BRPI0713923A2 - compostos de ciclopentanos de pirimidila hidroxilados e meroxilados, composiÇço farmacÊutica compreendendo os referidos compostos, mÉtodo de preparaÇço de um composto, e uso dos mesmos - Google Patents

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James F Blake
Rui Xu
Nicholas C Kallan
Dengming Xiao
Keith Lee Spencer
Josef R Bencsik
Jun Liang
Brian Safina
Birong Zhang
Christine Chabot
Steven Do
Eli M Wallace
Anna L Banka
Stephen T Schlachter
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Abstract

COMPOSTOS DE CICLOPENTANOS DE PIRIMIDILA HIDROXILADOS E METOXILADOS, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS, MÉTODO DE PREPARAÇçO DE UM COMPOSTO, E USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a compostos, incluindo enantiômeros resolvidos, diastereômeros resolvidos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, compreendendo a fórmula I. São também fornecidos métodos de utilização dos compostos desta invenção como inibidores de AKT proteína quinase e para o tratamento de doenças hiperproliferativas tais como câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS DE CICLOPENTANOS DE PIR1MIDILA HIDROXILADOS E METOXI- LADOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS REFE- RIDOS COMPOSTOS, MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, E USO DOS MESMOS".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Prioridade da Invenção
Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório dos Estados Unidos Número 60/818,718 que foi depositado em 6 de julho de 2006, que é pelo presente incorporado aqui por referência em sua totalida- de.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a novos inibidores de seri- na/treonina proteína quinases (por exemplo, AKT quinases relacionadas), composições farmacêuticas contendo os inibidores, e métodos para a pre- paração destes inibidores. Os inibidores são úteis, por exemplo, para o tra- tamento de doenças hiperproliferativas, tais como câncer e inflamação, em mamíferos.
Descrição do Estado da Técnica
Js 20 Proteína quinases (PK) são enzimas que catalisam a fosforilação de
grupos hidróxi em resíduos de proteínas tirosina, serina e treonina por trans- ferência do terminal (gama) fosfato de ATP. Através das séries de transdu- ção de sinal, estas enzimas modulam o crescimento celular,, diferenciação e proliferação, isto é, virtualmente todos os aspectos de vida celular de um modo ou outro dependem da atividade de PK (Hardie, G. e Hanks, S. (1995) A Proteína Quinase Facts Book. I e II, Academic Press, San Diego, CA). A- lém disso, a atividade de PK anormal foi relacionada a um hospedeiro de distúrbios, variando de doenças relativamente não desafiantes da vida tais como psoríase à doenças extremamente virulentas tais como glioblastoma (câncer do cérebro). As proteína quinases são uma importante classe-alvo para modulação terapêutica (Cohen, P. (2002) Nature Rev. Drug Discovery 1:309). Significantemente, fosforiiação de proteína atípica e/ou expres- são é freqüentemente reportada ser um dos efeitos causadores de prolifera- ção celular anormal, metástase e sobrevivência celular em câncer. A regu- lação anormal e/ou expressão de várias quinases, incluindo Akt1 VEGF, ILK1 ROCK, p70S6K, Bclf PKA1 PKC1 Raf1 Src1 PDK1, ErbB2, MEK1 IKK, Cdk1 EGFR1 BAD, CHK1, CHK2 e GSK3 entre numerosas outras, foi especifica- mente implicada em câncer.
As proteína quinases incluem duas classes; proteína tirosina quinases (PTK) e serina-treonina quinases (STK). As enzimas proteína Qui- nase B/Akt são um grupo de serina/treonina quinases que são superexpres- sas em uma variedade de tumores humanos. Um dos alvos melhor caracte- rizados dos produtos de lipídeo de PI3K é a serina/treonina proteína quinase Akt 57 KD1 a jusante de PI3K na série de reação de transdução de sinal (Hemmings, B.A. (1997) Science 275:628; Hay N. (2005) câncer Cell 8:179- 183). Akt é o homólogo humano do proto-oncogene v-akt do retrovírus agu- damente transformante AKT8. Devido a sua alta homologia de seqüência às proteína quinases AeC1 Akt é também chamada proteína quinase B (PKB) e relacionada a A e C (RAC). Três isoformas de Akt são conhecidas existi- rem, a saber Akt1, Akt2 e Akt3, que exibem uma homologia total de 80% (Staal,- S.P. (1987) Proc. Natl. Acad. Sei. 84:5034; Nakatani1 K. (1999) Bio- chem. Biophys. Res. Commun. 257:906; Li e outro (2002) Current Topics em Med. Chem. 2:939-971; WO 2005/113762). As isoformas de Akt comparti- lham uma organização de domínio comum que consiste em um domínio de homologia de pleckstrin no terminal N1 um domínio catalítico de quinase, e uma região reguladora curta no terminal C. Além disso, tanto Akt2 quanto Akt3 exibem variantes de união. Em recrutamento para a membrana celular por Ptdlnd(3,4,5)P3, Akt é fosforilada (ativada) por PDK1 a T308, T309 e T305 para isoformas Aktl (PKBa)1 Akt2 (ΡΚΒβ) e Akt3 (PKBG)1 respectiva- mente, e uma S473. S474 e S472 para isoformas Aktl1 Akt2 e Akt3, respec- tivamente. Tal fosforiiação ocorre por uma quinase ainda desconhecida (pu- tativamente denominadaPDK2), embora PDK1 (Balendran1 A., (1999) Curr. Biol. 9:393). autofosforilação (Toker1 A. (2000) J. Biol. Chem. 275:8271) e quinase ligada à integrina (ILK) (Delcommennej M. (1998) Proc. Natl. Acad. Sei. USA1 95:11211) tenham sido implicadas neste processo. A ativação de Akt requer sua fosforilação no resíduo Ser 473 no motivo hidrofóbido de terminal C (Brodbeck e outro (1999) J. BioI. Chem. 274:9133-9136; Coffer e outro (1991) Eur. J. Biochem. 201:475-481; Alessi e outro (1997) Curr. Biol. 7:261 - 269). Embora a monofosforilação de Akt ative a quinase, a bis(fosforilação) é requerida para atividade de quinase máxima.
Akt é acreditada assegurar seu efeito sobre o câncer suprimindo a apoptose e realçando tanto a angiogênese quanto a proliferação (Toker e outro, (2006) Câncer Res. 66(8):3963-3966). Akt é superexpresso de muitas formas de câncer humano incluindo, porém não limitadas a, câncer de cólon (Zinda e outro (2001) Clin. câncer Res. 7:2475), ovariano (Cheng e outro (1992) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 89:9267), cérebro (Haas Kogan e outro (1998) Curr. Biol. 8:1195), pulmão (Brognard e outro (2001) Res. 61:3986), carcinomas pancreáticos (Bellacosa e outro (1995) Int. J. Câncer 64:280 - 285; Cheng e outro (1996) Proc. Natl. Acad. Sei. 93:3636-3641), da próstata (Graff e outro (2000) J. Biol. Chem. 275:24500) e gástricos (Staal e outro (1987) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 84:5034-5037).
A série de reação (mTOR) do alvo de rapamicina de PI3K/Akt/mamífero foi explorada para terapia inibidora de molécula pequena direcionada (Georgakis, G. e Younes, A. (2006) Expert Rev. Antieancer Ther. 6(1):131-140; Granville e outro (2006) Clin. Câncer Res. 12(3):679- 689). A inibição de sinalização de PI3K/Akt induz a apoptose e inibe o cres- cimento de células de tumor que têm níveis de Akt elevados (Kim e outro (2005) Current Opinion em Investig. Drugs 6(12):1250 - 1258; Luo e outro (2005) Molecular CancerTher. 4(6):977-986).
O desenvolvimento de inibidores de quinase que direcionam sé- ries de reação anormalmente reguladas e finalmente resultam em doença é de enorme interesse ético e comercial para a comunidade médica e farma- cêutica. Um composto que inibe (1) o recrutamento de Akt para a membrana celular, (2) a ativação por PDK1 ou PDK2, (3) a fosforilação de substrato, ou (4) um dos alvos a jusante de Akt pode ser um agente anticâncer valioso, ou como uma terapia ímpar ou em conjunto com outros procedimentos aceitos.
A Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos 2005/0130954 descreve entre outras coisas, uma variedade de compostos que agem como inibidores de AKT. Os compostos são ditos serem úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas tal como o câncer. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção fornece novos compostos que inibem as AKT pro- teína quinases. Os compostos da presente invenção têm utilidade como a- gentes terapêuticos para doenças e condições que podem ser tratadas pela
inibição de AKT proteína quinases.
Mais especificamente, a presente invenção inclui compostos
tendo a fórmula geral I:
A
ι
I
e tautômeros, enantiômeros resolvidos, diastereômeros resolvidos, solvatos, metabólitos, sais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R1, R21 R5, R10 e A são como definidos aqui.
A invenção também fornece composições farmacêuticas com-
preendendo um composto de fórmula I, ou um enantiômero, solvato, meta- bólito, ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco destes. Em um outro aspecto, a presente invenção fornece método de
tratar doenças ou condições médicas em um mamífero mediadas por AKT
proteína quinases, compreendendo administrar ao referido mamífero um ou
mais compostos de fórmula I, ou um enantiômero, solvato, metabólito, ou
sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco destes, em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir o referido distúrbio. As condições mediadas
por AKT proteína quinase que podem ser tratadas de acordo com os méto-
dos desta invenção incluem, porém não estão limitadas a, doenças e distúr- bios inflamatórios, hiperproliferativos, cardiovasculares, neurodegenerativos,
ginecológicos, e dermatológicos.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece método de
inibir a rendimento de AKT proteína quinases em um mamífero, que com-
preende administrar ao referido mamífero um composto de fórmula I, ou um
enantiômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável ou
pró-fármaco destes em uma quantidade eficaz para inibir a rendimento de
uma AKT proteína quinase.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece métodos de
inibir a atividade de AKT proteína quinases, compreendendo contatar a refe- rida quinase com um composto de fórmula I.
Os compostos inventivos podem ser utilizados vantajosamente
em combinação a outros agente terapêuticos conhecidos. Consequente- mente, esta invenção também fornece composições farmacêuticas compre- endendo um composto de fórmula I ou um enantiômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco destes, em combinação
com um segundo agente terapêutico.
Esta invenção também fornece compostos de fórmula I e enan-
tiômeros, solvatos, metabólitos, e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró- fármacos destes para utilização como medicamentos no tratamento de con- dições mediadas por AKT proteína quinase.
Um aspecto adicional da invenção é a utilização de um compos- to de fórmula I1 ou um enantiômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuti- camente aceitável ou pró-fármaco destes, para terapia. Em uma modalida- de, a terapia compreende o tratamento de uma condição mediada por AKT
proteína quinase.
Esta invenção também fornece kits para o tratamento de uma
doença ou distúrbio mediado por AKT proteína quinase, o referido kit com- preendendo um composto de fórmula I, ou um enantiômero, solvato, meta- bólito, ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco destes, um recipi- ente, e opcionalmente um suplemento de embalagem ou marcador indican- do um tratamento. Os kits podem também compreende um segundo com- posto ou formulação compreendendo um segundo agente farmacêutico para
tratar a referida doença ou distúrbio.
Esta invenção também inclui métodos de preparação, métodos
de separação, e métodos de purificação dos compostos desta invenção. Vantagens adicionais e novos aspectos desta invenção devem
ser mencionados em parte na descrição que segue, e em parte tornar-se-ão evidente para aqueles versados na técnica no exame da seguinte especifi- cação, ou podem ser aprendidos pela prática da invenção. As vantagens da invenção podem ser realizadas e alcançadas por métodos de instrumentali- dades, combinações, composições, e métodos particularmente ressaltados
nas reivindicações anexas. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Referência será agora feita em detalhes a certas modalidades
da invenção, exemplos das quais são ilustrados nas estruturas e fórmulas acompanhantes. Ao mesmo tempo que a invenção será descrita em conjun- to com as modalidades enumeradas, será entendido que não se pretende limitar a invenção àquelas modalidades. Ao contrário, a invenção destina-se a abranger todas as alternativas, modificações, e equivalentes que podem ser incluídos no escopo da presente invenção como definido pelas reivindi- cações. Alguém versado na técnica reconhecerá muitos métodos e materi- ais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui, que podem ser utiliza- dos na prática da presente invenção. A presente invenção não está de modo algum limitada aos métodos e materiais descritos. No evento de que um mais dos materiais da literatura incorporada e similares diferem de ou con- tradizem este pedido incluindo, porém não limitados aos termos definidos, têm uso, técnicas descritas, ou similares, este pedido controla. DEFINIÇÕES
O termo "alquila" como aqui utilizado refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada saturado de um a doze átomos de carbono, em que o radical alquila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos a- baixo. Exemplos de grupos alquila incluem, porém não estão limitadas a, metila (Me, -CH3), etila (Et, -CH2CH3), 1-propila (n-Pr, n-propila, - CH2CH2CH3), 2-propila (I-Prf i-propila, -CH(CH3)2), 1-butil (n-Bu, n-butila, - CH2CH2CH2CH3), 2-metii-1-propila (i-Bu, i-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butil (s- Bu, s-butila, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (t-Bu, t-butila, -C(CH3)3), 1- pentil (n-pentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3- pentila (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila (- CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butil (-CH2CH2 CH(CH3)2), 2-metil-1-butila (- CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (- CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexila (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2- pentila (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentila (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metiI-2-pentila (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentila (-C(CH3) (CH2CH3)2), 2-metil-3-pentila (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butila (- C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butila (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptila, 1-octila, e similares.
O termo "alquileno" como aqui utilizado refere-se a um radical hidrocarboneto divalente saturado linear ou ramificado de um a doze átomos de carbono, em que o radical alquileno pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui. Exemplos incluem, porém não estão limitadas a, metileno, etileno, propileno, 2-
metilpropileno, pentileno, e similares.
O termo "alquenila" como aqui utilizado refere-se a um radical
hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada de dois a doze átomos de carbono com pelo menos um sítio de insaturação, isto é, uma ligação dupla carbono-carbono sp2, em que o radical alquenila pode ser op- cionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui, e inclui radicais tendo orientações "eis" e "trans", ou alternati- vamente, orientações Έ" e "Z". Exemplos incluem, porém não estão limita- das a, etilenila ou vinila (-CH=CH2), alila (-CH2CH=CH2), 1-propenila, 1-
buten-1-ila, 1-buten-2-ila, e similares.
O termo "alquinila" como aqui utilizado refere-se a um radical hi- drocarboneto monovalente linear ou ramificado de dois a doze átomos de carbono com pelo menos um sítio de insaturação, isto é, uma ligação tripla carbono-carbono, sp, em que o radical alquinila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos a- qui. Exemplos incluem, porém não estão limitadas a, etinil (-C=CH) e propi-
nila (propargila, -CH2C^CH).
Os termos "cicloalquila," "carbociclo," "carbociclila" e "anel car-
bocíclico" como aqui utilizados são utilizados alternadamente e referem-se a radical de hidrocarboneto cíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo de três a doze átomos de carbono, o termo "cicloalquila" inclui estruturas cicloalquila monocíclicas e policíclicas (por exemplo, bicíclicas e tricíclicas), em que as estruturas policíclicas opcionalmente incluem um anel cicloalquila saturado ou parcialmente insaturado fundido a um anel heterocíclico ou ci- cloalquila saturado, parcialmente insaturado ou aromático. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, porém não estão limitados a, ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, e similares. Carbociclos bicícli- cos incluem aqueles tendo 7 a 12 átomos de anel dispostos, por exemplo, como sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], ou como sistemas em ponte tais como biciclo[2,2,1]heptano, biciclo[2,2,2]octano, e biciclo[3,2,2]nonano. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída independentemente com
um ou mais substituintes descritos aqui.
O termo "(C3-C6-CicIoaIquiI)-(CH2)" inclui ciclopropil-CH2, ciclo-
PentiI-CH2l e ciclo-hexil-CH2.
"Arila" como aqui utilizado significa um radical hidrocarboneto
aromático monovalente de 6 - 20 átomos de carbono derivados pela remo- ção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono simples de um sistema de anel aromático origem. Arila includes radicais bicíclicos compre- endendo um anel aromático fundido a um anel saturado, parcialmente insa- turado, ou anel carbocíclico aromático ou heterocíclico. Grupos arila exem- plares incluem, porém não estão limitadas a, radicais derivados de benzeno, naftaleno, antraceno, bifenila, indeno, indano, 1,2-di-hidronaftaleno, 1,2,3,4- tetraidronaftaleno, e similares. Grupos arila podem ser opcionalmente subs- tituídos por substituintes independentemente com um ou mais substituintes
descritos aqui. 10
Os termos "anel heterociclo", "heterociclila" e "heterocíclico" co- mo aqui utilizado são utilizados alternadamente e referem-se a um radical carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 átomos de anel em que pelo menos um átomo de anel é um heteroátomo independente- mente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, os átomos de anel res- tantes sendo C1 onde um ou mais átomos de anel podem ser opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos abaixo. O radical pode ser um radical carbono ou radical heteroátomo. O termo "heterociclo" inclui heterocicloalcóxi. "Heterociclila" também inclui ra- dicais onde os radicais heterociclo são fundidos com um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, porém não estão limitados a, pirrolidinila, tetraidrofuranila, di-hidrofuranila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, di- hidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidino, morfoiino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidini- la, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 2-pirrolinila, 3- pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pira- zolinila, ditianila, ditiolanila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, di-hidrofuranila, pirazolidinilimidazolinila, imidazolidinila, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanila, 3- azabiciclo[4,1,0]heptanila, azabiciclo[2,2,2]hexanila, 3H-indoli! quinolizinila e N-Piridil ureias. Porções espiro são também incluídas no escopo desta defi- nição. O heterociclo pode ser ligado a C ou ligado a N, onde tal é possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrol pode ser pirrol-1-il (ligado a N) ou pirrol-3-il (ligado a C). Além disso, um grupo derivado de imidazol pode ser imidazol-1-ila (ligado a N) ou imidazol-3-ila (ligado a C). Exemplos de grupos heterocíclicos em que 2 átomos de carbono de anel são substituídos com porções oxo (=0) são isoindolina-1,3-dionila e 1,1-dioxo-tiomorfolinila. Os grupos heterociclos inclusos são opcionalmente substituídos independente- mente com um ou mais substituintes descritos aqui.
o termo "heteroarila" como aqui utilizado refere-se a um radical
aromático monovalente de um anel de 5, 6, ou 7 membros e inclui sistemas de anel fundido (pelo menos um dos quais é aromático) de 5 a 10 átomos contendo pelo menos um heteroátomo independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Exemplos de grupos heteroarila incluem, po- rém não estão limitadas a, piridinila, imidazolila, imidazopiridinila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimida- zolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, ben- zoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, e furopiridinila. Porções espiro são também incluídos no escopo desta definição. Grupos heteroarila podem ser opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais
substituintes descritos aqui.
A título de exemplo, e não limitação, heterociclos e heteroarilas
ligados a carbono são ligados na posição 2, 3, 4, 5, ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5, ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5, ou 6 de uma pirimi- dina, posição 2, 3, 5, ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4, ou 5 de um fura- no, tetraidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetraidropirrol, posição 2, 4, ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4, ou 5 de um isoxazol, pi- razoi, ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3, ou 4 de uma azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma quinolina ou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma isoquinolina. Outros exemplos de heterociclos li- gados a carbono incluem 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 5-piridila, 6-piridila, 3- piridazinila, 4-piridazinila, 5-piridazinila, 6-piridazinila, 2-pirimidinila, 4- pirimidinila, 5-pirimidinila, 6-pirimidinila, 2-pirazinila, 3-pirazinila, 5-pirazinila,
6-pirazinila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, ou 5-tiazolila.
A título de exemplo e não de limitação, heterociclos e heteroari- las ligados a nitrogênio são ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2- imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, pipe- ridina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posição 2 de um isoindol, ou isoindolina, posição 4 de uma morfolina, e posição 9 de um carbazol, ou β- carbolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados a nitrogênio incluem 1-aziridiia, 1-azetedila, 1-pirrolila, 1-imidazoIila, 1-pirazolila, e 1-piperidinila.
O termo "halogênio" como aqui utilizado significa flúor, cloro,
bromo ou iodo.
O termo "a" como aqui utilizado significa um ou mais.
Como aqui utilizados, os termos "composto desta invenção," "compostos da presente invenção" e "compostos de fórmula I" incluem com- postos de fórmula I e tautômeros, enantiômeros resolvidos, diastereômeros resolvidos, misturas racêmicas, solvatos, metabólitos, sais (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis) e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis
destes.
Deve ser entendido que em casos onde dois ou mais radicais são utilizados em sucessão para definir um substituinte ligado as uma estru- tura, o primeiro radical denominado é considerado ser terminal e o último radical denominado é considerado ser ligado à estrutura em questão. Desse modo, por exemplo, um radical arilalquila é ligado à estrutura em questão
pelo grupo alquila.
Inibidores de AKT
Os compostos inventivos de fórmula I são úteis para inibir AKT
proteína quinases. Tais compostos têm utilidade como agentes terapêuticos para doenças que podem ser tratadas pela inibição da série de reação de sinalização de AKT proteína quinase e tirosina e séries dse reação recepto- ras de serina/treonina quinase.
Em particular, certos compostos de fórmula 1 em que OR2 é OH
foram descobertos ser pelo menos 50 vezes mais seletivos para AKT versus proteína quinase A (PKA). Por exemplo, pelo menos 100 vezes, e como um outro exemplo, pelo menos 150 vezes mais seletivos para AKT versus PKA. A seletividade sobre PKA é desejável, visto que PKA está envolvida em mui- tos processos celulares importantes para a função normal e fisiologia de muitos tipos celulares. Adicionalmente, a inibição de PKA não é acreditada contribuir para os efeitos anti-proliferativos e pró-apoptóticos de inibição de AKT. Desse modo, a inibição de PKA pode induzir a eventos adversos não associados à inibição de AKT sem contribuir para os benefícios de modifica- ção da doença de modificação de inibição de AKT.
Os compostos de fórmula I podem também ser úteis como inibi- dores de tirosina quinases, bem como serina e treonina quinases além da AKT.
Em geral, um aspecto da invenção inclui compostos da fórmula
I:
I
e tautômeros, enantiômeros resolvidos, diastereômeros resolvidos, solvatos, metabólitos, sais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis destes, em
que:
R1 é H1 Me, Et, vinila, CF3, CHF2 ou CH2F; R2 é H ou Me;
R5 éH, Me, Et, ou CF3;
N I .
(CRcR^)n
(CH2)m
R8
.(CRaRb)f
Aé
G é fenila opcionalmente substituída por um a quatro grupos R9 ou uma heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por um ha-
logênio;
R6 e R7 são independentemente H, OCH3, (C3-C6 cicloalquil)- (CH2)1 (C3-C6 cicIoalquil)-(CH2CH2), V-(CH2)O -1 em que V é uma heteroarila de 5 a 6 membros tendo de um a dois heteroátomos de anel independente- mente selecionados de N, O e S, W-(CH2)I - 2 em que W é fenila opcional- mente substituída com F, Cl, Br, I, OMe, CF3 ou Me, C3-C6-cicloalquila op- cionalmente substituída com C1-C3 alquila ou 0(Ci-C3 alquila), hidróxi-(C3- C6-CiCloalquila), flúor-(C3-C6-cicloalquila), CH(CH3)CH(OH)feniia, heterociclo de 4 a 6 membros opcionalmente substituída com F, OH, CrC3-alquila, ci- clopropilmetila ou C(=0)(CrC3 alquila), ou C^Ce-alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, oxo, 0(CrC6-alquila), CN, F, NH2, NH(Ci-Ce-alquila), N(Ci-C6-alquil)2, ciclopropila, fenila, imidazolila, piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, tetraidro-
furanila, oxetanila, ou tetraidropiranila,
ou R6 e R7j juntamente com o nitrogênio ao qual eles são liga- dos, formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, em que o referido a- nel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos inde- pendentemente selecionados de OH, halogênio, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, 0(CrC3 alquila), C(=0)CH3, NH2, NHMe1 N(Me)2, S(O)2CH3,
ciclopropilmetila e Ci-C3 alquila; Ra e Rb são H,
ou Ra é H, e Rb e R6, juntamente com os átomos aos quais eles
são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um ou
dois átomos de nitrogênio de anel;
Rc e Rd são H ou Mel
ou Rc e Rd, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,
formam um anel ciclopropila;
R8 é H, Me, F ou OH,
ou R8 e R6Juntamente com os átomos aos quais eles são liga- dos, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um ou dois á-
tomos de nitrogênio de anel;
cada R9 é independentemente halogênio, CrC6-alquila, C3-C6-
cicloalquila, 0-(CrC6-alquila), CF3, OCF3, S(C1-CiTalquiIa), CN, OCH2-fenila,
CH20-fenila, NH2, NH-ÍCrCe-alquila), N-ÍCrCe-alquilh, piperidina, pirrolidi-
na, CH2F, CHF2, OCH2F1 OCHF2, OH, SO^C1-C6-alquila), C(O)NH2,
C(0)NH(CrC6-alquila), e C(0)N(Ci-C6-alquil)2;
R10 é H ou Me; e
m, η e ρ são independentemente O ou 1. Em uma outra modalidade, os compostos de fórmula I include compostos em que G é fenila opcionalmente substituída por um a quatro grupos R9; e
R6 e R7 são independentemente H1 (C3-C6 cicloalquil)-(CH2), (C3- C6 cicloalquiI)-(CH2CH2), V-(CH2)O - 1 em que V é uma heteroarila de 5 a 6 membros tendo de um a dois heteroátomos de anel independentemente se- lecionados de N1Oe S1 W-(CH2)I - 2 em que W é fenila opcionalmente substituída com F1 Cl ou Met C3-C6-Cicloalquila, hidróxi-(C3-C6-cicloalquila), flúor-(C3-C6-cicloalquila), CH(CH3)CH(OH)fenila, ou Ci-C6-alquila opcional- mente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH1 0(Ci-C6-alquila), CN, F, NH2, NH(CrC6-alquila), N(CrC6-alquil)2,
piperidinila, e pirrolidinila,
ou R6 e R71 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são liga- dos, formam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros, em que o referido a- nel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos inde- pendentemente selecionados de OH1 halogênio, oxo, CF3, CH2CF3, e (Ci- C3JaIquiIa;
Rc e Rd são H ou Me;
R8 é H1 Me, ou OH; e
cada R9 é independentemente halogênio, CrCe-alquila, C3-C6- cicloalquila, 0-(CrC6-alquila), CF3, OCF3, S(CrC6-alquila), CN, CH20-fenila, NH2, NH-(Ci-C6-alquila), N-(Ci-C6-alquiI)2, piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, S02(Ci-C6-alquila), C(O)NH2, C(0)NH(Ci-C6-
alquila), e C(0)N(Ci-C6-alquil)2.
Referindo-se ao grupo G de fórmula I, exemplos incluem fenila
opcionalmente substituída com um ou mais grupos R9 independentemente selecionados de F, Cl, Br1 CN, metila, etila, isopropila, OCH3, OCH2CH3, CF3, OCF3, SCH3, OCH2Ph e ciclopropila. Modalidades exemplares incluem, porém não estão limitadas a, fenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2-bromofenila, 3-bromofenila, 4- bromofenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 2-etilfenila, 3-etilfenila, 4-etilfenila, 2-isopropilfenila, 3-lsopropilfenila, 4-isopropilfenila, 2- trifluorometiIfeηiIa, 3-trifluorometilfenila, 4-trifluorometilfenila, 2-cianofenila, 3- cianofenila, 4-cianofenila, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 2- etoxifenila, 3-etoxifenila, 4-etoxifenila, 2-tiometilfenila, 3-tiometilfenila, 4- tiometilfenila, 2-trifluorometóxi-fenila, 3-trifluorometoxifenila, 4-trifluorome- toxifenila, 2-ciclopropilfeniIa, 3-ciclo-propilfenila, 4-ciclopropilfenila, 4-cloro-3- fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 4-bromo-3-f!uorofenila, 3-flúor-4-metilfenila, 3- flúor-4-metoxifenÍla, 3-fiúor-4-trifluorometilfenila, 4-ciano-3-fluorofenila, 3,4- diclorofenila, 2,4-diclorofenila, 2,4-difluorofenila, 2-cioro-4-fluorofenila, 2- fIúor-4-clorofenila, 3,5-diclorofenila. 3,5-difluorofenila, 3-cloro-5-fluorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 3-bromo-4-fluorofenila, 3,5-difluoro-4-clorofenila, 2,3- difluoro-4-clorofenila, 2,5-difluoro-4-clorofenila, 3,5-difluoro-4-bromofenila, 2,3-difluoro-4-bromofenila, 2,5-difluoro^-bromofenila e 4-(OCH2Ph)-fenila.
Um outro exemplo do grupo G de fórmula I inclui quando R9 é I.
Uma modalidade exemplar inclui 4-iodofenila. Referindo-se ao grupo G de fórmula I, a frase "heteroarila de 5 -
6 membros opcionalmente substituída por um halogênio" incluis tiofenos e piridinas opcionalmente substituída por halogênios. Exemplos particulares incluem, porém não estão limitados às estruturas:
O- fif çt P"
Br Cl
Referindo-se aos grupos R6 e R7 de fórmula I, o termo "(C3-C6- cicloalquil)-(CH2)" includes ciclopropil-CH2, CiciobutiI-CH2, ciclopentil-CH2, e ciclo-hexil-CH2.
Referindo-se aos grupos R6 e R7 de fórmula I, o termo "V-(CH2)O O
Referindo-se aos grupos R6 e R7 de fórmula I, o termo "hidróxi- íC^CR-cicloalquil)" inclui, porém não está limitado às seguintes estruturas:
Ur A. vp v^ v^
OH
Referindo-se aos grupos R6 e R7 de fórmula I, o termo "flúor-(C3- C6-CicIoaIquiI)" inclui, porém não está limitado às seguintes estruturas:
xjr* ^ vO- Af ,XXfvC^ Λ
Referindo-se aos grupos R6 e R7 de fórmula I, a frase "Ci-C6- alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos independente- mente selecionados de OH1 OMe1 e CNn inclui, porém não está limitada a, CH2OH, CH2CH2OH1 CH2CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH2, CH2CH2CH(OH)CH3, CH2C(OH)(CH3)2, CH2OMe1 CH2CH2OMe, CH2CH2CH2OMe1 CH2CH(OMe)CH2, CH2CH2CH(OMe)CH3, CH2C(OMe)(CH3)2, CH2CNi CH2CH2CN1 CH2CH2CH2CN1 CH2CH(CN)CH2, CH2CH2CH(CN)CH3l
CH2C(CN)(CH3)2l e similares.
Referindo-se aos grupos R6 e R7 de fórmula I1 em certas moda- lidades o termo "heteroarila" refere-se a uma heteroarila de 5 a 6 membros tendo de um a dois héteroátomos de anel independentemente selecionados
de N1OeS.
Referindo-se aos grupos R6 e R7 de fórmula I, em certas moda- lidades a frase "heterociclo de 4 - 6 membros opcionalmente substituído com F, OH1 CrCa-alquila, ciclopropilmetila ou C(=0)(CrC3 alquila)" refere-se a um heterociclo de 4 a 6 membros tendo de um a dois heteroátomos de anel independentemente selecionados de N, O e S, e opcionalmente substi- tuída com um substituinte CH3 ou C(=0)CH3. Exemplos incluem, porém não estão limitados às estruturas: Em uma modalidade de fórmula I, R10 é H.
Em outra modalidade de fórmula I, R10 é metila.
Em uma modalidade de fórmula I, OR2 está na configuração (S)
ou (R). Em uma modalidade particular, R é H. Em outra modalidade de fórmula I1 R2 é metila.
Em uma modalidade de fórmula I, R5 é H. Em outra modalidade, R5 é metila, em que a referida metila está opcionalmente na configuração
(S).
Em uma modalidade de fórmula I, R1 é metila, em que a referida metila está opcionalmente na configuração (R). Em outra modalidade, R1 é H.
Em uma modalidade de fórmula I, G é fenila opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de F, Cl, Br1 Me, Et, isopropila, CN, CF3l OCF3l SMe1 OMe e CH2OPh. Modalida- des exemplares de G incluem fenila. 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4- clorofenila, 4-fluoroferiiia, 4-bromofenila, 4-metilfenila, 4-etilfenila, 4- isopropilfenila, 4-trifluorometilfenila, 4-cianofenila, 4-metoxifenila, 4- etoxifenila, 4-tiometilfenila, 4-trifIuorometoxifenila, 4-ciclopropilfenila, 4-cloro- 3-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 4-bromo-3-fluorofenila, 3-flúor-4-metilfenila, 3-flúor-4-metoxifenila, 3-flúor-4-trifluorometilfenila, 4-ciano-3-fluorofeniIa, 3,4- diclorofenila, 2,4-diclorofenila, 2,4-difluorofenila, 2-cloro-4-fluorofenila, 2- flúor-4-clorofenila, 3,5-diclorofenila. 3,5-difluorofeniIa. 3-cloro-5-fluorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 3-bromo-4-fluorofenila, 3,5-difluoro-4-clorofenila, 2,3- difluoro-4-clorofenila, 2,5-difluoro-4-clorofenila, 3,5-difluoro^-bromofenila, 2,3-difluoro-4-bromofeniIa, 2,5-difluoro-4-bromofenila ou 4-(OCH2Ph)-fenila.
Em modalidades particulares, G é 4-clorofenila, 2,4-diclorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 3,4-difIuorofenila, 4-cloro-3-fluorofenila, 3,4-diclorofe-
nila, 3-flúor-4-bromofenila, 4-metoxifenila, 4-fluorofenila, 4-bromofenila, 4-
cianofenila, 4-trifluorometilfenila, 4-tiometiIfenila, ou 4-metilfenila.
Em modalidades adicionais, R9 pode ser I ou OCH2-fenila.
Adicionalmente, G pode ser 4-iodofenila, 4-trifluorometoxífenila,
3,5-difluorofenila, 4-bromo-3-fluorofenila, 3-flúor-4-metoxifenila, 3-flúor-4-
trifluorometi Ifenilat 3-trifluorometóxi-4-clorofenila, 3-flúor-4-trifluorometoxi-
fenila, 3-trifluorometil-4-clorofenila, 3-trifluorometóxi-4-fluorofenila, 3,5-
bÍs(trifluorometil)feniIa, 3-cloro-5-fluorofenila, 3-bromo-4-metoxifenila, 2-fluor-
4-clorofenila, 2-flúor-4-bromofenila, 2-flúor-4-trifluorometilfenila, ou 3-
trifluorometil-4-fluorofenila.
Em uma modalidade, G pode ser uma heteroarila de 5 a 6
membros opcionalmente substituída por um halogênio. Em certas modalida- des, G é um tiofeno ou piridina opcionalmente substituída por um halogênio. Modalidades particulares incluem: ■
Ox f? .P
Br Cl
Em uma modalidade, R6 ou R7 pode ser H.
Em uma modalidade, R6 ou R7 pode ser OCH3.
Em uma modalidade, R6 ou R7 pode ser (C3-C6 cicloalquil)-
(CH2).
Em uma modalidade, R6 ou R7 pode ser (C3-C6 cicloalquil)-
(CH2CH2)-
Em uma modalidade, R6 ou R7 pode ser V-(CH2)O - 1 em que V é uma heteroarila de 5 a 6 membros tendo de um a dois heteroátomos de
anel independentemente selecionados de Ν, O e S. Em uma modalidade, R6 ou R7 pode ser W-(CH2)I - 2 em que W
é fenila opcionalmente substituída com F, Cl, Br, I, OMe, CF3 ou Me.
Em uma modalidade, R6 ou R7 pode ser C3-C6-cicloalquila op- cionalmente substituída com CrC3 alquila ou 0(Ci-C3 alquil).
Em uma modalidade, R6 ou R7 pode ser hidróxi-(C3-C6-
cicloalquila). Em uma modalidade, R6 ou R7 pode ser flúor-(C3-C6- cicloalquila).
Em uma modalidade, R6 ou R7 pode ser CH(CH3)CH(OH)fenila.
Em uma modalidade, R6 ou R7 pode ser heterociclo de 4 a 6 membros opcionalmente substituídos com F, OH, CrC3 alquila, ciclopropil- metila ou C(=0)CH3. Em outra modalidade, R6 ou R7 pode ser a heterociclo de 4 a 6 membros opcionalmente substituída com CrC3 alquila ou
C(=0)CH3
Em uma modalidade, R6 ou R7 pode ser Ci-C6-alquila opcional- mente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, oxo, O(Ci-Ce-alquila), CN, F, NH2, NH(Ci-C6-alquila). N(Ci-C6- alquil)2, ciclopropila, fenila, imidazolila, piperidinila, pirrolidinila, morfotinila, tetraidrofuranila, oxetanila e tetraidropiranila. Em outra modalidade, R6 ou R7 pode ser Ci-C6-alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, oxo, 0(Ci-C6-alquila), CN, F, NH2f NH(CrCe-alquila), N(Ci-C6-alquil)2, ciclopropila, fenila, imidazolila, piperidini- la, pirrolidinila, morfolinila, e tetraidropiranila.
Em uma modalidade, R6 ou R7 pode ser H.
Em outra modalidade, R6 ou R7 pode ser metila, etila, isopropila, isobutila, terc-butila, 3-pentiIa, ou CH2-tBu (neopentila). Em uma modalidade adicional, R6 ou R7 pode ser CH2CH2OH1 CH2CH2OMe, CH2CH2CF3, CH2CH(CH3)OH, CH2CH(CF3)OH1 CH2CF3, CH2CH2F, CH2C(O)NH2, CH2C(=0)NH(CH3), CH2C(=0)N(CH3)2i CH2C(=0)NH(iPr),
CH2CH2C(=0)NH2, CH(fenila)CH2OH, CHitetraidropiraniOCH2OH1 CH2CH2CH2(ImidazoliIa), CH2CH2(morfolinila), CH2(tetraidropiranila), ou CH2CH2(tetraidropiranila) ou
OH
Em uma modalidade adicional, R6 e R7 são independentemente CH(isopropil)2, CH2CH2CH2OH1 CH(CH2CH2OH)2, CH(CH2CH2OMe)2, CH2CH2CH2OMe, CH2CN, CH2-fenila.
Em outra modalidade, R6 ou R7 pode ser OCH3. Em outra modalidade, R6 ou R7 pode ser CH2-ciclopropila, ou CH2-CiClopentiIa. Em uma modalidade adicional, R6 ou R7 pode ser CH2- ciclobutila.
Em outra modalidade, R6 ou R7 pode ser CH2-(pirid-3-ila). Em uma modalidade adicional, R6 ou R7 pode ser CH2-(pirid-2-il) ou CH2-(pirid-4- ila).
Em outra modalidade, R6 ou R7 pode ser ciciopropila, ciclopenti- la, ciclo-hexila, 4-metoxiciclo-hexila, 4,4-dimetilciclo-hexila, 3,3-dimetilciclo-
hexila, ou 4-hidroxiciclo-hex-1-ila.
Em outra modalidade, R6 ou R7 pode ser CH(CH3)CH(OH)fenila. Em outra modalidade, R6 ou R7 pode ser pirrolidinila, piperidinila, tetraidropiranila, tetraidrofuranila, ou ^^
r^hAo ^jZy
° ü *
Em outras modalidades, R6 e R7, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, halogênio, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, OCH3, C(=0)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3, e (CrC3)alquila.
Em modalidades particulares, NR6R7 é selecionado das estrutu- ras:
□ ^oh γΛ rV O-F O r re r
Xn
^F r^NH í^S f^NH ΓΛ- OH j?
jy* jy ά> x xo
rN^0H ^ox ^NH2 ^yO^ ^NH2 α
J1^) ^J py
1 J 1 V ^ N O? Γ ^nh
JJ ^ , O ^
-NH
Em outra modalidade, NR6R7 é selecionado das estruturas:
^F XNO-°H JD- XO XXOH XXF X--VF
F
f^N^ Γ\·ΌΗ
JxA0
Em uma modalidade, R8 e R6, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros ten- do um ou dois átomos de nitrogênio de anel. Em certas modalidades, R7 é H.
Em outra modalidade, R8 e R61 juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros ten- do um átomo de nitrogênio de anel. Em certas modalidades, R7 é H.
Em uma modalidade, Ra é H, e Rb e R6, juntamente com os á- tomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um ou dois átomos de nitrogênio de anel. Em certas moda- lidades, R7 é H.
Em outra modalidade, Ra é H, e Rb e R61 juntamente com os á- tomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um átomo de nitrogênio de anel. Em certas modalidades, R7 éH.
Em uma modalidade de fórmula I1 m é 1, η é 0, ρ é 0, tal que A é representado pela fórmula 1:
1
em que G, R6, R71 R8, Rc e Rd são como definidos aqui.
Em certas modalidades do grupo A tendo a fórmula 1, R8 é H ou OH. Em certas modalidades, R8 é H. Em modalidades particulares, A tem a configuração:
Em certas modalidades do grupo A tendo a fórmula 1, Rc e Rd são H. Em outras modalidades, Rc e Rd, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel ciclopropila.
β 7
Em certas modalidades do grupo A tendo a fórmula 1, R e R são independentemente H, C3-C6-cicloalquila, heteroaril-(CH2), hidróxi-(C3- Ce-cicloalquila), CH(CH3)CH(OH)fenila, ou (C1 - 6)-alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, OMe, e CN. Em modalidades particulares, R6 e R7 são independente- mente H, metila, etila, isopropila, isobutila, terc-butila, 3-pentila, CH(isopropil)2, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(CH2CH2OH)2, CH2CH2OMe, CH(CH2CH2OMe)2l CH2CH2CH2OMe, CH2CN, CH2-ciclopropila, CH2- ciclobutila, CH2-tBu, ciclopentila, ciclo-hexila, CH2-fenila, CH2-(pirid-2-ila), CH2-(pirid-3-ila), CH2-(pirid-4-ila), 4-hidroxiciclo-hex-1-iia, ou
CH(CH3)CH(OH)fenila.
Em modalidades adicionais do grupo A tendo a fórmula 1, R ou
R7 pode ser OCH3, C3-C6-cicloalquila opcionalmente substituída com OCH3, heterocicio de 5 a 6 membros opcionalmente substituído com CH3 ou C(=0)CH3, ou Ci-C6-alquila opcionalmente substituída com um ou mais gru- pos independentemente selecionados de OH, oxo, 0(CrC6-alquila), CN, F, NH2, NH(CrC6-alquila), N(Ci-C6-alquil)2, ciclopropila, fenila, imidazolila, pipe-
ridinila, pirrolidinila, morfolinila, e tetraidropiranila.
Em modalidades particulares, R6 ou R7 pode independentemen- te ser CH2CF3, CH2CH2F, CH2-cicIopentila, 4-metoxiciclo-hexila, 4,4- dimetilciclo-hexila, 3,3-dimetilciclo-hexila, pirrolidinila, piperidinila, tetraidropi- ranila, tetraidrofuranila, 10
n^ Ah, A- Λ
nO ^XJ1 0 ΧΎ χ B
Γ-γΝΗ:
vw Il
^ΙΛΛί
1 O
Em modalidades particulares do grupo A tendo a fórmula 1, NR6R7 é NH2, NHMe1 NHEt1 NHPr1 NHiPr1 NHtBu1 NH(CH2^Bu)1 NH(CH2- ciclopropila), NH(CH2-CiclobutiIa), NH(ciclopentila). NH(CH2-piridila), NH(ciclo-hexüa), NH(3-pentila), NHCH(isopropil)2l NH(CH2CH2OH), NH(CH2CH2CH2OH)1 NH(CH2CH2OMe)1 NH(CH2CH2CH2OMe)1 NH(CH2CN)1 NMe2, NMeEt, NMePr1 NMe(iPr), NMe(CH2-ciclopropila). NMe(CH2- ciclobutila), NMe(CH2CH2OH)1 NMe(CH2CH2CH2OH)1 NMe(CH2CH2OMe)1 NMe(CH2CH2CH2OMe)1 NEt2, NEtPr1 NEt(iPr), NEt(CH2-CicIopropila)1 NEt(CHrcicIobutila)1 NEt(CH2CH2OH)1 NEt(CH2CH2CH2OH)1
.OH
ÕH , OU HNvl'
6 7
Em outras modalidades do grupo A tendo a fórmula I1ReR juntos com o N ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros tendo um átomo de nitrogênio de anel e opcionalmente tendo um segundo heteroátomo de anel selecionado de N e O, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos in- dependentemente selecionados de OH, halogênio, oxo, CH2CF3, é (Cr C3)alquila. por exemplo, em certas modalidades, R6 e R7 juntos com o N ao qual eles são ligados, formam um anel pirrolidinila, piperidinila, azetidinila, morfolinila ou piperizinila, em que os referidos anéis pirrolidinila, piperidinila. azetidinila, morfolinila e piperazinila são opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH1 F metila, CH2CF3l e oxo. Em modalidades particulares do grupo A tendo a fórmula 1, NR6R7 é selecionado das estruturas:
□ ^oh O r\-oH O-F ryF 0"F
Kn- Η-
Ν
^o ^r η rrOH r^P CfF
r^NH (/vN^CF3 r^s
F XN-AS XN-A, XNA -N
Xn-VF Xn-^q Xn-^0 X"
^NH ΓΛ.,ΟΗ kf>OH xNA Xn X
Em modalidades adicionais, R6 e R71 juntamente com o nitrogê- nio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 6 mem- bros, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH1 halogênio, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH1 OCH3, C(=0)CH3, NH2, NHMe1 N(Me)2, S(O)2CH3, e (Ci-C3)alquila. Em uma modalidade particular, NR6R7 tem a es- trutura: „ _ ,
s r-N—OH ,-A2 rr'
Kn ■
.NH /A ^mA Y ' 0
Λ .ry.rVjcr rs JJ
.N-
X
NH2 ^nh ^0 N-
χ ν v
' 6 3
Em certas modalidades do grupo A tendo a fórmula 1, R e R , juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel he- terocíclico de 5 a 6 membros tendo um ou dois átomos de nitrogênio de a- nel. Em outras modalidades, R6 e R8, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel pirrolidinila ou piperidiniia.
Em modalidades particulares, o grupo A é selecionado das fór- mulas: ^ . .
^ ^
^h .AH .NH -NH
cr
o ν
^NH
Cl
Cl
^.NH
XX^ ΗΝ.
MeO
Em modalidades adicionais, ο grupo A é selecionado das fórmu-
cl
nO
O jy
rrr
Br'
F^CO
á χ/ι.
OH
O
ν
HN-
ηΓ O" V
,^crV jcrí jz
Gl
o AH
HN^i
,JCrX0 Ox Ox
XrV JOxZ
Cl
O'
^N----J
JCXX0
Oh
Oh
'Nn/
o
-nC^
.0 N V oO
° JXt aJcrr
^NH
JOrx0
F3C.
.Ο F
F-»C
W0 fTQxT X^
HN^ ^NH .NH2 HO
Wr ·
Cl
O
Cl
? CF3 ✓às ΗΑ V0 ίίΊ V η Cl ^^ «ΛΛΛ» Av^ Cl ^^ Em modalidades adicionais, o grupo A é selecionado das fórmu-
Em certas modalidades, compostos da presente invenção são representados pela fórmula 1B: ^
G ^f0 -N.
1B
em que G, R6 e R7 são como definidos aqui.
Em outra modalidade de fórmula I, m é 1, η é 1, ρ é 0, tal que A
é representado pela fórmula 2:
R6 d7
Vr
Rc d
G7C^O
ιΛΛ/
2
em que G, R6, R7, R8, Rc e Rd são como definidos aqui. Em certas modali- dades, A tem a configuração:
G-As^o
ν·" γ
λλ/
Em certas modalidades do grupo A tendo a fórmula 2, R8 é H ou Me.
Em certas modalidades do grupo A tendo a fórmula 2, Rc e R
são metila. Em outras modalidades, Rc e Rd são H.
Em certas modalidades, Rc e Rd1 juntamente com o átomo ao
qual eles são ligados, formam um anel ciclopropila. Em certas modalidades do grupo A tendo a fórmula 2, R6 e R
são independentemente H, metila, etila, propila, isopropila, CH2-ciclopropila, ou CH2-CicIobutiIa, ou R6 e R71 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são liga- dos, formam um anel pirrolidinila, piperidinila, ou azetidinila,
ou R6 e R8, juntamente com os átomos aos quais eles são liga- dos, formam um anel piperidinila ou pirrolidinila.
ρ
Em modalidades adicionais do grupo A tendo a fórmula 2, R ou R7 pode independentemente ser isobutila, tetraidropiranila, CH(feniia)CH2OH, CH(tetraidropiranii)CH2OH, ciclo-hexila, CH2CH2OHj CH2CH2OCH3, CH2CH(CH3)OH1 CH2CH(CF3)OH, CH2C(=0)N(CH3)2i CH2C(O)NH2l CH2CH2CH2(ImidazoIiI) ou
X^V0h
Em certas modalidades do grupo A tendo a fórmula 2, NR R é
NH2, NHMe1 NHEt1 NHPr, NH(iPr), NH(CH2-ciclopropila), NH(CH2- ciclobutila), NMe2, NMeEt, NMePr1 NMe(iPr), NEt2l NEtPr1 ou NEtfiPr).
Em certas modalidades do grupo A tendo a fórmula 2, NR6R é NH(isobutila), NH(CH2CH2OH), NH(CH2CH2OCH3)1 NH(CH2C(=0)N(CH3)2), NH(CH2CH(CH3) OH), NH(ciclo-hexila), NH(tetraidropiranila), NH(CH(fenila) CH2OH), NH(CHitetraidro-PiraniI)CH2OH), NMe(CH2CH2OMe)1 NH(CH2C (=0)NH2), NH(CH2CH2CH2OmidazoIiI)) ou
/Voh HN X
./vw / \
Em outras modalidades, NR6R7 é selecionado das estruturas:
JP vnO »
Em outras modalidades, NR6R7 é selecionado das estruturas:
rf°H
X
6 7
Em certas modalidades do grupo A tendo a fórmula 2, R e R
são H. Em modalidades particulares, A é selecionado de:
NH2
Cl
JCrV jCrí
NH2
NH2
NH2
V
Cl
Xj^
Em modalidades adicionais, A é selecionado de: Em certas modalidades, compostos da presente invenção são representados pela fórmula 2B:
rVr6
Rc Rd
N
HO
2B
em que G, Rc1 Rd, R6 e R7 são como definidos aqui. Em outra modalidade de fórmula I, m é 1, η é O e ρ é 1, tal que A
é representado pela fórmula 3: em que G1 R6, R71 R8, Ra, Rb, Rc e R são como definidos aqui. Em certas modalidades, A tem a configuração:
G r8
,8
δ *
Em certas modalidades do grupo A tendo a fórmula 3, R é H. Em certas modalidades do grupo A de fórmula 3, R0 e Rd são H. Em outras modalidades, R0 e Rd1 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel ciclopropila.
6 7
Em certas modalidades do grupo A de fórmula 3, R e R são independentemente H, metila, etila, propila, isopropila, t-butila, CH2-
ciclopropila, ou CH2-CicIobutiIa.
Em certas modalidades, NR6R7 de fórmula 3 é NH2, NHMe1 NHEt, NHPr, NH(iPr), NHtBu, NH(CH2-CicIopropiIa)1 ou NH(CH2-CicIobutila).
