BRPI0714415A2 - benzil aminas, um processo para sua produÇço e seu uso como agentes antiinflamatàrios - Google Patents

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BRPI0714415A2
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trifluoromethyl
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Markus Berger
Jan Dahman
Hartmut Rehwinkel
Stefan Jaroch
Heike Schaecke
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Bayer Schering Pharma Ag
Astrazeneca Ab
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Abstract

BENZIL AMINAS, UM PROCESSO PARA SUA PRODUÇçO E SEU USO COMO AGENTES ANTIINFLAMATORIOS. A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula I, processos para sua produção e seu uso como agentes antiinflamatórios.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "BENZIL A- MINAS, UM PROCESSO PARA SUA PRODUÇÃO E SEU USO COMO AGENTES ANTIINFLAMATÓRIOS".
A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula I, um processo para sua produção e seu uso como agentes antiinflamatórios. Este pedido de patente reivindica a prioridade de acordo com o pedido de Patente de Paris Convention of European N° EP 06014665.1 depositado em 14 de julho de 2006 bem como do Pedido provisório dos Estados Unidos 60/830.671 depositado em 14 de julho de 2006.
A partir da técnica anterior de DE 100 38 639 e WO 02/10143,
agentes antiinflamatórios da seguinte fórmula geral
são conhecidos, em que o radical Ar compreende ftaletos, tioftaletos, benzo- xazinonas ou ftalazinonas. No experimento, estes compostos mostram dis- sociações de ação entre ações antiinflamatórias e metabólicas indesejáveis e são superiores aos glicocorticóides não esteroidais previamente descritos ou exibem pelo menos igualmente uma boa ação.
pedido de patente são descritos em WO 2005/035518. Devido ao processo de fabricação estes compostos sempre contêm um grupo
em que a ligação entre a e b ou entre b e c pode ser insaturada (em outras palavras eles contêm um grupo -CH2-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)2 ou -CH2- C(CH3)=CH2). Compostos de uma tal composição são especificamente rejei- tados no presente pedido.
pedido são citadas abaixo: G. Bartoli, e outro, "Asymmetric aminolysis of a- romatic epoxides: a facile catalytic enantioselective synthesis of anti-beta- aminoalcohols" Organic Letters, vol. 6, Ns. 13, 2004, páginas 2173-2176;
Compostos estruturalmente similares àqueles descritos neste
a
Outras referências que podem ser relevantes para o presente WO 00/10977 A1 (Scripps Research lnst.) US 2005/131226 A1 (Rehwinkel e outro)
A despeito de todos os esforços, a seletividade dos compostos da técnica anterior com relação ao receptor de glicocorticóide (GR) em com- paração aos outros receptores de esteróide também requer melhora.
Foi, portanto, o objetivo desta invenção preparar compostos dis- poníveis cuja seletividade com respeito ao receptor de glicocorticóide (GR) é melhorada em comparação aos outros receptores de esteróide. Este objetivo foi obtido pelos compostos de acordo com as reivindicações.
Esta invenção, portanto refere-se aos estereoisômeros de fórmu-
la geral I
em que
R1 e R2 independentemente um do outro, significam um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo (C1-C10)- alquila opcionalmente substituído, um grupo (Ci-Cio)-alcóxi opcionalmente substituído, um grupo (CrCio)-alquiltio, um grupo (Ci-C5)-perfluoroalquila, um grupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 juntos significam um grupo que é selecionado dos grupos -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, - (CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+1, -N(Ci-C3-alquil)-(CH2)p+1, e -NH-N=CH-, em que ρ = 1 ou 2, e os átomos de oxigênio terminais e/ou átomos de carbono e/ou á- tomos de nitrogênio são ligados aos átomos de carbono de anel diretamente adjacentes, ou NR7R81
em que R7 e R8, independentemente um do outro, significam hidrogênio, Cr C5-alquila ou (CO)-(Ci-C5)-alquila, R3 significa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um áto-
mo de halogênio, um grupo ciano, ou um grupo (CrCio)-alquila opcional- mente substituído, um grupo (CrCio)-alcóxi, um grupo (CrCio)-alquiltio, ou um grupo (CrC5)-perfluoroalquila,
R4Significa um sistema de anel aromático, parcialmente aromáti- co, ou não aromático, monocíclico, ou bicíclico, que opcionalmente contém 1-4 átomos de nitrogênio, 1-2 átomos de oxigênio e/ou 1-2 átomos de enxo- fre e opcionalmente é substituído em um ou mais lugares por um radical que é selecionado do grupo carbonila, halogênio, hidróxi, ou (CrCsJ-alquila, que opcionalmente pode ser substituído por 1 - 3 grupos hidróxi, 1 - 3 grupos (Ci-C5)alcóxi, 1 - 3 grupos COOR6, 1 - 3 grupos COOH, 1 - 3 (CrC5)alcóxi, 1 - 3 (CrC5)-alquiltio, 1 - 3 (CrC5)-perfluoroalquila, 1 - 3 ciano e/ou 1 - 3 nitro, ou
dois substituintes juntos formam um grupo que é selecionado dos grupos -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)^r, -N(Cr C3-alquil)-(CH2)p+1-, e -NH-N=CH-,
em que ρ = 1 ou 2, e os átomos de oxigênio terminais e/ou átomos de car- bono e/ou átomos de nitrogênio são ligados aos átomos de carbono de anel diretamente adjacentes,
NR7R8, em que R7 e R8, independentemente um do outro, po- dem ser hidrogênio, CrC5-alquila ou (CO)-Ci-C5-alquila (CO)NR11R12, em que R11 e R12, independentemente um do outro, significam hidrogênio ou um grupo CrC5-alquila, ou um grupo (C-i-C5-alquileno)-0- (CO)-(CrC5)alquila,
R5 significa um grupo CrC3-alquila parcialmente ou completa- mente fluorado,
R6Significa um grupo selecionado de -(CrCio)-alquila, que pode ser opcionalmente parcialmente ou completamente halogenado -(C2-Cio)- alquenila, -(C2-Ci0)-alquinila,
-(CrC8)alquil(C3-C7)cicloalquila, -(C2-C8)alquenil(C3-C7)cicloalquila, -(CrC8)alquilheterociclila, -(C2-C8)-alquenilheterociclila,
-R9, -(CrC8)alquil-R9, -(C2-C8)alquenil-R9, -(C2-C8)alquinil-R9, -CH2-S-(Ci-Ci0)-alquila, -CH2-S-R91 -CH2-SO2-R9, -(CH2)n-R91
-CH2-S02-(CrCio)-alquila, -(CH2)n-CN
-(CH2)n-HaI, em que Hal significa F, Cl, ou I -CH2-0-(Ci-Cio)-alquila,
-(CH2)n-NR7R8 em que R71 R8 têm o significado indicado acima -CH2-O-R9,
com a exceção de -CH2-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)2 ou -CH2-C(CH3)=CH2 em que
R9 significa uma arila que pode opcionalmente ser substituída com 1 - 3 grupos alquila, hidróxi, halogênio, ciano ou Ci-Cs-alcóxi ou um grupo heteroarila em que o grupo heteroarila pode conter 1 - 3 heteroá- tomos que pode opcionalmente ser substituído com 1 - 3 grupos alquila, hi- dróxi, halogênio, ciano ou CrC5-alcóxi,
η significa um número inteiro selecionado de 1, 2, 3, 4, 5. Compostos de fórmula geral I, em que pelo menos um de R1, R2 ou R3 é diferente de hidrogênio, são uma modalidade preferida da invenção. Além disso compostos de fórmula geral I, em que R4 é diferente de fenila ou naftila em forma não substituída são outra modalidade preferida da inven- ção.
Um aspecto particular da invenção são compostos de fórmula geral I em que R1 e R2 são ligados aos átomos de carbono de anel adjacen- tes e têm juntos o significado de -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)P+1-,
-N(Ci-C3-alquil)-(CH2)p+1-, ou -NH-N=CH- (em que ρ = 1 ou 2) e desse modo formam um sistema de anel condensado. O termo "sistema de anel parcialmente aromático", refere-se aos sistemas bicíclicos que contêm um anel aromático e um anel não aromático, tal como, por exemplo, benzoxazinonas ou diidroindolona.
Compostos de fórmula geral I, em que R4Significa um grupo op- cionalmente substituído ftalidila, indolila, isoindolila, diidroindolila, diidroisoin- dolila, diidroisoquinolinila, diidroquinolinila, tioftalidila, benzoxazinonila, ftala- zinonila, quinolinila, isoquinolinila, quinolonila, isoquinolonila, indazolila, ben- zotiazolila, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, ftalazinila, 1,7- ou 1,8- naftiridinila, indolonila, isoindolonila, diidroindolonila, diidroisoindolonila, ben- zimidazol, cumarinila, isocumarinila, pirazolopirimidinila ou indolila que é li- gado por meio de qualquer posição. Eles são outro objetivo da invenção se estes sistemas heterocíclicos forem substituídos. Eles são outro objetivo da invenção se eles forem substituídos com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes radicais do grupo Ci-C3-alquila, hidróxi, carbonila ou halogênio, especial- mente se eles forem substituídos com metila, cloro ou flúor.
Outro objetivo da invenção são compostos de fórmula geral I em que R4 significa fenila, naftila, quinolin-5-ila, ftalazinila, quinazolinila que po- dem ser opcionalmente substituídas independentemente com 1 - 3 radicais selecionados do grupo carbonila, CrC3-alquila, cloro ou flúor. Preferivelmen- te existe somente um grupo carbonila em R4.
Outro objetivo da invenção são compostos de fórmula geral I em que R4 significa, quinolin-5-ila, ftalazinila, quinazolinila que podem ser opcio- nalmente substituídas independentemente com 1 - 3 radicais selecionados do grupo carbonila, CrC3-alquila, cloro ou flúor. Outro objetivo da invenção são compostos de fórmula geral I em
que R4 significa fenila, naftila, quinolin-5-ila, ftalazinila, quinazolinila que po- dem ser opcionalmente substituídas independentemente uma ou duas vezes por carbonila, metila ou flúor.
Outro objetivo da invenção são compostos de fórmula geral I em que R4 significa quinolin-5-ila, ftalazinila, quinazolinila que podem ser substi- tuídas independentemente uma ou duas vezes por carbonila, ou metila.
Outro objetivo da invenção são compostos de fórmula geral I em que R4 significa fenila, naftila, 2-metilquinolin-5-ila, quinolin-5-ila, 2-metil- ftalazin-1 -on-ila, 2-metil-2H-ftalazin-1 -on-ila, 7-flúor-2-metil-quinazolina.
Ainda outro objetivo da invenção são compostos de fórmula ge- ral I em que R4Significa 2-metilquinolin-5-ila, quinolin-5-ila, 2-metil-ftalazin-1- on-ila, 2-metil-2H-ftalazin-1 -on-ila, 7-flúor-2-metil-quinazolina.
Um grupo de compostos de fórmula geral I é aquele em que R4 é um heterociclo contendo um ou mais átomos de nitrogênio, tal como piridina, pirimidina, indolizina, indol ou isoindol, pirazol, imidazol, triazol, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, ou quinazolina. Outro grupo de compostos de fórmula geral I é aquele em que R4 é um oxigênio contendo heterociclo, tal como cumaron (benzofurano) ou cromaN° Um outro grupo de compostos de fórmula geral I é aquele em que R4 é um heterociclo, contendo dois ou mais diferentes heteroátomos, tais como tiazol, isotiazol, oxazol ou benzotia- zol.
Compostos de fórmula I que para R4 transportam um radical cu-
marinila ou isocumarinila, em particular o radical isocumarinila, que opcio- nalmente pode ser substituído com 0 a 3 dos mesmos ou diferentes radicais do grupo CrC3-alquila, hidróxi, carbonila ou halogênio, em particular com metila, cloro ou flúor são outro objetivo da invenção. R4 pode ser substituído em uma ou mais posições com um radi-
cal selecionado do grupo carbonila, halogênio, hidróxi, (CrC5)-alquila, (C1- C5)alcóxi, (CrC5)-alquiltio, (CrC5)-perfluoroalquila, ciano, nitro, NR7R8 CO- OR9 (CO)NR7R8 ou um grupo (Ci-C5-alquileno)-0-(CO)-(C1.C5)alquila, prefe- rivelmente do grupo CrC3-alquila, CrC3-alcóxi, hidróxi, halogênio, ou carbo- nila; preferivelmente com metila, cloro ou flúor. Os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
A carbonila substituinte para um grupo R4 deve ser definida de modo que o átomo de carbono de carbonila seja um átomo de carbono de anel, ao qual um átomo de oxigênio é duplamente ligado. Compostos de fórmula geral I, em que o radical R4 não é substi-
tuído com nenhum, substituído com um ou diversos dos mesmos ou diferen- tes radicais do grupo Ci-C3-alquila, CrC3-alcóxi, hidróxi, halogênio, ou car- bonila, preferivelmente sem nenhum ou com um ou diversos dos mesmos ou diferentes radicais do grupo CrC3-alquila, hidróxi, carbonila ou halogênio, em particular por um ou mais dos mesmos ou diferentes radicais do grupo metila, cloro ou flúor, especialmente por metila, cloro ou flúor, são um objeti- vo da invenção.
Opcionalmente o átomo de nitrogênio de radical R4 da reivindi- cação geral 1 (tal como no indazol, quinolona, isoquinolona e ftalazina) pode também ser alquilado com um grupo CrC3-alquila.
Compostos de fórmula geral I, em que R4 significa um sistema de anel heterocíclico de 5 ou 6 membros monocíclico que é ligado por meio de qualquer posição, tal como, por exemplo, furano ou tiofeno, são outro ob- jetivo da invenção.
Compostos de fórmula geral I, em que R4 significa um anel de fenila substituída ou um anel de naftila substituída, são outro objetivo da in- venção.
Como substituintes para anéis contidos em R4, os mesmos que já são descritos para R1 e R2 são adequados.
Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R5Significa trifluorometila ou pentafluoroetila, são um objetivo especial da invenção. Compostos de fórmula geral I, em que o grupo fenila é substituí-
do com 1 - 3 dos mesmos ou diferentes substituintes, selecionados do grupo carbonila, CrC3-alcóxi, hidróxi, e halogênio, em particular carbonila, metóxi, hidróxi, flúor, cloro, ou bromo, e em que
R4 significa uma diidroisoindolonila, isoquinolonila, quinazolinila, indazolila, cumarinila, isocumarinila, que podem ser substituídas com 0-2 substituintes que são selecionados do grupo carbonila, Ci-C3-alquila e halo- gênio, em particular metila e flúor,
e R5 significa CF3 ou C2F5, em particular CF3, são um objetivo preferido da invenção.
Mais modalidades preferidas são aquelas em que:
I) pelo menos um de R1, R2, R3 é selecionado de metóxi, hidróxi, fluoro, cloro, metila, ou R1 e R2 juntos significam um grupo -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- ou -CH2- C(CH3)2-O- (formando juntamente com o grupo fenila ao qual eles são liga- dos um anel de cinco membros)
II) R4 é selecionado de quinolin-5-ila, ftalazinila, quinazolinila que podem ser substituídas independentemente uma ou duas vezes por carboni- la, metila ou flúor.
III) R5 é -CF3
IV) R6 é selecionado de
benzila, propila, clorometila, bromometila, etilsulfanilmetila, (imidazol-2-il)- sulfanilmetila, (imidazol-2-il)-sulfonilmetila, 1,2,4-triazol-3-ilsulfanilmetila, (1- metil-imidazol-2-il)-sulfanilmetila, (1 H-imidazol-2-il)-sulfanilmetila, pirimidina-
2-il-sulfanilmetila, 2-propilsulfanilmetila, cianometila, metilsulfanilmetila, dime- tilaminometila, etoximetil-, hidroximetila, etoximetila,
e todas as subcombinações de I-IV.
Além disso, a invenção refere-se ao uso dos compostos de fór- mula geral I para a produção de agentes farmacêuticos bem como seu uso para a produção de agentes farmacêuticos para tratamento de doenças in- flamatórias.
A menos que de outra maneira notificado o termo "alquila" refe- re-se aos derivados lineares ou ramificados. Por exemplo, o termo propila compreende "-propila e /so-propila, o termo butila compreende "-butila, lso- butila e fert-butila.
Os grupos CrC5-alquila podem ser de cadeia linear ou ramifica- da e representam um grupo metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso- butila, terc-butila ou n-pentila grupo, ou a 2,2-dimetilpropila, 2-metilbutila ou
3-metilbutila. Um grupo metila ou etila é preferido. Eles podem opcionalmen- te ser substituídos por 1 - 3 grupos hidróxi, 1 - 3 grupos C-i-Cs-alcóxi e/ou 1 - 3 grupos COOR6. São preferidos os grupos hidróxi.
Os grupos CrC5-alcóxi em R1, R2, R3 e R4 podem ser de cadeia linear ou ramificada e representam um grupo metóxi, etóxi, n-propóxi, iso- propóxi, n-butóxi, iso-butóxi, terc-butóxi ou n-pentóxi, 2,2-dimetilpropóxi, 2- metilbutóxi ou 3-metilbutóxi. Um grupo metóxi ou etóxi é preferido. Os grupos CrC5-alquiltio podem ser de cadeia linear ou ramifi- cada e representam um grupo metiltio, etiltio, n-propiltio, iso-propiltio, n- butiltio, iso-butiltio, terc-butiltio ou n-pentiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 2- metilbutiltio ou 3-metilbutiltio. Um grupo metiltio ou etiltio é preferido.
Para um grupo Ci-Cio_alquila parcialmente ou completamente
halogenado, os seguintes grupos parcialmente ou completamente halogena- dos são por exemplo incluídos:
fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, 1,1-difluoroetila, 1,2- difluoroetila, 1,1,1 -trifluoroetila, tetrafluoroetila, e pentafluoroetila, clorometila, diclorometila, triclorometila, cloroetila, 1,1-dicloroetila, 1,2- dicloroetila, 1,1,1 -tricloroetila, 1,1,1 -tricloropropila, cloropropila, bromometila, dibromometila, bromoetila, 1,1-dibromoetila, 1,2-dibromoetila, bromopropila, bromobutila, e bromopentila, iodometila, diiodometila, iodoeti- la, 1,1-diiodoetila, 1,2-diiodoetila, iodopropila, iodobutila, e iodopentila; Moda- Iidade preferidas are: fluorometila, trifluorometila, fluoroetila, 1,1,1- trifluoroetila, pentafluoroetila, clorometila, cloroetila, cloropropila, bromometi- la, bromoetila, bromopropila.
Para um grupo Ci-C3-alquila parcialmente ou completamente fluorado, os seguintes grupos parcialmente ou completamente fluorados po- dem ser considerados: fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, 1,1-difluoroetila, 1,2-difluoroetila, 1,1,1-trifluoroetila, tetrafluoroetila, e penta- fluoroetila. Dos últimos, o grupo trifluorometila ou o grupo pentafluoroetila é preferido.
O termo átomo de halogênio ou halogênio significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. É preferido um átomo de flúor, cloro ou bromo.
O grupo NR7R8 inclui, por exemplo, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(H)(CO)CH3, N(CH3)(CO)CH3, N[(CO)CH3]2, N(H)CO2CH3, N(CH3)CO2CH3, ou N(CO2CH3)2.
Devido à presença de centros assimétricos os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção podem ter diversos estereoisôme- ros. Objetos desta invenção são todos os possíveis diastereômeros, tanto como racematos quanto na forma pura de enantiômero. Os compostos de acordo com a invenção podem também estar presente na forma de sais com ânions fisiologicamente compatíveis, por e- xemplo na forma de cloridratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, pivalatos, malea- tos, fumaratos, tartaratos, benzoatos, mesilatos, citratos ou sucinatos.
Os compostos podem ser produzidos pelos vários processos que são descritos abaixo (a-d). a)
COCbz>
'N=N.
'COCbz
LDA oder Prolin
COCbz
COCbz
COCbz
' "COCbz
COCbz
COCbz
(IV) (V)
R°
OH
(V)
R—MetX
Hidrogenação
R—Hal
(III)
OH
,R
COCbz
H/N^COCbz (IV)
R
(D
Cetona da fórmula geral (II) pode ser aminada sob o uso de ca- 10
15
tálise de LDA ou (L) ou (D)-prolina na posição α com azadicarboxilatos. A cetona de hidrazino de fórmula (III) pode ser reagida com Grignard, reagen- tes organo-lítio ou reagentes organo-índio do tipo R6-Met para produzir álco- ois de hidrazino do tipo (IV). Hidrogenação catalítica reduz o carboxilato de hidrazino (IV) em aminas do tipo (V) que podem ser substratos para amina- ção aromática com arilhalogênios R4HaI sob catálise de cobre ou paládio.
Nas fórmulas fornecidas acima COBbz tem o significado de Car-
boxibenzila.
b)
-NH0
Ti(OR)4 oder HOAc
(VI)
O
U
R6^xR5 (VIII)
NbCI3 oder Sm 12
(VII)
(!)
Benzaldeídos do tipo (VI) podem ser condensados com aminas do tipo R4-NH2 nas iminas do tipo (VII) utilizando-se alcoolatos de titânio ou ácidos orgânicos como reagentes. As Iminas do tipo (VII) são reagidas com cetonas do tipo (VIII) em um acoplamento de pinacol transversal (Tetrahe- dron.Lett. 1992, 33, 1285-8; J.Am.Chem.Soc 1956, 78,2268; Tetrahedron 1964, 20, 2163), por uso de sais de metal (sais de metal de transição de bai- xa valência) como por exemplo NbCI3 ou Sml2 para benzil-1-amin-2-óis de fórmula (I). 10
15
C)
<
<U
(IX)
nBuLi, -90°C
NH
If
(X)
-Met
Rl
R
NH I.
(X)
R'
(I*)
Em b) iminas descritas do tipo (VII) são tratadas em baixas tem- peraturas de -80°C a -100°C com o epóxido Iitiado (IX) para produzir com- postos do tipo (X). Os epóxidos (X) podem ser abertos por nucleófilos do tipo R6l-Met1 para liberar composto (I*). Possíveis nucleófilos são alquilcupratos, vinilcupratos, tióis, alilsilanos, vinilsilanos, vinilestananos, compostos grig- nard, na presença de ácidos de Lewis como BF3 ou AIMe3, AICI3, cianetos, aminas, álcoois e tioálcoois.
Este processo descrito acima pode ser realizado enantioseleti- vamente por uso de epóxidos enântio puros de fórmula (IX) para produzir compostos enantiopuros de fórmula (X) e (I*).
É evidente para uma pessoa versada na técnica, que utilizando- se esta rotina sintética somente um subgrupo do grupo R6 como definido na reivindicação 1 pode ser sintetizado. Estes compostos requerem um grupo metileno (-CH2-) como o primeiro elemento no grupo R6. As várias possibili- dades que são possíveis são definidas nas reivindicações como -CH2-R6. d)
R5^R6 (VIU)
cat. KCN or NaCN
PO(OEt)2 O c
(XI)
(XII) 10
15
PO(OEt)2 O β
,R
(XII)
1. Et2NH1 H2O
2. (RO)4Ti1 HOAc
H2Nv.r4
3. Redução
(Ο
O α-cetofosfonato (XI) é condensado sob catálise de cianeto no éster de ácido α-ceto-fosfórico (XII). O éster de ácido α-ceto-fosfórico (XII) é clivado na α-hidroxicetona e condensada em uma imina na presença de tita- natos e ácido acético. Redução da imina por sodioboroidrato ou hidrogena- ção catalítica libera o composto (I).
