BRPI0714526A2 - acilanilidas substituÍdas e seus mÉtodos de uso - Google Patents

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D Duane Miller
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Abstract

"ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO" Esta invenção porvê compostos MSRA e seus usos no tratamento de uma variedade de doenças ou condições em um individuo, incluindo, inter alia, uma doença e / ou distúrbio de degeneração dos músculos ou uma doença e / ou distúrbio relacionado aos ossos.

Description

"ACIIiANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO" REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS DE PATENTE
RELACIONADOS
Este pedido reivindica o beneficio do pedido de patente provisório dos Estados Unidos número de série 60/839.665, depositado em 24 de agosto de 2006, e do pedido de patente provisório número de série 60/907.749, depositado em 16 de abril de 2007, e reivindica a prioridade do pedido de patente dos Estados Unidos número de série 11/510.844, depositado em 28 de agosto de 2006, e do pedido de patente internacional PCT/US06/33490, depositado em 28 de agosto de 2006, todos estando aqui incorporados como referência na sua totalidade.
Campo da Invenção
Esta invenção provê compostos substituídos de acilanilida e seus usos no tratamento de uma variedade de doenças ou condições em um indivíduo, incluindo, inter alia, uma doença e/ou distúrbio de degeneração dos músculos ou uma doença e/ou distúrbio relacionado aos ossos.
Antecedentes da Invenção O receptor de androgênio ("RA") é uma proteína
reguladora transcripcional ativada por ligante, 'que medeia a indução do desenvolvimento sexual masculino e funciona, por meio de sua atividade, com androgênio endógeno. Os androgênios são geralmente conhecidos como os hormônios sexuais masculinos. Os hormônios androgênicos são esteróides que são produzidos no corpo pelos testículos e córtex da glândula supra-renal ou podem ser sintetizados em laboratório. Os esteróides androgênicos cumprem um papel importante em muitos processos fisiológicos, incluindo o desenvolvimento e manutenção das características sexuais masculinas tais í-como: massa óssea e músculos, crescimento da próstata, espermatogênese, e o padrão capilar masculino (Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23:857-75 (1994)). Os androgênios esteroidais endógenos incluem testosterona e di- hidrotestosterona ("DHT"). A testosterona é o esteróide principal secretado pelos testículos e é o androgênio circulante primário encontrado no plasma dos machos. A testosterona é convertida em DHT pela enzima 5 alfa-reductase em muitos tecidos periféricos. Cogita-se assim que a DHT serve como mediador intracelular para a maioria das ações do androgênio (Zhou, et al. , Molec. Endocrinol. 9:208-18 (1995)). Outros androgênios esteroidais incluem ésteres de testosterona, tais como: cipionato, propionato,
fenilpropionato, ciclopentilpropionato, isocarporato, enantato, e ésteres de decanoato e outros androgênios sintéticos, tais como: 7-metil-Nortestosterona ("MENT") e seu éster de acetato (Sundaram et al., "7 Alfa-metil-Nortestosterone (MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception", Ann. Med., 25:199-205 (1993) ("Sundaram") . Em razão de o RA estar envolvido no desenvolvimento e na função sexual masculina, o RA é provavelmente um alvo para que se atinja a contracepção masculina ou outras formas de terapia
de substituição de hormônios.
0 crescimento da população mundial e a consciência social do controle de natalidade têm estimulado muito as pesquisas sobre contracepção. A contracepção é um assunto difícil sob quaisquer circunstâncias. Ela carrega estigmas culturais e sociais, implicações religiosas e, certamente, preocupações significativas com a saúde. Esta situação é exacerbada apenas quando o assunto focaliza a contracepção masculina. Apesar da disponibilidade de dispositivos anticoncepcionais apropriados, historicamente, a sociedade tem visto as mulheres como responsáveis pelas decisões anticoncepcionais e suas conseqüências. Embora a preocupação com doenças sexualmente transmissíveis tenha tornado os homens mais alertas sobre a necessidade de desenvolver hábitos sexuais seguros e responsáveis, freqüentemente as mulheres ainda têm que arcar com a escolha da opção anticoncepcional. As mulheres têm várias opções, desde dispositivos mecânicos temporários, tais como, esponjas e diafragmas, até dispositivos químicos temporários, tais como, espermicidas. As mulheres também têm à sua disposição opções permanentes, tais como, dispositivos físicos incluindo DIUs e tampões cervicais, bem como tratamentos químicos permanentes tais como: pílulas de controle de natalidade e implantes subcutâneos. Entretanto, até o momento, as únicas opções disponíveis para os homens incluem o uso de preservativos e vasectomia. O uso de preservativos, porém, não é aprovado por muitos homens por causa da sensibilidade sexual reduzida, interrupção da espontaneidade sexual e a significativa possibilidade de gravidez causada por rompimento ou uso errôneo. As vasectomias também não são aprovadas. Se métodos mais convenientes de controle de natalidade estivessem disponíveis para homens, particularmente métodos a longo prazo que não requerem nenhuma atividade preparativa imediatamente antes de um ato sexual, tais métodos poderiam aumentar significativamente a probabilidade de que os homens tomassem para si mais responsabilidade pela contracepção.
-10 A administração de esteróides sexuais masculinos
(por exemplo, testosterona e seus derivados) tem apresentado resultados particularmente promissores a este respeito, devido às propriedades combinadas de supressão de gonadotropina e de substituição de androgênio destes compostos (Steinberger et al., "Effect of Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing Hormone Leveis: A Preliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive, Fertility and Sterility" 28:1320-28 (1977)). A administração regular de altas doses de testosterona abole completamente a produção de esperma (azoospermia) ou a reduz a um nível muito baixo (oligospermia). O grau de supressão espermatogênico necessário para produzir infertilidade não é precisamente conhecido. Porém, um relatório recente da Organização de Saúde demonstrou que injeções intramusculares semanais de enantato de testosterona resultam em azoospermia ou oligospermia severa (isto é, menos de 3 milhões de espermatozóides por ml), e infertilidade em 98% dos homens recebendo terapia (Força-Tarefa da Organização Mundial de Saúde sobre Métodos E Regulamentos da Fertilidade Masculina, "Contraeeptive Efficaey of Testosterone-indueed Azoospermia and Oligospermia in Normal Men", Fertility and Sterility, 65:821-29 (1996)).
Uma variedade de ésteres de testosterona foi desenvolvida, sendo mais lentamente absorvida após injeção intramuscular e assim resultando em maior efeito androgênico. O enantato de testosterona é o mais amplamente usado destes ésteres. Emobora o enantato de testosterona tenha sido valioso em termos de estabelecer a viabilidade de agentes hormonais para contracepção masculina, ele tem várias desvantagens, incluindo a necessidade de injeções semanais e a presença de níveis de pico suprafisiológico de testosterona imediatamente após a injeção intramuscular (Wu, "Effects of Testosterone Enanthate in Normal Men: Experience From a Multicenter Contraceptive Effieaey Study", Fertility and Sterility, 65:626-36 (1996)).
A densidade mineral óssea (DMO) diminui com a idade em machos e fêmeas. Quantidades diminuídas do teor mineral dos ossos (CMO) e de DMO correlacionam-se com a diminuição da força dos ossos e predispõem os pacientes a fraturas.
A osteoporose é uma doença sistêmica do esqueleto, caracterizada por uma baixa massa óssea e deterioração do tecido dos ossos, com um conseqüente aumento de fragilidade dos ossos e suscetibilidade a fraturas. Nos E.U.A., esta condição afeta mais de 25 milhões de pessoas e causa mais de 1,3 milhões de fraturas a cada ano, incluindo 500.000 fraturas da espinha, 250.000 de quadril e 240.000 de pulso, anualmente. As fraturas de quadril são a conseqüência mais séria da osteoporose, com 5-20% de pacientes morrendo no espaço de um ano, e mais de 50% dos sobreviventes ficando incapacitados. Os mais velhos têm maior risco de osteoporose e prevê-se que o problema vai aumentar significativamente com o envelhecimento da população. A incidência de fraturas no mundo todo é prevista para aumentar em três vezes durante os próximos 60 anos e um estudo calculou que, em 2050, haverá mundialmente 4,5 milhões de fraturas de quadril.
As mulheres têm maior risco de osteoporose que os homens. Mulheres sofrem uma aceleração acentuada na perda óssea durante os cinco anos seguintes à menopausa. Outros fatores que aumentam o risco incluem o fumo, o abuso de álcool, um estilo de vida sedentário e a baixa entrada de cálcio no organismo. Porém, a osteoporose também ocorre freqüentemente em homens. Está comprovado que a densidade mineral do osso diminui com a idade, nos machos. 0 decréscimo da quantidade do teor mineral e densidade dos ossos correlaciona-se com o decréscimo da força dos ossos e os predispõe a fraturas. Os mecanismos moleculares sob os efeitos pleiotrópicos dos hormônios sexuais em tecidos não-reprodutivos estão apenas começando a ser entendidos, mas está claro que concentrações fisiológicas de androgênios e estrogênios cumprem um papel importante em manter a homeostase dos ossos ao longo do ciclo de vida. Por conseguinte, quando ocorre privação de androgênio ou estrogênio, há um aumento resultante na taxa de remodelamento dos ossos, que altera o equilíbrio entre reabsorção e formação em favor da reabsorção, o que contribui para a perda global.de massa óssea. Em machos, o declínio natural dos hormônios sexuais na maturidade (declínio direto de androgênios bem como níveis mais baixos de estrogênios derivados da aromatização periférica de androgênios) está associado com a fragilidade dos ossos. Este efeito também é observado em machos que foram castrados.
A degeneração ou perda muscular refere-se à perda progressiva de massa muscular e/ou ao enfraquecimento progressivo e degeneração dos músculos, incluindo os músculos esqueléticos ou voluntários, que controlam os movimentos, os músculos cardíacos, que controlam o coração (cardiomiopáticos) e os músculos lisos. A degeneração muscular crônica é um estado crônico (isto é, persistindo por um longo período de tempo) caracterizado pela perda progressiva de massa muscular e enfraquecimento e degeneração dos músculos.
A perda de massa muscular que acontece durante a degeneração muscular pode ser caracterizada por degradação das proteínas dos músculos por catabolismo. O catabolismo de proteína ocorre por causa de uma alta taxa, anormal, de degradação de proteína, uma taxa anormalmente baixa de síntese de proteína ou uma combinação de ambas. 0 catabolismo de proteína dos músculos, se for causado por um alto grau de degradação de proteína ou um baixo grau de síntese de proteína, conduz a uma diminuição da massa muscular e à perda muscular.
A degeneração muscular está associada com patologias, enfermidades, doenças ou condições crônicas, neurológicas, genéticas ou infecciosas. Estas incluem distrofias musculares, tais como: distrofia muscular de Duchenne e distrofia miotônica; atrofias musculares tais como: atrofia muscular pós- pólio (AMPP); cachexias, tais como: cachexia cardíaca, cachexia da 10
SIDA (AIDS) e cachexia de câncer, desnutrição, lepra, diabetes, doenças renais, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), câncer, insuficiência renal em fase terminal, sarcopenia, enfisema, osteomalacia, infecção por vírus HIV, SIDA (AIDS) e cardiomiopatia.
Além disso outras circunstâncias e condições podem aliar-se e causar degeneração dos músculos. Elas incluem: dor crônica da região mais baixa das costas, idade avançada, lesões no sistema nervoso central (SNC), lesões dos nervos periféricos, lesões da medula espinhal, lesões químicas, danos ao sistema nervoso central (SNC), danos dos nervos periféricos, dano da medula espinhal, danos químicos, queimaduras, perda de condicionamento devido à impossibilidade de uso, que ocorre quando um membro é imobilizado, longo tempo de hospitalização devido a uma doença ou lesão e alcoolismo.
Uma via de sinalização de receptor de androgênio (RA) intacta é crucial para o desenvolvimento apropriado dos músculos esqueléticos. Além do mais, uma via de sinalização de RA intacta aumenta a massa muscular magra, a força dos músculos e a
síntese de proteína muscular.
A perda muscular, se não combatida, pode causar sérios problemas à saúde. Por exemplo, as mudanças que ocorrem durante a degeneração muscular podem conduzir a um estado físico debilitado que é prejudicial à saúde de um indivíduo, resultando em um aumento da suscetibilidade à fratura dos ossos e em um estado de desempenho físico deficiente. Além disso, a perda muscular é um forte elemento de previsão de morbidade e mortalidade em pacientes sofrendo de cachexia e SIDA (AIDS).
Novas soluções são urgentemente necessárias tanto a nível clínico como no da ciência básica para desenvolver compostos úteis para: a) contracepção masculina; b) tratamento de uma variedade de condições relacionadas aos hormônios, por exemplo, condições associadas- com o Declínio Androgênico no Envelhecimento Masculino (DAEM), tais como: fadiga, depressão, libido diminuída, disfunção sexual, disfunção erétil, hipogonadismo, osteoporose, perda de cabelo, anemia, obesidade, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, hiperplasia benigna de próstata, alterações de humor e cognição, e câncer de próstata; c) tratamento de condições associadas ao Declínio Androgênico Feminino (DAF) , tais como: disfunção sexual, libido sexual diminuída, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, alterações de cognição e humor, depressão, anemia, perda de cabelo, obesidade, endometriose, câncer de mama, câncer uterino e câncer ovariano; d) tratamento e/ou prevenção de degeneração muscular aguda ou crônica; e) diminuição da incidência, interrupção ou regressão, de câncer de próstata; f) terapia de reposição androgênica oral e/ou outras terapêuticas clínicas e/ou áreas de diagnóstico.
Uma ampla variedade de condições e/ou de doenças é afetada pelo hipogonadismo e efeitos catabólicos, incluindo doenças dos rins, danos do sistema nervoso central, queimaduras e lesões crônicas.
Nos Estados Unidos (EUA), há uma incidência e prevalência crescente de insuficiência renal. O número de pacientes matriculados em programas baseados em cuidados médicos (Medicare) de doença renal na fase terminal (DRFT) aumentou de aproximadamente 10.000 beneficiários em 1973 para 86.354 em 1983, e para 431.284 a partir de 31 de Dezembro de 2002. Somente em 2002, 100.359 pacientes entraram no programa de DRFT nos EUA. A doença crônica do rim (DCR) é uma precursora da DRFT e ocorre quando os rins não são capazes de eliminar assim sendo os resíduos do corpo. A DCR é uma doença que progride lentamente, na qual a diabetes, a hipertensão e a anemia podem ser condições de co- morbidade.
A DCR é diagnosticada usando um sistema escalonado que demonstra a quantidade disponível da função do rim (fase 1 = função normal do rim) e os pacientes freqüentemente não apresentam sintomas nas fases iniciais. A fase 5 da DCR é a DRFT, que é falência completa ou quase completa dos rins e normalmente ocorre quando a função do rim está abaixo de 10% da média.
Os sintomas que acompanham, associados com a DRFT, incluem hipogonadismo, perda de peso involuntária, fadiga e outros. Queimaduras resultam em uma redução de testosterona, redução do nível de nitrogênio e redução na densidade mineral óssea (DMO), que podem persistir mesmo um ano após a lesão e estão associadas com a cura prejudicada do ferimento, riscos de infecção aumentados, erosão da massa corporal magra, reabilitação dificultada e reintegração morosa dos sobreviventes de queimaduras na sociedade. Os efeitos catabólicos iniciados como resultado da queimadura levam a uma significativa, perda de peso involuntária, o que agrava problema. Danos na medula espinhal (DME) podem resultar na
alteração da secreção ou produção de neuro-transmissores centrais, que, por sua vez, pode causar uma disfunção do eixo supra-renal- hipotálamo-pituitário, conduzindo a diminuições de testosterona e outros níveis de hormônios. DME ou outras doenças ou traumas agudos incluem, caracteristicamente, catabolismo aumentado junto com atividade anabólica diminuída, resultando em uma condição que é propensa à perda de tecido corporal magro. Por tanto tempo quanto o processo catabólico continue sem interrupção, a utilização de nutrientes desbalanceada. Os efeitos da perda de massa magra do corpo incluem o desenvolvimento de lesões e prejuízo aos mecanismos de cicatriazação. Por causa da deficiência na nutrição das proteínas combinada à imobilização, os pacientes com dano da medula espinhal estão sujeitos a um alto risco de escaras.
As lesões crônicas podem ser causadas por
inúmeras condições, incluindo diabetes, problemas circulatórios, imobilização e outros. A presença de neuropatia, que aumenta o risco de ulceração dos pés, por exemplo, na diabetes, agrava o problema.
Embora haja muitos tratamentos e terapias para
estas condições, nenhuma é ideal. Como a via de sinalização do receptor de androgênio (RA) tem demonstrado aumentar a massa muscular magra, a força dos músculos e a síntese de proteína nos músculos e como o hipogonadismo acompanha essas condições, as moléculas direcionadas à via de sinalização de RA podem ser úteis para tratar estas doenças e/ou condições.
Sumário da Invenção Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um composto representado pela estrutura da fórmula I:
I
ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer
combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, a presente invenção provê uma composição compreendendo um composto da fórmula (I) e/ou seu derivado, isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, o composto é um modulador seletivo de receptor de androgênio (MSRA). Em uma forma de incorporação, o MSRA é um agonista parcial. Em uma forma de incorporação, o MSRA é um agonista seletivo de tecido ou em algumas formas de incorporação, um antagonista seletivo de tecido.
Em uma forma de incorporação, as composições desta invenção compreendem um agente terapêutico, que em uma forma de incorporação é um agente anticâncer, um agente de imuno- modulação, um agente para tratar diabetes, um agente para tratar o sistema nervoso, um agente para tratar o sistema cardiovascular, um agente para tratar o sistema gastro-intestinal, um agente para tratar uma doença ou condição dermatológica, um agente anti- infeccioso, um agente para tratar o fígado, um agente para tratar o rim, um agente para tratar uma doença metabólica, um agente para tratar uma doença degenerativa, um agente de terapia genética, um agente para tratar o sistema endócrino, uma vitamina, um agente estomatognático, um agente urogenital, um agente modulador de comportamento, um agente para tratar o sistema respiratório, um agente para tratar o sistema hêmico, um agente para tratar uma doença oftálmica ou qualquer combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, o agente terapêutico é um anti-androgênio, um anti-estrogênio, um anticorpo monoclonal, um agente quimioterapêutico, um agente imuno-supressor ou anti-inflamatório, um agente imuno-estimulador, uma sulfoniluréia, meglitnida, insulina, biguanida, tiazolidinadiona ou um inibidor de alfa-glucosidase, um agente adrenomimético, um antagonista de adrenoceptor, um agente colinomimético, um bloqueador muscarínico, um bloqueador gangliônico, um agente anestésico, um agente analgésico, um agente para tratar transmissão neuromuscular, um estimulante do sistema nervoso, um agente sedativo, um medicamento para doença neurodegenerativa, um agente anti-epiléptico, um agente anti-psicótico, um agente anti- dependência, um agente anti-arritmia, um agente anti-angina, um agente vaso-ativo, um bloqueador de canal de cálcio, um agente anti-hipertensivo, um agente diurético, um agente anti-coagulante ou fibrinolitico, um agente hipocolesterolêmico, um opióide, um antagonista de receptor 5-HT3, um agente adsorvente, um agente aglomerador, um agente amolecedor de fezes ou laxativo, um agente catártico, um agente anti-emético, um agente emético, um agente anti-ácido, um antagonista de receptor de H2, um inibidor de bomba de próton, um agente 5-amino-salicilato, uma prostaglandina, um glucocorticosteróide, um retinóide, um agente
fotoquimioterapêutico, um agente fotodinâmico, ácido
aminolevulinico, dapsona, piretrina, piretróide, talidomida, um agente anti-malárico, um agente anti-microbiano, um agente anti- fúngico, um agente anti-viral, uma sulfonamida, um agente de trimetoprima, um agente de quinolona, um agente de oxazolidinona, um agente anti-séptico, um agente beta-lactamo, um agente de aminoglicosida, um agente de tetraciclina, um agente de cloranfenicol, um agente de macrolida, um agente de lincosamida, um agente de bacitracina, um agente de glicopeptida, um agente de polimixina, um agente anti-protozoário, um agente anti-helmíntico, uma cortisona, um colchicina, um metotrexato, um ácido ursodeoxicólico, uma penicilamina, uma vitamina, alfa-glucosidase, bicarbonato de sódio, bisfosfonato, biotina, alopurinol, levodopa, diazepam, fenobarbital, haloperidol, ácido fólico, haptoglobina, carnitina, um esteróide, metoclopramida canabinóide, cisaprida, acetato de medróxiprogesterona, acetato de megestrol, cipro- heptadina, sulfato de hidrazina, pentóxifilina, talidomida, anticorpos anti-citocina, inibidores de citocina, ácido eicosapentaenóico, indometacina, ibuprofeno, melatonina, insulina, hormônio de crescimento, clenbuterol, extrato de pâncreas, cabergolina, bromocriptina, tiroxina, gonadotropina,
glucocorticóide, um análogo de glucocorticóide, corticotrofina, metirapona, aminoglutetimida, mitotano, cetoconazola,
mifepristona, dexametasona, um análogo de somatostatina, um análogo de hormônio liberador de gonadotropina, leuprolida, goserelina, um hormônio anti-diurético, um análogo de hormônio anti-diurético, oxitocina, estrogênio, progestina, um modulador seletivo de receptor de estrogênio (MSRE), um relaxante uterino, um estimulante uterino,. androgênio, anti-androgênio,
prostaglandina, um agonista de receptor de dopamina, um bloqueador alfa-adrenoreceptor, um esteróide anabólico, um agente anti- ansiedade, um agente anti-psicótico, um anti-depressivo, um agonista beta-2, um broncodilatador anti-colinérgico, teofilina, aminofilina, sódio nedocromil, sódio cromoglicato, um antagonista de receptor de leucotrieno, um corticosteróide, um expectorante, um agente mucolítico, um anti-histaminico, uma pseudo-efedrina ou um inibidor de neuraminidase, betagan, betimol, timoptic, betoptic, ocupress, optipranolol, xalatano, alfagano, azopt, trusopt, cosopt, pilocar, pilagan, propina, opticrom, acular, livostina, alomida, emadina, patanol, alrex, dexacidina, maxitrol, tobradex, blefamida, ocufen, voltaren, profenal, pred forte, econpred plus, eflona, flarex, inflamase forte, inflamase moderada, lotemax, vexol, politrim, iloticina, ciloxan, ocuflox, tobrex ou garamicina ou qualquer combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para ligar um composto modulador seletivo de receptor de androgênio a um receptor de androgênio, compreendendo a etapa de contatar o receptor de androgênio com a composto modulador seletivo de receptor de androgênio da fórmula (I) ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada ou uma composição compreendendo o mesmo, em uma quantidade eficaz para ligar o composto modulador seletivo de receptor de androgênio ao receptor de androgênio. Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para suprimir espermatogênese em um indivíduo, compreendendo contatar um receptor de androgênio do indivíduo com o composto modulador seletivo de receptor de androgênio da fórmula (I) ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada ou uma composição compreendendo o mesmo, em uma quantidade eficaz para suprimir a produção de esperma.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para contracepção em um indivíduo masculino, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo o composto modulador seletivo de receptor de androgênio da fórmula (I) ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada ou uma composição compreendendo o mesmo, em uma quantidade eficaz para suprimir a produção de esperma no indivíduo, provocando assim contracepção no indivíduo.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para terapia de hormônio, compreendendo a etapa de contatar um receptor de androgênio de um indivíduo com o composto modulador seletivo de receptor de androgênio da fórmula (I) ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada ou uma composição compreendendo o mesmo, em uma quantidade eficaz para provocar uma mudança em uma condição dependente de androgênio.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar um indivíduo sofrendo de câncer de próstata, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo o composto modulador seletivo de receptor de androgênio da fórmula (I) ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada ou uma composição compreendendo o mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar câncer de próstata no indivíduo. Em uma forma de incorporação, esta invenção provê
um método para retardar a progressão de câncer de próstata em um indivíduo sofrendo de câncer de próstata, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo o composto modulador seletivo de receptor de androgênio da fórmula (I) ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada ou uma composição compreendendo o mesmo, em uma quantidade eficaz para retardar a progressão de câncer de próstata no indivíduo.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar um distúrbio relacionado aos ossos em um indivíduo ou aumentar a massa óssea em um indivíduo, promover a formação dos ossos em um indivíduo, administrando-se uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada ou uma composição compreendendo o mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar o dito distúrbio relacionado aos ossos.
De acordo com este aspecto, e em uma forma de incorporação, o indivíduo sofre de osteoporose, osteopenia, reabsorção dos ossos aumentada, fratura dos ossos, fragilidade dos ossos, perda de densidade mineral dos ossos (DMO) ou qualquer combinação relacionada. Em uma forma de incorporação, o método aumenta a força dos ossos do dito indivíduo. Em uma forma de incorporação, o composto estimula ou aumenta a osteoblastogênese ou em outra forma de incorporação o composto inibe a proliferação de osteoclasto.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê
um método para tratar, reduzir a incidência de, retardar a progressão de, reduzir a severidade de ou aliviar os sintomas associados com, um distúrbio de degeneração dos músculos em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo o composto modulador seletivo de receptor de androgênio da fórmula (I) ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada ou uma composição compreendendo o mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar o distúrbio de degeneração dos músculos no dito indivíduo.
De acordo com este aspecto, e em uma forma de incorporação, o distúrbio de degeneração dos músculos é devido a uma patologia, doença, enfermidade ou condição. Em uma forma de incorporação, a patologia, doença, enfermidade ou condição é neurológica, infecciosa, crônica ou genética. Em uma forma de incorporação, a patologia, doença, enfermidade ou condição é uma atrofia muscular espinhal-bulbar ligada ao cromossomo X (SBMA - X- linked spinal-bulbar muscular atrophy), uma cachexia, desnutrição, lepra, diabetes, doença renal, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), câncer, insuficiência renal em fase terminal, sarcopenia, enfisema, osteomalacia, infecção por HIV, SIDA (AIDS) ou cardiomiopatia.
Em uma forma de incorporação, o distúrbio de degeneração muscular é um distúrbio de perda muscular associado com a idade; um distúrbio de perda muscular associada à perda de condicionamento devido à impossibilidade de uso; ou o distúrbio de perda muscular é devido a dor crônica na parte inferior das costas; queimaduras; dano ou lesão do sistema nervoso central (SNC) ; dano ou lesão dos nervos periféricos; dano ou lesão da medula espinhal; dano ou lesão química; ou alcoolismo.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de ou reduzir a patogênese de diabetes em um indivíduo humano, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ao dito indivíduo.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de ou reduzir a patogênese de intolerância à glicose em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer
combinação relacionada, ao dito indivíduo.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê
um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de ou reduzir a patogênese de hiper-insulinemia em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ao dito indivíduo.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de ou reduzir a patogênese de resistência à insulina em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ao dito indivíduo.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de ou reduzir a patogênese de doenças associadas com diabetes, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ao dito indivíduo.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de ou reduzir a patogênese de condições de fígado gorduroso em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ao dito indivíduo. Em uma forma de incorporação, esta invenção provê
um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de ou reduzir a patogênese de uma doença cardiovascular em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ao dito indivíduo. Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o principio de ou reduzir a patogênese de cachexia em um indivíduo, incluindo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ao dito indivíduo.
Em uma forma de incorporação,'esta invenção provê um método para tratar uma doença ou condição dos olhos de um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ao indivíduo. Em uma forma de incorporação, a doença ou condição dos olhos compreende a síndrome de Sjogren ou xeroftalmia.
Em uma forma de incorporação, a presente invenção provê um método para reduzir a massa gorda em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ao indivíduo.
Em uma forma de incorporação, a presente invenção provê um método para aumentar a massa magra em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e/ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ao indivíduo.
Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um método para suprimir espermatogênese; para contracepção em um macho; de terapia de hormônio; para tratar câncer de próstata; para retardar a progressão de câncer de próstata; tratar um distúrbio relacionado aos ossos em um indivíduo ou aumentar a massa óssea em um indivíduo e/ou promover formação dos ossos em um indivíduo; tratar, reduzir a incidência de, retardar a progressão de, reduzir a severidade de ou aliviar os sintomas associados com um distúrbio de degeneração dos músculos; tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o aparecimento de ou reduzir a patogênese de diabetes; tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o aparecimento de ou reduzir a patogênese de intolerância à glicose; tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o aparecimento de ou reduzir a patogênese de hiper-insulinemia; tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o aparecimento de ou reduzir a patogênese de resistência à insulina; tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o aparecimento de ou 'reduzir a patogênese de doenças associadas com diabetes; tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o aparecimento de ou reduzir a patogênese de condições de fígado gorduroso; tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o aparecimento de ou reduzir a patogênese de doença cardiovascular; tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o aparecimento de ou reduzir a patogênese de cachexia; tratar uma doença ou condição dos olhos; reduzir uma massa gorda; ou aumentar uma massa magra em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ao indivíduo, conforme aqui descrito.
Breve Descrição dos Desenhos
A presente invenção será entendida e apreciada
mais completamente a partir da descrição detalhada a seguir, tomada junto com os desenhos anexos, em que:
Figura 1: Esquemas sintéticos para a preparação do composto da fórmula I. A fig. IA é um esquema sintético para a preparação de um enantiômero (S) de um composto da fórmula I (S- I) . A fig. IB é um esquema sintético para a preparação de um enantiômero (R) de um composto da fórmula I (R-I) . A fig. IC é um esquema sintético para a preparação de um enantiômero (S) de um composto da fórmula I (S-I) incluindo um intermediário de oxirano. A fig. ID é um esquema sintético para a preparação de um enantiômero (R) de um composto da fórmula I (R-I) incluindo um intermediário de oxirano. A fig. IE é um esquema sintético para a preparação de um enantiômero (S) de um composto da fórmula I (S-I) envolvendo a adição de um anel-B antes da adição de um anel-A. A fig. IF é um esquema sintético para a preparação de um enantiômero (R) de um composto da fórmula I (R-I) envolvendo a adição de um anel-B antes da adição de um anel-A. A fig. IG é um esquema sintético para a preparação de um enantiômero (S) de um composto da fórmula I (S-I) usando um intermediário de 2-tribromometil- [1,3]dioxolano-4-ona e envolvendo a adição de um anel-B antes da adição de um anel-A. A fig. IH é um esquema sintético para a preparação de um enantiômero (R) de um composto da fórmula I (R-I) usando um intermediário de 2-tribromometil-[1,3]dioxolano-4-ona e envolvendo a adição de um anel-B antes da adição de um anel-A. A fig. II é um esquema sintético para preparação de uma mistura racêmica de um composto da fórmula I, envolvendo um intermediário de oxazolidinadiona e a adição de um anel-B antes de um anel-A. A fig. IJ é um esquema sintético para preparação de uma mistura racêmica de um composto da fórmula I, envolvendo um intermediário de oxirano e a adição de um anel-A antes de um anel-B. A fig. IK é um esquema sintético para preparação em larga escala de um enantiômero (S) de um composto da fórmula I (S-I) . A fig. IL é um esquema sintético para preparação em larga escala de um enantiômero (S) de um composto da fórmula I (S-I), incluindo um intermediário de oxirano.
Figura 2: Farmacologia do composto S-I em ratos intatos. Os asteriscos representam diferenças estatisticamente significativas entre o peso de órgão no grupo indicado e aquele observado em animais intatos tratados com veiculo (P < 0,05).
Figura 3: Pesos de órgão de ratos castrados, tratados com composto S-I, apresentados como uma porcentagem de controle intato. * valor P < 0,05 versus controles intatos.
Figura 4: Curvas de resposta à dose de manutenção de peso de órgão para o composto S-I e vesiculas seminais (quadrados fechados), obtidas por análise de regressão não-linear usando o modelo Emax sigmóide em WinNonlin®. Descrição Detalhada da Presente Invenção
Na seguinte descrição detalhada, numerosos detalhes específicos são apresentados para prover uma compreensão completa da invenção. Porém, os especialistas na matéria verificarão que a presente invenção pode ser posta em prática sem esses detalhes específicos. Em outros exemplos, métodos bem conhecidos, procedimentos, e componentes não foram descritos em detalhes para não obscurecer a presente invenção.
Esta invenção provê, em uma forma de incorporação, uma acilanilida substituída caracterizada pela estrutura da fórmula I. Em uma forma de incorporação, o composto é um MSRA. Em uma forma de incorporação, o composto é útil para tratar uma variedade de condições ou doenças, incluindo, inter alia, terapia oral de substituição de testosterona, contracepção masculina, manter o desejo sexual em mulheres, osteoporose, tratar câncer de próstata e/ou visualizar câncer de próstata. Em algumas formas de incorporação, os compostos desta invenção são ligantes não-esteroidais para o RA e exibem atividade anabólica e/ou androgênica. Em algumas formas de incorporação, os compostos são agonistas parciais ou antagonistas parciais em uma maneira seletiva ao tecido. Em algumas formas de incorporação, os compostos são agonistas completos ou as antagonistas completos de modo seletivo de tecido, que em algumas formas de incorporação, permite efeitos anabólico e/ou androgênicos seletivos de tecido. Estes agentes podem ser ativos sozinhos ou em combinação com progestinas ou estrogênios ou outros agentes, conforme aqui descrito. Em outras formas de incorporação, os agentes são agonistas, antagonistas, agonistas parciais ou antagonistas parciais.
Em algumas formas de incorporação, esta invenção provê compostos que são úteis na terapia de substituição de androgênio (TSA), útil para: a) melhorar a composição do corpo; b) aumentar a densidade mineral dos ossos (DMO); c) aumentar a massa óssea; d) aumentar a força dos ossos; e) melhorar a função dos ossos; f) diminuir o risco de fraturas; g) aumentar a força dos músculos; h) aumentar a função dos músculos; i) melhorar a tolerância a exercícios; j) aumentar a libido; k) melhorar o desempenho sexual; e/ou 1) melhorar o humor e/ou m) melhorar a cognição. Em algumas formas de incorporação, esta invenção
provê processos sintéticos para preparação dos compostos MSRA desta invenção. Em algumas formas de incorporação, a invenção provê composições compreendendo os compostos moduladores seletivos de androgênio ou o uso dos mesmos para ligação a um RA, para modular espermatogênese, para formação e/ou reabsorção dos ossos, para tratar degeneração dos músculos ou doenças associadas com perda dos músculos, tratar câncer de próstata, e/ou prover terapia hormonal para condições dependentes de androgênio.
Em uma forma de incorporação, a presente invenção
provê um composto MSRA representado pela estrutura da fórmula (!):
produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
um análogo do composto da fórmula (I) . Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um derivado do composto da fórmula (I) . Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um metabolito do composto da fórmula (I) . Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I) . Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um produto farmacêutico do composto da fórmula (I) . Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um hidrato do composto da fórmula (I). Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um N-óxido do composto da fórmula (I) . Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um polimorfo do composto da fórmula (I) . Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um cristal do composto da fórmula (I) . Em outra forma de incorporação, esta invenção provê uma impureza do composto da fórmula (I) . Em outra forma de incorporação, esta invenção provê uma combinação de qualquer análogo, derivado, metabolito, isômero, sal farmaceuticamente
H3C OH
I
ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, hidrato, N-óxido do composto da fórmula (I).
Em algumas formas de incorporação, o termo "isômero" inclui, mas não é limitado a isômeros ópticos e análogos, isômeros estruturais e análogos, isômeros conformacionais e análogos, e similares. Em uma forma de incorporação, o termo "isômero" tem o significado de englobar isômeros ópticos dos compostos descritos. Os especialistas na matéria verificarão que os compostos da presente invenção contêm pelo menos um centro quiral. Assim sendo, os compostos usados nos métodos da presente invenção podem existir em, e serem isolados em formas racêmicas opticamente ativas. Alguns compostos também podem exibir polimorfismo. Será entendido que a presente invenção engloba qualquer forma racêmica, opticamente ativa, polimórfica ou estéreo-isomérica ou suas misturas, cuja forma possua propriedades úteis no tratamento das condições relacionadas a androgênio aqui descritas. Em uma forma de incorporação, os compostos são (R)- isômeros puros. Em outra forma de incorporação, os compostos são (S)-isômeros puros. Em outra forma de incorporação, os MSRAs são uma mistura dos isômeros (R) e (S) . Em outra forma de incorporação, os MSRAs são uma mistura racêmica compreendendo uma quantidade igual dos isômeros (R) e (S) . Já é bem conhecido, no estado da arte, como preparar formas opticamente ativas (por exemplo, por resolução da forma racêmica por meio de técnicas de recristalização, por síntese de materiais iniciais opticamente ativos, por meio de síntese quiral ou por separação cromatográfica usando uma fase quiral estacionária).
Em uma forma de incorporação, os compostos desta invenção são MSRAs. Em uma forma de incorporação, os compostos desta invenção ligam-se a um receptor de hormônio nuclear, tais como, por exemplo, o receptor de estrogênio, o receptor de progesterona ou o receptor de glucocorticóide.
Em uma forma de incorporação, esta invenção engloba o uso de vários isômeros ópticos do composto MSRA. Os especialistas na matéria verificarão que os compostos da presente invenção contêm pelo menos um centro quiral. Assim sendo, os compostos usados nos métodos da presente invenção podem existir em, e serem isolados em formas racêmicas ou opticamente ativas. Alguns compostos também podem exibir polimorfismo. Será entendido que a presente invenção engloba qualquer forma racêmica, opticamente ativa, polimórfica ou estéreo-isomérica ou suas misturas, cuja forma possua propriedades úteis no tratamento das condições relacionadas a androgênio aqui descritas. Em uma forma de incorporação, os compostos são isômeros-(R) puros. Em outra forma de incorporação, os compostos são isômeros-(S) puros. Em outra forma de incorporação, os MSRAs são uma mistura dos isômeros-(R) e (S) . Em outra forma de incorporação, os MSRAs são uma mistura racêmica compreendendo uma quantidade igual de isômeros-(R) e (S) . Já é bem conhecido, no estado da arte, como preparar formas opticamente ativas (por exemplo, por resolução da forma racêmica por meio de técnicas de recristalização, por síntese de materiais iniciais opticamente ativos, por meio de síntese quiral ou por separação bicromatográfica usando uma fase quiral estacionária).
Em uma forma de incorporação, os compostos desta invenção são MSRAs. Em uma forma de incorporação, os compostos desta invenção ligam-se a um receptor de hormônio nuclear, tal como, por exemplo, o receptor de estrogênio, o receptor de progesterona ou o receptor de glucocorticóide.
A invenção inclui "sais farmaceuticamente aceitáveis" dos compostos desta invenção, que podem ser produzidos por reação de um composto desta invenção com um ácido ou uma base.
Sais farmaceuticamente aceitáveis apropriados de aminas da Fórmula I podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou de um ácido orgânico. Em uma forma de incorporação, exemplos de sais inorgânicos de aminas são: os bissulfatos, boratos, brometos, cloretos, hemi-sulfatos, hidrobromatos, hidrocloratos, 2-hidróxi-etilsulfonatos (hidróxi-etano-
sulfonatos), iodatos, iodidas, isotionatos, nitratos, persulfatos, fosfatos, sulfatos, sulfamatos, sulfanilatos, ácidos sulfônicos (alquil-sulfonatos , aril-sulfonatos, alquil-sulfonatos
substituídos com halogênio, aril-sulfonatos substituídos com halogênio), sulfonatos e tiocianatos. Em uma forma de incorporação, exemplos de sais orgânicos de aminas compreendem as classes alifática, ciclo- alifática, aromática, aralifática, hetero-ciclica, carboxilica e sulfônica de ácidos orgânicos, exemplos dos quais são os acetatos, argininas, aspartatos, ascorbatos, adipatos, antranilatos, alcano carboxilatos, alcano carboxilatos substituídos, alginatos, benzeno-sulfonatos, benzoatos, bissulfatos, butiratos,
bicarbonatos, bitartratos, carboxilatos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclo-hexil-sulfamatos, ciclopentanopropionatos, edetatos de cálcio, cansilatos, carbonatos, clavulanatos, cinamatos, dicarboxilatos, digluconatos, dodecil sulfonatos, di- hidrocloridas, decanoatos, enantuatos, etano-sulfonatos, edetatos, edisilatos, estolatos, esilatos, fumaratos, formatos, fluoretos, galacturonatos, gluconatos, glutamatos, glicolatos, glucoratos, gluco-heptanoatos, glicerofosfatos, gluceptatos, glicol-lilar- sanilatos, glutaratos, glutamatos, heptanoatos, hexanoatos, hidroximaleatos, ácidos hidróxi-carboxilicos, hexil-resorcinatos, hidroxibenzoatos, hidróxi-naftoatos, hidrofluoratos, lactatos, lactobionatos, lauratos, malatos, maleatos, metileno-bis(beta- óxinaftoatos), malonatos, mandelatos, mesilatos, metano sulfonatos, metilbromidas, metilnitratos, metil-sulfonatos, maleatos de monopotássio, mucatos, monocarboxilatos, naftaleno- sulfonatos, 2-naftaleno-sulfonatos, nicotinatos, napsilatos, N- metilglucaminas, oxalatos, octanoatos, oleatos, pamoatos, fenilacetatos, picratos, fenilbenzoatos, pivalatos, propionatos, ftalatos, pectinatos, fenilpropionatos, palmitatos, pantotenatos, poligalacturatos, piruvatos, quinatos, salicilatos, sucinatos, estearatos, sulfanilatos, subacetatos, tartratos, teofil-lino- acetatos, p-tolueno-sulfonatos (tosilatos), trifluoro-acetatos, tereftalatos, tanatos, teoclatos, tri-halo-acetatos, trietiodidas, tricarboxilatos, undecanoatos ou valeratos.
Em uma forma de incorporação, exemplos de sais inorgânicos de ácidos carboxílicos ou fenóis incluem amônio, metais alcalinos incluindo lítio, sódio, potássio, césio; metais alcalino terrosos incluindo: cálcio, magnésio, alumínio; zinco, bário, cloro ou amônios quaternários. Em outra forma de incorporação, exemplos de sais orgânicos de ácidos carboxilicos ou fenóis compreendem arginina, aminas orgânicas incluindo aminas orgânicas alifáticas, aminas orgânicas aliciclicas, aminas orgânicas aromáticas, benzatinas, t- butilaminas, benetaminas (N-benzilfenotilaminas), di-ciclo- hexilaminas, dimetilaminas, di-etanolaminas, etanolaminas, etilenodiaminas, hidrabaminas, imidazolas, lisinas, metilaminas, meglaminas, N-metil-D-glucaminas, Ν,N1-dibenzil-etilenodiaminas, nicotinamidas, aminas orgânicas, ornitinas, piridinas, picolinas, piperazinas, procainas, tri(hidroximetil)metilaminas, tri- etilaminas, tri-etanolaminas, trimetilaminas, trometaminas ou uréias.
Em uma forma de incorporação, os sais podem ser formados por meios convencionais, tal como reagindo o produto sob a forma de base livre ou de ácido livre com um ou mais equivalentes do ácido apropriado ou base em um solvente ou meio no qual o sal é insolúvel ou em um solvente tal como água, que é removido em vácuo ou por secagem por congelamento ou por meio de troca de ions de um sal existente por outro ion ou resina de troca 2 0 de ions adequada.
Em uma forma de incorporação, a invenção inclui também N-óxidos dos substituintes de amino dos compostos aqui descritos. Também, ésteres dos compostos fenólicos podem ser feitos com ácidos carboxilicos alifáticos e aromáticos, por exemplo, ácido acético e ésteres de ácido benzóico.
Um grupo "alquila" refere-se, em uma forma de incorporação, a um hidrocarboneto alifático saturado, incluindo grupos de cadeia reta, de cadeia ramificada, e alquila cíclicos. Em uma forma de incorporação, o grupo alquila tem 1-12 carbonos. Em outra forma de incorporação, o grupo alquila tem 1-7 carbonos. Em outra forma de incorporação, o grupo alquila tem 1-6 carbonos. Em outra forma de incorporação, o grupo alquila tem 1-4 carbonos. O grupo alquila pode ser não-substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados de halogênio, hidróxi, alcóxi carbonila, amido, alquilamido, di-alquilamido, nitro, amino, alquilamino, di- alquilamino, carboxila, tio e tio-alquila. Em uma forma de incorporação, o grupo alquila é CH3. Um grupo "alquenila" refere-se, em outra forma de incorporação, a um hidrocarboneto não saturado, incluindo grupos de cadeia reta, de cadeia ramificada, e cíclicos, tendo uma ou mais ligações duplas. 0 grupo alquenila pode ter uma ligação dupla, duas ligações duplas, três ligações duplas, etc. Exemplos de grupos alquenila são etenila, propenila, butenila, ciclo- hexenila, etc. Em uma forma de incorporação, o grupo alquileno tem 1-12 carbonos. Em outra forma de incorporação, o grupo alquileno tem 1-7 carbonos. Em outra forma de incorporação, o grupo alquileno tem 1-6 carbonos. Em outra forma de incorporação, o grupo alquileno tem 1-4 carbonos. O grupo alquenila pode ser não- substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados de halogênio, hidróxi, alcóxi carbonila, amido, alquilamido, di- alquilamido, nitro, amino, alquilamino, di-alquilamino, carboxila, tio e tio-alquila.
Um grupo "halo-alquila" refere-se a um grupo alquila conforme definido acima, o qual é substituído por um ou mais átomos de halogênio, em uma forma de incorporação, por F, em outra forma de incorporação, por Cl, em outra forma de incorporação, por Br, em outra forma de incorporação, por I.
Um grupo "arila" refere-se a um grupo aromático tendo pelo menos grupo aromático carbo-cíclico ou grupo aromático heterocíclico, que pode ser não-substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados de halogênio, halo-alquila, hidróxi, alcóxi, carbonila, amido, alquilamido, di-alquilamido, nitro, amino, alquilamino, di-alquilamino, carbóxi ou tio ou tio-alquila. Exemplos não-limitativos de anéis de arila são fenila, naftila, piranila, pirrolila, pirazinila, pirimidinila, pirazolila, piridinila, furanila, tiofenila, tiazolila, imidazolila, isoxazolila, e similares. Em uma forma de incorporação, o grupo arila é um anel de 4-8 membros. Em outra forma de incorporação, o grupo arila é um anel de 4-12 membros. Em outra forma de incorporação, o grupo arila é um anel de 6 membros. Em outra forma de incorporação, o grupo arila é um anel de 5 membros. Em outra forma de incorporação, o grupo arila é um sistema de anel fundido de 2-4 membros. Um grupo "hidroxila" refere-se a um grupo OH. Os especialistas na matéria compreenderão que quando T é OR, R não é OH.
Em uma forma de incorporação, o termo "halogênio" refere-se, em uma forma de incorporação, a F, em outra forma de incorporação, a Cl, em outra forma de incorporação, a Br, em outra forma de incorporação, a I.
Um grupo "arilaquila" refere-se, em outra forma de incorporação, a uma alquila ligada a uma · arila, em que a alquila e a arila são conforme definido acima. Um exemplo de um grupo arilaquila é um grupo benzila.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um composto da fórmula I e/ou um análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, impureza ou cristal ou suas combinações. Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um análogo do composto. Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um derivado do composto. Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um isômero do composto. Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um metabolito do composto. Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um sal farmaceuticamente aceitável do composto. Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um produto farmacêutico do composto. Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um hidrato do composto. Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um N-óxido do composto. Em outra forma de incorporação, esta invenção provê uma pró-droga do composto. Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um polimorfo do composto. Em outra forma de incorporação, esta invenção provê um cristal do composto. Em outra forma de incorporação, esta invenção provê uma impureza do composto. Em outra forma de incorporação, esta invenção provê uma composição compreendendo um composto, conforme aqui descrito ou, em outra forma de incorporação, uma combinação de um análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrate, N- óxido, pró-droga, polimorfo, impureza ou cristal dos compostos da presente invenção. A invenção também inclui N-óxidos dos substituintes de amino dos compostos aqui descritos.
Esta invenção provê derivados dos compostos. Em uma forma de incorporação, os "derivados" incluem, mas não são limitados a derivados de éter, derivados de ácidos, derivados de amida, derivados de éster, e similares. Em oütra forma de incorporação, esta invenção inclui mais adiante hidratos dos compostos.
Em uma forma de incorporação, "hidrato" inclui, mas não é limitado a hemi-hidrato, mono-hidrato, di-hidrato, tri- hidrato, e similares.
Esta invenção provê, em outras formas de incorporação, metabolitos dos compostos. Em uma forma de incorporação, "metabolito" significa qualquer substância produzida a partir de outra substância, por metabolismo ou por processo metabólico.
Esta invenção provê, em outras formas de incorporação, produtos farmacêuticos dos compostos. O termo "produto farmacêutico" refere-se, em outras formas de incorporação, a uma composição satisfatória para uso farmacêutico (composição farmacêutica), por exemplo, conforme aqui descrito.
Em outra forma de incorporação, a presente invenção provê um processo para preparar um composto modulador seletiva de androgênio representado pela estrutura da fórmula I, conforme descrito na Figura 1 e no Exemplo 1:
* JprCN
H3C OH HCT^^F
Em outra forma de incorporação, a presente invenção provê um processo para preparar um enantiômero (S) de composto MSRA representado pela estrutura da fórmula I:
S-1
0 dito processo compreendendo as etapas de: a) Acoplar uma amina da fórmula 17:
NH2
NC
CF3
17
com o ácido carboxilico da fórmula R-18:
O
HO
H3C OH
Br
Λ-18
na presença de um reagente de acoplamento, para produzir uma amida da fórmula R-19:
I^fl3 VJ«
Λ-19
b) Reagir a amida da fórmula R-19 com um composto
da fórmula 20:
para produzir um composto da fórmula S-I. Em uma forma de incorporação, o composto R-18 da etapa (a) é reagido com um agente de acoplamento antes da adição do composto da fórmula 17.
