BRPI0714012A2

BRPI0714012A2 - formulaÇço farmacÊutica aquosa de Ácido 4-[((4-carboxibutil)-{2-[(4-fenetil-benzil)àxi]-fenetil}am ino)metil]benzàico

Info

Publication number: BRPI0714012A2
Application number: BRPI0714012-6A
Authority: BR
Inventors: Bernd Kuhn; Daniel Wagner
Original assignee: Bayer Healthcare Ag
Priority date: 2006-07-06
Filing date: 2007-06-26
Publication date: 2013-04-02
Also published as: CN101484154A; SI2040691T1; EP2040691A1; UY30471A1; DK2040691T3; MX2009000012A; RU2009103818A; TNSN08517A1; AR061812A1; PL2040691T3; US20100069493A1; ATE511837T1; JP2009542589A; CA2656630A1; UA94955C2; PE20080554A1; GT200800310A; KR20090031546A; CO6160303A2; MA30600B1

Abstract

FORMULAÇçO FARMACÊUTICA AQUOSA DE ÁCIDO 4-[((4-CARBOXIBUTIL)-{2-[(4-FENETIL-BENZIL)àXI]-FENETIL}AM INO)METIL]BENEZàICO. A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica aquosa, que contém ácido 4-[((4-carboxibutil)-{2-[(4-fenetilbenzil)óxi}fenetil}amino)metil]benzóic o ou um sal do mesmo.A presente invenção refere-se especialmente a uma formulação farmacêutica aquosa, que contém ácido 4-[((4-carboxibutil)-{2-[(4-fenetilbenzil)óxi]fenetil}amino)metil]benzóic o ou um sal do mesmo e amino-2(hidroximetil)-2-propanodiol-1,3 (trometamol).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA- ÇÃO FARMACÊUTICA AQUOSA DE ÁCIDO 4-[((4-CARBOXIBUTIL)-{2- [(4-FENETIL-BENZIL)ÓXI]-FENETIL}AMIN0)METIL]BENZÓIC0".

A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica aquosa, que contém ácido 4-[((4-carboxibutil)-{2-[(4-fenetilbenzil)óxi]fene- til}amino)metil]benzóico ou um sal do mesmo. A presente invenção refere-se especialmente a uma formulação farmacêutica aquosa, que contém ácido 4- [((4-carboxibutil)-{2-[(4-fenetilbenzil)óxi]fenetil}amino)metil]benzóico e amino- 2(hidroximetil)-2-propanodiol-1,3 (trometamol).

Ácido 4-[((4-carboxibutil)-{2-[(4-fenetilbenzil)óxi]fenetil}amino) metil]benzóico (composto 1) é um ativador da guanilatociclase solúvel com efeito sobre o sistema circulatório cardíaco e corresponde à seguinte fórmu- la:

O composto 1 e seu efeito sobre a guanilatociclase solúvel fo- ram descritos pela primeira vez na WO 01/19780. A WO 01/19780 não des- creve, contudo, preparações farmacêuticas, que são adequadas para a ad- ministração parenteral. Há uma necessidade, especialmente para o trata- mento de pacientes em unidades de terapia intensiva, que não são capazes de tomar a medicação por via oral, de uma tal solução de infusão adminis- trável por via parenteral.

Há especialmente dois motivos em favor de uma aplicação pa- renteral:

1) o uso oral da substância é possível, devido ao curto tempo de semivalor da substância, somente com a administração várias vezes ao dia. Ao mesmo tempo, opõe-se ao desenvolvimento de uma formulação de Iibe- ração retardada clássica o fato, de que a substância é absorvida em quanti- dades satisfatórias apenas na parte superior do trato gastrointestinal.

2) O composto 1 é desenvolvido para a aplicação na insuficiên- cia cardíaca aguda. A aplicação da substância ativa é efetuada usualmente aqui na medicina intensiva. A aplicação oral é complicada em pacientes in- tensivos correspondentes. A administração de uma infusão intravenosa, ao contrário, assegura o cumprimento da regra (compliance) e possibilita uma dosagem exata adaptada individualmente. Por isso, uma solução intraveno- sa, neste caso, é a formulação de escolha. No âmbito dos trabalhos de desenvolvimento, foi verificado, que

a solubilidade em solventes fisiológicos comuns não é suficiente, para obter soluções fisicamente estáveis.

