Crohn). Em uma realização, a etiqueta também pode indicar que cada bandeja de dose consiste em uma caneta de uso simples, cada caneta contendo uma serin- ga de vidro pré-enchida de 1 mL com uma agulha de polegada de medida 27 fixada, pro- vendo 40 mg (0,8 mL) de HUMIRA.

Em uma realização o kit ou artigo de fabricação da invenção inclui informação indi- cando que o dispositivo de injeção automático provido dentro do kit compreende uma formu- lação compreendendo o anticorpo humano adalimumabe (adalimumabe / HUMIRA / D2E7), como descrito em PCT/IB03/04502 e pedido U.S. 10/222140, aqui incorporados por referên- cia.

Em uma realização, o kit ou artigo de fabricação da invenção pode conter informa- ção, por exemplo, em uma etiqueta, que descreve que HUMIRA é suprido como uma solu- ção livre de preservativo, estéril, de adalimumabe para administração subcutânea. A etique- ta ainda pode descrever que o produto droga é fornecido tanto como uma seringa de vidro pré-enchida de 1 mL ou como uma caneta pré-enchida, de uso simples (HUMIRA Pen). A etiqueta da invenção pode indicar que está encerrada dentro da caneta uma seringa de vi- dro pré-enchida de 1 mL, de uso simples. A etiqueta da invenção ainda pode indicar que a solução de HUMIRA é clara e incolor, com um pH de cerca de 5,2. A etiqueta também pode indicar que HUMIRA (adalimumabe) é fornecido em seringas pré-enchidas ou em canetas pré-enchidas como uma solução estéril, livre de preservativo para administração subcutâ- nea. Em uma realização, a etiqueta indica que o dispositivo de injeção automático da inven- ção contendo adalimumabe é provido em um estojo de papelão de caneta HUMIRA, onde HUMIRA é dispensado em um estojo de papelão contendo duas preps. De álcool e duas bandejas de dose. A etiqueta ainda pode especificar que cada bandeja de dose consiste em pelo menos uma caneta de uso simples, contendo uma seringa de vidro pré-enchida de 1 mL com uma agulha de 1/4 polegada de medida 27 fixada, provendo 40 mg (0,8 mL) de HUMIRA.

O kit ou artigo de fabricação da invenção pode conter informação, por exemplo, so- bre uma etiqueta, que provê informação com relação a como o dispositivo automático da invenção deve aparecer no kit e/ou como a substância contido no dispositivo de injeção au- tomático, por exemplo, droga líquida, deve aparecer. Tal informação pode ser provida para assegurar segurança com relação a administração da substância a um paciente, de modo que o paciente possa saber se o kit e/ou dispositivo de injeção automático foi violado e/ou se a substância foi comprometida de modo que administração não deva ser realizada. Em uma realização, a etiqueta indica que a solução na caneta HUMIRA deve ser cuidadosa- mente inspecionada visualmente para matéria em partículas e descoloração antes de admi- nistração subcutânea. O kit ou artigo de fabricação da invenção pode conter informação, por exemplo, so- bre uma etiqueta, que proporcione instruções com relação a como usar o dispositivo de inje- ção automático da invenção, incluindo administração da substância, por exemplo, droga líquida, mantida dentro do dispositivo. Em uma realização, a etiqueta indica que pacientes usando a caneta HUMIRA devem ser instruídos a injetarem a inteira quantidade na seringa (0,8 mL), que proporciona 40 mg de HUMIRA, de acordo com as instruções providas no fo- lheto de informação de paciente.

O kit ou artigo de fabricação da invenção pode conter informação, por exemplo, so- bre uma etiqueta, que provê instrução para preparação para uso de caneta da invenção. Por exemplo, a etiqueta pode prover instruções para preparação para uma injeção com a cane- ta. Em uma realização, a invenção provê uma caneta enchida com HUMIRA, onde uma eti- queta para a dita caneta pode indicar que um paciente precisará de seguintes itens para cada dose: uma caneta HUMIRA e 1 prep de álcool (chumaço). A etiqueta também pode indicar que o paciente deve encontrar uma superfície de trabalho plana limpa. A etiqueta também pode indicar que a caneta não deve ser usada se selos sobre a partir superior e inferior de estojo de papelão estão quebrados ou perdidos, assim como, opcionalmente, uma indicação de que o paciente deve contatar seu farmacêutico se os selos estão partidos. A etiqueta pode indicar a um paciente que ele deve remover uma bandeja de dose conten- do, por exemplo, uma caneta de HUMIRA, do refrigerador (se a substância, por exemplo,droga líquida, requer refrigeração). Adicionalmente, uma etiqueta indicando uso de caneta enchida com HUMIRA pode indicar que um paciente não deve usar uma Caneta que está congelada ou se ela foi deixada em luz solar direta. A etiqueta também indica que se o paci- ente não tem todas as peças necessárias para aplicar uma injeção, deve ser chamado um farmacêutico. A etiqueta também pode indicar que o paciente deve usar somente os itens providos na caixa da em que vem a substância, por exemplo, HUMIRA.

Para etiquetas da invenção relacionado-se a uma caneta auto - injetora compreen- dendo adalimumabe, a etiqueta pode indicar que o paciente deve verificar e certificar que o nome HUMIRA aparece sobre a bandeja de dose e etiqueta de caneta; que o paciente deve verificar data de expiração sobre a etiqueta de bandeja de dose e a etiqueta de caneta para assegurar que a data não foi ultrapassada, e, ainda que o paciente não deve usar uma ca- neta se a data expirou; e que o paciente deve ter um recipiente à prova de perfuração pró- xima para disposição da caneta usada.

O kit ou artigo de fabricação também pode conter material para uso, tanto dentro da embalagem como através de informação acompanhante, para tratamento dos distúrbios aqui descritos. Em uma realização, a embalagem é específica para um distúrbio que está sendo tratado com um anticorpo TNF alfa, por exemplo, adalimumabe. O kit ou artigo de fabricação ainda pode incluir um segundo agente (como aqui descrito) embalado com ou co- introduzido com instruções para uso de segundo agente com um primeiro agente (como aqui descrito).

Processos para uso de dispositivo de injeção automático da invenção são descritos em mais detalhes abaixo e nos Exemplos. Além disso, qualquer um dos processos aqui descritos com relação ao dispositivo de injeção automático pode ser incluído em uma etique- ta da invenção.

Vl.Processos e Composições Para Uso de Um Dispositivo de Injeção Automático

Processos e Composições de liberação de uma substância usando um dispositivo de injeção automático

A invenção também provê processos de uso de dispositivo de injeção automático da invenção para liberação de uma substância, por exemplo, medicação ou dose líquida de uma droga tal como um inibidor de TNF alfa. Em uma realização, o dispositivo de injeção automático é uma caneta auto - injetora, tal como uma caneta HUMIRA.

Incluídos nos processos são processos para preparação para uso de dispositivo de injeção automático, por exemplo, caneta auto - injetora, da invenção.

Uso do dispositivo de injeção automático pode requerer que um paciente primeiro escolha e prepare um sítio de injeção. Por exemplo, processos para escolha e preparação de um sítio de injeção para administração com uma caneta auto - injetora, tal como a cane- ta HUMIRA, incluem primeiro inteira lavagem de mãos de paciente. Genericamente, uma parte limpa e saudável do corpo do paciente é selecionada para receber a injeção do dispo- sitivo de injeção automático. Em uma realização, um sítio é escolhido na frente das coxas ou abdômen do paciente. Se o abdômen é escolhido, o paciente deve evitar a área de 2 pole- gadas ao redor de umbigo. Para injeção com uma caneta auto - injetora, tal como uma ca- neta HUMIRA, um sítio diferente deve ser escolhido cada vez que uma injeção é dada. Cada nova injeção deve ser dada pelo menos uma polegada a partir do sítio usado anteriormente. Áreas onde a pele é mais tenra, machucada, vermelha ou dura ou onde existem cicatrizes ou marcas de estiramento genericamente não devem ser usadas como sítios de injeção. Um paciente pode achar útil manter anotações sobre a localização de injeções prévias.

Uma vez um sítio de injeção seja selecionado, o paciente genericamente limpa a área. Em uma realização o sítio onde HUMIRA é para ser injetado é primeiro limpo com uma prep. de álcool (chumaço, usando um movimento circular. Uma vez limpa, a área de sítio de injeção não deve ser tocada novamente até o paciente estar pronto para injetar.

Os processos da invenção também incluem preparação de dose da substância den- tro de dispositivo de injeção automático, por exemplo, caneta auto - injetora, para ser injeta- da. Em uma realização, a caneta auto - injetora é segura com a primeira tampa removível apontando para cima. O paciente deve examinar a solução ou substância, por exemplo, droga líquida através de janelas sobre a lateral do dispositivo de injeção automático, por exemplo, caneta auto - injetora, para assegurar, por exemplo, que o líquido é claro ou inco- lor. Genericamente, o dispositivo de injeção automático, por exemplo, caneta auto - injetora, não deve ser usada se o líquido está turvo ou descolorido ou tem flocos ou partículas no mesmo. Em adição, um dispositivo de injeção automático, por exemplo, caneta auto - injeto- ra, compreendendo adalimumabe não deve ser usada se está congelada.

Uma vez tenha sido determinado que o dispositivo de injeção automático, por e- xemplo, caneta auto - injetora, é satisfatório para uso em injeção, o dispositivo pode ser seguro com a primeira ponta removível apontada para baixo. Uma tal ação pode servir para determinar o nível da droga líquida dentro do dispositivo de injeção automático, por exem- plo, caneta auto - injetora.

Em uma realização, antes de injeção, deve-se verificar que a quantidade de líquido no dispositivo de injeção automático, por exemplo, caneta auto - injetora, é a mesma ou próxima da linha visível através da janela. Em uma realização, a linha representa um dose inteira do produto. A parte superior do líquido pode ser curvada. Se o dispositivo de injeção automático, por exemplo, caneta auto - injetora, não tem a correta quantidade de líquido, a caneta auto - injetora não deve ser usada e, opcionalmente, um farmacêutico deve ser chamado.

Processos de injeção para liberação de uma substância, tal como uma droga líqui- da, usando o dispositivo de injeção automático, por exemplo, caneta auto - injetora, da in- venção pode incluir o seguinte. O dispositivo de injeção automático, por exemplo, caneta auto - injetora, é seguro com uma mão. Com a outra mão do paciente, a primeira tampa removível é removida e descartada. Em uma realização, a primeira tampa removível deve ser puxada fora e/ou não deve torcida. Seguindo remoção da primeira tampa removível, o paciente deve verificar que a bainha de agulha da seringa foi removida com a primeira tam- pa removível. Após remoção, a cobertura de agulha interior é segura na tampa. A agulha alojada no cilindro de seringa não deve ser tocada. A extremidade distai do capuz projetado será exposta seguindo remoção da primeira tampa removível. A primeira tampa removível não deve ser tapada novamente na medida em que a agulha pode ser danificada. Em adi- ção, o paciente deve tomar cuidado para evitar queda ou amassamento do dispositivo de injeção automático, por exemplo, caneta auto - injetora, na medida em que ele contem uma seringa.

Seguindo remoção da primeira tampa removível, a segunda tampa removível (tam- bém referida como uma tampa de segurança) é removida para expor o botão de ativação na parte superior. O paciente deve puxar a segunda tampa removível fora. A segunda tampa removível não deve ser torcida fora. Seguindo remoção das primeira e segunda tampas, o dispositivo de injeção automático, por exemplo, caneta auto - injetora, está agora pronto para uso. O paciente deve estar ciente de que o dispositivo de injeção automático, por e- xemplo, caneta auto - injetora, é ativado após remoção da segunda tampa removível, e, além disso, que compressão do botão de ativação sob a segunda tampa removível resultará em descarga de medicação. O paciente também deve estar ciente de que o botão de ativa- ção não deve ser removido até propriamente posicionado. Em adição, neste ponto o disposi- tivo de injeção automático, por exemplo, caneta auto - injetora, não deve ser tapado nova- mente, na medida em que isto pode fazer com que a unidade descarregue.

Uma vez o paciente esteja pronto para liberar a injeção, o dispositivo de injeção au- tomático, por exemplo, caneta auto - injetora, deve ser posicionado de modo que a janela seja visível. Com a mão livre do paciente, uma área mensurável da pele limpa pode ser sua- vemente apertada no sítio de injeção, criando uma plataforma sobre a qual posiciona-se o dispositivo de injeção automático, por exemplo, caneta auto - injetora. A extremidade proxi- mal do dispositivo de injeção automático, por exemplo, caneta auto - injetora, pode estar posicionada em um ângulo de 90 graus contra a plataforma de pele. O dispositivo de injeção automático, por exemplo, caneta auto - injetora, de modo que (??) não injetará a agulha nos dedos do paciente. Para começar injeção, o botão de ativação e prensado. Em uma realiza- ção, o botão de ativação é apertado usando um dedo, por exemplo, o dedo indicador do paciente, para iniciar a injeção. Alternativamente, em uma outra realização, o paciente tam- bém pode usar um polegar para apertar o botão de ativação para iniciar a injeção. Durante a injeção, o paciente deve tentar não cobrir a janela. Em uma realização, quando o botão de ativação é apertado, haverá um indicador audível, por exemplo, clique. O indicador audível, por exemplo, clique, pode indicar o início de injeção. Em uma realização, uma caneta auto - injetora compreendendo adalimumabe faz ruído uma vez o botão de ativação seja apertado. Uma vez o botão de ativação apertado, pressão deve ser mantida sobre o botão de ativação e o paciente pode continuar a segurar o dispositivo de injeção automático, por exemplo, caneta auto - injetora, com pressão estável sobre o sítio de injeção até o processo ser ter- minado. Em uma realização, o processo de prensagem de botão de ativação para completar injeção pode levar até cerca de 10 segundos. Para injeção, pressão constante é mantida no sítio de injeção pelo inteiro período de tempo.

Usando o dispositivo de injeção automático, por exemplo, caneta auto - injetora, da invenção, um paciente saberá que a injeção terminou quando o indicador na janela aparece em vista total e interrompe. Quando a injeção é terminada, o dispositivo de injeção automá- tico, por exemplo, uma caneta auto -injetora, é puxado da pele do usuário. O capuz automa- ticamente avançará sobre a ponta da agulha. O paciente pode prensar uma bola de algodão sobre o sítio de injeção e manter, por exemplo, por 10 segundos. O paciente não deve es- fregar o sítio de injeção, e não deve alarmar-se se há leve sangramento. Seguindo injeção, o dispositivo de injeção automático, por exemplo, caneta auto - injetora, deve ser descarta- do, de modo que o paciente não tente tocar a agulha. A luva de agulha evita que o paciente toque a agulha.

Deve ser notado que qualquer uma das instruções recitadas nos processos para uso do dispositivo de injeção automático da invenção pode ser incluída em uma etiqueta para o dispositivo de injeção automático, por exemplo, caneta auto - injetora, da invenção.

Processos e Composições Para Treinamento de um Receptor Para Uso de um Dis- positivo De Injeção Automático

Um outro aspecto da invenção pertence a processos e composições para treina- mento de um receptor no uso de um dispositivo de injeção automático. Baseado em experi- ência no uso do dispositivo em estudos clínicos, particulares características importantes pa- ra uso bem sucedido do dispositivo foram agora verificadas e estas características podem ser incorporadas em processos de negócio para treinamento de receptores no uso do dispo- sitivo de injeção automático. Tais processos de treinamento, e composições usadas em tais processos, são benéficos para comunicar a um usuário final do dispositivo, ou a um grupo que introduzirá, prescreverá ou venderá o dispositivo para um usuário final, características importantes para uso bem sucedido do dispositivo.

Além disso, o uso de um dispositivo de injeção automático de demonstração ou dispositivo treinador que imita o visual e sensação do real dispositivo de injeção automático mas que é incapaz de administrar a substância ou medicação, é particularmente útil em trei- namento de um receptor no uso bem sucedido do real dispositivo de injeção automático, uma vez que ele permite que o receptor experimente e pratique o manuseio e controle do dispositivo sem a possibilidade de administração inadvertida de medicação.

Da mesma maneira, em um aspecto, a invenção provê um processo de treinamento de um receptor no uso de um dispositivo de injeção automático, onde o dispositivo de inje- ção automático compreende uma agulha e uma medicação, o processo compreendendo provimento para o receptor:

(a) um dispositivo de injeção automático de demonstração que carece de agulha e a medicação; e

(b) instruções para uso de dispositivo de injeção automático.

Em um outro aspecto, a invenção provê um kit para treinamento de um receptor no uso de um dispositivo de injeção automático, onde o dispositivo de injeção automático com- preende uma agulha e uma medicação, o kit compreendendo:

(a)um dispositivo de injeção automático de demonstração que carece de agulha e a medicação; e

(b)instruções para uso de dispositivo de injeção automático.

Em uma realização preferida, o receptor é um médico que prescreve a medicação contida no dispositivo de injeção automático. Em uma outra realização, o receptor é um pa- ciente que usa a medicação contida no dispositivo de injeção automático. Outros exemplos de receptores incluem farmacêuticos que dispensam o dispositivo de injeção automático, membros de família ou outros auxiliares de pacientes que usam a medicação e representan- tes que treinam médicos ou pacientes no uso do dispositivo de injeção automático.

Em certas realizações do processo, incluindo os processos de treinamento aqui descritos, as instruções para uso de dispositivo de injeção automático são transportadas oralmente para o receptor. Em outras realizações preferidas, instruções são levadas escritas (por exemplo, via um documento impresso) ou via um dispositivo áudio - visual para o re- ceptor. Nos kits da invenção, as instruções para uso de dispositivo de injeção automático estão contidas em um documento impresso ou dispositivo audiovisual. Dispositivos audiovi- suais preferidos incluem cassetes VHS e DVDs.

O dispositivo de injeção automático de demonstração é desenhado para parecer e sentir como o real dispositivo de injeção automático, mas carece de pelo menos um compo- nente necessário para permitir administração bem sucedida de uma medicação por um usu- ário final e mais preferivelmente pelo menos carece de uma agulha de modo que inadverti- das picadas são evitadas quando usando o dispositivo de injeção automático de demonstra- ção. Preferivelmente, o dispositivo de injeção automático demonstração carece de ambas, a agulha e a medicação que está contida no dispositivo de injeção automático real.

Em um outro aspecto, a invenção provê um processo de treinamento de um recep- tor sobre o uso de um dispositivo de injeção automático, onde o dispositivo de injeção auto- mático compreende um mecanismo ativador e uma medicação, o processo compreendendo levar ao receptor instruções para:

(a) posicionar o dispositivo de injeção automático em um sítio de injeção;

(b) encaixe de mecanismo ativador para iniciar injeção da medicação;

(c) manter encaixe do mecanismo ativador por um período prescrito de tempo para

continuar injeção da medicação; e

(d) remover o dispositivo de injeção automático do sítio de injeção após passagem do período de tempo prescrito.

A invenção também provê um dispositivo audiovisual para treinamento de um re- ceptor sobre o uso de um dispositivo de injeção automático, onde o dispositivo de injeção automático compreende um mecanismo ativador e uma medicação, o dispositivo audiovisual transportando para o receptor instruções para:

a) posicionar o dispositivo de injeção automático em um sítio de injeção;

b) encaixar o mecanismo ativador para iniciar injeção da medicação;

c) manter encaixe do mecanismo ativador por um período de tempo prescrito para

continua injeção da medicação; e

d) remover o dispositivo de injeção automático do sítio de injeção após passagem do período de tempo prescrito.

Preferivelmente, o dispositivo audiovisual é um cassete VHS ou um DVD.

Nos processos de treinamento acima e dispositivos audiovisuais, as instruções ain- da podem transportar que encaixe do mecanismo ativador é acompanhado por um som au- dível, tal como um "clique". Outros exemplos de sons audíveis incluem um sino, cigarra ou som de telefone.

Em outras realizações dos processos de treinamento acima e dispositivos audiovi- suais, as instruções ainda podem informar que término de injeção da medicação é acompa- nhado por um indicador visível de término e/ou as instruções ainda podem informar que o sítio de injeção deve ser esterilizado antes de posicionamento de dispositivo de injeção au- tomático no sítio de injeção.

Outros exemplos de instruções que podem ser enviadas nos processos de treina- mento acima e dispositivos audiovisuais são descritas ainda em detalhes no Exemplo 4.

Ainda em um outro aspecto, a invenção provê um processo de treinamento de um receptor sobre o uso de um dispositivo de injeção automático, onde o dispositivo de injeção automático compreende um mecanismo ativador e uma medicação, o processo compreen- dendo envio ao receptor de instruções para:

(b) encaixar o mecanismo ativador para iniciar injeção da medicação;

(c) manter encaixe do mecanismo ativador para continuar injeção da medicação até um indicador visível de término ser detectado; e

(d) remover o dispositivo de injeção automático do sítio de injeção uma vez o indi- cador visível de término seja detectado.

A invenção também provê um dispositivo audiovisual para treinamento de um re- ceptor sobre o uso de um dispositivo de injeção automático, onde o dispositivo de injeção automático compreende um mecanismo ativador e uma medicação, o dispositivo de audiovi- sual transportando para o receptor instruções para:

(b) encaixar o mecanismo ativador para iniciar injeção da medicação;

Preferivelmente, o dispositivo de injeção automático compreende uma janela indi- cadora e o indicador visível de término compreende um indicador de cor aparecendo na ja- nela indicadora. Um indicador de cor preferido é um indicador de cor amarela. Outros exem- plos de indicadores de cor apropriados incluem indicadores de cor vermelha, laranja, azul, verde, rosa ou púrpura. Outros exemplos de indicadores visíveis de término incluem o apa- recimento de um símbolo ou desenho em uma janela indicadora com término de injeção e aparecimento de um botão "aparecimento inesperado" no dispositivo de injeção automático com término de injeção.

Em outras realizações dos processos de treinamento e dispositivos audiovisuais, as instruções ainda podem informar que encaixe do mecanismo ativador deve ser mantido por um período de tempo prescrito para continuar injeção da medicação e/ou as instruções ain- da podem informar que o sítio de injeção deve ser esterilizado antes de posicionamento de dispositivo de injeção automático no sítio de injeção. Preferívelmente o período de tempo prescrito é de 10 segundos. Um outro período de tempo prescrito preferido é de pelo menos 10 segundos. Em várias outras realizações, o período de tempo prescrito é de 1 segundo, 2 segundos, 3 segundos, 4 segundos, 5 segundos, 6 segundos, 7 segundos, 8 segundos, 9 segundos, 11 segundos, 12 segundos, 13 segundos, 14 segundos, 15 segundos, 30 segun- dos, 45 segundos ou 1 minuto.

Em uma outra realização dos processos de treinamento acima e dispositivos audio- visuais, as instruções ainda informam que o dispositivo de injeção automático deve ser e- xaminado para própria dosagem e formulação da medicação antes de posicionamento de dispositivo de injeção automático no sítio de injeção. Tal exame pode ser feito, por exemplo, olhando a medicação através de uma janela presente no dispositivo de injeção automático que permite visualização da medicação líquida contida no dispositivo. Exemplos de exame para dosagem própria e formulação incluem exame de ser a medicação é clara e incolor (por exemplo, não é turva e não contem matéria em partículas) e exame de se o nível de medicação é o mesmo como ou próximo de uma indicação de "linha de enchimento" visível na janela.

Outros exemplos de instrução que pode ser enviada nos processos de treinamento acima e dispositivos audiovisuais são descritos ainda em detalhes no Exemplo 4.

VII.Processos e Composições Para Promoção de Uso de Um Dispositivo de Injeção

Automático

Um aspecto da invenção pertence a processos e composições para promoção de uso de um dispositivo de injeção automático. Baseado nos resultados de estudos clínicos, características vantajosas de um dispositivo de injeção automático foram agora verificadas e estas características podem ser incorporadas em processos de negócios para promoção de uso do dispositivo de injeção automático. Tais processos promocionais, e composições usa- das em trais processos, são benéficos para comunicação a um usuário final do dispositivo, ou um grupo que introduzirá, prescreverá ou venderá o dispositivo para um usuário final, de características vantajosas do dispositivo.

