BRPI0714635A2 - compostos, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para inibir, o crescimento celular anormal ou tratar uma disfunÇço hiperproliferativa, mÉtodo para tratar uma doenÇa inflamatària e mÉtodo para tratar uma doenÇa autoimune - Google Patents

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BRPI0714635A2 BRPI0714635-3A BRPI0714635A BRPI0714635A2 BR PI0714635 A2 BRPI0714635 A2 BR PI0714635A2 BR PI0714635 A BRPI0714635 A BR PI0714635A BR PI0714635 A2 BRPI0714635 A2 BR PI0714635A2
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Karen Williams
Pascal Pierre Savy
Hazel Joan Dyke
John Gary Montana
Mark S Stanley
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Abstract

COMPOSTOS, COMPOSIÇçO FARMACEUTICA, MÉTODO PARA INIBIR O CRESCIMENTO CELULAR ANORMAL OU TRATAR UMA DISFUNÇçO HIPERPROLIFERATIVA, MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇA INFLAMATàRIA E MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇA AUTOIMUNE. A invenção refere-se a compostos azabenzofuranhl de fórmula 1 com atividade anticâncer e/ou atividade anti-inflamatória e, mais especificamente, a compostos azabenzofuranil que inibem a atividade da quinase MEK. A invenção fornece composições e métodos úteis para inibir o crescimento celular anormal ou tratar uma disfunção hiperproliferativa ou doença inflamatória em um mamífero. A invenção também se refere a métodos para uso de compostos para diagnósticos in vitro, in situ e in vivo, para o tratamento de células de mamíferos ou condições patológicas associadas.

Description

"COMPOSTOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA INIBIR O CRESCIMENTO CELULAR ANORMAL OU TRATAR UMA DISFUNÇÃO HIPERPROLIFERATIVA, MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇA INFLAMATÓRIA E MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇA AUTOIMUNE"
Este pedido é um pedido de patente internacional, que reivindica
prioridade ao pedido de patente provisória US número 60\839.161, depositado em 21 de agosto de 2006, pedido de patente provisória US número 60/871.591 depositado em 22 de dezembro de 2006, pedido de patente provisória US número 60/917.623, depositado em 11 de maio de 2007 e pedido de patente provisória US número 60/944.741, depositado em 18 de junho de 2007, o conteúdo destes é incorporado ao presente pedido como referência.
Campo Da Invenção A invenção refere-se a compostos azabenzofuranil com atividade anticâncer e/ou atividade anti-inflamatória e, mais especificamente, a compostos azabenzofuranil que inibem a atividade da quinase MEK. A invenção também se refere a métodos para uso de compostos para diagnósticos in vitro, in situ e in vivo, para o tratamento de células de mamíferos ou condições patológicas associadas.
Antecedentes Da Invenção Na busca para entender como Ras transmite sinais de
crescimento extracelular, a via (MAPK) da quinase MAP (proteína ativada por mitógeno) surgiu como a rota crucial entre a Ras de membrana e o núcleo. A via MAPK abrange uma cascata de eventos de fosforilação que envolvem três quinases chave, denominadas Raf, MEK (quinase ΜΑΡ) e ERK (quinase ΜΑΡ). Ras ativa ligada a GTV resulta na ativação e fosforilação indireta da quinase Raf. Raf então fosforila MEK1 e 2 em dois resíduos serina (S218 e S222 para MEK1, S222 e S226 para MEK2) (Ahn et ai., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). MEK ativada então fosforila os seus únicos substratos ,conhecidos, as quinases MAP1 ERK1 e 2. A fosforilação de ERK por MEK ocorre em Y204 e T202 para ERK1 e Y185 e T183 para ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). ERK fosforilada dimeriza e então se transloca para o núcleo onde se acumula (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615). No núcleo, ERK está envolvida em diversas funções celulares importantes, incluindo, mas não se limitando a, transporte nuclear, transdução de sinal, reparo de DNA, montagem e translocação de nucleossomo e processamento e tradução de RNA (Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343- 1354). Geralmente, o tratamento de células com fatores de crescimento leva à ativação de ERK1 e 2, o que resulta na proliferação e, em alguns casos, na diferenciação (Lewis et al., Adv. CancerRes. 1998, 74, 49-139).
Há fortes evidências de que as mutações genéticas e/ou superexpressão de proteínas quinases envolvidas na via quinase MAP levam à proliferação descontrolada e, eventualmente, formação de tumores nas doenças proliferativas. Por exemplo, alguns cânceres contêm mutações que resultam na ativação contínua desta via, devido à produção contínua de fatores de crescimento. Outras mutações podem levar a defeitos na desativação do complexo Ras-GTP, novamente resultando na ativação da via da quinase MAP. Formas de Ras oncôgenicas mutadas são encontradas em 50% dos cânceres de cólon e mais de 90% de pancreático, como também outros tipos de cânceres (Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837). Recentemente, mutações bRaf foram identificadas em mais de 60% dos melanomas malignos (Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954). Estas mutações em bRAF resultam na cascata da quinase MAP ativa de forma constitutiva. Estudos de amostras de tumores primários e linhagens de células também mostraram a superativação ou via da quinase MAP constitutiva em câncer de pâncreas, cólon, pulmão, ovário e rim (Hoshino, R. etal., Oncogene 1999, 18, 813-822).
MEK surgiu como um alvo terapêutico atrativo na via de cascata da quinase MAP. MEK1 a jusante de Ras e Raf1 é altamente específica para a fosforilação da quinase MAP; na verdade, os únicos substratos conhecidos para fosforilação de MEK são as quinases MAP1 ERK1 e 2. A inibição de MEK mostrou ter um benefíco terapêutico potencial em diversos estudos. Por exemplo, moléculas pequenas inibidoras de MEK mostraram inibir o crescimento de tumores humanos em xenoenxertos de caundongos nus, (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816); Trachet et ai, AACR Apr. 6-10, 2002, Pôster #5426; Tecle, H. IBC 2.sup.nd Conferência Internacional de Proteínas Quinases, 9 e 10 de setembro de 2002), bloquear alodinia estática em animais (documento WO 01/05390, publicado em 25 de janeiro de 2001) e inibir o crescimento de células de leucemia mielóide aguda (Milella et al., J Clin Invest 2001, 108 (6), 851-859).
Diversas moléculas pequenas inibidoras de MEK foram discutidas, por exemplo, nos documentos W002/06213, WO 03/077855 e W003/077914. Ainda há necessidade de novos inibidores de MEK como terapêuticos efetivos e seguros para tratar uma variedade de estados de doenças proliferativas, como condições relacionadas à hiperatividade de MEK, bem como doenças moduladas pela cascata de MEK.
Descrição Resumida Da Invenção A invenção refere-se, em geral, aos compostos aza-benzofurano
de fórmula I (e/ou solvatos e sais destes) com atividade aticâncer e/ou anti- inflamatória, e mais especificamente, com atividade inibitória da quinase MEK. Certas disfunções hiperproliferativas e inflamatórias são caracterizadas pela modulação da função da quinase MEK, por exemplo, pelas mutações ou superexpressão das proteínas. Consequentemente, os compostos da invenção e composições destes são úteis no tratamento de disfunções hiperproliferativas, como câncer e/ou doenças inflamatórias como artrite reumatóide. 10
15
20
em que:
Z1 é CR1 ou N Z2 é CR2 ou N Z3 é CR3 ou N Z4 é CR4 ou N onde um ou dois de Z11 Z21 Z3 e Z4 são N;
R11 R21 R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de H1 halo, CN1 CF3, -OCF3, -NO2l -(CR14R15)nC(=Y)R11, -(CR14R15)nC(=Y)OR11 -(CR14R15)nC(=Y)NR11R121 -(CR14R15)nNR11R12l -(CR14R15)nOR11
-(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y)R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y)OR11 -(CR14R15)nNR13C(=Y)NR11R121 -(CR14R15)nNR12SO2R11
-(CR14R15)nOC(=Y)R11, -(CR14R15)nOC(=Y)OR11, -(CR14R15)nOC(=Y)NR11R12 -(CR14R15)nOS(O)2(OR11)l -(CR14R15)nOP(=Y)(OR11XOR12)
-(CR14R15)nOP(OR11)(OR12)l -(CR14R15)nS(O)R11l -(CR14R15)nS(O)2R11 -(CR14R15)n S(O)2NR11R121 -(CR14R15)nS(O)(OR11)l -(CR14R15)nS(O)2(ORn) -(CR14R15)n SC(=Y)R11, -(CR14R15)nSC(=Y)OR11, -(CR14R15)nSC(=Y)NR11R12 alquil Ci-Ci2l alquenil C2-C8l alquinil C2-C8l carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril;
X1
W é ou
>5 „ 06
R' I ,N.
R1-cV
ou
R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de H ou
alquil Ci-Ci2;
X1 é selecionado a partir de R111 -OR111 -NR11R121 -S(O)R111 e .-S(O)2R11; quando X1 é R11 ou -OR111 R11 ou -OR11 de X1 e -R5 estão opcionalmente em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel saturado ou insaturado de 4 a 7 membros que tem O a 2 heteroátomos adicionais selecionado a partir de O, S e N1 sendo que o dito anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de halo, CN1 CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si(alquil CrC6), -(CR19R20)nC(=Y')R16l -(CR19R20)n C(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17l -(CR19R20)nNR16R17l -(CR19R20)nOR16l -(CR19R20)n-SR16l -(CR19R20)n NR16C(=Y')R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16l -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16)l
-(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)l
-(CR19R20)nS(O)R16l -(CR19R20)nS(O)2R16l -(CR19R20)nS(O)2NR16R17l -(CR19R20)nS(O)(OR16)l -(CR19R20)n S(O)2(OR16)1 -(CR19R20)n SC(=Y')R16, -(CR19R20)n SC(=Y')OR16, -(CR19R20)n SC(=Y')NR16R17, e R21;
X2 é selecionado a partir de carbociclil, heterociclil, aril e
heteroaril;
R111 R12 e R13 são independentemente H1 alquil Ci-Ci2l alquenil C2-C8l alquinil C2-C8l carbociclil, heterociclil, aril ou heteroaril, ou R11 e R12 junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados
formam um anel saturado, insaturado ou aromático com 3 a 8 membros que tem O a 2 heteroátomos selecionados a partir de O1 S e N1 sendo que o dito anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de halo, CN1 CF3l -OCF3l -NO2l alquil C1-C6l -OH1 -SH1 -0(alquil C1-C6), -S(alquil C1-C6), -NH2, -NH(alquil C1-C6), -N(alquil Ci-C6)2, -S02(alquil C1-C6), -CO2H, -C02(alquil C1-C6), -C(O)NH2, -C(0)NH(alquil C1-C6), -C(0)N(alquil Ci-C6)2, -N(alquil Ci-C6)C(0)(alquil C1-C6), -NHC(0)(alquil C1-C6), -NHS02(alquil C1-C6), -N(alquil C1-C6)S02(alquil C1-C6), -SO2NH2l -S02NH(alquil Ci-C6), -S02N(alquil C1-C6)2, -OC(O)NH2, -0C(0)NH(alquil C1- C6), -0C(0)N(alquil CrCeh, -0C(0)0(alquil Ci-C6), -NHC(0)NH(alquil Ci-C6), -NHC(0)N(alquil Ci-C6)2, -N(alquil Ci-C6)C(0)NH(alquil Ci-C6), -N(alquil C1- C6)C(0)N(alquil C1-CeO2, -NHC(0)NH(alquil Ci-C6), -NHC(0)N(alquil C^C6)2, -NHC(0)0(alquil C1-C6), e -N(alquil CrCeJCÍOJOíalquil C1-C6);
R14 e R15 são independentemente selecionados a partir de H, alquil C1-C12, aril, carbociclil, heterociclil e heteroaril.
m e η são independentemente selecionados a partir de O, 1, 2, 3,
4, 5 ou 6;
Y é independentemente O, NR11 ou S;
sendo que cada dito alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril de R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, R11, R12, R13, R14 e R15 é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de halo, CN1 CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si(alquil C1-C6), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16,
-(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C(=Y')R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16,
-(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16)l -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17),
-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)l -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16)l -(CR19R20)n S(O)2(OR16)1 -(CR19R20)n SC(=Y')R16, -(CR19R20)n SC(=Y')OR16, -(CR19R20)n SC(=Y')NR16R17, e R21; cada R161 R17 e R18 é independentemente H1 alquil C1-Ci2l
alquenil C2-C8, alquinil C2-C8, carbociclil, heterociclil, aril ou heteroaril, sendo que o dito alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de ,halo, oxo, CN1 CF3, -OCF3, -NO2, alquil Ci-C6, -OH1 -SH1 -0(alquil C1-C6), -S(alquil C1-C6), -NH2, -NH(alquil C1-C6), -N(alquil Ci-C6)2, -S02(alquil C1-C6), -CO2H1 -C02(alquil Ci-C6), -C(O)NH2, -C(0)NH(alquil C1-C6), -C(0)N(alquil C1-Ceh, —N(alquil Ci-C6)C(0)(alquil C1-C6), -NHC(0)(alquil C1-C6), -NHS02(alquil C1-C6), -N(alquil Ci-C6)S02(alquil C1-C6), -SO2NH2, -S02NH(alquil C1-C6), -S02N(alquil Ci-C6)2, -OC(O)NH2, -0C(0)NH(alquil C1- C6), -0C(0)N(alquil Ci-C6)2, -0C(0)0(alquil C1-C6), -NHC(0)NH(alquil C1-C6), -NHC(0)N(alquil Ci-C6)2, -N(alquil CrC^CíOíNHÍalquil C1-C6), -N(alquil C1- C6)C(0)N(alquil Ci-Ce)2, -NHC(0)NH(alquil C1-C6), -NHC(0)N(alquil Ci-Ce)2, -NHC(0)0(alquil C1-C6), e -N(alquil Ci-C6)C(0)0(alquil C1-C6);
ou R16 e R17 junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel saturado, insaturado ou aromático com 3 a 8 membros que tem O a 2 heteroátomos selecionados a partir de O, S e N, sendo que o dito anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de halo, CN, -OCF3, CF3, -NO2, alquil C1-C6, -OH1 -SH, -0(alquil C1-C6), -S(alquil C1-C6), -NH2, -NH(alquil C1-C6), -N(alquil Ci-C6)2, -S02(alquil C1-C6), -CO2H, -C02(alquil C1-C6), -C(O)NH2, -C(0)NH(alquil C1-C6), -C(0)N(alquil Ci-Ce)2, -N(alquil CrCeOCíOXalquil C1-C6), -NHC(0)(alquil C1-C6), -NHS02(alquil C1-C6), -N(alquil CrC6)S02(alquil C1-C6), -SO2NH2, -S02NH(alquil C1-C6), -S02N(alquil Ci-C6)2, -OC(O)NH2, -0C(0)NH(alquil C1- C6), -0C(0)N(alquil Ci-C6)2> -0C(0)0(alquil C1-C6), -NHC(0)NH(alquil C1-C6), -NHC(0)N(alquil C1-CeO2, -N(alquil CrCeJCíOíNHÍalquil C1-C6), -N(alquil C1- C6)C(0)N(alquil Ci-Ce)2, -NHC(0)NH(alquil C1-C6), -NHC(0)N(alquil Ci-Ce)2, -NHC(0)0(alquil C1-C6), e -N(alquil CrCeJCíOJOÍalquil C1-C6); R19 e R20 são independentemente selecionados a partir de H,
alquil C1-C12, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-carbociclil, -(CH2)n-heterociclil e -(CH2)n- heteroaril;
R21 é alquil C1-C12, alquenil C2-C8, alquinil C2-C8, carbociclil, heterociclil, aril ou heteroaril, sendo que cada membro de R21 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de halo, CN1 -OCF3, -CF3, -NO2, alquil C1-C6, -OH1 -SH1 -0(alquil CrC6), -S(alquil Ci-C6), -NH2, -NH(alquil CrC6), -N(alquil Ci-C6)2, -S02(alquil C1-C6), -CO2H, -C02(alquil C1-C6), -C(O)NH2, -C(0)NH(alquil C1-C6), -C(0)N(alquil Ci-C6)2, -N(alquil C1- C6)C(0)(alquil C1-C6), -NHC(0)(alquil C1-C6), -NHS02(alquil C1-C6), -N(alquil Ci-C6)S02(alquil C1-C6), -SO2NH2, -S02NH(alquil C1-C6), -S02N(alquil C1- C6)2, -OC(O)NH2, -0C(0)NH(alquil C1-C6), -0C(0)N(alquil CrCeh, -0C(0)0(alquil C1-C6), -NHC(0)NH(alquil C1-C6), -NHC(0)N(alquil C1-C6);!, -N(alquil CrCeOC^NHÍalquil C1-C6), -N(alquil CrC^C^NÍalquil CrC6)2, -NHC(0)NH(alquil C1-C6), -NHC(0)N(alquil CrCeh, -NHC(0)0(alquil C1-C6), e -N(alquil CrC^CíOJOÍalquil C1-C6);
cada Y' é independentemente O, NR22 ou S; e
R22 é H ou alquil C1-C12.
A presente invenção inclui uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) que compreende um composto de fórmula I (e/ou solvatos, hidratos e/ou sais destes) e um carreador (um carreador farmaceuticamente aceitável). A presente invenção também inclui uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) que compreende um composto de fórmula I (e/ou solvatos, hidratos e/ou sais destes) e um carreador (um carreador farmaceuticamente aceitável), compreendendo, ainda, um segundo agente quimioterapêutico e/ou um segundo agente anti-inflamatório. As presentes composições são úteis para inibir o crescimento celular anormal ou tratar um disfunção hiperproliferativa em um mamífero (por exemplo, humano). As presentes composições são úteis para tratar doenças inflamatórias em um mamífero (por exemplo, humano).
A presente invenção inclui um método para inibir o crescimento celular anormal ou tratar uma disfunção hiperproliferativa em um mamífero (por .exemplo, humano), que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I (e/ou solvatos e sais deste) ou uma composição deste, sozinha ou em combinação com um segundo agente quimioterapêutico.
A presente invenção inclui um método para tratar uma doença
inflamatória em um mamífero (por exemplo, humano), que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I (e/ou solvatos e sais deste) ou uma composição deste, sozinha ou em combinação com um segundo agente anti-inflamatório. A invenção inclui um método para uso dos presentes compostos
para diagnósticos in vitro, in situ e in vivo ou tratamento de células de mamíferos, organismos ou condições patológicas associadas.
Descrição Detalhada Das Realizações Exemplares Não serão feitas referências em detalhes para certas realizações da invenção, exemplos destas são ilustrados nas estruturas e fórmulas anexas. Embora a invenção esteja descrita em conjunto com as realizações enumeradas, será entendido que elas não se destinam a limitar a invenção a essas realizações. Ao contrário, a invenção se destina a cobrir todas as alternativas, modificações e equivalentes que possam ser incluídas dentro do escopo da presente invenção, conforme definido pelas reivindicações. Um técnico no assunto reconhecerá muitos métodos e materiais similares ou equivalentes a esses descritos no presente pedido, que poderiam ser usados na prática da presente invenção. A presente invenção não está, de forma alguma, limitada aos métodos e matérias descritos. No caso de uma ou mais das literaturas, patentes e materiais similares incorporados discordarem ou contradizerem este pedido, incluindo, mas não se limitando a termos definidos, termos de uso, técnicas descritas ou similares, este pedido domina. ii
Definições
O termo "alquil", como usado no presente pedido, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada, saturada com 1 a 12 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquil incluem, mas não se limitam a, metil (Me, -CH3), etil (Et, -CH2CH3), 1-propil (n-Pr, n-propil, - CH2CH2CH3), 2-propil (i-Pr, i-propil, -CH(CH3)2), 1-butil (n-Bu, n-butil, - CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propil (i-Bu, i-butil, -CH2CH(CH3)2), 2-butil (s-Bu, s- butil, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propil (t-Bu, t-butil, -C(CH3)3), 1-pentil (n- pentil, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butil (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butil CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1 -butil (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butil CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexil (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexil CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexil (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pen (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2- pentil (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3- pentil (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butil (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3- dimetil-2-butil (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptil, 1-octil, e similares.
O termo "alquenil" refere-se ao radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada com dois a doze átomos de carbono, com pelo menos um sítio de insaturação, isto é, uma ligação carbono- carbono, ligação dupla sp2, sendo que o radical alquenil inclui radicais que têm orientações "eis" e "trans", ou alternativamente, orientações Έ" e "Z". Exemplos incluem, mas não se limitam a, etilenil ou vinil (-CH=CH2), alil (- CH2CH=CH2), e similares. O termo "alquinil" refere-se a um hidrocarboneto monovalente,
linear ou ramificado, com dois a doze átomos de carbono com pelo menos um sítio de insaturação, isto é, uma ligação carbono-carbono, ligação tripla sp3. Exemplos incluem, mas não se limitam a, etinil (-C=CH), propinil (propargil, β
^-CH2OCH), e similares.
Os termos "carbiciclo", "carbociclil", "anel carbocíclico" e "cicloalquil" referem-se ao anel monovalente não-aromático, saturado ou parcialmente insaturado, que tem 3 a 12 átomos como um anel monocíclico, ou 7 a 12 átomos como um anel bicíclico. Os carbociclos bicíclicos que têm 7 a 12 átomos podem ser dispostos como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], e carbociclos bicíclicos que têm 9 a 10 átomos no anel podem ser dispostos como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6], ou como sistemas de ponte, como biciclo[2.2.1 ]heptano, biciclo[2.2.2]octano e biciclo[3.2.2]nonano. Exemplos de carbociclos monociclos incluem, mas não se limitam a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, 1-ciclopent-1-enil, 1-ciclopent-2-enil, 1-ciclopent-3-enil, ciclohexil, 1- ciclohex-1-enil, 1-ciclohex-2-enil, 1-ciclohex-3-enil, cyclohexadienil, cicloheptil, ciclooctil, cyclononil, ciclodecil, cicloundecil, ciclododecil, e similares.
Aril significa um radical hidrocarboneto aromático monovalente com 6 a 18 átomos de carbono, derivados da remoção de dois átomos de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático parental. Alguns grupos aril estão representados nas estruturas exemplares como "Ar". Aril inclui radicais bicíclicos que compreendem um anel aromático saturado unido a um anel parcialmente insaturado, ou anel aromático carbocíclico ou heterocíclico. Os grupos aril típicos incluem, mas não se limitam a, radicais derivados do benzeno (fenil), benzenos substituídos, naftaleno, antraceno, indenil, indanil, 1,2-diidronaftalenobifenil, 1,2,3,4- tetrahidronaftil, e similares.
Os termos "heterociclo," "heterociclil" e "anel heterocíclico" são usados de maneira intercambiável no presente pedido e se referem a um radical carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado (isto é, que tem uma ou mais ligações duplas e/ou triplas no interior do anel) radical carbocíclico com 3 a 18 átomos no anel, no qual pelo menos um átomo do anel é um ,heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, os átomos restantes do anel sendo C, onde um ou mais átomos do anel são independentemente substituídos por um ou mais substituintes descritos abaixo. Um heterociclo pode ser um monociclo tendo membros com 3 a 7 anéis (2 a 6 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de Ν, O, P e S) ou um biciclo tendo membros com 7 a 10 anéis (4 a 9 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de Ν, O, P e S), por exemplo: um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6]. Heterociclos estão descritos em Paquette, Leo A.; "Principies of Modern Heterocyelic Chemistry" (W.A. Benjamin, Nova York, 1968), particularmente capítulos 1, 3, 4, 6, 7 e 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nova York, 1950 até a data atual), especificamente nos Volumes 13, 14, 16, 19 e 28; e J. Am. Chem. Soe. (1960) 82:5566. "Heterociclil" inclui, também, radicais onde os radicais heterociclo são unidos a um anel saturado, parcialmente insaturado, ou anel aromático carbocíclico ou heterocíclico. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, mas não se limitam a, pirrolidinil, tetraidrofuranil, diidrofuranil, tetraidrotienil, tetraidropiranil, diidropiranil, tetraidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanil, piperazinil, homopiperazinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, homopiperidinil, oxepanil, tiepanil, oxazepinil, diazepinil, tiazepinil, 2-pirrolinil, 3-pirrolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioxanil, 1,3-dioxolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, diidropiranil, diidrotienil, diidrofuranil, pirazolidinilimidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanil, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanil, e azabiciclo[2.2.2]hexanil. Componentes espiro são também incluídos dentro do escopo desta definição. Exemplos de um grupo heterocíclico em que os átomos são substituídos por componentes oxo (=O) são pirimidinonil e 1,1-dioxo-tiomorfolinil.
O termo "heteroaril" refere-se a um radical aromático monovalente com anéis de 5 ou 6 membros, e inclui sistemas de anel com 5 a 18 átomos unidos (pelo menos um deles é aromático), que contém um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de grupos heteroaril são piridinil (incluindo, por exemplo, 2-hidróxi piridinil), imidazolil, imidazopiridinil, pirimidinil (incluindo, por exemplo, 4-hidróxi pirimidinil), pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, isoxazolil, tiazolil, oxazolil, isotiazolil, pirrolil, quinolinil, isoquinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinnolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, isoindolil, pteridinil, purinil, oxadiazolil, triazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoxazolil, quinazolinil, quinoxalinil, naftiridinil e furopiridinil.
Os grupos heterociclo ou heteroaril podem ser ligados ao carbono (unidos ao carbono) ou nitrogênio (unidos ao nitrogênio), onde isto é possível. A título de exemplo e sem limitação, heterociclos ou heteroaril ligados ao carbono são ligados nas posições 2, 3, 4, 5 ou 6 de uma piridina, posições 3, 4, 5 ou 6 de uma piridazina, posições 2, 4, 5 ou 6 de uma pirimidina, posições 2,3, ou 6 de uma pirazina, posições 2, 3, 4 ou 5 de um furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrolo ou tetraidropirrol, posições 2, 4 ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posições 3, 4 ou 5 de um isoxazol, pirazol ou isotiazol, posições 2 ou 3 de uma aziridina, posições 2, 3 ou 4 de uma azetidina, posições 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de uma quinolina ou posições 1, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de uma isoquinolina.
A título de exemplo e sem limitação, heterociclos ou heteroaril ligados ao nitrogênio são ligados na posição 1 de aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3- imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posição 2 de isoindol ou isoindolina, posição 4 de uma morfolina, e posição 9 de uma carbazol ou β-carbolina.
O termo "halo" refere-se a F, Cl, Br ou I. Os heteroátomos presentes no heteroaril ou heterociclil incluem the oxidized forms such asas formas oxidadas, como N+->0", S(O) e S(O)2.
Os termos "tratar" e "tratamento" referem-se tanto ao tratamento terapêutico e profilático como medidas preventivas, em que o objetivo é "prevenir ou desacelerar (diminuir) uma alteração ou disfunção fisiológica indesejada, como desenvolvimento ou dispersão de câncer. Para os propósitos da invenção, resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não se limitam a, alívio de sintomas, diminuição do grau da doença, estabilidade do estado da doença (isto é, sem piora), retardo ou lentidão na progressão da doença, melhora ou alívio do estado da doença e remissão (parcial ou total), detectável ou indetectável. "Tratamento" pode, também, significar sobrevivência prolongada, quando comparada à expectativa de vida sem receber o tratamento. Aqueles com necessidade de tratamento incluem aqueles já com a condição ou disfunção, como também aqueles que tendem a ter a condição ou disfunção, ou aqueles em que a condição ou disfunção será prevenida.
A frase "quantidade terapeuticamente efetiva" significa uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou previne a doença, condição ou disfunção específica, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença condição ou disfunção específica, ou (iii) previne ou retarda o princípio de um ou mais sintomas da doença condição ou disfunção específica. No caso de câncer, a quantidade terapeuticamente efetiva da droga pode reduzir o número de células de câncer; reduzir o tamanho do tumor; inibir (isto é, diminuir até certo grau e preferencialmente interromper) a infiltração de células de câncer nos órgãos periféricos; inibir (isto é, diminuir até certo grau e preferencialmente interromper) metástases de tumor; inibir, até certo grau, o crescimento do tumor; e/ou aliviar até certo grau um ou mais dos sintomas associados com o câncer. Até certo ponto, a droga pode prevenir o crescimento e/ou destruir células cancerosas existentes, podendo ser citostática e/ou citotóxica. Para terapia de câncer, a eficácia pode ser medida, por exemplo, pela avaliação do tempo de progressão da doença (TTP) e/ou determinação da taxa de resposta (RR). Os termos "crescimento celular anormal" e "disfunção
hiperproliferativa" são usados de forma intercambiável neste pedido. "Crescimento celular anormal", como usado no presente pedido, a menos que indicado de outra forma, refere-se ao crescimento celular independente dos mecanismos regulatórios normais (por exemplo, inibição da perda de contato). Isto inclui, por exemplo, o crescimento anormal de: (1) células tumorais (tumores) que se proliferam pela expressão de uma tirosina quinase mutada ou superexpressão de um receptor tirosina; (2) células benignas ou malignas de outras doenças proliferativas, nas quais ocorra ativação aberrante de tirosina quinase; (3) qualquer tumor que se prolifere pelo receptor tirosina quinase; (4) qualquer tumor que se prolifere pela ativação aberrante de serina/treonina quinase; e (5) células benignas e malignas de outras doenças proliferativas, nas quais ocorra ativação aberrante de serina/treonina quinase.
Os termos "câncer" e "canceroso" referem-se ou descrevem a condição fisiológica em mamíferos, tipicamente caracterizada pela desregulação do crescimento celular. Um "tumor" compreende uma ou mais células cancerosas. Exemplos de câncer incluem, mas não se limitam a carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma e leucemia ou malignidades linfóides. Exemplos mais específicos de tais cânceres incluem câncer de células escamosas (por exemplo, câncer de células escamosas epiteliais) câncer de pulmão incluindo câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não-pequenas ("NSCLC"), adenocarcinoma de pulmão e carcinoma escamoso de pulmão, câncer do peritônio, câncer hepatocelular, câncer gástrico ou de estômago incluindo câncer gastrointestinal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer cervical, câncer ovariano, câncer de fígado, câncer de bexiga, hepatoma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, carcinoma endometrial ou uterino, carcinoma de glândula salivar, câncer de rim ou renal, câncer de próstata, câncer de vulva, câncer de tireóide, carcinoma anal, carcinoma do pênis, leucemia aguda, bem como câncer de cabeça e pescoço.
Um "agente quimioterapêutico" é um composto químico útil no tratamento de câncer. Exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem Erlotinibe (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), Bortezomibe (VELCADE®, Millennium Pharm.), Fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), Sutent (SU11248, Pfizer), Letrozola (FEMARA®, Novartis), mesilato de Imatinibe (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), Oxaliplatina (Eloxatin®, Sanofi), 5-FU (5-fluorouracil), Leucovorina, Rapamicina (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), Lapatinibe (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), Lonafarnibe (SCH 66336), Sorafenibe (BAY43-9006, Bayer Labs), e Gefitinibe (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), agentes alquilantes como tiotepa e CYTOXAN® ciclofosfamida; sulfonatos de alquila, como busulfano, improsulfano e piposulfano; aziridinas, como benzodopa, carboquona, meturedopa e uredopa; etilenoiminas e metilamelaminas, incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina e bulatacinona); campotecinas (incluindo o análogo sintético topotecano); briostatina; calistatina, CC-1065 (incluindo seus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina e bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1-TM1); eleuterobina; t»
*
^pancratistatina; sarcodictiina; espongistatina; mostardas de nitrogênio como clorambucila, clornafazina, clorofosphamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, hidrocloreto oxido de mecloretamina, melfalan, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracil; nitrosuréias como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, e ranimnustina; antibióticos como antibióticos enediina (por exemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gamai I e caliqueamicina ômegaM (Angew Chem. Intl. Ed. EngL (1994) 33:183-186); dinemicina, incluindo dinemicina A; bisfosfonatos, como clodronato;esperamicina; bem como cromóforo neocarzinostatina e cromóforos antibióticos relacionados à cromoproteína enedina) aclacinomicinas, actinomicinas, autramicinas, azaserinas, bleomicinas, cactinomicinas, carminomicinas, cromomicinas, dactinomicinas, daunorubicinas, detorubicinas, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, ADRIAMICYN®, (doxorubicina), morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2- pirrolino-doxorubicina e desoxidoxorubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas, como mitomicina C1 ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatin, zorubicina; antimetabólitos, como metotrexato e 5-fluorouracil (5-FU); análogos de ácido fólico como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos da purina, como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina, como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, 5-FU; andrógenos, tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenais, tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico, tal como ácido frolínico; w
,aceglatona; aldofosfamido glicosídeo; ácido aminolevulínico; ansacrina; bestrabucila; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato de eliptínio; etoglucídeo; nitrato de gálio; hidroxiuréia; lentinano; lonidamina; maitansinóides como maitansins e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitacrina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; iosoxantrona, ácido podofilínico; 2-etilidrazida; procarbazina; complexo polissacarídeo PSK® (JHS Natural products, Eugene, OR); razoxano; sizofirano; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosida ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxóides, por exemplo, TAXOL® (paclitaxel Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, , N.J.), ABRAXANE™ (isento de cremofor), formulações de nanopartículas de paclitaxel (American Pharmaceuticals Partners, Schaumberg, Illinois) e TAXOTERE® (doxetaxel; Rhône-Poulenc Rorer, Antony1 France), clorambucila; GEMZAR® (gencitabina); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina, como cisplatina e carboplatina; vinblastina; platina; etoposida (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE® (vinorelbina); novantrona; teniposida; edaltrexato, daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®); ibandronato; CPT-11; inibidor da topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinóides como ácido retinóico e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos ou derivados de
qualquer um dos acima. Também incluído na definição de "agente quimioterapêutico"
estão: (i) agentes anti-hormonais que agem para regular ou inibir a ação de hormônios em tumores, como antiestrógeno e moduladores do receptor de estrógeno. (SERMs)1 incluindo, por exemplo, tamoxifeno (incluindo NOLVADEX®, citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidróxi tamoxifeno, trioxifeno, quinoxifeno, LY117018, onapristona e FARESTON® (citrato de toremifeno), (ii) inibidores de aromatase que inibem a enzima aromatase, a qual regula a produção de estrógeno nas glândulas adrenais como, por exemplo, 4(5)-imidazolas, aminoglutemida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano, Pfizer), formestane, fadrazola, RIVISOR® (vorozola), FEMARA® (letrozola; Novartis), e ARIMIDEX® (anastrazola; AstraZeneca); (iii) antiandrógenos como flutamida, nilutamida, bicalutamida, Ieuprolida e goserelina, bem como, troxacitabina (um análogo de nucleosídeo citosina 1-3-dioxalano); (iv) inibidores de proteína quinase; (v) inibidores de lipídeo quinase; (vi) oligonucleotídeos antisense, particularmente aqueles que inibem a expressão gênica nas vias de sinalização envolvidas na proliferação celular aberrante, como, por exemplo, PKC-alfa, Raf e H-Ras; (vii) ribozimas como inibidores da expressão de VEGF (por exemplo, ANGIOZYME®) e inibidores da expressão de HER2; (viii) vacinas, como vacina de terapia gênica, por exemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® e VAXID®; PROLEUKIN® rlL-2, inibidor da topoisomerase 1, como LURTOTECAN®; rmRH ABARELIX®; (ix) agentes antiangiogênicos como bevacizumabe (AVASTIN®), Genentech); e (x) sais farmaceutícamente aceitáveis, ácidos ou derivados de qualquer um dos acima. Outros agentes antiangiogênicos incluem inibidores MMP-2 (matriz-metaloproteinase 2), inibidores MMP-9 (matriz- metaloproteinase 9), inibidores COX-II (ciclooxigenase II), e inibidores do receptor VEGF de tirosina quinase. Exemplos de tais inibidores de metaloproteinase da matriz que podem ser usados em combinação com os presentes compostos/composições são descritos no documento WO 96/33172, documento WO 96/27583, patente EP 818442, patente EP 1004578, documento WO 98/07697, documento WO 98/03516, documento \ΝΟ 98/34918, documento WO 98/34915, documento WO 98/33768, documento WO 98/30566, patente EP 606,046, patente EP 931,788, documento WO 90/05719, documento WO 99/52910, documento WO 99/52889, documento WO 99/29667, WO 99/07675, patente EP 945864, patente US 5.863.949, patente US 5.861.510, e patente EP 780.386, todos estes são integralmente incorporados no presente pedido como referência. Exemplos de inibidores do receptor VEGF de tirosina quinase incuem 4-(4- bromo-2-fluoroanilino)-6-metóxi-7-(1-metilpiperidina-4-ylmetóxi)quinazolina (ZD6474, Exemple 2 no documento WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metilindol- 5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-pirrolidina-1-ilpropóxi)- quinazolina (AZD2171, Exemplo 240 no documento WO 00/47212), vatalanibe (PTK787; documento WO 98/35985) e SU11248 (sunitinibe, documento WO 01/60814), e compostos como aqueles divulgados na publicação PCT Publication Nos documento WO 97/22596, documento WO 97/30035, documento WO 97/32856 e documento WO 98/13354).