Um outro objeto da invenção são compostos de fórmulas gerais V, VII1XeXII
(V)
(VII)
R
(X)
(XII)
em que R1, R21 R31 R41 R5 e R6 têm os significados descritos acima e seu uso para a fabricação de compostos de fórmula geral I.
Os substituintes R11 R21 R3, R41 R5 e R6 de compostos de fórmu- las gerais V, VII, X e Xll têm geralmente o mesmo significado descrito acima como substituintes de fórmula geral I. Deve ser entendido que nem todos de R11 R2, R3, R4, R5 e R6 estão presentes em cada uma das fórmulas V, VII, X e XII. A fórmula Xll por exemplo não contém R4, a fórmula V por exemplo nem contém R5 nem R6. As definições fornecidas na explicação da fórmula I devem ser entendidas que somente alguns substituintes do grupo R11 R21 R3, R4, R5 e R6 realizados estão presentes nos compostos de fórmulas gerais V, VII1XeXII.
Compostos de fórmula geral Vll ou X, em que R4 significa um grupo ftalidila, indolila, isoindolila, diidroindolila, diidroisoindolila, diidroisoqui- nolinila, diidroquinolinila, tioftalidila, benzoxazinonila, ftalazinonila, quinolinila, isoquinolinila, quinolonila, isoquinolonila, indazolila, benzotiazolila, quinazoli- nila, quinoxalinila, cinolinila, ftalazinila, 1,7- ou 1,8-naftiridinila, indolonila, isoindolonila, diidroindolonila, diidroisoindolonila, benzimidazol, cumarinila, isocumarinila, pirazolopirimidinila ou indolila opcionalmente substituído que é ligado por meio de qualquer posição. Eles são outro objetivo da invenção se estes sistemas heterocíclicos forem substituídos. Eles são outro objetivo da invenção se eles forem substituídos com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes radicais do grupo CrC3-alquila, hidróxi, carbonila ou halogênio, especial- mente se eles forem substituídos com metila, cloro ou flúor.
Outro objetivo da invenção são compostos de fórmula geral, fórmula Vll ou X, em que R4Significa fenila, naftila, quinolin-5-ila, ftalazinila, quinazolinila que podem ser opcionalmente substituídas independentemente com 1 - 3 radicais selecionados do grupo carbonila, Ci-C3-alquila, cloro ou flúor. Preferivelmente existe somente um grupo carbonila em R4.
Outro objetivo da invenção são compostos de fórmula geral, fórmula Vll ou X, em que R4Significa, quinolin-5-ila, ftalazinila, quinazolinila que podem ser opcionalmente substituídas independentemente com 1 - 3 radicais selecionados do grupo carbonila, CrC3-alquila, cloro ou flúor.
Outro objetivo da invenção são compostos de fórmula geral, fórmula Vll ou X, em que R4 significa fenila, naftila, quinolin-5-ila, ftalazinila, quinazolinila que podem ser opcionalmente substituídas independentemente uma ou duas vezes por carbonila, metila ou flúor.
Outro objetivo da invenção são compostos de fórmula geral, fórmula Vll ou X, em que R4 significa quinolin-5-ila, ftalazinila, quinazolinila que podem ser substituídas independentemente uma ou duas vezes por carbonila, metila ou flúor.
Outro objetivo da invenção são compostos de fórmula geral, fórmula Vll ou X, em que R4Significa fenila, naftila, 2-metilquinolin-5-ila, qui- nolin-5-ila, 2-metil-ftalazin-1-on-ila, 2-metil-2H-ftalazin-1-on-ila, 7-flúor-2- metil-quinazolina.
Ainda outro objetivo da invenção são compostos de fórmula ge- ral, fórmula Vll ou X, em que R4 significa 2-metilquinolin-5-ila, quinolin-5-ila, 2-metil-ftalazin-1 -on-ila, 2-metil-2H-ftalazin-1 -on-ila, 7-flúor-2-metil- quinazolina.
Um grupo de compostos de fórmula geral I é aquele em que R4 é um heterociclo contendo um ou mais átomos de nitrogênio, tal como piridina, pirimidina, indolizina, indol ou isoindol, pirazol, imidazol, triazol, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, ou quinazolina. Outro grupo de compostos de fórmula geral, fórmula Vll ou X, é aquele em que R4 é um oxigênio con- tendo heterociclo, tal como cumaron (benzofurano) ou cromano. Um outro grupo de compostos de fórmula geral, fórmula Vll ou X, é aquele em que R4 é um heterociclo, contendo dois ou mais diferentes heteroátomos, tal como tiazol, isotiazol, oxazol ou benzotiazol.
Compostos de fórmula Vll ou X que para R4 transportam um ra- dical cumarinila ou isocumarinila, em particular o radical isocumarinila, que opcionalmente pode ser substituído com 0 a 3 dos mesmos ou diferentes radicais do grupo CrC3-alquila, hidróxi, carbonila ou halogênio, em particular com metila, cloro ou flúor são um outro objetivo da invenção.
R4 nos compostos de fórmula geral Vll ou X pode ser substituído em uma ou mais posições com um radical selecionado do grupo carbonila, halogênio, hidróxi, (CrC5)-alquila, (CrC5)alcóxi, (Ci-C5)-alquiltio, (Ci-C5)- perfluoroalquila, ciano, nitro, NR7R8 COOR9 (CO)NR7R8 ou um grupo (Ci-C5- alquileno)-0-(CO)-(Ci-C5)alquila, preferivelmente do grupo CrC3-alquila, C-r C3-alcóxi, hidróxi, halogênio, ou carbonila; preferivelmente com metila, cloro ou flúor. Os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
Um substituinte de carbonila para um grupo R4 em compostos de fórmula Vll ou X deve ser definido de modo que o átomo de carbono de carbonila seja um átomo de carbono de anel, ao qual um átomo de oxigênio é duplamente ligado.
Compostos de fórmula geral Vll ou X, em que o radical R4 é substituído com nenhum, um ou diversos dos mesmos ou diferentes radicais do grupo CrC3-alquila, CrC3-alcóxi, hidróxi, halogênio, ou carbonila, preferi- velmente com nenhum, um ou diversos dos mesmos ou diferentes radicais do grupo CrC3-alquila, hidróxi, carbonila ou halogênio, em particular por um ou mais dos mesmos ou diferentes radicais do grupo metila, cloro ou flúor, especialmente por metila, cloro ou flúor, são um objetivo da invenção.
Opcionalmente o átomo de nitrogênio de radical R4 da reivindi- cação geral fórmula Vll ou X (tal como no indazol, quinolona, isoquinolona e ftalazina) pode também ser alquilado com um grupo Ci-C3-alquila.
Compostos de fórmula geral, fórmula Vll ou X, em que R4 signifi- ca um sistema de anel heterocíclico de 5 ou 6 membros monocíclico que é ligado por meio de qualquer posição, tal como, por exemplo, furano ou tiofe- no, são outro objetivo da invenção.
Compostos de fórmula geral, fórmula Vll ou X, em que R4 signifi- ca um anel de fenila substituído ou um anel de naftila substituído são outro objetivo da invenção.
Como substituintes para anéis contidos em R4, os mesmos que já foram descritos para R1 e R2 são adequados.
Especialmente preferidos são compostos de fórmulas gerais V, VII1XeXIIem que
I) pelo menos um de R1, R2, R3 é selecionado de metóxi, hidróxi,
fluoro, cloro, metila,
ou R1 e R2 juntos significam um grupo -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- ou -CH2- C(CH3)2-O- (formando juntamente com o grupo fenila ao qual eles são liga- dos um anel de cinco membros) II) R4 é selecionado de quinolin-5-iia, ftalazinila, quinazolinila que
podem ser substituídas independentemente uma ou duas vezes por carboni- la, metila ou flúor III) R5 é-CF3
IV) R6 é selecionado de
benzila, propila, clorometila, bromometila, etilsulfanilmetila, (imidazol-2-il)- sulfanilmetila, (imidazol-2-il)-sulfonilmetila, 1,2,4-triazol-3-ilsulfanilmetila, (1- metil-imidazol-2-il)-sulfanilmetila, (1 H-imidazol-2-il)-sulfanilmetila, pirimidina- 2-il-sulfanilmetila, 2-propilsulfanilmetila, cianometila, metilsulfanilmetila, dime- tilaminometila, etoximetil-, hidroximetila, etoximetila e todas as subcombinações de l-IV.
Se os vários compostos de acordo com a invenção estiverem presentes como misturas racêmicas, eles poderão ser separados em formas oticamente ativas, puras de acordo com os métodos de separação de race- mato que são familiares a alguém versado na técnica. Por exemplo, as mis- turas racêmicas podem ser separadas por cromatografia em um material veículo ainda oticamente ativo (CHIRALPAK AD®) nos isômeros puros. É também possível esterificar o grupo hidróxi livre em um composto racêmico de fórmula geral I com um ácido oticamente ativo e separar os ésteres dias- tereoisoméricos que são obtidos por cristalização fracionada ou por croma- tografia, e saponificar os ésteres separados em cada caso para os isômeros oticamente puros. Como um ácido oticamente ativo, por exemplo, ácido mandélico, ácido canforsulfônico ou ácido tartárico pode ser utilizado.
A ligação das substâncias ao receptor de glicocorticóide (GR) e outros receptores de hormônio esteróide (receptor de corticóide mineral (MR), receptor de progesterona (PR) e receptor de androgênio (AR)) é exa- minada com o auxílio de receptores recombinantemente produzidos. Prepa- rações de citossol de células Sf9, que foram infectadas com baculoviroses recombinantes, que codificam para o GR, são utilizadas para os estudos de ligação. Em comparação à substância de referência [3H]-dexametasona, as substâncias mostram uma afinidade alta a muito alta ao GR. ICso(GR) = 64 nM foi desse modo medida para o composto do Exemplo 3. Como um mecanismo molecular para a ação antiinflamatória de
glicocorticóides, a inibição mediada por GR da transcrição de citocinas, mo- léculas de adesão, enzimas e outros fatores pró-inflamatórios são conside- rados. Esta inibição é produzida por uma interação do GR com outros fato- res de transcrição, por exemplo, AP-1 e NF-kapa-B (para uma inspeção, veja Cato, A. C. B., e Wade, E., BioEssays 18, 371 - 378, 1996).
Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção ini- bem a secreção de citocina IL-8 na linhagem de célula monócito humana THP-1 que é disparada por lipopolissacarídeo (LPS). A concentração das citocinas foi determinada no sobrenadante por meio de kits de ELISA comer- cialmente disponíveis. O composto do Exemplo 3 mostrou uma IC50 de inibi- ção (IL8) = 25 nmol.
A ação antiinflamatória dos compostos de fórmula geral I foi tes- tada no experimento animal por testes na inflamação induzida por óleo de cróton em ratos e camundongos (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Para esta finalidade, óleo de cróton em solução etanólica foi aplicado topicamente aos ouvidos dos animais. As substâncias testes foram também aplicadas topicamente ou sistemicamente ao mesmo tempo ou duas horas antes do óleo de cróton. Após 16-24 horas, o peso do ouvido foi medido como um padrão de comparação para edema inflamatório, a atividade de peroxidase como um padrão de comparação para as invasões de granulócitos, e a ativi- dade de elastase como um padrão de comparação para a invasão de granu- lócitos neutrofílicos. Neste teste, os compostos de fórmula geral I inibem os três parâmetros de inflamação mencionados acima tanto após administração tópica e após administração sistêmica.
Uma das ações indesejáveis mais freqüente de uma terapia de glicocorticóide é a assim chamada "diabetes esteróide" [cf., Hatz, H. J., Glu- cocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierich- tlinien [Glueocorticoides: Immunological Bases, Pharmacology and Therapy Guidelines], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. A razão para isto é a estimulação de gliconeogênese no fígado por indução das enzimas responsáveis neste respeito e por aminoácidos livres, que são produzidos a partir da degradação de proteínas (ação catabólica de glicocor- ticóides). Uma enzima chave do metabolismo catabólico no fígado é a tirosi- namino transferase (TAT). A atividade desta enzima pode ser determinada a partir de homogenados hepáticos por fotometria e representa uma boa me- dida das ações metabólicas indesejáveis de glicocorticóides. Para medir a indução de TAT, os animais são sacrificados 8 horas após as substâncias testes serem administradas, os fígados são removidos, e a atividade de TAT é medida no homogenado. Neste teste, em doses em que eles têm uma a- ção antiinflamatória, os compostos de fórmula geral I induzem pequena ou nenhuma tirosinamino transferase.
Por causa de sua ação antiinflamatória e, além disso, anti- alérgica, imunossupressiva e antiproliferativa, os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção podem ser utilizados como medicações para tratamento ou profilaxia das seguintes condições patológicas em mamíferos e humanos: Neste caso, o termo "DOENÇA" representa as seguintes indica- ções:
(i) Doenças pulmonares que são acompanhadas por processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:
- Doenças pulmonares obstrutivas, crônicas de qualquer origem, primaria- mente asma brônquica
- Bronquites de origens diferentes
- Todas as formas de doenças pulmonares restritivas, primariamente alveolí- te alérgica,
- Todas as formas de edema pulmonar, primariamente edema pulmonar tó- xico
- Sarcoidoses e granulomatoses, especialmente doença de Boeck
(ii) Doenças reumáticas/doenças autoimunes/doenças articula- res que são acompanhadas por processos inflamatórios, alérgicos e/ou proli- ferativos:
- Todas as formas de doenças reumáticas, especialmente artrite reumatóide, febre reumática aguda, polimialgia reumática
- Artrite reativa
- Doenças de tecido mole inflamatórias de outras origens
- Sintomas artríticos no caso de doenças articulares degenerativas (artroses)
- Artrítides traumáticas - Colagenoses de qualquer origem, por exemplo, lúpus eritematoso sistêmi- co, esclerodermia, polimiosite, dermatomiosite, síndrome de Sjõgren, sín- drome de Still, síndrome de Felty
(iii) Alergias que são acompanhadas por processos inflamatórios e/ou proliferativos:
- Todas as formas de reações alérgicas, por exemplo, edema de Quincke, febre do feno, mordidas de inseto, reações alérgicas a agentes farmacêuti- cos, derivados de sangue, meios de contraste etc., choque anafilático, urticá- ria, dermatite de contato
(iv) Inflamaçãoes vasculares (vasculites)
- Panarterite nodosa, arterite temporal, eritema nodoso
(v) Doenças dermatológicas que são acompanhadas por proces- sos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:
- Dermatite atópica (primariamente em crianças) - Psoríase
- Pitiríase vermelha do pilar
- Doenças eritematosas, disparadas por diferentes agentes prejudiciais, por exemplo, radiação, produtos químicos, queimaduras etc.
- Dermatoses bolhosas
- Doenças do grupo liquenóide,
- Prurite (por exemplo, de origem alérgica)
- Eczema seborreico
- Rosácea
- Pênfigo vulgaris
- Eritema exudativo multiforme
- Balanite
- Vulvite
- Perda de cabelo tal como alopécia areata
- Linfoma de célula T cutâneo
(vi) Doenças renais que são acompanhadas por processos in-
flamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:
- Síndrome nefrótica - Todas as nefrites
(vii) Doenças hepáticas que são acompanhadas por processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:
- Decomposição de célula hepática aguda
- Hepatites agudas de origens diferentes, por exemplo, viral, tóxica, induzida por agente farmacêutico
- Hepatite agressiva crônica e/ou hepatite intermitente crônica
(viii) Doenças gastrointestinais que são acompanhadas por pro- cessos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:
- Enterite regional (doença de Crohn)
- Colite ulcerosa
- Gastrite
- Esofagite de refluxo
- Colite ulcerativa de outras origens, por exemplo, espru nativa
(ix) Doenças proctológicas que são acompanhadas por proces-
sos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:
- Eczema anal
- Fissuras
- Hemorróidas
- Proctite idiopática
(x) Doenças oculares que são acompanhadas por processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:
- ceratite, uveíte, iríte alérgicas
- Conjuntivite - Blefarite
- Neurite ótica
- Corioidite
- Oftalmia simpatética
(xi) Doenças da área ouvido-nariz-garganta que são acompa- nhadas por processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:
- Rinite alérgica, febre do feno
- Otite externa, por exemplo, causada por dermatite de contato, infecção, etc.
- Otite média
(xii) Doenças neurológicas que são acompanhadas por proces- sos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: - Edema cerebral, primariamente edema cerebral induzido por tumor
- Esclerose múltipla
- Encefalomielíte aguda
- Meningite
- Várias formas de convulsões, por exemplo, espasmos de cabeceio infantis (xiii) Doenças sangüíneas que são acompanhadas por proces- sos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:
- Anemia hemolítica adquirida
- Trombocitopenia idiopática
(xiv) Doenças tumorais que são acompanhadas por processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:
- Leucemia linfática aguda
- Linfoma maligno
- Linfogranulomatoses
- Linfossarcoma
- Metástases extensivas, principalmente em cânceres de mama, brônquico e próstata
(xv) Doenças endócrinas que são acompanhadas por processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:
- Orbitopatia endócrina - Crise tireotóxica
- Tiroidite de De Quervain
- Tiroidite de Hashimoto
- Doença de Basedow
(xvi) Transplantes de órgão e tecido, doença de enxerto-versus-
hospedeiro
(xvii) Condições de choque severo, por exemplo, choque anafilá- tico, síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) (xviii) Terapia de substituição em:
- Insuficiência suprarenal primária inata, por exemplo, síndrome adrenogeni- tal congênita
- Insuficiência suprarenal primária adquirida, por exemplo, doença de Addi- son, adrenalite autoimune, tumores meta-infecciosos, metástases etc.
- Insuficiência suprarenal secundária inata, por exemplo, hipopituitarismo congenital
- Insuficiência suprarenal secundária adquirida, por exemplo, tumores meta- infecciosos, etc.
(xix) Vômitos que são acompanhados por processos inflamató- rios, alérgicos e/ou proliferativos:
- por exemplo, em combinação com um antagonista 5-HT3 em vômitos indu- zidos por agente citostático
(xx) Dores de origens inflamatórias, por exemplo, lumbago.
Além disso, os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção podem ser utilizados para tratamento e profilaxia de condições pa- tológicas adicionais que não são mencionadas acima, para as quais glicocor- ticóides sintéticos são atualmente utilizados (veja neste respeito Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapie- richtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Todas as indicações previamente mencionadas (i) a (xx) são descritas em mais detalhes em Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Ver- Iagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
Para as ações terapêuticas nas condições patológicas mencio- nadas acima, a dose adequada varia e depende, por exemplo, da intensida- de ativa do composto de fórmula geral I, do hospedeiro, do tipo de adminis- tração, e do tipo e severidade das condições que devem ser tratadas, bem como do uso como um agente profilático ou agente terapêutico. Além disso, a invenção fornece:
(i) O uso de um dos compostos de fórmula I de acordo com a invenção ou mistura destes para a produção de uma medicação para trata- mento de uma DOENÇA;
(ii) Um processo para tratamento de uma DOENÇA, o referido processo compreende uma administração de uma quantidade do composto de acordo com a invenção, em que a quantidade suprime a doença e em
que a quantidade de composto é fornecida a um paciente que requer uma tal medicação;
(iii) Uma composição farmacêutica para tratamento de uma do- ença, o referido tratamento compreende um dos compostos de acordo com a invenção ou mistura destes e pelo menos um veículo e/ou adjuvante farma-
cêutico.
Em geral, resultados satisfatórios podem ser esperados em ani- mais quando as doses diárias compreendem uma faixa de 1 μς a 100.000 μς do composto de acordo com a invenção por kg de peso corporal. No caso de mamíferos maiores, por exemplo o humano, uma dose diária recomenda- da situa-se na faixa de 1 μg a 100.000 μg por kg de peso corporal. Preferida é uma dose de 10 a 30.000 μ9 por kg de peso corporal, e mais preferida é uma dose de 10 a 10.000 μς por kg de peso corporal. Por exemplo, esta do- se é adequadamente administrada diversas vezes diariamente. Para trata- mento de choque agudo (por exemplo, choque anafilático), doses individuais podem ser fornecidas que são significantemente acima das doses mencio- nadas acima.
A formulação das preparações farmacêuticas baseadas nos no- vos compostos é realizada de uma maneira que é conhecida na técnica pelo ingrediente ativo sendo processado com os veículos que são comumente utilizados em galênicos, cargas, substâncias que influenciam decomposição, agentes de ligação, umidificantes, lubrificantes, absorventes, diluentes, cor- retivos aromatizantes, agentes de coloração etc., e convertidos na forma desejada de administração. Neste caso, referência é feita a Remington1S Pharmaceutical Science, 15a Edição, Mack Publishing Company, East Pen- silvania (1980).
Para administração oral, especialmente comprimidos, comprimi- dos revestidos, cápsulas, pílulas, pós, granulados, lozangos, suspensões, emulsões ou soluções são adequados.
Para administração parenteral, preparações de infusão e injeção são possíveis.
Para injeção intra-articular, suspensões de cristal corresponden- temente preparadas podem ser utilizadas.
Para injeção intramuscular, suspensões ou soluções de injeção aquosas e oleosas e preparações de depósito correspondentes podem ser utilizadas.
Para administração retal, os novos compostos podem ser utiliza- dos na forma de supositórios, cápsulas, soluções (por exemplo, na forma de enemas) e ungüentos tanto para tratamento sistêmico quanto para local.
Para administração pulmonar dos novos compostos, os últimos podem ser utilizados na forma de aerosóis e inalantes.
Para aplicação local aos olhos, canais do ouvido externo, ouvi- dos médios, cavidades nasais, e sinos paranasais, os novos compostos po- dem ser utilizados como gotas, ungüentos e tinturas em preparações farma- cêuticas correspondentes.
Para aplicação tópica, formulações em géis, ungüentos, ungüen- tos graxos, cremes, pastas, pós, leite e tinturas são possíveis. A dosagem dos compostos de fórmula geral I deve ser 0,01 % - 20 % nestas prepara- ções para obter uma ação farmacológica suficiente.
A invenção também compreende os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção como ingredientes ativos terapêuticos.
Além disso, os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção são parte da invenção como ingredientes ativos terapêuticos jun- tamente com veículos e adjuvantes farmaceuticamente compatíveis e acei- táveis.
A invenção também compreende uma composição farmacêutica que contém um dos compostos farmaceuticamente ativos de acordo com a invenção ou misturas destes ou um sal farmaceuticamente compatível des- tes e um sal farmaceuticamente compatível ou veículos e adjuvantes farma- ceuticamente compatíveis. Os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção podem opcionalmente também ser formulados e/ou administrados em com- binação com outros ingrediente ativos.
A invenção portanto também refere-se às terapias de combina- ção ou composições combinadas, em que um composto de fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farma- cêutica que contém um composto de fórmula geral (I) ou um sal farmaceuti- camente aceitável deste, é administrada simultaneamente (opcionalmente na mesma composição) ou em sucessão juntamente com um ou mais agen-
tes farmacêuticos para tratamento de uma das condições patológicas men- cionadas acima. Por exemplo, para tratamento de artrite reumatóide, osteo- artrite, COPD (doença pulmonar obstrutiva crônica), asma ou rinite alérgica, um composto de fórmula geral (I) desta invenção pode ser combinado com um ou mais agentes farmacêuticos para tratamento de um tal condição.
