BRPI0714313A2

BRPI0714313A2 - camsilato de (s)-(-)-amlodipina ou hidrato do mesmo e composiÇço farmacÊutica que compreende os mesmos

Info

Publication number: BRPI0714313A2
Application number: BRPI0714313-3A
Authority: BR
Inventors: Jaeheon Lee; Moon Sub Lee; Weon Ki Yang; Jaeho Yoo; Jae-Chul Lee; Chang-Ju Choi; Han Kyong Kim; Young-Kil Chang; Gwansun Lee
Original assignee: Hanmi Pharm Ind Co Ltd
Priority date: 2006-07-21
Filing date: 2007-07-16
Publication date: 2013-04-02
Also published as: MX2009000454A; CN101495451B; ECSP089024A; JP2009544695A; RU2403241C1; CA2658384A1; CA2658384C; IL196318A0; AU2007276038A1; NZ574006A; EP2044022A1; ZA200900231B; NO20090819L; AR062009A1; MY152884A; CN101495451A; KR20080008752A; US20090326234A1; RU2009106073A; WO2008010659A1

Abstract

CAMSILATO DE (S)-(-)-AMLODIPINA OU HIDRATO DO MESMO E COMPOSIÇçO FARMACÉUTICA QUE COMPREENDE OS MESMOS Esta invenção refere-se ao camsiíato de (S)-(-)-amlodipina ou um hidrato do mesmo que tem boa fotoestabilidade e alta sojubilidade e a uma composição farmacêutica que compreende os mesmos, que possa ser eficientemente usada no tratamento de doenças cardiovasculares.

Description

"CAMSILATO DE (S)-(-)-AMLODIPINA OU HIDRATO DO MESMO E COMPOSI- ÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE OS MESMOS"

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a um camsilato de (S)-(-)-amlodipina ou a um hidrato do mesmo que tenha boa fotoestabilidade e alta solubilidade e a uma composição farmacêu- tica que compreende os mesmos.

Fundamentos da Invenção

A amlodipina, um nome genérico para o dicarboxilato de 3-etil-5-metil-2-(2- aminoe- tóxi-metil)-4-(2-clorofenil)-6-metil-l, 4-dihidro-3, 5-piridina, é um bloqueador de canal de cál- cio a longo termoútil para o tratamento de doenças cardiovasculares tais como angina do peito, hipertensão e cardioplegia congestiva.

Como apresentado a seguir, a amlodipina existe na forma de dois enantiômeros que têm um carbono quiral na posição 4.

A (R)-(+)-amlodipina e a (S)-(-)-amlodipina têm funções farmacológicas diferentes entre si. Por exemplo, (R)-(+)-amlodipina, apesar de sua falta de atividade de bloqueio de canal de cálcio, é um potente inibidor de migração de célula de músculo liso, que é útil para prevenção de arteriosclerose e de restenose. A (S)-(-)-amlodipina tem atividade de diminui- ção da pressão sangüínea superior à da (R)-(+)-amlodipina (Ver a Publicação da PCT N°. WO 1995/05822): a sua atividade é 2 vezes maior do que a da (R/S)-amlodipina (Ver J. Med Chem. 1986, 29, 1696-1702).

A amlodipina na forma de uma base livre apresenta baixa estabilidade. Portanto, ela é de preferência administrada na forma de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Sob este aspecto, foram desenvolvidos vários sais de adição de ácido de (S)-(-)- amlodipina. A Publicação da PCT No. WO 2006/043148 divulga o besilato de (S)-(-)- amlodipina hemipentahidratado e o besilato de (S)-(-)-amlodipina dihidratado, porém, não menciona as propriedades farmacológicas, físicas ou químicas específicas dos mesmos.

A Publicação do Pedido de Patente da Coréia N°. 2005-37498 divulga que o besila- to de (S)-(-)-amlodipina dihidratado melhorou a solubilidade em água e a alta bioatividade. No entanto, este sal tem fraca fotoestabilidade, quando exposto à luz solar. A Patente da Coréia N°.515294 divulga o nicotinato de (S)-(-)-amlodipina dihidratado que tem bom efeito sobre a diminuição da pressão sangüínea. No entanto, este sal tem fraca fotoestabilidade,

(R)-(+)-Amlodipina

(S)-(-)-Amlodipina quando exposto à luz solar.

