EA015258B1 - Бензиламины, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств - Google Patents

Бензиламины, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств Download PDF

Info

Publication number
EA015258B1
EA015258B1 EA200900090A EA200900090A EA015258B1 EA 015258 B1 EA015258 B1 EA 015258B1 EA 200900090 A EA200900090 A EA 200900090A EA 200900090 A EA200900090 A EA 200900090A EA 015258 B1 EA015258 B1 EA 015258B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
methyl
trifluoromethyl
amino
nmr
Prior art date
Application number
EA200900090A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900090A1 (ru
Inventor
Маркус Бергер
Ян Дамен
Хартмут Ревинкель
Штефан Ярох
Хайке Шэкке
Original Assignee
Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37842984&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA015258(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт, Астразенека Аб filed Critical Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт
Publication of EA200900090A1 publication Critical patent/EA200900090A1/ru
Publication of EA015258B1 publication Critical patent/EA015258B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/16—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/70—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)способу их получения и их применению в качестве противовоспалительных средств.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), способу их получения и их применению в качестве противовоспалительных средств. Эта формула заявки на патент имеет приоритет согласно с Парижской конвенцией европейской патентной заявки № ЕР 06014665.1, поданной 14 июля 2006 г., так же как и предварительной заявки ϋ8 60/830671, поданной 14 июля 2006 г.
Из предыдущего уровня техники, ΌΕ 10038639 и ДО 02/10143, известны противовоспалительные средства следующей общей формулы:
в которой радикал Аг включает фталиды, тиофталиды, бензоксазиноны или фталазиноны. На практике, эти соединения показывают диссоциацию действия между противовоспалительным и нежелательным метаболическим действием и являются лучшими по сравнению с ранее описанными нестероидными глюкокортикоидами или оказывают, по меньшей мере, такое же действие.
Соединения, схожие по структуре с описанными в этой патентной заявке, раскрыты в ДО 2005/035518. Вследствие промышленных способов эти соединения всегда содержат группу где связь между а и Ь или между Ь и с может быть ненасыщенной (другими словами они содержат -СН2-СН(СН3)2, -СН=С(СН3)2 или -СН2-С(СН3)=СН2 группу). Соединения такой композиции исключаются конкретным указанием в настоящей заявке.
Дальнейшие ссылки, которые могли бы быть релевантными для настоящей заявки, процитированы ниже.
С. Ваг1о11, е! а1., Азушшейте ашто1у818 оГ аготайе ерохИез: а Гаейе еаЫуйе епапйо8е1ес11уе зупШе818 оГ ап11-Ье1а-аштоа1сойо18. Огдате Еейегз, уо1. 6, Ш. 13, 2004, р. 2173-2176;
ДО 00/10977 А1 (8епрр8 Везеагей 1пз1.);
И8 2005/131226 А1 (1Д11шпке1 е! а1.).
Несмотря на все усилия, селективность соединений предыдущего уровня техники по отношению к глюкокортикоидному рецептору (СВ) по сравнению с другими стероидными рецепторами все еще требует усовершенствования.
Исходя из этого, задача настоящего изобретения - создать доступные соединения, селективность которых по отношению к глюкокортикоидному рецептору (СВ) является улучшенной по сравнению с другими стероидными рецепторами. Эта задача была решена при помощи соединений согласно формуле изобретения.
Это изобретение поэтому относится к стереоизомерам общей формулы (I) он
(I) где В1 и В2 независимо друг от друга означают атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, необязаС10)алкилтиогруппу, (С1-С5)перфторалкильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, или В1 и В2 вместе означают группу, которая выбрана из групп -О-(СН2)р-О-, -О-(СН2)р-СН2-, -О-СН=СН-, -(СН2)р+2-, -ΝΗ-(ΟΗ2)ρ+1, -Ж1-С3-алкил)-(СИ2)р+1 и -ΝΗ-Ν=ΟΗ-, где р=1 или 2, и терминальные атомы кислорода, и/или атомы углерода, и/или атомы азота связаны с непосредственно примыкающими циклическими атомами углерода, или NВ7В8, где В7 и В8 независимо друг от друга означают водород, С1-С5-алкил или (СО)-(С1-С5)алкил;
В3 означает атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу или необязательно замещенную (С1-С10)алкильную группу, (С1-С10)алкоксигруппу, (С1-С10)алкилтиогруппу или (С1С5)перфторалкильную группу;
В4 означает моноциклическую или бициклическую, ароматическую, частично ароматическую или неароматическую циклическую систему, которая необязательно содержит 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы и необязательно замещенную в одном или нескольких местах радикалом, выбранным из группы карбонил, галоген, гидрокси или (С1-С5)алкил, который необязательно может быть замещен 1-3 гидроксигруппами, 1-3 (С1-С5)алкоксигруппами, 1-3 СООВ6 группами, 1-3 СООН группами, 1-3 (С1-С5)алкоксигруппами, 1-3 (С1-С5)алкилтиогруппами, 1-3 (С1-С5)перфторалкилами, 1-3 цианогруппами и/или 1-3 нитрогруппами, или два заместителя вместе формируют группу, которая выбрана из групп -О-(СН2)р-О-, -О-(СН2)р-СН2-, -О-СН=СН-, -(СВДр+т, -МН-ССНз)^-, -ЖС1-С3-алкил)-(СН2)р+1- и -ΝΗ-Ν^Η-, где р=1 или 2, и терминальные атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота связаны с непосредственно примыкающими циклическими атомами углерода; NВ7В8, где В7 и В8 незави
- 1 015258 симо друг от друга могут означать водород, С1-С5-алкил или (СО)-С1-С5-алкил; (СО)ЫК11К12, где К11 и К12 независимо друг от друга означают водород, или С1-С5-алкильную группу, или (С1-С5-алкилен)-О(СО)-(С1-С5)алкильную группу;
К5 означает частично или полностью фторированную С1-С3-алкильную группу;
К6 означает группу, выбранную из -(С1-С1о)алкила, который может быть необязательно частично или полностью галогенирован, -(С2-С10)алкенила, -(С2-С10)алкинила, -(С1-С8)алкил-(С3-С7)циклоалкила, -(С2-С8)алкенил-(С3-С7)циклоалкила, -(С1-С8)алкилгетероциклила, -(С2-С8)алкенилгетероциклила, -К9, -(С1-С8)алкил-К9, -(С2-С8)алкенил-К9, -(С2-С8)алкинил-К9, -СН2-8-(С1-С10)алкнла, -СН2-8-К9, -СН2-8О2-К9, -(СН2)П-К9, -СН2-8О2-(С1-С10)алкнла, -(СН2)п-СЫ, -(СН2)п-На1, где На1 означает Г, С1 или I, -СН2-О-(С17 8 7 8 9
С10)алкила, -(СН2)п-ЫК К , где К , К имеют значения, определенные выше, -СН2-О-К , за исключением -СН2-СН(СН3)2, -СН=С(СН3)2 или -СН2-С(СН3)=СН2, где К9 означает арил, который может необязательно быть замещен 1-3 алкилами, гидроксигруппой, галогеном, цианогруппой или С1-С5-алкоксигруппой или гетероарильной группой, где гетероарильная группа может содержать 1-3 гетероатома, которая может необязательно быть замещена 1-3 алкилами, гидроксигруппой, галогеном, цианогруппой или С1-С5алкоксигруппой; п означает целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5.
Соединения общей формулы (I), где по меньшей мере один из К1, К2 или К3 является отличным от водорода, являются предпочтительным вариантом воплощения изобретения. Кроме того, соединения общей формулы (I), где К4 является отличным от фенила или нафтила в незамещенной форме, являются другим предпочтительным вариантом воплощения изобретения.
Особый объект изобретения представляет собой соединения общей формулы (I), где К1 и К2 означают атомы углерода, связанные со смежным кольцом, и вместе означают -О-(СН2)р-О-, -О-(СН2)р-СН2-, -О-СН=СН-, -(СН2)р+2-, -ЫН-(СН2)р+1-, -Ы(С1-С3-алкил)-(СН2)р+1- или -ЫН-Ы=СН- (где р=1 или 2) и таким образом образуют конденсированную циклическую систему.
Термин частично ароматическая циклическая система относится к бициклическим системам, которые содержат ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, таким как, например, бензоксазиноны или дигидроиндолон.
Соединения общей формулы (I), где К4 означает необязательно замещенную фталидильную, индолильную, изоиндолильную, дигидроиндолильную, дигидроизоиндолильную, дигидроизохинолинильную, дигидрохинолинильную, тиофталидильную, бензоксазинонильную, фталазинонильную, хинолинильную, изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, индазолильную, бензотиазолильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную, 1,7- или 1,8-нафтиридинильную, индолонильную, изоиндолонильную, дигидроиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензимидазолильную, кумаринильную, изокумаринильную, пиразолопиримидинильную или индолильную группу, которая связана при помощи любого положения. Они являются другим объектом изобретения, если эти гетероциклические системы замещены. Они являются другим объектом изобретения, если они замещены 1-3 одинаковыми или различными радикалами из группы С1-С3-алкил, гидрокси, карбонил или галоген, особенно, если они замещены метилом, хлором или фтором.
Другим объектом изобретения являются соединения общей формулы (I), где К4 означает фенил, нафтил, хинолин-5-ил, фталазинил, хиназолинил, который может быть необязательно замещен независимо 1-3 радикалами, выбранными из группы карбонил, С1-С3-алкил, хлор или фтор.
Предпочтительно только одна карбонильная группа находится в К4.
Другим объектом изобретения являются соединения общей формулы (I), где К4 означает хинолин-5ил, фталазинил, хиназолинил, который может быть необязательно замещен независимо 1-3 радикалами, выбранными из группы карбонил, С1-С3-алкил, хлор или фтор.
Другим объектом изобретения являются соединения общей формулы (I), где К4 означает фенил, нафтил, хинолин-5-ил, фталазинил, хиназолинил, который может быть необязательно замещен независимо один раз или дважды карбонилом, метилом или фтором.
Другим объектом изобретения являются соединения общей формулы (I), где К4 означает хинолин-5ил, фталазинил, хиназолинил, который может быть замещен независимо один раз или дважды карбонилом или метилом.
Другим объектом изобретения являются соединения общей формулы (I), где К4 означает фенил, нафтил, 2-метилхинолин-5-ил, хинолин-5-ил, 2-метилфталазин-1-он-ил, 2-метил-2Н-фталазин-1-он-ил, 7фтор-2-метилхиназолин.
Еще другим объектом изобретения являются соединения общей формулы (I), где К4 означает 2метилхинолин-5-ил, хинолин-5-ил, 2-метилфталазин-1-он-ил, 2-метил-2Н-фталазин-1-он-ил, 7-фтор-2метилхиназолин.
Одной группой соединений общей формулы (I) является такая, где К4 означает гетероцикл, содержащий один или более атомов азота, такой как пиридин, пиримидин, индолизин, индол или изоиндол, пиразол, имидазол, триазол, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, или хиназолин. Другой группой соединений общей формулы (I) является такая, где К4 означает кислородсодержащий гетероцикл, такой как кумарон (бензофуран) или хроман. Дополнительной группой соединений общей формулы (I) является такая, где К4 означает гетероцикл, содержащий один или более различных гетероатомов, такой как
- 2 015258 тиазол, изотиазол, оксазол или бензотиазол.
Соединения формулы (I), которые в качестве К4 несут кумаринильный или изокумаринильный радикал, в частности изокумаринильный радикал, который необязательно может быть замещен 0-3 одинаковыми или различными радикалами из группы С1-С3-алкил, гидрокси, карбонил или галоген, в частности метилом, хлором или фтором, являются дополнительным объектом изобретения.
К4 может быть замещен в одном или более положениях радикалом, выбранным из группы, включающей карбонильную группу, галоген, гидроксигруппу, (С1-С6)алкил, (С1-С5)алкоксигруппу, (С1С5)алкилтиогруппу, (С1-С5)перфторалкил, цианогруппу, нитрогруппу, ΝΚ К СООК (СО)ЫК. К или (С1С5-алкилен)-О-(СО)-(С1-С5)алкильную группу, предпочтительно из группы С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси, гидрокси, галоген или карбонил; предпочтительно метилом, хлором или фтором. Заместители могут быть одинаковыми или различными.
Карбонильный заместитель для группы К4 должен быть определен таким образом, чтобы карбонильный атом углерода представлял собой атом углерода кольца, с которым атом кислорода связан двойной связью.
Соединения общей формулы (I), где радикал К4 не замещен или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами из группы С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси, гидрокси, галоген или карбонил, предпочтительно не замещен или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами из группы С1-С3-алкил, гидрокси, карбонил или галоген, в частности одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами из группы метил, хлор или фтор, особенно метилом, хлором или фтором, являются объектом изобретения.
Необязательно атом азота радикала К4 общей формулы по п.1 (такой как в индазоле, хинолоне, изохинолоне и фталазине) может также быть алкилирован С1-С3-алкильной группой.
Соединения общей формулы (I), где К4 означает моноциклическую 5- или 6-членную циклическую систему, которая связана при помощи любого положения, такую как, например, фуран или тиофен, являются объектом изобретения.
Соединения общей формулы (I), где К4 означает замещенное фенильное кольцо или замещенное нафтильное кольцо, являются объектом изобретения.
В качестве заместителей для колец, содержащихся в К4, подходящими являются такие же, которые уже раскрыты для К1 и К2.
Соединения по п.1, где К5 означает трифторметил или пентафторэтил, представляют собой отдельный объект изобретения.
Соединения общей формулы (I), где фенильная группа замещена 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы карбонил, С1-С3-алкокси, гидрокси и галоген, в частности карбонилом, метоксигруппой, гидроксигруппой, фтором, хлором или бромом, и где К4 означает дигидроизоиндолонил, изохинолонил, хиназолинил, индазолил, кумаринил, изокумаринил, который может быть замещен 0-2 заместителями, которые выбраны из группы карбонил, С1-С3-алкил и галоген, в частности метилом и фтором, и К5 означает СЕ3 или С2Е5, в частности СЕ3, являются предпочтительным объектом изобретения.
Наиболее предпочтительный вариант воплощения такой, где:
I) по меньшей мере один из К1, К2, К3 выбран из метоксигруппы, гидроксигруппы, фтора, хлора, метила, или К1 и К2 вместе означают группу -О-СН2-О-, -СН2-СН2-О- или -СН2-С(СН3)2-О- (формирующую вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, 5-членное кольцо);
II) К4 выбран из хинолин-5-ила, фталазинила, хиназолинила, который может быть замещен независимо один раз или дважды карбонилом, метилом или фтором;
III) К5 означает-СЕ3;
IV) К6 выбран из бензила, пропила, хлорметила, бромметила, этилсульфанилметила, (имидазол-2- ил)сульфанилметила, (имидазол-2-ил)сульфонилметила, 1,2,4-триазол-3-илсульфанилметила, (1метилимидазол-2-ил)сульфанилметила, (1Н-имидазол-2-ил)сульфанилметила, пиримидин-2илсульфанилметила, 2-пропилсульфанилметила, цианометила, метилсульфанилметила, диметиламинометила, этоксиметил-, гидроксиметила, этоксиметила, и все комбинации Τ)-Γν).
К тому же, изобретение относится к применению соединений общей формулы (I) для изготовления фармацевтических агентов, так же как и их применению для изготовления фармацевтических агентов для лечения воспалительных заболеваний.
Если не отмечено иначе, термин алкил относится к неразветвленным или разветвленным производным. Например, термин пропил включает н-пропил и изопропил, термин бутил включает н-бутил, изобутил и трет-бутил.
С1-С5-алкильные группы могут быть неразветвленными или разветвленными и означают метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, трет-бутильную или нпентильную группу или 2,2-диметилпропил, 2-метилбутил или 3-метилбутил. Предпочтительными являются метильная или этильная группы. Они необязательно могут быть замещены 1-3 гидроксигруппами, 1-3 С1-С5-алкоксигруппами и/или 1-3 СООК6 группами. Предпочтительными являются гидроксигруппы.
- 3 015258
С1-С5-алкоксигруппы в К1, К2, К3 и К4 могут быть неразветвленными или разветвленными и означают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, трет-бутоксигруппу или н-пентоксигруппу, 2,2-диметилпропоксигруппу, 2-метилбутоксигруппу или 3-метилбутоксигруппу. Метоксигруппа или этоксигруппа являются преимущественными.
С1-С5-алкилтиогруппы могут быть неразветвленными или разветвленными и означают метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу или н-пентилтиогруппу, 2,2-диметилпропилтиогруппу, 2-метилбутилтиогруппу или 3-метилбутилтиогруппу. Метилтиогруппа или этилтиогруппа являются преимущественными.
Для частично или полностью галогенированной С1-С10-алкильной группы следующие частично или полностью галогенированные группы включают, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, 1,1-дифторэтил, 1,2-дифторэтил, 1,1,1-трифторэтил, тетрафторэтил и пентафторэтил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, хлорэтил, 1,1-дихлорэтил, 1,2-дихлорэтил, 1,1,1-трихлорэтил, 1,1,1трихлорпропил, хлорпропил, бромметил, дибромметил, бромэтил, 1,1-дибромэтил, 1,2-дибромэтил, бромпропил, бромбутил и бромпентил, йодметил, дийодметил, йодэтил, 1,1-дийодэтил, 1,2-дийодэтил, йодпропил, йодбутил и йодпентил. Предпочтительными вариантами воплощения являются фторметил, трифторметил, фторэтил, 1,1,1-трифторэтил, пентафторэтил, хлорметил, хлорэтил, хлорпропил, бромметил, бромэтил, бромпропил.
Для частично или полностью фторированной С1-С3-алкильной группы могут учитываться следующие частично или полностью фторированные группы: фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, 1,1-дифторэтил, 1,2-дифторэтил, 1,1,1-трифторэтил, тетрафторэтил и пентафторэтил. Из последнего трифторметильная группа или пентафторэтильная группа являются предпочтительными.
Термины атом галогена или галоген означают атом фтора, хлора, брома или йода. Предпочтительным является атом фтора, хлора или брома.
ΝΚ7Κ8 группа включает, например, ΝΗ2, П(И)СИ3, Ν(ΤΗ3)2, П(И)(СО)СИ3, П(СИ3)(СО)СИ3, П[(СО)СИ3]2, ^Н)СО2СН3, ^СН3)СО2СН3) или Ν^ΟΗ^.
Вследствие наличия асимметрического центра соединения общей формулы (I) согласно изобретению могут иметь несколько стереоизомеров. Объекты этого изобретения представляют собой все возможные диастереомеры как рацематы, так и энантиомерно чистую форму.
Соединения согласно изобретению могут также находиться в виде солей с физиологически приемлемыми анионами, например в форме гидрохлоридов, сульфатов, нитратов, фосфатов, пивалатов, малеатов, фумаратов, тартратов, бензоатов, мезилатов, цитратов или сукцинатов.
Соединения могут быть получены разными методами, которые изображены ниже [а)-б)].
- 4 015258
Кетон общей формулы (II) может быть проаминирован при использовании 1.1)А или (Ь) или (Ώ)пролинового катализатора в α-положение при помощи азадикарбоксилата. Гидразинокетон формулы (III) может реагировать с реагентом Гриньяра, литийорганическими реагентами или индийорганическими реагентами типа К6-Ме1 с образованием гидразиноспиртов типа (IV). Каталитическое гидрирование восстанавливает гидразинокарбоксилаты (IV) до аминов типа (V), которые могут быть субстратами для ароматического аминирования арилгалогенидами К4-На1 при медном или палладиевом катализе.
В приведенных выше формулах СОСЬ/ означает карбоксибензил.
Бензальдегиды типа (VI) могут конденсироваться с аминами типа Κ4-ΝΗ2 с образованием иминов типа (VII) в присутствии алкоголятов титана или органических кислот. Имины типа (VII) взаимодействуют с кетонами типа (VIII) в перекрестном пинакольном сочетании (Те1гайебгоп. РеИ. 1992, 33, 1285-8; 1. Ат. СНет. 8ое. 1956, 78, 2268; Те1гайебгоп, 1964, 20, 2163), с применением солей металлов (соли переходных металлов в низкой степени валентности), как, например, МэСР или 8т^ с образованием бензил1-амино-2-олов формулы (I).
Имины типа (VII), изображенные в Ь), обрабатывают при низких температурах от -80 до -100°С литированным эпоксидом (IX) с образованием соединений типа (X). Эпоксиды (X) могут быть раскрыты нуклеофилами типа К6-Ме1' с образованием соединения (I*). Возможными нуклеофилами являются алкилкупраты, винилкупраты, тиолы, аллилсиланы, винилсиланы, винилстананы, реагенты Гриньяра, в присутствии кислоты Льюиса, такой как ВР3 или А1Ме3, А1С13, цианиды, амины, спирты и тиоспирты.
Этот процесс, описанный выше, может быть проведен энантиоселективно посредством применения энантиочистых эпоксидов формулы (IX) с образованием энантиочистых соединений формулы (X) и (I*).
Для специалиста в данной области техники ясно, что при использовании этого синтетического пути могут быть синтезированы только подгруппа группы К6, как обозначено в п.1. Этим соединениям требуется метиленовая группа (-СН2-) в качестве первого элемента в группе К6. Различные варианты, которые возможны, определены в формуле изобретения в качестве -СН2-К6.
- 5 015258
α-Кетофосфонат (XI) конденсируется при катализе цианидами в эфир α-кетофосфорной кислоты (XII). Эфир α-кетофосфорной кислоты (XII) расщепляется на α-гидроксикетон и конденсируется в имин в присутствии титанатов и уксусной кислоты. Восстановление имина борогидридом натрия или каталитическим гидрированием дает соединение (I).
Дополнительным объектом изобретения являются соединения общей формулы (V), (VII), (X) и (XII)
где К1, К2, К3, К4, К5 и К6 имеют значения, описанные выше, и их используют для изготовления соединений общей формулы (I).
Заместители К1, К2, К3, К4, К5 и К6 соединений общей формулы (V), (VII), (X) и (XII) имеют в основном такое же значение, как описано выше для заместителей общей формулы (I). Понятно, что не все из К1, К2, К3, К4, К5 и К6 присутствуют в каждой формуле (V), (VII), (X) и (XII). Формула (XII), например, не содержит К4, формула (V), например, не содержит ни К5, ни К6. Определения, данные в пояснении формулы (I), должны пониматься как такие, что только некоторые заместители из группы К1, К2, К3, К4, К5 и К6 присутствуют в соединении общей формулы (V), (VII), (X) и (XII).
Соединения общей формулы (VII) или (X), где К4 означает необязательно замещенную фталидильную, индолильную, изоиндолильную, дигидроиндолильную, дигидроизоиндолильную, дигидроизохинолинильную, дигидрохинолинильную, тиофталидильную, бензоксазинонильную, фталазинонильную, хинолинильную, изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, индазолильную, бензотиазолильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную, 1,7- или 1,8нафтиридинильную, индолонильную, изоиндолонильную, дигидроиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензимидазолильную, кумаринильную, изокумаринильную, пиразолопиримидинильную или индолильную группу, которая связана при помощи любого положения. Они являются другим объектом изобретения, если эти гетероциклические системы замещены. Они являются другим объектом изобретения, если они замещены 1-3 одинаковыми или различными радикалами из группы С1-С3-алкил, гидрокси, карбонил или галоген, особенно, если они замещены метилом, хлором или фтором.
Другим объектом изобретения являются соединения общей формулы (VII) или (X), где К4 означает
- 6 015258 фенил, нафтил, хинолин-5-ил, фталазинил, хиназолинил, который может быть необязательно замещен независимо 1-3 радикалами, выбранными из группы карбонил, С1-С3-алкил, хлор или фтор.
Предпочтительно только одна карбонильная группа находится в В4.
Другим объектом изобретения являются соединения общей формулы (VII) или (X), где В4 означает хинолин-5-ил, фталазинил, хиназолинил, который может быть необязательно замещен независимо 1-3 радикалами, выбранными из группы карбонил, С1-С3-алкил, хлор или фтор.
Другим объектом изобретения являются соединения общей формулы (VII) или (X), где В4 означает фенил, нафтил, хинолин-5-ил, фталазинил, хиназолинил, который может быть необязательно замещен независимо один раз или дважды карбонилом, метилом или фтором.
Другим объектом изобретения являются соединения общей формулы (VII) или (X), где В4 означает хинолин-5-ил, фталазинил, хиназолинил, который может быть замещен независимо один раз или дважды карбонилом, метилом или фтором.
Другим объектом изобретения являются соединения общей формулы (VII) или (X), где В4 означает фенил, нафтил, 2-метилхинолин-5-ил, хинолин-5-ил, 2-метилфталазин-1-он-ил, 2-метил-2Н-фталазин-1он-ил, 7-фтор-2-метилхиназолин.
Еще другим объектом изобретения являются соединения общей формулы (VII) или (X), где В4 означает 2-метилхинолин-5-ил, хинолин-5-ил, 2-метилфталазин-1-он-ил, 2-метил-2Н-фталазин-1-он-ил, 7фтор-2-метилхиназолин.
Одной группой соединений общей формулы (I) является такая, где В4 означает гетероцикл, содержащий один или более атомов азота, такой как пиридин, пиримидин, индолизин, индол или изоиндол, пиразол, имидазол, триазол, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин или хиназолин. Другой группой соединений общей формулы (VII) или (X) является такая, где В4 означает кислородсодержащий гетероцикл, такой как кумарон (бензофуран) или хроман. Дополнительной группой соединений общей формулы (VII) или (X) является такая, где В4 означает гетероцикл, содержащий один или более различных гетероатомов, такой как тиазол, изотиазол, оксазол или бензотиазол.
Соединения формулы (VII) или (X), которые в качестве В4 несут кумаринильный или изокумаринильный радикал, в частности изокумаринильный радикал, который необязательно может быть замещен 0-3 одинаковыми или различными радикалами из группы С1-С3-алкил, гидрокси, карбонил или галоген, в частности метилом, хлором или фтором, являются дополнительным объектом изобретения.
В4 в соединениях общей формулы (VII) или (X) может быть замещен в одном или более положениях радикалом, выбранным из группы карбонил, галоген, гидрокси, (С1-С5)алкил, (С1-С5)алкокси, (С1С5)алкилтио, (С1-С5)перфторалкил, циано, нитро, МВ7В8СООВ9(СО)МВ7В8 или (С1-С5-алкилен)-О-(СО)(С1-С5)алкильная группа, предпочтительно из группы С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси, гидрокси, галоген или карбонил; предпочтительно метилом, хлором или фтором. Заместители могут быть одинаковыми или различными.
Карбонильный заместитель для группы В4 в соединениях формулы (VII) или (X) должен быть определен таким образом, чтобы карбонильный атом углерода представлял собой атом углерода кольца, с которым атом кислорода связан двойной связью.
Соединения общей формулы (VII) или (X), где радикал В4 не замещен или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами из группы С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси, гидрокси, галоген или карбонил, предпочтительно не замещен или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами из группы С1-С3-алкил, гидрокси, карбонил или галоген, в частности одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами из группы метил, хлор или фтор, особенно метилом, хлором или фтором, являются объектом изобретения.
Необязательно атом азота радикала В4 формул (VII) или (X) в формуле изобретения (такой как в индазоле, хинолоне, изохинолоне и фталазине) может также быть алкилирован С1-С3-алкильной группой.
Соединения общей формулы (VII) или (X), где В4 означает моноциклическую 5- или 6-членную циклическую систему, которая связана при помощи любого положения, такую как, например, фуран или тиофен, являются объектом изобретения.
Соединения общей формулы (VII) или (X), где В4 означает замещенное фенильное кольцо или замещенное нафтильное кольцо, являются объектом изобретения.
В качестве заместителей для колец, содержащихся в В4, подходящими являются такие же, которые уже раскрыты для В1 и В2.
Особенно предпочтительными являются соединения общих формул (V), (VII), (X) и (XII), где:
I) по меньшей мере один из В1, В2, В3 выбран из метоксигруппы, гидроксигруппы, фтора, хлора, метила, или В1 и В2 вместе означают группу -О-СН2-О-, -СН2-СН2-О- или -СН2-С(СН3)2-О- (формирующую вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, 5-членное кольцо);
II) В4 выбран из хинолин-5-ила, фталазинила, хиназолинила, который может быть замещен независимо один раз или дважды карбонилом, метилом или фтором;
III) В5 означает-СР3;
IV) В6 выбран из бензила, пропила, хлорметила, бромметила, этилсульфанилметила, (имидазол-2- ил)сульфанилметила, (имидазол-2-ил)сульфонилметила, 1,2,4-триазол-3-илсульфанилметила, (1- 7 015258 метилимидазол-2-ил)сульфанилметила, (1Н-имидазол-2-ил)сульфанилметила, пиримидин-2илсульфанилметила, 2-пропилсульфанилметила, цианометила, метилсульфанилметила, диметиламинометила, этоксиметил-, гидроксиметила, этоксиметила, и все комбинации Ι)-ΐν).