Outros exemplos de agentes quimioterapêuticos que podem ser usados em combinação com os presentes compostos incluem inibidores de PI3K (fosfoinositida-3 quinase), como aquelas relatadas em Yaguchi et al (2006) Jour. of the, Nat. Câncer Inst. 98(8):545-556; patente US 7173029, patente US 7037915, patente US 6608056, patente US 6608053, patente US 6838457, patente US 6770641, patente US 6653320, patente US 6403588, documento WO 2006/046031, documento WO 2006/046035, documento WO 2006/046040, documento WO 2007/042806, documento WO 2007/042810, documento WO 2004/017950, patente US 2004/092561, documento WO 2004/007491, documento WO 2004/006916, documento WO 2003/037886, patente US 2003/149074, documento WO 2003/035618, documento WO 2003/034997, patente US 2003/158212, patente EP 1417976, patente US 2004/053946, patente JP 2001247477, patente JP 08175990, patente JP ,08176070, patente US 6703414 e documento WO 97/15658, todas estes sao integralmente incorporados no presente pedido como referencia. Exemplos especificos de tais inibidores PI3K incluem inibidores SF-1126 (inibidor PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (inibidor PI3K, Novartis), XL-147 (inibidor PI3K, Exelixis1 Inc.)·
O termo "doengas inflamatorias", como usado neste pedido, inclui, mas nao se Iimita a artrite reumatoide, arterioesclerose, insuficiencia de audigao congestiva, doen^a inflamatoria do intestino (incluindo, mas nao se Iimitando a, doenga de Crohn e colite ulcerativa), doenga pulmonar obstrutiva cronica, doenga fibrotica no figado e rim, doenga de Crohn, doengas de pele como psoriase, eczema e escleroderma, osteoartrite, esclerose mCiltipla, asma, doengas e disfungoes relacionadas a complicagoes diabeticas, insuficiencia fibrotica nos orgaos, como pulmao, figado, rim, e complicagoes inflamatorias do sistema cardiovascular, como sindrome coronaria aguda. Um "agente anti-inflamatorio" e um composto quimico Citil no
tratamento de inflama^ao. Exemplos de agentes anti-inflamatorios incluem proteinas terapeuticas injetaveis, como Enbrel®, Remicade®, Humira® e Kineret®. Outros exemplos de agentes anti-inflamatorios incluem agentes anti- inflamatorios nao-esteroidais (NSAIDs)1 como ibuprofeno ou aspirina (que reduz ο inchago e alivia a dor); drogas antirreumatoides modificadoras de doenga (DMARDs) como metotrexato; 5-aminosalicilatos (sulfasalazina e agentes isentos de sulfa); corticoesteroides; imunomoduladores como 6- mercaptoputina ("6-MP"), azatioprina ("AZA"), ciclosporinas, e modificadores de resposta biologica como Remicade. RTM. (infliximabe) e Enbrel.RTM. (etanercept); fatores de crescimento de fibroblastos; fatores de crescimento derivados de plaquetas; bloqueadores enzimaticos como Ara va. RTM. (Ieflunomide); e/ou agente de protegao de cartilagem como acido hialuronico, glucosamina e condroitina. ^ O termo "pro-droga", como usado neste pedido, refere-se a uma
forma precursora ou derivada de um composto da invengao que capaz de ser ativada enzimaticamente ou hidroliticamente ou convertida na forma parental mais ativa. Consulte, por exemplo, Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14 paginas 375-382’ 6150 Encontro Belfast (1986) e Stella et a/·, "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery", Directed Drug Delivery, Borchardt et at； (ed.)’ paginas 247-267, Humana Press (1985). As pro-drogas desta invengao incluem, mas nao se Iimitam a, pro-drogas que contendo fosfato, pro-drogas contendo tiofosfato, pro-drogas contendo sulfato, pro-drogas contendo peptideo, pro- drogas com D-aminoacido modificado, pro-drogas glicosiladas, pro-drogas contendo beta-lactama, pro-drogas contendo fenoxi acetamida opcionalmente substituida, pro-drogas contendo fenilacetamida opcionalmente substituida, pro-drogas 5-fluorocitosina e outras pro-drogas 5-fluorouridina que podem ser convertidas em drogas citotoxicas Iivres mais ativas. Exemplos de drogas citotoxicas que podem ser derivadas para uma forma pro-droga para uso nesta invengao incluem, mas nao se Iimitam a compostos da invengao e agentes quimioterapeuticos conforme descrito acima.
Um "metabolito" e um produto produzido atraves do metabolismo no corpo de um composto especifico ou sal deste. Metabolitos de um composto podem ser identificados usando-se tecnicas de rotina conhecidas e suas atividades podem ser determinadas usando-se testes como esses descritos no presente pedido. Tais produtos podem resultar, por exemplo, de uma oxidagao, hidroxilagao, redugao, hidrolise, amidagao, desamidagao, esterificagao, desesterificagao, clivagem enzimatica e similares do composto administrado. Consequentemente, a invengao inclui metabolitos de compostos da invengao, incluindo compostos produzidos por um processo que compreende colocar em contato um composto desta invengao com um mamifero, por um periodo de tempo suficiente para produzir um produto metabolico a partir deste.
Um "lipossomo" e uma vesicula pequena composta de varios tipos de Iipideos1 fosfolipideos e/ou tensoativo, que e Citil para a entrega de uma droga para um mamifero (como um polipeptideo inibidores de quinase MEK divulgados no presente pedido e, opcionalmente, um agente quimioterapeutico). Os componentes do lipossomo estao comumente dispostos em uma formagao de bicamada, similar ao arranjo Iipidico das membranas biologicas.
O termo "bula" e usado para se referir a instrugoes incluidas como de costume em embalagens comerciais de produtos terapeuticos, que contem infomagoes sob re as indicagoes, uso, dosagem, administragao, contraindicagoes e/ou advertencias referentes ao uso de tais produtos terapeuticos.
O termo "quiral" refere-se a moleculas que tem a propriedade de nao gerar imagem especular do parceiro, enquanto ο termo "aquiral" refere-se a moleculas que geram imagem especular do parceiro.
O termo "estereoisomero" refere-se a compostos que tem constituigao quimica identica e conectividade, mas diferentes orientagoes de seus atomos no espago que nao pode ser interconvertido pela rotagao das Iigagoes simples.
"Diastereomeros" referem-se a um estereoisomero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moleculas nao sao imagens especulares de outras. Diastereomeros tem propriedades fisicas diferentes, por exemplo, ponto de fusao, ponto de ebuligao, propriedades espectrais e reatividade. Misturas de diastereomeros podem se separar mediante procedimentos analiticos de aIta resolugao, como cristaliza^ao, eletroforese e cromatografia. "Enantiomeros" referem-se a dois estereoisomeros de um
-ν
composto que nao gera imagem especular de outro.
Definigoes estereoquimicas e convengoes usadas no presente pedido geralmente seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova York; e 日iel, Ε. e Wilen1 S” "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., Nova York. Os compostos da invengao podem conter centros quirais ou assimetricos e, entao, existem em diferentes formas estereoisomericas. As formas estereoisomericas dos compostos da invengao, incluindo mas nao se Iimitando a, diastereomeros, enantiomeros e atropisomeros, bem como misturas destes, como misturas recemicas, se destinam a fazer parte da presente invengao. Existem muitos compostos organicos com formas tipicamente ativas, isto e, eles tem a capacidade de rotagao no piano de polarizagao da luz. Ao descrever um composto opticamente ativo, os prefixos D e L1 R e S sao usados para denotar a configurapao absoluta da molecula sobre seu centro quiral. Os prefixos d e I ou (+) e (-) sao empregados para designer ο sinal de rotagao do piano de polarizafao da Iuz pelo composto, com (-)ou 1 significando que ο composto e Ievorotatorio. Um composto com prefixo (+) ou d e destrorotatorio. Para uma dada estrutura quimica, estes estereoisomeros sao identicos, exceto que eles sao imagens especulares de outro. Um estereoisomero especifico pode, tambem, ser chamado de enantiomero, e um mistura de tais isdmeros e frequentemente chamada de uma mistura enantiomerica. Uma mistura 50:50 de enantiomeros e denominada mistura racemica ou racemato, que pode ocorrer onde nao houve estereoselegao ou estereoespecificidade em uma reagao ou processo quimico. Os termos "mistura racemica" e "racemato" referem-se a uma mistura equimolar de duas especies enantiomericas, desprovida de atividade optica.
O termo "tautomero" ou "forma tautomerica" refere-se a isomeros estruturais de energias diferentes que sao interconversiveis atraves de uma
η
barreira energetica baixa. Por exemplo, proton tautomeros (tambem conhecidos como tautomeros prototropicos) incluem interconversoes atraves da migragao de um proton, como isomerizagoes ceto-enol e imina-enamina. Tautomeros de Valencia incluem interconversaes pela reorganizagao de alguns
dos eletrons ligados.
A frase "sal farmaceuticamente aceitavel", como usado no presente pedido, refere-se aos sais organicos ou inorganicos farmaceuticamente aceitaveis de um composto da inver^So. Sais exemplares incluem, mas nao se Iimitam a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, bromida, iodido, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato acido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato acido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato "mesilato", etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato (isto e, 1,1'- metileno-bis -(2-hidr0xi-3-naftoato)) sais, sais de metal alcalino (por exemplo, sodio e potassio), sais de metal alcalino terra (por exemplo, magnesio) e sais de amonio. Um sal farmaceuticamente aceitavel pode envolver a inclusao de outra molecula, como um ion acetato, um ion succinato ou outro contraion. O contraion pode ser qualquer componente organico ou inorganico que estabiliza a carga no composto parental. Alem disso, um sal farmaceuticamente aceitavel pode ter mais de um atomo carregado em sua estrutura. Exemplos de atomos com cargas mCiltiplas sao parte dos sais farmaceuticamente aceitaveis que podem ter miiltiplos contraions. Entao, um sal farmaceuticamente aceitavel pode ter um ou mais atomos carregados e/ou um
ou mais contraions.
Se ο composto da invengao e uma base, ο sal farmaceuticamente aceitavel desejado pode ser preparado por qualquer metodo adequado na tecnica, por exemplo, tratamento da base Iivre com um acido inorganico, como acido hidrocloridrico, acido hidrobromidrico, acido sulfijrico, acido nitrico, acido metanosulfonico, acido fosforico e similares, ou com um acido organico, como acido acetico, acido maleico, acido succinico, acido mandelico, acido fumarico, acido malonico, acido piriivico, acido oxalico, acido glicolico, acido salicilico, acido piranosilico, como acido glucoronico ou acido galacturonico, alfahidroxi acido, como acido citrico ou acido tartarico, um aminoacido, como acido aspartico ou acido glutamico, um acido aromatico, como acido benzoico ou acido cinamico, um acido sulfonico, como acido p-toluenosulfonico ou acido etanosulfonic, ou similares.
Se ο composto da invengao e um acido, ο sal farmaceuticamente aceitavel desejado pode ser preparado por qualquer metodo adequado, por exemplo, tratamento do acido Iivre com uma base inorganica ou organica, como uma amina (primaria, secundaria ou terciaria), um hidroxido de metal alcalino ou hidroxido de metal alcalino terra, ou similares. Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem, mas nao se Iimitam a, sais organicos derivados de aminoacidos, como glicina e arginina, amonia, amina primaria, secundaria e terciaria, e aminas ciclicas, como piperidina, morfolina e piperazina, e sais inorganicos derivados de sodio, calcio, potassio, magnesio, manganes, ferro, cob re, zinco, aluminio e litio.
A frase "farmaceuticamente aceitavel" indica que a substancia ou composigao deve ser compativel quimicamente e/ou toxicologicamente com outros ingredientes que compreendem uma formulaqiao e/ou com ο mamifero sendo tratado com esta. Um "solvato" refere-se a uma associagao ou complexo de um ou
mais moleculas solventes e um composto da invengao. Exemplos de solventes que formam solvatos incluem, mas nao se Iimitam a, agua, isopropanol, etanol,
metanol, DMSO1 acetate de etila, acido acetico e etanolamina. O termo ,“hidrato" refere-se ao complex。onde a molecula solvente e agua.
O termo "grupo protetor" refere-se a um substituinte que e comumente empregado para bloquear ou proteger uma funcionalidade particular durante a reagao de grupos funcionais no composto. Por exemplo, um "grupo protetor amino" e um substituinte fixado a um grupo amino que bloqueia ou protege a funcionalidade amino no composto. Grupos protetores amino adequados incluem acetil, trifluoroacetil, t-butoxicarbonil (BOC)1 benziloxicarbonil (CBZ) e 9-fluorenil metilenoxi carbonil (Fmoc). De modo similar, um "grupo protetor hidroxi" refere-se a um substituinte fixado a um grupo hidroxi que bloqueia ou protege a funcionalidade hidroxi. Grupos protetores adequados incluem acetil e silil. Um "grupo protetor carboxi" refere- se a um substituinte do grupo carboxi que bloqueia ou protege a funcionalidade carboxi. Grupos protetores carboxi comuns incluem fenilsulfoniletil, cianoetil, 2- (trimetilsilil)etil, 2-(trimetilsilil)et0xi metil, 2-(p-tolueno sulfonil)etil, 2-(p- nitrofenilsulfenil)etil, 2-(difenilfosfino)-etil, nitroetil e similares. Para uma descrigao geral de grupos protetores e seus usos, consulte T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nova York, 1991.
Os termos "composto da invengao", "compostos da presente invenpao" e "compostos de formula I", a menos que indicado de outra forma, inlcuem compostos de formula I e estereoisomeros, isomeros geometricos, tautomeros, solvatos, metabolitos, sais (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitaveis) e pro-drogas destes.
A presente inven?§o fornece compostos azabenzofuranil de formula I, conforme descritos acima, Citeis como inibidores quinase, particularmente Oteis como inibidores quinase MEK. A presente invengao inclui compostos de formula l-a, l-b, l-c, l-d, l-e, l-f, l-g, l-h, l-i, ll-a, ll-b, ll-c, ll-d, ll-e, ll-f, I l-g, ll-h, ll-i, lll-a, lll-b, lll-c, IH-d, lll-e, 11 l-f, lll-g, IH-h’ e IH-i, e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I. Ri · N R2 |||-g lll-h lll-i
Em uma realizagao da presente invengao, compostos sao de formula l-b, l-f, l-g, l-h, ll-b, ll-f, ll-g, ll-h, lll-b, lll-f, lll-g e lll-h, e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I.
Em uma realizagao da presente invengao, compostos sao de formula lll-c e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I.
Em uma realizagao da presente invengao, R1 e H, halo, CN, CF3, -NR11R12, -OR11, -SR111 -C(=0)NR11R12, ou alquil C1-C6, e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I1 l-a, l-b, l-d, l-f, l-g, ll-a, ll-b, ll-d, Il- f, ll-g, lll-a, lll-b, lll-d, lll-f ou lll-g.
Em outra realizagao da presente invengao, R1 e H, halo, CN1 CF3, alquil C1-C6, -NR11R12, sendo que R11 e R12 sao independentemente H ou alquil C1-C6l -OR11, sendo que R11 e H ou alquil C1-C6, ou -SR111 sendo que R11 e H ou alquil C1-C6; e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I, l-a, l-b, l-d, l-f, l-g, ll-a, ll-b, ll-d, ll-f, ll-g, lll-a, lll-b, lll-d, lll-f ou lll-g.
Em outra realizagao da presente invengao, R1 e H1 Cl, CN, CF3, metil, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, ou -OCH3; e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I1 l-a, l-b, l-d, l-f, l-g, ll-a, ll-b, ll-d, ll-f, ll-g, Ill- a, m-b, lll-d, 11 l-f ou lll-g.
Em outra realizagao da presente inven^ao, R1 e H, e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I, l-a, l-b, l-d, l-f, l-g, ll-a, ll-b, ll-d, ll-f, ll-g, lll-a, lll-b, lll-d, lll-fou lll-g.
Em uma realizagao da presente inven^ao, R2 e H, halo, CN1 CF3, -NR11R12, -OR11, -SR111 -C(=0)NR11R12’ ou alquil C1-C6, e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I, l-a, l-c, l-d, l-e, l-i, ll-a, Il-C1 ll-d, ll-e, ll-i, lll-a, lll-c, lil-d, ill-e, ou lll-i, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, R2 e H1 halo, CN1 CF3, alquil C1-C6, -NR11R12, sendo que R11 e R12 sao independentemente H ou alquil C1-C6, -OR11, sendo que R11 e H ou alquil C1-C6, ou -SR111 sendo que R11 e H ou alquil C1-C6; e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I, l-a, l-c,卜 d, l-e, l-i, ll-a, I l-c, ll-d, ll-e, ll-i, lll-a, lll-c, lll-d, lll-e, or lll-i, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, R2 e H1 Cl, CN, CF3, metil, -NH2, -NH(CH3)1 -N(CH3)2, -OH, ou -OCH3; e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I, l-a, l-c, l-d, l-e, l-i, ll-a,丨卜c, ll-d, ll-e, ll-i, Ill- a, lll-c, lll-d, lll-e ou lll-i, ou conforme definido acima.
Em uma realizagao da presente inven^ao, R3 e H, halo, CN1 CF3, -NR11R12, -OR11, -SR111 -C(=0)NR11R12, ou alquil C1-C6, e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I’ 卜a, he, l-d, l-e, l-i, ll-a, H-c, ll-d, Il- e, ll-i, lll-a, lll-c, lll-d, lll-e ou lll-i, ou conforme definido acima. Em uma realizagao da presente invengao, R3 e H, halo, CN, CF3,
alquil C1-C6, e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I, I- a, l-c, l-d, l-e, l-i, H-a, ll-c, ll-d, ll-e, ll-i, lll-a, lll-c, lll-d, lll-e ou lll-i, ou conforme
definido acima. Em uma reaIizagao da presente invengao, R3 e H1 F, CF3, ou metil; e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I,卜a, he, I-
d, l-e, l-i, ll-a,丨卜c, ll-d, ll-e, ll-i, lll-a, lll-c, lll-d, lll-e ou lll-i, ou como definido acima.
Em uma realizagao da presente invengao, R3 e H, F1 CF3, metil ou CN’ e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I’ l-a, l-c, l-d, l-e, l-i, ll-a, ll-c, ll-d, ll-e, ll-i, lll-a, lll-c, lll-d, lll-e ou lll-i, ou como definido acima.
Em uma realizagao da presente invengao, R4 e H, halo, CN, CF3, -NR11R12, -OR11, -SR111 -C(=0)NR11R12, ou alquil C1-C6, e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I1 l-a, l-b, l-c, l-e, l-g, l-h, ||-a,丨卜b, ll-c, ll-e, ll-g, ll-h, lll-a, lll-b, lll-c, lll-e, lll-g ou lll-h, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, R4 e H1 halo, CN, CF3, -NR11R12 ou -C(=0)NR11R12, sendo que R11 e R12 sao independentemente H ou alquil C1-C6, -OR11, sendo que R11 e H ou alquil C1-C6, ou -SR111 sendo que R11 e H ou alquil C1-C6; e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I’ 卜a, l-b, l-c, l-e, l-g,卜h’ ll-a, ll-b, ll-c, ll-e, ll-g, ll-h, lll-a, lll-b, lll-c, Ill-
e, lll-g, or lll-h, ou conforme definido acima.
Em outra reaIizapao da presente inven^ao, R4 e H, Br, Cl, CN, CF3, -NH2, -NH(CH3)1 -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OH, ou -OCH3, e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I, l-a, l-b, he, l-e, l-g, l-h, ll-a, ll-b, ll-c, ll-e, ll-g, ll-h, lll-a, lll-b, lll-c, lll-e, lll-g ou lll-h, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, R4 e H, Br, Cl, CN1 CF3, -NH2, -NH(CH3)1 -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OH, ou -OCH3l e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I，l-a, l-b,卜c, l-e,卜g, l-h, ll-a, ll-b, ll-c, ll-e, ll-g, ll-h,川-a, lll-b, lll-c, lll-e, lll-g ou lll-h, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, R4 e halo, -OH1 ou alquil C1-C6 opcionalmente substituido por halo, e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I, l-a, l-b, l-c, l-e, l-g, l-h, ll-a, ll-b, ll-c, ll-e, ll-g, ll-h, lll-a, lll-b, lll-c, lll-e, lll-g ou lll-h, ou conforme definido acima.
Em outra rea Iizagao da presente ΐηνβηςβο, R4 e independentemente Cl, Br, Me, Et, F, CHF2, CF3, ou -OH, e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I, l-a,卜b, he, l-e, l-g, l-h, ll-a, ll-b, Il- c, ll-e, ll-g, ll-h, lll-a, lll-b, lll-c, lll-e, lll-g, ou IH-h, ou conforme definido acima.
Em uma realizagiao da presente invengao, R5 e H, halo, alquil C1-C6, e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I, l-a ate I- i, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, R5 e H ou metil, e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I, l-a ate l-i, ou ll-a ate ll-i, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente inven^ao, R5 e H, e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I’ l-a ate hi, ou ll-a ate ll-i, ou conforme definido acima. Em outra realizagao da presente invengao, R5 e metil, e todas as
outras variaveis sao conforme definido na formula I’ l-a ate l-i, ou ll-a ate ll-i, ou conforme definido acima.
Em uma reaIizagao da presente invengao, R6 e H ou alquil Ci-C6, e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I, l-a ate 丨-i’ ll-a ate ll-i, ou lll-a ate lll-i, ou conforme definido acima.
Em uma realizagao da presente invengao, R6 e H ou metil, e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I，l-a ate l-i, ll-a ate ll-i, ou lll-a ate lll-i, ou conforme definido acima. Em uma realizagao da presente invengao, R6 e H, e todas as I、.
outras variaveis sao conforme definido na formula I’ 卜a ate hi, ll-a ate ll-i, ou Ill- a ate lll-i, ou conforme definido acima.
Em uma reaIizagao da presente invengao, R6 e metil, e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I,卜a ate l-i, ll-a ate ll-i, ou Ill- a ate lll-i, ou conforme definido acima.
Em uma realiza^ao da presente invengao, X1 e OR11 (isto e, formula ll-a ate ll-i), e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I,卜a ate l-i, ou ll-a ate ll-i, ou conforme definido acima. Em uma realiza^ao da presente invengao, X1 e OR11, sendo que
R11 e H, e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I ou I-a ate l-i, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente inven^ao, X1 e OR111 sendo que R11 e alquil C1-C12 (por exemplo, alquil C1-C6) substituido por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de halo, CN1 CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si(alquil C1-C6), -(CR19R20)n C(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16l -(CR19R20)n-SR16l -(CR19R20)n NR16C(=Y')R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)n OC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)n OS(O)2(OR16)1 -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)l
-(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)n S(O)2R16, -(CR19R20)n S(O)2NR16R171 -(CR19R20)n S(O)(OR16)1 -(CR19R20)n S(O)2(OR16)1 -(CR19R20)n SC(=Y')R16, -(CR19R20)n SC(=Y')OR16, -(CR19R20)n SC(=Y')NR16R17, e R21; e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I ou I-a ate l-i, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente inven^ao, X1 e: OH
OH ’ e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I ou l-a ate 丨-i’ ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, X1 e:
,e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I ou l-a ate l-i, ou
conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, X1 e:
X.
N-V^O^"" f 丫 丫 V、。- - HO
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,e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I ou l-a ate 丨-i, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, X1 e:
入
nvj
OH
OH ,e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I ou l-a ate l-i, ou conforme definido acima.
Em outra reaIizagao da presente inven^ao, X1 e:
CT
O'
A0z、(、 A0X ^O'' .
,e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I ou l-a ate l-i, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, X1 e OR11, sendo que R11 e heterociclil (por exemplo, heterociclil com 4 a 6 membros) opcionalmente substituido por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de halo, CN1 CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si(alquil C1-C6), -(CR19R20)nC(=Y')R16,
—(CR19R20)nC(=Y’)OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR1t3R -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16,
>16d17 -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16)l -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17),
-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)l -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16)l -(CR19R20)n S(O)2(OR16)1 -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)n SC(=Y')NR16R17, e R211 e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I ou I-a ate l-i, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, X1 e OR11, sendo que R11 e heterociclil com 4 a 6 membros tendo 1 atomo de nitrogenio no anel, em que ο dito heterociclil e opcionalmente substituido por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -SKaIquiI C1-C6), -(CR19R2。)nC(=Y,)R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17,
-(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17,
-(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16)l
-(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)l
-(CR19R20)nS(O)R16l -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16)l 一(CR19R20)n S(O)2(OR16)1 _(CR19R20)nSC(=Y，)R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)n SC(=Y')NR16R17, e R211 e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I ou l-a ate l-i, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, X1 e: 15
20
e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I ou l-a ate l-i, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, X1 e:
cT、 ο丫 N
HN^r …、HN^ ^^、。"^‘ OtBu
,e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I ou l-a ate l-i, ou
conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, X1 e:
HN-
-O^ ^Nr、、 V、,、、
HN-
HNl 丨 I
HN.人：、，
’ e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I ou l-a ate 丨-i, ou
conforme definido acima.
Em uma realizagao da presente invengao, X1 e R111 e X1 e R5 estao em conjunto com ο atomo de nitrogenio ao qual eles estao Iigados para formar um anel ciclico saturado ou insaturado com 5 a 7 membros, tendo O a 2 heteroatomos adicionais selecionados a partir de O, S e N1 sendo que ο dito anel ciclico e opcionalmente substituido por um ou mais grupos selecionados a partir de halo, CN1 CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si(alquil C1-C6), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, —(CR19R20)nC(=Y，)NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C(=Y')R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16)l
-(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)l
-(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16)l -(CR19R20)n S(O)2(OR16)1 -(CR19R20)n SC(=Y')R16, 5
15
20
-(CR19R20)n SC(=Y’)OR16’ -(CR19R20)n SC(=Y’)NR16R17, e R211 e todas as
i
outras variaveis sao conforme definido na formula I ou I-a ate hi, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, X1 e R111 e X1 e R5 estao em conjunto com ο atomo de nitrogenio ao qual eles estao Iigados para formar um anel ciclico saturado com 5 a 6 membros, tendo O a 2 heteroatomos adicionais selecionados a partir de O1 S e N, sendo que ο dito anel ciclico e opcionalmente substituido por um ou mais grupos selecionados a partir de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si(alquil C1-C6), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR 16C(=Y')R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17,
-(CR19R20)nOS(O)2(OR1e)
-(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17),
>17、
-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)l -(CR19R20)nS(O)R16l -(CR19R20)nS(O)2R16l -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16)l -(CR19R20)n S(O)2(OR16)1
-(CR19R20)r
SC(=Y')R16,
-(CR19R20)n SC(=Y')ORID,
16
-(CR19R20)n
SC(=Y')NR16R17, e R211 e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I ou l-a ate hi, ou conforme definido acima.
C
Em outra realizagao da presente invengao, W e:
SO2CH3
ο “ '
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S
O
Il .,
S 0¾"
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HO·
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H2N.
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、N、 HO/'·
.ΊΟΗ
OH
’fC
HO
OH
,e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I ou l-a ate l-i, ou conforme definido acima.
5
15
20
Em outra realizagao da presente invengao, W e:
—r -Cf、 Cf、H。^CC。h h。PCoh
ho
，e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I ou l-a ate 丨-i, ou
conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, W e:
.V
HO· ‘ N
"''-OH
HO
’ e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I ou l-a ate l-i, ou
conforme definido acima.
Em uma realizagao da presente invengao, X1 e R11, e X1 e R5 estao em conjunto com ο atomo de nitrogenio ao qual eles estao Iigados para formar um anel ciclico saturado ou insaturado com 4 membros, tendo O a 1 heteroatomo adicional selecionado a partir de O, S e N, sendo que ο dito anel ciclico e opcionalmente substituido por um ou mais grupos selecionados a partir de halo, CN1 CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si(alquil C1-C6), _(CR19R20)nC(=Y，)R16, -(CR19R20)n C(=Y’)OR16， 一(CR19R20)nC(=Y，)NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C(=Y')R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16)l
-(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)l
-(CR19R20)nS(O)R16l -(CR19R20)nS(O)2R16l -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16)l -(CR19R20)n S(O)2(OR16)1 -(CR19R20)n SC(=Y')R16, -(CR19R20)n SC(=Y')OR16, -(CR19R20)n SC(=Y')NR16R17, e R211 e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I ou 卜a ate 卜i, ou conforme
、
definido acima.
Em outra reaiizagao da presente invengao, W e:
N 、、
HO
,e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I ou l-a ate l-i, ou conforme definido acima.
Em uma reaiizagao da presente invengao, X1 e -OR11, e -OR11 de X1 e R5 estao em conjunto com ο atomo de nitrogenio ao qual eles estao Iigados para formar um anel ciclico saturado ou insaturado com 4 a 7 membros, tendo O a 2 heteroatomos adicionais selecionados a partir de O1 S e N, sendo que ο dito anel ciclico e opcionalmente substituido por um ou mais grupos selecionados a partir de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si(alquil C1-C6), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16l -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C(=Y')R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y，)OR17，-(CR19R20)n NR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16)l
-(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)l
-(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16)l -(CR19R20)n S(O)2(OR16)1 -(CR19R20)n SC(=Y')R16, -(CR19R20)n SC(=Y')OR16, -(CR19R20)n SC(=Y')NR16R17, e R21, e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I ou l-a ate l-i, ou conforme definido acima.
Em outra reaiizagao da presente invengao, X1 e R111 e e -OR11 de X1 e R5 estao em conjunto com ο atomo de nitrogenio ao qual eles estao ligados para formar um anel ciclico saturado ou insaturado com 5 a 7 membros,
tendo O a 2 heteroatomos adicionais selecionados a partir de O1 S e N, sendo que ο dito anel ciclico e opcionalmente substituido por um ou mais grupos selecionados a partir de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si(alquil C1-C6), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C(=Y')R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, _(CR19R20)nOC(=Y，)OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16)l
-(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(C)R17),
-(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16l -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16)l -(CR19R20)n S(O)2(OR16)1 -(CR19R20)n SC(=Y')R16, -(CR19R20)n SC(=Y')OR16, -(CR19R20)n SC(=Y，)NR16R17, e R211 e todas as
outras variaveis sao conforme definido na formula I ou I-a ate hi, ou conforme definido acima.
OR11 de X1 e R5 estao em conjunto com ο atomo de nitrogenio ao qual eles estao Iigados para formar um anel ciclico saturado com 5 a 6 membros, tendo O a 2 heteroatomos adicionais selecionados a partir de O, S e N, sendo que ο dito anel ciclico e opcionalmente substituido por um ou mais grupos selecionados a partir de halo, CN, CF3l -OCF3, -NO2, oxo, -Si(alquil
C1-C6), -(CR19R20)nC(=Y')R16- -(CR19R20)n C(=Y,)OR16’ -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16l -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C(=Y')R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16,
-(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16)l -(CR19R20)n S(O)2(OR16)1 -(CR19R20)n SC(=Y')R16,
Em outra realizagao da presente invengao, X e -OR , e
-(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17,
-(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17),
-(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16)l -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)l -(CR19R20)n SC(=Y，)OR16’ -(CR19R20)n SC(=Y')NR16R17, e R211 e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I ou l-a ate l-i, ou
conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, W e:
l^o
’ e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I ou l-a ate l-i, ou conforme definido acima.
Em uma reaiizapao da presente invengao, X1 is R111 e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I，l-a, l-b, l-c, l-d, l-e, l-f, l-g, l-h, ou hi, ou conforme definido acima. Em outra realiza^ao da presente invengao, X1 is R111 sendo que
R11 e H, e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I, l-a, l-b, l-c, l-d, l-e, l-f, l-g, l-h, ou l-i, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, X1 e R111 sendo que R11 e alquil C1-C12 (por exemplo, alquil Ci-C6) substituido por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -SKaIquiI C1-C6), -(CR19R20)nC(=Y，)R16’ -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16l -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y')OR17, -(CR19R2°)nNR18C(=Y，)NR16R17,
-(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16)l
-(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)l
-(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16)l -(CR19R20)n S(O)2(OR16)1 -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)n SC(=Y')NR16R17, e R211 e todas as
outras variaveis sao conforme definido na formula I, l-a, l-b, l-c, l-d, l-e, l-f,
l-g, l-h ou l-i, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, X1 e:
OH
OH X.
H2N.
X-
H
〇、 ι X.
O.
O
C
\ NH
O
N
-O
\ NH OH
HCT
、乂
HO
，e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I1 l-a, l-b, l-c, l-d, l_e, |-f, |-g,卜h’ ou hi, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, X1 e:
OH
’ e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I, l-a, l-b, l-c, l-d, |-e, l-f’ l-g, l-h, ou l-i, ou conforme definido acima.
1 11
Em outra realizagao da presente invengao, X e -S(O)2R ，e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I, l-a, l-b, l-c, l-d, I- e, l-f, kg, l-h ou l-i, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, X1 e -S(O)2R11, sendo que R11 e H ou metil, e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I, l-a, l-b, l-c, l-d, l-e, l-f, l-g, l-h ou l-i, ou conforme definido acima.
Em uma realizagao da presente invengao, W e -OR11(isto e, formula lll-a, lll-b, lll-c, lll-d, lll-e, 11 l-f, lll-g, lll-h ou lll-i), sendo que R11 de W e
H ou alquil C1-C12, e todas as outras variaveis sao conforme definido acima. Em outra realizagao da presente invengao, W e -OR11(isto e,
Λ
formula lll-a, lll-b, lll-c, lll-d, lll-e, lll-f, lll-g, lll-h ou lll-i), sendo que R11 de W e H, e tod as as outras variaveis sao conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, W e -OR11(isto e, formula lli-a, lll-b, lll-c, lll-d, lll-e, lll-f, lll-g, lll-h ou lll-i), sendo que R11 de W e alquil C1-C6, e todas as outras variaveis sao conforme definido acima.
Em uma realizagao da presente invengao, X2 e aril (por exemplo, fenil), sendo que ο dito aril e opcionalmente substituido por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo’ -SKalquiI C1-C6), -(CR19R20)n C(=Y，)R16， -(CR19R20)nC(=Y》OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16,
-(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16,
-(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16)l -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17),
-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)l -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)n S(O)2NR16R171 -(CR19R20)nS(O)(OR16)l -(CR19R20)nS(O)2(OR16)1 -(CR19R20)n SC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17, e R211 e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I, I-a ate l-i, H-a ate ll-i ou lll-a ate lll-i, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, X2 e:
’ e tod as as outras variaveis sao conforme definido na formula I, l-a ate l-i, ll-a ate ll-i ou 11 l-a ate lll-i, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, X2 e:
Cl Br F Cl
^ ν、
’ e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I,卜a ate hi, ll-a ate ll-i ou lll-a ate lll-i, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente inven^ao, X e: F Cl Br F Cl ‘力
’ e tod as as outras variaveis sao conforme definido na formula I, I-a ate l-i, ll-a
ate ll-i ou lll-a ate IH-i, ou conforme definido acima.
Em outra realiza^ao da presente invengao, X2 e:
F
J、
,e tod as as outras variaveis sao conforme definido na formula I, l-a ate hi, ll-a
ate ll-i ou lll-a ate 11 l-i, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, X e:
F
SMe
’ e tod as as outras variaveis sao conforme definido na formula I, l-a ate l-i, ll-a ate ll-i ou lll-a ate lll-i, ou conforme definido acima.
Em outra realizapao da presente invengao, X2 e aril C6-C10 substituido por alquil C1-C4, e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I, l-a ate l-i, ll-a ate ll-i ou lll-a ate lll-i, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, X2 e:
、CI or ^^、5-membered heterocyclyl ,e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I, l-a ate l-i, ll-a ate ll-i ou lll-a ate lll-i, ou conforme definido acima.