6 7
Em certas modalidades do grupo A tendo a fórmula 3. R e R são H. Em modalidades particulares, A é:
Em outras modalidades de grupo A de fórmula 3, Ra e R8 são H, e Rb e R61 juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros em que um dos átomos de anel é nitrogênio. Em certas modalidades, Rb e R6, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel pirrolidinila. Em certas modalidades, R7 é H. Em modalidades particulares, A é selecionado de: Em certas modalidades, compostos da presente invenção são representados pela fórmula 3B:
3B
em que G, R6 e R7 são como definidos aqui.
Em certas modalidades de fórmula I, m é 0, η é 0 e ρ é 1, tal que
A é representado pela fórmula 4:
fV7
p8 Γ
IAtAA/
em que G1 R6, R7, e R8 são como definidos aqui. Em certas modalidades, A tem a configuração:
Rl .R7
Em certas modalidades do grupo A tendo a fórmula 4, R é H. Em certas modalidades, R6 e R7 são independentemente H ou Me. Em mo- dalidades particulares, A é selecionado de: MeO·.
Em certas modalidades, R6 ou R7 pode ser metila, iPr, piperidini- Iaf tetraidrofuranila, CH2CH2CF3, CH2CH2(morfolinila), CH2(tetraidropiranila), CH2CH2(IetraidropiraniIa)1 CH2C(=0)NH(iPr)f CH2C(=0)N(Me)2 ou
P
Modalidades adicionais de A incluem:
^ F3C
Vil NH2 3
>/W
° aXXJCr
JW JW
Em certas modalidades, compostos da presente invenção são representados pela fórmula 4B:
NH2
HO
4B
em que G e R5 são como definidos aqui.
Em certas modalidades, compostos da presente invenção são
representados pela fórmula 40:
HO
4C
em que G e R5 são como definidos aqui.
Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais cen- tros assimétricos; tais compostos podem, portanto, ser produzidos como estereoisômeros (R)- ou (S) individuais ou como misturas destes. A menos que de outro modo indicado, a descrição ou denominação de um composto particular na especificação e reivindicações destina-se incluir tanto enantiô- meros quanto diastereômeros individuais, e misturas, racêmicas e de outro modo, destes. Consequentemente, esta invenção também inclui todos os tais isômeros, incluindo misturas diastereoméricas, diastereômeros puros e enantiômeros dos compostos desta invenção. O termo "enantiômero" refere- se a dois estereoisômeros de um composto que são imagens de espelho que não se sobrepõem uma à outra. O termo "diastereômero" refere-se a um par de isômeros óticos que não são imagens de espelho um do outro. Diastereômeros têm diferentes propriedades físicas, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais e reatividades.
Os compostos da presente invenção podem também existir em diferentes formas tautoméricas e todas as tais formas são abrangidas nos escopo da invenção. O termo "tautômero" ou "forma tautomérica" refere-se a isômeros estruturais de diferentes energias que são interconversíveis por meio de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, tautômeros de próton (também conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconver- sões por meio de um próton, tal como isomerizações de ceto-enol e imina- jônamina. Tautômeros de valência incluem interconversões por reorganiza- ção de alguns elétrons de ligação.
Nas estruturas mostradas aqui, onde a estereoquímica de qual- quer átomo quiral particular não é específica, então todos os estereoisôme- ros são contemplados e incluídos como os compostos da invenção. Onde a estereoquímica é específica por cunha sólida ou linha tracejada represen- tando uma configuração particular, em seguida tal estereisômero é, desse
modo, especificado e definido.
Os compostos de fórmula I incluem solvatos, sais e pró- fármacos farmaceuticamente aceitáveis (incluindo sais farmaceuticamente
aceitáveis) de tais compostos.
A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou composição é toxicologicamente e/ou quimicamente compatíveis a outros ingredientes compreendendo uma fórmulação e/ou o mamífero que está sendo tratado com ela. Um "solvato" refere-se a uma associação ou complexo de um ou mais moléculas de solvente e um composto da invenção. Exemplos de sol- ventes que formam solvatos incluem, porém não estão limitadas à, água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético, e etano- lamina. O termo "hidrato" podem também ser utilizados para referir-se a um complexo em que a molécula de solvente é água.
Um "pró-fármaco" é um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise no composto específico ou em um sal de tal composto. Pró-fármacos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia de polipeptídeo de dois ou mais (por exemplo, dois, três, quatro) resíduos de aminoácido, é covalentemente ligada através de uma ligação de amida ou éster a um grupo ácido carboxílico, hidróxi ou amino livre de um composto da presente invenção. Os resíduos de aminoá- cido incluem, porém não estão limitados aos, 20 aminoácidos de ocorrência natural comumente designados por três letras símbolos e também incluem fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demo- sina, isodemosina, gama-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octaidroin- dol-2-carboxílico, estatina, ácido 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-3-carboxílico, penicilamina, ornitina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama- aminobutírico, cirtulina, homocisteína, homoserina, metil-alanina, para- benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, metionina sulfona
e terc-butilglicina.
Tipos adicionais de pró-fármacos são também abrangidos. Por exemplo, um grupo carboxila livre de um composto de fórmula I pode ser derivado como um éster de alquila ou amida. Como outro Exemplo, os com- postos desta invenção compreendendo grupos hidróxi livre podem ser deri- vados como pró-fármacos convertendo-se o grupo hidróxi em um grupo tal como, porém não limitado a, um éster de fosfato, hemissucinato, dimetilami- noacetato, ou grupo fosforiloximetiloxicarbonila, como delineado em Advan- ced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Pró-fármacos de carbamato de hidróxi e grupos amino são também incluídos, como são pró-fármacos de carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato de grupos hidóxi. A de- rivação de grupos hidróxi como éteres (acilóxi)metílico e (acilóxi)etílico, em que o grupo acila pode ser um éster alquílico opcionalmente substituído com grupos incluindo, porém não limitados às, funcionalidades de ácidos carbo- xílico, amina e éter ou onde o grupo acila é um éster de aminoácido como acima descrito, são também abrangidos. Os pró-fármacos deste tipo são descritos em J. Med. Chem., 1996, 39, 10. Exemplos mais específicos inclu- em a substituição do átomo de hidrogênio do grupo álcool com um grupo tal como (Ci-C6)alcanoiloximetila, 1-((Ci-C6)alcanoilóxi)etila, l-metil-HÍCi- C6)alcanoilóxi)etila, (CrC6)alcoxicarboniloximetila, N-(Ci-C6)alcóxi- carbonilaminometila, sucinoíla, (CrC6)alcanoíla, a-amino(Ci-C4)alcanoíla, arilacila e α-aminoacila, ou α-aminoacil-a-aminoacila, onde cada grupo a- aminoacila é independentemente selecionado dos L-aminoácidos de ocor- rência natural, P(O)(OH)2, -P(0)(0(Ci-C6)alquil)2 ou glicosila (o radical resul- tante da remoção de um grupo hidroxila da forma de hemiacetal de um car-
boidrato).
Aminas livres de compostos de fórmula I podem também ser derivadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas estas por- ções podem incorporar os grupos incluindo, porém não limitado às, funcio- nalidades de ácido carboxílico, amina e éter. Por exemplo, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição de um átomo de hidrogênio no grupo amina com um grupo tal como R-carbonila, RO-carbonila, NRR'-carbonila, em que R e R' são cada qual independentemente (Ci-Cio)alquila, (C3- C7)cicloalquila, ou benzila, ou R-carboniai é uma ct-aminoacila natural ou a- aminoacila natural, α-aminoacila natural, -C(OH)C(O)OY em que Y é H, (Cr C6)alquila ou benzila, -C(OY0)Yi em que Y0 é (C1-C4) alquila e Yi é (Cr C6)alquila, carbóxi(Ci-C6)aiquiIa, amino(Ci-C4)alquila ou mono-N- ou di-N,N- (CrC6)alquilaminoalquila, ou -C(Y2)Y3 em que Y2 é H ou metila e Y3 é mono- N- ou di-N,N-(Ci-C6)alquilamino, morfolino, piperidin-1-ila ou pirrolidin-1-ila.
Para exemplos adicionais de derivados de pró-fármaco, vide, por exemplo, a) Design de Prodrugsi editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e métodos em Enzymology, Vol. 42, p. 309 - 396, editado por K. Wid- der, e outro, (Academic Press, 1985); b) A Textbook ofDrug Design and De- velopment, editado por Krogsgaard-Larsen eH. Bundgaard, Capítulo 5 "De- sign e Application de Prodrugs," por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Deiivery Reviews1 8:1 - 38 (1992); d) H. Bund- gaard, e outro, Joumal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); e e) N. Kakeya, e outro, Chem. Pharm. BuU., 32:692 (1984), cada dos quais está especificamente incorporado aqui por referência.
Alternativamente ou adicionalmente, os compostos da invenção podem possuir um grupo suficientemente acídico, um grupo suficientemente básico, ou ambos os grupos funcionais, e consequentemente reagir com qualquer uma dos diversos ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos para formar um sal. Exemplos de sais incluem aqueles sais preparados por rea- ção dos compostos da presente invenção com um ácido minerai ou ácido orgânico ou uma base inorgânica, tais sais incluem, porém não limitados a, sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, suIfetos1 bissulfetos, fosfatos, mono- hidrogenfosfatos, di-hidrogenfosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malo- natos, sucinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4- dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metiIbenzoatos, di- nitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftaiatos, sulfonatos, xi- lenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, Iacta- tos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metanossulfonatos, propanos- sulfonatos, naftaleno-1-suIfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, e mandelatos. Visto que um único composto da presente invenção pode incluir mais do que uma porção acídica ou básica, os compostos da presente invenção podem incluem mono, di ou tri-sais em um único composto.
Se o composto inventivo for uma base, o sal desejado poderá ser preparado por qualquer método disponível na técnica, por exemplo, por tratamento da base livre com um composto acídico, por exemplo, um ácido inorgânico tal como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, tais co- mo ácido acético, ácido maléico, ácido sucínico, ácido mandélico, ácido fu- márico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílic, um ácido piranosidila tal como ácido glucurônico ou ácido galactu- rônico, um ácido alfa hidróxi tal como ácido cítrico ou ácido tratárico, um a- minoácido tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático tal como ácido benzoico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico tal como áci- do p-toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou similares.
Se o composto inventivo for um ácido, o sal desejado poderá ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, por tratamento do ácido livre com uma base orgânica ou inorgânica. Exemplos de sais inorgâ- nicos adequados incluem aqueles formados com metais de álcali ou alcali- noterrosos tais como lítio, sódio, potássio, bário e cálcio. Exemplos de sais de base orgânica adequados incluem, por exemplo, amônio, dibenzilamônio, benzilamônio, 2-hidroxietilamônio, bis(2-hidroxietil)amônio, feniletilbenzila- mina, dibenziletilenediamina, e similares. Outros sais de porções acídicas podem incluir, por exemplo, aqueles sais formados com procaína, quinina e N-metilglucosamina, mais sais formados com aminoácidos básicos tais co- mo glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina e arginina.
Em certas modalidades, o sal é um "sal farmaceuticamente acei- tável" que, a menos que de outro modo indicado, inclui sais que retêm a efi- cácia biológica da base ou ácido livre de um composto específico e não são
biologicamente ou de outro modo indesejáveis.
Os compostos de fórmula 1 também incluem outros sais de tais compostos que não são necessariamente sais farmaceuticamente aceitá- veis, e que podem ser úteis como intermediários para a preparação e/ou purificação dos compostos de fórmula I e/ou para separação de enantiôme-
ros de compostos de fórmula I.
A presente invenção também abrange compostos isotopicamen-
te marcados da presente invenção que são idênticos àqueles relacionados aqui, porém, pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa encontrado na natureza. Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento particular como especificado são contem- piados no escopo dos compostos da invenção, e seus usos. Isótopos exem- plares que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor,
■ X · 2|_» 3i_i 1V 13^ 14r 13m 15m 15n 17n 18n 32p 33p
cloro, iodo, tais como Η, H, Cf C, C, Ν, Ν, u, u, u, r, r, 35S, 18Ff 36CI1 123I e 125I. Certos compostos isotopicamente marcados com- postos da presente invenção (por exemplo, aqueles marcados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou composto. Isótopos triciados (isto é, 3H) e carbon-14 (isto é, 14C) são úteis pela sua fa- cilidade de preparação e detectabilidade. Também, a substituição com isó- topos mais pesados tais como deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas van- tagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por e- xemplo, meia vida in vivo aumentada ou requerimentos de dosagem reduzi- da) e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Isótopos e- missores de pósitron tais como 15Oj 13N, 11C e 18F são úteis para estudos de tomografia de emissão de pósitron (PET) para examinar uma ocupação de receptor de substrato, os compostos isotopicamente marcados da presente invenção podem geralmente ser preparados pelos seguintes procedimentos análogos àqueles descritos nos esquemas e/ou nos Exemplos aqui abaixo, substituindo-se um reagente isotopicamente marcado por um reagente não
isotopicamente marcado. METABÓLITOS de compostos de fórmula I
Também incluídos no escopo desta invenção são os produtos metabólicos in vivo de compostos de fórmula I descritos aqui. Um "metabóli- to" é um produto farmacologicamente ativo produzido através do metabolis- mo no corpo e de um composto específico ou sal deste. Tais produtos po- dem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, de- samidação, esterificação, desesterificação, clivagem enzimática e similares, do composto administrado. Consequentemente, a invenção inclui metabóli- tos de compostos de fórmula I, incluindo compostos produzidos por um pro- cesso compreendendo contatar um composto desta invenção com um ma- mífero durante um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico deste. Metabólitos são identificados, por exemplo, preparando-se um isótopo radiormarcado (por exemplo, 14C ou 3H) de um composto da inven- ção, administrando-o parenteralmente em uma dose detectável (por exem- plo, maior do que cerca de 0,5 mg/kg) a um animal tal como rato, camun- dongo, cobaia, macaco, ou a um humano, deixando tempo suficiente para o metabolismo ocorrer (tipicamente cerca de 30 segundo a 30 horas) e isolan- do seus produtos de conversão da urina, sangue, ou outras amostra biológi- cas. Estes produtos são facilmente isolados desde que eles sejam marca- dos (outros são isolados pelo uso de anticorpos capazes de ligar epítopos que sobrevivem no metabólito). As estruturas de metabólitos são determina- das em modelo convencional, por exemplo, por análise de MS, LC/MS ou RMN. Em geral, a análise de metabólitos é feita do mesmo modo como os estudos de metabolismo de fármaco bem-conhecidos na técnica. Os meta- bólitos, contanto que eles não sejam de outro modo encontrados in vivo, são úteis em ensaios diagnósticos para dosagem terapêutica dos compostos da invenção.
SÍNTESE de compostos de fórmula I
Os compostos desta invenção podem ser sintetizados por reti- nas sintéticas que incluem processos análogos àqueles bem-conhecidos nas técnicas químicas, particularmente na compre-ensão da descrição con- tida aqui. Os materiais de partida são geralmente disponíveis de fontes co- merciais tais como Aldrtch Chemicals (Milwaukee, Wl) ou são facilmente preparados utilizando métodos bem-conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, preparados por métodos geralmente descritos em Louis F. Fieser e Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wi- Ieyi N.Y. (1967-1999 ed.), ou Beilsteins Handbuch der organischen Chemiei 4, AufL ed. Springer-Verlag, Berlin, incluindo suplementares).
Os compostos de fórmula I podem ser preparados isoladamente ou como bibliotecas de composto compreendendo pelo menos 2, por exem- plo, 5 a 1,000 compostos, ou 10 a 100 compostos. Bibliotecas de compostos de fórmula I podem ser preparadas por um método de 'divisão e mistura' combinatorial ou por síntese parelha múltipla utilizando química de fase de 10
15
solução ou fase sólida, por procedimentos conhecidos por aqueles versados na técnica. Desse modo, de acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma biblioteca de composto compreendendo pelo menos 2 com- postos de fórmula I, ou sais desta.
Para propósitos ilustrativos, os esquemas 1 - 4 e Esquemas A-J mostram um método gerai para a preparação os compostos da presente invenção bem como os intermediários chave. Para uma descrição mais de- talhada das etapas de reação individuais, vide a seção de Exemplos abaixo. Aqueles versados na técnica apreciarão que outras retinas sintéticas podem ser utilizadas para sintetizar os compostos inventivos. Embora reagentes e materiais de partida específicos sejam representados nos esquemas e des- critos abaixo, outros reagentes e materiais de partida podem ser facilmente substituídos para fornecer uma variedade de derivados e /ou condições de reação. Além disso, a maioria dos compostos preparados pelos métodos descritos abaixo podem ser também modificados na compre-ensão desta descrição utilizando química convencional bem-conhecida por aqueles ver- sados na técnica.
^ JH redução Jj^ ^ oxidação
MeOOC
x>
H2N NH2
JÇO
CO
i5o
t
V
o_
SNAr
OAc
E^oc
Cj
N
1
hidrólises
OAc
HCl
H ,j j Acilação
2. Há ,
μ _- N
CnD
l
OH
O
OH
10
rYrt
(CR^d)n
(CReRb),
(CH2)r
Esquema 1
Esquema 1 mostra um método de preparação de composto 10 de fórmula I em que R1 é H, R2 é OH e R5 é Η. A formação de pirimidina 2 pode ser realizada pela reação do éster de ceto 1 com tioureia na presença de uma base tal como KOH em um solvente apropriado, tal como etanol. Após redução do grupo mercapto de composto 2 sob condições de redução- padrão (por exemplo, Níquel Raney e NH4OH) para fornecer o composto 3, a hidroxipirimidina 3 pode ser clorada sob condições-padrão (por exemplo, POCI3 em DIEA/DCE) para fornecer o composto 4. O composto 4 é em se- guida oxidado sob condições-padrão (por exemplo, MCPBA em um solvente apropriado tal como CHCI3) para fornecer o pirimidina-óxido 5. O tratamento do pirimidina-óxido com anidro acético fornece o produto de substituição 6. O composto 7 é obtido reagindo composto 6 com uma piperidina apropria- damente substituída sob condições de reação SNAr padrão para fornecer o composto 7. O composto 7 é hidrolizado para fornecer o composto 8, que é em seguida desprotegido para proteger o intermediário 9. Acilação do pipe- razinila ciclopenta[d]pirimidina 9 com um aminoácido apropriado na presen- ça de um reagente de acoplamento tal como HBTU1 seguido por desprote- ção se necessário, fornece o composto 10 de fórmula I. Br2/Et20 ^Br ' Br
11
(+)-pulegone
OH
COOEt H2NANH2
'Ό
12
OH
N
HS^N 15
redução N
OAc
19
cloracão ν
IL
LiOH
OAc
OH
OH
20
21
22
1. HC1
2. Acilação
3. HC1
OAc
OH
OH
23
24
NaH MeI
R =
rVr7
(CRcRd)n
(CH2)n
^(CRaRb)p— * R8
25
1.HC1 R-wtf?·0
2. Acilação J1
3. HC1
OMe
OMe
26
27
Esquema 2
Esquema 2 mostra um método de preparação de compostos 22, e 27 de fórmula I em que R11 R2 e R5 são metila. De acordo com Esque- ma 2, bromação de (+)-pulegona 11 com bromo fornece o dibrometo 12. O tratamento do dibrometo 12 com uma base tal como etóxido de sódio forne- ce o pulegenato 13. Ozonólise do pulegenato 13 fornece o cetoéster 14. Tratamento do éster de ceto 14 com tioureia na presença de uma base tal como KOH em etanol, seguido por redução do grupo mercapto sob condi- ções-padrão (por exemplo, catalisador de Níquel Raney em amônia) fornece a hidroxipirimidina 16. Cloração do hidroxipirimidina 16 sob condições- padrão (por exemplo, POCI3) fornece a 4-cloropirimidina 17. A oxidação da 4-cloropirimidina 17 com um agente de oxidação tal como MCPBA ou peró- xido de hidrogênio fornece o N-óxido 18. A redisposição do N-óxido 18 com anidro acético produz o intermediário 19. O composto 19 é reagido com a piperazina desejada de acordo com o procedimento descrito no Esquema 1 a fornece o composto 20 onde R5 é H e 23 onde R5 é Me. Os compostos 20 e 23 são submetidos à separação quiral utilizando HPLC com estacionária quiral e em seguida hidrolizados sob tratamento com uma base tal como hidróxido de lítio para fornecer os compostos 21 e 24, respectivamente. A- pós desproteção, os compostos 21 e 24 são em seguida reagidos com o aminoácido apropriado para fornecer os compostos 22 e 25, respectivamen- te.
Alternativamente, o grupo 7-hidróxi de composto 24 pode ser alquilado com reagente de alquilação tal como haleto de alquila na presença de uma base tal como NaH ou KOH para fornecer o composto 26 onde R2 é Me. Após a desproteção, o composto 26 é em seguida reagido com o ami- noácido apropriado para fornecer o composto 27.
NH40AC çÇ.
H2N o
NH-
Halogenação
J
14
63
64
Hal
Boc
CnX
Boc -N-
Boc N-
R5
CX
Oxidação
CX
Ac20.
65
J
JJ
66
67
Boc -N-
CX
Hidrólises
Boc
CnX
y
Boc -N-
R3
Oxidação
Cl
N' R5
redução
assimétrica
AcO
HO
68
69
Boe -N-
R
CX
Boe
OR
R5
N
JJ
CX
J
HO
R5
1. HC1
2. Acilação
3. Funcionaíização
70
CL1
y
OR
R^O
CX
J
HO
71
72
HO
Rs
73
HO
N 74
R =
-R'
(CR0F^d)n
R®= Hp Me, Et1 CF3
(CH2)r
(CReRb)f
Esquema 3
Esquema 3 mostra um método alternativo de preparação de compostos 73 e 74. De acordo com Esquema 3, amidação de 14 utilizando um sínton de amônia fornece 63. A formação de pirimidina utilizando, por exemplo, formiato de amônio na presença de formamida a 50°C-250°C e/ou a pressão elevada fornece a unidade bicíclica 64. Ativação de 64 utilizando, por exemplo, POCI3 ou SOCI2 fornece a pirimidina ativada 65. Q desloca- mento deste grupo de partida, utilizando uma piperidina adequada substituí- da/protegida a O0C a 150°C fornece a piperidina 66. Oxidação, utilizando, por exemplo, ácido m-cloroperoxibenzoico ("MCPBA" ou "m-CPBA") ou O- xone® a -20°C a 50°C fornece o N-óxido 67. O tratamento com um agente de acilação (por exemplo, anidro acético) seguido por aquecimento (40°C a 200°C) causa a redisposição para fornecer 68. Hidrólise, utilizando, por e- J. i 53
xemplo, LiOH ou NaOH a OeC a 50°C fornece o álcool 69. A oxidação, utili- zando, por exemplo, condições Swern, MnO4 ou piridina-S03 complexo em temperaturas apropriadas fornece a cetona 70. Redução assimétrica utili- zando, por exemplo, um catalisador quairal na presença de hidrogênio, o catalisador de CBS ou um agente de redução de boroidreto na presença de um ligando quiral dá origem à estereoquímica (R) ou (S) no álcool 71 ou 72. Alternativamente, um agente de redução não quiral pode ser utilizado (por exemplo, H2l Pd/C), deixando o grupo metila na unidade de ciclopentano para fornecer seletividade facial e finalmente diastereosseletividade. Se a redução fornecer uma baixa diastereosseletividade, os diastereômeros po- dem ser separados por (por exemplo) cromatografia, cristalização ou deriva- ção. Finalmente a desproteção do grupo Boc, utilizando, por exemplo, ácido a O0C a 50°C, acilação utilizando um aminoácido apropriadamente funciona- lizado e funcionalização final da amina deste aminoácido (por exemplo, re- moção de qualquer grupo de proteção, alquiiação, amidação redutiva ou acilação para introduzir novos substituintes) dão origem aos compostos fi- nais 73 e 74.
^R1 Acilação Acido Lewis /NBoc Sapon ificação^
HO2C^s ~ ° s^ r^O- xrVf "
Boc Λ o^//
(D (2> (3)
O S-^ (4)
Esquema 4
A introdução de auxiliar quiral (por exemplo, oxazolidinona E- vans, etc.) ao composto 1 pode ser realizada por procedimentos de acilação padrão para fornecer o conjugado 2. Por exemplo, tratamento do ácido com um agente de ativação (por exemplo, COCI2) ou formação de anidro misto (por exemplo, cloreto de 2,2-dimetilpropanoíla) na presença de uma base de amina a -20°C a 100°C seguido por o tratamento com o auxiliar quiral apro- priado (X) fornece o composto 2. A estereoquímica e a seleção do auxiliar quiral podem determinar a estereoquímica do centro quiral recentemente criado e a diastereoseletividade. O tratamento do composto 2 com um ácido Lewis (por exemplo, TiCI4) em baixa temperatura (por exemplo, -20°C a - 100°C) e uma base de amina (por exemplo, base de Hunig) seguido peló uso de um precursor de íon de imínio apropriadamente substituído 3 em baixa temperatura em seguida dá origem ao composto 4. A temperatura, ácido Lewis e auxiliar quiral podem todos ser esperados influenciar a diaste- reoseletividade do aduzido de adição. Finalmente, a saponificação sob con- dições brandas (por exemplo, Li0H/H20 a -10°C a 30°C) dá origem ao ácido desejado 5.
Consequentemente, outro aspecto desta invenção fornece um método de preparação de um composto de fórmula It compreendendo:
reagir um composto tendo a fórmula:
ORz
em que R11 R2, R5 e R10 são como definidos aqui, com um aminoácido tendo a fórmula:
OH
em que R6, R71 Ra1 Rbl Rc, Rd1 G, m, η e ρ são como definidos aqui.
Os aminoácidos utilizados na síntese de compostos de fórmula l como ilustrado nos esquemas 1 - 4 e nos Exemplos são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos descritos aqui. Por exemplo, em certas modalidades os aminoácidos utilizados para preparar os compostos de fórmula I incluem aminoácidos de β-fenilglicina
H
R6v ^R7
(CH2)m .1 5
10
* »
55
tendo a fórmula IA1 aminoácidos de γ-fenilglicina tendo a fórmula 2A, ami- noácidos β-fenilalanina tendo a fórmula 3A, e aminoácidos γ-fenilalanina tendo a fórmula 4A.
R8
R6
N-R7
.0
1A
OH 2A
rVr7
JL-Rc ^Rd
gTjY0
R8 OH
rVr7
.0
R8
OH
3A
4A
Métodos de preparação de aminoácidos de fórmulas 1A-4A são mostrados nos esquemas A-J.
-OH
vCO2R- Hidroximetílação ^ j^T^i^^r·
(R9)t-Ti
CO2H
(R9)t-F
20
21
22
CO2R'
1. Adição de amina primária
2. Proteção de (R9)t- amina (pg)
1. Ativação
2. Eliminação
JT55^reO2R'
23
24
Formação de ácido
2. Adição de amina secundária, 2. Formação de ácido
(R9)t-P
25
26
Esquema A
Esquema A ilustra um método de preparação de aminoácidos de β-fenilglicina opcionalmente substituídos 25 e 26 da fórmula IA em que R8 é H1 e R61 e R9 e são como definidos aqui, t é O a 4, e R7 é H ou um gru- po de proteção de amina. De acordo com Esquema A, o ácido 20 é conver- tido em um éster 21 em que R' é alquila utilizando condições-padrão tais como o tratamento com um álcool apropriado (por exemplo, MeOH) na pre- sença de uma quantidade catalítica de um ácido tal como H2SO4 concentra- k < 56
do ou um agente de acoplamento tal como DCC/DMAP; ou alternativamente pelo tratamento com um eletrófilo apropriado (por exemplo, Mel, EtBr1 BnBr) na presença de uma base tal como NEt3ZDMAP em uma temperatura apro- priada (por exemplo, -20°C a 100°C). A seleção apropriada de éster é de- terminada pelas condições requeridas para reformar o ácido no final da sín- tese, com a maioria das condições e Exemplos apropriados sendo listados em 'Protective Groups in Organic Synthesis' by Gre-ene e Wuts, Wiley- Interscience, Terceira edição, Capítulo 5. A introdução do grupo hidroximeti- Ia para fornecer o composto 22 pode ser realizada pelo tratamento com um aldeído apropriado (por exemplo, formaldeído) na presença de base tal co- mo NaOEt em uma temperatura apropriada (por exemplo, -20°C até a tem- peratura ambiente). Ativação do grupo álcool de composto 22 para formar a grupo de partida (por exemplo, um mesilato, tosilato, haleto) pode ser reali- zada por tratamento com, por exemplo, cloreto de metanossulfonila na pre- sença de excesso de base tal como NEt3, DIPEA, ou DBU em uma tempera- tura apropriada (por exemplo, -20°C até a temperatura ambiente). Na maio- ria dos casos a olefina 24 pode ser isolada diretamente deste procedimento, em outros casos aquecimento (30°C a 100°C) ou base adicional (por exem- plo, DBU no caso de haleto) pode ser requerido para completar a eliminação para fornecer o composto 24. A olefina ativada 24 pode ser tratada com a amina primária desejada (por exemplo, etilamina) em um solvente adequa- do, tal como THF, em uma temperatura apropriada (por exemplo, -20°C até refluxo) para gerar o intermediário de éster de amino. No caso em que com- posto 24 tiver um anel aromático rico em elétron ou amina primária pobre em elétron/volumosa, aquecimento (por exemplo, 30 - 240°C em um tubo selado) ou química por micro-ondas pode ser requerido. A proteção do gru- po amina (por exemplo, como grupo Boc) pode ser realizada utilizando Boc2O sob condições-padrão para fornecer o composto 23 em que PG é um grupo de proteção. Grupos de proteção alternativos podem ser utilizados, e muitos Exemplos apropriados são listados em 'Protective Groups in Organic Synthesis' by Gre-ene e Wuts, Wiley-lnterscience, terceira Edição, Capítulo 7. A saponificação do éster 23 para formar o aminoácido protegido 25 pode ser realizada utilizando condições apropriadas para o éster (por exemplo, LiOH aquoso para ésteres metílicos, hidrogenação para ésteres benzílicos, ácido para ésteres t-butílicos).
amina secundária (por exemplo, dietilamina) em um solvente adequado tal como THF em uma temperatura apropriada (por exemplo, -20°C até refluxo) para gerar o intermediário de aminoéster (não mostrado). No caso em que composto 24 tiver um anel aromático rico em elétron ou amina secundária pobre em elétron/volumosa, aquecimento (por exemplo, 30 - 240°C em um tubo selado) ou química por micro-ondas pode ser requerido. A saponifica- ção do éster para formar o aminoácido 26 pode ser realizada utilizando con- dições apropriadas para o éster (por exemplo, LiOH aquoso para ésteres metílicos, hidrogenação para ésteres benzílicos, ácido para ésteres t- butílicos, etc.).
Em uma alternativa para o Esquema A, Pg pode ser substituído com R7 nos compostos 23 e 25.
Alternativamente, a olefina ativada 24 pode ser tratada com uma
26A
Esquema A1
Esquema A1 mostra uma alternativa para o Esquema 1, em que a olefina ativada 24 é reagida para formar o aminoácido 26A. * · 58
10
15
CO2R'
Oxidante
CO2R' I-R6NH2
a CO2R'
2. Proteção (R9)t'
24
28
1. R6R7NH
2. Desproteção
29
Desproteção
(R9)t-^r
30
31
Esquema B
Esquema B mostra um método de preparação de aminoácidos de β-fenilglicina opcionalmente substituídos 30 e 31 de fórmula 1A em que R8 é OH, e R6, e R9 são como definidos aqui, t é 0 a 4, e R7 é como defini- dos aqui ou um grupo de proteção de amina. A oxidação do éster insaturado 24 (preparado de acordo com o Esquema A), em que t é 0 - 4 e R' é alquila, utilizando um agente de oxidação padrão tal como MCPBA em uma tempe- ratura apropriada (temperatura ambiente até refluxo) fornece o intermediário de epóxido 28. O intermediário 28 pode ser tratado com uma amina apropri- ada, tipicamente em temperatura elevada (por exemplo, 50 - 300°C) e pres- são elevada (por exemplo, em um tubo selado ou uma bomba) para fornecer o álcool de amino 29 ou 30. Se uma amina secundária for usada (tal como na Preparação do composto 30), então a desproteção do éster utilizando condições listadas em iProtective Groups in Organic Synthesis' by Gre-ene e Wuts, Wiley-lnterscience, terceira edição, Capítulo 5 pode ser utilizada (por exemplo, LiOH para um éster metílico, hidrogenação para um éster benzíli- co, etc). Quando uma amina primária for utilizada (tal como na Preparação do composto 29), a proteção da amina (por exemplo, como um grupo Boc utilizando Boc anidro) seguido por desproteção do éster (utilizando as condi- ções acima) fornece o aminoácido hidroxilado 31. k · 59
(R9)t
R8
32
1. Base
2. Br^CO2IBu
(R9)t-K-
C02tBu
Desproteção
CO2R"
(R9)1
CO2H CO2R"
33
34
Curtius
NHPg Desproteção
(R9)t-K" J ^C02H (R9)tIr
36 35
Esquema C
Esquema C mostra um método de preparação de aminoácidos de β-fenilglicina opcionalmente substituídos 36 da fórmula 1A em que R8 é metila, R6 é H, R7 é um grupo de proteção de amina t é O a 4, e R9 é como definido aqui. O éster 32, em que R1" é alquiia, pode ser tratado com uma base (por exemplo, NaOtBu) em uma temperatura apropriada (por exemplo, O0C até refluxo) para formar o ânion, seguido por adição de um eletrófilo (por exemplo, terc-butil 2-bromoacetato) em uma temperatura apropriada (por exemplo, -78°C até a temperatura ambiente) para fornecer o éster ho- mologado 33. A saponificação do éster t-butílico do composto 33 utilizando um ácido apropriado tal como TFA ou HCI em uma temperatura apropriada (por exemplo, O0C até refluxo) fornece o composto 34. Uma redisposição Curtius do composto 34 utilizando, por exemplo, DPPA na presença de base fraca tal como NEt3 em uma temperatura apropriada (por exemplo, O0C até refluxo), seguido por tratamento do intermediário reativo com um álcool (por exemplo, t-BuOH), opcionalmente na presença de um ácido Lewis (por e- xemplo, SnCl2) uma temperatura mais elevada (por exemplo, 40 - 200°C) fornece o composto 35 em que PG é um grupo de proteção de amina. A se- leção de álcool utilizado para preparar o composto 35 determina o grupo de proteção de amônio (por exemplo, t-BuOH fornece a Boc-amina). A despro- teção do grupo éster de composto 35 utilizando condições-padrão (por e- xemplo, com LiOH quando o grupo de proteção for um éster metílico, hidro- genação para um éster benzílico, etc.) fornece o composto de ácido 36. * 60
Em uma alternativa do Esquema C, R pode ser metila, H ou F. Em outra alternativa do Esquema C, Pg pode ser substituído com R7 nos compostos 35 e 36.
(R9)t
α1
24
CO2R'
37
(R9)t
Hidrólises
X^T CO2H
(R9)t-F
39
40
Esquema D
Esquema D mostra um método de preparação de aminoácidos de γ-fenilglicina opcionalmente substituídos 40 de fórmula 2A em que R0, Rdj e R9 são como definidos aqui t é 0 a 4, R6 é H, e R7 é um grupo de proteção de amina tal como Boc. O éster insaturado de partida 24, preparado de a- cordo com Esquema A1 pode ser tratado com um derivado de nitrometano substituído (por exemplo, nitroetano) na presença de uma base tal como DBU em uma temperatura apropriada (por exemplo, O0C até a temperatura ambiente) para fornecer o aduzido homologado 37. O grupo nitro de com- posto 37 pode ser reduzido utilizando condições-padrão (por exemplo, hi- drogenação, Zn/ácido, etc.) em uma temperatura apropriada (por exemplo, temperatura ambiente até refluxo), e os intermediários resultantes podem ser ciclizados para fornecer o intermediário de Iactam 38. A proteção da a- mina, por exemplo, com um grupo Boc para fornecer o composto 39, pode ser realizada utilizando Boc2O sob condições-padrão. Os grupos de prote- ção alternativos podem ser utilizados, e muitos Exemplo apropriados são listados em 'Protective Groups in Organic Synthesis1 by Gre-ene e Wuts, Wiley-lnterscience, terceira edição, Capítulo 7. O tratamento do composto 39 com uma base aquosa tal como LiOH ou KOH em uma temperatura a- i 61
propriada (por exemplo, 0 a 100°C) realiza a abertura do anel de Iactam pa- ra fornecer o composto de aminoácido apropriadamente substituído 40.
Em uma alternativa do Esquema D, Boc pode ser substituído com R7 nos compostos 39 e 40.
40d 40β
Esquema D1
Esquema D1 mostra métodos representativos de formação dos enantiômeros simples dos gama aminoácidos 40d e 40e, em que Rc, Rd1 e R9 são como definidos aqui, t é 0 a 4, R6 é H, e R7 é um grupo de proteção de amina tal como Boc. Em um método possível, o aminoácido racêmico é submetido à separação cromatográfica quirai utilizando uma fase estacioná- ria quiral. Alternativamente, uma mistura diastereomérica pode ser prepara- da cujo pode ser separada por técnicas cromatográficas convencionais. Por exemplo, ativação do composto 40 (por exemplo, COCI2, base) e introdução de um auxiliar quiral (por exemplo, uma oxazolidinona de Evans) na presen- ça de uma amina básica (por exemplo, base de Hunig) a -20°C a 50°C for- nece a mistura diastereomérica dos compostos 40b e 40c. Esta mistura po- de ser separada utilizando condições-padrão (por exemplo, cromatografia de coluna, HPLC, SFC, etc.) para fornecer osl diastereômeros individuais. Estes podem ser convertidos nos ácidos desejados por clivagem do auxiliar quiral (no caso de um auxiliar de Evans, utilizando (for Exemplo) Li- OH/HOOH a -15°C até a temperatura ambiente) para fornecer os compostos 40d e 40e. A temperatura pode necessitar manter-se baixa a fim de impedir Λ 62
a racemização do centro quiral recentemente separado.
C02tBu
CO^tBu
(R9)t-H-
Desproteção
CO2R"
(R9)t
32
41
42
Curtius
(Re)t-n-
NHPg
CO2H
Desproteção
(R8)t
44
43
Esquema E
Esquema E mostra um método de fabricação de aminoácidos de γ-fenilglicina opcionalmente substituídos 44 da fórmula 2A em que R8 é me- tila, R6 é H1 R7 é um grupo de proteção de amina, t é O a 4, e R9 é como de- finido aqui. O éster 32, em que R"' é alquila e t é 0-4, pode ser tratado com uma base adequada tal como KOtBu a uma temperatura apropriada (por exemplo, O0C para refluxo) para formar ânion, seguido por adição de uma unidade de acrilato (por exemplo, t-butilacrilato) a uma temperatura variando de -78°C a temperatura ambiente para fornecer o éster homologado 41. A saponificação do éster de t-butila do composto 41 por tratamento com um ácido adequado tal como TFA ou HCI a uma temperatura apropriada (por exemplo, O0C para refluxo) fornece o composto 42. Uma recombinação de Curtius do composto 42 usando, por exemplo, DPPA na presença de base moderada tal como NEk a uma temperatura apropriada (por exemplo, O0C para refluxo), seguido por tratamento do intermediário reativo com um álcool apropriado (por exemplo, tBuOH), opcionalmente na presença de um Ácido Lewis (por exemplo, SnCfe) a temperaturas elevadas (por exemplo, 40- 200°C) fornece o composto 43. A escolha de álcool determina o grupo de proteção de amina do composto 43 (por exemplo, tBuOH fornece o Boc- amina). A desproteção de éster do composto 43 sob condições padrões (por exemplo, LiOH para um éster de metila, hidrogenação para um éster de benzila, etc.) determina o ácido 44. · 63
Em uma alternativa para o Esquema E, Pg pode ser substituído com R7 nos compostos 43 e 44.
(R0).f
CHO
45
NC___CO2R"
Base
1. Substituição
2. Substituição
(R9)1I
"CO2R"
46
ι 3. Saponificação
«ox;;—
(R9)t4
Redução
' 1. Substituição
2. Substituição
NH2 3. saponificação
(R9)1
CO2R"
R6 NPg
CO2H
48
47
49
1. Proteção
2. Saponificação
^ ^NHPg (R9)t ' r
-ΟΛ
CO2H
50
Esquema F
O Esquema F mostra um método para preparar aminoácidos de β-fenilalanina opcionalmente substituídos 48, 49 e 50 da fórmula 3A em que R6 é Hj R7 é um grupo de proteção de amina, t é 0 a 4, e R9 é como definido aqui. Um aldeído apropriadamente substituído 45 pode ser tratado com um cianoacetato da fórmula CN-CH2CO2R'" em que R'" é alquila (por exemplo, 2-cianoacetato de etila) na presença de uma base adequada tal como pipe- ridina a uma temperatura apropriada (por exemplo, temperatura ambiente para refluxo) para fornecer o éster não saturado 46. A redução dos grupos de olefina e nitrila do composto 46 para fornecer o composto 47 pode ser concluída de vários modos, por exemplo, a olefina pode ser reduzida com qualquer agente conhecido para efetuar as 1,4-reduçÕes, tais como NaBH4. O nitrila pode ser reduzido usando agentes tais como LiAIH4 ou NaBH4 na presença de um ácido Lewis tal como BF3 OEt2 ou TFA. Vários agentes de redução alternativos podem ser usados, tais como aqueles listados em 'Re- ductions in Organic Chemistry' by Hudlicky, ACS monograph, 2a edição, Ca- pítulo 18. Se desejado, a amina primária 47 pode ser monoalquilada ou bi- salquilada neste estágio usando condições padrões (por exemplo, aminação * · 64
redutiva usando um aldeído, ácido Lewis e agente de redução apropriado) para fornecer intermediários (não mostrados) na rotina para os compostos 48 e 49. Para preparar aminas primárias e secundárias, a proteção pode ser concluída usando qualquer número de grupos de proteção (por exemplo.
'Protective Groups in Organic Synthesis' by Gre-ene e Wuts, WiIey- Interscience1 terceira edição, Capítulo 7), por exemplo, como um grupo Boc usando anidro Boc a O0C em temperatura ambiente. Clivagem do grupo és- ter para formar o aminoácido 48, 49 ou 50 pode ser realizada usando uma base aquosa tal como LiOH ou KOH1 ou quaisquer dos reagentes alternati- vos listados no texto de "Grupos de Proteção" mencionados acima (por e- xemplo, hidrogenação para um éster de benzila).
Em uma alternativa para o Esquema F, Pg pode ser substituído com R7 nos compostos 49 ou 50.
2. Base
51 52 ^
RO2C NHPg
Desproteção -
53 54
Esquema G
O Esquema G mostra um método de preparação de aminoáci- dos de α-fenilalanina opcionalmente substituídos 54 da fórmula 4A, em que R6 é H, R7 é um grupo de proteção de amina, t é 0 a 4, e R9 é como definido aqui. Um ácido apropriadamente substituído 51 pode ser reduzido para o álcool de benzila 52 usando, por exemplo, LiAIH4 a uma temperatura varian- do de temperatura ambiente para refluxo. O grupo de álcool do composto 52 pode ser ativado como um grupo de saída (por exemplo, haleto, mesilato, etc.) usando, por exemplo, PBr3, MsÇI/NEt3, etc. O deslocamento deste gru- po de saída usando um derivado de glicina protegido tal como 2- (difeniimetilenoamino)acetato de etila na presença de base forte tal como 10
LDA, nBuLi fornece o intermediário de éster de amino 53 em que R1 é alqui- Ia e PG é um grupo de proteção. Os grupos de proteção apropriados são listados em iProtective Groups in Organic Synthesis1 by Gre-ene e Wuts1 Wiley-lnterscience). 0 grupo de proteção de amina pode ser mudado neste estágio, por exemplo, para introduzir um grupo Boc. A desproteção subse- quente do éster 53 (por exemplo, usando 3N de HCI1 LiOHj hidrogenação para um éster de benzila, etc.) a uma temperatura apropriada (por exemplo, O0C para refluxo) fornece o aminoácido protegido por N 54 desejado.
Em uma alternativa para o Esquema G1 Pg pode ser substituído com R7 no composto 54 após a desproteção do composto 53.
(R9)tT-
CO2R1
BnHN'
sCO2R'
Formadeído
(R9)tT-
24
1. Desproteção
2. Reproteçâo
3. Ciivagem de Éster
CO2R1
55
CO2H
56
Esquema H
O Esquema H mostra um método para preparar aminoácidos de γ-fenilglicina opcionalmente substituídos 56 da fórmula 2A em que R6 e R81 juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anei he- terocíclico espirocíclico, R7 é um grupo de proteção de amina, t é O a 4, e R9 é como definido aqui. De acordo com Esquema Η, o éster não saturado 24 pode ser tratado com um derivado de glicina adequadamente protegido (por exemplo, benzilglicina) e formaldeído sob condições secas (por exemplo, com adição de peneiras moleculares) a uma temperatura apropriada (por exemplo, temperatura ambiente para refluxo) para gerar o composto 55. A clivagem do grupo benzila usando condições padrões (por exemplo, através de hidrogenação, 1-cloroetilformiato, etc.) seguido por adição de um grupo de proteção de amina tal como a grupo Boc e clivagem do éster sob condi- ções padrões (por exemplo, LiOH para um éster de metila, ácido para um éster de t-butila, etc., a O0C para refluxo) fornece o aminoácido 56 protegido por N.
Em uma alternativa para o Esquema H, Pg pode ser substituído com R7 no composto 56.
,CO2H Esterificação
-. OftHH Ί = 0*4 T co2R,
59
Deproteção
Í3+21
cq2r cicloadição
.--NRM
57
58
(R0)OT
-NBoc
2. Clivagem de éster
CO2H 1. Proteção de amina
-NH
(RVf
61
60
1. Funcionalização de Amina
2. Desproteção de éster
62
Esquema I
Esquema I mostra um método para preparar aminoácidos de p- fenilalanina opcionalmente substituídos 61 e 62 da fórmula 3A em que R6 e Rb, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico, e R7 e R9 são como definidos aqui e t é O a 4. O ácido 57 é convertido para um éster 58 usando condições padrões tais como tratamen- to com um álcool apropriado (por exemplo, MeOH) na presença de ácido catalítico (por exemplo, H2SO4 concentrado ou TMSCI) ou um agente de acoplamento (por exemplo, DCC/DMAP); ou alternativamente por tratamen- to com um eletrófilo apropriado (por exemplo, Mel, EtBr, BnBr) na presença da base adequada tal como NEts/DMAP a temperaturas apropriadas (por exemplo, -20°C a IOO0C). A escolha apropriada de éster é determinada pe- Ias condições requeridas para reformar o ácido no final da síntese, tal como descrito em cProtective Groups in Organic Synthesis' by Gre-ene e Wuts, Wiley-lnterscience, terceira edição, Capítulo 5. A ciclização do composto 58 para fornecer o composto 59 pode ser obtida usando, por exemplo, N- (metoximetil)(fenil)-N-((trimetilsilil)metil)metanamina na presença de TFA. Este grupo particular de reagente gera a benzilamina, que pode ser clivada para fornecer o composto 60 sob condições padrões tais como hidrogena- ção a -20°C a 50°C ou qualquer outra condição-padrão tal como aquelas listadas em iProtective Groups in Organic Synthesis' por Gre-ene e Wuts, Wiley-lnterscience, terceira edição, Capítulo 7. A proteção da amina livre do composto 60 com um grupo de proteção alternativo (por exemplo, Boc) μ- sando os reagentes listados no texto acima mencionado, tal como anidro Boc, seguido por clivagem do éster usando condições padrões apropriadas para o éster (por exemplo, LiOH aquoso para ésteres de metila, hidrogena- ção para ésteres de benzila, ácido para ésteres de t butila) fornece o ácido do composto 61. Alternativamente, a amina livre pode ser também funciona- Iizada (por exemplo, usando alquilação, aminação redutiva, ou condições de acilação), seguido por clivagem de éster para gerar o aminoácido terciário do composto 62.
Esquema J
Quaisquer dos enantiômeros dos b-aminoácidos podem ser pre- parados usando um procedimento tal como aquele mostrado no Esquema J. O 2-fenilacetato acoplado com um auxiliar quiral apropriado (R*) (por exem- plo, um auxiliar de Evans ou um Sultam) com a estereoquímica apropriada para gerar a substância química desejada na posição b do aminoácido, po- de ser tratado com um sínton de íon de imina ou imínio (por exemplo, prepa- rado in situ pela presença de um ácido Lewis (por exemplo, TiCI4) e uma alcoximetanamina ou N-(alcoximetil)amida/carbamato apropriadamente substituído a -IOO0C a 50°C). A adição assimétrica pode requerer a presen- ça de ácido Lewis (por exemplo, TiCI4), bases de amina (por exemplo, base de Hunig) e temperaturas mais baixas (por exemplo, -100°C a 0°C) para ge- rar os níveis melhores de indução estereoquímica. Se for menor do que o requerido, os diastereômeros separados podem ser separados neste está- gio por (por exemplo) cromatografia ou cristalização. A clivagem do auxiliar quiral, usando métodos conhecidos para clivar o auxiliar escolhido (por e- xemplo, U0H/H202 a -50°C a 50°C para o auxiliar de Evans) em seguida leva ao b-aminoácido protegido por N desejado com a estereoquímica dese- jada na posição b. Adicionalmente, se R6 é também um grupo de proteção (por exemplo, 2,4-dimetoxibenzil), ele pode ser removido na presença do Grupo Boc (por exemplo, hidrogenação ou DDQ1 etc.) para fornecer o ami- noácido Boc, que sob remoção do Grupo Boc forneceria a amina primária, que pode ser também funcionalizada por alquilação, acilação ou aminação redutiva (antes ou após o acoplamento com unidade de pirimidina- piperazina).
Na preparação dos compostos da fórmula It a proteção de fun- cionalidades remotas (por exemplo, aminas primárias ou secundárias, etc.) de intermediários pode ser necessária. A necessidade para tal proteção va- riará dependendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação. Os grupos de proteção de amino adequados (NH-Pg) incluem acetila, trifluoroacetila, t-butoxicarbonila (BOC)1 benziloxi- carbonila (CBz) e 9-fluorenilmetilenooxicarbonila (Fmoc). A necessidade pa- ra tal proteção é facilmente determinada por alguém versado na técnica. Para uma descrição geral de grupos de proteção e seu uso, vide T. W. Gre- eno, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nova Ior- que, 1991.
MÉTODOS DE SEPARAÇÃO
Em quaisquer dos métodos sintéticos para a preparação de compostos da fórmula I, pode ser vantajoso separar os produtos de reação de um outro e/ou de materiais de partida. Os produtos desejados de cada etapa ou série são separados e/ou purificados ao grau desejado de homo- geneidade pelas técnicas comuns na técnica. Tipicamente tais separações envolvem extração de multifase, cristalização de um solvente ou mistura de solvente, destilação, sublimação, ou cromatografia. A cromatografia pode envolver qualquer quantidade de métodos incluindo, por exemplo: métodos e aparatos de fase reversa e fase normal; exclusão de tamanho; permuta de íon; cromatografia líquida de pressão elevada, média e baixa; cromatografia analítica de escala pequena; de leito móvel simulado (SMB) e cromatografia de camada fina ou espessa preparativa, como também técnicas de croma- tografia flash e de camada fina de pequena escala.
Outra classe de métodos de separação envolve o tratamento de uma mistura de reação com um reagente selecionado para se ligar a ou tor- nar de outro modo separável um produto desejado, material de partida não reagido, reação por produto, ou similares. Tais reagentes incluem adsorven- tes ou absorventes tais como carbono ativado, peneiras moleculares, meios de permuta de íon, ou similares. Alternativamente, os reagentes podem ser ácidos no caso de um material básico, bases no caso de um material ácido, reagentes de ligação tais como anticorpos, proteínas de ligação, queladores seletivos tais como éteres coroa, reagentes de extração de íon líqui- da/líquida (LIX), ou similares.