Если различные соединения согласно изобретению присутствуют как рацемические смеси, они могут быть разделены на чистые, оптически активные формы согласно методам разделения рацематов, которые знакомы специалисту в данной области техники. Например, рацемические смеси могут быть разделены хроматографией на оптически активном носителе (СНГВАЬРАК ΆΌ®) на чистые изомеры. Также возможно эстерифицировать свободную гидроксигруппу в рацемическом соединении общей формулы (I) при помощи оптически активной кислоты и разделить диастереоизомерные эфиры, что достигается фракционной кристаллизацией или хроматографией, и гидролизовать разделенные эфиры в каждом случае на оптически чистые изомеры. В качестве оптически активной кислоты могут быть применены, например, миндальная кислота, камфорсульфокислота или винная кислота.
Связывание веществ глюкокортикоидным рецептором и другими рецепторами стероидных гормонов (минеральный кортикоидный рецептор (МР), прогестероновый рецептор (ПР) и андрогеновый рецептор (АР)) проверено с помощью рекомбинантно созданных рецепторов. Для изучения связывания применялись цитозольные препараты клеток 819, которые были заражены рекомбинантными бакуловирусами, кодированные для СВ. В сравнении с контрольным веществом [3Н]-дексаметазоном вещества показывают от высокой до очень высокой аффинность к СВ.
В качестве молекулярного механизма для противовоспалительного действия глюкортикоидов рассмотрено СВ-промежуточное ингибирование транскрипции цитокинов, адгезионных молекул, ферментов и других противовоспалительных факторов. Этот ингибитор производится путем взаимодействия СВ с другими транскрипционными факторами, например, АР-1 и ΝΡ-карра-В (для обзора, см. СаЮ. А.С.В., апб Аабе, Е., ВюЕззауз 18, 371-378, 1996).
Соединения общей формулы (I) согласно изобретению ингибируют секрецию цитокина 1Ь-8 в человеческой моноцитарной клеточной линии ТНР-1, которая инициирована липополисахаридом (ЛПС). Концентрация цитокинов была определена в супернатанте при помощи коммерчески доступных ЕЬ18А наборов.
Противовоспалительное действие соединений общей формулы (I) проверяли в экспериментах с животными при помощи анализа воспаления, вызванного кротоновым маслом, у крыс и мышей (1. Ехр. Меб. (1995), 182, 99-108). С этой целью кротоновое масло в этанольном растворе применяли локально на ушах животных. Исследуемые вещества были также применены локально или систематично в то же время или за 2 ч до кротонового масла. После 16-24 ч измеряли вес уха в качестве критерия воспалительного отека, пероксидную активность - в качестве критерия инвазии гранулоцитов и эластазную активность - в качестве критерия инвазии нейтрофильных гранулоцитов. В этом тесте соединения общей формулы (I) ингибируют три вышеупомянутых параметра воспаления как после локального введения, так и после систематического введения.
Одним из наиболее частых нежелательных действий глюкокортикоидной терапии являются так называемые стероидные диабеты [например, НаФ, Н.1., С1исосогбсо1бе: ИптипоФщксйе Сгипб1адеп, Рйагтако1още ипб Тйегар1епсйШшеп [С1исосогйсо1бз: Iттиηо1од^са1 Вакез, Рйагтасо1о§у апб Тйегару Сшбе1тез], А155еп5сйай11сйе Vе^1ад5де5е115сйай тЬН, 81и11дап, 1998]. Причиной этого является стимуляция глюконеогенеза в печени индукцией ферментов, ответственных в этом отношении, и свободными аминокислотами, которые продуцируются из разложения протеинов (катаболическое действие глюкокортикоидов). Ключевым ферментом катаболического метаболизма в печени является тирозинаминотрансфераза (ТАТ). Активность этого фермента может быть определена из гомогенатов печени путем фотометрии и представляет собой хороший показатель нежелательных метаболических действий глюкокортикоидов. Для измерения индукции ТАТ животных умерщвляли через 8 ч после того, как было введено исследуемое вещество, печенки удаляли и активность ТАТ измеряли в гомогенате. В этом тесте соединения общей формулы (I) при дозах, в которых они имеют противовоспалительное действие, стимулируют малое количество или отсутствие тирозинаминотрансферазы.
Вследствие их противовоспалительного и, кроме того, противоаллергического, иммуносуппресорного и антипролиферативного действия соединения общей формулы (I) соответственно изобретению могут быть применены в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики следующих патологических состояний у млекопитающих и людей. В этом случае, термин заболевание означает следующие признаки.
(ί) Заболевания легкого, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
хронические, обструктивные заболевания легкого любого происхождения, главным образом бронхиальная астма;
бронхиты любого происхождения;
все формы рестриктивных заболеваний легкого, главным образом аллергические альвеолиты;
все формы отека легких, главным образом токсический отек легких;
- 8 015258 саркоидозы и гранулематозы, главным образом болезнь Бека.
(ίί) Ревматические заболевания/аутоиммунные заболевания/заболевания суставов, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
все формы ревматических заболеваний, особенно ревматоидные артриты, ревматический полиартрит, ревматическая полимиалгия;
реактивные артриты;
воспалительные заболевания мягких тканей;
симптомы артрических заболеваний суставов у пациентов с дегенеративными заболеваниями суставов (артрозы);
травматические поражения кожи ревматического происхождения;
коллагенозы любого происхождения, например системные красные волчанки, склеродермии, полимиозиты, дерматомиозиты, синдром Шегрена, синдром Стила, синдром Фелти.
(ш) Аллергии, которые сопровождаются воспалительными, и/или пролиферативными процессами: все формы аллергических реакций, например отек Квинке, сенная лихорадка, укусы насекомых, аллергические реакции на фармацевтические агенты, производные крови, контрастные среды и т.п., анафилактический шок, уртикария, контактные дерматиты.
(ίν) Сосудистые воспаления (васкулиты):
нодозный панартериит, темпоральный артериит, нодозная эритема.
(ν) Заболевания кожи, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
атопические дерматиты (главным образом у детей);
псориаз;
красный волосистый питириаз;
эритемные заболевания, вызванные различными пагубными для здоровья факторами, например радиация, химические вещества, ожоги и т.п.;
буллезные дерматозы;
заболевания лихеноидной группы;
зуд (например, аллергической природы);
себорейная экзема;
розацеа;
обыкновенная пузырчатка;
эритема экссудативная многообразная;
баланиты;
вульвиты;
выпадение волос, такое как очаговая алопеция;
кожная Т-клеточная лимфома.
(νί) Заболевания почки, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
нефротический синдром;
все нефриты.
(νίί) Заболевания печени, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
острое разложение клеток печени;
острый гепатит различной природы, например вирусный, токсический, вызванный фармацевтическими агентами;
хронический агрессивный гепатит и/или хронический интермиттирующий гепатит.
(νίίί) Желудочно-кишечные заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
регионарный энтерит (болезнь Крона);
язвенный колит;
гастрит;
рефлюксный эзофагит;
язвенный колит другой природы, например природный спру.
(ίχ) Проктологические заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
анальная экзема;
трещины;
геморрои идиопатический проктит.
(х) Глазные заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
аллергический кератит, увеит, ирит;
конъюнктивит;
- 9 015258 блефарит;
неврит зрительного нерва;
хориоидит;
симпатическая офтальмия.
(χί) Заболевания области уха-носа-горла, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
аллергический ринит, сенная лихорадка;
отит наружного уха, например вызванный контактным дерматитом, инфекцией и т.п.;
отит среднего уха.
(χίί) Неврологические заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
церебральный отек, главным образом церебральный отек вызванный опухолью;
множественный склероз;
острый энцефаломиелит;
менингит;
различные формы конвульсий, например младенческие кивательные судороги.
(χίίί) Заболевания крови, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
приобретенная гемолитическая анемия;
идиопатическая тромбоцитопения.
(χίν) Опухолевые заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
острый лимфолейкоз;
злокачественная лимфома;
лимфогранулематозы;
лимфосаркома;
экстенсивные метастазы, в основном рака груди, бронхов и простаты.
(χν) Эндокринные заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
эндокринная орбитопатия;
тиреотоксический криз;
гранулематозный гигантоклеточный тиреоидит;
тиреоидит Хашимото;
базедова болезнь.
(χνί) Трансплантация органов и тканей, реакция трансплантант против хозяина.
(χνίί) Тяжелые шоковые патологические состояния, например анафилактический шок, систематический вызывающий воспалительную реакцию синдром (8ΙΚ.8).
(χνίίί) Заместительная терапия при врожденной первичной надпочечной недостаточности, например врожденный адреногенитальный синдром Ι;
приобретенной первичной надпочечной недостаточности, например болезнь Аддисона, аутоиммунный адреналит, мета-инфекционные опухоли, метастазы и т. п.;
врожденной вторичной надпочечной недостаточности, например врожденный гипопитуитаризм;
приобретенной вторичной надпочечной недостаточности, например мета-инфекционные опухоли и т. п.
(χίχ) Рвота, которая сопровождается воспалительными аллергическими и/или пролиферативными процессами:
например, в комбинации с 5-НТ3 антагонистами при рвоте, вызванной цитостатиком.
(хх) Боли воспалительной природы, например люмбаго.
Кроме этого, соединения общей формулы (I) согласно изобретению могут применяться для лечения и профилактики дополнительных патологических состояний, которые не упоминались выше, для которых сейчас применяются синтетические глюкокортикоиды (см. в этом аспекте ΗαΙζ. Н.1., 01исосогбсо1бе: 1ттипо1од18сбе Огипб1адеи, Р11агтако1още ипб ТНегар1ег1сЫ11П1еп, ХУк^ещсЕаППсйе Усг1ад5дс5с115сйаГ1 тЬН, 8!ибдаг1, 1998).
Все прежде упомянутые показания с (1) по (хх) описаны более детально в На№ Н.1., С1исосогЦсо1бе: 1ттипо1ощ8с11е Р11агтако1още ипб Тйе^ар^е^^сйΐ1^п^еи, ХУк^ещсЕаППсйе УепадкдекеШсбай тЬН, 8!ибдаг1, 1998.
Для терапевтической активности в вышеупомянутых патологических заболеваниях подходящая доза изменяется и зависит от, например, активной силы соединения общей формулы (I), носителя заболевания, типа введения и типа и трудности заболеваний, которые лечатся, так же как и от применения в качестве профилактического агента или в качестве терапевтического агента.
- 10 015258
К тому же изобретение предусматривает:
(ί) применение одного из соединений формулы (I) согласно изобретению или их смеси для производства лекарственного средства для лечения заболевания;
(ίί) способ лечения заболевания, упомянутый способ включает введение количества соединения согласно изобретению, в котором количество подавляет заболевание и в котором количество соединения дают пациенту, который нуждается в таком лечении;
(ш) фармацевтическую композицией для лечения заболевания, упомянутое лечение охватывает одно из соединений согласно изобретению или их смесь и по меньшей мере один фармацевтический адъювант и/или наполнитель.
Как правило, удовлетворительные результаты можно ожидать у животных, когда дневные дозы охватывают интервал от 1 до 100,000 мкг соединения согласно изобретению на 1 кг массы тела. В случае крупного млекопитающего, например человека, рекомендованная дневная доза лежит в интервале от 1 до 100,000 мкг на 1 кг массы тела. Предпочтительной является доза от 10 до 30,000 мкг на 1 кг массы тела и более предпочтительной является доза от 10 до 10,000 мкг на 1 кг массы тела. Например, эта доза подходящим образом вводится несколько раз ежедневно. Для лечения острого шока (например, анафилактический шок) могут даваться индивидуальные дозы, которые значительно больше вышеупомянутых доз.
Приготовление фармацевтических препаратов на основе новых соединений осуществляют путем, который известен в уровне техники, при этом активный компонент перерабатывают с наполнителями, которые широко используются в галеновых препаратах, с наполнителями, веществами, которые вызывают декомпозицию, связывающими агентами, увлажнителями, лубрикантами, абсорбентами, разбавителями, корректировщиками аромата, красителями и т.п., и превращают в форму, требуемую для введения. В этом случае, ссылка сделана на РетшдЮпА РйаттасеиИса1 8с1еисе, 15'1' Εάίίίοη, Маск РиЫкЫид Сотрапу, Еа§1 Реппкукаша (1980).
Для орального введения в особенности являются подходящими таблетки, таблетки с оболочкой, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, пастилки, суспензии, эмульсии или растворы.
Для парентерального введения являются возможными инъекционные и инфузионные препараты.
Для внутрисуставной инъекции могут применяться соответственно приготовленные кристаллические суспензии.
Для внутримышечной инъекции могут применяться водные и масляные инъекционные растворы или суспензии и соответствующие препараты пролонгированного действия.
Для ректального введения новые соединения могут применяться в форме суппозиториев, капсул, растворов (например, в форме клизмы) и мазей как для систематического, так и для локального лечения.
Для пульмонального введения новых соединений последние могут применяться в форме аэрозолей и ингаляторов.
Для локального применения на глаза, внешние ушные каналы, среднее ухо, носовые каналы и околоносовые пазухи новые соединения могут применяться в виде капель, мазей и настоек в соответствующих фармацевтических составах.
Для местного применения возможны составы в гелях, мазях, жирных мазях, кремах, пастах, порошках, молочке и настойках. Дозировка соединений общей формулы (I) в этих препаратах может составлять 0.01-20% для достижения достаточного фармацевтического действия.
Изобретение также охватывает соединения общей формулы (I) согласно изобретению в качестве терапевтически активных компонентов.
Кроме того, соединения общей формулы (I) согласно изобретению являются частью изобретения в качестве терапевтически активных компонентов вместе с фармацевтически совместимыми и приемлемыми адъювантами и наполнителями.
Изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, которая содержит одно из фармацевтически активных соединений согласно изобретению или его смеси или его фармацевтически совместимую соль и фармацевтически совместимую соль или фармацевтически совместимые адъюванты и наполнители.
Соединения общей формулы (I) согласно изобретению могут также необязательно быть составлены и/или введены в комбинации с другими активными компонентами.
Следовательно, изобретение также относится к комбинационным терапиям или комбинированным композициям, в которых соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль либо фармацевтическую композицию, которая содержит соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, вводят или одновременно (необязательно в такой же композиции), или в последовательности вместе с одним или более фармацевтическими агентами для лечения одного из выше упомянутых патологических состояний. Например, для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита, ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легкого), астмы или аллергического ринита соединение общей формулы (I) этого изобретения может быть скомбинировано с одним или более фармацевтическими агентами для лечения такого заболевания. Когда такая комбинация вводится путем ингаляции, фармацевтический агент, который комбинируется, может быть выбран из следующего списка:
ингибитор ΡΌΕ4, включающий изоформу ингибитора ΡΌΕ4Ό;
- 11 015258 селективный антагонист β.8ΐώ2. адреноцептора, такой как, например, метапротеренол (алупент), изопротеренол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол, формотерол, салметерол, тербуталин, орципреналин, битолтерол мезилат, пирбутерол или индакатерол;
антагонист рецептора мускарина (например, антагонист М1, М2 или М3, такой как, например, более селективный антагонист М3), такой как, например, ипратропий бромид, тиотропий бромид, окситропий бромид, пирензепин или телензепин;
модулятор функции рецептора цитокинов (такой как, например, антагонист рецептора ССВ1) или ингибитор функции р38 киназы.
Для другой задачи этого изобретения такая комбинация с соединением общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью применяется для лечения ХОЗЛ, астмы или аллергического ринита и может быть введена путем ингаляции или орально в комбинации с ксантином (таким как, например, аминофиллин или теофиллин), которая также может быть введена путем ингаляции или орально.
Экспериментальная часть.
Различные аспекты изобретения, описанные в данном изобретении, проиллюстрированы следующими примерами, которые ни в коей мере не ограничивают данное изобретение.
Пример 1.
а-Бензил-в-[(фенил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол Х-{Фенил[2-(трифторметил)оксиранил]метил}анилин
0.63 мл (7.4 ммоль) 1,1,1-трифторэпоксипропана в 35 мл ТНЕ охлаждали до -104°С и прибавляли 5.1 мл 1.6 М раствора н-бутиллития в гексане в течение 3 ч, в то время как температура не превышала -99°С. Через 10 мин после полного прибавления прибавляли 2.0 г (11 ммоль) н-бензилиденанилина в 10 мл ТНЕ в течение 0.5 ч, в то время как температура не превышала -99°С. После 10 мин при -100°С прибавляли 7.4 мл диэтилового эфира и реакционную смесь нагревали до 20°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали прибавлением насыщенного раствора хлорида аммония. Фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и затем упаривали. Флэш-хроматография на силикагеле (ацетон в гексане 30-40%) дает 1.8 г желаемого эпоксида.
’Н-ЯМР (СЭС13) δ=2.58 (т, 1Н), 3.06 (б, 1Н), 3.77 (8, 3Н), 4.42 (б, 1Н), 5.06 (б, 1Н), 6.56 (б, 2Н), 6.71 (ΐ, 1Н), 7.09-7.56 (т, 5Н), 7.89 (б, 2Н).
К 0.49 г (3.9 ммоль) хлористого алюминия в 3 мл бензола при 5°С прибавляли 0.9 мг (3.1 ммоль) Ν-{ фенил|2-(трифторметил)оксиранил| метил} анилина в 3 мл бензола. Реакционную смесь перемешивали 2 ч при 25°С и затем выливали в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия со льдом. Смесь энергично перемешивали, слои разделяли, водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Флэшхроматография на силикагеле (этилацетат в гексане 25%) дает 250 мг желаемого продукта в виде отдельного диастереомера.
!Н-ЯМР (СЭЮЭ) δ=3.59 (б, 1Н), 3.76 (б, 1Н), 4.77 (Ьг, 1Н), 4.96 (8, 1Н), 6.65 (б, 2Н), 6.75 (ΐ, 1Н), 7.10-7.20 (т, 4Н), 7.30-7.42 (т, 6Н), 7.46 (б, 2Н).
Пример 2.
а-Пропил-в-[(фенил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол
К 175 мг (0.92 ммоль) йодида меди (I) в 4 мл ТНЕ при -30°С прибавляли 4 мл 3 М этилмагнийбромида в диэтиловом эфире. Через 30 мин при -30°С прибавляли 0.9 г (3.1 ммоль) н-{фенил-[2(трифторметил)оксиранил]метил}анилина в 3 мл ТНЕ. Реакционную смесь перемешивали 4 ч при -30°С и затем выливали в насыщенный раствор хлорида аммония. Фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфа
- 12 015258 том натрия и упаривали. Флэш-хроматография на силикагеле (этилацетат в гексане 5-30%) дает 335 мг желаемого продукта в виде отдельного диастереомера.
1Н-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ=0.86 (ΐ, 3Н), 1.44-1.53 (т, 3Н), 1.70 (ббб, 1Н), 4.65 (б, 1Н), 4.72 (б, 1К), 6.58 (б, 2Н), 6.68 (ΐ, 1Н), 7.07 (б, 2Н), 7.26-7.57 (т, 5Н).
Пример 3.
а-Хлорметил-2-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол {[3-Метоксифенил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амин
К 1.17 г (7.4 ммоль) 5-амино-2-метилхинолина и 1 г (7.4 ммоль) 3-метоксибензальдегида в 39 мл толуола прибавляли 1 мл уксусной кислоты. Смесь нагревали в течение 3 ч при кипении до тех пор, пока вода не соберется в насадке Дина-Старка. Растворитель упаривали и остаток дважды азеотропно упаривали с небольшими порциями толуола. В качестве продукта получили 2.1 г [(3-метоксифенил)метилен]2-метилхинолин-5-амина. 0.31 мл (3.6 ммоль) 1,1,1-трифторэпоксипропана в 17 мл ТНР охлаждали до -104°С и прибавляли 1.59 мл 2.5 М раствора н-бутиллития в гексане в течение 3 ч, в то время как температура не превышала -99°С. Через 10 мин после полного прибавления прибавляли 1.5 г (5.4 ммоль) [(3метоксифенил)метилен]-2-метилхинолин-5-амина в 5 мл ТНР в течение 0.5 ч, в то время как температура не превышала -99°С. Через 0.5 ч при -100°С прибавляли 4 мл диэтилового эфира и реакционную смесь нагревали до 20°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали прибавлением насыщенного раствора хлорида аммония. Слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и затем упаривали. Флэшхроматография на силикагеле (ацетон в гексане 30-40%) дает 800 мг желаемого эпоксида.
!Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ=2.64 (т, 1Н), 2.72 (8, 3Н), 3.13 (б, 1Н), 3.77 (8, 3Н), 5.14 (б, 1Н), 5.20 (б, 1Н), 6.38 (б, 1Н), 6.84 (б, 1Н), 6.90 (8, 1Н), 6.95 (б, 1Н), 7.26-7.29 (т, 2Н), 7.35 (ΐ, 1Н), 7.41 (б, 1Н), 8.19 (б, 1Н).
К 128 мг (0.96 ммоль) хлористого алюминия в 4 мл бензола при 5°С прибавляли 310 мг (0.8 ммоль) {(3-метоксифенил)[2-(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амина в 2 мл бензола. Реакционную смесь перемешивали 3 ч при 25°С и затем выливали в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь энергично перемешивали, слои разделяли, водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Флэш-хроматография на силикагеле (ацетон в гексане 0-35%) дает 140 мг желаемого продукта в виде отдельного диастереомера.
!Н-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ=2.65 (8, 3Н), 3.13 (бц, 1Н), 3.68 (б, 1Н), 3.73 (8, 3Н), 5.12 (8, 1Н), 6.49 (б, 1Н), 6.85 (б, 1Н), 7.18-7.24 (т, 4Н), 7.35 (б, 1Н), 7.36 (ΐ, 1Н), 8.42 (б, 1Н).
Пример 4.
а-Бромметил-3 -метокси-в-[( нафт-1 -ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол {(3-Метоксифенил)[2-(трифторметил)оксиранил]метил}нафталин-1-амин
Аналогично примеру 3 соответствующий имин получен из 5.0 г (34.9 ммоль) 1-амино нафталина и 4.24 мл (34.9 ммоль) 3-метоксибензальдегида в толуоле. К 2.11 г (8.1 ммоль) [(3метоксифенил)метилен]нафталин-1-амина в ТНР прибавляли 0.63 мл (7.4 ммоль) лигированного 1,1,1трифторэпоксипропана при -100°С аналогично примеру 3.
Обычная обработка и хроматографическая очистка на силикагеле (этилацетат в гексане 5%) дают 1.29 г {[3-метоксифенил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}нафталин-5-амина в виде желтого масла.
!Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ=2.68 (т, 1Н), 3.14 (б, 1Н), 3.77 (8, 3Н), 5.22 (8, 2Н), 6.40 (б, 1Н), 6.84 (б, 1Н), 6.94 (8, 1Н), 6.99 (б, 1Н), 7.16-7.28 (т, 3Н), 7.50 (т, 2Н), 7.79 (б, 1Н), 7.95 (б, 1Н).
К 30 мг (0.16 ммоль) йодида медиЦ) в 2 мл ТНР при -30°С прибавляли 0.71 мл 3М этилмагнийбромида в диэтиловом эфире. Через 30 мин при -30°С прибавляли 200 мг (0.54 ммоль) {[3-метоксифенил][2(трифторметил)оксиранил]метил}нафталин-5-амина в 0.5 мл ТНР. Реакционную смесь перемешивали 2 ч при 0°С, 14 ч при 25°С и затем выливали в насыщенный раствор хлорида аммония. Фазы разделяли и
- 13 015258 водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Флэш-хроматография на силикагеле (этилацетат в гексане 5%) дает 50 мг желаемого соединения и 4 мг а-хлорметил-3-метокси-в-[(нафт-1-ил)амино]-в(трифторметил)бензолэтанола (пример 6).
1Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ=3.57 (б, 1Н), 3.77 (б, 1Н), 3.78 (8, 3Н), 5.15 (δ, 1Н), 5.55 (Ьг, 1Н), 6.52 (б, 1Н), 6.86 (б, 1Н), 7.11 (8, 1Н), 7.14 (т, 2Н), 7.28 (т, 2Н), 7.50 (т, 2Н), 7.79 (б, 1Н), 7.98 (б, 1Н).
Пример 5.
а-Бромметил-3 -гидрокси-в-[(нафт-1 -ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол
К 20 мг (0.04 ммоль) а-бромметил-3-метокси-в-[(нафт-1-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанола в 2 мл дихлорметана при -20°С прибавляли 0.44 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане под аргоном. Реакционную смесь перемешивали 16 ч в интервале температур между 0 и 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С с насыщенным раствором бикарбоната натрия. После разбавления этилацетатом смеси дали нагреться до комнатной температуры, перемешивали 10 мин и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №10'1 и сушили над сульфатом натрия. Растворитель упаривали и остаток очищали при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат в гексане 33%). Получали 6.5 мг желаемого соединена.
!Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ=3.56 (б, 1Н), 3.77 (б, 1Н), 4.98 (Ьг, 1Н), 5.14 (8, 1Н), 6.48 (б, 1Н), 6.78 (б, 1Н), 7.02 (8, 1Н), 7.14-7.30 (т, 4Н), 7.50 (т, 2Н), 7.79 (б, 1Н), 7.96 (б, 1Н).
Пример 6.
а-Хлорметил-3 -метокси-3-[(нафт-1 -ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол
Выделен как побочный продукт в примере 4.
!Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ=3.76 (8, 3Н), 3.80 (б, 1Н), 4.87 (б, 1Н), 5.35 (8, 1Н), 6.54 (б, 1Н), 6.86 (б, 1Н), 7.09 (8, 1Н), 7.10 (б, 1Н), 7.16-7.28 (т, 3Н), 7.50 (т, 2Н), 7.85 (б, 1Н), 8.07 (б, 1Н).
Пример 7.
1-(2-Метоксифенил)-1-[(нафт-1-ил)амино]-2-(трифторметил)пентан-2-ол {[2-Метоксифенил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}нафталин-1-амин
Аналогично примеру 3 соответствующий имин получен из 1-аминонафталина и 2метоксибензальдегида в толуоле. К 2.11 г (8.1 ммоль) [(2-метоксифенил)метилен]нафталин-1-амина в ТНР прибавляли 0.63 мл (7.4 ммоль) лигированного 1,1,1-трифторэпоксипропана при -100°С аналогично примеру 3. Обычная обработка и хроматографическая очистка на силикагеле (этилацетат в гексане 1020%) дают 438 мг {[2-метоксифенил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}нафталин-5-амина в виде желтого масла.
!Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ=2.40 (т, 1Н), 3.08 (б, 1Н), 3.95 (8, 3Н), 5.23 (б, 1Н), 5.78 (б, 1Н), 6.33 (б, 1Н), 6.82 (1, 1Н), 6.92-7.05 (т, 2Н), 7.20 (т, 2Н), 7.28 (т, 1Н), 7.50 (т, 2Н), 7.84 (б, 1Н), 7.98 (б, 1Н).
К 30 мг (0.16 ммоль) йодида меди(1) в 2 мл ТНР при -30°С прибавляли 0.71 мл 3М этилманийбромида в диэтиловом эфире. Через 30 мин при -30°С прибавляли 200 мг (0.54 ммоль) {[2-метоксифенил][2(трифторметил)оксиранил]метил}нафталин-5-амина в 0.5 мл ТНР. Реакционную смесь перемешивали 2 ч, пока она не нагрелась до -10°С, и затем выливали в насыщенный раствор хлорида аммония. Фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы про- 14 015258 мывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Флэш-хроматография на силикагеле (этилацетат в гексане 10-50%) дает 12 мг желаемого соединения.
Ή-ЯМР (СВС13) δ=0.84 (ΐ, 1Н), 1.44 (т, 1Н), 1.61 (т, 2Н), 1.83 (ббб, 1Н), 3.98 (8, 3Н), 5.37 (δ, 1Н), 5.67 (Ьг, 1Н), 6.39 (т, 1Н), 6.91 (ί, 1Н), 6.95 (б, 1Н), 7.18 (т, 2Н), 7.26 (б, 1Н), 7.40 (б, 1Н), 7.49 (т, 2Н), 7.76 (б, 1Н), 7.91 (б, 1Н).
Пример 8.
