RS55651B1 - Nove 5-aminotetrahidrohinolin-2-karbonske kiseline i njihova upotreba - Google Patents

Nove 5-aminotetrahidrohinolin-2-karbonske kiseline i njihova upotreba

Info

Publication number
RS55651B1
RS55651B1 RS20170110A RSP20170110A RS55651B1 RS 55651 B1 RS55651 B1 RS 55651B1 RS 20170110 A RS20170110 A RS 20170110A RS P20170110 A RSP20170110 A RS P20170110A RS 55651 B1 RS55651 B1 RS 55651B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ethyl
mmol
compound
formula
phenyl
Prior art date
Application number
RS20170110A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Hahn
Markus Follmann
Walter Hübsch
Eva-Maria Becker-Pelster
Johannes-Peter Stasch
Joerg Keldenich
Martina Delbeck
Hanna Tinel
Frank Wunder
Joachim Mittendorf
Ildiko Terebesi
Dieter Lang
René Martin
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of RS55651B1 publication Critical patent/RS55651B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

[0001]Ova prijava se odnosi na nove 5-amino-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonske kiseline, postupke za njihovu proizvodnju, na opisana jedinjenja za lečenje i/ili prevenciju bolesti, kao i njihovu upotrebu za proizvodnju lekova za lečenje i/ili prevenciju bolesti, insbesondere zur lečenje i/ili prevenciju kardiovaskularnih i kardiopulmonalnih oboljenja.
[0002] Jedan od najvažnijih ćelijskih sistema prenosa u ćelijama sisara je ciklični guanozinmonofosfat (cGMP). Zajedno sa azot-monoksidom (NO), koji se oslobađa iz endotelijuma i prenosi hormonska i mehaničke signale, on čini NO/cGMP-sistem. Guanilatciklaze katalizuju biosintezu cGMP-a iz guanozintrifosfata (GTP). Do sada poznati predstavnici ove porodice mogu da se podele u dve grupe, prema strukturnim karakteristikama, kao i prema vrsti liganada: Partikularne guanilatciklaze koje se mogu stimulisati natriuretičnim peptidima i rastvorljive guanilatciklaze koje se mogu stimulsati pomoću NO. Rastvorljive guanilatciklaze se sastoje od dve podjedinice i sadrže jedan hem po heterodimeru, koji je deo regulatornog centra. To ima presudno značenje za mehanizam aktivacije. NO može da veže atom gvožđa hema i da tako značajno pojača aktivnost enzima. Preparati bez hema se nasuprot tome ne mogu stimulisati preko NO. Ugljen-monoksid (CO) je takođe u stanju da napadne na centralni atom gvožđa, pri čemu je stimulacija preko CO znatno manja nego preko NO.
[0003] Kod stvaranja cGMP-a i rezultujuće regulacije fosfodiesteraza, jonskih kanala i proteinkinaza, guanilatciklaza ima presudnu ulogu kod različitih fizioloških procesa, posebno kod relaksacije i proliferacije glatkih mišićnih ćelija, agregacije i adhezije krvnih pločica i neuronskog prenosa signala, kao i kod oboljenja zasnovanih na smetnji prethodno pomenutih procesa. U patofiziološkim uslovima NO/cGMP-sistem može da bude potisnut, što na primer može da dovede do plućne hipertonije, visokog krvnog pritiska, aktivacije pločica, povećane proliferacije ćelija, endotelijalne disfunkcije, ateroskleroze, angine pektoris, insuficijencije srca, tomboza, moždanog udara i infarkta miokarda.
[0004]Opcija lečenja nezavisna od NO koja cilja na vršenje uticaja na put cGMP-signala u organizmima za takva oboljenja usled očekivane visoke efikasnosti i slabih sporednih dejstava predstavlja pristup koji mnogo obećava.
[0005]U svrhu terapijske stimulacije rastvorljive guanilatciklaze su do sada korišćena isključivo jedinjenja poput organskih nitrata, čije dejstvo je zasnovano na NO. On se dobija biokonverzijom i aktivira rastvorljivu guanilatciklazu napadima na centralni atom gvpžđa u hemu. Pored sporednih dejstava, razvoj tolerancije spada u presudne nedostatke ovog načina lečenja [O.V. Evgenov et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755].
[0006]Poslednjih godina su identifikovane supstance, koje rastvorljivu guanilatciklazu stimulišu direktno, tj. bez prethodnog oslobađanja NO. Sa derivatom indazola YC-1 je prvi put opisan stimulator sGC-a nezavisan od NO, ali zavisan od hema [Evgenov et al.,ibid.].Polazeći od YC-1 su pronađene dodatne supstance, koje imaju veću potenciju nego YC-1 i kod kojih nema relevantne blokade fosfoodiesteraza (PDE). To je dovelo do identifikacije derivata pirazolopiridina BAY 41-2272, BAY 41-8543 i BAY 63-2521 (riociguat). Ova jedinjenja zajedno sa nedavno publikovanim, strukturno različitim supstancama CMF-1571 i A-350619 čine novu klasu sGC-stimulatora [Evgenov et al.,ibid.],koji dovode do selektine i od NO nezavisne aktivacije sGC-a koji sadrži hem. Osim toga sGC-stimulatori u kombinaciji sa NO pokazuju sinergijski efekat na aktivaciju sGC, koji bazira na stabilizaciji kompleksa nitrosil-hem. Ako se iz rastvorljive guanilatciklaze ukloni hem grupa, enzim još uvek pokazuje dokazivu katalitičku bazalnu aktivnost, tj. i dalje se stvara cGMP. Preostala katalitička bazalna aktivnost enzima bez hema ne može da se stimuliše prethodno pomenutim stimulatorima [Evgenov et al.,ibid.].
[0007]Osim toga su sGC-aktivatori nezavisni od NO i hem, sa BAY 58-2667 (cinaciguat) identifikovani kao prototip ove klase. Zajedničke karakteristike ovih supstanci su da u kombinaciji sa NO imaju samo dodatni efekat na aktivaciju enzima i da je aktivacija oksidiranog enzima ili enzima bez hema u poređenju sa enzimom koji sadrži hem znatno jača [Evgenov et al.,ibid. ;J.P. Stasch et al., Br. J. Pharmacol. 136 (2002), 773; J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552]. Iz spektroskopskih pregleda može da se vidi da BAY 58-2667 potiskuje oksidiranu hem grupu, koja je usled slabljenja veze gvožđe-histidin slabo vezana na sGC. Takođe je pokazano daje karakterističan motiv vezivanja hema na sGC obavezno potreban za Tir-x-Ser-x-Arg kao i za interakciju negativno naelektrisanih propionskih kiselina hem grupe kao i za dejstvo BAY 58-2667. Usled toga se pretpostavlja da je mesto vezivanja BAY 58-2667 na sGC identično sa mestom vezivanja hem grupe [J.P. Stasch et al., J. Clin. invest. 116 (2006), 2552]. Ispitivanja kristalizacije saNostocH-NOX-domenom, prokariotičnim domenom vezivanja hema sa visokom homOologijom sekvence na sGC, su nedavno pokazala da se BAY 58-2667 vezuje u džepu za vezivanje hema [F. van den Akker et al., J. Biol. Chem. 285 (2010), 22651].
[0008]Plućna hipertonija (PH) je progredijentno oboljenje pluća, koje, ako se ne leči, posle samo nekoliko godina od postavljanja dijagnoze dovodi do smrti. Prema definiciji kod hronične plućne hipertonije postoji plućno-arterijski srednji pritisak (mPAP) od > 25 mmHg u mirovanju ili > 30 mmHg pod opterećenjem (normalna vrednost < 20 mmHg). Patofiziologija plućne hipertonije je naznačena vazokonstrikcijom i remodeliranjem plućnih krvnih sudova. Kod hronične PH dolazi do neomuskularizacije primarno nemuskularizovanih plućnih krvnih sudova i povećava se obim muskulature već muskularizovanih krvnih sudova. Rastućim smanjenjem putanje strujanja kroz pluća dolazi do progredijentnog opterećenja desnog dela srca, koje dovodi do smanjene snage izbacivanja desnog dela srca i na kraju završava prestankom rada desnog dela srca [M. Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S]. Iako je idiopatska (ili primarna)plućno-arterijska hipertonija (IPAH) vrlo retko oboljenje, sekundarna plućna hipertonija (non-PAH PH) je raširena i pretpostavlja se daje ova potonja trenutno treća najčešća grupa kardiovaskularnih oboljenja posle koronarne bolesti srca i sistemskog visokog krvnog pritiska. Podela plućne hipertonije na različite podgrupe zavisno od odgovarajuće etiologije se od 2008. Vrši prema Dana Point-klasifikaciji [M. Humbert i V.V. McLaughlin, J. Am. Coll. Cardiol. 2009, 54 (1), S1-S2; D. Montana i G. Simonneau, in: A.J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonarv Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ, 2011, S. 197-206].
[0009]Uprkos svim napretcima u terapiji PH do sada ne postoje izgledi za potpuno izlečenje ovog teškog oboljenja. Standardne terapije na tržištu (npr. analozi prostaciklina, antagonisti receptora endotelina, inhibitori fosfodiesteraze) su u stanju da poboljšaju kvalitet života, telesnu opteretivost i prognozu za pacijenta. Ovde se radi o sistematično primenjenim, primarno hemodinamično delujućim terapijskim principima, koji utiču na tonus krvnih sudova. Primenjivost ovih lekova je ograničena sporednim dejstvima koja su jednim delom veoma ozbiljna i/ili komplikovanim načinima davanja. Vremenski period u kojem pod specifičnom monoterapijom klinička situacija pacijenta može da se stabilizuje ili poboljša, je ograničen (npr. usled razvoja tolerancije). Na kraju dolazi do eskalacije terapije a time i do kombinovane terapije, kod koje je neophodno davati više lekova istovremeno. Trenutno su ove standardne terapije dozvoljene samo za lečenje plućno-arterijske hipertonije (PAH). Kod sekundarnih oblika PH, kao što je npr PH-COPD, ovi terapijski principi (npr. Sildenafil, Bosentan) u kliničkim ispitivanjima nisu bili uspešni, jer su usled neselektivne vazodilatacije dovodili do smanjenja (razasićenja) arterijskog sadržaja kiseonika kod pacijenata. Uzrok tome je najverovatnije nepovoljan uticaj na prilagođavanje ventilacije i perfuzije u plućima kod heterogenih oboljenja pluća usled sistematičnog davanja neselektivnih vazodilatatora [I. Blanco et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 181, 270-278; D. Stolz et al., Eur. Respir. J. 2008, 32, 619-628].
[0010]Nove kombinovane terapije su jedna od najizglednijih budućih terapijskih opcija za lečenje plućne hipertonije. S tim u vezi je od posebnog interesa istraživanje novih farmakoloških mehanizama za lečenje PH [Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E.B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733]. Pre svega takvi novi terapijski pristupi, koji se mogu kombinovati sa terapijskim konceptima koji se već nalaze na tržištu, bi mogli predstavljati bazu za efikasnije lečenje i na taj način biti od velike koristi pacijentima. Osim toga bi selektrivna primenljivost takvog novog principa delovanja u zavisnosti od pluća mogla pružiti mogućnost da se takav princip ne primenjuje samo kod PAH, već i pre svega da se otvori prva terapijska opcija za pacijente sa sekundarnim oblicima PH.
[0011]Na životinjskom modelu za plućnu hipertoniju je moglo da se pokaže da sGC-aktivator BAY 58-2667 (cinaciguat) posle inhalativnog davanja u obliku mikročestica dovodi do selektivnog smanjenja plućno-arterijskog pritiska u zavisnosti od doze. Intravenozno davanje lif-l,2,4-oksadiazolo[4,3-a]hinoksalin-l-ona (ODQ), koji oksidira prostetičnu hem grupu sGC-a, u tom modelu je smanjilo vazodilatacijski efekat inhaliranog NO (iNO), dok ga je BAY 58-2267 pojačavao. Ovi rezultati dovode do hipoteze da bi inhalatorna aplikacija sGC-aktivatora mogla da predstavlja nov efikasan metod lečenja pacijanata sa plućnom hipertonijom, posebno u slučajevima kada je reakcija tih pacijenata na iNO i/ili na PDE5-inhibitore slabo usled nedostatka NO ili oksidacije sGC-a [O.V. Evgenov et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007, 176,1138-1145]. Međutim, sam cinaciguat u ovom modelu pokazuje nedovoljno dugo vreme delovanja i osim toga pri većim dozama dovodi do neželjenih sistemskih sporednih dejstava.
[0012]Zadatak ovog pronalaska je stoga bio stavljanje na raspolaganje novih jedinjenja, koja na gore opisan način deluju kao aktivatori rastvorljive guanilatciklaze wirken i koja se kao takva posebno mogu koristiti za za lečenje i prevenciju kardiovaskularnih oboljenja. Osim toga bi ta nova jedinjenja trebalo da imaju bolju pulmonalnu selektivnost u pogledu dejstva i time bi trebalo da budu posebno pogodna za lečenje der plućne hipertonije i njenih sekundarnih oblika. U tu svrhu bi nova jedinjenja trebalo da mogu da se kombinuju sa standardnom terapijom kod PAH, ali i sa baznim terapijama kod sekundarnih oblika PH.
[0013]Iz patentnih prijava WO 01/19780-A2, WO 02/070459-A1, WO 02/070460-A1, WO 02/070461-A1, WO 02/070462-A1 i WO 02/070510-A2 su poznati razni derivati aminodikarbonske kiseline za lečenje oboljenja srca i krvotoka. U WO 2009/ 023669-A1 su supstituisani 5,6,7,8-tetrahidrohinolini prikazani kao modulatori C5a-receptora za lečenje zapaljenja i bolesti imunosistema. U WO 95/18617-A1 i WO 00/35882-A1 su opisani derivati l-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalina za lečenje neuroloških oboljenja. U WO 2006/104826-A2 su acilirani 5-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboksamidi prikazani kao antagonisti glukagon-rezeptora za lečenje šećerne bolesti.
[0014]Predmet ovog pronalaska su jedinjenja sa opštom formulom (I)
u kojoj
R<1>predstavlja vodonik i fluor,
L<1>predstavlja etan-l,2-diil ili 1,4-fenilen,
i
A predstavlja grupu formule
(kao što je definisano u zahtevima) gde<*>označava odgovarajuće mesto spajanja sa ostatkom molekula,
L<3>označava vezivanje, -O-, -CH2-, -CH2-CH2- ili -CH=CH-,
i
R<3C>označava supstituenta iz niza koji čine fluor, hlor, brom, cijano, (Ci-C4)-alkil, difluormetil, trifluormetil, (Ci-C4)-alkoksi, difluonnetoksi i trifluormetoksi i R3D označava supstituenta iz niza koji čine vodonik, fluor, hlor, brom, cijano, (C1-C4)-alkil, difluormetil, trifluormetil, (Cl-C4)-alkoksi, difluormetoksi i trifluormetoksi, kao i njihove soli, solvate i solvate soli.
[0015] Jedinjenja prema ovom pronalasku su jedinjenja formule (I) i njihove soli, solvati i solvati soli, formulom (I) obuhvaćena jedinjenja u nastavku navedenih formula i njihove soli, solvati i solvati soli, kao i formulom (I) obuhvaćena, u nstavku kao primeri izvođenja navedena jedinjenja i njihove soli, solvati i solvati soli, ukoliko se kod formulom (I) obuhvaćenih, u nastavku navedenih jedinjenja već ne radi0solima, solvatima i solvatima soli.
[0016] Kao soh su u sklopu ovog pronalaska preferirane fiziološki neškodljive soli jedinjenja prema ovom pronalasku. Obuhvaćene su i soli koje nisu pogone za same farmaceutske primene, koje se međutim mogu koristiti za izolaciju, čišćenje ili skladištenje jedinjenja prema ovom pronalasku.
[0017] Fiziološki neškodljive soli jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvataju aditivne soli mineralnih kiselina, karbonskih i sulfonskih kiselina, npr. soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, etansulfonske kiseline, benzolsulfonske kiseline, toluolsulfonske kiseline, nafthalindisulfonske kiseline, mravlje kiseline, sirćetne kiseline, trifluor-sirćetne kiseline, propionske kiseline, ćilibarske kiseline, fumarne kiseline, maleinske kiseline, mlečne kiseline, vinske kiseline, jabukove kiseline, limunske kiseline, glukonske kiseline, benzojeve kiseline i embonske kiseline. Fiziološki neškodljive soli jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvataju i soli izvedene iz uobičajenih baza, kao što su na primer i preferirano soli alkalnih metala (npr. soli natrijuma i kalijuma), zemnoalkalne soli (npr. soli kalcijuma i magnezijuma), soli cinka kao i amonijumske soli izvedenih iz amonijaka ili organskih amina sa 1 do 16 atoma C, kao što je na primer i preferirano etilamin, dietilamin, trietilamin,N, N-diizopropiletilamin, monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, dimetilaminoetanol, dietilaminoetanol, holin, prokain, dicikloheksilamin, dibenzilamin,N-metilmorfolin,7Y-metilpiperidin, arginin, lizin i 1,2-etilendiamin.
[0018]Solvatima se u sklopu pronalaska označavaju oblici jedinjenja prema ovom pronalasku koji u čvrstom ili tečnom stanju koordinacijom sa molekulima rastvarača stvaraju kompleks. Hidrati su specijalan oblik solvata, kod kojih se koordinacija vrši vodom. Kao solvati su u sklopu ovog pronalaska preferirani hidrati.
[0019]Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu u zavisnosti od svoje strukture da postoje u različitim stereoizomerskim oblicima, tj. u obliku konfiguracionih izomera ili eventualno i kao konformacioni izomeri (enantiomeri i/ili diastereomeri, uključujući one kod atropizomera). Ovaj pronalazak stoga obuhvata enantiomere i diastereomere i njihove odgovarajuće smeše. Iz takvih smeša enantiomera i/ili diastereomera se stereoizomerno ujednačeni sastojci mogu izolovati na poznat način; preferirano se za to koriste hromatografski postupci, posebno HPLC-hromatografija na ahiralnoj odn. hiralnoj fazi.
[0020]Ukoliko jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da postoje u tautomernim oblicima, ovaj pronalazak obuhvata sve tautomerne oblike.
[0021]Ovaj pronalazak obuhvata i sve pogodne izotopske varijante jedinjenja prema ovom pronalasku. Pod izotopskom varijantom jedinjenja prema ovom pronalasku se pri tom podrazumeva jedinjenje, u kojem je najmanje jedan atom unutar jedinjenja prema ovom pronalasku zamenjen drugim atomom istog rednog broja, ali sa atomskom masom različitom od uobičajene ili pretežno u prirodi postojeće atomske mase. Primeri izotopa, koji mogu da se inkorporiraju ujedinjenje prema ovom pronalasku, su izotopi vodonika, ugljenika, azota,
kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora, broma i joda, poput<2>H (deuterijum),<3>H (tricijum),13C,1<4>C, 15N, 170, 1<8>0,32P, 33P, 33S, 34S, 3<5>S, 36S,18F, 36C1,8<2>Br, 123I, 124I,129Ii131I.Određene
izotopske varijante jedinjenja prema ovom pronalasku, a posebno takve kod kojih su inkorporirani jedan ili više radioaktivnih izotopa, mogu da budu korisne na primer za pregled mehanizma delovanja ili raspodele aktivne supstance u telu; usled srazmerno lake proizvodnje i detekcije su za to posebno pogodna jedinjenja označena<3>H- ili<14>C-izotopima. Osim toga ugradnja izotopa, kao na primer deuterijuma, mogu dovesti do određenih terapijskih prednosti kao posledica veće metaboličke stabilnosti jedinjenja, kao što je na primer produženje vremena poluraspada u telu ili do smanjenja potrebne doze delovanja; takve modifikacije jedinjenja prema ovom pronalasku stoga po potrebi mogu da predstavljaju preferirani oblik izvođenja ovog pronalaska. Izotopske varijante jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se proizvedu prema opšteprihvaćenim, stručnjacima poznatim postupcima, na primer prema dole opisanim metodima i prema propisima datim u primerima izvođenja, tako što se pri tom koriste odgovarajuće izotopske modifikacije odgovarajućih reagenasa i/ili polaznih jedinjenja.
[0022] U sklopu ovog pronalaska supstituenti, ako nije drugačije navedeno, imaju sledeće značenje: ( Cl- C4)- alkil u sklopu pronalaska predstavlja pravolančani ili razgranati, monovalentni alkilni ostatak sa 1 do 4 atoma ugljenika. Kao primer i preferirano treba pomenuti: metil, etil, «-propil, izopropil, «-butil, /zo-butil,sec.-butilitert.- butil.
( Ci- CćValkandiil i ( C3- Cs)- alkandiil u sklopu ovog pronalaska predstavljaju pravolančani, a,co-divalentni alkilni ostatak sa 1 do 6 odn. 3 do 5 atoma ugljenika. Kao primer i preferirano treba pomenuti: metilen, etan-l,2-diil (1,2-etilen), propan-1,3-diil (1,3-propilen), butan-1,4-diil (1,4-butilen), pentan-l,5-diil (1,5-pentilen) i heksan-l,6-diil (1,6-heksilen).
( Ci- C4)- alkilkarbonil u sklopu pronalaska predstavlja pravolančani ili razgranati alkilni ostatak sa 1 do 4 atoma ugljenika, koji je preko karbonilne grupe [-C(=0)-] spojen sa ostatkom molekula. Kao primer i preferirano treba pomenuti: acetil, propionil,77-butiril, izobutiril, n-pentanoil i pivaloil.
( Ci- C4)- alkoksi u sklopu pronalaska predstavlja pravolančani ili razgranati alkoksi ostatak sa 1 do 4 atoma ugljenika. Kao primer i preferirano treba pomenuti: metoksi, etoksi,77-propoksi, izopropoksi,77-butoksi, izobutoksi, sec.-butoksi iter1-butoksi.
( C3- C6)- cikloalkil u sklopu pronalaska predstavlja monociklični zasićeni karbociklus sa 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu. Kao primer i preferirano treba pomenuti:
ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
4- do 6- člani heterociklil u sklopu pronalaska predstavlja monociklični zasićeni heterociklus sa ukupno 4 do 6 atoma prstena, koji sadrži jedan ili dva ista ili različita heteroatoma prstena iz niza N, O, S i/ili S(0)2i povezan je preko atoma ugljenika u prstenu ili eventualno ili preko atoma azota u prstenu. Preferiranje 5- ili 6- člani heterociklil, koji sadrži atom azota u prstenu i osim toga može da sadrži još jedan heteroatom prstena iz niza N ili O. Kao primer treba pomenuti: acetidinil, oksetanil, tietanil, pirolidinil, pirazolidinil, tetrahidrofuranil, tiolanil, 1,2-oksazolidinil, 1,3-oksazolidinil, 1,3-tiazolidinil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, tetrahidrothiopiranil, 1,3-dioksanil, 1,4-dioksanil, 1,2-oksazinanil, morfolinil i tiomorfolinil. Preferirani su pirolidinil, piperidinil, piperazinil i morfolinil.
5- člani heteroaril u sklopu pronalaska predstavlja aromatični heterociklus (heteroaromate) sa ukupno 5 atoma prstena, koji sadrži do tri ista ili različita heteroatoma prstena iz niza N, O i/ili S i povezan preko atoma ugljenika u prstenu ili eventualno ili preko atoma azota u prstenu. Preferiranje 5-člani heteroaril, koji sadrži atom azota u prstenu i osim toga jedan ili dva heteroatoma prstena iz niza N, O i/ili S. Kao primer treba pomenuti: furil, pirolil, tienil, pirazolil, imidazolil, 1,2-oksazolil (izoksazolil), 1,3-oksazolil, 1,2-tiazolil (izotiazolil), 1,3-tiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil i 1,3,4-tiadiazolil. Preferirani su 1,2-oksazolil (izoksazolil), 1,3-oksazolil, 1,2-tiazolil (izotiazolil), 1,3-tiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil i 1,3,4-tiadiazolil.
[0023]U sklopu ovog pronalaska važi da su za sve ostatke, koji se više puta pojavljuju, njihova značenja potpuno nezavisna među sobom. Ako su ostaci ujedinjenjima prema ovom pronalasku supstituisani, onda ostaci mogu biti, ukoliko nije drugačije određeno, jednostruko ili višestruko supstituisani. Preferirana je supstitucija sa jednim ili dva ili tri ista ili različita supstituenta. Posebno preferirana je supstitucija sa jednim ili dva ista ili različita supstituenta.
[0024]Poseban oblik izvođenja ovog pronalaska obuhvata jedinjenja formule (I), u kojoj
R<1>predstavlja vodonik,
kao i njihove soli, solvate i solvate soli.
Još jedan poseban oblik izvođenja ovog pronalaska obuhvata jedinjenja formule (I), u
kojoj
R<1>predstavlja fluor, koji se nalaziu para- pozicijirelativno prema ACFbO-grupi,
kao i njihove soli, solvate i solvate soli.
[0025]Još jedan poseban oblik izvođenja ovog pronalaska obuhvata jedinjenja formule (I), u kojoj
L<1>predstavlja etan-l,2-diil,
kao i njihove soli, solvate i solvate soli.
[0026] Još jedan poseban oblik izvođenja ovog pronalaska obuhvata jedinjenja formule (I), u kojoj
L<1>predstavlja 1,4-fenilen,
kao i njihove soli, solvate i solvate soli.
[0027] Preferirana u sklopu ovog pronalaska su jedinjenja formule (I), u kojima R<1>predstavlja vodonik i fluor,
L<1>predstavlja etan-l,2-diil ili 1,4-fenilen,
i
A predstavlja grupu formule
steht, (kao što je definisano u zahtevima), gde<*>označava odgovarajuće mesto spajanja sa ostatkom molekula,
L<3>označava jedinjenje, -CH2-CH2- ili -CH=CH-,
R<3C>označava fluor, hlor, metil ili trifluormetil,
i
R<3D>označava vodonik, fluor, hlor, cijano, metil, trifluormetil, metoksi ili trifluor-metoksi, kao i njihove soli, solvate i solvate soli.
[0028] Posebno preferirana u sklopu ovog pronalaska su jedinjenja formule (I), u kojima R<1>predstavlja vodonik i fluor,
L<1>predstavlja etan-l,2-diil ili 1,4-fenilen,
i
A predstavlja grupu formule
, (kao što je definisano u zahtevima), gde<*>označava odgovarajuće mesto spajanja sa ostatkom molekula,
L<3>označava jedinjenje, -CH2-CH2- ili -CH=CH-,
R<3C>označava fluor, hlor, metil ili trifluormetil,
i
R<3D>označava vodonik, fluor, hlor, cijano, metil, trifluormetil ili trifluormetoksi,
kao i njihove soli, solvate i solvate soli.
[0029] Sasvim posebno preferirana u sklopu ovog pronalaska su jedinjenja formule (I), u kojima
R<1>predstavlja vodonik i fluor,
L<1>predstavlja etan-l,2-diil ili 1,4-fenilen,
i
A predstavlja grupu formule
, (kao što je definisano u zahtevima), gde<*>označava odgovarajuće mesto spajanja sa ostatkom molekula,
L<3>označava jedinjenje ili -CH2-CH2-,
R3Coznačava hlor,
i R<3D>označava vodonik, fluor ili trifluormetil,
kao i njihove soli, solvate i solvate soli.
[00301Definicije ostataka koje su detaljno navedene u odgovarajućim kombinacijama odn. preferiranim kombinacijama ostataka se nezavisno od odgovarajućih navedenih kombinacija ostataka poželji mogu zameniti i definicijama ostataka drugih kombinacija. Posebno preferirane su kombinacije dva ili više gore pomenutih preferiranih područja.
[0031]Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju jedinjenja prema ovom pronalasku sa formulom (I), naznačen time da se ili
[A] jedinjenje formule(II)
[0032]
u kojoj R<1>i L<1>imaju gore navedena značenja
i
T<1>i T<2>su isti ili različiti i predstavljaju (Ci-C4)-alkil,
u prisustvu baze sa jedinjenjem formule (III)
A'</V>X<1>(III),
u kojoj A ima gore navedena značenja i
X<1>
predstavlja odlazeću grupu poput na primer hlora, broma, joda, mezilata, triflata ili
tozilata,
pretvara
ili
[B] jedinjenje formule (IV)
[0033] u kojoj R<1>i A imaju gore navedena značenja i
T<2>predstavlja (C1 -C4)-alkil,
u prisustvu baze sa jedinjenjem formule (V)
u kojoj L<1>ima gore navedena značenja,
T<1>predstavlja (Cl-C4)-alkil,
i
X<2>predstavlja odlazeću grupu poput na primer hlora, broma, joda, mezilata, triflata ili
tozilata,
pretvara,
i da se odgovarajuće rezultujuće jedinjenje formule (VI)
u kojoj R<1>, A, L<1>, T<1>i T<2>imaju gore navedena značenja,
zatim hidrolizom grupacija estara -C(0)OT' i -C(0)OT<2>prevodi u aktivnu dikarbonsku kiselinu formule (I)
i tako dobijena jedinjenja formule (I) se eventualno razdvajaju na njihove enantiomere i/ili diastereomere i/ili po potrebi zu pomoć odgovarajućih (i) rastvarača i/ili (ii) baza ili kiselina pretvaraju u njihove solvate, soli i/ili solvate soli.
[0034] Kao inertni rastvarači za korake postupka (II) + (III) -? (VI) i (IV) + (V) -»■ (VI) su na primer pogodni etri poput dietiletra, diizopropiletra, metil-tot.-butiletra, tetrahidrofurana, 1,4-dioksana, 1,2-dimetoksietana ili bis-(2-metoksietil)-etra, ugljovodonika poput benzola, toluola, ksilola, pentana, heksana, heptana, cikloheksana ili frakcija nafte, ili dipolarno-aprotični rastvarači poput acetona, metiletilketona, acetonitrila, A^A^-dimetilformamida (DMF), Af-dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfoksida (DMSO), AVV'-dimetilpropilen uree (DMPU) ili N-metilpirolidinona (NMP). Takođe je moguće koristiti smeše takvih rastvarača. Preferirano se koriste acetonitril ili dimetilformamid.
[0035]Za korake postupka (II) + (III) -»■ (VI) i (IV) + (V) -»■ (VI) pogodne baze su posebno alkalni karbonati poput nartijum-, kalijum- ili cezijum-karbonata, alkalni alkoholati poput natrijum- ili kalijum-metanolata, natrijum- ili kalijum-etanolata ili natrijum- ili kalijum-fer/.-butilata, alkalni hidridi poput natrijum- ili kalijum-hidrida, amidi poput natrijum-amida, litijum- ili kalijum-bis(trimetilsilil)amida ili litijumdiizopropilamida, ili metaln-organska jedinjenja poput n-butillitijuma ili fenillitijuma. Preferirano se kao baza koriste natrijum-, kalijum- ili cezijum-karbonat. Po potrebi je od koristi dodavanje katalizatora za alkilaciju, kao stoje na primer litijumbromid, natrijum- ili kalijumjodid, tetra-77-butilamonijumbromid ili benziltrietilamonijumhlorid.
[0036]Pretvaranja (II) + (III) —»■ (VI) i (IV) + (V) —»■ (VI) se u opštem slučaju vrše u opsegu temperature od 0°C do +150°C, preferirano od +50°C do +100°C.
[0037]Hidroliza estarskih grupa -C(0)OT<1>i -C(0)OT<2>u koraku postupka (VI) ->■ (I) se vrši prema uobičajenim metodima, tako što se estri u inertnim rastvaračima tretira kiselinama ili bazama, pri čemu se kod poslednje varijante soli koje prvo nastanu usled tretmana sa kiselinom prevode u slobodne karbonske kiseline. U slučaju tert.-butilestra se razdvajanje estara peferirano vrši kiselinama.
[0038]Kod različitih grupa T<1>i T<2>hidroliza po potrebi može da se simultano vrši u reakciji sa jednim loncem ili u dva odvojena koraka reakcije.
[0039]Kao inertni rastvarač je za ove reakcije pogodna voda ili organski rastvarači koji su uobičajeni kod razdvajanja estara. Tu preferirano spadaju alkoholi poput metanola, etanola, /?-propanola, izopropanola, rc-butanola ili tert.-butanola, ili etri poput dietiletra, tetrahidrofurana, 1,4-dioksana ili 1,2-dimetoksietana, ili drugi rastvarači poput dihlormetana, acetona, metiletilketona, A^A^-dimetilformamida ili dimetilsulfoksida. Takođe je moguće koristiti smeše ovih rastvarača. U slučaju bazne hidrolize estara se preferirano koriste smeše vode sa dioksanom, tetrahidrofuranom, metanolom, etanolom, dimetilformamidom i/ili dimetilsulfoksidom. U slučaju pretvaranja sa trifluor sirćetnom kiselinom se preferirano koristi dihlormetan i u slučaju pretvaranja sa hlorovodonikom se preferirano koristi tetrahidrofuran, dietiletar, dioksan ili voda.
[0040]Kao baze su pogodne uobičajene neorganske baze. Tu spadaju posebno alkalni ili zemnoalkalni hidroksidi, kao što je na primer litijum-, natrijum-, kalijum- ili barijum hidroksid, ili alkalni odnosno zemnoalkalni karbonati poput natrijum-, kalijum- ili kalcijum-karbonata. Preferirani su litijum-, natrijum- ili kalijumhidroksid.
[0041]Kao kiseline su za razdvajanje estra u opštem slučaju pogondne sumporna, hlorovodonična/sona kiselina, bromovodonik/bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sirćetna kiselina, trifluor sirćetna kiselina, toluolsulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili trifluormetansulfonska kiselina ili njihove smeše po potrebi zu dodatak vode. Preferirani su hloro vodonik ili trifluor sirćetna kiselina za slučaju tert.-butilestara i sona kiselina za slučaj metilestara.
