BRPI0714515A2 - implantes subcutÂneos de liberaÇço de princÍpio ativo em um prolongado perÍodo de tempo - Google Patents
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Abstract
IMPLANTES SUBCUTÂNEOS DE LIBERAÇçO DE PRINCÍPIO ATIVO EM UM PROLONGADO PERÍODO DE TEMPO. A presente invenção se refere a implantes subcutâneos obtidos mediante extrusão, compreendendo (1) micropartículas contendo um ingrediente ativo disperso em uma matriz de PLGA e, opcionalmente, micropartículas (2) consistindo do mesmo ingrediente ativo ou (2) de um diferente ingrediente ativo, preferivelmente, da mesma categoria que aquele contido em (1), todas as ditas micropartículas (1) sendo dispersas em uma matriz de PLGA (3), a qual apresenta uma temperatura de transição vítrea inferior aquela do PLGA contido em (1).
Description
"IMPLANTES SUBCUTÂNEOS DE LIBERAÇÃO DE PRINCÍPIO ATIVO EM UM PROLONGADO PERÍODO DE TEMPO"
Campo Técnico da Invenção A presente invenção se refere a implantes para
administração subcutânea, obtidos mediante extrusão, contendo micropartículas compreendendo um ingrediente ativo disperso em PLGA (ácido poliláctico/glicólico) e micropartículas consistindo do mesmo ou de algum outro ingrediente ativo, preferivelmente, da mesma categoria terapêutica daquele contido nas micropartículas de PLGA, todas as ditas partículas sendo dispersas em uma matriz de PLGA, a qual apresenta uma temperatura de transição vítrea inferior àquela do PLGA contido nas acima mencionadas micropartículas, e ao respectivo processo para preparação dos ditos implantes.
Estado da Técnica
A vantagem do uso de implantes contendo drogas de liberação controlada é bem conhecida no estado da técnica. Diversos ingredientes ativos são rapidamente metabolizados e eliminados pelo organismo humano ou pelo organismo de mamíferos, portanto, precisando de freqüente administração de uma droga com o objetivo de manter uma adequada concentração terapêutica.
Um exemplo de implantes de liberação controlada é representado pelos implantes subcutâneos. Entre os numerosos implantes conhecidos na técnica, aqueles descritos no documento de patente WO 00/33809 representam uma comprovada melhoria com referência a implantes subcutâneos anteriores, contendo como principio ativo um polipeptídeo disperso numa matriz de ácido poliláctico-glicólico (PLGA), pelo que tais implantes são capazes de liberar o princípio ativo acima mencionado em 6 meses. Os implantes subcutâneos descritos no dito pedido de patente anterior também diferem em que os mesmos apresentam um perfil de liberação essencialmente trifásico e não bifásico, conforme explicado a seguir: liberação por difusão pura, liberação por difusão controlada seguida de expansão e liberação por decomposição de polímero.
Portanto, essa progressão permite um prolongamento de tempos de liberação. De fato, quando esses implantes são introduzidos dentro de um meio aquoso, a água se difunde através da matriz polimérica, alcançando as partículas de peptídeo mais próximas da superfície e, subseqüentemente, as zonas internas. 0 implante permanece substancialmente não-
modifiçado durante cerca de 6 semanas e, nesse período, libera, aproximadamente, 3 0% do peptídeo.
A duração desse estágio de difusão pura é essencialmente determinada pelo nível de heterogeneidade das dimensões do peptídeo e a velocidade é essencialmente determinada pelo teor da partícula na matriz de PLGA.
Na medida em que o princípio ativo apresenta dimensões de partículas heterogêneas, uma suficiente quantidade de peptídeo permanece após o primeiro estágio de dissolução e pode ser liberada nos sucessivos estágios mencionados, isto é, liberação por difusão e expansão ou liberação por desintegração do polímero.
Esses implantes, embora representem uma
considerável vantagem, os mesmos sofrem do seguinte inconveniente.
