BRPI0713929A2 - ativadores de glicocinase e métodos de uso dos mesmos - Google Patents

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BRPI0713929A2
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Evan Ryono Denis
T.W. Cheng Peter
A. Bolton Scott
S. Chen Sean
Shi Yan
Meng Wei
A. Tino Joseph
Zhang Hao
B. Sulski Richard
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Bristol-Myers Squibb Company
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Abstract

ATIVADORES DE GLICOCINASE E MéTODOS DE USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a compostos que são ativadores de fosfonato e fosfinato e então são úteis no tratamento de diabetes e doenças relacionadas e têm a estrutura da Fórmula (I). onde a fórmula (II) é um anel heteroarila; R4 é -(CH2)n-Z-(CH2)m-PO(OR7)(OR8), -(CH2)nZ-(CH2)m-PO(OR7)R9, -(CH2)n-Z-(CH2)m-OPO(OR7)R9, -(CH2)n-Z-(CH2)m-OPO(R9)(R10)ou -(CH2)n-Z-(CH2)m-PO(R9)(R10); R5 e R6 são idependentemente selecionados de H, alquila e halogênio; Y é R7(CH2)s ou está ausente; e X, n, Z, m, R4, R5, R6, R7 e s são conforme aqui definido; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Um método para tratamento de diabetes e doenças relacionadas empregando os compostos acima é também provido.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ATIVADO- RES DE GLICOCINASE E MÉTODOS DE USO DOS MESMOS".
O presente pedido reivindica um benefício de prioridade do Pe- dido de Patente Provisório U.S. N0 60/818.912 depositado em 6 de julho de 2006, cuja descrição em sua totalidade é aqui incorporada a título de refe- rência.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos compostos fosfonato e fosfinato que são ativadores da enzima glicocinase e então são úteis no tra- tamento de diabetes e a um método de tratamento do diabetes, especial- mente diabetes Tipo II, usando tais compostos. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A enzima glicocinase (GK), que é principalmente encontrada em células β pancreáticas e células parenquimais do fígado, catalisa a conver- são de glicose em glicose-6-fosfato, que é a primeira etapa no metabolismo de glicose. Glicocinase é também uma enzima de controle de taxa para me- tabolismo de glicose em células β pancreáticas e células parenquimais do fígado, que desempenha um papel importante em homeostase de glicose do corpo todo.
Liag, Y. e outros (Biochem. J., 1995, 309:167-173) relatam que a constatação que diabetes Tipo Il (de início na maturidade) do jovem (MODY- 2) é causado por perda de mutações de função no gene de glicocinase, que sugere que a glicocinase também funciona como um sensor de glicose em humanos. Então, compostos que ativam glicocinase e então aumentam a sensibilidade do sistema sensor de glicocinase e então causam aumento em secreção de insulina serão úteis no tratamento de hiperglicemia e diabetes Tipo II.
Ativadores de glicocinase foram demonstrados ser eficazes em aumento: 1) do efeito de glicose sobre a liberação de insulina de ilhotas pan- creáticas de rato e humanas isoladas e 2) da indução de glicose de glicoci- nase de ilhota pancreática em ilhotas de rato culturadas isoladas (por exem- plo, Matschinsky, F.M. e outros, Diabetes, 2006, 55:1, e ("Glucokinase and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics", publicado por Kar- ger, 2004; F.M. Matsehinsky e M.A. Magnuson, Eds., Cap. 6, pp. 360-378). Em estudos de modelo de animal diabético, ativadores de glicocinase foram demonstrados estimular liberação de insulina, aumentar a síntese de glicose e reduzir produção de glicose hepática em estudos de clamp pancreático. Importante, ativadores de glicocinase foram demonstrados diminuir depen- dentemente da dose os níveis de glicose no sangue em modelos de animal padrão diferentes de diabetes tipo 2, tal como o camundongo ob/ob, camun- dongo db/db e Zucker em estudos de dose única aguda e também melhora- ram eficazmente a excursão de glicose em ambos camundongos C57/BL6J e ob/ob em testes de tolerância à glicose oral (por exemplo, em "Glucokina- se and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics", publicado por Karger, 2004; F.M. Matschinsky e M.A. Magnuson, Eds., Cap. 6, pp. 360- 378) bem como Fyfe, M.C. e outros, Diabetologia, 2007, 50:1277).
Ativadores de glicocinase também demonstraram eficácia antidi- abética em modelos de animal crônicos de diabetes tipo II. Por exemplo, em um estudo de 9 dias em camundongos ob/ob, um ativador de glicocinase melhorou o perfil de glicose geral enquanto mostrando efeitos anti- hiperglicêmicos comparáveis em testes de tolerância à glicose oral no início e no final do estudo (Fyfe, M.C. e outros, Diabetologia, 2007, 50:1277). Em outro caso, em um estudo de 40 semanas crônico, um ativador de glicocina- se preveniu o desenvolvimento de hiperglicemia em camundongos obesos induzidos com dieta que eram intolerantes à glicose. Os camundongos obe- sos induzidos com dieta tratados com um ativador de glicocinase mostraram grande melhora na excursão de glicose em um teste de tolerância à glicose no final do estudo com relação ao grupo controle ("Glucokinase and Glyce- mic Disease, from Basics to Novel Therapeutics", publicado por Karger, 2004; F.M. Matschinsky e M.A. Magnuson, Eds., Cap. 6, pp. 360-378). SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com um aspecto da invenção, são providos compos- tos tendo a estrutura I 3
O Vj/R.
Re I
onde
Ri é uma heteroarila substituída por R4 e opcionalmente substitu- ída com um ou dois substituintes R5 e/ou R6, onde a dita heteroarila possui um átomo de nitrogênio adjacente ao átomo unindo o dito grupo heteroarila a
—C-NH—
I! O
»
5 R4 é -(CH2)n-Z-(CH2)m-PO(OR7)(OR8)1
ou -(CH2)nZ-(CH2)m-PO(OR7)R9, ou -(CH2)n-Z-(CH2)m-O-PO(OR7)R9, ou -(CH2)nZ-(CH2)m-O-PO-(R9)R10l ou -(CH2)nZ-(CH2)m-PO-(R9)R10; 10 R7 e R8 são iguais ou diferentes e são independentemente sele-
cionados de hidrogênio e alquila;
R9 e R10 são iguais ou diferentes e são independentemente se- lecionados de alquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, qual- quer uma das quais pode ser opcionalmente substituída; 15 adicionalmente, R7 e R8 podem ser ciclizados em um anel
P-
onde q = 1-3
similarmente, R7 e R9 podem ser ciclizados em um anel On On ,O-».
H ou
onde q = 1-3 onde q = 1-3; similarmente, R9 e R10 pode serciclizado em um anel 4
OU tI
onde q = 1 -3 onde q = 1 -3; Z é selecionado de uma ligação, alquileno e alquenileno, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído (por exemplo, hidróxi, al- cóxi, aminoalquila, aminoaralquila, amino-heteroaralquila, aminoarila, amino- 5 heteroarila ou carbóxi);
m é O, 1 ou 2; η é O, 1 ou 2; e Z pode ser O, S, SO2 quando m é 1 ou 2, 10 η é 0,1 ou 2;
R5 e R6 são iguais ou diferentes e são independentemente sele- cionados de hidrogênio, alquila, halogênio ou carboxila, ou estão ausentes; - X é selecionado de
*l2 ?2 r2x % (U,
Vp ? Vp Il
CH CH N C
x-1 , x-2, x-3 , x-4, x-5 , e uma ligação
X-6;
15 e onde Y está ausente, X é selecionado de
X
,CH
X-8 e x-9
I ^ J
R2 é selecionado de hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, alquinila e alquenila (todas as quais podem ser opcional- mente substituídas); 5
P é O ou 1;
Q é selecionado de O, S(O)q e CO onde q é O, 1 ou 2; Qi é selecionado de hidrogênio e flúor;
R11 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila 5 inferior, cicloalquila, arila e heteroarila;
R12 é selecionado de hidrogênio e alquila inferior ou R11 e R12 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel cicloalquila de 5 a 7 átomos de carbono;
Ri3 é selecionado de halo, nitro, amino, ciano, metila, trifluorme- 10 tila, hidróxi, metóxi, trifluormetóxi, metiltio, metilsulfinila e metilsulfonila;
T é selecionado de arila e heteroarila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;
Y é R3-(CH2)s- ou está ausente;
onde
15 Ra é arila ou heteroarila, cada um dos quais pode ser opcional-
mente substituído;
s é O ou 1;
todos os estereoisômeros dos mesmos, um éster pró-fármaco dos mesmos o um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
20 De preferência em compostos de fórmula I
Xé
onde com mais preferência ρ é 1 e R2 é uma
cicloalquila, de preferência ciclopentila ou ciclohexila, ou R2 é um grupo he-
terociclila tal como cicloalquila com um heteroátomo inserido tal como um
25 átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, por exemplo tetrahidropirano, tetrahidrofurano, 6
u nV
0 0 Q
, OU
de preferência tetrahidropirano;
Y é arila ou heteroarila ou está ausente, com mais preferência arila, com mais preferência fenila, com mais preferência ainda
ou X é uma ligação e Y é
n
H- J
5 R4 é (CH2)n-Z-(CH2)m-PO(OR7)(ORs) onde Z é alquileno ou al-
quenileno, onde
néO, méOeZé uma ligação, -CH2-, -CH3-CH=CH-, -CH2CH2-
ou
CH- OH
10 e
R5 e R6 são cada um H; R7 é H ou alquila; e R8 é H ou alquila. A porção
15 é de preferência 7
r
-Vn^
U '"Λ. >
li
X
1 1
ou
S /N
R4 é com mais preferência
ρ O
P-OC2Hs vCH2CHa-^-OC2Ha OC2Hfl OC2H3
vCH2 OCHa OCHis
^CH2-P-OC2H5 OCjH5
o
,—oCrHi
T xOC2H5 OH Z 5
O O o
CH2-PLOC2H5 KCH2O-P-CSJI3 \H20-P'-OCHaCHs
CH3
CHa
CH,
t
o °
0V
OU
Modalidades preferidas de Y-X-CO- onde X é X-1 incluem, mas não estão limitadas a:
(a)
fl>>
Modalidades preferidas de Y-X-CO- onde X = X-2 incluem, mas não estão limitadas a: 8
(c)
(d)
Modalidades preferidas de Y-X-CO- onde X = X-3 incluem, mas não estão limitadas a:
O'
α
tyV °
we^o--iWj 0 Ci ^^
Λ
(β)
W
Modalidades preferidas de Y-X-CO- onde X = X-4 incluem, mas não estão limitadas a:
o
V
JCrY
(a)
(h)
Modalidades preferidas de Y-X-CO- onde X = X-5 incluem, mas não estão limitadas a:
0)
(j>
<k)
Modalidades preferidas de Y-X-CO- onde X = X-6 (onde X é uma ligação) incluem, mas não estão limitadas a:
o
,0
Me.
o o
(n)
CH3
OX
(P) O
MeO
nr
o
N. ^O
OyCr
(r)
O O
Me,
Λ
(O)
OrCr0
(q)
H3C^O CH3
H3C. ,N
O o
cr Me.
'Λ
O o
(t)
(u) 10
(ν)
(w)
Modalidades preferidas de Y-X-CO- onde X = X-7 incluem, mas não estão limitadas a:
■A °
(χ)
(y)
(2)
Modalidades preferidas de Y-X-CO- onde X = X-8 incluem, mas não estão limitadas a:
(aa)
Modalidades preferidas de Y-X-CO- onde X = X-9 incluem, mas não estão limitadas a: 11
(ab)
(ac)
Exemplos de compostos preferidos de acordo com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, o que segue: 12
H
,NL -N
O
H
V-Cx
O-X0
\
H -N.
,N„
Y Ύ1 π
\
P=O
r xxj
N ^0-
o 13
OH \
vti owoch2ch3
o ν. § -
x
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h3co^y0 ch3
h3cw
o o
O N-
να
h
p-och2ch3 ή oc hjchj
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hac
^och2chj och2ch3
h3co^y0
ch3
p-och(ch3)2 o noch(ch3)2
n-v
h
h3c
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XX
ny^ ,och(ch3)2
jis. x x j^001··*»»*
o
il
Γ p- och2chj och2ch3
u
HO
'vyvvs'""
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,och(ch3)2 och(ch3)3
ch3 ^
h3c
o ο 14
t—P-OCH2CH3 N-/ OCH2CH3
H
/ P -OCH2CHj
I Xi
H3CO-^vY0 CHs
O
)—P OCH2CH3
O N-/ "CH3
H
Η»0> X^T
ο ο
ο
Il
HiCO"-^
/-P-OCHzCH3 O N--/ OCH2CH3
H3CO--Y0
P-OCH2CH3 O N- OCH2CH3
O
Ii
CH3 IJ H
ι P-OCHjjCH3 D Ν / VCH3
O N-^ OCH2CH3 Jl \ Ο' OCH2CH3
N^S H
ΟΎη3
N-TVchs
λ > j
H3CO--^Y0
O
P-OCH2CH3
N-N OCH2CH3
H 15
O N-N CH3
ο
-P-OCH2CH3
O
Il
H3CO-^Y0 CH3
P-OCH2CHJ O N-N "CH3
ο" vO
/—P-OCHjCHJ O N-Y OCH2CH3
0
Il
/-P-OCH2CH1 O N-/ OCH2CH3
βλ*
O
f j. ^Ν-^ N " ^pOCH2CH3 UiJi Η O OCH3CH3
Ν. ^O
y
O
O
Il
/—Ρ— OCH2CH3 Ν—/ OCH2CH3
O
Il
j—P-OCH2CH3
O^ J^y OCH2CH3
O
M
/-P-OCH2CH3
H
λ OCH2CH3 16
Os compostos da presente invenção ativam ou aumentam a ati- vidade da enzima glicocinase. Consequentemente, os compostos da presen- te invenção podem ser usados no tratamento de doenças ou distúrbios múl- tiplos associados com um déficit de glicocinase, tal como diabetes e condi- 5 ções relacionadas, complicações microvasculares associadas com diabetes, as complicações macrovasculares associadas com diabetes, doenças cardi- ovasculares, Síndrome Metabólica e suas condições componentes e outros males. Exemplos de doenças ou distúrbios associados com déficit em ativi- dade da enzima glicocinase que podem ser prevenidos, inibidos ou tratados 10 de acordo com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, dia- betes, hiperglicemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, hiperinsulinemia, retinopatia, neuropatia, nefropatia, cicatrização de ferida retardada, aterosclerose e suas seqüelas, função cardíaca anormal, isque- mia do miocárdio, derrame, Síndrome Metabólica, hipertensão, obesidade, 15 dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL baixo, LDL alto, isquemia não-cardíaca, infecção, câncer, restenose vascu- lar, pancreatite, doença neurodegenerativa, distúrbios de lipídeo, prejuízo cognitivo e demência, doença óssea, Iipodistrofia associada com protease do HIV e glaucoma.
20 A presente invenção provê compostos de fórmula I, composi-
ções farmacêuticas empregando tais compostos e métodos de uso de tais compostos. Em particular, a presente invenção provê uma composição far- macêutica contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto de fórmula I, sozinho ou em combinação com um carreador farmaceu- 17
15
ticamente aceitável.
Ainda, de acordo com a presente invenção, é provido um méto- do para prevenção, inibição ou tratamento da progressão ou início de doen- ças ou distúrbios associados com déficit na atividade da enzima glicocinase tal como acima e abaixo definido, onde uma quantidade terapeuticamente ef.caz de um composto de fórmula I é administrada a um paciente mamífero, isto e, humano, com necessidade de tratamento.
Os compostos da invenção podem ser usados sozinhos em combinação com outros compostos da presente invenção ou em combina- 10 çao com um ou mais outro(s) agente(s) terapêutico(s).
Ainda, a presente invenção provê um método para prevenção inibição ou tratamento da doença conforme acima e abaixo definido, onde uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de um com- posto de fórmula I e outro composto de fórmula I e/ou pelo menos outro tipo de agente terapêutico é administrada a um paciente mamífero, isto é, huma- no, com necessidade de tratamento.
Em outra modalidade, compostos da presente invenção são se- lecionados de compostos exemplificados nos exemplos.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a composi- ções farmacêuticas que incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, sozinho ou, opcionalmente, em combi- nação com um carreador farmaceuticamente aceitável e/ou um ou mais ou- tro(s) agente(s).
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a métodos de aumento da atividade da enzima glicocinase que inclui a etapa de admi- nistrar a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, com necessidae dele uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, sozinho ou, opcionalmente, em combinação com ou- tro composto da presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente 30 terapêutico.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um méto- do para prevenção, inibição ou tratamento da progressão ou início de doen-
20
25 18
ças ou distúrbios associados com déficit na atividade da enzima glicocinase que inclui a etapa de administração a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, com necessidade de prevenção, inibição ou tratamen- to uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, sozinho ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.
Exemplos de doenças ou distúrbios associados com o déficit em atividade da enzima glicocinase que podem ser prevenidos, inibidos ou tra- tados de acordo com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, aquelas doenças ou distúrbios mostrados acima.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um méto- do para prevenção, inibição ou tratamento da progressão ou início de diabe- tes, hiperglicemia, obesidade, dislipidemia, hipertensão e prejuízo cognitivo que inclui a etapa de administração a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, com necessidade de prevenção, inibição ou tratamen- to uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, sozinho ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos outro tipo de agente terapêutico.
Em ainda outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método para prevenção, inibição ou tratamento da progressão ou início de diabetes, que inclui a etapa de administração a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, com necessidade de prevenção, inibição ou tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, sozinho ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos outro tipo de agente tera- pêutico.
Em ainda outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método para prevenção, inibição ou tratamento da progressão ou início de hiperglicemia que inclui a etapa de administração a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, com necessidade de prevenção, inibição ou tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, sozinho ou, opcionalmente, em combinação com outro 19
composto da presente invenção e/ou pelo menos outro tipo de agente tera- pêutico.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um méto- do para prevenção, inibição ou tratamento da progressão ou início de obesi- dade que inclui a etapa de administração a um paciente mamífero, por e- xemplo, um paciente humano, com necessidade de prevenção, inibição ou tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, sozinho ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos outro tipo de agente tera- pêutico.
Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um méto- do para prevenção, inibição ou tratamento da progressão ou início de dislipi- demia, que inclui a etapa de administração a um paciente mamífero, por e- xemplo, um paciente humano, com necessidade de prevenção, inibição ou tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, sozinho ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos outro tipo de agente tera- pêutico.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos descritos aqui podem ter centros assimétricos. Compostos da presente invenção contendo um átomo assimetricamente substituído podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. É bem conhecido na técnica como preparar formas opticamente ativas, tal como através de separação de formas racêmicas ou através de síntese a partir de materiais de partida opticamente ativos. Muitos isômeros geométri- cos de olefinas, ligações duplas C=N e similar podem também estar presen- tes nos compostos descritos aqui, e todos tais isômeros estáveis são com- preendidos na presente invenção. Isômeros geométricos eis e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Todas as formas quirais, diastereoméricas, recêmicas, e todas as formas isoméricos geométricas de uma estrutura são pretendidas, a menos que a forma este- 20
reoquímica ou isomérica específica seja especificamente indicada.
O termo "substituído", conforme aqui usado, significa que qual- quer um ou mais hidrogênios no átomo ou anel designado são substituídos com uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do á- tomo designado não seja excedida, e que a substituição resulte em um com- posto estável. Quando um substituinte é ceto (isto é, =0), então 2 hidrogê- nios no átomo são substituídos.
Quando qualquer variável (por exemplo, Ra) acontece mais de uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, sua defini- ção em cada ocorrência é independente de sua definição em toda outra o- corrência. Então, por exemplo, se um grupo for mostrado ser substituído com 0-2 Ra1 então o dito grupo pode ser opcionalmente substituído com até dois grupos Ra e Ra em cada ocorrência é selecionado independentemente da definição de Ra. Também, combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos es- táveis.
Quando uma ligação a um substituinte é mostrada cruzar uma ligação conectando dois átomos em um anel, então tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indi- car o átomo através do qual tal substituinte é ligado ao resto do composto de uma dada fórmula, então tal substituinte pode ser ligado através de qualquer átomo em tal substituinte. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos está- veis.
A menos que de outro modo indicado, o termo "alquila inferior", "alquila" ou "alq" conforme aqui empregado sozinho ou como parte de outro grupo inclui ambos hidrocarbonos de cadeia reta e ramificada, contendo 1 a 20 carbonos, de preferência 1 a 10 carbonos, com mais preferência 1 a 8 carbonos, na cadeia normal, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, isobutila, pentila, hexila, isoexila, heptila, 4,4-dimetilpentila, octila, 2,2,4-trimetil-pentila, nonila, decila, undecila, dodecila, os vários isômeros de cadeia ramificada dos mesmos, e similar também tais grupos podem opcio- 21
nalmente incluir 1 ou 4 substituintes tal como halo, por exemplo, F, Br, Cl ou I, ou CF3, alquila, alcóxi, arila, arilóxi, aril(arila) ou diarila, arilalquila, arilalqui- lóxi, alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquilóxi, amino, hi- dróxi, hidroxialquila, acila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquila, hetero- arialcóxi, ariloxialquila, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarila, alquilamido, alcanoi- lamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquila, tri-haloalquila e/ou alquiltio bem como (=0), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(alquila)3+, -NRaSO2, - NRaSO2Rc, -SO2Rc-SO2NRaRbl -S02NRaC(=0)Rb, SO3H, -PO(OH)2, - C(=0)Ra, -CO2Ra, -C(=0)NRaRb, -C(=0)(C1.4alquileno)NRaRb, C(=0)NRa(S02)Rb, -C02(Ci.4alquileno)NRaRb, -NRaC(=0)Rb, -NRaCO2Rb, - NRaCC1 .4alquileno)C02Rb, =N-OH, =N-0-alquila, onde Ra e Rb são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila, CO2H, C02(alquila), C3-7cicloalquila, fenila, benzila, feniletila, nafti- la, um heterociclo de quatro a sete membros ou uma heteroarila de cinco a seis membros, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem se unir para formarem um heterociclo ou heteroarila, e Rc é selecionado dos mesmos grupos que Ra e Rb mas não é hidrogênio. Cada grupo Ra e Rb quando outro que não hidrogênio e cada grupo Rc opcionalmente têm até três substituintes adicionais ligados em qualquer átomo de carbono ou nitro- gênio disponível de Ra, Rb e/ou Rc, o(s) dito(s) substituinte(s) sendo iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo consistindo em (C1^alquila, (C2.6)alquenila, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, CF3, 0(Ci- ealquila), OCF3, C(=0)H, C(=0)(C1.6alquila), CO2H, CO2(C1^aIquiIa), NH- CO2(C1^aIquiIa)l -S(C1^aIquiIa)l -NH2, NH(C1^aIquiIa), N(C1^aIquiIa)2l N(CH3)3+, SO2(C1-BaIquiIa), C(=0)(C1.4alquileno)NH2, Ci=OXC1. 4alquileno)NH(alquila), C(=0)(Ci^alquileno)N(C1^,alquila)2, C3.7cicloalquila, fenila, benzila, feniletila, fenilóxi, benzilóxi, naftila, um heterociclo de quatro a sete membros ou uma heteroarila de cinco a seis membros. Quando um substituinte alquila é substituído com um grupo arila, heterociclo, cicloalquila ou heteroarila, os ditos sistemas de anel são conforme abaixo definido e en- tão podem ter zero, um, dois ou três substituintes, também conforme defini- do abaixo. 22
A menos que de outro modo indicado, o termo "cicloalquila" con-
forme aqui empregado sozinho ou como parte de outro grupo inclui grupos de hidrocarbono cíclico saturados ou parcialmente insaturados (contendo 1 ou 2 ligações duplas) contendo 1 a 3 anéis, incluindo alquila monocíclica, 5 alquila bicíclica (ou bicicloalquila) e alquila tricíclica, contendo um total de 3 a 20 carbonos formando o anel, de preferência 3 a 10 carbonos, formando o anel e que podem ser fundidos a 1 ou 2 anéis aromáticos conforme descrito para arila, que inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloepti- la, ciclooctila, ciclodecila e ciclododecila, cicloexenila,
10 qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 subs- tituintes tal como halogênio, alquila, alcóxi, hidróxi, arila, arilóxi, arilalquila, cicloalquila, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acila, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol e/ou alquiltio e/ou qualquer um dos substituintes para alquila.
15 ou "alquenila" conforme aqui usado sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a radicais alquila de cadeia reta ou ramificada de 2 a 20 carbonos, de preferência 2 a 12 carbonos e com mais preferência 1 a 8 carbonos na cadeia normal, que incluem uma a seis ligações duplas na cadeia normal, tal como vinila, 2-propenil, 3-butenila, 2-butenila, 4-pentenila, 3-pentenila, 2- 20 hexenila, 3-hexenila, 2-heptenila, 3-heptenila, 4-heptenila, 3-octenila, 3- nonenila, 4-decenila, 3-undecenila, 4-dodecenila, 4,8,12-tetradecatrienila e similar, que podes ser opcionalmente substituídos com 1 a 4 substituintes, a saber, hidrogênio, haloalquila, alquila, alcóxi, alquenila, alquimia, arila, arilal- quila, cicloalquila, amino, hidróxi, heteroarila, cicloeteroalquila, alcanoilami- 25 no, alquilamido, arilcarbonil-amino, nitro, ciano, tiol, alquiltio e/ou qualquer
A menos que de outro modo indicado, o termo "alquenila inferior' 23
um dos substituintes alquila mostrados aqui.
A menos que de outro modo indicado, o termo "alquinila inferior" ou "alquinila" conforme aqui usado sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a radicais de cadeia reta ou ramificada de 2 a 20 carbonos, de pre- 5 ferência 2 a 12 carbonos e com mais preferência 2 a 8 carbonos na cadeia normal, que incluem uma ligação tripla na cadeia normal, tal como 2- propinila, 3-butinila, 2-butinila, 4-pentinila, 3-pentinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 2-heptinila, 3-heptinila, 4-heptinila, 3-octinila, 3-noninila, 4-decinila, 3- undecinila, 4-dodecinila e similar, e que pode ser opcionalmente substituído 10 com 1 a 14 substituintes, a saber, halogênio, haloalquila, alquila, alcóxi, al- quenila, alquinila, arila, arilalquila, cicloalquila, amino, heteroarila, cicloetero- arila, hidróxi, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol e/ou alquiltio e/ou qualquer um dos substituintes alquila mostrados aqui.
Onde grupos alquila conforme acima definido têm ligações úni- 15 cas para ligação a outros grupos em dois átomos de carbono diferentes, eles são chamados grupos "alquileno" e podem ser opcionalmente substituídos conforme acima definido para "alquila".
Onde grupos alquenila conforme acima definido e grupos alquini- la conforme acima definido, respectivamente, tiverem ligações únicas para 20 ligação em dois átomos de carbono diferentes, eles são chamados "grupos alquenileno" e "grupos alquinileno", respectivamente, e podem opcionalmen- te ser substituídos conforme definido acima para "alquenila" e "alquinila.
O termo "halogênio" ou "halo" conforme aqui usado sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a cloro, bromo, flúor e iodo bem como 25 CF3, com cloro ou flúor sendo preferido.
A menos que de outro modo indicado, o termo "arila" conforme aqui empregado sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a grupos aromáticos monocíclicos e bicíclicos contendo 6 a 10 carbonos na porção de anel (tal como fenila, bifenila ou naftila incluindo 1-naftila e 2-naftila) e pode 30 opcionalmente incluir 1 a 3 anéis adicionais fundidos a um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico (tal como anéis arila, cicloalquila, heteroarila ou ci- cloeteroalquila), por exemplo: 24
.co-. oo-
00- -CO- -CO--CO-
tomos de carbono disponíveis com 1, 2 ou 3 substituintes, por exemplo, hi- drogênio, halo, haloalquila, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alquenila, trifluormetila, trifluormetóxi, alquinila, cicloalquil-alquila, cicloalquila, cicloete- 5 roalquila, cicloeteroalquilalquila, arila, heteroarila, arilalquila, arilóxi, ariloxial- quila, arilalcóxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, heteroa- ril-heteroarila, heteroarilóxi, hidróxi, nitro, ciano, amino, amino substituído onde o amino inclui 1 ou 2 substituintes (que são alquila, arila ou quaisquer outros compostos arila mencionados na definição), tiol, alquiltio, ariltio, hete- 10 roariltio, ariltioalquila, alcoxiariltio, alquilcarbonila, arilcarbonila, alquil- aminocarbonila, arilaminocarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquil- carbonilóxi, arilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinila, arilsulfinilalquila, arilslufonilamino ou arilsulfonilaminocarbonila, ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(alquila)3+, -NRaSO2, -NRaS02Rc, -SO2Rc -SO2NRaRb, 15 -S02NRaC(=0)Rb, SO3H1 -PO(OH)2, -C(=0)Ra, -CO2Ra, -C(=0)NRaRb, -C(=0)(Ci.4alquileno)NRaRbl -C(=0)NRa(S02)Rb, -CO2(Ci^aIquiIeno)NRaRb, -NRaC(=0)Rb, -NRaCO2Rb, ou -NRa(CMaIquiIeno)CO2Rb, onde Ra, Rb e Rc
e
O grupo arila pode ser opcionalmente substituído através de á- 25
são conforme acima definido para grupos alquila substituídos, e são também por sua vez opcionalmente substituídos conforme acima mencionado. Adi- cionalmente, dois substituintes ligados a um grupo arila, particularmente um fenila, podem se unir para formar um anel adicional tal como um anel fundido 5 ou espiro, por exemplo, ciclopentila ou cicloexila, ou heterociclo ou heteroari- Ia fundido. Quando uma arila é substituída com um anel adicional (ou tem um segundo anel fundido a ela), o dito anel por sua vez é opcionalmente substituído com um a dois de (C1^alquila, (C2-^alquenila, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, CF3, O(C1^aIquiIa), OCF3, C(=0)H, C(=0)(C1.4alquila), CO2H, 10 CO2(C1^aIquiIa), NHCO2(C1^aIquiIa)l -S(C1^aIquiIa), -NH2, NH(C1^aIquiIa), N(C1^aIquiIa)2, N(C1^aIquiIaI)3*, SO2(C1^aIquiIa), C(=0)(C1^alquileno)NH2, C(=0)(C1^,alquileno)NH(alquila) e/ou C(=0)(C1^alquileno)N(C1.4alquila)2 e/ou qualquer um dos substituintes alquila mostrados aqui.
A menos que de outro modo indicado, o termo "alcóxi inferior", 15 "alcóxi", "arilóxi" ou "aralcóxi" conforme aqui empregado sozinho ou como parte de outro grupo inclui qualquer um dos grupos alquila, aralquila ou arila acima ligados a um átomo de oxigênio.
A menos que de outro modo indicado, o termo "amino" conforme aqui empregado sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a um amino 20 que pode ser substituído com um ou dois substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, tal como alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloal- quila, hidroxialquila, alcoxialquila ou tioalquila. Esses substituintes podem ser substituídos mais com um ácido carboxílico e/ou qualquer um dos grupos R3 25 ou substituintes para R3 conforme mostrado acima. Ainda, os substituintes amino podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1-azepinila, 4- morfolinila, 4-tiamorfolinila, 1-piperazinila, 4-alquil-1-piperazinila, 4-arilalquil- 1-piperazinila, 4-diarilalquil-1-piperazinila, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila ou 1- 30 azepinila, opcionalmente substituídos com alquila, alcóxi, alquiltio, halo, tri- fluormetila ou hidróxi.
A menos que de outro modo indicado, o termo "alquiltio inferior", 26
"alquiltio", "ariltio" ou "aralquiltio" conforme aqui empregado sozinho ou como parte de outro grupo inclui qualquer um dos grupos alquila, aralquila ou arila acima ligados a um átomo de enxofre.
A menos que de outro modo indicado, o termo "alquilamino infe- rior", "alquilamino", "arilamino" ou "arilalquilamino" conforme aqui empregado sozinho ou como parte de outro grupo inclui qualquer um dos grupos alquila, arila ou arilalquila acima ligados a um átomo de nitrogênio.
O termo "acila" sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a um grupo carbonila ligado a um radical orgânico, mais particularmente o grupo 0(=O)Re, bem como os grupos bivalentes -C(=0)- ou -C(=0)Re-, que são ligados a radicais orgânicos. O grupo Re pode ser selecionado de alqui- la, alquenila, alquinila, aminoalquila, alquila substituída, alquenila substituída ou alquinila substituída, conforme aqui definido, ou quando apropriado, o grupo bivalente correspondente, por exemplo, alquileno, alquenileno e simi- lar.
O termo "heterociclo" ou "heterocíclico" ou "heterociclila" ou "ci- cloeteroarila" refere-se a grupos monocíclicos de 3 a 7 membros não- aromáticos substituídos e não-substituídos, grupos bicíclicos de 7 a 11 membros e grupos tricíclicos de 10 a 15 membros, onde pelo menos um dos anéis tem pelo menos um heteroátomo (O, S ou N) (também referido como cicloeteroalquila ou heterocicloalquila). Cada anel do grupo heterociclo con- tendo um heteroátomo pode conter um ou dois átomos de oxigênio ou enxo- fre e/ou de um a quatro átomos de nitrogênio contanto que o número total de heteroátomos em cada anel seja quatro ou menos e ainda contanto que o anel contenha pelo menos um átomo de carbono. Os anéis fundidos comple- tando grupos bicíclicos e tricíclicos podem conter apenas átomos de carbono e podem ser saturados, parcialmente saturados ou insaturados. Os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e os átomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternizados. O grupo heterociclo po- de ser ligado em qualquer átomo de nitrogênio ou carbono disponível. Anel heterociclo pode conter zero, um, dois ou três substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, trifluormetila, trifluormetóxi, alquila, alquila 27
substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, nitro, ciano, oxo (=O), ORa, SRa, (=S), -NRaRbl -N(alquila)3+, -NRaSO2, -NRaS02Rc, -SO2Rc -SO2NRaRb, -S02NRaC(=0)Rb, SO3H1 -PO(OH)2, -C(=0)Ra, -CO2Ra, -C(=0)NRaRb, -C(=0)(CMalquileno)NRaRb, -C(=0)NRa(S02)Rb, -C02(Ci.
5 4alquileno)NRaRb, -NRaC(=0)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(C1^aIquiIeno)CO2Rb, =N- OH, =N-0-alquila, arila, cicloalquila, heterociclilo e/ou heteroarila, onde Ra, Rb e Rc são conforme acima definido para grupos alquila substituídos, e são também por sua vez opcionalmente substituídos conforme acima definido. Quando um heterociclo é substituído com um anel adicional, o dito anel por 10 sua vez é opcionalmente substituído com um ou dois de (C1^alquila, (C2. 4)alquenila, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, CF3, O(C1^aIquiIa), OCF3, C(=0)H, C(=0)(Ci_4alquila), CO2H, CO2(C1^aIquiIa), NHC02(C1.4alquila), -S(Ci_4alquila), -NH2, NH(C1^aIquiIa), N(C1^aIquiIa)2, N(C1^aIquiIa)S+, SO2(C1^aIquiIa), C(=0)(C1^,alquileno)NH2, C(=0)(C1.4alquileno)NH(alquila) 15 e/ou C(=0)(C1.4alquileno)N(C1.4alquila)2.
Grupos monocíclicos exemplares incluem azetidinila, pirrolidinila, oxetanila, imidazolinila, oxazolidinila, isoxazolinila, tiazolidinila, isotiazolidini- la, tetraidrofuranila, piperidila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidila, 2-oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila, azepinila, 4-piperidonila, tetraidropiranila, 20 morfolinila, tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, tiamorfolinil sulfona, 1,3- dioxolano e tetraidro-1,1-dioxotienila e similar. Grupos heterociclo bicíclicos exemplares incluem quinuclidinila.
Grupos heterociclo preferidos em compostos de fórmula (I) in- cluem que podem opcionalmente ser substituídos.
O termo "heterorarila" sozinho ou como parte de outro grupo re- fere-se a grupos monocíclicos de 5 ou 6 membros aromáticos substituídos e não-substitiiídos, grupos bicíclicos de 9 ou 10 membros e grupos tricíclicos 5 de 11 a 14 membros que têm pelo menos um heteroátomo (O, S ou N) em pelo menos um dos anéis. Cada anel do grupo heteroarila contendo um he- teroátomo pode conter um ou dois átomos de oxigênio ou enxofre e/ou de um a quatro átomos de nitrogênio contanto que o número total de heteroá- tomos em cada anel seja quatro ou menos e cada anel tenha pelo menos um 10 átomo de carbono. Os anéis fundidos completando os grupos bicíclicos e tricíclicos podem conter apenas átomos de carbono e podem ser saturados, parcialmente saturados ou insaturados e podem incluir arila, cicloalquila, he- teroarila ou cicloeteroarila. Os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e os átomos de nitrogênio podem ser opcionalmen- 15 te quaternizados. Grupos heteroarila que são bicíclicos ou tricíclicos devem incluir pelo menos um anel completamente aromático, mas os outros anel ou anéis fundidos podem ser aromáticos ou não-aromáticos. O grupo heteroari- la pode ser ligado em qualquer átomo de nitrogênio ou carbono disponível de qualque r anel. O sistema de anel heteroarila pode conter zero, um, dois 20 ou três substituintes que podem ser qualquer um dos substituintes mostra- dos para alquila e podem ser selecionados do grupo consistindo em halogê- nio, trifluormetila, trifluormetóxi, alquila, alquila substituída, alquenila, alque- nila substituída, alquinila, nitro, ciano, ORa, SRa, (=S), -NRaRbl -N(alquila)3+, - NRaSO2, -NRaSO2Rc -SO2Rc -SO2NRaRb, -S02NRaC(=0)Rb, SO3H, - 25 PO(OH)2, -C(=0)Ra, -CO2Ra, -C(=0)NRaRb, -C(=0)(C^alquileno)NRaRb, - C(=0)NRa(S02)Rb, -CO2(C1^aIquiIeno)NRaRb, -NRaC(=0)Rb, -NRaCO2Rb, - NRa(C-MaIqLiIeno)CO2Rb, arila, cicloalquila, heterociclo e/ou heteroarila, on- de Ra, Rb e Rc são conforme acima definido para grupos alquila substituídos, e são também por sua vez opcionalmente substituídos conforme acima 29
mencionado. Quando um heteroarila é substituído com um anel adicional, o dito anel por sua vez é opcionalmente substituído com um a dois de (C1. 4>alquila, (C2^alquenila, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, CF3, 0(Ci.4alquila), OCF3, C(=0)H, C(=0)(Ci_4alquila), CO2H1 CO2(CMaIquiIa)1 NHC02(Ci. 5 4alquila), -S(C1^aIquiIa)l -NH2l NH(C1^aIquiIa), N(C1^aIquiIa)2, N(Ci. 4alquila)3+, SO2(C1^aIquiIa)l C(=0)(C1.4alquileno)NH2l C(=0)(Ci. 4alquileno)NH(alquila) e/ou C(=0)(CMalquileno)N(CMalquila)2.
pirazolila, pirazolinila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, 10 isotiazolila, furanila, tienila, oxadiazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, pirida- zinila, triazinila e similar.
tiazolila, benzodioxolila, benzoxazolila, benzotienila, quinolinila, tetraidroiso- quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofu- 15 ranila, cromonila, coumarinila, benzopiranila, cinolinila, quinoxalinila, indazoli- Ia1 pirrolidinila, furopiridila, diidroisoindolila, tetraidroquinolinila e similar.
Grupos heteroarila monocíclicos exemplares incluem pirrolila,
Grupos heteroarila bicíclicos exemplares incluem indolila, benzo-
Grupos heteroarila tricíclicos exemplares incluem carbazolila, benzidolila, fenantrolinila, acridinila, fenantridinila, xantenila e similar.
Em compostos de fórmula (I), grupos heteroarila preferidos in-
20 cluem 30
CXO
. Ν=Ν
N-y · ·ι
e similar.
O termo "heterociclilalquila" ou "heterocicloalquila" ou "cicloete- roalquilalquila" conforme aqui usado sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a grupos heterociclila conforme acima definido ligados através de um átomo de C ou heteroátomo a uma cadeia alquila.
O termo "heteroarilalquila" ou "heteroarilalquenila" conforme aqui usado sozinho ou com parte de outro grupo refere-se a um grupo heteroarila conforme acima definido ligado através de um átomo de C ou heteroátomo a uma cadeia alquila, alquileno ou alquenileno conforme acima definido.
O termo "ciano" conforme aqui usado refere-se a um grupo -CN.
O termo "nitro" conforme aqui usado refere-se a um grupo -NO2.
O termo "hidróxi" conforme aqui usado refere-se a um grupo - OH.
A menos que de outro modo indicado, quando referência é feita a um especificamente chamado arila (por exemplo, fenila), cicloalquila (por exemplo, cicloexila), heterociclo (por exemplo, pirrolidinila) ou heteroarila (por exemplo, imidazolila), a menos que de outro modo especificamente in- dicado a referência pretende incluir anéis tendo O a 3, de preferência 0-2, substituintes selecionados daqueles mencionados acima para grupos arila, cicloalquila, heterociclo e/ou heteroarila, conforme apropriado.
O termo "heteroátomos" deve incluir oxigênio, enxofre e nitrogê- nio.
O termo "carbocíclico" significa um anel monocíclico ou bicíclico 31
saturado ou insaturado onde todos os átomos de todos os anéis são carbo- no. Então, o termo inclui anéis cicloalquila e arila. O anel carbocíclico pode ser substituído, caso onde os substituintes são selecionados daqueles acima mencionados para grupos cicloalquila e arila.
5 Quando o termo "insaturado" é usado aqui para se referir a um
anel ou grupo, o anel ou grupo pode ser completamente insaturado ou parci- almente insaturado.
Em todo o relatório, grupos e seus substituintes podem ser esco- lhidos por um versado na técnica no campo para prover porções e compos- 10 tos estáveis e compostos úteis como compostos farmaceuticamente aceitá- veis e/ou compostos intermediários úteis na fabricação de compostos farma- ceuticamente aceitáveis.
A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de 15 dosagem que estão, dentro do escopo de julgamento médico importante, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e ani- mais sem toxidez excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, comensurado com uma razão de benefício/risco razoável.
Conforme aqui usado, "sais farmaceuticamente aceitáveis" refe- 20 re-se a derivados dos compostos descritos onde o composto de origem é modificado ao fazer sais ácidos ou de base do mesmo.
Os termos "sal" e "sais" farmaceuticamente aceitáveis podem se referir a sais básicos formados com bases inorgânicas e orgânicas. Tais sais incluem sais de amônio; sais de metal alcalino, tal como sais de lítio, sódio e 25 potássio (que são preferidos); sais de metal alcalino-terroso, tal como sais de cálcio e magnésio; sais com bases orgânicas, tal como sais tipo amina (por exemplo, sal de dicicloexilamina, benzatina, N-metil-D-glucamina e sais de hidrabramina); e sais com amino ácidos tal como arginina, Iisina e similar; e zwitteríons, os chamados "sais internos". Sais não-tóxicos, farmaceutica- 30 mente aceitáveis, são preferidos, embora outros sais sejam também úteis, por exemplo, em isolamento ou purificação do produto.
Os termos "sal" e "sais" farmaceuticamente aceitáveis também 32
incluem sais de adição ácidos. Esses são formados, por exemplo, com áci- dos inorgânicos fortes, tal como ácidos minerais, por exemplo, ácido sulfúri- co, ácido fosfórico ou um ácido hidro-hálico tal como HCI ou HBr, com ácidos carboxílicos orgânicos fortes, tal como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 5 átomos de carbono que são não-substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio, por exemplo, ácido acético, tal como ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, por exemplo, ácido oxálico, malônico, succínico, maléico, fumárico, ftálico ou tereftálico, tal como ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo, ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico ou cítrico, tal 10 como amino ácidos (por exemplo, ácido aspártico ou ácido glutâmico ou Iisi- na ou arginina), ou ácido benzóico, ou com ácido sulfônicos orgânicos, tal como (Cv4JaIquiIa ou ácidos arilsulfônicos, que são não-substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio, por exemplo, ácido metanossulfô- nico ou ácido p-toluenossulfônico. 15 Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção po-
dem ser sintetizados a partir do composto de origem que contém uma por- ção básica ou ácida através de métodos químicos convencionais. Em geral, tais sais podem ser preparados reagindo as formas de ácido ou base livres desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido 20 apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em mistura dos dois; em geral, meios não-aquosos tal como éter, acetato de etila, etanol, isopro- panol ou acetonitrila são preferidos. Listas de sais adequados são encontra- das em Remingtori's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, cuja descrição é aqui incorporada a 25 título de referência.
Em todo o relatório, grupos e seus substituintes podem ser esco- lhidos por um versado na técnica no campo para prover porções e compos- tos estáveis e compostos úteis como compostos e/ou compostos intermediá- rios farmaceuticamente aceitáveis úteis em fabricação de compostos farma- 30 ceuticamente aceitáveis.
Qualquer composto que possa ser convertido in vivo para prover o agente bioativo (isto é, o composto de fórmula I) é um pró-fármaco dentro 33
do escopo e do espírito da invenção.
O termo "pró-fármaco" significa um composto que, quando da administração a um indivíduo, sofre conversão química através de processos metabólicos ou químicos para dar um composto da fórmula e/ou um sal e/ou solvato do mesmo. Por exemplo, compostos contendo um grupo carbóxi po- dem formar ésteres fisiologicamente hidrolisáveis que servem como pró- fármacos ao serem hidrolisados no corpo para dar compostos de fórmula per se. Tais pró-fármacos são de preferência administrados oralmente uma vez que hidrólise em muitos casos acontece principalmente sob a influência das enzimas digestivas. Administração parenteral pode ser usada onde o éster per se é ativo, ou naqueles casos onde hidrólise acontece no sangue.
O termo "pró-fármacos" conforme aqui empregado inclui ésteres e carbonatos formados através da reação de uma ou mais hidroxilas de compostos de fórmula I com agentes de acilação substituídos por alquila, alcóxi ou arila empregando procedimentos conhecidos daqueles versados na técnica para gerar acetatos, pivalatos, metilcarbontaos, benzoatos e similar.
Várias formas de pró-fármacos são bem conhecidas na técnica e são descritas em
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth e outros, Cap. 31 (Academic Press, 1996);
b) Design ofProdrugs, editado por H. Bundgaard (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson e H. Bundgaard, eds. Cap. 5, pp. 113-191 (Harwood Academic Publi- shers, 1991); e
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa e Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
As ditas referências são aqui incorporadas a título de referência. Exemplos de ésteres fisiologicamente hidrolisáveis de compos- tos de fórmula (I) incluem Ci.6alquilbenzila, 4-metoxibenzila, indanila, ftalila, metoximetila, C^alcanoiloxi-C^alquila, por exemplo, acetoximetila, pivaloi- Ioximetila ou propioniloximetila, Ci.6alcoxicarboniloxi-Ci^alquila, por exem- plo, metoxicarboniloximetila ou etoxicarboniloximetila, gliciloximetila, fenilgli- 34
ciloximetila, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metila e outros ésteres fisiologi- camente hidrolisáveis bem conhecidos usados, por exemplo, na técnica de penicilina e cefalosporina. Tais ésteres podem ser preparados através de técnicas convencionais conhecidas no campo.
Exemplos de éster de pró-fármaco incluem os grupos que se- guem:
(l-alcanoiloxi)alquila tal como,
?t Rt R*
! V
I
RtV Ry
C^ I «\ /
0 >
ou onde
Rz1 Rt e Ry são H, alquila, arila ou arilalquila; no entanto, RzO não 10 pode ser HO.
Exemplos de tais ésteres de pró-fármaco incluem
CH3CO2CH2- CH3CO2CH2- t-C4HgC02CH2-
CH H
(CH3)2 C2H5OCOCH2-
32 OU
em
Outros exemplos de ésteres de pró-fármacos adequados inclu-
O
onde
15 Rz pode ser H, alquila (tal como metila ou t-butila), arilalquila (tal
como benzila) ou arila (tal como fenila); Rv é H, alquila, halogênio ou alcóxi, Ru é alquila, arila, arilalquila ou alcóxi e ni é O, 1 ou 2.
O termo "tautômero" refere-se a compostos da fórmula I e seus 35
sais que podem existir em sua forma tautomérica, onde átomos de hidrogê- nio são transpostos para outras partes das moléculas e as ligações químicas entre os átomos das moléculas são consequentemente rearranjadas. Deve ser compreendido que todas tais formas tautoméricas, na medida em que elas possam existir, estão incluídas na invenção.
Ainda, compostos de fórmula I são, subsequente à sua prepara- ção, de preferência isolados e purificados para obter uma composição con- tendo uma quantidade em peso igual a ou maior do que 99% de composto de fórmula I (composto I "substancialmente puro"), que é então usado ou formulado conforme aqui descrito. Tais compostos "substancialmente puros" da fórmula I são também compreendidos aqui como parte da presente in- venção.
Todos os estereoisômeros dos compostos da presente invenção são compreendidos, ou em mistura ou em forma pura ou substancialmente pura. Os compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos em qualquer um dos átomos de carbono incluindo qualquer um dos substitu- intes R e/ou exibem polimorfismo. Consequentemente, compostos de fórmu- la I podem existir em formas enantioméricas, ou diastereoméricas, ou em misturas das mesmas. Os processos para preparação podem utilizar race- matos, enantiômeros ou diastereômeros como materiais de partida. Quando pró-fármacos diastereoméricos ou enantioméricos são preparados, eles po- dem ser separados através de métodos convencionais, por exemplo, cristali- zação cromatográfica ou fracional.
"Composto estável" e "estrutura estável" pretendem indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver a isolamento a um grau útil de pureza de uma mistura de reação, e formulação em um agente terapêutico eficaz. A presente invenção pretende concretizar compostos es- táveis.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" pretende incluir uma quantidade de um composto da presente invenção sozinho ou uma quanti- dade da combinação de compostos reivindicados ou uma quantidade de um composto da presente invenção em combinação com outros ingredientes 36
ativos eficazes para tratar ou prevenir diabetes e/ou obesidade.
Conforme aqui usado, "tratando" ou "tratamento" compreende o tratamento de um estado de doença em um mamífero, particularmente em um humano, e inclui: (a) prevenção do estado de doença de acontecer em um mamífero, em particular quando tal mamífero é predisposto ao estado de doença, mas não foi ainda diagnosticado como tendo-a; (b) inibição do esta- do de doença, isto é, parada de seu desenvolvimento; e/ou (c) alívio do es- tado de doença, isto é, causando regressão do estado de doença. SÍNTESE
Compostos de fórmulas I e Ia podem ser preparados conforme mostrado nos esquemas de reação e na descrição dos mesmos que se- guem, bem como procedimentos de literatura relevantes que podem ser u- sados por um versado na técnica. Reagentes e procedimentos exemplares para essas reações aparecem daqui em diante nos Exemplos de trabalho. Proteção e desproteção nos Esquemas abaixo podem ser realizadas através de procedimentos geralmente conhecidos na técnica (vide, por exemplo, Greene, T.W. e Wuts, P.G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a Edição, 1999 Wiley).
A síntese de compostos amida de fórmula I onde X =
ou ligado x-6
e quando Y está ausente,
X-7
X-8
é descrita no Esquema 1. O ácido carboxílico I é acoplado com amina 2 se- 37
guido por condições de literatura padrão, tal como: (1) o uso de cloreto de oxalila com DMF catalítico para formar o intermediário cloreto ácido seguido por reação subsequente com amina 2 na presença de uma base amina; ou (2) tratamento de uma mistura de 1 e 2 com um reagente de acoplamento tal como DEPBT (Li e outros, Org. Lett., 1999, 1:91). Onde o anel heteroaromá- tico Ri for mostrado no Esquema 1 e em todos os esquemas subsequentes descritos abaixo, os substituintes de anel opcionais R5 e R6 podem estar presentes.
ESQUEMA 1
-"τ- · -
1 2 I
10 Procedimentos para a síntese de exemplos pertinentes de ácido
carboxílico I podem ser encontrados na literatura (referências incluem os, mas não estão limitadas aos, Pedidos de Patente Internacionais PCT que seguem: X-1, WO 2000/058293, WO 2001/083465, WO 2001/085706, WO 2001/085707, WO 2002/046173, WO 2003/095438, WO 2004/052869, WO 15 2004/072031, WO 2004/063194, WO 2004/072066, WO 2005/103021, WO 2006/016194, WO 2006/016174, WO 2006/016178; para X-2, WO 2002/008209, WO 2004/063194; para X-4, WO 2001/044216, WO 2004/072031, WO 2004/072066, WO 2004/063194, WO 2002/014312, WO 2005/103021, WO 2006/016194; para X-5, WO 2004/063179; para X-6, WO 20 2003/000262, WO 2003/000267, WO 2003/080585, WO 2003/015774, WO 2004/045614, WO 2004/046139, WO 2004/076420, WO 2005/121110; WO 2006/040528, WO 2006/040529, WO 2006/125972, WO 2007/007040, WO 2007/007041, WO 2007/007042, WO 2007/0017649; para X-7, WO 2001/083478; para X-8, WO 2002/048106; para X-9, WO 2004/031179. 25 A síntese de compostos uréia de fórmula I onde
χ = X-3 = f| Jp
M 38
é descrita no Esquema 2. A amina 3 pode ser tratada com um reagente tal como carbonildiimidazol, 4-nitrofenilcloroformato, fosgênio ou um derivado de fosgênio tal como difosgênio ou trifosgênio, seguido pela adição de amina 2 para dar o produto uréia desejado de fórmula I. Alternativamente, amina 2 pode ser primeiro tratada com um reagente tal como carbonildiimidazol (ou outros reagentes similares conforme acima descrito), seguido pela adição de amina 3 para prover uréias de fórmula l-A.
Esquema 2
IV
H2
1) COl or «rçuNíOSMit
I-A
H
2) χ
altematívely.
1) COI orequivnlent
MiiN
Ri
,.Nv Y H
!-Λ
Procedimentos para a síntese de exemplos pertinentes de amina 10 3 estão disponíveis na literatura (referências incluem Pedidos Int. PCT WO 2003/055482 e W02004/002481; e Castellano e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15:1501).
O Esquema 3 descreve uma abordagem geral para a síntese de amina 2A onde 15 R4 = -(CH2)n-Z-(CH2)m-PO(OR7)(OR8) Z = ligação m e η = 0
isto é, onde o grupo fosfonato resultante é diretamente ligado ao anel hete- roaromático, R1. Uma heteroarila amino substituída protegida 4 com um 39
substituinte hidrogênio adequadamente ativado é desprotonada com uma base forte tal como LDA ou n-butillítio. O ânion resultante é reagido com um dialquilclorofosfato 5 resultando em ligação direta do grupo fosfonato a Ri. Remoção dos grupos de proteção prove amina 2A. Alternativamente, a hete- roarila halo-substituída 6 pode se r também convertida no mesmo intermediá- rio aniônico através de troca de halogênio-metal através de reação com uma base tal como n-butillítio. Esta aLordagem pode ser também estendida para a síntese de ácidos fosfônicos através do uso de um reagente tal como N1N- dietilclorometilfosfonamida para reagir com o intermediário ânion (Rumthao e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14:5165-5170). Como um exemplo, a tiazol amina protegida 7 pode ser desprotonada conforme mostrado no Esquema 3 usando uma base tal como LDA ou n-BuLi e fosfonilada confor- me descrito para dar, após desproteção, tiazol amina 2B substituída com fosfonato (South et al., J. Het. Chem., 1991, 28:1017).
P
H
I
N
ESQUEMA 3
1) LDA
2) CI-PO(OR7HORe) 5
H
H
3) desproteger
4
2A
H
I
N
1) η Bu Li
2) Cl-PO(OR7)(ORg) 5
H
P
Hal
3) desproteger
6, Hal = Br, I
2A
por exemplo
1) LDA H '
2) CI-PO(OR7)(OR6) 5
O Il
P-OR7
BOC-HN
3) TFA
7
2B 40
10
15
As reações descritas no Esquema 3 acima e Esquemas 4, 5, 6, 7 e 8 abaixo podem ser também conduzidas em compostos onde o grupo Y- X-CO- já foi acilado para a amina 2 e onde a química é permitida por estrutu- ra compatível em Y-X-CO- e/ou o uso de grupos de proteção apropriados.
O Esquema 4 descreve outra abordagem para a síntese de ami- na 2 A. A heteroaril amina 8 desprotegida contendo um substituinte tal como bromo, iodo ou triflato é acoplada a dialquilfosfito 9 na presença de uma quantidade catalítica de catalisador de paládio(O), tal como tetracis- trifenilfosfino paládio(O) para prover, após desproteção, a heteroaril amina 2A substituída porfosfonato (Hirao e outros, Synthesis, 1981, 56-57). O uso do reagente 10 na presente reação provê o fosfinato 2C correspondente (Rumthao e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14:5165-5170). Como um exemplo, a reação entre a bromo piridina 11 e o dialquilfosfito catalisada por Pd(Ph3P)4 provê o composto I-B piridina fosfonilado. O composto 11 é obtido acoplando ácido 1 a 5-bromo-2-aminopirazina da maneira descrita no Esquema 1.
ESQUEMA 4
H
I
,N
1) HO-P(OR7)(ORe) cat Pd(Ph3P)4
H
ρ 2) desproteger
Ί3
C'
,OR7 vOR8
θ, R = Br, I, OTf
H
I
N
X=X
8, R = Br, I, OTf
por exemplo
1) HO-P(OR7)R9 cat Pd(Ph3P)4
2) desproteger
10
H
H
I
.N
R1
2C
Γ
^OR7
' Rs 41
Y
H
,XNN
HO-P(OR7XORb) 9 cat Pd(Ph3P)4
H
Χ. ,Ν. .N
Br
,OR7 M^ORe
O
11
!-B
0 Esquema 5 descreve a síntese de compostos de fórmula I on-
de
R4 = -(CH2)n-Z-(CH2)m-PO(OR7)(OR8)
Z = alceno ou etileno m e η = O
então conectando o grupo fosfonato ao anel heteroaromático com um Iigante de dois carbonos. Uma heteroaril amina 8 adequadamente protegida é acoplada a fosfonato de vinila 12 na presença de uma quantida- de catalítica de catalisador de Pd(II) tal como Pd(OAc)2 e Iigante fosfina tal como tri-o-tolilfosfina para dar um produto de intermediário vinil fosfonato protegido (Xu e outros, Synthesis, 1983, 556-558). Remoção de grupos de proteção dá a vinil fosfato amina 2D que é convertida em I-D1 o composto correspondente de fórmula I onde Z = alceno (vinila) através da maneira descrita nos Esquemas 1 e 2. Hidrogenação na presença de Pd(O) catalítico de 2D e 1D prove os compostos fosfonato ligados a etileno (dois carbonos) correspondentes, 2E e 1-E. Conforme mencionado antes, essas transforma- ções podem ser conduzidas em um intermediário completamente elaborado tal como conversão descrita de aminopirazino amida 11 no produto pirazina I-F substituída por vinil fosfonato. 42
ESQUEMA 5
β, R » Br, l, OTf
11 ^Desproteger
o
Pd(OAe)i (O-MtrfjK)3P
2)Desproteger
O
OR , frORs
I-D
Hi
Catalisador d· Pd
Ri
Hs
Catalisador de Pd
1) Desproteger
2) Acoplamento de Amida „ X
........... ...... y |Γ
,.OR? çomo nos esquemas 1 & 2 η
^ORi v
,.OR1. -ORe
por exemplo
τ' γ
ÍXX
^ffV ,OR, O
Pd(OAc); (O-MrPh)1P
H
,X^ ,ti
τ γι
h ORs
O Esquema 6 descreve a síntese de compostos de fórmula I on- de os grupos fosfonato ou fosfinato em R4 são incorporados usando reações 5 Arbusov (Engel, R., Handbook of Organophosphorus Chemistry, 1992 [Mar- eei Dekker]) ou Michaelis-Becker (Engel, R., Handbook of Organophospho- rus Chemistry, 1992 [Mareei Dekker]). Na reação Arbusov1 o haleto de alqui- Ia 13 é aquecido com a trialquilfosfina 14 para dar, após remoção dos grupos de proteção, amina 2F. Amina 2F é convertida em compostos de fórmula IG 10 através de meios descritos nos Esquemas 1 e 2. Quando realizada usando RgP(OR7)2 ao invés do trialquilfosfito 14, o produto de éster fosfínieo corres- pondente é obtido (isto é, onde R4 = -(CH2)n-Z-(CH2)m-PO-(R9)(OR7) (Kapus- tin e outros, Org. Lett., 2003, 5:3053-3057). Na reação Michaelis-Becker, composto 13 é reagido com dialquilfosfito 15 na presença de base para dar, 15 após remoção de grupos de proteção, amina 2F. Amina 2F pode ser conver- tida em compostos de fórmula I-G através de meios descritos nos Esquemas 1 e 2. Como um exemplo, a 5-bromometilpirazina Boc-protegida pode ser aquecida com trialquilfosfito 14 para dar, após remoção do grupo Boc, a pi- razino amina substituída com fosfonometil 2G, que pode ser convertida nos 43
compostos de fórmula I conforme acima descrito.
ESQUEMA 6
H
I
"ΤΞΧ
1)
r7o>p„or7
I
OR7
14
H
I
2)Desproteger
(CMj)n-Zn(CH2)In-I9O(OR7)J
13, R * -(ch2)n-z-(chj)m-q1 Q, « Cl, Br, I
1) H-PO(OR7)2
base
ISlR--(CH2)n-Z-(CH2)m-Q1 Q1 - Cl, Br, I
2F
15
2) Desproteger
Acoplamento amida como nos Esquemas 1 & 2
,X
H
I -N.
V^y(ch2)n-z-(ch2)m-po(or7)2
I-G
por exemplo
H
Boc-N
xX
υ
R7O.. ^OR7 P
OR7
14
br 2) Desproteger
H2N N
(ch2)n-z-(ch2)m-po(or7)a
15
2G
O Esquema 7 descreve os compostos de síntese de fórmula I 5 onde o anel heteroaromático Ri é um tiazol. Neste esquema, o grupo fosfo- nato ou fosfinato é incorporado a um precursor acíclico para a formação do anel heteroaromático. Em uma síntese tiazol Hantzsch padrão, halocetona 16 reage com tiouréia 17 para formar 2-aminotiazol 2H 4-substituída. Como um exemplo, ácido acetilfosfônico 18 é tratado com bromo para formar a a- 10 halocetona 19. A reação de 19 com tiouréia 17 dá o 5-fosfono-2-aminotiazol 21 (Ohler e outros, Chem. Ber., 1984, 117:3034-3047). Os aminotiazóis 2H e 21 podem ser convertidos em compostos de fórmula I através de meios des- critos nos Esquemas 1 e 2.
ESQUEMA 7
H2H—^ T
•T
(CH2)n-Z-(CH2)m-PO(OR7KORe)
S
χ
H2N NH2
- (CH2)n^Z-(CH2)m-PQ(OR7KOR8)
16, R « Br, Cl, I
2H
15 por exemplo 44
Me
O
A-^OR7
TOR8
ο
Br2
Br
Ii-OR8 O Λ.