2
Em outra realizagao da presente invengao, X e:
、SMe
Il
O
,e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I, l-a ate l-i, ll-a ate ll-i ou lll-a ate lll-i, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, X2 e: e tod as as outras variaveis sao conforme definido na formula I, I-a ate l-i, ll-a ate I l-i ou I ll-a ate 11 l-i, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente ΐηνθηςβο, X2 e carbociclil (por exemplo, carbociclil C4-C6) ou heterociclil (por exemplo, heterociclil com 4 a 6 membros), sendo que ο dito carbociclil ou heterociclil e opcionalmente substituido por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si(alquil C1- C6), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16,
-(CR19R2。)nC(=Y,)NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C(=Y')R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16,
-(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16)l
-(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)l
-(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16)l -(CR19R20)n S(O)2(OR16)1 -(CR19R2。)nSC(=Y')R16’ -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)n SC(=Y')NR16R17, e R211 e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I1 l-a ate l-i, ll-a ate ll-i ou lll-a ate lll-i, ou conforme definido acima.
Em outra reaIizapao da presente invengao, X2 e carbociclil C4-C6, sendo que ο dito carbociclil e substituido por -C(=Y')R16, e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I, l-a ate 丨-i，ll-a ate ll-i ou lll-a ate lll-i, ou conforme definido acima.
Em outra realizagao da presente invengao, X2 e:
O
e todas as outras variaveis sao conforme definido na formula I, l-a ate l-i, ll-a I
ate ll-i ou lll-a ate lll-i, ou conforme definido acima.
Outra realizagao da presente invengao nos EXEMPLOS 5 a 159 e compostos abaixo:
Op r u
H 1 Π
inclui compostos descritos
h F
0H o W
SMe Os presentes compostos sao preparados de acordo com os procedimentos dos presentes compostos descritos nos esquemas e exemplos abaixo, ou pelos metodos conhecidos na tecnica. Os materials de partida e varios intermediarios podem ser obtidos a partir de fontes comercias, preparadas a partir de compostos comercialmente disponiveis, ou preparados usando-se metodos sinteticos bem conhecidos (por exemplo, aqueles descritos nos documentos W002/06213, WO 03/077855 e W003/077914).
Por exemplo, 5-azabenzofuranos de formula (卜b)’ (ll-b) ou (lll-b) podem ser preparados usando-se as rotas sinteticas esbogadas nos esquemas 1, 2e3.
Esquema 1
X CO2R
1) POX3, solvent, heat
2) C4F9SO2F1 base, solvent or
3) Tf2NPh1 base, solvent, heat or Tf2O1 base, solvent
where A may include OTf, ONf, Cl, Br, I
fR1
K OHr
(VMi)
where R1 is an optional substituent group n= 0-5
Pd catalyst, Ligand, Base Solvent, Heat
DNHR (XII) Lewis acid Solvent heat
where DNHR may include, but is not limited to, a broad range of substituted and functionalised hydroxylamines (XII) or amines
Compostos de formula (IV) podem ser preparados usando-se metodos publicados descritos na literatura. Eles podem ser reagidos com metilglicolato ou etilglicolato na presen?a de uma base, como hidreto de sodio, em um solvente adequado, como A/，A/-dimetilformamida ou 1,2-dimetoxi etano, a uma temperatura de -50°C ate temperatura ambiente, para se obter compostos de formula (VI).
Compostos de formula (VI) podem ser convertidos na formula (VII) pela reagao com um agente de adigao de halogenio, como oxibrometo de fosforo, puro ou em um solvente adequado como tolueno, a uma temperatura ambiente ate 140°C. Alternativamente, compostos de formula (Vl) podem ser reagidos com fluoreto de nonafluorobutano sulfonil na presenga de uma base como diisopropiletilamina e um catalisador como A/,/N/-dimetil-4-aminopiridina, em um solvente como diclorometano em temperatura ambiente, com A/-feniltrifluorometano sulfonimida na presenga de uma base como diisopropiletilamina, em um solvente adequado como 1,2-dimet0xi etano a uma temperatura ambiente ate a temperatura de refluxo do solvente. Alem disso, compostos de formula (VI) podem ser tratados com anidrido de acido trifluorometano sulfonico na presen?a de uma base como piridina em um solvente como diclorometano a uma temperatura de -20°C ate temperatura ambiente.
Compostos de formula (VIII) podem ser obtidos a partir de compostos de formula (VII) pela rea?ao com anilina (que incorpora substituintes R1 apropriados), na presenga de um catalisador como tris(dibenzilideno acetona)dipaladio (O) ou acetato de paladio, uma base como fosfato de potassio, tert-butoxido de sodio, 1,8- diazabiciclo[5.4.1]undec-7-eno ou carbonato de cesio, um Iigante como 9,9'-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ’ 1，-
binaftil, 2-diciclohexilfosfino-2，-(A/，A/-dimetilamino)bifenil, 2_
diciclohexilfosfino-2',6'-(dimet0xi)bifenil ou tri-butil-fosfina em um solvente adequado como tolueno, 1,2-dimet0xi etano, tetrahidrofurano ou dioxano, a uma temperatura ambiente ate a temperatura de refluxo do solvente, ou sob irradiagao de microondas a uma temperatura de 70°C a 150°C.
Alternativamente, compostos de formula (VIII) podem ser obtidos a 15
20
25
partir de compostos de formula (VI) pela rea5§o com compostos de formula (IX) (preparados pelo uso de metodos descritos na literatura), em um solvente adequado como tolueno e 1,2-dimetoxi etano, a uma temperatura ambiente ate a temperatura de refluxo do solvente, ou sob irradiagao de microondas a uma temperatura de IOO0Ca 180°C.
Compostos de formula (X) podem ser obtidos a partir de compostos de formula (VIII) pela reagao com uma base como hidroxido de sodio em um solvente protico como etanol ou metanol, a uma temperatura ambiente ate a temperatura de refluxo.
Compostos de formula (X) podem ser reagidos com hidroxilamina funcionalizada de formula (XII) (comercialmente disponivel ou preparada de acordo com ο esquema 8) ou uma amina, e um agente acoplador adequado, como 0-(7-aza-benzo-triazol-1-il)-A/’A/’A/’’A/’-tetra- metiluronio hexafluoro-fosfate, hidrocloreto de /S/-(3-dimetilaminopropil)-A/'- etilcarbodiimida ou Λ/,Λ/'-diciclohexil carbodiimida na presenga de A/-hidr0xi- 1,2,3-benzotriazol, na presenga de uma base adequada como diisopropiletilamina ou trietilamina em um solvente inerte, como tetrahidrofurano, A/,/\/-dimetilformamida, ou diclorometano a uma temperatura ambiente, para obter os compostos de formula (XI). Alternativamente, os compostos de formula (XI) podem ser obtidos diretamente a partir de compostos de formula (VIII) pela reagao com uma amina ou hidroxilamina DNHR na presenga de um acido Lewis como trietil aluminio em um solvente como DCM1 a uma temperatura ambiente ate a temperatura de refluxo.
Alternativamente, compostos de formula (VIII) podem ser preparados a partir de compostos de formula (XIII), de acordo com ο esquema 2.
Esquema2 2) N=57 L Jn (Vlll)
R' is Me or Et RaeP cniupnt (XVI)
or lower alkyl Base"Solvent V } where R1 is an optional
χ is halogen where LG is a suitable substituent group
(a) Y is H1 (b) Y is halogen leaving group that is n= 0-5
dependent on R1 group(s)
Compostos de formula (XIII) podem ser preparados usando-se metodos publicados descritos na literatura. Compostos de formula geral (XIV) podem ser preparados a partir de compostos de formula (XIII) usando-se os metodos descritos acima para a preparagao de compostos de formula (VI) a partir de compostos de formula (IV).
Compostos de formula (VIII) podem ser obtidos a partir de compostos de formula (XIV) pela reagao com compostos de formula (XV) (incorporando-se substituintes R1 adequados), usando-se os metodos descritos acima para a preparagao de compostos de formula (VIII) a partir de compostos de formula (VI). Alternativamente, os compostos de formula (VIII) podem ser obtidos diretamente a partir de compostos de formula (VIII) pela reagao com compostos de formula (XVI) (incorporando-se substituintes R1 adequados), na presenga de uma base como hidreto de sodio ou hexametil disilazano de litio, em um solvente adequado como tetrahidrofurano ou N,N- dimetilformamida, a uma temperatura ambiente ate 150°C.
Alternativamente, compostos de formula (X) podem ser preparados a partir de compostos de formula (VII), de acordo com ο esquema 3.
Esquema3 Compostos de formula geral (VII) podem ser convertidos para compostos de formula (XVII) usando-se metodos descritos acima para a preparagao de compostos de formula (X) a partir de compostos de formula (VIII).
Compostos de formula (XVII) podem ser acoplados a aminas, como 2-amino-2-metil-1 -propanol, usando-se metodos descritos para a preparagao de compostos de formula (XI) a partir de compostos de formula (X)1 seguido pela reagao com um agente como cloreto de tionil ou oxicloreto de fosforo, puro ou em um solvente adequado como diclorometano, cloroformio ou dietil eter, a uma temperatura ambiente ou ate a temperatura de refluxo do solvente, para fornecer compostos de formula (XVIII).
Compostos de formula (XIX) podem ser obtidos a partir de compostos de formula (XVIII) pela reagao com anilina (que incorpora substituintes R1 apropriados), na presenga de um catalisador como tris(dibenzilideno acetona)dipaladio (O) ou acetato de paladio, uma base como fosfato de potassio, tert-butoxido de sodio, 1,8-diazabiciclo[5.4.1 ]undec-7-eno ou carbonato de cesio, um Iigante como 9’9’-dimetil-4’5- bis(difenilfosfino)xanteno, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,r-binaftil, 2-
diciclohexilfosfino-2'-(A/,A/-dimetilamino)bifenil, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-
(dimet0xi)bifenil ou tri-butil-fosfina em um solvente adequado como tolueno, 1,2-dimet0xi etano, tetrahidrofurano ou dioxano, a uma temperatura ambiente ate a temperatura de refluxo do solvente, ou sob irradiagao de microondas a uma temperatura de 70。C a 150°C.
Alternativamente, os compostos de formula (XIX) podem ser obtidos diretamente a partir de compostos de formula (XVIII) pela reagao com anilinas (incorporando-se substituintes R1 adequados), na presenga de uma base como hidreto de sodio ou hexametil disilazano de litio, em um solvente
adequado como tetrahidrofurano ou A/,A/-dimetilformamida, a uma temperatura ambiente ate 150°C.
Compostos de formula (X) podem ser obtidos a partir de compostos de formula (XIX) pela rea^ao com um acido como cloreto de hidrogenio, ou acido acetico em um solvente adequado como agua, a uma temperatura ambiente ate a temperatura de refluxo do solvente.
6-azabenzofuranos de formula l-c, ll-c ou lll-c podem ser preparados usando-se as rotas sinteticas esbo?adas no esquema 4.
Esquema4
HO CO2R'
N-2^Y (XX)
R1 is Me or Et or lower alkyl
Phosphine, coupling agent
HO 八 CO2R
R is Me or Et or lower alkyl
O
RO^
O CO2R.
ROn^O
《1 (XXI)
Y
Base I
Solvent
—O
Μ—^v
N J、Y (XXII)
1) POX3, solvent, heat or
2) C4F9SO2F1 base, solvent or
3) Tf2NPh1 base, solvent, heat or Tf2O1 base, solvent
ROvs^O
Ph3P (IX)
R&
\
Ok
(XXVll)
DNHR
Coupling agent
Base
Solvent
H
Solvent, Heat
R0、》0
Q
where A may include OTf, ONf, Cl, Br, I
(XXIII)
Base Solvent
(XXVI)
Q
H,N
Ok
where R1 is an optional substituent group n= 0-5
(XXIV)
Pd catalyst, Ligand, Base Solvent· Heat
DNHR (XII) Lewis acid Solvent heat
where DNHR may include, but is not limited to, a broad range of substituted and functionalised hydroxylamines (XII) or amines
15
Compostos de formula (XX) podem ser preparados usando-se metodos publicados descritos na literatura. Eles podem ser reagidos com metilglicolato ou etilglicolato na presenga de uma fosfina, como trifenil fosfina, um alquil-azodicarboxilato， como dietil azodicarboxilato ou diisopropil azodicarboxilato, em um solvente aprotico, como tetrahidrofurano ou dietil eter, a uma temperatura ambiente ate a temperatura de refluxo do solvente, para se obter compostos de formula
(XXI). Compostos de formula (XXI) podem ser reagidos na presenga de uma base, como hidreto de sodio, em um solvente adequado, como N,N- dimetilformamida ou 1’2-dimet0xi etano, a uma temperatura de -50°C ate temperatura ambiente, para se obter compostos de formula (XXII).
Compostos de formula (XXII) podem ser convertidos na formula
(XXIII) pela reagao com um agente de adigao de halogenio, como oxibrometo de fosforo, puro ou em um solvente adequado como tolueno, a uma temperatura ambiente ate 140°C. Alternativamente, compostos de formula (XXII) podem ser reagidos com fluoreto de nonafluorobutano sulfonil na presenga de uma base como diisopropiletilamina e um catalisador como N,N- dimetil-4-aminopiridina, em um solvente como diclorometano em temperatura ambiente, com /V-feniltrifluorometano sulfonimida na presen^a de uma base como diisopropiletilamina, em um solvente adequado como 1,2-dimet0xi etano a uma temperatura ambiente ate a temperatura de refluxo do solvente. Alem disso, compostos de formula (VI) podem ser tratados com anidrido de acido trifluorometano sulfonico na presenga de uma base como piridina em um solvente como diclorometano a uma temperatura de -20°C ate temperatura ambiente.
Compostos de formula (XXIV) podem ser obtidos a partir de compostos de formula (XXIII) pela reagao com anilina (que incorpora substituintes R1 apropriados), na presenga de um catalisador como tris(dibenzilideno acetona)dipaladio (0) ou acetato de paladio, uma base como fosfato de potassio, tert-butoxido de sodio, 1,8- diazabiciclo[5.4.1]undec-7-eno ou carbonato de cesio, um Iigante como 9,9'-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-
binaftil, 2-diciclohexilfosfino-2'-(/S/,A/-dimetilamino)bifenil1 2-
diciclohexilfosfino-2，，6，-(dimet0xi)bifenil ou tri-butil-fosfina em um solvente
adequado como tolueno, 1,2-dimet0xi etano, tetrahidrofurano ou dioxano, a uma temperatura ambiente ate a temperatura de refluxo do solvente, ou sob irradiagao de microondas a uma temperatura de 70°C a 150°C.
Alternativamente1 compostos de formula (XXIV) podem ser obtidos a partir de compostos de formula (XXII) pela reagao com compostos de formula (IX) (preparados pelo uso de metodos descritos na literatura), em um solvente adequado como tolueno e 1’2-dimet0xi etano, a uma temperatura ambiente ate a temperatura de refluxo do solvente, ou sob irradiapao de microondas a uma temperatura de IOO0C a 180°C.
Compostos de formula (XXVI) podem ser obtidos a partir de compostos de formula (XXIV) pela reagao com uma base como hidroxido de sodio em um solvente protico como etanol ou metanol, a uma temperatura ambiente ate a temperatura de refluxo.
Compostos de formula (XXVI) podem ser reagidos com hidroxilamina funcionalizada de formula (XII) (comercialmente disponivel ou preparada de acordo com ο esquema 8) ou uma amina, e um agente acoplador adequado, como 0-(7-aza-benzo-triazol-1-il)-/\/，/S/’A/’,A/'-tetra-metilur0nio hexafluoro-fosfate, hidrocloreto de A/-(3-dimetilaminopropil)-/S/'-etilcarbodiimida ou Λ/,Λ/'-diciclohexil carbodiimida na presenga de A/-hidroxi-1,2,3-benzotriazol, na presenga de uma base adequada como diisopropiletilamina ou trietilamina em um solvente inerte, como tetrahidrofurano, A/,A/-dimetilformamida, ou diclorometano a uma temperatura ambiente, para obter os compostos de formula (XXVII). Alternativamente1 os compostos de formula (XXVI) podem ser obtidos diretamente a partir de compostos de formula (XXIV) pela reagao com uma amina ou hidroxilamina DNHR na presenga de um acido Lewis como trietil aluminio em um solvente como DCM, a uma temperatura ambiente ate a temperatura de refluxo.
Furo[2,3-d]pirimidinas de formula l-f, ll-f ou lll-f podem ser preparados usando-se as rotas sinteticas esbo^adas no esquema 5. Esquema5
HO CO2R'
(XXVIII)
I Halogenating agent \ Solvent, Heat
X CO R1 B^se \_/ 2 Solvent
Vi
(XXlX)
R' is Me or Et or lower alkyl
X is halogen
HO 八 CO2R
RisMeorEt or Icwer alkyl
.Λ0
D--
P RO-?
O (X)2R' (XXX)
RO^o Base [ Solvent 0Ay-OH
Ph3P (IX)
O
(XXXI)
Oh
(XXXVl)
DNH2 Coupling agent Base ι Solvent
HoΟ\ανλ
Solvent, Heat
RO、力 O
Of-],
Base Solvent
N (XXXV)
2 o>\
1) POX3, solvent, heat or
2) C4F9SO2F1 base, solvent or
3) Tf2NPh1 base, solvent, heat or Tf2O1 base, solvent
RO 丫。
v>
(XXXII)
(XXXIII)
where A may include OTf, ONf, Cl, Br11
H2Nv
Of4
where R1 is an optional substituent group n=0-5
Pd catalyst, Ligand, Base Solvent, Heat
DNHR (XII) Levws add Solvent heat
where DNH2 may include, but is not limited to, a broad range of substituted and functionalised hydroxylamines (XII) or amines
Compostos de formula (XXVIII) podem ser preparados de acordo com metodos descritos na literatura. Eles podem ser reagidos com um agente de adigao de halogenio, como oxicloreto de fosforo, puro ou em um solvente adequado como tolueno，a uma temperatura ambiente ate a temperatura de refluxo, para fornecer compostos de formula (XXIX).
Compostos de formula geral (XXXVI) podem ser obtidos a partir de compostos de formula (XXIX) usando-se metodos similares aqueles descritos para a preparagao de compostos de formula (XI) a partir de compostos de formula (IV)，conforme mostrado no esquema 1.
Furo[2,3-d]piridazinas de formula l-h, ll-h e lll-h e furo[3，2- c]piridazinas de formula l-g, ll-g e lll-g podem ser preparados usando-se as
rotas sinteticas esbogadas no esquema 6. A1= N A2= CY OrA1= CY A2= N Y= H, halogen or aIkyI R" is Me or Et or lower a Iky I X is halogen
X (
CO2R'
A1-N (L)
Λ
O
RO-^ O
R is Me or Et or lower aikyl
ArN
(UI)
Λ
Esquema6
CO2R'
Solvent
iO 丫 O
A1-N (LII)
Solvent O ^
1) POX3, solvent, heat or
2) C4F9SO2F1 base, solvent
3) Tf2NPh1 or Tf2O1 ba
ise, solvent, heat ,solvent
A1-N
(LIII)
Δ 她ere A may include '/2 OTf, ONf. Cl. Br, I
O
where R1 is an optional substituent group n= 0-5
(LIV)
Pd
Solvei
italyst, Liga !nt, Heat
DNHR(XII) Lewis acid Solvent heat
where DNH2 may include, but is not limited to, a broad range of substituted and finctionalised hydroxylamines (XII) or amines
Compostos de formula (L) podem ser preparados de acordo com metodos descritos na literatura. Compostos de formula geral (LVI) podem ser obtidos a partir de compostos de formula (L) usando-se metodos similares aqueles descritos para a preparagao de compostos de formula (XI) a partir de compostos de formula (IV)1 conforme mostrado no esquema 1. Alternativamente, compostos de formula (LIV) podem ser preparados de acordo com ο esquema 7.
Esquema7
A1= N A2= CY or A1= CY A2= N Y= H1 halogen or aIkyI R1 is Me or Et or lower aIkyl X is halogen
Base Solvent
(LVIIl)
HO 八 CO2R
R is Me or Et or lower alkyl
RO ^ ^O
(LIX)
D
(XV)
I/ j where A may include
Pd catalyst, Ligand1 Base Solvent, Heat
Base, Solvent
(XVI)
where LG is a suitable leaving group that is dependent on R1 group(s)
(LIV)
where R1 is an optional substituent group n= 0-5 Compostos de formula (LVIII) podem ser preparados usando-se metodos publicados descritos na literatura. Compostos de formula geral (LIV) podem ser preparados a partir de compostos de formula (LIX) usando-se os metodos descritos acima para a preparagao de compostos de formula (VIII) a partir de compostos de formula (XIII).
Hidroxilaminas de formula (XII) podem ser preparadas usando-se metodos descritos na literatura ou pela rota sintetica esbogada no esquema 8.
Esquema8
η n Hydrazine or methyl hydrazine,
、 Coupling agent, \ solvent
P Phosphine, Solvent OH + HO-N II^J _^ R^0-N 1^]——► R^0-NH2 (Xll-a)
O O
R'R"CO, Solvent
(XXXVii) (XXXVIII) Reducing agent, Acid
or
,RR'X
X= leaving group base, solvent
R、o'口丫R'㈨丨呦
R"
Alcoois primarios e secundarios de formula geral (XXXVII) podem ser preparados usando-se metodos descritos na literatura. Eles podem ser reagidos com N-hidroxi ftalimida usando-se uma fosfina e reagente de acoplamento como dietil azodicarboxilato para fornecer compostos de formula geral (XXXVIII). Compostos de formula geral (XXXVIII) podem ser desprotegidos usando-se hidrazina ou metil hidrazina para fornecer hidroxilaminas de formula geral (XIha). Compostos de formula (Xll-a) podem ser, ainda, modificados pela aminagao redutiva com aldeidos ou cetonas usando-se um agente de redugao como borohidrido triacetoxi de sodio, cianoborohidrido de sodio ou borano-piridina em um solvente como dicloroetano a uma temperatura ambiente ate a temperatura de refluxo. Alem disso, compostos de formula (Xll-a) podem ser, ainda, modificados pela alquilagao com um alquil haleto na presenga de uma base como trietilamina, em um solvente como diclorometano, para fornecer hidroxilaminas de formula 15
geral (Xll-b).
Anilinas de formula geral (XXXIX) usadas nas reagoes de interacoplamento descritas acima, podem ser preparadas pelo uso de metodos descritos na Iiteratura ou de acordo com ο esquema 9.
Esquema9
Catalyst, solvent NO2 NH2
^°2 ^i-SiR3 A fR1] Reduction AURII
φΗη
Cl
Where R1 is an optional substituent group, n= 0-4
SiR3 (XXXIX)
4-cloro-nitro benzeno substituido pode ser reagido com hexametil disilano em um solvente como xileno, usando-se um catalisador como tetraquis (trifenil fosfina)paladio a uma temperatura ambiente ate a temperatura de refluxo. O grupo nitro pode ser reduzido usando-se metodos descritos na Iiteratura como reagao mediante uma atmosfera de hidrogenio a uma pressao de 1 a 5 atmosferas na presenga de um catalisador como paladio em carbono e em um solvente como etanol ou acetato de etila em temperatura ambiente.
Esteres de trifluorometano sulfonil de formula geral (XL) usados nas reagoes de interacoplamento descritas acima, podem ser preparados pelo uso de metodos descritos na Iiteratura ou de acordo com ο esquema 10.
Esquema10
OH Alkyllithium ?H ^0^(70,, QL OL= OTf, OMf
R3SiX 八 base ,R1|
χ _
(XLI) (XLII) (XL)
X= halogen Where R1 is an optional substituent group, n= 0-4
Halo fenois de formula geral (XLI) podem ser reagidos com dois equivalentes de reagentes alquil Iitio como n-butil Iitio em um solvente como THF, seguido pela extingao com trialquil halido como cloreto de trimetilsilil para fornecer fenois trialquilsilil (XLII). Fenois trialquilsilil podem ser, ainda, reagidos pelo uso de procedimentos da Iiteratura para fornecer trifluorometano sulfonatos ou nonaflatos de formula geral (XL).
Sera apreciado que onde existir grupos funcionais apropriados, compostos de formula (I), (II), (III) ou quaisquer intermediaries usados em suas preparagoes podem ser, ainda, derivados por um ou mais metodos sinteticos que empregam substitui^ao, oxidagao, redu^ao ou reagoes de clivagem. Abordagens de substituigoes especificas inlcuem procedimentos convencionais de alquilagao, arilagao, heteroarilagao, acilagao, sulfonilagao, halogena^ao, nitragao, formilagao e acoplamento.
Por exemplo, grupos aril brometo ou cloreto podem ser convertidos em aril iodetos usando-se uma reagao de Finkelstein que emprega uma fonte de iodeto como iodeto de sodio, um catalisador como iodeto de cobre e um Iigante como trans-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexano diamina em um solvente como 1,4-dioxano e aquecendo-se a mistura de reagao ate a temperature de refluxo. Aril trialquilsilanos podem ser convertidos em aril iodetos pelo tratamento com silano com uma fonte de iodeto como monocloreto de iodo em um solvente como diclorometano com ou sem acido de Lewis como um tetrafluoroborato a uma temperatura de -40°C ate refluxo. Em um exemplo adicional, grupos amina primaria (-NH2) podem
ser alquilados usando-se um processo de alquilagao redutiva que emprega um aldeido ou uma cetona e um borohidrido, por exemplo, triacetoxi borohidrido ou ciano borohidrido de sodio, em um solvente como hidrocarboneto halogenado, por exemplo, 1,2-dicloroetano, ou um alcool como etanol, onde necessario na presen^a de um acido como acido acetico em temperatura ambiente. Grupos amina secundaria (-NH-) podem ser alquilados de forma similar, empregando- se um aldeido.
Em um exemplo adicional, grupos amina primaria ou secundaria podem ser convertidos em grupos amida (-NHCOR' ou -NRCOR') por acilagao. A acilagao pode ser alcanpada pela reagao com um acido cloridrico apropriado na presenga de uma base, como trietilamina, em um solvente adequado, como diclorometano, ou pela reagao com um acido carboxilico apropriado na presenga de um agente acoplador adequado como HATU (0-(7- azabenzotriazol-1 -il)-N, N, N', N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato) em um solvente adequado como diclorometano. De modo similar, grupos amina podem ser convertidos em grupos sulfonamida (-NHSO2R' ou 一NR”S〇2R，）pela reagao com um cloreto de sulfonil apropriado na presenga de uma base adequada, como trietilamina, em um solvente adequado como diclorometano. De modo similar, grupos amina primaria e secundaria podem ser convertidos em grupos ureia (-NHCONR'R" ou -NRCONR'R") pela reagao com um isocianato apropriado na presenga de uma base adequada, como trietilamina, em um solvente adequado como diclorometano. Uma amina (-NH2) pode ser obtida pela redugao de um grupo
nitro (-NO2), por exemplo, por hidrogenagao catalitica, usando-se, por exemplo, hidrogenio na presensa de um metal catalisador, por exemplo, paladio em um suporte como carbono em um solvente com acetato de etila ou um alcool, por exemplo, metanol. Alternativamente, a transformagao pode ser realizada por redugao quimica usando-se, por exemplo, um metal como estanho ou ferro, na presenga de um acido como acido cloridrico.
Em um exemplo adicional, grupos amina (-CH2NH2) podem ser obtidos pela redugao de nitrilos (-CN), por exemplo, por hidrogenagao catalitica, usando-se, por exemplo, hidrogenio na presenga de um metal catalisador, por exemplo, paladio em um suporte como carbono, ou niquel de Raney1 em um solvente com eter, por exemplo, um eter ciclico como tetrahidrofurano, a uma temperature de -78。C ate a temperatura de refluxo do
solvente. Em um exemplo adicional, grupos amina (-NH2) podem ser obtidos a partir de grupos ácido carboxílico (-CO2H) pela conversão para o acil azido correspondente (-CON3), rearranjo de Curtius e hidrólise do isocianato resultante (-N=C=O).
Grupos aldeído (-CHO) podem ser convertidos em grupos amina (-CH2NR1R") pela aminação redutiva que emprega uma amina e um borohidrido, por exemplo, triacetóxi borohidrido ou ciano borohidrido de sódio, em um solvente como hidrocarboneto halogenado, por exemplo, diclorometano, ou um álcool como etanol, onde necessário na presença de um ácido como ácido acético em temperatura ambiente.
Em um exemplo adicional, grupos aldeído podem ser convertidos em grupos alquenil (-CH=CHR') pelo uso de uma reação de Wittig ou Wadsworth-Emmons usando-se um fosforano ou fosfonato apropriado mediante condições padrão conhecidas para os técnicos no assunto.
Grupos aldeído podem ser obtidos pela redução de grupos éster (como -CO2Et) ou nitrilos (-CN) usando-se diisobutil alumínio hidrido em um solvente adequado como tolueno. Alternativamente, grupos aldeído podem ser obtidos pela oxidação de grupos álcool usando-se qualquer agente oxidante adequado conhecido pelos técnicos no assunto.
Grupos éster (-CO2R') podem ser convertidos em grupos ácido correspondentes (-CO2H) pela hidrólise catalisada por ácido ou base, dependendo da natureza de R. Se R é t-butil, a hidrólise catalisada por ácido pode ser alcançada, por exemplo, pelo tratamento com um ácido orgânico como ácido trifluoroacético em um solvente aquoso, ou pelo tratamento com um ácido inorgânico como ácido hidroclorídrico em um solvente aquoso.
Grupos ácido carboxílico (-CO2H) podem ser convertidos em amidas CONHR' ou -CONR'R") pela reação com uma amina apropriada na presença de um agente acoplador adequado, como HATU1 em um solvente adequado como diclorometano.
Em um exemplo adicional, ácidos carboxílicos podem ser homologados por um carbono (isto é, -CO2H até -CH2CO2H) pela conversão para o ácido clorídrico correspondente (-COCI) seguido pela síntese de Arndt- Eistert.
Em um exemplo adicional, grupos -OH podem ser gerados a partir de ésteres correspondentes (por exemplo, -CO2R'), ou aldeído (-CHO) por redução, usando-se, por exemplo, um complexo hidreto metálico como hidreto de alumínio e lítio em éter dietil ou tetrahidrofurano, ou borohidrido de sódio em um solvente como metanol. Alternativamente, um álcool pode ser preparado pela redução do ácido correspondente (-CO2H), usando-se, por exemplo, hidreto de alumínio e lítio em um solvente como tetrahidrofurano, ou usando-se borano em um solvente como tetrahidrofurano.
Grupos álcool podem ser convertidos em grupos de saída, como átomos de halogênio ou grupos sulfonilóxi como alquil sulfonilóxi, por exemplo, trifluorometil sulfonilóxi ou aril sulfonilóxi, por exemplo, grupo p-tolueno sulfonilóxi usando-se condições conhecidas para os técnicos no assunto. Por exemplo, um álcool pode ser reagido com cloreto de tioil em um hidrocarboneto halogenado (por exemplo, diclorometano) para produzir o cloreto correspondente. Uma base (por exemplo, tietilamina) pode ser usada na reação.
Em outro exemplo, grupos álcool, fenol ou amida podem ser alquilados pelo acoplamento de um fenol ou amida com um álcool em um solvente como tetrahidrofurano na presença de uma fosfina, por exemplo, trifenilfosfina e um ativador como dietil, diisopropil ou dimetil azocarboxilato. Alternativamente, a alquilação pode ser alcançada pela desprotonação usando- se uma base adequada, por exemplo, hidreto de sódio seguido pela adição subsequente de um agente alquilante, como alquil halido. Substituintes halogênio aromáticos nos compostos podem ser sujeitos à troca de metal de halogênio pelo tratamento com uma base, por exemplo, uma base de lítio como n-butil ou t-butil de lítio, opcionalmente em baixa temperatura, por exemplo, em torno de -78°C, em um solvente como tetrahidrofurano e, então, extinguidos com um eletrófilo para introdução de um substituinte desejado. Dessa forma, por exemplo, um grupo formil pode ser introduzido pelo uso de Ν,Ν-dimetilformamida como eletrófilo. Substituintes halogênio aromáticos podem ser, alternativamente, submetidos a reações catalisadas por metal (por exemplo, paládio ou cobre) para a introdução, por exemplo, substituintes ácido, éster, ciano, amida, aril, heteroaril, alquenil, alquinil, tio ou amino. Processos adequados que podem ser empregados inlcuem aqueles descritos por Heck, Suzuki, Stille1 Buchwald ou Hartwig.
Substituintes halogênio aromáticos podem, também, passar por deslocamento nucleofílico, seguido por reação com um nucleófilo apropriado, como amina ou álcool. De forma vantajosa, tal reação pode ser realizada em temperaturas elevadas na presença de irradição em microondas.
Os compostos da presente invenção são testados para sua capacidade em inibir a atividade e ativação MEK (testes primários) e para seus efeitos biológicos no crescimento celular (testes secundários), conforme descrito abaixo. Os compostos tendo IC5o menor que 10 μΜ (mais preferencialmente menor que 5 μΜ, até mais preferencialmente menor que 1 μΜ, ainda mais preferencialmente menor que 0,5 μΜ) no teste de atividade MEK do Exemplo 1a ou 1b, IC50 menor que 5 μΜ (mais preferencialmente 0,1 μΜ, até mais preferencialmente menor que 0,01 μΜ) na ativação MEK do Exemplo 2, EC50 menor que 10 μΜ (mais preferencialmente menor que 5 μΜ, ainda mais preferencialmente menor que 0,5 μΜ) no teste de proliferação celular do Exemplo 3, e/ou EC5O menor que 10 μΜ (mais preferencialmente menor que 1 μΜ, ainda mais preferencialmente menor que 0,1 μΜ) no teste de fosforilação ERK do Exemplo 4, são úteis como inibidores MEK.
A presente invenção inclui uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) que compreende um composto de fórmula I (e/ou solvatos e sais destes) e um carreador (um carreador farmaceuticamente aceitável). A presente invenção também inclui uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) que compreende um composto de fórmula I (e/ou solvatos e sais destes) e um carreador (um carreador farmaceuticamente aceitável), compreendendo, ainda, um segundo agente quimioterapêutico e/ou um segundo agente anti-inflamatório como aquele descrito no presente pedido. As presentes composições são úteis para inibir o crescimento celular anormal ou tratar um disfunção hiperproliferativa em um mamífero (por exemplo, humano). As presentes composições são úteis para tratar doenças inflamatórias em um mamífero (por exemplo, humano).
Os presentes compostos e composições são úteis para tratar uma doença autoimune, disfunção destrutiva dos ossos, disfunções proliferativas, doença infecciosa, doença viral, doença fibrótica ou doença neurodegenerativa em um mamífero (por exemplo, humano). Exemplos dessas doenças/disfunções incluem, mas não se limitam a, diabetes e complicações diabéticas, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionada à idade, hemangioma, fibrose pulmonar idiopática, rinite e dermatite atópica, doença renal e insuficiência renal, doença policística renal, insuficiência cardíaca congestiva, neurofibromatose, rejeição de transplante de órgãos, caquexia, derrame, choque séptico, insuficiência cardíaca, rejeição de transplante dos órgãos, doença de Alzheimer, dor crônica ou neuropática e infecções virais como HIV, vírus da hepatite B (HBV)1 papiloma vírus humano (HPV)1 citomegalovírus (CMV) e vírus de Epstein-Barr (EBV). Dor crônica, para os propósitos da presente invenção incluem, mas não se limitam a dor idiopática e dor associada com alcoolismo crônico, deficiência em vitamina, uremia, hipotiroidismo, inflamação, artrite e dor pós-operatória. A dor neuropática está associada com diversas condições que incluem, mas não se limitam a, inflamação, dor pós-operatória, dor do membro fantasma, dor de queimadura, gota, neuralgia do trigêmeo, dor herpética aguda e pós-herpética, dor pungente, neuropatia diabética, amputação do plexo, neuroma, vasculite, infecção viral, lesão por esmagamento, lesão por constrição, lesão do tecido, amputação do membro, dor de artrite e lesão do nervo entre o sistema nervoso periférico e o sistema nervoso central.
Os presentes compostos e composições também são úteis para tratar doenças pancreáticas ou renais (incluindo, glomerulonefrite proliferativa e doença renal induzida por diabetes) em um mamífero (por exemplo, humano).
Os presentes compostos e composições também são úteis para a prevenção de implantação de blastócito em um mamífero (por exemplo, humano).