A figura IA e o Exemplo 1 provêem uma forma de incorporação de um processo para a preparação de um composto da fórmula S-I.
etapa (b) do processo esboçado acima podem compreender carbonato de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de césio ou outra base apropriada para esta reação, usando 2-propanol, THF ou metil- etilcetona como um solvente, opcionalmente com um catalisador de transição, CBTBA (cloreto de benziltributilamônio) ou outro agente apropriado.
20
Em outra forma de incorporação, as condições da Em outra forma de incorporação, a presente invenção provê um processo para preparar um enantiômero (R) de um composto MSRA representado pela estrutura da fórmula R-I:
H ui-> r»i J
H<5 CH3 R-I
O dito processo compreendendo as etapas de: a) Acoplar uma amina da fórmula 17:
NH2
17
com o ácido carboxilico da fórmula S-18: O
HO yÇ Br HO "'CH3
S-18
na presença de um reagente de acoplamento, para produzir uma amida da fórmula S-I9:
NC. ^fv
Br
HO' 'CH3 S-19
b) Reagir a amida da fórmula S-19 com um composto
da fórmula 20:
.CN
XX
HO
20
para produzir um composto de R-I.
Em uma forma de incorporação, o composto S-18 da etapa (a) é reagido com um agente de acoplamento antes da adição do composto da fórmula 17.
A figura IB descreve uma forma de incorporação de
tal processo para a preparação do composto da fórmula R-I. Em outra forma de incorporação, as condições da etapa (b) do processo esboçado acima podem incluir carbonato de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de césio ou outra base apropriada para esta reação, usando 2-propanol, THF ou metil- etilcetona como um solvente, opcionalmente com um catalisador de transição, CBTBA (cloreto de benziltributilamônio) ou outro agente apropriado.
Em outra forma de incorporação, a presente invenção provê um processo para preparar um enantiômero (S) a partir de um composto de MSRA representado pela estrutura da fórmula S-I:
S-I
0 dito processo compreendendo as etapas de: a) Acoplar uma amina da fórmula 17:
CF3
17
com o ácido carboxilico da fórmula R-18: O
HCrSí^Br
H3C ''OH R-18
na presença de um reagente de acoplamento, para produzir uma amida da fórmula R-19:
R-19
b) Reagir a amida da fórmula R-19, com uma base para formar um oxirano S-21: NC
F3C
CHj O 5-21
c) Reagir o oxirano da fórmula S-21 com um composto da fórmula 20:
para produzir um composto de S-I.
Em uma forma de incorporação, por meio da qual o composto R-18 da etapa (a) é reagido com um agente de acoplamento antes da adição do composto da fórmula 17.
A figura IC descreve uma forma de incorporação de tal processo para a preparação do composto da fórmula S-I.
Em outra forma de incorporação, a presente.
invenção provê um processo para preparar um enantiômero (R) do composto MSRA representado pela estrutura da fórmula R-I:
20
Rl
o dito processo compreendendo as etapas de: a) Acoplar uma amina da fórmula 17:
CF3
17
com o ácido carboxilico da fórmula S-18:
O
HO
HO 'CH3
Br
5-18
15
na presença de um reagente de acoplamento, para produzir uma amida da fórmula S-19: 10
15
NC
F3'
NH ^kT Br HO CH3
S-19
b) Reagir a amida da fórmula S-19 com uma base para formar um oxirano R-21:
NC^
CH 30 O R- 21
c) Reagir o oxirano da fórmula R-21 com um
composto da fórmula 20:
rrCN
ho^^F
20
para produzir um composto de R-I.
Em uma forma de incorporação, o composto S-18 da etapa (a) é reagido com um agente de acoplamento antes da adição do composto da fórmula 17.
A figura ID mostra a preparação do composto da
fórmula R-I.
Em outra forma de incorporação, a presente invenção provê um processo para preparar um enantiômero (S) de um composto MSRA representado pela estrutura da fórmula S-I:
NCX ______^ ,CN
o dito processo compreendendo as etapas de: a) Reagir um anel da fórmula S-22:
S-22
com um composto da fórmula 20:
HO
20
para produzir um composto da fórmula R-23
Q<>
F
R-23
b) Abrir o anel do composto da fórmula R-23 para produzir um composto da fórmula S-24:
-CN
S-24
acoplando o ácido carboxilico do composto da fórmula S-24 na presença de um agente de acoplamento com a amina da. fórmula 17:
NH2
NC
CF3
17
para produzir o composto da fórmula S-I.
Em uma forma de incorporação, o composto S-2 4 da etapa (b) é reagido com um agente de acoplamento antes da adição do composto da fórmula 17.
A figura IE descreve uma forma de incorporação de tal processo para a preparação do composto da fórmula S-I.
Em outra forma de incorporação, a presente invenção provê um processo para preparar um enantiômero (R) de um composto MSRA representado pela estrutura da fórmula R-I:
H HO CH3 R-1 O dito processo compreendendo as etapas de: a) Reagir um anel da fórmula R-22:
QXf0 <Λ<°β
H3C
R-22
com um composto da fórmula 20:
JOCcn
20
para produzir um composto da fórmula R-23:
Oc
H3C —O
CN
F
R- 23
b) Abrir o anel do composto da fórmula R-23 para produzir um composto da fórmula R-24:
.CN
HO CH3
R-24
acoplando o ácido carboxilico do composto da fórmula R-24 na presença de um agente de acoplamento com a amina da fórmula 17:
...çr
CF3 17
para produzir o composto da fórmula S-I.
Em uma forma de incorporação, o composto R-2 4 da etapa (b) é reagido com um agente de acoplamento antes da adição do composto da fórmula 17. A figura IF descreve uma forma de incorporação de tal processo para a preparação do composto da fórmula S-I:
Em outra forma de incorporação, a presente invenção provê um processo para preparar um enantiômero (S) de um composto MSRA representado pela estrutura da fórmula S-I:
NCL /ν /κ .CN
o dito processo compreendendo as etapas de: a) Reagir o ácido carboxilico da fórmula R-18:
HO
10
H3C OH R-18
com tribromo-acetaldeído composto da fórmula R-25:
H CBr3
-Xo
para produzir
um
0H3C Br R-2S
reagindo o derivado de dioxalano R-25 com um
composto da fórmula 20:
HO ^^ F 20
para produzir um composto da fórmula R-2 6: H CBr3
Λ
R-26
b) Abrir o anel do composto da fórmula R-2 6 para produzir um composto da fórmula S-24: S-24
acoplando o ácido carboxilico do composto da fórmula S-24 na presença de um agente de acoplamento com a amina da fórmula 17:
CF3 17
para produzir o composto da fórmula S-I.
Em uma forma de incorporação, o composto S-2 4 da
etapa (b) é reagido com um agente de acoplamento antes da adição do composto da fórmula 17.
A figura IG descreve uma forma de incorporação de tal processo para a preparação do composto da fórmula S-I.
Em outra forma de incorporação, a presente
invenção provê um processo para preparar um enantiômero (R) de um composto MSRA representado pela estrutura da fórmula R-I:
H HO CH3 R-1
0 dito processo compreendendo as etapas de: a) Reagir o ácido carboxilico da fórmula S-18: O
HO "'CH3 S-18
com tribromo-acetaldeido para produzir um
composto da fórmula S-25:
S-25 Reagir o derivado de dioxalano S-25 com um composto da fórmula 20:
.CN
XX
HO
20
para produzir um composto da fórmula S-33:
H CBr3
V-CN
S-33
Abrir o anel do composto da fórmula S-33 para produzir um composto da fórmula R-32:
.CN
OH CH3
R-32
b) Acoplar o ácido carboxilico do composto da .fórmula R-32 na presença de um agente de acoplamento com a amina da fórmula 17:
NH2
NC
CF3
17
para produzir o composto da fórmula R-I.
Em uma forma de incorporação, o composto R-32 da
etapa (b) é reagido com um agente de acoplamento antes da adição do composto da fórmula 17.
A figura IH descreve uma forma de incorporação de tal processo para a preparação do composto da fórmula R-I.
Em outra forma de incorporação, a presente
invenção provê um processo para preparar uma mistura racêmica de um composto MSRA representado pela estrutura da fórmula I: ncVvIi ° rrCN
ΝΗ^χ^ oN^ F
ru/ nu
CH3 OH
O dito processo compreendendo as etapas de: a) Reagir um composto da fórmula 24:
0
1 Λ .
H
CH-i OH
24
com um composto da fórmula 27:
27
Em que P é selecionado de isocianato (NCO) ou isotiocianato (NCS) para produzir um composto da fórmula 28a ou 28b, respectivamente:
28a
28b
b) Abrir o anel de oxazolidinadiona ou um anel da fórmula 28a ou 28b na presença de uma base para produzir um composto da fórmula I.
A figura II descreve uma forma de incorporação de
tal processo para a preparação do composto racêmico da fórmula I.
Em outra forma de incorporação, a presente invenção provê um processo para preparar uma mistura racêmica de um composto MSRA representado pela estrutura da fórmula I: O dito processo compreendendo as etapas de: a) Clorar ácido metacrilico:
o
CH3 CH3
b) Acoplar uma 3-ciano 4-trifluorometil anilina da fórmula 17 com cloreto de metacriloila:
NC^ NH2
CH3
29
c) Oxidar uma amida da fórmula 29, para produzir o oxirano da fórmula 21:
NC
CHi O 21
d) Reagir o oxirano da fórmula 21 com um composto
da fórmula 20:
-CN
XX
HO
20
para produzir o composto da fórmula I.
Em outra forma de incorporação, a oxidação de uma amida da fórmula 29 na etapa (c) compreende ozônio. Em outra forma de incorporação, o agente oxidante é um peróxi-ácido, por exemplo, ácido peracético (CH3COOOH) . Em outra forma de incorporação, o agente oxidante é ácido meta-cloroperbenzóico (m-CPBA). Em outra forma de incorporação, o agente oxidante é Ácido MonoPeroxiftálico de Magnésio (MPFM). Em outra forma de incorporação, o agente oxidante é peróxido de hidrogênio junto com quantidade cataliticas (1,0-0,1 mol%) de sais de manganês (2 + ) .
A figura IJ descreve uma forma de incorporação de um processo para a preparação do composto racêmico da fórmula I.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê
um processo para preparar enantiômeros puros de compostos desta invenção, compreendendo as etapas de: a) preparar uma mistura racêmica de um composto desta invenção; e b) separar o composto puro desta invenção de sua mistura racêmica. Em uma forma de incorporação, a separação do
isômero (R) ou enantiômero (S) opticamente ativo da mistura racêmica dos compostos desta invenção compreende técnicas de cristalização. Em outra forma de incorporação, as técnicas de cristalização incluem cristalização diferencial de enantiômeros. Em outra forma de incorporação, as técnicas de cristalização incluem cristalização diferencial de sais diastereoméricos (por exemplo, sais tartáricos ou sais de quinina). Em outra forma de incorporação, as técnicas de cristalização incluem cristalização diferencial de derivados auxiliares quirais (ésteres de mentol, etc.). Em outra forma de incorporação, a separação do isômero (R) ou enantiômero (S), opticamente ativo, dos compostos racêmicos desta invenção, compreende reagir a mistura racêmica com outro grupo quiral, formando uma mistura diastereomérica seguida por separação dos diastereômeros e remoção do grupo quiral adicional para obter enantiômeros puros. Em outra forma de incorporação, a separação do isômero (R) ou enantiômero (S) , opticamente ativo, das misturas racêmicas dos compostos desta invenção, compreende síntese quiral. Em outra forma de incorporação, a separação do isômero (R) ou enantiômero (S) , opticamente ativo, da mistura racêmica dos compostos desta invenção, compreende resolução biológica. Em outra forma de incorporação, a separação do isômero (R) ou enantiômero (S), opticamente ativo, da mistura racêmica dos compostos desta invenção, compreende resolução enzimática. Em outra forma de incorporação, a separação do isômero (R) ou enantiômero (S) , opticamente ativo, da mistura racêmica dos compostos desta invenção, compreende separação cromatográfica usando uma fase quiral estacionária. Em outra forma de incorporação, a separação do isômero (R) ou enantiômero (S) , opticamente ativo, da mistura racêmica dos compostos desta invenção, compreende cromatografia de afinidade. Em outra forma de incorporação, a separação do isômero (R) ou enantiômero (S) , opticamente ativo, da mistura racêmica dos compostos desta invenção, compreende eletroforese capilar. Em outra forma de incorporação, a separação do isômero (R) ou enantiômero (S), opticamente ativo, da mistura racêmica dos compostos desta invenção, compreende formar um grupo éster do grupo hidroxila do carbono quiral com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido (-)-canfânico, separar os ésteres de diastereômeros, assim obtidos, por meio de cristalização fracionária ou preferivelmente por meio de cromatograf ia de flash e a seguir hidrolizar cada éster separado para o álcool. Em outra forma de incorporação, a pureza e a
seletividade de um enantiômero obtidas pelo processo desta invenção ou por separação quiral de uma mistura racêmica desta invenção, podem ser determinadas por análise de CLAP (Cromatografia Liquida de Alta Pressão) . Em outra forma de incorporação, o processo
compreende, além disso, a etapa de converter o composto MSRA em seu isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
De acordo com este aspecto da invenção, e em uma forma de incorporação, o reagente usado para reagir o derivado de amida, por exemplo, o composto da fórmula 19 e o derivado de fenol, tal como, por exemplo, a fórmula 20, são executados na presença de uma base. Qualquer base adequada que faça desprotonação do hidrogênio do meio de -XH (por exemplo, um meio de fenol quando X é O) e permita o acoplamento, pode ser usada. Exemplos não-limitativos de bases são carbonatos, tais como: carbonatos alcalinos, por exemplo, carbonato de sódio (Na2CO3) , carbonato de potássio (K2CO3) e carbonato de césio (CS2CO3) ; bicarbonatos tais como: bicarbonatos de metais alcalinos, por exemplo, bicarbonato de sódio (NaHCO3) , bicarbonato de potássio (KHCO3), hidretos de metais alcalinos tais como: hidreto de sódio (NaH) , hidreto de potássio (KH) e hidreto de lítio (LiH) , e similares.
0 grupo de separação L, de acordo com este aspecto, e em uma forma de incorporação, pode incluir qualquer grupo removível costumeiramente considerado para reações químicas, como é sabido por aqueles qualificados na arte. Grupos de separação adequados são os halogênios, por exemplo, F, Cl, Br e I; ésteres de sulfonato de alquila (-OSO2R) , em que R é um grupo alquila, por exemplo, metano-sulfonato (mesilato),
trifluorometano-sulfonato, etano-sulfonato, 2,2,2-trifluoro-etano- sulfonato, perfluoro butano-sulfonato; ésteres de sulfonato de arila (-OSO2Ar) , em que Ar é um grupo arila, por exemplo, sulfonato de p-toluoíla (tosilato), benzeno-sulfonato, que pode ser não-substituído ou substituído por metila, cloro, bromo, nitro e similares; NO3, NO2 ou sulfato, sulfito, fosfato, fosfito, carboxilato, éster de imino, N2 ou carbamato.
De acordo com este aspecto da invenção e em uma forma de incorporação, a reação é executada em um solvente ou diluente inerte adequado, tal como, por exemplo, tetra- hidrofurano, éter de dietil, acetona, metil-etil-cetona, 2- propanol, aminas aromáticas tal como piridina; hidrocarbonetos aromáticos e alifáticos tal como benzeno, tolueno, e xileno; dimetil-sulfóxido (DMSO), dimetil-formamida (DMF), e dimetil- acetamida (DMAC) . Em uma forma de incorporação, a reação pode ser executada em um solvente ou diluente inerte adequado tal como acima descrito, Assim sendo, na presença de uma base tal como trietilamina e em uma temperatura na faixa acima descrita. Em uma forma de incorporação, a reação pode ser executada em uma temperatura apropriada, como os especialistas na matéria poderão verificar, por exemplo, na faixa de -20 a 120 0C ou, por exemplo, na temperatura ambiente ou próxima dela.
0 reagente de acoplamento acima definido é um reagente capaz de tornar o ácido carboxílico/ácido tiocarboxíIico da fórmula 24 ou 18 em um seu derivado reativo, permitindo assim o acoplamento com a respectiva amina para formar uma ligação de amida/tio-amida. Um derivado reativo apropriado de um ácido carboxílico/ácido tiocarboxíIico é, por exemplo, uma halida de acila/halida de tio-acila, por exemplo, um cloreto de acila/tio- acila formado pela reação do ácido/tio-ácido e um cloreto de ácido inorgânico, por exemplo, cloreto de tionila; um anidrido misturado, por exemplo, um anidrido formado pela reação do ácido e um cloroformato, tal como cloroformato de isobutila; um éster/tio- éster ativo, por exemplo, um éster formado pela reação do ácido e um fenol, tal como pentafluorofenol, um éster tal como trifluoro- acetato de pentafluorofenila ou um álcool tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol ou N-hidroxibenzotriazola; uma azida de acila/tio-acila, por exemplo, uma azida formada pela reação do ácido/tio-ácido e azida, tal como azida de difenilfosforila; um cianeto de acila/cianeto de tio-acila, por exemplo, um cianeto formado pela reação de um ácido e um cianeto, tal como cianeto de dietilfosforila; ou o produto da reação do ácido/tio-ácido e uma carbo-di-imida tal como diciclo-hexilcarbo-di-imida.
Será entendido que o processo pode compreender qualquer forma de incorporação aqui descrita, apropriada para produzir um composto de uma fórmula correspondente, como os especialistas na matéria poderão verificar. Em uma forma de incorporação, o processo para
preparar um composto desta invenção pode envolver abrir o anel na presença de condições menos ácidas do que em outra forma de incorporação, diminuindo a probabilidade de obter as misturas de composto, e provendo rendimento e pureza mais altos de um composto de interesse. Em uma forma de incorporação, a abertura de anel de um processo conforme aqui descrito, para produzir um ácido carboxilico da fórmula 13, é executada na presença de HBr que, em uma forma de incorporação, está em uma concentração de até 30% ou em outra forma de incorporação, de até 40% ou em outra forma de incorporação, de até 25% ou em outra forma de incorporação, de até 23% ou em outra forma de incorporação, de até 20 a 25%. Em uma forma de incorporação, os compostos desta invenção podem ser produzidos por síntese, em larga escala, provendo produtos altamente puros em altos rendimentos. Em uma forma de incorporação, a reação pode ser
executada em um solvente ou diluente inerte apropriado, tal como descrito acima, Assim sendo, na presença de uma base tal como trietilamina, e em uma temperatura na faixa acima descrita.
Em algumas formas de incorporação, os compostos aqui descritos são úteis para prevenir e tratar distúrbios de degeneração dos músculos, distúrbios relacionados aos ossos, e distúrbios relacionados à diabetes.
Em algumas formas de incorporação, os compostos aqui descritos são úteis, tanto sozinhos como em uma composição, em machos e fêmeas, para o tratamento de uma variedade de condições relacionadas a hormônios, tal como hipogonadismo, sarcopenia, disfunção erétil, falta de libido, osteoporose e fertilidade. Em algumas formas de incorporação, os compostos aqui descritos são úteis para estimular, promover ou restabelecer a função de vários processos, os quais por sua vez resultam no tratamento das condições aqui descritas, incluindo, inter alia, promover eritropoiese, osteogênese, crescimento dos músculos, absorção de glicose, secreção de insulina e/ou impedir lipidogênese, coagulação, resistência à insulina, arterio- esclerose, atividade de osteoclasto, e outras. Em uma forma de incorporação, os métodos desta
invenção fazem uso do composto descrito, contatando ou ligando-se a um receptor, mediando assim os efeitos descritos. Em algumas formas de incorporação, o receptor é um receptor nuclear, que em uma forma de incorporação, é um receptor de androgênio ou em outra forma de incorporação, é um receptor de estrogênio ou em outra forma de incorporação, é um receptor de progesterona ou em outra forma de incorporação, é um receptor de glucocorticóide. Em algumas formas de incorporação, a multiplicidade de efeitos pode ocorrer simultaneamente, como uma função da ligação a múltiplos receptores no indivíduo. Em algumas formas de incorporação, os efeitos seletivos de tecido dos compostos aqui descritos provêem uma ação simultânea em diferentes órgãos alvo.
Composições Farmacêuticas
Em algumas formas de incorporação, esta invenção provê métodos de uso que compreendem administrar uma composição compreendendo os compostos descritos. Como usado aqui, "composição farmacêutica" significa uma "quantidade terapeuticamente eficaz" do ingrediente ativo, isto é, o composto da Fórmula I, junto com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Uma "quantidade terapeuticamente eficaz", como usado aqui, refere-se àquela quantidade que provê um efeito terapêutico para uma determinada condição e regime de administração.
Como usado aqui, o termo "administrar" refere-se a colocar um indivíduo em contato com um composto da presente invenção. Como usado aqui, a administração pode ser realizada in vitro, isto é, em um tubo de teste ou in vivo, isto é, em células ou tecidos de organismos vivos, por exemplo, humanos. Em uma forma de incorporação, a presente invenção engloba administrar os compostos da presente invenção a um indivíduo.
As composições farmacêuticas contendo os compostos desta invenção podem ser administradas a um indivíduo por qualquer método conhecido pelos especialistas, tais como pelas vias parenteral, paracanceral, transmucosa, transdérmica, intramuscular, intranasal, intravenosa, intradérmica, subcutânea, intraperitoneal, intraventricular, intracraniana, intravaginal, por inalação, via retal, via intratumoral ou por quaisquer meios nos quais o vírus recombinante/composição possa ser distribuído ao tecido (por exemplo, agulha ou catéter). Alternativamente, a administração tópica pode ser eleita para a aplicação em células da mucosa, na pele ou nos olhos. Outro método de administração é por meio de aspiração ou formulação de aerossol. Em uma forma de incorporação, as composições
farmacêuticas são administradas oralmente e são assim formuladas em uma forma adequada à administração oral, por exemplo, como uma preparação sólida ou líquida. Formulações orais sólidas adequadas incluem tabletes, cápsulas, pílulas, granulados, "pellets", pós e similares. Formulações orais líquidas adequadas incluem soluções, suspensões, dispersões, emulsões, óleos e similares. Em uma forma de incorporação da presente invenção, os compostos MSRA são formulados em uma cápsula. Em concordância com esta forma de incorporação, as composições da presente invenção compreendem, além do composto MSRA ativo e ao carreador ou diluente inerte, uma cápsula de gelatina dura. Em uma forma de incorporação, as cápsulas micronizadas compreendem partículas contendo um composto desta invenção, em que o termo "micronizado" aqui usado refere-se a partículas tendo um tamanho de partícula menor que 100 mícrons ou em outra forma de incorporação, menor que 60 mícrons ou em outra forma de incorporação, menor que 36 mícrons ou em outra forma de incorporação, menor que 16 mícrons ou em outra forma de incorporação, menor que 10 mícrons ou em outra forma de incorporação, menor que 6'mícrons. Em outra forma de incorporação, as composições
farmacêuticas são administradas por injeção intravenosa, intra- arterial ou intramuscular de uma preparação líquida. Formulações líquidas adequadas incluem soluções, suspensões, dispersões, emulsões, óleos e similares. Em uma forma de incorporação, as composições farmacêuticas são administradas intravenosamente e são assim formuladas em uma forma adequada para administração intravenosa. Em outra forma de incorporação, as composições farmacêuticas são administradas intra-arterialmente e são assim formuladas em uma forma adequada para administração intra- arterial. Em outra forma de incorporação, as composições farmacêuticas são administradas intramuscularmente e são assim formuladas em uma forma adequada para administração intramuscular.
Em outra forma de incorporação, as composições farmacêuticas são administradas topicamente nas superfícies do corpo e são assim formuladas em uma forma adequada para administração tópica. Formulações tópicas adequadas incluem géis, ungüentos, cremes, loções, gotas e similares. Para administração tópica, os compostos desta invenção ou seus derivados fisiologicamente tolerados, tais como: sais, ésteres, N-óxidos, e similares, são preparados e aplicados como soluções, suspensões ou emulsões em um diluente fisiologicamente aceitável com ou sem um carreador farmacêutico.
Em outra forma de incorporação, as composições farmacêuticas são administradas como um supositório, por exemplo, um supositório retal ou um supositório uretral. Em outra forma de incorporação, as composições farmacêuticas são administradas por implante subcutâneo de um "pellet". Em uma forma de incorporação posterior, o "pellet" libera de forma controlada um composto conforme aqui descrito, durante um período de tempo. Em outra forma de incorporação, as composições farmacêuticas são administradas via intravaginal.
Em outra forma de incorporação, o composto ativo
pode ser liberado em uma vesícula, em particular um lipossomo (veja-se Langer, "Science" 249:1627-1633 (1990); Treat et al., em "Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Câncer", Lopez-Berestein e Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 363-366 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; vide, em geral, ibid.).
Como aqui utilizado, "carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis" são já bem conhecidos pelos especialistas na matéria. 0 carreador ou diluente pode ser um carreador ou diluente sólido para formulações sólidas, um carreador ou diluente líquido para formulações líquidas ou misturas relacionadas.
Carreadores/diluentes sólidos incluem, mas não se limitam a gomas, amidos (por exemplo, amido de milho, amido pré- gelatinizado), açúcares (por exemplo, lactose, manitol, sacarose, dextrose), materiais celulósicos (por exemplo, celulose microcristalina) , acrilatos (por exemplo, polimetilacrilato), carbonatos de cálcio, óxidos de magnésio, talcos ou misturas relacionadas.
Em uma forma de incorporação, as composições
desta invenção podem incluir um composto desta invenção ou qualquer combinação relacionada, junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Será entendido que esta invenção engloba qualquer forma de incorporação de um composto conforme aqui descrito, o qual em algumas formas de incorporação é referido como "um composto desta invenção".
Excipientes e carreadores apropriados podem ser, de acordo com formas de· incorporação da invenção, sólidos ou líquidos, e o tipo é geralmente escolhido baseado no tipo de administração usada. Lipossomos também podem ser usados para distribuir a composição. Exemplos de carreadores sólidos apropriados incluem lactose, sacarose, gelatina e ágar. Formas de dosagem orais podem conter ligantes, lubrificantes, diluentes, agentes desintegrantes, agentes colorificos, agentes
flavorizantes, agentes indutores de fluxo, e agentes de fusão apropriados. Formas de dosagem líquidas podem conter, por exemplo, solventes, preservativos, agentes emulsionantes, agentes de suspensão, diluentes, adoçantes, espessantes, e agentes de fusão apropriados. Formas intravenosas e parenterais também devem incluir minerais e outros materiais para torná-las compatíveis com o tipo de injeção ou sistema de liberação escolhido. É claro que outros excipientes também podem ser usados.
Para formulações líquidas, carreadores
farmaceuticamente aceitáveis podem ser soluções aquosas ou não- aquosas, suspensões, emulsões ou óleos. Exemplos de solventes não- aquosos são propileno glicol, polietileno glicol, e ésteres orgânicos injetáveis tal como oleato de etila. Carreadores aquosos incluem água, soluções alcoólicas/aquosas, ciclodextrinas, emulsões e suspensões, incluindo meios tamponados e salinos. Exemplos de óleos são aqueles de petróleo, óleos animais, vegetais ou de origem sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de oliva, óleo de girassol, e óleo de fígado de peixe.
Veículos parenterais (para injeção subcutânea, intravenosa, intra-arterial ou intramuscular) incluem soluções de cloreto de sódio, dextrose de Ringer, dextrose e cloreto de sódio, óleos de Ringer lactados e óleos fixos. Veículos intravenosos incluem reabastecedores de fluidos e de nutrientes, reabastecedores de eletrólitos tais como: aqueles baseados na dextrose de Ringer, e similares. Exemplos são líquidos estéreis tais como: água e óleos, com ou sem a adição de um surfactante e outros adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. Em geral, água, salina, dextrose aquosa e soluções de açúcar relacionadas, e glicóis tais como: propileno glicol ou polietileno glicol são carreadores líquidos preferidos, particularmente para soluções injetáveis. Exemplos de óleos são aqueles de petróleo, óleos animais, óleos de legumes ou de origem sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de azeitona, óleo de girassol, e óleo de fígado de peixe.
Além disso, as composições podem incluir ligantes (por exemplo, acácia, amido de milho, gelatina, carbômero, etil celulose, goma de guar, celulose de hidroxipropila, celulose de metil hidroxipropila, povidona), agentes desintegrantes (por exemplo, amido de milho, amido de batata, ácido algínico, dióxido de silicone, sódio croscarmelose, crospovidona, goma de guar, glicolato de goma de sódio), tamponantes (por exemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato) com força iônica e pH variados, aditivos tais como: albumina ou gelatina, para impedir a absorção às superfícies, detergentes (por exemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sais de ácidos da bílis), inibidores de protease, surfactantes (por exemplo sulfato de sódio laurila), aumentadores de permeação, agentes solubilizantes (por exemplo, cremofor, glicerol, glicerol de polietileno, cloreto de benzalcônio, benzoato de benzila, ciclodextrinas, ésteres de sobitano, ácidos esteáricos), anti-oxidantes (por exemplo, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio, hidróxi-anisola butilada),
estabilizadores (por exemplo celulose de hidroxipropila, celulose de hidroxipropilmetila) , agentes aumentadores de viscosidade (por exemplo carbômero, dióxido de silicone coloidal, etil celulose, goma de guar), adoçantes (por exemplo aspartame, ácido cítrico), preservativos (por exemplo, Thimerosal, álcool de benzila, parabéns), lubrificantes (por exemplo ácido esteárico, estearato de magnésio, polietileno glicol, sulfato de sódio laurila), auxiliadores de fluidez (por exemplo dióxido de silicone coloidal), plasticizantes (por exemplo ftalato de dietila, citrato de trietila), emulsificantes (por exemplo carbômero, celulose de hidroxipropila, sulfato de sódio laurila), coberturas de polímero (por exemplo, poloxâmeros ou poloxaminas), agentes formadores de filme e de cobertura (por exemplo etil celulose, acrilatos, polimetacrilatos) e/ou adjuvantes.
Em uma forma de incorporação, as composições farmacêuticas aqui providas são composições de liberação controlada, isto é, composições nas quais o composto desta invenção é liberado durante um certo período de tempo depois da administração. Composições de liberação controlada ou continua incluem formulações em depósitos lipofilicos (por exemplo, ácidos graxos, ceras, óleos). Em outra forma de incorporação, a composição é uma composição de liberação imediata, isto é, uma composição na qual a quantidade inteira de composto é liberada imediatamente após a administração.
Ainda em outra forma de incorporação, a composição farmacêutica pode ser liberada em um sistema de liberação controlada. Por exemplo, o agente pode ser administrado usando infusão intravenosa, uma bomba osmótica implantável, um adesivo transdérmico, lipossomos ou outros modos de administração. Em uma forma de incorporação, pode ser usada uma bomba (veja-se Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 141201 (1987); Buchwald et al., "Surgery" 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). Em outra forma de incorporação, podem ser usados materiais poliméricos. Ainda em outra forma de incorporação, um sistema de liberação controlada pode ser colocado próximo ao objetivo terapêutico, isto é, o cérebro, requerendo assim apenas uma fração da dose sistêmica (veja-se, por exemplo, Goodson, em "Medicai Applications of Controlled Release", supra, vol. 2, pp. 116-138 (1984); outros sistemas de liberação controlada são discutidos na revisão por Langer {"Science" 249:1627-1633 (1990)).
As composições também podem incluir formas de incorporação do material ativo em preparações particuladas de compostos poliméricos tais como: ácido polilático, ácido poliglicólico, hidrogéis, etc. ou em lipossomos, micro-emulsões, micelas, vesiculas unilamelares ou multilamelares, fantasmas de eritrócitos ou esferoplastos. Tais composições influenciarão o estado físico, solubilidade, estabilidade, taxa de liberação in vivo, e taxa de remoção in vivo.
Composições particuladas recobertas com polímeros também são compreendidas pela invenção (por exemplo, poloxâmeros ou poloxaminas) e o composto acoplado a anticorpos dirigidos contra receptores específicos do tecido, ligantes ou antígenos ou acoplado a ligantes de receptores específicos do tecido. São também compreendidos pela invenção, compostos modificados pelo anexo covalente de polímeros solúveis em água, tais como: polietileno glicol, copolímeros de polietileno glicol e de polipropileno glicol, celulose de carboximetila, dextrano, álcool de polivinila, polivinilpirrolidona ou poliprolina. Os compostos modificados são conhecidos por exibirem meia-vida substancialmente mais longa no sangue, após a injeção intravenosa, do que os compostos inalterados correspondentes (Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; e Katre et al. , 1987). Tais modificações também podem aumentar a solubilidade do composto em uma solução aquosa, eliminar a agregação, aumentar a estabilidade física e química do composto e reduzir bastante a imunogenicidade e reatividade do composto. Como resultado, a atividade biológica in vivo desejada, que pode ser alcançada pela administração de tal composto de polímero, abduz menos freqüentemente ou em doses mais baixas do que com o composto inalterado.
A preparação de composições farmacêuticas que contêm um componente ativo é bem compreendida no estado da arte, por exemplo, por meio de processos de mistura, de granulação ou formação de tabletes. O ingrediente terapêutico ativo é freqüentemente misturado com excipientes que são farmaceuticamente aceitáveis e compatíveis com o ingrediente ativo. Para administração oral, os compostos desta invenção ou seus derivados fisiologicamente tolerados tais como: sais, ésteres, N-óxidos, e similares, são misturados com os aditivos habituais para este propósito, tais como: veículos, estabilizadores ou diluentes inertes, e convertidos por meio de métodos habituais em formas satisfatórias para administração, tais como: tabletes, tabletes revestidos, cápsulas de gelatina dura ou macia, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Para administração parenteral, os compostos desta invenção ou seus derivados fisiologicamente tolerados tais como: sais, ésteres, óxidos-N, e similares, são convertidos em uma solução, suspensão ou emulsão, se desejado com as substâncias habituais e satisfatórias para este propósito, por exemplo, solubilizantes ou outros.
Um componente ativo pode ser formulado na composição como formas de sais neutralizados farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição ácida (formados com os grupos livres de amina do polipeptideo ou molécula de anticorpo), que são formados com ácidos inorgânicos tais como, por exemplo, ácidos clorídrico ou fosfórico ou ácidos orgânicos tais como: ácido acético, oxálico, tartárico, mandélico, e similares. Sais formados a partir dos grupos livres de carboxila também podem ser derivados de bases inorgânicas tais como, por exemplo, sódio, potássio, amônia, cálcio ou hidróxidos férricos, e bases orgânicas tais como: isopropilamina, trimetilamina, 2-etilamina etanol, histidina, procaína e similares.
Para uso na medicina, os sais do composto serão sais farmaceuticamente aceitáveis. Porém outros sais podem ser úteis na preparação dos compostos de acordo com a invenção ou de seus- sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais adequados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem sais de adição ácida que podem, por exemplo, ser formados misturando uma solução do composto de acordo com a invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfônico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido sucínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido carbônico, ácido tartárico ou ácido fosfórico.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê composições farmacêuticas compreendendo um composto desta invenção. Em uma forma de incorporação, tais composições são úteis para terapia oral de substituição de testosterona.
Em uma forma de incorporação, esta invenção também provê uma composição compreendendo dois ou mais compostos desta invenção ou polimorfos, isômeros, hidratos, sais, N-óxidos, etc., relacionados. A presente invenção também relaciona-se a composições e a composições farmacêuticas, compreendendo um composto desta invenção sozinho ou em combinação com uma progestina ou estrogênio ou em outra forma de incorporação, um composto quimioterapêutico, um composto osteogênico ou miogênico ou outros agentes apropriados para as aplicações conforme aqui descritas. Em uma forma de incorporação, as composições desta invenção compreenderão um carreador, diluente ou sal apropriado.
Em uma forma de incorporação, os métodos desta invenção podem compreender a administração de um composto da fórmula I desta invenção em várias dosagens. Em uma forma de incorporação, o composto desta invenção é administrado a uma dosagem de 0, 1 - 200 mg por dia. Em uma forma de incorporação, o composto desta invenção é administrado a uma dose de 0,1 - 10 mg ou em outra forma de incorporação, 0,1 - 26 mg ou em outra forma de incorporação, 0,1 - 60 mg ou em outra forma de incorporação, 0,3 - 16 mg ou em outra forma de incorporação, 0,3 - 30 mg ou em outra forma de incorporação, 0,6 - 26 mg ou em outra forma de incorporação, 0,6 - 60 mg ou em outra forma de incorporação, 0,76
- 16 mg ou em outra forma de incorporação, 0, 76 - 60 mg ou em outra forma de incorporação,- 1 - 6 mg ou em outra forma de
incorporação, 1-20 mg ou em outra forma de incorporação, 3-16 mg ou em outra forma de incorporação, 30 - 60 mg ou em outra forma de incorporação, 30 - 76 mg ou em outra forma de incorporação, 100
- 2 . 000 mg.
Em uma forma de incorporação, os métodos desta
invenção podem compreender a administração de um composto da fórmula I desta invenção em várias dosagens. Em uma forma de incorporação, o composto desta invenção é administrado a uma dosagem de 1 mg. Em outra forma de incorporação, o composto desta invenção é administrado a uma dosagem de 3 mg, 6 mg, 10 mg, 16 mg, mg, 26 mg, 30 mg, 36 mg, 40 mg, 46 mg, 50 mg, 56 mg, 60 mg, 66 mg, 7 0 mg, 7 6 mg, 8 0 mg, 8 6 mg, 90 mg, 96 mg ou 100 mg.
Em uma forma de incorporação, a presente invenção provê métodos de uso incluindo a administração de uma composição farmacêutica compreendendo: a) qualquer forma de incorporação de um composto conforme aqui descrito; e b) um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável; os quais, entende-se, incluem um análogo, isômero, metabolito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada de um composto conforme aqui descrito, e podem compreender os compostos da fórmula I. Em algumas formas de incorporação, a presente invenção provê métodos de uso de uma composição farmacêutica compreendendo: a) qualquer forma de incorporação ,dos compostos conforme aqui descritos, incluindo um análogo, isômero, metabolito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada; b) um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável; c) um indutor de fluxo; e d) um lubrificante.
Em outra forma de incorporação, a presente invenção provê métodos de uso de uma composição farmacêutica compreendendo: a) qualquer forma de incorporação dos compostos conforme aqui descritos, incluindo um análogo, isômero, metabolito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada; b) um mono-hidrato de lacto.se; c) celulose microcristalina; d) estearato de magnésio; e e) dióxido de silicone coloidal.
Em algumas formas de incorporação, os métodos desta invenção fazem uso de composições compreendendo compostos desta invenção, que oferecem a vantagem de que os compostos são ligantes não-esteroidais para o receptor de androgênio e exibem atividade anabólica in vivo. De acordo com este aspecto; tais compostos são desacompanhados de sérios efeitos colaterais, provêem modos de administração convenientes, custos de produção mais baixos, são oralmente bio-disponiveis, não têm reatividade cruzada significativa com outros receptores de esteróides indesejados e podem possuir longa meia-vida biológica.
Para administração a mamíferos e,
particularmente, a humanos, é esperado que o médico determine o dosagem real e a duração do tratamento, o qual será o mais adequado para um indivíduo e pode variar com a idade, peso e resposta do indivíduo particular.
Em uma forma de incorporação, as composições para administração podem ser soluções estéreis ou em outras formas de incorporação, aquosas ou não-aquosas, suspensões ou emulsões. Em uma forma de incorporação, as composições podem incluir propileno glicol, polietileno glicol, ésteres orgânicos injetáveis, por exemplo, oleato de etila ou ciclodextrinas. Em outra forma de incorporação, as composições também podem incluir agentes umedecedores, emulsionantes e/ou dispersantes. Em outra forma de incorporação, as composições também podem incluir água estéril ou qualquer outro meio estéril injetável.
Em uma forma de incorporação, a invenção provê
compostos e composições, compreendendo qualquer forma de incorporação aqui descrita, para uso em quaisquer dos métodos desta invenção, conforme aqui descrito. Em uma forma de incorporação, uso de um composto desta invenção ou uma composição compreendendo o mesmo, terá utilidade para inibir, suprimir, aumentar ou estimular uma resposta desejada em um indivíduo, como será entendido por aqueles qualificados na arte. Em outra forma de incorporação, as composições podem incluir ingredientes ativos adicionais, cuja atividade é útil para a aplicação particular para a qual o composto desta invenção está sendo administrado.
Em algumas formas de incorporação, as composições compreenderão inibidores de 5-alfa-reductase (I5AR), um MSRA ou MSRAs, um modulador seletivo de receptor de estrogênio (MSRE), um inibidor de aromatase, tal como, mas não estando limitado a anastrazola, exemestano ou letrozola; um agonista ou antagonista de GnRH, um ligante de RG esteroidal ou não-esteroidal, um ligante de RP esteroidal ou não-esteroidal, um antagonista de RA esteroidal ou não-esteroidal, um inibidor de 17-aldocetoreductase ou inibidor de 17p-hidróxi-esteróide de-hidrogenase. Tais composições podem ser usadas, em algumas formas de incorporação, para tratar uma condição dependente de hormônios, tal como, por exemplo, infertilidade, neoplasia de um câncer responsivo a hormônios, por exemplo, um câncer gonadal ou um câncer urogenital.
Em algumas formas de incorporação, a composição compreenderá os compostos conforme aqui descritos, bem como outros compostos terapêuticos, incluindo, inter alia, um I5AR tal como finasterida, dutasterida, izonsterida; outros MSRAs, tais como: RU-58 642, RU-56279, WS9761 AeB, RU-59063, RU-58841, bexlosterida, LG-2293, L-245976, LG-121071, LG-121091, LG-121104, LGD-2226, LGD-2941, LGD-3305, YM-92088, YM-175735, LGD-1331, BMS- 357597, BMS-391 197, S-40503, BMS-482404, EM-4283, EM-4977, BMS- 564929, BMS-391197, BMS-434588, BMS-487745, BMS-501949, SA-766, ΥΜ-92088, ΥΜ-58 O, LG-123303, LG-123129, PMCol, ΥΜ-175735, BMS- 591305, BMS-591309, BMS-665139, BMS-665539, CE-590, 116BG33, 154BG31, arcarina, ACP-105; MSREs, tal como tamoxifeno, 4-hidróxi- tamoxifeno, idoxifeno, toremifeno, ospemifeno, droloxifeno, raloxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, PPT (1,3,5-tris (4- hidróxifenil)-4-propil-lH-pirazola), DPN (diarilpropionitrilo), lasofoxifeno, pipendoxifeno, EM-800, EM-652, nafoxidina, zindoxifeno, tesmilifeno, fosfato de miproxifeno, RU 58.688, EM 139, ICI 164.384, ICI 182.780, clomifeno, MER-25, dietil- estibestrol, coumestrol, genisteina, GW5638, LY353581, zuclomifeno, enclomifeno, acetato de delmadinona, DPPE, (N,N- dietil-2-{4-(fenilmetil)-fenóxi)etanamina), TSE-424, WAY-070, WAY- 292, WAY-818, ciclocomunol, prinaberel, ERB-041, WAY-397, WAY-244, ERB-196, WAY-169122, MF-101, ERb-002, ERB-037, ERB-017, BE-1060, ΒΕ-38Ό, BE-381, WAY-358, [ 18 F]FEDNP, LSN-500307, AA-102, Ban zhi lián, CT-IOl, CT-102, VG-101; agonistas ou antagonistas de GnRH, tais como: leuprolida, goserelina, triptorelina, alfaprostol, histrelina, detirelix, ganirelix, antida iturelix, cetrorelix, ramorelix, ganirelix, antarelix, teverelix, abarelix, ozarelix, sufugolix, prazarelix, degarelix, NBI-56418, TAK-810, acilina; agonista/antagonista de HEF, agonista/antagonista de LH, inibidores de aromatase, tais como: letrozola, anastrazola, atamestano, fadrozola, minamestano, exemestano, plomestano, liarozola, NKS-01, vorozolea, YM-511, finrozola, 4-hidróxi- androstenediona, aminogluetimida, rogletimida; ligantes de receptores de glucocorticóide esteroidais ou não-esteroidais, tais como: ZK-216348, ZK-243149, ZK-243185, LGD-5552, mifepristona, RPR-106541, ORG-34 517, GW-215864X, sesquicilina, CP-472555, CP- 394531, A-222977, AL-438, A-216054, A-276575, CP-394531, CP- 409069, UGR-07; ligantes de receptores de progesterona esteroidais ou não-esteroidais; antagonistas de RA esteroidais ou não- esteroidais, tais como: flutamida, hidroxiflutamida, bicalutamida, nilutamida, inibidores de hidróxi-esteróide de-hidrogenase, ligantes de PPARy, tais como: bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil; ligantes de PPARy, tais como: darglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, rivoglitazona,
netoglitazona; ligantes de PPAR de dupla ação, tais como: naveglitazar, farglitazar, tesaglitazar, ragaglitazar,
oxeglitazar, PN-2034, PPARô; inibidores de 17-cetoreductase, inibidores de 3β-ΏΗΔ4,6-isomerase, inibidores de 3β-ΟΗΔ4,5- isomerase, inibidores de 17,20-desmolase, inibidores de p450c!7, inibidores de p450ssc, inibidores de 17,20-liase ou combinações relacionadas.
Em algumas formas de incorporação, as composições incluirão um receptor de ligante de grelina ou análogos e secretagogos de hormônio de crescimento, FCI-1, análogos e secretagogos de FCI-1, análogos de miostatina, inibidores de proteasoma, esteróides androgênicos/anabólicos, Enbrel, agonista de receptor de melanocortina 4, insulinas ou suas combinações. Tais composições podem ser usadas, em algumas formas de incorporação, para tratar sarcopenia ou uma condição músculo- esquelética.
Em algumas formas de incorporação, a composição compreenderá os compostos aqui descritos, bem como outros compostos terapêuticos, incluindo, inter alia, ligantes de receptor de grelina ou análogos e secretagogos de hormônio de crescimento, tais como: pralmorelina, examorelina, tabimorelina, capimorelina, capromorelina, ipamorelina, EP-01572, EP-1572, JMV- 1843, um esteróide androgênico/anabólico tal como
testosterona/oxandrolona; um agonista de receptor de melanocortina 4, tal como bremelanotida, uma grelina ou seu análogo, tal como grelina humana, CYT-00 9-GhrQb, L-692429, HCLP-6 (Hormônio de Crescimento de Liberação de Peptina-6), SK&F-110679, U-75799E, leptina, metreleptina, leptina pegilada; um agonista de receptor de leptina, tal como LEP(116-130), OB3, [D-Leu4]-OB3, rAAV- leptina, AAV-hOB, rAAVhOB; uma insulina, formulações de ação curta, intermediária, e longa; um cortisol ou corticosteróide ou uma combinação relacionada.
A invenção contempla, em algumas formas de incorporação, a administração de composições compreendendo agentes individuais, administrados separadamente, e por meio de vias semelhantes ou alternativas, formulados assim sendo para a via de administração. A invenção contempla, em algumas formas de incorporação, a administração de composições compreendendo agentes individuais, administrados na mesma formulação. A invenção contempla, em algumas formas de incorporação, a administração alternada e a administração coordenada com a administração dos vários agentes durante um período de tempo, porém, seus efeitos são sinergisticos no indivíduo.
Será entendido que quaisquer dos meios, períodos, rotas ou combinações relacionadas acima, para administração de dois ou mais agentes, será considerado como estando englobado pela frase "administrado em combinação", conforme aqui descrito. Em uma forma de incorporação, o composto desta
invenção é administrado em combinação com um agente anticâncer. Em uma forma de incorporação, o agente anticâncer é um anticorpo monoclonal. Em algumas formas de incorporação, os anticorpos monoclonais são usados para diagnose, monitoramento ou tratamento de câncer. Em uma forma de incorporação, os anticorpos monoclonais reagem contra antígenos específicos em células de câncer. Em uma forma de incorporação, o anticorpo monoclonal age como um antagonista de receptor de célula de câncer. Em uma forma de incorporação, os anticorpos monoclonais aumentam a resposta imunológica do paciente. Em uma forma de incorporação, os anticorpos monoclonais agem contra os fatores de crescimento de célula, bloqueando assim o crescimento de uma célula de câncer. Em uma forma de incorporação, os anticorpos monoclonais anticâncer são conjugados ou ligados a drogas anticâncer, radio-isótopos outros modificadores de resposta biológica outras toxinas ou uma combinação relacionada. Em uma forma de incorporação, os anticorpos monoclonais anticâncer são conjugados ou ligados a um composto MSRA conforme aqui descrito.
Em outra forma de incorporação, a presente invenção inclui compostos e composições nos quais um composto da invenção é combinado com ou covalentemente ligado a um agente de ligação, a um agente-alvo, tal como um anticorpo monoclonal (por exemplo, uma murina ou anticorpo monoclonal humanizado). Em uma forma de incorporação, o agente de ligação a um agente-alvo é um agente citotóxico. Verifica-se que esta última combinação pode permitir a introdução de agentes citotóxicos em, por exemplo, células de câncer, com maior especificidade. Assim, a forma ativa do agente citotóxico (isto é, a forma livre) só estará presente em células visadas pelo anticorpo. É claro que os compostos da invenção também podem ser combinados com anticorpos monoclonais tendo atividade terapêutica contra câncer.