A seleção de métodos de separação apropriados depende da natureza dos materiais envolvidos, por exemplo, ponto de ebulição e peso molecular na presença de destilação e sublimação, presença ou ausência de grupos funcionais polares em cromatografia, estabilidade de materiais em meios ácido e básico em extração de multifase, e similares. Alguém ver- sado na técnica aplicará técnicas mais prováveis de obter a separação de- sejada.
As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus
diastereômeros individuais na base de suas diferenças físico químicas por métodos bem-conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como por cromatografia e/ou cristalização fracional. Os enantiômeros podem ser se- parados por conversão da mistura enantiomérica em uma mistura diastere- omérica por reação com um composto oticamente ativo apropriado (por e- xemplo, auxiliares quirais, tais como, um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separação dos diastereômeros e conversão (por exemplo, hidróli-
se) dos diastereoisômeros individuais para os enantiômeros puros corres-
i
pondentes. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem ser atropisômeros (por exemplo, bi-arilas substituídas) e são considerados como parte desta invenção. Os enantiômeros podem também ser separados pelo uso de uma coluna de HPLC quiral.
Um único estereoisômero, por exemplo, um enantiômero, subs- tancialmente livre de seu estereoisômero pode ser obtido por resolução da mistura racêmica usando um método tal como formação de diastereômeros usando agentes de resolução oticamente ativos (Eliel, E. e Wilen1 S. "Stere- ochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., (1975) 113(3):283-302). As mistu- ras racêmicas de compostos quirais da invenção podem ser separadas e isoladas por qualquer método adequado, incluindo: (1) formação iônica, sais diastereoméricos com compostos quirais e separação por cristalização fra- cional ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméricos com reagentes de derivações quirais, separação dos diastereômeros, e conver- são para os estereoisômeros puros, e (3) separação dos estereoisômeros substancialmente puros ou enriquecidos diretamente sob condições quirais. Vide: "Stereochemistry Drug, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Mareei Dekker, Inc., Nova Iorque (1993).
No método (1), os sais diastereoméricos podem ser formados por reação de bases quirais enantiomericamente puras tais como brucina, quinina, efedrina, estrienina, a-metil-p-feniletilamina (anfetamina), e simila- res com compostos assimétricos portando funcionalidade ácida, tais como ácido carboxilico e ácido sulfônico. Os sais diastereoméricos podem ser in- duzidos à separação por cristalização fracional ou cromatografia iônica. Para separação dos isômeros ópticos de compostos de amino, a adição de áci- dos sulfônicos ou carboxílicos quirais, tais como ácido canforsulfônico, ácido tartárico, ácido mandélico, ou ácido lático, pode resultar na formação dos sais diastereoméricos.
Alternativamente, pelo método (2), o substrato a ser resolvido é reagido com um enantiômero de um composto quiral para formar um par diastereomérico (E. e Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiiey & Sons, Inc., 1994, p. 322). Os compostos diastereoméricos po- dem ser formados reagindo-se compostos assimétricos com reagentes de derivação quiral enantiomericamente puros, tais como derivados de mentila, seguido por separação dos diastereômeros e hidrólise para produzir o enan- tiômero puro ou enriquecido. Um método para determinar a pureza óptica envolve fabricar ésteres quirais, tais como um éster de mentila, por exemplo, cloroformiato de (-)mentila na presença de base, ou éster de Mosher, aceta- to de a-metóxi-a-(trifluorometil)feniia (Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 47:4165), da mistura racêmica, e analisar o espectro 1H RMN quanto à pre- sença dos dois enantiômeros ou diastereômeros atropisoméricos. Os com- postos de diastereômeros atropisoméricos estáveis podem ser separados e isolados por cromatografia de fase normal e reversa seguinte os métodos para separação de naftil-isoquinoíinas atropisoméricas (WO 96/15111). Pelo método (3), uma mistura racêmica de dois enantiômeros pode ser separada por cromatografia usando uma fase estacionária quiral ("Quiral Liquid Chro- matography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman e HaIIp Nova Iorque; Oka- moto, J. de Chromatogr., (1990) 513:375 - 378). Os enantiômeros enriqueci- dos ou purificados podem ser distinguidos pelos métodos usados para dis- tinguir outras moléculas quirais com átomos de carbono assimétricos, tais como rotação óptica e dicroísmo circular.
MÉTODOS DE TRATAMENTO COM COMPOSTOS DE FÓRMULA I
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados como agentes profiláticos ou terapêuticos para tratar doenças ou distúrbios medi- ados por modulação ou regulação de AKT proteína quinases, tirosina quina- ses, serina/treonina quinases adicionais, e/ou quinases de especificidade dual. Condições mediadas por AKT proteína quinase que podem ser trata- das de acordo com os métodos desta invenção incluem, porém não estão limitadas a, doenças e distúrbios inflamatórios, hiperproliferativos, cardio- vascuiares, neurodegenerativos, ginecológicos, e dermatológicos.
Em uma modalidade, a referida composição farmacêutica é para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos, incluindo cânceres das seguin- tes categorias: (1) Cardíaca: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma, rab- domiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, Iipoma e teratoma; (2) Pulmão: carcinoma broncogênico (célula escamosa, célula pe- quena não diferenciada, célula grande não diferenciada, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma, pulmão de célula não pequena, pulmão de célula pequena; (3) Gastrointestinal: esôfago (carcinoma de célu- la escamosa, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carci- noma, linfoma, leiomiossarcoma), pâncreas (adenocarcinoma dutal, insuli- noma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karpo- si, leiomioma, hemangioma, Iipoma1 neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomio- ma); (4) trato genitourinário: rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblas- toma], linfoma, leucemia), bexiga e uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional, adenocarcinoma), próstata (adenocarci- noma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoide, lipoma); (5) Fígado: hepa- toma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angi- ossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; (6) Osso: sarcoma oste- ogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, con- drossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula de retículo), mieloma múltiplo, cordoma de tumor de células gigante maligno, osteocronfroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigna, con- droblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide e tumores de célula gi- gante; (7) Sistema nervoso: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xan- toma, osteíte deformante), meninges (meningioma, meningiossarcoma, gli- omatose), cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme. OIigodendrogIioma1 sch- wanoma, retinoblastoma, tumores congênitos), neurofibroma da coluna es- pinhal, meningioma, glioma, sarcoma); (8) Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cérvix (carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumor), ová- rios (carcinoma de ovário [cistadenocarcinoma soroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado], tumores de célula tecal granulosa, tumores de célula Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de célula clara, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide (rabdomiossarcoma embrionário), tubos de falópio (carcinoma); (9) Hematológico: sangue (leucemia mieloide [aguda e crônica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia Iinfocitica crônica, doen- ças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica), doença de Hodgkini Iinfoma de não-Hodgkin [linfoma maligno]; (10) Pele: melanoma avançado, melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de cé- lula escamosa, sarcoma de Karposi, nevo displásico de molas, lipoma, angi- oma, dermatofibroma, queloides, psoríase; (11) Glândulas adrenais: neuro- blastoma; (12) Mama: mama metastática; adenocarcinoma da mama; (13) Cólon; (14) Cavidade oral; (15) leucemia de célula pilosa; (16) Cabeça e pescoço; (17) e outros incluindo doença metastática refratária; sarcoma de Kaposi; síndrome de Bannayan-Zonana; e doença de Cowden ou doença de Lhermitte-Ductos, entre outros tipos de distúrbios hiperproliferativos. Compostos e métodos desta invenção podem ser também utili-
zados para tratar doenças e condições tais como artrite reumatoide, osteo- artrite, doença de Chron, angiofibroma, doenças oculares (por exemplo, vascularização retinal, retinopatia diabética, degeneração macular relacio- nada com a idade, degeneração macular, etc.), esclerose múltipla, obesida- de, doença de Alzheimer, restenose, doenças autoimunes, alergia, asma, endometriose, aterosclerose, estenose de enxerto de veia, estenose de en- xerto protético peri-anastomático, hiperplasia da próstata, doença pulmonar obstrutiva crônica, psoríase, inibição de dano neurológico devido a reparo de tecido, formação de tecido de cicatriz (e pode auxiliar na cicatrização de fe- rimento), esclerose múltipla, doença do intestino inflamatória, infecções, par- ticularmente infecções bacterianas, virais, retrovirais ou parasíticas (aumen- tando a apoptose), doença pulmonar, neoplasma, doença de Parkinson, re- jeição a transplante (como um imunossupressor), choque séptico, etc.
Consequentemente, outro aspecto desta invenção fornece mé- todo de tratar doenças ou condições médicas em um mamífero medidas por AKT proteína quinases, compreendendo administrar ao referido mamífero um ou mais compostos de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco destes em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir o
referido distúrbio.
A frase "quantidade eficaz" significa uma quantidade de com- posto que, quando administrada a um mamífero em necessidade de tal tra- tamento, é suficiente para (i) tratar ou prevenir uma doença particular, con- dição, ou distúrbio mediado por uma atividade de uma ou mais AKT proteína quinases, tirosina quinases, serina/treonina quinases adicionais, e/ou quina- ses de especificidade dual, (H) atenuar, melhorar, ou eliminar um ou mais sintomas da doença, condição, ou distúrbio particular, ou (iii) prevenir ou retardar o início de um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio particular descrito aqui. No caso de câncer, uma quantidade eficaz do fár- maco pode reduzir o número de células de câncer; reduzir o tamanho do tumor; inibir (isto é, tornar mais lenta até certa extensão e preferivelmente interromper) infiltração de célula de câncer nos órgãos periféricos; inibir (isto é, tomar mais lenta em alguma extensão e preferivelmente interromper) me- tástase de tumor; inibir, em alguma extensão, crescimento de tumor; e/ou aliviar em alguma extensão, um ou mais dos sintomas associados com o câncer. Para a extensão em que o fármaco pode prevenir o crescimento e/ou matar células de câncer existentes, ela pode ser citostática e/ou citotó- xica. Para terapia de câncer, a eficácia pode ser medida, por exemplo, esti- mando-se o tempo para progresso da doença (TTP) e/ou determinar a taxa
de resposta (RR). A quantidade de um composto de fórmula I que corresponderá a uma tal quantidade variará dependendo de fatores tais como o composto particular, condição de doença e sua severidade, a identidade (por exemplo, peso) do mamífero em necessidade de tratamento, porém pode todavia ser rotineiramente determinado por alguém versado na técnica.
"Tratando" destina-se a significar pelo menos a mitigação de uma condição de doença em um mamífero, tal como um humano, que é afe- tado, pelo menos em parte, por uma atividade de uma ou mais AKT proteína quinases, tirosina quinases, serina/treonina quinases adicionais, e/ou quina- ses de especificidade dual. Os termos "tratar" e "tratamento" referem-se tan- to a tratamento terapêutico quanto profilático ou avaliações preventivas, em que o objeto é prevenir ou tornar mais lento (reduzir) uma alteração ou dis- túrbio fisiológico indesejado. Para os propósitos desta invenção, resultados benéficos ou clínicos desejados incluem, porém não estão limitadas a, alívio de sintomas, diminuição na extensão da doença, estado estabilizado (isto é, não agravando) da doença, retardo ou tornando mais lenta a progressão da doença, melhora ou mitigação do estado de doença, e remissão (seja parci- al ou total), seja detectável ou indetectável. "Tratamento" pode também sig- nificar o prolongamento da sobrevivência quando comparado à sobrevivên- cia esperada se não recebendo tratamento. Aqueles em necessidade de tratamento incluem aqueles já com a condição ou distúrbio, bem como a- queles descoberto estarem predispostos a ter a condição de doença, porém não tendo sido ainda diagnosticado como a tendo; modular e/ou inibir a condição de doença. Os termos "tratando", "tratar", ou "tratamento" abran- gem o tratamento tanto preventivo, isto é, profilático quanto paliativo .
Como aqui utilizado, o termo "mamífero" refere-se a um animal de sangue quente que tem ou está em risco de desenvolver uma doença descrita aqui e inclui, porém não está limitada a, cobaias, cães, gatos, ratos, camundongos, hamsters, e primatas, incluindo humanos. Esta invenção também fornece compostos de fórmula I para uso
no tratamento de condições mediadas por AKT proteína quinase.
Um aspecto adicional da invenção é a utilização de um compos- to de fórmula I em a preparação de um medicamento para terapia, tal como para o tratamento ou prevenção de condições mediadas por AKT proteína quinase.
TERAPIA DE COMBINAÇÃO Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em
combinação com um ou mais fármacos adicionais tal como descrito abaixo. A dose do segundo fármaco pode ser apropriadamente selecionada com base em uma dose clinicamente empregada. A proporção do composto da presente invenção e o segundo fármaco pode ser apropriadamente determi- nada de acordo com o paciente de administração, a rotinas de administra- ção, a doença alvo, a condição clínica, a combinação, e outros fatores. Em casos onde o paciente de administração é um humano, por exemplo, o se- gundo fármaco pode ser utilizado em uma quantidade de 0,01 a 100 partes em peso por parte por peso do composto da presente invenção. O segundo composto da formulação de combinação farmacêuti-
ca ou regime de dosagem preferivelmente tem atividades complementares ao composto desta invenção tal que eles não afetem adversamente um ao outro. Tais fármacos estão adequadamente presentes em combinação em quantidades que são eficazes para o propósito pretendido. Consequente- mente, outro aspecto da presente invenção fornece uma composição com- preendendo um composto desta invenção em combinação com um segundo fármaco, tal como aqui descrito.
Um composto desta invenção e o(s) fármaco(s) farmaceutica- mente ativo(s) adicional(is) podem ser administrados juntos em uma compo- sição farmacêutica unitária ou separadamente e, quando administrados se- paradamente isto pode ocorrer simultaneamente ou seqüencialmente em qualquer ordem. Tal administração seqüencial pode ser em momentos pró- ximos ou remotos. As quantidades do composto desta invenção e o segun- do fármaco(s) e a cronometragem relativa de administração serão selecio- nados em qualquer ordem para obter o efeito terapêutico combinado dese- jado.
A terapia de combinação pode fornecer "sinergia" e se mostra "sinérgica", isto é, o efeito obtido quando os ingredientes ativos utilizados juntos é maior do que a soma dos efeitos que resultam da utilização dos compostos separadamente. Um efeito sinérgico pode ser alcançado quando os ingredientes ativos são: (1) co-fórmulados e administrados ou liberados simultaneamente em uma formulação de dosagem unitária, combinada; (2) liberados por alternação ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) por algum outro regime. Quando liberado em terapia de alternação, um efeito sinérgico pode ser alcançado quando os compostos são administra- dos ou liberados seqüencialmente, por exemplo, por diferentes injeções em seringas separadas. Em general, durante a terapia de alternação, uma do- sagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada seqüencialmente, isto é, serialmente, visto que em terapia de combinação, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas juntas.
Um "agentes quimioterápico" é um composto químico útil no tra- tamento de câncer, independente do mecanismo de ação. Agentes quimio- terápicos incluem compostos utilizados em "terapia alvejada" e quimiotera- pia convencional.
Exemplos de agentes quimioterápicos incluem Erlotinib (TAR-
CEVA®, Genentech/OSI Pharm.), Bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), Fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), Sutent (SU11248, Pfi- zer), Letrozol (FEMARA®, Novartis), Mesilado de Imatinib (GLEEVEC®, No- vartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), Oxaliplatin (Eloxatin®, Sanofi), 5-FU (5-fluorouracil), Leucovorina, Rapamicina (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), Lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), Lonafarnib (SCH 66336), Sorafenib (BAY43-9006, Bayer Labs), Irinotecan (CAMPTOSAR®, Pfizer) e Gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), agentes de alquilação tais como tiotepa e CYTOXAN® ciclosfosfa- mida; sulfonatos de alquila tais como busulfan, improsulfan e piposulfan; aziridinas tais como benzodopa, carboquona, meturedopa, e uredopa; etile- niminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenemelamina, trietile- nofosforamida, trietilenetiofosforamida e trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina e bulatacinona); uma camptotecina (incluindo o topotecan análogo sintético); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluindo seus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesina e bizelesina); criptofi- cinas (particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmi- cina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1-TM1); eleuterobina;
pancratistatina; uma sarcodictiina; espongistatina; mostardas de nitrogênio tais como clorambucila, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfami- da, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecioretamina, melfalan, novem- biquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitro- sureias tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimus- tina, e ranimnustina; antibióticos tais como os antibióticos de enediina (por exemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gamai 1 e caliquea- micina ômegall (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemici- na, incluindo dinemicina A; bisfosfonatos, tais como clodronato; uma espe- ramicina; bem como cromoforo de neocarzinostatina e cromoforos de antibi- óticos de enediina de cromoproteína relacionados), aclacinomisinas, acti- nomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicina, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, ADRIAMYCIN® (doxorubicina), morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolino-doxoru- bicina e deoxidoxorubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelo- micina, mitomicinas tais como mitomicina C1 ácido micõfenólico, nogalamici- na, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodo- rubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabólitos tais como metotrexato e 5-fluorouracila (5-FU); análogos de ácido fólico tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tais como ancitabina, azaciti- dina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enoci- tabina, floxuridina; androgênios tais como calusterona, propionato de dro- mostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenais tais co- mo aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo de aldofosfamida; ácido amino- levulínico; eniluracila; ansacrina; bestrabucila; bisantreno; edatraxato; defo- famina; demecolcina; diaziquona; elfomitina; acetato de eliptínio; uma epoti- lona; etoglucid; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinan; lonidainina; maitansi- noides tais como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona;
mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etiíhidrazida; procarbazina; complexo de poiissacarídeo PSK® (JHS Natural Products, Eugeno1 OR); razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2\2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidi- na); uretan; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosídeo ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; ta- xoides, por exemplo, TAXOL® (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™ (Cremophor-fre-e), formulações de paclitaxel de nanopartícula construída de albumina (American PharmaceuticaI Part- ners, Schaumberg1 Illinois), e TAXOTERE® (doxetaxel; Rhône-Poulenc Ro- rer, Antony, France); cloranmbucila; GEMZAR® (gencitabina); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina tais como cisplatina e car- boplatina; vinblastina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincris- tina; NAVELBINE® (vinorelbina); novantrona; teniposídeo; edatrexato; dau- nomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®); ibandronato; CPT-11; inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoi- des tais como ácido retinoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de qualquer dos acima.
São também incluídos na definição de "agente quimioterapêuti- co": (i) agentes anti-hormonais que agem para regular ou inibir a ação de hormônio sobre tumores tais como anti-estrogênios e moduladores de re- ceptor de estrogênio seletivo (SERMs), incluindo, por exemplo, tamoxifeno (incluindo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4- hidroxitamoxifeno, trioxifeno, ceoxifeno, LY117018, onapristona, e FARES- ΤΟΝ® (citrato de toremifina); (ii) inibidores de aromatase que inibem a en- zima aromatase, que regula a rendimento de estrogênio nas glândulas a- drenais, tais como, por exemplo, 4(5)-imidazóis, aminoglutetimida, MEGA- SE® (acetato de megestrol), AROMAS IN® (exemestano; Pfizer), formesta- nie, fadrozol, RIVISOR® (vorozoi), FEMARA® (letrozol; Novartis), e ARIMI- DEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) anti-androgênios tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, e goserelina; bem como troxacitabina (um análogo de citosina de nucleosídeo de 1,3-dioxolano); (iv) inibidores de proteína quinase; (v) inibidores de Iipideo quinase; (vi) oligonucleotídeos an- tisentido, particularmente aqueles que inibem a expressão de genes em sé- ries de reação de sinalização implicadas em proliferação celular aberrante, tais como, por exemplo, PKC-alfa, Ralf e H-Ras; (víi) ribozimas tais como inibidores de expressão de VEGF (por exemplo, ANGIOZYME®) e inibidores de expressão de HER2; (viii) vacinas tais como vacinas de terapia de gene, por exemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTi N®, e VAXID®; PROLEUKIN® rlL- 2; um inibidor de topoisomerase 1 tal como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes anti-angiogênicos tais como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); e (x) sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de qualquer dos acima.
São também incluídos na definição de "agente quimioterápico" os anticorpos terapêuticos tais como alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); cetuximab (ERBITUX®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), per- tuzumab (OMNITARG®, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia), e o conjugado de fármaco de anticorpo, gemtuzumab ozogamicina (MILOTARG®, Wyeth).
Anticorpos monoclonais humanizados com potencial terapêutico como agentes quimioterapêuticos em combinação com os inibidores de PI3K inibidores da invenção incluem: alemtuzumab, apolizumab, aselizu- mab, atlizumab, bapineuzumab. bevacizumab, bivatuzumab mertansina, cantuzumab mertansina, cedelizumab. certolizumab peaoL cidfusituzumab, cidtuzumab. daclizumab, eculizumab, efalizumab. epratuzumab, erlizumab, felvizumab. fontolizumab, gemtuzumab ozogamicin, inotuzumab ozogamicin, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab. mepolizumab, motavi- zumab, motovizumab, natalizumab. nimotuzumab, nolovizumab, numavizu- rnab. ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab. pecfusituzu- mab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, res- livizumab, reslizumab, reswizumab, rovelizumab. ruplizumab. sibrotuzumab. siplizumab, sontuzumab. tacatuzumab tetraxetan. tadocizumab. talizumab, tefibazumab. tocilizumab. toralizumab. trastuzumab. tucotuzumab celmoleu- kin. tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab, e visilizumab. ROTINAS DE ADMINISTRAÇÃO
Os compostos da invenção podem ser administrados por qual- quer rotina apropriada para a condição a ser tratada. Rotinas adequadas incluem oral, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intradérmica, intratecal e epidural), transdérmica, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. Será apreciado que a rotina preferida possa variar, por exemplo, com a condição do receptor. Quando o composto é administrado oralmente, ele pode ser formulado como uma pílula, cápsula, comprimido, etc. com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Onde o composto é ad- ministrado parenteralmente, ele pode ser formulado com um veículo paren- teral farmaceuticamente aceitável e em uma forma injetável de dosagem, como detalhado abaixo. FÓRMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
A fim de utilizar um composto desta invenção para o tratamento terapêutico (incluindo tratamento profilático) de mamíferos incluindo huma- nos, ele é normalmente fórmulado de acordo com prática farmacêutica pa- drão como uma composição farmacêutica. De acordo com este aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto desta invenção. Em certas modalidades, a composição farmacêu- tica compreende um composto de fórmula I em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas da invenção são formuladas, dosadas e administradas em um estilo, isto é, quantidades, concentrações, escalas, curso, veículos e rotina de administração, consistentes com boa prática médica. Fatores para consideração neste contexto incluem o distúr- bio particular que está sendo tratado, o mamífero particular que está sendo tratado, a condição clínica do paciente individual, a causa do distúrbio, o sítio de liberação do agente, o método de administração, a escala de admi- nistração, e outros fatores conhecidos pelos práticos médicos. A quantidade terapeuticamente eficaz do composto a ser administrado será governada por tais considerações, é é a quantidade mínima necessária para prevenir, me- lhorar, ou tratar o distúrbio. O composto da presente invenção é tipicamente fórmuíado em formas de dosagem farmacêuticas para fornecer uma dosa- gem de fármaco facilmente controlável e para possibilitar a submissão do paciente com o regime prescrito.
A composição para uso aqui é preferivelmente estéril. Em parti- cular, as formulações a serem utilizadas para administração in vivo devem ser estéreis. Tal esterilização é facilmente realizada, por exemplo, por filtra- ção através de membranas de filtração estéreis. O composto ordinariamente pode ser armazenado como uma composição sólida, uma formulação Iiofili- zada ou como uma solução aquosa.
As formulações farmacêuticas dos compostos da presente in- venção podem ser preparadas para várias rotinas e tipos de administração. Por exemplo, um composto desta invenção tendo o grau de pureza deseja- do pode opcionalmente ser misturado com diluentes, veículos, excipientes ou estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis (Remington's Pharmaceuti- cal Sciences (1980) 16a edição, Osol, A. Ed.), na forma de uma formulação liofilizada, um pó moído, ou uma solução aquosa. A formulação pode ser conduzida misturando-se em temperatura ambiente no pH apropriado, e um grau de pureza desejado, com veículos fisiologicamente aceitáveis, isto é, veículos que são não-tóxicos aos receptores nas dosagens e concentrações empregados. O pH da fórmulação depende principalmente do uso particular e da concentração do composto, porém pode variar de cerca de 3 a cerca de 8. A fórmulação em um tampão de acetato em pH 5 é uma modalidade adequada. As formulações podem ser preparadas utilizando-se procedimen- tos de dissolução e mistura convencionais. Por exemplo, a substância de fármaco de volume (isto é, composto da presente invenção ou forma estabi- 15
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Iizada do composto (por exemplo, compiexo com um derivado de ciclodex- mna ou outro agente de comp,exação conhecido) é dissolvida em um sol- vente adequado na presença de um ou mais excipientes.
O veículo, diluente ou excipiente particular utilizado dependerá dos meto os e propósito para o Pual o composto da presente invenÇâo e sendo ap„cado. Os solventes sâo de modo geral selecionados com baÍe ossolventes reconhecidos por pessoas versadas na técnica como seguros (GRAS) para serem administrados a um mamífero. Em general, solventes seguros sâo soiventes aquosos nâo tõxicos tais como água e outros soiv tes nao tox.cos que sâo solúveis ou miscíveis em água. Os solventes aquo- sos adequados inciude água, etanol, propileno glicol, polietiieno glicéis por exemplo PEG 400, PEG 300), etc. e mistura destes. Diiuentes veícu excipientes e estantes aceitáveis sâo nâo tóxicos aos receptores nas dosagens e concentrações empregadas, e incluem tampões tais como fosfa- to, Ctrato e outros ácidos orgânicos; antioxidantes incluindo ácido ascórbico e metionina; conservantes (tais como Coreto de octadecildimetilbenzil amô- mo, cloreto de hexametônio; cloreto de benza,cônio, cloreto de benzetônio- fenoi, butila ou benzi,a áicool; aiquil parabenos tais como meti, ou pj
rabeno,. feco|; resorc,o); ciclo.hexano,; ^^ e
6 b8,X0 PeS° m°leCUlar d0 cIue cerca de I0 resíduos); rate-
jna, a,s c album,a de ^ ^ ^ im(jnoglob , >
hidrofílicos tais como poliviniipirrolidona; aminoácidos tais como glicina glu- tamina, asparagina, histidina, arginina, ou iisina; monossacarídeos, dissaca- rideos e outros carboidratos incluindo giicose, manose, ou dextrinas; agen- es quelantes tais como EDTA; açücares tais como sacarose, manitol, trea-
ose ou blt0|; contra.íons formadores ^ sa) fajs cQmo sódjQ; cq
de met I (por exemplo, complexos de proteína-Zn); e/ou tensoativos nâo- lonicos tais como TWEEN□, PLURONICSO ou poiietiieno glicol (PEG) As fórmulações podem também incluir um ou mais agentes estabilizantes ten- soativos, agentes umectantes, agentes lubrificantes, emulsificantes, agentes de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes de opacidade, desli- zantes, auxiliares de processamento, colorantes, adoçantes, agentes de perfumação, agentes aromatizantes e outros aditivos conhecidos para for- necer uma apresentação elegante do fármaco (isto é, um composto da pre- sente invenção ou composição farmacêutica deste) ou auxiliar na fabricação do produto farmacêutico (isto é, medicamento). Os ingredientes farmacêuti- cos ativos podem também ser inseridos em microcápsulas preparada, por exemplo, por técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial, por exemplo, hidroximetilcelulose ou microcápsulas de gelatina e microcápsulas de poli-(metilmetacrilato), respectivamente, em sistemas de liberação de fármaco coloidal (por exemplo, Iipossomasj microesferas de albumina, mi- croemulsões, nanopartículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões. Tais técnicas são descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences 16a edição, Osol, A. Ed. (1980). Uma "lipossoma" é uma pequena vesícula composta de vários tipos de lipídeos, fosfolipídeos e/ou tensoativo que é útil para a libera- ção de um fármaco (tal como um composto de fórmula I e, opcionalmente, por mais agente terapêutico) para um mamífero. Os componentes da lipos- soma são comumente dispostos em uma formação de bicamada, similar à disposição de lipídeo de membranas biológicas.
Preparações de liberação controlada de compostos desta inven- ção podem ser preparadas. Exemplos adequados de preparações de Iibera- ção controlada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos contendo um composto de fórmula I1 cujas matrizes são na forma de artigos modelados, por exemplo, películas, ou microcápsulas. Exemplos de matri- zes de liberação controlada incluem poliésteres, hidrogéis (por exemplo, po- li(2-hidroxietil-metacrilato), ou poli(vinilálcool)), polilactídeos (Patente dos Estados Unidos n° 3.773.919), copolímeros de ácido L-glutâmico e gama- etil-L-glutamato, acetato de etileno-vinila não degradável, copolímeros de ácido lático-ácido glicólico degradável tais como o LUPRON DEPOTn (mi- crosferas injetáveis compostas de copolímero de ácido lático - ácido glicóli- co e acetato de leuprolida) e ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico. As composições farmacêuticas de compostos desta invenção
pode ser na forma de uma preparação injetável estéril, tal como uma sus- pensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida utilizando aqueles agentes de dispersão ou umectação e agentes de suspensão adequados que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril ou em um diluente ou solvente paren- teraimente aceitável não tóxico, tal como uma solução em 1,3-butanodiol ou preparado como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringere solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis podem conven- cionalmente ser empregados como um solvente ou meio de suspensão. Pa- ra este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oléico podem igualmente ser utilizados na preparação de injetáveis.
Formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter anti- oxidantes, tampões, bacteriostatos e soiutos que tornam a formulação isotô- nica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espes- sa ntes.
As composições da invenção podem também ser em uma forma adequada para uso oral (por exemplo como comprimidos, lozangos, cápsu- las duras ou macias, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós dis- persíveis ou grânulos, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo, como cremes, unguentos, géis, ou soluções ou suspensões aquosas ou o- leosas), para administração por inalação (por exemplo como pó finamente dividido ou um aerosol líquido), para administração por insuflação (por e- xemplo, como um pó finamente dividido).
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma fórmulação de comprimido incluem, por exemplo, diluentes inertes tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agen- tes de granulação e desintegração tais como amido de milho ou ácido algê- nico; agentes de ligação tais como amido; agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes tais como p-hidroxibenzoato de etila ou propila, e anti-oxidantes, tais como ácido ascórbico. Formulações de comprimido podem ser não revestidas ou reves- tidas para modificar sua desintegração e a subsequente absorção do ingre- diente ativo dentro do trato gastrointestinal, ou para melhorar sua estabilida- de e/ou aparência, em qualquer caso, utilizando agentes de revestimento convencionais e procedimentos bem-conhecidos na técnica.
Composições para uso oral podem ser na forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou co- mo cápsulas de gelatina macia em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina líquida, ou olive oil.
Suspensões aquosas geralmente contêm o ingrediente ativo em forma de pó fino, juntamente com um ou mais agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropitmetilceluíose, alginato de sódio, poiivinil-pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; a- gentes dispersão ou umectação taís como Iecitina ou produtos de conden- sação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo estearato de polioxietileno ), ou produtos de condensação de óxido de etileno com ál- coois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetiIenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais deriva- dos de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de sorbitol de polio- xietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres par- ciais derivados de ácidos graxos e anidros de hexitol, por exemplo, monoo- leato de sorbitano de polietileno. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes (tais como p-hidroxibenzoato de etila ou propila, anti-oxidantes (tais como ácido ascórbico), agentes colorantes, a- gentes aromatizantes, e/ou agentes adoçantes (tais como sacarose, sacari- na ou aspartame).
Suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo-se o ingrediente ativo em um óleo vegetal (tal como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco) ou em um óleo mineral (tal como parafina líquida). As suspensões oleosas podem também conter um agente espessante tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agen- tes adoçantes tais como aqueles mencionados acima, e agentes aromati- zantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral saborosa. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um anti-oxidante
tal como ácido ascórbico.
Os pós e grânulos dispersíveis adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água geralmente contém o ingredi- ente ativo junto com um agente de dispersão ou umectante, agente de sus- pensão e um ou mais conservantes. Os agentes de dispersão ou umectan- tes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, tais como agentes adoçante, flavorizante e corante, também podem estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção podem também es- tar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida ou uma mistura de quaisquer destes. Os agentes emulsificantes adequados podem ser, por exemplo, gomas de ocorrência natural tais como goma acácia ou goma de tragacanto, fosfatí- deos de ocorrência natural tais como soja, Iecitina1 ésteres ou ésteres parci- ais derivados de ácidos graxos e anidros de hexitol (por exemplo, monoolea- to dè sorbitano) e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno oxide tal como monooleato de sorbitano de polioxietile- no. As emulsões podem também conter agentes adoçantes, flávorizantes e conservantes.
Os xaropes e elixires podem ser fórmulados com agentes ado-
çantes tais como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ou sacarose, e podem também conter um agente demulcente, conservante, flavorizante e/ou corante.
As formulações de supositório podem ser preparadas misturan- do-se o ingrediente ativo com o excipiente não irritante adequado que é sóli- do a temperaturas ordinárias, porém líquido a temperatura retal e, portanto, fundirá no reto para liberar o fármaco. Os excipientes adequados incluem, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicóis. As formulações ade- quadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessá- rios, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações de spray con- tendo além do ingrediente ativo, tais veículos como são conhecidos na téc-
nica por serem apropriados.
As formulações tópicas, tais como, cremes, unguentos, géis e solução ou suspensões aquosas ou oleosas, podem geralmente ser obtidas fórmulando-se um ingrediente ativo com um veículo ou diluente convencio- nal, topicamente aceitável, usando procedimentos convencionais bem-
conhecidos na técnica.
As composições para administração transdérmica podem estar
na forma daqueles emplastros de pele transdérmicos que são bem- conhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica.
As formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 0,1 a 500 mí- crons (incluindo, tamanhos de partícula em uma faixa entre 0,1 e 500 mí- crons em incrementos de mícrons tais como 0,5, 1, 30 mícrons, 35 mícrons, etc.), que é administrado por inalação rápida através da passagem nasal ou por inalação através da boca para alcançar os sacos alveolares. As fórmula- ções adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. As formulações adequadas para administração de pó aerossol ou seco, po- dem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser liberadas com outros agentes terapêuticos tais como os compostos até ago- ra usados no tratamento ou profilaxia de distúrbios como descrito abaixo. A composição farmacêutica (ou formulação) para aplicação po-
de ser embalada em uma variedade de modos dependendo do método usa- do para administrar o fármaco. Por exemplo, um artigo para distribuição po- de incluir um recipiente tendo depositado nele a formulação farmacêutica em uma forma apropriada. Os recipientes adequados são bem-conhecidos por aqueles versados na técnica e incluem materiais tais como garrafas (plásticos e vidros), sachês, ampolas, bolsas plásticas, cilindros de metal, e similares. O recipiente pode também incluir um dispositivo à prova de viola- ção para prevenir acesso indiscreto aos conteúdos da embalagem. Além disso, o recipiente tem depositado nele um marcador que descreve os teo- res do recipiente. O marcador pode também incluir avisos apropriados. As formulações podem também ser embaladas em recipientes de dose de uni- dade ou multidose, por exemplo, ampolas e frascos selados, e podem ser armazenadas em uma condição secada por congelamento (IiofiIizada) re- querendo somente a adição do portador líquido estéril, por exemplo, água, para injeção imediatamente antes do uso. As soluções e suspensões de injeção extemporâneas são preparadas de pós estéreis, grânulos e compri- midos do tipo previamente descrito. As formulações de dosagem de unidade preferidas são aquelas contendo uma dose diária ou sub-dose diária de uni- dade, como recitado aqui acima, ou uma fração apropriada desta, do ingre- diente ativo.
A invenção também fornece composições veterinárias compre- endendo pelo menos um ingrediente ativo como acima definido junto com um portador veterinário deste. Os portadores veterinários são materiais úteis para o propósito de administrar a composição e podem ser materiais sóli- dos, líquidos ou gasosos que são de outro modo, inertes ou aceitáveis na técnica veterinária e são compatíveis ao ingrediente ativo. Estas composi- ções veterinárias podem ser administradas parenteralmente, oralmente ou por qualquer outra rotina desejada.
A quantidade de um composto desta invenção que é combinada com Um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única necessariamente variará dependendo do paciente tratado, da severidade do distúrbio ou condição, da taxa de administração, da disposição do composto e do discernimento do médico prescrevendo. Em uma modalidade, uma quantidade adequada de um composto desta invenção é administrada a um mamífero em necessidade desta. A administração em uma modalidade o- corre em uma quantidade entre cerca de 0,001 mg/kg de peso corpóreo a cerca de 60 mg/kg de peso corpóreo por dia. Em outra modalidade, a admi- nistração ocorre em uma quantidade entre 0,5 mg/kg de peso corpóreo a cerca de 40 mg/kg de peso corpóreo por dia. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa acima mencionada podem ser mais do que o adequado, ao mesmo tempo em que em outros casos dose ainda maior pode ser empregada sem causar qualquer efeito colateral da- noso, desde que tal dose maior seja primeiro dividida em várias pequenas doses para administração ao longo do dia. Para informação adicional sobre rotinas de administração e regimes de dosagem, vide o capítulo 25,3 no Vo- lume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman de Editorial Board), Pergamon Press 1990, que está especificamente incor- porado aqui por referência. ARTIGOS DE FABRICAÇÃO
Em outra modalidade da invenção, um artigo de fabricação, ou "kit, contendo materiais úteis para o tratamento dos distúrbios descritos a- cima é fornecido. Em uma modalidade, o kit compreende um recipiente compreendendo um composto desta invenção. Os recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas, embalagem de bolhas, etc. O recipiente pode ser formado de uma variedade de materiais tais como vidro ou plástico. O recipiente pode manter um composto desta invenção ou a formulação deste a qual seja efetiva para tratar a condição e pode ter um orifício de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser uma bolsa ou um frasco de solução intravenosa tendo um tampão perfurávei por uma agu- lha de injeção hipodérmica).
O kit pode também compreender um marcador ou encarte de
embalagem sobre ou associado com o recipiente. O termo "encarte de em- balagem" é usado para se referir às instruções habitualmente incluídas em embalagens comerciais de produtos terapêuticos, que contêm informação sobre as indicações, uso, dosagem, administração, contra-indicações e/ou avisos com respeito ao uso de tais produtos terapêuticos. Em uma modali- dade, o marcador ou encarte de embalagem indica que a composição com- preendendo um composto desta invenção pode ser usada para tratar um distúrbio mediado, por exemplo, por AKT quinase. O marcador ou encarte de embalagem pode também indicar que a composição pode ser usada para tratar outros distúrbios. Em certas modalidades, os kits são adequados para a liberação de formas orais sólidas de um composto desta invenção, tais como compri- midos ou cápsulas. Um tal kit preferivelmente inclui várias dosagens de uni- dade. Tais kits podem incluir um cartão tendo as dosagens orientadas na ordem de seu uso pretendido. Um exemplo de um tal kit é uma "embalagem de bolhas". As embalagens de bolhas são bem-conhecidas na indústria de embalagem e são amplamente usadas para embalar formas de dosagem de unidade farmacêuticas. Se desejado, um auxiliar de memória pode ser for- necido, por exemplo, na forma de números, letras, ou outras marcações ou com um encarte de calendário, designando os dias no horário do tratamento nos quais as dosagens podem ser administradas.
De acordo com outra modalidade, um kit pode compreender (a) um primeiro recipiente com um composto desta invenção contida nele; e (b) um segundo recipiente com uma segunda formulação farmacêutica contida nele, em que a segunda formulação farmacêutica compreende um segundo composto útil para tratar um distúrbio mediado por AKT quinase. Alternati- vamente, ou adicionalmente, o kit pode também compreender um terceiro recipiente compreendendo um tampão farmaceuticamente aceitável, tal co- mo água bacteriostática para injeção (BWFI), solução salina tamponada por fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose. Pode também incluir ou- tros materiais desejáveis de um ponto de vista comercial e de usuário, inclu- indo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas e seringas.
O kit pode também compreender direções para a administração do composto desta invenção e, se presente, a segunda formulação farma- cêutica. Por exemplo, se o kit compreende uma primeira composição com- preendendo um composto desta invenção e uma segunda formulação far- macêutica, o kit pode também compreender direções para a administração simultânea, seqüencial ou separada da primeira e segunda composição farmacêutica a um paciente em necessidade deste.
Em certas outras modalidades em que o kit compreende uma composição desta invenção e o segundo agente terapêutico, o kit pode compreender um recipiente contendo as composições separadas tais como uma garrafa dividida ou um pacote de folha metálica dividido, entretanto, as composições separadas podem também estar contidas em um único recipi- ente não dividido. Em certas modalidades, o kit compreende instruções para a administração dos componentes separados. A forma de kit é particular- mente vantajosa quando os componentes separados são preferivelmente administrados em diferentes formas de dosagem (por exemplo, oral e paren- teral), são administrados em intervalos de dosagem diferentes, ou quando a titulação do componente individual da combinação é desejada pelo médico
prescrevendo.
Consequentemente, um outro aspecto desta invenção fornece um kit para tratar um distúrbio ou doença mediada por Akt quinase, em que o referido kit compreende a) uma primeira composição farmacêutica com- preendendo um composto desta invenção ou a sal farmaceuticamente acei- tável deste; e b) instruções para uso.
Em certas modalidades, o kit também compreende (c) uma se- gunda composição farmacêutica, em que a segunda composição farmacêu- tica compreende um segundo composto adequado para tratar um distúrbio ou doença mediada por Akt quinase. Em certas modalidades compreenden- do uma segunda composição farmacêutica, o kit também compreende ins- truções para a administração simultânea, seqüencial ou separada das refe- ridas primeira e segunda composição farmacêutica a um paciente em ne- cessidade desta. Em certas modalidades, a referida primeira e segunda composição farmacêutica estão contidas em recipientes separados. Em ou- tras modalidades, as referidas primeira e segunda composição farmacêuti- cas estão contidas no mesmo recipiente.
Embora os compostos da fórmula I sejam principalmente de va- lor como agentes terapêuticos para uso em mamíferos, eles são também úteis quando é requerido para controlar proteínas de AKT quinase, tirosina quinases, serina/treonina quinases adicionais, e/ou quinases de especifici- dade dual. Desse modo, eles são úteis como padrões farmacológicos para uso no desenvolvimento de novos testes biológicos e na pesquisa para no- vos agentes farmacológicos. A atividade dos compostos desta invenção pode ser ensaiada para a proteína AKT quinases, tirosina quinases, serina/treonina quinases adicional, e/ou quinases de especificidade dual in vitro, in vivo, ou em uma linhagem de célula. Os ensaios in vitro incluem ensaios que determinam ini- bição da atividade de quinase. Os ensaios in vitro alternados quantificam a capacidade do inibidor de se ligar às quinases e podem ser medidos por radiomarcação rotulação do inibidor antes da ligação, isolamento do com- plexo de inibidor/quinase e determinação da quantidade de radiormarcador Iigadof ou executando-se um experimento de competição onde novos inibi- dores são incubados com radioligantes conhecidos.
Estes e outros ensaios de cultura de célula e in vitro úteis são
bem-conhecidos por aqueles de experiência na técnica.
Embora a invenção tenha sido descrita e ilustrada com um certo grau de particularidade, é entendido que a presente descrição foi feita so- mente por modo de Exemplo, e que numerosas mudanças na combinação e disposição de partes podem ser reclassificadas por aqueles versados na técnica sem afastar-se do espírito e escopo da invenção, como a seguir rei- vindicado.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
Ensaio de AKT-1 quinase
A atividade dos compostos descritos na presente invenção pode
ser determinada pelo seguinte ensaio de quinase, que mede a fosforiíação
de um peptídeo fluorescentemente marcado por AKT-1 atico recombinante
humano de tamanho natural por polarização fluorescente usando um kit de
IMAP comercialmente disponível.
Os materiais de ensaio são obtidos de um Kit Bulk de Ensaio
IMAP AKT, produto No. R8059, de Molecular Devices, Sunnyvale, CA. Os materiais de kit incluem um Tampão de Reação de IMAP (5x). O Tampão de Reação de IMAP 1 χ diluído conteve Tris-HCl a 10 mM, pH 7,2, de MgCI2 a 0,1% a 10 mM de BSA, de NaN3 a 0,05%. DTT é rotineiramente adicionado à concentração final de 1 mM imediatamente antes do uso. Também incluí- do é um Tampão de Ligação de IMAP (5x), e Reagente de Ligação de I- MAP. A solução de ligação é preparada como uma diluição de 1:400 de Re- agente de Ligação de IMAP em Tampão de Ligação de IMAP de 1x.
O substrato AKT marcado por fluoresceína (Crosstide) tem a sequencia (FI)-GRPRTSSFAEG. Uma solução de matéria-prima de 20 μΜ é preparada em 1 χ de Tampão de Reação de IMAP.
As placas usadas incluem um Costar 3657 (382 poços feitos de polipropileno e tendo uma base ν branca) que é usado para diluição de composto e para a preparação da mistura de composto-ATP. A placa de ensaio é uma Packard ProxiPlate®-384 F.
O AKT-I usado é feito de AKT-1 recombinante humano, de ta- manho natural que é ativado com PDK1 e MAP quinase 2.
Para realizar o ensaio, as soluções de matéria-prima dos com- postos a 10 mM em DMSO são preparadas. As soluções de matéria-prima e
0 composto de controle são serialmente diluídos 1:2 nove vezes em DMSO (10 pL de composto + 10 μί de DMSO) para fornecer 50x de séries de dilui- ção na faixa de dosagem desejada. Em seguida, 2,1-μί de alíquotas dos compostos em DMSO são transferidos para uma placa Costar 3657 conten- do 50 μί de 10,4 μΜ de ATP em 1x de Tampão de Reação IMAP contendo
1 mM de DTT. Após misturar completamente, 2,5-pL de alíquotas são trans- feridas para uma placa ProxiP!ate™-384 F.
O ensaio é iniciado pela adição de 2,5 μ!_ de alíquotas de uma solução contendo 200 nM de substrato de peptídeo fluorescentemente mar- cado e de AKT-1 a 4 nM. A placa é centrifugada durante 1 minuto a 1000 g e incubada durante 60 minutos em temperatura ambiente. A reação é em seguida extinguida pela adição de 15 pL de Solução de Ligação, centrifuga- da novamente e incubada por mais 30 minutos em temperatura ambiente antes de outra adição em um ContadorVictor 1420 Multilabel HTS configu- rado para medir a polarização de fluorescência.
Os compostos dos Exemplos 1-324 foram testados no ensaio acima e constatados ter um IC5O menor do que <10 μΜ. EXEMPLOS PREPARATIVOS
Para ilustrar a invenção, os seguintes Exemplos são incluídos. Entretanto, deve ser entendido que estes exemplos não limitam a invenção e são somente pretendidos para sugerir um método para praticar a inven- ção. As pessoas versadas na técnica reconhecerão que as reações quími- cas descritas podem ser facilmente adaptadas para preparar vários outros compostos da fórmula I, e métodos alternativos para a preparação dos com- postos desta invenção são considerados estarem no escopo desta inven- ção. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção pode ser realizada de modo bem sucedido por modificações evidentes para aqueles versados na técnica, por exemplo, apropriadamente protegendo-se grupos interferentes, utilizando-se outros reagentes adequa- dos conhecidos na técnica exceto aqueles descritos, e/ou preparando-se modificações de rotina de condições de reação. Alternativamente, outras reações descritas aqui ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para a preparação de outros compostos da invenção. Nos exemplos descritos abaixo, a menos que de outro modo
indicado todas as temperaturas são apresentadas em graus Celsius. Os re- agentes foram adquiridos de fornecedores comerciais tais como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge, e foram usados sem puri- ficação adicional a menos que de outro modo indicado. O tetraidrofurano (THF), diclorometano (DCM), tolueno, e dioxano foram de Aldrich em garrafs de selo Sure e usado como recebido.
As reações apresentadas abaixo foram feitas geralmente sob uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem (a menos que de outro modo declarado) em solventes anidrosos, e os fras- cos de reação foram tipicamente equipados com septos de borracha para a introdução de substratos e reagentes através de seringas. Os artigos de vi- dro foram secados em forno e/ou secados por calor.
Os espectros de H RMN foram registrados em um instrumento Varian operando a 400 MHz. Os espectros 1H-RMN foram obtidos como so- luções de CDCI3, CD3OD1 D2O ou d6-DMSO (reportadas em ppm), usando tetrametilsilano (0,00 ppm) ou solvente residual (CDCI3: 7,25 ppm; CD3OD: 3,31 ppm; D2O: 4,79 ppm; d6-DMSO: 2,50 ppm) como o padrão de referên- cia. Quando as multiplicidades máximas são reportadas, as seguintes abre- viações são usadas: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), m (multipleto), br (ampliado), dd (dupleto de dupleto), dt (dupleto de tripletos). As constantes de acoplamento, quando determinadas, são reportadas em Hertz (Hz).
Exemplo 1
Preparação de dicloridrato de 2-f4-clorofenilV1-(4-((5R.7RV7-hidróxi-5-metil- 6T-di-hidro-5H-ciclQDentafd1pirimidin-4-inpiDerazin-1-in-3- (isopropilamino)propan-l -ona.
Etapa 1: A um frasco de base redonda de 1 L foram adicionados (R)-(+)- Pulegone (76,12 g, 0,5 mmol), NaHC03 anidro (12,5 g) e éter anidroso (500 ml_). A mistura reacional foi resfriada com banho de gelo sob nitrogênio. O bromo (25,62 mL, 0,5 mmol) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos. A mistura foi filtrada e cuidadosamente adicionada a NaOEt (21%, 412 mL, 1,11 mmol) em um banho gelado. A mistura foi agitada em temperatura am- biente durante a noite e em seguida 1 L de HCI a 5% e 300 mL de éter fo- ram adicionados. A fase aquosa foi extraída com éter (2 χ 300 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água, secada e concentrada. O resíduo foi adicionado a uma solução aquecida de cloridrato de semicarbazida (37,5 g) e NaOAc (37,5 g) em água (300 mL), e em seguida etanol em ebulição (300 mL) foi adicionado para fornecer uma solução clara. A mistura foi reflu- xada durante 2,5 horas e em seguida agitada em temperatura ambiente du- rante a noite. A mistura foi tratada com 1 L de água e 300 mL de éter. A fase aquosa foi extraída com éter (2 χ 300 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por desti- lação a vácuo (73 - 76°C a 0,8 mm Hg) para fornecer 2-metil-5-(propan-2- ilideno)ciclopentanocarboxilato de (2R)-etila (63 g, 64%). 1H RMN (CDCi3,
Y
HO 400 MHz) .54,13 (m, 2Η), 3,38 (d, J = 16 Hz, 0,5H), 2,93 (m, 0,5H), 2,50 - 2,17 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,23 (m, 6H), 1,05 (m, 6H). Etapa 2: 2-metil-5-(propan-2-ilideno)ciclopentanocarboxilato de (2R)-etila (24 g, 0,122 mol) em acetato de etila (100 mL) foi resfriada para -68°C com gelo seco/isopropanol. Oxigênio ozonizado (5-7 ft3h'1 de O2) foi borbulhado atra- vés da solução durante 3,5 horas. A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio em temperatura ambiente até a cor desaparecer. O acetato de etila foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em 150 mL de ácido acético e resfriado por água gelada. Em seguida 45 g de pó de zinco foram adicionados. A solução foi agitada durante 30 minutos e em seguida filtrada. O filtrado foi neutralizado com NaOH a 2 N (1,3 L) e NaHC03. A fase aquosa foi extraída com éter (3 χ 200 mL). A fase orgânica foi combinada, lavada com água, secada e concentrada para fornecer 2-metil-5- oxociclopentanocarboxilato de (2R)-etiia (20 g, 96%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) .04,21 (m, 2H), 2,77 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,50-2,10 (m, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 1,23 (m, 3H).