A presente invenção inclui um método para inibir o crescimento
celular anormal ou tratar uma disfunção hiperproliferativa em um mamífero (por exemplo, humano), que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I (e/ou solvatos e sais destes) ou uma composição deste. Um método para tratar uma doença inflamatória em um mamífero (por exemplo, humano), que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I (e/ou solvatos e sais destes) ou uma composição deste, também está incluído na presente invenção.
A presente invenção inclui um método para inibir o crescimento celular anormal ou tratar uma disfunção hiperproliferativa em um mamífero (por exemplo, humano), que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I (e/ou solvatos e sais deste) ou uma composição deste, em combinação com um segundo agente quimioterapêutico como aqueles descritos no presente pedido. A presente invenção também inclui um método para tratar uma doença inflamatória em um mamífero (por exemplo, humano), que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I (e/ou solvatos e sais deste) ou uma composição deste, em combinação com um segundo agente anti-inflamatório como aqueles descritos no presente pedido.
A presente invenção inclui um método para tratar uma doença autoimune, disfunção destrutiva dos ossos, disfunções proliferativas, doença infecciosa, doença viral, doença fibrótica ou doença neurodegenerativa em um mamífero (por exemplo, humano), que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I (e/ou solvatos e sais deste) ou uma composição deste, e opcionalmente que compreende, ainda, um segundo agente quimioterapêutico. Exemplos dessas doenças/disfunções incluem, mas não se limitam a, diabetes e complicações diabéticas, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionada à idade, hemangioma, fibrose pulmonar idiopática, rinite e dermatite atópica, doença renal e insuficiência renal, doença policística renal, insuficiência cardíaca congestiva, neurofibromatose, rejeição de transplante de órgãos, caquexia, derrame, choque séptico, insuficiência cardíaca, rejeição de transplante dos órgãos, doença de Alzheimer, dor crônica ou neuropática e infecções virais como HIV, vírus da hepatite B (HBV), papiloma vírus humano (HPV), citomegalovírus (CMV) e vírus de Epstein-Barr (EBV).
A presente invenção inclui um método para tratar pancreatite ou
doença renal (incluindo glomerulonefrite proliferativa e doença renal induzida por diabetes) em um mamífero (por exemplo, humano), que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I (e/ou solvatos e sais deste) ou uma composição deste, e opcionalmente que compreende, ainda, um segundo agente terapêutico.
A presente invenção inclui um método para prevenir a implantação de blastócito em um mamífero (por exemplo, humano), que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I (e/ou solvatos e sais deste) ou uma composição deste, e opcionalmente compreende, ainda, um segundo agente terapêutico.
A invenção inclui um método para uso dos presentes compostos para diagnósticos in vitro, in situ e in vivo ou tratamento de células de mamíferos, organismos ou condições patológicas associadas.
Acredita-se também que os compostos da presente invenção possam servir para células anormais mais sensíveis ao tratamento com radiação para os propósitos de destruir ou inibir o crescimento dessas células. Consequentemente, esta invenção refere-se, ainda, a um método para sensibilizar as células anormais em um mamífero (por exemplo, humano) para o tratamento com radiação, que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade de um composto de fórmula I (e/ou solvatos e sais deste) ou uma composição deste, cuja quantidade seja efetiva em sensibilizar as células anormais para o tratamento com radiação.
A administração dos compostos da presente invenção (a seguir os "compostos ativos") pode ser efetuada por qualquer método que permita a entrega de compostos para o local de ação. Estes métodos incluem rota oral, intraduodenal, injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão), tópica, inalação e administração retal.
A quantidade administrada do composto ativo será dependente do sujeito sendo tratado, da severidade da disfunção ou condição, da taxa de administração, da disposição do composto e da prescrição do médico. No entanto, uma dosagem efetiva está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kilo de peso corporal, preferencialmente de cerca de 1 a 35 mg/kg/dia, em dose única ou dividida. Para um humano de 70 Kg, a quantidade seria de cerca de 0,05 a 7 g/dia, preferencialmente de cerca de 0,05 a cerca de 2,5 g/dia. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior de dosagem da faixa citada anteriormente podem ser maiores que o adequado, enquanto que em outros casos, doses ainda maiores podem ser empregadas sem causar qualquer efeito colateral prejudicial, contanto que essas doses maiores sejam primeiro divididas em diversas doses pequenas para administração ao longo do dia.
O composto ativo pode ser aplicado como única terapia ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos, por exemplo, aquele descritos no presente pedido. Tal tratamento conjunto pode ser alcançado com o objetivo de dosagem simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento.
A composição farmacêutica pode, por exemplo, estar em uma forma adequada para administração oral, como um tablete, cápsula, pílula, pó, formulações de liberação sustentada, solução, suspensões, para injeção parenteral como uma solução estéril, suspensão ou emulsão, para administração tópica como uma pomada ou creme, ou para administração retal como supositório. A composição farmacêutica pode ser unida a formas de dodagem adequadas para administração única com dosagens precisas. A composição farmacêutica incluirá um carreador farmacêutico convencinal ou excipiente, e um composto de acordo com a invenção, como um ingrediente ativo. Além disso, pode ser incluído outros agentes medicinais ou farmacêuticos, carreadores, adjuvantes, etc.
Formas de administração parenteral exemplares incluem soluções ou suspensões de compostos ativos em soluções aquosas estéreis, por exemplo, soluções de propileno glicol aquoso ou dextrose. Tais formas de dosagem podem ser adequadamente tamponadas, se desejado.
Carreadores farmaceuticamente adequados incluem diluentes ou enchimentos inertes, água e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter ingredientes adicionais, como aromatizantes, aglutinantes, excipientes e similares. Dessa forma, para administração oral, os tabletes contendo vários excipientes, como ácido cítrico, podem ser empregados junto com vários desintegrantes como amido, ácido algínico e certos complexos de silicato, e com agentes aglutinantes, como sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes como estearato de magnésio, Iauril sulfato de sódio e talco, são freqüentemente úteis para a produção de tabletes. Composições sólidas de um tipo similar podem ser, também, empregadas em cápsulas de gelatina com preenchimento macio e rígido. Materiais preferidos incluem, então, Iactose ou açúcar do leite e polietileno glicol com alto peso molecular. Quando se deseja suspensões ou elixir para administração oral, o composto ativo neste pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, substâncias para coloração ou corantes e, se desejado, agentes emulsificantes ou agentes de suspensão, junto com diluentes como água, etanol, propileno glicol, glicerina ou combinações destes.
Métodos para a preparação de diversas composições farmacêuticas com uma quantidade específica de composto ativo são conhecidos, ou serão aparentes para os técnicos no assunto. Para exemplos, consulte Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15a edição (1975).
Exemplos Abreviações
DBU 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM diclorometano
DIAD diisopropil azodicarboxilato
DIPEA diisopropiletilamina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF dimetilformamida
EDCI 1 -etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
HATU 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/,A/,A/',A/-tetrametilurônio
hexafluorofosfato
HCI ácido hidroclorídrico
HM-N Isolute® HM-N é a forma modificada de diatomito que pode absorver as amostras aquosas de maneira eficiente.
HOBt 1-hidróxi benzotriazol
IMS destilados industriais metilados
ICI cloreto de iodo
LDA diisopropilamida de lítio
MeOH Metanol
NaHCO3 bicarbonato de sódio
NaOH hidróxido de sódio
Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0)
Pd2dba3 tris-(dibenzilideno acetona)dipaládio(O)
Si-SPE cartucho Isolute® para cromatografia rápida em sílica pré- embalado
Si-ISCO cartucho ISCO® para cromatografia rápida em sílica pré- embalado
THF tetrahidrofurano
Xantfos 9,9-Dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno
Condições Experimentais Gerais
Os espectros do 1H NMR foram registrados em uma temperatura ambiente usando-se um espectrômetro Varian Uniti Inova (400MHz) com uma sonda de ressonância tripla de 5 mm. As mudanças nos produtos químicos foram expressas em ppm com relação ao tetrametilsilano. As seguintes abreviações foram utilizadas: BR = sinal de amplitude, s = simpleto, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto.
Os experimentos de Cromatografia Líquida de Alta Pressão - Espectometria de Massa (LCMS) foram realizados usando-se um dos seguintes métodos:
Método A: Os experimentos foram realizados em um espectrômetro de massa quadripolar Waters Micromass ZQ ligado a um sistema Hewlett Packard HP1100 LC com detector de arranjo de diodo. Esse sistema usa uma coluna Higgins Clipeus de 5 mícron C18 e 100 χ 3,0 mm e uma taxa de fluxo de 1 ml/minuto. O sistema solvente inicial foi de água a 95% contendo ácido fórmico a 0,1% (solvente A) e acetonitrila a 5% contendo ácido fórmico a 0,1% (solvente B) para o primeiro minuto, seguido por um aumento de gradiente de até 5% para o solvente A e 95% para o solvente B durante os 14 minutos seguintes. O sistema solvente final manteve-se constante por mais minutos.
Método B: Os experimentos foram realizados em um espectrômetro de massa quadripolar Waters Platform LC ligado a um sistema Hewlett Packard HP1100 LC com um detector de arranjo de diodo e auto- amostragem de 100 posições, usando-se uma coluna Phenomenex Luna C18(2) de 30 χ 4,6 mm e uma taxa de fluxo de 2 ml/minuto. O sistema solvente foi de água a 95% contendo ácido fórmico a 0,1% (solvente A) e acetonitrila a 5%, que continha ácido fórmico a 0,1% (solvente B) para o primeiro 0,5 minuto, seguido por um aumento de gradiente de 5% para o solvente A e 95% para o solvente B durante os 4 minutos seguintes. O sistema solvente final manteve- se constante por mais 0,50 minuto. Método C: Os experimentos foram realizados em um espectrômetro de massa quadripolar PE Sciex API 150 EX ligado a um sistema Shimadzu LC-10AD LC com um detector de arranjo de diodo e auto- amostragem de 225 posições usando-se uma coluna Kromasil C18 de 50 χ 4,6 mm e uma taxa de fluxo de 3 ml/minuto. O sistema solvente foi um gradiente que iniciou com água a 100% com TFA a 0,05% (solvente A) e 0% de acetronitrila com TFA a 0,0375% (solvente B), aumentando para 10% o solvente A e para 90% o solvente B durante 4 minutos. O sistema solvente final manteve-se constante por mais 0,5 minuto. Método D: Os experimentos foram realizados em um
espectrômetro de massa de cromatografia líquida Shimadzu LCMS-2010A ligado a um sistema Shimadzu LC-10AD VP LC com detector de arranjo de diodo. Foi utilizada uma coluna Kromasil 100 de 5 mícron C18 de 50 χ 4,6 mm e uma taxa de fluxo de 2,5 ml/minuto. O sistema solvente inicial foi de água a 100% contendo ácido trifluoroacético a 0,05% (solvente A) e 0% de acetronitrila, que continha ácido trifluoroacético a 0,05% (solvente B), seguido por um aumento de gradiente de 10% do solvente A e de 90% do solvente B por 8 minutos. O sistema do solvente final manteve-se constante por mais 2 minutos.
Método E: Os experimentos foram realizados em um
espectrômetro de massa de cromatografia líquida Agilent Technologies ligado a um sistema Agilent Technologies Series 1100 LC com detector de arranjo de diodo. Foi utilizada uma coluna Zorbax de 3,5 mícron SB-C18 de 30 χ 2,6 mm e uma taxa de fluxo de 0,5 ml/ minuto. O sistema solvente inicial foi de água a 95% contendo ácido trifluoroacético a 0,05% (solvente A) e 5% de acetronitrila, que continha ácido trifluoroacético a 0,0375% (solvente B), seguido por um aumento de gradiente de 5% do solvente A e 95% do solvente B por 9 minutos. O sistema solvente final manteve-se constante por mais 1 minuto. Os experimentos de microondas foram realizados usando um Personal Chemistri Emris Iniatiator™ ou Optimizer™, que usa um ressonador de modo único e uma sintonia de campo dinâmico, ambos dos quais fornecem reprodutibilidade e controle. A temperatura de 40 a 250°C pode ser atingida e pressões de mais de 20 bar podem ser alcançadas.
Exemplo 1a Teste MEK (Teste de Atividade de MEK)
A MEK1 mutante humana ativada constitutivamente expressa em células de inseto é usada como fonte da atividade enzimática em uma concentração final no teste de quinase de 62,5 nM.
O teste é realizado por 30 minutos na presença de 50 μΜ de ATP usando-se GST-ERK1 recombinante produzida em E. coli como substrato. A fosforilação do substrato é detectada e quantificada usando-se reagentes de HTRF fornecidos pela Cisbio. Esses reagentes consistem em um anticorpo anti-GST conjugados à aloficocianina (XL665) e um anticorpo ERK anti-fósforo (Thr202/Tir204) conjugado ao criptato de európio. O anticorpo anti-fósforo reconhece a ERK1 duplamente fosforilada na Thr202 e Tir204. Quando ambos os anticorpos estão ligados na ERK1 (isto é, quando o substrato está fosforilado), a transferência de energia do criptato para a aloficocianina ocorre após a excitação em 340 nm, o que resulta na emissão de fluorescência, a qual é proporcional à quantidade de substrato fosforilado produzido. A fluorescência é detectada usando-se um fluorímetro de múltiplos poços.
Os compostos são diluídos em DMSO antes de serem adicionados ao tampão de teste e a concentração final de DMSO no teste é de 1%.
O IC50 é definido como a concentração na qual um dado composto atinge 50% da inibição do controle. Os valores de IC50 são calculados usando-se o pacote de programa Xlfit (versão 2.0.5). Exemplo 1B Teste MEK (Teste de Atividade de MEK)
A MEK1 mutante humana ativada constitutivamente expressa em células de inseto é usada como fonte da atividade enzimática em uma concentração final no teste de quinase de 15 nM.
O teste é realizado por 30 minutos na presença de 50 μΜ de ATP usando-se GST-ERK1 recombinante produzida em E. coli como substrato. A fosforilação do substrato é detectada e quantificada usando-se reagentes de HTRF fornecidos pela Cisbio. Esses reagentes consistem de um anticorpo anti-GST conjugados à aloficocianina (XL665) e um anticorpo ERK anti-fósforo (Thr202/Tir204) conjugado ao criptato de európio. Estes são usados em uma concentração final de 4 μg/ml e 0,84 μg/ml, respectivamente. O anticorpo anti- fósforo reconhece a ERK1 duplamente fosforilada na Thr202 e Tir204. Quando ambos os anticorpos estão ligados na ERK1 (isto é, quando o substrato está fosforilado), a transferência de energia do criptato para a aloficocianina ocorre após a excitação em 340 nm, o que resulta na emissão de fluorescência, a qual é proporcional à quantidade de substrato fosforilado produzido. A fluorescência é detectada usando-se um fluorímetro de múltiplos poços.
Os compostos são diluídos em DMSO antes de serem adicionados ao tampão de teste e a concentração final de DMSO no teste é de 1%.
O IC50 é definido como a concentração na qual um dado composto atinge 50% da inibição do controle. Os valores de IC50 são calculados usando-se o pacote de programa Xlfit (versão 2.0.5). Os compostos dos Exemplos 5 a 18, 20 a 102, 105 a 109, 111 a
118, 120 a 133, 136 a 149 e 151 a 160 exibiram um IC50 menor que 10 μΜ no teste descrito, tanto no exemplo 1a como 1b, a maioria desses compostos exibiram um IC50 menor que 5 μΜ. Exemplo 2
Teste de Braf (Teste de Ativação de MEK)
O mutante bRAf ativado constitutivamente expresso em células de insetos é usado como fonte da atividade enzimática. O teste é realizado por 30 minutos na presença de 200 μΜ de
ATP usando-se GST-MEK1 recombinante, produzida em E. coli, como substrato. A fosforilação do substrato é detectada e quantificada usando-se HTRF e os reagentes são fornecidos pela Cisbio. Esses reagentes consistem em um anticorpo anti-GST conjugado à aloficocianina (XL665) e um anticorpo MEK anti-fósforo (Ser217/Ser221) conjugado ao criptato de európio. O anticorpo anti-fósforo reconhece a MEK duplamente fosforilada na Ser217 e Ser221 ou fosforilada unicamente na Ser217. Quando ambos os anticorpos estão ligados na MEK (isto é, quando o substrato está fosforilado), a transferência de energia do criptato para a aloficocianina ocorre após a excitação em 340 nm, o que resulta na emissão de fluorescência, a qual é proporcional à quantidade de substrato fosforilado produzido. A fluorescência é detectada usando-se um fluorímetro de múltiplos poços.
Os compostos são diluídos em DMSO antes de serem adicionados ao tampão de teste e a concentração final de DMSO no teste é de 1%.
O IC5O é definido como a concentração na qual um dado composto atinge 50% da inibição do controle. Os valores de IC50 são calculados usando-se o pacote de programa XLfit (versão 2.0.5).
Nesse teste, os compostos do Exemplo 5 a19 exibiram um IC50 menor que 5 μΜ.
Exemplo 3 Teste de Proliferação Celular
Os compostos são testados em um teste de proliferação celular usando-se as seguintes linhagens celulares: HCT116 carcinoma colorretal humano (ATCC) A375 melanoma maligno humano (ATCC)
Ambas as linhagens celulares são mantidas no meio DMEM/F12 (1:1) (Gibco) suplementado com FCS a 10%, a 37°C em uma incubadora umidificada e com 5% de CO2.
As células foram semeadas em placas de 96 poços a 2000 células/poço e depois de 24 horas elas foram expostas a diferentes concentrações de compostos em DMSO a 0,83%. As células são cultivadas por mais 72 h e um volume igual de reagente CeIITiter-GIo (Promega) é adicionado a cada poço. Isso lisa as células e gera um sinal Iuminescente proporcional à quantidade de ATP liberado (e, portanto, proporcional ao número de células no poço) que pode ser detectada usando-se um luminômetro de múltiplos poços.
O EC5O é definido como a concentração na qual um dado composto atinge 50% da inibição do controle. Os valores de EC50 são calculados usando-se o pacote de programa XLfit (versão 2.0.5).
Nesse teste, os compostos dos Exemplos 5 a 13, 15 a 16, 18, 20 a 22, 24 a 25, 28, 31, 35, 38 a 39, 41, 109, 133 a134, 138, 140 a 141 e 160 exibiram um EC50 menor que 10 μΜ em qualquer uma das linhagens celulares. Exemplo 4
Teste de Fosfo-ERK Baseado em Células Os compostos são testados em ELISA para fosfo-ERK baseado em células usando-se as seguintes linhagens celulares:
HCT116 carcinoma colorretal humano (ATCC) A375 melanoma maligno humano (ATCC)
Ambas as linhagens celulares são mantidas no meio DMEM/F12 (1:1) (Gibco) suplementado com FCS a 10%, a 37° C, em uma incubadora umidificada e com 5% de CO2. As células foram semeadas em placas de 96 poços a 2000
células/poço e depois de 24 h elas foram expostas a diferentes concentrações de compostos em DMSO a 0,83%. As células foram cultivadas por mais 2 h ou 24 h, fixadas com formaldeído (final em 2%) e permeabilizadas com metanol.
Após o bloqueio com TBST-3% BSA1 as células fixadas são incubadas com anticorpo primário (ERK anti-fósforo de coelho) durante uma noite a 4o C. As células são incubadas com Iodeto de propídio (corante fluorescente de DNA) e a detecção de p-ERK celular é realizada usando-se um anticorpo secundário anti-coelho conjugado a um corante fluorescente Alexa Fluor 488 (sondas
moleculares). A fluorescência é analisada usãndo-se o Acumen Explorer (TTP Labtech), um citômetro de microplaca com leitura laser e o sinal do Alexa Fluor 488 é normalizado para o sinal do Pl (proporcional ao número de células).
composto atinge metade do sinal entre o valor basal e a resposta máxima. Os
valores de EC5O são calculados usando o pacote de programa XLfit (versão 2.0.5).
26, 28 a 29, 31, 35, 38 a 39, 41 a 48, 50, 55, 59 a 61, 68, 70, 73 a 74, 76, 79, 81 a 84, 87, 91, 95, 99, 109, 111, 113, 117, 118, 120, 122 a 124, 126 a 127, 1 31, 133, 134, 138 a 141, 144, 147, 152 e 155 a 160 exibiram um EC50 menor que 10 μΜ em qualquer uma das linhagens celulares.
Síntese de Aglomerados de Azabenzofuranil 3-(4-BR0M0-2-flu0r0-fenilamin0)-FuR0r3.2-C1 Piridinα-2-Carboxilato de
Etil
O EC5Q é definido como a concentração na qual um dado
Nesse teste, os compostos dos Exemplos 5 a13, 15 a16, 18, 20 a Etapa 1: Ácido 4-Cloro-Nicotínico
Cl O
Os seguintes procedimentos de Guillier et ai. (1995) J. Org. Chem. 60(2):292-6, para uma solução gelada (-78° C) de LDA (21 ml_;, 1,6 M em hexanos; 33,3 mmol) em THF anidro (70 ml) foi adicionado 4-cloropiridina (5,0 g; 33,3 mmol) sob uma atmosfera de argônio. Depois de 1 hora a -78°C, a solução foi rapidamente fluida em uma cama de CO2 sólido contido em um frasco cônico de 250 ml. Depois de permitir que aquecesse até temperatura ambiente, a solução foi interrompida com água (30 ml). Os solventes orgânicos voláteis foram removidos a vácuo e a suspensão aquosa restante foi extraída com éter dietílico (3 χ 100 ml). A fase aquosa foi resfriada a O0 C e, então, ajustada para o pH 4 pela adição de ácido hidroclorídrico concentrada. O precipitado resultante foi agitado por 30 minutos e, então, coletado por filtração. O sólido foi lavado com éter dietílico resfriado (10 ml_) para permitir a titulação do composto como um sólido branco (3,2 g, 61%).
Etapa 2: 4-Cloro-Nicotinato de Etila
Cl o N ^
Uma suspensão de ácido 4-cloro-nicotínico (3,0 g; 19,0 mmol) em cloreto de tionil (50 ml) foi aquecido sob refluxo por 90 minutos. Depois de resfriado até temperatura ambiente, a solução foi concentrada para secagem e, então, formando azeótropo com tolueno (2 χ 50 ml) para proporcionar um sólido. O sólido resultante foi adicionado em porções a uma solução fria (0o C) de etanol (25 ml) e DIPEA (15 ml). A reação foi misturada até temperatura ambiente por 4 horas e, então, concentrada a vácuo antes da água (75 ml) ser adicionada. A solução foi extraída com acetato de etil (2 χ 75 mL), então, as fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, depois concentradas para resultar na titulação do composto como um óleo castanho (3,3 g, 94%). 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 9,03 (s, 1H); 7,58 (d, J = 5.4 Hz, 1H); 7,41 (dd, J = 5,4 Hz; 0,5 Hz, 1H); 4,45 (q, J = 7,3 Hz, 2H); 1,43 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Etapa 3: 3-HiDRÓxi-FuR0r3.2-C1PiRiDiNA-2-CARBQXiLAT0 de Etila
Para uma solução resfriada (0 0C) de 4-cloro-nicotinato de etila (910 mg; 4,9 mmol) e glicolato de etil (0,48 ml; 5,1 mmol) em DMF anidro (17 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado hidreto de sódio (9,8 mmol; 60%; 392 mg). A mistura de reação foi agitada por 16 horas (de O0C até temperatura ambiente), então acidificada pela adição de ácido acético (1,2 ml) e posteriormente concentrada para fornecer um resíduo. Foi adicionada água (23 ml) e a mistura foi agitada por 5 minutos, tempo no qual o precipitado castanho resultante foi coletado por filtração e lavado com água por 3 χ 30 ml, para resultar no composto de titulação como um sólido castanho claro. (875 mg, 86%). 1H NMR (DMSO-D6; 400MHz) 9,18 (d; J = 1,2 Hz; 1H); 8,60 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,66 (dd; J = 6,0 Hz; 0,8 Hz; 1H); 4,32 (q; J = 7,2 Hz; 2H); 1,32 (t; J = 7,2 Hz; 3H). LCMS (método B): Rt = 1,42 min; M+H+ = 208.
Etapa 4: 3-(Trifluorometano SuLFQNiLóxi)-FuRor3.2-clpiridina-2-
Carboxilato de Etila
Uma solução misturada de 3-hidróxi-furo[3,2-c]piridina-2-
carboxilato de etila (3,15 g; 15,204 mmol), /V,A/-bis(trifluorometilsulfonil)anilina (11,35 mL; 65,16 mmol) em dimetoxietano (50 mL) foi aquecido para 95°C por minutos. A reação foi, então, resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi, então, purificado por cromatografia rápida (sílica, coluna de 120 g, ISCO, 45 ml/min; 0-60% de acetato de etil em hexano em 20 minutos) para fornecer o composto da titulação como um óleo amarelo claro/sólido ceroso branco (4,11 g, 79,7%). 1H NMR (CDCI3; 400MHz) 9,07 (s; 1H); 8,75 (d; 1H); 7,59 (d; 1H); 4,54 (q; 2H); 1,47 (t; 3H). LCMS (5 min., método 2): Rt = 2,93 min, M+H+ = 339.6.
Etapa 5: 3-(4-br0mq-2-flu0r0-fenilamin0)-fur0r3,2-clpiridina-2- Carboxilato de Etila
c]piridina-2-carboxilato de etila (4,11 g; 12,11 mmol), 4-bromo-2-fluoroanilina (3,76 g; 19,38 mmol); Pd2dba3 (925 mg; 1,01 mmol); Xantfos (591 mg; 1,02) e K3PO4 (4,95 g; 22,61 mmol) em tolueno (60 mL) foi desgaseificada com nitrogênio borbulhante por 10 minutos e, então, aquecido até 105°C durante 24 horas. A mistura de reação foi, então, resfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etil (100 ml). A mistura resultante foi, então, filtrada através de celite 545 e o celite foi lavado com mais 50 ml de acetato de etil. O filtrado foi, então, concentrado e purificado por cromatografia rápida (sílica , coluna de 120 g, ISCO, 45 ml/min; 0 a 70% de acetato de etil em hexano em 40 minutos) para fornecer o composto da titulação como um sólido branco (2,96 1 g, 64,5%). 1H NMR (CDCI3; 400MHz) 8,60 (m; 2H); 7,66 (s; 1H); 7,50 (d;m 1H); 7,39 (d;d; 1H); 7,30 (d;m; 1H); 7,16 (t; 1H); 4,49 (q; 2H); 1,47 (t; 3H). LCMS (5 min., método 2): Rx = 2,47 min; M+H+ = 378,9. 3-(2-FLUORO-4-lQDO-FENILAMINA)-FUROr2.3-C1PlRIDINA-2-CARBOXILATO DE ETILA
Uma suspensão de 3-(trifluorometano sulfonilóxi)-furo[3,2- Etapa 1: Ácido 3-Amino-Isonicotínico
HO
NH,
N
Seguindo os procedimentos de Zhou et al (2001) Bioorg. Med.
Chem. Lett. 9(8):2061-2071, bromina (1,22 ml; 23,9 mmol) foi lentamente adicionada a uma solução 2,5N (5°C) de NaOH (60 ml, 150 mmol) e depois de agitada por 5 minuto, pirrolo[3,4-c]piridina-1,3-diona (3,5 g, 23,6 mmol) foi adicionada. A temperatura foi elevada para 80°C e a mistura foi agitada por 1 hora antes de ser resfriada à temperatura ambiente. Ácido acético (5,9 ml; 98,3 mmol) foi cuidadosamente adicionado (N.B.: evolução do gás) e a solução agitada por 10 minutos, por meio disso um precipitado formado foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com água (20 ml) e MeOH (20 m), então, foi seco para fornecer um composto titulado como um sólido amarelo (2,1 g, 64%).
mmol) em água (35 ml) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (1,5 ml). A solução foi resfriada a 5°C e agitada vigorosamente antes de uma solução de nitrito de sódio (1,05 g; 15,2 mmol) em água (10 ml) ser adicionada. A suspensão foi aquecida lentamente a 80°C e mantida nessa temperatura por 15 minutos, então resfriada para 65°C e ácido acético (1,5 ml) foi adicionado. O pH da solução foi ajustada para o pH 4,5 pela adição de solução de amônia concentrada (aproximadamente 3,5 ml), então a mistura foi colocada na geladeira por toda a noite. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água (20 ml) e seco sob vácuo para fornecer o composto de titulação como um sólido amarelo (1,85 g, 88%). 1H NMR (d4-MeOH, 400 MHz)
Etapa 2: Ácido 3-Hidróxi-Isonicotínico
Para uma suspensão de ácido 3-amino-isonicotínico (2,1 g; 15,2 8,37 (s, 1H); 8,09 (d, J = 5.5 Hz1 1H); 7,81 (d, J = 5.5 Hz1 1H).
Etapa 3: 3-Hidróxi-Isonicotinato de Etila
OH
N
O ácido 3-hidróxi-isonicotínico (1,83 g; 13,2 mmol) foi aquecido
em refluxo por 48 horas em uma mistura de etanol (40 ml) e ácido sulfúrico concentrado (1,0 ml). A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada para fornecer um resíduo. O resíduo foi dissolvido em água (10 ml) e neutralizado pela adição de NaHCO3 (aproximadamente 2 g). Os componentes orgânicos foram extraídos com DCM (3 χ 20 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio e concentrados
para fornecer o composto de titulação como um óleo amarelo que solidificou constantemente (1,87 g, 85%). 1H NMR (d4-MeOH, 400 MHz) 10,40 (s, 1H); 8,49 (s, 1H); 8,21 (d, J = 5,20 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 5,20 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 6,44 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 6,44 Hz1 3H).
(1,67 g; 1,0 mmol), glicolato de etila (1,15 ml; 12,0 mmol) e trifenilfosfina (3,93 g; 15,0 mmol) em THF anidro (50 ml), foi adicionado diisopropil azodicarboxilato (2,94 ml; 15,0 mmol) em gotejamento. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até temperatura ambiente, então, agitada por mais 1 hora. A solução foi concentrada e purificada por cromatografia rápida (Si-SPE, pentano: éter dietílico, gradiente de 50:50 a 0:100) para fornecer o composto da titulação como um óleo amarelo (2,15 g, 85%). LCMS (método B): Rt = 2,69 min, M+H+ = 254.
Etapa 4: 3-Ετόχι Carbonil Metóxi-Isonicotinato de Etila
15
Para uma solução fria (5 0C) de 3-hidróxi-isonicotinato de etila Etapa 5: 3-HiDRóxi-FuRor2.3-ClPiRiDiNA-2-Carboxilato de Etila
Uma solução de 3-etóxi carbonil metóxi-isonicotinato de etila (2,1 g; 8,3 mmol) em THF (50 ml) foi cuidadosamente adicionada a uma solução resfriada (O 0C) de tert-butóxido de potássio (966 mg; 8,6 mmol) em THF (20 ml). Depois de 30 minutos a mistura de reação foi interrompida pela adição de ácido acético (10 ml). A evaporação dos solventes resultou em uma goma que foi dissolvida em acetato de etil (50 ml) e lavada com água (2 χ 10 ml). A camada orgânica foi isolada e seca em sulfato de sódio anidro. A solução foi concentrada para fornecer o composto da titulação como um sólido amarelo (1,60 g, 94%). LCMS (método B): Rt = 1,89 min, M+H+ = 208.
Etapa 6: 3-(Nonafluorobutano-1 -SuLF0NiLóxi)-FuR0r2.3-c1piridina-2-
Carboxilato de Etila
\o
°T0^KXe-
}=l O OFaf ^F
W
Para uma suspensão misturada de 3-hidróxi-furo[2,3-c]piridina-2- carboxilato de etila (1,16 g; 5,60 mmol) em DCM (15 ml) a O0 C foi adicionado DIPEA (1,32 ml; 7,5 mmol) seguido por fluoreto de nonafluorobutilsulfonil (1,25 ml; 6,9 mmol). Depois de 10 minutos, a reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por mais 20 horas. A mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em DCM (100 ml) e lavado com água (50 ml) seguido por uma solução de NaOH a 1N (20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e concentradas a vácuo. A purificação por cromatografia rápida (Si-SPE, pentano: éter dietílico, gradiente de 80:20 a 50:50) forneceu o composto da titulação como um sólido branco (895 g, 33%). LCMS (método B): Rt = 4,34 min, M+H+ = 490.
Etapa 7: 3-(4-BR0M0-2-Fnj0R0-fenilaminq)-FuR0r2,3-C1PiRiDiNA-2-
Carboxilato de Etila
Uma solução desgaseificada de 3-(nonafluorobutano-1-
sulfonilóxi)-furo[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila (838 mg; 1,71 mmol), 4- bromo-2-fluoroanilina (423 mg; 2,23 mmol), Pd2dba3 (78 mg; 0,09 mmol), Xantfos (99 mg; 0,17 mmol) e DBU (651 μΙ_; 4,28 mmol) em tolueno (3,3 ml) foi submetida à irradiação por microondas em 150°C durante 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante absorvido em HM-N, antes de ser purificada por cromatografia rápida (Si-SPE, pentano: éter dietílico, gradiente de 80:20 a 0:100) para fornecer o composto da titulação como um sólido branco (369 g, 57%). LCMS (método B): R7 = 3,77 min, M+H+ = 380/382.
ETAPA 8: 3-(2-FHJORO-4-IODO-FENILAMINO)-FUROr2,3-ClPlRIDINA-2-CARBOXILATO de Etila
Uma mistura de 3-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-furo[2,3- c]piridina-2-carboxilato de etila (311 mg; 0,82 mmol), iodeto de cobre (I) (8 mg; 0,04 mmol), iodeto de sódio (246 mg; 1,64 mmol) e diamina trans-N,N'-dimetil- 1,2-ciclohexano (13 μΙ; 0,08 mmol) em 1,4-dioxano (0,8 ml) foi aquecida a 115°C por 26 horas sob uma atmosfera de argônio. Uma vez que a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e, então, purificada por cromatografia rápida (Si-SPE, EtOAc) para fornecer o composto de titulação como uma óleo amarelo (220 mg, 63%). LCMS (método B): Rt = 3,91 min, M+H+ = 427. ι 90
3-(2-Fnj0R0-4-l0D0-FENiLAMiNA)-FuR0r3.2-C1PiRiDiNA-2-Carboxilato de Etila
um balão de fundo redondo de 100 ml, seguido por hexametildisilano (18,9 g, 129,0 mmol, 26,4 ml) e xileno (13 ml). A mistura foi agitada magneticamente enquanto o nitrogênio era borbulhado na solução via pipeta de vidro, durante minutos ou até que todo o sólido fosse dissolvido.
o frasco foi vedado com um condensador de refluxo e a reação foi aquecida em refluxo durante 24 a 48 horas, enquanto um fluxo lento de nitrogênio era inserido através do septo da borracha colocada no topo do condensador. Depois de resfriado até temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com éter etílico (40 ml) e filtrada através de um plugue de sílica gel (30 ml de mistura fraca de SiCVéter inserida em um funil de vidro vedado de 60 ml). O reboco foi lavado com éter etílico (60 ml) e os compostos orgânicos combinados foram concentrados a vácuo em um óleo alaranjado, o qual foi purificado por cromatografia rápida (250 ml de sílica gel; 98:1:1 de éter hexano- CH2Cl2-etílico), o que produziu o 2-fluoro-4-trimetilsilil nitrobenzeno (5,45 g; 75%) como um óleo amarelo alaranjado. O 2-fluoro-4-trimetilsilil nitrobenzeno (5,45 g; 25,6 mmol) foi,
então, dissolvido em etanol (100 ml), transferido para uma garrafa do agitador de Parr, completado com nitrogênio e, então, carregado com Pd-C a 10% (0,4 g). A mistura de reação foi hidrogenada por 1h no aparelho de Parr (45 psi H2)
Etapa 1: 2-Fluoro-4-Trimetilsilanil-Fenilamina
F
4-cloro-2-fluoronitrobenzeno (6,0 g, 34,2 mmol) foi adicionado a
Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,0 g; 0,9 mmol) foi adicionado e, então, filtrada através do plugue de Celite. O reboco foi lavado com etanol e os filtrados combinados foram concentrados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (250 ml de sílica gel, 95:5 de hexano- éter etílico) para fornecer o composto da titulação como um óleo bronze (4,31 g, 92%).
