BRPI0713986A2

BRPI0713986A2 - compostos orgÂnicos

Info

Publication number: BRPI0713986A2
Application number: BRPI0713986-1A
Authority: BR
Inventors: Georg Ludwig Kis; Benoit Pugin; Baerbel Fobel
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-06-26
Filing date: 2007-06-25
Publication date: 2012-11-20
Also published as: CA2654506A1; RU2474428C2; JP2009541539A; US20100003212A1; KR20090025265A; CN101478976A; CN101478976B; RU2009102277A; WO2008000429A3; MX2008016341A; AU2007264041A1; WO2008000429A2; JP5399896B2; EP2035017A2; AU2007264041B2; JP2014058680A

Abstract

COMPOSTOS ORGÂNICOS. A presente invenção refere-se aos novos artigos e similares, tipicamente exibindo eficácia antimicrobiana cujos artigos contêm, por exemplo, um véiculo, um espaçador ligado ao veículo e um ou mais grupos de amônio quaternário ligados diretamente ou indiretamnete ao referido espaçador.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ORGÂNICOS".

A presente invenção refere-se aos novos artigos, tipicamente exibindo eficácia antimicrobiana cujos artigos contêm por exemplo, um veí- culo, um espaçador ligado ao veículo e um ou mais grupos de amônio qua- ternário ligado diretamente ou indiretamente ao referido espaçador.

Composições farmacêuticas têm de atender certos critérios com respeito à esterilidade e / ou com respeito à contaminação com biocarga que tipicamente ocorre durante administração múltipla, especialmente por assim chamadas apresentações de múltiplas doses. Este problema foi solu- cionado na técnica por adição de preservativos a uma tal composição far- macêutica. Entretanto, composições farmacêuticas preservadas muito fre- qüentemente dão origem à pobre tolerabilidade devido ao preservativo. Este problema pode por exemplo, ser solucionado por remoção de um tal preser- vativo antes da administração por medidas adequadas.

Entretanto, foi atualmente surpreendentemente descoberto que artigos exibindo eficácia antimicrobiana e sendo insolúveis em tais composi- ções farmacêuticas podem solucionar os referidos problemas acima descri- tos de um modo altamente eficiente e simples, por exemplo, contactando-se uma composição farmacêutica com um tal artigo, e o referido artigo pode representar parcialmente ou inteiramente o material utilizado para um em- pacotamento primário. Por exemplo, um dispositivo de empacotamento pri- mário consistindo em um artigo de acordo com esta invenção confere prote- ção a uma composição farmacêutica contida nele contra contaminação com micro-organismos, por exemplo, bactérias, fungos e similares. Sob dispen- sação, uma composição farmacêutica tem tipicamente não mais do que a quantidade aceitável de micro-organismos e é tipicamente virtualmente livre de quaisquer preservativos.

Conseqüentemente, em um primeiro aspecto a invenção perten- ce a um artigo compreendendo um veículo, um espaçador e um de mais diferentes grupos de amônio quaternário sendo ligado diretamente ou indire- tamente ao referido espaçador. Um artigo desta invenção é tipicamente insolúvel em uma com- posição farmacêutica, em particular em composições farmacêuticas aquo- sas. Portanto, composições farmacêuticas podem ser facilmente separadas de um artigo e vice-versa por meio de operações físicas simples tais como filtração e similares.

É um aspecto importante desta invenção que um artigo compre- enda como muitos grupos de amônio quaternário quando possível, e os re- feridos grupos de amônio quaternário estão preferivelmente na superfície do referido artigo.

Em outro aspecto a presente invenção pertence a um artigo compreendendo um veículo, pelo menos um grupo de ligação, opcionalmen- te um elemento de ligação, um ou mais diferentes espaçadores e um ou mais idênticos ou diferentes grupos de amônio quaternário ligado diretamen- te ou indiretamente por exemplo, por meio de um elemento de ligação ao referido polímero iônico em que o conteúdo de grupo de amônio quaternário é de 0,01 - 10% por peso de nitrogênio com base na quantidade total do referido espaçador.

Tipicamente, o conteúdo dos grupos de amônio quaternário sendo incorporado em um artigo da invenção é de 0,01 - 10% de nitrogênio, preferivelmente de 0,05 - 5%, preferivelmente de 0,1 - 3% do peso total do macrômero sendo ligado, por exemplo, por meio de enxerto em um veículo.

Em outro aspecto a invenção pertence a um artigo compreen- dendo um veículo, opcionalmente um elemento de ligação, um grupo de li- gação, um espaçador e um grupo de amônio quaternário, em que o veículo define a porção inicial e o grupo de amônio quaternário define uma porção terminal do referido artigo, em que o espaçador, o grupo de ligação, e o e- lemento de ligação opcional definem uma zona intermediária entre o referido veículo e o referido grupo de amônio, e em que o referido veículo, espaça- dor e o referido elemento de ligação opcional são conectados um ao outro por um grupo de ligação, e em que o referido grupo de amônio quaternário é ligado à referida zona intermediária por meio de um átomo de carbono do elemento de ligação, ou alternativamente por meio de um átomo de carbono do espaçador.

Na modalidade do parágrafo anterior, a quantidade de grupo de amônio quaternário é de 0,01 - 25% por peso de nitrogênio, preferivelmente de 0,05 -12%, também preferivelmente de 0,1 - 6% do peso total da referida zona intermediária.

Em um outro aspecto do anterior um elemento de ligação é se- lecionado de -A-, o grupo de ligação é selecionado de Χι, X2, e X3, o espa- çador é selecionado de um polímero iônico, um polímero não iônico, e de uma mistura destes, e a quantidade total de grupos de amônio quaternário é de 0,01 - 25% por peso de nitrogênio, preferivelmente de 0,05 - 12%, tam- bém preferivelmente de 0,1 - 6% do peso total da referida zona intermediá- ria.

Em outro aspecto da invenção um artigo compreende um veícu- lo e um macrômero ligado a ele,

Macrômero

em que o referido macrômero é da fórmula (I),

<formula>formula see original document page 4</formula> em que -A- é independentemente um do outro e representa um elemento de ligação cujo elemento de ligação tem m+1 ou o+1 valências, X1, X2, e X3 são iguais ou diferentes e são um grupo de ligação, SP é um espaçador tendo n+1 valências, e -N(R1R2Ra)+ representa um grupo de amônio quaternário positivamente carregado;

m, η e o são independentes um do outro e representam um nú- mero inteiro de 1 - 10, preferivelmente 1 - 7, e mais preferivelmente de 1 - 4, ρ é independentemente um do outro e é 0 ou 1, Y" representa uma porção orgânica ou inorgânica negativamente carregada, e o conteúdo de grupo de amônio quaternário é de 0,1 - 10% por peso de nitrogênio com base na quantidade total do referido macrômero.

Como utilizado aqui, o termo valência define o número de Iigan- dos, blocos de construção, radicais, grupos ou átomos sendo ligado a um elemento de ligação ou um espaçador. Por exemplo, uma valência de 2 de- nota um espaçador com 2 Iigandos ligado a ele. Um termo análogo para um espaçador com 2 Iigandos é o termo um espaçador bivalente.

Conseqüentemente, a presente invenção também pertence a um novo macrômero de fórmula (I) como definido acima, e seu uso antimi- crobiano em particular porém não somente em um artigo como descrito aci- ma.

Os macrômeros inventivos podem ser utilizados em um proces- so de enxerto, por exemplo, enxerto na superfície funcionalizada de um veí- culo, ou os referidos macrômeros devem ser copolimerizados com um co- monômero insaturado para fornecer novos copolímeros tendo um elevado conteúdo de grupos de amônio quaternário.

Um comonômero presente no novo polímero pode ser hidrofílico ou hidrofóbico ou uma mistura destes. Comonômeros adequados são, em particular, aqueles que são habitualmente utilizados na produção de lentes de contato e materiais biomédicos. Um comonômero hidrofóbico é considerado significar um mo- nômero que tipicamente fornece um homopolímero que é insolúvel em água e pode absorver menos do que 10% por peso de água.

Analogamente, um comonômero hidrofílico é considerado signi- ficar um monômero que tipicamente fornece um homopolímero que é solúvel em água ou pode absorver pelo menos 10% por peso de água.

Comonômeros hidrofóbicos adequados são, sem esta ser uma lista exaustiva, acrilatos e metacrilatos de C1-C18 alquila e C3-C18 cicloal- quila, C3-C18 alquilacrilamidas e -metacrilamidas, acrilonitrila, metacrilonitri- la, C1-C18 alcanoatos de vinila, C2-C18 alcanos, C2-C18 haloalcanos, esti- reno, (alquila inferior)estireno, éteres vinílicos de alquila inferior, acrilatos e metacrilatos de C2-C10 perfluoroalquila e correspondentemente acrilatos e metacrilatos parcialmente fluorinados, acrilatos e metacrilatos de C3-C12 perfluoroalquiletiltiocarbonilaminoetila, acrilóxi- e metacriloxialquilsiloxanos, N-vinilcarbazol, ésteres de C1-C12 alquila de ácido maléico, ácido fumárico, ácido itacônico, ácido mesacônico e similares. Preferência é dada, por e- xemplo, ao acrilonitrila, ésteres de C1-C4 alquila de ácidos carboxílicos vini- Iicamente insaturados tendo 3 a 5 átomos de carbono ou ésteres vinílicos de ácidos carboxílicos tendo até 5 átomos de carbono.