17
H2N NH2
O
H
P-OR7
H2N—Il 0rS
1β
S'
19 21
0 Esquema 8 descreve a síntese de compostos de fórmula I on-
de
R4 = -(CH2)n-Z-(CH2)m-PO(OR7)(OR8) Z = CH(OH) 5 m = O, 1 η = O, 1,2
isto é, compostos onde R4 contém um metileno substituído por hidróxi [Z = CH(OH)] posicionado entre o anel heteroaromático R1 e o grupo fosfonato. Na equação (1), reação de d iaIquiIfosfito 9 com aldeido 22 na presença de 10 uma base tal como trietilamina ou DBN dá o produto hidroxifosfonato I-H (Caplan e outros, J. Chem. Soe. Perkin /, 2000, 3:421-437), representando um composto de fórmula I onde Z = CH(OH)1 η = O, 1, 2 e m = 0. Na equa- ção (2), alquil fosfonato 23 é tratado com uma base tal como n-BuLi, seguido pela adição de aldeido 22 dá o produto hidroxifosfonato I-I (Mikolajczyk e 15 outros, Synthesis, 1984, 691-694), representando um composto de fórmula I onde Z = CH(OH), η = O, 1, 2 e m = 1. Como exemplos a pirazina 24 e o tia- zol 25 são convertidos conforme mostrado para os hidroxifosfonatos corres- pondentes, I-J e l-K.
ESQUEMA 8
HO-P(OR7)(OR8) 9
22 O
^ORt ^ORi
23
R -alquila
H
,X. .N
Y T
O
H
<CH2)n lOR' R1 ) Y OR* (D
I-H
1 nBuü
2 22
Iw
,OR7 OH O
Í2)
N
R ^alquila
20 por exemplo 45
HOP(OEt)2
NEt3
H H
γ γ V^ hop^ , y'YYV<
o H NEt3 0 hJ/ P
-OEt
O OE*
25
I-K
O Esquema 9 descreve a síntese de compostos de fórmula I on- de
R4 = -(CH2)n-Z-(CH2)m-PO(OR7)(OR8) Z = CH(OR9) 5 m = O η = O, 1,2
isto é, compostos onde R4 contém um metileno substituído por alcóxi [Z = CH(OR9)] posicionado entre o anel heteroaromático R1 e o grupo fosfonato. Na equação (1), os grupos hidroxil fosfonato do Esquema 8 podem ser alqui- 10 lados com haletos de alquila ativos adequados 26 para dar os alfa-alcóxi fosfonatos I-L (Wrobleski e outros, Tetrahedron Asymmetry, 2002, 13:845- 850). Alternativamente, a equação (2) mostra a reação de inserção catalisa- da por ródio de álcoois 28 com alfa-diazo fosfonatos 27 que também provê compostos I-L (Cox, G. e outros, Tetrahedron, 1994, 50:3195-3212; Moody, 15 C. e outros, Tetrahedron Asymmetry, 2001, 12:1657-1661). A preparação de alfa-diazo fosfonatos 28 foi descrita através de transferência diazo direta pa- ra a cetona correspondente 29a (Regitz, M., Tetrahedron Lett., 1968, 9:3171- 3174). Alternativamente, os diazo fosfonatos 28 podem ser obtidos através de decomposição catalisada com base das alfa-toluenossulfonilidrazidas 20 derivados dos ceto fosfonatos 29b correspondentes (Marmor, R. e outros, J. Org. Chem., 1971, 36:128-136). Os alfa-ceto fosfonatos 29a podem ser sin- tetizados diretamente de alfa-hidroxi fosfonatos (I-H) através de oxidação usando um reagente tal como CrÜ3 (Kaboudin, B. e outros, Tetrahedron 46
Lett., 2000, 41:3169-2171). Alternativamente, a reação Arbusov entre um cloreto ácido e triaIquiIfosfito dá o alfa-ceto fosfonato correspondente (Mar- mor, R., e outros, J. Org. Chem., 1971, 36:128-136). Métodos para a síntese de fosfonatos tal como 29a foram descritos acima.
ESQUEMA 9
Rg.halogênio H
M ? «ρ Rj.halogênio H O^
Vx^nV-Y,CH2)n^ " .X^(CH2)11 ^0r'
y T TRJ Y ORe 26 Y Y ^Qj Y -sORl
OH
I-H
N2
27
Rj-OH 28
WL
(1)
<2)
I-L
H 0
T ϊ*ο ν
° χ
29a, X = O 29b. X » CH3
O Esquema 10 descreve a síntese de compostos de fórmula I
onde
R4 = -(CH2)n-Z-(CH2)m-PO(OR7)(OR8) Z = CH(NHR9) 10 m = O n = 0, 1,2
isto é, compostos onde R4 contém um metileno substituído com amino [Z = CH(NHR9)] posicionado entre o anel heteroaromático Ri e o grupo fosfonato. No Esquema 10, aldeído 22 pode ser reagido com um dialquilfosfito 9 e ami- 15 na 30 para dar o fosfonato substituído com alfa-amino I-M através da condu- ção da reação na presença de sílica gel e irradiação de microondas (Zhan e outros, Chem. Lett., 2005, 34:1042-1043). Outros métodos envolvem a pré- formação da imina correspondente resultante da condensação do aldeído 22 e amina 30, que é seguida pela reação com o dialquilfosfito 9 na presença 47
de vários catalisadores tal como ácidos Lewis (Laschat e Kunz, Synthesis, 1992, 90). Ainda, outros catalisadores podem ser usados para a síntese de um recipiente descrita no Esquema 10 (por exemplo, uso de Sml2 é descrito em Xu e outros, Eur. J. Org. Chem., 2003, 4728).
ESQUEMA 10
H HO-P(OR7KOR8)
Y'xYNxQ',CH2>""CHO h*n"r* 30
Silica gel, microondas
H tf
Ϊ W í
OR7 OR®
22
I-M
O Esquema 11 descreve a síntese de compostos de fórmula I
onde
R4 = -(CH2)n-Z-(CH2)m-O-PO(OR7)R9 e -(CH2)nZ-(CH2)m-O-PO-R9R10. 10 Reação do precursor de álcool 31 com um cloreto de fosfonila 32
ou cloreto de fosfinila 33 na presença de uma base tal como piridina ou trieti- Iamina dá o composto fosfonato I-N (equação 1) ou o composto fosfinato I-O (equação 2). Em adição à reação mostrada para a síntese de fosfonatos l-N, outros métodos incluem a esterificação direta de um ácido fosfônico ou o uso 15 da reação Mitsunobu (Saady e outros, Tetrahedron Lett., 1995, 36:2239- 2242). A preparação de ésteres fosfínicos de ácido dimetilfosfínico (l-O onde R9 e R10 = Me) foi descrita usando cloreto de dimetilfosfinila e tetrazol na presença de piridina para produzir um fosfinil tetrazolídeo intermediário (Pe- dido de Patente Internacional PCT W02000/078763). 20 ESQUEMA 11
H
Y ' * Y N Ich^-Z-IchIVoh
CkPO(ORj)R, 32
π
v'*YnfCH'>«-z-<CH*>..-0-w>'0R7>*» (<)
31
I-N
H
.γ Yj^j (cHj)n"z",cHí!»"oH
31
Ct-PO(Rv)R10 33
(CHj)i1-Z-(CHj)m-O-PO(Rs)Rto (2)
I-O
O Esquema 12 descreve a síntese de compostos de fórmula I 48
onde
R4 = -(CH2)n-Z-(CH2)m-O-PO(OR7)R9 e -(CH2)nZ-(CH2)m-O-PO-(R9)Ri0, e Z = S ou SO2, .5 e m = 1 ou 2, e η = O, 1 ou 2.
Reação de um intermediário heteroaromático 8 substituído por halogênio adequadamente ativado com tiocianato de potássio dá o interme- diário tiocianato 34. Neste ponto, grupos de proteção podem ser removidos e 10 o composto amino heteroaromático resultante acoplado com ácido 1 usando meios padrão tal como EDC-HOBt para dar intermediário 35. Tratamento de tiocianato 35 com NaBH4 dá o intermediário diol correspondente que é alqui- Iado com o haleto 36 substituído para dar compostos de fórmula I onde Z = S (l-P). Tratamento do produto I-P com agentes de oxidação tal como peró- 15 xido de hidrogênio ou oxona dá compostos de fórmula I onde Z = SO2 (l-Q). Como um exemplo, tratamento do sal de HBr de 2-amino-5-bromotiazol (37) com, por exemplo, tiocianato de potássio, dá tiocianato 38. O produto amino- tiocianato é acilado com ácido 1 usando meios padrão para dar a amida 39. Redução do grupo tiocianato de 39 com um reagente tal como NaBH4, se- 20 guido por alquilação do tiol livre resultante com iodometil fosfonato 40 dá compostos fosfonato de fórmula I onde Z = S1 m = 1 e η = O (l-P).
ESQUEMA 12
HH H
I I I
ρ' KSCN, MeOH p'N~y 1 (Desproteger —
EOC-HOBt
8, R · Bf, I, OTT 34 35
\ nM.N. MeUH P vV^ A i)uesproieger -y/---\
SON
H H
I L
IJNaBK4 *'*ΥΝΥ~Λ Oxidação
γχ^Ι o^ y Y < η. ι
2) I-(CHl)e-PO(ORf)(OHt) O V^AsKCHaVPOfORTXOR,) 0 Vj^SOr(CH1WPOiOR7XORl)
por exemplo, oxona
* ,p °uH'0' W
por exemplo,
H
Ν—Λ N-j X-Y-OXJH Y'*VNV~V\ Jl \\ KSCN, MflOH // \\ EDC-HOBt H ( J HjN--N ^8r ---·. H^^V^SCN —--° VZyvS
HBr ---HjN^g^SCN —--° KJy^SCS
37 3B M 49
H
Z) I-CH1-PO(Oe)j ° S-CHj-PO(OR),
40
U»
0 Esquema 13 descreve a síntese de compostos de fórmula I
onde
R4=-(CH2)n-Z-(CH2)m-O-PO(OR7)R9 e -(CH2)nZ-(CH2)m-O-PO-(R9)Ri0, 5 e Z = O,
e m = 1 ou 2, e η = 1 ou 2.
Reação de um intermediário heteroaromático 41 substituído por halogênio adequadamente ativado com o intermediário fosfonato 42 substitu- 10 ido por hidróxi na presença de oxido de prata dá l-R, o composto fosfonato de fórmula I onde Z = O, m = 1 ou 2 e η = 1 ou 2 (Flor e outros, J. Med. Chem., 1999, 42:2633-2640).
ESQUEMA 13
H HO(CHa)ITI-PO(CJR7)(ORe) H
X^ . N
ft f^ I
A&O ° V^ys-(CH2)n-O-(CHj)m-PO(OR7)2
41, R--(CH2)B-QI M
Qt > Cl, Br, I
O Esquema 14 descreve uma síntese geral de amina 2D, onde a 15 porção fosfonato ou fosfinato (aqui ilustrada por um fosfonato) é ligada ao heterociclo Ri por um átomo de nitrogênio ao invés de um átomo de carbo- no. Um (Pro)amino-heterociclo protegido tal como 43 pode ser desprotonado com uma base seguido por alquilação com um haleto apropriado contendo a porção fosfonato/fosfinato seguido por desproteção para dar amina 2D. Isto 20 é ilustrado pelo exemplo do triazol 44 N-Boc protegido, que é desprotonado com uma base (por exemplo, NaH), então alquilado com um iodometil fosfo- nato 45. Desproteção do grupo N-Boc então dá o aminotriazol fosfonato 46. Por outro lado, em certos casos, o amino-heterociclo não precisa ser prote- gido, conforme ilustrado no caso do pirazol 47, que pode ser desprotonado 25 com uma base tal como KOtBu e alquilado de preferência no nitrogênio do 50
anel com eletrófilos tal como iodometil fosfonato 45 para formar produto 48.
ESQUEMA 14
K 1) Bas« H
Pr0'" Y~\ Xg-(CH5)n-PO(OR7)(OR8) H'V
! -----—■—' -
^M 3)dBprotect
' H "--(CH2)rrPO (ORtHO R*)
Xa = CI, Br1I
43 2D
η = 1 or2
por exemplo
Boc-HN Θ.
1) NaH
N-NH 2) ICH2-PO(OR7)(OR8) 45 ^H^P-OKt
ι -Boc-HN—<( I Ii
3) TFA H °
44 46
1) NaH
OR8
y/N-NH 2) ICH2-PO(OR7)(OR8) 45 J^N^P-OR, H2N--^I -H2N-\ \ 11
47 48
Uma abordagem representativa alternativa para fosfona- 5 tos/fosfinatos N-alquilados é mostrada no Esquema 15. Amina 43 pode ser desprotonada com uma base apropriada e reagida com um iodo tal como 49 (contendo um grupo funcional Xa1 por exemplo, Cl, Br, Ots) para dar o hete- rociclo N-alquilado 51. Alternativamente, amina pode ser reagida com iodo tal como 50 (contendo, por exemplo, um grupo hidroxila protegido OP2, que 10 pode ser subseqüentemente desprotegido e convertido em um haleto atra- vés de métodos conhecidos, por exemplo, Ph3PZCBr4) para prover o hetero- ciclo 51 N-alquilado. Este intermediário pode então ser reagido ou com trial- quilfosfato (reação Arbusov) conforme descrito no Esquema 6 para prover um fosfonato ou conforme mostrado aqui. Quando haleto 51 é reagido com 15 fosfonito 52, o produto é o éster fosfínico correspondente 2E (referência: Ka- pustin e outros, Org. Lett., 2003, 5:3053-3057). 51
ESQUEMA 15
H
\
A
43
1) Basu
2) !'(CH2)n-Xa 49 _
OR
1) Base
2) I-(CH2)11-OP,; SO
3) Deprotect OPi
í) OH -> X via e.g. Ph3PZCBr4
Ri
51
(CHi)nXa η = 1 or 2
1)
Rg. p.-OR7 OR7
52
Z) cteproieet
H Ύ Λ
(CH2)n-PO(OR7)Rsl
2E
10
0 Esquema 16 descreve a síntese de compostos de fórmulas I-S que contêm ésteres de fosfonato cíclicos. O diéster de fosfonato de amina intermediária 2F é protegido (por exemplo, como um terc-butil carbamato ou como um benzil carbamato) para dar o fosfonato 53, que é desalquilado com um agente tal como bromotrimetilsilano. O éster do ácido bris-trimetilsilil fos- fônico resultante é reagido diretamente com cloreto de oxalila para dar o di- cloreto de fosforila 54. O intermediário 54 é convertido no fosfonato cíclico 55 desejado através de reação com um diol apropriado 54a na presença de uma base (referência: Notter e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17:113-117). Desproteção de 55 dá a amina correspondente, que é então prontamente convertida em compostos de fórmula I-S através dos métodos previamente descritos nos Esquemas 1 e 2.
ESQUEMA 16
H
(
H
!
(CH2)n-Z-(CH2)ni-PO(OR7)2
Desproteção
(CH2)ll-Z-(CH2)m-PO(OR7)j.
2F
53 52
1) TMSBr
2) (COCI)1
(CH2)n -Z-(CH2)m-JOCI2
HO-(CH2)q-CH2OH (54a) Base
54
H
I
(CH2)n-Z-(CHj)n
1) Desproteção
^P (CH2)tl O—'
2) Acoplamento de amida como nos Esquemas 1 & 2
55
H
I
T Ir-λ
V--^v(CH2)n-Z-(CH2)n
0W ,O. — P (CH2)q
o—'
I-S
Similarmente, o Esquema 17 descreve a síntese de compostos de fórmula I-T que contêm óxidos de fosfina cíclicos. O dicloreto de fosforila 54 pode ser reagido com um reagente Grignard formado a partir de dibrome- to 56 e magnésio para prover o oxido de fosfina cíclico 57 (ref.: R. Polnias- zek e outros, J. Org. Chem., 1991, 56:3137-3146). Desproteção de 57 dá a amina correspondente, que é então convertida nos compostos de fórmula I-T através dos métodos previamente descritos nos Esquemas 1 e 2.
H
I
ESQUEMA 17
56
X^yv(CH2)n-Z-(CH2)m-POCI2
BrCH2(CH2)q-CH2CH2Br
54
1) Desproteção
2)Acoplamento de amida como nos Esquemas 1 & 2
«0
o
( R< 1
V^(CH2)n-Z-(CH2)m P^JCHj)q
57
( Ri J /v
V---/""(CH2)n-Z-(CH2)m—Ρ
^_(CH1)ct
I-T
O Esquema 18 descreve a síntese de compostos de fórmula I-U 10 que contêm fosfinatos cíclicos. Etil diclorofosfato é reagido com um reagente Grignard formado de um dibrometo 56 e magnésio para dar o éster de fosfi- nato cíclico 58 (ref: R. Polniaszek e outros, J. Org. Chem., 1991, 56:3137- 3146). O éster 58 é desalquilado (por exemplo, com bromotrimetilsilano). O éster do ácido trimetilsilil fosfônico resultante é reagido diretamente com um 53
agente de cloração (por exemplo, cloreto de oxalila) para dar o cloreto de fosforila 59, que é então reagido com álcool 31 na presença de uma base para dar compostos de fórmula l-U.
ESQUEMA 18
56
O
Il Br-CHj(CHi)e-CH2CH2Br 1> TMSBr O.
-«-- aO-W* -- CW*
2) (COCI)2
as se
χ B
Y' V (CH2)n-Z-(CH2)111-OH H 0V-. /-V ^ t
O K^J 31 y^y^^-ÍCH^CH^VJ
BiEHW
I-U
5 UTILIDADES E COMBINAÇÕES A. Utilidades
Os compostos da presente invenção possuem atividade como acentuadores de atividade da enzima glicocinase e, então, podem ser usa- dos no tratamento de doenças associadas com atividade de glicocinase. 10 Deste modo, os compostos da presente invenção podem ser
administrados a mamíferos, de preferência humanos, para o tratamento de uma variedade de condições e distúrbios, incluindo, mas não limitado a, tra- tamento, prevenção ou diminuição da progressão de diabetes e condições relacionadas, complicações microvasculares associadas com diabetes, 15 complicações macrovasculares associadas com diabetes, doenças cardio- vasculares, Síndrome Metabólica e suas condições componentes e outros males. Consequentemente, acredita-se que os compostos da presente in- venção podem ser usados na prevenção, inibição ou tratamento de diabetes, hiperglicemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, hipe- 20 rinsulinemia, retinopatia, neuropatia, nefropatia, cicatrização de ferida retar- dada, aterosclerose e suas seqüelas, função cardíaca anormal, isquemia miocardial, Síndrome Metabólica, hipertensão, obesidade, dislipidemia, hi- perlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL baixo, LDL alto, isquemia não-cardíaca, infecção, câncer, restenose vascular, pancreatite, 25 doença neurodegenerativa, distúrbios de lipídeo, prejuízo cognitivo e de- 54
mência, doença do osso, Iipodistrofia associada com protease do HIV e glaucoma.
Síndrome metabólica ou "Síndrome X" é descrita em Ford e ou- tros, J. Am. Med. Assoc., 2002, 287:356-359 and Arbeeny e outros, Curr. . 5 Med. Chem. - Imm., Endoc. & Metab. Agents, 2001, 1:1-24. B. Combinações
A presente invenção inclui em seu escopo composições farma- cêuticas compreendendo, como um ingrediente ativo, uma quantidade tera- peuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos de fórmula I, sozinho 10 ou em combinação com um carreador ou diluente farmacêutico. Opcional- mente, compostos da presente invenção podem ser usados sozinhos, em combinação com outros compostos da invenção ou em combinação com um ou mais outro(s) agente(s) terapêutico(s), por exemplo, um agente antidiabé- tico ou outro material farmaceuticamente ativo. 15 Os compostos da presente invenção podem ser empregados em
combinação com outros acentuadores de atividade de glicocinase ou um ou mais outros agentes terapêuticos adequados úteis no tratamento dos distúr- bios acima mencionados incluindo: agentes antidiabéticos, agentes anti- hiperglicêmicos, agentes anti-hiperinsulinêmicos, agentes antirretinopatia, 20 agentes antineuropáticos, agentes antinefropáticos, agentes anti- ateroscleróticos, agentes antiinfectivos, agentes antiisquêmicos, agentes anti-hipertensivos, agentes antiobesidade, agentes antidislipidêmicos, agen- tes anti-hiperlipidêmicos, agentes anti-hipertrigliceridêmicos, agentes anti- hipercolesterolêmicos, agentes anti-isquêmicos, agentes anticâncer, agentes 25 anticitotóxicos, agentes antirrestenóide, agentes antipancreáticos, agentes de diminuição de lipídeo, supressores de apetite, agentes de aumento de memória e agentes cognitivos.
Exemplos de agentes antidiabéticos adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem insulina e 30 análogos de insulina: LysPro insulina, formulações inaladas compreendendo insulina: peptídeos tipo glucagon; sulfoniluréias e análogos: clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, aceto-hexamida, glipizida, gliburida, 55
glimepirida, rapaglinida, meglitinida; biguanidas: metmorfina, fenformina, bu- formina; antagonistas alfa2 e imidazolinas: midaglizona, isaglidol, deriglidol, idazoxan, efaroxan, fluparoxan; outros secretagogos de insulina: Iinoglirida1 insulinotropina, exendina-4, BST-67582, A-4166; tiazolidinodionas (agonistas 5 de PPARgama); ciglitazona, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona; agonis- tas de PPAR-gama não-tiazolidinodiona; moduladores de PPARgama seleti- vos (SPPARMs, por exemplo, metaglidasen da Metabolex); agonistas de PPAR-alfa; agonistas dupolos de PPAR alfa/gama; agonistas de PPAR del- ta; agonistas de PPARalfa/gama/delta pan; inibidores de SGLT2; inibidores 10 de dipeptidil peptidase-IV (DPP4); inibidores de aldose redutase; agonistas de RXR: JTT-501, MX-6054, DRF2593, LG100268; inibidores de oxidação de ácido graxo: clomoxir, etomoxir; inibidores de α-glicosidase: precose, a- carbose, meglitol, emiglitato, voglibose, MDL-25.637, camiglibose, MDL- 73.945; beta-agonistas: BRL 35135, BRL 37344, Ro 16-8714, ICI D7114, CL 15 316-243, TAK-667, AZ40140; inibidores de fosfodiesterase, ambos tipos cAMP e cGMP: sildenafil, L686398: L-386.398; antagonistas de amilina: pramlintida, AC-139; inibidores de lipoxigenase: masoprocal; análogos de somatostatina: BM-23014, seglitida, octreotídeo; antagonistas de glucagon: BAY 276-9955; agonistas de sinalização de insulina, miméticos de insulina, 20 inibidores de PTP1B: L-783281, TER 17411, TER17529; inibidores de glu- coneogênese: GP3034; análogos e antagonistas de somatostatina; agentes antilipolíticos; ácido nicotínico, acipimox, WAG 994; agentes de estimulação de transporte de glicose: BM-130795; inibidores de cinase de glicose sinte- tase: cloreto de lítio, CT98014, CT98023; e agonistas do receptor de galani- 25 na.
Outras tiazolidinodionas adequadas incluem MCC-555 da Mitsu- bishi (descrita na Patente U.S. N0 5,594,016), farglitazar da Glaxo-Wellcome (GI-262570), englitazona (CP-68722, Pfizer) ou darglitazona (CP-86325, Pfi- zer), isaglitazona (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R- 30 119702 (Sankyo/WL), NN-2344 ou balaglitazona (Dr. Reddy/NN) ou YM-440 (Yamanouchi).
Agonistas duplos de PPAR alfa/gama adequados incluem mura- 56
glitazar (Bristol-Myers Squibb), tesaglitazar (Astra/Zeneca), naveglitazar (Lil- ly/Ligand); AVE-0847 (Sanofi-Aventis); TAK-654 (Takeda), bem como aque- les descritos por Murakami e outros, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR .5 alpha) and PPAR gamma; Effect of PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47:1841-1847 (1998), WO 01/21602 e U.S. 6.414.002, cuja descrição é aqui incorporada a título de referência, empregando dosagens conforme aqui mostrado, compostos que designados como preferidos são preferidos para uso aqui. Agonistas de 10 PPAR delta adequados incluem, por exemplo, GW-501516 (Glaxo). Agonis- tas de PPARalpha/gamma/ delta pan adequados incluem, por exemplo, GW- 677954 (Glaxo).
Antagonistas de alfa2 adequados incluem também aqueles des- critos no WO 00/59506, empregando dosagens conforme aqui mostrado. 15 Inibidores de SGLT2 adequados incluem T-1095, florizina, WAY-
123783 e aqueles descritos no WO 01/27128.
Inibidores de DPP4 adequados incluem saxagliptina (Bristol- Myers Squibb), vildagliptina (Novartis) e sitagliptina (Merck) bem como aque- les descritos nos WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279 (PROBIO- 20 DRUG), WO 99/67278 (PROBIODRUG), WO 99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-ciano- (S)-pirrolidina) (Novartis) conforme descrito por Hughes e outros, Biochemis- try, 38(36):11597-11603, 1999, TSL-225 (ácido triptofil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolino-3-carboxílico) conforme descrito por Yamada e outros, 25 Bioorg. & Med. Chem. Lett., 8:1537-1540 (1998), 2-cianopirrolididas e 4- cianopyrrolididas, conforme descrito por Ashworth e outros, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, N0 22, pp. 1163-1166 e 2745-2748 (1996), empregando dosagens conforme mostrado nas referências acima.
Inibidores de aldose redutase adequados incluem aqueles des- 30 critos no WO 99/26659.
Meglitinida adequada inclui nateglinida (Novartis) ou KAD1229
(PF/Kissei). 57
Exemplos de peptídeo-1 tipo glucagon (GLP-1) incluem GLP-1 (1-36) amida, GLP-1 (7-36) amida, GLP-1 (7-37) (conforme descrito na Pa- tente U.S. N0 5.614.492 para Habener), bem como AC2993 (AmyIin) e LY- 315902 (Lilly).
. 5 Outros agentes antidiabéticos que podem ser usados em combi-
nação com compostos da invenção incluem ergoset e D-quiroinositol.
Agentes antiisquêmicos adequados incluem, mas não estão limi- tados a, aqueles descritos no Physician's Desk Reference e inibidores de NHE1 incluindo aqueles descritos no WO 99/43663. 10 Exemplos de agentes antiinfectivos adequados são agentes an-
tibióticos, incluindo, mas não limitado a, aqueles descritos no Physician's Desk Reference.
Exemplos de agentes de diminuição de lipídeo adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem um ou 15 mais inibidores de MTP, inibidores de HMG CoA redutase, inibidores de es- qualeno sintetase, derivados de ácido fíbrico, inibidores de ACAT, inibidores de lipoxigenase, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de cotrans- portador de Na+ /ácido de bile ileal, suprarreguladores de atividade do recep- tor de LDL, sequestrantes de ácido de bile, inibidores de proteína de transfe- 20 rência de éster de colesterol (por exemplo, torcetrapibe (Pfizer)) e/ou ácido nicotínico e seus derivados.
Inibidores de MTP que podem ser empregados conforme descri- to acima incluindo aqueles descritos nas Patent U.S. N0 5.595.872, Patent U.S. N0 5.739.135, Patent U.S. N0 5.712.279, Patent U.S. N0 5.760.246, Pa- 25 tent U.S. N0 5.827.875, Patent U.S. N0 5.885.983 e Patent U.S. N0 5.962.440.
Os inibidores de HMG CoA redutase que podem ser emprega- dos em combinação com um ou mais compostos de fórmula I incluem me- vastatina e compostos relacionados, conforme descrito na Patente U.S. N0 30 3.983.140, Iovastatina (mevinolina) e compostos relacionados, conforme descrito na Patente U.S. N0 4.231.938, pravastatina, e compostos relaciona- dos, tal como descrito na Patente U.S. N0 4.346.227, simvastatina, e com- 58
postos relacionados, conforme descrito nas Patentes U.S. Nos. 4.448.784 e 4.450.171. Outros inibidores de HMG CoA redutase que podem ser empre- gados aqui incluem, mas não estão limitados a, fluvastatina, descrita na Pa- tente U.S. N0 5.354.772; cerivastatina, conforme descrito nas Patentes U.S.
5 Nos. 5.006.530 e 5.177.080; atorvastatina, conforme descrito na Patente U.S. N0 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 e 5.686.104; atavastatina (nivasta- tina de Nissan/Sankyo (NK-104)), conforme descrito na Patente U.S. N0 5.011.930; visastatina (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)) conforme descrito na Patente U.S. N0 5.260.440; e compostos estatina relacionados descritos 10 na Patente U.S. N0 5.753.675; análogos de pirazol de derivados de mevalo- nolactona, conforme descrito na Patente U.S. N0 4.613.610; análogos de indeno de derivados de mevalonolactona, conforme descrito no pedido PCT WO 86/03488; 6-[2-(substituído-pirrol-1-il)alquil)piran-2-onas e seus deriva- dos, conforme descrito na Patente U.S. N0 4.647.576; dicloroacetato SC- 15 45355 da Searle (um derivado do ácido pentanodióico 3-substituído); análo- gos de imidazol de mevalonolactona, conforme descrito no pedido PCT WO 86/07054; derivados do ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propano-fosfônico, confor- me descrito na Patente Francesa N0 2.596.393; derivados de pirrol, furano e tiofeno 2,3-dissubstituídos, conforme descrito no Pedido de Patente Europeu 20 N0 0221025; análogos de naftila de mevalonolactona, conforme descrito na Patente U.S. N0 4.686.237; octaidronaftalenos, tal como descrito na Patente U.S. N0 4.499.289; análogos de ceto de mevinolina (lovastatina), conforme descrito no Pedido de Patente Europeu N0 0142146 A2; e derivados de qui- nolina e piridina, conforme descrito nas Patentes U.S. Nos. 5.506.219 e 25 5.691.322.
Agentes hipolipidêmicos preferidos são pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina e ZD- 4522.
Ainda, compostos do ácido fosfínico úteis na inibição de HMG 30 CoA redutase, tal como aqueles descritos na GB 2205837, são adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção.
Os inibidores de esqualeno sintetase adequados para uso aqui 59
incluem, mas não estão limitados a, α-fosfono-sulfonatos descritos na Paten- te U.S. N0 5.712.396, aqueles descritos por Biller e outros, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, N0 10, pp. 1869-1871, incluindo isoprenóide (fosfinil- metil)fosfonatos, bem como outros inibidores de esqualeno sintetase conhe- . 5 cidos, por exemplo, conforme descrito nas Patentes U.S. N0 4.871.721 e 4.924.024 e em Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M. e Poulter, C.D., Currente Pharmaceutical Design, 2:1-40 (1996).
Ainda, outros inibidores de esqualeno sintetase adequados para uso aqui incluem os terpenóide pirofosfatos descritos por P. Ortiz de Montel- 10 lano e outros, J. Med. Chem., 1977, 20:243-249, o análogo de farnesil difos- fato A e análogos de presqualeno pirofosfato (PSQ-PP) conforme descrito por Corey e Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98:1291-1293, fosfinilfosfo- natos relatados por McCIard, R.W. e outros, J.A.C.S., 1987, 109:5544 e ci- clopropanos relatados por Capson, T.L., Dissertação de Ph.D., Junho, 1987, 15 Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp. 16, 17, 40-43, 48-51, Summary.
Os derivados de ácido fíbrico que podem ser empregados em combinação com um ou mais compostos de fórmula I incluem fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato e similar, probucol 20 e compostos relacionados, conforme descrito na Patente U.S. N0 3.674.836, probucol e gemfibrozil sendo preferidos, sequestrantes de ácido de bile, tal como colestiramina, colestipol e DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), bem como Iipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (um derivado de etano- Iamina N-substituído), imanixil (HOE-402), tetraidrolipstatina (THL), istigmas- 25 tanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminocíclodextrina (Tanabe Seiyoku), Aji- nomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58- 035, American Cyanamid CL-277.082 e CL-283.546 (derivados de uréia dis- substituídos), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p- aminossalicílico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina), tal como des- 30 crito na Patente U.S. N0 4.759.923, cloreto de poli(dialildimetilamônio) de amina quaternária e ionenos, tal como descrito na Patente U.S. N0 4.027.009 e outros agentes de diminuição de colesterol no soro conhecidos. 60
O inibidor de ACAT que pode ser empregado em combinação com um ou mais compostos de fórmula I incluem aqueles descritos em Drugs of the Future 24:9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, Cl- 1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in . 5 hamsters", Nicolosi e outros, Atherosclerosis (Shannon, Irei). (1998), 137(1):77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT i- nhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBI 00-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancar- lo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1):16-30; "RP 73163: a bioavailable 10 alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C. e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1):47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mecha- nisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animais", Krause e outros, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mann- fred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, 15 Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic e outros, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3):204-25; "Inhibitors of acyl- CoAxhoIesteroI 0-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibi- tors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a 20 series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout e outros, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6):359-62 ou TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.).
O agente hipolipidêmico pode ser um suprarregulador de ativi- dades de receptor LDL2, tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) 25 e LY295427 (Eli Lilly).
Exemplos de inibidores de absorção de colesterol adequados para uso em combinação com os compostos da invenção incluem S- CH48461 (Schering-Plough), bem como aqueles descritos em Atherosclero- sis 115:45-63 (1995) e J. Med. Chem. 41:973 (1998). 30 Exemplos de inibidores de cotransportador de Na+/ácido de bile
ileal adequados para uso em combinação com os compostos da invenção incluem compostos conforme descrito em Drugs of the Future, 24:425-430 61
10
15
20
25
30
(1999).
Os inibidores de Iipoxigenase que podem ser empregados em
combinação com um ou mais compostos de fórmula I incluem inibidores de
15-1,poxigenase (15-LO), tal como derivados de benzimidazol, conforme
descrito no WO 97/12615, inibidores de 15-LO, conforme descrito no WO
97/12613, isotiazolonas, conforme descrito no WO 96/38144 e inibidores de
15-LO, conforme descrito por Sendobry e outros "Attenuation of diet-induced
atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor
Iackmg s.gnificant antioxidant properties", Brit J. Pharmacology (1997)
120:1199-1206 e Cornicelli e outros, "15-Lipoxygenase and its Inhibition- A
Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5:11-20.
Exemplos de agentes anti-hipertensivos adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem bloqueadores beta adrenérgicos, bloqueadores de canal de cálcio (tipo L e tipo T; por e- xemplo, diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina e mibefradil), diuréticos (por exemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida benflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzotiazida, tricrinafeno do ácido etacrínico, clortalidona, furosemida, musolimida, bume- tanida, triamtreno, am,'Iorida, espironolactona), inibidores de renina, inibido- res de ACE (por exemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, cerano- pril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas do receptor AT-1 (por exemplo, Iosartana1 irbesartana, valsartana), antagonistas de receptor ET (por exemplo, sitaxsentana, atrsentana e compostos descri- tos nas Patentes U.S. Nos. 5.612.359 e 6.043.265), antagonista de ET/AII duplo (por exemplo, compostos descritos no WO 00/01389), inibidores de endopeptidase neutra (NEP), inibidores de vasopeptidase (inibidores de NEP-ACE duplos) (por exemplo, omapatrilate e gemopratilate) e nitratos.
Exemplos de agentes antiobesidade adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem um antagonis- ta ou agonista inverso de receptor de canabinóide, um agonista beta 3 adre- nérgico, um inibidor de lipase, um inibidor de reabsorção de serotonina (e 62
dopamina), um fármaco de receptor beta da tireóide e/ou um agente anoré- xico.
Antagonistas e agonistas inversos de receptor 1 de canabinóide que podem ser opcionalmente empregados em combinação com compostos da presente invenção incluem rimonabante, SLV 319 e aqueles discutidos em D.L. Hertzog1 Expert Opin. Ther. Patents, 2004, 14:1435-1452.
Os agonistas de beta 3 adrenérgicos que podem ser opcional- mente empregados em combinação com compostos da presente invenção incluem AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) ou CP331648 (Pfizer) ou outros agonistas de beta 3 conhecidos, conforme descrito nas Patentes U.S. Nos. 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 e 5.488.064, com AJ9677, L750.355 e CP331648 sendo preferidos.
Exemplos de inibidores de Iipase que podem ser opcionalmente empregados em combinação com compostos da presente invenção incluem orlistate ou ATL-962 (Alizyme), com orlistate sendo preferido.
O inibidor de reabsorção de serotonina (e dopamina) que pode ser opcionalmente empregado em combinação com um composto de fórmu- la I pode ser sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) ou axoquina (Re- generon), com sibutramina e topiramato sendo preferidos.
Exemplos de compostos receptores beta da tireóide que podem ser opcionalmente empregados em combinação com compostos da presente invenção incluem Iigantes de receptor da tireóide, tal como aqueles descritos nos WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) e WO 00/039077 (KaroBio)1 compostos dos pedidos da KaroBio sendo preferidos.
O agente anoréxico que pode ser opcionalmente empregado em combinação com compostos da presente invenção incluem dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina ou mazindol, com dexamfetamina sendo pre- ferida.
Outros compostos que podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção incluem agonistas do receptor CCK (por exemplo, SR-2789B); antagonistas do receptor de galanina; agonistas de MCR-4 (por exemplo, HP-228); Ieptina ou miméticos; inibidores do tipo-1 de 63
11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase; miméticos de urocortina, antagonis- tas de CRF e proteínas de ligação de CRF (por exemplo, RU-486, urocorti- na).
Ainda, os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com agentes anticâncer e citotóxicos, incluindo, mas não limitado a, agentes de alquilação tal como nitrogênio mostardas, alquil sulfo- natos, nitrosouréias, etileniminas e triazenos; antimetabólitos tal como anta- gonistas de folato, análogos de purina e análogos de pirimidina; antibióticos tal como antraciclinas, bleomicinas, mitomicina, dactinomicina e plicamicina; enzimas tal como L-asparaginase; inibidores da proteína farnesil transferase; inibidores de 5a redutase; inibidores de 17p-hidroxi esteróide desidrogenase tipo 3; agentes hormonais tal como glucocorticóides, estrogê- nios/antiestrogênios, androgênios/antiandrogênios, progestinas e antagonis- ta de hormônio de liberação de hormônio Iuteinizante1 acetato de octreotí- deo; agentes de rompimento de microtúbulo, tal como ecteinascidinas ou seus análogos e derivados; agentes de estabilização de microtúbulo tal co- mo taxanos, por exemplo, paclitaxel (Taxol®), docetaxel (Taxotere®), e seus análogos, e epotilonas, tal como epotilonas A-F e seus análogos; produtos derivados de planta, tal como vinca alcalóides, epipodofilotoxinas, taxanos; e inibidores de topoisomerase; inibidores de proteína prenil transferase; e a- gentes miscelâneos tal como hidroxiuréia, procarbazina, mitotano, hexame- tilmelamina, complexos de coordenação de platina tal como cisplatina e car- boplatina; e outros agentes usados como agentes anticâncer e citotóxicos tal como modificadores de resposta biológica, fatores de crescimento; modula- dores imunes; e anticorpos monoclonais. Agentes anticâncer adicionais são descritos na patente EP 1177791. Os compostos da invenção podem ser também usados em conjunto com terapia de radiação.
Exemplos de agentes melhoradores de memória, agentes anti- demência ou agentes cognitivos adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, do- nepezil, rivastigmina, galantamina, memantina, tacrina, metrifonato, musca- rina, xanomelina, deprenila e fisostigmina. 64
As patentes e pedidos de patente acima mencionados são in- corporados aqui a título de referência.
Os outros agentes terapêuticos acima, quando empregados em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser usados, por exemplo, naquelas quantidades indicadas no Physician's Desk Referen- ce, como nas patentes mostradas acima, ou como de outro modo determi- nado por uma pessoa versada na técnica.
Os compostos de fórmula I podem ser administrados para qual- quer um dos usos descritos aqui através de qualquer meio adequado, por exemplo, oralmente, tal como na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos ou pós; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tal como através de injeção subcutânea, intravenosa, intamuscular ou intrasternal, ou através de técnicas de infusão (por exemplo, como soluções ou suspensões aquosas ou não-aquosas injetáveis estéreis); nasalmente, incluindo administração às membranas nasais, tal como através de spray de inalação; topicamente, tal como na forma de um creme ou unguento; ou retalmente tal como na forma de supositórios; em formulações de unidade de dosagem contendo veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, não-tóxicos.
Ao realizar o método da invenção para tratamento do diabetes e doenças relacionadas, uma composição farmacêutica será empregada con- tendo os compostos de fórmula I, com ou sem outro(s) agente(s) antidiabéti- co(s) e/ou agente(s) anti-hiperlipidêmico(s) e/ou outro tipo de agentes tera- pêuticos em associação com um veículo ou diluente farmacêutico. A compo- sição farmacêutica pode ser formulada empregando veículos ou diluentes sólidos ou líquidos convencionais e aditivos farmacêuticos de um tipo apro- priado ao modo de administração desejado, tal como carreadores, excipien- tes, Iigantes e similar farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos podem ser administrados a um paciente mamífero, incluindo humanos, macacos, cachorros, etc, através de uma via oral, por exemplo, na forma de comprimi- dos, cápsulas, contas, grânulos ou pós. A dose para adultos está entre 0,25 e 2.000 mg por dia, de preferência entre 1 e 500 mg, que pode ser adminis- trada em uma dose única ou na forma de doses individuais de 1-4 vezes por 65
dia.
Uma cápsula típica para administração oral contém compostos de estrutura I (250 mg), Iactose (75 mg) e estearato de magnésio (15 mg). A mistura é passada por uma peneira de 60 mesh e embalada em uma cápsu- la de gelatina N0 1.
Uma preparação injetável típica é produzida pondo asseptica- mente 250 mg de compostos de estrutura I em um frasco, assepticamente secando com congelamento e vedando. Para uso, os teores do frasco são misturados com 2 mL de solução salina fisiológica para produzir uma prepa- ração injetável. ABREVIAÇÕES
As abreviações que seguem são empregadas nos Exemplos e em outros lugares aqui: Ph = fenila Bn = benzila t-Bu = butila terciária i-Bu = iso-butila Me = metila Et = etilal Pr = propila iPr = isopropila Bu = butila
AIBN = 2,2'-Azobisisobutironitrila TMS = trimetilsilila
TMSCHN2 = (trimetilsilil)diazometano
TMSN3 = trimetilsilil azida
TBS = terc-butildimetilsilila
FMOC = fluorenilmetoxicarbonila
Boc ou BOC = terc-butoxicarbonila
Cbz = carbobenzilóxi ou carbobenzóxi ou benziloxicarbonila
THF = tetraidrofurano
Et2O = dietil éter 66
hex = hexanos EtOAc = acetate de etila DMF = dimetil formamida MeOH = metanol 5 EtOH = etanol
DCM = diclorometano i-PrOH = isopropanol DMSO = sulfóxido de dimetila DME = 1,2 dimetoxietano 10 DMA = Ν,Ν-dimetilacetilamida DCE = 1,2 dicloroetano HMPA = triamida hexametil fosfórica HOAc ou AcOH = ácido fosfórico TFA = ácido trifluoracético 15 DIEA ou DIPEA ou i-Pr2NEt ou Base de Hunig = diisopropiletilamina TEA ou Et3N = trietilamina NMM = N-metil morfolina NBS = N-bromossuccinimida NCS = N-clorossuccinimida 20 DMAP = 4-dimetilaminopiridina
DEPBT = 3-dietoxifosforiloxi-1,2,3-benzotriazin-4[3H]-ona mCPBA = ácido 3-cloroperoxibenzóico NaBH4 = boroidreto de sódio NaBH(OAc)3 = triacetoxiboroidreto de sódio 25 NaN3 = azida de sódio
DIBALH = hidreto de diisobutil alumínio LiAIH4 = hidreto de alumínio lítio n-BuLi = n-butillítio Oxone® = monopersulfato 30 Pd/C = paládio sobre carbono
PXPd2 = Dímero (II) de dicloro(clorodi-terc-butilfosfino)paládio ou [PdCI2(f- Bu)2PCI]2 67
PtO2 = oxido de platina
KOH = hidróxido de potássio
NaOH = hidróxido de sódio
LiOH = hidróxido de lítio
LiOH-H2O = monoidrato de hidróxido de lítio
HCI = ácido clorídrico
H2SO4 = ácido sulfúrico
H2O2 = peróxido de hidrogênio
AI2O3 = oxido de alumínio
K2CO3 = carbonato de potássio
Cs2CO3 = carbonato de césio
NaHCO3 = bicarbonato de sódio
ZnBr2 = brometo de zinco
MgSO4 = sulfato de magnésio
Na2SO4 = sulfato de sódio
KSCN = tiocianato de potássio
NH4CI = cloreto de amônio
DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
EDC (ou EDC.HCI) ou EDCI (ou EDCI.HCI) ou EDAC = cloridrato de 3-etil-3'- (dimetilamino)propil-carbodiimida (ou cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida)
HOBT ou HOBT-H2O = hidrato de 1-hidroxibenzotriazo HOAT = 1 -Hidroxi-7-azabenzotriazol
Reagente PyBOP ou reagente BOP = hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxi tris (dimetilamino) fosfônio
NaN(TMS)2 = hexametildisilazida de sódio ou bis(trimetilsilil)amida de sódio
Ph3P = trifenilfosfina
Pd(OAc)2 = Acetato de paládio
(Ph3P)4Pd0 = tetraciltrifenil fosfino de paládio
Pd2(dba)3 = tris(dibenzilacetona)dipaládio
DPPF = 1,1 '-Bis(difenilfosfino)ferroceno
HATU = hexafluorfosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- 68
tetrametilurônio, hexafluorfosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazol[4,5-b]pridin-3-il)- 1,1,3,3-tetrametilisourônio (V) DEAD = dietil azodicarboxilato DIAD = diisopropil azodicarboxilato 5 Cbz-Cl = benzil cloroformato CAN = nitrato de amônio cérico SAX = Trocador de Ânion Forte SCX = Trocador de Cátion Forte H2 = hidrogênio 10 Ar = argônio N2 = nitrogênio Equiv = equivalente(s) min = minuto(s) h ou hr = hora(s) 15 L=Iitro
mL = millilitro μΙ_ = microlitro g = grama(s) mg = miligrama(s) 20 mol = rnols
mmol = milimol(s) meq = miliequivalente RT ou R.T. = temperatura ambiente AT = temperatura ambiente 25 sat ou sat'd = saturado aq. = aquoso
TLC = cromatografia de camada fina HPLC = cromatografia líquida de alta performance HPLC Rt = tempo de retenção de HPLC 30 LC/MS = cromatografia líquida de alta performance/espectrometria de massa MS ou Mass Spec = espectrometria de massa RMN = ressonância magnética nuclear 69
Dados espectrais de RMN: s = singleto; d = dubleto; m = multipleto; br = am- plo^ = tripleto mp = ponto de fusão EXEMPLOS
5 Os Exemplos de trabalho que seguem servem para melhorar
ilustrar, mas não limitar, algumas das modalidades preferidas da presente invenção. GERAL
O termo HPLC refere-se à cromatografia líquida de alta perfor- 10 mance Shimadzu com um dos métodos que seguem:
Método A: coluna YMC ou Phenomenex C18 5 mícrons 4,6 χ 50 mm usando um gradiente de 4 minutos de 0-100% de solvente B [MeOH 90%: H2O 10%/H3P04 0,2%] e solvente A 100-0% [MeOH 10%:H20 90%:H3P04 0,2%] com taxa de fluxo de 4 mL/min e mantido por 1 minuto, um detector de ultra- 15 violeta (uv) ajustado a 200 nm.
Método B: coluna S5 Phenomenex ODS 4,6 χ 30 mm, eluição de gradiente B/A 0-100% durante 2 minutos (solvente A = MeOH 10%/H2O contendo TFA 0,1%, solvente B = MeOH 90%/H20 contendo TFA 0,1%), taxa de fluxo de 5 mL/min, detecção de UV a 220 nm. 20 Método C: coluna YMS S7 ODS 3,0 χ 50 mm, eluição de gradiente B/A Ο- Ι 00% durante 2 minutos (solvente A = MeOH 10%/H20 contendo TFA 0,1%, solvente B = MeOH 90%/H20 contendo TFA 0,1%), taxa de fluxo de 5 mL/min, detecção de UV a 220 nm.
O termo HPLC preparativa refere-se a um sistema de HPLC 25 Shimadzu automático usando um misturador de solvente A (MeOH 10%/H20 90%/TFA 0,2%) e solvente B (MeOH 90%/H20 10%/TFA 0,2%). As colunas preparativas são revestidas com resina de 5 mícrons YMC ou Phenomenex OCD C18 ou equivalente.
Os exemplos que seguem são ilustrativos de compostos preferi- 30 dos da invenção. 70
EXEMPLO 1
\
O
Ί A.
OH
Cloreto de trimetilacetila (3,83 mL; 31,3 mmoles) foi adicionado
em gotas a uma mistura de -10°C de ácido 4-metiltio-fenilacético (5,40 g;
5 29,6 mmoles) e K2CO3 (12,3 g; 88,8 mmoles) em acetona (40 mL), enquanto mantendo a temperatura a <-10°C. Após 10 minutos a -10°C, a reação foi aquecida para 0°C. Após 10 minutos a 0°C, a reação foi esfriada para -10°C. (1R, 2R)-(-)-pseudoefedrina (7,34 g; 44,4 mmoles) foi adicionada. Após 10 minutos a -10°C, a mistura de reação foi deixada aquecer para RT. Após 4 10 horas, a reação foi dividida entre EtOAc (60 mL) e H2O (30 mL). A fase a- quosa foi extraída com EtOAc (30 mL). Todas as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas (MgSO4) e concentradas in vácuo. O produto bruto foi recristalizado a partir de EtOAc/hexanos aque- cido para dar composto Parte A (7,3 g; 75%) como um sólido cristalino.
Uma solução de composto Parte A (7,0 g; 21,27 mmoles) em THF (51 mL) foi adicionada durante 45 minutos a uma solução a -70°C de LiN(TMS)2 (44,7 mL de uma solução 1,0 M em THF; 44,7 mmoles) enquanto
15 B. 71
mantendo a temperatura interna abaixo de -65°C. Após a adição a mistura de reação foi agitada a -70°C por 15 minutos e então deixada aquecer para 0°C. Após 20 minutos a 0°C a reação foi novamente esfriada para -70°C. Uma solução de iodeto de ciclopentilmetila (6,70 g; 31,91 mmoles) em DM- 5 PU (5,4 mL; 44,68 mmoles) foi adicionada. A reação foi agitada a -70°C por 30 minutos e então deixada aquecer para RT. Após 2 horas a mistura de reação foi extinta através da adição de NH4CI aquoso sat. (20 mL). A solu- ção foi extraída com EtOAc (175 mL). A fase orgânica foi isolada, lavada com NH4CI saturado (50 mL) e salmoura (50 mL), seca (MgSO4) e concen- 10 trada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0 a 90% solvente B durante 75 minutos, onde o solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Par- te B (6,94 g; 79%). C.
S
15 Uma solução de composto Parte B (5,44 g; 13,22 mmoles) em
1,4-dioxana (24 mL) foi tratada com H2SO4 aquoso 9 N (15 mL). A mistura de reação foi então aquecida a 105°C. Após 20 horas aquecimento foi parado e a solução foi esfriada para RT. H2O (100 mL) foi adicionada para precipitar o produto. O sólido foi isolado através de filtragem e seco in vácuo para dar 20 Composto Parte C (3,40 g; 97%). D.
Oxone® (17,64 g; 28,70 mmoles) foi adicionadq a uma mistura de 72
composto Parte C (3,30 g; 12,48 mmoles) em 2-propanol (90 ml_) e H2O (45 mL). Após 20 horas em RT o 2-propanol foi removido in vácuo. A solução aquosa foi extraída com EtOAc (175 mL). A fase orgânica foi lavada com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vácuo pa- 5 ra dar composto Parte D (3,60 g; 97%) como um sólido branco. (Composto Parte D foi preparado através de uma ligeira modificação do procedimento encontrado na patente WO 02/46173). E.
BocHNL β ϊ>
Di-terc-butil dicarbonato (2,40 g; 11,00 mmoles) foi adicionado a 10 uma solução de 2-aminotiazol (1,00 g; 9,99 mmoles) em THF (5 mL). TEA (1,67 mL; 11,98 mmoles) foi adicionado seguido por uma quantidade catalíti- ca de 4-DMAP (2,0 mg). Após 4 horas a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc (20 mL) e HCI aquoso 0,1 N (15 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (15 mL), seca (MgSO4) e con- 15 centrada in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente con- tínuo de a partir de 0 a 100% de solvente B durante 25 minutos; mantido a 100% de solvente B por 5 minutos, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte E (0,77 g; 39%) como um sólido branco. F.
BocHN
Il
20 Uma solução a -78°C de LDA (1,44 mL de uma solução 2,OM em
THF/heptano/etilbenzeno; 2,88 mmoles) foi canulada em uma solução a - 78°C de Composto Parte A (0,25 g; 1,25 mmol) em THF (4 mL). Após 30 minutos uma solução de CIPO3Et2 (270 μί; 1,87 mmol) em THF (0,5 mL) foi lentamente adicionada. A mistura de reação foi deixada aquecer lentamente 25 para RT da noite para o dia. Após 16 horas a reação foi extinta através da 73
adição de H2O (0,5 mL). A solução foi dividida entre EtOAc (5 mL) e salmou- ra (5 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O pro- duto bruto cromatografado (SiO3; gradiente contínuo de a partir de O a 100% de solvente B durante 10 minutos, mantido a 100% de solvente B por 10 mi- nutos, onde o solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar compos- to Parte F (0,12 g; 29%). G.
h^v ,S O
κ-jr^
o
o
Ί
TFA (0,40 mL) foi adicionado a uma solução a 0°C de composto Parte B (0,12 g; 0,37 mmol) em DCM (0,80 mL). Após adição estar completa a mistura de reação foi deixada aquecer para RT e agitada em RT por 4 ho- ras. Voláteis foram removidos in vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (3 mL). A solução de EtOAc foi lavada com NaHCO3 aquoso sat. (3 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 mL). Os extratos orgânicos com- binados foram secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte G (83,0 mg; 96%). H.
DEPBT (47,8 mg; 0,16 mmol) foi adicionado a uma solução de composto Parte D (23,7 mg; 0,08 mmol) e composto Parte G (20,8 mg; 0,09 mmol) em THF (0,40 mL). DIPEA (27,0 uL; 0,16 mmol) foi adicionado. Após 24 horas em RT a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (3 mL). A camada de EtOAc foi lavada com HCI aquoso 1N (2 mL), H2O (2 mL), NaHCO3 aquoso sat. (3x2 mL) e salmoura (2 mL), 74
10
seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto foi dissolvido em DCM (3 mL). A solução foi agitada com resina de poliestireno aminometilada (40 mg; para remover éster ativado não-reagido) por 20 minutos e então fil- trada. O filtrado foi concentrado in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC fase reversa ODS-A-5u 30 χ 100 mm; taxa de fluxo = 40 mL/min, 10 a 100% solvente B durante 12 minutos, mantido por 16 minutos, onde solvente A = 90:10:01 H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 Me0H:H20:TFA) para dar composto título (15 mg; 37%) como um sólido incolor. [M + H]+ = 515,2; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,19 (m, 2H), 1,33 (m, 6H), 1,50 (m, 2H), 1,64 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 4,00 (t, 1H), 4,12 (m, 4H), 7,69 (d, 2H), 7,89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7,93 (d, 2H). EXEMPLO 2 A.
\
οΛ
Etr
15 Cloreto de oxalila (2,0 M em DCM) (0,68 mL; 1,35 mmol) foi adi-
cionado a uma mistura de composto Parte D Exemplo 1 (200 mg; 0,68 mmol) em DCM (1 mL). DMF (5 μί) foi adicionado. Evolução de gás aconte- ceu. Após 2 horas em RT a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi extraído de CHCI3 (2x2 mL), então foi dissolvido em DCM (2,5 20 mL). A solução foi esfriada para O0C e 2-amino-5-bromopiridina (175 mg; 75
1,01 mmol) foi adicionada seguido por piridina (82 pL; 1,01 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT por 16 horas, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc (5 mL) e HCI aquoso 0,1 N (4 ml_). A fase orgânica foi lavada com salmoura (4 mL), seca (MgSO4) e concentrada in 5 vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0 a 80% de solvente B durante 18 minutos, onde solvente A = he- xanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte A (250 mg; 82%).
10 A (28,9 mg; 0,064 mmol) e (Ph3P)4Pd0 (14,8 mg; 0,013 mmol). H(O)P(OEt)2 (10,3 pL; 0,79 mmol) foi adicionado seguido por TEA (13,7 pL; 0,098 mmol). O recipiente foi tampado e a mistura de reação foi aquecida a 75°C por 9 horas, então foi esfriada para RT e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS- 15 A-5u 30 χ 100 mm; taxa de fluxo = 40 mL/min, 20 a 100% de solvente B du- rante 12 minutos, mantida a 100% de solvente B por 17 minutos, onde sol- vente A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 de Me- 0H:H20:TFA) para dar composto título (18 mg; 55%) como um sólido amor- fo. [M + H]+ = 509,2; 1H RMN (400 MHz1 CD3OD): δ 1,19 (m, 2H), 1,32 (t, 20 6H), 1,51 (m, 2H), 1,64 (m, 3H), 1,84 (m, 3H), 2,22 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 4,02 (t, 1H), 4,12 (m, 4H), 7,70 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 8,08 (ddd, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,60 (dd, 1H). EXEMPLO 3 B.
THF (desgaseificado) (0,50 mL) foi adicionado a composto Parte 76
O
Ί
O composto título (14,3 mg; 44%; sólido amorfo amarelo) foi sin- tetizado a partir de 5-bromo-2-pirazinamina empregando o procedimento descrito no Exemplo 2. [M + H]+ = 510,2; 1H RMN (400 MHz1 CD3OD): δ 1,19 (m, 2H), 1,33 (t, 6H), 1,51 (m, 2H), 1,64 (m, 3H), 1,84 (m, 3H), 2,22 (m, 1H), 5 3,09 (s, 3H), 4,03 (t, 1H), 4,21 (m, 4H), 7,71 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 8,71 (s, 1H), 9,59 (s, 1H). EXEMPLO 4
te A Exemplo 2 (30 mg; 0,066 mmol), Pd(OAc)2 (0,30 mg; 0,0013 mmol) e tri- 10 o-tolilfosfina (0,80 mg; 0,0026 mmol). Dietil vinilfosfato (10,7 uL; 0,083 mmol) foi adicionado seguido por TEA (27,7 uL; 0,199 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 95°C por 4 horas, então foi esfriada para RT. A solução foi dividida entre EtOAc (3 ml_) e salmoura (2 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2; gradi- 15 ente contínuo de a partir de 0 a 100% de solvente B durante 12 minutos; mantido a 100% por 8 minutos, onde o solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar o composto título (24 mg; 68%) como um sólido amorfo. [M + H]+ = 535,3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,15 (m, 2H), 1,36 (t, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,61 (m, 3H), 1,74 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 3,05 (s, 3H),
CH3CN (150 μΙ_) foi adicionado a uma mistura de composto Par- 77
3.68 (t, 1 Η), 4,14 (m, 4Η), 6,25 (t,1H), 7,42 (d, J = 22,4 Hz, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,24 (d, 2H), 8,31 (d, 1H). EXEMPLO 5
Pd/C 10% (5 mg) foi adicionado a uma solução de composto do
Exemplo 4 (20 mg; 0,037 mmol) em MeOH (0,30 mL). Uma atmosfera de H2 foi introduzida através de balão. Após 8 horas a mistura de reação foi filtra- da. O catalisador foi enxaguado com MeOH (1,5 mL) e os filtrados combina- dos foram concentrados in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0 a 100% de solvente B durante 6 minutos, mantido a 100% de solvente B por 15 minutos, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar o composto título (14,5 mg; 73%) como um sólido incolor. [M + H]+ = 537,2; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,13 (m, 2H), 1,31 (t, 6H), 1,47 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1.74 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,65 (t, 1H), 4,10 (m, 4H), 7,56 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,20 (s, 1H). EXEMPLO 6 A. 78
A uma solução a O0C de ácido (S)-3-Cicloexil-2-(1-oxo-1,3-
diidroisoindol-2-il)-propiônico (144 mg, 0,5 mmol, preparada conforme descri- to no WO 2002/048106) e cloreto de oxalila (0,38 mL de uma solução 2 M em DCM; 0,75 mmol) em DCM (1 mL) sob Ar foi adicionado DMF (1 gota).
5 Após 30 minutos, a reação foi deixada aquecer para RT e foi agitada em RT por 4 horas. Voláteis foram removidos in vácuo; o cloreto ácido bruto foi re- dissolvido em DCM (3 mL). 5-Bromo-2-aminopirazina (130 mg, 0,75 mmol) e piridina (0,061 mL, 0,75 mmol) foram adicionadas á solução de cloreto ácido esfriada em um banho frio sob Ar. A mistura de reação foi deixada aquecer 10 para temperatura ambiente da noite para o dia, então foi diluída com DCM (6 mL) e enxaguada com HCI aquoso 0,5 (1 mL, 2x), água (1 mL), NaHCO3 aquoso sat. (1 mL), salmoura (1 mL), então seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi cromatografado (40 g de SiO2, gradiente de EtOAc- hexanos 0-50%) dando 188 mg (84%) de composto Parte A racêmico.
THF (desgaseificado) (0,40 mL) foi adicionado a um frasco de reação contendo composto Parte A (25,0 mg; 0,056 mmol) e (Ph3P)4Pd(O) (12,9 mg; 0,011 mmol). Dietil fosfito (8,72 uL; 0,068 mmol) foi adicionado
15 B. 79
seguido por TEA (10,9 uL; 0,078 mmol). O recipiente de reação oi tampado e a mistura de reação foi aquecida a 85°C por 6 horas, então esfriada para RT e concentrada in vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc (2 mL) e salmou- ra (1,5 mL). A fase orgânica foi isolada, seca (MgSO4) e concentrada in vá- cuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-A-5u 30 χ 100 mm; taxa de fluxo = 40 mL/min, 45 a 100% solvente B durante 12 minutos, mantido para 16 minutos, onde sol- vente A = 90:10:0,1 H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 Me- 0H:H20:TFA) para dar composto título (8 mg; 29%; sólido incolor) como uma mistura racêmica. [M + H]+ = 501,3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,00 (m, 2H), 1,20 (m, 4H), 1,35 (m, 6H), 1,65 (m, 3H), 1,85 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 4,22 (m, 4H), 4,54 (q, 2H), 5.23 (t, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,60 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 9,62 (s, 1H). EXEMPLO 7 A.
BocHN.
.N
N
O
Il
(EtO)3P (0,60 mL; 3,47 mmoles) foi adicionado a um recipiente de reação contendo uma solução de terc-butil 5-(bromometil)-pirazin-2- ilcarbamato (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12:1203-1208) (125 mg; 0,434 mmol) em THF (1,0 mL). O recipiente de reação foi tampado e a mistura de reação foi aquecida a 80°C por 16 horas, então foi esfriada para RT e con- centrada in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente con- tínuo de a partir de 0 a 100% de solvente B durante 8 minutos, mantido a 100% de solvente B por 8 minutos, onde solvente A = hexanos e solvente B 80
= EtOAc) para dar composto Parte A (145 mg; 96%). B.