Da mesma maneira, em um aspecto, a invenção provê um processo de promoção de um dispositivo de injeção automático compreendendo uma substância, tal como uma medicação, para um receptor, o processo compreendendo transporte para o receptor de pelo menos uma mensagem selecionada do grupo consistindo em:

(a) o dispositivo de injeção automático é menos doloroso para uso de um paciente que uma seringa pré-enchida;

(b) o dispositivo de injeção automático é preferido para uso por pacientes compara- do a uma seringa pré-enchida;

(c) o dispositivo de injeção automático é mais fácil de usar por um paciente que uma seringa pré-enchida;

(d) o dispositivo de injeção automático é mais conveniente para uso por um pacien- te que uma seringa pré-enchida;

(e) o dispositivo de injeção automático reduz ansiedade de pacientes com medo de agulhas, comparado a uma seringa pré-enchida, uma vez que a agulha não é visível no dis- positivo; e

(f) o dispositivo de injeção automático é desenhado para ser de fácil uso a partir de uso inicial do dispositivo.

Em uma realização preferida, a mensagem de que o dispositivo de injeção automá- tico é menos doloroso para uso de um paciente que uma seringa pré-enchida é levada ao receptor. Por exemplo, uma mensagem de que 80% de pacientes em um experimento clíni- co classificaram o dispositivo de injeção automático como menos doloroso que uma seringa pré-enchida pode ser levada ao receptor.

Em uma outra realização preferida, a mensagem de que o dispositivo de injeção au- tomático é referido para uso por pacientes comparado a uma seringa pré-enchida é levada para o receptor. Por exemplo, uma mensagem de que 90% de pacientes em um experimen- to clínico preferiram o dispositivo de injeção automático a uma seringa pré-enchida pode ser levada para o receptor.

Particulares características estruturais do dispositivo de injeção automático também podem ser levadas para o receptor. Por exemplo, uma mensagem de que o dispositivo de injeção automático compreende uma agulha de cinco chanfros, como comparada a uma agulha de três chanfros para uma seringa pré-enchida, adicionalmente pode ser levada para o receptor. Como um outro exemplo, uma mensagem de que a agulha não é visível no dis- positivo (isto é, invisível para o usuário do dispositivo quando o dispositivo é usado como instruído) pode ser levada ao receptor.

Em uma realização preferida, o receptor é um médico que prescreve a medicação contida no dispositivo de injeção automático. Em uma outra realização, o receptor é um pa- ciente que usa a medicação contida no dispositivo de injeção automático. Outros exemplos de receptores incluem farmacêuticos que dispensam o dispositivo de injeção automático, membros de família ou seus auxiliares, de pacientes que usam a medicação de represen- tantes que treinam médicos ou pacientes no uso do dispositivo de injeção automático.

Em uma realização preferida, a pelo menos uma mensagem é levada oralmente pa- ra o receptor. Em uma outra realização preferida, a pelo menos uma mensagem é levada escrita para o dito receptor (por exemplo, via um documento impresso, tal como uma inser- ção de embalagem). Ainda em uma outra realização preferida, a pelo menos uma mensa- gem é levada ao receptor via um dispositivo audiovisual.

Em um outro aspecto, a invenção provê um dispositivo audiovisual para promoção de um dispositivo de injeção automático compreendendo uma medicação para um receptor, onde o dispositivo leva ao receptor pelo menos uma mensagem selecionada do grupo con- sistindo em:

Em uma realização preferida, o dispositivo audiovisual é um cassete de sistema de vídeo doméstico (VHS). Em uma outra realização preferida, o dispositivo audiovisual é um disco de vídeo digital (DVD).

Em uma realização preferida, o dispositivo audiovisual leva a mensagem de que o dispositivo de injeção automático é menos doloroso para uso por um paciente que uma se- ringa pré-enchida. Por exemplo, o dispositivo audiovisual pode transportar uma mensagem de que 80% de pacientes em um experimento clínico classificaram o dispositivo de injeção automático como menos doloroso que uma seringa pré-enchida.

Em uma outra realização preferida, o dispositivo audiovisual leva a mensagem de que o dispositivo de injeção automático é preferido para uso por pacientes comparado a uma seringa pré-enchida. Por exemplo, o dispositivo audiovisual pode levar uma mensagem de que 90% de pacientes em um experimento clínico preferiram o dispositivo de injeção au- tomático a uma seringa pré-enchida. O dispositivo audiovisual também pode transportar características estruturais parti- culares do dispositivo de injeção automático para o receptor. Por exemplo, o dispositivo au- diovisual pode transportar uma mensagem de que o dispositivo de injeção automático com- preende uma agulha de cinco chanfros, comparada a uma agulha de três chanfros para uma seringa pré-enchida. Como um outro exemplo, o dispositivo audiovisual pode transportar uma mensagem de que a agulha não é visível no dispositivo (isto é, invisível para o usuário do dispositivo quando o dispositivo é usado como instruído).

Ainda em outras realizações, um dispositivo de injeção automático previamente descrito na técnica é usado nos processos e composições da invenção com relação a trei- namento e promoção de um dispositivo de injeção automático. Apropriados dispositivos de injeção automáticos foram descritos na técnica, incluindo mas não limitado aos dispositivos descritos em patentes U.S. 3 941 130; 4 261 358; 5 085 642; 5 092 843; 5 102 393; 5 267 963; 6 149 626; 6 270 479 e 6 371 939.

VII.Distúrbios Nos Quais Atividade de TNF alfa é Prejudicial Que Podem Ser Trata- dos Com Um Inibidorde TNF alfa Usando Um Dispositivo de Injeção Automático

O dispositivo de injeção automático, por exemplo, caneta auto - injetora, da inven- ção pode ser usado em processos de tratamento de distúrbios, incluindo, em uma realiza- ção, distúrbios associados com atividade prejudicial de TNF. Em uma realização, o dispositi- vo de injeção automático, por exemplo, caneta auto - injetora, é usado para liberar uma substância, por exemplo, um inibidor de TNF alfa, para um paciente para tratamento, onde o distúrbio inclui, mas não está limitado a, artrite reumatóide (incluindo artrite juvenil), mal de Crohn, psoríase, artrite psoriática, e espondilite ancilosante.

Como aqui usado, o termo "um distúrbio onde atividade de TNF alfa é prejudicial" é pretendido incluir doenças e outros distúrbios nos quais a presença de TNF alfa em um pa- ciente sofrendo do distúrbio foi mostrada ser ou é suspeita de ser responsável pela pato- fisiologia do distúrbio ou um fator que contribui para uma piora do distúrbio. Da mesma ma- neira, um distúrbio onde atividade de TNF alfa é prejudicial é um distúrbio no qual inibição de atividade de TNF alfa é esperada aliviar os sintomas e/ou progressão do distúrbio. Tais distúrbios podem ser evidenciados, por exemplo, por um aumento na concentração de TNF alfa em um fluido biológico de um paciente sofrendo do distúrbio (por exemplo, um aumento na concentração de TNF alfa em soro, plasma, fluido sinovial, etc., do paciente), que pode ser detectado, por exemplo, usando um anticorpo anti-TNF alfa como descrito acima. Exis- tem numerosos exemplos de distúrbios nos quais atividade de TNF alfa é prejudicial os quais são ainda discutidos abaixo:

A.Doenças Autoimunes

Fator de necrose de tumor foi implicado no desempenho de um papel na pato- fisiologia de uma variedade de doenças autoimunes. Por exemplo, TNF alfa foi implicado em ativação de inflamação de tecido e causando destruição de junta em artrite reumatóide (ver, por exemplo, Moeller, A. et al. (1990) Cytokine 2:162-169; patente U.S. 5 231 024 para Mo- eller et al.; publicação de patente EP 260 610 B1 por Moeller, A.; Tracey and Cerami, supra; Arend, W.P. and Dayer, J-M. (1995) Arth. Rheum. 38:151-160; Fava, R.A., et al. (1993) Clin.

Exp. Immunol. 94:261-266). TNF alfa também foi implicado em promoção de morte de célu- las de ilhotas e na mediação de resistência a insulina em diabetes (ver, por exemplo, Tracey and Cerami; supra; publicação PCT WO 94/08609). TNF alfa também foi implicado na medi- ação de citotoxidez para oligodendrócitos e indução de placas inflamatórias em esclerose múltipla (ver, por exemplo, Tracey and Cerami, supra). TNF alfa também foi implicado na mediação de citotoxidez para oligodendrócitos e indução de placas inflamatórias em escle- rose múltipla (ver, por exemplo, Tracey and Cerami, supra). Anticorpos anti-hTNF alfa qui- méricos e humanizados sofreram testes clínicos para tratamento de artrite reumatóide (ver, por exemplo, Elliott, M.J., et al. (1994) Lancet 344:1125-1127; Elliot, M.J., et al. (1994) Lan- cet 344:1105-1110; Rankin, E.C., etal. (1995) Br. J. Rheumatol. 34:334-342).

Anticorpos TNF alfa, como adalimumabe, podem ser usados para tratamento de doenças autoimunes, em particular aquelas associadas com inflamação. Exemplos de tais condições autoimunes incluem artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, e artrite gotosa, alergia, esclerose múltipla, diabetes autoimune, uveíte auto - imune, e sín- drome nefrótica. Outros exemplos de condições auto - imunes incluem doenças auto - imu- nes multi - sistema e perda de audição auto - imune.

Em uma realização da invenção, um inibidor de TNF alfa é usado para tratar distúr- bios auto - imunes tais como lupus. Lupus foi mostrado estar associado com atividade de TNF (Shvidel et al. (2002) Hematol J. 3:32; Studnicka-Benke et al. (1996) Br J Rheumatol. .35:1067). O termo "lupus" como aqui usado refere-se a um distúrbio auto - imune inflamató- rio, crônico chamado lupus eritematoso que pode afetar muitos sistemas de órgãos incluindo a pele, juntas e órgãos internos. Lupus é um termo genérico que inclui um número de tipos específicos de lupus, incluindo lupus sistêmico, lupus nefrite e lupus cerebrite. Em lupus sistêmico (SLE)1 as defesas naturais do corpo são viradas contra o corpo e células imunes defeituosas atacam os tecidos do corpo. Anticorpos podem ser produzidos que podem reagir contra as células de sangue do corpo, órgãos e tecidos. Esta reação conduz a células imu- nes atacando os sistemas afetados, produzindo uma doença crônica. Lupus nefrite, também referido com o doença lupus glomerular, é um distúrbio de rim que é usualmente uma com- plicação de SLE, e é caracterizado por dano para os glomérulos e progressiva perda de fun- ção de rim. Lupus cerebrite refere-se a uma outra complicação de SLE, que é uma inflama- ção do cérebro e/ou sistema nervoso central.

Uma outra doença auto - imune que pode ser tratada usando um anticorpo TNF al- fa é doença de Crohn, que é descrita em mais detalhes abaixo na Seção de Distúrbios Intes- tinais.

Β.Distúrbios Intestinais

Fator de necrose de tumor foi implicado na patofisiologia de distúrbios inflamatórios de intestino incluindo doença de Crohn (ver, por exemplo, Tracy et al. (1986) Science 234:470; Sun et al. (1988) J. Clin. Invest. 81:1328; MacDonaId et al. (1990) Clin. Exp. Immu- nol. 81:301). Anticorpos anti-hTNF alfa murinos quiméricos sofreram testes clínicos para tratamento de doença de Crohn (van Dullemen et al. (1995) Gastroenterology 109:129). A invenção inclui tratamento compreendendo administração de um anticorpo TNF alfa obtido usando o processo da invenção para tratar distúrbios intestinais, tal como doença inflamató- ria de intestino idiopática, usando anticorpos humanos, ou seus fragmentos de ligação de antígeno. Doença inflamatória de intestino inclui duas síndromes, doença de Crohn e colite ulcerativa. Em uma realização, um anticorpo obtido usando o processo da invenção é tam- bém usado para tratar distúrbios freqüentemente associados com IBD e doença de Crohn. O termo "distúrbio inflamatório de intestino (IBD) - distúrbio relacionado" ou "distúrbio relacio- nado com doença de Crohn", como aqui usado intercambiavelmente, é usado para descre- ver condições e complicações comumente associadas com IBD e doença de Crohn.

A invenção também inclui um regime de dose variável múltipla compreendendo administração de um anticorpo TNF alfa para tratar doença de Crohn. O tratamento de do- ença de Crohn é baseado na localização, extensão e severidade de doença. Intervenções farmacológicas incluem agentes antiinflamatórios (amino salicilatos e corticosteróides) e agente imuno moduladores (azatioprina e 6-mercapto purina [6-MP], ciclosporina, metotre- xato [MTX], agentes antibióticos e agentes biológicos). Níveis de taxa de sedimentação de eritrócito (ESR) e proteína reativa-C (CRP) refletem reações de fase aguda não-específica. Endoscopia é um meio primário de diagnóstico de doença de Crohn. Características radioló- gicas de doença de Crohn são mostradas através de exame com bário e incluem edema de mucosa, ulcerações lineares e aftosas, estreitamento assimétrico e estrituras, e separação de laços adjacentes de intestino causada por espessamento mesentérico. Anormalidades são focais e assimétricas. A lesão histológica primária é uma úlcera aftosa. Sujeitos com doença de Crohn podem ser avaliados usando o índice de Atividade de Doença de Crohn (CDAI), que é uma medida padrão da severidade da doença com maiores escores indicando atividade de doença mais severa.

Exemplos de distúrbios relacionados com doença de Crohn que podem ser tratados usando os processos da invenção incluem fístulas na bexiga, vagina, e pele; obstruções de intestino; abscessos; deficiências nutricionais; complicações do uso de corticosteróides; in- flamação das juntas; eritema nodoso; pioderma gangrenoso; e lesões do olho. Outros dis- túrbios comumente associados com doença de Crohn incluem artralgias relacionadas com Crohn, Crohn fístulizante, colite indeterminada, pouchitis. C.Espôndilo artropatias

TNF alfa foi implicado na patofisiologia de uma ampla variedade de distúrbios, inclu- indo doenças inflamatórias tais como espôndilo artropatias (ver, por exemplo, Moeller et al. (1990) Cytokine 2:162; patente U.S. 5 231 024; publicação de patente EP 260 610). A in- venção provê processos de dose variável múltipla para inibição de atividade de TNF alfa em um paciente sofrendo de uma espôndilo artropatia, cujo processo compreende administra- ção ao paciente de um anticorpo, porção de anticorpo, de modo que atividade de TNF alfa no paciente sofrendo de uma espôndilo artropatia é inibida.

Como aqui usado, o termo ""espôndilo artropatia" ou "espôndilo artropatias" é usado para referir-se a qualquer uma de várias doenças afetando as juntas da espinha, onde tais doenças compartilham características clínicas, radiológicas e histológicas comuns. Um nú- mero de espôndilo artropatias compartilham características genéticas, isto é, elas estão as- sociadas com o alelo HLA-B27. Em uma realização, o termo espôndilo artropatia é usado para referir-se a qualquer uma das várias doenças afetando as juntas da espinha, excluindo espondilite ancilosante, onde tais doenças compartilham características clínicas, radiológi- cas e histológicas comuns. Exemplos de espôndilo artropatias incluem espondilite ancilosan- te, artrite / espondilite psoriática, artrite enteropática, artrite reativa ou síndrome de Reiter, e espôndilo artropatias indiferenciadas. Exemplos de modleos animais usados para estudar espôndilo artropatias incluem camundongos transgênicos ank/ank, ratos transgênicos HLA- B27 (ver, Taurog et al. (1998) The Spondylarthritides. Oxford:Oxford University Press).

O dispositivo de injeção automático da invenção também pode ser usado para tratar pacientes que estão em risco de desenvolver uma espôndilo artropatia usando processos de dose variável múltipla. Exemplos de pacientes que estão em risco de terem espôndilo artro- patias incluem humanos sofrendo de artrite. Espôndilo artropatias podem estar associadas com outras formas de artrite, incluindo artrite reumatóide. Em uma realização da invenção, Em uma realização da invenção, anticorpos são usados em processos de dose variável múl- tipla para tratar um paciente que sofre de uma espôndilo artropatia associada com artrite reumatóide. Exemplos de espôndilo artropatias que podem ser tratadas com um anticorpo TNF alfa são descritos abaixo:

1 .Espondilite Ancilosante (AS)

Fator de necrose de tumor foi implicado na patofisiologia de espondilite ancilosante (ver Verjans et al. (1991) Arthritis Rheum. 34:486; Verjans et al. (1994) Clin Exp Immunol. .97:45; Kaijtzel et al. (1999) Hum Immunol. 60:140). Espondilite ancilosante (AS) é um distúr- bio inflamatório envolvendo inflamação de uma ou mais vértebras. AS é uma doença infla- matória crônica que afeta o esqueleto axial e/ou juntas periféricas, incluindo juntas entre as vértebras da espinha e juntas sacro-ilíacas e as juntas entre a espinha e a pélvis. AS even- tualmente pode fazer com que as vértebras afetadas se fundam ou cresçam juntas. Espôn- dilo artropatias, incluindo AS1 podem ser associadas com artrite psoriática (PsA) e/ou doen- ça inflamatória de intestino (IBD), incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn.

Manifestações iniciais de AS podem ser determinadas através de testes radiográfi- cos, incluindo explorações CT e explorações MRI. Manifestações iniciais de AS freqüente- mente incluem escroiliíte e mudanças nas juntas sacro - ilíacas como evidenciado por man- chamento das margens corticais do osso subcondral, seguido por erosões e esclerose. Fa- diga também foi notada como um sintoma comum de AS (Duffy et al. (2002) ACR 66th An- nual Scientific Meeting Abstract). Da mesma, processos de dose variável - múltipla compre- endendo administração de um anticorpo, ou seu fragmento de ligação de antígeno, da in- venção podem ser usados para tratar AS.

Em uma realização, o processo de dose variável - múltipla da invenção é usado pa- ra tratar espôndilo artropatia associada com IBD, incluindo AS. AS é freqüentemente tratada com medicações antiinflamatórias não-esteroidais (NSAIDS), tal como aspirina ou indome- tacina. Da mesma maneira, um anticorpo TNF alfa usado no processo de dose variável - múltipla da invenção também pode ser administrado em combinação com agentes comu- mente usados para redução de inflamação e dor comumente associados com espondilite ancilosante.

.2.Artrite Psoriática

Fator de necrose de tumor foi implicado na patofisiologia de artrite psoriática (PsA) (Partsch et al. (1998) Ann Rheum Dis. 57:691; Ritchlin et al. (1998)J Rheumatol. 25:1544). Como aqui referida, artrite psoriática ou psoríase associada com a pele, refere-se a artrite inflamatória crônica que é associada com psoríase, que é uma condição de pele crônica comum que causa placas vermelhas sobre o corpo. Cerca de 1 em 20 indivíduos com psorí- ase desenvolverá artrite junto com a condição de pele, e em cerca de 75% de casos, psorí- ase precede a artrite. PsA exibe-se em uma variedade de maneiras, variando de artrite sua- ve a severa, onde a artrite usualmente afeta os dedos e a espinha. Quando a espinha é afe- tada, os sintomas são similares àqueles de espondilite ancilosante, como descrito acima. O anticorpo TNF alfa, ou seu fragmento de ligação de antígeno, obtido usando a invenção po- de ser usado para tratamento de PsA. PsA é algumas vezes associada com artrite mutílans. Artrite mutilans refere-se a um distúrbio que é caracterizado por excessiva erosão de osso resultando em uma deformi- dade erosiva, grosseira, que mutila a junta. Em uma realização, anticorpos obtidos usando o processo da invenção são usados para tratamento de artrite mutilans.

.3.Artrite Reativa / Síndrome de Reiter

Fator de necrose de tumor foi implicado na patofisiologia de artrite reativa, que é também referida como síndrome de Reiter (Braun et al. (1999) Arthritis Rheum.42(10):2039). Artrite reativa (ReA) refere-se a artrite que complica uma infecção em qual- quer local no corpo, freqüentemente seguindo infecções entéricas ou urogenitais. ReA é freqüentemente caracterizada por certos sintomas clínicos, incluindo inflamação das juntas (artrite), uretrite, conjuntivite, e lesões da pele e membranas mucosas. Em adição, ReA o- corre seguindo infecção com uma doença transmitida sexualmente ou infecção disentérica, incluindo clamídia, canfilo bactéria, salmonella, ou iersínia. Da mesma maneira, anticorpos obtidos usando o processo da invenção podem ser usados para tratamento de ReA.

.4.Espôndilo Artropatias Indiferenciadas

Em uma realização, anticorpos obtidos usando os processos da invenção são usa- dos para tratamento de pacientes sofrendo de espôndilo artropatias indiferenciadas (ver, Zeidler et al. (1992) Rheum Dis Clin North Am. 18:187). Outros termos usados para descre- ver espôndilo artropatias indiferenciadas incluem oligo artrite soro - negativa e oligo artrite indiferenciada. Espôndilo artropatias indiferenciadas, como aqui usado, refere-se a um dis- túrbio onde o paciente demonstra somente alguns dos sintomas associados com uma es- pôndilo artropatia. Esta condição é usualmente observada em adultos jovens que não têm IBD, psoríase, ou os sintomas clássicos de AS ou síndrome de Reiter. Em alguns exemplos, espôndilo artropatias indiferenciadas podem ser uma indicação inicial de AS. Em uma reali- zação, a invenção compreende administração de um anticorpo TNF alfa, ou um seu frag- mento de ligação de antígeno, obtido usando o processo reivindicado para tratar espôndilo artropatias indiferenciadas.

D.Distúrbios de Pele e Unha

Fator de necrose de tumor foi implicado na patofisiologia de distúrbios de pele e unha. O termo "distúrbio de pele" ou "doença de pele" como aqui usado intercambiavelmen- te, refere-se a anormalidades, outras que não ferimentos, da pele que induziram um estado de inflamação. Em uma realização, o distúrbio de pele da invenção é um distúrbio de pele inflamatório, onde a pele é caracterizada por dilatação capilar, infiltração leucocítica, verme- lhidão, calor, e/ou dor. Exemplos de distúrbios de pele incluem, mas não são limitados a, psoríase, pênfigo vulgaris, escleroderma, dermatite atópica, sarcoidose, eritema nodoso, hidradenite supurativa, Iichen planus, síndrome de Sweet, e vitiligo. Como aqui usado, o termo "distúrbio de pele e unha no qual atividade de TNF alfa é prejudicial" é pretendido in- cluir distúrbios de pele e/ou unha e outros distúrbios nos quais a presença de TNF alfa em um paciente sofrendo do distúrbio foi mostrada ser ou é suposta ser responsável pela pato- fisiologia do distúrbio ou um fator que contribui para uma piora do distúrbio, por exemplo, psoríase. Da mesma maneira, distúrbios de pele e unha nos quais atividade de TNF alfa é prejudicial são distúrbios nos quais inibição de atividade de TNF alfa é esperada aliviar os sintomas e/ou progresso do distúrbio. O uso dos anticorpos, porções de anticorpos, e outros inibidores de TNF alfa da invenção no tratamento de específicos distúrbios de pele e unha é ainda discutido abaixo. Em certas realizações, o processo de tratamento da invenção é rea- Iizado em combinação com um outro agente terapêutico, como descrito abaixo. Em uma realização, os anticorpos obtidos usando o processo da invenção compreendendo adminis- tração de um anticorpo TNF alfa em combinação com um outro agente terapêutico são usa- dos para o tratamento de psoríase e o tratamento de psoríase associada com artrite.

1.Psoríase

Fator de necrose de tumor foi implicado na patofisiologia de psoríase (Takematsu et al. (1989) Arch Dermatol Res. 281:398; Victor and Gottlieb (2002) J Drugs Dermatol. 1:264). O termo "psoríase" como aqui usado, refere-se a distúrbios de pele associados com hiper- plasia epidérmica. Exemplos de psoríase incluem, mas não são limitados a, psoríase de placa crônica, psoríase goteada, psoríase inversa, psoríase pustular, psoríase vulgaris, e psoríase eritrodérmica. Psoríase também pode ser associada com outros distúrbios inflama- tórios, incluindo doença inflamatória de intestino (IBD) e artrite reumatóide (RA).