Exemplos de comonômeros hidrofóbicos adequados são acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de propila, acrilato de isopropila, acrilato de cicloexila, acrilato de 2-etilhexila, metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de propila, acrilato de butila, acetato de vinila, propionato de vinila, butirato de vinila, valerato de vinila, estireno, cloropreno, cloreto de vinila, cloreto de vinilideno, acrilonitrila, 1-buteno, butadieno, metacrilonitrila, viniltolueno, éter etil vinílico, metacrilato de perfluoroexiletiltiocarbonilami- noetila, metacrilato de isobornila, metacrilato de trifluoroetila, metacrilato de hexafluoroisopropila, metacrilato de hexafluorobutila, metacrilato de tristrime- tilsililoxisililpropila (TRIS), 3-metacriloxipropilpentametildisiloxano e bis(me- tacriloxipropil)tetrametildisiloxano.

Exemplos preferidos de comonômeros hidrofóbicos são metacri- lato de metila, TRIS e acrilonitrila.

Comonômeros hidrofílicos adequados são, sem esta ser uma lista exaustiva, acrilatos e metacrilatos de alquila inferior substituídos por hi- droxila, acrilamida, metacrilamida, (alquila inferior)acrilamidas e -metacrila- midas, acrilatos e metacrilatos etoxilados, (alquila inferior)acrilamidas e -me- tacrilamidas substituídas por hidroxila, éteres vinílicos de alquila inferior substituídos por hidroxila, vinilsulfonato de sódio, estirenossulfonato de só- dio, ácido 2-acrilamido-2-metilpropanossulfônico, N-vinilpirrol, N-vinil-2- pirrolidona, 2-viniloxazolina, 2-vinil-4,4'-dialquiloxazolin-5-ona, 2- e 4-vinilpiri- dina, ácidos carboxílicos vinilicamente insaturados tendo um total de 3 a 5 átomos de carbono, amino(alquila inferior)- (onde o termo "amino" também inclui amônio quaternário), acrilatos e metacrilatos de mono(alquilamino infe- rior)(alquila inferior) e di(alquilamino inferior)(alquila inferior), álcool alílico e similares. Preferência é dada, por exemplo, ao N-vinil-2-pirrolidona, acrila- mida, metacrilamida, acrilatos e metacrilatos de alquila inferior substituídos por hidroxila, (alquila inferior)acrilamidas e -metacrilamidas substituídas por hidróxi e ácidos carboxílicos vinilicamente insaturados tendo um total de 3 a 5 átomos de carbono.

Exemplos de comonômeros hidrofílicos adequados são metacri- lato de hidroxietila (HEMA)1 hidroxiacrilato de etila, acrilato de hidroxipropila, cloridrato de propilmetacrilato de 2-hidróxi de trimetilamônio (Blemer/QA, por exemplo, de Nippon Oil), metacrilato de dimetilaminoetila (DMAEMA), dime- tilaminoetilmetacrilamida, acrilamida, metacrilamida, N,N-dimetilacrilamida (DMA), álcool alílico, vinilpiridina, metacrilato de glicerol, N-(1,1-dimetil-3- oxobutil)acrilamida, N-vinil-2-pirrolidona (NVP), ácido acrílico, ácido metacrí- lico e similares.

Comonômeros hidrofílicos preferidos são metacrilato de 2-hidro- xietila, metacrilato de dimetilaminoetila, cloridrato de 2-hidroxipropilmeta- crilato de trimetilamônio, Ν,Ν-dimetilacrilamida e N-vinil-2-pirrolidona.

Os novos copolímeros são sintetizados de uma maneira conhe- cida por si só dos monômeros correspondentes (o termo monômero aqui também incluindo um comonômero e um macrômero de acordo com a defi- nição da fórmula (I)) por uma reação de polimerização costumeira para a pessoa versada na técnica. Habitualmente, uma mistura dos monômeros acima mencionados é aquecida com adição de um formador de radical livre. Exemplos de tais formadores de radical livre são azodiisobutironitrila (AIBN), peroxodissulfato de potássio, peróxido de dibenzoíla, peróxido de hidrogênio e percarbonato de sódio. Se, por exemplo, os referidos compostos forem aquecidos, radicais livres formam-se com homólise, e podem em seguida iniciar, por exemplo, uma polimerização.

A reação de polimerização pode particularmente preferivelmente ser realizada utilizando-se um fotoiniciador. Neste caso, o termo fotopolime- rização é usado. Na fotopolimerização, é apropriado adicionar um fotoinicia- dor que pode iniciar polimerização de radical livre e/ou reticulação utilizando- se luz. Exemplos destes são costumeiros para a pessoa versada na técnica; fotoiniciadores adequados são, em particular, éter metílico de benzoína, 1- hidroxicicloexilfenil cetona, produtos Darocur e Irgacur, preferivelmente Da- rocur 1173/ e Irgacur 2959/. Também adequados são fotoiniciadores reati- vos, que podem ser incorporados, por exemplo, em um macrômero, ou po- dem ser utilizados como um comonômero específico. Exemplos destes são fornecidos em EP0632329. A fotopolimerização pode em seguida ser inicia- da por radiação actínica, por exemplo, luz, em particular luz UV tendo um comprimento de onda adequado. Os requisitos espectrais podem, se neces- sário, ser controlados apropriadamente por adição de fotosensibilizadores adequados.

A polimerização pode ser realizada na presença ou ausência de um solvente. Solventes adequados são em princípio todos os solventes que dissolvem os monômeros utilizados, por exemplo, água, álcoois, tais como alcanóis inferiores, por exemplo, etanol ou metanol, além disso carboxami- das, tal como dimetilformamida, solventes apróticos dipolares, tais como sulfóxido de dimetila ou metil etil cetona, cetonas, por exemplo, acetona ou cicloexanona, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, éteres, por exemplo, THF, dimetoxietano ou dioxano, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, tricloroetano, e também misturas de solventes adequados, por exemplo, misturas de água e um álcool, por exemplo, uma mistura de água/etanol ou água/metanol.

Uma rede de polímero pode, se desejado, ser reforçado por adi- ção de um agente de reticulação, por exemplo, um comonômero poliinsatu- rado. Neste caso, o termo polímeros reticulados é preferivelmente utilizado.

A invenção portanto além disso refere-se a um polímero reticu- lado compreendendo o produto da polimerização de um macrômero da fór- mula (I), se desejado com pelo menos um comonômero vinílico e com pelo menos um comonômero poliinsaturado.

Exemplos de comonômeros poliinsaturados típicos são (met)acrilato de alila, di(met)acrilato de alquileno glicol inferior, di(met)acrila- to de poli(alquileno inferior) glicol, di(met)acrilato de alquileno inferior, éter divinílico, divinil sulfona, di- e trivinilbenzeno, tri(met)acrilato de trimetilolpro- pano, tetra(met)acrilato de pentaeritritol, di(met)acrilato de bisfenol A, meti- lenobis(met)acrilamida, ftalato de trialila e ftalato de dialila.

A quantidade do comonômero poliinsaturado utilizada é expres- sa em uma proporção por peso com base no polímero total e é tipicamente na faixa de 20 a 0,05%, em particular na faixa de 10 a 0,1%, preferivelmente na faixa de 2 a 0,1%.

Portanto, outra modalidade refere-se também a um copolímero que compreende o produto de polimerização dos seguintes componentes em porcentagem de peso com base no peso total do polímero:

(1) 45 - 65 % de um macrômero de acordo com a fórmula (I),

(2) 15 - 30 % de um monômero hidrofóbico, e

(3) 10 - 35 % de um monômero hidrofílico, e

(4) opcionalmente 0,1 - 10 % de um comonômero poliinsatu- rado.

O veículo:

Como utilizado aqui, um veículo significa tipicamente um materi- al polimérico tal como um homo-polímero, co-polímero, borracha natural e sintética e suas misturas e ligas com outros materiais tais como cargas inor- gânicas, e compostos matrizes. Tal material polimérico pode ser utilizado como materiais individuais ou alternativamente como uma parte essencial e principal de um sanduíche laminado de múltiplas camadas compreendendo quaisquer materiais tais como polímeros, metais, cerâmicas ou um revesti- mento orgânico sobre qualquer tipo de material de substrato.

Exemplos do material polimérico adequado para modificação de superfície incluem: poliolefinas tais como polietileno de baixa densidade (LDPE), polipropileno (PP), polietileno de alta densidade (HDPE), polietileno de peso molecular ultra-elevado (UHMWPE); misturas de poliolefinas com outros polímeros ou borrachas ou com cargas inorgânicas; poliolefinas en- xertadas tais como uma PP ou PE que em funcionalização é enxertada com um comonômero hidrofílico tal como vinilálcool e um co-reagente tal como um diisocianato, poliéteres, tal como polioximetileno (Acetal); poliamidas, tal como poli(adipamida de hexametileno) (Nylon 66); polímeros halogenados, tal como polivinilidenofluoreto (PVDF)p politetra-fluoroetileno (PTFE), copo- límero de etileno-propileno fluorinado (FEP), e cloreto de polivinila (PVC); polímeros aromáticos, tal como poliestireno (PS); polímeros de cetona tal como polieteretercetona (PEEK); polímeros de metacrilato, tal como polime- tilmetacrilato (PMMA); poliésteres, tal como tereftalato de polietileno (PET); poliuretanos; resinas de epóxi; e copolímeros tais como ABS e etilenopropi- Ienodieno (EPDM). Borracha natural ou sintética referida nesta patente inclui borracha pura, mistura de misturas de borracha ou ligas de borracha com polímero. A borracha pode ser em forma virgem ou vulcanizada ou reticula- da ao mesmo tempo que a borracha vulcanizada é preferível. Borrachas a- dequadas e materiais com base em borracha para uso na invenção incluem, porém não são limitados a, borracha natural, borracha de etileno-propileno dieno, cis-poliisopreno sintético, borracha de butila, borracha de nitrila, copo- límeros de 1,3-butadieno com outros monômeros, por exemplo, estireno, acrilonitrila, isobutileno ou metil metacrilato, e terpolímero de etileno-propi- leno-dieno. O termo "borracha vulcanizada" como utilizado aqui inclui borra- chas vulcanizadas e mistura de borrachas vulcanizadas com cargas, aditi- vos, e similares. Exemplos, de carga e aditivos incluem negro de fumo, síli- ca, fibra, óleos, e óxido de zinco.