а-Хлорметил-3,5-дифтор-2-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол {[3,5-Дифтор-2-метоксифенил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амин
К 2.0 г (12.6 ммоль) 5-амино-2-метилхинолина и 2.2 г (12,6 ммоль) 3,5-дифтор-2метоксибензальдегида в 38 мл толуола прибавляли 0.1 мл уксусной кислоты и 5 г молекулярных сит. Смесь нагревали в течение 5 ч при кипении и после охлаждения фильтровали через цеолиты. Растворитель упаривали и остаток дважды азеотропно упаривали с небольшими порциями толуола. Получали 3,43 г [(3,5-дифтор-2-метоксифенил)метилен]-2-метилхинолин-5-амина в виде желтого порошка. 1,93 мл (22.3 ммоль) 1,1,1-трифторэпоксипропана в 40 мл ТНЕ и 10 мл гексана охлаждали до -100°С и прибавляли 14 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане в течение 2 ч, в то время как температура не превышала -96°С. Через 10 мин после полного прибавления прибавляли 3,44 г (11.2 ммоль) [(3,5-дифтор-2метоксифенил)метилен]-2-метилхинолин-5-амина в 50 мл ТНЕ в течение 1.5 ч, в то время как температура не превышала -95°С. Через 1 ч при -100°С реакционную смесь нагревали до 0°С в течение 2 ч. Реакцию останавливали прибавлением насыщенного раствора хлорида аммония. Слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и затем упаривали. Флэш-хроматография на силикагеле (изопропанол в гексане 5-20%) дает 1,68 г желаемого эпоксида.
Ή-ЯМР (СОС13) δ=2.48 (т, 1Н), 2.75 (8, 3Н), 3.17 (б, 1Н), 4.07 (8, 3Н), 5.08 (б, 1Н), 5.68 (б, 1Н), 6.31 (б, 1Н), 6.73 (бб, 1Н), 6.83 (ббб, 1Н), 7.31 (б, 1Н), 7.40 (1, 1Н), 7.46 (б, 1Н), 8.20 (б, 1Н).
К 94 мг (0.74 ммоль) хлористого алюминия в 3 мл бензола при 5°С прибавляли 250 мг (0.59 ммоль) {[3,5-дифтор-2-метоксифенил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амина в 2 мл бензола. Реакционную смесь перемешивали 3 ч при 25°С и затем выливали в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь энергично перемешивали, слои разделяли, водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Флэш-хроматография на силикагеле (ацетон в гексане 20-50%) дает 53 мг желаемого продукта в виде отдельного диастереомера.
Ή-ЯМР (СОС13) δ=2.73 (8, 3Н), 3.70 (б, 1Н), 3.81 (б, 1Н), 4.04 (8, 3Н), 5.50 (б, 1Н), 5.55 (б, 1Н), 6.44 (б, 1Н), 6.85 (ббб, 1Н), 7.06 (бб, 1Н), 7.30 (б, 1Н), 7.41 (1, 1Н), 7.44 (б, 1Н), 8.13 (б, 1Н).
Пример 9.
а-Хлорметил-2,4-дифтор-3-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол {[2,4-Дифтор-3-метоксифенил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амин
К 2.0 г (12,6 ммоль) 5-амино-2-метилхинолина и 2,18 г (13,6 ммоль) 2,3-дифтор-3метоксибензальдегида в 38 мл толуола прибавляли 36 мкл уксусной кислоты и 5 г молекулярных сит. Смесь нагревали в течение 4 ч при кипении и после охлаждения фильтровали через цеолиты. Растворитель упаривали и остаток дважды азеотропно упаривали с небольшими порциями толуола. Получали 3,74 г [(2,4-дифтор-3-метоксифенил)метилен]-2-метилхинолин-5-амина в виде желтого порошка. 2,06 мл
1,1,1-трифторэпоксипропана в 35 мл ТНЕ и 10 мл гексана охлаждали до -100°С и прибавляли 15 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане в течение 2 ч, в то время как температура не превышала -95°С. Через 10 мин после полного прибавления прибавляли 3,74 г (12 ммоль) [1-(2,4-дифтор-3- 15 015258 метоксифенил)метилен]-2-метилхинолин-5-амина в 45 мл ТНЕ в течение 1 ч, в то время как температура не превышала -95°С. Через 1 ч при -100°С прибавляли 11 мл диэтилового эфира и реакционную смесь нагревали до -10°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали прибавлением насыщенного раствора хлорида аммония. Слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и затем упаривали. Флэшхроматография на силикагеле (этилацетат в гексане 10-50%) дает 3,66 г {[2,4-дифтор-3-метоксифенил][2(трифторметил)оксиранил]метил}-2-хинолин-5-амина в виде желтого порошка.
Ή-ЯМР (СЛС13) δ=2.60 (т, 1Н), 2.74 (к, 3Н), 3.20 (б, 1Н), 4.06 (к, 3Н), 5.03 (б, 1Н), 5.60 (б, 1Н), 6.36 (б, 1Н), 6.81 (бб, 1Н), 6.89 (бб, 1Н), 7.30 (б, 1Н), 7.40 (1, 1Н), 7.45 (б, 1Н), 8.18 (б, 1Н).
К 98 мг (0.74 ммоль) хлористого алюминия в 3 мл бензола при 5°С прибавляли 261 мг {(2,4-дифтор3-метоксифенил)[2-(трифторметил)оксиранил]метил}-(2-метилхинолин-5-ил)амина в 2 мл бензола. Реакционную смесь перемешивали 16 ч при 25°С и затем выливали в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь энергично перемешивали, слои разделяли, водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Флэш-хроматография на силикагеле (ацетон в гексане 10%) дает 184 мг желаемого продукта в виде отдельного диастереомера.
1Н-ЯМР (СЛС13) δ=2.72 (к, 3Н), 3.76 (б, 1Н), 3.85 (б, 1Н), 4.02 (к, 3Н), 5.42 (б,1Н), 5.56 (к, 1Н), 6.46 (б, 1Н), 6.86 (бб, 1Н), 7.20 (бб, 1Н), 7.27 (б, 1Н), 7.39 (1, 1Н), 7.43 (б, 1Н), 8.13 (б, 1Н).
Пример 10.
а-Хлорметил-2,4-дифтор-3-гидрокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол
К 50 мг (0.11 ммоль) а-хлорметил-2,4-дифтор-3-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанола в 4.9 мл дихлорметана при 0°С прибавляли 2.1 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане под аргоном. Реакционную смесь перемешивали 16 ч в интервале температур между 0 и 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С с насыщенным раствором бикарбоната натрия. После разбавления этилацетатом смеси дали нагреться до комнатной температуры, перемешивали 10 мин и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №101 и сушили над сульфатом натрия. Растворитель частично упаривали и остаток пропускали через короткую колонку с силикагелем (этилацетат 100%). Получали 43 мг желаемого соединеня.
Ή-ЯМР (СЛзОЛ) δ=2.65 (к, 3Н), 3.25 (б, 1Н), 3.72 (б, 1Н), 5.45 (к,1Н), 6.53 (б, 1Н), 6.85 (бб, 1Н), 7.13 (ббб, 1Н), 7.24 (б, 1Н), 7.35 (б, 1Н), 7.41 (1, 1Н), 8.39 (б, 1Н).
Пример 11.
а-Хлорметил-4-фтор-3-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол {[4-Фтор-3-метоксифенил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амин Аналогично примеру 9 соответствующий имин получен выходя из 2.0 г (12,6 ммоль) 5-амино-2метилхинолина и 1.95 г (13,6 ммоль) 4-фтор-3-метоксибензальдегида в толуоле. К 3.49 г [(4-фтор-3метоксифенил)метилен]-2-метилхинолин-5-амина в ТНЕ прибавляли 2.04 мл литированного 1,1,1трифторэпоксипропана при -100°С аналогично примеру 9. Обычная обработка и хроматографическая очистка на силикагеле (изопропанол в гексане 10-20%) дают 3.59 г {(4-фтор-3-метоксифенил)[2(трифторметил)оксиранил]метил}хинолин-5-иламина в виде желтого порошка.
Ή-ЯМР (СПС13) δ=2.63 (т, 1Н), 2.77 (к, 3Н), 3.16 (б, 1Н), 3.84 (к, 3Н), 5.14 (б, 1Н), 5.17 (б, 1Н), 6.34 (б, 1Н), 6.92 (ббб, 1Н), 6.96 (бб, 1Н), 7.06 (бб, 1Н), 7.29 (б, 1Н), 7.35 (1, 1Н), 7.42 (б, 1Н), 8.18 (б, 1Н).
К 98 мг (0.74 ммоль) хлористого алюминия в 3 мл бензола при 5°С прибавляли 250 мг (0.62 ммоль) {[4-фтор-3-метоксифенил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}-(2-метилхинолин-5-ил)амина в 2 мл бен
- 16 015258 зола. Реакционную смесь перемешивали 16 ч при 25°С и затем выливали в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь энергично перемешивали, слои разделяли, водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Флэш-хроматография на силикагеле (ацетон в гексане 10%) дает 125 мг желаемого продукта в виде отдельного диастереомера.
Ή-ЯМР (СПС13) δ=2.69 (8, 3Н), 3.49 (б, 1Н), 3.79 (б, 1Н), 3.87 (8, 3Н), 5.09 (б, 1Н), 5.78 (б, 1Н), 6.43 (б, 1Н), 7.06 (бб, 1Н), 7.10 (т, 2Н), 7.21 (б, 1Н), 7.36 (!, 1Н), 7.38 (б, 1Н), 8.29 (б, 1Н).
Пример 12.
а-Хлорметил-4-фтор-3-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол
К 50 мг (0.11 ммоль) а-хлорметил-4-фтор-3-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанола в 5.1 мл дихлорметана при -20°С прибавляли 1.9 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане под аргоном. Реакционную смесь перемешивали 16 ч в интервале температур между -20°С и 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С с насыщенным раствором бикарбоната натрия. После разбавления этилацетатом смеси дали нагреться до комнатной температуры, перемешивали 15 мин и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1 и сушили над сульфатом натрия. Растворитель упаривали и остаток очищали при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (ацетон в гексане 50%). Получали 19 мг желаемого соединеня.
Ή-ЯМР (С1ХО1)) δ=2.67 (8, 3Н), 3.14 (б, 1Н), 3.70 (б, 1Н), 5.06 (8, 1Н), 6.48 (б, 1Н), 7.00 (бб, 1Н), 7.08 (т, 1Н), 7.20 (б, 2Н), 7.36 (б, 1Н), 7.37 (!, 1Н), 8.42 (б, 1Н).
Пример 13.
С1а-Хлорметил-4-хлор-2-фтор-3-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол {[4-Хлор-2-фтор-3-метоксифенил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амин Аналогично примеру 9 соответствующий имин получен из 0.84 г (5.3 ммоль) 5-амино-2метилхинолина и 1.0 г (5.0 ммоль) 4-хлор-2-фтор-3-метоксибензальдегида в толуоле. 1.35 г [(4-хлор-2фтор-3-метоксифенил)метилен]-2-метилхинолин-5-амина в ТНЕ прибавляли к 0.71 мл лигированного
1,1,1-трифторэпоксипропана при -100°С аналогично примеру 9. Обычная обработка и хроматографическая очистка на силикагеле (этилацетат в гексане 10-50%) дают 1.11 г {[4-хлор-2-фтор-3метоксифенил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}хинолин-5-иламина в виде желтого порошка.
Ή-ЯМР (СПС13) δ=2.63 (т, 1Н), 2.74 (8, 3Н), 3.21 (б, 1Н), 4.02 (8, 3Н), 5.04 (б, 1Н), 5.61 (б, 1Н), 6.34 (б, 1Н), 6.91 (бб, 1Н), 7.07 (б, 1Н), 7.29 (б, 1Н), 7.40 (!, 1Н), 7.46 (б, 1Н), 8.17 (б, 1Н).
К 90 мг (0.68 ммоль) хлористого алюминия в 2.8 мл бензола при 5°С прибавляли 250 мг (0.57 ммоль) {(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)[2-(трифторметил)оксиранил]метил}-(2-метилхинолин-5ил)амина в 2 мл бензола. Реакционную смесь перемешивали 4 ч при 25°С и затем выливали в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь энергично перемешивали, слои разделяли, водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Флэш-хроматография на силикагеле (ацетон в гексане 10%) дает 115 мг желаемого продукта в виде отдельного диастереомера.
Ή-ЯМР (СОС13) δ=2.72 (8, 3Н), 3.81 (8, 2Н), 3.98 (8, 3Н), 5.45 (б, 1Н), 5.56 (б, 1Н), 6.46 (б, 1Н), 7.12 (бб, 1Н), 7.22 (б, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.40 (!, 1Н), 7.44 (б, 1Н), 8.13 (б, 1Н).
- 17 015258
Пример 14.
Е
Е
Е а-Бромметил-3,5-дифтор-2-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол
К 151 мг (0.57 ммоль) бромида алюминия в 2.3 мл бензола при 5°С прибавляли 200 мг (0.47 ммоль) {[3,5-дифтор-2-метоксифенил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амина в 2 мл бензола. Реакционную смесь перемешивали 3 ч при 25°С и затем выливали в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь энергично перемешивали, слои разделяли, водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Флэш-хроматография на силикагеле (ацетон в гексане 20-50%) дает 44 мг желаемого продукта в виде отдельного диастереомера.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ=2.75 (8, 3Н), 3.63 (б, 1Н), 3.72 (б, 1Н), 4.07 (8, 3Н), 5.51 (б, 1Н), 5.56 (б, 1Н), 6.42 (б, 1Н), 6.83 (ббб, 1Н), 7.04 (б, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.42 (1, 1Н), 7.46 (б, 1Н), 8.15 (б, 1Н).
Пример 15.
а-Бромметил-2,6-дифтор-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол {(2,6-Дифторфенил)[2-(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амин
Аналогично примеру 9 соответствующий имин получен из амино-2-метилхинолина и 2,6дифторобензальдегида в толуоле. К 3.08 г (10.9 ммоль) [(2,6-дифторфенил)метилен]-2-метилхинолин-5амина в ТНЕ прибавляли 1.88 мл (21.8 ммоль) лигированного 1,1,1-трифторэпоксипропана при -100°С аналогично примеру 9. Обычная обработка и хроматографическая очистка на силикагеле (этилацетат в гексане 10-50%) дают 3.1 г {[2,6-дифторфенил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}хинолин-5-амин в виде коричневого порошка.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ=2.72 (8, 3Н), 2.86 (т, 1Н), 3.21 (б, 1Н), 5.05 (б, 1Н), 5.17 (б, 1Н), 5.87 (б, 1Н), 6.64 (бб, 1Н), 6.90 (б, 1Н), 6.92 (б, 1Н), 7.26 (т, 2Н), 7.46 (т, 2Н), 8.12 (б, 1Н).
Аналогично примеру 14 250 мг (0.63 ммоль) {[2,4-дифторфенил][2(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амина взаимодействует с 203 мг (0.76 ммоль) бромида алюминия в бензоле. Обычная обработка после 3 ч и хроматография на силикагеле (ацетон в гексане 10-50%) дает 141 мг желаемого соединения в виде отдельного диастереомера.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ=2.75 (8, 3Н), 3.85 (б, 1Н), 3.96 (б, 1Н), 5.60 (б, 1Н), 5.71 (б, 1Н), 6.63 (б, 1Н), 6.88 (бб, 1Н), 6.93 (т, 2Н), 7.26 (т, 2Н), 7.46 (1, 1Н), 7.51 (б, 1Н), 8.15 (б, 1Н).
Пример 16.
Е ’Е
N
Е а-Бромметил-4-фтор-3-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол
Аналогично примеру 13 250 мг (0.62 ммоль) {[4-фтор-3-метоксифенил][2(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амина взаимодействует с 197 мг (0.74 ммоль) бромида алюминия в бензоле. Обычная обработка после 3 ч и хроматография на силикагеле (ацетон в гексане 10-50%) дает 112 мг желаемого соединения в виде отдельного диастереомера.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ=2.71 (8, 3Н), 3.37 (б, 1Н), 3.66 (б, 1Н), 3.88 (8, 3Н), 5.11 (б, 1Н), 5.77 (б, 1Н), 6.44 (б, 1Н), 7.06 (бб, 1Н), 7.13 (т, 1Н), 7.24 (б, 1Н), 7.27 (т, 1Н), 7.36 (1, 1Н), 7.42 (б, 1Н), 8.33 (б, 1Н).
- 18 015258
Пример 17.
а-Бромметил-2,4-дифтор-3-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол
Аналогично примеру 14 261 мг (0.63 ммоль) {[2,4-дифторфенил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амина взаимодействует с 197 мг (0.76 ммоль) бромида алюминия в бензоле. Обычная обработка после 3 ч и хроматография на силикагеле (изопропанол в гексане 5-20%) дает 121 мг желаемого соединения в виде отдельного диастереомера.
1Н-ЯМР (СБС13) δ=2.74 (δ, 3Н), 3.67 (з, 2Н), 4.02 (з, 3Н), 5.45 (ά, 1Н), 5.58 (ά, 1Н), 6.46 (ά, 1Н), 6.86 (άά, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.27 (ά, 1Н), 7.42 (ΐ, 1Н), 7.43 (ά, 1Н), 8.17 (ά, 1Н).
Пример 18.
а-Бромметил-4-хлор-2-фтор-3-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол
Аналогично примеру 14 250 мг (0.57 ммоль) {[4-хлор-2-фторфенил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амина взаимодействует с 181 мг (0.68 ммоль) бромида алюминия в бензоле. Обычная обработка после 3 ч и хроматография на силикагеле (изопропанол в гексане 10-50%) дает 129 мг желаемого соединения в виде отдельного диастереомера.
1Н-ЯМР (СБС13) δ=2.74 (з, 3Н), 3.67 (з, 2Н), 4.02 (з, 3Н), 5.45 (ά, 1Н), 5.58 (ά, 1Н), 6.46 (ά, 1Н), 6.86 (άά, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.27 (ά, 1Н), 7.42 (ΐ, 1.Н), 7.43 (ά, 1Н), 8.17 (ά, 1Н).
Пример 19.
а-[(Этилсульфанил)метил]-2-фтор-3-метокси-3-[(хинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол {[2-Фтор-3-метоксифенил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}хинолин-5-амин
Аналогично примеру 9 соответствующий имин получен из 2.0 г (12,6 ммоль) 5-аминохинолина и 1.95 г (13,6 ммоль) 2-фтор-2-метоксибензальдегида в толуоле, который взаимодействует с литированным
1,1,1-трифторэпоксипропаном при -100°С.
1Н-ЯМР (БМ8ОЧ) δ=2.92 (т, 1Н), 3.29 (ά,1Κ), 3.85 (з, 3Н), 5.64 (ά, 1Н), 6.53 (ά, 1Н), 6.59 (ά, 1Н, ΝΉ), 7.07-7.23 (т, 3Н), 7.31 (ά, 1Н), 7.45 (ΐ, 1Н), 7.49 (ά, 1Н), 8.76 (0т, 1Н), 8.83 (άά, 1Н).
[(2-Фтор-3-метоксифенил)-2-(2-трифторметилоксиранил)этил]хинолин-5-ил-амин (97 мг,
0.25 ммоль) растворяли в БМБ (0.5 мл). Прибавляли карбонат цезия (161 мг, 0.5 ммоль), а затем этантиол (75 мкл, 1 ммоль). Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакционную смесь распределяли между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой промывали дважды водой и затем рассолом и упаривали. Остаток растворяли в хлористом метилене, фильтровали через стекловолокно для удаления остаточного Ναί,Ί и снова упаривали. Сырой продукт растворяли в хлористом метилене и флеш-хроматографировали на колонке с силикагелем, используя градиент гептан-этилацетат (10^-90% этилацетата) и получали желаемый продукт (60 мг, 53%) в виде аморфного порошка.
1Н-ЯМР (БМЗОЧ) δ=1.09 (ΐ, 3Н), 2.47 (άά, 1Н), 2.93 (ά, 1Н), 3.82, (з, 3Н), 5.43 (ά, 1Н), 6.39 (ά, 1Н, N4), 6.47 (ά, 1Н), 7.04-7.12 (т, 3Н, тс1. ОН), 7.24 (ά, 1Н), 7.30 (т, 1Н), 7.45 (ΐ, 1Н), 7.50 (άά, 1Н), 8.55 (ά, 1Н), 8.83 (άά, 1Н).
19Г-ЯМР (БМ8ОЧ) -72.8, -137.8.
- 19 015258
Пример 20.
2-Фтор-а-{[(имидазол-2-ил)сульфанил]метил}-3-метокси-в-[(хинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол {[2-(2-Фтор-3-метоксифенил)][2-(трифторметил)оксиранил]метил}хинолин-5-амин (100 мг, 0.25 ммоль) растворяли в ΌΜΕ (0.5 мл). Прибавляли карбонат цезия (136 мг, 0.4 ммоль), а затем 1Нимидазол-2-тиол (98 мг, 0.5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 90 мин и затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, затем рассолом и затем упаривали. Флэшхроматография с применением 81О2 и градиента гептан-этилацетат (10^90% этилацетата) дает слегка грязный желаемый продукт (113 мг). Часть вещества (75 мг) подвергли препаративной НРЬС (ВР С-18 колонка, градиент СНзСN/Вода, 0.1% трифторуксусной кислоты), и последующая лиофилизация дает чистое, аморфное желаемое соединение в виде дитрифторуксусно-кислой соли в виде отдельного диастереомера (77 мг, 55%).
1Н-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά6, с добавлением 1АО) δ=3.42 (б, 1Н), 3.72 (б, 1Н), 3.81 (8, 3Н), 5.40 (8, 1Н), 6.62, (б, 1Н), 7.07 (8, 1Н), 7.09 (т, 1Н), 7.26 (т, 2Н), 7.38 (б, 1Н), 7.46 (8, 2Н), 7.75 (ΐ, 1Н), 7.85 (б, 1Н), 9.08 (бб, 1Н), 9.20 (т, 1Н).
19Р-ЯМР (ОМ8О-б6, с добавлением 1ТО) δ=-73.2, -74.1, -138.5.
Пример 21.
а-{[(Имидазол-2-ил)сульфанил]метил}-в-(фениламино)-а-(трифторметил)бензолэтанол №{Фенил-[2-(трифторметил)оксиранил]метил}анилин (73 мг, 0.25 ммоль) растворяли в ΌΜΕ (0.5 мл). Прибавляли карбонат цезия (135 мг, 0.4 ммоль) и 1Н-имидазол-2-тиол (100 мг, 0.5 ммоль), смесь перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре и затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, затем рассолом и затем упаривали, получая чистое желаемое соединение в виде белого аморфного порошка (диастереомерная смесь, соотношение 1:3.3).
1Н-ЯМР (ЭМ8О-б6) δ=3.19 (б, 1Н), 3.49 (б, 0.77Н), 3.82 (б, 0.23Н), 4.86 (б, 1Н), 5.95 (б, 0.77Н, ΝΗ), 6.14 (б, 0.23Н, ΝΗ), 6.48 (ΐ, 1Н), 6.59-6.67 (т, 2Н), 6.88-7.02 (т, 3Н), 7.04-7.31 (т, 4Н), 7.49 (ΐ, 1Н), 8.48 (б, 1Н), 8.43 (8, 0.77Н), 8.54 (8, 0.23Н), 12.44 (8, 1Н).
19Р-ЯМР (ОМ8О-б6, с добавлением Э2О) δ=-72.2, -72.5.
Пример 22.
а-{[(Имидазол-2-ил)сульфонил]метил}-в-(фениламино)-а-(трифторметил)бензолэтанол а-{[(Имидазол-2-ил)сульфанил]метил}-в-(фениламино)-а-(трифторметил)бензолэтанола (диастереомерная смесь 1:3.3, 50 мг, 0.13 ммоль) растворяли в этилацетате (10 мл). Прибавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия (2.4 мл), а затем м-хлорнадбензойную кислоту (74%, 70 мг, 0.3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем прибавляли диметилсульфид (100 мкл). Перемешивание продолжали еще несколько мин и затем слои разделяли. Органический слой промывали дважды водой, рассолом и затем упаривали. Флэш-хроматография (81О2, градиент гептан-этилацетат) дает чистое желаемое соединение в виде бледно-желтого порошка (45 мг, 83%, диастереомерное соотношение 1:3.3).
- 20 015258
Ή-ЯМР (ЭМ8О-б6) δ=3.41 (б, 0.77Н), 3.68 (б, 0.23Н), 3,88 (б, 0.77Н), 4.41 (б, 0.23Н), 5.09 (б, 0.23Н), 5.29 (б, 0.77Н), 6.08 (б, 0.8Н, ПН), 2.09 (б, 0.2Н, ПН), 6.46-6.55 (т, 1Н), 6.64 (1, 2Н), 7.00 (т, 3Н), 7.16-7.64 (т, 6Н), 13.81 (8, 1Н).
19Р-ЯМР (ЭМ8О-б6) δ=-71.5, -71.7.
Пример 23.
а-[(Эгилсульфонил)метил]-2-фтор-3-метокси-в-[(хинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол а-[(Эгилсульфанил)метил]-2-фтор-3-метокси-в-[(хинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол (36 мг, 0.08 ммоль) растворяли в этилацетате (15 мл). Прибавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия (2.5 мл), а затем м-хлорнадбензойную кислоту (74%, 51 мг, 0.22 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч и прибавляли диметилсульфид (100 мкл). Перемешивание продолжали в течение 20 мин и затем слои разделяли. Органический слой промывали дважды водой, рассолом и затем упаривали. Флэш-хроматография (8Ю2, градиент гептан-этилацетат) и лиофилизация из диоксана дает желаемое соединение в виде отдельного диастереомера (15 мг, 39%).
Ή-ЯМР (ЭМ8О-б6) δ=1.24 (1, 3Н), 3.72 (8, 2Н), 3.83 (8, 3Н), 5.52 (б, 1Н), 6.36 (б, 1Н), 6.79 (б, 1Н), 7.06-7.16 (т, 2Н), 7.21 (бб, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.46 (1, 1Н), 7.55 (бб, 1Н), 7.62 (8, 1Н), 8.68 (б, 1Н), 8.86 (бб, 1Н).
Ή-ЯМР (ОМ8О-б6),с добавлением 1РО) δ=5=1.19 (1, 3Н), 3.29 (т, 2Н), 3.67 (8, 2Н), 3.83 (8, 3Н), 5.53 (8, 1Н), 6.37 (б, 1Н), 7.03-7.21 (т, 3Н), 7.27 (б, 1Н), 7.44 (1, 1Н), 7.52 (бб, 1Н), 8.62 (б, 1Н), 8.80 (бб, 1Н).
19Р-ЯМР (ЭМ8О-б6, с добавлением Э2О) δ=-73.7, -138.0.
Пример 24.
2-Фтор-а-{[(имидазол-2-ил)сульфонил]метил}-3-метокси-в-(хинолин-5-ил)амино-а(трифторметил)бензолэтанол
Дитрифторуксусно-кислую соль 2-фтор-а-{[(имидазол-2-ил)сульфанил]метил}-3-метокси-в[(хинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанола (52 мг, 0.07 ммоль) растворяли в этилацетате (10 мл). Прибавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия (2.5 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Прибавляли м-хлорнадбензойную кислоту (74%, 35 мг, 0.15 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С 1 ч и затем прибавляли диметилсульфид (100 мкл). Охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали дополнительно 10 мин. Прибавляли этилацетат и слои разделяли. Органический слой промывали дважды водой, рассолом и затем упаривали. Флэш-хроматография (8Ю2, градиент гептан-этилацетат) и лиофилизация из диоксана дает желаемое соединение в виде отдельного диастереомера (24 мг, 63%).
Ή-ЯМР (ЭМ8О-б6) δ=3.83 (8, 3Н), 3.86 (б, 1Н), 4.27 (б, 1Н), 5.45 (б, 1Н), 6.37 (б, 1Н), 6.40 (б, 1Н, ΝΉ), 7.03-7.14 (т, 2Н), 7.15-7.59 (7Н), 8.71 (б, 1Н), 8.85 (бб, 1Н), 13.74 (8, 1Н, имидазол ΝΉ).
19Р-ЯМР (ЭМ8О-б6,) δ=-74.6, -137.9.
Пример 25.
α-[(Эгилсульфонил)метил]-β-(фениламино)-α-(трифторметил)бензолэтанол
- 21 015258 а-[(Этилсульфанил)метил]-в-[(фенил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол (46 мг, 0.13 ммоль, диастереомерная смесь, соотношение 1:5) растворяли в этилацетате (10 мл). Прибавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия (2.5 мл) и затем м-хлорнадбензойную кислоту (74%, 70 мг, 0.3 ммоль). После перемешивания в течение 70 мин при комнатной температуре, прибавляли дополнительное количество м-хлорнадбензойной кислоты (10 мг) и смесь дополнительно перемешивали 10 мин. Прибавляли диметилсульфид (100 мкл) и перемешивание продолжали еще 5 мин. Слои разделяли и органический слой промывали дважды водой, рассолом и затем упаривали. Флэш-хроматография (8ίΘ2, градиент гептан-этилацетат) дает желаемое соединение в виде диастереомерной смеси (19 мг, 38%, диастереомерное соотношение 1:5).