Psoríase é descrita como uma inflamação de pele (irritação e vermelhidão) caracte- rizada por freqüentes episódios de vermelhidão, coceira, e escamas prateadas, secas, es- pessas sobre a pele. Em particular, lesões são formadas que envolvem alterações primárias e secundárias em respostas inflamatórias, proliferação epidérmica da pele, e uma expressão de moléculas reguladoras tais como Iinfocinas e fatores inflamatórios. Pele psoriática é mor- fologicamente caracterizada por uma aumentada quantidade metabolizada de células de epiderme, epiderme espessada, ceratinização anormal, infiltrados de células inflamatórias na epiderme e leucócitos polimorfonucleares e infiltração de linfócitos na camada de epi- derme resultando em um aumento no ciclo de célula basal. Psoríase freqüentemente envol- ve as unhas, que freqüentemente exibem depressões, separação da unha, espessamento, e descoloração. Psoríase é freqüentemente associada com outros distúrbios inflamatórios, por exemplo, artrite, incluindo artrite reumatóide, doença inflamatória de intestino (IBD), e doen- ça de Crohn. Aproximadamente um terço de pacientes com psoríase também têm artrite psoriática (PsA) que, como descrito acima, causa rigidez, intumescimento das juntas, dor, e reduzida faixa de movimento (Greaves et al. (1995) N. Eng. J. Méd. 332:581).

Evidência de psoríase é mais comumente vista sobre o tronco, cotovelos, joelhos, escalpo, dobras de pele, ou unhas de dedos, mas ela pode afetar quaisquer ou todas as partes da pele. Normalmente, demora cerca de um mês para novas células de pele move- rem-se acima a partir de camada inferiores para a superfície. Em psoríase, este processo leva somente uns poucos dias, resultando em um desenvolvimento de células de pele mor- tas e formação de escamas espessas. Sintomas de psoríase incluem: placas de pele, que são secas ou vermelhas, cobertas com escamas prateadas placas Ripadas de pele, acom- panhadas por bordas vermelhas, que podem rachar e tornarem-se dolorosas, e que são usualmente localizadas sobre os cotovelos, joelhos, tronco, escalpo, e mãos; lesões de pele, incluindo pústulas, rachadura da pele, e vermelhidão de pele; dor de junta ou dor que pode estar associada com artrite, por exemplo, artrite psoriática.

Tratamento para psoríase freqüentemente inclui um corticosteróide tópico, análogos de vitamina D, e retinóides tópicos e orais, ou suas combinações. Em uma realização, o an- ticorpo TNF alfa da invenção é administrado em combinação com ou na presença de um destes tratamentos comuns. Adicionais agentes terapêuticos que podem ser combinados com o anticorpo TNF alfa obtido usando os processos da invenção para tratamento de pso- ríase são descritos em mais detalhes abaixo.

O diagnóstico de psoríase é usualmente baseado na aparência da pele. Adicional- mente uma biópsia de pele, ou raspagem e cultura de placas de pele pode ser necessária para excluir outros distúrbios de pele. Um raio-x pode ser usado para verificar artrite psoriá- tica se dor de junta está presente e persistente.

Aperfeiçoamentos em psoríase em um paciente podem ser monitorados pelo Esco- re de índice de severidade e Área de Psoríase (PASI) de paciente. O processo para deter- minação de PASI foi descrito em Fredriksson and Pettersson (1978) Dermatológica 157:238 e Marks et ai. (1989) Arch Dermartol 125:235. Resumidamente, o índice é baseado na avali- ação de quatro sítios anatômicos, incluindo a cabeça, extremidades superiores, e extremi- dades inferiores, para eritema, endurecimento, e descamação usando uma escala de 5 pon- tos (0 = nenhum sintoma; 1 = leve; 2 = moderada; 3 = acentuada; 4 = muito acentuada). Baseado na extensão de lesões em um dado sítio anatômico, a área afetada é assinalada com um valor numérico (0 = 0; 1 = <10%; 2 = 10-29%; 3 = 30-49%; 4 = 50-69%; 5 = .70=89%; 6 = 90-100%). O escore PASI é então calculado, onde a faixa possível de escore PASI é 0,0 a 72,0 com o escore mais alto representando completo eritroderma do grau mais severo.

Em uma realização da invenção, um anticorpo TNF alfa é usado para o tratamento de psoríase, incluindo psoríase de placa crônica, psoríase goteada, psoríase inversa, psorí- ase pustular, pênfigo vulgaris, psoríase eritrodérmica, psoríase associada com doença in- flamatória de intestino (IBD), e psoríase associada com artrite reumatóide (RA). Em uma outra realização, um anticorpo TNF alfa, tal como adalimumabe, é usado para tratar pacien- tes que têm psoríase em combinação com PsA. Específicos tipos de psoríase incluídos nos processos de tratamento da invenção são descritos em detalhes abaixo:

a.Psoríase de Placa Crônica

Fator de necrose de tumor foi implicado na patofisiologia de psoríase de placa crô- nica (Asadullah et al. (1999) Br J Dermatol. 141:94). Psoríase de placa crônica (também referida como psoríase vulgaris) é a forma mais comum de psoríase PsnriaRp Hp placa crô- nica é caracterizada por placas avermelhadas elevadas de pele, variando de tamanho de uma moeda a muito maiores. Em psoríase de placa crônica, as placas podem ser simples ou múltiplas, elas podem variar em tamanho de uns poucos milímetros a vários centímetros. As placas são usualmente vermelhas com uma superfície escamosa, e refletem luz quando suavemente arranhadas, criando um efeito "prateado". Lesões (que são freqüentemente simétricas) de psoríase de placa crônica ocorrem por todo o corpo, mas com predileção por superfícies extensoras, incluindo os joelhos, cotovelos, regiões lombo-sacrais, escalpo, e unhas. Ocasionalmente, psoríase de placa crônica pode ocorrer sobre o pênis, vulva e cur- vaturas, mas escamação está usualmente ausente. Diagnóstico de pacientes com psoríase de placa crônica é usualmente baseado nas características clínicas descritas acima. Em particular, a distribuição, cor e típica escamação prateada da lesão em psoríase de placa crônica são características de psoríase de placa crônica.

b.Psoríase Goteada

Psoríase goteada refere-se a uma forma de psoríase com placas escamosas com forma de gota d'água características. Rubores de psoríase goteada genericamente seguem uma infecção, mais notadamente um infecção de streptococos de garganta. Diagnóstico de psoríase goteada é usualmente baseado na aparência da pele, e o fato de que há freqüen- temente uma história de recente ferimento de garganta.

c.Psoríase Inversa

Psoríase inversa é uma forma de psoríase na qual o paciente tem áreas usualmen- te úmidas, suaves, de pele que são vermelhas e inflamadas, que é diferente de escamação associada com psoríase de placa. Psoríase inversa é também referida como psoríase inter- tiginosa ou psoríase flexural. Psoríase inversa ocorre principalmente nas axilas, virilha, sob as mamas e em outras dobras de pele ao redor de genitálias e nádegas, e, como um resul- tado das localizações de apresentação, esfregação e suor podem irritar as áreas afetadas.

d.Psoríase Pustular

Psoríase pustular, também referida como psoríase plantar palmar, é uma forma de psoríase que causa bolhas cheias de pus que variam em tamanho e localização, mas fre- qüentemente ocorrem sobre as mãos e pés. As bolhas podem ser localizadas, ou espalha- das sobre grandes áreas do corpo. Psoríase pustular pode ser ambas sensível e dolorosa, pode causar febres.

e.Outros distúrbios de psoríase

Outros exemplos de distúrbios psoriáticos que podem ser tratados com um anticor- po TNF alfa liberado usando os processos da invenção incluem psoríase eritrodérmica, pso- ríase vulgaris associada com IBD, e psoríase associada com artrite, incluindo artrite reuma- tóide.

2.Pênfigo vulgaris

Pênfigo vulgaris é uma séria doença dermatológica sistêmica auto - imune que fre- qüentemente afeta a membrana de mucosa oral e pele. A patogênese de pênfigo vulgaris é pensada ser um processo auto - imune que é direcionado na pele e desmossomas de membrana de mucosa oral. Conseqüentemente, células não aderem umas às outras. O dis- túrbio manifesta-se como bolhas propensas a ruptura, enchidas com fluido, grandes, e tem uma distinta aparência histológica. Agentes antiinflamatórios são a única terapia efetiva para esta doença que tem uma alta taxa de mortalidade. Complicações que surgem em pacientes sofrendo de pênfigo vulgaris são dor intratável, interferência com nutrição e perda de fluido, e infecções.

.3. Dermatite Atópica / Eczema

Dermatite atópica (também referida como eczema) é um distúrbio de pele crônico caracterizado por placas que coçam e escamosas. Pessoas com eczema freqüentemente têm uma história familiar de condições alérgicas como asma, febre do feno, ou eczema. Dermatite atópica é uma reação de hiper - sensitividade (similar a uma alergia) que ocorre na pele, causando inflamação crônica. A inflamação faz com que a pele torne-se irritada com coceira e escamosa. Irritação crônica e coceira podem fazer com que a pele espesse e torne-se com textura de couro. Exposição a irritantes ambientais pode piorar os sintomas, como pode secura da pele, exposição a água, mudanças de temperatura, e tensão.

Sujeitos com dermatite atópica podem ser identificados por certos sintomas, que freqüentemente incluem coceira intensa, bolhas com exsudação e formação de crosta, ver- melhidão de pele ou inflamação ao redor das bolhas, áreas de pele semelhantes a couro, secas, ásperas, áreas brutas da pele a partir de coceira, e descarga / sangramento nos ou- vidos.

.4.Sarcoidose

Sarcoidose é uma doença na qual inflamação granulomatosa ocorre nos nódulos linfáticos, pulmões, fígado, olhos, pele e/ou outros tecidos. Sarcoidose inclui sarcoidose cu- tânea (sarcoidose da pele) e sarcoidose nodular (sarcoidose dos nódulos linfáticos). Pacien- tes com sarcoidose podem ser identificados pelos sintomas, que freqüentemente incluem desconforto geral, incômodo, ou uma sensação doente; febre; lesões de pele.

.5.Eritema nodosum

Eritema nodosum refere-se a um distúrbio inflamatório que é caracterizado por nó- dulos vermelhos, sensíveis, sob a pele, tipicamente sobre as pernas inferiores anteriores. Lesões associadas com eritema nodosum freqüentemente começam como grumos doloro- sos vermelhos quentes, mas firmes, planos (de aproximadamente uma polegada através). Dentro de uns poucos dias as lesões podem ser tornar arroxeadas, e então sobre várias semanas definharem para uma placa plana amarronzada.

Em alguns exemplos, eritema nodosum pode estar associado com infecções inclu- indo, streptococcus, coccidioidomicose, tuberculose, hepatite B, sífilis, doença de coceira de gato, tularemia, yersinia, Ieptospirose psittacose, histoplasmose, mononucleose (EBV). Em outros exemplos, eritema nodosum pode estar associado com sensitividade para certas me- dicações incluindo, contraceptivos orais, penicilina, sulfonamidas, sulfonas, barbituratos, hidantoína, fenacetina, salicilatos, iodetos e progestina.

Eritema nodosum é freqüentemente associado com outros distúrbios incluindo leu- cemia, sarcoidose, febre reumática, e colite ulcerativa.

Sintomas de eritema nodosum usualmente se apresentam sobre as canelas, mas lesões também podem ocorrer em outras áreas do corpo, incluindo as nádegas, calvas, tor- nozelos, coxas e extremidades superiores. Outros sintomas em pacientes com eritema no- dosum podem incluir febre e mal-estar.

6.Hidradenite supurativa

Hidradenite supurativa refere-se a um distúrbio de pele no qual lesões ou grumos inflamados, dolorosos, intumescidos, desenvolvem-se na virilha e algumas vezes sob os braços e sob as mamas. Hidradenite supurativa ocorre quando saídas de glândulas apócri- nas tornam-se bloqueadas por perspiração ou são incapazes de drenar normalmente devido incompleto desenvolvimento de glândula. Secreções arrastadas nas glândulas forçam pers- piração e bactérias no tecido circundante, causando endurecimento subcutâneo, inflamação, e infecção. Hidradenite supurativa é confinada a áreas do corpo que contêm glândulas apó- crinas. Estas áreas são as regiões de axilas, aréola do mamilo, virilha, perineum, perianal, e periumbilical.

7.Lichen planus

Fator de necrose de tumor foi implicado na patofisiologia de Iichen planus (Sklavou- nou et al. (2000) J Oral Pathol Méd. 29:370). Lichen planus refere-se a um distúrbio da pele e das membranas de mucosa resultando em inflamação, coceira, e lesões distintas de pele. Lichen planus pode ser associado com hepatite C ou certas medicações.

8.Síndrome de Sweet

Citocinas inflamatórias, incluindo fator de necrose de tumor, foram implicadas na patofisiologia de síndrome de Sweet (Resuss-Borst et al. (1993) Br J Haematol. 84:356). Síndrome de Sweet, que foi descrita por R.D. Sweet em 1964, é caracterizada por um súbito início de febre, e erupção cutânea. A erupção consiste em pápulas e placas bem demarca- das, eritematosas, sensíveis, que mostram densos infiltrados microscopicamente neutrofíli- cos. As lesões podem aparecer em qualquer lugar, mas favorecem o corpo superior incluin- do a face. As lesões individuais são freqüentemente descritas como pseudo - vesiculares ou pseudo - pustulares, mas podem ser francamente pustulares, bulosas, ou ulcerativas. En- volvimento oral e de olho (conjuntivite ou episclerite) também foram freqüentemente repor- tados em pacientes com síndrome de Sweet. Leucemia também foi associada com síndro- me de Sweet.

9.Vitiligo

Vitiligo refere-se a uma condição de pele na qual há perda de pigmento de áreas de pele resultando em irregulares placas brancas com textura de pele normal. Lesões caracte- rísticas de vitiligo aparecem como áreas despigmentadas planas. As bordas das lesões são finamente definidas mas irregulares. Freqüentemente áreas afetadas em pacientes com viti- ligo incluem a face, cotovelos, e joelhos, mãos e pés, e genitália.

.10.Escleroderma

Fator de necrose de tumor foi implicado na patofisiologia de escleroderma (Tutuncu et al. (2002) Clin Exp Rheumatol. 20(6 Suppl 28):S146; Mackiewicz et al. (2003) Clin Exp Rheumatol. 21:41; Murota et al. (2003) Arthritis Rheum. 48:1117). Escleroderma refere-se a uma doença de tecido conjuntivo difuso caracterizada por mudanças na pele, vasos sangüí- neos, músculos de esqueleto, e ótgãos internos. Escleroderma é também referida como sín- drome CREST ou esclerose sistêmica progressiva, e usualmente afeta pessoas entre as idades de 30-50. Mulheres são afetadas mais freqüentemente que homens.

A causa de escleroderma é desconhecida. A doença pode produzir sintomas locais ou sistêmicos. O curso e severidade da doença variam amplamente naqueles afetados. Ex- cesso de depósitos de colágeno na pele e outros órgãos produzem os sintomas. Dano para pequenos vasos de sangue dentro da pele e órgãos afetados também ocorre. Na pele, ulce- ração, calcificação, e mudanças em pigmentação podem ocorrer. Características sistêmicas podem incluir fibrose e degeneração do coração, pulmões, rins e trato gastrointestinal.

Pacientes sofrendo de escleroderma exibem certas características clínicas, incluin- do, branqueamento, azulado, ou vermelhidão de dedos das mãos e pés em resposta a calor e frio (fenômeno de Raynaud), dor, rigidez e intumescimento de dedos e juntas, espessa- mento de pele e mãos e antebraço brilhantes, refluxo esofageal ou azia, dificuldade de en- golir e respiração curta. Outros sintomas clínicos usados para diagnosticar escleroderma incluem, uma elevada taxa de sedimentação de eritrócitos (ESR), um elevado fator reuma- tóide (RF), um teste de anticorpo antinuclear positivo, urinálise que mostra proteína e san- gue microscópico, um raio-X de tórax que pode mostrar fibrose, e estudos de função pulmo- nar que mostram doença de pulmão restritiva.

.11.Distúrbios de Unha

Distúrbios de unha incluem qualquer anormalidade da unha. O termo "distúrbio de unha" ou "doença de unha" como aqui usado, refere-se a condições onde as unhas dos de- dos das mãos ou pés têm cor, forma, textura ou espessura anormais. Específicos distúrbios de unhas incluem, mas não são limitados a depressão, quiloníquia, linhas de Beau, unhas de colher, onicólise, unhas amarelas, pterígio (visto em Iichen planus), e leuconíquia. De- pressão é caracterizada pela presença de pequenas depressões sobre a superfície de unha. Rugas ou elevações lineares podem se desenvolver ao longo da unha ocorrendo em uma direção no comprimento ou transversal. Linhas de Beau são depressões lineares que ocor- rem "de modo cruzado" (transversal) na unha de dedos das mãos. Leuconíquia descreve listras ou pontos brancos sobre as unhas. Quiloníquia é uma forma anormal da unha de de- do da mão onde a unha tem rugas elevadas e é fina e côncava. Quiloníquia é freqüentemen- te associada com deficiência de ferro.

Distúrbios de unha que podem ser tratados com o anticorpo TNF alfa da invenção também incluem unhas psoriáticas. Unhas psoriáticas incluem mudanças em unhas que são atribuíveis a psoríase. Em alguns exemplos psoríase pode ocorrer somente nas unhas e em qualquer outro local sobre o corpo. Mudanças psoriáticas em unhas variam de suave a se- vera, genericamente refletindo a extensão de envolvimento psoriático da placa de unha, ma- triz de unha, isto é, tecido a partir do qual a unha cresce, leito de unha, isto é, tecido sob a unha, e pele na base do tecido. Dano para o leito de unha pelo tipo pustular de psoríase pode resultar em perda da unha. Mudanças de unha em psoríase caem em categorias gené- ricas que podem ocorrer simplesmente ou todas juntas. Em uma categoria de unhas psoriá- ticas, a placa de unha é profundamente deprimida, provavelmente devido a defeitos em crescimento de unha causado por psoríase. Em uma outra categoria, a unha tem uma des- coloração amarela a amarela - rosa, provavelmente devido a envolvimento psoriático do leito de unha. Um terceiro subtipo de unhas psoriáticas é caracterizado por áreas brancas, que aparecem sob a placa de unha. As áreas brancas são realmente bolhas de ar marcando pontos onde a placa de unha está se tornando descolada do leito de unha. Também pode haver pele avermelhada ao redor da unha. Uma quarta categoria é evidenciada pela placa de unha esfarelando em placas amareladas, isto é, onicodistrofia, provavelmente devido a envolvimento psoriático na matriz de unha. Uma quinta categoria é caracterizada por uma perda da unha em sua totalidade devido a envolvimento psoriático da matriz de unha e leito de unha.

Anticorpos obtidos usando o processo da invenção também podem ser usados para tratar distúrbios de unha freqüentemente associados com Iichen planus. Unhas em pacien- tes com Iichen planus freqüentemente mostram afinamento e aspereza de superfície da pla- ca de unha com rugas longitudinais ou pterígio.

Os anticorpos obtidos usando a invenção podem ser usados para tratar distúrbios de unha,tais como aqueles aqui descritos. Freqüentemente distúrbios de unhas são associ- ados com distúrbios de pele. Em uma realização, a invenção inclui tratamento para distúr- bios de unha usando um anticorpo TNF alfa e os processos e composições da invenção. Em uma outra realização, o distúrbio de unha é associado com um outro distúrbio, incluindo um distúrbio de pele tal como psoríase. Em uma outra realização, o distúrbio associado com um distúrbio de unha é artrite, incluindo artrite psoriática.

.12.Outros Distúrbios de Pele e Unha

Anticorpos obtidos usando o processo da invenção podem ser usados para tratar outros distúrbios de pele e unha, tais como dermatite actínica crônica, penfigóide buloso, e alopecia areata. Dermatite actínica crônica (CAD) é também referida como síndrome reticu- lóide de dermatite / actínica de foto - sensitividade (PD/AR). CAD é uma condição na qual a pele torna-se inflamada, particularmente em áreas que foram expostas a luz solar ou luz artificial. Comumente1 pacientes de CAD têm alergias a certas substâncias que entram em contato com sua pele, particularmente várias flores, madeiras, perfumes, filtros solares e compostos de borracha. Penfigóide buloso refere-se a um distúrbio de pele caracterizado pela formação de grandes bolhas sobre o tronco e extremidades. Alopecia areata refere-se a perda de cabelo caracterizada por placas redondas de completa calvície no escalpo ou barba.

E.Outros Distúrbios Relacionados a TNF alfa

Em uma realização, a invenção caracteriza um processo de dose variável - múltipla para tratamento de um distúrbio relacionado com TNF alfa no qual a atividade de TNF alfa é prejudicial, compreendendo administração a um paciente de um anticorpo TNF alfa, de mo- do que o dito distúrbio relacionado a TNF alfa seja tratado. Exemplos de distúrbios relacio- nados a TNF alfa nos quais atividade de TNF alfa é prejudicial, são ainda discutidos abaixo.

1. Artrite Juvenil

Fator de necrose de tumor foi implicado na patofisiologia de artrite juvenil, incluindo artrite reumatóide juvenil (Grom et al. (1996) Arthritis Rheum. 39:1703; Mangge et al. (1995) Arthritis Rheum. 8:211). Em uma realização, um anticorpo TNF alfa é usado para tratar artri- te reumatóide juvenil usando os processos e composições da invenção.

O termo "artrite reumatóide juvenil" ou "JRA" como aqui usado refere-se a uma do- ença inflamatória, crônica, que ocorre antes da idade de 16 que pode causar dano de junta ou tecido conjuntivo. JRA é também referida como poliartrite crônica juvenil e doença de Still.

JRA causa inflamação e rigidez de junta por mais de 6 semanas em uma criança de 16 anos ou menos de idade. Inflamação causa vermelhidão, intumescimento, aquecimento e dor nas juntas. Qualquer junta pode ser afetada e inflamação pode limitar a mobilidade de juntas afetadas. Um tipo de JRA também pode afetar órgãos internos.

JRA é freqüentemente classificada em três tipos pelo número de juntas envolvidas, os sintomas, e a presença ou ausência de certos anticorpos encontrados por um teste de sangue. Estas classificações ajudam o médico a determinar como a doença progredirá e se os órgãos internos ou pele são afetados. As classificações de JRA incluem o seguinte:

a.JRA pauciarticular, onde quatro ou menos juntas são afetadas.Pauciarticular é a forma mais comum de JRA, e tipicamente afeta juntas grandes, como os joelhos.

b.HRA poliarticular, onde cinco ou mais juntas são afetadas. As pequenas juntas, como aquelas nas mãos e pés, são mais freqüentemente envolvidas, mas a doença também pode afetar juntas grandes. c.JRA sistêmica é caracterizada por intumescimento de junta, febre, um leve exan- tema de pele, e também pode afetar órgãos internos como o coração, fígado, baço, e nodos linfáticos. JRA sistêmica é também referida como doença de Still. Uma pequena porcenta- gem destas crianças desenvolve artrite em muitas juntas e podem ter artrite severa que con- tinua no fase adulta.

.2. Endometriose

Fator de necrose de tumor foi implicado na patofisiologia de endometriose, quando mulheres com endometriose têm elevados níveis peritoneais de TNF (Eisermann et al. (1988) Fértil Steril 50:573; Halme (1989) Am J Obstet Gynecol 161:1718; Mori et al. (1991) Am J Reprod Immunol 26:62; Taketani et al. (1992) Am J Obstet Gynecol 167:265; Overton et al. (1996) Hum Reprod 1996; 11:380). Em uma realização, o anticorpo TNF alfa pode ser usado para tratar endometriose. O termo "endometriose" como aqui usado refere-se a uma condição na qual o tecido que normalmente forra o útero (endométrio) cresce em outras á- reas do corpo, causando dor, sangramento irregular, e freqüentemente infertilidade. .3. Prostatite

Fator de necrose de tumor foi implicado na patofisiologia de prostatite, quando ho- mens com prostatite crônica e dor pélvica crônica têm níveis significantemente maiores de TNF e IL-1 em sêmen comparados a controles (Alexander et al. (1998) Urology 52:744; Nadler et al. (2000) J Urol 164:214; Orhan et al. (2001) Int J Urol 8:495). Além disso, em um modelo rato de prostatite, níveis de TNF também foram aumentados em comparação a con- troles (Asakawa et al. (2001) Hinyokika Kiyo 47:459; Harris et al. (2000) Prostate 44:25). Em uma realização, o anticorpo TNF alfa da invenção é usado para tratar prostatite.

O termo "prostatite" como aqui usado refere-se a uma inflamação da próstata. Pros- tatite é também referida como síndrome de dor pélvica. Prostatite se manifesta em uma va- riedade de formas, incluindo prostatite não-bacteriana, prostatite aguda, prostatite bacteria- na, e prostatite aguda. Prostatite aguda refere-se a uma inflamação da glândula próstata que desenvolve-se subitamente. Prostatite aguda é usualmente causada por uma infecção bacteriana da glândula próstata. Prostatite crônica é uma inflamação da glândula próstata que se desenvolve gradualmente, continua por um período prolongado, e tipicamente tem sintomas sutis. Prostatite crônica também é usualmente causada por uma infecção bacteria- na.