1 «
o
TFA (0,30 mL) foi adicionado a uma solução fria (O0C) de com-
posto Parte A (144 mg; 0,417 mmol) em DCM (1,2 mL). A mistura de reação 5 foi então agitada em RT por 16 horas, então foi concentrada in vácuo. O re- síduo foi dividido entre EtOAc (4 mL) e NaHCO3 aquoso sat. (3 mL). A fase orgânica foi isolada, lavada com salmoura (3 mL), seca (MgSO4) e concen- trada in vácuo para dar composto Parte B (51 mg; 50%).
0,168 mmol) foi adicionado a uma mistura do composto Parte D Exemplo 1 (25 mg; 0,084 mmol) em DCM (0,15 mL). DMF (5 pL) foi adicionado. Evolu- ção de gás aconteceu. Após 1,5 hora em RT a mistura de reação foi concen- trada in vácuo. O resíduo foi extraído de CHCI3 (2 χ 0,8 mL). O cloreto ácido 15 bruto foi então dissolvido em DCM (0,25 mL). Composto Parte B (24,8 mg; 0,101 mol) foi adicionado seguido por piridina (10,2 uL; 0,126 mmol). Após agitar por 16 horas em RT a reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAC (4 mL) e salmoura (2 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado através de 20 HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-A-5u 30 χ 100 mm; taxa de fluxo = 40 mL/min, 10 a 100% solvente B durante 12 minutos, manti- do para 16 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e sol- vente B = 90:10:0,1 de Me0H:H20:TFA) para dar o composto título (18 mg; C.
10
Cloreto de oxalila (0,84 uL de uma solução 2,0 M em DCM; 81
41%) como um sólido amorfo. [M + H]+ = 524,4; 1H RMN (400 MHz1 CD3OD): δ 1,18 (m, 2H), 1,27 (t, 6H), 1,51 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,83 (m, 3H), 2,22 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,46 (d, 2H), 4,00 (t, 1H), 4,09 (m, 4H), 7,70 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 8,32 (s, 1H), 9,30 (s, 1H). EXEMPLO 8
O composto título (11 m; 19%; sólido incolor) foi sintetizado a partir de trimetilfosfito empregando a seqüência descrita para a síntese do Exemplo 7. [M + H]+ = 496,3; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,19 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,84 (m, 3H), 2,23 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,50 (d, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,00 (t, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 8,31 (s, 1H), 9,29 (s, 1H). EXEMPLO 9
Uma solução de bromo (145 uL; 2,82 mmoles) em CCI4 (5 mL)
foi adicionada em gotas a uma solução a O0C de di-etil éster do ácido acetil- fosfônico (0,508 g; 2,82 mmoles) em CCI4 (5 mL). A mistura de reação foi então agitada em RT por 2 horas, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0 a 100% de sol- A.
O
Il 82
10
15
20
vente B durante 10 minutos, mantido a 100% de solvente B por 10 minu- tos,onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte A (250 mg; 34%). B.
Tiouréia (43,9 mg; 0,577 mmol) foi adicionada a uma solução de composto Parte A (135 mg; 0,52 mmol) em EtOH (1,0 mL). A mistura de rea- ção foi agitada em RT por 48 horas, então foi concentrada in vácuo. O resí- duo foi dividido entre EtOAc (5 mL) e NaHCO3 aquoso sat. (3 mL). A fase orgânica foi isolada, lavada com salmoura (3 mL) e seca (MgSO4) e concen- trada in vauco. O resíduo foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0 a 100% de solvente B durante 2 minutos, mantido a 100% de sol- vente B por 10 minutos, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte B (22 mg; 18%). C.
DEPBT (50 mg; 0,168 mmol) foi adicionado a uma solução agi- tada de composto Parte D Exemplo 1 (25 mg; 0,084 mmol) e composto Parte B (21,9 mg; 0,093 mmol) em THF (0,40 mL). DIPEA (28,4 pL; 0,168 mmol) foi adicionado. Após 96 horas em RT a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (3 mL). A solução de EtOAc foi lavada com salmoura (2 mL), seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-A-5u 30 χ 100 mm; taxa de fluxo = 40 mL/min, 20 a 100% de solvente B durante 12 minutos, mantido para 15 minutos, onde solvente A 83
= 90:10:0,1 H H2O:MeOH:TFA e solvente B = 90:10:0,1 MeOHrH2OTFA)
para dar composto título (13 mg; 30%) como um sólido branco [M + H]+ =
515,2; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,18 (m, 2H), 1,31 (m, 6H), 1,51 (, 2H)
1.64 (m, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,96 (t
1H), 4,14 (m, 4H), 7,68 (d, 2H), 7,86 (d, J = 4,95 Hz, 1H),7,93 (d 2H) EXEMPLO 10
A.
DEPBT (162 mg; 0,540 mmol) foi adicionado a uma solução agi- tada de composto Parte D Exemplo 1 (80 mg; 0,270 mmol) e 2-amino-6- bromopiridina (51,4 mg; 0,297 mmol) em THF (1,0 mL). DIPEA (91,0 uL; 0,540 mmol) foi adicionado. Após 48 horas em RT mais 2-amino-6- bromopiridina (93,0 mg; 0,537 mmol) foi adicionada. Após mais 48 horas a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dividido entre E- tOAc (6 mL) e HCI aquoso 0,1 N (3 mL). A fase orgânica foi lavada com sal- moura (3 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS- A-5u 30 χ 100 ml; taxa de fluxo = 40 mL/min, 35 a 100% de solvente B du- rante 10 minutos, mantido até 13 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1
H2O:MeOHTFA e solvente B = 90:10:0,1 Me0H:H20:TFA) para dar compos- to Parte A (16 mg; 13%). B. 84
10
15
THF (desgaseificado) (0,50 mL) foi adicionado ao frasco de rea- ção contendo composto Parte A (14,0 mg; 0,031 mmol) e (Ph3P)4Pd(O) (7,2 mg, 0,006 mmol). Dietil fosfito (4,8 uL; 0,037 mmol) foi adicionado seguido por Et3N (6,0 μΙ_; 0,043). O recipiente de reação foi tampado e a mistura de reação foi aquecida a 75°C por 12 horas, então esfriada para RT. A mistura de reação foi concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-A-5u 20 χ 100 ml; taxa de fluxo = 40 mL/min, 20 a 100% de solvente B durante 12 minutos, mantido até 15 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 de Me0H:H20:TFA) para dar composto título (3,6 mg; 23%) co- mo um sólido incolor. [M + H]+ = 509,3; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,20 (m, 2H), 1,33 (m, 6H), 1,53 (m, 2H), 1,65 (m, 2H),1,72 (m, 1H), 1,83 (m, 3H), 2,22 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 4,01 (t, 1H), 4,19 (m, 4H), 7,61 (t, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,91 (m, 3H), 8,32 (d, 1H). EXEMPLO 11 A. 85
A uma mistura a O0C de 4-metilsulfonilanilina, cloridrato (1,06 g, 5,10 mmoles), ciclopentano carboxaldeído (0,5 g, 5,10 mmoles) e Et3N (1 mL, 7,14 mmoles) em 20 mL de diclorometano foi adicionado NaBH(OAc)3 (1,51 g, 7,14 mmoles). A reação foi deixada aquecer para RT e agitada em RT por dois dias, então foi tratada com NaHCO3 aquoso sat. em excesso. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi enxaguado com salmoura, seco (MgSO4) e concentrado in vácuo. Purificação através de cromatografia flash (120 g de sílica gel, gradiente contínuo de a partir de Ο- Ι 00% de EtOAc-hexanos) deu composto Parte A (904 mg, 70% de rendi- mento). B.
Parte 1: 4-Nitrofenilcloroformato (49,3 mg; 0,245 mmol) foi adi- cionado a uma solução fria (O0C) do composto Parte B Exemplo 7 (60 mg; 0,245 mmol). Piridina (20,8 μΙ_; 0,257 mmol) foi adicionada. A mistura de re- ação foi agitada em RT por 1 hora, então foi concentrada in vácuo para dar o carbamato bruto.
Parte 2: O carbamato bruto foi dissolvido em CH3CN (1,0 mL). Composto Parte A (62 mg; 0,245 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 40°C por 2 horas, então foi esfriada para RT e concentrada in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0 a 100% de solvente B durante 4 minutos, mudar para solvente C, 86
10
15
20
manter a 100% de solvente C por 8 minutos, onde solvente A = hexanos, solvente B = EtOAc e solvente C = MeOH 10% em EtOAc) para dar o com- posto título (30 mg; 23% - duas etapas) como um sólido amorfo. [M + H]+ = 525,3; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,28 (t, 8H), 1,54 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,45 (d, 2H), 3,83 (d, 2H), 4,09 (m, 4H), 7,65 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,19 (s, 1H), 9,12 (s, 1H). EXEMPLO 12 A.
(Boc)2N. M
DIPEA (8,05 mL; 46,24 mmoles) foi adicionado a uma solução fria (O0C) de 2-amino-5-picolina (2,50 g; 23,12 mmoles) em DCM (30 mL). Uma solução de di-terc-butil dicarbonato (12,61 g; 57,80 mmoles) em DCM (17 mL) foi adicionada seguido por 4-DMAP (2,82 g. 23,12 mmoles). A mistu- ra de reação foi então agitada em RT por 16 horas, então foi concentrada in vácuo para metade do volume. A solução foi diluída com EtOAc (125 mL). A solução orgânica foi lavada com NH4CI aquoso sat. (3 χ 45 mL), salmoura (45 mL), NaHCO3 aquoso sat. (2 χ 45 mL) e salmoura (45 mL). A solução foi então seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto foi cromatogra- fado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 15 a 20% de EtOAc em hexa- nos) para dar composto Parte A (2,70 g; 38%). B.
(Boc)2N^ .N
τΠ ^fj
Br 87
N-bromossuccinimida (1,56 g; 8,76 mmoles) foi adicionada a uma solução de composto Parte A (2,70 g; 8,76 mmoles) em CCI4 (40 mL). Peróxido de benzoíla (0,21 g; 0,88 mmol) foi adicionado. A mistura de rea- ção foi aquecida para refluxo (80°C) por 7 horas, então foi esfriada para RT. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vácuo. O produ- to bruto foi cromatografado (SiO2; EtOAc 5% em DCM) para dar composto Parte B (1,48 g; 44%). (Bioorg. Med. Chem. Lett, 2004, 14:2227-2231). C.
(Boc)2N^ ^,N.
Y o
νν^οΛ
Trietilfosfito (1,2 mL; 6,96 mmoles) foi adicionado a uma solução 10 de composto Parte B (0,45 g; 1,16 mmol) em THF (2,5 mL). O recipiente de reação foi tampado e a mistura de reação foi aquecida a 80°C por 16 horas, então foi esfriada para RT. A solução foi concentrada in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0 a 100% de solvente B durante 8 minutos, mantido a 100% de solvente B por 6 minu- 15 tos, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte C (0,52 g; 100%). D.
hznTnI °
TFA (1,5 mL) foi adicionado a uma solução fria (OcC) de compos- to Parte C (0,52 g; 1,17 mmol) em DCM (3 mL). A mistura de reação foi en- 20 tão agitada em RT por 3 horas, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dividido entre CHCI3 (10 mL) e NaHCO3 aquoso sat. (8 mL). A fase aquosa foi extraída com CHCI3 (8 mL). Os extratos orgânicos combinados foram se- cos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte D (0,25 g; 88%). 25 E. 88
Cloreto de oxalila (2,0 M em DCM) (104 μΐ_; 0,208 mmol) foi adi- cionado a uma solução a O0C de composto Parte D Exemplo 1 (30,9 mg; 0,104 mmol) em DCM (0,3 mL). DMF (5 pL) foi adicionado. Evolução de gás aconteceu. Após 1 hora em RT a mistura de reação foi concentrada in vacu- o. O resíduo foi extraído de CHCI3 (2 χ 1 mL). O cloreto ácido bruto foi dis- solvido em DCM (0,42 mL). Composto Parte D (25,5 mg; 0,104 mmol) foi adicionado seguido por piridina (12,6 pL; 0,156 mmol). Após agitar por 16 horas a reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc (5 mL) e salmoura (4 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-A-5u 30 χ 100 ml; taxa de fluxo = 40 mL/min, 20 a 100% de solvente B durante 15 minutos, mantido até 20 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 Me- 0H:H20:TFA) para dar composto título (19 mg; 34%) como um sólido amor- fo. [M + H]+ = 523,4; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,20 (m, 2H), 1,27 (t, 6H), 1,51 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,85 (m, 3H), 2,21 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,30 (d, 2H), 3,98 (t, 1H), 4,07 (m, 4H), 7,70 (d, 2H), 7,92 (m, 4H), 8,23 (s, 1H). EXEMPLO 13 A. 89
BocHN
Uma solução de di-t-butil dicarbonato (11,3 g; 51,83 mmoles) em THF (50 mL) foi adicionada a uma solução fria (OX) de etil 2-aminotiazol-4- carboxilato (8,59 g; 49,36 mmoles) em THF (50 mL). TEA (7,57 mL" 54 30 mmoles) foi adicionado seguido por uma quantidade catalítica de 4-DMAP 5 (30 mg). A mistura de reação foi agitada em RT por 16 horas, então foi con- centrada in vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc (300 mL) e HCI aquoso 0,5 N (250 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (150 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vácuo para dar composto Parte A (12 38 g· ren-
dimento dado abaixo na Parte Β). O produto bruto foi usado na etapa seguin- 3 te sem purificação adicional. B.
bochn^N
SfJ^oh
Uma solução de LiAIH4 (1,0 M em THF) (48,0 mL; 48,0 mmoles) fo. adicionada a uma solução fria (0°C) de composto Parte A (12 38 g- 45 3 mmoles) em THF (130 mL). Após 3 horas a OX a reação foi cuidadosamen- te extmta através da adição em gotas de H2O (5 mL). Após 10 minutos Na- OH aquoso 5 N (2,5 mL) foi adicionado. Após mais 10 minutos, a solução foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc (300 mL) e H2O (200 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL). As fases orgâni- cas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0 a 100% de solvente B durante 16 minutos, mantido em 100% de solvente B por 5 minutos, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar com- posto Parte B (8,67 g; 67% - duas etapas). C. 90
bochn^N
Bf
Método 1: Uma solução de cloreto de metanossulfonila (318 μΙ_; 4,10 mmoles) em DCM (3 ml_) foi lentamente adicionada a uma solução a 0°C de composto Parte B (900 mg; 3,91 mmoles) e TEA (600 μΙ_; 4,30 mmo- les) em DCM (10 mL). Após 25 minutos de agitação a mistura de reação foi diluída com acetona (13 mL). LiBr (2,03 g; 23,46 mmoles) foi adicionado. A reação foi agitada em RT por 1 hora, então foi diluída com NH4CI aquoso sat. (20 mL) e extraída com Et2O (2 χ 40 mL). Os extratos orgânicos combi- nados foram lavados com NH4CI aquoso sat. (2 χ 20 mL) e salmoura (20 mL). A solução foi seca (MgSO4) e concentrada in vácuo para dar composto Parte C (1,03 g; 89%). O produto bruto foi levado adiante sem purificação adicional.
Método 2: N-Boc tiouréia (428 mg; 2,427 mmoles) foi adicionado a uma solução de 1,3-dibromoacetona (524 mg; 2,427 mmoles) em acetona (9,7 mL). Após 24 horas em RT a mistura de reação foi concentrada in vácuo para dar composto Parte C (0,78 g; Quant.) como uma espuma marrom. O produto bruto foi levado adiante sem purificação adicional. D.
BocHN N
o To
Trietil fosfito (3,6 mL; 20,96 mmoles) foi adicionado a uma solu- ção de composto Parte C (878 mg; 2,99 mmoles) em THF (6 mL). O recipi- ente de reação foi tampado e a mistura de reação foi aquecida a 80°C por 16 horas, então foi esfriada para RT. A solução foi concentrada in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0 a 100% de solvente B durante 8 minutos, mantido a 100% de solvente B por 10 minutos, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte D (0,86 g; 82%). 91 Ε.
H2N
P=O
TFA (3,0 mL) foi adicionado a uma solução a O0C de composto
Parte D (0,86 g; 2,45 mmoles) em DCM (7 mL). A mistura de reação foi agi- tada em RT por 2,5 horas, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi divi- 5 dido entre EtOAc (15 mL) e NaHCO3 aquoso sat. (10 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram se- cos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte F (488 mg; 80%).%). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 6,17 (1 Η, d, J=3,95 Hz), 5,85 (2 H, br. s.), 3,92 - 4,05 (4 H, m), 3,08 (2 H, d, J=21,09 Hz), 1,18 (6 H, t, J=7,03
cionado a uma mistura a 0°C de composto Parte D Exemplo 1 (250 mg; 0,844 mmol) em DCM (2,5 mL). DMF (10 uL) foi adicionado. Evolução de 15 gás aconteceu. Após 1,5 hora em RT a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi extraído de CHCI3 (2x3 mL). O cloreto ácido bruto foi dissolvido em DCM (3,0 mL). O composto Parte E (253 mg; 1,013 mmol) foi adicionado seguido por piridina (205 uL; 2,532 mmoles). Após 2 horas em RT a reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc (15 20 mL) e HCI aquoso 0,5 N (10 mL). A fase orgânica foi lavada com HCI aquoso 0,5 N (10 mL) e salmoura (10 mL). A solução foi seca (MgSO4) e concentra-
10 Hz). F.
Cloreto de oxalila (2,0 M em DCM) (0,63 mL; 1,26 mmol) foi adi- 92
da in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de O a 100% de solvente B durante 3 minutos, mantido a 100% de solvente B por 15 minutos, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtO- Ac) para dar o composto título (0,40 g; 89%) como um sólido amorfo. [M + 5 H]+ = 529,2; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,18 (m, 2H), 1,26 (t, 6H), 1,51 (m, 2H), 1,64 (m, 3H), 1,83 (m, 3H), 2,22 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,31 (d, 2H), 3,95 (t, 1H), 4,07 (m, 4H), 6,89 (d, J = 4,03Hz, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,92 (d, 2H).
EXEMPLO 14
10 NaOH aquoso 1N (136 uL; 0,136 mmol) foi adicionado a uma solução do composto Parte F Exemplo 13 (50,5 mg; 0,096 mmol) em EtOH (100 pL). A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 48 horas, então foi esfriada para RT e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-A-5u 30 χ 100 ml; taxa de 15 fluxo = 40 mL/min, 10 a 100% de solvente B durante 16 minutos, mantido até 20 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 Me0H:H20:TFA) para dar composto título (12,5 mg; 26%) como um sólido amorfo. [M + H]+ = 501,1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,13 (m, 2H), 1,30 (t, 3H), 1,48 (m, 2H), 1,60 (m, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,23 20 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,28 (d, 2H), 4,05 (m, 3H), 6,68 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,88 (d, 2H). EXEMPLO 15 93 Α.
BocHN
Xr___S C
Tm
ο
O
Uma solução de di-terc-butil dicarbonato (1,66 g; 7,59 mmoles)
em THF (10 ml_) foi adicionada a uma solução de O0C de metil 2-aminotiazol- 5-carboxilato (1,20 g; 7,59 mmoles) em THF (20 mL). TEA (1,11 mL; 7,97 5 mmoles) foi adicionado seguido por umA quantidade catalítica de 4-DMAP (10 mg). A mistura de reação foi então agitada em RT por 20 horas, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc (80 mL) e HCI a- quoso 0,2 N (40 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (40 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vácuo para dar composto Parte A (1,70 g; rendi- 10 mento dado abaixo na Parte Β). O produto bruto foi levado adiante sem puri- ficação adicional.
THF); 7,60 mmoles) foi adicionada a uma solução a O0C de composto Parte 15 A (1,70 g; 6,58 mmoles) em THF (30 mL). A mistura de reação foi agitada em RT por 1 hora, então foi esfriada para 0°C e cuidadosamente extinta a- través da adição em gotas de H2O (0,76 mL). Após 10 minutos, NaOH aquo- so 5 N (0,38 mL) foi adicionado. Após mais 10 minutos, a solução foi filtrada em uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado in vácuo. O produto B.
BocHN
Uma solução de LiAIH4 (7,60 mL de uma solução 1,0 M em 94
bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de O a 100% de solvente B durante 13 minutos, mantido a 100% de solvente B por 6 mi- nutos, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar coposto Parte B (0,80 g; 46% - duas etapas). C.
BocHN. s
,P=O Ol
^0
Parte 1: Cloreto de tionila (253 μΙ_; 3,47 mmoles) foi adicionado a uma mistura a 0°C de composto Parte B (200 mg; 0,869 mmol) em DCM (0,40 ml_). A mistura de reação foi agitada a O0C por 2 horas, então foi con- centrada a vácuo para dar o cloreto bruto. 10 Parte 2: O cloreto bruto foi dissolvido em THF (3,0 mL). (EtO)3P
(1,20 mL; 6,95 mmoles) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 16 horas, então foi esfriada para RT e concentrada in vácuo. O produto bruto foi cromatog rafado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0 a 100% de solvente B durante 8 minutos, mudado para solvente C, mantido a 15 100% de solvente C por 7 minutos, onde solvente A = hexanos, solvente B = EtOAc e solvente C = MeOH 3% em EtOAc) para dar composto Parte C (270 mg; 89% - duas etapas). D.
N
' ,p=o
Ol
J0'
)
TFA (0,80 mL) foi adicionado a uma solução a O0C de composto 20 Parte C (0,31 g; 0,885 mmol) em DCM (2,4 mL). A mistura de reação foi agi- tada em RT por 3 horas, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dividi- do entre CHCI3 (10 mL) e NaHCO3 aquoso sat. (10 mL). A fase aquosa foi 95
extraída com CHCI3 (10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte D (198 mg; 89%). E.
cionado a uma mistura a O0C de composto Parte D Exemplo 1 (40 mg; 0,135 mmol) em DCM (0,35 mL). DMF (6 uL) foi adicionado. Evolução de gás a- conteceu. A mistura de reação foi então agitada em RT por 1,5 hora, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi extraído de CHCI3 (2 χ 1 mL). O clo- 10 reto ácido bruto foi dissolvido em DCM (0,45 mL). Composto Parte D (47,3 mg; 0,189 mmol) foi adicionado seguido por piridina (33,0 uL; 0,405 mmol). Após 4 horas em RT a reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dividi- do entre EtOAc (6 mL) e salmoura (4 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC pre- 15 parativa (coluna YMC de fase reversa ODS-A-5u 30 χ 100 ml; taxa de fluxo = 40 mL/min, 15 a 100% de solvente B durante 10 minutos, mantido até 15 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 Me0H:H20:TFA) para dar composto título (46 mg; 65%) como um sólido branco. [M + H]+ = 529,1; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,18 (m, 2H), 20 1,29 (t, 6H), 1,49 (m, 2H), 1,63 (m, 3H), 1,80 (m, 3H), 2,22 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,43 (d, 2H), 3,96 (t, 1H), 4,09 (m, 4H), 7,26 (d, J = 4,4Hz, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,92 (d, 2H).
5
Cloreto de oxalila (2,0 M em DCM) (101 uL; 0,202 mmol) foi adi- 96
EXEMPLO 16
10
15
Cloreto de oxalila (160 μΙ_ de uma solução 2 M em DCM; 0,338 mmol) foi adicionado a uma mistura de composto Parte D Exemplo 1 (50 mg; 0,169 mmol) em DCM (0,35 mL). A solução foi esfriada para 0°C. DMF (5 uL) foi adicionado. Evolução de gás aconteceu. Após 2 horas em RT a mis- tura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi extraído de CHCI3 (2 χ 1 mL). O cloreto ácido bruto foi dissolvido em DCM (0,5 mL). 5-Bromo-2- pirazinamina (44 mg; 0,253 mmol) foi adicionada seguido por piridina (20,5 uL; 0,253 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT por 3 horas, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc (6 mL) e sal- moura (4 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0 a 30% de solvente B durante 30 minutos, então 30% a 60% de solvente B du- rante 5 minutos, então mantido a 65% de solvente B por 5 minutos, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte A (64 mg; 84%). B. 97
Uma solução de composto Parte A (44 mg; 0,097 mmol) em THF (desgaseificado) (0,50 mL) foi adicionada a um frasco de reação contendo (Ph3P)Pd(O) (22,4 mg; 0,019 mmol). (MeO)3P (11,6 μΙ_; 0,126 mmol) foi adi- cionado seguido por TEA (21,6 pL; 0,155 mmol). O recipiente de reação foi 5 tampado e a mistura de reação foi aquecida a 75°C por 6 horas, então foi esfriada para RT e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado atra- vés de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-A-5u 30 χ 100 ml; taxa de fluxo = 40 mL/min, 15 a 100% de solvente B durante 10 minutos, mantido até 13 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 H20:Me0H:TFA e sol- 10 vente B = 90:10:0,1 Me0H:H20:TFA) para dar composto Parte B (17 mg; 38%). C.
TMSCHN2 (2,0 M em hexano) (73 pL; 0,145 mmol) foi adiciona- do a uma mistura de composto Parte B (17 mg; 0,036 mmol) em Et2O (75 15 pL) e THF (250 pL). Após agitar em RT por 1 hora a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC prepa- rativa (coluna YMC de fase reversa ODS-A-5u 20 χ 100 ml; taxa de fluxo = 20 mL/min, 20 a 100% de solvente B durante 10 minutos, mantido até 15 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 H20:Me0H:TFA e solvente B = 20 90:10:0,1 Me0H:H20:TFA) para dar composto título (9 mg; 51%) como um sólido incolor. [M + H]+ = 482,2; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,19 (m, 2H), 98
1,51 (m, 2Η), 1,64 (m, 3Η), 1,83 (m, 3Η), 2,22 (m, 1Η), 3,09 (s, 3Η), 3,83 (d, 3H), 3,86 (d, 3H), 4,04 (t, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 8,71 (s, 1H), 9,59 (s, 1H). EXEMPLO 17
_/o'
5 A.
BocHN
Br
TEA (311 uL; 2,23 mmoles) foi adicionado a uma mistura de áci- do 4-bromo-piconílico (450 mg; 2,23 mmoles) em tolueno (6,7 mL). Difenil- fosforil azida (480 uL; 2,23 mmoles) foi adicionada e a reação foi agitada por 30 minutos em RT, após o que terc-butanol (427 uL; 4,46 mmoles) foi adi- 10 cionado. A mistura de reação foi aquecida a 90°C por 2 horas, então foi es- friada para RT. A solução foi diluída com EtOAc (15 mL), lavada com Na2CO3 aquoso a 10% (3x3 mL) e salmoura (10 mL), seca (MgSO4) e con- centrada in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente con- tínuo de a partir de 0 a 75% de solvente B durante 15 minutos, onde solven- 15 te A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte A (0,39 g; 65%). B.
HCI ■ NH2
Br
HCI (1 mL de uma solução a 4,0 M em 1,4-dioxana) foi adiciona- 99
do a um recipiente de reação contendo composto Parte A (106,g mg; 0,390 mmol). Após agitar em RT por 20 horas a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O produto bruto foi agitado com hexanos (3 mL). O sal de HCI de composto Parte B (81 mg; 100%) foi isolado através de filtragem.
mmol) foi adicionado a uma mistura de composto Parte D Exemplo 1 (60 mg; 0,202 mmol) em DCM (0,4 mL). A solução foi esfriada para 0°C. DMF (7 μ[_) foi adicionado. Evolução de gás aconteceu. Após 2 horas em RT a mistura 10 de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi extraído de CHCI3 (2 χ 1 mL). O cloreto ácido bruto foi então dissolvido em DCM (0,5 mL). O compos- to Parte B (53 mg; 0,253 mmol) foi adicionado seguido por piridina (49 uL; 0,606 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT por 2 horas, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido entre EtOAc (8 mL) e salmou- 15 ra (4 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O pro- duto bruto foi cromatografado (S1O2; gradiente contínuo de a partir de 0 a 100% de solvente B durante 10 minutos, onde solvente A = hexanos e sol- vente B = EtOAc) para dar composto Parte C (72 mg; 79%).
5 C.
O
Br
Cloreto de oxalila (152 pL de uma solução 2M em DCM; 0,304 D. 100
Uma solução de composto Parte C (66 mg; 0,146 mmol) em THF (desgaseificado) (0,38 mL) foi adicionada a um frasco de reação contendo (Ph3P)4Pd(O) (34 mg; 0,029 mmol). H(O)P(OEt)2 (21 pL; 0,161 mmol) foi adi- cionado seguido por TEA (24,4 pL; 0,175 mmol). O recipiente de reação foi 5 tampado e a mistura de reação foi aquecida a 75°C por 16 horas, então foi esfriada para RT e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado atra- vés de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-A-5u 30 χ 100 mm; taxa de fluxo = 40 mL/min, 30 a 100% de solvente B durante 12 minu- tos, mantido até 14 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 H20:Me0H:TFA e 10 solvente B = 90:10:0,1 Me0H:H20:TFA) para dar composto título (49 mg; 66%) como um sólido branco. [M + H]+ = 509,1; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,19 (m, 2H), 1,34 (m, 6H), 1,52 (m, 2H), 1,65 (m, 3H), 1,84 (m, 3H), 2,23 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 4,01 (t, 1H), 4,16 (m, 4H), 7,38 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 8,47 (m, 2H). 15 EXEMPLO 18 A.
Uma solução de di-terc-butil dicarbonato (1,03 g; 4,73 mmoles) em tolueno (15 mL) foi adicionada a um recipiente de reação contendo ace- tato de (etil 2-(2-aminotiazol-4-ila) (0,80 g; 4,30 mmoles). A mistura de rea- 20 ção foi aquecida a 85°C por 24 horas, então foi esfriada para RT e concen- trada in vácuo para dar composto Parte A (1,14 g; rendimento quant.). O composto bruto foi levado adiante sem purificação adicional. 101 Β.
BocHN
w λ—OH
Uma solução de LiAIH4 (4,30 mL de uma solução 1 M em THF;
4,40 mmoles) foi adicionada a uma solução a O0C de composto Parte A bruto (1,14 g; 3,98 mmoles) em THF (13 mL). A mistura de reação foi agitada a 5 O0C por 2 horas, então foi cuidadosamente extinta através da adição em go- tas de NH4CI aquoso sat. (0,6 mL). A solução foi dividida entre EtOAc (20 mL) e salmoura (10 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0 a 100% de solvente B durante 8 10 minutos, mantido a 100% de solvente B por 8 minutos, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte B (0,42 g; 43%).
mL) foi adicionada a uma solução a O0C de composto Parte B (0,42 g; 1,72 15 mmol) e TEA (264 pL; 1,89 mmol) em DCM (4,0 mL). Após 30 minutos a 0°C a mistura de reação foi diluída com acetona (5,7 mL). LiBr (896 mg; 10,32 mmoles) foi adicionado. A reação foi agitada em RT por 1 hora, então foi dividida entre Et2O (10 mL) e NH4CI aquoso sat. (10 mL). A fase orgânica foi lavada com NH4CI aquoso sat. (10 mL) e salmoura (10 mL), seca (MgSO4) e 20 concentrada in vácuo para dar Composto Parte C (0,50 g; 94%). C.
BocHN
Uma solução de CH3SO2CI (140 pL; 1,81 mmol) em DCM (1,7 D. 102
Parte 1: Composto Parte C (0,50 g; 1,63 mmol) foi dissolvido em (EtO)3P (1,0 mL). A mistura de reação foi aquecida a 130°C por 2 horas; neste ponto HPLC analítica mostrou picos múltiplos. A reação foi esfriada para RT e concentrada in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0 a 100% de solvente B durante 7 minutos, mudar para solvente C, manter a 100% de solvente C por 7 minutos, onde solvente A = hexanos, solvente B = EtOAc e solvente C = MeOH 3% em E- tOAc). O composto não era puro neste ponto (65% de pureza).
Parte 2: A uma solução a 0°C do intermediário impuro da Parte 1 em DCM (0,8 mL) foi adicionado TFA (0,4 mL). A reação foi deixada aquecer para RT e agitada em RT por 2 horas, então foi concentrada in vácuo. O re- síduo foi dividido entre EtOAc (10 mL) e NaHCO3 aquoso sat. (10 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada in vácuo para dar composto Parte D (73 mg; 17% - duas etapas. (65% de pureza). E.
Cloreto de oxalila (2,0 M em DCM) (78 pL; 0,155 mmol) foi adi- cionado a uma mistura de composto Parte D Exemplo 1 (33 mg; 0,111 mmol) em DCM (0,25 mL). A solução foi esfriada para 0°C. DMF (7 pL) foi adicionado. Evolução de gás aconteceu. Após 1,5 hora em RT a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi extraído de CHCI3 (2 χ 0,8 mL). O cloreto ácido bruto foi dissolvido em DCM (0,25 mL). Composto Parte D (38 mg; 0,144 mmol) foi adicionado seguido por piridina (27 uL; 0,333 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT por 2 horas, então foi concen- trada in vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc (8 mL) e HCI aquoso 0,5 N (4 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (4 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC prepa- 103
rativa (coluna YMC de fase reversa ODS-A-5u 30 χ 100 mm; taxa de fluxo = 40 mL/min, 20 a 100% de solvente B durante 10 minutos, mantido até 14 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 Me0H:H20:TFA) para dar composto título (29 mg; 648%) como 5 um sólido amorfo. [M + H]+ = 543,0; 1H RMN (400 MHz1 CD3OD): δ 1,19 (m, 2H), 1,27 (t, 6H), 1,50 (m, 2H), 1,63 (m, 3H), 1,81 (m, 3H), 2,20 (m, 3H), 2,87 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,95 (t, 1H), 4,06 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,92 (d, 2H). EXEMPLO 19
bromo-2-pirazinamina (1,00 g; 5,75 mmoles), (Ph3P)4Pd(O) (199 mg; 0,173 mmol) e LiCI (853 mg; 20,13 mmoles). DIPEA (2,50 mL; 14,38 mmoles) foi adicionado seguido por tributil (vinil)estanho (2,52 mL; 8,62 mmoles). A mis- 15 tura de reação foi aquecida a 120°C por 4 horas, então foi esfriada para RT. Uma solução de KF sat. Aquosa (20 mL) foi adicionada. Após agitar por 16 horas a mistura foi diluída com EtOAc (80 mL) e filtrada através de Celite. O filtrado foi lavado com H2O (80 mL), seco (MgSO4) e concentrado in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0 20 a 100% de solvente B durante 13 minutos, mantido a 100% por 4 minutos, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte A (0,41 g; 59%).
\
10 A.
DMF (20 mL) foi adicionado a um frasco de reação contendo 5- B. 104
Cloreto de oxalila (127 μΙ_ de uma solução 2 M em DCM; 0,253 mmol) foi adicionado a uma mistura de composto Parte D Exemplo 1 (50 mg; 0,169 mmol) em DCM (0,5 mL). A solução foi esfriada para 0°C. DMF (7 μΙ_) foi adicionado. Evolução de gás aconteceu. Após 1,5 hora em RT a mistura 5 de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi extraído de CHCI3 (2 χ 1 mL). O cloreto ácido bruto foi então dissolvido em DCM (0,6 mL). Composto Parte A (24,5 m; 0,202 mmol) foi adicionado seguido por piridina (41 uL; 0,507 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT por 1,5 hora, então foi concentrada in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente 10 contínuo de a partir de 0 a 100% de solvente B durante 12 minutos, mantido a 100% de solvente B por 3 minutos, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte A (70 mg; 100%). C.
H
Ácido acético (15 pL) foi adicionado a uma solução de composto 15 Parte B (70 mg; 0,175 mmol) em DCM (0,50 mL). A solução foi esfriada para -78°C (gelo seco/acetona). Ozônio foi borbulhado através da solução até que ela ficou azul claro (-4 minutos). O banho de gelo seco/acetona foi re- movido e a reação foi deixada aquecer para RT. Após 5 minutos de agitação em RT a solução foi diluída com DCM (3 mL). NaHCO3 aquoso sat. (3 mL) 20 foi adicionado (emulsão formada). A mistura foi concentrada in vácuo para remover DCM. A solução aquosa foi então extraída com EtOAc (4 mL). A 105
fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada in vácuo para dar composto Parte C (55 mg; 78%). D.
5 de composto Parte C (25 mg; 0,062 mmol) em THF (0,30 mL). TEA (8,68 uL; 0,062 mmol) foi então adicionado. Após 8 horas em RT a solução foi concen- trada in vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC fase reversa ODS-A-5u 30 χ 100 mm; taxa de fluxo = 40 mL/min, 15 a 100% solvente B durante 15 minutos, mantido até 20 minutos, 10 onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 de Me0H:H20:TFA) para dar composto título (15 mg; 45% de sólido amorfo) como uma mistura 1:1 de diastereômeros. [M + H]+ = 540,2; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 1,15 (m, 2H), 1,31 (m, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,62 (m, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,20 (m, 4H), 5,13 (dd, 15 1H), 7,63 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 8,34 (d, 1H), 9,11 (d, 1H), 9,43 (s, 1H). EXEMPLO 20
\
Dietil fosfito (8,0 pL; 0,062 mmol) foi adicionado a uma solução A. 106
Uma solução de composto Parte C Exemplo 19 (26 mg; 0,065 mmol) em DCM (150 uL) foi adicionada a uma solução de CH2(PO3Et2)2 (16,2 pL; 0,065 mmol) em NaOH aquoso 5 N (150 pL). Após uma hora em RT a mistura de reação foi dividida entre DCM (3 mL) e H2O (2 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada in vácuo para dar composto Parte A (35 mg; 100%). B.
Pd/C 10% (3 mg) foi adicionado a uma solução de composto Parte A (35 mg; 0,065 mmol) em MeOH (0,30 mL). Uma atmosfera de H2 foi 10 introduzida através de balão. Após 6 horas a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC fase reversa ODS-A-5u 30 χ 100 mm; taxa de fluxo = 40 mL/min, 20 a 100% solvente B durante 11 minutos, mantido até 15 minutos, onde solvente A = 90:10:01 de H20:Me0H:TFA e solvente B = 15 90:10:0,1 de Me0H:H20:TFA) para dar composto título (11 mg; 31%) como um sólido amorfo. [M + H]+ = 538,2; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,15 (m, 2H), 1,30 (m, 8H), 1,48 (m, 2H), 1,61 (m, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 2,22 (m, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 4,09 (m, 4H), 7,61 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,44 (s, 1H). 107
EXEMPLO 21
O
IsJ W
wXr-S P-O
H O
OH A.
O
H
Cloreto de oxalila (203 μΙ_ de uma solução 2M em DCM; 0,406
mmol) foi adicionado a uma mistura a O0C de composto Parte D Exemplo 1 5 (80 mg; 0,270 mmol) em DCM (0,70 mL). DMF (10 uL) foi adicionado. Evolu- ção de gás aconteceu. A mistura de reação foi agitada em RT por 1,5 hora, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi extraído de CHCI3 (2x2 mL). O cloreto ácido bruto foi dissolvido em DCM (0,90 mL). 2-Amino-5- formiltiazol (45,0 mg; 0,351 mmol) foi adicionado seguido por piridina (66,0 10 uL; 0,810 mmol). Após 16 horas em RT a reação foi concentrada in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0 a 100% de solvente B durante 6 minutos, mantido a 100% de solvente B por 8 minutos, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar com- posto Parte A (27 mg; 25%).
15 B.
H(O)P(OEt)2 (8,9 pLO; 0,069 mmol) foi adicionado a uma solu- 108
ção de composto Parte A (27 mg; 0,066 mmol) em THF (0,30 mL). TEA (9,6 μΙ_; 0,069 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em RT por 20 horas, após o que mais H(O)P(OEt)2 (8,89 uL; 0,069 mmol) e TEA (9,62 uL; 0,069 mmol) foram adicionados junto com THF (0,10 mL). Após 20 horas 5 a reação foi aquecia a 45°C por 16 horas, então foi esfriada para RT. Após duas semanas em RT o resíduo que tinha se formado foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC fase reversa ODS-A-5u 30 χ 100 mm; taxa de fluxo = 40 mL/min, 15 a 100% solvente B durante 20 minutos, onde solvente A = 90:10:01 de H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 de Me- 10 0H:H20:TFA) para dar o composto título (27 mg; 75%; sólido amorfo) como uma mistura 1:1 de diastereômeros. [M + H]+ = 540,2; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,16 (m, 2H), 1,32 (m, 6H), 1,49 (m, 2H), 1,62 (m, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 4,01 (t, 1H), 4,21 (m, 4H), 5,18 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,91 (d, 2H). 15 EXEMPLO 22
38,4 mmoles) em MeOH (50 mL) foi adicionado KSCN (15,0 g; 160 mmoles). A mistura de reação foi agitada em RT por 18 horas, então concentrada in 20 vácuo, e H2O (40 mL) foi adicionada ao resíduo. A mistura foi ajustada para pH 12 com NaOH aquoso 1N. Um precipitado foi formado, o qual foi coletado através de filtragem com sucção, e lavado com H2O (3 x) e Et2O (3 χ). O só- lido foi seco in vácuo por 18 horas para dar composto Parte A como um sóli- do marrom (2,8 g, 47%).
VOx
o A.
A uma solução de bromidrato de 2-amino-5-bromotiazol (10,0 g, 109 Β.
SCN
O
A uma solução de tiocianato Parte A (800 mg; 5,09 mmoles) e
Exemplo 1D (1,51 g, 5,09 mmoles) em THF (20 mL) foram adicionados DEPBT (3,05 g; 10,18 mmoles) e iPr2Net (1,8 mL; 10,18 mmoles). A mistura 5 de reação foi agitada em RT por 18 horas, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi absorvido em EtOAc e salmoura e extraído com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com HCI aquoso 1N, H2O, NaHCO3 aquoso 5%, H2O e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo EtOAc 10 10%/Hex para EtOAc 100%/Hexano) para dar composto Parte B (927 mg, 42%) como um sólido laranja.
EtOH absoluto (2 mL) foi adicionado NaBH4 (7 mg; 0,22 mmol). A mistura foi 15 agitada a O0C por 1 hora, após o que NaBH4 em excesso foi cuidadosamen- te extinto com acetona (0,5 mL). A mistura foi aquecida para RT e foi adicio- nada a um frasco carregado com ICH2PO3Et2 (41 mg, 0,15 mmol). A reação foi agitada em RT por 18 horas, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna 5u C18 20 21,2 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 20 mL/min, gradiente contínuo de a partir de 70% de A a 100% de B durante 8 minutos + tempo de C.
A uma solução a O0C de tiocianato B (50 mg; 0,11 mmol) em 110
manutenção de 7 minutos em 100% de B, onde solvente A = 90:10:01 de H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 de Me0H:H20:TFA) para prover o composto título (25,1 mg, 39% de rendimento) como um Iiofilato esbranqui- çado. [M + H]+ = 561,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): δ 7,83 (d, J= 8,4, 2H), 5 7,58 (d, J=8,3, 2H), 7,51 (s, 1H), 3,92 (m, 5H), 3,15 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,09-1,36 (m, 11H), 1,12 (m, 6H). EXEMPLO 23
em MeOH (1 mL) e THF (1 mL) foi adicionado p-toluenossulfonil imidazol (24 10 mg, 0,11 mmol), H2O2 aquoso 30% (0,02 mL, 0,14 mmol) e NaOH aquoso 1N (1,0 mL). A reação foi agitada em RT por 3 horas, então foi e concentra- da in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna 5u C18 21,2 χ 100 mm; detecção a 200 nm; taxa de fluxo = 20 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 70% de A a 100% de B du- 15 rante 8 minutos + tempo de manutenção de 7 minutos a 100% de B, onde A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me0H:H20:TFA) para prover composto título (12 mg, 57% de rendimento) como um Iiofilato branco. [M + H]+ = 593,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): δ 8,00 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,4, 2H), 7,59 (d, J=8,4, 2H), 4,08-3,94 (m, 5H), 3,13 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 20 2,02-1,10 (m, 11H), 1,10-1,06 (m, 6H). EXEMPLO 24
A uma solução de composto do Exemplo 22 (20 mg, 0,04 mmol) 111 Α.
CN
A uma solução de ácido 3,5-dimetilbenzóico (800 mg; 5,3 mmo-
les) em CH2CI2 (20 mL) foram adicionados cloreto de oxalila (0,51 mL; 5,8 mmoles) e DMF (0,1 mL). A mistura de reação foi agitada em RT por 2 ho- 5 ras, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi absorvido em THF (20 mL) e amina Parte A Exemplo 22 (922 mg; 5,8 mmoles) e piridina (0,86 mL; 10,6 mmoles) foram adicionadas. A mistura foi agitada em RT por 18 horas, então foi diluída com EtOAc (60 mL), lavada com H2O e salmoura, e extraída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e con- 10 centrados in vácuo. O resíduo foi cromatografado (EtOAc 10%/Hex para E- tOAc 100%/Hexano) para dar composto Parte A (770 mg; 51% de rendimen- to) como um sólido marrom.
A uma solução a O0C de composto Parte A (50 mg; 0,17 mmol) 15 em EtOH absoluto (2 mL) foi adicionado NaBH4 (13 mg; 0,35 mmol) e a mis- tura foi agitada por 1 hora a 0°C. O NaBH4 em excesso foi extinto com ace- tona (0,5 mL) e a mistura foi aquecida para RT. A mistura foi adicionada a B. 112
um frasco carregado com ICH2PO3Et (62 mg; 0,22 mmol). A reação foi agi- tada em RT por 18 horas, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi puri- ficado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna 5μιτι C18 21,2 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 20 mL/min, gradiente 5 contínuo de a partir de 70% de A a 100% de B durante 8 minutos + tempo de manutenção de 7 minutos em 100% de B, onde solvente A = 90:10:01 de H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 de Me0H:H20:TFA) para prover o composto título (22,4 mg; 32% de rendimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 415,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): δ 7,71 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,27 10 (s, 1H), 4,02 (m, 4H), 3,27 (s, 2H), 2,34 (s, 6H), 1,21 (m, 6H). EXEMPLO 25
(399 mg; 1,23 mmol) e (iPrO)3P (2 mL) foi aquecida a 100°C da noite para o 15 dia. A mistura de reação foi esfriada para RT, então foi cromatografada (120 g de SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0-50% de EtOAc em DCM1 se- guido por um gradiente contínuo de a partir de 0-100% de MeOH em DCM) para dar 399 mg (86% de rendimento) de composto Parte A como um sólido amarelo claro (88% de pureza através de HPLC). [M + H]+ = 374,3; 1H-RMN
20 (400 MHz, CDCI3): δ 9,18 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,67 (m, 2H), 3,33 (d, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,25 -1,30 (m, 12H). A.
Uma mistura de terc-butil 5-(bromometil)pirazin-2-ilcarbamato B. 113
Uma solução a O0C de Composto Parte A (200 mg; 0,535 mmol) em DCM (1 mL) foi tratada com 1 mL de HCI aquoso 4N em dioxana sob Ar. A mistura de reação foi deixada aquecer para RT da noite para o dia, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (5 mL) e extraído 5 com Et2O para remover uma impureza. A solução aquosa foi basificada com NaOH aquoso 1N e extraída com DCM (3x2 mL). Os extratos orgânicos combinados foram enxaguados com salmoura, secos (MgSO4) e concentra- dos in vácuo para prover 103 mg (71% de rendimento) de diisopropil (5- aminopirazin-2-il)metilfosfonato como um sólido amarelo, ceroso. [M + H]+ = 10 274,3. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purifica- ção adicional.
Ácido do Exemplo 1D foi convertido no cloreto ácido correspon- dente usando cloreto de oxalila (conforme descrito no Exemplo 2 Parte A). O cloreto ácido foi transferido com duas porções de 0,3 mL de DCM para uma 15 mistura a O0C da amina acima (45 mg, 0,165 mmol) e piridina (53,4 μί, 0,66 mmol) em DCM (0,7 mL) sob Ar. A reação foi deixada aquecer para RT da noite para o dia e extraída com DCM (5 mL). O extrato orgânico foi lavado com 2 mL cada de HCI aquoso a 0,1 N, água e salmoura, foi seco (MgSO4) e concentrado in vácuo para dar 142 mg de produto bruto. O material bruto foi 20 cromatografado (40 g de SiO2; gradiente contínuo de a partir de 10-100% de EtOAc em DCM) para dar o composto título (25,6 mg; 28% de rendimento) como um óleo incolor. [M + H]+ = 552,4; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 9,40 (s, 1H), 8,24 (s, 2H), 7,93 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 4,68 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,34 (d, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,22 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,10 - 2,83 (m, 9H), 25 1,25-1,29 (m, 12H). 114
EXEMPLO 26 Α.
A uma mistura rapidamente agitada de metil 3,5-diidroxibenzoato (38 g, 0,226 mol) e K2CO3 (47,7 g, 0,345 mmol) em DMF (150 mL) aquecida 5 a 120°C sob Ar foi adicionada uma solução de 1-fluor-4- (metilsulfonil)benzeno (20 g, 0,115 mol) em DMF (50 mL) durante 3 horas. Após aquecer a 120°C da noite para o dia, a mistura de reação foi esfriada para RT, diluída com DMF (300 mL) e então tratada com Celite® como um auxiliar de filtro. A mistura de reação heterogênea foi filtrada e a torta do filtro 10 foi enxaguada completamente com mais DMF. Os filtrados combinados fo- ram concentrados in vácuo, e o resíduo foi dividido entre HCI aquoso 1N (200 mL) e EtOAc (250 mL). Mais 100 mL de água foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (200 mL) e os extratos orgânicos combinados foram enxaguados com água e salmoura (250 mL cada) e se- 15 cos (MgSO4). Voláteis foram removidos in vácuo. O resíduo foi cromatogra- fado em 3 porções. Cada porção foi absorvida em SiO2 (~20 g) e cromato- grafada (330 g de SiO2; eluição com um gradiente contínuo de 0-20% de EtOAc em CH2CI2 seguido por EtOAc 20% isocrático:CHCI2) para dar com- posto Parte A (14,77 g; rendimento combinado de 40%) como um sólido 20 branco. [M + H]+ = 323,0; 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 7,89 (d, 2H), 7,33 (s, 115
1Η), 7,22 (s, 1 Η), 7,11 (dd, 2Η), 6,89 (d, 1Η), 3,89 (s, 3H), 3,07 (s, 3H). Β.
O
A uma mistura a 5°C de composto Parte A (5 g; 15,5 mmoles), (R)-(-)-1-metoxi-2-propanol (2 mL, 20,4 mmoles) e Ph3P apoiado em políme- 5 ro (13,4 g de 3 mmoles/g, 40,2 mmoles) em THF (175 mL) foi adicionada em gotas uma solução de DIAD (4,5 mL, 23,2 mmoles) em THF (25 mL) durante 25 minutos sob Ar (temperatura interna mantida em < 5°C). A mistura de re- ação foi deixada aquecer para RT da noite para o dia e foi então filtrada. Os sólidos foram lavados completamente com THF e CH2CI2. Os filtrados com- 10 binados foram concentrados in vácuo, redissolvidos em CH2CI2 e divididos em 2 porções iguais. A primeira porção foi cromatografada (330 g de SiO2; eluição com um gradiente contínuo de 0-10% de EtOAc em CH2CI2 durante 40 minutos) para dar 2,53 g de composto Parte B puro como um óleo incolor. Frações de produto impuro desta coluna foram combinadas com o resto do 15 produto bruto e esta mistura foi cromatografada como acima em 330 g de SiO2, mas com um gradiente contínuo de a partir de 0-8% de EtOAc em CH2CI2 para dar composto Parte B (3,02 g) como um óleo incolor. O rendi- mento combinado de composto Parte B foi 5,55 g (90%). [M + H]+ = 395,0; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,90 (d, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,11 20 (dd, 2H), 6,86 (d, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,49-3,62 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 1,32 (d, 3H). C. 116
10
15
A uma solução a O0C de composto Parte B (4,24 g, 10,75 mmo- les) em THF (50 mL) e água (15 mL) foi adicionado LiOI-MH2O (1,287 g, 53,7 mmoles). A mistura de reação foi deixada aquecer para RT da noite para o dia (reação completa através de LC/MS). A mistura de reação foi concentra- da in vácuo e 50 mL de H2O foram adicionados; a solução foi acidificada com HCI aquoso 5N. A mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 100 mL). Os ex- tratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para prover composto Parte C (3,95 g; 96,5% de rendimento) como um vidro incolor. [M + H]+ = 381,1; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,91 (d, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,13 (dd, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,52-3,64 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 1,33 (d, 3H). D.
A uma solução de O0C de composto do Exemplo 25A (199 mg, 0,533 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (1 mL) sob Ar. A mistura de reação foi deixada aquecer para RT. Após 5,5 horas, a mistura de reação foi concentrada in vácuo e dividida entre HCI aquoso 0,5 N e Et2O (4 mL cada). A camada aquosa foi basificada com K2CO3 sólido, então extraída com DCM (3 x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos 117
(MgSO4) e concentrados in vácuo para prover 108 mg (74%) de diisopropil (5-aminopirazin-2-il)metilfosfonato isolado como um sólido amarelo. [M + H]+ = 274,3.
ácido correspondente usando cloreto de oxalila (conforme descrito no E- xemplo 2 Parte A). O cloreto ácido bruto foi transferido com duas porções (0,2 mL cada) de DCM para uma mistura de diisopropil (5-aminopirazin-2- il)metilfosfonato (25,3 mg; 0,0926 mmol) e piridina (27,2 μΙ_, 0,370 mmol) em DCM (0,4 mL) esfriada para 0°C sob Ar. A reação foi deixada aquecer para RT da noite para o dia. A mistura de reação foi então extraída com DCM (4 mL), lavada com 2 mL de cada um de HCI aquoso 0,5 N, água, NaHCO3 a- quoso sat. e salmoura, seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto (47 mg) foi cromatografado (12 g de SiO2; eluição com um gradiente contínuo de a partir de 15 a 100% de EtOAc em DCM) para prover 17,6 mg (30%) do composto título como um óleo incolor. [M + H]+ = 636,3; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 9,57 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,18 (s,1H), 7,17 (d, 2H), 6,87 (s, 1H), 4,60-4,75 (m, 3H), 3,52 - 3,63 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,39 (d, 2H), 3,08 (s, 3H), 1,25-1,36 (m, 15H). EXEMPLO 27 (Isômero A) e EXEMPLO 28 (Isômero B)
O ácido Parte C (32 mg, 0,0841 mmol) foi convertido no cloreto A.
H
Uma mistura de terc-butil 5-(bromometil)pirazin-2-ilcarbamato (300 mg, 1,04 mmol) e dietil metilfosfonito (0,2 mL) em THF (0,2 mL) foi a- quecida da noite para o dia a 100°C, então esfriada para RT e dissolvida em 118
EtOAc (15 mL). A solução foi lavada com água (3x5 mL) e salmoura (5 ml_), foi seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto (279 mg) foi cro- matografado (SiO2; 80 g; eluição com um gradiente contínuo de a partir de Ο- Ι 00% de EtOAc em DCM) para dar composto Parte A (114 mg) como um 5 sólido branco ceroso, que ainda continha algum subproduto de reagente de dietil metilfosfonito. [M + H]+ = 316,3.
em DCM (1 mL) foi tratada com HCI 4 em dioxana (1 mL). A reação foi dei- 10 xada aquecer para RT da noite para o dia, então foi diluída com Et2O para precipitar completamente o sal de HCI de produto desejado e decantada. Este processo foi repetido várias vezes para dar composto Parte B (82 mg; 90%) como um sólido branco. LC/MS mostrou a [M + H]+ = 216,3 correta para a amina livre.
do no cloreto ácido correspondente usando cloreto de oxalila (conforme des- crito no Exemplo 2 Parte A). O cloreto ácido bruto foi dissolvido em um vo- lume mínimo de DCM e adicionado a uma mistura a 0°C de composto Parte 20 B (52 mg, 0,242 mmol) e piridina (78,2 μί, 0,968 mmol) em DCM (1 mL) sob Ar. A reação foi deixada aquecer para RT da noite para o dia, então foi diluí- da com DCM (7 mL) e lavada com duas porções de 2 mL de HCI aquoso 0,5 N, água, NaHCO3 aquoso sat. e salmoura, seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O material bruto (150 mg) foi cromatografado (40 g de SiO2; eluição B.
Uma solução a O0C de composto Parte A (114 mg, 0,361 mmol)
15 C.
Composto Parte D Exemplo 1 (91,9 mg, 0,310 mml) foi converti- 119
10
15
20
25
com um gradiente contínuo de a partir de 0 a 100% de EtOAc em DCM, se- guido por um gradiente contínuo de a partir de 0-10% de MeOH em DCM) para dar o produto diastereômeros (43 mg) como uma mistura. HPLC de fase reversa preparativa em uma coluna YMC fase reversa ODS-A 5 μ 30 χ 100 mm (eluição com um gradiente contínuo de 40-100% de 90:10:0,1 a 10:90:0,1 de água:MeOH:TFA) deu 17,9 mg de isômero A de eluição mais rápida e 18,3 mg do isômero B de eluição mais lenta. Cada uma das amos- tras acima foi dissolvida em 6 mL de DCM e enxaguada com 2 mL de NaH- CO3 aquoso sat. para remover TFA. As soluções de DCM foram enxaguadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas in vácuo para dar o Isômeros AeB desejados.
O isômero A (Exemplo 27) foi obtido como 16,8 mg de vidro in- color. [M + H]+ = 494,4; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,31 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 3,96 - 4,12 (m, 3H), 3,44 (d, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,18-2,26 (m, 1H), 1,13-1,89 (m, 9H), 1,56 (d, 3H), 1,27 (m, 3H).
O isômero B (Exemplo 28) foi obtido como 15,6 mg de um vidro incolor: [M + H]+ = 494,4; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,31 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 3,97-4,12 (m, 3H), 3,44 (d, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,16-2,26 (m, 1H), 1,13-1,88 (m, 9H), 1,54 (d, 3H), 1,28 (m, 3H). EXEMPLO 29
EDC (19,7 mg, 0,100 mmol) foi adicionado a uma mistura a 0°C do ácido do Exemplo 26C (34,6 mg, 0,091 mmol), HOAT (14,8 mg, 0,109 mmol), dietil (6-aminopiridin-3-il)metilfosfonato (24,4 mg, 0,100 mmol) e Et3N (12,6 μί, 0,091 mmol) em 0,7 mL de DCM sob Ar. A mistura de reação foi deixada aquecer para RT da noite para o dia. Mais 12 mg de amina foram adicionados e agitação foi continuada por 4 dias. A reação foi extraída com 3 120
mL de DCM e lavada com 2 mL de cada um de HCI aquoso 0,5 N, água, NaHCO3 aquoso sat. e salmoura, seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto (34 mg) foi purificado através de HPLC de fase reversa prepa- rativa em uma coluna de 30 χ 100 mm Phenomenex Axia Luna 5 μ C18 (gradiente contínuo de a partir de 30-100% de 90:10:0,1 a 10:90:0,1 de á- gua:CH3CN:TFA) para prover 29 mg de produto desejado. Este material foi dissolvido em 3 mL de DCM e lavado com duas porções de 1 mM de NaH- CO3 aquoso sat., salmoura e seco (MgSO4). Concentração in vácuo proveu 20,8 mg (38% de rendimento) do composto título como um óleo incolor. [M + H]+ = 607,3; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,54 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,12 - 7,17 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,06 (m, 4H), 3,50 - 3,62 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,11 (d, 2H), 3,08 (s, 3H), 1,23 - 1,35 (m, 9H). EXEMPLO 30
(R)-propano-l ,2-diol (1 mL, 13,7 mmoles) e TBSCI (4,1 mL, 16,44 mmoles) em DMF (13 mL) em RT. A reação foi agitada em RT da noite para o dia, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi extraído com DCM (25 mL) e lavado com água (20 mL). A camada aquosa foi reextraída com DCM (25 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O produto oleoso bruto (6 g)
HO A.
R
Imidazol (1,86 g, 27,4 mmoles) foi adicionado a uma mistura de 121
foi cromatografado (120 g de SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0-20%, EtOAc em hexano) para dar composto Parte A (3,69 g, 86% de rendimento) como um óleo incolor. [M + H]+ não observado em LC/MS. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,67 (m, 4H), 7,41 (m, 6H), 3,91 (m, 1H), 3,61 (dd, 1H), 3,45 5 (dd, 1H), 2,58 (d, 1H), 1,10 (d, 3H), 1,07 (s, 9H). B.
p\ yNBu
Ph-Si -
ι r
Uma solução de DIAD (0,216 ml_, 1,12 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionada em gotas durante 3 minutos a uma mistura a 0°C do composto Parte A (304 mg, 0,967 mmol), metil 3-hidroxi-5-(4- 10 metilsulfonil)fenoxi)benzoato (240 mg, 0,744 mmol) e Ph3P apoiado em po- límero (1,6 mmol/g de carga, 1,2 g, 1,92 mmol) em 10 mL de THF sob Ar. A reação foi deixada aquecer para RT. Após 3 horas em RT, a reação foi filtra- da e a resina completamente enxaguada com THF e DCM. Os filtrados com- binados foram concentrados in vácuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2; 15 40 g; gradiente contínuo de a partir de 0-40% de EtOAc em hexano) para dar
produto parcialmente purificado (continha alguma DIAD redutase através de
■j
H-RMN) que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
LiOH-H2O (93 mg, 2,22 mmoles) foi adicionado a uma mistura a 0°C do metil éster do acima (nominalmente 0,744 mmol) em 4 mL de THF e 20 1 mL de água. A reação foi deixada aquecer para RT da noite para o dia. HPCL analítica indicou que -16% do material de partida permaneceram, en- tão mais LiOH-H2O (31 mg) foi adicionado. Após mais 4,5 horas, a mistura de reação foi concentrada in vácuo, então ela foi dividida entre água e EtO- Ac (15 mL cada). A camada aquosa foi extraída com 15 mL de EtOAc. Os 25 extratos orgânicos combinados foram lavados com KHSO4 aquoso 10% (10 mL), 10 mL de cada um de água e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados 122
in vácuo para dar composto Parte B (402 mg, 90% de rendimento), que ain- da continha um pouco de DIAD reduzido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) indica- ções parciais: δ 7,90 (d, 2H), 7,63 (d, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,30 - 7,43 (m, 7H), 7,10 (d, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,77 (dd, 2H), 3,06 (s, 3H), 1,01 (s, 5 9H). C.