A Publicação do Pedido de Patente da Coréia N°. 2005-61317 divulga o gentisato de (S)-(-)-amlodipina que tem fotoestabilidade superior em relação ao besilato de (S)-(-)- amlodipina. No entanto, este sal tem fraca solubilidade em água (a sua solubilidade em á- gua destilada é de aproximadamente 1 mg/ml), que não é adequada para uso farmacêutico.

Consequentemente, há uma necessidade de se desenvolver um novo sal de (S)-(-)- amlodipina que tenha melhores fotoestabilidade e solubilidade.

Sumário da Invenção

É um objetivo principal de a presente invenção fornecer um novo sal de adição de ácido de (S)-(-)-amlodipina que tenha fotoestabilidade e solubilidade melhoradas.

De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido um camsilato de (S)- (-)-amlodipina de fórmula (I):

MeO2C

15

Ácido cânfora sulfônico

em que, o ácido cânfora sulfônico é o ácido sulfônico em que, ácido cânfora sulfôni- co é ácido (1S)-(+)-10-cânfora sulfônico ou ácido ( ± )-10-cânfora sulfônico.

A presente invenção também fornece um camsilato de (S)-(-)-amlodipina hidratado de fórmula (II):

^ "Cl · ηΠ20

MeOsC^^Ã^COaEt Ácido cânfora ,0,

20

em que, o ácido cânfora sulfônico é o ácido (1S)-(+)-10-cânfora sulfônico ou o ácido ( ± )-10-cânfora sulfônico e η é 1 a 2.

A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica para o trata- mento de doenças cardiovasculares, que compreende o camsilato de (S)-(-)-amlodipina ou o hidrato do mesmo como um ingrediente ativo. Breve Descrição das Ilustrações

Os objetivos acima e outros e as características da presente invenção tornar-se-ão 10

15

20

25

evidentes pela descrição da invenção a seguir considerada em associação com as ilustra- ções anexas, que apresentam respectivamente:

FIG. 1: uma varredura de difração de raios X do (1S)-(+)- 10-camsilato de (S)-(-)- amlodipina hidratado da invenção;

FIG. 2: uma varredura de difração de raios X do (1S)-(+)- 10-camsilato de (S)-(-)- amlodipina anidrido da invenção;

FIG. 3: uma varredura de difração de raios X do ( ± )-10-camsilato de (S)-(-)- amlodipina hidratado da invenção e

FIG. 4: um gráfico que apresenta a degradação de sais de (S)-amlodipina depen- dente do tempo quando expostos à iuz solar.

Descrição Detalhada da Invenção

O camsilato de (S)-(-)-amlodipina da invenção pode ser preparado por (a) resolução do racemato de amlodipina em base livre de (S)-(-)-amlodipina e (b) reação da base livre de (S)-(-)-amlodipina com ácido cânfora sulfônico em um solvente, como apresentado no Es- quema da Reação 1.

Esquema da Reação 1

MeO2C.

Resolução

α

MeO2Cs^iv, CO2B

XjCv

Ácido cânfora sulfônico

CX

Φ)

MeO2C. ,uu;

vNH2

,CO2Et Acido cânfora Tl |T sulfônico

^NH2

OU

· nH20

Me02C^J\.C02Et Ácido cânfora

XX*

sulfônico "vsNH2

No esquema de reação 1, a etapa (a) pode ser conduzida pelo processo divulgado na Publicação da PCT WO 95/25722, para obter a base livre de (S)-(-)-amlodipina que tem uma pureza óptica de 99 % (ee) ou mais alta.

A etapa (b) pode ser conduzida em uma mistura de um solvente orgânico e água ou em uma mistura de solvente polar e um solvente não polar, para obter camsilato de (S)-(-)- amlodipina em uma forma de hidrato ou de anidrido dependendo do solvente usado.

Por exemplo, quando o solvente da reação for uma mistura de água e um solvente orgânico miscível com água, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, acetonitrila e aceto- na, de preferência isopropanol, o camsilato de (S)-(-)-amlodipina é produzido em uma forma de hidrato em que uma molécula de camsilato de (S)-(-)-amlodipina é coordenada a uma a duas moléculas de H2O. Em particular, o (1S)-(+)-10-camsilato de (S)-(-)-amlodipina hidrata- do tem um teor de umidade de 4 a 6 % e o ( ± )-10-camsilato de (S)-(-)-amlodipina tem um teor de umidade de 5 a 6 %.