Quando uma tal combinação é administrada por inalação, o agente farma- cêutico que deve ser combinado pode ser selecionado da seguinte lista:
- Um inibidor de PDE4 incluindo um inibidor da isoforma PDE4D,
- Um agonista de p.sub2.adrenoceptor seletivo, tal como, por exemplo, metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol,
formoterol, salmeterol, terbutalina, orcipresnalina, bitolterol mesilato, pirbute- rol ou indacaterol;
- Um antagonista de receptor muscarínico (por exemplo, um an- tagonista M1, M2 ou M3, tal como, por exemplo, um antagonista M3 mais seletivo), tal como, por exemplo, brometo de ipratrópio, brometo de tiotrópio,
brometo de oxitrópio, pirenzepina ou telenzepina;
- Um modulador da função de receptor de quimiocina (tal como, por exemplo, um antagonista de receptor CCR1); ou
- Um inibidor da função de p38 cinase.
Para outro objetivo desta invenção, uma tal combinação com um
composto de fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é utilizada para tratamento de COPD, asma ou rinite alérgica e pode ser admi- nistrada por inalação ou oralmente em combinação com xantina (tal como, por exemplo, aminofilina ou tieofilina), que também pode ser administrada por inalação ou oralmente. Parte Experimental:
Os vários aspectos da invenção descritos neste pedido são ilus- trados pelos seguintes exemplos que não são destinados a limitar a inven- ção de qualquer maneira. Exemplo 1
g-Benzil-3-f(fenil)amino)-a-(trifluorometil)benzenoetanol N-{Fenil[2-(trifluorometil)oxiranil]metil}anilina 0,63 ml (7,4 mmols) de 1,1,1-trifluoroepoxipropano em 35 ml de
THF é resfriado para -104°C e 5,1 ml de uma solução de 1,6 M de n-butil lítio em hexano são adicionados durante 3 horas ao mesmo tempo que a tempe- ratura não excede -99°C. 10 Minutos após adição completa, 2,0 g (11 mmols) de /V-benzilidenoanilina em 10 ml de THF são adicionados durante 0,5 hora ao mesmo tempo que a temperatura não excede -99°C. Após 10 minutos a -100°C, 7,4 ml de éter dietílico são adicionados e a mistura rea- cional é aquecida para 20°C durante uma hora. A reação é saciada pela adi- ção de solução de cloreto de amônio saturada. As fases são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com éter dietílico, as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e em seguida evaporadas. Cromatografia flash sobre sílica gel (acetona em 30 a 40 % de hexano) produz 1,8 g do epóxido desejado.
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,58 (m, 1H), 3,06 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,42 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,71 (t, 1H), 7,09 - 7,56 (m, 5H), 7,89 (d, 2H).
A 0,49 g (3,9 mmols) de cloreto de alumínio em 3 ml de benzeno a 5°C é adicionado 0,9 mg (3,1 mmols) de N-{ Fenil[2- (trifluorometi)loxiranil]metil}anilina em 3 ml de benzeno. A mistura reacional é agitada durante 2 horas a 25°C e em seguida vertida em uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada e gelo. A mistura é vigorosamen- te agitada, as fases são separadas e a camada aquosa é extraída duas ve- zes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Cromatografia flash sobre sílica gel (acetato de etila em 25 % de hexano) produz 250 mg do pro- duto desejado como um único diastereômero.
1H-RMN (CD3OD); δ = 3,59 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 4,77 (br, 1H), 4,96 (s, 1H), 6,65 (d, 2H), 6,75 (t, 1H), 7,10 - 7,20 (m, 4H), 7,30 -7,42 (m, 6H), 7,46 (d, 2H). Exemplo 2
a-Propil-3-[(fenil)amino)-a-(trifluorometil)benzenoetanol
A 175 mg (0,92 mmol) de iodeto de cobre(l) em 4 ml de THF a - 30°C são adicionados 4 ml de um brometo de magnésio de etila a 3M em éter dietílico. Após 30 minutos a -30°C, 0,9 g (3,1 mmols) de A/-{Fenil[2- (trifluorometi)loxiranil]metil}anilina em 3 ml de THF é adicionado. A mistura reacional é agitada durante 4 horas a -30°C e em seguida vertida em uma solução de cloreto de amônio saturada. As fases são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Cromatografia flash sobre sílica gel (acetato de etila em 5 % a % de hexano) produz 335 mg do produto desejado como um único diaste- reômero.
1H-RMN (CD3OD); δ = 0,86 (t, 3H), 1,44 - 1,53 (m, 3H), 1,70 (ddd, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,72 (d, 1K), 6,58 (d, 2H), 6,68 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,26 -7,57 (m, 5H). Exemplo 3 a-Clorometil-2-metóxi-B-[(2-metilquinolin-5-il)aminol-a- (trifluorometil)benzenoetanol
{[3-Metoxifenil][2-(trifluorometi)loxiranil]metil}-2-metilquinolin
A 1,17 g (7,4 mmols) de 5-amino-2-metilquinolina e 1 g (7,4 mmols) de 3-metoxibenzaldeído em 39 ml de tolueno é adicionado 1 ml de ácido acético. A mistura é aquecida durante 3 horas sob refluxo ao mesmo tempo que água é capturada em um aparato Dean Stark. O solvente é eva- porado e o resíduo é duas vezes azeotropado com pequenas porções de tolueno. 2,1 g de [(3-metoxifenil)metileno]-2-metilquinolin-5-amina são obti- dos como produto. 0,31 ml (3,6 mmols) de 1,1,1-trifIuoroepoxipropano em 17 ml de THF é resfriado para -104°C e 1,59 ml de uma solução de 2,5 M de n- butil lítio em hexano é adicionado durante 3 horas ao mesmo tempo que a temperatura não excede -99°C. 10 Minutos após adição completa, 1,5 g (5,4 mmols) de [(3-metoxifenil)metileno]-2-metilquinolin-5-amina em 5 ml de THF é adicionado durante 0,5 hora ao mesmo tempo que a temperatura não ex- cede -99°C. Após 0,5 hora a -100°C, 4 ml de éter dietílico são adicionados e a mistura reacional é aquecida para 20°C durante uma hora. A reação foi saciada pela adição de solução de cloreto de amônio saturada. As fases fo- ram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com éter dietíli- co, as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e em seguida evaporadas. Cromatografia flash sobre sílica gel (acetona em 30 a 40 % de hexano) produz 800 mg do epóxido desejado.
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,64 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 3,13 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,14 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,26 - 7,29 (m, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 8,19 (d, 1H).
A 128 mg (0,96 mmol) de cloreto de alumínio em 4 ml de benze- no a 5°C são adicionados 310 mg (0,8 mmol) de {[3-metoxifenil][2- (trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina em 2 ml de benzeno. A mistura reacional é agitada durante 3 a 25°C e em seguida vertida em uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada. A mistura é vigoro- samente agitada, as fases são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lava- das com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Cromato- grafia flash sobre sílica gel (acetona em O % a 35 % de hexano) produz 140 mg do produto desejado como um único diastereômero.
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,65 (s, 3H), 3,13 (dq, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 5,12 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,18 - 7,24 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 8,42 (d, 1H).
Exemplo 4
a-Bromometil-3-metóxi-3-r(naft-1-il)aminol-a-(trifluorometil)benzenoetanol {(3-Metoxifenil)[2-(trifluorometil)oxiranil]m
Analogamente ao Exemplo 3, a imina correspondente é produzi- da iniciando de 5,0 g (34,9 mmols) de 1-aminonaftaleno e 4,24 ml (34,9 mmols) de 3-metoxibenzaldeído em tolueno. A 2,11 g (8,1 mmols) de [(3- metoxifenil)metileno]naftaleno-1-amina em THF é adicionado 0,63 ml (7,4 mmols) do 1,1,1-trifIuoroepoxipropano Iitiado a -IOO0C analogamente ao E- xemplo 3. Preparação típica e purificação cromatográfica sobre sílica gel (acetato de etila em 5 % de hexano) produzem 1,29 g de {[3-metoxifenil][2- (trifluorometil)oxiranil]metil}naftaleno-5-amina como óleo amarelo.
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,68 (m, 1H), 3,14 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,16 - 7,28 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,95 (d, 1H).
A 30 mg (0,16 mmol) de iodeto de cobre(l) em 2 ml de THF a - 30°C é adicionado 0,71 ml de um brometo de magnésio de etila a 3M em éter dietílico. Após 30 minutos a -30°C, 200 mg (0,54 mmol) de {[3- metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}naftaleno-5-amina em 0,5 ml de THF são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 2 horas a 0°C, 14 horas a 25°C e em seguida vertida em uma solução de cloreto de amônio saturada. As fases são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com sal- moura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Cromatografia flash sobre sílica gel (acetato de etila em 5 % de hexano) produz 50 mg do com- posto título e 4 mg de a-clorometil-3-metóxi-3-[(naft-1-il)amino]-3- (trifluorometil)benzenoetanol (Exemplo 6).
1H-RMN (CDCI3); δ = 3,57 (d, 1H), 3,77 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,15 (s, 1H), 5,55 (br, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,98 (d, 1H).
Exemplo 5
tnc;
a-Bromometil-3-hidróxi-3-f(naft-1-il)aminol-g-(trifluorometil)benzenoetanol
A 20 mg (0,04 mmol) do composto títuloa-Bromometil-3-metóxi- 3-[(naft-1-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol em 2 ml de diclorometano a -20°C é adicionado 0,44 ml de uma solução de 1 M de tribrometo de boro em diclorometano sob argônio. A mistura reacional é agitada durante 16 ho- ras em uma faixa de temperatura entre 0°C e 25°C. A mistura reacional é misturada a 0°C com solução de bicarbonato de sódio saturada. Após dilui- ção com acetato de etila a batelada é deixada voltar para a temperatura am- biente, agitada durante 10 minutos e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são lavados com solução de NaCI saturada e secados sobre sulfato de sódio. O solvente é evaporado e o resí- duo purificado por cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica gel (acetato de etila em 33 % de hexano). 6,5 mg do composto desejado são isolados.
1H-RMN (CDCI3); δ = 3,56 (d, 1H), 3,77 (d, 1H), 4,98 (br, 1H),
5,14 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,14 - 7,30 (m, 4H), 7,50 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,96 (d, 1H). Exemplo 6
a-Clorometil-3-metóxi-B-r(naft-1-il)amino1-a-(trifluorometil)benzenoetanol Is isolado como um produto lateral no exemplo 4.
1H-RMN (CDCI3); δ = 3,76 (s, 3H), 3,80 (d, 1H), 4,87 (d, 1H), 5,35 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,16 - 7,28 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,07 (d, 1H). Exemplo 7
1-(2-Metoxifenil-1-r(naft-1-inamino1-2-(trifluormetinpentan-2-ol {[2-Metoxifenil][2-(trífluoromethl)oxiranil]metil}na Analogamente ao Exemplo 3, a imina correspondente é produzi-
da iniciando de 1-aminonaftaleno e 2-metoxibenzaldeído em tolueno. A 2,11 g (8,1 mmols) de [(2-metoxifenil)metileno]naftaleno-1-amina em THF é adi- cionado 0,63 ml (7,4 mmols) do 1,1,1-trifIuoroepoxipropano Iitiado a -100°C analogamente ao Exemplo 3. Preparação típica e purificação cromatográfica sobre sílica gel (acetato de etila em 10 % a 20 % de hexano) produzem 438 mg de {[2-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}naftaleno-5-amina como óleo amarelo.
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,40 (m, 1H), 3,08 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 5,23 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,92 - 7,05 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,98 (d, 1H).
A 30 mg (0,16 mmol) de iodeto de cobre(l) em 2 ml de THF a - 30°C é adicionado 0,71 ml de um brometo de magnésio de etila a 3M em éter dietílico. Após 30 minutos a -30°C, 200 mg (0,54 mmol) de {[2- metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}naftaleno-5-amina em 0,5 ml de THF são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 2 horas ao mesmo tempo que aquecida para -10°C e em seguida vertida em uma solu- ção de cloreto de amônio saturada. As fases são separadas e a camada a- quosa é extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas com- binadas são lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evapo- radas. Cromatografia flash sobre sílica gel (acetato de etila em 10 % a 50 % de hexano) produz 12 mg do composto título.
1H-RMN (CDCI3); δ = 0,84 (t, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,83 (ddd, 1H), 3,98 (s, 3H), 5,37 (s, 1H), 5,67 (br, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,91 (d, 1H).
Exemplo 8
a-Clorometil-3.5-difluoro-2-metóxi-B-f(2-metilauinolin-5-il)amino1-a- (trifluorometil)-benzenoetanol
{[3,5-Difluoro-2-metoxifenil][2-(trifluorometi)loxiranil]metil}-2-metilquinolin-5- amina
A 2,0 g (12,6 mmols) de 5-amino-2-metilquinolina e 2,2 g (12,6
mmols) de 3,5-difluoro-2-metoxibenzaldeído em 38 ml de tolueno são adicio- nados 0,1 ml de ácido acético e 5 g de peneira molecular. A mistura é aque- cida durante 5 horas sob refluxo e filtrada através de uma trilha de celitas após resfriamento. O solvente é evaporado e o resíduo é duas vezes azeo-
tropado com pequenas porções de tolueno. 3,43 g de [(3,5-difluoro-2- metoxifenil)metileno]-2-metilquinolin-5-amina são obtidos como um sólido amarelo. 1,93 ml (22,3 mmols) de 1,1,1-trifluoroepoxipropano em 40 ml de THF e 10 ml de hexano são resfriados para -100°C e 14 ml de uma solução de 1,6 M de n-butil lítio em hexano são adicionados durante 2 horas ao
mesmo tempo que a temperatura não excede -96°C. 10 Minutos após adição completa, 3,44 g (11,2 mmols) de [(3,5-difluoro-2-metoxifenil)metileno]-2- metilquinolin-5-amina em 50 ml de THF são adicionados durante 1,5 hora ao mesmo tempo que a temperatura não excede -95°C. Após uma hora a - 100°C a mistura reacional é aquecida para 0°C durante duas horas. A rea- ção foi saciada pela adição de solução de cloreto de amônio saturada. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com éter dietílico, as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e em seguida evaporadas. Cromatografia flash sobre sílica gel (isopropanol em 5 % a 20 % de hexano) produz 1,68 g do epóxido desejado.
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,48 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 3,17 (d, 1H), 4,07 (s, 3H), 5,08 (d, 1H), 5,68 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,83 (ddd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
a 5°C são adicionados 250 mg (0,59 mmol) de {[3,5-difluoro-2-metoxifenil][2- (trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina em 2 ml de benzeno. A mistura reacional é agitada durante 3 horas a 25°C e em seguida vertida em uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada. A mistura é vi- gorosamente agitada, as fases são separadas e a camada aquosa é extraí- da duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Cro- matografia flash sobre sílica gel (acetona em 20 % a 50 % de hexano) pro- duz 53 mg do produto desejado como um único diastereômero.
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,73 (s, 3H), 3,70 (d, 1H), 3,81 (d, 1H), 4,04 (s, 3H), 5,50 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,85 (ddd, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 8,13 (d, 1H). Exemplo 9
a-Clorometil-2,4-difluoro-3-metóxi-3-[(2-metilquinolin-5-il)aminol-a- (trifluorometil)-benzenoetanol
{[2,4-Difluoro-3-metoxifenil][2-(trifluorometi)loxiranil]metil}-2-metilquinolin-5- amina
A 94 mg (0,74 mmol) de cloreto de alumínio em 3 ml de benzeno A 2,0 g (12,6 mmols) de 5-amino-2-metilquinolina e 2,18 g (13,6 mmols) de 2,3-difluoro-3-metoxibenzaldeído em 38 ml de tolueno são adicio- nados 36 μΙ de ácido acético e 5 g de peneira molecular. A mistura é aqueci- da durante 4 horas sob refluxo e filtrada através de uma trilha de celitas após resfriamento. O solvente é evaporado e o resíduo é duas vezes azeotropado com pequenas porções de tolueno. 3,74 g de [(2,4-difluoro-3- metoxifenil)metileno]-2-metilquinolin-5-amina são obtidos como um sólido amarelo. 2,06 ml de 1,1,1-trifluoroepoxipropano em 35 ml de THF e 10 ml de hexano são resfriados para -100°C e 15 ml de uma solução de 1,6 M de n- butil lítio em hexano são adicionados durante 2 horas ao mesmo tempo que a temperatura não excede -95°C. 10 Minutos após adição completa, 3,74g (12 mmols) de [1-(2,4-difluoro-3-metoxifenil)metileno]-2-metilquinolin-5- amina em 45 ml de THF são adicionados durante uma hora ao mesmo tem- po que a temperatura não excede -95°C. Após uma hora a -100°C, 11 ml de éter dietílico são adicionados e a mistura reacional é aquecida para -10°C durante uma hora. A reação é saciada pela adição de solução de cloreto de amônio saturada. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com éter dietílico, as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e em seguida evaporadas. Croma- tografia flash sobre sílica gel (acetato de etila em 10 a 50 % de hexano) pro- duz 3,66 g de {[2,4-difluoro-3-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2- quinolin-5-amina como sólido amarelo.
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,60 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 3,20 (d, 1H), 4,06 (s, 3H), 5,03 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,18 (d, 1H).
A 98 mg (0,74 mmol) de cloreto de alumínio em 3 ml de benzeno a 5°C são adicionados 261 mg de {(2,4-difluoro-3-metoxifenil)[2- (trifluorometil)oxiranil]metil}-(2-metilquinolin-5-il)amina em 2 ml de benzeno. A mistura reacional é agitada durante 16 horas a 25°C e em seguida vertida em uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada. A mistura é vigorosamente agitada, as fases são separadas e a camada aquosa é extra- ída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Cro- matografia flash sobre sílica gel (acetona em 10 % de hexano) produz 184 mg do produto desejado como um único diastereômero.
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,72 (s, 3H), 3,76 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 5,42 (d,1H), 5,56 (s, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,13 (d, 1H).
Exemplo 10
(trifluorometil)-benzenoetanol A 50 mg (0,11 mmol) de a-Clorometil-2,4-difluoro-3-metóxi-p-[(2-
metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol em 4,9 ml de diclo- rometano a 0°C são adicionados 2,1 ml de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano sob argônio. A mistura reacional é agitada duran- te 16 horas em uma faixa de temperatura of entre 0°C e 25°C. A mistura re- acionai é misturada a O0C com solução de bicarbonato de sódio saturada. Após diluição com acetato de etila a batelada é deixada voltar para a tempe- ratura ambiente, agitada durante 10 minutos e extraída duas vezes com ace- tato de etila. Os extratos orgânicos combinados são lavados com solução de NaCI saturada e secados sobre sulfato de sódio. O solvente é parcialmente evaporado e o resíduo remanescente é passado através de uma trilha curta de sílica gel (100 % de acetato de etila). 43 mg do composto desejado são isolados.
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,65 (s, 3H), 3,25 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 5,45 (s,1H), 6,53 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,13 (ddd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 8,39 (d, 1H). Exemplo 11
a-Clorometil-4-fluoro-3-metóxi-6-[(2-metilquinolin-5-il)aminol-a- (trifluorometil)-benzenoetanol
{[4-Fluoro-3-metoxtfenil])[2-(trifluorometil)oxiranh]metil}-2-metilquinolin-5- amina
Analogamente ao Exemplo 9, a imina correspondente é produzi- da iniciando de 2,0 g (12,6 mmols) de 5-amino-2-metilquinolina e 1,95 g (13,6 mmols) de 4-fluoro-3-metoxibenzaldeído em tolueno. A 3,49 g de [(4- fluoro-3-metoxifenil)metileno]-2-metilquinolin-5-amina em THF são adiciona- dos 2,04 ml do 1,1,1-trifIuoroepoxipropano Iitiado a -100°C analogamente ao Exemplo 9. Preparação típica e purificação cromatográfica sobre sílica gel (isopropanol em 10 % a 20 % de hexano) produzem 3,59 g de {(4-fluoro-3- metoxifenil)[2-(trifluorometil)oxiranil}metil]quinolin-5-ilamina como sólido a- marelo.
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,63 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 3,16 (d, 1H),
3,84 (s, 3H), 5,14 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,92 (ddd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,18 (d, 1H).
A 98 mg (0,74 mmol) de cloreto de alumínio em 3 ml de benzeno a 5°C são adicionados 250 mg (0,62 mmol) de {[4-fluoro-3-metoxifenil][2- (trifluorometil)oxiranil]metil}-(2-metilquinolin-5-il)amina em 2 ml de benzeno. A mistura reacional é agitada durante 16 horas a 25°C e em seguida vertida em uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada. A mistura é vigorosamente agitada, as fases são separadas e a camada aquosa é extra- ída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Cro- matografia flash sobre sílica gel (acetona em 10 % de hexano) produz 125 mg do produto desejado como um único diastereômero.
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,69 (s, 3H), 3,49 (d, 1H), 3,79 (d, 1H), 10
15
3,87 (s, 3Η), 5,09 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,29 (d, 1H). Exemplo 12
a-Clorometil-4-fluoro-3-metóxi-3-f(2-metilquinolin-5-il)aminol-a- (trifluorometil)-benzenoetanol
A 50 mg (0,11 mmol) de a-clorometil-4-fluoro-3-metóxi-P-[(2- metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)-benzenoetanol em 5,1 ml de diclo- rometano a -20°C são adicionados 1,9 ml de uma solução a 1 M de tribrome- to de boro em diclorometano sob argônio. A mistura reacional é agitada du- rante 16 horas em uma faixa de temperatura entre -20°C e 25°C. A mistura reacional é misturada a 0°C com solução de bicarbonato de sódio saturada. Após diluição com acetato de etila a batelada é deixada voltar para a tempe- ratura ambiente, agitada durante 15 minutos e extraída duas vezes com ace- tato de etila. Os extratos orgânicos combinados são lavados com solução de NaCI saturada e secadas sobre sulfato de sódio. O solvente é evaporado e o resíduo é purificado por cromatografia de camada fina preparativa sobre síli- ca gel (acetona em 50 % de hexano). 19 mg do composto desejado são iso- lados.
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,67 (s, 3H), 3,14 (d, 1H), 3,70 (d, 1H), 5,06 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 8,42 (d, 1H). Exemplo 13
a-Clorometil-4-cloro-2-fluoro-3-metóxi-3-[(2-metilquinolin-5-il)aminol-a- (trifluorometil)-benzenoetanol
{[4-Cloro-2-fluoro-3-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiran 5-amina
Analogamente ao Exemplo 9, a imina correspondente é produzi- da iniciando de 0,84 g (5,3 mmols) de 5-amino-2-metilquinolina e 1,0 g (5,0 mmols) de 4-cloro-2-fluoro-3-metoxibenzaldeído em tolueno. 1,35 g de [(4- cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)metileno]-2-metilquinolin-5-amina em THF é adi- cionado a 0,71 ml do 1,1,1-trifluoroepoxipropano Iitiado a -100°C analoga- mente ao Exemplo 9. Preparação típica e purificação cromatográfica sobre sílica gel (acetato de etila em 10 % a 50 % de hexano) produzem 1,11 g de {[4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil}metil]quinolin-5- ilamina como sólido amarelo.