Ph ^t-Bu Ph-Si -
ô ^
yeOjxl*
O
EDC (26,1 mg, 0,136 mmol) foi adicionado a uma mistura a 0°C de composto Parte B (75 mg, 0,124 mmol), HOAT (20,2 mg, 0,149 mmol), dietil (6-aminopiridin-3-il)-metilfosfonato (39,3 mg, 0,161 mmol) e Et3N (19 10 pL, 0,136 mmol) em 1,5 mL de DCM sob Ar. Após 5 dias, análise LC/MS mostrou uma razão de ca. De 62:9 de produto desejado para o éster de HO- AT do ácido Parte B. Após mais 24 horas, a mistura de reação foi diluída com 7 mL de DCM e foi lavada com 2 mL cada de HCI aquoso 0,5 N, NaH- CO3 aquoso sat. e salmoura, seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O pro- 15 duto bruto (85 mg) foi cromatografado (12 g de Si02:eluição com um gradi- ente contínuo de a partir de 0-5% de MeOH para DCM) para prover compos- to Parte C (46 mg; 45%) como um óleo incolor. [M + H]+ = 831,4; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,57 (s,1H), 8,31 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,63 (m, 4H), 7,32 - 7,43 (m, 6H), 7,28 (s, 1H), 7,07 - 7,14 (m, 20 3H), 6,79 (s, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,78 (dd, 2H), 3,12 (d, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,33 (d, 3H), 1,25-1,30 (m, 6H), 1,02 (s, 9H). D. 123
10
15
A uma solução a 0°C de composto Parte C (46 mg, 0,0553 mmoL) em 1,5 ml_ de THF sob Ar foi adicionado Bu4NF (0,11 ml_ de uma solução a 1M em THF, 0,11 mmol). A reação foi deixada aquecer para RT. Após 4 horas, a mistura de reação foi concentrada in vácuo e dividida entre 6 mL de EtOAc e 2 ml_ de água. O extrato orgânico foi lavado com 2 mL de cada um de água e salmoura, seco (MgSO4) e concentrado in vácuo. O resí- duo (44 mg) foi purificado através de HPLC de fase reversa preparativa em uma coluna de 30 χ 100 mm Phenomenex Axia Luna 5 μ C18 (gradiente li- near de a partir de 30-100% de 90:10:0,1 a 10:90:0,1 de água:CH3CN:TFA). O material purificado foi dissolvido em DCM (6 mL) e lavado com 2 mL de cada um de NaHCO3 aquoso sat. e salmoura, seco (MgSO4) e concentrado in vácuo para dar o composto título (25 mg; 76%) como um óleo incolor. [M + H]+ = 593,2; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,85 (s,1H), 8,31 (d, 1H), 8,17 (s. 1H), 7,92 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,07 (m, 4H), 3,77 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 1,27 (m, 6H). EXEMPLO 31 A. 124
A uma pasta fluida em RT de 3-amino-1,2,4-triazol (1,0 g, 11,9
mmoles) em hexanos (20 mL) foram adicionados TMEDA (0,07 g, 0,6 mmol) e di-terc-butil dicarbonato (3,89 g, 17,8 mmoles). A mistura de reação foi agi- tada em RT por 24 horas, vertida em NaHCO3 aquoso sat. (150 mL) e o pro- duto foi extraído com EtOAc (2 χ 25 mL). Os extratos orgânicos foram com- binados, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi cromatogra- fado (SiO2: gradiente contínuo de a partir de 0% de EtOAc/Hexano a 100% de EtOAc/Hex) para dar o composto Parte A desejado (1,33 g, 61% de ren- dimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 185,0; 1H RMN (400 MHz, CD- Cl3): δ 7,48 (s, 1H), 1,66 (s, 9H)
les) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH 60% em óleo (0,119 g, 2,99 mmo- les), em 1 porção, e a pasta fluida resultante foi agitada a 0°C por 1 hora. ICH2PO3Et2 (0,830 g, 2,99 mmoles) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada da noite para o dia em RT. A mistura de reação foi vertida em sal- moura (35 mL) e extraída com EtOAc (4 χ 25 mL); os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna Axia de 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente con- tínuo de a partir de 100% de A a 100% de B durante 15 minutos + mantido a 2 minutos em 100% de B, onde A= 90:10 de H20/Me0H e B = 90:10 de Me0H:H20) para prover o composto Parte B (0,059 g, 6,5% de rendimento) como um sólido branco. [M + H]=335,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,59 (s, 1H), 8,24 (d, J=1,76 Hz, 1H), 4,75 (d, J=11,87 Hz, 2H), 4,10-4,00 (m, B. 125
4Η), 1,42 (s, 9Η) 1,21 (t, J= 7,03 Hz1 6Η). C.
O
N-N
em CH2CI2 (1 mL) foi adicionado TFA (2,04 mL, 3,13 mmoles). A mistura de reação foi agitada em RT por 2 horas, então foi concentrada in vácuo. O re- síduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna de 21,2 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 20 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 100% de A a 100% de B durante 15 minutos + manti- do a 2 minutos em 100% de B1 onde A = 90:10:0 de H20/Me0H :TFA e B = 90:10:0,1 de MeOH:H2O.TFA) para prover composto Parte C (0,050 g, 81% de rendimento) como um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,27 (s, 1H), 6,78 (s, 2H), 4,43 (d, J=13,62 Hz, 2H), 4,24-4,15 (m, 4H), 1,32- 1,38 (m, 6H).
0,060 mmol) em CH2CI2 (1 mL) foram adicionados cloreto de oxalila (10,6 pL, 0,121 mmol) e DMF (0,9 pL, 0,012 mmol) e a mistura de reação foi agi- tada em RT por 1 hora. Voláteis foram removidos in vácuo para prover com- posto Parte D bruto (0,060 g) como um óleo amarelo. D.
O
A uma solução RT do compost Parte C Exemplo 26 (0,023 g E. 126
A uma solução RT de composto Parte D bruto (0,060 g, 0,24 mmol) em CH2CI2 (1 mL) foram adicionados uma solução de composto Parte C (0,031 g, 0,090 mmol) e piridina (0,019 mL, 0,241 mmol) em CH2CI2 (1 mL). A mistura de reação foi agitada em RT da noite para o dia, então foi 5 dividida entre NaHC03 aquoso sat. (1 mL) e EtOAc (2 mL); a fase orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso sat. (1 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna AXIA de 21,2 χ 100 mm; detecção a 220 nm; ta- xa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 100% de A a 10 100% de B durante 15 minutos + mantido a 2 minutos em 100% de B, onde A = 90:10 de H2OiMeOH e B = 90:10 de Me0H:H20) para prover o compos- to título (0,007 g, 19,0% de rendimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 597,3; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 9,65 (s, 1H), 8,42 (d, > 1,76 Hz 1H), 7,92 (t, >1,76 Hz1 1H), 7,90 (t, >1,76 Hz1 7,45 (t, J=1,75 Hz, 1H), 7,32 (t, 15 >1,76 Hz 1H), 7,15 (t, >1,76 1H), 7,14 (t, >1,76 Hz), 6,88 (t, >2,19 Hz 1H), 4,80-4,75 (m, 1H), 4,70 (d, >13,18 Hz1 2H), 4,29-4,19 (m, 4H), 3,64- 3,54 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 1,35 (t, >7,03, 9H). EXEMPLO 32 127 Α.
H2N
N-N
O
//
Wc0
A uma solução a O0C de 1H-pirazol-3-amina (1,00 g, 12,03 mmo- les) em DMF (25 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (2,70 g, 24,07 mmoles) e a mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 hora. ICH2PO3Et2 5 (3,35 g, 12,03 mmoles) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 0°C por 1,5 hora, então foi deixada aquecer para RT E agitada em RT da noite para o dia. Voláteis foram removidos in vacu, e o resíduo foi dividido entre salmoura (30 mL) e EtOAc (30 mL). O produto foi extraído com EtOAc (5 χ 30 mL); os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e con- 10 centrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna AXIA de 5 pm 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 100% de A a 20% de B durante 25 minutos + mantido a 2 minutos em 20% de B, onde A = 90:10 de H2OiMeCN e B = 90:10 de MeCN:H20) para prover o composto 15 Parte A (0,470 g, 16,8% de rendimento) como um óleo pálido. [M + H]+ = 233,9; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,29 (s, 1H), 5,66 (d,J=2,20 Hz, 1H), 4,36 (d, J=11,55 Hz, 2H), 4,10 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 1,29 (t, J= 7,15 Hz, 6H). B. 128
w n^n Ο
Wi-O^ ο—^
A uma solução RT do composto Parte C Exemplo 26 (0,16 g, 0,421 mmol) em DMF (8 mL) foram adicionados EDAC (0,161 g, 0,841 mmol), HOAT (0,114 g, 0,841 mmol) e iPr2NEt (0,185 mL, 1,05 mmol) e a mistura de reação foi agitada em RT por 30 minutos. Uma solução de com- 5 posto Parte A (0,123 g, 0,526 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada e a mis- tura de reação foi agitada em RT da noite para o dia, então vertida em H2O (40 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2x15 nL); os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna AXIA de 10 5 μιτΊ C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gra- diente contínuo de a partir de 100% de A a 1000% de B durante 25 minutos + mantido a 10 minutos em 100% de B, onde A = 90:10 de H2OiMeCN e B = 90:10 de MeCN:H20) para prover o composto título (0,149 g, 59,4% de ren- dimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 596,3; 1H RMN (400 MHz, CD- 15 Cl3): δ 8,98 (s, 1H), 7,92 (t, >1,65 Hz, J= 3,3 Hz 1H), 7,90 (t, >2,70 Hz1 j=2,2 Hz1 1H) 7,47 (d, > 2,2 Hz, 1H), 7,35 (t, >1,65 Hz1 1H), 7,20 (t, J=2,2 Hz,1H), 7,14 (t, J=2,75 Hz, J=2,2 Hz1 1H),7,12 (t, >2,75 Hz, J= 2,20 Hz, 6,90 (d, J= 2,20 Hz1 1H), 6,82 (t, J=2,20 Hz, 1H), 4,67-4,59 (m, 1H), 4,51 (d, >12,09 Hz, 2H), 4,13-4,03 (m, 4H), 3,58 (dd, J= 10,44 Hz1 J= 6,05 Hz, 1H), 20 3,51 (dd, J= 10,44 Hz, J=3,85 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 1,33 (d, J=6,05 Hz, 3H), 1,27 (t, >7,14 Hz1 6H). EXEMPLO 33 129
ο ^0K
Xfts^
Cnr*
υ
O^Y0-TTVaOH
Cnr0
V
10
O
V
15
A uma solução de metil 3,5-diidroxibenzoato (10,0 g, 59,5 mmo- les) em DMF (60,0 mL) sob Arfoi adicionado K2CO3 (12,4 g, 89,7 mmoles) em RT. Brometo de benzila (10,0 mL, 84,2 mmoles; filtrado em AI2O3 básico antes do uso) foi adicionado lentamente durante 10 minutos. A mistura de reação foi agitada por 12 horas em RT e então cuidadosamente extinta com NH4CI aquoso sat. (50 mL), seguido por H2O (350 mL). A suspensão aquosa foi extraída com CH2CI2 (1x30 mL, 2x50 mL). Os extratos orgânicos combi- nados foram lavados com H2O (100 mL) e salmoura, secos [MgSO4] e con- centrados in vácuo para dar o produto bruto (27,0 g) como um óleo colorido dourado. O material bruto foi cromatografado (produto eluído durante a por- ção de EtOAc 30%/hexano de um gradiente em etapas (EtOAc 10- 50%/hexano) para dar composto Parte A(i) (4,6 g, 30%) como um pó colori- do creme. 130 ii.
O
A uma solução a 0°C de omposto Parte A(i) (1,0 g, 3,9 mmoles) em THF (16,8 mL) foram sucessivamente adicionados (R)-(-)-1-metoxi-2- propanol (0,5 g, 5,8 mmoles) e Ph3P (1,5 g, 5,8 mmoles), seguido pela adi- 5 ção lenta de DIAD (1,1 mL, 5,8 mmoles). A mistura de reação foi aquecida para RT e agitada em RT por 2 dias. A mistura de reação foi diluída com H2O e extraída com Et2O. A camada orgânica foi seca [MgSO4] e concentra- da in vácuo para dar um óleo amarelo, pálido, espesso. Este material bruto foi cromatografado (produto eluído durante a porção de EtOAc 10%/hexano 10 de um gradiente em etapas de EtOAc 10-30%/hexano) para dar composto Parte A(ii) (1,1 g, 85% de rendimento) como um óleo incolor. iii.
OH
Um frasco contendo composto Parte A(iii) (1,2 g, 3,6 mmoles) em MeOH (45,5 mL) foi evacuado e recebeu fluxo de Ar. Em uma porção, 15 Pd/C 10% (0,38 g, 0,36 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de H2 por 12 horas em RT1 então foi filtrada em Celite®, que foi lavada com EtOAc. Os filtrados combinados foram concentrados in vácuo para dar composto Parte A(iii) (0,81 g, 93% de rendimento) como um óleo amarelo. 20 iv. 131
O
A uma solução a Oo de composto Parte A(iii) (0,14 g, 0,59 mmol)
em THF (2,9 mL) foram adicionados Ph3P (0,4 g, 1,3 mmol) e (R)-1- fenilpropan-2-ol (0,2 g, 1,3 mmol) sob Ar. A mistura de reação foi agitada por 5 minutos a 0°C, então DIAD (0,3 mL, 1,3 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi agitada em RT por 12 horas, então foi diluída com H2O e extraída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lava- dos com NaOH aquoso 1N e salmoura, secos [MgSO4] e concentrados in vácuo para dar um óleo amarelo pálido (1,0 g). Este material bruto foi croma- tografado (produto eluído durante a porção de EtOAc 10%/hexano de um gradiente em etapas de EtOAc 5-20%/hexano) para dar composto Parte A(iv) (0,17 g, 81% de rendimento) como um óleo quase incolor.
THF (1,8 mL) e H2O (0,6 mL) foi adicionado LiOH-H2O (0,02 g, 0,52 mmol) em RT. A mistura de reação agitada a 45°C por 1 hora; uma porção adicio- nal de LiOH-H2O foi adicionada, e agitação foi continuada a 45°C. O material de partida foi consumido após 6 horas, e a reação foi esfriada para RT. Volá- teis foram removidos in vácuo e a camada aquosa restante foi acidificada para pH 2 com HCI aquoso 0,5 N, então foi extraída com EtOAc (3 x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos [MgSO4] e concentrados in vácuo para dar composto Parte A(v) (0,16 g, 86%) como v.
O
A uma solução de composto Parte A(iv) (0,17 g, 0,5 mmol) em 132
um óleo amarelo pálido. B.
A uma solução em RT de composto Parte A(v) (0,030 g, 0,087 mmol) em DMF (1,5 mL) foram adicionados EDAC (0,033 g, 0,174 mmol), 5 HOAt (0,024 g, 0,174 mmol) e DIEA (0,038 mL, 0,218 mL). A mistura de rea- ção foi agitada em RT por 30 minutos, após o que uma solução de composto Parte A Exemplo 32 (0,025 g, 0,109 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em RT da noite para o dia, então foi vertida em água (7 mL); a mistura foi extraída com EtOAc (2x10 mL). Os extratos 10 orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Lu- na AXIA 100A 5 pm C18; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 100% de A a 100% de B durante 25 minu- tos + mantido a 2 minutos em 100% de B, onde A = 90:10 de H2OiMeCN e B 15 = 90:10 de MeCN:H20) para prover o composto título (0,027 g, 56,3% de rendimento) como um óleo transparente. [M + Hf = 560,4; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,59 (s, 1H), 7,44-7,46 (m, 1H), 7,32-7,19 (m, 5H), 7,00 (t, J=1,65 Hz1 1H), 6,97 (t, J=2,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,63 (t, J=2,2 Hz1 1H), 4,65-4,53 (m, 2H), 4,44 (d, J=11,54 Hz1 2H), 4,14-4,04 (m, 4H), 3,56 20 (dd, J=9,9 Hz, J=5,5 Hz, 1H), 3,49 (dd,J=9,89 Hz, J=3,84 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,06 (dd, J=13,74 Hz1 J=6,04 Hz, 1H), 2,85 (dd, J=13,74 Hz1 J=6,04 Hz1 1H), 1,26 (m, 12H). EXEMPLO 34 133
O
H
F3C
CF3 Α.
O
N
J
Br
F3C
N H
CF3
A uma solução a O0C de ácido 3,5-bis(trifluormetil)benzóico (129 mg, 0,50 mmol) em CH2CI2 (1 mL) foram adicionados cloreto de oxalila (0,375 mL, 0,75 mmol, 2 M em CH2CI2) e DMF (1 gota). A reação foi agitada 5 a 0°C por 30 minutos e foi então aquecida para RT e foi agitada por 4 horas. A mistura foi concentrada in vácuo. A uma solução do resíduo de cloreto á- cido em CH2CI2 (3 mL) foram adicionadas 5-bromopirazin-2-amina (130 mg, 0,75 mmol) e piridina (0,061 mL, 0,75 mmol). A reação foi agitada em RT por 18 horas e foi diluída com CH2CI2 (6 mL) e foi lavada com HCI aquoso 0,5 N 10 (1 mL χ 2), água (1 mL), NaHC03 aquoso sat. (1 mL) e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi cromotografado (SiO2) para prover Composto Parte A (40 mg, 19% de ren- dimento) como um sólido branco. B.
O
u
CF3
15
THF (desgaseificado) (0,40 mL) foi adicionado a um composto 134
Parte A (25,0 mg; 0,60 mmol) e (Ph3P)4Pdo (13,9 mg; 0,012 mmol). H(O)P(OEt)2 ((,33 μ[_; 0,072 mmol) foi adicionado seguido por TEA (11,7 μΙ_; 0,084 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 85°C por 5 horas, então foi esfriada para RT e dividida entre EtOAc (3 mL) e salmoura (3 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purifi- cado através de HPLC preparativa (coluna YMC fase reversa ODS-A-5 μηι 30 χ 100 mm; taxa de fluxo = 40 mL/min, 45 a 100% solvente B durante 12 minutos, mantido até 15 minutos, onde solvente A = 90:10:01 H2O.MeOH:TFA e solvente B = 90:10:0,1(11,6 mg; 41%) como um sólido amarelo claro. [M + H]+ = 472,2; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,37 (t, 6H), 4,27 (m, 4H), 8,12 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,82 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,80 (s, 1H).
EXEMPLO 35 A.
nVv^S O
° XMh
DlPEA (66 pL; 0,378 mmol) foi adicionado a uma solução agita- da de composto Parte D Exemplo 1 (80 mg; 0,270 mmol), 2-amino-5- formiltiazol (43,3 mg, 0,338 mmol) e HOAt (44,0 mg; 0,324 mmol) em DMF (1,0 mL). EDAC (62,0 mg; 0,324 mmol) foi adicionado. Após 3 horas em RT1 a mistura de reação foi dividida entre EtOAc (8 mL) e H2O (8 mL). A fase orgânica foi lavada com HCI aquoso 1N (5 mL), NaHCO3 aquoso sat. (5 mL) e salmoura (5 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto 135
foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de O a 100% de E- tOAc em hexanos durante 11 minutos, mantido a 100% de EtOAc por 4 mi- nutos) para dar composto Parte A (81 mg; 74%) como uma espuma. B.
5 CH2(PO3Et)2 (59,4 μΙ_; 0,239 mmol) foi adicionado a uma mistura
de LiCI em pó (10,13 mg; 0,239 mmol) em CH3CN (1,0 mL). DBU (35,7 μΙ_; 0,239 mmol) foi adicionado seguido por uma solução de composto Parte A (81,0 mg; 0,199 mmol) em CH3CN (1,0 mL). Após 24 horas em RT mais CH2(PO3Et)2 (9,92 pL; 0,040 mmol), DBU (5,96 pL; 0,040 mmol) e LiCI (1,7 10 mg; 0,040 mmol) foram adicionados. Após 72 horas a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc (8 mL) e HCI aquo- so 0,2 N (8 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (6 mL), seca (Mg- SO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto foi cromaotografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0% a 100% de EtOAc em hexanos durante 15 6 minutos, mudado para MeOH 2% em EtOAc e mantido por 8 minutos) para dar o composto título (67 mg; 62%) como um sólido incolor. [M + H]+ = 541,1; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3)(19:1, E/Z): δ 1,15 (m, 2H), 1,37 (m, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,66 (m, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 4,12 (m, 5H), 5,88 (dd, J = 17,3 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,89 (d, 20 2H), 8,14 (dd, J = 17,1 Hz, 1H). EXEMPLO 36 136
Pd(OH)2 20% (16 mg) foi adicionado a uma solução de compos- to do Exemplo 35 (35 mg; 0,065 mmoL) em MeOH (0,40 mL). Uma atmosfe- ra de H2 (g) foi introduzida através de balão. Após 48 horas de agitação, a mistura de reação foi filtrada. O catalisador foi enxaguado com MeOH (1,5 mL). EtOAc (1,5 mL) e CHCI3 (1,5 mL) e os filtrados combinados foram con- centrados in vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC prepara- tiva (coluna YMC fase reversa ODS-A-5 u 20 χ 100 mm; taxa de fluxo = 20 mL/min, 15 a 100% solvente B durante 10 minutos, mantido até 12 minutos, onde solvente A = 90:10:01 H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 de MeOH: H20:TFA) para prover o composto título (18 mg; 51%). [M + H]+ = 543,2; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 51,19 (m, 2H), 1,29 (t, 6H), 1,51 (m, 2H), 1,64 (m, 3H), 1,80 (m, 3H), 2,17 (m, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,96 (t, 1H), 4,07 (m, 4H), 7,20 (s, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,92 (d, 2H). EXEMPLO 37
DIPEA (387 pL; 2,22 mmoles) foi adicionado a uma solução fria (0C) de composto Parte C Exemplo 26 (704 mg; 1,85 mmol). O composto Parte E Exemplo 13 (556 mg; 2,22 mmoles) e HOAt (302 mg; 2,22 mmoles) em DMF (7,4 mL). EDAC (426 mg; 2,22 mmoles) foi adicionado. Após 24 horas em RT, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc (100 mL) e H2O (75 mL). A fase orgânica foi lavada com HCI aquoso 0,5 N (50 mL), NaHCO3 aquoso sat. (50 mL) e salmoura (50 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC fase reversa ODS-A-5 u 30 χ 250 mm; taxa de fluxo = 30 mL/min, 15 a 100% solvente B durante 25 minutos, mantido até 30 minutos, onde solvente 137
A = 90:10:01 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 de CH3CN:H20:TFA). O produto foi purificado através de HPLC preparativa uma segunda vez usando as mesmas condições, mas usando MeOH ao in- vés de CH3CN para dar o composto título (778 mg; 69%) como uma espuma 5 branca. [M + Hf = 613,2; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 1,26 (t, 6H), 1,35 (d, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,34 (d, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 4,08 (m, 4H), 4,69 (m, 1H), 6,88 (s, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,92 (d, 2H). EXEMPLO 38
10 partir do composto Parte D Exemplo 15 empregando o procedimento descri- to para o Exemplo 37. [M + H]+ = 613,3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,34 (m, 9H), 3,08 (s, 3H), 3,28 (d, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 4,15 (m, 4H), 4,84 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,92 (d, 2H).
15 EXEMPLO 39
O
O
O composto título (39 mg; 78%; sólido amarelo) foi sintetizado a
O A. 138
Uma solução de composto Parte B Exemplo 13 (0,94 g; 4,08 mmoles) em DCM (8 mL) foi adicionada em gotas a uma solução a 0°C de periodinana Dess-Martin (1,82 g; 4,82 mmoles) em DCM (8 mL). Após 20 horas em RT, a reação foi diluída com DCM (4 mL) e NaOH aquoso 1,0 N (6 mL). Após agitar por 10 minutos, a mistura foi filtrada através de Celite®. A fase orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca (MgSO4) e concentra- da in vácuo. O resíduo foi cromatografado (S1O2; gradiente contínuo de a partir de 0 a 50% de EtOAc em hexanos durante 12 minutos, mantido a 50% de EtOAc em hexanos por 8 minutos) para dar composto Parte A (0,65 g; 70%) como um sólido branco. B.
O
tn
TFA (2,0 mL) foi adicionado a uma solução a 0°C de composto Parte A (0,64 g; 2,80 mmoles) em DCM (4,0 mL). Após 20 horas em RT a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dividido entre E- tOAc (10 mL) e NaHCO3 aquoso sat. (8 mL). A fase aquosa foi isolada e ex- traída com EtOAc (5x8 mL). Os extratos orgânicos combinados foram se- cos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte B (0,30 g; 83%) como um sólido amarelo. C.
DIPEA (88,7 pL; 0,509 mmol) foi adicionado a uma solução agi- tada de composto Parte D Exemplo 1 (130 mg; 0,439 mmol), composto Parte 139
B (67,4 mg; 0,526 mmol) e HOAt (69,3 mg; 0,509 mmol) em DMF (1,5 mL). EDAC (97,6 mg; 0,509 mmol) foi adicionado. Após 20 horas agitando em RT a mistura de reação foi dividida entre EtOAc (12 mL) e H2O (12 mL). A fase orgânica foi lavada com HCI aquoso 0,5 N (8 mL), NaHCO3 aquoso sat. (8 mL) e salmoura (8 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0 a 80% de EtOAc em hexanos durante 13 minutos, mantido a 80% de EtOAc em hexa- nos por 3 minutos) para dar composto Parte C (100 mg; 56%) como uma espuma amarela.
10 D.
H(O)P(OEt)2 (10,0 μL; 0,078 mmol) foi adicionado ao composto Parte C (30,0 mg; 0,074 mmol) seguido por piridina (6,6 pL; 0,081 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70°C por 5 horas, então esfriada para RT. Após 48 horas mais H(O)P(OEt)2 (10,0 pL; 0,078 mmol) e piridina (10,0 pL;
-15 0,123 mmol) foram adicionados e aquecimento a 70°C foi continuado. Após 7 horas a reação foi esfriada para RT e diluída com EtOAc (3 mL), lavada com HCI aquoso 1,0 N (1,5 mL) e salmoura (1,5 mL), seca (MgSO4) e con- centrada in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (Si02; gradiente con- tínuo de a partir de 0 a 100% de EtOAc em hexanos durante 3 minutos, mu- 20 dado para MeOH a 3% em EtOAc e mantido por 8 minutos). O produto foi então purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC fase reversa ODS-A-5 u 20 χ 100 mm; taxa de fluxo = 20 mL/min, 10 a 100% solvente B durante 10 minutos, onde solvente A = 90:10:01 de H20:Me0H:TFA e sol- vente B = 90:10:0,1 de Me0:H20:TFA) para dar o composto título (14 mg; 25 35%) como um sólido amarelo claro (misturas diastereomérica). [M + H]+ = 545,2; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 1,13 (m, 2H), 1,28 (m, 6H), 1,49 (m, 140
2Η), 1,60 (m, 3Η), 1,76 (m, 2Η), 1,96 (m, 1Η), 2,23 (m, 1Η), 3,04 (s, 3Η), 4,01 (t, 1Η), 4,16 (m, 4Η), 5,18 (dd, 1Η), 7,03 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
EXEMPLO 40
0 X jT>° H /
5 Cloreto de oxalila (2,0 M em DCM) (45,0 μΙ_; 0,091 mmol) foi adi-
cionado a uma solução solução de composto Parte C Exemplo 26 (23,0 mg; 0,060 mmol) em DCM (0,20 ml_). DMF (5 μΙ_) foi adicionado. Evolução de gás aconteceu. A mistura de reação foi agitada em RT por 1 hora, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi extraído de DCM (2 χ 1 mL). O cloreto 10 ácido bruto foi dissolvido em DCM (0,25 mL). O composto Parte B Exemplo 7 (16,2 mg; 0,066 mmol) foi adicionado seguido por piridina (14,6 pL; 0,180 mmol). Após 20 horas em temperatura ambiente a reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc (4 mL) e HCI aquoso 0,5 N (3 mL). A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso sat. (3 mL) e salmoura (3 15 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC fase reversa ODS-A-5 u 30 χ 100 mm; taxa de fluxo = 40 mL/min, 15 a 100% solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:01 de H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 de Me0H:H20:TFA) para dar o composto título (13 mg; 36%) como um sólido 20 branco. [M + H]+ = 608,2; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,32 (m, 9H), 3,07 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,44 (d, 2H), 3,57 (q, 2H), 4,13 (m, 4H), 4,63 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,59 (s, 1H). EXEMPLO 41 141
O
O /— W J Α.
BocHN
0
Il
OH
nBuLi (575 μ[_ de uma solução a 1,6 M em hexanos; 0,920
mmol) foi adicionado em gotas a uma solução fria (-78°C) de Me(O)P(OEt)2 (134 μΙ_; 0,920 mmol) em THF (0,30 mL). Após 20 minutos uma solução do 5 composto Parte A Exemplo 39 (100 mg; 0,438 mmol) em THF (0,70 mL) foi adicionada em gotas. Após 1 hora a -78°C, a reação foi extinta através da adição de AcOH (63 μΙ_; 1,10 mmol). A reação foi aquecida para RT e con- centrada usando uma corrente de Ar. O resíduo foi dividido entre EtOAc (5 mL) e salmoura (4 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada in 10 vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0 a 100% de EtOAc em hexanos durante 8 minutos, mudado para MeOH 4% em EtOAc e mantido por 6 minutos) para dar composto Parte A (104 mg; 63%) como um xarope.
do a um composto Parte A (104 mg; 0,273 mmol). Após 20 horas, a mistura de reação foi concentrada in vácuo para dar composto Parte B (64 mg; 75%) como um óleo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. C. B.
15
HCI (100 pL de uma solução 4,0 N em 1,4-dioxana) foi adiciona- 142
DIPEA (56,0 μί; 0,324 mmol) foi adicionado a uma solução agi-
tada de composto Parte D Exemplo 1 (32,0 mg; 0,108 mmol), composto Par- te B (48,0 mg; 0,151 mmol) e HOAt (16,9 mg; 0,124 mmol) em DMF (0,42 mL). EDAC (23,8 mg; 0,124 mmol) foi adicionado. Após 2 horas em RT a mistura de reação foi dividida entre EtOAc (4 mL) e HCI aquoso 0,5 N (3 mL). A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso sat. (3 mL) e salmoura (3 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC fase reversa ODS-A-5 u 20 χ 100 mm; taxa de fluxo = 20 mL/min, 15 a 100% solvente B durante 12 minutos, mantido até 14 minutos, onde A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 de MeOH: H20:TFA) para dar o composto título (27 mg; 45%) como um sólido branco. [M + H]+ = 559,3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,15 (m, 2H), 1,27 (m, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,49 (m, 2H), 1,62 (m, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,41 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 4,03 (t, 1H), 4,16 (m, 4H), 5,19 (t, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,90 (d, 2H). EXEMPLO 42
íf^V^ OyY0YV^N *
O
u 4 y
o 143
O
BnG
O
A uma solução fria (temperatura interna mantida a <5°C) do E-
xemplo 26A (3,7 g, 11,5 mmoles), (R)-(-)-1-benziloxi-2-propanol (2,5 g, 15 mmoles) e Ph3P apoiado em polímero (30 g de 1 mmol/g, 30 mmoles) em THF (150 mL) sob N2 (g) foi adicionada em gotas durante 15 minutos uma 5 solução de DIAD (3,4 mL, 17,3 mmoles). A mistura de reação foi aquecida para RT e foi agitada por 18 horas, então filtrada. Os sólidos foram lavados completamente com THF e CH2CI2. Os filtrados combinados foram concen- trados in vácuo. A mistura foi cromatografada (Si02:EtOAc/Hexano 1:1) para dar composto Parte A (6,0 g, 110%) como um óleo incolor. [M + H]=471,2;
10 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,90 (2 Η, d, J=8,79 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,27 - 7,37 (6 H1 m), 7,09 (2 H, d, J=8,79 Hz), 6,83 - 6,89 (1 H, m), 4,60 - 4,69 (1 H, m), 4,58 (2 H, s), 3,90 (3 H, s), 3,54 - 3,70 (2 H, m), 3,06 (3 H, s), 1,34 (3 H, d, J=6,15 Hz).
Ies) e H2O (50 mL) em THF (20 mL) foi agitada em RT por 3 horas, então foi concentrada in vácuo. A solução aquosa foi lavada com Et2O (15 mL χ 4), acidificada para pH 4 com HCI concentrado e foi extraída com EtOAc (50 B.
O
15
O
Uma solução de Parte A (6 g, 13 mmoles), LiOH (1,6 g, 39 mmo- 144
mL). A camada orgânica foi lavada com H2O1 seca (MgSO4), filtrada e con- centrada in vácuo para dar composto Parte B (5 g, 95%) como um sólido branco. [M + H]=457,2; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 7,91 (2 H1 d, J=8,79 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,27 - 7,38 (6 H, m), 7,11 (2 H, d, J=8,79 Hz), 6,90 (1 H, t, 5 J=2,20 Hz), 4,61 - 4,70 (1 H, m), 4,59 (2 H, s), 3,56 - 3,70 (2 H, m), 3,07 (3 H, s), 1,35 (3 H, d, J=6,59 Hz).
0°C de composto Parte C (50 mg; 0,110 mmoL), composto Parte E Exemplo 10 13 (33,0 mg; 0,131 mmol) e HOAt (17,0 mg; 0,127 mmol) em DMF (0,44 mL), seguido por EDAC (24,0 mg; 0,127 mmol). Após 24 horas em RT a mis- tura de reação foi dividida entre EtOAc (7 mL) e HCI aquoso 0,5 N (5 mL). A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso sat. (5 mL) e salmoura (5 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto foi cromatografado 15 (SiO2; gradiente contínuo de a partir de EtOAc 0 a 100% em hexanos duran- te 12 minutos, mantido a EtOAc 100% por 4 minutos). O produto foi purifica- do mais através de dissolução de MeOH (1 mL) e carregamento de uma co- luna SAX de 0,5 g (troca de âniona forte). A coluna foi eluída com MeOH (4 mL). O filtrado foi concentrado para dar composto título (50 mg; 67%) como 20 um resíduo amarelo claro. [M + H]+ = 689,3; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 1,26 (t, 6H), 1,34 (m, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,34 (d, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,06 (m, 4H), 4,58 (s, 2H), 4,68 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,27 (m, 5H), 7,39 (s, 1H), 7,92 (d, 2H). C.
O
DIPEA (22,0 pL, 0,127 mmol) foi adicionado a uma solução a 145
EXEMPLO 43
T Ύ>
o 0
ov A.
Nota: O procedimento a seguir foi adaptado do WO 2006/016178 e do WO 2006/016174. i.
O
A uma suspensão a O0C de NH4CI (8,44 g, 63,3 mmoles) em DCM (40 mL) foi adicionado etil 2-cloro-2-oxoacetato (5,53 ml_, 49,7 mmlo- es) durante 10 minutos. A reação foi agitada a O0C por 30 minutos. Sulfeto de ciclopropil fenila (6,5 mL, 45,2 mmoles) foi então adicionado durante um 10 período de 45 minutos, mantendo a temperatura a 0°C. [Nota: quando sulfito foi adicionado, a reação imediatamente ficou de cor púrpura/vermelho forte]. A reação foi deixada aquecer para RT e foi agitada em RT por 18 horas. Á- gua gelada (100 mL) foi lentamente adicionada à mistura a O0C. A fase or- gânica foi lavada com H2O (2x), NaHCO3 aquosa sat. (2x) e novamente com 15 H20. A camada orgânica foi seca [MgSO4] e concentrada in vácuo para dar composto Parte A(i) bruto (6,1 g, 54%) como um óleo amarelo. 146
O
OH
Uma solução de composto Parte A(i) (6,1 g, 24,37 mmoles) em
tolueno (50 mL) foi aquecida para 50°C com agitação. NaOH aquoso 3N (9,75 mL, 29,2 mmoles) foi adicionado em gotas enquanto mantendo a tem- peratura a 60°C. Após a adição estar completa, a reação foi agitada a 50°C por 4 horas, então foi esfriada para RT e neutralizada através da adição cui- dadosa de HCI concentrado (0,821 mL, 26,8 mmoles). A reação foi agitada em RT por 18 horas. A fase orgânica foi concentrada in vácuo para dar com- posto Parte A(ii) bruto (6,0 g, 111%) como um sólido amarelo.
composto Parte A(ii) (5,4 g, 24,30 mmoles) em uma porção, e a reação foi aquecida para 80°C com agitação, então foi esfriada para RT. KOH (0,818 g, 14,58 mmoles) foi adicionado; a reação foi agitada em RT por vários minu- tos, e então uma segunda porção de KOH (0,818 g, 14,58 mmoles) foi adi- cionada. A reação foi agitada em RT por vários minutos, e então uma tercei- ra porção de KOH (0,818 g, 14,58 mmoles) foi adicionada. A reação foi no- vamente agitada em RT por vários minutos, e uma quarta porção de KOH (0,818 g, 14,58 mmoles) foi adicionada. A reação foi aquecida a 100°C com agitação por 18 horas. A reação foi esfriada para RT e diluída com H2O. A mistura de reação foi dividida entre Et2O e H2O. As camadas foram separa- das, e a camada aquosa foi transferida para um frasco de fundo redondo. A camada orgânica foi lavada com H2O e as camadas aquosas combinadas foram tratadas com heptano (-50 mL) e a mistura foi agitada vigorosamente. A solução agitada por tratada em gotas com HCI concentrado (11,66 mL,
Ill
A NH2NH2, H2O (5,89 mL, 121 mmoles) e a -78°C foi adicionado 147
384 mmoles) durante 30 minutos a Oo C. A suspensão foi aquecida para RT e foi agitada em RT por várias horas. Um precipitado amarelo se formou e foi filtrado; este material foi lavado com HCI aquoso 1N e heptano, então foi se- co in vácuo por 48 horas. Composto Parte A(iii) (3,7 g, 73% de rendimento) 5 foi então isolado como um sólido amarelo pálido. iv.
| 2H
aJXTt^O
O composto Parte A(iii) foi extraído de tolueno (2x). A uma mis- tura a -10°C de composto Parte A(iii) (3,7 g, 17,76 mmoles) e K2CO3 (7,37 g, 53,3 mmoles) em acetona anidra (50 mL) foi adicionado em gotas cloreto de 10 trimetilacetila (2,297 mL, 18,65 mmoles) enquanto mantendo a temperatura a < -10°C. A reação foi agitada a -IO0C por 30 minutos, então aquecida para O0C por 1 hora e finalmente aquecida para RT por 30 minutos. A mistura foi novamente esfriada para -10°C e foi tratada com (1R,2R)-(-)-pseudoefedrina (4,40 g, 26,6 mmoles). A reação foi agitada a -10°C por 1 hora, então foi a- 15 quecida para 25°C por 18 horas a 25°C. A reação foi extinta com H2O (25 mL) e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com HCI aquoso 1N, seca (MgSO4) e concentrada in vácuo para dar composto Parte D bruto. Composto Parte D bruto foi dissolvido em CH2CI2 e cromatografado (SiO2; 120 g; gradiente de a partir de EtOAc 30%/Hexano a EtOAc 100%). As fra- 20 ções combinadas foram concentradas in vácuo para dar composto Parte A(i) (1,16 g, 18,4% de rendimento) como um sólido branco. v.
CXoms 148
A uma solução de tetraidropiran-4-MeOH (5,0 g, 43 mmoles) em
CH2CI2 (30 mL) foi adicionado Et3N (7,2 mL, 51,6 mmoles). A mistura foi es- friada para O0C e cloreto de metanossulfonila (4,0 mL, 51,6 mmoles) foi adi- cionado. A mistura foi agitada a 0°C por várias horas, então foi lentamente 5 aquecida para RT. A reação foi agitada em RT por 18 horas, então foi con- centrada in vácuo. O resíduo foi absorvido em EtOAc e foi lavado com NaH- CO3 saturado. A camada orgânica foi seca [MgSO4] e concentrada in vácuo para dar o composto mesilato ParteA(v)(a) (8,3 g, rendimento quantitativo) como um sólido tipo agulha, branco.
mmoles) e Nal (12,8 g, 85,5 mmoles) foi refluxada a 65°C em acetona (100 mL) por 18 horas, então foi esfriada para RT e filtrada. A torta de filtro foi lavada com acetona. Os filtrados combinados foram concentrados in vácuo, 15 e o resíduo foi dividido entre Et2O e água. A camada aquosa foi extraída com Et2O (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com Na2S2O3 aquoso 10% e água, secos [MgSO4] e concentrados in vácuo para dar composto Parte A(v)(b) (7,1 g, 74% de rendimento) como um óleo ama- relo.
várias vezes e toda a vidraria foi seca em um forno da noite para o dia. A uma solução a -78°C de LiHMDS (5,91 mL, 5,91 mmoles) em THF (15 mL) foi adicionada em gotas uma solução de composto Parte A(iv) (1,0 g, 2,81
10 b.
Uma mistura do composto mesilato Parte A(v)(a) (8,3 g, 43,0
20 vi.
Todos os materiais de partida foram evaporados com tolueno 149
mmoles) em THF (15 mL) durante 15 minutos. A reação foi agitada a -78°C por 15 minutos, então foi aquecida para O0C por 45 minutos e esfriada no- vamente para -78°C. DMPU destilado (0,714 mL, 5,91 mmoles) foi adiciona- do e a reação foi agitada a -78°C por -15 minutos, após o que iodeto Parte 5 A(v) (0,954 g, 4,22 mmoles) foi adicionado. A reação foi agitada a -78°C por 1 hora, então foi lentamente aquecida para RT e agitada por 18 horas. A re- ação foi extinta com NH4CI aquoso sat. (-10 mL) e diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com H2O. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos [MgSO4] 10 e concentrados in vácuo para dar composto Parte A(vi) (1,3 g, 100%) como um óleo amarelo.
Uma solução de composto Parte A(vi) (1,3 g, 2,87 mmoles) e H2SO4 concentrado 9N (10,4 mL, 94 mmoles) em dioxana (20 mL) foi reflu- 15 xada a 110°C por 18 horas, então foi esfriada para RT. A solução foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com H2O (40 mL χ 2) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca [MgSO4] e concentrada in vácuo para dar compos- to Parte A(vii) (1,17 g, 133% de rendimento) como um óleo pegajoso, amare- lo.
VII.
OH
20 viii.
OH
A uma solução de composto Parte A(vii) (0,9 g, 2,94 mmoles) 150
em isopropanol (20 mL) e água (10 mL) foi adicionada oxona (4,15 g, 6,76 mmoles). A reação foi agitada em RT por 18 horas, então foi filtrada e o fil- trado foi concentrado in vácuo. O resíduo foi absorvido em EtOAc e foi lava- do com H2O e salmoura. A camada orgânica foi seca [MgSO4] e concentrada 5 in vácuo para dar composto Parte A(viii) (0,9 g, 91% de rendimento) como uma espuma amarelo pálido.
0,116 mmol) foi adicionado a uma solução de composto Parte A (26,0 mg; 10 0,077 mmol) em DCM (0,25 mL). DMF (5 μΙ_) foi adicionado. Evolução de gás aconteceu. A mistura de reação foi agitada em RT por 1 hora, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi extraído de DCM (2 χ 1 mL). O cloreto ácido bruto foi dissolvido em DCM (0,32 mL). O composto Parte E Exemplo 13 (23,0 mg; 0,092 mmol) foi adicionado seguido por piridina (18,7 pL; 0,231 15 mmol). Após 20 horas em RT a reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc (4 mL) e HCI aquoso 0,5 N (3 mL). A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso sat. (3 mL) e salmoura (3 mL), seca (Mg- SO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC fase reversa ODS-A-5 pm 30 χ 100 mm; taxa de 20 fluxo = 40 mL/min, 15 a 100% solvente B durante 16 minutos, mantido até 20 minutos, onde solvente A = 90:10:01 de H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 de Me0H:H20:TFA) para dar composto título (17 mg; 39%) como um sólido amarelo claro. [M + H]+ = 571,4; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,04 (m, 2H), 1,33 (m, 11H), 1,63 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,46 (m,
25 1H), 3,28 (m, 4H), 3,92 (m, 2H), 4,02 (t, 1H), 4,11 (m, 4H), 6,88 (d, 1H), 7,61 B.
Cloreto de oxalila (58,0 pL de uma solução 2,0 M em DCM; 151
(d, 2H), 7,88 (d, 2H). EXEMPLO 44
<
O
H
r
O composto título (22 mg; 51%; sólido amarelo claro) foi sinteti- zado a partir do composto Parte B Exemplo 7 e composto Parte A(viii) E- 5 xemplo 43 empregando o procedimento para a síntese do composto Exem- plo 43. [M + H]+ = 566,4; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,05 (m, 2H), 1,34 (m, 10H), 1,48 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 3,92 (d, 2H), 4,04 (t, 1H), 4,14 (m, 4H), 7,62 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,20 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,36 (s, 1H).
10 EXEMPLO 45
O
O
Λ A.
(iPrO)3P (2,02 mL; 8,20 mmoles) foi adicionado a um recipiente contendo composto Parte C Exemplo 13 (600 mg; 2,05 mmoles). O recipien- te de reação foi tampado e a mistura foi aquecida a 85°C por 16 horas, en- 152
tão esfriada para RT. A solução foi diretamente cromatografada (SiO2; gradi- ente contínuo de a partir de O a 100% de EtOAc em hexanos durante 7 mi- nutos, mudado para MeOH 4% em EtOAc e mantido por 12 minutos) para
dar composto Parte A (607 mg; 78%) como um sólido viscoso B.
0
H3N
S N
pV O
TFA (2,0 mL) foi adicionado a uma solução a O0C de composto Parte A (559 mg; 1,48 mmol) em DCM (4 mL). A mistura de reação foi dei- xada aquecer para RT e agitada em RT por 2 horas, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc (15 mL) e NaHCO3 aquoso sat. (10 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secos (MgSO4) e concen- trados in vácuo para dar composto Parte B (0,41 g; 100%) como um sólido amarelo. C.
DIPEA (81,3 pL; 0,467 mmol) foi adicionado a uma solução de composto Parte B (135,6 mg; 0,487 mmol), composto Parte C Exemplo 26 (154,5 mg; 0,406 mmol) e HOAt (63,6 mg; 0,467 mmol) em DMF (1,5 mL). EDAC (89,5 mg; 0,467 mmol) foi adicionado. Após 48 horas em RT a mistura de reação foi dividida entre EtOAc (15 mL) e H2O (12 mL). A fase orgânica 153
10
foi lavada com HCI aquoso 0,5 N (10 mL) e NaHCO3 aquoso sat. (10 mL) e salmoura (10 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC fase reversa ODS-A-5u 30 χ 250 mm; taxa de fluxo = 430 mL/min, 20 a 100% solvente B durante 18 minutos, mantido até 25 minutos, onde solvente A = 90:10:01 de H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 de Me0H:H20:TFA) para dar com- posto título (0,24 g; 92%) como um sólido amarelo claro. [M + Hf = 641,3; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ1,25 (m, 6H), 1,31 (m, 9H), 3,08 (s, 3H), 3,27 (d, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 4,71 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,92 (d, 2H). EXEMPLO 46
A.
15
Uma mistura de Pd/C 10% (100 mg) e composto Parte B Exem- plo 42 (1,03 g; 2,26 mmoles) em EtOAc (6 mL) foi agitada sob uma atmosfe- ra de H2 por 8 horas, após o que a mistura de reação foi filtrada. O catalisa- dor foi enxaguado com MeOH (10 mL) e os filtrados combinados foram con- 154
10
15
centrados in vácuo para dar composto Parte A (0,82 g; 99%). B.
O
O Λ
TBSO
Uma solução de TBSCI (1,01 g; 6,71 mmoles) em DMF (6 mL) foi adicionada a composto Parte A (0,82 g; 2,24 mmoles), seguido por imida- zol (0,91 g; 13,43 mmoles). Após 20 horas a mistura de reação foi dividida entre EtOAc (50 mL) e NH4CI aquosos sat. (50 mL). A fase orgânica foi lava- da com NH4CI aquosos sat. (25 mL) e salmoura (25 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0 a 100% de EtOAc em hexanos durante 14 minutos, mantido a 100% de EtOAc por 4 minutos) para dar composto Parte B (725 mg; 68%) como uma espuma branca. C.
O^l XVx^
TBSO
DIPEA (14,5 pL; 0,083 mmoL) foi adicionado a uma solução em RT de composto Parte B (30,8 mg; 0,064 mmol), composto Parte E Exemplo 13 (21,6 mg; 0,086 mmol) e HOAt (10,9 mg; 0,080 mmol) em DMF (0,33 mL). EDAC (15,3 mg; 0,080 mmol) foi então adicionado. Após 48 horas em RT a mistura de reação foi dividida entre EtOAc (3 mL) e H2O (3 mL). A fase 155
orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vácuo para dar composto Parte C (53 mg; 100%) como um xarope. O produ- to bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. D.
uma solução a O0C de composto Parte C (54 mg; 0,76 mmol) em THF (0,22 mL). A reação foi deixada aquecer para RT e agitada por 2 horas em RT, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAC (2,5 mL) e salmoura (2,5 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada in va- 10 cuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMS de fase reversa ODS-A-5 u de 30 χ 100 mm; taxa de fluxo = 40 mL/min, 10 a 100% de solvente B durante 10 minutos, mantida até 13 minu- tos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 de Me0H:H20:TFA) para dar composto título (23 mg; 51%) como 15 um xarope incolor. [M + H]+ = 599,3; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 1,33 (m, 9H), 3,07 (s, 3H), 3,33 (d, 2H),3,79 (q, 2H), 4,15 (m, 4H), 4,82 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,92 (d, 1H). EXEMPLO 47
o
TBAF (1,0 M em THF) (152 pL; 0,152 mmol) foi adicionado a
H
5 156 Α.
O
KOH em pó (141 mg; 2,51 mmoles) foi adicionado a uma solu- ção do composto Parte B Exemplo 46 (0,41 g; 1,12 mmol) em DMSO-D6 (2,5 mL). Uma solução de brometo de 4-metoxibenzila (0,47 g; 2,35 mmoles) 5 em DMSO-D6 (1 mL) foi adicionada. Após 2 horas, H2O (0,5 mL) foi adicio- nada. Após 30 minutos a solução foi dividida entre EtOAc (20 mL) e H2O (2 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0 a 70% de EtOAc em hexanos durante 13 minutos, mantido a 70% de EtOAc por 4 mi- 10 nutos) para dar composto Parte A (195 mg; 33%). B. 157
O
PMBO
Cloreto de oxalila (2,0 M em DCM) (72 μΙ_; 0,144 mmoL) foi adi-
cionado a uma solução a 0°C de composto Parte A (43,9 mg; 0,096 mmol) em DCM (0,33 mL). DMF (5 μΙ_) foi adicionado. Evolução de gás aconteceu. Após agitar por 1,5 hora em RT a solução foi concentrada in vácuo. O resí- duo foi extraído de CHCI3 (2 mL). O cloreto ácido bruto foi dissolvido em DCM (0,40 mL). O composto Parte B Exemplo 7 (29,4 mg; 0,120 mmol) foi adicionado seguido por piridina (23,3 uL; 0,288 mmol). Após 14 horas em RT a reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc (3 mL) e HCI aquoso 0,5 N (2 mL). A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso sat. (2 mL) e salmoura (2 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O pro- duto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0 a 100% de EtOAc em hexanos durante 13 minutos, mudado para MeOH 3% em EtOAc e mantido por 7 minutos) para dar composto Parte B (28 mg; 40%).
DDQ (9,4 mg; 0,041 mmol) foi adicionado a uma solução de composto Parte B (28 mg; 0,039 mmol) em DCM (400 pL) e H2O (25 pL). C.
O
O 158
Após agitar por Ihora em RT a mistura foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc (3 mL), NaHCO3 aquoso sat. (2 mL). A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso sat. (2 mL) e salmoura (2 mL), seca (Mg- SO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC 5 preparativa (coluna YMS de fase reversa ODS-A-5 u de 30 χ 100 mm; taxa de fluxo = 40 mL/min, 10 a 100% de solvente B durante 10 minutos, mantida até 14 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:ACN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 de ACN: H20:TFA) para dar 20 mg de um xarope. O material foi cromatografado mais para remover contaminante aldeído (SiO2; eluir com 10 EtOAc 100% para remover aldeído, então mudar para MeOH 5% em EtOAc para eluir produto) para dar o composto título (12 mg; 52%) como um xarope incolor. [M + H]+ = 594,3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,29 (m, 9H), 2,29 (s, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,42 (d, 2H), 3,77 (m, 2H), 4,11 (m, 4H), 4,59 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,30 (s, 1H), 15 8,68 (s, 1H), 9,57 (s, 1H). EXEMPLO 48
NCS (13,1 mg; 0,098 mmol) foi adicionado a uma solução de composto do Exemplo 13 (52,0 mg; 0,098 mmol) em MeOH (0,5 mL) em RT e agitado em RT por 48 horas. Voláteis foram removidos in vácuo. O resíduo 20 foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMS de fase reversa ODS-A-5u de 30 χ 100 mm; taxa de fluxo = 40 mL/min, 20 a 100% de sol- vente B durante 12 minutos, mantida até 18 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 de Me0H:H20:TFA) para dar o composto título (42 mg; 76%) como um sólido branco. [M + Hf = 25 563,3; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): 51,13 (m, 2H), 1,29 (m, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,60 (m, 3H), 1,74 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,33 (d, 159
15
2Η), 3,84 (t, 1 Η), 4,11 (m, 4Η), 7,59 (d, 2Η), 7,89 (d, 2H). EXEMPLO 49
O composto título (23 mg; 69%; sólido branco) foi sintetizado empregando o mesmo procedimento que para a síntese do Exemplos 48, exceto que NBS foi usado ao invés de NCS. A reação de brominação estava completa dentro de 1 hora. [M + Hf = 607,3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,13 (m, 2H), 1,28 (m, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,59 (m, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,31 (d, 2H), 3,83 (t, 1H), 4,09 (m, 4H), 7,59 (d, 2H), 7,89 (d, 2H).
10 EXEMPLO 50
Ci
O
Xs
(
N
NCS (8,55 mg; 0,064 mmol) foi adicionado a uma solução de composto do Exemplo 37 (39,0 mg; 0,064 mmol) em MeOH (0,4 mL). Após 48 horas em RT a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMS de fase rever- sa ODS-A-5u de 30 χ 100 mm; taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 100% de sol- vente B durante 10 minutos, mantida até 13 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 de Me0H:H20:TFA) para dar o composto título (27 mg; 66%) como um sólido branco. [M + H]+ = 160
10
647,2; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 1,29 (t, 6Η), 1,35 (d, 3Η), 3,09 (s, 3H), 3,29 (d, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,56 (q, 2H), 4,10 (m, 4H), 4,65 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,94 (d, 2H). EXEMPLO 51
Br
u
^ Yj Il
o O
O composto título (32 mg; 78%; sólido branco) foi sintetizado empregando o mesmo procedimento que descrito para a síntese do Exemplo 50, exceto que NBS foi usado ao invés de NCS. A reação de brominação foi completada dentro de 1 hora. [M + Hf = 691,3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,29 (t, 6H), 1,34 (d, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,33 (d, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,55 (q, 2H), 4,09 (m, 4H), 4,65 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,94 (d, 2H). EXEMPLO 52
O S
A. 161
O composto A (120 mg; 16% para 5 etapas; sólido branco fofo) foi sintetizado a partir de metil 2-amino-5-isopropil-1,3-tiazol-4-carboxilato empregando o mesmo procedimento usado para preparar composto Parte E do Exemplo 13.
5 B.
DIPEA (19,2 pL; 0,110 mmol) foi adicionado a uma solução de composto Parte A (33,6 mg; 0,115 mmol), omposto Parte C do Exemplo 26 (36,4 mg; 0,096 mmol) e HOAt (15,0 mg; 0,110 mmol) em DMF (0,35 mL), seguido por EDAC (21,1 mg; 0,110 mmol). Após 24 horas em RT a mistura 10 de reação foi dividida entre EtOAc (15 mL) e HCI aquoso 0,5 N (10 mL). A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso sat. (10 mL) e salmoura (10 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vqcuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMS de fase reversa ODS-A-5u de 30 χ 100 mm; taxa de fluxo = 40 mL/min, 15 a 100% de solvente B durante 10 15 minutos, mantido até 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:ACN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 de ACN:H20:TFA) para dar o com- posto título (49 mg; 75%) como um resíduo incolor. [M + H]+ = 655,3; 1H 162
10
15
RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 1,29 (t, 6Η), 1,35 (m, 9Η), 3,07 (s, 3Η), 3,28 (d, 2Η), 3,31 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,57 (tn, 2H), 4,13 (m, 4H), 4,84 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,92 (d, 2H). EXEMPLO 53 A.
BocHN
N
o. r
\\ y.0 \
Dietil metilfosfonita (690 mg; 5,07 mmoles) foi adicionada a uma solução de composto Parte C Exemplo 13 (496 mg; 1,69 mmol) em THF (0,5 mL). A mistura de reação foi aquecida a 75°C por 16 horas, então foi esfria- da para RT. A solução foi diretamente carregada em uma coluna de SiO2 12 g e o produto bruto foi cromatografado (gradiente contínuo de a partir de 0 a 100% de EtOAc em hexanos durante 4 minutos, mudado para MeOH 5% em EtOAc e mantido por 10 minutos) para dar composto Parte A (493 mg; 91%) como um sólido amarelo claro. B.
Η2ΝΛ\><°
r
TFA (2,0 mL) foi adicionado a uma solução a O0C de composto Parte A (768 mg; 2,40 mmoles) em DCM (6 mL). A mistura de reação foi agi- tada em RT por 3 horas, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dividi- 163
do entre EtOAc (15 mL) e NaHCO3 aquoso sat. (10 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte B (203 mg; 38%).
DIPEA (228 μΙ_; 1,31 mmol) foi adicionado a uma solução de composto Parte B (369 mg; 1,67 mmol), composto Parte C Exemplo 26 (415 mg; 1,09 mmol) e HOAt (178 mg; 1,31 mmol) em DMF (4,0 mL). EDAC (251 mg; 1,31 mmol) foi adicionado. Após 48 horas em RT a mistura de reação foi dividida entre 10 EtOAc (15 mL) e H2O (12 mL). A fase orgânica foi lavada com HCI aquoso 0,5 N (10 mL), NaHCO3 aquoso sat. (10 mL) e salmoura (10 mL), seca (Mg- SO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gra- diente contínuo de a partir de 0 a 100% de EtOAc em hexanos durante 6 minutos, mudado para MeOH 1% em EtOAc e mantido por 4 minutos, então 15 mudado para MeOH 4% em EtOAc e mantido por 10 minutos) para dar com- posto título (354 mg; 56%) como um sólido branco (mistura diastereomérica). [M + H]+ = 583,3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,34 (m, 6H), 1,50 (d, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,57 (m, 3H), 4,06 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 6,89 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,92 (d, 2H). 20 EXEMPLO 54
5 C.
O 164
10
15
? rV-A'
0YTjH Α.
BocHN-4 O \Λ0 BocHN-<\ \ % ΑΌ
Isõmero 1
Isõmero 2
Os dois isômeros do composto Parte A Exemplo 53 (2,6 g; 8,12 mmoles) foram separados através de HPLC preparativa quiral (coluna Chi- ralPak AD1 5 χ 50 cm, 20 μ, isocrática a 15% de 50/50 de MeOH:EtOH, hep- tano 85%, 50 mL/min por 2 horas). O material foi purificado em três rodadas. Isõmero 1 teve um tempo de retenção de 38 minutos e isõmero 2 teve um tempo de retenção de 52 minutos. Frações contendo isõmero 1 foram con- centradas in vácuo para dar 1,07 g (82%) de um sólido vítreo. Frações con- tendo isõmero 2 foram concentradas in vácuo para dar 1,09 g (84%) de um sólido vítreo. B.
HCI
■ h^ JLV0
Isõmero 2
HCI (6,0 ml_ de uma solução a 4,0 N em 1,4-dioxana) foi adicio- nado a isõmero 2 do composto Parte A (1,05 g; 3,28 mmoles). Após agitar em RT por 5 horas, a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em H2O (20 mL), congelado e liofilizado. O Iiofilato foi dissolvi- do em MeOH (25 mL) e concentrado in vácuo para dar composto Parte B 165
10
15
20
(0,85 g; 100%) como uma espuma branca. C.
DIPEA (1,45 mL; 8,28 mmoles) foi adicionado a uma solução de composto Parte B (0,85 g; 3,31 mmoles), composto Parte C Exemplo 26 (1,05 g; 2,76 mmoles) e HOAt (526 mg; 3,86 mmoles) em DMF (10,0 mL). EDAC (741 mg; 3,86 mmoles) foi adicionado. Após 72 horas em RT a mistu- ra de reação foi dividida entre EtOAc (140 mL) e H2O (120 mL). A fase orgâ- nica foi lavada com HCI aquoso 0,5 N (100 mL), NaHCO3 aquoso sat. (100 mL) e salmoura (80 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto foi dividido em 4 porções e purificado através de HPLC preparativa (coluna YMS de fase reversa ODS-A-5u de 30 χ 250 mm; taxa de fluxo = 30 mL/min, 20 a 100% de solvente B durante 20 minutos, mantida até 25 minu- tos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 de MeOH: H20:TFA). O produto foi purificado através de HPLC preparativa uma segunda vez usando as mesmas condições, mas usando CH3CN ao invés de MeOH para dar o composto título (920 mg; 57%) como um sólido branco. [M + H]+ = 583,0; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,33 (m, 6H), 1,45 (d, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,34 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,55 (q, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,91 (d, 2H). EXEMPLO 55 166
(
O
O composto título (133 mg, 44% de rendimento bruto, sólido
branco) foi preparado a partir do Isômero 1 Parte A Exemplo 54 empregando o procedimento mostrado no Exemplo 54. [M + H]+ = 583,2; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 1,33 (m, 6H), 1,45 (d, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,40 5 (s, 3H), 3,55 (q, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,91 (d, 2H). EXEMPLO 56
mistura de composto _ Exemplo 55 (31,5 mg; 0,054 mmol) em EtOH (70 μΙ_) 10 e THF (70 μΙ_). Após 16 horas a mistura foi dividida entre EtOAc (2 mL) e HCI aquoso 0,5 N (1 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (1 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vácuo para dar composto título (27,4 mg; 91%) como um sólido branco. [M + H]+ = 555,0; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,28 (d, 3H), 1,37 (d, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,21 (d, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,59 (q, 15 2H), 4,77 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,93 (d, 2H).
o
NaOH aquoso 2,0 N (81 pL; 0,162 mmol) foi adicionado a uma 167
EXEMPLO 57
NaOH aquoso 2,5 N (131 μΙ_; 0,328 mmol) foi adicionado a uma solução de composto Exemplo 37 (67 mg; 0,109 mmol) em MeOH (130 μΙ_) e THF (130 μΐ_). A solução foi aquecida a 50°C por 20 horas, então foi esfriada 5 para RT e dividida entre EtOAc (4 mL) e HCI aquoso 1,0 N (2 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (2 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-A-5 pm de 30 χ 100 mm; taxa de fluxo = 40 mL/min, 15 a 100% de solvente B durante 10 minutos, mantida até 12 minu- 10 tos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:ACN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 de ACN:H20:TFA) para dar um sólido branco. O material foi purificado atra- vés de HPLC preparativa uma segunda vez (mesmas condições que acima mas usando MeOH no lugar de ACN) para dar composto título (30 mg; 47%) como um sólido branco. [M + H]+ = 585,0; 1H RMN (400 MHz1 CD3OD): δ 15 1,30 (m, 6H), 3,12 (s, 3H), 3,28 (d, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,71 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,97 (d, 2H).
EXEMPLOS 58 E 59 168
10
15
EtO
59 Α.
