BRPI0714218A2 - derivados de aminoindazolilurÉia - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE AMINOIDAZOLILURÉIA. A presente invenção refere-se a derivados de aminoindazoliluréia da fórmula I (I), em que R~1, R~2, R~3, R~4, R~5, X E Y têm os significados indicados na reivindicação 1, são inibidores de SGK e podem ser usados para o tratamento de doenças e queixas induzidas por SGK, tais como diabetes,síndrome metabólica (dispídemia), hipertonia sistêmica e pulmonar, doenças cardiovasculares e doenças renais, geralmente em fibroses e processos inflamatórios de qualquer tipo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE AMINOINDAZOLILURÉIA".

Antecedentes da Invenção

A presente invenção foi baseada no objetivo de encontrar novos compostos com propriedades valiosas, em particular aquelas que podem ser usadas para a preparação de medicamentos.

A presente invenção refere-se a compostos nos quais a inibição, regulação e/ou modulação de transdução de sinais de quinases, em particu- lar a quinase humana regulada pelo volume celular h-sgk (quinase humana dependente de glicocorticóide e soro ou SGK), tem seu papel, e ainda a composições farmacêuticas que compreendem esses compostos, e ao uso dos compostos para o tratamento de doenças induzidas por SGK.

As SGKs com as isoformas constituem uma SGK-1, SGK-2 e SGK-3 (17893/02 WO) são uma família de proteína quinase serina/treonina; Os compostos de acordo com a invenção são de preferência

inibidores seletivos de SGK-1. Eles podem ainda ser inibidores de SGK-2 e/ou SGK-3.

Em detalhes, a presente invenção refere-se a compostos que inibem, regulam e/ou modulam a transdução de sinais de SGK, a composi- ções que compreendem esses compostos, e a processos para o uso dos mesmos para o tratamento de doenças e queixas induzidas por SGK, tais como diabetes (por exemplo diabetes melito, nefropatia diabética, neuropa- tia diabética, angiopatia e microangiopatia diabética), obesidade, síndrome metabólica (dislipidemia), hipertonia sistêmica e pulmonar, doenças cardio- vasculares (por exemplo fibroses cardíacas subseqüentes a infarto do mio- cárdio, hipertrofia cardíaca e insuficiência cardíaca, arteriosclerose) e doen- ças renais (por exemplo glomerulosclerose, nefrosclerose, nefrite, nefropati- a, distúrbio de excreção de eletrólitos), geralmente em fibroses e processos inflamatórios de qualquer tipo (por exemplo cirrose hepática, fibrose pulmo- nar, pancreatite fibrosante, reumatismo e artroses, doença de Crohn, bron- quite crônica, fibrose associada à radiação, esclerodermatite, fibrose cística, cicatrização, mal de Alzheimer). Os compostos de acordo com a invenção também podem inibir o crescimento de células tumorosas e metástases tumorais e são portanto adequados para a terapia de tumores.

Os compostos de acordo com a invenção também podem ser usados no tratamento de úlceras pépticas, em particular no caso de formas desencadeadas por estresse.

Os compostos de acordo com a invenção são ainda usados pa- ra o tratamento de coagulopatias, tais como, por exemplo, disfibrinogenemi- a, hipoproconvertinemia, hemofilia B, defeito de Stuart-Prower, deficiência do complexo protrombínico, coadulopatia associado a consumo, hiperfibrinó- lise, imunocoagulopatia ou coagulopatias complexas, e também na excitabi- Iidade neuronal, por exemplo epilepsia. Os compostos de acordo com a in- venção também podem ser empregados terapeuticamente no tratamento de glaucoma ou catarata. Os compostos de acordo com a invenção são ainda usados no

tratamento de infecções bacterianas e na terapia contra infecções. Os com- postos de acordo com a invenção também podem ser empregados terapeu- ticamente para aumentar a capacidade de aprendizado e a atenção. Além disso, os compostos de acordo com a invenção neutralizam o envelhecimen- to celular e o estresse e portanto aumentam a expectativa de vida e a apti- dão na velhice.

Os compostos de acordo com a invenção são ainda usados no tratamento de tinido.

A identificação de compostos pequenos que especificamente inibem, regulam e/ou modulam a transdução de sinais de SGK é portanto desejável e constitui um objetivo da presente invenção.

Foi descoberto que os compostos de acordo com a invenção e sais dos mesmos possuem propriedades farmacológicas muito valiosas e ao mesmo tempo são bem tolerados. Em particular, eles apresentam propriedades inibitórias de SGK.

Os compostos de acordo com a invenção apresentam ainda atividade em relação a outras quinases, tais como Aurora-B, MAPK2, MSK1, PRK2, DYRK3, CHK2 ou GSK3-beta.

A presente invenção refere-se portanto a compostos de acordo com a invenção como medicamentos e/ou como ingredientes ativos medi- camentosos no tratamento e/ou na profilaxia das referidas doenças e ao uso dos compostos de acordo com a invenção para a preparação de um fárma- co para o tratamento e/ou a profilaxia das referidas doenças e também a um processo para o tratamento das referidas doenças que compreende a admi- nistração de um ou mais compostos de acordo com a invenção a um pacien- te com necessidade de tal administração. O hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie de

mamífero, por exemplo uma espécie de primatas, particularmente seres humanos; roedores, que incluem camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos, vacas, cães, gatos etc. Os modelos animais são de interesse para investigações experimentais, onde eles proporcionam um modelo para o tratamento de uma doença humana.

Para identificação de uma via de transdução de sinais e para detecção de interações entre várias vias de transdução de sinais, vários ci- entistas desenvolveram modelos ou sistemas de modelo adequados, por exemplo modelos de cultura de células (por exemplo Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) e modelos de animais transgênicos (por exemplo White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para a determinação de certos es- tágios na cascata de transdução de sinais, compostos de interação podem ser utilizados para modular o sinal (por exemplo Stephens et al., Biochemi- cal J., 2000, 351, 95-105). Os compostos de acordo com a invenção tam- bém podem ser usados como reagentes para testar vias de transdução de sinais quinases-dependentes em animais e/ou modelos de cultura de células ou nas doenças clínicas mencionadas neste pedido.

A medição da atividade de quinase é uma técnica bastante co- nhecida pelo versado na técnica. Sistemas de teste genéricos para a deter- minação da atividade de quinase usando substratos, por exemplo histona (por exemplo Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338) ou a proteína mielina básica, estão descritos na literatura (por exemplo Campos- González, R. & Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, página 14535).

Vários sistemas de ensaio encontram-se disponíveis para identi- ficação de inibidores de quinases. No ensaio de proximidade de cintilação (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) e o ensaio da placa do tipo flash, a fosforilação radioativa de uma proteína ou peptídio como substrato é medida usando γΑΤΡ. Na presença de um anticorpo inibi- tório, é possível detectar um sinal radioativo reduzido, ou nenhum sinal. A- lém disso, as tecnologias de transferência de energia de ressonância de flu- orescência resolvida no tempo homogênea (HTR-FRET) e polarização de fluorescência (FP) são úteis como métodos de ensaio (Sills et al., J. of Bio- molecular Screening, 2002, 191-214).

Outros métodos de ensaio do tipo ELISA não radioativos utili- zam fosfo-anticorpos específicos (fosfo-ABs). O fosfo-AB liga-se somente ao substrato fosforilado. Esta ligação pode ser detectada por quimiolumines- cência usando um segundo anticorpo anticarneiro conjugado à peroxidase (Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981). Técnica Anterior

O documento WO 00/62781 descreve o uso de medicamentos compreendendo inibidores da quinase humana regulada pelo volume celular H-SGK.

Outros derivados de indazol estão descritos como inibidores de quinases protéicas no documento WO 03/064397.

Outros derivados de indazol estão descritos como inibidores de quinases no documento WO 2003097610. Em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 3059-

3062, J. Witherington et al. descrevem a preparação de outros derivados de indazol.

Outros derivados de indazol estão descritos como inibidores de GSK-3 no documento WO 2003051847. A preparação de compostos de indazol que agem como inibido-

res da quinase Rho é conhecida através do documento WO 2005035506.

A preparação de aminoindazóis que agem como inibidores da fosíorilação da proteína tau está descrita nos documentos WO 2004062662, FR 2848554, WO 2004022544 e FR 2844267.

O uso de inibidores de quinases na terapia contra infecções foi descrito por C. Doerig em Cell. Mol. Biol. Lett. Vol.8, No. 2A, 2003, 524-525.

O uso de inibidores de quinases na obesidade foi descrito por

N.Perrotti em J. Biol. Chem. 2001, March 23; 276(12):9406-9412.

As referências a seguir sugerem e/ou descrevem o uso de inibi- dores de SGK no tratamento de doenças:

1: Chung EJ, Sung YK, Farooq M, Kim Y, Im S, Tak WY, Hwang YJ, Kim Yl, Han HS, Kim JC, Kim MK. Gene expression profile analysis in human hepatocellular carcinoma by cDNA microarray. Mol Cells. 2002;14:382-7.

2: Brickley DR, Mikosz CA, Hagan CR, Conzen SD. Ubiquitin modification of serum and glucocorticoid-induced protein quinase-1(SGK-1). J Biol Chem. 2002;277:43064-70.

3: Fillon S, Klingel K, Warntges S, Sauter M, Gabrysch S, Pestel S, Tanneur V, Waldegger S, Zipfel A, Viebahn R, Haussinger D, Broer S, Kandolf R, Lang F. Expression of the serine/threonine quinase hSGK1 in chronic viral hepatitis. Cell Physiol Biochem. 2002;12:47-54. 4: Brunet A, Park J, Tran H, Hu LS, Hemmings BA, Greenberg ME.

Protein quinase SGK mediates survival signals by phosphorylating the forkhead transcription factor FKHRL1 (F0X03a). Mol Cell Biol 2001;21:952-65

5: Mikosz CA, Brickley DR, Sharkey MS, Moran TW, Conzen SD. Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associa- ted with induction of the serine/threonine survival quinase gene, sgk-1. J Biol Chem. 2001;276:16649-54.

6: Zuo Z, Urban G, Scammell JG, Dean NM, McLean TK, Ara- gon I, Honkanen RE. Ser/Thr protein phosphatase type 5 (PP5) is a negative regulator of glucocorticoid receptor-mediated growth arrest. Biochemistry. 1999;38:8849-57.

7: Buse P, Tran SH, Luther E, Phu PT, Aponte GW, Firestone GL. Cell cycle and hormonal control of nuclear-cytoplasmic Iocalization of the serum- and glucocorticoid-inducible protein quinase, Sgk1 in mammary tumor cells. A novel convergence point of anti-proliferative and proliferative cell sig- nalling pathways. J Biol Chem. 1999;274:7253-63.