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,63 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 3,21 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 5,04 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,17 (d, 1H).
A 90 mg (0,68 mmol) de cloreto de alumínio em 2,8 ml de ben- zeno a 5°C são adicionados 250 mg (0,57 mmol) de {(4-cloro-2-fluoro-3- metoxifenil)[2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-(2-metilquinolin-5-il)amina em 2 ml de benzeno. A mistura reacional é agitada durante 4 horas a 25°C e em se- guida vertida em uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio satura- da. A mistura é vigorosamente agitada, as fases são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Cromatografia flash sobre sílica gel (acetona em 10 % de hexa- no) produz 115 mg do produto desejado como um único diastereômero.
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,72 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 5,45 (d, 1H), 5,56 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 8,13 (d, 1H). Exemplo 14
a-Bromometil-3,5-difluoro-2-metóxi-3-[(2-metilquinolin-5-inamino1-g- (trifluorometil)-benzenoetanol
A 151 mg (0,57 mmol) de brometo de alumínio em 2,3 ml de benzeno a 5°C são adicionados 200 mg (0,47 mmol) de {[3,5-difluoro-2- metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina em 2 ml de benzeno. A mistura reacional é agitada durante 3 horas a 25°C e em segui- da vertida em uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada. A mistura é vigorosamente agitada, as fases são separadas e a camada aquo- sa é extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combina- das são lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evapora- das. Cromatografia flash sobre sílica gel (acetona em 20 % a 50 % de hexa- no) produz 44 mg do produto desejado como um único diastereômero.
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,75 (s, 3H), 3,63 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 4,07 (s, 3H), 5,51 (d, 1H), 5,56 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,83 (ddd, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,15 (d, 1H). Exemplo 15
I I If
FNF
a-Bromometil-2,6-difluoro-B-f(2-metilauinolin-5-il)amino1-a-(trifluorometil)- benzenoetanol
{(2,6-Difluorofenil)[2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina
Analogamente ao Exemplo 9, a imina correspondente é produzi- da iniciando de amino-2-metilquinolina e 2,6-difluorobenzaldeído em tolueno. A 3,08 g (10,9 mmols) de [(2,6-difluorofenil)metileno]-2-metilquinolin-5-amina em THF é adicionado 1,88 ml (21,8 mmols) do 1,1,1-trifluoroepoxipropano Iitiado a -100°C analogamente ao Exemplo 9. Preparação típica e purificação cromatográfica sobre sílica gel (acetato de etila em 10 % a 50 % de hexano) produzem 3,1 g de {[2,6-difluorofenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}quinolin-5- amina como sólido marrom.
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,72 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 3,21 (d, 1H),
5,05 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 8,12 (d, 1H).
Analogamente ao Exemplo 14, 250 mg (0,63 mmol) de {[2,4- difluorofenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina são reagi- dos com 203 mg (0,76 mmol) de brometo de alumínio em benzeno. A prepa- ração típica após 3 horas e cromatografia sobre sílica gel (acetona em 10 a 50 % de hexano) produzem 141 mg do composto título como um único dias- tereômero.
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,75 (s, 3H), 3,85 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,46 (t, 1H), 7,51 (d, 1H) 8,15 (d, 1H). Exemplo 16
a-Bromometil-4-fluoro-3-metóxi-3-í(2-metilquinolin-5-inamino1-g- (trifluorometil)benzenoetanol Analogamente ao Exemplo 13, 250 mg (0,62 mmol) de {[4-fluoro-
3-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina são rea- gidos com 197 mg (0,74 mmol) de brometo de alumínio em benzeno. A pre- paração típica após 3 horas e cromatografia sobre sílica gel (acetona em 10 a 50 % de hexano) produzem 112 mg do composto título como um único diastereômero.
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,71 (s, 3H), 3,37 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 5,11 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,33 (d, 1H). Exemplo 17
a-Bromometil-2.4-difluoro-3-metóxi-B-r(2-metilquinolin-5-il)amino1-a- (trifluorometil)-benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 14, 261 mg (0,63 mmol) de {[2,4- difluorofenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina são reagi- dos com 197 mg (0,76 mmol) de brometo de alumínio em benzeno. A prepa- ração típica após 3 horas e cromatografia sobre sílica gel (isopropanol em 5 a 20 % de hexano) produzem 121 mg do composto título como um único diastereômero.
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,74 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 5,45 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,43 (d, 1H) 8,17 (d, 1H). Exemplo 18
a-Bromometil-4-cloro-2-fluoro-3-metóxi-3-r(2-metilquinolin-5-il)amino1-g- (trifluorometil)-benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 14, 250 mg (0,57 mmol) de {[4-cloro- 2-fluorofenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina são rea- gidos com 181 mg (0,68 mmol) de brometo de alumínio em benzeno. A pre- paração típica após 3 horas e cromatografia sobre sílica gel (isopropanol em a 50 % de hexano) produzem 129 mg do composto título como um único diastereômero.
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,74 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 5,45 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,42 (t, 1 Η), 7,43 (d, 1 Η) 8,17 (d, 1Η). Exemplo 19
a-[(Etilsulfanil)metin-2-fluoro-3-metóxi-B-[(quinolin-5-il)amino)-a- (trifluorometil)benzenoetanol {[2-Fluoro-3-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}quinolin-5-amin
Analogamente ao Exemplo 9, a imina correspondente é produzi- da iniciando de 2,0 g (12,6 mmols) de 5-aminoquinolina e 1,95 g (13,6 mmols) de 2-fluoro-2-metoxibenzaldeído em tolueno, que é reagido com o 1,1,1-trifluoroepoxipropano Iitiado a -100°C. 1H-RMN (DMSO-d6); δ = 2,92 (m, 1H), 3,29 (d,1H), 3,85 (s, 3H),
5,64 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,59 (d, 1H, NH), 7,07 - 7,23 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 8,76 (dm, 1H), 8,83 (dd, 1H).
[(2-Fluoro-3-metoxifenil)-2-(2-trifluorometil-oxiranil)etiI]quinolin-5- il-amina (97 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em DMF (0,5 ml_). Carbonato de césio (161 mg, 0,5 mmol) foi adicionado seguido por etanotiol (75 μΙ_, 1 mmol). A mistura foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente duran- te 90 minutos. A mistura reacional foi dividida entre dietiléter e água. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água e em seguida com salmoura e e- vaporada. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno, filtrado através de um tampão de lã de vidro para remover NaCI residual e novamente evapo- rado. O produto cru foi dissolvido em cloreto de metileno e cromatografado por flash sobre uma coluna de sílica utilizando-se um gradiente de heptano- acetato de etila (10-+90 % de acetato de etila) para produzir o produto título (60 mg, 53 %) como um sólido amorfo. 1H-RMN (DMSO-de); δ =1,09 (t, 3H), 2,47 (dd, 1H), 2,93 (d, 1H),
3,82, (s, 3H), 5,43 (d, 1H), 6,39 (d, 1H, NH), 6,47 (d, 1H), 7,04 - 7,12 (m, 3H, incl. OH), 7,24 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,50 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,83 (dd, 1H). 19F-RMN (dmso-de); -72,8, -137,8 Exemplo 20
2-Fluoro-a-ir(imidazol-2-insulfaninmetil)-3-metóxi-3-f(guinolin-5-il)ami (trifluorometil)benzenoetanol {[2-(2-Fluoro-3-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}quinolin
5-amina (100 mg, 0,25 mmol) é dissolvido em DMF (0,5 ml_). Carbonato de césio (136 mg, 0,4 mmol) é adicionado seguido por 1H-imidazol-2-tiol (98 mg, 0,5 mmol). A mistura é agitada durante 90 min e em seguida dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica é lavada com água, seguido por salmoura e em seguida evaporada. Cromatografia flash utilizando-se SiO2 e um gradiente de heptano-acetato de etila (10-»90 % de acetato de etila) fornece um pouco do produto título impuro (113 mg). Parte do material (75 mg) foi submetido à HPLC preparativa (coluna RP C-18, gradiente CH3CN/água, ácido trifluoroacético a 0,1 %) seguido por liofilização fornece sal de ácido di-trifluoroacético do composto título amorfo, puro como um úni- co diastereômero (77 mg, 55 %).
1H-RMN (DMSO-de, D2O adicionado); δ = 3,42 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,40 (s, 1H), 6,62, (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 9,08 (dd, 1H), 9,20 (m,1H).
19F-RMN (DMSO-de, D2O adicionados); δ = -73,2, -74,1,-138,5.
Exemplo 21
a-([(lmidazol-2-il)sulfanil1metil)-3-(fenilamino)-a-(trifluorometil)benzenoetanol N-{Fenil[2-(trifluorometi)loxiranil]metil}anilina (73 mg, 0,25 mmol) é dissolvido em DMF (0,5 mL). Carbonato de césio (135 mg, 0,4 mmol) e 1H- imidazol-2-tiol (100 mg, 0,5 mmol) são adicionados, a mistura é agitada du- rante 90 min em temperatura ambiente e em seguida dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica é lavada com água, seguido por salmoura e em seguida evaporada para fornecer o composto título puro como um pó amorfo branco (mistura diastereomérica, relação de 1:3,3).
1H-RMN (DMSO-de); δ = 3,19 (d, 1H), 3,49 (d, 0.77H), 3,82 (d, 0.23H), 4,86 (d, 1H), 5,95 (d, 0,77H, NH), 6,14 (d, 0,23H, NH), 6,48 (t, 1H), 6,59 - 6,67 (m, 2H), 6,88 - 7,02 (m, 3H), 7,04 - 7,31 (m, 4H), 7,49 (t, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,43 (s, 0,77H), 8,54 (s, 0.23H), 12,44 (s, 1H).
19F-RMN (DMSO-de, D2O adicionados); δ = -72,2, -72,5. Exemplo 22
g-(f(lmidazol-2-iDsulfonil1metil)-B-r(fenil)amino)-a- (trifluorometil)benzenoetanol
a-{[(lmidazol-2-il)sulfanil]metil}-3-(fenilamino)-a- (trifluorometil)benzenoetanol (mistura diastereomérica de 1:3,3, 50 mg, 0,13 mmol) é dissolvido em acetato de etila (10 mL). Carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado (2,4 mL) é adicionado seguido por ácido m- cloroperzóico (74 %, 70 mg, 0,3 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 1h e dimetilsulfeto (100 uL) é em seguida adicionado. A agitação é continuada durante dois minutos e as fases são em seguida se- paradas. A fase orgânica é lavada duas vezes com água, uma vez com sal- moura e em seguida evaporada. Cromatografia flash (Si02, gradiente de heptano-acetato de etila) fornece o composto título puro como um sólido amarelo pálido (45 mg, 83 %, relação diastereomérica de 1:3,3)
1H-RMN (DMSO-d6); δ = 3,41 (d, 0.77H), 3,68 (d, 0.23H), 3,88 (d, 0.77H), 4,41 (d, 0.23H), 5,09 (d, 0.23H), 5,29 (d, 0.77H), 6,08 (d, 0,8H, NH), 2,09 (d, 0,2H, NH), 6,46-6,55 (m, 1H), 6,64 (t, 2H), 7,00 (m, 3H), 7,16 - 7,64 (m, 6Η), 13,81 (s, 1Η).
19F-RMN (DMSO-de); δ = -71,5, -71,7. Exemplo 23
a-f(Etilsulfonil)metin-2-fluoro-3-metóxi-3-[(quinolin-5-il)aiTiino)-a- (trifluorometil)benzenoetanol
a-[(Etilsulfanil)metil]-2-fluoro-3-metóxi-P-[(quinolin-5-il)amino)-a- (trifluorometil)benzenoetanol (36 mg, 0,08 mmol) é dissolvido em acetato de etila (15 ml_). Carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado (2,5 mL) é adicionado seguido por ácido m-cloroperzóico (74 %, 51 mg, 0,22 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2,5 h e dimetilsulfeto (100 μΙ_) é adicionado. A agitação é continuada durante 20 minutos e as fa- ses foram em seguida separadas. A fase orgânica é lavada duas vezes com água, uma vez com salmoura e em seguida evaporada. Relação de croma- tografia flash (Si02, gradiente de heptano-acetato de etila) e liofilização de dioxano forneceu o composto título como um único diastereômero (15 mg, 39 %).
1H-RMN (DMSO-de); δ = 1,24 (t, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 5,52 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,06 - 7,16 (m, 2H), 7,21 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,86 (dd, 1H).
1H-RMN (DMSO-de), D2O adicionado); δ = δ = 1,19 (t, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 5,53 (s, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,03 - 7,21 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,52 (dd, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,80 (dd, 1H).
19F-RMN (DMSO-de, D2O adicionado); δ = -73,7, -138,0. Exemplo 24
2-Fluoro-a-(r(imidazol-2-il)sulfonil1metill-3-metóxi-3-r(guinolin-5-il)amino)-a- (trifluorometil)benzenoetanol
Sal de ácido di-trifluoroacético de 2-fluoro-a-{[(imidazol-2- il)sulfanil]metil}-3-metóxi-3-[(quinolin-5-il)amino)-a-
(trifluorometil)benzenoetanol (52 mg, 0,07 mmol) é dissolvido em acetato de etila (10 ml_). Carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado (2,5 ml_) é adicionado e a mistura é resfriada para 0 °C. Ácido m-cloroperzóico (74 %, mg, 0,15 mmol) é adicionado e a mistura foi agitada a 0 0C durante 1h e dimetilsulfeto (100 μΐ_) foi em seguida adicionado. O banho de resfriamento foi removido e a agitação foi continuada durante mais 10 minutos. Acetato de etila é adicionado e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água, uma vez com salmoura e em seguida evaporada, relação de cromatografia flash (Si02, gradiente de heptano-acetato de etila) e liofilização de dioxano forneceu o composto título como um único diastere- ômero (24 mg, 63 %).
1H-RMN (DMSO-de); δ = 3,83 (s, 3H), 3,86 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,40 (d, 1H, NH), 7,03 - 7,14 (m, 2H), 7,15 - 7,59 (7H), 8,71 (d, 1H), 8,85 (dd, 1H), 13,74 (s, 1H, imidazol NH). 19F-RMN (DMSO-de,); δ = -74,6, -137,9.
Exemplo 25
a-f(Etilsulfonil)metil1-L(fenilamino)-g(trifluorometil)benzenoetanol a-[(Etilsulfanil)metil]-p-[(fenil)amino)-a- (trifluorometil)benzenoetanol (46 mg, 0,13 mmol, mistura diastereomérica, relação de 1:5) foi dissolvido em acetato de etila (10 mL). Carbonato de hi- drogênio de sódio aquoso saturado (2,5 mL) foi adicionados seguido por áci- do m-cloroperzóico (74 %, 70 mg, 0,3 mmol). Após agitação durante 70 min em temperatura ambiente, mais ácido m-cloroperzóico (10 mg) foi adiciona- do e a mistura foi agitada durante mais 10 min. Dimetilsulfeto (100 □!_) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 5 min. As fases foram sepa- radas e a fase orgânica foi lavada duas vezes com água, uma vez com sal- moura e em seguida evaporada. Cromatografia flash (Si02, gradiente de heptano-acetato de etila) forneceu o composto título como uma mistura dias- tereomérica (19 mg, 38 %, relação diastereomérica de 1:5).
1H-RMN (DMSO-d6); δ = 1,03 (t, 0,5H), 1,12 (t, 2,5H), 3,01 - 3,22 (m, 3H), 3,64 (d, 0.84H), 4,01 (d, 0.16H), 5,12 (d, 0.16H), 5,22 (d, 0.84H), 6,07 (d, 0.16H), 6,13 (d, 0.84H), 6,46 - 6,56 (m, 1H), 6,58 - 6,68 (m, 2H), 6,96 - 7,05 (m, 3H), 7,20 - 7,37 (m, 3H), 7,49 (d, 0,3H), 7,57 (d, 1,7H). 19F-RMN (DMSO-de); δ = -70,9, -71,7.
Exemplo 26
2.4-Difluoro-a-U(imidazol-2-il)sulfanil1metil)-3-metóxi-3-f(auinolin-5-inamino)- a-(trifluorometil)benzenoetanol
200 mg (0,47 mmmol) de {[2,4-difluoro-3-metoxifenil][2- (trifluorometil)oxiranil] metil}-2-quinolin-5-amina (exemplo 9) são dissolvidos em 2,0 ml de DMF. 307 mg (0,94 mmol) de carbonato de césio são adicio- nados seguido por 189 mg (1,89 mmol) de 2-mercaptoimidazol. A mistura é vigorosamente agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional é dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica é lavada com água e salmoura e evaporada. Cromatografia flash sobre sílica gel (ace- tona em 10 % a 50 % de hexano) produz 132 mg do composto título como um único diastereômero.
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,71 (s, 3H), 3,24 (d, 1H), 3,43 (d, 1H), 4,00 (s, 3Η), 5,30 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,99 (s, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,21 (d, 1H). Exemplo 27
214-Difluoro-a-{[(imidazol-2-il)sulfonil1metil)-3-metóxi-3-r(quinolin-5-il)ami a-(trifluorometil)benzenoetanol
il)sulfanil]metil}-3-metóxi-3-[(2-metilquinolin-5-il)amino)-a- (trifluorometil)benzenoetanol são dissolvidos em 6 ml de acetato de etila e 1,5 ml de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado é adicionado seguido por 32 mg (0,14 mmol) de ácido m-cloroperzóico. A mistura de duas fases é agitada vigorosamente durante uma hora em temperatura ambiente. A reação é diluída com água, as fases são separadas e a camada orgânica é lavada com água e salmoura. Após evaporação, o resíduo é purificado por cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica gel (acetato de etila / hexano / metanol 4:4:1) para fornecer 3 mg da sulfona desejada como um sólido amorfo.
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,67 (s, 3H), 3,93 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 5,50 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,65 (d, 1H). Exemplo 28
mg (0,06 mmol) de 2,4-difluoro-a-{[(imidazol-2-
2.4-Difluoro-g-([(1.214-triazol-3-il)sulfanil1metil)-3-metóxi-3-[(quinolin-5-
il)amino)-a-(trifluorometil)benzenoetanol
200 mg (0,47 mmmol) de {[2,4-difluoro-3-metoxifenil][2- (trifluorometil)oxiranil] metil}-2-metilquinolin-5-amina (exemplo 9) são dissol- vidos em 2,0 ml de DMF. 307 mg (0,94 mmol) de carbonato de césio são adicionados seguido por 190 mg (1,89 mmol) de 3-mercapto-1,2,4-triazol. A mistura é vigorosamente agitada em temperatura ambiente durante 4 horas.
A mistura reacional é dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica é lavada com água e salmoura e evaporada. Cromatografia flash sobre sílica gel (acetona em 10 % a 50 % de hexano) produz 66 mg do composto título como um único diastereômero.
1H-RMN (DMSO d6); δ = 2,57 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,31 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,45 (d, 1H). Exemplo 29
2,4-Difluoro-3-metóxi-a-(r(1,2,4-triazol-3-il)sulfanil1metil)-B-f(2-metilauinolin-5- il)amino1-a-(trifluorometil)-benzenoetanol 50 mg (0,09 mmol) de 2,4-difluoro-a-{[(1,2,4-triazol-3-
il)sulfanil]metil}-3-metóxi-p-[(2-metilquinolin-5-il)amino)-a- (trifluorometil)benzenoetanol são dissolvidos em 10 ml de acetato de etila e 2,5 ml de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado são adiciona- dos seguido por 53 mg (0,24 mmol) de ácido m-cloroperzóico. A mistura de duas fases é agitada vigorosamente durante uma hora em temperatura am- biente. A reação é diluída com água, as fases são separadas e a camada orgânica é lavada com água e salmoura. Após evaporação, o resíduo é puri- ficado por cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica gel (meta- nol em 10 % de diclorometano) para fornecer 6 mg da sulfona desejada co- mo um sólido amorfo. 1H-RMN (CD3OD); δ = 2,66 (s, 3Η), 3,86 (d, 1 Η), 3,92 (s, 3Η), 3,95 (d, 1 Η), 5,51 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,66 (d, 1H). Exemplo 30
<X
a-(f(lmidazol-2-il)sulfaninmetil)-3-metó^ (trifluorometil)benzenoetanol
{(2-Metoxifenil)[2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin
A 1,74 g (11 mmols) de 5-amino-2-metilquinolina e 1,33 ml (11 mmols) de 2-metoxibenzaldeído em 33 ml de tolueno são adicionados 50 μΙ de ácido acético e 2 g de peneira molecular. A mistura é aquecida durante 2 horas sob refluxo e filtrada através de uma trilha de celitas após resfriamen- to. O solvente é evaporado e o resíduo é duas vezes azeotropado com pe- quenas porções de tolueno. 3,6 g de [1-(2-metoxifenil)metilideno]-(2- metilquinolin-5-il)amina são obtidos como um óleo amarelo. 2,25 ml (26 mmols) de 1,1,1-trifluoroepoxipropano em 38 ml de THF e 11 ml de hexano são resfriados para -100°C e 15 ml de uma solução de n-butil lítio a 1,6 M em hexano são adicionados durante uma hora ao mesmo tempo que a tem- peratura não excede -95°C. 10 Minutos após adição completa, 3,6 g (11 mmols) de [1-(2-metoxifenil)metilideno]-(2-metilquinolin-5-il)amina cru em 49 ml de THF são adicionados durante uma hora ao mesmo tempo que a tem- peratura não excede -95°C. Após uma hora a -100°C, 12 ml de éter dietílico são adicionados e a mistura reacional é aquecida para -10°C durante uma hora. A reação foi saciada pela adição de solução de cloreto de amônio satu- rada. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com éter dietílico, as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e em seguida evaporadas. Cromatografia flash sobre sílica gel (acetona em 0 a 30 % de hexano) produz 4,27 g de {(2- metoxifenil)[2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina como mis- tura de diastereômeros.
Diastereômero 1: 1H-RMN (CDCI3); δ = 2,38 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 3,09 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 5,15 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 8,23 (d, 1H).
Diastereômero 2: 1H-RMN (CDCI3); δ = 2,74 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 3,12 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,79 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,27 - 7,45 (m, 3H), 7,53 (d,1H), 8,05 (d, 1H).
260 mg (0,67 mmmol) de [2-(2-metoxifenil)-2-(2- trifluorometiloxiranil)etil]-(2-metilquinolin-5-il)amina são dissolvidos em 2,8 ml de DMF. 436 mg (1,34 mmol) de carbonato de césio são adicionados, segui- do por 268 mg (2,68 mmols) de 2-mercaptoimidazol. A mistura é vigorosa- mente agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura reacio- nal é dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica é lavada com água e salmoura e evaporada. Cromatografia flash sobre sílica gel (acetona em 0 a 65 % de hexano) produz 286 mg do composto título como uma mistu- ra de diastereômeroes que pode ser separada por cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica gel (acetato de etila).
Diastereômero 1: 1H-RMN (CDCI3); δ = 2,56 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 5,40 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,01 - 7,08 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 8,40 (d, 1H).