H5N
I OEt η 0Et
H5N
Ο:
EtO
f^OEt
A uma solução a O0C agitada de 5-metil-1H-pirazol-3-amina (260 mg, 2,68 mmoles) em DMF (4 mL) foi adicionado KOtBu (601 mg, 5,35 mmo- les). A reação foi agitada a O0C por 30 minutos, e então ICH2PO3Et2 (1116 mg, 4,02 mmoles) foi adicionado em gotas. A reação foi agitada a 0°C por 1 hora, então foi aquecida para RT e agitada em RT por 18 horas. Voláteis foram removidos in vácuo a 50°C. O resíduo foi dividido entre EtOAc e sal- moura. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (4x) e os extratos orgâni- cos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar um óleo marrom. O resíduo bruto foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Luna 5u 21,2 χ 100 mm; taxa de fluxo = 20 mL/min; 0 a 100% de solvente B durante 12 minutos, mantida até 15 min, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 de Me0H:H20:TFA) para dar compostos Parte A (mistura 1:1, 80 mg, 12%) como um sólido branco. B. 169
E.IV/ ^
OEt
58
59
A uma solução em RT do ácido do Exemplo 26C (0,110 g, 0,288 mmol) em DMF (4,5 ml_) foram adicionados EDC (0,110 g, 0,576 mmol), HOAT (0,078 g, 0,576 mmol) e DIEA (0,088 mL, 0,5004 mmol). A solução amarela homogênea foi agitada a 25°C por 30 minutos. Uma solução de 5 composto Parte A (0,100 g, 288 mmoles) em DIEA (0,088 mL, 0,5004 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionada, e a mistura de reação amarela homogênea foi agitada a 25°C por 2 horas, então foi vertida em água (15 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (10 mL); a fase orgânica foi seca (MgSO4) e concen- trada in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna 10 Phenomenex Luna 5 μ C18 30 χ 250 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 20 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 100% de A a 100% de B du- rante 30 minutos + mantido a 7 minutos em 100% de B, onde A = 90:10 de H2OiMeOH e B = 90:10 de Me0H:H20) para prover uma espuma amarela (uma mistura dos dois regioisômeros). 15 Os regioisômeros foram separados através de HPLC preparativa
quiral (coluna AD de 5 cm χ 50 cm, detecção a 220 nm, fase móvel isocrática 50:50 de EtOH:MeOH, fluxo de 50 mL/min) para prover o composto título 58 (27 mg, 15,2% de rendimento) como um sólido castanho e o composto título 59 (64 mg, 36,3% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 20 Exemplo 58: [M + H]+ = 610,4; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 510,56 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,79 Hz, 2H), 7,52 (t, J=1,75, 1,76 Hz, 1H), 7,37 (t, J=1,75,1,32 Hz1 1H), 7,15 (d, J=8,79 Hz, 2H), 6,83 (t, J= 2,20 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,64- 4,74 (m, 1H), 4,50 (d, J=10,55 Hz, 2H), 3,97-4,17 (m, 4H), 3,49-3,64 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,36 (d, J=6,15 Hz, 3H), 1,27 (t, 25 J=7,03 Hz, 6H). 170
Exemplo 59: [Μ + H]+ = 610,4; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 8,6 (s, 1H)„ 7,92 (d, J=QJQ Hz, 2H), 7,31 (t, J=1,76 Hz1 1H), 7,12-7,17 (m, 3H), 6,83 (t, J=2,19, 1,76 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,57-4,69 (m, 1H), 4,37 (d, J=11,42 Hz, 2H), 4,01-4,15 (m, 4H), 3,48-3,63 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,34 (s, 5 3H), 1,34 (d, J=6,59 Hz1 3H), 1,29 (t, J=7,03 Hz, 6H). EXEMPLO 60
EtO A.
O2N
H
hV
A uma suspensão de 3-nitro-1H-pirazol (1,00 g, 8,84 mmoles) em água (31 mL) foi adicionado formaldeído (37% em peso em água, 1,317 10 mL, 17,69 mmoles). A mistura de reação foi agitada em RT por 48 horas (a- pós 2 horas a mistura de reação se tornou uma solução amarelo pálido ho- mogênea). A mistura de reação foi diluída com NaHCO3 aquoso sat. (20 mL) e extraída com CH2CI2 (4 χ 40 mL) e EtOAc (3 χ 50 mL). Os extratos orgâni- cos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para prover 15 composto Parte A (1,26 g; 99% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,69 (d, J=2,20 Hz, 1H)„ 6,95 (d, J=2,75 Hz, 1H), 5,62 (d, J=IJO Hz, 2H), 4,40 (t, J=7,70, 7,69 Hz, 1H). B. 171
A uma solução a 75°C de composto Parte A (1,809 g, 12,64 mmoles) em MeCN (54 mL) foi adicionado PBr3 (1,788 mL, 18,96 mmoles) em gotas durante 10 minutos. A mistura de reação foi agitada a 75°C por 15 minutos, então foi esfriada para RT e filtrada. A torta do filtro foi lavada com 5 CH3CN (2x2 mL) e os filtrados combinados foram concentrados in vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc (50 mL) e NaHCO3 aquoso sat. (30 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca (MgS04) e concentra- da in vácuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de EtO- Ac 0%/hexano a EtOAc 70%/Hex) para prover composto Parte B (1,693 g, 10 65% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CD- Cl3) δ 7,80 (d, J=2,20 Hz, 1H), 7,01 (d, J=2,75 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H). C.
ι
r°
A uma solução de composto Parte B (1,7366 g, 8,43 mmoles) em THF (4 mL) foi adicionado CH3P(OEt)2 (1,377 g, 10,12 mmoles). A mistu- 15 ra de reação foi agitada a 75°C por 15 horas. Mais CH3P(OEt)2 (0,53 g, 3,89 mmoles) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 75°C por 24 ho- ras, então foi esfriada para RT. Voláteis foram removidos in vácuo e o resí- duo foi cromatog rafado (SiO2: gradiente contínuo de a partir de 0% de Me- OH/CH2CI2 a 15% de MeOH/ CH2CI2) para prover composto Parte C (1,56 g; 20 80% de rendimento) como um óleo laranja. [M + H]+ = 234,1; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 7,71 (d, J=3,30 Hz, 1H), 6,96 (d, J=2,75 Hz, 1H), 4,63 (d, J=9,34 Hz, 2H), 4,03-4,20 (m, 4H), 1,57 (d, J=14,85 Hz, 3H), 1,30-1,37 (m, 172
6Η). D.
A uma solução de composto Parte C (1,60 g, 6,86 mmoles) em MeOH (190 ml_) foi adicionado Pd/C 10% (0,730 g, 0,686 mmol). A mistura 5 de reação foi agitada sob uma atmosfera de H2(g) por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado in vácuo. Os estereoisômeros individuais foram separados em uma coluna Chiralcel OJ (5 cm χ 50 cm, condições isocráticas: IPA 40% em heptano, detecção a 220 nm, fluxo de 50 mL/min) para prover isômero D1 (0,59 g, 42,3% de rendi- 10 mento) como um sólido esbranquiçado e isômero D2 (0,56 g, 40% de rendi- mento) como um sólido castanho.
Isômer D1: [M + H]+ = 204,1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,24 (d, J=2,19 Hz1 1H), 5,66 (d, J=2,20 Hz, 1H), 4,32 (d, J=8,79 Hz, 2H), 4,02-4,17 (m, 2H), 3,59-3,81 (s, 2H), 1,48 (d, J=14,50 Hz, 3H), 1,33 (t, J=7,03 Hz, 3H), rotação 15 específica=48,5°.
Isômero D2: [M + Hf = 204,1; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 7,21-7,27 (m, 1H), 5,62-5,70 (m, 1H), 4,32 (d, J=8,79 Hz, 2H), 4,01-4,19 (m, 2H), 3,55-3,81 (s, 2H), 1,48 (d, J=14,50 Hz, 3H), 1,33 (t, J=7,03 Hz, 3H), rotação específi- ca=-49,6°. 20 E. 173
EtO
A uma solução de RT do composto Parte C Exemplo 26 (0,120 g; 0,315 mmol) em DMF (6 mL) foram adicionados EDAC (0,121 g; 0,631 mmol), HOAT (0,086 g, 0,631 mmol) e DIEA (0,165 mL, 0,946 mmol). A mis- tura de reação foi agitada em RT por 30 minutos e composto Parte D1 5 (0,064 g, 0,315 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em RT por 18 horas. A mistura de reação foi vertida em água (40 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (3x15 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna 5 pm C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa 10 de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 100% de A a 100% de B durante 20 minutos + manutenção de 2 minutos em 100% de B, onde A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me0H:H20:TFA) para prover o composto título (0,121 g, 68,1% de rendimento) como um sólido branco. [M + Hf = 566,3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 9,24 (s, 1H), 7,91 (d, 15 J=8,78 Hz 2H), 7,46 (d, J=1,76 Hz, 1H), 7,38 (t, J=1,76 Hz, 1H), 7,23 (t, J=1,76 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,79 Hz1 2H), 6,96 (d, J=2,19 Hz, 1H), 6,84 (t, J=2,20 Hz1 1H), 4,73-4,63 (m, 1H), 4,56 (dd, J=16,25, 8,35 Hz, 1H), 4,46 (dd, J=15,82, 8,35, 9,67 Hz, 1H), 4,20-4,05 (m, 2H), 3,63-3,50 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 1,51 (d, J=14,5 Hz, 3H), 1,39-1,29 (m, 6H). 20 EXEMPLO 61 174
10
15
A uma solução em RT do ácido do Exemplo 26C (0 120 g 0 315 mmol) em DMF (6 mL) foram adicionados EDAC (0,121 g, 0,631 mmol) HOAT (0,086 g, 0,631 mmol) e DIEA (0,165 mL, 0,946 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT por 30 minutos e composto Parte D2 Exemplo 60 (0,064 g, 0,315 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em RT por 18 horas, então foi vertida em água (40 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (3x15 mL); os extratos orgânicos combinados foram concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phe- nomenex Luna 5 Mm C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 100% de A a 100% de B duran- te 20 minutos + manutenção de 2 minutos em 100% de B, onde A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de MeOH: H20:TFA) para pro- ver o composto título (0,117 g, 65,4% de rendimento) como um sólido bran- co. [Μ + Hf = 566,3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 9,19 (s, 1H) 7 92 (d J=9,22 Hz 2H), 7,46 (d, J=If76 Hz, 1H), 7,37 (t, Jb176 Hz1 1H), 7,22 (t, J=1,76 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,78 Hz1 2H), 6,96 (d, J=2,63 Hz, 1H), 6,85 (t, J=2,20 Hz1 1H), 4,72-4,62 (m, 1H), 4,56 (dd, J=16,25, 8,35 Hz1 1H), 4,46 (dd, J=15,82, 8,35, 9,67 Hz, 1H), 4,19-4,05 (m, 2H), 3,63-3,50 (m, 2H), 3,42 (s,
3H), 3,08 (s, 3H), 1,51 (d, J=14,5 Hz1 3H), 1,38-1,29 (m, 6H). 20 EXEMPLO 62 175
O
0,087 mmol) em DMF (2,0 mL) foram adicionados EDAC (0,033 g, 0,174 mmol), HOAt (0,024 g, 0,174 mmol) e DIEA (0,046 mL, 0,261 mmol). A mis- tura de reação foi agitada em RT por 30 minutos, após o que o composto 5 Parte D1 Exemplo 60 (0,018 g, 0,087 mmol) foi adicionado. A mistura de re- ação foi agitada em RT por 18 horas, então foi vertida em água (20 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2x10 mL); os extratos orgânicos combina- dos foram secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna 5 pm C18 21,2 χ 10 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 100% de A a 100% de B durante 15 minutos + manutenção de 2 minutos em 100% de B, onde A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me0H:H20:TFA) para prover o composto título (0,034 g, 74,8% de rendimento) como um sólido esbranquiçado pegajoso. [M + H]+ = 530,4; 15 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 9,16 (s, 1H), 7,45 (d, J=1,65 Hz1 1H), 7,32-7,18 (m, 5H), 7,06 (t, J=1,65 Hz, 1H), 7,03 (t, J=1,65 Hz, 1H), 6,98 (d, J=2,19 Hz1 1H), 6,64 (t, J=2,2 Hz1 1H), 4,69-4,56 (m, 2H), 4,55- 4,40 (m, 2H), 4,18-4,04 (m, 2H), 3,57 (dd, J=10,45 Hz, J=6,04 Hz1 1H), 3,50 (dd, J=9,89 Hz1 J=3,85 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,06 (dd, J=13,74 Hz1 J=6,04 Hz1 1H), 2,86 (dd, 20 J= 13,75 Hz, J=6,05 Hz, 1H), 1,53 (d, J=14,84 Hz, 3H), 1,35-1,27 (m, 9H). EXEMPLO 63 176
(Tr° U
K^ " P·*· OEt
A uma solução RT de ácido Parte A Exemplo 33 ((0,030 g, 0,087 mmol) em DMF (2,0 ml_) foram adicionados EDAC (0,033 g, 0,174 mmol), HOAt (0,024 g, 0,174 mmol) e DIEA (0,046 mL, 0,261 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT por 30 minutos, após o que o composto Parte D2 5 Exemplo 60 (0,018 g, 0,087 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em RT por 18 horas, então foi vertida em água (20 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2x10 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna 5 pm C18 21,2 χ 100 mm; detecção a 10 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 100% de A a 100% de B durante 15 minutos + manutenção de 2 minutos em 100% de B, onde A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me- 0H:H20:TFA) para prover o composto título (0,03626 g, 79% de rendimento) como um sólido branco pegajoso. [M + H]+ = 530,4; 1H RMN (400 MHz, CD- 15 Cl3): δ 9,17 (s, 1H), 7,45 (d, J=2,20 Hz, 1H), 7,32-7,17 (m, 5H), 7,06 (t, J=2,2 Hz, 1H), 7,03 (t, J=2,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J=2,19 Hz, 1H), 6,64 (t, J=2,2 Hz, 1H), 4,70-4,57 (m, 2H), 4,54- 4,40 (m, 2H), 4,17-4,03 (m, 2H), 3,57 (dd, J=9,90 Hz1 J=6,04 Hz1 1H), 3,50 (dd, J=10,44 Hz1 J=3,38 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,06 (dd, J=13,74 Hz, J=6,59 Hz, 1H), 2,85 (dd, J=13,75 Hz, J=6,05 Hz, 20 1H), 1,52 (d, J=14,29 Hz1 3H), 1,36-1,26 (m, 9H). EXEMPLO 64 177
O ο.
V0 O Ν-\ c^
■Cw/W \
ο
\
HN
y-o
Α.
O
U
HN O
O
OH
Vo, ι
HN
Uma mistura de metil 3,5-diidroxibenzoato (350 mg, 2,082 mmol), 5-(clorometil)oxazolidin-2-ona (1,0 g, 7,38 mmoles) e K2CO3 (5,75 g, 41,6 mmoles) em DMF (10 mL) foi agitada a 80°C por 18 horas, então foi 5 esfriada para RT e filtrada. A torta do filtro foi lavada com EtOAc e os filtra- dos combinados foram concentrados in vácuo para dar um óleo marrom. O benzoato metil bis-alquilado bruto foi dissolvido em THF (1 mL) e NaOH 1N aquoso (1 mL, 1,00 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em RT por 18 horas, então concentrada in vácuo. O resíduo foi acidificado com TFA e en- 10 tão purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex AXIA 5u C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 30% de A a 100% de B durante 10 minutos + tempo de manutenção de 1 minuto a 100% de B, onde A = 90:10:1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me0H+H20+TFA) para dar composto 15 Parte A (83 mg, 9% de rendimento) como um sólido vermelho. [M + H]+ = 353,1; 1H RMN (400 MHz, MEOH-d4) δ 3,56 (dd, J=8,79, 6,60 Hz, 2 H) 3,75 (t, J=9,07 Hz, 2 H) 4,10 - 4,30 (m, 4 H) 4,96 - 5,07 (m, 2 H) 6,77 - 6,85 (m, 0 H) 7,22 (d, J=2,75 Hz, 2 H). 178 Β.
HNvA
O
K?
HN
Uma mistura de composto Parte A (13 mg, 0,037 mmol), com-
posto Parte E Exemplo 13 (23 mg, 0,037 mmol), HOAt (10 mg, 0,072 mmol), EDCI (20 mg, 0,500 mmol) e DIPEA (0,2 mL, 1,148 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada a 210C por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (1 mL) e lavada com HCI aquoso 1N (1 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex AXIA 5u C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 30% de A a 100% de B durante 10 minutos + tempo de manutenção de 1 minuto a 100% de B, onde A = 90:10:1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me- 0H+H20+TFA) para dar o composto título (12,5 mg, 58% de rendimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 585,3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,33 (t, J=7,15 Hz, 6 H) 3,35 (d, J=21,44 Hz1 2 H) 3,63 (dd, J=8,25, 6,60 Hz1 2 H) 3,79 (t, J=8,79 Hz, 2 H) 4,11 - 4,20 (m, 4 H) 4,21 - 4,37 (m, 4 H) 4,96 - 5,04 (m, 2 H) 5,76 (s amplo, 2 H) 6,80 (s amplo, 1 H) 7,04 (d, J=3,85 Hz, 1 H) 7,44 (s, 2 H). EXEMPLO 65
O 179 Α.
O
O
Uma suspensão NaH (70 mg de uma suspensão a 60% em óleo,
1,750 mmol) em THF (3 mL) foi agitada a 0°C sob N2 (g) por 15 minutos. A reação foi esfriada para -30°C e oxazolidin-2-ona (125 mg, 1,436 mmol) foi 5 adicionada. A mistura foi agitada -30°C por 30 minutos, então foi aquecida para RT e agitada por 30 minutos. A mistura foi esfriada para -30°C nova- mente e uma solução de metil 3-(bromometil)-5-metoxibenzoato (200 mg, 0,772 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada em RT por 5 dias, então foi esfriada para -30°C e NH4CI aquoso sat. (1 mL) foi adicio- 10 nado. A camada aquosa foi extraída de novo com EtOAc (2x5 mL) e os ex- tratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrados in vacu- o. O resíduo foi cromatografado [SiO2; EtOAc/Hexano (1:1)] para dar com- posto Parte A 184 mg; 90% de rendimento) como um óleo transparente. [M + H]+ = 266,01; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 3,46 (t, J=7,70 Hz, 2 H) 3,85 (s, 3
15 H) 3,92 (s, 3 H) 4,33 (t, J=7,70 Hz, 2 H) 4,44 (s, 2 H) 7,05 (s, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,54 (s, 1 H).
(1 mL, 1,00 mmol) em THF (2 mL) foi agitada em RT por 2 horas, então foi 20 acidificada com HCI aquoso 1N (0,5 mL). A mistura foi filtrada e concentrada in vácuo; o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phe- nomenex AXIA 5u C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 B.
o
Uma mistura de composto Parte A (50 mg, 0,188 mmol) e NaOH 180
mL/min; gradiente contínuo de a partir de 30% de A a 100% de B durante 10 minutos + tempo de manutenção de 1 minuto a 100% de B, onde A = 90:10:1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me0H+H20+TFA) para dar o composto Parte B como um sólido branco (42 mg, 0,167 mmol, 89%). [M + H]+ = 251,98; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,53 (t, J=8,24 Hz1 2 H), 3,84 (s, 3 H), 4,34 (t, J=8,24 Hz, 2 H), 4,44 (s, 2 H), 7,09 (t, J=1,65 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J=2,75, 1,10 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H).
Uma mistura de composto Parte B (12 mg, 0,048 mmol), com-
posto Parte E Exemplo 13 (11,95 mg, 0,048 mmol), HOAt (10 mg, 0,072 mmol), DIPEA (0,2 mL, 1,148 mmol) e EDCI (20 mg, 0,500 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada em RT por 18 horas, então foi diluída com EtOAc (1 mL) e lavada com HCI aquoso 1N (1 mL). Voláteis foram removidos in vácuo. O resíduo bruto foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenome- nex AXIA 5u C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 30% de A a 100% de B durante 10 minutos + tempo de manutenção de 1 minuto a 100% de B, onde A = 90:10:1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me0H+H20+TFA) para dar o composto título como um óleo transparente (20 mg, 87% de rendimento). [M + H]+ = 483,99; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,33 (t, J=7,15 Hz, 6 H), 3,36 (d, J=21,44 Hz1 2 H), 3,52 (s, J=8,24, 8,24 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,12 - 4,22 (m, J=7,35, 7,35, 7,28, 7,15 Hz, 4 H) 4,33 (t, J=8,25 Hz, 2 H), 4,46 (s, 2 H), 7,05 (d, J=3,30 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,68 (d, J=2,20 Hz, 1 H). EXEMPLO 66 C.
O 181
O Α.
A uma solução a O0C de composto Parte B Exemplo 64 (177 mg, 0,667 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado BBr3 (1 mL, 1,000 mmol). A rea- ção foi agitada a O0C por 24 horas, após o que voláteis foram removidos in vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (3 mL) e o pH foi ajustado para pH ~4 com NaHCO3 aquoso sat. Sólidos foram removidos através de filtragem e o filtrado foi concentrado in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex AXIA 5u C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 30% de A a 100% de B durante 10 minutos + tempo de manutenção de 1 minuto a 100% de B, onde A = 90:10:1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me- 0H+H20+TFA) para dar o composto Parte A (67 mg; 40% de rendimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 252,19; 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 3,52 (t, J=8,24 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 4,34 (t, J=8,24 Hz1 2 H), 4,40 (s, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H). B. 182
O
li O
Uma solução de composto Parte A (67 mg, 0,267 mmol), 1-fluor-
4-(metilsulfonil)benzeno (50 mg, 0,287 mmol) e K2CO3 (300 mg, 2,171 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada a 100°C em um tubo vedado por 18 horas, então foi esfriada para RT. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado in 5 vácuo. O resíduo foi acidificado com TFA e então purificado através de H- PLC preparativa (coluna Phenomenex AXIA 5u C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 30% de A a 100% de B durante 10 minutos + tempo de manutenção de 1 minuto a 100% de B, onde A = 90:10:1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me- 10 0H+H20+TFA) para dar composto Parte B (73 mg; 69,9% de rendimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 392,01; 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 3,12 (s, 3 H), 3,57 (t, J=8,24 Hz, 2 H), 4,36 (t, J=8,24 Hz, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 7,20 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 7,32 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,96 (d, J=8,79 Hz, 2 H).
15 C.
O
O
Uma mistura de composto Parte B (15 mg, 0,038 mmol), com- 183
posto Parte E Exemplo 13 (9,59 mg, 0,038 mmol), HOAt (10 mg, 0,072 mmol), EDCI (20 mg, 0,500 mmol) e DIPEA (0,2 mL, 1,148 mmoL) em DMF (0,5 mL) foi agitada a 25°C por 18 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (1 mL) e lavada com HCI aquoso 1N (1 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO4) 5 e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparati- va (coluna Phenomenex AXIA 5u C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 30% de A a 100% de B durante 10 minutos + tempo de manutenção de 1 minuto a 100% de B, onde A = 90:10:1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me- 10 0H+H20+TFA) para dar composto título (17 mg, 70% de rendimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 624,2; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) (1,32 (t, J=7,15 Hz, 6 H), 3,07 (s, 3 H), 3,33 (d, J=21,44 Hz, 2 H), 3,64 (t, J=7,70 Hz, 2 H), 4,15 (dd, J=8,25, 7,15 Hz, 4 H), 4,35 (t, J=8,24 Hz, 2 H), 4,51 (s, 2 H), 7,05 (d, J=3,85 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,76 (t, 15 J=1,65 Hz, 1 H), 7,89 - 7,96 (m, 3 H). EXEMPLO 67
N=N A.
Uma mistura de metil 3,5-diidroxibenzoato (10 g, 59,5 mmoles) e K2CO3 (13 g, 94 mmoles) em DMF (50 mL) foi agitada a 120°C por 2 horas. 184
Uma solução de 1-fluor-4-(metilsulfonil)benzeno (5 g, 28,7 mmoles) em DMF (10 ml_) foi adicionada e a reação foi agitada a 120°C por mais 24 horas. A mistura de reação foi filtrada e a torta de filtro resultante foi enxaguada com DMF (50 mL). Os filtrados combinados foram concentrados in vácuo. O resí- duo foi dividido entre EtOAc (100 mL) e HCI aquoso 1N (100 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL χ 3) e os extratos orgânicos combi- nados foram lavados com água, secos (Na2SO4)1 filtrados e concentrados in vácuo. O resíduo bruto foi cromatografado (SiO2; EtOAc/Hexano 1:3) para dar composto Parte A (4 g, 43% de rendimento) como um sólido amarelo. [M + H]+ = 323,0; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,08 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 6,13 (s, 1 H), 6,80 (t. J=2,20 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 7,27 - 7,28 (m, 1 H), 7,41 - 7,44 (m, 1 H), 7,91 (d, J=8,79 Hz, 2 H). B.
\ /
N-N N-N
' -v JJ
N Cl N Cl
e
A uma solução agitada de 5-(clorometil)-2H-tetrazol (0,5 g, 4,22 mmoles) em Et2O (5 mL) foi adicionada em gotas uma solução de CH2N2 em Et2O (5 mL) preparada a partir de 1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina (700 mg, 4,76 mmoles) e KOH aquoso 40% (4 g, 28,5 mmoles) a 0°C. A solução de reação foi mantida a O0C durante a adição, e a reação foi agitada em RT por 1 hora e foi então concentrada usando uma corrente de ar. Solvente residual foi removido in vácuo para dar compostos isoméricos Parte B como óleos amarelos (400 mg, 71,5% de rendimento). C.
OH OH
O
JL L N-
C1 C2
Uma mistura de composto Parte A (100 mg, 0,310 mmol), com- posto Parte b (41,1 mg, 0,310 mmol) e K2CO3 (300 mg, 2,17 mmoles) foi agi- 185
10
tada a 100°C em um tubo vedado por 18 horas, então foi esfriada para RT. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (5 mL) e lavada com H2O (5 mL χ 2); a camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo para dar um óleo amarelo. Este metil éster bruto foi agitado em NaOH a 1N aquoso (0,5 mL, 0,500 mmol) e THF (1 mL) por 2 horas. A reação foi concentrada in vácuo e foi acidificada com TFA. Os dois isômeros foram separados através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex AXIA 5u C18 30 χ 100 mm; de- tecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 30% de A a 100% de B durante 10 minutos + tempo de manutenção de 1 minuto a 100% de B, onde A = 90:10:1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me0H+H20+TFA) para dar composto Parte C1 (40 mg, 31% de rendi- mento) como um sólido branco e composto Parte C2 (72 mg, 57% de rendi- mento) como um sólido branco.
Composto Parte C1: [M + H]+ = 405,1; 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 3,22 15 (s, 3 H), 4,13 (s, 3 H), 5,63 (s, 2 H), 7,20 - 7,28 (m, 4 H), 7,49 (s, 1 H), 7,95 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 13,35 (s, 1 H).
Composto Parte C2: [M + Hf = 405,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,21 (s, 3 H), 4,38 (s, 3 H), 5,47 (s, 2 H), 7,18 (d, J=5,50 Hz, 2 H), 7,24 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 7,44 (s, 1 H), 7,94 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 13,30 (s, 1 H). 20 D.
Uma mistura de composto Parte C1 (12 mg, 0,030 mmol), com- posto Parte E Exemplo 13 (7,43 mg, 0,030 mmol), HOAt (10 mg, 0,072 mmol), EDCI (20 mg, 0,500 mmol) e DIPEA (0,2 mL, 1,148 mmol) em DMF 186
(0,5 mL) foi agitada a 25°C por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (1 mL) e lavada com HCI aquoso 1N (1 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex AXIA 5u C18 30 χ 100 mm; detec- ção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 30% de A a 100% de B durante 10 minutos + tempo de manutenção de 1 minuto a 100% de B, onde A = 90:10:1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me0H+H20+TFA) para dar composto título (12 mg, 64% de rendimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 636,99; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,30 (t, J=6,87 Hz1 6 H), 3,08 (s, 3 H), 3,29 (d, J=21,44 Hz, 2 H), 4,08 - 4,17 (m, J=7,56, 7,56, 7,42, 7,15 Hz, 4 H), 4,18 (s, 3 H), 5,56 (s, 2 H), 6,98 (s, 1 H), 7,03 (d, J=3,30 Hz1 1 H), 7,15 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 7,50 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,94 (d, J=8,79 Hz, 2 H). EXEMPLO 68
Uma mistura de composto Parte C2 Exemplo 67 (12 mg, 0,030
mmol), composto Parte E Exemplo 13 (7,43 mg, 0,030 mmol), HOAt (10 mg, 0,072 mmol), DIPEA (0,2 mL, 1,148 mmol) e EDCI (0,500 mL, 0,500 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada a 25°C por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (1 mL) e lavada com HCI aquoso a 1N (1 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex AXIA 5u C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 30% de A a 100% de B durante 10 minutos + tempo de manutenção de 1 minuto a 100% de B, onde A = 90:10:1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me0H+H20+TFA) para dar composto título (10 mg, 53% de rendimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 637,00; 1H RMN (400 MHz1
O
\0°
O 187
CDCI3) δ 1,30 (t, J=7,15 Hz1 6 Η), 3,07 (s, 3 Η), 3,32 (d, J=21,44 Hz, 2 Η), 4,07 - 4,17 (m, J=7,35, 7,35, 7,28, 7,15 Hz, 4 Η), 4,39 (s, 3 Η), 5,48 (s, 2 Η), 6,97 - 7,02 (m, 2 Η), 7,15 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,93 (d, J=8,79 Hz, 2 H). EXEMPLO 69
O
W Λ
Λ—P-O^_
O Ν-Λ
k.x} 1
1
N=N Α.
Uma mistura de 1-(bromometil)-4-metoxibenzeno (2,151 mL, 14,92 mmoles), metil 3,5-diidroxibenzoato (5 g, 29,7 mmoles) e K2CO3 (12,33 g, 89 mmoles) em MeCN (100 mL) foi agitada a 80°C por 3 dias. A reação foi diluída com água (50 mL), acidificada com HCI 12N (30 mL) para pH ~2 e extraída com EtOAc (20 mL χ 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, secos (Na2SO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi cromatografado (Si02:EtOAc/Hexano 1:3) para dar composto Parte A (3,0 g, 35% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 188
3,82 (s, 3 Η), 3,90 (s, 3 Η), 5,00 (s, 2 Η), 5,14 (s, 1 Η), 6,66 (t, J=2,20 Hz, 1 Η), 6,92 (d, J=8,35 Hz, 2 Η), 7,10 - 7,16 (m, 1 Η), 7,22 - 7,29 (m, 1 Η), 7,35 (d, J=8,35 Hz, 2 Η). Β.
OCH3
A uma solução a O0C de Ph3P (1,820 g, 6,94 mmoles), composto Parte A (1 g, 3,47 mmoles) e (R)-1-metoxipropan-2-ol (0,365 mL, 4,16 mmo- les) em THF seco (5 mL) foi adicionado DIAD (1,012 mL, 5,20 mmoles). A reação foi agitada em RT por 18 horas. Voláteis foram removidos in vácuo e o resíduo foi cromatografado (SiO2; EtOAc/Hexano, 1:5) para dar composto Parte B bruto (1,7 g, 136%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. C.
OH
Uma solução de composto Parte B bruto (1,75 g, 4,86 mmoles) e TFA (3 mL, 38,9 mmoles) em DCM seco (5 mL) foi agitada em RT por 2 ho- ras. Os voláteis foram removidos in vácuo e o resíduo foi cromatografado (SiO2; EtOAc/Hexano 1:5) para dar composto Parte C (407 mg; 35%) como um óleo transparente. [M + Hf = 241,27; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,29 (d, J=6,05 Hz, 3 H), 3,41 (s, 3 H), 3,47 - 3,62 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 4,51 - 4,62 (m, 1 H), 4,95 (s amplo, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 7,13 (dd, J=5,22, 1,37 Hz, 2 189
10
15
20 Η). D.
D1
D2
Uma mistura de composto Parte C (300 mg, 1,249 mmol), com- posto Parte B Exemplo 67 (166 mg, 1,249 mmol) e K2CO3 (300 mg, 2,171 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada a 100°C em um tubo vedado por 18 horas, então foi esfriada para RT. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concen- trado in vácuo. O resíduo foi acidificado com TFA e os dois isômeros foram separados através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex AXIA 5u C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente con- tínuo de a partir de 30% de A a 100% de B durante 10 minutos + tempo de manutenção de 1 minuto a 100% de B, onde A = 90:10:1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me0H+H20+TFA) para dar composto Parte D1 (160 mg, 40% de rendimento) como um sólido branco e composto Parte D2 (33 mg, 8,2% de rendimento) como um sólido branco.
Composto Parte D1: [M + H]+ = 323,15; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,31 (d, J=6,05 Hz, 3 H), 3,43 (s, 3 H), 3,50 - 3,64 (m, 2 H), 4,18 (s, 3 H), 4,57 - 4,67 (m, 1 H), 5,47 (s, 2 H), 6,82 (t, J=2,47 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J=2,20, 1,10 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H).
Composto Parte D2: [M + Hf = 323,18; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,32 (d, J=6,05 Hz, 3 H), 3,42 (s, 3 H), 3,48 - 3,62 (m, 2 H), 4,39 (s, 3 H), 4,55 - 4,64 (m, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 6,86 (t, J=2,47 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,37 (dd, J=2,20, 1,10 Hz, 1 H). 190
Uma mistura de composto Parte D1 (15 mg, 0,047 mmol), com- posto Parte E Exemplo 13 (11,65 mg, 0,047 mmol), HOAt (10 mg, 0,072 mmol), EDCI (20 mg, 0,500 mmol) e DIPEA (0,2 mL, 1,148 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada a 25°C por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com 5 EtOAc (1 mL) e lavada com HCI aquoso 1N (1 mL). A fase orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa [M + Hf = 555,3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,28 - 1,35 (m, 9 H), 3,29 - 3,36 (m, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,49 - 3,61 (m, 2 H), 4,09 - 4,19 (m, 7 H), 4,74 (td, J=6,19, 3,79 Hz, 1 H), 5,49 (s, 2 H), 6,84 (t, J=2,15 Hz, 1 H), 10 7,03 (d, J=3,54 Hz, 1 H), 7,47 (t, J=1,77 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J=2,02, 1,52 Hz, 1 H).
EXEMPLO 70
O composto título (10 mg; 58% de rendimento; óleo incolor) foi sintetizado empregando o procedimento descrito no Exemplo 69 Parte E1 15 exceto que o Exemplo 59 Parte D foi usado na seqüência ao invés de E- xemplo 69 Parte D1. [M + H]+ = 555,3; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 1,25 - 1,37 (m, 9 H), 3,26 - 3,37 (m, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,47 - 3,62 (m, 2 H), 4,06 - 191
10
15
4,19 (m, 4 Η), 4,38 (s, 3 Η), 4,71 (td, J=6,19, 4,04 Hz1 1 Η), 5,40 (s, 2 Η), 6,86 (t, J=2,27 Hz1 1 Η), 6,98 (d, J=3,54 Hz, 1 Η), 7,40 (d, J=1,52 Hz1 1 Η), 7,45 (d, J=1,52 Hz, 1 H).
EXEMPLO 71
O
W Λ
Γ~ψ \
° 1} S
N S H A.
A
A uma solução de FeCI3 (100 mg, 0,62 mmol) em HOAc (68,8 mL, 12,02 mmol) foi adicionado 2-(clorometil)oxirano (111,2 g, 1202 mmol) com agitação, durante um período de 10 minutos. A mistura foi aquecida a 70°C com agitação por 24 horas, então foi esfriada para RT e filtrada para dar composto Parte A (183 g, 100% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ( 2,11 (s, 3 H), 3,57 - 3,66 (m, 2 H), 4,05 - 4,12 (m, 1 H), 4,21 (t, J=4,83 Hz, 2 H). B.
Ao composto Parte A bruto (183 g, 1202 mmoles) foi adicionado pTsOH (1 g, 5,26 mmoles), seguido por adição em gotas de etil vinil éter (118 mL, 1232 mmoles) durante um período de 2 horas. O frasco foi esfriado 192
para manter a temperatura de reação de 35-37°C. Após a adição estar com- pleta, a mistura foi aquecida a 40-45°C por 18 horas, então esfriada para RT para dar composto Parte B bruto (270 g, 100%) como um líquido vermelho. C.
gua (110 mL) foi adicionado composto Parte B (270 g, 1202 mmoles) duran- te um período de 1,5 hora. A mistura de reação foi refluxada por mais 4 ho- ras, então foi esfriada para RT e lavada com água (110 mL). A camada a- quosa foi extraída com DCM (110 mL) e os extratos orgânicos combinados 10 foram concentrados in vácuo para dar um óleo marrom. Destilação (PE = 45- 50°C@ 0,5 mm Hg) deu composto Parte C (15 g, 8,5%) como um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,15 (t, J=7,15 Hz, 3 H), 1,25 (d, J=5,50 Hz, 3 H), 3,44 (dd, J=9,34, 7,15 Hz, 1 H), 3,56 (q, J=7,15 Hz, 1 H), 4,55-4,84 (m, 4 H).
OH (5,26 mL, 125 mmoles) foi esfriada para 15-18°C e p-TsOH (100 mg, 0,581 mmol) foi adicionado com agitação. A mistura de reação foi agitada por 45 minutos, após o que NaHCO3 (50 mg, 0,595 mmol) foi adicionado. 20 Destilação a 35-40°C (0,1 mmHg) deu composto Parte D bruto (7,0 g, 95%) como um óleo transparente.
5
A uma solução a 110°C de NaOH (110 g, 2750 mmoles) em á-
15 D.
Uma solução de composto Parte C (15 g, 103 mmoles) em Me- E.
25
A uma solução a 50°C bem agitada de composto Parte D (7 g, 94 mmoles) e p-TsCI (12,8 g, 67,1 mmoles) em água (15 mL) foi adicionada em gotas uma solução de NaOH (2,69 g, 67,1 mmoles) em água (15 mL). A 193
reação foi aquecida por 1 hora a 50°C, então esfriada para RT e tolueno (10 mL) foi adicionado. A camada aquosa foi extraída com tolueno (5 mL χ 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NH4OH conc. (3x) e água (2x), então concentrados in vácuo. Hexano (50 mL) foi adicionado ao resíduo e um sólido foi formado, que foi coletado através de filtragem e en- tão foi seco in vácuo por 1 hora para dar composto Parte E (10 g, 65% de rendimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 229,1; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 2,46 (s, 3 H), 4,64 - 4,75 (m, 4 H), 5,27 - 5,34 (m, 1 H), 7,37 (d, J=8,25 Hz, 2 H), 7,78 (d, J=8,25 Hz, 2 H).
mmol), composto Parte E (500 mg, 2,190 mmoles) e K2CO3 (2,7 g, 19,54 mmoles) em DMF (5 mL) foi agitada em um tubo vedado a 1100C por 18 ho- ras, então foi esfriada para RT. A reação foi filtrada, os sólidos foram lavados com DMF e os filtrados combinados foram concentrados in vácuo. O resíduo foi neutralizado com TFA e purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex AXIA 5u C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 30% de A a 100% de B durante 10 minutos + tempo de manutenção de 1 minuto a 100% de B, onde A = 90:10:1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me0H+H20+TFA) para dar composto Parte F (220 mg, 42% de rendimento) como um sólido branco. [M + Hf = 365,2; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 3,08 (s, 3 H), 4,78 (dd, J=7,15, 4,95 Hz, 2 H), 5,02 (t, J=6,87 Hz1 2 H), 5,23 - 5,31 (m, 1 H), 6,75 (t, J=1,92 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,93 (d, J=8,24 Hz, 2 H). F.
O
O
Uma mistura de composto Parte A Exemplo 67 (450 mg, 1,396 194 G.
O
O
N H
--Λ
O
Uma mistura de composto Parte F (14 mg, 0,038 mmol), com-
posto Exemplo Parte E Exemplo 13 (9,62 mg, 0,038 mmol), HOAt (10 mg, 0,072 mmol), EDCI (20 mg, 0,500 mmol) e DIPEA (0,2 ml_, 1,148 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada a 40°C por 18 horas, então foi esfriada para RT. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc (1 mL) e HCI aquoso 1N (1 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex AXIA 5 μιη C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 30% de A a 100% de B durante 10 minutos + tempo de manutenção de 1 minuto a 100% de B, onde A = 90:10:1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me0H+H20 +TFA) para dar o composto título (13 mg, 55,6% de rendimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 597,2; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 1,28 (t, J=7,03 Hz, 6 H), 3,08 (s, 3 H), 3,34 (d, J=21,09 Hz, 2 H), 4,04 - 4,16 (m, 4 H), 4,75 (dd, J=7,47, 4,83 Hz1 2 H), 5,05 (t, J=6,81 Hz, 2 H), 5,36 - 5,45 (m, J=5,49, 5,38, 5,33, 5,33 Hz1 1 H), 6,82 (t, J=2,20 Hz, 1 H), 6,96 (d, J=3,52 Hz1 1 H), 7,15 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 7,42 (s, J=1,76, 1,76 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=9,23 Hz, 2 H). EXEMPLO 72 195
O
O Α.
HO2C
CO2CH2Ph
TFAA pré-esfriado (25 mL, 177 mmoles) a O0C foi adicionado a
ácido málico (5 g, 37,3 mmoles) com agitação. A suspensão foi agitada por 2 horas em RT1 então foi concentrada in vácuo. Álcool benzílico seco (25 mL, 5 240 mmoles) foi adicionado e a solução foi agitada da noite para o dia em RT. Voláteis (álcool benzílico e TFAA) foram removidos in vácuo. O resíduo foi cromatografado [SiO2; EtOAc/Hexano (1:1 + 0,5%TFA)] para dar Com- posto Parte A (7,9 g, 94% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 2,80 - 2,96 (m, 2 H), 4,55 (dd, J=6,19, 4,42 Hz, 1 H), 10 5,24 (s, 2 H), 7,30 - 7,38 (m, 5 H); [a]=+12,19 @ 1,4% p/v em DMF a 589 nm. B.
O
HN
Λ
o
15
A uma solução do composto Parte A (7,9 g, 35,2 mmoles) e Et3N (5,6 mL, 40,2 mmoles) em Tolueno (120 mL) foi lentamente adicionado Ph2PON3 (8,64 mL, 40,0 mmoles) durante -30 minutos. A mistura de reação 196
10
foi refluxada por 2 horas, agitada a 70°C por 2 horas, então esfriada para RT e agitada por 3 dias. Voláteis foram removidos in vácuo; o resíduo foi dissol- vido em água e extraído com EtOAc (20 mL χ 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado, secos (Na2SO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi cromatografado. [M + H]+ = 222,16; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 3,58 - 3,73 (m, 1 H), 3,86 (t, J=9,35 Hz, 1 H), 5,02 (dd, J=9,60, 5,56 Hz, 1 H), 5,24 (d, J=1,77 Hz, 2 H), 6,40 (s amplo, 1 H), 7,36 (s, 5 H); [a]=-4,56 @ 1,2% p/v in DMF a 589 nm. C.
O
Λ
HN O
OH
A uma suspensão a O0C de composto Parte B (2,28 g, 10,31 mmoles) em EtOH (50 mL) foi lentamente adicionado NaBH4 (0,390 g, 10,31 mmoles). A mistura foi agitada por 3 horas a O0C1 então foi aquecida para RT e NH4CI aquoso sat. (2 mL) foi adicionado. A reação foi agitada por 30 minu- tos, então os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado in vácuo. O 15 resíduo foi cromatografado (SiO2; EtOAc/MeOH, 5:1) para dar Composto Parte C (0,966 g, 80% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,20 (t, J=7,70 Hz, 1 H), 3,41 - 3,57 (m, 3 H), 4,52 (dt, J=15,39, 4,67 Hz1 1 H), 5,06 (t, J=5,77 Hz, 1 H), 7,39 (s amplo, 1 H); [a] = - 33,11 @ 1,1% p/vem EtOH a 589 nm. 20 D.
O
HlAo
OMs
A uma solução a -5°C de composto Parte C (966 mg, 8,25 mmo- les) e piridina (10 mL, 124 mmoles) em DCM (15 mL) foi lentamente adicio- nado MsCI (0,8 mL, 10,27 mmoles) durante 1 hora. Após 3 horas, os voláteis foram removidos in vácuo em uma temperatura mínima. O resíduo foi croma- 197
tografado (SiO2; CH2CI2/MeOH 95:5 v/v) para dar composto Parte D (1,5 g, 93% de rendimento) como um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 3,21 - 3,27 (m, 4 H), 3,58 (t, J=9,34 Hz, 1 H), 4,28 - 4,35 (m, 1 H), 4,36 - 4,43 (m, 1 H), 4,80 - 4,88 (m, 1 H), 7,63 (s amplo, 1 H); [a]= -33,93 @ 0,55% w/v in EtOH at 589 nm.
mmol), composto Parte D (242 mg, 1,241 mmol) e K2CO3 (2,7 g, 19,54 mmo- les) em DMF (5 ml_) foi agitada em um tubo vedado a 100°C por 18 horas, então foi esfriada para RT e filtrada. O filtrado foi concentrado in vácuo. O resíduo foi neutralizado com TFA e então purificado através de HPLC prepa- rativa (coluna Phenomenex AXIA 5 u C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 30% de A a 100% de B durante 10 minutos + tempo de manutenção de 1 minuto a 100% de B, onde A = 90:10:1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me- 0H+H20+TFA) para dar o composto Parte E (260 mg, 51,4% de rendimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 408,1; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,12 (s, 3 H), 3,55 (dd, J=9,01, 6,37 Hz, 1 H), 3,75 (t, J=9,23 Hz, 1 H), 4,17 - 4,24 (m, 1 H), 4,26 - 4,33 (m, 1 H), 4,97 - 5,05 (m, 1 H), 6,98 (t, J=2,20 Hz, 1 H), 7,19 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,95 (d, J=9,23 Hz, 2 H); [a]= -23,97 @ 1,4% p/v em MeOH a 589 nm. E.
O
Uma mistura de composto Parte A Exemplo 26 (400 mg, 1,241 198
Uma mistura de composto Parte E (20 mg, 0,049 mmol), com- posto Parte E Exemplo 13 (12,29 mg, 0,049 mmol), HOAt (10 mg, 0,072 mmol), EDCI (20 mg, 0,500 mmol) e DIPEA (0,2 mL, 1,148 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada a 25°C por 18 horas. Voláteis foram removidos in vácuo 5 e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex AXIA 5 pm C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 30% de A a 100% de B durante 10 minutos + tempo de manutenção de 1 minuto a 100% de B, onde A = 90:10:1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me0H+H20+TFA) para dar o 10 composto título (17 mg, 51,4% de rendimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 640,3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,31 (td, J=7,07, 5,05 Hz, 6 H), 3,07 (s, 3 H), 3,32 (d, J=21,22 Hz1 2 H), 3,64 (dd, J=8,84, 6,32 Hz, 1 H), 3,82 (t, J=8,97 Hz, 1 H), 4,07 - 4,18 (m, 4 H), 4,38 (d, J=4,55 Hz, 2 H), 4,96 - 5,06 (m, 1 H), 6,12 (s amplo, 1 H), 6,93 (t, J=2,27 Hz, 1 H), 6,99 (d, J=3,79 Hz, 1 15 H), 7,15 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 7,50 (dd, J=2,15, 1,39 Hz1 1 H), 7,71 (t, J=1,77 Hz1 1 H), 7,92 (d, J=8,84 Hz, 2H); e.e.=98,2% (Chiralpak AS, 250 X 4,6 mm Dl; 10 pm, RT, 60% (50/50 MeOH-EtOH): 40% Heptano, 1 mL/min). EXEMPLO 73 199
O composto título (22 mg; 58% de rendimento; sólido branco) foi sintetizado a partir de ácido L-málico empregando o mesmo procedimento que descrito no Exemplo 72. [Μ + Hf = 640,3; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 1,33 (t, J=7,07 Hz1 6 H), 3,07 (s, 3 H). 3,38 (d, J=21,47 Hz, 2 H), 3,64 (dd, J=8,84, 6,57 Hz1 1 H), 3,81 (t, J=8,97 Hz, 1 H), 4,17 (dd, J=8,21, 7,20 Hz, 3 H), 4,29 - 4,37 (m, 1 H), 4,40 - 4,48 (m, 1 H), 4,99 - 5,08 (m, 1 H), 5 91 (s amplo, 1 H), 6,96 (t, J=2,15 Hz, 1 H), 7,06 (d, J=3,79 Hz, 1 H), 7,15 (dq, J=8,84, 4,80 Hz, 1 H), 7,51 (dd, 1 H), 7,71 (t, J=Ii52 Hz, 1 H), 7,93 (dq, J=8,84, 4,80 Hz, 1 H); e.e.=99,9% (Chiralpak AS, 250 X 4,6 mm Dl; 10 Mm, RT, 60% (50/50 MeOH-EtOH): 40% Heptano, 1 mL/min) EXEMPLO 74
Uma mistura de ácido 2-(2,4-dimetoxifenil)acético (20 mg, 0,12 mmol), composto Parte E Exemplo 13 (25 mg, 0,1 mmol), HOAt (20 mg, 0,015 mmol), EDCI (25 mg, 0,500 mmol) e DIPEA (0,2 mL, 1,148 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada a 25°C por 18 horas. A mistura de reação foi con- centrada in vácuo e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex AXIA 5 pm C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 30% de A a 100% de 200
B durante 10 minutos + tempo de manutenção de 1 minuto a 100% de B, onde A = 90:10:1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me0H+H20+TFA) para dar o composto título (2,6 mg, 6% de rendimento) como um sólido ama- relo. [M + H]+ = 429,4; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,31 (t, J=7,03 Hz, 6 H), 5 3,25 - 3,34 (d, J=21,53 Hz, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,83 (s, 2 H), 4,09 - 4,18 (m, 4 H), 6,46 - 6,50 (m, 2 H), 6,91 (d, J=3,52 Hz, 1 H), 7,15 (d, 1 H).
EXEMPLOS 75 A 77
Os exemplos que seguem foram preparados da mesma maneira 10 que o Exemplo 74:
N0 do Exemplo Estrutura [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCI3) Rendi- mento e Descrição 75 0 H 429,4 δ 1,29 (t, J=I,QZ Hz, 6 H), 3,27 (d, J=21,09 Hz, 2 H), 3,83-3,91 (m, 8 H), 4,04-4,17 (m, 4H), 6,83- 6,93 (m, 3 H), 7,01 -7,08 (m, 1 H) 8,3 mg (19% de rendimen- to): óleo amarelo 76 H 429,4 ( 1,27 (t, J=7,03 Hz1 6 H), 3,25 (d, J=21,09 Hz, 2 H), 3,75-3,78 (m, 2 H), 3,79 (s, 6 H), 4,02 - 4,12 (m, 4 H), 6,40 - 6,43 (m, 1 H), 6,47 (d, J=2,20 Hz, 2 H), 6,82 (none, 1H) 8,6 mg (20% de rendimen- to): óleo amarelo 77 \ O O 11 0 /0 H 429,4 ( 1,29 (t, J=7,03 Hz, 6 H), 3,23 - 3,31 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,82 (s, 5 H), 4,06-4,14 (m, 4 H), 6,82 - 6,87 (m, 4 H) 8,3 mg (19% de rendimen- to): óleo amarelo 201
EXEMPLO 78 Α.
O
Uma solução de ácido do Exemplo 26C (146 mg, 0,384 mmol) e (COCI)2 (2 mL de uma solução a 2M em DCM1 4 mmoles) em DCM (2 mL) 5 foi agitada em RT por 18 horas, então foi concentrada in vácuo. O cloreto ácido bruto foi absorvido em Et2O (5 mL) e foi adicionado em gotas a uma solução a 0°C de CH2CN2 em Et2O (5 mL) preparada a partir de 1-metil-3- nitro-1-nitrosoguanidina (735 mg, 5 mmoles) e KOH aquoso 40% (0,8 g, 15 mmoles, 1 mL de água) a O0C. A mistura de reação foi agitada em RT por 1 10 hora e foi concentrada sob uma corrente de ar; solvente residual foi removi- do in vácuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2; EtOAc/Hexano 5:1) para dar composto Parte A (130 mg; 84% de rendimento) como um sólido amare- lo. [M + H]+ = 405,2; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,28 (d, J=6,15 Hz, 3 H), 3,03 (s, 3 H), 3,36 (s, 3 H), 3,43 - 3,57 (m, 2 H), 4,51 - 4,62 (m, 1 H), 5,86 (s, 15 1 H), 6,79 (t, J=2,20 Hz, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 7,08 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 7,87 (d, 2 H). B. 202
CO2Bn
O
A uma solução a -25°C de composto Parte A (130 mg, 0,321
mmol) e BnOH (0,5 mL, 5 mmoles) em THF seco (2 mL) foi adicionada du- rante 15 minutos uma solução de PhCO2Ag (206,1 mg, 0,9 mmol) em Et3N (1,67 mL, 12 mmoles). A mistura de reação foi agitada em RT por 5 horas no 5 escuro. A reação foi filtrada através de Celite®; o filtrado foi concentrado in vácuo, e o resíduo foi cromatografado [SiO2; EtOAc/Hexano (2:1)] para dar composto Parte B (130mgT 83,6%) como um óleo transparente [M + H]+ = 485,2. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,28 (d, J=6,15 Hz, 3 H), 3,05 (s, 3 H), 3,39 (s, 3 H), 3,44 - 3,50 (m, 1 H), 3,52 - 3,58 (m, 1 H), 3,62 (s, 2 H), 4,45 - 10 4,54 (m, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 6,56 (t, J=2,20 Hz, 1 H), 6,59 (t, J=1,76 Hz, 1 H), 6,73 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 7,08 (d, J= 9,23 Hz, 2 H), 7,28 - 7,38 (m, 5 H), 7,86 (d, J= 8,79 Hz, 2 H).
15 10% (20 mg) em EtOAc (10 mL) foi agitada sob H2 (g; 413,69 kPa (60 psi)) por 18 horas. O catalisador foi removido através de filtragem e o filtrado foi concentrado in vácuo para dar composto Parte C (86 mg, 81,4% de rendi- mento) como um óleo transparente. [M + Hf = 395,1; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 1,28 (d, J=6,15 Hz, 3 H), 3,05 (s, 3 H), 3,38 (s, 3 H), 3,44 - 3,51 (m, 20 1 H), 3,51 - 3,57 (m, 1 H), 3,58 (s, 2 H), 4,46 - 4,56 (m, 1 H), 6,55 (t, J= 2,20 C.
O
Uma solução de composto Parte B (130 mg; 0,268 mmol) e Pd/C 203
Hz1 1 Η), 6,58 (s, 1 Η), 6,72 (s, 1 Η), 7,09 (d, J= 8,79 Hz1 2 Η), 7,87 (d, 2 Η). D.
Cl)2 (3,0 mL de uma solução a 2M_em DCM, 6 mmoles) em DCM (3 ml_) foi 5 agitada em RT por 18 horas, então foi concentrada in vácuo. O cloreto ácido bruto foi absorvido em DCM (2 mL) e foi adicionado durante 15 minutos a uma solução a 0°C de composto Parte E Exemplo 13 (37 mg, 0,148 mmol) e piridina (0,2 mL, 2,5 mmoles) em DCM (3 mL). A reação foi agitada a 0°C por 30 minutos, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado atra- 10 vés de HPLC preparativa (coluna Phenomenex AXIA 5 μιτι C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 30% de A a 100% de B durante 10 minutos + tempo de manutenção de 1 minuto a 100% de B, onde A = 90:10:1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me0H+H20+TFA) para dar o composto título (20 mg, 29% de 15 rendimento) como um sólido amarelo. [M + H]+ = 627,3; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 1,21 - 1,34 (m, 6 H), 3,06 (s, 3 H), 3,23 - 3,34 (m, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 3,44 - 3,51 (m, 1 H), 3,51 - 3,59 (m, 1 H), 3,77 (s, 2 H), 4,03 - 4,15 (m, 4 H), 4,46 - 4,58 (m, 1 H), 6,58 (t, J=2,20 Hz, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,85 (d, J= 3,52 Hz, 1 H), 7,11 (d, J= 8,79 Hz, 2 H), 7,88 (d, 2 H). 20 EXEMPLO 79
Uma solução de composto Parte C (43 mg, 0,109 mmol) e (CO-
O 204
Uma solução de ácido 2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxino-6- carboxílico (20 mg, 0,11 mmol), composto Parte E Exemplo 13 (20 mg, 0,083 mmol), HOAt (20 mg, 0,147 mmol), EDCI (40 mg, 0,21 mmol) e DIPEA (40 mg, 0,31 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada a 25°C por 18 horas. A mistura 5 de reação foi concentrada in vácuo e o resíduo foi purificado através de H- PLC preparativa (coluna Phenomenex AXIA 5uC18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 30% de A a 100% de B durante 10 minutos + tempo de manutenção de 1 minuto a 100% de B1 onde A = 90:10:1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me- 10 0H+H20+TFA) para dar o composto título (8,2 mg, 24% de rendimento) co- mo um sólido branco. [M + H]+ = 413,3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,29 (t, J=7,03 Hz, 6 H), 3,27 - 3,36 (d, J=21,09 Hz, 2 H), 4,06 - 4,16 (m, 4 H), 4,28 - 4,37 (m, 4 H), 6,94 (d, J=3,52 Hz, 1 H), 6,99 (d, J=8,35 Hz, 1 H), 7,64 - 7,71 (m, 2 H). 15 EXEMPLO 80 A.
Uma mistura de metil 3,5-diidroxibenzoato (200 mg, 1,189 mmol), composto Parte E Exemplo 71 (600 mg, 2,63 mmoles) e K2CO3 (2 g, 14,47 mmoles) em DMF foi agitada em um tubo vedado a 115°C por 18 ho- 205
ras, então foi esfriada para RT. Sólidos foram removidos através de filtragem e foram lavados com DMF. Os filtrados combinados foram concentrados in vácuo. O resíduo foi neutralizado com TFA e purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex AXIA 5u C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 30% de A a 100% de B durante 10 minutos + tempo de manutenção de 1 minuto a 100% de B, onde A = 90:10:1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me- 0H+H20+TFA) para dar o composto Parte A (60 mg, 19,0% de rendimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 267,2; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,68 (dd, J=7,15, 4,95 Hz1 4 H), 5,02 (t, J=6,60 Hz, 4 H), 5,26 - 5,35 (m, 2 H), 6,46 (t, J=2,20 Hz1 1 H), 6,98 (d, J=2,20 Hz, 2 H).
posto Parte E Exemplo 13 (19,74 mg, 0,079 mmol), HOAt (20 mg, 0,145 mmol), EDCI (20 mg, 0,500 mmol) e DIPEA (0,2 mL, 1,148 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada a 25°C por 18 horas, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex A- XIA 5u C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 30% de A a 100% de B durante 10 minutos + tempo de manutenção de 1 minuto a 100% de B, onde A = 90:10:1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me0H+H20+TFA) para dar o composto título (25 mg, 63,6% de rendimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 499,3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ( 7,09 (2 H, d), 7,03 (1 H, d, J=3,30 Hz), 6,54 (1 H, t, J=2,20 Hz), 5,31 - 5,39 (2 H1 m), 5,04 (4 H, t, J=6,60 Hz), 4,74 (4 H, dd, J=7,70, 4,95 Hz), 4,10 - 4,19 (4 H, m), 3,36 (1 H, s), 3,31 (1 H1 s), 1,32 B.
N H
Uma mistura de composto Parte A (21 mg, 0,079 mmol), com- 206
(6 H11, J=6,87 Hz). EXEMPLO 81 A.
Uma mistura de metil 3-hidroxi-5-isopropoxibenzoato (100 mg, 0,476 mmol), composto Parte E Exemplo 71 (180 mg, 0,789 mmol) e K2COs (1 g, 7,24 mmoles) em DMF (5 mL) foi agitada em um tubo vedado a 115°C por 18 horas, então foi esfriada para RT. Sólidos foram filtrados e lavados com DMF. Os filtrados combinados foram concentrados in vácuo. O resíduo foi neutralizado com TFA e purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex AXIA 5 pm C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de flu- xo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 30% de A a 100% de B durante 10 minutos + tempo de manutenção de 1 minuto a 100% de B, onde A = 90:10:1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me0H+H20+TFA) para dar o composto Parte A (100 mg, 83% de rendimento) como um sólido bran- co. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,35 (d, J=6,05 Hz, 6 H), 4,59 (dt, J=12,09, 6,05 Hz, 1 H), 4,77 (dd, J=7,42, 5,22 Hz, 2 H), 5,01 (t, J=6,60 Hz, 2 H), 5,19 - 5,27 (m, 1 H), 6,52 (t, J=2,47 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H). B. 207
Uma mistura de composto Parte A (21 mg, 0,083 mmol), com- posto Parte E Exemplo 13 (20,83 mg, 0,083 mmol), HOAt (20 mg, 0,145 mmol), EDCI (20 mg, 0,500 mmol) e DIPEA (0,2 mL, 1,148 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada a 25°C por 18 horas, então foi concentrada in vácuo. O 5 resíduo foi neutralizado com TFA e foi purificado através de HPLC preparati- va (coluna Phenomenex AXIA 5 pm C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 30% de A a 100% de B durante 10 minutos + tempo de manutenção de 1 minuto a 100% de B, onde A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me- 10 0H+H20+TFA) para dar o composto título (28 mg, 0,058 mmol, 69,4% de rendimento) como uma cera transparente. [M + H]+ = 485,3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,31 (1 Η, t, J=1,52 Hz), 6,96 - 7,01 (2 H, m), 6,56 (1 H, t, J=2,27 Hz), 5,28 - 5,35 (1 H, m, J=5,53, 5,53, 5,49, 5,43 Hz), 5,03 (2 H1 t, J=6,95 Hz), 4,64 - 4,78 (3 H, m), 4,13 (4 H, dd, J=8,21, 7,20 Hz), 3,36 (1 H, 15 s), 3,30 (1 H, s), 1,35 (6 H, d, J=6,06 Hz), 1,30 (6 H, t, J=7,07 Hz). EXEMPLO 82 A. 208
BocHN
A uma solução de terc-butil 4-(clorometil)tiazol-2-ilcarbamato
(249 mg, 1,00 mmol) e CH3P(OEt)2 (124,2 mg, 1,00 mmol) em MeCN (4,0 mL) sob Ar em RT foi adicionado 18-coroa-6 (52,9 mg, 0,2 mmol), K2CO3 (138,2 mg, 1,00 mmol) e (n-Bu)4NI (74,0 mg, 0,20 mmol). A mistura de rea- 5 ção foi aquecida a 55°C por 2 horas, então esfriada para RT e extinta com NaHCO3 aquoso saturado. A mistura foi extraída com EtOAc (2x). Os extra- tos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O óleo residual foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0% de EtOAc/Hexano a 100% de EtOAc/Hexano) 10 para prover composto Parte A (171 mg, 51% de equilíbrio material, 90% de pureza através de HPLC) como um óleo incolor. B.