A mistura de um solvente orgânico e água pode ter uma razão de misturação de 1:1 até 1:30 (volume/ volume), de preferência de 1:5 até 1:15 (volume/volume). Quando o sol- vente da reação for uma mistura de um solvente polar (por exemplo, metanol, etanol, iso- propanol, acetonitrila, acetona, dietil éter, metil-f-butil éter e uma mistura dos mesmos) e um solvente não polar (por exemplo, hexano, heptano e uma mistura dos mesmos), é produzido o (1S)-(+)-10-camsilato de (S)-(-)-amlodipina anidrido. Tal forma de anidrido se converte em uma forma hidratada quando absorve umidade da atmosfera. Na presente invenção, o solvente da reação pode ser usado em uma quantidade de

a 50 ml, de preferência de 10 a 30 ml baseado em 1.0 g da base livre de (S)-(-)- amlodipina.

Além disso, a etapa (b) pode ser conduzida a uma temperatura de 0 a 50° C, de preferência de 10 a 30° C, durante 2 a 24 horas. O camsilato de (S)-(-)-amlodipina da invenção ou um hidrato do mesmo assim pre-

parado tem um padrão de difração de raios X específico que é diferente daqueles dos sais de (S)-(-)-amlodipina conhecidos, como apresentado nas FIGs. 1 a 3.

O camsilato de (S)-(-)-amlodipina da invenção pode ser convertido em uma forma amorfa por um método convencional tais como precipitação com solvente, secagem por congelamento e secagem em spray.

Além disso, o camsilato de (S)-(-)-amlodipina da invenção ou um hidrato do mesmo pode ser formulado juntamente com um agente hipertensivo convencional (por exemplo, diurético, inibidor de ACE, bloqueador do canal de cálcio e bloqueador receptor de angioten- sina), assim como um agente antihiperlipidêmico convencional (por exemplo, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, rosurvastatina e fluvastatina).

Consequentemente, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças cardiovasculares, que compreende o camsilato de (S)-(-)- amlodipina da invenção ou um hidrato do mesmo como um ingrediente ativo. A composição farmacêutica pode ser administrada por várias vias inclusive aplicação oral e parenteral e formulada usando os diluentes ou excipientes convencionais farmaceuticamente aceitáveis tais como carga, diluente, aglutinante, agentes de umedecimento, agentes de desintegração e tenso ativos.

A formulação sólida para administração oral pode estar na forma de um comprimi- do, de uma pílula, de um pó, de um grânulo ou de uma cápsula, que podem compreender pelo menos um excipiente tais como amido, sacarose, Iactose e gelatina e lubrificante tais como estearato de magnésio e talco. A formulação líquida para administração oral pode es- tar na forma de uma suspensão de uma solução, de uma emulsão ou de um xarope, que podem compreender um diluente tal como água e parafina líquida e pelo menos um excipi- ente tais como um agente de umedecimento, um adoçante, um agente flavorizante e con- servantes.

A formulação para administração parenteral pode estar na forma de uma solução aquosa estéril, de uma solução não aquosa, de uma suspensão, de uma emulsão, de um produto seco por congelamento ou de um supositório. A solução não aquosa ou a suspen- são pode compreender propileno glicol, polietileno glicol, óleo vegetal tal como óleo de oliva e éster injetável tal como etilolato. O supositório pode ser preparado usando uma base tais como witepsol, macrogol, Tween 61, manteiga de cacau, manteiga de Iaurina e gelatina de glicerol.

Uma dose diária típica do camsilato de (S)-(-)-amlodipina da invenção ou de um hi- drato do mesmo pode estar na faixa de desde aproximadamente 1,0 até 5,0 mg/kg de peso do corpo, de preferência desde 2,5 até 4,0 mg/kg de peso do corpo e pode ser administrada em uma única dose ou em doses divididas. A presente invenção será descrita com mais detalhes com referência aos Exem-

plos. Entretanto, devia ser entendido que a presente não está restrita pelos Exemplos espe- cíficos.