Em uma forma de incorporação, o composto é
administrado em combinação com um inibidor seletivo de quinase de tirosina. Em algumas formas de incorporação, o inibidor seletivo de quinase de tirosina inibe locais cataliticos de receptores promotores de câncer, inibindo assim o crescimento de tumores. Em uma forma de incorporação, um inibidor seletivo de quinase de tirosina modula a sinalização de fator de crescimento. Em algumas formas de incorporação, o inibidor seletivo de quinase de tirosina visa membros da família EGFR (ERB B/HER) . Em uma forma de incorporação, o inibidor seletivo de quinase de tirosina é um inibidor de quinase de tirosina BCR-ABL. Em uma forma de incorporação, o inibidor seletivo de quinase de tirosina é um inibidor de quinase de tirosina de receptor de fator de crescimento epidérmico. Em uma forma de incorporação, o inibidor seletivo de quinase de tirosina é um inibidor de quinase de tirosina de fator de crescimento endotelial vascular. Em uma forma de incorporação, o inibidor seletivo de quinase de tirosina é um inibidor de Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas (FCDP).
Em uma forma de incorporação, o composto é administrado em combinação com uma vacina de câncer. Em uma forma de incorporação, a vacina de câncer é uma vacina terapêutica, tratando assim um câncer existente. Em algumas formas de incorporação, a vacina de câncer é uma vacina profilática, prevenindo assim o desenvolvimento de câncer. Em uma forma de incorporação, ambos os tipos de vacinas têm o potencial para reduzir os incômodos do câncer. Em uma forma de incorporação, o tratamento ou vacinas terapêuticas são administrados a pacientes de câncer e são projetados para fortalecer as defesas naturais do corpo contra cânceres que já se desenvolveram. Em uma forma de incorporação, as vacinas terapêuticas podem impedir o crescimento adicional de cânceres existentes, impedir o retorno de cânceres já tratados ou podem eliminar células de câncer não mortas por tratamentos anteriores. Em algumas formas de incorporação, a prevenção ou vacinas profiláticas são administradas a indivíduos saudáveis e são projetadas para visar câncer em indivíduos que apresentam alto risco para a doença. Em uma forma de incorporação, a vacina de câncer é uma vacina de antígeno/adjuvante. Em uma forma de incorporação, a vacina de câncer é uma vacina de tumor de célula inteira. Em uma forma de incorporação, a vacina de câncer é uma vacina de célula dendrítica. Em uma forma de incorporação, a vacina de câncer compreende vetores virais e/ou vacinas de DNA. Em uma forma de incorporação, a vacina de câncer é uma vacina de idiotipo.
Em uma forma de incorporação, o composto é administrado em combinação com um agente quimioterapêutico anticâncer. Em uma forma de incorporação, o agente quimioterapêutico anticâncer é um agente de alquilação, tal como, mas não se limitando a ciclofosfamida. Em uma forma de incorporação, o agente quimioterapêutico anticâncer é um antibiótico citotóxico, tal como, mas não se limitando a doxorubicina. Em uma forma de incorporação, o agente quimioterapêutico anticâncer é um anti-metabolito, tal como, mas não se limitando a, metotrexato. Em uma forma de incorporação, o agente quimioterapêutico anticâncer é um vinca-alcalóide, tal como, mas não se limitando a vindesina. Em algumas formas de incorporação, os agentes quimioterapêutico anticâncer incluem compostos de platina, tal como, mas não se limitando a 2 5 carboplatina e taxanos tal como docetaxel. Em uma forma de incorporação, o agente quimioterapêutico anticâncer é um inibidor de aromatase, tal como, mas não se limitando a anastrazola, exemestano ou letrozola.
Em uma forma de incorporação, o composto é administrado em combinação com um modulador de atividade de Bax, tal como acetato de alisol B. Em uma forma de incorporação, o composto é administrado em combinação com um bloqueador de receptor de angiotensina II, tal como losartan. Em uma forma de incorporação, o composto é administrado em combinação com selênio, cachecinas de chá verde, palmito selvagem, licopeno, vitamina D, soja dietética, genisteína ou isoflavona. Em uma forma de incorporação, o composto é administrado em combinação com agentes anti-neoplásticos, tais como: agentes de alquilação, antibióticos, anti-neoplásticos e anti-metabolitos hormonais. Exemplos de agentes de alquilação úteis incluem sulfonatos de alquila, tais como: busulfano, improsulfano e piposulfano; aziridinas, tal como uma benzodizepa, carboquona, meturedepa e uredepa; etileniminas e metilmelaminas tais como: altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilolmelamina; mostardas de nitrogênio, tais como: clorambucil, clomafazina, ciclofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, hidroclorida de óxido de mecloretamina, melfalano, novembichina, fenesterina,
prednimustina, trofosfamida, e mostarda de uracila; uréias nitrosas, tais como: carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina, dacarbazina, manomustina, mitobronitol, mitolactol e pipobromano. Mais agentes serão conhecidos pelos especialistas em química medicinal e em cancerologia.
Em algumas formas de incorporação outros agentes adequados para combinação com os compostos desta invenção incluem inibidores de síntese de proteína tais como: abrina, ácido aurintricarboxílico, cloranfenicol, colicina E3, ciclo-heximida, toxina de difteria, edeína A, emetina, eritromicina, etionina, fluoreto, 5-fluorotriptofano, ácido fusídico, difosfonato de metileno de guanilila e imidodifosfato de guanilila, canamicina, casugamicina, quirromicina, e treonina de 0-metil, modecina, neomicina, norvalina, pactamicina, paromomicina, puromicina, ricina, α-sarcina, toxina de shiga, showdomicina, esparsomicina, espectinomicina, estreptomicina, tetraciclina, tiostreptona e trimetoprim. Inibidores de síntese de DNA, incluindo agentes de alquilação, tais como: sulfato de dimetil, mitomicina C, nitrogênio e mostardas de enxofre, MNNG e NMS; agentes de intercalação, tais como: tinturas de acridina, actinomicinas, adriamicina, antracenos, benzopireno, brometo de etídio, propídio entrelaçador de di-iodida, e agentes como distamicina e netropsina, também podem ser combinados com compostos da presente invenção em composições farmacêuticas. Análogos com base de DNA tais como: aciclovir, adenina, β-1-D-arabinosida, ametopterina, aminopterina, 2-aminopurina, afidicolina, 8-azaguanina, azaserina, 6-azauracil, 2'-azido-21-deóxinucliosidas, 5-bromodeóxicitidina, citosina, β-1-D-arabinosida, diazo-óxinorleucina,
dideóxinucleosidas, 5-fluorodeóxicitidina, 5-fluorodeóxi-uridina, 5-fluoro-uracila, hidróxi-uréia, e 6-mercaptopurina, também podem ser usados em terapias de combinação com os compostos da invenção. Inibidores de topo-isomerase, tais como: coumermicina, ácido nalidixico, novobiocina e ácido oxolinico, inibidores de divisão de célula, incluindo colcemida, colchicina, vinblastina e vincristina; e inibidores de síntese de RNA, incluindo actinomicina D, α-amanitina e outras amatoxinas fúngicas, cordicepina (3'-deóxi-adenosina), benzimidazola de dicloro- ribofuranosila, rifampicina, estreptovaricina, e estreptolidigina, também podem ser combinados com os compostos da invenção para prover composições farmacêuticas.
Em uma forma de incorporação, o composto é administrado em combinação com uma vacina para câncer de próstata, acetato de alisol B, bloqueador de receptor de angiotensina II ou outros conhecidos na área de conhecimento. Em uma forma de incorporação, o composto é administrado em combinação com um agente para diminuir hipertrofia de próstata (benigna ou maligna), tal como, por exemplo, selênio, cachecinas de chá verde, palmito selvagem, licopeno, vitamina D, soja dietética, genisteína e produtos alimentícios de isoflavona, e outros.
Em uma forma de incorporação, o composto é administrado em combinação com um agente de imuno-modulação. Em uma forma de incorporação, o agente de imuno-modulação é um agente imuno-supressor. Em uma forma de incorporação, os agentes imuno- supressores compreendem corticosteróides, ciclosporina,
azatioprins, metotrexato, ciclofosfamida, tacrolimus - FK-506, globulina anti-timócito, micofenilato moeftil ou uma combinação relacionada. Em uma forma de incorporação, o corticosteróide é um glucocorticóide.
Em uma forma de incorporação, o agente de imuno-
modulação é um agente imuno-estimulador. Em uma forma de incorporação, o agente imuno-estimulador é um imuno-estimulador especifico, provendo assim especificidade antigênica durante uma resposta imunológica, tal como uma vacina ou um antigeno qualquer. Em uma forma de incorporação, o agente imuno-estimulador é um imuno-estimulador não-especifico, agindo assim independentemente da especificidade antigênica para aumentar a resposta imunológica de outro antigeno ou estimular componentes do sistema imunológico sem especificidade antigênica. Em uma forma de incorporação, o imuno-estimulador não-especifico é o adjuvante completo de Freund. Em uma forma de incorporação, o imuno-estimulador não-especifico é o adjuvante incompleto de Freund. Em uma forma de incorporação, o imuno-estimulador não-especifico é um adjuvante de ISA montanida. Em uma forma de incorporação, o imuno-estimulador não-especifico é um adjuvante de Ribi. Em uma forma de incorporação, o imuno- estimulador não-especif ico é um TiterMax de Hunter. Em uma forma de incorporação, o imuno-estimulador não-especifico é um adjuvante de sal de alumínio. Em uma forma de incorporação, o imuno- estimulador não-especifico é uma proteína de nitrocelulose adsorvida. Em uma forma de incorporação, o imuno-estimulador não- específico é um adjuvante Gerbu. Em uma forma de incorporação, o composto é
administrado em combinação com um agente para tratar doenças, distúrbios ou condições dos ossos, tais como: osteoporose, fraturas dos ossos, etc., e esta invenção compreende métodos para tratar os mesmos, administrando-se os compostos aqui descritos, sozinhos ou em combinação com outros agentes.
Em outra forma de incorporação, marcadores de remodelação óssea demonstraram ser uma ferramenta válida, eficiente, para o cientista clínico monitorar a atividade dos ossos. Em outra forma de incorporação, hidróxiprolina urinária, fosfatase alcalina de soro, fosfatase de ácido resistente a tartrato, e níveis de osteocalcina, junto com a relação de cálcio- creatinina urinária, são usados como marcadores de remodelação óssea. Em outra forma de incorporação, os níveis de osteocalcina são usados como um marcador de formação óssea. Em outra forma de incorporação, c-telopeptida é usada como um marcador de reabsorção óssea. Em uma forma de incorporação, esta invenção provê o tratamento de, prevenção de, supressão ou inibição de ou a redução do risco de desenvolver um evento relacionado ao esqueleto (ERE), tais como: fraturas dos ossos, cirurgias dos ossos, radiação dos ossos, compressão de medula espinhal, nova metástase dos ossos, perda da massa óssea ou uma combinação relacionada, em um indivíduo com câncer, compreendendo a administração de um composto conforme aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada, A invenção relaciona-se, inter alia, ao tratamento de um ERE com o composto da fórmula (I), em um indivíduo com câncer de próstata, sofrendo ou tendo sofrido terapia de privação de androgênio (TPA).
Em uma forma de incorporação, os eventos relacionados ao esqueleto tratados usando os métodos aqui providos e/ou utilizando as composições aqui providas, são fraturas que, em uma forma de incorporação, são fraturas patológicas, fraturas não- traumáticas, uma fratura vertebral, fraturas não-vertebrais, fraturas morfométricas ou uma combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, as fraturas podem ser simples, compostas, transversais, fraturas ^greenstick" (onde um lado do osso é entortado e o outro é quebrado) ou fraturas fragmentadas. Em uma forma de incorporação, as fraturas podem ser em qualquer osso do corpo que, em uma forma de incorporação, é uma fratura em qualquer um ou mais ossos do braço, pulso, mão, dedo, perna, tornozelo, pé, dedo do pé, quadril, osso da clavícula ou uma combinação relacionada.
Em outra forma de incorporação, os métodos e/ou composições aqui providas são efetivos no tratamento, prevenção, supressão, inibição ou redução do risco de eventos relacionados ao esqueleto, tais como: fraturas patológicas, compressão da medula espinhal, hipercalcemia, dor relacionada aos ossos ou· uma combinação relacionada.
Em outra forma de incorporação, pretende-se que os eventos relacionados ao esqueleto sejam tratados usando os métodos aqui providos e/ou utilizando as composições aqui providas, incluindo a necessidade de cirurgia dos ossos e/ou radiação dos ossos que, em algumas formas de incorporação, servem para o tratamento de dor resultando em uma incorporação a partir de danos ósseos ou compressão dos nervos. Em outra forma de incorporação, pretende-se que os eventos relacionados ao esqueleto sejam tratados usando os métodos aqui providos e/ou utilizando as composições aqui providas, incluindo compressão da medula espinhal ou a necessidade de mudanças na terapia antineoplástica, incluindo mudanças na terapia hormonal, em um indivíduo. Em algumas formas de incorporação, pretende-se que os eventos relacionados ao esqueleto sejam tratados usando os métodos aqui providos e/ou utilizando as composições aqui providas, incluindo tratar, suprimir, prevenir, reduzir a incidência de ou retardar a progressão ou severidade de metástase dos ossos ou a perda da massa óssea. Em uma forma de incorporação, a perda da massa óssea pode incluir osteoporose, osteopenia ou uma combinação relacionada. Em uma forma de incorporação, os eventos relacionados ao esqueleto podem incluir qualquer combinação das formas de incorporação aqui listadas.
Em uma forma de incorporação, os métodos aqui providos e/ou utilizando as composições aqui providas, são eficazes para reduzir metástase dos ossos, tal como em termos de número de focos, tamanho de foco ou uma combinação relacionada. De acordo com este aspecto da invenção e em uma forma de incorporação, é aqui provido um método para impedir ou inibir a metástase de câncer nos ossos em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma composição que inclui toremifeno, raloxifeno, tamoxifeno ou um análogo, derivado funcional, metabolito ou uma combinação relacionada ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em uma forma de incorporação, tais metabolitos podem compreender ospemifeno, fispemifeno ou uma combinação relacionada. Em uma forma de incorporação, o câncer é câncer de próstata.
Um especialista reconhecerá prontamente que modificações na terapia anti-neoplástica, de acordo com os métodos aqui providos, utilizando as composições aqui providas, podem ser feitas em função da ou ajustadas conforme a ou variadas em função da, inter alia, severidade da doença subjacente, da fonte da doença subjacente, da extensão da dor dos pacientes, e da fonte da dor dos pacientes, bem como também do estágio da doença. As mudanças terapêuticas podem incluir, em certas formas de incorporação, mudanças da rota de administração (por exemplo, intracavitariamente, intra-arterialmente, intratumoralmente,
etc.), das formas das composições administradas (por exemplo, tabletes, elixires, suspensões etc.), mudanças na dosagem e similares. Cada uma destas mudanças é bem reconhecida no estado da arte e elas são englobadas pelas formas de incorporação aqui providas.
Em uma forma de incorporação, os eventos de relacionados ao esqueleto são um resultado de terapia de câncer. Em uma forma de incorporação, os eventos de relacionados ao esqueleto são um resultado de terapia de privação de hormônio, ao passo que em outra forma de incorporação, eles são um produto de terapia de privação de androgênio (TPA).
Em uma forma de incorporação, os compostos desta invenção são úteis na prevenção ou reversão de efeitos colaterais induzidos por terapia de privação de androgênio (TPA), tais como: massa dos músculos reduzida, força dos músculos reduzida, fragilidade, hipogonadismo, osteoporose, osteopenia, DMO diminuída e/ou massa óssea diminuída.
Em machos, ao passo que o declínio natural dos hormônios do sexo na maturidade (declínio direto de androgênio bem como níveis mais baixos de estrogênio derivado de aromatização periférica de androgênio) está associado com a fragilidade dos ossos, este efeito é mais pronunciado em machos que sofreram terapia de privação de androgênio.
Tais agentes para uso combinado podem compreender um MSRE, conforme aqui descrito, um bisfosfonato, por exemplo, alendronato, tiludroato, clodroniato, pamidronato, etidronato, zolendronato, cimadronato, neridronato, ácido minodrônico, ibandronato, risedronato, homo-residronato, uma calcitonina, por exemplo, a de salmão, Elcatonina, SUN-8577, TJN-135; uma Vitamina D ou um derivado (ZK-156979); um receptor de ligante de Vitamina D ou seu análogo, tal como calcitriol, topitriol, ZK-150123, TEI- 9647, BXL-628, Ro-26-9228, BAL-2299, Ro-65-2299, DP-035, um estrogênio, um derivado de estrogênio ou um estrogênio conjugado; um anti-estrogênio, progestina, estrogênio/progestina sintéticos; um de ligante de mAb de RANK, por exemplo, denosumab ou AMGl62 (Amgen); um antagonista de receptor de integrina ανβ3; um inibidor de ATPase vacuolar de osteoclasto; um antagonista de ligação de VEGF a receptores de osteoclasto; um antagonista de receptor de cálcio; HPT (hormônio de paratiróide) ou seus análogos, análogos de PrHPT (peptida relacionada ao hormônio de paratiróide), inibidores de catepsina K (AAE581); ranelato de estrôncio; tibolona; HCT-1026, PSK3471; maltolato de gálio; Nutropina AQ; prostaglandinas, inibidor de quinase de proteína p38; uma proteína morfogenética de osso; um inibidor de antagonismo de BMP, um inibidor de reductase HMG-CoA, uma Vitamina K ou um derivado, um agente anti-reabsorção, uma Ipriflavona, um sal de fluoreto, um suplemento de cálcio dietético, osteoprotegerina ou qualquer combinação relacionada. Em uma forma de incorporação, a administração combinada de um MSRA conforme aqui descrito, e osteoprotegerina e hormônio de paratiróide, é contemplada para tratar qualquer doença, distúrbio ou condição dos ossos.
Em uma forma de incorporação, o agente de imuno- modulação é um agente anti-inflamatório. Em uma forma de incorporação, o agente anti-inflamatório é um agente anti- inf lamatório não-esteroidal. Em uma forma de incorporação, o agente anti-inflamatório não-esteroidal é um inibidor de cox-1. Em uma forma de incorporação, o agente anti-inflamatório não- esteroidal é um inibidor de cox-2. Em uma forma de incorporação, o agente anti-inflamatório não-esteroidal é um inibidor de cox-1 e cox-2. Em algumas formas de incorporação, os agentes anti- inf lamatórios não-esteroidais incluem, mas não são limitados a aspirina, salsalato, diflunisal, ibuprofeno, fenoprofeno, flubiprofeno, fenamato, cetoprofeno, nabumetona, piroxicam, naproxeno, diclofenaco, indometacina, sulindaco, tolmetina, etodolaco, cetorolaco, oxaprozina ou celecoxib. Em uma forma de incorporação, o agente anti-inflamatório é um agente anti- inflamatório esteroidal. Em uma forma de incorporação, o agente anti-inflamatório esteroidal é um corticosteróide. Em uma forma de incorporação, o agente de imuno- modulação é um agente anti-reumático. Em uma forma de incorporação, o agente anti-reumático é um agente anti- inflamatório não-esteroidal. Em uma forma de incorporação, o agente anti-reumático é um corticosteróide. Em uma forma de incorporação, o corticosteróide é prednisona ou dexametasona. Em uma forma de incorporação, o agente anti-reumático é uma droga anti-reumática modificadora de doença. Em uma forma de incorporação, a droga anti-reumática modificadora de doença é uma droga anti-reumática de ação lenta. Em uma forma de incorporação, a droga anti-reumática modificadora de doença é um agente anti- malárico. Em uma forma de incorporação, a droga anti-reumática modificadora de doença inclui, mas não é limitada a cloroquina, hidróxicloroquina, metotrexato, sulfasalazina, ciclosporina, ciclofosfamida, azatioprina, penicilamina, aurotioglucose, tiomalate áureo de sódio ou auranofina. Em uma forma de incorporação, o agente anti-reumático é uma droga citotóxica imuno-supressora. Em uma forma de incorporação, as drogas citotóxicas imuno-supressoras incluem, mas não são limitadas a metotrexato, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil ou azatioprina.
Em uma forma de incorporação, o composto é administrado em combinação com um agente antidiabético. Em uma forma de incorporação, o agente antidiabético é uma sulfoniluréia. Em uma forma de incorporação, as sulfoniluréias incluem, mas não são limitadas a tolbutamida, aceto-hexamida, tolazamida, clorpropamida, glipizida, gliburida, glimepirida ou gliclazida. Em uma forma de incorporação, o agente antidiabético é uma meglitinida. Em uma forma de incorporação, as meglitinidas incluem, mas não são limitadas a prandina ou nateglinida. Em uma forma de incorporação, o agente antidiabético é uma biguanida. Em uma forma de incorporação, as biguanidas incluem, mas não são limitadas a metformina. Em uma forma de incorporação, o agente antidiabético é uma tiazolidinadiona. Em uma forma de incorporação, as tiazolidinadionas incluem, mas não são limitadas a rosiglitazona, pioglitazona ou troglitazona. Em uma forma de incorporação, o agente antidiabético é um inibidor de alfa- glucosidase. Em uma forma de incorporação, os inibidores de alfa- glucosidase incluem, mas não são limitados a miglitol ou acarbose. Em uma forma de incorporação, o agente antidiabético é um ligante de PPARa/γ, um inibidor de dipeptidilpeptidase 4 (DPP-4), um inibidor de TGLS (transportador de glicose dependente de sódio 1) ou um inibidor de FBFase (frutose 1,6-bisfosfatase). Em uma forma de incorporação, o agente antidiabético é insulina. Em uma forma de incorporação, a insulina é insulina de ação rápida. Em uma forma de incorporação, a insulina é insulina de ação curta. Em uma forma de incorporação, a insulina é insulina de ação intermediária. Em uma forma de incorporação, a insulina é uma mistura de insulinas de ação intermediária e de ação curta. Em uma forma de incorporação, a insulina é insulina de ação longa. Em uma forma de incorporação, os agentes antidiabéticos são inibidores de proteína de ligação de ácido graxo (aP2), tais como: aquelas descritas na patente U.S. n° de série 09/519.079 depositada em 6 de março de 2000, peptida-1 como glucagona (PCG-I) e inibidores de peptidase de dipeptidila IV (DPP4) , tais como: aqueles descritos na patente WO 0168603, tais patentes estando aqui incorporadas como referência.
Em uma forma de incorporação, o agente antidiabético é um antagonista de GR, por exemplo, conforme descrito na Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos Número 20070117805, no Pedido de Patente Europeu, N0 de Publicação 0 188 396, no Pedido de Patente Europeu 0 683 172, na Publicação de Pedido de Patente Internacional N0 WO 98/27986, no Pedido de Patente Europeu 0 903 146 ou um ativador de glucoquinase, por exemplo, conforme descrito nas Publicações de Pedido de Patente dos Estados Unidos Números 20070099930, 20070078168, 20070099936, nas Publicações da Organização Mundial de Propriedade Intelectual Números W00058293 e WOOl/44216, W003/015774, W003/000262, W003/000267, que estão aqui completamente incorporadas como referência ou um inibidor de fosforilase de glicogênio, tal como, por exemplo, CP-368,296, CP-316,819 ou BAYR3401, um agonista de receptor adrenérgico beta-3, tal como os agonistas adrenérgicos beta-3 BMS 194449, 196085, 201620 (BMS), GW427353 ou SB418790, um inibidor de gluconeogênese, tal como CS-917 (Sankyo/Metabasis), um inibidor de CETP, por exemplo, como descrito no Pedido de Patente PCT N0 WO 00/38721, na patente U.S. 6.147.090, que estão aqui incorporados como referência ou um inibidor de GPR40, um modulador de receptor de fígado (LXR), por exemplo, como descrito nas Publicações de Pedido de Patente dos Estados Unidos Números 20070099916, 20070161578, 20070088017, que estão aqui incorporadas como referência, um modulador de receptor farnesóide X (FXR), por exemplo, como descrito na patente U.S. 6.777.446 e na Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos Número 20070043029, que estão aqui totalmente incorporados como referência, um modulador de alfa receptor relacionado a estrogênio, por exemplo, como descrito na Publicação da Organização Mundial de Propriedade Intelectual Número W0/2006/019741, e na Publicação do Pedido de Patente Europeu 1398029, que estão aqui incorporados como referência, um inibidor de fosfatase-ΙΒ de tirosina de proteína (FTP-IB), tal como, por exemplo, A-401,674, KR 61639, OC-060062, OC-83839, OC-297962, MC52445, e MC52453 ou sais farmaceuticamente aceitáveis e seus ésteres; um inibidor de quinase AMP, um inibidor de 3-beta quinase sintase de glicogênio, por exemplo, como descrito na patente U.S. 7.157.422 ou na patente U.S. 6.780.625, que estão aqui incorporadas como referência, um inibidor de 11- beta-hidroxisteróide de-hidrogenase tipo 1, tal como, mas não se limitando a, um agente conforme descrito nos Pedidos de Patente Internacionais N°s W003/065983; W003/104 .207, que estão aqui incorporados como referência ou qualquer combinação de agentes relacionados. Será entendido que muitos compostos que se encaixam nas classificações acima são já conhecidos no estado da arte, e os agentes acima serão considerados como exemplos de agentes apropriados para as classes indicadas e não devem ser considerados como limitativos dos agentes para o uso em qualquer modo.
Em uma forma de incorporação, o composto é administrado em combinação com um agente para tratar o sistema nervoso. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema nervoso é um agente para tratar o sistema nervoso autônomo. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema nervoso autônomo é uma droga adrenomimética. Em uma forma de incorporação, a droga adrenomimética é um agonista de beta- adrenoceptor, um agonista de alfa-adrenoceptor ou uma combinação relacionada. Em uma forma de incorporação, a droga adrenomimética é uma catecolamina. Em uma forma de incorporação, as drogas adrenomiméticas incluem, mas não são limitadas a isoproterenol, norepinefrina, epinefrina, anfetamina, efedrina ou dopamina. Em uma forma de incorporação, a droga adrenomimética é uma droga adrenomimética de ação direta. Em algumas formas de incorporação, as drogas adrenomiméticas de ação direta incluem, mas não são limitadas a fenilefrina, metaraminol ou metoxamina. Em uma forma de incorporação, o agente para
tratar o sistema nervoso autônomo é um antagonista de adrenoceptor. Em uma forma de incorporação, o antagonista de adrenoceptor é uma halo-alquilamina, imidazolina ou quinazolina. Em uma forma de incorporação, halo-alquilaminas incluem, mas não são limitadas a fenóxibenzamina. Em uma forma de incorporação, as imidazolinas incluem, mas não são limitadas a fentolamina ou tolazolina. Em uma forma de incorporação, as quinazolinas incluem, mas não são limitadas a prazosina, terazosina, doxazosina ou trimazosina. Em uma forma de incorporação, o antagonista de adrenoceptor tem uma atividade de bloqueio combinada de alfa e beta. Em uma forma de incorporação, o agente de bloqueio combinado alfa e beta é labetalol, bucindolol, carvedilol ou medroxalol.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema nervoso autônomo é um agente colinomimético. Em uma forma de incorporação, o agente colinomimético é uma droga para-simpatomimética de ação direta. Em uma forma de incorporação, as drogas para-simpatomiméticas de ação direta incluem, mas não são limitadas a metacolina, pilocarpina, carbacol ou betanecol.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema nervoso autônomo é um inibidor de colinesterase. Em uma forma de incorporação, o inibidor de colinesterase é um agente de amônio quaternário. Em uma forma de incorporação, os agentes de amônio quaternários incluem, mas não são limitados a edrofônio ou ambenônio. Em uma forma de incorporação, o inibidor de colinesterase é um carbamato, tal como fisostigmina, piridostigmina, neostigmina ou rivastigmina. Em uma forma de incorporação, o inibidor de colinesterase é um agente de organofosfato. Em uma forma de incorporação, o inibidor visa acetilcolina no sistema nervoso central, tal como tacrina, donepezil ou galantamina.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema nervoso autônomo é um agente bloqueador muscarinico. Em uma forma de incorporação, o agente bloqueador muscarinico é um alcalóide de beladona, tal como atropina ou escopolamina.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema nervoso autônomo é um agente bloqueador gangliônico. Em uma forma de incorporação, os agentes bloqueadores gangliônicos incluem, mas não são limitados a nicotina, trimetafano ou mecamilamina.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema nervoso é um agente para tratar o sistema nervoso central. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema nervoso central é um agente anestésico local. Em uma forma de incorporação, os agentes anestésicos locais incluem, mas não são limitados a benzocaina, cloroprocaina, cocaína, procaína, bupivacaína, levobupivacaína, lidocaína, mepivacaína, prilocaína ou ropivacaína. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema nervoso central é um agente anestésico geral. Em uma forma de incorporação, os agentes anestésicos gerais incluem, mas não são limitados a esflurano, sevoflurano, isoflurano, halotano, enflurano, metóxiflurano, xenônio, propofol, etomidato, meto- hexital, midazolam, diazepamor, cetamina, tiopentona/tiopental ou lidocaína/prilocaína.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema nervoso central é um agente analgésico. Em algumas formas de incorporação, os agentes analgésicos incluem, mas não são limitados a paracetamol ou um agente anti-inflamatório não-esteroidal. Em algumas formas de incorporação, os agentes analgésicos incluem opiatos ou morfinomiméticos, tais como: morfina, petidina, oxicodona, hidrocodona, diamorfina, tramadol ou buprenorfina. Em algumas formas de incorporação, uma combinação de dois ou mais analgésicos é desejada. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema nervoso central é um relaxante muscular ou um agente vasoconstritor. Em uma forma de incorporação, os relaxantes musculares incluem, mas não são limitados a metocarbamol, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina,
dantroleno, metaxalona, orfenadrina, nitrito de amilo, pancurônio, tizanidina, clonidina ou gabapentina. Em uma forma de incorporação, os agentes vasoconstritores incluem, mas não são limitados a anti-histaminicos, adrenalina dimetilarginina, cafeína, cannabis, catecolaminas, descongestionantes,
pseudoefedrinas, norepinefrinas, tetra-hidrozolina ou tromboxano.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema nervoso central é uma droga anti-emética. Em uma forma de incorporação, a droga anti-emética é um antagonista de receptor 5-HT3, tal como dolasetron, granisetron, ondansetron ou tropisetron. Em uma forma de incorporação, a droga anti-emética é uma antagonista de dopamina, tal como droperidol de domperidona, haloperidol, clorpromazina, prometazina ou metoclopramida. Em uma forma de incorporação, a droga anti-emética é um anti-histamínico, tal como ciclizina, difenhidramina, dimenhidrinato ou meclizina. Em uma forma de incorporação, a droga anti-emética é um canabinóide, tal como cannabis ou marinol.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema nervoso central é um agente sedativo. Em uma forma de incorporação, o agente sedativo é um agente anti- depressivo, tal como mirtazapina ou trazodona. Em uma forma de incorporação, o agente sedativo é um barbiturato, tal como secobarbital, pentobarbital ou amobarbital. Em uma forma de incorporação, o agente sedativo é uma benzodiazepina, tal como diazepam, clonazepam, alprazolam, temazepam, clordiazepóxido, flunitrazepam, lorazepam ou clorazepato. Em uma forma de incorporação, o agente sedativo é uma imidazopiridina, tal como zolpidem ou alpidem. Em uma forma de incorporação, o agente sedativo é uma pirazolopirimidina, tal como zaleplon. Em uma forma de incorporação, o agente sedativo é um anti-histamínico, tal como difenhidramina, dimenhidrinato ou doxilamina. Em uma forma de incorporação, o agente sedativo é um agente anti-psicótico, tal como ziprasidona, risperidona, quetiapina, clozapina, proclorperazina, perfenazina, loxapina, trifluoperazina,
tiotixeno, haloperidol ou flufenazina. Em uma forma de incorporação, o agente sedativo é um sedativo herbário, tal como valeriana, mandrágora ou kava. Em algumas formas de incorporação, o agente sedativo é eszopiclona, ramelteona, metaqualona, etclorvinol, hidrato de cloral, meprobamato, glutetimida, metiprilon, gama-hidróxibutirato, álcool etilico, metil triclorida, zopiclona ou éter de dietil. Em uma forma de incorporação, o agente para
tratar o sistema nervoso central é um medicamento para distúrbio neurodegenerativo. Em uma forma de incorporação, o medicamento para distúrbio neurodegenerativo é um inibidor de acetilcolinesterase, tal como tacrina, donepezil, galantamina ou rivastigmina. Em uma forma de incorporação, o medicamento para distúrbio neurodegenerativo. é um antagonista de N-metil-D- aspartato (NMDA) , tal como memantina. Em uma forma de incorporação, o medicamento para distúrbio neurodegenerativo reduz os danos dos neurônios motores, tal como riluzola. Em uma forma de incorporação, o medicamento para distúrbio neurodegenerativo desativa o gene que causa a progressão da doença. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema nervoso central é uma droga anti-epiléptica (DAE). Em algumas formas de incorporação, os agentes anti-epilépticos incluem bloqueadores de canal de sódio, agonistas de receptor de AGAB (ácido gama-aminobutirico), inibidores de reabsorção de AGAB, inibidores de transaminase de AGAB, DAEs com um mecanismo de ação potencial de AGAB, bloqueadores de glutamato ou DAEs com outros mecanismos de ação. Em algumas formas de incorporação, os agentes anti-epilépticos incluem, mas não são limitados a carbamazepina, fosfenitoina, oxcarbazepina, lamotrigina, zonisamida, clobazam, clonazepam, fenobarbital, primidona, tiagabina, vigabatrina, gabapentina, valproato, felbamato, topiramato, levetiracetam ou pregabalina.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema nervoso central é uma droga anti-dependência. Em uma forma de incorporação, a droga anti-dependência é uma droga anti-alcoolismo, tal como di-sulfiramo. Em uma forma de incorporação, a droga anti-dependência é um inibidor de absorção de serotonina, um agonista dopaminérgico ou um antagonista de opióide.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema nervoso central é um agente para tratar Mal de Alzheimer. Em algumas formas de incorporação, os agentes que tratam Mal de Alzheimer incluem, mas não são limitados a um inibidor de colinesterase, um inibidor de gama-secretase ou uma droga redutora de A-beta. Em uma forma de incorporação, o agente para
tratar o sistema nervoso central é um agente para tratar distúrbio cognitivo moderado. Em algumas formas de incorporação, os agentes que tratam distúrbio cognitivo moderado incluem, mas não são limitados a um regulador de AMPA. Em uma forma de incorporação, o agente para
tratar o sistema nervoso central é um agente para tratar Mal de Parkinson. Em algumas formas de incorporação, os agentes que tratam Mal de Parkinson incluem, mas não são limitados a drogas dopaminérgicas, amantadina, benztropina, biperideno,
bromocriptina, entacapona, carbidopa/levodopa,
selegilina/deprenila, ifenhidramina, pergolida, prociclidina, selegilina ou tri-hexifenidila.
Em uma forma de incorporação, o composto é administrado com um agente para tratar Mal de Alzheimer, tal como inibidores de colinesterase, inibidores de gama secretase, drogas diminuidoras de Α-beta; ou um agente para tratar distúrbio cognitivo moderado (DCM), tais como: reguladores de AMPA ou um agente para tratar Mal de Parkinson, tais como: drogas dopaminérgicas ou um agente para tratar depressão aguda, tais como: SSRIs, SNRIs, por exemplo, duloxetina ou um agente para tratar disfunção orgânica sexual, tais como: inibidores de PDE5.
Em uma forma de incorporação, o composto é administrado em combinação com um agente para tratar o sistema cardiovascular. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema cardiovascular trata uma insuficiência cardíaca congestiva. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar insuficiência cardíaca congestiva é um inibidor de enzima conversora de angiotensina (ECA), tal como benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, lisinopril,' moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril ou enalaprilato. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar insuficiência cardíaca congestiva é um beta-bloqueador, tal como acebutolol, atenolol, betaxolol hidroclorida, fumarato de bisoprolol, carteolol hidroclorida, carvedilol, celiprolol hidroclorida, esmolol hidroclorida, labetalol hidroclorida, levobunolol, tartrato de metoprolol, metipranolol, nadolol, nebivolol, oxprenolol hidroclorida, pindolol, propranolol hidroclorida, sotalol hidroclorida ou maleato de timolol. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar insuficiência cardíaca congestiva é digoxina. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar insuficiência cardíaca congestiva é um diurético, tal como um diurético de tiazida, um diurético de alça, um diurético poupador de potássio ou uma combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, os diuréticos de tiazida incluem, mas não são limitados a bendrofluazida, bendroflumetiazida, benztiazida, clorotiazida, clortalidona, ciclopentiazida, Diucardin®, Diuril®, Enduron®, Esidrix®, Exna®, HCTZ, Hidroclorotiazida, HidroDIURIL®, Hidroflumetiazida, Hidromox®, Higroton®, indapamida, Lozol®, meticlotiazida, metolazona, Mikrox®, Naqua®, Naturetin®, Oretic®, politiazida, quinetazona, Renese®, triclormetiazida, xipamida ou Zaroxolin®. Em algumas formas de incorporação, os diuréticos de alça incluem, mas não são limitados a furosemida, bumetanida ou torasemida. Em algumas formas de incorporação, os diuréticos limitadores de potássio incluem, mas não são limitados a amilorida, triamtereno, antagonistas de aldosterona ou espironolactona.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema cardiovascular é um agente anti-arritmia. Em uma forma de incorporação, o agente anti-arritmia é um bloqueador de canal de sódio, um bloqueador beta-adrenérgico, um bloqueador de canal de cálcio ou um agente que prolonga repolarização. Em uma forma de incorporação, os bloqueadores de canal de sódio incluem, mas não são limitados a quinidina, procainamida, disopiramida, lidocaína, tocainida, mexiletina, encainida ou flecainida. Em uma forma de incorporação, os bloqueadores beta-adrenérgicos incluem, mas não são limitados a propranolol, acebutolol, esmolol ou sotalol. Em uma forma de incorporação, os agentes que prolongam repolarização incluem, mas não são limitados a sotalol ou amiodarona. Em uma forma de incorporação, os bloqueadores de canal de cálcio incluem, mas não são limitados a verapamil, diltiazem, nifedipina ou mebefradil. Em uma forma de incorporação, o agente anti-arritmia é adenosina ou digoxina.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema cardiovascular é um agente anti-angina. Em uma forma de incorporação, o agente anti-angina é um agente anti- plaqueta, um antagonista de adrenoceptor, um bloqueador de canal de cálcio ou um vasodilatador. Em algumas formas de incorporação, os antagonistas de adrenoceptor e bloqueadores de canal de cálcio compreendem os agentes conforme acima descritos. Em uma forma de incorporação, o agente anti-plaqueta é um inibidor de ciclo- oxigenase, um inibidor de PAD, um inibidor de fosfodiesterase (I) , um inibidor de glicoproteina Ilb/IIIa ou um inibidor de reabsorção de adenosina. Em uma forma de incorporação, os inibidores de ciclo-oxigenase incluem, mas não são limitados a ácido acetil- salicílico ou um ácido acetil-salicilico em combinação com dipiridimola. Em uma forma de incorporação, os inibidores de PAD incluem, mas não são limitados a clopidogrel, CS-747 ou ticlopdipina. Em uma forma de incorporação, os inibidores de fosfodiesterase incluem, mas não são limitados a cilostazol. Em uma forma de incorporação, os inibidores de glicoproteina Ilb/IIIa incluem, mas não são limitados a abciximab, reopro, eptifibatida, integrilina, tirofiban ou agrastat. Em uma forma de incorporação, os inibidores de reabsorção de adenosina incluem, mas não são limitados a dipiridimola. Em uma forma de incorporação, os agentes vasodilatadores incluem, mas não são limitados a dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida ou nitroglicerina. Em uma forma de incorporação, glicosidas cardíacas tais como: digitalis ou ouabaína podem ser usadas em combinação com um composto MSRA. Em uma forma de incorporação, o agente para
tratar o sistema cardiovascular é um agente vaso-ativo ou inotrópico. Em uma forma de incorporação, os agentes vaso-ativos ou inotrópicos incluem, mas não são limitados a digoxina, dopamina, dobutamina, hidralazina, prazosina, carvedilol, nitroprussida, nitroglicerina, captopril, lisinopril, nifedipina, diltiazem, hidroclorotiazida, furosemida, espironolactona, antagonistas de receptor AT-I (por exemplo, losartan, irbesartan, valsartan), antagonistas de receptor de ET (por exemplo, sitaxsentan, atrsentan, e compostos descritos nas patentes U.S. 5.612.359 e 6.043.265), antagonistas duplos de ET/AII (por exemplo, os compostos descritos na patente WO 00/01389), inibidores de endopeptidase neutros (IEN), inibidores de vasopepsidase (inibidores duplos de IEN-ECA) (por exemplo, omapatrilato e gemopatrilato) ou nitratos.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema cardiovascular é um agente anti-coagulante. Em uma forma de incorporação, o agente anti-coagulante é um derivado de coumarina ou uma heparina não-fracionada. Em uma forma de incorporação, os derivados de coumarina incluem, mas não são limitados a warfarina.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema cardiovascular é um agente fibrinolitico, tal como estreptoquinase, uroquinase, alteplase, anistreplase, prouroquinase, reteplase, tenecteplase, lanoteplase,
estafiloquinase, saliva de vampiro ou alfimeprase.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema cardiovascular é um agente hipercolesterolêmico, tal como niacina-lovastatina, colestipol HCl, sódio fluvastatina, cálcio atorvastatina, sinvastatina, gemfibrozil, lovastatina, sódio pravastatina, colestiramina, colestiramina leve,
fenofibrato, colesevelam HCl ou ezetimiba. Em uma forma de incorporação, o composto MSRA é
administrado em combinação com um agente para tratar o sistema gastro-intestinal. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema gastro-intestinal (GI) é um aumentador de mobilidade GI. Em uma forma de incorporação, o agente aumentador de mobilidade GI é um agente procinético, tal como metoclopramida, cisaprida, tegaserod ou eritromicina. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema GI é um diminuidor de mobilidade GI. Em uma forma de incorporação, o agente diminuidor de mobilidade GI é um opióide, tal como morfina, difenoxilato, loperamida hidroclorida ou ópio.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema GI é um adsorvente ou um agente aglomerador. Em uma forma de incorporação, o adsorvente é kaolina ou outras argilas de silicato de alumínio hidratadas. Em uma forma de incorporação, a argila de silicato de alumínio hidratada é combinada adicionalmente com pectina. Em uma forma de incorporação, os adsorventes ou agentes aglomeradores incluem subsalicilato de bismuto, metilcelulose, um derivado de psílio ou cálcio policarbofila.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema GI é um amolecedor de fezes. Em uma forma de incorporação, os amolecedores de fezes incluem, mas não são limitados a óleo mineral, sulfo-sucinato de sódio docusato dioctila, sulfo-sucinato de cálcio dioctila ou sulfo-sucinato de potássio dioctila.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema GI é um laxante. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema GI é um laxante formador de aglomeração conforme acima descrito. Em uma forma de incorporação, o laxante é um laxante osmótico tal como lactulose, sorbitol ou polietileno-glicol. Em uma forma de incorporação, o laxante é um laxante salino tal como leite de magnésia, citrato de magnésio, fosfato de sódio, potássio docusato, sorbitol, fosfato-bifosfato de sódio ou visicol.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema GI é um estimulante catártico. Em uma forma de incorporação, o estimulante catártico é um derivado de antraquinona, tal como cascara, babosa, senna ou ruibarbo. Em uma forma de incorporação, o estimulante catártico é fenolftaleína, óleo de rícino ou bisacodila.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema GI é um agente emético. Em uma forma de incorporação, o agente emético é ipecac ou apomorfina. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema GI é um agente anti-emético, tal como um anti-histamínico, um agente anti- colinérgico, uma benzodiazepina, um canabinóide, um antagonista de dopamina, um derivado de fenotiazina ou um antagonista de 5-HT3 tal como ondansetrona ou granisetrona.
Em uma forma de incorporação, o agente para
tratar o sistema GI é um anti-ácido. Em uma forma de incorporação, a preparação farmacêutica anti-ácida compreende agentes tamponantes tais como: bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, hidróxido de magnésio ou hidróxido de alumínio. Em uma forma de incorporação, o agente para
tratar o sistema GI é um antagonista de receptor H2 . Em algumas formas de incorporação, o antagonista de receptor H2 é cimetidina, ranitidina, famotidina ou nizatidina.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema GI é um inibidor da bomba de próton. Em algumas formas de incorporação, o inibidor da bomba de próton é omeprazola, lansoprazola, pantoprazola, rebeprazola ou
esomeprazola.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema GI é um agente para tratar inflamação. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar inflamação é 5-amino- salicilato, um corticosteróide, metronidazola, ciprofloxacina, infiximab, budesonida ou um alfa-anticorpo anti-FNT.
Em uma forma de incorporação, o composto é administrado em combinação com um agente para tratar uma doença, distúrbio ou condição metabólica que, em algumas formas de incorporação, referem-se a uma síndrome metabólica. Em algumas formas de incorporação, tais agentes incluem, inter alia, inibidores de lipase pancreática, como por exemplo, orlistato, cetilistato, serotonina, e inibidores de reabsorção de norepinefrina, tal como sibutramina, sensibilizadores de insulina tais como: biguanidas (metformina) ou agonistas de PPAR, agonistas de PPAR de dupla ação (muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar). Agonistas de PPAR-delta (GW-501516), inibidores de DPP-IV (vildagliptina, sitagliptina), inibidores de alfa glucosidase (acarbose), combinações anti-diabéticas (ActoPlusMet, AvandaMet, metformina/pioglitazona, metformina/rosiglitazona, Glucovance, etc.), análogos de peptida-1 similares a glucagona (exenatida, liraglutida) , análogos de amilina (pramlintida), estatinas (atorvastatina, . sinvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina), inibidores de absorção de colesterol (ezetimiba), derivados de ácido nicotinico (niacinas de liberação imediata e de liberação controlada, niaslo, etc.), combinações fixas anti-dislipidêmicas (sinvastatina/ezetimiba, lovastatina/ácido nicotinico, atorvastatina/amlodipina,
atorvastatina/torcetrapiba, sinvastatina/ácido nicotinico (ER)), inibidores de ECA (ramipril, captopril, lisinopril), antagonistas de receptor A-II (valsartano, telmisartano), antagonistas de receptor canabinóide (rimonabant), proteína de transferência de * éster de colesterila ou inibidores de CETP (JTT-705, CETi-I), agonistas adrenérgicos de beta-3, ligantes de PPARa ou combinações relacionadas.
Em uma forma de incorporação, o composto é administrado em combinação com um agente para tratar um distúrbio dermatológico. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar um distúrbio dermatológico é um corticosteróide ou glucocorticosteróide, tal como dipropionato de betametasona, clobetasol, diflorasona, amcinonida, desoximetasona, fluocinonida, aclometasona, desonida triamcinolona, fluticasona, halobetasol, mometasona ou hidrocortisona. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar um distúrbio dermatológico é um retinóide, tal como isotretinoina, acitretina, tretinoína, adapaleno, tazaroteno, bexaroteno, alitretinoína ou beta-caroteno.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar um distúrbio dermatológico é um agente de fotoquimioterapia. Em uma forma de incorporação, o agente de fotoquimioterapia é um PUVA ou psoraleno, tal como oxsoraleno. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar um distúrbio dermatológico é um agente fotodinâmico, tal como porfirina.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar um distúrbio dermatológico é dapsona, talidomida, um agente anti-malárico, um agente anti-microbiano ou um agente anti- fúngico. Em uma forma de incorporação, o agente anti-malárico é cloroquina ou hidróxicloroquina. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar um distúrbio dermatológico é um antibiótico. Em uma forma de incorporação, o antibiótico é um antibiótico sistêmico, tal como griseofulvina, cetoconazola, fluconazola, itraconazola, terbinafine ou iodida de potássio. Em uma forma de incorporação, o antibiótico é um agente anti-fúngico tópico. Em alguma forma de incorporação, os agentes anti-fúngicos tópicos incluem, mas não são limitados a ciclopirox, clotrimazola, econazola, cetoconazola, miconazola, naftifina, oxiconazola, terbinafina ou tolnaftato. Em uma forma de incorporação, o agente para
tratar um distúrbio dermatológico é um agente anti-viral tal como alfa-interferon. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar um distúrbio dermatológico é um agente anti-sarna, tal como piretrina ou piretróide. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar um distúrbio dermatológico é um agente imuno- supressor, tal como motefil micofenolato ou 6-tioguanina. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar um distúrbio dermatológico é um agente imuno-supressor tópico, tal como tacrolimo, pimecrolimo, imiquimod, 5-fluorouracila ou
mecloretamina. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar um distúrbio dermatológico é um anti-histaminico tal como doxepina. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar um distúrbio dermatológico trata pigmentação, tal como hidroquinona ou monobenzona. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar um distúrbio dermatológico é uma proteína ou uma proteína recombiriante, tal como becaplermina, etanercept, denileucina diftitox ou toxina de botulina. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar um distúrbio dermatológico é capsaicina, antralina, peróxido de benzoíla ou calcipotrieno. Em uma forma de incorporação, o agente para
tratar um distúrbio dermatológico é um agente ceratolítico. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar um distúrbio dermatológico é sulfureto de selênio. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar ou prevenir um distúrbio dermatológico é um protetor solar. Em uma forma de incorporação, o protetor solar absorve UVB, UVA ou uma combinação relacionada. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar um distúrbio dermatológico pode ser um fator de crescimento, tal como fator de crescimento epidérmico (FCE), fator-α de crescimento de transformação (FCT-α), fator de crescimento derivado de plaqueta (FCDP), fatores de crescimento de fibroblastos (FCFs), incluindo fator de crescimento de fibroblástico acidico (α-FCF) e fator de crescimento de fibroblástico básico (β-FCF), fator-β de crescimento de transformação (FCT-β) e fatores de crescimento como insulina (FCI- Ie FCI-2) ou qualquer combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, o composto é administrado em combinação com um agente anti-infeccioso. Em uma forma de incorporação, o agente anti-infeccioso é um agente antibiótico. Em uma forma de incorporação o antibiótico é um antibiótico beta-lactamo. Em uma forma de incorporação os antibióticos beta-lactamo incluem, mas não são limitados a penicilina, penicilina de benzatina, benzilpenicilina,
amoxicilina, penicilina de procaina, dicloxacilina, amoxicilina, flucloxacilina, ampicilina, meticilina, azlocilina, carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, piperacilina, fenoximetilpenicilina, co- amoxiclav, cefalosporina, cefalexina, cefalotina, cefazolina, cefaclor, cefuroxima, cefamandola, cefotetano, cefoxitina, ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima, cefepima, cefpiroma, imipenemo, meropenemo, ertapenemo, faropenemo, monobactamo, aztreonamo ou carbapenemo.