A uma solução RT de composto Parte A Exemplo 82 (171 mg, -0,51 mmol) em CH2CI2 (1,5 mL) [Nota: o frasco foi adaptado com um tubo 15 de secagem cheio com CaCI2 para proteger da umidade atmosférica] foi adi- cionado TFA (0,5 mL). A reação foi agitada em RT por 14 horas, então foi concentrada in vácuo e então extraída de CH2CI2. O resíduo oleoso foi usa- do sem purificação ou caracterização adicional para Parte C. C. 209
Uma solução em RT de ácido Parte C Exemplo 26 (193,4 mg, 0,51 mmol) em CH2CI2 (2,0 mL) [Nota: o frasco foi adaptado com um tubo de secagem cheio com CaCI2 para proteger da umidade atmosférica] foi tratada com cloreto de oxalila (0,305 mL de uma solução 2M em CH2CI2, 0,61 mmol) 5 e DMF (0,020 mL). A mistura de reação foi agitada em RT por 2 horas, então foi concentrada in vácuo e redissolvida em CH2CI2 (2 mL). A esta solução em RT sob Ar foi adicionada uma solução de composto Parte B em CH2CI2 (2 mL), seguido por Et3N (0,213 mL, 1,53 mmol). Após 15 horas em RT, a mis- tura de reação foi diluída com CH2CI2 e lavada com NaHCO3 aquoso sat. O 10 extrato orgânico foi seco (Na2SO4) e concentrado in vácuo. O resíduo foi pu- rificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna 5 u C18 30 χ 250 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 30 mL/min; gradiente contí- nuo de a partir de 20% de B durante 20 minutos + tempo de manutenção de 5 minutos a 100% de B, onde A = 90:10:1 de H20:CH3CN:TFA e B = 15 10:90:0,1 de H20:CHCN:TFA) para prover o composto título (33 mg, 11%) como um óleo espesso incolor. [M + H]+ = 599,2; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 11,23 (br s, 1H), 7,92 (d, J=8,8 Hz1 2H), 7,57 (t, J= 1,6 Hz, 1H), 7,47 (t, >1,6 Hz, 1H), 7,13 (d, >8,8 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,87 (t, J= 2,2 Hz, 1H), 5,22 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,56 (ddd, J=6,6, 10,5, 30,3 Hz1 20 2H), 3,39 (s, 1H ), 3,09 (s, 1H), 1,51 (dd, >13,7, 17,6 Hz1 3H), 1,34 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,27 (dt, >2,2, 7,2 Hz, 3H). EXEMPLO 83 210
OMe
HN—^
N
S
O
O
SO2Me Α.
N
BocHN—
S
OH
A uma solução agitada de etil 2-(terc-butoxicarbonilamino) tiazol-
4-carboxilato (2,24 g, 8,23 mmoles) em CH2CI2 (25 mL) sob Ar a -78°C foi adicionada uma solução de DiBALH (25,5 mL, 1,0M em CH2CI2, 25,5 mmo- 5 les) em uma taxa tal de modo a manter a temperatura < -65°C. A reação foi agitada por 20 minutos a -65°C, então foi deixada aquecer para -30°C. Após 30 minutos, a mistura de reação foi extinta com 1 M de solução de tartrato de potássio de sódio (30 mL), aquecida para RT e agitada por 2 horas em RT. A mistura foi filtrada através de Celite®, que foi lavada com CH2CI2. Os 10 filtrados combinados foram secos (Na2SO4) e concentrados in vácuo. O óleo resultante foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0% de EtOAc/Hexano a 100% de EtOAc/Hexano) para prover composto Parte A (1,66 g, 88% de rendimento) como um sólido branco amorfo.
em CH2CI2 (5 mL) sob Arfoi adicionado cloreto dimetilfosfínico (182 mg, 1,62 mmol) e então Et3N (0,244 mL, 1,75 mmol) durante 2 minutos. A reação foi deixada aquecer para RT e agitada em RT por 14 horas, então foi diluída B.
o
A uma solução a 0°C de composto Parte A (310 mg, 1,35 mmol)
15 211
com EtOAc. A mistura foi lavada com HCI aquosa 1% e salmoura. A fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada in vácuo para dar composto parte B como u m óleo incolor (413 mg, 100% bruto). Este material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
mmoL) em CH2CI2 (3 mL) em RT [Nota: o frasco foi adaptado com um tubo de secagem cheio com CaCI2 para proteger da umidade atmosférica] foi adi- cionado TFA (1 mL). A reação foi agitada por 14 horas em RT e a mistura de 10 reação foi concentrada in vácuo e redissolvida em MeOH (5 mL). A solução foi passada por 2 cartuchos StratoSpheres® PL-HC03 MP SPE (capacidade de 0,9 meq) e o eluente foi evaporado in vácuo para prover composto Parte C1. O óleo incolor resultante (225 mg) foi redissolvido em CH2CI2 (2 mL). Metade (em peso) desta solução foi usada sem caracterização adicional pa- 15 ra Parte C2.
mg, 0,40 mmol) e HOAt (54,5 mg, 0,40 mmol) em CH2CI2 (2,4 mL) em RT sob Ar foi adicionado EDC (76,3 mg, 0,40 mmol). Uma solução transparente logo se formou. Após 30 minutos, a solução de composto Parte C1 em 20 CH2CI2 de C1 foi adicionada, seguido por iPr2NEt (0,028 mL, 0,20 mmol) e DMAP (5 mg, 0,04 mmol). A reação foi agitada por 16 horas em RT, então foi extinta com NH4CI aquoso sat. e extraída duas vezes com EtOAc. Os ex- tratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e evaporados in vácuo para dar um óleo laranja. O resíduo foi purificado através de HPLC prepara-
5 C.
O
SO2Me
C1: A uma solução agitada de composto Parte B (410 mg, 1,34
C2: A uma pasta fluida do composto Parte C Exemplo 26 (152 212
tiva (coluna Phenomenex AXIA Luna 5 u C18 30 χ 5 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 0% de B a 100% de B durante 10 minutos + tempo de manutenção de 10 minutos a 60% de B, onde A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e B = 10:90:0,1 de 5 H20:CH3CN:TFA) para prover o composto título (28,9 mg, 13%) como um sólido branco ceroso. [M + H]+ = 569,0; 1H RMN(400 MHz, CDCI3) δ 11,75 (br s, 1H), 7,92 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,63 (t, J= 2,2 Hz, 1H), 7,49 (t, J=1,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,87 (t, J= 2,2 Hz, 1H), 5,20 (d, J=7,7 Hz, 2H), 4,70 (m, 1H), 3,55 (ddd, J=6,0, 9,9, 30,2 Hz, 2H), 3,40 (s, 1H 10 ), 3,08 (s, 1H ), 1,53 (dd, J= 2,8, 14,3 Hz, 6H), 1,33 (d, J=6,6 Hz, 3H). EXEMPLO 84
O A.
A uma solução de O0C de composto Parte A Exemplo 26 (100 mg, 0,310 mmol), Ph3P (150 mg, 0,572 mmol) e oxetan-2-ilmetanol (40 mg, 15 0,454 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado DIAD (0,2 mL, 1,029 mmol). A reação foi agitada em RT por 18 horas e voláteis foram removidos in vácuo. O resíduo foi cromatografado (EtOAc/Hexano, 1:1) para dar o metil éster 213
bruto. A uma solução deste material em MeOH (1 mL) foi adicionado NaOH aquoso 1N (1 mL). A reação foi agitada em RT por 2 horas e então acidifica- da com TFA e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através de H- PLC preparativa (coluna Phenomenex AXIA 5 u C18 30 χ 5 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 30% de A a 100% de B durante 10 minutos + tempo de manutenção de 1 minuto a 100% de B1 onde A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e B = 10:90:0,1 de Me- 0H:H20:TFA) para prover composto Parte A (40 mg, 34,1% de rendimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 377,2; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,66 - 2,88 (m, 2 H), 3,08 (s, 3 H), 4,20 (d, J=3,85 Hz, 2 H), 4,66 - 4,81 (m, 2 H), 5,16 - 5,25 (m, 1 H), 6,92 (t, J=2,47 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 7,36 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J=2,20, 1,10 Hz, 1 H), 7,92 (d, J=8,79 Hz, 2 H). B.
posto Parte E Exemplo 13 (20 mg, 0,080 mmol), HOAt (20 mg, 0,145 mmol), EDCI (40 mg, 1.000 mmol) e DIPEA (0,2 mL, 1,148 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada a 25°C por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada in vá- cuo e o resíduo bruto foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex AXIA 5 u C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 30% de A a 100% de B du- rante 10 minutos + tempo de manutenção de 1 minuto a 100% de B, onde A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e B = 10:90:0,1 de Me0H:H20:TFA) para prover o composto título (9,8 mg, 0,016 mmol, 39,7% de rendimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 611,3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,93 (2 Η,
O
O
Uma mistura de composto Parte A (15 mg, 0,040 mmol), com- 214
d, J= 8,79 Hz), 7,59 (1 Η, s), 7,39 (1 Η, s), 7,15 (2 Η, d, J= 8,79 Hz), 6,94 - 6,98 (2 Η, m), 5,12 - 5,20 (1 Η, m), 4,62 - 4,78 (2 Η, m), 4,22 - 4,32 (2 Η, m), 4,06 - 4,17 (4 Η, m, J=7,35, 7,35, 7,28, 7,15 Hz), 3,32 (2 Η, d, J=20,89 Hz), 3,08 (3 H, s), 2,64 - 2,86 (2 H, m), 1,30 (6 H, t, J=6,87 Hz). 5 EXEMPLO 85
(10 mL) foi adicionado em gotas dimetil malonato (2,0 mL, 17,1 mmoles). À mistura resultante foi adicionada uma solução aquecida de 1-cloro-4- 10 (metilsulfonil) 2-nitrobenzeno (2,0 g, 8,6 mmoles) em t-BuOH (10 mL). A mis- tura de reação foi aquecida em refluxo por 15 horas, então foi esfriada para RT e diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água e salmoura (30 mL ca- da), seca (MgSO4) e concentrada in vácuo para prover composto Parte A (2,8 g, 100%). A.
CO2Me
O
A uma solução de KOtBu (17,1 mL, 17,1 mmoles) em t-BuOH
15 B.
O
A uma solução de composto Parte A (2,8 g, 8,6 mmoles) em 215
DMSO (10 mL) foram adicionados NaCI (1,0 g, 17,1 mmoles) e água (2 mL, 111 mmoles). A mistura foi aquecida a 120°C por 5 horas, então foi esfriada para RT e diluída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura (35 mL cada), seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O 5 resíduo foi cromatografado (SiO2; gradiente de 30 minutos de a partir de 100% a 0% de hexano/EtOAc) para prover composto Parte B (863 mg, 37% de rendimento em 2 etapas). C.
V^NHAC
O
A uma solução de composto Parte B (830 mg, 3,0 mmoles) e 10 Ac2O (2,0 mL, 21,6 mmoles) em tolueno (10 mL) foi lentamente adicionado Pd/C 10% (200 mg, 1,7 mmol). A reação foi agitada sob uma atmosfera de H2 (g) (1 atm) em RT por 4 horas. O catalisador foi filtrado e lavado com to- lueno (2x). Os filtrados combinados foram concentrados in vácuo para prover composto Parte C bruto (398 mg, 46%). 15 D. O.
OMe
A uma solução a 90-95°C de composto Parte C (398 mg, 1,4 mmol) em AcOH (6 mL) foi adicionada em gotas t-butil nitrila (0,18 mL, 1,5 mmol). A reação foi agitada a 95°C por 30 minutos. A reação foi esfriada pa- ra RT e foi diluída com EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi lavada com 20 água (15 mL) e salmoura (15 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vácuo até um precipitado sólido. Este precipitado sólido foi coletado através de filtra- gem e lavado com tolueno para dar composto Parte D (280 mg, 79% de ren- dimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. E. 216
A uma solução de composto Parte D (30 mg, 0,12 mmol) em CH3CN (1,5 mL) foi adicionado 1-(clorometil)-4-(metilsulfonil)benzeno (72,4 mg, 0,35 mmol), K2CO3 (48,9 mg, 0,35 mmol) e (n-Bu)4NI (3,5 mg, 9,4 pmoles). A reação foi agitada a 80°C por 3 horas, então esfriada para RT.
5 Sólidos foram filtrados e lavados com acetona. Os filtrados combinados fo- ram concentrados in vácuo para dar uma mistura dos compostos Parte E. F.
A uma solução de compostos Parte E (0,12 mmol de rendimento teórico) em THF (1 mL) foi adicionado NaOH aquoso 1N_(0,4 mL, 0,40 10 mmol). A reação foi agitada em RT por 15 horas, então foi diluída com EtO- Ac (4 mL) e acidificada com HCI aquoso 1N (0,45 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. A mistura bruta foi purificada através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna AXIA 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 25 mL/min; gradiente 15 contínuo de a partir de 60% de A a 100% de B durante 10 minutos, onde A = 217
90:10:0,1 de H20 e B = 90:10:0,1 de Me0H:H20:TFA) para prover composto Parte F1 (15,2 mg, 32% de rendimento durante 2 etapas) e composto Parte F2 (9,0 mg, 19% de rendimento em 2 etapas). G.
CH2CI2 (0,8 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (0,03 ml_ de uma solução 2M em DCM1 0,05 mmol) e DMF (1,3 μΙ_, 0,02 mmol). A reação foi agitada em RT por 1 hora, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi absorvido em THF (0,4 mL) e adicionado a uma solução de composto Parte E Exemplo 10 13 (17,2 mg, 0,07 mmol) e NaHCO3 (7,2 mg, 0,09 mmol) em THF/H20 (1:1, 0,8 mL). A reação foi agitada em RT por 2 horas, então foi diluída com EtO- Ac (4 mL) e água (1 mL). A camada orgânica foi concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Lu- na AXIA 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradi- 15 ente contínuo de a partir de 70% de A a 100% de B durante 10 minutos, on- de A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me0H:H20:TFA) para prover o composto título (0,63 mg, 5,7% de rendimento) como um sóli- do branco. [M + H]+ = 641,2; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,63 (1 Η, d, J=8,35 Hz), 8,21 (1 H, s), 7,96 (2 H, d, J=8,35 Hz), 7,90 (1 H, d, J=8,35 Hz), 20 7,63 (2 H, d, J=8,35 Hz), 6,94 - 7,04 (1 H, m), 5,81 (2 H, s), 4,05 - 4,21 (4 H, m), 3,35 (2 H, d, J=21,09 Hz), 3,16 (3 H, s), 3,05 (3 H, s), 1,33 (6 H, t, J=I,03 Hz).
EXEMPLOS 86 A 92
Ov H
5
' O
A uma solução de composto Parte F1 (7 mg, 0,02 mml) em
Os Exemplos que seguem foram sintetizados a partir do com- 218
posto do Exemplo 85 Parte D empregando a via sintética geral descrita para preparação do composto do Exemplo 85 do composto Parte D Exemplo
a 85.
N0 do Exemplo
86
Estrutura
' [M + HJ+
1H RMN
527,0
581,1
(400 MHz1 CDCI3) δ 8,62(1 Η, d, J=8,79 Hz), 8,24(1 H, s), 17,86(1 H, d, J=8,35 Hz), 6,94 (1 H, d, |J=3,95 Hz), 4,41 (2 H, d, J=7,03 Hz), 14,04-4,21 (4 H, m), 3,35 (2 H, d, U= 21,09 Hz), 3,16(3 H, s), 1,41 - 1,52 (1 H1 m), 1,32 (6 H, t, J=7,03 Hz), 0,66 - 0,75 (2 H1 m), 0,50 [0,58 (2 H, m)
I (400 MHz, CDCI3) δ [8,62(1 Η, d, J=7,91 Hz), 8,18(1 H, s), 7,79-7,89(1 H1 m), 17,34 (2 H, dd, I Λ=8,57, 5,05 Hz), 7,06 (2 Η, t, J=8,57 lHz), 6,92 (1 H, d, I J= 3,52 Hz), 5,67 (2 H, s), 4,02 - 4,20 (4 H, m), 3,34 (2 H, d, J=21,09 Hz), 3,13(3 [H, s), 1,31 (6 H, t, I J=7,03 Hz)
Rendi- mento e descri ção
[4,0 mg (24% de | rendi- mento) sólido branco
8,5 mg (37% de rendi- mento), I sólido cinza 219
N0 do Exemplo Estrutura [Μ + H]+ 1H RMN Rendi- mento e descri- ção 88 0. H V VN ν°Λ JL L -N s^r j 555,1 (500 MHz1 CDCI3) δ 8,60 (1 H1 d, J=TJO Hz), 8,22 (1 Η, s), 7,85(1 Η, d, J=7,15 Hz), 6,96 (1 H1 d, J=3,85 Hz), 4,46 (2 H, d, J=7,15 Hz), 4,06-4,21 (4 H, m), 3,35 (2 H, d, J=20,89 Hz), 3,17 (3 H, s), 2,62-2,75 (1 H, m), 1,68-1,81 (4 H, m), 1,57- 1,68 (2 H, m), 1,34- 1,43 (2 H, m), 1,32 (6 H, t, J=7,15 Hz) 8,5 mg (40% de rendi- mento), sólido brnaco 89 ^—NH O fj^N—\ 527,0 (500 MHz, CDCI3) δ ppm 8,56 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J=8,80 Hz), 7,75 (1 H, d, J=9,35 Hz), 7,07 (1 H, d, J=3,30 Hz), 4,77 (2 H, d, J=7,15 Hz), 4,08-4,24 (4 H, m), 3,38 (2 H, d, >21,44 Hz), 3,12 (3 H, s), 1,46-1,63 (1 H, m), 1,26- 1,37 (6 H, m), 0,51 - 0,65 (4 H, m) 3,0 mg (21% de rendi- mento), óleo 220
N0 do Exemplo Rendi- Estrutura [M + H]+ 1H RMN mento e descri- ção 90 s l á' ° 555,1 (500 MHz1 CDCI3) δ 3,5 mg 8,54 (1 Η, s), 8,06 (29% de Ov Y" (1 H1 d, J=8,80 Hz), rendi- 7,74 (1 H, d, J=9,35 mento), Ox J^TT^-A Hz), 7,05 (1 H, d, óleo J=3,30 Hz), 4,87 (2 0 H, d, J=7,70 Hz), 4,09-4,21 (4 H, m), 3,36 (2 H, d, J=21,44 Hz), 3,12 (3 H, s), 2,56-2,71 (1 H, m), 1,64- 1,76 (4 H, m), 1,51 - 1,63 (2 H, m), 1,35- 1,43 (2 H, m), 1,32 (6 H, t, J=7,15 Hz) 91 ,OEt P' 571,3 (500 MHz, CDCI3) δ 10,5 mg \ OEt 8,57(1 Η, d, J= 8,25 (37% de o yí /-NH Hz), 8,22 (1 Η, s), rendi- 7,88 (1 Η, d, J=9,90 mento), Λ-C r* W Hz), 7,04 (1 H, d, sólido J=3,85 Hz), 4,43 (2 H, d, J=7,15 Hz), cinza U 4,12-4,24 (4 H, m), 4,01 (2 H, dd, J=11,55, 2,75 Hz), 3,43 - 3,49 (2 H, m), 3,40 (2 H, d, J=21,44 Hz), 3,18(3 H, s), 2,51 -2,68 (1 H, m), 1,43- 1,64 (4 H, m), 1,34 (6 H, t, J=7,15 Hz) 221
N0 do Exemplo Rendi- Estrutura [Μ + H]+ 1H RMN mento e descri- ção 92 VEt 571,3 (500 MHz, CDCI3) δ 4,8 mg [ OEt 8,55 (1 Η, s), 8,04 (24% de ΝΛ 0XV ^5 V-NH (1 Η, d, J=8,80 Hz), rendi- 7,76(1 H, d, mento), o Λ i7= 10,45 Hz), 7,12(1 óleo H, d, J=3,85 Hz), 4,81 (2 H, d, J=7,15 amarelo V Hz), 4,13-4,28 (4 H, m), 3,99-4,08 (2 H, m), 3,33 - 3,48 (4 H, m), 3,13 (3 H1 s), 2,32-2,53(1 H, m), I,48- 1,65 (4 H, m), 1,36 (6 H, t, J=6,87 Hz)
EXEMPLO 93
mmol) em DCM (1 mL) foram adicionados cloreto de 1-benzil-3-terc-butil-1H- pirazol-5-carbonitrila (71,9 mg, 0,26 mmol) e piridina (0,02 mL, 0,26 mmol). A 5 reação foi agitada em RT por 16 horas, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Lu- na 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 50% de A a 100% de B durante 10 minutos, onde A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e B = 10:90:0,1 de Me0H:H20:TFA) para dar o 10 composto título (64 mg, 65% de rendimento) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,31 (1 Η, s), 7,17 - 7,30 (5 Η, m), 6,96 (1 Η, d, J= 3,52 Hz), 5,81 (2 Η, s), 4,05 - 4,19 (4 Η, m), 3,31 (2 Η, d, J=21,09 Hz), 1,36 (9 H, s), 1,29 (6 H, t, J=7,03 Hz). 222
EXEMPLO 94
—S O
k> A.
O NOMe
CO2Et
A uma solução de etil trimetilacetopiriuvato (205 mg, 1,02 mmol) em EtOH seco (1 ml_) foi adicionado cloridrato de O-metilidroxilamina (90 5 mg, 1,07 mmol) e peneiras moleculares de 3 A mol. A reação foi agitada em RT por 15 horas, então foi filtrada e lavada com EtOAc. O filtrado foi concen- trado in vácuo e o resíduo foi dividido entre Et2O e NaHCO3 aquoso sat. A camada de Et2O foi lavada com água e salmoura, seca (MgSO4) e concen- trada in vácuo para dar composto Parte A (176 mg, 75%) como um sólido 10 vermelho-laranja. B.
2
A uma solução de composto Parte A (176 mg, 0,77 mmol) em AcOH:EtOH (1,5 mL) foi adicionada (4-(metilsulfonil)fenil)hidrazina (286 mg, 223
1,54 mmol). A reação foi agitada a 90°C por 10 horas, então foi esfriada para RT. A mistura de reação foi concentrada in vácuo e o resíduo foi dividido entre EtOAc e HCI aquoso 0,2 Ν. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi cromatogra- fado (SiO2; gradiente de 15 minutos a partir de EtOAc 0% /hexano a EtOAc 100%/Hexanos) para prover composto Parte B1 (214 mg, 80%) e composto Parte B2 (20 mg, 7%). C.
Irss
OH
A uma solução de composto Parte B1 (23 mg, 0,07 mmol) em 10 THF (1 ml_) foi adicionado NaOH aquoso 1N. A mistura foi agitada em RT por 15 horas, então foi diluída com EtOAc (4 mL) e acidificada com HCI a- quoso 1N (0,5 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Mg- SO4) e concentrada in vácuo para dar composto Parte C bruto (23 mg, 109% de recuperação). 15 D.
A uma solução de composto Parte C (21,3 mg, 0,07 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados composto Parte E Exemplo 13 (33,0 mg, 0,13 mmol), EDCI (25,3 mg, 0,13 mmol), HOBT (20,2 mg, 0,13 mmol) e Base de Hunig (0,034 mg, 0,20 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT por 224
4 dias e foi purificada diretamente através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna AXIA 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 50% de A a 100% de B durante 10 minutos, onde A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e B = 10:90:0,1 de Me- 5 0H:H20:TFA) para prover o composto título (14 mg, 38% de rendimento) como um óleo amarelo. [M + H]+ = 555,1; 1H RMN (500 MHz1 CDCI3) δ 8,11 (2 Η, d), 7,71 (2 Η, d, J=8,25 Hz), 6,99 (1 H, s), 6,98 (1 H, d, J=3,85 Hz), 4,10 - 4,18 (4 H, m), 3,98 (1 H, s), 3,35 (2 H, d, J=21,44 Hz), 3,13 (3 H, s), 1,30 (6 H, t, J=7,15 Hz), 1,27 (9 H, s).
10 EXEMPLO 95
O composto título (10 mg, 32% de rendimento, sólido marrom) foi sintetizado a partir de composto Parte B2 Exemplo 94 usando o procedi- mento empregado no Exemplo 94. [M + H]+ = 555,1; 1H RMN (500 MHz1 CDCI3) δ 8,04 (2 Η, d, J=8,80 Hz), 7,68 (2 H, d, J=8,80 Hz), 7,49 (1 H, s), 15 7,01 (1 H, d, J=3,85 Hz), 4,15 - 4,22 (4 H, m), 3,37 (2 H, d, J=21,44 Hz), 3,11 (3 H, s), 1,40 (9 H, s), 1,34 (6 H, t, J=6,87 Hz). EXEMPLO 96
O
.o A. 225
O O
A uma solução a O0C de benzilacetona (0,54 mL, 3,6 mmoles) e dietil oxalato (0,53 mL, 3,9 mmoles) em EtOH seco (6 mL) foi adicionado NaOEt (0,31 mL, 3,9 mmoles). A reação foi lentamente aquecida para RT e agitada por 15 horas em RT1 então foi diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada in vácuo para prover composto Parte A (0,65 g, 73% de rendimento) como um óleo
A uma solução de composto Parte A (0,65 g, 2,6 mmoles) em 10 EtOH seco (5 mL) foi adicionado cloridrato de O-metilidroxilamina (0,31 g, 3,7 mmoles) e peneiras moleculares de 3A mol. (2 g). A reação foi agitada em RT por 15 horas, então foi filtrada e lavada com EtOH. Os filtrados com- binados foram concentrados in vácuo e o resíduo foi dividido entre Et2O e NaHCO3 aquoso sat. A camada de Et2O foi lavada com água e salmoura, 15 seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2: gradiente de 16 minutos de a partir de EtOAc 9%/Hexanos a EtOAc 100%/Hexanos) para prover composto Parte B (117 mg, 16%).
amarelo. B.
O NOMe C. 226
O
1
2
A uma solução de composto Parte B (117 mg, 0,42 mmol) em
AcOH:EtOH (1,5 mL) foi adicionada (4-(metilsulfonil)fenil)hidrazina (157 mg, 0,84 mmol). A reação foi agitada a 100°C por 10 horas, então foi esfriada para RT e concentrada in vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc e HCI 5 aquoso 0,2N. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2; gradi- ente contínuo de 22 minutos de a partir de EtOAc 0%/Hexanos a EtOAc 100%/Hexanos) para dar composto Parte C1 (20 mg, 12%) e composto Par- te C2 (95 mg, 57%).
THF (1 mL) foi adicionado NaOH aquoso (0,3 mL de uma solução a 1M, 0,30 mmol). A reação foi agitada em RT por 15 horas, então foi diluída com EtO- Ac (4 mL) e acidificada com HCI aquoso 1N (0,5 mL). A camada orgânica foi 15 lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada in vácuo para dar com-
10 D.
O
A uma solução de composto Parte C2 (28 mg, 0,07 mmol) em 227
A uma solução do composto Parte D (25,9 mg, 0,07 mmol) em
DMF (1 mL) foram adicionados composto Parte E Exemplo 13 (35,0 mg, 5 0,14 mmol), EDCI (26,8 mg, 0,14 mmol), HOBT (21,4 mg, 0,14 mmol) e Base de Hunig (0,037 mL, 0,21 mmol). A reação foi agitada em RT por 2 dias, en- tão foi concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado diretamente através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna AXIA 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 50% de 10 Aa 100% de B durante 10 minutos, onde A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e B = 10:90:0,1 de Me0H:H20:TFA) para prover o composto título (7 mg, 17% de rendimento) como um sólido cinza. [M + Hf = 603,0; 1H RMN (500 MHz1 CDCI3) δ 8,04 (2 Η, d, J=8,80 Hz), 7,67 (2 H, d, J= 8,25 Hz), 7,18 - 7,36 (5 H, m), 7,14 (1 H, s amplo), 6,90 (1 H, s), 4,01 - 4,17 (4 H, m), 3,32 (2 H, d, 15 J=21,44 Hz), 3,00 - 3,15 (7 H, m), 1,22 - 1,35 (6 H, m). EXEMPLO 97
O
W
O 228 Α.
A uma solução em refluxo de sulfamida (6,09 ml_; 102,0 mmoles)
em piridina anidra (109,0 mL) foi adicionada em gotas 2-metilpropano-1,2- diamina (10,7 mL; 102,0 mmoles) durante 30 minutos através de uma bomba 5 de seringa. A mistura de reação foi refluxada por 16 horas, então foi esfriada para RT e concentrada in vácuo. O resíduo foi triturado com hexanos até que o filtrado fosse quase incolor. O sólido resultante foi seco in vácuo para dar composto Parte A (14,89 g, 97%) como um sólido bege.
posto Parte A (14,89 g; 99,0 mmoles) em THF anidro (300 mL) foi adiciona- do DIAD (19,3 mL; 99,0 mmoles) em gotas durante 5 minutos sob Ar. A mis- tura de reação foi agitada em RT por 16 horas. O sólido esbranquiçado re- sultante foi filtrado, lavado com THF anidro e Et2O anidro, então seco in va- 15 cuo para dar composto Parte B (36,68 g; 90%) como um sólido esbranquiça- B.
10
A uma solução agitada de Ph3P (26,0 g; 99,0 mmoles) e corri- do. C.
O
O
A uma suspensão de composto Parte B (1,4 g, 3,5 mmoles) em 229
DCM (6 mL) foi adicionada uma solução de composto Exemplo 26A (141 mg, 0,44 mmo.) e (R)-(-)-3-hidroxitetraidrofurano (0,08 mL, 1,00 mmol) em tolueno (2 mL). A reação foi agitada em RT por 15 horas, então foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4)1 f,Itrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi cromatografado (Si- O2; gradiente de 19 minutos de EtOAc 0%/Hexanos a EtOAc 100%/Hexanos 0%) para prover composto Parte C (254 mg; 148% de rendimento).
A uma mistura de composto Parte C (254 mg, 0,65 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado NaOH aquoso 1N (1 mL, 1,0 mmol). A reação foi agitada em RT por 15 horas, então foi diluída com EtOAc (6 mL) e acidifica- da com HCI aquoso 1N (0,5 mL). A camada orgânica foi lavada com salmou- ra, seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna AXIA 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 70% de A a 100% de B durante 10 minutos, onde A = 90:10:0,1 de H2O.MeOH:TFA e B = 10:90:0,1 de Me0H:H20:TFA) para prover o composto Parte D (90 mg, 54% de rendimento em 2 etapas) como um óleo incolor. E. 230
O
It
P-OEt
O N
I
OEt
'Cr0X^
O
N
H
O
A uma solução de composto Parte D (43,0 mg, 0,11 mmol) em
DMF (1 mL) foram adicionados composto Parte E Exemplo 13 (56,9 mg, 0,23 mmol), EDCI (43,6 mg, 0,23 mmol), HOBT (34,8 mg, 0,23 mmol) e Base de Hunig (0,059 mL, 0,34 mmol). A reação foi agitada em RT por 24 horas e 5 foi purificada diretamente através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna AXIA 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 70% de A a 100% de B durante 10 minutos, onde A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e B = 10:90:0,1 de Me0H:H20:TFA) para prover o composto título (36 mg, 52% de rendimento) como um sólido 10 branco. [M + H]+ = 611,3; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,94 (2 Η, d, J= 8,80 Hz), 7,63 (1 Η, s), 7,49 (1 Η, s), 7,16 (2 Η, d, J=8,80 Hz), 7,07 (1 H, d, J= 3,85 Hz), 6,91 (1 H, s), 5,22 - 5,33 (1 H, m), 4,12 - 4,24 (4 H, m), 3,85 - 4,08 (4 H, m), 3,37 (2 H, d, J=20,89 Hz), 3,08 (3 H, s), 2,08 - 2,41 (2 H, m), 1,34 (6 H1 t, J= 7,15 Hz). 15 EXEMPLO 98
O
O 231
O composto título (10 mg, 16% de rendimento, sólido branco) foi preparado a partir de (S)-(+)-3-hidroxitetraidrofurano empregando o mesmo procedimento que o descrito para a síntese do composto do Exemplo 97. [M + Hf = 611,3; 1H RMN (500 MHz1 CDCI3) δ 7,94 (2 Η, d, J= 8,80 Hz), 7,57 (1 5 Η, s), 7,44 (1 Η, s), 7,16 (2 Η, d, J=8,80 Hz), 7,00 (1 H, d, J= 3,30 Hz), 6,89 (1 H, s), 5,15 - 5,26 (1 H, m), 4,06 - 4,19 (4 H, m), 3,86 - 4,06 (4 H, m), 3,32 (2 H, d, J=20,89 Hz), 3,08 (3 H1 s), 2,06 - 2,39 (2 H, m), 1,30 (6 H, t, J=7,15 Hz).
EXEMPLO 99
1O O composto título (24 mg, 42% de rendimento, sólido branco) foi
preparado a partir de 3-Metil-3-Oxetano-metanol empregando o mesmo pro- cedimento que o descrito para a síntese do composto do Exemplo 97. [M + H]+ = 625,3; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,94 (2 Η, d, J=8,80 Hz), 7,70 (1 H, s), 7,51 (1 H, s), 7,13 - 7,20 (2 H, m), 7,07 (1 H, d, J=3,30 Hz), 6,97 (1 H, s), 15 4,70 (2 H, d, J=6,05 Hz), 4,51 (2 H, d, J= 6,05 Hz), 4,13 - 4,26 (6 H, m), 3,98 (1 H, s), 3,38 (2 H, d, J=21,44 Hz), 3,08 (3 H, s), 1,47 (3 H, s), 1,34 (6 H, t, J=7,15 Hz). EXEMPLO 100
O
O 232
A uma solução de ácido 1-(4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H- pirazol-5-carboxílico (61 mg, 0,213 mmol) [vide WO 1998/57937] em DMF (1 ml) foram adicionados composto Parte E Exemplo 13 (107 mg, 0,426 mmol), EDC (82 mg, 0,426 mmol), HOBT (65,3 mg, 0,426 mmol) e DIPEA (0,111 ml, 5 0,639 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT por 4 dias. A mistura de reação foi purificada diretamente através de HPLC preparativa (coluna Phe- nomenex Luna AXIA 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 50% de B a 100% de B durante 10 minutos, onde A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me- 10 0H:H20:TFA) para prover o composto título (13 mg, 12% de rendimento) como um sólido cinza. [M + H]+ = 519,0; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,59 (1 Η, s), 7,33 - 7,46 (2 Η, m), 6,91 - 7,02 (2 Η, m), 6,80 (1 Η, d, J= 3,52 Hz), 3,99 - 4,15 (4 Η, m), 3,86 (3 Η, s), 3,51 (2 Η, d, >21,53 Hz), 1,26 (6 Η, t, J= 7,03 Hz). 15 EXEMPLO 101 A. 233
O
OH
A uma solução de metil 3,5-diidroxibenzoato (2,7 g, 16,06 mmo-
les) em CH3CN (35 ml_) foi adicionado K2CO3 (2,70 g, 19,54 mmoles), segui- do pela adição lenta de 2-bromopropano (1,975 g, 16,06 mmoles). A mistura de reação foi aquecida para 80°C por 3 dias. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x). A camada orgânica combinada foi la- vada com H2O e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (Si02:gradiente contínuo EtOAc 15%/Hex a EtOAc 60%/Hexano) para dar composto Parte A (1,22 g, 36% de rendimento) como um sólido amarelo. [M + H]+ = 211,0; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,33 (d, J=6,15 Hz1 6 H), 3,89 (s, 3 H), 4,51 - 4,62 (m, 1 H), 5,21 (s, 1 H), 6,59 (t, J=2,42 Hz1 1 H), 7,08 - 7,12 (m, 1 H), 7,13 - 7,17 (m, 1 H).
terc-butil 4-hidroxipiperidino-1-carboxilato (1,15 g, 5,7 mmoles) em tolueno (2 mL) foi adicionada uma suspensão de composto do Exemplo 97B (2,34 g, 5,7 mmoles) em DCM (2 mL). A mistura de reação foi agitada em RT por 3 horas, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de EtOAc 10%/Hex a EtOAc 60%/Hexano) para dar composto Parte B (490 mg, 87%) como um sólido amarelo claro. [M + H]+ = 294,0; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,32 (d, J=6,05 Hz, 6 H), 1,45 (s, B.
O
A uma solução de composto Parte A (300 mg, 1,427 mmol) e 234
9 Η), 1,66 - 1,78 (m, 2 Η), 1,85 - 1,96 (m, 2 Η), 3,26 - 3,38 (m, 3 Η), 3,62 - 3,72 (m, 3 Η), 3,86 - 3,90 (m, 3 Η), 4,44 - 4,51 (m, 1 Η), 4,52 - 4,62 (m, 1 Η), 6,61 (t, J= 2,20 Hz1 1 Η), 7,10 - 7,19 (m, 2 Η). C.
O
A uma solução a O0C de composto Parte B (490 mg, 1,245 mmol) em THF/água (1/1, 4 mL) foi adicionado LiOH-H2O (209 mg, 4,98 mmoles). A mistura foi agitada em RT por 18 horas, então foi diluída com EtOAc e acidificada com HCI aquoso 1N para pH ~4-5. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com HCI aquoso 1N, H2O e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vá- cuo para prover composto Parte C (440 mg, 93% de rendimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 561,1, D.
A uma solução de composto Parte C (200 mg, 0,527 mmol) e composto Parte E Exemplo 13 (132 mg, 0,527 mmol) (tamponado com DIE- A) em DCM/DMF (1/1) foram sucessivamente adicionados HOAT (201 mg, 1,476 mmol), EDCI (202 mg, 1,054 mmol) e DIEA (641 μΙ_, 3,69 mmoles). A 235
mistura de reação foi agitada em RT por 18 horas, então foi diluída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água (2x) e salmoura, seca (Mg- SO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo DCM 0%/MeOH a DCM 5%/MeOH) para dar o composto tíulo (140 mg, 43% de rendimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 612; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,26 (t, >7,15 Hz, 6 H), 1,33 (d, >6,05 Hz, 6 H), 1,45 (s, 9 H), 1,63 (s, 2 H), 1,67 - 1,80 (m, 2 H), 1,92 (dd, >12,65, 3,85 Hz, 2 H), 3,21 - 3,39 (m, 4 H), 3,63 - 3,76 (m, 2 H), 4,00 - 4,14 (m, 4 H), 4,44 - 4,53 (m, 1 H), 4,53 - 4,62 (m, 1 H), 6,63 (t, >2,20 Hz, 1 H), 6,84 (d, >3,85 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H). EXEMPLO 102
A uma solução de composto do Exemplo 101 (15 mg, 0,025
mmol) em DCM (0,5 mL) foi adicionado TFA (0,15 mL). A mistura de reação foi agitada em RT por 2 horas, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna AXIA 5u C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 50% de B a 100% de B durante 10 minutos, onde A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me0H:H20:TFA) para dar o composto título (11 mg, 85% de rendimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 512; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,29 (t, >7,15 Hz, 6 H), 1,33 (d, >5,50 Hz, 6 H), 2,08 - 2,16 (m, 2 H), 2,16 - 2,26 (m, 2 H), 3,22 (d, >9,90 Hz, 2 H), 3,30 (d, >21,44 Hz, 2 H), 3,35 (d, >7,70 Hz, 2 H), 4,02 - 4,17 (m, 4 H), 4,60 - 4,73 (m, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 6,69 (t, >2,20 Hz, 1 H), 6,96 (d, >3,30 Hz, 1 H), 7,36 (d, >8,80 Hz, 2 H), 9,37 (s, 1 H), 9,47 (s, 1 H).
O 236
EXEMPLO 103
10
15
A uma solução de composto do Exemplo 102 (30 mg, 0,059 mmol) em THF (1 mL) e NaHCO3 aquoso sat. (1 mL) foi adicionado metil cloroformato (6,77 μΐ_, 0,088 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT por 18 horas, então foi diluída com EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x) e os extratos orgânicos combinados foram concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phe- nomenex AXIA 5u C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 35% de B a 100% de B durante 10 minutos, onde A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me- 0H:H20:TFA) para dar o composto título (16 mg, 48% de rendimento) como um sólido branco. [M + Hf = 570,3; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,30 (t, >7,15 Hz1 6 H), 1,33 (d, >6,05 Hz, 6 H), 1,76 (s, 2 H), 1,91 (s, 2 H), 3,31 (d, >20,89 Hz1 2 H), 3,31 (d, >20,89 Hz, 2 H), 3,44 (s, 2 H), 3,66 (d, >5,50 Hz, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 4,10 - 4,17 (m, 4 H), 4,64 - 4,75 (m, 2 H), 6,69 (t, J= 2,20 Hz, 1 H), 7,01 (d, >3,30 Hz, 1 H), 7,33 (dd, >4,67, 1,92 Hz, 2 H). EXEMPLO 104 237
vIT
O
A uma solução de composto do Exemplo 102 (30 mg, 0,059
mmol) em DCM (1 mL) foram adicionados piridina (0,1 mL) e cloreto de ace- tila (6,90 mg, 0,088 mmol). A reação foi agitada em RT por 18 horas, então foi diluída com EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x) e os extratos orgânicos combinados foram concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex AXIA 5u C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente con- tínuo de a partir de 35% de B a 100% de B durante 10 minutos, onde A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me0H:H20:TFA) para dar o composto título (22 mg, 68% de rendimento) como um sólido branco. [M + Hf = 554,4; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,34 (t, J= 7,15 Hz, 6 H), 1,36 (d, J=6,05 Hz, 6 H), 1,79 - 2,04 (m, 4 H), 2,17 (s, 3 H), 3,36 (d, J=21,44 Hz, 2 H), 3,43 - 3,54 (m, 1 H), 3,63 - 3,86 (m, 3 H), 4,12 - 4,24 (m, 4 H), 4,68 - 4,86 (m, 2 H), 6,73 (s, 1 H), 7,06 (d, J=3,30 Hz, 2 H), 7,39 (s, 2 H). EXEMPLO 105
u O
Uma solução de composto do Exemplo 102 (50 mg, 0,098 mmol) 238
e Et3N (10 mg, 0,098 mmol) em DCM (0,5 mL) foi adicionada a uma solução de cloreto de metanossulfonila (11,20 mg, 0,098 mmol) em DCM (0,5 mL). A reação foi agitada em RT por 18 horas, então foi diluída com EtOAc. A ca- mada aquosa foi extraída com EtOAc (2x) e os extratos orgânicos combina- 5 dos foram concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex AXIA 5 pm C18 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 35% de B a 100% de B durante 10 minutos, onde A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 de Me0H:H20:TFA) para dar o composto título (19,5 mg, 34% 10 de rendimento) como um óleo incolor. [M + H]+ = 590,3; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,28-1,38 (m,12H), 1,93-2,10 (m, 4 H), 2,97(s, 3H), 3,29-3,40 (m, 6 H), 4,12 - 4,22(m, 4 H), 4,68 - 4,75 (m, 2 H), 6,70 (t, J= 2,20 Hz, 1 H), 7,03(d, J=3,85 Hz, 1 H), 7,337 (d, 1,10 Hz, 2 H). EXEMPLO 106
0,066 mmol), composto Parte D Exemplo 18 (20,9 mg; 0,079 mmol) e HOAt (10,3 mg; 0,076 mmol) em DMF (0,25 mL) foram sucessivamente adiciona- dos DIPEA (13,2 pL; 0,076 mmol) e EDAC (14,6 mg; 0,076 mmol). A reação foi agitada em RT por 20 horas, então foi dividida entre EtOAc (4 mL) e H2O 20 (3 mL). A camada orgânica foi lavada com HCI aquoso 0,5N (3 mL), NaH- CO3 aquoso sat. (3 mL) e salmoura (3 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-A-5 pm 20 χ 100 mm; taxa de fluxo = 20 mL/min; 15 a 100% de solvente B durante 10 minutos, mantido até 14 minutos, onde sol- 25 vente A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 de Me-
o
A uma solução de composto Parte C Exemplo 26 (25,0 mg,
15 239
0H:H20:TFA) para dar o composto título (22,0 mg, 54%) como um sólido amarelo claro. [M + H]+ = 627,1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,34 (m, 9H), 2,19 (m, 2H), 3,07 (m, 5H), 3,41 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 4,12 (m, 4H), 4,89 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,92 (d, 2H).
EXEMPLO 107
O
O composto título (20 mg, 65% de rendimento, sólido branco) foi
preparado a partir de etil (3-amino-1H-pirazol-1-il)metil(metil)fosfinato racê- mico empregando a mesma seqüência geral que a usada para preparar o Exemplo 58. [M + Hf = 566,3; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,34 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,57 (d, J = 14,3 Hz, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,53-3,63 (m, 2H), 4,08-4,21 (m, 2H), 4,52 (dd, J = 2,4, 6,0 Hz, 2H), 4,71 (m, 1H), 6,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H). EXEMPLO 108
W
O A. 240
10
tilímetinfosf "Γ S0'UÇâ0 3 1°°C a9i,ada de doreto
9' 13'61 mm°,eS) em E,2° (1° mL» ^-ionado em
ação se t ^ ^ * ^ ^ 3M « ^ <™>· A re-
Tp z" :re fei,°9oma·enao ,oi ,ent~ ~ p-
Irn e1I0ra, VOla,e'S f0ram rem0vid^ I» — e o resíduo * cuidado- samente ex„nto com NaHCO3 aquoso sa,. e extraido com CHC3 <4x) Os
:;: :;9ân;cos combinados foram — · ζ
CUO. Ao oleo transparente resultante foram adicionados hexanos (50 mL)·
ZΙΓΓ branC° 56 '0rm0U ° para coletar o i
21%) ° ,in°' aSU'haS Λη35) C0™ ^0sto A (360 mg, B.
O2N
o
5
A uma solução agitada de 3-nitrdH-pirazol (45 mg O 398
ooZZTl2 mL> ,oram adicionados K2C03 <70
composto Parte A (70 mg, 0,553 mmol). A reação foi agitada a 75X por 16
βΓΙΓΓ,oi Triada para RT e dlVidida en,re e,oac e nh<ci
η os Γ aqU°Sa f0i eX,raMa C°m CHC'3 (1°*> e ««o. or- gan,cos comb,nados foram secos (MgSO4) e concentrados racüo para dar
composto Parte B (50 mg, de rendimento) como um sólido branco
3 C.
H2N
Sc
o
A uma solução agitada de composto Parte B (50 mg, 0,246 241
mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado Pd/C (26,2 mg, 0,025 mmol). A rea- ção foi agitada sob uma atmosfera de H2 (balão) por 1 hora, então foi filtrada através de Celite® e concentrada in vácuo para dar Composto Parte C (35 mg, 82%) como um óleo amarelo claro.
0,202 mmoL) em DMF (2 mL) foram adicionados HOBT (55,0 mg, 0,404 mmol), EDC (77 mg, 0,404 mmol) e Base de Hunig (0,106 mL, 0,606 mmol). A reação foi agitada em RT por 30 minutos, após o que composto Parte C 10 (35 mg, 0,202 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em RT por 20 ho- ras, então foi dividida entre HCI aquoso 1N e CH2CI2. A fase orgânica foi la- vada com NH4CI aquoso sat. e salmoura, seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Luna 5 pm 21,2 χ 100 mm; taxa de fluxo = 20 mL/min, 0 a 100% de solvente B du- 15 rante 12 minutos, mantida até 15 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 de Me0H:H20:TFA) para dar o composto título (59 mg, 55% de rendimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 536,3; 1H RMN (400 MHz1 CD3OD): δ 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,64 (d, J = 13,2 Hz, 6H), 2,99 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,48-3,61 (m, 2H), 4,60 (d, J = 20 6,6 Hz, 2H), 4,68 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,96 (d, J = 2,2 Hz1 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz1 2H), 7,21 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H). EXEMPLO 109
5 D.
O
A uma solução agitada de ácido Parte C Exemplo 26 (77 mg, 242
X^0
Boc Α.
10
Boc
A uma solução de composto Parte A Exemplo 101 (300 mg, 0,427 mmol) e (R) terc-butil-3-hidroxipirrolidino-carboxilato (534 mg, 2,85 mmoles) em tolueno (2 ml_) foi adicionada uma suspensão do composto Par- te B Exemplo 97 (1,17 g, 2,85 mmoles) em DCM (2 mL). A mistura de reação foi agitada em RT por 3 horas, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi cromatografado (Si02:gradiente contínuo EtOAc 10%/Hex a EtOAc 60%/Hexano) para dar composto Parte A (500 mg, 92%) como um sólido branco. [M + H]+ = 402; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,25 (d, J=6,15 Hz, 6 H), 1,39 (d, J=7,47 Hz, 9 H), 1,95 - 2,22 (m, 2 H), 3,25 - 3,46 (m, 4 H), 3,47 - 3,58 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,61 - 4,73 (m, 1 H), 5,07 (s, 1 H), 6,76 (t, J=2,42 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H). B. 243
Boc
A uma solução a O0C de composto Parte A (500 mg, 1,318 mmol) em THF/água (1/1, 4 mL) foi adicionado LiOKH2O (270 mg, 6,59 mmoles). A mistura foi agitada em RT por 18 horas, então foi diluída com EtOAc e acidificada com HCI aquoso 1N para pH ~4-5. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com HCI aquoso 1N, H2O, salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vá- cuo para prover composto Parte B 480 mg, 100% de rendimento) como um sólido branco. MS [M - H]" = 364,4,
Boc
10 A uma solução de composto Parte B (200 mg, 0,547 mmol) e
composto Parte E Exemplo 13 (137 mg, 0,547 mmol) em DCM/DMF (1/1; tamponado com DIEA) foram sucessivamente adicionados HOAT (208 mg, 1,53 mmol), EDCI (210 mg, 1,094 mmol) e DIPEA (665 μΙ_, 3,83 mmoles). A mistura de reação foi agitada em RT por 18 horas, então foi diluída com 15 DCM. A fase orgânica foi lavada com água (2x) e salmoura, seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2; gradiente contí- nuo de a partir de DCM 0%/MeQH a DMC 5%/MeOH) para dar o composto 244
título (160 mg, 49% de rendimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 598,3; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,26 (t, J=7,15 Hz, 6 H), 1,33 (d, J=6,05 Hz, 6 H,) 1,45 (s, 9 H), 1,64 (s, 2 H), 2,02 - 2,24 (m, 2 H), 3,28 (d, J=21,44 Hz, 2 H), 3,41 - 3,70 (m, 4 H), 4,01 - 4,16 (m, 4 H), 4,51 - 4,63 (m, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 9,71 (s, 1 H). EXEMPLO 110
O composto título (10,4 mg, 71% de rendimento, sólido branco) foi preparado a partir do composto do Exemplo 109 empregando as mesma seqüência geral usada para preparar o Exemplo 102. [M + H]+ = 498,0; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,24 - 1,29 (m, 6 H), 1,32 (d, J=6,05 Hz, 6 H), 2,22 - 2,44 (m, 2 H), 3,26 (d, J=21,44 Hz, 2 H), 4,01 - 4,16 (m, 4 H), 4,58 - 4,70 (m, 1 H), 5,24 (s, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 6,93 (d, J=3,30 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 9,81 (s, 1 H), 10,30 (s, 1 H). EXEMPLO 111
O
HN
N H
O N
N H
O
O composto título (22,5 mg, 68% de rendimento, óleo incolor) foi 245
preparado a partir do composto do Exemplo 110 empregando a mesma se- qüência geral que usada para preparar o Exemplo 103. [M + H]+ = 556,3; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,29 - 1,35 (m, 12 H), 2,13 (s, 1 H), 2,20 (s, 1 H), 3,35 (d, J=21,44 Hz, 2 H), 3,48 - 3,65 (m, J=28,04 Hz, 4 H), 3,70 (d, J=11,55 Hz, 4 H), 4,13 - 4,20 (m, 4 H), 4,64 - 4,74 (m, 1 H), 5,14 (s, 1 H), 6,66 (t, J=1,92 Hz, 1 H), 7,03 (d, J=3,30 Hz, 1 H), 7,31 - 7,41 (m, 2 H). EXEMPLO 112
O composto título (24 mg, 74% de rendimento, óleo amarelo cla- ro) foi preparado a partir do composto do Exemplo 110 empregando a mes- 10 ma seqüência geral que a usada para preparar o Exemplo 104. [M + H]+ = 540,4; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,32 - 1,35 (m, 6 H), 1,35 - 1,39 (m, 6 H), 2,09 - 2,20 (m, J=23,09 Hz, 3 H), 2,21 - 2,43 (m, 2 H), 3,37 (d, J=21,44 Hz, 2 H), 3,55 - 3,92 (m, 4 H), 4,13 - 4,24 (m, 4 H), 4,66 - 4,76 (m, 1 H), 5,19 - 5,30 (m, 1 H), 6,67 - 6,72 (m, 1 H), 7,07 (d, J=3,85 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,40 - 15 7,44 (m, 1 H). EXEMPLO 113 246
O
/ \ / Λ
O composto título (28 mg, 43% de rendimento, sólido branco) foi
preparado a partir do composto do Exemplo 110 empregando a mesma se- qüência geral usada para preparar o Exemplo 105. [M + H]+ = 576,3; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,32 (t, J=7,15 Hz, 6 H), 1,35 (dd, J=6,05, 1,10 Hz,
5 6 H), 2,17 - 2,37 (m, 2 H), 2,83 (s, 3 H), 3,34 (d, J=20,89 Hz, 2 H), 3,42 - 3,52 (m, 1 H), 3,54 - 3,71 (m, 3 H), 4,11 - 4,23 (m, 4 H), 4,65 - 4,77 (m, 1 H), 5,16 (s, 1 H), 6,64 (t, J= 2,20 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,41 (d, J=3,30 Hz, 1 H). EXEMPLO 114
10 foi preparado a partir de (S) terc-butil-3-hidroxipirrolidino-carboxilato empre- gando a mesma seqüência geral que a usada para preparar Exemplo 109. [M + H]+ = 598,4; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,26 (t, J=7,15 Hz1 6 H), 1,34 (d, J=5,50 Hz1 6 H), 1,45 (s, 9 H), 1,63 (s, 2 H), 2,00 - 2,27 (m, 2 H), 3,28 (d, J=20,89 Hz, 2 H), 3,39 - 3,70 (m, 4 H), 3,99 - 4,18 (m, 4 H), 4,50 - 4,66 (m, 1
O
„ / Boc
O composto título (176 mg, 32% de rendimento, sólido branco) 247
Η), 4,91 (s, 1 Η), 6,59 (s, 1 Η), 6,84 (s, 1 Η), 6,96 - 7,10 (m, 2 Η). EXEMPLO 115
O composto título (13,4 mg, 67% de rendimento, sólido branco) foi preparado a partir do composto do Exemplo 114 empregando a mesma seqüência geral que a usada para preparar o Exemplo 110. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,22 - 1,28 (m, 6 H), 1,32 (d, J=6,05 Hz, 6 H), 2,24 - 2,40 (m, 2 H), 3,24 (d, J=21,44 Hz, 2 H), 3,41 - 3,69 (m, 4 H), 3,97 - 4,13 (m, 4 H), 4,56 - 4,69 (m, 1 H), 5,22 (s, 1 H), 6,64 (t, J= 2,20 Hz, 1 H), 6,89 (d, J=3,85 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H). EXEMPLO 116
O composto título (32,5 mg, 83% de rendimento, óleo incolor) foi
preparado a partir do composto do Exemplo 115 empregando a mesma se- qüência geral usada para preparar o Exemplo 111. [M + Hf = 554; 1H RMN (500 MHz1 CDCI3) δ 1,29 - 1,32 (m, 6 H), 1,33 (d, J=5,50 Hz, 6 H), 2,05 - 2,28 (m, 2 H), 3,35 (d, J=21,44 Hz, 2 H), 3,45 - 3,74 (m, 7 H), 4,11 - 4,22 (m, 4 H),
O 248
10
4,65 - 4,74 (m, 1 Η), 5,14 (s, 1 Η), 6,66 (t, J=1,92 Hz, 1 Η), 7,03 (d, J=3,30 Hz, 1 Η), 7,33 (s, 1 Η), 7,38 (s, 1 Η). EXEMPLO 117
O composto título (28,5 mg, 75% de rendimento, óleo amarelo claro) foi preparado a partir do composto do Exemplo 115 empregando a mesma seqüência geral que a usada para preparar o Exemplo 112. [M + H]+ = 540,2; 1H RMN (500 MHz1 CDCI3) δ 1,29 - 1,32 (m, 6 H), 1,32 - 1,36 (m, 6 H), 2,12 (d, J=23,09 Hz, 3 H), 2,19-2,39 (m, 2 H), 3,34 (d, J=21,44 Hz, 2 H), 3,55 - 3,88 (m, 4 H), 4,11 - 4,21 (m, 4 H), 4,64 - 4,73 (m, 1 H), 5,17 - 5,28 (m, 1 H), 6,64 - 6,69 (m, 1 H), 7,04 (d, J=2,75 Hz, 1 H), 7,35 (d, J=1,10 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=9,35 Hz, 1 H). EXEMPLO 118
O composto título (12 mg, 30% de rendimento, óleo amarelo cla- ro) foi preparado a partir do composto do Exemplo 115 empregando a mes- 249
ma seqüência geral que a usada para preparar o Exemplo 113. [M + H]+ = 576,2; 1H RMN (500 MHz1 CDCI3) δ 1,31 - 1,34 (m, 6 H), 1,36 (d, J=6,05 Hz, 6 H), 2,08 - 2,39 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 3,37 (d, J=21,44 Hz, 2 H), 3,44 - 3,54 (m, 1 H), 3,56 - 3,72 (m, 3 H), 4,13 - 4,25 (m, 4 H), 4,68 - 4,80 (m, 1 H), 5,18 (s, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 7,07 (d, J=3,30 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H).
EXEMPLO 119 A.
A uma solução a RT de éster Parte A Exemplo 101 (94,7 mg, 10 0,450 mmol) em MeCN (2,2 mL) sob Ar foi adicionado 1, 4, 7, 10, 13, 16- hexaoxaciclooctadecano (16 mg, 0,061 mmol), K2CO3 (178 mg, 1,288 mmol) e bromometil fenil sulfona (120 mg, 0,510 mmol). A mistura foi aquecida a 70°C por 6 horas, então a 90°C por 4 horas. DMF (1 mL) foi adicionado, e a reação foi aquecida a 115°C por 24 horas. Após 24 horas, mais bromometil 15 fenil sulfona (90 mg, 0,382 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada a 115°C por 3 dias, então esfriada para RT e agitada em RT por 2 dias. A mis- tura marrom escuro foi dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. A 250
camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, água e salmou- ra, seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2, 12 g, eluindo de a partir de 0-10%, então 35% de EtOAc:hexanos, fi- nalmente com fluxo de EtOAc 100%) para dar composto Parte A impuro (70 mg) como um óleo. O resíduo foi purificado mais através de HPLC preparati- va (coluna Phenomenex AXIA Luna 5 μ, 75 χ 30 mm, detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 nL/min; gradiente contínuo de a partir de 40% de A a 100% de B durante 15 minutos + tempo de manutenção de 3 minutos a 100% de B1 onde A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e B = 90:10:0,1 CH3CN: H20:TFA) para dar composto Parte A (9,2 mg, 5,5%) como um sólido oleoso. B.
O
A uma solução em RT de composto Parte A (9 mg, 0,025 mmol) em THF (0,2 mL) e MeOH (0,1 mL) sob Ar foi adicionado LiOH aquoso 4N (0,062 mL, 0,247 mmol). A reação foi agitada em RT por 8 horas, então foi armazenada a -20°C por 18 horas. Após aquecer para RT e diluição com EtOAc, voláteis foram removidos in vácuo para dar um sólido incolor. O resí- duo foi suspenso em água, trazido para pH 1 com HCI aquoso 1N (0,3 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicos com- binados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte B (10,6 mg, >100% de recuperação) como um sólido incolor. 251
A ácido Parte B (8,76 mg, 0,025 mmol) foi adicionada uma solu- ção em RT de amina Parte E Exemplo 13 (21 mg, 0,084 mmol) em CH2CI2 (0,800 mL) sob Ar. À mistura resultante foi adicionado IPr2NEt (0,030 mL, 0,175 mmol) seguido por adição de HATU (14,2 mg, 0,037 mmol). A solução 5 foi agitada em RT por 18 horas, após o que outra porção de amina Parte E Exemplo 13 (15 mg, 0,06 mmol) foi adicionada, e agitação foi continuada em RT por 18 horas. A reação foi dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso satu- rado após agitação por 15 minutos. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquosos aturado e salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada in va- 10 cuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Pheno- menex Luna 5 μ, 21,2 χ 100 mm, detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 20 nL/min; gradiente contínuo de a partir de 60% de A a 100% de B durante 15 minutos + tempo de manutenção de 2 minutos a 100% de B, onde A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 Me0H:H20:TFA). Este materi- 15 al foi purificado mais através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Lu- na 5 mícrons, 21,2 χ 100 mm, detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 20 nL/min; gradiente contínuo de a partir de 35% de A a 100% de B durante 10 minutos + tempo de manutenção de 2 minutos a 100% de B, onde A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 Me0H:H20:TFA). O material foi finalmente 20 purificado passando por um cartucho tratado com MeOH de resina Polymer Lab StratoSpheres TM SPE PL-HC03 MP SPE (500 mg), lavando bem com MeOH. O filtrado foi concentrado in vácuo e o sólido resultante dissolvido em CH2CI2/MeOH, filtrado e concentrado in vácuo para dar o composto título (5 mg, 34%) como um sólido castanho. [M + H]+ = 583,3; 1H RMN (400 MHz, 25 CDCI3) δ 1,27 (t, J= 6,87 Hz, 6 H), 1,33 (d, J=6,05 Hz, 6 H), 3,33 (d, J= 20,89 252
Hz1 2 Η), 4,07 (td, J= 7,15, 4,40 Hz, 4 Η), 4,55 - 4,58 (m, 1 Η), 5,11 (s, 2 Η), 6,67 (s, 1 Η), 6,83 (d, J=3,30 Hz, 1 Η), 7,08 (s, 1 Η), 7,16 (s, 1 Η), 7,59 (t, J= 7,70 Hz, 2 Η), 7,69 (t, J=7,15 Hz, 1 Η), 7,97 (d, J=7,15 Hz, 2 Η). EXEMPLO 120
mg, 0,875 mmol) em DMPU (4,5 mL) sob Ar foi adicionado NaH (35,0 mg de uma dispersão a 60% em óleo, 0,875 mmol). À solução resultante foi adicio- nada 2-bromoacetofenona (174 mg, 0,875 mmol). A reação foi agitada a 0°C 10 por vários minutos e então aquecida para RT e agitada em RT por 1,5 hora. Mais 2-bromoacetofenona (39 mg, 0,19 mmol) foi adicionada, e a reação foi agitada em RT por 1 hora. A reação foi extinta com água e EtOAc foi adicio- nado. A camada orgânica foi lavada com água (2x) e salmoura (1x), seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2, 12 g, 15 eluindo de a partir de 0-5% de EtOAc/CH2CI2, então com fluxo de EtOAc 90%) para dar composto Parte A (274 mg, 95%) como um óleo amarelo.
cIv X
5 A.
O
A uma solução a O0C de composto Parte A Exemplo 101 (183,9 B. 253
O
r
A uma solução RT de composto Parte A (101,4 mg, 0,309
mmoL) em TF (2,4 mL) sob Ar foi adicionada água (0,6 ml_), seguido por Li- OH-H2O (54,7 mg, 1,304 mmol). A reação foi agitada em RT por 18 horas e LiOH aquoso (0,2 mL de uma solução a 4M, 0,8 mmol) foi adicionado. Após 5 agitar por 5,5 horas, MeOH (0,5 mL) foi adicionado; agitação foi continuada em RT por 2,5 horas e a reação foi armazenada a -20°C por 18 horas. Após aquecer para RT, a reação foi agitada por mais 4,5 horas. Voláteis foram removidos in vácuo para dar uma mistura aquosa laranja, que foi acidificada com HCI aquoso 1N (1,9 mL), então foi dividida entre EtOAc e água. A ca- 10 mada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (Na2SO4) e concentra- da in vácuo para dar composto Parte B bruto (88 mg, 49%) como um óleo amarelo.