[0042]Razdvajanje estara se u opštim slučajem vrši u opsegu temperature od -20°C do +120°C, preferirano pri 0°C do +80°C.
[0043]Prethodno opisani koraci postupka mogu da se vrše pri normalnom, povećanom ili smanjenom pritisku (npr. u opsegu od 0,5 do 5 bar); u opštem slučaju se radi pri normalnom pritisku.
[0044]Jedinjenja formule (II) sa svoje strane mogu da se proizvedu tako da se 5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonitril (VII)
Preko reduktivne aminacije sa 2-(2-metoksifenil)etilaminom formule (VIII) u kojoj R<1>ima gore navedena značenja, pretvori u sekundarni amin formule (IX)
u kojoj R<1>ima gore navedena značenja,
a zatim se u prisustvu baze sa jedinjenjem formule (V)
u k<o>jojL1, T<1>i X<2>imaju gore navedena značenja, alkilira u tercijarni amin formule (X)
u kojoj L<1>, R<1>i T<1>imaju gore navedena značenja,
a zatim se tretmanom bortribromidom ili bromovodonikom odvoji fenolna grupa metiletra i rezultujuće iedinienie formule (XI)
u kojojL1, R<1>i T<1>imaju gore navedena značenja,
se zatim pomoću kiselinom katalizovane solvolize nitrilne grupe sa alkoholom formule (XII)
u kojoj T<2>ima gore navedeno značenje,
prevodi u estar dikarbonske kiseline formule (II).
[0045] Pretvaranje (VII) + (VIII) —*■ (IX) se vrši u rastvaraču uobičajenom za reduktivne aminacije, koji je u uslovima reakcije inertan, po potrebi u prisustvu kiseline i/ili dehidrirajućeg sredstva kao katalizatora. U takve rastvarače na primer spadaju tetrahidrofuran, toluol, dihlormetan, 1,2-dihloretan, A^A^-dimetilformamid i alkoholi poput metanola, etanola, »-propanola ili izopropanola; a takođe je moguće koristiti smeše takvih rastvarača. Preferiran) i su toluol, metanol i/ili etanol. Kao katalizator u obzir dolaze uobičajene organske kiseline poput sirćetne kiseline ili p-toluolsulfonske kiseline.
[0046JKao redukciono sredstvo za ovu reakciju aminacije posebno su pogodni hidridi bora kao na primer natrijumborhidrid, natrijumcijanoborhidrid, natrijumtriacetoksiborhidrid ili tetra-n-butilamonijumborhidrid; preferirano se koristi natrijumborhidrid.
[0047]Pretvaranje (VII) + (VIII) —*■ (IX) se preferirano sprovodi u dvostepenom procesu prvo u opsegu temperature od +50°C do +120°C (radi kondenzacije imina) i zatim od 0°C do +30°C (radi redukcije borhidrida).
[0048]Alkilacija u koraki postupka (IX) + (V) —? (X) se vrši u analognim uslovima reakcije u odnosu na rastvarač, bazu i temperaturu, kao što je pre toga opisano kod (IV) + (V) —► (VI).
[00491Razdvajanje fenolne metiletar grupe u koraku postupka (X) —► (XI) se vrši prema uobičajenim metodama putem tretmana sa bortribromidom u dihlormetanu pri -20°C do +10°C ili zagrevanjem sa rastvorom bromovodonika u ledenom sirćetu ili vodi na +100°C do +130°C. Ako se u tim uslovima reakcije istovremeno, potpuno ili delimično, hidrolizuje i estarska grupa -C(0)OT' i/ili nitrilna grupa, onda se ovako nastala dikarbonska kiselina formule (XIII)
u kojoj L<1>i R<1>imaju gore navedena značenja,
na primer sledećim tretmanom sa metanolom ili etanolom u prisustvu hlorovodonika ili tionilhlorida opet može vratiti u estar dikarbonske kiseline sa formulom (II) [T<1>= T<2>= metil odn. etil u (II)].
[0050]Jedinjenja formule (IV) mogu da se proizvedu tako što se gore opisano jedinjenje formule (IX)
u kojoj R<1>ima gore navedena značenja,
prvo pomoću vodene bromovodonične kiseline prevede u hidroksi karonsku kiselinu sa formulom (XIV)
u kojoj R<1>ima gore navedena značenja,
a zatim pod katalizom kiselinom pomoću alkohola formule (XII)
u kojoj T<2>ima gore navedeno značenje, esterifikuje ujedinjenje formule (XV)
u kojoj R<1>iT<2>imaju gore navedena značenja,
a jedinjenje amina (XV) se zatim prevede u zaštićeni derivat formule (XVI)
u kojoj R<1>i T<2>imaju gore navedena značenja i
PG
Predstavlja pogodnu privremenu zaštitnu amino-grupu poput npr.tert-
butoksikarbonila,
i potom se u prisustvu baze sa jedinjenjem formule (III)
u kojoj A iX<1>imaju gore navedena značenja,
alkilira u jedinjenje formule (XVII)
u kojoj A, PG,R<1>iT<2>imaju gore navedena značenja,
i na kraju se privremena zaštitna PG-grupa opet odvaja.
[0051]Transformacija (IX) —? (XIV) —? (XV) se vrši na analogan način, kao što je prethodno opisano za sekvencu reakcije (X) —? (XI) [ili (XIII)] —► (II).
[0052]Kao zaštitna grupa PG ujedinjenju (XVT) su pogodne uobičajene zaštitne amino-grupe, a posebno one koje su ne-benzilčnog karbamatnog tipa, kao što su na primer Aliloksikarbonil (Alloc),/ert.-butoksikarbonil (Boe) ili 9-fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc). Zaštitna PG.grupa se pri tom bira tako da su uslovi njenog odvajanja u koraku postupka (XVII) —> (IV) kompatibilni sa konkretno korišćenim estarskim ostatkom T<2>. Uvođenje i uklanjanje zaštitne grupe se vrši prema uobičajenim metodima [vidi npr. T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, Wiley, New York, 1999]. Preferirano se koristi tot.-butoksikarbonilna grupa (Boe).
[0053]Alkilacija u koraku postupka (XVI) + (III) —► (XVII) ase vrši u analognim uslovima reakcije u odnosu na rastvarač, bazu i temperaturu, kao što je prethodno opisano kod pretvaranja (II) + (III) -> (VI).
[0054]Gore navedeno jedinjenje formule (VII) Je kao takvo novo i može da se proizvede putem paladijumom katalizovane zamene halogena/cijanida polazeći od jedinjenja hlora poznatog iz literature (XVIII) (vidi sledeću šemu reakcije 1). Reakcija se preferirani izvodi sa cink-cijanidom zu pomoć tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma kao katalizatora u dipolarno-aprotičnom rastvaraču poput A^A^-dimetilformamida ili A^A^-dimetilacetamida u opsegu temperature od +80°C do +150°C.
[0055]Prethodno opisane reakcije mogu da se izvode pri normalnom, povećanom ili smanjenom pritisku (npr. u opsegu od 0,5 do 5 bar); u opštem slučaju se radi sa normalnim pritiskom.
[0056]Razdvajanje jedinjenja prema ovom pronalasku u odgovarajuće enantiomere i/ili diastereomere po potrebi može, zavisno od namene, da se izvrši već i na stepenu jedinjenja (II), (IV), (VI), (IX), (X), (XI), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) ili (XVII), koja se zatim u odvojenom obliku u skladu sa prethodno opisanim sekvencama postupka dalje pretvaraju. Takvo razdvajanje stereoizomera se može vršiti prema uobičajenim, stručnjacima poznatim, metodima. U sklopu ovog pronalaska se preferirano primenjuju hromatografski postupci na ahiralnim odn. hiralnim razdvojnim fazama; u slučaju karbonskih kiselina kao međuproizvodi ili krajnji proizvodi alternativno može da se vrši i razdvajanje preko diastereomernih soli pomoću hiralnih baza.
[0057]Jedinjenja formula (III), (V), (VIII), (XII) i (XVIII) su ili komercijalno dostupni ili su kao takvi opisani u literaturi, ili mogu da se proizvedu na način poznat stručnjacima u analogiji sa metodima objavljenim u literaturi. Brojni detaljni propisi, kao i podaci iz literature u vezi sa proizvodnjom početnih materijala nalaze se i u ekspwerimentalnom delu u odeljku za proizvodnju početnih jedinjenja i međuproizvoda.
[0058] Proizvodnja jedinjenja prema ovom pronalasku može da se pojasni na primeru sledećih šema reakcije:
[siehe auch S. J. Stachelet al., Bioorg. Med. Chem. l. e. tt.22, 240-244 (2012); M. Vfuiejevset al, J. Med. Chem.51 (3), 634-647 (2008); G. R. Pcttitet al, J. Org. Chem.33 (3), 1089-1092 (1968)].
[00591Jedinjenja prema ovom pronalasku imaju dragocena farmakološka svojstva i mogu da se koriste za prevenciju i lečenje oboljenja kod ljudi i životinja.
[0060]U smislu ovog pronalaska pojam "lečenje" ili "lečiti" znači blokiranje, odlaganje, zaustavljanje, smanjivanje, slabljenje, ograničavanje, minimiziranje, prigušivanje, potiskivanje ili lečenje bolesti, tegobe, oboljenja, povrede ili zdravstvene smetnje, stvaranja, toka i napredovanja takvih stanja i/ili simptoma takvih stanja. Pojam "terapija" pri tom se smatra sinonimom pojma "lečenje".
[0061]Pojmovi "prevencija", "profilaksa" ili "sprečavanje" se u sklopu ovog pronalaska koriste kao sinonimi i označavaju sprečavanje ili smanjenje nastanka, doživljavanja, iskušavanja ili imanja takvog rizika, bolesti, tegobe, oboljenja, povrede ili zdravstvene smetnje, stvaranja, toka i napredovanja takvih stanja i/ili simptoma takvih stanja.
[0062]Lečenje ili prevencija bolesti, tegobe, oboljenja, povrede ili zdravstvene smetnje mogu da se vrše delimično ili potpuno.
[0063]Jedinjenja prema ovom pronalasku predstavljaju snažne aktivatore rastvorljive guanilatciklaze. Oni dovode do širenja krvnih sudova, do blokade agregacije trombocita i do smanjenja krvnog pritiska kao i do povećanja koronarnog krvotoka i mikrocirkulacije. Ova dejsta se postižu preko direktne aktivacije rastvorljive Guanilatciklaze, nezavisne od hema i od porasta međućelijskog cGMP-a.
[0064]Osim toga jedinjenja prema ovom pronalasku imaju dodatna korisna svojstva, posebno u pogledu njihovog pulmoselektivnog dejstva (za razliku od sistematičnog), njihovog vremena zadržavanja pluća i/ili trajanja njihovog dejstva posle intrapulmonalnog davanja.
[0065]Jedinjenja prema ovom pronalasku su u posebnoj meri pogodna za lečenje i/ili prevenciju kardiovaskularnih, kardiopulmonalnih, tromboemboličnih, fibrotičnih i plućnih oboljenja.
[0066]Jedinjenja prema ovom pronalasku stoga mogu da se koriste za lečenje i/ili prevenciju von kardiovaskularnih i kardiopulmonalnih oboljenja, kao što je na primer visok krvni pritisak (hipertonija), insufucujencija srca, koronarno oboljenje srca, stabilna i nestabilna angina pektoris, plućno-arterijska hipertonija (PAH) i sekundarni oblici plućne hipertonije (PH), bubrežna hipertonija, oboljenja perifernih i i srčanih sudova, aritmije, smetnje u ritmu rada pretkomora i komora kao i prelazne smetnje kao što su na primer atrio-ventrikularne blokade stepena I-III, supraventrikularna tahiaritmija, apsolutna aritmija, treperenje pretkomore, aritnija rada komora, treperenje komore, ventrikularna tahiaritmija, Torsade de pointes-tahikardija, eksta sistole pretkomore i komore, AVspojne ekstra sistole, Sick-Sinus-sindrom, sinkope, Reentrv-tahikardija AV-čvora, Wolff-Parkinson-White-sindrom, akutni koronarni sindrom (ACS), autoimuna oboljenja srca (perikarditis, endokarditis, valvolitis, aortitis, kardiomiopatije), bokser-kardiomiopatija, aneurizme, šok poput kardiogenog šoka, septički šok ili anafilaktički šok, i osim toga za lečenje i/ili prevenciju tromboembolijskih oboljenja i ishemija, poput miokardijske ishemije, infarkta miokarda, moždanog udara, hipertrofije srca, tranzistornih i ishemijskih napada, preeklampsije, zapaljenskih kardiovaskularnih oboljenja, spazama koronarnih arterija i perifernih arterija, stvaranja edema kao što su na primer edem pluća, edem na mozgu, edem na bubregu ili edem usled insuficijencije srca, poremećaji periferne cirkulacije, reperfuzijska oštećenja, arterijske i venske tromboze, mikroalbuminurije, slabosti srčanog mišića, endotelijalne disfunkcije, mikro- i makrovaskularnih oštećenja (vaskulitis), kao i za sprečavanje restenoza na primer posle terapije trombolize, potkožno-transluminalnih angioplastika (PTA), potkožno-transluminalnih koronarnih angioplastika (PTCA), transplantacija srca i operacija bajpasa.
[0067]U smislu ovog pronalaska pojam plućna hipertonija obuhvata kako primarne tako i sekundarne podoblike, onako kako su definisani prema Dana Point-klasifikaciji njihove odgovarajuće etiologije [vidi D. Montana i G. Simonneau, u: A.J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonarv Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011, S. 197-206; M.M. Hoeper et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2009, 54 (1), S85-S96]. Ovde posebno u grupi 1 spada plućno-arterijska hipertonija (PAH), u koju se između ostalog ubrajaju idiopatski i familijarni oblici (IPAH odn. FPAH). Osim toga PAH obuhvata i perzistentnu plućnu hipertoniju novorođenčadi kao i pridruženu plućno-arterijsku hipertoniju (APAH), koja je povezana sa kolagenozom, urođenu sistemsko-plućnu srčanu manu, portalnu hipertenziju, HlV-infekcije, uzimanje određenih droga i lekova (npr. sredstava za smanjenje apetita), sa oboljenjima sa značajnim venskim/kapilarnim učešćem poput plućno-venookluzivnog oboljenja i plućno-kapilarne angiomatoze hema, ili sa drugim oboljenjima poput oboljenja štitaste žlezde, glikogenoza, Morbus Gaucher, nasledne teleangiektazije, hemoglobinopatije, mijeloproliferativnih oboljenja i splenektomiije. U grupu 2 Dana Point-klasifikacije spadaju PH-pacijenti čiji uzrok leži u oboljenju levog dela srca, poput ventrikularnih, atrijalnih ili valvularnih oboljenja. Grupa 3 obuhvata oblike plućne hipertonije, koji su u vezi sa oboljenjima pluća poput npr. hroničnog-opstruktivnog oboljenja pluća (COPD), interstitcijalne bolesti pluća (ILD), fibroze pluća (IPF), i/ili hipoksemije (npr. sindrom gušenja u snu, alveolarna hipoventilacija, hronična visinska bolest, genetski uslovljene deformacije). U grupu 4 spadaju PH-pacijenti sa hronično trombotičnim i/ili embolijskim oboljenjima, npr. kod tromboembolijske opstrukcije proksimalnih i distalnih plućnih arterija (CTEPH) ili kod ne-thrombotičnih embolizacija (npr. usled tumorskih oboljenja, parazita, stranih tela). Redi oblici plućne hipertonije, kao npr. kod pacijenata sa sarkoidozom, histiocitozom X ili limfnom angiomatozom, čine grupu 5.
[0068] U smislu ovog pronalaska pojam insuficijencije srca obuhvata akutne i hronične pojavne oblike insuficijencije srca, kao i specifične ili srodne oblike te bolesti, poput akutne dekompenzovane insuficijencije srca, insuficijencije desnog dela srca, insuficijencije levog dela srca, globalne insuficijencije, ishemijske kardi om i opatije, dilatativne kardi om i opatije, hipertrofične kardiomiopatije, idiopatske kardiomiopatije, urođene srčane mane, mane srčanih zalistaka, insuficijencije srca kod mana srčanih zalistaka, stenoze mitralnih zalistaka, insuficijencije mitralnih zalistaka, stenoze zalistaka aorte, insuficijencije zalistaka aorte, trikuspidalne stenoze, trikuspidalne insuficijencije, stenoze plućnih zalistaka, insuficijencije plućnih zalistaka, kombinovane mane srčanih zalistaka, zapaljenja srčanog zaliska (miokarditis), hroničnog miokarditisa, akutnog miokarditisa, virusnog miokarditisa, dijabetske insuficijencije srca, alkoholno-toksične kardiomi opatije, kardijalne bolesti skladištenja kao i dijastolna i sistolna insuficijencija srca.
[0069] Osim toga jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se koriste i za lečenje i/ili prevenciju arterioskleroze, poremećaja metabolizma masti, hipolipoproteinemija, dislipidemija, hipertrigliceridemija, hiperlipidemija, kombinovanih hiperlipidemija, hiperholesterolemija, abetalipoproteinemija, sitosterolemija, ksantomatoze, Tangierske bolesti, gojenja (Adipositas), gojaznosti (Obesitas) kao i metaboličkog sindroma.
[0070]Osim toga jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se koriste za lečenje i/ili prevenciju primarnog i sekundarnog Rejnoovog fenomena, poremećaja mikrocirkulacije, klaudikacije, tinitusa, perifernih i autonomnih neuropatija, dijabetskih mikroangiopatija, dijabetske retinopatije, dijabetskih čireva na ekstremitetima, gangrene, CREST-sindroma, eritematoze, onihomikoze, kao i reumatičnih oboljenja.
[0071] Jedinjenja prema ovom pronalasku osim toga mogu da se koriste za sprečavanje ishemijski i/ili reperfuziono uslovljenih oštećenja organa ili tkiva, te kao aditivi za perfuzione i konzervacione rastvore organa, delova organa, tkiva ili delova tkiva ljudskog ili životinjskog porekla, posebno kod hirurških zahvata ili u području transplantacione medicine.
[0072] Jedinjenja prema ovom pronalasku su osim toga pogodne za lečenje i/ili prevenciju oboljebnja bubrega, a posebno insuficijencije bubrega i prestanak rada bubrega. U smislu ovog pronalaska pojmovi insuficijencije i prestanka rada bubrega obuhvataju kako akutbne, tako i hronične pojavne oblike ovih bolesti kao i bolesti bubrega koje čine njihovu osnovu ili su im srodne, poput bubrežne hipoperfuzije, intradijalitičke hipotonije, opstruktivne uropatije, glomerulopatije, glomerulonefritisa, akutnog glomerulonefritisa, glomeruloskleroze, tubulointersticijalnih oboljenja, nefropatskih bolesti poput primarnog i urođenog oboljenja bubrega, zapaljenja bubrega, imunoloških oboljenja bubrega poput odbijanja translantata bubrega i oboljenja bubrega indukovana imunikompleksom, nefropatije indukovane toksičnim supstancama, nefropatije indukovane kontrastnim sredstvom, dijabetske i nedijabetske nefropatije, pijelonefritisa, cista bubrega, nefroskleroze, hipertenzijske nefroskelroze i nefrotičnog sindroma, koja se dijagnostički na primer mogu okarakterisati abnormalno smanjenim lučenjem kreatinina i/ili vode, abnormalno povećane koncentracije u krvi uree, azota, kalijuma i/ili kreatinina, izmenjenom aktivnošću bubrežnih enzima poput npr. glutamilsintetaze, izmenjenom molarnošću ili količinom urina, povećanom mikroalbuminurijom, makroalbuminurijom, lezijama na glomerulama i arteriolama, tubularnom silatacijom, hiperfosfatemijom i/ili neophodnošću za dijalizom. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Vervvendung jedinjenja prema ovom pronalaskuen za Lečenje i/ili prevenciju von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, kao što su na primer hipertonija, edem pluća, insuficijencija srca, uremija, anemija, elektrolitski poeremećaji (npr. hiperkalemija, hiponatremija) i poremećaji metabolizma kosti i ugljenih hidrata.
[0073]Osim toga su jedinjenja premam ovom pronalasku pogodna za lečenje i/ili prevenciju bolesti urogenitalnog sistema, kao što su na primer benigni sindrom benignes prostate (BPS), benigna hiperplazija prostate (BPH), benigno uvećanje prostate (BPE), poremećaji pražnjenja bešike (BOO), sindromi donjih urinarnih puteva (LUTS), neurogena hiperaktivna bešika (OAB), inkontinencija kao što je na primer mešovita, kompulsivna, stresna ili prelivna inkontinencija (MUI, UU1, SUI, OUI), bolovi u karlici, kao i erektilna disfunkcija i ženska seksualna disfunkcija.
[0074] Jedinjenja prema ovom pronalasku su pogodna i za lečenje i/ili prevenciju astmatičnih oboljenja, hronično-opstruktivnih oboljenja disajnih puteva (COPD), akutnog sindroma disajnih puteva (ARDS) i akutnog oštećenja pluća (ALI), alfa-l-antitripsinske deficijencije (AATD), fibroze pluća, emfizema pluća (npr. dimom cigareta prouzrokovan emfizem pluća) i cistične fibroze (CF).
[0075] Jedinjenja opisana u ovom pronalasku predstavljaju i aktivbne supstance za borbu protiv bolesti u centralnom nervnom sistemu, koje se odlikuju poremećajima sistema NO/cGMP. Posebno su pogodna za poboljšanje percepcije, koncentracije, sposobnosti učenja ili sposobnosti pamćenja posle kognitivnih poremećaja, kakvi se pojavljuju posebno kod situacija/bolesti/sindroma kao što su "Mild cognitive impairment", starački poremećaji u pogledu učenja i pamćenja, starački gubitak pamćenja, vaskularna demencija, trauma lobanje-mozga, moždani udar, demencija koja se pojavljuje posle moždanih udara ("post stroke dementia"), posttraumatska trauma lobanje-mozga, opšti poremećaji koncentracije, poremećaji koncentracije kod dece sa problemima sa učenjem i pamćenje, Alchajmerova bolest, demencija sa Levijevim telašcima, demencija sa degeneracijom prednjeg režnja uključujući Pick-ov sindrom, Parkinsonova bolest, progresivna nuklearna paraliza, demencija sa kortikobazalnom degeneracijom, amiolateralna skleroza (ALS), Hantingtonova bolest, demijelinizacija, multipla skleroza, talamična degenracija, Krojcfeld-Jakobova demencija, HIV demencija, šizofrenija sa demecijom ili Korsakovljeva psihoza. Ona su pogodna i za lečenje i/ili prevenciju oboljenja centralnog nervnog sistema poput stanja uplašenosti, napetosti i depresije, centralno-nervno uzrokovane seksualne disfunkcije i poremećaji spavanja kao i za regulaciju patoloških poremećaja uzimanja hrane, alkohola i duvana te droge.
[0076]Osim toga su jedinjenja prema ovom pronalasku pogodna i za regulaciju cerebralne cirkulacije i predstavljaju učinkovita sredstva za borbu protiv migrene. Ona su takođe pogodna za profilaksu i borbu protiv posledica događaja cerebralnog infarkta (Apoplexia cerebri) kao što su moždani udar, cerebralne ishemije i trauma lobanje-mozga. Jedinjenja prema ovom pronalasku takođe mogu da se koriste za borbu protiv stanja bola.
[0077] Osim toga jedinjenja prema ovom pronalasku imaju antiinfiamatorno dejstvo i stoga mogu da se koriste kao antiinfiamatorno sredstvo za lečenje i/ili prevenciju sepse (SIRS), višestrukog prestanka rada organa (MODS, MOF), zapaljenskih nolesti bubrega, hrioničnih zapaljenja creva (IBD, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), pankreatitisa, peritonitisa, reumatoidnih oboljenja, zaspaljenskih bolesti kože i zapaljenskih bolesti očiju.
[0078] Jedinjenja prema ovom pronalasku su osim toga pogodna za lečenje i/ili prevenciju fibrotičnih bolesti unutrašnjih organa, kao što su na primer fibrotične bolesti pluća, srca, bubrega, koštane srži i posebno jetre, te dermatoloških fibroza i fibrotičnih bolesti očiju. U smislu ovog pronalaska pojam fobrotičnih bolesti posebno obuhvata oboljenja poput fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze endomiokarda, nefropatije, glomerulonefritisa, intersticijalne fibroze bubrega, fibrotičnih oštećenja usled dijabetesa, fibroze koštane srži i sličnih fibrotičnih bolesti, sklerodermije, Morphaea, keloide, stvaranja hipertrofičnih ožiljaka, Naevi, dijabetske retinopatije, proliferativne vitroretinopatije i bolesti vezivnog tkiva (npr. sarkoidoze). Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se takođe koriste za podsticanje zaceljenja rana, za borbu protiv postoperativnog stvaranja ožiljaka, npr. posle operacija glaukoma i u kozmetičke svrhe u slučaju kože koja stari ili stvrdnjava.
[0079] Usled njihovog profila delovanja su jedinjenja prema ovom pronalasku posebno pogodna za lečenje i/ili prevenciju kardiovaskularnih i kardiopulmonalnih oboljenja kao što su primarni i sekundarni oblici plućne hipertonije, insuficijencija srca, angina pektoris i hipertonija, kao i tromboembolijskih oboljenja, ishemija, bolesti krvnih sudova, poremećaju mikrocirkulacije, insuficijencija bubrega, fibrotičnih oboljenja i arterioskleroze.
[0080] Još jedan predmet ovog pronalaska je upotreba jedinjenja prema ovom pronalasku za proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju bolesti, a posebno prethodno pomenutih oboljenja.
[0081]Još jedan predmet ovog pronalaska je lek koji sadrži najmanje jedno od jedinjenja prema ovom pronalasku, za lečenje i/ili prevenciju oboljenja, a posebno prethodno pomenutih oboljenja.
[0082]Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se primenjuju sami ili po potrebi u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama. Još jedan predmet ovog pronalaska su lekovi koji sadrže najmanje jedno od jedinjenja prema ovom pronalasku ijednu ili više dodatnih aktivnih supstanci, i to posebno za lečenje i/ili prevenciju prethodno navedenih oboljenja. Kao pogodne kombinovane aktivne supstance treba na primer i preferirano pomenuti: □ organski nitrati i NO-donatori, kao što su na primer natrijumnitroprusid, nitroglicerin,
izosorbidmononitrat, izosorbiddinitrat, molsidomin ili SIN-1, kao i inhalativni NO;
□ jedinjenja, koja inhibiraju razlaganje cikličnog guanozinmonofosfata (cGMP) i/ili cikličnog adenozinmonofosfata (cAMP), kao što su na primer inhibitori fosfodiesteraza (PDE) 1, 2, 3, 4 i/ili 5, a posebno PDE 4-inhibitora, kao što je Roflumilast ili Revamilast i PDE 5-inhibitora poput Sildenafila, Vardenafila, Tadalafila, Udenafila, Dasantafila, Avanafila, Mirodenafila ili Lodenafila;
□ Stimulatori guanilatciklaze nezavisni od NO, ali zavisni od hema, kao što je posebno riociguat, kao i jedinjenja opisana u WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 i WO 2012/059549;
□ Prostaciklin-analozi i agonisti IP-receptora, kao što su na primer i preferirano Iloprost,
Beraprost, Treprostinil, Epoprostenol ili NS-304;
□ Antagonisti receptora endotelina, kao što su na primer i preferirano Bosentan,
Darusentan, Ambrisentan i Sitaxsentan;
□ Jedinjenja, koja inhibiraju humanu neutrofilne elastaze (HNE), kao što su na primer i
preferirano Sivelestat ili DX-890 (Reltran);
□ jedinjenja koja inhibiraju kaskadu transdukcije signala, a posebno iz grupe inhibitora tirozinkinaze, kao što su na primer i preferirano Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Cediranib, Axitinib, Telatinib, Imatinib, Brivanib, Pazopanib, Vatalanib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Canertinib, Lestaurtinib, Pelitinib, Semaxanib, Masitinib ili Tandutinib;
□ Jedinjenja koja inhibiraju Rho-kinazu, kao što su na primer i preferirano Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA-1049;
□ antiopstruktivno delujuća sredstva, koja se npr. koriste za terapiju hronično-opstruktivnog oboljenja pluća (COPD) ili bronhijalne astme, kao što su na primer i preferirano inhalativno ili sistematično primenjeni beta-receptorskih mimetici (npr.
bedoradrin) ili inhalativno primenjene anti-muskarinaske supstance;
□ Sredstva protiv zapaljenja i/ili imunisupresivna sredstva, koja se npr. koriste za terapiju hronično-opstruktivnog oboljenja pluća (COPD), bronhijalne astme ili fibroze pluća, kao što su na primer i preferirano inhalativno ili sistematično primenjeni
kortikosteroidi, Flutiform, Pirfenidon, acetilcistein, azatioprin ili BIBF-1120;
□ Hemoterapijski lekovi, koji se npr. koriste za terapiju novonastalih tkiva (neoplazija)
na plućima ili drugim organima;
□ Aktivne supstance, koje se koriste za sistematično i/ili inhalativno lečenje bolesti pluća, kao npr. kod cistične fibroze (alfa-l-antitripsin, Aztreonam, Ivacaftor, Lumacaftor, Ataluren, Amikacin, Levofloxacin), hronično-obpstruktivnih oboljenja disajnih puteva (COPD) (LAS40464, PT003, SUN-101), akutnog sindroma disajnih puteva (ARDS) i akutnog oštećenja pluća (ALI) (interferon-beta-la, traumakin), opstruktivnog gušenja u snu (VI-0521), bronhiektazije (Mannitol, Ciprofloxacin), Bronchiolitis obliterans-a (ciklosporin, Aztreonam) i sepse (Pagibaximab, Voluven,
ART-123);
□ Aktivne supstance, koje se koriste za lečenje distrofije mišića, kao što je na primer
idebenon;
□ antitrombozno delujuća sredstva, na primer i preferirano iz grupe blokatora agregacije
trombocita, antikoagulanasa ili profibrinolitskih supstanci;
□ aktivne supstance koje snižavaju krvni pritisak, na primer i preferirano iz grupe agonista klacijuma, AH-antagonista angiotenzina, ACE-blokatora, antagonista endotelina, inhibitora endotelina, blokatora alfa receptora, blokatora beta-receptora,
antagonista receptora mineralnih kortikoida, kao i diuretika; i/ili
□ aktivne supstance koje menjaju metabolizam masti, na primer i preferirano iz grupe agonista tiroidnih receptora, inhibitora sinteze holesterola kao što su na primer i preferirano inhibitori HMG-CoA-reduktaze ili skvalensinteze, ACAT inhibitora, CETP inhibitora, MTP inhibitora, PPAR-alfa, PPAR-gama i/ili PPAR-delta agonista, blokatora apsorpcije holesterola, inhibitora lipaze, polimerskih apsorbera žučne kiseline, blokatora reapsorpcije žučne kiseline i antagonista lipoprotein(a).
[0083]Pod antitrombozno delujućih sredstava se preferirano podrazumevaju jedinjenja iz grupe blokatora agregacije trombocita, antikoagulanasa ili profibrinolitičkih supstanci.
[0084]Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa blokatorima agregacije trombocita, kao što su na primer i preferirano Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin ili Dipvridamol.
[0085]Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa inhibitorom trombina, kao što su na primer i preferirano Ximelagatran, Melagatran, Dabigatran, Bivalirudin ili Clexane.
[0086]Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa antagonistima GPIIb/IIIa, kao što je na primer i preferirano Tirofiban ili Abciximab.
[0087]Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa inhibitorom faktora Xa, kao što je na primer i preferirano Rivaroxaban, Apixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 ili SSR-128428.
[0088]Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa heparinom ili derivatom heparina niske molekularne težine
(LMW).
[0089]Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa antagonistima vitamina K, kao što je na primer i preferirano Coumarin.
[0090]Pod sredstvima koja snižavaju krvni pritisak se preferirano podrazumevaju jedinjenja iz grupe antagonista kalcijuma, AH-antagonista angiotenzina, ACE-blokatora, antagonista endotelina, inhibitora renina, blokatora alfa-receptora, blokatora beta-receptora, antagonista mineralokortikoidnih receptora poput diuretika.
[0091]Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa antagonistima kalcijuma, kao što je na primer i preferirano Nifedipin, Amlodipin, Verapamil ili Diltiazem.
[0092]Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa blokatorima alfa-1-receptora, kao što je na primer i preferirano Prazosin.
[0093]Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa blokatorima beta-receptora, kao što je na primer i preferirano Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol ili Bucindolol.
[0094]Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa AH-antagonistima angiotenzina, kao što je na primer i preferirano Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan ili Embursatan.
[0095] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa ACE-Hemmer, kao što je na primer i preferirano Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
[0096]Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa antagonistima endotelina, kao što je na primer i preferirano Bosentan, Darusentan, Ambrisentan ili Sitaxsentan.
[0097]Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa inhibitorom renina, kao što je na primer i preferirano Aliskiren, SPP-600 ili SPP-800.
[0098]Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa antagonistima receptora mineralokortikoida, kao što je na primer i preferirano Spironolacton ili Eplerenon. [00991Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa diuretikom, kao stoje na primer i preferirano furosemid, bumetanid, torsemid, bendroflumetiazid, hlortiazid, hidrohlortiazid, hidroflumetiazid, metiklotiazid, politiazid, trihlormetiazid, hlortalidon, indapamid, metolazon, kvinetazon, acetazolamid, dihlorfenamid, metazolamid, glicerin, izosorbid, manitol, amilorid ili triamteren.
[0100]Pod sredstvima kojam menjaju metabolizam masti se preferirano podrazumevaju jedinjenja iz grupe CETP-inhibitora, agonista tiroidnih receptora, inhibitora sinteze holesterola poput inhibitora HMG-CoA-reduktaze ili inhibitora sinteze skvalena, ACAT-inhibitora, MTP-inhibitora, PPAR-alfa, PPAR-gama i/ili PPAR-delta-agonista, blokatora apsorpcije holesterola, polimerskog apsorbera žučne kiseline, blokatora reapsorpcije žučne kiseline, inhibitora lipaze, kao i antagonisti lipoproteina.
[0101]Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa CETP-Inhibitor, kao što je na primer i preferirano Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
[0102]Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa agonistima tiroidnih receptora, kao što je na primer i preferirano D-tiroksin, 3,5,3'-trijodotironin (T3), CGS 23425 ili aksitiromi (CGS 26214).
[0103]Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa inhibitorom HMG-CoA-reduktaze iz klase statina, kao što je na primer i preferirano Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin ili Pitavastatin.
[0104]Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa Squalensynthese-Inhibitor, kao što je na primer i preferirano BMS-188494 iliTAK-475.
[0105]Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa ACAT-inhibitorom, kao što je na primer i preferirano Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe ili SMP-797. [01061Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa MTP-inhibitorom, kao što je na primer i preferirano Implitapide, BMS-201038, R-103757 ili JTT-130.
[0107JKod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa PPAR-gama-agonista, kao što je na primer i preferirano pioglitazon ili rosiglitazon.
[0108]Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa PPAR-delta-agonistima, kao što je na primer i preferirano GW 501516 ili BAY 68-5042.
[0109]Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa blokatorom apsorpcije holesterola, kao što je na primer i preferirano Ezetimibe, Tiqueside ili Pamaqueside.
[0110]Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa inhibitorom lipaze, kao što je na primer i preferirano Orlistat.
[0111]Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa polimerskim apsorberima žučne kiseline, kao što je na primer i preferirano holestiramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel ili Colestimid.
[0112]Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa blokatorom reapsorpcije žučne kiseline, kao što su na primer i preferirano ASBT (= IBAT)-inhibitori poput npr. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ili SC-635.
[0113]Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa antagonistima lipoproteina, kao što je na primer i preferirano Gemcabene calcium (CI-1027) ili nikotinska kiselina.
[0114]Još jedan predmet ovog pronalaska su lekovi, koji sadrže najmanje jedno jedinjenje prema ovom pronalasku, obično zajedno sa jednim ili više inertnih, netoksičnih, farmaceutski pogodnih pomoćnih supstanci, kao i njihovo korišćenje za prethodno navedene namene.
[0115]Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da deluju sistematično i/ili lokalno. U tu svrhu ona mogu da se primenjuju na pogodan način, kao npr. oralno, parenteralno, intrapulmonalno, nazalno, sublingualno, lingualno, bukalno, rektalno, dermalno, transdermalno, konjuktivalno, otički ili kao implantat ili stent.
[0116]Za ove načine primene, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se daju pogodnim načinima primene.
[0117]Za oralnu aplikaciju su prema stanju tehnike pogodna funkcionišući načini primene koji brzo i/ili modifikovano daju jedinjenja prema ovom pronalasku koji sadrže jedinjenja prema ovom pronalasku u kristalnom i/ili amorfnom i/ili rastvorenom obliku, poput npr. tableta (neobložene ili obložene tablete, na primer sa oblogama koje su otporne na želudačni sok ili se sa zakašnjenjem rastvaraju ili su nerastvorljive, koje kontrolišu oslobađanje jedinjenja prema ovom pronalasku), tableta koje se brzo raszlažu u usnoj šupljini ili filmova/oblandi, filmova/liofilizata, kapsula (na primer kapsule sa tvrdim ili mekim želatinom), dražeja, granulata, peleta, praška, emulzija, suspenzija, aerosola ili rastvora.
[0118]Parenteralna primena može da se vrši zu zaobilaženje koraka resorpcije (npr. intravenozno, intraarterijski, intrakardijalno, intraspinalno ili intralumbalno) ili zu uključivanje resorpcije (npr. intramuskularno, subkutano, intrakutano, perkutano ili intraperitonalno). Za parenteralnu primenu su kao oblici primene između ostalog pogodni preparati za injekciju i infuziju u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, liofilizata ili sterilnih praškova.
[0119]Kao ostali načini primene su npr. pogodni inhalacioni oblici lekova (između ostalog inhalatori praška, nebulizeri, dozirni aerosoli), kapi sa nos, rastvori ili sprejevi za nos, tablete koje se primenjuju lingualno, sublingualno ili bukalno, filmovi/oblande ili kapsule, supozitorije, preparati za uši i oči, vaginalne kapsule, vodene suspenzije (losioni, smeše za mućkanje), lipofilne suspenzije, melemi, kreme, transdermalni terapijski sistemi (npr. flaster), mleko, paste, pene, puder za posipanje, implantati ili stentovi.
[01201Preferirana je oralna, intrapulmonalna (inhalativna) i intravenozna primena.
[0121]Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se prevedu u navedene oblike primene. DO toga može da dođe na u principu poznat način, mešanjem sa inertnim, netoksičnim, farmaceutski pogodnim pomoćnim supstancama. U te pomoćne supstance između ostalog spadaju noseće supstance (na primer mikrokristalna celuloza, laktoza, manitol), rastvarači (npr. tečni polietilenglikoli), emulgatori i disperzna ili mreškajuća sredstva (na primer matrijumdodecilsulfat, polioksisorbitanoleat), vezivna sredstva (na primer polivinilpirolidon), sintetički i prirodni polimeri (na primer albumin), stabilizatori (npr. antioksidanti kao što je na primer ascorbinska kiselina), boje (npr. neorganski pigmenti kao što su na primer oksidi gvožđa) te korektori ukusa i/ili mirisa.
[0122]U opštem slučaju se pokazalo korisnim da se pri parenteralnoj primeni daju količine od oko 0,001 do 1 mg/kg, preferirano oko 0,01 do 0,5 mg/kg telesne težine za postizanje efikasnih rezultata. Pri oralnoj primeni doza iznosi oko 0,01 do 100 mg/kg, preferirano oko 0,01 do 20 mg/kg i sasvim posebno preferirano 0,1 bis 10 mg/kg telesne težine. Kod intrapulmonalne primene količina u opštem slučaju iznosi oko 0,1 do 50 mg po inhalaciji.
[0123]Uprkos tome eventualno može biti potrebno odstupanje od navedenih količina, i to u zavisnosti od telesne težine, načina primene, individualnog ponašanja u odbnosu na aktivnu supstancu, načina pripreme i trenutka odn. intervala, u kojem se vrši primena. Tako u nekim slučajevima može biti dovoljno da se izađe na kraj sa količinom manjom od prethodno navedene minimalne količine, dok se u drugim slučajevima mora prekoračiti gore navedena gornja granica. U slučaju aplikacije većih količina može biti preporučljivo da se one raspodele na više pojedinačnih davanja po danu.
[0124]Sledeći primeri izvođenja objašnjavaju promalazak. Promalazak nije ograničen na primere.
[0125]Procentni podaci u sledećim ispitivanjima i primerima su, ukoliko nije drugačije navedeno, procenti težine; udeli su težinski udeli. Uslovi rastvarača, uslovi razređenja i podaci o koncentraciji rastvora tečno/tečno odnose se na zapreminu.
A.Primeri
Skraćenice iakronimi:
[0126]
abs. apsolutno
Ac acetil
aq. vodeno, vodeni rastvor
Boe fer/.-butoksikarbonil
Bsp. primer
Bu butil
c koncentracija
ca.oko,približno
cat. katalitički
CI hemij ska j onizacij a (kod MS)
d dan(i)
DC tankoslojna hromatografija
DCI direktna hemij ska j onizacij a (kod MS)
De višak diastereomera
DMA Af,Af-dimeti1acetamid
DMF /V.A^dimetilformamid
DMSO Dimetilsulfoksid
d. Th. teorijske vrednosti (kod prinosa)
ee višak enantiomera
EI jonizacija udarom elektrona (kod MS)
ent bez enantiomera, enantiomer
eq. ekvivalent(i)
ESI jonizacija raspršivanjem elektrona (kod MS)
Et etil
GC gasna hromatografija
ges. zasićeno
h sat(i)
HPLC tečna hromatografija visokog pritiska, visokih performansi
iPr izopropil
konz. koncentrovano
LC-MS tečna hromnatografija povezana sa-masenom spektroskopijom
Me metil
min minute(i)
MS masena spektroskopija
NMR nuzkleama magnetno-rezonantna spektroskopija
p para
Ph fenil
Pr propil
rac racemično, racemat
Rfindekszadržavanja (kod DC)
RP reverse phase (obrnuta faza, kod HPLC)
RT sobna temperatura
Rt vreme zadržavanja (kod HPLC ili GC)
s.o. vidi gore
tButer1-butil
TFA trifluor sirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
Ts toluolsulfonil (tozil)
UV ultraljubičasta spektroskopija
v/v odnos zapremina prema zapremini (rastvora)
zus. zajedno
GC- MS i LC- MS metodi:
Metod 1 ( LC- MS) :
[0127] Instrument: Waters Acquity SQD UPLC sistem; stub: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 u, 50 mm x 1 mm; eluent A: 1 1 voda + 0,25 ml 99%-ne mravlje kiseline, eluent B: 1 1 acetonitrila + 0,25 ml 99%-ne mravlje kiseline; gradijent: 0.0 min 90% A —► 1.2 min 5% A -»■ 2.0 min 5% A; protok: 0.40 ml/min; peć: 50°C; UV detekcija: 210-400 nm.
Metod 2 ( LC- MS) :
[0128] Instrument: Micromass Quattro Premier sa Waters UPLC Acquity; stub: Thermo Hvpersil GOLD 1.9u,50 mm x 1 mm; eluent A: 1 1 vode + 0,5 ml 50%-ne mravlje kiseline, eluent B: 1 1 acetonitrila + 0.5 ml 50%-ne mravlje kiseline; gradijent: 0.0 min 97% A -»■ 0.5 min 97% A ^ 3.2 min 5% A -»• 4.0 min 5% A; protok: 0.3 ml/min; peć: 50°C; UV detekcija: 210 nm.
Metod 3 ( LC- MS) :
[0129J
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; stub: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 u, 50 mm x 1 mm; eluent A: 1 1 voda + 0,25 ml 99%-ne mravlje kiseline, eluent B: 1 1 acetonitrila + 0,25 ml 99%-ne mravlje kiseline; gradijent: 0.0 min 90% A ^ 1.2 min 5% A -»■ 2.0 min 5% A; protok: 0.40 ml/min; peć: 50°C; UV detekcija: 208-400 nm.
Metod 4 ( LC- MS) :
[0130]Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; stub: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 u, 30 mm x 2 mm; eluent A: 1 1 voda + 0,25 ml 99%>-ne mravlje kiseline, eluent B: 1 1 acetonitrila + 0,25 ml 99%-ne mravlje kiseline; gradijent: 0.0 min 90%> A —► 1.2 min 5% A —► 2.0 min 5% A; protok: 0.60 ml/min; peć: 50°C; UV detekcija: 208-400 nm.
Metod 5 ( GC- MS) :
[0131]
Instrument: Thermo DFS, Trače GC Ultra; stub: Restek RTX-35, 15 m x 200 um x 0.33 um; konstantan protok sa helijumom: 1.20 ml/min; peć: 60°C; ulazni otvor:
220°C; gradijent: 60°C, 30°C/min -»■ 300°C (3.33 minhalten).
Metod 6 ( LC- MS) :
[0132]Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; stub: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 u, 50 mm x 1 mm; eluent A: 1 1 voda + 0,25 ml 99%>-ne mravlje kiseline, eluent B: 1 1 acetonitrila + 0,25 ml 99%>-ne mravlje kiseline; gradijent: 0.0 min 95% A -»• 6.0 min 5% A -»■ 7.5 min 5% A; protok: 0.35 ml/min; peć: 50°C; UV detekcija: 210-400 nm.
Početna jedinjenja i međuproizvodi:
Primer 1A
[0133](samo primeri koji zadovoljavaju patentne zahteve su u skladu sa pronalaskom) 3-aminocikloheks-2-en-1 -on
Rastvor 250 g (2.2 mol) cikloheksan-l,3-diona i 180.45 g (2.3 mol) amonijumacetata u 1.3 litara toluola je 2 sata uz korišćenje separatora vode sa hladnjakom povratnog toka zagrevan zu povratni tok. Zatim je smeša sužena do suvog ostatka. Ostatak je stavljen u 1.3 litra etil estra sirćetne kiseline i 100 ml metanola i zagrejan na 110°C. Rastvor je zatim filtriran na vruće i polako ohlađen na sobnu temperaturu. Zatim je rastvor preko noći na oko 4°C čuvan u frižideru. Dobijeni kristalni talog je isfiltriran i osušen u vakuumu. Dobijeno je 66.59 g (0.60 mol) kao prva šarža ciljnog proizvoda. Ponovo dobijeni filtrat je u vakuumu sužen na zapreminu od oko 800 ml, ubrizgano je malo kristalnog proizvoda i zatim je 12 dana skladišten pri oko 4°C. Dobijeni kristalni talog je isfiltriran i osušen u vakuumu. Tako je dobijeno dodatnih 13.28 g (0.12 mol) ciljnog proizvoda. Ponovo dobijeni filtrat je u vakuumu sužen do suvog ostatka. Ostatak je rastvoren u 100 ml smeše od etil estra sirćetne kiseline i metanola (10:1), stavljen na silicijumski gel i hromatografski prečišćen na silicijumskom gelu (rastvarač: etil estar sirćetne kiseline/metanol 10:1). Na ovoj načinje izolovano dodatnih 113.79 g (1.02 mol) željenog proizvoda u obliku žute čvrste materije. Ukupno je tako dobijeno 193.66 g (1.74 mol, 78% teor. vred.) ciljnog proizvoda.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-4 8/ppm): 1.71-1.84 (m, 2H), 2.01 (t, 2H), 2.25 (t, 2H), 4.91 (s, IH), 6.39-6.99 (br. s, 2H).
Primer 2A
7,8-dihidrohinolin-2,5(l/7,6#)-dion
[0134]
[0135]113.79 g (1.02 mol) 3-aminocikloheks-2-en-l-ona i 114.37 ml (1.19 mol) metil estra propiolne kiseline je 1 sat uz mešanje zagrejano na 105°C. Nastali homogeni tamni rastvor je zatim polako dalje zagrevan na 170°C. Posle 20 min (temperatura: 135°C) nastala je žilava masa i došlo je do znatnog stvaranja gasa. Posle još 15 min (temperatura: 160°C) reakciona masa je postala još žilavija, dok se stvaranje gasa smanjilo. Posle ukupno 42 min je dostignuta temperatura od 170°C. Posle još 13 min na toj temperaturi reakciona masa je ohlađena na sobnu temperaturu. Zatim je u smešu dodato 200 ml dihlormetana, ona je kratko zagrejana, stavljena u ultrazvučnu kadicu i nastali kristalni ostatak je isfiltriran. Ovaj postupak je pnovljen sa dodatnih 200 ml dihlormetana. Tako dobijeni kristalni ostaci su sjedinjeni, stavljeni u 1.6 litara metanola i zatim uz mešanje zagrejani, dok se čvrsta materija nije potpuno rastvorila. Ovaj rastvor je je posle toga polako ohlađen na sobnu temperaturu i zatim 2 dana na oko 4°C čuvan u frižideru. Kristalni talog je isfiltriran i osušen u vakuumu. Dobijeno je 47.65 g (0.29 mol, 29% teor. vred.) ciljnog proizvoda erhalten.
[0136] 'H-NMR (400 MHz, DMSO-Je, 8/ppm): 1.90-2.07 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 6.23 (d, IH), 7.76 (d, IH), 12.06 (br. s, IH).
Primer 3A
2-hlor-7,8-dihidrohinolin-5(6if)-on
[01371
[0138]U atmosferi azota je 21.02 g (0.13 mol) 7,8-dihidrohinolin-2,5(lff,6//)-diona suspendovano u 100 ml acetonitrila (bez vode, < 30 ppm H2O) i pomešano sa 135.28 ml (gustina 1.46 g/ml, 1.29 mol) fosforoksihlorida. Žućkasta suspenzija je zatim zagrejana na 75°C i 1,25 sati mešana pri toj temperaturi. Zatim je žuti, bistri rastvor ohlađen na sobnu temperaturu i pomešan sa 150 ml toluola. Rastvor je zatim na rotacionom isparivaču sužen na oko 100 ml i još jednom pomešan sa 150 ml toluola. Zatim je rastvor na rotacionom isparivaču sužen do suvog ostatka. Dobijeno narandžasto ulje je pomešano sa 300 ml etil estra sirćetne kiseline. Rastvor je zatim oprezno vorsichtig (stvara se gas) sipan na 500 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumhidrogenkarbonata i mešan 15 min. Faze su razdvojene, i vodena faza je izdvojena sa 200 ml etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su isprane dva puta sa 250 ml vode ijednom sa 100 ml zasićenog rastvora natrij umhlorida, sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i u vakuumu sužene do suvog ostatka. Dobijeno je 22.58 g (0.12 mmol, 96% teor. vred.) ciljnog jedinjenja u obliku žućkaste čvrste materije.
[0139]'H-NMR (400 MHz, DMSO-^e, 8/ppm): 2.06-2.17 (m, 2H), 2.61-2.70 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 7.51 (d, IH), 8.18 (d, IH).
Primer 4A
5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonitril
[0140]
[0141]U atmosferi azota je 42.25 g (0.23 mol) 2-hlor-7,8-dihidrohinolin-5(6//)-ona, 54.64 g (0.47 mol) cink-cijanida i 13.44 g (0.01 mol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma suspendovano u 200 ml 7V,jV-dimetilacetamida bez vode (sadržaj vode < 0,01%, pre toga degaziran sa azotom), zagrejano na 100°C i 2 sata mešano pri toj temperaturi. Posle potpunog pretvaranja (DC-kontrola, rastvarač petrol etar/etil estar sirćetne kiseline 2:1) je reakciona smeša (siva suspenzija) ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana preko celita i filtrirana masa je isprana sa 500 ml etil estra sirćetne kiseline. Dobijeni organski rastvor je zatim pomešan sa 200 ml vodenog rastvora natrijum-hlorida. Pri tom je nastao beli talog, koji je isfiltriran i odbačen. Organska faza je odvojena, tri puta isprana sa po 200 ml zasićenog rastvora natrijumhlorida, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i sužena do suvog ostatka. Dobijeni ostatak je stavljen na 20 g silicijumskog gela i prečišćen stubnom hromatografijom na silicijumskom gelu (kartuša 80 g; protok: 60 ml/min; rastvarač: petrol etar/etil estar sirćetne kiseline 95:5 —? 60:40 u roku od 40 min, zatim izokratski petrol etar/etil estar sirćetne kiseline 60:40 u trajanju od 30 min). Dobijeno je 26.35 g (0.15 mmol, 66%> teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0142]MS (EI): m/z = 172 (M)<+>.
[0143]'H-NMR (400 MHz, CDCb, 5/ppm): 2.19-2.30 (m, 2H), 2.70-2.79 (m, 2H), 3.20 (t, 2H), 7.67 (d, IH), 8.39 (d, IH).
Primer 5Arac-5-{[2-(2-metoksifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonitril
[0144]
[0145]41.10 g (0.24 mol) 5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonitrila je rastvoreno u 500 ml toluola gelost i pomešano sa 35.51 ml (0,25 mol) 2-(2-metoksifenil)etilamina i 4.54 g (0.024 mol) monohidrata /»-toluolsulfonske kiseline. Posle toga je reakcioni rastvor 5 sati mešan uz povratni tok (zu upotrebu separatora vode). Zatim je reakcioni rastvor obrađen parom do suvog ostatka, ostatak stavljen u 500 ml etanola (bez vode) i uz mešanje ohlađen na 0°C. Reakcioni rastvor je zatim u porcijama pomešan sa 18.06 g (0.48 mol) natrijumborhidrida (Oprez: reakciona smeša peni) i mešan preko noći. Zatim je reakciona smeša na rotacionom isparivaču sužena na oko 100 ml i pomešana sa 300 ml vode i 300 ml etil estra sirćetne kiseline. Faze su razdvojene i vodena faza dva puta izdvojena sa po 150 ml etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su isprane dva puta sa po 250 ml zasićenog rastvora natrijumhlorida, sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i osim zapremine od oko 150 ml sužene na rotacionom isparivaču. Tako dobijeni rastvor je stavljen na 50 g silicijumskog gela i prečišćen stubnom hromatografijom na silicijumskom gelu (kartuša 80 g; protok: 75 ml/min; rastvarač: petrol etar/etil estar sirćetne kiseline 85:15 —* 50:50 u roku od 45 min). Dobijeno je 39.03 g (0.10 mol, sadržaj 80%, 43% teor. vred.) ciljnogjedinjenja.
[0146] 'H-NMR (400 MHz, CDCb, 5/ppm): 1.68-1.88 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.76-3.02 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.81-3.91 (m, IH), 6.81-6.93 (m, 2H), 7.15 (dd, IH), 7.24 (tt, IH), 7.43 (d, IH), 7.82 (d, IH).
Primer 6A
rac-etil-5-{(2-cijano-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-il)[2-(2-metoksifenil)etil]amino}-pentanoat
[0147]
[0148]Rastvor 31.22 g (0.10 mol) 5-{[2-(2-metoksifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-hinolin-2-karbonitrila u 300 ml suvog acetonitrila pomešan je sa 17.07 ml (0.11 mol) etil-5-brompentanoata, 8.43 g (0.05 mol) kalijumjodida i 22.61 g (0.21 mol) natrijumkarbonata i 4 dana zagrevan uz povratni tok. Zatim je smeša osim zapremine od oko 50 ml sužena na rotacionom isparivaču. Dobijeni rastvor je stavljen u 250 ml etil estra sirćetne kiseline i 400 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumhlorida i zatim je odvojena organska faza. Vodena faza je dva puta izdvojena sa po 150 ml etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene do suvog ostatka. Dobijeni ostatak je stavljen na 25 g silicijumskog gela i prečišćen stubnom hromatografijom na silicijumskom gelu (kartuša 80 g; protok: 60 ml/min; rastvarač: petrol etar/etil estar sirćetne kiseline 95:5 —► 80:20 u roku od 30 min). Dobijeno je 28.89 g (0.05 mol, sadržaj 80%, 52% teor. vred.) ciljnog jedinjenja u obliku narandžastog ulja.
[0149]<1>H-NMR(400 MHz, DMSO-Je, 8/ppm): 1.11-1.19 (m, IH), 1.16 (t, 3H), 1.33-1.60 (m, 5H), 1.61-1.79 (m, IH), 1.93-2.09 (m, 3H), 2.23 (t, 2H), 2.39-2.55 (m, IH, delimično pokriveno DMSO signalom), 2.56-2.75 (m, 2H), 2.77-2.88 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.96-4.09 (m, 4H), 6.84 (t, IH), 6.88 (d, IH), 7.07 (d, IH), 7.17 (t, IH), 7.65 (d, IH), 7.84 (d, IH).
Primer 7A
rac-etil-5-{(5-etoksi-5-oksopentil)[2-(2-hidroksifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat
[01501
[0151]U atmosferi azota je 23.23 g (0.05 mol) etil-5-{(2-cijano-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-il)-[2-(2-metoksifenil)etil]amino}pentanoat stavljeno u 175 ml bromovodonične kiseline (48% u vodi). Zatim je sirupasti rastvor zagrejan na 120°C i 5 sati mešan pri toj temperaturi. Zatim je bistar, žuti reakcioni rastvor ohlađen na sobnu temperaturu i sužen do suvog ostatka. Dobijeni ostatak je zatim pomešan sa 350 ml etanola bez vode i 25 ml 4 N rastvora hlorovodonika u dioksanu i preko noći mešan pri 65°C. Reakciona smeša je zatim na rotacionom isparivaču sužena do na oko 50 ml, oprezno pomešana sa 550 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumhidrogenkarbonata i tri puta izdvojena sa po 150 ml etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze wurden sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene do suvog ostatka. Dobijeni ostatak (smeđe ulje) je rastvoren u 100 ml etil estra sirćetne kiseline, pomešan sa 65 g silicijumskog gela i ponovo obrađen parom do suvog ostatka. Zatim je ostatak prečišćen stubnom hromatografijom na silicijumskom gelu (metalni stub 58 x 8 cm, 1600 ml slicijumskog gela; rastvarač: etil estar sirćetne kiseline/petrol etar 1:5, posle oko 3 litra 1:4, posle oko 3.5 litra 1:3). Dobijeno je 9.43 g (0.02 mol, 38%> teor. vred.) ciljnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja.
[01521 MS (EI): m/z = 468 (M)<+>.
[0153] 'H-NMR(400 MHz,DMSO-J6,8/ppm): 1.12-1.19 (m, IH), 1.15 (t, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.35-1.61 (m, 5H), 1.61-1.79 (m, IH), 1.93-2.09 (m, 3H), 2.22 (t, 2H), 2.40-2.62 (m, 2H, delimično pokriveno DMSO signalom), 2.62-2.78 (m, IH), 2.78-2.88 (m, 2H), 3.97-4.09 (m, 4H), 4.32 (q, 2H), 6.62-6.75 (m, 2H), 6.92-7.02 (m, 2H), 7.71 (d, IH), 7.92 (d, IH), 9.14 (s,
IH).
Primer 8A
rac- 5-{ [2-(2-hidroksifenil)etil] amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonskakiselina
[0154]
[0155]14.6 g (47.5 mmol) 5-{[2-(2-metoksifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonitrila je stavljeno u 100 ml bromovodonične kiseline (48% u vodi) i 5 sati mešano pri temperaturi ključanja. Posle toga je reakcioni rastvor ohlađen na sobnu temperaturu, razređen vodom i sa zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata podešen na pH 6. Nastali kristali su usisani, isprani vodom i sušeni na vazduhu. Dobijeno je 14.6 g (46.76 mmol, 98% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0156]LC-MS (Metoda 2): Rt= 1.08 min; m/z = 313 (M+H)<+>.
Primer9A
rac-etil-5-{[2-(2-hidroksifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat
[0157]
[0158]25.8 g (82.59 mmol) 5-{[2-(2-hidroksifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonske kiseline je pomešano sa 645 ml etanola bez vode i 52 ml 4 N rastvora hlorovodonika u dioksanu i preko noći mešano uz povratni tok. Zatim je reakcioni rastvor ohlađen na sobnu temperaturu i prvo pomešan sa etil estrom sirćetne kiseline i zatim polako sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata. Zatim se izdvaja organska faza, suši preko natrijum sulfata, filtrira i sužava do suvog ostatka. Dobijeno je 23.9 g (70.21 mmol, 85% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0159]LC-MS (Metoda 4): Rt = 0.57 min; m/z = 341 (M+H)<+>.
[0160]'H-NMR (400 MHz, CDCb, 5/ppm): 1.42 (t, 3H), 1.85-2.02 (m, 4H), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.86-3.05 (m, 2H), 3.06-3.23 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, IH), 4.46 (q, 2H), 6.77 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.00 (d, IH), 7.14 (t, IH), 7.89 (d, IH), 7.96 (d, IH).
Primer 10 A
rac-etil-5-{(ter/.-butoksikarbonil)[2-(2-hidroksifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat
[0161]
[0162]23.85 g (70.06 mmol) etil-5-{[2-(2-hidroksifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata je rastvoreno u 530 ml dihlormetana i uz mešanje ohlađeno na 0°C. Zatim je rastvor od 16.06 g (73.56 mmol) di-ter/.-butildikarbonata polako nakapano u 30 ml dihlormetana i reakciona smeša je preko noći mešana pri sobnoj temperaturi. Posle togaje reakcioni rastvor sužen do suvog ostatka i ostatak je mešan sa etanolom. Posle filtracije je filtrirana masa više puta isprana etanolom i zatim sušena na vazduhu. Dobijeno je 27.2 g (61.74 mmol, 88% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0163]LC-MS (Metoda 4): Rt = 1.19 min; m/z = 441 (M+H)<+>.
[0164]'H-NMR (400 MHz, CDCb, 5/ppm): 1.01-1.24 (m, 4H), 1.24-1.37 (m, 3H), 1.39-1.58 (m, 5H), 1.65-1.90 (m, IH), 1.90-2.12 (m, 3H), 2.64-3.00 (m, 5H), 3.14-3.55 (m, IH, delimično pokriveno H20 signalom), 4.32 (q, 2H), 4.63-4.85 (m, 0.5H), 5.08-5.30 (m, 0.5H), 6.59-6.83 (m, 2H), 6.91-7.14 (m, 2H), 7.40-7.64 (m, IH), 7.79-7.87 (m, IH), 9.31 (s, IH).
Primer 11A
4-(hlormetil)-AL(2-hidroksi-5-metilfenil)benzamid
[0165]
[0166]50 g (406 mmol) 2-amino-4-metilfenol u 250 ml 2-metoksietanola je uz mešanje pomešano sa 37.52 g (446.6 mmol) natrijumhidrogenkarbonata. Zatim je rastvoru nakapavanjem dodato 84.4 g (446.6 mmol) 4-hlormetilbenzoilhlorida, rastvorenog u 250 ml 2-metoksietanola, i to u roku od 15 min. U toku tog vremena je utvrđen porast temperature reakcije sa sobne temperature na 40°C. Posle 4 sata mešanja je reakcionoj smeši dodat 1 litar vode i 10 ml koncentrovane sone kiseline. Nastali kristali su isfiltrirani i sušeni u vakuumu. Dobijeno je 116 g ciljnog jedinjenja, i bez daljeg prečišćavanja dalje pretvoreno.
[0167]LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.10 min; m/z = 276 (M+H)<+>.
Primer 12 A
2-[4-(hlormetil)fenil]-5-metil-l,3-benzoksazol
[0168]
[0169]116 g (ca. 406 mmol) 4-(hlormetil)-N-(2-hidroksi-5-metilfenil)benzamida u 700 ml 1,2-dihlorbenzola je uz mešanje pomešano sa 5 g (26.3 mmol) monohidrata /»-toluol sulfonske kiseline. Zatim je reakcioni rastvor zagrejan na 175°C (temperatura kadice za ulje) i 3 sata na toj temperaturi mešan na separatom vode. Posle toga je reakcioni rastvor ohlađen na sobnu temperaturu, pomešan sa 200 ml heksana i smešu dodatno mešao oko 1 sat. Rezultantna čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana sa heksanom i sušena na vazduhu. Dobijeno je 56 g (217.29 mmol, 53% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0170]LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.29 min; m/z = 258 (M+H)<+>.
[0171]'H-NMR (400 MHz, CDCb, 5/ppm): 2.45 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 7.26 (dd, IH), 7.61 (s, IH), 7.67 (dd, 3H), 8.20 (d, 2H).
Primer 13A
l-{4-[4-(hlormetil)fenil]piperidin-l-il}propan-l-on
[0172]
[0173]5 g (23 mmol) l-(4-fenilpiperidin-l-il)propan-l-ona, 4.84 g (161 mmol) paraformaldehida i 4.7 g (34.5 mmol) cinkhlorida je stavljeno u 200 ml dihlormetana. Zatim je zu jako mešanje 30 min gas hlorovodonika vođen kroz reakcionu smešu. Posle završetka uvođenja je reakciona smeša preko noći dodatno mešana pri sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je zatim pomešan sa vodom, organska faza je odvojena i vodena faza izdvojena etil estrom sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i na rotacionom isparivaču sužene do suvog ostatka. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativnog HPLC-a. U toku sužavanje se proizvod delimično hidrolizovao u analogno 4-(hidroksimetil)-jedinjenje. Zatim je dobijena smeša proizvoda (3.68 g) uz mešanje stavljena u 100 ml THF i pomešana sa 500 mg cinkhlorida i zatim sa 2 ml tionilhlorida. Ova smeša je zatim 1 sat mešana pri sobnoj temperaturi. Posle dodavanja vode i etil estra sirćetne kiseline reakcionom rastvoru organska faza je odvojena, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i sužena do suvog ostatka. Dobijeno je 3.4 g (12.79 mmol, 56% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0174] LC-MS (Metoda 2): Rt= 2.18 min; m/z = 266 (M+H)<+>.
[0175] 'H-NMR(400 MHz, DMSO-Je, 8/ppm): 1.00 (t, 3H), 1.36-1.61 (m, 2H), 1.69-1.84 (m, 2H), 2.35 (q, 2H), 2.52-2.63 (m, IH, delimično pokriveno DMSO signalom), 2.70-2.82 (m, IH), 3.02-3.14 (m, IH), 3.91-3.99 (m, IH), 4.50-4.60 (m, IH), 4.73 (s, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.36 (d, 2H).
Primer 14A
l-(brommetil)-4-[//,fl«s-4-(trifluormetil)cikloheksil]benzol
[0176]
[0177]U atmosferi argona 2 g (7.74 mmol){ 4-[ trans- 4-(trifluormetil)cikloheksil]fenil}metanola [za proizvodnju vidi patentnu prijavu WO 2009/032249-Al, Example 8 / Steps C-E] je rastvoreno u 40 ml THF i uzastopno pomešano sa 2.437 g (9.29 mmol) trifenilfosfina i 3.081 g (9.29 mmol) tetrabromugljenika. Reakciona smeša je preko noći mešana pri sobnoj temperaturi. Zatim je prvo dodata voda i zatim etil estar sirćetne kiseline. Posle odvajanja organske faze ova je sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i sužena do suvog ostatka. Dobijeni ostatak je hromatografski prečišćen na silicijumskom gelu (rastvarač: cikloheksan/etil estar sirćetne kiseline 10:1). Dobijeno je 2.07 g (6.44 mmol, 83% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0178]GC-MS (Metoda 5): Rt = 6.14 min; m/z = 422 (M+H)<+>.
[0179]'H-NMR(400 MHz, CDCb, 5/ppm): 1.32-1.59 (m, 4H), 1.68-1.78 (m, IH), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.27-2.42 (m, IH), 4.68 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.37 (d, 2H).
Primer 15 A
mc-etil-5-{(5-etoksi-5-oksopentil)[2-(2-{[4-(2-feniletil)benzil]oksi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat
[0180]
[0181]U atmosferi argona 500 mg (1.07 mmol) etil-5-{(5-etoksi-5-oksopentii)[2-(2-hidroksifenil)-etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata, 246 mg (1.07 mmol) 1-(hlormetil)-4-(2-feniletil)benzola, kao i 295 mg (2.13 mmol) kalijumkarbonata je u 5 ml DMF zagrejano 80°C i 6 sati mešano pri toj temperaturi. Posle hlađenja je reakciona smeša pomešana sa vodom i etil estrom sirćetne kiseline i zatim su faze odvojene. Organska faza je dva puta isprana vodom i jednom sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i zatim sužena do suvog ostatka. Dobijeno je 760 mg (1.01 mmol, sadržaj 88%, 94% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0182]LC-MS (Metoda 1): Rt= 1.37 min; m/z = 663 (M+H)<+>.
[0183]Analogno primeru 15A sledeća su jedinjenja proizvedena od navedenih edukata:
Primer 18 A
rac-etil-5-{(ter/.-butoksikarbonil)[2-(2-{[4-(5-metil-l,3-benzoksazol-2-
il)benzil]oksi}fenil)-etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat
[0184]
[0185]5 g (11.35 mmol) etil-5-{(ter/.-butoksikarbonil)[2-(2-hidroksifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetra-hidrohinolin-2-karboksilata, 3.51 g (13.62 mmol) 2-[4-(hlormetil)fenil]-5-metil-1,3-benz-oksazola i 3.92 g (28.37 mmol) kalijumkarbonata jeu 50 ml acetonitrila zagrejano na 110°C i preko noći meša pri toj temperaturi. Posle hlađenja je reakciona smeša filtrirana, filtrirana masa je više puta dodatno isprana acetonitrilom i sjedinjeni filtrati su do suvog ostatka suženi na rotacionom isparivaču. Dobijeni ostatak je hromatografski prečišćen na silicijumskom gelu (rastvarač: cikloheksan/etil estar sirćetne kiseline 4:1 —> 2:1). Dobijeno je 6.59 g (9.96 mmol, 87% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0186]LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.62 min; m/z = 662 (M+H)<+>.
[0187]'H-NMR (400 MHz, CDCb, 5/ppm): 1.01-1.21 (m, 4H), 1.22-1.35 (m, 3H), 1.37-1.59 (m, 5.5H), 1.60-1.74 (m, 0.5H), 1.74-1.97 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.57-2.79 (m, 2H), 2.79-3.04 (m, 3H), 3.16-3.30 (m, 0.5H), 3.40-3.54 (m, 0.5H), 4.27 (q, 2H), 4.44-4.64 (m, 0.5H), 5.03-5.28 (m, 2.5H), 6.83-6.95 (m, IH), 6.97-7.04 (m, 0.5H), 7.04-7.14 (m, IH), 7.14-7.29 (m, 3H), 7.40-7.49 (m, 0.5H), 7.49-7.72 (m, 4H), 7.82 (d, IH), 8.06 (d, IH), 8.14 (d, IH).
[0188]Analogno primeru 18A sledeća su jedinjenja proizvedena od navedenih edukata: :
Primer 22A
[0189]rac-etil-5-{(tetr.-butoksikarto^ fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat
[0190]250 mg (0.57 mmol) rac-etil-5-{(^.-butoksikarbonil)[2-(2-hidroksifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (primer 10A), 277 mg (0.68 mmol) 4-(brommetil)-3-hlor-4'-(trifluormetil)bifenila i 118 mg (0.85 mmol) kalijumkarbonata u 10 ml acetonitrila je zagrejano na 110°C i 4 h mešano pri toj temperaturi. Posle hlađenja je reakciona smeša filtrirana, filtrirana masa je više puta dodatno isprana acetonitrilom i sjedinjeni filtrati su na rotacionom isparivaču suženi do suvog ostatka. Dobijeni ostatak je hromatografski prečišćen na silicijumskom gelu (rastvarač: cikloheksan/etil estar sirćetne kiseline 10:1 —> 4:1). Tako dobijeni proizvod je još jednom dodatno prečišćen pomoću preparativne HPLC (eluent: metanol/voda 9:1). Dobijeno je 182 mg (0.26 mmol, 45% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0191]LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.70 min; m/z = 709/711 (M+H)<+>.
[0192]Analogno primeru 18A su i sledeća jedinjenja proizvedena od sledećih navedenih edukata:
Primer 25A i primer 26A
Etil-5-{(ter/.-butoksikarbonil)[2-(2-{[4-(5-metil-l,3-benzoksazol-2-il)benzil]oksi}fenil)-etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 1 i 2)
[0193]
[0194]6.59 g (9.96 mmol) racemičnog etil-5-{(tert.-butoksikarbom benz-oksazol-2-il)benzil]oksi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (primer 18A) je preko superkritične tečne hromatografije (SFC) na hiralnoj fazi razdvojeno na enantiomere [stub: Daicel Chiracel OD-H, 5 um, 250 mm x 20 mm; sredstvo za eluciju: ugljendioksid/etanol 75:25 (v/v); protok: 125 ml/min; pritisak: 150 bar; UV detekcija: 210 nm; temperatura: 38°C]:
Primer 25A( enantiomer I ) :
(+)-etil-5- {(tert.-butoksikarbonil)[2-(2-{[4-(5-metil-l,3-benzoksazol-2-il)benzil]oksi}fenil)-etil] amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat
[0195]
Prinos: 2864 mg
Rt= 2.92 min; hemijska čistoća >99%; >99.9% ee
[stub: Chiralpak OD-H, 5 um, 250 mm x 4.6 mm; sredstvo za eluciju: ugljendioksid/etanol 75:25 (v/v); protok: 4 ml/min; temperatura: 34.3°C; UV detekcija: 210 nm].
[a]D2<0>=+6.345°, c = 0.415, Metanol.
LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.62 min; m/z = 662 (M+H)<+>.
[0196]'H-NMR (400 MHz, CDCb, 5/ppm): 1.01-1.21 (m, 4H), 1.22-1.35 (m, 3H), 1.37-1.59 (m, 5.5H), 1.60-1.74 (m, 0.5H), 1.74-1.97 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.57-2.79 (m, 2H), 2.79-3.04 (m, 3H), 3.16-3.30 (m, 0.5H), 3.40-3.54 (m, 0.5H), 4.27 (q, 2H), 4.44-4.64 (m, 0.5H), 5.03-5.28 (m, 2.5H), 6.83-6.95 (m, IH), 6.97-7.04 (m, 0.5H), 7.04-7.14 (m, IH), 7.14-7.29 (m, 3H), 7.40-7.49 (m, 0.5H), 7.49-7.72 (m, 4H), 7.82 (d, IH), 8.06 (d, IH), 8.14 (d, IH).
Primer 26A( enantiomer 2 ) :(-)-etil-5-{(ter/.-butoksikarbonil)[2-(2-{[4-(5-metil-l,3-benzoksazol-2-il)benzil]oksi}fenil)-etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat
[0197]
Prinos: 2359 mg
Rt= 4.52 min; hemijska čistoća >99%; >99.9% ee
[stub: Chiralpak OD-H, 5 um, 250 mm x 4.6 mm; sredstvo za eluciju: ugljendioksid/etanol 75:25 (v/v); protok: 4 ml/min; temperatura: 34.3°C; UV detekcija: 210 nm].
[a]D2<0>= -6.082°, c = 0.589, Metanol.
LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.62 min; m/z = 662 (M+H)<+>.
[0198] 'H-NMR (400 MHz, CDCb, 5/ppm): 0.98-1.20 (m, 4H), 1.21-1.33 (m, 3H), 1.37-1.59 (m, 5.5H), 1.60-1.74 (m, 0.5H), 1.74-1.98 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.58-2.79 (m, 2H), 2.79-3.03 (m, 3H), 3.17-3.30 (m, 0.5H), 3.40-3.54 (m, 0.5H), 4.27 (q, 2H), 4.44-4.64 (m, 0.5H), 5.02-5.27 (m, 2.5H), 6.83-6.96 (m, IH), 6.96-7.04 (m, 0.5H), 7.04-7.13 (m, IH), 7.14-7.30 (m, 3H), 7.40-7.49 (m, 0.5H), 7.49-7.72 (m, 4H), 7.82 (d, IH), 8.06 (d, IH), 8.14 (d, IH).
Primer 27A
EtU-5-{[2-(2-{[4-(5-metil-l,3-benzoksazol-2-il)benzil]oksi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetra-hidrohinolin-2-karboksilat-Dihidrohlorid( enantiomer 1)
[0199]
[0200]581 mg (0.88 mmol) (+)-etil-5-{(efrt.-butoksikarbonil)[2-(2-{[4-(5-metil-l,3-benzoksazol-2-il)-benzil]oksi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (primer 25A) je pomešano sa 5 ml 4 N rastvora hlorovodonika u dioksanu i 4 h mešano pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim sužena do suvog ostatka i ostatak je preko noći sušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 564 mg (0.88 mmol, 100% teor. vred.) ciljnog proizvoda u obliku čvrste supstance bež boje.
[0201] LC-MS (Metoda 3): Rt= 0.96 min; m/z = 562 (M+H)<+>.
[0202] 'H-NMR(400 MHz, DMSO-t/6, 8/ppm): 1.28 (t, 3H), 1.76-1.89 (m, IH), 1.97-2.10 (m, 2H), 2.10-2.19 (m, IH), 2.80-2.92 (m, IH), 2.92-3.03 (m, IH), 3.05-3.14 (m, 2H), 3.14-3.72 (m, 2H), 3.54-3.61 (m, IH), 3.57 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 4.62-4.71 (m, IH), 5.26 (s, 2H), 6.96 (t, IH), 7.12 (d, IH), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.62 (s, IH), 7.65 (m, 3H), 7.84 (d, IH), 8.20 (d, 3H), 9.29-9.46 (br. s, 2H).
Primer 28A
EtU-5-{[2-(2-{[4-(5-metil-l,3-benzoksazol-2-il)benzil]oksi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetra-hidrohinolin-2-karboksilat-dihidrohlorid( enantiomer 2)
[0203]
[0204]620 mg (0.94 mmol) (-)-etil-5-{(tert.-butoksikarbonil)[2-(2-^ benzoksazol-2-il)-benzil]oksi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata
(primer 26A) je pomešano sa 6.1 ml 4 N rastvora hlorovodonika u dioksanu i 4 h mešano pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim sužena do suvog ostatka i ostatak je preko noći sušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 604 mg (ca. 0.95 mmol, ca. 100% teor. vred.) ciljnog proizvoda u obliku čvrste supstance bež boje.
[0205]LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.05 min; m/z = 562 (M+H)<+>.
[0206]Analogno primerima 27A i 28A proizvedena su sledeća jedinjenja:
Primer 35A
(-)-etil-5-{(5-etoksi-5-oksopentil)[2-(2-{[4-(5-metil-,3-benzoksazol-2-il)benzil]oksi}fenil)-etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 1)
[0207]
[0208]Rastvor 543 mg (0.86 mmol) etil-5-{[2-(2-{[4-(5-metil-l,3-benzoksazol-2-il)benzil]-oksi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat-aihidrohlorida (enantiomer 1, primer 27A) u 10 ml suvog acetonitrila je pomešano sa 0.27 ml (1.70 mmol) etil-5-brom-pentanoata, 14 mg (0.09 mmol) kalijumjodida te 372 mg (2.57 mmol) natrijumkarbonata bez vode i preko noći zagrejano uz povratni tok. Zatim je dodato dodatnih 0.2 ml etil-5-brompentanoata i smeša je 8 sati dodatno mešana uz povratni tok. Zatim je ponovo dodato 0.2 ml etil-5-brompentanoata te oko 14 mg kalijumjodida i dalje preko noći zagrejana uz povratni tok. Posle ponovnog dodavanja 0.2 ml etil-5-brom-pentanoata ponovo je 8 sati mešano uz povratni tok. Na kraju je još jednom dodato oko 14 mg kalijumjodida i smeša je dalje preko noći zagrevana uz povratni tok. Smeša je zatim filtrirana, filtrirana masa je dodatno isprana acetonitrilom i filtrat je sužen do suvog ostatka. Dobijeni ostatak je hromatografski prečišćen na silicijumskom gelu (rastvarač: cikloheksan/etil estar sirćetne kiseline 3:1). Dobijeno je 396 mg (0.57 mmol, 67% teor. vred.) jedinjenja iz naslova u obliku bezbojnog ulja.
[0209]LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.36 min; m/z = 690 (M+H)<+>.
[0210]'H-NMR (400 MHz, DMSO-</6, 8/ppm): 1.10 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.30-1.70 (m, 7H), 1.89-2.04 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 2H), 2.35-2.64 (m, 3H, delimično pokriveno DMSO signalom), 2.45 (s, 3H), 2.65-2.86 (m, 4H), 3.92-4.02 (m, 3H), 4.26 (q, 2H), 5.04-5.15 (m, 2H), 6.87 (t, IH), 6.99 (d, IH), 7.09-7.21 (m, 2H), 7.25 (d, IH), 7.52 (d, 2H), 7.61 (s, IH), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.87 (d, IH), 8.15 (d, 2H).
[0211][a]D<20>= -52.70°, c = 0.420, Metanol.
Primer 36A
(+)-etil-5-{(5-etoksi-5-oksopentil)[2-(2-{[4-(5-metil-l,3-benzoksazol-2-il)benzil]oksi}fenil)-etil] amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 2)
[0212]
[02131Rastvor 564 mg (0.89 mmol) etil-5-{[2-(2-{[4-(5-metil-l,3-benzoksazol-2-il)benzil]-oksi}fenil)eti1]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat-dihidrohlorida (enantiomer 2, primer 28A) u 10 ml suvog acetonitrila je pomešano sa 0.28 ml (1.78 mmol) etil-5-brom-pentanoata, 15 mg (0.09 mmol) kalijumjodida te 283 mg (2.67 mmol) natrijumkarbonata bez vode i preko noći zagrejano uz povratni tok. Zatim je dodato dodatnih 0.2 ml etil-5-brompentanoata i smeša je 8 sati dodatno mešana uz povratni tok. Zatim je ponovo dodato 0.2 II etil-5-brompentanoata te oko 14 mg kalijumjodida i dalje preko noći zagrevano uz povratni tok. Posle ponovnog dodavanja 0.2 ml etil-5-brom-pentanoata ponovo je 8 sati mešano uz povratni tok. Nakrajuje još jednom dodato oko 14 mg kalijumjodida i smeša je dalje preko noći zagrevana uz povratni tok. Smeša je zatim filtrirana, filtrirana masa je dodatno isprana acetonitrilom i filtrat je sužen do suvog ostatka. Dobijeni ostatak je hromatografski prečišćen na silicijumskom gelu (rastvarač: cikloheksan/etil estar sirćetne kiseline 3:1). Dobijeno je 320 mg (0.46 mmol, 52% teor. vred.) jedinjenja iz naslova u obliku bezbojnog ulja.
[0214]LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.37 min; m/z = 690 (M+H)<+>.
[0215]'H-NMR (400 MHz, DMSO-</6, 8/ppm): 1.10 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.30-1.70 (m, 7H), 1.89-2.04 (m, 2H), 2.10-2.19 (m, 2H), 2.38-2.64 (m, 3H, delimično pokriveno DMSO signalom), 2.45 (s, 3H), 2.65-2.87 (m, 4H), 3.91-4.03 (m, 3H), 4.26 (q, 2H), 5.04-5.15 (m, 2H), 6.87 (t, IH), 6.99 (d, IH), 7.09-7.21 (m, 2H), 7.25 (d, IH), 7.52 (d, 2H), 7.61 (s, IH), 7.66 (dd, 2H), 7.87 (d, IH), 8.15 (d, 2H).
[0216][a]D<20>= +54.95°, c = 0.330, Metanol.
[0217]Analogno primerima 35A i 36A proizvedena su sledeća jedinjenja:
Primer 43A
rac-etil-5-[(2-{2-[(4-etrr.-butilbenzil)oksi]fenil}etil){2-[4-(metoksikarbonil)fenil]etil}-amino]-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat
[0218]
[0219]Rastvor 210 mg (0.43 mmol) etil-5-[(2-{2-[(4-fert.-butilbenzil)oksi]fenil}etil)-amino]-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat-dihidrohlorida u 4 ml suvog acetonitrila je pomešano sa 129 mg (0.65 mmol) metil-4-(2-hloretil)benzoata te 91 mg (0.86 mmol) natrijumkarbonata bez vode i prvo 4 sata zagrevano uz povratni tok. Zatim je dodato dodatnih 0.1 ml metil-4-(2-hloretil)benzoata i smeša je 4 sata dodatno mešana uz povratni tok. Još jednom je dodato 0.1 ml metil-4-(2-hloretil)benzoata i smeša je zatim preko noći zagrevana uz povratni tok. Zatim je ponovo dodato 0.1 ml metil-4-(2-hloretil)benzoata te 100 mg natrijumkarbonata bez vode i još 5 sati mešano uz povratni tok. Na kraju je još jednom dodato 0.1 ml metil-4-(2-hloretil)benzoata te 0.2 ml metil-4-(2-jodetil)benzoata i reakciona smeša je 2 dana dodatno mešana uz povratni tok. Posle toga je smeša sužena do suvog ostatka. Dobijeni ostatak je prečišćen preko preparativne HPLC. Dobijeno je 38 mg (0.06 mmol, sadržaj 92%, 14% teor. vred.) jedinjenja iz naslova u obliku bezbojnog ulja.
[0220] LC-MS (Metoda 4): Rt= 1.66 min; m/z = 649 (M+H)<+>.
Primer 44A i primer 45A
Etil-5-[(2-{2-[(4-terf.-butilbenzil)oksi]fenil}etil)(5-etoksi-5-oksopentil)amino]-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 1 i 2)
[0221]
[0222]765 mg (1.24 mmol) racemičnog etil-5-[(2-{2-[(4-tert.-butilbenzil)oksi]fenil}etil)-(5-etoksi-5-oksopentil)amino]-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (primer 38A) je preparativnom HPLC na hiralnoj fazi razdvojeno na enantiomere [stub: hiralna faza silicijumskog gela koja bazira na selektoru poli(N-metakriloil-L-fenilalanin-D-neomentilamid) na sferičnom SH silicijumskom gelu, 10 um, 250 mm x 20 mm; sredstvo za eluciju: etil estar sirćetne kiseline/zzo-heksan 20:80 (v/v); protok: 20 ml/min; UV detekcija: 270 nm; temperatura: 25°C]:
Primer 44A( enantiomer 1 ) :
[0223]
Prinos: 318 mg
Rt= 2.84 min; hemijska čistoća >98%; >99.9% ee
[stub: hiralna faza silicijumskog gela koja bazira na selektoru poli(N-metakriloil-L-fenilalanin-D-neomentilamid) na sferičnom SH silicijumskom gelu, 5 um, 250 mm x 4 mm; sredstvo za eluciju: etil estar sirćetne kiseline//zo-heksan 20:80 (v/v); protok:
1.5 ml/min; UV detekcija: 260 nm; temperatura: 25°C].
Primer 45A( enantiomer 2 ) :
[0224]
Prinos: 316 mg
Rt = 3.50 min; hemijska čistoća >98%; >99% ee
[stub: hiralna faza silicijumskog gela koja bazira na selektoru poli(N-metakriloil-L-fenilalanin-D-neomentilamid) na sferičnom SH silicijumskom gelu, 5 um, 250 mm x 4 mm; sredstvo za eluciju: etil estar sirćetne kiseline//zo-heksan 20:80 (v/v); protok:
1.5 ml/min; UV detekcija: 260 nm; temperatura: 25°C].
Primer 46A i primer 47A
EtU-5-{[2-(2-{[3-hlor-4'-(trifluormetil)bifenil-4-illmetoksi}fenil)etill(5-etoksi-5-okso-pentil)amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 1 i 2)
[0225]
[0226]69 mg (0.09 mmol) racemičnog etil-5-{[2-(2-{[3-hlor-4<*->(trifluormetil)bifenil-4-il]-metoksi}fenil)etil](5-etoksi-5-oksopentil)amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (primer 40A) je preparativnom HPLC na hiralnoj fazi razdvojeno na enantiomere [stub: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 um, 250 mm x 20 mm; sredstvo za eluciju: etanol/žzo-heksan 50:50 + 0.2% dietilamina (v/v); protok: 15 ml/min; UV detekcija: 220 nm; temperatura: 40°C]:
Primer 46A( enantiomer 1 ) :
[0227]
Prinos: 28 mg
Rt= 4.34 min; hemijska čistoća >99%; >99%> ee
[stub: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 um, 250 mm x 4.6 mm; sredstvo za eluciju: etanol/zzo-heksan 50:50 + 0.2%> dietilamina (v/v); protok: 1 ml/min; UV detekcija:
220 nm; temperatura: 40°C].
LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.51 min; m/z = 737 (M+H)<+>.
[a]D2<0>= +61.09°, c = 0.275, Metanol.
Primer 47A( enantiomer 2 ) :
[0228]
Prinos: 29 mg
Rt= 5.14 min; hemijska čistoća >99%; >99%> ee
[stub: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 um, 250 mm x 4.6 mm; sredstvo za eluciju: etanol/zzo-heksan 50:50 + 0.2% dietilamina (v/v); protok: 1 ml/min; UV detekcija:
220 nm; temperatura: 40°C].
LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.50 min; m/z = 737 (M+H)<+>.
[a]D2<0>= -81.21°, c = 0.330, Metanol.
Primer 48A i primer 49A
Etil-5-[(5-etoksi-5-oksopentil)(2-{2-[(5-fenilpentil)oksi]fenil}etil)amino]-5,6,7,8-tetra-hidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 1 i 2)
[0229]
[0230]67 mg (0.11 mmol) racemičnog etil-5-[(5-etoksi-5-oksopentil)(2-{2-[(5-fenilpentil)oksi]-fenil}etil)amino]-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (primer 41 A) je preparativnom HPLC na hiralnoj fazi razdvojeno na enantiomere [stub: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 um, 250 mm x 20 mm; sredstvo za eluciju: etanol/z'zo-heksan 15:85 (v/v); protok: 15 ml/min; UV detekcija: 220 nm; temperatura: 40°C]:
Primer 48A( enantiomer I ) :
[0231]
Prinos: 14 mg
Rt = 5.84 min; hemijska čistoća >99%; >99% ee
[stub: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 um, 250 mm x 4.6 mm; sredstvo za eluciju: etanol/z'zo-heksan 15:85 + 0.2% dietilamina (v/v); protok: 1 ml/min; UV detekcija:
220 nm; temperatura: 40°C].
LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.38 min; m/z = 615 (M+H)<+>.
Primer 49A( enantiomer 2 ) :
[0232]
Prinos: 10 mg
Rt = 7.30 min; hemijska čistoća >99%; >99% ee
[stub: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 um, 250 mm x 4.6 mm; sredstvo za eluciju: etanol/z'zo-heksan 15:85 + 0.2%> dietilamina (v/v); protok: 1 ml/min; UV detekcija:
220 nm; temperatura: 40°C].
LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.39 min; m/z = 615 (M+H)<+>.
Primer 50A i primer 51A
Etil-5-{(5-etoksi-5-oksopentil)[2-(2-{[4-(2-feniletil)benzil]oksi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 1 i 2)
[0233]
[0234] 760 mg (1.15 mmol) racemičnog etil-5-{(5-etoksi-5-oksopentil)[2-(2-{[4-(2-feniletil)-benzil]oksi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (primer 15A) je preparativnom HPLC na hiralnoj fazi razdvojeno na enantiomere [stub: Daicel Chiralpak AD-H, 5 um, 250 mm x 20 mm; sredstvo za eluciju: zzo-propanol (+ 0.2% dietilamina)/žzo-heksan 50:50 (v/v); protok: 20 ml/min; UV detekcija: 210 nm; temperatura: 20°C]:
Primer 50A( enantiomer I ) :
[0235]
Prinos: 261 mg
Rt = 8.78 min; hemijska čistoća >98%; >99%> ee
[stub: Daicel Chiralpak AD-H, 5 um, 250 mm x 4.6 mm; sredstvo za eluciju:izo-propanol/žzo-heksan 15:85 (v/v); protok: 1 ml/min; UV detekcija: 230 nm;
temperatura: 20°C].
LC-MS (Metoda 4): Rt= 1.40 min; m/z = 663 (M+H)<+>.
Primer 51A( enantiomer 2 ) :
[0236]
Prinos: 276 mg
Rt = 9.89 min; hemijska čistoća >86%; >98.5% ee
[stub: Daicel Chiralpak AD-H, 5 um, 250 mm x 4.6 mm; sredstvo za eluciju:izo-propanol/žzo-heksan 15:85 (v/v); protok: 1 ml/min; UV detekcija: 230 nm;
temperatura: 20°C].
LC-MS (Metoda 4): Rt= 1.40 min; m/z = 663 (M+H)<+>.
Primer 52A i primer 53A
Etil-5-[(5-etoksi-5-oksopentU){2-[2-({4-[2-(4-lfuorfenil)etil]benzil}oksi)fenil]etil}-amino]-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 1 i 2)
[0237]
[0238]603 mg (0.89 mmol) racemičnog etil-5-[(5-etoksi-5-oksopentil){2-[2-({4-[2-(4-fluor-fenil)etil]benzil}oksi)fenil]etil}amino]-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (primer 16A) je preparativnom HPLC na hiralnoj fazi razdvojeno na enantiomere [stub: Daicel Chiralpak AD-H, 5 um, 250 mm x 20 mm; sredstvo za eluciju: /zo-propanol/z'zo-heksan 10:90 (v/v); protok: 20 ml/min; UV detekcija: 230 nm; temperatura: 25°C]:
Primer52A( enantiomer 1 ) :
[0239]
Prinos: 70 mg
Rt = 10.83 min; hemijska čistoća >97.5%; >99% ee
[stub: Daicel Chiralpak AD-H, 5 um, 250 mm x 4.6 mm; sredstvo za eluciju:izo-propanol (+ 0.2% dietilamina)//zo-heksan 10:90 (v/v); protok: 1 ml/min; UV detekcija: 230 nm; temperatura: 40°C].
LC-MS (Metoda 4): Rt = 1.40 min; m/z = 681 (M+H)<+>.
Primer53A( enantiomer 2 ) :
[0240]
Prinos: 72 mg
Rt= 12.69 min; hemijska čistoća >93.5%; >98% ee
[stub: Daicel Chiralpak AD-H, 5 um, 250 mm x 4.6 mm; sredstvo za eluciju:izo-propanol (+ 0.2% dietilamina)/žzo-heksan 10:90 (v/v); protok: 1 ml/min; UV detekcija: 230 nm; temperatura: 40°C].
LC-MS (Metoda 4): Rt = 1.40 min; m/z = 681 (M+H)<+>.
Primer 54A i primer 55A
Etil-5-{(5-etoksi-5-oksopentil)[2-(2-{[4'-(trifluormetil)bifenil-4-il]metoksi}fenil)etil]-amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 1 i 2)
[0241]
[0242]642 mg (0.91 mmol) racemičnog etil-5-{(5-etoksi-5-oksopentil)[2-(2-{[4'-(trifluormetil)-bifenil-4-il]metoksi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (primer 17A) je preparativnom HPLC na hiralnoj fazi razdvojeno na enantiomere [stub: Daicel Chiralpak AD-H, 5 um, 250 mm x 20 mm; sredstvo za eluciju: /zopropanol//zo-heksan 20:80 (v/v); protok: 15 ml/min; UV detekcija: 220 nm; temperatura: 40°C]:
Primer 54A( enantiomer I ) :
[0243]
Prinos: 161 mg
Rt = 5.50 min; hemijska čistoća >99%; >99% ee
[stub: Daicel Chiralpak AD-H, 5 um, 250 mm x 4.6 mm; sredstvo za eluciju:izo-propanol (+ 0.2% dietilamina)//'zo-heksan 20:80 (v/v); protok: 1 ml/min; UV detekcija: 220 nm; temperatura: 40°C].
LC-MS (Metoda 4): Rt= 1.44 min; m/z = 703 (M+H)<+>.
Primer 55A( enantiomer 2 ) :
[0244]
Prinos: 168 mg
Rt = 7.01 min; hemijska čistoća >97.5%>; >99% ee
[stub: Daicel Chiralpak AD-H, 5 um, 250 mm x 4.6 mm; sredstvo za eluciju:izo-propanol (+ 0.2% dietilamina)/žzo-heksan 20:80 (v/v); protok: 1 ml/min; UV detekcija: 220 nm; temperatura: 40°C].
LC-MS (Metoda 4): Rt= 1.44 min; m/z = 703 (M+H)<+>.
[0245] Analogno primeru 11A je i sledeće jedinjenje proizvedeno od navedenih edukata:
[0246]Analogno primeru 12A je sledeće jedinjenje proizvedeno od navedenog edukta:
[0247]Analogno primeru 18A je i sledeće jedinjenje proizvedeno od navedenih edukata:
Primer 59A i primer 60A
Etil-5- {(fert.-butoksikarbonil)[2-(2-{[4-(5-hlor-l,3-benzoksazol-2-il)benzil]oksi}fenil)etil]-amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 1 i
2)
[0248]
[0249]494 mg (0.72 mmol) racemičnog etil-5-{(tert.-butoksikaAonil)[2-(2-{[4-(5-hlor-l,3-benz-oksazol-2-il)benzil]oksi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8^
(primer 58A) je preko superkritične tečne hromatografija (SFC) na hiralnoj fazi razdvojeno na enantiomere [stub: Daicel Chiracel OD-H, 5 um, 250 mm x 20 mm; sredstvo za eluciju: ugljendioksid/etanol 70:30 (v/v); protok: 100 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm; temperatura: 40°C]:
Primer 59A( enantiomer 1 ) :
[0250]
Prinos: 247 mg
Rt= 4.47 min; hemijska čistoća >99.9%; >99% ee
[stub: Chiralpak OD-H, 5 um, 250 mm x 4.6 mm; sredstvo za eluciju: ugljendioksid/etanol 70:30 (v/v); protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm]. LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.62 min; m/z = 682/684 (M+H)<+>.
Primer 60A( enantiomer 2 ) :
[0251]
Prinos: 213 mg
Rt= 9.22 min; hemijska čistoća >99%; >99% ee
[stub: Chiralpak OD-H, 5 um, 250 mm x 4.6 mm; sredstvo za eluciju: ugljendioksid/etanol 70:30 (v/v); protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm]. LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.62 min; m/z = 682/684 (M+H)<+>.
Primer 61A
EtU-5-{[2-(2-{[4-(5-hlor-l,3-benzoksazol-2-U)benzil]oksi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetra-hidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 1)
[0252]
[0253]247 mg (0.36 mmol) etil-5-{(tert.-butoksikarbonil)[2-(2-{[4-(5-hlor-l,3-benzoksazol-2-il)-benzil]oksi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (enantiomer 1, primer 59A) je pomešano sa 10 ml 4 N rastvora hlorovodonika u dioksanu i 4 h mešano pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim sužena do suvog ostatka i ostatak je preko noći sušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 210 mg jedinjenja iz naslova kao hidrohlorid u obliku čvrste supstance. Ova čvrsta supstanca je stavljena u 5 ml THF, pomešana sa 0.13 ml trietilamina i jedan sat mešana pri sobnoj temperaturi. Smeša je posle toga vodom i etil estrom sirćetne kiseline i faze su razdvojene. Vodena faza je dva puta izdvojena etil estrom sirćetne kiseline, i zatim su sjedinjene organske faze sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i zatim sužene do suvog ostatka. Dobijeno je 149 mg (0.26 mmol, 72% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0254]LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.06 min; m/z = 582/584 (M+H)<+>.
[0255]'H-NMR (400 MHz, DMSO-^e, 8/ppm): 1.27 (t, 3H), 1.63-1.77 (m, 2H), 1.81-2.02 (m, 2H), 2.71-2.91 (m, 6H), 3.44-3.54 (m, 0.5H), 3.64-3.74 (m, 0.5H), 3.75-3.84 (br. s, IH), 4.27 (q, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.90 (t, IH), 7.05 (d, IH), 7.14-7.24 (m, 2H), 7.49 (dd, IH), 7.67 (d, 2H), 7.74 (d, IH), 7.82-7.90 (m, 2H), 7.95 (d, IH), 8.20 (d, 2H).