Em uma forma de incorporação, o antibiótico é um antibiótico de tetraciclina. Em uma forma de incorporação, os antibióticos de tetraciclina incluem, mas não são limitados a tetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, doxiciclina, limeciclina, minociclina ou óxitetraciclina.
Em uma forma de incorporação, o antibiótico é um antibiótico de macrolida. Em uma forma de incorporação, os antibióticos de macrolida incluem, mas não são limitados a eritromicina, azitromicina, óxitromicina, diritromicina,
claritromicina, josamicina, oleandomicina, kitasamicina,
espiramicina, tilosina/tilocina, troleandomicina, carbomicina, cetromicina ou telitromicina. Em uma forma de incorporação, o antibiótico é um antibiótico de aminoglicosida. Em uma forma de incorporação, os antibióticos de aminoglicosida incluem, mas não são limitados a gentamicina, tobramicina, faropenemo, imipenemo, canamicina, neomicina, ertapenemo, apramicina, sulfato de paromomicina, estreptomicina ou amicacina.
Em uma forma de incorporação o antibiótico é um antibiótico de quinolona. Em uma forma de incorporação, os antibióticos de quinolona incluem, mas não são limitados a ciprofloxacina, norfloxacina, lomefloxacina, enoxacina,
ofloxacina, ciprofloxacina, levofloxacina, esparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, trovafloxacina ou alatrofloxacina.
Em uma forma de incorporação, o antibiótico é um antibiótico de peptida cíclica. Em uma forma de incorporação, os antibióticos de peptida cíclica incluem, mas não são limitados a vancomicina, estreptograminas, Microcina J25, Bacteriocina AS-48, RTD-I ou polimixinas.
Em uma forma de incorporação, o antibiótico é um antibiótico de lincosamida. Em uma forma de incorporação, os antibióticos de lincosamida. incluem, mas não são limitados a clindamicina.
Em uma forma de incorporação, o antibiótico é um antibiótico de oxazolidinona. Em uma forma de incorporação, os antibióticos de oxazolidinona incluem, mas não são limitados a linezolida, U-100592, DA-7867, AZD2563 ou U-100766.
Em uma forma de incorporação, o antibiótico é um antibiótico de sulfa. Em uma forma de incorporação, os antibióticos de sulfa incluem, mas não são limitados a sulfisoxazola.
Em uma forma de incorporação, o antibiótico é um
agente anti-séptico. Em uma forma de incorporação, os agentes anti-sépticos incluem, mas não são limitados a álcoóis, cloro- hexidina, cloro, hexaclorofeno, iodoforos, cloroxilenol (PCMX), compostos amônios quaternários ou triclosano. Em uma forma de incorporação, o antibiótico é um
agente anti-tuberculose. Em uma forma de incorporação os agentes anti-tuberculose incluem, mas não são limitados a etambutol, rifabutina, isoniazida, rifampicina, pirazinamida ou rifampina.
Em uma forma de incorporação, o antibiótico é um agente anti-fúngico. Em uma forma de incorporação, os agentes anti-fúngicos incluem, mas não são limitados a terbinafina, flucitosina, fluconazola, itraconazola, cetoconazola,
ravuconazola, posaconazola, voriconazola, caspofungina,
micafungina, v-equinocandina, amfotericina B, complexo de lipidio de amfotericina B (CLAB), dispersão coloidal de amfotericina B (DCAB), amfotericina B liposomal B (I-Amb), nistatina liposomal ou griseofulvina.
Em uma forma de incorporação, o antibiótico é um agente anti-protozoário. Em uma forma de incorporação o agente anti-protozoário é um agente anti-malárico. Em uma forma de incorporação, os agentes anti-maláricos incluem, mas não são limitados a cloroquina, mefloquina, proguanil, pirimetamina com dapsona, pirimetamina com sulfadoxina, quinina ou primaquina. Em uma forma de incorporação, o agente anti-protozoário é uma amoebicida. Em uma forma de incorporação, as amoebicidas incluem, mas não são limitadas a metronidazola, tinidazola ou furoato de diloxanida. Em uma forma de incorporação, o agente anti- protozoário é um agente anti-giárdia. Em uma forma de incorporação, os agentes anti-giárdia incluem, mas não são limitados a metronidazola, tinidazola ou mepacrina. Em uma forma de incorporação, o agente anti-protozoário é um leishmanicida. Em uma forma de incorporação, os leishmanicidas incluem, mas não são limitados a estibogluconato de sódio. Em uma forma de incorporação, o antibiótico é um agente anti-helmintico.
Em uma forma de incorporação, o antibiótico é um agente anti-viral. Em uma forma de incorporação, os agentes anti- virais incluem, mas não são limitados a abacavir, aciclovir, amantadina, didanosina, emtricitabina, enfuvirtida, entecavir, lamivudina, nevirapina, oseltamivir, ribavirin, rimantadina, estavudina, valaciclovir, vidarabina, zalcitabina ou zidovudina. Em uma forma de incorporação, o agente anti-viral é um inibidor de transcriptase reversa de análogo de nucleotida. Em uma forma de incorporação, os inibidores de transcriptase reversa de análogo de nucleotida incluem, mas não são limitados a totenofovir ou adefovir. Em uma forma de incorporação, o agente anti-viral é um inibidor de protease. Em uma forma de incorporação, os inibidores de protease incluem, mas não são limitados a saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, fosamprenavir ou tipranavir. Em uma forma de incorporação, o agente anti-viral é um inibidor de fusão, tal como enfuvirtida. Em uma forma de incorporação, uma combinação de agentes anti-virais ou anti-retrovirais é desejada. Em uma forma de incorporação, os agentes anti-virais ou anti-retrovirais ou uma combinação relacionada, compreendem ainda hidróxi-uréia, resveratrol, toronja, ritonavir, leflunomida ou uma combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, o composto é administrado em combinação com um agente para tratar o fígado. Em uma forma de incorporação, o composto é administrado em combinação com uma estatina. Em algumas formas de incorporação, as estatinas incluem, mas não são limitadas a atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, sinvastatina ou rosuvastatina.
Em uma forma de incorporação, o composto é administrado em combinação com um sequestrante de ácido de bílis. Em algumas formas de incorporação, os sequestrantes de ácido de bílis incluem, mas não são limitados a colestiramina, colestipol ou colesevelamo.
Em uma forma de incorporação, o composto é administrado em combinação com um inibidor de absorção de colesterol. Em alguma forma de incorporação, os inibidores de absorção de colesterol incluem, mas não são limitados a ezetimiba.
Em uma forma de incorporação, o composto é administrado em combinação com um agente de ácido nicotínico. Em algumas formas de incorporação, os agentes de ácido nicotínico incluem, mas não são limitados a niacina, niacor ou slo-niacina.
Em uma forma de incorporação, o composto é administrado em combinação com um fibrato. Em algumas formas de incorporação, os fibratos incluem, mas não são limitados a gemfibrozil ou fenofibrato.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o fígado é cortisona, cortisol ou corticosterona. Em algumas formas de incorporação, o agente para tratar o fígado é colchicina, metotrexato, ácido ursodeoxicólico ou penicilamina.
Em uma forma de incorporação, o composto é administrado com um agente para tratar o rim. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o rim é um diurético. Em algumas formas de incorporação, os diuréticos incluem, mas não são limitados a um organomercurial, um ácido etacrínico, furosemida, humetanida, piretanida, muzolimina, clorotiazida e tiazida, phtalimidina, clortalidona, clorexolona, quinazolinona,
quinetazona, metolazona ilenzenosulfonamida, mefrusida,
clorobenzamida, clopamida-salicilamida, xipamida, xantina, aminofilina, inibidor de anhidrase carbônica, acetazolamida, manitol, um composto poupador de potássio, um antagonista de aldosterona, espironolactona e canrenoato, pteridinas, pirazina, carboxamida-triamtereno ou amilorida. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o rim é um esteróide.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o rim é eritropoietina. Em uma forma de incorporação, a eritropoietina é obtida por meio de fontes naturais (por exemplo, eritropoietina urinária; veja-se a patente U.S. 3.865.801) ou é uma proteína recombinantemente produzida e seus análogos, por exemplo, conforme descrito nas patentes U.S. 5.441.868, 5.547.933, 5.618.698 e 5.621.080, bem como análogos de eritropoietina humana com glicosilação aumentada e/ou modificações da seqüência de aminoácidos, como aqueles descritos na Publicação de Patente Européia n° EP 668351, e os análogos hiperglicosilados tendo 1-14 grupos de ácido siálico e modificações na seqüência de aminoácidos descritos na Publicação de PCT n° WO 91/05867. Em uma forma de incorporação, as polipeptidas como eritropoietina são administradas em combinação com os compostos desta invenção. Em algumas formas de incorporação, as polipeptidas como eritropoietina compreendem darbepoietina (da empresa Amgen; também conhecidas como Aranesp e nova proteína estimuladora de eritropoiese (NPEE)). Em uma forma de incorporação, o composto MSRA é
administrado com um agente para tratar uma doença metabólica. Em algumas formas de incorporação, os agentes para tratar uma doença metabólica incluem, mas não são limitados a uma vitamina, Coenzima QlO, alfa-glucosidase, bicarbonato de sódio, bisfosfonato, biotina, alopurinol, levodopa, diazepam, fenobarbital,
haloperidol, ácido fólico, anti-oxidantes, ativadores de haptoglobina de canais de cátion ou carnitina.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar uma doença metabólica é um inibidor de lipase pancreático, tal como orlistato ou cetilistato, serotonina ou inibidor de reabsorção de norepinefrina, tal como sibutramina, sensibilizantes de insulina, tal como biguanida, um agonista de PPAR, um agonista de PPAR de dupla ação, tal como muraglitazar, tesaglitazar ou naveglitazar, um agonista de PPAR-delta tal como GW-501516, um inibidor de DPP-IV, tal como vildagliptina ou sitagliptina, um inibidor de alfa glucosidase tal como acarbose, uma combinação anti-diabética tal como ActoPlusMet, AvandaMet,
metformina/pioglitazona, metformina/rosiglitazona ou Glucovance, um análogo de peptida-1 como Glucagona, tal como exenatida ou liraglutida, um análogo de amilina tal como pramlintida, estatina tal como atorvastatina, sinvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, lovastatina ou pitavastatina, um inibidor de absorção de colesterol tal como ezetimiba, um derivado de ácido nicotinico tal como niacina ou niaslo, uma combinação fixa de anti-dislipidêmico, tal como sinvastatina/ezetimiba,
lovastatina/ácido nicotinico, atorvastatina/amlodipina ou
atorvastatina/torcetrapib, ácido nicotinico/sinvastatina, um inibidor de ECA tal como ramipril, captopril ou lisinopril, um antagonista de receptor A-II tal como valsartano ou telmisartano, um antagonista de receptor canabinóide tal como rimonabant, uma proteína de transferência de éster de colesterila ou um inibidor de CETP, tal como JTT-705, CETi-I ou um agonista adrenérgico beta- 3.
Em uma forma de incorporação, o composto é administrado com um agente para tratar uma doença degenerativa. Em algumas formas de incorporação, os agentes para tratar uma doença degenerativa incluem, mas não são limitados a corticosteróides, esteróides anabólicos, canabinóides, metoclopramida, cisaprida, acetato de medróxiprogesterona, acetato de megestrol, cipro- heptadina, sulfato de hidrazina, pentóxifilina, talidomida, anticorpos anti-citocina, inibidores de citocina, ácido eicosapentaenóico, indometacina, ibuprofeno, melatonina, insulina, hormônio de crescimento, clenbuterol, extrato de pâncreas de porco, FCI-I, análogo de FCI-I e secretagogos, análogo de miostatina, inibidor de proteasoma, testosterona, oxandrolona, enbrel, agonista de receptor de melanocortina 4 ou uma combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar uma doença degenerativa é um ligante ~ de receptor de grelina, um análogo de hormônio de crescimento ou um secretagogo. Em algumas formas de incorporação, os ligantes de receptor de grelina, análogo de hormônio de crescimento ou secretagogos incluem, mas não são limitados a pralmorelina, examorelina, tabimorelina, capimorelina, capromorelina, ipamorelina, EP-01572, EP-1572 ou JMV-184 3.
Em uma forma de incorporação, os agentes promotores de crescimento, tais como, mas não se limitando a TRH, dietilestilbesterol, teofilina, encefalinas, prostaglandinas da série E, compostos descritos na patente U.S. 3.239.345, por exemplo, zeranol, e compostos descritos na patente U.S. 4.036.979, por exemplo, sulbenox ou peptidas descritas na patente U.S. 4.411.890, são utilizados como agentes para tratar uma doença degenerativa.
Em outras formas de incorporação, os agentes para
tratar uma doença degenerativa podem compreender secretagogos de hormônio de crescimento, tais como: HCLP-6, HCLP-I (conforme descrito na patente U.S. 4.411.890 e nas publicações WO 89/07110 e WO 89/07111), HCLP-2 (conforme descrito na patente WO 93/04081), NN7 03 (Novo Nordisk), LY44471 1 (Lilly), MK-677 (Merck), CP424391 (Pfizer) e B-HT920 ou, em outras formas de incorporação, com fator de liberação de hormônio de crescimento e seus análogos ou hormônio de crescimento e seus análogos ou com agonistas alfa- adrenérgicos, tais como: agonistas de serotinina 5-HTD ou clonidina, tal como sumatriptano ou agentes que inibem somatostatina ou sua liberação, tal como fisostigmina e piridostigmina. Em algumas formas de incorporação, os agentes que tratam uma doença degenerativa podem incluir hormônio de paratiróide, HPT(1-34) ou bisfosfonatos, tal como MK-217 (alendronato). Em outras formas de incorporação, os agentes para tratar doenças degenerativas podem compreender, Além disso, estrogênio, um modulador de receptor de estrogênio seletivo, tal como tamoxifeno ou raloxifeno ou outros moduladores de receptor de androgênio, tais como: aqueles descritos em Edwards, J.P. et al., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) e Hamann, L.G. et al. , J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999). Em algumas formas de incorporação, os agentes para tratar uma doença degenerativa podem compreender adicionalmente agonistas de receptores de progesterona ("ARP"), tais como: levonorgestrel, e acetato de medróxiprogesterona (AMPrg). Em algumas formas de incorporação, os agentes para tratar uma doença degenerativa podem incluir suplementos nutricionais, tais como: aqueles descritos na patente U.S. 5.179.080 que, em outras formas de incorporação, estão em combinação com caseina ou proteína de Whey (do soro de leite) , aminoácidos (tais como leucina, aminoácidos ramificados e hidróximetilbutirato), triglicérides, vitaminas (por exemplo, A, B6, B12, folato, C, DeE), minerais (por exemplo, selênio, magnésio, zinco, cromo, cálcio e potássio), carnitina, ácido lipóico, creatinina, B-hidróxi-B-metilbutiriato (Juven) e co- enzima Q. Em uma forma de incorporação, os agentes para tratar uma doença degenerativa podem compreender agentes anti-reabsorção, análogos de vitamina D, cálcio elementar e suplementos de cálcio, inibidores de catepsina- K, inibidores de MMP, antagonistas de receptor de vitronectina, antagonistas de Src SH2, inibidores de vacular-H+-ATPase, ipriflavona, fluoreto, tibolona, prostanóides, inibidores de 17-beta hidróxi-esteróide de-hidrogenase, e , inibidores de Src quinase.
Em uma forma de incorporação, o composto é administrado com um agente para tratar o sistema endócrino. Em algumas formas de incorporação, os agentes para tratar o sistema endócrino incluem, mas não são limitados a iodo radioativo, um agente anti-tiróide, um suplemento de hormônio tiróide, hormônio de crescimento, cabergolina, bromocriptina, tiroxina,
gonadotropina, glucocorticóide, um análogo de glucocorticóide, corticotrofina, metirapona, aminoglutetimida, mitotano,
cetoconazola, mifepristona, um análogo de dexametasona somatostatina, um análogo de hormônio de liberação de gonadotropina, leuprolida, goserelina, um hormônio anti-diurético, um análogo de hormônio anti-diurético, oxitocina, um suplemento de cálcio, vitamina D ou uma combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema endócrino é um inibidor de 5-alfa-reductase. Em algumas formas de incorporação, os inibidores de 5-alfa-reductase incluem, mas não são limitados a finasterida, dutasterida ou izonsterida.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema endócrino é um composto MSRA. Em algumas formas de incorporação, os MSRAs incluem, mas não são limitados a RU- 58642, RU-56279, WS9761 AeB, RU-59063, RU-58841, bexlosterida, LG-2293, L-245976, LG-121071, LG-121091, LG-121104, LGD-2226, LGD- 2941, LGD-3305, YM-92088, YM-175735, LGD-1331, BMS-357597, BMS-391 197, S-40503, BMS-482404, EM-4283, EM-4977, BMS-564929, BMS- 391197, BMS-434 58 8, BMS-487745, BMS-501949, SA-766, YM-92088, YM- 580, LG-123303, LG-123129, PMCol, YM-175735, BMS-591305, BMS- 591309, BMS-665139, BMS-665539, CE-590, 116BG33, 154BG31, arcarina, ACP-105.
Em uma forma de incorporação, o agente adicional para tratar o sistema endócrino é um composto MSRE. Em algumas formas de incorporação, os MSREs incluem, mas não são limitados a tamoxifeno, 4-hidróxi-tamoxifeno, idoxifeno, toremifeno,
ospemifeno, droloxifeno, raloxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, PPT (1, 3,5-tris(4-hidróxifenil)-4-propil-lH-pirazola), DPN
(diarilpropionitrilo), lasofoxifeno, pipendoxifeno, EM-800, EM- 652, nafoxidina, zindoxifeno, tesmilifeno, fosfato de miproxifeno, RU 58.688, EM 139, ICI 164.384, ICI 182.780, clomifeno, MER-25, dietil-estibestrol, coumestrol, genisteina, GW5638, LY353581, zuclomifeno, enclomifeno, acetato de delmadinona, DPPE, (N,N- dietil-2-{4-(fenilmetil)-fenóxi)etanamina), TSE-424, WAY-070, WAY- 292, WAY-818, ciclocomunol, prinaberel, ERB-041, WAY-397, WAY-244, ERB-196, WAY-I69122, MF-101, ERb-002, ERB-037, ERB-017, BE-1060, ΒΕ-38 O, ΒΕ-381, WAY-358, [18F]FEDNP, LSN-500307, ΑΑ-102, Ban zhi lian, CT-101, CT-102 ou VG-101.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema endócrino é um agonista ou um antagonista de hormônio de liberação de gonadotropina. Em algumas formas de incorporação, os àgonistas ou antagonistas de hormônio de liberação de gonadotropina incluem, mas não são limitados a leuprolida, goserelina, triptorelina, alfaprostol, histrelina, detirelix, ganirelix, antida iturelix, cetrorelix, ramorelix, ganirelix, antarelix, teverelix, abarelix, ozarelix, sufugolix, prazarelix, degarelix, NBI-56418, TAK-810 ou acilina.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema endócrino é um agonista ou antagonista de hormônio de luteinização. Em algumas formas de incorporação, os agonistas ou antagonistas de hormônio de luteinização incluem, mas não são limitados a letrozola, anastrazola, atamestano, fadrozola, minamestano, exemestano, plomestano, liarozola, NKS-01, vorozolea, YM-511, finrozola, 4-hidróxi-androstenediona, aminogluetimida, rogletimida. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema endócrino é um agonista ou antagonista de hormônio folículo-estimulante. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema endócrino é um hormônio de liberação de hormônio de luteinização (HLHL) ou um análogo de HLHL.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema endócrino é um ligante de receptor de glucocorticóide esteroidal ou não-esteroidal. Em algumas formas de incorporação, os ligantes de receptor de glucocorticóide esteroidais ou não-esteroidais incluem, mas não são limitados a ZK-216348, ZK-243149, ZK-243185, LGD-5552, mifepristona, RPR- 106541, ORG-34517, GW-215864X, sesquicilina, CP-472555, CP-394531, A-222977, AL-438, A-216054, A-276575, CP-394531, CP-40'9069 ou UGR- 07 .
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema endócrino é um ligante de receptor de progesterona esteroidal ou não-esteroidal. Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema endócrino é um antagonista de receptor de androgênio esteroidal ou não- esteroidal. Em algumas formas de incorporação, os antagonistas de receptor de androgênio esteroidais ou não-esteroidais incluem, mas não são limitados a flutamida, hidróxiflutamida, bicalutamida, nilutamida ou um inibidor de de-hidrogenase de hidróxi-esteróide.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema endócrino é um ligante de receptor ativado por proliferador de peroxissoma. Em algumas formas de incorporação, os ligantes de receptor ativado por proliferador de peroxissoma incluem, mas não são limitados a bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil, darglitazona, pioglitazona, rosiglitazona,
isaglitazona, rivoglitazona, netoglitazona, naveglitazar,
farglitazar, tesaglitazar, ragaglitazar, oxeglitazar ou PN-2034.
Em uma forma de incorporação, um agente para tratar o sistema endócrino é um hormônio de crescimento humano. Em algumas formas de incorporação, os hormônios de crescimento humanos incluem, mas não são limitados a somatotropina ou análogos.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema endócrino é uma grelina. Em algumas formas de incorporação, as grelinas incluem, mas não são limitadas a grelina humana, CYT-009-GhrQb, L-692429, HCLP-6, SK&F-110679 ou U-75799E.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar o sistema endócrino é uma leptina. Em algumas formas de incorporação, as leptinas incluem, mas não são limitadas a metreleptina ou leptina pegilada. Em uma forma de incorporação, um agente para tratar o sistema endócrino é um agonista de receptor de leptina. Em algumas formas de incorporação, os agonistas de receptor de leptina incluem, mas não são limitados a LEP(116-130), OB3, [D-Leu4]-OB3, rAAV-leptina, AAV-hOB ou rAAVhOB.
Em uma forma de incorporação, o composto MSRA é administrado com um inibidor de uma enzima envolvida na via bio- sintética de androgênio. Em algumas formas de incorporação, os inibidores de enzimas envolvidos na via bio-sintética de androgênio incluem, mas não são limitados a 17-cetoreductase, inibidores de 3β-ϋΗΔ4,6-isomerase, inibidores de 3β-ϋΗΔ4,5- isomerase, inibidores de 17,20-desmolase, inibidores de p450cl7, inibidores de p450ssc ou inibidores de 17,20-liase. Em uma forma de incorporação, o composto MSRA é administrado com um agente para tratar osteoporose. Em algumas formas de incorporação, a osteoporose é induzida pelo álcool e/ou fumo. Em algumas formas de incorporação, os agentes para tratar osteoporose incluem, mas não são limitados a MSREs, calcitonina, vitamina D, um derivado de vitamina D, um ligante de receptor de vitamina D, um análogo de ligante de receptor de vitamina D, estrogênio, um derivado de estrogênio, estrogênio conjugado, anti- estrogênio, progestina, estrogênio sintético, progestina sintética, um anticorpo monoclonal de ligante de RANK, um antagonista de receptor de integrina, um inibidor de ATPase de osteoclasto vacuolar, um antagonista de ligação de VEGF a receptores de osteoclasto, um antagonista de receptor de cálcio, um hormônio paratiróide, um análogo de hormônio paratiróide, uma peptida relacionada a hormônio paratiróide, um inibidor de catepsina K, ranelato de estrôncio, tibolona, HCT-1026, PSK3471, maltolato de gálio, nutropina AQ, prostaglandina, um inibidor de quinase de proteína p38, proteína morfogenética de osso (PMO), um inibidor de antagonismo de PMO, um inibidor de HMG-CoA reductase, vitamina K, um derivado de vitamina K, ipriflavona, sais de fluoreto, um suplemento de cálcio dietético ou osteoprotegerina.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar osteoporose é uma calcitonina. Em algumas formas de incorporação, as calcitoninas incluem, mas não são limitadas à de salmão, à elcatonina, a SUN-8577 ou a TJN-135.
Em uma forma de incorporação, o agente para tratar osteoporose é um ligante ou análogo de receptor de vitamina D. Em algumas formas de incorporação, os ligantes ou análogos de receptor de vitamina D incluem, mas não são limitados a calcitriol, topitriol, ZK-150123, TE1-9647, BXL-628, Ro-26-9228,
BAL-2299, Ro-65-2299 ou DP-035.
Em uma forma de incorporação, o composto MSRA é
administrado com um agente para tratar ou induzir um estado sarcopênico e/ou osteopênico e/ou hipogonadal induzido por farmacoterapia. Em algumas formas de incorporação, os estados sarcopênicos e/ou osteopênicos e/ou hipogonadais induzidos por farmacoterapia incluem, mas não são limitados a opióides, narcóticos, opiatos, metadona, Kadian, um antagonista de receptor de dopamina D2, zotepina, haloperidol, amissulprida, risperidona, um agente anti-epiléptico, ácido valpróico, carbamazepina, oxcarbamazepina, um agente quimioterapêutico, metotrexato, ciclofosfamida, ifosfamida, adriamicina, doxorubicina,
glucocorticóides, ciclosporina, L-tiroxina, MSREs, um inibidor de aromatase (IA), fulvestrante, um agente de hormônio de liberação de gonadotropina, um agente de privação de androgênio, um agente indutor de prolactinemia, um anti-depressivo serotonérgico, um inibidor seletivo de reabsorção de serotonina, um inibidor de oxidase de mono-amina, um anti-depressivo triciclico, um agente anti-hipertensivo, metildopa, reserpina, clonidina, verapamil, um agente anti-dopaminérgico, um agente anti-emético, metoclopramida, um antagonista de receptor H2, cimetidina, ranitidina, estrogênio ou anfetamina.
Em uma forma de incorporação, o composto desta invenção é administrado com uma vitamina. Em algumas formas de incorporação, as vitaminas incluem, mas não são limitadas a vitamina D, vitamina E, vitamina K, vitamina B, vitamina C ou uma combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, o composto desta invenção é administrado com um agente modulador de comportamento. Em algumas formas de incorporação, os agentes moduladores de comportamento incluem, mas não são limitados a um agente anti- ansiedade, um agente anti-psicótico, um anti-depressivo, um beta- bloqueador, um agonista de beta-2, um bronco-dilatador anti- colinérgico, teofilina, aminofilina, sódio nedocromil,
cromoglicato de sódio, um antagonista de receptor de leucotrieno, um corticosteróide, um expectorante, um agente mucolitico, um anti-histaminico, uma pseudo-efedrina, metilfenidato, anfetamina, buspirona, benzodiazepina, dextro-anfetamina, um anti-depressivo triciclico, um inibidor de reabsorção de serotonina, fenotiazinas, benztropina, bupropiona, propranolol, litio, venlafaxina, haloperidol, buspirona ou um inibidor de neuraminidase. Em uma forma de incorporação, o agente modulador
de comportamento é uma benzodiazepina. Em uma forma de incorporação, as benzodiazepinas incluem alprazolam, clordiazepóxido, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam ou triazolam.
Em uma forma de incorporação, o agente modulador de comportamento é uma fenotiazina. Em uma forma de incorporação, as fenotiazinas incluem flufenazina, perfenazina, tioridazina ou trifluoperazina.
Em uma forma de incorporação, o agente modulador de comportamento é um anti-depressivo triciclico ou um inibidor de reabsorção de serotonina. Em uma forma de incorporação, os anti- depressivos triciclicos ou inibidores de reabsorção de serotonina incluem fenotiazina, protriptilina, fluoxetina, paroxetina ou sertralina.
Em uma forma de incorporação, o composto desta invenção é administrado com um agente para tratar um tecido conjuntivo. Em algumas formas de incorporação, os agentes para tratar um tecido conjuntivo incluem, mas não são limitados a um agente anti-malária, um agente citotóxico, um esteróide, um corticosteróide, um medicamento para lupus, imurano, citoxano, um agente anti-reumático, um corticosteróide, nifedipina, aspirina, colchicina, captopril, penicilamina, azatioprina, metotrexato, ciclofosfamida, prednisona, nicardipine ou um agente anti- inflamatório não-esteroidal.
Em uma forma de incorporação, o composto desta invenção é administrado com um agente para tratar uma doença oftálmica. Em algumas formas de incorporação, os agentes para tratar uma doença oftálmica incluem, mas não são limitados a betagan, betimol, timoptic, betoptic, betoptic, ocupress, optipranolol, xalatano, alfagano, azopt, trusopt, cosopt, pilocar, pilagan, propina, opticrom, acular, livostina, alomida, emadina, patanol, alrex, poli-pred, pred-g, dexacidina, eritromicina, maxitrol, tobradex, blefamida, FML, ocufen, voltaren, profenal, pred forte, econpred plus, eflona, flarex, inflamase forte, betadina, gramicidina, prednisolona, betaxolol, humorsol, proparacaina, betoptic, hilartina, inflamase moderada, lotemax, flurbiprofeno, cloramfenicol, amida de metazol, timolol, ciloxano, terramicina, ciprofloxacina, miostat, triamcinolona, miconazole, tobramicina, fisostimina, gentamicina, pilocarpina, bacitracina, goniosol, polimixina, óxitetraciclina, viroptic, vexol, suprofeno, celuvisc, politrim, iloticina, ciloxano, ocuflox, brinzolamida, cefazolina, tobrex, latanoprost, indocicanine, trifluridina, fenilefrina, demecário, neomicina, tropicamida, dexametasona, neptazano, dipivefrina, vidarabina, dorzolamida, ofloxacina, epinefrina, aciclovir, inibidor de anhidrase carbônica, vitamina A anti-histamina, vitamina C, vitamina E, zinco, cobre, atropina ou garamicina.
Em uma forma de incorporação, o composto desta invenção é administrado com um agente de terapia genética. Em algumas formas de incorporação, os agentes de terapia genética incluem, mas não são limitados a um agente anti-senso ou um gene de substituição.
Em algumas formas de incorporação, quaisquer das composições desta invenção compreenderão um composto da fórmula I, em qualquer modo ou forma de incorporação, conforme aqui descrito. Em algumas formas de incorporação, quaisquer das composições desta invenção consistirão em um composto da fórmula I, em qualquer modo ou forma de incorporação, conforme aqui descrito. Em algumas formas de incorporação, as composições desta invenção consistirão essencialmente em um composto da fórmula I, em qualquer modo ou forma de incorporação, conforme aqui descrito. Em algumas formas de incorporação, o termo "compreende" refere-se à inclusão do agente ativo indicado, tal como o composto da fórmula I, bem como à inclusão de outros agentes ativos, e carreadores, excipientes, emolientes, estabilizadores, etc. farmaceuticamente aceitáveis, como são já conhecidos na indústria farmacêutica. Em algumas formas de incorporação, o termo "consistindo essencialmente de" refere-se a uma composição cujo único ingrediente ativo é o ingrediente ativo indicado, porém outros compostos podem ser incluídos, os quais são para estabilizar, preservar, etc. a formulação, mas não estão diretamente envolvidos no efeito terapêutico do ingrediente ativo indicado. Em algumas formas de incorporação, o termo "consistindo essencialmente de" pode referir-se a componentes que facilitam a liberação do ingrediente ativo. Em algumas formas de incorporação, o termo "consistindo" refere-se a uma composição que contém o ingrediente ativo e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em uma forma de incorporação, a presente invenção provê preparações combinadas. Em uma forma de incorporação, o termo "uma preparação combinada" define especialmente um "conjunto de partes", no sentido de que as partes da combinação, conforme definidos acima, podem ser dosados independentemente ou por uso de diferentes combinações fixas com quantidades distintas das partes da combinação, isto é, simultaneamente, concorrentemente, separadamente ou seqüencialmente. Em algumas formas de incorporação, as partes do conjunto de partes podem então ser, por exemplo, administradas de maneira simultaneamente ou cronologicamente alternada, isto é, em diferentes pontos de tempo e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do conjunto de partes. A relação das quantidades totais das partes da combinação, em algumas formas de incorporação, pode ser administrada na preparação combinada. Em uma forma de incorporação, a preparação combinada pode ser variada, por exemplo, para enfrentar as necessidades de uma subpopulação de pacientes a ser tratada ou as necessidades de um único paciente cujas necessidades diferentes podem ser devidas a uma doença particular, à severidade de uma doença, à idade, ao sexo ou ao peso do corpo, como pode ser prontamente apreendido por especialistas na matéria. Será entendido que esta invenção é dirigida a
composições e terapias combinadas conforme aqui descritas, para qualquer doença, distúrbio ou condição, conforme for apropriado, como os especialistas na matéria poderão verificar. Certas aplicações de tais composições e terapias combinadas foram descritas aqui para doenças, distúrbios e condições específicos, representando formas de incorporação desta invenção, e métodos para tratar tais doenças, distúrbios e condições em um indivíduo, administrando-se um composto conforme aqui descrito, sozinho ou como parte da terapia combinada ou usando as composições desta invenção, representando formas de incorporação adicionais desta invenção. Atividade Biológica de Compostos Moduladores Seletivos de Androgênio
Os compostos desta invenção podem ser úteis, em algumas formas de incorporação, para terapias orais de substituição de testosterona. Em outras formas de incorporação, compostos assim sendo substituídos são úteis para: a) contracepção masculina; b) tratamento de uma variedade de condições relacionadas aos hormônios, por exemplo, condições associadas com DAEM, tais como: fadiga, depressão, libido diminuída, disfunção sexual, disfunção erétil, hipogonadismo, osteoporose, perda de cabelo, obesidade, sarcopenia, osteopenia, hiperplasia benigna da próstata e alterações de humor e cognição; c) tratamento de condições associadas com DAEF, tais como: disfunção sexual, libido sexual diminuída, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, alterações de cognição e humor, depressão, anemia, perda de cabelo, obesidade, endometriose, câncer de mama, câncer uterino e câncer ovariano; d) prevenção e/ou tratamento de perda muscular crônica; e) tratamento de câncer de próstata, visualização de câncer de próstata; diminuição da incidência, interrupção ou regressão de câncer de próstata; f) tratamento de diabetes tipo I; g) tratamento de diabetes tipo II; h) supressão, inibição ou redução da incidência de diabetes; i) tratamento de intolerância à glicose; j) tratamento de hiper-insulinemia; k) tratamento de resistência à insulina 1) tratamento de nefropatia diabética; m) tratamento de neuropatia diabética; n) tratamento de retinopatia diabética; o) tratamento de uma condição de fígado gorduroso; p) tratamento de cachexia; q) substituição oral de androgênio e/ou outra terapêutica clínica e/ou áreas de diagnóstico, incluindo qualquer forma de incorporação que seja englobada pelo termo "tratar", conforme aqui descrito.
Em algumas formas de incorporação, os compostos desta invenção possuem atividade anabólica e androgênica seletiva ao tecido in vivo, que é utilizada, assim sendo, para aplicações particulares, como os especialistas na matéria poderão verificar. Em uma forma de incorporação, esta invenção
provê: a) um método para tratar um indivíduo tendo um distúrbio de perda muscular; b) um método para tratar um indivíduo sofrendo de desnutrição; c) um método para tratar um distúrbio relacionado aos ossos em um indivíduo; d) um método para aumentar a massa óssea em um indivíduo; e) um método para melhorar o perfil de lipídios em um indivíduo; f) um método para tratar arterosclerose e suas doenças associadas; g) um método para melhorar a destreza e os movimentos em um indivíduo; h) um método para tratar um indivíduo tendo nanismo; i) um método para tratar um indivíduo tendo dismenorréia; j) um método para tratar um indivíduo tendo disparunia; k) um método para tratar um indivíduo tendo esterilidade dispermatogênica; compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da fórmula I e/ou um análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, impureza ou cristal do dito composto ou qualquer combinação relacionada.
Em algumas formas de incorporação, os compostos conforme aqui descritos e/ou composições compreendendo os mesmos, podem ser usados para aplicações e tratamento de doenças nas quais a melhoria de cognição, redução ou tratamento de depressão ou outros efeitos neuroprotetores, são desejados.
Em uma forma de incorporação, "cognição" refere- se ao processo do conhecimento, especificamente o processo de estar atento, saber, pensar, aprender e julgar. A cognição está relacionada aos campos da psicologia, lingüística, informática, neurociência, matemática, etologia e da filosofia. Em uma forma de incorporação, "humor" refere-se a um temperamento ou estado da mente. Como é aqui contemplado, alterações significam qualquer mudança do humor e/ou da cognição, para o positivo ou negativo.
Em uma forma de incorporação, "depressão" refere- se a uma doença que envolve o corpo, humor e pensamentos, que afetam o modo como uma pessoa come, dorme e o modo como a pessoa se sente sobre si mesma e pensa sobre as coisas. Os sinais e sintomas de depressão incluem perda de interesse em atividades, perda ou exacerbação do apetite, perda de expressão emocional, indiferença, sentimentos de desesperança, pessimismo, culpa ou desamparo, isolamento social, fadiga, perturbações do sono, dificuldades de concentração, de memória ou de tomada de decisões, inquietude, irritabilidade, dores de cabeça, distúrbios digestivos ou dor crônica.
Em uma forma de incorporação, os métodos desta invenção são úteis em um indivíduo que é humano. Em outra forma de incorporação, o indivíduo é um mamífero. Em outra forma de incorporação o indivíduo é um animal. Em outra forma de incorporação o indivíduo é um invertebrado. Em outra forma de incorporação o indivíduo é um vertebrado.
Em uma forma de incorporação, o indivíduo é masculino. Em outra forma de incorporação, o indivíduo é feminino. Em algumas formas de incorporação, embora os métodos aqui descritos possam ser úteis para tratar machos ou fêmeas, as fêmeas podem responder mais vantajosamente à administração de certos compostos, para certos métodos, conforme aqui descrito e exemplificado.
Em algumas formas de incorporação, embora os métodos aqui descritos possam ser úteis para tratar machos ou fêmeas, os machos podem responder mais vantajosamente à administração de certos compostos, para certos métodos, conforme aqui descrito.
Em algumas formas de incorporação, os compostos conforme aqui descritos e/ou composições compreendendo os mesmos podem ser usados para aplicações ou tratamento de perda de cabelo, alopecia, alopecia androgênica, alopecia areata, alopecia decorrente de quimioterapia, alopecia decorrente de terapia de radiação, alopecia induzida por cicatrizes ou alopecia induzida por stress (tensão nervosa). Em uma forma de incorporação, "perda de cabelo" ou "alopecia", refere-se à calvície como no tipo mais comum de calvície do padrão masculino. A calvície começa normalmente com a perda de cabelo em partes do escalpo e às vezes progride para completar a calvície, inclusive com perda de pelos do corpo. A perda de cabelo afeta tanto machos, como fêmeas.
Em algumas formas de incorporação, os compostos como aqui descritos e/ou composições compreendendo os mesmos, podem ser usados para aplicações ou tratamento de doenças ou condições associadas com um indivíduo tendo anemia. Em uma forma de incorporação, "anemia" refere-se à condição de ter um número de células vermelhas do sangue abaixo do normal ou uma quantidade menor que a normal de hemoglobina no sangue, hematócritos reduzidos ou volume corpuscular médio reduzido ou tamanho corpuscular reduzido. A capacidade do sangue de portar oxigênio é diminuída na anemia. Em algumas formas de incorporação, o tratamento da anemia também podem se referir ao tratamento de fatores subjacentes que resultam em anemia, como por exemplo: a) hemorragia (sangramento); b) hemolise (destruição excessiva de células vermelhas do sangue); c) subprodução de células vermelhas do sangue; e d) hemoglobina menor que o normal. Em algumas formas de incorporação, o tratamento de anemia nesta invenção refere-se a tratar qualquer forma relacionada, incluindo anemia aplástica, envenenamento por benzeno, anemia de Fanconi, doenças hemolíticas do recém-nascido, esferocitose hereditária, anemia de deficiência de ferro, osteoporose, anemia perniciosa, anemia hemolítica, anemia falciforme, anemia renal, talassemia, síndrome mielodisplástica, e uma variedade de doenças da medula óssea.
Em algumas formas de incorporação, os compostos conforme aqui descritos e/ou composições compreendendo os mesmos podem ser usados para aplicações e/ou tratamento de condições e/ou doenças associadas com problemas com a libido de um indivíduo ou disfunção erétil em um indivíduo. Em uma forma de incorporação, "libido" pode se referir a desejo sexual.
Em uma forma de incorporação, o termo "erétil" refere-se à capacidade em ficar ereto ou na vertical. Um tecido erétil é um tecido que é capaz de ser grandemente dilatado e ficar rígido pela distensão dos numerosos vasos sangüíneos que ele contém.
Em outra forma de incorporação da presente invenção, é provido um método para terapia hormonal em um paciente (isto é, sofrendo de uma condição dependente de androgênio), compreendendo contatar um receptor de androgênio de um paciente com um composto e/ou um · agonista não-esteroidal da presente invenção e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para ligar o composto ao
X receptor de androgênio e provocar uma mudança em uma condição dependente de androgênio.
Em uma forma de incorporação desta invenção, é provido um método para terapia de substituição de hormônios em um paciente (isto é, sofrendo de uma condição dependente de androgênio), compreendendo administrar um composto como aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal fãrmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada, a um indivíduo, em uma quantidade suficiente para provocar uma mudança em uma condição dependente de hormônios no indivíduo.
As condições dependentes de androgênio que podem ser tratadas com os compostos e/ou composições aqui descritos, compreendendo os métodos da presente invenção, incluem as condições associadas com o envelhecimento, hipogonadismo, sarcopenia, eritropoiese diminuída, osteoporose e qualquer outra condição dependente de baixos níveis de androgênio (por exemplo, testosterona) ou estrogênio. As condições dependentes de androgênio que podem
ser tratadas com os compostos e/ou composições aqui descritos e compreendendo um método da invenção, podem incluir condições caracterizadas por níveis elevados de androgênio ou de estrogênio, compreendendo hirsutismo, infertilidade, síndrome ovariana policística, carcinoma endometrial, câncer de mama, calvície do padrão masculino, câncer de próstata, câncer testicular, e outros, conforme será verificado pelos especialistas na matéria. Para tais condições, ao indivíduo pode ser administrado um composto como descrito aqui, sozinho ou em combinação com outro agente terapêutico, conforme será avaliado por especialistas.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê métodos para o tratamento de um câncer em um indivíduo, reduzindo a incidência, a severidade ou a patogênese de um câncer em um indivíduo, desacelerando a progressão, prolongando a inatividade ou retardando o aparecimento de câncer em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto conforme aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, tais cânceres são dependentes de hormônios ou são tumores (malignos ou benignos) dependentes de receptores de androgênio, associados com o tecido reprodutivo em machos ou fêmeas, tal como câncer de próstata, de ovário, de mama, de útero, de testículo ou outros.
Em algumas formas de incorporação, esta invenção provê métodos para o tratamento de uma lesão ou precursor pré- canceroso em um indivíduo, reduzindo a incidência de lesões ou de precursores pré-cancerosos em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto conforme aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada. Em algumas formas de incorporação, tais precursores pré-cancerosos são tumores dependentes de receptores de androgênio encontrados em tecido responsivo a hormônios ou estão associados com o tecido reprodutivo em machos ou fêmeas, tal como na próstata, ovário, mama, útero, testículo ou outros. Em algumas formas de incorporação, tais precursores pré-cancerosos incluem qualquer neoplasia intra-epitelial local, por exemplo, da próstata, cérvix, etc. Em algumas formas de incorporação, tais métodos são úteis para tratar neoplasia ou pré-neoplasia, displasia ou hiperplasia em um tecido, tal como em tecidos reprodutivos em machos ou fêmeas.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê compostos, composições, e/ou seus métodos de uso no tratamento de hiperplasia de próstata benigna (HPB). "HPB (hiperplasia de próstata benigna)" é um aumento não-maligno da glândula da próstata e é a anormalidade proliferativa não-maligna mais comum encontrada em qualquer órgão interno, e é a causa principal de morbidade no macho de adulto. A HPB acontece em 75% dos homens com mais de 50 anos de idade, alcançando 88% de prevalência na nona década. A HPB resulta freqüentemente em um apertamento gradual da porção da uretra que atravessa a próstata (uretra prostática). Isto faz os pacientes experimentarem um desejo freqüente de urinar por causa do esvaziamento incompleto da bexiga e premência de urinar. A obstrução do fluxo urinário também pode conduzir a uma falência geral de controle do ato de urinar, incluindo dificuldade de iniciar o ato de urinar quando desejado, bem como dificuldade de impedir o fluxo urinário por causa da incapacidade de esvaziar a bexiga, uma condição conhecida como incontinência de transbordamento urinário, que pode levar à obstrução urinária e à insuficiência urinária.
Em outra forma de incorporação da presente invenção, o método para tratar hiperplasia de próstata benigna (HPB) em um indivíduo, compreende a etapa de administrar ao indivíduo um composto conforme aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, hidrato, N- óxido ou qualquér combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para tratar HPB no indivíduo.
Em algumas formas de incorporação, esta invenção provê o uso de um composto conforme aqui descrito ou sua pró- droga, análogo, isômero, metabolito, derivado, sal
farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de ou reduzir a patogênese de cachexia e/ou cachexia associada com câncer em um indivíduo. Em outra forma de incorporação, o câncer inclui carcinoma adrenocortical, câncer anal, câncer de bexiga, tumor cerebral, glioma do tronco cerebral, tumor cerebral, astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral, ependimoma, meduloblastoma, neuro-ectodérmico primitivo
supratentorial, tumores pineais, glioma hipotalámico, câncer de mama, tumor carcinóide, carcinoma, câncer cervical, câncer de cólon, câncer colo-retal, câncer endometrial, câncer esofágico, câncer do duto da bílis extra-hepática, tumores ou família de ewings (Pnet), tumor extra-cranial de células-germe, câncer do olho, melanoma intra-ocular, câncer vesícula biliar, câncer gástrico, tumor extragonadal de células-germe, tumor trofoblástico gestacional, câncer de pescoço e de cabeça, câncer hipofaríngeo, carcinoma de célula das ilhotas, câncer laringeal, leucemia, leucemia linfoblástica aguda, câncer da cavidade oral, câncer de fígado, câncer do pulmão, câncer do pulmão de células não- pequenas, câncer do pulmão de células pequenas, linfoma, linfoma relacionado à SIDA (AIDS), linfoma do sistema nervoso central (primário), linfoma de células T cutâneas, doença de Hodgkin, doença de não-Hodgkin, mesotelioma maligno, melanoma, carcinoma de célula de Merkel, carcinoma escamoso metastático, mieloma múltiplo, neoplasma de células plasmáticas, micose fungóide, síndrome mielodisplástica, distúrbios mieloproliferativos, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, câncer orofaríngeo, osteosarcoma, câncer epitelial ovariano, tumor ovariano de células-germe, tumor ovariano de baixo potencial maligno, câncer pancreático exócrino, câncer pancreático de carcinoma de células das ilhotas, câncer de sinus paranasal e da cavidade nasal, câncer de paratiróide, câncer de pênis, câncer de feocromocitoma, câncer pituitário, neoplasma de células plasmáticas, câncer de próstata, rabdomiosarcoma, câncer retal, câncer de célula renal, câncer de glândula salivai, síndrome de Sezary, câncer de pele, linfoma de células T cutâneas, sarcoma de Kaposi, melanoma, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecidos moles, câncer testicular, timoma, câncer maligno de tiróide, câncer uretral, câncer uterino, sarcoma, câncer incomum da infância, câncer vaginal, câncer vulvar, tumor de Wilms ou qualquer combinação relacionada.
Em outra forma de incorporação, esta invenção provê o uso de um composto conforme aqui descrito ou sua pró- droga, análogo, isômero, metabolito, derivado, sal
farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o princípio de câncer do pulmão.
Em outra forma de incorporação, esta invenção provê o uso de um composto conforme aqui descrito ou sua pró- droga, análogo, isômero, metabolito, derivado, sal
farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o principio de câncer do pulmão de células não-pequenas.
Em algumas formas de incorporação, esta invenção provê o uso de um composto conforme aqui descrito ou sua pró- droga, análogo, isômero, metabolito, derivado, sal
farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de ou reduzir a patogênese de câncer. Em outra forma de incorporação, o câncer compreende tumores dependentes de androgênio de receptores RA (malignos ou benignos), tais como: câncer de próstata, câncer de mama (masculino ou feminino, operável ou não-noperável). Em outra forma de incorporação os compostos de MSRA são um suplemento da TPA para tratar câncer de próstata; cânceres de bexiga; cânceres de cérebro; tumores dos ossos, câncer de cólon, câncer endometrial, câncer de fígado, câncer do pulmão, câncer linfático, câncer de rim, câncer de osteosarcoma, câncer ovariano, câncer de pâncreas, câncer de pênis, câncer de pele, câncer de tiróide e/ou cânceres dependentes de hormônios.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê o uso de um composto conforme aqui descrito ou sua pró-droga, análogo, isômero, metabolito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, para: a) tratar um distúrbio relacionado aos ossos; b) prevenir um distúrbio relacionado aos ossos; c) suprimir um distúrbio relacionado aos ossos; d) inibir um distúrbio relacionado aos ossos; e) aumentar a força dos ossos de um indivíduo; f) aumentar a massa óssea em um indivíduo; g) usar na inibição de osteoclastogênese.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê o uso de um composto conforme aqui descrito ou sua pró-droga, análogo, isômero, metabolito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, para: a) acelerar a reparação dos ossos; b) tratar distúrbios dos ossos; c) tratar perda de densidade dos ossos; d) tratar baixa densidade mineral óssea (DMO); e) tratar massa óssea reduzida; f) tratar doenças metabólicas dos ossos; g) promover o crescimento ou novo crescimento dos ossos; h) promover restauração dos ossos; i) promover o reparo de fraturas dos ossos; j) promover remodelamento dos ossos; k) tratar danos dos ossos após uma cirurgia de reconstrução, incluindo da face, quadril ou das juntas; 1) aumentar a força e função dos ossos; m) aumentar a massa óssea cortical; n) aumentar a conectividade trabecular.