ETAPA 2: 3-(4-TRIMETILSILIL-2-FLUORO-FENILAMINO)-FUROr3,2-ClPlRIDINA-2-
Carboxilato de Etila
Uma suspensão de 3-(trifluorometano sulfonilóxi)-furo[3,2- c]piridina-2-carboxilato de etila (17,5 g, 51,58 mmol), 2-fluoro-4-trimetilsilanil- fenilamina (10 g, 54,26 mmol); Pd2dba3 (2,98 g, 3,26 mmol), Xantphos (1,94 mg, 3,26 mmol) e K3PO4 (15,83 g, 72,34 mmol) em tolueno (100 ml) foi desgaseificado com borbulhamento de nitrogênio durante 10 minutos em um cilindro de alta pressão de 300 ml e, então, aquecido até 105°C durante 24 horas. A mistura de reação foi, então, resfriada até temperatura ambiente e diluída com acetato de etil (200 ml). A mistura resultante foi, então, filtrada através de celite 545 e o celite foi lavado com mais 100 ml de acetato de etil. O filtrado foi, então, concentrado e purificado por cromatografia rápida (sílica, 0- 55% de acetato de etil em hexano) para fornecer o composto da titulação como um sólido amarelo (17,9 g, 93,2 %). LCMS (método C): Rt = 2,47 min, M+H+ = 373. 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 8,66 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (d,d, 1H), 7,30 (m, 2H), 4,50 (q, 2H), 1,49 (t, 3H).
ETAPA 3: 3-(2-FLUORO-4-IODO-FENILAMINO)-FUROr3.2-ClPlRIDINA-2-CARBOXILATO
de Etila
O peso limite de 16,0 g (72,49 mmol) de AgBF4 foi rapidamente alcançado em um balão de fundo redondo de 1000 ml e, então, tampado com uma rolha de borracha septada. O frasco foi, então, expurgado com gás N2 L 92
seco durante 10 minutos, depois desse período o frasco foi resfriado a -50°C, enquanto uma atmosfera inerte foi mantida. Para isso foi adicionado 300 ml de diclorometano seco e, então, a mistura resultante foi agitada por 15 minutos a - 50°C sob nitrogênio. Foi adicionado à mistura de reação 9,0 g (24,16 mmol) de 3-(4-trimetilsilil-2-fluoro-fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etil em 75 ml de diclorometano seco e a mistura foi agitada durante 30 minutos a -50°C sob nitrogênio. A cor da reação era amarelo claro. A reação foi, então, tratada com 25 ml de ICI (1,0 M em CH2Cb, 25 mmol) gotejada com agitação durante minutos. A adição de ICI resultou em um precipitado (branco/castanho, a cor da reação era amarela - a cor vermelha estava localizada no contato do ICI com a reação, a qual se tornava amarela com branco ppt). A reação foi agitada a -50°C sob nitrogênio por 30 minutos. LC/MS mostrou que a reação estava completa. A reação foi, então, interrompida em -50°C pela adição de 200 ml da solução saturada de Na2S2O3, seguida por 100 ml de água. A mistura foi, então, transferida para um funil septado e agitada. A mistura foi, então, filtrada através de um filtro de papel. O sólido branco no filtro de papel foi enxaguado com diclorometano e, então, descartado. O filtrado foi transferido para um funil separatório. Esse foi, então, extraído rapidamente com diclorometano (3 χ 100 ml). As camadas de diclorometano combinadas foram, então, lavadas com 170 ml de solução de NH4OH a 4 M em um funil de separação. As camadas de diclorometano foram, então, separadas e borbulhadas com nitrogênio para remover a amônia. Este foi então seco com sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para resultar em um sólido amarelo. O sólido foi então pulverizado e triturado com éter (2 χ 30 ml) e seco sob vácuo para resultar em 8,90 g do produto da titulação (sólido amarelo, 86,4%). LCMS (método C): Rr = 2,47 min, M+H+ = 427. 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 8,64 (d, 1H), 8,9 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (d,d, 1H), 7,46 (d,d,m, 2H), 7,13 (t, 1H), 4,49 (q,2H), 1,49 (t, 3H). 3-(4-l0DQ-fenilamin0)-FuR0r3.2-c1 Piridinα-2-CARBOxilato de Etila Etapa 1: 3-amin0-FuR0r3.2-clpiridina-2-CARB0xiLAT0 de Etila
o
Para uma mistura agitada de hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo mineral, 6,0 g, 150 mmol) em DMF (160 ml) a -10°C sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado glicolato de etil (14,5 ml, 150 mmol) durante 5 minutos. Depois de 35 minutos, a mistura de reação foi resfriada a - 35°C e uma solução de 4-cloronicotinonitrila (6,9 g, 50 mmol) em DMF (40 ml) adicionada durante 5 minutos. A mistura de reação foi, então, aquecida gradualmente durante 1,5 horas até 5°C , antes de ser interrompida com uma solução de ácido acético: água (45 ml: 400 ml) e, então, extraída com acetato de etil (2 χ 200 ml). A fase aquosa separada foi tornada básica pela adição de bicarbonato de sódio sólido e extraída com acetato de etil (3 χ 200 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato de sódio (100 ml) e água (2 χ 100 ml), então a fase orgânica foi isolada, seca (MgSO4), filtrada e evaporada a vácuo. A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (Si-SPE, ciclohexano: acetato de etil, gradiente de 60:40 a 0:100, então, acetato de etil: metanol 90:10) forneceu o composto da titulação como um sólido amarelo claro (6,25g g, 61%). LCMS (método B): Rt = 1,45 min, M+H+ = 207.
Etapa 2: 3-(4-l0D0-FENiLAMiNQ)-FuR0r3.2-c1PiRiDiNA-2-CARB0XiLAT0 de Etila
Uma solução desgaseificada de 3-amino-furo[3,2-c]piridina-2- carboxilato de etila (206 mg, 1,0 mmol); 1,4-diiodobenzeno (3,3 g, 10,0 mmol), Pd2Clba3 (24 mg, 26 μηιοΙ); Xantfos (30 mg, 52 μηιοΙ) e fosfato de potássio (424 mg, 2,0 mmol) em tolueno (10 ml) foi agitada e aquecida a 105 0C sob uma atmosfera de argônio por 42 horas. A mistura de reação resfriada foi despejada em uma solução de cloreto de amônio aquoso e extraída com acetato de etil (3 χ 70 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de água (2 χ 100 ml) e seguido por salmoura (50 ml), antes da fase orgânica ser isolada, seca (MgSO4), filtrada e evaporada a vácuo. A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (Si-SPE, ciclohexano: acetato de etil, gradiente de 100:0 a 60:40) forneceu o composto da titulação como um sólido branco (100 mg, 24%). LCMS (método B): Rt = 3,16 min, M+H+ = 409.
3-(2-CL0RQ-4-l0D0-FENiLAMiN0)-FuR0r3.2-ClPiRiDiNA-2-Carboxilato de Etila
sulfonilóxi)-furo[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etila (500 mg, 1,02 mmol), 4- bromo-2-cloroanilina (275 mg, 1,33 mmol), Pd2dba3 (47 mg, 0,05 mmol), Xantfos (59 mg, 0,10 mmol) e DBU (388 μΙ_, 2,56 mmol) em tolueno (2,0 ml) foi submetida a irradiação por microondas em 150°C durante 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante absorvido em HM-N, antes de ser purificada por cromatografia rápida (Si-SPE, ciclo hexano: acetato de etil, gradiente de 100:0 a 0:100) para fornecer o composto da titulação como um sólido branco (183 g, 47%). LCMS (método B): Rt = 3,54 min, M+H+ =
Etapa 1: 3-(4-BR0MQ-2-CL0R0-FEN0LAMiNA)-FuR0r3.2-ClPiRiDiNA-2-
Carboxilato de Etila
Uma solução desgaseificada de 3-(nonafluorobutano-1- 395/397.
Etapa 2: 3-(2-CL0R0-4-l0D0-FENiLAMiN0)-FuR0r3,2-ClPiRiDiNA-2-Carboxilato
2-carboxilato de etila (183 mg, 0,46 mmol), iodeto de cobre (I) (4 mg, 0,02 mmol), iodeto de sódio (139 mg, 0,93 mmol) e diamina trans-N,N'-dimetil-1,2- ciclohexano (7 μΙ_, 0,04 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 ml) foi aquecida a 115°C por 44 horas sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, então o iodeto de cobre (I) (4 mg, 0,02 mmol) e diamina trans-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexano (7 μΙ_; 0,04 mmol) foram adicionados e o aquecimento foi retomado a 115°C durante 18 horas sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi, então, resfriada até temperatura ambiente, diluída com diclorometano e lavada com uma solução a 10% de amônia em água, água e finalmente, salmoura. O extrato orgânico foi seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado a vácuo para resultar em um resíduo que foi purificado por cromatografia rápida (Si-SPE, ciclohexano: acetato de etil, gradiente de 100:0 a 0:100) para fornecer o composto da titulação como um sólido branco (115 mg, 57%). LCMS (método B): Rt = 3,97 min, M+H+ = 443.
3-(2.6-DlFLUORO-4-IODO-FENILAMINO)-FüROr3.2-ClPlRIDINA-2-CARBOXILATO DE Etila
de Etila
Uma mistura de 3-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-
ETAPA 1: 3-(4-BROMO-2.6-DlFLUORO-FENILAMINO)-FUROr3.2-C1PlRIDINA-2-
Carboxilato de Etila Uma solução desgaseificada de 3-(nonafluorobutano-1- sulfonilóxi)-furo[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etila (500 mg, 1,71 mmol), 4- bromo-2,6-difluoroanilina (277 mg, 2,23 mmol), Pd2dba3 (47 mg, 0,09 mmol), Xantfos (59 mg, 0,17 mmol) e DBU (388 μΙ_, 4,28 mmol) em tolueno (3,3 ml) foi submetida a irradiação por microondas a 150°C por 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante absorvido em HM-N, antes de ser purificada por cromatografia rápida (Si-SPE, ciclohexano: acetato de etil, gradiente de 100:0 a 0:100) para fornecer o composto da titulação como um sólido branco (89 g, 22%). LCMS (método B): R7 = 3,38 min, M+H+ = 397/399. Etapa 2: 3-(2.6-DiFLU0RQ-4-l0D0-FENiLAMiN0)-FuR0r3.2-ClPiRiDiNA-2-
Carboxilato de Etila Uma mistura de 3-(4-bromo-2,6-difluoro-fenilamino)-furo[3,2- c]piridina-2-carboxilato de etila (165 mg, 0,42 mmol), iodeto de cobre (I) (4 mg, 0,02 mmol), iodeto de sódio (125 mg, 0,83 mmol) e diamina trans-N,N'-dimetil- 1,2-ciclohexano (7 pL, 0,04 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 ml) foi submetida a irradiação por microondas a 180 0C durante 15 minutos. Iodeto de cobre (I) adicional (4 mg, 0,02 mmol), iodeto de sódio (60 mg, 0,40 mmol) e diamina trans-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexano (7 pL, 0,04 mmol) foram adicionados à mistura de reação que foi novamente submetida à irradiação por microondas a 180 0C por 15 minutos. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com uma solução a 10% de amônia em água, água e, então, salmoura. O extrato orgânico foi seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado para resultar em um resíduo que foi purificado por cromatografia rápida (Si-SPE, ciclo hexano: acetato de etil, gradiente de 100:0 a 0:100) para fornecer o composto da titulação como um sólido branco (137 mg, 74%). LCMS (método B): Rt = 3,48 min, M+H+ = 445.
3-(2,5-DlFLUORO-4-lQDO-FENILAMINO)-FUROr3.2-C1PlRIDINA-2-CARBOXILATO DE
Etila ο ^
' f
Etapa 1:3-(4-BR0M0-2.5-diflu0r0-fenilamin0)-FuR0r3.2-clpiridina-2-
Carboxilato de Etila
Uma solução desgaseificada de 3-(nonafluorobutano-1- sulfonilóxi)-furo[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etila (500 mg, 1,02 mmol), 4- bromo-2,5-difluoroanilina (277 mg, 1,33 mmol), Pd2dba3 (47 mg, 0,05 mmol), Xantfos (59 mg, 0,10 mmol) e DBU (388 μΙ_, 2,56 mmol) em tolueno (2,0 ml) foi submetida a irradiação por microondas a 150°C por 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante absorvido em HM-N, antes de ser purificada por cromatografia rápida (Si-SPE, ciclo hexano: acetato de etil, gradiente de 100:0 a 0:100) para fornecer o composto da titulação como um sólido branco (231 g, 57%). LCMS (método B): R7 = 3,22 min, M+H+ = 397/399.
Etapa 2: 3-(2.5-DiFLU0R0-4-l0DQ-FENiLAMiN0)-FuR0r3.2-C1PiRiPiNA-2-
Carboxilato de Etila Uma mistura de 3-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-furo[3,2- c]piridina-2-carboxilato de etila (222 mg, 0,56 mmol), iodeto de cobre (I) (5 mg, 0,03 mmol), iodeto de sódio (168 mg, 1,12 mmol) e diamina trans-N,N'-dimetil- 1,2-ciclohexano (10 pl_, 0,06 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 ml) foi aquecida a 110 0C durante 18 horas. Iodeto de cobre (I) (5 mg, 0,03 mmol) e diamina trans- ia,N'-dimetil-1,2-ciclohexano (10 pl_, 0,06 mmol) foram adicionados à mistura de reação que foi reaquecida a 1100C durante 6 horas. A mistura de reação foi resfriada, diluída com diclorometano e lavada com uma solução a 10% de amônia em água, água e, então, salmoura. O extrato orgânico foi seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado para resultar em um resíduo que foi purificado por cromatografia rápida (Si-SPE, ciclo hexano: acetato de etil, gradiente de 100:0 a 0:100) para fornecer o composto da titulação como um sólido branco (170 mg, 68%). LCMS (método B): Rt = 3,30 min, M+H+ = 445.
ÁCIDO 7-BROMO-3-(2-FLUORO-4-lQDO-FENILAMINO)-FUROr3,2-ClPlRIDINA-2-
Etapa 1: 7-BR0M0-3-HiDRóxi-FüR0r3.2-clPiRiDiNA-2-CARB0XiLAT0 de Etila
c»r> η
mmol) e glicolato de etila (0,90 g, 8,67 mmol) em DMF (25 ml) a 0 0C (gelo/água), foi adicionado hidreto de sódio (1,04 g, 26 mmol, 60% de dispersão em óleo). A mistura de reação foi agitada a O0C por 15 minutos antes de ser aquecida até temperatura ambiente por 2h. A mistura de reação foi resfriada até O0C antes da adição de 1M de HCI (18 ml, 18 mmol). O precipitado foi filtrado e lavado com água para fornecer o composto da titulação como um sólido branco (2,35 g, 95%). LCMS (método B): Rt = 2,96 min, M+H+ = 285/287.
Etapa 2: Ácido 3.7-dibr0m0-fur0r3,2-c1piridina-2-carb0xílic0
Carboxílico
HO^O
\ F
N
Para uma solução de 4,5-dibromonicotinato de etila (2,68 g, 8,67
A mistura de 7-bromo-3-hidróxi-furo[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etila (1,14 g, 4,0 mmol) e oxibrometo de fósforo (5,6 g, 19,5 mmol) foi aquecida a 140°C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente antes da adição de gelo triturado (ca 30 ml). A mistura foi neutralizada pela adição de NaOH sólido antes de ser ajustada para pH 3,0 pela adição cuidadosa de HCI a 1M. O precipitado resultante foi filtrado e, então, lavado com água seguido por diclorometano para fornecer o composto da titulação como um sólido branco (1,2 g, 90%). LCMS (método B): R7 = 2,62 min, M+H+ = 320/322/324.
Etapa 3: Ácido 3.7-DiBROMO-FuRor3.2-clPiRiDiNA-2-CARBQXíi_ico (2-Hidróxi-
(1,2 g, 3,74 mmol) e diimidazol carbonil (0,85 g, 5,24 mmol) em acetonitrila (18 ml) foi aquecida a 50°C por 2 horas. Outra porção de diimidazol carbonil (0,035 g, 0,5 mmol) foi adicionada à mistura de reação e aquecida a 50°C constante por 1 hora. Depois de resfriada até temperatura ambiente, 2-amino-2-metil- propan-1-ol (0,30 ml, 3,13 mmol) foi adicionado à solução. A mistura de reação foi deixada em espera em temperatura ambiente por 19 horas, então aquecida a 50°C por 1 hora, antes de ser concentrado a vácuo. A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (Si-SPE, ciclohexano: acetato de etil, gradiente de 80:20 a 0:100) forneceu o composto da titulação como um sólido amarelo claro (0,53 mg; 72%). LCMS (método B): Rt = 2,57 min, M+H+ = 391/393/395.
Etapa 4: 3.7-DiBR0M0-2-f4.4-DiMETiL-4.5-DiiDR0-QxAZ0L-2-lü-FuR0r3.2-
10
1.1 -Dimetil-Etiü-Amida
H
Uma mistura de ácido 3,7-dibromo-furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico
ClPlRIDINA
À solução de ácido 3,7-dibromo-furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico
(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida (0,53 g, 1,35 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado cloreto de tionil (0,25 ml, 3,43 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1h, então, aquecida por refluxo por 2h, antes de ser resfriada a O0C. A mistura foi neutralizada com NaOH 1M (15 ml) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 15 ml). A camada orgânica foi coletada e, então, seca com sulfato de magnésio e concentrada a vácuo para fornecer um resíduo. A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (Si-SPE, diclorometano, então acetato de etil) forneceu o composto da titulação como uma goma amarela clara (250 mg, 50%). LCMS (método B): Rt = 3,11 min, M+H+ = 373/375/377.
Etapa 5: r7-br0m0-2-(4.4-DiMETiL-4.5-DiiDR0-0xAZ0L-2-lL)-FuR0r3,2-c1PiRiDiN-
furo[3,2-c]piridina (250 mg, 0,67 mmol) e 4-iodo-2-fluoroanilina (474 mg, 2 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada solução de hexametil dissilazida de lítio em THF (2 ml; solução 1M). A mistura de reação foi, então, aquecida à 50°C por 4 horas, então, resfriada até temperatura ambiente e diluída com água (15 ml). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 10 ml), os extratos orgânicos combinados secos em MgSO4 e concentrados a vácuo para fornecer
3-1i_1-(2-Fluoro-4-Iodo-Feniü-Amina
À solução de 3,7-dibromo-2-(4,4-dimetil-4,5-diidro-oxazol-2-il)- um resíduo. A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (Si- SPE1 ciclohexano: tert-butil-metiléter, gradiente de 1:1 a 1:2) forneceu o composto da titulação como um sólido castanho claro (150 mg, 42%). LCMS (método A): Rt = 13,97 min, M+H+ = 530/532. Etapa 6: Ácido 7-BR0M0-3-(2-FLU0R0-4-l0D0-fenilamin0)-FuR0r3.2-
cIPiridina-2-Carboxílico
Uma mistura de 7-bromo-2-(4,4-dimetil-4,5-diidro-oxazol-2-il)- furo[3,2-c]piridin-3-il]-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-amina (110 mg, 0,2 mmol) e HCI 1M (2 ml, 2 mmol) foi aquecida a 100°C por 4 horas, então resfriada e concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (3 ml) e NaOH 2,5 M em metanol que foi adicionado (0,4 ml; 1 mmol) seguido por água (1 ml). A mistura foi, então, aquecida a 75°C por 1 hora, antes de NaOH 1M aquoso (1 ml, 1 mmol) ser adicionado e aquecido continuadamente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e a camada aquosa remanescente foi lavada com acetato de etil (2x2 ml). A camada aquosa foi, então, acidificada ao pH 4 com HCI 1M (-1,5 ml), concentrada a vácuo a aproximadamente metade do volume e colocada em temperatura ambiente. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água (1 ml) e seguido por acetato de etil (1 ml) para fornecer o composto de titulação como um sólido amarelo/castanho (66 mg, 69%). LCMS (método B): R7 = 3,34 min, M+H+ = 477/479.
5-(2-FLU0R0-4-l0D0-FENiLAMiNQ)-FuR0r2.3-dtpirimidina-6-Carboxilato de
Etila
c Etapa 1: 4-Hidróxi-Pirimidina-5-Carboxilato de Etila
OH O
Para uma solução pré-formada de sódio (1,70 g, 73,9 mmol) em etanol absoluto (300 ml) foi adicionado 1,3,5-triazina (6,0 g, 74,1 mmol) e deitilmalonato (11,3 ml, 74,1 mmol). A mistura de reação foi aquecida por refluxo. Depois de aquecer por 3h, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em água (300 ml), então resfriado a 5°C e acidificado pela adição de ácido hidroclorídrico (6 ml). A mistura foi agitada por 48 horas a 5°C e filtrada. O sólido resultante foi lavado com água, antes de ser seco sob pressão reduzida para resultar no composto de titulação como um sólido bege (3,0 g, 24%). 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8,47 (s, 1H), 8,37 (d, s, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2: 4-Cloro-Pirimidina-5-Carboxilato De Etila
Cl O
N o
V
À suspensão de 4-hidróxi-pirimidina-5-carboxilato de etila (3,0 g, 17,6 mmol) em tolueno (35 ml) foi adicionada diisopropiletilamina (3,4 ml, 19,6 mmol) e oxicloreto de fósforo (1,8 ml, 19,6 mmol) gotejado sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 70°C e agitada por duas horas, então, resfriada a 5°C. Uma solução aquosa a 1M de hidróxido de sódio (26 ml) foi adicionada, a mistura foi diluída com água e extraída em acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com água, carbonato de sódio saturado, então seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para resultar no composto da titulação como um óleo castanho (2,56 g, 77%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 9,13 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 4,47 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 6,9 Hz, 3Η).
Etapa 3:4-Ετόχι Carbonilmetóxi-Pirimidina-5-Carboxilato de Etila
N
Para uma suspensão de hidreto de sódio (60% de suspensão em
óleo mineral, 602 mg, 15,1 mmol) em THF anidro (55 ml) a 5°C sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado glicolato de etil (1,6 ml, 16,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a 5°C por 30 minutos, antes da solução de 4- cloro-pirimidina-5-carboxilato de etil (2,56 g, 13,8 mmol) em THF anidro (20 ml) ser adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi agitada a -5°C por 30 minutos. Ácido acético (3 ml) foi adicionado à mistura de reação que foi, então, concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etil e lavado com água, então com salmoura, antes de ser seco em sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. A resíduo foi absorvido em HM-N e purificado por cromatografia rápida (Si-SPE, ciclohexano: acetato de etil, gradiente de 100:00 a 40:60) para fornecer o composto da titulação como um óleo amarelo (2,67 g, 76%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 9,05 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,24 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Etapa 4: 5-HiDRÓxi-FuR0r2,3-DlPiRiMiDiNA-6-CARB0xiLATQ de Etila
20
hidroclorídrico foi adicionada. A mistura foi diluída com água e extraída em acetato de etil. A camada orgânica foi separada e lavada com água, seguido por salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto da titulação como um sólido branco (934 mg, 54%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 9,22 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 4,51 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Etapa 5: 5-Trifluorometano SuLFQNiLóxi-FuRor2,3-dlpirimidina-6-
Carboxilato de Etila
Para uma solução de 5-hidroxi-furo[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato de etila (1,2 g, 5,8 mmol) e diisopropiletilamina (1,5 ml, 8,7 mmol) em dimetoxietano (25 ml) foi adicionado A/-feniltrifluorometano sulfonamida (2,3 g, 6,4 mmol). A mistura de reação foi aquecida por refluxo e agitada por 1 hora, então, resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etil, então lavado com água, carbonato de sódio aquoso e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada, absorvida em HM-N e purificada por cromatografia rápida (Si-SPE, ciclohexano: acetato de etil, gradiente de 100:0 a 50:50) para fornecer o composto da titulação como um óleo incolor (1,5 g, 77%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 9,23 (s, 2H), 4,54 (q, J = 7,2 Hz1 2H), 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H). ETAPA 6: 5-(2-FLUORO-4-TRIMETILSILANIL-FENILAMINO)-FUROr2.3-DlPlRIMIDINA-6-
Carboxilato de Etila
Uma solução desgaseificada de 5-trifluorometano sulfonilóxi- furo[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato (1,5 g, 4,4 mmol), 2-fluoro-4-trimetilsilanil- fenilamina (888 mg, 4,8 mmol), Pd2Clba3 (202 mg, 0,22 mmol), Xantfos (127 mg, 0,22 mmol) e K3PO4 (1,9 g, 8,8 mmol) em tolueno (20 ml) foi aquecida em refluxo e agitada por 4 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada através de celite e o reboco foi lavado com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com água e, então, com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano, absorvido em HM-N e purificado por cromatografia rápida (Si-SPE, acetato de etil: ciclo hexano, gradiente de 0:100 a 40:60) para fornecer o composto da titulação como um óleo que cristalizou quando reservado (1,2 g, 75%). LCMS (método B): Rt = 4,39 min, M+H+ = 374.
d]pirimidina-6-carboxilato de etila (1,2 g, 3,2 mmol) em diclorometano (10 ml) a 5°C foi adicionada uma solução de cloreto de iodo (674 mgl 4,2 mmol) em diclorometano (5 ml). A mistura de reação foi agitada a 5°C por 1 hora, antes da solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio ser adicionada. A camada orgânica foi separada e lavada com água e, então, com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com etanol quente, agitado durante a noite em temperatura ambiente. O precipitado resultante foi coletado por filtração, então, lavado com etanol gelado antes de ser e seco a vácuo para fornecer o composto da titulação como um sólido branco (864 mg, 63%). 1H NMR (CDCI3,
Etapa 7: 5-(2-Fnj0R0-4-l0D0-FENiLAMiN0)-FuR0r2.3-DlPiRiMiDiNA-6-
Carboxilato de Etila
15
À solução de 5-(2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino)-furo[2,3- 400 MHz) 9,08 (s, 1 Η), 8,70 (s, 1Η), 7,78 (s, 1Η), 7,57 (dd, J=9,6 Hz1 1,9 Hz, 1 Η), 7,51 (ddd, J=8,4 Hz, 1,7Hz, 1,7Hz, 1H), 7,03 (dd, J=8,2Hz, 8,2 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7.4 Hz1 3H).
ÁCIDO 3-ff2-FLUORO-4-lQDOFENIL)METILAMINO)FUROr3.2-C1PlRIDINA-2-
I
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 45 mg, 1,12 mmol) foi adicionado aos poucos a uma solução agitada de éster de ácido 3-(2- fluoro-4-iodo-fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico etílico (430 mg, 1,0 mmol) e iodometano (310 μΙ_, 4,98 mmol) em DMF (3 ml) sob uma atmosfera inerte. Essa mistura foi agitada por 3 horas, então interrompida com salmoura e extraída com acetato de etil (3 χ 40 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo resultante foi purificado usando-se cromatografia rápida (Si-SPE, gradiente de 40:100 a 100:100 de éter) para fornecer o composto da titulação como um sólido amarelo (57 mg; 13%). LCMS (método B): Rt = 3,26min; M+H+ 440.
3-(4-BROMO-2-CLORO-FENILAMINO)-FUROr3.2-ClPlRIDINA-2-CARBOXÍLICO ETIL
ÉSTER
Uma solução desgaseificada de ácido 3-trifluorometano sulfonilóxi-furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico etil éster (300 mg, 0,88 mmol), anilina de 4-bromo-2-fluoro (201 mg, 0,97 mmol), Pd2dba3 (40 mg, 0,044 mmol), Xantfos (59 mg, 0,044 mmol) e fosfato de potássio tribásico (373 mg,
1,76 mmol) em tolueno (5 ml) foi aquecida em refluxo sob uma atmosfera de argônio por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (Si-SPE, pentano: éter dietílico, gradiente de 80:20 a 50:50) para fornecer o composto da titulação como um sólido amarelo (177 mg, 51%). LCMS (método B): Rx = 3,76 min, M+H+ = 395/397.
Ácido 3-Í4-M etil-2-fluqr0-fenilamin0)-FuR0r3.2-Cl Piridin a-2-Carboxílico
Etil Éster
Uma solução desgaseificada de ácido 3-amino-furo[3,2-c]piridina- 2-carboxílico etil éster (300 mg, 1,46 mmol), 4-bromo-3-fluorotolueno (277 pg, 2,19 mmol), Pd2dba3 (67 mg, 0,073 mmol), Xantfos (84 mg, 0,15 mmol) e fosfato de potássio tribásico (620 mg, 2,92 mmol) em tolueno (10 ml) foi aquecida em refluxo sob uma atmosfera de argônio por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (Si-SPE, pentano: éter dietílico, gradiente de 100:0 a 75:25) para fornecer o composto da titulação como um sólido amarelo (252 g, 55%). LCMS (método B): Rt = 3,14 min, M+H+= 315.
ÁCIDO 3-(2-FLUORO-4-METILSULFANIL-FENILAMINO)-FUROr3.2-C1PlRIDINA-2-
Carboxílico ETil Éster
Etapa 1: 4-Bromo-3-Fluoro-Benzenotiol
F Cloreto de 4-bromo-3-fluoro-benzenossulfonil (324 μΙ, 2,19 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de trifenilfosfina (1,73 g, 6,58 mmol) em uma mistura de dimetilformamida (125 μΙ) e diclorometano (5 ml). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas, então, ácido hidroclorídrico aquoso a 1 M (5 ml) foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante diluído em hidróxido de sódio aquoso a 1 M (10 ml). A suspensão resultante foi filtrado através de celite ® e o filtrado lavado com éter (10 ml χ 3), então neutralizado por adição de ácido hidroclorídrico aquoso a 1 M (10 ml). A solução foi extraída com éter (10 ml χ 3) e os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), então concentrados a vácuo para fornecer o composto da titulação como um óleo incolor (225 mg, 50%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 7,47 (1H, dd, J= 8,4, 7,5 Hz), 7,06 (1H, dd, J= 8,9, 2.2 Hz), 6,93 (1H, ddd, J= 8,4, 2,1,0,7 Hz), 3,54 (1H, br s). Etapa 2: 1-Bromo-2-Fluoro-4-Metilsulfanil-Benzeno
F
Uma solução de 4-bromo-3-fluoro-benzenotiol (225 mg, 1,09 mmol) em tetraidrofurano (3 ml) foi resfriada a O0C. Hidreto de sódio (60% em dispersão em óleo mineral, 52 mg, 1,31 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 minutos. Iodometano (78 μΙ; 1,25 mmol) foi então adicionado e a mistura retornou à temperatura ambiente com agitação por 20 minutos. Diclorometano (10 ml) foi adicionado e a reação foi interrompida com ácido hidroclorídrico aquoso a 1 M. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água, seca (MgSO4), então concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (Si-SPE, pentano: éter dietílico, gradiente de 100:0 a 90:10) para fornecer o composto da titulação como um óleo amarelo brilhante (208 mg, 86%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 7,43 (1H, dd, J= 8.4, 7.2), 7,00 (1H, dd, J= 9,4, 2,3), 6,91 (1H, ddd, J=8,4, 2,1, 0,7), 2,48 (3H, s).
ETAPA 3: ácido 3-(2-FLUORO-4-METILSULFANIL-FENILAMINO)-FUROr3,2-
C1Piridina-2-Carboxílico Etil Éster κΛ.
Uma solução desgaseificada de ácido 3-amino-furo[3,2-c]piridina- 2-carboxílico etil éster (121 mg, 0,59 mmol), 1-bromo-2-fluoro-4-metilsulfanil- benzeno (195 pg, 0,88mmol), Rd2dba3 (27 mg, 0,030 mmol), Xantfos (34 mg; 0,059 mmol) e fosfato de potássio tribásico (250 mg, 1,18 mmol) em tolueno (3 ml) foi aquecida em refluxo sob uma atmosfera de argônio por 60 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (Si-SPE, pentano: éter dietílico, gradiente de 100:0 a 50:50) para fornecer o composto da titulação como um sólido amarelo (128 mg, 63%). LCMS (método B): Rt = 3,24 min, M+H+ = 347.
ácido 7-CLORO-3-(2-FLUORO-4-IODO-FENILAMINO)-FUROr3.2-C1PlRIDINA-
Carboxílico Etil Éster
Cl o
'ύΥ-
N
À solução de diisopropilamina (10,73 ml, 75,9 mmol) em THF (60 ml) a 40°C, foi adicionado n-butilítio (47,45 ml, 75,9 mmol, 1,6M em hexanos) e a solução foi agitada por 15 min a -40°C, antes de ser resfriada a -70°C. Uma solução de 3,4-dicloropiridina (10,7 g, 72,3 mmol) em THF (30 ml) foi adicionada por gotejamento para manter a temperatura abaixo de -65°C. A reação foi agitada a -70°C por 2 h, antes da adição de DMF (6,74 ml; 86,8 mmol). A reação foi, então, agitada a -40°C por 1 h e aquecida a -5°C, antes da adição cuidadosa da solução de cloreto de amônio saturada (50 ml) com agitação rápida por 3 minutos. A mistura foi, então, dividida entre cloreto de amônio saturado (150 ml) e diclorometano (150 ml) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio e, então, concentrados a vácuo. A purificação por cromatografia rápida (Si-SPE, diclorometano: acetato de etil, gradiente de 100:0 a 94:6) proporcionou o composto da titulação como um sólido ceroso branco (8,01 g, 63%).
mmol) em etanol (50 ml) foi adicionada a uma solução rapidamente agitada de cloreto de hidróxilamina (3,48 g, 50,06 mmol) em água (50 ml). A reação foi agitada em r.t. por 45 min, então, dividida entre acetato de etil (100 ml) e água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etil (2 χ 50 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio antes de serem concentradas a vácuo para permitir que o composto da titulação fosse um sólido branco (8,3 g, 96%).
Etapa 2: 4,5-Dicloropiridina-3-Carbaldeído Oxima
cl
Uma solução de 4,5-dicloropiridina-3-carbaldeído (8,01 g, 45,51
Etapa 3: 4.5-Dicloronicotinonitrila
Cl Para uma suspensão de 4,5-dicloropiridina-3-carbaldeído oxima (7,84 g, 41,05 mmol) em diclorometano (150 ml) foi adicionado diimidazol de carbonil (7,99 g, 49,26 mmol). A mistura foi, então, aquecida em refluxo por 1,5 h, antes de ser resfriada e então lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (70 ml) e água (70 ml). A camada orgânica foi coletada e, então, seca com sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (Si-SPE, ciclohexano: diclorometano, gradiente de 20:80 a 0:100) proporcionou o composto da titulação como um sólido branco (0,53 mg, 72%). LCMS (método B): Rt = 2,86 min, nenhum íon presente.
Etapa 4: Ácido 3-AMiN0-7-CL0R0-FüR0r3.2-ClPiRiDiNA-2-CARB0XÍLiC0 Etil
éster
Para uma solução de glicolato de etila (1,48 ml, 15,7 mmol) em DMF (15 ml) a -10°C foi adicionado hidreto de sódio (0,63 g, 15,7 mmol, 60% de dispersão em óleo). A mistura foi agitada nessa temperatura por 35 min e, então, resfriada a -40°C. Uma solução de 3,4-dicloronicotinonitrila (0,906 g, 5,24 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionada por gotejamento antes da reação ser aquecida a -15°C por 30 min, então 5°C por 1 h. A mistura foi pulverizada em ácido acético/água a 10:1 (25 ml), diluída com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (2 χ 30 ml). A fase aquosa foi precipitada e levada para pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso saturado, então, extraída com acetato de etila (2 χ 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio e concentradas a vácuo. A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (Si-SPE, acetato de etila: tretilamina 98:2) forneceu o composto da titulação como um sólido amarelo (0,60 g, 48%). LCMS (método B): Rt = 2,79 min, M+H+ = 241, 243.
Etapa 5: Ácido 7-CL0RQ-3-(2-flu0r0-4-trimetilsilanil-fenilamin0)-FuR0r3,2-
CIPiridina-Carboxílico Etil Éster
F
K 11 // -N
Para uma solução de ácido 3-amino-7-cloro-furo[3,2-c]piridina-2-
carboxílico etil éster (4,16 g, 17,3 mmol) em tolueno (100 ml) foi adicionado carbonato de césio (11,27 g, 34,6 mmol) e a mistura foi desgaseificada (argônio/vácuo). Para isso foi adicionado ácido trifluoro-metanossulfônico éster 2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenil éster (7,1 g, 22,5 mmol), Pd2dba3 (395 mg, 0,432 mmol) e Xantfos (0,5 g, 0,865 mmol) e o frasco foi preenchido com argônio. A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 19 h, resfriada e pulverizado em cloreto de amônio saturado (150 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etil (3 χ 60 ml), as camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio e, então, concentradas a vácuo. A purificação por cromatografia rápida (Si-SPE, ciclo hexano: diclorometano, gradiente de 1:0 a 0:1) forneceu o composto da titulação como um sólido amarelo claro (5,13 mg, 73%). LCMS (método B): Rt = 4,80 min, M+H+ = 407, 409.