Exemplo

Preparação 1: Preparação de solvato de S-(-)-amlodipina-hemi-D-tartarato-mono- dimetil sulfóxido

1,5 kg de (R/S)-amlodipina foi dissolvido em 7,5 litros de sulfóxido de dimetila, aos quais foram adicionados 275,3 g de ácido D-(-)-tartárico em 7,5 litros de sulfóxido de dimeti- la, lentamente gota a gota com agitação à temperatura ambiente. A pasta resultante foi ain- da agitada à temperatura ambiente durante 12 horas e o sólido precipitado foi filtrado, Iava- do com 6,0 litros de sulfóxido de dimetila e com 6,0 litros de acetona e seco sob um fluxo de ar morno a 40 °C durante a noite, para obter 771 g (rendimento: 37,4 %) do composto título na forma de um sólido branco.

Pureza óptica: 98,2 % ee

Preparação 2: Preparação de base livre de S-(-)-amlodipina 770,0 g de solvato de S-(-)-amlodipina-hemi-D-tartarato-mono- dimetil sulfóxido ob-

tido na Preparação 1 foram adicionados a 7,7 litros de diclorometano aos quais 8,6 litros de solução de hidróxido de sódio 2 N foram lentamente adicionados gota a gota e o resultante foi agitado à temperatura ambiente durante 40 minutos. A camada orgânica foi separada, lavada com 7,7 litros de água, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O diclorometano foi removido sob uma pressão reduzida e 1,5 litro de hexano foi adicionado ao resíduo oleo- so, seguido por evaporação de hexano para se obter um precipitado. À pasta branca precipi- tada, 9 litros de hexano foi lentamente adicionados e o resultante foi agitado à temperatura ambiente durante 4 horas, filtrado, lavado com hexano e seco sob um fluxo de ar morno a 40° C, para obter 525,8 g (rendimento: 93,9 %) do composto título na forma de um sólido branco.

Pureza óptica: 99,9 % ee Exemplo 1 : Preparação de (1S)-(+)-10-camsilato de S-(-)-amlodipina hidratado

300 g de base livre de (S)-amlodipina obtidos na Preparação 2 foram adicionados a uma mistura de 900 ml de isopropanol e 900 ml de água destilada e 170,4 g de ácido (1S)- (+)-10-cânfora sulfônico foram adicionados à mesma e a mistura resultante foi aquecida pa- ra obter uma solução homogênea. A esta solução, foram adicionados 30,0 g de carvão atí- vado e agitados à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi então filtrada através de celite e lavada com 300 ml de isopropanol e 300 ml de água destilada. 6,3 litros de água destilada foram adicionados lentamente ao filtrado, agitados a 20° C durante 3 horas e o precipitado sólido foi filtrado. O sólido foi lavado com 600 ml de uma mistura de isopropanol água (1:5, volume/volume), seco sob um fluxo de ar morno a 40° C, para obter 414 g (ren- dimento: 88,0 %) do composto título na forma de um sólido branco.

Pureza óptica: > 99,9 % ee Teor de umidade: 4,4-4,6 % P.F.: 146,3-150,5° C 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 7,75 (s, 4H), 7,45-6,09 (m, 4H, ArH), 5,39 (s, 1H), 4,77 (q, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,05 (q, 2H), 2,50-2,20 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,10-1,80 (m, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,15 (t, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,80(s, 3H)

O estado cristalino do (1S)-(+)-10-camsilato de S-(-)-amlodipina hidratado obtido foi analisado por espectroscopia de difração de raios X (FIG. 1). Os picos principais observados nos ângulos de difração característicos estão relacionados na Tabela 1.

Tabela 1

2Θ d l/lo 2Θ d l/lo 4,2 21,2 100 17,6 5,0 31,4 7,8 11,4 45,9 19,5 4,6 87,1 8,3 10,7 66,3 20,2 4,4 62,7 11,3 7,8 53,3 20,4 4,3 55,2 11,9 7,4 80,3 20,7 4,3 57,2 12,5 7,1 36,3 21,3 4,2 44,9 12,9 6,9 46,7 24,4 3,7 48,0 16,7 5,7 54,6 25,6 3,5 53,5 17,3 5,1 51,9 26,2 3,4 46,9 2 Θ: Angulo de difração d: Espaçamento interplanar I/Io (%): Intensidade relativa do pico Exemplo 2: Preparação de (1S)-(+)-10-camsilato de S-(-)-amlodipina anidrido g de base livre (S)-amlodipina obtida na Preparação 2 foram adicionados a 25 ml de isopropanol, em que foram dissolvidos 2,85 g de ácido (1S)-(+)-10-cânfora sulfônico. À solução resultante, foram adicionados 99 ml de metil-f-butil éter (MTBE) e foram adicionados 2 ml de hexano e agitados à temperatura ambiente durante 2 horas. O sólido resultante foi filtrado sob uma atmosfera de nitrogênio e secos a vácuo, para obter 6,4 g (rendimento: 81,5 %) do composto título na forma de um sólido branco. Pureza óptica: > 99.9% ee Teor de umidade: 0,3 % P.F.: 145,5-149,4° C

Os dados de 1H-NMR eram os mesmos que no Exemplo 1.