Em uma forma de incorporação, o distúrbio relacionado aos ossos é um distúrbio genético ou em outra forma de incorporação, é induzido como resultado de um regime de tratamento para uma determinada doença. Por exemplo e em uma forma de incorporação, os compostos como aqui descritos são úteis para tratar um distúrbio relacionado aos ossos, que surge como resultado de metástase de câncer nos ossos ou em outra forma de incorporação, como resultado de terapia de privação de androgênio, por exemplo, dada em resposta à carcinogênese de próstata no indivíduo.
Em uma forma de incorporação, o distúrbio relacionado aos ossos é osteoporose. Em outra forma de incorporação, o distúrbio relacionado aos ossos é osteopenia. Em outra forma de incorporação, o distúrbio relacionado aos ossos é reabsorção óssea aumentada. Em outra forma de incorporação, o distúrbio relacionado aos ossos é fratura dos ossos. Em outra forma de incorporação, o distúrbio relacionado aos ossos é fragilidade dos ossos.
Em outra forma de incorporação, o distúrbio relacionado aos ossos é uma perda de densidade mineral óssea (DMO). Em outra forma de incorporação, o distúrbio relacionado aos ossos é qualquer combinação de osteoporose, osteopenia, reabsorção óssea aumentada, fratura dos ossos, fragilidade dos ossos e perda de DM0. Cada distúrbio representa uma forma de incorporação separada da presente invenção.
"Osteoporose" refere-se, em uma forma de incorporação, a um adelgaçamento dos ossos com redução da massa óssea, devido à depleção de cálcio e proteínas nos ossos. Em outra forma de incorporação, a osteoporose é uma doença sistêmica do esqueleto, caracterizada por baixa massa óssea e deterioração do tecido dos ossos, com um aumento conseqüente da fragilidade dos ossos e suscetibilidade a fraturas. Em pacientes osteoporóticos, a força óssea é deficiente em uma forma de incorporação, resultando no aumento do risco de fraturas. Em outra forma de incorporação, a osteoporose retira ambos o cálcio e a proteína de colágeno normalmente encontrados nos ossos, em uma forma de incorporação, resultando tanto em qualidade deficiente dos ossos ou densidade dos ossos diminuída. Em outra forma de incorporação, os ossos que são afetados pela osteoporose podem sofrer fraturas mesmo com uma pequena queda ou lesão que normalmente não causariam uma fratura de osso. A fratura pode ser, em uma forma de incorporação, na forma de trincadura (como em uma fratura de quadril) ou um colapso (como em uma fratura de compressão da espinha) . A espinha, quadris, e pulsos são áreas comuns de fraturas dos ossos induzidas pela osteoporose, embora as fraturas também possam acontecer em outras áreas do esqueleto. A osteoporose não controlada pode conduzir, em outra forma de incorporação, a mudanças de postura, adeficiências físicas e à mobilidade diminuída. Em uma forma de incorporação, a osteoporose é o
resultado da privação de androgênio. Em outra forma de incorporação, a osteoporose segue a privação de androgênio. Em outra forma de incorporação, a osteoporose é osteoporose primária. Em outra forma de incorporação, a osteoporose é osteoporose secundária. Em outra forma de incorporação, a osteoporose é osteoporose pós-menopausa. Em outra forma de incorporação, a osteoporose é osteoporose juvenil. Em outra forma de incorporação, a osteoporose é osteoporose idiopática. Em outra forma de incorporação, a osteoporose é osteoporose senil. Em outra forma de incorporação, a osteoporose
primária é osteoporose primária Tipo I. Em outra forma de incorporação, a osteoporose primária é osteoporose primária Tipo II. Cada tipo de osteoporose representa uma forma de incorporação separada da presente invenção. De acordo com este aspecto da invenção e em uma
forma de incorporação, o distúrbio relacionado aos ossos é tratado com um composto conforme aqui descrito ou uma combinação relacionada. Em outra forma de incorporação outros compostos estimulantes dos ossos podem ser providos ao indivíduo, anterior, simultânea ou posteriormente à administração de um composto ou compostos, conforme aqui descrito. Em uma forma de incorporação, tal composto estimulante dos ossos pode compreender materiais naturais ou sintéticos.
Em uma forma de incorporação, o composto estimulante dos ossos pode compreender uma proteína morfogenética dos ossos (PMO) , um fator de crescimento, tal como um fator de crescimento epidérmico (FCE), um fator de crescimento de fibroblástico (FCF), um fator transformador de crescimento (FCT), um fator de crescimento semelhante à insulina (FCI), um fator de crescimento derivado de plaqueta (FCDP), proteínas de ouriço, tais como: do ouriço sônico, indiano e do deserto, um hormônio tal como um hormônio folículo-estimulante, hormônio paratiróide, um peptídeo relacionado a hormônio paratiróide, activinas, inibinas, folistatina, proteínas "encrespadas" (frizzled), frzb ou "desgastadas" (frazzled) , proteínas de ligação de PMO, tal como chordina e fetuína, uma citocina tal como IL-3, IL-7, GM-CSF, uma quimiocina, tal como eotaxina, um colágeno, osteocalcina, osteonectina e outros, como os especialistas na matéria poderão veri ficar.
Em outra forma de incorporação, as composições para uso no tratamento de um distúrbio dos ossos desta invenção podem incluir um composto ou compostos, conforme aqui descrito, um composto ou compostos adicionais estimulantes dos ossos, e células osteogênicas. Em uma forma de incorporação, uma célula osteogênica pode ser uma célula-tronco ou uma célula progenitora, que pode ser induzida para se diferenciar em um osteoblasto. Em outra forma de incorporação, a célula pode ser um osteoblasto. Em outra forma de incorporação, ácidos nucléicos que codificam compostos estimulantes dos ossos podem ser administrados ao indivíduo, os quais serão considerados como parte desta invenção.
Em uma forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto para tratar osteoporose. Em outra forma de incorporação, os métodos desta invenção compreendem administrar um composto em combinação com MSREs para tratar osteoporose. Em outra forma de incorporação, os MSREs são tamoxifeno, 4-hidróxitamoxifeno, idoxifeno, toremifeno, ospemifeno, droloxifeno, raloxifeno., arzoxifeno, bazedoxifeno, PPT (1,3,5-Tris(4-hidróxifenil)-4-propil-lH-pirazola), DPN
(diarilpropionitrilo), lasofoxifeno, pipendoxifeno, EM-800, EM- 652, nafoxidina, zindoxifeno, tesmilifeno, fosfato de miproxifeno, RU 58.688, EM 139, ICI 164.384, ICI 182.780, clomifeno, MER-25, dietil-estibestrol, coumestrol, genisteina, GW5638, LY353581, zuclomifeno, enclomifeno, acetato de delmadinona, DPPE, (Ν,Ν- ΙΟ dietil-2-{4-(fenilmetil)-fenóxi}etanamina), TSE-424, WAY-070, WAY- 292, WAY-818, ciclocomunol, prinaberel, ERB-041, WAY-397, WAY-244, ERB-196, WAY-I69122, MF-101, ERb-002, ERB-037, ERB-017, BE-1060, BE-380, BE-381, WAY-358, [18F]FEDNP, LSN-500307, AA-102, Ban zhi lian, CT-101, CT-102 ou VG-101. Em outra forma de incorporação, os métodos da
presente invenção compreendem administrar o composto MSRA em combinação com bisfosfonatos, tais como: alendronato, tiludroato, clodroniato, pamidronato, etidronato, alendronato, zolendronato, cimadronato, neridronato, ácido minodrônico, ibandronato, risedronato ou homo-residronato, para tratar osteoporose.
Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com calcitonina, tal como a de salmão, Elcatonina, SUN-8577 ou TJN-135, para tratar osteoporose. Em outra forma de incorporação, os métodos para
tratar osteoporose da presente invenção compreendem administrar o composto MSRA em combinação com: a) vitamina D ou um derivado tal como ZK-156979; b) um ligante de receptor de vitamina D e análogos, tais como: calcitriol, topitriol, ZK-150123, TEI-9647, BXL-628, Ro-26-9228, BAL-2299, Ro-65-2299 ou DP-035; c) estrogênio, derivados de estrogênio ou estrogênios conjugados; d) anti-estrogênio, progestinas ou estrogênio/progestinas sintéticos; e) um mAb ligante de RANK, tal como denosumab, antigamente AMG162 (Amgen); f) um antagonista de receptor de integrina ανβ3; g) um inibidor de osteoclasto vacuolar ATPase; h) um antagonista de ligação de VEGF a receptores de osteoclasto; i) um antagonista de receptor de cálcio; j) hPT (hormônio paratiróide) e análogos, análogos de PTHrP (peptida relacionada com hormônio paratiróide); k) inibidores de catepsina K (AAE581, etc.); 1) ranelato de estrôncio; m) tibolona; n) HCT-1026, PSK3471; o) maltolato de gálio; p) Nutropina AQ; q) prostaglandinas (para ósteo); r) um inibidor de quinase de proteína p38; s) proteína morfogenética dos ossos; t) um inibidor de antagonismo de PMO; u) um inibidor de reductase HMG-CoA; v) vitamina K ou derivados; w) ipriflavona; x) sais de fluoreto; y) um suplemento de cálcio dietético, e z) osteoprotegerina.
Em uma forma de incorporação, os métodos desta
invenção são úteis no tratamento de doenças ou distúrbios causados por ou associados com, um distúrbio hormonal de rompimento ou desequilíbrio. Em uma forma de incorporação, o distúrbio hormonal, rompimento ou desequilíbrio compreende o excesso de um hormônio. Em outra forma de incorporação, o distúrbio hormonal, rompimento ou desequilíbrio compreende uma deficiência de um hormônio. Em uma forma de incorporação, o hormônio é um hormônio esteróide. Em outra forma de incorporação, o hormônio é um estrogênio. Em outra forma de incorporação, o hormônio é um androgênio. Em outra forma de incorporação, o hormônio é um glucocorticóide. Em outra forma de incorporação, o hormônio é um cortico-esteróide. Em outra forma de incorporação, o hormônio é um hormônio de luteinização (HL). Em outra forma de incorporação, o hormônio é um hormônio folículo- estimulante (HEF) . Em outra forma de incorporação, o hormônio é qualquer outro hormônio conhecido no estado da arte. Em outra forma de incorporação, o distúrbio hormonal, rompimento ou desequilíbrio está associado com menopausa. Em outra forma de incorporação, o distúrbio hormonal, rompimento ou desequilíbrio está associado com andropausa, sintomas vasomotores da andropausa, ginecomastia da andropausa, função e/ou força dos músculos diminuída, função e/ou força dos ossos diminuída, e irritação. Em outra forma de incorporação, a deficiência de hormônio é um resultado de manipulação específica, como um subproduto do tratamento de uma doença ou distúrbio no indivíduo. Por exemplo, a deficiência de hormônio pode ser um resultado de depleção de androgênio em um indivíduo, tal como uma terapia para câncer de próstata no indivíduo. Cada possibilidade representa uma forma de incorporação particular da presente invenção.
Em outra forma de incorporação, a invenção é dirigida para o tratamento de sarcopenia ou cachexia, e suas condições associadas relacionadas, como por exemplo, doenças ou distúrbios dos ossos.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê o uso de um composto conforme aqui descrito ou sua pró-droga, análogo, isômero, metabolito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, para: 1) tratar um distúrbio de perda da massa muscular; 2) prevenir um distúrbio de perda de massa muscular; 3) tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir a perda de massa muscular devido a um distúrbio de perda de massa muscular; 4) tratar, prevenir, inibir, reduzir ou suprimir a degeneração muscular devido a um distúrbio de perda de massa muscular; e/ou 5) tratar, prevenir, inibir, reduzir ou suprimir catabolismo de proteína muscular devido a um distúrbio de perda de massa muscular; e/ou tratar, prevenir, inibir, reduzir ou suprimir a perda de massa muscular devido a uma doença renal em fase terminal ou CKD; e/ou 6) tratar, prevenir, inibir, reduzir ou suprimir debilidade física.
Em outra forma de incorporação, o uso de um composto para tratar um indivíduo tendo um distúrbio de perda de massa muscular ou quaisquer dos distúrbios aqui descritos, inclui administrar uma composição farmacêutica incluindo um composto conforme aqui descrito. Em outra forma de incorporação, a etapa de administração inclui injetar intravenosamente, intra-arterialmente ou intramuscularmente, no dito indivíduo, a dita composição farmacêutica na forma líquida; implantar subcutaneamente no dito indivíduo um "pellet" contendo a dita composição farmacêutica; administrar oralmente ao dito indivíduo a dita composição farmacêutica em uma forma líquida ou sólida; ou aplicar topicamente, à superfície da pele do indivíduo, a dita composição farmacêutica.
0 músculo é um tecido do corpo que funciona principalmente como uma fonte de força. Há três tipos de músculos no corpo: a) músculo esquelético - o músculo responsável pelo movimento das extremidades e áreas externas do corpo; b) músculo cardíaco - o músculo do coração; e c) músculo liso - o músculo que está nas paredes das artérias e intestino.
Uma condição ou distúrbio de perda é aqui
definido como uma condição ou distúrbio que é caracterizado, pelo menos em parte, por uma perda anormal, progressiva, da massa do corpo, dos órgãos ou tecidos. Uma condição de perda pode acontecer como resultado de uma patologia como, por exemplo, câncer ou uma infecção ou pode ser devido a um estado fisiológico ou metabólico, tal como perda de condicionamento devido à impossibilidade de uso, que pode ocorrer, por exemplo, devido a um prolongado período em que o indivíduo fica acamado ou quando um membro é imobilizado, tal como em um engessamento. Uma condição de perda também pode ser associada com a idade. A perda de massa do corpo que acontece durante uma condição de perda pode ser caracterizada por uma perda de peso total do corpo ou uma perda de peso dos órgãos, tal como uma perda dos ossos ou massa muscular devido a uma diminuição de proteína tissular.
Em uma forma de incorporação, "perda ou
degeneração dos músculos" ou "perda ou degeneração muscular", aqui usados intercambiavelmente, referem-se à pperda progressiva de massa muscular e/ou ao enfraquecimento progressivo e degeneração muscular, incluindo os músculos esqueléticos ou voluntários que controlam o movimento, o músculo cardíaco que controla o coração, e os músculos lisos. Em uma forma de incorporação, a condição ou distúrbio de perda muscular é uma condição ou distúrbio crônico de perda de massa muscular. A "degeneração crônica dos músculos" é aqui definida como a perda crônica (isto é, persistindo por um longo período de tempo) progressiva de massa muscular e/ou como o enfraquecimento e degeneração progressivos crônicos dos músculos.
A perda de massa muscular que ocorre durante a perda muscular pode ser caracterizada por um colapso ou pela degradação de proteína dos músculos, por meio de catabolismo da proteína dos músculos. 0 catabolismo de proteína acontece por causa de uma taxa alta de degradação de proteína, uma taxa anormalmente baixa de síntese proteica ou uma combinação de ambas. O catabolismo ou depleção de proteína, se causado por um alto grau de degradação de proteína ou um baixo grau de síntese de proteína, conduz a uma diminuição da massa muscular e à perda dos músculos. 0 termo "catabolismo" tem seu significado comumente conhecido no estado da arte, especificamente como uma forma de queima de energia decorrente do metabolismo.
A perda da massa muscular pode acontecer como o resultado de uma patologia, doença, condição ou distúrbio. Em uma forma de incorporação, a patologia, doença, enfermidade ou condição é crônica. Em outra forma de incorporação, a patologia, doença, enfermidade ou condição é genética. Em outra forma de incorporação, a patologia, doença, enfermidade ou condição é neurológica. Em outra forma de incorporação, a patologia, doença, enfermidade ou condição é infecciosa. Conforme aqui descrito, as patologias, doenças, condições ou distúrbios para os quais os compostos e composições da presente invenção são administrados, são aqueles que produzem diretamente ou indiretamente uma degeneração (isto é, perda) de massa dos músculos, que é um distúrbio de perda muscular. Em uma forma de incorporação, a perda dos
músculos em um indivíduo resulta do indivíduo ter uma distrofia muscular; atrofia dos músculos; atrofia muscular espinhal-bulbar ligada ao cromossomo X (SBMA).
As distrofias musculares são doenças genéticas caracterizadas por fraqueza progressiva e degeneração dos músculos esqueléticos ou voluntários, que controlam o movimento. Os músculos do coração e alguns outros músculos involuntários também são afetados em algumas formas de distrofia muscular. As formas principais de distrofia muscular (DM) são: distrofia muscular de Duchenne, distrofia miotônica, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular do cíngulo dos membros, distrofia muscular fácio-escápulo-umeral, distrofia muscular congênita, distrofia muscular óculo-faríngea, distrofia muscular distai, distrofia muscular de Emery-Dreifuss. A distrofia muscular pode afetar pessoas de todas
as idades. Embora algumas formas surjam desde logo na infância ou na juventude, outras podem surgir na meia idade ou mais tarde. A DM de Duchenne é a forma mais comum, afetando normalmente crianças. A distrofia miotônica é a mais comum destas doenças em adultos.
A atrofia dos músculos (AM) é caracterizada por degeneração (perda) ou diminuição dos músculos, e uma diminuição da massa dos músculos. Por exemplo, a AM pós-pólio é uma perda muscular que acontece como parte da sindrome pós-pólio (SPP). A atrofia inclui fraqueza, fadiga dos músculos, e dor.
Outro tipo de AM é a atrofia muscular espinhal- bulbar ligada ao cromossomo X (SBMA - também conhecida como doença de Kennedy) . Esta doença surge de um defeito no gene do receptor de androgênio no cromossomo X, afeta somente machos, e seu inicio ocorre na vida adulta. Porque a causa primária da doença é uma mutação dos receptores de androgênio, a substituição de androgênio não é uma estratégia terapêutica atual. Há alguns estudos investigativos onde o propionato de testosterona exógeno está sendo dado para impulsionar os níveis de androgênio, com a esperança de superar a insensibilidade de androgênio e para talvez prover um efeito anabólico. Ainda, o uso de níveis supra- fisiológicos de testosterona para suplementação terá limitações e outras complicações potencialmente sérias.
Sarcopenia é uma doença debilitante que aflige os mais velhos e pacientes cronicamente doentes, e é caracterizada pela perda de massa e de função dos músculos. Além disso, o aumento da massa magra do corpo está associada com morbidade e mortalidade diminuídas para certos distúrbios de degeneração muscular. Além disso outras circunstâncias e condições estão ligadas, e podem causar distúrbios de perda muscular. Por exemplo, estudos mostram que em casos severos de dor crônica na parte mais baixa das costas, há perda muscular para-espinhal.
A degeneração dos músculos e a perda de outros tecidos também está associada com a idade avançada. Acredita-se que a fraqueza geral na idade avançada é devido à perda muscular. À medida que o corpo envelhece, uma proporção crescente do músculo esquelético é substituída por tecido fibroso. 0 resultado é uma redução significativa da força dos músculos, do desempenho e da resistência. A hospitalização por longos períodos devido a uma doença ou ferimento ou perda de condicionamento devido à impossibilidade de uso, por exemplo, quando um membro é imobilizado, também pode conduzir à perda dos músculos ou degeneração de outros tecidos. Estudos têm demonstrado que em pacientes sofrendo de lesões, doenças crônicas, queimaduras, trauma ou câncer, que são hospitalizados por longos períodos de tempo, há uma perda muscular unilateral de longa duração e uma diminuição da massa do corpo. Danos ou lesões do sistema nervoso central (SNC)
também estão associados com a perda da massa muscular e outros distúrbios de degeneração. Danos ou lesões do SNC podem, por exemplo, ser causados por doenças, traumas ou substâncias químicas. Exemplos são danos ou lesões dos nervos centrais, dano ou lesões dos nervos periféricos ou danos ou lesões da medula espinhal. Em uma forma de incorporação, os danos ou lesões do SNC compreendem Mal de Alzheimer; raiva (humor); anorexia, anorexia nervosa, anorexia associada com o envelhecimento e/ou agressividade (humor). Em outra forma de incorporação, a degeneração dos
músculos ou de outros tecidos pode ser resultado de alcoolismo e pode ser tratada com os compostos e composições da invenção, representando formas de incorporação relacionadas.
Em uma forma de incorporação, a invenção provê o uso de um composto como aqui descrito ou seu análogo, isômero, metabolito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição de degeneração, em um indivíduo. Em uma forma de incorporação, a doença, distúrbio
ou condição de degeneração sendo tratada está associada com uma doença crônica.
Esta invenção é dirigida para o tratamento, em algumas formas de incorporação, de qualquer distúrbio de degeneração, que pode se refletir na perda muscular, perda de peso, má nutrição, desnutrição ou qualquer degeneração ou perda de funcionamento devido a uma perda de massa dos tecidos. Em algumas formas de incorporagao, as doengas ou (ϋεΙιύΓίοΐοε de degeneragao, tais como: cachexia, desnutrigao, tuberculose, lepra, diabetes, doenga renal, doenga pulmonar obstrutiva cronica (DPOC), cancer, insuficiencia renal em fase terminal, sarcopenia, enfisema, osteomalacia ou cardiomiopatia, podem ser tratados pelos metodos desta invengao, por meio da administragao de um composto MSRA conforme aqui descrito, composigoes compreendendo ο mesmo, com ou sem drogas adicionais, compostos ou agentes, os quais proveem um efeito terapeutico para a condigao sendo tratada.
Em algumas formas de incorporagao, a degeneragao e clevido a infecgao com enterovirus, virus de Epstein-Barr, herpes zoster, HIV, tripanossomas, influenza (gripe), Coxsackia7 Rickettsia, trichinella, schistosoma ou micobacterias, e esta invengao, em algumas formas de incorporagao, prove metodos de tratamento relacionados·
Cachexia e debilidade fisica e perda de peso causadas por uma doenga ou como um efeito colateral da doenga. Cachexia cardiaca, is to e, uma perda de proteina muscular nos miisculos cardiaco e esqueletico, e uma caracteristica da insuficiencia cardiaca congestiva· Cachexia de cancer e uma sindrome que acontece em pacientes com tumores solidos e malignidades hematologicas7 e e manifestada por meio da perda de peso com deplegao massiva de tecido gorduroso e cia massa magra dos miisculos.
A cachexia tambem e observada na sindrome da imuno-deficiencia adquirida (SIDA ou AIDS) , na miopatia associacla com ο HIV (human immunodeficiency virus - virus da imuno- deficiencia humana), e/ou a degeneragao/fraqueza muscular e uma manifestagao clinica relativamente comum da SIDA. Individuos com miopatia ou degeneragao/fraqueza muscular associada com HIV experimentam, normalmente, significativa perda de peso, fraqueza proximal ou generalizada dos imisculos, sensibilidade dolorosa e atrofia dos rmisculos . Em algumas formas de incorporagao, a presente
invengao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia,
retardar ο principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com uma infecgao em um individuo. Em uma forma de incorporagao, ο metodo compreende administrar a um individuo uma composigao compreendendo um composto e um agente imuno- modulador, um agente anti—infeccioso, um agente de terapia genetica ou uma combinacao relacionada. Em uma forma de incorporagao, ο agente anti-infeccioso pode ser um anti-fiingico, um anti-bacterial, um anti-viral ou um agente anti-parasitico ou uma combinagao relacionada. Em algumas formas de incorporagao, as infecgoes compreendem actinomicose, anaplasmose, antraz, aspergilose, bacteremia, micoses bacterianas, infecgoes por bartonella, botulismo, brucelose, infecgoes por burkholderiaf infecgoes por Campylobacter, candidiase, doenga de arranhadura de gato, infecg5es por chlamydia, colera, infecgoes por Clostridium, coccidioido-micose, infecgao cruzada, criptococose, dermatomicose, difteria, ehrlichiose, infecgoes por escherlchia coli, fasciite, necrosamento, infecgoes por fusobacterias, gangrena gasosa, infecg5es bacterianas gram-negativas, infecg5es bacterianas gram- positivas, histoplasmose, impetigo, infecgoes por klebsiella, legionelose, lepra, leptospirose, infecgoes por Listeria, doenga de Lyme, maduromicose, melioidose, infecgoes por micobacterias, infecgoes por micoplasma, micoses, infecgoes por nocardla, onicomicose, pestilencia, infecgoes por pneumococos, infecgoes por pseudomonas, psitacose, febre 、、Q", febre por mordedura de rato, febre de recaida, febre reumatica, infecgoes por Rickettsia, febre maculosa da montanha rochosa, infecgoes por salmonela, febre escarlate, tifo exantematico, sepsia, doengas sexualmente transmitidas, infecgoes por estafilococos, infecgoes por estreptococos, tetano, doengas transmitidas por carrapatos, tuberculose, tularemia, febre tifoide, tifo, doengas transmitidas por piolhos, infecgoes por vibrao, framboesia ou bouba (doenga tropical), infecgoes por yersinia, zoonoses, zigomicose, sindrome da imuno—deficiencia adquirida, infecgoes por adenovirus {adenoviridae) , infecgoes por alfavirus, infecgoes por arbovirus, doenga de Borna, infecgoes por bunya-virus (bunyaviridae), infecg6es por calicivirus (caliciviridae) , catapora, infecgoes por coronavirus (coronaviridae) , infecgoes por CoxsacArie-virus,
infecgoes por citomegalovirus, dengue, infecgoes por virus de DNA, ectima contagioso, encefalite, infecgoes por virus de Epstein— barr, eritema infeccioso, infecgoes por hantavirus, febres hemorragicas, hepatite viral, herpes simplex viral humana, herpes zoster, herpes zoster oticus, infecgoes por herpesvirus (herpesviridae) f mononucleose infecciosa, febre de Lassa humana, sarampo, infecg5es do tipo Molluscum contagiosum, caxumba, infecgoes por paramixovirus (paramyxoviridae) , febre de flebotomo, infecgoes por poliomavirus, raiva (hidrofobia), infecgoes respiratorias por virus sincitial, febre do vale do Rift (Rift Valley) r infecgoes por virus de RNA, rubeola, doengas do virus lento, variola, panencefalite esclerosante sub—aguda, infecgoes por virus de tumor, verrugas, febre do Nilo Ocidental, doengas por virus, febre amarela, amebiase, anisaquiase, ascariase, babesiose, infecgoes por blastocisto hominis, mordeduras de insetos, infecg6es por cestoides, doenga de chagas, criptosporidiose, ciclosporiase, cisticercose, dientamoebiase, difilobotriase, dracunculiase, equinococose, infestagoes ectoparasiticas,
filariase7 giardiase, helmintiase, infecgoes por tenia (ancil0stomo), larva migrans (bicho geografico), leishmaniose, infestag5es por parasitas, loiase, malaria, infestagoes por pequenos aracnideos {mite), miiase, oncocerciase, infecgoes por protozoarios, sarna, esquistossomose, doengas de pele (parasitarias) , estrongiloidiase, teniase, toxocariase,
toxoplasmoses triquinose, infecgoes por trichomonas,
tripanossomiase, tripanossomiase africana ou infecgoes por minhocas.
Em algumas formas de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia, retarclar ο principio ou progressao ou ‘ reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com uma doenga imisculo—esqueletica em um individuo. Em uma forma de incorporagao, ο metodo compreende administrar a um individuo uma composigao incluindo um composto e um agente anticancer, um agente imuno-modulador, um agente antidiabetico, um agente capaz de tratar ο sistema nervoso central, um agente capaz de tratar uma doenga metabolica, um agente capaz de tratar uma doenga degenerative, um agente de terapia genetica, um agente capaz de tratar ο sistema endocrino, vitaruinas ou uma combinagao relacionada. Em algumas formas de incorporagao, as doengas miisculo-esque Ieti cos compreendem acondroplasia, sindrome de hiperostose adquirida, acrocefalo- sindactilia, artrite, artrogripose, artropatia, bursite neurogenica, doengas da cartilagem, displasia cleidocranial, pe torto (clubfoot) , sindromes de compartimento, disostose cranio- facial , cranio-sinostose, dermatomiosite, contractura de Dupuytren, nanismo, sindrome de Ellis Van CreveId, encondromatose, sindrome de eosinofilia-mialgia, exostose, fasciite, sindrome de fadiga, fibromialgia, displasia fibrosa dos ossos, displasia fibrosa poliost0tica, pe chato, deformidades dos pes, doenga de Freiberg, torax em funil, sindrome de Goldenhar, gota, halux valgo (hallux valgus) , deslocamento do quadril, hiperostose, deslocamento de disco intervertebral, sindrome da maquiagem de Kabuki, sindrome de Klippel-Feil, sindrome de Langer-Giedion, doenga de Legg-Perthes, lordose, disostose mandibulo-facial, melorreostose, miopatias mitocondriais, caimbra de rroisculo, espasticidade de rmisculo, distrof ias muscular es, anormalidacies miisculo—esqueletais, doengas miisculo-esqueletais , miosite, miosite ossificante, miopatia miotubular, osteite deformante, osteo- artrite, osteocondrite, osteogenese imperfeita, osteomielite, osteonecrose, osteopetrose, osteoporose, sindrome de Poland, policondrite, recaida, polimialgia reumatica, polimiosite, rabdomiolise, doengas reumaticas, sindrome de Silver-Russell, doenga de Scheuermann, escoliose, cioenga de Sever/apofisite calceneal, doengas espinhais, osteofitose espinhal, estenose espinhal, espondilite, anquilosamento, espondilolistese,
deformidade de Sprengel, sinovite, tendinopatia, "cotovelo de tenista" (epicondilite lateral), tenossinovite, displasia tanatoforica ou sindrome de Tietze.
Em algumas formas de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia, retardar ο principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com uma doenga do sistema digestivo em um individuo. Em uma forma de incorporagao, ο metodo inclui administrar a um individuo uma composigao compreendendo um
composto e um agente anticancer, um agente imuno-iuodulador, um agente antidiabetico, um agente capaz de tratar ο sistema nervoso central, um agente capaz de tratar ο sistema gastro-intestinal, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar uma doenga metak)01ica, um agente de terapia genetica, um agente capaz de tratar ο sistema end0crino, vitaminas ou uma combinagao relacionada. Em algumas formas de incorporagao, as doengas gastro- intestinais compreendem polipose adenomatosa do colo, sincirome de Alagille, doengas do anus, apendicite, esofago de Barrett, atresia biliar, doengas do trato biliar, doenga de Caroli, cioenga celiaca, colangite, colecistite, colelitiase, colite ulcerative, doenga de Crohn, distiirbios da deglutigao, iilcera duodenal, disenteria, enterocolite pseudomembranosa, acalasia esofagica, atresia esofagica, esofagite, insuficiencia pancreatica exocrine, incontinencia fecal, figado gorduroso, gastrite, gastrite hipertr0fica, gastro—enterite, refIuxo gastro-esofagica,
gastroparese, hemorr0iclas, trombose de veia hepatica, hepatite, hepatite cronica, hernia diafragmatica, hernia de hiato, doenga de Hirschsprung, hipertensao (HTN), HTN portal, doengas inflamatorias do intestino, doengas intestinais, neoplasmas intestinais, displasia neuronal intestinal, obstrugao intestinal, sindrome de intestino irritavel, intolerancia a lactose, cirrose de figado, doengas do figado, diverticulo de Meckel, doengas pancreaticas, neoplasmas pancreaticos, pancreatite, Olcera peptica, sindrome de Peutz_Jeghers, proctite, doengas retais, prolapso retal, sindrome de intestino curto, fistula traqueo-esofagica, doenga de Whipple ou sindrome de Zollinger-Ellison.
Em algumas formas de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia, retardar ο principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com uma doenga estomatognatica em um individuo· Em uma forma de incorporagao, ο metodo inclui administrar a um individuo uma composigao compreendendo um composto e um agente anticancer, um agente imuno—modulador, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar uma doenga degenerativa, um agente de terapia genetica, um agente capaz de tratar ο sistema end0crino, vitaminas ou uma combinagao
relacionada· Em algumas formas de incorporagao, as doengas estomatognaticas compreendem anciloglossia, bruxismo, sindrome da boca ardente, queilite, querubismo, labio leporino, cisto dentigero, gengivite, glossite migratoria benigna, herpes labial, angina de Ludwig, macroglossia, sindrome de Melkersson-Rosenthal, doengas peridentais, sindrome de Pierre Robin, prognatismo, doengas da glandula salivar, sialorreia, estomatite aftosa, distiirbios da jungao temporomandibular, sindrome da disfungao da jungao temporomandibular ou xerostomia.
Em algumas formas de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia, retardar ο · principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com uma doenga do trato respirat6rio em um individuo. Em uma forma de incorporagao, ο metodo inclui administrar a um individuo uma composigao compreendendo um composto e um agente anticancer, um agente imuno-modulador, um agente capaz de tratar ο sistema nervoso central, um agente capaz de tratar ο sistema cardiovascular, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar uma doenga degenerative, um agente de terapia genetica, um agente capaz de tratar ο sistema endocrino, vitaminas ou uma combinagao relacionada. Em algumas formas de incorporagao, as doengas do trato respiratorio compreendem obstrugao das vias aereas, apneia, asbestose, asma, fraqueza muscular ou fraqueza ossea induzidas por asma, atelectase, beriliose, doengas bronquiais, bronquiectase, bronquiolite, bronquiolite obliterante complicacla por pneumonia, bronquite, displasia broncopulmonar, doenga pulmonar obstrutiva cronica (DPOC) , resfriado comum, tosse, enipiema, doenga pleural, epiglotite, miopatia ou hemoptise de osteopenia induzidas por glucocorticoides (GC) r hipertensao, hiperventilagao pulmonar, sindrome de Kartagener, abscesso pulmonar, doengas pulmonares, sindrome de aspiragao de mec6nio, efusao pleural, pleurisia, pneumonia pneumotorax, proteinose alveolar pulmonar, doengas do pulmao, edema pulmonar cronico obstrutivo, embolia pulmonar, enfisema pulmonar, fibrose pulmonar, sindrome de agonia respirat0ria, hipersensibilidade respirat0ria do recem-nascido, inf ecgoes do trato respi:cat0rio, ri no scleroma, sindrome de
cimitarra, sindrome respirat6ria aguda severa, silicose, apneia do sono, estridor central, estenose traqueal, massa muscular miisculos ou massa ossea diminuida devido a asma, degeneragao em doenga pulmonar obstrutiva cronica (DPOC) , granulomatos.e de Wegener ou "tosse comprida" ou pertussis (coqueluche)· Em algumas formas de incorporagao, a presente
invencao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia,. retardar ο priricipio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com uma doenga otorrinolaringologica em um individuo. Em uma forma de incorporagao, ο metodo inclui administrar a um individuo uma composigao compreendendo um composto e um agente anticancer, um agente imuno-modulador, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar uma doenga degenerativa, um agente de terapia genetica, um agente capaz de tratar ο sistema endocrino, vitaminas ou uma combinagao relacionada· Em algumas formas de incorporag^o, as doengas otorrinolaring〇10gicas compreendem colesteatoma, inflamagao do ouvido mediano, surdez, epistaxe, perda de audigao, hiperacusia, labirintite, laringite, laringomalacia, laringostenose,
mastoidite, doenga de Meniere, obstrugao nasal, polipos nasais, otite, doengas otorrinolaringologicas, otosclerose, faringite, presbicusia, abscesso retrofaringeo, rinite, sinusite, zumbido ou tinido (tinnitus), amigdalite, perfuragao da membrana do timpano, neuronite vestibular, paralisia das cordas vocais ou distiirbios de voz .
Em algumas formas de incorporagao, a presente
invengao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia, retardar ο principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com uma doenga do sistema nervoso em um individuo. Em uma forma de incorporaglo, ο metodo inclui administrar a um individuo uma composicao compreendendo um composto e um agente anticancer, um agente imuno-modulador, um agente capaz de tratar ο sistema nervoso central· um agente anti- infeccioso, um agente capaz de tratar uma doenga metabolica, um agente capaz de tratar uma doenga degenerativa, um agente de terapia genetica, um agente capaz de tratar ο sistema endocrino, vitaminas ou uma combinacao relacionada· Em algumas formas de
incorporagao, as doengas do sistema nervoso compreendem doengas do sistema nervoso autonomo, doengas do sistema nervoso central, doengas dos nervos cranianos, doengas demielinantes, malformagoes do sistema nervoso, manifestagoes neprol0gicas ou doengas neuromusculares·
Em algurnas formas de incorporagao, as doengas do
sistema nervoso autonomo incluem causaIgia ou distrofia simpatica reflexiva.
Em algumas formas de incorporagao, as doengas do sistema nervoso central incluem Mal de Alzheimer, aracnoidite, abscesso do cerebro, isquemia do cerebro, infecgoes do sistema nervoso central, paralisia cerebral, (ΙΐεΙζύΓίοίο cerebro-vascular, ciegeneragao ganglionica c0rtico—basal (DGCB) , sindrome de Creutzfeldt-Jakob, sindrome de Dandy-Walker, demencia, encefalite, encefalomielite, epilepsia, epilepsia induzida de estaclo hipermetab01ico e/ou hipogonadal, tremor essencial, ataxia de Friedreich, doenga de Gerstmann-Straussler-Scheinker, sindrome de Hallervorden-Spatz, doenga de Huntington, hidrocefalo, hipoxia, ins0nia, ataque isquemico, kuru (doenga de Creutζfeldt-Jakob), sindrome de Landau-Kleffher, doenga de Lewy Body, doenga. de Machado-Joseph, sindrome de Meige, meningite, meningite bacteriana, meningite viral, distdrbios da enxaqueca, distiarbios de movimento, atrof ia miiltipla de sistema, mielite, atrof ia olivopontocerebelar, Mal de Parkinson, distiirbios parkinsonianos, poliomielite, sindrome p0s-poliomielite, doengas causadas por prions, pseudotumor cerebral, sindrome de Shy-Drager, espasmos, doengas da medula espinhal infantis, paralisia supranuclear, siringomielia, doengas talamicas, distiirbios de tique, sindrome de Tourette ou sindrome uveomeningoencefalitica· Em algumas formas de incorporagao, a doenga do sistema nervoso central e um estado hipogonadal induzido por fibrose cistica.
Em algumas formas de incorporagao, as doengas de nervos cranianos compreendem paralisia de sino, doengas dos nervos cranianos, hemi-atrofia facial, neuralgia facial, doengas de nervo glossofaringeo, sindrome de Moebius ou neuralgia trigeminal. Em algumas formas de incorporagao, as doengas do
sistema nervoso central compreendem danos ou lesoes ao sistema
nervoso central- (SNC)· Em algumas formas de incorporagao, os danos ou lesoes do SNC podem estar associados com distuirbios de perda de massa muscular. Os danos ou lesoes do SNC podem, por exemplo, ser causados por doengas, traumas ou substancias quimicas· Exemplos sao danos ou lesoes do nervo central, danos ou lesoes dos nervos perifericos ou danos ou les6es da medula espinhal·
Estudos envolvendo pacientes com dano da medula espinhal (DCI) demonstraram que os neurotransmissores centrais podem ser alterados depois do DCI, causando disfungao do eixo do hipotalamo—pituitario—supra—renal, cujo rompimento conduz a uma diminuigao significativa de testosterona e outros niveis de hormonio. 〇 DCI ou outra doenga aguda ou trauma, inclui caracteristicamente catabolismo aumentado em conjunto com a atividade anabolica diminuida, resultando em uma condigao que e propensa a perda de tecidos corporais magros, que e frequentemente acompanhada por utilizagao alterada de nutrientes. Os efeitos da perda de massa magra do corpo incluem ο desenvolvimento de feridas e mecanismos curativos prejudicados, agravando ο problema. Por causa da nutrigao deficiente e catabolismo de proteina, combinados com a imobilizagao, os pacientes com dano da medula espinhal tern um alto risco de ter escaras.
Em uma forma de incorporagao, uma ampla variedade de danos do SNC pode ser tratada pelos metodos da presente invengao. Dano ao SNC pode referir-se, em uma forma de incorporagao, a um rompimento da membrana de uma celula nervosa ou, em outra forma de incorporagao, a incapaciciade do nervo de produzir e propagar os impulsos nervosos ou em outra forma de incorporagao, a morte da celula. Um dano inclui lesao, que diretamente ou indiretamente afeta ο funcionamento normal do SNC · 〇 dano pode ser um prejuizo estrutural, fisico ou mecanico, e pode ser causado por impacto fisico, como no caso de um esmagamento, compressao ou estiramento das fibras nervosas· Alternativamente, a membrana de celula pode ser destruida ou desintegrada por uma doenga, um desequilibrio quimico ou um mau funcionamento fisi〇16gico, tal como anoxia (por exemplo, derrame), aneurisma ou reperfusao. Um dano do SNC inclui, por exemplo, e sem limitagoes, danos as celulas do ganglio retinal, um dano traumatico do
cerebro, um dano relacionado ao derrame, um dano relacionado a aneurisma cerebral, um dano da medula espinhal, incluindo monoplegia, diplegia, paraplegia, hemiplegia e quadriplegia, um distiirbio neuroprolif erativo ou sindrome de dor neuropatica.
Em razao dos danos na medula espinhal de um mamifero, as conexoes entre os nervos na medula espinhal sao rompidas. Tais danos bloqueiam ο fluxo. de impulsos nervosos para as areas dos nervos afetadas pelo dano, com um prejuizo resultante para ambas as fung5es sensorial e motora· Os danos a medula espinhal podem surgir de uma compressao ou outra contusao da medula espinhal ou um esmagamento ou seccionamento da medula espinhal. Um seccionamento da medula espinhal, tambem referido a qui como uma "transecgao", pode ser um seccionamento completo ou pode ser um seccionamento incompleto da medula espinhal.
Em algumas formas de incorporagao, os metodos de tratamento de um individuo sofrendo de um dano do SNC ou, em outras formas de incorporagao, de dano da medula espinhal, podem ser acompanhados por tratamento do individuo com excitagao eletrica do local lesado e administragao de uma nucleosida de purina ou seu analogo, por exemplo, conforme descrito na Publicagao de Pedido de Patente dos Estados Unidos niimero 20040214790A1.
Em algumas formas de incorporagao, as doengas demielinantes compreendem adrenoleucodistrofia, doenga de Alexander, doenga de Canavan, doenga demielinante, esclerose cerebral difusa de Schilder, celula de leucodistrofia globoide, leucodistrofia metacromatica, e sclerose miiltipla ou neuromielite 6ptica.
Em algumas formas de incorporagao, as malformagdes do sistema nervoso compreendem malformagao de Arnold- Chiari, doenga de Charcot-Marie-Tooth, encefalocele, neuropatias sensorial e motora hereditarias, displasia septo_6ptica, espinha bifida oculta {spina bifida occulta) ou disrafismo espinhal.
Em a lguma s formas de incorporagao, as manifestagoes neurologicas compreendem agnosia, amnesia, anomia, afasia, apraxias, dor nas costas, sindrome de Brown-Sequard, ataxia cerebelar, coreia, distiirbios de comunicagao, confusao,
vertigem, dislexia, distonia, paralisia facial, fasciculagao, distiirbios do andar, dor de cabega neurologica, hemiplegia, distiirbios de memoria, retardamento mental, mutismo, mioclone, dor do pescogo, distdrbio de aprendizado nao-verbal, distdrbios do olfato, dor, paralisia, membro 、、fantasma〃， prosopagnosia, quadriplegia, epilepsia, espasmos, distiirbios da fala, disquinesia tardia, sinestesia, distiirbios do paladar, torcicolo, tremores, trismo, inconsciencia ou vertigem.
Em algumas formas de incorporagao, as doengas neuromusculares compreendem esclerose lateral amiotropica, neurite de plexo braquial, neuropatias de plexo braquial, paralisia bulbar, sindrome de tiinel carpal, sindrome de tiinel cubital, neuropatias diabeticas, disautonomia, sindrome de GuilIain-Barre, neuropatias autonomica e sensorial hereditaria, sindrome de Miller Fisher, doenga dos neuronios motores, atrofia muscular, espinhal, miastenia grave, miopatias, sindromes de compressao nervosa, estrutural, congenita, neuralgia, doengas neuromusculares, paralisias, doengas do sistema nervoso periferico, paralisias familiares periodicas, sindrome de Poems, polineuropatias, poliradiculopatia, doenga de Refsum, atrofias musculares espinhal e ciatica em criangas, sindrome da pessoa rigida, sindrome de saida toracica ou sindromes de compressao de nervo ulnar.
Em uitia forma de incorporagao, os metodos cle tratamento de um individuo com uma doenga do sistema nervoso englobam ο tratamento de qualquer condigao secundaria no individuo, que surge devido ao individuo ter uma doenga do sistema nervoso, algumas das quais sao aqui descritas·
Em algumas formas de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia, retardar ο principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com uma doenga oftalmica em um individuo. Em uma forma de incorporagao, ο metodo inclui administrar a um individuo uma composicao compreendendo um composto e um agente anticancer, um agente imuno—modulador, um agente capaz de tratar ο sistema cardiovascular, um agente anti—infeccioso, um agente capaz de tratar uma doenga degenerativa, um agente de terapia genetica, um agente capaz de tratar ο sistema endocrino, vitaminas ou uma
combinacao relacionada· Em algumas formas de incorporagao a doenga of ta lrriica compreende retinopatia externa ο cult a zonal aguda, sindrome de Adie, albinismo, amaurose ocular, fugax, ambliopia, aniridia, anisocoria, anoftalmos, afaquia, astigmatismo, blefarite, blefaroptose, blefarospasmo, cegueira, catarata, chalazion, corio—；retinite, coroideremia, coloboma, defeitos da visao de cores, conjuntivite, doengas corneas, distrofia cornea, edema corneo, iilcera cornea, retinopatia diabetica, diplopia, distiquiase, sindromes de olhos secos, sindrome de retragao de Duane, ectropia, entropia, esotropia, sindrome de esfoliagao, exotropia, hemorragia do olho, neoplasmas do olho, doengas da palpebra, flutuadores, sindrome de fibrose geral, glaucoma, atrofia girada, hemianopsia, sindrome de Hermanski-Pudlak, hordeolo, sindrome de Horner, hiperopia, hifema, irite, sindrome de Kearns-Sayer, ceratite, ceratocono, doengas do aparelho lacrimal, obstrugao do tubo lacrimal, doengas da lente, degeneragao macular, microftalmos, miopia, nistagmo, distuirbios de mobilidade ocular patologicos, doengas do nervo oculo-motor, oftalmoplegia, atrofias oticas, doengas do nervo otico, neurite 6tica, neuropatia otica, celulite orbital, papiledema, anomalia de Peter, presbiopia, pterigio, distiirbios da pupila, erros refrativos, descolamento retinal, doengas retinais, oclusao de veia retinal, retinite pigmentosa, retinopatia da prematuridade, retinosquise, esclerite, escotoma, estrabismo, ceratite ponteada superficial de Thygeson, tracoma, uveite, sindrome do ponto branco, (ϋεΐιύατίοΐοε da visao ou distiarbios vitreos.