Etapa 6: Ácido 7-CL0R0-3-(2-Fu0RQ-4-l0D0-FENiLAMiN0)-FuR0r3.2-ClPiRiDiNA-
Carboxílico Etil Éster
,O^ /.o
F
=N
Para uma solução de ácido 7-cloro-3-(2-fluoro-4-trimetilsilanil-
fenilamino)furo[3,2c]-piridina-carboxílico etil éster (250 mg, 0,615 mmol) em diclorometano (25 ml) a O0C foi adicionado cloreto de iodo (1,23 mgl 1,23 mmol, em solução de diclorometano a 1M e a solução foi agitada nessa temperatura por 1 hora. Uma solução saturada de tiossulfato de sódio (5 ml) foi adicionada e a mistura foi pulverizado em tiossulfato de sódio saturado (25 ml). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 25 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas em salmoura, secas em sulfato de magnésio e, então, concentradas a vácuo. A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (Si-SPE, ciclo hexano: diclorometano, gradiente de 1:0 a 0:1) forneceu o composto da titulação como um sólido ceroso amarelo (0,22 mg, 78%). LCMS (método B): Rt = 4,30 min, M+H+ = 461, 463.
ÁCIDO 7-ClANO-3-(2-FLUORO-4-IODO-FENILAMINO)-FUROr3.2-C1PlRIDINA-
Etapa 1: Ácido 7-CiAN0-3-(2-FLU0R0-4-trimetilsilanil-FENiLAMiN0)-FuR0r3.2-
fenilamino)furo[3,2c]-piridina-carboxílico etil éster (0,64 g, 1,57 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionado cianeto de zinco (II) (0,22 g, 12,63 mmol) e a mistura foi desgaseificada (argônio/vácuo). Pd2dba3 (72 mg, 0,079 mmol) e 2- diciclohexilfosfino-2',6'-dimetóxi-1,1'-bifenil (S-Phos, 65 mg, 0,158 mmol) foram, então, adicionados e o frasco foi completado com argônio, selado e aquecido a 150°C sob irradiação por microondas por 30 minutos. A reação foi resfriada, os compostos voláteis removidos e o resíduo formando azeótropo com tolueno (3 χ 15 ml). A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (Si-SPE,
Carboxílico Etil Éster
CIPiripina-Carboxílico Etil Éster
Para uma solução de ácido 7-cloro-3-(2-fluoro-4-trimetilsilanil- ciclohexano: acetato de etila, gradiente de 1:0 a 0:1, então 10% de acetato de etila em diclorometano) proporcionou o composto da titulação como um sólido amarelo claro (0,46 mg, 74%). LCMS (método B): R7 = 4,52 min, M+H+ = 398. Etapa 2: Ácido 7-CiAN0-3-(2-FLU0RQ-4-l0D0-FENiLAMiN0)-FuR0r3.2-ClPiRiDiNA-
fenilamino)furo[3,2c]-piridina-carboxílico etil éster (0,46 g, 1,16 mmol) em diclorometano (40 ml) a O0C foi adicionado cloreto de iodo (2,32 ml; 2,32 mmol, solução de 1M em diclorometano) e a mistura resultante foi agitada nessa temperatura por 30 minutos. Uma solução saturada de tiossulfato de sódio (5 ml) foi adicionada e a mistura foi pulverizada em tiossulfato de sódio saturado (35 ml). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 25 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas em salmoura, secas em sulfato de magnésio e, então, concentradas a vácuo. A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (Si-SPE, diclorometano: acetato de etila, gradiente de 10:0 a 10:1) forneceu o composto da titulação como um sólido seroso amarelo (0,22 mg, 69%). LCMS (método B): Rt = 4,10 min, M+H+ = 452.
ÁCIDO 3-(2-FLUORO-4-TRIISOPROPILSILANILOXIMETIL-FENILAMINO)-FUROr3,2-
5
Carboxílico Etil Éster Para uma solução de ácido 7-ciano-3-(2-fluoro-4-trimetilsilanil-
C1Piridina-2-Carboxílico Etil Éster
vI
20
Etapa 1: (4-Bromo-3-Fluoro-Benzilóxi)-Triisopropil-Silano.
Para uma solução de (4-bromo-3-fluoro-fenil)-metanol (410 mg 2,0 mmol) e imidazol (163 mg, 2,4 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado cloreto de triisopropilsilil (0,472 ml, 2,2 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e, então, dividida entre acetato de etila e água. As camadas orgânicas foram isoladas, lavadas com salmoura,
secas (Na2SC>4), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (Si-SPE, pentano) para fornecer o composto de titulação como um óleo incolor (643 mg, 89%). 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 7,48 (dd, J=8,1, 7,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,7 Hz1 1H), 6,99 (d, J=8,7 Hz1 1H), 4,78 (s, 2H), 1,04-1,24 (m, 21H).
Etapa 2: Ácido 3-(2-Fluoro-4-Triisopropilsilaniloximetil-fenilamino)-
2-carboxílico etil éster (206 g, 1,0 mmol), (4-bromo-3-fluoro-benzilóxi)- triisopropil-silano (433 mg, 1,2 mmol), Pd2dba3 (36 mg, 0,039 mmol), Xantfos (46 mg, 0,08 mmol) e K3PO4 (297 mg, 1,4 mmol) em tolueno (1 ml) foi aquecido a 110°C, então, agitada por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, então, diluída com EtOAc e filtrada através de um bloco de celite. O filtrado foi concentrado a vácuo para resultar em um óleo preto. O óleo foi purificado por cromatografia rápida (Si-SPE, MeOH: DMC, gradiente de 0:100 a 5:95) para fornecer o composto da titulação como um óleo amarelo (166 mg, 34%). LCMS (método B): Rt = 5,39 min, M+H+ = 487. ÁCIDO 3-(2-FLUORO-4-METÓXI-FENILAMINO)-FUROr3.2-ClPlRIDINA-2-CARBOXÍLICO
FuRor3.2-C1PiRiDiNA-2-CARBQXíLico Etil Éster
Uma solução desgaseificada de ácido 3-amino-furo[3,2-c]piridina-
Etil Éster
Etapa 1: 1-Bromo-2-Fluoro-4-Metóxi-Benzeno.
F Para uma solução de 4-bromo-3-fluoro-fenol (500 mg, 2,62 mmol) em THF anidro (10 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 115 mg, 2,88 mmol) aos poucos. A mistura de reação foi agitada por 20 minutos, antes do iodometano (0,500 ml, 8,0 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas antes de ser dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução saturada de carbonato de sódio, seguida por salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para resultar no composto da titulação como um óleo amarelo claro (518 mg, 96%). 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 7,41 (dd, J=8,8, 8,0 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 10,3, 2,8 Hz, 1H), 6,61 (ddd, J=8,8, 2,8, 1,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H).
Etapa 2: Ácido 3-(2-fluqr0-4-METóxi-FENiLAMiN0l-FuR0r3.2-C1PiRiDiNA-2-
Carboxílico Etil Éster Uma solução desgaseificada de ácido 3-amino-furo[3,2-c]piridina- 2-carboxílico etil éster (206 g, 1,0 mmol), 1-bromo-2-fluoro-4-metóxi-benzeno (246 mg, 1,2 mmol), Pdadba3 (46 mg, 0,050 mmol), Xantfos (58 mg, 0,10 mmol) e K3PO4 (254 mg, 1,2 mmol) em tolueno (5 ml) foi aquecido a 110°C, então, agitada por 18 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, então, diluída com EtOAc e filtrada através de um bloco de celite. O filtrado foi concentrado a vácuo para resultar em um óleo preto. O óleo foi purificado por cromatografia rápida (Si-SPE, MeOH: DMC, gradiente de 0:100 a 10:90) para fornecer o composto da titulação como um óleo amarelo (130 mg, 39%). LCMS (método B): Rt = 2,93 min, M+H+ = 331.
3-(4-BR0MQ-2.5-diflu0r0fenilamin0)FuR0r3.2-clpiridina-2-Carboxilato De
Etila
EtO.
F α 117
Uma solução desgaseificada de 3-(trifluorometano sulfonilóxi)furo 3,2-c]piridina-2-carboxilato de etila (678 mg, 2,00 mmol), 4-bromo-2,5- difluoroanilina (670 mg, 3,22 mmol), Pd2dba3 (147 mg, 0,160 mmol), Xantfos (97,0 mg, 0,168 mmol) e, finalmente, K3PO4 em pó (793 mg, 3,74 mmol) em tolueno (7,5 ml) foi aquecida em um tubo selado a 105 0C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, então, diluído com acetato de etila (15 ml) e filtrada através de um plugue de sílica gel (15 ml saturado em éter etílico). Depois de lavar o reboco com mais acetato de etila (20 ml), o filtrado foi seco em sulfato de magnésio e concentrado a vácuo para resultar em um óleo castanho. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica gel, usando 5:3:2 hexano - cloreto de metileno - éter etílico) para fornecer o composto de titulação como um sólido bronze (329 mg, 41%).
ÁCIDO 3-(2-FLUORO-4-IODO-FENÓXl)-FUROr3.2-C1PlRIDINA-2-CARBOXÍLICO ETIL
éster
F
Etapa 1: Ácido 3-(2-fluqr0-4-nitr0-FENÓxi)-FuR0r3.2-c1piridina-2-
Carboxílico Etil Éster
NO2 N
3-hidroxi-furo[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etila (2,70 g, 13,0 mmol), seguido por 3,4-difluoro nitrobenzeno (2,89 ml, 26,1 mmol) e 18-crown- 6 [1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano] (3,45 g, 13,0 mmol) foram adicionados a uma suspensão de hidreto de potássio (1,10 g, 27,4 mmol) em DMF (30 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 100° C por 2h, então resfriada em temperatura ambiente e pulverizada em uma mistura de água/salmoura. A camada aquosa foi extraída em 3 vezes com EtOAc, então os compostos orgânicos combinados foram lavados uma vez com salmoura, secos em Na2SO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (30 - 80% EtOAc:HEx) para proporcionar o composto da titulação (442 mg, 10% de produção) como um xarope amarelo. LCMS (método C): Rt = 2,07 min, M+H+ = 347 . 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 8,83 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 6,0 Hz1 1H), 8,17 (dd, J = 10,0, 2,4 Hz, 1H), 8,03 (ddd, J = 9,2, 2,8, 1,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 5,6, 0,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 9,2, 8,0 Hz, 1H), 4,36 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2: Ácido 3-(4-AMiNQ-2-flu0r0-FENóxi)-FuR0r3.2-ClPiRiDiNA-2- Carboxílico Etil Éster
solução de ácido 3-(2-fluoro-4-nitro-fenóxi)-furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico etil éster (460 mg, 1,3 mmol) em etanol (8 ml) e 2N de HCI aquoso (8 ml). A mistura de reação foi aquecida a 50°C, então, resfriada em temperatura ambiente. O ferro não reagido foi removido com um ímã, então, a mistura de reação foi concentrada a vácuo. 10 ml de água e etanol foram adicionados, seguidos por bicarbonato de sódio sólido (1,5 g). 3,2 g de sílica gel foram adicionados e os compostos voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (40 - 80% EtOAc:HEx) para fornecer o composto da titulação (130 mg, 31% de produção) como uma espuma branca. LCMS (método C): Rj = 1,35 min, M+H+ = 317. 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 8,54 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 5,6, 0,8 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 12,4, 2,8 Hz, 1H), 6,44 (ddd, J = 8,8, 2,8, 1,6 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,81 (br, 2H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ferro em pó (299 mg, 5,36 mmol) foi adicionado para uma <ϊ· 119
5
10
15
Etapa 3: Ácido 3-(2-FLUQR0-4-l0D0-FENÓxi)-FuR0r3.2-ClPiRiDiNA-2-
Carboxílico Etil Éster
Nitrito de sódio (1,18 ml de uma solução aquosa de 0,382 M) foi adicionado por gotejamento a uma suspensão de ácido 3-(4-amino-2-fluoro- fenóxi)-furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico etil éster (130 mg, 0,41 mmol) em uma solução aquosa de 2 M de HCI (3,5 ml) a 0 0C. A mistura de reação foi agitada por 45 minutos em O0C e, então, iodeto de sódio (1,18 ml de uma solução aquosa de 1,39 M, 1,64 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por toda a noite a O0C - temperatura ambiente. Hidróxido de sódio (7 ml da solução aquosa 1N) e Na2S2O3 (5 ml de solução aquosa saturado) foram adicionados e a camada aquosa foi extraída três vezes com CH2CI2. Os compostos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (30 - 70% EtOAc:HEx) para fornecer o composto da titulação (60 mg, 30% de produção) como um sólido branco. LCMS (método C): Rt = 2,29 min, M+H+ = 428. 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 8,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J =6,0, 1,2 Hz, 1H), 7,37 (dt, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
ÁCIDO 3-(2-FLUORO-4-lQDOFENILAMINO)-7-FENILFUROr3.2-C1PlRIDINA-2-
Carboxílico Etil Éster
o
Etapa 1: Ácido 4.5-Dibromonicotínico
Br O
Ácido 5-bromonicotínico (25,25 g, 125 mmol) foi agitado como uma solução em tetraidrofurano seco (500 ml) sob nitrogênio e resfriado a - 70°C. A mistura resultante foi tratada durante 1 hora com diisopropelamida de lítio, por gotejamento, (1,8 M1 144 ml, 260 mmol). Após a adição ter sido concluída, a solução foi agitada por 2,5 horas a -55°C, então, resfriada a -70°C e tratada aos poucos durante 30 minutos com 1,2-dibromotetracloroetano (50 g, 154,5 mmol). Depois de agitar por 30 minutos, a mistura foi aquecida a -20°C durante 2 horas antes da adição cuidadosa de água (150 ml). O solvente orgânico foi, então, removido a vácuo e o resíduo diluído em água (500 ml), então, lavado com acetato de etila antes de acidificar a camada aquosa para pH 3,00 com HCI. O produto precipitado foi coletado por filtração e seco a 60°C a vácuo para resultar no composto de titulação (14,2 g). O filtrado foi extraído com acetato de etila, o extrato foi lavado com água, seco (MgSO4), filtrado e concentrado a vácuo para resultar no composto de titulação (18,6 g , produto total 32,8 g, 93%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8,92 (s, 1H), 8,73 (s, 1H).
Etapa 2: Ácido 4.5-Dibromonicotínico Etil Éster
O ácido 4,5-dibromonicotínico (32,8 g, 116,7 mmol) foi agitado como uma suspensão em acetonitrila (550 ml) em temperatura ambiente e tratado aos poucos com 1,1' - carbonildiimidazol (29,87 g, 180 mmol) durante 10 minutos. A mistura resultante foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. Depois desse período, etanol (78 ml) foi adicionado e agitado agitamento por mais 48 horas. A solução foi então filtrada e o filtrado foi evaporado a vácuo para resultar em um óleo castanho claro. O óleo foi dissolvido em acetato de etila e a solução foi lavada com água, seguida por salmoura, então, seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada a vácuo para resultar em um óleo castanho. O óleo foi purificado por cromatografia rápida (eluente SiO2 diclorometano) para resultar no composto da titulação (20,6 g, 57%) 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8,80 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 4,45 (q, 2H J = 7,0 Hz), 1,39 (t, 3H J= 7,0 Hz). Etapa 3: Ácido 7-BR0M0-3-HiDRóxiFUR0r3,2-C1PiRiDiNA-2-CARBQxíLiC0 Etil
seco (50 ml) foi adicionada por gotejamento a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (8,00 g, 60% de dispersão, 200 mmol) em DMF seco (80 ml) enquanto era resfriado para manter a temperatura abaixo de 10°C. Depois da adição, a mistura foi agitada por 30 minutos antes da adição por gotejamento de ácido 4,5-dibromonicotínico éster etílico (20,60 g, 66,5 mmol) como uma solução em DMF seco (50 ml) enquanto, mais uma vez, foi mantida a temperatura abaixo de 10°C. A solução resultante vermelho escura/castanho foi aquecida a temperatura ambiente lentamente durante 1,5 horas antes de ser interrompida e acidificada ao pH 3,00 com solução aquosa de HCI 1M. O precipitado sólido resultante foi coletado por filtração, o resíduo foi lavado com água, então, em acetona fria e seco a vácuo a 45°C para resultar no composto da titulação (11,98 g, 63%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 9,13 (s,1H), 8,76 (s, 1H), 4,35 (q, 2H J= 7,3 Hz), 1,33 (t, 3H J= 7,3 Hz). LCMS (método B): Rx = 2,82 min, M+H+ = 286, 288.
5
éster
O
Uma solução de glicolato de etila (6,30 ml, 66,5 mmol) em DMF
Etapa 4: Ácido 7-Bromo-3-Trifluorometano SuLFQNiLoxiFURor3.2-
C1Piridina-2-Carboxílico Etil Éster
o
Br Anidrido de trifluorometanossulfônico (8,32 ml, 49,66 mmol) em DCM seco (70 mL) foi adicionado por gotejamento, a uma solução agitada de ácido 7-bromo-3-hidroxifuro[3,2-c]piridina-2-carboxílico etil éster (12,80 g, 44,7 mmol) e piridina (10,88 ml, 128 mmol) em DCM seco (400 ml) a 5-100C. A mistura resultante foi agitada por 1,5 horas a 5-100C e, então, aquecida até temperatura ambiente, lentamente durante 3 horas antes de ser deixada em espera por 16 horas. A mistura foi diluída com DCM, lavada com solução aquosa de HCI 1M, água, solução aquosa saturado de NaHCOs e salmoura, antes de ser seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo para resultar em um óleo castanho claro. O óleo foi purificado por cromatografia rápida (S1O2, diclorometano) para resultar no composto da titulação como um sólido amarelo (11,84 g, 63%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8,96 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 4,55 (q, 2H J = 7,2 Hz), 1,47 (t, 3H J= 7,2 Hz).
Etapa 5: Ácido 7-Bromo-3-(2-Fluoro-4-Trimetilsilanil fenilamino)FuRC>r3.2-
C1Piridina-2-Carboxílico Etil Éster o.
-o
Ácido 7-Bromo-3-trifluorometano sulfoniloxifuro[3,2-c]piridina-2- carboxílico éster etílico (11,84 g, 28,3 mmol) foi agitado em tolueno seco (160 ml) com Pd2(dba)3 (1,0 g, 1,20 mmol), Xantfos (0,572 g, 1,0 mmol) e fosfato de potássio tribásico (11,25 g, 53,75 mmol). A mistura foi desgaseificada antes da adição de uma solução de 2-fluoro-4-trimetilsilanilfenilamina (5,38 g, 29,54 mmol) em tolueno seco (10 ml). A mistura foi desgaseificada novamente antes de ser aquecida a 115°C por 4 horas. A mistura de reação foi dividida em acetato de etil e água, então, filtrada e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com água, depois salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada a vácuo para resultar em um sólido castanho. O sólido foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, 30% de ciclohexano em DCM) para resultar no composto da titulação como um sólido amarelo claro (7,1 g, 55%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8,66 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,27 (m, 3H), 4,50 (q, 2H J = 7,0 Hz), 1,47 (t, 3H J= 7,0 Hz), 0,29 (s, 9H). LCMS (método B): Rt = 4,81 min, M+H+ = 451, 453.
Etapa 6: Ácido 3-(2-Fluoro-4-Trimetilsilanil FENiLAMiNQ)-7-FENiLFURor3,2-
C1Piridina-2-Carboxílico Etil Éster
c]piridina-2-carboxílico éster etílico (100 mg, 0,22 mmol) foi agitada como uma suspensão em temperatura ambiente em etanol (2 ml) com ácido fenilborônico (30 mg, 0,242 mmol) sob argônio. Depois de agitar por 20 minutos, o Pd(OAc)2 (2 mg, 0,66 Mmol), trifenil fosfina (0,5 mg, 0,002 mmol) e Na2CO3 aquoso a 2M (130 μΙ_, 0,264 mmol) foram adicionados e a mistura de reação desgaseificada, então, aquecida em refluxo sob argônio por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com água, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, depois salmoura, então seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada a vácuo para resultar em um sólido amarelo. Esse sólido foi purificado por cromatografia rápida (Si02, 30% de ciclohexano em DCM) para resultar no composto da titulação como um sólido amarelo claro (31 g, 31%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8,73 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,87 (d, 2H J = 7,80 Hz), 7,72 (s,1H), 7,59-7,44 (m, 3H), 7,35 - 7,25 (m, 3H), 4,33 (q, 2H J = 7,0 Hz) 1,43 (t, 3H J= 7,0 Hz) 0,30 (s, 9H). LCMS (método B): Rt = 4,91 min, M+H+ = 449.
o
N ^
—Si-
Ácido 7-bromo-3-(2-fluoro-4-trimetilsilanilfenilamino)furo[3,2- C a
124
Etapa 7: Ácido 3-(2-FLU0R0-4-l0DQFENiLAMiN0)-7-FENiLFUR0r3.2-C1PiRiDiNA-2-
Carboxílico Etil Éster
Ácido 3-(2-fluoro-4-trimetilsilanilfenilamino)-7-fenilfuro[3,2-
c]piridina-2-carboxílico etil éster (30 mg, 0,067 mmol) foi agitado como uma solução em DCM (2 ml) a 0-5°C e tratada por gotejamento com ICI a 1M em DCM (130 μΙ; 0,13 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0-5°C por 2 horas antes da adição de Na2S2C>3 aquoso a 1M (1 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água, seguida por salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrado e evaporado a vácuo para resultar no composto de titulação (quantitativo). 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 8,75 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,87 (d, 2H J = 7,80 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,59-7,44 (m, 5H), 7,05 (t, 1H J = 8,50 Hz), 4,47 (q, 2H J = 7,10 Hz), 1,43 (t, 3H J= 7,10 Hz). LCMS (método B): Rt = 4,40 min, M+H+ = 503.
ÁCIDO 3-(2-FLUORO-4-lQDOFENILAMINO)-7-METILFUROr3.2-ClPlRIDINA-2-
Carboxílico Etil Éster o.
Etapa 1: ácido 3-(2-fluoro^-trimetilsilanilfenilamino)-7-metilfuror3.2-
C1Piridina-2-Carboxílico Etil Ester o.
-o
o-
Ácido 7-bromo-3-(2-fluoro-4-trimetilsilanilfenilamino)furo[3,2-
c]piridina-2-carboxílico éster etílico (1,0 g, 2,2 mmol) foi agitada com carbonato de potássio (456,5 mg, 3,3 mmol), tetraquistrifenilfosfina paládio (0) (255 mg, τ- 5
10
15
20
125
0,22 mmol) e trimetilborozina (305 μι, 2,2 mmol) em 1,4-dioxano seco (5 ml). A mistura de reação foi desgaseificada antes de ser aquecida a 1100C sob argônio por 6 horas, então, resfriada em temperatura ambiente e deixada em espera por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água seguida por salmoura, seca em sulfato de magnésio, então, filtrada e evaporada a vácuo para resultar em um resíduo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, 30% de ciclohexano em DCM, então, 1% de metanol em DCM) para resultar no composto de titulação como um sólido amarelo claro (710 mg, 83%) 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8,50 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,32- 7,22 (m, 3H), 4,48 (q, 2H J = 7,0 Hz), 2,54 (s, 3H ), 1,46 (t, 3H J = 7,0 Hz), 0,29 (s 9H), LCMS (método B): Rt = 4,12 min, M+H+ = 387.
Etapa 2: Ácido 3-(2-FLU0R0^-l0D0FENiLAMiN0)-7-METiLFUR0r3.2-C1PiRiDiNA-2-
Carboxílico Etil Éster
Ácido 3-(2-fluoro-4-trimetilsilanilfenilamino)-7-metilfuro[3,2-
c]piridina-2-carboxílico etil éster (710 mg, 1,84 mmol) foi agitado como uma solução em DCM (25 ml) a 0-5°C e tratada, por gotejamento, com ICI a 1M em DCM (3,5 ml, 3,5 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0-5°C por 2 horas antes da adição de Na2S2O3 aquoso a 1M (12 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, então, seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada a vácuo para resultar em um resíduo. Esse resíduo brut o foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, gradiente 0-1% de MeOH em DCM) para resultar no composto da titulação como um sólido amarelo claro (448 mg, 55%). 1H NMR (CDCI3 , 400 MHz) 8,47 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H J = 9,8, 1,9 Hz), 7,44 (dt, 1H J = 8,4, 1,3 Hz), 7,00 (t, 1H J = 8,5 Hz), 4,48 (q, 2H J = 7,0 Hz), 2,53 (s, 3H ), 1,46 (t, 3H J = 7,0 Hz). LCMS (método B): R7 = 3,39 min, M+H+ = 441. ÁCIDO 2-((R)-2.2-DlMETIL-n.31DlOXOLANO-4-lLMETÓXICARBAMOIÜ-3-(2-FLUORO- 4-IODO-FENILAMINO)-FüROr3.2-ClPlRIDINA-7-CARBOXÍLICO ETIL ÉSTER
H
N____-O
Etapa 1: Ácido 3-HiDRóxi-FuRor3.2-ClPiRiDiNA-2.7-DiCARBQXÍLico 2-Benzil
ÉSTER 7-ETIL ÉSTER
éster (250 mg; 0,971 mmol) e glicolato de benzila (145 μΙ; 1,019 mmol) em DMF (5 ml) a O0C, foi adicionado hidreto de sódio (97 mg, 2,43 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral). A mistura foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por 3 horas, então, interrompida pela adição de ácido acético (1 ml). A mistura foi, então, concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi triturado em água e filtrado. O sólido resultante foi recristalizado a partir de metanol/água para fornecer o composto da titulação como um sólido amarelo claro (120 mg, 36%). LCMS (método B): Rt = 3,29 min, M+H+ = 342.
Etapa 2: Ácido 3-Trifluorometano SuLFQNiL0xi-FuRor3.2-c1piripina-2.7- Dicarboxílico 2-Benzil Éster 7-Etil éster
A uma solução de ácido 3-hidróxi-furo[3,2-c]piridina-2,7- dicarboxílico 2-benzil éster 7-etil éster (120 mg, 0,352 mmol) e piridina (85 μΙ, 1,056 mmol) em diclorometano (1,5 ml) a O0C foi adicionado anidrido
5
A uma solução de ácido 4-cloro-piridina-3,5-dicarboxílico dietil trifluometanossulfônico (63 0,37 mmol) por gotejamento. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 90 minutos, então, dividida em diclorometano (30 ml) e HCI 0,1 M (10 ml). A camada orgânica foi isolada e lavada com bicarbonato de sódio saturado (10 ml), então com salmoura (10 ml). A camada orgânica isolada foi seca em sulfato de magnésio antes de ser concentrada a vácuo para fornecer o composto da titulação como um óleo incolor (88 mg, 53%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 9,27 (1H, s), 9,17 (1H, s), 7,48 (2H, m), 7,38 (3H, m), 5,48 (2H, s), 4,52 (2H, q, J= 7,2 Hz), 1,43 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Etapa 3: Ácido 3-(2-FLU0R0-4-trimetii_siLANiL-FENiLAMiN0)-FuR0r3.2- C1Piridina-2.7-Dicarboxílico 2-Benzil 7-Etil Éster
A uma solução de ácido 3-trifluorometano sulfonilóxi-furo[3,2- c]piridina-2,7-dicarboxílico 2-benzil éster 7-etil éster (88 mg, 0,186 mmol) e 2- fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamina (41 mg, 0,223 mmol) em tolueno (1,5 ml) foi adicionado fosfato de potássio (55 mg, 0,26 mmol) antes da mistura ser desgaseificada. Pd2dba3 (8,5 mg, 0,0093 mmol) e Xantfos (11 mg, 0,0186 mmol) foram adicionados a essa mistura e o frasco foi completado com argônio. A mistura de reação foi aquecida por refluxo por 1,5 horas, resfriada e filtrada através de Celite® que foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi lavado com bicarbonato de sódio saturado (10 ml), então seco em sulfato de magnésio e concentrado a vácuo. A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (Si-SPE, ciclohexano: éter metil t-butil, gradiente de 1:0 a 3:1) proporcionou o composto da titulação como um sólido amarelo claro (48 mg, 51%). LCMS (método B): Rt = 4,89 min, M+H+ = 507.
Etapa 4: Ácido 3-(2-FLUQR0-4-trimetilsilanil-FENiLAMiN0)-FuR0r3.2- Il
C1Piridina-2.7-Dicarboxílico 7-Etil Éster
Para uma solução de ácido 3-(2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino)- furo[3,2-c]piridina-2,7dicarboxílico 2-benzil éster 7-etil éster (48 mg, 0,0949 mmol) em acetato de etil (2 ml) sob nitrogênio, foi adicionado paládio em carbono (12 mg, 10% de paládio em carvão ativado). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada em Celite ®, lavada com acetato de etil e o filtrado foi concentrado a vácuo para fonecer o produto da titulação como um óleo incolor (34 mg, 86%). LCMS (método B): Rt = 4,31 min, M+H+ = 417, [M-H]" = 415.
Etapa 5: Ácido 2-ffR)-2.2-DiMETiL-M ,31Dioxolan-4-Ilmetóxicarbamoil)-3-(2- FLUORO-4-IODO-FENILAMINO)-FUROr3.2-C1PlRIDINA-7-CARBOXÍLICO ETIL ÉSTER
Para uma solução de ácido 2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- ilmetoxicarbamoil)-3-(2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-7- carboxílico éster etílico (37 mg, 0,068 mmol) em diclorometano (2 ml) a -5°C foi adicionado cloreto de iodo (136 μΙ, 0,136 mmol, solução 1M em diclorometano) e a solução foi agitada nessa temperatura por 1 hora. Uma solução saturada de tiossulfato de sódio (5 ml) foi adicionada e a mistura foi pulverizado em tiossulfato de sódio saturado (15 ml). A camada aquosa foi isolada e extraída com diclorometano (2 χ 25 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas em salmoura, secas em sulfato de magnésio e, então, concentradas a vácuo. A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (Si-SPE, diclorometano: acetato de etil, gradiente de 1:0 a 0:1, então 15% de metanol em diclorometano) proporcionou o composto da titulação como um sólido ceroso amarelo (0,46 mg, 71%). LCMS (método B): Rt = 3,92 min, M+H+ = 600. ÁCIDO 2-DlMETILCARBAMOIL-3-f2-FLUORO-4-trimetilsilanil-FENILAMINO)- FUROr3,2-C1PlRIDINA-7-CARBOXÍLICO ETIL ÉSTER
Etapa 1: ÁCIDO 2-DlMETILCARBAMOIL-3-HlDRÓXI-FUROr3.2-C1PlRlDINA-7-
Carboxílico Etil Éster
éster (430 mgl 1,67 mmol) e 2-hidroxi-N,N-dimetil-acetamida (189 mgl 1,84 mmol) em DMF (7 ml) a O0C1 foi adicionado hidreto de sódio (200 mgl 5,01 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral). A mistura resultante foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por 2,5 horas. A reação foi interrompida pela adição de ácido acético (1 ml). A mistura foi, então, concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi triturado em água e filtrado para fornecer o composto da titulação como um sólido amarelo claro (200 mg, 43%). LCMS (método B): Rt = 2,73 min, M+H+ = 279.
Etapa 2: Ácido 2-Dimetilcarbamoil-3-Trifluorometano sulfonilóxi-
A uma solução de ácido 2-dimetilcarbamoil-3-hidroxi-furo[3,2- c]piridina-7-carboxílico etil éster (440 mg, 1,58 mmol) e piridina (0,38 ml,
Para uma solução de ácido 4-cloro-piridina-3,5-dicarboxílico dietil
FUROr3,2-ClPlRIDINA-7-CARBOXÍLICO ETIL éster 4,74 mmol) em diclorometano (7 ml) a O0C foi adicionado anidrido trifluorometanossulfônico (0,29 ml, 1,74 mmol ) por gotejamento. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 120 minutos, então, dividida em diclorometano (50 ml) e HCI 0,1 M (20 ml). A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (20 ml), então com salmoura (20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio antes de serem concentradas a vácuo para fornecer o composto da titulação como um óleo incolor (144 mg, 22%). LCMS (método B): Rt = 3,39 min, M+H+ = 411. Etapa 3: Ácido 2-Dimetilcarbamoil-3-í2-Fluoro-4-Trimetilsilanil-
FENILAMINO)-FUROr3.2-ClPlRIDINA-7-CARBOXÍLICO EfIL éster
Para uma solução de ácido 2-dimetilcarbamoil-3-trifluorometano sulfonilóxi-furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico etil éster (144 mg, 0,351 mmol) e 2- fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamina (90 mg, 0,492 mmol) em tolueno (3 ml) foi adicionado a fosfato de potássio (149 mg, 0,70 mmol) antes da mistura ser desgaseificada. Pd2dba3 (16,1 mg, 0,0176 mmol) e Xantfos (20 mg, 0,035 mmol) foram adicionados a mistura de reação e o frasco foi completado com argônio. A mistura de reação foi, então, aquecida por refluxo por 3 horas, resfriada e filtrada através de Hiflo, que foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi lavado com bicarbonato de sódio saturado (30 ml), a camada orgânica seca em sulfato de magnésio e concentrado a vácuo. A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (Si-SPE, ciclohexano: éter metil t-butil, gradiente de 3:1 a 1:1) proporcionou o composto da titulação como um sólido amarelo claro (84 mg, 54%). LCMS (método B): Rr = 4,58 min, M+H+ = 444.
ÁCIDO 7-FLUORO-3-(2-FLUORO-4-IODO-FENILAMINO)-FUROr3.2-C1PlRIDINA-2-
Carboxílico Etil Éster
Etapa 1: Ácido 4-Cloro-5-Fluoro-Nicotínico Etil Éster
Uma suspensão de ácido 4-cloro-5-fluoro-nicotínico (0,36 g, 2,06 mmol) em cloreto de tionil (3 ml) foi aquecida a 80°C por 2 horas, até que a maior parte do sólido tivesse dissolvida. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo formando azeótropo com tolueno (2 χ 20 ml). O resíduo resultante foi dissolvido em etanol (5 ml) e diisopropiletilamina (1,76 mL, 10,31 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, diluída com acetato de etila e lavada com HCI a 0,1M, então, com bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrado e concentrada a vácuo. A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (Si-SPE, diclorometano: acetato de etil, gradiente de 1:0 a 92:8) forneceu o composto da titulação como um óleo incolor (415 mg, 99%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 1,43 (3H, t, J= 7,1 Hz), 4,46 (2H, q, J= 7,1 Hz), 8,60 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,86 (1H, s).
Etapa 2: Ácido 7-FLUQR0-3-HiDRóxi-FuR0r3.2-ClPiRiDiNA-2-CARB0XÍLiC0 Etil
Éster
A uma solução de ácido 4-cloro-5-fluoro-nicotínico etil éster (400 mg, 1,975 mmol) e glicolato de etila (196 μΙ, 2,074 mmol) em DMF (10 ml) a O0C, foi adicionada hidreto de sódio (158 mg, 3,95 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) e a mistura foi aquecida em temperatura ambiente, então, agitada por 2 horas. A reação foi interrompida pela adição de ácido acético (1,5 ml). A mistura foi, então, concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi triturado em água para fornecer o composto da titulação como um sólido amarelo claro (460 mg, quantitativo). LCMS (método B): Rt = 2,59 min, M+H+ = 226.
Etapa 3: Ácido 7-Fluoro-3-Trifluorometano SuLF0NiLóxi-FuR0r3.2- C1Piridina-2-Carboxílico Etil Éster
-N
Para uma solução de ácido 7-fluoro-3-hidróxi-furo[3,2-c]piridina-2- carboxílico etil éster (460 mg, 1,97 mmol) e piridina (0,48 ml, 5,91 mmol) em diclorometano (10 ml) a O0C foi adicionado anidrido trifluometanossulfônico (612 mg, 2,17 mmol) por gotejamento. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 90 minutos, então, dividida em diclorometano (50 ml) e HCI 0,1 M (20 ml). A camada orgânica foi isolada e lavada com bicarbonato de sódio saturado (20 ml), então com salmoura (20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio antes de serem concentradas a vácuo. A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (Si-SPE, diclorometano) forneceu o composto da titulação como um óleo incolor (470 mg, 67%). LCMS (método B): Rt = 3,76 min, M+H+ = 358.