O objetivo é, apesar deste problema, formular soluções de infu- são compatíveis e ao mesmo tempo, estáveis ao armazenamento. Neste caso, o uso de coadjuvantes é limitado a substâncias, que são adequadas para a autorização mundial de um medicamento parenteral.

Foi verificado, que um ajuste de pH com tampões comuns não leva a uma formulação estável com solubilidade suficiente.

Surpreendentemente, o composto 1 forma com amino- 2(hidroximetil)-2-propanodiol-1,3 (trometamol) um sal, que apresenta uma solubilidade suficiente com um valor de pH abaixo de 9,0 e dessa maneira, pode servir como base para uma formulação estável e fisiologicamente compatível. O trometamol é conhecido pelo técnico. Ao mesmo tempo, o uso de trometamol tem a vantagem, de que uma queda do pH durante o arma- zenamento e uma precipitação da substância ativa associada com esta de- vido à reduzida solubilidade, é impedida pelo bom efeito tampão de trome- tamol na faixa de pH entre 8-9.

A dose diária razoável para o composto 1 encontra-se na faixa de 2 a 20 mg, em um frasco de 50 ml. Dessas especificações razoáveis para a dose da substância ativa (2 - 20 mg em 50 ml) resulta uma concentração da substância ativa alvo na solução na faixa entre 0,04 e 0,4 mg/ml. A solu- bilidade da substância ativa em um veículo adequado à temperatura ambien- te deveria ser maior pelo menos em torno do fator 3 (margem de segurança), especialmente também para evitar precipitações das soluções em um arma- zenamento a frio devido a uma solubilidade demasiadamente baixa.

Com base em vários grupos ionizáveis do composto 1 (pKsi: 4,0 / pKS2: 4,7 / pKS3: 8,3), foram realizados ensaios, que melhoram a solubilida- de ajustando pH para valores maiores do que pH 7,4. Contudo, há limites para aumentar o valor do pH devido à aplicação como infusão. Valores de pH a partir de 9,0 são limítrofes em relação à compatibilidade fisiológica. O uso de tampões e bases usuais não levou a uma formulação usável. A tabe- Ia 1 mostra as solubilidades do composto 1 em diversos meios tampão.

Tabela 1: Solubilidade do composto 1 em diversos meios tampão

Nome do Tampão pH atual Solubilidade de Saturação [mg/ml] Solução tampão de fosfato 6,0 0,0002 Solução tampão de tetrabutilamônio 7,0 0,0128 Solução tampão de fosfato 7,2 0,0084 Solução tampão de fosfato 7,4 0,0215 Solução tampão salina 7,4 0,0190 Solução tampão de ácido cítrico 7,4 0,0131 Solução tampão de fosfato (0,2 M) 7,5 0,0158 Solução tampão de fosfato (0,3 M) 7,5 0,0013 Solução tampão de HEPES 7,5 0,0358 Solução tampão de citrato de sódio 7,8 0,1601 Solução tampão de fosfato 8,0 0,0032 Solução tampão de ácido cítrico 8,0 0,0642 Solução tampão de fosfato 9,0 0,6826 Solução tampão de cloreto de amônio 9,5 75,7 Solução tampão de dietanolamina 10,0 89,8

Fundamentalmente, o trometamol pode ser usado na formulação

em uma concentração de 0,002 até 0,2 M. Uma concentração de 0,01 M comprovou-se como sendo particularmente favorável. Em concentrações baixas demais, o efeito tampão não é suficiente, para assegurar uma formu- lação estável. Em concentrações altas demais deve-se contar ainda mais com efeitos farmacológicos indesejáveis, pois a carga do tampão sobre os tampões fisiológicos do sangue é alta demais. O trometamol é aplicado por via intravenosa em concentrações mais elevadas como substância ativa con- tra a hiperacidez. Neste caso, o fabricante (Braun, Melsungen) recomenda não ultrapassar uma concentração de 0,3 M em infusões. Do ponto de vista farmacológico-tóxico, deve-se almejar uma concentração de trometamol a mais baixa possível.

Uma concentração do composto 1 de 0,5 mg/ml corresponde a uma molaridade de 0,001 M, de maneira que uma completa formação de sal para concentrações de até 0,5 mg/ml já está assegurada através de concen- trações de trometamol de 0,0015 M e acima.

Enquanto o uso de trometamol nas soluções é essencial para a solubilidade do composto 1, a concentrações na faixa de cerca de 0,2 a 0,5 mg/ml, também é vantajoso empregar trometamol como coadjuvante para soluções de infusão também em soluções do composto 1 de baixa concen- tração.

