JP4032193B2 - ホスホン酸ジエステル誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なホスホン酸ジエステル誘導体及び糖尿病治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明誘導体は、文献未載の新規化合物である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、医薬品として有用な新規ホスホン酸ジエステル誘導体を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、下記一般式（１）で表される新規な誘導体が提供される。
【０００５】
【化３】
【０００６】
〔式中、Ｒ1は、アミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ基、Ｎ−低級アルケニルアミノ基、ベンゼン環上にハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれた１〜２個の基が置換することのあるＮ−フェニルアミノ基、Ｎ−フェニル低級アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基又は４−低級アルキルピペラジニル基を示す。Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｎ−低級アルキルスルホニルアミノ基又はＮ−低級アルカノイルアミノ基を示す。Ｒ4は、水素原子、低級アルキル基又はフェニル低級アルキル基を示す。Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、低級アルキル基を示す。Ｘ、Ｙ及びＺは、全てが炭素原子であるか又はいずれか１つが窒素原子で他の２つが炭素原子であることを示す。また、Ｑは、単結合又はアルキレン基を示す。〕。
【０００７】
本発明のホスホン酸ジエステル誘導体は、血糖降下作用を有しており、例えば代表的には、糖尿病治療剤として有用である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の誘導体を表わす上記一般式（１）において、定義される各基としては、次の各基を例示できる。
【０００９】
即ち、Ｎ−低級アルキルアミノ基としては、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−ヘキシルアミノ基等の低級アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルであるものを例示できる。
【００１０】
Ｎ−低級アルケニルアミノ基としては、Ｎ−ビニルアミノ、Ｎ−アリルアミノ、Ｎ−イソプロペニルアミノ、Ｎ−（３−ブテニル）アミノ、Ｎ−（４−ペンテニル）アミノ、Ｎ−（５−ヘキセニル）アミノ基等の低級アルケニル部分が炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニルであるものを例示できる。
【００１１】
ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を例示できる。
【００１２】
低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。
【００１３】
Ｎ−フェニル低級アルキルアミノ基としては、Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−（１−フェニルエチル）アミノ、Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ、Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ、Ｎ−（４−フェニルブチル）アミノ、Ｎ−（５−フェニルペンチル）アミノ、Ｎ−（６−フェニルヘキシル）アミノ基等の低級アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルであるものを例示できる。
【００１４】
Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基等の低級アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルであるものを例示できる。
【００１５】
４−低級アルキルピペラジニル基としては、４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニル、４−プロピルピペラジニル、４−ブチルピペラジニル、４−ペンチルピペラジニル、４−ヘキシルピペラジニル基等の低級アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルであるものを例示できる。
【００１６】
低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
【００１７】
Ｎ−低級アルキルスルホニルアミノ基としては、Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−エチルスルホニルアミノ、Ｎ−プロピルスルホニルアミノ、Ｎ−ブチルスルホニルアミノ、Ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、Ｎ−ヘキシルスルホニルアミノ基等の低級アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルであるものを例示できる。
【００１８】
Ｎ−低級アルカノイルアミノ基としては、Ｎ−アセチルアミノ、Ｎープロピオニルアミノ、Ｎ−ブチリルアミノ、Ｎ−バレリルアミノ、Ｎ−ピバロイルアミノ、Ｎ−ヘキサノイルアミノ、Ｎ−ヘプタノイルアミノ基等の低級アルカノイル部分が炭素数２〜７の直鎖又は分枝鎖状アルカノイルであるものを例示できる。
【００１９】
フェニル低級アルキル基としては、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル基等の低級アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルであるものを例示できる。
【００２０】
アルキレン基としては、メチレン、エチレン、エチリデン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン基等の炭素数１〜８程度の直鎖又は分枝鎖状アルキレン基を例示できる。
【００２１】