Veículos preferidos são poliolefinas, poliolefinas enxertadas, po- liéteres, poliamidas, poliestirenos, polímeros de metacrilato e misturas des- tes. Em particular preferidos são polietileno, polipropileno, polietileno enxer- tado, polipropileno enxertado, e misturas destes. O grupo de ligação X1, X2, X3

X1, X2 e X3 são iguais ou diferentes e representam um grupo bi- valente selecionado de:

-O-, -S-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NHCO-, -CONH-, -NHCOO-, -OCONH-, ou uma ligação.

Preferivelmente ΧΊ é -O-, -S-, -CO-, -NHCO-, -CONH-, -NHCOO-, ou -OCONH-, mais preferivelmente -O-, -S-, -NHCO-, -NHCOO-, ou -OCONH-.

O elemento de ligação -A-:

Um elemento de ligação está presente ou ausente, e significa alquileno, alquileno-arileno, arileno-alquileno, arileno, ou alquileno-arileno- alquileno, e tem até 50 átomos de carbono.

Alquileno A pode ser cíclico, linear ou ramificado ou uma combi- nação destes.

O elemento de ligação A é pelo menos bivalente, porém é tipi- camente multivalente, por exemplo, A pode ter 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, ou até 50 valências, ou no caso de macrômero (I) a valência de A é de 2 - .10.

Arileno é preferivelmente fenileno ou naftileno, que é não substi- tuído ou substituído por alquila inferior ou alcóxi inferior, em particular 1,3- fenileno, fenila ou metil-1,4-fenileno 1,3,4-trissubstituído; ou naftila 1,2,5- trissubstituída ou naftila 1,2,7,8-tetrassubstituída.

Alquilenoarileno e arilenoalquileno têm até 50 átomos de carbo- no e são pelo menos bivalentes, a valência de alquilenoarileno e arilenoal- quileno é de 2 - 10. Exemplos são benzileno ou benzileno opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos metileno.

Um tal elemento de ligação pode ser tipicamente obtido reagin- do-se uma molécula transportando 2, 3, ou 4 grupos isocianato com um po- límero, por exemplo, polivinilálcool, e/ou com um veículo funcionalizado transportando grupos hidróxi. Uma tal reação forneceria elementos de Iiga- ções de uretano, isto é, -NHCOO-, ou -OCONH- ligado ao referido veículo ou à referida molécula de isocianato. Portanto em um aspecto preferido, um elemento de ligação é derivado de um diisocianato que pode ser seleciona- do do grupo de diisocianato de isoforona (IPDI), toluileno-2,4-diisocianato (TDI), 4,4'-metilenobis(isocianato de cicloexila), 1,6-diisocianato-2,2,4-trime- til-n-hexano (TMDI), metilenobis(isocianato de fenila), metilenobis(cicloexil-4- isocianato) e diisocianato de hexametileno (HMDI). Um elemento de ligação pode também ser selecionado de um triisocianato tal como exemplos de trii- socianatos são compostos de fórmula (T1), (T2) ou (T3) <formula>formula see original document page 11</formula>

(T1) <formula>formula see original document page 12</formula>

em que cada A', independentemente dos outros, é -(CH2)6-NCO ou

<formula>formula see original document page 12</formula>

Aqueles compostos são, especialmente, triisocianatos conhecidos comercialmente disponíveis sob os nomes Desmodur®L, Des- modur®N ou Desmodur®N-3000, e Mondur®CB. Exemplos de triisocianatos são compostos de fórmula (T1), (T2) ou (T3)

<formula>formula see original document page 12</formula>

em que cada D, independentemente dos outros, é -(CH2)6-NCO ou

<formula>formula see original document page 12</formula>

Aqueles compostos são, especialmente, triisocianatos conhecidos comercialmente disponíveis sob os nomes Desmodur®L, Des- modur®N ou Desmodur®N-3000, e Mondur®CB.

O espaçador:

Como utilizado aqui um espaçador pode ser selecionado de um polímero iônico, polímero não iônico ou de uma mistura destes.

O polímero iônico pode ser catiônico ou aniônico. Um polímero aniônico adequado é, por exemplo, um polímero sintético, biopolímero ou biopolímero modificado compreendendo carbóxi, sulfo, sulfato, fosfono ou grupos fosfato ou uma mistura destes, ou um sal destes, por exemplo, um sal biomédico aceitável e especialmente um sal oftalmicamente aceitável destes.

Exemplos de polímeros aniônicos sintéticos são: um ácido polia- crílico linear (PAA), um ácido poliacrílico ramificado, por exemplo, um tipo Carbophil® ou Carbopol® de Goodrich Corp., um ácido polimetacrílico (PMA), um copolímero de ácido poliacrílico ou ácido polimetacrílico, por e- xemplo, um copolímero de ácido acrílico ou metacrílico e um outro vinilmo- nômero, por exemplo, acrilamida, Ν,Ν-dimetil acrilamida ou N-vinilpir- rolidona, um copolímero de ácido maléico ou fumárico, um poli(ácido estire- nossulfônico) (PSS), um ácido de poliamido, por exemplo, um polímero ter- minado de carbóxi de uma diamina e um ácido di- ou policarboxílico, por exemplo, dendrímeros de PAMAM Starburst™ terminados de carbóxi (Aldri- ch), um poli(ácido 2-acrilamido-2-metilpropanossulfônico) (poli-(AMPS)), ou um polifosfato de alquileno, polifosfonato de alquileno, polifosfato de carboi- drato ou polifosfonato de carboidrato, por exemplo, um ácido teicóico.

Exemplos de biopolímeros aniônicos ou biopolímeros modifica- dos são: ácido hialurônico, glicosaminoglicanos tais como heparina ou sulfa- to de condroitina, fucoidan, ácido poli-aspártico, ácido poli-glutâmico, carbo- ximetil celulose, dextranos de carboximetila, alginatos, pectinas, gelan, quiti- nas de carboxialquila, quitosanas de carboximetila, polissacarídeos sulfata- dos.

Um polímero aniônico preferido é um ácido poliacrílico linear ou ramificado ou um copolímero de ácido acrílico. Um polímero aniônico mais preferido é um ácido poliacrílico linear ou ramificado. Um ácido poliacrílico ramificado nesse contexto deve ser entendido como significando um ácido poliacrílico obtenível por polimerização de ácido acrílico na presença de quantidades adequadas (menores) de um composto di- ou polivinila. Um polímero catiônico adequado é, por exemplo, um polímero sintético, biopolímero ou biopolímero modificado compreendendo grupos amino primários, secundários ou terciários ou um sal adequado destes, pre- ferivelmente um sal oftalmicamente aceitável destes, por exemplo, um hi- droalogeneto tal como um cloridrato destes, no esqueleto ou como substitu- intes. Polímeros catiônicos compreendendo grupos amino primários ou se- cundários ou um sal destes são preferidos.

Exemplos de polímeros catiônicos sintéticos são: (i) um homo- ou copolímero de polialilamina (PAH), opcio- nalmente compreendendo unidades modificadoras;

(ii) um polietilenoimina (PEI);

(iii) um homo- ou copolímero de polivinilamina, opcionalmente compreendendo unidades modificadoras;

(iv) um poli(sal de vinilbenzil-tri-CrC4-alquilamônio), por e- xemplo, um poli(amoniocloreto de vinilbenzil-tri-metila);

(v) um polímero de um dialeto alifático ou aralifático e um N,N,N',N'-tetra-Ci-C4-alquil-alquilenodiamina alifático, por exemplo, um polímero de (a) propileno-1,3-dicloreto ou - dibrometo ou dicloreto ou dibrometo de p-xilileno e (b) di- amina de N,N,N',N'-tetrametil-1,4-tetrametileno;

(vi) um homo- ou copolímero poli(vinilpiridina) ou poli(sal de vinilpiridínio);

(vii) um poli (N,N-dialil-N,N-di-C1-C4-alquil-amonioaleto) com- preendendo unidades de fórmula

<formula>formula see original document page 14</formula> em que R2 e R2' são cada qual independentemente Ci-C4-alquila, em parti- cular metila, e An" é, por exemplo, um ânion haleto tal como o ânion cloreto;

(viii) um homo- ou copolímero de um acrilato ou metacrilato de di-C1-C4-alquil-aminoetila quaternizado, por exemplo, um homopolímero de poli(sal de 2-hidróxi-3-metacriloilpropiltri- C1-C2-alquilamônio) tal como poli(cloreto de 2-hidróxi-3- metacriloilpropiltri-metilamônio), ou um metacrilato de po- li(2-dimetilaminoetila) quaternizado ou um metacrilato de poli(vinilpirrolidona-co-2-dimetilaminoetila) quaternizado;

(ix) POLIQUAD® como descrito em EP-A-456,467; ou

(x) um poliaminoamida (PAMAM), por exemplo, um PAMAM linear ou um dendrímero de PAMAM tal como um dendrí- mero de PAMAM Starbust™ terminado de amino (Aldrich).