Em algumas formas de incorporagao, a presente invencao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia, retardar ο principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com uma doenga genital urologica e/ou masculina em um individuo. Em uma forma de incorporacSo, ο metodo inclui administrar a um individuo uma composicao compreendendo um composto e um agente anticancer, um agente imuno-modulador, um agente antidiabetico, um agente capaz de tratar ο sisterna gastro- intestinal, um agente anti—infeccioso, um agente capaz de tratar ο rim, um agente capaz de tratar uma doenga metabolica, um agente capaz de tratar uma doenga degenerativa, um agente de terapia
genetica, um agente capaz de tratar ο sistema endocrino, vitaminas ou uma combinagao relacionada. Em algumas formas de incorporagao, as doengas genitais urologicas e/ou masculinas compreendem uma doenga da anti-membrana basal glomerular, balanite, extrofia de bexiga, neoplasma de bexiga, criptorquidismo, cistite intersticial, diabetes insipida nefrogenica, epididimite, gangrena de Fournier, glomerulonefrite, sindrome de Goodpasture, hematospermia, hematuria, sindrome hemolitica-uremica,
hidronefrose, hypospadias, impotencia, infertilidade, calculo renal, insuficiencia dos rins aguda, insuficiencia dos rins cronica, necrose tubular dos rins aguda, rim esponjoso medular, rim displastico multicistico, nefrite, nefrite hereditaria, nefrose, sindrome nefrotica, nocturia, oliguria, doengas do penis, induragao peniana, neoplasma de penis, fimose, priapismo, doengas prostaticas, hiperplasia de prostata benigna, neoplasma prostatic。， proteinuria, pielonefrite, doenga de Reiter, obstrugao da arteria renal, torgao do cordao espermatico, doengas testiculares, estreitamento uretral, uretrite, retengao urinaria, infecgoes do trato urinario, distiirbios do ato de urinar, doengas genitais urol0gicas e masculinas, doengas urologicas, varicocele ou refluxo vesico-uretral·
Em algumas formas de incorporagao, a presente invengao prove um metoclo para tratar, reduzir a incidencia, retardar ο principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com um dist\irbio dermatologico em um individuo. Em uma forma de incorporagao, ο metodo inclui administrar a um individuo uma composigao compreendendo um composto e um agente anticancer, um agente imuno—modulador/ um agente capaz de tratar um distiirbio dermatologico, um agente anti- infeccioso, um agente de terapia genetica, um agente capaz de
tratar ο sistema endocrino, relacionada. Em algumas formas dermatologicos incluem acne, alopecia androgenica, alopecia
vitaminas ou uma combinagao de incorporagao, os dist\irbios queratose actinica, alopecia, areata, alopecia decorrente de
quimioterapia, alopecia decorrente de terapia de radiagao, alopecia induzida por cicatriz, alopecia induzida por tensao nervosa (stress) , angioma, pe de atleta, prurido aquagenico, dermatite atopica, calvicie, calvicie prematura, calvicie de padrao masculino, calvicie androgenica, carcinoma de celula basal, queimaduras, escaras, doenga de Behcet, blefarite, bolhas, doenga de Bowen, penfigoide boIhosa, iilcera bucal, carbUnculos, celulite, cloracne, dermatite cronica das maos e pes, disidrose, feridas frias, dermatite de contato, erupgao rastejante (dermatite serpiginosa), caspa, dermatite, dermatite herpetiformes dermatofibroma, erupgao cutanea na regiao da fralda (diaper rash), eczema, epiderm61ise bolhosa, erisipela, eritroderma, bolha de fricgao, verruga genital, hidradenite supurativa, urticarias, hiper-hidrose, ictiose, impetigo, Jock coceira (tinea cruris), sarcoma de Kaposi, queloide, querato-acantoma, queratose pilaris, infecgao por piolhos, liquen piano, liquen simples cronico, lipoma, Iinfadenite, melanoma maligno, melasma, miliaria, Molluscum contaglosum dermatite numular, doenga de Paget do
mamilO/ pediculose, penfigo, fotossensibilidade, pitiriase 、 psoriase, doenga de Raynaud, escleroderma, cisto sebaceo,
dermatite perioral, foto-alergia, rosea, pitiriase rubra pilaris f lombriga de anel, rosacea, sarna, queratose seborreica, dermatite
seborreica, herpes, cancer de pele, papilomas cutaneos, "veias em aranha" (telangiectasia), carcinoma de celula escamosa, dermatite de estase, mordida de carrapato, tinea barbae, tinea capitis, tinea corporis ^ tinea cruris,· tinea pedis,, tinea unguium,, tinea versicolor^ tinea tungiasis, vitiligo, ou verrugas.
Em uma forma de incorporagao, ο distiirbio dermatologico e um ferimento ou uma queimadura. Em algumas formas de incorporagao, os f erimentos e/ou uilceras sao encontrados protraindo-se da pele ou em uma superficie das mucosas, ou como resultado de um infartamento de um orgao. Um ferimento pode ser ο resultado de uma macula em tecido mole ou de uma lesao, ou de uma condigao subjacente. Em uma forma de incorporagao, ο termo "ferimento" denota um dano corporal com rompimento da integridade normal das estruturas de tecido· Tambem e pretendido que esse termo englobe os termos 、、ferida〃， "lesao", "necrose" e "iilcera". Em uma forma de incorporagao, ο termo "ferida" refere-se a qualquer lesao da pele ou membranas mucosas, e ο termo "Ulcera" refere-se a uma macula local, ou cavidade da superficie de um orgao ou tecido, produzida por esfolamento do tecido necrotico. A lesao geralmente esta relacionada a qualquer imperfeigao do tecido. A necrose esta relacionada ao tecido morto, resuitante de uma infecgao, dano, inflamagao ou infartamento. Todos estes sao englobados pelo termo "ferida", que denota qualquer ferida em qualquer fase particular do processo curativo, incluindo a fase antes de qualquer cur a ser iniciada ou mesmo antes que um ferida especifica, tal como uma incisao 0:1:1:6:1:9103, seja feita (tratamento profilatico).
Exemplos de feridas que podem ser prevenidas e/ou tratadas conforme a presente invengao sao, por exemplo, feridas assepticas, feridas contuses, feridas por corte, por dilaceragao, feridas sem penetragao (isto e, feridas em que nao ha rompimento da pele mas ha dano das estruturas subjacentes), feridas abertas, feridas por penetragao, feridas por perfuragao, feridas pontuais, feridas septicas, feridas subcutaneas, etc. Exemplos de feridas sao: escaras, Ulceras bucais, feridas de cromo, feridas frias, feridas de pressao etc · Exemplos de 01ceras sao, por exemplo, Lilcera peptica, iilcera duodenal, ύΐοβτβ gastrica, Ulcera gotosa, iilcera diabetica, iilcera isquemica hipertensiva, iilcera de estase, ulcus cruris (iilcera venosa) , iilcera sublingual, iilcera submucosa, iilcera sintomatica, ύΙοβΓβ trofica, iilcera tropical, iilcera venerea, por exemplo, causada por gonorreia (incluindo uretrite, endocervicite e proctite)· As condigoes relacionadas a ferimentos ou feridas que podem ser tratadas com sucesso, de acordo com a invengao, sao queimaduras, antraz, tetano, gangrena gasosa, escarlatina, erisipela, sicose barbae, foliculite, impetigo contagioso, ou impetigo bolhoso, etc. Ha frequentemente uma certa sobreposigao entre ο uso dos termos "ferimento" e "iilcera", e "ferida" e "ferimento", e alem disso, os termos sao frequentemente usados ao acaso. Entao, conforme mencionado acima, no presente contexto ο termo "ferida" engloba ο termo "iilcera", 、、lesao〃， "ferimento", "infartamento", e os termos sao assim usados indiscriminadamente a menos que indicado em contrario.
Os tipos de feridas a serem tratadas de acordo com a inveng;ao tambem incluem: i) feridas gerais como, por exemplo, ciriirgicas, traumaticas, infecciosas, isquemicas,
terinicas, quimicas e feridas bolhosas; ii) feridas especificas na cavidade oral como, por exemplo, feridas de pos-extragao, feridas endodonticas especialmente com relagao ao tratamento de cistos e abscessos, iilceras e lesoes bacterianas, ou de origem viral ou auto-imunologica, mecanicas, quimicas, termicas, infecciosas e feridas liquen0ides; iilceras de herpes, estomatite aftosa, gengivite ulcerative necrosante aguda, e sindrome da boca ardente, sao exemplos especificos； e iii) feridas na pele como, por exemplo, neoplasma, queimaduras (por exemplo,termicas ou por substancias quimicas), lesoes (bacterianas, virais, auto— imunol6gicas) , mordeduras e incisoes ciriirgicas. Outro modo para classificar as feridas da-se por i) pequena perda de tecido devido a incisoes ciriirgicas, pequenas abrasoes e mordidas menores, ou por ii) significative perda de tecido. Este iiltimo grupo inclui Iilceras isquemicas, feridas de pressao, fistulas, dilaceragoes, mordidas severas, queimaduras termicas e feridas da area de doagao (em tecidos macios e duros), e infartamentos.
Em outros aspectos da invengao, a ferida a ser prevenida e/ou tratada e selecionada do grupo que consiste em feridas assepticas, infartamentos, feridas contuses, feridas por corte, por dilaceragao, feridas sem penetragao, feridas abertas, feridas· por penetragao, feridas por perfuragao, feridas pontuais, feridas septicas e feridas subcutaneas·
Outras feridas que sao de importancia com relagao a presente invengao, sao feridas como iilceras isquemicas, feridas de pressao, fistulas, mordidas severas, queimaduras termicas e feridas do local doador.
Em uma forma de incorporagao, os compostos como a qui descritos sao iiteis na cura de uma ferida, como um suplemento a terapia/rehabilitagao fisica, ou como um agente anabolico· Em outra forma de incorporagao, os compostos como aqui descritos sao uteis para promover a cicatrizagao de lesoes de ligamento cruzado anterior (LCA) ou de ligamento cruzado mediano (LCM), ou acelerar a recuperagao depois de uma cirurgia de LCA ou LCM. Em outra forma de incorporagao, os compostos como aqui descritos sao iiteis para aumentar ο desempenho atletico. Em outra forma de incorporacao, os compostos como aqui descritos sao ilteis para tratar queimaduras·
Em outra forma de incorporagao, os compostos como aqui descritos sao iiteis para estimular ο crescimento de nova cartilagem. Em outra forma de incorporagao, os compostos como a qui descritos sao uteis para prevenir, tratar, ou inverter ο catabolismo associado a uma doenga grave prolongada, disfungao pulmonar, dependencia de ventilagao, envelhecimento, SIDA {AIDS), trauma, cirurgia, parada cardiaca congestiva, miopatia cardiaca, queimaduras, cancer, DPOC· Em outra forma de incorporagao, os compostos como a qui descritos sao iiteis para prevenir ou inverter ο catabolismo proteico devido a uiti trauma · Em outra forma de incorporagao, os compostos como aqui descritos sao iiteis como: a) suplemento para terapia (radio, ou a laser) de cauterizagao, como usado em cirurgias para promover a cura de feridas; b) suplemento para crioterapia, para promover ^a cur a de feridas; c) suplemento para quimioterapia, para prevenir efeitos colaterais tais como alopecia, hipogonadismo, perda muscular, osteopenia, osteoporose, sarcopenia, aumento de LDL, de triglicerides (TG) ou de colesterol total, diminuigao de HDL. Em outra forma de incorporagao, os compostos como aqui descritos sao no estado catab01ico cronico (coma, condigoes de degeneragao, desnutrigao, distuirbios do ato de comer) ； fratura 0ssea e danos musculares concomitantes; doenga grave, na qual a degeneragao muscular e/ou 6s sea e evident e,· e/ou doengas e distiirbios do tecido conjuntivo.
As uilceras isquemicas e feridas de pressao sao feridas que normalmente cicatrizam muito lentamente, e especialmente em tais casos uma cura melhor e mais rapida e, logicamente, de grande importancia para ο paciente· Alem disso, os custos envolvidos no tratamento de pacientes que sofrem de tais feridas sao notadamente , reduzidos quando a cura e melhorada e ocorre mais rapidamente- As feridas nas areas de doagao sao feridas que
ocorrem, por exemplo, com relagao a remogao de tecido duro de uma parte do corpo para outra parte do corpo, por exemplo, com relagao a um transplante. As feridas que resultam dessas operagoes sao muito dolorosas e uma cicatrizagao melhor e, desse modo, de grande valia.
O termo "pele" e usado em um sentido muito amplo,
englobando a camada epidermica da pele, e nos casos onde a superf icie da pele tambem est a mais ou menos ferida, a camada dermica da pele. A parte ο estrato corneo, a camada epidermica da pele e a camada externa (epitelial) e a camada mais profunda do tecido conjuntivo da pele e chamada de derme.
Em algumas formas de incorporagao, as queimaduras
estao associadas com niveis reduzidos de testosterona e ο hipogonadismo esta associado com cicatrizagao demorada da ferida· Em uma forma de incorporagao, os metodos desta invengao, proveem ο tratamento de um individuo sofrendo de uma ferida ou uma queimadura.
Em algumas formas de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para promover a cicatrizac§o de lesoes dos ligamentos cruzados anteriores (LCA) ou de ligamentos cruzados medianos (LCM) ou acelerar a recuperagao depois de uma cirurgia de LCA ou LCM.
Em algumas formas de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia, retardar ο principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com um distiirbio endocrino em um individuo. Em uma forma de incorporagao, ο metodo inclui administrar a um individuo uma composigao compreendendo um composto e um agente anticancer, um agente imuno-modulador, um agente antidiabetico, um agente capaz de tratar ο sisteiua cardiovascular, um agente capaz de tratar ο sisterna gastro-intestinal, um agente capaz de tratar um distiirbio dermatol0gico, um agente capaz de tratar ο sistema nervoso central, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar ο figado, um agente capaz de tratar ο rim, um agente capaz de tratar uma doenga metabolica, um agente capaz de tratar uma doenga degenerative, um agente de terapia genetica, um agente capaz de tratar ο sistema endocrino, vitaminas ou uma combinagao relacionada - Em a lgumas formas de incorporagao, distuirbios end0crinos compreendem acromegalia, doenga de Addison, doengas da glandula supra-renal, hiperplasia supra-renal congenita, sindrome de insensibilidade a androgenio, hipotiroidismo congenito, sindrome de Cushing, diabetes insipida, diabetes mellitusf diabetes mellltus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, ceto-acidose
diabetica, sindrome de Sella (sela tiircica) vazia' neoplasmas de glandula endocrina, doengas do sisterna end0crino, gigantismo, distiirbios gonadals, cioenga de Graves, hermafroditismo, hiper- aldosteronismo, coma nao-cetotico hiperglicemico hiper-osmolar, hiperpituitarismo, hiperprolactinemia, hipertiroidismo,
hipogonadismo, hipopituitarismo, hipotiroidismo, sindrome de Kallmann, sindrome de Nelson, doengas da paratiroide, doengas pituitarias, poli-endocrinopatias auto-imunes, puberdade atrasada, puberdade precoce, osteodistrofia renal, doengas da tiroide, sindrome de resistencia ao hormonio da tiroide, neoplasmas da tiroide/ nodulos da tir0ide, tiroidite, tiroidite auto-imune, tiroidite sub-aguda ou sindrome de Wolfram.
Em uma forma de incorporagao, "hipogonadismo" e uma condigao que resuita de ou e caracterizada por atividade funcional anormalmente diminuida das gonadas, com retardamento do crescimento e do desenvolvimento sexual·
Em algumas formas de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia, retardar ο principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com uma doenga urogenital e/ou de fertilidade em um individuo· Em uma forma de incorporagao, ο metodo compreende administrar a um individuo uma composigao compreendendo um composto desta invengao e um agente anticancer, um agente imuno- modulador, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar ο rim, um agente de terapia genetica, um agente capaz de tratar ο sistema endocrino, vitaminas ou uma combinagao relacionada· Em alguma s formas de incorporagao, as doengas urogenitals e/ou de fertilidade compreendem aborto espontaneo/por adesao/pelvico, candidiase vulvo-vaginal, depressao pos-parto, diabetes gestacional, dispareunia, distocia, eclampsia, endometrioses morte fetal, retardamento de crescimento fetal, ruptura prematura das membranas fetais, doengas genitais femininas, neoplasma genital feminino, mola hidatidiforme, hiperemese da gravidez, infertilidade, cistos ovarianos, torgao ovariana, doengas inflamat0r土as pelvicas, doengas da placenta, insuficiencia placental, sindrome policistica de ovario, poli—hidramnia, hemorragia pos-parto, complicagoes da gravidez, gravidez ectopica,
prurido vulvar, distiirbios puerperais, infecgao puerperal, salpingite, neoplasma trofoblastico, incompetencia da cervix uterina, inversao do iitero, prolapso uterino, doengas vaginais, doengas vulvares, esclerose de liquen vulvar.
Em a lguma s f ormas. de incorporagao, a presente invengao prove um metocio para tratar, reduzir a incidencia, retardar ο principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com uma doenga hemica e/ou linfatica em um individuo· Em uma forma de incorporagao, ο metodo inclui administrar a um individuo uma composigao compreendendo um composto desta invengao e um agente anticancer, um agente imuno- modulador, um agente antidiabetico, um agente capaz de tratar ο sistema cardiovascular, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar ο figado, um agente capaz de tratar ο rim, um agente capaz de tratar uma doenga metabolica, um agente de terapia genetica, um agente capaz de tratar ο sistema endticrino, vitaminas ou uma combinagao relacionada. Em algumas formas de incorporagao, as doengas hemicas e/ou linfaticas compreendem afibrinogenemia, anemia, anemia aplastica, anemia hemolitica, anemia nao- esferocitica congenita, anemia megaloblastica, anemia perniciosa, anemia falciforme, anemia renal, hiperplasia angiolinfoide com eosinofilia, deficiencia de antitrombina 工II, sindrome de Bernard- Soulier, distdrbios de coagulagao do sangue, distiirbios de plaquetas sangiiineas, sindrome do nevo em bolha de borracha azul, sindrome de Chediak-Higashi, crioglobulinemia, coagulagao intravascular disseminada, eosinofilia, doenga de Erdheim—Chester, eritroblastose fetal, sindrome de Evans, deficiencia de fator V, deficiencia de fator VII, deficiencia de fator X, deficiencia de fator XI, deficiencia de fator XII, anemia de Fanconi, hiperplasia de noclulo linfatico gigante, doengas hematologicas, hemoglobinopatias, hemoglobinuria paroxismal, hemofilia A, hemofilia B, doenga hemorragica do recem-nascido, histiocitose, histiocitose de celula de Langerhans, histiocitose de celula de nao-Langerhans, sindrome do trabalho, leucopenia, linfadenite, linfangioleiomiomatose, Iinfedema, metemoglobinemia, sindromes mielodisplasticas, mielof ibrose, metaplasia πιΐθΙόϊζΐΘ, distiirbios mieloproliferativos, neutropenia, paraproteinemias, deficiencia do
local de armazenamento de plaquetas, policitemia vera, deficiencia de proteina C, deficiencia de proteina S, piarpura, puirpura tromb0tica trombocitopenica, iso—imunizagao de RH, sarcoidose, esferocitose, ruptura esplenica, talassemia, trombastenia, trombocitopenia, macroglobulinemia de Waldenstrom ou doenga de Von Willebrand.
Em algumas formas de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia, retardar ο principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com uma doenga congenita, hereditaria ou neo- natal em um individuo. Em uma forma de incorporagao, ο metodo inclui administrar a um individuo uma composigao compreendendo um composto desta invengao e um agente anticancer, um agente imuno— modulador, um agente antidiabetico, um agente capaz de tratar ο sistema cardiovascular, um agente capaz de tratar ο sistema gas tro—intestinal, um agente capaz de tratar um distiirbio dermatol0gico, um agente capaz de tratar ο sistema nervoso central, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar ο figado, um agente capaz de tratar ο rim, um agente capaz de tratar uma doenga metabolica, um agente capaz de tratar uma doenga degenerativa, um agente de terapia genetica, um agente capaz de tratar ο sistema endocrino, vitaminas ou uma combinagao relacionada. Em algumas formas de incorporagao, a doenga congenita, hereditaria ou neo-natal compreende sindrome de Aicardi, sindrome da banda amniotica, anencefalia, sindrome de Angelman, ataxia telangiectasia, sindrome de Bannayan-Zonana, sindrome de Barth, sindrome do nevo da celula basal, sindrome de Beckwith-Wiedemann, sindrome de Bloom, sindrome branquio-oto- renal, sindrome do olho de gato, sindrome de carga de gigantismo cerebral, anormalidades do cromossomo 16, anormalidades do cromossomo 18, anormalidades do cromossomo 20, anormalidades do cromossomo 22, sindrome de Costello, sindrome de Cri-du-chat, sindrome de Currarinof fibrose cistica, sindrome de de-Lange, trissomia distal IOq, sindrome de Down, displasia ectodermica, sindrome de alcool fetal, doengas fetais, transfusao feto—fetal, sindrome de X-fragil, sindrome de Freeman-Sheldon, gastrosquise, doengas geneticas, doengas congenitas, hernia, hernia umbilical,
holoprosencefalia, incontinencia pigmentar, sindrome de 工vemark, sindrome de Jacobsen, ictericia, sindrome de Klinefelter, sindrome de Larsen, sindrome de Laurence-Moon, lissencefalia, microcefalia, monossomia 9p, sindrome de unha-patela, neurofibromatoses, lipofuscinose ceroide neuronal, sindrome de Noonan, sindrome de Ochoa (sindrome urofacial, hidronefrose com expressao facial peculiar)· sindrome oculo-cerebro-renal, sindrome de Pallister- Killian, sindrome de Prader-Willi, sindrome de Proteus, sindrome do abdomen em ameixa seca, sindrome de Rett, sindrome de Robinow, sindrome de Rubinstein-Taybi, esquizencefalia, local inverso (situs inversus) , sindrome de Smith-Lemli-Opitz, sindrome de Smith-Magenis, sindrome de Sturge-Weber, sifilis, sifilis congenita, tricotiodistrofia, sindrome de femeas com triplo-x, trissomia 13 (sindrome de Patau), trissomia 9, sindrome de Turner, gemeos co-unidos, sindrome de Usher, sindrome de Waardenburg, sindrome de Werner ou sindrome de Wolf-Hirschhorn.
Em algumas formas de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia, retardar ο principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com uma doenga do tecido conjuntivo em um individuo· Em uma forma de incorporagao, ο metodo inclui administrar a um individuo uma composigao compreendendo um composto desta invengao e um agente anticancer, um agente imuno- modulador, um agente capaz de tratar um άίεΙ^ύΓΐ^ίο dermatologico, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar uma doenga metab01ica, um agente capaz de tratar uma doenga degenerative, um agente de terapia genetica, um agente capaz de tratar ο sistema end6crino, vitaminas ou uma combinagao relacionada. Em algumas formas de incorporagao, as doengas do tecido conjuntivo compreendem espondilite anquiIosante, sindrome de Ehlers-Danlos, piirpura de Henoch—Schonlein, doenga de Kawasaki, sindrome de Marfan, poli-arterite nodosa, polimiosite, artrite psoriatica, artrite reativa, artrite reumatica, escleroderma, sindrome de Sjogren, xeroftalmia, doenga de Still, lupus sistemico eritematoso, doenga de Takayasu ou granulomatose de Wegener. Em algumas formas de incorporasao, a presente
invengao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia,
retardar ο principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com uma doenga metabolica em um individuo. Em uma forma de incorporagao, ο metodo inclui administrar a um individuo uma composigao compreendendo um composto desta invengao e um agente antidiabetic。， um agente capaz de tratar ο sistema gastro—intestinal, um agente capaz de tratar um distUrbio dermatologico, um agente capaz de tratar ο sistema nervoso central, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar ο figado, um agente capaz de tratar ο rim, um agente capaz de tratar uma doenga metabolica, um agente capaz de tratar uma doenga degenerativa, um agente de terapia genetica, um agente capaz de tratar ο sistema end0cririO/ vitaminas ou uma combinagao relacionada. Em algumas formas de incorporagao, as doengas metabolicas compreendem desequilibrio entre acido—base, acidose, alcalose, alcaptonuria, alfa-manosidose, erros congenitos do metabolismo de amino-acidos, amiloidose, anemia por cieficiencia de ferro, deficiencia de acido ascorbico, avitaminose, beri-beri, deficiencia de biotinidase, sindrome de glicoproteina por deficiencia de carbo-hidrato, distdrbios de carnitina, cistinose, cistinuria, desidratagao, doenga de Fabry, distiarbios de oxidagao de acidos graxos, fucosidose, galactosemia, doenga de Gaucher, doenga de Gilbert, deficiencia de desidrogenase de glucosefosfato, acidemia glutarica, doenga de armazenamento de glicogenio, doenga de Hartnup, hemocromatose, hemossiderose, degeneragao
hepatolenticular, histidinemia, homocistiniiria,
hiperbilirubinemia, hipercalcemia, hiperinsulinismo, hipercalemia, hiperlipidemia, hiperoxalUria, hipervitaminose A, hipocalcemia, hipoglicemia, hipocalemia, hiponatremia, hipofosfatasia,
resistencia a insulina, deficiencia de iodo, sobrecarga de ferro, ictericia, ictericia idiopatica cronica, doenga de Leigh7 sindrome de Lesch-Nyhan, distiirbios de metabolismo de leucine, doengas de armazenamento lisossomal, deficiencia de magnesio, doenga da urina de xarope de bordo, sindrome de Melas, sindrome de cabelos encarapinhados de Menkes, doengas metab01icas, sindrome metabolica X, sindrome de metabolismo, defeitos congenitos, doengas mitocondriais, mucolipiclose, mucopolisacaridoses, doengas de Niemann-Pick, obesidade, doenga de deficiencia de ornitina
carbamoi ltransf erase, osteomalacia, pelagra, distiirbios peroxissomais, fenilcetoniirias, porfiria, porfiria eritropoietica, progeria, doenga de pseudo-Gaucher, doenga de Refsum, sindrome de Reye, raquitismos, doenga de Sandhoff, desnutrigao, doenga de Tangier, doenga de Tay-Sachs, deficiencia de tetra- hidrobiopterina, t rimeti laminiir ia, tirossinemias, distiirbios de ciclo de ureia, desequilibrio de agua-eletrolito, encefalopatia de Wernicke, deficiencia de vitamina A, deficiencia de vitamina B12, deficiencia de vitamina B, doenga de Wolman ou sindrome de Zellweger .
Em algumas formas de incorporagao, a presente
invengao prove um metodo para tratar, reduzi'r a incidencia, retardar ο principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com um distiirbio de origem ambiental em um individuo. Em uma forma de incorporagao, ο metodo inclui administrar a um individuo uma composigao compreendendo um composto desta invengao e um agente anticancer, um agente imuno- modulador, um agente antidiabetico, um agente capaz de tratar ο sistema cardiovascular, um agente capaz de tratar ο sistema gastro-intestinal, um agente capaz de tratar um distiirbio dermatologico, um agente capaz de tratar ο sistema nervoso central, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar ο figado, um agente capaz de tratar ο rim, um agente capaz de tratar uma doen?a metabolica, um agente capaz de tratar uma doenga degenerative, um agente de terapia genetica, um agente capaz de tratar ο sistema endocrino, vitaminas ou uma combinagao relacionada. Em algumas formas de incorporagao, os distiirbios de origem ambiental incluem barotrauma, mordidas e picadas, concussao do cerebro, queimaduras, sindrome da medula central, trauma cranio—cerebral, feridas eletricas, fraturas dos ossos,- ulceragao, distiirbios de tensao (stress) pelo calor, doengas dos movimentos, doengas profissionais, envenenamento, sindrome do bebe agitado, danos do ombro, doenga de movimento espacial, danos da medula espinhal, paralisia do carrapato ou lesoes (por penetragao e nao- penetragao).
Em algumas formas de incorporagao, a presente
invengao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia, retardar ο principio ou progressao, ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados a um mecanismo de comportamento em um individuo. Em uma forma de incorporagao, ο metodo compreende administrar a um individuo uma composigao incluindo um composto desta invengao e um agente capaz de tratar ο sistema cardiovascular, um agente capaz de tratar ο sistema nervoso central, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar ο sistema endocrino, vitaminas, ou uma combinagao relacionada. Em algumas formas de incorporagao, os mecanismos de comportamento incluem agressao, disposigao para a morte, co-dependencia, comportamento de auto—agressao, comportamento sexual, ou
comportamento social.
Em algumas formas de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia, retardar ο principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com um distilrbio mental em um individuo. Em uma forma de incorporagao, ο metodo inclui administrar a um individuo uma composigao compreendendo um composto desta invengao e um agente capaz de tratar ο sistema nervoso central, um agente de terapia genetica, um agente capaz de tratar ο sistema end0crino, vitaminas ou uma combinagao relacionada. Em algumas formas de incorporagao, os distiirbios mentais compreendem sindrome de Asperger, distuirbio de atengao deficitaria com hiper-atividade, distiirbio autista, distiirbio bipolar, distiirbio de personalidade incerta, sindrome de Capgras, distCirbios de comportamento da crianga, distiirbios de combate, distiirbios ciclotimicos, distiirbio de personalidade dependente, distiirbios de depressao, distiirbios dissociativos, dist0rbios distimicos, distiirbios do ato de comer, comportamento incendiario, hipocondriase, dist\irbios de controle de impulso, sindrome de Kleine-Levin, distiirbios mentais, distiirbios mentais diagnosticados na infancia, distiirbio de personalidade miiltipla, sindrome de Munchausen, sindrome de Munchausen, Munchausen por procuragao {proxy) , distiirbio de personalidade narcisi stica, narcolepsia, distiirbio obsessivo- compulsivo, parafilias, distiirbios fobicos, distiirbios psicosicos, sindrome das pernas inquietas, esquizofrenia, distiirbio afetivo sazonal, distiirbios de genero e sexuais, disfungSes sexuais,
disfungoes psicol0gicas, distiirbios do sono, distiirbios somatoformes, distdrbios de stress (tensao nervosa), distiirbio pos-traumatico, distiirbios relacionados . a substancias, comportamento suicida ou tricotilomania-
suicida, ou tricotilomania· Em uma forma de incorporagao, 、、depressao〃 refere-
se a uma doenga que envolve ο corpo, ο humor e os pensamentos, que afeta ο mo do como uma pessoa come, dor me e ο modo como a pessoa se sente sobre si mesma, e como pensa nas coisas- Os sinais e sintomas de depressao incluem perda cle interesse em atividades, perda de apetite ou excesso no comer, perda de expressao emocional, humor vazio, sentimentos de desesperanga, pessimismo, culpa ou desamparo, isolamento social, cansago, perturbagoes do sono, dificuldade de concentragao, de lembrar das coisas, ou de tomar de decisoes, inquietude, irritabiliclade, dores de cabega, distiirbios digestivos ou dor cronica.
Em uma forma de incorporaqzao, "cognigao" refere- seao processo do conhecimento, especificamente ο process。 de estar atento, do saber, pensar, aprender e julgar· A cognigao esta relacionada aos campos da psicologia, lingiiistica, informatica, neuro-ciencia, matematica, etologia e da filosofia. Em uma forma de incorporagao, "humor" refere-se a um temperamento ou estado da mente. Como aqui contemplado, as alteragoes significam qualquer mudanga de humor e/ou de cognigao, para ο positivo ou para ο negativo.
Em algumas formas de incorporagao, a presente
invengao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia, retardar ο principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com uma doenga de figado em um individuo. Em uma forma de incorporagao, ο metodo inclui administrar a um individuo uma composigao compreendendo um composto desta invengao e um agente anticancer, um agente imuno-modulador, um agente capaz de tratar ο sistema gastro—intestinal, um agente anti—infeccioso, um agente capaz de tratar ο figado, um agente capaz de tratar uma doenga metabolica, um agente capaz de tratar uma doenga degenerative, um agente de terapia genetica, um agente capaz de tratar ο sistema endocrino, vitaminas ou uma combinagao
relacionada. Em algumas formas de incorporagao, as doengas do figado incluem cancer do figado, cirrose biliar primaria, hepatite auto-imune, doenga cr6nica do figado, cirrose do figado, hepatite, hepatite viral (hepatite A, hepatite B, hepatite B cronica, hepatite C, hepatite C cronica, hepatite D, hepatite E, hepatite X) , insuficiencia do figado, ictericia, ictericia neonatal, hepatoma, cancer do figado, abscesso do figado, doenga hepatica alcoolica, hemocromatose, doenga de Wilson, hipertensao portal, colangite esclerosante primaria, sarcoidose, "vermes de fita" (tapeworms), doenga hidatida alveolar, fascioliase,
esquistossomose, doenga de Gaucher, sindrome de Zellweger, alcoolismo, intoxicagao gastro-intestinal, pneumonia pneumococica ou por vibriao vulnificus.
Em algumas formas de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia, retardar ο principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com uma doenga renal em um individuo. Em uma forma de incorporagao, ο metodo inclui administrar a um individuo uma composigao que inclui um composto desta invengao e um agente anticancer, um agente imuno-modulador, um agente antidiabetico, um agente capaz de tratar ο sistema gastro-intestinal, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar ο rim, um agente capaz de tratar uma doenga metabolica, um agente de terapia genetica, um agente capaz de tratar ο sistema endocrino, vitaminas ou uma combinagao relacionada. Em algumas formas de incorporagao, as doengas de rim compreendem acromegalia, insuficiencia renal aguda (FRA), amiloidose, doenga de rim policistico autossomico dominante, pedras nos rins, cistos renais, doenga de rim policistico autossomico recessivo, insuficiencia renal crdnica (FRC), doenga renal cronica, sindrome de Coffin—Lowry, cor pulmonale, crioglobulinemia, nefropatia diabetica, dislipidemia, doenga de Gaucher, glomerulonefrite, sindrome de Goodpasture, sindrome uremica hemolitica, hepatite, cancer renal, pedras dos rins, leucemia, lipoproteinemia, lupus, mieloma muiltiplo, nefrite, cistos de poli-arterite de rim, glomerulonefrite pos- estreptococica, glomerulonefrite, dor nos rins, pre-eclampsia, tuberculose renal, pielonefrite, doenga dos rins de acidose tubular renal, sindrome de choque toxico estreptococico, trombo- embolismo, toxoplasmoses infecgoes do trato urinario, refluxo vesico-uretral ou sindrome de Williams ·
Em uma forma de incorporagao, a doenga ou di stiirbio renal e agudo ou em outra forma de incorporagao, cronico. Em uma forma de incorporagao, as indicag5es clinicas de uma doenga ou distdrbio renal, em que os metodos de tratamento podem ser ilteis, incluem sedimentos urinarios, medigao de TFG (Taxa de Filtragem Glomerular) ou outros marcadores da fungao renal·
Em uma forma de incorporagao, os metodos desta
invengao sao iiteis em individuos preciispostos a doengas ou distiirbios renais. Em uma forma de incorporagao, a f rase "predisposto a uma doenga ou clistUrbio renal" em relagao a um individuo, e sinonimo da frase nindividuo em risco", e inclui um individuo com risco de insuficiencia renal aguda ou cronica ou com risco da necessidade de terapia de substituigao renal, se for razoavelmente esperado que ο individuo sofra uma perda progressiva da fungao renal, associacla com perda progressiva das unidades de nefrons funcionais. Se um individuo particular estiver em risco, est a e uma determinagao que pode ser feita habitualmente por especialistas das areas medica ou veterinaria pertinentes.
Em uma forma de incorporagao, os individuos com doenga renal, em particular individuos masculinos com doenga renal em fase terminal (DRFT), sofrem de hipogonadismo, com alguns tendo desnutrigao de proteina-energia (DPE) concomitante, de moderada a severa, ο que leva a necessidade de doses mais alt as de eritropoietina (EPO), qualidade de vida (QV) mais baixa, e mortalidade mais alta. Muitos tem outros sintomas associados com hipogonadismo, incluindo fadiga, faita de apetite, fraqueza dos rmisculos, etc. Em a lgumas formas de incorporagao, os metodos de tratamento desta invengao sao iiteis para tratar os sintomas associados com hipogonadismo, provocados no individuo por deficiencia de androgenio em uma femea (DAEF)； deficiencia de androgenio do envelhecimento masculino (DAEM), incluindo fadiga, depressao, libido diminuida, disfungao eretil, cognigao diminuida, humor diminuido; insuficiencia de androgenio (masculina ou
feminina), deficiencia de androgenio (masculina ou feminina) Em uma forma de incorporagao, a nefropatia diabetica e uma complicagao do diabetes que evolui cedo, normalmente antes que a diagnose clinica do diabetes seja feita. A evidencia clinica inicial da nefropatia e ο aparecimento de niveis baixos, porem anormais (>30 mg/dia ou 20 pg/min) de albumina na urina (micro-albuminuria) , seguido por albuminuria (>.300 mg/24 h ou 200 μς/ιηίη) que se desenvolve em um periodo de 10-15 anos · Em pacientes com diabetes tipo 1, a hipertensao diabetica, tipicamente, manifesta-se cedo, na epoca em que os pacientes desenvolvem micro-albuminuria. Uma vez que a nefropatia ocorre, a taxa de filtragem glomerular (TFG) cai durante um periodo de tempo, que pode ser de varios anos, resultando em Doenga Renal de Fase Terminal (DRFT) em individuos diabeticos.
A hipertensao e outro fator de co-morbidade para a doenga renal. Em algumas formas de incorporagao, ο tratamento da doenga renal de acordo com a presente invengao pode compreender ο tratamento concomitante com um composto desta invengao e um agente capaz de tratar hipertensao·
Em algumas formas de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia, retardar ο principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com uma doenga degenerativa em um individuo. Em uma forma de incorporagao, ο metodo inclui administrar a um individuo uma composigao compreendendo um composto desta invengao e um agente anticancer, um agente imuno-modulador, um agente antidiabetico, um agente capaz de tratar ο sistema cardiovascular, um agente capaz de tratar ο sistema gastro-intestinal, um agente capaz de tratar ο sistema nervoso central, um agente capaz de tratar uma doenga metabolica, um agente capaz de tratar uma doenga degenerativa, um agente de terapia genetica, um agente capaz de tratar ο sistema endocrino, vitaminas ou uma combinagao relacionada. Em algumas formas de incorporagao, as doengas degenerativas compreendem danos aos miisculos, prostragao, imobilidade, danos nervosos, neuropatia, neuropatia diabetica, neuropatia alcoolico, degeneragao combinada sub-aguda da medula espinhal, diabetes, artrite reumatica, doengas dos neuronios motores, distrofia muscular de Duchenne, sindrome de t\inel carpal, infecgao crdnica, tuberculose, doenga de Addison, AME (atrofia muscular espinhal) do adulto, atrofia dos miisculos dos membros, neuropatia alcoolica, anorexia, anorexia nervosa, anorexia associada com cachexia, anorexia associada com ο envelheciruento, tumor nas costas, dermatomiosite, cancer de quadril, miosite de corpo de inclusao, incontinencia pigmentar, neuralgia intercostal, artrite reumatica juvenil, doenga de Legg—Calve — Perthes, atrofia dos rtuisculos, neuropatia motor a multifocal, sindrome nefrotica, osteogenese imperfeita, sindrome pos-polio, tumor de costela, atrofia muscular espinhal, sindrome de distrofia simpatica reflexa ou de Tay-Sachs.
Uma condigao ou distiirbio de degeneragao e a qui definido como uma condigao ou distuirbio que e caracterizado, pelo menos em parte, por uma perda anormal, progressiva, de massa do corpo, dos orgaos ou tecidos. Uma condigao degenerative pode acontecer como resultado de uma patologia, tal‘ como, por exemplo, cancer ou pode ser devido a um estado fisi〇10gico ou metabolico, tal como perda de condicionamento devido a impossibilidade de uso, que pode ocorrer, por exemplo, devido a um periodo prolongado em que ο individuo fica acamado, quando um membro e imobilizado, como em um engessamento ou com a ocorrencia de miiltiplas feridas, incluindo, por exemplo, amputagao, como acontece em diabeticos, e outras condigoes, como os especialistas na materia poderao verificar· Uma conciigao degenerative tambem pode estar associada com a idade · A perda de massa do corpo que acontece durante uma condigao degenerativa pode ser caracterizada por uma perda de peso total do corpo ou uma perda de peso de orgaos, tal como uma perda dos ossos ou de massa dos rmlsculos devido a uma diminuigao de proteina dos tecidos· Em uma forma de incorporagao, os termos
"degeneragao dos rmisculos" ou "perda muscular" referem-se a perda progressiva de massa dos miisculos e/ou ao enf raquecimento progressive e degeneragao de imisculos, incluindo os milsculos esqueleticos ou voluntarios, que controlam ο movimento, os musculos cardiacos, que controlam ο Coragao7 e os rmisculos lisos. Em uma forma de incorporagao, a condigao ou distiirbio de perda dos
miisculos e uma condigao ou distdrbio de degeneragao muscular cronica· "Degeneragao muscular cronica" e a qui definida como a perda progressiva crdnica (isto e, persistindo durante urn longo periodo de tempo) de mass a dos imisculos e/ou ο enf raquecimento e degeneragao progressives crdnicos dos miisculos.
A perda de massa dos rmisculos que ocorre durante a degeneragao muscular pode ser caracterizada por um colapso ou degradagao de proteina muscular, por meio do catabolismo de proteina dos miisculos ·〇 catabolismo de proteina acontece por causa de uma taxa anormalmente alta de degradagao de proteina, uma taxa anormalmente baixa de sintese de proteina ou uma combinagao de ambas.〇 catabolismo ou deplegao de proteina, se causado por um alto grau de degradagao de proteina ou um baixo grau de sintese de proteina, conduz a uma diminuigao da massa dos miisculos e a degeneragao muscular·〇 termo "catabolismo” tem seu significado comumente conhecido no estado da arte, especificamente como um metabolismo ou forma de queima de energia.
A perda muscular pode acontecer como resultado de uma patologia, doenga, condigao ou distiarbio, incluindo distiirbios para tratamento pelos metodos desta invengao, como, por exemplo, insuficiencia renal em fase terminal.
Em algumas formas de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para prevengao de rabdomiolise induzida por estatina. Em algumas formas de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para impedir a rabdomi61ise induzida por estatina, e insuficiencia ou falencia dos orgaos. Em algumas formas de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para impedir a insuficiencia ou a falencia hepatica ou renal, induzida por estatina. Em uma forma de incorporagao, ο metodo compreende administrar a um individuo uma composigao incluindo um composto desta invengao e uma estatina·
Em uma forma de incorporagao, a doenga degenerativa e cachexia ou perda de peso involuntaria em um individuo· Em outra forma de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para tratar, prevenir, inibir, reduzir ou suprimir degeneragao dos miisculos em um individuo sofrendo de uma doenga renal. Em uma forma de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para tratar, prevenir, inibir, reduzir ou suprimir catabolismo de proteina em um individuo sofrendo de uma doenga ou distUrbio renal.
Cachexia e debilidade fisica e perda de peso causadas por uma doenga ou como um efeito colateral de uma doenga.
A hospitalizagao por longos periodos devido a uma doenga ou feridas ou por perda de condicionamento devido a impossibilidade de uso, por exemplo, quando um membro e imobilizado, tambem pode conduzir a perda muscular· Estudos tem demonstrado que em pacientes sofrendo de feridas, doengas cronicas, queimaduras, trauma ou cancer, que sao hospitalizados por longos periodos de tempo, ha uma degeneragao muscular unilateral de longa duragao, com uma diminuicao conseqiiente da massa do corpo. Danos ao sistema nervoso, por exemplo, danos a medula espinhal, conforme aqui descrito, podem ser um fator concorrente. Em algumas formas de incorporagao, a presente
invengao prove um metodo para tratar, reduzir a incid§ncia, retardar ο principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com doengas ou distiirbios degenerativos em um individuo. Em outra forma de incorporagao, as doengas e distUrbios degenerativos incluem inter alia: a) degeneragao por sindrome de imunodeficiencia adquirida (SIDA - AIDS)； b) degeneragao decorrente do fato de ο individuo encontrar-se acamado por longo tempo; c) bulimia, e/ou degeneragao associada com bulimia; d) cachexia; e) cachexia de cancer; f) degeneragao por HIV,· g) cachexia e perda de proteina devido a uma doenga critica prolongada, disfungao pulmonar, dependencia de ventilagao, envelhecimento, SIDA (AIDS) f trauma, cirurgia, parada cardiaca congestiva, miopatia cardiaca, queimaduras, cancer, doenga pulmonar obstrutiva cronica (DPOC) , distiirbios do a to de comer tais como: bulimia, anorexia nervosa, perda de apetite, desnutricao, e/ou clepressao·
Em algumas formas de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia, retardar ο principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com estados invalidos em um individuo- Em uma forma de incorporagao, ο estado invalid。 e sindrome pos-polio. Em
uma forma de incorporagao, ο metodo inclui administrar a um individuo uma composigao compreendendo um composto desta invengao e um agente imuno-modulador, um agente antidiabetico, um agente capaz de tratar ο sistema cardiovascular, um agente capaz de tratar ο sistema gastro-intestinal, um agente capaz de tratar ο sistema nervoso central, um agente capaz de tratar uma doenga metabolica, um agente capaz de tratar uma doenga degenerative, um agente de terapia genetica, um agente capaz de tratar ο sistema endocrino, vitaminas ou uma combinagao relacionada·
Em algumas formas de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para tratar, reduzir a inciciencia, retardar ο principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com um estado hipogonadal em um individuo. Em uma forma de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia, retardar ο principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com um estado hipogonadal induzido por farmacoterapia em um individuo. Em algumas formas de incorporagao, ο hipogonadismo e causado por tratamentos que alteram a secregao de hormonios das glandulas sexuais tanto em mulheres como em homens. Em algumas formas de incorporagao, ο hipogonadismo pode ser "primario" ou "central". No hipogonadismo primario, os proprios ovarios ou testiculos nao funcionam corretamente· Em algumas formas de incorporagao, ο hipogonadismo pode ser induzido por cirurgia, radiagao, distUrbios de desenvolvimento e geneticos, doengas de figado e de rim, infecgao ou certos distiirbios auto-imunes. Em a lgumas formas de incorporagao, a menopause e uma forma de hipogonadismo. A menopausa pode causar, em algumas formas de incorporagao, amenorreia, ondas de calor, secure vaginal ou irritabilidade, devido a queda dos niveis de estrogenic» da mulher. Em uma forma de incorporagao, ο metodo compreende administrar a um individuo uma composigao incluindo um composto desta invengao e um agente anticancer, um agente imuno-modulador, um agente antidiabetico, um agente capaz de tratar ο sistema cardiovascular, um agente capaz de tratar ο sistema gastro-intestinal, um agente capaz de tratar ο sistema nervoso central, um agente capaz de tratar uma doenga metab01ica, um agente capaz de tratar uma doenga degenerative, um
agente de terapia genetica, um agente capaz de tratar ο sistema end0crino, um agente capaz de tratar um distdrbio dermatologico, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar ο figado, um agente capaz de tratar ο rim, vitaminas ou uma combinagao relacionada.
Em algumas formas de incorporagao, a presente
invengao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia, retardar ο principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com um estado osteopenico em um individuo. Em uma forma de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia, retardar ο principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com um estado osteopenico induzido por farmacoterapia em um individuo· Em algumas formas de incorporagao, a osteopenia e uma diminuigao moderada da. massa ossea. Em algumas formas de incorporagao, a osteopenia e um precursor da osteoporose. Em algumas formas de incorporagao, a osteopenia e definida como a densidade ossea que apresenta desvio padrao (SD) entre 1 e 2,5 abaixo da densidade ossea encontrada para um adulto jovem normal. Em uma forma de incorporagao, ο metodo inclui administrar a um individuo uma composigao compreendendo um composto desta invengao e um agente anticancer, um agente imuno-modulador, um agente antidiabetico, um agente capaz de tratar ο sisterna cardiovascular, um agente capaz de tratar ο sistema gastro—intestinal, um agente capaz de tratar ο sistema nervoso central, um agente capaz de tratar uma doenga metab01ica, um agente capaz de tratar uma doenga degenerative, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar ο sistema end0crino, um agente capaz de tratar um distUrbio dermatologico, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar ο figado, um agente capaz de tratar ο rim, vitaminas, ou uma combinagao relacionada.
Em algumas formas de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia, retardar ο principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com um estado sarcopenico em um individuo. Em uma forma de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia, retardar ο principio ou
progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com um estado sarcopenico induzido por farmacoterapia em um individuo· Em algumas formas de incorporagao, a sarcopenia e uma perda significativa de massa dos imisculos· Em uma forma de incorporagao, considera—se sarcopenia massa corporal magra que apresenta desvio padrao menor do que dois, quando comparada adultos jovens normais· Em algumas formas de incorporagao, a sarcopenia e causada por fatores geneticos, circulagao alterada, diminuigao da relagao entre fibras capilares/musculares, neurfinios motores alterados, desenervagao, deterioragao das places das extremidades motoras, re-enervagao seletiva de fibras Tipo 工,respostas inflamatorias que causam danos aos miisculos, exercicio reduzido, ma nutrigao, baixa entrada de proteina dietetica, deficiencia de vitamina D, declinio de vitamina D relacionado com a idade, stress (tensao) oxidative», mutagdes das mitoc0ndrias musculares, mudangas em tipos especificos de fibras musculares, declinio de proteina muscular, doenga incapacitante, derrames, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, osteoporose, arterosclerose, diabetes mellitus, hiperinsulimemia, insuficiencia renal, ou hipogonadismo · Em uma forma de incorporagao, ο metodo inclui administrar a um individuo uma composigao compreendendo um composto MSRA e um agente anticancer, um agente imuno-modulador, um agente antidiabetico, um agente capaz de tratar ο sistema cardiovascular, um agente capaz de tratar ο sistema gastro-intestinal, um agente capaz de tratar ο sistema nervoso central, um agente capaz de tratar uma doenga metabolica, um agente capaz de tratar uma doenga degenerativa, um agente de terapia de genes, um agente capaz de tratar ο sistema end0crino, um agente capaz de tratar um ζϋεΙιύΓίοίο dermatologico, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar ο figado, um agente capaz de tratar ο rim, vitaminas, ou uma combinagao relacionada..
Em algumas formas de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para tratar, reduzir a incidencia, retardar ο principio ou progressao ou reduzir e/ou suprimir os sintomas associados com uma combinagao de distiirbios e/ou de doengas em um individuo, conforme descrito acima. Em uma forma de incorporagao, ο metodo inclui administrar a um individuo uma
composigao que inclui um composto desta invengao e um agente anticancer, um agente imuno-modulador, um agente antidiabetico, um agente capaz de tratar ο sistenia cardiovascular, um agente capaz de tratar ο sistema gastro-intestinal, um agente capaz de tratar ο sistema nervoso central, um agente capaz de tratar uma doenga metabolica, um agente capaz de tratar uma doenga degenerative, um agente de terapia genetica, um agente capaz de tratar ο sistema end0crino, um agente capaz de tratar um distiirbio dermatologico, um agente anti-infeccioso, um agente capaz de tratar ο figado, um agente capaz de tratar ο rim, vitaminas ou uma combinagao relacionada.
Entende-se que qualquer metodo desta invengao, conforme a qui descrito, engloba a administragao de um composto conforme a qui descrito ou uma composigao que inclui ο mesmo, ao individuo, para tratar a doenga, distiirbio ou condigao indicada · Os metodos conforme a qui descritos, seja cada metodo e/ou todos, podem incluir a aciministragao de um agente terapeutico adicional, conforme aqui descrito, e como os especialistas na materia poderao verificar.