8: M. Hertweck, C. Gõbel, R. Baumeister: C.elegans SGK-1 is the criticai component in the Akt/PKB Quinase complex to control stress res- ponse and Iife span. Developmental Cell, Vol. 6, 577-588, April, 2004. Sumário da Invenção

A invenção refere-se a compostos da fórmula I ,R2

R1

I

10

15

20

25

em que

1 r-,2

R', R

cada um, independentemente um do outro, representam H, A, -[C(R7)2InAr1 -[C(R7)2JnHet, -COHet ou -COAr,

R1 R1 R cada um, independentemente um do outro, representam H, A, Hal, OH, OA, -[C(R7)2]nAr, -[C(R7)2]nHet, OAr, OHet1 SH, SA, SAr, SHet1 NH2, NHA, NAA', NHAr, N(Ar)2, NHHet, N (Het)2, NAAr, NAHet, SOA, SOAr, SOHet, SO2A, SO2Ar, SO2Het, NO2, CN1 COOH, COOA1 CONH2, CONHA, CO- NA2, NHCOA, NACOA, NHCONH2, NHCONHA, NHCONA2l NHSO2A, NASO2A1 CHO1 COA1 COAr, COHet, SO3H1 SO2NH2l SO2NHAr1 SO2N(Ar)2l SO2NHHet ou SO2N (Het)2l

X

representa -CR'RB-, -CR^eCR9R10- ou -CR'R°C(OR*)

>7|->8,

R10-

Y representa Ar ou Het,

R71 R81 R91 R10Cada um, independentemente um do outro, represen- tam H ou A,

>11

representa alquila tendo 1-6 átomos de C, onde 1-5 áto- mos de H podem ser substituídos por F, A1 A' cada um, independentemente um do outro, representam

alquila tendo 1-10 átomos de C que é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com R3, =S1 =NR7 e/ou =O (oxigênio de carbonila) e onde um, dois ou três grupos

CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH, NR11 e/ou por grupos -CH=CH- e/ou, ainda, 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, ou alquil cíclico tendo 3-7 átomos de C, Ar representa fenila, naftila ou bifenila, cada um deles sen-

do não-substituído ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituído com A, Hal, OH, OA1 Ar', OAr', Het, OHet1 SH, SA, SAr', SHet1 NH2, NHA, NAA1, NHAr11 N(Ar1)2l NHHet, N(Het)2l NAAr11 NAHet, SOA, SOAr', SOHet, SO2A, SO2Ar1, SO2Het, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA,

CONA2, NHCOA, NACOA, NHCONH2, NHCONHA, NH- CONA2l NHSO2A1 NASO2A, CHO, COA, COAr1, COHet1 SO3H1 SO2NH2l SO2NHAr11 SO2N(Ar1)2l SO2NHHet e/ou SO2N(Het)2,

Het representa um heterociclo monocíclico ou bicíclico satu-

rado, insaturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que pode ser mono-, di- ou trissubstituído com A1 Hal, OH, OA, Ar, OAr, Het1, OHet11 SH1 SA1 SAr11 SHet1, NH2l NHA, NAA1, NHAr1, N(Ar1)2, NHHet1, N(Het1)2, NAAr11 NAHet11 SOA, SOAr1, SOHet1, SO2A, SO2Ar1, SO2Het1,

NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA1 CONA2l NH- COA, NACOA, NHCONH2, NHCONHA, NHCONA2, NH- SO2A, NASO2A1 CHO1 COA1 COAr11 COHet1, SO3H1 SO2NH2l SO2NHAr11 SO2N(Ar1)2l SO2NHHet' ou SO2N(Het1)2, =S, =NR7 e/ou =O (oxigênio de carbonila),

Ar1 representa fenila que é não-substituído ou mono-, di-, tri-

ou tetrassubstituído com A, Hal, OH1 OA1 O-fenila, SH1 SA, NH2, NHA, NAA', NH-fenila, SOA, SO-fenila, SO2A1 S02-fenila, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NACOA, NHCONH2, NHCONHA, NH- CONA2, NHSO2A, NASO2A, CHO, COA, CO-fenila, SO3H, SO2NH2, S02NH-fenil e/ou S02N(fenil)2,

Het1 representa um heterociclo monocíclico ou bicíclico satu-

rado, insaturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que pode ser mono-, di- ou trissubstituído com A, Hal, OH, OA, NH2, NHA, NAA', SOA, SOAr1, SO2A1 SO2Ar', NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CO- NA2, NHCOA, NACOA, NHCONH2, NHCONHA, NHCO- NA2, NHSO2A, NASO2A1 CHO1 COA, COAr', SO3H, SO2NH2, SO2NHAr', SO2N(Ar1)2, =S, =NR7 e/ou =O (oxi- gênio de carbonila),

Hal representa F, Cl1 Br ou I1

η representa O1 1 ou 2, e derivados, sais, solvatos e este-

reoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, in- clusive misturas dos mesmos em todas as proporções. A invenção refere-se aos compostos da fórmula I e sais dos mesmos e a um processo para a preparação de compostos da fórmula I e derivados, solvatos, sais e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, caracterizados pelo fato de que

a) eles são liberados de um de seus derivados funcionais por tra- tamento com um agente de solvólise ou de hidrogenólise por substituição de um grupo protetor de amino convencional por hidrogênio por tratamento com um agente de solvólise ou de hi- drogenólise ou liberação de um grupo amino protegido por um grupo protetor convencional, ou

b) um composto da fórmula Il em que

R1, L cada um, independentemente um do outro, representam H ou um grupo protetor de amino, R2 representa H, e

R31 R4 e R5 têm os significados indicados na reivindicação 1, é

reagido com um composto da fórmula Ill

o=c=nk /v mi X Ml

onde XeY têm os significados indicados na reivindicação 1, e os grupos protetores de amino são subseqüentemente removidos por clivagem,

c) um ou mais radicais R1, R2, R3, R4, R5 e/ou Y em um composto

da fórmula I, onde o nitrogênio na posição 1 é opcionalmente

protegido, são convertidos em um ou mais radicais R1, R2, R31 R4, R5 e/ou Y por exemplo, por

i) hidrólise de um grupo éster para dar um grupo carboxila,

ii) redução de um grupo nitro,

iii) acilação de um grupo amino, e subseqüentemente, onde

apropriado, remoção do grupo protetor na posição 1 por cli- vagem,

iv) clivagem de um grupo éter, e/ou uma base ou um ácido da fórmula I é convertido em um dos seus sais.

A invenção também se refere aos estereoisômeros (isômeros E,

Z) e aos hidratos e solvatos desses compostos. Solvatos dos compostos significam aduções de moléculas de solventes inertes nos compostos que se formam devido a sua força de atração mútua. Solvatos são, por exemplo, monohidratos ou dihidratos ou alcoolatos.

Derivados farmaceuticamente úteis significam, por exemplo, os sais dos compostos de acordo com a invenção e também os compostos chamados de pró-fármacos.

Derivados do tipo pró-fármacos significam compostos da fórmu- la I que foram modificados, por exemplo, com grupos alquila ou acila, açúca- res ou oligopeptídios e que são rapidamente clivados no organismo para formar os compostos ativos de acordo com a invenção.

Estes também incluem derivados poliméricos biodegradáveis dos compostos de acordo com a invenção, como descrito, por exemplo, em Int. J. Pharm. 1_1_5, 61-67 (1995). A expressão "quantidade eficaz" significa a quantidade de um

medicamento ou ingrediente ativo farmacêutico que provoca uma resposta biológica ou médica que é buscada ou desejada, por exemplo por um cien- tista ou médico, em um tecido, sistema, animal ou ser humano.

Além disso, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade que, comparada com um indivíduo correspondente que não recebeu essa quantidade, tem a seguinte conseqüência:

melhor tratamento, cura, prevenção ou eliminação de uma do- ença, síndrome, condição, queixa, distúrbio ou efeitos colaterais ou também a redução na evolução de uma doença, queixa ou distúrbio. A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" também a-

brange as quantidades que são eficazes para aumentar a função fisiológica normal.

A invenção também se refere a misturas dos compostos da fór- mula I de acordo com a invenção, por exemplo misturas de dois diastereô- meros ou enantiômeros, por exemplo na proporção 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000.

Estas são misturas particularmente preferíveis de compostos estereoisoméricos, em particular os compostos de acordo com a invenção estão na forma do racemato. Para todos os radicais que ocorrem mais de uma vez, seus sig-

nificados são independentes uns dos outros.

1 2 3 4 5

Acima e abaixo, os radicais e parâmetros R,R,R,R,R,Xe Y têm os significados indicados para a fórmula I, a menos que de outra for- ma expressamente indicado.

A representa alquila, é não ramificada (linear) ou ramificada, e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 8, 9 ou 10 átomos de C. A de preferência represen- ta metila, ou ainda etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, ou também pentila, 1-, 2- ou 3-metilbutila, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dime- tilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1-, 2-, 3- ou 4-metilpentila, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-,

2.3- ou 3,3-dimetilbutila, 1- ou 2-etilbutila, 1 -etil-1 -metilpropila, 1 -etil-2-metil- propila, 1,1,2- ou 1,2,2-trimetilpropila, mais preferivelmente, por exemplo,

trifluormetila.

A muito particularmente de preferência representa alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, de preferência metila, etila, propila, isopropi- la, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, trifluormetila, penta- fIuoretila ou 1,1,1 -trifluoretila. Cicloalquila de preferência representa ciclopropila, ciclobutila,

ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila.

Ar significa, por exemplo, fenila, o-, m- ou p-tolila, o-, m- ou p-etilfenila, o-, m- ou p-propilfenila, o-, m- ou p-isopropilfenila, o-, m- ou p- terc-butilfenila, o-, m- ou p-hidroxifenila, o-, m- ou p-nitrofenila, o-, m- ou p- aminofenila, o-, m- ou p-(N-metilamino)fenila, o-, m- ou p-(N-metilamino- carbonil)fenila, o-, m- ou p-acetamidofenila, o-, m- ou p-metoxifenila, o-, m- ou p-etoxifenila, o-, m- ou p-etoxicarbonilfenila, o-, m- ou p-(N,N-dime- tilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenila, o-, m- ou p-(N- etilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dietilamino)fenila, o-, m- ou p-fluorfenila, o-, m- ou p-bromofenila, o-, m- ou p- clorofenila, o-, m- ou p-(metilsulfona- mido)fenila, o-, m- ou p-(metilsulfonil)fenila, o-, m- ou p-cianofenila, o-, m- ou p-ureidofenila, o-, m- ou p-formilfenila, o-, m- ou p-acetilfenila, o-, m- ou p- aminossulfonilfenila, o-, m- ou p-carboxifenila, o-, m- ou p-carboximetilfenila, o-, m- ou p-carboximetoxifenila, mais preferivelmente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-difluorfenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diclorofenila, 2,3-,

2.4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromofenila, 2,4- ou 2,5-dinitrofenila, 2,5- ou 3,4-dimetoxifenila, 3-nitro-4-clorofenila, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro ou 2-amino-6-clorofenil, 2-nitro-4-N,N-di- metilamino- ou 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenil, 2,3-diaminofenil, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenil, 2,4,6-trimetoxifenila, 2-hidróxi-3,5- diclorofenil, p-iodoíenil, 3,6-dicloro-4-aminofenil, 4-flúor-3-clorofenil, 2-flúor- 4-bromofenil, 2,5-diflúor-4-bromofenil, 3-bromo-6-metoxifenila, 3-cloro-6- metoxifenila, 3-cloro-4-acetamidofenil, 3-flúor-4-metoxifenila, 3-amino-6- metilfenii, 3-cloro-4-acetamidofenil ou 2,5-dimetil-4-clorofenil.

Ar de preferência representa fenila que é não-substituído ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituído com A, Hal, OH e/ou OA, tal como, por exemplo, o-, m- ou p-metoxifenila, o-, m- ou p-hidroxifenila, o-, m- ou p- fluorfenila, o-, m- ou p-cloroíenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5- diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-difluorfenila ou 3-cloro-4- fluoríenila.

Ar' de preferência representa fenila, o-, m- ou p-tolila, o-, m- ou p-etilfenila, o-, m- ou p-propilfenila, o-, m- ou p-isopropilfenila, o-, m- ou p- terc-butilfenila, o-, m- ou p-hidroxifenila, o-, m- ou p-nitrofenila, o-, m- ou p- aminofenila, o-, m- ou p-(N-metilamino)fenila, o-, m- ou p-(N-metila- minocarbonil)fenila, o-, m- ou p-acetamidofenila, o-, m- ou p-metoxifenila, o-, m- ou p-etoxifenila, o-, m- ou p-etoxicarbonilfenila, o-, m- ou p-(N,N- dimetilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenila, o-, m- ou p- (N-etilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dietilamino)fenila, o-, m- ou p-fluorfenila, o-, m- ou p-bromofenila, o-, m- ou p- clorofenila, o-, m- ou p-(metilsul- fonamido)fenila, o-, m- ou p-(metilsulfonil)fenila, o-, m- ou p-cianofenila, o-, m- ou p-ureidofenila, o-, m- ou p-formilfenila, o-, m- ou p-acetilfenila, o-, m- ou p-aminossulfonilfenila, o-, m- ou p-carboxifenila, o-, m- ou p-carboxi- metilfenila, o-, m- ou p-carboximetoxifenila, mais preferivelmente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-difluorfenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5- diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromofenila, 2,4- ou 2,5- dinitrofenila, 2,5- ou 3,4-dimetoxifenila, 3-nitro-4-clorofenila, 3-amino-4-cloro-, 2- amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- ou 2-amino-6-clorofenila, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- ou 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenila, 2,3-diamino- fenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenila, 2,4,6-trimetoxifenila, 2-hidróxi-3,5-diclorofenila, p-iodofenila, 3,6-dicloro-4-aminofenila, 4-flúor-3- clorofenila, 2-flúor-4-bromofenila, 2,5-diflúor-4-bromofenila, 3-bromo-6-meto- xifenila, 3-cloro6-metoxifenila, 3-cloro-4-acetamidofenila, 3-flúor-4-metoxi- fenila, 3-amino-6-metilfenila, 3-cloro-4-acetamidofenila ou 2,5-dimetila-4- clorofenila.