Pelo fato desse tipo de implante ser caracterizado por apresentar um perfil de liberação de três fases, ocorre que após a primeira fase de liberação da droga e antes de iniciar a segunda fase, um tempo de retardamento é observado, demorando, em alguns casos, diversos dias, pelo que a droga é fracamente liberada, ou mesmo, não liberada. Em alguns casos e para alguns protocolos
terapêuticos, essa interrupção na liberação da droga deve ser evitada e um perfil de liberação mais linear deve ser necessário.
Portanto, foi sentida a necessidade de superar esse inconveniente.
Resumo da Invenção
O presente Requerente descobriu, agora, implantes subcutâneos que solucionam os inconvenientes acima mencionados,
Os implantes para administração subcutânea, os quais são obtidos mediante extrusão, contêm micropartícuias que compreendem ingredientes ativos dispersos em PLGA e micropartícuias consistindo do mesmo ingrediente ativo, todas as ditas micropartículas sendo dispersas em uma matriz de PLGA, a qual apresenta temperatura de transição vítrea inferior àquela do PLGA contido nas acima mencionadas micropartícuias.
Um adicional objetivo da presente invenção se refere a implantes subcutâneos contendo as acima mencionadas micropartículas de PLGA, nas quais é disperso o princípio ativo e, opcionalmente, micropartículas consistindo de um diferente ingrediente ativo da mesma categoria terapêutica daquela contida nas partículas de PLGA.
De fato, o Requerente descobriu que mediante esses implantes subcutâneos submetidos pela presente invenção, a droga liberada das micropartículas de PLGA é bastante similar àquela de um convencional implante subcutâneo contendo duas vezes o peso do mesmo ingrediente ativo.
Além disso, mediante os implantes subcutâneos da presente invenção, é possível proteger a quantidade de agente ativo a ser liberada no final do processo de dissolução. Durante a fase inicial da liberação, de modo principal, o ingrediente ativo é liberado, sendo disperso no PLGA que forma a matriz do implante, enquanto que o ingrediente ativo contido nas partículas de PLGA é mais protegido da água e da acidez do PLGA externo, sendo liberado posteriormente. Descrição das Figuras
A figura 1 representa uma vista em corte esquemático, ao longo do eixo 1-1, dos implantes subcutâneos de acordo com a presente invenção.
A figura 2 mostra através de um gráfico, o perfil
de liberação do ingrediente ativo (% da quantidade total liberada na ordenada, versus o tempo, na abscissa, dos implantes subcutâneos 2#1 e 2 #2, preparados conforme descrito no Exemplo 2. A figura 3 mostra através de um gráfico, o perfil
total de liberação do peptídeo (% da quantidade liberada, na ordenada, versus o tempo, na abscissa, dos implantes subcutâneos), a liberação de Avorelin e a liberação de Leuprolerin do implante subcutâneo 2#3, preparado conforme descrito no Exemplo 2.
A figura 4 mostra através de um gráfico, a liberação do Avorelin (% da quantidade total liberada, na ordenada, versus o tempo, na abscissa, dos implantes subcutâneos convencionais 2#1) , em comparação com a liberação de Avorelin do implante subcutâneo 2#3 da invenção, conforme preparado no Exemplo 2.
A figura 5 mostra através de um gráfico, o perfil de liberação de Acetato de Medróxi-Progesterona (MPA) (% da quantidade liberada, na ordenada, versus o tempo, na abscissa, dos implantes subcutâneos) do implante subcutâneo convencional 3#1 e do implante subcutâneo da invenção 3#3 .
A figura 6 mostra através de um gráfico, o perfil de liberação de Acetato de Medróxi-Progesterona (MPA) (% da quantidade total liberada, na ordenada, versus o tempo, na abscissa, dos implantes subcutâneos) do implante subcutâneo convencional 3#2 e do implante subcutâneo da invenção 3#4.
A figura 7 mostra através de um gráfico, o perfil de liberação de Citrato de Fentanil, (% da quantidade de droga liberada, na ordenada, versus o tempo, na abscissa), dos implantes subcutâneos convencionais 4#1 e dos implantes subcutâneos 4#2.
A figura 8 mostra através de um gráfico, o perfil de liberação de Citrato de Fentanil, (% da quantidade de droga liberada, na ordenada, versus o tempo, na abscissa), do único implante da invenção 4#2.