ベンゼン環上にハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれた１〜２個の基が置換することのあるＮ−フェニルアミノ基としては、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−（２−フルオロフェニル）アミノ、Ｎ−（３−フルオロフェニル）アミノ、Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ、Ｎ−（２−クロロフェニル）アミノ、Ｎ−（３−クロロフェニル）アミノ、Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノ、Ｎ−（２−ブロモフェニル）アミノ、Ｎ−（３−ブロモフェニル）アミノ、Ｎ−（４−ブロモフェニル）アミノ、Ｎ−（４−ヨードフェニル）アミノ、Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）アミノ、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）アミノ、Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）アミノ、Ｎ−（２−メトキシフェニル）アミノ、Ｎ−（３−メトキシフェニル）アミノ、Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ、Ｎ−（４−エトキシフェニル）アミノ、Ｎ−（４−プロポキシフェニル）アミノ、Ｎ−（４−ブトキシフェニル）アミノ、Ｎ− （４−ペンチルオキシフェニル）アミノ、Ｎ−（４−ヘキシルオキシフェニル）アミノ、Ｎ−（２，３−ジメトキシフェニル）アミノ、Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）アミノ、Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ、Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニル）アミノ、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ基等を例示できる。置換基のハロゲン原子及び低級アルコキシ基は、前記の通りである。
【００２２】
上記一般式（１）中、医薬品就中糖尿病治療剤として好適な化合物としては、次の（イ）〜（ト）の各群に属する各化合物を例示できる。
【００２３】
（イ）一般式（１）において、Ｘ、Ｙ及びＺが全て炭素原子であるか、又はＸが窒素原子でＹ及びＺが炭素原子であるホスホン酸ジエステル誘導体。
【００２４】
（ロ）上記（イ）の化合物の内、Ｘ、Ｙ及びＺが、全て炭素原子であるホスホン酸ジエステル誘導体。
【００２５】
（ハ）上記（ロ）の化合物の内、一般式
【００２６】
【化４】
【００２７】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＱは前記に同じ。〕
で表されるホスホン酸ジエステル誘導体が好ましい。
【００２８】
（ニ）上記（ハ）の化合物の内、Ｒ2及びＲ3の少なくとも一方が、低級アルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基であるホスホン酸ジエステル誘導体がより好ましい。
【００２９】
（ホ）上記（ニ）の化合物の内、Ｑが、トリメチレン基であるホスホン酸ジエステル誘導体がより好ましい。
【００３０】
（ヘ）上記（ホ）の化合物の内、Ｒ2がハロゲン原子で、Ｒ3が水素原子又はハロゲン原子であるホスホン酸ジエステル誘導体がより好ましい。
【００３１】
（ト）上記（ヘ）の化合物の内、ジエチル ３−〔Ｎ−〔３，５−ジクロロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル〕カルバモイル〕プロピルホスホナート、ジエチル ３−〔Ｎ−〔４，６−ジクロロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル〕カルバモイル〕プロピルホスホナート及びジエチル ３−〔Ｎ−〔３−クロロ−２−（Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル〕カルバモイル〕プロピルホスホナートから選ばれる１種であるホスホン酸ジエステル誘導体がより好ましい。
【００３２】
本発明誘導体は、各種の方法により製造することができる。その例を、反応工程式を挙げて、以下に詳述する。
【００３３】
〔反応工程式−１〕
【００３４】
【化５】
【００３５】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｙ及びＺは前記に同じ。Ｑ’はアルキレン基を示し、Ｗはハロゲン原子を示す。〕。
【００３６】
反応工程式−１に示す方法によれば、化合物（２）と酸ハロゲン化物（３）とを不活性溶媒中、脱酸剤の存在下に反応させることにより本発明化合物（１ａ）を得ることができる。化合物（２）及び（３）は、いずれも公知化合物である。
【００３７】
上記において不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等の鎖状乃至環状エーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類を例示できる。また、脱酸剤としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４ージメチルアミノピリジン等の第３級アミン類等を好ましいものとして例示できる。
【００３８】
上記反応における化合物（２）と酸ハロゲン化物（３）との使用割合は、特に限定されないが、通常前者に対して後者をほぼ等モル量〜少過剰量とするのが好適である。また、脱酸剤は、通常酸ハロゲン化物に対して等モル量〜過剰量用いるのが好適である。反応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも進行するが、通常０℃〜溶媒の環流温度範囲の温度条件下に行われるのがよく、一般に約０．５〜１０時間で終了する。
〔反応工程式−２〕
【００３９】
【化６】
【００４０】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＱ’は前記に同じ。〕。
【００４１】
反応工程式−２に示す方法によれば、化合物（２）と化合物（４）とを、不活性溶媒中、縮合剤の存在下に反応させることにより本発明化合物（１ａ）を得ることができる。化合物（４）は、公知化合物である。
【００４２】
本反応に用いられる不活性溶媒としては、公知の非プロトン性溶媒のいずれでもよく、特に例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が好ましい。また、縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルリン酸アジド等を例示でき、之等の内ではジエチルリン酸シアニドをトリエチルアミンと共に用いるのが特に有利である。
【００４３】