Etapa 4: Ácido 7-Fluoro-3-(2-Fluoro-4-Trimetilsilanil-Fenilamino)- furor3.2-ClPlRIDINA-2-CARBOXÍLICO ETIL éster
-N
Para uma solução de ácido 7-fluoro-3-trifluorometano sulfonilóxi- furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico etil éster (470 mg, 1,32 mmol) e 2-fluoro-4- 4·
trimetilsilanil-fenilamina (337 mg, 1,84 mmol) em tolueno (15 ml) foi adicionado fosfato de sódio (558 mg, 2,63 mmol) e a mistura foi desgaseificada. Pd2dba3 (60,5 mg, 0,066 mmol) e Xantfos (76,5 mg, 0,132 mmol) foram adicionados à mistura de reação e o frasco foi completado com argônio. A mistura de reação foi aquecida por refluxo por 4 horas, resfriada e filtrada através de Hiflo que foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi lavado com bicarbonato de sódio saturado, a camada orgânica seca em sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (Si-SPE, diclorometano: acetato de etila, gradiente de 1:0 a 9:1) proporcionou o composto da titulação como um sólido amarelo claro (490 mg, 95%). LCMS (método B): Rt = 4,70 min, M+H+ = 391.
Etapa 5: Ácido 7-flu0r0-3-(2-flu0r0-4-l0DQ-fenilamin0)-fur0r3,2- C1Piridina-2-Carboxílico Etil Éster Para uma solução de ácido 7-fluoro-3-(2-fluoro-4-trimetilsilanil- fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico etil éster (490 mg, 1,256 mmol) em diclorometano (8 ml) a -10°C foi adicionada cloreto de iodo (2,51, 2,51 mmol; solução a 1M em diclorometano) e a solução foi agitada entre 10°C e O0C por 2 h. Uma solução saturada de tiossulfato de sódio (5 ml) foi adicionada e a mistura foi pulverizado em tiossulfato de sódio saturado (15 ml). A camada aquosa foi isolada e, então, extraída com diclorometano (3 χ 25 ml), antes das camadas orgânicas combinadas serem lavadas em salmoura, secas em sulfato de magnésio e concentradas a vácuo. A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (Si-SPE, ciclohexano: acetato de etilA, gradiente de 1:0 a 3:1, então em diclorometano) resultou em um material bruto. O material bruto foi triturado em ciclohexano para fornecer o composto titulação como um sólido ceroso amarelo (250 mg, 45%). LCMS (método B): R7 = 4,13 min, M+H+ = 445.
ÁCIDO 7-FLUORO-3-f2-FLUORO-4-IODO-FENILAMINO)-FUROr3.2-ClPlRIDINA-
Carboxílico Etil Éster ο
F
F
Etapa 1: 4-Cloro-5-Fluoro-Piridina-3-Carbaldeípo Oxima
Cl
-τ NOH
N
Para uma solução resfriada (-78°C) de 3-fluoro-4-cloro-piridina
(11,0 g, 84 mmol) em THF sob nitrogênio foi adicionado diisopropilamida de lítio (1,8 M da solução, 47 ml, 84 mmol) por gotejamento e a solução resultante agitada entre -70 e -80°C por 18 horas. DMF (7,68 g, 1,25 eq.) foi adicionada por gotejamento e agitada continuamente a -78°C por 30 minutos antes da adição da mistura de reação ao gelo/HCI a 2M. A solução foi extraída com éter dietílico e a camada orgânica foi novamente extraída com HCI a 2M, as duas soluções aquosas foram mantidas separadamente. Os extratos aquosos foram tratados com cloreto de hidroxilamina (8,76 g; 126 mmol) e ajustada para o pH com carbonato de potássio. Depois de agitar por 1 hora, as misturas foram extraídas com acetato de etila (x 2), os extratos orgânicos combinados secos (Na2SO4), filtrados e concentrados a vácuo para proporcionar o composto da titulação como um sólido bronze (11,07 g, 76%). LCMS (método B): Rr = 2,49 min, M+H+ 175.
Para uma suspensão de 4-cloro-5-fluoro-piridina-3-carbaldeído oxima (6,8 g, 39,0 mmol) em diclorometano (150 ml) foi adicionado carbonil diimidazol (9,5 g, 58,5 mmol). A mistura foi, então, aquecida em refluxo por 30
Etapa 2: 4-Cloro-5-Fluoronicotinonitrila
Cl minutos e resfriada à temperatura ambiente, antes de ser lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado seguido por água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada a vácuo, então, o resíduo resultante triturado em éter dietílico/cicloexano para fornecer o composto da titulação como um sólido amarelo claro (4,05 g, 79%). 1H NMR (CDCI3 400 MHz) 8,71 (1H, d, J= 0,4 Hz), 8,70 (1H, s).
Etapa 3: Ácido 3-amin0-7-FLU0R0-FuR0r3.2-ClPiRiDiNA-2-CARBQxíLic0 Etil
éster
DMF (50 ml) e tratado com carbonato de potássio (17,8 g, 128 mmol) seguido por glicolato de etila (3,64 ml, 38,4 mmol). A mistura de reação resultante foi aquecida a 80°C por 50 minutos, então, resfriada até temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A solução foi lavada com água (x 2), seca (Na2SCM), filtrada e concentrada a vácuo. O sólido resultante foi triturado em éter dietílico para resultar em um composto da titulação como sólido branco (3,58 g, 63%). LCMS (método B): Rt = 2,65 min, M+H+ 225.
Etapa 4: Ácido 7-Fluoro-3-(2-Fluoro-4-Trimetilsilanil-Fenilamino)-
o
4-cloro-5-fluoronicotinonitrila (4,0 g, 25,6 mmol) foi dissolvido em
o
F
Si"
Uma solução desgaseificada de ácido 3-amino-7-fluoro-furo[3,2- c]piridina-2-carboxílico etil éster etílico (2,5 g, 11,1 mmol), ácido trifluoro- metassulfônico 2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenil éster (4,2 g, 13,3 mmol), Pd2dba3 (508 mg, 0,56 mmol), Xantfos (642 mg, 1,12 mmol) e Cs2CO3 (7,2 g, 22,2 mmol) em tolueno (25 ml) foi aquecida em refluxo por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, então, filtrada através de um bloco de Celite ® que foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia rápida (Si_SPE, gradiente 0-30% de acetato de etila em cicloexano) para fornecer um resíduo vermelho/alaranjado. O resíduo foi triturado em metanol para fornecer o composto da titulação como um sólido amarelo (2,5 g, 58%). LCMS (método B): Rt = 4,71 min, M+H+ 391.
Etapa 5: Ácido 7-FLU0R0-3-(2-FLU0R0-4-l0DQ-fenilamin0)-FuR0r3,2- CIPiridina-Carboxílico Etil Éster Para uma solução de ácido 7-fluoro-3-(2-fluoro-4-trimetilsilanil-
fenilamino)furo[3,2c]-piridina-carboxílico etil éster (2,5 g, 6,4 mmol) em diclorometano (60 ml) a O0C foi adicionado cloreto de iodo (2,08 g, 12,8 mmol, solução em diclorometano) e a solução foi agitada e aquecida por 45 minutos. O sólido precipitado foi filtrado, o resíduo retido e o filtrado lavado com tiossulfato de sódio aquoso saturado, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado a vácuo para resultar em um resíduo. Os resíduos da filtração e concentração foram combinados e triturados em éter dietílico para fornecer um sólido bronze claro (2,58 g, 91%). LCMS (método B): R7 = 4,14 min, M+H+ = 445.
ÁCIDO 4-CLORO-3-í2-FLUORO-4-lQDO-FENILAMINO)-FUROr3.2-C1PlRIDINA-2-
Carboxílico Etil Éster Etapa 1: Ácido 2.4-Dicloro-Nicotínico Etil Éster
Cl O
N Ul
Para uma solução de diisopropilamina (2,4 ml, 16,9 mmol) em
THF (40 ml) a -78°C sob atmosfera inerte, foi adicionado n-butilítio (10,6 ml, 16,9 mmol, 1,6M em hexanos) e a solução foi agitada por 15 min a -78°C. 2,4- dicloropiridina (1,8 ml; 16,9 mmol) foi adicionada por gotejamento e a mistura de reação foi agitada a -78°C por 2 horas, antes da adição de cianoformato de etila (4,0 ml, 40,4 mmol). A reação foi, então, agitada a -78°C por 1 hora e aquecida até temperatura ambiente. A mistura foi dividida em água e acetato de etila, então as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio seguida por salmoura, seca em sulfato de magnésio, então, concentrada a vácuo. A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (Si-SPE, pentano: éter dietílico, gradiente de 1:0 a 4:1) forneceu o composto da titulação como um óleo incolor (1,6 mg, 43%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8,34 (1H, d, J= 5,4 Hz), 7,33 (1H, d, J= 5,4 Hz), 4,49 (2H, q, J= 7,1 Hz), 1,43 (3H, t, J= 7,1 Hz).
Etapa 2: Ácido 4-CL0R0-3-HiDRóxi-FüR0r3.2-ClPiRiDiNA-2-CARB0xíLiC0 Etil
mmol) e glicolato de etila (0,72 ml, 7,6 mmol) em DMF a 0°C sob uma atmosfera inerte foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 584 mg, 14,6 mmol) aos poucos. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 3 horas, interrompida pela adição cuidadosa de ácido acético (Ca. 5 ml), diluído com água e extraído em acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada
éster
^n η
Para uma solução de 2,4-dicloro-nicotínico etil éster (1,6 g, 7,3 com água, então salmoura, seca em sulfato de sódio e concentrada para resultar no composto da titulação como um sólido amarelo (1,75 g, 100%). LCMS (método B): Rt = 2,99 min, M+H+= 242.
Etapa 3: Ácido 4-Cloro-3-Trifluorometano SuLF0NiLóxi-FuR0r3.2-
carboxílico etil éster (1,8g, 7,5 mmol), N-fenil-trifluorometano sulfonimida (5,0 g, 14,0 mmol) e diisopropiletil amina (5,5 ml, 32,3 mmol) em dimetóxi etano (30 ml) foi agitada a 90°C por 48 horas, resfriada até temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (Si-SPE, ciclohexano: acetato de etila, gradiente de 1:0 a 1:1) para fornecer o composto da titulação como um sólido amarelo claro (1,06 mg, 38%). LCMS (método B): Rt = 3,94 min, M+H+ = 374.
Etapa 4: Ácido 4-CL0R0-3-(2-fluqr0-4-trimetilsilanil-fenilamin0)-FuR0r3.2- C1Piridina-2-Carboxílico Etil Éster
sulfonilóxi-furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico etil éster (810 mg, 2,17 mmol), 2- fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamina (306 mg, 1,67 mmol), Pd2dba3 (31 mg, 0,03 mmol), Xantfos (58 mg, 0,10 mmol) e carbonato de césio (817 mg, 2,50 mmol) em tolueno (17 ml) foi aquecido em refluxo sob uma atmosfera de argônio por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (Si-SPE,
5
C1Piridina-2-Carboxílico Etil Éster
V^p o
Uma mistura de ácido 4-cloro-3-hidróxi-furo[3,2-c]piridina-2-
Uma solução desgaseificada de ácido 4-cloro-3-trifluorometano pentano: éter dietílico, gradiente de 1:0 a 0:1) para fornecer o composto da titulação como um sólido branco (558 mg, 82%). LCMS (método B): Rt = 4,64 min, M+H+ = 407.
Etapa 5: Ácido 4-cl0r0-3-(2-flu0r0-4-l0DQ-fenilamin0)-fur0r3,2- C1Piridina-2-Carboxílico Etil Éster
A uma solução de ácido 4-cloro-3-(2-fluoro-4-trimetilsilanil- fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico etil éster (265 mg, 0,65 mmol) em diclorometano (6,5 mL) a O0C foi adicionado cloreto de iodo (1,3 ml, 1,3 mmol, solução em 1M em diclorometano) e a solução foi agitada nessa temperatura por 1 hora. Uma solução saturada de tiossulfato de sódio (5 ml) foi adicionada e a mistura foi pulverizada em tiossulfato de sódio saturado (25 ml). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 25 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas em salmoura, secas em sulfato de magnésio e concentrada a vácuo para produzir o composto da titulação como o sólido amarelo (239 mg, 80%). LCMS (método B): Rt = 4,22 min, M+H+ = 461.
ÁCIDO 3-f2-FLUORO-4-lQDO-FENILAMINO)-4-METIL-FUROr3.2-ClPlRIDINA-2-
Carboxílico Etil Éster
-N
Etapa 1: Ácido 3-(2-Fluoro-4-Trimetilsilanil-Fenilamino)-4-Metil- füror3.21PlRIDINA-2-CARBOXÍLICO ETIL éster
F
-N
Para uma solução de ácido 4-cloro-3-(2-fluoro-4-trimetilsilanil-
fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico etil éster (406 mg, 1,0 mmol) em dioxano (5 ml) foram adicionados trimetilboroxina (0,14 ml, 1,0 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) paládio (115 mg, 0,1 mmol) e carbonato de potássio (207 mg, 1,5 mmol) antes da mistura ser desgaseificada e aquecida em refluxo durante 6 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada através de um bloco de Celite o qual foi lavado com acetato de etila. Os filtrados foram combinados e concentrados a vácuo para resultar em um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia rápida (Si-SPE, pentano: éter dietílico 1:0 a 0:1). O composto da titulação foi obtido como um óleo amarelo claro (221 mg, 57%). LCMS (método B): Rt = 3,53 min, M+H+ = 387. Etapa 2: Ácido 3-(2-flu0r0-4-l0D0-fenilaminq)-4-metil-fur0r3.2-clpiridina- 2-Carboxílico Etil Éster
Para uma solução de ácido 3-(2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino)- 4-metil-furo[3,2]piridina-2-carboxílico etil éster (215 mg, 0,56 mmol) em diclorometano (5 ml) a 0°C foi adicionado cloreto de iodo (1,1 ml, 1,1 mmol, solução a 1M em diclorometano) e a solução foi agitada nessa temperatura por 1 hora. Uma solução saturada de tiossulfato de sódio (5 ml) foi adicionada e a mistura foi pulverizada em tiossulfato de sódio saturado (25 ml). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 25 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas em salmoura, secas em sulfato de magnésio e, então, concentradas a vácuo. A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (Si-SPE, ciclo hexano: diclorometano, gradiente de 1:0 a 0:1) forneceu o composto da titulação como um sólido amarelo (241 mg, 98%). LCMS (método B): R7 = 2,99 min, M+H+ = 441.
ácido 3-(2-fmoro-4-metllsulfanil-fenilamino)-furor3.2-c1piridina-2-
Carboxílico Etil Éster O ácido 3-trifluorometano sulfonilóxi-furo[3,2-c]piridina-2-
carboxílico etil éster (1,26 g, 3,71 mmol) e 2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamina (816 mg, 5,20 mmol) foram dissolvidos em tolueno (25 ml) e Pd2(dba)3 (170 mg, 0,19 mmol) foi adicionado, seguido por Xantfos (214 mg; 0,37 mmol) e fosfato de potássio tribásico (1,57 g, 7,42 mmol). A mistura foi completamente desgaseificada e expurgada com argônio, então agitada sob argônio a 120°C por 16 horas. Depois de resfriada, a mistura foi filtrada através de Celite® e, então, concentrada. A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (Si-SPE, éter: pentano, gradiente de 1:4 a 1:0) forneceu o composto da titulação como um sólido bronze (770 mg, 60%). LCMS (método B): Rt = 3,29, M+H+ 347.
ÁCIDO 7-FLUORO-3-í2-FLUORO-4-METILSULFANIL-FENILAMINO)-FUROr3,2-
c]piridina-2-carboxílico eril éster (0,2 g, 0,89 mmol), 1-bromo-2-fluoro-4- metilsulfanil-benzeno (0,34 g, 1,5 mmol), Pd2dba3 (0,041 g, 0,045 mmol), Xantfos (0,052 g; 0,089 mmol) e K3PO4 (0,38 g, 1,8 mmol) em tolueno (5 ml) foi aquecido em refluxo por 18 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, então, filtrada através de um bloco de Hiflo que foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo resultante submetido à cromatografia rápida (Si-PSE, gradiente 0-10% de acetato de etila em diclorometano) para fornecer o composto de titulação como um sólido amarelo (0,18 g, 55%). LCMS (método B): Rt = 3,95 min, M+H+ 365.
o
F
Uma solução desgaseificada de ácido 3-amino-7-fluoro-furo[3,2- ácido 7-CLORO-3-(2-FLUORO-4-METILSULFANIL-FENILAMINO)-FüROr3.2-
C1Piridina-2-Carboxílico Etil Éster
> o =o h -n \ n ò
/s
Uma solução desgaseificada de ácido 3-amino-7-cloro-furo[3,2- c]piridina-2-carboxílico etil éster (0,1 g, 0,42 mmol), 1-bromo-2-fluoro-4- metilsulfanil-benzeno (0,16 g, 0,71 mmol); Pd2dba3 (0, 019 g, 0,021 mmol), Xantfos (0,024 g, 0,042 mmol) e K3PO4 (0,18 g, 0,83 mmol) em tolueno (2,5 ml) foi aquecida em refluxo por 18 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, então, filtrada através de um bloco de Hiflo que foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo resultante submetido à cromatografia rápida (Si-PSE, gradiente 0-10% de acetato de etila em diclorometano) para fornecer o composto de titulação como um sólido amarelo claro (0,087 g, 54%). LCMS (método B): Rt = 4,14 min, M+H+ 379.
Síntese de Aminas ε Hidroxilaminas Representativas Cloreto de Ciclopropilmetil Hidróxilamina
V hcl
Preparado de acordo com Marquez et al. (2005) Sinth. Comm. 35(17):2265-2269.
0-((R)-2.2-Dimetil-H.31Dioxolan-4-Ilmetil)Hidroxilamina
O
-O
Preparado de acordo com Bailei et al. (1991) J. Med. Chem.
34(1):57-65. 10
Q-(2-Vinilóxi-etiü-Hidroxilamina
Preparado de acordo com o documento WO 0206213.
n-metil-0-(2-vlnilóxi-eth-)-hldroxi lamina
S
^o
.0 H
Formaldeído (37% peso/peso em água, 80 μΙ, 1,0 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada (O0C) de 0-(2-vinilóxi-etil)-hidroxilamina (105 mg, 1,0 mmol) em etanol (1 ml). A mistura foi agitada por 30 minutos antes da adição de sulfonato de piridínio para-tolueno (250 mg, 1,0 mmol) e cianoboroidreto de sódio (70 mg, 1,1 mmol). A suspensão resultante foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por 20 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo diluído com acetato de etila (25 ml) e lavado com salmoura (20 ml), seco (MgSO4)1 filtrado, então, evaporado para fornecer o produto desejado como um óleo bronze (84 mg, 71%). 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 6,44-6,55 (m, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,16-4,24 (m, 1H), 3,98-4,06 (m, 1H), 3,82-3,96 (m, 4H), 2,59 (s, 3H).
4-(Tert-Butil-Dimetil-SilanilóxiHsoxazolidina
d
\ / O-Si
H
Tert-butil-dimetil-clorosilano (0,5 g, 3,21 mmolj foi adicionado a uma solução agitada de cloreto de isoxazolidin-4-ol (0,40 g, 3,18 mmol; em DMF (3 ml) e a mistura deixada em agitação em temperatura ambiente por 2,5 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo dividido em acetato de etila (50 ml) e água (20 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com água (3 χ 20 ml), então, com salmoura (20 ml) , seca (MgSO4)1 filtrada e evaporada para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (0,62 g, 96%). 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 5,52 (s, 1H), 4,60-4,65 (m, 1H), 3,45-3,62 (m, 1H), 3,80-4,05 (m, 1H), 2,80-3,05 (m, 2H), 0,80 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
Ácido (S)-3-Aminóxi-Pirrolidino-1 -Carboxílico Tert-Butil Éster
AcAnQ
O
H2N
Etapa 1: Ácido (S)-3-í1.3-Dioxo-1.3-Diidro-Isoindol-2-Ilóxi)-Pirrolidina-1-
Carboxílico Tert-Butil Éster
AcAnQ
Ácido (R)-3-Hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico tert-butil éster (1,37 g, 7,31 mmol) foi dissolvido em THF (20 ml), 2-hidróxi-isoindol-1,3-diono (1,19 g, 7,31 mmol) e fosfina trifenil (1,92 g, 7,31 mmol) foram adicionados seguidos por adição em gotejamento de diisopropil azodicarboxilato (1,33 ml, 8,04 mmol) por cerca de 10 minutos. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e, então, o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (Si-SPE, DCM: EtOAc, gradiente de 100:0 a 80:20) forneceu o composto da titulação como um óleo incolor (1,43 mg, 59%). 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 7,86 (m, 2H), 7,77 (m , 2H), 4,94-5,02 (m, 1H), 3,66-3,84 (m, 2H), 3,50-3,65 (m, 2H), 2,24-2,32 (m, 1H), 1,93-2,05 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).
Etapa 2: Ácido (S)-3-Aminóxi-Pirrolidina-1-Aarboxílico Tert-Butiléster Metil hidrazina (0,23 ml, 4,40 mmol) foi adicionado por gotejamento por 5 minutos a uma solução de ácido (S)-3-(1,3-dioxo-1,3-diidro- isoindol-2-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico terf-butil éster (1,43 g, 4,3 mmol) em DCM (12 ml). A mistura agitada em temperatura ambiente por 1 hora e, então, evaporada. O resíduo foi suspenso em éter dietílico(10 ml) e o sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto da titulação como um óleo incolor (0,86 g, 99%).1H NMR (CDCI3, 400MHz) 4,24-4,26 (m, 1H), 3,60-3,66 (m, 1H), 3,44-3,54 (m, 1H), 3,30-3,42 (m, 2H), 2,03-2,12 (m, 1H), 1,84-1,96 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
cloreto de 2-aminóxi-2-metil-propan-1-ol
hciX Jk>-H
H O ^
etapa 1: ácido 2-ín-boc-aminóxoisobutírico etil éster
ι 0 fi
A uma solução de N-boc-hidroxilamina (5,2 g, 39,05 mmol) em etanol (100 ml) foi adicionada hidróxido de potássio (2,6294 g, 46,86 mmol) e agitada em temperatura ambiente até que o hidróxido de potássio estivesse dissolvido na solução. Foi adicionado a essa solução ácido 2-bromoisobutírico etil éster (6,87 ml, 46,86 mmol) e passado por refluxo durante a noite. O precipitado branco foi observado depois de 1 hora. A reação foi resfriada até temperatura ambiente e, então, filtrada. O sólido branco foi descartado e o filtrado foi concentrado. O resíduo oleoso foi dividido em água (75 ml) e éter (3 χ 100 ml). A camada de éter combinado foi seca com sulfato de sódio, filtrada, e o filtrado foi concentrado para resultar no composto da titulação como um óleo claro (9,543 g, 99%). LCMS (método C): Rt = 2,55 min, M+H+ = 247,9. 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 4,20 (q, 2H), 1,50 (s , 6H), 1,498 (s, 9H), 1,30 (t, 3H).
etapa 2: 2-(n-boc-aminóxi)-2-metilpropan-1-ol
o
Λ O
Para uma solução de ácido 2-(N-Boc-aminóxi)isobutírico etil éster (2,35 g, 9,5 mmol) em éter etílico anidro (100 ml) a 0°C sob nitrogênio foi adicionado a tetraidroluminato de lítio em tetraidrofurano a 1,0 M (17,106 ml; 17 mmol) e agitado em O0C sob nitrogênio por 5 horas. A essa solução foi adicionada um pouco de CO2 (pedras de gelo), seguido por água (25 ml) a 0°C. Essa solução foi, então, agitada durante a noite e aquecida até temperatura ambiente durante o processo. A camada de éter foi decantada e mantida separada. O sólido branco foi triturado com éter e este foi combinado com a camada de éter obtida anteriormente. O sólido branco foi, então, descartado. Ás camadas combinadas de éter foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para resultar no composto da titulação como um sólido branco(1,94 g, 99.5%). 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 3,40 (s, 2H), 1,50 (s , 9H), 1,20 (s,6H).
Etapa 3: Cloreto De 2-Aminóxi-2-Metil-Propan-1-Ol
Para uma solução de 2-(N-Boc-aminóxi)-2-metilpropan-1-ol (1,94 g, 9,45 mmol) em diclorometano anidro (10 ml) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (47,26 ml, 200 mmol) em temperatura ambiente e agitado por 1 hora. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo triturado com éter (3 χ ml) para resultar no composto da titulação como um sólido branco/óleo (sal de HCI). O sólido braço/óleo foi seco a vácuo e usado para a etapa de acoplamento. (1,10 g, 82,2 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 3,58 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 1,34 (s,6H).
1-aminóxi-2-metilpropan-2-ol
H
Etapa 1: 2-(2-Hipróxi-2-Metil-propóxi)-Isoindol-1,3-Diona
o
Para uma solução de N-hidroxiftalimida (18,3 g, 112 mmol) e 1,2- epóxi-3-metil propano (9,50 ml, 107 mmol) em DMF anidro sob nitrogênio em temperatura ambiente foi adicionado trietilamina (16,1 ml, 115 mmol). A reação mudou de amarela para vermelha escura. A reação foi, então, aquecida a 85°C durante a noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dividido em água (100 ml) e éter (3 χ 75 ml). As camadas combinadas de éter foram lavadas com água (2 χ 50 ml) secas com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para resultar em um óleo amarelo (26,8 g). Esse foi, então, tratado com diclorometano (35 ml), o qual resultou rm N-hidróxi ftalimida não reagida surgindo como um precipitado branco. Esse foi filtrado e descartado. O filtrado foi purificado por cromatografia rápida em coluna (120 g, sílica, ISCO, 45 ml/min, 0-10% de metanol em diclorometano durante 50 minuto) para resultar no composto da titulação como um sólido branco (13,4 g, 53,3%). LCMS (método C): Rt = 1,70 min. M+H+ = 236,1 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 7,84 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 1,39 (s, 6H).
diona (3,70 g, 15,7 mmol) em diclorometano anidro (25 ml) sob nitrogênio a 0°C foi adicionado metil hidrazina (0,879 ml, 16,50 mmol) e agitada por 2 horas a 0°C. A adição de metil hidrazina resultou em uma cor amarela clara seguida
por um precipitado branco. A reação foi filtrada depois de 2 horas em 0°C e o sólido foi descartado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para resultar no composto da titulação como um óleo amarelo claro (1,65 g, 100%). LCMS (método C): Rt = 0,34 min, M+H+ = 106,1,1 H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 3,60 (s, 2H), 1,22 (s , 6H).
3-Aminóxi-3-Metilbutan-1 -Ol
15
Etapa 2: 1-Aminóxi-2-Metilpropan-2-Ol
Para uma solução de 2-(2-hidróxi-2-metil-propóxi)-isoindol-1,3-
H
Etapa 1: 2-(3-Hidróxi-3-Metil-Butóxi)-Isoindol-1 .3-Diona ο
ο
Para uma solução de N-hidróxi ftalimida (3,13 g, 19,2 mmol) e 3- hidróxi-3-metil butano (2,00 g, 19,2 mmol) em diclorometano anidro sob nitrogênio em temperatura ambiente foi adicionado fluoredo de boro eterato (2,43 ml, 19,2 mmol) e agitada durante a noite. A reação se tornou preta depois de 18h com um precipitado branco (N-hidróxi ftalimida). Para a reação foi adicionada solução de bicarbonato de sódio saturada (3 ml) e agitada por 5 minutos em temperatura ambiente. A reação foi, então, filtrada e o sólido branco foi descartado. O filtrado foi concentrado e o resíduo preto obtido foi redissolvido em 25 ml de diclorometano e, então, filtrado. O sólido branco foi descartado e o filtrado foi concentrado para resultar em um resíduo preto. Esse resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e purificado por cromatografia rápida de coluna (sílica, 80 g, ISCO, 30 ml/min, 0-100% de acetato de etila em hexano durante 45 minutos) que resultou no composto da titulação como um óleo amarelo (228 mg, 4,75 %). LCMS (método C): Rt = 1,77 min, M+H+ = 250,2. 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 7,83 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 2,00 (t, 2H), 1,45 (s, 6H).
Etapa 2: 3-Aminóxi-3-Metilbutan-1-Ol
A uma solução de 2-(3-hidróxi-3-metil-butóxi)-isoindol-1,3-diona (228 mg, 0,91 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) sob nitrogênio a 0°C foi adicionado hidrazina de metil (0,05 ml, 0,96 mmol) e agitada por 1 hora e aquecida a temperatura ambiente durante o processo. A adição de metil hidrazina resultou em uma cor amarela clara seguida por um precipitado branco. A reação foi filtrada depois de 2 horas em 0°C e o sólido foi descartado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para resultar no composto da titulação como um sólido amarelo claro (95 mg, 87%). LCMS (método C): Rt = 0,34 min, M+H+ = 120,1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 3,75 (t, 2H), 1,83 (t,2H), 1,24 (s,6H).
Cloreto de O-Piridin-2-Ilmetil-Hidroxilamina
HCl Hk
N
O
Etapa 1: N-Boc-AminóximetilíPiridina-2-Iü
A uma solução de N-boc-hidroxilamina (5,0 g, 37,6 mmol) em etanol (100 ml) foi adicionado hidróxido de potássio (4,63 gl 82,61 mmol) e agitada em temperatura ambiente até que o hidróxido de potássio estivesse dissolvido na solução. A essa solução foi adicionado hidrobrometo de 2- bromometilpiridina (11,398 g, 45,06 mmol) e passado por refluxo durante a noite. Um precipitado branco foi observado depois de 1 hora. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e, então, filtrada. O sólido branco foi descartado e o filtrado foi concentrado. O resíduo oleoso foi dividido em água (75 mIL) e éter (3 χ 100 ml). Á camada de éter combinado foi seca com sulfato de sódio, filtrada e o filtrado foi concentrado para resultar no composto da titulação como um óleo amarelo (6,0 g). O óleo foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e purificado por cromatografia rápida de coluna (sílica, 120 g; ISCO, 45 ml/min, 0-100% de acetato de etila em hexano durante 40 minutos) que resultou no composto da titulação como um sólido branco (1,78 mg, 21,2%). LCMS (método C): Rt = 1,13 min, M+H+ = 225,2. 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 8,61 (d,m, 1H), 7,73 (t,d, 1 H), 7,52 (s, 1H), 7,46 (d,t, 1H), 5,01 (s, 2H), 1,50 (s , 9H).
Etapa 2: Cloreto de O-Piridin-2-Ilmetil-Hidroxilamina Para uma solução de N-Boc-aminóxietil(piidina2-il) (860 mg, 3, mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (5,6 ml; 20 mmol) em temperatura ambiente e agitada por 2 horas. Para a reação foi adicionado éter (25 ml) e agitada por 5 minutos. Os solventes foram decantados e o resíduo foi tratado com éter (25 ml), seguido por agitação e, então, nova decantação. Isso foi repetido mais uma vez e o resíduo (sólido branco) foi seco a vácuo para resultar no composto da titulação como um sólido branco (688 mg, 91%). LCMS (método C): Rt = 0,36 min, M+H+ = 125,0. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8,70 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 5,20 (s, 2H).
Cloreto de Q-(1-Fenil-etilí-Hidroxilamina
HCl l-k ^H N
I
Sintetizados a partir de 1-(bromoetil)benzeno seguindo os procedimentos análogos àqueles utilizados para sintetizar o hidrocloreto de O- piridin-2-ilmetil-hidroxilamina.
LCMS (método C): Rt = 0,92 min, M+H+ = 138,2. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 10,90 (s, 2H), 7,45 (m, 5H), 5,25 (q, 1H), 1,50 (d, 3H).
0-r2-írER7--BUTIL-DlMETIL-SlLANILÓxn-PROPILl-HHIDROXILAMINA Etapa 1: f2-BENZILÓXI-1-METIL-ETÓXl)-rERr-BUTIL-DlMETIL-SlLANO
^ojO
Cloreto de tert-butildimetilsilil (517 mg, 3,43 mmol) foi adicionado à uma solução de 1-benziloxi-propan-2-ol (518 mg, 3,12 mmol), imidazol (318 mg; 4,66 mmol) e 4-DMAP (95 mg, 0,78 mmol) em CH2CI2 (3 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h, então, 2g de sílica me gel foi adicionado e os compostos voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (0 - 5% EtOAc:Hex) para proporcionar o composto da titulação (713 mg, 82% de produção) como um óleo claro.
Etapa 2: 2-1 Terc-Butil-Dimetil-SilaniloxO-Propan-I -Ol
Para uma solução de (2-benzilóxi-1-metil-etóxi)-ferf-butil-dimetil- silano (640 mg, 2,3 mmol) em acetato de etila (10 ml) foi adicionado Pd a 20% em carbono (64 mg). A mistura de reação foi evacuada e preenchida com H2, então, agitada sob uma atmosfera de H2 por 3h. A mistura de reação foi, então, filtrada através de celite e concentrado para proporcionar o composto da titulação (430 mg, 99% de produção) como um óleo claro, o qual foi usado sem outra purificação na próxima etapa.
Etapa 3: 2-r2-írerr-BuTiL-DiMETiL-SiLANiLóxQ-PR0Póxi1-IS0iND0L-1 .3-Diona
<rO
DEAD (0,46, 2,94 mmol) foi adicionado em gotejamento a uma solução de 2-(ferf-butil-dimetil-silanilóxi)-propan-1-ol (430 mg, 2,26 mmol), trifenilfosfina (593 mg, 2,26 mmol) e N-hidroxiftalimida (369 mg, 2,26 mmol) em THF (10 ml) a O0C. Depois de agitar por 10 minutos a O0C, a mistura de reação foi levada à temperatura ambiente e a agitação permaneceu constante por mais 48 h. A mistura de reação foi filtrada através de um funil de vidro áspero e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (0 -40% EtOAc:Hex) para proporcionar o composto da titulação (139 mg, 18% de produção) como um sólido branco.
etapa 4: 0-Γ2-Ϊ reftt-butil-dlmetil-sllanilóxli-propill-hldrqxilamina
A/-metil idrazina (23 μΙ, 0,43 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-[2-(fe/t-Butil-dimetil-silanilóxi)-propóxi]-isoindol-1,3-diona (135 mg, 0,40 mmol) em CH2CI2 (3 ml). Depois de agitar por 1h em temperatura ambiente, o 10
precipitado branco foi filtrado e a mistura de reação foi concentrada em vácuo para proporcionar o composto da titulação (76 mg, 92% de produção) como um óleo amarelo. 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 5,48 (br, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,52 (dd, 1H), 1,13 (d, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
Q-r2-frE/?r-BUTIL-DlMETIL-SlLANILÓXl)-1-METIL-ETILl-HlDROXILAMINA
cxNH2
Etapa 1: 1-(Tert-Butil-Dimetil-silanilóxi)-Propan-2-Ol
-SL0^ ^OH
Cloreto de tert-butildimetilsilil (4,1 g, 27 mmol) foi adicionado a uma solução de propano-1,2-diol (2,0 ml; 27 mmol) e trietilamina (4,93 ml, 35,4 mmol) em CH2CI2. Após agitar durante a noite em temperatura ambiente, a mistura de reação foi lavada uma vez com solução de HCI aquosa a 1N, água e uma solução saturada de 1:1 de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, então, filtrada e concentrada. O composto da titulação bruto foi usado outra purificação na próxima etapa.
ETAPA 2: 2-r2-(rERC-BUTIL-DlMETIL-SlLANILÓXl)-1-METIL-ETÓXll-ISOINDOL-1,3- DlONA
O
DEAD (1,86, 11,8 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 1-(tert-butil-dimetil-silanilóxi)-propan-2-ol (1,73 mg, 9,09 mmol), trifenilfosfina (2,38 mg, 9,09 mmol) e A/-hidroxiftalimida (1,48 mg, 9,09 mmol) em THF (45 ml) a O0C. Depois de agitar por 10 minutos a O0C, a mistura de reação foi levada à temperatura ambiente e a agitação permaneceu constante por mais 48 h. A mistura de reação foi filtrada através de um funil de vidro áspero e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (0 - 40% EtOAc:Hex) para proporcionar o composto da titulação (1,80 mg, 59% de produção) como um óleo claro.