Independente de outras substituições, Het significa, por exem- plo, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2, 4- ou 5-imida- zolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, mais preíerivelmente 1,2,3-triazol-1-, -A- ou -5-ila, 1,2,4-triazol- 1-, -3- ou 5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4-oxadia- zol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3- tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- indolila, 4- ou 5-isoindolila, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzoxazolila, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3- oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinnolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- quinazolinila, 5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-1,4- oxazinila, mais preíerivelmente 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4-benzodioxan-6-ila, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ou -5-il ou 2,1,3-benzoxadiazol-5-il.

Os radicais heterocíclicos também podem ser parcialmente ou totalmente hidrogenados. Het também pode portanto significar, por exemplo, 2,3-dihidro-2-,

-3-, -4- ou -5-furila, 2,5-dihidro-2-, -3-, -A- ou 5-furila, tetrahidro-2- ou -3- furila, 1,3-dioxolan-4-ila, tetrahidro-2- ou -3-tienila, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -A- ou -5-pirrolila, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -A- ou -5-pirrolila, 1-, 2- ou 3- pirrolidinila, tetrahidro-1-, -2- ou -4-imidazolila, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -A- ou - 5-pirazolila, tetrahidro-1-, -3- ou -4-pirazolila, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- ou -A- piridila, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridila, 1-, 2-, 3- ou A- piperidinila, 2-, 3- ou 4-morfolinila, tetrahidro-2-, -3- ou -4-piranila, 1,4- dioxanila, 1,3-dioxan-2-, -4- ou -5-ila, hexahidro-1-, -3- ou -4-piridazinila, he- xahidro-1-, -2-, -4- ou -5-pirimidinila, 1-, 2- ou 3-piperazinila, 1,2,3,4-tetra- hidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-quinolila, 1,2,3,4-tetrahidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-isoquinolila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- 3,4-dihidro-2H-benzo- 1,4-oxazinila, mais preferivelmente 2,3-metilenodioxifenila, 3,4-metilenodi- oxifenila, 2,3-etilenodioxifenila, 3,4-etilenodioxifenila, 3,4-(difluormetilenodi- óxi)fenila, 2,3-dihidrobenzofuran-5- ou 6-ila, 2,3-(2-oxometilenodióxi)fenila ou também 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- ou -7-ila, mais preferivelmente 2,3-dihidrobenzoíuranila ou 2,3-dihidro-2-oxofuranil.

Het de preferência representa um heterociclo monocíclico ou

bicíclico aromático tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser mono-, di- ou trissubstituído com A, Hal1 OH e/ou OA.

Em uma outra modalidade, Het particularmente de preferência representa 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2, 4- ou 5-

imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5- isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-,

4-, 5- ou 6-pirimidinila, mais preferivelmente 1,2,3-triazol-1-, -4- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou 5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou

-5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-,

5-, 6- ou 7-indolila, 4- ou 5-isoindolila, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, 2-, 4-, 5-,

6- ou 7-benzoxazolila, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3-

oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinnolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- quinazolinila, 5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-1,4- oxazinila, mais preferivelmente 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4-benzodioxan-6-ila, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ou -5-ila ou 2,1,3-benzoxadiazol-5-ila, cada um deles

sendo não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com A, Hal, OH e/ou OA.

Het' de preferência representa um heterociclo monocíclico satu- rado, insaturado ou aromático tendo 1 a 2 átomos de N e/ou O, que podem ser não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com A, Hal1 OH e/ou OA.

Em uma outra modalidade, Het' particularmente de preferência representa furila, tienila, pirrolila, imidazolila, piridila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila, indolila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila ou piperazinila, cada um deles sendo não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com A, Hal, OH e/ou OA.

R1 de preferência representa H.

R2 de preferência representa H ou -COAr, tal como, por exem- pio, 3-cloro- ou 3-bromobenzoíla.

R3, R4, R5 de preferência significam, cada um independente- mente um do outro, H, Hal, OH ou OA.

Os compostos da fórmula I podem ter um ou mais centros qui- rais e podem portanto ocorrer em várias formas estereoisoméricas. A fórmu- Ia I abrange todas estas formas.

Por conseguinte, a invenção refere-se, em particular, aos com- postos da fórmula I onde pelo menos um dos referidos radicais tem um dos significados preferidos indicados acima. Alguns grupos preferidos de com- postos podem ser expressos pelas subfórmulas Ia a Ii a seguir, que estão em conformidade com a fórmula I e onde os radicais não designados mais detalhadamente têm os significados indicados para a fórmula I, mas onde em Ia R1 representa H,

R2 representa Η, A ou -COAr;

em Ib R3, R4, R5 cada um, independentemente um do outro, representam H, Hal, OH ou OA;

em Ic X representa -CR7R8- ou -CR7R8CR9R10-;

em Id A representa alquila tendo 1-10 átomos de C, onde 1-7 áto-

mos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl; em Ie Ar representa fenila que é não-substituído ou mono-, di-, tri-

ou tetrassubstituído com A, Hal, OH e/ou OA;

em If Het representa um heterociclo monocíclico ou bicíclico aro- mático tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser mono-, di- ou trissubstituído com A, Hal, OH e/ou OA; em Ig Het representa 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirro- lila, 1-, 2, A- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, A- ou 5-pirazolila, 2-, A- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila; 3-, A- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, A-, 5- ou 6-piri-

midinila, 1,2,3-triazoM-, -A- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou

5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou

4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila,

A- ou 5-isoindolila, 1-, 2-, A- ou 5-benzimidazolila, 1-, 2-,

3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indazolila, 1-, 3-, A-, 5-, 6- ou 7-benzopi- razolila, 2-, A-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolila, 3-, A-, 5-, 6- ou 7- benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolila, 2-, 4-,

5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, A-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3-oxa-

diazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, A-, 5-,

6-, 7- ou 8-isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cin olinila, 2-,

4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila, 5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-1,4-oxazinila, 1,3-benzodio-

xol-5-ila, 1,4-benzodioxan-6-ila, 2,1,3-benzotiadiazol-4-

ou -5-ila ou 2,1,3-benzoxadiazol-5-ila, cada um deles sendo não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com A, Hal, OH e/ou OA; em Ih Het representa 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirro- lila, 1-, 2, A- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, A- ou 5-pirazolila, 2-,

A- ou 5-oxazolila, 3-, A- ou 5-isoxazolila, 2-, A- ou 5-tiazo- lila, 3-, A- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, 1,2,3-triazol-1-, -A- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou 5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5- ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila,

1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila ou pirazinila, cada um deles sendo não- substituído ou monossubstituído com Hal;

em Ii R1 representa H1

R2 representa Η, A ou -COAr,

R3, R4, R5 cada um, independentemente um do outro, representam H, Hal, OH ou OA,

X representa -CR7R8- ou -CR7R8CR9R10-,

Y representa Ar ou Het,

R7, R8,

R9, R10 cada um, independentemente um do outro, representam H ou A,

A representa alquila tendo 1-10 átomos de C, onde 1-7 áto-

mos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, Ar representa fenil que é não-substituído ou mono-, di-, tri-

ou tetrassubstituído com A, Hal, OH e/ou OA, Het representa um heterociclo monocíclico ou bicíclico aro-

mático tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser mono-, di- ou trissubstituído com A, Hal, OH e/ou OA, Hal representa F, Cl, Br ou I;

e derivados, solvatos, sais e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as proporções.

Os compostos de acordo com a invenção e também os materi- ais de partida para sua preparação são, ainda, preparados por métodos co- nhecidos per se, como descrito na literatura (por exemplo em obras de refe- rência, tais como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Me- thods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), como sendo precisos em condições reacionais que são conhecidas e adequadas para as referidas reações. Também pode-se fazer uso de variantes conhecidas per se que não estão mencionadas neste relatório com maiores detalhes.

Se desejado, os materiais de partida também podem ser forma- dos in situ não isolando os mesmos da mistura reacional, mas em vez disso convertendo-os ainda nos compostos de acordo com a invenção.

Os materiais de partida geralmente são conhecidos. Se eles forem novos, no entanto, eles podem ser preparados por métodos conheci- dos per se.

Os compostos da fórmula I podem ser de preferência obtidos por liberação dos compostos da fórmula I de um de seus derivados funcio- nais por tratamento com um agente de solvólise ou de hidrogenólise.

Materiais de partida preferidos para a solvólise ou hidrogenólise são aqueles que de alguma correspondem à fórmula I, mas contêm grupos amino e/ou hidroxila protegidos correspondentes no lugar de um ou mais grupos amino e/ou hidroxila livres, de preferência aqueles que contêm um grupo protetor de amino no lugar de um átomo de H ligado a um átomo de N, em particular aqueles que contêm um grupo R'-N, onde R' representa um grupo protetor de amino, no lugar de um grupo HN, e/ou aqueles que con- têm um grupo protetor de hidroxila no lugar do átomo de H de um grupo hi- droxila, por exemplo aqueles que correspondem a fórmula I, mas contêm um grupo -COOR", onde R" representa um grupo protetor de hidroxila, no lugar de um grupo -COOH.

Também é possível que uma pluralidade de grupos amino e/ou hidroxila protegidos - iguais ou diferentes - estejam presentes na molécula do material de partida. Se os grupos protetores presentes forem diferentes entre si, em muitos casos ele podem ser removidos por clivagem seletiva.

A expressão "grupo protetor de amino" é conhecida em termos gerais e refere-se a grupos que são adequados para proteger (bloquear) um grupo amino contra reações químicas, mas que são fáceis de remover de- pois que a reação química desejada tiver sido realizada em qualquer outra parte na molécula. Típicos de tais grupos são, em particular, grupos acila, arila, aralcoximetila ou aralquila não-substituídas ou substituídas. Como os grupos protetores de amino são removidos depois da reação (ou seqüência reacional) desejada, seu tipo e tamanho não são cruciais; no entanto, dá-se preferência àqueles tendo 1-20, em particular 1-8, átomos de C. A expres- são "grupo arila" deve ser entendida em seu sentido mais amplo no contexto do presente processo. Ela inclui grupos acila derivados de ácidos carboxíli- cos ou ácidos sulfônicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, e, em particular, grupos alcoxicarbonila, ariloxicarbonil e especialmente aral- coxicarbonila. Exemplos de tais grupos acila são alcanoíla, tal como acetila, propionila, butirila; aralcanoíla, tal como fenilacetila; aroila, tal como benzoil ou tolil; ariloxialcanoíla, tal como POA; alcoxicarbonila: tal como metoxicar- bonila, etoxicarbonila, 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, BOC (terc-butoxicarbo- nila), 2-iodoetoxicarbonila; aralcoxicarbonila, tal como CBZ ("carbobenzóxi"), 4-metoxibenziloxicarbonila, FMOC; arilsulfonila, tal como Mtr. Grupos prote- tores de amino preferidos são BOC e Mtr, e ainda CBZ, Fmoc, benzila e a- cetila.