Diastereômero 2:1H-RMN (CDCI3); δ = 2,72 (s, 3H), 3,20 (d, 1H), 3,34 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 5,46 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,95 (s, 2H), 7,20 - 7,33 (m, 4H), 7,54 (d, 1H), 8,30 (s, 1H). Exemplo 31
Os , a-{r(lmidazol-2-insulfanil1metil)-3-hidróxi-B4(2-metilauinolin-5-il)ami (trifluorometil)benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 10, 266 mg (0,54 mmol) de β- {[(lmidazol-2-il)sulfanil]metil}-3-metóxi-a-[(2-metilquinolin-5-il)amino)-a- (trifluorometil)benzenoetanol em 22 ml de diclorometano são tratados com 4,3 ml de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano a - 30°C. A preparação típica após 21 horas em temperatura ambiente e croma- tografia sobre sílica gel (100 % de acetato de etila) produzem 78 mg e 16 mg de dois diastreômeros. Diastereômero 1: 1H-RMN (CD3OD); δ = 2,65 (s, 3H), 3,35 (s,
2H), 5,44 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,79 (d, 1H) 6,93 (s, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,41, (d, 1H), 8,41 (d, 1H).
Diastereômero 2: 1H-RMN (CD3OD); δ = 2,64 (s, 3H), 3,59 (d, 1H), 3,67 (d, 1H), 5,44 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,92 (s, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,39 (d, 1H). Exemplo 32
3-Metóxi-3-r(2-metilquinolin-5-il)amino)-a-(r(1.2,4-triazol-3-il)sulfanil1metil)-a- (trifluorometil)benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 30, 257 mg (0,66 mmol) de {[2- metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina são reagi- dos com 3-mercapto-1,2,4-triazol na presença de 431 mg de carbonato de césio em DMF. A preparação típica após 1,5 hora e cromatografia sobre síli- ca gel (acetona em 0 - 75 % de hexano) produzem 293 mg do composto títu- lo como uma mistura de dois diastreômeros. O principal diastereômero pode ser purificado por cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica gel
20
25 (acetato de etila).
1H-RMN (DMSO d6); δ = 2,56 (s, 3H), 3,22 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 5,48 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,84 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,21 - 7,35 (m, 4H), 7,56 (d, 1H), 8,46 (d, 1H). Exemplo 33
3-Hidróxi-3-r(2-metilquinolin-5-il)amino)-a-(f(1,2.4-triazol-3-insulfanil1m (trifluorometil)benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 10, 271 mg (0,55 mmol) de 3-metóxi- a-[(quinolin-5-il)amino)-p-{[(1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]metil}-a- (trifluorometil)benzenoetanol em 22 ml de diclorometano são tratados com 4,4 ml de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano a - 30°C. A preparação típica após 22 horas em temperatura ambiente e croma- tografia sobre sílica gel (metanol em 10 % de diclorometano) produzem 14 mg do principal diastereômero. 1H-RMN (CD3OD); δ = 2,70 (s, 3H), 3,57 (d, 1H), 3,66 (d, 1H),
5,53 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 8,24 (s,1H), 8,46 (d, 1H). Exemplo 34
3-Metóxi-a-{f(1-Metilimidazol-2-il)sulfaninmetil)-B-r(2-metilauinolin-5-il)amino)- a-(trifluorometil)benzenoetanol Analogamente ao Exemplo 30, 264 mg (0,68 mmol) de {[2- metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina são reagi- dos com 310 mg (2,7 mmols) de 2-mercapto-1-metilindazol na presença de 443 mg de carbonato de césio em DMF. A preparação típica após 1,5 hora e cromatografia sobre sílica gel (acetona em 0 - 65 % de hexano) produzem 294 mg do composto título como uma mistura de dois diastreômeros que pode ser purificada por cromatografia de camada fina preparativa sobre síli- ca gel (acetato de etila).
Diastereômero 1: 1H-RMN (CDCI3); δ = 2,73 (s, 3H), 3,18 (d, 1H), 3,33 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,45 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,87-6,93 (m, 2H), 6,91 (s,1H), 7,21 - 7,27 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 8,30 (d, 1H).
Diastereômero 2: 1H-RMN (DMSO6); δ = 2,62 (s, 3H), 3,57 (d, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,82 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 5,48 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,80-6,93 (m, 2H), 7,01 - 7,11 (m, 2H), 7,21 - 7,33 (m, 3H), 7,56 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,45 (d, 1H). Exemplo 35
3-Hidróxi-a-(r(imidazol-2-il)sulfanil1metil)-3-r(2-metilquinolin-5-il)amino)-g- (trifluorometil)benzenoetanol Analogamente ao Exemplo 10, 271 mg (0,55 mmol) de 3-metóxi-
a-[(quinolin-5-il)amino)-p-{[(1-metilindazol-2-il)sulfanil]metil}-a- (trifluorometil)benzenoetanol em 22 ml de diclorometano são tratados com 4,4 ml de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano a - 30°C. A preparação típica após 5 horas em temperatura ambiente produz quantitativamente o composto título como uma mistura de dois diastereôme- ros que pode ser purificada por cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica gel (acetato de etila).
Diastereômero 1: 1H-RMN (CD3OD); δ = 2,67 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 5,46 (s, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,89 (S, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,17 (d,1H), 7,34 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,42 (d, 1H).
Diastereômero 2: 1H-RMN (CD3OD); δ = 2,64 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,62 (d, 1H), 3,70 (d, 1H), 5,46 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,71 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,39 (d, 1H).
Exemplo 36
a-([(lmidazol-2-il)sulfanil1metil)-B-f(2-metilquinolin-5-il)amino)-a- (trifluorometil)-1,3-benzodioxol-4-etanol
{[1,3-Benzodioxo-4-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina Analogamente ao Exemplo 9, a imina correspondente é produzi- da iniciando de 1,08 g (6,8 mmols) de 5-amino-2-metilquinolina e 1,02 g (6,8 mmols) de 4-formil-1,3-benzodioxol em tolueno. 1,9 g de [(1,3-benzodioxol-4- il)metileno]-2-metilquinolin-5-amina em THF é adicionado a 1,14 ml (13,2 mmols) do 1,1,1-trifIuoroepoxipropano Iitiado a -100°C analogamente ao E- xemplo 9. Preparação típica e purificação cromatográfica sobre sílica gel (acetona em 10 % a 50 % de hexano) produzem 2,32 g de {[1,3-benzodioxol- 4il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina como uma mistura de dois diastereômeros.
Diastereômero 1: 1H-RMN (CDCI3); δ = 2,73 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 3,17 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 5,44 (d, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,77 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 8,18 (d, 1H). Diastereômero 2: 1H-RMN (CDCI3); δ = 2,74 (s, 3H), 3,09 (m, 1 Η), 3,16 (d, 1 Η), 4,85 (d, 1H), 5,34 (d, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,78 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 8,05 (d, 1H).
benzodioxol-4il][2-(trifluorometil)oxiranil}metil]-2-metilquinolin-5-ami são reagidos com 202 mg (2,0 mmols) de 2-mercaptoindazol na presença de 329 mg de carbonato de césio em DMF. A preparação típica após 1,5 hora e cromatografia sobre sílica gel (acetona em 0 - 50 % de hexano) produzem 294 mg do composto título como uma mistura de dois diastreômeros. O prin- cipal diastereômero pode ser purificado por cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica gel (acetato de etila).
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,74 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 5,16 (d, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,99 (d, 1H), 6,42 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,76 (t, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 8,26 (d, 1H). Exemplo 37
2.4-Difluoro-g-{r(pirimidin-2-il)sulfanil1metil)-3-metóxi-3-r(2-metilauinolin-5- iDaminol-a-(trifluorometil)benzenoetanol
difluoro-3-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina são reagidos com 211 mg (1,9 mmol) de 2-mercaptopirimidina na presença de 307 mg de carbonato de césio em DMF. A preparação típica após 4 horas e cromatografia sobre sílica gel (acetona em 0 - 50 % de hexano) produzem 179 mg do composto título como um único diastereômero.
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,65 (s, 3H), 3,69 (d, 1H), 3,80 (d, 1H),
5
Analogamente ao Exemplo 30, 203 mg (0,50 mmol) de {[1,3-
Analogamente ao Exemplo 30, 200 mg (0,47 mmol) de {[2,4- 3,86 (s, 3Η), 5,41 (s, 1Η), 6,40 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,35 - 7,40 (m, 3H), 8,39 - 8,42 (m, 3H). Exemplo 38
2,4-Difluoro-a4r(pirimidin-2-il)sulfanin^ il)amino1-a-(trifluorometil)-benzenoetanol
{[(pirimidin-2-il)sulfanil]metil}-3-metó
(trifluorometil)-benzenoetanol em 5 ml de diclorometano são tratados com 4,4 ml de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano a - 30°C. A preparação típica após 22 horas em temperatura ambiente e croma- tografia sobre sílica gel (acetona em 10-50 % de hexano) produzem 44 mg do produto desejado.
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,65 (s, 3H), 3,69 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 5,38 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,35 (d,1 H), 7,37 (t, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,41 (d, 2H). Exemplo 39
Analogamente ao Exemplo 10, 59 mg de 2,4-Difluoro-a-
a-(r(1-Metilimidazol-2-il)sulfaninmetil)-3-r(2-metilquinolin-5-il)amino)-a-
(trifluorometil)-1,3-benzodioxol-4-etanol Analogamente ao Exemplo 30, 206 mg (0,51 mmol) de {[1,3-
benzodioxol-4il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina são reagidos com 234 mg (2,1 mmols) de 2-mercapto-1-metilindazol na presença de 334 mg de carbonato de césio em DMF. A preparação típica após 1,5 hora produz 230 mg do composto título cru como uma mistura de dois dias- treômeros. O principal diastereômero pode ser purificado por cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica gel (acetato de etila).
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,74 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 5,13 (d, 1H), 5,92 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,39 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,76 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 8,25 (d, 1H). Exemplo 40
2,4-Difluoro-3-metóxi-a-(r(1-metilimidazol-2-il)sulfanillmetil)-3-r(2- metilquinolin-5-inamino1-a-(trifluorometinbenzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 30, 200 mg (0,47 mmol) de {[2,4- difluoro-3-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina são reagidos com 215 mg (1,9 mmol) de 2-mercapto-1-metilindazol na pre- sença de 307 mg de carbonato de césio em DMF. A preparação típica após 4 horas e cromatografia sobre sílica gel (acetona em 0 - 50 % de hexano) produzem 132 mg do composto título como um único diastereômero.
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,65 (s, 3H), 3,38 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 5,34 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,42 (d, 1H). Exemplo 41
2.4-Diflüoro-3-hidóxi-a-(í(1-metilimidazol-2-ihsulfanil1metil)-B-í(2- metilquinolin-5-il)amino1-g-(trifluorometil)benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 10, 39 mg de 2,4-Difluoro-a-{[(1- metilimidazol-2-il)sulfanil]metil}-3-metóxl·β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α- (trifluorometil)-benzenoetanol em 3,5 ml de diclorometano são tratados com 0,7 ml de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano a - 10°C. A preparação típica após 22 horas em temperatura ambiente e croma- tografia de camada fina preparativa sobre sílica gel (acetona em 50 % de hexano) produzem 4 mg do produto desejado.
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,66 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,58 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 8,41 (d, 1H). Exemplo 42
B-f(2-Metilquinolin-5-il)amino)-a-(r(1,2.4-triazol-3-insulfaninmetil)-a-
(trifluorometiD-1 ,S-benzodioxol^-etanol
Analogamente ao Exemplo 30, 209 mg (0,52 mmol) de {[1,3- benzodioxol-4-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina são reagidos com 210 mg (2,1 mmols) de 3-mercapto-1,2,4-triazol na presença de 338 mg de carbonato de césio em DMF. A preparação típica após 1,5 hora produz 250 mg do composto título cru como uma mistura de dois dias- treômeros. O principal diastereômero pode ser purificado por cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica gel (acetato de etila).
1H-RMN (DMSO d6); δ = 2,57 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 3,69 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,78 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,39 (S, 1H), 8,42 (d, 1H).
Exemplo 43
g-(r(1-Metilimidazol-2-insulfanillmetil)-3-r(2-metilauinolin-5-il)amino)-a- (trifluorometil)-1,3-benzodioxol-4-etanol
{[Benzo-2,3-diidrofuran-7-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5- amina
da iniciando de 1,05 g (6,6 mmols) de 5-amino-2-metilquinolina e 0,98 g (6,6 mmols) de 7-formilbenzo-2,3-diidrofurano em tolueno. 1,85 g (6,4 mmols) de [(benzo-2,3-diidrofuran-7-il)metileno]-2-metilquinolin-5-amina em THF é adi- cionado a 1,11 ml (13,2 mmols) do 1,1,1-trifIuoroepoxipropano Iitiado a - IOO0C analogamente ao Exemplo 9. Preparação típica e purificação croma- tográfica sobre sílica gel (acetona em 10 % a 50 % de hexano) produzem 2,37 g de {[benzo-2,3-diidrofuran-7-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2- metilquinolin-5-amina como uma mistura de dois diastereômeros.
3H), 3,12 (d, 1H), 3,24 (m, 2H), 4,63 (ddd, 1H), 4,69 (ddd, 1H), 5,21 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,76 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 8,18 (d, 1H).
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Analogamente ao Exemplo 9, a imina correspondente é produzi-
Diastereômero 1: 1H-RMN (CDCI3); δ = 2,70 (m, 1H), 2,72 (s, Diastereômero 2: 1H-RMN (CDCI3); δ = 2,73 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,12 (d, 1H), 3,22 (m, 1H), 4,58 - 4,72 (m, 2H), 5,06 (d, 1H), 5,36 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,24 - 7,29 (m, 2H), 7,46 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,06 (d, 1H).
Analogamente ao Exemplo 30, 204 mg (0,51 mmol) de {[1,3-
benzo-2,3-diidro-7-il][2-(trifluorometil)oxiranil}metil]-2-metilquinolin-5-amina são reagidos com 232 mg (2,0 mmols) de 2-mercapto-1metilindazol na pre- sença de 332 mg de carbonato de césio em DMF. A preparação típica após 1,5 hora produz 220 mg do composto título cru como uma mistura de dois diastreômeros. Os diastereômeros podem ser separados por cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica gel (acetato de etila).
Diastereômero 1: 1H-RMN (CDCI3); δ = 2,73 (s, 3H), 3,23 (t, 2H), 3,51 (s, 3H), 4,60 (ddd, 1H), 4,68 (ddd, 1H), 5,18 (d, 1H), 6,17 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,76 (t, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 8,28 (d, 1H).
Diastereômero 2: 1H-RMN (CDCI3); δ = 2,71 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,59 (s, 3H),4,66 (ddd, 1H), 4,71 (ddd, 1H), 5,22 (br, 1H), 5,90 (br, 1H), 6,26 (m, 1H), 6,76 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,32 (m, 2H) 7,38 (d, 1H), 8,30 (d, 1H). Exemplo 44
3-í(2-Metilauinolin-5-inamino1-a-fenil-a-(trifluorometil)benzenoetanol
484 mg (2 mmols) de Dietil(feniloxometil)fosfonato e 2,2,2- trifluoroacetofenona são agitados em 3 ml de DMF juntamente com 14 mg (0,22 mmol) de cianeto de potássio durante 3 horas (Demir e outro J. Org.
Chem. 2005, 70, 10584-87). Purificação cromatográfica direta sobre sílica gel (acetato de etila em 33 % de hexano) produz 580 mg de éster (1-benzoil- 2,2,2-trifluoro-1-feniletil)dietílico de ácido fosfórico. 250 mg (0,6 mmol) do 10
15
20
éster de ácido fosfórico são agitados durante 18 horas em 10 ml de dietil amina e 1 ml de água. Evaporação e cromatografia flash sobre sílica gel (a- cetato de etila em 33 % de hexano) produzem 80 mg de 3,3,3-trifluoro-2- hidróxi-1,2-difenilpropan-1-ona. 80 mg (0,29 mmol) de 3,3,3-trifluoro-2- hidróxi-1,2-difenilpropan-1-ona, 0,2 ml de tetra f.-butil ototitanato e 45 mg (0,29 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina são refluxados durante 18 horas em 3 ml de tolueno e 0,1 ml de ácido acético. A mistura reacional é vertida em água após resfriamento e filtrada através de uma trilha de celitas após agita- ção durante 15 minutos e diluição com acetato de etila. As fases foram sepa- radas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e em seguida evaporadas para produzir 90 mg de β-[(2- metilquinolin-5-il)imino]-a-fenil-a-(trifluorometil)benzenoetanol cru. A 30 mg da imina crua em 2 ml de metanol e 0,5 ml de THF são adicionados 20 mg de boroidreto de sódio em duas porções. A mistura é agitada durante 2 ho- ras, após cujo período saciada pela adição de acetona e solução de cloreto de amônio saturada e diluída com acetato de etila. As fases são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etila, as fases or- gânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e em seguida evaporadas. Cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica gel (acetato de etila em 50 % de hexano) produz 2 mg do composto título e 8 mg do material de partida.
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,72 (s, 3H), 5,08 (br, 1H), 5,24 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,31 - 7,45 (m, 8H), 7,56 (d, 2H), 7,75 (m, 3H). Exemplo 45 a4(Etilsulfanil)metil1-2-metóxi-3-r(2-metilquinolin-5-il)amino1-a-(trifluo benzenoetanol
100 mg (0,26 mmmol) de {[2-metoxifenil][2- (trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina (exemplo 29) são dissol- vidos em 1 ml de DMF. 168 mg (0,51 mmol) de carbonato de césio são adi- cionados, seguido por 0,26 ml de uma solução de etanotiol a 1M em DMF. A mistura é vigorosamente agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional é dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica é lavada com água e salmoura e evaporada. O produto cru é purificado por cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica gel (três placas de 20x20 cm, acetona em 50 % de hexano). 51 mg do composto título são obti- dos como um único diastereômero.
1H-RMN (CD3OD); δ = 1,08 (t, 3H), 2,40 (dq, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 2,82 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 5,52 (s, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,39 (d, 1H). Exemplo 46
2,4-Difluoro-a-[(etilsulfanil)metin-3-metóxi-3-f(2-metilquinolin-5-il)amino1-g- (trifluorometil)benzenoetanol 100 mg (0,24 mmol) de {[2,4-difluoro-3-metoxifenil][2-
(trifluorometil)oxiranil] metil}-2-metilquinolin-5-amina são dissolvidos em 2 ml de DMF. Carbonato de césio (161 mg, 0,5 mmol) foi adicionado, seguido por 0,26 ml de uma solução de etanotiol a 1M em DMF. A mistura é vigorosa- mente agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacio- nal foi dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com água e em seguida com salmoura e evaporada. O produto cru é purificado por cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica gel (cinco placas de 20x20 cm, acetona em 50 % de hexano). 50 mg do composto título são obtidos como um único diastereômero.
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,15 (t, 3H), 2,42 (dq, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,85 (d, 1H), 3,06 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 5,24 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,17 (d, 1H). Exemplo 47
2.4-Difluoro-a-r(etilsulfanil)metii1-3-hidróxi-3-r(2-metilquinolin-5-il)amino1-g- (trifluorometil)benzenoetanol Analogamente ao Exemplo 10, 40 mg (0,08 mmol) de 2,4-
difluoro-a-[(etilsulfanil)metil]-3-metóxi-p-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a- (trifluorometil)benzenoetanol em 1,6 ml de diclorometano são tratados com 0,8 ml de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano a - 20°C. A preparação típica após 22 horas em temperatura ambiente e croma- tografia sobre sílica gel (acetona em 50 % de hexano) produzem 26 mg do produto desejado.
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,13 (t, 3H), 2,39 (dq, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,82 (d, 1H), 3,06 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H),7,31 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 8,17 (d, 1H). Exemplo 48
T OH i Jc 2-Cloro-3-fluoro-g-r(etilsulfanil)met^ a-(trifluorometil)benzenoetanol
{[,2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin- 5-amina
1 g (6,2 mmols) de 3-Cloro-2-fluoroanisol em 20 ml de THF é
resfriado para -70°C e 2,7 ml de uma solução de n-butil lítio a 2,5 M em he- xano são adicionados. Após uma hora a -70°C, 3,93 ml de DMF em 7 ml de THF são adicionados a -70°C e a mistura é agitada mais uma a -70°C. 15 ml de HCI aquoso a 1 M são adicionados e a reação é aquecida para a tempe- ratura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional é dividida entre éter dietílico e água. A fase aquosa é extraída com éter dietílico, as fases orgâni- cas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto cru é purificado por cromatografia sobre sílica gel para produzir 0,25 g de 2-cloro-3-fluoro-4-metoxibenzaldeído. Analogamente ao Exemplo 9, a imina correspondente é produzida iniciando de 411 mg (2,6 mmols) de 5-amino-2-metilquinolina e 490 mg (2,6 mmols) de 2-cloro-3- fluoro-4-metoxibenzaldeído em tolueno. 800 mg (2,4 mmols) de [(2-cloro-3- fluoro-4-metoxifenil)metileno]-2-metilquinolin-5-amina em THF são adiciona- dos a 0,42 ml (4,8 mmols) do 1,1,1-trifluoroepoxipropano Iitiado a -100°C analogamente ao Exemplo 9. Preparação típica e purificação cromatográfica sobre sílica gel (acetona em 0 % a 50 % de hexano) produzem 796 mg e 100 mg de dois diastereômeros de {[2-cloro-3-fluoro-4-metoxifenil][2- (trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina.
Diastereômero 1: 1H-RMN (CDCI3); δ = 2,29 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 3,16 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 5,18 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,22 (d, 1H).
Diastereômero 2: 1H-RMN (CDCI3); δ = 2,73 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,16 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,63 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,05 (d, 1H). Analogamente ao Exemplo 45, 100 mg (0,23 mmol) de {[2-cloro-
3-fluoro-4-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina (diastereômero 1) são reagidos com 0,22 ml da solução de etantiol a 1 M na 10
15
presença de 148 mg de carbonato de césio em DMF. A preparação típica após 18 horas produz 47 mg do composto título cru após cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica gel (acetona em 50 % de hexano).
1H-RMN (CD3OD); δ = 1,09 (t, 3H), 2,42 (dq, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,84 (d, 1H), 2,91 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,43 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,48 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H). Exemplo 49
2-Cloro-3-fluoro-a-r(etilsulfanil)metil1-4-hidróxi-3-r(2-metilguinolin-5-il)aminol- g-(trifluorometil)benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 10, 100 mg (0,20 mmol) de 2-Cloro-
3-fluoro-a-[(etilsulfanil)metil]-4-metóxi-p-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a- (trifluorometil)benzenoetanol em 8 ml de diclorometano são tratados com 2 ml de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano a -30°C. A preparação típica após 22 horas em temperatura ambiente e cromatografia sobre sílica gel (acetona em 50 % de hexano) produzem 26 mg do produto desejado.