Primer 63A
Etil-5-([2-(2-{[4-(5-hlor-l,3-benzoksazol-2-U)benzil]oksi}fenil)etil]{2-[4-(metoksi-carbonil)fenil] etil} amino)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 1)
[0257]
[0258]Rastvor 149 mg (0.26 mmol) eti1-5-{[2-(2-{[4-(5-h1or-1,3-benzoksazol-2-il)benzi1]-oksi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (enantiomer 1, primer 61 A) in 10 ml suvog acetonitrila je pomešano sa 112 mg (0.39 mmol) metil-4-(2-jodetil)benzoata i 41 mg (0.39 mmol) natrijumkarbonata bez vode i preko noći zagrevano uz povratni tok. Zatim je dodato dodatnih 112 mg metil-4-(2-jodetil)benzoata i smeša je još jednom preko noći zagrevana uz povratni tok. Smeša je zatim sužena do suvog ostatka, ostatak stavljen u vodu i etil estar sirćetne kiseline i faze su razdvojene. Organska faza je sužena do suvog ostatka i dobijeni ostatak je prečišćen preko preparativne HPLC. Dobijeno je 72 mg (0.10 mmol, 38% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
[0259]LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.60 min; m/z = 744/746 (M+H)<+>.
[0260]Analogno primeru 63 A je proizvedeno sledeće jedinjenje:
Primer 65A
EtU-5-{[2-(2-{[4-(5-metil-l,3-benzoksazol-2-il)benzil]oksi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetra-hidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 1)
[0261]
[026213.8 g (5.99 mmol) etil-5-{[2-(2-{[4-(5-metil-l,3-benzoksazol-2-il)benzil] oksi} fenil)etil]-amin^
(enantiomer 1, primer 27A) je rastvoreno u 50 ml THF, pomešano sa 2.5 ml trietilamina i 1 h mešano pri sobnoj temperaturi. Smeša je posle toga pomešana sa vodom i etil estrom sirćetne kiseline i faze su razdvojene. Vodena faza je dva puta izdvojena etil estrom sirćetne kiseline, zatim su sjedinjene organske faze sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene do suvog ostatka. Dobijeno je 2.48 g (4.42 mmol, 74% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0263]LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.06 min; m/z = 562 (M+H)<+>.
[0264]'H-NMR (400 MHz, DMSO-c/e, 8/ppm): 1.27 (t, 3H), 1.59-1.79 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.01-2.16 (m, IH), 2.69-2.92 (m, 6H), 3.42-3.55 (m, IH), 3.64-3.87 (m, IH), 3.98-4.07 (m, IH), 4.28 (q, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.84-6.95 (m, IH), 7.00-7.09 (m, IH), 7.20 (s, 3H), 7.58-7.70 (m, 4H), 7.71-7.79 (m, IH), 7.83-7.94 (m, IH), 8.18 (d, 2H).
[0265]Analogno primeru 65 A je proizvedeno sledeće jedinjenje:
[0266]Analogno primeru 63A proizvedena su sledeća jedinjenja:
Primer 69A
Etil-5-{(ter/.-butoksikarbonil)[2-(2-hidroksifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 2)
[0267]
[0268]10 g (15.11 mmol) (-)-etil-5-{(etrt.-butoksikarbonil)[2-(2-{[4-(5-metil-l,3-benzoksazol-2-il)-benzil]oksi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (enantiomer 2, primer 26A) je rastvoreno u 500 ml etanola i pomešano sa 9.53 g (151.10 mmol) amonijumformiatom te 161 mg (1.51 mmol) 10%-nog paladijuma na aktivnom uglju. Zatim je reakciona smeša zagrejana na 80°C i preko noći mešana pri toj temperaturi. Zatim je smeša ohlađena na sobnu temperaturu, još jednom pomešana sa 100 mg paladijumskog katalizatora i dodatnih 6 h mešana na 80°C. Reakciona smeša je zatim opet ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana i filtrat je obrađen parom do suvog ostatka. Dobijeni ostatak je hromatografski prečišćen na silicijumskom gelu (rastvarač: cikloheksan/etil estrom sirćetne kiseline 20:1 —► 2:1). Dobijeno je 6.55 g (14.87 mmol, 98% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
[0269] LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.17 min; m/z = 441 (M+H)<+>.
[0270] Alternativni način ilustracije primera 69A je dat u vezi sa opisom primera 147A (vidi tamo).
[0271] Analogno primeru 11A su iz navedenih edukata proizvedena sledeća jedinjenja:
[0272JAnalogno primeru 12A su iz navedenog edukta proizvedena sledeća jedinjenja:
Primer 74A
EtU-5-{^.-butoksikarbonil)[2-(2-{[3-hlor-4'-(trifluormetil)bifenU-4-il]metoksi}fenU)-etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 2)
[0273]
[0274]Suspenzija od 51.21 g (116.24 mmol) etil-5-{(etrt.-butoksikarbonil)[2-(2-hidroksifenil)-etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat (enantiomer 2, primer 69A), 44.70 g (127.86 mmol) 4-(brommetil)-3-hlor-4'-(trifluormetil)bifenil i 40.16 g (290.60 mmol) kalijumkarbonata u 1420 ml acetonitrila je zagrejano na 110°C i preko noći mešano pri toj temperaturi. Posle hlađenja je reakciona smeša filtrirana, filtrirana masa je više puta dodatno isprana acetonitrilom i sjedinjeni filtrati su do suvog ostatka suženi na rotacionom isparivaču. Dobijeni ostatak je hromatografski prečišćen na silicijumskom gelu (2.5 kg)
(rastvarač: petrol etar/etil estar sirćetne kiseline 4:1). Dobijeno je 79 g (111.39 mmol, 96% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0275]LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.69 min; m/z = 709 (M+H)<+>.
[02761 'H-NMR(400 MHz, DMSO-Je, 8/ppm): 1.05-1.20 (m, 4H), 1.21-1.34 (m, 4H), 1.45 (s, 6H), 1.56-1.74 (m, 2H), 1.75-1.93 (m, 2H), 2.76-2.99 (m, 3H), 4.30 (q, 2H), 5.00-5.24 (m, 3H), 6.86-6.99 (m, IH), 7.03-7.16 (m, 1.5H), 7.17-7.29 (m, 1.5H), 7.38-7.45 (m, 0.5H), 7.50-7.56 (m, 0.5H), 7.58-7.68 (m, IH), 7.69-7.78 (m, 1.5H), 7.79-7.93 (m, 5H), 8.01-8.12 (m, 1.5H).
[0277]Alternativni način ilustracije primera 74A je dat u vezi sa opisom primera 148A (vidi tamo).
[0278]Analogno prethodno opisanom primeru 74A sledeća su jedinjenja proizvedena od navedenih edukata: :
Primer 80A
EtU-5-{[2-(2-{[3-hlor-4'-(trinuormetil)bifenil-4-il]metoksi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat-dihidrohlorid( enantiomer 2)
[0279]
[0280]79 g (111.39 mmol) etil-5-{(ter/.-butoksikarbonil)[2-(2-{[3-hlor-4'-(trifluomietil)bifenil-4-il]metoksi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohin^
(enantiomer 2, primer 74A) je pomešano sa 557 ml 4 N rastvora hlorovodonika u dioksanu, razređenog sa dodatnih 389 ml dioksana, i preko noći mešana pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim sužena do suvog ostatka i ostatak je preko noći sušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 78 g (111.39 mmol, ca. 100% teor. vred.) ciljnog proizvoda.
[0281]LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.07 min; m/z = 609/611 (M+H)<+>.
[0282]Analogno primeru 80A proizvedena su sledeća jedinjenja:
Primer 86A
EtU-5-{[2-(2-{[3-hlor-4'-(trinuormetil)bifenil-4-il]metoksi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 2)
[0283]
[0284]78 g (111.39 mmol) etil-5-{[2-(2-{[3-hlor-4'-(trifluormetil)bifenil-4-il]metoksi}fenil)-etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat-dihidrohlorida (enantiomer 2, primer 80A) je stavljeno u 1200 ml THF, pomešano sa 47 ml trietilamina i 1 h mešano pri sobnoj temperaturi. Zatim su dobijeni kristali triamonijumhlorida isfiltrirani i naknadno isprani sa THF. Dobijeni filtrat je obrađen parom do suvog ostatka. Ostatak je rastvoren u etil estru sirćetne kiseline, dva puta ispran 10%-nom rastvoru natrijumhlorida, sušena preko magnezijum sulfata, filtriran i ponovo obrađen parom do suvog ostatka. Dobijeno je 69 g (111.24 mmol, 99.9% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0285]LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.07 min; m/z = 609/611 (M+H)<+>.
[0286]'H-NMR(400 MHz, DMSO-</rt, 8/ppm): 1.27 (t, 3H), 1.59-1.71 (m, 2H), 1.76-1.87 (m, IH), 1.87-1.95 (m, IH), 1.96-2.06 (m, IH), 2.66-2.89 (m, 6H), 3.75 (br. s, IH), 4.27 (q, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.91 (t, IH), 7.07 (d, IH), 7.16-7.27 (m, 2H), 7.65-7.77 (m, 3H), 7.83 (d, 3H), 7.88 (s, IH), 7.94 (d, 2H).
[0287]Analogno primeru 86A proizvedena su sledeća jedinjenja:
Primer 92 A
Etil-5-([2-(2-{[3-hlor-4'-(trifluormetil)bifenil-4-il]metoksi}fenil)etil]{2-[4-(metoksikarbonil)fenil]etil}amino)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer
2)
[0288]
[0289]Suspenzija od 69 g (111.24 mmol) etil-5-{[2-(2-{[3-hlor-4'-(trifluormetil)bifenil-4-il]metoksi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (enantiomer 2, primer 86A), 129 g (444.98 mmol) metil-4-(2-jodetil)benzoata i 17.68 g (166.87 mmol) natrijumkarbonata bez vode u 1500 ml suvog acetonitrila je pri temperaturi kadice od 110°C mešano preko noći. Zatim je dodato dodatnih 65.54 g metil-4-(2-jodetil)benzoata te 23.06 g (166.87 mmol) kalijumkarbonata u prahu i smeša je još jednom zagrevana 48 h uz povratni tok. Posle hlađenja reakcione smeše su neorganske soli isfiltrirane i dobijeni filtrat je obrađen parom do suvog ostatka. Rezultantni ostatak je stavljen u etil estar sirćetne kiseline, dva puta ispran u 10%-nom rastvoru natrijumhlorida, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i zatim opet obrađen parom do suvog ostatka. Dobijeni ostatak je hromatografski prečišćen na silicijumskom gelu (3 kg) (rastvarač: petrol etar/etil estar sirćetne kiseline 8:2 —► 7:3). Dobijeno je 42 g (54.45 mmol, 49% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0290]LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.69 min; m/z = 771/773 (M+H)<+>.
[0291]'H-NMR(400 MHz,DMSO-</6,8/ppm): 1.27 (t, 3H), 1.37-1.52 (m, IH), 1.52-1.67 (m, IH), 1.85-1.95 (m, IH), 1.96-2.05 (m, IH), 2.56-2.79 (m, 10H), 3.80 (s, 3H), 3.97-4.09
(m, IH), 4.26 (q, 2H), 5.07 (m, 2H), 6.88 (t, IH), 7.01-7.16 (m, 4H), 7.24 (t, IH), 7.36-7.48 (m, 2H), 7.53 (d, IH), 7.61 (d, IH), 7.74 (d, 2H), 7.77-7.88 (m, 5H).
[0292]Analogno primeru 92A proizvedena su sledeća jedinjenja:
[0293]Analogno primerima 35A i 36A proizvedena su sledeća jedinjenja:
Primer 103A
rac-5-{[2-(5-fluor-2-metoksifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonitril
[0294]
[0295]21.98 g (127.66 mmol) 5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonitrila, 21.6 g (127.66 mmol) 2-(5-fluor-2-metoksifenil)etanamina [CAS reg. br. 1000533-03-8] i 3.64 g (19.15 mmol) monohidrata p-toluolsulfonske kiseline je rastvoreno u 511 ml toluola i rastvor je preko noći mešan uz povratni tok uz korišćenje separatora vode. Zatim je 200 ml toluola izdestilisano i posle hlađenja zamenjeno svežim toluolom. Posle toga je reakcioni rastvor obrađen parom do suvog ostatka i rezultantni ostatak je stavljen u 511 ml etanola bez vode i 511 ml THF bez vode. Rastvor je uz mešanje pri temperaturi od 15° do 20°C u porcijama pomešan sa 9.66 g (255.32 mmol) natrijumborhidrida (Oprez: reakciona smeša peni). Posle toga je reakcioni rastvor pri istoj temperaturi dodatno mešan preko noći. Reakciona smeša je zatim oprezno pomešana u 10%-nom rastvoru natrijumhlorida i dva puta izdvojena etil estrom sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze susušene preko natrijum sulfata, filtrirane i zatim sužene do suvog ostatka. Tako dobijeno ostatak je prečišćen stubnom hromatografijom na silicijumskom gelu (rastvarač: cikloheksan/etil estar sirćetne kiseline 2:1). Dobijeno je 19.5 g (59.93 mmol, 46% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0296] LC-MS (Metoda 2): Rt= 1.55 min; m/z = 326 (M+H)<+>.
[0297] 'H-NMR (400 MHz, DMSO-</6, 8/ppm): 1.63-1.81 (m, 2H), 1.84-2.04 (m, 2H), 2.12 (br. s, IH), 2.63-2.93 (m, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.80 (br. s, IH), 6.87-7.08 (m, 3H), 7.78 (d, IH), 7.94 (d, IH).
Primer 104 A
rac-5-{[2-(5-fluor-2-hidroksifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonska
kiselina
[0298]
[0299]72.8 g (223.73 mmol)rac-5-{[2-(5-fluor-2-metoksifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonitrila je stavljeno u 360 ml bromovodonične kiseline (48% u vodi)
i prvo je 12 h mešano pri temperaturi ključanja, zatim ohlađeno na sobnu temperaturu i preko noći ostavljeno da stoji na toj temperaturi. Posle toga je reakcioni rastvor razređen sa 400 ml vode i sa zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata podešen na pH 6. Nastali kristali su usisani, isprani vodom i u vakuumu sušeni na 50°C. Dobijeno je 59 g (178.59 mmol, 80%> teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0300]LC-MS (Metoda 2): Rt = 1.30 min; m/z = 331 (M+H)<+>.
Primer 105A
rac-etil-5-{[2-(5-fluor-2-hidroksifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat
[0301]
[0302]1.93 g (5.84 mmol) rac-5-{[2-(5-lfuor-2-hidroksifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonske kiseline je pomešano sa 40 ml etanola bez vode i 4 ml 4 N rastvora hlorovodonika u dioksanu i preko noći mešano uz povratni tok. Zatim je reakcioni rastvor ohlađen na sobnu temperaturu i prvo pomešan sa etil estrom sirćetne kiseline i zatim polako sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata. Organska faza je odvojena, sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i sužena do suvog ostatka. Dobijeno je 1.67 g (4.66 mmol, 80% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0303]LC-MS (Metoda 3): Rt = 0.60 min; m/z = 359 (M+H)<+>.
[0304]'H-NMR(400 MHz,DMSO- d6,5/ppm): 1.32 (t, 3H), 1.69-1.82 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, IH), 1.94-2.08 (m, IH), 2.64-2.77 (m, 4H), 2.79-2.91 (m, 2H), 3.81-3.90 (m, IH), 4.33 (q, 2H), 6.68-6.75 (m, IH), 6.77-6.85 (m, IH), 6.87-6.94 (m, IH), 7.83 (d, IH), 7.91 (d, IH), 10.56-10.73 (m, IH).
Primer 106A
rac-etil-5-{(te/*f.-butoksikarbonil)[2-(5-lfuor-2-hidroksifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat
[0305]
[0306]3.73 g (10.41 mmol) rac-etil-5-{[2-(5-fluor-2-hidroksifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata je rastvoreno u 30 ml dihlormetana i uz mešanje ohlađeno na 0°C. Zatim je rastvor od 2.95 g (13.53 mmol) di-ter/.-butildikarbonata polako napakan u 10 ml dihlormetana i reakciona smeša preko noći mešana pri sobnoj temperaturi. Posle toga je reakcioni rastvor sužen do suvog ostatka i ostatak je pomešan sa dietil etrom. Posle filtracije je filtrirana masa više puta isprana dietil etrom i zatim sušena na vazduhu. Dobijeno je 4.17 g (9.09 mmol, 87% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0307]LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.18 min; m/z = 459 (M+H)<+>.
[0308]'H-NMR (400 MHz, CDCb, 5/ppm): 1.12 (br. s, 4H), 1.31 (t, 3H), 1.47 (s, 5H), 1.67-1.90 (m, IH), 1.91-2.11 (m, 3H), 2.63-2.98 (m, 5H), 3.20-3.55 (m, IH, delimično pokriveno H20 signalom), 4.32 (q, 2H), 4.64-4.87 (m, 0.5H), 5.08-5.27 (m, 0.5H), 6.65-7.00 (m, 3H), 7.43-7.63 (m, IH), 7.83 (d, IH), 9.37 (s, IH).
Primer 107A
mc-etil-5-{(fcrf.-butoksikarbonil)[2-(2-{[4-(5-hlor-l,3-benzoksazol-2-il)benzil]oksi}-5-
fluorfenil)etilJamino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat
[0309]
[0310]4.17 g (9.09 mmol) rac-etil-5-{(^.-butoksikarbonil)[2-(5-fluor-2-hidroksifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat, 3.04 g (10.91 mmol) 5-hlor-2-[4-(hlormetil)fenil]-l,3-benzoksazola i 3.14 g (22.74 mmol) kalijumkarbonata u 120 ml acetonitrila je zagrejano na 110°C i preko noći mešano pri toj temperaturi. Posle hlađenja je reakciona smeša filtrirana, filtrirana masa je više puta dodatno isprana acetonitrilom i sjedinjeni filtrati su do suvog ostatka suženi na rotacionom isparivaču. Dobijeni ostatak je hromatografski prečišćen na silicijumskom gelu (rastvarač: cikloheksan/etil estar sirćetne kiseline 10:1 —► 4:1). Dobijeno je 5.43 g (7.75 mmol, 85% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0311]LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.60 min; m/z = 700/702 (M+H)<+>.
Primer 108A i primer 109A
Etil-5-{(etr/.-butoksikarbonil)[2-(2-{[4-(5-hlor-l,3-benzoksazol-2-il)benzil]oksi}-5-
fluorfenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 1 i 2)
[0312]
[0313]2.5 g (3.57 mmol) racemičnog etil-5-{(ter-t.-butoksikarbonil)[2-(2-{[4-(5-hlor-l,3-benzoksazol-2-il)benzil]oksi}-5-fluorfenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (primer 107A) je preko superkritične tečne hromatografija (SFC) na ruralnoj fazi razdvojeno na enantiomere [stub: Daicel Chiracel OD-H, 5 um, 250 mm x 20 mm; sredstvo za eluciju: ugljendioksid/etanol 75:25 (v/v); protok: 100 ml/min; pritisak: 80 bar; UV detekcija: 220 um; temperatura: 40°C]:
Primer 108A( enantiomer 1 ) :
[0314]
Prinos: 1020 mg
Rt = 3.497 min; hemijska čistoća >99.9%; >99% ee
[stub: Chiralpak OD-H, 5 um, 250 mm x 4.6 mm; sredstvo za eluciju:
ugljendioksid/etanol 70:30 (v/v); protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm].
LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.60 min; m/z = 700/702 (M+H)<+>.
Primer 109A( enantiomer 2 ) :
[0315]
Prinos: 1040 mg
Rt = 4.97 min; hemijska čistoća >99%; >95% ee
[stub: Chiralpak OD-H, 5 um, 250 mm x 4.6 mm; sredstvo za eluciju: ugljendioksid/etanol 70:30 (v/v); protok: 3 ml/nmin; UV detekcija: 210 nm]. LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.60 min; m/z = 700/702 (M+H)<+>.
[0316]'H-NMR (400 MHz, DMSO-</6, 8/ppm): 1.09 (br. s, 4H), 1.27 (m, 3H), 1.43 (s, 5H), 1.50-1.62 (m, 0.5H), 1.63-1.75 (m, 0.5H), 1.76-1.97 (m, 3H), 2.59-2.80 (m, 2H), 2.81-3.04 (m, 3H), 3.20-3.40 (m, 0.5H, delimično pokriveno H20 signalom), 3.42-3.57 (m, 0.5H), 4.27 (q, 2H), 4.39-4.60 (m, 0.5H), 5.00-5.11 (m, 0.5H), 5.11-5.26 (m, 2H), 6.90-6.98 (m, 0.5H), 6.99-7.17 (m, 2.5H), 7.44 (d, 0.5H), 7.51 (d, 1.5H), 7.59 (d, IH), 7.69 (d, IH), 7.76-7.89 (m, 2H), 7.93 (d, IH), 8.06 (d, IH), 8.16 (d, IH).
[0317]Analogno primeru 107A je proizvedeno sledeće jedinjenje:
Primer 111A i primer 112A
Etil-5-{(et/*.-butoksikarbonil)[2-(2- {[3-hlor-4'-(trifluormetil)bifenil-4-il]metoksi}-5-
fluorfenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 1 i 2)
[0318]
[0319]2.59 g (3.56 mmol) racemičnog etil-5-{(ter^-butoksikarbom (trifluormetil)bifenil-4-il]metoksi}-5-fluorfenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (primer 110A) je preko superkritične tečne hromatografija (SFC) na hiralnoj fazi razdvojeno na enantiomere [stub: Daicel Chiracel OD, 20 um, 250 mm x 30 mm; sredstvo za eluciju: ugljendioksid/etanol 80:20 (v/v); protok: 175 ml/min; pritisak: 135 bar; UV detekcija: 210 nm; temperatura: 40°C]:
Primer 111A( enantiomer I ) :
[0320]
Prinos: 1130 mg
Rt= 2.24 min; hemijska čistoća >85%; >99% ee
[stub: Chiralpak OD-H, 5 um, 250 mm x 4.6 mm; sredstvo za eluciju:
ugljendioksid/etanol 70:30 (v/v); protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm].
LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.65 min; m/z = 727/729 (M+H)<+>.
Primer 112A( enantiomer 2) :
[03211
Prinos: 1170 mg
Rt = 3.33 min; hemijska čistoća >99%; >90% ee
[stub: Chiralpak OD-H, 5 um, 250 mm x 4.6 mm; sredstvo za eluciju:
ugljendioksid/etanol 70:30 (v/v); protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm].
LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.65 min; m/z = 727/729 (M+H)<+>.
Primer 113 A
Etil-5-{[2-(2-{[4-(5-hlor-l,3-benzoksazol-2-il)benzil]oksi}-5-lfuorfenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat-dihidrohlorid( enantiomer 2)
[0322]
[0323]1025 mg (1.46 mmol) etil-5-{(tert.-butoksikarbonil)[2-(2-{[4-(5-hlor-l,3-benzoksazol-2-il)-benzil]oksi}-5-fluorfenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat (enantiomer 2, primer 109A) je pomešano sa 11 ml 4 N rastvora hlorovodonika u dioksanu i 2 h mešano pri sobnoj temperaturi. Dobijena čvrsta supstanca je isfiltrirana, više puta isprana sa dietil etrom i zatim preko noći sušena u visokom vakuumu na 40°C. Dobijeno je 980 mg (1.46 mmol, ca. 99% teor. vred.) ciljnog proizvoda.
[0324]LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.01 min; m/z = 600/602 (M+H)<+>.
[0325]Analogno primeru 113A proizvedena su sledeća jedinjenja:
Primer 117A
Etil-5- {[2-(2- {[4-(5-hlor-l ,3-benzoksazol-2-il)benzil] oksi} -5-lfuorfenil)etil] amino} - 5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-£ar60&s*7af( enantiomer 2)
[0326]
[0327]980 mg (1.46 mmol) etil-5-{[2-(2-{[3-hlor-4'-(trifluormetil)bifenil-4-il]metoksi}fenil)-etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbokilat-dihidroM (enantiomer 2, primer 113A) je stavljeno u 20 ml THF, pomešano sa 0.81 ml trietilamina i 1 h mešano pri sobnoj temperaturi. Zatim je reakcioni rastvor pomešan sa etil estom sirćetne kiseline i vodom, faze su razdvojene i organska faza je još jednom izdvojena etil estrom sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su isprane vodom, sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i zatim obrađene parom do suvog ostatka. Dobijeno je 760 mg (1.27 mmol, 87% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0328]LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.03 min; m/z = 600/602 (M+H)<+>.
[0329]'H-NMR (400 MHz,DMSO-</6,8/ppm): 1.28 (t, 3H), 1.62-1.78 (m, 2H), 1.80-2.01 (m, 2H), 2.03-2.17 (m, IH), 2.70-2.92 (m, 6H), 3.65-3.89 (m, IH), 4.28 (q, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.94-7.15 (m, 3H), 7.48 (dd, IH), 7.66 (d, 2H), 7.71-7.79 (m, IH), 7.85 (d, 2H), 7.94 (d, IH), 8.19 (d, 2H).
[0330]Analogno primeru 117A je proizvedeno sledeće jedinjenje:
[0331]Analogno primerima 35A i 36A proizvedena su sledeća jedinjenja:
Primer 121A
Etil-5-([2-(2-{ [4-(5-hlor-l,3-benzoksazol-2-il)benzil]oksi}-5-fluorfenil)etil]{2-[4-(metoksikarbonil)fenil|etil}amino)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 2)
[0332J
[0333]Suspenzija od 375 mg (0.63 mmol) etil-5-{[2-(2-{[4-(5-hlor-l,3-benzoksazol-2-il)-benzil]oksi}-5-fluorfenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (enantiomer 2, primer 117A), 272 mg (0.94 mmol) metil-4-(2-jodetil)benzoata i 99 mg (0.94 mmol) natrijumkarbonata bez vode u 10 ml suvog acetonitrila je pri temperaturi kadice od 110°C mešana preko noći. Zatim je dodato dodatnih 272 mg metil-4-(2-jodetil)benzoata te 99 mg natrijumkarbonata i smeša je još jednom preko noći zagrevana uz povratni tok. Zatimje dodato još 272 mg metil-4-(2-jodetil)benzoata i 99 mg natrijumkarbonata i smeša je opet preko noći zagrevana uz povratni tok. Posle hlađenja reakcione smeše je dodat etil estar sirćetne kiseline i voda, organska faza je odvojena i vodena faza još tri puta izdvojena etil estrom sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i obrađene parom do suvog ostatka. Dobijeni ostatak je hromatografski prečišćen na silicijumskom gelu (rastvarač: petrol etar/etil estar sirćetne kiseline 4:1 —? 2:1). Dobijeno je 324 mg (0.42 mmol, 68% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0334]LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.63 min; m/z = 762/764 (M+H)<+>.
[0335]'H-NMR(400 MHz,DMSO-J6,8/ppm): 1.26 (t, 3H), 1.41-1.55 (m, IH), 1.55-1.69 (m, IH), 1.89-2.08 (m, 2H), 2.57-2.83 (m, 10H), 3.76 (s, 3H), 4.02-4.12 (m, IH), 4.26 (q, 2H), 5.02-5.12 (m, 2H), 6.95 (d, IH), 7.03 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.41 (d, IH), 7.45-7.56 (m, 4H), 7.72 (d, 2H), 7.82 (d, IH), 7.92 (d, IH), 8.09 (d, 2H).
[0336]Analogno primeru 121A je proizvedeno sledeće jedinjenje:
Primer 123A
Etil-5-([2-(2-{[3-hlor-4'-(trinuormem)bifenu-4-il]metoksi}-5-nuorfenil)etil]{2-[4-(metoksi ka r bon il)fen i 11 etil} amino)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 2)
[0337]
[0338]Rastvor 740 mg (1.18 mmol) etil-5-{[2-(2-{[3-hlor-4'-(trifluormetil)bifenil-4-il]-metoksi} - 5-fluorfenil) etil] amino} - 5,6 J, ^
(enantiomer 2, primer 116A) u 20 ml suvog acetonitrila je pomešano sa 685 mg (2.36 mmol) metil-4-(2-jodetil)benzoata i 188 mg (1.77 mmol) natrijumkarbonata bez vode i preko noći zagrevano uz povratni tok. Zatim je dodato dodatnih 342 mg metil-4-(2-iod-etil)benzoata i smeša je preko noći dodatno mešana uz povratni tok. Ovaj postupak je sledećih dana ponovljen još dva puta. Posle toga je dodato još 342 mg metil-4-(2-jodetil)benzoata te 188 mg natrijumkarbonata bez vode i smeša je opet preko noći mešana uz povratni tok. Reakcioni rastvor je na kraju ponovo pomešan sa 342 mg metil-4-(2-jodetil)benzoata, preko noći zagrejan uz povratni tok i zatim ohlađen na sobnu temperaturu. Smeša je filtrirana, filtrirana masa je dodatno isprana acetonitrilom i filtrat je sužen do suvog ostatka. Ostatak je stavljen u etil estar sirćetne kiseline i dodataje voda. Organska faza je odvojena, sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i obrađena parom do suvog ostatka. Dobijeni ostatak je hromatografski prečišćen na silicijumskom gelu (rastvarač: cikloheksan/etil estar sirćetne kiseline 10:1 —► 4:1). Dobijeno je 588 mg (0.40 mmol, 63% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
[03391LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.68 min; m/z = 789/791 (M+H)<+>.
[0340]'H-NMR(400 MHz, DMSO-c/6, 8/ppm): 1.27 (t, 3H), 1.38-1.51 (m, IH), 1.51-1.68 (m, IH), 1.87-2.05 (m, 2H), 2.57-2.80 (m, 10H), 3.81 (s, 3H), 4.00-4.08 (m, IH), 4.26 (q, 2H), 5.00-5.10 (m, 2H), 6.92-6.98 (m, IH), 7.01-7.15 (m, 4H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.53 (d, IH), 7.61 (d, IH), 7.74 (d, 2H), 7.77-7.88 (m, 5H).
Primer 125A
Metil-4-[(£:/Z)-2-(4-lfuorfenil)vinil]benzoat
[0342]
[0343]79.75 g (176.70 mmol) (4-fluorbenzil)(trifenil)fosfonijumbromida i 29.59 g (180.24 mmol) metil-4-formilbenzoata je rastvoreno u 250 ml metanola, ohlađeno na 0°C i u porcijama pomešano sa 10.98 g (203.21 mmol) natrijumetanolata. Zatim je reakciona smeša polako zagrejana na sobnu temperaturu i preko noći mešana pri toj temperaturi. Posle toga je reakcioni rastvor opet ohlađen na 0°C, u porcijama pomešan sa dodatnih 4.77 g (88.35 mmol) natrijumetanolata i posle zagrevanja na sobnu temperaturu još jednom preko noći dodatno mešan. Dobijena čvrsts supstanca je isfiltrirana, isprana metanolom i preko noći na 40°C u ormaru za sušenje sušena u vakuumu. Dobijeno je 21.08 g (82.25 mmol, 46.5% teor. vred.) ciljnog jedinjenja. Filtrat je obrađen parom do suvog ostatka i dobijeni ostatak hromatografski prečišćen na silicijumskom gelu (rastvarač: cikloheksan/etil estar sirćetne kiseline 10:1). Dobijeno je tako dodatnih 23.75 g (92.67 mmol, 52% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
[0344]LC-MS (metod 2): Rt= 2.80 min; m/z = 257 (M+H)<+>(frakcija 1); Rt= 2.82 min; m/z = 257 (M+H)<+>(frakcija 2).
Primer 126A
Metil-4-[2-(4-fluorfenil)etil] benzoat
[0345]
[0346]44 g (171.70 mmol) metil-4-[(E/Z)-2-(4-fluorfenil)vinil]benzoata u 500 ml THF je pomešano sa 2 g 10%-nog paladijuma na uglju i preko noći pri sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika mešano pri normalnom pritisku. Posle toga je još jednom dodat 1 g 10%-nog paladijuma na uglju i smeša je ponovo preko noći pri sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika mešana pri normalnom pritisku. Zatim je reakciona smeša filtrirana i rezultantni filtrat sužen do suvog ostatka. Dobijeno je 35 g (135.5 mmol, 79% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
[0347] LC-MS (Metoda 2): Rt= 2.76 min; m/z = 259 (M+H)<+>.
Primer 127A
{4- [2-(4-fluorfenil)etil]fenil} metanol
[0348]
[0349]Rastvoru 35.4 g (136.98 mmol) metil-4-[2-(4-fluorfenil)etil]benzoata u 500 suvog THF je uz povratni tok laganim kapanjem dodato 45 ml 3.5 M rastvora litijumaluminijumhidrida u toluolu. Posle dodavanja je reakciona smeša jedan sat dodatno mešana uz povratni tok. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 0°C i polako i oprezno pomešana sa 500 ml ledom hlađene 1 M sone kiseline. Posle toga je dodato 750 ml etil estra sirćetne kiseline, vodena faza je odvojena i organska faza je uzastopno po jednom isprana 1 M sonom kiselinom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida. Organska faza je zatim sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i sužena do suvog ostatka. Dobijeno je 31.5 g (136.7 mmol, 99.9% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
[0350]LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.05 min; m/z = 213 (M+H-H20)<+>.
[0351]'H-NMR (400 MHz, DMSO-</6, 8/ppm): 2.84 (s, 4H), 4.44 (d, 2H), 5.09 (t, IH), 7.08 (t, 2H), 7.13-7.27 (m, 6H).