Ensaios de diluição em soluções com um teor de substância ati- va de 0,05 mg/ml mostraram, que essas podem ser diluídas em uma ampla faixa de pH estável e dessa maneira, sem problemas, quando elas são tam- ponadas com uma quantidade suficiente de trometamol.

Sem o uso de trometamol e com o uso de trometamol em uma concentração de somente 0,001 Μ, o pH cai fortemente já com pequena dilu- ição (1+5). Aqui há um alto risco, de que a substância ativa precipitará ao diluir com outras soluções de infusão (tabela 2 a-c). CO

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1+250 Solução de NaCI 300 ml 8,69 CM cd" S cd" 1+10 Solução de NaCI 275 ml o> CD oo" CD o cd" IO o oo" LO + Solução de NaCI 251 ml O) CD Οθ" IO CM cd" co M- CO Proporção de Mistura Meio de Diluição Volume final após a diluição Valor do pH antes da diluição Valor do pH do meio de diluição Valor do pH após a diluição

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1+250 Solução de NaCI 300 ml M- h- od LO O) LO" límpida 1+10 Solução de NaCI 275 ml M- oo" τ- Ο cd" límpida IO + τ— Solução de NaCI 251 ml M- oo" CD O cd" límpida Proporção de Mistura Meio de Diluição Volume final após a diluição Valor do pH antes da diluição Valor do pH do meio de diluição Aparência da solução Em ensaios de titulação foi possível mostrar, que uma carga áci- da com ácido clorídrico 0,01 N em soluções sem trometamol leva a uma queda tão forte do pH já com adição de menos do que 1 ml ao conteúdo total de um frasco de infusão de 50 ml, que a substância ativa precipita. Em uma adição de tampão de trometamol 0,001 M, observam-se precipitações na adição de cerca de 5 ml de ácido clorídrico 0,01 Ν. A solução com um teor de trometamol de 0,01 M, ao contrário, é estável contra precipitações até a adição de ácido de mais do que 35 ml de ácido clorídrico 0,01 N.

Soluções, que contêm o composto 1 em uma concentração de 0,05 mg/ml e trometamol em uma concentração de 0,01 M, podem ser diluí- das sem problemas com soluções de infusão padrão por uma ampla faixa. Para isso, são efetuados os ensaios de diluição representados na tabela 3: ο oõ ο QJ E ο ο

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1:200 Solução de NaCI 1000 ml 7,85 1:40 Solução de NaCI 200 ml 8,40 1:20 Solução de NaCI 100 ml 8,54 1:10 Solução de NaCI 50 ml 8,57 Solução de NaCI 20 ml 8,65 CSj Solução de NaCI 10 ml 8,67 Proporção de Mistura Meio de Diluição Volume final após a diluição Valor do pH após a diluição

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1:10 Solução de placebo 50 ml CN Γ- ΌΟ o Agua 50 ml S co" o v- Solução de glicose 50 ml co oo" Proporção de Mistura meio de diluição volume final após a diluição valor do pH após a diluição Todos os ensaios de diluição foram efetuados duas vezes. Em nenhuma das soluções examinadas ocorreram precipitações. Foi demons- trado, que uma queda nítida dos valores de pH para a faixa abaixo de 8,0 ocorrem somente em diluições mais fortes do que 1:40. Em diluições tão fortes não há mais o risco de precipitação da substância ativa, pois o limite de solubilidade do composto 1 não é mais atingido devido a grande quanti- dade de meio de diluição.

Através da invenção, é possível produzir soluções de infusão estáveis e compatíveis contendo o composto 1. As soluções de infusão po- dem ser aplicadas ou não diluídas ou diluídas, por exemplo, como infusão bypass com outras soluções de infusão padrão, tal como solução isotônica de cloreto de sódio ou de glicose.

A vantagem da aplicação diluída é que há uma maior margem para adaptações de concentração e dosagem para uma ótima terapia farma- cêutica individualmente talhada para o paciente.

Dessa maneira, o objeto da invenção são formulações farma- cêuticas aquosas, que contém o ácido 4-[((4-carboxibutil)-{2-[(4-fenetil- benzil)óxi]fenetil}amino)metil]benzóico (composto 1) ou um sal do mesmo. A presente invenção refere-se especialmente a uma formulação farmacêutica aquosa, que contém o ácido 4-[((4-carboxibutil)-{2-[(4-fenetilbenzil)óxi]fe- netil}amino)metil]benzóico (composto 1) ou um sal do mesmo e amino- 2(hidro-ximetil)-2-propanodiol-1,3 (trometamol).