1H-RMN (CD3OD); δ = 1,08 (t, 3H), 2,41 (dq, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,82 (d, 1H), 2,90 (d, 1H), 5,38 (s, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 8,38 (d, 1H). Exemplo 50 a-r(Etilsulfanil)metill-B4(2-metilauino[in-5-il)amino1-a-(trifluorometil)-2.3- diidrobenzofuran-7-etanol
Analogamente ao Exemplo 45, 100 mg (0,25 mmol) de {[benzo- 2,3-diidrofuran-7-il][2-(trifluorometN)oxiranN]metil}-2-metilquinolin-5-amina (exemplo 43) são reagidos com 0,24 ml da solução de etantiol a 1 M na pre- sença de 162 mg de carbonato de césio em DMF. A preparação típica após 18 horas produz 50 mg do composto título após cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica gel (acetona em 50 % de hexano).
1H-RMN (CD3OD); δ = 1,12 (t, 3H), 2,45 (dq, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,78 (d, 1H), 2,96 (d, 1H), 3,17 (t, 2H), 4,52 (ddd, 1H), 4,62 (ddd, 1H), 5,25 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 8,39 (d, 1H). Exemplo 51
a-r(Etilsulfanil)metin-B-r(2-metilquinolin-5-inamino1-a-(trifluorometil)-1.3- benzodioxol-4-etanol
Analogamente ao Exemplo 45, 100 mg (0,25 mmol) de {[1,3- benzodioxol-4-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina (e- xemplo 36) são reagidos com 0,24 ml da solução de etantiol a 1 M na pre- sença de 148 mg de carbonato de césio em DMF. A preparação típica após 18 horas produz 41 mg do composto título após cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica gel (acetona em 50 % de hexano).
1H-RMN (CD3OD); S= 1,16 (t, 3H), 2,52 (q, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,76 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,77 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 8,38 (d, 1H). Exemplo 52
5-|[1-(1,3-Benzodioxol-4-il)-3-(etilsulfanin-2-hidróxi-2-(trifluorometil)-propan 1 -inamino)-2-metilftalazin-1 -on
5-({[1,3-Benzodioxo-4-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}am 1-on
Analogamente ao Exemplo 9, a imina correspondente é produzi- da iniciando de 1,2 g (6,8 mmols) de 5-amino-2-metilftalazin-1-on e 1,03 g (6,8 mmols) de 4-formil-1,3-benzodioxol em tolueno. 2,07 g (6,7 mmols) de 5-{[(1,3-benzodioxol-4-il)metileno]amino}-2-metilftalazin-1-on em THF são adicionados a 1,16 ml (13,5 mmols) do 1,1,1-trifIuoroepoxipropano Iitiado a - 100°C analogamente ao Exemplo 9. Preparação típica e purificação croma- tográfica sobre sílica gel (acetona em 0 % a 50 % de hexano) produzem 2,0 g de 5-({[1,3-benzodioxo-4-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}amino)-2- metilftalazin-1-on como um único diastereômero. 1H-RMN (CDCI3); δ = 2,78 (m, 1H), 3,18 (d, 1H), 3,83 (s, 3H),
5,15 (d, 1H), 5,37 (d, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,24 (s, 1H).
Analogamente ao Exemplo 45, 100 mg (0,24 mmol) de 5-({[1,3- benzodioxo-4-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}amino)-2-metilftalazin-1-on são reagidos com 0,24 ml de uma solução de etantiol a 1 M na presença de 155 mg de carbonato de césio em DMF. A preparação típica após 18 horas pro- duz 47 mg do composto título após cromatografia de camada fina preparati- va sobre sílica gel (acetona em 50 % de hexano).
1H-RMN (CD3OD); δ = 1,15 (t, 3H), 2,55 (q, 2H), 2,73 (d, 1H), 2,99 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 5,22 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,45 (s, 1Η).
Exemplo 53
4-Cloro-2-fluoro-g-[(etilsulfanil)metilV3-metóxi^ a-(trifluorometil)benzenoetanol Analogamente ao Exemplo 45, 100 mg (0,25 mmol) de {[4-cloro-
2-fluoro-3-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-(2-metilquinolin-5- il)amina (exemplo 13) são reagidos com 0,24 ml da solução de etantiol a 1 M na presença de 148 mg de carbonato de césio em DMF. A preparação típica após 2 horas produz 54 mg do composto título após cromatografia de cama- da fina preparativa sobre sílica gel (acetona em 50 % de hexano).
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,16 (t, 3H), 2,45 (dq, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,86 (d, 1H), 3,07 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 5,26 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 8,17 (d, 1H). Exemplo 54
4-Cloro-2-fluoro-g-r(etilsulfanil)metin-3-hidóxi-B-í(2-metilquinolin-5-il)amino1- g-(trifluorometil)benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 10, 44 mg (0,087 mmol) de 4-cloro-2- fluoro-a-[(etilsulfanil)metil]-3-metóxi-p-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a- (trifluorometil) benzenoetanol em 1,7 ml de diclorometano são tratados com 0,87 ml de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano a - 20°C. A preparação típica após 22 horas em temperatura ambiente e croma- tografia sobre sílica gel (acetona em 50 % de hexano) produz 30 mg do pro- duto desejado.
2,82 (d, 1H), 3,05 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,20 (d, 1H). Exemplo 55
4-Fluoro-g-[(etilsulfanil)metil1-3-metóxi-B-r(2-metilquinolin-5-il)amino1-a- (trifluorometil)benzenoetanol
3-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-(2-metilquinolin-5-il)amina (e- xemplo 11) são reagidos com 0,27 ml da solução de etantiol a 1 M na pre- sença de 160 mg de carbonato de césio em DMF. A preparação típica após 2 horas produz 53 mg do composto título após cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica gel (acetona em 50 % de hexano).
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,17 (t, 3H), 2,47 (q, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,86 (d, 1H), 2,96 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,85 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 8,22 (d,
5
H-RMN (CDCI3); δ = 1,14 (t, 3H), 2,41 (dq, 2H), 2,73 (s, 3H)
Analogamente ao Exemplo 45, 100 mg (0,25 mmol) de {[4-fluoro-
1H).
Exemplo 56 4-Fluoro-g-r(etilsulfanil)metil1-3-hidróxi-3-r(2-metilauinolin-5-inamino (trifluorometil)benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 10, 42 mg (0,09 mmol) de 4-fluoro-a- [(etilsulfanil)metil]-3-metóxi-p-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a- (trifluorometil)benzenoetanol em 1,7 ml de diclorometano são tratados com 0,9 ml de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano a - 20°C. A preparação típica após 22 horas em temperatura ambiente e croma- tografia sobre sílica gel (acetona em 50 % de hexano) produz 28 mg do pro- duto desejado.
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,15 (t, 3H), 2,44 (dq, 2H), 2,64 (s, 3H),
2,87 (d, 1H), 2,95 (d, 1H), 4,76 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,92 (ddd, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 8,07 (d, 1H). Exemplo 57
3,5-Difluoro-a-[(etilsulfanil)metin-2-metóxi-B-f(2-metilquinolin-5-il)amino1-a- (trifluorometil)benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 45, 100 mg (0,24 mmol) de {[3,5- difluoro-2-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina (exemplo 14) são reagidos com 0,25 ml da solução de etantiol a 1 M na pre- sença de 148 mg de carbonato de césio em DMF. A preparação típica após 2 horas produz 49 mg do composto título após cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica gel (acetona em 50 % de hexano).
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,13 (t, 3H), 2,39 (dq, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,89 (d, 1H), 3,02 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 5,40 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,81 (ddd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 8,18 (d, 1 Η). Exemplo 58
r
F
F
3,5-Difluoro-a-r(etilsulfanil)metil1-2-hidróxi-B4(2-metilquinolin-5-inam (trifluorometil)-benzenoetanol
difluoro-a-[(etilsulfanil)metil]-3-metóxi-P-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a (trifluorometil)benzenoetanol em 1,6 ml de diclorometano são tratados com 0,82 ml de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano a - 20°C. A preparação típica após 22 horas em temperatura ambiente e croma- tografia sobre sílica gel (acetona em 50 % de hexano) produz 29 mg do pro- duto desejado.
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,13 (t, 3H), 2,31 (q, 2H), 2,36 (q, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 5,62 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,69 (ddd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 8,29 (d, 1H). Exemplo 59
a-r(Etilsulfanil)metil1-B-[(2-metilquinolin-5-inamino1-a-(trifluorometil)-2,3-diidro- 2.2-dimetilbenzofuran-7-etanol
{[.2,2-Dimetilbenzo-2,3-diidrofuran-7-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2- metilquinolin-5-amina
5
Analogamente ao Exemplo 10, 40 mg (0,20 mmol) de 3,5- Analogamente ao Exemplo 9, a imina correspondente é produzi- da iniciando de 0,9 g (5,7 mmols) de 5-amino-2-metilquinolina e 1,0 g (5,7 mmols) de 7-formil-2,3-diidro-2,2-dimetilbenzofurano em tolueno. 1,72 g (5,44 mmols) de [(2,3-diidro-2,2-dimetilbenzo-furan-7-il)metileno]-2- metilquinolin-5-amina em THF é adicionado a 0,94 ml (10,9 mmols) do 1,1,1- trifluoroepoxipropano Iitiado a -100°C analogamente ao Exemplo 9. Prepara- ção típica e purificação cromatográfica sobre sílica gel (acetato de etila em % a 50 % de hexano) produzem 1,07 g de {[2,3-diidro-2,2- dimetilbenzofuran-7-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina como um único diastereômero.
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,47 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 3,02 (s, 2H), 3,11 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 6,51 (m, 1H), 6,74 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,17 (d, 1H).
Analogamente ao Exemplo 45, 100 mg (0,23 mmol) de {[2,3-
diidro-2,2-dimetilbenzo-furan-7-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2- metilquinolin-5-amina são reagidos com 0,26 ml da solução de etantiol a 1 M na presença de 152 mg de carbonato de césio em DMF. A preparação típica após 2 horas produz 53 mg do composto título após cromatografia de cama- da fina preparativa sobre sílica gel (acetona em 50 % de hexano).
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,14 (t, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,42 (dq, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,94 (d, 1H), 3,00 (s, 2H), 3,07 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 8,21 (d, 1H). Exemplo 60 5-(ri-(2.3-Diidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il)-3-(etilsulfanin-2-hidróxi-2- (trifluorometiQpropan-1 -iriamino)-2-metilftalazin-1 -on 5-({[2,3-Diidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il][2- (trifluorometil)oxiranH]metil}amino)-2-metilftalazin-1-on Analogamente ao Exemplo 9, a imina correspondente é produzi-
da iniciando de 0,99 g (5,7 mmols) de 5-amino-2-metilftalazin-1-on e 1,0 g (5,7 mmols) de 7-formil-2,3-diidro-2,2-dimetilbenzofurano em tolueno. 1,95 g (5,7 mmols) de 5-{[(2,3-diidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il)metileno]amino}-2- metilftalazin-1-on em THF é adicionado a 1,01 ml (11,7 mmols) do 1,1,1- trifluoroepoxipropano Iitiado a -100°C analogamente ao Exemplo 9. Prepara- ção típica e purificação cromatográfica sobre sílica gel (acetato de etila em % a 50 % de hexano) produzem 0,68 g de 5-({[2,3-diidro-2,2- dimetilbenzofuran-7-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}amino)-2-metilftalazin-1- on como um único diastereômero. 1H-RMN (CDCI3); δ = 1,47 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,78
(m, 1H), 3,01 (s, 2H), 3,11 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,36 (d, 1H), 5,41 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,21 (s, 1H).
Analogamente ao Exemplo 45, 100 mg (0,22 mmol) de 5-({[2,3- diidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}amino)-2-
metilftalazin-1-on são reagidos com 0,25 ml de uma solução de etantiol a 1 M na presença de 146 mg de carbonato de césio em DMF. A preparação típica após 2 horas produz 20 mg do composto título após cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica gel (isopropanol em 10 % de hexano). 1H-RMN (CDCI3); δ = 1,13 (t, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,40
(dq, 2H), 2,91 (d, 1H), 3,02 (s, 2H), 3,04 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,06 (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,27 (d, 1H).
Analogamente aos exemplos descritos acima os seguintes E- xemplos podem ser sintetizados a partir do aldeído aromático e amina cor- respondente por meio do amino trifluorometil oxirano, que é aberto na última etapa por nucleófilos como metanol, etanol de água, tiometanol, tioetanol, isopropiltiol, dietílamina ou nitrilo sob catálise de base. Exemplo 61
a-r(lsopropilsulfanil)metil1-2-metóxi-B-r(2-metilquinolin-5-il)amino1-a- (trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCI3); δ = 1,08 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 2,58 (m, 1H),
2,81 (S, 3H), 2,85 (d, 1H), 3,05 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 5,49 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 8,31 (d, 1H). Exemplo 62
4-Cloro-3-flüoro-a-r(isopropilsulfanil)metil1-2-metóxi-3-[(2-metilauinolin-5- il)amino1-a-(trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 1,08 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,83 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,42 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 8,39 (d, 1H).
Exemplo 63
4-Cloro-3-fluoro-a-r(isopropilsulfanil)metil1-2-hidróxi-3-[(2-metilquinolin-5- il)aminol-g-(trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 1,08 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,83 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 8,40 (d, 1H). Exemplo 64
4-Fluoro-a-f(isopropilsulfanil)metil1-3-metóxi-3-r(2-metilquinolin-5-il)amino1-a^ (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,16 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,83 (d, 1H), 2,97 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,82 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,70 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 8,21 (d, 1H). Exemplo 65
4-Fluoro-a-í(isopropilsulfanil)metin-3-hi^ (trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CD3OD); δ = 1,18 (d, 3H), 1,20 (d, 3H), 2,47 (d, 1H),
2,65 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,93 (d, 1H), 4,97 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,07 (ddd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 8,38 (d, 1H). Exemplo 66 Λ. o.
F'
2.4-Difluoro-a-r(isopropilsulfaninmetil1-3-metóxi-3-í(2-metilauinolin-5- iDamino1-a-(trifluorometil)-benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,15 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 2,72 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,81 (d, 1H), 3,07 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 5,22 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,10 (ddd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 8,17 (d, 1H). Exemplo 67
2,4-Difluoro-3-hidróxi-a-r(isopropilsulfanil)metil1-3-f(2-metilquinolin-5- il)amino1-a-(trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,14 (d, 6H), 2,67 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 3,07 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,79 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,88 (ddd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 8,22 (d, 1H). Exemplo 68
Λ 3,5-Difluoro-g-f(isopropilsulfanihmetin-2-metóxi-B-f(2-metilauinolin-5- il)amino1-a-(trifluorometil)-benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,14 (d, 6H), 2,64 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,84 (d, 1H), 3,02 (d, 1H), 4,11 (d, 3H), 5,38 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,82 (ddd, 1H), 6,96 (ddd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,62 (m, 1H), 8,29 (d, 1H). Exemplo 69
3,5-Difluoro-2-hidróxi-a-[(isopropilsulfanil)metill-3-[(2-metilquinolin-5- il)amino1-a-(trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,13 (d, 6H), 2,60 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,96 (d, 1H), 3,04 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,78 (ddd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,50 (m, 1H), 8,34 (d, 1H). Exemplo 70
4-Cloro-2-fluoro-a-r(isopropilsulfanil)metil1-3-metóxi-B-f(2-metilquinolin-5- il)aminol-a-(trifluorometil)-benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,16 (d, 6H), 2,73 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,83 (d, 1H), 3,08 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 5,25 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 6,31 (dd, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 8,17 (d, 1H). Exemplo 71
4-Cloro-2-fluoro-3-hidróxi-a-r(isopropilsulfanil)metil1-B-r(2-metilauinolin-5- il)amino1-a-(trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCi3); δ = 1,15 (d, 6H), 2,70 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,79 (d, 1H), 3,05 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 8,17 (d, 1H). Exemplo 72
a-r(lsopropilsulfanil)metil1-B-[(2-metilquinolin-5-inamino1-a-(trifluorometi diidrobenzofuran-7-etanol 1H-RMN (CDCI3); δ = 1,16 (d, 6H), 2,63 (s, 3H), 2,73 (m, 1H),
2,80 (d, 1H), 2,95 (d, 1H), 3,23 (ddd, 2H), 4,64 (ddd, 2H), 5,21 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,22 (d, 1H). Exemplo 73 a-[(lsopropilsulfanil)metil1-B-r(2-metilquinolin-5-il)amino1-a-(trifluorometil^ .3- benzodioxol-4-etanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 1,15 (d, 6H), 2,63 (s, 3H), 2,73 (d, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,98 (d, 1H), 5,21 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,72 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 8,39 (d, 1H). Exemplo 74
2,6-Difluoro-a-(etilsulfanil)metil1-3-r(2-metilquinolin-5-il)aminol-a- (trifluorometil)-benzenoetanol 1H-RMN (CDCI3); δ = 1,16 (t, 3H), 2,49 (q, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,04
(d, 1H), 3,08 (d, 1H), 5,44 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,17 (d, 1H). Exemplo 75
N
3-Hidróxi-4-(2-metoxifenil)-4-[(2-metilquinolin-5-il)aminol-3- (trifluorometil)butironitril
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,71 (s, 3H), 2,83 (d, 1H), 2,89 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 5,41 (d, 1H), 5,94 (br, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,42 (m, 3H), 8,30 (d, 1H). Exemplo 76 3-Hidróxi-4-(2.3-diidrobenzofuran-7-il)-44(2-metilauinolin-5-il)amino1-3- (trifluorometil)butironitril
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,72 (s, 3H), 2,81 (d, 1H), 2,96 (d, 1H), 3,24 (ddd, 2H), 4,61 (ddd, 1H), 4,75 (ddd, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 8,22 (d, 1H). Exemplo 77
4-(4-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil-4-f(2-metilquinolin-5-il)amino1-3- (trifluorometil)-7-il-3-hidroxibutironitril
1H-RMN (CDCI3); δ =2,74 (s, 3H), 2,77 (d, 1H), 2,96 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,43 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,40 (m, 3H), 8,39 (d, 1H). Exemplo 78
4-(1.3-Benzodioxol-4-il)-4-[(2-metilquinolin-5-il)aminol-3-(trifluorometil)-3- hidroxibutironitril
N
F 1H-RMN (CDCI3); δ = 2,73 (s, 3Η), 2,88 (d, 1 Η), 2,97 (d, 1Η), 5,19 (d, 1 Η), 5,73 (d, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,84 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 8,39 (d, 1H). Exemplo 79
2-Metóxi-3-r(2-metilquinolin-5-il)amino1-a-[(metilsulfanil)metin-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,73 (s, 3H), 2,91 (1, 2H), 2,97 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 5,49 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,22 (d, 1H). Exemplo 80
3-f(2-Metilquinolin-5-il)amino1-a-[(metilsulfanil)metil1-a-(trifluorome diidrobenzofuran-7-etanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,04 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,91 (d, 1H), 3,08 (d, 1H), 3,23 (ddd, 2H), 4,64 (ddd, 2H), 5,21 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,22 (d, 1H). Exemplo 81
4-Cloro-3-fluoro-2-metóxi-3-r(2-metilquinolin-5-il)amino1-a- [(metilsulfanil)metil1-g-(trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,94 (s, 3H), 2,75 (d, 1H), 2,76 (s, 3H), 3,10 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 5,36 (d, 1H), 5,93 (d, 1H), 6,27 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 8,22 (d, 1H). Exemplo 82
a-r(Dimetilamono)metil1-2-metóxi-B-r(2-metilauinolin-5-inamino1-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,02 (br, 6H), 2,42 (d, 1H), 2,67 (d, 1H), 2,73 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,34 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,86 (t, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 8,24 (d, 1H). Exemplo 83
2-Cloro-a-r(dimetilamino)metill-3-fluoro-4-metóxi-B-í(2-metilauinolin-5- il)amino1-a-(trifluorometil)benzenoetanol
2,73 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,43 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,48 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H). Exemplo 84
H-RMN (CDCI3); δ = 2,02 (br, 6H), 2,42 (d, 1H), 2,67 (d, 1H), 2-Metóxi-3-[(2-metilquinolin-5-il)aminol-a-(etoximetil)-g- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,73 (s, 3H), 2,91 (1, 2H), 2,97 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 5,49 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,22 (d, 1H). Exemplo 85
2-Cloro-3-fluoro-4-metóxi-3-[(2-metilquinolin-5-il)amino1-a- r(metilsulfanil)metill-a-(trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,12 (t, 3H), 2,35 (dq, 2H), 2,79 (d, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,04 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,43 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,48 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H). Exemplo 86
a-f(Metilsulfanil)metin-B-r(2-metilquinolin-5Mn benzodioxol-4-etanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,73 (s, 3H), 2,91 (1, 2H), 2,97 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 5,49 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,22 (d, 1H). Exemplo 87 J
F
4-Fluoro-a-f(metilsulfanil)metil1-3-metóxi-3-r(2-metilauinolin-5-il)amino (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,10 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,89 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,06 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 8,22 (d, 1H). Exemplo 88
4-Fluoro-3-hidróxi-a-r(metilsulfanil)met^ (trifluorometil)-benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,07 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 4,82 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,05(dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 8,22 (d, 1H). Exemplo 89
2.4-Difluoro-g-r(metilsulfani0metil1-3-m
N
(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCI3); δ = 2,06 (s, 3Η), 2,74 (s, 3Η), 2,86 (d, 1Η), 3,04 (d, 1 Η), 4,02 (s, 3H), 5,26 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,83 (ddd, 1H), 7,11 (ddd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,18 (d, 1H). Exemplo 90
2^-Difluoro-3-hidróxi-a-r(metilsulfanil)m (trifluorometil)-benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,02 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,83 (d, 1H), 3,04 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,89 (ddd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 8,21 (d, 1H). Exemplo 91
3,5-Difluoro-g-r(metilsulfanil)metil1-2-m (trifluorometil)-benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,02 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,90 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 4,12 (s, 3H), 5,42 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,81 (ddd, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 8,15 (d, 1H). Exemplo 92 F
3,5-Difluoro-2-hidróxi-a-r(metilsulfanil)m (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,99 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,09 (s, 2H), 5,62 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,70 (ddd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 8,15 (d, 1H). Exemplo 93
4,05 (s, 3H), 5,58 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,90 (ddd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 8,35 (d, 1H). Exemplo 94
2-((3.5-Difluoro-2-metoxifenil)[(2-metilquinolin-5-il)amino1metil)-3,3,3- trifluoropropano-1.2-diol
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,64 (s, 3H), 3,52 (d, 1H), 3,75 (d, 1H)
4-Cloro-2-flüoro-a-f(metilsulfanil)metill-3-metóxi-3-[(2-metilquinolin-5-
il)amino1-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCI3); δ = 2,08 (s, 3Η), 2,74 (s, 3Η), 2,88 (d, 1 Η), 3,04 (d, 1 Η), 3,99 (s, 3Η), 5,28 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,18 (d, 1H). Exemplo 95
4-Cloro-2-fluoro-3-hidróxi-a-[(metilsulfanil)metill-B-[(2-metilquinolin-5- il)amino1-a-(trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,04 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,83 (d, 1H), 3,03 (d, 1H), 5,23 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,20 (d, 1H). Exemplo 96
4-Fluoro-2-metóxi-3-[(2-metilquinolin-5-il)amino1-a-r(metilsulfanil)metil1-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,97 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,86 (d, 1H), 2,97 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 5,41 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 6,29 (dd, 1H), 6,60 (ddd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 8,18 (d, 1H). Exemplo 97
V
S F
«VÊ*
o 5-([1-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-3.3.3-trifluoro-2-hidróxi-2- ([metilsulfaninmetil)propillamino)-2-metil-2/-/-ftalazin-1-ona
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,96 (s, 3H), 2,81 (d, 1H), 2,94 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,32 (d, 1H), 5,99 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 8,25 (s, 1H). Exemplo 98
4-Fluoro-2-metóxi-34(2-metilauinolin-5-il)amino1-a-r(etilsulfanil)metil1-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,10 (t, 3H), 2,33 (dq, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,84 (d, 1H), 2,99 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 5,39 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,60 (ddd, 1H), 6,67 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,22 (d, 1H). Exemplo 99
2-((4-Fluoro-2-metoxifenil)r(2-metilauinolin-5-inamino1metil)-3.3,3- trifluoropropano-1,2-diol
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,63 (s, 3H), 3,58 (d, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,59 (ddd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,52 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H). Exemplo 100 4-Fluoro-2-hidróxi-3-f(2-metilauinolin-5-il)amino1-a-f(metilsulfanil)metin (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,95 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,12 (s, 1H), 5,54 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,45 (ddd, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,45 (d,1H), 7,52 (t, 1H), 8,35 (d, 1H). Exemplo 101
5-(ri-(4-Fluoro-2-hidroxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2- (rmetilsulfanil1metil)propinamino)-2-metil-2H-ftalazin-1-ona
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,98 (s, 3H), 2,62 (d, 1H), 2,98 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,17 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,64 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,28 (s, 1H). Exemplo 102
2-((4-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)r(2-metilauinolin-5-inamino1metil)-3,3,3- trifluoropropano-1,2-diol
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,70 (s, 3H), 3,82 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 4,12 (d, 3H), 5,46 (d, 1H), 6,06 (d, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,20 (d,
o 1 Η), 7,21 (dd, 1 Η), 7,36 (m, 2Η), 8,11 (d, 1 Η). Exemplo 103
α
f
5
4-Cloro-3-fluoro-2-metóxi-B-r(2-metilquinolin-5-ihamino1-a- [(metilsulfanil)metil]-a-(trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,04 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,90 (d, 1H),
2,98 (d, 1H), 4,16 (d, 3H), 5,39 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 6,33 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 8,17 (d, 1H). Exemplo 104
4-Cloro-3-fluoro-2-metóxi-3-f(2-metilquinolin-5-il)amino1-a-r(etilsulfani a-(trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,15 (t, 3H), 2,41 (dq, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,90 (d, 1H), 3,02 (d, 1H), 4,18 (d, 3H), 5,39 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,31 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 8,17 (d, 1H). Exemplo 105
c
C
4-Cloro-3-fluoro-2-hidróxi-3-[(2-metilquinolin-5-inamino1-a-
f(metilsulfanil)metill-q-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCI3); δ = 2,00 (s, 3Η), 2,80 (s, 3Η), 3,05 (d, 1 Η), 3,11 (d, 1 Η), 5,59 (br, 1Η), 5,91 (br, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 8,30 (d, 1H). Exemplo 106
4-Cloro-a-r(etilsulfanil)metil1-3-fluoro-2-hidróxi-6-r(2-metilauinolin-5-il)am . a-(trif)uorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 1,11 (t, 3H), 2,44 (dq, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,83 (d, 1H), 2,99 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 8,40 (d, 1H). Exemplo 107
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,08 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,90 (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 8,32 (d, 1H). Exemplo 108
4-Metóxi-3-r(2-metilquinolin-5-il)amino1-a-r(metilsulfanil)metill-a- (trifluorometil)benzenoetanol
4-Hidróxi-3-r(2-metilauinolin-5-il)amino1-a-r(metilsulfanil)metil1-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,08 (s, 3H), 2,45 (d, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,90 (d, 1H), 5,02 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,71 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 8,40 (d, 1H). Exemplo 109
a-r(Etilsulfanil)metil1-4-metóxi-B-f(2-metilquinolin-5-il)aminol-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,15 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,87 (d, 1H), 2,96 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,86 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,46 (d, 1H), 8,34 (d, 1H). Exemplo 110
g-r(Etilsulfaninmetin-4-hidróxi-3-[(2-metilquinolin-5-il)amino1-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 1,17 (t, 3H), 2,44 (d, 1H), 2,51 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,91 (d, 1H), 4,99 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,71 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,41 (d, 2H), 8,39 (d, 1H). Exemplo 111 ^S F
Wc;
3-Fluoro-4-metóxi-3-f(2-metilquinolin-5-il)amino1-a-f(metilsulfanil)metill-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,10 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,87 (d, 1H), 5,91 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 8,32 (d, 1H). Exemplo 112
3-Fluoro-4-hidróxi-3-r(2-metilquinolin-5-il)aminol-a-r(metilsulfanil)meti (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,07 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 4,82 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,29 (m, 3H), 8,21 (d, 1H). Exemplo 113
a-í(Etilsulfanil)metil1-3-fluoro-4-metóxi-B-r(2-metilquinolin-5-il)amino1-a-
(trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,18 (t, 3H), 2,47 (q, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,88 (d, 1 Η), 2,95 (d, 1 Η), 3,86 (s, 3H), 4,84 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,34 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 8,23 (d, 1H).