Descrição Detalhada da Invenção Preferivelmente, nos implantes subcutâneos da
presente invenção, as micropartícuias contendo o ingrediente ativo disperso no PLGA são obtidos mediante um processo que compreende as seguintes etapas:
a) misturar a seco o PLGA com o ingrediente ativo ou, opcionalmente, (a') granular a úmido uma mistura de PLGA e
ingrediente ativo;
b) opcionalmente, secar a mistura granulada a úmido obtida na etapa (a') para obter um resíduo contendo um mínimo teor de líquido, entre 0,1 e 3%;
c) extrudar a mistura proveniente da etapa (b) ou a mistura seca proveniente da etapa (a)
d) moer e peneirar o produto extrudado proveniente da etapa (c) , obtendo, dessa forma, micropartícuias tendo um tamanho conforme determinado por peneiramento, inferior a 500 μιη, mais preferivelmente, dentro do intervalo de 50 a 250 μια.
O solvente opcionalmente usado na etapa (a') é, por exemplo, etanol ou água.
Os implantes subcutâneos da presente invenção,
preferivelmente, contêm um ingrediente ativo escolhido do grupo que consiste de um peptídeo, um princípio ativo capaz de aumentar a densidade óssea, um princípio ativo à base de analgésico-narcótico, um hormônio à base de esteróide para tratamento hormonal durante a menopausa e para controle de natalidade.
Mais preferivelmente, o dito peptídeo é escolhido de avorelin, triptorelin, goserelin e leuprolerin.
O ingrediente ativo capaz de aumentar a densidade óssea, preferivelmente, é escolhido dentre ácidos bisfosfônicos farmaceuticamente aceitáveis e seus sais, vitamina D ou seus análogos e hormônios sexuais.
Dentre esses ácidos bisfosfônicos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são mencionados, por exemplo, os compostos de fórmula geral (I):
O
Il
M2O-P-OM1
Ri
-R5
M4O-P-OM3
Il
O
em que Mi, M2, M3 e M4 são cátions monovalentes e/ou H, onde os ditos cátions monovalentes são escolhidos de metais alcalinos ou cátions de aminas alifáticas ou cicloalifáticas e, ainda mais preferivelmente, os ditos cátions são Na+, podendo ser ainda citados aqueles, por exemplo, em que Ri e R2 possuem os significados apresentados na seguinte Tabela 1:
Tabela 1
Bisfosfonato Ri R2 Etidronato OH CH3 Clodronato Cl Cl Pamidronato OH CH2CH2NH2 Alendronato OH CH2CH2CH2NH2 Risedronato OH CH2-3-piridina Tiludronato H CH2-S-feni1-4-Cl Ibandronato OH CH2CH2N(CH3)Pentil Zoledronato OH CH2CH2-l-imidazol Minodronato OH CH2CH2-2-imidazopiridinil Incadronato OH N-(cicloeptil) Olpadronato OH CH2CH2N(CH3)2 Neridronato OH CH2CH2CH2CH2CH2NH2 EB1053 OH CH2-l-pirrolidinil
Particularmente preferidos são os compostos de
etidronato dissódico, alendronato dissódico e pamidronato dissódico.
Preferivelmente, os hormônios sexuais são selecionados do grupo de estrogênios e progestinas, e deste último, as progestinas androgênicas são preferivelmente usadas. Os estrogênios são do tipo esteróide, preferivelmente, escolhidos da classe que consiste de estradiol, valerato de estradiol, cipionato de estradiol, estrona, sulfato de estrona ou estrogênios do tipo não- esteróide, por exemplo, dietilestilbestrol, p-p'-DDT, bis- fenil-A.
Entre as progestinas masculinas, as preferidas são escolhidas da classe que consiste de noretindrona, noretinodrel, norgestrel, desogestrel, norgestimate.