Sais fisiologicamente aceitáveis podem ser sais de metais ou de amônio do composto (1). De modo particular, preferem-se, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, bem como sais de amônio, que são derivados de amoníaco ou amirias orgânicas, tais como, por exemplo, etila- mina, di- ou trietilamina, di- ou trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilami- noetanol, arginina, Iisina ou etilenodiamina.

Uma formulação farmacêutica aquosa no sentido da presente invenção, é uma formulação, que contém essencialmente água como sol- vente. Contudo, dependendo do volume de infusão a ser administrado, ela pode conter eventualmente solventes orgânicos miscíveis com água em uma proporção de até 50% (m/v), preferivelmente menos do que 30% (m/v), des- de que estes não levem a um prejuízo da tolerância fisiológica da formula- ção. De modo particularmente preferido, a formulação farmacêutica aquosa da invenção não contém essencialmente quaisquer solventes orgânicos.

A formulação farmacêutica aquosa da invenção contém conve-

nientemente 0,0005% (m/v) (0,0001% m/v significa 0,001 g/100 ml) até 1% (m/v), preferivelmente 0,0025 até 0,25% (m/v), de modo particularmente pre- ferido, 0,005 até 0,025% (m/v) do composto (1) ou seus sais. Essas quanti- dades de peso referem-se ao volume total da formulação. A quantidade do agente isotônico utilizado de acordo com a in-

venção, é convenientemente selecionado de maneira tal, que se obtenham preparações com uma tonicidade de até 430 mOsmol/kg, preferivelmente de 250 a 330 mOsmol/kg.

A formulação farmacêutica aquosa da invenção serve conveni- entemente para a aplicação parenteral. A aplicação parenteral inclui, por e- xemplo, a administração intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intramuscu- lar, bem como a intraperitonial, sendo que a administração intravenosa as- sume o maior significado. Como dose, consideram-se convenientemente 24 pg a 24 mg de substância ativa para uma infusão intravenosa diária. O vo- lume de infusão diariamente aplicado não deveria exceder 200 ml.

A formulação farmacêutica aquosa da invenção pode conter a- dicionalmente às substâncias constitutivas usadas de acordo com a inven- ção, outros coadjuvantes usuais no campo das formas de aplicação parente- rais, tais como, por exemplo, ácidos e bases, para ajustar o pH bem como conservantes, aumentadores de solubilidade e antioxidantes usuais.

Através da invenção, é possível produzir soluções de infusão estáveis e aceitáveis com a substância ativa do composto (1). É possível formular soluções de infusão manuseáveis prontas, de fácil manuseio. A preparação das soluções pode ser efetuada tanto na forma de frascos de vidro de infusão ou ampolas, como também na forma de bolsas de infusão flexíveis ou de embalagens bottelpack® sopradas e outros. Exemplos de concretização Exemplo 1: Solução de infusão a 0,5 mg/ml

Uma preparação de envasamento de 50 litros contém:

_Composição_Função_Massa (g)

Substância ativa

Composto 1_substância ativa_27,0000

Coadjuvantes

Ácido clorídrico 1 M* ajuste de pH 111,2016

Cloreto de sódio isotonização 486,0000

Hidróxido de sódio 0,1 M* ajuste de pH 675,0000

Trometamol solubilização,

estabilizaçao do pH . «

Água para injeções_solvente_52889,18

Quantidade total de envasamento 54253,80

(correspondem a 50000 ml)

A substância ativa é dissolvida em um recipiente de vidro ou aço na quantidade de hidróxido de sódio indicada.

Em seguida, o trometamol, ácido clorídrico 5% da quantidade to- tal de água são misturados e agitados, até a dissolução do trometamol. O pH de referência desta solução encontra-se entre 8,6 e 8,8.

Paralelamente com isso, 90% da quantidade de água são previ- amente introduzidos e nesta é dissolvido o cloreto de sódio. A solução é a- justada para pH 8,0 - 8,5 com hidróxido de sódio. A quantidade de NaOH 0,1 N necessária para isso, é documentada.

Finalmente, sob agitação, acrescenta-se inicialmente a solução de trometamol e, em seguida, o concentrado de substância ativa. O pH da solução é controlado e ajustado para pH 8,8 com ácido clorídrico 1 M ou hi- dróxido de sódio 0,1 M. Deve-se agitar por tanto tempo, até resultar uma solução límpida.