Etapa 3: A uma solução de uma mistura de 2-metil-5- oxociclopentanocarboxilato de (2R)-etila (20 g, 117,5 mmol) e tioureia (9,2 g, 120,9 mmol) em etanol (100 mL) foi adicionado KOH (8,3 g, 147,9 mmles) em água (60 mL). A mistura foi refluxada durante 10 horas. Após resfriar, o solvente foi removido e o resíduo foi neutralizado com HCI concentrado (12 mL) a O0C e em seguida extraído com DCM (3 χ 150 mL). O solvente foi re- movido e o resíduo foi purificado por cromàtografia de sílica-gel, eíuindo com hexano/acetato de etila (2:1) para fornecer (R)-2-mercapto-5-metil-6,7- dÍ-hidro-5H-cicÍopenta[d]pirímidin-4-ol (12 g, 56%). MS (APCI+) [M+H] +183. Etapa 4: A uma suspensão de (R)-2-mercapto-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (12 g, 65,8 mmles) em água destilada (100 mL) foi adicionado Níquel Raney (15 g) e NH4OH (20 mL). A mistura foi refluxada durante 3 horas em seguida filtrada, e o filtrado foi concentrado para forne- cer (R)-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (9,89 g, 99%). MS (APCI+) [M+H] Ί51.
Etapa 5: Uma mistura de (R)-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- ol (5,8 g, 38,62 mmles) em POCI3 (20 mL) foi refluxada durante 5 minutos. Excesso de POCI3 foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (50 mL). A mistura foi em seguida adicionada a NaHCO3 saturado (200 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (3 χ 100 mL), e as fases orgâni- cas combinadas foram secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila para fornecer (R)-4- cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (3,18 g, 49%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) .08,81 (s, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,86 (m, 3H), 1,47 (m, 3H).
Etaga—6: A uma solução de (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina (2,5 g, 14,8 mmoles) em CHCI3 (60 mL) foi adiciona- do MCPBA (8,30 g, 37,0 mmoles) em três porções. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi resfriada para 0°C e a esta foi adicionado gota a gota Na2S2O3 (10 g) em água (60 mL), seguido por Na2CO3 (6 g) em água (20 mL). A mistura reacional foi agitada durante minutos. A fase aquosa foi extraída com CHCI3 (2 χ 200 mL), e as fases orgânicas combinadas foram concentradas em baixa temperatura (<25°C). O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila - DCM/MeOH (20:1) para fornecer (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[d]pirimidina-óxido (1,45 g, 53%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) .08,66 (s, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
EtaPa 7: u™a solução de (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidina-óxido (1,45 g, 7,85 mmoles) em anidro acético (20 mL) foi aqueci- da para 110°C durante 2 horas. Após resfriar, o excesso de solvente foi re- movido sob vácuo . O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com hexano/acetato de etila (3:1) para fornecer acetato de (5R)-4- cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ila (1,25 g, 70%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) .08,92 (m, 1H), 6,30 - 6,03 (m, 1H), 3,60 - 3,30 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,40 - 2,20 (m, 1H), 2,15 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,8, 2H), 1,38 (d, J = 7,2, 1H). MS (APCI+) [M+H] +227. EtaPa 8: A uma solução de acetato de (5R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H- 20
25
30
ciclopenta[d]pirimidin-7-íla (0 5 η 2 P mmn, »
nado 1-Boc-piperazina (0 9 o 4 8 ' " ^ (1° mL) foi adici°"
para 1ZJJohrs rr- a mistura—« «
com acetato de etila (200 Γ ' " mÍSfUra foi
« nica foi secada Γ Ι!: ÊoT: 7 á9Ua (6X10° mL)- A fase sílica-gel, eluindo J^J^»^
1'20 3H). MS , C,^1:' *» 1H)' 1'49 * 0HX 1,29-
-os foi pUrificada por HPLC Je Ia 3 reSU'tante d°S dÍaStereô-
χ 20 mm, Chiralcel ODH,
minutos) forneceu P^piooaRla,,
S 24%). O segundo pico (TR = 5 6^min T ΓΓ * ^^ (°'144 ^ » míou {ι κ - o,66 minutos) forneceu o 4-UeR 7^7
5-metil-6J-di-hidro-5H-ciclopenta[d]piVimidin-4-il)piperazina ^ ca^
terc-butila (0.172 g, 29%,. MS (APCI+) [M+H] ^f7 0 ^
SiEâ-i·· A uma solução de 4-((5R 7m 7
0,383 mmo,)emTHF(4 mü o η * ^^ (°'144 9.
/ em 1 nr- (4 mL) for adicionado LiOH (3M ? χ Λ .
rr^ni^rrr"-"^=
-- UOK,/K)-7-hidroxi-5-metil-6 7-di-hirtm su ■ ,
4-il)piperazina-1-carboxilato de tem κ η, hldro-5H-c.clopenta[d]pínmjdln_
no, 2 mL) em DCM ^ ^ ^ ^ "" —
f°rneCer dic,oridrat°de
MS (APCI+) [M+H] +235. hidro-SH-ccIopentafdJpirimídin^-ol. Etapa 11: 2-(4-clorofenila)acrilato de metila (1,00 g, 5,09 mmoles) foi adicio- nado como uma solução em 2,5 ml_ de THF a uma solução em agitação de I-PrNH2 (650 uL, 7,63 mmoles) em 10 mL de THF. A reação foi deixada agi- tar em temperatura ambiente durante a noite até a conclusão por análise de LCMS. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 2-(4- clorofenil)-3-(isopropilamino)propanoato de metila (LCMS (APCI+) [M- Boc+Hf 256,1, TR: 1,97 min), que foi redissolvido em 15 mL de DCM em temperatura ambiente. O Boc2O (1,29 mL, 5,59 mmoles) foi adicionado à amina em agitação por meio de pipeta seguido por uma quantidade catalíti- ca (1 mg) de DMAP. A reação foi deixada agitar durante a noite até a con- clusão por análise LCMS e TLC da mistura. A solução foi concentrada em vácuo para fornecer 3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenila) propanoato de metila como um resíduo oleoso (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 256,1, TR: 4,13 minutos) que foi redissolvido em 12,0 mL de THF e 4,0 mL de água. A solução foi tratada com LiOH-H2O (1,07 g, 25,4 mmoles) e deixa- da agitar durante 4 horas até a conclusão por análise de LCMS. A solução foi diluída com água e lavada com éter dietílico (descartada). O aquoso foi tratado com solução de HCI a 1M até pH 2 - 3 e extraído com acetato de etiia diversas vezes. Os orgânicos foram combinados, lavados com salmou- ra, separados, secados sobre MgSO4, filtrados, e concentrados em vácuo para fornecer ácido 3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4- clorofenila)propanoico como um óleo incolor (1,04 g, 60%). LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+242,0.
Etapa 12: A uma solução de dicloridrato de (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-1- il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (41 mg, 0,13 mmol) e ácido 3- (terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenila)propanoico (46 mg, 0,13 mmol) em DCM (10 mL) e trietilamina (1 mL) foi adicionado HBTU (51 mg, 0,13 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente duran- te 1 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila -DCM/MeOH (20:1) para forne- cer 2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metiI-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-1-iI)-3-oxopropil(isopropiI)carbamato de terc-butila (58 mg, 78%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 08,49 (s, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 4H), 5,11 (m, 1H), 3,80 - 3,40 (m, 13H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,14 (m, 3H), 1,03 (m, 3H), 0,68 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] *559. Etapa 13: Tratamento de 2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7- di4iidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin^^
carbamato de terc-butila com HCI (4M em dioxano, 2 mL) em DCM (5 mL) durante 6 horas para fornecer dicloridrato de 2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7- h id róxi-5-meti I-6,7-d i-h id ro-5 H-ciclopenta[^
(isopropilamino)propan-l-ona. 1H RMN (D2O, 400 MHz) 08,36 - 8,35 (m, 1H), 7,36 - 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 - 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,23 - 5,10 (m, 1H), 4,36 - 4,33 (m, 1H), 3,96 - 3,00 (m, 12H), 2,17 - 2,13 (m, 1H), 2,06 - 2,00 (m, 1H), 1,20 - 1,17 (m, 6H), 1,08 - 0,97 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +459.
Exemplo 2
HÕ
Preparação de dicloridrato de (R)-2-amino-3-(4-ciorofenin-1-((S)-4-((5R.7R)- 7-hidróxi-5-metil-6J-di-hidro-5H-ciclopert 1-il)propan-1-ona
Etapa 1: A uma solução de (R)-4-cloro-5-mètil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina (2,5 g, 14,8 mmoles) em CHCI3 (60 mL) foi adiciona- do MCPBA (8,30 g, 37,0 mmoles) em três porções. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi resfriada para 0°C e a esta foi adicionado gota a gota Na2S2O3 (10 g) em água (60 mL), seguido por Na2CO3 (6 g) em água (20 mL). A mistura reacional foi agitada durante minutos. A fase aquosa foi extraída com CHCI3 (2 χ 200 mL), e as fases orgânicas combinadas foram concentradas em baixa temperatura (< 25°C). O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eíuindo com acetato de etila -DCM/MeOH (20:1) para fornecer (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-óxido (1,45 g, 53%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) .58,66 (s, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2: Uma solução de (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-óxido (1,45 g, 7,85 mmoles) em anidro acético (20 mL) foi aquecida para 110°C durante 2 horas. Após resfriar, o excesso de solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluíndo com hexano/acetato de etila (3:1) para fornecer acetato de (5R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ila (1,25 g, 70%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) <58,92 (m, 1H), 6,30 - 6,03 (m, 1H), 3,60 - 3,30 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,40 - 2,20 (m, 1H), 2,15 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,8, 2H), 1,38 (d, J = 7,2, 1H). MS (APCI+) [M+H] +227. Etapa 3: A uma solução de acetato de (5R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidÍn-7-ila (0,75 g, 3,3 mmoles) em NMP (10 mL) foi adicio- nado 3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (1,0 g, 5,0 mmoles). A mistura foi aquecida para 125°C durante 60 horas. Após resfriar, a mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com água (6 χ 100 mL). A fase orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi purificado por croma- tografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila para fornecer 4-((5R)-7- ac^tóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]
1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,775 g, 60%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) .68,6.0 - 8,59 (d, 1H), 6,07-5,89 (m, 1H), 4,73-4,60 (m, 1H), 4,30 - 3,80 (m, 3H), 3,60 - 3,35 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,02 (br, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,35-1,60 (m, 5H), 1,49 (s, 9H), 1,32 - 1,20 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +391. A mistura resultante de diastereômeros foi purificada por separação quiral por HPLC (Coluna Chiralcel ODH, 250 χ 20 mm, 15 mL/min, hexano/EtOH 50:50). O primeiro pico (TR = 3,864 minutos) forneceu 4-((5R,7R)-7-acetóxi-5-metil~ 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]piri^ de
(S)-terc-butila (0,281 g, 36%) e o segundo pico (TR = 5,064 minutos) forne- ceu (S)- 4-((5R,7S)-7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,389 g, 50%). Etapa 4: A uma solução do 4-((5R,7R)-7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- cicIopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxiIato de (S)-terc-butila (0,281 g, 0,72 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado LiOH (3M, 2 mL). A mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas e em seguida ex- tinguida com HCI a 2 N (3 mL). O solvente foi removido e o resíduo foi purifi- cado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila para for- necer 4-((5R7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)- 3-metílpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,206 g, 82%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 58,52 (s, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,76 (br, 1H), 4,30 - 3,80 (m, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,03 (br, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,30 - 1,10 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +349.
Etapa 5: A uma solução do 4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,106 g, 0,304 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado HCI (4M em dioxano, 4 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido para fornecer dicloridrato de (5R,7R)-5-metiI-4-((S)-2- metilpiperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (0,098 g, 99%). MS (APCI+) [M+H] +249.
Etapa 6: A uma solução do dicloridrato de (5R,7R)-5-metil-4-((S)-2- metilpiperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (33 mg, 0,10 mmol) e ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-clorofenila)propanoÍco (31 mg, 0,10 mmol) em DCM (5 mL) e trietilamina (1 mL) foi adicionado HBTU (39 mg, 0,1 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com DCM/MeOH (20:1) para fornecer (R)-3-(4-clorofenil)- 1-((S)-4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metÍI-6J-dÍ-hidro-5H-ciclopenta[d]pírim
3-metilpiperazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butila (45 mg, 83%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) .08,53 (s, 1H), 7,25-7,10 (m, 4H), 5,60 - 5,30 (m, 1H), 5,20 - 4,60 (m, 3H), 4,50 - 4,00 (m, 2H), 3,90 - 3,60 (m, 4H), 3,58-2,90 (m, 3H), 2,17 (m, 1H), 1,46-1,30 (m, 9H), 1,28 - 0,90 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +531.
Etapa 7: Tratamento de (R)-3-(4-clorofenil)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-hidróxi-5- metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-i oxopropan-2-iIcarbamato de terc-butila com HCI (4M em dioxano, 2 mL) em DCM (5 mL) durante 6 horas forneceu o dicloridrato de (R)-2-amino-3-(4- clorofenil)-1-((S)-4-((5RJR)-7-hidróxi-5-metil-6J-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona. 1H RMN (D2O, 400 MHz) .08,53-8,40 (m, 1H), 7,40 - 7,10 (m, 4H), 5,35-5,30 (m, 1H), 4,05 - 3,95 (m, 1h), 3,70 - 3,40 (m, 5H), 3,20 - 2,90 (m, 4H), 2,40 - 2,20 (m, 2H), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,20-0,95 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +431. Exemplo 3
Preparação de dicloridrato de (R)-2-amino-3-(4-cloro-3-fluorofenilV1-((SM- (Y5RJRV7-hidróxi-5-metil-6J-di-hidro-5H^ metilpiperazin-1-il)propan-1-ona
Etapa 1: A uma solução de (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina (2,5 g, 14,8 mmoles) em CHCI3 (60 mL) foi adiciona- do MCPBA (8,30 g, 37,0 mmoles) em três porções. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi resfriada para O0C e a esta foi adicionado gota a gota Na2S2O3 (10 g) em água (60 mL), seguido por Na2CO3 (6 g) em água (20 mL). A mistura reacional foi agitada durante minutos. A fase aquosa foi extraída com CHCI3 (2 χ 200 mL), e as fases orgânicas combinadas foram concentradas em baixa temperatura (<25°C). O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila - DCM/MeOH (20:1) para fornecer (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[d]pirimidina-óxido (1,45 g, 53%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 08,66 (s, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2: Uma solução de (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-óxido (1,45 g, 7,85 mmoles) em anidro acético (20 mL) foi aquecida para 110°C durante 2 horas. Após resfriar, o excesso de
HO solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com hexano/acetato de etila (3:1) para fornecer acetato de (5RM-cloro-5-metil-67-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ila (1,25 g, 70%). 1H RMN (CDCI3f 400 MHz) 08,92 (m, 1H), 6,30 - 6,03 (m, 1H), 3,60 - 3,30 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,40 - 2,20 (m, 1H), 2,15 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,8, 2H), 1,38 (d, J = 7,2, 1H). MS (APCI+) [M+H] +227. Etapa 3: A uma solução de acetato de (5R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-7-ila (0,75 g, 3,3 mmoles) em NMP (10 mL) foi adicio- nado 3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (1,0 g, 5,0 mmoles). A mistura foi aquecida para 125°C durante 60 horas. Após resfriar, a mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com água (6 χ 100 mL). A fase orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi purificado por croma- tografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila para fornecer 4-((5R)-7- acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-cic!openta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina- 1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,775 g, 60%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 08,60 - 8,59 (d, 1H), 6,07-5,89 (m, 1H), 4,73-4,60 (m, 1H), 4,30 - 3,80 (m, 3H), 3,60 - 3,35 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,02 (br, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,35-1,60 (m, 5H), 1,49 (s, 9H), 1,32 - 1,20 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +391. A mistura resultante de diastereômeros foi purificada por separação quiral por HPLC (Coluna Chiralcel ODHt 250 χ 20 mm, 15 mL/min, hexano/EtOH 50:50). O primeiro pico (TR = 3,864 minutos) forneceu 4-((5R,7R)-7-açetóxi-5-metil- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidÍn-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,281 g, 36%) e o segundo pico (TR = 5,064 minutos) forne- ceu (S)- 4-((5R,7S)-7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,389 g, 50%). Tratamento do 4-((5R,7R)-7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3- metilpiperazina-1-carboxiIato de (S)-terc-butÍla com HCI em dioxano (4M, 2ml) forneceu o dicloridrato de (5R,7R)-5-metil-4-((S)-2-metflpiperazin-1-il)- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol em rendimento quantitativa. Etapa 4: A uma solução de dicloridrato de (5R,7R)-5-metil-4-((S)-2- metilpiperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (33 mg, 0,10 mmol) e ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-cloro-3-fluorofenila)propanoico (33 mg, 0,10 mmol) em DCM (5 m!_) e trietilamina (1 mL) foi adicionado HB- TU (39 mg, 0,1 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 1 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromato- grafia de sílica-gel, eluindo com DCM/MeOH (20:1) para fornecer (R)-3-(4- - 5 cloro-3-fluorofenil)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-
ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato
de terc-butila (44 mg, 78%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δδ,53 (s, 1H), 7,31 - 6,88 (m, 3H), 5,60 - 5,30 (m, 1H), 5,13 (m, 3H), 4,90 - 4,70 (m, 2H), 4,60 - 4,00 (m, 2H), 3,90 - 2,85 (m, 7H), 2,19 (m, 1H), 1,40 (m, 9H), 1,28 - 0,98 (m, 6H). MS (APCÍ+) [M+H] +549.
Etapa 5: Tratamento de (R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((S)-4-((5R,7R)-7- hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H~cicto^
il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butila com HCI (4M em dioxano, 2 mL) em DCM (5 mL) durante 6 horas forneceu dicloridrato de (R)-2-amino-3-(4- cloro-3-fluorofenil)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo- penta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpÍperazin-1 -il)propan-1 -ona. 1H RMN (D2O, 400 MHz) 08,51 - 8,40 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,08 - 7,08 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,95 - 6,93 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 5,36 - 5,32 (m, 1H), 4,18 - 3,98 (m, 2H), 3,75 - 3,50 (m, 5H), 3,20 - 2,97 (m, 4H), 2,60 - 2,50 (m, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 2,05-1,98 (m, 1H),1,14-1,12 (d, J = 6,4 Hz1 3H), 0,98 - 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (APCI+) [M+H] +449. Exemplo 4
MeO
Preparação de dicloridrato de (RV2-amino-3-(4-cloro-3-fluorofenin-1-((SV4~ ((5R7RV7-metóxi-5-metil-67-di-hidro-5H-ciclQPentardlPÍrimidin-4-i metilpjperazin-1 -ihpropan-1 -ona
Etapa 1: 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (2,11 ml, 16,8 mmoles) foi adicionada a a O0C solução de metila 2-(terc-butoxicarbonil)-2-(dimetoxifosforil)-acetato
C1 # 107
(5,00 g, 16,8 mmoles) em DCM (70 mL). A mistura reacional foi agitada a O0C durante 30 minutos. Em seguida uma solução de 4-cloro-3- fluorobenzaldeído (2,67 g, 16,8 mmoles) em DCM (10 mL) foi adicionado por seringa. A mistura reacional foi agitada durante 10 minutos, em seguida a- quecida até a temperatura ambiente e agitada durante mais 1 hora. H2O foi em seguida adicionado, e a mistura foi extraída com DCM. Os extratos com- binados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados. Os sólidos re- sultantes foram recristalizados de IPA para fornecer 2-(terc-butoxicarboniI)- 3-(4-cloro-3-fluorofenila)acriiato de (Z)-metila (3,76 g, 67,8% de rendimento) como um pó branco (2 colheitas). LCMS (APCI ) m/z 328 [M-H]".
Etapa 2: 2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-cloro-3-fluorofenila)acrilato de (Z)-metila (200 mg) e aproximadamente Rh-(R,R)-[Et-DuPhos(COD)]OTf (4 mg) em 1:1 MeOH:EtOAc (3 mL; desgaseificado 1 hora com N2 antes do uso) foi dissolvido em 8 tubos de reação Argonaut Endeavor®. As misturas reacio- nais foram colocadas no Endeavor® sob 2,81 kg/cm2 de H2 e agitada duran- te 12 horas em temperatura ambiente. Todas as misturas reacionais foram em seguida combinadas e concentradas para fornecer 2-(terc- butoxicarbonil)-3-(4-cloro-3-fluorofenila)propanoato de (R)-metila (1,52 g, 94,4% de rendimento) como um sólido amarelo-pálido, que foi utilizado sem
outra purificação na etapa seguinte.
Etapa 3: LiOH-H2O (0,6246 g, 14,88 mmoles) foi adicionado a uma solução
de 2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-cloro-3-fluorofeniÍa)propanoato de (R)-metila
(1,646 g, 4,961 mmoles) em 1:1 THF:H2O (26 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, após o que ela foi diluída com H2O e lavada com EtOAc. A camada aquosa foi em seguida acidificada com KHSO4 sólido e extraído com DCM. Os extratos combinados foram se- cados (Na2SO4), filtrada, concentrada, e em seguida novamente concentra- da a partir de DCM/hexanos para fornecer ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonil)- 3-(4-cloro-3-fluorofenil)-propanoico (1,31 g, 83,10% de rendimento) como
um pó branco. LCMS (APCI) m/z 316 [M-H]-.
Etapa 4: A uma solução de (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina (2,5 g, 14,8 mmoles) em CHCI3 (60 mL) foi adiciona- r ν
108
do MCPBA (8,30 g, 37,0 mmoles) em três porções. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi resfriada para 0°C e a esta foi adicionado gota a gota Na2S2O3 (10 g) em água (60 mL), seguido por Na2CO3 (6 g) em água (20 mL). A mistura reacional foi agitada durante 20 minutos. A fase aquosa foi extraída com CHCI3 (2 χ 200 mL), e as fases orgânicas combinadas foram concentradas em baixa temperatura (< 25 °C). O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila -DCM/MeOH (20:1) para fornecer (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-óxido (1,45 g, 53%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 58,66 (s, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz1 3H).
Etapa 5: Uma solução de (R)^-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-óxido (1,45 g, 7,85 mmoles) em anidro acético (20 mL) foi aquecida para 110°C durante 2 horas. Após resfriar, o excesso de solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com hexano/acetato de etila (3:1) para fornecer acetato
de (5R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ila (1,25 g,
70%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) .08,92 (m, 1H), 6,30 - 6,03 (m, 1H), 3,60 - 3,30 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,40 - 2,20 (m, 1H), 2,15 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,8, 2H), 1,38 (d, J = 7,2, 1H). MS (APCI+) [M+H] +227. Etapa 6: A uma solução de acetato de (5R)-4-cloro-5-meti!-6,7-di-hidro-5H- cÍclopenta[d]pirimidin-7-ila (0,75 g, 3,3 mmoles) em NMP (10 mL) foi adicio- nado 3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (1,0 g, 5,0 mmoles). A mistura foi aquecida para 125°C durante 60 horas. Após resfriar, a mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com água (6 χ 100 mL). A fase orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi purificado por croma- tografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila para fornecer 4-((5R)-7-
acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazi
1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,775 g, 60%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 58,60 - 8,59 (d, 1H), 6,07-5,89 (m, 1H), 4,73-4,60 (m, 1H), 4,30 - 3,80 (m, 3H), 3,60 - 3,35 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,02 (br, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,35-1,60 (m, 5H), 1,49 (s, 9H), 1,32 - 1,20 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +391. A mistura * 109
resultante de diastereômeros foi purificada por separação quiral por HPLC (Coluna Chiralcel ODH, 250 χ 20 mm, 15 mL/min, hexano/EtOH 50:50). O primeiro pico (TR = 3,864 minutos) forneceu 4-((5R,7R)-7-acetóxi-5-metil-
6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de
(S)-terc-butila (0,281 g, 36%) e o segundo pico (TR = 5,064 minutos) forne- ceu (S)- 4-((5R,7S)-7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-
il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,389 g, 50%).
Etapa 7: A uma solução de 4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-
ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila
(0,098 g, 0,28 mmol) em THF (10 mL) foram adicionados NaH (60%, 50 mg, 1,25 mmol) e Mel (0,08 mL, 1,28 mmol). A mistura foi agitada em temperatu- ra ambiente durante a noite. A solução foi removida e o resíduo foi purifica- do por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila para fornecer
4-((5R,7R)-7-metóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-
metilpiperazina-1 -carboxilato de (S)-terc-butila (0,056 g, 55%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) <58,56 (s, 1H), 4,66 (m, 2H), 4,30 - 3,80 (m, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,54-2,90 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,24 (d, J = 12,4 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 7,2 Hz, 3H). MS (APCI+) [M+H] +363. Etapa 8: Tratamento de 4-((5R,7R)-7-metóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-
ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila
com HCI (4M em dioxano, 4 mL) em DCM (20 mL) durante 10 horas forne- ceu dicloridrato de (5R,7R)-7-metóxi-5-metil-4-((S)-2-metilpiperazin-1-il)-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina. MS (APCI+) [M+H] +263. Etapa 9: A uma solução de dicloridrato de (5R,7R)-7-metóxi-5-metil-4-((S)-2- metilpiperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (52 mg, 0,16 mmol) e ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-cloro-3-fluorofenila)propanoico
(49 mg, 0,16 mmol) em DCM (20 mL) e trietilamina (2 mL) foi adicionado HBTU (59 mg, 0,16 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por croma- tografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila para fornecer (R)-3-(4-
cloro-3-fluorofenil)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-metóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato 10
15
de terc-butila (70 mg, 80%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 88,57 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,05-6,90 (m, 2H), 5,40 - 5,05 (m. 1H), 4,90 - 4,30 (m, 4H), 4,10 - 3,60 (m, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,53-2,82 (m, 4H), 2,26 (m, 1H), 2,00 (m, 1H). 1,42 (m, 9H), 1,30 -1,00 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +563.
Etapa 10: Tratamento de (R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-
metóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-
il)-1 -oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butila com HCI (4M em dioxano, 2 mL) em DCM (10 mL) durante 10 horas forneceu dicloridrato de (R)-2-amino-3-
(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-metóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-
ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona. 1H RMN (D2O,
400 MHz) 58,51 - 8,40 (m, 1H), 7,29-7,21 (m, 1H), 7,10 - 7,00 (m, 1H), 6,98 - 6 90 (m, 1H), 5,15 - 5,02 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,70 - 4,67 (m, 1H), 4,08- 3 98 (m, 2H), 3,75 - 3,50 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,20 - 2,97 (m. 4H), 2,60 - 2,50 (m, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 2,10 - 2,01 (m, 1H). 1,25-0,95 (m, 6H). MS
(APCI+) [M+H] +463. Exemplo 5
20
2HCI
25
Prpparanao de Hinlnridrato de (R)-^-amino-2-<4-rlorofenÍI)-1-(4-((5R,7R)-7- hiHr^i-5-metil-R7-Hi-hidro-5H-HnlnpfintardlPÍrimidin-4-il)piperazin-1-
il)propan-1-ona
Etapa -ι; a um frasco de base redonda de 1 L foram adicionados (R)-(+)- Pulegone (76,12 g, 0,5 mmol), NaHCOS anidroso (12,5 g) e éter anidroso (500 mL). A mistura reacional foi resfriada com banho de gelo sob nitrogê- nio. O bromo (25,62 mL, 0,5 mmol) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos. A mistura foi filtrada e cuidadosamente adicionada a NaOEt (21%, 412 mL 1,11 mmol) em um banho gelado. A mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente durante a noite e em seguida 1 L de HCI a 5% e 300 mL de éter foram adicionados. A fase aquosa foi extraída com éter (2 χ 300 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água, secada e concentrada. O resíduo foi adicionado a uma solução aquecida de cloridrato de semicarba- zida (37,5 g) e NaOAc (37,5 g) em água (300 mL), e em seguida etanol em ebulição (300 mL) foi adicionado para fornecer uma solução clara. A mistura foi refluxada durante 2,5 horas e em seguida agitada em temperatura ambi- ente durante a noite. A mistura foi tratada com 1 L de água e 300 mL de é- ter. A fase aquosa foi extraída com éter (2 χ 300 mL). A fase orgânica com- binada foi lavada com água, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por destilação a vácuo (73-76°C a 0,8 mm Hg) para fornecer 2-metil-5- 0 (propan-2-ilideno)ciclopentanocarboxilato de (2R)-etila (63 g, 64%). 1H RMN
(CDCI3, 400 MHz) <54,13 (m, 2H), 3,38 (d, J = 16 Hz, 0,5H), 2,93 (m, 0,5H), 2,50 - 2,17 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,23 (m, 6H), 1,05 (m, 6H).
Etapa 2: 2-metil-5-(propan-2-ilideno)ciclopentanocarboxilato de (2R)-etila (24
g, 0,122 mol) em acetato de etila (100 mL) foi resfriada para -68°C com gelo seco/isopropanol. Oxigênio ozonizado (5-7 ftV de O2) foi borbulhado atra- vés da solução durante 3,5 horas. A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio em temperatura ambiente até a cor desaparecer. O acetato de etila foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em 150 mL de ácido acético e resfriado por água gelada, e pó de zinco (45 g) foi adicionado. A solução foi agitada durante 30 minutos e em seguida filtrada. O filtrado foi neutralizado com NaOH a 2 N (1,3 L) e NaHCO3-Afase aquosa foi extraída com éter (3 χ 200 mL). A fase orgânica foi combinada, lavada com água, secada e concentrada para fornecer 2-metil-5-oxociclopentanocarboxilato de (2R)-etila (20 g, 96%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) .54,21 (m, 2H), 2,77 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,50 - 2,10 (m, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 1,23 (m, 3H).
Etapa 3; a uma solução de uma mistura de 2-metil-5- oxociclopentanocarboxilato de (2R)-etila (20 g, 117,5 mmoles) e tioureia (9,2 g, 120,9 mmoles) em etanol (100 mL) foi adicionado KOH (8,3 g, 147,9 mmoles) em água (60 mL). A mistura foi refluxada durante 10 horas. Após resfriar, o solvente foi removido e o resíduo foi neutralizado com HCI con- centrado (12 mL) a O0C e em seguida extraído com DCM (3 χ 150 mL). O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica- gel, eluindo com hexano/acetato de etila (2:1) para fornecer (R)-2-mercapto- 5_metil-6I7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (12 g, 56%). MS (APCI+)
[Μ+Η]Ί83.
Etapa 4: A uma suspensão de (R)-2-mercapto-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (12 g, 65,8 mmoles) em água destilada (100 mL) foi adicionado Níquel Raney (15 g) e NH4OH (20 mL). A mistura foi refluxada durante 3 horas em seguida filtrada, e o filtrado foi concentrado para forne- cer (R)-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirÍmidin-4-ol (9,89 g, 99%). MS (APCI+) [M+H] +151.
Etapa 5: Uma mistura de (R)-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- ol (5,8 g, 38,62 mmoles) em POCl3 (20 mL) foi refluxada durante 5 minutos. O excesso de POCI3 foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (50 mL). A mistura foi em seguida adicionada a NaHC03 saturado (200 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (3 χ 100 mL), e as fases or- gânicas combinadas foram secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila para fornecer
(R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (3,18 g, 49%). 1H
RMN (CDCi3, 400 MHz) 58,81 <s, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,86 (m, 3H), 1,47 (m, 3H).
Etapa 6: A uma solução de (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina (2,5 g, 14,8 mmoles) em CHCI3 (60 mL) foi adiciona- do MCPBA (8,30 g, 37,0 mmoles) em três porções. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi resfriada para 0°C e a esta foi adicionado gota a gota Na2S2O3 (10 g) em água (60 mL), seguido por Na2CO3 (6 g) em água (20 mL). A mistura reacional foi agitada durante minutos. A fase aquosa foi extraída com CHCl3 (2 χ 200 mL), e as fases orgânicas combinadas foram concentradas em baixa temperatura (< 25°C). O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila - DCM/MeOH (20:1) para fornecer (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[d]pirimidÍna-óxido (1,45 g, 53%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) J58.ee (s, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3Η).
Etapa 7: Uma solução de (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidina-óxido (1,45 g, 7,85 mmoles) em anidro acético (20 mL) foi aqueci- da para 110°C durante 2 horas. Após resfriar, o excesso de solvente foi re- movido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com hexano/acetato de etila (3:1) para fornecer acetato de (5R)-4-
cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidÍn-7-iIa (1,25 g, 70%). 1H
RMN (CDCI3l 400 MHz) $8,92 (m, 1H), 6,30 - 6,03 (m, 1H), 3,60 - 3,30 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,40 - 2,20 (m, 1H), 2,15 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,8, 2H), 1,38 (d, J = 7,2, 1H). MS (APCI+) [M+H] +227. Etapa 8: A uma solução de acetato de (5R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimÍdin-7-ila (0,5 g, 2,2 mmoles) em NMP (10 mL) foi adicio- nado 1-Boc-piperazina (0,9 g, 4,8 mmoles). A mistura reacionaí foi aquecida para 110°C durante 12 horas. Após resfriar, a mistura reacionaí foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com água (6 χ 100 mL). A fase orgâ- nica foi secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila para fornecer 4-((5R)-7-acetóxi-5-
metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[^ de
terc-butila (0,6 g, 72%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) $8,60 (d, 1H), 6,05-5,90 (m, 1H), 3,80 - 3,30 (m, 9H), 2,84 (m, 1H), 2,20- (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,29- 1,20 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +377. A mistura resultante dos diastereô- meros foi purificada por HPLC de separação quiral (Coluna Chiralcel ODH, 250 χ 20 mm, hexano/EtOH 60:40, 21 mL/min). O primeiro pico (TR = 3,73
minutos) forneceu o 4-((5R)7R)-7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,144 g, 24%). O se- gundo pico (TR = 5,66 minutos) forneceu o 4-((5R,7S)-7-acetóxi-5-metil-6,7-
di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
(0,172 g, 29%). MS (APCI+) [M+H] +377.
Etapa 9: A uma solução de 4-((5R,7R)-7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,144 g,
0,383 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado LiOH (3M, 2 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas e em seguida extinguida com HCI a 2 N (3 mL). O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila para fornecer 4-
((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-
i!)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (89 mg, 70%). %). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 58,52 (s, 1H), 5,48 (br, 1H), 5,14 (m, 1H), 3,82 - 3,40 (m, 9H), 2,20 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (APCH) [M+H] +335.
Etapa 10: 4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-
4-il)piperazina-1 -carboxilato de terc-butila foi tratado com HCI (4M em dioxa- no, 2 mL) em DCM (5 mL) durante 6 horas para fornecer dicloridrato de
(5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidín-7-ol.
MS (APCI+) [M+H] +235.
Etapa 11: 2,4-dimetoxibenzilcarbamato de terc-butila (3,96 g, 14,8 mmoles) foi dissolvido em THF (74 mL) e resfriado para -78°C. A solução foi tratada com butil lítio (7,44 mL, 16,3 mmoles) gota a gota durante um período de cinco minutos para fornecer uma solução amarelo-pálido. A solução foi dei- xada agitar durante 15 minutos antes do cloro(metóxi)metano (1,35 mL, 17,8 mmoles) foi adicionado gota a gota (puro). A reação foi agitada a -78°C du- rante 10 minutos, em seguida deixada aquecer lentamente para a tempera- tura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada em vácuo para for- necer um gel amarelo que foi dividido entre solução de NH4CI meio saturada e éter. A camada aquosa foi extraída uma vez, e os orgânicos foram combi- nados. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida salmoura, se- parada, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada em vácuo. 1H RMN sustenta o 2,4-dimetoxibenzil(metoximetil)carbamato de terc-butila quase puro (>90%) desejado (4,81 g, 104% de rendimento) como um óleo amare- lo-pálido que foi utilizado sem purificação.
Etapa 12: (R)-4-benzil-3-(2-(4-clorofenila)acetil)oxazolidin-2-ona (3,00 g,
9,10 mmoles) foi dissolvido em DCM (91 mL) e resfriado para -78°C. A 1 M de solução de tolueno a 1 M de TiCI4 (11,4 mL, 11,4 mmoles) foi adicionada a solução seguida por DlEA (1,66 mL, 9,55 mmoles) para fornecer uma rea- ção púrpura escura. Esta foi deixada agitar durante 15 minutos antes do 2,4- dimetoxibenzil(metoximetil)carbamato de terc-butila (3,40 g, 10,9 mmoles) foi adicionado como uma solução em DCM (10 ml_) gota a gota. A reação foi deixada agitar durante 15 minutos a -78°C, em seguida deixada aquecer para -18°C em um banho de salmoura-gelo durante uma hora. Esta reação foi deixada aquecer lentamente para 0°C durante um período de 2,5 horas. A reação foi em seguida extinguida com com a adição de solução de NH4CI saturada (100 mL). As camadas foram separadas, e as camadas orgânicas foram extraídas uma vez com DCM. As camadas orgânicas combinadas fo- ram secadas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas em vácuo para forne- cer um óleo amarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia (silica gel eluída com 4:1 hexanos:etila acetato) para fornecer o material puro como um óleo incolor 2,4-dimetoxibenzil((S)-3-((R)-4-benzil-2-oxooxazolidin-3-iI)-2- (4-clorofenil)-3-oxopropil)carbamato de terc-butila (4,07 g, 73,5% de rendi- mento). Este 2J4-dimetoxibenzil((S)-3-((R)-4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(4- clorofenil)-3-oxopropil)carbamato de terc-butila (680 mg, 1,12 mmol) foi dis- solvido em DCM (10,6 mL) e água (560 uL; 19:1 DCM:água) em temperatura ambiente. A solução foi tratada com DDQ (380 mg, 1,67 mmol), e a reação foi deixada agitar durante um dia para fornecer conclusão da reação por TLC e análise de LCMS. A reação foi diluída com DCM e lavada duas vezes com solução de NaHCO3 meio saturada. A camada orgânica foi secada so- bre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer um óleo amare- lo-laranja. O resíduo foi purificado por cromatografia (silica gel eluída com 9:1 hexanos:etila acetato) para fornecer uma mistura do sub-produto de al- deído e (S)-3-((R)-4-benzil-2-oxooxazoiidin-3-il)-2-(4-clorofenil)-3-oxopropil- carbamato de terc-butila (não separável) como um óleo amarelo-pálido (729 mg massa combinada). LC/MS (APCI+) m/z 359,1 [M-BOC+H]+.
Etapa 13: a 35% H2O2 (0,240 mL, 2,91 mmoles) foram adicionados a uma solução de LiOH-H2O (0,0978 g, 2,33 mmoles) em 2:1 THF:H20 (33 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 35 minutos, e em seguida resfriada para 0°C. Uma solução contendo uma mistura de
(S)-3-((R)-4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(4-clorofenil)-3-oxopropilcarbamato
de terc-butila (0,535 g, 1,17 mmol) e 2,4-dimetoxibenzaldeído (0,194 g, 1,17 mmol) em THF (7 mL) foi adicionada gota a gota por funil de adição. O ba- nho gelado foi deixado lentamente aquecer, e a mistura reacional foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada para O0C, e Na2SO3 a 2 N de HCI (7 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 5 minutos, e em seguida aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 20 minutos. A mistura reacional foi em seguida transferida para um funil separador e lavada com éter (3 X). A camada aquosa foi acidificada com KHSO4(S), e a mistura foi extraída com DCM (2 X). Os extratos combi- nados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados para fornecer áci- do (S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorofenila)propanoico (0,329 g, 94,2% de rendimento) como um resíduo branco. LC/MS (APCI+) m/z 200 [M-BOC+Hf.
Etapa 14: HCI/dioxano a 4M (5,49 ml, 22,0 mmoles) foi adicionado a uma solução de ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorofenila)propa- noico (0,329 g, 1,10 mmol) em 2:1 dioxano:DCM (10 mL). A mistura reacio- nal foi agitada em temperatura ambiente durante a noite (16 horas), após o que ela foi concentrada para 1/3 do volume. A mistura turva resultante foi diluída com éter, e a mistura foi concentrada novamente para 1/3 do volume. A mistura foi diluída novamente com éter (20 mL), e os sólidos foram isola- dos por filtração por meio de um funil de frita médio com pressão de nitro- gênio, enxaguados com éter (5 X 10mL), secados sob pressão de nitrogê- nio, e secados em vácuo para fornecer cloridrato de ácido (S)-3-amÍno-2-(4- clorofenila)propanoico (0,199 g, 76,8% de rendimento) como um pó branco. HPLC >99 % área pura. LC/MS (APCI+) m/z 200.
Etapa 15: Boc20 (0,368 g, 1,69 mmol) foi adicionado a uma solução de clo- ridrato de ácido (S)-3-amino-2-(4-clorofenila)propanoico (0,199 g, 0,843 mmol) e penta-hidrato de hidróxido de tetrametilamônio (0,382 g, 2,11 mmo- les) em 10:1 MeCN:H20 (7,7 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente (12 horas), após o que o MeCN foi removido em um evaporador rotatório. A mistura foi diluída com água e lavada com éter (2 X). A camada aquosa foi acidificada com KHSO4(S), a mistura foi ex- traída com DCM, e os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtra- dos, e concentrados para fornecer ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2- (4-clorofenila)propanoico (0,229 g, 90,6% de rendimento) como uma espu- ma. HPLC >99 %área pura. LC/MS (APCI+) m/z 200 [M-BOC+H]+. Etapa 16: A uma solução de dicloridrato de (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-1- il)-6,7»di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (88 mg, 0,29 mmol) e ácido (S)- 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorofenila)propanoico (86 mg, 0,29 mmol) em DCM (10 mL) e di-isopropiletilamina (0,22 mL, 1,3 mmol) foi adicionado HBTU (110 mg, 0,29 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com água (6x50ml). A fase orgânica foi secada e concentrada para fornecer (S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7- hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin^-il)pi oxopropilcarbamato de terc-butila (116 mg, 78%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) .58,51 (s, 1H), 7,34-7,20 (m, 4H), 5,15-5,09 (m, 2H), 4,15-4,05 (m, 1H), 3,87- 3,85 (m, 2H), 3,78-3,38 (m, 7H), 3,22 - 3,19 (m, 1H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 1,14-1,12 (d, J = 7,2 Hz, 3H). MS (APCI+) [M+H] +516.
Etapa 17: Tratamento de (S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3- oxopropilcarbamato de terc-butila com HCI (4M em dioxano, 2 mL) em DCM (5 mL) durante 6 horas para fornecer dicloridrato de (S)-3-amino-2-(4- clorofeni|)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hÍdro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona . 1H RMN (D2O1 400 MHz) .08,38 (s, 1H), 7,37-7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23-7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,29-5,25 (m, 1H), 4,64 (s, 9H), 4,31 -4,28 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,88- 3,79 (m, 2H), 3,70 - 3,20 (m, 10H), 2,23-2,17 (m, 1H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,22 -1,20 (m, 2H), 0,98 - 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H). MS (APCI+) [M+H] +416.
Os seguintes compostos foram também preparados de acordo com os métodos ascima descritos, a menos que de outro modo estabeleci- do.
30 Exemplo 6
HO
(R)-2-amino-3-(4-clorofeniÍV1-((rS)^-f'fS)-7-hidróxi-6T-di-hidro-5H-
ciclopentardlpirimidin-4-^^
1H RMN (D2O1 400 ΜΗζδ8,60 - 8,40 (m, 1H), 7,40 - 7,10 (m, 4H), 5,25 - 5,10 (m, 1H), 4,00 - 2,90 (m, 14H), 2,52 - 2,40 (m, 1H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,20 - 1,10 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +416. Exemplo 7
HO
(R)-2-amino-3-(4-cloro-3-fluorofenilV1-rfSM-((S)-7-hidróxi-6.7-dÍ-hidro-5H- cic!opentard1pirimidin-4-i^
1H RMN (D2Oj 400 MHzô8,55 - 8,40 (m, 1H), 7,40 - 7,10 (m, 3H), 5,25 - 5,10 (m, 1H), 4,00-2,90 (m, 14H), 2,52-2,40 (m, 1H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,20- 1,10 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +434. Exemplo 8
HO
(2R)-2-amino-3-M-clorO"3-fíuorofenih-1-(,(3SM-((5RV7-hidróxi-5-metil-6I7-di-
hidro-5H-ciclopentafd1pirimidin-4-ilV3-metiÍDÍperazin-1^
1H RMN (D2O, 400 MHz) .58,52 - 8,50 (m, 1H), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,16 - 7,00 (m, 2Η), 5,15-5,10 (m, 1Η), 4,22 - 4,10 (m, 1Η), 3,90 - 3,00 (m, 9Η), 2,49- 2,30 (m 2Η), 1,60 - 1,50 (m, 1Η), 1,18 - 0,95 (m, 6Η). MS (APCI+) [Μ+Η] +448.
Exemplo 9
HO
(2RV2-arnino-3-(4-clorofenilV1-(4-(7-hidróxi-6.7-di-hidro-5H-
ciclopentaíd1pirimidin-4-inpiperazin-1-il)propan-1-ona.
1H RMN (D2O, 400 ΜΗζδ8,44 (s, 1H), 7,31 - 7,10 (m, 4H), 5,20 - 5,16 (m,
1H), 4,00 - 3,90 (m, 1H), 3,82 - 2,90 (m, 12H), 2,60 - 2,50 (m, 1H), 1,90 -
1,80 (m, 1H), 1,17-1,10 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +402.
Exemplo 10
HO
(R)-2-amino-1-(4-f"(5R.7RV7-hidróxi-5-metil-6.7-di-hidro-5H- ciclopentardbirimidin-4^
1H RMN (D2O, 400 MHz) 08,44 (s, 1H), 7,17-7,10 (m, 2H), 6,90 - 6,80 (m, 2H), 5,31 -5,26 (m, 1H), 4,15-4,05 (mf 1H), 3,80 - 2,90 (m, 11H), 2,68 (s, 3H), 2,26 - 2,20 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,04 - 1,00 (m, 3H). MS (AP- CI+) [M+H] +412. Exemplo 11
o
N
N 2-(4-clorofenil)-1-f(SH-(ÍR)-7-h^
4-il)-3-metilpiperazin-1-i^
1H RMN (D2O1 400 ΜΗζδ8,40 - 8,25 (m, 1H), 7,45 - 7,10 (m, 4H), 5,25 - 5,10 (m, 1H), 4,40 - 4,19 (m, 1H), 3,80-2,80 (m, 12H), 2,55-2,40 (m, 1H), 1,85- 1,70 (m, 1H), 1,22 -1,10 (m, 9H). MS (APC!+) [M+H] +458. Exemplo 12
Y
Preparação de dicloridrato de ?-í4-clorofsnin-l.M-(7-hidróyi-e 7-Hi-hM^u ciclopentafdlpirimidin^-iQpipera^n-l-in-S-risonrnpibmino^ron^.·,.,,^ EtaeaJL: A uma solução do metila 2-oxociclopentanocarboxilato (40 g, 281 mmoles) e tioureia (21 g, 281 mmoles) em etanol (200 ml) foi adicionado KOH (20 g, 356 mmoles) em água (120 ml). A mistura foi refluxada durante 12 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi saciado com HCI concen- trado (25 mL). O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado para for- necer o 2-mercapto-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (12,5 g, 26%)
MS (APCI+) [M+H] +168.
Bifia-2: A uma solução de 2-mercapto-6,7-di-hidro-5H-
ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (12,2 g, 72,5 mmoles) em água (200 ml) foi adi- cionado Níquel Raney (8 g, suspensão em água) e seguido por solução de amônio concentrada (27 mmoles). A mistura foi refíuxada durante 6 hora. O catalisador foi filtrado. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer 6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (9,87 g, 99%). 1H RMN (CD3ODj 400 MHz) .08,07 (s, 1H), 2,89-2,85 (m, 2H), 2,80 - 2,76 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,13-2,05 (m,2H), 1,64 (m, 1H).
Etapa 3: A uma solução de 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (9,87g, 72,5 mmoles) em DCE (200 ml) foi adicionado DIEA (15 mL, 86,1 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida POCI3 (15 mL, 163,9 mmoles) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida refíuxada durante 12 horas. Após resfriar, o solvente foi removido e o resíduo foi dis- solvido em CHCI3 (200 ml). A mistura foi basificada adicionando-se amônia aquosa concentrada resfriada (15 mL). A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi lavada com CHCI3 (3 χ 100 mL). A fase orgânica foi combinada, secada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica- gel, eiuído por hexanos/acetato de etila (4:1) para fornecer 4-cloro-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (5,7 g, 51%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 08,76 (s, 1H), 3,12 - 3,01 (m, 4H), 2,23-2,14 (m, 2H). Etapa 4: A uma solução de 4-cloro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (5,69 g, 36,8 mmoles) em clorofórmio (200 mL) foi adicionado MCPBA (19 g, 84,8 mmoles) em clorofórmio (50 mL) gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 hora. Após resfriar com água gelada, a mistura foi extinguida com Na2S2O3 (27,5 g) em água (110 mL) gota a gota e seguido por Na2CO3 (14 g) em água (52 mL) gota a gota. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio (3 χ 200 mL). A fase orgânica foi secada e concentrada em baixa temperatura (< 25 °C). O resí- duo foi submetido à cromatografia em sílica-gel, eluindo por acetato de etila para fornecer 1-óxido de 4-cloro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (2,93 g, 47%). MS (APCI+) [M+H] +171.
Etapa 5: A solução de 1-óxido de 4-cloro-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina (2,93 g, 17,2 mmoles) em anidro acético (50 mL) foi adicionada gota a gota ao anidro acético (50 mL) a 50°C. Após adição, a mistura foi agitada a 110 0C durante 2 horas. Após resfriar, o solvente foi removido e o resíduo foi tratado com tolueno e hexanos (1:1, 200 mL). A mistura foi agitada e em seguida o solvente foi removido. O resíduo foi sub- metido à cromatografia em sílica-gel, eluído por hexanos/acetato de etila (4:1 - 3:1) para fornecer o acetato de 4-cloro-6,7-di-hidro-5H-cicIopenta[d] pirimidin-7-ila (2,3 g, 63%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) .08,92 (s, 1H), 6,20 - 6,16 (m, 1H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 3,03-2,93 (m, 1H), 2,76 - 2,67 (m, 1H), 2,20-2,05 (m, 4H).
Etapa 6: A uma solução de acetato de 4-cloro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-7-ila (1,15 g, 5,4 mmoles) em NMP (4 mL) e TEA (0,5 mL) foi adi- cionado 1-Boc-piperazina (1,05 g, 5,64 mmoles). A mistura foi tratada com micro-ondas a 100°C durante 30 minutos e em seguida diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com água (6 χ 100 mL). A fase orgânica foi seca- da e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica-gel, eluindo por hexanos/acetato de etila (2:1-1:1) para fornecer o 4-(7-acetóxi- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pÍperazina-1-carboxilato de terc- butila (1,47 g, 75%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ8,56 (s, 1H), 5,99-5,96 (m, 1H), 3,78-3,73 (m, 2H), 3,53-3,50 (m, 2H), 3,15 - 3,07 (m, 1H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,63-2,54 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,48 (s, 9H). MS (APCI+) [M+H] +363.