Como "drogas com atividade narcótica e analgésica", são preferidas as morfinas e morfinanas, isto é, compostos que apresentam uma estrutura química e atividade similares àquela da morfina, isto é, agonistas do receptor μ, mas, também, compostos com atividade tipo morfínica, em outras palavras, também agonistas do receptor μ, mas com uma diferente estrutura química, tais como, aqueles pertencentes à classe fenilpiperidina (Goodman & Gilman1S "The pharmacological basis of therapeutics", Nona Edição, Capítulo 23, páginas 521-555).
Como agonistas do receptor μ de fenilpiperidina é citado como preferido, pelo menos, um princípio ativo escolhido da classe que consiste de meperidina, fentanil e correlacionados sais farmaceuticamente aceitáveis, congêneres de fentanil, por exemplo, sufentanil, alfentanil, lofentanil, carfentanil, remifentanil e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
O princípio ativo presente nas partículas da invenção podem apresentar dimensões heterogêneas ou podem apresentar uma distribuição de tamanho de partícula mais homogênea.
Preferivelmente, nos implantes subcutâneos de acordo com a invenção, o ingrediente ativo contido nas partículas de PLGA e o ingrediente ativo disperso no PLGA formador da matriz do implante, mostram uma distribuição de tamanho de partículas heterogênea, variando de 1 a 63 |im, ou de 1 a 100 μιη.
O PLGA contido nas micropartículas nos implantes subcutâneos de acordo com a invenção apresenta, preferivelmente, um peso molecular médio variando de 5 0 000 Da a 150000 Da e uma proporção molar de ácido láctico para ácido glicólico variando de 50/50 a 75/25.
0 PLGA formador da matriz dos implantes subcutâneos de acordo com a presente invenção apresenta, preferivelmente, um peso molecular médio variando de 100 00 Da a 40000 Da e uma proporção molar de ácido láctico para ácido glicólico variando de 50/50 a 60/40.
A figura 1 ilustra uma vista esquemática de uma seção de uma modalidade preferida do implante subcutâneo de acordo com a presente invenção, contendo, além das partículas de PLGA (1), nas quais se encontra disperso um ingrediente ativo, também, as partículas (2) do mesmo ingrediente ativo ou de um diferente ingrediente ativo (2') daquele contido em (1). Nessa figura, a referência numérica (3) indica um PLGA formador da estrutura de implante, tendo uma temperatura de transição vítrea inferior à temperatura usada para preparação de (1) . A presente invenção se refere ainda à preparação de implantes subcutâneos, mediante um processo compreendendo as seguintes etapas:
(A) misturar a seco os seguintes componentes (1) as micropartículas de acordo com a presente invenção e (2) as partículas que consistem apenas do mesmo ingrediente ativo contido em (1) ou (2') partículas que consistem de um diferente ingrediente ativo, preferivelmente, sendo da mesma categoria terapêutica daquele contido em (1), e (3) PLGA tendo uma temperatura de transição vítrea inferior a do PLGA utilizado para preparação de (1) ou (A') granulação a úmido em um adequado solvente, tal como, água ou álcool inferior, preferivelmente, etanol, uma mistura consistindo dos componentes (1), (3) e, opcionalmente, (2) ou (2');
(B) secar a mistura granulada a úmido que é proveniente da etapa (A');
(C) extrudar a mistura que é proveniente da etapa (A) ou da etapa (B).
A seguir, são apresentados para fins ilustrativos, porém, não-limitativos, exemplos de preparação de partículas, de acordo com a presente invenção.
Exemplo 1 - preparação de Micropartículas contendo Avorelin e PLGA
Implantes subcutâneos contendo 25% peso/peso de Avorelin (tendo distribuição de tamanho de partícula variando de 1 a 63 |±m) e PLGA (proporção molar de ácido láctico/ácido glicólico (L/G) de 54/46 - peso molecular médio de 51000 Da) são preparados conforme descrito no documento de patente WO 00/33809 e moídos usando um moinho rotativo. Em seguida, é feito o peneiramento das micropartículas, de modo a selecionar aquelas compreendidas dentro do intervalo de 50 μπι a 250 |im.