A solução pronta é esterilizada por filtração através de um filtro com largura de poros de 0,22 pm (Pall Ultipor Nylon 66) com uma super- pressão de nitrogênio de 160 KPa(1,6 bar), envasada em frascos de vidro de infusão de 50 ml e fechados por meio de tampões de infusão de borracha de clorobutila revestidos com PTFE e tampas de alumínio para virolar a boca do frasco. As soluções envasadas contendo o composto (1) são autoclavadas a 1210C por pelo menos 20 minutos. Exemplo 2: Solução de infusão a 0,05 mg/ml Um frasco de infusão de 50 ml contém:

Composição_Função_Massa (g)

Substância ativa Composto 1 substância ativa 0,0025 Coadjuvantes Ácido clorídrico 1 M Cloreto de sódio Hidróxido de sódio 0,1 M Trometamol Água para injeções ajuste de pH isotonização ajuste de pH solubilização, estabilização do pH solvente 0,103-0,150 0,450 0,063-0,150 0,061 49,4165-49,5505 Quantidade de enchimento 50,0 ml = 50,23 Excedente (para assegurar a retirada de 50 ml) 1,0 ml Quantidade total de enchimento 51,0 ml = 51,23 A produção é efetuada de maneira análoga ao exemplo 1 Exemplo 3: Solução de infusão a 0,125 mq/ml Um litro de solução de envasamento contém: Composição Função Massa (g) Substância ativa Composto (1) substância ativa 0,1250 Coadjuvantes Ácido clorídrico 1 M* Cloreto de sódio Hidróxido de sódio 0,1 M* Trometamol Água para injeções ajuste de pH isotonização ajuste de pH solubilização, estabilização do pH solvente 2,2666 9,0000 3,1250 1,3333 988,8474

Quantidade total de enchimento 1004,70 g

(correspondem a 1000 ml)

para ajustar o pH para 8,8. A quantidade pode variar. A produção é efetuada de maneira análoga ao exemplo 1.

Claims

1. Formulação farmacêutica aquosa, que contém ácido 4-[((4- carboxibutil)-{2-[(4-fenetilbenzil)óxi]fenetil}amino)metil]benzóico ou um sal do mesmo e amino-2(hidroximetil)-2-propanodiol-1,3 (trometamol).

2. Formulação farmacêutica aquosa de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato de conter o composto (1) ou um sal do mesmo em uma quantidade de 0,0005 a 1% (em relação à quantidade do composto 1)·

3. Formulação farmacêutica aquosa de acordo com a reivindica- ção 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que ela contém isotonizantes em uma quantidade, de maneira que sejam obtidas soluções com uma tonicidade de 250 a 430 mOsmol/kg.

4. Formulação farmacêutica aquosa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que ela contém de 0,1 a 300 mmols/l de amino-2(hidroximetil)-2-propanodiol-1,3 (trometamol).

5. Formulação farmacêutica aquosa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para a aplicação parenteral no ser humano e animal.

6. Uso de amino-2(hidroximetil)-2-propanodiol-1,3 (trometamol) para a produção de uma formulação farmacêutica aquosa do composto (1) ou de um sal do mesmo.

7. Processo para a preparação de uma formulação farmacêutica aquosa do composto (1) ou de um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de se usar amino-2(hidroximetil)-2-propanodiol-1,3 (trometamol) para a formula ção.

8. Processo para a preparação de uma formulação aquosa do composto (1) ou de um sal do mesmo, na qual uma solução do composto (1) ou um sal do mesmo com uma concentração do composto (1) ou de um sal do mesmo de mais do que 0,0005% (m/v) até a concentração de saturação do composto 1 ou do sal deste à temperatura ambiente é levada com uma solução portadora de infusão contendo amino-2(hidroximetil)-2-propanodiol- 1,3 (trometamol), para a concentração de aplicação adequada para a adm- nistração parenteral.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, no qual é usada uma solução do composto (1) com uma concentração de mais do que 0,0005% (m/v) a 1% (m/v) (em relação à quantidade do composto 1).

10. Uso de uma solução aquosa do composto (1) em água com uma concentração do composto (1) (em relação à quantidade do composto 1) de mais do que 0,0005% (m/v) a 1% (m/v) para a produção de um medi- camento para a administração parenteral.