Os polímeros acima mencionados compreendem em cada caso a amina livre, um sal adequado destes, por exemplo, um sal biomedicamen- te aceitável ou em particular um sal oftalmicamente aceitável destes, bem como qualquer forma quaternizada, se não especificada de outra maneira.

Comonômeros adequados opcionalmente incorporados nos po- límeros de acordo com (i), (iii), (vi) ou (viii) acima são, por exemplo, acrilami- da, metacrilamida, Ν,Ν-dimetíl acrilamida, N-vinilpirrolidona e similares.

Exemplos de biopolímeros catiônicos ou biopolímeros modifica- dos são: peptídeos básicos, proteínas ou glicoproteínas, por exemplo, a poli- ε-lisina, albumina ou colágeno, polissacarídeos aminoalquilados, por exem- plo, uma quitosana, aminodextranos.

Um polímero catiônico preferido é um homopolímero de poliali- lamina; uma polialilamina compreendendo unidades modificadoras da fór- mula (1) acima; um homo- ou -copolímero de polivinilamina ou um homopo- límero de polietilenoimina, em particular um homopolímero de polialilamina ou polietilenoimina ou um copolímero de poli(vinilamina-co-acrilamida).

O peso molecular dos polímeros iônicos utilizados podem variar dentro de amplos limites dependendo das características desejadas tais es- pessuras de revestimento e similares. Em geral, um peso molecular de mé- dia de peso de cerca de 5000 a cerca de 5000000, preferivelmente de 10000 a 1000000, mais preferivelmente 15000 a 500000, ainda mais prefe- rivelmente de 20000 a 200000 e em particular de 40000 a 150000, foi pro- vado como valioso tanto para o polímero aniônico quanto catiônico. O polímero não iônico pode ser selecionado de hidrocarbonetos alifáticos, poliolefinas tais como polietileno de baixa densidade (LDPE), polí- propileno (PP), polietileno de alta densidade (HDPE), polietileno de peso molecular ultra elevado (UHMWPE); poliéteres, tal como polioximetileno (A- cetal); poliamidas, tal como poli(adipamida de hexametileno) (Nylon 66); po- límeros halogenados, tais como polivinilidenofluoreto (PVDF), politetra- fluoroetileno (PTFE), copolímero de etileno-propileno fluorinado (FEP), e cloreto de polivinila (PVC); polímeros hidroxilados tal como polivinilálcool (PVA), polissacarídeos tal como ciclodextrinas (CD), polímeros aromáticos, tal como poliestireno (PS); polímeros de cetona tal como polieteretercetona (PEEK); polímeros de metacrilato, tal como polimetilmetacrilato (PMMA); poliésteres, tal como tereftalato de polietileno (PET); poliuretanos; resinas de epóxi; e copolímeros tais como ABS e etilenopropilenodieno (EPDM).

Um espaçador, quer iônico quer não iônico, pode ser reticulado com um ou mais reticuladores tal como um di- ou tri-isocianato.

Espaçadores particulares incluem uma série de poli(oxietileno) diaminas tendo um peso molecular até cerca de 6000 dáltons que são co- mercialmente disponíveis sob o nome comercial Jeffamina® (Texaco Che- mical Co., Bellaire1 TX). As resinas de poli(oxietileno) diamina Jeffamina® são diaminas primárias alifáticas estruturalmente derivadas de polietileno glicol coberto por óxido de polipropileno. Estes produtos são caracterizados por conteúdos de amina primária e total elevados. Outras diaminas simétri- cas tendo as características desejadas podem ser utilizadas. Para algumas aplicações, polímeros funcionalizados de ácido dicarboxílico simétricos ten- do aproximadamente a mesma estrutura geral podem ser utilizados.

Outros preferidos espaçadores incluem poli(oxietileno) dióis ten- do um peso molecular até cerca de 6000 dáltons, ou poli(oxietileno- oxipropileno) dióis com um peso molecular de até cerca de 6000 dáltons, ou PVA com um peso molecular até 6000 dáltons e misturas destes.

Tipicamente o espaçador está presente em uma quantidade em porcentagem de peso de cerca de 0,1 - 40% da quantidade total de veículo, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 20%, mais preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 15%, mais preferivelmente 5 a cerca de 12% da quan- tidade total de veículo. Preferivelmente cada grupo espaçador contém em média até 4 grupos de amônio quaternário.

O Grupo Trialquilamônio

Os novos polímeros da presente invenção compreendem um grupo trialquilamônio, em que três (3) grupos alquila são iguais ou diferentes um do outro, e em que os substituintes na fórmula (I) denotam:

R1 é alquila, preferivelmente alquila inferior;

R2 é alquila, preferivelmente alquila inferior; e

R3 é alquila, preferivelmente alquila com até 25, mais preferivel- mente até 20 átomos de carbono.

Como utilizado aqui alquila é linear ou ramificada e contém até 30 átomos de carbono, mais preferivelmente até 25 átomos de carbono, em particular até 20 átomos de carbono, em particular até 15 átomos de carbo- no. Exemplos de alquila são metila, etila, propila, iso-propila, butila, sec- butila, terc-butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, do- decila, e similares. Preferivelmente pelo menos uma alquila contém mais átomos de carbono do que os outros grupos alquila e tem preferivelmente de 10 - 20 átomos de carbono, preferivelmente de 11 - 20, preferivelmente de 11 - 18, preferivelmente de 12 -16 átomos de carbono.

Como utilizado aqui, alquila inferior tem até 7 átomos de carbo- no, preferivelmente até 4, e representa em particular metila, etila, propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, terc-butila e sec-butila, e especialmente meti- la.

Em um aspecto preferido, duas alquilas representam alquila in- ferior e uma alquila é alquila com até 30 átomos de carbono, preferivelmente até 20 átomos de carbono.

Também preferivelmente dois grupos alquila são independente- mente um do outro metila, etila, propila ou butila, preferivelmente indepen- dentemente um do outro metila, etila ou propila, mais preferivelmente inde- pendentemente um do outro metila ou etila.

Altamente preferidos são grupos alquila que representam inde- pendentemente um do outro metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, hep- tila, octila, nonila, decila, undecila e/ou dodecila, especialmente dois grupos alquila são metila e um é dodecila.

Em um outro aspecto preferido o grupo de amônio quaternário é de acordo com quaisquer dos exemplos de preparação desta invenção.

Tipicamente o conteúdo de nitrogênio com base no número total de grupos de amônio quaternário em um polímero é de 0,01 - 10%, preferi- velmente de 0,05 - 5%, preferivelmente de 0,1 - 3% do peso total ou um po- límero.

A menos que especificado diferentemente, é entendido que o referido conteúdo de nitrogênio é baseado no número total de grupos de amônio quaternário e é baseado no artigo final sem o referido veículo, visto que a quantidade de um veículo pode variar de quantidades diminutas a quantidades enormes.

O resíduo Yˉ

O resíduo Yˉ é tipicamente qualquer inorgânico ou orgânico con- vencional, uma ou mais vezes, porção negativamente carregada, a porção negativamente carregada compreendendo pelo menos um átomo.

Um tal resíduo Yˉ é por exemplo, formado por remoção de pelo menos um próton de um ácido orgânico ou inorgânico.

Ácidos inorgânico adequados são, por exemplo, ácidos halo- gênicos, tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico.

Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos car- boxílicos, fosfônicos, sulfônicos ou sulfâmicos, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, ácido glicólico, ácido lático, ácido 2-hidroxibutírico, ácido glicônico, ácido glicosemonocarboxílico, ácido fumárico, ácido sucínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido galactárico, aminoácidos, tais como ácido glutâmico, ácido aspártico, N-metilglicina, ácido acetilaminoacético, N-ace- tilasparagina ou N-acetilcisteína, ácido pirúvico, ácido acetoacético, fosfoserina, ácido 2- ou 3-glicerofosfórico, ácido glicose-6-fosfórico, ácido glicose-1-fosfórico, ácido frutose-1,6-bis-fosfórico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido cicloexanocarboxílico, ácido ada- mantanocarboxílico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 1- ou 3-hidro- xinaftil-2-carboxílico, ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido 4-aminossalicílico, ácido itálico, ácido fenila- cético, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido glucurônico, ácido galactu- rônico, ácido metano- ou etano-sulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenos- sulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido 2-, 3- ou 4-metilbenze- nossulfônico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-cicloexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos protônicos orgânicos, tal como ácido ascórbico.

Preferivelmente a porção negativamente carregada é derivada de um ácido inorgânico, preferivelmente de ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico.

Modalidades Preferidas / Limitações da Técnica Anterior:

US 5.104.649 descreve um polímero de polietileno que também contém grupos de amônio quaternário biologicamente ativos que são enxer- tados à referida superfície de polímero por meio de grupos sulfonamida.

Em um aspecto preferido os artigos da presente invenção não contêm um grupo -SO2- ou -SO2NH-, que pode - entre outras coisas - ser representado por quaisquer dos grupos X1 e ou X2.

US 5.683.709, que descreve a reação de poliestireno clorometi- lado reticulado com uma amina terciária tendo um grupo dimetila e um alqui- la superior, por exemplo, N,N- dimetildodecilamina, para produzir um políme- ro insolúvel contendo funcionalidade de cloreto de benzalcônio. Os artigos da presente invenção não contêm grupos de amônio quaternário que são mais ou menos diretamente ligados a um poliestireno, o referido poliestireno representando o veículo, por exemplo, como descrito em US 5.683.709.

Entretanto, tais polímeros da técnica anterior podem ser utiliza- dos juntamente com os artigos da presente invenção, isto é, uso de misturas físicas, granulados e similares, ou produtos de co-extrusão, e similares. Foi surpreendentemente descoberto que misturas dos referidos polímeros co- nhecidos com os artigos desta invenção tipicamente têm uma eficácia me- lhorada.