15 CH2CI2 (1,4 mL) sob Ar foram sucessivamente adicionados HATU (166 mg, 0,437 mmol), DIPEA (0,34 mL, 1,952 mmoL) e uma solução de composto Parte E Exemplo 13 (162 mg, 0,445 mmol) em CH2CI2 (0,6 mL). A reação foi agitada em RT por 65 horas, então foi dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquo- C.
O
A uma solução RT de ácido Parte B (<88 mg, <0,280 mmol) em 254
so sat. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e sal- moura, seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado atra- vés de HPLC preparativa (coluna YMC ODS S5 30 χ 250 mm, detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 25 mUmin; gradiente contínuo de a partir de 50% de A a 100% de B durante 20 minutos + tempo de manutenção de 5 minutos a 100% de B, onde A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar composto título (33 mg, 22%) como um sólido amarelo, igual a uma goma. [M + H]+ = 545,3; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,28 (t, J=7,15 Hz, 6 H), 1,34 (d, J=6,05 Hz1 6 H), 3,36 (d, J=16,49 Hz, 2 H), 4,04 - 4,14 (m, 4 H), 4,64 - 4,86 (m, 1 H), 5,55 (s, 2 H), 6,78 - 6,80 (m, 1 H), 6,95 - 6,97 (m, 1 H), 7,18 - 7,21 (m, 2 H), 7,50 - 7,58 (t, J=I,97 Hz 2 H), 7,65 - 7,70 (m, 1 H), 8,07 (d, J=7,15 Hz, 2 H). EXEMPLO 121
mmol) em MeOH (1 mL) sob Ar foi adicionado NaBH4 (10 mg, 0,264 mmol). Após 15 minutos, a reação foi deixada aquecer para RT e agitada em RT por 4 horas. A mistura foi armazenada a -20°C por 18 horas, então foi tratada com tampão de fosfato aquoso pH 3, deixada aquecer para RT e agitada em RT por 40 minutos. Voláteis foram removidos in vácuo, e a mistura aquosa resultante foi purificada entre água, tampão de fosfato e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phe- nomenex AXIA Luna 5 μ, 75 χ 30 mm, detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 nL/min; gradiente contínuo de a partir de 40% de A a 100% de B durante 15
O
A uma solução a O0C de cetona do Exemplo 120 (28 mg, 0,051 255
minutos + tempo de manutenção de 3 minutos a 100% de B1 onde A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar duas frações contendo o composto título desejado. Ambas frações foram passadas por um cartucho tratado com MeOH de resina Polymer Lab Stra- toSpheres TM SPE PL-HC03 MT SPE (500 mg), lavando bem com MeOH. Os filtrados foram concentrados in vácuo e os sólidos resultantes foram dis- solvidos em CH2CI2/MeOH e concentrados in vácuo para dar composto título (17 mg, 60%) como um sólido castanho. [M + H]+ = 549,2; [M - H]" = 547,2; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,28 (t, J= 6,87 Hz, 6 H), 1,33 (d, J=6,05 Hz1 6 H), 3,35 (d, J=20,89 Hz, 2 H), 4,05 - 4,17 (m, 6 H), 4,63 - 4,69 (m, 1 H), 5,02 - 5,07 (m, 1 H), 6,71 - 6,73 (m, 1 H), 6,95 (d, J= 3,85 Hz, 1 H), 7,13 -7,15 (m, 2 H), 7,27 -7,30 (m, 1 H), 7,37 (t, J=7,42 Hz, 2 H), 7,48 (d, J=7,15 Hz, 2 H). EXEMPLO 122
A uma solução em RT de composto Parte A Exemplo 120 (53,7
mg, 0,164 mmol) em CH2CI2 (0,5 mL) sob Ar foi adicionado trifluoreto de bis- (2-metoxietil)aminoenxofre (0,3 mL, 1,627 mmol). A solução laranja foi agita- da em RT sob Ar por 18 horas, então foi diluída com CH2CI2 e adicionada cuidadosamente a uma mistura agitada de gelo e NaHCO3 aquoso sat. A mistura foi agitada por 1 hora, então foi dividida entre CH2CI2 e NaHCO3 a- A.
O 256
10
15
quoso saturado. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x) e os extra- tos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados in vácuo para dar éster Parte A bruto (54,4 mg, 95% recupera- do) como um óleo amarelo. B.
A uma solução em RT de éster Parte A (54,4 mg, 0,155 mmol) em THF (0,8 mL) e MeOH (0,4 ml_) sob Ar foi adicionado LiOH aquoso 4N (0,35 mL, 1,4 mmol). A reação foi agitada em RT por 6 horas e os voláteis foram removidos in vácuo. A mistura aquosa laranja foi acidificada com HCI aquoso 1N (1,5 mL). A mistura resultante foi dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (Na2SO4) e concen- trada in vácuo para dar composto Parte B (46,7 mg, 89% recuperados) como um sólido oleoso amarelo. C.
20
A uma solução em RT de composto Parte B (21,2 mg, 0,063 mmol) em CH2CI2 (0,6 mL) sob Ar foram sucessivamente adicionados HATU (34 mg, 0,089 mmol), IPr2NEt (35 pL, 0,201 mmol) e uma solução de amina Parte A Exemplo 32 (20,6 mg, 0,088 mmol) em CH2CI2 (0,3 mL). A reação foi agitada por 41 horas em RT, então foi diluída com CH2CI2, NaHCOa aquoso saturado e EtOAc, então agitada por 15 minutos e dividida entre EtOAc e 257
10
15
NaHCO3 aquoso. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x) e os extra- tos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC ODS S5 30 χ 250 mm, detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 25 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 50% de A a 100% de B durante 25 minutos + tempo de manutenção de 7 minutos a 100% de B, onde A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar composto título levemente impuro (34,3 mg) como um óleo incolor. O resí- duo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex AXIA 5 mícrons C18 30 χ 100 mm, detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 60% de A a 100% de B durante 10 minutos + tempo de manutenção de 5 minutos a 100% de B, onde A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:0,1 Me0H:H20:TFA) para dar composto título (25 mg, 59%, sal de TFA) como um óleo incolor. [M + H]+ = 552,2; [M - H]" = 550,3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,28 (t, J=7,15 Hz, 6 H), 1,32 (d, J=6,05 Hz, 6 H), 4,04 - 4,14 (m, 4 H), 4,37 - 4,48 (m, 4 H), 4,59 (dt, J=12,09, 6,05 Hz, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,43 - 7,49 (m, 4 H), 7,55 - 7,61 (m, 2 H), 9,10 (s, 1 H), 19F RMN (400 MHz, CDCI3): δ - 75,98, -103,82, -103,86, EXEMPLO 123
O
// A. 258
A uma solução a O0C de ácido Parte B Exemplo 122 (46,7 mg, 0,139 mmol) em CH2CI2 (1,5 mL) sob Ar foram sucessivamente adicionados em gotas cloreto de oxalila (250 μΙ_ de uma solução 2M em 2M de CH2CI2; 0,5 mmol) e DMF (15 pL). Após 15 minutos, a reação foi deixada aquecer para RT e a reação amarela foi agitada em RT por 3 horas. Voláteis foram removidos in vácuo para dar composto Parte A (68,8 mg, >100% de recupe- ração) como um sólido oleoso laranja. B.
A uma solução a O0C de amina Parte E Exemplo 13 (36,7 mg, 10 0,147 mmol) em THF (0,4 mL) sob Ar foram sucessivamente adicionados IPr2NEt (120 pL, 0,689 mmol), uma solução de composto Parte A (24,7 mg, 0,0695 mmol) em CH2CI2 (0,4 mL) e finalmente DMAP (1,7 mg, 0,014 mmol). A reação foi deixada aquecer para RT e agitada por 20 horas em RT1 então foi diluída com água e combinada com a mistura de reação bruta de um ex- 15 perimento similar usando cloreto ácido Parte A (24,7 mg, 0,0695 mmol) e amina Parte E Exemplo 13 (36,7 mg, 0,147 mmol). As mistura de reação combinadas foram divididas entre NaHCC>3 aquoso diluído e CH2CI2. A ca- mada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x) e as camadas orgânicas combi- nadas foram secas (Na2SO4) e concentradas in vácuo. O resíduo foi inicial- 259
mente purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC ODS S5 30 χ 250 mm, detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 25 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 50% de A a 100% de B durante 30 minutos + tempo de manu- tenção de 7 minutos a 100% de B, onde A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA). O resíduo foi dissolvido em MeOH e pas- sado por um cartucho tratado com MeOH de resina Polymer Lab StratoS- pheres TM SPE PL-HCO3 MP SPE (500 mg), lavando bem como MeOH. O filtrado foi concentrado in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2/MeOH, filtrado e concentrado in vácuo para dar o composto título (5,6 mg, 7%) como um sólido igual a uma goma. [M + H]+ = 569,3; [M - Hf = 567,3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,24 (t, J=7,15 Hz, 6 H), 1,30 (d, J=6,05 Hz, 6 H), 3,28 (d, J=20,89 Hz, 2 H), 3,98 - 4,09 (m, 4 H), 4,36 (t, J=12,37 Hz, 2 H), 4,53 (dt, J=12,09, 6,05 Hz, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,77 (d, J=3,30 Hz, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,41 - 7,49 (m, 3 H), 7,51 - 7,59 (m, 2 H), 8,01 (d, J=7,15 Hz1 1 H); 19F RMN (400 MHz, CDCI3): δ -103,73, -103,76, -103,80, EXEMPLO 124
O
// A.
O
A uma solução de metil-3,5-diidroxi benzoato (10,00 g; 59,5 mmoles) em DMF (60,0 mL) sob Ar foi adicionado K2CO3 (12,4 g; 89,7 mmo- les), seguido pela adição lenta de brometo de benzila (10,0 mL; 84,2 mmo- 260
les) durante 10 minutos. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 ho- ras, então foi extinta com NH4CI aquoso sat. (50 ml_) e água (350 ml_). A suspensão aquosa foi extraída com CH2Cb (3 χ 50 ml_). Os extratos orgâni- cos combinados foram lavados com água e salmoura, secos (MgSO4) e con- centrados in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente em etapas de a partir de 10-20-30-50% de solvente B, onde solvente A = hexa- nos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte A (4,599 g; 30%) como um pó esbranquiçado. B.
10 A uma solução a O0C de composto Parte A (3,130 g; 12,12 mmo-
les) em THF (52,7 mL) foram adicionados (R)-1-metoxipropan-2-ol (1,64 g; 18,18 mmoles) e Ph3P (4,77 g; 18,18 mmoles), seguido pela adição lenta de DIAD (3,53 mL, 18,18 mmoles) através de bomba de seringa. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas sob Ar, então foi diluída com água e 15 extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso 1N e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente em etapas de a partir de 5-10-30-50% de solvente B, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtO- Ac) para dar composto Parte B (2,892 g; 53%) como um óleo incolor, trans- 20 parente. C.
Um frasco contendo composto Parte B (2,892 g; 8,75 mmoles) em MeOH (109 mL) foi evacuado e recebeu fluxo de Ar. Pd/C 10% (0,931 g; 261
0,875 mmol) foi adicionado seguido por evacuação do frasco e novo enchi- mento com H2 (g; 1 atmosfera). A reação foi agitada por 2 dias sob H2. A mistura de reação foi filtrada e o catalisador foi lavado com EtOAc. Os filtra- dos combinados foram concentrados in vácuo para dar composto Parte C 5 (2,075 g; 83%) como um óleo incolor, transparente.
mmol) em THF (2,60 mL) foram adicionados 2-(4-(etiltio)fenil)etanol (0,208 g; 1,142 mmol) e Ph3P (0,299 g; 1,142 mmol), seguido pela adição lenta de 10 DIAD (0,222 mL; 1,142 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas sob Ar. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtO- Ac (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquo- so 1N e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2; gradiente em etapas de a partir de 5-10-20-30-50% 15 de solvente B, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte D (0,121 g; 49%) como um óleo amarelo, transparente. D.
O
A uma solução a O0C de composto Parte C (0,125 g, 0,519 E.
O
A uma solução de composto Parte D (0,1208 g; 0,299 mmol) em THF (2,47 mL) e água (0,25 mL) foi adicionado LiOH-H2O (0,014 g, 0,597 262
mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C por 1 hora em um frasco ve- dado, então um equivalente adicional de LiOH-H2O foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 45°C por 16 horas, então foi esfriada para RT. Volá- teis foram removidos in vácuo e a solução aquosa restante foi acidificada com HCI aquoso 0,5N para pH < 2. A camada aquosa foi reextraída com E- tOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte E (0,1082 g; 76%) como um óleo incolor, transparente. F.
10 A uma solução de composto Parte E (0,160 g; 0,411 mmol) em
DMF (2,05 ml_) foram adicionado HOAT (0,064 g; 0,47 mmol), composto Parte E Exemplo 13 (0,123 g; 0,493 mmol) e DIPEA (0,08 mL; 0,47 mmol) e, por fim, EDCI (0,091; 0,47 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os 15 extratos orgânicos combinados foram lavados com NH4CI aquoso sat., NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-5 u 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 25 a 100% de solvente durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e sol- 20 vente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (80,4 mg; 31%) como um óleo incolor, transparente. [M + Hf = 623,2, EXEMPLO 125 263
10
O
Μ
O N-^
KXJ I
N S
Α.
A uma solução a O0C de composto Parte C Exemplo 124 (0,125 g; 0,519 mmol) em THF (2,60 ml_) foram adicionados 2-(4- metiltio)fenil)etanol (0,208 g; 1,142 mmol) e Ph3P (0,299 g; 1,142 mmol), se- guido pela adição lenta de DIAD (0,222 mL; 1,142 mmol). A mistura de rea- ção foi agitada a 25°C por 16 horas sob Ar então foi diluída com água e ex- traída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso 1N e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente em etapa de a partir de 5-10-20-30-50% de solvente B, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte A (0,121 g; 49%) como um óleo amarelo, transparente. B. 264
O
OH
A uma solução de composto Parte A (0,1208 g; 0,299 mmol) em
THF (2,47 mL) e água (0,25 mL) foi adicionado LiOKH2O (0,014 g; 0,597 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C por 1 hora em um frasco ve- dado, então um equivalente adicional de LiOH foi adicionado. A mistura de 5 reação foi agitada a 45°C por 16 horas, então foi esfriada para RT. Voláteis foram removidos in vácuo e a solução aquosa restante foi acidificada com HCI aquoso 0,5N para pH < 2. A camada aquosa foi reextraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte B (0,1082 g;
10 76%) como um óleo incolor, transparente.
mmol) em DMF (2,13 mL) foram adicionados HOAT (0,067 g; 0,49 mmol), composto Parte B (0,16 g; 0,43 mmol), DIPEA (0,63 mL; 0,49 mmol) e, por 15 fim, EDCI (0,094 g; 0,49 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NH4CI aquoso saturado, NaHCOs aquoso saturado e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in C.
o
A uma solução do composto Parte E Exemplo 13 (0,13 g; 0,51 265
10
15
vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-5u 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 100% de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN.-H2OTFA) para dar o composto título (47,0 mg; 17%) como um óleo incolor, transparente. [M + Hf = 609,1, EXEMPLO 126
PrOH (1,46 mL) e água (0,73 mL) foi adicionada oxona (0,09 g; 0,15 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 horas a 25°C, então foi filtrada e ex- traída com EtOAc. O filtrado foi dividido entre água e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-5u 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 100% de solvente B durante 12 minu- tos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (48,0 mg; 55%) como um sólido branco. [M + Hf = 655,3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,16 - 1,29 (m, 12 H), 2,98 - 3,08 (m, J=7,33, 7,33, 7,33 Hz, 2 H), 3,08 - 3,18 (m, J= 6,32, 6,32 Hz1 2 H), 3,22 (s, 1 H), 3,28 (s, 1 H), 3,33 (s, 3 H), 3,41 - 3,54 (m, 2 H), 4,01 - 4,13 (m, 4 H), 4,24 (t, J=6,32 Hz1 2 H), 4,61 - 4,70 (m, J=10,17, 6,32 Hz, 1 H), 6,64 - 6,70 (m, 1 H), 6,93 - 6,97 (m, J=3,30 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=17,59 Hz1 2 H), 7,42 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 7,78 (d, J=8,25 Hz, 2 H). EXEMPLO 127
O
Ao composto Parte F Exemplo 124 (0,04 g; 0,07 mmol) em i- 266
.0
//
A composto Parte C Exemplo 125 (0,04 g; 0,07 mmol) em iPrOH
(1,46 mL) e água (0,73 mL) foi adicionada oxona (0,09 g; 0,15 mmol). A mis- tura de reação foi agitada por 16 horas a 25°C, então foi filtrada e enxagua- da com EtOAc. O filtrado foi lavado com água e salmoura, seco (MgSO4) e 5 concentrado in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-5u 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 100% de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (14,2 mg; 33%) como um sólido branco. [M + Hf 10 = 641,3; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 1,21 - 1,30 (m, J=7,42, 7,42 Hz1 9 H), 2,97 (s, 3 H), 3,12 (t, J=6,05 Hz, 2 H), 3,26 (s, 1 H), 3,29 - 3,36 (m, 4 H), 3,41 - 3,55 (m, 2 H), 4,03 - 4,16 (m, 4 H), 4,25 (t, J=6,32 Hz, 2 H), 4,60 - 4,72 (m, 1 H), 6,62 - 6,71 (m, 1 H), 6,91 - 7,01 (m, J=3,85 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=16,49 Hz, 2 H), 7,43 (d, J= 8,25 Hz, 2 H), 7,81 (d, J=8,24 Hz, 2 H). 15 EXEMPLO 128
O
//
O
N
As .
N A. 267
O
A composto Parte C Exemplo 124 (0,100 g; 0,416 mmol) foi adi-
cionado 2-(2-fluorfenil)etanol (0,24 g; 1,67 mmol em tolueno; 2,08 mmol), seguido por uma suspensão de composto Parte B Exemplo 97 (0,68 g; 1,67 mmol) em CH2CI2 (7,6 mL). A mistura de reação foi agitada por 16 horas a 5 25°C, então foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso 1N e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente em etapa de 10-20-30% de solvente B, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte A (0,146 g; 90%).
THF (2,23 mL) e água (0,22 mL) foi adicionado LiOKH2O (0,013 g; 0,54 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C por 1 hora em um frasco ve- dado, então um equivalente adicional de LiOH-H2O foi adicionado. A mistura
15 de reação foi agitada a 45°C por 16 horas, então esfriada para RT. Voláteis foram removidos in vácuo e a solução aquosa restante foi acidificada com HCI aquoso 0,5N para pH <2. A camada aquosa foi reextraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte B (0,107 g;
20 100%).
10 B.
O
A uma solução de composto Parte A (0,100 g; 0,27 mmol) em 268
A uma solução de composto Parte E Exemplo 13 (0,073 g; 0,29 mmol) em DMF (1,21 mL) foram adicionados HOAT (0,038 g; 0,278 mmol), composto Parte B (0,084 g; 0,242 mmol) e DIPEA (0,049 mL; 0,278 mmol) e, 5 por fim, EDCI (0,053 g; 0,278 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NH4CI aquoso satu- rado, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC 10 de fase reversa ODS-5pm 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 100% de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (69,7 mg; 49%) como um óleo incolor, transparente. [M + H]+ = 581,5; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,21 - 1,26 (m, 9 H), 3,06 (t, J=6,87 15 Hz, 2 H), 3,21 (s, 1 H), 3,26 (s, 1 H), 3,31 - 3,35 (m, 3 H), 3,41 - 3,53 (m, 2 H), 3,98 - 4,10 (m, 4 H), 4,18 (t, J=6,60 Hz, 2 H), 4,61 - 4,71 (m, 1 H), 6,63 - 6,70 (m, 1 H), 6,84 - 7,06 (m, 3 H), 7,10 - 7,17 (m, 1 H), 7,18 - 7,25 (m, J= 12,64 Hz1 3 H), 7,26 - 7,30 (m, 1 H). EXEMPLO 129 269 Α.
10
A composto Parte C Exemplo 124 (0,100 g; 0,416 mmol) foi adi- cionado 2-(fluorfenil)etanol (0,24 g; 1,67 mmol em tolueno (2,08 mL) seguido por uma suspensão de composto Parte B Exemplo 97 (0,68 g; 1,67 mmol) em CH2CI2 (7,6 mL). A mistura de reação foi agitada por 16 horas a 25°C, então foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso 1N e salmoura, secos (Mg- SO4) e concentrados in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente em etapa de a partir de 10-20-30% de solvente B, onde o solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte A (0,146 g; 90%). B.
A uma solução de composto Parte A (0,100 g; 0,27 mmol) em 270
THF (2,23 mL) e água (0,22 mL) foi adicionado LiOH-H2O (0,013 g; 0,54 mmoO- A mistura de reação foi agitada a 45°C por 1 hora em um frasco ve- dado, então um equivalente adicional de LiOH-H2O foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 45°C por 16 horas, então foi esfriada para RT. Volá- 5 teis foram removidos in vácuo e a solução aquosa restante foi acidificada com HCI aquoso 0,5N para pH <2. A camada aquosa foi reextraída com E- tOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte B (0,107 g; 100%). 10 c.
O
U
A uma solução de composto Parte E Exemplo 13 (0,092 g; 0,37 mmol) em DMF (1,54 mL) foram adicionados HOAT (0,038 g; 0,35 mmol), composto Parte B (0,107 g; 0,308 mmol), DIPEA (0,062 mL; 0,35 mmol) e, por fim, EDCI (0,068 g; 0,35 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C 15 por 16 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NH4CI aquoso satu- rado, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-5pm 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 20 100% de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (78,5 mg; 44%) como um óleo incolor, transparente. [M + H]+ = 581,1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,17 - 1,28 (m, 9 H), 3,01 (t, J=6,32 Hz, 2 H), 3,24 (s, 1 H), 3,26 - 3,36 (m, 4 H), 3,42 - 3,54 (m, 2 H), 4,00 - 4,14 25 (m, 4 H), 4,19 (t, J=6,32 Hz, 2 H), 4,62 - 4,73 (m, 1 H), 6,64 - 6,70 (m, 1 H), 271
10
6,79 - 6,88 (m, J=8,52, 8,52 Hz1 1 Η), 6,88 - 7,02 (m, 3 Η), 7,12 - 7,22 (m, 1 Η), 7,25 - 7,30 (m, 1 Η), 7,28 (s, 1 Η), 7,33 (s, 1 Η), 7,31 - 7,36 (m, 1 Η). EXEMPLO 130
O
//
s
Γ
ο Ν-4 On
κλ) Ί Α.
15
A composto Parte C Exemplo 124 (0,100 g; 0,416 mmol) foi adi- cionada 4-(2-hidroxietil)benzonitrila (0,09 g; 0,062 mmol) em toluene (2,08 mL) seguido por uma suspensão de composto Parte B Exemplo 97 (0,26 g; 0,62 mmol) em CH2CI2 (7,14 mL). A mistura de reação foi agitada por 16 ho- ras a 25°C, então foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x). Os extra- tos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso 1N e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente em etapas de a partir de 5-10-20% de solvente B, onde sol- vente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte A (0,100 g; 63%). B. 272
O
N ^
A uma solução de composto Parte A (0,15 g; 0,40 mmol) em
OH
THF (3,27 mL) e água (0,33 mL) foi adicionado LiOH-H2O (0,019 g; 0,79 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C por 1 hora em um frasco ve- dado, então um equivalente adicional de LiOH foi adicionado. A mistura de 5 reação foi agitada a 45°C por 16 horas, então foi esfriada para RT. Voláteis foram removidos in vácuo e a solução aquosa restante foi acidificada com HCI aquoso 0,5N para pH<2. A camada aquosa foi reextraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte B (0,140 g;
10 85%).
mmol) em DMF (1,89 mL) foram adicionados HOAT (0,059 g; 0,44 mmoL), composto Parte B (0,134 g; 0,378 mmol), DIPEA (0,076 mL; 0,35 mmol) e, 15 por fim, EDCI (0,083 g; 0,435 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 26 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NH4CI aquoso satu- C.
V
A uma solução do composto Parte E Exemplo 13 (0,114 g; 0,454 273
10
15
rado, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-5u 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 100% de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (86,5 mg; 39%) como um sólido branco, transparente, pega- joso. [M + H]+ = 588,1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,18 - 1,27 (m, 9 H), 3,07 (t, J=6,32 Hz, 2 H), 3,20 (s, 1 H), 3,25 (s, 1 H), 3,33 (s, 3 H), 3,40 - 3,53 (m, 2 H), 3,97 - 4,09 (m, 4 H), 4,19 (t, J=6,32 Hz1 2 H), 4,55 - 4,66 (m, J=3,85 Hz, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,84 - 6,90 (m, J=3,30 Hz, 1 H), 7,17 - 7,21 (m, J=3,85 Hz1 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,33 (d, J=8,25 Hz, 2 H), 7,53 (d, J= 8,25 Hz, 2 H).
EXEMPLO 131 A.
A compost Parte C Exemplo 124 (0,100 g; 0,416 mmol) foram adicionadas uma solução de 2-(4-fluorfenil)etanol (0,58 g; 4,16 mmoles) em tolueno (2,18 mL) e uma suspensão de composto Parte B Exemplo 97 (1,71 g; 4,16 mmoles) em CH2CI2 (7,60 mL). A mistura de reação foi agitada por 16 horas a 25°C, então foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x). Os 274
10
extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso 1N e sal- moura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O produto bruto foi croma- tografado (SiO2; gradiente em etapa de a partir de 5-10-15-20% de solvente B, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Par- te A (0,137 g; 86%).
THF (3,27 ml_) e água (0,33 ml_) foi adicionado LiOKH2O (0,010 g; 0,38 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C por 1 hora em um frasco ve- dado, então um equivalente adicional de LiOH foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 45°C por 16 horas, então foi esfriada para RT. Voláteis foram removidos in vácuo e a solução aquosa restante foi acidificada com HCI aquoso 0,5N para pH de menos do que 2. A camada aquosa foi reextra- ída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte B (0,122 g; 78%). B.
O
A uma solução de composto Parte A (0,14 g; 0,38 mmol) em C.
.0
tt
A uma solução de composto Parte E Exemplo 13 (0,106 g; 0,422 275
mmol) em DMF (1,76 mL) foram adicionados HOAT (0,055 g; 0,404 mmol), composto Parte B (0,122 g; 0,351 mmol), DIPEA (0,071 mL; 0,404 mmol) e, por fim, EDCI (0,077 g; 0,404 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 26 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NH4CI aquoso satu- rado, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-5u 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 100% de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (80,0 mg; 39%) como um óleo amarelo pálido, transparente. [M + Hj+ = 581,2; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,21 - 1,33 (m, 9 H), 3,06 (t, 2 H), 3,25 (s, 1 H), 3,31 (s, 1 H), 3,39 (s, 3 H), 3,45 - 3,60 (m, 2 H), 4,00 - 4,15 (m, 4 H), 4,19 (t, 2 H), 4,60 - 4,70 (m, 1 H), 6,65 - 6,72 (m, 1 H), 6,88 - 6,94 (m, 1 H), 6,99 (t, 2 H), 7,13-7,27 (m, 4 H), 11,77 (s, 1 H). EXEMPLO 132
o
N
N
0 A.
O
A uma solução fria (°0 C) do composto Parte C Exemplo 124 (0,100 g; 0,416 mmol) em THF (2,08 mL) foram adicionados (S)-(+)-3- 276
Hidroxitetraidrofurano (0,074 mL; 0,916 mmol) e Ph3P (0,24 g; 0,916 mmol), seguido pela adição lenta de DIAD (0,178 mL; 0,916 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas sob atmosfera de Ar. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgâni- 5 cos combinados foram lavados com NaOH aquoso 1N e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente em etapas de a partir de 10-15-20% de solvente B, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte A (0,105 g; 75%).
THF (2,79 mL) e água (0,279 mL) foi adicionado LiOKH2O (0,028 g; 0,674 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C por 1 hora em um frasco ve- dado, então um equivalente adicional de LiOH foi adicionado. A mistura de 15 reação foi adicionada a 45°C por 16 horas, então foi esfriada para RT. Volá- teis foram removidos in vácuo e a solução aquosa restante foi acidificada com HCI aquoso 0,5N para pH<2. A camada aquosa foi reextraída com E- tOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram'lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte B (0,0964 20 g; 97%). C.
10 B.
o
A uma solução de composto Parte A (0,105 g; 0,337 mmol) em 277
mmol) em DMF (1,63 mL) foram adicionados HOAT (0,051 g; 0,374 mmol), composto Parte B (0,096 g; 0,325 mmol), DIPEA (0,065 mL; 0,374 mmol) e, por fim, EDCI (0,072 g; 0,374 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C 5 por 16 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NH4CI aquoso satu- rado, NaHCOs aquoso saturado e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-5u 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 100% 10 de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (84,3 mg; 49%) como um óleo incolor, transparente. [M + H]+ = 529,1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,19 - 1,34 (m, 9 H), 2,06 - 2,30 (m, 2 H), 3,25 (s, 1 H), 3,30 (s, 1 H), 3,39 (s, 3 H), 3,43 - 3,61 (m, 2 H), 3,84 - 4,00 15 (m, 4 H), 4,00 - 4,13 (m, 4 H), 4,54 - 4,64 (m, 1 H), 4,91 - 5,00 (m, 1 H), 6,62 - 6,70 (m, 1 H), 6,80 - 6,88 (m, J=3,85 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 10,53 (s, 1 H). EXEMPLO 133 278
10
O
// Ps.
λ> ί Α.
A uma solução a 0°C de composto Parte C Exemplo 124 (0,100 g; 0,416 mmol) em THF (2,08 ml_) foram adicionados (R)-(-)-3- hidroxitetraidrofurano (0,033 mL; 0,416 mmol) e Ph3P (0,24 g; 0,916 mmol), seguido pela adição lenta de DIAD (0,178 mL; 0,916 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas sob Ar, então foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso 1N e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente em etapas de a partir de 10-15-20% de solvente B, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte A (0,088 g; 62%). B.
O
Cf
A uma solução de composto Parte A (0,088 g; 0,282 mmol) em 279
THF (2,33 ml_) e água (0,233 mL) foi adicionado LiOH-H2O (0,024 g; 0,565 rnmoO- A mistura de reação foi agitada a 45°C por 1 hora em um frasco ve- dado, então um equivalente adicional de LiOH foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 45°C por 16 horas, então foi esfriada para RT. Voláteis foram removidos in vácuo e a solução aquosa restante foi acidificada com HCI aquoso 0,5N para pH <2. A camada aquosa foi reextraida com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte B (0,0654 g; 74%). C.
mmol) em DMF (1,10 mL) foram adicionados HOAT (0,035 g; 0,254 mmol), composto Parle B (0,065 g; 0,221 mmol), DIPEA (0,044 mL; 0,254 mmol) e, por fim, EDCI (0,049 g; 0,254 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com HN4CI aquoso satu- rado, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-5u 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 100% de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (50,5 mg; 43%) como um óleo incolor, transparente. [M + Hf = 529,1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,21 - 1,33 (m, 9 H), 2,03 - 2,17 (m, 1 H), 2,17 - 2,28 (m, 1 H), 3,25 (s, 1 H), 3,31 (s, 1 H), 3,38 (s, 3 H), 3,44 - 3,53 (m, 1 H), 3,52 - 3,59 (m, 1 H), 3,68 (s, 2 H), 3,83 - 3,92 (m, 1 H), 3,93 - 4,01 280
(m, 2 Η), 4,03 - 4,12 (m, 3 Η), 4,57 - 4,67 (m, 1 Η), 4,96 - 5,02 (m, J= 2,20 Hz, 1 Η), 6,67 (s, 1 Η), 6,85 - 6,92 (m, J=3,85 Hz, 1 Η), 7,13 (s, 1 Η), 7,20 (s, 1 Η).
EXEMPLO 134
g; 0,519 mmol) em THF (2,60 mL) foram adicionados 2-(metiltio)etanol (0,105 mL; 1,14 mmol) e Ph3P (0,30 g; 1,142 mmol), seguido pela adição lenta de DIAD (0,222 mL; 1,142 mmol). A mistura de reação fio agitada a 10 25°C por 16 horas sob Ar, então foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso 1N e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (S1O2; gradiente em etapa de a partir de 20-30-50-60% de solvente B, onde solvente A = hexanos e solventes B = EtOAc) para dar 15 composto Parte A (61,8 mg, 38%).
5 A.
O
A uma solução a O0C de composto Parte C Exemplo 124 (0,125 B. 281
A uma solução de composto Parte A (0,062 g; 0,197 mmol) em THF (1,63 ml_) e água (0,163 ml_) foi adicionado LiOKH2O (0,016 g; 0,393 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C por 1 hora em um frasco ve- dado, então um equivalente adicional de LiOH foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 45°C por 16 horas, então esfriada para RT. Voláteis fo- ram removidos in vácuo e a solução aquosa restante foi acidificada com HCI aquoso 0,5N para pH <2. A camada aquosa foi reextraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte B (0,052 g; 88%). C.
O
//
/— I
/ I "Ο—Λ
O^ \
\
O H^i 0-s
S
A uma solução de composto Parte E Exemplo 13 (0,059 g; 0,236 mmol) em DMF (0,98 mL) foram adicionados HOAT (0,031 g; 0,226 mmol), composto Parte B (0,059 g; 0,196 mmol), DIPEA (0,034 mL; 0,196 mmol) e, por fim, EDCI (0,043 g; 0,226 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NH3CI aquoso satu- rado, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-5u 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 100% 282
de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (62,3 mg; 60%) como um óleo incolor, transparente. [M + H]+ = 533,4; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,23 - 1,31 (m, 9 H), 2,15 (s, 3 H), 5 3,27 (s, 1 H), 3,31 - 3,37 (m, 4 H), 3,44 - 3,56 (m, 2 H), 3,99 - 4,15 (m, 4 H), 4,19 (t, 2 H), 4,65 - 4,77 (m, 1 H), 6,69 - 6,74 (m, 1 H), 6,95 - 7,00 (m, 1 H), 7,28 - 7,33 (m, 1 H), 7,35 - 7,40 (m, 1 H). EXEMPLO 135
10 g; 0,075 mmol) em CH2CI2 (0,75 mL) foi adicionado mCPA (0,026 g; 0,15 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 0°C, então foi aquecida para RT. A mistura de reação foi filtrada, extinta com NaHC03 aquoso satu- rado e extraída com CH2CI2 (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo 15 foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-5u 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 100% de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e sol- vente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (10,6 mg; 25%) como um óleo incolor, transparente. [M + H]+ = 565,2; 1H RMN (400 20 MHz, CDCI3): δ 1,26 - 1,34 (m, 9 H), 3,05 (s, 3 H), 3,29 (s, 1 H), 3,34 (s, 1 H), 3,39 (s, 4 H), 3,43 (t, 3 H), 3,49 - 3,60 (m, 2 H), 4,07 - 4,18 (m, 4 H), 4,52 (t, J=10,44 Hz, 3 H), 4,69 - 4,79 (m, 1 H), 6,72 - 6,78 (m, 1 H), 6,99 - 7,05 (m, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H). EXEMPLO 136
O
O
A uma solução a 0°C de composto Parte C Exemplo 134 (0,040 283
O
// Α.
O
A uma solução fria (O0C) de 2-hidroxi-metilbenzoato (0,20 g; 1,31
mmol) em THF (5,70 mL) foram adicionados (R)-(-)-1-metoxi-2-propanol (0,178 g; 1,97 mmol) e Ph3P (0,517 g; 1,97 mmol), seguido pela adição lenta 5 de DIAD (0,398 g; 1,97 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas sob Ar, então foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x). Os ex- tratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso 1N e sal- moura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi cromatogra- fado (SiO2; gradiente em etapas de a partir de 10-20-30% de solvente B, on- 10 de solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte A (0,219 g; 74%).
THF (3,75 mL) e água (1,19 mL) foi adicionado LiOKH2O (0,049 g; 1,07 15 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C por 1 hora em um frasco ve- dado, então um equivalente adicional de LiOH foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 2 horas, então esfriada para RT. Voláteis fo- ram removidos in vácuo e a solução aquosa restante foi acidificada com HCI aquoso 0,5N para pH <2. A camada aquosa foi reextraída com EtOAc (3x). 20 Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos B.
O
A uma solução de composto Parte A (0,219 g; 0,975 mmol) em 284
(MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte B (0,221 g; 100%). C.
5 mmol) em DMF (0,55 mL) foram adicionados HOAT (0,022 g; 0,164 mmol), composto Parte B (0,030 g; 0,143 mmol), DIPEA (0,020 mL; 0,164 mmol) e, por fim, EDCI (0,031 g; 0,164 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NH4CI aquoso satu- 10 rado, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-5miti 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 100% de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o 15 composto título (17,3 mg; 27%) como um óleo amarelo pálido, pegajoso. [M + H]+ = 443,3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,22 - 1,30 (m, 9 H), 3,30 (s, 1 H), 3,35 (s, 3 H), 3,35 (s, 4 H), 3,47 - 3,58 (m, 2 H), 4,01 - 4,16 (m, 4 H), 4,75 - 4,83 (m, 1 H), 6,96 - 7,00 (m, J= 3,85 Hz, 1 H), 7,14 - 7,18 (m, J=8,24, 2,20 Hz1 1 H), 7,37 (t, J=7,97 Hz1 1 H), 7,70 (d, J= 7,70 Hz, 2 H), 7,70 (d, J=IJO 20 Hz, 1 H).
EXEMPLO 137
O
//
A uma solução de composto Parte E Exemplo 13 (0,043 g; 0,171 285
η
HO Α.
O
OH
A uma solução de ácido Parte A Exemplo 33 (0,058 g; 0,17 mmol) em Et2O (1,30 mL) sob Ar foi adicionado TMSI (0,203 g; 1,01 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas, então foi esfriada para - 5 40°C, cuidadosamente extinta com água e concentrada in vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e HCI aquoso 1N. A camada orgânica foi lavada com Na2S2O3 aquoso 10% (p/v), lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concen- trada in vácuo para dar composto Parte A (0,056 g; 99%) como um óleo a- marelo.
Uma solução de TBSCI (0,076 g; 0,504 mmol) em DMF (0,37 mL) foi adicionada a composto Parte A (0,056 g; 0,17 mmol). Imidazol (0,069
10 B.
o
OH 286
g; 1,01 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 2 horas a 25°C, então foi dividida entre EtOAc e NH4CI aquoso saturado. A fase orgâ- nica foi lavada com NH4CI aquoso saturado e salmoura, seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2: gradiente em e- tapas de a partir de 20-25-30% de solvente B, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte B (0,057 g; 76%). C.
TBSO
A uma solução de composto Parte E Exemplo 13 (0,038 g; 0,152 mmol) em DMF (0,49 mL) foram adicionados HOAT (0,020 g; 0,146 mmol), 10 composto Parte B (0,057 g; 0,127 mmol), DIPEA (0,026 mL; 0,146 mmol) e, por fim, EDCI (0,028 g; 0,146 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NH4CI aquoso satu- rado, NaHCOs aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca 15 (MgSO4) e concentrada in vácuo para dar composto Parte C (0,063 g; 74%) como um óleo dourado, transparente. D. 287
10
15
A uma solução a 0°C de composto Parte C (0,063; 0,094 mmol) em THF (0,47 mL) foi adicionado TBAF (0,090 mL de uma solução a 1M; 0,094 mmol). A reação foi agitada por 1 hora a 0°C e um equivalente de adi- ção de TBAF (0,090 mL de uma solução a 1M; 0,094 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 0°C por mais 1 hora, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc e salmoura. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi purifica- do através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-5pm 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 100% de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (23,6 mg; 45%) como um óleo incolor, transparente. [M + H]+ = 563,5; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,16 - 1,31 (m, J=11,82, 6,32 Hz1 12 H), 1,98 (s, 1 H), 2,77 - 2,87 (m, J= 13,74 Hz1 1 H), 2,93 - 3,02 (m, J=13,74 Hz, 1 H), 3,27 (s, 1 H), 3,32 (s, 1 H), 3,61 - 3,69 (m, 1 H), 3,69 - 3,76 (m, 1 H), 4,01 - 4,14 (m, 4 H), 4,60 - 4,72 (m, 2 H), 6,62 - 6,66 (m, J=2,20, 2,20 Hz, 1 H), 6,96 (d, J=3,85 Hz1 1 H), 7,09 - 7,24 (m, 5 H), 7,28 (s, 1 H) 7,32 (s, 1 H). EXEMPLO 138 288
mmol), ácido fenilborônico (0,102 g; 0,832 mmol), acetato de cobre (II) (0,151 g; 0,832 mmol), Et3N (0,211 g; 2,08 mmol) e peneiras moleculares de 5 4A recém-ativadas (1,2 g) em CH2CI2 (8,32 mL) foi agitada a 25°C por 16 horas. Mais solvente (8 mL), dois equivalentes de cada um de ácido borôni- co, acetato de cobre (II) e Et3N foram adicionados após 2 dias. Após um total de 5 dias, 70% de conversão foram observados. A mistura de reação foi fil- trada e lavada com CH2CI2. Os filtrados combinados foram concentrados in 10 vácuo e o resíduo foi dividido entre EtOAc e HCI aquoso 1N. A camada or- gânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente em etapa de a partir de 10-20-30% de solvente B, onde solvente A = hexa- nos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte A (70,2 mg; 83% de 15 rendimento com base em material de partida recuperado). B. 289
O
N0
OH
A uma solução de composto Parte A (0,070 g; 0,222 mmol) em
THF (0,85 mL) e água (0,27 mL) foi adicionado LiOH-H2O (0,010 g; 0,244 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C por 1 hora em um frasco ve- dado, então um equivalente adicional de LiOH-H2O foi adicionado. A mistura 5 de reação foi agitada a 45°C por mais 3 horas, então foi esfriada para RT. Voláteis foram removidos in vácuo e a solução aquosa restante foi acidifica- da com HCI aquoso 0,5N para pH <2. A camada aquosa foi reextraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte B (0,060 10 g; 90%).
mmol) em DMF (0,38 mL) foram adicionados HOAT (0,016 g; 0,114 mmol), composto Parte B (0,03 g; 0,099 mmol), DIPEA (0,020 mL; 0,114 mmol) e, 15 por fim, EDCI (0,022 g; 0,114 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. Um equivalente adicional de composto Parte E Exemplo 13 foi adicionado e a mistura de reação agitada a 25°C por mais 16 horas sem ne- nhuma conversão adicional. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com C.
O
//
A uma solução de composto Parte E Exemplo 13 (0,030 g; 0,119 290
10
15
EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NH4CI aquoso saturado, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa 0DS-5Mm 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 100% de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (0,010 mg; 20%) como um vidro amarelo, pegajo- so. [M + Hf = 535,5; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 1,21 - 1,31 (m, 9 H), 3,26 (s, 1 H), 3,29 - 3,36 (m, 4 H), 3,46 - 3,53 (m, 2 H), 4,02 - 4,15 (m, 4 H), 4,73 - 4,87 (m, 1 H), 6,74 - 6,81 (m, 1 H), 6,92 - 7,02 (m, 3 H), 7,09 (t, J=7,42 Hz, 1 H), 7,25 - 7,34 (m, 3 H), 7,48 (s, 1 H). EXEMPLO 139 A.
A uma solução a O0C de composto Parte C Exemplo 124 (0,110 g; 0,458 mmol) em THF (2,29 mL) foram adicionados 3-(metiltio)propan-1-ol (0,107 mL, 1,01 mmol) e Ph3P (0,265 g; 1,01 mmol), seguido pela adição lenta de DIAD (0,195 mL; 1,01 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas sob Ar, então foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso 0 1N e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O produto bruto foi 291
10
15
20
cromatografado (SiO2; gradiente em etapas de a partir de 10-20% de solven- te B, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte A (0,110 g; 73%). B.
A uma solução a 0°C de composto Parte A (0,110 g; 0,334 mmol) em CH2CI2 (3,34 mL) foi adicionado mCPA (0,115 g; 0,67 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 0°C, então NaHCO3 aquoso satu- rado foi adicionado e a mistura foi extraída com CH2CI2 (3x). Os extratos or- gânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concen- trados in vácuo para dar composto Parte B (0,161 g; 88%). C.
OH
A uma solução de composto Parte C (0,162 g; 0,450 mmol) em THF (1,73 mL) e água (0,549 mL) foi adicionado LiOKH2O (0,021 g; 0,495 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C por 1 hora em um frasco ve- dado, então um equivalente adicional de LiOH foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 45°C por 16 horas, então esfriada para RT. Voláteis fo- ram removidos in vácuo e a solução aquosa restante foi acidificada com HCI aquoso 0,5N para pH <2. A camada aquosa foi reextraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte C (),147 g; 94%). D. 292
A uma solução de composto Parte E Exemplo 13 (0,026 g; 0,104 mmol) em DMF (0,33 mL) foram adicionados HOAT (0,014 g; 0,100 mmol), composto Parte C (0,030 g; 0,087 mmol), DIPEA (0,017 mL; 0,100 mmol) e, por fim, EDCI (0,019 g; 0,100 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C 5 por 16 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NH4CI aquoso satu- rado, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-5u 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 100% 10 de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (8 mg; 16% de rendimento) como um Iiofilato sólido branco. [M + H]+ = 579,4; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,14 - 1,28 (m, 9 H), 2,20 - 2,33 (m, 2 H), 2,89 (s, 3 H), 3,13 - 3,26 (m, 4 H), 3,33 (s, 3 H), 3,40 - 3,54 (m, 15 2 H), 3,92 - 4,05 (m, 4 H), 4,05 - 4,12 (m, J=5,77, 5,77 Hz1 2 H), 4,53 - 4,63 (m, 1 H), 6,61 - 6,65 (m, 1 H), 6,78 - 6,86 (m, J=3,85 Hz1 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H). EXEMPLO 140 293
sOnpr"-
ο
N
Α.
O
A uma solução a O0C de composto Parte C Exemplo 124 (0,110
g; 0,458 mmol) em THF (2,29 mL) foram adicionados (S)-(+)-1-fenil-2- propanol (0,138 mL; 1,01 mmol) e Ph3P (0,265 g; 1,01 mmol), seguido pela 5 adição lenta de DIAD (0,195 mL; 1,01 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas sob Ar, então foi diluída com água e extraída com EtO- Ac (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquo- so 1N e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2; gradiente em etapas de a partir de 5-10% de solvente 10 B, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Par- te A (0,133 g; 81%). B.
O
A uma solução de composto Parte A (0,133 g; 0,371 mmol) em 294
THF (1,43 mL) e água (0,45 mL) foi adicionado LiOH-H2O (0,017 g; 0,408 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C por 1 hora em um frasco ve- dado, então um equivalente adicional de LiOH foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 45°C por 16 horas, então esfriada para RT. Voláteis fo- ram removidos in vácuo, e a solução aquosa restante foi acidificada com HCI aquoso 0,5N para pH <2. A camada aquosa foi reextraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte B (0,123 g; 96%). C.
A uma solução de composto Parte E Exemplo 13 (0,026 g; 0,105 mmol) em DMF (34 mL) foram adicionados HOAT (0,014 g; 0,100 mmol), composto Parte B (0,030 g; 0,087 mmol), DIPEA (0,017 mL; 0,100 mmol) e, por fim, EDCI (0,019 g; 0,100 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NH4CI aquoso satu- rado, NaHCOa aquoso saturado e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-5u 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 100% de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (16,4 mg; 33%) como um óleo incolor, transparente. [M + H]+ = 577,4; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,04 - 1,32 (m, 12 H), 2,65 - 2,86 (m, J=13,74 Hz1 1 H), 2,88 - 3,06 (m, 1 H), 3,10 - 3,25 (m, J=20,89 Hz, 2 H), 3,32 295
10
15
(s, 3 Η), 3,36 - 3,55 (m, 2 Η), 3,85 - 4,05 (m, J=7,15 Hz, 4 Η), 4,34 - 4,63 (m, 2 Η), 6,41 - 6,66 (m, 1 Η), 6,67 - 6,81 (m, 1 Η), 6,95 - 7,07 (m, 2 Η), 7,08 - 7,29 (m, 5 Η), 10,44 (s, 1 Η), 10,44 (s, 1 Η). EXEMPLO 141
/—'
O
η
fSv.
ο N-i 0Ns
Α.
A uma solução de 3-hidroxi-metilbenzaoto (0,500 g; 3,29 mmo- les) em DMF (8,23 ml_) foram adicionados K2CO3 (0,908 g; 6,57 mmoles) e fluor-4-(metilsulfonil)benzeno (0,573 g; 3,29 mmoles). A mistura de reação foi agitada a 120°C por 2 dias sob Ar, então esfriada para RT. Voláteis foram removidos in vácuo. O resíduo foi dividido entre NaHCO3 aquoso saturado e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com HCI aquoso 1N e salmoura, seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2; gradi- ente em etapas de a partir de 20-30-40% de solvente B, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte A (0,583 g; 58%). B.
O .o.
A uma solução de composto Parte A (0,200 g; 0,652 mmol) em THF (2,51 mL) e água (0,80 mL) foi adicionado LiOKH2O (0,030 g; 0,718 296
mmoO- A mistura de reação foi agitada a 45°C por 1 hora em um frasco ve- dado, então um equivalente adicional de LiOH foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 2 horas, então esfriada para RT. Voláteis fo- ram removidos in vácuo e a solução aquosa restante foi acidificada com HCI aquoso 0,5N para pH <2. A camada aquosa foi reextraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte B (0,176 g; 92%). C.
10 A uma solução de composto Parte E Exemplo 13 (0,309 g; 0,124
mmol) em DMF (0,40 mL) foram adicionados HOAT (0,016 g; 0,118 mmol), composto Parte B (0,030 g; 0,103 mmol), DIPEA (0,021 mL; 0,118 mmol) e, por fim, EDCI (0,023 g; 0,118 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). 15 Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NH4CI aquoso satu- rado, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-5u 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 100% de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de 20 H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (14,7 mg; 27%) como um sólido branco, pegajoso. [M + H]+ = 525,3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,20 (t, J=7,15 Hz, 6 H), 2,99 (s, 3 H), 3,21 (s, 1 H), 3,26 (s, 1 H), 3,95 - 4,08 (m, 4 H), 6,85 - 6,92 (m, J= 3,30 Hz, 1 H), 7,00 - 7,10 (m, J= 8,79 Hz, 2 H), 7,24 - 7,32 (m, J=IJQ Hz, 1 H), 7,53 (t, 25 J= 7,97 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,74 - 7,80 (m, 1 H), 7,84 (d, J= 8,79 Hz, 2 H), 7,92 (d, J=IJQ Hz, 1 H). 297
EXEMPLO 142
O
η
\
o
nr A.
O
O^V0
A uma solução a O0C de composto Parte C Exemplo 124 (0,110 g; 0,458 mmol) em THF (2,29 mL) foram adicionados álcool benzílico (0,109 5 mL; 1,01 mmol) e Ph3P (0,265 g; 1,01 mmol), seguido pela adição lenta de DIAD (0,195 mL; 1,01 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas sob Ar, então foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x). Os ex- tratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso 1N e sal- moura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi cromatogra- 10 fado (SiO2; gradiente em etapa de a partir de 10-15-20% de solvente B, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte A (0,160 g; 100%).
A uma solução de composto Parte A (0,160 g; 0,483 mmol) em 15 THF (1,86 mL) e água (0,59 mL) foi adicionado LiOKH2O (0,022 g; 0,532 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C por 2 horas em um frasco ve- B.
O 298
dado então um equivalente adicional de LiOH foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 45°C por 16 horas, então esfriada para RT. Voláteis fo- ram removidos in vácuo e a solução aquosa restante foi acidificada com HCI aquoso 0,5N para pH <2. A camada aquosa foi reextraída com EtOAc (3x).
5 Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte B (0,137 g; 90%).
10 mmol) em DMF (0,37 mL) foram adicionados HOAT (0,015 g; 0,109 mmol), composto Parte B (0,030 g; 0,095 mmol), DIPEA (0,019 mL; 0,109 mmol) e, por fim, EDCI (0,021 g, 0,109 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NH4CI aquoso satu- 15 rado, NaHCOs aquoso saturado e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-5u 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 100% de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o 20 composto título (18,6 mg; 36%) como um óleo incolor, transparente. [M + Hf = 549,2; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,13 - 1,29 (m, 9 H), 3,19 (s, 1 H), 3,24 (s, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 3,39 - 3,46 (m, 1 H), 3,46 - 3,53 (m, 1 H), 3,89 - 4,04 (m, 4 H), 4,48 - 4,58 (m, J=3,85 Hz, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 6,69 - 6,74 (m, 1 H), 6,75 - 6,80 (m, J=3,85 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,23 - 7,38 (m, 5 H). 25 EXEMPLO 143 C.
O
A uma solução de composto Parte E Exemplo 13 (0,029 g; 0,114 299 Α.
N s
O
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:—P
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O
ι υ—-ν
ο. \
10
A uma solução a 0°C de composto Parte C Exemplo 124 (0,110 g; 0,458 mmol) em THF (2,29 mL) foram adicionados 2-feniletanol (0,121 mL; 1,01 mmol) e Ph3P (0,265 g; 1,01 mmol), seguido pela adição lenta de DIAD (0,195 mL; 1,01 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas sob Ar, então foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x). Os ex- tratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso 1N e sal- moura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi cromatogra- fado (SiO2; gradiente em etapas de a partir de 10-15-20% de solvente B, on- de solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte A (0,127 g; 81%). B.
O 300
A uma solução de composto Parte A (0,127 g; 0,370 mmol) em
THF (1,42 ml_) e água (0,45 ml_) foi adicionado LiOKH2O (0,017 g; 0,407 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C por 2 horas em um frasco ve- dado, então um equivalente adicional de LiOH foi adicionado. A mistura de 5 reação foi agitada a 45°C por 16 horas, então foi esfriada para RT. Voláteis foram removidos in vácuo e a solução aquosa restante foi acidificada com HCI aquoso 0,5N para pH <2. A camada aquosa foi reextraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte B (0,112 g;
10 91%).
mmol) em DMF (0,35 mL) foram adicionados HOAT (0,014 g; 0,104 mmol), composto Parte B (0,030 g; 0,091 mmol), DIPEA (0,018 mL; 0,104 mmol) e, 15 por fim, EDCI (0,020 g, 0,104 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NH4CI aquoso satu- rado, NaHCO3 aquoso saturado, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase re- 20 versa ODS-5u 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 100% de sol- vente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (24,5 mg; 48%) como um óleo incolor, transparente. [M + H]+ = 563,2; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,16 - 1,28 (m, 6 H), 3,02 (t, J= 6,60 C.
O
A uma solução de composto Parte E Exemplo 13 (0,027 g; 0,109 301
Hz1 2 Η), 3,20 (s, 1 Η), 3,25 (s, 1 Η), 3,33 (s, 3 Η), 3,41 - 3,54 (m, 2 Η), 3,96 - 4,08 (m, 4 Η), 4,16 (t, J=6,87 Hz, 2 Η), 4,57 - 4,67 (m, 1 Η), 6,63 - 6,69 (m, 1 Η), 6,83 - 6,89 (m, J=3,85 Hz, 1 Η), 7,13 - 7,28 (m, 7 Η). EXEMPLO 144
5 A uma solução de composto Parte E Exemplo 13 (0,100 g; 0,400
mmol) em DMF (2,0 mL) foram adicionados HOAT (0,052 g; 0,383 mmol), ácido 3-isopropoxibenzóico (0,060 g; 0,333 mmol), DIPEA (0,07 mL; 0,383 mmol) e, por fim, EDCI (0,073 g; 0,383 mmol). A mistura de reação foi agita- da a 25°C por 16 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com 10 EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com HCI a- quoso 0,5N e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-5u 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 100% de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e sol- 15 vente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (9,4 mg; 7%) como um óleo incolor, transparente. [M + Hf = 413,1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,21 - 1,34 (m, J=7,15, 7,15 Hz, 12 H), 3,26 (s, 1 H), 3,31 (s, 1 H), 4,00 - 4,14 (m, 4 H), 4,68 - 4,80 (m, 1 H), 6,91 - 6,99 (m, 1 H), 7,04 - 7,12 (m, J= 8,25 Hz, 1 H), 7,31 - 7,41 (m, 1 H), 7,62 - 7,72 (m, 2 H). 20 EXEMPLO 145
O 302
O
//
O
N u\
As Ί
ο. \
0YV1
N
1
A uma solução de composto Parte E Exemplo 13 (0,027 g; 0,105 mmol) em DMF (0,34 mL) foram adicionados HOAT (0,013 g; 0,093 mmol), ácido Parte A Exemplo 33 (0,030 g; 0,087 mmol), DIPEA (0,016 mL; 0,093 mmol) e, por fim, EDCI (0,018 g; 0,932 mmol). A mistura de reação foi agita- da a 25°C por 16 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NH4CI aquoso saturado, NaHCO3 aquoso saturado, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-5u 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 100% de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (35,2 mg; 70%) como um óleo incolor, transparente. [M + H]+ = 577,2; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,21 - 1,37 (m, 12 H), 2,82 - 2,93 (m, J=14,02, 5,22 Hz1 1 H), 2,99 - 3,09 (m, 1 H), 3,32 - 3,48 (m, 5 H), 3,51 - 3,66 (m, 2 H), 4,06 - 4,26 (m, 4 H), 4,68 - 4,84 (m, 2 H), 6,68 - 6,77 (m, 1 H), 6,96 - 7,07 (m, J=3,85 Hz, 1 H), 7,13 - 7,41 (m, 7 H), 10,77 (s, 1 H). EXEMPLO 146 303
Α.
10
A uma solução a 0°C de composto Parte A Exemplo 26 (0,166 g; 0,515 mmol) em THF (2,60 mL) foram adicionados iPrOH (0,087 mL; 1,13 mmol) e Ph3P (0,30 g; 1,13 mmol), seguido pela adição lenta de DIAD (0,219 mL; 1,13 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25° por 16 horas sob Ar, então foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso 1N e salmoura, secos (Mg- SO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2; gradiente em etapas de a partir de 20-40% de solvente B, onde o solvente A = hexa- nos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte A (0,258 g; >100%, con- taminado com DIAD reduzido). B. 304
O
OH
0
A uma solução de composto Parte A (0,189 g; 0,515 mmol) em
THF (3,22 ml_) e água (0,62 mL) foi adicionado LiOH-H2O (0,024 g; 0,567 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C por 1 hora em um frasco ve- dado, então um equivalente adicional de LiOH foi adicionado. A mistura de 5 reação foi agitada a 45°C por 16 horas, então esfriada para RT. Voláteis fo- ram removidos in vácuo e a solução aquosa restante foi acidificada com HCI aquoso 0,5N para pH <2. A camada aquosa foi reextraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte B (0,214 g;
10 >100%, contaminados com DIAD reduzido).
mmol) em DMF (0,55 mL) foram adicionados HOAT (0,022 g; 0,164 mmol), composto Parte B (0,050 g; 0,143 mmol), DIPEA (0,029 mL; 0,164 mmol) e, 15 por fim, EDCI (0,031 g; 0,164 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). C.
o
//
O
A uma solução de composto Parte E Exemplo 13 (0,043 g; 0,17 305
10
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NH4CI aquosos atu- rado, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-5u 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 100% de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (37,5 mg; 60%) como um óleo incolor, transparente. [M + H]+ = 583,1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,17 - 1,38 (m, 12 H), 3,04 (s, 3 H), 3,27 (s, 1 H), 3,32 (s, 1 H), 3,99 - 4,14 (m, 4 H), 4,64 - 4,77 (m, 1 H), 6,79 - 6,83 (m, 1 H), 6,88 - 6,96 (m, J=3,30 Hz, 1 H), 7,07 - 7,15 (m, J= 8,79 Hz, 2 H), 7,30 - 7,36 (m, 1 H), 7,47 - 7,54 (m, 1 H), 7,84 - 7,92 (m, J= 8,79 Hz, 2 H). EXEMPLO 147 A.
A uma solução a O0C de composto Parte C Exemplo 124 (0,100 15 g; 0,416 mmol) em THF (2,08 mL) foram adicionados iPrOH (0,019 mL; 0,916 mmol) e Ph3P (0,240 g; 0,916 mmol), seguido pela adição lenta de DIAD (0,177 mL; 0,916 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas sob Ar, então foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x). Os ex- tratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso 1N e sal- 306
moura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi cromatogra- fado (SiO2; gradiente em etapas de a partir de 5-10% de solvente B, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte A (82,2 mg; 70%). B.
A uma solução de composto Parte A (0,082 g; 0,291 mmol) em THF (1,82 ml_) e água (0,45 mL) foi adicionado LiOKH2O (0,014 g; 0,32 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C por 3 horas em um frasco ve- dado, então um equivalente adicional de LiOH. A mistura de reação foi agi- 10 tada a 45°C por 16 horas, então foi esfriada para RT. Voláteis foram removi- dos in vácuo e a solução aquosa restante foi acidificada com HCI aquoso 0,5N para pH <2. A camada aquosa foi extraída de novo com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Mg- SO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte B (83,0 mg; 100%). 15 C.
mmol) em DMF (0,43 mL) foram adicionados HOAT (0,018 g; 0,129 mmol), composto Parte B (0,030 g; 0,112 mmol), DIPEA (0,023 mL; 0,129 mmol) e, por fim, EDCI (0,025 g; 0,129 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C 307
por 16 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NH4CI aquoso satu- rado, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC 5 de fase reversa 0DS-5u 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 100% de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (28,0 mg; 50%) como um óleo incolor, transparente. [M + H]+ = 501,0; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,20 - 1,30 (m, 15 H), 3,22 (s, 1 H), 10 3,27 (s, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 3,42 - 3,56 (m, 2 H), 4,00 - 4,12 (m, 4 H), 4,56 - 4,70 (m, 2 H), 6,64 - 6,69 (m, 1 H), 6,88 - 6,95 (m, J=3,30 Hz1 1 H), 7,21 - 7,28 (m, J=8,24 Hz, 2 H). EXEMPLO 148
5,95 mmoles) em THF (29,8 mL) foram adicionados iPrOH (0,787 mL; 13,10 mmoles) e Ph3P (3,43 g; 13,10 mmoles), seguido pela adição lenta de DIAD (2,58 mL; 13,1 mmoles). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas sob Ar, então ela foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x). Os extra- 308
tos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso 1N e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente em etapas de a partir de 10-20-30% de solvente B, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte A 5 (1,27 g; 85%).