Exemplo 114
a-r(Etilsulfanil)metill-3-fluoro-4-hidróxi-3-f(2-metilquinolin-5-il)aminol-a^ (trifluorometiQbenzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); 6= 1,16 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,87 (d, 1H), 2,96 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,34 (m, 3H), 8,23 (d, 1H). Exemplo 115
3-Fluoro-4-metóxi-3-r(2-metilquinolin-5-i^^ (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,03 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,85 (d, 1H), 3,04 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 5,23 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,32 (d, 1H). Exemplo 116 HO
2-Fluoro-4-hidróxi-B-r(2-metilquinolin-5-i^ (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,98 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,85 (d, 1H), 3,04 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,30 (m, 3H), 8,24 (d, 1H). Exemplo 117
g-r(Etilsulfanil)metil1-2-fluoro-4-metóxi-3-r(2-metilquinolin-5-il)amino1-a- (trifluorometil)benzenoetanol
2,84 (d, 1H), 3,06 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 5,23 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,64 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,22 (d, 1H). Exemplo 118
H-RMN (CDCI3); δ = 1,13 (t, 3H), 2,40 (dq, 2H), 2,75 (s, 3H),
a-r(Etilsulfaninmetil1-2-fluoro-4-hidróxi-3-r(2-metilauinolin-5-N)amino1-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,16 (t, 3H), 2,44 (dq, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,87 (d, 1H), 2,96 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,32 (m, 3H), 8,23 (d, 1H). Exemplo 119
3-Cloro-4-metóxi-34(2-metilquinolin-5-inamino1-a-r(metilsulfanil)metin-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,11 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 3,02 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,18 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,37 (d, 1H). Exemplo 120
3-Cloro-a-r(etilsulfanil)metN1-4-metóxi-B-r(2-metilauinolin-5-il)amino1-g- (trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCI3); δ = 1,18 (t, 3H), 2,46 (q, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,86
(d, 1H), 2,96 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,82 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,25 (d, 1H). Exemplo 121
3-Cloro-4-hidróxi-B-f(2-metilquinoli^ (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,08 (s, 3H), 2,41 (d, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,92 (d, 1H), 5,02 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,56 (d, 1H), 8,40 (d, 1H). Exemplo 122
3-Cloro-g-r(etilsulfanil)metil1-4-hidró (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,16 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,86 (d, 1H), 2,96 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
Exemplo 123
B-í(2-Metilquinolin-5-i benzodioxol-5-etanol 1H-RMN (CDCI3); δ = 2,10 (s, 3Η), 2,73 (s, 3Η), 2,94 (s, 2Η), 4,85 (d, 1 Η), 5,88 (d, 1 Η), 5,91 (s, 1Η), 5,95 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 8,21 (d, 1H). Exemplo 124
a-r(Etilsulfaninmetil1-B-r(2-metilquinolin-5-il)amino1-a-(trifluorometH benzodioxol-5-etanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,18 (t, 3H), 2,48 (q, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,90 (d, 1H), 2,98 (d, 1H), 4,81 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 8,21 (d, 1H). Exemplo 125
2-Fluoro-B-r(7-fluoro-2-metilauinazolin-5-il)amino1-4-metóxi-a- r(metilsulfanil)metin-a-(trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,99 (s, 3H), 2,81 (d, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,02 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,12 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,67 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 9,35 (s, 1H). Exemplo 126 a-r(Etilsulfanil)metil1-2-fluoro-B4(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino1-4- metóxi-a-(trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,12 (t, 3H), 2,35 (dq, 2H), 2,79 (d, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,04 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,10 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,68 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 9,34 (s, 1H). Exemplo 127
2-Fluoro-3-f(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino1-4-hidróxi-a- [(metilsulfanil)metil1-a-(trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,14 (s, 3H), 2,74 (d, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,97 (d, 1H), 5,34 (s, 1H), 6,29 (dd, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,76 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 9,52 (s, 1H). Exemplo 128
a-r(Etilsulfanil)metil1-2-fluoro-6-r(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino1-4-
ρ ψ<;
hidróxi-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CD3OD); δ = 1,15 (t, 3Η), 2,49 (dq, 2Η), 2,69 (d, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,92 (d, 1H), 5,26 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 9,47 (s, 1H). Exemplo 129
5-(n-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-3.3,3-trifluoro-2-hidróxi-2- (hidroximetil)propil1amino)-2-metil-2/-/-ftalazin-1-ona
1H-RMN (CD3OD); δ = 3,57 (d, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,47 (s, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 8,42 (s, 1H). Exemplo 130
5-(í2-(rDimetilamino1metil)-1-(4-fluoro-2-m propinamino)-2-metil-2H-ftalazin-1-ona
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,22 (s, 6H), 2,59 (d, 1H), 2,65 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,32 (s, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,84 (dd, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 8,42 (s, 1H). Exemplo 131
o
o ^s ρ
I OH IjF
F,
2,5-Difluoro-a-(etilsulfanil)metil1-3-f(2-metilquinolin-5-il)amino1-a- (trifluorometil)-benzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 1,19 (t, 3Η), 2,55 (q, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,79 (d, 1H), 3,01 (d, 1H), 5,47 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,18 (ddd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,51 (ddd, 1H), 8,46 (d, 1H). Exemplo 132
5-(F1 -(1,3-Benzodioxol-5-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2- (fmetilsulfanil1metil)propinamino)-2-metil-2/-/-ftalazin-1-ona
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,12 (s, 3H), 2,90 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,61 (s, 1H), 4,77 (d, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,28 (s, 1H).
Exemplo 133
o
5-(í1-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2-(fetilsulfaninmetil)-3.3,3-trifluoro-2- hidroxipropil1amino)-2-metil-2/-/-ftalazin-1-ona
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,19 (t, 3H), 2,48 (q, 2H), 2,87 (d, 1H), 2,95 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,46 (s, 1H), 4,73 (d, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,00 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,28 (s, 1H). Exemplo 134
3-f(2-Metilquinolin-5-il)aminol-a-[(metilsulfanil)metill-a-(trifluorometil) diidrobenzofuran-5-etanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,09 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,93 (s, 2H), 3,17 (ddd, 2H), 4,55 (ddd, 2H), 4,87 (br, 1H), 5,93 (br, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 8,22 (d, 1H). Exemplo 135
a-f(Etilsulfanil)metil1-3-[(2-metilquinolin-5-il)amino1-a-(trifluorometN)-2,3- diidrobenzofurano-5-etanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,17 (t, 3H), 2,46 (q, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,89 (d, 1H), 2,96 (d, 1H), 3,17 (ddd, 2H), 4,55 (ddd, 2H), 4,83 (s, 1H), 5,95 (br, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 8,25 (d, 1H). Exemplo 136 ^S F
Cl
4-Cloro-2-metóxi-B-[(2-metilquinolin-5-il)amino1-a-[(metilsulfanil)metil1-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,04 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,75 (d, 1H), 2,81 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 8,38 (d, 1H). Exemplo 137
4-Cloro-a-f(etilsulfanil)metil1-2-metóxi-B-r(2-metilquinolin-5-il)amino1-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 1,11 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,80 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 5,47 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 8,38 (d, 1H). Exemplo 138
L
OH F
knc;
2-((4-Cloro-2-metoxifenil)r(2-metilquinolin-5-inamino1metil)-3.3,3-
trifluoropropano-1,2-diol 1H-RMN (CD3OD); δ = 2,64 (s, 3Η), 3,59 (d, 1Η), 3,67 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 5,50 (s, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 8,34 (d, 1H). Exemplo 139
4-Cloro-2-hidróxi-3-r(2-metilquinolin-5-H^ (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,02 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,85 (d, 1H), 2,94 (d, 1H), 5,44 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 8,39 (d, 1H). Exemplo 140
1H-RMN (CD3OD); δ = 1,14 (t, 3H), 2,45 (dq, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,90 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,40 (m, 3H), 8,43 (d, 1H). Exemplo 141
4-Cloro-a-í(etilsülfanil)metil1-2-hidróxi-3-r(2-metilquinolin-5-il)amino1-a- (trifluorometil)benzenoetanol 3-Fluoro-2-metóxi-B-r(2-metilguinolin-5-il)am (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,14 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,18 (d, 1H), 3,27 (d, 1H), 4,08 (d, 3H), 5,77 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,96 (ddd, 1H), 7,03 (ddd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 8,48 (d, 1H). Exemplo 142
a-f(Etilsulfani[)metil1-3-fluoro-2-metóxi-B-f(2-metilauinolin-5-il)amino1-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 1,17 (t, 3H), 2,56 (dq, 2H), 2,70 (s, 3H), 3,21 (d, 1H), 3,29 (d, 1H), 4,08 (d, 3H), 5,77 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,96 (ddd, 1H), 7,04 (ddd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 8,49 (d, 1H). Exemplo 143
3-Fluoro-2-hidróxi-B-í(2-metilauinolin-5-il)amino1-a-r(metilsulfaninmetil1-a- (trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCI3); δ = 2,02 (s, 3Η), 2,75 (s, 3Η), 3,08 (s, 2Η), 5,52 (br, 1 Η), 5,92 (br, 1Η), 6,59 (d, 1H), 6,78 (ddd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 8,26 (d, 1H). Exemplo 144
g-f(Etilsulfanil)metin-3-fluoro-2-hidróxi-3-[(2-metilquinolin-5-il)amino1-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 1,07 (t, 3H), 2,39 (dq, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,87 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 5,50 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,70 (ddd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 8,38 (d, 1H). Exemplo 145
2-{(3-Cloro-2-fluoro-4-metoxifenil)r(2-metilquinolin-5-il)amino1metil)-3,3.3- trifluoropropano-1.2-diol
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,68 (s, 3H), 3,59 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 5,53 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 8,36 (d, 1H). Exemplo 146
M:; 2-Cloro-a-(etoximetil)-3-fluoro-4-metóxi-34(2-metilquinolin-5-inamino1-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,21 (t, 3H), 2,72 (s, 1H), 3,50 (m, 3H), 3,72 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 5,42 (d, 1H), 6,11 (d, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,81 (dd, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 8,15 (d, 1H). Exemplo 147
2-Cloro-3-fluoro-4-metóxi-a-(metoximetil)-3-[(2-metilquinolin-5-il)amino1-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,65 (s, 3H), 3,12 (d, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,81 (d, 3H), 5,47 (s, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,45 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H). Exemplo 148
3-[(2-Metilquinolin-5-il)amino1-a-[(metilsulfanil)metin-a- (trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CD3OD); δ = 2,08 (s, 3H), 2,42 (d, 1H), 2,65 (s, 3H),
2,90 (d, 1H), 5,12 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,60 (d, 2H), 8,41 (d, 1H). Exemplo 149 lS ,
a-r(Etilsulfaninmetin-B-r(2-metilquinolin-5-il)aminol-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 1,16 (t, 3H), 2,45 (d, 1H), 2,50 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,92 (d, 1H), 5,09 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,61 (d, 2H), 8,41 (d, 1H). Exemplo 150
g-(Metoximetil)-B-r(2-metilquinolin-5-il)am
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,65 (s, 3H), 3,00 (d, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,54 (d, 1H), 5,08 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,53 (d, 2H), 8,40 (d, 1H). Exemplo 151
a-(Etoximetil)-B-f(2-metilquinolin-5-il)amino1-a-(trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 1,28 (t, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,06 (d, 1H), 3,44 (dq, 2H), 3,59 (d, 1H), 5,08 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,53 (d, 2H), 8,40 (d, 1H). Exemplo 152
3,3,3-Trifluoro-2-(r(2-metilquinolin-5-il)amino1fenilmetil)propano-1,2-diol
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,64 (s, 3H), 3,34 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,39 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 8,40 (d, 1H). Exemplo 153
4-Cloro-S-[(2-metilquinolin-5-il)amino1-g-[(metilsulfanil)metin-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,08 (s, 3H), 2,41 (d, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,93 (d, 1H), 5,13 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 8,40 (d, 1H). Exemplo 154
4-Cloro-a-r(etilsulfanil)metil1-3-r(2-metilauinolin-5-inamino1-a- (trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CD3OD); δ = 1,17 (t, 3H), 2,43 (d, 1H), 2,51 (q, 2H), 2,65 (s, 3Η), 2,95 (d, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 8,40 (d, 1H). Exemplo 155
4-Cloro-a-(metoximetil)-S-[(2-metilquinolin-5-il)amino1-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,65 (s, 3H), 2,99 (d, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,52 (d, 1H), 5,08 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 8,40 (d, 1H). Exemplo 156
4-Cloro-g-(etoximetil)-3-r(2-metilquinolin-5-inamino1-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 1,26 (t, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,02 (d, 1H), 3,43 (dq, 2H), 3,59 (d, 1H), 5,07 (s, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 8,38 (d, 1H). Exemplo 157 24(4-Clorfenil)r(2-metilauinolin-5-inamino1metil)-3,3.3-trifluoropropano-1.2- diol
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,65 (s, 3H), 3,27 (d, 1H), 3,79 (d, 1H), 5,11 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 8,39 (d, 1H). Exemplo 158
5-Cloro-3-fluoro-2-metóxi-3-[(2-metilquinolin-5-il)amino1-a- [(metilsulfanil)metil1-a-(trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,06 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,81 (d, 1H), 2,91 (d, 1H), 4,09 (d, 3H), 5,55 (s, 1H), 6,47 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H). Exemplo 159
5-Cloro-a-[(etilsulfanil)metil1-3-fluoro-2-metóxi-B-f(2-metilquinolin-5-il)amino1- g-(trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 1,13 (t, 3H), 2,48 (q, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,84 (d, 1H), 2,92 (d, 1H), 4,10 (d, 3H), 5,58 (s, 1H), 6,47 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,47 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H). Exemplo 160
5-Cloro-34luoro-2-metóxi-a-(metoximetil)-B-r(2-metilguinolin-5-ihamino1-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,73 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,59 (d, 1H), 3,63 (d, 1H), 4,06 (d, 3H), 5,45 (d, 1H), 5,96 (d, 1H), 6,47 (dd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 8,11 (d, 1H). Exemplo 161
5-Cloro-a-(etoximetil)-3-fluoro-2-metóxi-B-r(2-metilquinolin-5-inamino1-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 1,23 (t, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,34 (d, 1H), 3,47 (dq, 2H), 3,61 (d, 1H), 4,05 (d, 3H), 5,54 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H). Exemplo 162
2-((5-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)r(2-metilquinolin-5-il)amino1metil)-3.3,3- trifluoropropano-1,2-diol
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,69 (s, 3H), 3,77 (d, 1H), 3,87 (d, 1H), 4,08 (d, 3H), 5,46 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,39 (m, 2H), 8,18 (d, 1H). Exemplo 163
3-Cloro-2-fluoro-6-metóxi-3-[(2-metilquinolin-5-il)amino1-a- r(metilsulfanil)metin-a-(trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,28 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 3,04 (d, 1H), 3,12 (d, 1H), 3,57 (s, 3H), 4,99 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,41 (d, 1H). Exemplo 164
3-Cloro-a-r(etilsulfanil)metil1-2-fluoro-6-metóxi-B-r(2-metilquinolin-5-il)ami g-(trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); mistura de dois diastereômeros δ = 1,21 (t, 1,5H), 1,26 (t, 1,5H), 2,60 (q, 2H), 2,72 (s, 1,5H), 2,73 (s, 1,5H), 3,05 (d, 0,5H), 3,08 (d, 0,5H), 3,18 (d, 0,5H), 3,22 (d, 0,5H), 3,88 (s, 1,5H), 3,96 (s, 1,5H), 5,64 (d, 1H), 5,76 (d, 0,5H), 5,87 (d, 0,5H), 6,60 (d, 1H), 6,66 (d, 0,5H), 6,73 (d, 0,5H), 7,27 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,45 (m, 2H), 8,11 (d, 0,5H), 8,16 (d, 0,5H). Exemplo 165 Ό F
^ LOHJ<F
3-Cloro-2-fluoro-6-metóxi-a-(metoximetil)-B-r(2-metilquinolin-5-inamino1-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = ,73 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,59 (d, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 5,66 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,07 (d, 1H). Exemplo 166
3-Cloro-a-(etoximetin-2-fluoro-6-metóxi-B-í(2-metilquinolin-5-inamino1-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,17 (t, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,48 (dq, 2H), 3,70 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 5,68 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,08 (d, 1H). Exemplo 167
2-((3-Cloro-2-fluoro-6-metoxifenil)[(2-metilquinolin-5-il)amino1metil)-3.3,3- trifluoropropano-1.2-diol
1H-RMN (CD3OD); mistura de dois diastereômeros δ = 2,64 (s, 3Η), 3,78 (s, 1,5Η), 3,86 (d, 0,5H), 3,91 (d, 0,5H), 3,96 (s, 1,5H), 4,00 (d, 0,5H), 4,02 (d, 0,5H), 5,73 (s, 1H), 5,85 (s, 0,5H), 6,50 (d, 0,5H), 6,61 (d, 0,5H), 6,72 (d, 0,5H), 6,82 (d, 0,5H), 7,22 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 8,32 (d, 0,5H), 8,35 (d, 0,5H). Exemplo 168
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,06 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,02 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 5,43 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,21 (d, 1H). Exemplo 169
3-Cloro-a-r(etilsulfanil)metin-5-fluoro^ g-(trifluorometil)benzenoetanol
2,97 (d, 1H), 3,01 (d, 1H), 4,09 (s, 3H), 5,36 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,35 (dd, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 8,16 (d, 1H). Exemplo 170
3-Cloro-5-fluoro-2-metóxi-3-[(2-metilquinolin-5-il)amino1-a- f(metilsulfanil)metil1-a-(trifluorometil)benzenoetanol
H-RMN (CDCI3); δ = 1,12 (t, 3H), 2,37 (dq, 2H), 2,73 (s, 3H), 3-Cloro-5-fluoro-2-metóxi-a-(metoximetil)-3-[(2-metilquinolin-5-il)amino1-g- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,74 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,56 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 5,33 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 8,16 (d, 1H). Exemplo 171
L
10
3-Cloro-a-(etoximetil)-5-fluoro-2-metóxi-3-r(2-metilquinolin-5-il)aminol-g- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,23 (t, 3H), 2,72 (s, 3H), 3,47 (dq, 2H), 3,63 (d, 1H), 3,67 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 5,35 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 8,16 (d, 1H). Exemplo 172
2-((3-Cloro-5-fluoro-2-metoxifenil)r(2-metilguinolin trifluoropropano-1.2-diol 1H-RMN (CDCI3); δ = 2,74 (s, 3Η), 3,60 (d, 1 Η), 3,71 (d, 1 Η), 4,04 (s, 3Η), 5,34 (d, 1H), 5,93 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 8,16 (d, 1H). Exemplo 173
4-Metil-3-í(2-metilquinolin-5-il)amino1-a-í(metilsulfaninmetin-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,08 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,43 (d, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,89 (d, 1H), 5,08 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 8,40 (d, 1H). Exemplo 174
g-r(Etilsulfanil)metil1-4-metil-B-[(2-metilquinolin-5-il)amino1-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 1,17 (t, 3H), 2,27 (s, 3H),2,46 (d, 1H), 2,51 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,91 (d, 1H), 5,05 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 8,40 (d, 1H). Exemplo 175 a-(Metoximetil)-4-metil-g-[(2-metilquinolin-5-il)amino1-g- (trifluorometiObenzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,26 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,98 (d, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 5,01 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 8,37 (d, 1H). Exemplo 176
g-(Etoximetil)-4-metil-3-r(2-metilquinolin-5-il)aminol-a- (trifluorometil)benzenoetanol
1H-RMN (CD3OD); δ = 1,27 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,06 (d, 1H), 3,43 (dq, 2H), 3,57 (d, 1H), 5,02 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 8,37 (d, 1H). Exemplo 177
2-l(4-Metilfenil)r(2-metilquinolin-5-il)am diol
1H-RMN (CD3OD); δ = 2,26 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 5,06 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 7. 10 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 8,39 (d, 1H).