Exemplo 2 - Implantes Subcutâneos contendo Peptideos Formulação 2#1: Implantes subcutâneos contendo 25% peso/peso de Avorelin (tendo distribuição de tamanho de partícula variando de 1 a 63 μτη) e PLGA (proporção molar de ácido láctico/ácido glicólico (L/G) de 50/50 - peso molecular médio de 100.000 Da) são preparados conforme descrito no documento de patente WO 00/33809.
Formulação 2#2: Implantes subcutâneos contendo 39% peso/peso de Avorelin (tendo distribuição de tamanho de partícula variando de 1 a 63 Jim) e PLGA (proporção molar de ácido láctico/ácido glicólico (L/G) de 50/50 - peso molecular médio de 100.000 Da) são preparados conforme descrito no documento de patente WO 00/33809, mediante uso de um moedor de faca rotativo, conforme descrito no Exemplo 1. Em seguida, é feito o peneiramento das micropartículas, de modo a selecionar aquelas que se encontram compreendidas dentro do intervalo de 50 μηη a 2 50 μτη.
Os implantes subcutâneos contendo 2 5% m/m de Avorelin são preparados mediante mistura e extrusão de 13% m/m de Avorelin (tendo distribuição de tamanho de partícula variando de 1 a 63 |im) , 57% m/m de PLGA (proporção molar de L/G de 50/50 - peso molecular médio de 17.000 Da) e 30% m/m de partículas obt idas conforme anteriormente descrito. Nesses implantes (que contêm 2 5% m/m de Avorelin), 12% m/m são provenientes de partículas e 13% m/m são provenientes da matriz externa.
Formulação 2#3: Os implantes subcutâneos contendo 2 6% peso/peso de agonista de LHRH são preparados mediante mistura e extrusão de 14% peso/peso de Leuprorelin (tendo distribuição de tamanho de partícula variando de 1 a 63 μπι) , 56% peso/peso de PLGA (proporção molar de L/G de 50/50 - peso molecular médio de 13.000 Da) e 30% peso/peso de partículas obtidas conforme anteriormente descrito. Nesses implantes (que contêm 26% peso/peso de agonistas de LHRH), 12% peso/peso (Avorelin) são provenientes de partículas e 14% peso/peso (Leuprorelin) são provenientes da matriz externa.
A quantidade de Avorelin é idêntica nessa formulação e nas partículas incluídas nos implantes da formulação 2#2. Nesse caso, o peptídeo contido na matriz externa é bastante similar (Leuprorelin), poréem, não é idêntico. Assim, as quantidades dissolvidas de Leuprorelin e Avorelin podem ser estimadas separadamente em cada momento de amostragem, durante o teste de dissolução in vitro. Isso permite o conhecimento do perfil de liberação do Avorelin das partículas sem qualquer interferência analítica do peptídeo liberado da matriz externa.
A figura 2 mostra os perfis de liberação do ingrediente ativo (% de dose liberada versus o tempo após imersão) das formulações 2#1 e 2#2. O perfil de liberação obtido da formulação 2#2 é mais próximo da linearidade do que o perfil obtido com a formulação 2#1.
A figura 3 mostra os perfis de liberação de ingrediente ativo (% da quantidade total liberada versus o tempo, após imersão) do implante subcutâneo correlacionado à formulação 2#3.
A figura 4 mostra os perfis de liberação de ingrediente ativo (% da quantidade total liberada versus o tempo, após imersão) do implante da formulação 2#1 e o perfil de liberação do Avorelin (% da dose de Avorelin liberada versus o tempo, após imersão) dos implantes subcutâneos da formulação 2#3.
Um perfil de liberação bastante similar ao do Avorelin (% da dose liberada versus o tempo) é observado entre as partículas contidas na formulação 2#3 e os implantes da formulação 2#1, embora nos implantes subcutâneos da invenção, o teor do ingrediente ativo é metade do contido na formulação 2#1.