Em algumas formas de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para aumentar a produgao, tal como, de leite, esperma ou ovos. Em algumas formas de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para produgao aumentada de carnes magras ou ovos. Em algumas formas de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para produtividade aumentada de alimentos ou de criagao gado de corte, por exemplo, com contagem de esperma aumentada, morfologia de esperma aperfeigoada, etc· Em algumas formas de incorporagao, a presente invengao prove um metodo para ampliar a vida produtiva de animais de fazenda, por exemplo, de galinhas poedeiras, vacas produtoras de leite, etc·, e/ou melhorar a saiide do rebanho, por exemplo, com melhoria do sistema imune das ragas e animais mais fortes.
Em algumas formas de incorporagao, a presente invengao prove compostos, composigoes e seus metodos de uso para ο aumento da produtividade de carne em animais para alim^ntagao. Em algumas formas de incorporagao, esta invengao prove compostos, composigoes e seus metodos de uso para modulagao de apetite de
animais para cativeiro. Em algumas formas de incorporagao, esta invengao prove compostos, composigdes e seus metodos de uso para melhorar a eficiencia de alimentagao. Em algumas formas de incorporagao, esta invengao prove compostos, composigoes e seus metodos de uso para diminuir ο tempo para comer cializagao de animais de cativeiro. Em algumas formas de incorporagao, esta invengao prove compostos, composigoes e seus metodos de uso para aumento de peso terminal de animais de cativeiro. Em algumas formas de incorporagao, esta invengao prove compostos, composigoes e seus metodos de uso para diminuir ο tempo de atingimento do peso terminal de animais de cativeiro · Em a lgumas formas de incorporagao, esta invengao prove compostos, composigoes e seus metodos de uso para aumentar ο peso de carne magra de animais de cativeiro. Em algumas formas de incorporagao, esta invengao prove compostos, composigoes e metodos de uso para diminuir ο peso de gordura do corpo de animais de cativeiro · Em a lgumas formas de incorporagao, esta invengao prove compostos, composigoes e seus metodos de uso para a modulagao da qualidade da carne em animais de cativeiro· Em algumas formas de incorporagao, esta invengao prove compostos, composigoes e seus metodos de uso para aumento da
produgao de carne·
Em algumas formas de incorporagao, ο termo "animais de cativeiro" refere-se, inter alia, a qualquer animal cuja carne e considerada comestivel em uma determinada culture ou pais. Em algumas formas de incorporagao, tal termo pode incluir, s em limitagoes, suinos (porcos domesticos, javalis selvagens), bovinos (bisao, gado, iaques), cervos (cervos, alces), ovinos (carneiro/cordeiro), caprinos (cabras), lagomorfos (coelho, pika (Iagomis)), aves (galinha, peru, pato, aves de caga, ema/avestruz) , peixes (peixe-gato, tilapia, salmao, tambor vermelho) , moluscos (crustaceos tais como: caranguejo, lagosta, camarao; e moluscos tais como: conchas, polvo, Iula), ovas (caviar), anfibios (ras, salamandras), repteis (cobra, tartaruga, jacare), caninos (cachorro, raposa), felinos (gato), equinos (cavalo, burro, zebra), marsupiais· (canguru, opossum), insetos (gafanhoto, besouros, larvas), primatas (gorila, macaco), roedores (rato, camundongo, esquilo, castor), cetaceos (baleia, golfinho), pinipedes (morsa, foca), diversos (urso, guaxinim, elefante) ou outros, conforme sera avaliado por especialistas na materia -
Em uma forma de incorporagao, os compostos, compos ig:oe s ou seus metodos de uso podem encontrar aplicagao no aumento do rendimento de todos os produtos de varejo derivados de tais animais de cativeiro. Por exemplo, cada um dos animais para alimentagao tern tipos diferentes de tecidos e suas preparagoes, tal como para suinos: presunto, toucinho, linguiga, barrigada de porco, bisteca de porco, costelas, miolos, intestinos de porco,
tripas, lombo, etc.
As praticas de cativeiro incluem f reqiientemente castragao, para controlar melhor ο comportamentο dos animais de cativeiro e melhorar a qualidade da carne (mais tenra, marmorea, e colorida) · Isto acontece com uma perda de produtividade que poderia ser compensada usando androgenic) nao—e steroidal, representando uma forma de incorporagao de um mecanismo por meio do qual os compostos e composigoes encontram aplicagao.
Em algumas forma s de incorporagao, melhorar as medidas de produtividade em animais de cativeiro pode compreender aumentar/melhorar ο niimero de animais por ninhada, de ninhadas por animal de criagao por ano, da contagem de abate por cabega de animal de criagao por ano, da proclugao de produtos de carne (em libras) por animal de criagao por ano, do crescimento diario medio em libras, do peso vivo (em libras) , a porcentagem de carcaga (% do peso vivo) , ο peso da carcaga em libras, a carne de varejo em libras por cabega, ο rendimento de carne de varejo (por cento de peso ao vivo) ou qualquer combinagao relacionada·
Em uma forma de incorporagao, os compostos, composigoes ou seus metodos de uso podem encontrar aplicagao na produtividade de fazendas de criagao de cavalos· Os androgenios (esteroidais e nao—esteroidais) sao conhecidos por aumentar ο ο impulso sexual em machos e femeas, de tal mo do que, em a lgumas formas de incorporagao, os animais para procriagao sao produtivos em termos de tempo de acasalamento "aberto" ou de nascimentos por evento de acasalamento. Em algumas formas de incorporagao, ο fortalecimento de orgaos sexuais e de tecidos acessorios (e
benef icios a saiide) conferido pelos compostos/composig5es desta invengao pode aumentar a vida produtiva de um animal de procriagao, possibilitando-lhe a capacidade para reprodugao ("stand at stud") (i·e·, significando a disponibilidade para reprodugao) , por um periodo mais longo cle tempo. A receptividade feminina e aumentada, em algumas formas de incorporagao, em termos de f requencia, em resposta ao contato com/administragao de um coniposto/composigao desta invengao ·
Em algumas formas de incorporagao, esta invengao compreende a aplicagao de qualquer metodo conforme aqui descrito, para uso veterinario, em qualquer animal conforme a qui descrito· Em algumas formas de incorporagao, ο tratamento de tais condig0es ou doengas em animais pode encontrar aplicagao para animais de estimagao/esporte e/ou criados com intuito de lucro, pode aumentar ο tamanho de animais cle caga por meio de suplementagao, etc. , como os especialistas na materia poderao verificar.
Em algumas formas de incorporagao, os compostos/composig5es podem ser administrados a qualquer animal conforme aqui descrito, por exemplo, ao gado. Tal administragao, em algumas formas de incorporagao, e realizada por, inter alia, suplementagao de alimentos, formulagao em alimentos, implantes de liberagao controlada, dissolugao na agua de beber, formulagoes que permanegam estaveis no riamen para incluir revestimentos e derivados, injegao repetida, e outros meios, conhecidos pelos especialistas na materia· Em algumas formas de incorporagao, a dosagem,
conforme foi aqui descrita para humanos, sera ajustada para acomodar-se aos variados tamanhos dos animais· Tais modificagoes de dosagem sao bem conhecidas no campo da veterinaria e estao disponiveis em manuais veterinarios comuns, podendo variar em uma escala da faixa de mi ligramas ate gramas, em fungao de tais variados tamanhos.
Em algumas formas de incorporagao, os compostos/composigoes podem ser administrados a qualquer animal conforme aqui descrito, em combinagao com qualquer outro agente conforme aqui descrito, servindo ao animal em particular e a condigao no animal que esta sendo tratado· Em algumas formas de
incorporagao, tal terapia de combinaga〇 pode compreender a administragao dos compostos/composigoes com dietas de alta gordura, tal como suplementada com acidos ou oleos graxos para melhorar a qualidade da carne; varias combinagoes com androgenios, progestinas, anti-glucocortic0ides, estrogenics, hormonio de crescimento, etc· podem ser ajustadas para produzir maximo desempenho de ganho de peso em tipos diferentes de animais (vacas versus, porcos； intactos versus castrados), cujas particularidades sao conhecidas pelos especialistas na materia (vide, por exemplo, Environ. Qual. Saf. Suppl., 1976; (5) :89-98). Em algumas formas de incorporagao, os
compostos/composigoes podem ser administrados a qualquer animal conforme a qui descrito, animal esse que e uma fonte de a limento para humanos e, em algumas formas de incorporagao, a seletividade tissular e a meia-vida mais curta dos compostos conforme a qui descritos reduz significativamente os efeitos ambientais esperados. Em algumas formas de incorporacao, ο risco para consumo humano, quando comparado ao uso agricola de androgenios esteroidais tal como acetato de trenbolona, cuj a meia-vida e de 3 dias, e assim muito reduzido, e compreende, portanto, a incorporagao de uma vantagem dos compostos desta invengao.
Em algumas formas de incorporagao, uma vantagem do compostos/composigoes desta invengao pode incluir a atividade anabolica do composto, produzindo assim animais maiores em menor tempo. Os fatores que contribuem para ο aumento de produtividade podem incluir, em algumas formas de incorporagao, absorgao mineral (e de outros nutrientes) aumentada, no intestino; acrescimo de proteina corporal e metabolismo dos depositos de gordura aumentados, resultando em taxas de crescimento magro aumentadas; aumento da absorgao de nitrogenio pelos miisculos, levando a um aumento na taxa de sintese de proteina e crescimento de miisculos /ossos ·
Em algumas formas de incorporagao, os compostos/composigoes desta invengao promovem processos anab01icos, embora limitem processos androgenicos； exibem aumento de potencia, de ef icacia, e de margens de seguranga que, em algumas formas de incorporagao, representam vantagens desta
invengao. Em algumas formas de incorporagao, os compostos/composigoes desta invengao aumentam a produtividade do gado e compensam as perdas de produtividade que re suit am da castragao de animais de cativeiro. Em algumas formas de incorporagao, os compostos sao hipermioanabolicos, acelerando ο crescimento de animais destinados a alimentagao, aumentando assim a produtividade em termos de crescimento diario medio e exigencias de alimentacao. Em algumas formas de incorporagao, isto e alcangado sem induzir comportamento agressivo ou comprometer a qualidade da carne em tais animais · Em a lgumas formas de incorporagao, tal uso dos compostos/composigoes da invengao tem impacto ambiental minimo, em termos da sua presenga em lagos e cursos d'agua devido aos efluentes vindos dos cativeiros, em algumas formas de incorporagao devido a meia-vida curta dos compostos desta invengao, permitindo a sua administracao e biodegradagao antes de serem excretados· Em algumas formas cle incorporagao, os efeitos androgenicos reduzidos e a incapacidade de serem aromatizados em agentes estrogenicos diminui ο impacto farmacologico dos compostos/composigoes da invengao na vida selvagem. Tais compostos poderiam ser formulados nos alimentos de animais para alimentagao, de acordo com metodos conhecidos no estado da arte (U.S. 4.447.421 e U.S. 4.211.781, que estao incorporadas como referencia)7 e assim dosados em uma base diaria.
Em algumas formas de incorporagao, os efeitos anabolicos que podem aumentar a produtividade do gado, podem aumentar a absorgao de minerals e nutrientes vindos da comida, aumentar a retengao de nitrogenio e a absorgao de nitrogenio nos miisculos, facilitando ο acrescimo de proteina e crescimento dos rmlsculos, e metabolismo aumentado dos depositos de gordura· Em algumas formas de incorporagao, estes efeitos permitem aumento da produgao de carne (em libras) por animal de criagao por ano, aumento do crescimento diario medio em libras e do peso vivo (em libras)·〇 aumento de tecidos musculares como um resultado dos compostos/composicoes desta invengao e seu uso pode assim aumentar/melhorar ο rendimento de carcaga (% do peso vivo) , ο peso de carcaga em libras, a carne de varejo em libras por cabega e ο
rendimento da carne de varejo (porcentagem do peso vivo), embora diminua, concomitantemente, as exigencias de ο tempo para abate - A carne resultante conseqiientemente mais saudavel para consumo.
Em a 1 guma s fo rma s de
compostos/composigoes
desta invengao
alirrientagao e encurte seria mais magra e
incorporagao, os suportam processos
androgenicos, por exemplo, fortalecendo orgaos sexuais e tecidos acess6rios (e beneficios a saiide) , ο que, por sua vez, em algumas formas de incorporagao, e benefico no gerenciamento de gado para alimentagao por meio do . aumento potencial do niimero de descendentes por ninhada, de ninhadas por animal de criagao por ano ou da contagem de abate por cabega de animal de criagao por ano. Em algumas formas de incorporagao, vantagens adicionais podem compreender uma vida produtiva aumentada para um animal de procriagao, permitindo que adquira capacidade para reprodugao (isto e, significando que esta disponivel para reprodugao) durante um periodo de tempo mais longo· A receptividade feminina tambem pode ser aumentada. Estes e outros beneficios do uso dos compostos/composigoes desta invengao na agriculture podem ser avaliados por especilistas na materia (vide, por exemplo, as patentes U.S. 3.949.085, 3.946.109, 3·256·096, e 4.670.249 que estao incorporadas como referenda na sua totalidade) , e sao geralmente aplicaveis a qualquer animal de criagao destinado a alimentagao, tal como, sem limitag0es, suinos (porcos domesticos, javalis selvagens), bovinos (bisao, gado, iaques), cervos (cervos, alces), ovinos (carneiro/cordeiro), caprinos (cabras), lagomorfos (coelho, pika (Iagomis)), aves (galinha, peru, pato, aves de caga, ema/avestruz), peixes (peixe-gato, tilapia, salmao, tambor vermelho)· moluscos (crustaceos, tais como: caranguejo, lagosta, camarao; e moluscos, tais como: conchas, polvo, Iula), ovas (caviar) , anfibios (ras, salamandras), repteis (cobra, tartaruga, jacare), caninos (cachorro, raposa), felinos (gato), equinos (cavalo, burro, zebra), marsupiais (canguru, opossum), insetos (gafanhoto, besouros, larvas), primatas (gorila, macaco), roedores (rato, camundongo, esquilo, castor), cetaceos (baleia, golfinho), pinipedes (morsa, foca), e diversos (urso, guaxinim, elefante).
Dependendo do animal em questao, uma larga variedade de metodos para administrar os compostos/composigoes desta invengao e possivel, tal como uma suplementagao em alimentos, uma formulagao em alimentos, implantes de liberagao controlada, dissolugao na agua de beber, formulagoes que permanecem estaveis no Γύπιβη para incluir revestimentos e derivados, injegao repetida, e outros meios, como os especialistas na materia poderao verificar (vide, por exemplo, as patentes U.S. 3.991.750, 4·837·004, 6.022.137, 4.849.447, 5·030·657, e 4·904·473, que estao a qui incorporadas como referencia na sua totalidade)· As exigencias e condigoes para alcangar ο maximo desempenho de ganho de peso podem variar em fungao do tipo de animal e estado sexual (intacto versus castrado)· Sao visadas varies combinagoes de compostos desta invengao com outros agentes promotores de crescimento, representando uma forma de incorporagao desta invengao, incluindo, inter alia, hormonio de crescimento, antibioticos, enzimas digestivas, vitaminas, suplementos nutricionais ou outros hormonios tais como: androgenics, progestinas, anti-glucocorticoides, estrogenics, etc·, que podem ser ajustados para otimizar a qualidade e/ou a produtividade de qualquer produto comercializavel especifico (vide, por exemplo, Environ. Qual. Saf. Suppl. , 1976; (5) :89-98; patente U;S. 5.288.496).
Em uma forma de incorporagao, ο metodo compreende administrar a um individuo uma composigao que inclui um composto desta invengao e um agente anticancer, um agente imuno—modulador, um agente antidiabetic。， um agente capaz de tratar ο sistema cardiovascular, um agente capaz de tratar ο sistema gastro- intestinal, um agente capaz de tratar ο sistema nervoso central, um agente capaz de tratar uma doenga metabolica, um agente capaz de tratar uma doenga degenerative, um agente de terapia genetica, um agente capaz de tratar ο sistema endocrino, um agente capaz de tratar um distiirbio dermatologico, um agente anti — infeccioso, um agente capaz de tratar ο figado, um agente capaz de tratar ο rim, vitaminas, elementos aditivos nutricionais, hormonios, se ja cada um deles e/ou todos, conforme aqui descrito ou qualquer outro agente terapeutico como aqui descrito ou uma combinagao
relacionada. Em outra forma de incorporagao, esta invengao prove metodos de tratamento de fibrose cistica e estados hipogonadais induzidos como resuitados dos mesmos, epilepsia e estados hipermetabolicos e/ou hipogonadais induzidos como resuitados dos mesmos· angio-edema hereditario, lupus eritematoso e DMO diminuida, resuitantes dos mesmos, osteoporose induzida por alcool e pelo fumo, em um individuo, os metodos incluindo administrar ao individuo um MSRA conforme aqui descrito.
Em outra forma de incorporagSo, esta invengao prove metodos de tratamento de polio e sindrome pos-polio, e outros estados de invalidez, rabdomiolise induzida por estatina, fraqueza dos rmisculos induzida por estatina, falencia ou insuficiencia dos orgaos induzida por estatina, em um individuo, em que os metodos compreendem a administragao de um compos to como aqui descrito, opcionalmente com uma estatina, conforme for apropriado, como os especialistas na materia poderao verificar, e/ou com qualquer agente terapeutico.
Em outra forma de incorporagao, esta invengao prove um metodo para tratar deficiencia de androgenio induzida por opioide (DAIOP) , ο metodo compreendendo administrar ao individuo um composto como aqui descrito e, opcionalmente, opiatos, opi6ides, narcoticos, etc. metadona, opiatos/opioides de agao longa, tal como: Kadian, morfinas de liberagao estendida, todos os agentes de opiatos/opi0ides/narc0ticos aprovados pela FDA (Food and Drug Administration) , opiatos/opioides usados no tratamento do vicio de heroina, opiatos/opioides usados no tratamento de dor cronica advinda de determinada malignidade, e opiatos/opioides usados no tratamento de sindromes de dor cronica nao-malignas·
Em outra forma de incorporagao, esta invengao prove um metodo para tratar uma doenga, disturbio ou condigao do sistema nervoso, ο metodo incluindo administrar ao individuo um composto como aqui descrito, e opcionalmente anti-psicoticos, tais como: por exemplo, zotepina, haloperidol, amissulprida, risperidona outros antagonistas de receptores de dopamina D2; anti-epiIepticos, tais como: acido valproico, carbamazepina,
oxcarbamazepina, etc· ou combinagoes relacionadas. Em outra forma de incorporagao, esta invengao prove urn metodo para tratar uma doenga, dist^irbio ou condigao dependente de hormonios, ο metodo incluindo administrar ao individuo um composto como aqui descrito e, opcionalmente, agentes e terapias quimioterapeuticos (metotrexato, ciclofosfamida, ifosfamida, adriamicina, doxorubicins, glucocortic0ides,
ciclosporina, L-tiroxina, MSREs, anti-inflamatorios, fulvestrante, agentes de GnRH, TPA, descontinuagao de terapia de substituiglo de hormonios, irradiagao craniana, irradiagao periferica, etc·； farmacoterapeuticos indutores de prolactinemia (anti-depressivos serotonergicos agindo por meio de receptores de 5HT2, inibidores seletivos de retomada de serotonina, inibidores de oxidase de mono-amina, anti-depressivos triciclicos, anti-hipertensivos tais como: metildopa, reserpina, clonidina, e verapamil; anti-emeticos anti—dopaminergicos, tais como: metoclopramida, antagonistas de receptores H2 tais como: cimetidina e ranitidina, estrogenic», anfetaminas, antagonistas parciais de RA (cetoconazola, espironolactona, eplerenona)
Em outra forma de incorporagao, os compostos desta invengao e as composigoes como aqui descritas sao uteis para promover ou acelerar a recuperagao depois de um procedimento ciriirgico .
Em uma forma de incorporagao, a presente invengao prove ο uso de um composto como aqui descrito, para reduzir a massa gorda em um individuo· Em outra forma de incorporagao a invengao prove tais metodos para uso do composto como aqui descrito ou sua pro-droga, analogo, isomero, metabolito, derivado, sal farmaceuticamente aceitavel, produto farmaceutico, polimorfo, cristal, impureza, N-6xido, hidrato ou qualquer combinagao relacionada ou uma composigao compreendendo ο mesmo.
Em outra forma de incorporagao, esta invengao prove ο uso de um composto como aqui descrito ou sua pro-droga, analogo, isdmero, metabolito, derivado, sal farmaceuticamente aceitavel, produto farmaceutico, polimorfo, cristal, impureza, N- oxido, hidrato ou qualquer combinagao relacionada ou uma composigao compreendendo ο mesmo, para tratar aciimulo de gordura
abdominal; tratar sarcopenia do obeso; melhorar a composigao do corpo; diminuir ο conteiido de gordura do corpo; diminuir a massa gorda; melhorar ο perfil de lipidios do sangue, aumentar a massa/forga/fungao dos miisculos; aumentar a massa/DMO/forga/fungao dos ossos; diminuir a gordura do corpo; tratar hiper-insulinemia congenita; tratar doenga de Cushing (hipercortisolemia); tratar obesidade ou diabetes associada a uma sindrome metabolica em um individuo.
Em outra forma de incorporagao, ο individuo tem um desequilibrio hormonal, distiirbio ou doenga. Em outra forma de incorporagao ο individuo tem menopausa.
Em uma forma de incorporagao, a presente invengao prove ο uso de um compos to como a qui descrito para aumentar a massa magra em um individuo. Em outra forma de incorporagao, tal uso compreende a administragao de um composto como a qui descrito ou sua pro-droga, analogo, isomero, metabolito, derivado, sal farmaceuticamente aceitavel, produto farmaceutico, polimorfo, cristal, impureza, N-oxido, hidrato ou qualquer combinagao relacionada.
〇 exemplo 4 demonstra que um composto da formula (I) e anab01ico, porem minimamente androgenico e, assim, tais compostos podem ser iiteis para tratar grupos de pacientes nos quais os androgenics foram contra—indicados no passado. O composto da formula (I) demonstrou estimular ο crescimento dos muisculos, seja na presenga ou ausencia de testosterona, embora exerga efeitos anti-proliferativos na prostata e, assim, em uma forma de incorporagao, os metodos desta invengao proveem a restauragao da massa dos miisculos perdida em pacientes com sarcopenia ou cachexia .
Em uma forma de incorporagao, os compostos conforme aqui descritos alteram os niveis de leptina em um individuo. Em outra forma de incorporagao, os compostos como aqui descritos diminuem os niveis de leptina. Em outra forma de incorporagao, os compostos como aqui descritos aumentam os niveis de leptina em um individuo. A leptina e conhecida por ter efeito no apetite na perda de peso em ratos obesos e, por isso, tem sido relacionada a obesidade. Os compostos conforme aqui descritos, em uma forma de incorporagao, afetam a circulagao ou em outra forma de incorporagao, os niveis de tecido de leptina. Em. uma forma de incorporagao, ο termo 1nivel/niveis de leptina' refere-se ao nivel de soro de leptina · Como contemplado a qui, os compostos da presente invengao tem efeito na leptina in vitro e in vivo. Os niveis de leptina podem ser medidos por metodos conhecidos por aqueles qualificados na arte, por exemplo, por meio de kits (conjuntos de equipamentos) ELISA disponiveis comercialmente· Alem disso, os niveis de leptina podem ser determinados em ensaios in vitro ou em ensaios in vivo, por qualquer metodo conhecido por especialistas na materia·
Uma vez que a leptina esta relacionada ao controle do apetite, perda de peso, ingestao de comida, e gasto de energia, a modulagao e/ou ο controle dos niveis de leptina e uma abordagem terapeutica iitil no tratamento, inibigao ou redugao da incidencia de obesidade em individuos sofrendo de obesidade· Modular ο nivel de leptina pode resultar em perda de apetite, redugao da ingestao de comida e aumento do gasto de energia no individuo e pode assim contribuir para ο controle e tratamento da obesidade.
〇 termo "obesidade" e definido, em uma forma de incorporagao, como um aumento do peso do corpo alem do limite das condigoes esqueleticas e fisicas, como resultado do acuimulo excessivo de gordura no corpo·
〇 termo "distdrbio metabolico associado com obesidade" refere-se, em uma forma de incorporagao, a um distiirbio que e ο resultado de, e uma conseqiiencia de, e exacerbado por ou e secundario a obesidade. Exemplos nao-limitativos de tais distirbios sao osteo-artrite, diabetes mellitus Tipo II, pressao sangiiinea aumentada, derrame, e doengas do coragao.
Colesterol, triacilglicerol e outros lipidios sao transportados em fluidos do corpo por lipoproteinas que podem ser classificadas de acordo com sua densidade, por exemplo, lipoproteinas de muito baixa densidade (VLDL - very low density lipoproteins) , lipoproteinas de densidade intermediaria (IDL -
intermediate density lipoproteins), lipoproteinas de baixa densidade (LDL - low density lipoproteins) e lipoproteinas de alta densidade (HDL - high density lipoproteins).
Demonstrou-se que altos niveis de colesterol LDL no sangue correlacionam-se a arterosclerose, que e uma doenga progressiva caracterizada em parte pela sedimentasao de lipidios nas paredes internas das arteries, particularmente das arterias coronarias. Demonstrou-se tambem que um alto nivel de colesterol LDL no sangue correlaciona_se a doengas coronarias do coragao. Tambem, existe uma correla?ao negativa entre os niveis de colesterol HDL no sangue e doengas coronarias do coragao.
O nivel de colesterol total no sangue, que e a soma do colesterol HDL, do colesterol LDL, do colesterol VLDL e do quilomicron de colesterol, nao necessariamente prognostica ο risco de doengas coronarias do coragao e arterosclerose. a correlagao entre a arterosclerose e os niveis
de colesterol LDL, porem, e muito mais alta do que correlagao semelhante entre a arterosclerose e os niveis de colesterol total do soro.
Em uma forma de incorporagao, esta invengao prove metodos de uso dos compostos como a qui descritos, para melhorar ο perfil de lipidios e/ou reduzir os niveis de lipidios circulantes em um individuo. Em algumas formas de incorporagao, de acordo com este aspecto da invengao, ο individuo sofre de uma ou mais condigSes selecionadas do grupo que consiste de: arterosclerose e suas doengas associadas, envelhecimento precoce, Mal de Alzheimer, derrame, hepatite toxica, hepatite viral, insuficiencia vascular periferica, doenga renal e hiperglicemia, e a invengao prove a administragao de um composto ou composigao compreendendo ο mesmo, conforme aqui descrito que, em algumas formas de incorporagao, afeta positivamente ο perfil de lipidios no individuo, ο que significa que ο metodo e iitil no tratamento das doengas, distiirbios e condigoes indicadas.
Em uma forma de incorporagao a invengao prove ο tratamento de arterosclerose e suas doengas associadas, como por exemplo, distiirbios cardiovasculares, distiirbios cerebro- vasculares, distiirbios vasculares perifericos, distiirbios
vasculares intestinais ou combinagoes relacionadas. Em uma forma de incorporagao os distiirbios cardiovasculares compreendem hipertensao (HTN), doengas da arteria coronaria (DAC) ou perfusao miocardial. Em outra forma de incorporagao esta invengao prove metodos de uso dos compostos MSRA como aqui descritos, para promover proliferagao de celulas aorticas dos miisculos lisos. Em outra forma de incorporagao esta invengao prove metodos de uso dos compostos como aqui descritos, para tratar arteriosclerose. Em outra forma de incorporagao esta invengao prove metodos de uso dos compostos como aqui descritos, para diminuir a pressao sanguinea. Em outra forma de incorporagao esta invengao prove metodos de uso dos compostos como aqui descritos, para tratar doengas cardiacas e distiirbios compreendendo cardiomiopatia, disfungoes cardiacas, tais como: infarto do miocardio, hipertrofia cardiaca e insuficiencia cardiaca cognitiva. Em outra forma de incorporagao, esta invengao prove metodos de uso dos compostos como a qui descritos para cardio-protegao, compreendendo cardio-protegao na resistencia a insulina; tratamento de diabetes Tipos I e II, sindrome metabolica, sindrome X e/ou pressao sanguinea alta. Em uma forma de incorporagao, a invengao prove um
metodo para tratar, prevenir, reduzir ο risco de mortalidade de, uma doenga cerebro-vascular e/ou cardiovascular em um individuo, compreendendo administrar um composto da formula (I) ou sua pro- droga, ester, analogo, isomero, metabolito, derivado, sal farmaceuticamente aceitavel, produto farmaceutico, polimorfo, cristal, impureza, N-oxido, hidrato ou qualquer combinagao relacionada ou uma composigao farmaceutica compreendendo ο mesmo. Em uma forma de incorporagao, ο composto e caracterizado pela
estrutura da formula (I). Em uma forma de incorporagao, os compostos da
formula I reduzem os niveis de colesterol totais e de LDL. Em outra forma de incorporagao os compostos da formula (I) reduzem os niveis de colesterol totais e de LDL em um individuo.
Em outra forma de incorporagao, os compostos da formula I sao co-administrados com agentes aumentadores de HDL. Em outra forma de incorporagao, um composto da formula (I) e co-
administrado com agentes aumentadores de HDL. Em outra forma de incorporação, os agentes aumentadores de HDL incluem niacina. Em outra forma de incorporação, os agentes aumentadores de HDL compreendem fibratos incluindo gemfibrozil (Lopid), análogos de gemfibrozil baseados em tio-uréia, e fenofibrato (TriCor). Em outra forma de incorporação, os agentes aumentadores de HDL incluem estatinas. Em outra forma de incorporação, os agentes aumentadores de HDL incluem l-hidróxi-alquila-3-fenil-tio-uréia, e seus análogos.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para reduzir os níveis de lipidios circulantes em um indivíduo, o dito método compreendendo administrar um composto da fórmula I ou seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada ou uma composição incluindo o mesmo. Em uma forma de incorporação, o indivíduo sofre de arterosclerose e suas doenças associadas, envelhecimento prematuro, Mal de Alzheimer, derrame, hepatite tóxica, hepatite de viral, insuficiência vascular periférica, doença renal, hiperglicemia ou qualquer combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar arterosclerose e suas doenças associadas, tais como: por exemplo, distúrbios cardiovasculares, distúrbios cérebro-vasculares, distúrbios vasculares periféricos ou distúrbios vasculares intestinais em um indivíduo, o método compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo o composto da fórmula I ou seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada ou uma composição incluindo o mesmo. 0 método pode compreender a co-administração, subseqüente ou anterior à administração, com um agente ou agentes, que são conhecidos por serem úteis no tratamento de distúrbios cardiovasculares, distúrbios cérebro-vasculares, distúrbios vasculares periféricos ou distúrbios vasculares intestinais.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para melhorar a destreza e os movimentos em um indivíduo, por exemplo, no tratamento de artrite no indivíduo. 0 termo "artrite" refere-se, em outra forma de
incorporação, a uma doença degenerativa não-inflamatória das juntas, que acontece principalmente em pessoas mais velhas, caracterizada por degeneração da cartilagem articular, hipertrofia dos ossos e margens, mudanças na membrana sinovial, etc. Ela é acompanhada, em outras formas de incorporação, por dor e rigidez, particularmente depois de uma atividade prolongada.
0 termo "diabetes", em uma forma de incorporação, refere-se a uma falta relativa ou absoluta de insulina, conduzindo a um metabolismo de carboidratos descontrolado. A maioria dos pacientes pode ser classificada clinicamente como tendo tanto diabetes mellitus dependente de insulina (DMDI ou diabetes Tipo-I) ou diabetes mellitus não-dependente de insulina (DMNDI ou diabetes Tipo-II).
O termo "pressão sangüínea aumentada" ou "hipertensão" refere-se, em outras formas de incorporação, a uma pressão repetidamente alta acima de 140 por 90 mrnHg. A pressão sangüínea habitualmente elevada pode causar mudanças nos vasos sangüíneos da parte de trás do olho, espessamento do músculo do coração, insuficiência dos rins e lesão cerebral.
0 termo "derrame" refere-se, em outras formas de incorporação, ao dano das células nervosas cerebrais devido à provisão de sangue insuficiente, freqüentemente causada por uma ruptura de um vaso sangüíneo ou um coágulo de sangue. 0 te "doença do coração", em outras formas de incorporação, refere-se uma deficiência na função e atividade cardíacas normais, incluindo
insuficiência cardíaca.
Além disso, foi recentemente demonstrado que o androgênio está envolvido na diferenciação das células pluripotenciais mesenquimais em células da linhagem miogênica e no bloqueio da diferenciação em células da linhagem adipogênica (Singh et al. , Endocrinologyt 2003, 24 de Jul.). Assim sendo, os compostos podem ser úteis em métodos para bloquear adipogênese, e/ou alterar a diferenciação de células-tronco, conforme aqui descrito.
Em outra forma de incorporação, esta invenção relaciona-se a um método para promover, aumentar ou facilitar a perda de peso em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto conforme aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente
rmo a aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, cristal ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para promover, aumentar ou facilitar a perda de peso no indivíduo.
Em outra forma de incorporação, esta invenção
relaciona-se a um método para diminuir, suprimir, inibir ou reduzir o apetite de um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto como aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, cristal ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para diminuir, suprimir, inibir ou reduzir o
apetite do indivíduo.
Em outra forma de incorporação, esta invenção relaciona-se a um método para alterar a composição do corpo de um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo o composto como aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, cristal ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para alterar a composição do corpo do indivíduo. Em uma forma de incorporação, alterar a composição do corpo compreende alterar a massa magra do corpo, a massa corporal livre de gordura, do indivíduo ou uma combinação relacionada. Em outra forma de incorporação, esta invenção
relaciona-se a um método para alterar a massa magra do corpo ou a massa corporal livre de gordura de um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto conforme aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N- óxido, pró-droga, polimorfo, cristal ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para alterar a massa magra do corpo ou a massa corporal livre de gordura, do indivíduo.
Em outra forma de incorporação, esta invenção relaciona-se a um método para converter gordura em músculos magros em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto conforme aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, cristal ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para converter gordura em músculos magros no indivíduo.
Em outra forma de incorporação, esta invenção relaciona-se a um método para tratar um distúrbio metabólico associado com a obesidade em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto conforme aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N- óxido, pró-droga, polimorfo, cristal ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para tratar o distúrbio metabólico associado com obesidade no indivíduo.
Em outra forma de incorporação, esta invenção relaciona-se a um método para prevenir, suprimir, inibir ou reduzir um distúrbio metabólico associado com obesidade em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto conforme aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, cristal ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para prevenir, suprimir, inibir ou reduzir o distúrbio metabólico associado com obesidade no indivíduo.
Em uma forma de incorporação, o distúrbio metabólico associado com obesidade é hipertensão. Em outra forma de incorporação, o distúrbio é ósteo-artrite. Em outra forma de incorporação, o distúrbio é diabetes mellitus Tipo II. Em outra forma de incorporação, o distúrbio é pressão sangüínea aumentada. Em outra forma de incorporação, o distúrbio é derrame. Em outra forma de incorporação, o distúrbio é uma doença do coração.
Em outra forma de incorporação, esta invenção relaciona-se a um método para diminuir, suprimir, inibir ou reduzir adipogênese em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto conforme aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, cristal ou qualquer combinação relacionada. Em outra forma de incorporação, esta invenção relaciona-se a um método para alterar a diferenciação de células- tronco em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto conforme aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, cristal ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para alterar a diferenciação de células-tronco no indivíduo.
Em uma forma de incorporação, os compostos
conforme aqui descritos são úteis para: a) tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir obesidade; b) promover, aumentar ou facilitar perda de peso; c) diminuir, suprimir, inibir ou reduzir apetite; d) alterar a composição do corpo; e) alterar a massa magra do corpo ou a massa corporal livre de gordura; f) converter gordura em músculos magros; g) tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir um distúrbio metabólico associado com obesidade, por exemplo, hipertensão, ósteo-artrite, diabetes mellitus, aparecimento de diabetes da maturidade do jovem (ADMJ), pressão sangüínea aumentada, derrame ou doenças do coração; h) diminuir, suprimir, inibir ou reduzir adipogênese; i) alterar a diferenciação de células-tronco; e/ou j) alterar o nível de leptina.
Em uma forma de incorporação, os compostos como aqui descritos encontram utilidade no tratamento ou interrupção da progressão ou tratamento dos sintomas, de diabetes. Em outra forma de incorporação, os compostos conforme aqui descritos são úteis no tratamento de co-morbidade relacionada à diabetes. Estas condições incluem: hipertensão (HTN), doença cérebro-vascular, doença arterosclerótica da artéria coronária, degeneração macular, retinopatia diabética (doença dos olhos) e cegueira, inflamação sistêmica da catarata (caracterizada por elevação dos marcadores inflamatórios tais como: taxa de sedimentação de eritrócitos ou de proteína reativa C), defeitos do nascimento, diabetes relacionada à gravidez, pré-ecclampsia e hipertensão da gravidez, doenças dos rins (insuficiência renal, falência renal, etc.), doenças dos nervos (neuropatia diabética), infecções fúngicas superficiais e sistêmicas, insuficiência cardíaca congestiva, gota/hiper- uricemia, obesidade, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, doença do fígado gorduroso (esteato-hepatite não alcoólica ou EHNA) , e doenças de pele relacionadas a diabetes, tais como: Necrobiosis Lipoidica Diabeticorum (NLD), bolhas de diabetes (Bullosis Diabeticorum), xantomatose eruptiva, esclerose gigital, granuloma anular disseminado, e acantose nigricans.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar, suprimir, inibir ou reduzir a incidência de: (a) diabetes Tipo I; (b) diabetes Tipo II; (c) intolerância à glicose; (d) hiperinsulinemia; (e) resistência à insulina; (f) nefropatia; (g) neuropatia diabética; (h) retinopatia diabética; (i) condições de fígado gorduroso; (j) ADMJ; e (k) doença cardiovascular, em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da fórmula I.
Em algumas formas de incorporação, os compostos como aqui descritos e/ou composições compreendendo os mesmos podem ser usados para aplicações em ou no tratamento de doenças ou condições associadas com um indivíduo tendo diabetes. Em uma forma de incorporação, o indivíduo para o qual o tratamento é visado pelos métodos desta invenção, é o indivíduo diabético Tipo I. A diabetes Tipo I é caracterizada por destruição auto-imune das células-beta pancreáticas. Os marcadores da destruição imunológica de células-beta estão presentes no momento da diagnose em 90% dos indivíduos e incluem anticorpos para células das ilhotas (ACIs), para decarboxilase de ácido glutâmico (DAG), e para insulina (AAIs). Embora essa forma de diabetes normalmente ocorra em crianças e adolescentes, ela pode ocorrer em qualquer idade. Indivíduos mais jovens têm normalmente uma taxa rápida de destruição de células-beta e apresentam ceto-acidose, ao passo que os adultos freqüentemente mantêm uma secreção de insulina suficiente para impedir a ceto-acidose por muitos anos. Eventualmente, todos os pacientes diabéticos tipo I exigem terapia de insulina para manter a normoglicemia. Em uma forma de incorporação, esta invenção provê
um método para tratar diabetes Tipo II. A diabetes Tipo II é caracterizada por resistência à insulina e em alguma fase na patogênese da doença, por uma deficiência relativa de secreção de insulina. Em termos absolutos, a concentração de insulina de plasma (tanto estimulada por jejum como por comida) normalmente é aumentada e, embora "relativa" quando comparada à severidade da resistência à insulina, a concentração de insulina de plasma é insuficiente para manter a homeostase de glicose normal. Com o tempo, porém, há deficiência progressiva das células-beta, o que resulta em deficiência absoluta de insulina. Muitos indivíduos com diabetes Tipo II exibem obesidade intra-abdominal (visceral) e fígado gorduroso, que está bastante relacionado com a presença de resistência à insulina. O fígado do paciente torna-se resistente à insulina e o decomposição química de glicogênio é alterada e o resultado é um aumento de liberação de glicose não-fisiológica na circulação sangüínea. Há, também, desequilíbrio do colesterol gerado pelo fígado e das partículas de VLDL. Além disso, hipertensão, dislipidemia (altos níveis de triglicérides e baixos níveis de colesterol HDL; hiperlipemia pós-prandial), e elevados níveis de PAI-I freqüentemente estão presentes nesses indivíduos. Este crescendo de anormalidades é chamado de "síndrome de resistência à insulina", ou "síndrome metabólica", ou distúrbios relacionados à obesidade. Por causa dessas anormalidades, os pacientes com diabetes Tipo II têm um risco aumentado de desenvolver complicações macrovasculares, tais como infarto do miocárdio e derrame. Em uma forma de incorporação, esta invenção provê
um método para tratar nefropatia diabética. Nefropatia diabética é uma complicação da diabetes que evolui cedo, normalmente antes que o diagnóstico clínico da diabetes seja feito. A evidência clínica inicial de nefropatia é o aparecimento de baixos níveis, anormais, (>30 mg/dia ou 20 μ/rnin) de albumina na urina (micro-albuminuria), seguido por albuminuria (>300 mg/24 h ou 200 μg/min), que se desenvolve em um período de 10-15 anos. Em pacientes com diabetes Tipo I, a hipertensão diabética manifesta-se cedo, normalmente na época em que os pacientes desenvolvem micro-albuminuria. Uma vez que a nefropatia ocorra, a taxa de filtragem glomerular (TFG) cai durante um período de tempo, que pode ser de vários anos, resultando em doença renal de fase terminal (DRFT) em indivíduos diabéticos.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar neuropatia diabética. Neuropatia diabética é uma família de distúrbios nervosos causados por diabetes. Neuropatias diabéticas causam entorpecimento e às vezes dor e fraqueza nas mãos, braços, pés, e pernas. Problemas neurológicos na diabetes podem ocorrer em cada um dos sistemas de órgãos, incluindo o trato digestivo, coração, e genitália. As neuropatias diabéticas são classificadas como periférica, autonômica, proximal, e focai. A neuropatia periférica causa dor ou perda dos sentidos nos dedos do pé, pés, pernas, mãos, e braços. A neuropatia autonômica causa mudanças nas funções da digestão, do intestino e da bexiga, na resposta sexual, na transpiração, e também pode afetar os nervos que servem o coração e o controle da pressão sangüínea. A neuropatia proximal causa dor nas coxas, quadris, ou nádegas e leva à fraqueza nas pernas. A neuropatia focai resulta na fraqueza súbita de um nervo, ou de um grupo de nervos, causando fraqueza muscular ou dor. Qualquer nervo no corpo pode ser afetado.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar retinopatia diabética. 0 efeito da diabetes no olho é chamado de retinopatia diabética. Pacientes com diabetes são mais prováveis para desenvolver problemas dos olhos tais como: cataratas e glaucoma. 0 efeito da retinopatia diabética na visão varia amplamente, dependendo da fase da doença. Alguns sintomas comuns de retinopatia diabética são visão turva (freqüentemente associada aos níveis de açúcar no sangue), flutuadores e flashes, e perda súbita da visão. Em uma forma de incorporação, o indivíduo ao qual
é destinado o tratamento pelos métodos desta invenção, é um indivíduo com intolerância à glicose. Intolerância à glicose é um estado pré-diabético, no qual a glicose no sangue é mais alta do que o normal, mas não alta o bastante para garantir o diagnóstico de diabetes.
Em uma forma de incorporação, o indivíduo ao qual é destinado o tratamento pelos métodos desta invenção, é um indivíduo com hiperinsulinemia. Hiperinsulinemia é um sinal de um problema subjacente que faz o pâncreas secretar quantidades excessivas de insulina. A causa mais comum de hiperinsulinemia é resistência à insulina, uma condição na qual o corpo é resistente aos efeitos da insulina e o pâncreas tenta compensar, produzindo mais insulina. A hiperinsulinemia está associada com diabetes Tipo II.
Em uma forma de incorporação, o indivíduo ao qual é dirigido o tratamento pelos métodos desta invenção, é o indivíduo com resistência à insulina. Resistência à insulina é uma condição na qual as quantidades normais de insulina são inadequadas para que as células adiposas, musculares e hepáticas respondam normalmente à insulina. A resistência à insulina em células adiposas resulta na hidrólise dos triglicérides armazenados, o que eleva os ácidos graxos livres no plasma sangüíneo. A resistência à insulina nos músculos reduz a liberação de glicose, uma vez que a resistência à insulina no fígado reduz o armazenamento de glicose, com ambos os efeitos servindo para elevar a glicose no sangue. Altos níveis de insulina e de glicose no plasma devido à resistência à insulina freqüentemente conduzem à síndrome metabólica e diabetes Tipo II.
A diabetes e a obesidade do fígado estão normalmente associadas com níveis elevados de ácidos graxos livres (AGLs), o que promove acúmulo de lipídios e resistência à insulina em tecidos-alvo, isto é, ação reduzida daa insulina principalmente nos músculos esqueléticos e fígado. Um papel proeminente da insulina é reduzir a liberação de glicose pelo fígado. Os AGLs estimulam a gluconeogênese hepática, o que por si só não leva a um aumento da liberação da glicose hepática, já que ela é acompanhada por uma diminuição da glicogenólise hepática, um processo compensatório chamado de "auto-regulação" hepática. Os AGLs estimulam a secreção de insulina e a insulina bloqueia a glicogenólise, em parte por inibir a secreção de glucagon, um indutor de glicogenólise. Porém, níveis elevados de AGLs por um longo período leva à resistência à insulina hepática e, assim, a um desarranjo da auto-regulação hepática, resultando em produção de glicose hepática aumentada e desenvolvimento de diabetes Tipo II. O fígado gorduroso e a resistência à insulina hepática são a força motriz principal por trás da hiperglicemia e diabetes Tipo II.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê métodos que inibem (melhoram) o fígado gorduroso, resultando na inibição (melhoria) da resistência à insulina hepática, resolvendo assim o problema básico da diabetes Tipo II.
Em outra forma de incorporação, a diabetes é diabetes tipo I. Em outra forma de incorporação, a diabetes é diabetes tipo II.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para suprimir, tratar, inibir ou reduzir a incidência de diabetes em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da fórmula I ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar um indivíduo humano tendo intolerância à glicose, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo o composto da fórmula I ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar hiperinsulinemia em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da fórmula I ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar resistência à insulina em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo o composto da fórmula I ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada. Em uma forma de incorporação, esta invenção provê
um método para tratar nefropatia diabética em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto modulador seletivo de receptor de androgênio da fórmula (I) ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar neuropatia diabética em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo o composto da fórmula (I) ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê
um método para tratar retinopatia diabética em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da fórmula (I) ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar condições de fígado gorduroso em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto modulador seletivo de receptor de androgênio da fórmula (I) ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar uma doença vascular em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto da fórmula (I) ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação esta invenção provê um método para: a) tratar, prevenir, suprimir, inibir arterosclerose b) tratar, prevenir, suprimir, inibir danos ao fígado devido à deposição gordura, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto conforme aqui descrito e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, cristal ou qualquer combinação relacionada ou uma composição compreendendo o mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar, prevenir ou inibir arterosclerose e danos ao fígado devido à deposição de gordura.
Em uma forma de incorporação, o composto como aqui descrito é útil para: a) tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir arterosclerose; b) tratar, prevenir, suprimir e inibir danos ao fígado devido à deposição de gordura.
Em uma forma de incorporação, arterosclerose refere-se a uma doença lenta, complexa, que pode começar com danos à camada mais interna das artérias. Em outra forma de incorporação, as causas de danos à parede arterial podem incluir: a) níveis elevados de colesterol no sangue; b) pressão alta; c) fumo de tabaco; d) diabetes. Em outra forma de incorporação, a condição é tratável em um fumante, apesar do fato de que o fumo de tabaco pode piorar muito a arterosclerose e acelerar seu crescimento nas artérias coronárias, na aorta e nas artérias das pernas. Semelhantemente, em outra forma de incorporação, os métodos desta invenção podem ser úteis no tratamento de indivíduos com um histórico familiar de doenças cardiovasculares prematuras tendo um risco aumentado de arterosclerose.
Em uma forma de incorporação, os danos ao fígado devido à deposição de gordura referem-se à formação de gordura nas células do fígado, formando um fígado gorduroso que pode estar associado com ou pode conduzir à inflamação do fígado. Isto pode causar cicatrização e enrijecimento do fígado. Quando a cicatrização torna-se extensa, ela é chamada de cirrose.
Em outra forma de incorporação, a gordura acumula-se no fígado como na obesidade. Em outra forma de incorporação, o fígado gorduroso também está associado à diabetes mellitus, alto nível de triglicérides no sangue e uso excessivo de álcool. Em outra forma de incorporação, o fígado gorduroso pode ocorrer com certas doenças tais como: tuberculose e desnutrição, cirurgia de "ponte" (bypass) intestinal para obesidade, excesso de vitamina A no corpo ou o uso de certas drogas tais como: ácido valpróico (nomes comerciais: Depaqueno/Depakote) e
corticosteróides (cortisona, prednisona). Às vezes o fígado gorduroso ocorre como uma complicação da gravidez. Em uma forma de incorporação, indivíduos com doenças renais, em particular indivíduos masculinos com doença renal em fase terminal (DRFT) , sofrem de hipogonadismo, com alguns tendo de moderada a severa desnutrição de proteína-energia (PEM) concomitante, o que conduz à necessidade de doses mais altas de EPO, QV mais baixa e mortalidade mais alta. Muitos têm outros sintomas associados com hipogonadismo, incluindo fadiga, falta de apetite, fraqueza dos músculos, etc. Em algumas formas de incorporação, os métodos de tratamento desta invenção são úteis no tratamento de sintomas associados com hipogonadismo, provocados no indivíduo pela doença ou distúrbio dos rins.
Hipertensão é outro fator de co-morbidade para doença renal. Em algumas formas de incorporação, o tratamento de doença renal de acordo com a presente invenção pode compreender um tratamento concomitante com um composto desta invenção e um agente capaz de tratar hipertensão.