Ή-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά6) δ=1.03 (1, 0.5Н), 1.12 (1, 2.5Н), 3.01-3.22 (т, 3Н), 3.64 (ά, 0.84Н), 4.01 (ά, 0.16Н), 5.12 (ά, 0.16Н), 5.22 (ά, 0.84Н), 6.07 (ά, 0.16Н), 6.13 (ά, 0.84Н), 6.46-6.56 (т, 1Н), 6.58-6.68 (т, 2Н), 6.967.05 (т, 3Н), 7.20-7.37 (т, 3Н), 7.49 (ά, 0.3Н), 7.57 (ά, 1.7Н).
19Р-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά6) δ=-70.9, -71.7.
Пример 26.
2,4-Дифтор-а-{[(имидазол-2-ил)сульфанил]метил}-3-метокси-в-[(хинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
200 мг (0.47 ммоль) {[2,4-дифтор-3-метоксифенил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}-2-хинолин5-амина (пример 9) растворяли в 2.0 мл ΌΜΡ. Прибавляли 307 мг (0.94 ммоль) карбоната цезия, а затем 189 мг (1.89 ммоль) 2-меркаптоимидазола. Смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой и рассолом и упаривали. Флэш-хроматография на силикагеле (ацетон в гексане 10-50%) дает 132 мг желаемого соединения в виде одного отдельного диастереомера.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ=2.71 (5, 3Н), 3.24 (ά, 1Н), 3.43 (ά, 1Н), 4.00 (5, 3Н), 5.30 (ά, 1Н), 5.95 (ά, 1Н), 6.32 (ά, 1Н), 6.80 (1, 1Н), 6.99 (5, 2Н), 7.20 (άά, 1Н), 7.26 (ά, 1Н), 7.35 (1, 1Н), 7.38 (ά, 1Н), 8.21 (ά, 1Н).
Пример 27.
2,4-Дифтор-а-{[(имидазол-2-ил)сульфонил]метил}-3-метокси-в-[(хинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол мг (0.06 ммоль) 2,4-дифтор-а-{[(имидазол-2-ил)сульфанил]метил}-3-метокси-в-[(2метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанола растворяли в 6 мл этилацетата, после чего прибавляли 1.5 мл насыщенного водного гидрокарбоната натрия, а затем 32 мг (0.14 ммоль) мхлорнадбензойной кислоты. Двухфазную смесь интенсивно перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Реакцию разбавляли водой, слои разделяли и органический слой промывали водой и рассолом. После упаривания остаток очищали при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан/метанол 4:4:1), получив 3 мг желаемого сульфона в виде аморфного порошка.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΘΌ) δ=2.67 (5, 3Н), 3.93 (ά, 1Н), 3.93 (5, 3Н), 5.50 (5, 1Н), 6.30 (ά, 1Н), 6.93 (άά, 1Н), 7.28 (5, 1Н), 7.38 (1, 1Н), 7.42 (ά, 1Н), 7.52 (άά, 1Н), 7.88 (ά, 1Н), 7.94 (5, 1Н), 8.65 (ά, 1Н).
- 22 015258
Пример 28.
2,4-Дифтор-а-{[(1,2,4-триазол-3-ил)сульфанил]метил}-3-метокси-в-((хинолин-5-ил)амино)-а(трифторметил)бензолэтанол
200 мг (0.47 ммоль) {[2,4-дифтор-3-метоксифенил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амина (пример 9) растворяли в 2.0 мл ΌΜΡ. Прибавляли 307 мг (0.94 ммоль) карбоната цезия, а затем 190 мг (1.89 ммоль) 3-меркапто-1,2,4-триазола. Смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой и рассолом и упаривали. Флэш-хроматография на силикагеле (ацетон в гексане 10-50%) дает 66 мг желаемого соединения в виде одного отдельного диастереомера.
1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο б6) δ=2.57 (з, 3Н), 3.35 (ά, 1Н), 3.67 (б, 1Н), 3.81 (з, 3Н), 5.31 (б, 1Н), 6.29 (б, 1Н), 6.33 (б, 1Н), 7.06 (бб, 1н), 7.14 (б, 1Н), 7.35 (б, 1Н), 7.36 (1, 1Н), 8.38 (з, 1н), 8.45 (б, 1Н).
Пример 29.
2,4-Дифтор-3-метокси-а-{[(1,2,4-триазол-3-ил)сульфанил]метилил}-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол мг (0.09 ммоль) 2,4-дифтор-а-{[(1,2,4-триазол-3-ил)сульфанил]метил}-3-метокси-в-[(2метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанола растворяли в 10 мл этилацетата, после чего прибавляли 2.5 мл насыщенного водного гидрокарбоната натрия, а затем 53 мг (0.24 ммоль) мхлорнадбензойной кислоты. Двухфазную смесь интенсивно перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Реакцию разбавляли водой, слои разделяли и органический слой промывали водой и рассолом. После упаривания остаток очищали при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (метанол в дихлорметане 10% ) и получали 6 мг желаемого сульфона в виде аморфного порошка.
1Н-ЯМР (СЭзОЭ) δ=2.66 (з, 3Н), 3.86 (б, 1Н), 3.92 (з, 3Н), 3.95 (б, 1Н), 5.51 (з, 1Н), 6.36 (б, 1Н), 6.92 (бб, 1Н), 7.24 (б, 1Н), 7.37 (1, 1Н), 7.41 (б, 1Н), 7.45 (бб, 1Н), 8.00 (з, 1н), 8.66 (б, 1н).
Пример 30.
а-{[(Имидазол-2-ил)сульфанил]метил}-3-метокси-в-[(хинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол {(2-Метоксифенил)[2-(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амин
К 1.74 г (11 ммоль) 5-амино-2-метилхинолина и 1.33 мл (11 ммоль) 2-метоксибензальдегида в 33 мл толуола прибавляли 50 мкл уксусной кислоты и 2 г молекулярных сит. Смесь нагревали в течение 2 ч при кипении и после охлаждения фильтровали через цеолиты. Растворитель упаривали и остаток дважды азеотропно упаривали с небольшими порциями толуола. Получали 3.6 г [1-(2-метоксифенил)метилиден](2-метилхинолин-5-ил)амина в виде желтого масла. 2.25 мл (26 ммоль) 1,1,1-трифторэпоксипропана в 38 мл ТНР и 11 мл гексана охлаждали до -100°С и прибавляли 15 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане в течение 1 ч, в то время как температура не превышала -95°С. Через 10 мин после полного прибавления прибавляли 3.6 г (11 ммоль) сырого [1-(2-метоксифенил)метилиден]-(2-метилхинолин-5-ил)амина в 49 мл ТНР в течение 1 ч, в то время как температура не превышала -95°С. Через 1 ч при -100°С прибав
- 23 015258 ляли 12 мл диэтилового эфира и реакционную смесь нагревали до -10°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали прибавлением насыщенного раствора хлорида аммония. Слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и затем упаривали. Флэш-хроматография на силикагеле (ацетон в гексане 0-30%) дает 4.27 г {(2-метоксифенил)[2-(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амина в виде смеси диастереомеров.
Диастереомер 1.
Ή-ЯМР (СИС13) δ=2.38 (т, 1Н), 2.74 (к, 3Н), 3.09 (б, 1Н), 3.95 (к, 3Н), 5.15 (б, 1Н), 5.74 (б, 1Н), 6.31 (б, 1Н), 6.84 (ΐ, 1Н), 6.94 (б, 1Н), 7.16 (б, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.29 (ΐ, 1Н), 7.36 (ΐ, 1Н), 7.40 (б, 1Н), 8.23 (б, 1Н).
Диастереомер 2.
Ή-ЯМР (СИС13) δ=2.74 (к, 3Н), 3.03 (т, 1Н), 3.12 (б, 1Н), 3.89 (к, 3Н), 4.79 (б, 1Н), 5.65 (б, 1Н), 6.56 (б, 1Н), 6.93 (б, 1Н), 6.96 (ΐ, 1Н), 7.23 (б, 1Н), 7.27-7.45 (т, 3Н), 7.53 (б,1Н), 8.05 (б, 1Н).
260 мг (0.67 ммоль) [2-(2-метоксифенил)-2-(2-трифторметилоксиранил)этил]-(2-метилхинолин-5ил)амина растворяли в 2.8 мл ΌΜΡ. Прибавляли 436 мг (1.34 ммоль) карбоната цезия, а затем 268 мг (2.68 ммоль) 2-меркаптоимидазола. Смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой и рассолом и упаривали. Флэш-хроматография на силикагеле (ацетон в гексане 0-65%) дает 286 мг желаемого соединения в виде смеси диастереомеров, которая может быть разделена при помощи тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат).
Диастереомер 1.
Ή-ЯМР (СИС13) δ=2.56 (к, 3Н), 3.22 (к, 2Н), 3.89 (к, 3Н), 5.40 (б, 1Н), 6.21 (б, 1Н), 6.37 (б, 1Н),6.83 (ΐ, 1Н), 7.00 (к, 2Н), 7.01-7.08 (т, 2Н), 7.21 (ΐ, 1Н), 7.30 (т, 2Н), 7.55 (б, 1Н), 8.40 (б,1Н).
Диастереомер 2.
Ή-ЯМР (СПС13) δ=2.72 (к, 3Н), 3.20 (б, 1Н), 3.34 (б, 1Н), 3.97 (к, 3Н), 5.46 (б, 1Н), 6.26 (б, 1Н),6.87 (ΐ, 1Н), 6.89 (б, 1Н), 6.95 (к, 2Н), 7.20-7.33 (т, 4Н), 7.54 (б, 1Н), 8.30 (к, 1Н).
Пример 31.
а-{[(Имидазол-2-ил)сульфанил]метил}-3-гидрокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Аналогично примеру 10 266 мг (0.54 ммоль) в-{[(имидазол-2-ил)сульфанил]метил}-3-метокси-а[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанола в 22 мл дихлорметана обрабатывали 4.3 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане при -30°С. Обычная обработка через 21 ч при комнатной температуре и хроматография на силикагеле (этилацетат 100%) дает 78 мг и 16 мг двух диастере омеров.
Диастереомер 1.
Ή-ЯМР (СЧНЮ) δ=2.65 (к, 3Н), 3.35 (к, 2Н), 5.44 (к, 1Н), 6.41 (б, 1Н), 6.72 (ΐ, 1Н), 6.79 (б, 1Н) 6.93 (к, 2Н), 7.05 (ΐ, 1Н), 7.15 (б, 1Н), 7.32 (ΐ, 1Н), 7.34 (б, 1Н), 7.41, (б, 1Н), 8.41 (б, 1Н).
Диастереомер 2.
Ή-ЯМР (С1АОО) δ=2.64 (к, 3Н), 3.59 (б, 1Н), 3.67 (б, 1Н), 5.44 (к, 1Н), 6.49 (б, 1Н), 6.72 (ΐ, 1Н), 6.78 (б, 1Н), 6.92 (к, 2Н), 7.04 (ΐ, 1Н), 7.19 (б, 1Н), 7.32 (б, 1Н), 7.33 (б, 1Н), 7.42 (б, 1Н), 8.39 (б, 1Н).
Пример 32.
3-Метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино)-а-{[(1,2,4-триазол-3-ил)сульфанил]метил}-а(трифторметил)бензолэтанол
Аналогично примеру 30 257 мг (0.66 ммоль) {[2-метоксифенил][2-(трифторметил)оксиранил]
- 24 015258 метил}-2-метилхинолин-5-амина взаимодействует с 3-меркапто-1,2,4-триазолом в присутствии 431 мг карбоната цезия в ΌΜΡ. Обычная обработка через 1.5 ч и хроматография на силикагеле (ацетон в гексане 0-75%) дает 293 мг желаемого соединения в виде смеси двух диастереомеров. Основной диастереомер может быть очищен при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат).
Ή-ЯМР (ΌΜ8Θ б6) δ=2.56 (8, 3Н), 3.22 (б, 1Н), 3.49 (б, 1Н), 3.86 (8, 3Н), 5.48 (б, 1Н), 6.30 (б, 1Н), 6.33 (б, 1Н), 6.84 (!, 1Н), 7.00 (б, 1Н), 7.07 (б, 1Н), 7.21-7.35 (т, 4Н), 7.56 (б, 1Н), 8.46 (б, 1Н).
Пример 33.
3-Гидрокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-{[(1,2,4-триазол-3-ил)сульфанил]метил}-а(трифторметил)бензолэтанол
Аналогично примеру 10 271 мг (0.55 ммоль) 3-метокси-а-[(хинолин-5-ил)амино]-в-{[(1,2,4-триазол3-ил)сульфанил]метил}-а-(трифторметил)бензолэтанола в 22 мл дихлорметана обрабатывали 4.4 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане при -30°С. Обычная обработка через 22 ч при комнатной температуре и хроматография на силикагеле (метанол в дихлорметане 10%) дает 14 мг основного диастере омера.
Ή-ЯМР (СБзОБ) δ=2.70 (8, 3Н), 3.57 (б, 1Н), 3.66 (б, 1Н), 5.53 (8, 1Н), 6.49 (б, 1Н), 6.78 (!, 1Н), 6.85 (б, 1Н), 7.12 (!, 1Н), 7.22 (б, 1Н), 7.37 (!, 1Н), 7.39 (б, 1Н), 7.47 (б, 1Н), 8.24 (8,1Н), 8.46 (б, 1Н).
Пример 34.
3-Метокси-а-{[(1-метилимидазол-2-ил)сульфанил]метил}-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Аналогично примеру 30 264 мг (0.68 ммоль) {[2-метоксифенил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амина взаимодействует с 310 мг (2.7 ммоль) 2-меркапто-1метилиндазола в присутствии 443 мг карбоната цезия в ΌΜΡ. Обычная обработка через 1.5 ч и хроматография на силикагеле (ацетон в гексане 0-65%) дает 294 мг желаемого соединения в виде смеси двух диастереомеров, которая может быть очищена при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат).
Диастереомер 1.
Ή-ЯМР (СБС13) δ=2.73 (8, 3Н), 3.18 (б, 1Н), 3.33 (б, 1Н), 3.48 (8, 3Н), 3.99 (8, 3Н), 5.45 (б, 1Н), 6.23 (б, 1Н), 6.26 (б, 1Н), 6.79 (8, 1Н), 6.87-6.93 (т, 2Н), 6.91 (8, 1Н), 7.21-7.27 (т, 2Н), 7.33 (т, 2Н), 7.56 (б, 1Н), 8.30 (б, 1Н).
Диастереомер 2.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο6) δ=2.62 (8, 3Н), 3.57 (б, 1Н), 3.46 (8, 3Н), 3.82 (б, 1Н), 3.94 (8, 3Н), 5.48 (б, 1Н), 6.16 (б, 1Н), 6.32 (б, 1Н), 6.81 (8, 1Н), 6.80-6.93 (т, 2Н), 7.01-7.11 (т, 2Н), 7.21-7.33 (т, 3Н), 7.56 (б, 1Н), 8.31 (8, 1Н), 8.45 (б,1Н).
- 25 015258
Пример 35.
3-Гидрокси-а-{[(имидазол-2-ил)сульфанил]метил}-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Аналогично примеру 10 271 мг (0.55 ммоль) 3-метокси-а-[(хинолин-5-ил)амино]-в-{[(1метилиндазол-2-ил)сульфанил]метил}-а-(трифторметил)бензолэтанола в 22 мл дихлорметана обрабатывали 4.4 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане при -30°С. Обычная обработка через 5 ч при комнатной температуре дает количественно желаемое соединение в виде смеси двух диастереомеров, которая может быть разделена при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат).
Диастереомер 1.
!Н-ЯМР (С1);О1)) δ=2.67 (8, 3Н), 3.40 (8, 2Н), 3.53 (8, 3Н), 5.46 (8, 1Н), 6.44 (б, 1Н), 6.75 (ΐ, 1Н),6.82 (б, 1Н), 6.89 (8, 1Н), 7.01 (8, 1Н), 7.08 (ΐ, 1Н), 7.17 (б,1Н), 7.34 (ΐ, 1Н), 7.35 (б, 1Н), 7.45 (б, 1Н), 8.42 (б,1Н).
Диастереомер 2.
!Н-ЯМР (С1);О1)) δ=2.64 (8, 3Н), 3.56 (8, 3Н), 3.62 (б, 1Н), 3.70 (б, 1Н), 5.46 (8, 1Н), 6.50 (б, 1Н),6.71 (ΐ, 1Н), 6.78 (б, 1Н), 6.83 (8, 1Н), 6.95 (8, 1Н), 7.05 (ΐ, 1Н), 7.18 (б, 1Н), 7.31 (ΐ, 1Н), 7.32 (б, 1Н), 7.42 (б,
1Н), 8.39 (б, 1Н).
Пример 36.
а-{[(Имидазол-2-ил)сульфанил]метил}-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)-1,3бензодиоксол-4-этанол {[1,3-Бензодиоксо-4-ил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амин
Аналогично примеру 9 соответствующий имин получен из 1.08 г (6.8 ммоль) 5-амино-2метилхинолина и 1.02 г (6.8 ммоль) 4-формил-1,3-бензодиоксола в толуоле. 1.9 г [(1,3-бензодиоксол-4ил)метилен]-2-метилхинолин-5-амина в ТНЕ прибавляли к 1.14 мл (13.2 ммоль) лигированного 1,1,1трифторэпоксипропана при -100°С аналогично примеру 9. Обычная обработка и хроматографическая очистка на силикагеле (ацетон в гексане 10-50%) дают 2.32 г {[1,3-бензодиоксол-4-ил][2(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амина в виде смеси двух диастереомеров.
Диастереомер 1.
!Н-ЯМР (СПС13) δ=2.73 (8, 3Н), 2.79 (т, 1Н), 3.17 (б, 1Н), 5.09 (б, 1Н), 5.44 (б, 1Н), 5.97 (8, 1Н), 6.03 (8, 1Н), 6.49 (б, 1Н), 6.77 (т, 3Н), 7.27 (б, 1Н), 7.41 (ΐ, 1Н), 7.44 (б, 1Н), 8.18 (б, 1Н).
Диастереомер 2.
!Н-ЯМР (СПС13) δ=2.74 (8, 3Н), 3.09 (т, 1Н), 3.16 (б, 1Н), 4.85 (б, 1Н), 5.34 (б, 1Н), 5.98 (8, 1Н), 5.99 (8, 1Н), 6.61 (б, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 7.04 (б, 1Н), 7.24 (б, 1Н), 7.40 (ΐ, 1Н), 7.47 (б, 1Н), 8.05 (б, 1Н).
Аналогично примеру 30 203 мг (0.50 ммоль) {[1,3-бензодиоксол-4-ил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амин взаимодействует с 202 мг (2.0 ммоль) 2-меркаптоиндазола в присутствии 329 мг карбоната цезия в ΌΜΕ. Обычная обработка через 1.5 ч и хроматография на силикагеле (ацетон в гексане 0-50%) дает 294 мг желаемого соединения в виде смеси двух диастереомеров. Основной диастереомер может быть очищен при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат).
' Н-ЯМР (СПС13) δ=2.74 (8, 3Н), 3.43 (8, 2Н), 5.16 (б, 1Н), 5.89 (8, 1Н), 5.98 (8, 1Н), 5.99 (б, 1Н), 6.42 (ΐ, 1Н), 6.73 (б, 1Н), 6.76 (ΐ, 1Н), 7.00 (8, 2Н), 7.02 (б, 1Н), 7.25 (б, 1Н), 7.39 (т, 2Н), 8.26 (б, 1Н).
- 26 015258
Пример 37.
2,4-Дифтор-а-{[(пиримидин-2-ил)сульфанил]метил}-3-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Аналогично примеру 30 200 мг (0.47 ммоль) {[2,4-дифтор-3-метоксифенил][2(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амина взаимодействует с 211 мг (1.9 ммоль) 2меркаптопиримидина в присутствии 307 мг карбоната цезия в ΌΜΡ. Обычная обработка через 4 ч и хроматография на силикагеле (ацетон в гексане 0-50%) дает 179 мг желаемого соединения в виде отдельного диастереомера.
!Н-ЯМР (ΟΌ3ΘΌ) δ=2.65 (8, 3Н), 3.69 (б, 1Н), 3.80 (б, 1Н), 3.86 (8, 3Н), 5.41 (8, 1Н), 6.40 (б, 1Н), 6.88 (бб, 1Н), 7.06 (1, 1Н), 7.22 (б, 1Н), 7.35-7.40 (т, 3Н), 8.39-8.42 (т, 3Н).
Пример 38.
2,4-Дифтор-а-{[(пиримидин-2-ил)сульфанил]метил}-3-гидрокси-в-(2-метилхинолин-5-ил)амино-а(трифторметил)бензолэтанол
Аналогично примеру 10 59 мг 2,4-дифтор-а-{[(пиримидин-2-ил)сульфанил]метил}-3-метокси-в-[(2 метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанола в 5 мл дихлорметана обрабатывали 4.4 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане при -30°С. Обычная обработка через 22 ч при комнатной температуре и хроматография на силикагеле (ацетон в гексане 10-50%) дает 44 мг желаемого продукта.
!Н-ЯМР (ΟΌ3ΘΌ) δ=2.65 (8, 3Н), 3.69 (б, 1Н), 3.78 (б, 1Н), 5.38 (8, 1Н), 6.41 (б, 1Н), 6.80 (бб, 1Н), 7.06 (1, 1Н), 7.10 (бб, 1Н), 7.21 (б, 1Н), 7.35 (б,1Н), 7.37 (1, 1Н), 8.39 (б, 1Н), 7.41 (б, 2Н).
Пример 39.
а-{[(1-Метилимидазол-2-ил)сульфанил]метилил}-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)-1,3-бензодиоксол-4-этанол
Аналогично примеру 30 206 мг (0.51 ммоль) {[1,3-бензодиоксол-4-ил][2(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амина взаимодействует с 234 мг (2.1 ммоль) 2меркапто-1-метилиндазол в присутствии 334 мг карбоната цезия в ΌΜΚ Обычная обработка через 1.5 ч дает 230 мг сырого желаемого соединения в виде смеси двух диастереомеров. Основной диастереомер может быть очищен при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат).
!Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ=2.74 (8, 3Н), 3.42 (8, 2Н), 3.54 (8, 3Н), 5.13 (б, 1Н), 5.92 (8, 1Н), 6.00 (8, 1Н), 6.01 (б, 1Н), 6.39 (1, 1Н), 6.72 (б, 1Н), 6.76 (1, 1Н), 6.84 (8, 1Н), 6.94 (8, 1Н), 7.02 (б, 1Н), 7.25 (б, 1Н), 7.38 (т, 2Н), 8.25 (б, 1Н).
- 27 015258
Пример 40.
2,4-Дифтор-3-метокси-а-{[(1-метилимидазол-2-ил)сульфанил]метил}-в-[2-(метилхинолин-5-ил)амино]а-(трифторметил)бензолэтанол
Аналогично примеру 30 200 мг (0.47 ммоль) {[2,4-дифтор-3-метоксифенил][2(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амина взаимодействует с 215 мг (1.9 ммоль) 2меркапто-1-метилиндазола в присутствии 307 мг карбоната цезия в ΌΜΡ. Обычная обработка через 4 ч и хроматография на силикагеле (ацетон в гексане 0-50%) дает 132 мг желаемого соединения в виде отдельного диастереомера.
!Н-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ=2.65 (8, 3Н), 3.38 (б, 1Н), 3.50 (б, 1Н), 3.57 (8, 1Н), 3.92 (8, 3Н), 5.34 (8, 1Н), 6.38 (б, 1Н), 6.88 (бб, 1Н), 6.89 (8, 1Н), 7.04 (8, 1Н), 7.24 (б, 1Н), 7.35 (бб, 1Н), 7.36 (ΐ, 1Н), 7.38 (б, 1Н), 8.42 (б, 1Н).
Пример 41.
2,4-Дифтор-3-гидрокси-а-{[(1-метилимидазол-2-ил)сульфанил]метил}-3-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]- а-(трифторметил)бензолэтанол
Аналогично примеру 10 39 мг 2,4-дифтор-а-{[(1-метилимидазол-2-ил)сульфанил]метил}-3 метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанола в 3.5 мл дихлорметана обрабатывали 0.7 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане при -10°С. Обычная обработка через 22 ч при комнатной температуре и препаративная тонкослойная хроматография на силикагеле (ацетон в гексане 50%) дает 4 мг желаемого продукта.
!Н-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ=2.66 (8, 3Н), 3.35 (б, 1Н), 3.45 (б, 1Н), 3.58 (8, 1Н), 5.30 (8, 1Н), 6.38 (б, 1Н), 6.80 (бб, 1Н), 6.89 (8, 1Н), 7.04 (8, 1Н), 7.05 (бб, 1Н), 7.23 (б, 1Н), 7.37 (б, 1Н), 7.38 (ΐ, 1Н), 8.41 (б, 1Н).
Пример 42.
3-((2-Метилхинолин-5-ил)амино)-а-{ [(1,2,4-триазол-3 -ил)сульфанил]метил}-а-(трифторметил)-1,3бензодиоксол-4-этанол
Аналогично примеру 30 209 мг (0.52 ммоль) {[1,3-бензодиоксол-4-ил][2(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амина взаимодействует с 210 мг (2.1 ммоль) 3меркапто-1,2,4-триазола в присутствии 338 мг карбоната цезия в ΌΜΡ. Обычная обработка через 1.5 ч дает 250 мг сырого желаемого соединения в виде смеси двух диастереомеров. Основной диастереомер может быть очищен при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат).
!Н-ЯМР (ΌΜ8Ο б6) δ=2.57 (8, 3Н), 3.35 (б, 1Н), 3.69 (б, 1Н), 5.16 (б, 1Н), 5.78 (8, 1Н), 6.06 (8, 1Н),
- 28 015258
6.24 (б, 1Н), 6.40 (б, 1Н), 6.72 (ΐ, 1Н), 6.77 (б, 1Н), 7.10 (б, 1Н), 7.12 (б, 1Н), 7.34 (1, 1Н), 7.35 (б, 1Н), 8.39 (8, 1Н), 8.42 (б, 1Н).
Пример 43.
а-{[(1-Метилимидазол-2-ил)сульфанил]метил}-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)-1,3бензодиоксол-4-этанол {[Бензо-2,3-дигидрофуран-7-ил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амин
Аналогично примеру 9 соответствующий имин получен из 1.05 г (6.6 ммоль) 5-амино-2метилхинолина и 0.98 г (6.6 ммоль) 7-формилбензо-2,3-дигидрофурана в толуоле. 1.85 г (6.4 ммоль) [(бензо-2,3-дигидрофуран-7-ил)метилен]-2-метилхинолин-5-амина в ТНЕ прибавляли к 1.11 мл (13.2 ммоль) литированного 1,1,1-трифторэпоксипропана при -100°С аналогично примеру 9. Обычная обработка и хроматографическая очистка на силикагеле (ацетон в гексане 10-50%) дают 2.37 г {[бензо2,3-дигидрофуран-7-ил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амина в виде смеси двух диастереомеров.
Диастереомер 1.
Ή-ЯМР (СОС13) δ=2.70 (т, 1Н), 2.72 (8, 3Н), 3.12 (б, 1Н), 3.24 (т, 2Н), 4.63 (ббб, 1Н), 4.69 (ббб, 1Н),
5.21 (б, 1Н), 5.50 (б, 1Н), 6.48 (т, 1Н), 6.76 (ΐ, 1Н), 7.00 (б, 1Н), 7.14 (б, 1Н), 7.26 (б, 1Н), 7.41 (т, 2Н), 8.18 (б, 1Н).
Диастереомер 2.
Ή-ЯМР (С0С1з) δ=2.73 (8, 3Н), 3.08 (т, 1Н), 3.12 (б, 1Н), 3.22 (т, 1Н), 4.58-4.72 (т, 2Н), 5.06 (б, 1Н), 5.36 (б, 1Н), 6.62 (б, 1Н), 6.85 (ΐ, 1Н), 7.16 (б, 1Н), 7.24-7.29 (т, 2Н), 7.46 (ΐ, 1Н), 7.48 (б, 1Н), 8.06 (б, 1Н).
Аналогично примеру 30 204 мг (0.51 ммоль) {[1,3-бензо-2,3-дигидро-7-ил][2(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амина взаимодействует с 232 мг (2.0 ммоль) 2меркапто-1-метилиндазола в присутствии 332 мг карбоната цезия в ΌΜΕ. Обычная обработка через 1.5 ч дает 220 мг сырого желаемого соединения в виде смеси двух диастереомеров. Диастереомеры могут быть разделены при помощи тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат).