THF (7,44 ml_) e água (1,45 mL) foi adicionado LiOKH2O (0,055 g; 1,31 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C por 3 horas em um frasco ve- 10 dado, então um equivalente adicional de LiOH foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 45°C por 16 horas, então foi esfriada para RT. Voláteis foram removidos in vácuo e a solução aquosa restante foi acidificada com HCI aquoso 0,5N para pH <2. A camada aquosa foi reextraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos 15 (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte B (0,290 g; B.
O
A uma solução de composto Parte A (0,300 g; 1,19 mmol) em
100%). C.
O
ff
A uma solução de composto Parte E Exemplo 13 (0,167 g; 0,668 mmol) em DMF (2,14 mL) foram adicionados HOAT (0,087 g; 0,641 mmol), 309
composto Parte B (0,133 g; 0,557 mmol), DIPEA (0,116 mL; 0,641 mmol) e, por fim, EDCI (0,123 g; 0,668 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavado scom NH4CI aquoso satu- 5 rado, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-5u 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 100% de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o 10 composto título (95,1 mg; 36%) como um sólido branco. [M + H]+ = 471,5; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,24 - 1,37 (m, 18 H), 3,27 (s, 1 H), 3,32 (s, 1 H), 4,01 - 4,19 (m, 4 H), 4,58 - 4,72 (m, 2 H), 6,65 (s, 1 H), 6,92 - 7,00 (m, J= 3,85 Hz, 1 H), 7,21 - 7,27 (m, 2 H). EXEMPLO 149
O
//
OH
A uma solução de metil 3,5-diidroxibenzoato (1,75 g; 10,41 mmol) em acetona (14 mL) foram adicionados K2CO3 (2,88 g; 20,82 mmoles) e nBu4NI (384 mg, 1,04 mmol), seguido por dimetil sulfato (985 pL; 10,41 mmoles). A mistura de reação foi aquecida em refluxo (~65°C) por 3 horas, 310
então foi esfriada para RT. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vácuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0 a 45% de solvente B durante 40 minutos, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte A (0,74 g; 39%) como um só- lido branco. B.
O
A uma mistura de composto Parte A (75 mg; 0,412 mmol), 4- fluorfenil metil sulfona (72 mg; 0,412 mmol) e K2CO3 (114 mg; 0,824 mmol) foi adicionado DMF (1,6 ml_). A mistura de reação foi aquecida a 120°C por 5 10 horas, então foi esfriada para RT. A mistura foi dividida entre EtOAc (10 mL) e H2O (10 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (5 mL), seca (Mg- SO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0 a 80% de solvente B durante 12 minutos, onde sol- vente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte B (119 15 mg; 86%) como um xarope incolor. C.
O
,O,
A uma solução de composto Parte B (118 mg; 0,351 mmol) em THF (0,47 mL), MeOH (0,47 mL) e H2O (0,47 mL) foi adicionado LiOH-H2O 311
(44 mg; 1,053 mmol). Após 1 hora de agitação, a mistura foi dividida entre EtOAc (6 mL) e HCI aquoso 0,5N (6 ml_). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (6 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com sal- moura (6 mL), secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte C (94 mg; 83%) como um sólido branco. D.
A uma solução de composto Parte E Exemplo 13 (0,038 g; 0,150 mmol) em DMF (0,48 mL) foram adicionados HOAT (0,020 g; 0,144 mmol), composto Parte C (0,040 g; 0,125 mmol), DIPEA (0,025 mL; 0,144 mmol) e, 10 por fim, EDCI (0,028 g, 0,144 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NH4CI aquoso satu- rado, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPCL preparativa (coluna YMC 15 de fase reversa ODS-5u 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 100% de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (27,6 mg; 40%) como um sólido branco. [M + H]+ = 555,4; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,20 (t, J=7,15 Hz, 6 H), 3,01 (s, 3 H), 3,24 (s, 1 20 H), 3,30 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,94 - 4,09 (m, 4 H), 6,73 - 6,87 (m, 2 H), 7,08 (d, J=8,79 Hz1 2 H), 7,22 - 7,28 (m, 1 H), 7,36 - 7,43 (m, 1 H), 7,86 (d, J= 8,79 Hz, 2 H). EXEMPLO 150 312
10
15
O
U
Λ> Ί Α.
A uma mistura a O0C de composto Parte A Exemplo 149 (100 mg; 0,549 mmol), (R)-(-)-1-metoxi-2-propanol (70 pL; 0,714 mmol) e PPh3 ligado a polímero (0,47 g; 1,43 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada em go- tas uma solução de DIAD (162 μΙ_; 0,823 mmol) em THF (0,20 mL). A reação foi agitada em RT por 18 horas, então foi filtrada. A resina foi enxaguada com THF (2x4 mL) e os filtrados combinados foram concentrados in vácuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de a partir de 0 a 45% de solvente B durante 20 minutos, onde solvente A = hexanos e solven- te B = EtOAc) para dar composto Parte A (78 mg; 56%) como um óleo inco- lor. B.
OH
A uma solução de composto Parte A (74 mg; 0,291 mmol) em THF (0,39 mL), MeOH (0,39 mL) e H2O (0,39 mL) foi adicionado LiOH-H2O (37 mg; 0,873 mmol). A reação foi agitada por 1 hora, então foi dividida entre EtOAc (5 mL) e HCI aquoso 0,5N_(5 mL). A fase aquosa foi extraída com 313
EtOAc (5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com sal- moura (5 mL), secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte B (68 mg; 97%) como um xarope incolor. C.
5 A uma solução de composto Parte E Exemplo 13 (0,041 g; 0,164
mmol) em DMF (0,52 mL) foram adicionados HOAT (0,087 g; 0,641 mmol), composto Parte B (0,033 g; 0,137 mmol) e DIPEA (0,028 mL; 0,158 mmol) e, por fim, EDCI (0,030 g; 0,158 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). 10 Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NH4CI aquoso satu- rado, NaHCO3 aquoso e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC (coluna YMC de fase reversa ODS- 5u 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 25 a 100% de solvente B duran- te 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B 15 = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (38,1 mg; 59%) como um óleo incolor, transparente. [M + Hj+ = 473,4; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 1,20 - 1,30 (m, 9 H), 3,23 (s, 1 H), 3,28 (s, 1 H), 3,35 (s, 3 H), 3,43 - 3,55 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 4,01 - 4,12 (m, 4 H), 4,60 - 4,72 (m, 1 H), 6,66 - 6,72 (m, 1 H), 6,89 - 6,94 (m, J=3,30 Hz, 1 H), 7,21 - 7,25 (m, 1 H), 7,25 - 20 7,29 (m, 1 H). EXEMPLO 151 314
O
//
F3C
T
O Α.
F3C O O
OH
ι
A uma solução de metil 2,5-bis(2,2,2-trifluoretoxi)benzoato
(0,029 g; 1,20 mmol) em THF (2,49 mL) e água (0,25 mL) foi adicionado Li- OH-H2O (0,100 g; 0,301 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C por 3 5 horas em um tubo vedado, então um equivalente adicional de LiOH foi adi- cionado. A mistura de reação foi agitada a 45°C por 16 horas, então foi esfri- ada para RT. O solvente foi removido in vácuo e a solução aquosa restante foi acidificada com HCI aquoso 0,5N para pH <2. A camada aquosa foi reex- traída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados 10 com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte A (0,0954 g; 99%).
F3Cv^O
A uma solução de composto Parte E Exemplo 13 (0,029 g; 0,114 mmol) em DMF (0,476 mL) foram adicionados HOAT (0,015 g; 0,11 mmol), B.
O
// 315
composto Parte A (0,030 g; 0,095 mmol), DIPEA (0,019 mL; 0,110 mmol) e, por fim, EDCI (0,021 g; 0,110 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NH4CI aquoso satu- 5 rado, NaHC03aquoso saturado e salmoura, seco (MgSO4) e concentrado in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-5u 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 0 a 100% de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o 10 composto título (13,8 mg; 26%) como um Iiofilato branco. [M + H]+ = 551,2; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,23 (t, J= 7,15 Hz, 6 H), 3,23 (s, 1 H), 3,28 (s, 1 H), 3,94 - 4,10 (m, 4 H), 4,27 - 4,39 (m, J=7,88, 7,88, 7,88 Hz, 2 H), 4,46 - 4,58 (m, J=8,06, 8,06, 8,06 Hz, 2 H), 6,81 - 6,86 (m, J=3,30 Hz, 1 H), 6,93 - 6,98 (m, J=9,34 Hz, 1 H), 7,12 - 7,18 (m, J=9,34, 3,30 Hz, 1 H), 7,69 - 7,75 15 (m, J=3,30 Hz, 1 H). EXEMPLO 152
o
o A.
O
O 316
A um composto Parte A Exemplo 26 (0,130 g; 0,403 mmol) fo-
ram sucessivamente adicionados 2-metoxietanol (0,046 g; 0,605 mmol) em tolueno (2,02 mL) e uma suspensão de composto Parte B Exemplo 97 (0,248 g; 0,605 mmol) em CH2CI2 (1,1 mL). A mistura de reação foi agitada 5 por 16 horas a 25°C, então foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso 1N e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi cromato- grafado (SiO2; gradiente em etapa de a partir de 50-60% de solvente B, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte A 10 (0,157 g; 93%).
THF (3,42 mL) e água (0,342 mL) foi adicionado LiOKH2O (0,020 g; 0,827 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C por 3 horas em um frasco ve- 15 dado, então esfriada para RT. Voláteis foram removidos in vácuo e a solução aquosa restante foi acidificada com HCI aquoso 0,5N para pH <2. A camada aquosa foi reextraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte B (0,166 g; 100%). B.
O
O
A uma solução de composto Parte A (0,157 g; 0,413 mmol) em
20 C. 317
10
15
A uma solução de composto Parte E Exemplo 13 (0,033 g; 0,130 mmol) em DMF (0,542 mL) foram adicionados HOAT (0,017 g; 0,125 mmol), composto Parte B (0,040 g; 0,108 mmol), DIPEA (0,022 mL; 0,125 mmol) e, por fim, EDCI (0,024 g; 0,125 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 5 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NH4CI aquoso saturado, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-5pm 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 0 a 100% de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (34,3 mg; 51%) como um Iiofilato branco. [M + H]+ = 599,2; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,25 (t, J=6,87 Hz, 6 H), 3,00 (s, 3 H), 3,24 (s, 1 H), 3,29 (s, 1 H), 3,39 (s, 3 H), 3,67 - 3,77 (m, 2 H), 4,00 - 4,15 (m, 4 H), 4,18 - 4,28 (m, 2 H), 6,86 - 6,93 (m, 1 H), 6,94 - 7,00 (m, J=3,30 Hz, 1 H), 7,04 - 7,12 (m, J= 8,79 Hz, 2 H), 7,38 - 7,45 (m, 1 H), 7,58 - 7,64 (m, 1 H), 7,81 -7,88 (m, J=8,79 Hz1 2 H). EXEMPLO 153 318
O
//
0VV^
ο Α.
ο
0-"
A metil-3,5-diidroxibenzoato (0,100 g; 0,595 mmol) foram adicio-
nados (R)-1 -metoxi-propan-2-ol (0,134 g; 1,487 mmol em tolueno (2,97 ml_), seguido por uma suspensão de composto Parte B Exemplo 97 (0,610 g;
5 1,487 mmol) em CH2CI2 (2,72 mL). A mistura de reação foi agitada por 2 di- as a 25°C, então a 45°C por 2 dias, então foi esfriada para RT. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgâni- cos combinados foram lavados com NaOH aquoso 1N e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2; gra- 10 diente em etapas de a partir de 10-20% de solvente B, onde solvente A = hexanos e solvente B = EtOAc) para dar composto Parte A (0,080 g; 40%). B.
o
A uma solução de composto Parte A (0,080 g; 0,257 mmol) em 319
THF (2,13 mL) e água (0,213 mL) foram adicionados LiOKH2O (0,012 g; 0,514 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C por 3 horas em um frasco vedado, então um equivalente adicional de LiOH foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 45°C por 16 horas, então foi esfriada para RT. Voláteis foram removidos in vácuo e a solução aquosa restante foi acidi- ficada com HCI aquoso 0,5N para pH <2. A camada aquosa foi reextraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com sal- moura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte B (0,082 g; 100%).
mmol) em DMF (0,592 mL) foram adicionados HOAT (0,019 g; 0,136 mmol), composto Parte B (0,035 g; 0,118 mmol), DIPEA (0,024 mL; 0,136 mmol) e, por fim, EDCI (0,026 g; 0,136 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C 15 por 15 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NH4CI aquoso satu- rado, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-5u 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 0 a 100% 20 de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (28,2 mg; 45%) como um óleo incolor, transparente. [M + H]+ = 531,3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,22 - 1,29 (m, J=6,87, 6,87 Hz, 12 H), 3,28 (s, 1 H), 3,32 - 3,38 (m, 7 H), 3,44 - 3,56 (m, 4 H), 4,06 - 4,16 (m, 4 H), 25 4,64 - 4,73 (m, 2 H), 6,70 - 6,76 (m, 1 H), 6,94 - 7,00 (m, J=3,85 Hz1 1 H),
10 C.
O
//
A uma solução de composto Parte E Exemplo 13 (0,036 g; 0,142 320
7,32 - 7,35 (m, J=2,20 Hz, 2 Η). EXEMPLO 154 Α.
•-^•N^S
10
A uma solução de composto do Exemplo 134 (0,298 g; 0,560 mmol) em iPrOH (12,43 mL) e água (6,22 ml_) foi adicionada oxona (0,791 g; 1,287 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 horas a 25°C, então foi filtrada e extraída com EtOAc. Os filtrados combinados foram lavados com água e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar compos- to Parte A (0,206 g; 38%). B. 321
A uma solução de composto Parte A (0,070 g; 0,125 mmol) em
THF (1,03 mL) e água (0,103 mL) foi adicionado LiOKH2O (0,006 g; 0,249 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C por 1 hora em um frasco ve- dado, e dois ou mais equivalentes de LiOH-H2O foram adicionados. A mistu- 5 ra de reação foi agitada a 45°C por 20 minutos, então esfriada para RT. Vo- láteis foram removidos in vácuo e a solução aquosa restante foi acidificada com HCI aquoso 0,5N para pH <2. A camada aquosa foi reextraída com E- tOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte B (0,082 10 g; 87%).
mmol) em NMP (0,146 mL) foi adicionado LiHMDS 1M em THF (0,087 mL; 0,087 mmol). Após 15 minutos, 2-bromo-1-feniletanona (0,017 g; 0,087 15 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi deixada aquecer para RT e agitada em RT por 15 horas, então foi dividida entre NH4CI aquoso saturado e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água (2x) e salmoura, seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-5u 30 χ 100 mm, taxa de flu- 20 xo = 40 mL/min, 0 a 100% de solvente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (6,0 mg; 24%) como um óleo amarelo. [M + H]+ = 577,3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,05 - 1,12 (m, J=6,05 Hz, 3 H), 1,24 (t, 6 H), 3,06 (s, 1 H), 3,11 (s, 1 H), 3,23 - 3,35 (m, 4 C.
O
//
A uma solução a 0°C de composto Parte B (0,020 g; 0,044 322
Η), 3,36 - 3,42 (m, 1 Η), 3,93 - 4,10 (m, 4 Η), 4,24 - 4,35 (m, 1 Η), 5,92 - 5,99 (m, J=4,40 Hz, 2 Η), 6,41 - 6,48 (m, 1 Η), 6,50 - 6,57 (m, 1 Η), 7,11 (s, 1 Η), 7,19 (s, 1 Η), 7,44 - 7,54 (m, J=IJQ Hz1 2 Η), 7,56 - 7,66 (m, J= 7,15 Hz, 1 Η), 7,99 - 8,08 (m, J=8,25 Hz, 2 Η). 5 EXEMPLO 155
0,036 mmol) em CH2CI2 anidro (0,369 mL) foi adicionado DAST (0,005 mL; 0,036 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas a 0°C, seguido pe- la adição cuidadosa de NaHCO3 aquoso saturado e agitada por 5 minutos, 10 então foi dividida entre NaHCO3 aquoso saturado e CH2CI2. A camada aquo- sa foi reextraída com CH2CI2 (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado duas vezes através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-5u 30 χ 100 mm, taxa de fluxo = 40 mL/min, 20 a 100% de sol- 15 vente B durante 12 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:CH3CN:TFA e solvente B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) para dar o composto título (6,0 mg; 29%) como um óleo incolor, transparente. [M + H]+ = 565,2; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,22 - 1,32 (m, 12 H), 2,75 - 2,87 (m, J=13,74, 5,50 Hz, 2 H), 2,92 - 3,03 (m, J=13,74, 6,60 Hz, 1 H), 3,29 (s, 1 H), 20 3,34 (s, 1 H), 4,06 - 4,17 (m, 4 H), 4,33 - 4,45 (m, 1 H), 4,45 - 4,57 (m, 1 H), 4,63 - 4,74 (m, 1 H), 4,74 - 4,87 (m, 1 H), 6,64 - 6,69 (m, J=2,20, 2,20 Hz, 1 H), 6,94 - 7,00 (m, J=3,30 Hz1 1 H), 7,12 - 7,24 (m, 5 H), 7,30 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H). EXEMPLO 156
O
A uma solução a O0C de composto do Exemplo 137 (0,021 g; 323 Α.
10
A uma suspensão de composto Parte B Exemplo 97 (1,4 g, 3,5 mmoles) em DCM (6 mL) foi adicionada uma solução de composto Parte A Exemplo 26 (141 mg, 0,44 mmol) e (R)-(-)-3-hidroxitetraidrofurano (0,081 mL, 1,00 mmol) em tolueno (2 mL). A reação foi agitada em RT por 15 horas, então foi diluída com EtOAc (10 mL) e lavada com água e salmoura. A ca- mada orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi cro- matografado (SiO2; 40 g; 19 minutos de gradiente contínuo, de a partir de 100% de Hexano/0% de EtOAc a 0% de Hexano/100% de EtOAc) para pro- ver composto Parte A (254 mg, 148% de rendimento, misturado com Ph3PO) como um óleo incolor. B. 324
O
O
OH
O Ο.
0
A uma solução de composto Parte A (254 mg, 0,65 mmol) em
THF (2 mL) foi adicionado NaOH aquoso 1N (1 mL, 1,00 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT por 15 horas, então foi diluída com EtOAc (6 mL) e acidificada com HCI aquoso 1N (0,5 mL). A camada orgânica foi Iava- 5 da com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi puri- ficado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna AXIA 30 χ 100 mm; taxa de fluxo = 40 mL/min, 30 a 100% de solvente B durante 10 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:01 de Me0H:H20:TFA) para dar composto Parte B (90 mg, 37% de 10 rendimento) como um óleo incolor.
DMF (1 mL) foram adicionados amina Parte D2 Exemplo 60 (26,8 mg; 0,13 mmol), EDCI (25,3 mg, 0,13 mmol), HOBT (20,2 mg, 0,13 mmol) e DIPEA 15 (0,035 mL, 0,20 mmol). A reação foi agitada em RT por 24 horas. A reação foi purificada diretamente através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna AXIA 30 χ 100 mm; taxa de fluxo = 40 mL/min, 30 a 100% de solvente B durante 10 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e C.
O
A uma solução de composto Parte B (25 mg, 0,066 mmol) em 325
solvente B = 90:10:01 de Me0H:H20:TFA) para prover o composto título (24,6 mg, 66% de rendimento) como um sólido branco. [M + Hf = 564,3; 1H RMN (500 MHz1 CDCI3) δ 9,63 (1 Η, s), 7,92 (2 Η, d, J=8,80 Hz), 7,52 (1 H, d, J=2,20 Hz), 7,33 (1 H, s), 7,27 (1 H, s), 7,09 - 7,18 (2 H, m), 7,01 (1 H, d, 5 J=2,20 Hz), 6,71 - 6,86 (1 H, m), 5,01 - 5,14 (1 H, m), 4,37 - 4,60 (2 H, m), 4,07 - 4,22 (2 H, m), 3,96 - 4,05 (3 H, m), 3,84 - 3,96 (1 H, m), 3,07 (3 H, s), 2,05 - 2,38 (2 H, m), 1,55 (3 H, d, J=14,85 Hz), 1,34 (3 H, t, J=7,15 Hz). EXEMPLO 157
10 co) foi sintetizado a partir da amina Parte D1 Exemplo 60 usando o procedi- mento empregado no Exemplo 156. [M + Hf = 564,3; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 9,58 (1 Η, s), 7,92 (2 Η, d, J=8,25 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,31 (1 H, s), 7,26 (1 H, s), 7,14 (2 H, d, J=8,25 Hz), 7,01 (1 H, s), 6,80 (1 H, s), 5,01 - 5,13 (1 H, m), 4,41 - 4,60 (2 H, m), 4,06 - 4,21 (2 H, m), 3,96 - 4,05 (3 H, m), 3,86 15 - 3,96 (1 H, m), 3,07 (3 H1 s), 2,09 - 2,35 (2 H, m), 1,55 (3 H, d, J=14,30 Hz), 1,27- 1,39 (3 H, m). EXEMPLO 158
O
O composto título (27,4 mg, 73,6% de rendimento; sólido bran- 326 Α.
10
15
F\ F
A uma solução em RT do composto Parte A Exemplo 26 (117,8 mg; 0,365 mmol) em NMP (1,8 mL) sob Ar foi adicionado Cs2CO3 (357 mg, 1,096 mmol), seguido pela adição em gotas de 2,2,2-trifluoretil metanossul- fonato (0,075 mL, 0,640 mmol). A mistura foi agitada a 60°C por 18 horas, após o que mais 2,2,2-trifluoretil metanossulfonato (0,043 mL, 0,365 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida para 80°C por 29 horas, então foi esfri- ada para RT. A reação foi diluída com água e agitada por 1 hora, então foi dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com água (2x) e as camadas aquosas combinadas foram extraídas de novo com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi cromato- grafado (12 g de SiO2, eluindo de a partir de 0-10% de EtOAc:CH2CI2, então com fluxo de EtOAc 90%) para dar composto Parte A (44 mg, 29%) como um óleo incolor. B. 327
O
A uma solução em RT de éster Parte A (44 mg, 0,109 mmol) em THF (0,8 mL) e MeOH (0,4 mL) sob Ar foi adicionado LiOKH2O aquoso 4N (0,2 mL, 0,800 mmol). Um precipitado se formou imediatamente e a reação foi agitada em RT por 6,5 horas, então foi diluída com MeOH, e voláteis fo- 5 ram removidos in vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e acidificado com HCI aquoso 1N. A camada aquosa foi extraída com EtOAc; a camada orgâ- nica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo para dar ácido Parte B (38,6 mg, 91%) como um sólido incolor. C.
10 A uma suspensão em RT de ácido Parte B (20 mg, 0,051 mmol)
em CH2CI2 (0,3 mL) sob Ar foram adicionados HATU (36 mg, 0,095 mmol) e uma solução de composto Parte E Exemplo 13 (18,6 mg, 0,074 mmol) em CH2CI2 (0,3 mL), seguido por DIPEA (0,036 mL, 0,205 mmol). A reação foi agitada em RT por 42 horas, então EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado foram 15 adicionados. A reação foi agitada por 1 hora, então foi dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 a- 328
quoso saturado, salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna 21,2 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 20 mL/min, gradiente contínuo de a partir de 50% de A a 100% de B durante 10 minutos + 2 minutos de manutenção a 100% de B, onde A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e B = 90:10:01 de Me0H:H20:TFA) para dar uma fração limpa. A fração desejada foi passada por um cartucho tratado com MeOH de resina Polymer Lab Stra- toSpheres TM SPE PL-HC03 MP SPE (500 mg), lavando bem com MeOH. O filtrado foi concentrado in vácuo, então azeotropado várias vezes com MeOH. O resíduo foi absorvido em CH2CI2/MeOH; sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado in vácuo para dar o composto título (14,8 mg, 46%) como um sólido colorido castanho. [M + Hf = 623,2; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 1,24 (t, J=7,15 Hz, 6 H), 3,09 (s, 3 H), 3,46 (d, J=21,5 Hz, 2 H), 3,99 - 4,10 (m, 4 H), 4,48 (q, J=7,70 Hz, 2 H), 6,83 (d, J=3,30 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,16 (d, J= 8,79 Hz, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,95 (d, J= 8,79 Hz1 2 H), 19F RMN (400 MHz1 CDCI3): δ -73,66, EXEMPLO 159
O composto título (20 mg, 51% de rendimento, óleo amarelo) foi preparado empregando a mesma seqüência geral descrita na síntese do Exemplo 74. [M + H]+ = 485,18; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 6,94 (1 H, d, J= 3,95 Hz), 6,52 (2 H, d, J= 2,20 Hz), 6,35 (1 H, t, J=2,20 Hz), 4,49 - 4,57 (2 H, m), 4,10-4,19 (4 H, m), 3,78 (2 H, s), 3,25 - 3,34 (2 H, m), 1,27 - 1,36 (18 H, m). EXEMPLO 160 329
O
preparado empregando a mesma seqüência geral descrita na síntese do Exemplo 74. [M + Hf = 485,18; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 7,12 (1 Η, d, J=8,79 Hz), 6,88 (1 H, d, J=3,95 Hz), 6,41 - 6,46 (2 H, m), 4,47 - 4,57 (1 H, m), 4,07 - 4,17 (4 H, m), 3,75 (2 H, s), 3,24 - 3,34 (2 H, m), 1,23 - 1,37 (18 H, m).
EXEMPLO 161 A.
O
Uma solução de metil 3,5-diidroxibenzoato (2,5 g, 14,9 mmoles), 1-fluor-4-(metilsulfonil)benzeno (5,18 g, 29,8 mmoles) e K2CO3 anidro (8,23 g, 59,6 mmoles) em DMF seco (100 mL) foi aquecida a 120°C por 10 horas, então foi esfriada para RT e filtrada. O sólido foi lavado com CH2CI2 (100 330
mL) e o filtrado combinado foi concentrado in vácuo. O resíduo foi cromato- grafado (SiO2; 80 g; gradiente contínuo de a partir de 100% de hexano a 100% de EtOAc durante 40 minutos) para prover composto Parte A (6,1 g, 86% de rendimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 477, B.
Uma solução de composto Parte A (2,3 g, 4,83 mmoles) e Li- OH-H2O (4,1 g, 97,5 mmoles) em THF (10 ml_)/H20 (5 mL) foi agitada por 2 horas em RT. A reação foi acidificada para pH 1 com HCI aquoso 1N e extra- ída com EtOAc (3x15 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lava- dos com salmoura (30 mL), secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar composto Parte B (2,2 g, 99% de rendimento) como um sólido branco. [M-H] = 461, C.
A uma suspensão do composto Parte B (50 mg, 0,11 mmol) em CH2CI2 (3 mL) foram adicionados composto Parte E Exemplo 13 (27 mg, 0,11 mmol), Et3N (30 pL, 0,33 mmol) e BOP (72 mg, 0,16 mmol). A reação 331
foi agitada por 16 horas, então foi diluída com H2O (1 mL) e extraída com CH2CI2 (3x5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 mL), secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi pu- rificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS-A- 5pm 30 χ 250 mm, taxa de fluxo = 25 mL/min, 20 a 100% de solvente B du- rante 30 minutos, mantido até 40 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 Me0H:H20:TFA) para dar o com- posto título (50 mg; 65%) como um sólido branco. [M + Hf = 695; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 7,95 (d, J= 8,8 Hz, 4H), 7,65 (d, J=2,2 Hz, 2H), 7,20 (d, J=8,8 Hz1 4H), 7,09 (t, J=2,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 4,11 (m, 4H), 3,28 (d, J=22,0 Hz, 2H), 3,06 (s, 6H), 1,28 (t, J=6,9 Hz, 6H).
EXEMPLO 162 A.
O
Uma solução de metil 3-bromo-5-hidroxibenzoato (2,13 g, 9,21 mmoles), 1-fluor-4-(metilsulfonil)benzeno (1,93 g, 11,1 mmoles) e K2CO3 a- nidro (2,55 g, 18,42 mmoles) em DMF seco (15 mL) foi aquecida a 120°C por 20 horas, então foi esfriada para RT e filtrada. Os sólidos foram lavados com CH2CI2 (100 mL) e os filtrados combinados foram concentrados in vá- cuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2; 80 g; gradiente contínuo de a partir de 100% de hexano a 100% de EtOAc durante 40 minutos) para prover 332
10
15
composto Parte A (1,64 g, 48% de rendimento). [Μ - H] = 370, B.
N' F
Uma solução em RT de composto Parte A (124 mg, 0,322 mmol), ácido 2-fluorpiridin-4-ilborônico (54,4 mg, 0,386 mmol), K2CO3 (89 mg, 0,644 mmol) e (PPh3)4Pd (18,6 mg, 16 pmoles) em DME (4 mL) e água (1 mL) foi agitada sob uma corrente de N2 por 5 minutos. A mistura foi então vedada e aquecida em um Emrys Optimizer® a 150°C por 30 minutos. A rea- ção foi esfriada para RT e foi acidificada para pH 2 com HCI aquoso 1N. A mistura foi dividida entre EtOAc (3 mL) e água (3 mL) e foi extraída com E- tOAc (3x10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. 0 resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa 0DS-A-5pm 30 χ 250 mm, taxa de fluxo = 25 mL/min, 20 a 100% de solvente B durante 30 minutos, mantido por 10 minu- tos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 Me0H:H20:TFA) para dar o composto Parte B (80 mg; 64%) como um sólido branco. [Μ - H] = 386. C.
N F
A uma suspensão de composto Parte B (20 mg, 0,052 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foram adicionados composto Parte E Exemplo 13 (13 mg, 333
0,052 mmol), Et3N (11 μΐ_, 0,077 mmol) e BOP (27,4 mg, 0,062 mmol). A re- ação foi agitada por 16 horas, então foi diluída com H2O (1 mL) e extraída com CH2CI2 (3x5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 mL), secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi 5 purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase reversa ODS- A-5pm 30 χ 250 mm, taxa de fluxo = 25 mL/min, 20 a 100% de solvente B durante 30 minutos, mantido até 40 minutos, onde solvente A = 90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 Me0H:H20:TFA) para dar o com- posto título (27 mg; 84% de rendimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 10 620; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,32 - 8,29 (m, 2H), 8,0 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,30 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,00 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 4,12 - 4,05 (m, 4H), 3,37 (d, J=21,4 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 1,28 (t, J=6,8 Hz, 6H). EXEMPLO 163
-V
O
15 A.
O
O
Uma solução de metil 3-hidroxi-5-isopropoxibenzoato (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15:2103) (609 mg, 2,90 mmoles), metil 5- 334
cloropirazino-2-carboxilato (500 mg, 2,90 mmoles) e K2CO3 (1,20 mg, 8,69 mmoles) em CH3CN (20 mL) foi aquecida para 80°C por 2 horas sob Ar. A reação foi esfriada para RT, diluída com CH2CI2 (50 mL), filtrada e o filtrado foi concentrado in vácuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2; 40 g; gradien- te contínuo de a partir de 100% de hexano a 100% de EtOAc durante 40 mi- nutos) para prover composto Parte A (1,005 g, 100% de rendimento) como
Uma mistura de composto Parte B (1,005 g, 2,9 mmoles), clori- drato de azetidina 326 mg, 3,48 mmoles), Et3N (0,485 mmol, 3,48 mmoles) e MgCI2 (332 mg, 3,48 mmoles) foi agitada em RT por 5 horas. Mais cloridrato de azetidina (326 mg, 3,48 mmoles), Et3N (0,485 mL, 3,48 mmoles) e MgCI2 (332 mg, 3,48 mmoles) foram adicionados. A reação foi agitada em RT por 30 minutos, então foi armazenada a 0°C da noite para o dia, então diluída com CH2CI2 (50 mL), filtrada e o filtrado foi concentrado in vácuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2; 40 g; gradiente contínuo de a partir de 100% de hexano a 100% de EtOAc durante 40 minutos) para prover composto Parte B (267 mg, 25% de rendimento) como um óleo incolor. [M + H]+ = 372,
um óleo incolor. [M + H]+ = 347, B.
O
O c. 335
OH
Uma solução de composto Parte B (267 mg, 0,72 mmol) e Li- OH.H2O (90 mg, 2,16 mmoles) em THF (4 mL)/H20 (4 mL) foi agitada por 5 horas em RT. A reação foi acidificada para pH 2 com HCI aquoso 1N, então foi extraída com EtOAc (3 χ 10 mL). Os extratos orgânicos combinados fo- ram lavados com salmoura (10 mL), secos (MgSO4) e concentrados in vácuo
para dar composto Parte C (200 mg, 78% de rendimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 358. D.
N-—/
-O
A uma suspensão de composto Parte C (14 mg, 0,039 mmol) em CH2CI2 (1,5 mL) foram adicionados composto Parte A Exemplo 32 (9,1 mg, 0,039 mmol), Et3N (11 pL, 0,078 mmol) e BOP (34,7 mg, 0,078 mmol). A re- ação foi agitada por 16 horas em RT, então foi diluída com H2O (1 mL) e ex- traída com CH2CI2 (3x5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram la- vados com salmoura (3 mL), secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O re- síduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna YMC de fase rever- sa ODS-A-5u 30 χ 250 mm, taxa de fluxo = 25 mL/min, 20 a 100% de sol- vente B durante 30 minutos, mantido até 40 minutos, onde solvente A = 336
90:10:0,1 de H20:Me0H:TFA e solvente B = 90:10:0,1 Me0H:H20:TFA) para dar o composto título (9,5 mg; 43% de rendimento) como um sólido branco. [M + H]+ = 573; 1H RMN (500 MHz1 CDCI3): δ 9,11 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,95 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J=2,2 Hz1 1H), 4,70 - 7,62 (m, 3H), 4,44 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 4,26 (t, J=7,7 Hz, 2H), 4,15 - 4,05 (m, 4H), 2,41 - 2,34 (m, 2H), 1,35 (d, J=6,1 Hz, 6H), 1,29 (t, J= 7,2 Hz1 6H). EXEMPLO 164
//
0^ A.
10 A uma solução a -70°C de LDA (2,9 mL, 5,79 mmoles, 2N em
THF) em DMPU (1,75 mL, 5,79 mmoles) em THF (5,1 mL) foi lentamente adicionado metil 2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetato (1,27 g, 5,55 mmoles) (vide WO 00/58293), mantendo a temperatura abaixo de -65°C. A reação foi agi- tada a -70°C por 1 hora e 4-(iodometil)ciclopent-1-eno (1,38 g, 6,58 mmoles) 15 foi adicionado, mantendo a temperatura abaixo de -60°C. A mistura de rea- ção foi agitada a -70°C por 30 minutos e então foi aquecida para RT e foi agitada por 18 horas. A reação foi esfriada em banho gelado e foi extinta com NH4CI aquoso (20 mL). Voláteis foram removidos in vácuo, e a mistura foi extraída com EtOAc (2x). A camada orgânica combinada foi lavada com 20 salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi cro- 337
matografado (SiO2) para dar composto Parte A (880 mg, 51% de rendimen- to) como um sólido branco. B.
OH
A uma solução a O0C de composto Parte A (880 mg, 2,85 mmo- les) em MeOH (8 mL) e THF (4 ml_) foi adicionado NaOH aquoso 1N (6 mL). A reação foi lentamente aquecida para RT e foi agitada em RT por 18 horas. Voláteis foram removidos in vácuo e a reação foi diluída com água, acidifica- da com HCI aquoso 2N (5 mL) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vácuo para dar composto Parte B (830 mg, 96% de rendimento) como um sólido branco. C.
A uma solução a O0C de composto Parte B (29,4 mg, 0,1 mmol) em CH2CI2 (0,5 mL) sob Ar foram adicionados cloreto de oxalila (0,065 mL, 0,13 mmol, 2M em CH2CI2) e DMF (3 pL). A reação foi agitada a O0C por 1 hora e foi então aquecida para RT e foi agitada por 2 horas. Voláteis foram removidos in vácuo. A uma solução a O0C do resíduo de cloreto ácido em CH2CI2 (0,5 mL) sob Ar foi adicionada uma solução de piridina (32,3 pL, 0,4 mmol) em CH2CI2 (0,25 mL), seguido pela adição de composto Parte B E- xemplo 7 (27 mg, 0,11 mmol). A reação foi agitada em RT por 18 horas e foi diretamente purificada através de cromatografia de coluna (SiO2, 0-10% de 338
MeOHiCH2CI2). 0 produto desejado e o ácido Parte B coeluíram, então a mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com HCI a- quoso 0,5N, água, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camada orgâni- ca foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vácuo para dar o composto título (29 mg, 56% de rendimento) como um óleo. [M+Hf = 522,2, EXEMPLO 165
O
W
,—P--OEt
«"Λ °Et
O
N'
H A.
O
A uma solução de composto Parte A Exemplo 26 (80 mg, 0,248 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados 2-cloropiridina (0,047 ml_, 0,496 10 mmol) e K2CO3 (103 mg, 0,745 mmol). A mistura de reação foi agitada a 120°C por 40 horas, então foi esfriada para RT e filtrada. O filtrado foi diluído com MeOH, então foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phe- nomenex Luna AXIA 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 80% de A a 100% de B durante 10 15 minutos, onde A = MeOH 10%/H20 90%/TFA 0,1% e B = MeOH 90%/H20 10%/TFA 0,1%) para dar composto Parte A (26 mg, 27%) como um sólido 339
branco. Β.
A uma solução de composto Parte A (26 mg, 0,067 mmol) em DMF (1 mLfoi adicionado composto Parte E Exemplo 13 (33,8 mg, 0,135 5 mmol), EDCI (25,9 mg, 0,135 mmol), HOBT (20,66 mg, 0,135 mmol) e Dl- PEA (0,035 ml_, 0,202 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT por 2 dias. A mistura de reação foi purificada diretamente através de HPLC prepa- rativa (coluna Phenomenex Luna AXIA 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 70% de A a 10 100% de B durante 10 minutos, onde A = MeOH 10%/H20 90%/TFA 0,1% e B = MeOH 90%/H20 10%/TFA 0,1%) para dar o composto título (11 mg, 26% de rendimento) como um óleo amarelo. [M + H]+ = 618,3; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 8,24 (1 Η, d, J=4,95 Hz), 7,95 (2 H, d, J=8,80 Hz), 7,78 - 7,84 (2 H, m), 7,71 (1 H, s), 7,20 - 7,25 (3 H, m), 7,13 (1 H, dd, J=6,87, 4,67 Hz), 15 7,07 (1 H, d, J= 8,25 Hz), 7,04 (1 H, d, J=3,85 Hz), 4,10 - 4,21 (4 H, m), 3,34 (2 H, d, J=21,44 Hz), 3,07 (3 H, s), 1,32 (6 H, t, J= 6,87 Hz). EXEMPLO 166 340
O composto título (5 mg, 24% de rendimento, óleo amarelo) foi preparado a partir de 2-cloropirimidina seguindo o mesmo procedimento ge- ral usado para a síntese do Exemplo 165. [M + H]+ = 619,3; 1H RMN (500 MHz1 CDCI3): δ 8,63 (2 Η, d, J=4,95 Hz), 7,88 - 7,99 (3 H, m), 7,78 (1 H, s), 7,27 - 7,28 (1 H, m), 7,24 (2 H, d, J=9,35 Hz), 7,15 (1 H, t, J=4,95 Hz), 7,05 (1 H, d, J=3,30 Hz), 4,11 - 4,21 (4 H, m), 3,34 (2 H, d, J=21,44 Hz), 3,08 (3 H, s), 1,32 (6 H, t, J=7,15 Hz). EXEMPLO 167
O composto título (11,5 mg, 30% de rendimento, sólido amarelo) 10 foi preparado a partir de 2-cloropirazina seguindo o mesmo procedimento geral usado para a síntese do Exemplo 165. [M + H]+ = 619,3; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8,54 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J=2,75 Hz), 8,16 (1 H, s), 7,96 (2 H1 d, J=8,80 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,77 (1 H, s), 7,25 - 7,27 (1 H, m), 7,24 (2 H, d, J=8,80 Hz), 7,05 (1 H, d, J=3,85 Hz), 4,10 - 4,21 (4 H, m), 3,34 (2 H, d, 15 J=21,44 Hz), 3,08 (3 H, s), 1,32 (6 H, t, J=6,87 Hz). 341
EXEMPLO 168
O O
0
W
-p-OEt OEt
10
A uma solução de dimetil 5-hidroxiisoftalato (198 mg, 0,942 mmol) em DMF (2 ml_) foram adicionados 1-fluor-4-(metilsulfonil)benzeno (197 mg, 1,130 mmol) e K2CO3 (391 mg, 2,83 mmoles). A mistura de reação foi agitada a 120°C por 41 horas, então foi esfriada para RT e filtrada. O fil- trado foi diluído com MeOH, então foi purificado através de HPLC preparati- va (coluna Phenomenex Luna AXIA 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 80% de A a 100% de B durante 10 minutos, onde A = MeOH 10%/H2O 90%/TFA 0,1% e B = Me- OH 90%/H20 10%/TFA 0,1%) para prover composto Parte A (176 mg, 53% de rendimento) como um sólido branco. [M+H]+ = 351,2, B. 342
O O
A uma solução de composto Parte A (85 mg, 0,243 mmol) em CH2CI2 (1,0 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (0,243 mL, 0,485 mmol) e DMF (5,64 μΙ_, 0,073 mmol). A mistura foi agitada em RT por 1 hora, então foi concentrada in vácuo. O cloreto ácido bruto foi absorvido em THF (1,0 mL) e pirrolidina (0,041 mL, 0,485 mmol) e piridina (0,059 mL, 0,728 mmol) foram adicionadas. A mistura de reação foi agitada em RT por 3 horas, então foi diluída com EtOAc (10 mL), lavada com H2O e salmoura, seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna AXIA 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 70% de A a 100% de B durante 10 minutos, onde A = MeOH 10%/H20 90%/TFA 0,1% e B = MeOH 90%/H20 10%/TFA 0,1%) para prover composto Parte B (93 mg, 95% de rendimento) como um óleo incolor. [M+H]+ = 404,3, C.
A uma solução de composto Parte B (8,5 mg, 0,021 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado NaOH aquoso 1N (0,063 mL, 0,063 mmol). A mis- tura de reação foi agitada em RT por 15 horas e foi diluída com EtOAc (6 mL), acidificada com HCI aquoso 1N (0,050 mL) e separada. A camada or- 343
gânica foi lavada, seca (MgSO4) e concentrada in vácuo para dar composto Parte C bruto (10 mg) como um sólido branco, que foi usado na etapa se- guinte sem purificação adicional. [M+H]+ = 390,2, D.
5 A uma solução de composto Parte C (10 mg, 0,026 mmol) em
DMF (1 mL) foram adicionadow composto Parte E Exemplo 13 (12,9 mg, 0,051 mmol), EDCI (9,9 mg, 0,051 mmol), HOBT (7,9 mg, 0,051 mmol) e DIPEA (0,013 mL, 0,077 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT por 4 dias, então foi purificada diretamente através de HPLC preparativa (coluna 10 Phenomenex Luna AXIA 30 χ 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 70% de A a 100% de B durante 10 minutos, onde A = MeOH 10%/H20 90%/TFA 0,1% e B = MeOH 90%/H20 10%/TFA 0,1%) para prover composto título (3 mg, 23% de rendi- mento durante 2 etapas) como um sólido branco. [M+H]+ = 622,3; 1H RMN 15 (500 MHz, CDCI3): δ 8,18 (1 Η, s), 7,89 - 8,00 (3 Η, m), 7,55 (1 Η, s), 7,19 (2 Η, d, J=8,80 Hz), 7,05 (1 H, d, J=3,30 Hz), 4,05 - 4,23 (4 H, m), 3,50 - 3,74 (4 H, m), 3,35 (2 H, d, J=21,44 Hz), 3,09 (3 H, s), 1,85 - 2,04 (4 H, m), 1,32 (6 H, t, J=7,15 Hz). EXEMPLO 169 344
O
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O A.
I O N'
o
V^OTMS P
OTMS
O N H
A uma solução de composto Parte A Exemplo 13 (377 mg, 1,08 mmol) em CH2CI2 (5 ml_) em RT sob Ar foi adicionado TMSBr (0,307 mL, 2,37 mmoles). Após agitar em RT por 15 horas, a mistura de reação foi con- centrada in vácuo sob condições escrupulosamente secas para prover com- posto Parte A como um óleo incolor, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. B.
O
WjrO
i O H- ^
N H
A uma solução de composto Parte A em CH2CI2 seco (5 mL; pro- 10 tegido da atmosfera por um tubo de secagem cheio com CaCI2) foram adi- cionados cloreto de oxalila (0,207 mL, 2,37 mmoles) e DMF (8 μί, 0,1 mmol). Espumação considerável foi observada, eventualmente resultando na formação de um precipitado bege. Após agitar em RT por 3 horas, a mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi absorvido em THF (12 mL) 15 e esfriado para -65°C sob Ar. A esta pasta fluida foi adicionada uma solução 345
de 1,3-propanodiol (0,086 mL, 1,18 mmol) em MeCN (6 mL) durante 2 minu- tos e agitada por 5 minutos a -65°C. Piridina (0,183 mL, 2,26 mmoles) foi então adicionada durante 1 minuto e a mistura de reação foi deixada aque- cer para RT e agitada por 16 horas em RT. A mistura foi dividida entre EtO- 5 Ac e NaHS04 aquoso 5% (25 mL cada). A fase orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna 21,2 χ χ 100 mm; detecção a 254 nm; taxa de fluxo = 20 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 0% de A a 100% de B durante 10 minutos, onde A = MeCN 10%/H20 90%/TFA 0,1% e B = MeCN 10 90%/H20 10%/TFA 0,1%) para prover composto Parte B (71 mg, 20% de rendimento) como um sólido amorfo branco. [M+H]+ = 335.
em CH2CI2 seco (2 mL; protegido da atmosfera por um tubo de secagem 15 cheio com CaCI2) em RT foi adicionado TFA (0,5 mL). A reação foi agitada por 4 horas em RT1 então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH e eluído através de um cartucho de troca de íon StratoSpheres® SPE PL-HCO3 MP (capacidade de 0,9 meq.) com MeOH. Concentração do eluente in vácuo proveu composto Parte C como um sólido amorfo branco 20 (43 mg, 86% de rendimento). [M+H]+ = 235. C.
O
v^o.
A uma solução agitada de composto Parte B (71 mg, 0,21 mmol) D. 346
O
W „ ο.
O
Me
O
N
H
A uma pasta fluida agitada de composto Exemplo 26C (69 mg,
0,18 mmol) em CH2CI2 (2 mL) em RT sob Ar foram sucessivamente adicio- nados HOAt (25 mg, 0,18 mmol) e EDC (35 mg, 0,18 mmol). Uma solução transparente se formou dentro de 5 minutos. Após 30 minutos, esta solução 5 foi adicionada a uma pasta fluida de composto Parte C em THF (2 mL) em RT sob Ar, seguido por iPr2NEt (0,016 mL, 0,43 mmol) e DMAP (2,6 mg, 0,02 mmol). Após agitar por 18 horas em RT1 HPLC analítica indicou que nenhum produto tinha se formado. A mistura de reação foi concentrada in vácuo e absorvida em MeCN seco (3 mL), então foi aquecida para refluxo 10 sob Ar, com o que uma solução se formou. Após 2 horas em refluxo, HPLC analítica indicou que quase toda a amina tinha sido consumida. A mistura de reação foi esfriada para RT e concentrada in vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado (20 mL cada). A fase orgânica foi lavada com salmoura e NaHCO3 10% aquoso, seca (Na2SO4) e concentrada 15 in vácuo. Purificação do resíduo oleoso através de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna 21,2 χ 100 mm; detecção a 2204 nm; taxa de fluxo = 20 mL/min; gradiente contínuo de a partir de 0% de A a 100% de B durante 10 minutos, onde A = MeCN 10%/H20 90%/TFA 0,1% e B = MeCN 90%/H20 10%/TFA 0,1%) para prover composto título (35 mg, 28% de rendimento) 20 como um sólido amorfo branco. [M+Hf = 597, 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,92 (2 Η, d, J=7,1 Hz), 7,59 (1 Η, s), 7,42 (1 Η, s), 7,17 (2 Η, d, J=8,80 Hz), 6,85 (2 H, m), 4,73 (1 H1 m), 4,35 (2 H1 m), 4,12 (2 H, m), 3,66-3,51 (3 H, m), 3,41 (3 H, s), 3,07 (3 H, s), 1,92-1,72 (2 H, m), 1,34 (3 H, d, J=6,0 Hz). 347
ENSAIOS PARA ATIVAÇÃO DE GLICOCINASE
Os compostos de fórmula I da invenção ativam glicocinase. En- saios que podem ser usados no teste de compostos de fórmula I da inven- ção na ativação de glicocinase são conhecidos na técnica tal como aqueles descritos nas Patentes U.S. Nos. 6.320.050, 6.384.200 e 6,610,846 e WO 2004/052869 e em Castellano, A.L., Dong, H., Fyfe1 M.C.T., Gardner, L.S., Kamikozawa, Y. e outros (2005) "Glucokinase activating ureas", Bioorg. Med. Chem. Letters, 15:1501-1504, and Grimsby, J., Sarabu, R., Corbett, W.L., Haynes, N-E., Bizzarro, F.T., Coffey1 J.W., Guertin1 K.R., Hilliard1 D.W., Kes- ter, R.F., Mahaney, P.E., Marcus1 L., Qi1 L., Spence1 C.L., Tengi1 J., Magnu- son, M.A., Chu1 C.A., Dvorozniak1 M.T., Matschinsky1 F.M., Grippo1 J.F. (2003) "Allosteric Activators of Glucokinase: Potential Role in Diabetes The- rapy", Science, 301:370-373.
Em geral, compostos da presente invenção, tal como compostos particulares descritos nos exemplos que seguem, foram identificados au- mentar a atividade de glicocinase em concentrações equivalentes a, ou mais potentemente do que, 10 μΜ, de preferência 10 μΜ, com mais preferência 1 μΜ, deste modo demonstrando compostos da presente invenção como au- mentadoers especialmente eficazes de atividade de glicocinase. Potências podem ser calculadas e expressas ou como EC5O (concentração para atingir 50% de ativação integral) e/ou a ativação percentual máxima acima da base, e refere-se à atividade medida empregando o sistema de ensaio descrito acima.
ENSAIO E DADOS BIOLÓGICOS
Compostos de fórmula I da invenção, incluindo compostos des- critos nos Exemplos, foram testados no ensaio que segue e foram mostra- dos ser ativadores de glicocinase. Ensaio Enzimático em Tandem de Glicocinase
Atividade enzimática de glicocinase humana (GK) foi medida através da incubação de GK, ATP e glicose por períodos de tempo diferen- tes seguido por extinção com EDTA (ácido etilenodiamino tetraacético). Quantidades relativas de produto glicose-6-fosfato (G6P) foram medidas en- 348
tão realizando um ensaio de detecção usando G6P desidrogenase e medin- do a conversão de ThioNAD (dinucleotídeo de tio-nicotinamida adenina) em ThioNADH (dinucleotídeo de tio-diidronicotinamida adenina) em um compri- mento de onda de 405 nm. Esta reação enzimática 'não-acoplada' é chama- 5 da ensaio em 'tandem' de GK. Ativação de GK por compostos pode ser ava- liada usando este ensaio. O protocolo de ensaio em tandem de GK descrito abaixo foi seguido usando uma faixa de concentrações de composto ativa- dos de a partir de 0 a 100 μΜ a 5 e 12 mM de glicose. Glicocinase de com- primento integral humana (GK, 15 nM) foi incubada com 5 ou 12 mM de gli- 10 cose em uma placa de microtitulação preta de 384 cavidades com um fundo transparente. Para iniciar reação de GK1 magnésio-ATP (3 mM de concen- tração final) foi adicionado a um tampão de GK (condições de tampão final de 25 mM de tampão de HEPES, pH 7,1, contendo ditiotreitoal a 1 mM e DMSO 5%). O volume de reação total era 20 μΙ_. A reação foi deixada pros- 15 seguir por dez minutos e foi então extinta com EDTA 5 pl_; 45 mM final). Os componentes da reação de detecção, ThioNAD e G6PDH (glicose-6-fosfato desidrogenase) (concentrações finais de 650 μΜ e 3,33 Unidades, respecti- vamente), foram então adicionados juntos em um volume de 25 μΙ_, (para dar um volume total de 50 μΙ_). Medições de absorbância foram feitas a 405 20 nm em uma leitora de placa de absorbância Spectramax Plus 384 (Molecular Devices). Absorbância foi lida, níveis de glicose-6-fosfato de base foram sub- traídos, após o que ativação foi calculada como porcentagem de atividade de controle. Atividade de controle foi determinada usando GK na presença de veículo (DMSO), com glicose-6-fosfato de base subtraída. Glicose-6- 25 fosfato de base foi determinada através de pré-extinção de GK com EDTA antes do início da reação com ATP. Expressão e Purificação de GK Humana
GK hepática humana de comprimento completo (não-marcada) foi expressa em células BL21 STAR (DE3)pLys (Invitrogen) a 25°C conforme 30 descrito por Mookhtiar e outros (1). A proteína foi purificada essencialmente conforme descrito por Lange (2) com uma ligeira modificação. Resumida- mente, os peletes de célula foram Iisados através de três rodadas de conge- 349
lamento e descongelamento, centrifugadas a 15000 g para clarificação e precipitadas com 40-65% de (NH4)2SO4. O pelete resultante foi ressuspenso em tampão, dialisado e aplicado diretamente a uma coluna Q-Sepharose (Sigma) seguido por eluição com um gradiente de KCI de 100-600 mM Iine- 5 ar. Frações contendo GK foram agrupadas, dialisadas da noite para o dia vs. Hepes 25 mM pH 7,2/1 mM de MgCI2/1 mM de EDTA/0,1M de KCI/1 mM de DTT1 então dialisadas novamente com o mesmo tampão com 10% de glice- rol adicionados. REFERÊNCIAS
10 1. Mookhtiar, K.A., Kalinowski, S.S., Brown, K.S., Tsay, Y.H., Smith- Monroy1 C., and Robinson, G.W. (1996) "Heterologous expression and characterization of rat Iiver glucokinase regulatory protein", Diabetes, 45:1670-1677,
2. Lange, A.J., Xu1 L.Z., Van Poelwijk, F., Lin, K., Granner, D.K., and Pil- 15 kis, S.J. (1991) "Expression and site-directed mutagenesis of hepatic
glucokinase", Biochem. J., 277:159-163,
Dados biológicos para Exemplos selecionados são mostrados na tabela abaixo.
N0 do Exemplo EC50 (nM) com Glicocinase Humana @ 12 mM de Glicose 169 9 51 15 82 18 137 21 50 22 122 23 145 24 33 26 37 34 163 38 54 49 32 65 350
N0 do Exemplo EC50 (nM) com Glicocinase Humana @ 12 mM de Glicose 29 98 148 178 22 402 112 428 113 437 139 467 116 469 134 476 84 492 56 534 44 564
Para os outros exemplos, os valores de EC5O não puderam ser
calculados a partir das curvas de ativação, então os dados de ativação má- ximos (expressos como a% de ativação básica) para alguns Exemplos sele- cionados são mostrados na tabela abaixo.
N0 do Exemplo Ativação Máxima (%) Glicocinase Humana @ 12 mM de Glicose 121 126% 65 162% 35 133% 79 133% 86 141% 123 135% 74 142% 23 150%
Estudos In Vivo: Teste de Tolerânia à Glicose Oral (OGTT)
Testes de tolerância à glicose oral foram realizados em camun-
dongos C57BL/6J DIO (obesos induzido por dieta) alimentados com uma dieta com muita gordura (60% kcal de gordura) por 26 semanas antes do experimento. Os camundongos foram deixados em jejum da noite para o dia 351
antes do uso para experimentos. Um composto ou veículo de teste (ou 1) 40% de PEG 400 + 10% de Cremophore + 50% de água ou 2) 10% de dime- til acetamida + 10% de etanol + 1-% de Cremophore + 70% de água) foi da- do oralmente 60 minutos antes da administração oral de uma solução de 5 glicose em uma dose de 2 g/kg de peso do corpo (teste de tolerância à gli- cose oral; OGTT). Níveis de glicose no sangue foram medidos de amostras de sangue da cauda obtidas em pontos de tempo diferentes antes e após administração de glicose (tempo de curso de 2 horas). Uma curva de tempo de glicose no sangue foi gerada e a mudança da área-sob-a-curva da linha 10 de base (AAUC) de 0-120 foi calculada (o tempo de administração de glicose sendo zero).
Os exemplos na tabela abaixo reduziram níveis de AUC de gli-
cose em um teste OGTT em camundongos DIO conforme acima descrito.
Exemplo N0 Redução em Glicose AUC em dose de 30 mg/kg 37 88% 148 60% 145 71% 54 68-82% 29 66-78% 44 62-80 32 79% @ 30 μηιοΙ/kg 82 44% @ 10 μηΊθΙ/kg

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura: <formula>formula see original document page 353</formula> onde Ri é uma heteroarila substituída por R4 e opcionalmente substitu- ída com um ou dois substituintes R5 e R6, onde a dita heteroarila possui um átomo de nitrogênio adjacente ao átomo unindo o dito grupo heteroarila a <formula>formula see original document page 353</formula> o e onde Ri é <formula>formula see original document page 353</formula> R4 é selecionado do grupo consistindo em -(CH2)n-Z-(CH2)m-PO(OR7)(OR8)1 ou -(CH2)nZ-(CH2)m-PO(OR7)R9, ou -(CH2)n-Z-(CH2)m-O-PO(OR7)R9, ou -(CH2)nZ-(CH2)m-O-PO-(R9)Ri0l ou -(CH2)nZ-(CH2)m-PO-(R9)Ri0; R7 e R8 são iguais ou diferentes e são alquilas selecionadas independente- mente, ou R7 e R8 podem ser ciclizados em um anel <formula>formula see original document page 353</formula> onde q = 1- 3 R9 e Rio são iguais ou diferentes e são independentemente se- lecionados do grupo consistindo em alquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; ou R9 e R10 podem ser ciclizados em um anel <formula>formula see original document page 354</formula> onde q = 1-3 ou onde q = 1-3 ou R7 e R9 podem ser ciclizados em um anel <formula>formula see original document page 354</formula> onde q = 1-3 ou onde q= 1-3 Z é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, alquileno, alquenileno, O, S ou SO2; m é O, 1 ou 2, contanto que quando Z for O, S ou SO2, m seja 1 ou 2; η é 1 ou 2; Rs e R6 são iguais ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, halogênio e carbóxi ou está ausente; X é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 354</formula> , e uma ligação X-6; e quando Y estiver ausente, X é <formula>formula see original document page 354</formula> R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, alquinila e alquenila; ρ é O ou 1; Q é selecionado do grupo consistindo em O, S(O)q e CO onde q é O, 1 ou 2; Qi é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e flúor; Rn é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, arila e heteroarila; R12 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior ou Rn e Ri2 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel cicloalquila de 5 a 7 átomos de carbono; Ri3 é selecionado do grupo consistindo em halo, nitro, amino, ciano, metila, trifluormetila, hidróxi, metóxi, trifluormetóxi, metiltio, metil- sulfinila ou metilsulfonila; T é selecionado do grupo consistindo em arila e heteroarila; Y é R3-(CH2)s- ou está ausente; R3 é selecionado do grupo consistindo em arila e heteroarila; S = 0 ou 1; todos seus estereoisômeros, um éster pró-fármaco do mesmo o um sai farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a porção é ou Z é alquileno ou alquenileno, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com hidroxila, alcóxi, aminoalquila, aminoaralquila, aminoet- eroaralquila, aminoarila, aminoeteroarila ou carbóxi.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é (CH2)n-Z-(CH2)m-PO(OR7)(OR8) onde Z é alquileno ou alquenileno; ou R4 é (CH2)n-Z-(CH2)m-PO(OR7)(OR8) onde Z é uma ligação e η é 1 ou 2; ou R4 é (CH2)n-Z-(CH2)m-PO(OR7)R9 onde Z é uma ligação e η é 1 ou 2; ou R4 é (CH2)n-Z-(CH2)m-OPO-(OR7)R9 ou R4 é (CH2)n-Z-(CH2)m-O- PO-(R9)R10, onde Z é O; e m é 1 ou 2.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que m é O e Z é uma ligação, -CH2-, -CH2-CH=CH, -CH2-CH2- ou -CH- OH e Rs e R6 são cada um H; R7 é alquila; e Rs é alquila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R4 é <formula>formula see original document page 356</formula>
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é arila ou heteroarila e onde R5 e R6 são cada um H.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que inclui: <formula>formula see original document page 356</formula> <formula>formula see original document page 357</formula> <formula>formula see original document page 358</formula> <formula>formula see original document page 359</formula>
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é <formula>formula see original document page 360</formula> <formula>formula see original document page 361</formula> <formula>formula see original document page 362</formula> <formula>formula see original document page 363</formula> <formula>formula see original document page 364</formula> <formula>formula see original document page 365</formula> <formula>formula see original document page 366</formula> <formula>formula see original document page 367</formula>
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 sozinho ou em combinação com outro agente terapêutico que é um agente antidiabético, agente anti-hiperglicêmico, agente anti-hiperinsulinêmico, agente antirreti- nopático, agente antineuropático, agente antinefropático, agente antiatero- sclerótico, agente anti-infectivo, agente anti-isquêmico, agente anti- hipertensivo, agente antiobesidade, agente antidislipidêmico, agente anti- hiperlipidêmico, agente anti-hipertrigliceridêmico, agente anti- hipercolesterolêmico, agente anti-isquêmico, agente anticâncer, agente an- ticitotóxico, agente antirrestenótico, agente antipancreático, agente de di- minuição de lipídeo, supressor de apetite, agente de aumento da memória ou agente cognitivo e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Uso de um composto de fórmula I como definido na reivindi- cação 1, caracterizado pelo fato de ser na produção de uma composição farmacêutica para tratamento, prevenção ou diminuição da progressão de uma doença requerendo terapia de ativador de glicocinase
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a doença é diabetes, hiperglicemia, tolerância à glicose prejudi- cada, resistência à insulina, hiperinsulinemia, retinopatia, neuropatia, ne- fropatia, cicatrização de ferida retardada, aterosclerose e suas seqüelas, função cardíaca anormal, isquemia miocardial, derrame, Síndrome Me- tabólica, hipertensão, obesidade, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigli- ceridemia, hipercolesterolemia, HDL baixo, LDL alto, isquemia não-cardíaca, infecção, câncer, restenose vascular, pancreatite, doença neurodegenera- tiva, distúrbios de lipídeo, prejuízo cognitivo e demência, doença óssea, Iipo- distrofia associada à protease do HIV e glaucoma.
12. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na produção de uma composição farmacêutica para tratamento de diabetes do Tipo II.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que <formula>formula see original document page 368</formula>
14. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que <formula>formula see original document page 369</formula>
16. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura <formula>formula see original document page 369</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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