Métodos de Fabricação de Compostos:

Os artigos da presente invenção podem ser obteníveis por vá- rios métodos e podem ser fabricados por um método como descrito nos se- guintes parágrafos:

Óxido de etileno ou epicloroidrina pode ser polimerizado direta- mente sobre um veículo a superfície do qual transporta grupos funcionais apropriados, tais como grupos hidróxi. Uma tal reação pode ser iniciada por um iniciador, por exemplo, por um iniciador para uma polimerização induzida por radiação. Um tal iniciador é por exemplo, um fotoiniciador funcional ten- do uma parte fotoiniciadora e além disso um grupo funcional que é tipica- mente co-reativo com grupos funcionais do substrato, particularmente com grupos -OH, -SH, -NH2, epóxi, carboxanidrido, alquilamino, -COOH ou isoci- anato. A parte fotoiniciadora pode pertencer a diferentes tipos, por exemplo, ao tipo tioxantona e preferivelmente ao tipo benzoína. Grupos funcionais adequados que são co-reativos com a superfície do veículo são por exem- pio, um grupo carbóxi, hidróxi, epóxi ou isocianato.

Uma tal polimerização por exemplo, ligaria grupos polioxietileno sobre a superfície de um veículo e o tamanho do referido grupo polioxietile- no pode ser controlado por condições de reação adequadas tais como sol- vente, temperatura, concentração, pressão, iniciador e os similares e é co- nhecido pelo homem versado na técnica.

A polimerização de epicloroidrina à superfície de um veículo tipi- camente cria um intermediário compreendendo grupos cloreto. Tais cloretos podem ser reagidos com aminas terciárias que tipicamente produziriam os compostos de amônio quaternário por exemplo, como exemplificado pela fórmula (I).

Modificações nas seqüências de reação, nos substratos e nos reagentes como especificamente descrito aqui serão facilmente reconheci- das pelo homem versado na técnica, portanto as referidas reações específi- cas e os referidos exemplos específicos não devem ser contruídos em um modelo Iimitante de qualquer maneira.

Alternativamente, uma molécula espaçadora apropriadamente funcionalizada pode ser covalentemente ligada ao grupo funcional de super- fície de um veículo pelas reações químicas padrões conhecidas pelo homem versado na técnica. Tipicamente, o grupo funcional da superfície deve ser preferivelmente co-reativo com o grupo funcional compreendido na molécula espaçadora.

Outros métodos:

Iniciadores de polimerização podem ser ligados na superfície dos veículos que podem ser tipicamente aqueles que estão iniciando uma polimerização de radical de por exemplo, um composto etilenicamente insa- turado. A polimerização de radical pode ser induzida termicamente, quimi- camente ou também por irradiação.

Iniciadores de polimerização térmica adequados são conhecidos pelo técnico versado e compreendem por exemplo, peróxidos, hidroperóxi- dos, azo-bis(alquil- ou cicloalquilnitrilas), persulfatos, percarbonatos ou mis- turas destes. Exemplos são benzoilperóxido, peróxido de terc.-butila, di- terc.-butil-diperoxiftalato, hidroperóxido de terc.-butila, azo-bis(isobutironitri- la), 1,1'-azo-bis (1-cicloexanocarbonitrila), 2,2'-azo-bis(2,4-dimetilvaleronitri- la) e os similares. Os iniciadores térmicos podem ser ligados à superfície do veículo por métodos conhecidos por si só, por exemplo, como descrito em EP-A-0378511.

lniciadores para a polimerização induzida por radiação são parti- cularmente fotoiniciadores funcionais tendo uma parte fotoiniciadora e além disso um grupo funcional que é co-reativo com grupos funcionais do substra- to (veículo), particularmente com grupos -OH1 -SH, -NH2, epóxi, carboxani- drido, alquilamino,-COOH ou isocianato. A parte fotoiniciadora pode perten- cer a diferentes tipos, por exemplo, ao tipo tioxantona e preferivelmente ao tipo benzoína. Grupos funcionais adequados que são co-reativos com a su- perfície do veículo são por exemplo, um grupo carbóxi, hidróxi, epóxi ou iso- cianato.

Vários fotoiniciadores são conhecidos pelo homem versado na técnica e são por exemplo, descritos na Patente dos Estados Unidos NQ. .5.527.925, no Pedido PCTWO 96/20919, ou em EP-A-0281941.

Outros métodos utilizando polímeros/moléculas co-reativas

O veículo funcionalizado pode ser facilmente reagido com um di- ou tri-isocianato e com um polímero iônico apropriadamente funcionalizado, por exemplo, transportando grupos hidróxi e/ou amino, que fornece ligações covalentes ligando um tal polímero iônico a um tal veículo. Um veículo sen- do funcionalizado com grupos hidroxila é por exemplo, reagido com um dii- socanato e com um poliol tal como polivinilálcool (PVA) ou um polissacarí- deo ou similares, que fornece um revestimento de polímero reticulado cova- Ientemente ligado ao referido veículo. Os grupos funcionais restantes do referido veículo revestido são em seguida por exemplo, convertidos em gru- pos sendo co-reativos com aminas terciárias, a reação dos quais em segui- da tipicamente resultaria no produto final desejado. Funcionalizacão de Superfície de Veículo:

Grupos reativos de superfície adequados são tipicamente sele- cionados de grupos carboxílico, hidroxila, anidrido, cetona, éster e epóxi, que podem ser introduzidos através de modificação de volume e mistura com polímero contendo estas funcionalidades.

Por meio de exemplo apenas, a modificação de volume pode incluir porém não é limitada ao enxerto de volume ou extrusão reativa de polímeros com monômeros contendo grupos insaturados tais como glici- dil(met)acrilato, anidrido maléico, ácido maléico, éster de (met)acrilato. Po- límeros preferíveis são poliolefinas enxertadas com anidrido maléico ou áci- do maléico e glicidil(met)acrílato tal como produto comercial de anidrido poli- propileno-enxerto-maléico, anidrido polietileno-enxerto-maléico, poli(etileno- co-glicidil metacrilato). Misturas de polímero típicas incluem polímero mistu- rado com poliolefina maleada, homopolímero ou copolímero de glicidil (met)acrilato ou anidrido maléico tal como produtos comerciais de anidrido poli(etileno-alt-maléico), anidrido poli(isobutil-alt-maléico), anidrido poli(etile- no-co- acetato de vinila)-enxerto-maléico.

Funcionalizações de Superfície de Veículo Alternativo:

Muitos métodos adequados são conhecidos modificarem pelo menos parte de uma superfície de polímero para criar grupos funcionais de superfície. O tratamento mais comum é oxidação da superfície de polímero porém outros métodos de modificação de superfície tais como sulfonação com gás de trióxido de enxofre, ou halogenação podem por exemplo, levar à funcionalização de superfície adequada para o enxerto de compostos de poliamino. Técnicas de oxidação de superfície que podem ser utilizadas nes- ta invenção incluem por exemplo, descarga coroa, tratamento por chama, plasma atmosférico, tratamento de plasma de não deposição, oxidação química, irradiação UV e/ou tratamento a laser de excímero na presença de uma atmosfera oxidizante tal como: ar, oxigênio (02), ozônio (03), dióxido de carbono (C02), Hélio (He), Argônio (Ar), e/ou misturas destes gases. En- tretanto, para a presente técnica de uma descarga elétrica por exemplo des- carga coroa ou plasma atmosférico, tratamento por chama, tratamento de ácido crômico, halogenação ou combinação destes são preferidos.

Energias de descarga coroa adequadas variam de 0,1-5000 mJ/mm2 porém mais preferivelmente 2-800 mJ/mm 2. Tratamento de des- carga coroa pode ser realizado na presença das seguintes atmosferas: ar, oxigênio (02 ), ozônio (03), dióxido de carbono (C02 ), Hélio (He), Argônio (Ar), e/ou misturas destes gases. Tempos de tratamento e energias de des- carga adequados são conhecidos pelo homem versado na técnica e podem por exemplo, ser calculados utilizando as seguintes equações = d/v1 (ou v2 ) e E = Pn/lv1 ou E = Pn/lv2, t = tempo de tratamento para um passo simples de tratamento sob o eletrodo, d = diâmetro do eletrodo, E = energia de des- carga, P = energia elétrica, η = número de ciclos de movimento de substrato tratado sob o eletrodo, I = comprimento de eletrodo de tratamento, v1= velo- cidade de tabela de tratamento, ν 2 = velocidade de fita transportadora (isto é tratamento contínuo). Quando tratamento de descarga incandescente de plasma de não deposição for utilizado, a faixa de energia adequada é 5- 5000 Watts durante 0,1 segundos a 30 minutos, porém mais preferivelmente 20-60 Watts durante 1 a 60 segundos. Gases preferíveis são ar, oxigênio, água ou uma mistura destes gases.

Alternativamente, qualquer tratamento por chama conhecido pode ser utilizado para inicialmente oxidar pelo menos parte da superfície do polímero ou material com base em polímero. A faixa de parâmetros adequa- dos para o tratamento por chama é conhecida pelo homem versado na téc- nica e pode por exemplo, ser como segue: A taxa de oxigênio (%) detectável após combustão de 0,05% a 5%, preferivelmente de 0,2% a 2%; velocidade de tratamento de 0,1 m/min a 2000 m/min, preferivelmente de 10 m/min a 100 m/min; distância de tratamento de 1 mm a 500 mm, preferivelmente de 5 mm a 100 mm. Muitos gases são adequados para tratamento por chama. Estes incluem, porém não são limitados a: gases naturais, gases combustí- veis puros tais como metano, etano, propano, hidrogênio etc ou uma mistura de diferentes gases combustíveis. A mistura de combustão também inclui ar, oxigênio puro ou oxigênio contendo gases.