Диастереомер 1.
Ή-ЯМР (СОС13) δ=2.73 (8, 3Н), 3.23 (ΐ, 2Н), 3.51 (8, 3Н), 4.60 (ббб, 1Н), 4.68 (ббб, 1Н), 5.18 (б, 1Н), 6.17 (б, 1Н), 6.37 (б, 1Н), 6.76 (ΐ, 1Н), 6.82 (8, 1Н), 6.93 (8, 1Н), 7.09 (б, 1Н), 7.24 (б, 1Н), 7.30 (б, 1Н), 7.36 (т, 2Н), 8.28 (б,1Н).
Диастереомер 2.
Ή-ЯМР (СОС13) δ=2.71 (8, 3Н), 3.28 (ΐ, 2Н), 3.58 (8, 2Н), 3.59 (8, 3Н), 4.66 (ббб, 1Н), 4.71 (ббб, 1Н),
5.22 (Ьг, 1Н), 5.90 (Ьг, 1Н), 6.26 (т, 1Н), 6.76 (ΐ, 1Н), 6.84 (8, 1Н), 6.95 (8, 1Н), 7.10 (б, 1Н), 7.23 (б, 1Н), 7.32 (т, 2Н), 7.38 (б, 1Н), 8.30 (б, 1Н).
Пример 44.
в-[(2-Метилхинолин-5-ил)амино]-а-фенил-а-(трифторметил)бензолэтанол
484 мг (2 ммоль) диэтил(фенилоксометил)фосфоната и 2,2,2-трифторацетофенона перемешивали в 3 мл ΌΜΕ вместе с 14 мг (0.22 ммоль) цианида калия в течение 3 ч (Эет1г еΐ а1. 1. Огд. СНет. 2005, 70, 10584-87). Непосредственная хроматографическая очистка на силикагеле (этилацетат в гексане 33%) дает 580 мг (1-бензоил-2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)диэтиловый эфир фосфорной кислоты. 250 мг (0.6 ммоль) эфира фосфорной кислоты перемешивали 18 ч в 10 мл диэтиламина и 1 мл воды. Упаривание и флэшхроматография на силикагеле (этилацетат в гексане 33%) дают 80 мг 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-1,2дифенилпропан-1-она. 80 мг (0.29 ммоль) 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-1,2-дифенилпропан-1-она, 0.2 мл
- 29 015258 тетра-трет-бутил ортотитаноата и 45 мг (0.29 ммоль) 5-амино-2-метилхинолина кипятили 18 ч в 3 мл толуола и 0.1 мл уксусной кислоты. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду и фильтровали через цеолиты после перемешивания в течение 15 мин и разбавляли этилацетатом. Слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и затем упаривали, получая 90 мг сырого в-[(2-метилхинолин-5-ил)имино]-а-фенил-а-(трифторметил)бензолэтанола. К 30 мг сырого имина в 2 мл метанола и 0.5 мл ТНЕ прибавляли 20 мг борогидрида натрия в две порции. Смесь перемешивали в течение 2 ч, после этого периода останавливали реакцию прибавлением ацетона и насыщенного раствора хлорида аммония и разбавляли этилацетатом. Фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и затем упаривали. Препаративная тонкослойная хроматография на силикагеле (этилацетат в гексане 50%) дает 2 мг желаемого соединения и 8 мг исходного материала.
Ή-ЯМР (СПС13) δ=2.72 (к, 3Н), 5.08 (Ьг, 1Н), 5.24 (б, 1Н), 6.33 (б, 1Н), 7.07 (б, 1Н), 7.31-7.45 (т, 8Н), 7.56 (б, 2Н), 7.75 (т, 3Н).
Пример 45.
а-[(Этилсульфанил)метил]-2-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол
100 мг (0.26 ммоль) {[2-метоксифенил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5амина (пример 29) растворяли в 1 мл ЛМЕ. Прибавляли 168 мг (0.51 ммоль) карбоната цезия, а затем 0.26 мл 1 М раствора этинтиола в ЛМЕ. Смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой и рассолом и упаривали. Сырой продукт очищали при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (три 20x20 см пластины, ацетон в гексане 50%). Получали 51 мг желаемо го соединения в виде отдельного диастереомера.
Ή-ЯМР (СНОП) δ=1.08 (1, 3Н), 2.40 (бц, 2Н), 2.64 (к, 3Н), 2.80 (б, 1Н), 2.82 (б, 1Н), 3.95 (к, 3Н), 5.52 (к, 1Н), 6.39 (б, 1Н), 6.86 (1, 1Н), 7.00 (б, 1Н), 7.15 (б, 1Н), 7.24 (1, 1Н), 7.31 (1, 1Н), 7.33 (б, 1Н), 7.51 (б, 1Н), 8.39 (б, 1Н).
Пример 46.
2,4-Дифтор-а-[(этилсульфанил)метил]-3-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
100 мг (0.24 ммоль) {[2,4-дифтор-3-метоксифенил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}-2метилхинолин-5-амина растворяли в 2 мл ЛМЕ. Прибавляли карбонат цезия (161 мг, 0.5 ммоль), а затем 0.26 мл 1М раствора этинтиола в ЛМЕ. Смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой и затем рассолом и упаривали. Сырой продукт очищали при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (пять 20x20 см пластин, ацетон в гексане 50%). Получали 50 мг желаемого соединения в виде отдельного диастереомера.
Ή-ЯМР (СПС13) δ=1.15 (1, 3Н), 2.42 (бц, 2Н), 2.73 (к, 3Н), 2.85 (б, 1Н), 3.06 (б, 1Н), 4.03 (к, 3Н), 5.24 (б, 1Н), 5.81 (б, 1Н), 6.35 (б, 1Н), 6.82 (бб, 1Н), 7.12 (бб, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 8.17 (б, 1Н).
- 30 015258
Пример 47.
2,4-Дифтор-а-[(этилсульфанил)метил]-3-гидрокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Аналогично примеру 10 40 мг (0.08 ммоль) 2,4-дифтор-а-[(этилсульфанил)метил]-3-метокси-в-[(2метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанола в 1.6 мл дихлорметана обрабатывали 0.8 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане при -20°С. Обычная обработка через 22 ч при комнатной температуре и хроматография на силикагеле (ацетон в гексане 50%) дает 26 мг желаемого продукта.
Ή-ЯМР (ϋϋα3) δ=1.13 (ΐ, 3Н), 2.39 (бд, 2Н), 2.74 (8, 3Н), 2.82 (б, 1Н), 3.06 (б, 1Н), 5.20 (б, 1Н), 5.82 (б, 1Н), 6.35 (б, 1Н), 6.79 (бб, 1Н), 6.89 (бб, 1Н), 7.29 (б, 1Н), 7.31 (ΐ, 1Н), 7.37 (б, 1Н), 8.17 (б, 1Н).
Пример 48.
2-Хлор-3-фтор-а-[(этилсульфанил)метил]-4-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол {[2-Хлор-3-фтор-4-метоксифенил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амин г (6.2 ммоль) 3-хлор-2-фторанизола в 20 мл ТНЕ охлаждали до -70°С и прибавляли 2.7 мл 2.5 М раствора н-бутиллития в гексане. Через 1 ч при -70° прибавляли 3.93 мл ΌΜΕ в 7 мл ТНЕ при -70°С и смесь еще 1 ч при -70°С. Прибавляли 15 мл 1 М водной НСЗ и реакцию нагревали до комнатной температуры в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между диэтиловым эфиром и водой. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле и получали 0.25 г 2-хлор-3-фтор-4-метоксибензальдегида. Аналогично примеру 9 соответствующий имин получен из 411 мг (2.6 ммоль) 5-амино-2-метилхинолина и 490 мг (2.6 ммоль) 2-хлор-3-фтор-4метоксибензальдегида в толуоле. 800 мг (2.4 ммоль) [(2-хлор-3-фтор-4-метоксифенил)метилен]-2метилхинолин-5-амина в ТНЕ прибавляли к 0.42 мл (4.8 ммоль) литированного 1,1,1трифторэпоксипропана при -100°С аналогично примеру 9. Обычная обработка и хроматографическая очистка на силикагеле (ацетон в гексане 0-50%) дают 796 мг и 100 мг двух диастереомеров {[2-хлор-3фтор-4-метоксифенил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амина.
Диастереомер 1.
Ή-ЯМР (ϋϋϋΚ) δ=2.29 (т, 1Н), 2.74 (8, 3Н), 3.16 (б, 1Н), 3.85 (8, 3Н), 5.18 (б, 1Н), 5.71 (б, 1Н), 6.20 (б, 1Н), 6.76 (бб, 1Н), 7.00 (б, 1Н), 7.31 (б, 1Н), 7.36 (ΐ, 1Н), 7.43 (б, 1Н), 8.22 (б, 1Н).
Диастереомер 2.
Ή-ЯМР (ϋϋα3) δ=2.73 (8, 3Н), 3.00 (т, 1Н), 3.16 (б, 1Н), 3.89 (8, 3Н), 4.63 (б, 1Н), 5.63 (б, 1Н), 6.87 (бб, 1Н), 7.23 (б, 1Н), 7.42 (б, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 8.05 (б, 1Н).
Аналогично примеру 45 100 мг (0.23 ммоль) {[2-хлор-3-фтор-4-метоксифенил][2(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амина (диастереомер 1) взаимодействует с 0.22 мл 1 М раствора этантиола в присутствии 148 мг карбоната цезия в ΌΜΕ. Обычная обработка через 18 ч дает 47 мг сырого желаемого соединения после препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (ацетон в гексане 50%).
Ή-ЯМР (СШОО) δ=1.09 (ΐ, 3Н), 2.42 (бд, 2Н), 2.65 (8, 3Н), 2.84 (б, 1Н), 2.91 (б, 1Н), 3.81 (8, 3Н), 5.43 (8, 1Н), 6.36 (б, 1Н), 6.99 (бб, 1Н), 7.20 (б, 1Н), 7.25 (б, 1Н), 7.37 (ΐ, 1Н), 7.48 (бб, 1Н), 8.39 (б, 1Н).
- 31 015258
Пример 49.
2-Хлор-3-фтор-а-[(этилсульфанил)метил]-4-гидрокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Аналогично примеру 10 100 мг (0.20 ммоль) 2-хлор-3-фтор-а-[(этилсульфанил)метил]-4-метокси-в[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанола в 8 мл дихлорметана обрабатывали 2 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане при -30°С. Обычная обработка через 22 ч при комнатной температуре и хроматография на силикагеле (ацетон в гексане 50%) дает 26 мг желаемого продукта.
Ή-ЯМР (СИзОИ) δ=1.08 (ΐ, 3Н), 2.41 (бц, 2Н), 2.65 (к, 3Н), 2.82 (б, 1Н), 2.90 (б, 1Н), 5.38 (к, 1Н), 6.37 (б, 1Н), 6.79 (бб, 1Н), 7.20 (б, 1Н), 7.34 (бб, 1Н), 7.35 (б, 1Н), 7.37 (ΐ, 1Н), 8.38 (б, 1Н).
Пример 50.
а-[(Этилсульфанил)метил]-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)-2,3дигидробензофуран-7-этанол
Аналогично примеру 45 100 мг (0.25 ммоль) {[бензо-2,3-дигидрофуран-7-ил][2(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амина (пример 43) взаимодействует с 0.24 мл 1 М раствора этантиола в присутствии 162 мг карбоната цезия в ΌΜΡ. Обычная обработка через 18 ч дает 50 мг желаемого соединения после препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (ацетон в гексане 50%).
Ή-ЯМР (С1);О1)) δ=1.12 (ΐ, 3Н), 2.45 (бц, 2Н), 2.64 (к, 3Н), 2.78 (б, 1Н), 2.96 (б, 1Н), 3.17 (ΐ, 2Н), 4.52 (ббб, 1Н), 4.62 (ббб, 1Н), 5.25 (к, 1Н), 6.49 (б, 1Н), 6.75 (ΐ, 1Н), 7.09 (б, 1Н), 7.17 (б, 1Н), 7.29 (б, 1Н), 7.32 (т, 2Н), 8.39 (б, 1Н). Пример 51.
а-[(Этилсульфанил)метил]-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)-1,3бензодиоксол-4-этанол
Аналогично примеру 45 100 мг (0.25 ммоль) {[1,3-бензодиоксол-4-ил][2(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амина (пример 36) взаимодействует с 0.24 мл 1 М раствора этантиола в присутствии 148 мг карбоната цезия в ΌΜΡ. Обычная обработка через 18 ч дает 41 мг желаемого соединения после препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (ацетон в гексане 50%).
Ή-ЯМР (С1);О1)) δ=1.16 (ΐ, 3Н), 2.52 (ц, 2Н), 2.65 (к, 3Н), 2.76 (б, 1Н), 3.00 (б, 1Н), 5.25 (к, 1Н), 5.82 (к, 1Н), 5.98 (к, 1Н), 6.50 (б, 1Н), 6.71 (б, 1Н), 6.77 (ΐ, 1Н), 7.08 (б, 1Н), 7.20 (б, 1Н), 7.34 (б, 1Н), 7.37 (ΐ, 1Н), 8.38 (б, 1Н).
- 32 015258
Пример 52.
5-{[1-( 1,3-Бензодиоксол-4-ил)-3-(этилсульфанил)-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропан-1 -ил]амино }-2метилфталазин-1-он
5-({[ 1,3-Бензодиоксо-4-ил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}амино)-2-метилфталазин-1-он
Аналогично примеру 9 соответствующий имин получен из 1.2 г (6.8 ммоль) 5-амино-2метилфталазин-1-она и 1.03 г (6.8 ммоль) 4-формил-1,3-бензодиоксола в толуоле. 2.07 г (6.7 ммоль) 5-{[(1,3-бензодиоксол-4-ил)метилен]амино}-2-метилфталазин-1-она в ТНР прибавляли к 1.16 мл (13.5 ммоль) литированного 1,1,1-трифторэпоксипропана при -100°С аналогично примеру 9. Обычная обработка и хроматографическая очистка на силикагеле (ацетон в гексане 0-50%) дают 2.0 г 5-({[1,3бензодиоксо-4-ил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}амино)-2-метилфталазин-1-она в виде отдельного диастереомера.
Ή-ЯМР (СБС13) δ=2.78 (т, 1Н), 3.18 (б, 1Н), 3.83 (8, 3Н), 5.15 (б, 1Н), 5.37 (б, 1Н), 5.97 (8, 1Н), 6.04 (8, 1Н), 6.76 (б, 1Н), 6.80 (т, 2Н), 6.83 (б, 1Н), 7.48 (1, 1Н), 7.79 (б, 1Н), 8.24 (8, 1Н).
Аналогично примеру 45 100 мг (0.24 ммоль) 5-({[1,3-бензодиоксо-4-ил][2(трифторметил)оксиранил]метил}амино)-2-метилфталазин-1-он взаимодействует с 0.24 мл 1 М раствора этантиола в присутствии 155 мг карбоната цезия в ЭМР. Обычная обработка через 18 ч дает 47 мг желаемого соединения после препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (ацетон в гексане 50%).
Ή-ЯМР (СО3ОЭ) δ=1.15 (1, 3Н), 2.55 (φ 2Н), 2.73 (б, 1Н), 2.99 (б, 1Н), 3.75 (8, 3Н), 5.22 (8, 1Н), 5.87 (8, 1Н), 6.00 (8, 1Н), 6.72 (б, 1Н), 6.79 (1, 1Н), 6.90 (б, 1Н), 7.1 (б, 1Н), 7.46 (1, 1Н), 7.51 (б, 1Н), 8.45 (8, 1Н).
Пример 53.
4-Хлор-2-фтор-а-[(этилсульфанил)метил]-3-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Аналогично примеру 45 100 мг (0.25 ммоль) {[4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил][2(трифторметил)оксиранил]метил}-(2-метилхинолин-5-ил)амина (пример 13) взаимодействует с 0.24 мл 1 М раствора этантиола в присутствии 148 мг карбоната цезия в ЭМР. Обычная обработка через 2 ч дает 54 мг желаемого соединения после препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (ацетон в гексане 50%).
Ή-ЯМР (СПС13) δ=1.16 (1, 3Н), 2.45 (бд, 2Н), 2.73 (8, 3Н), 2.86 (б, 1Н), 3.07 (б, 1Н), 4.00 (8, 3Н), 5.26 (б, 1Н), 5.83 (б, 1Н), 6.33 (б, 1Н), 7.07 (б, 1Н), 7.12 (бб, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.37 (1, 1Н), 7.41 (б, 1Н), 8.17 (б, 1Н).
Пример 54.
4-Хлор-2-фтор-а-[(этилсульфанил)метил]-3-гидрокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
- 33 015258
Аналогично примеру 10 44 мг (0.087 ммоль) 4-хлор-2-фтор-а-[(этилсульфанил)метил]-3-метокси-в[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанола в 1.7 мл дихлорметана обрабатывали 0.87 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане при -20°С. Обычная обработка через 22 ч при комнатной температуре и хроматография на силикагеле (ацетон в гексане 50%) дает 30 мг желаемого продукта.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ=1.14 (1, 3Н), 2.41 (бф 2Н), 2.73 (8, 3Н), 2.82 (б, 1Н), 3.05 (б, 1Н), 5.21 (б, 1Н), 5.83 (б, 1Н), 6.33 (б, 1Н), 6.93 (бб, 1Н), 7.06 (б, 1Н), 7.29 (б, 1Н), 7.32 (1, 1Н), 7.38 (б, 1Н), 8.20 (б, 1Н).
Пример 55.
4-Фтор-а-[(этилсульфанил)метил]-3-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Аналогично примеру 45 100 мг (0.25 ммоль) {[4-фтор-3-метоксифенил][2(трифторметил)оксиранил]метил}-(2-метилхинолин-5-ил)амина (пример 11) взаимодействует с 0.27 мл 1 М раствора этантиола в присутствии 160 мг карбоната цезия в ΌΜΕ. Обычная обработка через 2 ч дает 53 мг желаемого соединения после препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (ацетон в гексане 50%).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ=1.17 (1, 3Н), 2.47 (ф 2Н), 2.73 (8, 3Н), 2.86 (б, 1Н), 2.96 (б, 1Н), 3.85 (8, 3Н), 4.85 (б, 1Н), 5.92 (б, 1Н), 6.36 (б, 1Н), 7.01 (т, 2Н), 7.09 (б, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.34 (1, 1Н), 7.39 (б, 1Н), 8.22 (б, 1Н).
Пример 56.
4-Фтор-а-[(этилсульфанил)метил]-3-гидрокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Аналогично примеру 10 42 мг (0.09 ммоль) 4-фтор-а-[(этилсульфанил)метил]-3-метокси-в-[(2метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанола в 1.7 мл дихлорметана обрабатывали 0.9 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане при -20°С. Обычная обработка через 22 ч при комнатной температуре и хроматография на силикагеле (ацетон в гексане 50%) дает 28 мг желаемого продукта.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ=1.15 (1, 3Н), 2.44 (бф 2Н), 2.64 (8, 3Н), 2.87 (б, 1Н), 2.95 (б, 1Н), 4.76 (б, 1Н), 5.78 (б, 1Н), 6.26 (б, 1Н), 6.92 (ббб, 1Н), 7.04 (бб, 1Н), 7.10 (бб, 1Н), 7.15 (б, 1Н), 7.22 (1, 1Н), 7.27 (б, 1Н), 8.07 (б, 1Н).
Пример 57.
3,5-Дифтор-а-[(этилсульфанил)метил]-2-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Аналогично примеру 45 100 мг (0.24 ммоль) {[3,5-дифтор-2-метоксифенил][2(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амин (пример 14) взаимодействует с 0.25 мл 1 М
- 34 015258 раствора этантиола в присутствии 148 мг карбоната цезия в БМТ. Обычная обработка через 2 ч дает 49 мг желаемого соединения после препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (ацетон в гексане 50%).
1Н-ЯМР (СБС13) δ=1.13 (1, 3Н), 2.39 (бц, 2Н), 2.75 (з, 3Н), 2.89 (б, 1Н), 3.02 (б, 1Н), 4.03 (з, 3Н), 5.40 (б, 1Н), 5.76 (б, 1Н), 6.34 (б, 1Н), 6.81 (ббб, 1Н), 6.96 (бб, 1Н), 7.29 (б, 1Н), 7.39 (1, 1Н), 7.41 (б, 1Н), 8.18 (б, 1Н).
Пример 58.
3,5-Дифтор-а-[(этилсульфанил)метил]-2-гидрокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Аналогично примеру 10 40 мг (0.20 ммоль) 3,5-дифтор-а-[(этилсульфанил)метил]-3-метокси-р-[(2метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанола в 1.6 мл дихлорметана обрабатывали 0.82 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане при -20°С. Обычная обработка через 22 ч при комнатной температуре и хроматография на силикагеле (ацетон в гексане 50%) дает 29 мг желаемого продукта.
1Н-ЯМР (СБС13) δ=1.13 (1, 3Н), 2.31 (ц, 2Н), 2.36 (ц, 1Н), 2.81 (з, 3Н), 3.11 (з, 2Н), 5.62 (б, 1Н), 5.82 (б, 1Н), 6.61 (б, 1Н), 6.69 (ббб, 1Н), 6.94 (б, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 7.39 (б, 1Н), 7.47 (1, 1Н), 8.29 (б, 1Н).
Пример 59.
а-[(Этилсульфанил)метил]-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)-2,3-дигидро-2,2диметилбензофуран-7-этанол {[2,2-Диметилбензо-2,3-дигидрофуран-7-ил][2-(трифторметил)оксиранил]метил }-2-метилхинолин5-амин
Аналогично примеру 9 соответствующий имин получен из 0.9 г (5.7 ммоль) 5-амино-2метилхинолина и 1.0 г (5.7 ммоль) 7-формил-2,3-дигидро-2,2-диметилбензофурана в толуоле. 1.72 г (5.44 ммоль) [(2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-ил)метилен]-2-метилхинолин-5-амина в ТНР прибавляли к 0.94 мл (10.9 ммоль) литированного 1,1,1-трифторэпоксипропана при -100°С аналогично примеру 9. Обычная обработка и хроматографическая очистка на силикагеле (этилацетат в гексане 1050%) дают 1.07 г {[2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-ил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}-2метилхинолин-5-амина в виде отдельного диастереомера.
1Н-ЯМР (СБС13) δ=1.47 (з, 3Н), 1.54 (з, 3Н), 2.72 (з, 3Н), 2.78 (т, 1Н), 3.02 (з, 2Н), 3.11 (б, 1Н), 5.26 (б, 1Н), 5.45 (б, 1Н), 6.51 (т, 1Н), 6.74 (1, 1Н), 7.00 (б, 1Н), 7.08 (б, 1Н), 7.23 (б, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 8.17 (б, 1Н).
Аналогично примеру 45 100 мг (0.23 ммоль) {[2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-ил][2(трифторметил)оксиранил]метил}-2-метилхинолин-5-амина взаимодействует с 0.26 мл 1 М раствора этантиола в присутствии 152 мг карбоната цезия в БМЕ. Обычная обработка через 2 ч дает 53 мг желаемого соединения после препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (ацетон в гексане 50%).
1Н-ЯМР (СБС13) δ=1.14 (1, 3Н), 1.43 (з, 3Н), 1.58 (з, 3Н), 2.42 (бц, 2Н), 2.72 (з, 3Н), 2.94 (б, 1Н), 3.00 (з, 2Н), 3.07 (б, 1Н), 5.15 (б, 1Н), 5.92 (б, 1Н), 6.48 (б, 1Н), 6.75 (1, 1Н), 7.04 (б, 1Н), 7.16 (б, 1Н), 7.25 (б, 1Н), 7.37 (т, 2Н), 8.21 (б, 1Н).
- 35 015258
Пример 60.
5-{[1-(2,3-Дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-ил)-3-(этилсульфанил)-2-гидрокси-2(трифторметил )пропан-1 -ил] амино }-2-метилфталазин-1-он 5-({[2,3-Дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-ил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}амино)-2метилфталазин-1-он
Аналогично примеру 9 соответствующий имин получен из 0.99 г (5.7 ммоль) 5-амино-2метилфталазин-1-она и 1.0 г (5.7 ммоль) 7-формил-2,3-дигидро-2,2-диметилбензофурана в толуоле. 1.95 г (5.7 ммоль) 5-{[(2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-ил)метилен]амино}-2-метилфталазин-1-она в ТНЕ прибавляли к 1.01 мл (11.7 ммоль) лигированного 1,1,1-трифторэпоксипропана при -100°С аналогично примеру 9. Обычная обработка и хроматографическая очистка на силикагеле (этилацетат в гексане 10-50%) дают 0.68 г 5-({[2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-ил][2-(трифторметил)оксиранил]метил}амино)-2-метилфталазин-1-она в виде отдельного диастереомера.
*Н-ЯМР (СБС13) δ=1.47 (8, 3Н), 1.53 (8, 3Н), 2.72 (8, 3Н), 2.78 (т, 1Н), 3.01 (8, 2Н), 3.11 (б, 1Н), 3.82 (8, 3Н), 5.36 (б, 1Н), 5.41 (б, 1Н), 6.79 (ΐ, 1Н), 6.88 (б, 1Н), 7.02 (б, 1Н), 7.11 (б, 1Н), 7.48 (ΐ, 1Н), 7.75 (б, 1Н), 8.21 (8, 1Н).
Аналогично примеру 45 100 мг (0.22 ммоль) 5-({[2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-ил][2(трифторметил)оксиранил]метил}амино)-2-метилфталазин-1-он взаимодействует с 0.25 мл 1 М раствора этантиола в присутствии 146 мг карбоната цезия в БМЕ. Обычная обработка через 2 ч дает 20 мг желаемого соединения после препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (изопропанол в гексане 10%).
*Н-ЯМР (СБС13) δ=1.13 (ΐ, 3Н), 1.47 (8, 3Н), 1.57 (8, 3Н), 2.40 (бф 2Н), 2.91 (б, 1Н), 3.02 (8, 2Н), 3.04 (б, 1Н), 3.82 (8, 3Н), 5.06 (б, 1Н), 6.03 (б, 1Н), 6.78 (б, 1Н), 6.79 (ΐ, 1Н), 7.07 (б, 1Н), 7.14 (б, 1Н), 7.40 (ΐ, 1Н), 7.67 (б, 1Н), 8.27 (б, 1Н).
Аналогично примерам, описанным выше, следующие примеры могут быть синтезированы из соответствующего амина и ароматического альдегида через аминотрифторметилоксиран, который раскрывают на последней стадии действием нуклеофилов, таких как метанол, водный этанол, тиометанол, тиоэтанол, изопропилтиол, диэтиламин или нитрил при основном катализе. Пример 61.
а-[(Изопропилсульфанил)метил]-2-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол '11-ЯМР (СБС13) δ=1.08 (б, 3Н), 1.10 (б, 3Н), 2.58 (т, 1Н), 2.81 (8, 3Н), 2.85 (б, 1Н), 3.05 (б, 1Н), 4.03 (8, 3Н), 5.49 (б, 1Н), 5.95 (б, 1Н), 6.37 (б, 1Н), 6.91 (бб, 1Н), 6.97 (б, 1Н), 7.29 (т, 2Н), 7.42 (т, 3Н), 8.31 (б,
1Н).
Пример 62.
4-Хлор-3-фтор-а-[(изопропилсульфанил)метил]-2-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол *Н-ЯМР (СБ3ОБ) δ=1.08 (б, 3Н), 1.10 (б, 3Н), 2.64 (8, 3Н), 2.66 (т, 1Н), 2.83 (б, 1Н), 2.93 (б, 1Н),
- 36 015258
3.82 (з, 3Н), 3.83 (з, 3Н), 5.42 (з, 1Н), 6.36 (ά, 1Н), 6.98 (άά, 1Н), 7.21 (ά, 1Н), 7.35 (т, 2Н), 7.43 (ά, 1Н), 8.39 (ά, 1Н).
Пример 63.
4-Хлор-3-фтор-а-[(изопропилсульфанил)метил]-2-гидрокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол 1Н-ЯМР (СБ3ОБ) δ=1.08 (ά, 3Н), 1.10 (ά, 3Н), 2.64 (з, 3Н), 2.66 (т, 1Н), 2.83 (ά, 1Н), 2.93 (ά, 1Н),
5.45 (з, 1Н), 6.50 (ά, 1Н), 6.74 (άά, 1Н), 7.20 (ά, 2Н), 7.35 (ά, 1Н), 7.39 (ΐ, 1Н), 8.40 (ά, 1Н).