Exemplo 3 - Preparação de Implante Subcutâneo contendo Acetato de Medróxi-Progesterona (MPA)
Formulação 3#1 - Implantes subcutâneos contendo 3 0% peso/peso de MPA (tendo distribuição de tamanho de partícula variando de 1 a 63 |jm) e PLGA (proporção molar de ácido láctico/ácido glicólico (L/G) de 75/25 - peso molecular médio de 120.000 Da) são preparados conforme descrito no documento de patente WO 00/33809. Formulação 3 #2 - Implantes subcutâneos contendo 40% peso/peso de MPA (tendo distribuição de tamanho de partícula variando de 1 a 63 μιη) e PLGA (proporção molar de ácido láctico/ácido glicólico (L/G) de 75/25 - peso molecular médio de 120.000 Da) são preparados conforme descrito no documento de patente WO 00/33809.
Formulação 3 #3 - Implantes subcutâneos contendo 55% peso/peso de MPA (tendo distribuição de tamanho de partícula variando de 1 a 63 μπι) e PLGA (proporção molar de ácido láctico/ácido glicólico (L/G) de 75/25 - peso molecular médio de 120.000 Da) são preparados conforme descrito no documento de patente WO 00/33809 (temperatura de extrusão de 12O2C) e moídos usando um moedor de faca rotativa. Em seguida, é feito o peneiramento das partículas, de modo a selecionar aquelas que se encontram compreendidas dentro do intervalo de 50 μπι a 250 μπι.
Os implantes subcutâneos contendo 3 0% peso/peso de MPA são preparados mediante mistura e extrusão (temperatura de extrusão de 952C) de 21% peso/peso de MPA (tendo distribuição de tamanho de partícula variando de 1 a 63 μπι) , 62% peso/peso de PLGA (proporção molar de L/G de 60/40 - peso molecular médio de 53.000 Da) e 17% peso/peso de partículas obtidas, conforme anteriormente descrito. Nesses implantes, (contendo 30% peso/peso de MPA), 9% peso/peso são provenientes das partículas e 21% peso/peso da matriz externa.
Formulação 3 #4 - Implantes subcutâneos contendo 2 5% peso/peso de MPA (tendo distribuição de tamanho de partícula variando de 1 a 63 μιη) e PLGA (proporção molar de ácido láctico/ácido glicólico (L/G) de 75/25 - peso molecular médio de 120.000 Da) são preparados conforme descrito no documento de patente WO 00/33809 (temperatura de extrusão de 12 0-C) e moidos usando um moedor de faca rotativa. Em seguida, é feito o peneiramento das partículas, de modo a selecionar aquelas que se encontram compreendidas dentro do intervalo de 50 |±m a 250 |im.
Os implantes subcutâneos contendo 40% peso/peso de MPA são preparados mediante mistura e extrusão (temperatura de extrusão de 95 eC) de 13% peso/peso de MPA (tendo distribuição de tamanho de partícula variando de 1 a 63 μπι) , 37% peso/peso de PLGA (proporção molar de L/G de 60/40 - peso molecular médio de 53.000 Da) e 50% peso/peso de partículas obtidas, conforme anteriormente descrito. Nesses implantes, (contendo 40% peso/peso de MPA), 27% peso/peso são provenientes das partículas e 13% peso/peso da matriz externa.
A figura 5 apresenta uma comparação dos perfis de liberação de ingrediente ativo (% da quantidade total liberada versus o tempo, após imersão) das formulações 3#1 e 3#3 (3 0% peso/peso de depósitos carregados com MPA).
A figura 6 apresenta uma comparação dos perfis de liberação de ingrediente ativo (% da quantidade total liberada versus o tempo, após imersão) das formulações 3#2 e 3#4 (40% peso/peso de depósitos carregados com MPA).
Em ambos os casos, os "depósitos carregados de partículas" proporcionam um perfil de liberação mais linear. Isso foi principalmente obtido mediante encurtamento do período de fraca dissolução observado do dia 14 a 42, com depósitos padrões.
Exemplo 4 - Preparação de Implante Subcutâneo contendo Citrato de Fentanil
Formulação 4#1: Implantes subcutâneos contendo 42% peso/peso de Citrato de Fentanil (tendo distribuição de tamanho de partícula variando de 1 a 63 μπι) e PLGA (proporção molar de ácido láctico/ácido glicólico (L/G) de 75/25 - peso molecular médio de 120.000 Da) são preparados conforme descrito no documento de patente WO 00/33809.