A expressão "grupo protetor de hidroxila" é igualmente conheci-

da em termos gerais e refere-se a grupos que são adequados para proteger um grupo hidroxila contra reações químicas, mas que são fáceis de remover depois que a reação química desejada tiver sido realizada em qualquer ou- tra parte na molécula. Típicos de tais grupos são os grupos arila, aralquila ou acila não-substituídos ou substituídos acima mencionados, e ainda tam- bém grupos alquil. A natureza e o tamanho dos grupos protetores de hidroxi- la não são cruciais uma vez que eles mais uma vez removidos depois da reação química ou seqüência reacional desejada; dá-se preferência a gru- pos tendo 1-20, em particular 1-10, átomos de C. Exemplos de grupos prote- tores de hidroxila são, inter alia, benzila, p-nitrobenzoila, p-toluenossulfonila, terc-butila e acetila, onde benzila e terc-butila são particularmente preferi- dos.

Os compostos da fórmula I são liberados de seus derivados funcionais - dependendo do grupo protetor usado - por exemplo usando áci- dos fortes, vantajosamente usando TFA ou ácido perclórico, mas também usando outros ácidos inorgânicos fortes, tais como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgânicos fortes, tais como ácido tricloroacéti- co, ou ácidos sulfônicos, tais como ácido benzenossulfônico ou ácido p- toluenossulfônico. A presença de um solvente inerte adicional é possível, mas nem sempre necessária. Solventes inertes adequados são de preferên- cia ácidos orgânicos, por exemplo ácidos carboxílicos, tais como ácido acé- tico, éteres, tais como tetrahidrofurano ou dioxano, amidas, tais como DMF, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, e ainda também álcoois, tais como metanol, etanol ou isopropanol, e água. Misturas dos sol- ventes acima mencionados são ainda adequadas. TFA é de preferência u- sado em excesso sem adição de outro solvente, ácido perclórico é de prefe- rência usado na forma de uma mistura de ácido acético e ácido perclórico a 70% na proporção 9:1. As temperaturas reacionais para a clivagem estão vantajosamente entre cerca de 0 e cerca de 50°, de preferência entre 15 e 30° (temperatura ambiente).

Os grupos BOC, OBut e Mtr podem, por exemplo, ser de prefe- rência removidos por clivagem usando TFA em diclorometano ou usando aproximadamente HCI 3 a 5 N em dioxano a 15 - 30°, o grupo FMOC pode ser removido por clivagem usando uma solução aproximadamente 5 a 50% de dimetilamina, dietilamina ou piperidina em DMF a 15-30°.

Os grupos protetores que podem ser removidos por hidrogenóli- se (por exemplo CBZ, benzila ou a liberação do grupo amidino do derivado oxadiazólico do mesmo)) podem ser removidos por clivagem, por exemplo, por tratamento com hidrogênio na presença de um catalisador (por exemplo um catalisador à base de metal nobre, tal como paládio, vantajosamente sobre um suporte, tal como carvão). Solventes adequados neste contexto são aqueles indicados acima, em particular, por exemplo, álcoois, tais como metanol ou etanol, ou amidas, tais como DMF. A hidrogenólise geralmente é realizada a temperaturas entre cerca de 0 e 100° e pressões entre cerca de 0,1 e 20 MPa (1 e 200 bar), de preferência a 20-30° e 0,1 a 1 MPa (1-10 bar). A hidrogenólise do grupo CBZ é bem sucedida, por exemplo, sobre 5 a 10% Pd/C em metanol ou usando formiato de amônio (em vez de hidrogê- nio) sobre Pd/C em metanol/DMF a 20-30°.

Os compostos da fórmula I podem ser mais preferivelmente ob- tidos por reação de um composto da fórmula Il com um composto da fórmu- la III, e subseqüentemente remoção dos grupos protetores de amino por cli- vagem.

Nos compostos da fórmula II, "grupo protetor de amino" significa de preferência BOC. Os compostos de partida da fórmula Il e Ill geralmente são co- nhecidos. Se eles forem novos, no entanto, eles podem ser preparados por métodos conhecidos per se.

Portanto, a síntese de terc-butil 3,5-diaminoindazol-1-carboxilato é realizada da maneira descrita no documento W02003064397.

Este é reagido com benzila ou heteroarilmetila isocianatos subs- tituídos.

A síntese desses isocianatos é realizada por métodos conheci- dos pelo versado na técnica a partir de aminas correspondentes e fosgênio ou análogos de fosgênio, como descrito, por exemplo, em Org Lett. 5, 2005, 823-826.

A reação do composto da fórmula Il com um composto da fór- mula Ill é realizada por métodos que são conhecidos pelo versado na técni- ca. A reação geralmente é realizada em um solvente inerte. Exemplos de solventes inertes adequados são hidrocarbonetos,

tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbo- netos clorados, tais como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorometano, clorofórmio ou diclorometano; alcohols, tal como metanol, etanol, isopropa- nol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) ou dioxano; éteres de glicol, tais como éter monometílico ou monoetílico de etileno glicol, éter dimetílico de etileno glicol (diglima); cetonas, tais como acetona ou butanona; amidas, tais como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilas, tais como acetonitrila; sulfóxidos, tais como dimetil sulfóxido (DMSO); dissulfeto de carbono; ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico ou ácido acético; nitro compostos, tais como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tais como etil acetato, ou misturas dos referidos solventes.

O solvente é particularmente de preferência diclorometano..

Dependendo das condições usadas, o tempo de reação varia entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura reacional varia entre cerca de -30° e 140°, normalmente entre -10° e 90°, em particular entre cerca de 0o e cerca de 70°. Os compostos da fórmula I podem ser ainda obtidos por con- versão de um radical R1, R2j R3, R4, R5 e/ou Y em um ou mais radicais R1, R21 R3, R4, R5 e/ou Y, por exemplo por redução de grupos nitro em grupos amino (por exemplo por hidrogenação sobre níquel de Raney ou Pd/carvão em um solvente inerte, tal como metanol ou etanol).

Além disso, grupos amino livres podem ser acilados de maneira convencional usando cloreto ou anidrido de ácido ou alquilados usando al- quil halogeneto não-substituído ou substituído, vantajosamente em um sol- vente inerte, tal como diclorometano ou THF, e/ou na presença de uma ba- se, tal como tríetilamina ou piridina, a temperaturas entre -60 e +30°C.

A clivagem de um éter é realizada por métodos que são conhe- cidos pelo versado na técnica.

Um método tradicional de clivagem de éter, por exemplo de um éter metílico, é o uso de tribrometo de boro. Grupos hidrogenoliticamente removíveis, por exemplo a cliva-

gem de um éter benzílico, podem ser removidos por clivagem, por exemplo, por tratamento com hidrogênio na presença de um catalisador (por exemplo um catalisador à base de metal nobre, tal como paládio, vantajosamente sobre um suporte, tal como carvão). Solventes adequados neste contexto são aqueles indicados acima, em particular, por exemplo, álcoois, tal como metanol ou etanol, ou amidas, tal como DMF. A hidrogenólise geralmente é realizada a temperaturas entre cerca de 0 e 100° e a pressões entre cerca de 0,1 e 20 MPa (1 e 200 bar), de preferência a 20-30° e 0,1 e 1 MPa (1-10 bar).

Os ésteres podem ser saponificados, por exemplo, usando áci-

do acético ou usando NaOH ou KOH em água, água/THF ou água/dioxano, a temperaturas entre 0 e 100°. Sais farmacêuticos e outras formas

Os referidos compostos de acordo com a invenção podem ser usados em sua forma não salina final. Por outro lado, a presente invenção também abrange o uso desses compostos na forma de seus sais farmaceu- ticamente aceitáveis, que podem ser derivados de vários ácidos e bases orgânicos e inorgânicos por procedimentos conhecidos na literatura. As for- mas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I são em sua maioria preparadas por métodos convencionais. Se o composto da fórmula I contiver um grupo carboxil, um de seus sais adequados pode ser formado pela reação do composto com uma base adequada para dar o sal de adição de base correspondente. Tais bases são, por exemplo, hidróxidos de metal alcalino, incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hi- dróxido de lítio; hidróxidos de metal alcalino terroso, tais como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metal alcalino, por exemplo etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgânicas, tais como pipe- ridina, dietanolamina e N-metilglutamina. Os sais de alumínio dos compos- tos da fórmula I também estão incluídos. No caso de certos compostos da fórmula I, sais de adição de ácido podem ser formados por tratamento des- ses compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente acei- táveis, por exemplo halogenetos de hidrogênio, tais como cloreto de hidro- gênio, brometo de hidrogênio ou iodeto de hidrogênio, outros ácidos mine- rais e sais correspondentes dos mesmos, tais como sulfato, nitrato ou fosfa- to e outros, e alquil- e monoarilsulfonatos, tais como etanossulfonato, tolue- nossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e sais corres- pondentes dos mesmos, tais como acetato, trifluoracetato, tartarato, malea- to, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e outros. Por conseguin- te, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I incluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, arginato, asparta- to, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canforassulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citra- to, ciclopentanopropionato, digliconato, fosfato diácido , dinitrobenzoato, do- decilsulfato, etanossulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galac- turonato, glicoheptanoato, gliconato, glutamato, glicerofosfato, hemissucci- nato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanos- sulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalenossulfonato, ni- cotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilaceta- to, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, mas estes não representam uma restrição.

Além disso, os sais de base dos compostos de acordo com a invenção incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro (III), ferro (II), lítio, magnésio, manganês (III), manganês (II), potássio, sódio e zinco, mas estes não representam uma restrição. Dos sais mencionados acima dá-se preferência ao amônio; aos sais de metal alcalino sódio e potássio, e aos sais de metal alcalino terroso cálcio e magnésio. Sais dos compostos da fórmula I que são derivados de bases orgânicas atóxicas e farmaceutica- mente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo também aminas substituídas naturais, aminas cíclicas, e resinas trocadoras de íons básicas, por exemplo arginina, betaí- na, cafeína, cloroprocaína, colina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetila- minoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, gli- camina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glicamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina trietanolamina, trietilamina, trime- tilamina, tripropilamina e tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), mas esta lista não pretende representar uma restrição.

Compostos da presente invenção que contêm grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados usando agentes tais como halo- genetos de (CrC4)alquila, por exemplo cloreto, brometo e iodeto de metila, etila, isopropila e terc-butila; di(C-i-C4)alquila sulfatos, por exemplo dimetila, dietila e diamila sulfato; halogenetos de (Ci0-C18)alquila, por exemplo clore- to, brometo e iodeto de decila, dodecila, laurila, miristila e estearila; e halo- genetos de aril(CrC4)alquila, por exemplo cloreto de benzila e brometo de fenetila. Compostos solúveis tanto em água como em óleo de acordo com a invenção podem ser preparados usando tais sais.

Os sais farmacêuticos acima mencionados que são preferidos incluem acetato, trifluoracetato, besilato, citrato, fumarato, gliconato, hemis- succinato, hipurato, clorídrato, bromidrato, isetionato, mandelato, meglumi- na, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfossalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, mas esta lista não pretende representar uma restrição.

Os sais de adição de ácido de compostos básicos da fórmula I

são preparados colocando a forma de base livre em contato com uma quan- tidade suficiente do ácido desejado, causando a formação do sal de maneira convencional. A base livre pode ser regenerada colocando a forma de sal em contato com uma base e isolando a base livre de maneira convencional. As formas de base livre diferem em certo aspecto das formas de sal corres- pondentes das mesmas em termos de certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares; para os fins da invenção, no entanto, os sais em outros aspectos correspondem às respectivas formas de base livre dos mesmos.

Como mencionado, os sais de adição de base farmaceutica-

mente aceitáveis dos compostos da fórmula I são formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e metais alcalinos terrosos ou aminas orgânicas. Os metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. As aminas orgânicas preferidas são Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glicamina e procaína.

Os sais de adição de base de compostos ácidos de acordo com a invenção são preferidos colocando a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, causando a formação do sal de maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado colocando a forma de sal em contato com um ácido e isolando o ácido livre de maneira convencional. As formas de ácido livre diferem em certo aspecto das formas de sal correspondentes das mesmas em termos de certas propriedades físi- cas, tais como solubilidade em solventes polares; para os fins da invenção, no entanto, os sais em outros aspectos correspondem às respectivas formas de ácido livre dos mesmos.

Se um composto de acordo com a invenção contiver mais de um grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis desse tipo, a invenção também abrange sais múltiplos. Formas de sais múltiplos típicos incluem, por exemplo, bitartarato, diacetato, difumarato, dimeglumi- na, difosfato, dissódio e tricloridrato, mas esta lista não pretende representar uma restrição.