Пример 64.
4-Фтор-а-[(изопропилсульфанил)метил]-3-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол 1Н-ЯМР (СБС13) δ=1.16 (ά, 3Н), 1.19 (ά, 3Н), 2.71 (з, 3Н), 2.75 (т, 1Н), 2.83 (ά, 1Н), 2.97 (ά, 1Н), 3.85 (з, 3Н), 4.82 (ά, 1Н), 5.90 (ά, 1Н), 6.34 (άά, 1Н), 6.70 (άά, 1Н), 7.07 (ά, 1Н), 7.09 (άά, 1Н), 7.27 (ά, 1Н), 7.35 (ΐ, 1Н), 7.37 (ά, 1Н), 8.21 (ά, 1Н).
Пример 65.
4-Фтор-а-[(изопропилсульфанил)метил]-3-гидрокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол 1Н-ЯМР (СБ3ОБ) δ=1.18 (ά, 3Н), 1.20 (ά, 3Н), 2.47 (ά, 1Н), 2.65 (з, 3Н), 2.80 (т, 1Н), 2.93 (ά, 1Н),
4.97 (з, 1Н), 6.42 (ά, 1Н), 6.97 (άά, 1Н), 7.07 (άάά, 1Н), 7.18 (ά, 1Н), 7.23 (άά, 1Н), 7.35 (т, 2Н), 8.38 (ά, 1Н). Пример 66.
2,4-Дифтор-а-[(изопропилсульфанил)метил]-3-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол 1Н-ЯМР (СБС13) δ=1.15 (ά, 3Н), 1.16 (ά, 3Н), 2.72 (т, 1Н), 2.73 (з, 3Н), 2.81 (ά, 1Н), 3.07 (ά, 1Н), 4.03 (з, 3Н), 5.22 (ά, 1Н), 5.80 (ά, 1Н), 6.32 (ά, 1Н), 6.82 (άά, 1Н), 7.10 (άάά, 1Н), 7.27 (ά, 1Н), 7.39 (т, 2Н), 8.17 (ά, 1Н).
- 37 015258
Пример 67.
2,4-Дифтор-3-гидрокси-а-[(изопропилсульфанил)метил]-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол 1Н-ЯМР (СОС13) δ=1.14 (ά, 6Н), 2.67 (т, 1Н), 2.73 (8, 3Н), 2.80 (ά, 1Н), 3.07 (ά, 1Н), 5.19 (ά, 1Н), 5.79 (б, 1Н), 6.34 (ά, 1Н), 6.79 (άά, 1Н), 6.88 (άάά, 1Н), 7.29 (ά, 1Н), 7.35 (т, 2Н), 8.22 (ά, 1Н).
Пример 68.
3,5-Дифтор-а-[(изопропилсульфанил)метил]-2-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол ‘Н-ЯМР (СБС13) δ=1.14 (ά, 6Н), 2.64 (т, 1Н), 2.82 (8, 3Н), 2.84 (ά, 1Н), 3.02 (ά, 1Н), 4.11 (ά, 3Н), 5.38 (ά, 1Н), 5.83 (ά, 1Н), 6.36 (ά, 1Н), 6.82 (άάά, 1Н), 6.96 (άάά, 1Н), 7.33 (ά, 1Н), 7.44 (ΐ, 1Н), 7.62 (т, 1Н), 8.29 (ά, 1Н).
Пример 69.
3,5-Дифтор-2-гидрокси-а-[(изопропилсульфанил)метил]-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол *Н-ЯМР (СОС13) δ=1.13 (ά, 6Н), 2.60 (т, 1Н), 2.80 (8, 3Н), 2.96 (ά, 1Н), 3.04 (ά, 1Н), 5.42 (ά, 1Н), 5.90 (ά, 1Н), 6.55 (ά, 1Н), 6.78 (άάά, 1Н), 6.94 (άά, 1Н), 7.33 (ά, 1Н), 7.42 (ΐ, 1Н), 7.50 (т, 1Н), 8.34 (ά, 1Н).
Пример 70.
4-Хлор-2-фтор-а-[(изопропилсульфанил)метил]-3-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол *Н-ЯМР (СОС13) δ=1.16 (ά, 6Н), 2.73 (т, 1Н), 2.73 (8, 3Н), 2.83 (ά, 1Н), 3.08 (ά, 1Н), 3.99 (8, 3Н), 5.25 (ά, 1Н), 5.81 (ά, 1Н), 6.31 (άά, 1Н), 7.10 (т, 2Н), 7.28 (ά, 1Н), 7.39 (т, 2Н), 8.17 (ά, 1Н).
Пример 71.
4-Хлор-2-фтор-3-гидрокси-а-[(изопропилсульфанил)метил]-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
- 38 015258 *Н-ЯМР (СБСЬ) δ=1.15 (ά, 6Н), 2.70 (т, 1Н), 2.78 (5, 3Н), 2.79 (ά, 1Н), 3.05 (ά, 1Н), 5.24 (ά, 1Н), 5.86 (ά, 1Н), 6.35 (ά, 1Н), 6.94 (άά, 1Н), 7.06 (ά, 1Н), 7.36 (т, 2Н), 7.50 (ά, 1Н), 8.17 (ά, 1Н).
Пример 72.
а-[(Изопропилсульфанил)метил]-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил )-2,3дигидробензофуран-7-этанол *Н-ЯМР (СБС13) δ=1.16 (ά, 6Н), 2.63 (5, 3Н), 2.73 (т, 1Н), 2.80 (ά, 1Н), 2.95 (ά, 1Н), 3.23 (άάά, 2Н), 4.64 (άάά, 2Н), 5.21 (ά, 1Н), 5.92 (ά, 1Н), 6.49 (ά, 1Н), 6.79 (1, 1Н), 7.12 (ά, 1Н), 7.16 (ά, 1Н), 7.28 (ά, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 8.22 (ά, 1Н).
Пример 73.
а-[(Изопропилсульфанил)метил]-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил )-1,3бензодиоксол-4-этанол
Ή-ЯМР (СБ3ОБ) δ=1.15 (ά, 6Н), 2.63 (5, 3Н), 2.73 (ά, 1Н), 2.80 (т, 1Н), 2.98 (ά, 1Н), 5.21 (5, 1Н), 5.83 (5, 1Н), 6.00 (5, 1Н), 6.48 (ά, 1Н), 6.72 (т, 2Н), 7.07 (ά, 1Н), 7.23 (ά, 1Н), 7.34 (ά, 1Н), 7.39 (1, 1Н), 8.39 (ά, 1Н).
Пример 74.
2,6-Дифтор-а-(этилсульфанил)метил]-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол *Н-ЯМР (СБС13) δ=1.16 (1, 3Н), 2.49 (ς, 2Н), 2.72 (5, 3Н), 3.04 (ά, 1Н), 3.08 (ά, 1Н), 5.44 (ά, 1Н), 5.82 (ά, 1Н), 6.45 (άά, 1Н), 6.78 (άά, 1Н), 6.96 (1, 1Н), 7.24 (άά, 1Н), 7.27 (ά, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 8.17 (ά, 1Н). Пример 75.
3-Гидрокси-4-(2-метоксифенил)-4-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-3-(трифторметил)бутиронитрил *Н-ЯМР (СБС13) δ=2.71 (5, 3Н), 2.83 (ά, 1Н), 2.89 (ά, 1Н), 4.00 (5, 3Н), 5.41 (ά, 1Н), 5.94 (Ьг, 1Н), 6.53 (ά, 1Н), 6.97 (ά, 2Н), 7.26 (ά, 1Н), 7.35 (1, 1Н), 7.42 (т, 3Н), 8.30 (ά, 1Н).
Пример 76.
3-Гидрокси-4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-3- (трифторметил)бутиронитрил
- 39 015258 !Н-ЯМР (СБСй) δ=2.72 (8, 3Н), 2.81 (б, 1Н), 2.96 (б, 1Н), 3.24 (ббб, 2Н), 4.61 (ббб, 1Н), 4.75 (ббб, 1Н), 5.16 (б, 1Н), 5.87 (б, 1Н), 6.67 (б, 1Н), 6.88 (ΐ, 1Н), 7.19 (т, 2Н), 7.28 (б, 1Н), 7.43 (ΐ, 1Н), 7.49 (б, 1Н), 8.22 (б, 1Н).
Пример 77.
4-(4-Хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-4-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-3-(трифторметил)-7-ил-3гидроксибутиронитрил !Н-ЯМР (СВС13) δ=2.74 (8, 3Н), 2.77 (б, 1Н), 2.96 (б, 1Н), 3.84 (8, 3Н), 5.43 (б, 1Н), 5.88 (б, 1Н), 6.30 (б, 1Н), 6.86 (ΐ, 1Н), 7.29 (б, 1Н), 7.40 (т, 3Н), 8.39 (б, 1Н).
Пример 78.
4-(1,3-Бензодиоксол-4-ил)-4-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-3-(трифторметил)-3-гидроксибутиронитрил !Н-ЯМР (СВС13) δ=2.73 (8, 3Н), 2.88 (б, 1Н), 2.97 (б, 1Н), 5.19 (б, 1Н), 5.73 (б, 1Н), 5.94 (8, 1Н), 6.08 (8, 1Н), 6.58 (б, 1Н), 6.84 (т, 2Н), 6.99 (б, 1Н), 7.25 (б, 1Н), 7.40 (ΐ, 1Н), 7.49 (б, 1Н), 8.39 (б, 1Н).
Пример 79.
2-Метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а-(трифторметил)бензолэтанол !Н-ЯМР (СВС13) δ=2.73 (8, 3Н), 2.91 (1, 2Н), 2.97 (б, 1Н), 3.98 (8, 3Н), 5.49 (б, 1Н), 5.92 (б, 1Н), 6.35 (б, 1Н), 6.89 (ΐ, 1Н), 6.93 (б, 1Н), 7.27 (т, 2Н), 7.37 (ΐ, 1Н), 7.40 (т,2Н), 8.22 (б, 1Н).
Пример 80.
в-[(2-Метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а-(трифторметил)-2,3дигидробензофуран-7-этанол !Н-ЯМР (СПС13) δ=2.04 (8, 3Н), 2.74 (8, 3Н), 2.91 (б, 1Н), 3.08 (б, 1Н), 3.23 (ббб, 2Н), 4.64 (ббб, 2Н), 5.21 (б, 1Н), 5.92 (б, 1Н), 6.49 (б, 1Н), 6.79 (ΐ, 1Н), 7.12 (б, 1Н), 7.16 (б, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 8.22 (б, 1Н).
Пример 81.
4-Хлор-3-фтор-2-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а(трифторметил)бензолэтанол !Н-ЯМР (СПС13) δ=1.94 (8, 3Н), 2.75 (б, 1Н), 2.76 (8, 3Н), 3.10 (б, 1Н), 3.85 (8, 3Н), 5.36 (б, 1Н), 5.93 (б, 1Н), 6.27 (бб, 1Н), 6.82 (бб, 1Н), 7.28 (т, 2Н), 7.41 (т,2Н), 8.22 (б, 1Н).
- 40 015258
Пример 82.
а-[(Диметиламино)метил]-2-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СБС13) δ=2.02 (Ьг, 6Н), 2.42 (б, 1Н), 2.67 (б, 1Н), 2.73 (8, 3Н), 4.00 (8, 3Н), 5.34 (б, 1Н), 5.95 (б, 1Н), 6.31 (бб, 1Н), 6.86 (ί, 1Н), 7.23 (т, 2Н), 7.33 (т, 2Н), 7.50 (б, 1Н), 8.24 (б, 1Н).
Пример 83.
2-Хлор-а-[(диметиламино)метил]-3-фтор-4-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СБС13) δ=2.02 (Ьг, 6Н), 2.42 (б, 1Н), 2.67 (б, 1Н), 2.73 (8, 3Н), 3.81 (8, 3Н), 5.43 (8, 1Н), 6.36 (б, 1Н), 6.99 (бб, 1Н), 7.20 (б, 1Н), 7.25 (б, 1Н), 7.37 (ί, 1Н), 7.48 (бб, 1Н), 8.39 (б, 1Н).
Пример 84.
2-Метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(этоксиметил)-а-(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СБС13) δ=2.73 (8, 3Н), 2.91 (1, 2Н), 2.97 (б, 1Н), 3.98 (8, 3Н), 5.49 (б, 1Н), 5.92 (б, 1Н), 6.35 (б, 1Н), 6.89 (ί, 1Н), 6.93 (б, 1Н), 7.27 (т, 2Н), 7.37 (ί, 1Н), 7.40 (т,2Н), 8.22 (б, 1Н).
Пример 85.
2-Хлор-3-фтор-4-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СБС13) δ=1.12 (ί, 3Н), 2.35 (бц, 2Н), 2.79 (б, 1Н), 2.82 (8, 3Н), 3.04 (б, 1Н), 3.81 (8, 3Н), 5.43 (8, 1Н), 6.36 (б, 1Н), 6.99 (бб, 1Н), 7.20 (б, 1Н), 7.25 (б, 1Н), 7.37 (ί, 1Н), 7.48 (бб, 1Н), 8.39 (б, 1Н).
Пример 86.
а-[(Метилсульфанил)метил]-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)-1,3бензодиоксол-4-этанол
Ή-ЯМР (СБС13) δ=2.73 (8, 3Н), 2.91 (1, 2Н), 2.97 (б, 1Н), 3.98 (8, 3Н), 5.49 (б, 1Н), 5.92 (б, 1Н), 6.35 (б, 1Н), 6.89 (ί, 1Н), 6.93 (б, 1Н), 7.27 (т, 2Н), 7.37 (ί, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 8.22 (б, 1Н).
- 41 015258
Пример 87.
4-Фтор-а-[(метилсульфанил)метил]-3-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СЭС13) δ=2.10 (8, 3Н), 2.72 (8, 3Н), 2.91 (8, 2Н), 3.85 (8, 3Н), 4.89 (б, 1Н), 5.92 (б, 1Н), 6.37 (б, 1Н), 7.06 (т, 3Н), 7.28 (б, 1Н), 7.37 (ΐ, 1Н), 7.40 (б, 1Н), 8.22 (б, 1Н).
Пример 88.
4-Фтор-3-гидрокси-а-[(метилсульфанил)метил]-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СЭС13) δ=2.07 (8, 3Н), 2.67 (8, 3Н), 2.92 (8, 2Н), 4.82 (б, 1Н), 5.78 (б, 1Н), 6.28 (б, 1Н), 6.93 (т, 1Н), 7.05 (бб, 1Н), 7.11 (б, 1Н), 7.19 (б, 1Н), 7.27 (т, 2Н), 8.22 (б, 1Н).
Пример 89.
2,4-Дифтор-а-[(метилсульфанил)метил]-3-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СЭС13) δ=2.06 (8, 3Н), 2.74 (8, 3Н), 2.86 (б, 1Н), 3.04 (б, 1Н), 4.02 (8, 3Н), 5.26 (б, 1Н), 5.85 (б, 1Н), 6.35 (б, 1Н), 6.83 (ббб, 1Н), 7.11 (ббб, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.38 (ΐ, 1Н), 7.43 (б, 1Н), 8.18 (б, 1Н).
Пример 90.
2,4-Дифтор-3-гидрокси-а-[(метилсульфанил)метил]-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СЭС13) δ=2.02 (8, 3Н), 2.73 (8, 3Н), 2.83 (б, 1Н), 3.04 (б, 1Н), 5.22 (б, 1Н), 5.84 (б, 1Н), 6.36 (б, 1Н), 6.79 (бб, 1Н), 6.89 (ббб, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.30 (ΐ, 1Н), 7.37 (б, 1Н), 8.21 (б, 1Н).
Пример 91.
3,5-Дифтор-а-[(метилсульфанил)метил]-2-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СЭС13) δ=2.02 (8, 3Н), 2.73 (8, 3Н), 2.90 (б, 1Н), 3.00 (б, 1Н), 4.12 (8, 3Н), 5.42 (б, 1Н), 5.75 (б, 1Н), 6.34 (б, 1Н), 6.81 (ббб, 1Н), 6.97 (бб, 1Н), 7.29 (б, 1Н), 7.39 (т, 2Н), 8.15 (б, 1Н).
- 42 015258
Пример 92.
3,5-Дифтор-2-гидрокси-а-[(метилсульфанил)метил]-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СЛС13) δ=1.99 (к, 3Н), 2.80 (к, 3Н), 3.09 (к, 2Н), 5.62 (б, 1Н), 5.82 (б, 1Н), 6.59 (б, 1Н), 6.70 (ббб, 1Н), 6.94 (б, 1Н), 7.35 (б, 1Н), 7.38 (б, 1Н), 7.44 (1, 1Н), 8.15 (б, 1Н).
Пример 93.
2-{(3,5-Дифтор-2-метоксифенил)[(2-метилхинолин-5-ил)амино]метил}-3,3,3-трифторопропан-1,2-диол
Ή-ЯМР (СЛ3ОЛ) δ=2.64 (к, 3Н), 3.52 (б, 1Н), 3.75 (б, 1Н), 4.05 (к, 3Н), 5.58 (к, 1Н), 6.51 (б, 1Н), 6.90 (ббб, 1Н), 7.19 (б, 1Н), 7.21 (бб, 1Н), 7.33 (б, 1Н), 7.39 (1, 1Н), 8.35 (б, 1Н).
Пример 94.
4-Хлор-2-фтор-а-[(метилсульфанил)метил]-3-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СЛС13) δ=2.08 (к, 3Н), 2.74 (к, 3Н), 2.88 (б, 1Н), 3.04 (б, 1Н), 3.99 (к, 3Н), 5.28 (б, 1Н), 5.88 (б, 1Н), 6.34 (б, 1Н), 7.08 (б, 1Н), 7.13 (бб, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.38 (1, 1Н), 7.43 (б, 1Н), 8.18 (б, 1Н).
Пример 95.
4-Хлор-2-фтор-3-гидрокси-а-[(метилсульфанил)метил]-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СЛС13) δ=2.04 (к, 3Н), 2.73 (к, 3Н), 2.83 (б, 1Н), 3.03 (б, 1Н), 5.23 (б, 1Н), 5.85 (б, 1Н), 6.34 (б, 1Н), 6.93 (бб, 1Н), 7.06 (б, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.35 (1, 1Н), 7.38 (б, 1Н), 8.20 (б, 1Н).
Пример 96.
4-Фтор-2-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СЛС13) δ=1.97 (к, 3Н), 2.72 (к, 3Н), 2.86 (б, 1Н), 2.97 (б, 1Н), 3.98 (к, 3Н), 5.41 (б, 1Н), 5.87 (б, 1Н), 6.29 (бб, 1Н), 6.60 (ббб, 1Н), 6.66 (бб, 1Н), 7.27 (б, 1Н), 7.37 (т, 2Н), 8.18 (б, 1Н).
- 43 015258
Пример 97.
5-{[1-(4-Фтор-2-метоксифенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-([метилсульфанил]метил)пропил]амино}-2метил-2Н-фталазин-1-он
Ή-ЯМР (СПС13) δ=1.96 (8, 3Н), 2.81 (б, 1Н), 2.94 (б, 1Н), 3.82 (8, 3Н), 3.98 (8, 3Н), 5.32 (б, 1Н), 5.99 (б, 1Н), 6.57 (б, 1Н), 6.60 (бб, 1Н), 6.66 (бб, 1Н), 7.38 (т, 2Н), 7.66 (б, 1Н), 8.25 (8, 1Н).
Пример 98.
4-Фтор-2-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(этилсульфанил)метил]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СВС13) δ=1.10 (1, 3Н), 2.33 (бф 2Н), 2.75 (8, 3Н), 2.84 (б, 1Н), 2.99 (б, 1Н), 3.99 (8, 3Н), 5.39 (б, 1Н), 5.87 (б, 1Н), 6.28 (б, 1Н), 6.60 (ббб, 1Н), 6.67 (бб, 1Н), 7.29 (б, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 8.22 (б, 1Н).
Пример 99.
2-{(4-Фтор-2-метоксифенил)[(2-метилхинолин-5-ил)амино]метил}-3,3,3-трифторопропан-1,2-диол
Ή-ЯМР (СО.ОО) δ=2.63 (8, 3Н), 3.58 (б, 1Н), 3.67 (б, 1Н), 3.95 (8, 3Н), 5.49 (8, 1Н), 6.34 (б, 1Н), 6.59 (ббб, 1Н), 6.79 (бб, 1Н), 7.13 (б, 1Н), 7.30 (б, 1Н), 7.33 (1, 1Н), 7.52 (бб, 1Н), 8.35 (б, 1Н).
Пример 100.
4-Фтор-2-гидрокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СВС13) δ=1.95 (8, 3Н), 2.84 (8, 3Н), 3.12 (8, 1Н), 5.54 (б, 1Н), 5.86 (б, 1Н), 6.45 (ббб, 1Н), 6.51 (бб, 1Н), 6.72 (б, 1Н), 7.33 (бб, 1Н), 7.38 (б, 1Н), 7.45 (б,1Н), 7.52 (1, 1Н), 8.35 (б, 1Н).
Пример 101.
5-{[1 -(4-Фтор-2-гидроксифенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-([метилсульфанил]метил)пропил]амино }-2метил-2Н-фталазин-1-он
Ή-ЯМР (СВС13) δ=1.98 (8, 3Н), 2.62 (б, 1Н), 2.98 (б, 1Н), 3.84 (8, 3Н), 5.17 (б, 1Н), 5.85 (б, 1Н), 6.64 (т, 2Н), 6.77 (б, 1Н), 7.03 (б, 1Н), 7.40 (1, 1Н), 7.71 (б, 1Н), 8.28 (8, 1Н).
- 44 015258
Пример 102.
2-{(4-Хлор-3-фтор-2-метоксифенил)[(2-метилхинолин-5-ил)амино]метил}-3,3,3трифторопропан-1,2-диол
Ή-ЯМР (СОС13) δ=2.70 (8, 3Н), 3.82 (б, 1Н), 3.90 (б, 1Н), 4.12 (б, 3Н), 5.46 (б, 1Н), 6.06 (б, 1Н), 6.36 (бб, 1Н), 6.99 (бб, 1Н), 7.20 (б, 1Н), 7.21 (бб, 1Н), 7.36 (т, 2Н), 8.11 (б, 1Н).
Пример 103.
4-Хлор-3-фтор-2-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СОС13) δ=2.04 (8, 3Н), 2.73 (8, 3Н), 2.90 (б, 1Н), 2.98 (б, 1Н), 4.16 (б, 3Н), 5.39 (б, 1Н), 5.83 (б, 1Н), 6.33 (бб, 1Н), 7.00 (бб, 1Н), 7.15 (б, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.39 (т, 2Н), 8.17 (б, 1Н).
Пример 104.
4-Хлор-3-фтор-2-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(этилсульфанил)метил]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СОС1э) δ=1.15 (ΐ, 3Н), 2.41 (бц, 2Н), 2.73 (8, 3Н), 2.90 (б, 1Н), 3.02 (б, 1Н), 4.18 (б, 3Н), 5.39 (б, 1Н), 5.80 (б, 1Н), 6.31 (бб, 1Н), 7.01 (бб, 1Н), 7.16 (б, 1Н), 7.29 (б, 1Н), 7.38 (т, 2Н), 8.17 (б, 1Н).
Пример 105.
4-Хлор-3-фтор-2-гидрокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СЭС13) δ=2.00 (8, 3Н), 2.80 (8, 3Н), 3.05 (б, 1Н), 3.11 (б, 1Н), 5.59 (Ьг, 1Н), 5.91 (Ьг, 1Н), 6.63 (б, 1Н), 6.74 (бб, 1Н), 7.11 (б, 1Н), 7.30 (т, 1Н), 7.36 (б, 1Н), 7.42 (ΐ, 1Н), 8.30 (б, 1Н).
Пример 106.
4-Хлор-а-[(этилсульфанил)метил]-3-фтор-2-гидрокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СДОГ)) δ=1.11 (ΐ, 3Н), 2.44 (бц, 2Н), 2.66 (8, 3Н), 2.83 (б, 1Н), 2.99 (б, 1Н), 5.45 (8, 1Н), 6.50 (б, 1Н), 6.74 (бб, 1Н), 7.20 (б, 2Н), 7.35 (б, 1Н), 7.39 (ΐ, 1Н), 8.40 (б, 1Н).
- 45 015258
Пример 107.
4-Метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а-(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СЭС13) δ=2.08 (8, 3Н), 2.77 (8, 3Н), 2.91 (8, 2Н), 3.77 (8, 3Н), 4.90 (б, 1Н), 6.03 (б, 1Н), 6.41 (б, 1Н), 6.86 (б, 2Н), 7.27 (б, 1Н), 7.37 (т, 3Н), 7.47 (б, 1Н), 8.32 (б, 1Н).
Пример 108.
4-Гидрокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР ((^ΟΏ) δ=2.08 (8, 3Н), 2.45 (б, 1Н), 2.64 (8, 3Н), 2.90 (б, 1Н), 5.02 (8, 1Н), 6.42 (б, 1Н), 6.71 (б, 2Н), 7.16 (б, 1Н), 7.34 (т, 2Н), 7.40 (б, 2Н), 8.40 (б, 1Н).
Пример 109.
а-[(Этилсульфанил)метил]-4-метокси-6-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол Ή-ЯМР (СОС13) δ=1.15 (ΐ, 3Н), 2.45 (ц, 2Н), 2.76 (8, 3Н), 2.87 (б, 1Н), 2.96 (б, 1Н), 3.77 (8, 3Н), 4.86 (б, 1Н), 6.02 (б, 1Н), 6.40 (б, 1Н), 6.86 (б, 2Н), 7.12 (б, 1Н), 7.38 (т, 3Н), 7.46 (б, 1Н), 8.34 (б, 1Н).
Пример 110.
а-[(Этилсульфанил)метил]-4-гидрокси-6-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (Οϋ3θϋ) δ=1.17 (ΐ, 3Н), 2.44 (б, 1Н), 2.51 (ц, 2Н), 2.64 (8, 3Н), 2.91 (б, 1Н), 4.99 (8, 1Н), 6.42 (б, 1Н), 6.71 (б, 2Н), 7.16 (б, 1Н), 7.33 (т, 2Н), 7.41 (б, 2Н), 8.39 (б, 1Н).
Пример 111.
3-Фтор-4-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СОС13) δ=2.10 (8, 3Н), 2.74 (8, 3Н), 2.91 (8, 2Н), 3.86 (8, 3Н), 4.87 (б, 1Н), 5.91 (б, 1Н), 6.35 (б, 1Н), 6.91 (бб, 1Н), 7.18 (б, 1Н), 7.24 (бб, 1Н), 7.27 (б, 1Н), 7.34 (ΐ, 1Н), 7.47 (б, 1Н), 8.32 (б, 1Н).
- 46 015258
Пример 112.
3-Фтор-4-гидрокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СПС13) δ=2.07 (к, 3Н), 2.72 (к, 3Н), 2.92 (к, 2Н), 4.82 (б, 1Н), 5.84 (б, 1Н), 6.30 (б, 1Н), 6.94 (бб, 1Н), 7.07 (б, 1Н), 7.15 (б, 1Н), 7.29 (т, 3Н), 8.21 (б, 1Н).
Пример 113.
а-[(Этилсульфанил)метил]-3-фтор-4-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СОС13); δ=1.18 (ΐ, 3Н), 2.47 (ц, 2Н), 2.73 (к, 3Н), 2.88 (б, 1Н), 2.95 (б, 1Н), 3.86 (к, 3Н), 4.84 (б, 1Н), 5.90 (б, 1Н), 6.35 (б, 1Н), 6.92 (бб, 1Н), 7.21 (бб, 1Н), 7.27 (т, 2Н), 7.34 (ΐ, 1Н), 7.41 (б, 1Н), 8.23 (б,
1Н).
Пример 114.
а-[(Этилсульфанил)метил]-3-фтор-4-гидрокси-в-[(2-метилхинолин-5 -ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СПС13) δ=1.16 (ΐ, 3Н), 2.45 (ц, 2Н), 2.72 (к, 3Н), 2.87 (б, 1Н), 2.96 (б, 1Н), 4.79 (б, 1Н), 5.86 (б, 1Н), 6.30 (б, 1Н), 6.95 (бб, 1Н), 7.06 (б, 1Н), 7.16 (б, 1Н), 7.34 (т,3Н), 8.23 (б, 1Н).
Пример 115.
