BRPI0714155A2 - composiÇço, e, uso de um agonista do receptor de glucocorticàide dissociado (digra), uma prà-droga do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo - Google Patents

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Abstract

COMPOSIÇçO, E, USO DE UM AGONISTA DO RECEPTOR DE GLUCOCORTICàIDE DISSOCIADO (DIGRA), UMA PRà-DROGA DO MESMO, OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO. Uma composição para tratar ou reduzir uma condição de olho seco ou um distúrbio oftalmológico que tem uma etiologia em inflamação compreende um agonista do receptor de glucocorticóide dissociado (DIGRA). A composição pode ser formulada para aplicação tópica, injeção, ou implante.

Description

"COMPOSIÇÃO, Ε, USO DE UM AGONISTA DO RECEPTOR DE GLUCOCORTICÓIDE DISSOCIADO (DIGRA), UMA PRÓ-DROGA DO MESMO, OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas para a terapia do olho seco. Em particular, a presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas que compreendem agonistas do receptor de glucocorticóide dissociado ("DIGRAs") para o tratamento de síndrome do olho seco. Além disso, a presente invenção diz respeito a um método para tratar ou melhorar a síndrome do olho seco usando tais DIGRAs.
Olho seco, também conhecido como ceratoconjuntivite seca ("KCS"), é um distúrbio oftalmológico comum que afeta milhões de pessoas a cada ano. As condições de olho seco podem ser causadas por uma variedade de fatores. Houve evidência crescente de que a inflamação pode ser um fator importante na patogênese de KCS. Por exemplo, a inflamação das glândulas lacrimal e meibomiana pode restringir a produção de lágrima. Além disso, níveis elevados de mediadores pró inflamatórios, incluindo IL-1, foram detectados nos tecidos conjuntivais de pacientes afligidos com doenças autoimunes sistêmicas, tais como síndrome de Sjõgren. Estes pacientes também sofrem com olho seco severo. A síndrome de Sjõgren é um distúrbio crônico em que leucócitos atacam as glândulas que produzem umidade, tais como as glândulas lacrimal e salivar. Olho seco pode afligir indivíduos com severidade diferenciada. Em casos suaves, um paciente pode experienciar queimadura, uma sensação de secura, e outros sintomas de desconforto ocular. Em casos severos, a visão pode ser substancialmente prejudicada. Embora o olho seco possa ter uma variedade de causas patogênicas não relacionadas, elas todas compartilham como um efeito comum do colapso do filme de lágrimas ocular, com desidratação de e dano subseqüente às superfícies oculares externas expostas.
Terapias da técnica anterior para olho seco incluíram tanto agentes paliativos, tais como formulações de lágrima artificial, quanto medicamentos, tais como esteróides tópicos, retinóides tópicos (por exemplo, Vitamina A), pilocarpina oral, e ciclosporina tópica. Em geral, as terapias paliativas são capazes de fornecer alívio a curto prazo de alguns dos sintomas de olho seco, mas a aplicação freqüente dos produtos paliativos ao olho é necessária para manter este alívio, visto que estes produtos geralmente não eliminam as fontes fisiológicas das condições de olho seco. As terapias medicamentosas que foram propostas na técnica anterior tiveram sucesso limitado no tratamento de condições de olho seco. Uma razão para a eficácia limitada de terapias medicamentosas da técnica anterior foi freqüentemente atribuível à incapacidade do medicamento para eliminar ou reduzir as causas básicas das condições de olho seco. Medicamentos esteroidais também podem ter efeitos colaterais que colocam em risco a saúde global do paciente.
E conhecido que certos glucocorticóides (também referidos aqui como "corticosteróides") têm um maior potencial para elevar a pressão intraocular ("IOP") do que outros compostos nesta classe. Por exemplo, é conhecido que prednisolona, que é um agente anti-inflamatório ocular muito potente, tem uma maior tendência para elevar IOP do que fluorometolona, que tem atividade anti-inflamatória ocular moderada. É também conhecido que o risco de elevações de IOP associadas com o uso oftálmico tópico de glucocorticóides aumenta com o passar do tempo. Em outras palavras, o uso crônico (isto é, a longo prazo) destes agentes aumenta o risco de elevações de IOP significantes. Ao contrário infecções bacterianas ou inflamação ocular aguda associada com trauma físico, que requer terapia a curto prazo na ordem de poucas semanas, condições de olho seco requerem tratamento para períodos estendidos de tempo, geralmente vários meses ou mais. Este uso crônico de corticosteróides significantemente aumenta o risco de elevações de IOP. Além disso, uso de corticosteróides também é conhecido para aumentar o risco de formação de catarata em uma maneira dependente de dose e de duração. Uma vez que as cataratas desenvolvem, elas podem avançar apesar da descontinuação da terapia com corticosteróide.
A administração crônica de glucocorticóides também pode levar à osteoporose induzida por medicamento suprimindo-se a absorção de cálcio intestinal e inibindo-se a formação óssea. Outros efeitos colaterais adversos de administração crônica de glucocorticóides incluem hipertensão, hiperglicemia, hiperlipidemia (níveis aumentados de triglicerídeos) e hipercolesterolemia (níveis aumentados de colesterol) por causa dos efeitos destes medicamentos nos processos metabólicos do corpo.
Portanto, existe um necessidade contínua para fornecer compostos e composições farmacêuticas para tratar ou reduzir a condição de olho seco, que compostos e composições causam um nível mais baixo de pelo menos um efeito colateral adverso do que pelo menos um glucocorticóide da técnica anterior usado para tratar ou reduzir a mesma condição. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em geral, a presente invenção fornece compostos e composições farmacêuticas para tratar ou reduzir em um paciente uma condição de olho seco ou outros distúrbios que requerem o reumedecimento do olho (por exemplo, distúrbios que requerem a restauração da função lacrimal normal), que compostos e composições causam um nível mais baixo de pelo menos um efeito colateral adverso do que pelo menos um glucocorticóide da técnica anterior usado para tratar ou reduzir a mesma condição ou distúrbio.
Em um aspecto, os compostos e composições farmacêuticas compreendem pelo menos um mimético de um glucocorticóide no tratamento ou redução de uma tal condição ou distúrbio.
Em um outro aspecto, os compostos e composições farmacêuticas compreendem pelo menos um agonista do receptor de glucocorticóide dissociado ("DIGRA").
Ainda em um outro aspecto, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende uma formulação tópica oftálmica, formulação injetável, ou formulação implantável ou dispositivo.
Ainda em um outro aspecto, o dito pelo menos um efeito colateral adverso é demonstrado in vitro ou in vivo.
Outro recursos e vantagens da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e reivindicações. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Como usado aqui, um agonista do receptor de glucocorticóide dissociado ("DIGRA") é um composto que é capaz de ligar-se ao receptor de glucocorticóide (que é um polipeptídeo) e, em ligação, é capaz de produzir níveis diferenciados de transrepressão e transativação de expressão de gene. Um composto que liga-se a um polipeptídeo é às vezes referido aqui como um ligando.
Como usado aqui, o termo "alquila" ou "grupo alquila" significa um grupo monovalente de hidrocarboneto alifático saturado de cadeia reta ou ramificada, que pode ser não substituído ou substituído. O grupo pode ser parcialmente ou completamente substituído com átomos halogênios (F, Cl, Br, ou I). Exemplos não limitantes de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, 1 -metiletil(isopropila), n-butila, n-pentila, l,l-dimetiletil(t-butila), e semelhantes. Pode ser abreviado como "Alk".
Como usado aqui, o termo "alquenila" ou "grupo alquenila" significa um radical monovalente de hidrocarboneto alifático de cadeia reta ou ramificada contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como etenila, propenila, n-butenila, isobutenila, 3-metilbut-2-enila, n-pentenila, heptenila, octenila, decenila, e semelhantes. Como usado aqui, o termo "alquinila" ou "grupo alquinila" significa um radical monovalente de hidrocarboneto alifático de cadeia reta ou ramificada contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como etinila, propinila, n-butinila, 2- butinila, 3-metilbutinila, n-pentinila, heptinila, octinila, decinila, e semelhantes.
Como usado aqui, o termo "alquileno" ou "grupo alquileno" significa um radical bivalente de hidrocarboneto alifático saturado de cadeia reta ou ramificada tendo o número especificado de átomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como metileno, etileno, propileno, n- butileno, e semelhantes, e pode alternativa e equivalentemente ser mostrado aqui como -(alquila)-.
O termo "alquenileno" ou "grupo alquenileno" significa um radical bivalente de hidrocarboneto alifático de cadeia reta ou ramificada tendo o número especificado de átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como etenileno, propenileno, n-butenileno, e semelhantes, e pode alternativa e equivalentemente ser mostrado aqui como -(alquilenila)-.
O termo "alquinileno" ou "grupo alquinileno" significa um radical bivalente de hidrocarboneto alifático de cadeia reta ou ramificada contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como etinileno, propinileno, n-butinileno, 2- butinileno, 3-metilbutinileno, n-pentinileno, heptinileno, octinileno, decinileno, e semelhantes, e pode alternativa e equivalentemente ser mostrado aqui como -(alquinila)-.
Como usado aqui, o termo "arila" ou "grupo arila" significa um radical monovalente ou bivalente carbocíclico aromático de 5 a 14 átomos de carbono tendo um anel simples (por exemplo, fenila ou fenileno), anéis condensados múltiplos (por exemplo, naftila ou antranila), ou anéis em ponte múltiplos (por exemplo, bifenila). A menos que de outro modo especificado, o anel de arila pode ser ligado em qualquer átomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído em qualquer átomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estável.
Exemplos não limitantes de grupos arila incluem fenila, naftila, antrila, fenantrila, indanila, indenila, bifenila, e semelhantes. Podem ser abreviados como "Ar".
O termo "heteroarila" ou "grupo heteroarila" significa um radical monovalente ou bivalente monocíclico ou policíclico, de 5 a 14 membros, aromático estável que pode compreender um ou mais anéis fundidos ou em pontes, preferivelmente um radical monocíclico de 5 a 7 membros ou bicíclico de 7 a 10 membros, tendo de um a quatro heteroátomos no anel(éis) independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que quaisquer heteroátomos de enxofre podem ser opcionalmente oxidados e qualquer heteroátomo de nitrogênio pode opcionalmente ser oxidado ou ser quaternizado. A menos que de outro modo especificado, o anel de heteroarila pode ser ligado em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estável e, se substituída, pode ser substituída em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estável. Exemplos não limitantes de heteroarilas incluem furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, azaindolizinila, indolila, azaindolila, diazaindolila, diidroindolila, diidroazaindoila, isoindolila, azaisoindolila, benzofuranila, furanopiridinila, furanopirimidinila, furanopirazinila, furanopiridazinila, diidrobenzofuranila, diidrofuranopiridinila, diidrofuranopirimidinila, benzotienila, tienopiridinila, tienopirimidinila, tienopirazinila, tienopiridazinila, diidrobenzotienila, diidrotienopiridinila, diidrotienopirimidinila, indazolila, azaindazolila, diazaindazolila, benzimidazolila, imidazopiridinila, benztiazolila, tiazolopiridinila, tiazolopirimidinila, benzoxazolila, benzoxazinila, benzoxazinonila, oxazolopiridinila, oxazolopirimidinila, benzisoxazolila, purinila, cromanila, azacromanila, quinolizinila, quinolinila, diidroquinolinila, tetraidroquinolinila, isoquinolinila, diidroisoquinolinila,
tetraidroisoquinolinila, cinolinila, azacinolinila, ftalazinila, azaftalazinila, quinazolinila, azaquinazolinila, quinoxalinila, azaquinoxalinila, naftiridinila, diidronaftiridinila, tetraidronaftiridinila, pteridinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, e fenoxazinila, e semelhantes. O termo "heterociclo", "grupo heterociclo", "heterociclila",
"grupo heterociclila", "heterocíclico", ou "grupo heterocíclico" significa um anel monovalente ou bivalente, monocíclico ou policíclico de 5 a 14 membros não aromático estável que pode compreender um ou mais anéis fundidos ou em pontes, preferivelmente um anel monocíclico de 5 a 7 membros ou bicíclico de 7 a 10 membros, tendo de um a três heteroátomos em pelo menos um anel independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que quaisquer heteroátomos de enxofre podem opcionalmente ser oxidados e qualquer heteroátomo de nitrogênio pode opcionalmente ser oxidado ou ser quaternizado. Como usado aqui, um grupo heterociclila exclui grupos heterocicloalquila, heterocicloalquenila, e heterocicloalquinila. A menos que de outro modo especificado, o anel de heterociclila pode ser ligado em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estável. Exemplos não limitantes de heterociclos incluem pirrolinila, pirrolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, tetraidrofuranila, hexaidropirimidinila, hexaidropiridazinila, e semelhantes.
O termo "cicloalquila" ou "grupo cicloalquila" significa um radical monovalente monocíclico ou policíclico de 3 a 15 membros saturado alifático estável consistindo unicamente de átomos de carbono e hidrogênio que podem compreender um ou mais anéis fundidos ou em pontes, preferivelmente um anel monocíclico de 5 a 7 membros ou bicíclico de 7 a 10 membros. A menos que de outro modo especificado, o anel de cicloalquila pode ser ligado em qualquer átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído em qualquer átomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estável. Exemplarmente grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila, norbornila, adamantila, tetraidronaftila(tetralin), 1-decalinila, biciclo[2.2.2]octanila, 1- metilciclopropila, 2-metilciclopentila, 2-metilciclooctila, e semelhantes.
O termo "cicloalquenila" ou "grupo cicloalquenila" significa um radical monovalente monocíclico ou policíclico de 5 a 15 membros alifático estável tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e consistindo unicamente de átomos de carbono e hidrogênio que podem compreender um ou mais anéis fundidos ou em pontes, preferivelmente um anel monocíclico de 5 a 7 membros ou bicíclico de 7 a 10 membros. A menos que de outro modo especificado, o anel de cicloalquenila pode ser ligado em qualquer átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído em qualquer átomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estável. Exemplarmente grupos cicloalquenila incluem ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila, ciclooctenila, ciclononenila, ciclodecenila, norbornenila, 2-metilciclopentenila, 2- metilciclooctenila, e semelhantes.
O termo "cicloalquinila" ou "grupo cicloalquinila" significa um radical monovalente monocíclico ou policíclico de 8 a 15 membros alifático estável tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e consistindo unicamente de átomos de carbono e hidrogênio que podem compreender um ou mais anéis fundidos ou em pontes, preferivelmente um anel de 8 a 10 membros monocíclico ou 12 a 15 membros bicíclico. A menos que de outro modo especificado, o anel de cicloalquinila pode ser ligado em qualquer átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído em qualquer átomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estável. Exemplarmente grupos cicloalquinila incluem ciclooctinila, ciclononinila, ciclodecinila, 2-metilciclooctinila, e semelhantes.
O termo "carbociclo" ou "grupo carbocíclico" significa um radical mono valente ou bivalente monocíclico ou policíclico de 3 a 15 membros alifático estável consistindo unicamente de átomos de carbono e hidrogênio que podem compreender um ou mais anéis fundidos ou em pontes, preferivelmente um anel monocíclico de 5 a 7 membros ou bicíclico de 7 a 10 membros. A menos que de outro modo especificado, o carbociclo pode ser ligado em qualquer átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído em qualquer átomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estável. O termo compreende cicloalquila (incluindo spiro cicloalquila), cicloalquileno, cicloalquenila, cicloalquenileno, cicloalquinila, e cicloalquinileno, e semelhantes.
Os termos "heterocicloalquila", "heterocicloalquenila", e "heterocicloalquinila" significam grupo cicloalquila, cicloalquenila, e cicloalquinila tendo pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel, respectivamente.
Glucocorticóides ("GCs") estão entre os medicamentos mais potentes usados para o tratamento de doenças alérgicas e inflamatórias crônicas. Entretanto, como mencionado acima, o tratamento a longo prazo com GCs é freqüentemente associado com numerosos efeitos colaterais adversos, tais como diabetes, osteoporose, hipertensão, glaucoma, ou catarata. Estes efeitos colaterais, como outras manifestações fisiológicas, são resultados da expressão aberrante de genes responsáveis por tais doenças. A pesquisa na última década tem fornecido discernimentos importantes na base molecular de ações mediadas por GC na expressão de genes responsivos a GC. GCs exercem a maioria de seus efeitos genômicos ligando-se ao receptor de GC citoplasmático ("GR"). A ligação de GC a GR induz a transferência do complexo GC-GR ao núcleo celular onde ele modula a transcrição genética por um modo positivo (transativação) ou negativo (transrepressão) de regulação. Houve evidência crescente de que tanto efeitos benéficos quanto indesejáveis de tratamento com GC são os resultados de níveis indiferenciados de expressão destes dois mecanismos; em outras palavras, eles procedem em níveis similares de efetividade. Embora ainda não tenha sido possível verificar os aspectos mais críticos de ação de GCs em doenças inflamatórias crônicas, houve evidência de que é provável que os efeitos inibitórios de GCs na síntese de citocina são de importância particular. GCs inibem a transcrição, através do mecanismo de transrepressão, de várias citocinas que são relevantes em doenças inflamatórias, incluindo IL-I β (interleucina-1 β), IL-2, IL-3, IL-6, IL-11, TNF-α (fator-a de necrose tumoral), GM-CSF (fator estimulante de colônia de granulócito-macrófago), e quimiocinas que atraem células inflamatórias ao sítio de inflamação, incluindo IL-8, RANTES, MCP-I (proteína-1 quimiotática de monócito), MCP-3, MCP-4, MIP-Ia (proteína-Ia inflamatória de macrófago), e eotaxina. P.J. Barnes, Clin. Sci., Vol. 94, 557-572 (1998). Por outro lado, existe evidência persuasiva de que a síntese de IkB cinases, que são proteínas tendo efeitos inibitórios sobre os fatores de transcrição pró inflamatórios NF-κΒ, é aumentada por GCs. Estes fatores de transcrição pró inflamatórios regulam a expressão de genes que codificam muitas proteínas inflamatórias, tais como citocinas, enzimas inflamatórias, moléculas de adesão, e receptores inflamatórios. S. Wissink et al., Mol. Endocrinol., Vol. 12, N° 3, 354-363 (1998); P.J. Barnes e M. Karin, New Engl. J. Med., Vol. 336, 1066-1077 91997). Assim, tanto as funções de transrepressão quanto de transativação dos GCs dirigidas a genes diferentes produzem o efeito benéfico de inibição inflamatória. Por outro lado, diabetes e glaucoma induzidos por esteróide parecem ser produzidos pela ação de transativação de GCs em genes responsáveis por estas doenças. H. Schacke et ai., Pharmacol. Ther., Vol. 96, 23-43 (2002). Assim, embora a transativação de certos genes por GCs produza efeitos benéficos, a transativação de outros genes pelos mesmos GCs pode produzir efeitos colaterais indesejados. Portanto, é muito desejável fornecer compostos e composições farmacêuticas que produzem níveis diferenciados de atividade de transativação e transrepressão em genes responsivos a GC para tratar ou reduzir condições inflamatórias crônicas.
Em geral, a presente invenção fornece compostos e composições farmacêuticas para tratar ou reduzir em um paciente uma condição de olho seco ou outros distúrbios que requerem o reumedecimento do olho (por exemplo, distúrbios que requerem a restauração da função lacrimal normal), compostos e composições estes que causam um nível mais baixo de pelo menos um efeito colateral adverso do que pelo menos um glucocorticóide da técnica anterior usado para tratar ou reduzir a mesma condição ou distúrbio. Uma tal condição ou distúrbio tem uma etiologia na inflamação crônica.
Em um aspecto, o dito pelo menos um efeito colateral adverso é selecionado do grupo que consiste de glaucoma, catarata, hipertensão, hiperglicemia, hiperlipidemia (níveis aumentados de triglicerídeos), e hipercolesterolemia (níveis aumentados de colesterol). Em uma forma de realização, um nível de o dito pelo menos um efeito colateral adverso é determinado em cerca de um dia depois que os ditos compostos ou composições são primeiro administrados a, e estão presentes em, o dito paciente. Em uma outra forma de realização, um nível de o dito pelo menos um efeito colateral adverso é determinado em torno de 30 dias depois que os ditos compostos ou composições são primeiro administrados a, e estão presentes em, o dito paciente. Alternativamente, um nível de o dito pelo menos um efeito colateral adverso é determinado em torno de 2, 3, 4, 5, ou 6 meses depois que os ditos compostos ou composições são primeiro administrados a, e estão presentes em, o dito paciente.
Em um outro aspecto, o dito pelo menos um glucocorticóide da técnica anterior usado para tratar ou reduzir a mesma condição ou distúrbio é administrado ao dito paciente em uma dose e uma freqüência suficiente para produzir o mesmo efeito benéfico na dita condição ou distúrbio como um composto ou composição da presente invenção depois de cerca do mesmo tempo decorrido.
Ainda em um outro aspecto, o dito pelo menos um glucocorticóide da técnica anterior é selecionado do grupo que consiste de 21- acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonide, beclometasona, betametasona, budesonide, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonide, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronide, flumetasona, flunisolide, fluocinolona acetonide, fluocinonide, fluocortin butila, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolide, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonide, propionato de halobetasol, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortarnato, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilamino- acetato de prednisolona, fosfato de prednisolona sódico, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, triamcinolona acetonide, triamcinolona benetonide, triamcinolona hexacetonide, seus sais fisiologicamente aceitáveis, combinações destes, e misturas destes. Em uma forma de realização, o dito pelo menos um glucocorticóide da técnica anterior é selecionado do grupo que consiste de dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, medrisona, triamcinolona, etabonato de loteprednol, sais fisiologicamente aceitáveis destes, combinações destes, e misturas destes. Em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um glucocorticóide da técnica anterior é aceitável para usos oftálmicos.
Em um aspecto, os compostos e composições farmacêuticas compreendem pelo menos um mimético de um glucocorticóide no tratamento ou redução de uma tal condição ou distúrbio.
Em um outro aspecto, os compostos e composições farmacêuticas compreendem pelo menos um agonista do receptor de glucocorticóide dissociado ("DIGRA").
Ainda em um outro aspecto, os compostos e composições farmacêuticas compreendem uma pró-droga ou um sal farmaceuticamente aceitável de pelo menos um DIGRA.
Ainda em um outro aspecto, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I.
em que AeQ são independentemente selecionados do grupo que consiste de grupos arila e heteroarila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquila e heterocicloalquila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquenila e heterocicloalquenila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquinila e heterocicloalquinila não substituídos e substituídos, e grupos heterocíclicos não substituídos e substituídos; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, grupos alquila lineares ou ramificados Ci-Cj5 não substituídos (alternativamente, C1-C10, ou Ci-C5, ou CrC3), grupos alquila lineares ou ramificados Ci-Ci5 substituídos (alternativamente, Ci-Cio, ou Ci-C5, ou CrC3), grupos cicloalquila C3-Ci5 não substituídos, e
(I)
E grupos cicloalquila C3-Cj5 substituídos (alternativamente, C3-C6, ou C3-C5);
3 r
R é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, grupos alquila lineares ou ramificados Ci-Ci5 não substituídos (alternativamente, CpCio, ou CpC5, ou CrC3), grupos alquila lineares ou ramificados Ci-Ci5 substituídos (alternativamente, CpCio, ou CrC5, ou CrC3), grupos cicloalquila e heterocicloalquila C3-Ci5 não substituídos (alternativamente, C3-C6, ou C3- C5), grupos cicloalquila e heterocicloalquila C3-Ci5 substituídos (alternativamente, C3-C6, ou C3-C5), grupos arila, grupos heteroarila, e grupos heterocíclicos; B compreende um grupo carbonila, amino, hidrocarboneto bivalente, ou heteroidrocarboneto; E é grupo hidróxi ou amino; e D é ausente ou compreende um grupo carbonila, -NH-, ou -NR'-, em que R' compreende um grupo alquila linear ou ramificado CrCi5 não substituído ou substituído (alternativamente, Ci-Ci0, ou CrC5, ou CrC3); e em que
R1 e R juntos
podem formar um grupo cicloalquila C3-Ci5 não substituído ou substituído.
Em uma forma de realização, B pode compreender uma ou mais ligações carbono-carbono insaturadas.
Em uma outra forma de realização, B pode compreender um grupo alquilenocarbonila, alquilenooxicarbonila, alquilenocarbonilóxi, alquilenooxicarbonilamino, alquilenoamino, alquenilenocarbonila, alquenilenooxicarbonila, alquenilenocarbonilóxi,
alquenilenooxicarbonilamino, alquenilenoamino, alquinilenocarbonila, alquinilenooxicarbonila, alquinilenocarbonilóxi, alquinilenooxicarbonilamino, alquinilenoamino, arilcarbonilóxi, ariloxicarbonila, ou ureído.
Ainda em uma outra forma de realização, AeQ são independentemente selecionados do grupo que consiste de grupos arila e heteroarila substituídos com pelo menos um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo hidróxi, ou grupo alcóxi Ci-Cio (preferivelmente grupo alcóxi CrC5, ou
12 3
mais preferivelmente grupo alcóxi CrC3); R, R, e R são independentemente selecionados do grupo que consiste de grupos alquila Cr 10
15
20
C5 não substituídos e substituídos (preferivelmente, grupos alquila CrC3); B é um grupo alquileno CrC5 (alternativamente, grupos alquila CrC3); D é o grupo -NH- ou -NR'-, em que R' é um grupo alquila CrC5 (preferivelmente, grupo alquila C1-C3); e E é o grupo hidróxi.
Ainda em uma outra forma de realização, A compreende um grupo diidrobenzofuranila substituído com um átomo de halogênio; Q compreende um grupo quinolinila ou isoquinolinila substituído com um grupo alquila Ci-Ci0; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste de grupos alquila Ci-C5 não substituídos e substituídos (preferivelmente, grupos alquila Ci-C3); B é um grupo alquileno CrC3; D é o
•3
grupo -NH-; E é o grupo hidróxi; e R compreende um grupo alquila CrC
10
completamente halogenado (preferivelmente, grupo alquila Ci-C5
completamente halogenado; mais preferivelmente, grupo alquila Ci-C3
completamente halogenado).
Ainda em uma outra forma de realização, A compreende um
grupo diidrobenzofuranila substituído com um átomo de flúor; Q compreende
um grupo quinolinila ou isoquinolinila substituído com um grupo metila; R1 e 2 .
R são independentemente selecionados do grupo que consiste de grupos alquila CrC5 não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno CrC3; D é o grupo -NH-; E é o grupo hidróxi; e R3 compreende um grupo trifluorometila.
Em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula II ou III.
(Il) 10
15
(III)
em que R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, grupos alcóxi CrCio (alternativamente, Ci-C5, ou Cj-C3), grupos alquila lineares ou ramificados Ci-Cio não substituídos (alternativamente, CrC5, ou Ci-C3), grupos alquila lineares ou ramificados CrCio substituídos (alternativamente, CrC5, ou CrC3), grupos alquila cíclicos C3-Ci0 não substituídos (alternativamente, Q-Có, ou C3-C5), e grupos alquila cíclicos C3-Ci0 substituídos (alternativamente, C3-C6, ou C3- C5).
Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula IV.
(IV)
Métodos para preparar compostos da Fórmula I, II, III, ou IV são divulgados, por exemplo, nas Patentes U.S. 6.897.224; 6.903.215; 6.960.581, que são incorporadas aqui por referência em sua totalidade. Ainda outros métodos para preparar tais compostos também podem ser encontrados no Pedido de Patente PCT WO 2006/050998 Al.
Exemplos não limitantes de compostos tendo a Fórmula I incluem 5-[4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometil-pentilamino]-2-metilquinolina, 5-[4-(5-fluoro-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-l- metilisoquinolina, 5-[4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometil-pentilamino] isoquinol-1 (2H)-ona, 5 - [4-(5 -fluoro-2,3 - diidrobenzoíüran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2^rifluorometil-pentilamino]- dimetilquinolina, 5-[4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometil-pentilamino]-6-cloro-2-metilquinolina, 5-[4-(5-fluoro-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil- pentilamino]isoquinolina, 5-[4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-
hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]quinolina, 5-[4-(2,3-diidro-5- fluoro-7-benzofuranil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-
pentilamino]quinolin-2[lH]-ona, 6-fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-
diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]- metilquinolina, 8-fluoro-,5-[4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi- 4-metil-2-trifluorometil-pentilamino] -2-metilquinolina, 5 - [4-(5 -fluoro-2,3 - diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2- metilisoquinol-l-[2h]-ona, e enantiômeros destes.
Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla Cj-C3, cicloalquila C3-Cs, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi Ci-C5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino Ci-C5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila Cj- C5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrCs ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
(b) R1 e R2 são todos independentemente hidrogênio ou alquila
Ci-C5;
(c) R é o grupo trifluorometila;
(d) B é alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, ou alquinila C2-C5, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila C1-C3, hidróxi, halogênio, amino, ou oxo;
(e) D é ausente;
(f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q é um grupo azaindolila opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila Cj-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Cr C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi Ci-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino Cj-C5, alquilsulfonilamino CpC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila Cr C5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, ou amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila Cj-C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila Cj-C3, alcóxi C1-C3, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino, e trifluorometila.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c] piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-( 1H- pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-metil-4-fenil-2- (lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(4-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c] piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-l,l-
dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 4-fluoro-2-[4,4,4- trifluoro-3 -hidróxi-1,1 -dimetil-3 -(1 H-pirrolo [2,3 -c]piridin-2- ilmetil)butil]fenol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-( 1H- pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2- ol; e 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-l,l-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3- c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol.
Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila ou heteroarila, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla C1-C3, cicloalquila C3-Cs, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi,
alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Cj-C5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila Ci-C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um
sulfóxido ou sulfona;
1 2
(b) R1 e Rz são todos independentemente hidrogênio ou alquila
1 2
Ci-C5, ou R e R juntamente com o átomo de carbono eles são comumente ligados para formar um anel de spiro cicloalquila C3-C8;
(c) B é o grupo metileno ou carbonila;
Λ #
(d) R é um carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-alquila Cj-Cs, aril-alquila CrCs, aril-haloalquila Ct-Cg, heterociclil-alquila CrCs, heteroaril-alquila CrCs, carbociclo-alquenila C2- C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8, ou heteroaril-alquenila C2-C8, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes;
(e) D é o grupo -NH-;
(f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q compreende uma benzoxazinona metilada.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem (4-metil-1- oxo-lH-benzo[d][l,2]oxazin-6-il)amida do ácido 2-benzil-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (4-metil-1 -oxo-1H-
benzo[d][l,2]oxazin-6-il)amida do ácido 2-benzil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)- 2-hidróxi-4-metilpentanóico; (4-metil-1 -oxo-1 H-benzo[d] [ 1,2]oxazin-6- il)amida do ácido 2-ciclo-hexilmetil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4- metilpentanóico; (4-metil-1-oxo-lH-benzo[d][l,2]oxazin-6-il)amida do ácido 2-ciclo-hexilmetil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (4-metil-l-οχο-1 Η-benzo [d] [1,2] oxazin-6-il)amida do ácido 2-benzil-2- hidróxi-4-metil-4-metilpentanóico; e (4-metil-1 -oxo-1 H-benzo[d] [ 1,2]oxazin- 6-il)amida do ácido 2-ciclo-hexilmetil-2-hidróxi-4-metilpentanóico.
Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila ou heteroarila, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla Ci-C3, cicloalquila C3-Cs, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi Ci-C5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila Ci-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
(b) R1 e R2 são todos independentemente hidrogênio ou alquila
1 2
Ci-C5, ou R1 e Rz juntamente com o átomo de carbono eles são comumente ligados para formar um anel de spiro cicloalquila C3-Cg;
(c) R é o grupo trifluorometila;
(d) B é alquila Cj-C5, alquenila C2-C5, ou alquinila C2-C5, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila Ci-C3, hidróxi, halogênio, amino, ou oxo; (e) D é ausente;
(f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q é um grupo arila ou heteroarila um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Ci-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila Ci-C5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino Ci-C5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila Ci-C5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila CrC5, alquiltio Cj-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila Cj-C3, alcóxi Ci-C3, acila, silanilóxi CrC3, alcoxicarbonila Cj-C5, carbóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, heteroarila, heterociclila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila CrC5, e trifluorometila.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 2-(3,5- difluorobenzil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-bifenil-4-ilmetil-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2- ol; 2-(3,5-dimetilbenzil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-
metilpentan-2-ol; 2-(3-bromobenzil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(3,5-diclorobenzil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(3,5-bis-trifluorometilbenzil)- 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro- 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(3-fluoro-5-trifluorometilbenzil)-4-metilpentan- 2-ol; 2-(3 -cloro-2-fluoro-5-trifluorometilbenzil-)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro- 2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-[4-(5-fliioro 2-rncíoxifcnií)-2-uiuróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]benzonitrila; 2-(3,5-dibromobenzil)-1,1,1-
trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-(2-fluoro-3-trifluorometilbenzil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(2-fluoro-5-trifluorometilbenzil)- 4-metilpentan-2-ol.
Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila, heteroarila, ou cicloalquila C5-Cj5, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla Ci-C3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Ci-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila,
aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino Cj-C5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CpC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila Ci-C5, alquiltio Ci-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são todos independentemente hidrogênio, alquila C1-C5, arilalquila C5-C15, ou R1eR2 juntamente com o átomo de carbono eles são comumente ligados para formar um anel de spiro cicloalquila C3-C8;
(c) R3 é o grupo trifluorometila;
(d) B é o grupo carbonila ou grupo metileno, que é opcional e
independentemente substituído com um ou dois grupos substituintes selecionados de alquila C1-C5, hidróxi, e halogênio;
(e) D é ausente;
(f) E é o grupo hidróxi ou grupo amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por
alquila CrC5; e
(g) Q compreende um grupo pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, lH-piridin-4-ona, lH-piridin-2-ona, IH- piridin-4-ilidenoamina, lH-quinolin-4-ilidenoamina, pirano, tetraidropirano,
1,4-diazepano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2,3,4,5-
tetraidrobenzo[b][l,4]diazepina, diidroquinolina, tetraidroquinolina, 5,6,7,8- tetraidro-lH-quinolin-4-ona, tetraidroisoquinolina, decaidroisoquinolina, 2,3- diidro-lH-isoindol, 2,3-diidro-lH-indol, cromano, 1,2,3,4-
tetraidroquinoxalina, l,2-diidroindazol-3-ona, 3,4-diidro-2H-
benzo[l,4]oxazina, 4H-benzo[l,4]tiazina, 3,4-diidro-2H-benzo[l,4]tiazina, l,2-diidrobenzo[d] [l,3]oxazin4-ona, 3,4-diidrobenzo[l,4]oxazin4-ona, 3H- quinazolin-4-ona, 3,4-diidro-lH-quinoxalin-2-ona, lH-quinnolin-4-ona, IH- quinazolin-4-ona, 1Η-[ 1,5]naftiridin-4-ona, 5,6,7,8-tetraidro- 1Η-[ 1 ,- 5]naftiridin-4-ona, 2,3-diidro-lH-[l,5]naftiridin-4-ona, l,2-diidropirido[3,2- d][l,3]oxazin-4-ona, pirrolo[3,4-c]piridino-l,3-diona, l,2-diidropirrolo[3,4- c]piridin-3-ona, ou tetraidro[b][l,4]diazepinona, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi Cj-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi,
alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Cj-C5, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, oxo, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila Ci-C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila Cj-C5, ou alquiltio Cj-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes selecionados de alquila C1-C3, alcóxi Ci-C3, alcoxicarbonila CrC3, acila, arila, benzila, heteroarila, heterociclila, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di- substituído por alquila CrC5, ou ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila Ci-C5.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 2-(2,6- dimetilmorfolin-4-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4- metilpentan-2-ol; l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3,5 -dimetilpiperidin-4-ona; 1 - [4-(5 - fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH- quinolin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-2,3-diidro- lH-quinolin-4-ona; 1 -[4-(4-fluorofenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1 H-quinolin-4-ona; 1 - [4-(3 -
fluorofenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1 - [4-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH- quinolin-4-ona; 1 -[4-fenil-2-hidróxi-4-metil- -2-trifluorometilpentil]-1H- quinolin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(5-bromo-2,3-diidrobenzofuran- 7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1 -[4-(5- metil-23-diidroben2ofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH- quinolin-4-ona; l-[4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(5-fluorc>-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-[ 1,5]naftiridin-4- ona; l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-2,4-dimetilpentil]-3,5-dimetil- lH-piridin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-tiofen-2-ilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(6-bromobenzo[l,3]dioxol-4-il)-
2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-quinolin-4-ona; 1 -[4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH-quinoli ona; 1 -[2-hidróxi-4-(4-hidroxibifenil-3-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H- quinolin-4-ona; l-{4-[5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-hidroxifenil]-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil}-lH-quinolin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5- tiofen-3 -ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1 H-quinolin-4-ona; 1 - { 4- [5 - (3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metoxifenil]-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil} -1 H-quinolin-4-ona; 1 - [2-hidróxi-4-metil-4-(3 -piridin-3 - ilfenil)-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 4-metóxi-3-[4,4,4-trifluoro-
3-hidróxi-1,1 -dimetil-3-(4-oxo-4H-quinolin-1 -ilmetil)butil]benzaldeído; 1 -[2- hidróxi-4-(2-metóxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH- quinolin-4-ona; l-[4-(5-furan-3-il-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(4-metoxibifenil-3-il)-
4-metil-2-triíluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(5-acetil-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1- [3,3,3-trifluoro-2-(6-fluoro-4-metilcromano-4-ilmetil)-2-hidroxipropil]-lH- quinolin-4-ona; 1 -(4- {3 -[ 1 -(benziloxiimino)etil] fenil} -2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil)-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(5-acetil-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-(2-hidróxi-4-{3- [ 1 -(metoxiimino)etil] fenil} -4-metil-2-trifluorometilpentil)-1 H-quinolin-4-ona; 1 -[4-(5-bromo-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H- quinolin-4-ona; 1 -(2-hidróxi-4- {3- [ 1 -(hidroxiimino)etil] fenil} -4-metil-2- trifluorometilpentil)-1 H-quinolin-4-ona; 1 - [4-(5 -bromo-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(3,5-
difluorofenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1 - [4-(3,5-dimetilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quin ona; 1 - {2-hidróxi-4-metil-4- [3 -(2-metil- [ 1,3 ]dioxolan-2-il)fenil] -2-
trifluorometilpentil}-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2- hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]-lH-[l,5]naftiridin-4-ona; l-[4-(3- [ 1,3]dioxan-2-ilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-quinolin-4- ona; l-{4-[3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil}-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2- hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]-3,5-dimetil-lH-piridin-4-ona; l-[4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-2- hidroximetil-3,5-dimetil-lH-piridin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-hidroximetil-lH-quinolin-4-ona; 1- [4-(3-bromofenil)-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]-lH-quinolin-4- ona; l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-6- metil-1 H-quinolin-4-ona; 6-cloro-1 -[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil] -1 H-quinolin-4-ona; 1 - [-4-(2-difluorometóxi-5 - fluorofenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1 - (4-bifenil-3-il-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5-metilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH- quinolin-4-ona; 1 -[2-hidróxi-4-(3-isopropoxifenil)-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(3-etoxifenil)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5- metilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(2,5-
dimetilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-quinolin-4-ona; 1 - [2-hidróxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-24rifluorometilpentil]-lH-quinolin-4- ona; l-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- l,2-diidroindazol-3-ona; 7-fluoro-l-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-
hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifl
4-ona; 7-fluoro-l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-(2-hidróxi-4-metil-4-fenil-2-
trifluorometilhexil)- lH-quinolin-4-ona; 1 -[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-
hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H-quinolin-4-ona; l-[4-(3,4-
dimetilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona 8- fluoro-l-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]- lH-quinolin-4-ona; 6-fluoro-l-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 7-cloro-1 -[4-(5-fluoro-2-
hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1- [4-(5-fluoro-2-isopropoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H- quinolin-4-ona; l-[4-(2-etóxi-5-fluorofenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil] -1 H-quinolin-4-ona; 8 -fluoro-1 - [4-(5 -fluoro-2-
metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-quinolin-4-ona; 6- fluoro-l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-quinolin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran- 7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-metil- 4-(5-metilsulfanil-23-diidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-lH- quinolin-4-ona; 7-cloro-1 -[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil] -1 H-quinolin-4-ona; 3 -cloro-1 - [4-(5 -fluoro-2-
metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5-trifluorometil-lH- piridin-2-ona; l-[2-hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)- 4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH-quinolin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(2- metóxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-tri l-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2-trifluorometi quinolin-4-ona; l-[4-(3-[l,3]dioxan-2-il-4-fluorofenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 2-( 1,1 -dioxo-2,3 -diidro-1H-1 λ6- benzo[ 1,4]tiazin-4-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4- metilpentan-2-ol; 2-(2,3-diidrobenzo[l ,4]oxazin4-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; l-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H-quinolin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]-H-[l,5]naftiridin-4- ona; l-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H- quinolin-4-ona; 1 -[4-(2,4-dimetilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H-quinolin-4-ona; l-[4-(3-fluoro-4- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1- (4-benzo[l,3]dioxol-4-il-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-lH- quinolin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-1,2-diidroindazol-3-ona; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-( 1 -oxo-2,3-diidro- IH-I À4-benzo[ 1,4-]tiazin-4- ilmetil)pentan-2-ol; l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-2-hidroximetil-3,5-dimetil-lH-piridin- -4-ona; l-[4-(2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH- quinolin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2-
trifluorometilpentil]- lH-quinolin-4-ona; 1 -[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5-piridin- 3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; e l-[2-hidróxi-4- (2-hidróxi-5-piridin-5-ilfenil)-4-metil-2-trifIuorometilpentil]-lH-qum ona.
Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que A, R1, R2, B, D, E, e Q têm os significados divulgados imediatamente acima, e R3 é hidrogênio, alquila Cr C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-alquila CrC8, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila Ci- C8, aril-haloalquila CrC8, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril-alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8, ou heteroaril-alquenila C2-C8, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla Ci- C5, aroíla, alcoxicarbonila C1-C5, alcanoilóxi Ci-C5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila CrC5, dialquilaminocarbonila Ci-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino Ci-C5, alquilsulfonilamino CrC5, alquilaminossulfonila Ci-C5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila Ci-C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila CrC5, alquiltio Ci-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que R não pode ser trifluorometila. Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos
um DIGRA tem a Fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila, heteroarila, ou cicloalquila C5-Ci5, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Ci-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila,
aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila Ci-C5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um
sulfóxido ou sulfona;
1 2
(b) R1 e Rz são todos independentemente hidrogênio ou alquila
1 2
CrC5, ou R e R juntamente com o átomo de carbono eles são comumente ligados para formar um anel de spiro cicloalquila C3-C8;
(c) R é o grupo trifluorometila;
(d) B é o grupo carbonila;
(e) D é o grupo -NH-;
(f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q compreende um grupo fenila opcionalmente substituído tendo a fórmula
em que Xi, X2, X3 e X4 são todos independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, hidróxi, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcóxi Ci-C5, alquiltio Cj-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, alcanoíla Ci-C5, alcoxicarbonila Ci-C5, acilóxi Ci-C5, alcanoilamino CrC5, carbamoilóxi CrC5, uréia, arila, e amino em que o átomo de nitrogênio pode ser independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5, e em que o dito grupo arila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi ou alcóxi CrC5, e em que cada átomo de nitrogênio do grupo uréia pode ser independentemente substituído por alquila CrC5; ou Q é um anel de 5 a 7 membros aromático monocíclico tendo de um a quatro heteroátomos no anel independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, hidróxi, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcóxi CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, alcanoíla Ci-C5, alcoxicarbonila CrC5, acilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, carbamoilóxi Q- C5, uréia, arila opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi ou alcóxi Cj-C5, e amino em que o átomo de nitrogênio pode ser independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5, e em que cada átomo de nitrogênio do grupo uréia pode ser independentemente substituído por alquila Ci-C5.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem (3,5- dicloro-fenil)-amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometil-pentanóico; (3-cloro-fenil)-amida do ácido 4-(5-fluoro-2- hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanóico; (2-cloro-fenil)- amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometil-pentanóico; (2,6-dicloro-pirimidin-4-il)-amida do ácido 4-(5- fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanóico; (2,6- dicloro-piridin-4-il)-amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometil-pentanóico; (2,3-dicloro-fenil)-amida do ácido 4-(5- fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanóico; (3,5- dimetil-fenil)-amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometil-pentanóico; (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4- (5-fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanóico; (2,5- dicloro-fenil)-amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometil-pentanóico; (3-bromo-fenil)-amida do ácido 4-(5-fluoro-2- hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanóico; (3,5-difluoro- fenil)-amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometil-pentanóico; (3,5-dibromo-fenil)-amida do ácido 4-(5-fluoro-2- hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanóico.
Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila ou heteroarila, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-Cs, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CpC5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila Ci-C5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila Ci-C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
(b) R1 e R2 são todos independentemente hidrogênio ou alquila
CpC5;
(c) R3 é alquila Ci-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-alquila Ci-C8, aril- alquila CrC8, aril-haloalquila CrC8, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril- alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil- alquenila C2-C8, ou heteroaril-alquenila C2-C8, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi Ci-C5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi Cj-C5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila CrC5, dialquilaminocarbonila CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila Ci-C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila Ci-C5, ou alquiltio Ci-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em
ι
que R não pode ser trifluorometila;
(d) B é alquileno CrC5, alquenileno C2-C5, ou alquinileno C2- C5, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila C1-C3, hidróxi, halogênio, amino, ou oxo;
(e) D é ausente;
(f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q compreende um grupo azaindolila opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Ci-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CpC5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila CrC5, ou alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes selecionados de alquila Ci-C3, alcóxi C1-C3, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino, ou trifluorometila.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-( 1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-( 1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-l,l-dimetil-3-(lH- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-
hidróxi-l,l-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 4-fluoro- 2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-l,l-dimetil-3-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2- ilmetil)butil]fenol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-1,1-dimetil-3-( IH- pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; l,l,l-trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4- metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(4- fluorofenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(2,3- diidrobenzofiiran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-( 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2- (1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-metil-4- fenil-2-( 1 H-pirrolo[2,3-c]piridino-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(4- fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2- ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-( 1 H-pirrolo [3,2-
c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-metil-4-fenil-2-( 1H-
pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4- metil-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-fluoro-2-[4,4,4- trifluoro-3-hidróxi-l,l-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)butil] fenol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-( 1H- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2- ol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-l ,l-dimetil-3-(3-metil-lH-
pirrolo[2,3 -c]piridin-2-ilmetil)butil] fenol; 5 -fluoro-2- [4,4,4-trifluoro-3 -
hidróxi-l,l-dimetil-3-(lH-piiTolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]pentan-^ 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-( 1H- pirrolo[2,3-c]piridino-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3- hidróxi-1,1 -dimetil-3 -(1 H-pirrolo [2,3 -c] - [3 -metilpiridin] -2-ilmetil)butil] fenol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-l,l-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]-[2- fluoropiridin]-2-ilmetil)butil]fenol; e 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi- 1,1 -dimetil-3 -(1 H-pirrolo [2,3 -c] - [2-trifluorometilpiridin] -2-ilmetil)butil] fenol.
Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila ou heteroarila, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla Ci-C3, cicloalquila C3-Cg, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi,
alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila Ci-C5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila CrC5, alquiltio Ci-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
(b) R1 e R2 são todos independentemente hidrogênio ou alquila 1 ^
CrC5, ou R e R juntamente com o átomo de carbono eles são comumente ligados para formar um anel de spiro cicloalquila C3-C8;
(c) R é o grupo trifluorometila;
(d) B é alquileno CrC5, alquenileno C2-C5, ou alquinileno C2- C5, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino, ou oxo;
(e) D é ausente;
(í) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q compreende um grupo heteroarila opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla Ci-C3, cicloalquila C3-Cg, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila Ci-C5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi,
alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila CrC5, alquiltio CpC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila CrC3, alcóxi C1-C3, acila, silanilóxi Ci-C3, alcoxicarbonila CrC5, carbóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, heteroarila, heterociclila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila Cj-C5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila Ci-C5, ou trifluorometila.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 4-ciclo- hexil-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-pirimidin-5-il- 2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-l,l-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)butil]fenol; 4-pirimidin-5-il-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-l, l-dimetil-3- (1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2- ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-( 1H-
pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-4-metil-2-(3-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(4,6-dimetil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro- 2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(5,7-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH- pirrolo[3,2-b]piridino-5-carbonitrila; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-
metoxifenil)-4-metil-2-(6-metil-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2- ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(4-metil- IH-
pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-lH-pirrolo[3,2-c]piridino-6- carbonitrila; 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carbonitrila; 2-[4-(5-fluoro- 2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-pirrolo[3,2- c]piridino-4-carbonitrila; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2- (5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro- 2-metoxifenil)-4-metil-2-tieno[2,3-d]piridazin-2-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-6- ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2- metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)pentan-2-ol; l,l,l-trifluoro-4-(5- fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(lH-pirTolo[2,3-d]piridazin-2-ilmetil)pentan-2- ol; 2-(4,6-dimetil-H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5- fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7- il)-2-(4,6-dimetil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4- metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-lH-pirrolo[3,2-b]piridino-5-carbonitrila; 4-(5-cloro-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(3-metil-1 H-pirrolo[2,3- c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4- metil-2-(5H-pinOlo[3,2-c]-piridazin-6-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3- diidrobenzofiiran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-(5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-6- ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4- metil-2-( 1 -H-pirrolo[2,3-d]piridazin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoro-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2ilmetil)-4- metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(4- metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(5,7-dicloro-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-l,l,l4rifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifeni
metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5- trifluorometil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro- 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(5-metóxi-lH-piiTolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4- metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil- 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trífluoro-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-2-(5-isopropóxi-lH-pirrolo[2^
2-ol; 1,1, l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(5-metóxi-lH-pirrolo[2,3- c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)- 1,1,1 -trifluoro-2-(5-metóxi-l H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan- 2-ol; l,l,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(7-fluoro-lH-pirrolo[2,3- c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)- l4rifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; l,l,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5- trifluorometil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-2-(5-isopropóxi-1 H-pirrolo[2,3- c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidroberizofiiran-7-il)- 1,1,1 -trifluoro-2-(7-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan- 2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-(5-dimetilamino-lH-pirrolo[2,3- c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-
diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-(5-piperidin-1 -il-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7- il)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-(5-morfolin-4-il-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5- piperidin-l-il-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-(5-etóxi-1 H-pirrolo[2,3 -c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1- trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 2-(5-benzilóxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-
ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(5- benzilóxi-lH-piirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofiran- 7-11)-1,1,1 -trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-
metoxifenil)-2-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-c-]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2- ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-[5-(metilamino)-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-(5-amino-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2- ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(6-amino-1 H-pirrol- o[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)- 1,1,1 -trifluoro-2-(5-amino- lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan- 2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-(5-
metilamino-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 7-[4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-pirrolo[2,3-
b]piridin-7-ium cloreto; 6-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-2-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-6-ium cloreto; 4-(5- bromo-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-l, 1 ,l-trifluoro-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-
c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-(lH-piirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5- cloro-2,3 -diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-( 1 H-pirrolo [2,3 - c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4- metil-2-pirrolo[2,3-b]piridin-l-ilmetilpentan-2-ol; l,l,l-trifluoro-4-(5-fluoro- 2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-óxi-lH-piirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2- ol; l,l,l4rifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2^irrolo[2,3-c]piridin- 1 -ilmetilpentan-2-ol; 2-benzo[b]tiofen-2-ilmetil-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4- metil-2-tieno[2,3-c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; l,l,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-indazol-1 -ilmetil-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-pirazolo[l,5-um]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2,4-dimetil-l-tieno[2,3-c]piridin-2- ilpentan-2-ol; 4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,4-dimetil-l-tieno[2,3-c]piridin-2- ilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-furo[2,3-c]piridin- 2-ilmeti-l-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofliran-7-il)-1 - furo[2,3-c]piridin-2-il-2,4-dimetilpentan-2-ol; 4-(5-fluoro-2-metilfenil)-l- furo-[2,3-c]piridin-2-il-2,4-dimetilpentan-2-ol; l,l,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-4-metil-2-( 1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-(lH-pirrolo[3,2- c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1- trifluoro-4-metil-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5- bromo-2,3 -diidrobenzofiiran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-( 1 H-pirrolo[3,2- c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(3-dimetilaminometil-lH-pirrolo[3,2-
c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan- 2-ol; l,l,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-pirrolo[3,2-
cjpiridin-1 -ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4- metil-2-pirrolo[3,2-b]piridin-1 -ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro- 2-metoxifenil)-2-furo[3,2-c]piridin-2-ilmetil-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro- 2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-pirrolo[3,2-b]piridin-1 - ilmetilpentan-2-ol; 1,1, l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-
tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofiiran-7- il)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-pinOlo[3,2-b]piridin-l- ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-
tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4-fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidróxi- 1, l-dimetil-3-tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetilbutil)fenol; 4-fluoro-2-(4,4,4-
trifluoro-3 -furo [3,2-c]piridin-2-ilmetil-3 -hidróxi-1,1 -dimetilbutil)fenol; 4- fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3 -hidróxi-1,1 -dimetil-3-pirrolo[3,2-b]piridin-1 - ilmetilbutil)fenol; ácido 2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-6-carboxílico; dimetilamida do ácido 2-[4-(5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-6- carboxílico; {2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-lH-indol-6-il}morfolin-4-ilmetanona; dimetilamida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-indol-6-carboxílico; {2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-6-il}morfolin-4-ilmetanona; amida do ácido 2- [4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH- indol-6-carboxílico; amida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi- 4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-6-carboxílico; 4-fluoro-2-[4,4,4- trifluoro-3-hidróxi-l,l-dimetil-3-(5-nto^ 2-[4-
(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-6- carbonitrila; 2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]- lH-indol-6-carbonitrila; N- {2-[4-(5-fluoro-2-
metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5- il} acetamida; 1,1,1 -trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoro-4-metil- lH-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 5-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7- fluoro-4-metil-lH-indol-2-ilmetil)-3-hidróxi-1,1 -dimetilbutil]fenol; 2-[4-(3- [l,3]dioxolan-2-ilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-m^ carbonitrila; éster 2-trimetilsilaniletílico do ácido 2-[4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]-lH-indol-5-carboxílico; ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-indol-5-carboxílico; 2-[4-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4-metil-lH-indol-6-carbonitrila; {2-[4-(5-Fluoro-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5- il}piperidin-l-ilmetanona; metilamida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)- 2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1 H-indol-5 -carboxí Iico; {2- [4-(5 - fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5- il}pirrolidin-l-ilmetanona; l-{2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]l H-indol-5-carbonil}piperidin-4-ona; (2-
hidroxietil)amida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carboxílico; {2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)- 2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-indol-5-il} (4-hidroxipiperidin-1 - il)metanona; {2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-1 H-indol-5-il} (3-hidroxipirrolidin-1 -il)metanona; cianometilamida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carboxílico; (2-dimetilaminoetil)amida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-indol-5-carboxílico; {2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-5-il}(4-metilpiperazin-l-il)metanona; éster meti Iico do ácido ({2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carbonil}amino)acético; carbamoilmetilamida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carboxilico; éster metílico do ácido
4-({2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-
1 H-indol-5-carbonil} amino)butirico; ácido ({2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]-lH-indol-5-carbonil}amino)acético; ácido 4-({2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carbonil}amino)butírico; 2-[4-(3-
dimetilaminometilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifl
carbonitrila; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-l,l-dimetil-3-(5-
trifluorometil-lH-indol-2-ilmetil)butil]fenol; 2-[4-(5-bromo-2,3-
diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H- indol-6-carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran- 7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1 H-indol-6-carbonitrila; ácido 2- [4-(5-bromo-2,3-diidrobenzofliran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carboxílico; amida do ácido 2-[4-(5-bromo- 23-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-
5-carboxílico; dimetilamida do ácido 2-[4-(5-bromo-2,3-diidrobenzofuran-7- il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carboxilico; cianometilamida do ácido 2-[4-(5-Bromo-2,3-diidrobenzofiiran-7-il)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carboxílico; {2-[4-(5-
bromo-23-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-
1 H-indol-5-il}pirrolidin-l-ilmetanona; {2-[4-(5-bromo-2,3-diidrobenzofuran- 7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil]-lH-indol-5-il}morfolin^ ilmetanona; amida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometilpentil]-l H-indol-5-carboxílico; {2-[4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-il}m 4-ilmetanona; 2-(4-benzo[l,3]dioxol-4-il-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil)-4-metil-1 H-indol-6-carbonitrila; 1,1,1 -trifluoro-4-metil- 4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilhexan-2-ol; 2-[2-hidróxi-4-metil-4-(5-
metilsulfanil-2-,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-3- carbonitrila; 7-(4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-1,1 -dimetil-3-quinolin-4-
ilmetilbutil)-2,3-diidrobenzofuran-5-carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(5-
metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-indol-3-carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5-metilfenil)-4-metil-2- trifluoro- metilpentil]-4-metil-lH-indol-6-carbonitrila; l,l,l-trifluoro-4-(5- fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(5-metilsulfanil-lH-indol-2- ilmetil)pentan-2-ol; 2-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-metilsulfanilfenil)-4-metil-2- tri fluorometilpentil] -1 H-indol-3 -carbonitrila; 2- [2-Hidróxi-4-(5 -
metanossulfonil-2-metoxifenil)-4-metil-24rifluorometilpentil]-lH-indol-3- carbonitrila; dimetilamida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)- 2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-indol-5-sulfônico; 1,1,1-
trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzoíliran-7-il)-4-metil-2-(5-fenil-lH-indol- 2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5-terc-butil-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-l H-indol-3-carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5- isopropilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-3-carbonitrila; 2-[2- hidróxi-4-(2-hidróxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH- indol-3-carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(5-hidróxi-2,4-dimetilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-l H-indol-3-carbonitrila; 2-[4-(5-terc-butil-2-
metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-l H-indol-3-carbonitrila; 2-[4-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-l-
metil-1 H-indol-3-carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(5-isopropil-2-metoxifenil)-4- metil-2-tri fluorometilpentil]-1 H-indol-3-carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(5-
isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-l-metil-l H-indol-3- carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5-metanossulfonilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-3-carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5- metilfenil)-4-metil-24rifluorometilpentil]-4-metil-lH-indol-6-carbonitrila; 1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-o-tolilpentan-2-ol; 1,1,1-
trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-m-tolilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4- (2-fluorofenil)-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(2- fluorofenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(3 - fluorofenil)-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(3 - fluorofenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(4- fluorofenil)-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(4- fluorofenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 3-(4,4,4-trifluoro-3- hidróxi-1,1 -dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 1,1,1 -trifluoro-4-metil-2- quinolin-4-ilmetil-4-(2-trifluorometilfenil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-2-( 1H- indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(4-trifluorometilfenil)pentan-2-ol; l,l,l-trifluoro-4- metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-(4-trifluorometilfenil)pentan-2-ol; 4-(3-
clorofenil)-1,1,1 -trifluoro-2-( lH-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(3- clorofenil)-1,1,1 ,-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(4- dimetilaminofenil)-1,1,1 -trifluoro-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-bifenil-3-il-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(3- bromofenil)-1,1,1 -trifluoro-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(2- difluorometóxi-5-fluorofenil)-1,1,1 -trifluoro-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-
metilpentan-2-ol; 4-bifenil-3-il-l, 1 ,l-trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-
metilpentan-2-ol; 4-(4-dimetilaminofenil)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-quinolin- 4-ilmetilpentan-2-ol; 2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-l,6-diidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona; 2-[4-(5-Fluoro-2- metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-6-metil-l,6-
diidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona; 2-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-l,4-diidropirrolo[3,2-b]piridin-5-ona; l,l,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(6-metóxi-lH-pirrolo[3,2-c]piridin^ 2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometilpentil]-5-metil-l,5-diidropirrolo[3,2-c]piridin-6-ona; 2-[4-(5- fluoro-2-metil-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-l,3a- diidropirrolo[3,-2-c]piridin-6-ona; 2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-l,7-diidropirrolo[3,2-c]piridino-4,6-diona; 6-[4- (5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trfluorometilpentil]-3-metil-l,7- diidropirrolo[2,3-d]pirimidino-2,4-diona; 2-[4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran- 7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluoro- metilpentil]-1,6-diidropirrolo[2,3-
c]piridin-5-ona; 2-[4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-6-metil-1,6-diidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona; 2-[4-(5- cloro-23-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 ,4- diidropirrolo[3,2-b]piridin-5-ona; 2-[4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofiran-7-il)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1,4-diidropirrolo[3,2-b]piridin- 5-ona; 2-[4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluoro- metilpentil]-l,5-diidropirrolo[3,2-c]piridin-6-ona; 2-[4-(5-cloro-2,3-
diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5-metil-1,5- diidropirrolo[3,2-c]piridin-6-ona; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1- trifluoro-2-(6-metóxi-5,6-diidro-1 H-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil)-4- metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometilpentil]-l,7-diidropirrolo[3,2-c]piridino-4,6-diona; 6-[4-(5- cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3- metil-l,7-diidropirrolo[2,3-d]pirimidino-2,4-diona; 2-[4-(3-
dimetilaminometilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-i^ carbonitrila; 1,1,1 -trifluoro-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-morfolin-4- ilmetilfenil)pentan-2-ol; l,l,l-trifluoro-4-metil-4-(3-morfolin-4-ilmetilfenil)- 2-( 1 H-pirrolo[2-,3-d]piridazin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5- fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5-morfolin-4-ilmetil-lH-indol-2- ilmetil)pentan-2-ol; l,l,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5- morfolin-4-ilmetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; {2-[4-(5- fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil -2-trifuorometilpentil]-1 H-indol-5- il} fenilmetanona; {2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-lH-pirrolo[23-c]piridin-5-il}fenilmetanona; {2-[4-(5- fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5- il} furan-2-ilmetanona; {2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-pirrolo[23-c]piridin-5-il}furan-2-ilmetanona; 1,1,1- trifluoro-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-metil-4-piridin-4-il-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-(2,6-
dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4- metilpentan-2-ol; 2-[3-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidróxi- 1,1 -dimetilbutil]-4-fluorofenol; 1,1,1 -trifluoro-4,4-dimetil-5-fenil-2-quinolin- 4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2- piridin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(2-fluoropiridin-4- ilmetil)-3-hidróxi-l,l-dimetilbutil]-fenol; 2-[3-(2-bromopiridin-4-ilmetil)- 4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-1,1 -dimetil-butil]-4-fluorofenol; 2-(6,8-
dimetilquinolin-4-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-4-
metilpentan-2-ol; 4-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]piridino-2-carbonitrila; 2,6-dicloro-4-[4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-nicotinonitri 4-[4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil]quinolin-2-ol; 2,6-dicloro-4-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentiljnicotinonitrila; 2-(2-cloro-8-metilquinolin-4-ilmetil)- 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,6-
dicloroquinolin-4-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4- metilpentan-2-ol; 2-[3-(2-cloro-8-metilquinolin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3- hidróxi-1,1 -dimetilbutil]-4-fluorofenol; 2-[3-(2,6-dicloroquinolin-4-ilmetil)- 4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-l,l-dimetilbutil]-4-fluorofenol; 4-(2,3-
diidrobenzofuran-7-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4- metilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(3-
fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1- trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4- ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,6- dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-metilquinolin-4-
ilmetil)pentan-2-ol; 4-fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-l,l,l-dimetil-3- quinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-1,1-
dimetil-3-(2-metilquinolin-4-ilmetil)butil]fenol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4- ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifeml)-4-metil-2-(7-metilquinolin-4-
ilmetil)pentan-2-ol; 2-[3-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3- hidróxi-l,l-dimetilbutil]-5-fluorofenol; e 2-(5,7-dimetilquinolin-4-ilmetil)- 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol.
Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila ou heteroarila, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla C1-C3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi,
alquilaminocarbonilóxi Cj-C5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino Cj-C5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
(b) R1 e R2 são todos independentemente hidrogênio ou alquila
Ci-C5;
(c) R3 é hidrogênio, alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-alquila CrC8, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC8, aril-haloalquila Ci-C8, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril-alquila Ci-C8, carbociclo-alquenila C2- C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8, ou heteroaril-alquenila C2-C8, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcoxicarbonila Ci-C5, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi Ci-C5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila Ci-C5, dialquilaminocarbonila CrC5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino Ci- C5, alquilsulfonilamino CrC5, alquilaminossulfonila Ci-C5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila Cj-C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila Ci-C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que R3 não pode ser trifluorometila;
(d) B é alquileno CrC5, alquenileno C2-C5, ou alquinileno C2- C5, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino, ou oxo;
(e) D é ausente;
(f) E é o grupo hidróxi; e (g) Q compreende um grupo heteroarila opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila C1-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla Ci-C3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Ci-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Cj-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila Ci-C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila CrC3, alcóxi C1-C3, acila, silanilóxi Ci-C3, alcoxicarbonila Ci-C5, carbóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, heteroarila, heterociclila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila Cj-C5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila Ci-C5, ou trifluorometila.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 2- ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-l-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2- il)pentan-2-ol; ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-( 1H- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentanóico; éster metílico do ácido 4-(5-fluoro- 2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)pentanóico; 2-ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-1 -(1H- pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3 -diidrobenzofuran-7-il)-2- ciclopropil-4-metil-1 -(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 2-ciclopropil- 4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-1 -(1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-ciclopropil-4-metil-l-(lH-pirrolo[3,2- c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,4-dimetil-1 -(IH- pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,5-dimetil-
3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)- 2,2,5-trimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2-ciclo-hexil-
4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-l-(lH-piirolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2- ol; 2-ciclopentil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-l-(lH-pirrolo[2,3-
c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-3-(lH-
pinOlo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,6- dimetil-4-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)heptan-4-ol; 2-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2,5,5-trimetil-4-(lH^irrolo[23-c]piridin-2-ilmetil)heptan-4-ol; 1 J-difluoro-4-(5-fIuoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[23-c]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; l-ciclo-hexil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,5- dimetil-3 -(1 H-pirrolo[2,3 -c]piridin-2-ilmetil)hexan-3 -ol; 5-(5 ■-fluoro-2-
metilfenil)-2,2,5-trimetil-3-(lH-piirolo[23-c]piridin-2-ilmetil)hexan^ 5- (5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2,5-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)-hexan-3-ol; 2-ciclobutil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-l-(lH- pirrolo-[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,6,6- trimetil-4-( 1 H-pirrolo[2,3 -c]piridin-2-ilmetil)heptan-4-ol; 5 -(5 -fluoro-2- metoxifenil)-5-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hex-l-en-3-ol; 5- (5 -fluoro-2-metoxifenil)-5 -metil-3 -(1 H-pirrolo [2,3 -c]piridin-2-ilmetil)hex-1 - in-3-ol; l-fluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-
c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2,2-difluoro-5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5- metil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2-fluoro-5-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2,5-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2- fluoro-5 -(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-3 -(1 H-pirrolo[2,3 -c]piridin-2- ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,5-dimetil-3-(lH-pirrolo-[2,3- c]piridin-2-ilmetil)hex-l-en-3-ol; l,l,l-trifluoro-5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5- metil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 4-(5-fluoro-2-
metoxifenil)-4-metil-2-fenil-l-(lH^ 5-
(5-cloro-23-diidrobenzofuran-7-il)-2,2,5-trimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin- 2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,2,5-trimetil-3-tieno[2,3- c]piridin-2-ilmetilhexan-3-ol; l,l-difluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil- 2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)- 2,5-dimetil-3-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2,2,54rimetil-3-(lH-pirrolo[3,2-c]-piridin-2-ilmetil)h^ 2-( 1 -fluorociclopropil)-4-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-4-metil-1 -(1 H-pirrolo [2,3 - c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 2-( 1 -fluorociclopropil)-4-(4-fluorofenil)-4-metil-1 - quinolin-4-ilpentan-2-ol; 2-[4,4-difluoro-3-hidróxi-l,l-dimetil-3-(lH-
pinOlo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-butil]-4-fluorofenol; 5-(5-cloro-2,3-
diidrobenzofuran-7-il)-2,5-dimetil-3-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2- ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,5-dimetil-3-(lH-pirrolo[3,2- c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,2,5-trimetil-3-(lH- pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7- il)-l J-difluoro-4-metil-2-(l H-pirrolo^ 4-
(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-l,l-difluoro-4-metil-2-pirrolo[3,2- b]piridin-1 -ilmetilpentan-2-ol; 5-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2,2,5- trimetil-3 -(1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3 -ol; 5-(5-fluoro-2-
metilfenil)-2,2,54rimetil-3-(3-metil-lH-pirrolo[23-c]piridin-2-ilm 3-ol; 5-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2,5-dimetil-3-(3-metil-lH-
pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-cloro-2,3-diidrobenzoftiran-7- il)-2,5-dimetil-3-(5-fenil-lH-pirrolo[23-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5- fluoro-2-metilfenil)-2,2,54rimet^
ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,5-dimetil-3-(5-fenil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-metil-3- (5-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 4-(5-fluoro-2-
metilfenil)-2,4-dimetil-1 -(5-fenil-1 H-pirrolo[2,3 -c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 4- (5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1 -difluoro-4-metil-2-(6-metil-1H- pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,5- dimetil-3 -(5 -piridin-3 -il-1 H-pirrolo [2,3 -c]piridin-2-ilmetil)hexan-3 -ol; 5-(5 - cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-5-metil-3-(5-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin- 2-ilmetil)hexan-3-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofliran-7-il)-2,4-dimetil-l-(5- fenil-1 H-pirrolo [2,3 -c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 1,1 -difluoro-4-(5 -
metanossulfonil-2,3-diidrobenzoíuran-7-il)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-
c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2,5- dimetil-3-(5-piridin-3-il-lH-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2-(5- bromo- lH-indol-2-ilmetil)-1,1 -difluoro-4-(5-metanossulfonil-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-4-metilpentan-2-ol; e 2-[2-difluorometil-2-hidróxi-4- (5-metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metilpentil]-4-metil-lH- indol-6-carbonitrila.
Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila ou heteroarila, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila C1-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-Cg, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi,
alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um
sulfóxido ou sulfona;
1 2
(b) R e R são todos independentemente alquila C1-C5, em que um ou ambos são independentemente substituídos com hidróxi, alcóxi C1-C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e
independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila;
(c) R3 é hidrogênio, alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-alquila Cj-C8, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila Cj-C8, aril-haloalquila Ci-C8, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril-alquila Ci-C8, carbociclo-alquenila C2-
C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8, ou heteroaril-alquenila C2-C8, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi Ci-C5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi Ci-C5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila CrC5, dialquilaminocarbonila CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino Cj- C5, alquilsulfonilamino CrC5, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila Ci-C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (d) B é alquileno CrC5, alquenileno C2-C5, ou alquinileno C2- C5, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila Cj-C3, hidróxi, halogênio, amino, ou oxo;
(e) D é ausente;
(f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q compreende um grupo heteroarila opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila CrC5,
alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Cj-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila Ci-C5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi,
alquilaminocarbonilóxi Ci-C5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Cj-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila Ci-C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila CrC3, alcóxi Ci-C3, acila, silanilóxi Ci-C3, alcoxicarbonila CrC5, carbóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, heteroarila, heterociclila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila Ci-C5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila CrC5, ou trifluorometila. Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila, heteroarila, heterociclila, ou cicloalquila C3-C8, todos opcional e independentemente substituídos com um
a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla Cp C3, cicloalquila C3-Cg, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila Cj-C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
(b) R1 e R2 são todos independentemente hidrogênio, alquila Ci-C5, arilalquila C5-Ci5, ou R1eR2 juntamente com o átomo de carbono eles
são comumente ligados para formar um anel de spiro cicloalquila C3-Cg;
(c) B é o grupo carbonila ou grupo metileno, que é opcional e independentemente substituído com um ou dois grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila CrC3, hidróxi, e halogênio;
(d) R3 é o grupo trifluorometila;
(e) D é ausente;
(f) E é o grupo hidróxi ou grupo amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5; e (g) Q compreende um anel de heterociclila de 5 a 7 membros fundido a um anel de heteroarila ou heterociclila de 5 a 7 membros, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Ci-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi Ci-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila,
aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi Ci-C5, dialquilaminocarbonilóxi Cj-C5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Ci-C5, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, oxo, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila Ci-C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila CrC5, ou alquiltio CpC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila C1-C3, alcóxi C1-C3, alcoxicarbonila C1-C3, acila, arila, benzila, heteroarila, heterociclila, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila Cj-C5, e ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila CrC5 ou trifluorometila, em que Q não pode ser IH- [ 1,5]naftiridin-4-ona.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 4-[4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2- b]piridin-7-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[4-(2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-m
b]piridin-7-ona; l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)- 2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 4-[4-(5- fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2- b]piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran-7- il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; l-[2-hidróxi- 4-(5-metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-[l ,6]naftiridin-4-ona; 4-[2-hidróxi- 4-(2-metóxi-3-metilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2- b]piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[4-(3-bromo-2-
metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]-4H4ieno[3,2-b]piridm^ 7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-3-metilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 4H-tieno [3,2-b]piridin-7-ona; 4- [4-(3 -bromo-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 3-bromo-l-[4-(5- cloro-23-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]-lH- [ 1,6]naftiridin-4-ona; 6-cloro-4-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 6-bromo-4-[4-(2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2- b]piridin-7-ona; 3-cloro-l-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometil-pentil]-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; l-[4-(5-cloro-2,3-
diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-meti [l,6]naftiridin-4-ona; l-[4-(5-Cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometil-pentil]-3 -metil-1H- [ 1,7]naftiridin-4-ona; 1 - [2-hidróxi- 4-(2-metóxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH- [l,6]naftiridin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2- trifluorometil-pentil]-3-metil-lH-[l,7]naftiridin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(2- hidróxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-24rifluorometilpentil]-3-metil-lH- [ 1,6]naftiridin-4-ona; 1 -[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-1H-[ 1,8]naftiridin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-[l,7]naftiridin-4-ona; 4-[4-(5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-
tiazolo[4,5-b]piridin-7-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometilpentil]-4H-oxazolo[4,5-b]piridin-7-ona; 4-[4-(5-fluoro-2- metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluoro
ona; 7-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-7H- tieno[2,3-b]piridin-4-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4H-oxazolo[5,4-b]piridin-7-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-
hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tiazolo[5,4- b]piridin-7-ona; 7-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-7H-füro[2,3-b]piridin-4-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-
metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1,4-diidropirrolo[3,2-
b]piridin-7-ona; l-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-5,6,7,8-tetraidro-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; l-[4-(5-
fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-6-metil-5,6,7,8- tetraidro-1H-[ 1,6]naftiridin-4-ona; 1 -[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi- 4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [ 1,8]naftiridin-4-ona; 1 - [2-hidróxi-4-(5 - metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-[l,7]naftiridin-4-ona; 4-[2-hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-
diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-H-tiazolo[4,5- b]piridin-7-ona; 4-[4-(2,3-diidrobenzofiiran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-4H-oxazolo[4,5-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(5- metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 4H-furo[3,2-b]piridin-7-ona; 7-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-7H-tieno[2,3-b]piridin-4-ona; 4-[2-hidróxi-4-(5- metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilperitil]- 4H-oxazolo[5,4-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tiazolo[5,4- b]piridin-7-ona; 7-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-7H-furo[2,3-b]piridin-4-ona; 4-[4-(2,3-diidrobenzofuran- 7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1,4-diidropirrolo[3,2-b]piridin- 7-ona; l-[2-hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil- 2-trifluorometilpentil]-5,6,7,8-tetraidro-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; l-[4-(2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-6-metil- 5,6,7,8-tetraidro-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; l-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5-metil-5,6,7,8-tetraidro-lH-
[l,5]naftiridin-4-ona; l-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-5-metil-5,6J,84etraidro-lH-[l,5]naftiridin-4-ona; 4-[2- hidróxi-4-(4-metoxibifenil-3-il)-4-metil-24rifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2- b]piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(2-metóxi- 5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-24rifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]pirid ona; 4-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(4-
hidroxibifenil-3-il)-4-metil-24rifluorometilpentil]-4H^ieno[3,2-b]piridin-7^ ona; 4-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi- 5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-24rifluorom^
ona; 4- [2-Hidróxi-4-(2-hidróxi-5 -tiofen-3 -ilfenil)-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; l-[2-hidróxi-4-(4-
metoxibifenil-3-il)-4-metil-2-trifluoro 1-
[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-24rifluorometilpentil]-lH- [ 1,6]naftiridin-4-ona; 1 -[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil- 2-trifluorometil-pentil]-1 H-[ 1,6]naftiridin-4-ona; 1 -[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5- tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; l-[2- hidróxi-4-(2-metóxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-24rifluorometilpentil]-lH- [ 1,6]naftiridin-4-ona; 1 - [2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5 -piridin-3 -ilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5- pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-[l,6]naftiri l-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpenti
lH-[l,6]naftiridin-4-ona; 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-5H-pirido[3,2-d]pirimidin-8-ona; l-[4-(5-fluoro-2-
metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-pirido[2,3- d]piridazin-4-ona; 5 - [4-(5 -fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-5H-pirido[3,2-c]piridazin-8-ona; 4-[4-(2-fifluorometóxi- 3-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-24rifluoroirietilpentil]-4H-tieno 7-ona; 3-cloro-l-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]- 1Η-[ 1,6]naftiridin-4-ona; 4-(4-benzo[ 1,3]dioxol-4-il-2- hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil)-6-bromo-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-(4-benzo[l ,3]dioxol-4-il-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-6-cloro- 4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 6-cloro-4-[2-hidróxi-4-metil-4-(5-piridin-3-il- 2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7- ona; l-(4-benzo[l,3]dioxol-4-il-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-3- cloro-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; 6-cloro-4-[2-hidróxi-4-metil-4-(5-pirimidin-5- il-23-diidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin^
ona; 3-cloro-1 -[2-hidróxi-4-metil-4-(5-pirimidin-5-il-2,3-diidrobenzofiiran-7- il)-2-trifluorometilpentil]-1H-[ 1,6]naftiridin-4-ona; 3-cloro-1 -[2-hidróxi-4- metil-4-(5-piridin-3-il-2^-diidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-lH- [l,6]naftiridin-4-ona; 4-[2-hidróxi-4-metil-4-(5-pirimidin-5-il-2,3-
diidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 1 - [2-hidróxi-4-metil-4-(5-pirimidin-5-il-23-diidrobenzofuran-7-il)-2- trifluorometilpentil]-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; 6-cloro-4-[2-hidróxi-4-(2- metóxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2- b]piridin-7-ona; 6-cloro-4-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4- metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 6-cloro-4-[2- hidróxi-4-(2-hidróxi-5-piridin-3-ilfenil)-4^
tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 6-doro-4-[2-hidróxi-4-(-2-hidróxi-5-pirimidin-5- ilfenil)-4-metil-2-trifluoro-metilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-(4- bifenil-3-il-2-hidróxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil)-6-cloro-4H-tieno[3,2- b]piridin-7-ona; 4-(4-bifenil-3-il-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-4H- tieno[-3,2-b]-piridin-7-ona; 3-cloro-l-{4-[5-(5-cloropiridin-3-il)-2,3-
diidrobenzofuran-7-il]-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil} -1H- [ 1,6]naftiridin-4-ona; 6-cloro-4- {4-[5-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-2-metoxifenil]- 2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil}-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[2- hidróxi-4-(2-hidróxi-5-piridin-2-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H- tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 6-cloro-4-[2-hidróxi-4-metil-4-(5-pirazin-2-il-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 3- cloro-l-[2-hidróxi-4-metil-4-(5-pirimidin-2-il-23-diidrobenzofliran-7-il)-2- trifluorometilpentil]-lH-[l,6]nafitirídin-4-ona; 5-{7-[3-(6-cloro-7-oxo-7H- tieno[3,2-b]piridin-4-ilmetil)-4,4,-4-trifluoro-3-hidróxi-l ,l-dimetilbutil]-2,3- diidrobenzofuran-5-il}nicotinonitrila; 4-{4-Metóxi-3-[4,4,4-trifluoro-3-
hidróxi-l,l-dimetil-3-(7-oxo-7H-tieno[3,2-b]piridin-4-
ilmetil)butil]fenil}piridino-2-carbonitrila; 6-cloro-4-{4-[5-(2-fluoro-6-
metilpiridin-4-il)-2-metoxifenil]-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpenü
tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 3-cloro-l-{2-hidróxi-4-[5-(lH-imidazol-4-il)-2,3- diidrobenzofuran-7-il]-4-metil-2-trifluorometilpentil} -1 H-[ 1,6]-naftiridin-4- ona; 6-cloro-4-[2-hidróxi-4-metil-4-(5-morfolin-4-il-2,3-diidrobenzofuran-7- il)-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; e l-[2-hidróxi-4- metil-4-(5-piperidin-l-il-23-diidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]- 1H-[1,6]naftiridin-4-ona.
Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que A, B, D, E, R1, e R2 têm os significados divulgados imediatamente acima, e R3 é hidrogênio, alquila Ci-Cg, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo- alquila Ci-C8, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC8, aril-haloalquila Cr C8, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril-alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8, ou heteroaril- alquenila C2-C8, todos opcional e independentemente substituídos com um a
• · 3
três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila Cj-C5, dialquilaminocarbonila Ci-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino Ci-C5, alquilsulfonilamino Cj-C5, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila Cj-C5, alquiltio Ci-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que R não pode ser trifluorometila.
Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila, heteroarila, heterociclila, ou cicloalquila C3-C8, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla Cr C3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila Ci-C5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino Ci-C5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila C1-C5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila CrC5, alquiltio Ci-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um
sulfóxido ou sulfona;
1 2
(b) R' e Rz são todos independentemente hidrogênio ou alquila
Ci-C5;
o
(c) R é o grupo trifluorometila;
(d) B é alquileno Ci-C5, alquenileno C2-C5, ou alquinileno C2- C5, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila C1-C3, hidróxi, halogênio, amino, ou oxo;
(e) D é ausente;
(f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q compreende um grupo indolila opcionalmente substituído com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Cj- C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila Ci-C5, alcanoilóxi Ci-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Cj-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Cj-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila Cr C5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila Cj-C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila Cj-C5, ou alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila CrC3, alcóxi Ci-C3, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino, e trifluorometila.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 4-(5- bromo-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4- metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-piridin-2- ilpentan-2-ol; 4-(2,3-diidro-5-cianobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-2-(lH- indol-2-il-metil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(2,3-diidrobenzoíuran-7-il)-1,1,1- trifluoro-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5- fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-2-( lH-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3- diidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol; 4-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-
trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(2,3-
diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-3- carbonitrila; 2-[4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-3-carbonitrila; 2-[4-(5-bromo-2,3-
diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-3- carbonitrila; 2-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-4-metil-lH-indol-6-carbonitrila; 2-[4-(2,3-
diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5- carbonitrila; 4-(2,3-diidrobenzofiiran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-2-(7-fluoro-1H- indol-2-ilmetil)4-metilpentan-2-ol; l-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-
hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-3-carbonitrila; 4-(2,3-
diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-1 H-indol-2- ilmetil)pentan-2-ol; e l,l,l-trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofen- 3-ilpentan-2-ol.
Em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila ou heteroarila, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla C1-C3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CpC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila CrC5, alquiltio Ci-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
(b) R1 e R2 são todos independentemente hidrogênio ou alquila
1
CpC5, ou R1 e R juntamente com o átomo de carbono eles são comumente ligados para formar um anel de spiro cicloalquila C3-C8;
(c) R3 é carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo- alquila CrC8, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC8, aril-haloalquila Cr C8, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril-alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8, ou heteroaril- alquenila C2-C8, todos opcional e independentemente substituídos com um a
3 r
três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-Cg, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi Ci-C5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila C1-C5, dialquilaminocarbonila Ci-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino Ci-C5, alquilsulfonilamino CrC5, alquilaminossulfonila Ci-C5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila Ci-C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
(d) B é o grupo metileno ou carbonila;
(e) D é o grupo -NH-;
(f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q compreende o grupo
o
Exemplos não limitantes destes compostos incluem (1-oxo- l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-benzil-2-hidróxi-4-metil-4- fenilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2- hidróxi-4-metil-2,4-difenilpentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofiiran-5- il)amida do ácido 2-hidróxi-4-metil-2-phenetil-4-fenilpentanóico; (1 -oxo-1,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-2-(3-metoxibenzil)4-metil- 4-fenilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2- hidróxi-2-(4-metoxibenzil)-4-metil-4-fenilpentanóico; (1 -oxo-1,3-
diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-2-[2-(4-metoxifenil)etil]4- metil-4-fenilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-ciclo-hexilmetil-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1 -oxo-1,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(4-terc-butilbenzil)-2-hidróxi-4- metil-4-fenilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisoberizofuran-5-il)amida do ácido 2-bifenil-4-ilmetil-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-1,3-
diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-4-metil-2-naftalen-2- ilmetil-4-fenilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-2-(3-hidroxibenzil)-4-metil-4-fenilpentanóico; (1 -oxo-1,3-
diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-4-metil-2-(2-metil-2- fenilpropil)-4-fenilpentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-benzil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 - oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-ciclo-hexilmetil-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3 -
diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-benzil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)- 2-hidróxi-4-metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-ciclo-hexilmetil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-
metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(2-metil-2-fenilpropil)pentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2-cloro-6- fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo- l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3-fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 2-(2-fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4- metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3,4- difluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 - oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2-cloro-6-fluorobenzil)- 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-1,3-
diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3-fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 2-(2-fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3,4- difluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1- oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(4-fluorobenzil)-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3-
diidroisobenzofiiran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-(3-metilbenzil)pentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofuran- 5-il)amida do ácido 2-(4-fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-
4-metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(3-metilbenzil)pentanóico; (1-oxo- l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3,5-difluorofenil)-4-(5-fluoro-
2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofuran-
5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(2- metilbenzil)pentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3,5-dimetilbenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2,5-difluorobenzil)-4-
(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3-
diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2,5-difluorobenzil)-4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(2- metilbenzil)pentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3,5-dimetilbenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3-clorobenzil)-4-(5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3-
diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2- hidróxi-2-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-metilpentanóico; (1-oxo-1,3-
diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2- hidróxi-2-(2-metoxibenzil)4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofuran- 5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- phenetilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2- clorobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo- 1,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-phenetilpentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-2-[2-(4- hidroxifenil)etil]-4-metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-
il)amida do ácido 2-(2-clorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metilpentanóico; (1-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-2-(2-hidroxibenzil)-4-metilpentanóico; (1 - oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2-bromobenzil)-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3-
diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2-bromobenzil)-4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 2-(5-fluoro-2-metoxibenzil)-2-hidróxi-4-metil-4- fenilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(5- fluoro-2-hidroxibenzil)-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1 -oxo-1,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(5-fluoro-2-metoxibenzil)-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l ,3-
diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(5-fluoro-2-hidroxibenzil)-4-(5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3-
diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3,5-dimetoxibenzil)-2-hidróxi-4- metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3,5-diidroxibenzil)-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (l-oxo-1,3-
diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-2-(2-metoxibenzil)4-metil- 4-fenilpentanóico; (1-oxo-l,3-diidroisobenzofnran-5-il)amida do ácido 12- hidróxi-2-(2-hidroxibenzil)-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l,3-
diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-2-[2-(4-hidroxifenil)etil]- 4-metil-4-fenilpentanóico; 15 - [2-benzil-4-(5 -fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi- 4-metilpentilamino]-3H-isobenzofuran-1 -ona; (1 -oxo-1,3-
diidroisobenzofüran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-(l-fenilvinil)pentanóico; (1-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 2-hidróxi-4-metil-4-fenil-2-piridin-2-ilmetilpentanóico; (1- oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)- 2-hidróxi-4-metil-2-( 1 -feniletil)pentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofuran- 5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(l- feniletil)pentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2- ciclopentil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo- l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-ciclopentil-4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofiiran-5- il)amida do ácido 2-ciclopentilmetil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metilpentanóico; e 2-benzil-2-hidróxi-N-(l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5- il)4-fenil-butiramida.
Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila ou heteroarila, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-Cg, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila Cj-C5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila CrC5, alquiltio Ci-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; 1 2
(b) ReR são todos independentemente hidrogênio ou alquila Ci-C5, ou R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono eles são comumente ligados para formar um anel de spiro cicloalquila C3-C8;
(c) R é o grupo trifluorometila;
(d) B é alquileno Ci-C5, alquenileno C2-C5, ou alquinileno C2-
C5, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila C1-C3, hidróxi, halogênio, amino, ou oxo;
(e) D é ausente;
6 7 6 7
(f) E é -NR0R',
em que são todos independentemente
hidrogênio, alquila Ci-Cs, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alcóxi Ci-C8, alquenilóxi C2-C8, alquinilóxi C2-C8, hidróxi, carbociclila, heterociclila, arila, arilóxi, acila, heteroarila, carbociclo-alquila CrC8, aril-alquila CrC8, aril- haloalquila CrC8, heterociclil-alquila Ci-C8, heteroaril-alquila Ci-C8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8, heteroaril-alquenila C2-C8, ou alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é oxidado a um sulfóxido ou sulfona, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, em que cada grupo
/ 7
substituinte de R e R são independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla Ci- C5, aroíla, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila CrC5, dialquilaminocarbonila CrC5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi Cj-C5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino Ci-C5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila Ci-C5, ou alquiltio Ci- C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sul fona; e
(g) Q compreende um grupo heteroarila opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquimia C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Ci-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi Ci-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila CrC5, dialquilaminocarbonila CrC5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi Cj-C5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, ou amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila Ci-C5; ou ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila CrC5; ou alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes selecionados de alquila CrC3, alcóxi Ci-C3, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino, ou trifluorometila.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 3-(5- fluoro-2-metóxi-fenil)-3 -metil-1 -(piridin-2-ilmetil)-1 -trifluorometil- butilamina; 3 -(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-1 -(1 H-indol-2-ilmetil)-3 -metil-1 - trifluorometil-butilamina; 1 -(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-3-(5-fluoro-2- metóxi-fenil)-3-metil-1 -trifluorometil-butilamina; 1 -(4,6-dimetil-piridin-2- ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-l-trifluorometil-butilamina; l-(2- cloro-piridin-4-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-l-trifluorometil- butilamina; 3 -(5-fluoro-2-metil-fenil)-3 -metil-1 -(3 -metil-1 H-indol-2-ilmetil)- 1-trifluorometil-butilamina; 3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-l-(3-metil- 1 H-indol-2-ilmetil)-1 -trifluorometil-butilamina; 1 -(6-fluoro-1 H-indol-2- ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-l-trifluorometil-butilamina; 3-(4- fluoro-fenil)-3 -metil-1 -(3 -metil-1 H-indol-2-ilmetil)-1 -trifluoro-metil-
butilamina; 3 -benzofuran-7-il-1 -(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-3-metil-1 - trifluorometil-butilamina; 3 -(2,3-diidro-benzofuran-7-il)-1 -(6-fluoro-1H- indol-2-ilmetil)-3-metil- 1-trifluorometil-butilamina; 3-(5-fluoro-2-metóxi- fenil)-3-metil-1 -quinolin-4-ilmetil-1 -trifluorometil-butilamina; 1 -(2-cloro- quinolin-4-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-l-trifluorometil- butilamina; 3-(4-fluoro-fenil)-3-metil-1 -quinolin-4-ilmetil-1 -trifluorometil- butilamina; 7-[3-amino-3-(lH-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-l,l- dimetil-butil]-2,3-diidrobenzofuran-5-carbonitrila; 1 -(6-fluoro-1H-
benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-1-trifluorometil- butilamina; 2-[3-amino-3-(lH-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-l,l- dimetil-butil]4-fluoro-fenol; l-(lH-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(4-fluoro- fenil)-3-metil- 1-trifluorometil-butilamina; l-(lH-indol-2-ilmetil)-3-met-il-3- piridin-3-il-1-trifluorometil-butilamina; l-(lH-benzoimidazol-2-ilmetil)-3- metil-3-piridin-4-il-1 -trifluorometil-butilamina; 3 -metil-1 -(3-metil-1 H-indol-
2-ilmetil)-3 -piridin-3 -il-1 -trifluorometil-butilamina; 1 -(6-fluoro-1 H-indol-2- ilmetil)-3-metil-3-piridin-3-il- 1-trifluorometil-butilamina; 3-(2,3-diidro-
benzofuran-7-il)-1 -(1 H-indol-2-ilmetil)-3-metil-1 -trifluorometil-butilamina; [3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometil- butil]-metil-amina; etil-[3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-l-quinolin-4- ilmetil-l-trifluorometil-butil]-amina; [3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-l- quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometil-butil]-propilamina; [3-(5-fluoro-2-metóxi- fenil)-3-metil-1 -quinolin-4-ilmetil-1 -trifluorometil-butil]-isobutilamina; butil- [3 -(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3 -metil-1 -quinolin-4-ilmetil-1 -trifluorometil- butil] -amina; [3 -(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3 -metil-1 -quinolin-4-ilmetil-1 - trifluoro-metil-butil]-dimetilamina; N-[3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-1 - quinolin-4-ilmetil-1 -trifluorometil-butil]-acetamida; N-[3-(5-fluoro-2-metóxi- fenil)-3 -metil-1 -quinolin-4-ilmetil-1 -trifluorometil-butil] -formamida; N- [3 -(5 - fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-1 -quinolin-4-ilmetil-1 -trifluorometil-butil] - metanossulfonamida; l-(2,6-dimetil-piridin-4-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metóxi- fenil)-3 -metil-1 -trifluoro-metil-butilamina; 3 -(5 -fluoro-2-metóxi-fenil)-3 - metil-1 -(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1 -trifluorometil-butilamina; 2-[2- amino-4-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-4-metil- lH-indol-6-carbonitrila; N-[3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-l-quinolin-4- ilmetil-l-trifluorometil-butil]-hidroxilamina; e 2-(3-amino-4,4,4-trifluoro-l ,1- dimetil-3 -quinolin-4-ilmetil-butil)-4-fluoro-fenol.
Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que A, B, D, E, R1, R2, R6, e R7 têm os significados divulgados imediatamente acima, e R3 é alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo- alquila Cj-C8, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC8, aril-haloalquila Cj- C8, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril-alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8, ou heteroaril- alquenila C2-C8, todos opcional e independentemente substituídos com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R e independentemente alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla Ci-C5, aroíla, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila CrC5, dialquilaminocarbonila Ci-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Ci-C5, alquilaminossulfonila CpC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcional e independentemente mono- ou di-substituído por alquila Ci-C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituído com alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que R3 não pode ser trifluorometila.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem l-(2,6- dicloro-piridin-4-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-l,3-dimetil-butilamina; l-etil-3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-butilamina; 1- ciclo-hexilmetil-3 -(5 -fluoro-2-metóxi-fenil)-1 -(1 H-indol-2-ilmetil)-3 -metil- butilamina; l-(2-cloro-quinolin-4-ilmetil)-l-ciclopentil-3-(5-fluoro-2-metóxi- fenil)-3-metil-butilamina; 1 -(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-1 -ciclopentilmetil-3- (5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-butilamina; 3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-1,3- dimetil-l-quinolin-4-ilmetil-butilamina; l-ciclopropil-3-(5-fluoro-2-metóxi- fenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-butilamina; 3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)- l,3-dimetil-l-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-butilamina; l-ciclopropil-3- (5 -fluoro-2-metóxi-fenil)-3 -metil-1 -(1 H-pirrolo [2,3 -c]-piridin-2-ilmetil)- butilamina; 2-[3-amino-l,l,3-trimetil-4-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-butil]- 4-fluoro-fenol; 2-[2-amino-4-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-2,4-dimetil-pentil]-4- metil-1 H-indol-6-carbonitrila.
Outros compostos que podem funcionar como DIGRAs e métodos para sua fabricação são divulgados, por exemplo, nas Publicações de Pedido de Patente U.S. 2004/0029932, 2004/0162321, 2004/0224992, 2005/0059714, 2005/0176706, 2005/0203128, 2005/0234091, 2005/0282881, 2006/0014787, 2006/0030561, e 2006/0116396, todas dos quais são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica oftálmica para tratar ou aliviar uma condição de olho seco ou outros distúrbios ofitálmicos, que requer o reumedecimento do olho. A composição farmacêutica oftálmica compreende pelo menos um DIGRA, uma pró-droga do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto, a composição farmacêutica compreende um carreador farmaceuticamente aceitável.
A concentração de um DIGRA, uma pró-droga do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma tal composição oftálmica pode estar na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 1000 mg/ ml (ou, alternativamente, de cerca de 0,001 a cerca de 500 mg/ml, ou de cerca de 0,01 a cerca de 300 mg/ml, ou de cerca de 0,1 a cerca de 250 mg/ml, ou de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/ml).
Em uma forma de realização, uma composição da presente invenção está em uma forma de uma suspensão ou dispersão. Em uma outra forma de realização, a suspensão ou dispersão é fundamentada em uma solução aquosa. Por exemplo, uma composição da presente invenção pode compreender solução salina estéril. Ainda em uma outra forma de realização, partículas de tamanho em micrômetro ou nanômetro de um DIGRA, ou pró- droga do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser revestidas com um tensoativo fisiologicamente aceitável (exemplos não limitantes são divulgados abaixo), depois as partículas revestidas são dispersas em um meio líquido. O revestimento pode manter as partículas em uma suspensão.
Em um outro aspecto, uma composição da presente invenção pode compreender ainda um tensoativo não iônico, tal como polissorbatos (tais como polissorbato 80 (monooleato de polioxietileno sorbitano), polissorbato 60 (monoestearato de polioxietileno sorbitano), polissorbato 20 (monolaurato de polioxietileno sorbitano), comumente conhecido por seus nomes comerciais de Tween® 80, Tween® 60, Tween® 20), poloxâmeros (polímeros de bloco sintéticos de óxido de etileno e óxido de propileno, tais como aqueles comumente conhecidos por seus nomes comerciais de Pluronic®; por exemplo, Pluronic® F127 ou Pluronic® F108)), ou poloxaminas (polímeros de bloco sintéticos de óxido de etileno e óxido de propileno ligados a etileno diamina, tais como aqueles comumente conhecidos por seus nomes comerciais de Tetronic®; por exemplo, Tetronic® 1508 ou Tetronic® 908, etc., outros tensoativos não iônicos tais como Brij®, Myrj®, e álcoois graxos de cadeia longa (isto é, álcool oleílico, álcool estearílico, álcool miristílico, álcool docosoexanoílico, etc.) com cadeias de carbono tendo cerca de 12 ou mais átomos de carbono (por exemplo, tal como de cerca de 12 a cerca de 24 átomos de carbono). Tais compostos são descritos em Martindale, 34- ed., pp 1411-1416 (Martindale, "The Complete Drug Reference," S. C. Sweetman (Ed.), Pharmaceutical Press, London, 2005) e em Remington, "The Science and Practice of Pharmacy," 2~ Ed., p. 291 e os conteúdos do capítulo 22, Lippincott Williams & Wilkins, New York, 2006); os conteúdos destas seções são incorporados aqui por referência. A concentração de um tensoativo não iônico, quando presente, em uma composição da presente invenção pode estar na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 5 por cento em peso (ou alternativamente, de cerca de 0,01 a cerca de 4, ou de cerca de 0,01 a cerca de 2, ou de cerca de 0,01 a cerca de 1 por cento em peso).
Além disso, uma composição da presente invenção pode incluir aditivos tais como tampões, diluentes, carreadores, adjuvantes, ou excipientes. Qualquer tampão farmacologicamente aceitável adequado para a aplicação ao olho pode ser usado. Outros agentes podem ser utilizados na composição para uma variedade de propósitos. Por exemplo, agentes tamponantes, preservantes, co-solventes, óleos, umectantes, emolientes, estabilizadores, ou antioxidantes podem ser utilizados. Preservantes solúveis em água que podem ser utilizados incluem bissulfito de sódio, bissulfato de sódio, tiossulfato de sódio, cloreto de benzalcônio, clorobutanol, timerosal, álcool etílico, metilparabeno, álcool polivinílico, álcool benzílico, e álcool feniletílico. Estes agentes podem estar presentes em quantidades individuais de cerca de 0,001 a cerca de 5% em peso (preferivelmente, cerca de 0,01% a cerca de 2% em peso). Agentes tamponantes solúveis em água adequados que podem ser utilizados são carbonato de sódio, borato de sódio, fosfato de sódio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, etc., conforme aprovado pela United States Food and Drug Administration ("US FDA") quanto à via desejada de administração. Estes agentes podem estar presentes em quantidades suficientes para manter um pH do sistema entre cerca de 2 e cerca de 11. Como tal o agente tamponante pode ser tanto quanto cerca de 5% em uma base de peso em peso da composição total. Eletrólitos tais como, mas não limitados a, cloreto de sódio e cloreto de potássio também podem ser incluídos na formulação.
Em um aspecto, o pH da composição está na faixa de cerca de 4,5 a cerca de 11. Alternativamente, o pH da composição está na faixa de cerca de 6 a cerca de 9, ou de cerca de 6,5 a cerca de 8. Em um outro aspecto, a composição compreende um tampão tendo um pH em uma das ditas faixas de pH.
Em um outro aspecto, a composição tem um pH de cerca de 7. Alternativamente, a composição tem um pH em uma faixa de cerca de 7 a cerca de 7,5.
Ainda em um outro aspecto, a composição tem um pH de
cerca de 7,4.
Em um outro aspecto, uma composição da presente invenção formulada para o tratamento de doenças e distúrbios do tipo olho seco também podem compreender carreadores designados para fornecer alívio imediato, a curto prazo das condições do tipo olho seco. Tais carreadores podem ser formulados como um carreador de fosfolipídeo ou um carreador de lágrimas artificiais, ou misturas de ambos. Um carreador de fosfolipídeo compreende um ou mais fosfolipídeos que lubrificam, umedecem, aproximam-se da consistência de lágrimas endógenas, ajudam no desenvolvimento de lágrima natural, ou de outro modo fornecem alívio temporário de sintomas do olho seco e condições na administração ocular. Exemplos não limitantes de formulações de carreador de fosfolipídeo incluem aqueles divulgados nas Patentes U.S. 4.804.539; 4.883.658; 4.914.088; 5.075.104; 5.278.151; 5.294.607; 5.371.108; 5.578.586; as patentes precedentes são incorporadas aqui por referência à medida em que elas divulgam composições de fosfolipídeo úteis como os carreadores de fosfolipídeo da presente invenção.
Ainda em um outro aspecto, uma composição também pode compreender um composto modificador de viscosidade designado para lubrificar, umedecer, aproximar-se à consistência de lágrimas endógenas, ajudar no desenvolvimento de lágrima natural, ou de outro modo fornecer alívio temporário de sintomas do olho seco e condições na administração ocular ao olho. Tais compostos podem realçar a viscosidade da composição, e incluem, mas não são limitados a: polióis monoméricos, tais como, glicerol, propileno glicol, etileno glicol; polióis poliméricos, tais como, polietileno glicol; vários polímeros da família celulose, tais como hidroxipropilmetil celulose ("HPMC"), carboximetil celulose ("CMC") sódica, hidroxipropil celulose ("HPC"); polissacarídeos, tais como ácido hialurônico e seus sais, sulfato de condroitina e seus sais, dextranos, tais como, dextrano 70; proteínas solúveis em água, tais como gelatina; polímeros de vinila, tais como, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, povidona; carbômeros, tais como carbômero 934P, carbômero 941, carbômero 940, ou carbômero 974P; e polímeros de ácido acrílico. Em geral, uma viscosidade desejada pode estar na faixa de cerca de 1 a cerca de 400 centipoises ("cps").
Ainda em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição para tratar ou aliviar a condição de olho seco ou um distúrbio oftálmico que requer o reumedecimento do olho. A composição compreende: (a) pelo menos um DIGRA, uma pró-droga do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um medicamento imunossupressor; o dito DIGRA, pró-droga do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o medicamento imunossupressor estando presente em quantidades eficazes para tratar ou aliviar a dita condição de olho seco ou distúrbio oftálmico. Em uma forma de realização, um tal medicamento imunossupressor compreende Ciclosporina, tal como por exemplo Ciclosporina A. A concentração de Ciclosporina em uma tal composição pode variar de cerca de 0,01 a cerca de 2 por cento em peso, ou de cerca de 0,1 a cerca de 1,5 por cento em peso, ou de cerca de 0,2 a cerca de 1 por cento em peso. Outros medicamentos imunossupressores também podem ser adequados, tais como Azatioprina, Ciclofosfamida, Tacrolimus Hidratado, Micofenolato Mofetil, Ácido Micofenólico, Pimecrolimus (ou seu hidrato), ou Sirolimus (ou seu hidrato). Em uma forma de realização, um medicamento imunossupressor pode ser um material biologicamente derivado, tal como um anticorpo contendo imunoglobulina.
Ainda em um outro aspecto, um método para preparar uma composição da presente invenção compreende combinar pelo menos um DIGRA, uma pró-droga do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um carreador farmaceuticamente aceitável. Em uma forma de realização, um tal carreador pode ser uma solução salina estéril ou um tampão fisiologicamente aceitável.
Tampões fisiologicamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, um tampão de fosfato ou um tampão de Tris-HCl (compreendendo tris(hidroximetil)aminometano e HCl). Por exemplo, um tampão de Tris-HCl tendo pH de 7,4 compreende 3 g/l de tris(hidroximetil)aminometano e 0,76 g/l de HCl. Ainda em um outro aspecto, o tampão é IOX solução salina tamponada com fosfato ("PBS") ou 5X solução PBS.
Outros tampões também podem ser encontrados adequados ou desejáveis em algumas circunstâncias, tais como tampões com base em HEPES (N-{2-hidroxietil}peperazino-N'-{ ácido 2-etanossulfônico}) tendo pKa de 7,5 a 25° C e pH na faixa de cerca de 6,8 a 8,2; BES (ácido N,N-bis{2- hidroxietil}2-aminoetanossulfônico) tendo pKa de 7,1 a 25° C e pH na faixa de cerca de 6,4 a 7,8; MOPS (ácido 3-{N-morfolino}propanossulfônico) tendo pKa de 7,2 a 25° C e pH na faixa de cerca de 6,5 a 7,9; TES (ácido N- tris{hidroximetil}-metil-2-aminoetanossulfônico) tendo pKa de 7,4 a 25° C e pH na faixa de cerca de 6,8 a 8,2; MOBS (ácido 4-{N- morfolino}butanossulfônico) tendo pKa de 7,6 a 25° C e pH na faixa de cerca de 6,9 a 8,3; DIPSO (3-(N,N-bis{2-hidroxietil}amino)-2-hidroxipropano)) tendo pKa de 7,52 a 25° C e pH na faixa de cerca de 7 a 8,2; TAPSO (ácido 2- hidróxi-3{tris(hidroximetil)metilamino}-l-propanossulfônico)) tendo pKa de 7,61 a 25° C e pH na faixa de cerca de 7 a 8,2; TAPS (ácido {(2-hidróxi-l,l- bis(hidroximetil)etil)amino}-l-propanossulfônico)) tendo pKa de 8,4 a 25° C e pH na faixa de cerca de 7,7 a 9,1; TABS (ácido N-tris(hidroximetil)metil-4- aminobutanossulfônico) tendo pKa de8,9a25°Ce pH na faixa de cerca de 8,2 a 9,6; AMPSO (ácido N-(l,l-dimetil-2-hidroxietil)-3-amino-2- hidroxipropanossulfônico)) tendo pKa de 9,0 a 25° C e pH na faixa de cerca de 8,3 a 9,7; CHES (ácido 2-ciclo-hexilamino)etanossulfônico) tendo pKa de 9,5 a 25° C e pH na faixa de cerca de 8,6 a 10,0; CAPSO (ácido 3-(ciclo- hexilamino)-2-hidróxi-l-propanossulfônico) tendo pKa de 9,6 a 25° C e pH na faixa de cerca de 8,9 a 10,3; ou CAPS (ácido 3-(ciclo-hexilamino)-l-propano sulfônico) tendo pKa de 10,4 a 25° C e pH na faixa de cerca de 9,7 a 11,1.
Em certas formas de realização, uma composição da presente invenção é formulada em um tampão tendo um pH ácido fraco, tal como de cerca de 6 a cerca de 6,8. Em tais formas de realização, a capacidade de tampão da composição desejavelmente permite que a composição entre rapidamente a um pH fisiológico depois de ser administrada ao paciente. EXEMPLO 1
Duas soluções I e II são fabricadas separadamente misturando- se os ingredientes listados na Tabela 1. Cinco partes (em peso) da mistura I são misturadas com vinte partes (em peso) da mistura II durante 15 minutos ou mais. O pH da mistura combinada é ajustado para 6,2 a 6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.
Tabela 1
Ingrediente Quantidade Mistura I Carbopol 934P NF 0,25 g Agua purificada 99,75 g Mistura II Propileno glicol 5g EDTA 0,1 mg Composto da Fórmula IV 50 g
EXEMPLO 2:
Duas misturas I e II são fabricadas separadamente misturando-
se os ingredientes listados na Tabela 2. Cinco partes (em peso) da mistura I são misturadas com vinte partes (em peso) da mistura II durante 15 minutos ou mais. O pH da mistura combinada é ajustado para 6,2 a 6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.
Tabela 2
Ingrediente Quantidade Mistura I Carbopol 934P NF 0,25 g Agua purificada 99,75 g Mistura II Propileno glicol 5g EDTA 0,1 mg Composto da Fórmula IV 50 g Ciclosporina A 5g
EXEMPLO 3:
Duas misturas I e II são fabricadas separadamente misturando- se os ingredientes listados na Tabela 3. Cinco partes (em peso) da mistura I são misturadas com vinte partes (em peso) da mistura II durante 15 minutos ou mais. O pH da mistura combinada é ajustado para 6,2 a 6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.
Tabela 3
Ingrediente Quantidade Mistura I Carbopol 934P NF 0,25 g Agua purificada 99,75 g Mistura II Propileno glicol 3g Triacetina 7g Composto da Fórmula II 50 g Ciclosporina A 5g EDTA 0,1 mg
EXEMPLO 4:
Duas misturas I e II são fabricadas separadamente misturando- se os ingredientes listados na Tabela 4. Cinco partes (em peso) da mistura I são misturadas com vinte partes (em peso) da mistura II durante 15 minutos ou mais. O pH da mistura combinada é ajustado para 6,2 a 6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.
Tabela 4
Ingrediente Quantidade Mistura I Carbopol 934P NF 0,25 g Agua purificada 99,75 g Mistura II Propileno glicol 7g Glicerina 3 g Composto da Fórmula III 50 g Ciclosporina A 5g HAP (30%) 0,5 mg 2HC1 de alexidina 1 a 2 ppm
Nota: "HAP" denota fosfonatos de hidroxialquila, tais como aqueles conhecidos sob o nome comercial Dequest®.
EXEMPLO 5:
Os ingredientes listados na Tabela 5 são misturados entre si durante pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado para 6,2 a 6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.
Tabela 5
Ingrediente Quantidade (% em peso) Povidona 1 HAP (30%) 0,05 Glicerina 3 Propileno glicol 3 Composto da Fórmula IV 0,5 Ciclosporina A 0,1 Tiloxapol 0,25 BAK IOa 100 ppm Agua purificada__q.s. para 100
Nota: "BAK" denota cloreto de benzalcônio. EXEMPLO 6:
Os ingredientes listados na Tabela 6 são misturados entre si durante pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado para 6,2 a 6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.
Tabela 6
Ingrediente Quantidade (% em peso) Povidona 1,5 HAP (30%) 0,05 Glicerina 3 Propileno glicol 3 Composto da Fórmula IV 0,75 Ciclosporina A 0,1 Tiloxapol 0,25 2HC1 de alexidina 1 a 2 ppm Agua purificada q,s, para 100
EXEMPLO 7:
Os ingredientes listados na Tabela 7 são misturados entre si durante pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado para 6,2 a 6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.
Tabela 7
Ingrediente Quantidade (% em peso) CMC (MV) 0,5 HAP (30%) 0,05 Glicerina 3 Propileno glicol 3 Composto da Fórmula IV 0,75 Ciclosporina A 0,1 Tiloxapol (um tensoativo) 0,25 2HC1 de alexidina 1 a 2 ppm Agua purificada q,s, para 100
Em um outro aspecto, um DIGRA, uma pró-droga do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é incorporado em um dispositivo oftálmico que compreende um material biodegradável, e o dispositivo é implantado em um paciente para fornecer um tratamento a longo prazo (por exemplo, mais do que cerca de 1 semana, ou mais do que cerca de 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 meses) da condição inflamatória crônica. Um tal dispositivo pode ser implantado por um médico habilitado no tecido ocular ou periocular do paciente.
Ainda em um outro aspecto, um método para tratar, reduzir, ou aliviar condição de olho seco ou um distúrbio oftálmico, que tem uma etiologia em inflamação, compreende: (a) fornecer uma composição compreendendo um DIGRA, uma pró-droga do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) administrar a um paciente uma quantidade da composição em uma freqüência suficiente para tratar, reduzir, ou aliviar a condição de olho seco ou o distúrbio oftálmico no paciente.
Em uma forma de realização, o DIGRA é selecionado dentre aqueles divulgados acima.
Em uma outra forma de realização, a composição compreende ainda um agente imunossupressor selecionado dentre aqueles divulgados acima. A concentração do DIGRA, uma pró-droga do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou do agente imunossupressor é selecionada dentre as faixas divulgadas acima.
Em um outro aspecto, uma composição da presente invenção é administrada topicamente sob uma pálpebra ou sobre a superfície ocular do paciente. Ainda em um outro aspecto, uma composição da presente invenção é injetada no tecido conjuntival do paciente.
Ainda em um outro aspecto, uma composição da presente invenção é administrada topicamente uma vez ao dia, mais do que uma vez por dia, uma vez dia sim, dia não, ou uma vez por semana. COMPARAÇÃO DE GLUCOCORTICÓIDES E DIGRAS
Uma das ações indesejáveis mais freqüentes de uma terapia com glucocorticóide é diabetes esteroidal. A razão para isto é a estimulação da gluconeogênese no fígado pela indução da transcrição de enzimas hepáticas envolvidas na gluconeogênese e metabolismo de aminoácidos livres que são produzidos da degradação de proteínas (ação catabólica de glucocorticóides). Uma enzima chave do metabolismo catabólico no fígado é a tirosina aminotransferase ("TAT"). A atividade desta enzima pode ser determinada fotometricamente de culturas celulares de células de hepatoma de rato tratado. Assim, a gluconeogênese por um glucocorticóide pode ser comparada àquela de um DIGRA medindo-se a atividade desta enzima. Por exemplo, em um procedimento, as células são tratadas por 24 horas com a substância de teste (um DIGRA ou glucocorticóide), e depois a atividade de TAT é medida. As atividades de TAT para o DIGRA e glucocorticóide selecionado depois são comparadas. Outras enzimas hepáticas podem ser usadas no lugar de TAT, tal como fosfoenolpiruvato carboxicinase, glicose-6- fosfatase, ou frutose-2,6-bifosfatase. Alternativamente, os níveis de glicose sangüínea em um modelo de animal podem ser medidos diretamente e comparados para pacientes individuais que são tratados com um glucocorticóide para uma condição selecionada e aqueles que são tratados com um DIGRA para a mesma condição.
Um outro resultado indesejável de terapia com glucocorticóide é IOP aumentado no paciente. IOP de pacientes tratados com glucocorticóide e DIGRA para uma condição pode ser medido diretamente e comparado. TESTE: Comparação do DIGRA Tendo a Fórmula IV Com Dois Corticosteróides e Um NSAID no Tratamento de Inflamação !.INTRODUÇÃO
Processos inflamatórios são multidimensionais em origem, e são caracterizados por eventos celulares e moleculares complexos envolvendo numerosos componentes todos os quais não foram identificados. Prostaglandinas estão entre estes mediadores e desempenham um importante papel em certas formas de inflamação ocular. Paracentese da câmara anterior no olho do coelho induz reação inflamatória devido ao rompimento da barreira aquosa sangüínea ("BAB"), que é mediado, pelo menos em parte, pela prostaglandina E2 [Referências 1 a 3 abaixo]. A administração intraocular ou tópica de PGE2 rompe a BAB. [Referência 4, abaixo] O programa de tratamento adotado neste estudo foi similar ao programa de tratamento de NSAIDs (Ocufen) clínico usado por cirurgiões para pacientes antes da cirurgia de catarata. Nós investigamos um agonista do receptor de glucocorticóide dissociado ("BOL-303242-X", composto tendo a Fórmula IV acima) em diferentes doses no modelo de paracentese de coelho avaliando níveis de biomarcadores aquosos, e a atividade de MPO da corpo da íris-ciliar em comparação com veículo, dexametasona, loteprednol e flurbiprofeno. 2. MÉTODOS 2.1 Medicamentos e Materiais 2.1.1. Artigos de teste
BOL-303242-X (formulações tópicas a 0,1%, 0,5% e 1%), lote 2676-MLC-107, Bauch & Lomb Incorporated ("B&L") Rochester, USA.
Veículo (10% de PEG 3350; 1% de Tween 80; tampão de fosfato no pH 7,00), lote 2676-MLC-107, B&L Rochester, USA.
Visumetazone® (0,1% de formulação tópica de Dexametasona), lote T253, Visufarma, Roma, Itália.
Lotemax® (formulação tópica de Loteprednol a 0,5%), lote 078061, B&L IOM, Macherio, Itália. Ocufen® (formulação tópica de Flurbiprofeno a 0,03%), lote
E45324, Allergan, Westport, Ireland. 2.2 Animais
Espécie: Coelho Raça: Nova Zelândia Origem: Morini (Reggio Emila, Itália)
Sexo: Macho
Idade no Início do Experimento: 10 semanas. Faixa de Peso no Início do Experimento: 2,0 a 2,4 Kg Número total de Animais: 28 Identificação: Orelha identificada com um código alfanumérico (isto é Al significa artigo de teste A e animal 1).
Justificação: O coelho é uma espécie que não de roedor padrão usada em estudos farmacodinâmicos. O número de animais usados neste estudo é, em julgamento dos investigadores envolvidos, o número mínimo necessário para realizar propriamente este tipo de estudo e ele é compatível com diretrizes reguladoras mundiais.
Aclimatização/Quarentena: A seguir do nascimento, um membro do acessória veterinária avaliou animais quanto à sua saúde geral. Sete dias decorreram entre o recebimento do animal e o início do experimento de modo a aclimatizar os animais ao ambiente laboratorial e a observá-los quanto ao desenvolvimento de doença com infecção.
Criação: Todos os animais foram alojados em um ambiente limpo e desinfetado, com uma temperatura constante (22 ±1° C), umidade (relativa, 30%) e sob um ciclo de luz-escuridão constante (aceso entre 8.00 e 20.00). Ração comercial e água de torneira estavam disponíveis à vontade. Seus pesos corporais foram medidos exatamente antes do experimento (Tabela T-1). Todos os animais tiveram um peso corporal dentro da parte central da curva de distribuição de peso corporal (10%). Quatro coelhos foram substituídos com animais de idade e peso similares do mesmo fornecedor porque três deles mostraram sinais de inflamação ocular e um morreu na chegada.
Provisões de Bem-estar dos Animais: Todos os experimentos foram realizados de acordo com as diretrizes de ARVO (Association for Search in Vision and Oftalmology) no uso de animais em pesquisa. Nenhum sistema de teste alternativo existe que tenha sido adequadamente validado para permitir a substituição do uso de animais vivos neste estudo. Todo esforço foi feito para obter a quantidade máxima de informação enquanto reduzindo a um mínimo o número de animais necessários para este estudo. Para o melhor de nosso entendimento, este estudo não é desnecessário ou duplicativo. O protocolo de estudo foi revisado e aprovado pelo Institutional Animal Care and Use Co mMittee (IACUC) of the University of Catania e sujeita-se aos padrões aceitáveis do cuidado de bem-estar animal.
2.3 Preparações Experimentais
2.3.1 Projeto e randomização do estudo
Vinte e oito coelhos foram aleatoriamente alocados em 7 grupos (4 animais/cada) como mostrado na tabela abaixo.
Tabela 8
Grupo Ns de coelhos Tratamento Observações e medições Término e ensaios I 4 CTR gotas de 50 μΐ em 180, 120, 90, e 30 min antes da primeira paracentese, e em 15, 30, 90 min depois da primeira paracentese. Observações clínicas e diâmetro pupilar em 180 e 5 min antes da primeira paracentese, e em 5 min antes da segunda paracentese. Paracentese em 0 e 2 horas. Término imediatamente depois da segunda paracentese. Humor aquoso coletado para medições de PGE2, proteína, leucócitos e LTB4. Corpo da íris-ciliai coletado para medição da atividade de MPO. II 4 BOL a 1% III 4 BOL a 0,5% IV 4 BOL a 0,1% V 4 LE a 0,5% VI 4 Dex a 0,1% VII 4 F a 0,03%
CTR = veículo; BOL = BOL-303242-X; LE = etabonato de loteprednol; Dex = dexametasona; F = flurbiprofeno
A cada artigo de teste foi aleatoriamente designada uma letra
de AaG
A = veículo (10% de PEG3350/1% de Tween 80/PB pH 7,00) B = Ocufeno (Fluorbiprofeno a 0,03%)
C = Visumetazona (Desmetasona a 0,1 %) D = Lotemax (Etabonato de loetprednol a 0,5%) E = BOL-303242-X a 0,1% (1 mg/g) F = BOL-303242-X a 0,5% (5 mg/g) G = BOL-303242-X a 1% (10 mg/g)
2.3.2 Preparação de Reagente para ensaio de MPO 2.3.2.1 Tampão de fosfato (50 mM; pH = 6) 3,9 g de NaH2PO4 2H20 foram dissolvidos em um frasco volumétrico até 500 ml com água. O pH foi ajustado para pH = 6 com NaOH 3N.
2.3.2.2 Brometo de hexa-decil-trimetil-amônio (0,5%)
0,5 g de Brometo de hexa-decil-trimetil-amônio foi dissolvido em 100 ml de tampão de fosfato.
2.3.2.3 Solução de 2HC1 de o-dianisidina (0,0167%)/Η2Ο2 (0,0005%)
A solução foi preparada recentemente. Dez microlitros de H2O2 (30% em peso) foram diluídos até 1 ml com água (solução A). 7,5 mg de 2HC1 de o-dianisidina foram dissolvidos em 45 ml de tampão de fosfato e 75 μΐ de solução A foram adicionados. 2.4 Protocolos Experimentais 2.4.1 Tratamento dos animais e coleta de amostra
Cada coelho foi colocado em um dispositivo de contenção e identificado com o código alfanumérico. As formulações foram introduzidas gradativamente (50 μΐ) na cavidade conjuntival de ambos os olhos 180, 120, 90 e 30 min antes da primeira paracentese; depois 15, 30, 90 min depois da primeira paracentese. Para realizar a primeira paracentese os animais foram anestesiados por injeção intravenosa de 5 mg/kg de Zoletil® (Virbac; 2,5 mg/kg de HCl de tiletamina e 2,5 mg/kg de HCl de zolazepam) e uma gota de anestésico local (Novesina®, Novartis) foi administrada ao olho. A paracentese da câmara anterior foi realizada com uma agulha de 26 G ligada a uma seringa de tuberculina; a agulha foi introduzida na câmara anterior através da córnea, tomando cuidado para não danificar os tecidos. Duas horas depois da primeira paracentese, os animais foram sacrificados com 0,4 ml de Tanax® (Intervet International B.V.) e a segunda paracentese foi realizada. Cerca de 100 μΐ de humor aquoso foram removidos na segunda paracentese. Humor aquoso foi imediatamente divididos em quatro alíquotas e armazenados a -80° C até a análise. Depois ambos os olhos foram enucleados e o corpo da íris-ciliar foi cuidadosamente cortado, colocado em tubos de polipropileno, e armazenados a -80° C até a análise.
2.4.2 Medição do diâmetro pupilar
O diâmetro pupilar de ambos os olhos foi medido com um calibre Castroviejo 180 min e 5 min antes da primeira paracentese e 5 min antes da segunda paracentese.
2.4.3 Avaliação clínica
A avaliação clínica de ambos os olhos foi realizada por uma lâmpada de fenda (4179-T; Sbisà, Itália) a 180 min e 5 min antes da primeira paracentese e 5 min antes da segunda paracentese. A contagem clínica foi designada de acordo com o esquema seguinte:
0 = normal
1 = dilatação discreta da íris e vasos conjuntivais
2 = dilatação moderada da íris e vasos conjuntivais
3 = intensa hiperemia irídica com rubor na câmara anterior
4 = intensa hiperemia irídica com rubor na câmara anterior e presença de exudatos fibrinosos.
2.4.4 Medição de prostaglandina E? (PGE?)
Para a determinação quantitativa de PGE2 no humor aquoso nós usamos o kit de imunoensaio de PGE2 (R&D Systems; Cat. N° KGE004; Lote. N° 240010). Onze microlitros ou 16 μΐ de humor aquoso foram diluídos até 110 μΐ ou 160 μΐ com a solução diluente calibradora fornecida com o kit. Cem microlitros de amostras e de padrões foram carregados em uma placa de 96 reservatórios e registrados em um esquema de placa. As amostras foram tratadas seguindo o procedimento do ensaio descrito no kit. Um leitor de microplaca (GDV, Itália; modelo DV 990 B/V6) colocado a 450 nm (correção do comprimento de onda a 540 nm) foi usado para fazer a calibração e análise das amostras.
2.4.5 Medição de proteína Para a determinação de concentração da proteína no humor aquoso nós usamos o Kit de Quantificação de Proteína (Fluka; Cat. N° 77371; Lote. N2 1303129). Cinco microlitros de humor aquoso foram diluídos até 100 μΐ com água. Vinte microlitros de amostras e de padrões foram colocados em uma placa de 96 reservatórios e registrados em um esquema de placa. As amostras foram tratadas seguindo o procedimento do ensaio descrito no kit. Um leitor de microplaca (GDV, Itália; modelo DV 990 B/V6) colocado a 670 nm foi usado para fazer a calibração e análise das amostras.
2.4.6 Medição de leucócitos (PMN)
Para a determinação do número de leucócitos nós usamos um
hemocitômetro (Improved Neubauer Chamber; Brigth-line, Hausser Scientific) e um microscópio Polivar 2 (Reichert-Jung).
2.4.7 Medição de Leucotrieno B4 (LTB4)
Para a determinação quantitativa da concentração de LTB4 no humor aquoso nós usamos o kit de imunoensaio de LTB4 (R&D Systems; Cat. N- KGE006; Lote. N- 243623). 11 μΐ de humor aquoso foram diluídos até 110 μΐ com a solução diluente calibradora fornecida com o kit. 100 μΐ de amostras e de padrões foram colocados em uma placa de 96 reservatórios e registrados em um esquema de placa. As amostras foram tratadas seguindo o procedimento do ensaio descrito no kit. Um leitor de microplaca (GDV, Itália; modelo DV 990 B/V6) colocado a 450 nm (correção do comprimento de onda a 540 nm) foi usado para fazer a calibração e análise das amostras.
2.4.8 Medição de mieloperoxidase (MPO)
A atividade de MPO foi medida como previamente descrito por Williams et al. [5] Os corpos da íris-ciliares foram cuidadosamente secos, pesados e imersos em 1 ml de solução de brometo de hexa-decil-trimetil- amônio. Depois, as amostras foram sonicadas durante 10 s em gelo por um homogeneizador de ultra-som (HD 2070, Bandelin electronic), congeladas- descongeladas três vezes, sonicadas durante IOse centrifugadas a 14.000 g durante 10 min para remover os fragmentos celulares. Uma alíquota do sobrenadante (40 a 200 μΐ) foi diluída a 3 ml com a solução de 2HC1 de o- dianisidina/H202. A mudança na absorvância a 460 nm foi continuamente monitorada durante 5 min por um espectrofotômetro (Espctrômetro UY/Vis Lambda EZ 201; Perkin Elmer). A inclinação da linha (Δ/min) foi determinada para cada amostra e usada para calcular o número de unidades de
MPO no tecido como segue:
1/n„ . , (Δ/min)·IO6
MPOunitI g = ----
ε ■ μΐ · mg
foram ε = 11,3 mM'1.
Os valores foram expressados como unidades de MPO/g de
tecido.
2.5 Análise de dados
Diâmetro pupilar, PGE2, proteína, PMN, e MPO foram expressados como média ± SEM. A análise estatística foi realizada usando ANOVA de uma via seguido por um teste post-hoc de Newman-Keuls. A contagem clínica foi expressada como% de olhos e a análise estatística foi realizada usando Kruskal-Wallis seguido por um teste post-hoc de Dunn. P < 0,05 foi considerado estatisticamente significante em ambos os casos. Software Prism 4 (GraphPad Software, Inc.) foi usado para a análise e gráficos. 3. RESULTADOS
3.1 Medição do diâmetro pupilar
Os dados brutos são exibidos nas Tabelas T-2 e T-3. Nenhum significado estatístico foi encontrado entre o CRT e todos os tratamentos.
3.2 Avaliação clínica
Os dados brutos são exibidos nas Tabelas T-4 e T-5. Apenas
0,5% do grupo de LE mostrou uma diferença significante versus CTR (p < 0.05).
3.3 Medição de Prostaglandina E? (PGE?) Os dados brutos são exibidos nas Tabelas T-6 e T-7. Os tratamentos F a 0,03%, LE a 0,5%, BOL a 0,1%, e BOL a 0,5% foram estatisticamente significantes versus CTR (p < 0,05).
3.4 Medição de Proteína
Os dados brutos são exibidos nas Tabelas T-8 e T-9. Foi descoberto um significado estatístico para os tratamentos F a 0,03% e BOL a 1% vs CTR com ρ < 0,001, e BOL a 0,5% vs CTR com ρ < 0,05.
3.5 Medição de Leucócitos (PMN)
Os dados brutos são exibidos nas Tabelas T-IO e T-11. Todos os tratamentos foram estatisticamente significantes vs CTR (p < 0,001).
3.6 Medição de Leucotrieno B4 (LTB4)
Todas as amostras estavam sob o limite de quantificação (cerca de 0,2 ng/ml) do ensaio.
3.7 Medição de Mieloperoxidase (MPO)
Os dados brutos são exibidos nas Tabelas T-12 e T-13. Foi descoberto um significado estatístico para todos os tratamentos vs CTR com ρ < 0,01 para F a 0,03%, e ρ < 0,001 para Dex a 0,1%, LE a 0,5%, BOL a 0,1%, BOL a 0,5% e BOL a 1%. 4. DEBATE
As conclusões preliminares dos dados gerados são:
• BOL-303242-X é ativo neste modelo.
• Não houve uma grande diferença entre estas concentrações de BOL-303242-X e NSAID e controles positivos esteroidais.
Não houve uma resposta de dose profunda para BOL-303242- X, talvez porque nós estamos na eficácia máxima ou exposição de medicamento máxima nestas doses. Entretanto, os resultados mostram que BOL-303242-X é um medicamento anti-inflamatório tão eficaz quanto alguns dos esteróides ou NSAID comumente aceitos da técnica anterior. Alguns outros dados muito preliminares (não mostrados) sugerem que BOL-303242- X não têm nenhum dos efeitos colaterais dos corticosteróides. 5. REFERÊNCIAS
1. Eakins KE (1977). Prostaglandin and non prostaglandin- mediated breakdown of the blood-aqueous barrier. Exp Eye Res, 25, 483-498. 2. Neufeld AH, Sears ML (1973). The site of action of
prostaglandin E2 on the disruption of the blood-aqueous barrier in the rabbit eye. Exp Eye Res, 17, 445-448.
3. Unger WG, Cole DP, Ha mMond B (1975). Disruption of the blood-aqueous barrier following paracentesis in the rabbit. Exp Eye Res,
20,255-270.
4. Stjernschantz J (1984). Autacoids and Neuropeptides. In: Sears, ML (ed) Pharmacology of the Eye. Springer-Verlag, New York, pp 311-365.
5. Williams RN, Paterson CA, Eakins KE, Bhattacherjee P (1983) Quantification of ocular inflammation: evaluation of
polymorphonuclear leukocyte infiltration by measuring myeloperoxidase activity. Curr Eye Res 2:465-469.
Tabela T-I: Peso corporal do coelho medido exatamente antes do
experimento
ID do Coelho Sexo Peso corporal (g) Al M 2090 A2 M 2140 A3 M 2100 A4 M 2320 Bl M 2270 B2 M 2190 B3 M 2340 B4 M 2300 C1 M 2160 C2 M 2160 C3 M 2280 C4 M 2400 Dl M 2220 D2 M 2200 D3 M 2180 D4 M 2260 El M 2170 E2 M 2330 E3 M 2350 E4 M 2300 Fl M 2190 F2 M 2240 F3 M 2120 F4 M 2200 Gl M 2410 G2 M 2270 G3 M 2310 G4 M 2130 Média ± S.D. 2236,8 ± 89,2
Tabela T-2 Dados brutos de diâmetro pupilar em -180 min (basal), -5 min (5
min antes da primeira paracentese) e em +115 min (5 min antes da segunda paracentese), e diferença calculada entre o valor em +115 min e o valor em -
180 min.
Tratamento ID do Coelho Olho Diâmetro (mM) TI: -180 min T2: -5 min T3: +115 min Δ(Τ3 - Tl) CTR Al DX 6,0 5,5 4,0 -2,0 SX 5,5 5,5 4,0 -1,5 A2 DX 6,0 6,5 4,5 -1,5 SX 6,0 6,5 5,0 -ι,ο A3 DX 6,5 6,5 5,0 -1,5 SX 6,5 6,5 5,0 -1,5 A4 DX 6,0 6,5 5,0 -1,0 SX 6,0 6,5 5,0 -ι,ο F a 0,03% Bl DX 5,0 6,0 4,0 -ι,ο SX 5,0 6,0 3,5 -1,5 B2 DX 7,0 6,5 5,5 -1,5 SX 6,0 7,0 5,0 -ι,ο B3 DX 6,0 6,5 4,5 -1,5 SX 6,0 6,5 6,0 0,0 B4 DX 5,5 6,0 5,5 0,0 SX 6,0 5,5 5,0 -1,0 Dex a 0,1% C1 DX 6,0 5,5 5,5 -0,5 SX 7,0 6,5 5,5 -1,5 C2 DX 5,5 6,5 6,0 0,5 SX 5,5 6,0 5,5 0,0 C3 DX 6,5 6,0 4,5 -2,0 SX 6,5 6,5 5,0 -1,5 C4 DX 6,5 7,0 6,0 -0,5 SX 7,0 7,5 6,5 -0,5 LE a 0,5% Dl DX 6,0 6,0 4,5 -1,5 SX 6,0 6,0 5,0 -1,0 D2 DX 6,5 6,5 5,5 -1,0 SX 6,5 6,5 5,5 -1,0 D3 DX 6,0 6,0 6,0 0,0 SX 6,5 6,5 6,0 -0,5 D4 DX 6,5 6,5 6,0 -0,5 SX 6,5 6,5 5,0 -1,5 BOL a 0,1% El DX 6,5 6,5 5,0 -1,5 SX 6,5 6,5 6,0 -0,5 E2 DX 6,5 7,0 5,0 -1,5 SX 6,5 7,0 6,0 -0,5 E3 DX 7,0 7,0 6,0 -1,0 SX 7,5 7,5 6,5 -1,0 E4 DX 7,0 6,5 5,5 -1,5 SX 7,0 7,0 5,5 -1,5 BOL a 0,5% Fl DX 8,0 8,0 6,5 -1,5 SX 8,0 8,0 6,5 -1,5 F2 DX 7,0 7,0 6,5 -0,5 SX 7,0 7,0 6,0 -1,0 F3 DX 7,5 7,5 7,0 -0,5 SX 8,0 8,0 7,0 -1,0 F4 DX 7,0 7,0 6,0 -1,0 SX 7,5 7,0 6,5 -1,0 BOL a 1% Gl DX 6,0 6,0 5,5 -0,5 SX 6,5 6,5 5,0 -1,5 G2 DX 6,0 6,5 5,0 -1,0 SX 6,0 6,5 5,0 -1,0 G3 DX 6,5 7,0 5,5 -1,0 SX 6,5 7,0 5,0 -1,5 G4 DX 6,5 6,5 6,0 -0,5 SX 6,5 6,0 6,0 -0,5
Tabela T-3 Diferença entre o valor do diâmetro pupilar em T3 = +115 min (5
min antes da segunda paracentese) e o valor em Tl = -180 min (basal) (Média
± SEM).
Tratamento ID do Grupo do Coelho Média (mM) Δ(Τ3 - Tl) SEM η CTR A -1,4 0,12 8 F a 0,03% B -0,9 0,22 8 Dex a 0,1% C -0,8 0,30 8 LE a 0,5% D -0,9 0,18 8 BOL a 0,1% E -1,1 0,16 8 BOL a 0,5% F -1,0 0,13 8 BOLa1% G -0,9 0,15 8
Tabela T-4 Dados brutos da contagem clínica em -180 min (basal), -5 min (5 min antes da primeira paracentese) e em +115 min (5 min antes da segunda
paracentese).
Tratamento ID do Coelho Olho Contagem Clínica -180 min -5 min +115 min CTR Al DX 0 1 3 SX 0 1 3 A2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 A3 DX 0 0 3 SX 0 0 3 A4 DX 0 0 3 SX 0 0 3 F a 0,03% Bl DX 0 0 2 SX 0 0 2 B2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 Dex a 0,1% C1 DX 0 0 1 SX 0 0 1 C2 DX 0 0 1 SX 0 0 1 C3 DX 0 1 3 SX 0 1 3 C4 DX 0 0 1 SX 0 0 1 LE a 0,5% Dl DX 0 0 2 SX 0 0 2 D2 DX 0 0 1 SX 0 0 1 D3 DX 0 0 1 SX 0 0 1 D4 DX 0 0 1 SX 0 0 1 BOL a 0,1% El DX 0 0 2 SX 0 0 2 E2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 E3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 E4 DX 0 0 3 SX 0 0 3 BOL a 0,5% Fl DX 0 0 2 SX 0 0 2 F2 DX 0 0 1 SX 0 0 2 F3 DX 0 0 1 SX 0 0 1 F4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 BOL a 1% Gl DX 0 0 2 SX 0 0 2 G2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G4 DX 0 0 2 SX 0 0 2
Tabela T-5 Contagem clínica expressada como porcentagem dos olhos em -
180 min (basal), -5 min (5 min antes da primeira paracentese) e em +115 min
(5 min antes da segunda paracentese).