Quanto ao acima exposto, pode-se ver que a expressão "sal

farmaceuticamente aceitável" no presente contexto significa um ingrediente ativo que compreende um composto da fórmula I na forma de um de seus sais, em particular se este sal conferir propriedades farmacocinéticas melho- radas ao ingrediente ativo em comparação com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma de sal do ingrediente ativo usada anteriormen- te. A forma de sal farmaceuticamente aceitável do ingrediente ativo também pode apresentar esse ingrediente ativo pela primeira vez com uma proprie- dade farmacocinética desejada que ele não possuía antes e pode até mes- mo ter uma influência positiva na farmacodinâmica desse ingrediente ativo em relação a sua eficácia terapêutica no corpo.

Os compostos da fórmula I de acordo com a invenção podem ser quirais devido a sua estrutura molecular e por conseguinte podem ocor- rer em várias formas enantioméricas. Eles podem portanto existir na forma racêmica ou na forma oticamente ativa. Como a atividade farmacêutica dos racematos ou estereoisôme-

ros dos compostos de acordo com a invenção podem diferir, pode ser dese- jável usar os enantiômeros. Nestes casos, o produto final ou mesmo os in- termediários podem ser separados em compostos enantioméricos por medi- das químicas ou físicas conhecidos pelo versado na técnica ou ainda podem ser empregados como tais nas sínteses.

No caso de aminas racêmicas, diastereômeros são formados a partir da mistura por reação com um agente de resolução oticamente ativo. Exemplos de agentes de resolução adequados são ácidos oticamente ati- vos, tais como as formas R e S de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, áci- do dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoáci- dos adequadamente N-protegidos (por exemplo N-benzoilprolina ou N- benzenossulfonilprolina), ou os vários ácidos canforsulfônicos oticamente ativos. Também vantajosa é a resolução cromatográfica de enantiômeros com a ajuda de um agente de resolução oticamente ativo (por exemplo dini- trobenzoilfenilglicina, triacetato de celulose ou outros derivados de carboi- dratos ou polímeros de metacrilato derivatizados quiralmente imobilizados sobre sílica-gel). Eluentes adequados para tanto são misturas aquosas ou alcoólicas de solventes, tais como, por exemplo, hexano/isopropanol/ aceto- nitrila, por exemplo na proporção 82:15:3.

A invenção refere-se ainda ao uso dos compostos e/ou dos sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medica- mento (composição farmacêutica), em particular por métodos não químicos. Eles podem ser convertidos em uma forma de dosagem adequada junto com pelo menos um excipiente ou adjuvante sólido, líquido e/ou semilíquido e, se desejado, em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos.

A invenção refere-se ainda a medicamentos compreendendo pelo menos composto de acordo com a invenção e/ou derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as proporções, e opcionalmente excipientes e/ou ad- juvantes.

As formulações farmacêuticas podem ser administradas na for- ma de unidades de dosagem que compreende uma quantidade predetermi- nada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Tal unidade pode com- preender, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, de preferência 1 mg a 700 mg, particu- larmente de preferência 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição tratada, do método de administração e da idade, do peso e da condição do paciente, ou as formulações farmacêu- ticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que com- preendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Formulações de unidade de dosagem preferidas são aquelas que compreendem uma dose diária ou dose parcial, como indicado acima, ou uma fração correspondente da mesma de um ingrediente ativo. Além disso, formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas usando um processo que geralmente é conhecido na técnica farmacêutica. 2δ As formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para admi- nistração via qualquer método adequado desejado, por exemplo por méto- dos orais (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópico (incluindo bucal, sublingual ou transdérmico), vaginal ou parenteral (incluindo subcutâneo, intramuscular, intravenoso ou intradérmico). Tais formulações podem ser preparadas usando todos os processos conhecidos na técnica farmacêutica, por exemplo, combinando o ingrediente ativo com os excipientes ou adju- vantes.

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser administradas como unidades separadas, tais como, por e- xemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspen- sões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou alimen- tos espumosos; ou emulsões líquidas de óleo em água ou emulsões líquidas de água em óleo.

Assim, por exemplo, no caso de administração oral na forma de

um comprimido ou cápsula, o ingrediente ingrediente ativo pode ser combi- nado com um excipiente inerte oral, atóxico e farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, etanol, glicerol, água e outros. Pós são preparados por cominuição do composto até um tamanho fino adequado e misturação do mesmo com um excipiente farmacêutico cominuído de maneira similar, tal como, por exemplo, um carboidrato comestível, tal como, por exemplo, amido ou manitol. Um aromatizante, um conservante, um dispersante e um corante podem igualmente estar presentes.

Cápsulas são produzidas preparando-se uma mistura em pó da maneira descrita acima e enchendo-se envoltórios de gelatina moldada com o mesmo. Deslizantes e lubrificantes, tais como, por exemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol em forma sólida, podem ser adicionados à mistura em pó antes da operação de enchimento. Um desintegrante ou solubilizante, tal como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, também podem ser adicionados para melhorar a disponibilidade do medi- camento depois de a cápsula ter sido deglutida. Além disso, se desejado ou necessário, aglutinantes, lubrifican- tes e desintegrantes adequados assim como corantes também podem ser incorporados à mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como, por exemplo, glicose ou beta-lactose, adoçan- tes feitos de milho, borracha natural e sintética, tal como, por exemplo, acá- cia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras, e outros. Os lubrificantes usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e outros. Os desintegrantes inclu- em, porém sem limitação, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xan- tana e outros. Os comprimidos são formulados, por exemplo, preparando-se uma mistura em pó, granulando e prensando a seco a mistura, adicionando um lubrificante e um desintegrante e prensado a mistura toda para dar com- primidos. Uma mistura em pó é preparada misturando-se o composto comi- nuído de maneira adequada com um diluente ou uma base, como descrito acima, e opcionalmente com um aglutinante, tal como, por exemplo, carbo- ximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardadorde dissolução, tal como, por exemplo, parafina, um acelerador de absorção, tal como, por exemplo, um sal quaternário, e/ou um absorvente, tal como, por exemplo, bentonita, caulim ou fosfato dicálcico. A mistura em pó pode ser granulada molhando-se a mesma com um aglutinante, tal como, por exem- plo, xarope, pasta de amido, mucilagem de acádia ou soluções de celulose ou materiais poliméricos e prensando-se a mesma através de uma peneira. Como uma alternativa para a granulação, a mistura em pó pode ser passada por uma máquina de fazer comprimidos, dando blocos de formato não uni- forme que são quebrados para formar grânulos. Os grânulos podem ser Iu- brificados pela adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral para impedir a aderência às formas de moldagem de comprimidos. A mistura Iubrificada é então prensada para dar comprimidos. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser combinados com um excipi- ente inerte de escoamento livre e em seguida prensados diretamente para dar comprimidos sem efetuar as etapas de granulação ou prensagem a se- co. Uma camada protetora transparente ou opaca consistindo em um cama- da vedante de verniz, uma camada de açúcar ou material polimérico e uma camada de brilho de cera podem estar presentes. Corantes podem ser adi- cionados a esses revestimentos para possibilitar diferenciar entre unidades de dosagem diferentes.

Líquidos orais, tais como, por exemplo, soluções, xaropes e eli- xires, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem de modo que uma dada quantidade compreenda uma quantidade predeterminada do composto. Os xaropes podem ser preparados por dissolução do composto em uma solução aquosa com um aromatizante adequado, ao passo que eli- xires são preparados usando um veículo alcoólico atóxico. As suspensões podem ser formuladas por dispersão do composto em um veículo atóxico. Solubilizantes e emulsificantes, tais como, por exemplo, álcoois isoestearíli- cos etoxilados e éteres de polioxietileno sorbitol, conservantes, aditivos a- romatizantes, tais como, óleo de hortelã ou adoçantes naturais ou sacarina, ou outros adoçantes artificiais e outros, também podem ser adicionados.

As formulações de unidade de dosagem para administração oral podem, se desejado, ser encapsuladas em microcápsulas. A formulação também pode ser preparada de tal maneira que a liberação seja prolongada ou retardada, tal como, por exemplo, por revestimento ou imersão do mate- rial particulado em polímeros, cera e outros.

Os compostos de acordo com a invenção e os sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos também podem ser ad- ministrados na forma de sistemas de distribuição de lipossomas, tais como, por exemplo, vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados de vários fosfolipídios, tais como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fos- fatidilcolinas.

Os compostos de acordo com a invenção e os sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos também podem ser dis- tribuídos usando anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas do composto estão acopladas. Os compostos também podem ser acoplados a polímeros solúveis como veículos de medicamentos vetorizados. Tais polímeros podem abranger polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol ou oxido de polietileno lisina, substituídos com radicais palmitoil. Os com- postos podem ainda ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradá- veis que são adequados para obter liberação controlada de um medicamen- to, por exemplo ácido poliláctico, poliépsilon-caprolactona, ácido polihidroxi- butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidihidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros em blocos reticulados ou antipáticos de hidrogéis.

Formulações farmacêuticas adaptadas para administração trans- dérmica podem ser administradas como emplastros independentes para contato prolongado e íntimo com a epiderme do receptor. Assim, por exemplo, o ingrediente ativo pode ser distribuído do emplastro por iontoforese, como descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Compostos farmacêuticos adaptados para administração tópica podem ser formulados como pomadas, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.

Para tratamento do olho ou outro tecido externo, por exemplo boca e pele, as formulações são de preferência aplicadas como pomada ou creme tópico. No caso de formulação para dar uma pomada, o ingrediente ativo pode ser empregado com uma base de creme parafínica ou uma base de creme miscível em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado para dar um creme com uma base de creme do tipo óleo em á- gua ou uma base do tipo água em óleo.

As formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica ao olho incluem gotas oculares, onde o ingrediente ativo é dissolvido ou suspendido em um veículo adequado, em particular um solvente aquoso.

As formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica na boca abrangem tabletes, pastilhas ou enxaguatórios bucais.

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal onde a substância veículo é um sólido compreende um pó grosso ten- do um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 20-500 mícrons, que é administrado por meio de uma fungadela, isto é, uma inalação rápida via as passagens nasais de um recipiente contendo o pó mantido bem perto do nariz. Formulações adequadas para administração como spray nasal ou go- tas nasais com um líquido como substância veículo abrangem soluções do ingrediente ativo em água ou óleo.

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação abrangem pós e névoas finamente particulados, que podem ser gerados por vários tipos de distribuidores pressurizados com aerossóis, ne- bulizadores ou insufladores.

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração vaginal podem ser administradas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações spray. As formulações farmacêuticas adaptadas para administração

parenteral incluem soluções injetáveis estéreis aquosas e não aquosas compreendendo antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos, por meio dos quais a formulação é tornada isotônica com o sangue do receptor a ser tratado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem com- preender meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser administradas em recipientes de uma dose ou múltiplas doses, por exemplo ampolas e frascos vedados, e armazenadas no estado liofilizado, de modo que basta a adição do líquido veículo estéril, por exemplo água para injeção, imediatamente antes do uso. As soluções e suspensões injetáveis preparadas de acordo com

a receita podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e compri- midos.

Desnecessário dizer que, além dos constituintes particularmente mencionados acima, as formulações também podem compreender outros agentes usuais na técnica com relação ao tipo particular de formulação; as- sim sendo, por exemplo, formulações que são adequadas para administra- ção oral podem compreender aromatizantes. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção depende de inúmeros fatores, que incluem, por exemplo, a idade e o peso do ser humano ou animal, a condição exata que requer tratamento, e sua severidade, a natureza da formulação e o método de ad- ministração, e é basicamente determinada pelo médico ou veterinário assis- tente. No entanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção para o tratamento geralmente está na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do receptor (mamífero) por dia e em particular tipicamente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Assim, a quantidade efetiva por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg geralmente varia entre 70 e 700 mg, onde esta quantidade pode ser administrada como uma dose indi- vidual por dia ou mais geralmente em uma série de doses fracionadas (tal como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de modo que a dose diária total é a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado fisiologicamente funcional do mesmo pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção per se. Pode-se presumir que doses similares sejam adequadas para o tra- tamento de outras condições mencionadas acima.