Formulação 4#2: Implantes subcutâneos contendo 3 6% peso/peso de Citrato de Fentanil (tendo distribuição de tamanho de partícula variando de 1 a 63 μπι) e PLGA (proporção molar de ácido láctico/ácido glicólico (L/G) de 75/25 - peso molecular médio de 12 0.000 Da) são preparados conforme descrito no documento de patente WO 00/33809 (temperatura de extrusão de 12O2C) e moídos usando um moedor de faca rotativa. Em seguida, é feito o peneiramento das partículas, de modo a selecionar aquelas que se encontram compreendidas dentro do intervalo de 50 μιη a 250 μπι.
Os implantes subcutâneos contendo 42% peso/peso de Citrato de Fentanil são preparados mediante mistura e extrusão (temperatura de extrusão de 952C) de 22% peso/peso de Citrato de Fentanil (tendo distribuição de tamanho de partícula variando de 1 a 63 μπι) , 22% peso/peso de PLGA (proporção molar de L/G de 55/45 - peso molecular médio de 51.000 Da) e 56% peso/peso de partículas obtidas, conforme anteriormente descrito. Nesses implantes, (contendo 42% peso/peso de Citrato de Fentanil), 2 0% peso/peso são provenientes das partículas e 22% peso/peso provenientes da matriz externa.
A figura 7 apresenta uma comparação dos perfis de ingrediente ativo (% da quantidade total liberada versus o tempo, após a imersão) das formulações 4#1 e 4#2. Aqui, novamente, os "depósitos carregados de partículas" proporcionam um perfil de liberação mais linear. Nesse caso, a formulação 4#2 realmente proporciona um perfil de Iq adequadamente linear (R2 = 0,9705 para % liberado = f(t), da semana 1 a 7, calculado por meio de regressão linear - ver a figura 8).
Claims (21)
1. Implantes subcutâneos obtidos mediante extrusão, compreendendo (1) microparticulas contendo um 5 ingrediente ativo disperso em uma matriz de PLGA, caracterizados pelo fato de que todas as ditas microparticulas (1) são dispersas em uma matriz de PLGA (3), a qual apresenta uma temperatura de transição vítrea inferior àquela do PLGA contido em (1).
2. Implantes subcutâneos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que as microparticulas (1) são obtidas mediante moagem ou formação de esferas de um PLGA extrudado, contendo disperso nos mesmos esse ingrediente ativo.
3. Implantes subcutâneos, de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato de que as ditas microparticulas (1) são preparadas mediante um processo que compreende as seguintes etapas: a) misturar a seco o PLGA com o ingrediente ativo ou, opcionalmente, (a') granular a úmido uma mistura de PLGA e ingrediente ativo; b) secar a mistura granulada a úmido obtida na etapa (a') para obter um resíduo contendo um mínimo teor de líquido, entre 0,1 e 3%; c) extrudar a mistura proveniente da etapa (b) ou a mistura seca proveniente da etapa (a) d) moer e peneirar o produto extrudado proveniente da etapa (c) , obtendo, dessa forma, microparticulas tendo um tamanho conforme determinado por peneiramento, inferior a 500 |Um.
4. Implantes subcutâneos, de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo fato de que na etapa (d) , o produto extrudado é moído até a obtenção de micropartícuias tendo um tamanho conforme determinado por peneiramento, dentro do intervalo de 50 a 250 μπι.
5. Implantes subcutâneos, de acordo com quaisquer das reivindicações 1-4, caracterizados pelo fato de conterem além das micropartículas (1) , também as micropartícuias (2), que consistem do mesmo ingrediente ativo contido em (1) ou as micropartículas (2') consistindo de um diferente ingrediente ativo.
6. Implantes subcutâneos, de acordo com a reivindicação 5, caracterizados pelo fato de que as micropartículas (2') são de um ingrediente ativo da mesma categoria terapêutica daquele contido em (1).