上記における化合物（２）と化合物（４）との使用割合は、特に限定されず広範囲から適宜選択できるが、通常前者に対して後者を等モル量〜少過剰量、好ましくは等モル程度用いるのがよい。また、上記縮合剤は、化合物（４）に対して等モル量〜過剰量、好ましくは少過剰量用いられるのが好適である。反応は冷却下〜室温付近の温度条件下に、通常約０．５〜２時間程度を要して行われる。
【００４４】
〔反応工程式−３〕
【００４５】
【化７】
【００４６】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ及びＺは前記に同じ。Ｒ6aはＲ5と同じ。〕。
【００４７】
上記反応工程式−３に示す方法によれば、クロロギ酸のｐ−ニトロフェニルエステル（５）と亜リン酸トリアルキル（６）を不活性溶媒中で反応させて化合物（７）を得た後、これを単離することなく、同一反応液中で化合物（２）と反応させることにより、本発明化合物（１ｂ）を得ることができる。
【００４８】
本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン等を挙げることができる。
【００４９】
上記における各化合物の使用割合は、特に限定されず広範囲より適宜選択できるが、通常化合物（２）に対し、クロロギ酸のｐ−ニトロフェニルエステル（５）及び亜リン酸トリアルキル（６）をそれぞれ１〜１．２倍モル量用いるのがよい。
【００５０】
上記において、クロロギ酸のｐ−ニトロフェニルエステル（５）と亜リン酸トリアルキル（６）との反応は、室温〜溶媒の還流温度下に、好適には溶媒の還流温度下に、通常０．５〜５時間程度を要して行われる。また、化合物（７）と化合物（２）との反応は、室温〜溶媒の還流温度下に、好適には室温付近の温度にて、通常１〜３０時間程度を要して行われる。
【００５１】
尚、化合物（７）と化合物（２）との反応においては、必要に応じて、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン等の脱酸剤を化合物（２）に対し１〜少過剰モル量添加してもよい。
【００５２】
上記各反応工程式に示す方法により得られる目的化合物乃至本発明化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。該手段としては、例えば吸着クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出等を例示できる。
【００５３】
本発明糖尿病治療剤は、上記一般式（１）で表される化合物を有効成分として、これを適当な無毒性製剤担体と共に用いて、一般的な医薬製剤の形態とされ実用される。
【００５４】
本発明糖尿病治療剤に利用される上記製剤担体としては、製剤の使用形態に応じて、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を例示でき、これらは得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。
【００５５】
上記医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等が挙げられる。
【００５６】
錠剤の形態に成形するに際しては、上記製剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム糖の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００５７】
丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【００５８】
坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。
【００５９】
カプセル剤は、常法に従い通常本発明化合物を上記で例示した各種の製剤担体と混合して、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【００６０】
液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調製される場合、之等は殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましく、之等の形態にするに際しては、希釈剤として例えば水、エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等を使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衡剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【００６１】
更に、医薬製剤中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させることもできる。
【００６２】
ペースト、クリーム、ゲル等の軟膏剤の形態に調製するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト等を使用できる。
【００６３】
上記医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物（有効成分化合物）の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択されるが、通常医薬製剤中に約１〜７０重量％程度含有されるものとするのがよい。
【００６４】
上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与され、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内に、或いは筋肉内、皮内、皮下又は腹腔内に投与され、坐剤は直腸内投与される。
【００６５】
上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が１日成人１人当たり体重１ｋｇ当たり約０．５〜２０ｍｇ程度、好ましくは１〜１０ｍｇ程度とするのがよく、該製剤は１日に１回又は２〜４回に分けて投与することができる。
【００６６】
【実施例】
以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明化合物の製造例を実施例として挙げ、次いで、本発明化合物につき行われた薬理試験例及び本発明化合物を用いた製剤例を挙げる。尚、各製造例に従い得られる本発明化合物（油状物の場合）の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは、溶媒＝重クロロホルム；内部標準＝テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて測定したものである。
【００６７】
実施例１
ジエチル ３−〔Ｎ−〔５−クロロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル〕カルバモイル〕プロピルホスホナートを、下記の如く調製した。
【００６８】
４−（ジエトキシホスホリル）酪酸１２．１３ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶かし、触媒量のＤＭＦ及び塩化チオニル６．４４ｇを室温で順次加え、３時間加熱還流した。次に、反応液を０℃に冷却し、４−クロロ−Ｎ−メチルアントラニルアミド９．９９ｇのジクロロメタン５０ｍｌとピリジン１９．６ｍｌの溶液を０℃で適下し、１晩室温で攪拌した。反応液を希塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、褐色油状の目的化合物１４．８１ｇを得た。得られた化合物の構造及び融点を第１表に示す。
【００６９】
実施例２〜５０
実施例１と同様にして、第１表に示す各化合物を得た。それらの構造及び物性（融点又はＮＭＲデーター）を第１表に示す。
【００７０】
実施例５１
ジエチル Ｎ−〔５−クロロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル〕カルバモイルホスホナートを、下記の如く調製した。
【００７１】
クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルエステル４．０３ｇと亜リン酸トリエチル３．６６ｇを乾燥ジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、３０分加熱還流した。
【００７２】
次に、上記反応液を室温まで冷却し、Ｎ−メチル−２−アミノ−４−クロロベンズアミド３．６９ｇ及びトリエチルアミン２．２２ｇを加え、室温で２０時間攪拌した。
【００７３】
反応混合物に水５０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌ及び水５０ｍｌで順次洗浄した。続いて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）に付し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶３．７０ｇを得た。得られた化合物の構造及び融点を第１表に示す。
【００７４】
実施例５２〜５６
更に、実施例１と同様にして、第１表に示す各化合物を得た。それらの構造及び物性（融点又はＮＭＲデータ）を第１表に示す。
【００７５】
下記第１表において、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を、ｉ−Ｐｒはイソプロピル基を、Ｐｈはフェニル基を、Ｂｎはベンジル基を、それぞれ示す。
【００７６】
【表１】
【００７７】
【表２】
【００７８】
【表３】
【００７９】
【表４】
【００８０】
【表５】
【００８１】
【表６】
【００８２】
【表７】
【００８３】
【表８】
【００８４】
【表９】
【００８５】
【表１０】
【００８６】
【表１１】
【００８７】
【表１２】
【００８８】
【表１３】
【００８９】
【表１４】
【００９０】
【表１５】
【００９１】
【表１６】
【００９２】
【表１７】
【００９３】
【表１８】
【００９４】
【表１９】
【００９５】
【表２０】
【００９６】
製剤例１ 錠剤の調製
有効成分として実施例３１で得た本発明化合物を用いて、１錠当たりその３００ｍｇを含有する錠剤（２０００錠）を、次の処方により調製した。
【００９７】
実施例３１で得た本発明化合物 ６００ｇ、
乳糖（日本薬局方品） ６７ｇ、
コーンスターチ（日本薬局方品） ３３ｇ、
カルボキシメチルセルロースカルシウム（日本薬局方品） ２５ｇ、
メチルセルロース（日本薬局方品） １２ｇ、
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） ３ｇ。
【００９８】
即ち、上記処方に従い、実施例３１で得た本発明化合物、乳糖、コーンスターチ及びカルボキシメチルセルロールカルシウムを充分混合し、メチルセルロール水溶液を用いて混合物を顆粒化し、２４メッシュの篩を通し、これをステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレスして、目的の錠剤を得た。
【００９９】
製剤例２ カプセル剤の調製
有効成分として実施例８で得た本発明化合物を用いて、１カプセル当たりその２００ｍｇを含有する硬質ゼラチンカプセル（２０００カプセル）を、次の処方により調製した。
【０１００】
実施例８で得た本発明化合物 ４００ｇ、
結晶セルロース（日本薬局方品） ６０ｇ、
コーンスターチ（日本薬局方品） ３４ｇ、
タルク（日本薬局方品） ４ｇ、
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） ２ｇ。
【０１０１】
即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセル剤を得た。
【０１０２】
薬理試験例
ラットにおける本発明化合物の血糖低下作用を以下の通り試験した。
【０１０３】
即ち、６週齢ウィスター系雄性ラットの１群５匹（試験群）に、デキサメタゾン（デカドロンＳ注射液：萬有製薬社製）０．５ｍｇ／ｋｇを１日１回４日間腹腔内投与し、その投与直後に供試化合物１００ｍｇ／ｋｇを５％アラビアゴム溶液に溶解して毎日経口投与した。４日目のデキサメタゾン投与の４時間後に断頭採血し、遠心分離（３０００ｒｐｍ、４℃、１５分）した後、得られた血清中のグルコース量をグルコースｃIIテストワコー（和光純薬工業社製）を用いて測定した。ラットは自由摂餌させ、採血の２４時間前より絶食させた。
【０１０４】
尚、対照群として供試化合物の代わりに５％アラビアゴム溶液を投与した群と、通常群として自由摂餌のみを行わせた群とを設け、同様に血清中のグルコース量を測定し、各群の値（平均値）より、血中グルコース低下率を下式により求めた。
【０１０５】
【数１】
【０１０６】
得られた結果を下記第２表に示す。
【０１０７】
【表２１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なホスホン酸ジエステル誘導体及び糖尿病治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明誘導体は、文献未載の新規化合物である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、医薬品として有用な新規ホスホン酸ジエステル誘導体を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、下記一般式（１）で表される新規な誘導体が提供される。
【０００５】
【化３】
〔式中、Ｒ1は、アミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ基、Ｎ−低級アルケニルアミノ基、ベンゼン環上にハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれた１〜２個の基が置換することのあるＮ−フェニルアミノ基、Ｎ−フェニル低級アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基又は４−低級アルキルピペラジニル基を示す。Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｎ−低級アルキルスルホニルアミノ基又はＮ−低級アルカノイルアミノ基を示す。Ｒ4は、水素原子、低級アルキル基又はフェニル低級アルキル基を示す。Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、低級アルキル基を示す。Ｘ、Ｙ及びＺは、全てが炭素原子であるか又はいずれか１つが窒素原子で他の２つが炭素原子であることを示す。また、Ｑは、単結合又はアルキレン基を示す。〕。
【０００７】
本発明のホスホン酸ジエステル誘導体は、血糖降下作用を有しており、例えば代表的には、糖尿病治療剤として有用である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の誘導体を表わす上記一般式（１）において、定義される各基としては、次の各基を例示できる。
【０００９】
即ち、Ｎ−低級アルキルアミノ基としては、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−ヘキシルアミノ基等の低級アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルであるものを例示できる。
【００１０】
Ｎ−低級アルケニルアミノ基としては、Ｎ−ビニルアミノ、Ｎ−アリルアミノ、Ｎ−イソプロペニルアミノ、Ｎ−（３−ブテニル）アミノ、Ｎ−（４−ペンテニル）アミノ、Ｎ−（５−ヘキセニル）アミノ基等の低級アルケニル部分が炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニルであるものを例示できる。
【００１１】
ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を例示できる。
【００１２】
低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。
【００１３】
Ｎ−フェニル低級アルキルアミノ基としては、Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−（１−フェニルエチル）アミノ、Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ、Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ、Ｎ−（４−フェニルブチル）アミノ、Ｎ−（５−フェニルペンチル）アミノ、Ｎ−（６−フェニルヘキシル）アミノ基等の低級アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルであるものを例示できる。
【００１４】
Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基等の低級アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルであるものを例示できる。
【００１５】
４−低級アルキルピペラジニル基としては、４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニル、４−プロピルピペラジニル、４−ブチルピペラジニル、４−ペンチルピペラジニル、４−ヘキシルピペラジニル基等の低級アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルであるものを例示できる。
【００１６】
低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
【００１７】
Ｎ−低級アルキルスルホニルアミノ基としては、Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−エチルスルホニルアミノ、Ｎ−プロピルスルホニルアミノ、Ｎ−ブチルスルホニルアミノ、Ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、Ｎ−ヘキシルスルホニルアミノ基等の低級アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルであるものを例示できる。
【００１８】
Ｎ−低級アルカノイルアミノ基としては、Ｎ−アセチルアミノ、Ｎープロピオニルアミノ、Ｎ−ブチリルアミノ、Ｎ−バレリルアミノ、Ｎ−ピバロイルアミノ、Ｎ−ヘキサノイルアミノ、Ｎ−ヘプタノイルアミノ基等の低級アルカノイル部分が炭素数２〜７の直鎖又は分枝鎖状アルカノイルであるものを例示できる。
【００１９】
フェニル低級アルキル基としては、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル基等の低級アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルであるものを例示できる。
【００２０】
アルキレン基としては、メチレン、エチレン、エチリデン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン基等の炭素数１〜８程度の直鎖又は分枝鎖状アルキレン基を例示できる。
【００２１】
ベンゼン環上にハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれた１〜２個の基が置換することのあるＮ−フェニルアミノ基としては、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−（２−フルオロフェニル）アミノ、Ｎ−（３−フルオロフェニル）アミノ、Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ、Ｎ−（２−クロロフェニル）アミノ、Ｎ−（３−クロロフェニル）アミノ、Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノ、Ｎ−（２−ブロモフェニル）アミノ、Ｎ−（３−ブロモフェニル）アミノ、Ｎ−（４−ブロモフェニル）アミノ、Ｎ−（４−ヨードフェニル）アミノ、Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）アミノ、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）アミノ、Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）アミノ、Ｎ−（２−メトキシフェニル）アミノ、Ｎ−（３−メトキシフェニル）アミノ、Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ、Ｎ−（４−エトキシフェニル）アミノ、Ｎ−（４−プロポキシフェニル）アミノ、Ｎ−（４−ブトキシフェニル）アミノ、Ｎ− （４−ペンチルオキシフェニル）アミノ、Ｎ−（４−ヘキシルオキシフェニル）アミノ、Ｎ−（２，３−ジメトキシフェニル）アミノ、Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）アミノ、Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ、Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニル）アミノ、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ基等を例示できる。置換基のハロゲン原子及び低級アルコキシ基は、前記の通りである。
【００２２】
上記一般式（１）中、医薬品就中糖尿病治療剤として好適な化合物としては、次の（イ）〜（ト）の各群に属する各化合物を例示できる。
【００２３】
（イ）一般式（１）において、Ｘ、Ｙ及びＺが全て炭素原子であるか、又はＸが窒素原子でＹ及びＺが炭素原子であるホスホン酸ジエステル誘導体。
【００２４】
（ロ）上記（イ）の化合物の内、Ｘ、Ｙ及びＺが、全て炭素原子であるホスホン酸ジエステル誘導体。
【００２５】
（ハ）上記（ロ）の化合物の内、一般式
【００２６】
【化４】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＱは前記に同じ。〕
で表されるホスホン酸ジエステル誘導体が好ましい。
【００２８】
（ニ）上記（ハ）の化合物の内、Ｒ2及びＲ3の少なくとも一方が、低級アルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基であるホスホン酸ジエステル誘導体がより好ましい。
【００２９】
（ホ）上記（ニ）の化合物の内、Ｑが、トリメチレン基であるホスホン酸ジエステル誘導体がより好ましい。
【００３０】
（ヘ）上記（ホ）の化合物の内、Ｒ2がハロゲン原子で、Ｒ3が水素原子又はハロゲン原子であるホスホン酸ジエステル誘導体がより好ましい。
【００３１】
（ト）上記（ヘ）の化合物の内、ジエチル ３−〔Ｎ−〔３，５−ジクロロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル〕カルバモイル〕プロピルホスホナート、ジエチル ３−〔Ｎ−〔４，６−ジクロロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル〕カルバモイル〕プロピルホスホナート及びジエチル ３−〔Ｎ−〔３−クロロ−２−（Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル〕カルバモイル〕プロピルホスホナートから選ばれる１種であるホスホン酸ジエステル誘導体がより好ましい。
【００３２】
本発明誘導体は、各種の方法により製造することができる。その例を、反応工程式を挙げて、以下に詳述する。
【００３３】
〔反応工程式−１〕
【００３４】
【化５】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｙ及びＺは前記に同じ。Ｑ’はアルキレン基を示し、Ｗはハロゲン原子を示す。〕。
【００３６】
反応工程式−１に示す方法によれば、化合物（２）と酸ハロゲン化物（３）とを不活性溶媒中、脱酸剤の存在下に反応させることにより本発明化合物（１ａ）を得ることができる。化合物（２）及び（３）は、いずれも公知化合物である。
【００３７】
上記において不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等の鎖状乃至環状エーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類を例示できる。また、脱酸剤としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４ージメチルアミノピリジン等の第３級アミン類等を好ましいものとして例示できる。
【００３８】
上記反応における化合物（２）と酸ハロゲン化物（３）との使用割合は、特に限定されないが、通常前者に対して後者をほぼ等モル量〜少過剰量とするのが好適である。また、脱酸剤は、通常酸ハロゲン化物に対して等モル量〜過剰量用いるのが好適である。反応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも進行するが、通常０℃〜溶媒の環流温度範囲の温度条件下に行われるのがよく、一般に約０．５〜１０時間で終了する。
〔反応工程式−２〕
【００３９】
【化６】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＱ’は前記に同じ。〕。
【００４１】
反応工程式−２に示す方法によれば、化合物（２）と化合物（４）とを、不活性溶媒中、縮合剤の存在下に反応させることにより本発明化合物（１ａ）を得ることができる。化合物（４）は、公知化合物である。
【００４２】
本反応に用いられる不活性溶媒としては、公知の非プロトン性溶媒のいずれでもよく、特に例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が好ましい。また、縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルリン酸アジド等を例示でき、之等の内ではジエチルリン酸シアニドをトリエチルアミンと共に用いるのが特に有利である。
【００４３】
上記における化合物（２）と化合物（４）との使用割合は、特に限定されず広範囲から適宜選択できるが、通常前者に対して後者を等モル量〜少過剰量、好ましくは等モル程度用いるのがよい。また、上記縮合剤は、化合物（４）に対して等モル量〜過剰量、好ましくは少過剰量用いられるのが好適である。反応は冷却下〜室温付近の温度条件下に、通常約０．５〜２時間程度を要して行われる。
【００４４】
〔反応工程式−３〕
【００４５】
【化７】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ及びＺは前記に同じ。Ｒ6aはＲ5と同じ。〕。
【００４７】
上記反応工程式−３に示す方法によれば、クロロギ酸のｐ−ニトロフェニルエステル（５）と亜リン酸トリアルキル（６）を不活性溶媒中で反応させて化合物（７）を得た後、これを単離することなく、同一反応液中で化合物（２）と反応させることにより、本発明化合物（１ｂ）を得ることができる。
【００４８】
本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン等を挙げることができる。
【００４９】
上記における各化合物の使用割合は、特に限定されず広範囲より適宜選択できるが、通常化合物（２）に対し、クロロギ酸のｐ−ニトロフェニルエステル（５）及び亜リン酸トリアルキル（６）をそれぞれ１〜１．２倍モル量用いるのがよい。
【００５０】
上記において、クロロギ酸のｐ−ニトロフェニルエステル（５）と亜リン酸トリアルキル（６）との反応は、室温〜溶媒の還流温度下に、好適には溶媒の還流温度下に、通常０．５〜５時間程度を要して行われる。また、化合物（７）と化合物（２）との反応は、室温〜溶媒の還流温度下に、好適には室温付近の温度にて、通常１〜３０時間程度を要して行われる。
【００５１】
尚、化合物（７）と化合物（２）との反応においては、必要に応じて、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン等の脱酸剤を化合物（２）に対し１〜少過剰モル量添加してもよい。
【００５２】
上記各反応工程式に示す方法により得られる目的化合物乃至本発明化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。該手段としては、例えば吸着クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出等を例示できる。
【００５３】
本発明糖尿病治療剤は、上記一般式（１）で表される化合物を有効成分として、これを適当な無毒性製剤担体と共に用いて、一般的な医薬製剤の形態とされ実用される。
【００５４】
本発明糖尿病治療剤に利用される上記製剤担体としては、製剤の使用形態に応じて、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を例示でき、これらは得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。
【００５５】
上記医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等が挙げられる。
【００５６】
錠剤の形態に成形するに際しては、上記製剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム糖の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００５７】
丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【００５８】
坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。
【００５９】
カプセル剤は、常法に従い通常本発明化合物を上記で例示した各種の製剤担体と混合して、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【００６０】
液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調製される場合、之等は殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましく、之等の形態にするに際しては、希釈剤として例えば水、エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等を使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衡剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【００６１】
更に、医薬製剤中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させることもできる。
【００６２】
ペースト、クリーム、ゲル等の軟膏剤の形態に調製するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト等を使用できる。
【００６３】
上記医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物（有効成分化合物）の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択されるが、通常医薬製剤中に約１〜７０重量％程度含有されるものとするのがよい。
【００６４】
上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与され、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内に、或いは筋肉内、皮内、皮下又は腹腔内に投与され、坐剤は直腸内投与される。
【００６５】
上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が１日成人１人当たり体重１ｋｇ当たり約０．５〜２０ｍｇ程度、好ましくは１〜１０ｍｇ程度とするのがよく、該製剤は１日に１回又は２〜４回に分けて投与することができる。
【００６６】
【実施例】
以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明化合物の製造例を実施例として挙げ、次いで、本発明化合物につき行われた薬理試験例及び本発明化合物を用いた製剤例を挙げる。尚、各製造例に従い得られる本発明化合物（油状物の場合）の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは、溶媒＝重クロロホルム；内部標準＝テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて測定したものである。
【００６７】
実施例１
ジエチル ３−〔Ｎ−〔５−クロロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル〕カルバモイル〕プロピルホスホナートを、下記の如く調製した。
【００６８】
４−（ジエトキシホスホリル）酪酸１２．１３ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶かし、触媒量のＤＭＦ及び塩化チオニル６．４４ｇを室温で順次加え、３時間加熱還流した。次に、反応液を０℃に冷却し、４−クロロ−Ｎ−メチルアントラニルアミド９．９９ｇのジクロロメタン５０ｍｌとピリジン１９．６ｍｌの溶液を０℃で適下し、１晩室温で攪拌した。反応液を希塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、褐色油状の目的化合物１４．８１ｇを得た。得られた化合物の構造及び融点を第１表に示す。
【００６９】
実施例２〜５０
実施例１と同様にして、第１表に示す各化合物を得た。それらの構造及び物性（融点又はＮＭＲデーター）を第１表に示す。
【００７０】
実施例５１