A invenção refere-se ainda a medicamentos compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou derivados, solva- tos e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, inclusive mis- turas dos mesmos em todas as proporções, e pelo menos um outro ingredi- ente ativo medicamentoso.

A invenção também se refere a um conjunto (kit) consistindo em embalagens separadas de

(a) uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as proporções, e

(b) uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo medi-

camentoso.

O conjunto compreende recipientes adequados, tais como cai- xas, frascos individuais, sacos ou ampolas. O conjunto pode compreender, por exemplo, ampolas separadas, cada uma contendo uma quantidade efi- caz de um composto de acordo com a invenção e/ou derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as proporções, e uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo medicamentoso na forma dissolvida ou liofilizada. USO

Os presentes compostos são adequadas como ingredientes ati- vos farmacêuticos para mamíferos, em particular para seres humanos, no tratamento de doenças induzidas por SGK. A invenção refere-se portanto ao uso de compostos de acordo

com a reivindicação 1, e derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuti- camente úteis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as proporções, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças onde a inibição, regulação e/ou modulação da transdução de sinais de quinase desempenha um papel.

Neste contexto dá-se preferência à SGK.

Dá-se preferência ao uso de compostos de acordo com a reivin- dicação 1, e derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as proporções, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças que são influenciadas pela inibição de SGKs pelos compostos de acordo com a rei- vindicação 1.

A presente invenção abrange o uso dos compostos de acordo com a reivindicação 1 de acordo com a invenção e/ou sais e solvatos fisiolo- gicamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de diabetes (por exemplo diabetes melito, nefropatia diabética, neuropatia diabética, angiopatia e microangiopatia dia- bética), obesidade, síndrome metabólica (dislipidemia), hipertonia sistêmica e pulmonar, doenças cardiovasculares (por exemplo fibroses cardíacas sub- seqüentes a infarto do miocárdio, hipertrofia cardíaca e insuficiência cardía- ca, arteriosclerose) e doenças renais (por exemplo glomerulosclerose, ne- frosclerose, nefrite, nefropatia, distúrbio de excreção de eletrólitos), geral- mente em fibroses e processos inflamatórios de qualquer tipo (por exemplo cirrose hepática, fibrose pulmonar, pancreatite fibrosante, reumatismo e ar- troses, doença de Crohn, bronquite crônica, fibrose associada à radiação, esclerodermatite, fibrose cística, cicatrização, mal de Alzheimer).

Os compostos de acordo com a invenção também podem inibir

o crescimento de câncer, células tumorosas e metástases tumorais e são portanto adequados para a terapia de tumores.

Os compostos de acordo com a invenção são ainda usados pa- ra o tratamento de coagulopatias, tais como, por exemplo, disfibrinogenemi- a, hipoproconvertinemia, hemofilia B, defeito de Stuart-Prower1 deficiência do complexo protrombínico, coagulopatia associada a consumo, hiperfibrinó- lise, imunocoagulopatia ou coagulopatias complexas, e também em excitabi- Iidade neuronal, por exemplo epilepsia. Os compostos de acordo com a in- venção também podem ser empregados terapeuticamente no tratamento de glaucoma ou catarata.

Os compostos de acordo com a invenção são ainda usados no tratamento de infecções bacterianas e na terapia contra infecções. Os com- postos de acordo com a invenção também podem ser empregados terapeu- ticamente para aumentar a capacidade de aprendizagem e a atenção. Dá-se preferência ao uso de compostos de acordo com a reivin-

dicação 1, and derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as proporções, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de diabetes, obesidade, síndrome metabólica (dislipidemia), hipertonia sis- têmica e pulmonar, doenças cardiovasculares e doenças renais, geralmente em fibroses e processos inflamatórios de qualquer tipo, câncer, células tu- morosas, metástases tumorais, coagulopatias, excitabilidade neuronal, glau- coma, catarata, infecções bacterianas e na terapia contra infecções, para aumentar a capacidade de aprendizagem e a atenção, e para o tratamento e a profilaxia de envelhecimento celular e estresse.

Diabetes é de preferência diabetes melito, nefropatia diabética, neuropatia diabética, angiopatia e microangiopatia diabética. Doenças cardiovasculares são de preferência fibroses cardíacas subseqüentes a infarto do miocárdio, hipertrofia cardíaca, insuficiência car- díaca e arteriosclerose.

Doenças renais são de preferência glomerulosclerose, nefros- clerose, nefrite, nefropatia e distúrbio de excreção de eletrólitos.

Fibroses e processos inflamatórios são de preferência cirrose hepática, fibrose pulmonar, pancreatite fibrosante, reumatismo e artroses, doença de Crohn, bronquite crônica, fibrose associada à radiação, esclero- dermatite, fibrose cística, cicatrização, mal de Alzheimer. ENSAIOS

Os compostos de acordo com a invenção descritos nos exemplos foram testados nos ensaios descritos abaixo e mostraram ter atividade inibitória de quinases. Outros ensaios são conhecidos na literatura e poderiam ser facil- mente realizados pelo versado na técnica (vide, por exemplo, Dhanabal et al., Câncer fíes. 59:189-197; Xin et al., J. BioL Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer fíes. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Λ/aí/. Câncer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).

A inibição da quinase protéica SGK1 pode ser determinada no método de ligação a filtro.

Acima e abaixo, todas as temperaturas estão indicadas em °C. Nos exemplos a seguir, "tratamento convencional" significa: se necessário, água é adicionada, o pH é ajustado, se necessário, em valores em 2 e 10, dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com etil acetato ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica é secada em sulfato de sódio e evaporada, e o produto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel e/ou por cristalização. Valores Rf sobre sílica-gel; eluente: etil acetato/metanol 9:1.

Espectrometria de massa (MS): El (ionização por impacto eletrônico) M+ FAB (bombardeamento atômico rápido) (M+H)+

ESI (ionização por electrospray) (M+H)+ (a me- nos que de outra forma indicado) Método de HPLC A: Coluna: Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4,6 mm Eluente: A: água + 0,1% de TFA

B: acetonitrila + 0,1% de TFA Gradiente: 0,0 min 4% de B 2,6 min 100% de B 3,3 min 100% de B

Comprimento de onda: 220nm Método de HPLC B:

Sistema Hewlett Packard da série HP 1100 com as seguintes características: fonte de íons: electrospray (modo positivo); exploração: 100- 1000 m/e; voltagem de fragmentação: 60 V; temperatura do gás: 300°C, DAD: 220 nm.

Taxa de fluxo: 2.4 ml/min. O separador usado reduz a taxa de fluxo depois do DAD para o MS para 0,75 ml/min. Coluna: Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4,6 mm

Solvente: grau LiChrosoIv da Merck KGaA Solvente A: H2O (0,01% de TFA) Solvente B: acetonitrila (0,008% de TFA) Gradiente:

20% de B -> 100% de B: 0 min. a 2,8 min. 100% de B: 2,8 min. a 3,3 min. 100% de B -> 20% de B: 3,3 min. a 4 min. Gradiente para condição "polar": 5% de B 100% de B: 0 min. a 3 min. 100% de B: 3 min. a 3,5 min. 100% de B 5% de B: 3,5 min. a 3,6 min. Método de HPLC C: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4,6 mm

Método de HPLC SiRod25_4p (para compostos polares)

Tempo / % de H2O+ 0,1% de TFA % de acetonitrila Taxa de fluxo / min + 0,1% de TFA (ml/min) 0,0 99 1 3,00 1,0 99 1 3,00 3,5 0 100 3,00 5,0 0 100 3,00 5,1 99 1 3,00 6,0 99 1 3,00

Abreviações:

DCM = diclorometano EA = etil acetato PE = éter de petróleo RT = temperatura ambiente Exemplo 1

Preparação de 1-(3-amino-1H-indazol-5-iO-3-(3-metoxibenziOuréia ("A1")

1.1 3,3 g de terc-butil 3,5-diaminoindazol-1-carboxilato (13,3 mmols) e 2,0 g de 1-isocianatometil-3-metoxibenzeno (12,3 mmols) são agi- tados à temperatura ambiente por 24 horas em 40 ml de diclorometano. A

mistura reacional é lavada com água, a fase orgânica é separada, secada e evaporada. Purificação do resíduo por cromatografia em coluna (eluente etil acetato) dá 3,5 g de terc-butil 3-amino-5-[3-(3-metoxibenzil)ureído]indazol-1- carboxilato (64%); MS-FAB (M+H+) = 412.

1.2 3,5 g de terc-butil 3-amino-5-[3-(3-metoxibenzil)ureído] indazol-1-carboxilato (8,5 mmols) são agitados por 16 horas com 40 ml de

HCI/dioxano (4 Μ). A batelada é concentrada e evaporada três vezes com ml de tolueno de cada vez em um evaporador giratório. O resíduo é puri- ficado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: diclorometano: metanol 9:1). Secagem dá 2,3 g de "A1" (87%); MS-FAB (M+H+) = 312;

H2N

p-MkP-

—o

1H RMN (500 MHz, DMSOd6): δ 11,14 (1H, s), 8,33 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,25 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,17-7,20 (1H, m), 7,11-7,13 (1H, m), 6,89-6,91 (2H, m), 6,81-6,83 (1H, m), 6,52 (1H, t, 5,9 Hz), 5,14, (2H, s), 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,18 (3H, s).

Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga.

N0 Fórmula estrutural Nome M+H+ Tempo de retenção Rf [min] método de HPLC "A3" 1 -(3-Amino-1 H-indazol-5-il)-3-(3-fluorbenzil)uréia 300 1,485 (A) "A4" 1 -(3-Amino-1 /-/-indazol-5-il)-3-(3-clorobenzil)uréia 316 1,508 (A) "A5" 1 -(3-Amino-1 H-indazol-5-il)-3-[(R,S)-1 -(3-fluorfenil) etiljuréia -Cp^rQ NH ' \ 2 ρ 314 1,625 (A) "A5a" 1-(3-Amino-1/-/-indazol-5-il)-3-[(R)-1-(3-fluorfenil)etil] uréia 314 1,625 (A) "A5b" 1 -(3-Amino-1 H-indazol-5-il)-3-[(S)-1 -(3-f luorfenil)etil] uréia 314 1,625 (A) "A7" 1 -(3-Amino-1 H-indazol-5-il)-3-[(R)-1 -(3-metoxifenila) etil]uréia 326 2,14 (C) "A8" 1 -(3-Amino-1 /-/-indazol-5-il)-3-(2,5-difluorbenzil)uréia 318 1,435 (B) "A9" 1-(3-Amino-1/-/-indazol-5-il)-3-(3,4-difluorbenzil)uréia 318 1,567 (B) N0 Fórmula estrutural Nome M+H+ Tempo de retenção Rf [min] método de HPLC "A10" 1-(3-Amino-1/-/-indazol-5-il)-3-(3,5-dimetoxibenzil) uréia 342 1,416 (A) "A11" 1 -(3-Amino-1 H-indazol-5-il)-3-(3-bromobenzil)uréia 361 1,678 (B) "A12" 1 -(3-Amino-1 H-indazol-5-il)-3-[(R,S)-1 -(3-cloro-4- fluorfenil)etil]uréia 348 1,681 (A) "A13" 1 -(3-Amino-1 /-/-indazol-5-il)-3-(5-bromotiofen-2- ilmetil)uréia IPVcr NH2 359 1,529 (A) "A24" 1 -(3-Amino-1 H-indazol-5-il)-3-(3,4,5-trimetoxibenzil) uréia "A25" 1 -(3-Amino-1 H-indazol-5-il)-3-(3-cloro-4-metoxibenzil) uréia

Exemplo 2

Preparação de 1-(3-amino-1 H-indazol-5-il)-3-(3-hidroxibenzil)uréia ("A2")

500 mg de 1-(3-amino-1H-indazol-5-il)-3-(3-metoxibenzil)uréia são suspendidos em 10 ml de DCM1 e 916 μΙ de BBr3 são adicionados. Depois de dois dias à temperatura ambiente, a mistura é cautelosamente resfriada bruscamente usando 1 ml de metanol e evaporada até a secura. Purificação por cromatografia sobre sílica-gel (eluente: DCM/_MeOH 4:1) dá 400 mg de 1-(3-amino-1H-indazol-5-il)-3-(3-hidroxibenzil)uréia ("A2) como um sólido virtualmente incolor (84%); MS-FAB (M+H+) = 298. Exemplo 3

O composto 1-(3-amino-1 H-indazol-5-il)-3-[(R,S)-1-(3-nitrofenil)etil] uréia é obtido de maneira análoga ao Exemplo 1.