.4. Neovascularização Coroidal

Fator de necrose de tumor foi implicado na patofisiologia de neovascularização co- roidal. Por exemplo, em membranas neovasculares coroidais excisadas, vasos neovascula- res mancharam positivos para ambos TNF e IL-1 (Oh H et al. (1999) Invest Ophthalmol Vis Sci 40:1891). Em uma realização, o anticorpo TNF alfa é usado para tratar neovasculariza- ção coroidal. O termo "neovascularização coroidal" como aqui usado refere-se ao cresci- mento de novos vasos sangüíneos que originam-se de coróide através de uma ruptura na membrana Bruch no epitélio de pigmento sub-retina (sub-RPE) ou espaço sub-retina. Neo- vascularização coroidal (CNV) é uma principal causa de perda visual em pacientes com a condição.

5. Ciática

Fator de necrose de tumor foi implicado na patofisiologia de ciática (Ozaktay et al. (2002) Eur Spine J. 11:467; Brisby et al. (2002) Eur Spine J. 11:62). Em uma realização, o anticorpo TNF alfa da invenção é usado para tratar ciática. O termo "ciática" como aqui usa- do refere-se a uma condição envolvendo movimento prejudicado e/ou sensação na perna, causado por dano ao nervo ciático. Ciática é também comumente referida como neuropatia do nervo ciático e disfunção de nervo ciático. Ciática é uma forma de neuropatia periférica. Ela ocorre quando há dano para o nervo ciático, localizado na parte de trás da perna. O ner- vo ciático controla os músculos da parte de trás do joelho e perna inferior e provê sensação para a parte de trás da coxa, parte da perna inferior e a sola do pé. Ciática pode ser indicati- va de um outro distúrbio, incluindo uma hérnia de disco lombar, estenose espinhal, doença degenerativa de disco, espondiloistese istmica e síndrome piniforme.

6. Síndrome de Sjogren

Fator de necrose de tumor foi implicado na patofisiologia de síndrome de Sjogren (Koski et al. (2001) Clin Exp Rheumatol. 19:131). Em uma realização, o anticorpo TNF alfa da invenção é usado para tratar síndrome de Sjogren. O termo "síndrome de Sjogren" como aqui usado refere-se a um distúrbio inflamatório sistêmico caracterizado por boca seca, lá- grima diminuída, e outras membranas de mucosa secas, e é freqüentemente associada com distúrbios reumáticos autoimunes, como artrite reumatóide. Secura dos olhos e boca são os sintomas mais comuns desta síndrome. Os sintomas podem ocorrer sozinhos, ou com sin- tomas associados com artrite reumatóide ou outras doenças de tecido conjuntivo. Ali pode haver um associado aumento das glândulas salivares. Outros órgãos podem se tornar afe- tados. A síndrome pode ser associada com artrite reumatóide, Iupus sistêmico eritematoso, escleroderma, polimiosite, e outras doenças.

7. Uveíte

Fator de necrose de tumor foi implicado na patofisiologia de uveíte (Wakefield and Lloyd (1992) Cytokine 4:1; Woon et al. (1998) Curr Eye Res. 17:955). Em uma realização, o anticorpo TNF alfa da invenção é usado para tratar uveíte. O termo "uveíte" como aqui usa- do refere-se a uma inflamação da úvea, que é a camada entre a esclera e a retina, que in- clui a íris, corpo ciliar, e a coróide. Uveíte é também comumente referida como irite, pars planitis, coroidite, corioretinite, uveíte anterior, e uveíte posterior. A forma mais comum de uveíte é uveíte anterior, que envolve inflamação na parte frontal do olho, que é usualmente isolada da íris. Esta condição é freqüentemente chamada irite. Em uma realização, o termo uveíte refere-se a uma inflamação da úvea que exclui inflamação associada com uma doen- ça autoimune, isto é, exclui uveíte autoimune.

8. Degeneração macular úmida

Fator de necrose de tumor foi implicado na patofisiologia de degeneração macular úmida. Em uma realização, o anticorpo TNF alfa da invenção é usado para tratar degenera- ção macular úmida. O termo "degeneração macular úmida" como aqui usada refere-se a um distúrbio que afeta a mácula (a parte central da retina do olho) e causa acuidade visual di- minuída e possível perda de visão central. Pacientes com degeneração macular úmida de- senvolvem novos vasos sangüíneos sob a retina, que causam hemorragia, intumescimento e tecido de cicatriz.

9. Osteoporose

Fator de necrose de tumor foi implicado na patofisiologia de osteoporose (Tsutsu- mimoto et al. (1999) J Boné Miner Res. 14:1751). Osteoporose é usado para referir-se a um distúrbio caracterizado pela progressiva perda de densidade óssea e afinamento de tecido ósseo. Osteoporose ocorre quando o corpo falha para formar suficiente osso novo, ou quando muito osso velho é reabsorvido pelo corpo, ou ambos. O anticorpo TNF alfa, ou seu fragmento de ligação de antígeno, da invenção pode ser usado para tratar osteoporose.

10. Osteoartrite

Fator de ncrose de tumor foi implicado na patofisiologia de osteoartrite (Venn et al. (1993) Arthritis Rheum. 36:819; Westacott et al. (1994) J Rheumatol. 21:1710). Osteoartrite (AO) é também referida como osteoartrite hipertrófica, osteoartrose, e doença degenerativa de junta. AO é uma doença degenerativa crônica de juntas de esqueleto, que afeta específi- cas juntas, comumente joelhos, quadris, juntas das mãos e espinha, em adultos de todas as idades. AO é caracterizada por um número das seguintes manifestações incluindo degene- ração e afinamento da cartilagem articular com associado desenvolvimento de "úlceras" ou crateras, formação de osteofito, hipertrofia de osso nas margens, e mudanças na membrana sinovial e aumento de juntas afetadas. Além disso, osteoartrite é acompanhada por dor e rigidez, particularmente após atividade prolongada. O anticorpo, ou seu fragmento de liga- ção de antígeno, da invenção pode ser usado para tratar osteoartrite. Características radio- gráficas de osteoartrite inclui estreitamento de espaço de junta, esclerose sobcondral, osteo- fitose, formação de cisto subcondral, corpo ósseo frouxo (ou "junta de camundongo").

Medicações usadas para tratar osteoartrite incluem uma variedade de drogas antiin- flamatórias, não-esteroidais (NSAIDs). Em adição, inibidores de C0X2, incluindo Celebrex, Vioxx, e Bextra, e Etoricoxibe, também são usados para tratar AO. Esteróides, que são inje- tados diretamente na junta, também podem ser usados para reduzir inflamação e dor. Em uma realização da invenção, anticorpos TNF alfa da invenção são administrados em combi- nação com uma NSAID, um inibidro de COX2, e/ou esteróides. .11. Outros

Os processos da invenção também podem ser usados para tratar vários outros dis- túrbios nos quais atividade de TNF alfa é prejudicial. Exemplos de outras doenças e distúr- bios nos quais atividade de TNF alfa foi implicada na patofisiologia, e assim que podem ser tratados usando um anticorpo, ou porção de anticorpo, da invenção, incluem distúrbios in- flamatórios de osso, doença de reabsorção de osso, distúrbios de coagulação, queimaduras, dano de reperfusão, formação de quelóide, formação de tecido de cicatriz, pirexia, doença periodontal, obesidade, toxidez de radiação, caquexia relacionada com idade, mal de Al- zheimer, edema de cérebro, dano inflamatório de cérebro, câncer, síndrome de fadiga crôni- ca, dermatomiosite, reações a drogas, tal como a síndrome de Stevens - Johnson e reação de Jarisch - Herxheimer, edema em e/ou ao redor de cordão espinhal, febres periódicas familiares, síndrome de Felty, fibrose, glomerulonefrites (por exemplo, glomerulonefrite pós- streptococcus ou nefropatia IgA), afrouxamento de próteses, poliangiíte microscópica, dis- túrbio de tecido conjuntivo misto, mieloma múltiplo, câncer e caquexia, distúrbio de órgãos múltiplos, síndrome mielo displástica, osteólise orquitismo, pancreatite, incluindo aguda, crônica, e abscesso pancreático, polimiosite, insuficiência renal progressiva, pseudo gota, pioderma gangrenoso, policondrite recorrente, doença reumática de coração, sarcoidose, colangite esclerosante, acidente vascular cerebral, reparo de aneurisma aórtico toracoab- dominal (TAAA), síndrome periódica associada com receptor de TNF (TRAPS), sintomas relacionados a vacinação de Febre Amarela, doenças inflamatórias associadas com o ouvi- do, inflamação crônica de ouvido, otite média crônica com ou sem colesteatoma, inflamação pediátrica de ouvido, miotose, câncer de ovário, câncer colo - retal, terapia associada com síndrome inflamatória induzida (por exemplo, síndromes seguindo administração de IL-2), e um distúrbio associado com um dano de reperfusão.

Os processos da invenção também podem ser usados para tratar as seguintes do- enças: síndrome de doença de imunodeficiência adquirida, doenças relacionadas a imuno deficiência adquirida, anemia perniciosa adquirida, síndromes coronária aguda, dor aguda e crônica (diferentes formas de dor), polineurite idiopática aguda, doença imune aguda asso- ciada com transplante de órgão, doença imune aguda ou crônica associada com transplante de órgão, poli radiculoneuropatia desmielinante inlamatória aguda, isquemia aguda, doença aguda de fígado, febre reumática aguda, mielite transversa aguda, doença de Addison, sín- drome de angústia respiratória (aguda) de adulto, Doença de Still de adulto, cirrose alcoóli- ca, dano do fígado induzido por álcool, doenças alérgicas, alergia, alopecia, Alopecia areata, mal de Alzheimer, anafilaxia, espondilite ancilosante, doença de pulmão associada com es- pondilite ancilosante, síndrome de anticorpo anti-fosfolipídeo, anemia aplástica, arterioscle- rose, artropatia, asma, doença ateromatosa / arteriosclerose, aterosclerose, alergia atópica, eczema atópico, dermatite atópica, hipotiroidismo auto - imune atópico, doença bulosa auto - imune, dermatite auto - imune, diabetes auto - imune, distúrbio auto - imune associado com infecção com Streptococcus, enteropatia auto - imune, anemia hemolítica auto - imu- ne, hepatite auto - imune, perda de cabeloi auto - imune, síndrome linfo-proliferativa auto imune (ALPS), hipoglicemia mediada auto imune, miocardite auto imune, neutropenia auto imune, insuficiência ovariana prematura auto imune, trombocitopenia auto imune (AITP), doença de tiróide auto imune, uveíte auto imune, bronquiolite obliterans, doença de Behcet, blefarite, bronquiectase, penfigóide buloso, caquexia, doença cardiovascular, síndrome anti- fosfolipídeo catastrófica, doença celíaca, espondilose cervical, clamidia, coleosatates, hepa- tite ativa crônica, pneumonia eosinofílica crônica, síndrome de fadiga crônica, doença imune crônica associada com transplante de órgão, isquemia crônica, doenças crônicas de fígado, candidíase muco - cutânea crônica, penfigóide cicatricial, síndrome clinicamente isolada (CIS) com risco para esclerose múltipla, imunodeficiência variada comum (hipogamaglobuli- nemia variável comum), doença de tecido conjuntivo associada com doença intersticial de pulmão, conjuntivite, anemia hemolítica positiva de Coombs, distúrbio psiquiátrico de início na infância, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença de Crohn, hepatite auto imune criptogênica, alveolite fibrosante criptogênica, dacriocistite, depressão, escleroderma dermatite, dermatomiosite, dermatomiosite / poliomiosite associada com doença de pulmão, retinopatía diabética, diabetes mellitus, cardiomíopatia dilatada, Iupus eritematoso discóide, herniação de disco, prolapso de disco, coagulação intravascular disseminada, hepatite indu- zida por droga, doença de pulmão intersticial induzida por droga, anemia hemolítica imune induzida por droga, endocardite, endometriose, endoftalmite, sinovite enteropática, episcleri- te, eritema multiforme, eritema multiforme principal, infertilidade de fêmea, fibrose, doença fibrótica de pulmão, penfigóide gestacional, artrite de célula gigante (GCA), glomerulonefrite, hipotiroidismo auto imune gotoso (doença de Hashimoto), síndrome de Goodpasture, artrite gotosa, doença de enxerto versus hospedeiro (GVHD), doença de Grave, infecção com s- treptococcus de grupo B (GBS), síndrome de Guillain - Barre (GBS), hemosiderose associ- ada com doença de pulmão, febre do feno, insuficiência cardíaca, anemia hemolítica, Heno- ch - Schoenlein pupurea, hepatite B , hepatite C, síndrome de Hughes, coréia de Hunting- ton, hipertiroidismo, hipoparatiroidismo, Ieucopenia idiopática, trombocitopenia idiopática, mal de Parkinson idiopático, pneumonia intersticial idiopática, doença de fígado idiossincrá- tica, alergia mediada por IgE, anemia helolítica imune, miosite de corpo de inclusão, doen- ças infecciosas, doença inflamatória ocular infecciosa, doença inflamatória de intestino, do- ença desmielinante inflamatória, doença inflamatória de coração, doença inflamatória de rim, diabetes mellitus dependente de insulina, pneumonite intersticial, IPF/UIP, irite, artrite crôni- ca juvenil, anemia perniciosa juvenil, artrite reumatóide juvenil, doença de Kawasaki, cerati- te, ceratojuntivite seca, doença de Kussmaul ou doença de Kussmaul - Meier, paralisia de Landry, histíocítose de célula de Langerhan, doença IgA linear, Livedo reticularis, artrite de Lyme, doença de pulmão infiltrante linfocítica, degeneração macular, infertilidade de macho idiopática ou NOS, malignidades, vasculite microscópica dos rins, poliangiíte microscópica, doença de tecido conjuntivo misto associada com doença de pulmão, Morbus Bechterev, distúrbios de neurônios motores, penfigóide de membrana de mucosa, esclerose múltipla (todos os subtipos: progressiva primária, progressiva secundária, remitente recorrendo, etc.), insuficiência múltipla de órgãos, encefalite miálgica / doença Royal Free, Miastenia gravis, síndrome mielodisplástica, infartação miocardial, miocardite, síndrome nefrótica, dis- túrbios de raiz de nervo, neuropatia, esteato-hepatite não-alcoólica, hepatite não-A não-B, neurite ótica, rejeição de transplante de órgão, osteoartrite, osteólise, câncer de ovário, insu- ficiência ovariana, pancreatite, doenças parasíticas, mal de Parkinson, JRA pauciarticular, penfigóide, pênfigo foliáceo, pênfigo vulgaris, doença oclusiva de artéria periférica (PAOD), doença vascular periférica (PVD), doença de artéria periférica (PAD), uveíte facogência, flebite, poliarterite nodosa (ou periarterite nodosa), policondrite, polimialgia reumática, polio- se, JRA poliarticular, síndrome de deficiência poliendócrina, polimiosite, deficiência poliglan- dular tipo I e deficiência poliglandular tipo II, polimialgia reumática (PMR), doença de pulmão intersticial pós-infecciosa, doença de pulmão intersticial pós- inflamatória, síndrome pós- bomba, insuficiência ovariana prematura, cirrose biliar primária, mixoedema primário, par- kinsonismo primário, colangite esclerosante primária, hepatite esclerosante primária, vasculi- te primária, câncer de próstata e retal e malignidades hematopoiéticas (leucemia e linfoma), prostatite, psoríase, psoríase tipo 1, psoríase tipo 2, artrite psoriática, artropatia psoriática, hipertensão pulmonar secundária para doença de tecido conjuntivo, manifestação pulmonar de poliarterite nodosa, aplasia de célula vermelha pura, insuficiência adrenal primária, fibro- se de radiação, artrite reativa, doença de Reiter, neuromielite ótica recorrente, NOS doença renal, restenose, artrite reumática, artrite reumatóide associada com doença intersticial de pulmão, doença reumática de coração, SAPHO (sinovite, acne, pustulose, hiperostose e osteíte), sarcoidose, esquizofrenia, síndrome de Schmidt, escleroderma, amiloidose secun- dária, pulmão Shock, esclerite, ciática, insuficiência adrenal secundária, síndrome de sepsia, artrite séptica, choque séptico, artropatia soro - negativa, doença de tecido conjuntivo asso- ciada a silicone, doença de Sjõgren associada com doença de pulmão, síndrome de Sjõgren, dermatose Sneddon - Wilkinson, auto - imunidade de esperma, espôndilo artropa- tia, espondilite ancilosante, esporádico, síndrome de Stevens - Johnson (SJS), doença de Still1 acidente vascular cerebral, oftalmia simpatética, síndrome de resposta inflamatória sis- têmica, Iupus eritematoso sistêmico, Iupus sistêmico eritematoso associado com doença de pulmão, esclerose sistêmica, esclerose sistêmica associada com doença de pulmão intersti- ciai, doença de Takayasu / arterite, arterite temporal, doenças mediadas Tipo Th2 e Tipo Th1, tiroidite, síndrome de choque tóxico, retinite toxoplásmica, necrólise epidérmica tóxica, mielite transversa, TRAPS (receptor de fator de necrose de tumor, resistência a insulina tipo B com acantose nigricans, reação alérgica Tipo 1, hepatite auto - imune tipo-1 (auto - imu- ne clássica ou hepatite lupóide), hepatite auto - imune tipo-2 (hepatite anticorpo anti-LKM), diabetes tipo Il1 artropatia colítica ulcerativa, colite ulcerativa, urticária, pneumonia intersticial usual (UIP), uveíte, doença de pulmão difusa vasculítica, vasculite, conjuntivite vernal, retini- te viral, vitiligo, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (síndrome VKH), granulomatose de We- gener, degeneração macular úmida, cura de ferimento, yersínia e salmonella associados com artropatia.

Outros exemplos de distúrbios que podem ser usados nos processos e composi- ções da invenção são encontrados na publicação US 2004-0126372.

É entendido que todos os distúrbios relacionados com TNF alfa mencionados acima incluem ambas formas aulta e juvenil da doença onde apropriado. Também é entendido que todos os distúrbios mencionados acima incluem ambas formas crônica e aguda da doença. Em adição, os processos de dose variável múltipla da invenção podem ser usados para tra- tar cada um dos distúrbios relacionados com TNF alfa mencionados acima sozinhos ou em combinação uns com os outros, por exemplo, um paciente que está sofrendo de uveíte e lupus.

A invenção também inclui um artigo de fabricação compreendendo um material de embalagem; um dispositivo de injeção automático, por exemplo, caneta auto - injetora, con- tendo uma seringa enchida com um inibidor de TNF alfa, tal como adalimumabe; e uma eti- queta ou inserção de embalagem contida no material de embalagem indicando que em es- tudos do inibidor de TNF alfa usando o dispositivo de injeção automático da invenção para o tratamento de artrite reumatóide, os eventos adversos mais comuns (AEs) foram bronquite, hiper-sensitividade, dor artrítica, tosse e rinite.

Outros exemplos de agentes biológicos que podem ser administrados a um usuário usando o dispositivo de injeção automático, por exemplo, caneta auto - injetora, da inven- ção incluem, mas não são limitados a, anticorpos para ou antagonistas de citocinas huma- nas ou fatores de crescimento, por exemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, IL-21, IL-23, interferons, EMAP-II, GM-CSF, FGF, e PDGF; antciror- pos para moléculas de superfície de célula como CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80(B7.1), CD86(B7.2), CD90, CTLA ou seus Iigantes incluin- do CD154 (gp39 ou CD40L_); Actemra (tocilizumabe) MAb humanizado contra receptor de interleucina-6 (IL-6); inibidores de enzima de conversão de TNF alfa (TACE); inibidores de IL-1 (inibidores de enzima de conversão de interleucina-1, IL-1RA, etc.); interleucina 11; an- tagonistas de IL-18 incluindo anticorpos IL-18 ou receptores de IL-18 solúveis, ou proteínas de ligação de IL-18; inibidores de anti-CD4 não-esgotantes; antagonistas do caminho co- estimulador de CD80 (B7.1) ou CD86 (B7.2) incluindo anticorpos, receptores solúveis ou Iigantes antagonísticos; agentes que interferem com sinalização através de citocinas pró- inflamatórias como TNF alfa ou IL-1 (por exemplo, IRAK, NIK1 IKK, p38, ou inibidores de MAP cinase); inibidores de enzima de conversão de IL-Ibeta (ICE); inibidores de sinalização de célula-T como inibidores de cinase; inibidores de metalo proteinase; inibidores de enzima de conversão de angiotensina; receptores de citocina solúveis e seus derivados (por exem- plo, p55 solúvel ou receptores de TNF p75 e os derivados p75TNFRIgG (Enbrel e p55TNFRIgG (Lenercept)), slL-1RI, slL-1 Rll, slL-6R); citocinas antiinflamatórias (por exem- plo, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 e TGFb); Rituximabe; IL-1 TRAP; MRA; CTLA4-lg; IL-18 BP; anti-IL-18; anti-IL15; IDEC-CE9.1/SB210396 (anticorpo anti-CD4 primatizado não-esgotante; IDEC / SmithKline; ver, por exemplo, Arthritis & Rheumatism (1995) Vol. 38, S185); DAB 486-IL-2 e/ou DAB 389-IL-2 (proteínas de fusão IL-2; Seragen; ver, por exemplo, Arthritis & Rheumatism (1993) Vol. 36, 1223); anti-Tac (anti-IL-2Ra humanizado; Protein Design Labs/Roche); IL-4 (citocina antiinflamatória); DNAX / Schering); IL-10 (SCH 52000; IL-10 recombinante, citoxina antiinflamatória; DNAX / Schering); agonistas de IL-10 e/ou IL-4 (por exemplo anticorpos agonistas); IL-1 RA (antagonista de receptor de IL-1; Synergen / Amgen); anakinra (Kineret / Amgen); TNF-bp/s-TNF (proteína de ligação de TNF solúvel; ver, por e- xemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S284; Amer. J. Physiol. - Heart and Circulatory Physiology (1995) vol. 268, pp. 37-42); R973401 (inibidor Tipo IV de fosfodiesterase; vr, por exemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S282); MK-966 (inibidor de COX-2; ver, por exemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S81); Iloprost (ver, por exemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S82); inibidor de zap-70 e/ou Ick (inibidor da tirosina cinase zap-70 ou lck); inibidor de VEGF e/ou inibidor de VEGF-R (inibidores de fator de crescimento de célula endotelial vascular ou receptor de fator de crescimento de célula endotelial vascular; inibido- res de angiogênese); inibidores de TNF - convertase; anticorpos anti-IL-12; anticorpos anti- 1L-18; interleucina-11 (ver, por exemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (su- plemento), S296); interleucina-13 (ver, por exemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S308); inibidores de interleucina-17 (ver, por exemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S120); anti - timócito globulina; anticorpos anti-CD4; toxinas - CD5; oligo desoxinucleotídeos fósforotioato anti-sentido ICAM-1 (ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); receptor de complemento solúvel 1(TP10; T Cell Sciences, lnc.), efalízumabe, e anticorpos anti-IL2R, incluindo anticorpo anti-IL12 (ABT 874); anticorpo anti-IL18 (ABT 325); inibidor de molécula pequena de LCK; inibidor de molécula pequena de COT; anticorpo anti-IL1; inibidor de molécula pequena de MK2; anticorpo anti-CD19; inibidor de molécula pequena de CXCR3; inibidor de molécula pequena de CCR5; inibidor de molé- cuia pequena de anticorpo selectina anti-E/L CCR11; inibidor de molécula pequena de P2X7; inibidor de molécula pequena de IRAK-4; agonista de molécula pequena de receptor de glucocorticóide; anticorpo receptor de anti-C5a; inibidor de molécula pequena de receptor de C5a; anticorpo anti-CD32; e CD32 como uma proteína terapêutica.