O estado cristalino do (1S)-(+)-10-camsilato de S-(-)-amlodipina anidrido obtido foi analisado por espectroscopia de difração de raios X (FIG. 2). Os principais picos observados a ângulos de difração característicos estão relacionados na Tabela 2. Tabela 2

2Θ d l/lo 2Θ d l/lo 4,8 18,6 28,0 18,2 4,9 30,9 10,0 8,9 35,5 18,8 4,7 39,2 11,0 8,0 27,3 19,8 4,5 100 13,8 6,4 30,0 20,0 4,5 67,2 14,3 6,2 25,8 20,5 4,3 27,6 16,4 5,4 26,9 23,7 3,8 36,1 2 Θ: Angulo de difração d: Espaçamento interplanar l/l0 (%): Intensidade relativa do pico

Exemplo 3: Preparação de (+)-10-camsilato de S-(-)-amlodipina hidratado g de base livre de (S)-amlodipina obtida na Preparação 2 foram adicionados a ml de isopropanol, em que 5,68 g de ácido ( ± )-cânfora sulfônico foram completamente dissolvidos. A isto, foram adicionados lentamente gota a gota 200 ml de água destilada. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e então a 15° C du- rante 2 horas e o sólido precipitado foi filtrado. O sólido foi lavado com 25 ml de uma mistura de isopropanol - água (1:10, volume/volume), seca sob um fluxo de ar morno a 40° C, para obter 13,7 g (rendimento: 87,4 %) do composto título na forma de um sólido branco. Pureza óptica: > 99.9% ee Teor de umidade: 5.4%

P.F.: 140,2-142,6° C

Os dados de 1H-RMN eram os mesmos como no Exemplo 1. O estado cristalino do (+)-10-camsilato de S-(-)-amlodipina hidratado obtido foi ana- lisado por espectroscopia de difração de raios X (FIG. 3). Os picos principais observados nos ângulos de difração característicos estão relacionados na Tabela 3. Tabela 3

2Θ d l/lo 2Θ d l/lo 3,1 28,6 100 15,7 5,6 48,2 4,7 19,0 32,5 16,3 5,5 50,8 5,5 16,2 76,6 17,4 5,1 43,3 9,3 9,6 79,7 19,0 4,7 69,4 11,4 7,8 61,0 20,0 4,4 63,9 12,9 6,9 68,1 20,2 4,4 47,3 13,0 6,8 46,1 21,0 4,2 41,1 15,2 5,8 44,6 25,8 3,5 68,9 2 Θ: Angulo de difração d: Espaçamento interplanar IXIo (%): Intensidade relativa do pico

Exemplo de Referência 1 : Preparação de (R)-camsilato S-M-amlodipina

g de base livre de (S)-amlodipina obtida na Preparação 2 e 5,68 g de ácido (R)- cânfora sulfônico foram dissolvidos em 20 ml de isopropanol, ao qual foram adicionados gota a gota 200 ml de água destilada. A solução resultante foi agitada à temperatura ambi- ente durante toda a noite, resfriada até 15° C e agitada ainda mais durante 1 hora. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com 25 ml de uma mistura de isopropanol - água (1 :10, volu- me/volume) e seco sob um fluxo de ar morno a 40° C, para obter 9,77 g (rendimento: 62,3 %) do composto título na forma de um sólido branco. Pureza óptica: > 99,9 % ee Teor de umidade: 3,2 % Exemplo Experimental 1: Teste de fotoestabilidade

Uma formulação farmacêutica que compreende um ingrediente ativo deve satisfa- zer a estabilidade necessária contra umidade, temperatura e luz. No caso de um fármaco para o tratamento de doenças cardiovasculares tal como hipertensão, em particular, a sua fotoestabilidade é importante pois esta é geralmente prescrita juntamente com outros fárma- cos para medicação a longo termo em um estado selado com papel, que está habitualmente exposto à luz durante um longo período de tempo. Consequentemente, a fotoestabilidade dos sais de (S)-(-)-amlodipina é muito importante.