Similarmente, oxidação química de pelo menos parte de uma superfície de polímero é conhecida pelo homem versado na técnica e pode por exemplo, ser realizada com quaisquer soluções de gravação padrões, conhecidas, tais como ácido crômico, misturas de clorato de potássio-ácido sulfúrico, misturas de clorato-ácido perclórico, misturas de permanganato de potássio-ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, solução de peroxodis- sulfato em água, trióxido de crômio, ou uma solução de dicromato em água, trióxido de crômio dissolvidas em ácido fosfórico e ácido sulfúrico aquoso etc. mais preferivelmente, tratamento de ácido crômico é utilizado. O tempo gasto para completar o processo de tratamento pode variar entre 5 segun- dos a 3 horas e a temperatura do processo pode variar da temperatura am- biente a 100°C.

Alternativamente, halogenação pode por exemplo, ser utilizada para modificar pelo menos parte da superfície de polímero com um agente de halogenação para melhorar por exemplo, a interação da superfície de polímero com um composto contendo um grupo amino. O tratamento de ha- logenação é tipicamente um tratamento preferido para um polímero sendo qualquer borracha natural ou sintética. Agente de halogenação adequado pode ser um agente de halogenação inorgânico e/ou orgânico em um sol- vente aquoso ou não aquoso ou misto.

Agente de halogenação inorgânico adequado inclui porém não limitado a flúor, cloro, iodo, e bromo como gás puro ou qualquer mistura com nitrogênio, oxigênio, argônio, hélio ou em soluções e soluções de hipoclorito acidificadas. Agentes de halogenação orgânicos adequados incluem porém não limitados a N-haloidantoínas, N-haloimidas, N-haloamidas, N-clorossul- fonamidas e compostos relacionados, uréia de Ν,Ν'-diclorobenzoileno e di- cloroisocianurato de sódio e potássio. Exemplos específicos são 1,3-dicloro- 5,5-dimetil hidantoína; 1,3-dibromo-5,5-dimetil hidantoína; 1,3-dicloro-5-me- til-5-isobutil hidantoína; 1,3-dicloro-5-metil-5-hexil hidantoína, N-bromoaceta- mida, tetracloroglicolurila, N-bromossucincimida, N-clorossucinimida, ácido mono-, di-, e tri-cloroisocianúrico. Ácido tricloroisocianúrico é especialmente preferido. A halogenação pode ser realizada em temperatura ambiente ou em temperatura elevada em fase de gás ou em solução com ou sem o uso de energia de ultrassonicação. Condições de tratamento mais especificadas são por exemplo, descritas em US 5.872.190.

Processamento dos artigos finais

Os artigos de acordo com a invenção podem ser processados de uma maneira conhecida por si só, por exemplo, por extrusão, por espu- mação, por injeção de tecnologia de moldagem ou tecnologia de selo de carga por pancada, para fornecer moldagens, por exemplo, contas. A inven- ção portanto além disso refere-se às moldagens que essencialmente com- preendem artigos de acordo com a invenção. Outros exemplos de molda- gens de acordo com a invenção são frascos, pontas de distribuição, tampas, péletes, bastões, películas, partículas, cápsulas, em particular microcápsu- las, e emplastros.

Usos:

Os artigos da presente invenção são tipicamente eficazes contra bactérias e viroses, porém também contra fungos, algas e protozoários. Arti- gos desta invenção podem representar revestimentos contra tais bactérias, fungos, viroses etc., por exemplo, em frascos compreendendo composições farmacêuticas, como agentes protetores contra contaminação microbiana por exemplo, em revestimentos de superfície, como péletes, contas, pelícu- las, ou partículas essencialmente consistindo em artigos de acordo com esta invenção. Também lentes de contato podem ser revestidas com ou fabrica- das com os artigos ou macrômeros desta invenção. Em um aspecto essen- cial, um artigo como descrito aqui é essencialmente insolúvel em uma com- posição farmacêutica aquosa. Os artigos desta invenção podem ser combi- nados com polímeros conhecidos compreendendo grupos de amônio qua- ternário, por exemplo, cloreto de polibenzalcônio, cuja combinação, por e- xemplo, mistura física, co-extruzado, produto de co-polimerização, tipica- mente exibe uma eficácia antimicrobiana sinergística.

Conseqüentemente, a presente invenção fornece o uso de um artigo, macrômero ou copolímero de acordo com a descrição fornecida e de acordo com quaisquer das reivindicações na fabricação de frascos, lentes de contato, revestimentos de qualquer artigo ou de qualquer dispositivo, re- vestimentos de têxteis, péletes, contas, películas, ou partículas de qualquer tamanho, sendo farmacologicamente eficazes contra bactérias e viroses, porém também contra fungos, algas e protozoários ou eficazes em qualquer processo para desinfecção.

Em outro aspecto a invenção pertence a um método de preser- var uma composição farmacêutica compreendendo contactar a referida composição farmacêutica com um artigo, macrômero ou copolímero ou de acordo com quaisquer das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a referida composição farmacêutica é virtualmente insolúvel no referido artigo, macrômero de copolímero.

Em uma outra modalidade esta invenção descreve:

Um artigo compreendendo um veículo e um macrômero ligado a

ele,<formula>formula see original document page 26</formula> cujo macrômero compreende um elemento de ligação opcional, um grupo de ligação, um espaçador e um grupo amônio quaternário.

Um artigo em que o referido macrômero é um composto da fór- mula (I),

<formula>formula see original document page 27</formula>

em que -A- é independentemente um do outro e representa um elemento de ligação cujo elemento de ligação tem m+1 ou o+1 valências, X1, X2, e X3 são iguais ou diferentes e representam um grupo de ligação, SP é um espaçador tendo n+1 valências, e -N(RiR2Ra)+ representa um grupo de amônio quater- nário positivamente carregado;

m, n e o são independentes um do outro e representam um nú- mero inteiro de 1 - 10, preferivelmente 1 - 7, e mais preferivelmente de 1 - 4, p é 0 ou 1, Y" representa uma porção orgânica ou inorgânica negativamente carregada, e o conteúdo de grupo de amônio quaternário é de 0,01 - 25% por peso de nitrogênio, preferivelmente de 0,05 - 12%, também preferivel- mente de 0,1 - 6% do peso total do referido macrômero.

Um artigo em que o referido macrômero é um copolímero que é definido por um produto de co-polimerização dos seguintes componentes em porcentagem de peso com base no peso total do polímero:

(1) 45 - 65 % de um macrômero de acordo com a fórmula (I) como definido na reivindicação 2,

(2) 15 - 30 % de um monômero hidrofóbico, e

(3) 10 - 35 % de um monômero hidrofílico, e

(4) opcionalmente 0,1 - 10 % de um comonômero poliinsatu- rado.

Artigo, macrômero ou copolímero, em que os grupos de amônio quaternário contêm três (3) grupos alquila sendo iguais ou preferivelmente diferentes um do outro, e em que os referidos grupos alquila consistem dos radicais R1, R2 e R3, e em que R1 é alquila, preferivelmente alquila inferior;

R2 é alquila, preferivelmente alquila inferior; e

R3 é alquila, preferivelmente alquila com até 25 átomos de car- bono, e mais preferivelmente alquila com até 20 átomos de carbono.

Uso de um artigo, macrômero ou copolímero na fabricação de frascos, lentes de contato, revestimentos de qualquer artigo ou de qualquer dispositivo, revestimentos de têxteis, péletes, contas, películas, ou partículas de qualquer tamanho, sendo farmacologicamente eficazes contra bactérias e viroses, porém também contra fungos, algas e protozoários ou eficazes em qualquer processo para desinfecção.

Método de preservar uma composição farmacêutica compreen- dendo contactar a referida composição farmacêutica com um artigo, macrô- mero ou copolímero, caracterizado pelo fato de que a referida composição farmacêutica é virtualmente insolúvel no referido artigo, macrômero de copo- límero.

Artigo em que o referido veículo compreende poliolefinas tais como polietileno de baixa densidade (LDPE), polipropileno (PP), polietileno de alta densidade (HDPE), polietileno de peso molecular ultra elevado (UHMWPE); misturas de poliolefinas com outros polímeros ou borrachas ou com cargas inorgânicas; poliolefinas enxertadas tais como uma PP ou PE que em funcionalização é enxertada com um comonômero hidrofílico tal co- mo vinilálcool e um co-reagente tal como um diisocianato, poliéteres tais como polioximetileno (Acetal); poliamidas, tal como poli(adipamida de he- xametileno) (Nylon 66); polímeros halogenados, tal como polivinilidenofluo- reto (PVDF), politetra-fluoroetileno (PTFE), copolímero de etileno-propileno fluorinado (FEP), e cloreto de polivinila (PVC); polímeros aromáticos, tal co- mo poliestireno (PS); polímeros de cetona tal como polieteretercetona (PE- EK); polímeros de metacrilato, tal como polimetilmetacrilato (PMMA); poliés- teres, tal como tereftalato de polietileno (PET); poliuretanos; resinas de epó- xi; e copolímeros tais como ABS e etilenopropilenodieno (EPDM), preferi- velmente poliolefinas, poliolefinas enxertadas, poliéteres, poliamidas, polies- tirenos, polímeros de metacrilato e misturas destes, mais preferivelmente polietileno, polipropileno, polietileno enxertado, polipropileno enxertado, e misturas destes. Seção Química Exemplo 1 <formula>formula see original document page 29</formula>

Para evitar oxidação do polímero a reação é realizada sob argô- nio. Em um frasco de reação com agitador em hélice 49 g de TentaGeI MB Br (Tipo MB 300 001; conteúdo de Br = 0,24 mmol /g) são suspensos em 400 ml de THF. A resina dilata fortemente. Em seguida 97 ml (353 mMol) de Ν,Ν-dodecildimetilamina são adicionados e a mistura agitada primeiro du- rante 48 horas a 60°C e em seguida 17 horas a 70°C. Após resfriamento para a temperatura ambiente as contas de polímero são filtradas através de um filtro de vidro e lavadas primeiro com 1 litro de THF e em seguida com 1 litro de MeOH.