Outros exemplos de agentes biológicos que podem ser administrados a um usuário usando o dispositivo de injeção automático, por exemplo, caneta auto - injetora, do pedido de patente incluem, mas não são limitados a, inibidor de molécula pequena de KDR (ABT- 123), inibidor de molécula pequena de Tié-2; metotrexato; prednisona; celecoxibe; ácido fólico; sulfato de hidroxi cloroquina; rofecoxibe; etanercept; infliximabe; anakinra (Kineret / Amgen); leflunomida; naproxeno; valdecoxibe; sulfasalazina; ibuprofeno; metil prednisolona; meloxicam; acetato de metil prednisolona; tiomalato de sódio ouro; aspirina; azatioprina; triamcinolona acetonida; napsilato de propoxifeno / apap; folato; nabumetona; diclofenaco; piroxicam; etodolac; diclofenaco de sódio; hcl oxicodona; bitartarato de hidrocodona / apap; diclofenaco de sódio / misoprostol; fentanila; anakinra, recombinante humano; hcl tramadol; salsalato; sulindac; ciano cobalamina / fa / piridoxina; acetaminofeno; alendronato de sódio; prednisolona; sulfato de morfina; cloridrato de lidocaína; indometacina; sulfato de glucosa- mina ; condroitina; ciclosporina; sulfadiazina; hcl amitriptilina; hcl oxicodona / acetaminofeno; hcl olopatadina; misoprostol; sódio naproxeno; omeprazol; micofenolato de mofetila; ciclofos- famida; rituximabe; IL-1 TRAP; MRA; CTLA4-IG; IL-18 BP; ABT-874; ABT-325 (anti-IL 18); anti-IL 15; BIRB-796: SCIO-469; VX-702; AMG-548; VX-740; Roflumilaste; IC-485; CDC- 801; e mesopram, antibióticos, incluindo claritromicina (Biaxin), ciprofloxacina (Cipro), e me- tronidazol (Flagyl), mesalamina, prednisona, azatioprina, mercapto purina, infliximabe, bu- denosida, sulfasalazina, metil prednisolona sod succ, difenoxilato / atrop sulf, cloridrato de loperamida, metotrexato, omeprazol, folato, ciprofloxacina / dextrose - água, bitartarato de hidrocodona / apap, cloridrato de tetraciclina, fluocinonida, metronidazol, timerosal / ácido bórico, sulfato de hiosciamina, colestiramina / sucrose, cloridrato de ciprofloxacina, cloridrato de meperidina, cloridrato de midazolam, hcl oxicodona / acetaminofeno, cloridrato de prome- tazina, fosfato de sódio, sulfametoxazol / trimetoprim, celecoxibe, policarbofil, napsilato de propoxifeno, hidrocortisona, multi-vitaminas, balsalazida di-sódio, fosfato de codeína / apap, hcl colesevelam, ciano cobalamina, ácido fólico, levofloxacina, natalizumabe, metil prednizo- lona, interferon gama, sargramostim (GM-CSF), drogas antiinflamatórias não-esteroidais (NSAIDs), inibidores de COX 2, incluindo Celebrex, Vioxx, e Bextra, etoricoxibe, ibuprofeno, diclofenaco e misoprostol, naproxeno, meloxicam, indometacina, diclofenaco, celecoxibe, rofecoxibe, sulfasalazina, prednisona, metotrexato, azatioprina, minociclina, prednisona, e- tanercept, e infliximabe; rofecoxibe; celecoxibe; ácido fólico; sulfasalazina; naproxeno; leflu- nomida; acetato de metil prednisolona; indometacina; sulfato de hidroxi cloroquina; sulindac; prednisona; betametasona diprop aumentada; infliximabe; metotrexato; folato; triamcinolona acetonida; diclofenaco; sulfóxido de dimetila; piroxicam; diclofenaco sódio; cetoprofeno; me- loxicam; prednisona; metil prednisolona; nabumetona; tolmetina sódio; calcipotrieno; ciclos- porina; diclofenaco; sódio / misoprostol; fluocinonida; sulfato de glucosamina; tiomalato de sódio ouro; hidrocodona; bitartarato / apap; ibuprofeno; risedronato de sódio; sulfadiazina; tioguanina; valdecoxibe; alefacept; RAPTIVA (efalizumabe), inibidor de molécula pequena de KDR (ABT-123), inibidor de molécula pequena de Tue-2, calcipotrieno, propionato de clobetasol, triancinolona acetonida, propionato de halobetasol, tazaroteno, metotrexato, fluo- cinonida, betametasona diprop aumentada, fluocinolona, acetonida, acitretina, xampu de alcatrão, valerato de betametasona, furoato de mometasona, cetoconazol, pramoxina / fluo- cinolona, valerato de hidrocortisona, flurandrenolida, uréia, betametasona, proprionato de clobetasol / emoll, propionato de fluticasona, azitromicina, hidrocortisona, fórmula umectan- te, ácido fólico, desonida, alcatrão de carvão, diacetato de diflorasona, etanercept, folato, ácido lático, metoxsalem, hc/ bismuto subgal / znox / resor, acetato de metil prednisolona, prednisona, filtro solar, ácido salicílico, halcinonida, antralina, pivalato de clocortolona, extra- to de carvão, alcatrão de carvão / ácido salicílico, alcatrão de carvão / ácido salícilico / enxo- fre, desoximetasona, diazepam, emoliente, emoliente pimecrolimus, fluocinonida / emolinete, óleo mineral / óleo de mamona / na lact, óleo mineral / óleo de amendoim, petroleum / miris- tato de isopropila, psoraleno, ácido salicílico, sabão / tribromsalan, timerosal / ácido bórico, celecoxibe, alefacept, RAPTIVA (efalizumabe), tacrolimus, pimecrolimus, PUVA, e sulfasala- zina.

Esta invenção é ainda ilustrada pelos exemplos que se seguem, os quais não de- vem ser construídos como limitantes. Os conteúdos de todas as referências, patentes e pe- didos de patente publicados citados por todo este pedido de patente são aqui incorporados por referência.

Os exemplos que seguem descrevem estudos usando um dispositivo de injeção au- tomático exemplar, por exemplo, caneta auto - injetora ou de auto - injeção, da invenção. A canata auto - injetora descrita nos exemplos que se seguem contem um anticorpo TNF alfa humano, por exmeplo, adalimumabe (HUMIRA) e é freqüentemente também referida como a "caneta HUMIRA" abaixo.

Exemplo 1:Uso de dispositivo de injeção automático para administração de inibidor de TNF alfa

Sinopse / Resumo de Estudo

Adalimumabe é um anticorpo monoclonal terapêutico para administração subcutâ- nea através de 2 bioequivalentes, dispositivos de injeção de uso único: uma seringa pré- enchida pronta-para-uso e um sistema de liberação disponível, integrado, a caneta de auto - injeção. Embora canetas tenham sido mostradas serem preferidas acima de seringas por pacientes requerendo administração de medicações subcutâneas de longo termo, não exis- tem dados sobre preferência e dor no uso de biológicos em pacientes com doenças inflama- tórías crônicas. Assim, o objetivo do seguinte estudo (o estudo TOQUE) foi avaliar dor no sítio de injeção, segurança, e preferência de paciente de 2 sistemas de liberação de adali- mumabe.

O objetivo do estudo TOQUE (Experimento de Capacidade de Uso em Instalações Clínicas de Auto - injetor HUMIRA vs. Seringa Pré-enchida) foi avaliar qual processo de liberação os pacientes de artrite reumatóide preferiram: a seringa pré-enchida de HUMIRA que eles já estavam usando ou a nova caneta HUMIRA.

Resumidamente, pacientes com artrite reumatóide (RA) foram arrolados em um ex- perimento seqüencial, braço simples, etiqueta abeta, multi - centro, Fase II. Pacientes auto - administraram uma dose padrão de adalimumabe subcutaneamente cada outra semana em cada uma de 3 visitas clínicas monitoradas: Visita 1 (seringa), Visitas 3 e 3 (caneta). Em cada visita, pacientes classificaram sua dor em 2 pontos de tempo e proveram suas impres- sões de, e preferências por, cada sistema de liberação. Segurança foi avaliada por todo o estudo e 70 dias após dose de estudo final.

No total, cinqüente e dois pacientes foram arrolados no experimento e completaram todas as 3 visitas. Quarenta pacientes (76,9%) reportaram que a caneta foi menos dolorosa que a seringa, 4 pacientes (7,7%) acharam a seringa ser menos dolorosa, e 8 pacientes (15,4%) não tiveram preferência. Em Visitas 2 e 3, pacientes tiveram significantes reduções médias em dor no sítio de injeção imediatamente após injeção (-1,4 e -1,6, respectivamente, p<0,01) e 15-30 minutos após injeção (-0,6 em ambos pontos de tempo, p<0,01). -90% de pacientes verificaram a caneta mais conveniente e mais fácil de usar. Pacientes tiveram re- duções estatisticamente significantes em escores de injeção - dor a partir de Visita 1 para Visita 2 e de Visita 1 para Visita 3. Os tipos e freqüência cumulativa de AEs durante o perío- do de 2 semanas após a injeção de seringa e o período de 4 semanas após as 2 injeções com caneta foram comparáveis. Cinco pacientes (9,6%) reportaram AEs, incluindo bronqui- te, hiper - sensítividade, dor artrítica, tosse e rinite após injeção com seringa e 8 (15,4%) após injeção com caneta. Não houve AEs conduzindo a descontinuação. Assim, ambos sis- temas de liberação foram seguros, e nenhuma diferença significante em eventos adversos foi reportada para qualquer sistema de liberação. Em adição, 46 pacientes (88,5%) preferi- ram a caneta, 3 (5,8%) preferiram a seringa, e 3 (5,8%) não tiveram preferência. No total, pacientes avaliaram a caneta como de uso mais fácil, mais conveniente, requerendo menos tempo para injetar, e mais segura.

Em conclusão, pacientes experimentaram menos dor auto - administrando adali- mumabe via caneta e preferiram a mesma sobre a seringa. Ainda, pacientes perceberam a caneta ser mais fácil para usar e mais conveniente. Nenhuma diferença em eventos de se- gurança foi reportada entre os 2 sistemas de liberação bioequivalentes.

Estudo Detalhado

O seguinte estudo foi realizado para avaliar qual processo de liberação pacientes (também aqui referidos como usuários) preferiram - a seringa pré-enchida (PFS) HUMIRA (também aqui referido como adalimumabe) ou a nova caneta HUMIRA. O seguinte estudo também foi realizado para comparar os dois modos de administração, incluindo o nível de dor no sítio de injeção dos 2 sistemas de liberação.

O desenho de estudo incluiu um estudo de rótulo aberto, multi-centros, fase II, que incluiu pacientes que tiveram experiência anterior de administração de adalimumabe usando a seringa pré-enchida. Pacientes foram > 18 anos de idade, tiveram RA diagnosticada de acordo com os critérios de American College of Rheumatology revisados em 1987, e têm sido auto-administrados com adalimumabe 40 mg subcutaneamente cada outra semana via a seringa pré-enchida por pelo menos 3 meses foram elegíveis para arrolar. Principais crité- rios de exclusão incluíram pacientes com uma história de malignidade; pacientes que foram imuno - comprometidos ou tiveram uma história de vírus de imunodeficiência humano, do- enças desmielinantes, ou doença crônica pobremente controlada; pacientes com infecções ativas requerendo tratamento; pacientes com tuberculose ativa ou um teste derivado de pro- teína purificada positivo dentro dos últimos 6 meses; pacientes que receberam drogas inves- tigacionais vivas dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas; pacientes que estiveram usando regu- larmente qualquer medicação administrada via injeção subcutânea exceto para adalimuma- be; e mulheres que estavam grávidas ou amamentando. Pacientes neste estudo foram per- mitidos continuarem dosagens de pré-estudo de terapias de droga anti-reumática padrões.

Pacientes (n=52) auto-injetaram com a seringa pré-enchida HUMIRA na semana 0 seguido por injeções da caneta HUMIRA em semanas 2 e 4, completando questionários em todos os 3 pontos de tempo. Pacientes classificaram suas preferências por injeção para vá- rios atributos, incluindo preferência total, facilidade de uso conveniência, tempo para com- pletar injeção, segurança percebida, e dor.

O estudo incluiu 3 visitas de estudo para auto - administração de paciente de ada- limumabe cada outra semana. Cada injeção foi administrada sob a supervisão de um profis- sional de cuidados de saúde em cada visita. Em Visita 1, pacientes auto - administraram adalimumabe 40 mg subcutaneamente via uma seringa pré-enchida segura em um ângulo de 45 graus para a pele. Na Visita 2, pacientes foram instruídos por pessoal de estudo sobre própria administração de adalimumabe via a caneta e sobre as características de caneta (Figura 25), incluindo a janela para visualização de solução de droga antes de injeção e uma banda amarela para indícarcompleta injeção; a abertura seqüencial de tampas de segurança para prevenir disparo enganado acidental; e o posicionamento próprio, segurar, e ativação de um toque do dispositivo. Em Visitas 2 e 3, pacientes auto - administraram adalimumabe via caneta segura em um ângulo de 90 graus para a pele. Pacientes escolhem auto - injetar na coxa ou abdômen na Visita 1 e foram monitorados para assegurar que usaram a mesma localização no corpo para injeção em Visitas 2 e 3, mantendo cada injeção pelo menos 2 polegadas a partir do sítio de injeção anterior. A caneta foi usada pelo paciente de acordo com o seguinte protocolo: pacientes fo- ram primeiro familiarizados com a caneta vendo um vídeo de instrução e lendo uma brochu- ra de 5-etapas antes de injeção com caneta. Pacientes também usaram uma caneta de- monstração para prática usando o dispositivo antes de injeção com caneta. As etapas para uso de caneta HUMIRA incluíram estabelecimento de caneta, onde a caneta foi removida da caixa e deixada aclimatar para temperatura ambiente deixando a mesma em reposuo por .15-20 minutos. O paciente então esfrega a si próprio com um chumaço de álcool antes de injeção. O sítio de injeção foi escolhido e preparado. HUMIRA foi injetado usando a caneta, de modo que o paciente apertou o botão de ativação. Uma vez o "clique" tenha sido escuta- do, a injeção iniciou-se e demorou cerca de 10 segundos. Após 10 segundos ou quando o parador amarelo moveu-se na janela, a injeção foi completa.

Gráficos demonstrações de linha base para o estudo incluíram pacientes que esti- veram usando o HUMIRA PFS entre 3-32 meses, com uma média de 15,4 meses. Pacientes reportaram que auto - injeção com PFS também < 1 minuto a 5 minutos, com uma média de <1 minuto. Avaliações de linha base incluíram duração de tratamento com adalimumabe, duração de auto - administração de adalimumabe, sítio usual de injeção, comprimento de tempo para injetar, e impressão total de administração de adalimumabe via uma seringa. Dor em sítio de injeção foi classificada em uma escala de classificação numérica de 11 pon- tos variando de 0 (nenhuma dor) a 10 (dor tão má quanto pode ser) em 2 pontos de tempo após injeção: imediatamente após injeção e 15-30 minutos após injeção (Huskisson Lancet. .1974; 304:1127-1131 e Jorgensen et al. Annals of Pharmacotherapy 1996; 30:729-732). Seguindo cada injeção, pacientes também classificaram suas impressões totais da seringa vs. A caneta como "extremamente desfavoráveis", "desfavoráveis", "neutras", "favoráveis", ou "extremamente favoráveis".

Na semana 0, pacientes foram perguntados pelas seguintes informações: a quanti- dade de tempo que eles estiveram sobre HUMIRA, seus típicos sítios de injeção, seus típi- cos tempos de injeção, e suas impressões totais da seringa. Os sítios de injeção mais co- muns foram o abdômen (25/52) e a coxa (22/52).

Uma pesquisa de preferência de paciente foi administrada seguindo a última visita ou com término prematuro do estudo. A pesquisa pediu para pacientes classificarem suas preferências totais (seringa, caneta, ou nenhuma preferência) e as razões de suas preferên- cias. Preferência de paciente (seringa, caneta, ou nenhuma preferência) também foi classifi- cada para cada uma das seguintes categorias: facilidade de uso, conveniência, tempo para administrar injeção, segurança, e menos dor. Pacientes também foram convidados a classi- ficarem suas probabilidades de troca para a caneta se disponível no mesmo preço ("extre- mamente improvável", "improvável", "neutro", "provável", ou "extremamente provável"), e suas probabilidades de recomendar a caneta para um outro paciente recebendo adalimu- mabe (mesma classificação como acima).

Na primeira e terceira injeções (semanas 2 e 4), pacientes foram convidados a classificarem a dor imediata usando a caneta (escala de 0-10, onde 0 = nenhuma dor e 10 = dor tão má como possível), a quantidade de dor em 15-30 minutos (escala de 0-10), sua impressão total, seu sítio de injeção, se eles experimentaram uma injeção úmida ou normal, sua adesão às instruções da caneta, e quaisquer comentários adicionais.

No final do estudo, pacientes receberam um questionário de preferência final para determinar os seguintes atributos: preferência total, assim como razões; preferência especí- fica, relacionada a facilidade de uso, conveniência, tempo de injeção, segurança, menos dor; se o paciente pode ser propenso a recomendar a caneta a outros pacientes usando adalimumabe.

Segurança foi avaliada em linha base (para referência) e por todo o estudo usando dados clínicos de laboratório e verificações de exame físico. Pacientes foram monitorados para relatórios de evento adverso (AE) emergente em tratamento, se reportados espontane- amente pelo paciente ou pelo investigador. Um AE sério foi definido de acordo com o Medi- cai Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA version 9.0) como um AE que foi fatal ou ameaçador de vida; necessitou de prolongada hospitalização de paciente; resultou em per- sistente ou significante incapacidade, anomalia congênita, defeito de nascimento, aborta- mento, ou aborto eletivo; ou necessitou intervenção médica / cirúrgica para prevenir um ou- tro resultado sério. Número e porcentagem de pacientes de estudo com AEs foram reporta- dos de consentimento informado assinado até para 70 dias após última visita de estudo (5 vezes a meia - vida estimada de adalimumabe). Avaliações de segurança de droga e tole- rabilidade também compararam os períodos de 2 e 4 semanas após administração da serin- ga e caneta, respectivamente. Hematologia de rotina, química de soro e sorologia, e testes de análise de urina foram conduzidos através de um laboratório clínico certificado. Faixas referências de laboratório foram obtidas antes de início do estudo e revistas pelo investiga- dor para propósitos de seleção.

Um tamanho de amostra de aproximadamente 50 pacientes foi necessário para demonstrar equivalência entre os escores de dor de sítio de injeção seguindo administração da seringa pré-enchida vs. A caneta com 80% de energia estatística, assumindo um limite de equivalência de +/- 5, um desvio padrão (das diferenças) de 1,25, e uma taxa de erro Tipo-I de 1 lado de 0,025. Avaliações de preferência e dor em sítio de injeção cobriram to- dos participantes que receberam 1 injeção com uma seringa e pelo menos 1 injeção com a caneta. Características de linha base, preferências, e outros dados de categoria foram re- sumidos usando médias e porcentagens. Um Cl 95% "exato" foi computado para comparar os pacientes que tanto preferiram a caneta como não tiveram preferência com pacientes que preferiram a seringa pré-enchida. Mudanças a partir de linha base em dor em sítio de inje- ção foram analisadas usando teste-t de Student emparelhado e cálculo de Cls 95%. Análi- ses de segurança cobriram todos os pacientes que receberam pelo menos 1 injeção. Taxas de AE usando cada dispositivo foram comparadas usando o teste de McNemar. Todos os testes estatísticos foram realizados no nível 0,05 de significância estatística. As análises estatísticas foram realizadas usando SAS1 Release 8.2 (SAS Institute1 Inc., Cary, North Ca- rolina) com um sistema de operação UNIX version 11.0.

Resultados de Estudos Interinos

Estudo interino I

Um estudo interiono examinou análises estatísticas e descritivas de informação ob- tida de 17 pacientes, 11 tiveram todas as 3 visitas e 6 tiveram 2 visitas. O estudo também examinou linha base e dados de Visita 1 de outros 7 pacientes.

Resultados excelentes totais sugeriram que a caneta é preferida sobre a seringa. Dor de injeção foi comparável tanto com a caneta como a seringa, enquanto dor no sítio após injeção mostrou diferenças, a maioria em favor da caneta:

- maior parte de pacientes reportou nenhuma ou mínima dor durante injeção com ambos dispositivos.

- a maioria reportou menos dor no sítio após injeção com a caneta que a seringa (valores médios em uma escala de 0-10: 3,6 (seringa); 2,4 (caneta 1); 1,9 (caneta 2)).

Preferência: Prataicamente todos os pacientes verificaram superior a caneta para todos os atributos de classificação tais como preferência total, menos dor, facilidade de uso, conveniência ou segurança. A caneta foi preferida em 63 de 66 respostas (6 questões de preferência para 11 pacientes).

Todos os pacientes consideraram provável (4) ou extremamente provável (7) trocar para, e recomendar a caneta para outros.

Detalhes adicionais de estudo interino 1, incluíram o seguinte: dados de dor: (17 pacientes caneta 1; 11 pacientes caneta 2) é mostrado abaixo na Tabela 1.1, onde dor de injeção (escala 0-10; valores médios) - caneta 'sempre' tanto a mesma dor como menor que seringa.

Tabela 1.1

<table>table see original document page 102</column></row><table>

A Tabela 1.2 abaixo mostra detalhes de estudo 1 baseado em uma diferente popu- lação de pacientes descrita na Tabela 1.1. Dor em sítio após injeção (escala 0-10; valores médios) - 11 pacientes reportaram dor similar ou menor com a caneta, em 6 pacientes a caneta aumentou a dor de 1 para 3-5.

<table>table see original document page 103</column></row><table>

Dados de preferência (EF: extremamente favorável; F: favorável: N: neutro: U: dis- favorável; EU: extremamente desfavorável)

Caneta 1: impressão total foi principalmente EF (7) ou F (6).

Caneta 2: foi principalmente EF (6) ou F (4). Paciente 904 teve EU em caneta 2, embora tenha tido EF em caneta 1, mas também teve um 'extremamente provável' para tro- ca e recomendação.

Estudo Interino 2

Um estudo interino (seguindo estudo interino 1 em tempo) examinou 19 pacientes com 3 injeções. O resumo de estudo interino 1 incluiu exclusivamente resultados de prefe- rência baseados em análises descritivas obtidas de 31 pacientes: 19 tiveram todas 3 visitas, .5 tiveram 2 visitas e 7 tiveram justo a primeira visita. Resultados excelentes totais confirmando que a caneta é definidamente preferida sobre a seringa. Praticamente todos os cpacientes verificaram a caneta superior para todos os atributos de classificação tais como preferência total, menos dor, facilidade de uso, con- veniência ou segurança. A caneta foi preferida em 106 de 114 respostas (6 questões de preferência para 19 pacientes).

.18 de 19 pacientes preferiram a caneta e consideraram extremamente provável ou provável mudança para, e recomendação de caneta para outros. Um paciente preferiu a seringa, considerou improvável mudar e foii neutro com relação a recomendação. Adicionais detalhes incluíram o seguinte:

Impressão de sujeito de seringa:

N = 31

Extremamente favorável = 2 (6,5%) Favorável = 8 (26%) Neutro = 11 (35%) Desfavorável = 8 (26%) Extremamente desfavorável = 2 (6,5%)

Impressão de suieito após Visita 2 - 1a injeção de caneta N = 24

Extremamente favorável = 12 (50%) Favorável = 8 (33,3%) Neutro = 2 (8,3%) Desfavorável = 1 (4,2%)

Extremamente desfavorável = 1 (4,2%)

Impressão de sujeito após Visita 3 - 2a injeção de caneta

N = 19

Extremamente favorável = 11 (57,9%) Favorável = 6 (31,6%)

Neutro = 1 (5,3%)

Extremamente desfavorável = 1 (5,3%)

Classificações de Preferência Após Visita 3 - 2a injeção de caneta N = 19

Quando perguntados no total, baseado em sua experiência com a seringa HUMIRA e a caneta qual você prefere? 18 de 19 sujeitos preferiram a caneta. Um sujeito preferiu a seringa.