Е
ОН /Е
ΝΗ
3-Фтор-4-метокси-в-[(2-метилхинолин-5 -ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СОС13) δ=2.03 (к, 3Н), 2.76 (к, 3Н), 2.85 (б, 1Н), 3.04 (б, 1Н), 3.76 (к, 3Н), 5.23 (б, 1Н), 5.90 (б, 1Н), 6.40 (б, 1Н), 6.63 (бб, 1Н), 6.65 (бб, 1Н), 7.29 (б, 1Н), 7.34 (ΐ, 1Н), 7.41 (б, 1Н), 7.46 (б, 1Н), 8.32 (б, 1Н).
Пример 116.
2-Фтор-4-гидрокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а- (трифторметил)бензолэтанол
- 47 015258
Ή-ЯМР (ϋϋα3) δ=1.98 (8, 3Н), 2.70 (8, 3Н), 2.85 (б, 1Н), 3.04 (б, 1Н), 5.16 (б, 1Н), 5.85 (б, 1Н), 6.34 (бб, 1Н), 6.52 (б, 1Н), 6.63 (б, 1Н), 7.17 (бб, 1Н), 7.30 (т, 3Н), 8.24 (б, 1Н).
Пример 117.
а-[(Этилсульфанил)метил]-2-фтор-4-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СВС13) δ=1.13 (ΐ, 3Н), 2.40 (бд, 2Н), 2.75 (8, 3Н), 2.84 (б, 1Н), 3.06 (б, 1Н), 3.76 (8, 3Н), 5.23 (б, 1Н), 5.86 (б, 1Н), 6.37 (б, 1Н), 6.62 (бб, 1Н), 6.64 (бб, 1Н), 7.29 (б, 1Н), 7.34 (ΐ, 1Н), 7.39 (б, 1Н), 7.42 (б,
1Н), 8.22 (б, 1Н).
Пример 118.
а-[(Этилсульфанил)метил]-2-фтор-4-гидрокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СВС13) δ=1.16 (ΐ, 3Н), 2.44 (бд, 2Н), 2.72 (8, 3Н), 2.87 (б, 1Н), 2.96 (б, 1Н), 4.79 (б, 1Н), 5.86 (б, 1Н), 6.30 (б, 1Н), 6.95 (бб, 1Н), 7.14 (б, 1Н), 7.17 (бб, 1Н), 7.32 (т, 3Н), 8.23 (б, 1Н).
Пример 119.
3-Хлор-4-метокси-в-[(2-метилхинолин-5 -ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СВС13) δ=2.11 (8, 3Н), 2.59 (8, 3Н), 2.80 (б, 1Н), 3.02 (б, 1Н), 3.84 (8, 3Н), 5.18 (б, 1Н), 6.16 (б, 1Н), 6.50 (б, 1Н), 7.05 (б, 1Н), 7.19 (б, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.33 (ΐ, 1Н), 7.60 (бб, 1Н), 7.71 (б, 1Н), 8.37 (б,
1Н).
Пример 120.
3-Хлор-а-[(этилсульфанил)метил]-4-метокси-в-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СВС13) δ=1.18 (ΐ, 3Н), 2.46 (д, 2Н), 2.75 (8, 3Н), 2.86 (б, 1Н), 2.96 (б, 1Н), 3.88 (8, 3Н), 4.82 (б, 1Н), 5.90 (б, 1Н), 6.35 (б, 1Н), 6.89 (б, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.30 (б, 1Н), 7.34 (ΐ, 1Н), 7.42 (б, 1Н), 7.50 (8, 1Н), 8.25 (б, 1Н).
- 48 015258
Пример 121.
3-Хлор-4-гидрокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СО3ОЭ) δ=2.08 (з, 3Н), 2.41 (ά, 1Н), 2.64 (з, 3Н), 2.92 (ά, 1Н), 5.02 (з, 1Н), 6.42 (ά, 1Н), 6.84 (ά, 1Н), 7.19 (ά, 1Н), 7.35 (т, 3Н), 7.56 (ά, 1Н), 8.40 (ά, 1Н).
Пример 122.
3-Хлор-а-[(этилсульфанил)метил]-4-гидрокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СПС13) δ=1.16 (ΐ, 3Н), 2.45 (ц, 2Н), 2.71 (з, 3Н), 2.86 (ά, 1Н), 2.96 (ά, 1Н), 4.79 (ά, 1Н), 5.84 (ά, 1Н), 6.32 (ά, 1Н), 6.94 (ά, 1Н), 7.22 (άά, 1Н), 7.28 (ά, 1Н), 7.32 (ΐ, 1Н), 7.36 (ά, 1Н), 7.45 (ά, 1Н), 8.20 (ά,
1Н).
Пример 123.
Р-[(2-Метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а-(трифторметил)1,3-бензодиоксол-5-этанол
Ή-ЯМР (СПС13) δ=2.10 (з, 3Н), 2.73 (з, 3Н), 2.94 (з, 2Н), 4.85 (ά, 1Н), 5.88 (ά, 1Н), 5.91 (з, 1Н), 5.95 (з, 1Н), 6.41 (ά, 1Н), 6.77 (ά, 1Н), 6.93 (ά, 1Н), 6.95 (з, 1Н), 7.28 (ά, 1Н), 7.35 (т, 2Н), 8.21 (ά, 1Н).
Пример 124.
а-[(Этилсульфанил)метил]-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)-1,3бензодиоксол-5-этанол
Ή-ЯМР (СПС13) δ=1.18 (ΐ, 3Н), 2.48 (ц, 2Н), 2.73 (з, 3Н), 2.90 (ά, 1Н), 2.98 (ά, 1Н), 4.81 (ά, 1Н), 5.88 (ά, 1Н), 5.92 (з, 1Н), 5.95 (з, 1Н), 6.39 (ά, 1Н), 6.77 (ά, 1Н), 6.92 (ά, 1Н), 6.94 (з, 1Н), 7.27 (ά, 1Н), 7.36 (т, 2Н), 8.21 (ά, 1Н).
- 49 015258
Пример 125.
2-Фтор-р-[(7-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4-метокси-а-[(метилсульфанил)метил]-а(трифторметил)бензолэтанол 1Н-ЯМР (СБС13) δ=1.99 (8, 3Н), 2.81 (ά, 1Н), 2.82 (8, 3Н), 3.02 (ά, 1Н), 3.79 (8, 3Н), 5.12 (ά, 1Н), 6.08 (ά, 1Н), 6.49 (ά, 1Н), 6.67 (т, 2Н), 6.82 (ά, 1Н), 7.36 (άά, 1Н), 9.35 (8, 1Н).
Пример 126.
а-[(Эгилсульфанил)метил]-2-фтор-р-[(7-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4-метокси-а(трифторметил)бензолэтанол 1Н-ЯМР (СОС13) δ=1.12 (ΐ, 3Н), 2.35 (άφ 2Н), 2.79 (ά, 1Н), 2.82 (8, 3Н), 3.04 (ά, 1Н), 3.79 (8, 3Н), 5.10 (ά, 1Н), 6.08 (ά, 1Н), 6.43 (ά, 1Н), 6.68 (т, 2Н), 6.81 (ά, 1Н), 7.36 (άά, 1Н), 9.34 (8, 1Н).
Пример 127.
2-Фтор-р-[(7-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4-гидрокси-а-[(метилсульфанил)метил]-а(трифторметил)бензолэтанол 1Н-ЯМР (С1);О1)) δ=2.14 (8, 3Н), 2.74 (ά, 1Н), 2.78 (8, 3Н), 2.97 (ά, 1Н), 5.34 (8, 1Н), 6.29 (άά, 1Н), 6.59 (άά, 1Н), 6.64 (άά, 1Н), 6.76 (άά, 1Н), 7.57 (άά, 1Н), 9.52 (8, 1Н).
Пример 128.
α-[(Эгилсульфанил)метил]-2-фтор-р-[(7-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4-гидрокси-α(трифторметил)бензолэтанол 1Н-ЯМР (СШМ)) δ=1.15 (ΐ, 3Н), 2.49 (άφ 2Н), 2.69 (ά, 1Н), 2.72 (8, 3Н), 2.92 (ά, 1Н), 5.26 (8, 1Н), 6.23 (ά, 1Н), 6.53 (ά, 1Н), 6.59 (ά, 1Н), 6.69 (ά, 1Н), 7.52 (άά, 1Н), 9.47 (8, 1Н).
- 50 015258
Пример 129.
о
5-{[1-(4-Фтор-2-метоксифенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропил]амино}2-метил-2Н-фталазин-1 -он
Ή-ЯМР (СБ3ОБ) δ=3.57 (б, 1Н), 3.69 (б, 1Н), 3.77 (8, 3Н), 3.95 (8, 3Н), 5.47 (8, 1Н), 6.63 (бб, 1Н), 6.73 (б, 1Н), 6.81 (бб, 1Н), 7.43 (1, 1Н), 7.47 (б, 1Н), 7.57 (бб, 1Н), 8.42 (8, 1Н).
Пример 130.
5-{ [2-( [Диметиламино] метил)- 1-(4-фтор-2-метоксифенил )-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил] амино }-2метил-2Н-фталазин-1-он
Ή-ЯМР (СБ3ОБ) δ=2.22 (8, 6Н), 2.59 (б, 1Н), 2.65 (б, 1Н), 3.77 (8, 3Н), 3.97 (8, 3Н), 5.32 (8, 1Н), 6.65 (т, 2Н), 6.84 (бб, 1Н), 7.42 (1, 1Н), 7.46 (б, 1Н), 7.54 (бб, 1Н), 8.42 (8, 1Н).
Пример 131.
2,5-Дифтор-а-(этилсульфанил)метил-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол Ή-ЯМР (СБ3ОБ) δ=1.19 (1, 3Н), 2.55 (ς, 2Н), 2.70 (8, 3Н), 2.79 (б, 1Н), 3.01 (б, 1Н), 5.47 (8, 1Н), 6.50 (б, 1Н), 7.09 (т, 1Н), 7.18 (ббб, 1Н), 7.29 (б, 1Н), 7.41 (б, 1Н), 7.43 (1, 1Н), 7.51 (ббб, 1Н), 8.46 (б, 1Н).
Пример 132.
5-{[1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-([метилсульфанил]метил)пропил]амино}-2метил-2Н-фталазин-1-он
Ή-ЯМР (СБС13) δ=2.12 (8, 3Н), 2.90 (8, 2Н), 3.84 (8, 3Н), 4.61 (8, 1Н), 4.77 (б, 1Н), 5.94 (8, 1Н), 5.97 (8, 1Н), 6.08 (б, 1Н), 6.65 (б, 1Н), 6.79 (б, 1Н), 6.91 (б, 1Н), 6.93 (8, 1Н), 7.36 (1, 1Н), 7.66 (б, 1Н), 8.28 (8, 1Н).
- 51 015258
Пример 133.
5-{[1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-([этилсульфанил]метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]амино}-2метил-2Н-фталазин-1-он
Ή-ЯМР (СБС1э) δ=1.19 (ΐ, 3Н), 2.48 (ς, 2Н), 2.87 (б, 1Н), 2.95 (б, 1Н), 3.84 (8, 3Н), 4.46 (8, 1Н), 4.73 (б, 1Н), 5.94 (8, 1Н), 5.97 (8, 1Н), 6.00 (б, 1Н), 6.67 (б, 1Н), 6.79 (б, 1Н), 6.92 (б, 1Н), 6.93 (8, 1Н), 7.38 (ΐ, 1Н), 7.69 (б, 1Н), 8.28 (8, 1Н).
Пример 134.
р-[(2-Метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а-(трифторметил )-2,3дигидробензо фуран-5 -этанол
Ή-ЯМР (СБС1э) δ=2.09 (8, 3Н), 2.73 (8, 3Н), 2.93 (8, 2Н), 3.17 (ббб, 2Н), 4.55 (ббб, 2Н), 4.87 (Ьг, 1Н), 5.93 (Ьг, 1Н), 6.41 (б, 1Н), 6.73 (б, 1Н), 7.19 (б, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.35 (т, 2Н), 7.40 (б, 1Н), 8.22 (б, 1Н).
Пример 135.
а-[(Этилсульфанил)метил]-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)-2,3-дигидробензофуран5-этанол
Ή-ЯМР (СБС1э) δ=1.17 (ΐ, 3Н), 2.46 (д, 2Н), 2.75 (8, 3Н), 2.89 (б, 1Н), 2.96 (б, 1Н), 3.17 (ббб, 2Н),
4.55 (ббб, 2Н), 4.83 (8, 1Н), 5.95 (Ьг, 1Н), 6.40 (б, 1Н), 6.73 (б, 1Н), 7.19 (б, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.35 (т, 2Н),
7.42 (б, 1Н), 8.25 (б, 1Н). Пример 136.
4-Хлор-2-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (С1)3<)Г)) δ=2.04 (8, 3Н), 2.64 (8, 3Н), 2.75 (б, 1Н), 2.81 (б, 1Н), 3.95 (8, 3Н), 5.49 (8, 1Н), 6.35 (б, 1Н), 6.86 (бб, 1Н), 7.03 (б, 1Н), 7.17 (б, 1Н), 7.34 (т, 2Н), 7.49 (б, 1Н), 8.38 (б, 1Н).
- 52 015258
Пример 137.
4-Хлор-а-[(этилсульфанил)метил]-2-метокси-3-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СО3ОО) δ=1.11 (ΐ, 3Н), 2.44 (ς, 2Н), 2.64 (8, 3Н), 2.80 (8, 2Н), 3.96 (8, 3Н), 5.47 (8, 1Н), 6.35 (б, 1Н), 6.87 (бб, 1Н), 7.04 (б, 1Н), 7.17 (б, 1Н), 7.35 (т, 2Н), 7.50 (б, 1Н), 8.38 (б, 1Н).
Пример 138.
2-{(4-Хлор-2-метоксифенил)[(2-метилхинолин-5-ил)амино]метил}-3,3,3-грифторопропан-1,2-диол
Ή-ЯМР (СО3ОО) δ=2.64 (8, 3Н), 3.59 (б, 1Н), 3.67 (б, 1Н), 3.96 (8, 3Н), 5.50 (8, 1Н), 6.33 (б, 1Н), 6.86 (б, 1Н), 7.03 (б, 1Н), 7.15 (б, 1Н), 7.34 (т, 2Н), 7.50 (б, 1Н), 8.34 (б, 1Н).
Пример 139.
4-Хлор-2-гидрокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СО3ОО) δ=2.02 (8, 3Н), 2.66 (8, 3Н), 2.85 (б, 1Н), 2.94 (б, 1Н), 5.44 (8, 1Н), 6.49 (б, 1Н), 6.73 (б, 1Н), 6.82 (8, 1Н), 7.19 (б, 1Н), 7.34 (т, 2Н), 7.40 (ΐ, 1Н), 8.39 (б, 1Н).
Пример 140.
4-Хлор-а-[(этилсульфанил)метил]-2-гидрокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СО3ОО) δ=1.14 (ΐ, 3Н), 2.45 (бц, 2Н), 2.69 (8, 3Н), 2.90 (б, 1Н), 3.00 (б, 1Н), 5.45 (8, 1Н), 6.54 (б, 1Н), 6.74 (бб, 1Н), 6.85 (б, 1Н), 7.23 (б, 1Н), 7.40 (т, 3Н), 8.43 (б, 1Н).
Пример 141.
3-Фтор-2-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а- (трифторметил)бензолэтанол
- 53 015258
Ή-ЯМР (С1);(О1)) δ=2.14 (8, 3Н), 2.70 (8, 3Н), 3.18 (б, 1Н), 3.27 (б, 1Н), 4.08 (б, 3Н), 5.77 (8, 1Н), 6.72 (б, 1Н), 6.96 (ббб, 1Н), 7.03 (ббб, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.40 (б, 1Н), 7.45 (т, 2Н), 8.48 (б, 1Н).
Пример 142.
а-[(Этилсульфанил)метил]-3-фтор-2-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (С1);О1)) δ=1.17 (ΐ, 3Н), 2.56 (6φ 2Н), 2.70 (8, 3Н), 3.21 (б, 1Н), 3.29 (б, 1Н), 4.08 (б, 3Н),
5.77 (8, 1Н), 6.73 (б, 1Н), 6.96 (ббб, 1Н), 7.04 (ббб, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.40 (б, 1Н), 7.45 (т, 2Н), 8.49 (б, 1Н). Пример 143.
3-Фтор-2-гидрокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СОС13) δ=2.02 (8, 3Н), 2.75 (8, 3Н), 3.08 (8, 2Н), 5.52 (Ьг, 1Н), 5.92 (Ьг, 1Н), 6.59 (б, 1Н), 6.78 (ббб, 1Н), 7.01 (бб, 1Н), 7.21 (б, 1Н), 7.38 (т, 2Н), 7.40 (ΐ, 1Н), 8.26 (б, 1Н).
Пример 144.
а-[(Эгилсульфанил)метил]-3-фтор-2-гидрокси-р-[(2-метилхинолин-5 -ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (С1);О1)) δ=1.07 (ΐ, 3Н), 2.39 (бд, 2Н), 2.63 (8, 3Н), 2.87 (б, 1Н), 2.93 (б, 1Н), 5.50 (8, 1Н), 6.49 (б, 1Н), 6.70 (ббб, 1Н), 6.95 (бб, 1Н), 7.17 (б, 1Н), 7.25 (б, 1Н), 7.35 (т, 2Н), 8.38 (б, 1Н).
Пример 145.
2-((3-Хлор-2-фтор-4-метоксифенил)[(2-метилхинолин-5-ил)амино]метил)-3,3.3-трифторопропан-1,2-диол Ή-ЯМР (С1);(О1)) δ=2.68 (8, 3Н), 3.59 (б, 1Н), 3.66 (б, 1Н), 4.00 (8, 3Н), 5.53 (8, 1Н), 6.40 (б, 1Н), 6.88 (б, 1Н), 7.15 (б, 1Н), 7.30 (бб, 1Н), 7.35 (т, 2Н), 8.36 (б, 1Н).
- 54 015258
Пример 146.
2-Хлор-а-(этоксиметил)-3-фтор-4-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол *Н-ЯМР (СБС13) δ=1.21 (ΐ, 3Н), 2.72 (8, 1Н), 3.50 (т, 3Н), 3.72 (б, 1Н), 3.83 (8, 3Н), 5.42 (б, 1Н), 6.11 (б, 1Н), 6.34 (т, 1Н), 6.81 (бб, 1Н), 7.27 (т, 2Н), 7.38 (т, 2Н), 8.15 (б, 1Н).
Пример 147.
2-Хлор-3-фтор-4-метокси-а-(метоксиметил)-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол *Н-ЯМР (СБ3ОБ) δ=2.65 (8, 3Н), 3.12 (б, 1Н), 3.24 (8, 3Н), 3.50 (б, 1Н), 3.81 (б, 3Н), 5.47 (8, 1Н), 6.44 (б, 1Н), 6.99 (бб, 1Н), 7.18 (б, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.35 (б, 1Н), 7.36 (ΐ, 1Н), 7.45 (бб, 1Н), 8.34 (б, 1Н).
Пример 148.
р-[(2-Метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а-(трифторметил)бензолэтанол *Н-ЯМР (СБ3ОБ) δ=2.08 (8, 3Н), 2.42 (б, 1Н), 2.65 (8, 3Н), 2.90 (б, 1Н), 5.12 (8, 1Н), 6.42 (б, 1Н), 7.16 (б, 1Н), 7.33 (т, 4Н), 7.60 (б, 2Н), 8.41 (б, 1Н).
Пример 149.
а-[(Этилсульфанил)метил]-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол *Н-ЯМР (СБ3ОБ) δ=1.16 (ΐ, 3Н), 2.45 (б, 1Н), 2.50 (ц, 2Н), 2.64 (8, 3Н), 2.92 (б, 1Н), 5.09 (8, 1Н), 6.42 (б, 1Н), 7.16 (б, 1Н), 7.33 (т, 4Н), 7.61 (б, 2Н), 8.41 (б,1Н).
Пример 150.
а-(Метоксиметил)-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол *Н-ЯМР (СБ3ОБ) δ=2.65 (8, 3Н), 3.00 (б, 1Н), 3.33 (8, 3Н), 3.54 (б, 1Н), 5.08 (8, 1Н), 6.40 (б, 1Н), 7.16 (б, 1Н), 7.32 (т, 4Н), 7.53 (б, 2Н), 8.40 (б, 1Н).
- 55 015258
Пример 151.
а-(Этоксиметил)-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СБэОБ) δ=1.28 (1, 3Н), 2.65 (5, 3Н), 3.06 (ά, 1Н), 3.44 (άς, 2Н), 3.59 (ά, 1Н), 5.08 (5, 1Н), 6.40 (ά, 1Н), 7.16 (ά, 1Н), 7.24 (ά, 1Н), 7.32 (т, 4Н), 7.53 (^2Н), 8.40 (ά, 1Н).
Пример 152.
3,3,3-Трифтор-2-{[(2-метилхинолин-5-ил)амино]фенилметил}пропан-1,2-диол
Ή-ЯМР (СБэОБ) δ=2.64 (5, 3Н), 3.34 (ά, 1Н), 3.78 (ά, 1Н), 5.10 (5, 1Н), 6.39 (ά, 1Н), 7.16 (ά, 1Н), 7.24 (ά, 1Н), 7.30 (т, 3Н), 7.33 (ά, 1Н), 7.55 (ά, 2Н), 8.40 (ά, 1Н).
Пример 153.
4-Хлор-р-[(2-метилхинолин-5-ил )амино]-а-[(метилсульфанил )метил]-а-(трифторметил )бензолэтанол Ή-ЯМР (СБэОБ) δ=2.08 (5, 3Н), 2.41 (ά, 1Н), 2.65 (5, 3Н), 2.93 (ά, 1Н), 5.13 (5, 1Н), 6.40 (ά, 1Н), 7.19 (ά, 1Н), 7.30 (т, 2Н), 7.35 (ά, 2Н), 7.61 (ά, 2Н), 8.40 (ά, 1Н).
Пример 154.
4-Хлор-а-[(этилсульфанил)метил]-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СБэОБ) δ=1.17 (1, 3Н), 2.43 (ά, 1Н), 2.51 (ς, 2Н), 2.65 (5, 3Н), 2.95 (ά, 1Н), 5.10 (5, 1Н), 6.40 (ά, 1Н), 7.19 (ά, 1Н), 7.30 (т, 2Н), 7.35 (ά, 2Н), 7.62 (ά, 2Н), 8.40 (ά, 1Н).
Пример 155.
4-Хлор-а-(метоксиметил)-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СБаОБ) δ=2.65 (5, 3Н), 2.99 (ά, 1Н), 3.30 (5, 3Н), 3.52 (ά, 1Н), 5.08 (5, 1Н), 6.40 (ά, 1Н), 7.19 (ά, 1Н), 7.30 (т, 2Н), 7.35 (ά, 2Н), 7.62 (ά, 2Н), 8.40 (ά, 1Н).
- 56 015258
Пример 156.
4-Хлор-а-(этоксиметил)-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СВ3ОВ) δ=1.26 (1, 3Н), 2.65 (к, 3Н), 3.02 (б, 1Н), 3.43 (бц, 2Н), 3.59 (б, 1Н), 5.07 (к, 1Н), 6.37 (б, 1Н), 7.17 (б, 1Н), 7.30 (т, 2Н), 7.34 (б, 2Н), 7.52 (б, 2Н), 8.38 (б, 1Н).
Пример 157.
2-{(4-Хлорфенил)[(2-метилхинолин-5-ил)амино]метил}-3,3,3-трифторопропан-1,2-диол
Ή-ЯМР (СВ3ОВ) δ=2.65 (к, 3Н), 3.27 (б, 1Н), 3.79 (б, 1Н), 5.11 (к, 1Н), 6.36 (б, 1Н), 7.16 (б, 1Н), 7.30 (т, 2Н), 7.34 (б, 2Н), 7.55 (б, 2Н), 8.39 (б, 1Н).
Пример 158.
5-Хлор-3-фтор-2-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СВ3ОВ) δ=2.06 (к, 3Н), 2.65 (к, 3Н), 2.81 (б, 1Н), 2.91 (б, 1Н), 4.09 (б, 3Н), 5.55 (к, 1Н), 6.47 (б, 1Н), 7.14 (бб, 1Н), 7.22 (б, 1Н), 7.37 (т, 2Н), 7.45 (бб, 1Н), 8.41 (б, 1Н).
Пример 159.
5-Хлор-а-[(этилсульфанил)метил]-3-фтор-2-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СВ3ОВ) δ=1.13 (1, 3Н), 2.48 (ς, 2Н), 2.66 (к, 3Н), 2.84 (б, 1Н), 2.92 (б, 1Н), 4.10 (б, 3Н), 5.58 (к, 1Н), 6.47 (б, 1Н), 7.15 (бб, 1Н), 7.23 (б, 1Н), 7.36 (б, 1Н), 7.41 (1, 1Н), 7.47 (бб, 1Н), 8.41 (б, 1Н).
Пример 160.
5-Хлор-3-фтор-2-метокси-а-(метоксиметил)-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СЭС^) δ=2.73 (к, 3Н), 3.48 (к, 3Н), 3.59 (б, 1Н), 3.63 (б, 1Н), 4.0.6 (б, 3Н), 5.45 (б, 1Н), 5.96 (б, 1Н), 6.47 (бб, 1Н), 7.05 (бб, 1Н), 7.21 (бб, 1Н), 7.29 (б, 1Н), 7.41 (т, 2Н), 8.11 (б, 1Н).
- 57 015258
Пример 161.
5-Хлор-а-(этоксиметил)-3-фтор-2-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СО3ОВ) δ=1.23 (1, 3Н), 2.65 (8, 3Н), 3.34 (б, 1Н), 3.47 (бц, 2Н), 3.61 (б, 1Н), 4.05 (б, 3Н),
5.54 (8, 1Н), 6.50 (б, 1Н), 7.13 (бб, 1Н), 7.20 (б, 1Н), 7.36 (т, 2Н), 7.42 (бб, 1Н), 8.35 (б, 1Н).
Пример 162.
2-{(5-Хлор-3-фтор-2-метоксифенил)[(2-метилхинолин-5-ил)амино]метил}-3,3,3трифторопропан-1,2-диол
Ή-ЯМР (СЭС13) δ=2.69 (8, 3Н), 3.77 (б, 1Н), 3.87 (б, 1Н), 4.08 (б, 3Н), 5.46 (б, 1Н), 6.00 (б, 1Н), 6.38 (бб, 1Н), 7.03 (бб, 1Н), 7.23 (б, 1Н), 7.30 (бб, 1Н), 7.39 (т, 2Н), 8.18 (б, 1Н).
Пример 163.
3-Хлор-2-фтор-6-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СЭС13) δ=2.28 (8, 3Н), 2.73 (8, 3Н), 3.04 (б, 1Н), 3.12 (б, 1Н), 3.57 (8, 3Н), 4.99 (б, 1Н), 5.80 (б, 1Н), 6.46 (б, 1Н), 6.85 (б, 1Н), 7.22 (б, 1Н), 7.27 (б, 1Н), 7.51 (б, 1Н), 7.59 (б, 1Н), 8.41 (б, 1Н).
Пример 164.
3-Хлор-а-[(этилсульфанил)метил]-2-фтор-6-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СЭС13); смесь двух диастереомеров δ=1.21 (1, 1.5Н), 1.26 (1, 1.5Н), 2.60 (ς, 2Н), 2.72 (8, 1.5Н), 2.73 (8, 1.5Н), 3.05 (б, 0.5Н), 3.08 (б, 0.5Н), 3.18 (б, 0.5Н), 3.22 (б, 0.5Н), 3.88 (8, 1.5Н), 3.96 (8, 1.5Н), 5.64 (б, 1Н), 5.76 (б, 0.5Н), 5.87 (б, 0.5Н), 6.60 (б, 1Н), 6.66 (б, 0.5Н), 6.73 (б, 0.5Н), 7.27 (б, 1Н), 7.25 (б, 2Н), 7.45 (т, 2Н), 8.11 (б, 0.5Н), 8.16 (б, 0.5Н).
- 58 015258
Пример 165.
3-Хлор-2-фтор-6-метокси-а-(метоксиметил)-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол 1Н-ЯМР (СБС13) δ=2.73 (з, 3Н), 3.48 (з, 3Н), 3.59 (б, 1Н), 3.63 (б, 1Н), 3.92 (з, 3Н), 5.66 (б, 1Н), 5.78 (б, 1Н), 6.63 (б, 1Н), 6.72 (бб, 1Н), 7.23 (б, 1Н), 7.27 (б, 1Н), 7.41 (б, 1Н), 7.50 (б, 1Н), 8.07 (б, 1Н).
Пример 166.