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,18 (t, 3H), 2,45 (dq, 2H), 2,85 (d, 1H), 3,09 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,19 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,68 (m, 4H), 7,23 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,98 (d, 1H).

Claims (27)

1. Estereoisômeros de fórmula geral I <formula>formula see original document page 122</formula> em que R1 e R2 independentemente um do outro, significa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo (C1-C10)- alquila opcionalmente substituído, um grupo (CrCio)-alcóxi opcionalmente substituído, um grupo (CrCio)-alquiltio, um grupo (CrC5)-perfluoroalquila, um grupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 juntos significam um grupo que é selecionado dos grupos -Ο- (CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)fw2-, -NH-(CH2)p+i, -N(CI-C3- alquil)-(CH2)p+1, e -NH-N=CH-, em que ρ = 1 ou 2, e os átomos de oxigênio terminais e/ou átomos de car- bono e/ou átomos de nitrogênio são ligados aos átomos de carbono de anel diretamente adjacentes, OuNR7R8, em que R7 e R8, independentemente um do outro, significam hidrogênio, Ci- C5-alquila ou (CO)-(CrC5)-alquila, R3 significa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um áto- mo de halogênio, um grupo ciano, um grupo (CrCio)-alquila opcionalmente substituído, um grupo (C1-C10)- alcóxi, um grupo (CrCi0)-alquiltio, ou um grupo (CrC5)-perfluoroalquila, R4Significa um sistema de anel aromático, parcialmente aromáti- co, ou não aromático, monocíclico ou bicíclico, que opcionalmente contém 1- 4 átomos de nitrogênio, 1-2 átomos de oxigênio e/ou 1-2 átomos de enxofre e opcionalmente é substituído em um ou mais lugares por um radical que é selecionado do grupo carbonila, halogênio, hidróxi, ou (Ci-C5)-alquila, que opcionalmente pode ser substituído por 1 - 3 grupos hidróxi, 1 - 3 grupos (CrC5)alcóxi e/ou 1 - 3 grupos COOR61 (CrC5)alcóxi, (CrC5)-alquiltio, (Cr C5)-perfluoroalquila, ciano, nitro, ou dois substituintes juntos formam um grupo que é selecionado dos grupos - O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)P+1-, -N(Cr C3-alquil)-(CH2)p+r, e -NH-N=CH-, em que ρ = 1 ou 2, e os átomos de oxigênio terminais e/ou átomos de car- bono e/ou átomos de nitrogênio são ligados aos átomos de carbono de anel diretamente adjacentes, NR7R8, em que R7 e R8, independentemente um do outro, po- dem ser hidrogênio, CrC5-alquila ou (CO)-Ci-C5-alquila (CO)NR11R12, em que R11 e R12, independentemente um do ou- tro, significam hidrogênio ou um grupo CrC5-alquila, ou um grupo (C1-C5- alquileno)-0-(CO)-(CrC5)alquila, R5 significa um grupo CrC3-alquila parcialmente ou completa- mente fluorado, R6Significa um grupo selecionado de -(Ci-Cio)-alquila, que pode ser opcionalmente parcialmente ou completamente halogenado -(C2-Cio)-alquenila, -(C2-Ci0)-alquinila, -(Ci -C8)alquil(C3-C7)cicloalquila, -(C2-C8)alquenil(C3-C7)cicloalquila, -(Ci-C8)alquilheterociclila, -(C2-C8)-alquenilheterociclila, -R9, -(CrC8)alquil-R9, -(C2-C8)alquenil-R9, -(C2-C8)alquinil-R9, -CH2-S-(Ci-Cio)-alquila, -CH2-S-R9, -CH2-SO2-R91 -(CH2)n-R9, -CH2-S02-(C-i-Cio)-alquila, -(CH2)n-CN -(CH2)n-HaI, em que Hal significa F1 Cl, ou I -CH2-O-(CrC10)-alquila, -(CH2)n-NR7R8 em que R7, R8têm o significado indicado acima -CH2-O-R91 com a exceção de -CH2-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)2 ou -CH2-C(CH3)=CH2 em que R9 significa uma arila que pode opcionalmente ser substituída com 1 - 3 grupos alquila, hidróxi, halogênio, ciano ou Ci-C5-alcóxi ou um grupo heteroarila em que o grupo heteroarila pode conter 1 - 3 heteroá- tomos que podem opcionalmente ser substituídos com 1 - 3 grupos alquila, hidróxi, halogênio, ciano ou CrC5-alcóxi, η significa um número inteiro selecionado de 1, 2, 3, 4, 5.
2. Estereoisômeros de acordo com reivindicação 1, em que pelo menos um dos grupos R1-R3 é selecionado do grupo Ci-C5-alquila, Ci-C5- alcóxi, CrC5-alquiltio, CrC5-perfluoroalquila, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+i, N(Cr C3-alquil)-(CH2)p+i, ou -NH-N=CH-, em que ρ = 1 ou 2, e os átomos de oxigênio terminais e/ou átomos de car- bono são ligados com átomos de carbono de anel diretamente adjacentes, ou NR7R8, em que R7 e R8, independentemente um do outro, podem ser hidrogênio, Ci- C5-alquila ou (CO)-CrC5-alquila.
3. Estereoisômeros de acordo com reivindicação 1, em que pelo menos um dos grupos R1-R3 é selecionado do grupo hidróxi, metóxi, fluoro, cloro, ou em que 2 grupos adjacentes R1-R3 formam um grupo -O-CH2-O-, um - CH2-CH2-O- ou um -CH2-C(CH3)2-O-.
4. Estereoisômeros de acordo com reivindicação 1, em que R4 significa um grupo ftalidila, indolila, isoindolila, diidroindolila, diidroisoindolila, diidroisoquinolinila, diidroquinolinila, tioftalidila, benzoxazinonila, ftalazinonila, quinolinila, isoquinolinila, quinolonila, isoquinolonila, indazolila, benzotiazoli- Ia1 quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, ftalazinila, 1,7- ou 1,8-naftiridinila, indolonila, isoindolonila, diidroindolonila, diidroisoindolonila, benzimidazol, cumarinila, isocumarinila, pirazolopirimidinila ou indolila opcionalmente subs- tituído que é ligado por meio de qualquer posição.
5. Estereoisômeros de acordo com reivindicação 1, em que o sistema de anel contido em R4 é substituído com 1 a 3 dos mesmos ou dife- rentes radicais do grupo CrC3-alquila, hidróxi, carbonila ou halogênio.
6. Estereoisômeros de acordo com reivindicação 5, em que o sistema de anel contido em R4 é substituído com metila, cloro ou flúor.
7. Estereoisômeros de acordo com reivindicação 5, em que R4 é fenila, naftila, quinolin-5-ila, ftalazinila, quinazolinila que podem ser opcio- nalmente substituídas independentemente com 1 - 3 radicais selecionados do grupo carbonila, CrC3-alquila, cloro ou flúor.
8. Estereoisômeros de acordo com reivindicação 1, em que R5 é selecionado de-CF3 e-C2F5.
9. Estereoisômeros de acordo com reivindicação 1, em que R6 é selecionado de benzila, propila, clorometila, bromometila, etilsulfanilmetila, (imidazol-2-il)-sulfanilmetila, (imidazol-2-il)-sulfonilmetila, 1,2,4-triazol-3- ilsulfanilmetila, (1 -metil-imidazol-2-il)-sulfanilmetila, (1 H-imidazol-2-il)- sulfanilmetila, pirimidina-2-il-sulfanilmetila, 2-propilsulfanilmetila, cianometila, metilsulfanilmetila, dimetilaminometila, etoximetil-, hidroximetila, etoximetila.
10. Estereoisômeros de acordo com reivindicação 1, em que pelo menos um de R1, R21 R3 é selecionado de metóxi, hidróxi, fluoro, cloro, metila, ou R1 e R2 juntos significam um grupo -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- ou -CH2- C(CH3)2-O- (formando juntamente com o grupo fenila ao qual eles são liga- dos um anel de cinco membros), R4 é selecionado de quinolin-5-ila, ftalazinila, quinazolinila que podem ser substituídas independentemente uma ou duas vezes por carboni- Ia, metila ou flúor R5 é -CF3 R6 é selecionado de benzila, propila, clorometila, bromometila, etilsulfanilmetila, (imidazol-2-il)- sulfanilmetila, (imidazol-2-il)-sulfonilmetila, 1,2,4-triazol-3-ilsulfanilmetila, (1- metil-imidazol-2-il)-sulfanilmetila, (1 H-imidazol-2-il)-sulfanilmetila, pirimidina- 2-il-sulfanilmetila, 2-propilsulfanilmetila, cianometila, metilsulfanilmetila, dime- tilaminometila, etoximetil-, hidroximetila, etoximetila.
11. Compostos de acordo com pelo menos uma das reivindica- ções 1-10 em forma enantiomericamente pura.
12. Uso dos estereoisômeros de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1-11 para a fabricação de agentes farmacêuticos.
13. Uso dos estereoisômeros de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1-11 para a fabricação de agentes farmacêuticos para tratamento de doenças inflamatórias.
14. Processo para a fabricação de compostos de fórmula geral I, caracterizado pelo fato de que aminas de fórmula geral V são reagidas sob 15 condições de aminação aromática com arilhalogênios de fórmula R4-Hal R4—Hal RIJ (V) (I) em que R1, R21 R31 R41 R5e R6 têm os significados que são indicados na rei- vindicação 1 e Hal tem o significado de cloro, bromo ou iodo.
15. Processo para a fabricação de intermediários de fórmula ge- ral V, em um processo para a fabricação de compostos de fórmula geral I caracterizado pelo fato de que cetonas de fórmula geral Il são reagidas com azadicarboxilatos sob uso de catálise de LDA ou (L) ou (D)-prolina para compostos de fórmula Ill <formula>formula see original document page 127</formula> outra reação de compostos de fórmula Ill com Grignard, reagentes organo- lítio ou organo-índio de fórmula R6-Met para produzir álcoois de hidrazino de fórmula (IV) <formula>formula see original document page 127</formula> e hidrogenação catalítica subseqüente de composto de fórmula IV para pro- duzir um composto de fórmula V <formula>formula see original document page 127</formula> em que R1, R21 R31 R41 R5e R6 têm os significados que são indicados na rei- Met tem o significado de Mg-Hal, Li, InR6HaI ou InHaI2, Hal tem o significado de cloro, bromo ou iodo e COCbz tem o significado de um grupo Carboxibenzila.
16. Processo para a fabricação de compostos de fórmula geral I, caracterizado pelo fato de que iminas de fórmula geral Vll são reagidas com cetonas de fórmula Vlll por uso de sais de metal de transição de baixa va- lência como catalisadores em que R1, R21 R31 R4, R5 e R6 têm os significados que são indicados na rei- vindicação 1.
17. Processo para a fabricação de intermediários de fórmula ge- ral VII, em um processo para a fabricação de compostos de fórmula geral I caracterizado pelo fato de que benzaldeídos de fórmula geral Vl são reagidos com aminas de fórmula R4- NH2 para iminas de fórmula geral Vll <formula>formula see original document page 128</formula> em que R1, R21 R31 R4, R5 e R6 têm os significados que são indicados na rei- vindicação 1.
18. Processo para a fabricação de compostos de fórmula geral Γ, caracterizado pelo fato de que epóxidos de fórmula geral X são reagidos com compostos de fórmula geral R6'-Met' R—Met (X) (I*) em que R11 R2, R3, R4 e R5 têm os significados que são indicados na reivindi- cação 1 e em que o grupo R6 significa um grupo selecionado de hidrogênio, -(CrC9)-alquila, que pode ser opcionalmente parcialmente ou completamen- te halogenado -(C2-Cg)-alquenila, -(C2-C9)-alquinila, -(Ci-C7)alquil(C3-C7)cicloalquila, -(C2-C7)alquenil(C3-C7)cicloalquila, -(CrC7)alquilheterociclila, -(C2-C7)-alquenilheterociclila, -(Ci-C7)alquil-R9, -(C2-C7)alquenil-R9, -(C2-C7)alquinil-R9, -S-(Ci-Cio)-alquila, -S-R91 -SO2-R9, -R9, -(CH2)n-I-R9, -SO2-(Ci-C10)-alquila, -(CH2V1-CN, -(CH2)n-I-HaI1 em que Hal significa F, Cl ou I -0-(CrCio)-alquila, -(CH2)n-I-NR7R8 -O-R9 em que R7, R8, R9 e η têm o significado indicado na reivindicação 1 e Met' tem o significado de um alquilcuprato, vinilcuprato, tiol, alilsilano, vinil- silano, vinilestanano ou um composto Grignard.
19. Processo para a fabricação de intermediários de fórmula ge- ral X, em um processo para a fabricação de compostos de fórmula geral I* caracterizado pelo fato de que iminas de fórmula geral Vll são reagidas com epóxidos de fórmula IX que foram reagidos com compostos de organolítio (R10-Li) em temperaturas a- baixo -80°C para produzir epóxidos de fórmula X <formula>formula see original document page 130</formula> em que R1, R2, R3, R41 R5 e R6 têm os significados que são indicados na rei- vindicação 1 e R10 tem o significado de um grupo Ci-C4-alquila.
20. Processo para a fabricação de compostos de fórmula geral I, caracterizado pelo fato de que éster de ácido α-ceto-fosfórico de fórmula Xll é clivado ao α-hidroxicetona e condensado em uma imina na presença de titanatos e ácido acético e subseqüentemente reduzido por sodioboroidrato ou por hidrogênio sob condições catalíticas liberando um composto de fór- mula I <formula>formula see original document page 130</formula> em que R1, R2, R31 R4 e R5 têm os significados que são indicados na reivindi- cação 1.
21. Processo para a fabricação de intermediários de fórmula ge- ral XII, em um processo para a fabricação de compostos de fórmula geral I caracterizado pelo fato de que um α-cetofosfonato Xl é condensado com uma cetona de fórmula Vlll sob catálise de cianeto para um éster de ácido α-ceto-fosfórico Xll <formula>formula see original document page 131</formula> em que R1, R21 R31 R41 R5 e R6 têm os significados que são indicados na rei- vindicação 1.
22. Compostos de fórmula geral V, VII, X e Xll <formula>formula see original document page 131</formula> em que R1 e R2 independentemente um do outro, significam um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo (C1-Ci0)- alquila opcionalmente substituído, um grupo (Ci-Cio)-alcóxi opcionalmente substituído, um grupo (CrC10)-alquiltio, um grupo (C1-C5)-PerfluoroaIquiIa, um grupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 juntos significam um grupo que é selecionado dos grupos -O- (CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)P+1, -NKC1-C3- alquil)-(CH2)p+1, e -NH-N=CH-, em que ρ = 1 ou 2, e os átomos de oxigênio terminais e/ou átomos de car- bono e/ou átomos de nitrogênio são ligados aos átomos de carbono de anel diretamente adjacentes, ou NR7R81 em que R7 e R81 independentemente um do outro, significam hidrogênio, Cr C5-alquila ou (CO)-(CrC5)-alquila, R3 significa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um áto- mo de halogênio, um grupo ciano, um grupo (CrCio)-alquila opcionalmente substituído, um grupo (CrCio)-alcóxi, um grupo (Ci-Cio)-alquiltio, ou um grupo (C-i-C5)-perfluoroalquila, R4Significa um sistema de anel aromático, parcialmente aromáti- co, ou não aromático, monocíclico, ou bicíclico, que opcionalmente contém 1 -4 átomos de nitrogênio, 1 -2 átomos de oxigênio e/ou 1 -2 átomos de enxo- fre e opcionalmente é substituído em um ou mais lugares por um radical que é selecionado do grupo carbonila, halogênio, hidróxi, ou (Ci-C5)-alquila, que opcionalmente pode ser substituído por 1 - 3 grupos hidróxi, 1 - 3 grupos (CrC5)alcóxi e/ou 1 - 3 grupos COOR6, (CrC5)alcóxi, (CrC5)-alquiltio, (Cr C5)-perfluoroalquila, ciano, nitro, ou dois substituintes juntos formam um grupo que é selecionado dos grupos -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)P+1-, -N(Ci- C3-alquil)-(CH2)p+i-, e -NH-N=CH-, em que ρ = 1 ou 2, e os átomos de oxigênio terminais e/ou átomos de car- bono e/ou átomos de nitrogênio são ligados aos átomos de carbono de anel diretamente adjacentes, NR7R81 em que R7 e R8, independentemente um do outro, po- dem ser hidrogênio, CrC5-alquila ou (CO)-Ci-C5-alquila (CO)NR11R12, em que R11 e R12, independentemente um do ou- tro, significam hidrogênio ou um grupo CrC5-alquila, ou um grupo (Ci-C5-alquileno)-0-(CO)-(Ci-C5)alquila, R5 significa um grupo CrC3-alquila parcialmente ou completa- mente fluorado, R6Significa um grupo selecionado de -(C-rCio)-alquila, que pode ser opcionalmente parcialmente ou completa- mente halogenado -(C2-Ci0)-alquenila, -(C2-Cio)-alquinila, -(CrC8)alquil(C3-C7)cicloalquila, -(C2-C8)alquenil(C3-C7)cicloalquila, -(CrC8)alquilheterociclila, -(C2-Ce)^lqueniIheterocicIiIa, -R9, -(CrC8)alquil-R9, -(C2-C8)alquenil-R9, -(C2-C8)alquinil-R9, -CH2-S-(Ci-C10)-alquila, -CH2-S-R91 -CH2-SO2-R9, -(CH2)n-R91 -CH2-S02-(Ci-Cio)-alquila, -(CH2)n-CN -(CH2)n-HaI1 em que Hal significa F, Cl1 ou I -CH2-O-(Ci-Ci0)-alquila, -(CH2)n-NR7R8 em que R7, R8 têm o significado indicado acima -CH2-O-R91 com a exceção de -CH2-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)2 ou -CH2-C(CH3)=CH2 em que R9 significa uma arila que pode opcionalmente ser substituída com 1 - 3 grupos alquila, hidróxi, halogênio, ciano ou CrC5-alcóxi ou um grupo heteroarila em que o grupo heteroarila pode conter 1 - 3 heteroátomos que podem opcionalmente ser substituídos com 1 - 3 grupos alquila, hidróxi, halogênio, ciano ou CrC5-alcóxi, η significa um número inteiro selecionado de 1, 2, 3, 4, 5.
23. Compostos de fórmula geral V de acordo com reivindicação 22, <formula>formula see original document page 134</formula> em que pelo menos um de R1, R2, R3 é selecionado de metóxi, hidróxi, fluoro, cloro, metila, ou R1 e R2 juntos significam um grupo -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- ou -CH2- C(CH3)2-O- (formando juntamente com o grupo fenila ao qual eles são liga- dos um anel de cinco membros) R5 é -CF3 R6 é selecionado de benzila, propila, clorometila, bromometila, etilsulfanilmetila, (imidazol-2-il)- sulfanilmetila, (imidazol-2-il)-sulfonilmetila, 1,2,4-triazol-3-ilsulfanilmetila, (1- metil-imidazol-2-il)-sulfanilmetila, (1 H-imidazol-2-il)-sulfanilmetila, pirimidina- 2-il-sulfanilmetila, 2-propilsulfanilmetila, cianometila, metilsulfanilmetila, dime- tilaminometila, etoximetil-, hidroximetila, etoximetila.
24. Compostos de fórmula geral Vll de acordo com reivindicação em que pelo menos um de R1, R2, R3 é selecionado de metóxi, hidróxi, fluoro, cloro, metila, ou R1 e R2 juntos significam um grupo -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- ou -CH2- C(CH3)2-O- (formando juntamente com o grupo fenila ao qual eles são liga- dos um anel de cinco membros) R4 é selecionado de quinolin-5-ila, ftalazinila, quinazolinila que podem ser substituídas independentemente uma ou duas vezes por carboni- Ia1 metila ou flúor. em que pelo menos um de R11 R21 R3 é selecionado de metóxi, hidróxi, fluoro, cloro, metila, ou R1 e R2 juntos significam um grupo -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- ou -CH2- C(CH3)2-O- (formando juntamente com o grupo fenila ao qual eles são Iiga- dos um anel de cinco membros) R4 é selecionado de quinolin-5-ila, ftalazinila, quinazolinila que podem ser substituídas independentemente uma ou duas vezes por carboni- la, metila ou flúor
25. Compostos de fórmula geral X de acordo com reivindicação 22, <formula>formula see original document page 135</formula>26. Compostos de fórmula geral Xll de acordo com reivindicação em que pelo menos um de R1, R2, R3 é selecionado de metóxi, hidróxi, fluoro, cloro, metila,
26. Missing ou R1 e R2 juntos significam um grupo -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- ou -CH2- C(CH3)2-O- (formando juntamente com o grupo fenila ao qual eles são liga- dos um anel de cinco membros) R5 é -CF3 R6 é selecionado de benzila, propila, clorometila, bromometila, etilsulfanilmetila, (imidazol-2-il)- sulfanilmetila, (imidazol-2-il)-sulfonilmetila, 1,2,4-triazol-3-ilsulfanilmetila, (1- metil-imidazol-2-il)-sulfanilmetila, (1 H-imidazol-2-il)-sulfanilmetila, pirimidina-2-il-sulfanilmetila, 2-propilsulfanilmetila, cianometila, metilsulfanilmetila, dime- tilaminometila, etoximetil-, hidroximetila, etoximetila.
27. Uso de compostos de fórmulas gerais V, VII, X, Xll de acordo com pelo menos uma das reivindicações 22-26 para a fabricação de um composto de fórmula geral I.
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