Quando perguntados qual processo de injeção de HUMIRA foi preferido em termos de:

Facilidade de uso - todos os 19 sujeitos preferiram a caneta

Conveniência - 18 sujeitos preferiram a caneta; 1 sujeito não reportou preferência Tempo necessário para completar a injeção - 17 de 19 sujeitos preferiram a caneta; 2 sujeitos não tiveram preferência

Segurança - 17 de 19 sujeitos preferiram a caneta; 2 sujeitos não tiveram preferên- cia

Menos dor - 16 de 19 sujeitos preferiram a caneta; 1 sujeito preferiu a seringa; e 2 sujeitos não tiveram preferência

Quando perguntados "qual a probabilidade você usar a caneta se ela fosse disponí- vel no mesmo custo como a seringa?" 12 sujeitos reportaram "extremamente provável"; 6

Alguns comentários reportados como a caneta:

"fácil, e menos dor, mais rápida" "mais segura, mais rápida & fácil para administrar sem fator de medo" Porque eu não gosto de agulha eu posso realmente ver" "mais fácil de segurar / administrar" "menos dolorosa, rápida e fácil" "ela faz tudo para você" "ela tem a complicação de ter de vigiar a mim mesmo + controle de injeção fora do processo. E ela não parece machucar tanto", "não há tanta dor" "conveniência" "dor é menos severa e dura um período menor de tempo"

Alguns comentários reportados por usuários com relação a porque eles NÂO sele- cionam a seringa como sua preferência: "dói" "mais tempo de prep., físico e mental" A seringa demora mais, mais etapas" "de uso mais difícil" "mais lenta, mais dor" "difícil de segurar / administrar" "pode-se senstir a picada quando ela penetra, mais dolorosa" "com a seringa você tem de empurrar até término vs. Caneta empura uma vez e o- Iha a etiqueta amarela até a parada"

"para mim, a caneta é mais fácil, com menos chance de erro de minha parte" "porque a caneta é mais fácil de usar e sem tanta dor após" "tempo de injeção mais lento - mais dolorosa" "processo lenta - picadas" Informação do sujeito que preferiu a seringa:

Facilidade de uso - preferiu a caneta; conveniência - preferiu a caneta; tempo le- vado para completar a injeção - caneta; segurança - caneta; menos dor - seringa; quanto provável de usar a caneta - improvável; quanto provável de recomendar a caneta - neutro Comentários - "Eu pareço ter um melhor controle da agulha de injeção. A segunda injeção foi sentida mais dolorosa que a seringa". Estudo Interino 3

No estudo interino 3, as seguintes perguntas foram feitas em uma pesquisa de 35 pacientes:

.qual processo de injeção de HUMIRA você prefere em termos do tempo levado pa- ra completar a injeção? Caneta (n = 29); seringa (n = 2); nenhuma preferência (n = 4) .qual processo de injeção de HUMIRA você prefere em termos de segurança ? ca- neta (n = 31); seringa (n = 0); nenhuma preferência (n = 4) Resultados de Estudo Completo Disposição de Paciente e Características de Linha Base Um total de 52 pacientes foram arrolados no estudo e completaram todas as 3 visi- tas de estudo. Nenhum paciente interrompeu tratamento durante o estudo. Gráficos de de- monstração de linha base e resultados de pesquisa de linha base são incluídos na Tabela 1.3. Pacientes arrolados no estudo foram tratados com adalimumabe para uma duração de tramento média de 15,4 meses e foram auto - administrados com adalimumabe com uma seringa para a mior parte de seus períodos de tratamento (duração média de auto - admi- nistração foi de 14,9 meses). Em adição, aproximadamente 65% de pacientes estavam con- comitantemente recebendo metotrexato, e 35% estavam recebendo simultânea terapia de esteróide. Pacientes foram bem igualmente divididos como eles usualmente injetaram suas doses de adalimumabe no abdômen ou coxa, enquanto uma pequena porcentagem alternou entre sítios. Durante o estudo, 29 pacientes (55,8 %) selecionaram seus abdomens como seu sítio de injeção, e 23 pacientes (44,2%) selecionaram suas coxas como sítio de injeção.

Tabela 1.3 Gráficos Demosntação de Linha Base. Características Clínicas, e Res- postas de Pesquisa

<table>table see original document page 106</column></row><table> <table>table see original document page 107</column></row><table>

RA = artrite reumatóide

Dor em Sítio de Injeção

Classificações de dor em sítio de injeção são incluídas na Tabela 2. Na Visita 1, se- guindo imediatamente a injeção com seringa, a classificação média de dor em sítio de inje- ção foi 3,7. Classificações de dor médias diminuíram 37% para 2,3 na Visita 2 e 46% para 2,0 na Visita 3, imediatamente seguindo a injeção com caneta. Médias dentro mudanças em grupo em dor de sítio de injeção imediatamente seguindo injeção na Visita 2 (caneta) e Visi- ta 3 (caneta) foram estatisticamente significantemente reduzidas (P = 0,002 e P < 0,001, respectivamente) a partir de Visita 1 (seringa) (Tabela 2). Classificaçõ9es de dor médias em 15-30 minutos após injeção foram 0,8 na Visita 1; 0,2 na Visita 2; e 0,2 na Visita 3. Similar- mente, média dentro de mudanças em grupo em dor de sítio de injeção 15-30 minutos pós injeção na Visita 2 (caneta) e Visita 3 (caneta) foi estatisticamente reduzida (P = 0,004 e P = 0,001, respectivamente) a partir de Visita 1 (seringa) (Tabela 2).

Tabela 2.Dor em Sítio de Injeção

<table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table>

Nota: A faixa possível para a avaliação de dor é 0 (nenhuma dor) a 10 (dor tão má quanto possível).

Impressões Totais

Na Visita 1, pacientes foram igualmente divididos na classificação de suas impres- sões totais de suas primeiras injeções com seringa. Aproximadamente um terço dos pacien- tes classificou suas impressões totais da injeção de seringa como "favorável" ou "Extrema- mente favorável", aproximadamente um terço foi "neutro", e aproximadamente um terço classificou como "desfavorável" ou "extremamente desfavorável" (Tabela 3). Seguindo o uso da caneta, mais de 80% dos pacientes classificaram suas impressões totais da caneta como "favoráveis" ou "extremamente favoráveis" na Visita 2 (86,5%) e Visita 3 (88,5%).

Tabela 3.lmpressões Totais de Seringa Pré-Enchida com Adalimumabe e Caneta de Auto - Injeção

<table>table see original document page 108</column></row><table>

Preferência de Paciente

A pesquisa final de preferência de paciente que foi administrada seguindo Visita 3 mostrou que, no total, 88,5% (95% Cl 84,1, 98,8) de pacientes preferiram a caneta, 5,8% (Cl .95% 1,2, 15,9) preferiram a seringa, e 5,8% não tiveram preferência (Figura 26). Pacientes foram interrogados para listagem de algumas das razões desuas preferências. A maioria dos pacientes que escolheu a caneta como seu sistema de liberação preferido disse que ele foi de uso mais fácil e menos doloroso que a seringa. Outras razões pelas quais pacientes preferiram a caneta incluíram o seguinte: nenhuma lesão no sítio de injeção; administração mais rápida; menos tempo de preparação e menos etapas para prosseguimento; melhor controle do dispositivo; menos força requerida; não precisa empurrar uma seringa para inse- rir agulha na pele; nenhuma visão da agulha; menos conceitos com estocagem e disposição de agulha; e nenhuma necessidade de retirar a seringa para verificar sangue. Pacientes que escolhem a seringa como seu sistema de liberação preferido deram as seguintes razões: familiaridade com a seringa / nenhuma necessidade de mudança; dificuldade de remoção de tampa de caneta; melhor controle da agulha de injeção; e menos dolorosa que a caneta.

Quando pacientes foram convidados a classificarem específicas razões para suas preferências, mais preferida a caneta sobre a seringa (em ordem a partir da porcentagem mais alta para mais baixa) para o seguinte: facilidade de uso; conveniência; segurança total e atributos totais (mesma porcentagem); menos tempo para completar a injeção, e menos dor (Figura 2). Mais que 94% de pacientes disseram que eis podiam ser prováveis ou ex- tremamente prováveis de usar a caneta se ela fosse disponível no mesmo custo como a seringa (Figura 27). Similarmente, mais que 94% de pacientes disseram que eles podiam recomendar a caneta para um outro paciente que usa adalimumabe (Figura 27).

Aquiescência de Terapia

Em cada visita, pacientes tiveram suas técnicas de injeção avaliadas por um profis- sional de cuidados de saúde para auxiliar na determinação de eficácia de procedimento de treinamento. No total, preparação de paciente e técnicas de injeção foram classificadas em 98-100% aquiescentes (por visita) para cada componente avaliado (isto é, preparado o sítio de injeção com álcool, inspecionado o nível e qualidade de droga, removidas as tampas em ordem, preparado o plateau de pele, mantido o plateau de pele durante a injeção, posicio- nada a caneta corretamente, disparado a caneta corretamente, mantida pressão constante sem nenhum puxão de volta, mantida a injeção até com pleta, e observado o sinal de para- da amarelo na janela quando a injeção foi completa). Aproximadamente 90% de pacientes notaram que os dispositivos de instrução (vídeo ou brochuras) usados pelos profissionais de cuidados de saúde proveram adequado treinamento.

Avaliações de Segurança

Nenhum sinal novo de segurança foi observado durante este estudo. Adalimumabe foi demonstrado ser genericamente seguro e bem tolerado independente de liberação com seringa ou caneta. Nenhuma diferença estatisticamente significante foi observada entre AEs reportados durante uso de seringa vs. uso de caneta tanto em termos de AEs totais como através de termo preferido MedDRA individual. Um total de 13 pacientes reportaram um AE emergente com tratamento; 5 enquanto usando a seringa pré-enchida (9,6%) e 10 (19,2%) após 2 injeções de caneta. Dois pacientes reportaram um AE durante ambos, uso de serin- ga e caneta. Maior parte de AEs foram suaves a moderados e incluíram bronquite, hiper- sensitividade, dor artrítica, tosse, e rinite. Três infecções e 1 reação de hiper-sensitividade a droga foram reportadas. Dois pacientes tiveram um sério AE enquanto usando a caneta. Destes, um homem branco de 69 anos de idade com uma história de hipertensão e doença de artéria coronária conduzindo a cirurgia cardíaca de desvio triplo necessitou hospitaliza- ção devido exarcebação de insuficiência cardíaca congestiva, um diagnóstico primeiro esta- belecido em 1989. Este paciente recebeu a segunda dose de dalimumabe via caneta uma vez estabilizado e recuperado. O outro paciente foi um macho branco de 51 anos de idade que necessitou hospitalização para o tratamento de pneumonia aproximadamente 71 dias após o início de tratamento de estudo. Nenhum outro evento antagonista de TNF de interes- se, incluindo malignidades, eventos desmielinantes (incluindo esclerose múltipla), ou rea- ções semerlhantes a lupus, foram reportadas durante este estudo. Nenhum paciente inter- rompeu o estudo em resposta a um AE surgindo de tratamento, e nenhuma falha de disposi- tivo foi reportada.

Os resultados finais dos estudos mostram que 46 de 52 pacientes preferiram a ca- neta (88,5%), enquanto 5,8% (n=3) não tiveram preferência e 5,8% preferiram a PFS (n=3). Em adição, 40 de 52 pacientes pensaram a caneta ser menos dolorosa (76,9%), enquanto15,4% não tiveram preferência. Somente 7,7% pensaram a PFS ter sido menos dolorosa. Além disso, respostas de pacientes indicaram que a caneta foi mais fácil de usar, quando 49 de 52 pacientes pensaram a caneta ter sido mais fácil de usar (94,2%). Finalmente, a caneta foi julgada mais conveniente, na medida em que 48 de 52 pacientes pensaram a caneta ter sido mais conveniente (92,3%). 61,5% (n=32) dos pacientes disseram que eles podiam ser prováveis de recomendarem a caneta para um outro usuário de HUMIRA, enquanto 32,7% (n=17) disseram que eles podiam ser prováveis de recomendar e 5,8% (n=3) foram neutros sobre o assunto. Adicionais resultados do estudo são mostrados abaixo nas Tabelas 4-6.

Tabela 4:Resultados de questionário com relação a "quão dolorosa foi a injeção de HUMIRA que você justo administrou ?" (ambos, imediatamente e 15-30 minutos)

Visita N Semana 1 (seringa) Média Visita Média Imediatamente a- pós injeção Semana 3 (caneta) Semana 5 (caneta) 52 3,7 2,3@ <table>table see original document page 111</column></row><table>

Valor- P <0,001

Valor-#P 0,001

Valor-@P 0,002

Valor-&P 0,004

Tabela 5:impressão de sujeito : impressão total

<table>table see original document page 111</column></row><table>

Tabela 6:Processo preferido em diferentes casos

<table>table see original document page 111</column></row><table>

Os tipos e freqüência cumulativa de eventos advrsos (AEs) durante o período de 2 semanas após a injeção com seringa e o período de 4 semanas após as 2 injeções de cane- ta foram comparáveis. Cinco pacientes (9,6%) reportaram AEs1 incluindo bronquite, hiper - sensitividade, dor artrítica, tosse e rinite após injeção com seringa e 8 (15,4%) após injeção com caneta. Não existiram AEs conduzindo a interrupçãp.

Embora a caneta tenha sido desenhada para oferecer aos pacientes maior conve-

niência, não foi claro quais atributos,tal como menos dor, podem dirigir preferências de paci- entes. Este estudo mostrou que atributos individuais - menos dor de injeção, segurança, facilidade de uso, conveniência'e tempo para completar a injeção - todos favoreceram a caneta sobre a seringa. Neste estudo, a caneta mostrou uma vantagem estatisticamente significante com relação a dor de injeção, que foi reduzida por 46% imediatamente após injeção, e por 75% 15-30 minutos após injeção.

Com relação a preferência, pacientes foram igualmente divididos em suas impres- sões totais da seringa com relação a 5 categorias pré-especificadas (isto é, "extremamente favorável", "favorável", "neutro", "desfavorável" e "extremamente desfavorável"). Entretanto, após mudança para a caneta, classificações de impressão total de pacientes desviaram sig- nificantemente na direção de "favorável" ou "extremamente favorável". Além disso, após somente 2 injeções com a caneta, a maioria dos pacientes disseram ser "prováveis" ou "ex- tremamente prováveis" de mudarem para a caneta e de recomendarem a caneta para um outro paciente que estava sendo tratado com adalimumabe, realçando rápida aceitação de pacientes da caneta e suas características.

Estes resultados podem ter importantes implicações para pacientes que requerem terapias de inibidor de TNF de longo termo ou outras terapias biológicas. Devido à relação de preferência de paciente para adesão a terapia (Schwartzman et al. Arthritis Research & Therapy. 2004; 6(Suppl 2):S19—S23), uma preferência de paciente por uma específica rota de administração pode ser um fator substancial em uma seleção do médico de uma terapia biológica. Além disso, adesão a terapia é acreditada ser um dos fatores mais importantes na manutenção de benefícios de longo termo de terapia de antagonista de TNF, e, por isso, a falta de adesão pode comprometer severamente a eficácia de tratamento (Schwartzman et al. (2004)).

No total, a caneta foi determinada por pacientes ser mais fácil de usar que uma se-

ringa pré-enchida. Em adição, pacientes verificaram que a caneta foi mais conveniente que a seringa e foi menos dolorosa que a seringa pré-enchida. Pacientes preferiram a caneta HUMIRA à PFS HUMIRA através de todos os atributos de classificação. Cerca de 90% dos pacientes reportaram uma preferência total para a caneta comparada à seringa pré-enchida.8 de 10 pacientes também podem recomendar a caneta a outros pacientes usando adali- mumabe. Finalmente, 80% dos pacientes classificaram a caneta como menos dolorosa que a PFS. Este estudo indica que pacientes acreditaram que a caneta adalimumabe causou significantemente menos dor que a tradicional seringa pré-enchida. Em adição, pacientes de RA experimentados em adalimumabe preferiram injeção subcutânea de adalimumabe com uma caneta de auto - injeção sobre injeção com a seringa pré-enchida. Pacientes pensaram a caneta ter sido mais fácil de usar, mais conveniente, segura, e necessitou de menos tem- po para injetar. Com relação ao perfil de segurança, nenhuma diferença aparente foi obser- vada entre os 2 sistemas de liberação. A preferência total de pacientes por um dispositivo de caneta de auto - injeção pode conduzir a aumentada adesão a terapia e, por sua vez, aper- feiçoados resultados clínicos durante terapia de longo termo com terapias biológicas auto - administradas.

Exemplo 2:Avaliação de Biodisponibilidade Relativa, Segurança, e Tolerabilidade de Doses Simples de Adalimumabe Administradas Via Uma Canate Auto - Injetora e Uma Seringa Pré-Enchida

Artrite reumatóide (RA) é uma doença debilitante, crônica que requer terapia de longo termo que seja segura e eficaz. Ferramentas atuais de liberação de droga biológica, seringas pré-senchidas, são dolorosas e problemáticas. Canetas auto - injetoras, descart- chidas, como aquelas descritas no exemplo abaixo, permitem dosagem mais conveniente.

O propósito do exemplo que se segue foi comparar a biodisponibilidade, segurança, e tolerabilidade de adalimumabe administrado subcutaneamente via uma caneta auto - inje- tora vs. uma seringa pré-enchida.

Desenho de Estudo

Adalimumabe foi administrado via caneta ou uma seringa pré-enchida no abdômen ou coxa a voluntários adultos saudáveis neste estudo multicentros, grupo paralelo, rótulo aberto, Pase I. O regime A incluiu uma dose subcutânea de 40 mg de adalimumabe via ca- neta auto - injetora, enquanto regime B incluiu uma dose subcutânea de 40 mg de adali- mumabe via seringa pré-enchida.

Amostras de sangue foram coletadas por perfuração de veia antes de dosagem (hora 0); em horas 4, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120, 132, 144, 168, 192, 240, 288, .336, e 360; e em semanas 3, 4, 5, 6, 7, e 8 após dosagem. Concentrações em soro de ada- Iimumabe foram determinadas usando um ensaio imuno de antígeno duplo validado. O en- saio teve um limite inferior de quantificação de 3,125 ng/mL em soro diluído.

Critérios de inclusão principais incluíram 18-55 anos de idade e pacientes foram em geral de saúde boa. Principais critérios de exclusão incluíram gravidez e uma história de teste em pele de PPD positivo.

Análises fármaco - cinéticas incluíram análises de parâmetros fármaco - cinéticos (PK) que foram estimados usando processos não-comportamentais. Parâmetros PK incluí- dos foram: concentração máxima em soro observada (Cmax); tempo para Cmax (Tmax); área sob curva de concentração - tempo (AUC) a partir de hora 0-360 (AUC 0-360); e AUC a partir de hora 0-1344 (AUC 0-1344).

Análises estatísticas foram realizadas usando as seguintes considerações. Uma análise de quatro vias de co-variância (ANCOVA) foi realizada para Tmax e os Iogaritmos de AUC e Cmax com regime, sítio de injeção, centro de estudo, e sexo como os fatores. Peso de corpo foi o co-variado. Para avaliar bioequívalência dos regimes, um procedimento teste de dois lados foi realizado para AUC e Cmax via intervalos de confiança de 90% para a razão de valores centrais de regime. A razão de valores centrais de regime corresponde à diferença dos efeitos principais de regime no modelo ANCOVA.

Segurança foi avaliada baseado nas avaliações de eventos adversos (AEs), exa- mes físicos, sinais vitais, e testes de laboratório.

Um total de 295 voluntários saudáveis machos e fêmeas foram arrolados no estudo. Destes, 146 voluntários receberam uma dose de 40 mg de adalimumabe via uma caneta auto - injetora e 149 sujeitos receberam uma dose de 40 mg de adalimumabe via uma se- ringa pré-enchida. A Tabela 7 contem o resumo de estatísticas para parâmetros demográfi- cos.

Tabela 7.Variáveis Demográficas de Linha Base

<table>table see original document page 114</column></row><table>

Todos os valores são médias +/-D P, exceto porcentagens.

Perfis de tempo - concentração de adalimumabe em soro médios foram similares nos dois regimes. Os perfis fármaco - cinéticos da caneta e seringa pré-enchida também foram comparáveis entre os dois sítios de injeção, coxa e abdômen.

Parâmetros fármaco - cinéticos de adalimumabe após administração de cada um dos dois regimes foram similares (Tabela 8). O valores centrais Tmax, Cmax transformada-log, AUC 0-360 e AUC 0-1344 para a caneta não foram estatisticamente significantemente dife- rentes daqueles para a seringa pré-enchida (Tabela 8).

Tabela 8.Parâmetros Fármaco - Cinéticos de Adalimumabe Na Camada Auto - In- jetora e a seringa Pré-Enchida

<table>table see original document page 114</column></row><table> <table>table see original document page 115</column></row><table> N = 146 para AUC 0-360 e AUC 0-1344.

Em ambos regimes uma dose de 40 mg simples de adalimumabe é administrada subcutaneamente. Todos os valores são médias +/- DP.

Os intervalos de confiança de 90% para AUC 0-360 transformada-log, AUC 0-1344, e Cmax estavam contidos na faixa de 0,80 a 1,25 indicando que o regima de teste auto - injetora A foi bioequivalente ao regime de referência de seringa pré-enchida B em ambas localizações subcutâneas, coxa e abdômen (Tabela 9).

Tabela 9.Biodisponibilidade relativa e intervalos de confiança de 90% para a avalia- ção de bioequivalência através de sítio de injeção

<table>table see original document page 115</column></row><table> Antilogaritmo para as médias de quadrados mínimos para logaritmos.

+Regime A: 40 mg de adalimumabe administrados subcutaneamente via um auto -

injetor.

Regime B: 40 mg de adalimumabe administrados subcutaneamente via uma serin- ga pré-enchida.

++Antilogaritmo da diferença (caneta menos seringa pré-enchida) das médias de

quadrados mínimos para logaritmos. O auto - injetor foi bem tolerado neste estudo, com um perfil de segurança compa- rável àquele da seringa pré-enchida (Tabela 10).

Tabela IQ.Eventos Adversos > 2% na População

<table>table see original document page 116</column></row><table>

Nenhuma morte ou interrupção devido a eventos adversos ocorreu durante o estu- do. Um voluntário reportou um sério evento adverso de apendicite requerendo cirurgia e hospitalização no dia de estudo 20. O sujeito requisitou continuar participação no estudo seguindo sua liberação do hospital, e foi deixado continuar seguindo uma completa avalia- ção médica. A maioria dos eventos adversos surgindo com tratamento foi avaliada pelos investigadores como não relacionados ou possivelmente relacionados à droga de estudo e de severidade suave.

Em conclusão, a caneta auto - injetora foi bioequivalente à seringa pré-enchida. Os dois regimes também foram bioequivalentes em cada sítio de injeção, abdômen e coxa. O perfil de segurança da caneta foi comparável ao perfil de segurança da seringa pré-enchida.

Exemplo 3:Introdução de um Dispositivo de Injeção Automático HUMIRA Como Comparado a Uma Seringa Pré-Enchida Para Liberação de HUMIRA

Um representante HUMIRA visita um médico que previamente prescreveu PFS HUMIRA para pacientes. O representante libera uma apresentação oral para o médico na qual o estudo TOQUE e seus resultados são descritos para o médico (para estudo TOQUE, ver, por exemplo, Exemplo 1 acima). Em particular, o representante informa ao médico que90% de pacientes reportaram uma preferência total para a caneta HUMIRA comparada à PFS, 8 de 10 podem recomendar a caneta para outros pacientes de HUMIRA e 80% de pa- cientes classificaram a caneta como menos dolorosa que a PFS. Adicionalmente, o repre- sentante cede ao médico um gráfico e um DVD, cada um dos quais descreve o estudo TOQUE e informa que 90% de pacientes reportaram uma preferência total para a caneta HUMIRA comparada à PFS, 8 de 10 podem recomendar a caneta para outros pacientes de HUMIRA e 80% de pacientes classificaram a caneta como menos dolorosa que a PFS.

Exemplo 4:Processos de Treinamento Para Uso de Um Dispositivo de Injeção Au- tomático HUMIRA

Um representante HUMIRA visita um médico que anteriormente prescreveu PFS HUMIRA para pacientes. O representante libera uma apresentçaõ oral para o médico des- crevendo como a caneta HUMIRA é usada para liberar uma dose de HUMIfRA para um pa- ciente. Esta apresentação inclui instruções para realização das seguintes etapas:

(i) remoção de caneta HUMIfRA do refrigerador 15 a 20 minutos antes de injeção;

(ii) escolha de um sítio de injeção sobre coxa ou estômago (onde o sítio deve estar pelo menos uma polegada a partir de um sítio de injeção anterior e eplo menos duas pole- gadas do umbigo) e limpar o sítio de injeção com um chumaço com álcool;

(iii) exame de solução HUMiRA na caneta HUMIRA através de uma janela na cane- ta para assegurar que o líquido é claro e incolor. Também, segurando a caneta de modo que a extremidade de agulha esteja apontando para baixo, verificar para assegurar que o nível do líquido é o mesmo como ou próximo de uma linha visível através da janela (para assegu- rar que a dosagem própria esteja presente);

(iv) remoção de tampas da extremidade de agulha e extremidade de botão ativador da caneta.