7. Implantes subcutâneos, de acordo com as reivindicações 5 ou 6, caracterizados pelo fato de que o ingrediente ativo contido em (1) e as micropartículas (2) ou (2') são selecionadas do grupo que consiste de um peptídeo, um ingrediente ativo capaz de aumentar a densidade óssea, um princípio ativo à base de analgésico- narcótico, um hormônio esteróide para tratamento hormonal durante a menopausa e para controle da natalidade.
8. Implantes subcutâneos, de acordo com a reivindicação 7, caracterizados pelo fato de que o peptídeo é selecionado do grupo que consiste de avorelin, triptorelin, goserelin e leuprorelin.
9. Implantes subcutâneos, de acordo com a reivindicação 7, caracterizados pelo fato de que o ingrediente ativo capaz de aumentar a densidade óssea é escolhido de ácidos bisfosfônicos farmaceuticamente aceitáveis e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, vitamina D ou analogos da mesma e hormônios sexuais.
10. Implantes subcutâneos, de acordo com a reivindicação 9, caracterizados pelo fato de que esses sais de ácidos bisfosfônicos são selecionados dentre etidronato dissódico, alendronato dissódico e pamidronato dissódico.
11. Implantes subcutâneos, de acordo com a reivindicação 9, caracterizados pelo fato de que os ditos hormônios sexuais são selecionados do grupo que consiste de estrogênios e progestinas androgênicas.
12. Implantes subcutâneos, de acordo com a reivindicação 11, caracterizados pelo fato de que os ditos estrogênios são escolhidos da classe que consiste de estradiol, valerato de estradiol, cipionato de estradiol, estrona, sulfato de estrona ou estrogênios do tipo não- esteróide.
13. Implantes subcutâneos, de acordo com a reivindicação 11, caracterizados pelo fato de que as ditas progestinas androgênicas são escolhidas da classe que consiste de noretindrona, noretinodrel, nogestrel, desogestrel, norgestimate.
14. Implantes subcutâneos, de acordo com a reivindicação 7, caracterizados pelo fato de que o ingrediente ativo com atividade analgésica narcótica é selecionado do grupo que consiste de morfina e morfinanas e agonistas do receptor μ.
15. Implantes subcutâneos, de acordo com a reivindicação 14, caracterizados pelo fato de que os ditos agonistas do receptor μ são fenilpiperidinas selecionadas do grupo que consiste de meperidina, fentanil e correlacionados sais farmaceuticamente aceitáveis, e congêneres de fentanil
16. Implantes subcutâneos, de acordo com quaisquer das reivindicações 11-15, caracterizados pelo fato de que o ingrediente ativo contido em (1) ou as micropartícuias (2) ou (2') apresentam distribuição de tamanho de partículas homogênea ou heterogênea.
17. Implantes subcutâneos, de acordo com a reivindicação 16, caracterizados pelo fato de que o ingrediente ativo apresenta uma distribuição de tamanho de partículas heterogênea.
18. Implantes subcutâneos, de acordo com a reivindicação 17, caracterizados pelo fato de que a distribuição de tamanho de partículas heterogênea varia entre 1 e 63 μπι ou entre 1 e 100 μπι.
19. Implantes subcutâneos, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 18, caracterizados pelo fato de que o PLGA contido em (1) apresenta um peso molecular médio variando de 50000 Da a 150000 Da e uma proporção molar de ácido láctico / ácido glicólico que varia de 50/50 a 75:25.
20. Implantes subcutâneos, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 19, caracterizados pelo fato de que o PLGA (3) apresenta um peso molecular médio variando de 10000 Da a 400000 Da e uma proporção molar de ácido láctico / ácido glicólico que varia de 50/50 a 60/40.
21. Processo para preparação de implantes subcutâneos, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o dito processo compreende as seguintes etapas: A) misturar a seco as partículas (1) com PLGA (3) e, opcionalmente, o ingrediente ativo (2) ou (2') ou (A') granular a úmido as partículas (1) com PLGA (3) e, opcionalmente, com (2) ou (2'); B) secar a mistura granulada a úmido que é proveniente da etapa (A') ; C) extrudar a mistura proveniente da etapa (a) ou proveniente da etapa (B).
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