O material é suspenso em 200 ml de solução de NaCI a 0,8 η aquosa e suavemente misturado com uma espátula antes da solução ser retirada através do filtro de vidro. Este procedimento é repetido 5 vezes e em seguida novamente 5 vezes com solução de NaCI a 0,8 η (sem MeOH). Finalmente o material é lavado quatro vezes com 300 ml de água, três vezes com 300 ml de água/MeOH 1:1, quatro vezes com 250 ml de MeOH, quatro vezes com 250 ml de THF e quatro vezes com 250 ml de éter dietílico e se- cado sob pressão reduzida (50 mbar) a 50°C durante a noite. Uma produção de 44,5 g de contas de polímero é obtida. Uma vez que o material tem uma tendência a aderir-se ao vidro existe uma perda parcial em transferência de um vaso a outro.

O material produzido desta maneira tem um conteúdo de nitro- gênio de cerca de 0,4 % e um conteúdo de cloreto de 0,65 %. O conteúdo de íon brometo é < 0,1%.

Exemplo 2 (Polímeros da técnica anterior) <formula>formula see original document page 30</formula>

Em um frasco de reação de 1 I com agitador em hélice 90 g de resina Merrifield (Aldrich 56,408-7) com um conteúdo de cloreto de 1,76 mMol/g são suspensos em 360 ml de THF. Em seguida 16,5 ml (60 mMol) de Ν,Ν-dimetildodecilamina e 3,8 ml (16 mMol) de uma solução de trimeti- lamina a 33% em etanol são adicionados e a mistura agitada primeiro duran- te 19 horas a 50°C e em seguida 10 horas a 60°C. Utilizando 1H-RMN a conversão de Ν,Ν-dimetildodecilamina pode ser aproximadamente estima- da. Para este propósito pequenas amostras da fase líquida são removidas. Seguindo uma adição de mais 3,5 ml (12,7 mMol) de N,N-dimetildodecila- mina a agitação é continuada durante mais 16 horas a 60°C. Após resfria- mento para 50°C mais 81,5 ml (344 mMol) da solução de trimetilamina a 33% em etanol são adicionados e a mistura agitada durante 24 horas nesta temperatura. Posteriormente mais 40 ml (170 mMol) da solução de trimeti- lamina a 33% em etanol são adicionados e agitados durante mais 30 horas a 50°C. Após resfriamento para a temperatura ambiente as contas de polí- mero são filtradas através de um filtro de vidro e lavadas com 500 ml de THF. Elas são em seguida transferidas para um aparato Soxhlet e extraídas durante 8 horas com THF antes de serem secadas em um filtro de vidro, primeiro por sucção de ar e em seguida em 50 mbar durante 70 Std. a 50°C. Uma produção de 101,2 g de produto (contas de polímero) é obtida.

O material produzido desta maneira tem um conteúdo de nitro- gênio de 1,9% e um conteúdo de cloreto de 4,6%. Com base nas medidas de 1H-RMN é estimado que a resina é funcionalizada com aproximadamente .1/3 de Ν,Ν-dimetildodecilamina e aproximadamente 2/3 de trimetilamina.

Em água as contas de polímero primeiro flutuam na superfície e em seguida sedimentam completamente em menos do que 4 horas. Elas dilatam ligeiramente em etanol (aumento de volume de cerca de 20%). Exemplo 3 (Polímeros da técnica anterior)

<formula>formula see original document page 31</formula>

Em um frasco de reação de 1 I com agitador em hélice 60 g de resina Merrifield (1% reticulada, Aldrich 47,451-7) com um conteúdo de clo- reto de 4,73 mMol/g são suspensos em 360 ml de THF. A resina dilata for- temente. Em seguida 29,5 ml (107 mMol) de Ν,Ν-dimetildodecilamina e 6,6 ml (28 mMol) de um Lõsung de trimetilamina a 33% em etanol são adiciona- dos e a mistura agitada primeiro durante 14 horas a 50°C e em seguida 2 horas a 60°C. Utilizando 1H-RMN a conversão de N,N-dimetil-dodecilamina pode ser aproximadamente estimada. Para este propósito pequenas amos- tras da fase líquida são removidas. Seguindo uma adição de mais 3,5 ml (12,7 mMol) de Ν,Ν-dimetildodecilamina a agitação é continuada durante mais 16 horas a 60°C. Após resfriamento para 50°C mais 90 ml (382 mMol) da solução de trimetilamina a 33% em etanol são adicionados e a mistura agitada du- rante 15 horas nesta temperatura. Posteriormente mais 90 ml (382 mMol) da solução de trimetilamina a 33% em etanol são adicionados e agitados du- rante mais 30 horas a 50°C. Após resfriamento para a temperatura ambiente as contas de polímero são filtradas através de um filtro de vidro e lavadas com 500 ml de THF e um pouco secadas por sucção de ar. O material é transferido para um aparato Soxhlet e extraído durante 8 horas com etanol. Posteriormente é também lavado com THF (5 χ 100 ml) em um filtro de vidro e secado por sucção de ar e em seguida em 50 mbar durante 70 Std. a 50°C. Uma produção de 93,5 g de produto (contas de polímero) é obtida.

O material produzido desta maneira tem um conteúdo de nitro- gênio de 3,9% e um conteúdo de cloreto de 10,2%. Com base nas medidas de 1H-RMN é estimado que a resina é funcionalizada com aproximadamente 1/3 de Ν,Ν-dimetildodecilamina e aproximadamente 2/3 de trimetilamina.

Suas propriedades de dilatação são expressamente diferentes daquelas da resina Merrifield utilizada: O produto praticamente não dilata em THF1 porém dilata fortemente em etanol e água. Exemplo 4 (Polímeros da técnica anterior)

<formula>formula see original document page 32</formula> Em um frasco de reação de 1 I com agitador em hélice 60 g de resina Merrifield (1% reticulada, Aldrich 47,451-7) com um conteúdo de clo- reto de 3,52 mMol/g são suspensos em 420 ml de THF. A resina dilata for- temente. Em seguida 90 ml (382 mMol) de um Lõsung de trimetilamina a 33% em etanol são adicionados e a mistura agitada a 50°C. Após 30 horas mais 90 ml (382 mMol) da solução de trimetilamina a 33% em etanol são adicionados e a mistura agitada durante mais 16 horas na mesma tempera- tura. Após resfriamento para a temperatura ambiente as contas de polímero são filtradas através de um filtro de vidro e lavadas com 500 ml de THF e um pouco secadas por sucção de ar. O material é transferido para um apa- rato Soxhlet e extraído durante 8 horas com etanol. Posteriormente é tam- bém lavado com THF (5 χ 10O ml) em um filtro de vidro e secado por sucção de ar e em seguida em 50 mbar durante 70 Std. a 50°C. Uma produção de 89 g de produto (contas de polímero) é obtida.

O material produzido desta maneira tem um conteúdo de nitro- gênio de 4% e um conteúdo de cloreto de 9,8%. Suas propriedades de dila- tação são expressamente diferentes daquelas da resina Merrifield utilizada: O produto praticamente não dilata em THF, porém dilata fortemente em eta- nol e água.

Seção Biológica

Preparação das contas de polímero para outros experimen- tos microbiológicos:

Para obter uma descontaminação e desgaste de materiais de fonte residuais da síntese química, os diferentes tipos de polímeros ou a mistura escolhida dos diferentes polímeros são lavados com etanol a 70%, de uma maneira adequada para obter uma solução de enxagüe incolor e inodora. Isto é realizado utilizando unidades de filtro de membrana estéril (tamanho de poro: 0,2 μm). Qualquer solvente residual é completamente removido por sucção do material e armazenando-o durante dois a três dias em uma coifa laminar utilizando corrente de ar estéril, para evitar uma con- taminação microbiológica renovada. Experimentos microbiológicos:

Experimentos microbiológicos são realizados para testar a ativi- dade antimicrobiana dos polímeros individuais ou misturas destes. Para este propósito os microorganismos clássicos das farmacopéias como por exem- plo, descrito no capítulo 5.1.3. da Farmacopéia Européia (Ph. Eur), o capítu- lo <51 > da Farmacopéia dos Estados Unidos (USP) e da Farmacopéia Ja- ponesa (JP) capítulo 12 são utilizados para este teste (veja próximo parágra- fo).

Microorganismos utilizados para estimar a atividade antimicrobiana dos materiais:

As atividades microbiológicas são testadas com representativos adequados das seguintes classes de microorganismos:

<table>table see original document page 34</column></row><table>

Para realizar os testes, as concentrações dos microorganismos são empregadas de acordo com os capítulos farmacopeicos mencionados acima para obter uma concentração final de 105a 106CFU/ml (Unidades de Formação de Colônia por ml) dos organismos no sistema teste.

Todos os materiais de teste tais como os nutrientes etc. e as condições de incubação foram escolhidos como descrito nas Farmacopéias.