Etapa 7: A uma solução de 4-(7-acetóxi-6,7-di-hidro-5H-ciciopenta [d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,43 g, 1,2 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado LiOH (3M, 6 mL). A mistura foi agitada em tem- peratura ambiente durante a noite. A mistura foi extinguida com HCI a 2 N (9 mL) e em seguida extraída com DCM (3 χ 100 mL). A fase orgânica foi se- cada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica-gel, eluído por DCM/MeOH (20:1) para fornecer o 4-(7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,37 g, 97%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) .08,51 (m, 1H), 5,06-5,04 (m, 1H), 3,80 - 3,69 (m, 4H), 3,56-3,45 (m, 4H), 3,10 - 3,05 (m, 1H), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,51 -2,44 (m, 1H), 2,00 -1,94 (m, 1H), 1,48 (s, 9H). MS (APCI+) [M+H] +321. Etapa 8: A uma solução de 4-(7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,37 g, 1,2 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado HCi em dioxano (4M, 5 mL). A mistura foi agita- da em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido para fornecer o dicloridrato de 4-(piperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-7-ol (0,25 g, 98%). MS (APCI+) [M+H] +221. Etapa 9: A uma solução de dicloridrato de 4-(piperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (40 mg, 0,14 mmol) em DCM (20 mL) e TEA (2 mL) foi adicionado ácido 3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4- clorofenila)propanoico (47 mg, 0,14 mmol) e HBTU (52 mg, 0,14 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi submetido à cromatografia em sílica-gel, eluído por acetato de etila para fornecer o 2-(4-clorofenil)-3-(4-(7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pÍperazÍn-1-il)-3-oxopropil(isopropil)carbamato
de terc-butila (49 mg, 66%). MS (APCI+) [M+H] +544.
Etapa 11: A uma solução de 2-(4-clorofenil)-3-(4-(7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-
ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de
terc-butila (49 mg, 0,09 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado HCI em dio- xano (4M, 2 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido para fornecer o dicloridrato de 2-(4-clorofenií)- 1-(4-(7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopen
(isopropilamino)propan-l-ona (46 mg, 99%). 1H RMN (D2O, 400 MHz.08,38 - 8,36 (m, 1H), 7,37 - 7,34 (m, 2H), 7,22 - 7,19 (m, 2H), 5,18 - 5,10 (m, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 1H), 4,10 - 3,00 (m, 12H), 2,50 - 2,40 (m, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,28 -1,26 (m, 6H), 1,20 -1,13 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +444. Exemplo 13
V
MeO
2-(4-clorofenilV3-Ífisopropilamino)-1-(4-("7-metóxi-6.7-di-hidro-5H- cicíopentard1pirimidin^npiperazin-1-il)propan-1-ona. 1H RMN (D2O1 400 MHz) 58,39 (s, 1H), 7,40 - 7,36 (m, 2H), 7,22 - 7,16 (m, 2H), 4,90 - 4,85 (m, 1H), 4,30 - 4,28 (m, 1H), 4,12 - 4,00 (m, 1H), 3,92 - 3,80 (m, 2H), 3,79 - 3,70 (m, 1H), 3,58-3,18 (m, 7H), 3,15-2,80 (2H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 1,95-1,83 (M, 1H), 1,20 -1,14 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +458. Exemplo 14
(S)-2-(4-clorofenih-1-(r4-((5R.7RV7-hidróxi-5-metil-6.7-di-hidro-5H- ciclopentardlpirimidin-4-iQpiperazin^^
Etapa 1: Pulegenato de etila (130 g, 662 mmoles) em EtOAc (900 mL) foi resfriado para -78°C utilizando um banho de gelo seco - isopropanol. Esta mistura foi submetida a ozonólise até a reação tornar-se de cor púrpura. Neste ponto, a geração de ozônio cessou, e a reação foi removida do banho de gelo seco. Oxigênio foi borbulhado através da mistura reacional até ela tornar-se amarela. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo, e o resí- duo resultante foi dissolvido em glacial ácido acético (400 mL). A solução foi resfriada para O0C1 e pó de Zn (65 g, 993 mmoles) foi adicionado em por- ções durante 30 minutos. A reação foi em seguida deixada agitar durante 2 horas, ponto em que a mistura reacional foi filtrada através de uma almofa- da de celita para remover o pó de zinco. O ácido acético foi neutralizado pa- ra pH 7 com NaOH aquoso e NaHCO3 e extraído com éter (3 X 800 mL). Os orgânicos combinados foram secados com salmoura, MgSO4 e concentra- dos para fornecer 2-metil-5- oxociclopentanocarboxilato de (2R)-etila como um líquido marrom (107g, 95%).
Etapa 2: Acetato de amônio (240,03 g, 3113,9 mmoles) foi adicionado a uma solução de 2-metil-5-oxociclopentanocarboxilato de (R)-etila (106,0 g, 622,78 mmoles) em MeOH (1,2L). A mistura reacional foi agitada em tempe- ratura ambiente sob nitrogênio durante 20 horas, após o que ela foi comple- tada como avaliado por TLC e HPLC. A mistura reacional foi concentrada para remover MeOH. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM, lavado duas vezes com H2O1 uma vez com salmoura, secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado para fornecer 2-amino-5-metilciclopent-1-enecarboxilato de (R)- etila (102 g, 97% de rendimento) como um óleo laranja. LC/MS (APCI+) m/z 170 [M+H]+.
Etapa 3: Uma solução contendo (R)-etila 2-amino-5-metilciclopent-1- enecarboxilato (161,61 g, 955,024 mmoles) e formiato de amônio (90,3298 g, 1432,54 mmoles) em formamida (303,456 ml, 7640,19 mmoles) foi aque- cida para uma temperatura interna de 150°C e agitada durante 17 horas. A mistura reacional foi resfriada, e transferida para um frasco de um único gargalo de 2L, em seguida o excesso de formamidina foi removido por desti- lação a vácuo elevado. Logo que a formamidina parou de surgir, o óleo res- tante pote de destilação foi dissolvido em DCM e lavado com salmoura (3 X 200 mL). As lavagens aquosas combinadas foram extraídas com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4)1 filtrados, e concen- trados. O óleo marrom resultante foi dissolvido em DCM mínimo, e esta so- lução foi adicionada utilizando um funil separador a uma solução agitada de éter (aproximadamente 5 vol de éter vs. Solução de DCM), causando algum precipitado marrom formar-se. Este precipitado marrom foi removido por fil- tração através de um funil de frita médio que foi enxaguado com éter e dis- pensado. O filtrado foi concentrado, a trituração de éter repetida mais duas vezes e em seguida secada em linha de vácuo elevado para fornecer (R)-5- metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (93,225 g, 65,00% de rendi- mento) como um sólido pastoso marrom-amarelo. LC/MS (APCI-) m/z 149,2. Etapa 4: POCI3 púro (463,9 ml, 5067 mmoles) foi adicionado lentamente por funil de adição a uma solução a O0C de (R)-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (152,2 g, 1013 mmoles) em DCE (1,2 L). Após a adição ser completada, a mistura reacional foi aquecida para a temperatura ambiente, em seguida aquecida até o refluxo e agitada durante 70 minutos. A reação foi completada como determinado por HPLC. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e o excesso de POCI3 foi saciado em 4 porções como segue: mistura reacional transferida para o funil separa- dor e gotejada dentro de um béquer contendo gelo e solução de NaHC03 saturada resfriada em um banho de gelo. Visto que a adição de cada porção da mistura reacional foi completada, a mistura extinguida foi agitada 30 mi- nutos para assegurar complete destruição de POCI3 antes de transferir para o funil separador. A mistura foi transferida para o funil separador e extraída duas vezes com DCM. Os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados, e concentrados. O cru foi purificado em sílica-gel como segue: síli- ca-gel (1 kg) foi suspenso em 9:1 hexano:etila acetato sobre um funil de frita de 3L, sílica fixada sob vácuo, coroada com areia. O cru foi carregado com uma mistura de DCM/hexano, e o composto foi eluído utilizando frascos de abertura lateral de 1L sob vácuo. Os sub-produtos Rf elevados eluíram pri- meiro, em seguida (R)-4-cloro-5-metii-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (104,4 g, 61,09% de rendimento) como um sólido marrom. Trietilamina (93,0 ml, 534 mmoles) e piperazina-1-carboxilato de terc-butila (34,8 g, 187 mmo- les) foram adicionados a uma solução de (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimÍdina (30,0 g, 178 mmoles) em n-BuOH (250 mL). A mistu- ra reacional foi aquecida até o refluxo sob nitrogênio e agitada durante a noite (17 horas), após o que ela foi concentrada em um rotavap. O óleo re- sultante foi dissolvido em DCM, lavado com H2O, secado (Na2SO4)1 filtrado, e foi concentrado. O óleo marrom resultante foi purificado em sílica-gel elu- indo primeiro com 2:1 hexanos:acetato de etila até o produto eluir purifica- damente, em seguida gradiente 1:1 a 1:5 DCM:acetato de etila para fornecer 4-(5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]p^ de (R)-tertbutila (42,0 g, 74,1% de rendimento) como um pó bege. LC/MS (APCI+) m/z 319,1 [M+Hf.
Etapa 5: Máximo de 77% sólido, MCPBA (23,9 g, 107 mmoles) foi adiciona- do em porções a uma solução a 0°C de 4-(5-metii-6,7-di-hidro-5H- cÍclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (R)-terc-butiIa (20,0 g, 62,8 mmoles) em CHCI3 (310 mL). A mistura reacional foi agitada por 5 mi- nutos, em seguida aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 90 minutos. HPLC pareceu similar após 7,5 horas. A mistura reacional foi resfriada para O0C1 em seguida NaHCO3 (13,2 g, 157 mmoles) e outros 0,5 equivalentes de m-CPBA foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante a noite (14 horas). A mistura reacional foi resfriada para 0°C, e uma solução de Na2S2O3 (29,8 g, 188 mmoles) em H2O (50 mL) foi adicionada gota a gota por funil de adição. Isto foi seguido por uma solução de Na2CO3 (24,6 g, 232 mmoles) em H2O (70 mL) por funil de adição (a mistura torna- se homogênea). A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos, em se- guida a mistura foi extraída com CHCI3 (3 X 150 mL). Os extratos combina- dos foram secados (Na2S04), filtrados, e concentrados para fornecer o N- óxido. LC/MS (APCI+) m/z 335,1 [M+H]+.
Etapa 6: Ac2O (77,0 ml, 816 mmoles) foi adicionado ao N-óxido (21,0 g, 62,8 mmoles) de Etapa 5. A mistura reacional foi aquecida sob nitrogênio em um banho de areia a 90°C e agitada durante 100 minutos. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e o excesso de anidro acético foi removido por evaporação giratória. O óleo resultante foi dissolvido em DCM1 que foi em seguida vertido em Na2CO3 saturado por gelo. A mistura foi extra- ída com DCM, e os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados, e concentrados para fornecer 4-(7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxiIato (5R)-terc-butil (23,6g, 100%) como uma espuma marrom. LC/MS (APCI+) m/z 377,1 [M+H]+. Etapa 7: LiOH-H2O (6,577 g, 156,7 mmoles) foi adicionado a uma solução a O0C de 4-(7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pipe- razina-1 -carboxilato (5R)-terc-butila (23,6 g, 62,69 mmoles) em 2:1 THFiH2O (320 mL). A mistura reacional foi agitada durante 10 minutos, e em seguida aquecida para a temperatura ambiente. LC/MS mostrou-se o mesmo em 3 horas e 4,5 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, e em seguida NH4CI saturado foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada durante 5 mi- nutos, e a maior parte do THF foi removida por evaporação rotatória. A mis- tura foi extraída com EtOAc (3 X 250 mL), e os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados, e concentrados. O cru foi estimulado em Bio- tage 65M: 4:1 DCM:etila acetato, em seguida gradiente a 1:1 a 1:4 DCM:etila acetato. Visto que o produto foi eluindo, em seguida acetato de etila foi estimulado através da coluna. Em seguida 30:1 DCM:MeOH eluiu o resto do produto (8,83 g). As frações mistas foram novamente estimuladas com Biotage 40M utilizando as mesmas condições para fornecer mais 2,99 g que forneceu uma rendimento combinada de 4-(7-hidróxi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimídin-4-il)piperazina-1-carboxilato de (5R)-terc- butila (11,82 g, 56,38% de rendimento) como uma espuma marrom. LC/MS
(APCI+) m/z 335,1 [M+H]+. Etapa 8: Uma solução de DMSO (5,45 ml, 76,8 mmoles) em DCM (50 mL) foi adicionada gota a gota por funil de adição a uma solução a -78°C de clo- reto de oxalila (3,35 ml, 38,4 mmoles) em DCM (150 mL). A mistura reacio- nal foi agitada durante 35 minutos, e em seguida uma solução de 4-(7-
hÍdróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazi
carboxilato de (5R)-terc-butila (9,17 g, 27,4 mmoles) em DCM (80 mL) foi adicionado lentamente por funil de adição. A mistura reacional foi agitada mais 1 hora a -78°C, após o que trietilamina pura (18,0 ml, 129 mmoles) foi adicionada à mistura. A mistura reacional foi em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente, e em seguida ela foi agitada durante 30 minu- tos. H2O foi adicionado. A mistura foi extraída com DCM (3 X 200 mL), e os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados, e concentrados em vácuo. O cru foi purificado em sílica-gel (Biotage 65M): a coluna foi estimu- Iada com aproximadamente 800 mL 4:1 DCM:EtOAc, em seguida gradiente a 1:1 DCM:etila acetato até o produto eluir, em seguida 1:4 DCM:EtOAc elu- iu o produto para fornecer 4-(5-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pi- rimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (7,5 g, 82,3% de ren- dimento) como uma espuma marrom. A espuma foi concentrada (3 X) a par- tir de DCM/hexanos, que forneceu uma espuma marrom muito ciara. HPLC >95% areia. LC/MS (APCi+) m/z 333 [M+H]+.
Etapa 9: Trietilamina (4,33 ml, 31,1 mmoles; desgaseificado com nitrogênio minutos antes do uso) e ácido fórmico (1,36 ml, 36,1 mmoles; desgaseifi- cado com nitrogênio 30 minutos antes do uso) foram adicionados a uma so- lução de 4-(5-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazi- na-1-carboxiíato (R)-terc-butila (9,75 g, 29,3 mmoles) em DCM (210 mL; desgaseificado com nitrogênio 30 minutos antes do uso). A mistura foi agi- tada durante 5 minutos, em seguida um catalisador de Ru (0,0933 g, 0,147 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada sob pressão de nitrogênio positi- va durante a noite (18 horas). A mistura reacional foi concentrada até a se- cura e secada em vácuo elevado. O material impuro foi estimulado em Bio- tage 65M carregado 1:1 DCM:etila acetato 500 mL estimulados, em seguida 1:4 DCM:etila acetato até o produto (2o ponto), em seguida gradiente para acetato de etila puro, em seguida 25:1 DCM:MeOH eiuiu o resto do produto. As frações foram combinadas e concentradas em um evaporador rotatório. O resíduo foi concentrado novamente a partir de DCM/hexanos para forne- cer uma mistura de 4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (maior) e terc-butil A- ((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimid zina-1-carboxilato (menor) (9,35 g, 95,3% de rendimento) como uma espu- ma bege. LC/MS (APCI+) m/z 335 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3) mostra 88%, por integração, de carbinol metina.
Etapa 10: Cloreto de 4-Nitrobenzoíla (4,27 g, 23,0 mmoles) foi adicionada a uma solução a 0°C de 4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (7,0 g, 20,9 mmoles) e trietilamina (4,38 ml, 31,4 mmoles) em DCM (110 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, após o que NaHCO3 saturado foi adicionado. A mistura foi agitada 10 minutos, e em seguida extraído com DCM. Os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados, e concentrados. O cru foi estimulado em Biotage 65M (3:1 hexanos:etila acetato carregado cru, em seguida 2:1 hexanos:etila ace- tato eluiu 4-((5R,7R)-5-metil·7-(4-nitrobenzoilóxi)-6,7-d!-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidÍn-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila e algumas frações mistas). Em seguida 4-((5R,7S)-5-metil-7-(4-nitrobenzoilóxi)-6I7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila foi eluído
utilizando 1:2 hexanos:etila acetato. As frações com produto foram concen- tradas por evaporação rotatória para fornecer 4-((5R,7R)-5-metil-7-(4-
nitrobenzoilóxi)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-
carboxilato de terc-butila (8,55 g, 84,5% de rendimento) como uma espuma amarela. LC/MS (APCI+) m/z 484 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3) mostra um úni- co diastereômero). As frações com outro diastereômero foram concentradas por evaporação rotatória para fornecer 4-((5R,7S)-5-metil-7-(4-
nitrobenzoilóxi)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-i
carboxilato de terc-butila (0,356 g, 3,52% de rendimento) como uma espuma marrom. LC/MS (APCI+) m/z 484 [M+H]+.
Etapa LiOH-H2O (0,499 g, 11,9 mmoles) foi adicionado a uma solução a
O0C de 4-((5R,7R)-5-metil-7-(4-nitrobenzoilóxi)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (2,30 g, 4,76 mmoles) em 2:1 THF:H20 (40 mL). A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. O THF foi removido por evaporação ro- tatória, NaHCO3 saturado foi adicionado, e a mistura foi extraída com aceta- to de etila. Os extratos combinados foram lavados (1 X) com NaHCO3 satu- rado, secados (Na2SO4)1 filtrados, e concentrados para fornecer 4-((5R,7R)- 7-hidróxÍ-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iO carboxilato de terc-butila (1,59 g, 100,0% de rendimento) como uma espuma amarela. HPLC após preparação justamente do produto > 98% área pura. LC/MS (APCI+) m/z 335 [M+H]+. O 4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila foi pre- parado utilizando um método análogo.
Etapa 12: HCl a 4M /dioxano (11,2 ml, 44,9 mmoles) foi adicionado a uma solução de 4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metiI-617-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,600 g, 1,79 mmol) em dio- xano (15 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite (20 horas). A mistura foi concentrada até a secura e secada em linha de vácuo elevado. O cru foi suspenso em éter, tratado com ondas sonoras, e agitado durante 5 minutos. Os sólidos foram isolados por filtração por meio de um funil de frita médio com pressão de nitrogênio, enxaguados com éter, secados sob pressão de nitrogênio, e secados nova- mente em uma linha de vácuo elevado para fornecer dicloridrato de (5Rf7R)- 5-metil-4-(piperazin-1-iI)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (0,440 g, 79,8% de rendimento) como um pó amarelo. LC/MS (APCI+) m/z 235. O dicloridrato de (5R,7S)-5-metil-4-(piperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidín-7-ol foi preparado empregando um método análogo. Etapa 13: 2-(4-clorofenila)acetato de metila (36,7 g, 199 mmoles) e parafor- maldeído (6,27 g, 209 mmoles) foram dissolvidos/suspensos em DMSO (400 mL) e tratados com NaOMe (537 mg, 9,94 mmoles). A mistura foi dei- xada agitar em temperatura ambiente durante 2 horas até a conclusão por análise de TLC do cru. A reação foi vertida em água gelada (700 mL; emul- são branca) e neutralizada com a adição de solução a 1 M de HCI. A cama- da aquosa foi extraída com acetato de etila (3 X), e os orgânicos foram combinados. A camada orgânica foi lavada com água (2 X), salmoura (1 X), separada, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo para for- necer o produto cru como um óleo amarelo. O resíduo foi carregado sobre um filtro de frita grande, filtrado com sílica-gel e eluído com 9:1 hexanos:etila acetato até o material de partida /olefina ser coletado. O tampão foi em se- guida eluído com 1:1 hexanos:etila acetato até o produto desejado puro ser eluído completamente. As frações puras concentradas produziram 2-(4- c!orofenil)-3-hidroxipropanoato de metila como um óleo incolor (39,4g, 92%). Etaoa 14: 2-(4-clorofenil)-3-hidroxipropanoato de metila (39,4 g, 184 mmo- les) foi dissolvido em DCM (500 mL) e tratado com TEA (64,0 mL, 459 mmo- les). A solução foi resfriada para O0C e lentamente tratada com MsCI (15,6 ml_, 202 mmoles), em seguida deixada agitar durante 30 minutos até a con- clusão por análise de TLC. A solução foi dividida com solução de HCI a 2 N1 e a camada aquosa foi extraída uma vez com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada mais uma vez com solução a HCI a 2 N1 separada, lavada com solução de NaHCO3 diluída, e separada. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer um óleo laranja. O resíduo foi carregado sobre um filtro de frita grande com um tampão de sílica-gel e eluído com 9:1 hexanos:eti!a acetato fornecendo o produto desejado puro por análise de TLC. As frações puras concentradas produziram o 2-(4-clorofenila)acrilato de metila como um óleo incolor (30,8 g, 85%). Este 2-(4-cIorofenila)acrilato de metila (500 mg, 2,54 mmoles) foi adi- cionado como uma solução em THF (1,35 mL) a uma solução em agitação de I-PrNH2 (217 uL, 2,54 mmoles) em THF (5,0 mL) a O0C. A reação foi dei- xada agitar em temperatura ambiente durante a noite até a conclusão por análise de LCMS. O Boc20 (584 uL, 2,54 mmoles) foi adicionada à amina em agitação por meio de pipeta. A reação foi deixada agitar durante a noite até a conclusão por análise LCMS e TLC da mistura. A solução foi concen- trada em vácuo para fornecer 3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4- clorofenila)propanoato de metila como um óleo incolor (854 mg, 94%). LC/MS (APCI+) m/z 256,1 [M-Boc]+.
Etapa 15: 3-(terc-butoxicarbonil(isopropií)amino)-2-(4-clorofenila)propanoato
de metila (133 g, 374 mmoles) foi dissolvido em THF (1,0 L) e tratado com KOTMS (56,0 g, 392 mmoles) em temperatura ambiente. A mistura foi dei- xada agitar durante a noite até a conclusão por análise de LCMS do cru. A mistura foi concentrada em vácuo para fornecer uma espuma úmida, que foi deixada secar sob vácuo durante a noite para fornecer 3-(terc- butoxicarbonil(isopropÍI)amino)-2-(4-clorofenila)propanoato de potássio como
um sólido branco (148,7 g, 105%). LC/MS (APCI+) m/z 242,1 [M-Boc-K]+.
Etapa 16: 3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenila)propanoato
de potássio (77,2 g, 203 mmoles) foi dissolvido em THF (515 mL) e tratado com cloreto de pivaloíla (26,3 mL, 213 mmoles) em temperatura ambiente. A mistura foi deixada agitar durante 3 horas para formar o anidro misto. (S)-4- benziloxazolidin-2-ona (46,1 g, 260 mmoles) foi dissolvido em THF (600 mL) e resfriado para -78°C em um frasco separado. A solução foi tratada com n- BuLi (102 mL de uma solução a 2,50 M em hexanos, 254 mmoles) e deixa- da agitar durante uma hora. A solução de anidro preparada foi adicionada à Li-oxazolidinona em agitação por meio de cânula, e a mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extin- guida com a adição de solução de cloreto de amônio saturada, em seguida dividida entre mais água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída diversas vezes, e os orgânicos foram combinados. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida salmoura, separada, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado/separado (diaste- reômeros) por meio de cromatografia (silica gel eluída com 4:1 hexanos:etila acetato) para fornecer os diastereômeros completamente separados como óleos viscosos: (R)-3-((S)-4-benzii-2-oxooxazoltdin-3-il)-2-(4-clorofenil)-3- oxopropil(isopropil)carbamato de terc-butila (12,16 g, 24% com base em 1/2 de racemato de ácido) e (S)-3-((S)-4-benzil-2-oxooxazolidin-3-iI)-2-(4- clorofenil)-3-oxopropil(isopropil)carbamato (39,14 g, 77% com base em 1/2 de racemato de ácido). LC/MS (APCI+) m/z 401,2 [M-Boc]+. Etapa 17: LiOH-H2O (168 mg, 4,00 mmoles) foi adicionado a uma solução em agitação de THF (30 mL) e água (15 mL) em temperatura ambiente até ser dissolvido. A mistura foi tratada com péróxido de hidrogênio (658 uL de uma solução a 35% peso em água, 8,00 mmoles) e deixada agitar em tem- peratura ambiente durante 10 minutos. A reação foi resfriada para 0°C em um banho de gelo, e o (S)-3-((S)-4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(4- clorofenil)-3-oxopropil(isopropÍI)carbamato de terc-butila (1,00 g, 2,00 mmo- les) foi adicionado gota a gota por meio de um funil de adição como uma solução em THF (15 mL) durante 10 minutos. A mistura foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente até a conclusão por análise de LCMS do cru. A reação foi resfriada para 0°C, e em seguida tratada com 1 M de solução de Na2SO3 (9,00 mL) por meio de funil de adição durante um período de dez minutos. Após a adição ser completada, a mistura foi deixa- da aquecer para a temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura foi concentrada para remover o THF1 e em seguida diluída com água. A cama- da aquosa foi lavada duas vezes com acetato de etila (descartada). A ca- mada aquosa foi dividida com acetato de etila, em seguida tratada gota a gota, ao mesmo tempo que agitando com 1 M de HCI até pH 2 - 3 ser obti- do. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila, e os or- gânicos foram combinados. O orgânico foi lavado com salmoura, separado, secado sobre MgSO4l filtrado, e concentrado em vácuo. O produto oleoso incolor foi secado sob vácuo elevado durante uma hora hora para fornecer o
ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenila)propanoico
como uma espuma/óleo viscoso (685 mg, 100%). LC/MS (APCI+) m/z 242,1 [M-Boc]+.
Etapa 18: Uma solução de dicloridrato de (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-1-il)- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (2,92 g, 9,51 mmoles) e ácido (S)- 3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenila)propanoico (3,25 g,
9,51 mmoles) em DCM (40 mL) e DIEA (5,0 mL, 28,7 mmoles) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. HBTU (3,61g, 9,51 mmoles) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 1 hora. O solvente foi removido, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (500 mL) e lavado com água (6 X 100 mL). A fase orgânica foi seca- da e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído por EtOAc-DCM/MeOH (20:1) para fornecer (S)-2-(4-clorofenil)-3-(4- ((5R,7R)-7-hidróxi-5-rrietiI-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1-il)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de terc-butila (3,68g, 69%.) LC/MS (APCI+) m/z 558,2 [M+H]+.
Etaoa 19: O (S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-il)-3-oxopropÍI(isopropil) carbamato de terc-butila (2,50 g, 4,48 mmoles) foi dissolvido em dioxano (22,4 mL) e tratado com 4M de HCl em dioxano (22,4 mL, 89,6 mmoles) em temperatura ambiente. A solução resultante foi deixada agitar durante a noite até a con- clusão por análise de LCMS do cru. A solução foi concentrada em vácuo para fornecer um gel que foi dissolvido em uma quantidade mínima de me- tanol (10 mL). A solução foi transferida por meio de pipeta para éter agitado (300 mL) para fornecer um precipitado branco do produto desejado. A adi- ção foi em torno da metade quando o precipitado branco derreteu em um gel amarelo. O material foi concentrada em vácuo para fornecer um gel a- marelo que foi deixado descansar sob pressão reduzida durante a noite para produzir dicloridrato de (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil- 6J-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-il)-3- (isopropilamino)propan-l-ona como um pó amarelo-claro (2,14 g, 90%). 1H RMN (D2O1 400 ΜΗζδ8,39 (s, 1H), 7,37 - 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 - 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,29 - 5,25 (m, 1H), 4,33 - 4,29 (m, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,89 - 3,19 (m, 11H), 2,23-2,17 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,20 - 1,18 (m, 6H), 0,98 - 0,96 (d, J = 6,8 Hz1 3H). MS (APCI+) [M+H] +458. Exemplo 15
2-(4-fluorofen^lV1-(4-((5R.7RV7-hidróxi-5-metil·6,7-di-hidrO"5H- ciclopentardlpirimidin-4-inpiperazi
1H RMN (D2O, 400 MHz) 08,39 (m, 1H), 7,27-7,25 (m, 2H), 7,11 - 7,07 (m, 2H), 5,29-5,25 (m, 1H), 4,33-4,30 (m, 1H), 4,20 - 3,00 (m, 12H), 2,22 - 2,18 (m, 1H), 2,06 - 2,00 (m, 1H), 1,20 - 1,10 (m, 6H), 1,08 - 0,96 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +442.
HO Exemplo 16
V
O
: U
N
J
NH
F
F
N
HO
9-(^i4-riifltJorofenilV1-(4-(^5RTRV7-hidróxi-5-metil-6 J-di-hidro-5H-
r.ipJopfíntafdlpirimidin^
1H RMN (D2O1 400 MHz) δ8,37 - 8,25 (m, 1H), 7,36 - 7,16 (m, 9H), 5,37 - 5,22 (m, 1H), 4,33 - 4,30 (m, 1H), 4,25 - 3,00 (m, 13H), 2,22 - 2,18 (m, 1H), 2,06 - 1,98 (m, 1H), 1,29 - 1,22 (m, 3H), 1,20 - 0,96 (m, 3H). MS (APCI+)
[M+H] +550. Exemplo 17
?-f4-nlorofenilV1-(4-((5RTRV7-hidró riclopentardlpirimidin^-^
1H RMN (D2O1 400 MHz) .08,84 (m, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,68 - 8,54 (m, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,03-8,01 (m. 1H), 7,36 - 7,33 (m, 2H), 7,22 - 7,19 (m, 2H), 5,28 - 5,22 (τη, 1H), 4,50 - 4,40 (m, 1H), 4,20 - 3,05 (m, 12H), 2,21 - 2,15 (m, 1H), 1,20 -1,10 (m, 2H), 1,08 - 0,95 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +507.
Cl
N
HO
ona Exemplo 18
V
NH ,Ω
Cl
ò N
N
HO
2-(2.4-diclorofenilV1-(4-a5R7RV7-hidróxi-5-metil-6.7-di-hidro-5H- cicloDentard1pirimidin-4-ihPÍPera^
1H RMN (D2O, 400 ΜΗζδ8,41 - 8,38 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,40 - 7,26 (m, 1H), 7,12 - 7,10 (m, 1H), 5,36 - 5,27 (m, 1H), 4,18 - 3,10 (m, 13H), 2,23 - 2,18 (m, 1H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,30 - 1,20 (m, 6H), 1,08 - 0,98 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +492. Exemplo 19
2-(4-clorofenilV1-M-((5RJRV7-hidróxi-5-rrietil-6.7-di-hidro-5H- ciclopentardlpirimidin^-iQpto^
1H RMN (D2O, 400 ΜΗζδ8,39-8,37 (d, J = 7,2 Hz1 1H), 7,36 - 7,34 (m, 2H), 7,22 - 7,20 (d, J = 8,4 Hz1 2H), 5,30 - 5,25 (m, 1H), 4,33-4,29 (m, 1H), 4,18- 3,00 (m, 12H), 2,24-2,15 (m, 4H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,30 - 1,20 (m, 4H), 1,12-0,95 (m, 3H), 0,90 - 0,86 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +486.
Cl
N
HO Exemplo 20
9-(4-clorofenil)-M^S-2^-1-hiriróx·-1^-fenilpropan-2-ilamino)-1-(4-((5R,7R)-7- hirlróxi-5-metil-fi 7-di-hidro-5H-nidopentard1pirimidin^-il)piperazin-1- il)propan-1-ona.
1H RMN (D2O1 400 MHz) δ8,39 (m, 1H), 7,27-7,16 (m, 2H), 7,06 - 7,04 (m, 1H), 5,25 - 5,22 (m, 1H), 4,33 - 4,30 (m, 1H), 4,25 - 3,00 (m, 14H), 2,22 - 2,18 (m, 1H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,20 -1,10 (m, 6H), 1,08 - 0,96 (m, 3H). MS
(APCI+) [M+H] +460. Exemplo 21
^''V-/ 0H
9-(4-clorofenilV^-(4-(^5RJRV7-h'dróyi-5-rnetil-6.7-di-hidro-5H-
^■oir>ponta[H]pirirnidin^-ÍhPÍPprg7Ín-1-ih-3--f(1 R.4R)-4-hÍdroxÍCÍclo- hfiyilamino)propan-1 -ona
1H RMN (D2O, 400 MHz) 58,30 (m, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,22 - 7,19 (m, 2H), 5,30 - 5,20 (m, 1H), 4,40 - 4,33 (m, 1H), 4,20 - 3,05 (m, 12H), 2,21 - 2,15 (m, 1H), 1,80 - 1,10 (m, 9H), 1,08 - 0,95 (m, 3H). MS (APCH-) [M+H]
+514. Exemplo 22
H ü .Ν.
clVV^r0 ciWjTd
ô aJJ 0
N · N
r; ας;
N c N
HÕ HO
((3S.4RM-(3,4-diclorofenila)pirrolidin-3-il)(4-((5RJ^
hidro"5H"CÍclopentaFd1pirimidin-4"ihPÍperazin-1 -ihmetanona e ((3R,4S)-4-(3,4-
didorofenila)pÍrrolidin-3-il)(4-(í5RTRV7-hidró^
ciclopentard1pirimidin-4-ihPÍPerazin-1-ihmetanona
Etapa 1: TFA (0,2 mL, 2,63 mmoles) foi adicionado a uma solução de (E)- metila 3-(3,4-diclorofenila)acrilato (2,6 g, 11,7 mmoles) em DCM (40 mL). A mistura foi resfriada para 0°C. Em seguida benzilmetoxitrimetilsilanil metila- mina (6,0 mL, 23,5 mmoles) foi adicionado gota a gota ao mesmo tempo que mantendo a temperatura entre -5°C e +5°C. Após a adição ser comple- tada, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O sol- vente foi removido, e o resíduo foi dissolvido em éter e tratado com HCI a 1N. A mistura foi estimulada para agitar, e uma solução de três camadas formou-se. As duas camadas inferiores foram coletadas e basificada com NaOH a 2 N para um pH de 14, extraído com CHCI3 (3 X 100 mL). A fase orgânica foi secada, filtrada e concentrada. O resíduo foi submetido à cro- matografia de coluna, eluído por hexano/acetato de etila (4:1) para fornecer (3S,4R)-metila 1-benzil-4-(3,4-diclorofenila)pirrolidina-3-carboxilato (4,2 g, 99%.) (LCMS (APCI+) [M+H]+ 364,2; TR: 2,63 min.)
Etapa 2: 1-Cloroetila cloroformiato (1,5 mL, 13,9 mmoles) foi adicionado a uma solução de (3S,4R)-metila 1-benzil-4-(3,4-diclorofenila)pirrolidina-3- carboxilato (4,20 g, 11,5 mmoles) em DCE (50 mL) a O0C. A mistura foi re- fluxada durante 1 hora. Após resfriar, o solvente foi removido sob vácuo a 65°C for 1 hora. MeOH (50 mL) foi adicionada ao resíduo e refluxado duran- te 1 hora. O MeOH foi removido. O sólido foi novamente dissolvido em CH- Cl3 e tratado com Na2CO3 saturado. A camada aquosa foi separada e extra- ida com CHCI3 (2 X 30 mL). A fase orgânica foi combinada e secada. O sol- vente foi removido para fornecer (3S,4R)-metila 4-(3,4-diclorofenila) pirrolidi- na-3-carboxilato (3,1 g, 98%). (LCMS (APCI+) [M+H]+ 274,1; TR: 2,25 min.). Etapa 3: Anidro de Boc (3,0 g, 13,7 mmoles) foi adicionado a uma solução de 4-(3,4-diclorofenila)pirrolidina-3-carboxilato de (3S,4R)-metila (3,10 g, 11,3 mmoles) em THF (100 mL) e TEA (4 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido, e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído por hexano/acetato de etila (8:1) para fornecer 4-(3,4-dicIorofenila)pirrolidina-1,3-dicarboxilato de 3- metila de (3S,4R)-1-terc-butila (LCMS (APCI+) [M-Boc+Hf 274,1; TR: 4,17 min). O 4-(3,4-diclorofenila)pirroIidina-1,3-dicarboxilato de 3-metila de (3S,4R)-1-terc-butila foi redissolvido em MeOH (50 mL), e LiOH (3M, 10 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. HCI a 2 N (15 mL) foram adicionados à mistura. O solvente foi remo- vido, e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído por DCM/MeOH (40:1-10:1) para fornecer ácido (3S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)- 4-(3,4-diclorofenila)pirrolidina-3-carboxilic (1,95 g). (LCMS (APCI+) [M- Boc+Hf 260,1; TR: 3,67 min.)
Etapa 4: HBTU (37mg, 0,098mmol) foi adicionado a uma solução de diclori-
drato de (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] piri-
midin-7-ol (30 mg, 0,098 mmol) e ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(3,4- dicloròfenila)pirrolidina-3-carboxílico (35 mg, 0,098 mmol) ém DCM (5 mL) e TEA (1 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL) e lavada com salmoura (5 X 50 mL). A fase orgânica foi secada e con- centrada para fornecer 3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil- 6,7-di-hidro-5H-cÍclopenta[d]pirim^
carboxilato de terc-butila (LCMS (APCI+) [M+H] +576,1; TR: 2,90 min). O produto foi tratado com HCI a 4N em dioxano para fornecer (4-(3,4-
diclorofenila)pirrolidin-3-il)(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-
ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)metanona como o sal de HCI (30 mg, 64%). 141
Obtido como uma mistura de diastereômeros de 1:1. 1H RMN
(D2O1 400 MHz) 08,44 - 8,10 (m, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 7,24 - 7,12 (m, 1H). 5,33 - 5,28 (m, 1H), 4,00 - 3,85 (m, 1H), 3,80 - 3,00 (m, 11H), 2,26 - 2,20 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,08-1,00 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H]
+476.
Exemplo 23
9-(4-rJnrnfenilV2-hidróxi-1-f4-((5RJRV7-hidróxi-5-metil-6J-di-hidro-5H- riHnP^nta[dlpirimidin-4-ihpiDerazin-1-ilV34isopropi
Etapa 1: MCPBA (35 g, 77%, 156 mmoles) foi adicionado a uma solução de metila 2-(4-clorofenií)-acrilato (20 g, 102 mmoles) em CHCI3 (200 mL). A mistura foi refluxada durante 24 horas. A reação foi resfriada para tempera- tua ambiente, diluída com clorofórmio (200 mL) e lavada com 10% de Na2S2O3, NaHCO3 a 10% e água. A fase orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído por hexa- no/acetato de etila (9:1) para fornecer metila 2-(4-c!orofeniIa)oxirano-2- carboxilato. 2-(4-cIorofenila)oxirane-2-carboxilato dé metila (2 g, 9,4 mmoles) e etanol (10 mL) e isopropilamina (1 mL, 11,7 mmoles) foram adicionados a uma bomba de alta pressão de 50 mL. A mistura foi aquecida para 90°C durante 12 horas na bomba. Após resfriar, o solvente foi removido, e o resí- duo foi dissolvido em DCM (20 mL) e TEA (2 mL). (Boc)20 (4 g, 23,0 mmo- les) foi adicionada a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 48 horas. O solvente foi removido, e o resíduo foi dissolvido em THF (20 mL). LiOH (3M, 14 mL) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e estimulada durante 2 horas. Após resfriar, a mistura foi extinguida com HCI a 2 N (21 mL). O solvente foi
Y
HO removido e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído por hexano/acetato de etila (1:1) para fornecer ácido 3-(terc-
butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)-2-hidroxipropanoico. LCMS
(APCI+) [M-Boc+Hf 258,1; Rf: 3,66 min. Etapa 2: HBTU (37 mg, 0,098 mmol) foi adicionado a uma solução de diclo-
ridrato de (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-1-iI)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pi-
rimidin-7-ol (30 mg, 0,098 mmol) e ácido 3-(terc-butoxicarbonil (isopro- pil)amino)-2-(4-clorofenil)-2-hidroxipropanoico (35 mg, 0,098 mmol) em DCM (5 mL) e TEA (1 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente duran- te 1 hora. O solvente foi removido, e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído para DCM/MeOH (40:1). O produto resultante foi tratado com HCl (4Mt 2 mL) para fornecer 2-(4-clorofenil)-2-hidróxi-1-(4-((5R,7R)-7- hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H^
(isopropilamino)propan-l -ona como sal de HCI (22 mg, 48%). 1H RMN (D2O1 400 MHzj58,35-8,34 (m, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 4H), 5,26-5,18 (m, 1H), 4,18-3,00 (m, 12H), 2,20 - 2,14 (m, 1H), 2,08-1,98 (m. 1H), 1,20 - 1,10 (m, 6H), 1,08 - 0,98 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +474. Exemplo 24
15
HO
A_Qminn-9-{4-rlorofenilV1-^ drJnPentaFdlDÍrimiriin-4-inDÍDera7Ín-1-ih-4-metilpentan-1-ona
Etapa 1: 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (33,68 mL, 225,2 mmoles) foi adicionado a uma solução de 2-(4-clorofenila)acrilato de metila (36,9 g, 187,7 mmoles) e 2-nitropropano (20,23 mL, 225,2 mmoles) em CH3CN (500 mL) a O0C sob nitrogênio. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução foi concentrada em vácuo e submetida à cromatografia de coluna (20% EtOAc/hexanos) para fornecer metila 2-(4- clorofenil)-4-metil-4-nitropentanoato (52,9 g, 98,66% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,31 - 7,29 (m, 2H), 7,21 - 7,19 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,60 - 3,57 (m, 1H), 2,87 - 2,81 (dd, 1H), 2,39-2,34 (dd, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,55 (s, 3H).
Etapa 2: Pó de Zn (128 g, 1,960 mol) foi tratado com uma solução de 2-(4- clorofenil)-4-metil-4-nitropentanoato de metila (28 g, 98,0 mmoles) dissolvido em etanol (490 mL). HCl concentrado (26,9 mL, 323 mmoles) foi adicionado lentamente, e em seguida a reação foi aquecida para 70°C durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada por meio de um tampão de SiO2 e celita. A almofada filtrante foi lavada com acetato de etila, e o filtrado foi concentrado em vácuo, o resíduo foi dissolvido em uma quantidade mínima de etanol e em seguida tratado com água. 3-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona precipitou-se da solução e foi coletado por filtração . O sólido foi lavada com água e secado por ar, (11,2 g, 51% de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,35 - 7,32 (m, 2H), 7,26 - 7,24 (m, 2H), 3,94 - 3,90 (m, 1H), 2,50 - 2,44 (m, 1H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,36 (β, 3H), 1,34 (s, 3H). Etapa 3: bis(trimetilsilil)amida de lítio (36 mL, 36 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 3-(4-clorofenil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (6,7 g, 30 mmoles) em THF (200 mL) a -78°C sob nitrogênio. A solução foi agitada a - 78°C durante 30 minutos. Em seguida uma solução de dicarbonato di-terc- butila (7,6 mL, 33 mmoles) em THF (30 mL) foi adicionada em uma única porção. A solução foi aquecida até a temperatura ambiente e deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi vertida em 0,5M de solução de HCI e extraído com acetato de etila duas vezes. A camada orgâ- nica combinada foi lavada com água, separada, secada sobre MgSO4, filtra- da, e concentrada em vácuo para fornecer o produto quase puro (Excesso de Boc2Ó) como um óleo incolor. Cromatografia de coluna (20% EtO- Ac/hexanos) para fornecer 4-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopirrolidina-1- carboxilato de terc-butila puro. LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 224,1; TR: 3,68 min. 1H RMN (CDCI3j 400 MHz) δ 7,32 - 7,30 (m, 2H), 7,22 - 7,20 (m, 2H), 3,80 - 3,74 (m, 1H), 2,33 - 2,28 (m, 1H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,55 (s, 9Η), 1,53 (s, 3Η).
Etapa 4: Hidrato de hidróxido de lítio (6,44 mL, 232 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 4-(4-clorofenil)-2l2-dimetil-5-oxopirrolidina-1- carboxilato terc-butila (7,5 g, 23,2 mmoles) em THF/Me0H/H20 (30 mL/30 mU 30 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e concentrada em vácuo. A mistura foi absorvida em água (200 mL), lavada com EtOAc (100 mL), acidificada com HCI con- centrado e extraída em EtOAc (2 X 200 mL). A mistura foi secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. Hcl residual foi removido por evaporação de tolueno para fornecer ácido 4-(terc-butoxicarboniIamino)-2-(4-clorofeniI)- 4-metiIpentanoico (5,0 g, 63,2% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (APCI+) [M-Boc+Hf 242,0; TR: 2,8 minutos.
Etapa 5; HBTU (37mg, 0,098mmol) foi adicionado a uma solução de diclori-
drato de (õRJR^-metil^piperazin-l-iO-ej-di-hidro-õH-ciclopentald] piri-
midin-7-ol (30 mg, 0,098 mmol) e ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4- clorofenil)-4-metilpentanoico (33 mg, 0,098 mmol) em DCM (5 mL) e TEA (1mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL) e lavada com salmoura (5 X 50 mL). A fase orgânica foi secada e concen- trada para fornecer o produto. O produto foi tratado com HCI para fornecer
4-amino-2-(4-clorofeniI)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona como sal de
HCI (22 mg, 49%).
1H RMN (D2O, 400 MHz) 58,40 - 8,37 (m, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 5,29 - 5,25 (m, 1H), 4,12 - 4,09 (m, 1H), 4,06 - 3,18 (m, 9H), 2,58 - 2,48 (m, 1H), 2,24 - 1,98 (m, 1H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 1H), 1,26 - 1,09 (m, 6H), 1,08 - 0,98 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +458. ¥ 145
Exemplo 25
F-
F
O
N
N
HO
A-gminn-?-^4-difluorofenilM-(4-((5 rjnlnpfintardlpirimidin-4-inpiperaa^^
1H RMN (D2O, 400 MHz) 58,40 (m, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 2H), 7,06 - 7,00 (m, 1H), 5,29 - 5,25 (m, 1H), 4,19 - 3,22 (m, 10H), 2,58 - 2,48 (m, 1H), 2,24-1,98 (m, 1H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 1H), 1,26-1,09 (m, 6H), 1,08 - 0,98 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +460. Exemplo 26
f4-f4-nloro-3-fluorofenilateiperidin^ hidro-SH-ciclopentafdlpirimidin^-ihpiperazin-l-ihmetanona·
Etapa 1: KCN (1,25 g, 19,2 mmoles) foi adicionado a uma solução de 4- (bromometil)-1-cloro-2-fluorobenzeno (3,90 g, 17,5 mmoles) em DMSO (60 mL). Diversos mililitros de H2O foram adicionados para ajudar a dissolver a KCN. Após 1 hora, a mistura reacional foi diluída com H2O e extraída com EtOAc. Os extratos foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados. O produto cru foi estimulado em sílica (Biotage 40M, 9:1 a 4:1 hex:EtOAc) para fornecer 2-(4-cloro-3-fluorofenila)acetonitrila (1,81 g, 61,2% de rendimento) como um sólido cristalino amarelo.
Etapa 2: 60% NaH (1,07 g, 26,7 mmoles) foi adicionado em 2 porções a
solução a 0°C de 2-(4-cloro-3-fluorofenila)acetonitrila (1,81 g, 10,7
H
HO t 146
mmoles) e 15-coroa-5 (0,235 g, 1,07 mmoles) em DMF (45 mL). A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 35 mi- nutos. A mistura reacional foi em seguida resfriada para 0°C. Nal (1,60 g, 10,7 mmoles) foi adicionado, e em seguida uma solução recentemente pre- parada de bis(2-cloroetil)carbamato de terc-butila (2,58 g, 10,7 mmoles) em DMF (10 mL) foi adicionada por seringa. A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite (19 horas). A mistura rea- cional foi despejada em NH4CI saturado com gelo, e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados, e concentrados. O cru foi estimulado em silica (Biotage 40L, 9:1 hex:EtOAc até o produto eluir, em seguida 6:1 hex:EtOAc para eluir o produto) para for- necer 4-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-cianopiperidÍna-1-carboxiIato de terc-butila
(1,96 g, 54,2% de rendimento) como um óleo amarelo. LC/MS (APCH-) m/z 239 [M-Boc+H]+.
Etapa 3: 4-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-cianopiperidina-1-carboxilato de terc- butila (1,96 g, 5,785 mmoles) foi dissolvido em HCI concentrado (48,21 mL, 578,5 mmoles), aquecido até o refluxo, e em seguida agitado durante um final de semana (aproximadamente 60 horas). A mistura reacional foi resfri- ada para a temperatura ambiente, transferida para um funil separador, e lavada com éter. A camada aquosa foi concentrada em um evaporador rota- tório e secada em uma linha de vácuo elevado. Os sólidos resultantes foram dissolvidos em NaOH a 10% (9,255 g, 23,14 mmoles), dioxano (40 mL) foi adicionado, seguido por uma adição de Boc20 (1,326 g, 6,074 mmoles), A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite (16 horas). A mistura reacional foi em seguida diluída com H2O e lavada com éter. A camada aquosa foi acidificada com KHSO4 sólido, e em seguida ex- traído com DCM. Os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtra- dos, concentrados e secados em uma linha de vácuo elevada para fornecer
ácido i-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-cloro-3-fluorofenila)pÍperidina-4-carboxílico
(0,910 g, 43,96% de rendimento) como uma espuma. LC/MS (APCI-) m/z 713 [2M-H]-Etapa 4: dicloridrato de (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-1-il)-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-oI (35,0 mg, 0,114 mmol) e ácido 1-(terc- ί 147
butoxicarbonil)-4-(4-cloro-3-fluorofenila)piperidina-4-carboxílico (40,8 mg,
0,114 mmol) foram dissolvidos em DCM (1,1 mL) e tratados com DIEA (0,0595 ml, 0,342 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi deixada homogeneizar antes do HBTU (47,5 mg, 0,125 mmol) ser adicionado em um lote. A reação foi deixada agitar durante quatro horas até a conclusão por análise de LCMS do cru. A reação foi diluída com DCM, lavada com solução de NaHCO3 diluída, lavada com água, lavada com salmoura, e separada. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4l filtrada, e concentrada em vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (silica gel eluída com 5% me- tanol em acetato de etila) para fornecer o 4-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-(1-
((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- il)piperazina-4-carbonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila puro (15,0 mg, 22,9% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido. MS (APCI+) [M+H] +574; Rf: 2,92.
Etapa 5: O 4-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-(1-((5Rl7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazina^-carbonil)piperidina-1-
carboxilato de terc-butila (15,0 mg, 0,0261 mmol) foi dissolvido em dioxano (131 uL) e tratado com 4 M de HCI (0,131 ml, 0,523 mmol) em dioxano. A mistura foi deixada agitar durante a noite para fornecer o produto puro como um precipitado em gel. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e a espuma foi triturada com éter (tratada com ondas sonoras) para fornecer uma suspensão branca. O éter foi removido sob pressão reduzida para for- necer o dicloridrato de (4-(4-cloro-3-fluòrofenila)piperidin-4-il)(4-((5R,7R)-7- hidróxi-5-meti!-67-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)p il)metanona puro (12,0 mg, 84,0% de rendimento) como um pó branco. Rf: 1,96.
1H RMN (D2O, 400 MHz) 58,36 (m, 1H), 7,25-7,00 (m, 3H), 5,28-5,20 (m, 1H), 4,00 - 3,00 (m, 14H), 2,50 - 2,38 (m, 2H), 2,26 - 2,00 (m, 2H), 1,04-1,00 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +474.