Tratamento ID do Grupo do Coelho N (olhos) Contagem (%) 0 1 2 3 4 -180 min CTR A 8 100 - - F a 0,03% B 8 100 -- - - Dex a 0,1% C 8 100 - - LE a 0,5% D 8 100 — — BOL a 0,1% E 8 100 - — - BOL a 0,5% F 8 100 — BOLa1% G 8 100 — -5 min CTR A 8 75 25 — F a 0,03% B 8 100 - — Dex a 0,1% C 8 75 25 - LE a 0,5% D 8 100 — BOL a 0,1% E 8 100 — — BOL a 0,5% F 8 100 - — — BOLa1% G 8 100 — — — +115 min CTR A 8 - 25 75 — F a 0,03% B 8 - — 100 — — Dex a 0,1% C 8 — 75 -- 25 LE a 0,5% D 8 75 25 ~ BOL a 0,1% E 8 - ~ 75 25 BOL a 0,5% F 8 - 37.5 62.5 - — BOLa1% G 8 - - 100 —
Tabela T-6 Dados brutos de níveis de PGE2 em amostras de humor aquoso
coletadas na segunda paracentese
Tratamento Amostra PGE2 (ng/ml) CTR 2-A1-DX 3,81 2-A1-SX 2,91 2-A2-DX 4,77 2-A2-SX 'N/A 2-A3-DX 1,46 2-A3-SX 3,00 2-A4-DX 1,87 2-A4-SX 1,88 F a 0,03% 2-B1-DX 1,04 2-B1-SX 0,75 2-B2-DX 0,85 2-B2-SX 1,11 2-B3-DX 2,11 2-B3-SX 0,93 2-B4-DX 0,61 2-B4-SX 2,11 Dex a 0,1% 2-Ci-DX 2,51 2-Ci-SX N/A 2-C2-DX 2,32 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 2,10 2-C3-SX 3,03 2-C4-DX 2,32 2-C4-SX 1,30 LE a 0,5% 2-D1-DX 2N/D 2-D1-SX N/D 2-D2-DX N/D 2-D2-SX 0,23 2-D3-DX N/D 2-D3-SX 0,68 2-D4-DX N/D 2-D4-SX 1,10 BOL a 0,1% 2-E1-DX 1,62 2-E1-SX 1,88 2-E2-DX 2,15 2-E2-SX 0,70 2-E3-DX 1,34 2-E3-SX 1,03 2-E4-DX N/D 2-E4-SX N/D BOL a 0,5% 2-F1-DX 2,31 2-F1-SX 2,59 2-F2-DX N/D 2-F2-SX 0,53 2-F3-DX 0,75 2-F3-SX 0,80 2-F4-DX 1,62 2-F4-SX 1,09 BOL a 1% 2-G1-DX 0,50 2-G1-SX 1,87 2-G2-DX 1,71 2-G2-SX 4,04 2-G3-DX 1,11 2-G3-SX 3,78 2-G4-DX N/D 2-G4-SX N/D
'Ν/Α = não disponível
2
N/D = não detectável, sob o limite de quantificação
Tabela T-7 Níveis de PGE2 em amostras de humor aquoso coletadas na
segunda paracentese (Média ± SEM),
Tratamento Grupo de Amostra Média (ng/ml) SEM η CTR A 2,815 0,449 7 F a 0,03% B 1,189 0,209 8 Dex a 0,1% C 2,263 0,232 6 LE a 0,5% D 0,672 0,250 3 BOL a 0,1% E 1,452 0,221 6 BOL a 0,5% F 1,384 0,306 7 BOLa 1% G 2,168 0,586 6 Tabela T-8 Dados brutos de níveis de proteína em amostras de humor aquoso
coletadas na segunda paracentese
Tratamento Amostra Proteína (mg/ml) CTR 2-A1-DX 50,24 2-A1-SX 53,51 2-A2-DX 28,73 2-A2-SX 'N/A 2-A3-DX 40,09 2-A3-SX 30,84 2-A4-DX 41,79 2-A4-SX 30,35 F a 0,03% 2-B1-DX 20,78 2-B1-SX 28,80 2-B2-DX N/A 2-B2-SX 23,41 2-B3-DX 20,21 2-B3-SX 17,53 2-B4-DX 15,12 2-B4-SX 20,52 Dex a 0,1% 2-Ci-DX 31,31 2-Ci-SX N/A 2-C2-DX 31,81 2-Ci-SX N/A 2-Ca-DX 35,95 2-C3-SX 37,15 2-C4-DX 32,12 2-C4-SX 32,40 LE a 0,5% 2-D1-DX 36,14 2-D1-SX 39,10 2-D2-DX 34,69 2-D2-SX 26,10 2-D3-DX 26,30 2-D3-SX 28,16 2-D4-DX 40,90 2-D4-SX 39,85 BOL a 0,1% 2-E1-DX 34,87 2-E1-SX 34,41 2-E2-DX 31,14 2-E2-SX 22,82 2-E3-DX 29,46 2-E3-SX 31,69 2-E4-DX 35,70 2-E4-SX 49,25 BOL a 0,5% 2-F1-DX 33,98 2-F1-SX 33,65 2-F2-DX 19,99 2-F2-SX 27,11 2-F3-DX 19,72 2-F3-SX 36,35 2-F4-DX 27,71 2-F4-SX 32,24 BOL a 1% 2-G1-DX 20,99 2-G1-SX 21,48 2-G2-DX 15,11 2-G2-SX 20,28 2-G3-DX 20,94 2-G3-SX 21,89 2-G4-DX 20,03 2-G4-SX 30,76
1N/A = não disponível
Tabela T-9 Níveis de proteína em amostras de humor aquoso coletadas na
segunda paracentese (Média ± SEM).
Tratamento Grupo de Amostra Média (mg/ml) SEM η CTR UM 39,364 3,754 7 F a 0,03% B 20,910 1,648 7 Dex a 0,1%) C 33,457 1,001 6 LE a 0,5% D 33,905 2,190 8 BOL a 0,1% E 33,667 2,655 8 BOL a 0,5% F 28,844 2,249 8 BOLa1% G 21,435 1,529 8
Tabela T-IO Dados brutos de números de PMN em amostras de humor
aquoso coletadas na segunda paracentese
Tratamento Amostra PMN (número/μΐ) CTR 2-A1-DX 90 2-A1-SX 80 2-A2-DX 70 2-A2-SX 'N/A 2-A3-DX 70 2-A3-SX 80 2-A4-DX 50 2-A4-SX 40 F a 0,03% 2-B1-DX 50 2-B1-SX 40 2-B2-DX N/A 2-B2-SX 20 2-B3-DX 10 2-B3-SX 40 2-B4-DX 30 2-B4-SX 20 Dex a 0,1% 2-CrDX 20 2-Ci-SX N/A 2-C2-DX 20 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 50 2-C3-SX 40 2-C4-DX 20 2-C4-SX 30 LE a 0,5% 2-D1-DX N/A 2-D1-SX N/A 2-D2-DX 40 2-D2-SX 20 2-D3-DX 20 2-D3-SX 30 2-D4-DX 40 2-D4-SX 20 BOL a 0,1% 2-E1-DX N/A 2-E1-SX 20 2-E2-DX 40 2-E2-SX 50 2-E3-DX 20 2-E3-SX 20 2-E4-DX 20 2-E4-SX N/A BOL a 0,5% 2-F1-DX 40 2-F1-SX 20 2-F2-DX 20 2-F2-SX 10 2-F3-DX 10 2-F3-SX 10 2-F4-DX 20 2-F4-SX 40 BOLa1% 2-G1-DX 30 2-G1-SX 20 2-G2-DX 30 2-G2-SX 40 2-G3-DX 20 2-G3-SX 30 2-G4-DX 40 2-G4-SX 20
1N/A = não disponível
Tabela T-Il Números de PMN em amostras de humor aquoso coletadas
na segunda paracentese (Média ± SEM).
Tratamento Grupo de Amostra Média (número/μΐ) SEM η CTR A 68,571 6,701 7 F a 0,03% B 30,000 5,345 7 Dex a 0,1% C 30,000 5,164 6 LE a 0,5% D 28,333 4,014 6 BOL a 0,1% E 28,333 5,426 6 BOL a 0,5% F 21,250 4,407 8 BOLa1% G 28,750 2,950 8
Tabela T-12 Dados brutos de atividade de MPO em amostras de corpo
da íris-ciliar coletadas depois da segunda paracentese.
Tratamento Amostra Peso corporal da íris-ciliar (mg) 1Volume (μΐ) 2A/min Unidade de MPO/g CTR Al-DX 41,7 40 0,021 1,11 Al-SX 42,3 40 0,024 1,26 A2-DX 46,6 40 0,039 1,85 A2-SX 40,5 40 0,037 2,02 A3-DX 48,9 40 0,075 3,39 A3-SX 51,1 40 0,049 2,12 A4-DX 36,6 40 0,013 0,79 A4-SX 38,8 40 0,019 1,08 F a 0,03% Bl-DX 39,5 100 0,049 1,10 Bl-SX 42,7 100 0,082 1,70 B2-DX 34,1 100 0,013 0,34 B2-SX 36,6 100 0,031 0,75 B3-DX 45,6 100 0,038 0,74 B3-SX 38,0 100 0,027 0,63 B4-DX 40,1 100 0,033 0,73 B4-SX 42,6 100 0,061 1,27 Dex a 0,1% C1-DX 36,4 100 0,029 0,71 C1-SX 45,8 100 0,031 0,60 C2-DX 42,9 100 0,064 1,32 C2-SX 42,7 100 0,023 0,48 C3-DX 43,0 100 0,019 0,39 C3-SX 46,8 100 0,024 0,45 C4-DX 42,3 100 0,023 0,48 C4-SX 36,1 100 0,021 0,51 LE a 0,5% Dl-DX 38,9 200 0,026 0,30 Dl-SX 44,7 200 0,053 0,51 D2-DX 35,9 200 0,067 0,81 D2-SX 40,7 200 0,055 0,60 D3-DX 46,3 200 0,076 0,73 D3-SX 41,9 200 0,096 1,01 D4-DX 46,7 iWA N/A N/A D4-SX 32,9 N/A N/A N/A BOL a 0,1% El-DX 43,6 100 0,051 1,04 El-SX 37,2 100 0,042 1,00 E2-DX 32,6 100 0,042 1,14 E2-SX 37,4 100 0,045 1,06 E3-DX 36,2 100 0,050 1,22 E3-SX 45,1 100 0,031 0,61 E4-DX 30,4 100 0,036 1,05 E4-SX 42,3 100 0,031 0,65 BOL a 0,5% Fl-DX 45,8 100 0,044 0,85 Fl-SX 38,2 100 0,040 0,93 F2-DX 34,9 100 0,031 0,79 F2-SX 42,0 100 0,049 1,03 F3-DX 39,1 100 0,033 0,75 F3-SX 40,6 100 0,034 0,74 F4-DX 36,2 100 0,022 0,54 F4-SX 39,5 100 0,026 0,58 BOLa1% Gl-DX 32,4 100 0,024 0,66 Gl-SX 43,1 100 0,033 0,68 G2-DX 30,6 100 0,017 0,49 G2-SX 39,9 100 0,018 0,40 G3-DX 41,3 100 0,016 0,34 G3-SX 44,9 100 0,052 1,02 G4-DX 36,6 100 0,013 0,31 G4-SX 36,9 100 0,018 0,43
1Volume = alíquota (μΐ) do sobrenadante diluído a 3 ml para a análise.
2 β
Δ/min = média da inclinação da linha registrada a cada 15 s durante 5 min
o
N/A = não disponível
Tabela T-13 Atividade de MPO em amostras de corpo da íris-ciliar
coletadas depois da segunda paracentese (Média ± SEM).
Tratamento Grupo de Amostra Unidade de MPO Média/g SEM η CTR A 1,703 0,297 8 F a 0,03% B 0,906 0,151 8 Dex a 0,1% C 0,618 0,106 8 LE a 0,5% D 0,661 0,102 6 BOL a 0,1% E 0,971 0,079 8 BOL a 0,5% F 0,775 0,058 8 BOL a 1% G 0,542 0,083 8
Embora formas de realização específicas da presente invenção fossem descritas no precedente, será avaliado por aqueles habilitados na técnica que muitos equivalentes, modificações, substituições, e variações podem ser feitos à esta sem divergir do espírito e escopo da invenção como definido nas reivindicações anexas.

Claims (20)

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) um agonista do receptor de glucocorticóide dissociado ("DIGRA"), uma pró- droga do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um agente imunossupressor, em que o DIGRA compreende um composto tendo a Fórmula I <formula>formula see original document page 111</formula> em que A e Q são independentemente selecionados do grupo que consiste de grupos arila e heteroarila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquila e heterocicloalquila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquenila e heterocicloalquenila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquinila e heterocicloalquinila não substituídos e substituídos, e grupos heterocíclicos não substituídos e substituídos; R e R são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, grupos alquila CrCi5 lineares ou ramificados não substituídos, grupos alquila CrCi5 lineares ou ramificados substituído, grupos cicloalquila C3-Cj5 não substituídos, e grupos cicloalquila C3-Ci5 substituídos; R3 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, grupos alquila lineares ou ramificados Cr Ci5 não substituídos, grupos alquila lineares ou ramificados CrCi5 substituídos, grupos cicloalquila e heterocicloalquila C3-Ci5 não substituídos, grupos cicloalquila e heterocicloalquila C3-Ci5 substituídos, grupos arila, grupos heteroarila, e grupos heterocíclicos; B compreende um grupo carbonila, amino, hidrocarboneto bivalente, ou heteroidrocarboneto; E é hidróxi ou grupo amino; e D é ausente ou compreende um grupo carbonila, - NH-, ou -NR'-, em que R' compreende um grupo alquila linear ou ramificado CrCi5 não substituído ou substituído; em que R1 e R2 juntos podem formar um grupo cicloalquila C3-Ci5 não substituído ou substituído; e em que o (i) DIGRA, a pró-droga do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) o agente imunossupressor estão presentes na composição em quantidades suficientes para serem eficazes para tratar ou reduzir uma condição de olho seco ou um distúrbio oítalmológico que requer o reumedecimento do olho.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição causa um nível mais baixo de pelo menos um efeito colateral adverso em um paciente do que pelo menos um glucocorticóide usado para tratar ou reduzir a mesma condição ou distúrbio.
3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um efeito colateral adverso é selecionado do grupo que consiste de glaucoma, catarata, hipertensão, hiperglicemia, níveis aumentados de triglicerídeos, e níveis aumentados de colesterol.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula I <formula>formula see original document page 112</formula> em que A compreende um grupo diidrobenzofuranila substituído com um átomo de halogênio; Q compreende um grupo quinolinila ou isoquinolinila substituído com um grupo alquila CrCi0; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste de grupos alquila CrC5 não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno C1-C3; D é o grupo -NH-; E é o grupo hidróxi; e R3 compreende um grupo alquila CrCi0 completamente halogenado.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula I <formula>formula see original document page 112</formula> em que A compreende um grupo diidrobenzofuranila substituído com um átomo de flúor; Q compreende um grupo quinolinila ou isoquinolinila substituído com um grupo metila; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste de grupos alquila CrC5 não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno CrC3; D é o grupo -NH-; E é o grupo hidróxi; e R3 compreende um grupo trifluorometila.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula II <formula>formula see original document page 113</formula> (II) em que R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, grupos alcóxi CrCi0, grupos alquila lineares ou ramificados CrCi0 não substituídos, grupos alquila lineares ou ramificados CrCi0 substituídos, grupos alquila cíclicos C3-Ci0 não substituídos, e grupos alquila cíclicos C3-Ci0 substituídos.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula III <formula>formula see original document page 113</formula> (III) em que R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, grupos alcóxi CrCi0, grupos alquila lineares ou ramificados CrCi0 não substituídos, grupos alquila lineares ou ramificados CrCi0 substituídos, grupos alquila cíclicos C3-Ci0 não substituídos, e grupos alquila cíclicos C3-Ci0 substituídos.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula IV <formula>formula see original document page 114</formula> (IV)
9. Composição de acordo com qualquer uma das 10 reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o agente imunossupressor compreende um material selecionado do grupo que consiste de Ciclosporina, Azatioprina, Ciclofosfamida, Tacrolimus Hidratado, Micofenolato Mofetil, Ácido micofenólico, Pimecrolimus, Sirolimus, Pimecrolimus hidratado, Sirolimus hidratado, anticorpos de imunoglobulina, combinações destes, e misturas destes.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o agente imunossupressor compreende Ciclosporina A.
11. Uso de um agonista do receptor de glucocorticóide dissociado (DIGRA), uma pró-droga do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para produzir uma composição para tratar uma condição de olho seco ou um distúrbio oftalmológico que tem uma etiologia em inflamação de um tecido do olho.
12. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula I <formula>formula see original document page 115</formula> em que A compreende um grupo diidrobenzofuranila substituído com um átomo de halogênio; Q compreende um grupo quinolinila ou isoquinolinila substituído com um grupo alquila CrCi0; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste de grupos alquila CrC5 não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno CrC3; D é o grupo -NH-; E é o grupo hidróxi; e R3 compreende um grupo alquila CrCi0 completamente halogenado.
13. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula I <formula>formula see original document page 115</formula> em que A compreende um grupo diidrobenzofuranila substituído com um átomo de flúor; Q compreende um grupo quinolinila ou isoquinolinila substituído com um grupo alquila CrCi0; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste de grupos alquila CrC5 não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno C1-C3; D é o grupo -NH-; E é o grupo hidróxi; e R3 compreende um grupo trifluorometila.
14. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula II <formula>formula see original document page 115</formula> em que R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, grupos alcóxi CrCi0, grupos alquila lineares ou ramificados CrCi0 não substituídos, grupos alquila lineares ou ramificados CrCi0 substituídos, grupos alquila cíclicos C3-Ci0 não substituídos, e grupos alquila cíclicos C3-Ci0 substituídos.
15. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula III <formula>formula see original document page 116</formula> (III) em que R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, grupos alcóxi CrCi0, grupos alquila lineares ou ramificados CrCi0 não substituídos, grupos alquila lineares ou ramificados CrCi0 substituídos, grupos alquila cíclicos C3-Ci0 não substituídos, e grupos alquila cíclicos C3-Ci0 substituídos.
16. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula IV. <formula>formula see original document page 116</formula>(IV)
17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações lia 16, caracterizado pelo fato de que inclui ainda o uso de um agente imunossupressor para produzir a dita composição.
18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 17, caracterizado pelo fato de que o agente imunossupressor compreende um material selecionado do grupo consistindo em Ciclosporina, Azatioprina, Ciclofosfamida, Tacrolimus Hidratado, Micofenolato Mofetil, Ácido micofenólico, Pimecrolimus, Sirolimus, Pimecrolimus hidratado, Sirolimus hidratado, anticorpos de imunoglobulina, combinações destes, e misturas destes.
19. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 18, caracterizado pelo fato de que a composição causa um nível mais baixo de pelo menos um efeito colateral adverso em um paciente do que pelo menos um glucocorticóide usado para tratar ou reduzir a mesma condição ou distúrbio.
20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o dito pelo menos um efeito colateral adverso é selecionado do grupo que consiste de glaucoma, catarata, hipertensão, hiperglicemia, níveis aumentados de triglicerídeos, e níveis aumentados de colesterol.
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