Primer 128A
l-(hlormetil)-4-[2-(4-lfuorfenil)etil]benzol
[0352]
[0353]Rastvoru 31.5 g (136.7 mmol) {4-[2-(4-fluorfenil)etil]fenil}metanola u 400 ml dihlormetana je pri 0°C laganim kapanjem dodato 14.96 ml tionilhlorid u 100 ml dihlormetana. Posle dodavanja je reakciona smeša zagrejana na sobnu temperaturu i dva sata na toj temperaturi dodatno mešana. Zatim je reakciona smeša opet ohlađena na 0°C i polako i vorsichtig uz jako mešanje pomešano sa 200 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumhidrogenkarbonata. Zatim je rastvor malim porcijama pomešan sa čvrstim natrijumhidrogenkarbonatom, dok noje podešena pH-vrednost 6. Faze su zatim odvojene, i organska faza je sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i sužena do suvog ostatka. Dobijeno je 28.5 g (114.5 mmol, 84% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
[0354]'H-NMR (400 MHz, DMSO-</6, 8/ppm): 2.86 (s, 4H), 4.72 (s, 2H), 7.08 (t, 2H), 7.19-7.28 (m, 4H), 7.33 (d, 2H).
Primer 129A
rac-etil-5- [(ter/.-butoksikarbonil) {2- [2-({4- [2-(4-lfuorfenil)etil] benzil} oksi)fenil] etil}-amino]-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat
[0355]
[0356]5.60 g (12.71 mmol) rac-etil-5-{(/e/Y.-butoksikarbonil)[2-(2-hidroksifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata, 3.79 g (15.25 mmol) 1-(hlormetil)-4-[2-(4-fluorfenil)etil]benzola i 2.64 g (19.07 mmol) kalijumkarbonata u 200 ml acetonitrila je zagrejano na 110°C i preko noći mešano pri toj temperaturi. Posle hlađenja je reakciona smeša filtrirana, filtrirana masa je više puta dodatno isprana acetonitrilom i sjedinjeni filtrati su na rotacionom isparivaču suženi do suvog ostatka. Dobijeni ostatak je hromatografski prečišćen na silicijumskom gelu (rastvarač: cikloheksan/etil estar sirćetne kiseline 10:1 —► 4:1). Dobijeno je 6.8 g (10.42 mmol, 82% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0357]LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.62 min; m/z = 653 (M+H)<+>.
Primer 130A i primer 131A
Etil-5- [(ferf.-butoksikarbonil) {2- [2-({4- [2-(4-lfuorfenil)etil] benzil}oksi)fenil] etil}-a mi no | -
5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 1 i 2)
[0358]
[0359]6.8 g (10.42 mmol) racemičnog etil-5-[(te/t.-butoksikarbonil){2-[2-({4-[2-(4-fluorfenil)-etil]benzil}oksi)fenil]etil}amin^ (primer 129A) je preko superkritične tečne hromatografije (SFC) na hiralnoj fazi razdvojeno na enantiomere [stub: Chiracel OD-H, 20 um, 250 mm x 30 mm; sredstvo za eluciju: ugljendioksid/ etanol 83:17 (v/v); protok: 185 ml/min; pritisak: 135 bar; UV detekcija: 210 nm; temperatura: 38°C]:
Primer 130A( enantiomer 1 ) :
[0360]
Prinos: 3240 mg
Rt = 2.83 min; hemijska čistoća >99.9%; >99% ee
[stub: Chiralpak OD-H, 5 um, 250 mm x 4.6 mm; sredstvo za eluciju:
ugljendioksid/etanol 70:30 (v/v); protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm].
LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.57 min; m/z = 653 (M+H)<+>.
Primer 131A( enantiomer 2 ) :
[0361]
Prinos: 3180 mg
Rt= 4.12 min; hemijska čistoća >99%; >99% ee
[stub: Chiralpak OD-H, 5 um, 250 mm x 4.6 mm; sredstvo za eluciju: ugljendioksid/etanol 70:30 (v/v); protok: 3 ml/nmin; UV detekcija: 210 nm]. LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.57 min; m/z = 653 (M+H)<+>.
Primer 132A
EtU-5-({2-[2-({4-[2-(4-nuorfenil)etil]benzil}oksi)fenil]etil}ammo)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat-dihidrohlorid( enantiomer 2)
[0362]
[0363]3180 mg (4.87 mmol) etil-5-[(ter-t.-butoksikarbonil){2-[2-({4-[2-(4-fluorfenil)etil]benzil}-oksi)fenil]etil}^
(enantiomer 2, primer 131 A) je pomešano sa 12 ml 4 N rastvora hlorovodonika u dioksanu i 2 h mešano pri sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša sužena do suvog ostatka. Dobijeno je 3290 mg ciljnog proizvoda, koji je pretvoren bez dodatne analitičke karakterizacije.
[0364]Analogno primeru 132A je proizvedeno sledeće jedinjenje:
Primer 134A
EtU-5-({2-[2-({4-[2-(4-fluorfenU)etU^ 2-karboksilat( enantiomer 2)
[0365]
[0366]3290 mg (5.58 mmol) etil-5-({2-[2-({4-[2-(4-fluorfenil)etil]benzil}oksi)fenil]etil}-amino)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat-dihidrohlorida (enantiomer 2, primer 132A) je stavljeno u 50 ml THF, pomešano sa 3.11 ml trietilamina ijedan sat mešano pri sobnoj temperaturi. Zatim je reakcioni rastvor pomešan sa etil estrom sirćetne kiseline i vodom, faze su razdvojene i vodena faza još jednom izdvojena etil estrom sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su još jednom isprane vodom, sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i zatim obrađene parom do suvog ostatka. Dobijeno je 2150 mg (3.89 mmol, 70% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0367]LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.06 min; m/z = 553 (M+H)<+>.
[0368]'H-NMR (400 MHz,DMSO- d6,5/ppm): 1.30 (t, 3H), 1.60-1.74 (m, 2H), 1.78-1.89 (m, IH), 1.89-2.06 (m, 2H), 2.65-2.92 (m, 10H), 3.76 (br. s, IH), 4.31 (q, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.86 (t, IH), 6.99-7.11 (m, 3H), 7.13-7.27 (m, 6H), 7.31 (d, 2H), 7.76 (d, IH), 7.85 (d, IH).
[0369]Analogno primeru 134A je proizvedeno sledeće jedinjenje:
Primer 136A
EtU-5-({2-[2-({4-[2-(4-nuorfenil)etil]benzU}oksi)fenil]etil}{2-[4-(metoksikarbonil)-fenil]etil}amino)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 2)
[0370]
[0371]Rastvor 1980 mg (3.58 mmol) etil-5-({2-[2-({4-[2-(4-fluorfenil)etil]benzil}oksi)-fenil]etil}amino)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (enantiomer 2, primer 134A) u 30 ml suvog acetonitrila je pomešan sa 3118 mg (10.75 mmol) metil-4-(2-jodetil)benzoata i 570 mg (5.37 mmol) natrijumkarbonata bez vode i preko noći zagrevan uz povratni tok. Zatim je dodato dodatnih 379 mg metil-4-(2-jodetil)benzoata i smeša je još jednom preko noći dodatno mešana uz povratni tok. Zatim je ponovo dodato 379 mg metil-4-(2-jodetil)benzoata. Smeša je zatim još tri dana mešana uz povratni tok i na kraju ohlađena na sobnu temperaturu. Smeša je filtrirana, filtrirana masa je dodatno isprana acetonitrilom i filtrat je sužen do suvog ostatka. Dobijeni ostatak je hromatografski prečišćen na silicijumskom gelu (rastvarač: cikloheksan/Essig-saureetilester 10:1 —> 4:1 —» 2:1). Dobijeno je 715 mg (2.40 mmol, sadržaj 97%, 67%o teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
[0372]LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.57 min; m/z = 715 (M+H)<+>.
[0373][a]D<20>= +60.75°, c = 0.40, Metanol.
[0374]Analogno primeru 136A je proizvedeno sledeće jedinjenje:
Primer 138A
rac-etil-5- [(ter/.-butoksikarbonil){2-[5-fluor-2-({4- [2-(4-fluorfenil)etil] benzil} oksi)fenil] - etil} amino] -5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat
[0375]
[0376]10 g (21.81 mmol) rac-etil-5-{(tert.-butoksikarbonil)[2-(5-fluor-2-hidroksifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (primer 106A), 5.98 g (23.99 mmol) l-(hlormetil)-4-[2-(4-fluorfenil)etil]benzola i 4.52 g (32.71 mmol) kalijumkarbonata u 240 ml acetonitrila je zagrejano na 110°C i preko noći mešano pri toj temperaturi. Posle hlađenja je reakciona smeša filtrirana, filtrirana masa je više puta dodatno isprana acetonitrilom i sjedinjeni filtrati su na rotacionom isparivaču suženi do suvog ostatka. Dobijeni ostatak je hromatografski prečišćen na silicijumskom gelu (rastvarač: cikloheksan/etil estar sirćetne kiseline 10:1 —> 4:1). Dobijeno je 14.11 g (21.03 mmol, 96% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0377]LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.57 min; m/z = 671 (M+H)<+>.
Primer 139A i primer 140A
Etil-5-[(ter/.-butoksikarbonil){2-[5-fluor-2-({4-[2-(4-lfuorfenU)etil]benzil}oksi)fenU]-etil}amino]-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 1 i 2)
[0378]
[0379]14.11 g (21.03 mmol) racemičnog etil-5-[(tert.-butoksikarbonil){2-[5-fluor-2-({4-[2-(4-fluorfenil)etil]benzil}oksi)fenil]etil}amino]-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (primer 138A) je preko superkritične tečne hromatografije (SFC) na hiralnoj fazi razdvojeno na enantiomere [stub: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 um, 250 mm x 50 mm; sredstvo za eluciju: ugljendioksid/etanol 70:30 (v/v); protok: 200 ml/min; pritisak: 80 bar; UV detekcija: 220 nm; temperatura: 15°C]:
Primer 139A( enantiomer 1 ) :
[0380]
Prinos: 5690 mg
Rt = 3.98 min; hemijska čistoća >99.9%; >99% ee
[stub: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 um, 250 mm x 4.6 mm; sredstvo za eluciju: ugljendioksid/etanol 70:30 (v/v); protok: 3 ml/min; UV detekcija: 220 nm]. LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.61 min; m/z = 671 (M+H)<+>.
Primer 140A( enantiomer 2 ) :
[0381]
Prinos: 6080 mg
Rt= 6.41 min; hemijska čistoća >99%; >99% ee
[stub: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 um, 250 mm x 4.6 mm; sredstvo za eluciju:
ugljendioksid/etanol 70:30 (v/v); protok: 3 ml/min; UV detekcija: 220 nm]. LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.61 min; m/z = 671 (M+H)<+>. Primer 141A EtU-5-({2-[5-nuor-2-({4-[2-(4-fluorfenil)em]benzil}oksi)fenil]etU}amino)-5,6,7,8-tetra-hidrohinolin-2-karboksilat-dihidrohlorid( enantiomer 2)[03821
[0383]6080 mg (9.06 mmol) etil-5-[(tert.-butoksikarbonil){2-[5-fluor-2-({4-[2-(4-fluorfenil)etil]-benzil}oksi)fenil]etil}amino]-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (enantiomer 2, primer 140A) je pomešano sa 23 ml 4 N rastvora hlorovodonika u dioksanu i 2 h mešano pri sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša sužena do suvog ostatka. Dobijeno je 6240 mg ciljnog proizvoda, koji je dalje pretvoren bez dodatne analitičke karakterizacije.
[0384]Analogno primeru 141A je proizvedeno sledeće jedinjenje:
Primer 143A
EtU-5-({2-[5-nuor-2-({4-[2-(4-lfuorfenil)etil]benzil}oksi)fenU]etU}amino)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 2)
[0385]
[0386]6240 mg (10.28 mmol) etil-5-({2-[5-fluor-2-({4-[2-(4-fluorfenil)etil]benzil}oksi)fenil]-etil}amino)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2 dihidrohlorida (enantiomer 2, primer 141 A) je stavljeno u 103 ml THF, pomešano sa 5.7 ml trietilamina ijedan sat mešano pri sobnoj temperaturi. Zatim je reakcioni rastvor pomešan sa etil estrom sirćetne kiseline i vodom, faze su razdvojene i vodena faza još jednom izdvojena etil estrom sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su još jednom isprane vodom, sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i na kraju obrađene parom do suvog ostatka. Dobijeno je 3600 mg (6.31 mmol, 61% teor. vred.) ciljnog jedinjenja, koje je dalje pretvoreno bez dodatne analitičke karakterizacije.
[0387]Analogno primeru 143A je proizvedeno sledeće jedinjenje:
Primer 145A
EtU-5-({2-[5-nuor-2-({4-[2-(4-fluorfenil)etil]benzil}oksi)fenil]etil}{2-[4-(metoksikarbonil)fenil|etil}amino)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer
2)
[0388]
[0389]Rastvor 200 mg (0.35 mmol) etil-5-({2-[5-lfuor-2-({4-[2-(4-fluorfenil)etil]benzil}-oksi)fenil]etil}amino)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (enantiomer 2, primer 143A) u 3 ml suvog acetonitrila je pomešano sa 305 mg (1.05 mmol) metil-4-(2-jodetil)benzoata i 56 mg (0.53 mmol) natrijumkarbonata bez vode i 4 sata mešano pri 140°C u mikrotalasnom aparatu (Biotage Initiator). Zatim je reakcioni rastvor ohlađen i direktno prečišćen preko preparativne HPLC (eluent: acetonitril/voda 9:1). Dobijeno je 75 mg (0.10 mmol, 29% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
[0390]LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.58 min; m/z = 733 (M+H)<+>.
[0391]'H-NMR(400 MHz, DMSO-</6, 8/ppm): 1.29 (t, 3H), 1.40-1.53 (m, IH), 1.53-1.67 (m, IH), 1.87-2.06 (m, 2H), 2.56-2.86 (m, 14H), 3.83 (s, 3H), 4.00-4.09 (m, IH), 4.29 (q, 2H), 4.82-4.94 (m, 2H), 6.91 (d, IH), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.03-7.26 (m, 10H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.80 (d, 2H).
[0392]Analogno primeru 145A je proizvedeno sledeće jedinjenje:
Primer 147 A i primer 69A
Etil-5-{(ter/.-butoksikarbonil)[2-(2-hidroksifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 1 i 2)
[0393]
[0394]25 g (56.74 mmol) racemičnog etil-5-{(terr.-butoksikarbonil)[2-(2-hidroksifenil)etil]-amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (primer 10A) je preko superkritične tečne hromatografije (SFC) na hiralnoj fazi razdvojeno na enantiomere [stub: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 um, 250 mm x 50 mm; sredstvo za eluciju: ugljendioksid/izopropanol85:15 (v/v); protok: 400 ml/min; pritisak: 80 bar; UV detekcija: 220 nm; temperatura: 37°C]:
Primer 147A( enantiomer 1 ) :
[0395]
Prinos: 11.3 g
Rt = 5.98 min; hemijska čistoća >99.9%; >99% ee
[stub: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 um, 250 mm x 4.6 mm; sredstvo za eluciju:
izoheksan/etanol 80:20 (v/v); protok: 1 ml/min; UV detekcija: 220 nm].
Primer 69A( enantiomer 2 ) :
[0396]
Prinos: 11.9 g
Rt = 4.36 min; hemijska čistoća >99%; >92% ee
[stub: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 um, 250 mm x 4.6 mm; sredstvo za eluciju:
izoheksan/etanol 80:20 (v/v); protok: 1 ml/min; UV detekcija: 220 nm].
Primer 148A i primer 74A
Etil-5-{(te^.-butoksikarbonil)[2-(2-{[3-hlor-4'-(trifluormetil)bifenU-4-il]metoksi}fenU)-etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 1 i 2)
[0397]
[0398]15 g (21.42 mmol) racemičnog etil-5-{(tetr.-butoksikarbonil)[2-(2-{[3-hlor-4'-(trifluor-metil)bifenil-4-il]metoksi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (primer 22A) je preko superkritične tečne hromatografije (SFC) na hiralnoj fazi razdvojeno na enantiomere [stub: Chiralpak OD-H, 20 um, 400 mm x 50 mm; sredstvo za eluciju: ugljendioksid/izopropanol70:30 (v/v); protok: 400 ml/min; pritisak: 80 bar; UV detekcija: 220 nm; temperatura: 37°C]:
Primer 148A( enantiomer 1 ) :
[0399]
Prinos: 5830 mg
Rt = 2.83 min; hemijska čistoća >99.9%; >99% ee
[stub: Chiralpak OD-H, 5 um, 250 mm x 4.6 mm; sredstvo za eluciju: ugljendioksid/izopropanol70:30 (v/v); protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm].
Primer 74A( enantiomer 2 ) :
[0400]
Prinos: 6330 mg
Rt = 5.30 min; hemijska čistoća >99%; >98% ee
[stub: Chiralpak OD-H, 5 um, 250 mm x 4.6 mm; sredstvo za eluciju: ugljendioksid/izopropanol70:30 (v/v); protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm].
Primer 149 A
Metil-4-{(£:/Z)-2-[4-(trifluormetU)fenil]vinil}benzoat
[0401]
[0402]59.13 g (94.36 mmol) [4-(trifluormetil)benzil](trifenil)fosfoniumbromida i 15.80 g (96.24 mmol) metil-4-formilbenzoata je rastvoreno u 160 ml metanola, ohlađeno na 0°C i u porcijama pomešano sa 5.86 g (108.51 mmol) natrijumetanolata. Zatim je reakciona smeša polako zagrejana na sobnu temperaturu i preko noći mešana pri toj temperaturi. Posle toga je reakcioni rastvor opet ohlađen na 0°C, u porcijama pomešan sa još 2.55 g (47.18 mmol) natrijumetanolata i posle zagrevanja na sobnu temperaturu još jednom preko noći mešana. Reakciona smeša je posle toga sužena do suvog ostatka i ostatak je hromatografski prečišćen na silicijumskom gelu (rastvarač: cikloheksan/etil estar sirćetne kiseline 10:1). Dobijeno je 12.39 g (40.45 mmol, 43% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
[0403]LC-MS (Metoda 2): Rt= 2.87 min; m/z = 307 (M+H)<+>.
Primer 150A
Metil-4-{2-[4-(trifluormetil)fenil]etil}benzoat
[0404]
[0405]12.3 g (40.16 mmol) metil-4-{(£,/Z)-2-[4-(trifluormetil)fenil]vinil}benzoata u 150 ml THF i 150 ml etanola je pomešano sa 427 mg 10%>-nog paladijuma na uglju i preko noći pri sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika mešano pri normalnom pritisku. Zatim je reakciona smeša filtrirana i rezultantni filtrat sužen do suvog ostatka. Dobijeno je 11.52 g (37.37 mmol, 93% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Metoda 2): Rt = 2.86 min; m/z = 309 (M+H)<+>.
[0406]'H-NMR (400 MHz, DMSO-</6, 8/ppm): 2.93-3.05 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.87 (d, 2H).
Primer 151A
(4-{2-[4-(trifluormetil)fenil]etil}fenil)metanol
[0407]
[04081Rastvoru 11.5 g (37.30 mmol) metil-4-{2-[4-(trifluormetil)fenil]etil}benzoata u 150 ml suvog THF je pri sobnoj temperaturi pod argonom laganim kapanjem dodato 12.3 ml 1 M rastvora litijumaluminijumhidrida u THF. Posle dodavanja je reakciona smeša jedan sat dodatno mešana pri sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 0°C i polako i oprezno pomešana sa 150 ml ledom hlađene 1 M sone kiseline. Posle toga je dodato oko 250 ml etil estra sirćetne kiseline, vodena faza je odvojena i organska faza je uzastopno po jednom isprana 1 M sonom kiselinom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida. Organska faza je zatim sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i sužena do suvog ostatka. Dobijeno je 9.69 g (34.57 mmol, 93% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Metoda 2): Rt = 2.55 min; m/z = 263 (M+H-H20)<+>.
[0409] 'H-NMR (400 MHz, DMSO-c/6, 8/ppm): 2.85-2.93 (m, 2H), 2.93-3.02 (m, 2H), 4.45 (d, 2H), 5.09 (t, IH), 7.19 (q, 4H), 7.45 (d, 2H), 7.62 (d, 2H).
Primer 152A
l-(hlormetil)-4-{2-[4-(trifluormetil)fenil]etil}benzol
[0410]
[0411]Rastvoru 9.69 g (34.57 mmol) (4-{2-[4-(trifluormetil)fenil]etil}fenil)metanola u 100 ml dihlormetana je na 0°C laganim kapanjem dodato 3.78 ml tionilhlorida u 30 ml dihlormetana. Posle dodavanja je reakciona smeša zagrejana na sobnu temperaturu i dva sata na toj temperaturi dodatno mešana. Zatim je reakciona smeša opet ohlađena na 0°C i polako i oprezno uz jako mešanje pomešana sa 100 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumhidrogenkarbonata, dok nije dostignuta pH-vrednost 6. Faze su zatim odvojene, i organska faza je sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i sužena do suvog ostatka. Dobijeno je 8.64 g (28.92 mmol, 84% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
[0412JGC-MS (Metoda 5): Rt= 5.96 min; m/z = 298/300 (M+H)<+>.
Primer 153 A
Etil-5-[(ter/.-butoksikarbonil)(2-{2-[(4-{2-[4-(trifluormetil)fenil]etil}benzil)oksi]fenU}-
etil)amino] -5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 2)
[0413]
[0414]1 g (2.27 mmol) etil-5-{(ter/.-butoksikarbonil)[2-(2-hidroksifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (enantiomer 2, primer 69A), 746 mg (2.50 mmol) 1-(hlormetil)-4-{2-[4-(trifluormetil)fenil]etil}benzola i 784 mg (5.68 mmol) kalijumkarbonata u 25 ml acetonitrila je zagrejano na 110°C i preko noći mešano pri toj temperaturi. Posle hlađenja je reakciona smeša filtrirana, filtrirana masa je više puta dodatno isprana acetonitrilom i sjedinjeni filtrati su na rotacionom isparivaču suženi do suvog ostatka. Dobijeni ostatak je hromatografski prečišćen na silicijumskom gelu (rastvarač: cikloheksan/ etil estar sirćetne kiseline 20:1 —► 10:1). Dobijeno je 1110 mg (1.48 mmol, 65% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0415]LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.66 min; m/z = 703 (M+H)<+>.
Primer 154 A
EtU-5-[(2-{2-[(4-{2-[4-(trifluormem)fenil]etil}benzil)oksi]fenil}etil)amino]-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat-dihidrohlorid( enantiomer 2)
[0416]
[0417]1100 mg (1.57 mmol) etil-5-[(tetr.-butoksikarbonil)(2-{2-[(4-{2-[4-(trifluormetil)fenil]-etil}benzil)oks^
(enantiomer 2, primer 153A) je pomešano sa 12 ml 4 N rastvora hlorovodonika u dioksanu i 2 h mešano pri sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša sužena do suvog ostatka. Dobijeno je 1045 mg ciljnog proizvoda, koji je dalje pretvoren bez dodatne analitičke karakterizacije.
Primer 155 A
EtU-5-[(2-{2-[(4-{2-[4-(trifluormem)fenil]etil}benzil)oksi]fenil}etil)amino]-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 2)
[0418]
[0419]1045 mg (1.55 mmol) etil-5-[(2-{2-[(4-{2-[4-(trifluormetil)fenil] etil} ta dihidrohlorida (enantiomer 2, primer 154A) je stavljeno u 15 ml THF, pomešano sa 0.65 ml trietilamina ijedan sat mešano pri sobnoj temperaturi. Zatim je reakcioni rastvor pomešan sa etil estrom sirćetne kiseline i vodom, faze su razdvojene i vodena faza još jednom izdvojena etil estrom sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su još jednom isprane vodom, sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i zatim sužene do suvog ostatka. Dobijeno je 800 mg (1.33 mmol, 86% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[04201LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.03 min; m/z = 603 (M+H)<+>.
Primer 156 A
Etil-5-[{2-[4-(metoksikarbonil)fenU]etil}(2-{2-[(4-{2-[4-(trinuormetil)fenU]etil}-benzil)oksi]fenil}etil)amino]-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat( enantiomer 2)
[0421]
[0422]Rastvor 208 mg (0.35 mmol) etil-5-[(2-{2-[(4-{2-[4-(trifluormetil)fenil]etil}-benzil)oksi]fenil}etil)amino]-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (enantiomer 2, primer 155A) u 3 ml suvog acetonitrila je pomešan sa 300 mg (1.04 mmol) metil-4-(2-jodetil)benzoata i 55 mg (0.52 mmol) natrijumkarbonata bez vode i 4 h mešan pri 140°C u mikrotalasnom aparatu (Biotage Initiator). Zatim je reakcioni rastvor ohlađen i direktno prečišćen preko preparativne HPLC (eluent: acetonitril/voda 9:1). Dobijeno je 102 mg (0.13 mmol, 39% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
[0423]LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.64 min; m/z = 765 (M+H)<+>.
Primer 157A
rac-etil-5-[(ter/.-butoksikarbonil)(2-{5-fluor-2-[(4-{2-[4-(trifluormetil)fenil]etil}benzil)-oksi]fenil}etil)amino]-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat
[0424]
[0425]2 g (4.36 mmol) rac-etil-5-{(tert.-butoksikarbonil)[2-(5-fluor-2-hidroksifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (primer 106A), 1433 mg (4.80 mmol) l-(hlormetil)-4-{2-[4-(trifluormetil)fenil]etil}benzola i 1507 mg (10.90 mmol) kalijumkarbonata u 50 ml acetonitrila je zagrejano na 110°C i preko noći mešano pri toj temperaturi. Posle hlađenja je reakciona smeša filtrirana, filtrirana masa je više puta dodatno isprana acetonitrilom i sjedinjeni filtrati su na rotacionom isparivaču suženi do suvog ostatka. Dobijeni ostatak je hromatografski prečišćen na silicijumskom gelu (rastvarač: cikloheksan/ etil estar sirćetne kiseline 20:1 —► 10:1). Dobijeno je 2490 mg (3.29 mmol, 95% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0426]LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.60 min; m/z = 721 (M+H)<+>.
Primer 158A
rac-etil-5-[(2-{5-fluor-2-[(4-{2-[4-(trifluormetil)fenil]etil}benzil)oksi]fenil}etil)-amino]-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat-dihidrohlorid
[0427]
[0428]500 mg (0.69 mmol) rac-etil-5-[(etrt.-butoksikarbonil)(2-{5-fluor-2-[(4-{2-[4-(trifluormetil)-fenil]etil}be^
(primer 157A) je pomešano sa 5.2 ml 4 N rastvora hlorovodonika u dioksanu i 2 h mešano pri sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša sužena do suvog ostatka. Dobijeno je 479 mg ciljnog proizvoda, koji je dalje pretvoren bez dodatne analitičke karakterizacije.
Primer 159A
rac-etil-5-[(2-{5-fluor-2-[(4-{2-[4-(trifluormetil)fenil]etil}benzil)oksi]fenil}etil)-amino]-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat
[0429]
[0430]479 mg (0.64 mmol) rac-etil-5-[(2-{5-lfuor-2-[(4-{2-[4-(trifluormetil)fenil] etil} dihidrohlorida (primer 158A) je stavljeno u 4.7 ml THF, pomešano sa 0.27 ml trietilamina i jedan sat mešano pri sobnoj temperaturi. Zatim je reakcioni rastvor pomešan sa etil estrom sirćetne kiseline i vodom, faze su razdvojene i vodena faza još jednom izdvojena etil estrom sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su još jednom isprane vodom, sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i zatim sužene do suvog ostatka. Dobijeno je 383 mg (0.62 mmol, 96% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0431]LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.04 min; m/z = 621 (M+H)<+>.
Primer 160A
rac-etil-5-[(2-{5-fluor-2-[(4-{2-[4-(trinuormetil)fenil]etil}benzU)oksi]fenil}etU)-{2-[4-(metoksi kn r bon il)fen i 11 etil} a mino | -5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat
[0432]
[0433]Rastvor 380 mg (0.61 mmol) rac-etil-5-[(2-{5-fluor-2-[(4-{2-[4-(trifluormetil)-fenil]etil}benzil)oksi]fenil}etil)amino]-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (primer 159A) u 5 ml suvog acetonitrila je pomešan sa 533 mg (1.84 mmol) metil-4-(2-jodetil)benzoata i 97 mg (0.92 mmol) natrijumkarbonata bez vode i 4 h mešan pri 140°C u mikrotalasnom aparatu (Biotage Initiator). Zatim je reakcioni rastvor ohlađen i direktno prečišćen preko preparativne HPLC (eluent: acetonitril/voda 9:1). Dobijeno je 178 mg (0.23 mmol, 37% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
[0434] LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.62 min; m/z = 783 (M+H)<+>.
Primeri izvođenja:
[0435] (samo primeri koji potpadaju pod patentne zahteve su u skladu sa pronalaskom)
Primer 1
(-)-5-{(4-karboksibutil)[2-(2-{[4-(5-metil-l,3-benzoksazol-2-il)benzil] oksi}fenil)etil] amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonska kiselina
( enantiomer 1)
[0436]
[0437]752 mg (1.09 mmol) (-)-etil-5-{(5-etoksi-5-oksopentil)[2-(2-{[4-(5-metil-l,3-benzoksazol-2-il)-benzil]oksi}fenil)etil]amino}-5,6J,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat (enantiomer 1, primer 35A) je stavljeno u 9 ml THF i 4.6 ml vode i pomešano sa 137 mg (3.27 mmol) monohidrata litijumhidroksida. Smeša je preko noći mešana pri 60°C. Posle potpunog pretvaranja je THF uklonjen na rotacionom isparivaču i preostala smeša razređena vodom. Zatim je sirćetnom kiselinom zakišeljeno na pH 4-5 i više puta izdvojeno etil estrom sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužena do suvog ostatka. Dobijeno je 590 mg (0.93 mmol, 86% teor. vred.) jedinjenja iz naslova u obliku žućkaste pene.
[0438]LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.03 min; m/z = 634 (M+H)<+>.
[0439]'H-NMR (400 MHz,DMSO-</6):8 [ppm] = 1.10-1.71 (m, 7H), 1.89-2.04 (m, 2H), 2.05-2.17 (m, 2H), 2.35-2.64 (m, 3H, delimično pokriveno DMSO signalom), 2.45 (s, 3H), 2.65-2.88 (m, 4H), 3.94-4.05 (m, IH), 5.08 (q, 2H), 6.87 (t, IH), 6.99 (d, IH), 7.13 (d, IH), 7.18 (t, IH), 7.25 (d, IH), 7.52 (d, 2H), 7.61 (s, IH), 7.68 (d, 2H), 7.85 (d, IH), 8.16 (d, 2H), 11.31-12.96 (br. s, 2H).
[0440][a]D<20>= -61.61°, c = 0.455, Metanol.
Primer 2
(+)-5-{(4-karboksibutil)[2-(2-{[4-(5-metil-l,3-benzoksazol-2-U)benzil]oksi}fenil)etil]-amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonska kiselina( enantiomer 2)
[0441]
[0442]735 mg (1.07 mmol) (+)-etil-5-{(5-etoksi-5-oksopentil)[2-(2-{[4-(5-metil-l,3-benzoksazol-2-il)benzil]oksi}fenil)etil]amino}-5,6J,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat^
(enantiomer 2, primer 36A) je stavljeno u 9 ml THF i 4.5 ml vode i pomešano sa 134 mg (3.20 mmol) monohidrata litijumhidroksida. Smeša je preko noći mešana pri 60°C. Posle potpunog pretvaranja je THF uklonjen na rotacionom isparivaču i preostala smeša razređena vodom. Zatim je sirćetnom kiselinom zakišeljeno na pH 4-5 i više puta izdvojeno etil estrom sirćetne kiseline. Sjedinjene organske fazesu sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene do suvog ostatka. Dobijeno je 617 mg (0.97 mmol, 91% teor. vred.) jedinjenja iz naslova u obliku žućkaste pene.
LC-MS (Metoda3): Rt= 1.03 min;m/z =634(M+H)<+>.
[0443]'H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): 8 [ppm] = 1.32-1.70 (m, 7H), 1.89-2.03 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 2H), 2.39-2.64 (m, 3H, delimično pokriveno DMSO signalom), 2.46 (s, 3H), 2.65-2.87 (m, 4H), 3.95-4.03 (m, IH), 5.08 (q, 2H), 6.87 (t, IH), 6.99 (d, IH), 7.13 (d, IH), 7.18 (t, IH), 7.25 (d, IH), 7.52 (d, 2H), 7.61 (s, IH), 7.67 (d, 2H), 7.85 (d, IH), 8.16 (d, 2H), 11.30-12.97 (br. s, 2H).
[0444][a]D<20>= +62.89°, c = 0.380, Metanol.
[0445]Analogno primerima 1 i 2 proizvedena su sledeća jedinjenja:
Primer 12
rac-5-{(2-{2-[(4-te/-/.-butilbenzil)oksi]fenU}etU)[2-(4-karboksifenU)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonska kiselina
[0446]
[0447135 mg (0.05 mmol) etil-5-[(2-{2-[(4-tert.-butilbenzil)oksi]fenil}etil){2-[4-(metoksikarbonil)fenil]etil}amino]-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (primer 43A) je stavljeno u 1 ml THF i 1 ml vode i pomešano sa 7 mg (0.16 mmol) monohidrata litijumhidroksida. Smeša je preko noći mešana pri 50°C. Posle potpunog pretvaranja je THF uklonjen na rotacionom isparivaču i preostala smeša razređena vodom. Zatim je zakišeljeno sa 1 M sonom kiselinom i više puta izdvojeno l:l-smešom etil estra sirćetne kiseline i dihlormetan. Sjedinjene organske fazesu sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene do suvog ostatka. Dobijeno je 29 mg (0.04 mmol, sadržaj 91%, 81% teor. vred.) jedinjenja iz naslova u obliku žićkaste čvrste supstance.
[0448]LC-MS (Metoda 4): Rt= 1.29 min; m/z = 607 (M+H)<+>.
[0449]'H-NMR (400 MHz,DMSO-</6):8 [ppm] = 0.77-0.90 (m, 0.5H), 1.12-1.31 (m, 10H), 1.42-1.87 (m, 2H), 1.88-2.14 (m, 2H), 2.22-2.34 (m, 0.5H), 2.41-3.07 (m, 7H, delimično pokriveno DMSO signalom), 3.98-4.11 (m, 0.5H), 4.84-5.13 (m, 2H), 5.13-5.26 (m, 0.5H), 6.79-6.89 (m, 0.5H), 6.95-7.52 (m, 11H), 7.55-7.62 (m, 0.5H), 7.74-7.88 (m, 2H), 7.90-8.00 (m, IH), 8.54-8.68 (m, 0.5H), 10.39-10.58 (m, 0.5H), 11.69-14.09 (br. s, ca. IH).
Primer 13
5-{(4-karboksibutil)[2-(2-{[4-(2-feniletil)benzil] oksi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonska kiselina( enantiomer 1)
[0450]
[0451]259 mg (0.39 mmol) etil-5-{(5-etoksi-5-oksopentil)[2-(2-{[4-(2-feniletil)benzil]oksi}-fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (enantiomer 1, primer 50A) je stavljeno u 4 ml dioksana, pomešano sa 2 ml 2 M rastvorom kalijumhidroksida u vodi versetzt i preko noći mešano pri sobnoj temperaturi. Posle potpunog pretvaranja je reakciona smeša pomešana sa 0.75 ml sirćetne kiseline i blago zakišeljena 1 N sonom kiselinom i zatim sužena do suvog ostatka. Dobijeni ostatak je prečišćen preko preparativne HPLC. Dobijeno je 183 mg (0.30 mmol, 77% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
[0452]LC-MS (Metoda 4): Rt= 1.02 min; m/z = 607 (M+H)<+>.
[0453]'H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): 8 [ppm] = 1.30-1.68 (m, 6H), 1.89-2.04 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.39-2.47 (m, 2H), 2.47-2.58 (m, IH, delimično pokriveno DMSO signalom), 2.58-2.84 (m, 5H), 2.86 (s, 4H), 3.92-4.01 (m, IH), 4.82-4.97 (m, 2H), 6.84 (t, IH), 6.97 (d, IH), 7.10 (d, IH), 7.13-7.21 (m, 6H), 7.21-7.30 (m, 4H), 7.66 (d, IH), 7.83 (d, IH), 11.20-13.00 (br. s, ca. 2H).
[0454]Analogno primeru 13 proizvedena su sledeća jedinjenja:
Primer 19
5-{ [2-(4-karboksifenil)etil] [2-(2-{ [4-(5-hlor-l,3-benzoksazol-2-il)benzil] oksi}fenil)etil]-amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonska kiselina( enantiomer 1)
[0455]
[0456]68 mg (0.09 mmol) etil-5-([2-(2-{[4-(5-hlor-l,3-benzoksazol-2-il)benzil]oksi} fenil)etil] {2-[4-(metoksikarbonil)fenil]etil} amino)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata( enantiomer1, primer 63A) je stavljeno u 4 ml THF i 2 ml vode i pomešano sa 12 mg (0.27 mmol) monohidrata litijumhidroksida. Smešaje preko noći mešana pri 60°C. Posle potpunog pretvaranja je THF uklonjen na rotacionom isparivaču i preostala smeša razređena vodom. Zatim je sirćetnom kiselinom zakišeljeno na pH 4-5 i više puta izdvojeno etil estrom sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene do suvog ostatka. Dobijeno je 33 mg (0.04 mmol, 48% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
[0457] LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.26 min; m/z = 702/704 (M+H)<+>.
[0458] 'H-NMR(400 MHz, DMSO-</6): 8 [ppm] = 1.41-1.55 (m, IH), 1.55-1.70 (m, IH), 1.89-2.08 (m, 2H), 2.59-2.87 (m, 10H), 4.01-4.14 (m, IH), 5.01-5.15 (m, 2H), 6.86 (t, IH), 7.01 (d, IH), 7.06 (d, IH), 7.14 (d, 2H), 7.20 (t, IH), 7.42-7.57 (m, 5H), 7.76 (d, 2H), 7.83 (d, IH), 7.93 (d, IH), 8.11 (d, 2H), 12.03-13.45 (br. s, ca. 2H).
Primer 20
5-{[2-(4-karboksifenil)etil][2-(2-{[4-(5-hlor-l,3-benzoksazol-2-il)benzU]oksi}fenil)etU]-amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonska kiselina( enantiomer 2)
[0459]
[0460]45 mg (0.06 mmol) etil-5-([2-(2-{[4-(5-hlor-l,3-benzoksazol-2-il)benzil]oksi} fenil)etil] {2-[4-(metoksikarbonil)fenil]etil} amino)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata( enantiomer2, primer 64A) je stavljeno u 4 ml THF i 2 ml vode i pomešano sa 8 mg (0.18 mmol) monohidrata litijumhidroksida. Smeša je preko noći mešana pri 60°C. Posle potpunog pretvaranja je THF uklonjen na rotacionom isparivaču i preostala smeša razređena vodom. Zatim je sirćetnom kiselinom zakišeljeno na pH 4-5 i više puta izdvojeno etil estrom sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene do suvog ostatka. Dobijeno je 13 mg (0.02 mmol, 32% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
[0461]LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.26 min; m/z = 702/704 (M+H)<+>.
[0462]'H-NMR(400 MHz, DMSO-</6): 8 [ppm] = 1.40-1.55 (m, IH), 1.55-1.70 (m, IH), 1.88-2.08 (m, 2H), 2.58-2.87 (m, 10H), 4.02-4.13 (m, IH), 5.01-5.15 (m, 2H), 6.86 (t, IH), 7.02 (d, IH), 7.06 (d, IH), 7.14 (d, 2H), 7.20 (t, IH), 7.42-7.57 (m, 5H), 7.76 (d, 2H), 7.84 (d, IH), 7.93 (d, IH), 8.11 (d, 2H), 11.69-13.84 (br. s, ca. 2H).
[0463]Analogno primeru 20 proizvedena su sledeća jedinjenja:
Primer 23
5-{[2-(4-karboksifenU)etil][2-(2-{[3-hlor-4'-(trifluormetil)bifenil-4-il]metoksi}fenil)-etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonska kiselina( enantiomer 2)
[0464]
[0465]42 g (54.46 mmol) etil-5-([2-(2-{[3-hlor-4'-(trifluormetil)bifenil-4-il]metoksi}fenil)-etil] {2-[4-(metoksikarbonil)fenil]etil}amino)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata( enantiomer2, primer 92A) je rastvoreno u 429 ml dioksana, pomešano sa 163 ml 1 N natronske baze i zatim preko noći mešano pri sobnoj temperaturi. Posle potpunog pretvaranja je dioksan uklonjen na rotacionom isparivaču i preostala smeša razređena sa oko 750 ml vode. Zatim je sirćetnom kiselinom zakišeljeno na pH 4-5. Dobijena čvrsta supstanca je usisana i više puta isprana vodom (ukupno oko 250 ml vode). Zatim je čvrsta supstanca stavljena u 750 ml vode i preko noći mešana pri sobnoj temperaturi. Posle ponovnog usisavanja je čvrsta supstanca još jednom isprana vodom i zatim preko noći u visokom vakuumu osušen sa fosforpentoksidom kao sredstvo za sušenje. Posle toga je uklonjeno sredstvo za sušenje i čvrsta supstanca je još 24 h sušena na 40°C. Na ovaj načinje dobijeno 35 g (48 mmol, 88% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
[0466]LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.39 min; m/z = 729/731 (M+H)<+>.
[0467]'H-NMR (400 MHz,DMSO-</6):8 [ppm] = 1.37-1.68 (m, 2H), 1.85-2.06 (m, 2H), 2.59-2.83 (m, 10H), 3.98-4.10 (m, IH), 4.99-5.15 (m, 2H), 6.87 (t, IH), 7.05 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.23 (t, IH), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.54 (d, IH), 7.62 (d, IH), 7.71-7.91 (m, 7H), 11.60-13.85 (br. s, ca. 2H).
[0468][a]D<20>= +61.75°, c = 0.420, Metanol.
[0469]Analogno primeru 20 i primer 23 proizvedena su sledeća jedinjenja:
Primer 38
5-{ [2-(4-karboksifenil)etil] [2-(2-{ [4-(2-feniletil)benzil] oksi}fenil)etil] amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonska kiselina( enantiomer 2)
[0470]
[047113.64 g (5.22 mmol) etil-5-({2-[4-(metoksikarbonil)fenil]etil}[2-(2-{[4-(2-feniletil)-benzil]oksi}fenil)etil]amino)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (enantiomer 2, primer 97A) je stavljeno u 40 ml dioksan i 20 ml vode, pomešano sa 658 mg (15.67 mmol) monohidrata litijumhidroksida i zatim preko noći mešano pri sobnoj temperaturi. Posle potpunog pretvaranja je dioksan uklonjen na rotacionom isparivaču i preostala smeša razređena vodom. Zatim je sirćetnom kiselinom zakišeljeno na pH 4-5. Dobijena čvrsta supstanca je usisana i više puta isprana vodom. Zatim je čvrsta supstanca stavljena u vodu i mešana pri sobnoj temperaturi. Posle ponovnog usisavanja je čvrsta supstanca još jednom isprana vodom i zatim preko noći sušena u visokom vakuumu na 40°C. Dobijeno je 3.24 g (4.95 mmol, 95% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
[0472]LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.27 min; m/z = 655 (M+H)<+>.
[0473]'H-NMR(400 MHz,DMSO-</6):8 [ppm] = 1.38-1.53 (m, IH), 1.54-1.68 (m, IH), 1.89-2.08 (m, 2H), 2.57-2.87 (m, 14H), 4.01-4.10 (m, IH), 4.90 (q, 2H), 6.83 (t, IH), 6.93-7.06 (m, 2H), 7.09-7.30 (m, 12H), 7.39-7.50 (m, 2H), 7.80 (d, 2H), 12.03-13.45 (br. s, ca. 2H).
[0474][a]D<20>= +64.36°, c = 0.380, Metanol.
Primer 39
5-{[2-(4-karboksifenil)etil][2-(2-{[4-(5-hlor-l,3-benzoksazol-2-il)benzil]oksi}-5-fluorfenil)-etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonska kiselina( enantiomer 2)
[0475]
[0476]5.4 g (7.08 mmol) etil-5-([2-(2-{[4-(5-hlor-l,3-benzoksazol-2-il)benzil]oksi}-5-fluorfenil)-etil] {2-[4-(metoksikarbonil)fenil]etil}amino)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (enantiomer 2, primer 121 A) je rastvoreno u 50 ml dioksana, pomešano sa 21 ml 1N natronske baze i zatim preko noći mešano pri sobnoj temperaturi. Posle potpunog pretvaranja je dioksan uklonjen na rotacionom isparivaču i preostala smeša razređena vodom. Zatim je sirćetnom kiselinom zakišeljeno na pH 4-5. Dobijena čvrsta supstanca je usisana, više puta isprana vodom i zatim preko noći sušena na vazduhu. Dobijeno je 4.8 g (6.66 mmol, 94% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
[0477]LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.28 min; m/z = 720/722 (M+H)<+>.
[04781 'H-NMR(400 MHz, DMSO-</6): 8 [ppm] = 1.40-1.72 (m, 2H), 1.88-2.11 (m, 2H), 2.59-2.84 (m, 10H), 4.02-4.13 (m, IH), 5.00-5.14 (m, 2H), 6.96 (d, IH), 7.02 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.41-7.57 (m, 5H), 7.75 (d, 2H), 7.83 (d, IH), 7.93 (d, IH), 8.11 (d, 2H), 12.05-13.41 (br. s, ca. 2H).
[0479][a]D<20>=+58.77°, c = 0.405, DMSO.
Primer 40
5-([2-(4-karboksifenU)etil]{2-[2-({4-[2-(4-lfuorfenil)em]benzil}oksi)fenil]etU}amino)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonska kiselina( enantiomer 2)
[0480]
[0481]1.76 g (2.46 mmol) etil-5-({2-[2-({4-[2-(4-fluorfenil)etil]benzil}oksi)fenil]etil} {2-[4-(metoksikarbonil)fenil]etil}amino)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (enantiomer 2, primer 136A) je rastvoreno u 50 ml dioksana, pomešano sa 7.4 ml 1 N natronske baze i preko noći mešano pri sobnoj temperaturi. Zatim je dodato dodatnih 0.2 ml 1 M natronske baze i smeša je dva sata dodatno mešana pri sobnoj temperaturi. Posle potpunog pretvaranja je dioksan uklonjen na rotacionom isparivaču i preostala smeša razređena vodom. Zatim je sirćetnom kiselinom zakišeljeno na pH 4-5. Dobijena čvrsta supstanca je usisana, više puta isprana vodom i zatim tri dana sušena u ormanu za sušenje u vakuumu na 40°C. Dobijeno je 673 mg (2.31 mmol, 94% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
[0482]LC-MS (Metoda 3): Rt= 1.33 min; m/z = 673 (M+H)<+>.
[0483]'H-NMR(400 MHz,DMSO- d6) :5 [ppm] = 1.39-1.53 (m, IH), 1.54-1.70 (m, IH), 1.87-2.07 (m, 2H), 2.57-2.89 (m, 14H), 3.98-4.11 (m, IH), 4.90 (q, 2H), 6.84 (t, IH), 6.96-7.28 (m, 13H), 7.38-7.50 (m, 2H), 7.79 (d, 2H), 11.79-13.60 (br. s, ca. 2H).
[0484][a]n<20>= +85.73°, c = 0.285, DMSO.
[0485]Analogno primeru 40 proizvedena su sledeća jedinjenja:
Primer 43
5-([2-(4-karboksifenil)etil]{2-[5-fluor-2-({4-[2-(4-lfuorfenU)etil]benzU}oksi)fenU]-etil}amino)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonska kiselina( enantiomer 2)
[0486]
[0487]75 mg (0.10 mmol) etil-5-({2-[5-fluor-2-({4-[2-(4-fluorfenil)etil]benzil} oksi)fenil]etil} - {2-[4-(metoksikarbonil)fenil]etil} amino)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (enantiomer 2, primer 145A) je rastvoreno u 2 ml dioksana, pomešano sa 0.3 ml 1 N natronske baze i preko noći mešano pri sobnoj temperaturi. Posle potpunog pretvaranja je dioksan uklonjen na rotacionom isparivaču i preostala smeša razređena vodom. Zatim je sirćetnom kiselinom zakišeljeno na pH 4-5. Dobijena čvrsta supstanca je usisana, više puta isprana vodom i zatim tri dana sušena u ormanu za sušenje u vakuumu na 40°C. Dobijeno je 58 mg (0.08 mmol, 78% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
[0488]LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.29 min; m/z = 691 (M+H)<+>.
[0489]'H-NMR(400 MHz, DMSO-c/e): 8 [ppm] = 1.41-1.53 (m, IH), 1.54-1.69 (m, IH), 1.88-2.07 (m, 2H), 2.58-2.88 (m, 14H), 3.99-4.10 (m, IH), 4.88 (q, 2H), 6.92 (d, IH), 6.99 (d, 2H), 7.03-7.27 (m, 10H), 7.41 (s, 2H), 7.79 (d, 2H), 12.25-13.34 (br. s, ca. 2H).
[0490][a]D<20>=+77.21°, c = 0.335, DMSO.
Primer 44
5-{[2-(4-karboksifenil)etil](2-{2-[(4-{2-[4-(trinuormetU)fenil]etil}benzil)oksi]fenil}-
etil)amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonska kiselina( enantiomer 2)
[0491]
[0492]98 mg (0.13 mmol) etil-5-[{2-[4-(metoksikarbonil)fenil]etil}(2-{2-[(4-{2-[4-(trifluormetil)fenil] etil} benzil)oksi] fenil} etil)amino]-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (enantiomer 2, primer 156A) je rastvoreno u 2.5 ml dioksana, pomešano sa 0.4 ml 1 N natronske baze i zatim preko noći mešano pri sobnoj temperaturi. Posle potpunog pretvaranja je dioksan uklonjen na rotacionom isparivaču i preostala smeša razređena vodom. Zatim je sirćetnom kiselinom zakišeljeno na pH 4-5. Dobijena čvrsta supstanca je usisana, više puta isprana vodom i zatim tri dana sušena u ormanu za sušenje u vakuumu na 40°C. Dobijeno je 71 mg (73% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
[0493] LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.33 min; m/z = 723 (M+H)<+>.
[0494] 'H-NMR(400 MHz, DMSO-c/e): 8 [ppm] = 1.40-1.43 (m, IH), 1.54-1.69 (m, IH), 1.88-2.09 (m, 2H), 2.57-2.99 (m, 14H), 3.97-4.11 (m, IH), 4.90 (q, 2H), 6.83 (t, IH), 7.00 (dd, 2H), 7.09-7.27 (m, 7H), 7.37-7.52 (m, 4H), 7.61 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 11.77-13.56 (br. s, ca. 2H).
Primer 45
rac-5-{[2-(4-karboksifenil)etil](2-{5-fluor-2-[(4-{2-[4-(trifluormetil)fenil]etil}benzil)-oksi]fenil}etil)amino}-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonska kiselina
[0495]
[0496]173 mg (0.22 mmol) rac-etil-5-[(2-{5-fluor-2-[(4-{2-[4-(trifluormetil)fenil]etil}benzil)-oksi]fenil} etil) {2-[4-(metoksikarbonil)fenil]etil} amino]-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (primer 160A) je rastvoreno u 4 ml dioksana, pomešano sa 0.7 ml 1 N natronske baze i zatim preko noći mešano pri sobnoj temperaturi. Posle potpunog pretvaranja je dioksan uklonjen na rotacionom isparivaču i preostala smeša razređena vodom. Zatim je sirćetnom kiselinom zakišeljeno na pH 4-5. Dobijena čvrsta supstanca je usisana, više puta isprana vodom i zatim tri dana sušena u ormanu za sušenje u vakuumu na 40°C. Dobijeno je 134 mg (75% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
[0497] LC-MS (Metoda 3): Rt = 1.34 min; m/z = 741 (M+H)<+>.
[0498] 'H-NMR (400 MHz, DMSO-</rt): 8 [ppm] = 1.37-1.70 (m, 2H), 1.85-2.09 (m, 2H), 2.57-2.98 (m, 14H), 3.96-4.15 (m, IH), 4.80-4.99 (m, 2H), 6.85-7.05 (m, 3H), 7.16 (br. s, 6H), 7.42 (br. s, 4H), 7.61 (d, 2H), 7.79 (d, 2H).
B. Ocena farmakaloškog dejstva
[0499] Farmakološko dejstvo jedinjenja prema ovom pronalasku može da se prikaže u sledećim ogledima:
B-l. Stimulacija rekombinantne rastvorljive guanilatciklaze ( sGC)in vitro
[0500] Pregledi u vezi sa stimulacijom rekombinantne rastvorljive guanilatciklaze (sGC) jedinjenjima prema ovom pronalasku sa i bez natrijumnitroprusida te sa i bez sGC-inhibitora zavisnog od hema l#-l,2,4-oksadiazolo[4,3-a]hinoksalin-l-ona (ODQ) se izvode prema metodu detaljno opisanom u sledećoj literaturi: M. Hoenicka, E. M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer i J.-P. Stasch, "Purified soluble guanilil ciklase expressed in a baculovirus/Sf9 svstem: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23. Guanilatciklaza bez hema se dobij a dodavanjem Tween 20 puferu za uzorke (0.5% u završnoj koncentraciji).
[0501]Aktiviranje sGC ispitnom supstancom se navodi kao x-struka stimulacija bazalne aktivnosti. Rezultat za primer 2 je dat u tabeli 1A, a za primer 23 u tabeli 1B i onaj za primer 39 je prikazan u tabeli 1C: Tabela 1A: Stimulacija (x-struka) rekombinantne rastvorljive guanilatciklaze (sGC)in vitro na primeru 2
[0502]Iz tabela 1A, 1B i 1C se vidi daje stimulacija kako enzima sa hemom, tako i enzima bez hema postignuta. Osim toga kombinacija primera 2, primera 23 odn. primera 39 sa 2-(A7,Ar-dietilamino)diazenolat-2-oksida (DEA/NO), jednim NO-donorom, bez sinergijaskog efekta, tj. dejstvo DEA/NO se ne potencira, pokazuje ono što bi se očekivalo kod sGC-aktivatora koji deluje preko mehanizma zavisnog od hema. Osim toga, dejstvo sGC-aktivatora prema ovom pronalasku neće biti blokiran od strane l/f-l,2,4-oksadiazolo[4,3-a]hinoksalin-l-ona (ODQ), i hibitora rastvorljive guanilatciklaze zavisnog od hema, već pojačan. Rezultati u tabelama 1A, 1B i 1C dokumentuju mehanizam delovanja jedinjenja prema ovom pronalasku u svojstvu aktivatora rastvorljive guanilatciklaze.
B-2.Dejstvo na liniji receptora rekombinantne guanilatciklaze
[0503]Ćelijsko dejstvo jedinjenja prema ovom pronalasku se određuje na receptorskoj liniji rekombinantne guanilatciklaze, kao što je opisano u F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112(2005).
[0504]Reprezentativni rezultati za jedinjenja prema ovom pronalasku su dati u tabeli 2:
B-3.Dejstvo relaksacije krvnih sudovain vitro
[05051 Kunići se narkotizuju odn. ubijaju intravenoznom injekcijom tiopental-natrijuma (oko 50 mg/kg) i uklanja se sva krv.Arteria Saphenase vadi i delina 3 mm široke prstenove. Prstenovi se pojedinačno monti4raju na po jedan trouglasti, na kraju otvoreni par kvačica od 0.3 mm debele specijalne žice (Remanium<®>). Svaki prsten se uz prednaprezanje umeće u organske kadice od 5 ml sa 37°C toplim, karbogenbegastim Krebs-Henseleit-rastvorom sledećeg sastava: NaCl 119 mM; KC14.8 mM; CaCh. x 2 H20 1 mM; MgS04x 7 H20 1.4 mM; KH2PO41.2 mM; NaHCCb25 mM; glukoza 10 mM; albumin goveđeg seruma 0.001%. Snaga kontrakcije se meri Statham UC2-ćelijama, pojačava i preko A/D-pretvarača (DAS-1802 HC, Keithlev Instruments, Munchen) digitalizuje te paralelno registruje na linijskim pisačima. Kontrakcije se indukuju dodavanjem fenilefrina.
[0506] Posle više (u opštem slučaju 4) kontrolnih ciklusa se supstanca koja se pregleda u svakom sledećem prolazu dodaje u rastućoj dozi i visina kontrakcije postignute pod uticajem ispitne supstance se poredi sa visinom kontrakcije postignutom u prethodnom prolazu. Iz toga se izračunava kontrakcija koja je potrebna da bi se kontrakcija postignuta u predkontroli smanjila na 50% (ICso-vrednost). Standardna zapremina aplikacije iznosi 5 ul. DMSO-udeo u rastvoru kupke iznosi 0.1 %.
[0507] Reprezentativni rezultati za jedinjenja prema ovom pronalasku su dati u tabeli 3:
B-4.Bronhodilataciono dejstvoin vitroiin vivo
B-4.1 Bronhorelaksacijain vitro
[0508] Uzimaju se bronhijalni prstenovi (2-3 segmenta) od pacova, miša ili hrčka i pojedinačno montiraju na po jedan par kvačica trougaonog oblika, otvoren na kraju, od aus 0.3 mm debele specijalne žice (Remanium®). Svaki prsten se uz prednaprezanje umeće u organske kupke od 5 ml sa 37°C toplim, karbogenbegastim rastvorom pufera (npr. Krebs-Henseleit-rastvor). Bronhijalni prstenovi se prethodno kontrahuju metaholina (1 uM), da bi se zatim bronhiorelaksacija ispitala dodavanjem rastućih koncentracija (IO"<9>do IO"<6>M) odgovarajuće ispitne supstance. Rezultati se analiziraju kao procentualna relaksacija u odnosu na pretdkonstrikciju usled metaholina.
B-4.2 Eksperimentalno ispitivanje na životinjama u svrhu ispitivanja dejstva na
bronhokonstrikciju u modelu astme
[0509] Sve životinje (pacovi, miševi) se pre početka testa provokacije intragastralno tretiraju sondom kroz ždrelo ili inhalativno. Pri tom životinje terapijskih grupa dobijaju ispitnu supstancu, kontrolne životinje adekvatno dobijaju vehikularni rastvor. Posle isteka faze čekanja životinje se narkotizuju i intubiraju. Posle postavljanja katetera u jednjak i postizanja stabilnog disanja se prvo meri funkcija pluća pre provokacije. Merni parametri su između ostalog otpor pluća (RL) i dinamička usklađenost (Cdyn) te zapremina udaha (VT) i frekvencija disanja (f). Memorisanje podataka i statistička analiza se vrši računarskim programima specijalno razvijenim za ove testove funkcije pluća (Notocord HEM).
[0510] Zatim sledi definisana inhalativno izlaganje oglednih životinja aerosolu metaholina (MCh) (model nespecifično indukovane astnatične bronhokonstrikcije). U toku i 3 min posle izlaganja se nastavlja snimanje parametara funkcije pluća. Koncentracijom i dozom MCh u vazduhu inhalacije se upravlja i oni se kontrolišu pomoću razvijenog sistema za regulaciju doza sa povratnom informacijom (posredstvom merenja koncentracije aerosola i minutne zapremine). Prilikom dostizanja ciljne doze se test završava. Na osnovu porasta otpora se u poređenju sa prividno tretiranom pozitivnom kontrolom određuje inhibitorno dejstvo ispitnih supstanci.
Ispitivanje na modelu alergijske astme:
[0511] Sve životinje se, osim kod negativne kontrole, sistematično senzibilizuju alergenom ovalbumin i adjuvans (Alum). Grupa negativne kontrole umesto toga dobija fiziološki rastvor kuhinjske soli (NaCl). Sve grupe se zatim provociraju pomoću ovalbumina. U ispitivanju se koristi 6 terapijskih grupa, 2 ispitne supstance u po 3 grupe doza, u tu svrhu se koristi referentna grupa intraperitonealno tretirana deksometazonom, prividno tretirana i provocirana negativna kontrolna grupa te prividno tretirana i ovalbuminom provocirana pozitivna kontrolna grupa. Protokol senzibilizacije, lečenja i izazivanja: Dana 0, 14 i 21 se sve životinje intraperitonealno senzibilizuju ovalbuminom i adjuvansom, negativna kontrola se tretira sa NaCl. Dana 28 i 29 se životinje provociraju intratrahealnim davanjem rastvora ovalbumina. Ispitne supstance se daju intragastralno ili inhalativno 1 h pre svake intratrahealne alergenske provokacije. Referentna grupa se 18 h i 1 h pre svake intratrahealne alergenske provokacije intraperitonealno tretira deksametazonom. Pozitivna i negativna kontrolna grupa se na odgovarajući način tretira pomoćnim sredstvom.
Hiperreaktivnost disajnih puteva i inflamatorni odgovor:
[0512]Životinje se prvo pregledaju na hiperreaktivnost disajnih puteva u odnosu na nespecifične stimulatore. U tu svrhu se oko 24 h posle izazivanja ovalbuminom izvodi test hiperreaktivnosti u obliku postepeno rastuće inhalativne provokacije metaholinom.
[0513]Životinje se narkotizuju, orotrahealno intubiraju i bodipletizmografski se meri funkcija pluća pre priovokacije (uklj. Parametre poput zapremine udaha, frekvencije disanja, dinamičke usklađenosti i i otpora pluča). Posle završetka merenja se za svaku životinju pravi kriva dejstva doze i analizira hiperreaktivnost pozitivne kontrole u odnosu na negativnu kontrolu odn. njihova blokada u terapijskim grupama.
[0514]Posle toga se životinje ubijaju bezbolno, uzimaju se uzorci krvi i pluća se isperu (BAL). Na osnovu tečnosti ispiranja se određuje ukupan broj i diferencijalna slika ćelije uklj. broj eozinofila u BAL-u. Preostale količine BAL-tečnosti se prvo zamrznu. Zatim se po potrebi naknadno mogu odrediti dodatni parametri (npr. citokini). Tkivo pluća se čuva radi mogućeg histopatološkog pregleda.
B-5.Izolovano perfundovanosrceprema Langendorfu
[0515]Muški Wistar-pacovi (rod HsdCpb:WU) sa telesnom težinom od 200-250 g se narkotizuju sredstvom Narcoren<®>(100 mg/kg). Posle otvaranja toraksa se srce slobodno preparira, iseca i kaniliranjem aorte priključuje na Langendorfovu aparaturu. Srce se retrogradno i zu konstantan protok od 9 ml/min perfunduje Krebs-Henseleit pufer rastvorom
(begast sa 95% 02i 5% C02, pH 7.4, 35°C; sastav u mmol/1: NaCl 118; KC1 3; NaHC0322; KH2PO41.2; MgSCU1.2; CaCb 1.8; glukoza 10; Na-piruvat 2). U svrhu merenja snage kontrakcije se kroz otvor na levoj ušici srca u levu srčanu komoru ubacuje balon od plastične folije pričvršćen na crevo od PE i i napunjen vodom. Balon se povezuje sa snimačem pritiska. Krajnji dijastolni pritisak se preko zaopremine balona podešava na 5-10 mmHg. Perfuzioni pritisak se detektuje pomoću drugog snimača pritiska. Podaci se preko mosnog pojačavača šalju računani i registrruju.
[0516]Posle 40 min uravnoteženja se 20 min dodaje odgovarajuća ispitna supstanca u krajnjoj koncentraciji od IO"<7>mol/l perfuzionog rastvora, što kao znak koronarne dilatacije dovodi do smanjenja perfuzionog pritiska. Posle toga se srca još 120 min perfunduju bez ispitne supstance (faza ispiranja). U svrhu određivanja reverzibilnosti snižavanja perfuzionog pritiska (Wash out-Score) se vrednost perfuzionog pritiska posle 60 min faze ispiranja referencira u odnosu na maksimalno sniženje perfuzionog pritiska putem ispitne supstance i prikazuje procentualno. Tako dobijeni Wash out-Score se vrednuje kao mera trajanja boravka ispitne supstance na mestu delovanja.
B-6.Hemodinamika u narkotiziranom prasetu
[0517]Koristi se 2-6 kg teška, zdrava prasad vrste Gottinger Minipigs<®>Ellegaard (Ellegaard, Danska) oba pola. Životinje su opijene i.m. davanjem oko 25 mg/kg ketamina i oko 10 mg/kg azaperona. Ubacivanje narkoze se vrši intravenoznim davanjem oko 2 mg/kg ketamina i oko 0.3 mg/kg midazolama. Održavanje narkoze se vrši intravenoznim davanjem oko 7.5-30 mg/kg/h ketamina i oko 1-4 mg/kg/h midazolama (brzina infuzije 1-4 ml/kg/h) te oko 150 ug/kg/h pankuronijumbromida (npr. pankuronijum-Actavis). Posle intubacije se životinje preko mašine za disanje podešavaju na konstantnu zapreminu disanja (10-12 ml/kg, 35 udaha/min; Avea<®>, Viasvs Healthcare, USA, ili Engstrom Carestation, GE Healthcare, Freiburg, Nemačka), tako da se postiže endtidalna koncentracija CO2od oko 5%. Veštačko disanje se vrši pomoću vazduha iz prostorije, obogaćenog sa oko 40% kiseonika (normoksija). Radi merenja hemodinamičkih parametara, poput npr. plućno-atrerijskog pritiska (PAP), krvnog pritiska (BP) i i frekvencije srca (HR), se ubacuju katetri u A. carotis radi merenja krvnog pritiska i Swan-Ganz® kateter se preko V. jugularis ubacuje u plućnu arteriju. Hemodinamički signali se snimaju i analiziraju pomoću snimača pritiska (Combitransducer, B. Braun, Melsungen, Nemačka) / pojačavača i Ponemah<®>softvera za registrovanje. [05181Posle završetka instrumentacije životinja se radi povećanja plućno-arterijskog pritiska pokreće trajna infuzija A2-analogonom tromboksana. Vrši se infuzija oko 0.3-0.75 ug/kg/min 9,ll-dideoksi-9a,lla-epoksimetanoprostaglandina F2a(U-44069; Sigma, kat.br. D0400, ili Cavman Chemical Companv, kat.br. 16440), rastvorenog u fiziološkom rastvoru soli, da bi se postigao porast srednjeg plućno-arterijskog pritiska na vrednosti iznad 25 mmHg. 30 minuta posle infuzije dolazi do stabilizacije vrednosti i eksperiment se pokreće.
[0519] Ispitne supstance se daju kao intravenozna infuzija ili putem inhalacije. Rastvor za inhalaciju se pravi na sledeći način: Za 4 kg tešku životinju se za proizvodnju matičnog rastvora (300 u g/kg) izmeri 1,2 mg ispitnog jedinjenja i rastvori u 3 ml ukupne zapremine (1% DMSO, 99% 0.2%-ni rastvor limunske kiseline, 1 N natronske baze za podešavanje pH na 8). Rastvor se zatim razredi sa 0,2%-nom limunskom kiselinom, koja je prethodno pomoću natronske baze podešena na pH 8, do korišćene koncentracije. Po eksperimentu se po životinji od 4 kg 3 ml rastvora ispitnog jedinjenja se pomoću Aeroneb<®>Pro-aerosolnog sistema rasprši u inhalacionim kraku ciklusa veštačkog disanja. Snvednje vreme raspršivanja iznosi oko 7 min posle početka raspršivanja.