30 Exemplo 27
H <5
(?-f4-nlorofenilatoirrolidin-3-iM4-^^ ninlnpenta[dlDÍrímidin-4-ihpÍperazin-1-ihmetanona
Etapa 1: TFA (0,34ml, 4,41mmoles) foi adicionado a uma solução de N- (metoximetil)(fenil)-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (3,9 g, 19,8 mmoles) em DCM (40 mL). A mistura foi resfriada para O0C. A benzilmetoxitrimetilsiianil metilamina (10,5 mL, 41 mmoles) foi adicionada gota a gota a 0°C. A mistu- ra foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi re- movido, e o resíduo foi dissolvido em éter e tratado com HCI a 2 Ν. A mistu- ra foi estimulada, e a camada aquosa foi separada e basificada com NaOH a 2 N para um pH de 14. A camada aquosa foi extraída com CHCI3 (3 X 100 mL). A fase orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído por hexanos/acetato de etila (10:1) para for- necer 1-benzil-3-(4-clorofenila)pirrolidina-3-carboxilato de metila (LCMS (APCI+) [M-Boc+Hf 330,2; TR: 2,46 min).
Etapa 2: I-Cloroetilformiato (1,0 mL, 9,27 mmoles) foi adicionado a uma so- lução de 1-benzil-3-(4-clorofenila)pirrolidina-3-carboxilato de metila (3,05 g, 9,25 mmoles) em tolueno (40 mL) a 0°C. A mistura foi refluxada durante 10 horas. Após resfriar, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi tratado com MeOH (20 mL) e refluxado durante 1 hora. O solvente foi removido, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 mL). O resíduo foi lavada com 1N de NaOH (50 mL) e em seguida lavada com água. A fase orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído por EtOAc-DCM/IVleOH (10:1). O 3-(4-clorofenila)pirrolidina-3- carboxilato de metila resultante (LCMS (APCI+) [M-Boc+Hf 240,1; TR: 2,06 minutos) foi dissolvido em DCM (20 mL) e TEA (1 mL). Em seguida foi trata- do com anidro de Boc (1 g, 4,58 mmoles). Após agitar durante 2 horas, o solvente foi removido, e o 3-(4-clorofenila)pirrolidina-1,3-dicarboxilato de 3- metila de 1-terc-butila (LCMS (APCI+) [M-Boc+Hf 240,1; TR: 3,78 minutos) foi dissolvido em THF (50 mL). LiOH (3M, 6 mL) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinguida com HCI a 2 N (9 mL). O solvente foi removido e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído por Hex/EtOAç(4:1)- DCM/MeOH (20:1) para fornecer o ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-(4- clorofenila)pirrolidina-3-carboxílico. LCMS (APCI+) [M-Boc+Hf 224,1; TR: 2,90 minutos.
Etapa 3; HBTU (37 mg, 0,098 mmol) foi adicionado a uma solução de diclo-
ridrato de (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pi-
rimidin-7-ol (30 mg, 0,098 mmol) e ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-(4- clorofenila)pirro!idÍna-3-carboxílico (32 mg, 0,098 mmol) em DCM (5 mL) e TEA (1 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 ho- ras. O solvente foi removido, e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído por acetato de etila -DCM/MeOH (20:1). O produto foi tratado com HCI (4M, 2 mL) em DCM (5 mL) para fornecer (3-(4-clorofenila) pirroli-
din-3-il)(4-((5R7R)-7-hidróxi-5-metii-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-
il)piperazin-1 -il)metanona como o sal de HCI (35 mg, 81%).
1H RMN (D2O, 400 ΜΗζδ8,39-8,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27-7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,28-5,24 (m, 1H), 4,18 - 4,10 (m, 1H), 4,08-2,98 (m, 12H), 2,83-2,78 (m, 1H), 2,59-2,50 (m, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,20-0,95 (m, 7H). MS (APCI+) [M+H] +442.
Exemplo 28
1-(4-(í5RJR)-7-hidróxi-5-metil-67
HO ihpiperazin-1-in-3-(isoproPÍIamino)-2-p-tolilDroDan-1-ona
1H RMN (D2O, 400 ΜΗζδ8,40 - 8,39 (m, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 4H), 5,30 - 5,25 (m, 1H), 4,30 - 4,26 (m, 1H), 4,19 - 3,00 (m, 12H), 2,24-2,15 (m, 4H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,30 - 1,10 (m, 6H), 1,08 - 0,95 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +438.
Exemplo 29
MeO
HO
1-(4-((5RTRV7-hidróxi-5-metil-67-di-N^
i^pipftrazin-l-ilVS-nsopropilamino^-M-metoxifenila^DroDan-l-ona
1H RMN (D2O, 400 ΜΗζδ8,38 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 2H), 6,95-6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,29-5,25 (m, 1H), 4,29-4,25 (m, 1H), 4,20 - 3,00 (m, 15H), 2,23-2,17 (m, 1H), 2,07-1,98 (m, 1H), 1,30-0,95 (m, 9H). MS (APCI+) [M+H] +454.
Exemplo 30
HO
^-(atilaminoV2-M-fluorofenÍIV1-(4-((5RTRV7-hidróxi-5-metil-6 ciclopentardlpirimidin-4-ihpjperazin-1 -ihpropan-1 -ona
1H RMN (D2O, 400 MHz) δ8,39 (m, 1H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,10 - 7,07 (m, 2H), 5,28-5,25 (m, 1H), 4,39-4,37 (m, 1H), 4,20 - 2,95 (m, 13H), 2,22 - 2,18 5
10
(m, 1H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,22 - 1,14 (m，3H)，1,04-0,96 (m, 3H). MS (AP- Cl+) [M+H] +428. Exemplo 31
2-f4-fluorofenilV1-f4-a5R.7RV7-hidr0xi-5-metil-6.7-di-hidro-5H- cicloDenta『d1pirimidin~4-il)piDerazin-1-il、-3-fmetilamino、DroDan-1-ona
1H RMN (D2O, 400 MHz) 58,40 (m, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 2H)’ 7,12 - 7,08 (m, 2H), 5,29-5,25 (m, 1H), 4,394,37 (m, 1H)，4,20-3,00 (m, 11 H), 2,62 (s, 3H), 2,22-2,18 (m, 1 H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,17-1,14 (m, 1H), 1,04-0,96 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +414. Exemplo 32
iSV3-amino-2-r3.4-dic 丨 orofenilV1-f4-((5R.7m-7-hidr0xi-5-metil-6.7-di-hidro- 5H-ciclopentardlDirimidin-4-inDiDerazin-1--ihproDan-1-ona
1H RMN (D2Oj 400 ΜΗζδ8,40 - 8,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,19-7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,30 - 5,25 (m, 1H), 4,32 - 4,29 (m, 1H), 4,15 - 3,00 (m, 11 H), 2,26 - 2,20 (m, 1H)，2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,30-0,98 (m, 3H), MS (APCI+) [M+H] +450. Exemplo 33
Γ\
:N
C r二
10
S-^-dorofenilVS-fcicloDroDilmetilaminoVI-M-aSRJRVy-hidrdxi-S-metil-ej- di-hidro-5H-cicloDentard1pirimidin-4-il、DiDerazin-1-il、DroDan-1-ona
1H RMN (D2O, 400 ΜΗζδ8,16 - 8,14 (d, J = 7,6 Hz1 1H), 7,18-7,16 (m, 2H)f 7,02 - 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,02 - 4,95 (m, 1H), 4,144,10 (m, 1H)( 3,98- 3,00 (m，11 H), 2,89-2,84 (m, 1H), 2,65-2,62 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 1H)’ 1,85-1,77 (m, 1H), 1,05-0,70 (m, 6H), 0,35-0,33 (m, 2H), 0,02-0,00 (m, 2H). MS (APCI+) [M+H] +470. Exemplo 34
cicloDenta『dlDirimidin~4-inDiDerazin-1-in-3-(isoDropilaminobropan-1-ona
1H RMN (D2O1 400 MHz) 58,40 (m, 1H)’ 7,47 - 7,43 (m, 1H), 7,16 - 7,14 (d, J =9,6 Hz1 1 H), 7,06 - 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,30 - 5,25 (m, 1 H), 4,38 - 4,35 (m, 1H), 4,20 - 3,65 (m, 4H), 3,60 - 3,20 (m, 7H), 3,10 - 3,04 (m, 1H), 2,22 - 2,18 (m, 1H), 2,10 - 1,98 (m, 1H), 1,20 - 1,10 (m, 6H), 1,08 - 0,96 (m，3H). MS (APCI+) [M+H] +476. Exemplo 35
Γ\
ί N
C
Γ\
: N
C
r°
N、
A
广N
Ηβ
10
15
20
2-(4-clorofennV1-64-((5R.7RV7-hidr0xi-5-metil-6.7-di-hidro-5H- cicloDenta『dlDirimidin~4-il、DiDerazin-1-ilV3-(Dirroliditv1-ihDropan-1-ona
Etapa 1: 2-(4-clorofenila)acrilato de metila (500 mg，2,54 mmoles) foi diluida em THF (6,0 mL) e tratada com pirrolidina (233 uL，2,80 mmoles) a O0C. A- pos 1 hora, ο LCMS cru indicou que a reag^o estava concluida (LCMS (AP- Cl+) [M+H]+ 268,1; Rf: 2,13 min). A solugao foi tratada com agua (2,0 mL) e LiOH-H2O (320 mg, 7,63 mmoles), respectivamente, e a rea^ao foi deixada agitar durante a noite ate a conclusao por analise de LCMS. A mistura foi dividida entre agua e acetato de etila. A camada aquosa foi Iavada nova- mente com acetato de etila, e os organicos foram descartados. A camada aquosa foi tratada com excesso de solu^ao a 3N de HCI (3,82 mL) e Iavada com acetato de etila. A camada aquosa separada foi concentrada em vacuo para fornecer ο produto puro (como um sal de HCI-3UCI) como um solido branco (1,15g). MS (APCI+) [M+H]+254,1; Rf: 1,30 min. Etapa 2: HBTU (37 mg, 0,098 mmol) foi adicionado a uma solu^ao de diclo- ridrato de (SRJRJ-S-metiW-ipiperazin.l-iO-ej-di-hidro-SH-
ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (30 mg, 0,098 mmol) e complexo de cloridrato de acido 2-(4-clorofenil)-3-(pirrolidin-1-il)propanoico-3UCI (83 mg) em DCM (4 mL) e TEA (1 mL). A mistura foi agitada em temperature ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido, e ο residuo foi submetido a cromatografia de coluna, eluido por EtOAc-DCM/MeOH (10:1). O produto foi tratado com HCI para fornecer 2-(4-clorofenilH-(4-((5R，7R)-7-hidr0xi-5-metil-6，7-di-hidro-5H- ciclopentatcHpirimidinM-iOpiperazin-l-iO-SKpirrolidin-l-iDpiOpan-l-ona como
ο sal de HCI (12 mg, 26%).
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 58,46 (s, 1 H), 7,83 - 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,63 -7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 5,11- 4,98 (m, 2H), 3,95 - 3,90 (m, 1H)’ 3,80 - 3,00 (m, 10H), 2,20 - 1,90 (m, 7H), 1,32 - 1,20 (m, 3H), 1,12 - 1,08 (m，4H). MS (APCI+) [_】+470. Exemplo 36
(R)”-amino-3-⑷ cloroffinm-l-M-^FUm-T-hidn^xi-S-metil-SJ-di-hidro-SH-
rjdopentardlpirimidin^-il)piperazin-1-inpropan-1-ona.
MS (APCI+) [M+H] +416. Exemplo 37
?-(4-dnmfenilV1^S)~4-asV7-hidr0xi-6.7-di-hidro-5H-ddoDenta[dlpirimidin- 4-ilV3-metilpiperazin-1-ilV3-nsoDropiIamino^DroDan-1-ona
1H RMN (D2O1 400 ΜΗζδ8,10 - 8,00 (m, 1H), 7,10 - 6,85 (m, 2H), 6,80 - 6,70 (m, 2H), 4,82 - 4,70 (m, 1H), 4,00 - 2,50 (m, 12H), 2,10 - 1,90 (m, 1H), 1,50 - 1,40 (m, 1H), 0,90-0,70 (m, 9H). MS (APCI+) [M+H]+458. Exemplo 38 cicloDentard1pirimidin^-ilV3-metilDiperazin-1-inpropan-1-ona 1H RMN (D2O1 400 ΜΗζδδ,δΟ - 8,40 (m, 1H)，7,40 - 7,10 (m, 4H), 5,25-5,10 (m, 1H), 4,00 - 2,90 (m, 14H), 2,52 - 2,40 (m, 1H)，1,95-1,80 (m, 1H), 1,20 - 1,10 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +416. Exempio 39
fm-2-amino-3-f4-cloro-3-fluorofennV1-((S)^U(RV7-hidr0xi-6,7-di-hidro-5H- cicloDentardloirimiditv4-ilV3-metilDiDerazin-1-iBDroDan-1-oria
1H RMN (D2O, 400 ΜΗζδ8,55-8,40 (m, 1H)，7,40 - 6,90 (m, 3H), 5,25-5,10 (m, 1H), 4,00 - 2,90 (m, 14H), 2,52 - 2,40 (m, 1H)，1,95-1,80 (m, 1H), 1,20- 1,10 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +434. Exemplo 40
2-(4-ί:ΙθΓ(^ΘηΝ、-144-((5Ρ0-7-Ν€ΐΓ0χί-5,7-άίΓηΘίΠ-6.7-(ϋ-ΜάΐΌ-5Η- cicloDentard1pirimidin-4-il、DiDerazin-1-i 丨、-3-(isoDroDNamino、DroDan-1-ona
Etapa 1: Uma solugao de (R)-terc-butila 4-(5-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (40 mg, 0,120 mmol) em THF (4 mL) foi adicionada a solugao de 1,5M de metillitio em eter dietilico (0,088 mL, 0,132 mmol) a -78°C. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 1 hora e extinguida por NH4CI aquoso saturado. A camada aquosa foi extraida com EtOAc (2 X). A camada organica foi secada (MgSO4) e con- centrada. O residuo foi purificado por urn cartucho de silica (5,0 g) eluido por EtOAc para fornecer 4-((5R)-7-hidr0xi-5,7-dimetil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como um solido esbanquipado (29 mg, 69%). LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 349，1; TR: 2,49 minutos.
Etapa 2: Uma solugao de 4-((5Κ)-7^ΐοΐΓ0χΐ-5Ι7-όΪΓηθΙίΙ-617-€ϋ^ίεΐΓθ-5Η- ,5 ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxiiato de terc-butila (28 mg, 0,080 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionada a solugao de HCI a 4,OM em dioxano (1,4 mL, 5,63 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambi- ente durante 4 horas. Uma solu馋ο de 4,OM de HCI em dioxano (1,4 mL, 5,63 mmoles) de um frasco diferente foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante 18 horas. Os solventes foram removidos em vacuo para for- necer dicioridrato de (5R)-5,7-dimetiM-(piperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-7-ol. DIPEA (41,5 mg, 0,321 mmol) foi adicionada a suspensao destes (5R)-5,7-dimetil- dicioridrato de 4-(piperazin-1-i()-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (25,8 mg, 0,0803 mmol), acido 3-(terc- butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenila)propanoico (32,9 mg, 0,0964 mmol), e hexafluorofosfato de 0-(1H-benzotriazoM-il)-N,N’N'’N_- tetrametilurdnio (36,6 mg, 0,0964 mmol) em CH2CI2 (6 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora. O solvente foi re- movido em v^cuo. O residuo foi purificado por um cartucho de silica (5,0 g) eluido por EtOAc para fornecer 2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R)-7-hidr0xi-5’7- dimetil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin4-il)piperazin-1-H)-3_
oxopropil(isopropil)carbamato de terc-butila (46 mg, 100%) como um gel. LCMS (APCI+) [M-Boc+H] +472’2; TR: 3,51 minutos.
Etapa 3: Uma solugao de 2-(4-0ΐ0Γ0ίθηίΙ)-3-(4-((5Κ)-7^ΐϋΓ0χϊ-5,7-(ϋιηθίΐΙ-6ι7- di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin~4-il)piperazin-1-il)-3-
oxopropil(isopropil)carbamato de terc-butila (46 mg, 0,080 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionada a solugao de 4,OM de HCI em dioxano (1,4 mL, 5,63 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Os solventes foram removidos em vacuo para fornecer dicioridrato de 2-(4- (ΜθΓθ『βηΗ)-1-(4-((5Κ)-7-ί^Γ0χ1-5,7-αηηι^Ι-6’7-(ϋ4^Γθ-5Η-
ciclopenta[d]pirimidin4-n)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona (49
mg, 100%) como uma mistura de diastereomeros. TR: 2,05 e 2,18 minutos. LCMS (APCI+) [M+H] +472. Exemplo 41
,NH
OH
fRV2-(4-clorofenilV1-i4-((5R.7RV7-hidr0xi-5-metil-6.7-di-hidro-5H- cicloDentardlDirimidir>4-il、DiDerazin-1-ilV3-(isoDropilamino)i3roDan-1-ona
1H RMN (D2O1 400 ΜΗζδ8,39 (s, 1H), 7,38-7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23- 7,20 (d, J = 8,4 Hz1 2H), 5,29-5,25 (m, 1H)，4,33-4,29 (m, 1H), 4,09 - 3,90 (m, 2H), 3,82 - 3,10 (m, 10H), 2,23-2,17 (m, 1H), 2,07-1,98 (m’ 1H), 1,20 - 1,18 (m, 6H), 1,03-1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H), MS (APCI+) [M+H] +458. Exemplo 42
HO
Dicloridrato de (4-(3.4-diclorofenna、DiDeridin-4-ih(4-((5R,7RV7-hidr0xi-5- metil-6.7-di-hidro-5H-cicloDentardlDirimidiiv4-inDiperaziiv1-iBmetanona
1H RMN (D2O, 400 MHz) .58,36 (m, 1H), 7,25-7,00 (m, 3H), 5,28-5,20 (m, 1 H), 4,00 - 3,00 (m, 14H), 2,50 - 2,38 (m, 2H), 2,26 - 2,00 (m，2H), 1,04-1,00 (m, 3H), MS (APCI+) [M+H] +490. ExempIo 43
10
Dicloridrato de 4-G.4~diclorofenila、DirtOlidin-3-ilV4-(〔5R.7m-7-hidr0xi-5-metil- 6.7-di-hidrO-5H-cicloDentaknDirimidin4-mpiDerazin-1-il)metanona
1H RMN (D2O, 400 MHz) 58,44-8，10 (m, 1H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,24-7,12 (m> 1H), 5,33 - 5,28 (m, 1H), 4,00 - 3,85 (m, 1H), 3,80 - 3,00 (m, 11 H), 2,26 - 2,20 (mt 1H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,08-1,00 (m, 3H)，MS (APCI+) [M+H] +476.
Exemplo 44
ho
mpiperazin-1-ilV2-f4-metoxifenilV~3-(Dirrolidin-1-il)DroDat>1-ona
1H RMN (CDCI3j 400 MHz) 68,46 (s, 1H), 7,83-7,81 (d, J = 8,4 Hz1 1 H), 7,63- 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 2H)’ 5,11-4,98 (m, 2H), 3,95 - 3,90 (m, 1H), 3,80 - 3,00 (m, 10H), 2,20 - 1,90 (m, 7H)，1,32 -1,20 (m，3H), 1’12 - 1,08 (m, 4H), MS (APCI+) [M+H] +466. Exemplo 45
O 10
15
20
25
Uma 50丨_ de ^cid0 ^clorofenila)acetico (20,0 g, 117 mmoles)
二二‘ SeC° (235 mL) foi 議 5 gotas de H2SO4 concentj (cat em temperature ambiente. A mistura foi agitada durante a noite ate
COnC,USa°' Θ em SegukJa concentr^a em vacuo a cerca de 40 _itros 0 COnCentrad° f0丨·麵咖麻淑 e so丨啡ο de N9HCO3 meio saturada' A ΓΤ aqU°Sa ^ reeXtraida Uma 败嶋 eter, e os o_丨cos foram com„ b'n;d0SkA P0明0 0r9^nica foi 丨卿彻 com agua, em seguida salmoura se- t3 M9S°4' θ 抓咖收 O materia, foi cCocadosob
;t0 VaCU° dUfante Uma h0ra P帥 ο 2-(4-clorofeni,a)acetato de me-
Lp^3TT TT0 aM0-_0 卿 9，1H RMN (CDC3, 400 :^30 (d, 8,4 Hz1 2H), 7,21 (d, ,= 8,4 H2f 2H)，3，70 (s, 3H)’ _ (2’
n'BUU (1’_ 6m - 35,6 mL, 56,9 mmo,) foi adicionado ,
Γ ?：° 3 °°C d丨彻卿丨_阳(δ.35 mL, 59,6 鴨丨）em THP (200 mL) A -stura foi deixada agitar a 0。C durante 30 minutes, e foi em seguida res-
fntrra "78°C' Uma S0_0 拍 ^(4-clorofeni,a)acetato de metila (10 0 g, 54,2 mmoles) em THF (10 mL) foi adicionada a solu?ao de -78°C LDA
Γ；"：93' qUe f0丨· em Se_a a_a durante 45 minutes. Bromoacetato “6 丨丨3 陶（_ mL, _ --ο,es) foi adicionado por seringa e a
ΓΘ3?"0 f0i 39itada durante 15 m_os a -78。C. ο banho foi removido' e a rea?"°hf0i ‘6^3 寧啦 P邮 te-P-atura ambiente. Apos agitar' por "Γ 5 切郎，3 m,StUra reaciona' foi ^n9Uida com solu^o de NH4CI satu- Θ °S S°,ventes(s) fo咖剛em v^cuo. A mistura oleosa foi ex- traida com acetato de etila, e os organicos foram combinados. A ρο「ς^ο or- ganica foi secada sobre MgS〇4, filtrada, e concentrada em vacuo. O oleo cru foi purificado em silica-gel (95:5 hexanos:EtOAc) para fornecer ο 1- metila 2-(4-clorofenila)sucinato de 4-terc-butila como um oleo amarelo-palido (14,3 g, 88%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 67,29 (d’ J = 7,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,00 (dd, J = 9,6’ 5,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,07 (dd, J = 16,4, 9,6 Hz, 1H), 2，58 (dd, J= 16,8, 6,0 Hz1 1H), 1,40 (m, 3H). Etapa 3: Uma solugao de 1-metila 2-(4-clorofenila)sucinato de 4-terc-butila (14,3 g, 47,7 mmoles) em DCM (75 mL) foi tratada com TFA puro (75 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante cinco horas ate conclusao, apos ο que a mistura reacional foi concentrada e secada em va- cuo durante a noite para fornecer um solido branco. O solido foi suspenso em tolueno (160 mL), resfriado para O0C, e tratado sucessivamente com a- zida de difenilfosforila (11,2 mL, 52,1 mmoles) e trietilamina (13,2 mL, 94,7 mmoles). A mistura reacional (homogenea) foi deixada aquecer para tempe- ratura ambiente e agitada durante quatro horas ate conclusao. A solu9ao foi extinguida com solug3o de acido citrico a 1% e extraida com EtOAc (3 X). A porpao org台nica combinada foi Iavada com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada, e concentrada em vacuo para fornecer um oleo marrom-claro. A a- zida bruta foi dissolvida em terc-butanol (160 mL), tratada com SnCI4 puro (de solu^ao a 1,0M, 2,37 mL, 2,37 mmoles), e cuidadosamente aquecida para 90°C com evolu9ao de nitrog^nio. A mistura foi agitada a 90°C durante 2,5 horas e resfriada para temperatura ambiente. A solu^o foi extinguida com solupao de NaHCO3 saturada e em seguida concentrada. A mistura oleosa foi extraida com EtOAc (3 X), e a porgao organica combinada foi Ia- vada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em v^cuo. O residuo foi purificado por silica-gel (4:1 hexanos:EtOAc) para fornecer ο 3- (terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorofenila)propanoato de metila como um 6leo amarelo-palido (11,7 g, 79%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,31 (d, J = 8,0 Hz1 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,86 (br s, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 1,42 (s, 9H).
Etapa 4: Uma solu^ao de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorofenila) pro- panoato de metila (451 mg, 1,44 mmol) em dioxano (6,0 mL) foi tratada com HCI a 4M em dioxano (cerca de 6,0 mL, 23,0 mmoles) em temperatura am- biente. A mistura foi agitada durante 18 horas ate conclusao, apos ο que a mistura reacional foi diluida com eter para fornecer um precipitado. A sus- pensao foi fiItrada sob nitrogenio para fornecer um solido branco, que foi Iavado com eter. O solido foi secado sob vacuo para fornecer ο cloridrato de 3-amino-2-(4-clorofenila)propanoato de metila como um solido branco (321 mg, 89%). LCMS (APCI+) m/z 214,0 [M+H]+.
Etapa 5: Uma solu^ao de cloridrato de 3-amino-2-(4-clorofenila)propanoato de metila (215 mg, 0,86 mmol) em 1:1 THF:DMF (3,0 mL) foi tratado com DIEA (389 uL, 2,23 mmoles) em temperatura ambiente. Triflato de trifluoroe- tila (299 mg, 1,29 mmol) foi adicionada a mistura, e a rea^ao foi agitada du- rante 20 horas ate conclusao. A mistura foi dividida entre acetato de etila e solu^ao de NaHCOs diluida. A porpao aquosa foi extraida duas vezes, e as por^oes org含nicas combinadas foram Iavadas com agua (3 X). A porgao or— gdnica foi Iavada com salmoura, separada, secada sobre MgS〇4, fiItrada, e concentrada em vacuo. O residuo foi purificado por cromatografia (silica-gel eluida com 4:1 hexanos:acetato de etila, Rf = 0,18) para fornecer ο 2-(4- clorofenil)-3-(2,2,2-trifluoroetilamino)propanoato de metila puro (235 mg, 93%) como um oleo incolor. LCMS (APCI+) m/z 296,0 [M+H]+.
Etapa 6: Uma soEugao de 2-(4-cIorofenil)-3-(2,2,2-trifluoroetilamino) propa- noato de metila (235 mg, 0,795 mmol) em THF (3,0 mL) foi tratada com KOTMS (153 mg, 1,19 mmol) em temperatura ambiente. A reagao foi deixa- da agitar 18 horas ate conclusao, e a mistura foi diluida com eter. O precipi- tado resuItante foi isolado por filtrapao e colocado sob alto vacuo durante duas horas para fornecer ο 2-(4-clorofenil)-3-(2,2,2-trifluoroetilamino) propa- noato de pot^ssio (299 mg, 118%, ο excesso de sais) como um solido bran- co. LCMS (APCI+) m/z 282,0 [M+H]+.
Etapa 7: Uma solu^ao de dicloridrato de (5R，7R)-5-metil-4-(piperazin-1-il)- 6’7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (30 mg, 98 umol) e 2-(4-clorofenil)- 3-(2,2,2-trifluoroetilamino)propanoato de potassio (31,2 mg, 98 umol) em
DMF (1,0 mL) foi tratado com DIEA (36 uL, 205 umol) e HBTU (41 mg, 107 umol), respectivamente, em temperatura ambiente. A mistura foi deixada agitar durante 18 horas ate conclusao, e a solugao foi dividido entre acetato de etila e agua. A por^ao aquosa foi extraida duas vezes, e os organicos foram combinados. A porgao org白nica foi Iavada com agua (3 X), em segui- da salmoura, separada, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vacuo. O residuo foi purificado por cromatografia (silica-gel eluida com 9:1 acetato de etila:MeOH) para fornecer a base Iivre pura como um oleo inco- lor. Este material foi dissolvido em eter (1,0 mL), em seguida tratado com excesso de HCI a 2,OM em eter. A suspensao foi concentrada em vacuo pa- ra fornecer ο dicloridrato de 2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R，7R)-7-hidr0xi-5-metil- 6，7-εΠ-Ν(1ΐΌ-5Η-οίο1ορθηΐ3[(ΑρίΓίΓηί(ϋιν4-Η)ρίρβΓ3ζίη-1-")-3-(2，2,2- trifluoroetilamino)propan-1-ona puro (31 mg, 99%) como um solido branco. LCMS (APCI+) m/z 498,2 [M+H]+. Exemplo 46
Ϋ .NH
hidro-5H-cicloDentaknpirimidirv4-il)DiDerazin-1-n)propan-1，ona Etapa 1: Uma solugao agitante de 2-(4-clorofenila)acetato de metila (36,7 g, 199 mmoles) (de Exemplo 1, Etapa 1) e paraformaldeido (6,27 g, 209 mmo- les) em DMSO (400 mL) foi tratada com metoxido de sodio (537 mg, 9,94 mmoles) em temperatura ambiente. A mistura foi deixada agitar durante du- as horas ate conclusao e em seguida despejada em agua gelada (700 mL) formando uma emulsao branca. A saciagao foi neutralizada com a adi^ao de solu^ao de HCl a 1M, e ο aquoso foi extraido com acetato de etila (3 X). As por9oes organicas combinadas foram Iavadas com agua (2 X), em seguida salmoura, secadas sobre MgS〇4, e concentradas em vacuo. O residuo foi fiItrado atraves de uma almofada de silica-gel eluido gradativamente com
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3-(terc-butilamino)-2-(4-clorofenil)-1-(4· 9:1 a 1:1 hexanos:acetato de etila para fornecer ο 2-(4-clorofenil)-3- hidroxipropanoato de metila puro (39,4g, 92%) com ο um oleo incolor. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,32 (d, J = 8,4 Hz1 2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H)’ 4,10 (m, 1H), 3,82 (m, 2H)’ 3,72 (s, 3H)’ 2,25 (m, 1H).
Etapa 2: Uma solugao de 2-(4-clorofenil)-3-hidroxipropanoato de metila (39,4 g, 184 mmoles) em DCM (500 mL) foi tratada com trietilamina (64,0 mL, 459 mmoles) e resfriada para O0C. A solu^ao foi tratada com cloreto de meta- nossulfonila (15,6 mL, 202 mmoles) lentamente, em seguida deixada agitar durante 30 minutos at6 conclusao. A solu^ao foi dividida com solugao de HCI a 1N, e a ροΓφδο aquosa foi re-extraida uma vez com DCM. As por^oes organicas combinadas foram Iavadas novamente com solu^ao de HCI a 1N, separadas, em seguida Iavadas com a solu^ao de NaHC〇3 meio saturada. A porgao organica foi secada sobre MgS〇4 e concentrada em vacuo para fornecer um oleo laranja. O residuo foi fiItrado atrav^s de uma almofada de silica-gel eluido com 9:1 hexanos:acetato de etila para fornecer ο 2-(4- clorofenil)-3-hidroxipropanoato de metila puro (30,8 g，85%) como um oleo incolor. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,36 (d，J = 8,4 Hz, 2H)t 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,82 (s, 3H).
Etapa 3: Uma solupao de 2-(4-clorofenila)acrilato de metila (2,00 g, 10,2 mmoles) em 1:1 THF:etanol (20 mL) foi tratado com amina de terc-butila (389 uL, 2,23 mmoles) a 60°C. A reagao agitada durante 20 horas ate con- clusao, e ο solvente/excesso de amina foram removidos em vacuo. O resi- duo foi purificado por cromatografia em silica-gel (eluida com 1:1 hexa- nos:acetato de etila) para fornecer ο 3-(terc-butilamino)-2-(4-clorofenila) pro- panoato de metila puro (2,54 g, 93%) como um 0leo incolor. LCMS (APCI+) m/z 270,0 [M+H]+.
Etapa 4: Uma solugao de 3-(terc-butilamino)-2-(4-clorofenila)propanoato de metila (1,00 g, 3,71 mmoles) em THF (15 mL) foi tratado com KOTMS (555 mg, 3,89 mmoles) em temperatura ambiente. A reagao foi deixada agitar 18 horas at6 conclusao, e a mistura foi concentrada em vacuo. O residuo foi colocado sob alto vacuo durante tres horas para fornecer ο 3-(terc-
butilamino)-2-(4-clorofenila)propanoato de potassio quase puro (1,06 g, 97%) como um solido branco. Este material foi utilizado sem purificagao. LCMS (APCI+) m/z 256,0 [M+H]+.
Etapa 5: Uma solugao de dicloridrato de (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-1-il)- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (31,7 mg, 0,103 mmol) e potassio 3-(terc-butilamino)-2-(4-clorofenila)propanoato (30,3 mg, 0,103 mmol) em DMF (1,0 mL) foi tratada com DIEA (38 uL, 0,217 mmol) e HBTU (43 mg, 114 mmoles), respectivamente, em temperature ambiente. A mistura foi dei- xada agitar durante 18 horas ate conclus^o, e a solugao foi dividida entre acetato de etila e agua. O aquoso foi extraido duas vezes, e os orgSnicos foram combinados. A porgao organica foi Iavada com agua (3 X), em segui- da salmoura, separada, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vacuo. O res id uo foi purificado por cromatografia de fase reversa (eluida com gradientes de agua:acetonitrila modificados com acetato de amonio a 1%) para fornecer ο 3-(terc-butilamino)-2-(4-clorofeniI)-1-(4-((5Rf7R)-7- hidroxi-5-metil-6’7-di-hidro-5H-ciclopenta[d】pirimidin~4-il)piperazin-1-
il)propan-1-ona puro (20 mg, 41%) como um solido branco. LCMS (APCI+) m/z 472,2 [M+H]+. Exemplo 47
HO
(5)-2-(4-(:ΙοΐΌ『ΘηίΙ)-1-(4-((5Ι^7Ρ0-7-ΝάΓόχί-5-ηΐΘΐίΙ-6.7-di-hidro-5H- cidoDenta『dlDirimidin~4-n)piDerazin-1-il)-3-(metn(tetraidro-2H-Diran~4- inamino)propan"1 -ona
37% p/p de formaldeido/H20 (0,1489 ml, 2,000 mmoles) foram adicionados a uma solu^ao de dicloridrato de (S〉-2-(4-clorofenN)-1-(4- ((5R’7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin~4-il)pipera- zin-1-i[)-3-(tetraidro-2H-piran-4-ilamino)propan-1-ona (0,115 g, 0,2000 mmol) e DIEA (0,105 mL, 0,600 mmol) em DCE (1,5 mL) e THF (0,5 mL), seguido por adipao de Na(OAc)3BH (0,08477 g, 0,4000 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 2 horas，e 1 equivalente de Na(OAc〉3BH foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 14 horas. Outros 5 equivalentes de solugao de formaideido e 1,5 equivalentes de Na(OAc)sBH foram adiciona- -5 dos, e a mistura reacional foi agitada outras 3 horas. NaHCO3 saturado foi adicionado, a mistura foi extraida com DCM, e os extratos combinados fo- ram secados (Na2S04), fiItrados1 e concentrados. O produto cru foi purifica- do em silica usando Biotage 12M (1:1 DCM:EtOAc carregado e 125 mL es- timulados, em seguida 25:1 a 10:1 gradiente de DCM:MeOH), e fragoes com produto foram concentradas. O residuo resultante foi dissolvido em DCM/eter minimo, e excesso de HCI a 2M/eter foram adicionados, causando precipitagao. A mistura foi agitada durante 5 minutos, em seguida concen- trada ate secura e secada em vacuo. Os solidos foram suspensos em 6ter e isolados por fiItra^ao atraves de 20 μηπ de papel-filtro de nailon com pressao - 15 de nitrog各nio, enxaguados com eter, e secados em vacuo para fornecer di- cloridrato de (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R，7R)-7-hidr0xi-5-metil-6’7-di-hidro 5H-ciclopenta[d]pirimidin*4-il)piperazin-1-il)-3-(nietil(tetraidro-2H-piran"4- il)amino)propan-1 -ona (0,080 g，68,15% de rendimento) como um ρό bran- co. LCMS (APCI+) m/z 514 [M+H]+. Exemplo 48
25
6.7-di-hidro-5H-cicloDentard1pirimidin-4-il)piperazirv1-il)DroDan-1-ona Etapa 1: Ciclopropilmetilcarbamato de terc-butila (11,2g, 65,4 mmoles) foi dissolvido em THF (60 mL) e agitar a -78。C. BuLi (2,5Mf 28,8 mL) foi em seguida adicionado em porgoes durante 10 minutos. A reagao foi deixada agitar enquanto aquecendo para -20°C durante 10 minutos, e continou agi- tando naquela temperatura durante outros 10 minutos. A reagao foi em se- guida resfriada para -78°C ponto no qual cloro(met0xi)metano (5,79g, 72,0 mmoles) foi adicionado por meio de siringa. A reagao foi em seguida deixa- da agitar durante a noite com aquecimento. A reagao foi em seguida extin- guida com 1 N de HCI e a camada organica separada. A camada aquosa foi em seguida extraida com DCM (2 X), e as porgoes organicas combinadas foram secadas com MgS〇4，fiItradas e concentradas. O material cru foi puri- ficado passando atraves de uma almofada de silica eluindo 10:1 Hex/EtOAc para fornecer ciclopropilmetil(metoximetil)carbamato de terc-butila (12,8 g, 91%) como um Iiquido claro.
Etapa 2: (R)-4-benzil-3-(2-(4-clorofenila)acetiI)oxazolidin-2-ona (2,0 g, 6,06 mmoles) foi adicionada a um frasco em DCM (75 ml) seguido por TiCi4 (1,38 g, 7,28 mmoles) e DIEA (0,823 g，6,37 mmoles). A reagao foi deixada agitar durante cerca de 15 a cerca de 20 minutos a -78。C ponto no qual ciclopro- pilmetil(metoximetil)carbamato de terc-butila (1,57 g, 7,28 mmoles) foi adi- cionado. A rea9ao deixada agitar durante 5 minutos, e ο banho a -78°C foi substituido com um banho a 0°C. A reagao foi em seguida deixada agitar durante 3 horas em temperatura ambiente. Apos a rea^ao ser terminada para ser completada por HPLC, a reagao foi resfriada para 0°C e extinguida pela adi^ao Ienta de NaHCO3 aquoso enquanto resfriava durante 10 minu- tos. A camada org3nica foi separada, e a camada aquosa foi re-extraida (3 X EtOAc). Os organioos combinados foram secados com MgSO4, fiItrados e concentrados. O residuo cru foi purificado por cromatografia de coluna, elu- indo 6:1 a 2:1 hexano/EtOAc para fornecer terc-butila (S)-3-((R)-4-benzil-2- oxooxazolidin-3-il)-2-(4-clorofenil)-3-oxopropil(ciclopropilmetil)carbamato
(2,70 g, 87%) como oleo marrom-claro. (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+412,9; TR: 4,42 minutos)
Etapa 3: LiOH (1,41 g, 33,5 mmoles) foi adicionado a um frasco contendo THF (360 mL) e H2O (120 mL), que foi agitado at6 dissolver. Neste ponto, a rea^ao foi resfriada para O0C com gelo, e peroxido de hidrogenio (35 % em peso, 6,52 g) foi adicionado. Esta solugao foi agitada durante 10 minutos,
ponto no qual (S)-3-((R)-4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(4-clorofenil)-3- oxopropi!(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila (8,6 g，16,8 mmoles) foi adicionado como uma solupao em THF (20 mL). A reagao foi agitada duran- te a noite com aquecimento. A rea^ao foi extinguida pela adigao de Na2SO3 aquoso a 10% (1 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (1 mL) e agitada durante 10 minutos. A rea^ao foi concentrada para remover THF e a camada aquosa extraida com eter (3 X). A camada aquosa foi diluida com EtOAc e acidifica- da com HCI a 2 N. A camada organica foi removida, e a camada aquosa foi extraida com EtOAc (2 X). Os organicos combinados foram secados com MgSO4 e concentrados para fornecer ο produto cru, acid ο (S)-3-(terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino)-2-(4-clorofenila)propanoico como um oleo claro (LCMS (APCI+) [M-Boc+Hf 254,1; TR: 3,03 minutos). Etapa 4: Acido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino)-2-(4- clorofenila)propanoico cru (4,6 g, 13 mmoles) foi dissolvido em DCM (130 mL) e excesso de HCI a 4N foi adicionado. A rea^o foi deixada agitar du- rante a noite, apos ο que ela foi concentrada. O solido branco resultante foi tornado em EtOAC e filtrado. O solido resultante foi Iavado com EtOAc (4 X) para fornecer cloridrato de acido (S)-2-(4-clorofenil)-3-(ciclopropilmetiIamino) propanoico puro (3,60 g, 95%). Este acido (S)-2-(4-clorofenil)-3-(cicIopropil- metilamino)propanoico (0,57 g, 2,24 mmoles) foi dissolvido em 10:1 CH3CNiH2O (50 mL) e pentaidrato de hidroxido de tetrametilam6nio (1,00 g) foi adicionado seguido por Boc20 (0’73g’ 3,36 mmoles). A mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite, e a rea^ao foi extinguida pela adigao de HCI a 2 N. A reagiao foi concentrada, e ο residuo foi diluido com EtOAc. Os organicos foram separados, e a por?ao aquosa foi extraida com EtOAc. Os organicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e concentrados. O residuo cru foi purificado por almofada de silica eluindo Hex a 1:1 Hex/EtOAc para fornecer ^cido (S)-3-(terc-butoxicarbonil (ciclopropilmetil)amino)-2-(4-clorofeniIa)propanoico (0,58 g, 73%) como um oleo claro. (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+254,0) Etapa 5: (5R,7S)-5-metil-dicloridrato de 4-(piperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (0,0444 g, 0,1445 mmol) e acido (S)-3-(terc- butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino)-2-(4-clorofenila)propanoico (0,05114 g, 0,1445 mmol) foram combinados em cloreto de metileno (1,25 mL). Eles foram em seguida tratados com di-isopropiletilamina (0,07552 ml, 0,4336 mmol), seguido por HBTU (0,05495 g, 0,1445 mmol). A reagao foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reapao foi extinguida com Na2CO3 a 10% diluida com cloreto de metileno e separada. A por^ao aquo- sa foi Iavada com cloreto de metileno (2 X)，e as camadas org§nicas combi- nadas foram secadas sobre Na2S〇4 e concentradas em vacuo. O material foi cromatografado em SiO2 (Biotage 12M) e eluido com 4% de MeOH/MC. O material foi concentrada em vacuo para fornecer(S)-2-(4-clorofenil)-3-(4- ((SRJSJJ-hidnSxi-S-metil^J-di-hidro-SH-ciclopentaldJpirimidin·^
il)piperazin-1-il)-3-oxopropil(ciclopropilmetii)carbamato de terc-butila como um solido branco (67,4 mg, 82%). LCMS (APCI+) [M+H]+570，0. Etapa 6: (S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R7S)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3- oxopropil(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila (0,0674 g, 0,1182 mmol) foi dissolvido em dioxano (0,5 mL) e tratado com HCI em dioxano (0,7389 ml, 2,956 mmoles) (4M). A rea^ao foi agitada em temperatura ambiente du- rante 48 horas. A mistura reacional foi concentrada em vacuo. O residuo foi re-dissolvido em MeOH e reconcentrado tres vezes. Este residuo foi ressus- penso em MeOH (0,2 + 0,1 mL) e adicionado gota a gota a um frasco agita- do de Et2O (10 mL). Apos agitar durante 30 minutos, os solidos foram filtra- dos, Iavados com Et2O1 e secados sob uma manta de nitrogenio para forne- cer (5)-2-(4-οΙοΐΌίβηίΙ)-3-(ι^(5ΐορΐΌρΠΓηβίΠ3Γηίηο)-1-(4-((5Κ，73)-7-ήΜΓ0χί-5- metil-ej-di-h 丨 dro-SH-ciclopentatdlpirimidinM-iOpiperazin-l-iDpropan-l-ona como um solido branco (60,2 mg, 94%.) LCMS (APCI+) [M+H]+470,2. Exempio 49
丫 cicloDentard1pirimidin~4-il)oberazin-1-il)-3-(isopropilamino)卩 ropan-1-ona Etapa 1: Trietilamina (7,32 mL, 52,5 mmoles) foi adicionado a uma solugao de acido 5-clorotiofeno-2-acetico (8,83 g，50,0 mmoles) em eter (200 mL) a - 78°C, seguido por cloreto de 2,2-dimetilpropanoila (6,46 mL, 52,5 mmoles). A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 2 horas, e em seguida nova- mente resfriada para -78°C. Enquanto isso, uma solugao de (R)-4-benziI-2- oxazolidinona (9,30 g, 52,5 mmoles) em THF (100 mL) em um frasco sepa- rado foi resfriada para -78°C. 2,5M de n-butiIlitio em hexano (22,0 mL) foram adicionados gota a gota. A solu^ao resultante foi agitada a -78°C durante 1 hora, e em seguida adicionada por meio de canula na solugao do anidro misturado. A mistura reacional foi agitada a - 78°C durante 15 minutos, a 0°C durante 30 minutos, em seguida em temperatura ambiente durante a noite. NHCI saturado (300 mL) foi adicionado para extinguir a reagao. A mis- tura foi extraida com EtOAc (3 X 200 mL). Os organicos combinados foram secados (Na2S04), fiItrados e concentrados. O produto cru foi purificado por cromatografia de silica-gel, eluindo com EtOAc/hexano (0 - 25%) para for- necer (R)-4-benzil-3-(2-(5-clorotiofen-2-il)acetil)oxazolidin-2-ona (9,43 g, 56%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,33-7,25 (m, 3H), 7,16 - 7,13 (m, 2H), 6,79-6,76 (m, 2H)’ 4,70 - 4,65 (m, 1 H), 4,38 (q, J = 17,2 Hz, 2H), 4,25-4,18 (m, 2H), 3,27 (dd, J = 13,6 Hz, J = 3,6 Hz1 1H), 2,77 (dd, J = 13,6 Hz, J = 3,6 Hz, 1H).
Etapa 2: tetracloreto de titanio em DCM a 1,0M (30,9 mL, 30,9 mmoles) foi adicionado gota a gota a uma solugao de (R)-4-benzil-3-(2-(5-clorotiofen-2- il)acetil)oxazolidin-2-ona (9,43 g, 28,1 mmoles) em DCM (170 mL) a -78°C, seguido por N’N-di-isopropiletilamina (9,78 mL, 56,2 mmoles). A mistura azul escura resultante foi agitada a -78°C durante 1 hora. Isopropil(metoximetil) carbamato de terc-butila (11,4 g, 56,2 mmoles) foi em seguida adicionado. A mistura foi agitada a -78。C durante 1 hora, e em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, extinguida com NH4CI saturado (300 mL), e extraida com
DCM (3 X 200 mL). Os organicos combinados foram secados (Na2S04), filtrados e concentrados. O produto cru foi purificado por cromatografia de silica-gel eluindo com EtOAc/hexano (0 一 20%) para fornecer (S)-3-((R)-4- benzii-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(5-cIorotiofen-2-il)-3-oxopropil(isopropil) carba- mato de terc-butila (10,2 g, 72%). MS (APCI+) [M+H]+ 507,2. 1H RMN (CD- -5 Cl3, 400 MHz) 67,36 - 7,22 (m’ 5H), 6,79 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 4,0 • Hz1 1H), 4,67-4,62 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 4H)，3,45 - 3,38 (m, 2H), 2,80 -
2,72 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,12 (d, J = 6,0 Hzj 3H), 1,05 (d, J = 6,0 Hz, 3H). Etapa 3: Uma solugao de mistura de hidroxido de Iitio (374 mg, 15,6 mmo- les) em H2O (60 mL) e 30% peroxido de hidrogenio (1,60 mL, 15,6 mmoles) foi adicionada gota a gota a uma solugao de(S)-3-((R)-4-benzil-2- oxooxazolidin-3-il)-2-(5~clorotiofen-2-il)-3-oxopropil(isopropi[)carbamato de terc-butila (7,54 g, 14,9 mmoles) em THF (150 mL) a -5。C. A mistura foi agi- tada a -5°C. Apos 10 minutos，a reagao foi extinguida com Na2SO3 a 10% (16 mL) a -5°C e agitada em temperature ambiente durante 30 minutos. O ‘ 15 THF foi removido em vacuo. A camada aquosa foi acidificada com NaH2PO4 a 1 M e extraida com DCM (3 X 100 mL). Os organicos combinados foram secados (Na2SO4)1 filtrados e concentrados para fornecer acido (S)-3-(terc- butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(5-clorotiofen-2-il)propanoico que foi utili- zado na etapa seguinte sem purificapao. MS (APCI+) [M+H]+ 348,2. Etapa 4: Uma solugao de acido (5R,7R)-5-metil-4-((S)-piperazin-1-il)-6,7-di- hidro-5H-ciciopenta[d]pirimidin-7-ol ditrifiuoroac^tico (351 mg, 1,50 mmol) e N,N-di-isopropiIeti[amina (2,61 mL, 15,0 mmoles) em DCM (5 mL) foi adicio- nado a uma solugao de acido (S)-3-(terc-butoxicarbonii(isopropil)amino)-2- (5-clorotiofen-2-il)propanoico (0,522 g, 1,50 mmol) em DCM (5 mL) e DMF (1 mL), seguido por hexafluorofosfato de 0(benzotriazol-1-il)-N’N，N，,N’- tetrametiluronio (0,597 g, 1,57 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A rea^ao foi extinguida com NH4CI saturado (20 mL) e extraida com DCM (2 X 20 mL). Os organicos combinados foram se- cados (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto cru foi purificado por cromatografia de silica-gel eluindo primeiro com EtOAc/hexano (0 - 100%), em seguida com MeOH/DCM (O - 6%) para fornecer (S)-2-(5-cIorotiofen-2-iI)- 3-(4-((5R7R)-67-di-hidro-7-hidr0xi-5-metil-5H-ciclopenta[d]pirimidin^^ il)piperazin-1-iI)-3-oxopropilisopropilcarbamato de terc-butila (535 mg, 63%). MS (APC!+) [M+H]+ 564,0. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 58,53 (s, 1H), 6,75 (d， J = 4,0 Hz1 1H), 6,68 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,11 (t，J = 6,8 Hz, 1H), 4,94 (brs, 1H), 3,83-3,35 (m, 13H), 2,24- 2,12 (m，2H), 1,49 (s, 9H), 1,18 (d, J = 7,2 Hz, -5 3H), 1,01 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,0 Hz1 3H).
Etapa 5: cloreto de hidrogenio a 4,0 M em 1,4-dioxano (2,508 mL) foi adicio- nado a uma solugao de (S)-2-(5-dorotiofen-2-il)-3-(4-((5R，7R)-6，7-di-hidro-7- hidr0xi-5-metil-5H-ciclopenta[d]pirimidin"4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropilisopro- pilcarbamato de terc-butila (283 mg, 0,502 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 mL) e cloreto de metileno (2,5 mL) a 0°C. A mistura foi deixada aquecer ate a tem- peratura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura foi concentrada em vacuo. O residuo foi em seguida dissolvido em um volume minimo de DCM (1 mL) e adicionado gota a gota a eter (10 mL) a 0°C com agitagao. Um so- Iido branco precipitou-se. Os solventes foram evaporados com um rotovap em um banho a 25°C. O solido esbanqui^ado foi secado sob vacuo elevado durante a noite para fornecer dicloridrato de (S〉-2-(5-clorotiofeiv2-il)-1-(4- ((5R,7R)-6,7-di-hidro-7-hidr0xi-5-metn-5H-ciclopenta[d]pirimidin"4- il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona (537 mg, 99,9%). MS (AP- Cl+) [M+H]+ 464,1. 1H RMN (D20, 400 MHz) δ 8,53 (s, 1H), 6,97 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,78 - 4,71 (m, 1H)( 4,31 - 4,27 (m, 1H), 4,09 - 3,97 (m，2H), 3,84 - 3,42 (m, 10H)，2,36 - 2,30 (m, 1 H), 2,21 - 2,13 (Μ, 1H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz1 3H), 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3Η),1,14(ςΙ,ϋ = 6,4 Hz, 3H).