3-Хлор-а-(этоксиметил)-2-фтор-6-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол 'Н-ЯМР (СБС13) δ=1.17 (1, 3Н), 2.71 (з, 3Н), 3.48 (6ς, 2Н), 3.70 (б, 1Н), 3.83 (б, 1Н), 3.92 (з, 3Н), 5.68 (б, 1Н), 5.81 (б, 1Н), 6.63 (б, 1Н), 6.72 (бб, 1Н), 7.23 (б, 1Н), 7.27 (б, 1Н), 7.41 (б, 1Н), 7.50 (б, 1Н), 8.08 (б, 1Н).
Пример 167.
2-{(3-Хлор-2-фтор-6-метоксифенил)[(2-метилхинолин-5-ил)амино]метил}-3,3,3трифторопропан-1,2-диол 1Н-ЯМР (СБ3ОБ); смесь двух диастереомеров δ=2.64 (з, 3Н), 3.78 (з, 1.5Н), 3.86 (б, 0.5Н), 3.91 (б, 0.5Н), 3.96 (з, 1.5Н), 4.00 (б, 0.5Н), 4.02 (б, 0.5Н), 5.73 (з, 1Н), 5.85 (з, 0.5Н), 6.50 (б, 0.5Н), 6.61 (б, 0.5Н), 6.72 (б, 0.5Н), 6.82 (б, 0.5Н), 7.22 (т, 1Н), 7.27 (б, 1Н), 7.35 (т, 2Н), 8.32 (б, 0.5Н), 8.35 (б, 0.5Н).
Пример 168.
3-Хлор-5-фтор-2-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а(трифторметил)бензолэтанол 1Н-ЯМР (СБС13) δ=2.06 (з, 3Н), 2.79 (з, 3Н), 3.02 (з, 2Н), 4.13 (з, 3Н), 5.43 (б, 1Н), 5.73 (б, 1Н), 6.41 (бб, 1Н), 7.05 (б, 1Н), 7.14 (б, 1Н), 7.20 (бб, 1Н), 7.36 (1, 1Н), 7.45 (б, 1Н), 8.21 (б, 1Н).
- 59 015258
Пример 169.
3-Хлор-а-[(этилсульфанил)метил]-5-фтор-2-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СВС13) δ=1.12 (ΐ, 3Н), 2.37 (άφ 2Н), 2.73 (з, 3Н), 2.97 (ά, 1Н), 3.01 (ά, 1Н), 4.09 (з, 3Н), 5.36 (ά, 1Н), 5.70 (ά, 1Н), 6.35 (άά, 1Н), 7.10 (т, 2Н), 7.29 (ά, 1Н), 7.39 (т, 2Н), 8.16 (ά, 1Н).
Пример 170.
3-Хлор-5-фтор-2-метокси-а-(метоксиметил)-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СПС13) δ=2.74 (з, 3Н), 3.36 (з, 3Н), 3.56 (ά, 1Н), 3.61 (ά, 1Н), 4.00 (з, 3Н), 5.33 (ά, 1Н), 5.92 (ά, 1Н), 6.44 (άά, 1Н), 7.09 (άά, 1Н), 7.17 (άά, 1Н), 7.30 (ά, 1Н), 7.42 (т, 2Н), 8.16 (ά, 1Н).
Пример 171.
3-Хлор-а-(этоксиметил)-5-фтор-2-метокси-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а(трифторметил)бензолэтанол
Ή-ЯМР (СПС13) δ=1.23 (ΐ, 3Н), 2.72 (з, 3Н), 3.47 (άφ 2Н), 3.63 (ά, 1Н), 3.67 (ά, 1Н), 4.03 (з, 3Н), 5.35 (ά, 1Н), 6.01 (ά, 1Н), 6.44 (άά, 1Н), 7.08 (άά, 1Н), 7.18 (άά, 1Н), 7.28 (ά, 1Н), 7.41 (т, 2Н), 8.16 (ά, 1Н).
Пример 172.
2-{(3-Хлор-5-фтор-2-метоксифенил)[(2-метилхинолин-5-ил)амино]метил}-3,3,3трифторопропан-1,2-диол
Ή-ЯМР (СВС13) δ=2.74 (з, 3Н), 3.60 (ά, 1Н), 3.71 (ά, 1Н), 4.04 (з, 3Н), 5.34 (ά, 1Н), 5.93 (ά, 1Н), 6.44 (άά, 1Н), 7.08 (άά, 1Н), 7.18 (άά, 1Н), 7.30 (ά, 1Н), 7.41 (т, 2Н), 8.16 (ά, 1Н).
Пример 173.
4-Метил-3-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-[(метилсульфанил)метил]-а-(трифторметил)бензолэтанол
- 60 015258 !Н-ЯМР (С1);О1)) δ=2.08 (8, 3Н), 2.26 (8, 3Н), 2.43 (б, 1Н), 2.64 (8, 3Н), 2.89 (б, 1Н), 5.08 (8, 1Н), 6.41 (б, 1Н), 7.11 (б, 2Н), 7.15 (б, 1Н), 7.31 (ΐ, 1Н), 7.34 (б, 1Н), 7.47 (б,2Н), 8.40 (б, 1Н).
Пример 174.
а-[(Этилсульфанил)метил]-4-метил-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол !Н-ЯМР (С1);О1)) δ=1.17 (ΐ, 3Н), 2.27 (8, 3Н), 2.46 (б, 1Н), 2.51 (ф 2Н), 2.64 (8, 3Н), 2.91 (б, 1Н), 5.05 (8, 1Н), 6.40 (б, 1Н), 7.11 (б, 2Н), 7.15 (б, 1Н), 7.31 (ΐ, 1Н), 7.33 (б, 1Н), 7.47 (б, 2Н), 8.40 (б, 1Н).
Пример 175.
а-(Метоксиметил)-4-метил-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол !Н-ЯМР (С1);О1)) δ=2.26 (8, 3Н), 2.64 (8, 3Н), 2.98 (б, 1Н), 3.30 (8, 3Н), 3.50 (б, 1Н), 5.01 (8, 1Н), 6.38 (б, 1Н), 7.11 (б, 2Н), 7.14 (б, 1Н), 7.30 (ΐ, 1Н), 7.33 (б, 1Н), 7.37 (б,2Н), 8.37 (б, 1Н).
Пример 176.
а-(Этоксиметил)-4-метил-р-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-а-(трифторметил)бензолэтанол !Н-ЯМР (С1);О1)) δ=1.27 (ΐ, 3Н), 2.27 (8, 3Н), 2.64 (8, 3Н), 3.06 (б, 1Н), 3.43 (бд, 2Н), 3.57 (б, 1Н), 5.02 (8, 1Н), 6.38 (б, 1Н), 7.10 (б, 2Н), 7.13 (б, 1Н), 7.30 (ΐ, 1Н), 7.33 (б, 1Н), 7.38 (б, 2Н), 8.37 (б, 1Н).
Пример 177.
2-{(4-Метилфенил)[(2-метилхинолин-5-ил)амино]метил}-3,3,3-трифторопропан-1,2-диол !Н-ЯМР (С1);О1)) δ=2.26 (8, 3Н), 2.64 (8, 3Н), 3.35 (б, 1Н), 3.78 (б, 1Н), 5.06 (8, 1Н), 6.38 (б, 1Н), 7.10 (б, 2Н), 7.13 (б, 1Н), 7.30 (ΐ, 1Н), 7.33 (б, 1Н), 7.42 (б, 2Н), 8.39 (б, 1Н).
!Н-ЯМР (СВС13) δ=1.18 (ΐ, 3Н), 2.45 (6φ 2Н), 2.85 (б, 1Н), 3.09 (б, 1Н), 3.81 (8, 3Н), 5.19 (б, 1Н), 5.82 (б, 1Н), 6.21 (б, 1Н), 6.68 (т, 4Н), 7.23 (ΐ, 1Н), 7.38 (ΐ, 1Н), 7.98 (б, 1Н).

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Стереоизомеры общей формулы (I) где КЗ-К3 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей атом водорода, метоксигруппу, гидроксигруппу, фтор, хлор и метил, или К1 и К2 вместе означают группу, которая выбрана из групп -О-СН2-О-, -СН2-СН2-О- и -(СН2)-С(СН3)2-О- (формирующую вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, 5-членное кольцо);
    К4 выбран из группы, включающей фенильную, нафтильную, хинолин-5-ильную, фталазинильную, хиназолинильную группы, которые необязательно могут быть независимо замещены 1-3 радикалами, выбранными из группы, включающей карбонил, (С1-С3)алкил, хлор и фтор;
    К5 означает СЕ3;
    К6 выбран из группы, включающей бензил, хлорметил, бромметил, этилсульфанилметил, (имидазол-2-ил)сульфанилметил, (имидазол-2-ил)сульфонил метил, 1,2,4-триазол-3-илсульфанилметил, 1,2,4триазол-3-илсульфонилметил, (1-метилимидазол-2-ил)сульфанилметил, (1-метилимидазол-2ил)сульфонилметил, (1 Н-имидазол-2-ил)сульфанилметил, (1 Н-имидазол-2-ил)сульфонилметил, пиримидин-2-илсульфанилметил, пиримидин-2-илсульфонилметил, 2-пропилсульфанилметил, 2-пропилсульфонилметил, цианометил, метилсульфанилметил, метилсульфонилметил, диметиламинометил, этоксиметил, гидроксиметил, метоксиметил.
  2. 2. Стереоизомеры по п.1, где по меньшей мере один из К1-К3 выбран из группы, включающей метил, метоксигруппу, фтор, хлор, гидроксигруппу, -О-СН2-О-, -О-СН2-СН2-.
  3. 3. Стереоизомеры по п.1, где по меньшей мере один из К1-К3 выбран из группы, включающей гидроксигруппу, метоксигруппу, фтор, хлор, или где 2 связанные группы К1-К3 образуют -О-СН2-О-, -СН2-СН2-О- или -СН2-С(СН3)2-О-группу.
  4. 4. Стереоизомеры по п.1, где циклическая система, содержащаяся в К4, замещена 1-3 одинаковыми или различными радикалами, выбранными из группы, включающей С1-С3-алкил, карбонил, фтор и хлор.
  5. 5. Стереоизомеры по п.4, где циклическая система, содержащаяся в К4, замещена метилом, хлором или фтором.
  6. 6. Стереоизомеры по п.1, где по меньшей мере один из К1-К3 выбран из метоксигруппы, гидроксигруппы, фтора, хлора, метила, или К1 и К2 вместе означают группу -О-СН2-О-, -СН2-СН2-О- или -СН2-С(СН3)2-О- (формирующую вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, 5-членное кольцо);
    К4 выбран из хинолин-5-ила, фталазинила, хиназолинила, который может быть замещен независимо один раз или дважды карбонилом, метилом или фтором;
    К5 означает -СЕ3;
    К6 выбран из бензила, хлорметила, бромметила, этилсульфанилметила, (имидазол-2ил)сульфанилметила, (имидазол-2-ил)сульфонилметила, 1,2,4-триазол-3-илсульфанилметила, (1метилимидазол-2-ил)сульфанилметила, (1 Н-имидазол-2-ил)сульфанилметила, пиримидин-2илсульфанилметила, 2-пропилсульфанилметила, цианометила, метилсульфанилметила, диметиламинометила, этоксиметила, гидроксиметила, метоксиметила.
  7. 7. Соединения по любому из пп.1-6 в энантиомерно чистой форме.
  8. 8. Применение стереоизомеров по любому из пп.1-7 для изготовления фармацевтических агентов.
  9. 9. Применение стереоизомеров по любому из пп.1-7 для изготовления фармацевтических агентов для лечения воспалительных заболеваний.
  10. 10. Способ получения соединений общей формулы (I), отличающийся тем, что амины общей формулы (V) реагируют в условиях ароматического аминирования с арилгалогенидами формулы К4-На1 (V) (I) где К2-К6 имеют значения, которые указаны в п.1, и На1 означает хлор, бром или йод.
  11. 11. Способ получения соединений общей формулы (I), отличающийся тем, что имины общей формулы (VII) взаимодействуют с кетонами формулы (VIII) в присутствии в качестве катализаторов солей
    - 62 015258 переходных металлов в низкой степени валентности где КЗ-К6 имеют значения, которые указаны в п.1.
  12. 12. Способ получения интермедиатов общей формулы (VII), определенных в п.7, отличающийся тем, что бензальдегиды общей формулы (VI) взаимодействуют с аминами формулы 1А-\Н: с образованием иминов общей формулы (VII) где КЗ-К6 имеют значения, которые указаны в п.1.
  13. 13. Способ получения соединений общей формулы (I*), отличающийся тем, что эпоксиды общей формулы (X) взаимодействуют с соединениями общей формулы К6 -МеС где КЗ-К5 имеют значения, которые указаны в п.1;
    группа К6 означает группу, выбранную из водорода, бензила, хлорметила, бромметила, этилсульфанилметила, (имидазол-2-ил)сульфанилметила, (имидазол-2-ил)сульфонилметила, 1,2,4-триазол-3илсульфанилметила, (1 -метилимидазол-2-ил)сульфанилметила, (1 Н-имидазол-2-ил)сульфанилметила, пиримидин-2-илсульфанилметила, 2-пропилсульфанилметила, цианометила, метилсульфанилметила, диметиламинометила, этоксиметила, гидроксиметила, метоксиметила;
    МеС' означает алкилкупрат, винилкупрат, тиол, аллилсилан, винилсилан, винилстанан или реагент Гриньяра.
  14. 14. Способ получения интермедиатов общей формулы (X), определенных в п.13, отличающийся тем, что имины общей формулы (VII) взаимодействуют с эпоксидами формулы (IX) в присутствии литийорганических (К|0-1з) соединений при температуре ниже -80°С с образованием эпоксидов формулы (X) где К1-К6 имеют значения, которые указаны в п.1;
    К10 означает С1-С4-алкильную группу.
  15. 15. Способ получения соединений общей формулы (I), отличающийся тем, что эфир акетофосфорной кислоты формулы (XII) расщепляют на а-гидроксикетон и конденсируют с образованием имина в присутствии титанатов и уксусной кислоты, с последующим восстановлением борогидридом натрия или водородом в каталитических условиях с получением соединения формулы (I)
    - 63 015258 где КЗ-К5 имеют значения, которые указаны в п.1.
  16. 16. Способ получения интермедиатов общей формулы (XII), определенных в п.15, отличающийся тем, что а-кетофосфонат (XI) конденсируют с кетоном формулы (VIII) на цианидном катализаторе с по лучением эфира а-кетофосфорной кислоты (XII)
    Ν30Ν
    Р0(0Е1)2 где К/-К6 имеют значения, которые указаны в п.1.
  17. 17. Соединения общей формулы (V) (ХП)
    ОН (V) где КЗ-К3 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей атом водорода, метоксигруппу, гидроксигруппу, фтор, хлор и метил, или К1 и К2 вместе означают группу, которая выбрана из групп -О-СН2-О-, -СН2-СН2-О- и -(СН2)С(СН3)2-О- (формирующую вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, 5-членное кольцо);
    К5 означает СЕ3;
    К6 выбран из группы, включающей бензил, хлорметил, бромметил, этилсульфанилметил, (имидазол-2-ил)сульфанилметил, (имидазол-2-ил)сульфонилметил, 1,2,4-триазол-3-илсульфанилметил, 1,2,4триазол-3-илсульфонилметил, (1-метилимидазол-2-ил)сульфанилметил, (1-метилимидазол-2ил)сульфонилметил, (1 Н-имидазол-2-ил)сульфанилметил, (1 Н-имидазол-2-ил)сульфонилметил, пиримидин-2-илсульфанилметил, пиримидин-2-илсульфонилметил, 2-пропилсульфанилметил, 2пропилсульфонилметил, цианометил, метилсульфанилметил, метилсульфонилметил, диметиламиноме тил, этоксиметил, гидроксиметил, метоксиметил.
  18. 18. Соединения общей формулы (V) по п.17 (V) где по меньшей мере один из К1-К3 выбран из метоксигруппы, гидроксигруппы, фтора, хлора, метила, или К1 и К2 вместе означают группу -О-СН2-О-, -СН2-СН2-О- или -СН2-С(СН3)2-О- (формирующую вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, 5-членное кольцо);
    К5 означает -СЕ3;
    К6 выбран из бензила, пропила, хлорметила, бромметила, этилсульфанилметила, (имидазол-2ил)сульфанилметила, (имидазол-2-ил)сульфонилметила, 1,2,4-триазол-3-илсульфанилметила, (1метилимидазол-2-ил)сульфанилметила, (1 Н-имидазол-2-ил)сульфанилметила, пиримидин-2илсульфанилметила, 2-пропилсульфанилметила, цианометила, метилсульфанилметила, диметиламино метила, этоксиметил-, гидроксиметила, этоксиметила.
  19. 19. Соединения общей формулы (X)
    - 64 015258 где В^В3 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей атом водорода, метоксигруппу, гидроксигруппу, фтор, хлор и метил, или В1 и В2 вместе означают группу, которая выбрана из групп -О-СН2-О-, -СН2-СН2-О- и -(СН2)С(СН3)2-О- (формирующую вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, 5-членное кольцо);
    В4 выбран из группы, включающей фенильную, нафтильную, хинолин-5-ильную, фталазинильную, хиназолинильную группы, которые необязательно могут быть независимо замещены 1-3 радикалами, выбранными из группы, включающей карбонил, (С1-С3)алкил, хлор и фтор;
    В5 означает СР3.
  20. 20. Соединения общей формулы (X) по п.19
    <] ΝΗ Р4 (X)
    где по меньшей мере один из В2-В3 выбран из метоксигруппы, гидроксигруппы, фтора, хлора, метила, или В1 и В2 вместе означают группу -О-СН2-О-, -СН2-СН2-О- или -СН2-С(СН3)2-О- (формирующую вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, 5-членное кольцо);
    В4 выбран из хинолин-5-ила, фталазинила, хиназолинила, который может быть замещен независимо один раз или дважды карбонилом, метилом или фтором;
    В5 означает -СР3.
  21. 21. Применение соединений общей формулы (V) или (X) по любому из пп.17-20 для получения соединений общей формулы (I).
EA200900090A 2006-07-14 2007-07-16 Бензиламины, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств EA015258B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06014665A EP1878717A1 (en) 2006-07-14 2006-07-14 Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
PCT/EP2007/006472 WO2008006627A1 (en) 2006-07-14 2007-07-16 Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900090A1 EA200900090A1 (ru) 2009-06-30
EA015258B1 true EA015258B1 (ru) 2011-06-30

Family

ID=37842984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900090A EA015258B1 (ru) 2006-07-14 2007-07-16 Бензиламины, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств

Country Status (37)

Country Link
US (3) US7999108B2 (ru)
EP (2) EP1878717A1 (ru)
JP (1) JP5313892B2 (ru)
KR (1) KR101389817B1 (ru)
CN (2) CN104356006B (ru)
AR (1) AR061993A1 (ru)
AT (1) ATE535510T1 (ru)
AU (1) AU2007271920B2 (ru)
BR (1) BRPI0714415A2 (ru)
CA (1) CA2657006C (ru)
CL (1) CL2007002047A1 (ru)
CO (1) CO6150135A2 (ru)
CR (1) CR10557A (ru)
CU (1) CU23757B7 (ru)
CY (1) CY1112520T1 (ru)
DK (1) DK2041069T3 (ru)
EA (1) EA015258B1 (ru)
EC (1) ECSP099070A (ru)
ES (1) ES2377465T3 (ru)
GT (1) GT200900009A (ru)
HR (1) HRP20120124T1 (ru)
IL (1) IL195527A (ru)
MX (1) MX2009000480A (ru)
MY (1) MY146084A (ru)
NO (1) NO20090724L (ru)
NZ (1) NZ573063A (ru)
PE (1) PE20080547A1 (ru)
PL (1) PL2041069T3 (ru)
PT (1) PT2041069E (ru)
RS (1) RS52125B (ru)
SI (1) SI2041069T1 (ru)
SV (1) SV2009003153A (ru)
TW (1) TWI408127B (ru)
UA (1) UA97806C2 (ru)
UY (1) UY30488A1 (ru)
WO (1) WO2008006627A1 (ru)
ZA (1) ZA200901050B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1878717A1 (en) 2006-07-14 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
EP2062880A1 (en) * 2007-11-22 2009-05-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
BRPI0907417B8 (pt) * 2008-01-11 2022-06-28 Dow Agrosciences Llc Processo para a desprotonação seletiva e funcionalização de 1-flúor-2-substituído-3--clorobenzenos
EP2149558A1 (en) 2008-07-21 2010-02-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino-1-arylquinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20100016338A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1-arylquinolin-2-ones, a Process for their Production and their Use as Anti-inflammatory Agents
WO2010049073A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,1,1-trifluoro-3-amino-3-heteroaryl-2-propanoles, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US11356340B2 (en) * 2014-09-29 2022-06-07 Hewlett Packard Enterprise Development Lp Provisioning a service
WO2017161518A1 (en) 2016-03-23 2017-09-28 Astrazeneca Ab New physical form
WO2018046684A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Process for the preparation of substituted 5-{[2-(alkoxymethyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-1-phenylpropyl]amino}quinolin-2(1h)-ones
WO2021233752A1 (en) * 2020-05-19 2021-11-25 Bayer Aktiengesellschaft Trpa1 antagonists for the treatment of diseases associated with pain and inflammation
CN114716346B (zh) * 2020-12-15 2023-07-04 广西师范大学 一种4-硝基苯胺衍生物及其应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1045180A (en) * 1963-09-20 1966-10-12 Parke Davis & Co Quinazoline derivatives
US4189453A (en) * 1977-03-10 1980-02-19 Ciba-Geigy Corporation Processes for the production of sulphur-containing esters of phosphoric acid and phosphorous acid
WO2000010977A1 (en) * 1998-08-21 2000-03-02 The Scripps Research Institute Catalytic asymmetric aminohydroxylation with amino-substituted heterocycles
WO2002010143A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Schering Aktiengesellschaft Nichtsteroidale entzündungshemmer
WO2005003098A1 (de) * 2003-07-01 2005-01-13 Schering Aktiengesellschaft Heterozyklisch substituierte pentanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
US20050131226A1 (en) * 2003-10-08 2005-06-16 Hartmut Rehwinkel Rearranged pentanols, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3849450A (en) * 1973-02-02 1974-11-19 Us Navy Bis(trifluoromethyl)epoxides
JPH06172321A (ja) * 1992-10-08 1994-06-21 Agro Kanesho Co Ltd 置換アミノピリミジン誘導体、その製造法及びそれを有効成分とする有害生物駆除剤
UA57002C2 (ru) 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Производное (метилсульфонил)фенил-2-(5н)-фуранона, фармацевтическая композиция и способ лечения
US7268152B2 (en) 2002-03-26 2007-09-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US20050090559A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-28 Markus Berger Heterocyclically-substituted pentanol derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20050009109A1 (en) 2003-07-08 2005-01-13 Stanford University Fluorophore compounds and their use in biological systems
KR101179382B1 (ko) * 2004-06-09 2012-09-03 에릭 엠. 카레이라 모노포스핀 화합물, 그의 전이 금속 착체 및 상기 착체를비대칭 촉매로서 사용하는 광학 활성 화합물의 제조 방법
EP1661915A1 (en) * 2004-11-25 2006-05-31 GSF-Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit GmbH Preparation of antibodies against the human chitinase-like protein GL008
EP1878717A1 (en) 2006-07-14 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
EP2062880A1 (en) 2007-11-22 2009-05-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20100016338A1 (en) 2008-07-21 2010-01-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1-arylquinolin-2-ones, a Process for their Production and their Use as Anti-inflammatory Agents

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1045180A (en) * 1963-09-20 1966-10-12 Parke Davis & Co Quinazoline derivatives
US4189453A (en) * 1977-03-10 1980-02-19 Ciba-Geigy Corporation Processes for the production of sulphur-containing esters of phosphoric acid and phosphorous acid
WO2000010977A1 (en) * 1998-08-21 2000-03-02 The Scripps Research Institute Catalytic asymmetric aminohydroxylation with amino-substituted heterocycles
WO2002010143A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Schering Aktiengesellschaft Nichtsteroidale entzündungshemmer
WO2005003098A1 (de) * 2003-07-01 2005-01-13 Schering Aktiengesellschaft Heterozyklisch substituierte pentanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
US20050131226A1 (en) * 2003-10-08 2005-06-16 Hartmut Rehwinkel Rearranged pentanols, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A.S. DEMIR ET AL.: "Generation of acylanion equivalents from acylphosphonates via phosphonate-phosphate rearrangement: a highly prectical method for cross-benzoin reaction". JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY. vol. 70, 2005, pages 10584-10587, XP002458094, USAMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, DC. example 5 *
DATABASE BEILSTEIN [Online]. BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002458021, Database accession no. BRN:401367, abstract & Indian j. Chem. Sect. B, 16, 1978, 92 *
DATABASE BEILSTEIN [Online]. BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002458022, Database accession no. BRN:407396, abstract & Aust. J. Chem. 19, 1966, 2389-2392 *
G. BARTOLI ET AL.: "Asymmetric aminolysis of aromatic epoxides: a facile catalytic enantioselective synthesis of anti-beta-aminoalcohols". ORGANIC LETTERS., vol. 6, no. 13, 2004, pages 2173-2176, XP002425753, USACS, WASHINGTON, DC. examples 6h, 6hc; table 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
CY1112520T1 (el) 2015-12-09
TW200815357A (en) 2008-04-01
CA2657006C (en) 2015-06-16
PE20080547A1 (es) 2008-07-12
JP2009544593A (ja) 2009-12-17
HK1204471A1 (en) 2015-11-20
KR101389817B1 (ko) 2014-05-13
MY146084A (en) 2012-06-29
HRP20120124T1 (hr) 2012-03-31
ES2377465T3 (es) 2012-03-27
MX2009000480A (es) 2009-06-12
US8461346B2 (en) 2013-06-11
ES2377465T8 (es) 2014-01-15
EP2041069B1 (en) 2011-11-30
RS52125B (sr) 2012-08-31
AU2007271920A1 (en) 2008-01-17
ATE535510T1 (de) 2011-12-15
WO2008006627A1 (en) 2008-01-17
IL195527A (en) 2016-02-29
CN104356006B (zh) 2017-09-29
ECSP099070A (es) 2009-02-27
EP1878717A1 (en) 2008-01-16
US8173676B2 (en) 2012-05-08
NO20090724L (no) 2009-04-14
UA97806C2 (ru) 2012-03-26
US20120289510A1 (en) 2012-11-15
CN104356006A (zh) 2015-02-18
CL2007002047A1 (es) 2008-05-16
JP5313892B2 (ja) 2013-10-09
CU23757B7 (es) 2012-01-31
NZ573063A (en) 2011-03-31
CA2657006A1 (en) 2008-01-17
BRPI0714415A2 (pt) 2013-03-19
GT200900009A (es) 2011-08-01
US20110301347A1 (en) 2011-12-08
PL2041069T3 (pl) 2012-04-30
AR061993A1 (es) 2008-08-10
IL195527A0 (en) 2009-09-01
SV2009003153A (es) 2009-11-18
HK1140471A1 (en) 2010-10-15
DK2041069T3 (da) 2012-02-27
TWI408127B (zh) 2013-09-11
CU20090009A7 (es) 2011-03-21
AU2007271920B2 (en) 2013-02-28
KR20090028768A (ko) 2009-03-19
EP2041069A1 (en) 2009-04-01
US20080032986A1 (en) 2008-02-07
EA200900090A1 (ru) 2009-06-30
CN101636377B (zh) 2014-10-15
CN101636377A (zh) 2010-01-27
ZA200901050B (en) 2012-05-27
SI2041069T1 (sl) 2012-03-30
US7999108B2 (en) 2011-08-16
CO6150135A2 (es) 2010-04-20
CR10557A (es) 2009-04-28
PT2041069E (pt) 2012-01-19
UY30488A1 (es) 2008-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015258B1 (ru) Бензиламины, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств
US6897224B2 (en) Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
US7329753B2 (en) Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
DK2234979T3 (en) 5 - [(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl) amino] -1 H -quinolin-2-ones, process for their preparation and their use as anti-inflammatory agents
EA013076B1 (ru) Производные хинолина и изохинолина, замещенные в 5-м положении, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств
US20100016338A1 (en) 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1-arylquinolin-2-ones, a Process for their Production and their Use as Anti-inflammatory Agents
EP1921067A1 (en) Indole and indazole derivatives as anti-inflammatory agents
WO2010009814A1 (en) 5-[ (3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl) amino]-1-arylquinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
HK1140471B (en) Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
HK1204471B (en) Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
EP2072509A1 (en) 1-Aryl-1H-quinoline-2-ones: process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20070129358A1 (en) Sbstituted chroman derivatives, processes for their preparation and their use as antiinflammatory agents
EP1917963A1 (en) Cyclic phenyl-substituted indazols, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
EP1921068A1 (en) Indazole and indole derivatives as anti-inflammatory agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU