BRPI0714193A2

BRPI0714193A2 - stent revestido com polissulfona contendo agente ativo rapamicina e polìmero gelificável em metanol e cateter balão revestido

Info

Publication number: BRPI0714193A2
Application number: BRPI0714193-9A
Authority: BR
Inventors: Erika Hoffmann; Michael Hoffmann; Roland Horres; Sabine Kuesters
Original assignee: Hemoteq Ag
Priority date: 2006-07-03
Filing date: 2007-07-03
Publication date: 2011-08-23
Also published as: EP2046410A2; CN102258811B; RU2432183C2; WO2008003298A2; IL196296A; JP2010500889A; MX354144B; EP2386322A3; CA2775940A1; ZA201100892B; PL2386322T3; CN101583384A; CA2656635A1; KR20110099129A; AU2011202091A1; NZ574597A; JP5689377B2; EP2046410B1; CA2656635C; NZ592795A

Abstract

STENT REVESTIDO COM POLISSULFONA CONTENDO AGENTE ATIVO RAPAMICINA E POLìMERO GELIFICáVEL EM METANOL E CATéTER BALãO REVESTIDO. A presente invenção refere-se a stents e catéteres balões tendo revestimentos otimizados para eluição de rapamicina, bem como métodos, para a fabricação desses revestimentos.

Description

STENT REVESTIDO COM POLISSULFONA CONTENDO AGENTE ATIVORAPAMICINA E POLÍMERO GELIFICÁVEL EM METANOL E CATETER BALÃO

REVESTIDO

Descrição

A presente invenção refere-se a stents e balões cateter tendo pelo menosuma camada que contém pelo menos um agente ativo antiproliferaíivo,imunossupressivo, anti-inflamatório, antimicótico e/ou antitrombótico, métodos defabricação destes dispositivos médicos assim como seu uso para prevenção deobstruções coronarianas.

No corpo humano o sangue entra em contato com superfícies diferentes nointerior dos vasos sangüíneos naturais somente em casos de ferimentos.Consequentemente, o sistema de coagulação do sangue sempre está ativadopara reduzir o sangramento e prevenir uma perda do potencial letal do sangue seo sangue entrar em contato com superfícies estranhas. Devido ao fato de que umimplante também representa uma superfície estranha todos os pacientes quereceberam um implante que está em contato permanente com o sangue sãotratados para a duração do contato do sangue com drogas, chamadas deanticoagulantes, que reprime a coagulação do sangue, em que às vezes efeitoscolaterais consideráveis têm de ser levados em conta. O risco descrito detrombose também ocorre como um dos fatores de risco na utilização de suportesde vasos, chamados stents, em vasos contendo sangue. Os stents servem para aexpansão permanente das paredes do vaso na ocorrência de estreitamentos e deoclusões do vaso, por exemplo, por mudanças arterioscleróticas especialmentedas artérias coronárias. O material que é usado para o stent é geralmente açoinoxidável médico, ligas de Ni-Ti ou ligas de Co-Cr, enquanto que os stentspoliméricos ainda estão em fase de desenvolvimento. A trombose de stent ocorreem menos de um por cento dos casos já no laboratório de cardio cateter comotrombose precoce ou em dois a cinco por cento dos casos durante a recriação dohospital. Aproximadamente cinco por cento dos casos de lesões do vaso devido àintervenção são causados pelos fechamentos arteriais e também há apossibilidade de causar pseudo-aneurisma pela expansão dos vasos.

Da mesma forma, no caso de um PTCA a coagulação do sanguefica ativada introduzindo um corpo estranho. Como neste caso umimplante em curto prazo é preocupante, os problemas são encontradosmais substancialmente na força da dilatação do vaso que é necessáriopara se expandir ou eliminar um estreitamento ou oclusão do vaso.Uma complicação adicional e muito freqüente que ocorre é a obstruçãocoronariana, uma reoclusão do vaso. Embora os stents reduzam o riscode uma oclusão recorrente do vaso, eles ainda não são capazes deimpedir completamente as obstruções coronarianas ou são eles mesmos arazão para as hiperplasias neoíntimas. Especialmente em casos severos,uma taxa de obstruções coronarianas depois da implantação de umstent é de 30%, uma das principais razões de repetidas visitas ahospitais pelos pacientes. Como a taxa de obstruções coronarianasdepois do PTCA é substancialmente superior se comparado a um stent,um stent é normalmente implantado em pacientes que têm grandesestenoses ou obstruções coronarianas.

Uma descrição exata sobre obstruções coronarianas não pode serencontrado na literatura técnica. A mais freqüente definição morfológicausada para obstruções coronarianas é única, o que define obstruçõescoronarianas como uma redução do diâmetro do vaso para menos de50% do diâmetro normal depois do resultado da PTA (angioplastiatransluminal percutânea). Este é um valor determinado empiricamentecuja relevância e relação hemodinâmica com a patologia clínica precisade uma fundação científica estável. Na prática, um agravamento clínicode um paciente é freqüentemente considerado como um sinal de umaobstrução coronariana. Os danos nos vasos são causados durante aimplantação do stent ou em caso de dilatação de um vaso, resultando em reaçõesde inflamação, o que tem um papel importante no processo de recuperaçãodurante os primeiros sete dias. Os processos correntes estão, entre outros,relacionados com os fatores de crescimento, o que inicia uma crescenteproliferação das células de músculo liso e resulta com isto em uma rápidaobstrução coronariana, uma renovada oclusão do vaso, devido ao crescimentodescontrolado.

Mesmo depois de poucas semanas, quando o stent é fixado no tecido dovaso sangüíneo e é totalmente cercado por células de músculo liso, a cicatrizaçãopode ser muito distintiva (hiperplasia neoíntima) e resulta não somente norevestimento da superfície do stent, mas na oclusão do espaço interior total dostent.

Foi tentado em vão resolver o problema de obstruções coronarianasdesenvolvendo cateteres balão que liberam heparina através dos micros poros emais tarde pelo revestimento dos stents com heparina (J. Whõrle et al., EuropeanHeart Journal (2001) 22, 1808-1816). Entretanto, a heparina aparece comoanticoagulante apenas na primeira causa mencionada e, além disso, é capaz dedesdobrar seu efeito total somente na solução. Este primeiro problema é,entretanto, quase totalmente evitável através de medicamentos pela aplicação deanticoagulantes. Pretende-se resolver o problema agora inibindo o crescimentodas células de músculo liso localmente.

Isto é realizado, por exemplo, pelos stents radioativos ou pelos stents quecontêm agentes ativos farmacêuticos, ação que é preferencialmenteantiproliferativa. Originando da quimioterapia, o agente ativo paclitaxel queimpede a divisão de uma célula no processo de mitose pela ligação irreversível aofuso mitótico foi bem sucedido. A célula permanece neste estado de transição quenão pode ser mantido e morre. Entretanto, a pesquisa existente com o stenteludido de paclitaxel mostra o contrário dos mesmos resultados do stent semrevestimento do paclitaxel em uma taxa maior de trombose com conseqüênciasem longo prazo. Isto é baseado no mecanismo de ação do paclitaxel. A ligação ea estabilização irreversíveis da tubulina durante resultados da divisão celularnaquela célula não são capazes de realizar outras funções de manutenção dacélula. Finalmente, a célula morre. Desse modo, o processo de cura da feridaserá melhor controlado, entretanto, pela geração de material da célula que não émais viável, uma reação inflamatória aumentada e assim uma respostaimunológica mais forte é obtida indesejavelmente. É muito difícil cumprir com adosagem de paclitaxel. Por outro lado, as reações inevitáveis que induzem oprocesso de cura da ferida têm que combater além do processo inflamatório que éinduzido adicionalmente pelo paclitaxel e por outro lado a dosagem não deve sertão pequena que um efeito é dificilmente alcançado. Este andar em corda bambaresulta que freqüentemente mesmo depois de um ano e meio a camada endotelialdesejada não é formada no stent. Ou os suportes do stent estão semrevestimento e resultam em um risco maior que mesmo depois de meses opaciente morre devido a uma trombose (trombose aguda tardia) ou o tecido dacélula que cerca o stent consiste em células de músculo liso, monócitos etc. o quedepois de certo tempo pode resultar em uma oclusão novamente.

Como um agente ativo muito próspero para a mesma finalidade darapamicina de profilaxia das obstruções coronarianas (sin. sirolimos) umantibiótico macrólido hidrófilo aparece. Este agente ativo é especialmente utilizadoem medicina de transplantes como imunossupressivo, que ao contrário de outrosagentes ativos imunossupressivos, a rapamicina também inibe a formação dotumor. Como depois de um transplante um risco maior de formação do tumorexiste para o paciente a administração de rapamicina é vantajosa, porque outrosimunossupressivos, tal como ciclosporina A, podem ainda promover a formaçãodo tumor, como é sabido.

O mecanismo de ação da rapamicina ainda não é conhecido em detalhes,mas é atribuído especialmente à formação do complexo com a proteína mTOR(alvo mamífero de rapamicina), uma fosfatidilinositol-3 quinase de 282kD. Como amTOR é responsável por uma série de caminhos de transdução de sinal mediadopela citocina por exemplo, também para caminhos de sinal que são necessáriospara a divisão da célula além do efeito imunossupressivo este também tempropriedades antiflogísticas, antiproliferativas e até antimicóticas

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Nome IUPAC:

[3S[3R*[E( 1 S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*, 14R*, 15S*. 16R*,18S*, 19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahidro-5,19-dihidróxi-3-[2-(4-hidróxi-3-metoxicicloexil)-1 -metiletenila]-14,16-dimetóxi-4,10,12,18-tetrametila-8-(2-propenil)-15,19-resina-3h-pirido[2,1 -c][1,4]-oxaazaciclotricosina-1,7,20, 21(4H,23H)-tetron monohidrata.

A proliferação é interrompida na fase G1 tardia parando a sínteseribosomal da proteína. Se comparado a outros agentes ativos antiproliferativos omecanismo de ação da rapamicina pode ser assinalada como especial, domesmo modo que o paclitaxel, mas que é fortemente hidrofóbica. Além disso, osefeitos imunossupressivos e antiflogísticos como descritos acima são mais do quevantajosos, porque também a extensão de reações inflamatórias e da respostaimunizada total como seu controle prematuro após a implantação do stent édecisiva para o sucesso.

Assim, a rapamicina tem todas as condições necessárias para a utilizaçãocontra estenoses e obstruções coronarianas. A rapamicina tem vida útil limitada aum implante, o que deve ser mencionado como uma vantagem adicional emcomparação com o paclitaxel, porque o agente ativo necessariamente tem queser eficaz nas primeiras semanas decisivas após a implantação do stent.Consequentemente, a camada celular endotelial que é importante para aconclusão de um processo de cura saudável pode crescer completamente sobre ostent e integrá-lo na parede do vaso.

O mesmo mecanismo de ação pode ser encontrado para os derivadosconhecidos de rapamicina (biolimus, everolimus) já que a modificação é no grupofuncional da molécula que é irrelevante para a região de ligação de mTOR. Emestudos clínicos diferentes (RAVEL, SIRIUS1 SIROCCO), a rapamicina temmostrado - ao contrário de outros agentes ativos, tais como dexametasona,tacrolimos, batimastato - que, em comparação com o fortemente hidrofóbicopaclitaxel, a despeito das propriedades físicas diferentes, é mais do queapropriado para combater as obstruções coronarianas.

O agente ativo por ele mesmo não é uma garantia de uma profilaxia ótimadas obstruções coronarianas. A droga eludida no stent tem que cumprir asexigências em sua totalidade. Além da determinação da dosagem, a eluição dadroga tem que ser atrasada provisoriamente e controlada dependendo daconcentração. A eluição da droga assim como a taxa da droga eludida nãodependem somente das propriedades físicas e químicas do agente ativo, mastambém das propriedades do polímero utilizado e das interações do polímero e doagente ativo. O material do stent, as propriedades do stent e projeto do stent são,além disso, fatores que têm que ser considerados para um dispositivo médicoótimo e eficaz.

Como o pedido divisional EP 0950386 B1, que descreve um stent comcanais em suportes em que a rapamicina está presente sobre uma camada decontrole do polímero em EP 1407726 A1 (prioridade 1998) é descrito um stent noqual a rapamicina elui de uma matriz do polímero disponível no comércio desde2002 (stent Cipher™). Aí, um stent revestido com parileno C é revestido com umamistura de vinilacetato polietileno bioestáveis de dois polímeros (PEVA) e poli-n-butilmetilmetacrilato (PBMA) e rapamicina e fornecido com uma camada superiorlivre de droga de controle de difusão de PBMA. Os resultados com este stentmostraram que as reações alérgicas e as inflamações, assim como trombosesrecentes resultam em problemas significativos (Prof. Renu Virmani1 2002-ff). Alémdisso, PBMA como camada superior é problemática porque quebra durante aexpansão e assim ocorre uma eluição descontrolada de rapamicina (Ver Figura.

1). Em conseqüência, surge um problema geral no uso de rapamicina. Umabiodisponibilidade controlada de rapamicina é difícil de manter: a rapamicinacomo uma molécula hidrófila dissolve rapidamente. Se a camada superior decontrole de difusão quebra, a eluição de rapamicina é rápida, descontrolada esem direção. Adicionalmente, devido a uma elasticidade insatisfatória de PBMA,existe o risco de delaminação das porções maiores do polímero que podemresultar posteriormente em mais um problema devido à sua biostabilidade nocircuito do sangue (Ver Figura. 2).

EP 0568310 B1 reivindica a combinação do agente ativo de heparina e derapamicina para doenças vasculares hiperproliferativas. Aí, a descrição meramente menciona em resumo que a administração desta combinação doagente ativo pode ser feita por meio de um stent vascular impregnado derapamicina. Não há exemplos, apenas uma nota é referida e, consequentemente,surgem muitas questões. Como esta patente é de 1992, mas até agora somente amencionada acima Cipher™ stent de Cordis Corp. baseada em EP 1407726 A1 está disponível comercialmente, obviamente a realização comercial de um stentimpregnado de rapamicina-heparina não foi o objetivo primário desta patente.

O EP 0 551 182 B1 descreve e reivindica já com a menção de um stent ummedicamento impregnado com rapamicina que deve reduzir ou prevenir doençashiperproliferativas induzidas mecanicamente. Aí, o stent impregnado com rapamicina é mencionado como meio auxiliar para introduzir a rapamicina novaso, mas não é discutido em detalhe. Um stent impregnado com rapamicinamostra uma camada pura de agente ativo na estrutura do stent sem a presençade um veículo. Tecnicamente esta modalidade não pode ser razoavelmenterealizada, já que a rapamicina se hidroliza rapidamente no ar e se decompõe facilmente pela segmentação da ligação da lactona, especialmente na presençade água. Adicionalmente, uma camada pura de agente ativo de rapamicina édissolvida facilmente na circulação sangüínea durante a inserção de um balãocateter revestido de rapamicina ou de um balão que tem um stent revestido derapamicina, tal que não se pode garantir se uma quantidade suficiente de rapamicina no dispositivo médico (stent ou no balão cateter) ainda está presenteno local correto. Além disso, uma camada pura do agente ativo tem adesvantagem que, durante a dilatação, o agente ativo é completamente eluídodentro de um curto período de tempo, porque um revestimento da droga eluída naforma de um sistema de liberação da droga está ausente e assim uma eluiçãoespontânea ocorre e não é possível aproveitar a cinética de eluição.

Então, a presente invenção não está relacionada a fornecer stents oubalões cateter revestidos de rapamicina ou ao uso de rapamicina para a profilaxiaou tratamento de obstruções coronarianas, o que já é estado-da-arte, masrelaciona-se a um sistema de veículo aperfeiçoado para o delicado agente ativorapamicina.

Entretanto, como já mencionado acima, nem todo agente ativo pode serusado de qualquer maneira quanto à profilaxia de obstruções coronarianas. Paraum uso bem-sucedido e com uma segurança em longo prazo do paciente,independentemente da qualidade do implante sem revestimento, uma variedadede condições adicionais têm que ser cumpridas. As propriedades físicas equímicas de um agente ativo adequado, do solvente e da matriz usadaopcionalmente têm que ser consideradas, assim como as interações destesfatores uns com os outros. Somente pela combinação apropriada destesparâmetros a disponibilidade de tempo e doses controladas do terapêutico éregulada de forma ótima, onde finalmente a segurança e a saúde do paciente sãogarantidas.

O objetivo da presente invenção é fornecer stents de rapamicina eludida ebalões cateteres que garantam um processo controlado e sadio da recuperação epermitam a regeneração da parede do vaso tendo uma camada de célulaendotelial completa sem as desvantagens acima mencionadas. Assim, o objetivoda presente invenção é fornecer sistemas de veículo aperfeiçoados para arapamicina que podem ser aplicados aos stents, isto é suporte do vaso, ou balõescateter, assim como simultaneamente um stent crimpado e balão cateter; garantiruma suficiente estabilidade de adesão e estabilidade de decomposição derapamicina do agente ativo e ter uma cinética de eluição que é apropriada damelhor maneira para a profilaxia e tratamento de obstruções coronarianas.

A supressão das reações celulares nos primeiros dias e semanas depoisda implantação é obtida preferivelmente por meio de rapamicinaantiproliferativamente, imunossupressivamente e antiflogisticamente eficaz, seusderivados/análogos e/ou metabólitos igualmente eficazes. Além disso, agentesativos e/ou combinações de agentes ativos que promovem de uma maneirarazoável a cura da ferida ou o processo de cura do ferimento podem seradicionados.

Este objetivo é resolvido pelo ensino técnico das reivindicaçõesindependentes da presente invenção. Alguns projetos vantajosos adicionais dainvenção resultam das reivindicações dependentes, da descrição, assim comodos exemplos.

Os stents de acordo com a invenção têm uma, duas ou mais camadas,onde pelo menos uma camada contém a rapamicina ou uma combinação eficazde rapamicina com outros agentes ativos que são complementarmente e/ousinergisticamente eficazes com rapamicina ou são aplicados sem um veículo dopolímero. A rapamicina ou uma combinação do agente ativo com a rapamicinasão ligadas covalentemente e/ou coladas à camada subjacente ou à superfície dostent e/ou incorporados covalentemente e/ou colados na camada tal que o agenteativo é liberado continuamente em dosagens pequenas e o crescimento contínuoda superfície do stent com células não é impedido, mas um crescimentoexagerado. A combinação de ambos os efeitos concede ao stent de acordo com ainvenção a habilidade de fixação rápida na parede do vaso e redução do risco deobstruções coronarianas, assim como o risco de trombose. A eluição controladade rapamicina prolonga-se durante o tempo de 1 a 12 meses, preferivelmente de1 a 2 meses após a implantação.

Combinações do agente ativo

Em conformidade com as modalidades da invenção a rapamicina pode serusada também em combinação com outros agentes ativos. Como outros agentesativos antiproliferativos, antimigrativos, antiangiogênicos, anti-inflamatórios,antiflogísticos, citostáticos, citotóxicos e/ou antitrombóticos que promovem o efeitode rapamicina e/ou sua química, assim como derivados biológicos podem serusados: somatostatina, tacrolimosina, roxifromicina, dunaimicina, ascomicina,bafilomicina, eritromicina, midecamicina, josamicina, concanamicina,clarifromicina, troleandomicina, folimicina, cerivastatina, simvastatina, lovastatina,fluvastatina, rosuvastatina, atorvastatina, pravastatina, pitavastatina, vinblastina,vincristina, vindesina, vinorelbina, etoposida, teniposida, nimustina, carmustina,lomustina, ciclofosfamida, 4-hidroxiciclofosfamida, estramustina, melfalano,ifosfamida, trofosfamida, clorambucila, bendamustina, dacarbazina, busulfano,procarbazina, treosulfano, temozolomida, tiotepa, daunorubicina, doxorubicina,aclarubicina, epirubicina, mitoxantrono, idarubicina, bleomicina, mitomicina,dactinomicina, metotrexato, fludarabina, fludarabina-5'-dihidrogenefosfato,cladribino, mercaptopurino, tioguanino, citarabino, fluorouracila, gemcitabino,capecitabina, docetaxel, carboplatin, cisplatina, oxaliplatina, amsacrino,irinotecana, topotecana, hidroxicarbamido, miltefosino, pentostatina,aldesleuquina, tretinoina, asparaginaso, pegaspargaso, anastrozolo, exemstano,letrozolo, formestano, aminoglutetimido, adriamicina, azitromicina, espiramicina,ceparantina, 8-a-ergolina, dimetilaergolina, agroclavina, 1-aiiíisurida, 1-aliltergurida, bromergurida, bromocriptina (ergotamano-3',6\18-triona, 2-bromo-12,-hidróxi-2'-(1-metiletil)-5,-(2-metilpropil)-, (5'alfa)-), elimoclavina, ergocristina(ergotamano-3\6\18-triona, ^'-hidróxi^-íl-metiletiO-S-ífenilmetil)-, (5-alfa)-),ergocristinina, ergocornina (ergotamano-3',6',18-triona, 12'-hidróxi-2',5'-bis(1-metiletil)-, (5-alfa)-), ergocorninina, ergocriptina (ergotamano-3',6',18-triona, 12'-hidróxi-2'-(1-metiletil)-5'-(2-metilpropil)-, (5'alfa)- (9CI)), ergocriptinina,ergometrina, ergonovina (ergobasina, INN: ergometrina, (8beta(S))-9,10-didehidro-n-(2-hidróxi-1 -metiletil)-6-metil-ergolina-8-carboxamida), ergosina,ergosinina, ergotmetrinina, ergotamina (ergotamano-3',6',18-triona, 12'-hidróxi-2'-metil-5'-(fenilmetil)-, (5'-alfa)- (9CI)), ergotaminina, ergovalina (ergotamano-3',6',18-triona, 12'-hidróxi-2'-metil-5'-(1 -metiletil)-, (5'alfa)-), lergotrila, Iisurida(CAS-n°.: 18016-80-3, 3-(9,10-didehidro-6-metilergolina-8alfa-il)-1,1-dietilacarbamida), lisergol, ácido lisérgico (ácido D-lisérgico), ácido amido lisérgico(LSA, ácido amido D-lisérgico), dietilamida do ácido lisérgico (LSD1 dietilamida doácido D-lisérgico, INN: lisergamida, (8beta)-9,10-didehidro-n,N-dietil-6-metil-ergolina-8-carboxamida), ácido isolisérgico (ácido D-isolisérgico), ácido amidoisolisérgico (ácido amido D-isolisérgico), dietilamida do ácido isolisérgico(dietilamida do ácido D-isolisérgico), mesulergina, metergolina, metergina (INN:metilergometrina, (8beta(S))-9,10-didehidro-n-(1-(hidroximetil)propil)-6-metil-ergolina-8-carboxamida), metilergometrina, metisergida (INN: metisergida,(8beta)-9,10-didehidro-n-(1 -(hidroximetil)propil)-1,6-dimetil-ergolina-8-carboxamida), pergolida ((8beta)-8-((metiltio)metil)-6-propil-ergolina), proterguridae tergurida, celecoxibae, talidomida, fasudil®, ciclosporina, inibidor-2w deproliferação smc, epotilona AeB, mitoxantrona, azatioprina, micofenolatomofetila,c-mic-antisense, b-mic-antisense, camptotecina do ácido betulínico, PI-88(oligossacarídeos sulfatados), hormônio estimulador de melanócito ((-MSH),proteína C ativada, inibidor ΙΙ1-β, timosina a-1, ácido fumárico e seu ésteres,calcipotriol, tacalcitol, lapachol, β-lapachona, podofilotoxina, betulina, ácidopodofílico 2-etiIhidrazida, molgramostina (rhuGM-CSF), peginterferona a-2b,Ianograstim (r-HuG-CSF), filgrastima, macrogol, dacarbazina, basiliximabe,daclizumabe, selectina (antagonista citoquina) inibidor CETP, caderinas,inibidores citoquina, inibidor COX-2, NFkB1 angiopeptina, ciprofloxacina,camptotecina, fluroblastina, anticorpos monoclonais que inibem uma proliferaçãomuscular, antagonistas bFGF, probucol, prostaglandinas, 1,11-dimetoxicantin-6-ona, 1-hidróxi-11-metoxicantin-6-ona, escopolectina, colquicina, doadores NO taiscomo pentaeritritol tetranitrato e sindnoeiminas, S-nitrosoderivativos, tamoxifeno,estaurosporina, β-estradiol, A-estradiol, estriol, estrona, etinilestradiol, fosfestrol,medroxiprogesterona, estradiol cipionatos, estradiol benzonatos, tranilast,kamebakaurina e outros terpenóides que são aplicados na terapia de câncer,verapamila, inibidores tirosina quinasa (tirfostinas), ciclosporina A, paclitaxel eseus derivados tais como 6-a-hidróxi-paclitaxel, bacatina, taxotera, oligômerosmacrocíclicos produzidos sinteticamente do subóxido de carbono (MCS) e seusderivados, assim como aqueles obtidos das fontes de origem, mofebutazona,acemtacina, diclofenaco, lonazolaco, dapsona, ácido o-carbamoilfenoxiacético,lidocaína, quetoprofeno, ácido mefenâmico, piroxicamo, meloxicamo, fosfato decloroquina, penicilamina, tumstatina, avastina, D-24851, SC-58125,hidroxicloroquina, auranofina, sódio aurotiomalato, oxaceprol, celecoxiba, β-sitosterina, ademtionina, mirtecaina, polidocanol, nonivamida, levomentol,benzocaína, aescina, elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemida, citocalasina A-E, indanocina, nocodazola, proteína S 100, bacitracina, antagonistas do receptorvitronactina, azelastina, estimulador ciclase guanidil, inibidor de tecido de metal daproteinase-1 e -2, ácido nucléico livre, ácido nucléico incorporado em vírustransmissores, fragmentos de DNA e RNA, inibidor-1 do ativador deplasminogênio, inibidor-2 do ativador de plasminogênio, antisenseoligonucleotídeos, inibidores VEGF, IGF-1, agentes ativos do grupo antibióticos,tais como cefadroxila, cefazolina, cefaclor, cefotaxima, tobramicina, gentamicina,penicilinas, tais como dicloxacilaina, oxacilaina, sulfonamidas, metronidazol,antitrombóticos, tais como argatrobana, aspirina, abciximabe, antitrombinasintética, bivalirudina, coumadina, enoxaparina, heparina desulfatada e N-reacetilada, ativador do plasminogênio tecidual, receptor da membrana daplaqueta Gpllb/llla , fator inibidor de anticorpos Xa, inibidores da interleuquina,heparina, hirudina, r-hirudina, PPACK, protamina, sal de sódio de 2-metiltiazolidina-2, ácido 4-dicarboxílico, prouroquinasa, estreptoquinasa,warfarina, uroquinasa, vasodilatores, tais como dipiramidola, trapidil,nitroprussidas, antagonistas PDGF, tais como triazolopirimidina e seramina,inibidores ACE, tais como captoprila, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartana,inibidores de tioprotease, prostaciclina, vapiprost, interferona α, β e γ,antagonistas histamina, bloqueadores de serotonina, inibidores de apoptose,reguladores de apoptose, tais como p65, NF-kb ou Bcl-xL antisenseoligonucleotídeos, halofuginona, nifedipina, tocoferol, vitamina B1, B2, B6 e B12,ácido fólico, tranilast, molsidomina, polifenóis do chá, gaiato epicatequina, gaiatoepigalocatequina, ácidos boswéllicos e seus derivados, iefiunomida, anakinra,etanorcept, sulfasalazina, etoposida, dicloxacilaina, tetraciclina, triamcinolona,mutamicina, procainamida, D24851, SC-58125, ácido retinóico, quinidina,disopiramida, flecainida, propafenona, sotalol, amidorona, esteróides naturais esinteticamente elaborados, tais como briofilina A, inotodiol, maquirosida A,galakinosida, mansonina, estreblosida, hidrocortisona, betametasona,dexametasona, substâncias não-esteróides (NSAIDS), tais como fenoprofeno,ibuprofeno, indometacina, naproxeno, fenilbutazona e outros agentes ativosantivirais tais como aciclovir, ganciclovir e zidovudina, antimicóticos, tais comoclotrimazol, flucitosina, griseofulvina, cetoconazol, miconazol, nistatina,terbinafina, agentes ativos antiprotozoários, tais como cloroquina, mefloquina,quinina, além dos terpenóides naturais, tais como hipocaesculina, barringtogenol-c21-angelato, 14-dehidroagrostistachina, agrosquerina, agrostistachina, 17-hidroxiagrostistachina, ovatodiolides, ácido 4,7-oxicicloanisomélico, bacharinóidesB1, B2, B3 e B7, tubeimosídeo, bruceanol A, B e C, bruceantinosídeo C,iadanziosídeos N e P, isodeoxielefantopina, tomenfantopina AeB, coronarina A,B, C e D, ácido ursólico, ácido hipotático A, zeorino, isoiridogermanal, maitenfoliol,efusantina A, excisanina AeB, Iongicaurina B, esculponeatina C, camebauninaleucamenina AeB, 13,18-dehidro-6-a-senecioiloxichaparrina, 1,11-dimetoxicanfina-6-ona, 1-hidróxi-11-metoxicanthin-6-ona, escopoletina,taxamairina AeB, regenilol, triptolide, além de cimarina, apocimarina, ácidoaristolochico, anopterina, hidroxianopterina, anemonina, protoanemonina,berberina, cloreto de cheliburina, cictoxina, sinococulina, bombrestatina AeB,cudraisoflavona A, curcumina, dihidronitidina, cloreto nitidina, 12-beta-hidroxipregnadieno-3,20-dione, bilobol, ginkgol, ácido ginkgólico, helenalina,indicina, indicina-N-óxido, lasiocarpina, inotodiol, glicosídeo 1a, podofilotoxina,justicidina AeB, larreatina, maloterina, malotocromanol, isobutirilmalotocromanol,maquirosídeo A, marchantina A, maitansina, licoridicina, margetina,pancratistatina, liriodenina, oxoushinsunina, aristolactam-AII, bisparfenolidina,periplocosídeo A, galaquinosídeo, ácido ursólico, deoxipsorospermina,psicorubina, ricina A, sanguinarina, ácido de trigo manwu, metilsorbifolina,espafeliacromeno, estizofilina, mansonina, estreblosida, acagerina,dihidrousambarensina, hidroxiusambarina, estricnopentamina, estricnofilina,usambarina, usambarensina, berberina, liriodenina, oxoushinsunina, dafnoretina,Iariciresinol1 metoxilariciresinol, siringaresinol, abeliferon, afromosona,acetilvismiona B, desacetilvismiona A, vismiona A e B, e aminoácidos contendoenxofre, tais como cisteína, assim como sais, hidratos, solvatos, enantiômeros,racematos, misturas enantioméricas, misturas diastereoméricas, metabólitos emisturas dos agentes ativos acima mencionados.

Os agentes ativos são usados separadamente ou combinados na mesmaou em uma concentração diferente. Especialmente preferidos são os agentesativos que têm, além de seu efeito antiproliferativo, mais propriedades. Alémdisso, uma combinação com os agentes ativos tacrolimos, paclitaxel e seusderivados, fasudil®, antagonista do receptor de vitronektina, talidomida,ciclosporina A, tergurida, lisurida, celecoxip, compostos R-Iis e seus derivados/análogos assim como metabólitos eficazes são preferidos. Especialmentepreferida é uma combinação de rapamicina com tergurida ou rapamicina comlisurida ou rapamicina com paclitaxel ou rapamicina com um imunossupressivo talcomo ciclosporina A.

Especialmente preferida é uma combinação do agente ativo rapamicinacom paclitaxel, derivado de paclitaxel, especialmente o derivado hidrófilo depaclitaxel, epotilon, tergurida ou lisurida.

O agente ativo é contido preferivelmente em uma concentraçãofarmacêutica ativa de 0,001 - 10 mg por cm2 da superfície do stent. Outrosagentes ativos podem ser contidos em concentração semelhante na mesma ouem outras camadas, na qual é preferido se um ou outros agentes ativos estãocontidos em uma camada diferente do que a de rapamicina.

Polímeros

Se o agente ativo ou a combinação do agente ativo não é aplicadodiretamente no stent ou dentro, além do condicionamento hemocompatível dasuperfície com substâncias hemocompatíveis apropriadas de origem sintética,semisintética e/ou natural, polímeros bioestáveis e/ou biodegradáveis ou ospolissacarídeos podem ser usados como veículos ou como matrizes.

Em geral polímeros biologicamente estáveis e apenas lentamentedegradáveis biologicamente podem ser mencionados: ácidos poliacrílicos epoliacrilatos tais como polimetilametacrilato, polibutilmetacrilato, poliacrilamido,poliacrilonitrilos, poliamidas, polieteramidas, polietilenamina, polimidos,policarbonatos, policarbouretanos, polivinilquetonos, polivinilhalóides,polivinilidenhalóides, poliviniléteres, polivinilaromatos, polivinilésteres,polivinilpirolidonas, polioximetilaenos, polietileno, polipropileno,politetrafluoroetileno, poliuretanos, elastômeros poliolefinos, polisobutilenos,gomas EPDM, fluorosiliconos, carboximetilaquitosano, polietilentereftalato,polivaleratos, carboximetilcelulose, celulose, raiom, raiontriacetatos,celulosenitratos, celuloseacetatos, hidroxietilcelulose, celulosebutiratos,celuloseacetatebutiratos, etilvinilacetato copolímeros, polisulfonos,polietersulfonos, resinas epóxi, resinas ABS, gomas EPDM, prepolímeros desilicone, silicones tais como polisiloxanos, polivinilhalogênios e copolímeros,éteres de celulose, triacetatos de celulose, quitosano e derivados de quitosano,óleos polimerizáveis tais como óleo de linhaça e copolímeros e/ou misturasdestas substâncias.

Como polímeros geralmente degradáveis biologicamente ou reabsorvíveispodem ser usados, por exemplo: polivalerolactonas, poli-s-decalactonas,polilactídeos, poliglicolídeos, copolímeros do polilactídeos e poliglicoltídeos, poli-s-decalactonas, ácido polihidroxibutanoico, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos,polihidroxibutirato-co-valeratos, poli(1,4-dioxano-2,3-diones), poli(1,3-dioxano-2-ona), poli-para-dioxanonas polianidros tais como anidro polimaléico,polihidroximetacrilatos, fibrina, policianoacrilatos, policaprolactonadimetilacrilatos,ácido poli-B-maléico, policaprolactonabutil-acrilatos, polímeros multiblocos taiscomo oligocaprolactonadiolos e oligodioxanonadiolos, polímeros multibloco depolieteréster tais como PEG e poli(butilenotereftalatos), polipivotolactonas, ácidopoliglicólico trimetila-carbonatos, policaprolactona-glicolídeos, poli(g-glutamato),poli(DTH-iminocarbonato), poli(DTE-co-DT-carbonato), poli(bisfenol-A-iminocarbonato), poliorfoésteres, ácido poliglicólico trimetila-carbonatos,politrimetilacarbonatos, poliminocarbonatos, poli(N-vinil)-pirrolidona,polivinilálcoois, poliesteramídeos, poliésteres glicolatados, polifosfoésteres,polifosfazenos, poli[p-carboxifenoxi)propano], ácido polihidroxipentanóico,polietilenoxidado-propilenoxidado, poliuretanos leves, poliuretanos tendo resíduosde aminoácido na estrutura principal, ésteres de polieter tais como polietilenóxido,polialquenoxalatos, poliortoésteres assim como seus copolímeros,carrageenanos, fibrinogênio, goma, colágeno, polímeros com base de proteína,ácidos poliaminos, ácidos poliaminos sintéticos, zeína, zeína modificada,polihidroxialquanoatos, ácido péctico, ácido actínico, fibrina e caseína modificadae não modificada, carboximetilasulfato, albumina, ácido hialúrico, heparansulfatos,heparina, condroitinasulfato, dextranas, β-ciclodextrinas, copolímeros com PEG epolipropilenoglicol, goma arábica, guar, gelatina, colágeno, colágeno-N-hidroxisuccinimida, lipídeos e lipóides, óleos polimerizáveis tendo um baixo graude reticulação, modificações e copolímeros e/ou misturas das substâncias antesmencionadas.

Polímeros preferidos corno veículos para rapamicina ou polímeros para amodalidade de rapamicina são polilactídeos, poliglicolídeos, copolímeros depolilactídeos e poliglicolídeos, polidroxibutiratos, polihidroximetacrilatos,poliortoésteres, poliésteres glicolatados, polivinilálcoois, polivinilpirrolidona,copolímeros do ácido acrilamida-acrílico, ácido hialúrico, heparanosulfato,heparina, condroitinasulfato, dextrano, β-ciclodextrinas, dextrinas de reticulaçãohidrófilas, alginatos, fosforolipídios, carbômeros, reticulação de peptídeos eproteínas, silicones, polietilenoglicol (PEG)1 polipropilenoglicol (PPG), copolímerosPEG e PPG, colágeno, óleos polimerizáveis e ceras, assim como suas misturas ecopolímeros.

Além disso, poliésteres, polilactídeos assim como copolímeros diols eésteres ou diols e lactídeos são preferidos. Por exemplo, etano-1,2-diol, propano-1,3-diol ou butano-1,4-diol são usados como diols.

Em conformidade com a invenção, especialmente os poliésteres sãousados para a camada de polímeros. Para o grupo poliésteres são preferíveis ospolímeros tendo as seguintes unidades repetidas:

<formula>formula see original document page 15</formula>

Nas unidades repetidas mostradas, R, R', R" e R"' representam um resíduoalquila tendo de 1 a 5 átomos de carbono, especialmente metila, etila, propila,isopropila, n-butila, s-butila, t-butila, ISO-butila, n-amila ou ciclopentila epreferencialmente metila ou etila. Y representa um inteiro de 1 a 9 e X representaum grau de polimerização. São especialmente preferidos os polímeros que têm asseguintes unidades repetidas mostradas:<formula>formula see original document page 16</formula>

Como outros representantes de polímeros reabsorvíveis Resomer® serámencionado o poli(L-lactídeos) tendo a fórmula geral-(C6H804)n - tais como L 210,L 210 S, L 207 S, L 209 S1 o poli(L-lactídeo-co-D,L-lactídeos) tendo a fórmulageral-(C6H8O4)n tais como LR 706, LR 708, L 214 S, LR 704, o poli(L-lactídeo-co-trimetilacarbonatos) tendo a fórmula geral-[(C6H8O4)x-(C4H6O3)y]n tais como LT706, o poli(L-lactídeo-co-glicolid)os tendo a fórmula geral -[(C6H8O4)x-(C4H4O4)y]n-tais como LG 824, LG 857, o poli(L-lactídeo-co-e-caprolacton)os tendo a fórmulageral -[(C6H8O4)x-(C6H10O2)y]n- tais como LC 703, o poli(D,L-lactídeo-co-glicolid)ostendo a fórmula geral -[(C6Η8O4)χ-(C4Η4O4)y]η- tais como RG 509 S, RG 502 H1 RG503 H, RG 504 H, RG 502, RG 503, RG 504, o poli(D,L-lactídeo)os tendo afórmula geral-(C6H804)n- tais como R 202 S, R 202 H, R 203 S e R 203 H.Resomer® 203 S representa o seguinte polímero preferido especialmenteResomer® R 203. O nome Resomer® representa um produto de alta tecnologiada companhia Boehringer Ingelheim.

Em princípio, o uso de polímeros reabsorvíveis na presente invenção éespecialmente preferido. Além disso, ácido láctico dos homopolímeros(polilactídeos) assim como os polímeros que são elaborados do ácido láctico eglicólico são preferidos.

Surpreendentemente foi descoberto que no uso do resomers, polilactídeos,polímeros da estrutura A ou A1, polímeros da estrutura B ou B1 assim como oscopolímeros do ácido láctico e ácido glicólico (PLGAs) uma eluição de rapamicinaé vantajosa para a recuperação. Como pode ser visto no gráfico de eluição, umaeluição crescente constantente contínua do agente ativo acontece dentro dasprimeiras semanas, então o gráfico de eluição é mais íngreme e a eluição derapamicina acontece mais rapidamente. Este fato é de grande vantagem. Naprimeira fase depois da dilatação do vaso uma quantidade pequena docrescimento contínuo de rapamicina é eludida no que resulta em uma supressãomoderada da reação inflamatória excedida, mas não suprime esta reaçãonecessariamente. Então, depois das primeiras semanas decisivas qualquercrescimento da reação de proliferação e parâmetros de inflamação aindaexistentes são reduzidos pela eluição mais rápida da quantidade de rapamicina.Rapamicina e PVA

Assim, uma modalidade vantajosa da presente invenção é um stent cobertode rapamicina que tenha uma camada de agente ativo pura de rapamicina nasuperfície do stent que é coberta por uma camada protetora de um polímerobioreabsorvível e preferencialmente por uma camada protetora de um resomer,polivinilálcool (PVA), poliiactídeos, polímeros da estrutura A1, polímeros daestrutura A2 assim como copolímeros do ácido láctico e ácido glicólico (PLGA) oumisturas dos polímeros mencionados acima. Mais exemplos de polímerosbioreabsorvível são mencionados abaixo. As propriedades da camada superiordeterminam a eluição de rapamicina subjacente e são também substancialmenteresponsáveis pela estabilidade e, além disso, uma vida segura para a coberturado stent. Assim, o começo da eluição pode ser temporariamente alteradoenquanto a própria eluição é acelerada fortemente tal que em curto espaço detempo a rapamicina é eludida. Por exemplo, no uso de álcool de polivinil comocamada protetora a rapamicina é completamente eludida depois de três dias.Adicionandrapamicina na camada superior e ainda uma dosagem maior pode seratingida.

A camada de rapamicina pura é preferencialmente completamente cobertapor um bioreabsorvível, isto é camada de polímero degradável biologicamente.

Em outra modalidade preferida uma camada hemocompatível pode estardiretamente na superfície do stent e debaixo da camada pura do agente ativo derapamicina. Como as substâncias hemocompatíveis únicas mencionadas aquipodem ser usadas, por essa razão derivados de heparina mencionados abaixo ouderivados de quitosana das fórmulas gerais Ia ou Ib assim como oligo- epolissacarídeos descritos abaixo que contenham acima de 95% da unidade deaçúcar N-acilaglucosamina e ácido úrico (preferido ácido glucúrico e ácido idúrico)ou N-acilagalactosamina e ácido úrico são preferidos. Assim, uma modalidadepreferida é um stent com uma camada hemocompatível ligada covalentementepreferível e uma camada de rapamicina pura em cima com uma camada protetorabiodegradável externa.

Em outra modalidade preferida, o stent é abastecido com uma camada derapamicina pura na qual uma camada bioreabsorvível é aplicada, por isso umacamada de agente ativo mais extensa de rapamicina é aplicada nesta camadabioreabsorvível que sucessivamente é abastecida com uma camada degradávelbiologicamente. Assim, os stents preferidos são os que têm séries alternadas decamadas de rapamicina e camada bioreabsorvível, na qual entre 3 a 10 camadassão possíveis. Normalmente, uma camada protetora é preferida como camadaexterna, em que a camada externa pode ser também uma camada de rapamicina.Para as camadas bioreabsorvível os mesmos polímeros bioreabsorvível podemser usados ou para a geração de uma degradação rápida diferentemente dascamadas únicas também diferentes polímeros bioreabsorvível podem ser usados,na qual é preferido quando a taxa de degradação aumenta da externa para acamada mais interna ou da camada mais interna para a camada externa.Também nos sistemas de multi-camadas uma camada hemocompatível baixapode ser usada que é preferencialmente covalentemente unida em uma superfíciedo stent.

Além disso, também são preferidos os balões cateter cobertos que têmuma camada de agente ativo puro de rapamicina e uma camada protetoraadjacente de um polímero bioreabsorvível. Para balões cateter são preferidossistemas de duas camadas.

Em outra modalidade um agente de contraste ou análogo agente decontraste (agente de contraste como matéria) é usado ao invés de polímerobioreabsorvível. Como agentes de contraste as combinações mencionadas abaixopodem ser usadas.

Assim, são preferidos cateter balões ou stents que têm uma camada derapamicina pura e uma camada de agente de contraste adjacente.

Além disso, os stents podem ter também uma seqüência alternada decamadas de rapamicina e camadas de agente de contraste e opcionalmente ostent pode ter uma camada hemocompatível que é preferivelmentecovalentemente unida na superfície do stent nas substâncias hemocompatíveisaqui mencionado.

A camada de rapamicina e a camada do agente de contraste ou a camadado polímero bioreabsorvível são preferencialmente aplicadas no stent ou no balãocateter no método de pulveração, no qual o balão cateter pode ser revestido tantono estado expandido como no comprimido

Sistemas de duas camadas idênticas ou sistemas multi-camadas em umstent ou sistemas de duas-camadas idênticas em um balão cateter são fabricadospulverizando preferivelmente a superfície sem revestimento ou camada revestidahemocompatível de um stent ou preferivelmente a superfície sem revestimento dobalão cateter com uma solução contendrapamicina e pulverizando a camada deagente ativo elaborada preferivelmente após a secagem com uma solução dopolímero da camada protetora em um solvente polar que tenha um conteúdo depelo menos 50% do volume, preferencialmente menos que 40% do volume eespecialmente preferível menos que 30% do volume.

Solventes apropriados para o polímero, especialmente para o polímerohidrófilo da camada protetora são solventes hidrófilos e preferencialmenteacetona, butanona, pentanona, tetroidrofurano (THF), etilester de ácido acético(etilacetato), metanol, etanoi, propanol, iso=propanol; assim como misturas dossolventes mencionados acima que tem um conteúdo de água de 1% para 50%por volume, preferencialmente 5% para 40% por volume e especialmentepreferivelmente de 10% para 30% por volume.

Sistemas revestidos fabricados são superiores aos sistemas revestidosconhecidos com respeito a estabilidade de rapamicina e eluições cinéticas.

Rapamicina e polissulfona

O uso de polissulfonas tem a vantagem decisiva que a polissulfona por elamesma tem propriedades hemocompatíveis muito boas e é, além disso,bioestável, isto é um revestimento permanente da superfície do stent estápresente, que é hemocompatível e não é biologicamente degradável e tambémfunciona como veículo de agente ativo para rapamicina.

A polissulfona tem a vantagem decisiva que ela não cria um risco tardio detromboses recentes que outros sistemas de revestimento poderiam ter pelo qualstents de droga eludida revestido de polímero fizeram manchetes negativas nopassado

A polissulfona como revestimento biologicamente estável que não é ouapenas degradada extremamente lentamente depois da implantação de um stentno corpo do paciente tem ao contrário a desvantagem que ela não elui rapamicinapor uma extensão suficiente. Para garantir uma eluição suficiente de rapamicina apolissulfona é adicionada em conformidade com a invenção um certo conteúdo deum hidrófilo ou polímero gelificável em metanol.

Misturando polímeros hidrófilos diferentes métodos podem ser conseguidospara a aplicação dirigida de rapamicina ou combinações com outros agentesativos preferidos. Quando em uma concentração de 0.1% a 1% o polímerohidrófilo é disperso na matriz da polissulfona em forma de pequenos poros, apermeabilidade da polissulfona aumenta com conteúdo crescente do polímerohidrófilo tal que depois de uma concentração crítica também as canais sãoformadas que chegam à superfície. A concentração crítica para uma formação decanais depende do polímero hidrófilo de 3% a 8% em peso no que diz respeito aopeso do revestimento total ou ao peso da polissulfona e do polímero hidrófilo.Se um stent como-revestido está em um vaso ele entra em contato com omeio aquoso, tal como fuidos corporais e o agente ativo hidrófilo absorve olíquido. Desse modo, uma sobrepressão é formada dentro dos canais e dosreservatórios do agente ativo tal que a eluição do agente ativo também hidrófiloocorre sob a forma de uma "injeção" diretamente para e na parede do vaso.Adicionalmente, a matriz não inchando pede igualmente conter rapamicina ououtro agente ativo preferido ou uma combinação de rapamicina e de outro agenteativo e em conseqüência promover o regulamento em longo prazo do processo derecuperação.

Os exemplos de polímeros hidrófilos são dados abaixo e são igualmenteconhecidos a uma pessoa hábil. Aqui, tais polímeros são referidos comopolímeros hidrófilos que são solúveis ou ao menos gelificáveis em metanol.Gelificável significa a habilidade do polímero de absorver o metanol na estruturado polímero por meio de que o volume do material de polímero aumenta.

Para criar uma cinética de eluição apropriada de rapamicina para apolissulfona a polissulfona é adicionada a 0,1% a 50% em peso, preferivelmentede 1,0% a 30% em peso e especialmente preferido de 5% a 20% em peso de umpolímero de metanol gelificado. Basicamente, a tendência para a formação dacanaleta no revestimento da polissulfona aumenta com índice crescente dopolímero hidrófilo ou metanol gelificado.

Os polímeros de metanol gelificável apropriados estão listados abaixo. Osexemplos apropriados são as seguintes misturas:

polissulfona tendo 2% em peso de polivinilpirolidona (PVP)polissulfona tendo 11% em peso de glicerina

- polissulfona tendo 8% em peso de polietilenoglicol

- polissulfona tendo 6% em peso de polivinilálcool

- polissulfona tendo 5% em peso de polihidroxietial-metacrilato

- polissulfona tendo 7% em peso de poliacrilamida

- polissulfona tendo 4% em peso de polilactídeo

- polissulfona tendo 9% em peso de polisteramida

- polissulfona tendo 1% em peso de condroitinasulfato

- polissulfona tendo 8% em peso de polidroxibutirato

O polímero de metanol gelificado forma depois da implantação dasrachaduras do stent e canais no revestimento da polissulfona que serve para aeluição de rapamicina e assim resultam a despeito de um revestimento depolissulfona bioestável em uma taxa apropriada da eluição de rapamicina depoisda implantação do stent. As polissulfonas apropriadas para o revestimentobioestável revestido são discutidas em detalhe mais abaixo.

Os stents de acordo com a invenção são fabricados para fornecer a umstent preferivelmente sem revestimento que é pulverizado com uma solução depolissulfona e rapamicina e o metanol gelificado ou o polímero hidrófilo semrevestimento em um soiveníe apropriado (metüenoclorídeo (diclorometano),metilacetato, tricloroetileno: metilenoclorídeo 1:1 (v/v), clorofórmio,dimetilformamida, etanol, metanol, acetona, THF1 etilacetato, etc.). O processo depulverização pode ser contínuo ou seqüencial com etapas de secagem entre asetapas de pulverização ou o revestimento pode igualmente ser aplicado nométodo de mergulho, no método de escova ou no método de plasma.

Nesta modalidade são usadas preferivelmente combinações dapolissulfona com os polímeros hidrófilos que são solúveis nos mesmos solventesorgânicos que a polissulfona. Assim, uma pessoa hábil pode facilmentedeterminar um copolímero apropriado para a polissulfona determinando ocomportamento da solução da polissulfona selecionada (polissulfonas apropriadase igualmente preferidas são descritas em detalhe mais abaixo) e então verificandose o copolímero selecionado tem propriedades similares da solução. Aspropriedades da solução devem ser consideradas similares quando a quantidadedissolvida da polissulfona K por unidade de volume de solvente (por exemplo, por1 ml) para a quantidade dissolvida J do copolímero pela mesma unidade devolume do solvente (por exemplo, 1 ml) se encontra em 0,5K < J < 2K.

Os exemplos de polímeros hidrófilos ou de metanol gelificável apropriadossão selecionados do grupo que compreende ou que consiste em:polivinilpirrolidona, polilactídeo, pectinas, glicerina, polietilenoglicol,polipropilenoglicol, álcool de polivinil, polidroxietil metacrilatos, poliacrilamida,polivalerolactonas, polidecalactonas, ácido poliláctico, ácido poliglicólico,polilactídeos, poliglicolídeos, copolímeros de polilactídeos e poliglicolídeos,policaprolactona, ácido polihidroxibutanóico, polidroxibutiratos,polihidroxivaleratos, polidroxibutirato-co-valeratos, poli(1,4-dioxano-2,3-dianos),poli(1,3-dioxano-2-anos), poli-para-dioxanonas, polianidridos tais como anidridospolimaléico, fibrina, policianoacrilatos, policaprolactonadimetilacrilatos, ácido poli-β-maléico, policaprolactona butilacrilatos, polímeros multiblocos tais comooligocaprolactonadioles e oligodioxanonadioles, polímeros multibloco ésterpoliéter tais como PEG e tereftalato de polibutileno, polipivotolactonas, ácidopoliglicólico trimetila-carbonato, policaprolactona-glicolídeos, poli-g-etilglutamato,poli(DTH-iminocarbonato), poli(DTE-co-DT-carbonato), poli(bisfenol-A-iminocarbonato), poliortoésteres, ácido poliglicólico trimetila-carbonato,politrimetilacarbonatos, poliminocarbonatos, poli(N-vinil)-pirrolidona,polivinilálcoois, poliesteramídeos, poliésteres glicolatado, polifosfoésteres,polifosfazenos, poli[p-carboxifenoxi)propano], ácido polidroxipentanóico,polianidridos, polietilenoxiao-propilencxido, poüuretanos suaves, poliuretanos comresíduos de aminoácido na estrutura principal, ésteres poliéter, polietilenoxido,polialquenoxalatos, poliortoésteres assim como copolímeros disso, lipídeos,carragenanos, fibrinogênio, goma, colágeno, polímeros com base de proteína,ácidos poliamino, ácidos poliamino sintéticos, zeína, zeína modificada,polihidroxialcanoatos, ácido péctico, ácido actínico, fibrina e caseína modificada enão modificada, sulfato de carboximetila, albaína, ácido hialúrico, quitosana eseus derivados, sulfato de condroitina, dextranas, β-ciclodextrinas, copolímeroscom PEG e polipropilenoglicol, goma arábica, guar, gelatina, colágeno, colágeno-N-hidroxisuccinimida, lipídeos, fosforolipídios, modificações e copolímeros e/oumisturas das substâncias acima mencionadas.

Especialmente preferidos são polivinilpirrolidona, polietilenoglicol,polilactídeos e glicolídeos e seus copolímeros. Preferencialmente usados comosolventes são clorofórmio, diclorometano e metilenoclorídeo, acetona emetilacetato, especialmente o clorofórmio é preferido. O conteúdo de rapamicinana solução do revestimento (solução pulverizada preferida) é entre 60% e 10%em peso, preferencialmente entre 50% e 20% em peso, especialmente preferidoentre 40% e 30% em peso no que diz respeito ao peso do revestimento total.

É mais preferível usar solventes ou solventes anídricos, isto é, secos, quetêm um índice de água de menos de 2% por volume, preferencialmente menos de1% por volume e especialmente preferido menos de 0,2% por volume,Adicionalmente, descobriu-se como vantajoso executar o revestimento naausência da luz para impedir a decomposição de rapamicina e para ter umcontrole melhor da quantidade de rapamicina ativa no revestimento. Além disso, évantajoso executar o revestimento em ambiente seco, isto é, anídrico, e usarcomo gás veículo para o revestimento um gás inerte, tal como o nitrogênio ou oargônio ao invés de ar. Assim, a presente invenção relaciona-se igualmente aosstents revestidos que são revestidos de acordo com as conformidadesmencionadas acima.

Rapamicina e PLGAOutra modalidade preferida é um veículo PLGA para rapamicina em stents.PLGA refere-se a um bloco de polímero de polilactídeo e ácido poliglicólico(poliglicolídeo) que têm a seguinte fórmula geral:

<formula>formula see original document page 23</formula>

em que

χ representa o número de unidades de ácido láctico e y representa onúmero de unidades de ácidos glicólico

Para fabricar esta rapamicina revestida o PLGA é dissolvido em umsolvente apropriado (clorofórmio, metanol, acetona, THF, etilacetato, etc.) epulverizado na superfície do stent preferencialmente sem revestimento.

Ao invés de usar uma superfície do stent preferencialmente semrevestimento a superfície do stent pode ser igualmente fornecida com umacamada hemocompatível preferencialmente ligada covalente na qual a mistura derapamicina-PLGA é aplicada.

Por meio desta modalidade a administração de rapamicina ao local alvopode ser conseguida de forma especial e surpreendentemente fácil, onde possaser eficaz de uma maneira direcionada e com dosagem controlada. Como jádescrito no início, é importante que o agente ativo usado não reprima as reaçõesinflamatórias que são importantes para o processo da recuperação da lesão muitofortemente porque, com isso, a condição necessária para o processo derecuperação é suprimida. Pelo contrário, é importante possivelmente reduzir osprocessos inflamatórios à implantação. Esta demanda básica é resolvidaexcelentemente por esta forma de revestimento. A rapamicina como inibidora deinflamação e imunossupressivo interage com estes processos, mas não ossuprime.

Depois de tal regulação moderada do processo inflamatório a dosagemeludida de rapamicina é aumentada continuamente até a degradação completa dopolímero. Isto é esclarecido pelo gráfico da eluição da Figura 4. Duas inclinaçõespodem ser vistas no gráfico, onde a primeira fase tem uma eluição menor do quea segunda fase. Com a segunda eluição aumentada de rapamicina o próximoaspecto importante da profilaxia da restenose é considerado. Por um lado, regiõesinflamadas no tecido possivelmente ainda existentes são repelidas, por outro lado,agora o efeito antiproliferativo de rapamicina torna-se importante para oregulamento da proliferação das células de músculo liso na região da lesão.Idealmente, a superfície do stent no local Iuminal deve ser coberta por umacamada de células endoteliais. Mas o aumento da atividade de proliferação dascélulas de músculo iiso não permite tal camada e cobre o stent formando umtecido fibrótico. Finalmente, isto resulta em uma doença renovada. A eluiçãoacelerada de rapamicina regula a atividade de proliferação das células demúsculo liso e a reduz a uma extensão normal e necessária na selagem da lesão.

Se adicionalmente a superfície do stent, como já mencionado, é fornecidacom uma camada hemocompatível ligada covalente então é garantidoadicionalmente que durante a degradação lenta de PLGA nas semanas seguintesdepois da implantação o sistema de coagulação não detecta regiões expostascomo uma superfície estranha. Assim, é fornecida uma superfície atrombogênicaque fornece uma máscara completa da superfície do stent.

Esta cinética de eluição incomum e especialmente vantajosa mostrada naFig. 4 poderia ser obtida até agora somente com um sistema de PLGA comoveículo do polímero para a rapamicina enquanto que a cinética de eluição normalé mostrada na Fig. 5 e ocorre nos outros sistemas de veículo, especialmente nossistemas de veículo bioestável.

O PLGA revestimento de rapamicina de acordo com a invenção é obtidodissolvendo PLGA e preferivelmente PLGA (50/50) junto com a rapamicina em umsolvente polar apropriado (tais como metilenoclorídeo (diclorometano),metilacetato, tricloroetileno: metilenoclorídeo 1:1 (v/v), clorofórmio,dimetilformamida, etanol, metanol, acetona, THF, etilacetato, etc.) e pulverizandoa superfície do stent preferivelmente revestida hemocompativelmente ou semrevestimento com esta solução. O processo de pulverização pode ser contínuo ouseqüencial com etapas de secagem entre as etapas de pulverização ou orevestimento pode igualmente ser aplicado no método mergulho, no métodoescova ou no método plasma

O conteúdo de rapamicina na solução revestida (solução de pulverizaçãopreferida) é entre 60% e 10% em peso, preferencialmente entre 50% e 20% empeso, especialmente preferido entre 40% e 30% em peso, no que diz respeito aopeso total do revestimento.

Além disso, é preferível usar solventes anidro, isto é secos, ou os solventesque têm um índice de água de menos de 2% por volume, preferivelmente menosde 1% por volume e preferido especialmente menos de 0,2% por volumeadicionalmente, descobriu-se como vantajoso executar o revestimento sob aexclusão da luz para impedir uma decomposição de rapamicina e para ter ummelhor controle do aumento de rapamicina ativa no revestimento. Além disso, évantajoso executar o revestimento em ambiente seco, isto é anidro, e usar comogás veículo para o revestimento um gás inerte, tal como o nitrogênio ou o argônioao invés de ar. Assim, a presente invenção relaciona-se igualmente aos stentsrevestidos que são revestidos de acordo com as condições mencionadas acima.

Balão revestido

Outra modalidade preferida é o revestimento de balões cateteres comrapamicina.

Em PTCA o local estreitado é dilatado, caso necessário, mais de duasvezes, por um curto período de 1-3 minutos por meio do balão expansível naextremidade do cateter. As paredes dos vasos têm que ser dilatadascompletamente até que a porção estreita é eliminada. Deste procedimento asmicro-fissuras conduzem às paredes dos vasos que estendem até a adventícia.

Após a remoção do cateter o vaso danificado é deixado sozinho tal que oprocesso de recuperação é exigido mais ou menos um desempenho de grau altona dependência do grau imposto do dano que resulta da duração da dilatação, arepetição da dilatação e o grau de dilatação. Isto pode ser visto na taxa dereoclusão elevada após PTCA. Entretanto, a utilização de PTCA tem vantagensem comparação com o stent, não somente porque, desta maneira, depois doprocedimento de tratamento, um corpo estranho nunca está presente noorganismo como stress adicional ou o iniciador para efeitos tardios tais comoobstruções coronarianas.

Também aqui a rapamicina é bem apropriada devido ao seu mecanismoversátil de ação. Entretanto, tem que ser garantido que, durante PTCA, o agenteativo hidrófilo não está perdido ou não está empolado / prematuramente nadilatação.

Consequentemente existe um método em que a rapamicina ou umacombinação com outros agentes ativos podem ser aplicados a um balão e umaquantidade direcionada do agente ativo pode ser absorvida pela parede do vasodurante a época de contato de até alguns minutos.

Consequentemente, a rapamicina é dissolvida em um solvente orgânicoapropriado e aplicada ao balão por meio dos métodos de pulverização ou depipeta. Além disso, adjuvantes são adicionados à solução de rapamicina quegarantem a visualização do cateter ou funcionam como mediadores de transportee promovem a absorção do agente ativo dentro da célula. Estas são compostasde vasodilatadores que compreendem substâncias endógenas tais comoquininas, por exemplo, bradicinina, calidina, histamina ou NOS-sintase queliberam da L-arginina o vasodilatador NO. Substâncias de origem herbal, como oextrato de gingko biioba, DívíSO, xantonas, flavonóides, terpenos, tinturasanimais e herbais, corantes alimentares, substâncias que liberam NO, tais comopentaeritritiltetranitrato (PETN), agentes de contraste e análogos de agentes decontraste também pertencem a estes adjuvantes ou, como tal, podem serutilizados como agente ativo sinergeticamente.

Mais substâncias a serem mencionadas são: 2-pirrolidona, tributila- etrietilcitrato e seus derivados acetilados, bibutilftalato, benzilester ácido benzóico,dietanolamina, dietilftalato, isopropilamiristato e -palmitato, triacetina, etc.

Especialmente preferido são DMSO, agentes de contraste contendo iodo,PETN, tributil- e trietilcitrato e seus derivados acetilados, isopropilamiristato e -palmitato, triacetina e benzilester ácido benzóico.

Dependendo do local alvo de um cateter é necessária uma matriz dopolímero. Com isso, a prematura empolação de uma camada do agente ativo puraé impedida. Polímeros bioestáveis e biodegradáveis que podem ser usados sãolistados abaixo. Especialmente preferidos são os polissulfonas, poliuretanos,polilactídeos e glicolídeos e seus copolímeros.

Revestimento hemocompatível

Adicionalmente, a superfície de um stent pode ser abastecida com umasuperfície atrombogênica ou inerte ou biocompatível que garanta que nadiminuição da influência do agente ativo e na degradação da matriz nenhumareação aconteça na superfície estranha existente, o que a longo prazo podetambém resultar em uma reoclusão do vaso sangüíneo. Uma camadahemocompatível que cobre diretamente o stent é preferencialmente composta deheparina de origem natural, assim como derivados elaborados sinteticamente dediferentes graus de sulfação e graus de acilação na faixa de peso molecular dopentassacarídeo que é responsável pelo efeito antitrombótico, elevação do pesomolecular padrão para a heparina disponível comercialmente, heparansulfatos eseus derivados, oligo- e polissacarídeos do glicocálix eritrocítica, o que representaperfeitamente a superfície antitrombogênica dos eritrócitos, porque aqui, aocontrário do fosforilcolino, o contato real do sangue e da superfície do eritrócitoacontece, oligossacarídeos, polissacarídeos, desulfatado completamente eheparina N-reacetilada, heparina desulfatada e N-reacetilada, N-carboximetiladae/ou parcialmente quitosana N-acetilatada, ácido poliacrílico, polivinilpirrolidona epolietilenoglicol e/ou misturas destas substâncias. Estes stents tendo umrevestimento hemocompatível são fabricados fornecendo stents normalmentesem revestimentos comuns e aplicando preferencialmente covalentemente emuma camada hemocompatível que permanentemente mascara a superfície doimplante depois da eluição da droga e depois da diminuição da influência doagente ativo e a degradação da matriz. Assim, este revestimento hemocompatívelé também diretamente aplicado na superfície do stent.

Assim, uma modalidade preferida da presente invenção é relacionada a umstent de qualquer material cuja superfície é mascarada pela aplicação doscomponentes glicocálix das células do sangue, células esoteliais ou célulasmesoteliais. A glicocálix é uma camada externa de, por exemplo, células dosangue, células esoteliais ou células mesoteliais devido a que estas células sãohemocompatíveis. Os componentes desta camada externa (glicocálix) de célulasdo sangue, células esoteliais e/ou células mesoteliais são preferencialmenteseparadaos enzimaticamente da superfície da célula, separados das células eusados como material de revestimento para os stents. Estes componentes daglicocálix são, entre outros, compostos de oligossacarídeo, polissacarídeo eporções de lipídeo de glicoproteínas, glicolipídeos e proteoglicanos, assim comoglicoforinos, glicosfingolipídeos, ácido hialúrico, condroitinasulfatos,dermatansulfatos, heparansulfatos assim como queratansulfatos. Métodos para oisolamento e uso destas substâncias como materiais revestidos são descritos emdetalhes em European Patent EP 1 152 778 B1 aos fundadores do HemoteqGmbH, Dr. Michael Hoffmann e Eng. Quím. Roland Horres. A ligação covalente éatingida como no caso da hemoparina (Ver exemplo n° 9,14 nos exemplos).

Outras modalidades preferidas têm revestimento hemocompatível inferiorque é diretamente aplicado na superfície do stent desulfatado e heparina N-reacetilada e/ou N-carboximetilada e/ou parcialmente quitosana N-acetilatadaEstes compostos, assim como os componentes do glicocálix já foramcomprovados em vários estudos como um revestimento hemocompatível muitobom e tornam a superfície do stent aceitável ao sangue depois que o agente ativoadjacente e/ou camadas do veículo foram retirados ou degradadosbiologicamente. Materiais semelhantes preferidos especialmentes para orevestimento da superfície do stent são divulgados na European Patent n0. EP. 1501 565 B1 da Hemoteq AG. Para esta camada hemocompatível inferior sãoaplicadas uma ou mais camadas de agentes ativos e/ou camadas livre de agenteativo ou contendo veículo agente ativo ou camadas de polímeros.

Estes derivados da heparina ou derivados da quitosana sãopolissacarídeos da fórmula geral Ia

fórmula Ia

<formula>formula see original document page 28</formula>

assim como polissacarídeos estruturalmente muito semelhante dafórmula geral Ib

fórmula Ib

<formula>formula see original document page 28</formula>

Os polissacarídeos em conformidade com a fórmula Ia tem pesosmoleculares de 2kD a 400kD, preferencialmente de 5kD a 150kD, maispreferencialmente de 10kD a 100kD, e especialmente preferido de 30kD a 80kD.Os polissacarídeos em conformidade com a fórmula Ib têm pesos moleculares de2kD a 15kD, preferencialmente de 4kD a 13kD, mais preferencialmente de 6kD a12kD, e especialmente preferido de 8kD a 11kD. A variável n é um número inteirode 4 a 1.050. Preferencialmente, n é um número inteiro de 9 a 400, maispreferencialmente de 14 a 260, e especialmente preferido um número inteiro entre19 e 210.

As fórmulas gerais Ia e Ib representam um dissacarídeo, o qual deve serconsiderado como uma unidade básica do polissacarídeo de acordo com ainvenção e forma o polissacarídeo por junção da tal unidade básica à outra nvezes. Tal unidade básica composta de duas moléculas de açúcar não pretendesugerir que as fórmulas gerais Ia e Ib somente são relacionadas aospolissacarídeos tendo um número par de moléculas de açúcar. Obviamente, afórmula geral Ia e a fórmula Ib compreende também polissacarídeos tendo umnúmero desigual de unidades de açúcar. Os grupos hidróxi estão presentes comogrupos terminais de oligossacarídeos ou polissacarídeos.

Os grupos YeZ representam independentemente os seguintes gruposquímicos acila ou carboxialquila:

-CHO1 -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COC4H9, -COC5H11, -COCH(CH3)2,-COCH2CH(CH3)2, -COCH(CH3)C2H5, -COC(CH3)3, -CH2COO-,-C2H4COO-, -C3H6COO-, -C4H8COO".

Os preferidos são os grupos acila -COCH3, -COC2H5, -COC3H7 e osgrupos carboxialquila -CH2COO", -C2H4COO", -C3HeCOO". Mais preferível sãoos grupos acetila e propanoíla e os grupos carboximetila e carboxietila.Especialmente preferidos são os grupos acetila e o grupo carboximetila.

Além disso, é preferido que o grupo Y represente um grupo acila, e o grupoZ represente um grupo carboxialquila. É mais preferível se Y é um grupo -COCH3, -COC2H5, ou -COC3H7, e especialmente preferido -COCH3.Além disso, é mais preferido se Z é um carboxietila ou um grupo carboximetila, noqual o grupo carboximetila é especialmente preferido.

Cada unidade básica de dissacarídeo mostrado na fórmula Ia compreendeum substituinte Y e mais o grupo Z. Isto é para deixar claro que o polissacarídeoem conformidade com a invenção inclui dois grupos diferentes, isto é, Y e Z.

É importante salientar aqui que a fórmula geral Ia não compreendesomente os polissacarídeos que contêm os grupos Y e Z em uma seqüênciaestritamente alternada, o que resultaria de por as unidades básicas dodissacarídeo uma ao lado da outra, mas também os polissacarídeos carregandoos grupos Y e Z em uma seqüência completamente aleatória nos grupos aminos.Além disso, a fórmula geral Ia deve compreender tais polissacarídeos quecontenham os grupos Y e Z em números diferentes. As proporções do número dogrupo Y ao número de X grupos podem ser entre 70% : 30%, preferencialmenteentre 60% : 40%, e especialmente preferido entre 45% : 55%. Especialmentepreferidos são os polissacarídeos da fórmula geral Ia carregandosubstancialmente a porção dos grupos amino o resíduo Y e na outra porção dogrupo amino o resíduo Z em uma distribuição meramente aleatória. O termo"porção substancial" quer dizer exatamente 50% na maioria dos casos mas devecompreender também a faixa de 45% a 55% e especialmente 48% a 52%.As combinações preferidas da fórmula geral la, onde os grupos Y e Zrepresentam o seguinte:

Y = -CHO e Z = -C2H4COO-

Y = -CHO e Z = -CH2COO-

Y = -COCH3 e Z = -C2H4COO-

Y = -COCH3 e Z = -CH2COO-

Y = -COC2H5 e Z = -C2H4COO-

Y = -COC2H5 e Z = -CH2COO-

As combinações especialmente preferidas da fórmula geral la, onde osgrupos Y e Z representam o seguinte:

Y = -CHO e Z = -C2H4COO-

Y = -COCH3 e Z = -CH2COO-

As combinações preferidas da fórmula geral la, onde Y é um dos gruposseguintes: -CHO, -COCH3, -COC2H5 ou -COC3H7. Além disso, os grupospreferidos são -CHO, -COCH3, -COC2H5 e especialmente preferido é o grupo-COCH3.

As combinações da fórmula geral Ib contêm somente uma pequenaquantidade de grupos amino livres. Devido ao fato de que com a reação dahihidrina o grupo amino livre não poderia mais ser detectado, devido àsensibilidade deste teste pode-se concluir que menos de 2%, preferencialmentemenos de 1% e especialmente preferido menos de 0,5% de todos os grupos -NH-Y estão presentes como grupos amino livre, isto é, dentro desta baixaporcentagem dos grupos -NH-Y que representam o hidrogênio.

Porque os polissacarídeos das fórmulas gerais Ia e Ib contém gruposcarboxilato e grupo amino, as fórmulas gerais Ia e Ib cobrem também álcali, assimcomo sais de metal alcalino-terroso dos polissacarídeos correspondentes. Sais demetal alcalino como o sal de sódio, o sal de potássio, o sal de lítio ou sais demetal alcalino-terroso, como o sal de magnésio ou o sal de cálcio devem sermencionados. Além disso, com amônia, aminos primários, secundários, terciáriose quaternários, piridina e sais de amônia derivados da piridina, preferencialmentesais de alquilamônia e sais de piridinia podem ser formados. Entre as bases queformam sais com os polissacarídeos, são bases inorgânicas e orgânicas como,por exemplo, NaOH, KOH, LiOH, CaCO3, Fe(OH)3, NH4OH, hidróxidotetraalquilamônia e combinações semelhantes.

As combinações em conformidade com a invenção da fórmula geral Ibpodem ser preparadas de heparina ou heparansulfatos pela primeira desulfataçãosubstancialmente completa do polissacarídeo e subseqüentemente N-acilaçãosubstancialmente completa. O termo "substancialmente completamentedesulfatado" refere-se a um grau de desulfatação acima de 90%, preferido acimade 95% e especialmente preferido acima de 98%. O grau de desulfatação podeser determinado em conformidade com o assim chamado teste de ninhidrina quedetecta o grupe amino livre. A desulfatação acontece de ta! maneira que nenhumareação de cor é obtida com DMMB (dimetilametilano azul). Este teste de cor éapropriado para uma detecção de polissacarídeos sulfatados, mas seu limite dedetecção não é conhecido na literatura técnica. A desulfatação pode serrealizada, por exemplo, pela pirólise do sal de piridina sem revestimento em umamistura de solvente. Especialmente valiosa é uma mistura de DMSO, 1,4-dioxanoe metanol.

Heparansulfatos assim como heparina foram desulfatados por hidrólisetotal e reacilatados subseqüentemente. Depois disso o número dos grupos sulfatopor unidade de dissacarídeo (S/D) foi determinado por 13C-NMR. A seguintetabela 1 mostra estes resultados no exemplo de heparina e heparina desulfatadae reacetilada (Ac-heparina).

Tabela 1: Distribuição de grupos funcionais por unidade de dissacarídeo noexemplo de heparina e Ac-heparina como determinado pelas medidas13C-NMR

<table>table see original document page 31</column></row><table>

2-S, 3-S, 6-S: grupos sulfato na posição 2, 3 ou 6

NS: grupos sulfato nos grupos amino

N-ac: grupos acetila nos grupos amino

NH2: grupo amino livre

S/D: grupos sulfato por unidade de dissacarídeo

Um conteúdo de sulfato de cerca de 0,03 grupos sulfato / unidade dedissacarídeo (S/D) no caso de Ac-heparina em comparação com cerca de 2,5grupos sulfato / unidade de dissacarídeo no caso de heparina foireproduzivelmente obtido.

Estas combinações das fórmulas gerais Ia e Ib têm um conteúdo dosgrupos sulfato por unidade de dissacarídeo de menos que 0,2, preferido menosque 0,07, mais preferido menos que 0,05 e especialmente preferido menos que0,03 dos grupos sulfato por unidade de dissacarídeo.Substancialmente completamente N-acilado refere-se a um grau de N-acilação acima de 94%, preferido acima de 97% e especialmente preferido acimade 98%. A acilação funciona de tal modo completamente que com a reação daninhidrina para a detecção de grupos amino livres mais nenhuma reação de cor éobtida. Como agentes de acilação são preferencialmente usados cloretos,brometos, anidridos de acido carbolixico. Anidrido acetico, anidrido propionico,anidrido butílico, cloreto de ácido acético, cloreto de ácido propiônico ou cloretode ácido butírico são, por exemplos, satisfatórios para a síntese dos compostosem conformidade com a invenção. Especialmente satisfatórios são os anidridoscarboxilicos como agentes de acilação.

Além disso, a invenção divulga oligossacarídeos e/ou polissacarídeos parao revestimento hemocompatível de superfícieis. Preferidos são polissacarídeosdentro dos limites de peso molecular mencionados acima. Uma dascaracterísticas notáveis dos oligossacarídeos e/ou polissacarídeos usados é queeles contêm grandes quantias de unidade de açúcar N-acilaglucosamina ou N-acilagalactosamina. Isto significa que de 40% a 60%, preferido de 45% a 55% eespecialmente preferido de 48% a 52% das unidades de açúcar são N-acilaglucosamina ou N-acilagalactosamina, e substancialmente cada unidade deaçúcar restante tem um grupo carboxila. Assim, normalmente mais que 95%,preferencialmente mais que 98%, dos oligossacarídeos e/ou polissacarídeosconsistem em somente duas unidades de açúcar, uma unidade de açúcarportadora do grupo carboxila e outro grupo N-acila.

Uma unidade do açúcar de oligossacarídeos e/ou polissacarídeos é N-acilaglucosamina ou N-acilagalactosamina, preferencialmente N-acetilglucosamina ou N-acetilgalactosamina, e outra de ácido úrico,preferencialmente ácido glucônico e ácido iúrico.

Preferidos são os oligossacarídeos e/ou polissacarídeos consistindosubstancialmente de açúcar glucosamina ou galactosamina, substancialmenteporção das unidades de açúcar carregando um grupo N-acila, preferencialmenteum grupo N-acetila, e outra porção das unidades de glucosamina carregando umgrupo carboxila diretamente unidas pelo grupo amino ou unidas por um ou maisgrupos metilenila. Estes grupos ácido carboxílico ligados ao grupo amino sãopreferencialmente grupos carboximetila ou carboxietila. Além disso,oligossacarídeos e/ou polissacarídeos são preferidos, em que substancialmenteporção dos ditos oligossacarídeos e/ou polissacarídeos, isto é de 48% a 52%,preferido de 49% a 51% e especialmente preferido de 49,5% a 50,5% consiste emN-acilaglucosamina ou N-acilagalactosamina, preferencialmente N-acetilglucosamina ou N-acetilgalactosamina, e substancialmente a outra porçãodisto consiste em um ácido úrico, preferencialmente ácido glucúrico e ácidoidúrico. Especialmente preferidos são oligossacarídeos e/ou polissacarídeosmostrando uma seqüência alternada substancialmente (além do erro estatísticona junção alternada) das duas unidades de açúcar. Uma taxa de más junçõesdeve ser abaixo de 1%, preferencialmente 0,1 %.

Surpreendentemente, foi mostrado que, para os usos em conformidadecom a invenção, são especialmente apropriados heparina substancialmentedesulfatada e substancialmente N-acetilada assim como quitosana parcialmenteN-carboxialquilada e N-acetilada, assim como dermatansulfato desulfatado esubstancialmente N-acetilado, condroitinasulfato e ácido hialúrico que sãoreduzidos em sua extensão de cadeia. Especialmente heparina N-acetilatada equitosana parcialmente N-carboximetilada e N-acetilatada são apropriadas parao revestimento hemocompatível.

Os graus de desulfatação e graus de acilação definidos pelo termo"substancialmente" foi definido mais acima. O termo "substancialmente" pretendetornar claro que as divergências estatísticas têm de ser levadas em consideração.Uma seqüência substancialmente alternada das unidades de açúcar significa que,em regra, duas unidades de açúcar iguais não são unidas uma a outra, mas nãoexcluem completamente tal má junção. Correspondentemente, "substancialmenteporção" quer dizer cerca de 50%, mas permite variações sem importância porque,especialmente com macromoléculas produzidas biosinteticamente, o maior casosatisfatório nunca é atingido, e certas divergências têm sempre que ser levadasem consideração já que as enzimas não trabalham perfeitamente e a catáliseenvolve normalmente uma certa taxa de erros. No caso da heparina natural,contudo, existe uma seqüência estritamente alternada de N-acetilglucosamina eunidades de ácidos úricos.

Além disso, é divulgado um processo para o revestimento hemocompatíveldas superfícies destinado para o contato direto do sangue. No dito processo, umasuperfície natural e/ou artificial é fornecida, e os oligossacarídeos e/oupolissacarídeos descritos acima são imobilizados na dita superfície.

A imobilização dos oligossacarídeos e/ou polissacarídeos nas ditassuperfícies pode ser efetuada por meio de interações hidrofóbicas, forças van derWaals, interações eletrostáticas, pontes de hidrogênio, interações tônicas,reticulações dos oligossacarídeos e/ou polissacarídeos e/ou ligação covalentepara a superfície. É preferido o encadeamento covalente dos oligossacarídeose/ou dos polissacarídeos, mais preferido é o encadeamento de ponto individualcovalente (ligação na lateral), e especialmente preferido é o encadeamento doponto final covalente (ligação na extremidade).

Por "unidades construtivas do açúcar substancialmente restante" deve sercompreendido que 93% das unidades construtivas do açúcar restante, preferido96% e especialmente preferido 98% do restante 60% a 40% das unidadesconstrutivas do açúcar têm um grupo carboxila.

Assim, os stents preferidos são os que têm uma camada inferior maiorcomo as dos derivados da heparina como acima mencionado, derivados daquitosana e/ou oligo- ou polipeptídeos. Nesta camada a rapamicina está presentecomo uma camada do agente ativo puro e/ou em forma embutida em uma matrizde uma substância veículo.

Polissulfonas como veículos poliméricos bioestáveis para arapamicina

Surpreendentemente, foi descoberto que para o revestimento dos stentsque estão preferencialmente em contato permanente com sangue, polissulfona,polietersulfona e/ou polifenilsulfona e seus derivados são veículos extremamentebiocompatíveis e hemocompatíveis bem apropriados para a rapamicina.

Uma polissulfona termoplástica preferida é sintetizada de bisfenol A e 4,4'-diclorofenilsulfona por reações de policondensação (Vera fórmula seguinte (II)).

<formula>formula see original document page 34</formula>

Poli[oxi-1,4-fenileno-sulfonil-1,4-fenileno-óxi-(4,4 '-isopropilaidenodifenileno)]

As polissulfonas que são aplicadas para o revestimento em conformidadecom a invenção tem a seguinte estrutura geral em conformidade com fórmula (I):

<formula>formula see original document page 34</formula>

ondeη representa ο grau de polimerização, que está na faixa de η = 10 a η =10.000, preferencialmente na faixa de η = 20 a η = 3.000, ainda,preferencialmente na faixa de = 40 a η = 1.000, ainda, preferencialmente na faixade = 60 a η = 500, ainda preferencialmente na faixa de = 80 a η = 250 eparticularmente preferível na faixa de η = 100 a η = 200.

Além disso, é preferido se η está em ta! faixa que uma média de peso dopolímero de 60.000 - 120.000 g/mol, preferencialmente de 70.000 a 99.000 g/mol,além disso, preferencialmente de 80.000 - 97.000 g/mol, ainda mais preferível de84.000 - 95.,000 g/mol, e especialmente preferido resultados de 86.000 - 93.000g/mol.

Além disso, é preferido se η está em tal faixa que a média do número dopolímero em uma faixa de 20.000 - 70.000 g/mol, preferencialmente de 30.000 -65.000 g/mol, além disso preferencialmente de 32.000 - 60.000, ainda maispreferido de 35.000 - 59.000 , e particularmente preferíveis resultados de 45.000- 58.000 g/mol.

YeZ são números inteiros na escala de 1 a 10, e R e R' significamindependentemente um grupo alquileno tendo de 1 a 12 átomos de carbono, umgrupo aromático tendo de 6 a 20 átomos de carbono, um grupo heteroaromáticotendo de 2 a 10 átomos de carbono, um grupo cicloalquileno tendo de 3 a 15átomos de carbono, um grupo alquilenoarileno tendo de 6 a 20 átomos decarbono, um grupo arilenoalquileno tendo de 6 a 20 átomos de carbono, um grupoalquilenóxi tendo de 1 a 12 átomos de carbono, um grupo arilenóxi tendo de 6 a20 átomos de carbono, um grupo heteroarilenóxi tendo de 6 a 20 átomos decarbono, um grupo cicloalquilenóxi tendo de 3 a 15 átomos de carbono, um grupoalquilenoarilenóxi tendo de 6 a 20 átomos de carbono ou um grupoarilenoalquilenóxi tendo de 6 a 20 átomos de carbono. Os grupos acimamencionados podem ter mais substituintes, particularmente aqueles que sãodescritos abaixo por polissulfonas "substituídos".

Exemplos para os grupos R e R' são -R1-, -R2-, -R3-, -R4-, -R5-, -R6-,-R1-R2-, -R3-R4-, -R5-R6-, -R1-R2-R3-, -R4-R5-R6-, -R1-R2-R3-R4-,-R1-R2-R3-R4-R5- assim como -R1-R2-R3-R4-R5-R6-;onde R1, R2, R3, R4, R5 e R6 representam independentemente cada um dosseguintes grupos:-CH2-, -C2H4- -CH(OH)- -CH(SH)-, -CH(NH2)-, -CH(OCH3)-,-C(OCH3)2-, -CH(SCHa)-. -C(SCH3)2-, -CH(NH(CH3)K -C(N(CH3)2)-,-CH(OC2Hs)-, -C(OC2H5)2- -CHF- -C H Ck, -CH Br-, -CF2-, -CCI2-,-CBr2-, -CH(COOH)-, -CH(C00CH3)-f -CH(COOC2H5)-, -CH(C0CH3)-s-CH(COC2H5)-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)- -C(C2H5)2-,-CHiCGNH2K -CH(CGNniCn3)K -CniCGN(CH3)2K-C3He-, -C4H6-, -C5Hff-, -CsH 10-, CycIo-CaH4--, Cydo-CaH4-,CyCio-C4H6-, cycIo-CeHô-, -OCH2"-, -OC2H4-, -OCiH6-, -OC4He-,-OC5H9-, -OCeH10-, -CH2O-, -C2H4O-, -C3H6O-, -C4HeO-, -C5H9O-,-CeHioO-. -NHCH2-, -NHC2H4-, -NHC3H6-, -NHC4He- -NHC5H9-,-NHCeHio-, -CH2NH-. -C2H4NH-, -C3H6NH-, -C4H6NH-, -C5H9NH-,-C6HioNH- -SCH2-, "-SC2H4-, -SC3H6-, —SC4He*-* -SC5Hsr", -SC6Hto-,-CH2S- -C2H4S-, -CaH6S- -C4H8S-, -C5H9S-, -C6HioS-,-C6H4-, -C6H3(CH3)-, -C6H3(C2H5)-, -C6H3(OH)-, -C6H3(NH2)-,-C6H3(CIK -C6H3CFK -C6H3(Br)- , -C6H3(OCHa)- , -C6H3(SCH3)-.-C6H3(COCH3)- -CeH3(COC2H5)-. -CeHs(COOH)-, -C6H3(COOCH3)-,-C6H3(COOC2H5)- -C6H3(N H(CH3))- -C6H3(N(CH3)2)-. -C6H3(CONH2)--C6H3(CONHiCH3)K -C6H3(CONiCH3)2K-OC6H4-, -OC6H3(CH3)-, -OC6H3(C2H5)-, -OC6H3(OH)-, -OC6H3(NH2)--OC6H3(Cl)-, -OC6H3(F)-, -OC6H3(Br)-, -OC6H3(OCH3)-, -OC6H3(SCH3)-,-OC6H3(COCH3)-, -OC6H3(COC2H5)-, -OC6H3(COOH)- -OC6H3(COOCH3)-,-OC6H3(COOC2H5)-, -OC6H3(NH(CH3))-, -OC6H3(N(CH3)2)-,-OC6H3(CONH2)- -OC6H3(CONH(CH3))-, -OC6H3(CON(CH3)2)-,-C6H4O-, -C6H3(CH3)O-, -C6H3(C2H5)O-, -C6H3(OH)O-, -C6H3(NH2)O-,-C6H3(Cl)O-, -C6H3(F)O-, -C6H3(Br)O- , -C6H3(OCH3)O- , -C6H3(SCH3)O-,-C6H3(COCH3)O-, -C6H3(COC2H5)O-, -C6H3(COOH)O-, -C6H3(COOCH3)O-,-C6H3(COOC2H5)O-, -C6H3(NH(CH3))O-, -C6H3(N(CH3)2)O-, -C6H3(CONH2)O-,-C6H3(CONH(CH3))O-, -C6H3(CON(CH3)2)O-,-SC6H4-, -SC6H3(CH3)-, -SC6H3(C2H5)- -SC6H3(OH)-, -SC6H3(NH2)-,-SC6H3(Cl)-, -SC6H3(F)-, -SC6H3(Br)- , -SC6H3(OCH3)-, -SC6H3(SCH3)--SC6H3(COCH3)-, -SC6H3(COC2H5)-, -SC6H3(COOH)- -SC6H3(COOCH3)-,-SC6H3(COOC2H5)- -SC6H3(NH(CH3))- -SC6H3(N(CH3)2)-.-SC6H3(CONH2)-, —SC6H3(CONH(CH3)K -SC6H3(CON(CH3)2)-,-C6H4S-, -C6H3(CH3)S-, -C6H3(C2H5)S-, -C6H3(OH)S-, -C6H3(NH2)S-,-C6H3(Cl)S-, -C6H3(F)S-, -C6H3(Br)S- , -C6H3(OCH3)S- , -C6H3(SCH3)S-,-C6H3(COCH3)S-, -C6H3(COC2H5)S- -C6H3(COOH)S-, -C6H3(COOCH3)S--C6H3(COOC2H5)S-, -C6H3(NH(CH3))S-, -C6H3(N(CH3)2)S-,-C6H3(CONH2)S- -C6H3(CONH(CH3))S-, -C6H3(CON(CH3)2)S-,-NH-C6H4-, -NH-C6H3(CH3)-, -NH-C6H3(C2H5)-, -NH-C6H3(OH)-,-NH-C6H3(NH2)-, -NH-C6H3(Cl)-, -NH-C6H3(F)-, -NH-C6H3(Br)- ,-NH-C6H3(OCH3)-, -NH-C6H3(SCH3)-, -NH-C6H3(COCH3)-,-NH-C6H3(COC2H5)-, -NH-C6H3(COOH)-, -NH-C6H3(COOCH3)-,-NH-C6H3(COOC2H5)-, -NH-C6H3(CONH(CH3))-, -NH-C6H3(CON(CH3)2)-,-NH-C6H3(CONH2)-, -NH-C6H3(CONH(CH3))-, -NH-C5H3(CON(CH3)2)-,-C6H4-NH-, -C6H3(CH3)-NH-, -C6H3(C2H5)-NH-, -C6H3(OH)-NH-,-C6H3(NH2)-NH-, -C6H3(Cl)-NH-, -C6H3(F)-NH-, -C6H3(Br)-NH-,-C6H3(OCH3)-NH-, -C6H3(SCH3)-NH-, -C6H3(COCH3)-NH-,-C6H3(COC2H5)-N H-, -C6H3(COOH)-NH-, -C6H3(COOCH3)-NH-,-C6H3(COOC2H5)-NH- -C6H3(NH(CH3))-NH-, -C6H3(N(CH3)2)-NH-,-C6H3(CONH2)-NH-, -C6H3(CONH(CH3))-NH-, -C6H3(CON(CH3)2)-NH-,

Especialmente preferidos são as polissulfonas assim como suas misturas,onde os grupos -R1-, -R2-, -R3-, -R1-R2-, -R1-R2-R3- representamindependentemente um dos seguintes grupos: -C6H4O-, -C(CH3)2-, -C6H4-, -C6H4SO2-, -SO2C6H4-, -OC6H4-, e -C6H4O-C(CH3)2-C6H4-.

ReR' podem representar, ainda, independentemente preferivelmente umaporção que é ligada ao grupo sulfona nas fórmulas (II) a (XV).Em conformidade com a invenção, a polissulfona ou as polissulfonas,respectivamente, para a camada bioestável ou as camadas bioestáveis sãoselecionadas do grupo que inclui: polietersulfona, substituinte de polietersulfona,polifenilsulfona, substituinte de polifenilsulfona, copolímeros do bloco dapolissulfona, copolímeros do bloco da polissulfona perfluorinada, copolímeros dobloco da polissuÍfona semifiuorinada, copolímeros do bloco da polissulfonasubstituta e/ou misturas dos polímeros acima mencionados

O termo polissulfonas "substituintes" deve ser compreendido comopolissulfonas que têm grupos funcionais. Especialmente as unidades do metilenopodem ter um ou dois substituintes e as unidades do fenileno podem ter um, dois,três, ou quatro substituintes. Exemplos para estes substituintes (tambémdenominados como: Χ, Χ', X", X, M) são: OH, -OCH3, -OC2H5,-SH, -SCH3, -SC2H5, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -OCNs -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5s, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SOCH3, -SOC2H5, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5,-OCF3, -O-COOCH3, -O-COOC2H5t -NH-CO-NH2s -NH-CS-NH2,-NH-C(=NH)-NH2, -O-CO-NH2, -NH-CO-OCH3, -NH-CO-OC2H5, -CH2F-CHF2, -CF3, =CH2Cl -CHCl2, -CCl3, -CH2Br, -CHBr2, -CBr3, -CH2l =CHl2,-Cl3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH-CH(CH3)2, -CH2-COOH,-CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -H Qutros substituintes preferidos ou gruposfuncionais são: CH2-X e -C2H4-X.

As seguintes fórmulas estruturais gerais representam unidades repetidaspreferidas para polissulfonas. Preferencialmente, os polímeros consistem apenasnestas unidades repetidas. Contudo, é possível também que em um polímerooutra unidade repetida ou blocos estão presentes além das unidades repetidasmostradas. As preferidas são:

<formula>formula see original document page 38</formula>Χ, X', n e R' têm independentemente de cada uma o significado acimamencionado.

<formula>formula see original document page 39</formula>

X, X', n e R' têm independentemente de cada uma o significado acimamencionado.

<formula>formula see original document page 39</formula>

Além disso, polissulfonas da seguinte fórmula geral (X) são preferidas:

<formula>formula see original document page 39</formula>onde Ar representa:

<formula>formula see original document page 40</formula>

Χ, X' e n têm independentemente de cada uma o significado acimamencionado.

Além disso, as seguintes unidades repetidas são preferidas:

<formula>formula see original document page 40</formula><formula>formula see original document page 41</formula>

X, X', Χ", X"' e n tem independentemente de cada uma se o significadoacima mencionado. R" e R"' podem representar independentemente de cada umo substituinte, como definido para X ou X', ou pode representar independentemente de cada um o um grupo -R1-H or -R2-H.

Outra unidade repetida preferida tem um substituinte cíclico entre doisanéis aromáticos tal como, por exemplo, a fórmula (XIV) ou (XV):

<formula>formula see original document page 41</formula>

fórmula (XIV)

<formula>formula see original document page 41</formula>

fórmula (XV)R" preferencialmente representa-CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -O-, -C2H4-, -C3H6-, -CH(OH)-. O grupo -*R-R"- preferencialmente representa um éstercíclico, amido, carbonato, carbamato ou uretano, tal como, por exemplo:-O-CO-O-

-O-CO-O-CH2, -O-CO-O-C2H 4-, -CH3-O-CO-O-CHr", -C2H4-, -C3H6--C4He-, -C5H10-, -C6H12-, -O-CO-NH-, -NH-CO-NH-, -O-CO-NH-CH2-,-O-CO-NH-C2H4-, -NH-CO-NH-CH2-, -NH-CO-NH-C2H4--NH-CO-O-CH2-, -NH-CO-O-C2H4-, -C H2-O-CO-NH-CH2-, -C2H4-SO2-,-C3H6-SO2-, -C4H8-SO2-, -C2H4-SO2-CH2-, -C2H4-SO2-C2H4- -C2H4-O-,-C3H6-O-, -C4H8-O-, -C2H4-O-CH2-, -C2H4-O-C2H4-, -C2H4-CO-,—C3H6—CO—, -C4Hb-CO-, -C2H4-CO-CH2-, -C2H4-CO-C2H4-, —O—CO—CH2-,-O-CO-C2H4-, -O-CO-C2H2-, -CH2-O-CO-CH2-,

ou ester cíclico, que

contenha um anel aromático.

Em seguida, as reações análogas polímeras serão descritas, que sãoconhecidas de uma pessoa qualificada e que sirva para a modificação daspolissulfonas.

<formula>formula see original document page 42</formula>

Os grupos clorometileno como porções X e X' podem ser introduzidos pelouso de formaldeído, CLSiMe3 e um catalisador como o SnCL4, que então pode sersubstituído. Por estas reações, por exemplo, os grupos hidroxila, grupos amino,grupos carboxilato, grupos éteres ou alquila podem ser introduzidos por umasubstituição nucleocleofílica, que são ligados ao aromat por um grupo metileno.Uma reação com os alcoolatos como, por exemplo, um fenolato, benzilato,metanolato, etanolato, propanolato ou isopropanolato resulta em um polímero emque ocorreu uma substituição acima de 75% dos grupos clorometilano. A seguintepolissulfona com grupos laterais lipofílicos é obtida:

<formula>formula see original document page 43</formula>

fórmula (IIB)

onde

R** por exemplo, representa uma porção alquila ou porção arila.As porções X" e X"' podem ser introduzidas, se ainda não estiverempresentes nos monômeros, no polímero pela seguinte reação:

<formula>formula see original document page 43</formula>

Além do grupo éster, diversos outros substituintes podem ser introduzidos,primeiramente procedendo uma desprotonação única ou dupla por meio de umabase forte, por exemplo: n-BuLi ou tert-BuLi, e adicionando subseqüentementeum eletrófilo. No caso exemplificado acima, dióxido de carbono foi adicionadopara a introdução do grupo éster e o grupo ácido carbônico obtido foi esterificadoem outro passo.Uma combinação em conformidade com a invenção de polissulfona comporções lipofílicas e a polissulfona com porções lipofóbicas é atingida, porexemplo, pelo uso da polissulfona em conformidade com fórmula (IIB) juntamentecom a polissulfona em conformidade com a fórmula (IIC). A proporção daquantidade de ambas polissulfonas para cada uma pode variar de 98%: 2% a 2%: 98%. Preferidas são as relações ae 10% a 90%, 15% a 85%, 22% a 78% e 27%a 73%, 36% a 64%, 43% a 57% e 50% a 50%. Estes valores de porcentagem sãopara serem aplicados para qualquer combinação de hidrófilo e polissulfonashidrofóbicas e não são limitadas para a mistura acima mencionada.

Um exemplo de uma polissulfona com porções hidrófilas e hidrofóbicas emuma molécula pode ser obtido, por exemplo, apenas esterelizandoimperfeitamente a polissulfona em conformidade com a fórmula (IIC) e assim,grupos carboxilato hidrófilo e grupos éster hidrofóbico estão presentes em umamolécula. A proporção molar dos grupos carboxilato para os grupos éster podeser de 5% : 95% a 95% : 5%. Estes valores de porcentagem são para seremaplicados para qualquer combinação de grupos hidrófilos e hidrofóbicos e não sãolimitados para os únicos já mencionaodos.

É suposto que por esta combinação em conformidade com a invenção degrupos hidrófilos ou, respectivamente, polímeros com grupos hidrofóbicos ou,respectivamente, polímeros, camadas de polímero amorfas são construídas emproduto médico. É muito importante que as camadas de polímeros feitas depolissulfona não são cristalinas ou especialmente cristalinas, já que acristalinidade resulta em camadas rígidas, que podem quebrar e separar.Revestimento flexível de polissulfona servindo como uma camada de barreirapode ser atingida somente com camadas de polissulfona amorfa ouespecialmente amorfa.

Obviamente, também é possível aplicar monômeros que já são substituídoscorrespondentemente para obter um padrão de substituição desejado depois dapolimerização sendo efetuada. Os polímeros correspondentes então resultampelo caminho conhecido em conformidade com o seguinte esquema de reação:<formula>formula see original document page 45</formula>

LeL' representam, por exemplo, os seguintes grupos independentemente:-S02-, -C(CH3)2-, -C(F)2- ou -O- L e L1 podem assim ter ossignificados dos grupos correspondentes das fórmulas (I) a (XV). Tais reações desubstituição nucleofílicas são conhecidas para os hábeis na técnica, o que éilustrado pelo esquema acima.

Como já mencionado, é especialmente preferido se os polímeros têmpropriedades hidrófilas e hidrofóbicas, por um lado dentro de um polímero, e poroutro pelo uso de pelo menos um polímero hidrófilo em combinação com pelomenos um polímero hidrofóbico. Assim, é preferido se, por exemplo, XeX' têmsubstituintes hidrófilos e X" e X'" têm substituintes hidrofóbicos, ou vice-versa.

Como substituintes hidrofílicos podem ser aplicados:-OH, -CHOi -COOH1 -COO-

-CONH2l -NH2, -N+(CH3)4, -NHCH3i -SO3Hj -SO3', -NH-CO-NH2,-NH-CS-NH2, -NH-C(^NH)-NH2, -O-CO-NH2 e especialmente grupo aminoprotonado

Como substituintes hidrofóbicos podem ser aplicados:-H1 -OCH3, -OC2Hs, -SCH3,

-SC2H5, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3l -CN, -OCN, -NCO, -SCN1 -NCS1-COCH3, -COC2H5, -C OCN, -COOCH3, -COOC2H5, -CONHC2H5j-CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -NHC2Hs, -N(CH3)2, -N(C2Hs)2, -SOCH3,-SOC2H5, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO3CH3, -SO3C2H5, -OCF3, -O-COOCH3,-O-COOC2H5, -NH-CO-OCH3, -NH-CO-OC2H5, -CH2F -CHF2, -CF3,-CH2CI -CHCI2j -CCI3, -CH2Br -CHBr2, -CBr3, -CH2l -CHI2, -CI3, -CH3,-C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH2-COOH,-CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3Além disso, são preferidas polissulfonas cíclicas, que têm, por exemplo,uma estrutura como mostrado na fórmula (XVI):

<formula>formula see original document page 46</formula>

fórmula (XVI)

O grupo carboxietileno não é essencial para a reação exemplar acima. Aoinvés do carboxietileno e o metila substituintes, qualquer outro substituinte outambém hidrogênio pode estar presente.

Óleos e gorduras como substâncias portadoras

Além dos acima mencionados polímeros bioestáveis e biodegradável comomatriz de veículo para rapamicina e outros agentes ativos também podem serusadas óleos fisiologicamente aceitáveis, gorduras, lipídeos, lipóides e ceras.Como tais óleos, gorduras e ceras que podem ser usados como substâncias doportador para rapamicina ou outros agentes ativos ou como camadas ativas livresde agente, especial camadas superiores, as substâncias são apropriadas quepodem ser representadas pelas seguintes fórmulas gerais:<formula>formula see original document page 47</formula>

onde

R1 R', R", R* e R** são independentemente alquila, alquenila, alquinila,heteroalquila, cicloalquila, heterociclila grupos tendo 1 para 20 átomos decarbono, arila, arilalquila, alquilarila, grupos heteroarila tendo de 3 a 20 átomos decarbono ou grupos funcionais e preferencialmente represente os gruposseguintes: -H. -OH-OCH3, -OC2H5s -OC3H7, -O-CyClo-C3H5t -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9,-OPhj -OCH2=-Ph, -OCPh3l -SH, -SCH3l -SC2H5, -NO2, -Fa -Cl -Br, -4,—CNj -OCN5 —NCO, -SCNi -NCS1 -CHOr -COCH3, -COC2H5, -COC3H7,-CO-cyclO-C3H5j -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3i -COOC2H5,-COOC3H7, -COO-cycfo-CâHs, -COOCH(CH3)2i -COOC(CH3)3, -OOC-CH3i=OOC-C2H5l -OOC-C3H7, -OOC-cycio-C3H5l -OOC-CH(CH3)2s -OOC-C(CH3)3j-CONH2, -CONHCH3i -CONHC2H5i -CONHC3H7t -CON(CH3)2, -OON(C2H5)2,-CONi(C3H7)2, -NH2, -NHCH3l -NHC2H5l -NHC3H7s -NH-Qycio-C3H5,-NHCH(CH3)2i -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2i -N(CyCfo-C3H5)2j-NpH(CH3)2I25 -NtC(CH3)3I2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7f -SO2CHl3,-SO2C2H5, -SO2C3H7l -SO3H1 -SO3CH3, -SO3C2H5l -SO3C3H7l -OCF3,-OC2F5, -O-COOCH3l -O-COOC2H5, -O-COOC3H7l -a-COO-cycío-C3H5,-O-COOCH(CH3)2j -O-COOC(CH3)3l -NH-CO-NH2, -N H-C O-N H C H3j-N H-CO-N H C2H5, -NH-CO-N(CH3)2l -NH-CO-N(C2H5)2l -O-CO-NH2i-O-CO-N HCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NHC3H7l -O-CO-N(CH3)2,-O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-OCH3, -O-CCMDC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-cyclo-CâHs, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3l -CH2F1 OHF2, -CF3,-CH2CI1 -CH2Bir1: -CH2I, -CH2-CH2F1 -CH2-CHF2l "-CH2-CF3, -CH2-CH2CI,-CH2 CH2Br, - CH2-CH2I1 -CH3, -C2H5, -C3H7, -CyClo-C3H55 -CH(CH3)2,-C(CH3)3, -C4Hss -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3) C2H5, -Ph, -CH2Ph, -CPh3,-CH=CH2l -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2l—CH=C(CH3)2i -C=CH1 -C=G-CH3, -CH2-C=CH;

X é um grupo éster ou grupo amida e especialmente -O-alquila, -O-CO-alquila, -O-CO-O-alquila, -O-CO-NH-alquila, -O-CO-N-dialquila, -CO-NH-alquila,-CO-N-dialquila, -CO-O-alquila, -CO-O,-OH.

m, n, p, q, r, s e t são independentemente inteiros de O a 20, preferido de O a 10.

O termo "alquila", por exemplo, em -CO-O-alquila é preferencialmente umdos grupo alquila mencionados para os grupos supramencionados R, R1 etc., taiscomo -CH2-Ph. As combinações das supramencionadas fórmulas gerais podemestar presente também em forma de seus sais como racematos ou misturasdiastereoméricas, como puros enantiômeros ou diastereômeros assim comomisturas ou oligômeros ou copolímeros ou copolímeros de bloco. Além disso, assubstâncias supramencionadas podem ser usadas em mistura com substânciasoutras tais como polímeros bioestáveis e biodegradáveis e especialmente emmistura com óleos aqui mencionados e/ou ácidos graxos. Preferidas são misturastais e substâncias individuais que são apropriados para polimerização,especialmente para autopolimerização.

As substâncias apropriadas para a polimerização, especialmenteautopolimerização, inclui, entre outros, óleos, gorduras, ácidos graxos, assim como ácidos graxos ésteres, que são descrito em mais detalhe abaixo. No caso doslipídeos são preferencialmente de interesse ácidos graxos mono- ou poii-insaturados e/ou misturas destes ácidos graxos insaturados em forma detriglicérides e/ou em não glicerina unida, forma livre.

Preferencialmente os ácidos graxos insaturados são escolhidos do grupo que inclui ácido oléico, ácido eicosapentaenóico, ácido timnodônico, ácidodocohexanóico, ácido araquidônico, ácido linoléico, ácido α-linolênico, ácido γ-linolênico, assim como misturas dos supramencionados ácidos graxos. Estasmisturas incluem especialmente misturas dos compostos puros insaturados.

Como óleos são preferencialmente usados óleo de linhaça, óleo de cânhamo, óleo de milho, óleo de noz, óleo de colza, óleo de soja, óleo de girassol,óleo de semente de papoula, óleo de cártamo (Fárberdistelol), óleo de gérmen detrigo, óleo de açafroa, óleo de semente de uva, óleo de prímula da noite, óleo deborragem, óleo de cominho preto, óleo de algas, óleo de peixe, óleo de fígado debacalhau e/ou misturas dos óleos supramencionados. Especialmente apropriadas são misturas dos compostos puros insaturados.

Óleo de peixe e óleo de fígado de bacalhau contêm pricipalmente ácidoeicosapentaenóico (EPA C20:5) e ácido docohexanóico (DHA C22:6), além depouco ácido α-linolênico (ALA C18:3). No caso de todos os três ácidos graxos,ácidos graxos ômega-3 são de interesse, que são exigidos no organismo tão como importante substância bioquímica constituinte para numerosas estruturas decélula sem revestimento (DHA e EPA), por exemplo, como já mencionado, elessão fundamentais para a formação e continuanção da membrana de célula(esfingolipídeos, ceramídeos, gangliosídeos). Ácidos graxos ômega-3 podem serencontrados não só em óleo de peixe, mas também em óleo vegetal. Além disso, ácidos graxos insaturados, tais como os ácidos graxos ômega-6, estão presentesem óleos de origem vegetal, que aqui em porção constituem uma maior proporçãoque em gorduras animais. Portanto, diferentes óleos vegetais, tais como óleo delinhaça, óleo de noz, óleo de linho, óleo de prímula com alto conteúdo de ácidosgraxos essenciais são recomendados como óleo comestível de alta qualidade especialmente valioso. Especialmente óleo de semente de linho representa umvalioso provedor de ácidos graxos ômega-3 e ômega-6 e é conhecido há décadascomo óleo comestível de alta qualidade.

Como substâncias participando na reação de polimerização os ácidosgraxos ômega-3, assim como ômega-6 são preferidos, assim como todas assubstâncias que têm pelo menos uma porção de ácido graxo ômega-3 e/ouômega-6. Substâncias semelhantes também demonstram uma boa capacidadepara autopolimerização. A habilidade de recuperação, isto é, a habilidade paraautopolimerização, é baseada na composição dos óleos, também referidos comoóleos absorventes, e retorna para o alto conteúdo de ácidos graxos essenciais,mais precisamente para as ligações duplas dos ácidos graxos insaturados.Exposto a radicais do ar são gerados por meio do oxigênio nos locais de ligaçãodupla das moléculas de ácido graxo, o que inicia e propaga a polimerizaçãoradical, tal que os ácidos graxos reticulam entre eles mesmos sobperda deligações duplas. Com a retirada da ligação dupla na molécula de gordura o pontode liquefação aumenta e a reticulação das moléculas de ácido graxo causa umacura adicional. Uma resina molecular alta resulta, que cobre a superfície médicahomogeneamente como película flexível de polímero.

A auto-polimerização pode ser iniciada, por exemplo, por oxigênio,especialmente por oxigênio aéreo. Esta auto-polimerização pode também serrealizada sem luz. Há outra possibilidade na iniciação da auto-polimerização porradiação eletromagnética, especialmente por luz. Outra variante menos preferidaé representada pela auto-polimerização iniciada por reações de decomposiçãoquímica, especialmente por reações de decomposição das substâncias a serpolimerizadas.

As ligações mais múltiplas estão presentes na porção ácido graxo, quantomais alto for o grau de reticulação. Assim, quanto mais alta a densidade de ligaçõesmúltiplas está em uma porção alquila (porção ácido graxo) assim como em umamolécula, menor é a quantidade de substâncias que participam ativamente nareação de polimerização.

O conteúdo de substâncias participando ativamente na reação depolimerização em relação ao total de todas as substâncias depositadas na superfíciedo produto médico é pelo menos 25% em peso, preferido 35% em peso, maispreferido 45% em peso e especialmente preferido 55% em peso.

A tabela 1 seguinte mostra uma lista dos ácidos graxos componentes emóleos diferentes, que são preferencialmente usados na presente invenção.

Tabela 1<table>table see original document page 51</column></row><table>

Os óleos e misturas de óleos, respectivamente, usados no revestimento emconformidade com a invenção contêm uma quantidade de ácidos graxosinsaturados de pelo menos 40% em peso, mais preferível uma quantidade de50% em peso, mais preferível uma quantidade de 60% em peso, além disso, maispreferível uma quantidade de 70% em peso e especialmente mais preferível umaquantidade de 75% em peso de ácidos graxos insaturados. Se forem usadosóleos, gorduras ou ceras comercialmente disponíveis, que contêm umaquantidade de compostos insaturados com pelo menos uma ligação múltipla que40% em peso, combinações assim insaturadas podem ser adicionadas naquantidade, que a quantidade de combinações insaturadas aumenta para 40%em peso. No caso de quantidade de menos de 40% em peso a taxa depolimerização diminui muito forte, tal que revestimentos homogêneos não podemmais ser garantidos.

A propriedade de polimerizar habilita especialmente os lipídeos com altasquantias de ácidos graxos poli-insaturados como substâncias excelentes para apresente invenção.

Assim o ácido linoléico, (ácido octadecadienóico) tem duas ligações duplase o ácido linolênico (ácido octadecatrienóico) tem três ligações duplas. Ácidoeicosapentaenóico (EPA C20:5) tem cinco ligações duplas e ácido docohexanóico(DHA C22:6) tem seis ligações duplas em uma molécula. Com o número deligações duplas também a prontidão para a polimerização aumenta. Estaspropriedades dos ácidos graxos insaturados e de suas misturas assim como suatendência para auto-polimerização podem ser usadas assim como sua tendênciapara autopolimerização podem ser usadas para revestimento biocompatível eflexível de superfícies médicas, especialmente de stents com, por exemple, óleode peixe, óleo de fígado de bacalhau ou óleo de linhaça (Ver exemplos 13-18).

Ácido linolêico também é referido como ácido cis-9, cis-12-octadecadienóico (nomenclatura química) ou como ácido A9,12-octadecadienóicoou como ácido octadecadienóico (18:2) e ácido octadecadienóico 18:2 (n-6),respectivamente, (nomenclatura bioquímica e fisiológica, respectivamente). Nocaso de ácido octadecadienóico 18:2 (n-6) η representa o número de átomos decarbono e o número "6" indica a posição da ligação dupla final. Assim, 18:2 (n-6)é um ácido graxo com 18 átomos de carbono, duas ligações duplas e com umadistância de 6 átomos de carbono da ligação dupla final até o grupo metilaexterno.

São preferencialmente usados para a presente invenção os seguintesácidos graxos insaturados como substâncias que participam na reação depolimerização e substâncias, respectivamente, que contenham estes ácidosgraxos, ou substâncias que contenham a porção alquila destes ácidos graxos, istoé sem o grupo carboxilato (-COO).

Tabela 1: ácidos graxos monolefínicos

<table>table see original document page 52</column></row><table>Tabela 2: Ácidos graxos poli-insaturados

<table>table see original document page 53</column></row><table>

Tabela 3: Ácidos graxos acetilênicos

<table>table see original document page 53</column></row><table>Depois de realização da polimerização descrita das substâncias contendouma porção alquila linear ou ramificada e uma substituída ou não-substituída compelo menos uma ligação múltipla, é obtida uma superfície de um produto médico,que é pelo menos parcialmente abastecida com uma camada de polímero. Nocaso ideal uma grossa camada homogênea contínua de polímero é formada nasuperfície externo total de um stent ou um balão cateter com ou sem um stentcrimpado. Este camada de polímero na superfície de um stent ou o balão catetercom ou sem stent consiste em substâncias participando na reação depolimerização e inclui as substâncias na matriz de polímero participando nãoativamente na reação de polimerização e/ou agentes ativos e/ou rapamicina.Preferencialmente a oclusão está adaptada para permitir as substâncias nãoparticipando na polimerização, especialmente rapamicina e agente ativo adicional,difundir da matriz de polímero.

O revestimento biocompatível das substâncias polimerizadas fornece acompatibilidade do sangue necessária de um stent ou balão cateter com ou semstent e representa ao mesmo tempo um veículo satisfatório para rapamicina eoutros agentes ativos. Um agente ativo adicional (ou combinação de agenteativo), que é homogeneamente distribuído sobre a superfície total de um stente/ou balão cateter, tem o efeito que a população da superfície por células,especialmente por células de músculo liso e endoteliais, acontece de maneiracontrolada. Assim, a população rápida e o crescimento excessivo com células nasuperfície do stent não acontecem, o que pode resultar em obstruçõescoronarianas, contudo, a população com células na superfície de um stent não écompletamente impedida por uma alta concentração de um medicamento, o queenvolve o perigo de uma trombose. Esta combinação de ambos efeitosproporciona a habilidade para a superfície de um produto médico emconformidade com a invenção, especialmente para a superfície de um stent, fixarrapidamente na parede do vaso e reduzir tanto o risco de obstruçõescoronarianas como o risco de trombose. A liberação do agente ativo ou dosagentes ativos cobre um período de 1 a 12 meses, preferencialmente de 1 a 2meses depois da implantação.

Outros stents preferidos com rapamicina como agente ativo para eluiçãooferecem uma clara superfície aumentada para o carregamento com rapamicinajá que, com estes stents não somente os braços do stent, mas também osinterstícios entre os braços do stent são cobertos com um polímero ou matriz deveículo onde a rapamicina está presente. Tais braços do stent e interstícios dosbraços completos, isto é, stents revestidos são fabricado em conformidade comum método especial que é descrito pormenorizadamente no pedido de patenteInternacional PCT / DE 2006 / 000766 tendo o título "Vollflàchige Beschichtungvon ΘβίέββίϋΙζβη", assim como no pedido de patente alemão DE 10 2005 021622.6 da Hemoteq GmbH.

Este objetivo foi atingido cobrindo completamente a superfície da armaçãoem forma reticulada ou de malha da endopróstese. O termo revestidocompletamente refere-se a um revestimento que cobre completamente osinterstícios. Dito revestimento também pode ser descrito como contínuo, isto é,um filme é formado no interstício, onde dito filme apenas toca os braços definindodito interstício. Dito revestimento se estende sobre o interstício como uma pontepênsil, que é só anexada em suas extremidades e não toca uma superfície sólidano interstício. Para garantir que essa camada de revestimento, que cobre a toda asuperfície, adira suficientemente aos braços ou respectivamente à endopróstese,os braços estão sendo pelo menos parcialmente cobertos com um polímero Anum primeiro passo de revestimento, os interstícios, contudo, não são cobertos, edepois de umedecer ou respectivamente parcialmente dissolver esta primeiracamada de revestimento de polímero, o passo de revestir completamente asuperfície com um polímero B segue num segundo passo de revestimento, naqual a primeira camada de revestimento de polímero apresenta melhorespropriedades de adesão à segundo camada de polímero, que deve ser aplicadana superfície inteira ou respectivamente ser uma camada contínua.

Os polímeros AeB também podem ser idênticos e vantajosamente elessão diferentes somente no que diz respeito à sua concentração na solução derevestimento.

Os braços ou respectivamente os pontos de interseção estão incluídos peloprimeiro revestimento como um tubo ou uma insulação ao redor de um fio;contudo, este revestimento somente cerca os braços individuais e nãointerconecta ainda dois braços adjacentes. O primeiro revestimento serve comouma camada de suporte para dar melhores propriedades de adesão para orevestimento superjacente que é suposto estender sobre os interstícios entre osbraços e os pontos de interseção.

Além disso, os braços individuais ou pontos de interseção dasendopróteses podem ter recessos ou cavidades que, por exemplo, poderiam serpreenchidos com um agente farmacológico e serem cobertos com o primeiro e osegundo revestimentos polímeros. Tal cobertura dos recessos e cavidades éanterior e é considerada uma modalidade preferida, mas não como o aspectoprincipal da presente invenção.

As endoprósteses sem revestimentos ou respectivamente o mero stentpodem ser feitos de materiais convencionais tais como aço médico inoxidável,titânio, cromo, vanádio, tungstênio, molibdênio, ouro, nitinol, magnésio, zinco,iigas dos metais supramencionados, ou podem ser compostos de materiaiscerâmicos ou polímeros. Estes materiais são ou auto-expansíveis ou expansíveiscom balão e bioestáveis ou biodegradáveis.

Preferencialmente, o passo de revestimento b) é realizado por meio despray de revestimento ou electrospinning, considerando que os passos c) e d) sãopreferencialmente realizado por meio de mergulho de revestimento,micropipetagem, electrospinning e/ou o "método bolha de sabão".

A superfície de polímero pode ser revestida num outro passo completa ouparcialmente com um polímero C na superfície interna e/ou na superfície extena.Assim, é importante, por exemplo, para o lado Iuminal de um stenttraqueobrônquico que ele permaneça suficientemente Iubrificado para não intervircom a evacuação de secreção, muco, e semelhante. A hidrofilia pode seraumentada revestindo com um polímero apropriado tal como polivinilpirrolidona (PVP).

Este método de revestimento supera as falhas descritas na técnica anteriorcom respeito à toda superfície revestida e assim, elimina os riscos aos quaispaciente é exposto.

Tais dispositivos médicos que podem ser usadso em conformidade com ainvenção podem ser revestidos, por um lado, aplicando um revestimento nomaterial sólido, por exemplo, os braços individuais de um stent, e enchendo aárea aberta que é definida pelos braços com uma camada de polímero B. Estacamada de polímero é capaz de cobrir os interstícios dos braços do stentrevestidos com polímero A graças às propriedades do polímero. A estabilidade dorevestimento é uma função das duas camadas combinadas de polímero A epolímero Β, o que inclui os elementos do dispositivo médico. Assim, qualquerdispositivo médico tendo tais interstícios na estrutura de superfície pode sercoberto de acordo com a invenção, como é o caso, por exemplo, de stentsmostrando tais interstícios entre os braços individuais.

Pode ser usado um polímero biodegradável e/ou bioestável A para oprimeiro revestimento e um polímero biodegradável ou reabsorvível B e/oupolímero bioestável para cobrir o segundo revestimento dependendo do tipo deaplicação.

Além disso, em uma etapa antes da etapa do revestimento com o polímeroA, uma camada hemocompatível preferivelmente pode ser ligada covalentementeà superfície sem revestimento do dispositivo médico ou pode ser imobilizada nomesmo por meio de reticulação, por exemplo com glutardialdeído. Tal camadaque não ativa a coagulação do sangue é útil quando o material stent semrevestimento entra o contato com sangue. Assim, é preferido em primeiro lugarfornecer um stent parcialmente revestido, como por exemplo descrito em E.U.595.159 para o tratamento dos aneurismas, com tal camada hemocompatível.

Além disso, é preferível que a superfície exterior que resulta da segundaetapa completamente revestir a superfície não seja uniforme ou plana, mas que aestrutura de um stent, isto é a estrutura dos suportes, seja ainda visível. Avantagem disso consiste no fato de que a superfície revestida exterior daendopróstese que enfrenta a parede do vaso tem uma estrutura ondulada eáspera, que assegure uma fixação melhorada dentro do vaso.

O polímero A que cerca os braços do stent pode conter um agente ativoadicional antiproliferativo, antimigrativo, antiangiogênico, anti-inflamatório,antiflogístico, citostático, citotóxico e/ou antitrombótico, onde o polímero B quecobre os stents contém completamente o agente ativo rapamicina. Assim, asuperfície eluindrapamicina é aumentada claramente em comparação com umrevestimento convencional que cerque somente os suportes stent individuais (vero exemplo no. 18).

A concentração de rapamicina e do outro agente ativo se o presente estápreferivelmente na escala de 0.001-500 magnésio por cm2 da superfíciecompletamente revestida da endopróstese, isto é a superfície é calculada levandoem consideração a superfície total dos braços revestidos e a superfície dosinterstícios cobertos entre os braços.

Os métodos de acordo com a invenção são adaptados para endopróstesesdo revestimento, por exemplo, e em particular stents como, por exemplo, stentscoronários, stents vasculares, stents traqueais, stents brônquicos, stents uretrais,stents esofágicos, stents biliares, stents renais, stents para o uso no intestinodelgado, stents para uso no intestino grosso. Além disso, os fios de guiamento, ashélices, os cateters, as cânulas, os tubos assim como implantes geralmentetubulares ou as peças dos dispositivos médicos acima mencionados podem serrevestidos de acordo com a invenção contanto que um elemento estruturalcomparável a um stent seja contido em tal dispositivo médico. Até dispositivosmédicos ou respectivamente endoprósteses expansíveis são usados, orevestimento é realizado preferivelmente durante o estado expandido dodispositivo respectivo.

Os dispositivos médicos revestidos são usados preferivelmente mantendoa desobstrução de toda a estrutura tubular, por exemplo, o aparelho urinário,esôfagos, traqueias, o trato biliar, o trato renal, vasos sangüíneos no corpo inteirocompreendendo o cérebro, duodeno, piloros, o intestino delgado e grande, masigualmente mantendo a desobstrução de aberturas artificiais tais como usadopara o cólon ou a traqueia.

Assim, os dispositivos médicos revestidos são úteis para impedir, reduzirou tratar estenoses, restenoses, arterioscleroses, ateroscleroses e qualquer outrotipo de oclusão do vaso ou de obstrução do vaso dos lúmens ou das aberturas.

Além disso, é preferível que o comprimento da camada completa dorevestimento que contém o polímero B exceda o comprimento da endopróstese enão corresponda ao fim da endoprótese. Em uma etapa adicional, a porção desobreposição da concha é colocada em tomo das bordas da endopróstese nasuperfície exterior e as bordas assim formadas estão sendo integradas nacamada subjacente B do polímero sob a pressão e a temperatura aumentada.Assim, um revestimento contínuo igualmente das bordas da endopróstese égarantido, o que elimina ao mesmo tempo o perigo do destacamento nestespontos fracos. Além disso, um elemento de manipulação pode ser montadoabaixo da borda por meio de que o stent pode ser removido com segurança aqualquer hora. Assim, uma fibra do polímero pode ser colocadacircunferencialmente na dobradura, onde a fibra se projeta com a camada dopolímero da borda à superfície exterior sob a forma de um laço em um ou doislados opostos.

Outra possibilidade consiste no uso desta região marginal como umreservatório para agentes ativos ou respectivamente para introduzir agentesativos especialmente nesta região marginal, onde estes agentes ativos podem serdiferentes daqueles possivelmente presentes na superfície completamenterevestida do corpo oco.

Aí, a concha que encerra o stent é fornecido com a flexibilidade do stent,mas igualmente contribui para dar a rigidez mecânica ao dispositivo médico.Adicionalmente, existe a possibilidade de introduzir agentes ativos em umamaneira específica para o lado , tal como um citostático que possa difundir dasuperfície exterior na parede do vaso, e, por exemplo, um antibiótico que impeçainfecções na superfície interna do dispositivo médico. Além disso, outrasotimizações a respeito da adaptação às condições fisiológicas no local respectivoda implantação podem ser conseguidas graças à possibilidade de aplicarrevestimentos diferentes nas superfícies internas e externas.

Aditivos adicionais são possíveis, por exemplo, substâncias tais como osulfato de bário ou metais preciosos, que permitem a imagem do dispositivomédico revestido implantado nos radiogramas. Além disso, a superfície externa ea superfície interna podem ser fechadas com materiais diferentes, tal comodescrito acima. Assim, por exemplo, um dispositivo médico que tenha umaconcha de polímero hidrofóbico na superfície externa, ao passo que a superfícieinterna é feita de polímero hidrófilo pode ser fabricada.

Este método oferece uma variedade de possibilidades para aplicar todos osmateriais de revestimento bioestáveis ou biodegradáveis que contêm ou que nãocontêm aditivos em dispositivos médicos, caso necessário sob a forma de umaconcha.

Ao mesmo tempo, o revestimento pode melhorar a rigidez mecânica de umimplante sem afetar sua flexibilidade .

Assim, até agora, por exemplo, o uso dos stents para a limitação decarcinomas do trato biliar não é um procedimento padrão. Entretanto, em somente10% dos casos uma remoção cirúrgica é bem sucedida. A esperança média devida de tais pacientes é de 1 ano. O uso de um implante completamente revestidode acordo com este método e adaptado à aplicação no trato biliar, que poderiaopcionalmente conter um agente quimioterapêutico, poderia, de um lado, impedira constrição do lúmen corporal no que a endopróstese exerce alguma pressãocontrária e ao mesmo tempo, poderia retardar ou mesmo parar o crescimento dotumor e assim forneceria ao menos um tratamento que prolonga a vida, mantendouma qualidade de vida elevada ou boa (exemplo 18).

Além disso, o revestimento de acordo com a invenção pode igualmente serusado no sistema vascular. No caso da formação de aneurismas pode ser usado,por exemplo, em uma maneira que impeça um aumento do aneurisma devido aofornecimento contínuo com sangue (exemplo 19).

Outras modalidades de acordo com a invenção para aumentar a superfíciereferem-se a sistemas do cateter, especialmente sistemas de dilatação do cateter,compreendendo um balão do cateter com um stent crimpado. Nestes sistemas umstent sem revestimento ou revestido é crimpado ao balão do cateter e revestido,então, junto com o balão do cateter. O revestimento pode ser realizado de umamaneira que os interstícios livres entre os braços dos stent individuais do stentcrimpado sirvam como reservatórios para um agente ativo ou rapamicina. Porexemplo, rapamicina ou um dos agentes ativos mencionados aqui podem serdissolvidos em um solvente apropriado e ser aplicados ao stent ou ao balão. Oagente ativo e o fluxo de solvente nos interstício entre os braços dos stentindividuais e nos interstícios entre o balão do cateter e o lado interno do stent,onde o solvente evapora e o agente ativo puro permanece. Então, umasou váriascamadas de veículo podem ser aplicadas ao balão do cateter tendo o stent. A variante preferida desta modalidade tem paclitaxel puro entre os braçosdo stent e entre o balão e stent que foi aplicado pelo método spray ou mergulho epermanece lá depois de evaporação do solvente. Este primeiro paclitaxelrevestido é então coberto por um polímero preferencialmente biodegradável e/oupreferencialmente polar, polímero hidrófilo que contém o agente ativo rapamicina. Outra modalidade preferida não tem nenhum veículo ou nenhuma camadade polímero, mas somente rapamicina pura que foi aplicada juntamente com umsolvente ao stent e balão cateter e permanece depois de evaporação do solventeno stent e balão.

Uma terceira modalidade preferida inclui um stent que é coberto com umpolímero preferencialmente bioestável contendo rapamicina e crimpado ao balão.O balão cateter sem revestimento com stent revestido contendo rapamicina éentão borrificado com paclitaxel num solvente adequado, tal que depois daevaporação do solvente uma camada irregular de paclitaxel puro está presenteno stent e balão. Agente de contraste

De interesse especial são aquelas modalidades em conformidade com ainvenção que utilizam como matriz ou veículo para rapamicina nenhum polímero,mas combinações químicas moleculares inferiores e especialmente agentes decontraste e análogos de agentes de contraste. Agentes de contraste e/ou análogos de agentes de contraste similarescontêm especialmente bário, iodo, manganês, ferro, lantânio, cério, praseodímio,neodímio, samário, európio, gadolínio, térbio, disprósio, hólmio, érbio, túlio, itérbioe/ou lutécio preferencialmente como íons na forma ligada e/ou complexa.

Em princípio, agentes de contraste serão distinguidos por métodos deimagem diferentes. Por um lado, existem agentes de contraste que são usadosem exames de raio-x (agentes de contraste raio-x) ou agentes de contraste quesão usados em exames de tomografia de ressonância magnética (agentes decontraste RM).

No caso de raio-x, substâncias de agentes de contraste são de interesse, oque resulta em maiorabsorção de raios-x penetrantes com respeito a estruturacircundante (os assim chamados agentes de contraste positivo) ou que deixempassar raios-x penetrantes desimpedidos (assim chamado agentes de contrastenegativo).

Preferido agentes de contraste de raio-x são aqueles que são usados paraimagem de articulações (artrografia) e em CT (tomografia computadorizada). Otomógrafo computadorizado é um dispositivo que gera imagens regionais docorpo humano por meio de x-raios.

Embora em conformidade com a invenção os x-raios também possam serusados para a detecção nos métodos de imagem, esta radiação não é preferidadevido à sua nocividade. É preferível quando a radiação penetrante não é umairradiação ionizadora.

Como métodos de imagem são usados imagens de raio-x , tomografiacomputadorizada (CT), tomografia de giro nuclear, tomografia de ressonânciamagnética (MRT) e ultra-som, onde tomografia de giro nuclear e tomografia deressonância magnética (MRT) são preferidas.

Assim, como substâncias que, devido à sua habilidade de serem excitadaspor radiação penetrante, permitam a detecção do dispositivo médico de eventosin-vivo por métodos de imagem, são especialmente preferidos aqueles agentes decontraste que são usados em tomografia computadorizada (CT), tomografia degiro nuclear, tomografia de ressonância magnética (MRT) ou ultra-som. Osagentes de contraste usados em MRT são baseados no mecanismo de ação queeles realizam uma troca do comportamento magnético das estruturas a serdiferenciadas.

Além disso, são preferidos agentes de contraste contendo iodo que sãousados na imagem de vasos (angiografia ou flebografia) e em tomografiacomputadorizada (CT).

Como agentes de contraste contendo iodo os exemplos seguintes podemser mencionados:<formula>formula see original document page 62</formula><formula>formula see original document page 63</formula>

ácido iodoxamínico

Outro exemplo é Jod-lipiodol®, um óleo de papoula iodado, um óleo desemente de papoula. Sob a marca comercial Gastrografin® e Gastrolux® asubstância mãe de agentes de contraste iodados, o amidotrizoato écomercialmente disponível em forma de sódio e sais de meglumina.

Também são preferidas partículas de óxido de ferro ou contendo gadolíniosuperparamagnético, assim como partículas de ferro ferrimagnético ouferromagnéticas, tal como nanopartículas.

Outra classe de agente de contraste preferido é representada pelosagentes de contraste paramagnéticos, que contenham especialmente umlantanídeo.

Uma das substâncias paramagnéticas que têm elétrons não emparelhadosé, p. exemplo, gadolínio (Gd3+), que tem no total sete elétrons não emparelhados.Além disso, neste grupo estão európio (Eu2+, Eu3+), disprósio (Di3+) e hólmio(Ho3+). Estes lantanídeos podem ser usados também em forma quelada ao usar,por exemplo, hemoglobina, clorofila, ácidos poliaza, ácidos policarboxílicos eespecialmente EDTA, DTPA, assim como DOTA como quelador.

Exemplos de agentes de contraste contendo gadolínio são ácido gadolíniodietilenotriaminapentumacético ou

<formula>formula see original document page 63</formula><formula>formula see original document page 64</formula>gadoteridol

Outras substâncias paramagnéticas que podem ser usadas emconformidade com a invenção são íons de assim chamados metais de transiçãotais como cobre (Cu2+), níquel (Ni2+), cromo (Cr2+, Cr3+), manganês (Mn2+, Mn3+) eferro (Fe2+, Fe3+). Também estes íons podem ser usados em forma quelada.

Pelo menos uma substância que, devido à sua capacidade de ser excitadapela radiação penetrante, a detecção dos eventos in-vivo no corpo básico pormétodos de imagem está ou sobre a superfície do corpo básico ou dentro docorpo básico.

Em uma modalidade preferida o balão do cateter é preenchido em sua formacompacta por dentro com um agente de contraste e/ou análogo de agente decontraste. O agente de contraste está preferencialmente presente como umasolução. Além das propriedades do agente de contraste ou análogo de agente decontraste como veículo ou matriz para rapamicina tais revestimentos têmadicionalmente a vantagem que o balão do cateter é melhor visível, isto édetectável, pelos métodos de imagem. A expansão do balão acontece expandindoo balão preenchendo ainda mais com uma solução de agente de contraste.

Uma vantagem desta modalidade é que o agente de contraste ou análogo deagente de contraste pode ser reusado todas as vezes e não penetra noorganismo e assim não resulta em perigosos efeitos colaterais.

Como análogos dos agentes de contraste contrastam semelhantes a agente,são referidos compostos os quais têm as propriedades de agente de contraste,isto é, podem ficar visíveis com métodos de imagem que podem ser usadosdurante cirurgia.

Assim, outras modalidades preferidas da presente invenção incluem balõesde cateter cobertos com rapamicina e um agente de contraste ou um análogo deagente de contraste. Se um stent revestido ou sem revestimento está presentesobre o balão cateter, é claro, o balão pode ser revestido juntamente com o stent.

Uma modalidade especialmente preferível usa um balão cateter com umstent crimpado. O stent pode ser um stent (desencapado) sem revestimento oupreferivelmente um stent que seja revestido com somente uma camadahemocompatível. Como revestimento hemocompatível são especialmentepreferíveis os derivados da heparina ou os derivados de quitosano que sãodivulgados aqui e especialmente heparina desulfatada e reacetilada ourepropionilada. O sistema de balão do cateter e o stent são pulverizados com oumergulhados em uma solução ou uma suspensão ou uma dispersão dedrapamicina junto com, por exemplo, o paclitaxel ou talidomida em um agente decontraste (ver o exemplo 20).

É igualmente possível usar o balão especialmente projetado do cateter talcomo balões com dobras (ou balões de asa ou balões de pregas ou balões comdobras ou com pregas). Tais balões com dobras formam dobras (ou pregas ouasas) no estado comprimido do balão que pode ser preenchido com um agenteativo tal como rapamicina pura ou com uma mistura de rapamicina e um solventeou um agente de contraste ou uma mistura de rapamicina e um óleo ou umpolímero em um solvente apropriado, um solvente opcionalmente usado pode serremovido sob pressão reduzida e desse modo a mistura presentes nas dobraspode ser secada. Ao dilatar tal balão de dobra que é usado normalmente semstent, as dobras giram ou projetam-se ao exterior e liberam-se assim seuconteúdo à parede do vaso.

Outra modalidade preferida do balão stent ou do cateter está no uso dosmediadores do transporte que aceleram ou suportam a introdução dos agentesativos na célula. Freqüentemente, estas substâncias têm um efeito de apoio ousinergístico. Estas são compreendidas, por exemplo, de vasodilatores quecompreendem substâncias endógenas tais como quinina, por exemplo,bradicinina, calidina, histamina ou o NO-sintase que liberam de L-arginina assubstâncias vasodilatadoras NO. Substâncias origem vegetal, tais como o extratode gingko biloba, DMSO, xantonas, flavonóides, terpenóides, corantes vegetais eanimais, substâncias corantes de alimentos, substâncias que liberam NO, taiscomo pentaeritritiltetranitrato (PETN)1 agentes de contraste e os análogos doagente de contraste pertencem igualmente a estes auxiliares ou enquanto taispodem sinergisticamente ser usados como agente ativo.

Outras substâncias a ser mencionadas são derivados de pirrolidona 2, ostributil- e trietilcitrato e seus acteilados, bibutilftalato, benziléster do ácidobenzóico, dietanolamina, dietilftalato, isopropilamiristato e palmitato, triacetina etc.

Materiais do Stent

Os stents comuns que podem ser revestidos por métodos de acordo com ainvenção podem ser feitos de materiais convencionais tais como o aço inoxidávelmédico, titânio, cromo, vanádio, tungstênio, molibdênio, ouro, nitinol, magnésio,zinco, ligas dos metais acima mencionados, ou podem ser feitos de materiaiscerâmicos ou de polímeros bioestáveis e/ou biodegradáveis. Estes materiais sãoauto-expansíveis ou expansíveis com balão e bioestáveis e/ou biodegradáveis.Materiais do balão

O balão do cateter pode ser composto de materiais, especialmente depolímeros, como são descritos mais abaixo e especialmente de poliamida taiscomo PA 12, poliéster, poliuretano, poliacrilatos, poliéters etc.

Como mencionado no início, além da seleção dos fatores multipotentes doagente ativo rapamicina outros fatores são importantes para conseguir umdispositivo médico que seja ótimo antirestenoticamente eficaz em longo prazo. Aspropriedades físicas e químicas de rapamicina e do agente ativo opcionalmenteadicionado, assim como suas interações possíveis, concentração do agente ativo,liberação do agente ativo, combinação do agente ativo, polímeros selecionados emétodos do revestimento representam os parâmetros importantes que têm umainfluência direta e consequentemente devem ser exatamente determinados paracada modalidade. Regulando estes parâmetros, o agente ativo ou a combinaçãodo agente ativo podem ser absorvidos pelas células adjacentes da parede dovaso em uma suficiente ou quantidade ótima eficaz durante todo o período detempo crítico de perigo de obstruções coronarianas.

Os stents de acordo com a invenção são fornecidos preferivelmente compelo menos a uma camada que contem o agente ativo rapamicina ou umacombinação preferida do agente ativo com rapamicina e que cobre o stentincompleta ou completamente e/ou o stent de acordo com a invenção contém oagente ativo rapamicina e/ou uma combinação do agente ativo com rapamicina nopróprio material stent.

Adicionalmente, por meio da camada hemocompatível na superfície pode-segarantir durante como também após a difusão do agente ativo no ambiente quenenhuma reação imune ocorre contra o corpo extrangeiro.

De um lado, as camadas podem ser compostas de camadas puras doagente ativo, onde pelo menos uma das camadas contém rapamicina, e de outrolado, de camadas do polímero livre de agente ativo ou de combinações disso.

Como métodos para fabricar tal dispositivo médico, o método depulverização, o método de mergulho, o método com pipeta, a técnica electro-spinning e/ou laser podem ser utilizados. Dependendo da modalidadeselecionada, o método mais apropriado é selecionado para a manufatura dodispositivo médico, onde também a combinação de dois ou mais métodos podeser usada.

Mais preferível é a adição pelo menos de outro agente ativo que esteja oupresente com rapamicina em uma camada ou que seja aplicado em uma camadaseparada. Como combinação adicional, o uso, por exemplo, do ácidoacetilasalicílico (aspirina) é vantajoso, porque, além do efeito de apoioantiflogísitico, a aspirina tem igualmente propriedades antitrombóticas. Nacombinação com o paclitaxel hidrofóbico, o efeito antiproliferativo pode seraumentado ou prolongado dependendo da modalidade porque o paclitaxel erapamicina se complementam por sua disponibilidade biológica diferente. Porexemplo, a camada hidrófila de rapamicina pode ser aplicada a uma camada dopaclitaxel, onde rapamicina visa mais as reações inflamatórias ocorrendo maiscedo e o paclitaxel inibe a proliferação do SMCs em longo prazo.

Outra modalidade preferida é o uso de materiais biocompatíveis apropriadoscomo o reservatório para rapamicina ou uma combinação do agente ativo comrapamicina no stent. Para isto, o revestimento de um corpo stent com pelo menosuma camada bioestável e/ou bioreabsorvível do polímero que contém rapamicinae/ou uma combinação do agente ativo de rapamicina é fornecido. O conteúdo derapamicina da camada do polímero está entre 1% a 60% em peso, preferido entre5% a 50% em peso, especialmente preferido entre 10% a 40% em peso.

Surpreendentemente, descobriu-se que o uso de polímeros biodegradáveis évantajoso porque a degradação dos polímeros ocorre como assim chamadaerosão em massa. A degradação da cadeia ocorre até um determinado grau comuma manutenção substancial das propriedades do polímero. Somente depoiserrar o alvo de um determinado comprimento da cadeia o material perde suaspropriedades e torna-se frágil. A degradação ocorre sob a forma dasmicroplaquetas destacando que são metabolizadas completamente peloorganismo dentro de um período de tempo muito curto. Descobriu-se que esteprocesso de degradação pode ser usado para um aumento controlado edirecionado da eluição de rapamicina que oferece uma melhoria substancial daprofilaxia de obstruções coronarianas.

Enquanto a eluição de um agente ativo é normalmente especialmenteelevada nos primeiros dias depois que a implantação tenha, como já discutido,controle melhor da soma de reações de defesa agudas do organismo (à lesãoprópria e ao corpo estranho), esta curva aplaina no curso adicional bemrapidamente tal que uma quantidade eludida do agente ativo é reduzidafirmemente até que a eluição seja finalmente parada e o agente ativo restanteeluda do polímero em uma maneira não detectável. Entretanto, de acordo com ograu do ferimento ou o hábito do paciente após 2-4 semanas são observadasreações que exigem uma dose aumentada do agente ativo para limitar asobstruções coronarianas.

Por meio da perda inicial controlada oportuna das propriedades do polímeroe da degradação de um polímero biodegradável com mesmo stent eluindo drogaum aumento da eluição do agente ativo que é importante para profilaxia deobstruções coronarianas pode ser conseguido novamente em um momentoposterior predeterminado (Ver Fig. 4).

Por exemplo, a degradação hidrolítica de PLGA pode ser ajustada de acordocom a relação da mistura de PLA a PGA ou na combinação com outros polímerosapropriados tal que a curva de eluição tenha uma eluição aumentada adicional derapamicina após mais de 2 semanas. Dependendo da combinação de ambos oscomponentes entre eles ou outros polímeros apropriados a dose, momento eduração de um momento posterior e após um momento, a disponibilidade deagente ativo aumentada (queima tardia) novamente pode ser ajustadaexatamente (Ver Fig. 4).

Adicionalmente, é possível com o uso de pelo menos um sistema de duas-camadas aumentarem e/ou expandir direcionadamente a dose e a eluiçãocontrolada do agente ativo. Isto pode ser conseguido, por exemplo, quando umaprimeira camada que esteja aplicada ao stent (ou o stent revestidohemocompativelmente) têm uma concentração mais elevada de rapamicina doque a segunda camada do polímero ou uma camada pura de rapamicina quesejam aplicadas a esta primeira camada. O uso de agentes ativos que suportamrapamicina na camada contendo rapamicina ou em uma camada existenteseparada desta camada é igualmente possível.

Outra variação preferida para aumentar a carga de um stent eluindorapamicina é a inclusão de rapamicina em substâncias altamente gelificáveis, taiscomo alginato, pectina, hialuronan, ágar-ágar, goma arábica, hidrogéisliposomais, peptideohidrogéis, cápsulas de gelatina e/ou polímero altamentegelificável tal como PVP que são incorporados pelo menos na camadabiodegradável e/ou bioestável do polímero. Como vantagem adicional a proteçãodo agente ativo contra as influências do ambiente ao grau maior pode sermencionada. Simultaneamente, existe a possibilidade de adicionar rapamicinae/ou um outro agente ativo à camada do polímero que cerca as cápsulas doagente ativo.

Com adição de materiais de formação de poros hidrófilos, tais como PVPalém da aceleração da eluição na fase inicial de implantação do stent tambémuma degradação mais rápida do polímero bioreabsorvível é conseguido devido àintrusão facilitada de água ou plasma ou líquido celular na camada do polímero.Desta maneira, a rapamicina é eludida mais rapidamente e em uma dosagemmais elevada. Isto é da grande vantagem porque a dose aumentada afetapositivamente a eficácia, entretanto, contrariamente ao paclitaxel sem ter porresultado alterações necróticas.

Uma modalidade especial é o uso de um polímero bioestável como matriz emateriais carregados de agentes ativos hidrófilos (polímeros hidrófilos, tais comoPVP e/ou micro-cápsulas e micro-contas, por exemplo, gelatina, alginato,dextrinas reticuladas, goma arábica, ágar-ágar, etc.) como o poro e/ou a canaletaque formam materiais. Com adição de meios aquosos ou implantação e expansãode um stent revestido semelhante o material hidrófilo inchará. Porque agelificação do polímero bioestável é baixa em comparação com a parcelahidrófila, uma pressão é gerada nos poros devido à intrusão do líquido e doinchamento subseqüente, tal que rapamicina hidrófila é extraído dos poros e doscanais como uma injeção no ambiente vascular (Ver Fig. 5).

Para aumentar a absorção de rapamicina no interior da célula, substânciascomo DMSO, Iecitina e outros reagentes ativos mencionados de transfecçãopodem ser adicionado que aumentam a permeabilidade da membrana da célula.Este sistema pode igualmente ser realizado com polímeros biodegradáveis comomatriz. Decisiva para esta modalidade é a diferença na gelificação dassubstâncias usadas. Rapamicina é eludida ao grau em que o material gelificávelabsorve um líquido. Assim, a liberação do agente ativo pode ser controlada pelataxa da absorção líquida. Este sistema pode igualmente ser realizado com ospolímeros biodegradáveis como matriz. Especialmente decisiva é a diferença nagelificação das substâncias usadas.

Outra modalidade que use polímeros bioestáveis, especialmentepolissulfonas ou óleos polimerizáveis, pode ser fornecida, tal que na superfície deum stent com revestimento polimérico bioestável são formados furos em umaseqüência definida por meio de tecnologia laser onde uma solução de rapamicinacom ou sem o polímero biodegradável adicionado é incorporada mergulhando ouintroduzindo com técnica de pipeta. Um polímero degradável pode ser aplicadoneste caso como barreira de difusão sobre os furos individuais ou em toda asuperfície do stent. No caso desta modalidade o local vascular do stent pode sertratado em uma maneira direcionada. A adição, por exemplo, de antitrombóticosaos polímeros bioestáveis que cobrem igualmente o lado interno ajuda a diminuiro risco de trombose que também existe no lado luminal.

De acordo com esta modalidade de dupla camada, a primeira camadabioestável é de uma camada que seja coberta substancialmente por outracamada biodegradável tal que as vantagens acima mencionadas da eluição doagente ativo são mantidas. Além disso, prefere-se aplicar duas camadas dopolímero compostas do mesmo ou de materiais diferentes, onde rapamicina estápresente em uma ou ambas camadas na mesma concentração ou emconcentração diferente com ou sem os agentes ativos adicionais.

A eluição de rapamicina e/ou de uma combinação do agente ativo pode sercontrolada adicionando o poro que forma agentes ativos tal que em duascamadas as quantidades diferentes de poro que formam agente estão presentes,assim como pela possibilidade de incorporar direcionadamente os agentes ativosdiferentes que eluem diferentemente dependendo dos poros que formam agentese de suas quantidades no revestimento.

Após esta modalidade de dupla camada existe a possibilidade de incorporardiferentes agentes ativos separados de cada um na camada apropriada para oagente ativo respectivo tal que, por exemplo, um agente ativo hidrofóbico estápresente na camada mais hidrófila e tem outra cinética de eluição do que umoutro agente ativo hidrofóbico que esteja presente na camada mais hidrofóbico dopolímero, ou reciprocamente. Isto oferece um vasto campo de possibilidades paraajustar a disponibilidade dos agentes ativos em uma determinada seqüênciarazoável, assim como, para controlar o tempo e a concentração da eluição.

Como outros polímeros preferíveis apropriados, p.ex., policaprolactona,policaprolactam, ácidos poliamino, trimetilaenocarbonato e óleos polimerizáveisreticulados inferiores podem ser mencionados.

Descrição das figuras

Fig. 1: Stent Cipher™ eluindo droga com ampliação de 500x (microscopia deescaneamento de elétron). As rachaduras múltiplas e profundas no revestimentopodem ser vistas claramente. Isto conduz a uma eluição descontrolada do agenteativo.

Fig. 2: Stent Cipher™ eluindo droga (stent Cipher) (microscopia deescaneamento de elétron); as microplaquetas empolando do revestimento depolímero bioestável podem ser vistas claramente. Os seguintes problemas estãoconectados em conseqüência:a) as microplaquetas do polímero que não podem ser degradadas peloorganismo são trazidas à circulação do sangue

b) o agente ativo não é eludido de uma maneira direcionada, controlada ecorretamente dosada

c) a superfície do stent é exposta como uma superfície estranha tal que orisco de trombose é aumentado.

Fig. 3: Imagem de microscopia de escaneamento de elétron de stent compolímero eluindo rapamicina revestido de acordo com esta invenção. A diferençaem relação ao stent Cypher pode ser vista claramente: nenhuma rachadura enenhum empolar de microplaquetas do polímero. No exemplo mostrado umpolímero biodegradável foi usado.

Fig. 4: Perfil da eluição de rapamicina no polímero biodegradável PLGA.Pode-se ver bem que após aproximadamente 400-500 horas após a "primeiraliberação" (diretamente depois do implante) um novo aumento na taxa da eluiçãode rapamicina ocorre, que nós chamamos "queima atrasada".

Fig. 5: Comportamento de eluição de rapamicina de uma matriz bioestável.

Fig. 6: O esquema do método da ação de um sistema formador de poros eliberador de rapamicina com a eluição através dos canais e da gelificação. Oagente ativo hidrófilo chega através dos canais formados pelo poro que formaagentes ativos diretamente na parede do vaso. Se as substâncias altamentegelificáveis são misturadas com rapamicina em uma matriz não ou claramentemenos gelificável, então o agente ativo é pressionado à superfície pela pressãogerada no processo de gelificação ("modelo" de injeção).

Fig. 7: A matriz consiste em uma matriz bioestável que contenha um índiceelevado do poro que forma agentes ativos ou microcanais através dos quais arapamicina chega rapidamente, controlada e na dosagem elevada ao local alvo.Igualmente neste caso não são detectados empolar de microplaquetas dopolímero ou nenhuma outra deficiência.

Fig. 8: Esquema para revestir stents eluindo rapamicina com matrizes queformam microcanais através dos quais a rapamicina chega à superfície. O agenteativo hidrófilo chega através das canaletas formadas pelos agentes que formamporos diretamente na parede do vaso. Se as substâncias altamente gelificáveissão misturadas com rapamicina em uma matriz não ou claramente menosgelificável, então o agente ativo é pressionado à superfície pela pressão geradano processo de gelificação ("modelo da injeção").Fig. 9: Um cateter balão expandido que é revestido completamente comrapamicina e isopropilmiristato como auxiliar de acordo com a invenção em ummétodo de revestimento combinado. Pode-se ver que, mesmo depois daexpansão, o revestimento não está empolando nem está rachando.

Fig. 10: Comportamento de eluição de rapamicina do stent Cypher (amarelo)em comparação com um stent tendo uma camada de rapamicina pura e umacamada superior de PVA (azul). O comportamento de eluição substancialmenteacelerada do sistema rapamicina/PVA pode ser claramente distinto do Cypher.

Exemplos

Exemplo 1: Revestimento de pulverizador dos stents com rapamicina

Os stents purificados, não expandidos são pendurados horizontalmente emuma barra de metal fina (d = 0,2 milímetros), que seja furada na linha central derotação do equipamento da rotação e alimentação e gire a 28 r/min. Os stents sãofixados de maneira que o interior dos stents não toca na barra e é pulverizadocom uma solução de pulverizador de 2% de rapamicina em clorofórmio ouetilacetato. Então, são secados na cesta de vapores durante a noite. Serequerido, o processo do revestimento pode ser repetido até que a cargadesejada do agente ativo esteja presente no stent.

Exemplo 2: Determinação do comportamento de eluição no tampão PBSPor stent em uma garrafa suficientemente pequena o tampão PBS de 2 ml éadicionado, selado e incubado no armário de secagem a 37°C. Após o términodos intervalos de tempo escolhidos em cada caso a solução adicional édespipetada e sua absorção UV é medida.

Exemplo 3A: Stent com rapamicina como revestimento base e PVA comocamada superior

Stent revestido por spray com rapamicina e secado é pulverizado revestidoem uma segunda etapa com uma solução metanólica-aquosa de 1,5% PVA.Então, é secado durante a noite.

Exemplo 3B: Revestimento de pulverizador dos stents com rapamicina eciclosporina A

Stents purifcados e não expandidos são pendurados horizontalmente emuma barra de metal fina que seja furada na linha central de rotação doequipamento da rotação e alimentação e gire a 28 r/min. Os stents são fixados demaneira que o interior dos stents não toca na barra e é pulverizado com umasolução do pulverizador de 2% de rapamicina e ciclosporin A na proporção 2:0.5em clorofórmio. Então, são secados durante a noite.Exemplo 4: Revestimento de pulverizador dos stents com rapamicina epaclitaxel em duas camadas

Os stents purifcados, não expandidos são pulverizados com solução depaclitaxel no clorofórmio de 0,8%. Então, o stent é secado em temperaturaambiente. Em um segundo processo de pulverização, o método do exemplo 1 éusado.

Exemplo 5: Revestimento dos stents com um polímero biodegradável oubioestável e rapamicina ou uma combinação do agente ativo com rapamicinaSolução do pulverizador: 145,2 mg de PLGA ou polissulfona e 48,4 mg derapamicina ou uma solução do pulverizador de 33% de uma combinaçãocorrespondente do agente ativo de rapamicina (uma quantidade 20%-90%) comum ou vários outros agentes ativos, tais como paclitaxel, ciclosporin A,talidomida, fusadil, etc. são preenchidos com clorofórmio a 22 g. Esta solução dopulverizador é aplicada ao stent como já descrito. O stent utilizado pode ser umstent desencapado, um stent com revestimento hematocompatível e/ou stentrevestido de uma camada do agente ativo pelo método de pulverização ou demergulho. A camada pura do agente ativo ou a combinação do agente ativo deacordo com os exemplos 1 e 3 podem ser aplicadas opcionalmente na camada dopolímero.

Exemplo 6: Sistema de dupla camada com polímero e rapamicinabiodegradáveis ou uma combinação do agente ativo com rapamicina gue temuma concentração diferente do agente ativo nas camadas

Solução 1: 25% da solução de rapamicina ou em combinação com um ouvários agentes ativos e PLGA no clorofórmio ou opcionalmente no etilacetato(soluções 0,8%). Solução 2: 35% da solução de rapamicina ou em combinaçãocom um ou vários agentes ativos e PLGA no clorofórmio ou opcionalmente noetilacetato (soluções 0,8%).

O stent é um stent desencapado, um stent com revestimentohematocompatível e pode ter já uma camada pura do agente ativo de rapamicina,uma combinação com outros agentes ativos ou uma camada sem rapamicina doagente ativo mergulhando ou pulverizando. Também, uma camada pura doagente ativo entre as duas camadas do polímero e/ou como o camada superiorpode ser aplicada pelo método de pulverização ou mergulho.

Exemplo 7: Sistema de dupla camada com um polímero bioestável como orevestimento base e um polímero biodegradável como camada superior erapamicina ou uma combinação do agente ativo com rapamicinaSolução PS: 176 mg de polietersulfona são pesados e preenchidos comclorofórmio a 20 g (solução 0,88% ).

Solução PLGA: solução de 35% de rapamicina ou em combinação com umou vários agentes ativos (conteúdo de pelo menos 20% de rapamicina) e PLGA(solução 0,8%)

Também aqui, um stent desemcapado ou stent revestido hemocompatível éusado. Após secar a primeira camada, a camada biodegradável do polímero podeser aplicada, onde são preferidos o método de pulverização e com pipeta, quepermitem uma aplicação direcionada ao stent vascular. Também aqui, o agenteativo pode adicionalmente ser aplicado entre as duas camadas do polímero e/ouna superfície como a camada adicional pelo método de spray, mergulho oupipeta.

Exemplo 8: Revestimento de um stent com o polímero bioestável oubiodegradável que tem um índice elevado de um hidroqel (PVP. silicone.hidrosoma. alqinato. peptídeo, glicosaminoglicano) como o poro que forma oagente (ou a canaleta que forma o agente)

Rapamicina (ou uma combinação do agente ativo, 35% em peso) édissolvida com polissulfona e hidrogel no clorofórmio tal que é formada umasolução que contenha o hidrogel de 8%. Esta solução é aplicada ao stent comonos exemplos acima. A concentração total da solução do polímero deve estarabaixo de 0,9% para conseguir um ótimo comportamento de pulverização . Nométodo de mergulho a solução não deve ter conteúdo de polímero acima de 30%.O carregamento de rapamicina pode igualmente ser feito pelo mergulhosubsequente do stent já revestido em uma solução do agente ativo (2%).

Exemplo 8a) Solução de spray polissulfona/PVP sem adição de rapamicina24 mg PS e 2.4 mg PVP são pesados e preenchidos com clorofórmio a 3 g ->0.80 % PS, 0.08 % PVP

Exemplo 8b) Solução de spray polissulfona/PVP com adição de rapamicina18.2 mg PS, 14.1 mg rapamicina e 3.2 mg PVP são pesados e preenchidos comclorofórmio a 4 g

->0.45 % PS, 0.35 % rapamicina, 0.08 % PVP

Exemplo 9: Revestimento hemocompatível covalente dos stents

a) Preparação da heparina reacetilada desulfatada:

100 ml da resina de troca de cátion amberlite IR-122 foram preenchidos emuma coluna com 2 cm de diâmetro, transformados na forma H+ com 400 ml 3MHCl lavados com água destilada até que o eluído ficasse livre de cloreto e compH neutro. 1 g de heparina de sódio foi dissolvido em 10 ml de água, posto nacoluna de troca de cátion e eludida com 400 ml de água. O eluído foi decantadonum receptor com 0.7 g de piridina e subseqüentemente titulado com piridina apH 6 e liofilizado.

0.9 g de sal de piridinia de heparina foram adicionados a 90 ml de umamistura de DMSO/1,4-dioxano/metanol (v/v/v) em uma garrafa de fundo redondocom refrigerador de reflux e aquecida a 90°C por 24 horas. Então, 823 mg decloreto de piridinia foi adicionado e o aquecimento a 90°C foi efetuado por mais 70horas . Subseqüentemente, a diluição foi realizada com 100 ml de água, etitulação a pH 9 com lixívia de soda diluída foi efetuada. A heparina desulfatadafoi dializada contra água e liofilizada.

100 mg de heparina desulfatada foram dissolvidos em 10 ml de água,refrigerados a 0°C e misturados com 1.5 ml de metanol sob agitação. À solução, 4ml da resina da troca aniônica Dowex 1x4 na forma OH" e subseqüentemente 150μl de anidrido de ácido acético foram adicionados e agitados por 2 horas a 4°C.Após isso, a resina é filtrada, e a solução é dializada contra água e liofilizada.

b) quitosano N-carboximetilada, parcialmente N-acetilado:

Em 150 ml 0.1 N HCI, 2 g de quitosano foram dissolvidos e fervidos sobnitrogênio por 24 horas sob refluxo. Após refrigerar à temperatura ambiente, o pHda solução foi ajustado a 5.8 com 2 N NaO. A solução foi dializada contra águadesmineralizada e liofilizada.

1 g de quitosano parcialmente hidrolisado esta maneira foi dissolvido em 100ml de ácido acético de 1%. Após ter adicionado 100 ml de metanol, 605 μΙ deanidrido de ácido acético dissolvido em 30 ml de metanol foi adicionado e agitadopor 40 minutos na temperatura ambiente. O produto foi precipitado derramandoem uma mistura de 140 ml do metanol e de 60 ml de uma solução NH3 de 25%.Foi filtrado, lavado com metanol e éter dietila e secado sob o vácuo durante anoite.

1 g de quitosano parcialmente hidrolisado e parcialmente N-acetilado foisuspendido em 50 ml de água. Após ter adicionado 0.57 g de ácido monohidratoglioxilico, o derivado do chitosano dissolveu-se dentro dos próximos 45 minutos.O valor de pH da solução foi ajustado a 12 com 2 N NaOH . Uma solução de 0.4 gde hidrido de sódio cianobóron como tão pouca água como possível foiadicionada e agitada por 45 minutos. O produto foi precipitado em 400 ml doálcool etílico, filtrado, lavado com álcool etílico e secado no vácuo durante a noite.

c) Preparação de heparina N-propionilada desulfatada:100 ml da resina de troca de cátion amberlite IR-122 foram preenchidos emuma coluna com diâmetro de 2 cm, transformados na forma H+ com 400 ml 3MHCI e lavados com água destilada até que o eluído ficasse livre de cloreto e pHneutro. 1 g de heparina de sódio foi dissolvido em 10 ml de água, introduzida nacoluna da troca catiônica e eludida com 400 ml de água. O eluído foi deixadopingar em um receptor com 0.7 g de piridina e titulado subseqüentemente compiridina a pH 6 e liofilizado.

0.9 g do sal de piridinia da heparina foram adicionados a 90 ml de umamistura de 6/3/1 de DMSO/1,4-dioxano/metanol (v/v/v) em uma garrafa de fundoredondo com refrigerador de refluxo e aquecida a 90°C por 24 horas. Então, o 823mg de cloreto de piridinia foi adicionado e o aquecimento a 90°C foi efetuado porumas 70 horas. Subseqüentemente, a diluição foi realizada com 100 ml de água,e a titulação foi efetuada a pH 9 com lixívia de soda diluída . A heparinadesulfatada foi dializada contra água e liofilizada.

100 mg de heparina desulfatada foram dissolvidos em 10 ml de água,refrigerado a 0°C e misturado com 1.5 ml de metanol com agitação. À solução, 4ml da resina de troca aniônica de Dowex 1x4 na forma OH" e subseqüentemente192 μl de anidrido do ácido propiônico foram adicionados e agitados por 2 horas a4°C. Após isso, a resina é filtrada, e a solução é dializada contra água e liofilizada.

d) quitosano N-carboximetilado. parcialmente N-propionilado:

Em 150 ml 0.1 N HCI, 2 g de quitosano foram dissolvidos e fervidos sobnitrogênio por 24 horas sob refluxo. Após refrigerar à temperatura ambiente, o pHda solução foi ajustado a 5.8 com 2 N NaOH. A solução foi dializada contra águadesmineralizada e liofilizada. 1 g de quitosano parcialmente hidrolisado destamaneira foi dissolvido em 100 ml de ácido acético a 1%. Após ter adicionado 100ml do metanol, 772 μΙ do anidrido de ácido propiônico dissolvido em 30 ml demetanol foi adicionado e agitado por 40 minutos na temperatura ambiente. Oproduto foi precipitado derramando em uma mistura de 140 ml do metanol e de 60ml de uma solução NH3 de 25%. Ffoi filtrado, lavado com metanol e éter dietil esecado sob vácuo durante a noite. 1 g de quitosano parcialmente hidrolisado eparcialmente N-acetilado foi suspendido em 50 ml de água. Após ter adicionado0.57 g de ácido glioxílico monohidrato, o derivado de quitosano dissolveu-sedentro dos próximos 45 minutos. O valor de pH da solução foi ajustado a 12 com2 N NaOH. Uma solução de 0.4 g de hidrido de cianoboron de sódio e tão poucaágua como possível foi adicionada e agitada por 45 minutos. O produto foiprecipitado em 400 ml do álcool etílico, filtrado, lavado com álcool etílico e secadono vácuo durante a noite.

Exemplo 10: Revestimento hemocompatível covalente dos stents

Os stents não-expandidos feitos do aço inoxidável médico LVM 316 foramdesengraxados em banho ultra-sônico por 15 minutos com acetona e álcool etílicoe secados a 100°C no forno de secagem. Subseqüentemente, foram mergulhadosem uma solução de 2% de aminopropiltrietoxisilano 3 em uma mistura de álcooletílico/água (50: 50: (v/v)) por 5 minutos e secados a 100 °C. Os stents foramlavados subseqüentemente com água desmaterializada.

3 mg da substância hemocompatível do exemplo 10 (por exemplo heparinadesulfatada e reacetilada) foi dissolvido a 4 °C em 30 ml pH 4.75 tampão de 0.1 MMES ((N-morfolino) ácido 2 etanosulfônic) e misturado com 30 mg de N-ciclohexil-N' - (2-morfolinoetial) carbodiimide-metila-p-toluenosulfonato. 10 stents foramagitados a 4 °C durante 15 horas nesta solução. Subseqüentemente, foramenxaguados com água, solução de 4 MNaCl e água por respectivamente 2 horas.

Exemplo 11: Determinação do conteúdo de qlucosamina dos stentsrevestidos por HPLC

Hidrólise: Os stents revestidos foram transferidos para os tubos pequenos dehidrólise e deixados com 3 ml 3 M HCI por exatamente um minuto em temperaturaambiente. As amostras do metal foram removidas e depois de selar os tubosforam incubados por 16 h a 100 °C no forno de secagem. Então, foramresfriados, foi evaporado três vezes até a seca e transferido a 1 ml de águadesgaseificada e filtrada e medida contra padrão igualmente hidrolisado na HPLC.

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Exemplo 12: Revestimento biocompatível dos stents com óleo de linhaçacom adição de um catalisador e um polímero sintético, especialmentepolivinilpirrolidona e uma adição subsequente de agente ativoa) Os stents não expandidos de aço inoxidável médico LVM 316 sãoremovidos da gordura no banho ultra-sônico por 15 minutos com acetona e álcooletílico e secados a 100 0C no forno de secagem. Os stents são lavadossubseqüentemente com água desmineralizada durante a noite. Aproximadamente10 mg of KMnO são dissolvidos em 500 μl de água e PVP é adicionado tantoquanto possível. A mistura é espalhada iaminarmente em um substrato depolipropileno e deixado secar em temperatura ambiente durante a noite.

Desta mistura frágil 2.5 mg são dissolvidos em 1 ml de clorofórmio e asolução resultante é pulverizada após uma adição de 10.5 μl de óleo de linhaçacom uma pistola de pulverização (EVOLUTION de Harder & Steenbeck) de umadistância de 6 cm em um stent de aço inoxidável girando a 18 mm LVM . O stentrevestido depois foi armazenado por 24 h a 80 °C.

b) Adição de agente ativo a um stent revestido no método de mergulho

O stent revestido do exemplo 18a) foi mergulhado em uma solução de 800µg de rapamicina em 1 ml de álcool etílico e permitido gelificar. Após ter realizadoprocesso de gelificação o stent foi extraído e secado.

Exemplo 13: Revestimento biocompatível dos stents com óleo de linhaça erapamicina

Os stents não expandidos de aço inoxidável médico LVM 316 sãoremovidos da gordura no banho ultra-sônico por 15 minutos com a acetona e oálcool etílico e secados a 100 0C no forno de secagem. Os stents foram lavadossubseqüentemente com água desmineralizada durante a noite. Óleo de linhaça erapamicina (70: 30) são dissolvidos na relação da mistura de 1:1 no clorofórmio epulverizados então no stent girando continuamente. Após a evaporação doclorofórmio na corrente de ar suave o stent é armazenado no forno de secagem a80 °C. A massa média do revestimento é de 0.15 mg ± 0.02 mg.

Exemplo 14: Revestimento biocompatível de stents eluindo rapamicinacom uma solução de pulverização de álcool etílico do óleo de linhaça e dopolímero sintético de polivinilpirrolidona (PVP)

Após ter limpado os stents como já descrito nos exemplos anteriores deuma solução de pulverização de álcool etílico é preparado contendo 0.25% deóleo de linhaça e 0.1% PVP e pulverizado continuamente com uma pistola depulverização no stent girando em torno de seu eixo. É secada então durante anoite a 70°C. A massa média do revestimento é de 0.2 mg ± 0.02 mg.Rapamicina ou uma combinação do agente ativo com rapamicina sãoincorporados subseqüentemente gelificando ou misturados à solução depulverização com pelo menos 20% em peso do conteúdo de rapamicina.

Exemplo 15: Revestimento biocompatível dos stents com óleo de linhaça edo polímero sintético de polivinilpirrolidona (PVP) no sistema de dupla camadacom adição de um agente ativo de inibição de restenose

Após a limpeza dos stents uma primeira camada de 0.35% em peso derapamicina dissolvida no clorofórmio é pulverizada no stent. Após a secagemdesta camada em temperatura ambiente a segunda camada de uma solução doclorofórmio com 0.25% óleos de linhaça e 0.1% PVP é pulverizada.

Exemplo 16: Revestimento biocompatível dos stents com óleo de linhaça eácido a-linolênico

Após ter limpado os stents com acetona e álcool etílico como descritopreviamente uma mistura disolvida no álcool etílico com 0.20% de óleo de linhaçae 0.5% de ácido α-linolênico é preparada e pulverizada ininterruptamente no stent.

Exemplo 17: Revestimento completo de um stent esofaqial pelo mergulhode revestimento (dip-coating)

a) Pré-revestimento dos suportes do stent

Um stent é fixo em uma haste de um rotator e é pulverizado com a soluçãode poliuretano de 1 % na velocidade rotatória muito lenta movendo a pistola paracima e para baixo. Após a pulverização, o stent é de uma cor cinza fosco, tal queum controle ótico do pulverizador pode ser feito. É particularmente importante quea borda seja pulverizada exatamente que pode ser assegurada pela pulverizaçãocircunferencial adicional. Subseqüentemente, o stent é deixado secando.

b) Completo revestimento de um stent pulverizado de acordo com a)Poliuretano e 35% em peso de rapamicina/tergurida (4: 1) é dissolvido em THF,de modo que uma solução de 14% seja obtida. Um stent pré-revestido de acordocom o exemplo 18a) é montado com cuidado no molde adequado. A ferramentacom o stent montado depois disso é imersa com a cabeça primeiro em THF puroaté bolhas de ar possam ser vistas. Subseqüentemente, o stent é imersolentamente na solução de poliuretano de 14%. Após 15 segundos, o núcleo éremovido lentamente e imediatamente orientado horizontalmente e o núcleo égirado de modo que o PU seja distribuído uniformemnte no stent e deixado secar.Uma vez que o PU pare o funcionamento, o núcleo é deixado secar no cesto devapor e subseqüentemente temperado a 95 0C por 45 minutos no forno desecagem. Após refrigerar é mergulhado em uma solução de 0.3% morna de SDSpara destacar o stent da ferramenta. Após a purificação sob água corrente e aenxague com 0.5 m NaOH, é enxaguado completamente sob água corrente e emágua Dl.

Exemplo 18: Revestimento parcial de um stent neuronal para o tratamentode aneurismas

Solução: 3.2 mg de PU dissolvido em 20 ml de N-metila-2-pirrolidona e33% em peso de rapamicina

Um stent revestido por spray é empurrado em um molde adequado,livremente rotável tal que contata completamente a superfície lisa. A aplicação dorevestimento é feita pelo menos em duas etapas, onde a solução é tomada compelo de escova que seja aplicado no campo a ser revestido até que o campoesteja coberto completamente com a solução. Se cada um dos camposselecionados a ser revestido é cheio com a espessura de revestimento desejadao stent é secado a 90 °C. Após resfriar o stent é destacado do molde.

Exemplo 19: Revestimento de um balão de dobra com rapamicina pormeio do método de pulverização

Depois cuidadosamente pré umedecer o balão com acetona o balão éininterruptamente pulverizado com uma solução de rapamicina no etilacetatodurante a rotação em torno da linha central longitudinal e secado. Para impedirque as dobras (ou pregas ou asas) desdobrem-se durante a rotação o balão éajustado sob vácuo.

Exemplo 20: Completo revestimento de um balão de dobra comrapamicina por meio do método pipeta

O balão de dobra é fixado na posição horizontal a uma linha central rotável.Para impedir que as dobras desdobrem durante a rotação o balão é ajustada novácuo. Assim, ponto por ponto o agente ativo dissolvido no álcool é aplicado aolongo da linha central longitudinal na porção externa e no interior as dobras comuma cânula de Teflon como a extensão de uma ponta da seringa até que umacamada de rapamicina contínua possa ser observada. O balão é secado então.

Preferivelmente um auxiliar que facilite a permeabilidade do agente ativonas células é adicionado à solução do agente ativo. Por exemplo, 150 mg derapamicina, 4,5 ml de acetona, 100 μΙ de iodopromide e 450 μΙ de álcool etílicosão misturados.

Exemplo 21: Determinação das perdas do agente ativo pela expansão emum modelo in vitroO balão de dobra revestido com rapamicina e um adjutor são expandidosem uma mangueira de silicone que seja preenchida com o tampão de PBS. Orevestimento restante no balão é dissolvido então em uma quantidade definida deacetonitrilo e o conteúdo de rapamicina é determinado por HPLC. Além disso, aquantidade de rapamicina que adere na parede da mangueira é removida comacetonitrila e determinada, a quantidade no tampão também é determinada.

Exemplo 22: Revestimento parcial de um balão de dobra (ou do balão deasa) com rapamicina por meio do método pipeta

O balão de dobra (ou o balão de asa) é fixado na posição horizontal emuma rotação axial tal que a dobra a ser preenchida está sempre no lado superiore no vácuo é aplicado para impedir a abertura da.dobra. Uma solução alcoólica de1% com baixa viscosidade de rapamicina é preparada que é de tal baixaviscosidade que a solução possa embeber nas próprias dobras de um balão dedobra (ou do balão de asa) devido às forças capilares. Por meio de um capilarque contate uma extremidade da dobra a solução alcoólica pode fluir na dobra atéque o interior da dobra seja completamente enchido devido às forças capilares. Oconteúdo da dobra é deixado secando, o balão é girado e a dobra seguinte épreenchida. Cada dobra (ou enrugamento) são preenchidos somente uma vez.

Exemplo 23:

O balão do exemplo 22 que é carregado com o agente ativo somente nasdobras pode ser revestido em uma segunda etapa pelo método de pulverizaçãocom uma camada externa polimérica como barreira. A concentração da soluçãopulverizada do polímero tem que ser mantida tão baixa quanto possível, tal que oresultado da camada do polímero depois que seca não interfira com a aberturacontínua. Por exemplo, já uma solução de 0,5% PVP é apropriada.

Exemplo 24: Revestimento de um balão cateter inflado exclusivamentenas dobras na presença de um stent crimpado no balão

a) Uma solução de 35% de rapamicina ou uma combinação do agente ativo(por exemplo, rapamicina e talidomida ou mistura de talidomida/paclitaxel) noclorofórmio é aplicada às dobras de um balão de dobra (ou balão de asa) que émontado rotatativãmente por um dispositivo introduzido com pipeta até que sejavisível que as dobras são ininterruptamente preenchidas. Então a dobra do balãoé secada sob uma rotação lenta em uma temperatura ambiente. A presença deum stent ou stent de eluição da droga crimpado no balão não interfere com oprocesso.b) Um polímero bioestável ou biodegradável ou uma combinação de ambos(Ver os exemplos precedentes) e uma combinação do agente ativo com pelomenos 30% do peso de rapamicina são dissolvidos com clorofórmio tal que aquantidade total do agente ativo da solução é de 30% em peso. A solução total é0,9%. Esta solução pode ser aplicada de acordo com os métodos de mergulho oude pulverização. Também aqui, o stent já pode estar presente.

Claims

1. Stent revestido com polissulfcbna contendo agenteativo rapamicina e polímero gelifieável em metanol,caracterizado pelo fato de que o polímero gelifieável emmetanol está contido com uma porção em peso de 0,1% a 50% empeso em relação à massa total do revestimento.

2. Stent revestido, caracterizado pelo fato de ser umacamada de agente ativo rapamicina e uma camada protetorabiorreabsorvível.

3. Stent, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que o stent é revestido com umaseqüência alternada de uma camada dó agente ativo derapamicina e uma camada protetora biorreabsorvível.

4. Stent, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que o stent teijri de 3 a 20 camadas.

5. Stent revestido com uma camada de polímero de PLGA,caracterizado pelo fato de conter rapamicina.

6. Stent, de acordo com uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que o stent tem umrevestimento inferior de um polímero hemocompatível.

7. Stent, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que o revestimento hemocompatívelé ligado covalentemente à superfície do stent.

8. Stent, de acordo com uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que os polímerosgelificáveis em metanol são selecionado a partir do grupoformado por:polivinilpirrolidona, glicerina, poiietileno glicol,pòlipropileno glicol, álcool polivinílipo, polihidroxietilmetacrilatos, poliacrilamida, polivalerolactonas, poli-ε-decalactonas, ácido poliláctico, ácido poliglicólico,polilactídeos, poliglicolídeos, copolímerios de polilactídeose poliglicolídeos, poli-s-capròlactona, ácidopolihidroxibutanóico, pólihidroxibutiratos,polihidroxivaleratos, polihidroxibutiratc co-valeratos, poli(1, 4-dioxano-2,3-dionas), poli (1,3-dioxano-2-onas) , poli-para-dioxanonas, polianidridos tais como anidridos de ácidopolimaléico, fibrina, policianoacrilatos,policaprolactonedimetilacrilatos, ácido poli-b-maléico,policaprolactona butilacrilatos, polímeros em multibloco taiscomo polímeros de oligocaprolactonadiolas eoligodioxanonodiolas, polímeros em multibloco de éster epoliéter, como PEG e poli (butilenotereftalato),polipivotolactonas, ácido poliglicólico trimetil-carbonatos,policaprolactona-glicolídeos, poli-g-etilglutamato, poli(DTH-iminocarbonato), poli(DTE-co-DT-carbonato), poli (bisfenol-A-iminocarbonato), poliortoésteres, ácido poliglicólicotrimetiIcarbonatos, politrimetilcarbonatos,poliiminocarbonatos, poli(N-vinil)-pirrolidona,polivinilalcoóis, poliesteramidas, poliésteres glicolados,polifosfoésteres, polifosfazenas, poli[p-carboxifenóxi)propano], polihidroxipentanóico, ácido polianidridos,polietilenóxido-propilenóxido, poliuretanos leves,poliuretanos com resíduos de aminoácidos na coluna vertebral,tais como ésteres de poliéter como polietilenóxido,polialquenoxalatos, bem como copolímeros de poliortoésteres,lipídios, carragena, fibrinogênio, amido, colágeno, proteínaa base de polímeros, ácidos de poliamina, ácidos de poliaminasintéticos, zeína, zeína modificada, polihidroxialcanoatos,ácido pético, ácido actínico, fibrina e caseína modificadas enão modificadas, carboxímetil sulfato, albumina, ácidohialurônico, quitosana e seus derivados, sulfato decondroitina, dextrano, b-ciclodextrina, copolímeros com PEG epolipropileno glicol, goma arábica, guar, gelatina, colágeno,colágeno-N-hidroxisuccinimida, lípideos, fosfolípides,modificações e copolímeros e/ou misturas das substânciasacima mencionadas.

9. Cateter balão revestido, caracterizado pelo fato deser uma combinação de rapamicina e um vasodilatador ourapamicina e um agente de contraste ou rapamicina e umvasodilatador e um agente de contraste.