ジエチル Ｎ−〔５−クロロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル〕カルバモイルホスホナートを、下記の如く調製した。
【００７１】
クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルエステル４．０３ｇと亜リン酸トリエチル３．６６ｇを乾燥ジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、３０分加熱還流した。
【００７２】
次に、上記反応液を室温まで冷却し、Ｎ−メチル−２−アミノ−４−クロロベンズアミド３．６９ｇ及びトリエチルアミン２．２２ｇを加え、室温で２０時間攪拌した。
【００７３】
反応混合物に水５０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌ及び水５０ｍｌで順次洗浄した。続いて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）に付し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶３．７０ｇを得た。得られた化合物の構造及び融点を第１表に示す。
【００７４】
実施例５２〜５６
更に、実施例１と同様にして、第１表に示す各化合物を得た。それらの構造及び物性（融点又はＮＭＲデータ）を第１表に示す。
【００７５】
下記第１表において、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を、ｉ−Ｐｒはイソプロピル基を、Ｐｈはフェニル基を、Ｂｎはベンジル基を、それぞれ示す。
【００７６】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
製剤例１ 錠剤の調製
有効成分として実施例３１で得た本発明化合物を用いて、１錠当たりその３００ｍｇを含有する錠剤（２０００錠）を、次の処方により調製した。
【００９７】
実施例３１で得た本発明化合物 ６００ｇ、
乳糖（日本薬局方品） ６７ｇ、
コーンスターチ（日本薬局方品） ３３ｇ、
カルボキシメチルセルロースカルシウム（日本薬局方品） ２５ｇ、
メチルセルロース（日本薬局方品） １２ｇ、
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） ３ｇ。
【００９８】
即ち、上記処方に従い、実施例３１で得た本発明化合物、乳糖、コーンスターチ及びカルボキシメチルセルロールカルシウムを充分混合し、メチルセルロール水溶液を用いて混合物を顆粒化し、２４メッシュの篩を通し、これをステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレスして、目的の錠剤を得た。
【００９９】
製剤例２ カプセル剤の調製
有効成分として実施例８で得た本発明化合物を用いて、１カプセル当たりその２００ｍｇを含有する硬質ゼラチンカプセル（２０００カプセル）を、次の処方により調製した。
【０１００】
実施例８で得た本発明化合物 ４００ｇ、
結晶セルロース（日本薬局方品） ６０ｇ、
コーンスターチ（日本薬局方品） ３４ｇ、
タルク（日本薬局方品） ４ｇ、
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） ２ｇ。
【０１０１】
即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセル剤を得た。
【０１０２】
薬理試験例
ラットにおける本発明化合物の血糖低下作用を以下の通り試験した。
【０１０３】
即ち、６週齢ウィスター系雄性ラットの１群５匹（試験群）に、デキサメタゾン（デカドロンＳ注射液：萬有製薬社製）０．５ｍｇ／ｋｇを１日１回４日間腹腔内投与し、その投与直後に供試化合物１００ｍｇ／ｋｇを５％アラビアゴム溶液に溶解して毎日経口投与した。４日目のデキサメタゾン投与の４時間後に断頭採血し、遠心分離（３０００ｒｐｍ、４℃、１５分）した後、得られた血清中のグルコース量をグルコースｃIIテストワコー（和光純薬工業社製）を用いて測定した。ラットは自由摂餌させ、採血の２４時間前より絶食させた。
【０１０４】
尚、対照群として供試化合物の代わりに５％アラビアゴム溶液を投与した群と、通常群として自由摂餌のみを行わせた群とを設け、同様に血清中のグルコース量を測定し、各群の値（平均値）より、血中グルコース低下率を下式により求めた。
【０１０５】
【数１】
得られた結果を下記第２表に示す。
【０１０７】
【表２１】
Claims (9)
- 一般式
で表されるホスホン酸ジエステル誘導体。 - Ｘ、Ｙ及びＺが全て炭素原子であるか、又はＸが窒素原子でＹ及びＺが炭素原子である請求項１に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
- Ｘ、Ｙ及びＺが、全て炭素原子である請求項２に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
- 一般式
で表される請求項３に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。 - Ｒ2及びＲ3の少なくとも一方が、低級アルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基である請求項４に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
- Ｑが、トリメチレン基である請求項５に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
- Ｒ2がハロゲン原子で、Ｒ3が水素原子又はハロゲン原子である請求項６に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
- ジエチル ３−〔Ｎ−〔３，５−ジクロロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル〕カルバモイル〕プロピルホスホナート、ジエチル ３−〔Ｎ−〔４，６−ジクロロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル〕カルバモイル〕プロピルホスホナート及びジエチル ３−〔Ｎ−〔３−クロロ−２−（Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル〕カルバモイル〕プロピルホスホナートから選ばれる１種である請求項７に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
- 請求項１〜８のいずれかに記載のホスホン酸ジエステル誘導体の少なくとも１種を有効成分として無毒性担体と共に含有する糖尿病治療剤。
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