Quantidades pré-definidas de materiais de polímero secados são transferidas em tubos de teste estéreis. Solução de sorbitol aquosa es- téril (5,0% [peso:peso]) é adicionada a estes materiais de polímero secados até saturação e dilatação completa do material serem obtidas.

Para inoculação com os diferentes microorganismos individuais misturas de Sorbitol aquosas (5,0% [peso:peso]) são preparadas de uma maneira para obter concentrações finais de 10 a 10 CFU/ml.

Os volumes adicionados são relacionados aos volumes requeri- dos para teste microbiológico.

As amostras são mecanicamente misturadas.

Para determinar o número correspondente de microorganismos sobreviventes, alíquotas das amostras inoculadas de cada organismo testa- do são retiradas dos sistemas testes.

Estes testes foram realizados após os seguintes tempos de con- tato dos materiais de polímero.

Bactérias: (E. coli, P. aeruginosa, S. aureus):

3 horas, 6 horas, 24 horas, 7 dias, 14 dias, e 28 dias Fungos: (A. niger, C. albicans): 6 horas, 24 horas, 7 dias, 14 dias, e 28 dias

Além dos tempos de contato requeridos pela Farmacopéia Eu- ropéia, para estimar a atividade antimicrobiana testes foram também reali- zados após 3 horas para bactérias e após 6 e 24 horas para os fungos.

Armazenagem durante o tempo de contato é sob condições con- troladas (22,5 ± 2,5°C).

As alíquotas retiradas são tratadas (por exemplo por diluição) de uma maneira para obter um número contável de microorganismos por disco Petri. Os discos Petri contêm meios de nutriente adequados como requerido pelas farmacopéias para o cultivo dos microorganismos testados.

As alíquotas dos solventes dos sistemas testes com os microor- ganismos inoculados são semeadas nos discos Petri com meios de nutrien- te. Posteriormente elas são expostas sob condições controladas a tempera- turas de crescimento adequadas de 30°C a 35°C durante 24 horas para as bactérias e 20°C a 25°C para os fungos. C. albicans é cultivado durante 48 horas, A. niger durante 72 horas.

Se, após este período de incubação, os organismos sobreviven- tes forem contáveis, os números de Unidades de Formação de Colônia nas amostras serão calculados.

No caso que as colônicas dos microorganismos são muito pe- quenas para serem facilmente contadas o tempo de incubação é estendido.

Resultados:

A atividade antimicrobiana dos polímeros testados e misturas de polímeros foi estimada.

Existem diferenças observadas entre a atividade contra as bac- térias e os fungos nos testes acima e entre os diferentes sistemas testados.

Exemplo 1 (do texto acima):

A atividade antimicrobiana do componente foi suficiente para atender os critérios B de Ph. Eur. bem como os critérios de eficácia antimi- crobiana da USP e da JP.

A atividade contra bactérias não foi adequada para atender os critérios A da Ph. Eur.. Por outro lado, a redução dos fungos foi adequada para satisfazer estes critérios A. Exemplo 3 (do texto acima):

A atividade antimicrobiana do polímero no Exemplo 3 contra bactérias foi adequada para satisfazer os requisitos dos critérios A da Ph. Eur.. Após um tempo de contato de apenas 3 horas nenhuma das bactérias testadas pôde ser determinada.

A atividade contra fungos é muito inferior. Uma potência fungici- da contra C. albicans e uma atividade fungistática contra A. niger podem ser demonstradas, (veja Figura MB 2).

A atividade antibacteriana do polímero do Exemplo 3 foi muito maior do que aquela do polímero do Exemplo 1 enquanto o último foi muito mais ativo contra os fungos (veja Figura MB 1 e Figura MB 2). MISTURA do polímeros dos Exemplo 1 e Exemplo 3 (peso:peso /1:1):

A atividade antimicrobiana da mistura dos componentes de po- límero dos Exemplo 1 e Exemplo 3 (peso:peso /1:1) foi adequada para a- tender os critérios A e B da Ph. Eur. bem como aqueles das USP e JP. Uma atividade muito boa contra bactérias e fungos pode ser demonstrada, (veja Figura MB 3)

Resultados da Figura MB 1:

Os seguintes resultados foram obtidos com o polímero do E- xemplo 1 (do texto acima). <table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 0</column></row><table> co

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LO <table>table see original document page 39</column></row><table> Atende os requisitos de: Critérios A de Ph.Eur. : SIM Critérios B de Ph.Eur. : SIM USP : SIM JP : SIM

Conclusão:

Todos os polímeros testados exibem uma certa atividade antimi- crobiana.

O comportamento antimicrobiano dos polímeros testados difere com referência a bactérias e fungos.

O polímero de Exemplo 1 é mais eficaz contra fungos.

O polímero de Exemplo 3 é mais ativo contra bactérias.

A atividade antimicrobiana de uma mistura de ambos os tipos de polímero de Exemplo 1 e Exemplo 3 é suficiente para atender os critérios de preparações parenterais e oftálmicas, vendidas em recipientes de múltiplas doses, da Farmacopéia Européia (satisfaz os requisitos para os critérios A e B), da Farmacopéia dos Estados Unidos e da Farmacopéia Japonesa.

Claims

1. Artigo compreendendo um veículo e um macrômero ligado a ele <formula>formula see original document page 41</formula> cujo macrômero compreende um elemento de ligação opcional, um grupo de ligação, um espaçador e um grupo de amônio quaternário.

2. Artigo de acordo com a reivindicação 1 em que o referido ma- crômero é um composto de fórmula (I), <formula>formula see original document page 41</formula> em que -A- é independentemente um do outro e representa um elemento de ligação cujo elemento de ligação tem m+1 ou o+1 valências, Χ-ι, X2, e X3 são iguais ou diferentes e representam um grupo de ligação, SP é um espaçador tendo n+1 valências, e -N(R1R2Ra)+ representa um grupo de amônio quater- nário carregado positivamente; m, n e o são independentes um do outro e representam um nú- mero inteiro de 1 -10, preferivelmente 1 - 7, e mais preferivelmente de 1 - 4, p é 0 ou 1, Y" representa uma porção orgânica ou inorgânica carregada ne- gativamente, e o conteúdo de grupo de amônio quaternário é de 0,01 - 25% por peso de nitrogênio, preferivelmente de 0,05 - 12%, também preferivel- mente de 0,1 - 6% do peso total do referido macrômero.

3. Artigo de acordo com a reivindicação 1 em que o referido ma- crômero é um copolímero que é definido por um produto de co- polimerização dos seguintes componentes em porcentagem de peso com base no peso total do polímero: (1) 45 - 65 % de um macrômero de acordo com a fórmula (I) como definido na reivindicação 2, (2) 15 - 30 % de um monômero hidrofóbico, e (3) 10 - 35 % de um monômero hidrofílico, e (4) opcionalmente 0,1 - 10 % de um comonômero poliinsatu- rado.

4. Artigo, macrômero ou copolímero como descrito em quaisquer das reivindicações precedentes, em que os grupos de amônio quaternário contêm três (3) grupos alquila sendo iguais ou preferivelmente diferentes um do outro, e em que os referidos grupos alquila consistem dos radicais R-ι, R2 e R3, e em que R1 é alquila, preferivelmente alquila inferior; R2 é alquila, preferivelmente alquila inferior; e R3 é alquila, preferivelmente alquila com até 25 átomos de car- bono, e mais preferivelmente alquila com até 20 átomos de carbono.

5. Uso de um artigo, macrômero ou copolímero como descrito em quaisquer das reivindicações precedentes na fabricação de frascos, Ien- tes de contato, revestimentos de qualquer artigo ou de qualquer dispositivo, revestimentos de têxteis, péletes, contas, películas, ou partículas de qual- quer tamanho, sendo farmacologicamente eficazes contra bactérias e viro- ses, porém também contra fungos, algas e protozoários ou eficazes em qualquer processo para desinfecção.

6. Método de preservar uma composição farmacêutica compre- endendo contactar a referida composição farmacêutica com um artigo, ma- crômero ou copolímero como descrito em quaisquer das reivindicações pre- cedentes, caracterizado pelo fato de que a referida composição farmacêuti- ca é virtualmente insolúvel no referido artigo, macrômero de copolímero.

7. Artigo de acordo com quaisquer das reivindicações preceden- tes, em que o referido veículo compreende poliolefinas tais como polietileno de baixa densidade (LDPE), polipropileno (PP), polietileno de alta densidade (HDPE), polietileno de peso molecular ultra elevado (UHMWPE); misturas de poliolefinas com outros polímeros ou borrachas ou com cargas inorgâni- cas; poliolefinas enxertadas tais como uma PP ou PE que em funcionaliza- ção é enxertada com um comonômero hidrofílico tal como vinilálcool e um co-reagente tal como um diisocianato, poliéteres tais como polioximetileno (Acetal); poliamidas, tal como poli(adipamida de hexametileno) (Nylon 66); polímeros halogenados, tal como polivinilidenofluoreto (PVDF), politetra- fluoroetileno (PTFE), copolímero de etileno-propileno fluorinado (FEP), e cloreto de polivinila (PVC); polímeros aromáticos, tal como poliestireno (PS); polímeros de cetona tal como polieteretercetona (PEEK); polímeros de me- tacrilato, tal como polimetilmetacrilato (PMMA); poliésteres, tal como terefta- lato de polietileno (PET); poliuretanos; resinas de epóxi; e copolímeros tais como ABS e etilenopropilenodieno (EPDM), preferivelmente poliolefinas, poliolefinas enxertadas, poliéteres, poliamidas, poliestirenos, polímeros de metacrilato e misturas destes, mais preferivelmente polietileno, polipropile- no, polietileno enxertado, polipropileno enxertado, e misturas destes.