Apertar suavemente uma área mensurável de pele limpa e colocar a caneta em um ângulo de 90 graus contra a pele. Apertar o botão ativador, mantendo a caneta firmemente contra a pele, e escutar um "clique". Manter pressão sobre o botão ativador e contar para 10 segundos. Assegurar que o indicador amarelo na janela mostradora aparece em vista inteira e para; e

(v) dispor da caneta em um recipiente apropriado (por exemlo, um recipiente Sharps).

Adicionalmente, o representante provê o médico com um gráfico e um DVD que transportam instruções para realização de etapas (i) a (v) como mostradas acima. Adicio- nalmente, o representante provê o médico com um kit de treinamento, onde o kit inclui (1) um dispositivo de injeção automático de demonstração, que imita a caneta HUMIRA mas carece de agulha e a dose de HUMIRA, (2) uma brochura que transporta instruções para realização de etapas (i) a (v) como mostradas acima e (3) um dispositivo audiovisual (casse- te VHS ou DVD) que transporta instruções para realização de etapas (i) a (v) como mostra- das acima.

Equivalentes

Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar usando não mais que experimentação de rotina, muitos equivalentes pás as específicas realizações da invenção aqui descritas. Tais equivalentes são abrangidos pelas reivindicações que se seguem. Os conteúdos de todas as referências, patentes, pedidos de patente, e pedidos de patente publicados citados por todo este pedido de patente são aqui incorporados por refe- rencia. -

Claims

1. Dispositivo de injeção automático para provimento de uma injeção subcutânea de uma substância em um usuário, CARACTERIZADO pelo fato de compreender: um invólucro uma primeira extremidade aberta e uma segunda extremidade; uma seringa disposta movelmente no invólucro, a seringa incluindo uma porção cilindro para re- tenção de substância, uma agulha oca em comunicação fluida com a porção cilindro para ejeção de substância a partir da seringa; e um batoque para selagem de porção cilindro e aplicação seletiva de pressão à substância para forçar a substância através de agulha oca; um êmbolo para primeiro mover a seringa na direção da primeira extremidade de modo que a agulha projeta-se a partir da primeira extremidade e subseqüentemente aplicando pressão ao batoque, o êmbolo incluindo um bastão conectado em uma primeira extremidade ao ba- toque, uma porção central expandida compressível e um flange entre uma segunda extremi- dade do bastão e a porção central expandida compressível; e um mecanismo de propensão para propensão de êmbolo na direção de primeira extremidade aberta do invólucro, o meca- nismo de propensão disposto sobre a segunda extremidade do bastão entre o flange e a segunda extremidade do invólucro.

2. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender um botão de ativação acoplado ao invó- lucro para atuação de componente de atuação de seringa.

3. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender um trinco atuado através de botão de ativação para trancar o coponente de atuação seringa em uma posição retraída antes de atuação pelo botão de ativação.

4. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender uma janela sobre o invólucro para visu- alização de interior do invólucro.

5. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender um indicador para indicação de quando a seringa está vazia.

6. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de a seringa contem uma dose de um inibidor de TNF a ser injetada em um usuário.

7. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender uma tampa removível para cobertura de uma da primeira extremidade e a segunda extremidade do invólucro.

8. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender uma bainha de agulha que avança so- bre a agulha projetando através de primeira extremidade após ejeção da substância a partir da seringa.

9. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender uma dose de um inibidor de TNF carre- gada na porção cilindro da seringa.

10. Dispositivo de injeção automático para provimento de uma injeção subcutânea de uma substância em um usuário, CARACTERIZADO pelo fato de compreender: um invó- lucro uma primeira extremidade aberta e uma segunda extremidade; uma seringa disposta movelmente no invólucro, a seringa incluindo uma porção cilindro para retenção de substân- cia, uma agulha oca em comunicação fluida com a porção cilindro para ejeção de substância a partir da seringa; e um batoque para selagem de porção cilindro e aplicação seletiva de pressão à substância para forçar a substância através de agulha oca; um atuador para mo- ver seletivamente a seringa na direção de uma primeira extremidade do invólucro de modo que a agulha estenda-se a partir da primeira extremidade aberta do invólucro; e um atuador para expelir a substância da seringa após movimento da seringa na direção da primeira ex- tremidade aberta do invólucro; uma primeira tampa removível para cobertura de primeira extremidade do invólucro.

11. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender uma dose de um inibidor de TNF alfa carregada na porção cilindro da seringa.

12. Dispositivo de injeção automático para provimento de uma injeção subcutânea de uma substância em um usuário, CARACTERIZADO pelo fato de compreender: um invólucro tendo uma primeira extremidade aberta, uma segunda extremidade e uma janela disposta em uma prede lateral para visualização do invólucro; uma seringa disposta movelmente no invólucro, a seringa incluindo uma porção ci- lindro para retenção de substância, uma agulha oca em comunicação fluida com a porção cilindro para ejeção de substância da seringa, e um batoque para selagem de porção cilin- dro e seletivamente aplicando pressão à substância para forçar a substância através de agulha oca; um atuador para mover seletivamente a seringa na direção de uma primeira extre- midade do invólucro de modo que a agulha estende-se a partir da primeira extremidade do invólucro; e um atuador para expelir a substância da seringa após movimento da seringa na di- reção da primeira extremidade do invólucro.

13. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a janela tem uma forma substancialmente de fechadu- ra.

14. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a janela inclui uma linha de enchimento em uma posi- ção na janela para indicação de uma dose inteira da substância.

15. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender uma dose de um inibidor de TNF carre- gada na porção cilindro da seringa.

16. Dispositivo de injeção automático para provimento de uma injeção subcutânea de uma substância em um usuário, CARACTERIZADO pelo fato de compreender: um invólucro tendo uma primeira extremidade aberta e uma segunda extremidade; uma seringa disposta movelmente no invólucro, a seringa incluindo uma porção ci- lindro para retenção de substância, uma agulha oca em comunicação fluida com a porção cilindro para ejeção de substância da seringa, e um batoque para selagem de porção cilin- dro e aplicação seletiva de pressão à substância para forçar a substância através de agulha oca; um componente de atuação de seringa para aplicação seletiva de pressão ao bato- que, o componente de atuação de seringa incluindo um pressurizador configurado para ser inserido na porção cilindro da seringa, uma porção central expandida compressível e um indicador disposto entre a porção central expandida compressével e uma segunda extremi- dade do componente de atuação de seinga para indicação de quando o conteúdo da seringa foi expelido.

17. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender uma dose de um inibidor de TNF carre- gada na porção cilindro da seringa.

18. Dispositivo de injeção automático para provimento de uma injeção subcutânea de uma substância em um usuário, CARACTERIZADO pelo fato de compreender: um invólucro tendo uma primeira extremidade aberta,uma segunda extremidade e tendo uma janela formada em uma sua parede lateral, uma seringa disposta movelmente dentro do invólucro para estocagem e ejeção se- letiva de substância a partir da primeira extremidade aberta; e um indicador que alinha com a janela na parede lateral quando a seringa está subs- tancialmente vazia da substância.

19. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender uma dose de um inibidor de TNF carre- gada na seringa.

20. Dispositivo de injeção automático, CARACTERIZADO pelo fato de compreen- der: um invólucro tendo uma configuração substancialmente tubular com uma primeira extremidade aberta e uma segunda extremidade; uma seringa disposta movelmente dentro do invólucro, a seringa contendo uma do- se de um inibidor de TNF1 onde a seringa move-se dentro do invólucro para injetar o inibidor de TNF em um usuário.

21. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender um indicador para indicação de quando o inibidor de TNF foi ejetado da seringa.

22. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender uma janela formada no invólucro para permitir visualização do interior do invólucro.

23. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender um indicador que alinha com a janela quando o inibidor de TNF foi ejetado da seringa.

24. Dispositivo de injeção automático para provimento de uma injeção subcutânea de uma substância em um usuário, CARACTERIZADO pelo fato de compreender: um invólucro tendo uma primeira extremidade aberta e uma segunda extremidade; um êmbolo incluindo um bastão configurado para ser conectado em uma primeira extremidade a um batoque de uma seringa, uma porção central expandida compressível e um flange entre a segunda extremidade do bastão e a porção central expandida compressí- vel; e um mecanismo de propensão para propensão de êmbolo na direção de primeira ex- tremidade aberta do invólucro, o mecanismo de propensão disposto sobre a segunda extre- midade do bastão entre o flange e a segunda extremidade do invólucro.

25. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender um botão de ativação acoplado ao invó- lucro para atuação de êmbolo.

26. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender um trinco atuado pelo botão de ativação para trancar o êmbolo em uma posição retraída antes de atuação pelo botão de ativação.

27. Dispositivo de injeção automático de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender uma janela sobre o invólucro para visu- alização do interior do invólucro.

28. Invólucro para um dispositivo de injeção automático, CARACTERIZADO pelo fato de compreender: um invólucro substancialmente tubular oco incluindo uma primeira extremidade a- berta e uma segunda extremidade, o invólucro substancialmente tubular oco configurado para receber deslizavelmente ali uma seringa; um primeiro batente em uma superfície interior do invólucro para limitação de mo- vimento da seringa em uma primeira direção; e um segundo batente sobre a superfície interior do invólucro para limitação de mo- vimento da seringa em uma segunda direção.

29. Invólucro, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender uma prateleira formada entre a primeira extremidade aberta e o primeiro batente para assentamento de um mecanismo de propensão para propensão de seringa afastando-se da primeira extremidade do invólucro.

30. Invólucro de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de a- inda compreender uma janela formada em uma parede lateral do invólucro para permitir vi- sualização do interior do invólucro.

31. Invólucro, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender um botão de ativação acoplado à segunda extremidade do invólucro tubular para ativação seletiva de seringa para mover-se a partir de uma primeira posição retraída para uma segunda posição projetando-se onde a agulha da seringa projata-se a partir da primeira extremidade, e, enquanto a seringa está na segunda posição projetando- se, aplicar pressão para ejetar uma substância da seringa.

32. Seringa para uso em um dispositivo de injeção automático, CARACTERIZADA pelo fato de compreender: uma porção cilindro para conter uma substância; uma agulha oca em comunicação fluida com a porção cilindro; um batoque para selagem de porção cilindro, o batoque móvel dentro da porção ci- lindro para aumentar pressão dentro da porção cilindro para forçar a substância através de agulha oca; um primeiro batente formado sobre uma porção intermediária da porção cilindro pa- ra confinar um batente em um invólucro do dispositivo de injeção automático para limitar movimento da seringa em uma primeira direção; e um segundo batente formado sobre uma extremidade distai da porção cilindro para limitação de movimento da seringa em relação aoinvólucro do dispositivo de injeção automá- tico em uma segunda direção.

33. Seringa, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADA pelo fato de a- inda compreender um êmbolo para seletivamente primeiro mover a seringa na direção de uma primeira extremidade aberta do invólucro do dispositivo de injeção automático, de modo que a agulha projete-se a partir da primeira extremidade, e subseqüentemente aplicando pressão ao batoque para fazer com que a seringa ejete a substância através de agulha oca.

34. Seringa, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADA pelo fato de que o êmbolo compreende um bastão conectado em uma primeira extremidade ao batoque e uma porção central expandida compressível.

35. Seringa, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADA pelo fato de a- inda incluir um indicador para indicação de quando a seringa ejetou substancialmente toda substância através de agulha oca.

36. Seringa, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADA pelo fato de a- inda compreender uma dose de um inibidro de TNF carregada na porção cilindro da seringa.

37. Seringa, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADA pelo fato de a- inda compreender uma dose de adalimumabe em uma formulação, onde a formulação com- preende adalimumabe, cloreto de sódio, diidrato de fosfato de sódio mono básico, diidrato de fosfato de sódio di-básico, citrato de sódio, monoidrato de ácido cítrico, manitol, polisor- bato 80, e água.

38. Seringa, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADA pelo fato de a- inda compreender uma dose de 40 mg de adalimumabe.

39. Seringa, de acordo com a reivindicação 36 ou 37, CARACTERIZADA pelo fato de ainda compreender hidróxido de sódio.

40. Componente de atuação de seringa para um dispositivo de injeção, CARACTERIZADO pelo fato de compreeder: uma porção bastão tendo uma primeira extremidade, uma segunda extremidade e uma porção central expandida compressível, e um pressurizador formado sobre a primeira extremidade da porção bastão para a- plicação de pressão para um batoque de uma seringa.

41. Componente de atuação de seringa, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender uma porção de ancoragem formada sobre uma segunda extremidade da porção bastão para ancoragem de uma mola espiral para o componente de atuação de seringa.

42. Componente de atuação de seringa, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender um indicador para indicação de término de uma injeção formado em uma porção de bastão sólido entre a porção central expandida compressível e a segunda extremidade.

43. Componente de atuação de seringa, de acordo com a reivindicação 42, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender um flange de retenção para retenção de mola espiral em uma posição comprimida até atuação.

44. Componente de atuação de seringa, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender uma base de mola para a mola espiral estendendo-se entre a extremidade de ancoragem e o flange de retenção.

45. Componente de atuação de seringa, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de que a base de mola compreende pernas flexíveis ao redor de molas espirais.

46. Componente de atuação de seringa, de acordo com a reivindicação 45, CARACTERIZADO pelo fato de que a extremidade de ancoragem compreende pés projeta- dosa estendendo-se a partir da base e configurados para encaixe liberável em um botão de ativação.

47. Dispositivo de injeção automático, CARACTERIZADO pelo fato de compreen- der um componente de atuação de seringa de qalquer uma das reivindicações 40-46.

48. Dispositivo automático de injeção, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1-27, CARACTERIZADO pelo fato de compreender uma dose de um inibidor de TNF alfa.

49. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de TNF alfa é selecionado do grupo consis- tindo em um anticorpo anti-TNF alfa, ou uma sua porção de ligação de antígeno, uma prote- ína de fusão TNF, ou uma proteína de ligação de TNF recombinante.

50. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 49, CARACTERIZADO pelo fato de que a proteína de fusão TNF é etanercept.

51. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 49, CARACTERIZADO pelo fato de o inibidor de TNF alfa é selecionado do grupo consistindo em infliximabe, CDP 571, CDP 870, dAb anti-TNF, golimumabe, adalimumabe, etanercept, p55TNFRIgG e r-TBP-1.

52. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 49, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-TNF alfa, ou sua porção de ligação de antígeno, é selecionado do grupo consistindo em um anticorpo quimérico, um anticorpo hu- manizado, e um anticorpo multivalente.

53. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 49, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-TNF alfa, ou sua porção de ligação de antígeno, é selecionado do grupo consistindo em infliximabe, golimumabe, e adalimumabe.

54. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 49, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-TNF alfa, ou sua porção de ligação de antígeno, é um anticorpo humano.

55. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 54, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-TNF alfa humano, ou sua porção de ligação de antígeno, dissocia de TNF alfa humano com uma Kd de 1 x10"8 M ou menos e uma constante de taxa Kotf de 1 χ 10~3 s"1 ou menos, ambas determinadas por ressonância plasmon, e neutraliza citotoxidez de TNF alfa humano em um ensaio L929 in vitro padrão com uma IC50 de 1 χ 10~7 M ou menos.

56. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 54, CARACTERIZADO pelo fato deo anticorpo anti-TNF alfa humano, ou sua porção de ligação de antígeno, tem as seguintes características: a) dissocia de TNF alfa humano com uma constante de taxa Koff de 1 χ 103 s"1 ou menos, como determinada por ressonância de plasmon de superfície; b) tem um domínio CDR3 de cadeia leve compreendendo a seqüência de aminoá- cidos de SEQ ID NO: 3, ou modificada de SEQ ID NO: 3 por uma substituição alanina sim- ples na posição 1, 4, 5, 7 ou 8 ou por uma a cinco substituições de aminoácidos conservati- vas nas posições 1, 3, 4, 6, 7, 8 e/ou 9; c) tem um domínio CDR3 de cadeia pesada compreendendo a seqüência de ami- noácidos de SEQ ID NO: 4, ou modificada de SEQ ID NO: 4 através de uma substituição de alanina simples na posição 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 ou 11 ou através de uma a cinco substitui- ções conservativas de aminoácidos nas posições 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9,10, 11 e/ou 12.

57. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 54, CARACTERIZADO pelo fato de o anticorpo anti-TNF alfa humano, ou sua porção de ligação de antígeno, compreende uma região variável de cadeia leve (LCVR) compreendendo a seqüência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 e uma região variável de cadeia pesada (HCVR) compreendendo a seqüência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.

58. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 54, CARACTERIZADO pelo fato de o anticorpo anti-TNF alfa humano, ou sua porção de ligação de antígeno, é adalimumabe.

59. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 58, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender 40 mg de adalimumabe.

60. Dispositivo de injeção automático de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1-27, CARACTERIZADO pelo fato de que a substância é uma formulação compreen- dendo adalimumabe, cloreto de sódio, diidrato de fosfato de sódio mono básico, diidrato de fosfato de sódio di-básico, citrato de sódio, monoidrato de ácido cítrico, manitol, polisorbato80, e água.

61. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 60, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender uma dose de 40 mg de adalimumabe.

62. Dispositivo de injeção automático, CARACTERIZADO pelo fato de compreen- der uma dose de adalimumabe, onde a dose compreende uma formulação compreendendo adalimumabe, cloreto de sódio, diidrato de fosfato de sódio mono básico, diidrato de fosfato de sódio di-básico, citrato de sódio, monoidrato de ácido cítrico, manitol, polisorbato 80, e água.

63. Dispositivo de injeção automático, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender uma dose de 40 mg de adalimumabe.

64. Dispositivo de injeção automático, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 60-63, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender hidróxido de sódio.

65. Artigo de fabricação, CARACTERIZADO pelo fato de compreender: um dispositivo de injeção automático tendo uma seringa pré-enchida contendo uma dose de um inibidor de TNF alfa; e uma almofada de preparação de álcool, embalado com instruções para uso para tratar artrite através de injeção da dose na pele do usuário usando o dispositivo de injeção automático.

66. Artigo de fabricação, CARACTERIZADO pelo fato de compreender: a)um material de embalagem; e b)um dispositivo de injeção automático de qualquer uma das reivindicações 1,27 compreendendo uma dose de um inibidor de TNF alfa.

67. Artigo de fabricação, CARACTERIZADO pelo fato de compreender uma prep de álcool e uma bandeja de dose, onde a bandeja de dose compreende qualquer um dos dispositivos de injeção automáticos de reivindicações 1-27 compreendendo uma dose de um inibidor de TNF alfa.

68. Artigo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 65-67, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de TNF alfa é selecionado do grupo consis- tindo em um anticorpo anti-TNF alfa, ou uma sua porção de ligação de antígeno, uma prote- ína de fusão TNF, ou uma proteína de ligação de TNF recombinante.

69. Artigo, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato de que a proteína de fusão TNF é etanercept.

70. Artigo, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de TNF alfa é selecionado do grupo consistindo em infliximabe, CDP 571, CDP 870, dAb anti-TNF, golimumabe, adalimumabe, etanercept, p55TNFRIgG e r-TBP-1.

71. Artigo, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-TNF alfa, ou sua porção de ligação de antígeno, é selecionado do grupo con- sistindo em um anticorpo quimérico, um anticorpo humanizado, e um anticorpo multivalente.

72. Artigo, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-TNF alfa, ou sua porção de ligação de antígeno, é selecionado do grupo con- sistindo em infliximabe, golimumabe, e adalimumabe.

73. Artigo, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-TNF alfa, ou sua porção de ligação de antígeno, é um anticorpo humano.

74. Artigo, de acordo com a reivindicação 73, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-TNF alfa humano, ou sua porção de ligação de antígeno, dissocia de TNF alfa humano com uma Kd de 1 χ 10"8 M ou menos e uma constante de taxa Koff de 1 χ 10"3 s"1 ou menos, ambas determinadas por ressonância plasmon de superfície, e neutraliza citotoxidez de TNF alfa humano em um ensaio L929 in vitro padrão com uma IC50 de 1 χ 10~7 M ou me- nos.

75. Artigo, de acordo com a reivindicação 73, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-TNF alfa humano, ou sua porção de ligação de antígeno, tem as seguintes características: a) dissocia de TNF alfa humano com uma constante de taxa Koff de 1 χ 10"3 s~1 ou menos, como determinada por ressonância de plasmon de superfície; b) tem um domínio CDR3 de cadeia leve compreendendo a seqüência de aminoá- cidos de SEQ ID NO: 3, ou modificada de SEQ ID NO: 3 por uma substituição alanina sim- ples na posição 1, 4, 5, 7 ou 8 ou por uma a cinco substituições de aminoácidos conservati- vas nas posições 1, 3, 4, 6, 7, 8 e/ou 9; c) tem um domínio CDR3 de cadeia pesada compreendendo a seqüência de ami- noácidos de SEQ ID NO: 4, ou modificada de SEQ ID NO: 4 através de uma substituição de alanina simples na posição 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 ou 11 ou através de uma a cinco substitui- ções conservativas de aminoácidos nas posições 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9,10, 11 e/ou 12.

76. Artigo, de acordo com a reivindicação 73, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-TNF alfa humano, ou sua porção de ligação de antígeno, uma região variável de cadeia leve (LCVR) compreendendo a seqüência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 e uma região variável de cadeia pesada (HCVR) compreendendo a seqüência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.

77. Artigo, de acordo com a reivindicação 73, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-TNF alfa humano, ou sua porção de ligação de antígeno, é adalimumabe.

78. Artigo, de acordo com a reivindicação 77, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose de adalimumabe é de 40 mg.

79. Artigo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 65-67, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender uma dose de adalimumabe em uma formulação, onde a formulação compreende adalimumabe, cloreto de sódio, diidrato de fos- fato de sódio mono básico, diidrato de fosfato de sódio di-básico, citrato de sódio, monoidra- to de ácido cítrico, manitol, polisorbato 80, e água.

80. Artigo, de acordo com a reivindicação 79, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender uma dose de 40 mg de adalimumabe.

81. Artigo, de acordo com a reivindicação 79 ou 80, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender hidróxido de sódio.

82. Artigo, de fabricação, CARACTERIZADO pelo fato de compreender: a)um material de embalagem; e b)um dispositivo de injeção automático compreendendo adalimumabe.

83. Processo de injeção de uma substância, CARACTERIZADO pelo fato de com- preender as etapas de: provimento de um dispositivo de injeção automático compreendendo um invólucro tendo uma primeira extremidade aberta e uma segunda extremidade, uma seriga movelmen- te disposta dentro do invólucro contendo a substância, uma primeira tampa cobrindo a pri- meira extremidade e uma segunda tampa cobrindo um botão de ativação sobre a segunda extremidade; remoção de primeira tampa; remoção de segunda tampa para expor o botão de ativação; posicionamento de primeira extremidade aberta do dispositivo adjacente à pele de um usuário; atuação de botão de ativação para fazer com que a agulha da seringa primeiro pro- jete de uma primeira extremidade aberta e na pele do usuário e subseqüentemente ejetando a substância através de agulha e em uma região subcutânea do usuário; e remoção de dispositivo após a substância ser ejetada.

84. Processo, de acordo com a reivindicação 83, CARACTERIZADO pelo fato de que o dispositivo de injeção automático é mantido em um ângulo de cerca de 90 graus em relação à pele do usuário.

85. Processo, de acordo com a reivindicação 83, CARACTERIZADO pelo fato de que um indicador provê uma indicação para o usuário quando a seringa está substancial- mente vazia da substância.

86. Processo, de acordo com a reivindicação 83, CARACTERIZADO pelo fato de que a substância carregada e ejetada da seringa é uma dose de um inibidor de TNF.

87. Processo, de uso de dispositivo de injeção automático de qualquer uma das rei- vindicações 1-27, CARACTERIZADO pelo fato de ser para administração de um inibidor de TNF a um usuário.

88. Processo, de acordo com a reivindicação 87, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender: (a) posicionamento de dispositivo de injeção automático em um sítio de injeção do usuário; (b) encaixe de mecanismo ativador para começar injeção da substância para o u- suário; (c) manutenção de encaixe do mecanismo ativador por um período de tempo pres- crito para continuar injeção da substância; e (d) remoção de dispositivo de injeção automático do sítio de injeção após passa- gem do período de tempo prescrito.