Exemplos 50 - 324 mostrados na Tabela 1 podem tambem ser feitos de a- cordo com os m^todos acima descritos. Tabela 1
Exenv plo Estrutura Nome LCMS OU1HRMN 50 aOU^o HO (R)-2-amino-3-(4-clorofenil)-1 - (4-((5R,7S)-7-hidr0xi-5-metil- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazin-1 -il) pro- pan-1-ona 416,2 51 丫 NH FCjca： HO 1-(4-((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil» 6,T-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)pipera2in-1-il)-3- (isopropiiamino)-2-(4-(trif Iuoro- metil) fenila)propan-1-ona 492,2 52 Ύ； HO 4-(1-(4-((5R,7R)-7-hidr6xi-5- metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3- (isopropilamino)-l -oxopropan-2- il)benzonitriia 449,2 53 丫 NH HO (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, 7S)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin- 4-il)piperazin-1 -il)-3-(isopro- pilamino)propan-1 -ona 458,3 54 c N HO 3-(azetidin-1-il)-2-(4-clorofenil)- 1_(4_((5R(7R)-7-hidr0xi-5-metil- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin^-il)piperazin-1 -il) pro- pan-1-ona 456,2 2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-
hidr0xi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-
cicloperita[d]pirimidin-4-il)pipe-
razin-1-il)-3-(3-hidroxiazetidin-1
il)propan-l-ona
472,2
2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7- hidr0xi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- cic!openta[d]pirimidin-4-il)pipe- razin-1 -i!)-3-(neopentilamino) propan-1-ona
486,3
2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7R)- 7-hidr0xi-5-metil-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ii) piperazin-1 -il)-3-(isopropilami- no) propan-1-ona
504,2
2-(4-clorofenil)-3-(4-fluoropipe-
ridin-1-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidr6-
xi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo-
penta[d]pirimidin-4-il)piperazin-
1-il)propan-1-ona
502,2
2-(4-clorofenil)-3-((S)-3-fluoro- pirrolidin-1-il)-1-(4-((5R,7R)-7- hidr0xi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin-4-il)pipe- razin-1 -iI)propan-1 -ona
488,2 HN 60 ClW c N HO 2-(4-clorofenil)-3-(etiIamino)-1- (4-((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazin-1 - i!)propan-1-ona 444,3 Y 61 c N HO 2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7- hidr0xi-5-meti!-6,7-di-hidro-5H- ciclopentaid]pirimidin-4-il)pipe- razin-1 -il)-3-(isopropil (metil) amino) propan-1-ona 472,2 62 沙 w-y c N HO 2-(4-clorofenil)-3-(4,4-difluoropi- peridin-1-il)-1-(4-((5R,7R)-7- hidr0xi-5-metil-6,7-d!-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pipe- razin-1-il)propan-1-ona 520,2 63 Λ- M ζ N HO 2-(4-clorofenil)-3-(3,3-difluoro- pjrrolidin-1-il)-1-(4-((5R,7R)-7- hidr0xi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimid}n-4-il)pipe- razin-1 -i!)propan-1 -ona 506,2 丫 NH 64 ：均 c N HO 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-1 -(4- {(5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopro- pilamino)propan-1 -ona 520,2 65 I Adz Ul (R)-2-amino-3-(4-fluorofenil)-1- (4-((5R,7S)-7-hidr0xi-5-metil- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazin-1 -il) pro- pan-1-ona 400,2 66 H? (R)-2-amino-3-(3,4-diclorofenil)- 1-(4-((5R,7S)-7-hidr0xi"5-metil- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-4-il)piperazin-1- il)propan-1-ona 450,2 67 IXxj^o >5〕 HO (R)-2-amino-3-(3,4-difluorofe- nil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidr6xi-5- metil-SJ-di-hidro-SH- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pipe- razin-1-il)propan-1-ona 418,2 68 、 HNx HO (R)-2-(4-clorofenil)-3-(cic(opro- pilmetilamino)-1-(4-((5R,7R)-7- hidr0xi-5-metil-6p7-di-hidro-5H- cic!openta[d]pirimidin-4-il)pipe- razin-1 -il)propan-1 -ona m/z470 [M+H]+ 69 、 HN α均 C N HO (S)-2-(4-clorofenil)-3-(ciclopro- pilmetilamino)-1-(4-((5R,7R)-7- hidr0xi-5-metil-6,7-di-hiciro-5H- ciclopenta[d] pirimidin-4-il)pipe- razin-1 -il)propan-1 -ona m/z470 [M+H]+ 70 Q ο,./γ- O ι —. 2-{4-clorofenil)-3-((R)-3- fluoropirrolidin-1 -il)-1 -(4- {(5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-4-il)piperazin-1 - il)propan-1-ona 488,2 71 丫 NH ,00^7； N HO (S)-1-(4-{(5R,7R)-7-hidr0xi-5- metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo- penta[d]pirimidin-4-i!)piperazin- 1 -il)-3-(isopropilamino)-2-(4- (trifluoromet0xi)fenila)propan-1- ona 508,3 72 Y NH c N HO (S)-2-(4-c!orofenil)-3-(ciclopro- pilamino)-1-(4-((5R,7R)-7- hidr0xi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1 -il)propan-1 -ona 456,2 73 HO (R)-2-(4-clorofenil)-1 -(4-((5R, 7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-cic!openta[dipirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-3-(3-hidroxia- zetidin-1 -i!)propan-1 -ona 472,1 74 《OH HO (S)-2-(4-clorofenil)-1-{4- ((5R,7R)-7-hidr6xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-ii)-3-(3-hidro- xiazetidin-1 -il)propan-1 -ona 472,1 (R)-4-amino-2-(4-clorofeni!)-1
(4-((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil-
6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]
pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-4·
meti!pentan-1-ona
1H RMN(CD3OD)1 400M Hz, 8,51 (s, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 4H), 5,17 (dd, J = 14,9, 7,04 Hz1 1H), 4,26 (dd, J = 9,4, 3,1 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,85 -3,60 (bm, 7H), 3,42 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 14,9, 10,1 Hz1 1H), 2,2 (m, 2H), 1,81 (dd, J = 14,1, 3,1 Hz, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,15 (d, J =7,04 Hz, 3H).
(S)-4-amino-2-(4-clorofenil)-1 (4-((5R,7R)-7-hidr0xi-5-meti!- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)-4- metilpentan-1-ona
1H RMN(CD3OD)1 400M Hz, 8,51 (s, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 4H), 5,17 (dd, J = 14,9, 7,04 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 9,4, 3,1 Hz, 1H), 4,03-3,52 (bm, 8H), 3,30 (m，1H), 2,75 (dd, J = 14,9, 9,4 Hzl 1H), 2,18 (m，2H), 1,82 (dd, J = 14,1, 3,1 Hz, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz1 3H)
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4- ((5R,7R)-7-hidr6xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-3-((R)- pirrolidin-3-ilamino)propan-1 -
485,2
ona
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-
di-hidro-5H-ciclopentaid] pirimi- din-4-il)piperazin-1 -il)-3-((S)- pirrolidin-3-ilamino)propan-1 -
485,2
ona 79 cV P JTTlT0 Clji^〔N〕 ■： N HO (S)-3-((R)-1-acetilpirrolidin-3- ilamino)-2-(4-clorofenil)-1 -(4- ((5R’7R)-7-hWr0xi-5-metil々7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1 -il)propan-1« ona 527,2 80 cV ΗΝ、 c均； ： N HO (S)-3-((S)-1-acetilpirrolidin-3- ilamino)-2-(4-clorofenii)-1 -(4- ((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1 -il)propan-1 - ona 527,2 81 Α HO (S)-2-(4-bromofenil)-3- (ciclopropilmetilamino)-1-(4- ((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din^4-il)piperazin-1-il)propan-1 - ona 514,0 H 0 82 V HN^ Cfr0 Oa^〔勹 • N ^ ： N HO (S)-2-(4-clorofenil)-1 -(4-((5R, 7R)-7-hidr6xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-3-(pipe-ridin- 4-i!amino)propan-1-ona m/z499 [M+H]+ V ιΛ 83 ΗΝ、 HO (S)-3-(1 -acetilpiperidin-4-ilami- no)-2-(4-clorofenil)-1 -(4- ((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-cic!openta [d]pirimidin-4-il)piperazin-1 - il)propan-1-ona m/z 541 [M+H]+ 84 Ω ο,.ζγ Oi^ vOl (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-3-(2-metoxie- tilamino)propan-1-ona m/z 474 [M+H]+ 85 O (R)-2-(4-clorofenil)-4-(dimetila- mino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidr6xi-5- meti I-6 ’ 7-d i-h id ro-5H - ciclopenta[dlpirimidin-4-il)pipe- razin-1 -il)butan-1 -ona 458,1 86 P ΗΝ、 C N HO (S)-2-(4-clorofeni!)-1 -(4- ((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-3-(tetra- hidro-2H-piran-4- ilamino)propan-1 -ona m/z 500 [M+H]+ 87 OH ό ^NH αΧ5^Γ〕 C N HO (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-3-((1r,4S)-4- hidroxiciclo-hexilamino) propan- 1-ona 514,3 88 ^NO c N HO (S)-3-(azetidin-1-il)-2-(4-clorofe- nil)-1 -(4-((5R,7R)-7-hidr0xi-5- metil-6,7-d i-h id ro-5 H- ciclopenta[d}pirimidin-4-il)pipe- razin-1 -il)propan-1 -ona 456,3 89 ： N HO (R)-3-(azetidin-1-il)-2-(4-cloro- fenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidr0xi-5- metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pipe- razin-1-il)propan-1-ona 456,3 90 (^NH2 - N HO 2-((S)-2-(4-clorofenil)-3-(4- ((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[dl pirimi- din-4-il)piperazin-1 -iI)-3-oxopro- pilamino)acetamida 473,2 91 2-((S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R, 7R)-7-hidr6xi-5-metil-6t7-di- hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin- 4-il)piperazin-1 -ii)-3-oxopro- pilamino)-N,N-dimetSlacetamida 501,3 92 ^NH H 功 * N HO 2-((S)-2-(4-clorofenil)-3-(4- ((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metll-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[dl pirimi- din-4-il)piperazin-1 -ii)-3-oxopro- pilamino)-N-metilacetamida 487,2 Y Γ 93 -· N HO (R)-2-(4-bromofenil)-1 -(4- ((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-4-(isopro- pilamino)butan-1 -ona 516,2/518,1 \ / ΐ 94 HO {R)-2-(4-bromofenil)-4-(dimetila- mino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidr6xi-5- metil-6,7-di-hidro-5H- cic!openta[d]pirimidin-4-il)pipe- razin-1-i 丨)butan-1-ona 502,1 /504,1 Λ NH 95 c N HO (R)-2-(4-bromofenil)-1 -(4-((5R, 7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin- 4-il)piperazin-1 -il)-4-(isobu- tilamino)butan-1-ona 530,2 96 Cl^ - N HO (R)-2-{4-clorofenil)-1 -(4-((5R, 7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-4-((2-metoxie- til) (metil)amino)butan-1 -ona 502,1 HN \ 97 jnrV0 C N HO (R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-4-(isopropila- mino)butan-1-ona 472,2 98 αΑ： HO (R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidr6xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciciopenta[d]pirimidin~ 4-il)piperazin-lHl)-4-(3-hidroxia- zetidin-1 -il〉butan-1 -ona 486,2 99 ； N HO 2-((R)-3~(4-bromofeni!)-4-(4- ((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1 -il)-4-oxobuti- lamino)-N,N-dimetilacetamida 559,1 唧〜0H L 100 (R)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin- 4-ii)piperazin-1 -i 1)-4-(2- hidroxietilamino)butan-1 -ona 518,2/520,1 C N HO Λ 101 HO (2R)-2-(4-bromofenil)^-(2-hi- dr6xi-1-(tetraidro-2H-piran-4- il)etilamino)-1 -(4-((5R,7R)-7- hidr0xi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il) pipe- razin-1 -il)butan-1 -ona 604,2 1YI 沪2 102 〔Ν〕 ： N HO (R)-2-amino-1-(4-((5R,7R)-7- hidr0xi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il) pipe- razin-1-il)-3-(4-iodofenila) pro- pan-1-ona 508,1 103 W厂w飞 4-((R)-2-amino-3-(4-((5R,7R)-7- hidr0xi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pipera- zin-1-il)-3-oxopropiI)benzonitrila 407,2 104 ο. /飞 O ιΓ (R)-2-amino-1-(4-((5R,7R)-7- hidr6xi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pipera- zin-1-il)-3-(4-(trifluorometi!)feni- la) propan-1-ona 450,2 105 r/ .· N HO (S)-3-(4-acetilpiperazin-1-il)-2- (4-clorofeni!)-1-(4-((5R,7R)-7- hidr0xi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1-il)propan-1-ona 527,2 106 r/ jtk-y N HO (R)-3-(4-acetilpiperazin-1-il)-2- (4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7- hidr6xi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4- ii)piperazin-1-il)propan-1-ona 527,2 107 aXXifO 〔N〕 ； N HO (R)-3-(4-clorofenil)-1 -(4-((5R, 7R)-7-hidr6xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-2-(metilamino) propan-1-ona 430,2 108 CT。H η-/ HO (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4- ((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-cic!operita[d] pirimi- c!in-4-ii)piperazin-1-il)-3-(4-(2- hidroxietil) piperazin-1 -il)propan- 1-ona 529,4 109 CToh ■： N HO (R)-2-(4-c!orofenil)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidr6xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin- 4-il)piperazin-1 -il)-3-(4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)propan- 1-0 门 a 529,4 110 HO 2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7- hidr0xi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pipe- razin-1-il)-3-(3-metoxiazetidin-1- ii)propan-1-ona 486,2 111 ΗΝο 功 HO (R)-2-(4-clorofenil)-4-(ciclo- hexiiamino)-1 -{4-((5R,7R)-7- hidr0xi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d3pirimidin-4-il)pipera- zin-1-il)butan-1-ona 512,3 112 Η,Ο c, Λ C N HO (R)_2-(4-clorofenil)-1 -(4-{(5R, 7R)-7-hidr6xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-4-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilamino)butan-1 -ona 514,2 113 "ΓΤ0Η N HO (2R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-4-(2-hidroxi- propilamino)butan-1 -ona 488,2 0 114 Loh c N HO (2R)-2-(4-clorofenil)-4-(2-hidr6- xi-1-(tetraidro-2H-piran-4-il) etilamino)-1 -(4-((5R,7R)-7- hidr0xi-5-meti!-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il) pipe- razin-1 -il)butan-1 -ona 558,2 __ 115 O r~~\ σ (2R)-2-(4-clorofenil)-4-(2-hidr0- xi-1-feniletilamino)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-1-i!)butan-1-ona 550,2 116 P VN、 c对〕。 HO (S)-2-(4-clorofenii)-3-(etil (tetrai- dro-2H-piran-4-il)amino)-1 -(4- ((5R,7R)-7-hidr6xi-5-metil-6，7- di-hidro-5H-cidopenta[d! pirimi- din-4-i!)piperazin-1 -ii)propan-1 - ona m/z 528 [M+Hl+ 117 » N HO (R)-2-(4-bromofeni!)-1 -(4- ((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-4-(2-meto- xietilamino)butan-1-ona 534,1 118 H0r> CF3 k B均 功 N HO (2R)-2-(4-bromofenit)-1 -(4- ((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-4-(3,3,3- trifluoro-2-hidroxipropilamino) butan-1-ona 586,2 119 ？ 5 (R)_2-(4-bromofenil)-1 -(4- ((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-cic!openta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-4-((1-hi- droxiciclopropil)metilamino) butan-1-ona 544,2 / 546,2 120 Λ： « N HO 2-((R)-3-(4-bromofenil)-4-(4- ((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1 -il)-4- oxobutilamino)acetamida 531,1 /533,1 121 ！ Λ从 (R)-2-(4-bromofenil)-1 -(4-({5R, 7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-4-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilamino)butan-1 -ona 558,2 122 HO {R)-4-(3-(1 H-imidazol-1 -il)pro- pilamino)-2-(4-bromofenil)-1-(4- ((5R,7R)-7-hidr6xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)butan-1- ona 584,2 123 O w-y cW： HO (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-3-morfolino- propan-1-ona 486,3 124 HO (R)_2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-3-morfo!ino- propan-1-ona 486,3 125 - N c N HO (R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidr0xi-5-meti!-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-1 -il)-3-(4- metilpipe-razin-1-il)propan-1- ona 499,4 Ox N-y 126 功 ： N HO (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidr0xS-5-metil-6,7-di- hidro-5H-cic!openta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-1 -il)-3-(4-metil- piperazin-1 -il)propan-1 -ona 499,4 H2Nu 127 ^ N HO (S)-3-(3-aminoazetidin-1-il)-2-(4- clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7- hidr0xi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il) pipe- razin-1 -il)propan-1 -ona 471,2 128 c N HO (R)-3-(3-aminoazetidin-1 -il)-2- (4-clorofenil)-1 -(4-((5R,7R)-7- hidr0xi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pipe- razin-1 -il)propan-1 -ona 471,2 129 ’- N HO (S)-2-(4-clorofenil)-1 -(4- {{5RJR)-7-h\0r0x\'5-met\\-Q,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-ii)piperazin-1-il)-3-tiomor- folinopropan-1-ona 502,2 130 rr c N HO (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-1-i!)-3-(piperazin- 1-il)propan-1-ona 485,3 131 rr - N HO (R)-2-(4-clorofenil)-1-(4- ((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din^t-il)piperazin-1-il)-3-(pipe- razin-1 -il)propan-1 -on a 485,3 132 c^r； 、· N HO (R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[dl pirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-3-tiomorfolino- propan-1-ona 502,2 133 Of /N-/ HO (R)-2-(4-clorofenil)-3-{4-fluoropi- peridin-1-il)-1-(4-((5R,7R)-7- hidr0xi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[dlpirimidin-4-il)pipera- zin-1 -II) pro pan-1 -on a 502,2 134 Of α均 -· N HO (S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-fluoro- piperidin-1-il)-1-(4-((5R,7R)-7- hidr0xi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[dJ pirimidin~4-il)pipe- razin-1 -il)propan-1 -ona 502,2 135 Cl碑 ·· N HO (R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidr0xi-5-meti!-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-3-(3-metoxia- zetidin-1 -il)propan-1 -ona 486,2 136 Q O I (S)-2-(4-clorofenil)-1 -(4-((5R, 7R)-7-hidr6xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-cic!openta[d] pirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-3-(3-metoxia- zetidin-1 -il)propan-1 -ona 486,2 137 Y .NH : N HO (S)-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(4- ((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1 -il)-3- (isopropilamino)propan-l -ona 492,2 138 I c N HO (S)-2-(4-clorofeniI)-3-(dimetila- mino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidr0xi-5- metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pipe- razin-1-il)propan-1-ona 444,1 139 丫 ： N HO (S)-2-(4-fiaor-3-(trifluorometil) • enil)-1 -(4-((5R,7R)-7-hidr0xi-5- metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta d]pirimidin-4-ii)piperazin-1-il)-3- isopropilamino)propan-1 -ona 510,2 140 丫 .NH FIixr： HO (S)-2-(3-flCior-4-(trifluorometil) ‘enil)-1 -(4-((5R,7R)-7-hidr6xi-5- metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4- i!)piperazin-1-il)-3- (isopropilamino)propan-l -ona 510,4 141 H JCfV α ^^ C ^ ·： N HO (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4- ((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-3-(meto- xiamino)propan-1 -ona 446,2 142 I ry° C, ■： N HO (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-3-(4-metoxi- piperidin-1-il)propan-1-ona 514,3 143 α碑； ； N HO (R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin- 4-ii)piperazin-1-il)-3-(4-metoxi- piperidin-1 -il)propan-1 -ona 514,3 144 ClXX〔N〕 C N HO (S)-2-(4-clorofenil)-1 -(4-((5R, 7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[dlpirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-3-(4-hidro- xipiperidin-1 -il)propan-1 -ona 500,3 145 rYOH ： N HO (R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidr6xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta [d] pi rim id In- 4-iI)piperazin-1-il)-3-(4-hidroxipi- peridin-1 -i!)propan-1 -ona 500,3 146 ^Y NH2 HO (S)-3-(4-aminopiperidin-1-il)-2- (4-clorofeni!)-1 -(4-((5R,7R)-7- hidr0xi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- cicIopenta[d]pirimidin-4-il)pipera- zin-1-i!)propan-1-ona 499,3 147 ,N J 功 ； N HO (R)_3.(4-aminopiperidin-1-il)-2- (4-clorofeni!)-1-(4-((5R,7R)-7- hidr0xi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pipera- zin-1-il)propan-1-oria 499,3 148 (S.)-2-(4-clorofenil)-1-(4- ((5R,7S)~7-hidr6xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazinr1-il)-3-(tetra- hidro-2H-piran^-ilamino) pro- pan-1-ona 500,2 W HO 0 149 V HO (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-3-(metil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)amino) pro- pan-1-ona m/z514[M+H]+ (S)-2-(4-clorofenil)-l-(4-((5R, 7R)-7-hidr6xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin- | 472,3 4-il)piperazin-1-il)-3-(isopro-pil (meti!)amino)propan-1 -ona
(R)-2-(4-clorofenil)-1 -(4-((5R,
7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di-
hidro-5H-ciclopenta[d]pinmidin-
4-ii)piperazin-1-il)-3-(4-(metilsul-
fonil)piperazin-1-il)propan-1-ona
563,2
(S)-2-(4-clorofenil)-1 -(4-((5R,
7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di-
hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-
4-il)piperazin-1-il)-3-(4-(metila-
mino)piperidin-1 -il)propan-1 -ona
513,3
(R)_2-(4-clorofeni!)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidr6xi-5-meti!-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-3-(4-(metila- mino)piperidin-1-il)propan-1-ona
513,3
(S)-2-(4-cloro-3-(trifluorome- t6xi)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7- hidr0xi-5-meti!-6,7-di-hidro-5H· ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pipe-
razin-1 -il)-3-(isopropilamino) propan-1-ona
542,2 (S)-2-(3-flCior-4-(trifluoromet0xi) feni!)-1-(4-((5R,7R)-7-hidr6xi-5- metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)-3- (isopropilamino)propan-l -ona
526,3
(S)-2-(4-cloro-3-(trifluorometil)
fenil)-1-(4-((5R,TR)-7-hidr0xi-5-
metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta
[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-ii)-3-
(isopropila-mino)propan-l-ona
526,2
(R)-2-(4-clorofenil)-3-(4-etilpipe-
razin-1-il)-1-(4-((5R,7R)-7-
hidr0xi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-
ciclopenta[d]pirimidin-4-
il)piperazin-1-il)propan-1-ona
513,3
(S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-etilpipe-
razin-1-11)-1-(^((SRJRJ-r-
hid^xi-S-metil-ej-d'hhidro-SH-
ciclopenta[d]pirimidin-4-
il)piperazin-1-il)propan-1-ona
513,3
(S)-2-(4-clorofenil)-1 -(4- ((5R,7R)-7-hidr6xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-cic!openta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-3-(4-isso- propilpiperazin-1 -i!)propan-1 -
527,6
ona
NH N〕
Xfc ^J.
.NH
9
HO
F-
CF3
广ΙΝΠ
:3CyVy
C^ Λ
HO
HO _
aiXiC
ϋΛΝ
HO
55
56
57
58
λ
HO
Cl
59 (R)-2-(4-clorofeni!)-1 ~(4-((5R, 7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin- -il)piperazin-1-ii)-3-(4-isopropil- piperazin-1 -il)propan-1 -ona
527,6
(R)-2-(4-clorofenil)-3-((S)-3-
(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-1
(4-((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil-
6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]
pirimidin-4-il)piperazin-1 -
il)propan-1-ona
513,6
(S)-2-(4-clorofenil)-3-((S)-3- (dimetilamino)pirrolidin-l -i!)-1 - (4-((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazin-1-i!) pro. pan-1-ona
513,6
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4- ((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-cic!openta[d] piriirii din-4-il)piperazin-1-il)-3-((R)- tetra-hidrofuran-3-i!amino) pro pan-1-ona
486,2
(S)-2-(4-clorofenil)-1 -(4-((5R, 7S)-7-hidr6xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciciopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-3-((R)-tetra- hidrofuran-3-ilamino)propan-1 -
486,2 165 7 NH ； N HO (S)-2-(4-c!orofenil)-3-(2-fluoro- etilamino)-1-(4-((5R,7R)-7- hidr0xi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1-il)propan-1-ona 462,2 ”七O脅 O u. 、ο ιΤ 166 (S)-2-(4-fliior-3-(trifluoromet0- xi)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidr0xi- 5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo- penta[d] pirimidin-4-il)pipe-razin- 1-il)-3-(isopropilamino) propan- 1-ona 526,4 Y NH 167 V Cn] HO (S)-2-(3,5-bis(trifluorometil) fe- nil).1-(4-((5Ri7S)-7-hidr0xi-5- metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3- {isopropilamino)propan-1 -ona 560,3 Y NH 168 ； N HO (S)-2-(3-fICior-4-metoxifenil)-1- (4-((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil· 6,7-di-hidro-5H-ciclopentaEd] pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3- (isopropilamino)propan-l -ona 472,5 广NH 169 N HO 4-((R)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R, 7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di-hi- dro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4- il)piperazin-1 -il)-3-oxopropil) piperazin-2-ona 499,3 170 • N c N HO (R)_2-(4-clorofenil)-1 -(4-{(5R, 7R)-7-hidr6xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-3-((R)-3-hidro- xipirrolidin-1-il)propan-1-ona 486,3 171 ο" ,φ： HO (S)-2-(4-c!orofenil)-3-(4-(dimeti- amino)piperidin-1 -il)-1 -(4- ((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1 -il)propan-1 - ona 527,3 172 ο" /N-·/ α蛇 « N HO (R)_2-(4-clorofenil)-3-(4-(dimeti- iamino)piperidin-1-il)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin- 4-i!)piperazin-1-il)propan-1-ona 527,3 173 丫 NH αΛ - N HO (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(4- ((5R,7R)-7-hidr6xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopro- pilamino)propan-1-ona 476,2 174 丫 NH ；喊 c N HO (S)-2-(3-bromo-4-metoxifenil)-1 - (4-((5R,7R)-7-hidr6xi-5-metil- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]piri- midin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isso- propiiamino)propan-1 -ona 532,2 175 kOV >5〕 ■： N HO (R)-3-(4-clorofenil)-1 -(4-((5R’ 7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-1-iI)-2-(piperidin-4- ilamino)propan-1 -ona 499,3 176 clY5^1 H 广 υθγθ >5〕 ·： N HO (R)-2-(1-acetilpiperidin-4- ilamino)-3-(4-clorofenil)-1 -(4- ((5R,7R)-7-hidr6xi-5-metil-6,7- di-hidro~5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)propan-1- o门a 541,3 H 。w 177 O 2-((R)-3-(4-clorofenil)-1-(4- ((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-1-oxopro- pan-2-ilamino)-N- isopropiiacetamida 515,3 178 O (R)-3-(4-clorofenil)-2-(dimetila- mino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidr0xi-5- metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-4-il)piperazin-1 - il)propan-1-ona 444,2 ο N-/ 179 ciOCV ·： N HO (R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-1 -il)-2-(2- morfolinoeti!amino)propan-1 - ona 529,3 180 aV^l HN义 υθγο >5〕 » N HO (R)-3-(4-clorofenil)-1-(4- {(SR^RJ^-hidraxi-S-metil-e,?- di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-2-(isopro- pilamino)propan-1-ona 458,2 181 c〜O XiCV0 HO (R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidr6xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin- 4-il)piperazin-1-iI)-2-(tetra-hidro- 2H-piran^-ilamino)propan-1 - ona 500,3 182 〔N〕 Λ- α) c N HO (R)-3-(4-clorofenil)-1-((SH- k5R，7R)-7-hidr6xi-5-met 丨丨"6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimi- din-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)-2- (isopropilamino)propan-l -ona 472,3 183 I aXl^fO >5〕 c N HO 2-((R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-1 -il)-1 -oxopropan- 2-ilamino)-N,N-dimetilacetamida 501,2 184 cC^ 、· N HO (S)-2-(4-clorofenil)-1 -(4-((5R, 7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d3pirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-3-(1,4- oxazepan-4-i!)propan-1 -ona 500,3 $\> 199
185 ： N HO (R)-2-(4-clorofenil)-1 -(4-((5R, 7R)-7-hidr6xi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d3 pirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-3-(1,4-oxaze- pari-4-il)propan-1 -ona 500,3 186 丫 /NH α均 HO (R)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(4- ((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciciopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopro- pilamino)propan-1 -ona 476,2 187 丫 NH ·： N HO (S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(4- ((5R,7R)-7-hidr0xi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopro- pilamino)propan-1 -ona 476,2 188 丫 NH FCiMr： HO (S)-2-(2-flCior-4-(trifluorometil) fenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidr0xi-5- metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4- il)pjperazin-1-il)-3- (isopropilamino)propan-l -ona 510,2 189 P NH - N HO (S)_2-(4-clorofenil)-3-(ciclo- hexi!amino)-1-(4-((5R,7R)-7- hidr0xi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-iI)pipe- razin-1 -il)propan-1 -ona 498,3 200
190
O
HO
S)-2-(4-clorofenil)-3-(ciclo- hexilamino)-1-(4-((5R,7S)-7- hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pipera- zin-1-il)propan-1-ona
498,3
/
191
S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-1 -ÍI)-3-(4~ metoxiciclo-hexilamino)propan- 1-ona
528,4
HO
Q
NH
192
F3C
*0
O
(S)-2-(3-flúor-4-(trifluorometó-
xi)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-
5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo-
penta[d]pirimidin-4-il)piperazin-
1-il)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-
iÍamíno)propan-1 -ona
568,3
HO
193
(S)-2-(3-flúor-4-(trifluorometil)
fenil)-1-(4-((5Rl7R)-7-hidróxi-5-
metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta
[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-
(tetra-hidro-2H-píran-4-ilamino)
propan-1-ona
552,2
O HN.
194
9
(S)-2-(4-clo rofeni I)-1 -(4-((5R,
7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-
hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-
4-il)piperazin-1-il)-3-((S)-tetra-
hidrofuran-3-ilamino)propan-1-
ona
486,3
HO 195 Q ^NH IYV0 tò c N HO (S)-2~(4-clorofenil)-1 ~(4-((5R, 7R)-7-h id róxi-5-m eti I-6,7-d i- hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin- 4-il)piperazin-1-ií)-3-(4-metilte- tra-hidro-2H-piran-4-i!amino) propan-1-ona 513,2 196 Z3 ciV^l HN υθγθ >9 HO (R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-{(5R, 7 R)-7-h id róxÍ-5-meti I-6,7-d i- hidro-5H-ciclopenta[djpirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-2-(2-(tetra- hidro-2H-piran-4-iÍ)etilamino) propan-1-ona 528,3 197 Γ ciV^I, HN ^jKsKfο HO (R)-3-(4-clorofenil)-1 -(4-((5R, 7R)-7-hidróxi-5-metÍI-6,7-di- hídro-5H-cic!openta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-2-(3,3,3-triflu- oropropilamino)propan-1 -ona 512,2 198 9 0V^ HN HO (R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, 7R)-7-h idróxi-5-metil-6,7-d i-h i- dro-5H-ciclopénta[d] pirimidin-4- ií )pi perazi n-1 -í I )-2-({tetra-h id ro- 2H-piran-4- il)metiiamino)propan-1 -ona 514,2 199 aOCv- O HO (R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidróxt-5-metil-6,7-di- hídro-5H-ciclopenta[d] pirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-2-(isopropil (metil)amino)propan-1 -ona 472,3 200 nK ^NH HO (S)-3-(terc-butilamino)-2-(4- cIorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hi- d róxi-õ-metil-ô, 7-di-h id ro-5 H- ciclopenta[d]pirimidin-4~ÍI)pipera- zin-1-il)propan-1-ona 472,1 201 y ^NH , N HO (R)-3-(terc-butilamino)-2-(4- clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidró- xi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo- penta[d]pirimidin-4-il)piperazin- 1-il)propan-1-ona 472,1 202 ry ÍCOC & HO (S)-2-(4-cloro-3-fluorofeniI)-1-(4- ((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-3-(4-metil- piperazin-1-il)propan-1-ona 517,2 203 bò HO (R)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4- ((5 R, 7 R)-7-h id róxi-5-meti 1-6,7- di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1-il)~3-(4- metilpiperazin-1-il)propan-1-ona 517,2 204 ra0H fYYV0 HO (S)-2-(4-cloro-3-fluorofeni!)-1-(4- ((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-3-(4-hidro- xipiperidin-1 -il)propan-1 -ona 518,2 205 ^iOi tf? HO (R)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4- ((5R,7R)-7-hidróxi-5-metii-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimi- din-4-i!)piperazin-1-il)-3- morfolinopropan-1 -ona 504,2 206 XX™ ti HO (R)-2-{4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4- (5R,7R)-7~hidróxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-3-(4- hidroxipi-peridin-1 -il)propan-1 - ona 518,2 207 rf ti HO (S)-2-(3-flúor-4-(trifluorome- tóxi)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7- hidróxÍ-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimídin-4- il)piperazin-1-il)-3-(4- metilpiperazin-1 -il)propan-1 -ona 567,2 208 rf F^AfO ti HO (R)-2-(3-flúor-4-(trifluorometóxi) fenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5- metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1-il)-3-(4- meti!piperazin-1-il)propan-1-ona 567,2 209 ^NH Λ HO (S)-3-(cic!opropilmetilamino)-2- (3-flúor-4-(trifluorometil)fenil)-1- (4-((5R,7R)-7~hidróxi-5-metil- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazin-1-il)pro- pan-1-ona 522,2 210 v-NH fYW tf HO (S)-3-(ciclopropilmetilamino)-2- (3-flúor-4-(trifluorometóxi)fenil)- 1-(4-{(5R,7R)-7-hidróxi-5-metil- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazin-1 - il)propan-1-ona 538,2 211 Y ^NH & HO (S)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5- metil-6,7--di-hidro-5H-ciclo- penta[d]pirimidin-4-iI)piperazin- 1 -íl)-3-(isopropilamino)-2-(4- (trifl uo rometii)feni IaJpropan-1 - ona 492,3 212 H2N^ JOtX ti? HO (S)-3-amino-2-(4-bromofenil)-1 - (4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil- 6,7-di-h idro-5 H -ciclopenta[d] pirimidin-4-ii)piperazÍn-1-il)pro- pan-1 -ona m/z 460/462 (Isó- topo Br) [M+H]+ 213 H2N^ fYYT0 ti HO (S)-3-am i no-2-(4-cloro-3~ fluorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7- hid róxi-5-metil-6,7-di-h idro-5 H- cic1openta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1 -il)propan-1 -ona m/z 434 [M+H]+ 214 Q HN>. HO (S)-2-(4-bromofeniI)-1 -(4- {(5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimi- dín-4-il)piperazin-1-ií)-3-(tetra- hidro-2H-piran~4-ilamino) pro- pan-1-ona 546,2 215 OrNH2 HN.. 0 JZfr & HO 3-((S)-2-(4-clorofenil)-3-(4- ((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-ü)piperazin-1-il)-3-oxopro- pilamino)propanamida 487,2 216 ^fNH2 HN^ O jorx & HO 3-((S)-2-(4-c!orofeníl)-3-(4- ((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopro- pilamino)propanamida 487,2 217 H JOX & HO (4-(4-clorofe η iia) piperid i n-4~i I) (4- ι (5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1 -il)metanona 456,2 218 Y HN^ HO (S)-2-(4-bromofenil)-1 -(4-({5R, 7 R)-7-h id róxi-5-m eti I-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-3- (isopropilamino)propan-l -ona 504,2 219 H2N^ tf HO (S)-3-amino-2-(4-cloro-3-fluoro- fenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5- metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pipe- razin-1-il)propan-1-ona 434,3 220 H2N^ \ V CO HO (S)-3-amino-2-(4-bromofenil)-1 - (4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazin-1-il)pro- pan-1-ona 462,2 0 221 y HNv^ jcfc tf HO (S)-2-(4-bromofenil)-1 -(4-((5R, 7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dÍ- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-1 -iÍ)-3-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilamino)propan-1 - ona m/z 544/546 {Isó- topo Br) [M+H]+ 222 HN^ fTTT0 HO (S)-2-(4-cÍoro-3-fluorofenil)-1-(4- (5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-i!)-3-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilamino) pro- pan-1-ona m/z 518 [M+H]+ 223 Q ^NH ciTrr0 HO (S)-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(4- (5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-3-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilamino) pro- pan-1-ona 534,2 224 ^NH2 ciTYT0 HO (S)-3-amino-2-(3,4-diclorofenil)- 1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil- 6,7-d i-h id ro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)ptperazin-1-il) pro- pan-1-ona 450,3 225 C1jPrX C U HO (R)-2-(3,4-dic!orofenil)-1 -(4- ((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta [djpirimi- din-4-il)ptperazÍn-1 -il)-3-(4- hidroxipÍperidin-1 -il)propan-1 - ona 534,2 226 V, aVJ. HO (S)-2-(3,4-dictorofenil)-1 -(4- ((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-cicíopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-3-(4-isso- propilpiperazin-1 -il)propan-1 - ona 561,3 227
fYYT0
Cn)
OH
CF3
HO
U
N
S)-2-(3-fiúor-4-(trifluorometó- xi)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi- 5-meti Ι-6,7-d i-hid ro-5H -ciclo- penta [d]pirimidin-4-il) piperazin- - -j|)-3-(4-hidroxipiperidin-1- i)propan-1-ona
568,2
228
^OH .N—s
xcc
9
CF3
O
HO
V
R)-2-(3-flúor-4-(trifluorometóxi)
■enil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi~5-
metil-6,7-di-hidro-5H-
cic!openta[d]pirimidÍn-4-
il)piperazin-1 -iÍ)-3-(4-
hidroxipiperidin-1-il)propan-1-
ona
568,2
229
o λ.
pró;
CF3 ν
N
HO
(S)-2-(3-ftúor-4-(trif!uorometóxÍ) fenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-
metil-6,7-d ί-h id ro-5 H-
ciciopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1 -il)-3-{4- isopropilpiperazin-1-il)propan-1- ona
595,3
230
(S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(4- ((5R,7R)-7-hidróxi-5-meti!-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopro- pilamino)propan-1-ona
460,3
HO
231
H2N
VNv tf
HO
(S)-3-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-
2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-
hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-
ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pipe-
razin-1-il)propan-1-ona
485,3 232 H2N VN^ & HO (R)-3-((R)-3-aminopirro!idin-1-il)- 2-(4-cIorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7- hid róxí-5-m eti I-6,7-d í-hid ro-5 H - ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pipe- razin-1-i!)propan-1-ona 485,3 233 'Ot HO (S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4- ((5R,7R)-7-hidróxi-5-metÍI-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-3-{4- isopropilpiperazin-1 -il)propan-1 - ona 545,3 234 7or Ot HO (S)-2-(3-flúor-4-(trifluorometóxi) fen il)-1 -(4-( (5 R, 7 R)-7-h id róxi-5- metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4- i!)piperazin-1-il)-3- morfolinopropan-1-ona 554,3 235 c" vY HO (R)-2-(3-flúor-4-(trifluorometóxi) fenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5- metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1-ii)-3- morfolinopropan-1-ona 554,3 236 cr Ot HO {S)-3-(4-etilpiperazin-1-il)-2-(3- flúor-4"(trifluorometóxi)fenil)-1 - (4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil- 6,7-di-hid ro-5 H -ciclope nta[d] pirimidin-4-il)pÍperazin-1- il)propan-1-ona 581,3 237 rr- « υ HO (R)-3-(4-etil pi perazin-1 -i I) -2-(3- flúor-4-(trifluorometóxi)feni!)-1- (4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidÍn-4-iI)piperazin-1-il)pro- pan-1-ona 581,3 238 r/ « υ HO (S)-3-(4-acetilpiperazin-1-il)-2- (3-flúor-4-(trifluorometóxi)fenil)- 1~(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil- 6,7-di-h id ro-5 H -ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazin-1 -il) pro- pan-1-ona 595,3 239 M ,y HO (R)-3-{4-aceti!piperazin-1-il)-2- (3-flúor-4-(trifluorometóxi)fenil)- 1-(4-((5R,7R)~7-hidróxi-5-metil- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[dl pirimidin-4-il)piperazin-1 - il)propan-1-ona 595,3 240 Q ν·ΝΗ HO (S)-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(4- ((5R,7S)-7-h id róxi-5-m eti 1-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-ilj-3-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilamino) pro- pan-1-ona 534,2 241 Y HN-s. tf HO (S)-2-(4-bromofenil)-1-{4-((5R, 7S)-7-h id róxi-5-meti I-6,7-d i- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-1-il)-3- (isopropilamino)propan-l -ona m/z 502/504 (Isó- topo Br) [M+H]+ 242 Y HN^ fWT0 . N to HO (S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4- ι (SRJS^-hidróxi-õ-metü-ôJ- di-hidro-SH-ciclopentald] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-3~ isopropiiamino)propan-1 -ona m/z 476 [M+H]+ 243 S HNN^ HO ι s)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-3- i ciclopropilmetilamino)-1 -(4- ((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7- d i-h íd ro-5 H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)propan-1- ona m/z 488 [M+H]+ 244 -O». to HO (S)-3- (bis(ciclopropilmetil)amino)-2-(4- cloro-3-fluorofenil)-1 -(4-((5R, 7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin- 4-il)piperazin-1 -il)propan-1 -ona m/z 542 [M+H]+ 245 HNn. £ to HO (S)-2-{4-bromofenil)-3-(ciclopro- pilmetilamino)-1-(4-((5R,7S)-7- hidróxi-5-metil-6,7-dí-hidro-5H- ciclopenta[d] pirimidirv4-il)pipe- razin-1-il)propan-1-ona m/z 514/516 (Isó- topo Br) [M+H]+ 246 HN^ fYVY0 to HO (S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4- ((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-i!)pÍperazin-1-il)-3-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilamino) pro- pan-1-ona LCMS (APCI+) m/z 518, 520 [M+H]+ 247 ι Y HN^ & HO (S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4- {(5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-iI)-3-(isopro- pi!amino)propan-1 -ona LCMS (APCI+) m/z 476, 478 [M+H]+ 248 Ay^ ri CQ (S)-2-(4-bromofenil)-3-((ciclo- propilmetil)(meti!)amino)-1-(4- ((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] ptrimi- din-4-iÍ)piperazin-1-il)propan-1- ona m/z 528/530 (Isó- topo Br) [M+H]+ 249 HN^ & HO (S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-3- (ciclopropílmetilamino)-l -(4- {(5 R, 7R)-7-h id róxi-5-meti 1-6,7- di-hidro-5H-cic!openta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1 -ü)propan-1 - ona LCMS (APCI+) m/z 488, 490 [M+H]+ 250 ^NH HO (S)-3-(ciclopropilmetÍlamino)-2- (3,4-díc]orofeni!)-1-(4-((5R,7R)- 7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro- 5H-cÍclopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1-ií)propan-1-ona 504,3 251 ν·ΝΗ & HO (S)-1 -(4-((5R,7R)-7~hidróxi-5- metil-6,7-di-hidro-5H-cic!operita [d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)- 2-(4-(trifluorometóxi) fenila) pro- pan-1-ona 550,3 252 ΗΛ ti HO (R)-2-(4-clorofenil)-3-((3S,5R)- 3,5-dimetilpiperazin-1-ÍI)-1-(4- ((5 R, 7 R)-7-hid róxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-cíc!openta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1 -il)propan-1 - ona 513,3 253 ti HO (R)-2-(4-clorofenil)-3-((2S,6R)- 2,6-dimetilmorfolino)-1-(4- ((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil~6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[dl pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)propan-1- ona 514,3 254 JÒ fVr0 ti HO (S)-2-(4-clorofenil)-3-((2S,6R)- 2,6-dimetilmorfolíno)-1 -(4- ((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1 -il)prapan-1 - ona 514,3 255 ΗΛ \ HO (S)-2-{4-clorofeniÍ)-3-((3S,5R)- 3,5-dimetilpiperazin-1 -il)-1 -(4- ((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-iÍ)piperazin-1-il)propan-1- ona 513,3 256 ^OH tf HO (S)-2-{3-flúor-4-(trifluorometil) fen i l)-1 -(4-( (5 R, 7R)-7-h id róxi-5- metÍI-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4- i I) pi perazin -1 -i I )-3-(4- hÍdroxipiperidin-1 -il)propan-1 - ona 552,3 257 ry0H HO (R)-2-(3-flúor-4-(trifiuorometil) fen il)-1 -(4-(( 5 R, 7 R)-7-h td róxi-5- meti I-6,7-d i-h id ro~5H - ciclopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1-il)-3-(4~ hidroxipiperidin-1 -il)propan-1 - ona 552,3 258 ^tO r, HO (S)-2-(3-flúor-4-(trifluorometil) fenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5- metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1-il)-3-(4- metilpiperazin-1-il)propan-1-ona 551,3 259 rf HO (R)-2-(3-flúor-4-(trifluorometil) fenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5- metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4- iI)piperazin-1-il)-3-(4- metilpiperazin-1 -il)propan-1 -ona 551,3 260 HO (S)-2-(3-flúor-4-(trifluorometii) feni!)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5- rnetil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1-il)-3-(4- isopropílpiperazin-1 -ii)propan-1 - ona 579,3 261 τ/ ti HO (R)-2-(3-flúor-4-(trifluorometil) fení!)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5- metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1-il)-3-(4- isopropilpiperazin-1 -il)propan-1 - ona 579,3 262 r* ^NH bh N HO {S)-3-(ciclopropilmetilamino)-1- (4-(( 5 R, 7 R )-7-h id róxi-5-meti I- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)pipe razin-1 -i l)-2-(4- (trifluorometóxi)fenila)propan-1- ona 520,3 263 H2N^ & HO (S)-3-amino-2-(4-bromo-3~ fluorofenil)-1 ~(4-((5R,7R)-7- hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1 -il)propan-1 -ona 480,2 264 H2N^ & HO (S)-3-amino-2-(4-bromo-3- fluorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7- hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro~5H- ciclopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1 -il)propan-1 -ona 480,1 265 Y ^NH ciTYV0 & HO (S)-2-(3,4-diclorofeniI)-1-(4- ((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7- dÍ-hidro-5H-cic!openta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-3- (isopropilamino)propan-l -ona 492,3 266 Y HN^ FYYY0 & HO (S)-2-(4-bromo-3-fluorofenil)-1 - (4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-meti!- 6,7-di-hidro-5H-cicIopenta[d] pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3- (isopropilamino)propan-l -ona m/z 520, 522 [M+H]+ Y
267
ηιι ν.
fTTt0
. N to
S)-2-(4-bromo-3-fluorofenií)-1- ;4-((5 R17S)-7-hid róxi-5-mettl- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidÍn-4-il)piperazin-1 -il)-3- 'isopropilamino)propan-1 -ona
HO
m/z 520, 522 M+H]+
268
9
HN^
S)-2-(4-bromo-3-fluorofenil)-1 - (4-((5 R, 7 R)-7-h idróxi-5-metü- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3- tetra-hidro-2H-piran-4-ilami- no)propan-1-ona
m/z 562, 564 M+H]+
HO
269
(S)-2-(4-bromo-3-fluorofenil)-1 -
(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-
6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]
pirimidin-4-il)piperazin-1-i!)-3-
(tetra-hidro-2H-piran-4-ilami-
no)propan-1-ona
m/z 562, 564 [M+H]+
HO
270
(S)-2-(4-bromo-3-fluorofenií)-3- (ciclopropilmetilamino)-l -(4- {(5 R, 7 R)-7-h idróxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi din-4-il)piperazin-1-il)propan-1- ona
m/z 532, 534 [M+H]+
HO
271
iS
HN^ ti
(S)-2-(4-bromo-3-fluorofenil)-3- (ciclopropilmetilamino)-l -(4- ((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-cic!openta[d] pirimi din-4-il)piperazin-1 -il)propan-1 -
m/z 532, 534 [M+H]+
ona
HO 272
Y
HNs^
to
(S)-2-(3-flúor-4-(trifluorometil)
fenil)-1-(4-({5R,7S)-7-hidróxi-5-
metil-6,7-di-hidro-5H-
ciclopenta[d]pirimidin-4-
il)piperazin-1-il)-3-
(isopropilamíno)propan-l -ona
HO
510,3
273
(S)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R, 7 R)-7-hid róxi-5-meti I-6,7-d i- hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin- 4-ii)piperazin-1-il)-3-(4-isopropil- piperazin-1 -il)propan-1 -ona
571,3
HO
274
fCy
JfVY0
(S)-2-(4-bromofenü)-1 -(4-((5R, 7 R)-7-h id róxi-5-metil-6,7-d i- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-
4-il)piperazin-1 -il)-3-(4- hidroxipiperidin-1-il)propan-1-
546,2
t?
ona
HO
275
(S)-3-(ciclopropilmetilamino)-1- (4-((5R,7R)-7-hidróxÍ-5-metil- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimídin-4-il)piperazin-1-il)-2-(4- (trif!uorometü)fenila)propan-1 -
504,3
ona
HO
276
9
^NH
,c-CrX ft?