Sob este aspecto, as fotoestabilidades dos sais de (S)-(-)-amlodipina obtidos nos Exemplos 1 a 3 e no Exemplo de Referência 1 foram medidas e comparadas com aquelas do besilato de (S)-(-)-amlodipina conhecido (Publicação da PCT N°. WO 2006/043148) e nicotinato de (S)-(-)-amlodipina dihidrato (Patente da Coréia N°. 515294). 100 mg de cada um dos 6 sais mencionados acima foram colocados respectivamente em 6 tubos de ensaio para preparar um total de 36 amostras (6 amostras por sal) e estas foram expostas à luz solar durante 36 horas. Então, foram retiradas amostras de cada sal a intervalos de 6 horas e armazenadas em um local frio e escuro. Depois de 36 horas, cada amostra foi diluída com uma solução de tampão de acetato de amônio 20 mM (pH = 5,0)

- mistura de acetonitrila (1:1, volume/volume) e analisada por HPLC sob as seguin- tes condições:

- Coluna: Symmetry C8 (4,6 mm χ 100 mm, 3,5 pm, Water, US)

Eluente: 1 litro de uma solução de 7 g de ácido perclórico monohidratado e 1,74 g

de bifosfato de potássio em água purificada, que foi ajustada até pH 2,8 pela adição de áci- do fosfórico.

Os resultados são apresentados na FIG. 4 e na Tabela 4.

Tabela 4

Sal de (S)-(-)-amlodipina Pureza (% de área) _ . . - I . . L _ . Inicial 6 horas 12 horas! 18 horas ! 24 horas I I 30 horas > 36 horas > Besilato 99.8 99.9 99.4 98.5 96.4 94.4 93.4 Nicotinato desidratado 99.8 99.6 99.0 98.3 98.3 98.2 97.9 (R)-CamsiIato do Ex. de Ref. 1 99.8 99.9 99.7 99.0 98.1 96.2 94.8 (±)-10-Camsilato hidratado do Ex. 3 99.8 99.9 99.8 99.7 99.6 99.4 99.3 (1S)-(+)-10-Camsilato anidrido do Ex. 2 99.9 99.9 99.9 99.9 99.8 99.7 99.7 (1S)-(+)- 10-Camsilato hidratado do Ex. 1 99.9 99.9 99.9 99.8 99.8 99.7 99.7

Como apresentado na FIG. 4 e na Tabela 4, o ( ± )-10-camsilato de (S)-(-)-

amlodipina assim como o (1S)-(+)-10-camsilato de (S)-(-)-amlodipina hidrato ou anidrido da presente invenção são altamente estáveis mesmo quando expostos à luz solar durante 36 horas. Em particular, o sal (1S)-(+)-10-camsilato exibe fotoestabilidade superior em relação ao sal ( ± )-10-camsilato. No entanto, o (R)-camsilato de (S)-(-)-amlodipina sofreu aproxima- damente 5 % de degradação e o besilato de (S)-(-)-amlodipina e o nicotinato de (S)-(-)- amlodipina dihidrato conhecidos, aproximadamente 7 % e 2 % de degradação, respectiva- mente, depois de 36 horas.

Além disso, o besilato de (S)-(-)-amlodipina e o (R)-camsilato de (S)-(-)-amlodipina sofreram uma variação de cor de sua superfície de esbranquiçado para marrom e eles se tornam parcialmente fundidos.

Os resultados acima sugerem que o camsilato de (S)-(-)-amlodipina da invenção ou um hidrato do mesmo melhorou a fotoestabilidade comparada com o besilato de (S)-(-)- amlodipina e o nicotinato de (S)-(-)-amlodipina dihidrato.