As condições dependentes de androgênio que podem ser tratadas com os compostos e/ou combinações aqui descritos, compreendendo os métodos da presente invenção, incluem as condições que estão associadas com o envelhecimento. Em uma forma de incorporação, o composto conforme aqui descrito é útil para: a) declínio funcional relacionado com a idade (DFRI); b) reversão ou prevenção de DFRI; c) reversão ou prevenção de DFRI em idosos; d) reversão ou prevenção de sarcopenia ou osteopenia induzidas por DFRI; e) andropausa, sintomas vasomotores da andropausa; f) ginecomastia da andropausa, força/função dos músculos; g) força/função dos ossos; h) irritação; i) astenia; j) síndrome de fadiga crônica; k) prejuízos da cognição; e/ou 1) melhora da função cognitiva.
Em uma forma de incorporação, o composto como
aqui descrito é útil no tratamento de inflamação e distúrbios relacionados, tais como: a) prevenção, tratamento ou reversão de artrite; b) prevenção, tratamento ou reversão de uma condição artrítica, tal como a doença de Behcet (vasculite auto-imune), bursite, doença de deposição de cristais de di-hidrato de pirofosfato de cálcio (ou pseudo-gota) (DPF), síndrome de túnel carpal, distúrbios de tecido conjuntivo, doença de Crohn, síndrome de Ehlers-Danlos (SED), fibromialgia, gota, artrites infecciosas, doenças inflamatórias do intestino (DII), artrite juvenil, lupus eritematoso sistêmico (LES), doença de Lyme, sindrome de Marfan, miosite, osteo-artrite, poli-arterite nodosa, polimialgia reumática, psoriase, artrite psoriática, fenômeno de Raynaud, sindrome de distrofia simpática reflexa, sindrome de Reiter, artrite reumática, escleroderma, sindrome de Sjogrens, tendinite ou colite ulcerativa; c) prevenir, tratar ou reverter uma doença auto-imune.
Em uma forma de incorporação, o composto como
aqui descrito é útil na prevenção de efeitos iatrogênicos, compreendendo sindrome de fadiga aguda (pós-cirúrgica) ou efeitos colaterais induzidos por terapia de privação de androgênio (TPA), tais como: massa dos músculos reduzida, força dos músculos reduzida, fraqueza, hipogonadismo, osteoporose, osteopenia, DMO diminuída e/ou massa óssea diminuída.
Em uma forma de incorporação, os compostos e/ou composições e/ou seus métodos de uso são para o tratamento de indivíduos humanos, em que, em uma forma de incorporação, o indivíduo é masculino ou em outra forma de incorporação, o indivíduo é feminino.
Em uma forma de incorporação, os métodos da presente invenção incluem administrar um composto desta invenção como um ingrediente ativo exclusivo. Porém, também englobados dentro do escopo da presente invenção, estão os métodos para uso na diabetes e nos distúrbios relacionados, terapia de hormônios, olho seco, obesidade, tratamento de câncer de próstata, retardo da progressão de câncer de próstata, para prevenir e/ou tratar o retorno de câncer de próstata, contracepção masculina, tratamento de osteoporose, tratamento de condições associadas com DAEF e para prevenção e/ou tratamento de perda muscular crônica, que compreendem a administração dos compostos em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Estes agentes incluem, mas não são limitados a: análogos de HLHL (hormônio liberador de hormônio luteinizante), anti-androgênios reversíveis, anti-estrogênio, drogas anticâncer, inibidores de 5-alfa reductase, inibidores de aromatase, progestinas, agentes agindo por meio de outros receptores de hormônios nucleares, moduladores seletivos de receptores de estrogênio (MSRE), progesterona, inibidores de PDE5, apomorfina, bisfosfonato, e um ou mais MSRAs adicionais.
Assim, em uma forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto desta invenção em combinação com drogas para diabetes, tais como: troglitazona, rosiglitazona, e pioglitazona. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com um análogo de HLHL. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com um anti- androgênio reversível. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com um anti-estrogênio. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com uma droga anticâncer. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com um inibidor de 5-alfa reductase. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com um inibidor de aromatase. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com uma progestina. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com um agente agindo por meio de outros receptores de hormônios nucleares. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com moduladores seletivos de receptores de estrogênio (MSRE). Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com uma progesterona. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com um estrogênio. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com um inibidor de PDE5. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com apomorfina. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com um bisfosfonato. Em outra forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar o composto em combinação com um ou mais MSRAs adicionais. Em algumas formas de incorporação, as preparações combinadas podem ser variadas, por exemplo, para atender as necessidades de uma subpopulação de pacientes a serem tratados, ou as necessidades diferenciadas de um único paciente decorrentes de uma determinada doença, da severidade da doença, da idade, do sexo, ou do peso corporal, como pode ser prontamente determinado por um especialista. Em algumas formas de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem métodos terapêuticos personalizados que tratam as necessidades de um único paciente. Em uma forma de incorporação, as diferentes necessidades podem ser devido a uma determinada doença, à severidade da doença, ao estado médico geral de um paciente, ou à idade do paciente. Em algumas formas de incorporação, o método terapêutico personalizado é a aplicação de dados genômicos para melhor direcionar as intervenções médicas. Os métodos terapêuticos personalizados, em algumas formas de incorporação, servem de ferramentas na descoberta e na experimentação clinica de novos produtos da presente invenção. Em uma forma de incorporação, os métodos terapêuticos personalizados envolvem a aplicação de ferramentas de diagnóstico clinicamente úteis, que podem ajudar a determinar a predisposição de um paciente a uma doença ou a condição particular. Em algumas formas de incorporação, o método terapêutico personalizado é uma abordagem abrangente, que utiliza a análise molecular, tanto de pacientes, como de indivíduos saudáveis, para guiar as decisões ao longo de todas as fases da descoberta e desenvolvimento de fármacos e de diagnósticos; e aplicar este conhecimento na prática clínica para proporcionar, de maneira eficiente, cuidados médicos mais de qualidade e mais acurados por meio da melhoria dos métodos de prevenção, de diagnóstico, de tratamento e de monitoramento.
Entende-se que qualquer uso de quaisquer dos compostos conforme aqui descritos pode ser usado no tratamento de qualquer doença, distúrbio ou condição como aqui descrito, e representa uma forma de incorporação desta invenção. Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar, de forma mais completa, as formas de incorporação preferenciais da invenção. Porém, eles não devem ser interpretados, de nenhuma maneira, como limitativos do amplo escopo da invenção.
SEÇÃO EXPERIMENTAL
EXEMPLO 1
Síntese de Enantiômero (S) do Composto da Fórmula I (Figuras o 1A-1L)
/-V0CO2H
α /—\ XO2H V1A
Y Cv A 2N NaOH/acetona ^ N *H
Ogi^Y* + H H 0-5 °C/TAmb/3 h d^f'
Ácido (2R)-I-Metacriloilapirrolidina-2-
carboxilico. D-Prolina (14,93 g, 0,13 mol) foi dissolvida em 71 mL de 2N de NaOH e resfriada em um banho de gelo; a solução alcalina resultante foi diluída com acetona (71 mL). Uma solução de acetona (71 mL) de cloreto de metacriloíla (13,56 g, 0,13 mol) e uma solução de 2N de NaOH (71 mL) foram simultaneamente acrescentadas por mais de 40 min à solução aquosa de D-prolina em um banho de gelo. 0 pH da mistura foi mantido a 10-11 0C durante a adição do cloreto de metacriloíla. Depois de agitada (3 h, temperatura ambiente) , a mistura foi evaporada a vácuo em uma temperatura de 35-45 0C para remover a acetona. A solução resultante foi lavada com éter de etila e foi acidificada para um pH = 2 com HCl concentrado. A mistura ácida foi saturada com NaCl e foi extraída com EtOAc (100 mL χ 3) . Os extratos combinados foram secados por Na2SO4, filtrados por meio de Celite, e evaporados a vácuo para obter o produto bruto, como um óleo incolor. A recristalização do óleo a partir do éter de etila e hexanos dispôs 16,2 (68%) do composto desejado, como cristais incolores: mp 102-103 0C (lit. [214] mp 102,5-103,5 °C); o espectro de NMR deste composto demonstrou a existência de dois rotâmeros do composto título. 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 5,28 (s) e 5,15 (s) para o primeiro rotâmero, 5,15 (s) e 5,03 (s) para o segundo rotâmero (totalmente 2H para ambos os rotâmeros, vinil CH2), 4,48-4,44 para o primeiro rotâmero, 4,24-4,20 (m) para o segundo rotâmero (totalmente IH para ambos os rotâmeros, CH no centro quiral), 3,57-3,38 (m, 2H, CH2), 2,27-2,12 (1Η, CH), 1, 97-1,72 (m, 6Η, CH2, CH, Me); 13C NMR (75 MHz, DMS0-d6) δ para o rotâmero principal, 173, 3, 169, 1, 140,9, 116,4, 58,3, 48,7, 28,9, 24,7, 19,5; para o rotâmero secundário, 174,0 170,0, 141,6, 115,2, 60,3, 45,9, 31,0, 22,3, 19,7; IR (KBr) 3437 (OH) , 1737 (C = O), 1647 (CO, COOH) , 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 cm"1; [a] D26 +80, 8 ° (c = 1, MeOH) ; Anal. Calculado para C9H13NO3: C 59, 00, H 7,15, N 7,65; Encontrado: C 59,13, H 7,19, N 7,61.
/-yCo2H C Ve0
N^h NBS/DMF
J^ .-O
TAmb O^
H3C
(3R, 8aR)-3-Bromometil-3-metil-tetra-hidro- pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-1,4-diona. Uma solução de NBS (23,5g, 0,132 mol) em 100 mL de DMF foi acrescentada por gotejamento a uma solução agitada de (metil-acriloila)-pirrolidina (16,1 g, 88 mmol) em 70 mL de DMF sob argônio em temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada por 3 dias. O solvente foi removido a vácuo, e um sólido amarelo foi precipitado. O sólido foi suspenso em água, mexido de um dia para o outro à temperatura ambiente, filtrado, e secado para obter 18,6 (81%) (menor peso quando seco - 34%) do composto titulo como um sólido amarelo: mp 152-154 0C (lit. [214] mp 107-109 0C para o isômero-S); 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 4.69 (dd, J = 9,6 Hz, J = 6,7 Hz, 1H, CH no centro quiral) , 4,02 (d, J = 11,4 Hz, 1H, CHHa), 3,86 (d, J = 11,4 Hz, 1H, CHHb), 3,53-3,24 (m, 4H, CH2), 2, 30-2, 20 (m, 1H, CH), 2,04-1,72 (m, 3H, CH2 e CH), 1,56 (s, 2H, Me); 13C NMR (75 MHz, DMS0-d6) δ 167,3, 163,1, 83,9, 57,2, 45,4, 37,8, 29,0, 22,9, 21,6; IR (KBr) 3474, 1745 (C=O), 1687 (C=O), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062 cm"1; [a] D26 +124, 5° (c = 1,3, clorofórmio) ; Anal. Calculado para C9H12BrNO3: C 41,24, H 4,61, N 5,34; Encontrado: C 41,46, H 4,64, N 5,32.
24% HBr _ I]
HeC ácido (fi)-3-bromo-2-hidróxido-2-
meUlpropanóico
r Ácido (2R) -3-Bromo-2-hidróxi-2-metilpropanóico.
Uma mistura de bromolactona (18,5g, 71 mmol) em 300 mL de HBr a
24% foi aquecida em refluxo por 1 h. A solução resultante foi
diluída com salmoura (200 mL) , e foi extraída com acetato de etila
(100 mL χ 4) . Os extratos combinados foram lavados com NaHCO3
saturado (100 mL χ 4) . A solução aquosa foi acidifiçada com HCl
concentrado para um pH = 1, o qual, por sua vez, foi extraído com
acetato de etila (100 mL χ 4) . A solução orgânica combinada foi
secada por Na2SO4, filtrada por meio de Celite, e evaporada a vácuo
para secar. A recristalização a partir de tolueno dispôs 10,2 g
(86%) do composto desejado, como cristais incolores: mp 107-109 0C
(lit. [214] mp 109-113 0C para o isômero-S); 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ 3,63 (d, J = 10,1 Hz, 1H, CHHa), 3,52 (d, J= 10,1 Hz,
1H, CHHb), 1,35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH),
1730 (C = 0), 1449, 1421, 1380, 1292, 1 193, 1085 cm"1; [a] D26
+ 10,5° (c = 2,6, MeOH) ; Anal. Calculado para C4H7BrO3: C 26,25, H
3,86; Encontrado: C 26,28, H 3,75.
r» O
V SOCI2TrHFZO-S0C Jl
HCrS^Br -Cl^>CBr
H3C' OH H3C OH
ácido (fl)-3-bromo-2-hidróxido-2- metilpropanóico
R-18
«V ♦ ser ;ixxye'
H3C OH NC^-^ HH3/ÓH
Λ-19
Síntese de (2R)-3-bromo-N-[4-ciano-3-
((trif luorometila) fenila] -2-hidróxi-2-metilpropanamida. Cloreto de Tionila (46,02 g, 0,39 mol) foi acrescentado por gotejamento a uma solução resfriada (a menos de 4 °C) de R-18 (51,13 g, 0,28 mol) em 300 mL de THF sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada por 3 h sob a mesma condição. A isto foi adicionado Et3N (39,14 g, 0,39 mol) e mexido durante 20 min sob a mesma condição. Depois de 20 min, 5-amino-2-cianobenzotrifluorida (40,0 g, 0,21 mol) e 400 mL de THF foram adicionados, e então foi permitido que a mistura fosse agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para obter um sólido, que foi tratado com 300 mL de H2O, extraído com EtOAc (2 χ 400 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de NaHCO3 saturada (2 χ 300 mL) e salmoura (300 mL). A camada orgânica foi secada por MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter um sólido, que foi purificado a partir de cromatografia de coluna usando CH2Cl2/EtOAc (80:20) para obter um sólido. Este sólido foi recristalizado a partir de CH2Cl2/hexano para obter 55,8 g (73,9%) de (2R)-3-bromo-N-[4-ciano-3- (trifluorometila)fenila]-2-hidróxi-2-metilpropanamida (R-18), como um sólido amarelo claro.
1H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,66 (s, 3H, CH3), 3,11 (s, 1H, OH), 3,63 (d, J = 10,8 Hz, 1H, CH2), 4,05 (d, J = 10,8 Hz, 1H, CH2), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ArH), 7,99 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H, ArH), 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH), 9,04 (bs, 1H, NH); Massa calculada: 349,99, [M-H]" 349,0. Mp: 124-126 °C.
0 ^wCN NCL^ 0 ,^vCN
Ρ,οΧΑ„Ην;Β, *hoXX ^t f,CXXHWX
H3C OH r r H;jC qH
IM 9
Síntese de (S)-N-(4-ciano-3-
(trifluorometila) fenila) -3- (4-ciano-3-fluorofenóxi) -2-hidróxi-2- me tilpropanamida. Uma mistura de bromo-amida ((2R)-3-bromo-N-[4- ciano-3- (trifluorometila)fenila]-2-hidróxi-2-metilpropanamida, R- 19 (2,0 g, 5,70 mmol) , K2CO3 anidro (2,4 g, 17,1 mmol) em 50 mL de acetona foi aquecida em refluxo por 2 h, e então concentrada sob pressão reduzida para obter um sólido. 0 sólido resultante foi tratado com 2-fluoro-4-hidróxibenzonitrilo (1,2 g, 8,5 mmol) e K2CO3 anidro (1,6 g, 11,4 mmol) em 50 mL de 2-propanol, foi aquecido em refluxo por 3 h, e então concentrado sob pressão reduzida para obter um sólido. 0 resíduo foi tratado com 100 mL de H2O e então extraído com EtOAc (2 χ 100 mL) . Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com NaOH a 10% (4 χ 100 mL) e salmoura, sucessivamente. A camada orgânica foi secada por MgSO4 e então concentrada sob pressão reduzida, para obter um óleo, que foi cristalizado a partir de Ch2Cl2/hexano para obter 0,5 g (23%) de (S)-N- (4-ciano-3-(trifluorometila)fenila)-3-(4-ciano-3- fluorofenóxi)-2-hidróxi-2-metilpropanamida, como um sólido incolor.
1H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,63 (s, 3H, CH3), 3,34 (bs, 1H, OH), 4,08 (d, J = 9,17 Hz, 1H, CH), 4,50 (d, J = 9,17 Hz, 1H, CH), 6, 74-6, 82 (m, 2H, ArH), 7, 50-7,55 (m, 1H, ArH), 7,81 (d, J=8,50 Hz, 1H, ArH), 7,97 (q, J = 2,03, 8, 50 Hz, 1H, ArH), 8,11 (d, J = 2,03 Hz, 1H, ArH), 9,12 (s, 1H, NH). Massa calculada: 407,1, [M+Na]+ 430,0. Mp: 124-125 °C.
A figura 1 descreve esquematicamente algumas formas de incorporação de processos sintéticos para obter os compostos da fórmula I.
EXEMPLO 2
Estabilidade Metabólica dos Compostos Desta
Invenção
Ensaios de estabilidade metabólica foram
executados para avaliar a meia-vida in vitro de compostos da fórmula I, quando incubados com microssomas de fígado humano. Os dados gerados foram transformados para determinar valores de clearance intrínseco, que foram então usados para ordenar o grau destes compostos. Em uma experiência separada, a permeabilidade por meio de monocamadas epiteliais intestinais humanas (células Caco-2) foi usada como uma medida de permeabilidade intestinal bem como um indicador do potencial de efluxo. As células Caco-2 são freqüentemente usadas como um substituto de visualização inicial para bio-disponibilidade oral. A meia-vida microssomal pode ser convertida para valores de clearance in vitro como um meio para prever a clearance intrínseco hepático. O clearance intrínseco é definido como a capacidade funcional do fígado em metabolizar uma droga ou outro composto. Materiais e Métodos:
Estabilidade Metabólica Medida em Microssomas de
Figado Humano
Neste estudo, os compostos da fórmula I foram incubados a uma concentração final de 0,6 μΜ. As reações de microssomas foram executadas sob condições de Fase I ou "Fase I e II", onde indicado. Caldos de compostos (padrão) (10 mM de ACN) foram diluídos inicialmente a uma concentração de 60 μΜ (em ACN/H20 a 60%), resultando em uma solução de estoque de trabalho de 100X. Os microssomas de fígado humano foram utilizados a uma concentração final de 0,6 mg/ml. Recipientes duplicados foram usados para cada ponto de tempo (0, 6, 10, 30, e 60 minutos) . As reações foram executadas a 37 0C em um banho de água sob agitação, e a concentração final de solvente foi mantida constante a 0,6%. O volume final para cada reação foi de 600 μΐ, compreendendo 368 μΐ de 100 mM de tamponante KPO4 (pH 7,4); 12,6 μΐ de HLM (a partir de mg/ml de solução de estoque) ; 6 μΐ de um composto de droga de estoque de trabalho de 100X, e 126 μΐ da solução principal de NRS. A cada ponto de tempo, 100 μΐ da reação foram removidos e adicionados a um recipiente de amostragem contendo 100 μΐ de gelo, ACN a 100% (mais padrões internos), para parar a reação. A solução principal de NRS é uma solução de 6-fosfato de-hidrogenase de glicose e NADP+, MgCl2 e 6-fosfato de glicose, preparado conforme as instruções do fabricante (BD Biosciences, Waltam, MA). Cada 6,0 ml da solução principal de estoque de NRS contém 3,8 ml de H2O, 1,0 mL de solução "A" (N° de cat. #461220), e 0,2 mL de solução "B" (N° cat. #461200). Os microssomas de fígado humano (lote #0610279, Xenotech Corp.) representaram um grupo de 60 doadores.
As amostras foram centrifugadas a 3.000 rpm durante 10 minutos a 4 0C para remover detritos e proteína precipitada. Aproximadamente 160 μΐ de sobrenadante foram transferidos subseqüentemente para um novo bloco de amostra para análise. A concentração de droga de origem que permaneceu em cada recipiente (expressa como porcentagem remanescente versus Tempo Λ0', no começo da reação) foi medida por LC/MS, conforme detalhado abaixo. As taxas intrínsecas de clearance (CLint) foram calculadas a partir de 0-60 minutos, com base na cinética de decaimento de primeira ordem, como uma função da concentração de proteína microssomal.
Permeabilidade por meio das Monocamadas Epiteliais Intestinais Humanas
A permeabilidade foi medida nas direções Apical (pH 6,6) para Basolateral (pH 7,4), e Basolateral (pH 7,4) para Apical (pH 6,6) através de monocamadas epiteliais Caco-2 polarizadas. Os caldos do composto (10 mM de acetonitrilo) foram testados no estudo a uma concentração final de 10 μΜ. A concentração de droga no recipiente receptor foi medida por LC/MS/MS usando uma curva padronizada. A· permeabilidade aparente (Pap) para cada composto foi calculada, e os valores (A-B) foram classificados como: deficiente (Pap: < 1), baixa (Pap 1-2), média (Pap 2-10) ou alta (Pap > 10) .
Pap (x IO"6 cm/s) = Quantidade transportada/(Área χ Concentração Inicial χ Tempo) Pap (cm/s) = [V/(A χ Ci)] χ (Cf/T)
V = volume da câmara receptora (ml ou cm3) A = área do inserto de membrana (cm2) Ci = concentração inicial de droga (μΜ) Cf = concentração final de droga (μΜ) T= tempo de ensaio (segundos)
Métodos analíticos:
Todas as amostras foram analisadas no sistema MDS/Sciex API4000 Q Trap com ionização por eletro-borrifamento (IEB) no modo SIM positivo ou negativo, dependendo dos compostos. As fases móveis foram isocráticas 30% de A (ácido fórmico a 0,1% em água) e 70% de B (ácido fórmico a 0,1% em acetonitrilo) com uma taxa de fluxo de 0,4 mL/min. Uma coluna Phenomenex Luna de Fenila- Hexila (60 χ 2,0 mm Dl, 6μ) foi usada. O volume de injeção foi de μΙ*. 0 tempo de processamento total por amostra foi de 1,6 a 3,0 minutos. Tamoxifeno e diclofenaco foram usados como padrões internos para o modo positivo e negativo, respectivamente. A porcentagem de composto de droga de origem que restou após cada ponto de tempo foi determinada em relação à concentração inicial medida no começo da reação (T0 min) . Análise de dados:
Para determinação da meia-vida, os dados foram arranjados usando software GraphPad Prisma, ν 4.03 com a equação de regressão não-linear de "decaimento exponencial de uma fase" definida como:
Y= extensão * exp(-K*X) + nível de Platô (decai
para o nível de Platô com uma constante de taxa de primeira ordem, K) . "-Κ" é ο declive da curva. A meia vida (minutos), T1/2 = In 0, 6/-K e é então definida como -0, 693/- K ou 0, 693/K, a/k/a -0,693/declive). O clearance intrínseco (μΐ/min/mg de proteína) é definido como: CLint = 0, 693 * (l/Ti/2) * (ml de incubação/mg de
proteína) * 1000; Esta equação também pode ser expressa como (K*1000)/microssoma conc.
Resultados:
Tabela 1 - Estabilidade Metabólica Medida em Microssomas de Figado Humano
Composto tendo a fórmula I Meia-Vida (minutos) Apenas fase I CLint (μΐ/min/mg) Apenas fase I Meia-Vida (minutos) Fase I + XI CLint (μΐ/min/mg) Fase I + II Estável < 1 Estável < 1
Os resultados mostraram que a meia-vida in vitro, conforme determinado a partir dos ensaios microssomais, demonstrou as condições metabólicas do composto da fórmula (I) sob ambas, fase I e fase I/II. Conforme mostrado na Tabela 1, o composto não exibiu um valor de clearance intrínseco (CLint) maior que 10 μΐ/min/mg. Geralmente é aceito que um valor de CLint in vitro menor que 10 μΐ/min/mg de proteína representa estabilidade metabólica favorável do composto de teste. O composto da fórmula I exibiu baixo clearance em microssomas de fígado humano. Assim, o composto I exibiu um perfil de estabilidade metabólico favorável.
EXEMPLO 3
Afinidade de Ligação de Receptores de Androgênio
de MSRAs
Materiais e Métodos:
A afinidade de ligação de receptores de
androgênio (RA) de MSRAs foi determinada usando um ensaio de ligação de rádioligante competitivo in vitro com [17a-metil-3H]- Mibolerona ([3HJMIB, PerkinElmer), um ligante de RA de alta afinidade. 0 domínio de ligação de ligante de receptor de androgênio recombinante (DLL RA) foi combinado com [3HjMIB em tamponante A (10 mM de Tris, pH 7,4, 1,6 mM de EDTA dissódio, 0,26 M de sacarose, 10 mM de molibdato de sódio, 1 mM de PMSF) , para determinar a constante de dissociação de equilíbrio (Kd) de [3H]MIB. A proteína foi incubada com concentrações crescentes de [3H] MIB, com e sem uma alta concentração de MIB não-marcado, para determinar a ligação total e a não-específica. A ligação não- específica foi então subtraída da ligação total para determinar a ligação específica e representada graficamente usando um software SigmaPlot e regressão não-linear para curva de ligação de ligante, com uma saturação de um local determinar a Kd de MIB (1,84 nM) . Além disso, a concentração de [3H]MIB exigida para saturar o DLL RA foi determinada como sendo de 4 nM.
0 composto da fórmula (I) foi testado em uma faixa de concentrações de IO"11 a IO"6 M usando as condições acima descritas. Depois da incubação, as placas foram colhidas com filtros GF/B em uma colheitadeira Unifilter-96 (PerkinElmer) e lavadas três vezes com tamponante B resfriado com gelo (60 mM de Tris, pH 7,2). As placas de filtro foram secadas à TAmb, então 36 μΐ de um coquetel Microscint-O foi acrescentado a cada recipiente, lacrado com TopSeal-A. 0 rádioligante ligado a receptor foi então determinado com um contador de cintilação de microplacas TopCount® NXT (PerkinElmer).
A ligação específica de [3H]MIB a cada concentração de MSRA foi determinada subtraindo-se a ligação não- específica de [3H] MIB (determinada por incubação com IO"6 M de MIB não-rotulado) e expressa como uma porcentagem da ligação específica na ausência de cada MSRA. A concentração de MSRA exigida para diminuir a ligação de [3H]MIB em 60%, o valor IC60, foi determinada por ajuste dos dados no computador, com o software SigmaPlot e regressão não-linear, com a curva padrão para curva de logística de parâmetro. A constante de ligação de equilíbrio (Ki) de cada composto foi então determinada com a seguinte equação:
Ki = Kd χ IC60/(Kd + L)
Onde Kd é a constante de dissociação de equilíbrio de [3H]MIB (1,84 nM) , e L é a concentração de [3H]MIB (4 nM) .
Resultados:
A afinidade de ligação para o composto S-I foi testada no ensaio de ligação de rádioligante com DLL RA como o receptor, com Ki (nM) = 3,05. O composto S-I demonstrou ligação intensificada quando comparado à testosterona (3,05 nM, se comparado a 14,6 nM, respectivamente).
EXEMPLO 4
Farmacologia Pré-clinica Anabólica e Androgênica
dos Compostos (I) em Ratos Machos Intactos e Castrados
A eficácia anabólica e androgênica do composto da fórmula (I), administrado por gavagem oral diária, foi testada. O isômero-S do composto (I) foi sintetizado e testado conforme aqui descrito.
Materiais e Métodos:
Ratos machos Sprague-Dawley pesando
aproximadamente 200 g foram comprados da empresa Harlan Bio- produtos para Ciência (Indianapolis, IN) . Os animais foram mantidos em um ciclo de 12 h de claro/escuro, com comida (Dieta Esterilizável de Camundongos/Ratos 7012C LM-485, Harlan Teklad, Madison, WI) e água disponível ad libitum. 0 protocolo animal foi revisado e aprovado pelo Institutional Animal Care and Use Comittee (Comitê de Uso e Cuidados de Animais Institucionais) da Universidade do Tennessee.
0 item de teste para este estudo foi pesado e dissolvido em DMSO a 10% (Fischer) diluído com PEG 300 (Acros Organics, NJ), para preparação das concentrações de dosagem apropriadas. Os animais foram alojados em grupos de 2 a 3 animais por gaiola. Os animais foram designados arbitrariamente para um dentre sete grupos consistindo de 4 a 5 animais por grupo. Aos grupos de controle (intacto e ORX) foi administrado veículo diariamente. 0 composto da fórmula (I) foi administrado por gavagem oral, com doses de 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75, e 1 mg/dia para ambos grupos intacto e ORX. No estágio adequado, os animais foram castrados no dia um do estudo. 0 tratamento com o composto da fórmula (I) começou nove dias depois da ORX, e foi administrado diariamente por gavagem oral durante quatorze dias.
Os animais foram sacrificados sob anestesia (cetamina/xilazina, 87:13 mg/kg) e os pesos de corpo foram registrados. Além disso, a próstata ventral, as vesículas seminais e os músculos elevadores do ânus foram removidos, pesados individualmente, comparados ao peso do corpo e expressos como uma porcentagem do controle intacto. 0 T-teste de Student foi usado para comparar grupos de dosagem individuais com o grupo de controle intacto. A significância foi definida a priori como um valor P < 0,05. Os pesos de próstata ventral e de vesicula seminal foram avaliados como uma medida da atividade androgênica, considerando que o peso do músculo elevador do ânus foi avaliado como uma medida da atividade anabólica. Foi coletado sangue da aorta abdominal, foi centrifugado, e os soros foram congelados a - 80 °C, antes da determinação dos níveis de hormônio de soro. As concentrações de Hormônio de Luteinização de soro (HL) e de hormônio foliculo-estimulante (HEF) foram determinadas.
Resultados:
Foi feita uma série de estudos de resposta à dose em ratos intactos e castrados, para avaliar a potência e a eficácia do composto da fórmula (I) em ambos tecidos androgênico (próstata e vesículas seminais) e anabólico (músculo elevador do ânus). Em animais intactos, o tratamento com o composto da fórmula (I) resultou em diminuições no peso da próstata e vesículas seminais, ao passo que o peso do músculo elevador do ânus aumentou significativamente. Os pesos do músculo elevador do ânus depois do tratamento com o composto I foram 116% ± 7%, 134% ± 8%, 134% ± 21%, 134% ± 11%, 142% + 10%, e 147% ± 10% dos controles intactos, depois do tratamento com 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75, e 1,0 mg/dia dos grupos de dosagem, respectivamente. Os pesos da próstata foram 98% ± 21%, 99% ± 8%, 85% ± 18%, 98% ± 22%, 126% ± 17%, e 126% ± 17% dos controles intactos, depois do tratamento com 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75, e 1 mg/dia, respectivamente. Similarmente, os pesos da
vesicula seminal foram 115% + 12%, 109% ± 17%, 106% ± 13%, 121% ± 11%, 157% ± 5%, e 136% ± 3% dos controles intactos, após o tratamento com 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75, e 1 mg/dia, respectivamente. Os resultados são apresentados graficamente na figura 2. Estes resultados são significativos, uma vez que as terapias de androgênio atuais são contra-indicadas em algumas populações de pacientes devido aos efeitos androgênicos proliferativos na próstata e tecidos da mama. Porém, muitos pacientes nestas populações poderiam beneficiar-se das ações anabólicas do androgênio nos músculos e ossos. Como o composto da fórmula (I) exibiu efeitos anabólicos seletivos ao tecido, pode ser possível tratar grupos de pacientes nos quais os androgênios foram contra-indicados no passado.
Em animais ORX, castrados, os pesos da próstata
depois do tratamento com o composto I foram 24% ± 4%, 37% ± 9%, 50% ± 11%, 88% ± 16%, 132% ± 16%, e 118 ± 12% dos controles intactos, após doses de 0, 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75, e 1 mg/dia, respectivamente. Semelhantemente, os pesos da vesícula seminal foram 15% ± 2%, 25% ± 9%, 67% ± 20%, 113% ± 6%, 155% ± 16%, e 160% ± 7% dos controles intactos, depois de doses de 0, 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75, e 1 mg/dia, respectivamente. Aumentos significativos foram observados nos pesos de músculo elevador do ânus em todos os grupos de dosagem, quando comparados aos controles intactos. Os pesos de músculo elevador do ânus foram 71% ± 4%, 101% + 15%, 125% ± 20%, 126% ± 14%, 151 ± 9%, e 143 ± 17% dos controles intactos, correspondendo a 0, 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75, e 1,0 mg/dia dos grupos de dosagem, respectivamente. Os resultados são apresentados graficamente na figura 3. Um achado não esperado foi a administração de
apenas 0,03 mg/dia ter sido capaz de restabelecer completamente o peso do músculo elevador do ânus.
A administração comparável de propionato de testosterona (PT) e S-3-(4-Acetilaminofenóxi)-2-hidróxi-2-metil-N- (4-nitro-3-trifluorometilfenila) propionamida estimulou ao máximo o peso de músculo elevador do ânus para 104% e 101%, respectivamente, indicando a eficácia e potência
significativamente aumentada do composto S-I. Tomados juntos, estes dados mostram que o composto I restabelece a massa muscular perdida que, em algumas formas de incorporação, encontra uma aplicação valiosa em pacientes com sarcopenia ou cachexia ou outras doenças ou distúrbios degenerativos. Além disso, os efeitos anti-proliferativos do composto da fórmula (I) na próstata podem permitir que algumas populações de pacientes, nas quais os androgênios são atualmente contra-indicados, tenham acesso a agentes anabólicos. Foram obtidos valores de Emax e foram 147% ± 10%, 188% + 135%, e 147% ± 10% para a próstata, vesiculas seminais e músculo elevador do ânus, respectivamente. Os ED50 na próstata, vesiculas seminais e músculo elevador do ânus foram 0,21 ± 0,04, 0,2 ± 0,04, e 0,03 ± 0,01 mg/dia, respectivamente. Estes resultados são descritos graficamente na figura 4.
EXEMPLO 5
Ensaio de Inibição de CYP Jn Vitro
Materiais e Métodos:
A inibição de enzima P450 foi medida usando enzimas recombinantes CYP3A4, 2D6, 2C19, 2C9, e 1A2, expressas por c DNA humano e substratos fluorogênicos (análogos de coumarina), que são convertidos em produtos fluorescentes. Os análogos utilizados para cada iso-enzima são os seguintes: 7-Benzilóxi- trifluorometilcoumarina, (BFC) para 3A4; 3-[2-(N,N-dietiIa-N- metila amino)etila] 7-metóxi-4-metilcoumarina, (AMMC) para 2D6; 3- ciano-7-etóxicoumarina, (CEC) para 2C19 e 1A2; e 7-Metóxi-4- trifluoro-metilcoumarina, (MFC) para 2C9. Estes substratos foram utilizados em uma única concentração (ou 50 μΜ ou 75 μΜ) na ou próximo de Km aparente para cada substrato. A intensidade da fluorescência foi medida usando um contador Multi-rótulo Wallac 1420 Victor3 (Perkin-Elmer, Wellesley, MA) , com um filtro de comprimento de onda de excitação de 405 nm e um filtro de emissão de 460 nm (535 nm para os substratos 3A4 e 2C9) . Ciados de compostos (10 mM em uma relação de 4:1 de acetonitrilo:DMSO) foram testados neste estudo usando uma curva dose-resposta de 8 pontos, em duplicata (variando de 0,15 μΜ-20,0 μΜ) . A concentração de acetonitrilo foi mantida constante em 0,4% e a reação foi executada a 37 0C durante 30 minutos. Os valores de IC50 e as médias (menos fundo) foram calculados. Resultados:
Os resultados da visualização in vitro para interações de droga-droga (IDD) em potencial, de um composto MSRA da fórmula I, são apresentados na Tabela 2.
Tabela 2
Composto Inibição de CYP (P450), IC50 (μΜ) 3A4 2D6 2C19 2C9 1A2 I > 20 > 20 1, 9 1,1 > 20
EXEMPLO 6
Farmacocinética do Composto (I) em Cachorros
Para determinar a farmacocinética do Composto I, o composto foi administrado oralmente a cachorros beagle e os níveis de plasma circulante, a meia-vida de eliminação terminal (Ti/2) , o clearance total do corpo (DEP) , a distribuição de volume terminal (Vz) e a bio-disponibilidade absoluta (F%) (Tabela 3) foram determinados. 0 composto da fórmula I foi rapidamente e completamente absorvido.
Tabela 3
Composto I T1/2 (h) 8,75 ± 1,95 DEP (mL/min/kg) 1,85 ± 0,06 Vz (mL/kg) 1.457 ± 368 F% 109%
EXEMPLO 7
Modulação de Hormônio de Soro pelo Composto (I)
Para determinar os efeitos da modulação de hormônio do Composto S-I no soro, o composto foi administrado a animais conforme descrito no Exemplo 4 e os níveis de hormônio de soro foram avaliados por RIA.
Diminuições estatisticamente significativas no HL de soro de animais intactos foram observados com doses de 0,3 mg/d ou mais altas, com níveis de HL abaixo do limite de quantificação (0,04 ng/mL) nas duas doses mais altas. Uma tendência semelhante foi observada em animais castrados, com a primeira diferença significativa observada com uma dose de 0,1 mg/d. Não foi observado nenhum efeito nos níveis de HEF em animais intactos. Em animais ORX, uma diminuição dependente da dose dos níveis de HEF, para o nível de controles intactos, foi observada (Tabela 4).
Tabela 4 - Niveis de soro HL e HEF de animais intactos e castrados. aP<0,05 versus controles intactos. bP<0,05 versus controles ORX. O LQ (Limite de Quantificação) para o ensaio de HL foi de 0,04 ng/mL. Hormônio de Luteinização Hormônio Foliculo- E s timulante Composto S-I (mg/dia) Intacto (ng/mL) ORX (ng/mL) Intacto (ng/mL) ORX (ng/mL) Veiculo 0,483 ± 0,27b 19,8 ± 4,27a 5,40 ± 1,00b 64, 1 ± 12, 7a 0,01 0,632 ± 0,204b 15, 01 ± 2, 59a 5,48 ± 1,15b 58, 4 ± 12, 5a 0,03 0,401 ± 0,187b 11, 9 ± 2, 05a'b 5,30 ± 0,48b 46, 1 ± 15, 0a 0,1 0,458 ± 0,373b 3, 3 ± 1, 13a,b 6, 57 ± 1,38b 28,5 ± 6, 8a,b 0,3 0, 173 ± 0, 121a,b 0, 04 ± 0, 006a,b 7,13 ± 1, 50b 10,3 ± 1, 3a,b 0,75 < LQa'b < LQa,b 4,48 ± 0, 69b 6,8 ± 1,2b 1 < LQa'b < LQa,b 4, 62 ± 1, 08b 6, 6 ± 1, 3b
Tomados juntos, estes resultados indicam a atividade seletiva de tecido do composto S-I, e sua atividade anabólica aumentada, mesmo com baixas doses de administração.
Os especialistas na matéria verificarão que a presente invenção não está limitada pelo que foi aqui particularmente mostrado e descrito. Ao invés, o escopo da invenção está definido pelas reivindicações apensas.

Claims (31)

1. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS", caracterizadas pelo fato de compreenderem um composto representado pela estrutura da fórmula (!): ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada.
2. "AC ILANI LIDAS SUBSTITUÍDAS", de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de compreenderem o composto da reivindicação 1 e um carreador, diluente ou sal farmaceuticamente aceitável ou uma combinação relacionada.
3. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS", de acordo com a reivindicação 2, caracterizadas pelo fato de que a dita composição compreende um agente terapêutico, que é um agente anticâncer, um agente de imuno-modulação, um agente para tratar diabetes, um agente para tratar o sistema nervoso, um agente para tratar o sistema cardiovascular, um agente para tratar o sistema gastro- intestinal, um agente para tratar uma doença ou condição dermatológica, um agente anti-infeccioso, um agente para tratar o fígado, um agente para tratar o rim, um agente para tratar uma doença metabólica, um agente para tratar uma doença degenerativa, um agente de ' terapia genética, um agente para tratar o sistema endócrino, uma vitamina, um agente estomatognático, um agente urogenital, um agente modulador de comportamento, um agente para tratar o sistema respiratório, um agente para tratar o sistema hêmico, um agente para tratar uma doença oftálmica ou qualquer combinação relacionada.
4. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS", de acordo com a reivindicação 3, caracterizadas pelo fato de que o dito agente terapêutico é um anti-androgênio, um anti-estrogênio, um anticorpo monoclonal, um agente quimioterapêutico, um agente imuno-supressor ou anti-inflamatório, um agente imuno-estimulador, uma sulfoniluréia, meglitnida, insulina, biguanida, tiazolidinadiona ou um inibidor de alfa-glucosidase, um agente adrenomimético, um antagonista de adrenoceptor, um agente colinomimético, um bloqueador muscarinico, um bloqueador gangliônico, um agente anestésico, um agente analgésico, um agente para tratar transmissão neuromuscular, um estimulante do sistema nervoso, um agente sedativo, um medicamento para distúrbio neuro-degenerativo, um agente anti-epiléptico, um agente anti-psicótico, um agente anti-dependência, um agente anti-arritmia, um agente anti-angina, um agente vaso-ativo, um bloqueador de canal de cálcio, um agente anti-hipertensivo, um agente diurético, um agente anti-coagulante ou fibrinolitico, um agente hipocolesterolêmico, um opióide, um antagonista de receptor 5-HT3, um agente adsorvente, um agente espessante, um agente amolecedor de fezes ou laxativo, um agente catártico, um agente anti-emético, um agente emético, um agente anti-ácido, um antagonista de receptor H2, um inibidor de bomba de próton, um agente de 5-amino-salicilato, uma prostaglandina, um glucocorticosteróide, um retinóide, um agente foto- quimioterapêutico, um agente fotodinâmico, um ácido aminolevulinico, dapsona, piretrina, piretróide, talidomida, um agente anti-malárico, um agente anti-microbiano, um agente anti- fúngico, um agente anti-viral, uma sulfonamida, um agente de trimetoprima, um agente de quinolona, um agente de oxazolidinona, um agente anti-séptico, um agente beta-lactamo, um agente de aminoglicosida, um agente de tetraciclina, um agente de cloranfenicol, um agente de macrolida, um agente de lincosamida, um agente de bacitracina, um agente de glicopeptida, um agente de polimixina, um agente anti-protozoário, um agente anti-helmintico, uma cortisona, uma colchicina, um metotrexato, um ácido ursodeoxicólico, uma penicilamina, uma vitamina, uma alfa glucosidase, bicarbonato de sódio, bisfosfonato, biotina, alopurinol, levodopa, diazepam, fenobarbital, haloperidol, ácido fólico, haptoglobina, carnitina, um esteróide, canabinóide metoclopramida, cisaprida, acetato de medróxiprogesterona, acetato de megestrol, cipro-heptadina, sulfato de hidrazina, pentoxifilina, anticorpos de anti-citocina, inibidores de citocina, ácido eicosapentaenóico, indometacina, ibuprofeno, melatonina, insulina, hormônio de crescimento, clenbuterol, extrato de pâncreas, cabergolina, bromocriptina, tiroxina, gonadotropina, glucocorticóide, um análogo de glucocorticóide, corticotrofina, metirapona, aminoglutetimida, mitotano, cetoconazola, mifepristona, dexametasona, um análogo de somatostatina, um análogo de hormônio liberador de gonadotropina, leuprolida, goserelina, um hormônio anti-diurético, um análogo de hormônio anti-diurético, oxitocina, estrogênio, progestina, um modulador seletivo de receptor de estrogênio (MSRE), um relaxante uterino, um estimulante uterino, androgênio, um anti-androgênio, prostagiandina, um agonista de receptor de dopamina, um bloqueador de alfa-adrenoreceptor, um esteróide anabólico, um agente anti- ansiedade, um agente anti-psicótico, um anti-depressivo, um agonista de beta-2, um broncodilatador anti-colinérgico, teofilina, aminofilina, sódio nedocromil, sódio cromoglicato, um antagonista de receptor de leucotrieno, um corticosteróide, um expectorante, um agente mucolitico, um anti-histaminico, pseudo- efedrina ou um inibidor de neuraminidase, betagan, betimol, timoptic, betoptic, ocupress, optipranolol, xalatano, alfagano, azopt, trusopt, cosopt, pilocar, pilagano, propina, opticromo, acular, livostina, alomida, emadina, patanol, alrex, dexacidina, maxitrol, tobradex, blefamida, ocufeno, voltaren, profenal, pred forte, econpred plus, eflona, flarex, inflamase forte, inflamase moderada, lotemax, vexol, politrima, iloticina, ciloxano, ocuflox, tobrex ou garamicina ou qualquer combinação relacionada.
5. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para ligar um composto a um receptor de androgênio, incluindo a etapa de contatar o receptor de androgênio com o composto modulador seletivo de receptor de androgênio da reivindicação 1 ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para ligar o composto ao receptor de androgênio.
6. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para contracepção em um indivíduo masculino, incluindo a etapa de administrar ao dito indivíduo o composto da reivindicação 1 ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para suprimir a produção de esperma no dito indivíduo, provocando assim contracepção no dito indivíduo.
7. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para terapia de hormônios, compreendendo a etapa de contatar um receptor de androgênio de um indivíduo com o composto da reivindicação 1 ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para provocar uma mudança em uma condição dependente de androgênio.
8. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar um indivíduo sofrendo de câncer de próstata, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo o composto da reivindicação 1 ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para tratar câncer de próstata no dito indivíduo.
9. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para retardar a progressão de câncer de próstata em um indivíduo sofrendo de câncer de próstata, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo o composto da reivindicação 1 ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para retardar a progressão de câncer de próstata no dito indivíduo.
10. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar um distúrbio relacionado aos ossos em um indivíduo ou para aumentar a massa óssea em um indivíduo, promovendo a formação dos ossos em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo o composto da reivindicação 1 ou seu isômero, sal f armaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para tratar o dito distúrbio relacionado aos ossos.
11. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 10, caracterizados pelo fato de que o dito indivíduo sofre de osteoporose, osteopenia, reabsorção aumentada dos ossos, fratura dos ossos, fragilidade dos ossos, perda de densidade mineral óssea (DMO) ou qualquer combinação relacionada.
12. "AC ILANIL IDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 10, caracterizados pelo fato de que o dito método aumenta a força dos ossos do dito indivíduo.
13. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 10, caracterizados pelo fato de que o dito composto estimula ou aumenta a osteoblastogênese.
14. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 10, caracterizados pelo fato de que o dito composto inibe a proliferação de osteoclastos.
15. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar, reduzir a incidência de, retardar a progressão de, reduzir a severidade de ou aliviar os sintomas associados com um distúrbio de degeneração dos músculos em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo o composto da reivindicação 1 ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada, em uma quantidade eficaz para tratar o dito distúrbio de degeneração dos músculos no dito indivíduo.
16. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 15, caracterizados pelo fato de que o dito distúrbio de degeneração dos músculos é devido a uma patologia, doença, enfermidade ou condição.
17. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 16, caracterizados pelo fato de que a dita patologia, doença, enfermidade ou condição é neurológica, infecciosa, crônica ou genética.
18. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 16, caracterizados pelo fato de que a dita patologia, doença, enfermidade ou condição é uma distrofia muscular, uma atrofia muscular, uma atrofia muscular espinhal-bulbar (AMEB) ligada ao cromossomo X, uma cachexia, desnutrição, lepra, diabetes, uma doença renal, uma doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), câncer, insuficiência renal em fase terminal, sarcopenia, enfisema, osteomalacia, infecção por HIV, ABDS ou cardiomiopatia.
19. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 15, caracterizados pelo fato de que o dito distúrbio de degeneração dos músculos é um distúrbio de degeneração muscular associado com a idade, um distúrbio muscular associado à perda de condicionamento devido à impossibilidade de uso; ou o distúrbio de degeneração dos músculos é devido à dor crônica na parte baixa das costas, queimaduras, dano ou lesão no sistema nervoso central (SNC) , dano ou lesão nos nervos periféricos, dano ou lesão da medula espinhal, dano ou lesão química ou alcoolismo.
20. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o aparecimento de ou reduzir a patogênese, de diabetes em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1 ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada, ao dito indivíduo.
21. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o aparecimento de ou reduzir a patogênese de intolerância à glicose em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1 ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada, ao dito indivíduo.
22. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o aparecimento de ou reduzir a patogênese de, hiper-insulinemia em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1 ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada, ao dito indivíduo.
23. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o aparecimento de ou reduzir a patogênese de resistência à insulina em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1 ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada, ao dito indivíduo.
24. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o aparecimento de ou reduzir a patogênese de doenças associadas com diabetes, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1 ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada, ao dito indivíduo.
25. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o aparecimento de ou reduzir a patogênese de condições de fígado gorduroso em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1 ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada, ao dito indivíduo.
26. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o aparecimento de ou reduzir a patogênese de uma doença cardiovascular em um indivíduo humano, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1 ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada, ao dito indivíduo.
27. "AC ILANI LIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar, reduzir a severidade de, reduzir a incidência de, retardar o aparecimento de ou reduzir a patogênese de cachexia em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1 ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação relacionada, ao dito indivíduo.
28. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar uma doença ou condição dos olhos de um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto da reivindicação 1 ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ao dito indivíduo.
29. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 28, caracterizados pelo fato de que a doença ou condição dos olhos compreende a síndrome de Sjogren ou xeroftalmia.
30. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para reduzir a massa gorda em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto da reivindicação 1 ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ao dito indivíduo.
31. "ACILANILIDAS SUBSTITUÍDAS E SEUS MÉTODOS DE USO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método para aumentar a massa magra em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto da reivindicação 1 ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, cristal, Ν- óxido, hidrato ou qualquer combinação relacionada, ao dito indivíduo.
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