B-7. Inhalativno davanje sGC- aktivatora u PAH- životinskim modelima
[0520] Eksperimenti se vrše na narkotizovanim Getingenskim mini svinjama, narkotizovanim pacovima ili budnim, telemetrijski instrumentiranim psima. Akutna plućna hipertonija se npr. indukuje infuzijom tromboksan A2-analoga, akutnim ili višenedeljnim lečenjem hipoksije i/ili davanjem monokrotalina. Raspršivanje ispitnih supstanci se vrši zu korišćenje Nebutec<®>ili Aeroneb<®>Pro aerosolnih sistema, preko aplikatora praška i/ili rastvora za eksperimentalnu intratrahealnu aplikaciju (Liquid MicroSpraver<®>, Dry Powder Insufflator™, MicroSpraver<®>, Penn-Century Inc., Wyndmoor, PA, SAD) ili posle raspršivanja čvrste supstance, koji se priključuju na krak za udisanje veštačkog disanja. Supstance se u zavisnosti od molekularne strukture koriste kao čvrste supstance ili rastvori. Hemidinamički signali se snimaju i analiziraju pomoću snimača pritiska / pojačavača (Combitransducer B. Braun, Melsungen, Nemačka ili CardioMEMS Inc., Atlanta, GA, SAD) i Ponemah<®>ili CardioMems<®>softvera za akviziciju podataka. Posle dugotrajnih eksperimenata (npr. monokrotalin-pacov) može da se izvrši i histološka analiza.
B-8.Radiotelemetrijsko merenjekrvnogpritiska ifrekvencija srca nabudnim
pacovima
[0521]Za merenja na budnim pacovima opisanim u nastavku se koristi standardan telemetrijski sistem firme Data Sciences International DSI, SAD. Sistem se sastoji od 3 glavne komponente: (7) usadnog odašiljača (Phvsiotel<®>telemetrijski transmiter), (2) prijemnika (Phvsiotel<®>Receiver), koji su preko multipleksera (DSI Data Exchange Matrix) povezani sa (3) računarom za akviziciju podataka. Telemetrijski uređaj omogućuje kontinualno merenje krvnog pritiska, frekvencije srca i telesnih pokreta na budnim životinjama u njihovom uobičajenim životnom okruženju.
[0522]Istraživanja se vrše na odraslim ženkama Wistar pacova sa telesnom težinom > 200 g. Eksperimentalne životinje se posle usađivanja odašiljača pojedinačno drže u makrolon-kavezima tipa 3. Imaju slobodan pristup standardnoj hrani i vodi. Ritam dan/noć u eksperimentalnoj laboratoriji se putem osvetljenja prostorije menja u 6:00 časova ujutro i 19:00 časova uveče.
Usađivanje odašiljača:
[0523]Korišćeni telemtrijski odašiljači (TA11 PA-C40, DSI) se hirurški usađuju eksperimentalnim životinjama najmanje 14 dana pre prvog eksperimenta u aseptičnim uslovima. Tako instrumentizovane životinje se posle zaceljenja rane i i urastanja implantata mogu ponovo koristiti.
[0524]U svrhu usađivanja se budne životinje narkotizuju pentobarbitalom (Nembutal<®>, Sanofi, 50 mg/kg i.p.) i na strani stomaka briju i dezinfikuju. Posle otvaranja stomaka duž Linea alba se tečnošću napunjeni merni kateter sistema iznad grananja u kranijalnom smeru umeće u Aorta descendens i i pričvršćuje lepkom za tkivo (VetBonD™, 3M). Kućište odašiljača se intraperitonealno fiksira na mišiće trbušnog zida i i rana se zatvara sloj po sloj. Postoperativno se radi infekcione profilakse daje antibiotik (Oxytetracyclin<®>10%, 60 mg/kg s.c., 0.06 ml/100 g telesne težine, Beta-Pharma GmbH, Nemačka) kao i analgetik (Rimadvl<®>, 4 mg/kg s.c, Pfizer, Nemačka).
Supstance i rastvori:
[0525]Ako nije drugačije opisano, supstance koje treba da se ispitaju, se daju po jednoj grupi životinja (n = 6) oralno preko sonde. U skladu sa aplikacionom zapreminom od 5 ml/kg telesne težine se ispitne supstance rastvaraju u odgovarajućim smešama rastvarača ili suspenduju u 0.5%-noj tilozi. Grupa životinja tretirana rastvorom se koristi kao kontrola.
Tok eksperimenta:
[0526]Uređaj za telemetrijsko merenje je konfigurisan za 24 životinje. Svaki eksperiment se registruje pod odgovarajućim brojem.
[0527]Instrumentiranim pacovima koji žive u postrojenju dodeljena je po jedna zasebna prijemna antena (1010 Receiver, DSI). Usađeni odašiljači se mogu spolja aktivirati preko ugrađene magnetne sklopke i tokom pripreme eksperimenta se podešavaju na slanje. Emitovani signali se mogu na internetu registrovati i obraditi na odgovarajući način pomoću sistema za akviziciju podataka (Dataquest™ A.R.T. for Windows, DSI). Odlaganje podataka se uvek vrši u za to napravljenu fasciklu, koja nosi broj eksperimenta.
[0528]U standardnom toku eksperimenta se u trajanju od po 10 sekundi meri: (i) sistolni krvni pritisak (SBP), (2) dijastolni krvni pritisak (DBP), (3) arterijski srednji pritisak (MAP), (4) frekvencija srca (HR) i (5) aktivnost (ACT).
[0529]Akvizicija izmerenih vrednosti se preko računara ponavlja u razmacima od po 5 minuta. Izvorni podaci prikupljeni kao apsolutna vrednost se na dijagramu koriguju stvarno izmerenim barometarskim pritiskom (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-1) i odlažu kao pojedinačni podaci. Dodatni tehnički detalji su navedeni u obimnoj dokumentaciji firme proizvođača (DSI).
[0530]Ako nije drugačije opisano, davanje ispitnih supstanci se vrši svakog dana eksperimenta u 9:00 časova. Posle aplikacije se gore opisani parametri mere 24 sata.
Analiza:
[0531]Posle kraja eksperimenta se prikupljeni pojedinačni podaci sortirauu pomoću softvera za analizu (Dataquest™ A.R.T. 4.1 Analvsis). Kao prazna vrednost se usvaja vremenski trenutak 2 sata pre aplikacije supstance, tako da izabrani set podataka obuhvata vreme od 7:00 časova dana eksperimenta do 9:00 časova sledećeg dana.
[0532]Podaci se u trajanju prethodno podešenog vremena poravnavaju određivanjem srednje vrednosti (15minutna srednja vrednost) i u obliku tekstualne datoteke prenose na nosač podataka. Tako sortirane i komprimovane merne vrednosti se prenose u Excel-šablone i prikazuju tabelarno. Odlaganje prikupljenih podataka se vrši svakog dana eksperimenta u posebnu fasciklu koja nosi broj eksperimenta. Rezultati i protokoli eksperimenta se u papirnom obliku i sortirano po brojevima odlažu u fascikle.
Literatura:
[0533]K. Witte, K. Hu, J. Swiatek, C. Mussig, G. Ertl i B. Lemmer, Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhvthms and on mvocardial P-adrenergic signaling, Cardiovasc. Res. 47 (2), 350-358 (2000).
B-9.Testiranje desaturacionog potencijala supstanci ( nepoklapanje perfuzije i
ventilacije)
[0534]Koriste se 4-5 kg teški, zdravi prasići Gottinger Minipigs<®>Ellegaard (Ellegaard, Danska) oba pola. Životinje se opijaju i.m. davanjem oko 25 mg/kg ketamina i oko 10 mg/kg azaperona. Ubacivanje narkoze se vrši intravenoznim davanjem oko 2 mg/kg ketamina i oko 0.3 mg/kg midazolama. Održavanje narkoze se vrši intravenoznim davanjem oko 7.5-30 mg/kg/h ketamina i oko 1-4 mg/kg/h midazolama (brzina infuzije 1-4 ml/kg/h) te oko 150 ug/kg/h pankuronijumbromida (npr. pankuronijum-Actavis). Posle intubacije se životinje preko mašine za disanje podešavaju na konstantnu zapreminu disanja (50-60 ml, 30 udaha/min; Avea<®>, Viasvs Healthcare, USA, ili Engstrom Carestation, GE Healthcare, Freiburg, Nemačka), tako da se postiže endtidalna koncentracija CO2od oko 5%. Veštačko disanje se vrši pomoću vazduha iz prostorije, obogaćenog sa oko 40% kiseonika (normoksija) i prilagođava se tako da se postiže pozitivan završno-ekspiratorni pritisak od 5 cm vodenog stuba. Radi merenja hemodinamičkih parametara, poput npr. plućno-arterijskog pritiska (PAP), krvnog pritiska (BP) i i frekvencije srca (HR), se ubacuju kateteri u A. carotis radi merenja krvnog pritiska i Swan-Ganz® kateter se preko V. jugularis ubacuje u plućnu arteriju. Hemodinamički signali se snimaju i analiziraju pomoću snimača pritiska (Combitransducer, B. Braun, Melsungen, Nemačka) / pojačavača i Ponemah<®>softvera za registrovanje. 4 French-oksimetrijski kateter (Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA) se postavlja u levu femoralnu arteriju i spaja sa Vigilance monitorom (Edwards Lifesciences, Irvine, CA, SAD), kako bi se izmerilo zasićenje arterijskog kiseonika (Sa02).
[0535]Svi hemidinamički parametri se mere kontinualno; za analizu se prave srednje vrednosti stabilnih intervala od najmanje 1 min (kod ekst6remnih vrednosti, npr.maksimalnog porasta PAP) i/ili 3 min (u bazalnim uslovima). Gasovi u krvi (Stat Profile pHOx plus L; Nova Biomedical, Waltham, MA, SAD) se određuju 3 min posle početka svakog unilateralnog ciklusa bronhookluzije. Desna pojedinačna ventilacija pluća se postiže tako što se trahealni tubus gurne u desnu glavnu bronhiju i levi deo pluća se naduvavanje balona isključuje sa ventilacije. Plasiranje tubusa se potvrđuje putem auskulacije. Na svakoj životinji se sprovodi više ciklusa univentilacije od 10 min, koji su prekinuti sa po 30 min biventilacije. Prvi ciklusi se koriste kao kontrolni ciklusi, kako bi se garantovala ponovljivost ciklusa. Zatim se meri uticaj rastvarača (pomoćno sredstvo) i u njemu rastvorene ispitne supstance na sledeće glavne parametre posle intravenoznog i/ili inhalativnog davanja: krvni pritisak (BP), plućni pritisak (PAP) i zasićenost arterijskog kiseonika (SaCh). Cilj ovog životinjskog modela je da se indentifikuje supstanca, koja dovodi do što je moguće veće redukcije PAP odn porasta PAP usled hipoksije (željeno dejstvo), a da pri tom dilatacijom plućnih arterija u neventilisanim delovima pluća ne dovede do porasta zasićenja kiseonika (neželjeno dejstvo).
Literatura:
[0536]E.M. Becker et al., "V/Q mismatch" bei sekundarer pulmonaler Hipertonie - Riociguat im Vergleich, Pneumologie 65 (Suppl. 2), S122-S123 (2011).
C.Primeriizvođenja zafarmaceutska jedinjenja
[0537]Jedinjenja prema ovom pronalasku na sledeći način mogu da se prevedu u farmaceutske preparate:
Tableta:
Sastojci:
[0538]100 mg jedinjenja prema ovom pronalasku, 50 mg laktoze (monohidrat), 50 mg kukuruznog škroba (nativni), 10 mg polivinilpirolidona (PVP 25) (firma BASF, Ludwigshafen, Nemačka) i 2 mg magnezij umstearata.
[0539]Težina tablete 212 mg. prečnik 8 mm, radijus zakrivljen)a 12 mm.
Proizvodnja:
[0540]Mešavina jedinjenja prema ovom pronalasku, laktoze i škroba se granulira 5%-nim rastvorom (m/m) PVP u vodi. Granulat se posle sušenja 5 min meša sa magnezijumstearatom. Ova mešavina se presuje zu pomoć standardne prese za tablete (format tablete vidi gore). Kao orijentaciona vrednost za presovanje se koristi sila presovanja od 15 kN.
Suspenzija za oralnu primenu:
Sastojci:
[0541]1000 mg jedinjenja prema ovom pronalasku, 1000 mg etanola (96%), 400 mg Rhodigel<®>(Xanthan gum firme FMC, Pennsvlvania, SAD) i 99 g vode.
[0542]Pojedinačnoj dozi od 100 mg jedinjenja prema ovom pronalasku odgovara 10 ml oralne suspenzije.
Proizvodnja:
[0543]Rhodigel se suspenduje u etanolu, jedinjenje premam ovom pronalasku se dodaje suspenziji. Uz mešanje se vrši dodavanje vode. Do završetka bubrenja Rhodigel-a se meša oko 6 h.
Rastvor za oralnu primenu:
Sastojci:
[0544]500 mg jedinjenja prema ovom pronalasku, 2.5 g polisorbata i 97 g polietilenglikola 400. Pojedinačnoj dozi od 100 mg jedinjenja prema ovom pronalasku odgovara 20 g oralnog rastvora.
Proizvodnja:
[0545]Jedinjenje prema ovom pronalasku se zu mešanje suspenduje u smeši polietilenglikola i polisorbata. Mešanje se nastavlja do potpunog rastvaranja jedinjenja prema ovom pronalasku.
Intravenozni rastvor:
[0546]Jedinjenje prema ovom pronalasku se u koncentraciji manjoj od rsstvorljivosti zasićenja rastvori u fiziološki kompatibilnom rastvaraču (npr. izotoničan rastvor kuhinjske soli, rastvor glukoze 5% i/ili PEG 400-rastvor 30%o). Rastvor se filtrira sterilno i puni u sterilne i nepirogene injekcione posude.

Claims (13)

1. Jedinjenje sa formulom (I) naznačeno time što R<1>predstavlja vodonik ili fluor, L<1>predstavlja etan-l,2-diil ili 1,4-fenilen, i A predstavlja grupu sa formulom u kojoj <*>označava odgovarajuću tačku vezivanja na ostatak molekula, L<3>predstavlja vezu, -O-, -CH2-, -CH2-CH2- ili -CH=CH-, i R<3C>predstavlja supstituent izabran iz grupe koju čine fluor, hlor, brom, cijano, (G-C4)-alkil, difluormetil, trifluormetil, (G-C/O-alkoksi, difluormetoksi i trifluormetoksi, i R<3D>predstavlja supstituent izabran iz grupe koju čine vodonik, fluor, hlor, brom, cijano, (Ci-C4)-alkil, difluormetil, trifluormetil, (Ci-C4)-alkoksi, difluormetoksi i trifluormetoksi, i soli, solvati i solvati njihovih soli.
2. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1 naznačeno time što R<1>predstavlja vodonik ili fluor, L<1>predstavlja etan-l,2-diil ili 1,4-fenilen, i A predstavlja grupu sa formulom u kojoj <*>označava odgovarajuću tačku vezivanja na ostatak molekula, L<3>predstavlja vezu, -CH2-CH2- ili -CH=CH-, R<3C>predstavlja fluor, hlor, metil ili trifluormetil, i R<3D>predstavlja vodonik, fluor, hlor, cijano, metil, trifluormetil, metoksi ili trifluormetoksi, i soli, solvati i solvati njihovih soli.
3. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1 ili 2 naznačeno time što R<1>predstavlja vodonik ili fluor, L<1>predstavlja etan-l,2-diil ili 1,4-fenilen, i A predstavlja grupu sa formulom u kojoj <*>označava odgovarajuću tačku vezivanja na ostatak molekula, L<3>predstavlja vezu, -CH2-CH2- ili -CH=CH-, R<3C>predstavlja fluor, hlor, metil ili trifluormetil, i R<3D>predstavlja vodonik, fluor, hlor, cijano, metil, trifluormetil ili trifluormetoksi, i soli, solvati i solvati njihovih soli.
4. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1, 2 ili 3 naznačeno time što R<1>predstavlja vodonik ili fluor, L<1>predstavlja etan-l,2-diil ili 1,4-fenilen, i A predstavlja grupu sa formulom u kojoj <*>označava odgovarajuću tačku vezivanja na ostatak molekula, L<3>predstavlja vezu ili -CH2-CH2-, R3C predstavlja hlor, i R<3D>predstavlja vodonik, fluor ili trifluormetil, i soli, solvati i solvati njihovih soli.
5. 5-{[2-(4-karboksifenil)etil][2-(2-{[3-hlor-4'-(trifluorrnetil)bifenil-4-il]metoksi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrokinolin-2-karboksilna kiselina prema formuli u nastavku i soli, solvati i solvati njihovih soli.
6. 5-{(4-karboksibutil)[2-(2-{[3-hlor-4'-(trifluormetil)bifenil-4-il]metoksi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrokinolin-2-karboksilna kiselina prema formuli u nastavku i soli, solvati i solvati njihovih soli.
7. Postupak za pripremanje jedinjenja sa formulom (I) kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 6,naznačen time štoili [A] jedinjenje sa formulom (II) u kojoj R<1>i L<1>imaju značenja data u bilo kom od zahteva 1 do 6 i T<1>i T<2>su identični ili različiti i predstavljaju (G-C4)-alkil, reaguje u prisustvu baze sa jedinjenjem sa formulom (III) A'/XsX1 (III), u kojoj A ima značenja data u bilo kom od zahteva 1 do 6 i X<1>predstavlja odlazeću grupu kao što je, na primer, hlor, brom, jod, mesilat, triflat ili tosilat, ili [B] jedinjenje sa formulom (IV) u kojoj R<1>i A imaju značenja data u bilo kom od zahteva 1 do 6 iT<2>predstavlja (Ci-C-4)-alkil, reaguje u prisustvu baze sa jedinjenjem sa formulom (V) u kojoj L<1>ima značenja data u bilo kom od zahteva 1 do 6, T<1>predstavlja (Ci-C-4)-alkil, i X<2>predstavlja odlazeću grupu kao što je, na primer, hlor, brom, jod, mesilat, triflat ili tosilat, i odgovarajuće dobijeno jedinjenje sa formulom (VI) u kojoj R<1>, A, L<1>, T<1>i T<2>imaju gore navedena značenja, se zatim konvertuje hidrolizom grupa estra -C(0)OT' i -C(0)OT<2>u odgovarajuću dikarboksilnu kiselinu sa formulom (I) i na ovaj način dobivena jedinjenja sa formulom (I) se opciono rastavljaju na njihove enantiomere i/ili dijastereomere i/ili se opciono konvertuju sa odgovarajućim (i) rastvaračima i/ili (ii) bazama ili kiselinama u njihove solvate, soli i/ili solvate soli.
8. Jedinjenje kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 6 naznačeno time što je za lečenje i/ili prevenciju bolesti.
9. Jedinjenje kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 6 naznačeno time što je za upotrebu u postupku lečenja i/ili prevencije primarnih i sekundarnih oblika plućne hipertenzije, zatajenja srca, angine pektoris, hipertenzije, tromboembolijskih poremećaja, ishemija, vaskularnih poremećaja, oštećenja mikrocirkulacije, insuficijencije bubrega, fibroznih poremećaja i arterioskleroze.
10. Upotreba jedinjenja kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 6 naznačena time da je za dobivanje leka za lečenje i/ili prevenciju primarnih i sekundarnih oblika plućne hipertenzije, zatajenja srca, angine pektoris, hipertenzije, tromboembolijskih poremećaja, ishemija, vaskularnih poremećaja, oštećenja mikrocirkulacije, insuficijencije bubrega, fibroznih poremećaja i arterioskleroze.
11. Lek, naznačen time što sadrži jedinjenje kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 6 u kombinaciji sa jednom ili više inertnih netoksičnih farmaceutski prihvatljivih pomoćnih supstanci.
12. Lek, naznačen time što sadrži jedinjenje kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 6 u kombinaciji sa jednim ili više daljnjih aktivnih jedinjenja koja su izabrana iz grupe koju čine organski nitrati, donori NO, inhibitori PDE 5, analozi prostaciklina, agonisti IP receptora, antagonisti receptora endotelina, stimulatori gvanilat ciklaze, inhibitori tirozin kinaze, anti-opstruktivna sredstva, anti-inflamatorna i/ili imunosupresivna sredstva, antitrombotička sredstva, sredstva za snižavanje krvnog pritiska i sredstva koja menjaju metabolizam masti.
13. Lek prema zahtevu 11 ili 12 naznačen time što je za lečenje i/ili prevenciju primarnih i sekundarnih oblika plućne hipertenzije, zatajenja srca, angine pektoris, hipertenzije, tromboembolijskih poremećaja, ishemija, vaskularnih poremećaja, oštećenja mikrocirkulacije, insuficijencije bubrega, fibroznih poremećaja i arterioskleroze.
RS20170110A 2012-07-20 2013-07-16 Nove 5-aminotetrahidrohinolin-2-karbonske kiseline i njihova upotreba RS55651B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12177284 2012-07-20
EP13167967 2013-05-16
EP13744464.2A EP2875003B1 (de) 2012-07-20 2013-07-16 Neue 5-aminotetrahydrochinolin-2-carbonsäuren und ihre verwendung
PCT/EP2013/065017 WO2014012934A1 (de) 2012-07-20 2013-07-16 Neue 5-aminotetrahydrochinolin-2-carbonsäuren und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55651B1 true RS55651B1 (sr) 2017-06-30

Family

ID=48914233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170110A RS55651B1 (sr) 2012-07-20 2013-07-16 Nove 5-aminotetrahidrohinolin-2-karbonske kiseline i njihova upotreba

Country Status (40)

Country Link
US (3) US8981104B2 (sr)
EP (1) EP2875003B1 (sr)
JP (1) JP6251259B2 (sr)
KR (1) KR102137517B1 (sr)
CN (1) CN104822661B (sr)
AR (1) AR091838A1 (sr)
AU (1) AU2013292046C1 (sr)
BR (1) BR112015001211B1 (sr)
CA (1) CA2879369C (sr)
CL (1) CL2015000120A1 (sr)
CO (1) CO7240369A2 (sr)
CR (1) CR20150020A (sr)
CY (1) CY1118588T1 (sr)
DK (1) DK2875003T3 (sr)
DO (1) DOP2015000012A (sr)
EA (1) EA028918B9 (sr)
EC (1) ECSP15001882A (sr)
ES (1) ES2616036T3 (sr)
GT (1) GT201500011A (sr)
HR (1) HRP20170185T1 (sr)
HU (1) HUE030540T2 (sr)
IL (1) IL236616B (sr)
JO (1) JO3343B1 (sr)
LT (1) LT2875003T (sr)
ME (1) ME02603B (sr)
MX (1) MX360863B (sr)
MY (1) MY172994A (sr)
NZ (1) NZ702977A (sr)
PE (1) PE20150350A1 (sr)
PH (1) PH12015500106B1 (sr)
PL (1) PL2875003T3 (sr)
PT (1) PT2875003T (sr)
RS (1) RS55651B1 (sr)
SG (2) SG10201700454PA (sr)
SI (1) SI2875003T1 (sr)
TN (1) TN2015000026A1 (sr)
TW (1) TWI598338B (sr)
UY (1) UY34918A (sr)
WO (1) WO2014012934A1 (sr)
ZA (1) ZA201409394B (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007079139A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
KR20140144696A (ko) * 2012-04-16 2014-12-19 도아 에이요 가부시키가이샤 ２환성 화합물
CA2879456A1 (en) 2012-07-20 2014-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoindane- and aminotetralincarboxylic acids and use thereof
RS55651B1 (sr) * 2012-07-20 2017-06-30 Bayer Pharma AG Nove 5-aminotetrahidrohinolin-2-karbonske kiseline i njihova upotreba
FR3000065A1 (fr) * 2012-12-21 2014-06-27 Univ Lille Ii Droit & Sante Composes bicycliques ayant une activite potentialisatrice de l'activite d'un antibiotique actif contre les mycobacteries-composition et produit pharmaceutiques comprenant de tels composes
KR20170063954A (ko) 2014-10-07 2017-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정
MX2017014057A (es) 2015-05-06 2018-04-10 Bayer Pharma AG El uso de estimuladores sgc, activadores gc, solos y combinaciones con inhibidores pde5 para el tratamiento de ulceras digitales (du) concomitante con esclerosis sistemica (ssc).
JP6849618B2 (ja) 2015-07-23 2021-03-24 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 中性エンドペプチダーゼの阻害剤（ＮＥＰ阻害剤）および／またはアンジオテンシンＩＩ拮抗薬と組み合わせた可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激薬および／または活性化薬ならびにその使用
RU2019104002A (ru) 2016-07-22 2020-08-24 Тоа Эйо Лтд. Терапевтическое средство от глаукомы
CN109890379A (zh) 2016-10-11 2019-06-14 拜耳制药股份公司 包含sGC活化剂和盐皮质激素受体拮抗剂的组合产品
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
WO2019081353A1 (de) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
EP3498298A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi)
CN108218770A (zh) * 2018-02-28 2018-06-29 南京波普生物医药研发有限公司 2-氯-7,8-二氢-6h-喹啉-5-酮的制备方法
EP3787610A1 (en) 2018-04-30 2021-03-10 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
EP3793553A1 (en) 2018-05-15 2021-03-24 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
EP3574905A1 (en) 2018-05-30 2019-12-04 Adverio Pharma GmbH Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcssc which benefits from a treatment with sgc stimulators and sgc activators in a higher degree than a control group
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
US20220128561A1 (en) 2019-01-17 2022-04-28 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble gyanylyl cyclase (sgc)
WO2020164008A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
WO2020216669A1 (de) 2019-04-23 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
MX2021013616A (es) 2019-05-07 2021-12-10 Bayer Ag Compuestos inhibidores de la masp y usos de estos.
EP3822265A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
EP3822268A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
IL298316A (en) * 2020-05-20 2023-01-01 Bayer Ag Process for preparing butyl-(5s)-5-({2-[4-(butoxycarbonyl)phenyl]ethyl}[2-(2-{[3-chloro-4'-(trifluoromethyl)[biphenyl]-4-yl) methoxy}phenyl)ethyl]amino)-8,7,6,5-tetrahydroquinoline-2-carboxylate
AU2022427770A1 (en) 2021-12-29 2024-07-04 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dry powder inhalation formulation
KR20240144177A (ko) 2021-12-29 2024-10-02 바이엘 악티엔게젤샤프트 (5s)-{[2-(4-카르복시페닐)에틸][2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메톡시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산및 약학적 활성 화합물로서 사용하기 위한 이의 결정질 형태를 제조하는 방법
EP4456896A1 (en) * 2021-12-29 2024-11-06 Bayer Aktiengesellschaft Treatment of cardiopulmonary disorders
EP4536205A1 (en) 2022-06-09 2025-04-16 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8004002L (sv) 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
IL65501A (en) 1981-05-08 1986-04-29 Astra Laekemedel Ab 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3718317A1 (de) 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
DE3719924A1 (de) 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
KR100195656B1 (ko) 1989-05-31 1999-06-15 로버트 에이.아미테이지 치료학적으로 유용한 2-아미노테트랄린 유도체
FR2659853A1 (fr) 1990-03-22 1991-09-27 Midy Spa Utilisation de derives 2-aminotetraliniques pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale.
DE69535315T2 (de) 1994-01-10 2007-06-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 1-aminoindanderivate und zusammensetzungen hiervon
DK1083889T3 (da) 1998-06-01 2004-04-13 Ortho Mcneil Pharm Inc Tetrahydronaphthalenforbindelser og deres anvendelse til behandling af neurodegenerative sygdomme
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
GB9827467D0 (en) 1998-12-15 1999-02-10 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10109861A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige seitenkettenhalogenierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10109858A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige halogensubstituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10109859A1 (de) 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
US20050032873A1 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives
GB0318094D0 (en) * 2003-08-01 2003-09-03 Pfizer Ltd Novel combination
JP2008534593A (ja) 2005-03-30 2008-08-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド グルカゴン受容体アンタゴニスト化合物、そのような化合物を含む組成物、及びその使用方法
DE102005047946A1 (de) * 2005-10-06 2007-05-03 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten
DE102005050377A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102006031175A1 (de) * 2006-07-06 2008-01-10 Bayer Healthcare Ag Wässrige Arzneimittelformulierung von 4-[((4-Carboxybutyl)-(2[(4-phenethyl-benzyl)oxy]-phenethyl)amino)methyl]benzoesäur
US20090048295A1 (en) 2007-08-13 2009-02-19 Joseph Kent Barbay Substituted 5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives, compositions, and methods of use thereof
BRPI0816382A2 (pt) 2007-09-06 2015-02-24 Merck Sharp & Dohme Composto, composição, e, métodos para ativar a guanilato ciclase solúvel e para tratar ou previnir doenças
JP5937353B2 (ja) * 2008-08-19 2016-06-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ 冷感−メントール受容体拮抗剤
DE102010020553A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
EP2687210A1 (de) 2010-06-25 2014-01-22 Bayer Intellectual Property GmbH Verwendung von Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Sichelzellanämie und Konservierung von Blutersatzstoffen
EA201390060A1 (ru) 2010-07-09 2013-07-30 Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх Аннелированные пиримидины и триазины и их применение для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
JP5715713B2 (ja) 2011-03-10 2015-05-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化因子
KR20140144696A (ko) * 2012-04-16 2014-12-19 도아 에이요 가부시키가이샤 ２환성 화합물
CA2879456A1 (en) 2012-07-20 2014-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoindane- and aminotetralincarboxylic acids and use thereof
RS55651B1 (sr) * 2012-07-20 2017-06-30 Bayer Pharma AG Nove 5-aminotetrahidrohinolin-2-karbonske kiseline i njihova upotreba

Also Published As

Publication number Publication date
CN104822661A (zh) 2015-08-05
CO7240369A2 (es) 2015-04-17
SG10201700454PA (en) 2017-03-30
BR112015001211A2 (pt) 2017-07-04
MX360863B (es) 2018-11-09
US20140031391A1 (en) 2014-01-30
LT2875003T (lt) 2017-02-27
UY34918A (es) 2014-02-28
DK2875003T3 (en) 2017-02-20
KR20150036084A (ko) 2015-04-07
ECSP15001882A (es) 2015-09-30
PE20150350A1 (es) 2015-02-28
TW201408643A (zh) 2014-03-01
PH12015500106B1 (en) 2020-01-31
US20170260139A1 (en) 2017-09-14
EP2875003A1 (de) 2015-05-27
BR112015001211B1 (pt) 2020-12-15
IL236616A0 (en) 2015-02-26
EA028918B9 (ru) 2018-07-31
TWI598338B (zh) 2017-09-11
TN2015000026A1 (en) 2016-06-29
US20150148376A1 (en) 2015-05-28
MY172994A (en) 2019-12-18
DOP2015000012A (es) 2015-03-15
CA2879369C (en) 2020-09-22
HK1209413A1 (en) 2016-04-01
HUE030540T2 (en) 2017-05-29
PH12015500106A1 (en) 2015-03-02
ES2616036T3 (es) 2017-06-09
CR20150020A (es) 2015-03-06
GT201500011A (es) 2017-10-09
CN104822661B (zh) 2017-05-31
PT2875003T (pt) 2017-02-16
EA201590251A1 (ru) 2015-07-30
SI2875003T1 (sl) 2017-03-31
NZ702977A (en) 2017-10-27
CY1118588T1 (el) 2017-07-12
JP2015522597A (ja) 2015-08-06
MX2015000739A (es) 2015-08-10
ME02603B (me) 2017-06-20
SG11201408421TA (en) 2015-02-27
US8981104B2 (en) 2015-03-17
US10053428B2 (en) 2018-08-21
AU2013292046C1 (en) 2018-03-15
AR091838A1 (es) 2015-03-04
PL2875003T3 (pl) 2017-05-31
EP2875003B1 (de) 2016-11-16
US9688636B2 (en) 2017-06-27
EA028918B1 (ru) 2018-01-31
CA2879369A1 (en) 2014-01-23
HRP20170185T1 (hr) 2017-03-24
WO2014012934A1 (de) 2014-01-23
IL236616B (en) 2018-05-31
JO3343B1 (ar) 2019-03-13
CL2015000120A1 (es) 2015-06-26
ZA201409394B (en) 2016-07-27
JP6251259B2 (ja) 2017-12-20
AU2013292046B2 (en) 2017-12-14
KR102137517B1 (ko) 2020-07-24
AU2013292046A1 (en) 2015-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55651B1 (sr) Nove 5-aminotetrahidrohinolin-2-karbonske kiseline i njihova upotreba
CN104703964B (zh) 取代氨基茚满‑和氨基萘满甲酸及其用途
US9133191B2 (en) Substituted triazine derivatives and use thereof as stimulators of soluble guanylate cyclase
EP2914595A1 (de) Carboxy-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
US20160185775A1 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]-pyridine-3-carboxamides and use thereof
CA2902987A1 (en) Benzyl-substituted pyrazolopyridines and use thereof
EP3083592B1 (de) Substituierte piperidinyl-tetrahydrochinoline und ihre verwendung als alpha-2c adrenorezeptor antagonisten
US20160176880A1 (en) Substituted imidazo[1,2-a]pyrazinecarboxamides and use thereof
HK1209413B (en) 5-aminotetrahydroquinoline-2-carboxylic acids and use thereof
BR122025013926A2 (pt) Ácidos carboxílicos de pirazolo piperidina substituídos, seu processo de preparação e medicamento
BR122025013946A2 (pt) Ácidos carboxílicos de pirazolo piperidina substituídos, seus processos de preparação