HO
(S)-1 -(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5- metil-6J-di-hídro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)-3 (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)- 2-(4-(trifÍuorometil)fenila)propan-
534,3
1-ona 277 F rNH & HO (S)-3-(ciclopropilmetilamino)-2- ■ 2-flúor-4-(trifluorometil)feniI)-1 - (4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metii- 6,7-d í-h id ro-5 H -ciclope nta[d] pirimidin-4-iI)piperazin-1-il)pro- pan-1-ona 522,3 278 rr0H & HO (R)-2-(4-bromo-3-fluorofenil)-1 - (4-((5R,7R)-7~hidróxÍ-5-metil· 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(4- hidroxipiperidin-1 -il)propan-1- ona 562,2 279 Y _ JL·^ ^Nns HO (S)-2-(4-bromofenil)-1 -(4-((5R, 7S)-7-hidróxÍ-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-1 -il)-3- (isopropil(metil)amino)propan-1- ona 518,2 280 F rNH2 HO (S)-3-amino-2-(4-bromo-2- fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7- hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H" ciclopenta[d]pirimidiri-4-il)pipera- zin-1-il)propan-1-ona 478,2 281 ... F fm2 Xj ^ Br C) • N HO (S)-3-amino-2-(4-bromo-2- fluorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7- hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- cic!openta[d]pirimidin-4-il)pipera- zin-1-il)propan-1-ona 478,2 282 r, ^N-V1 HO (S)-2-(4-bromofenil)-1 -(4- . (5R,7R)-7-hidróxi-5-meti 1-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopro- pil(metil)amino)propan-1 -ona 443,2 283 Y F r"NH Γ, ^Ν^ Er C) . N HO (S)-2-(4-bromo-2-fluorofenil)-1- (4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil- 6,7-di-h id ro-5H -ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)-3- (isopropilamino)propan-l -ona 520,2 284 Y F ΒΓ C) . N to HO (S)-2-(4-bromo-2-fluorofenil)-1 - {4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3- (isopropilamino)propan-l -ona 520,2 285 F rNH2 ,λ HO (S)-3-amino-2-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5- metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pipe- razin-1-il)propan-1-ona 434,2 286 ι ι «JCrJÇ & HO 2-{4-clorofenil)-3-((3S,4R)-4- (dimetilamíno)-3-fluoropiperidin- •j_il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5- metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il) propan-1-ona ______ 545,3 287 F rNH HO (S)-2-(4-bromo-2-fluorofenil)-3- ciclopropilmetilamino)-1 -(4- i (5R,7S)-7-hidróxi-5-meti!-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1 -il)propan-1 - ona - 532,2 288 ^NH HO (S)-3-(terc-butilamino)-1 -(4- ((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin~1 -il)-2-(4- (trifluorometil)feni!a)propan-1 - ona 506,3 Ô 289 V F3Cs0A^j ^ & HO (S)-2-(3-flúor-4-(trifluorometóxi) fenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5- metil-ôJ-di-hidro-õH-ciclo- penta[d3pirimidin-4-il)piperazin- 1 -il)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilamino)propan-1 -ona 567,6 O 290 V ^NH fTrr0 A^1 /-Ns, HO (S)-2-(3-flúor-4-(trifluorome-til) fenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5- mêtíl-6,7-di-hidro-5H-ciclopen- ta[d3pirimídÍn-4-ÍI)pÍperazin-1-il)- 3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilami- no)propan-1-ona 552,3 291 HO (S)-2-(4-cl oro-2-fl uorofen i I )-3- (ciclopropilmetiiamino)-l -(4- ((5 R, 7 R)-7-h Id róxi-5-meti 1-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimi- din-4-ÍI)piperazÍn-1-il)propan-1- ona 488,3 292 0 F fNH HO (S)-2-(4-bromo-2-fluorofeni!)-1 - 4-((5R,7R)-7-hÍdróxi-5-metÍ!- 6,7-di-hidro-5H-cicIopenta[d] pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)-3- tetra-hidro-2H-piran-4-i!amino) jropan-1-ona 562,2 0 293 V F rNH HO {S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(4- (5RJS)-7-hidróxi-5-metil~6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-3-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilamino) pro- pan-1-ona 518,2 0 294 V F rNH HO (S)-2-(4-cloro-2-fiuorofenil)-1-(4- ((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-3-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilamino) pro- pan-1-ona 518,3 295 Q ^NH HO (S)-1 -(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5- metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [dlpirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)- 2-(4-(trifluorometil)fenila)propan- 1-ona 534,2 296 HO (S)-3-(ciclopropilmetilamino)-1- (4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil- 6,7-dí-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(4- (trifluorometil)feniia)propan-1 - ona 504,2 302 V HO^S jCfc tf? HO (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4- (5R,7R)-7-hídróxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-cíclopenta[d] pirimi- din-4-iI)piperazin-1 -ii)-3-((2- hidroxietil) (isopropii)amino) jropan-1-ona 502,3 303 Y XJZ Jft HO (S)-2-(2-flúor-4-(trifluorometil)fe- nil)-1-(4-((5R,7S)-7-hídróxi-5- metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1-il)-3- (isopropilamino)propan-l -ona 510,2 304 F í"NH HO (S)-2-(2-flúoM-(trifíuorometil) fenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hÍdróxi-5- metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-i!)piperazin-1-ii)-3- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamíno) propan-1-ona 552,3 305 f rNH2 HO (S)-3-amino-2-(2-flúor-4-(triflu- orometíl) fenil)-1-(4-((5R,7R)-7- hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pipe- razin-1 -il)propan-1 -ona 467,2 306 ^NH >5 HO (S)-3-(ciclopropilmetilamino)-2- (3-flúor-4-(trifluorometil)feni!)-1- (4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazin-1-ii)pro- pan-1-ona 552,2 307 ^NH HO (S)-3-(ciclopropilmetiÍamíno)-2- 3-flúor-4-(trifluorometóxi)feniI)- 1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metiI- 6,7-d i-h id ro-5 H -ciclopenta[d] )irimidin-4-il)piperazin-1 - il)propan-1-ona 538,2 308 Φ HN^1 HO (S)-2-(4-bromofenil)-3-(4,4- dimetilciclo-hexilamino)-1 -(4- ((5 R, 7 R)-7-hid róxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-ií)propan-1- ona 572,3 309 HN^ JCr^ HO (S)-2-(4-bromofeni!)-3-(3,3- dimetilciclo-hexilamino)-1 -(4- ((5R,7R)-7-hidróxi-5-meti 1-6,7- d í-h id ro-5 H-cic!openta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)propan-1- ona 570,3 310 Φ HO (S)-2-{4-clorofeni!)-3-(4,4- dimetilciclo-hexilamino)-1 -(4- ((5Rf7R)-7-hidrôxÍ-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)propan-1- ona 526,4 311 Ç^ HNv^ J&X ti HO (S)-2-(4-clorofenil)-3-(3,3- dimetilciclo-hexilamino)-1 -(4- ((5R,7R)-7~hidróxi-5-metil-6,7- dÍ-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)propan-1- ona 526,3 V ^NH 312 tf to HO (S)-1-(4-((5R,7R)-7~hidróxi-5- meti I-6,7-d i-hid ro-5 H -ciclopenta d] pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)-3- isopropilamino)-2-(tiofen-2- il)propan-1-ona 430,3 Y ^NH 313 Ot to HO (S)-2-(5-bromotiofen-2-i1)-1-(4- ((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopro- pilamino)propan-1-ona 508,2 V 314 to HO (S)-2-(5-bromotiofen-2-il)-1-(4- ((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopro- pilamino)propan-1-ona 508,2 0 315 V ^NH /VT0 ΒΓΛ to HO (S)-2-(5-bromotiofen-2-il)-1-(4- ((5R,7R)-7-hidróxi-5-meti 1-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-3-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilamino) pro- pan-1-ona 550,2 Y ^NH 316 B^Cm^J to HO (R)-2-(5-bromopiridin-2-il)-1-(4- ((5R,7R)-7-hidróxi-5-metiÍ-6,7- di-hidro-5H-ciclopent [d]pirimi- d i η-4-i l)pi perazi n-1 -il)-3- (isopropilamino)propan-l -ona 503,2 317 Y ^NH Br^^J & HO (S)-2-(5-bromopiridin-2-il)-1-(4- ((5R, 7 R)-7-hid róxi-5-metÍI-6,7- dí-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopro- pilamino)propan-1 -ona 503,2 318 Φ ^.NH .Po & HO (S)-2-(5-bromotiofen-2-il)-1-(4- ((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7- di-h id ro-5 H-ciclopenta [d]piri- m id in-4-iI) piperazin-1 -i I )-3-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilami- no)propan-1-ona 550,2 319 ^NH α HO (S)-2-(5-bromotiofen-2-il)-3- (ciclopropilmetilamino)-l -(4- ((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H- ciclopenta[d]pÍrimidin-4- il)piperazin-1-il)propan-1-ona 520,2 320 O HN^ HO (S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(4- ((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7- di-hidrò-5H-ciclopenta[d] piriml- din-4-il)piperazin-1-il)-3-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilamino) pro- pan-1-ona 506,2 321 Y HN ^ - N HO (S)-2-(5-clorotiofen-2-i!)-1-(4- ((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- d in-4-i I) pi perazi n-1 -i l)-3-(iso-pro- pilamino)propan-1-ona 464,2 322 ^NH Cl VJp HO (S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1 -(4- ((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7- dí-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1-i!)-3-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilamino) pro- pan-1-ona 506,2 323 zS -NH çqc. " Λ HO (S)-2-(5-clorotÍofen-2-il)-3-(ciclo- propilmetilarnino)-1-(4-((5R,7R)- 7-hidróxÍ-5-metil-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- il)piperazÍn-1-il)propan-1-ona 476,2 324 ^ "Λ HO (S)-2-(5-cIorotiofen-2-il)-3- (ciclopropilmetilamino)-l -(4- ((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7- di-hÍdro-5H-cÍclopenta[d] pirimi- din-4-il)piperazin-1 -il)propan-1 - ona 476,2
A descrição anterior é considerada como ilustrativa apenas dos
princípios da invenção. Além disso, visto que numerosas modificações e alterações serão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica, não se deseja limitar a invenção à construção exata e processo mostrado como descrito acima. Consequentemente, todas as modificações e equiva- lentes adequados podem ser considerados incluídos no escopo da invenção
como definido pelas reivindicações que seguem.
As palavras "compreende," "compreendendo," "incluem," "inclu- indo," e "inclui" quando utilizadas nesta especificação e nas seguintes rei- ÍO vindicações destinam-se a especificar a presença de aspectos estabeleci- dos, números inteiros, componentes, ou etapas, porém eles não impedem a presença ou adição de um ou mais outros aspectos, números inteiros, com- ponentes, etapas, ou grupos.

Claims (112)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmu- <formula>formula see original document page 228</formula> e tautômeros, enantiômeros resolvidos, diastereômeros resolvidos, solvatos, metabólitos, e os sais destes, em que: R1 é H, Me1 Et, vinila, CF3, CHF2 ou CH2F; R2 é H ou Me; R5 é H1 Me, Et, ou CF3; <formula>formula see original document page 228</formula> Gé fenila opcionalmente substituída por um a quatro grupos R9 ou uma heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por um halo- gênio; R6 e R7 são independentemente H, OCH3, (C3-C6 cicloalquil)-(CH2), (C3-C6 cicloalquil)-(CH2CH2), V-(CH2)0 -1 em que V é uma heteroarila de 5 a 6 membros, W-(CH2)i. 2 em que W é fenila opcionalmente substituída com F, Cl, Br, I, OMe, CF3 ou Me, C3-C6-cicloalquila opcionalmente substituída com C1-C3 alquila ou 0(CrC3 aiquila), hidróxKCs-Ce-cicloalquila), fluoro-(C3- C6-CiCloaIquiIa), CH(CH3)CH(OH)fenila, heterociclo de 4 a 6 membros opcio- nalmente substituído com F, OH, C1-C3 alquila, ciclopropilmetila ou C(=0)(CrC3 alquila), ou CrC6-alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH1 oxo, 0(Ci-C6-alquila), CN, F1 NH2, NH(Ci-Ce-alquila), N(Ci-C6-alquil)2, ciclopropila, fenila, imidazoli- Ia1 piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, tetra-hidrofuranila, oxetanila ou tetra- hidropiranila, ou R6 e R71 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH1 halogê- nio, oxo, CF3, CH2CF3i CH2CH2OHj 0(CrC3 alquila). C(=0)CH3, NH2, NH- Me1 N(Me)2l S(O)2CH3, ciclopropilmetila e C1-C3 alquila; Ra e Rb são H, ou Ra é H1 e Rb e R61 juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros ; Rc e Rd são H ou Me, ou Rc e Rd, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, for- mam um anel ciclopropila; R8 é H1 Me, F ou OH1 ou R8 e R6, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um ou dois átomos de nitrogênio de ánel; cada R9 é independentemente halogênio, Ci-C6-alquila, C3-C6- cicloalquila, 0-(CrC6-alquila), CF3, OCF3, S(CrC6-alquila), CN, OCH2-fenila( CH20-fenila, NH2l NH-íCi-Ce-alquila). N-(Ci-C6-alquil)2, piperidina. pirrolidi- na. CH2F1 CHF2l OCH2F1 OCHF2, OH1 S02(Ci-C6-alquila), C(O)NH2, C(0)NH(Ci-C6-alquila), e C(0)N(Ci-C6-alquil)2; R10 é H ou Me; e m, η e ρ são independentemente O ou 1.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R10 é H.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R10 é metila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que OR2 está na configuração (S) ou (R).
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R é H.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 é metila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R5 é H.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R5 é metila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R5 está na configuração (S).
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R1 é metila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R1 está na configuração (R).
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações «j f 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R é H.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que G é fenila opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de F, Cl1 Br, I, Me, etila, isopropila, CN, CF3, OCF3l SMe1 OMe e OCH2Ph.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que G é 4-clorofenila, /2,4-diclorofeniIa, 3- cloro-4-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 4-cloro-3-fluorofenila, 3-fluoro-4- bromofenila, 3,4-diclorofenila, 4-metoxifenila, 4-fluorofenila, 4-bromofenila, -4-cianofenila, 4-trifluorometilfenila, 4-tiometilfenila, ou 4-metilfenila.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que G é 4-iodofeniía, 4- trifluorometoxifenila, 3,5-difluorofenila, 4-bromo-3-fluorofenila, 3-fluoro-4- metoxifenila, 3-fluoro-4-trifluorometilfenila, 3-trifluorometóxi-4-clorofenila, 3- fluoro-4-trifluorometoxifenila, 3-trifluorometil-4-clorofenila, 3-trifluorometóxi-4- fluorofenila, 3,5-bis(trifluorometil)fenila, 3-cloro-5-fluorofenila, 3-bromo-4- metoxifenila, 2-fluoro-4-clorofenila, 2-fluoro-4-bromofenila, 2-fluoro-4- trifluorometilfenila, ou 3-trifluorometil-4-fluorofenila.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que G é uma heteroarila de 5 a 6 mem- bros opcionalmente substituída por um halogênio.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que G é um tiofeno ou piridina opcionalmente substituída por um halogênio.
18. Composto de acordo com as reivindicações 16 ou 17, carac- terizado pelo fato de que G é selecionado das estruturas: <formula>formula see original document page 231</formula>
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são independentemente sele- cionados de H, OCH3, (C3-C6 cicloalquil)-(CH2), (C3-C6 cicloalquilMCH2CH2), V-(CH2)0 -1 em que V é uma heteroarila de 5 a 6 membros tendo de um a dois heteroátomos de anel independentemente selecionados de Ν, O e S, W-(CH2)I -2 em que W é fenila opcionalmente substituída com F, Cl ou Me, C3-C6-cicloalquila opcionalmente substituída com OCH3, hidrôxi-(C3-C6- cicloalquila), fluoro-(C3-C6-cicloalquila), CH(CH3)CH(OH)fenila, heterociclo de 5 a 6 membros opcionalmente substituído com CH3 ou C(=0)CH3, ou Cr C6-aIquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos independen- temente selecionados de OH, oxo, 0(Ci-C6-alquiIa), CN, F, NH2, NH(Ci-C6- alquila), N(Ci-C6-alquil)2, fenila, imidazolila, piperidinila, pirrolidinila, morfoli- nila, e tetra-hidropiranila.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são independentemente selecionados de H, metila, etila, isopropila, isobutila, terc-butila, 3-pentila, OCH3, CH2CH2OH, CH2CH2OMe, CH2CH2CF3, CH2CH(CH3)OH, CH2CH(CF3)OH, CH2CF3, CH2CH2F, CH2C(=0)NH2, CH2C(=0)NH(CH3), CH2C(=0)N(CH3)2, CH2C(=0)NH(iPr), CH2CH2C(=0)NH2, CH2-ciclopropila, CH2-CicIopentiIa, CH2-tBu (neopentila), ciclopropila, ciclopentila, ciclo-exila, 4-metoxiciclo- exila, 4,4-dimetilciclo-exila, 3,3-dimetilciclo-exila, CH2-(pirid-3-ila), 4- Br Cl hidroxicicloex-1-ila, CH(CH3)CH(OH)fenila, CH(fenila)CH2OH, CH(tetra- hidropiranil)CH2OH, CH2CH2CH2(ImidazoIiIa)1 CH2CH2(morfolinila), CH2(tetra-hidropiranila), CH2CH2(tetra-hidropiranila), pirrolidinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, <formula>formula see original document page 232</formula>
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que R6 e R7, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH1 halogênio, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, OCH3, C(=0)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3, e (Ci-C3)alquila.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que NR6R7 é selecionado das estruturas: <formula>formula see original document page 232</formula> <formula>formula see original document page 233</formula>
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que R8 e R61 juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um ou dois átomos de nitrogênio de anel.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R7 é H.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que Ra é H, e Rb e R6, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um ou dois átomos de nitrogênio no anel.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que R7 é H.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado peio fato de que mé 1, néO, pé O1 eAé representa- do pela fórmula:
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que A tem a configuração:
29. Composto de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracte- rizado pelo fato de que R8 é H ou OH.
30. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que R8 é H.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 30, caracterizado pelo fato de que Rc e Rd são H.
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são independentemente H, metila, etila, isopropila, isobutila, terc-butila, 3-pentila, CH(isopropil)2, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH1 CH(CH2CH2OH)2, CH2CH2OMe1 CH(CH2CH2OMe)2, CH2CH2CH2OMe, CH2CN1 CH2-ciclopropila, CH2- ciclobutila, CH2-tBu, ciclopentila, ciclo-exilà, CH2-fenila, CH2-(pirid-2-ila), CH2-(pirid-3-ila), CH2-(pirid-4-ila), 4-hidroxicicloex-1-ila, ou CH(CH3)CH(OH)fenila, ou R6 e R7, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel pirrolidinila, piperidinila, azetidinila, morfolinila, ou piperízini- Ia opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de F, OH e Me.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31, caracterizado pelo fato de que R6 ou R7 pode independentemente ser CH2CF3, CH2CH2F, CH2-ciclopentiIa, 4-metoxiciclo-exila, 4,4-dimetilciclo- exila, 3,3-dimetilciclo-exila, pirrolidinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, <formula>formula see original document page 234</formula>
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 32, ca- racterizado pelo fato de que NR6R7 é NH2, NHMe, NHEt, NHPr, NHiPr, NHt- Bu, NH(CH2-tBu), NH(CH2-ciclopropi!a), NH(CH2-ciclobutila), NH(ciclopentila), NH(CH2-piridila), NH(ciclo-exila), NH(3-pentila), NH- CH(isopropil)2, NH(CH2CH2OH)1 NH(CH2CH2CH2OH)1 NH(CH2CH2OMe), NH(CH2CH2CH2OMe), NH(CH2CN)1 NMe2, NMeEt, NMePr, NMe(iPr), NMe(CH2-ciclopropila), NMe(CH2-ciclobutila), NMe(CH2CH2OH), NMe(CH2CH2CH2OH), NMe(CH2CH2OMe)1 NMe(CH2CH2CH2OMe)1 NEt2l NEtPr1 NEt(iPr), NEt(CH2-ciclopropila), NEt(CH2-CiClobutiIa)1 NEt(CH2CH2OH)1 NEt(CH2CH2CH2OH), <formula>formula see original document page 235</formula>
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 32, caracterizado pelo fato de que NR6R7 é selecionado das estruturas: <formula>formula see original document page 235</formula>
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31, caracterizado pelo fato de que R6 e R7, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, halogênio, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH1 OCH3, C(=0)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3, e (Ci-C3)alquila.
37. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que NR6R7 tem a estrutura: <formula>formula see original document page 235</formula> <formula>formula see original document page 236</formula>
38. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que A é selecionado de: <formula>formula see original document page 236</formula> <formula>formula see original document page 237</formula>
39. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que A é selecionado de: <formula>formula see original document page 238</formula> <formula>formula see original document page 239</formula> <formula>formula see original document page 240</formula> <formula>formula see original document page 241</formula> <formula>formula see original document page 242</formula> <formula>formula see original document page 243</formula> <formula>formula see original document page 244</formula>
40. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que A é selecionado de:
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que m é , η é 1, ρ é 0, e A é representa- do pela fórmula: <formula>formula see original document page 245</formula>
42. Composto de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que A tem a configuração: <formula>formula see original document page 246</formula>
43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 ou 42, caracterizado pelo fato de que R8 é H.
44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 43, caracterizado pelo fato de que Rc e Rd são metila.
45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 43, caracterizado pelo fato de que R0 e Rd são H.
46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 43, caracterizado pelo fato de que R0 e Rd, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel ciclopropila.
47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 46, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são independentemente H, metila, etila, propila, isopropila, CH2-ciclopropiia, ou CH2-ciclobutila, ou R6 e R7, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são liga- dos, formam um anel piperidinila, pirrolidinila ou azetidinila, ou R6 e R8, juntamente com os átomos aos quais eles são liga- dos, formam um anel piperidinila ou pirrolidinila.
48. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 46, caracterizado pelo fato de que R6 ou R7 pode independentemente ser isobutila, tetra-hidropiranila, CH(fenila)CH2OH, CH(tetra- hidropiranil)CH2OH, ciclo-exila, CH2CH2OHt CH2CH2OCH3, CH2CH(CH3)OH, CH2CH(CF3)OH1 CH2C(=0)N(CH3)2, CH2C(=0)NH2, CH2CH2CH2OmidazoIil) ou
49. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 47, caracterizado pelo fato de que NR6R7 é NH2, NHMe1 NHEt, NHPrf NH(iPr), NH(CH2-ciclopropila), NH(CH2-ciciobutila), NMe2f NMeEt1 NMePr, NMe(iPr), NEt2t NEtPr1 ou NEt(iPr).
50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 46, ou 48, caracterizado pelo fato de que NR6R7 é NH(isobutila), NH(CH2CH2OH)1 NH(CH2CH2OCH3)1 NH(CH2C(=0)N(CH3)2), NH(CH2CH(CH3)OH)f NH(ciclo-exila), NH(tetra-hidropiranila), NH(CHifeniia)CH2OH), NH(CH(tetra-hidropiranil)CH2OH), NMe(CH2CH2OMe)f NH(CH2C(=0)NH2), NH(CH2CH2CH2(imidazoíil)) ou <formula>formula see original document page 247</formula>
51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 47, caracterizado pelo fato de que NR6R7 é selecionado das estruturas: <formula>formula see original document page 247</formula>
52. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 46, ou 48, caracterizado pelo fato de que NR6R7 é selecionado das es- truturas:
53. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 47, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são H.
54. Composto de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que A é selecionado de: <formula>formula see original document page 247</formula> <formula>formula see original document page 248</formula>
55. Composto de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que A é selecionado de: <formula>formula see original document page 248</formula>
56. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 18, caracterizado pelo fato de que m é 1, η é 0 e ρ é 1, e A é represen- tado pela fórmula:
57. Composto de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que A tem a configuração: R8 ,
58. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 ou 57, caracterizado pelo fato de que R8 é H.
59. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 58, caracterizado pelo fato de que Rc e Rd são H.
60. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 58, caracterizado pelo fato de que Rc e Rd1 juntamente com o átomo ao qual eles são Iigadost formam um anel ciclopropila.
61. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 60, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são independentemente H, metila, etila, propila, isopropila, t-butila, CH2-ciclopropila ou CH2-CidobutiIa.
62. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 61, caracterizado pelo fato de que NR6Fi7 é NH2, NHMe1 NHEt, NHPr, NH(iPr), NHtBu, NH(CH2-ciclopropila), ou NH(CH2-ciclobutila).
63. Composto de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que NR6R7 é NH2.
64. Composto de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que A é selecionado das estruturas:
65. Composto de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que Ra e R8 são H, e Rb e R6, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um ariel heterocíclico de 5 membros.
66. Composto de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que Rb e R6, juntamente com os átomos aos quais eles são li- gados, formam um anel pirrolidinila.
67. Composto de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que A é selecionado de: <formula>formula see original document page 251</formula>
68. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que m é 0, η é 0, ρ é 1, Ra e Rb são H, e A é representado pela fórmula: <formula>formula see original document page 251</formula>
69. Composto de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que A tem a configuração: <formula>formula see original document page 251</formula>
70. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 68 ou 69, caracterizado pelo fato de que R é H.
71. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 68 a 70, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são independentemente H ou Me.
72. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações .68 a 70, caracterizado pelo fato de que R6 ou R7 pode ser metila, iPr, piperi- dinila, tetra-hidrofuranila, CH2CH2CF3, CH2CH2(morfolinila), CH2(tetra- hidropiranila), CH2CH2(tetra-hidropiranila), CH2C(=0)NH(iPr), <formula>formula see original document page 252</formula>
73. Composto de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que A é selecionado de: <formula>formula see original document page 252</formula> <formula>formula see original document page 252</formula>
74. Composto de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que A é selecionado de: <formula>formula see original document page 252</formula>
75. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I: <formula>formula see original document page 253</formula> e tautômeros, enantiômeros resolvidos, diastereômeros resolvidos, solvatos, metabólitos, e os sais destes, em que: R1 é H, Me, Et, CF3, CHF2 ou CH2F ; R2 é H ou Me ; R5 éH, Me, Et, ou CF3; <formula>formula see original document page 253</formula> G é fenila opcionalmente substituída por um a quatro grupos R9; R6 e R7 são independentemente H, (C3-C6 cicloalquiI)-(CH2), (C3- C6 cicloaiquil)-(CH2CH2), V-(CH2)0 -1 em que V é uma heteroarila de 5 a 6 membros, W-(CH2)i - 2 em que W é fenila opcionalmente substituída com Fj Cl ou Me, C3-C6-cicloalquila, Iiidroxh(C3-C6-CicIoaIquiIa), fluoro-(C3-C6- cicloalquila), CH(CH3)CH(OH)fenila, ou Ci-C6-alquila opcionalmente substi- tuída com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH1 0(Ci-C6-alquila), CN, F, NH2, NH(CrC6-aIquila), N(Ci-C6-alquil)2, piperidinila, e pirrolidinila, ou R6 e R71 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são liga- dos, formam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros opcionalmente substi- tuído com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, ha- logênio, oxo, CF3, CH2CF3, e (Ci-C3)alquila; Ra e Rb são H, ou Ra é H, e Rb e R6, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um ou dois átomos de nitrogênio no anel; Rc e Rd são H ou Me; R8 é H, Me, ou OH, ou R8 e R61 juntamente com os átomos aos quais eles são liga- dos, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um ou dois á- tomos de nitrogênio no anel; cada R9 é independentemente halogênio, Ci-C6-alquila, C3-C6- cicloalquila, O-ÍC^Ce-alquila), CF3, OCF3, S(CrC6-alquila), CNt CH20-fenila, NH2, NH-(Ci-C6-alquila), N-(Ci-C6-alquil)2l piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2l OCH2F, OCHF2, OH1 SO^-Ce-alquila), C(O)NH2, C(0)NH(Ci-C6- alquila), e C(0)N(Ci-C6-alquil)2; R10 é H ou Me; e m, η e ρ são independentemente O ou 1.
76. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que é denominado nos Exemplos 1 a 324.
77. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór- mula 1B: <formula>formula see original document page 255</formula> e tautômeros, enantiômeros resolvidos, diastereômeros resolvidos, solvatos, metabólitos, e os sais destes, em que: G é fenila opcionalmente substituída por um a quatro grupos R9 ou uma heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por um halo- gênio; R6 e R7 são independentemente H, OCH3, (C3-C6 cicloalquil)-(CH2), (C3-C6 cicloalquil)-(CH2CH2), V-(CH2)o-1 em que V é uma heteroarila de 5 a 6 membros, W-(CH2)I -2 em que W é fenila opcionalmente substituída com F, CI1 Br, I, OMe, CF3 ou Me, C3-C6-cicloalquila opcionalmente substituída com CrC3 alquila ou 0(CrC3 alquila), hidróxi-(C3-C6-cicloalquila), fluoro-(C3- Ce-cicloalquila), CH(CH3)CH(OH)fenila, heterociclo de 4 a 6 membros opcio- nalmente substituído com F, OH, Ci-C3 alquila, ciclopropilmetila ou C(=0)(CrC3 alquila), ou Ci-C6-alquiIa opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH1 oxo, 0(CrC6-alquila), CN1 F, NH2l NH(Ci-C6-alquila), N(Ci-C6-alquil)2, ciclopropila, fenila, imidazoli- la, piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, tetra-hidrofuranila, oxetanila ou tetra- hidropiranila, ou R6 e R71 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH1 halogê- nio, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH1 0(CrC3 alquila), C(=0)CH3, NH2, NH- Me, N(Me)2, S(O)2CH3, ciclopropilmetila e Ci-C3 alquila; e cada R9 é independentemente halogênio, Ci-C6-alquila, C3-C6- cicloalquila, 0-(Ci-C6-alquila), CF3, OCF3l S(CrC6-alquila), CNj OCH2-fenila, CH20-fenila, NH2j NH-(C1-C6-BlquiIa)l N-(Ci-C6-alquil)2, piperidina, pirrolidi- na. CH2F1 CHF2, OCH2F1 OCHF2, OHf S02(Ci-Ce-alquila), C(O)NH2, C(0)NH(Ci-C6-alquila), e C(O)N(CrCraIquiI)2.
78. Composto de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que G é fenila opcionalmente substituída com um ou mais gru- pos independentemente selecionados de F, Cl, Br, I, Me, etila, isopropila, CN1 CF3, OCF3, SMe1 OMe e CH2OPh.
79. Composto de acordo com a reivindicação 77 ou 78, caracte- rizado pelo fato de que G é fenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofeniIa, -4-fluorofenila, 4-bromofenila, 4-metilfenila, 4-etiIfenila, 4-isopropilfenila, 4- trifluorometilfenila, 4-cianofenila, 4-metoxifenila, 4-etoxifenila, 4-tiometilfenila, -4-trifluorometoxifenila, 4-ciclopropilfenila, 4-cloro-3-fluorofenila, 3,4- difluorofenila, 4-bromo-3-fluorofenila, 3-fluoro-4-metilfenila, 3-fluoro-4- metoxifenila, 3-fluoro-4-trifluorometilfenila, 4-ciano-3-fluorofenila, 3,4- diclorofenila, 2,4-diclorofenila, 2,4-difluorofenila, 2-cloro-4-fluorofenila, 2- fluoro-4-clorofenila, 3,5-diclorofenila. 3,5-difluorofenila, 3-cloro-5-fluorofenila, -3-cloro-4-fluorofenila, 3-bromo-4-fluorofenila, 3,5-difluoro-4-clorofenila, 2,3- difluoro-4-clorofenila, 2,5-difluoro-4-clorofenila, 3,5-difIuoro-4-bromofenÍIa, -2,3-difluoro-4-bromofenila, 2,5-difluoro-4-bromofenila ou 4-(OCH2Ph)-fenila.
80. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -77 a 79, caracterizado pelo fato de que G é 4-clorofenila, 2,4-diclorofenila, 3- cloro-4-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 4-cloro-3-fluorofenila, 3-fluoro-4- bromofenila, 3,4-diclorofenila, 4-metoxifenila, 4-fluorofenila, 4-bromofenila, -4-cianofenila, 4-trifluorometilfenila, 4-tiometilfenila, ou 4-metilfenila.
81. Composto de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que G é um tiofeno ou piridina opcionalmente substituída por um halogênio.
82. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -77 a 81, caracterizado pelo fato de que G é selecionado das estruturas: <formula>formula see original document page 256</formula>
83. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a 82, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são independentemente se- lecionados de H1 OCH3, (C3-C6 cicloalquilHCH2), (C3-C6 cicloalquil)- (CH2CH2), V-(CH2)o- 1 em que V é uma heteroarila de 5 a 6 membros tendo de um a dois heteroátomos de anel independentemente selecionados de Nj O e S, W-(CH2)i - 2 em que W é fenila opcionalmente substituída com F, Cl ou Me, C3-C6-cicloalquila opcionalmente substituída com OCH3, hidróxi-(C3- C6-CicIoaIquiIa), Auoro-(C3-C6-CiCloaIquiIa), CH(CH3)CH(OH)fenila, heteroci- clo de 5 a 6 membros opcionalmente substituído com CH3 ou C(=0)CH3, ou Ci-C6-alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos indepen- dentemente selecionados de OH1 oxo, 0(Ci-C6-alquila), CN1 F, NH2, NH(Ci- Ce-alquila), N(Ci-C6-alquil)2, fenila, imidazolila, piperidinila, pirrolidinila, mor- folinila, e tetra-hidropiranila.
84. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a 83, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são independentemente se- lecionados de H, metila, etila, isopropila, isobutila, terc-butila, 3-pentila, O- CH3, CH2CH2OH, CH2CH2OMe, CH2CH2CF3l CH2CH(CH3)OH, CH2CH(CF3)OH1 CH2CF3, CH2CH2F, CH2C(O)NH2, CH2C(O)NH(CH3), CH2C(O)N(CH3)2, CH2C(O)NH(IPr), CH2CH2C(O)NH2, CH2-ciclopropila, CH2-ciclopentiIa, CH2-tBu (neopentila), ciclopropila, ciclopentila, ciclo-exila, 4-metoxiciclo-exiIa, 4,4-dimetilciclo-exila, 3,3-dimetilciclo-exila, CH2-(pirid-3- ila), 4-h id rpxicicloex-1 -ila, CH(CH3)CH(OH)fenila, CH(fenila)CH2OH, CH(tetra-hidropiranil)CH2OH, CH2CH2CH2(ImidazoIiIa), CH2CH2(morfoliniIa), CH2(tetra-hidropiranila), CH2CH2(tetra-hidropiranila), pirrolidinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila,
85. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a 82, caracterizado pelo fato de que R6 e R7, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, halogênio, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, OCH3, C(=0)CH3i NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3, e (CrC3)alquila.
86. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a 82 e 85, caracterizado pelo fato de que NR6R7 é selecionado das estru- turas:
87. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a 84, caracterizado pelo fato de que NR6R7 é NH2, NHMe, NHEt, NHPr, NHiPr, NHtBu, NH(CH2-tBu), NH(CH2-ciclopropila), NH(CH2-ciclobutila), ÍO NH(ciclopentila), NH(CH2-piridila), NH(ciclo-exila), NH(3-pentila), NH- CH(Ísopropil)2l NH(CH2CH2OH)1 NH(CH2CH2CH2OH), NH(CH2CH2OMe)1 NH(CH2CH2CH2OMe)1 NH(CH2CN), NMe2, NMeEt, NMePr, NMe(iPr), NMe(CH2-ciclopropiia), NMe(CH2-ciclobutila), NMe(CH2CH2OH)1 NMe(CH2CH2CH2OH), NMe(CH2CH2OMe), NMe(CH2CH2CH2OMe), NEt2, NEtPrj NEt(iPr), NEt(CH2-CicIopropiIa)i NEt(CH2-CiClobutiIa)1 NEt(CH2CH2OH)1 NEt(CH2CH2CH2OH)1 caracterizado pelo fato de que é selecionado de: (S)-3-amino-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)propan-1 -ona; (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5RJR)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin^-iI)piperazin-1-il)-3-(isopropilamin (SJ-S-amino^S^-diclorofenilJ-l-^-^SR^R)-^^^ ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona; (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5Rl7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-il)-3-(metiI(tetra-hidro-2H-pira il)amino)propan-1 -ona; (S)-2-(5-cIorotiofen-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-rnetil-6I7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)-3-(isopropilamino)propan-1 -ona; (S)-2-(4-clorofenil)-3-(ciclopropilmetita^ -6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona; (S)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-2-(4-(trifluorometóxi)fenil)pro (S)-2-(4-clorofenil)-3-(ciclopropilamino)-1-(4-((5Rl7R)-7-hidróxi-5-metiI-6l7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona; (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dÍidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(3-hidróxiazeti^ ona; (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- cidopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-((R)-pirrolidin-3-ilami ona; (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5RJR)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-íl)-3-((S)-pirrolid
88. Composto de fórmula 1B de acordo com a reivindicação 77 ona; (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxÍ-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazM (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5RJR)-7-hidróxi-5-metil-6J ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)-3-(piperazin-1 -il)propan-1 -ona; (S)-2-(4-clorofeniI)-3-(4-fíuoropiperidin-1-il)-1-(4-((5 -67-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-iI)propan-1-ona; (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)-3-(3-metoxiazetidin-1 -iI)propan-1 - ona; (S)-2-(3,4-diclorofenil)-1-(4-((^ ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pipera^^ (S)-2-(4-clorofenil)-3-(dimetilamino)-1-(4-((5RJR)-7-hidróxi-5-m 5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)propan-1 -ona; (S)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin^1-ona; (S)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropi1-ona; (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5RT7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(metoxiami^ (S)-2-(4-clorofeniI)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)-3-(4-metoxipiperidin-1 -il)propan-1 - ona; (S)-2-(4-cíorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metÍI-6,7-diidro-5H- ciciopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1 -íí)-3-(4-hidróxipiperidin-1 -il)propan-1 - ona; (S)-3-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(4-d -67-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-1--ona; (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5RJS)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diÍdro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(tetra-hidro-2H-^ ilamino)propan-1 -ona; (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- cicIopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(metii(tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)propan-1 -ona; (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5RI7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-il)-3-(isopropil(metil)ami ona; (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(4-(metilamino)p il)propan-1-ona; (S)-2-(4-cloro-3-(trifluorometóxi)fenii)-1-(4-((5RJR)-7-hidróxi-5-metil-6J- dÍidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropN 1-ona; (S)-2-(3-fluoro^-(trifluorometóxi)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-^ 1-ona; (S)-2-(4-cloro-3-(trif[uorometil)fenil)-1-(4-((5R7R)-7-hidróxi-5-metil-67-dii 5H-cicIopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-iI)-3-(isopropH (S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-etilpipera^ diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-on (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R(7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)-3-(4-isopropilpiperazin-1 -il)propan-1 - ona; (S)-2-(4-clorofenil)-3-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-1-(4-((5Rí7R)-7- hidróxi-5-metil-6J-diidro-5H-ciclop^ 1-ona; (S)-2-(4-clorofenÍI)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-((R)-tetra-hidrofuran-3- ilamino)propan-1-ona; (S)-2-(4-clorofenil)-3-(2-fluoroetilamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7- diidro-5H-cicíopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona; (S)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometóxi)fenil)-1-(4-((5RJR)-7-hidróxi-5-metil-6,7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropN .1-ona; (S)-2-(3-f!uoro^-metoxifenil)-1-(4-((5RJR)-7-hidróxi-5-metil-6y-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)pro^ (S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-N -5-metil-67-diidro-5H-ciclopenta[d]piri^^ (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metiI-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-il)-3-(isopropH (S)-2-(3-bromo^-metoxifenil)-1-(4-((5R7R)-7-hidróxi-5-metil-67-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-ií)-3-(isopropilamino) (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5RJR)-7-hidróxi-5-metil-67-d ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)-3-(1,4-oxazepan-4-il)propan-1 -ona; (S)-2-(4-c[oro-2-fíuorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1^^ (S)-2-(2-fluoro^-(trifluorometil)feniI)-1-(4-((5R7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-il)-3-(iso1-ona; (S)-2-(4-cíorofenil)-3-(ciclohexÍlamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metÍI-6,7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-on^ (S)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)-3-(4-isopropilpiperazin-1 -il)propan-1 ■ ona; (S)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxÍ-5-metil-6l7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-ií)piperazin-1 -il)-3-(4-hidróxipiperidin-1 -il)propan-1 - ona; (S)-3-(ciclopropilmetilamino)-1-(4-((5R7R)-7-hidróxi-5-^ ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(4-(trifluor^ ona; (S)-1-(4-((5R7R)-7-hidróxi-5-metil-67-diidro-5H-ciclopenta[d]pi^^ il)piperazin-1-il)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-iíamino)-2-(4- (trifluorometil)fenil)propan-1-ona; (S)-3-(ciclopropilmetilamino)-2-(2-fluoro^74iidróxi-5-metil-6J-diidro-5H-ciclo^ il)propan-1-ona; (S)-3-amino-2-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-(4-((5RJR)-7-hidróxi-5-meti diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-i^ (S)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5RyR)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-il)-3-(isopropil(meti ona; (S)-2-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-(4-((5R7R)-7-hidróxi-5-metil-67-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)pro^ (S)-3-amino-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metiÍ-6)7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)propan-1 -ona; (S)-3-(terc-butilamino)-1-(4~((5R,7R)-7-hidróxÍ-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidm-4H[)piperazin-1-il)-2-(4-(trifluorom ona; (S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(ciclopropilmetiIamino)-1-(4-((5R7R)-7-hidróxi- 5-metil-6J-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-n (S)-2-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-l-il)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilamÍno)propan-1 -ona; (S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5~metiI-6I7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilamino)propan-1 -ona; (S)-2-(4-bromofenil)-3-(terc-butilamino)-1-(4-((5R7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan^ (S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-rnetil-6,7-dÍidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isobutiíamino)propa (S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(ciclopentilmetiIamino)-1-(4-((^ 5-metil-67-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-H (S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(ciclopentilamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5- metil-67-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propa^ (S)-2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)feniI)-1-(4-((5Rl7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3- (isopropil(metil)amino)propan-1-ona; (S)-2-(4-clorofeniI)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-((2- hidróxiethil)(isopropil)amino)propan-1-ona; -67-diidro-5H-ciclopenta[d]pm^ (S)-2-(4-bromofenil)-3-(4,4-dimetilciclohexilamino)-1-(4-((5R7R)-7-hidróxi metil-67-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-H (S)-2-(4-bromofenÍI)-3-(3,3-dimetilciclohexilamino)-1-(4-((5R7R)^^^ metil-67-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-i (S)-2-(4-clorofenil)-3-(4,4-dimetilciclohexilamino)-1-(4-((5RJR)-7-hidróxi- metil-67-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-i (S)-2-(4-clorofenÍI)-3-(3,3-dimetilciclohexiIamino)-1-(4-((5R7R metil-67-diidro-5H-ciclopente^^ (S)-1-(4-((5R7R)-7-hidróxi-5-metil-67-diidro-5H-ciclopenta[d]pi il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-2-(tiofen-2-il)prop^ (S)-2-(5-bromotiofen-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamin (S)-2-(5-bromotiofen-2-il)-1-(4-((5R7R)-7-hidróxi-5-metil-6,^ ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-il)-3-(tetra-hidro-2H ilamino)propan-1-ona; (R)-2-(5-bromopiridin-2-il)-1-(4-((5R7R)-7-hidróxÍ-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilam (S)-2-(5-bromotiofen-2-il)-3-(ciclopropilmetilam metil-67-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-il)pro (S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pipera^^ ilamino)propan-1-ona; e (S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-3-(ciclopropilmetilamino)-1-(4-((^ metil-67-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-iO^
89. Composto de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que é (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxÍ-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)p e seus sais.
90. Composto de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que é (S)-2-(4-clorofenil)-1 -(4-((5 R,7R)-7-hid róxi-5-metil-6,7-d iid ro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(metil(tetra-hid il)amino)propan-1-ona e seus sais.
91. Composto de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que é (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6J7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-il)-3-(3-hidroxiazetidi ona e seus sais.
92. Composto de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que é (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- cic!openta[d]pirimidin^-il)piperazM ona e seus sais.
93. Composto de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que é (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-il)-3-((S)^irrolidin-3-ilami ona e seus sais.
94. Composto de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que é (S)-3-(1-acetilpiperidin-4-ilamino)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7- hidróxi-5-metil[-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin^-i -1-ona e seus sais.
95. Composto de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que é (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-il)-3-(tetra-hidro-2H-pirano^ ilamino)propan-1-ona e seus sais.
96. Composto de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que é (S)-2-(3,4-diclorofenÍI)-1-(4-((5R,7R)-7-hÍdróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona e seus sais.
97. Composto de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que é (S)-2-(4-clorofenil)-3-(dimetilamm^ -6,7-diidro[5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona e seus sais.
98. Composto de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que é (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hÍdróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- cicIopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-^ ona e seus sais.
99. Composto de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que é (S)-2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7- [diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-il)-3-(isopropi 1-ona e seus sais.
100. Composto de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que que é (S)-2-(4-clorofeniI)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-67-diidro-^ ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-^^ 1-ona e seus sais.
101. Composto de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que que é (S)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dití ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(tetra-hidro-2H-pirano-4- ilamino)propan-1-ona e seus sais.
102. Composto de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que é (S)-3-amino-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil[6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-iI)propan-1-ona e seus sais.
103. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 está na configuração (R); Rl é metila; OR2 está na configuração (S); R2 éH; ■ R10 éH; A tem a configuração: <formula>formula see original document page 267</formula> R8 é H1 e Rc e Rd são Η.
104. Composto de acordo com a reivindicação 103, caracteriza- do pelo fato de que G é fenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 4- fluorofenila, 4 bromofenila, 4-metilfeniIa, 4 etilfenila, 4 isopropilfenila, 4 triflu- orometilfenila, 4 ciariofenila, 4-metoxifenila, 4 etoxifenila, 4 tiometilfenila, 4 trifluorometoxifenila, 4 ciclopropilfenila, 4-cloro-3-fluorofenila, 3,4- difluorofenila, 4-bromo-3-fluorofenila, 3-fíuoro-4-metilfenila, 3-fluoro-4- metoxifenila, 3-fluoro-4-bromofenila, 3-fluoro-4-trifluorometiIfenila, 4-ciano-3- fluorofenila, 3,4-diclorofeniIa, 2,4-diclorofenila, 2,4-difluorofenila, 2-cloro-4- fluorofenila, 2-fluoro-4-clorofenila, 3,5-diclorofenila, 3,5-difluorofenila, 3- cloro-5-fluorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 3-bromo-4-fluorofenila, 3,5- difluoro-4-clorofenila, 2,3-difluoro-4-clorofenila, 2)5-difluoro-4-clorofeniIa, 3,5- difluoro-4-bromofenila, 2,3-difluoro-4-bromofenila, 2,5-difluoro-4-bromofenila ou 4-(OCH2Ph) fenila.
105. Composto de acordo com a reivindicação 103, caracteriza- do pelo fato de que NR6R7 é NH2, NHMe1 NHEt, NHPRf NHiPr, NHtBu1 NH (CH2-tBu), NH(CH2-ciclopropila), NH(CH2-ciciobutila), NH(ciclopentila), NH(CH2-PiridiIa)1 NH(ciclohexila), NH(3-pentila), NHCH(isopropílico)2, NH(CH2CH2OH)1 NH(CH2CH2CH2OH), NH(CH2CH2OMe)1 NH(CH2CH2CH2OMe), NH(CH2CN)1 NMe2l NMeEt, NMePr1 NMe(iPr), NMe(CH2-cíclopropila), NMe(CH2-ciclobutila), NMe(CH2CH2OH), NMe(CH2CH2CH2OH), NMe(CH2CH2OMe), NMe(CH2CH2CH2OMe), NEt2, NEtPr1 Net(iPr), NEt(CH2-ciclopropila), NEt(CH2-ciclobutila), NEt(CH2CH2OH)1 NEt(CH2CH2CH2OH, <formula>formula see original document page 267</formula>
106. Composto de acordo com a reivindicação 103, caracteriza- do pelo fato de que é selecionado de: (S)-2-(4-cIorofenil)-3-(ciclopropilmetilamino)-1-(4-((5R,7S)-7- hidróxi-5-metil-6J-diidro-5H-cid^^ -1-ona; (S)-2-(4-clorofenÍI)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin^H'l)piperazin-1-il)-3-(isopropilami^ (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metiI-6,7-düdro-5H- ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-il)-3-(tetra-hidro-2H-pi ilamino)propan-1 -ona; (S)-2-(4-clorofenÍI)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6t7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-iI)pipera2Ín-1-il)-3-(metiI(tetra-hidro-2H-piran-^ il)amino)propan-1-ona; (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1^^ ilamino)propan-1-ona; (S)-2-(3,5-bis(trifluorometil)feni^ 67-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3- (isopropílamino)propan-l-ona; (S)-2-(4-clorofenil)-3-(cicIohexilamino)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5- metil-67-diidro-5H-ciclopenta[d]pirM (S)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5RJ7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro- 5H-ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-il)-3-(tetra-hidro-2H ilamino)propan-1-ona; (S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)p^ ilamino)propan-1-ona; (SJ-S-amino^-ÍS^-diclorofeniQ-l^-ííõRJS^-hidróxi-õ-metil- 67-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-on (S)-2-(3,4-diclorofenil)-1-(4-((5RJS)-7-hidróxi-5-metil-6J7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-il)-3-(tetra^idro-2H ilamino)propan-1 -ona; (S)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro- -5H-ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilam (S)-2-(4-bromofenil)-3-((cicIopropilmetil)(metil)amino)-1-(4- ((5R7S>7-hidróxi-5-metií-67-diidro-^^ 1-il)propan-1-ona; (S)-3-amino-2-(4-bromo-3-fiuorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5- meti[-67-diidro-5H-ciclopenta[d]pirim^ (S)-2-(3I4-diclorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6J7-diidro- 5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)p^ (S)-2-(4-bromo-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin^-^ 1-ona; (S)-2-(4-bromo-3-fluorofenií)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)^^^ ilamino)propan-1-ona; (S)-2-(4-bromofenil)-3-(ciclopropilmetilamino)-1-(4-((5R,7S)-7- hidróxi-5-metil-67-diidro-5H-c^ 1-ona; (S)-2-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-(cicIopropilmetilamino)-1-(4- ((5R7S)-7-hidróxi-5-metil-67-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidi 1-il)pròpán-1-ona; (S)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5- metil-67-diidro-5H-ciclopenta[d]pir^ (isopropilamino)propan-l-ona; (S)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro- 5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropil(metí 1-ona; (S)-3-amino-2-(4-bromo-2-fluorofenÍI)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5- metil-67-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop (S)-2-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6l7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropite 1-ona; (S)-2-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(ciclopropilmetilamino)-1~(4- ((5R,7S)-7-hidróxl-5-metN-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin^ 1-il)propan-1-ona; (S)-2-(3-fluorO"4-(trifluorometóxi)fenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5- metil-67-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazi^ piran-4-ilamino)propan-1-ona; (S)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometiI)fenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5- metil-ej-diidro-õH-cicIopentaldlpirim^ piran-4-ilamino)propan-1 -ona (S)-2-(4-cloro-2-flυorofeni[)-1-(4-((5R,7S)-7-hidΓÓxi-5-metil·6,7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin^-i^ ilamino)propan-1 -ona; (S)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-il)-3-(tetra-hidro-2H (4-(trifluorometil)fenil)propan-1-ona; (S)-3-(ciclopropilmetilamino)-1-(4-((5R7S)-7-hidróxi-5-metil·^ diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(4- (trifluorometil)fenii)propari-1-ona; (S)-2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)feniI)-1-(4-((5R,7S)-7-hÍdróxi-5- metil-67-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-iO (isopropilamino)propan-l -ona; (S)-2-(2-flüoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4-((5RJS)-7-hidróxi-5- metil-67-diidro-5H-cíclopenta[d]pir^ piran-4-ilamino)propan-1-ona; (S)-3-(ciclopropilmetilamino)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1- (4-((5R7S)-7-hidróxÍ-5-metil-67-diidro-5H-cicIopenta[d]pirimtó il)piperazin-1 -il)propan-1 -ona; (S)-3-(ciclopropilmetilamino)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenií)-1-(4-((5R7S)-7-hidróxi-5-metil-6J-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimid il)piperazin-1-il)propan-1-ona; (S)-2-(5-bromotiofen-2-il)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropÍlam 1-ona; (S)-2-(5-bromotiofen-2-il)-1-(4-((5R,7S)-7- diidro~5H-ciclopenta[d]pirimidin^-il^ ilamino)propan-1 -ona; (S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin^-il)piperazin-1-il)-3-(^ ilamino)propan-1-ona; (S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(4-((5R,7S)-7-hÍdróxi-5-metil-6,7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-^ 1-ona; (S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-3-(ciclopropilmetilamino)-1-(4-((5R,7S)- 7-hidróxi-5-metil-6J-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pi^ il)propan-1-ona; e seus sais.
107. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 106.
108. Método de preparação de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 106, caracterizado pelo fato de que compreende: reagir um composto tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 271</formula> com um composto tendo a fórmula <formula>formula see original document page 271</formula>
109. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações .1 a 106, ou um tautômero, enantiômero resolvido, solvato de diastereoisô- mero resolvido, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia médica.
110. Método de tratamento de câncer em um mamífero, caracte- rizado pelo fato de que compreende administrar ao dito mamífero uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 106, ou um tautômero, enantiômero resolvido, diastereoisômero resolvido, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
111. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 106, ou um tautômero, enantiômero resolvido, diastereoi- sômero resolvido, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para preparar um medicamento útil para o tratamento de câncer em um mamífero.
112. Composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 106, ou um tautômero, enantiômero resolvido, diastereoisômero resolvido, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, caracterizado pelo fato de que é para a profilaxia ou tratamento terapêu- tico de câncer.
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