40 mg de 1-(3-amino-1H-indazol-5-il)-3-[1-(3-nitrofenil)etil]uréia racêmica (0,12 mmol) são dissolvidos em 5 ml de metanol e a mistura é hi- drogenada à temperatura ambiente (catalisador, 50 mg de Pd/C). A batelada reacional é filtrada, evaporada até a secura, e o resíduo é purificado por HPLC preparatória (SiRod25_4p, água/acetonitrila/0,1% of TFA), dando 22 mg de 1-(3-amino-1H-indazol-5-il)-3-[(R,S)-1-(3-aminofenil)etil]uréia ("A6") (60%); MS-FAB (M+H+) = 311.

Exemplo 4

A preparação de 1 -(3-amino-6-etóxi-7-flúor-1 H-indazol-5-il)-3-(3- fluorbenzil)uréia ("A14") é feita de maneira análoga ao seguinte esquema:

4.1 5,00 g de 6-etóxi-7-flúor-5-nitro-1H-indazol-3-ilamina (20,8 mmols), 10,45 g de diterc-butil dicarbonato, 5,06 g de trietilamina e 1,52 g de

4-(dimetilamino)piridina são dissolvidos em 300 ml de THF e agitados à tempe- ratura ambiente por 24 horas. Depois de a batelada ter sido evaporada, etil acetato é adicionado, a mistura é lavada com solução de cloreto de amônio e água, a fase orgânica é separada, secada e evaporada. Purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: 100% hepta- no -> EA:heptano 9:1) dá 940 mg (40%) de terc-butil 3-terc-butoxicarbonila- mino-6-etóxi-7-flúor-5-nitroindazol-1-carboxilato; MS-FAB (M+H+) = 411.

4.2 2,50 g de terc-butil 3-terc-butoxicarbonilamino-6-etóxi-7-flúor -5-nitroindazol-1-carboxilato são hidrogenados em 20 ml de metanol à tem- peratura ambiente (catalisador: níquel de Raney 0,5 g, absorção de hidro- gênio: 300 ml). A batelada reacional é filtrada e evaporada. Purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: éter de petró- Ieo : etil acetato 7:3) dá 3,30 g (36%) de terc-butil 5-amino-3-terc-butoxicar- bonilamino-6-etóxi-7-fluorindazol-1-carboxilato, MS-FAB (M+H+) = 441.

4.3 120 mg de 1-flúor-3-isocianatometilbenzeno (0,79 mmol) são adicionados a 270 mg de terc-butil 5-amino-3-terc-butoxicarbonilamino- 6-etóxi-7-fluorindazol-1-carboxilato (0,66 mmol), dissolvidos em 10 ml de diclorometano, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A solução reacional é evaporada, e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: 100% heptano -> 60% heptano / 40% etil aceta- to), dando 250 mg de terc-butil 3-terc-butoxicarbonilamino-6-etóxi-7-flúor-5- [3-(3-fluorbenzil)ureído]indazol-1-carboxilato (68%), MS-FAB (M+H+) = 562. 4.4 250 mg de terc-butil 3-terc-butoxicarbonilamino-6-etóxi-7-

flúor -5-[3-(3-fluorbenzil)ureído]indazol-1-carboxilato (4,5 mmols) são agita- dos por 16 horas com 5 ml de HCI/dioxano (4 Μ). A batelada é concentrada e evaporada três vezes com 20 ml de tolueno de cada vez em um evapora- dor giratório. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre síli- ca-gel (eluente: etil acetato : metanol 9:1). Evaporação das frações corres- pondentes dá 50 mg de 1-(3-amino-6-etóxi-7-flúor-1 H-indazol-5-il)-3-(3- fluorbenzil)uréia ("A14") (31%), MS-FAB (M+H+) = 362.

Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga.

N2 Fórmula estrutural Nome M+H+ Tempo de retenção Rf [min] método de HPLC "A16" 1-(3-Amino-6-etóxi-7-flúor-1H-indazol-5-il)-3-(3- clorobenzil)uréia 379 1,817 (B) "A17" 1 -(3-Amino-6-etóxi-7-flúor-1 /-/-indazol-5-il)-3-(3- cloro-4-fluorbenzil)uréia 396 1,836 (B) "A18" 1 -(3-Amino-6-etóxi-7-flúor-1 /-/-indazol-5-il)-3-(3- metoxibenzil)uréia 374 1,720 (B) N2 Fórmula estrutural Nome M+H+ Tempo de retenção Rf [min] método de HPLC "A19" 1 -(3-Amino-6-etóxi-7-flúor-1 H-indazol-5-il)-3- [(S)-1-(3-metoxifenila)etil]uréia 388 1,772 (B)

Exemplo 5

70 mg de 1-(3-amino-6-etóxi-7-flúor-1 /-/-indazol-5-il)-3-(3-fluor- benzil)uréia são suspendidos em 2 ml de diclorometano, e 105 μΙ de BBr3 são adicionados. Depois de 24 horas à temperatura ambiente, a mistura é cautelosamente resfriada bruscamente usando 1 ml de metanol e evaporada até a secura. Purificação por cromatografia sobre RP-18 sílica-gel (eluente: acetonitrila / água) dá 15 mg de 1-(3-amino-7-flúor-6-hidróxi-1 H-indazol-5-il)- 3-(3-fluorbenzil)uréia ("A15") como um sólido virtualmente incolor (22%), MS-FAB (M+H+) = 334; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,95 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,25-7,36 (1H, m), 7,20 (1H, t, J = 6,3), 6,94-7,31 (4H, m), 5,10 (2H, s, br), 4,25 (2H, d, J = 5,9 Hz). Exemplo 6

Preparação de 1-(3-amino-1H-indazol-5-il)-3-r2-(3-metoxifenila)etinuréia ("A20") 6.1 700 mg de terc-butil 3,5-diaminoindazol-1-carboxilato (3,1

mmols) e 532 mg de 1-(2-isocianatoetil)-3-metoxibenzeno (3,0 mmols) são agitados à temperatura ambiente por 24 horas em 10 ml de diclorometano. A mistura reacional é lavada com água, a fase orgânica é separada, secada e evaporada. Purificação do resíduo por cromatografia em coluna (eluente: etil acetato) dá 700 mg de terc-butil 3-amino-5-{3-[2-(3-metoxifenila)etil] ure- ído} indazol-1 -carboxilato (53%), MS-FAB (M+H+) = 426.

6.2 700 mg de terc-butil 3-amino-5-{3-[2-(3-metoxifenila)etil] ureído}indazol-1-carboxilato (1,6 mmol) são agitados por 16 horas com 10 ml de HCI/dioxano (4 Μ). A batelada é concentrada e evaporada três vezes com 10 ml de tolueno de cada vez em um evaporador giratório. O resíduo é purifica- do por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: diclorometano: metanol 9:1). Secagem dá 120 mg de "A20" (22%), MS-FAB (M+H+) = 326, 1H RMN (500 MHz1 DMSO-Cl6): δ 8,59 (1H1 s), 7,93 (1Η, s), 7,10-7,33 (4Η, m), 6,75-6,83 (4Η, m), 7,11-7,13 (1 Η, m), 3,00-3,80 (2Η, s, br), 3,75 (3Η, s), 3,34 (2Η, q, J = 5,8 Hz), 2,73, (2H, t, J = 7,2 Hz). Exemplo 7

A preparação de 1-[3-(3-clorobenzoilamino)-1H-indazol-5-il]-3-

(2,5-difluorbenzil)uréia ("A21") é feita de maneira análoga ao seguinte es- quema:

7.1 93 mg de cloreto de 3-clorobenzoíla são adicionados a uma mistura de 200 mg de terc-butil 3-amino-5-[3-(2,5-difluorbenzil)ureído] indazol-1-carboxilato (0,48 mmol, preparação análoga ao Exemplo 1.1), 2,0 ml de piridina, 8 mg de 4-(dimetilamino)piridina e 100 μΙ de dioxano, e a mis- tura é agitada a 90°C por 24 horas. Depois de esfriar, a batelada é evapora- da, e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: heptano/EA 3:2), dando 90 mg de terc-butil 3-(3-clorobenzoilamino) -5-[3-(2,5-difluorbenzil)ureído]indazol-1-carboxilato (34%), MS-FAB (M+H+) = 556.

7.2 90 mg de terc-butil 3-(3-clorobenzoilamino)-5-[3-(2,5-diflu- orbenzil)ureído]indazol-1-carboxilato são agitados por 16 horas com 3 ml de HCI/dioxano (4 Μ). A batelada é evaporada e bem secada. Purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: heptano/EA 9:1) dá 23 mg de 1-[3-(3-clorobenzoilamino)-1H-indazol-5-il]-3-(2,5- difluorbenzil)uréia ("A21") como um pó incolor (31%), MS-FAB (M+H+) = 456;

Cl

>

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 12,66 (1H, s), 10,80 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,7 (1H, s), 7,69 (1H, J = 7,5 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,33-7,40 (2H, m), 7,19-7,26 (1H, m), 7,09-7,17 (2H, m), 6,58 (1H, t, J = 6,1 Hz), 4,31 (2H, d, J = 6,0 Hz).

Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga.

N0 Fórmula estrutural Nome M+H+ Tempo de retenção Rf [min] método de HPLC "A22" 1 -[3-(3-Clorobenzoilamino)-1 H-indazot-5-il]-3- (3-metoxibenzil)uréia 451 1,544 (B) "A23" 1 -[3-(3-bromobenzoilamino)-6-etóxi-7-flúor-1 H- indazol-5-il]-3-(3-fluorbenzil)uréia 545 2,214 (B)

Os exemplos a seguir referem-se a composições farmacêuticas:

Exemplo A: Frascos de injeção

Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção e 5 g de fosfato ácido dissódico em 3 I de água bidestilada é ajus- tada em pH 6,5 usando ácido clorídrico 2 N, filtrada estéril, transferida para frascos de injeção, Iiofilizada em condições estéreis e vedada em condições estéreis. Cada frasco de injeção contém 5 mg de ingrediente ativo.

Exemplo B: Supositórios

Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção com 100 g de Iecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau é derretida, despejada em formas e deixada esfriar. Cada supositório contém mg de ingrediente ativo. Exemplo C: Solução

Uma solução é preparada a partir de 1 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção, 9,38 g de NaH2PO4 ■ 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 ml de água bidestilada. O pH é ajustado em 6,8, e a solução é completada até 1 I e esterilizada por irradiação. Esta solução pode ser usada na forma de gotas oftálmicas. Exemplo D: Pomada

500 mg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção são misturados com 99,5 g de Vaselina em condições assépticas. Exemplo E: Comprimidos Uma mistura de 1 kg de ingrediente ativo, 4 kg de lactose, 1,2

kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada para dar comprimidos de maneira convencional de modo que cada comprimido contenha 10 mg de ingrediente ativo. Exemplo F: Drágeas

Comprimidos são prensados de maneira análoga ao Exemplo E

e subseqüentemente revestidos de maneira convencional com um revesti- mento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante. Exemplo G: Cápsulas

2 kg de ingrediente ativo são introduzidos em cápsulas de gela- tina dura de maneira convencional de modo que cada cápsula contenha 20 mg do ingrediente ativo. Exemplo Η: Ampolas

Uma solução de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção em 60 I de água bidestilada é filtrada estéril, transferida para am- polas, Iiofilizada em condições estéreis e vedada em condições estéreis. Cada ampola contém 10 mg de ingrediente ativo.