Exemplo Experimental 2: Teste de Solubilidade

Um ingrediente ativo farmaceuticamente aceitável de preferência tem uma solubili- dade em água não menor do que 1 mg/ml a pH 1 a 7,5, particularmente no valor de pH do sangue de em torno de 7,4. Consequentemente, as solubilidades e o valor do pH nos pontos de saturação dos sais camsilato de amlodipina obtidos nos Exemplos 1 e 3 e no Exemplo de Referência 1 foram medidos e comparados com aqueles de besilato de amlodipina (Publica- ção da Patente da Coréia N°. 1995-7228), gentisato de amlodipina (Publicação do Pedido de Patente da Coréia N°. 2005-61317) e camsilato de amlodipina cristalino (WO 2002/079158 Al). A medição foi realizada de acordo com o procedimento descrito na Farmacopéia Corea- na que compreende as etapas de dissolução de cada composto em água destilada até a saturação, analisando a solução saturada com cromatografia líquida e medindo a quantida- de dissolvida de cada composto baseando-se na quantidade de base livre de amlodipina. Os resultados são apresentados na Tabela 5.

Tabela 5

Sal de (S)-(-)-amlodipina 12,5 mg/ml 25,0 mg/ml 50 mg/ml Média Besilato 2.63 2.63 2.61 2.62 Gentisato 1.03 1.03 1.02 1.03 (1S)-(+)-Camsilato hidratado do Ex. 1 2.72 2.73 2.73 2.72 (R)-CamsiIato do Ex. de Ref. 1 3.93 3.93 3.94 3.93 (+)-10-Camsilato hidratado do Ex. 3 3.42 3.51 3.67 3.54 (S)-CamsiIato de (R/S)- amlodi- pina cristalino 1.02 1.04 1.02 1.03

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Como apresentado na Tabela 5, a solubilidade do camsilato de (S)-(-)-amlodipina da invenção é maior do que a do besilato de amlodipina e, em particular, é 2,6 vezes mais alta do que o sal gentisato conhecido de camsilato de amlodipina cristalino.

Embora a invenção tenha sido descrita em relação às modalidades específicas, de- via ser reconhecido que várias modificações e variações podem ser feitas para a invenção pelos peritos na técnica que também estejam dentro do âmbito da invenção como definido como as reivindicações anexas.

Claims

1. Camsilato de (S)-(-)-amlodipina de fórmula (I): Ácido cânfora sulfônico <formula>formula see original document page 13</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido cânfora sulfônico é o ácido (1S)-(+)- 10-cânfora sulfônico ou o ácido (1S)-(+)-10-cânfora sulfônico

2. Camsilato de (S)-(-)-amlodipina da reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido cânfora sulfônico é o ácido (1S)-(+)-10-cânfora sulfônico e o seu espectro de difração de raios X apresenta picos principais a 2Θ de 4,8 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 13,8 ± 0,2, 14,3 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,5 ± 0,2 e 23,7 ± 0,2.

3. Camsilato de (S)-(-)-amlodipina da reivindicação 1, da reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é de uma forma amorfa.

4. Camsilato de (S)-(-)-amlodipina hidrato de fórmula (II): <formula>formula see original document page 13</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido cânfora sulfônico é o ácido (1S)-(+)- 10-cânfora sulfônico ou o ácido (±)-10-cânfora sulfônico e η é 1 a 2.

5. Camsilato de (S)-(-)-amlodipina hidrato da reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido cânfora sulfônico é o ácido (1S)-(+)-10-cânfora sulfônico e o seu espectro de difração de raios X apresenta picos principais a 2Θ de 4,2 ± 0,2, 7,8 ± 0,2, 8,3 ± -0,2, 11,3 ± 0,2, 11,9 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 12,9 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 17,3 ± 0,2, 17,6 ± 0,2, 19,5 ± -0,2, 20,2 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 24,4 ± 0,2, 25,6 ± 0,2 e 26,2 ± 0,2.

6. Camsilato de (S)-(-)-amlodipina hidrato da reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido cânfora sulfônico é o ácido (+)-10-cânfora sulfônico e o seu espec- tro de difração de raios X apresenta picos principais a 2Θ de 3,1 ± 0,2, 4,7 ± 0,2, 5,5 ± 0,2,9,3 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 12,9 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 16,3 ± 0,2, 17,4 ± 0,2.19,0 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 21,0 ± 0,2 e 25,8 ± 0,2.

7. Composição farmacêutica para o tratamento de doenças cardiovasculares CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o camsilato de (S)-(-)-amlodipina da rei- vindicação 1 ou o camsilato de (S)-(-)-amlodipina hidrato da reivindicação 4 como um ingre- diente ativo.

8. Composição farmacêutica da reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a doença cardiovascular é angina do peito, hipertensão ou cardioplegia congestiva.