89. Processo, de acordo com a reivindicação 87, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender: (a) posicionamento de dispositivo de injeção automático em um sítio de injeção; (b) encaixe de mecanismo ativador para começar injeção da substância para o u- suário; (c) manutenção de encaixe do mecanismo ativador para continuar injeção da subs- tância até um indicador visível de término ser detectado; e (d) remoção de dispositivo de injeção automático do sítio de injeção uma vez o indi- cador visível de término seja detectado.

90. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 83-89, CARACTERIZADO pelo fato de queo inibidor de TNF alfa é selecionado do grupo consistin- do em um anticorpo anti-TNF alfa, ou uma sua porção de ligação de antígeno, uma proteína de fusão TNF1 ou uma proteína de ligação de TNF recombinante.

91. Processo, de acordo com a reivindicação 90, CARACTERIZADO pelo fato de a proteína de fusão TNF é etanercept.

92. Processo, de acordo com a reivindicação 90, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de TNF alfa é selecionado do grupo consistindo em infliximabe, CDP 571, CDP 870, dAb anti-TNF, golimumabe, adalimumabe, etanercept, p55TNFRIgG e r-TBP-1.

93. Processo, de acordo com a reivindicação 90, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-TNF alfa, ou sua porção de ligação de antígeno, é selecionado do grupo consistindo em um anticorpo quimérico, um anticorpo humanizado, e um anticorpo multi- valente.

94. Processo, de acordo com a reivindicação 90, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-TNF alfa, ou sua porção de ligação de antígeno, é um anticorpo huma- no.

95. Processo, de acordo com a reivindicação 94, CARACTERIZADO pelo fato de o anticorpo anti-TNF alfa, ou sua porção de ligação de antígeno, dissocia de TNF alfa humano com uma Kd de 1 χ 10"8 M ou menos e uma constante de taxa Koff de 1 χ 10"3 s"1 ou menos, ambas determinadas por ressonância plasmon de superfície, e neutraliza citotoxidez de TNF alfa em um ensaio L929 in vitro padrão com uma IC50 de 1 χ 10"7 M ou menos.

96. Processo, de acordo com a reivindicação 94, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-TNF alfa humano, ou sua porção de ligação de antígeno, tem as se- guintes características: a) dissocia de TNF alfa humano com uma constante de taxa Koff de 1 χ 10~3 s"1 ou menos, como determinada por ressonância plasmon de superfície; b) tem um domínio CDR3 de cadeia leve compreendendo a seqüência de aminoá- cidos de SEQ ID NO: 3, ou modificada de SEQ ID NO: 3 por uma substituição alanina sim- pies na posição 1, 4, 5, 7 ou 8 ou por uma a cinco substituições de aminoácidos conservati- vas nas posições 1, 3, 4, 6, 7, 8 e/ou 9; c) tem um domínio CDR3 de cadeia pesada compreendendo a seqüência de ami- noácidos de SEQ ID NO: 4, ou modificada de SEQ ID NO: 4 através de uma substituição de alanina simples na posição 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 ou 11 ou através de uma a cinco substitui- ções conservativas de aminoácidos nas posições 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9,10, 11 e/ou 12.

97. Processo, de acordo com a reivindicação 94, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-TNF alfa humano, ou sua porção de ligação de antígeno, compreende uma região variável de cadeia leve (LCVR) compreendendo a seqüência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 e uma região variável de cadeia pesada (HCVR) compreendendo a seqüên- cia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.

98. Processo, de acordo com a reivindicação 94, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-TNF alfa humano, ou sua porção de ligação de antígeno, é adalimuma- be.

99. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 83-98, CARACTERIZADO pelo fato de que o usuário tem um distúrbio no qual TNF alfa é prejudi- cial selecionado do grupo consistindo em artrite reumatóide, psoríase, doença de Crohn, espondilite ancilosante, artrite psoriática, e artrite reumatóide juvenil.

100. Processo, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o treinamento de um usuá- rio no uso de um dispositivo de injeção automático de qualquer uma das reivindicações 1-27.

101. Dispositivo para treinamento de um usuário para uso de um dispositivo de in- jeção automático, CARACTERIZADO pelo fato de compreender um invólucro tendo uma janela, um botão de ativação acoplado a uma primeira extremidade do invólucro; e um indicador movelmente disposto dentro do invólucro, onde o indicador alinha-se com a janela do invólucro após um usuário ativar o botão de ativação.

102. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 101, CARACTERIZADO pelo fato de ainda compreender um componente de ativação para seletivamente mover o indicador de uma posição escondida para uma posição alinhada com a janela.

103. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 102, CARACTERIZADO pelo fato de que o componente de ativação compreende um bastão tendo uma porção de ancoragem sobre uma primeira extremidade que é seletivamente trancada pelo botão de ativação, uma porção flangeada para retenção de um mecanismo de propensão na direção de primeira extremidade do invólucro, e onde o inicador é formado entre uma segunda extremidade do bastão e a porção flangeada.

104. Kit para treim receptor no uso de um dispositivo de injeção automático, onde o dispositivo de injeção automático compreende uma agulha e uma medicação, o kit sendo CARACTERIZADO pelo fato de compreender: (a) um dispositivo de injeção automático de demonstração que carece de agulha e a medicação; e (b) instruções para uso de dispositivo de injeção automático.

105. Kit de, acordo com a reivindicação 104, CARACTERIZADO pelo fato de que as instruções para uso de dispositivo de injeção automático são providas em um documento impresso ou em um dispositivo audiovisual.

106. Kit, de acordo com a reivindicação 105, CARACTERIZADO pelo fato de que o dispositivo audiovisual é um cassete de sistema de vídeo doméstico (VHS) ou um disco de vídeo digital (DVD).

107. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 104-106, CARACTERIZADO pelo fato de que as instruções ainda ensinam um processo para o re- ceptor para uso de dispositivo de injeção automático de demonstração, o processo compre- endendo: (a) posicionamento de dispositivo de injeção automático em um sítio de injeção; (b) encaixe de mecanismo ativador para iniciar injeção da medicação; (c) manutenção de encaixe do mecanismo ativador por um período de tempo pres- crito para continuar injeção da medicação; e (d) remoção de dispositivo de injeção automático do sítio de injeção após passa- gem do período de tempo prescrito.

108. Kit, de acordo com a reivindicação 107, CARACTERIZADO pelo fato de que o período de tempo prescrito é de 10 segundos.

109. Kit, de acordo com a reivindicação 107, CARACTERIZADO pelo fato de que o período de tempo prescrito é de pelo menos 10 segundos.

110. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 104-109, CARACTERIZADO pelo fato de que as instruções ainda ensinam que o encaixe inicial do mecanismo ativador é acompanhado por um som audível.

111. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 104-110, CARACTERIZADO pelo fato de que as instruções ainda ensinam que término de injeção da medicação é acompanhado por um indicador visível de término.

112. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 104-111, CARACTERIZADO pelo fato de que as instruções ainda ensinam que o sítio de injeção seja esterilizado para posicionamento de dispositivo de injeção automático no sítio de injeção.

113. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 104-112, CARACTERIZADO pelo fato de que as instruções ainda ensinam que o dispositivo de inje- ção automática seja examinado para dosagem e formulação próprias da medicação antes de posicionamento de dispositivo de injeção automático no sítio de injeção.

114. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 104-113, CARACTERIZADO pelo fato de que as instruções ainda levam ao receptor, pelo menos uma mensagem selecionada do grupo consistindo em: a) o dispositivo de injeção automático é menos doloroso para uso de um paciente que uma seringa pré-enchida; b) o dispositivo de injeção automático é preferido para uso por pacientes compara- do a uma seringa pré-enchida; (c) o dispositivo de injeção automático é mais fácil de usar por um paciente que uma seringa pré-enchida; (d) o dispositivo de injeção automático é mais conveniente para uso por um pacien- te que uma seringa pré-enchida; (e) o dispositivo de injeção automático reduz ansiedade de pacientes com medo de agulhas, comparado a uma agulha pré-enchida, uma vez que a agulha não é visível no dis- positivo; e (f) o dispositivo de injeção automáticoé desenhado para ser de fácil uso a partir de uso inicial do dispositivo.

115. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 104-114, CARACTERIZADO pelo fato de que o receptor é um médico que prescreve a medicação.

116. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 104-114, CARACTERIZADO pelo fato de que o receptor é um paciente que usa a medicação.

117. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 104-116, CARACTERIZADO pelo fato de que o dispositivo de injeção automático de demonstração compreende: um invólucro tendo uma janela; e um indicador movelmente disposto dentro do invólucro, onde o indicador alinha-se com a janela do invólucro após um usuário ativar o botão de ativação.

118. Dispositivo audiovisual ou material impresso para promoção de um dispositivo de injeção automático compreendendo uma medicação para um receptor, CARACTERIZADO pelo fato de que o dispositivo ou material impresso leva ao receptor pelo menos uma mensagem selecionada do grupo consistindo em : a) o dispositivo de injeção automático é menos doloroso para uso de um paciente que uma seringa pré-enchida; b) o dispositivo de injeção automático é preferido para uso por pacientes compara- do a uma seringa pré-enchida; (c) o dispositivo de injeção automático é mais fácil de usar por um paciente que uma seringa pré-enchida; (d) o dispositivo de injeção automático é mais conveniente para uso por um pacien- te que uma seringa pré-enchida; (e) o dispositivo de injeção automático reduz ansiedade de pacientes com medo de agulhas, comparado a uma agulha pré-enchida, uma vez que a agulha não é visível no dis- positivo; e (f) o dispositivo de injeção automáticoé desenhado para ser de fácil uso a partir de uso inicial do dispositivo.

119. Dispositivo audiovisual ou material impresso para treinamento de um receptor sobre o uso de um dispositivo de injeção automático, CARACTERIZADO pelo fato de que o dispositivo de injeção automático ou material impresso compreende um mecanismo ativador e uma medicação, o dispositivo audiovisual levando ao receptor instruções para: (a) posicionar o dispositivo de injeção automático em um sítio de injeção; (b) encaixar o mecanismo ativador para iniciar injeção da medicação; (c) manter encaixe do mecanismo ativador por um período de tempo prescrito para continuar injeção da medicação; e (d) remover o dispositivo de injeção automático do sítio de injeção após passagem do período de tempo prescrito.

120. Dispositivo audiovisual ou material impresso para treinamento de um receptor sobre o uso de um dispositivo de injeção automático, CARACTERIZADO pelo fato de que o dispositivo de injeção automático ou material impresso compreende um mecanismo ativador e uma medicação, o dispositivo audiovisual levando ao receptor instruções para: (a) posicionar o dispositivo de injeção automático em um sítio de injeção; (b) encaixar o mecanismo ativador para iniciar injeção da medicação; (c) manter encaixe do mecanismo ativador para continuar injeção da medicação até um indicador visível de término ser detectado; e (d) remover o dispositivo de injeção automático do sítio de injeção uma vez o indi- cador visível de término seja detectado.

121. Dispositivo audiovisual, de acordo com qualquer uma das reivindicações 118-120, CARACTERIZADO pelo fato de ser um cassete de sistema de vídeo doméstico (VHS) ou um disco de vídeo digital (DVD).

122. Processo de treinamento de um receptor sobre o uso de um dispositivo de in- jeção automático, onde o dispositivo de injeção automático compreende uma agulha e uma medicação, o processo sendo CARACTERIZADO pelo fato de compreender provimento para o receptor: (a) um dispositivo de injeção automático de demonstração que carece de agulha e a medicação; e (b) instruções para uso do dispositivo de injeção automático.

123. Processo, de acordo com a reivindicação 122, CARACTERIZADO pelo fato de que o receptor é um médico que prescreve a medicação ou um paciente que usa a medica- ção.

124. Processo, de acordo com a reivindicação 122, CARACTERIZADO pelo fato de que as instruções para uso de dispositivo de injeção automático são providas em um docu- mento impresso ou em um dispositivo audiovisual.

125. Processo, de acordo com a reivindicação 124, CARACTERIZADO pelo fato de que o dispositivo audiovisual é um cassete de sistema de vídeo doméstico (VHS) ou um disco de vídeo digital (DVD).

126. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 122-125, CARACTERIZADO pelo fato de que o dispositivo de injeção automático compreende: um invólucro tendo uma janela, um botão de ativação uma primeira extremidade do invólucro; e um indicador movelmente disposto dentro do invólucro, onde o indicador alinha-se com a janela do invólucro após um usuário ativar o botão de ativação.

127. Processo de treinamento de um receptor sobre o uso de um dispositivo de in- jeção automático, onde o dispositivo de injeção automático compreende um mecanismo ati- vador e uma medicação, o processo sendo CARACTERIZADO pelo fato de compreender transporte para o receptor de instruções para: (a) posicionar o dispositivo de injeção automático em um sítio de injeção; (b) encaixar o mecanismo ativador para iniciar injeção da medicação; (c) manter encaixe do mecanismo ativador para continuar injeção da medicação até um indicador visível de término ser detectado; e (d) remover o dispositivo de injeção automático do sítio de injeção uma vez o indi- cador visível de término seja detectado.

128. Processo, de acordo com a reivindicação 127, CARACTERIZADO pelo fato de que o dispositivo de injeção automático compreende uma janela indicadora e o indicador visível de término compreende um indicador de cor aparecendo na janela indicadora.

129. Processo, de acordo com a reivindicação 128, CARACTERIZADO pelo fato de que o indicador de cor é um indicador de cor amarelo.

130. Processo, de acordo com a reivindicação 127, CARACTERIZADO pelo fato de que as instruções ainda ensinam que encaixe inicial do mecanismo ativador é acompanhado por um som audível.

131. Processo, de acordo com a reivindicação 127, CARACTERIZADO pelo fato de que as instruções ainda ensinam que encaixe do mecanismo ativador é mantido por um pe- ríodo de tempo prescrito para continuar injeção da medicação.

132. Processo, de acordo com a reivindicação 127, CARACTERIZADO pelo fato de que as instruções ainda ensinam que o sítio de injeção seja esterilizado antes de posicio- namento de dispositivo de injeção automático no sítio de injeção.

133. Processo, de acordo com a reivindicação 127, CARACTERIZADO pelo fato de que as instruções ainda ensinam que o dispositivo de injeção automático seja examinado para próprias dosagem e formulação da medicação antes de posicionamento de dispositivo de injeção automático no sítio de injeção.

134. Processo de treinamento de um receptor para o uso de um dispositivo de inje- ção automático, onde o dispositivo de injeção automático compreende um mecanismo ativa- dor e uma medicação, o processo sendo CARACTERIZADO pelo fato de compreender transporte para o receptor de instruções para: (a) posicionamento de dispositivo de injeção automático em um sítio de injeção; (b) encaixe de mecanismo ativador para iniciar injeção da medicação; (c) manter encaixe do mecanismo ativador por um período de tempo prescrito para continuar injeção da medicação; e (d) remover o dispositivo de injeção automático do sítio de injeção após passagem do período de tempo prescrito.

135. Processo, de acordo com a reivindicação 134, CARACTERIZADO pelo fato de que o período de tempo prescrito é de 10 segundos.

136. Processo, de acordo com a reivindicação 134, CARACTERIZADO pelo fato de que o período de tempo é pelo menos 10 segundos.

137. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 134-136, CARACTERIZADO pelo fato de que as instruções ainda ensinam que o encaixe inicial do mecanismo ativador é acompanhado por um som audível.

138. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 134-136, CARACTERIZADO pelo fato de que as instruções ainda ensinam que término de injeção da medicação é acompanhado por um indicador visível de término.

139. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 134-136, CARACTERIZADO pelo fato de que as instruções ainda ensinam que o sítio de injeção seja esterilizado antes de posicionamento de dispositivo de injeção automático no sítio de inje- ção.

140. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 134-136, CARACTERIZADO pelo fato de que as instruções ainda ensinam que o dispositivo de inje- ção automático seja examinado para próprias dosagem e formulação da medicação antes de posicionamento de dispositivo de injeção automático no sítio de injeção.

141. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 127-140, CARACTERIZADO pelo fato de que odispositivo de injeção automático compreende uma medicação selecionada do grupo consistindo em anticorpos, citocinas, vacinas, proteínas de fusão e fatores de crescimento.

142. Processo, de acordo com a reivindicação 141, CARACTERIZADO pelo fato de que o dispositivo de injeção automático compreende uma medicação que é um inibidor de TNF alfa.

143. Processo, de acordo com a reivindicação 142, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de TNF alfa é selecionado do grupo consistindo em infliximabe, CDP 571, CDP 870, dAb anti-TNF, golimumabe, adalimumabe, etanercept, p55TNFRIgG e r-TBP-1.

144. Processo, de acordo com a reivindicação 143, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de TNF alfa é adalimumabe.

145. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 122-144, CARACTERIZADO pelo fato de que o receptor é um médico que prescreve a medicação.

146. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 122-144, CARACTERIZADO pelo fato de que o receptor é um paciente que usa a medicação.

147. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 122-144, CARACTERIZADO pelo fato de que as instruções são levadas oralmente para o receptor.

148. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 122-144, CARACTERIZADO pelo fato de que as instruções são transportadas escritas para o recep- tor.

149. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 122-144, CARACTERIZADO pelo fato de que as instruções são transportadas para o receptor via um dispositivo audiovisual.

150. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 122-144, CARACTERIZADO pelo fato de que o dispositivo de injeção automático provê injeção sub- cutânea da medicação.

151. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 122-144, CARACTERIZADO pelo fato de que o dispositivo de injeção automático compreende: um invólucro tendo uma primeira extremidade aberta e uma segunda extremidade; uma seringa disposta movelmente no invólucro, a seringa incluindo uma porção ci- lindro para retenção de substância, uma agulha oca em comunicação fluida com a porção cilindro para ejeção de substância da seringa, e um batoque para selagem de porção cilin- dro e seletivamente aplicando pressão à substância para forçar a substância através de agulha oca; um componente de atuação de seringa para primeiro movimento de seringa na di- reção de primeira extremidade do invólucro de modo que a agulha projeta-se a partir da pri- meira extremidade e para subseqüentemente aplicação de pressão ao batoque, o compo- nente de atuação de seringa incluindo um pressurizador para seletiva aplicação de pressão ao batoque, uma porção central expandida compressível e um flange entre uma segunda extremidade do componente de atuação de seringa e a porção central expandida compres- sível; e um primeiro mecanismo de propensão para propensão de componente de atuação de seringa na direção de primeira extremidade aberta do invólucro, o primeiro mecanismo de propensão disposto entre o flange do componente de atuação de seringa e a segunda extremidade do invólucro.

152. Processo de promoção de um dispositivo de injeção automático compreen- dendo uma medicação para um receptor, o processo sendo CARACTERIZADO pelo fato de compreender levar para o receptor pelo menos uma mensagem selecionada do grupo con- sistindo em: a) o dispositivo de injeção automático é menos doloroso para uso de um paciente que uma seringa pré-enchida; b) o dispositivo de injeção automático é preferido para uso por pacientes compara- do a uma seringa pré-enchida; (c) o dispositivo de injeção automático é mais fácil de usar por um paciente que uma seringa pré-enchida; (d) o dispositivo de injeção automático é mais conveniente para uso por um pacien- te que uma seringa pré-enchida; (e) o dispositivo de injeção automático reduz ansiedade de pacientes com medo de agulhas, comparado a uma agulha pré-enchida, uma vez que a agulha não é visível no dis- positivo; e (f) o dispositivo de injeção automáticoé desenhado para ser de fácil uso a partir de uso inicial do dispositivo.

153. Processo, de acordo com a reivindicação 152, CARACTERIZADO pelo fato de que o dispositivo de injeção automático é menos doloroso para uso por um paciente que uma seringa pré-enchida é transportada para o receptor.

154. Processo, de acordo com a reivindicação 153, CARACTERIZADO pelo fato de que uma mensagem de que 80% de pacientes em um experimento clínico classificaram o dispositivo de injeção automático como menos doloroso que uma seringa pré-enchida é le- vada ao receptor.

155. Processo, de acordo com a reivindicação 152, CARACTERIZADO pelo fato de que a mensagem de que o dispositivo de injeção automático é preferido para uso por paci- entes comparado a uma seringa pré-enchida é levada ao receptor.

156. Processo, de acordo com a reivindicação 155, CARACTERIZADO pelo fato de que uma mensagem de que 90% de pacientes em um experimento clínico preferiram o dis- positivo de injeção automático a uma seringa pré-enchida é levada ao receptor.

157. Processo, de acordo com a reivindicação 152, CARACTERIZADO pelo fato de que uma mensagem de que o dispositivo de injeção automático compreende uma agulha de chanfro cinco, como comparada a uma gulha de chanfro três para uma seringa pré-enchida, adicionalmente é transportada ao receptor.

158. Processo, de acordo com a reivindicação 152, CARACTERIZADO pelo fato de que o dispositivo de injeção automático compreende uma medicação selecionada do grupo consistindo em anticorpos, citocinas, vacinas, proteínas de fusão e fatores de crescimento.

159. Processo, de acordo com a reivindicação 152, CARACTERIZADO pelo fato de que o dispositivo de injeção automático compreende uma medicação que é um inibidor de TNF alfa.

160. Processo, de acordo com a reivindicação 159, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de TNF alfa é selecionado do grupo consistindo em infliximabe, CDP 571, CDP 870, dAb anti-TNF, golimumabe, adalimumabe, etanercept, p55TNFRIgG e r-TBP-1.

161. Processo, de acordo com a reivindicação 159, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de TNF alfa é adalimumabe.

162. Processo, de acordo com a reivindicação 152, CARACTERIZADO pelo fato de que o receptor é um médico que prescreve a medicação.

163. Processo, de acordo com a reivindicação 152, CARACTERIZADO pelo fato de que o receptor é um paciente que usa a medicação.

164. Processo, de acordo com a reivindicação 152, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos uma mensagem é transportada oralmente para o receptor.

165. Processo, de acordo com a reivindicação 152, CARACTERIZADO pelo fato de que a pelo menos uma mensagem é levada escrita para o dito receptor.

166. Processo, de acordo com a reivindicação 152, CARACTERIZADO pelo fato de que a pelo menos uma mensagem é levada ao receptor via um dispositivo audiovisual.

167. Processo, de acordo com a reivindicação 152, CARACTERIZADO pelo fato de que o dispositivo de injeção automático provê injeção subcutânea da medicação.

168. Processo, de acordo com a reivindicação 167, CARACTERIZADO pelo fato de que o dispositivo de injeção automático compreende: um invólucro com uma primeira extremidade aberta e uma segunda extremidade; uma seringa movelmente disposta no invólucro, a seringa incluindo uma porção de cilindro para retenção de substância, uma agulha oca em comunicação fluida com a porção cilindro para ejeção de substância da seringa, e um batoque para selagem de porção de cilindro e seletiva aplicação de pressão à substância para forçar a substância através de agulha oca; um componente de atuação de seringa para primeiro mover a seringa na direção de primeira extremidade do invólucro de modo que a agulha projeta-se a partir da primeira ex- tremidade e para subseqüentemente aplicar pressão ao batoque, o componente de atuação de seringa incluindo um pressurizador uma aplicação seletiva de pressão ao batoque, uma porção central expandida compressível e um flange entre uma segunda extremidade do componente de atuação de seringa e a porção central expandida compressível; e um primeiro mecanismo de propensão para propensão de componente de atuação de seringa na direção da primeira extremidade aberta do invólucro, o primeiro mecanismo de propensão disposto entre o flange do componente de atuação de seringa e a segunda extremidade do invólucro.

169. Dispositivo de injeção automático para provimento de uma injeção subcutânea de uma substância em um usuário, CARACTERIZADO pelo fato de compreender: um invólucro tendo uma primeira extremidade aberta, uma segunda extremidade e uma janela disposta em uma parede lateral para visualização do interior do invólucro; uma seringa movelmente disposta no invólucro, a seringa incluindo uma porção de cilindro para retenção de substância, uma agulha oca em comunicação fluida com a porção de cilindro para ejeção de substância da seringa, e um batoque para selagem de porção de cilindro e seletiva aplicação de pressão à substância para forçar a substância através da agulha oca; um atuador incluindo um primeiro mecanismo de propensão para seletivamente mover a seringa na direção de uma primeira extremidade do invólucro de modo que a agu- lha estende-se a partir da primeira extremidade do invólucro e para expelir a substância a partir da seringa após movimento da seringa na direção de primeira extremidade do invólu- cro.