Claims (23)

1. Compostos da fórmula I <formula>formula see original document page 49</formula> em que R1, R2 cada um, independentemente um do outro, representam H, A, -[C(R7)2JnAr, -[C(R7)2]nHet, -COHet ou -COAr, R3, R4, R5 cada um, independentemente um do outro, representam H, A, Hal1 OH, OA, -[C(R7)2]nAr, -[C(R7)2]nHet, OAr, OHet1 SH, SA, SAr, SHet, NH2, NHA, NAA', NHAr, N(Ar)2, N- HHet, N(Het)2, NAAr, NAHet, SOA, SOAr, SOHet, SO2A, SO2Ar, SO2Het, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CO- NHA, CONA2, NHCOA, NACOA, NHCONH2, NHCONHA, NHCONA2, NHSO2A, NASO2A1 CHO1 COA1 COAr, CO- Het, SO3H, SO2NH2, SO2NHAr, SO2N(Ar)2, SO2NHHet ou SO2N(Het)2, X representa -CR7R8-, -CR7R8CR9R10- ou -CR7R8C(ORs) R10- Y representa Ar ou Het, R7, R8, R9, R10 cada um, independentemente um do outro, representam H ou A, R11 representa alquila tendo 1-6 átomos de C, em que 1-5 átomos de H podem ser substituídos por F, A, A' cada um, independentemente um do outro, representam alquila tendo 1-10 átomos de C que é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com R3, =S, =NR7 e/ou =O (oxigênio de carbonila) e que um, dois ou três grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO1 SO2, NH, NR11 e/ou por grupos -CH=CH- e/ou, ainda, 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, ou alquila cíclica tendo 3-7 átomos de C, Ar representa fenila, naftila ou bifenila, cada um deles sen- do não-substituído ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituído com A, Hal, OH, OA, Ar', OAr', Het, OHet, SH, SA, SAr', SHet1 NH2, NHA, NAA', NHAr', N(Ar1)2, NHHet, N(Het)2, NAAr', NAHet, SOA, SOAr1, SOHet, SO2A, SO2Ar', SO2Het, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NACOA, NHCONH2, NHCONHA, NH- CONA2, NHSO2A, NASO2A1 CHO, COA, COAr', COHet, SO3H, SO2NH2, SO2NHAr', SO2N(Ar1)2, SO2NHHet e/ou SO2N(Het)2, Het representa um heterociclo monocíclico ou bicíclico satu- rado, insaturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser mono-, di- ou trissubstituído com A, Hal, OH, OA, Ar, OAr, Het', OHet', SH, SA, SAr1, SHet', NH2, NHA, NAA', NHAr', N(Ar1)2, NHHet', N(Het1)2, NAAr', NAHet', SOA, SOAr', SOHet1, SO2A, SO2Ar', SO2Het', NO2, CN, COOH1 COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NACOA, NHCONH2, NHCONHA, NHCONA2l NHSO2A, NASO2A, CHO, COA, COAr', COHet1, SO3H1 SO2NH2, SO2NHAr', SO2N(Ar1)2, SO2NHHet' ou SO2N(Het1)2, =S, =NR7 e/ou =O (oxigênio de carbonil), Ar1 representa fenila que é não-substituída ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituída com A, Hal, OH, OA, O-fenila, SH1 SA1 NH2, NHA, NAA', NH-fenila, SOA, SO-fenila, SO2A, SO2- fenila, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2l CONHA1 CO- NA2, NHCOA, NACOA1 NHCONH2, NHCONHA, NHCO- NA2, NHSO2A, NASO2A1 CHO, COA, CO-fenila, SO3H, SO2NH2, S02NH-fenila e/ou S02N(fenil)2, Het' representa um heterociclo monocíclico ou bicíclico satu- rado, insaturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de N1 O e/ou S, que pode ser mono-, di- ou trissubstituído com A, Hal, OH, OA, NH2, NHA, NAA', SOA, SOAr', SO2A, SO2Ar', NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CO- NA2, NHCOA, NACOA, NHCONH2, NHCONHA, NHCO- NA2, NHSO2A, NASO2A, CHO, COA, COAr1, SO3H, SO2NH2, SO2NHAr', SO2N(Ar1)2, =S, =NR7 e/ou =O (oxi- gênio de carbonila), Hal representa F, Cl, Brou I, η representa O, 1 ou 2, e derivados, sais, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as proporções.

2. Compostos de acordo com a reivindicação 1 em que R1 representa H, R2 representa Η, A ou -COAr, e derivados, sais, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamen- te úteis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as propor- ções.

3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que R3, R4, R5Cada um, independentemente um do outro, represen- tam H, Hal, OH ou OA, e derivados, sais, solvatos e estereoisômeros farma- ceuticamente úteis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as proporções.

4. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-3 em que X representa -CR7R8- ou -CR7R8CR9R10-, e derivados, sais, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as proporções.

5. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-4 em que A representa alquila tendo 1-10 átomos de C, em que 1-7 áto- mos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, e derivados, sais, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as proporções.

6. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-5 em que Ar representa fenila que é não-substituída ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituída com A, Hal, OH e/ou OA, e derivados, sais, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as proporções.

7. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-6 em que Het representa um heterociclo monocíclico ou bicíclico aromá- tico tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser mo- no-, di- ou trissubstituído com A, Hal, OH e/ou OA, e deri- vados, sais, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamen- te úteis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as proporções.

8. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-7 em que Het representa 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2, 4- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, A- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, A- ou 5-isoxazolila, 2-, A- ou 5-tiazolila, 3-, A- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, A-, 5- ou 6-pirimidinila, 1,2,3-triazol-1-, -A- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou 5-ila, 1- ou -5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5- ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, -1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, A- ou 5-isoindolila, 1-, 2-, A- ou 5-benzimidazolila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indazolila, -1 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, 2-, A-, 5-, 6- ou 7-benzo- xazolila, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzisoxazolila, 2-, A-, 5-, 6- ou -7-benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3-oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-qui- nolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinnolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila, 5- ou 6- quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-1,4-oxazinila, -1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4-benzodioxan-6-ila, 2,1,3-benzoti- adiazol-4- ou -5-il ou 2,1,3-benzoxadiazol-5-ila, cada um deles sendo não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituí- do com A, Hal, OH e/ou OA, e derivados, sais, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as proporções.

9. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-8 em que Het representa 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, -1-, 2, 4- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou -5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, -4- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimi- dinila, 1,2,3-triazol-1-, -A- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou 5-ila, -1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4-oxadi- azol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol- -3- ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila ou pirazinila, cada uma delas sendo não-substituída ou monossubstituído com Hal, e derivados, sais, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as proporções.

10. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-9 em que R1 representa H, R2 representa Η, A ou -COAr, R3, R4, R5 cada um, independentemente um do outro, representam H, Hal, OH ou OA, X representa -CR7R8- ou -CR7R8CR9R10-, N2 Nome / Fórmula estrutural <table>table see original document page 54</column></row><table> Y representa Ar ou Het, R7, R8, R9, R10 cada um, independentemente um do outro, representam H ou A, A representa alquila tendo 1-10 átomos de C, em que 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, Ar representa fenila que é não-substituída ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituída com A, Hal, OH e/ou OA, Het representa um heterociclo monocíclico ou bicíclico aro- mático tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser mono-, di- ou trissubstituído com A, Hal, OH e/ou OA, Hal representa F, Cl, Br ou I, e derivados, sais, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as proporções.

11. Compostos de acordo com a reivindicação 1 selecionados do grupo <table>table see original document page 55</column></row><table> e derivados, sais, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as proporções.

12. Processo para a preparação de compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1-11 e derivados, solvatos, sais e estereoisô- meros farmaceuticamente úteis dos mesmos, caracterizados pelo fato de que a) eles são liberados de um de seus derivados funcionais por tratamento com um agente de solvólise ou de hidrogenóli- se por substituição de um grupo protetor de amino conven- cional por hidrogênio por tratamento com um agente de solvólise ou de hidrogenólise ou liberação de um grupo a- mino protegido por um grupo protetor convencional, ou b) um composto da fórmula Il .R2 R1 onde R1, L cada um, independentemente um do outro, representam H ou um grupo protetor de amino, R2 representa H, e R31 R4 e R5 são como definidos na reivindicação 1, é reagido com um composto da fórmula Ill <formula>formula see original document page 56</formula> em que XeY são coo definidos na reivindicação 1, e os grupos protetores de amino são subseqüentemente removidos por clivagem, e/ou c) um ou mais radicais R1, R2, R3, R4, R5 e/ou Y em um com- posto da fórmula I, onde o nitrogênio na posição 1 é opcio- nalmente protegido, são convertidos em um ou mais radi- cais R1, R21 R31 R41 R5 e/ou Y por exemplo, por i) hidrólise de um grupo éster para dar um grupo carboxila, ii) redução de um grupo nitro, iii) acilação de um grupo amino, e subseqüentemente, onde apropriado, remoção do grupo protetor na posição 1 por clivagem, iv) clivagem de um grupo éter, e/ou uma base ou um ácido da fórmula I é convertido em um dos seus sais.

13. Medicamentos compreendendo pelo menos um composto como definido nas reivindicações 1-11 e/ou derivados, solvatos e estereoi- sômeros farmaceuticamente úteis do mesmo, inclusive misturas dos mes- mos em todas as proporções, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.

14. Uso de compostos da fórmula I como definido nas reivindi- cações 1-11, e derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as proporções, para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças nas quais a inibição, regulação e/ou modulação da transdução de sinais de quinases desempenha um papel.

15. Uso de acordo com a reivindicação 14, onde a quinase é SGK.

16. Uso de acordo com a reivindicação 15 de compostos como definido na reivindicação 1-11, e derivados, solvatos e estereoisômeros far- maceuticamente úteis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em to- das as proporções, para a preparação de um medicamento para o tratamen- to de doenças que são influenciadas pela inibição de SGK pelos compostos como definido na reivindicação 1-18.

17. Uso de acordo com a reivindicação 16 de compostos como definido na reivindicação 1-11, e derivados, solvatos e estereoisômeros far- maceuticamente úteis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em to- das as proporções, para a preparação de um medicamento para o tratamen- to ou a prevenção de diabetes, obesidade, síndrome metabólica (dislipide- mia), hipertonia sistêmica e pulmonar, doenças cardiovasculares e doenças renais, geralmente em fibroses e processos inflamatórios de qualquer tipo, câncer, células tumorosas, metástases tumorais, coagulopatias, excitabili- dade neuronal, glaucoma, catarata, infecções bacterianas e terapia contra infecções, para aumentar a capacidade de aprendizado e a atenção, e para o tratamento e a profilaxia de envelhecimento celular e estresse e para o tratamento de tinido.

18. Uso de acordo com a reivindicação 17, onde o diabetes é diabetes melito, nefropatia diabética, neuropatia diabética, angiopatia e mi- croangiopatia diabética.

19. Uso de acordo com a reivindicação 17, onde as doenças cardiovasculares são fibroses cardíacas subseqüente a infarto do miocárdio, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca e arteriosclerose.

20. Uso de acordo com a reivindicação 17, onde as doenças renais são glomerulosclerose, nefrosclerose, nefrite, nefropatia e distúrbio de excreção de eletrólitos.

21. Uso de acordo com a reivindicação 17, onde as fibroses e os processos inflamatórios são cirrose hepática, fibrose pulmonar, pancreati- te fibrosante, reumatismo e artroses, doença de Crohn, bronquite crônica, fibrose associada à radiação, esclerodermatite, fibrose cística, cicatrização, e mal de Alzheimer.

22. Medicamentos compreendendo pelo menos um composto como definido nas reivindicações 1-11 e/ou derivados, solvatos e estereoi- sômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as proporções, e pelo menos um outro ingrediente ativo medicamentoso.

23. Conjunto (kit) consistindo em embalagens separadas de (a) uma quantidade eficaz de um composto como definido nas reivindicações 1-11 e/ou derivados, solvatos e estereoisô- meros farmaceuticamente úteis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as proporções, e (b) uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo medi- camentoso.