ETAPA 3: 0-r2-rrERr-BUTIL-DlMETIL-SlLANILÓXl)-1-METIL-ETILl-HlDROXILAMINA
N- metilidrazina (3105,74 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-[2-(fe/t-butil-dimetil-silanilóxi)-1-metil-etóxi]-isoindol-1,3-diona (1,80 g, 5,36 mmol) em CH2CI2 (20 ml) Depois de agitar por 1h em temperatura ambiente, o precipitado branco foi filtrado e a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto da titulação (682 mg, 62% de produção) como um óleo amarelo. 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 5,39 (br, 2H), 3,77 - 3,68 (m, 1H), 3,67 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H), 1,13 (d, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
Q-(2-Fenil-1 .3-Dioxinan-5-1l)-Hidroxi lamina
O-CKk,
Etapa 1: 2-í2-Fenil-1.3-Dioxinan-5-Ilóxi)-Isoindol-1.3-Diona
Dietil azodicaboxilato (0,85 ml, 5,41 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 2-fenil-1,3-dioxinan-5-ol (750 mg, 4,16 mmol), trifenifosfina (1,09 g, 4,16 mmol) e N-hidroxiftalimida (0,679 g, 4,16 mmol) em THF (20 ml) a 0 0C. A mistura foi agitada a 0 0C - temperatura ambiente, por toda a noite, e, então, concentrada a vácuo. Diluída com CH2CI2, então filtrado através de um filtro em seringa de Whatman. Foi adicionado 4 g de sílica gel e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (30 - 70% EtOAc:Hex, completado com 100% de EtOAc) para fornecer o composto da titulação (495 mg, 37% de produção) como um sólido branco.
Etapa 2: 0-(2-Fenil-1.3-Dioxinan-5-1ü-Hiproxilamina
A/-metilidrazina (87 μΙ; 5,74 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-fenil-1,3-dioxinan-5-ilóxi)-isoindol-1,3-diona (495 mg, 1,52 mmol) em CH2CI2 (10 ml). Depois de agitar por 3h em temperatura ambiente, o precipitado branco foi filtrado e a mistura de reação foi concentrada a vácuo para fornecer o composto da titulação (272 mg, 92% de produção) como um óleo amarelo. 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 7,50 - 7,46 (m, 2H), 7,40 - 7,35 (m, 3H), 5,44 (br, 2H), 5,41 (s, 1H) 4,48 - 4,42 (m, 2H), 4,01 - 3,93 (m, 1H), 3,66 - 3,60 (m, 2H).
N-(2-Aminóxi-Etiü-Metano Sulfonamida
H
H2N-O ^^ S.
O0
Etapa 1: Ácido 2-M.3-Dioxo-1.3-Diidro-Isoindol-2-»loxi)-Etii_1-Carbâmico
Para uma suspensão de n-(terc-butixicarbonil)etanolamina (5,0 g, 31,0 mmol), N-hidroxiftalimida (5,1 g, 31,0 mmol) e trifenilfosfina (8,5 g, 32,6 mmol) em tetraidrofuran (30 ml) a 0 0C foi adicionado por gotejamento ao diisopropil azodicarboxilato (6,3 ml, 32,6 mmol). A reação foi agitada e aquecida até temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi concentrado a vácuo e o produto foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, gradiente de acetato de etil: ciclohexano de 20:80 a 30:70) para produzir o composto da titulação como um óleo (14,2 g). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 7,87-7,85 (2H, m), 7,79-7,77 (2H, m), 4,26 (2H, t, J= 5,5 Hz), 3,47-3,43 (2H, m), 1,47 (9H, s).
Etapa 2: 2-f2-AMiNO-ETÓxiHsQiNDOi_-1.3-DiONA
o
N-O ^^ 2 Ò
Ácido 2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-ilóxi)-etil]-carbâmico tert- butil éster (4,4 g, aproximadamente 8,6 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico em dioxano (4N, 20 ml) e agitado em temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (20 ml) e a solução foi lavada com solução de hidróxido de sódio (20 ml, 1N). A camada aquosa foi isolada e, então, extraída com acetato de etila (2 χ 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, então, secas em sulfato de magnésio e concentradas a vácuo para produzir o composto da titulação como um óleo incolor (1,96 g). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 7,85 (2H, dd, J= 5,4, 2,9 Hz), 7,72 (2H, dd, J= 5,4, 3,0 Hz), 3,99-3,97 (2H,
m), 3,86-3,83 (2H, m).
Etapa 3: Ν-Γ2-Μ.3-Dioxo-1 .3-Diidro-1soindol-2-Ilóxi)-Etil1-Metano -ίο Sulfonamida
Or^Yo
o
Para uma solução de 2-(2-amino-etóxi)-isoindol-1,3-diona (1,96 g, 8,1 mmol) em acetonitrila (20 ml) em 0 0C foi adicionado simultaneamente sulfonilcloreto de metano (0,63 ml, 8,1 mmol) e trietilamina (2,3 ml, 16,2 mmol). A reação foi agitada a 0 0C por 1 hora e, então, em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (20 ml) e lavado com água (20 ml). A camada aquosa foi isolada e, então, extraída com acetato de etila (2 χ 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio e concentradas a vácuo para produzir o composto da titulação como um sólido branco (1,21 g, 44%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 7,87 (2H, dd, J= 5,5, 3,1 Hz), 7,79 (2H, dd, J= 5,5, 3,2 Hz), 4,36 (2H, dd, J= 4,82, 4,62 Hz), 3,43-3,47 (2H, m), 3,05 (3H, s).
Etapa 4: N-(2-Aminóxi-Etiü-Metano Sulfonamida Para uma suspensão de n-[2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2- ilóxi)-etil]-etano sulfonamida (0,55 g, 1,92 mmol) em diclorometano (15 ml) foi adicionado metilidrazina (0,1 ml, 1,92 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, tempo no qual um precipitado branco se formou. A reação foi filtrada, e o filtrado concentrado a vácuo para resultar em um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, gradiente 1-5% de metanol em diclorometano) para produzir o composto da titulação como um sólido branco (204 mg, 68%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 3,80 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,39 (2H, t, J= 4,8 Hz), 3,00 (3H, s).
N-Ciclopropilmetil-0-(2-Vinilóxi-Etiü-Hidroxilamina
<
H
Uma solução de 0-(2-vinilóxi-etil)-hidroxilamina (210 mg, 2,0 mmol) e ciclopropano carboxaldeído (140 mg, 2,0 mmol) em etanol (2,0 ml) foi resfriada a O0C sob uma atmosfera de nitrogênio, então, ácido piridínio p- tolueno sulfônico (0,5 g, 2,0 mmol) e cianoboroidreto de sódio (0,15 g, 2,2 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, então, salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para resultar em um óleo incolor, o qual foi usado bruto na etapa posterior.
0-ri-fTOLUENO-4-SULFONIL)-1H-lMIDAZOL-2-lLMETILl-HlDROXILAMINA
.N
ΏΓ
0'NH2
-N
Etapa 1: 2-Γ1 -(Tolueno-4-Sulfoniü-1 H-Imidazol^-IlmetóxiI-Isoindol-I .3-
DlONA Diisopropil azodicarboxilato foi adicionado por gotejamento a uma
solução resfriada (O0C) de 2-(hidroximetil)-1-(p-tolilsulfonil)imidazol (0,60 g, 2,4 mmol), trifenilfosfina (0,65 g, 2,5 mmol) e N-hidróxi ftalimida (0,39 g, 2,4 mmol) em THF (20 ml). A reação foi agitada e aquecida até temperatura ambiente por 40 horas. A reação foi concentrada a vácuo e o resíduo dissolvido em diclorometano (20 ml) que levou o produto a se precipitar como um sólido branco. O produto foi coletado por filtração e lavado com diclorometano (5 ml) para produzir o composto da titulação como um sólido branco (580 mg, 61%). LCMS (método B): Rt = 3,46 min, M+H+ = 398. o Etapa 2: Ρ-Γ1 -(Tolueno-4-Sulfoniü-1 H-Imipazol-2-ílmetil1-Hidroxilamina
2-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-imidazol-2-ilmetoxi]-isoindol-1,3-diona (300 mg, 0,75 mmol) em diclorometano (3 ml) e a reação aquecida em temperatura ambiente por 20 minutos. Depois de aproximadamente 10 minutos, um precipitado branco se formou. A reação foi filtrada, e o filtrado concentrado a vácuo até aproximadamente metade do volume. Éter dietílico (5 ml) foi adicionado, o que causou a formação de um precipitado branco. A reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto da titulação como um óleo incolor (230 mg, 114%). O produto foi usado sem outra purificação. LCMS (método B): Rt = 2,46 min, M+H+ = 268.
Metilidrazina (40 μΙ, 0,75 mmol) foi adicionado a uma solução de
Hidrocloreto De (3S.4S)-Pirrolidina-3.4-Diol
HO OH
H2CI
Etapa 1: (3R.4R)-1-Benzil-3.4-Diidróxi Pirrolidina-2.5-Diona
HO OH
Ácido L(+)-tartárico (1,51 g, 10,06 mmol) e benzilamina (1,08 g 10,06 mmol) em m-xileno (50 ml) foram aquecidos em refluxo enquanto água era coletada em um Dean-Stark trap. Depois de agitar durante a noite, a reação foi concentrada. O resíduo foi precipitado em THF/EtOH mínimo e purificado por cromatografia rápida em sílica gel (gradiente de diluição, usando- se 3:1 acetato de hexano-etil, acetato de etil e 9:1 acetato-etanol de etila) para fornecer o composto da titulação como um sólido castanho (0,99 g, 44%).
Etapa 2: (3S.4SM -Benzil Pirrolidina-3.4-Diol
HQ. PH ΰ
(3R,4R)-1 -benzil-3,4-diidróxi pirrolidina-2,5-diona (0,98 g, 4,4 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado lentamente a uma solução em agitação de LiAIH4 (4,7 5 ml, 11,87 mmol de solução em 2,5 M em THF) em THF resfriado a -5°C. Após a adição completa, a reação foi aquecida até temperatura ambiente, então, aquecida em refluxo durante a noite. A reação foi resfriada até temperatura ambiente, então, interrompida com NH4CI aquoso saturado até que outra adição produzida não formasse bolhas. A reação foi diluída com acetato de etila (20 mIL), filtrada, e o sólido lavado com acetato de etila. Os filtrados combinados foram concentrados e o resíduo purificado por cromatografia rápida em sílica (diluição do gradiente EtOAc e 9:1 EtOAc-EtOH) para fornecer o composto da titulação como um sólido bronze (0,52 g, 61%).
Etapa 3: Hidrocloreto de (3S.4Sí-Pirrolidina-3.4-Diol O (3S,4S)-1-benzilpirrolidina-3,4-diol (0,52 g, 2,7 mmol) foi
dissolvido em etanol (15 ml) e ácido acético (10 ml), e hidrogenado (50 psi H2) cerca de 10% Pd-C (100 mg) em um aparelho de Parr por 6 horas. Depois de filtrar através de Celite e de lavar o reboco com acetato de etil, o filtrado combinado e as lavagens foram concentradas. O resíduo foi diluído com HCI/dioxano a 4N (2 ml), metanol (5 ml), então, o tolueno (40 ml) e concentrado. O resíduo foi triturado com éter etílico para fornecer o sal de cloreto do composto de titulação como um sólido bronze (0,37 g, 97%). 1H NMR (D2O1 400MHz) 4,35 (d, J=3,4 Hz, 2H), 3,54 (dd, J = 12,8 Hz1 3,4 Hz, 2H), 3,30 (d, J = 12,8 Hz1 2H).
A solução de (0,070 g, 0,38 mmol) tert-butil 3-oxopirrolidino-1- carboxilato em THF anidro (2 ml) foi resfriada a -78°C. Então, a solução de brometo de metilmagnésio a 1 M em éter butílico foi adicionado por gotejamento. A reação foi agitada a -78°C por 4 h e interrompida por água (2 ml). Depois da concentração da reação a vácuo, o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída mais uma vez com acetato de etil e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica (gradiente de diluição, usando-se 1:1 acetato de hexano-acetato de etila e acetato de etila) para fornecer o composto da titulação (0,054 g, 70%).
Etapa 2: Hidrocloreto de 3-Metilpirrolidin-3-Ol Para tert-butil 3-hidróxi-3-metilpirrolidina-1-carboxilato (0,027 g, 0,13 mmol) foi adicionado uma solução de HCI/dioxano a 4N (1 ml) e a mistura foi agitada por 2 horas. A solução foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com tolueno (1 ml) e reconcentrada para fornecer o composto de titulação como um óleo incolor (0,018 g, 100%).
5
hldrocloreto de 3-metilpirrolidin-3-OL
HO
NH
HCl
Etapa 1: Tert-Butil 3-Hidróxi-3-Metilpirrolidina-1 -Carboxilato
HO Hidrocloreto De í9H-Fluoren-9-IüMetil (3R.4R)-4-Hipróxi Pirrolidin-3-
Ilcarbamato
HO
Etapa 1: (9H-Fluoren-9-1l)Metil (3R.4R)-1-(Tert-Butóxi CarbonilM-Hidróxi
Pirrolidin-3-Ilcarbamato
HO
g, 0,25 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1 ml), água (1 ml) e tolueno (0,3 ml). Então, cloroformato de 9-fluorenilmetil (0,077 g, 0,30 mmol) foi adicionado vagarosamente seguido por bicarbonato de sódio (0,083 g, 0,99 mmol). A mistura de reação foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente. Depois da concentração da reação a vácuo, o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída mais uma vez com acetato de etil e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica (gradiente de diluição, usando-se 1:1 acetato de hexano-acetato de etila e acetato de etila) para fornecer o composto da titulação (0,090 g, 90%).
Etapa 2: Hidrocloreto de (9H-Fluoren-9-il)metil (3R.4R)-4-Hidróxi
Pl rroll dl n-3-1lcarbamatq
Uma solução de HCI/dioxano 4N (1 ml) foi adicionada a (9H- fluoren-9-il)metil (3R,4R)-1-(tert-butóxicarbonil)-4-hidróxipirrolidin-3-ilcarbamato e a mistura foi agitada por 2 horas. A solução foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com tolueno (1 ml) e reconcentrado para fornecer o composto de titulação como um óleo incolor (0,076 g, 100%).
5
(3R,4R)-tert-butil 3-amino-4-hidróxi pirrolidina-1-carboxilato (0,05
Hidrocloreto de (2R.3R)-2-(Hidroximetil)Pirrqlidin-3-Ol OH
OH
Ή HCl
Etapa 1: Ácido (2S,3R)-1-(Tert-Butóxi Carboniü-3-Hidróxi Pirrolidina-2-
Carboxílico
OH \
O
'Ν O Boc
O ácido (2S,3R)-1-(tert-butóxi carbonil)-3-hidróxi pirrolidina-2- carboxílico (1,76 g, 7,63 mmol) e NaHCO3 (1,28 g, 15,3 mmol) foram suspensos em DMF (10 ml). Iodeto de metil (2,37 ml, 5,41 g, 38,13 mmol) foi adicionado à mistura, a qual foi, então, aquecido a 50°C durante a noite. Depois da concentração da reação em vácuo, o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída mais uma vez com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica (gradiente de diluição, usando-se 1:1 acetato de hexano-acetato de etila e acetato de etila) para fornecer o composto da titulação como um óleo incolor (1,66 g, 89%).
Etapa 2: (2R.3R)-Tert-Butil 3-Hidróxi-2-(Hidroximetil)Pirrolidina-1-
Carboxilato
OH
cVOH
N
Boc
Para uma solução em agitação do ácido (2S,3R)-1-(tert-butóxi carbonil)-3-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (0,36 g, 1,47 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado LiCI (0,19 g, 4,4 mmol) seguido por NaBH4 (0,17 g, 4,4 mmol). Depois da adição de etanol (10 ml), a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O frasco da reação foi colocado em banho de gelo e a solução branca Ieitosa resfriada foi acidificada para pH 2-3 com 37% de HCI. A solução foi concentrada e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada. A purificação do óleo resultante por cromatografia rápida (sílica gel, usando-se acetato de etila) forneceu 0,30 g (95%) do composto de titulação como um óleo incolor.
Etapa 3: Cloreto de (2R.3R)-2-(HidroximetiüPirrolidin-3-Ol Para a solução de HCI/dioxano a 4N (5 ml) foi adicionado ao (2R,3R)-tert-butil 3-hidróxi-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato e a mistura foi agitada por 2 horas. A solução foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com tolueno (5 ml) e reconcentrado para fornecer o composto da titulação como um óleo incolor (0,21 g, 100%).
Hidrocloreto De (3R.5R)-5-(Hidróxi metil)Pirrolidin-3-Ol
HQ
HHCI
Etapa 1: Ácido (2R.4R1-1-((Benzilóxi)CarbonilM-Hidróxi Pirrolidina-2-
Carboxílico
HQ
Q-CO2H
I
CO2Bn
Cis-4-hidróxi-D-prolina (1,0 g, 7,63 mmol) e NaHCO3 (1,6 g, 19,05 mmol) foram dissolvidos em H2O (16 ml), então uma solução de cloroformato benzílico (1,25 ml, 1,49 g, 8,76 mmol) em tolueno (4 ml) foi adicionada por gotejamento por um período de 15 minutos. Depois de agitar em temperatura ambiente por 16 horas, as duas fases foram separadas. O excesso de cloroformato de benzil foi removido da fase aquosa pela lavagem com éter (4x5 ml). A acidificação da fase aquosa para o pH 2 com HCI concentrado precipitou o produto oleoso e esse foi extraído em acetato de etila por repetidas lavagens (3x5 ml) da camada aquosa. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas para resultar no composto de titulação como um óleo viscoso (2,02 g, 100%).
Etapa 2: (2R. 4R)-1-Benzil 2-Metil 4-Hidróxi Pirrolidina-1 .2-Dicarboxilato HO.
CO2Bn
O ácido (2R,4R)-1-((benzilóxi)carbonil)-4-hidróxi pirrolidina-2- carboxílico (2,02 g, 7,63 mmol) e NaHCO3 (1,28 g, 15,3 mmol) foram suspensos em DMF (10 ml). Iodeto de metila (2,37 ml, 5,41 g, 38,13 mmol) foi adicionado à mistura, a qual foi, então, aquecida a 50°C durante a η oite. Depois da concentração da reação sob pressão reduzida, o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída mais uma vez com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica (gradiente de diluição, usando-se 1:1 acetato de hexano-acetato de etila e acetato de etila) para fornecer o composto da titulação como um óleo incolor (1,9 g, 89%).
Etapa 3: (2R.4R)-Benzil 4-Hidróxi-2-(Hidroximetil)Pirrolidina-1-
Carboxilato
HO,
i
CO2Bn
Para uma solução em agitação do 4-hidróxi pirrolidina-1,2- dicarboxilato 2-metil (2R, 4R)-1-benzil (0,41 g, 1,47 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado LiCI (0,19 gl 4,4 mmol) seguido por NaBH4 (0,17 g, 4,4 mmol). Depois da adição de etanol (10 ml), a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O frasco da reação foi colocado em banho de gelo e a solução branca Ieitosa resfriada foi acidificada ao pH 2 - 3 com 37% de HCI. A solução foi concentrada e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada. A purificação do óleo resultante por cromatografia rápida (sílica gel, usando-se acetato de etila) forneceu o composto de titulação (0,35 g, 95%) como um óleo incolor.
(0,35 g, 1,4 mmol) foi dissolvido em etanol (30 ml) e transferido para a garrafa do agitador de Parr. Depois da adição de 10% de Pd-C (0,07 g), a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 50 psi por 0,5 h no aparelho de Parr. O catalisado foi removido por filtração através de Celite. O reboco foi lavado com etanol e o filtrado e as lavagens combinadas foram concentradas a vácuo para produzir um óleo incolor. Para facilitar a manipulação, a amina foi convertida em sal de hidrocloreto. Uma solução de HCI/dioxano 4N (1 ml) foi adicionada ao resíduo, junto com etanol suficiente (aproximadamente 1 ml) para dissolver completamente o resíduo. Depois da mistura completa, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido foi diluído com tolueno (20 ml) e reconcentrado. Finalmente, o sólido foi triturado com éter, este foi descartado e o sólido foi seco a vácuo para produzir 0,186 g (87%) do composto da titulação como um sólido rosa.
HHCI
Para N-Boc-trans-4-hidróxi-L-prolinol (0,422 g, 1,94 mmol) foi adicionado uma solução de HCI/dioxano (5 ml) e a mistura foi misturada por 1
Etapa 4: Hidrocloreto de (3R.5R)-5-(HidroximetiüPirrolidin-3-Ol
(2R,4R)-benzil 4-hidróxi-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato
Hidrocloreto de (3R. 5S)-5-(Hidroximetil)Pirroi_idin-3-Ol
HQ hora. A solução foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com tolueno (10 ml) e reconcentrado. O sólido branco resultante foi triturado com éter etílico, o éter foi descartado e o sólido seco em vácuo para produzir 0,29 g (97%) do composto da titulação como um sólido branco incolor. 1H NMR (D20 400 MHz) 4,65-4,67 (m, 1H), 3,99-4,06 (m, 1H), 3,93 (dd, J=12,5Hz, 3,6 Hz, 1H), 3,71 (dd, J=12,5 Hz, 6,9 Hz, 1H), 3,44 (dd, J=12,7 Hz, 3,8 Hz, 1H), 3,32 (d, J=12,7 Hz1 1H), 2,11-2,17 (m, 1H), 1,92-1,98 (m, 1H)
Tert-Butil (3R.5R)-5-(Hidroximetil)Pirrolidin-3-Ilcarbamato
BocHN
H
Etapa 1: (2R. 4S)-1-Benzil 2-Metil 4-Hidróxi Pirrolipina-1 .2-Dicarboxilato
H0V
i
CO2Bn
Para uma solução agitada de (2R, 4R)-1-benzil 2-metil 4-hidróxi
pirrolidina-1,2-dicarboxilato (1,45 g, 5,2 mmol), trifenilfosfina (4,59 g, 17,5 mmol) e ácido p-nitrobenzóico (2,6 g, 15,6 mmol) em benzeno seco (10 ml) em temperatura ambiente foi adicionado dietil azodicarboxilato por gotejamento (2,57 ml, 17,5 mmol). A solução foi, então, agitada em temperatura ambiente por 6 h, após os componentes voláteis serem removidos a vácuo e o resíduo purificado por cromatografia rápida (sílica gel, hexano - éter etílico 1:1 e mais uma vez com hexano -éter etílico - cloreto de metileno 2:1:1). Esse resíduo foi dissolvido em metanol (10 ml), K2C03 foi adicionado (0,02 g, 0,14 mmol) e a mistura foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. Depois da remoção dos componentes voláteis a vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica gel, diluição em gradiente, usando-se éter etílico para acetato de etila) para fornecer o composto da titulação como um óleo incolor (0,33 g, 23%).
Etapa 2: (3S.5R)-1 -((Benzilóxi)carbonil)-5-(Metóxicarbonil)Pirrolipin-3-il 4-Metilbenzeno Sulfonato
TsOl
.^'"CO2Me
I
CO2Bn
(2R,4S)-1-benzil 2-metil 4-hidróxi pirrolidina-1,2-dicarboxilato (0,33 g; 1,18 mmol) e DMAP (0,43 g; 3,55 mmol) foram dissolvidos em clorofórmio e a mistura resfriada a -5°C em banho de gelo e etanol. Cloreto de p-tolueno sulfonil (0,45 g, 2,24 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada, enquanto aquecida a temperatura ambiente por 2 horas. Depois de interrompida com água (0,6 ml) e agitação vigorosa por 10 minutos, as camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com cloreto de metileno (2x). As camadas orgânicas foram secas (MgSO4), filtradas através de um plugue de sílica gel (7 ml saturado em éter etílico), diluídas com éter etílico e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (gradiente de diluição, usando-se hexano-éter etílico 1:1 para éter etílico) para fornecer o composto da titulação como um óleo incolor (0,49 g, 95%).
Etapa 3: (2R.4R)-1 -Benzil 2-Metil 4-Azipopirrolidina-1.2-Dicarboxilato
Ng
I
CO2Bn
Azido de sódio (0,33 g, 5,07 mmol) foi adicionado ao (3S,5R)-1-
((benzilóxi)carbonil)-5-(metóxicarbonil)pirrolidin-3-il 4-metilbenzeno sulfonato (0,49 g, 1,13 mmol) em DMF (8 ml) e a mistura aquecida a 50°C durante a noite. Depois da concentração a vácuo, o resíduo foi dividido entre éter etílico e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas. A purificação do óleo resultante por cromatografia rápida (sílica gel, usando-se éter etílico) forneceu 0,33 g (97%) do composto da titulação como um óleo incolor. α
etapa 4: (3R.5R)-1-((Benzilóxi)Carbonil)-5-(Metóxi Carbonil)Pirrolidin-3-
Ilcarbamato
BocHN
I
CO2Bn
Trifenilfosfina (0,33 g, 1,15 mmol) foi adicionado a uma solução do (2R,4R)-1-benzil 2-metil 4-azidopirrolidina-1,2-dicarboxilato (0,33 g, 1,08 mmol) em THF (4 ml) e água (2 ml). Depois de agitar a 50 0C durante a noite, bicarbonato de sódio (0,23 g, 2,71 mmol) foi adicionado, seguido por bicarbonato di-tert-butílico (0,47 g, 2,17 mmol) e agitação contínua a 50°C por mais 4 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido em éter etílico e água. A camada aquosa foi extraída com éter etílico e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas. A purificação do óleo resultante por cromatografia rápida em sílica em gel (gradiente de diluição, usando-se hexano-éter etílico de 1:1 a 3:7) forneceu 0,258 g (64%) do composto de titulação como um óleo incolor. Etapa 5: Tert Butil (3R.5R)-1-((Benzilóxi)Carbonil)-5-
(Hidroximetil)pirrolidin-3-Ilcarbamato
BocHN
0-OH
I
CO2Bn
Para uma solução em agitação do tert-butil (3R,5R)-1- ((benzilóxi)carbonil)-5-(metóxicarbonil)pirrolidin-3-ilcarbamato (0,16 g, 0,42 mmol) em THF (1,5 ml) foi adicionado LiCI (0,054 g, 1,27 mmol) e NaBH4 (0,048 g, 1,27 mmol). Depois da adição de etanol (3 ml), a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e, então, interrompida com água (1 ml). A solução foi concentrada e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (20 ml e água (3 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x2 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (2x) e concentradas. A purificação do óleo resultante por cromatografia rápida (sílica gel, usando-se éter etílico) forneceu 0,11 g (74%) do composto de titulação como um óleo incolor.
Etapa 6: Tert-Butil (3R.5R)-5-(HidroximetiüPirrolidin-3-Ilcarbamato
Tert-butil (3R,5R)-1-((benzilóxi)carbonil)-5-(hidroximetil)pirrolidin- 3-ilcarbamato (0,11 g, 0,31 mmol) foi dissolvido em etanol (20 ml) e transferido para uma garrafa do agitador de Paker. Depois da adição de 10% de Pd-C (0,030 g), a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 50 psi por 0,5 h no aparelho de Parr. O cataliaador foi removido por filtração através de Celite. O reboco foi lavado com etanol e o filtrado e as lavagens combinadas foram concentradas a vácuo para produzir o composto da titulação como um
óleo incolor (0,07 g, 100%).
Hidrocloreto de (2R.3S)-2-(HidroximetiüPirrolidin-3-Ol
PH
HHCl
Etapa 1: Ácido (2S.3S)-1-(Tert-Butoxicarbonil)-3-Hipróxi pirrolidina-2-
Carboxílico
PH
N CO2H
i
Boc
Trans-3-hidróxi-L-prolina (2,62 g, 20,0 mmol) e bicarbonato de sódio (5,04 g, 60 mmol) foram dissolvidos em água (20 ml). Dioxano foi adicionado (20 ml) seguido por di-tert-butil-bicarbonato (8,72 g, 40 mmol). A agitação continuou em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada e o resíduo foi dividido entre éter etílico (10 ml) e água (30 ml). A camada aquosa foi lavada mais uma vez com éter e as camadas orgânicas foram descartadas. A acidificação gradual da fase aquosa com HCI concentrado precipitou o produto oleoso, o qual foi extraído em acetato de etila por repetidas lavagens (3x10 ml) da camada aquosa. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSCXi) e concentradas para fornecer o composto de titulação como um óleo viscoso (4,17 g, 90%).
Etapa 2: (2S.3S)-1-Tert-Butil-2-Metil 3-Hidróxi Pirrolidina-1.2-
Dicarboxilato
PH
N CO2Me
i
Boc
0 ácido (2S,3S)-1 -(tert-butóxi carbonil)-3-hidróxi pirrolidina-2- carboxílico (4,2 g, 18,2 mmol) e NaHCO3 (3,1 g, 36,3 mmol) foram suspensas em DMF (20 ml). Iodeto de metila (5,7 ml, 12,9 g, 91,0 mmol) foi adicionado à mistura, a qual foi, então, aquecida a 50°C durante a noite. Depois da concentração da reação em vácuo, o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída mais uma vez com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (gradiente de diluição, usando-se hexano-éter etílico 1:1 para éter etílico) para fornecer o composto da titulação como um óleo incolor (3,7 g, 82%).
Etapa 3: (2R.3S)-Tert-Butil 3-Hidróxi-2-(Hidroximetil)Pirrolipina-1-
Carboxilato
PH
i
Boc
O (2S,3S)-1-tert-butil-2-metil 3-hidróxi pirrolidina-1,2-dicarboxilato (0,54 g, 2,20 mmol) foi dissolvido em THF (8,0 ml). Cloreto de lítio (0,28 g, 6,60 mmol) e boroidreto de sódio (0,25 g, 6,60 mmol) foram adicionados, e então etanol (16,0 ml). A reação foi agitada durante a noite, então interrompida com água (4 ml) e concentrada. O resíduo foi dividido em acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secas (MgSO4). Cromatografia rápida (50 ml de sílica gel, gradiente de diluição, usando-se acetato de etila para 9:1 acetato de etila - etanol) produziu 0,5 gramas (100%) do composto da titulação como um sólido incolor.
Etapa 4: Hidrocloreto de (2R.3S1-2-(Hidroximetil)Pirrolidin-3-Ol
Para (2R,3S)-terc-butil 3-hidróxi-2-(hidroximetil)pirrolidina-1 - carboxilato (0,50 g, 2,30 mmol) foi adicionado a uma solução 4N de HCI/dioxano (6 ml) e a mistura foi agitada por 2 horas. A solução foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com tolueno (20 ml) e concentrado novamente para fornecer o composto de titulação como um óleo incolor (0,36 g, 100%).
Hidrocloreto de (2R,3R.4S)-2-(Hidroximetil)Pirrolidina-3.4-Diol
HO OH
O-'
H HCI
OH
Etapa 1: Ácido (S)-I-(Tert-Butóxi carbonil)-2,5-Diidro-1H-Pirrol-2- Carboxílico
CnVco2H
i
Boc
3,4-diidro-L-prolina (1,0 g, 8,8 mmol) foi dissolvida em H2O (9,0 ml) e bicarbonato de sódio (2,23 g, 26,5 mmol). Dioxano (9,0 ml) foi adicionado, seguido por di-tert-butildicarbonato (3,86 g, 17,7 mmol). A reação foi agitada durante a noite e, então, concentrada. O resíduo foi dividido entre éter etílico (20 ml) e água (25 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi diluída com acetato de etila (20 ml) e a mistura foi lentamente acidificada com HCI concentrado, enquanto a mistura era agitada vigorosamente para extrair o precipitado na camada orgânica. Depois da acidificação para aproximadamente pH 2 e outra extração com acetato de etila, a camada aquosa foi saturada com sal e extraída mais uma vez com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas para produzir o composto de titulação (2,0 g, 100 %) como um óleo viscoso.
Etapa 2: (SM-Tert-Butil-2-Metil 2h-Pirrol-1.2(5H)-Dicarboxilato
CO2Me Boc
O ácido (S)-l-(tert-butóxi carbonil)-2,5-diidro-1H-pirrol-2- carboxílico (0,85 g, 4,0 mmol) foi dissolvido em éter etílico (10 ml) e metanol (10 ml), então resfriado a -5°C em banho de gelo/etanol. Trimetilsilildiazometano (4,4 ml de solução a 2,0 M em hexano, 8,8 mmol) foi adicionado por gotejamento. Depois de agitação durante a noite, os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre éter etílico (20 ml) e água (5 ml) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado e salmoura, então seco (MgSO4), filtrado através de plugue de sílica gel (7 ml) com éter etílico e concentrado, o que produziu o composto da titulação como um óleo incolor (0,821 g, 91%). Etapa 3: (2S.3R.4S)-1 -Terc-Butil 3,4-Diidróxi Pirrolidina-1.2-Dicarboxilato
2-Metil
HO„ PH
Boc
(S)-1 -terc-Butil-2-metil 2H-pirrol-1,2(5H)-dicarboxilato (0,83 g, 3,65 mmol) foi dissolvido em álcool tert-butílico (15 ml), tetraidrofurano (4 ml) e água (1,3 ml). Tetróxido de ósmio (0,37 ml de 100 mg/ml da solução em álcool tert- butílico, 0,15 mmol) foi adicionado, seguido por N-óxido N-metilmorfolina (0,51 g, 4.,4 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas e, então, diluído com tiossulfato de sódio saturado (5 ml), acetato de etila (15 ml) e água (5 ml). Depois da separação das camadas, a camada orgânica foi lavada uma vez mais com tiossulfato de sódio, então com salmoura, seca (MgSO4) e filtrada através de um plugue de sílica gel (7 ml) com acetato de etila (75 ml) e concentrado. O óleo foi tomado em éter etílico/cloreto de metileno mínimo e purificado por cromatografia rápida (gradiente de diluição, usando-se 3:7 hexano-acetato de etila para acetato de etila) para fornecer o composto da titulação como um óleo incolor (0,83 g, 87%).
Etapa 4: (3ar.4S.6as)-5-Tert-Butil 4-Metil Tetraidro-2.2-Dimetil-
ri.31DlOXOLOr4.5-ClPlRROL-4.5-DlCARBOXILATO
N CO2Me
I
Boc
O (2S,3R,4S)-1-tert-butil 3,4-diidróxi pirrolidina-1,2-dicarboxilato 2- metil (0,426 g, 1,63 mmol) foi dissolvido em 2,2-dimetóxi propano (10 ml), p- toluenossulfonato de piridínio (0,02 g, 0,08 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. TLC apresentou reação que foi quase concluída. Mais 2,2-dimetóxi propano (5 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida com uma goma aquecida até que a mistura fervesse e o volume total fosse reduzido a cerca de 1/4 (levou cerca de 5 minutos). A reação foi diluída com éter etílico (10 ml) e a solução foi extraída com NaHCO3 saturada e salmoura, então foi seco (MgSO4)1 filtrado e concentrado, o que forneceu um óleo amarelo claro. A cromatografia rápida (70 ml de sílica gel, diluição em gradiente, usando-se hexano-éter etílico a 25:15 até hexano-éter etílico 1:1) produziu o composto da titulação (0,402 g, 82%) como um óleo incolor.
Etapa 5: (3ar.4R.6as1-Tert-Butil Tetraidro-4-(Hidroximetil)-2.2-Dimetil- ri.31DlOXOLOr4.5-ClPlRROL-5-CARBOXILATO
X
ι
Boc
0 (3aR,4S,6aS)-5-tert-butil tetraidro-2,2-dimetil-[1,3]dioxolo[4,5- c]pirrol-4,5-dicarboxilato 4-metil (0,40 g, 1,3 mmol) foi dissolvido em THF (5,0 mIO e tratado seqüencialmente com cloreto de lítio (0,17 g, 4,0 mmol), boroidreto de sódio (0,15 g, 4,0 mmol) e etanol (10 ml). A reação foi agitada durante a noite, então interrompida com água (3 ml) e concentrada. O resíduo foi dividido em acetato de etila e água. Após a extração da camada aquosa mais uma vez com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas (MgS04). A cromatografia rápida (50 ml de sílica gel, diluição em gradiente, usando-se hexano-éter etílico a 6:4 até éter etílico) produziu 0,36 gramas (99%) do composto da titulação como um óleo incolor.
Etapa 6: Hidrocloreto de (2R.3R.4S)-2-(Hidroximetil)Pirrolidina-3.4-diol O (3aR,4R,6aS)-tert-butil tetraidro-4-(hidroximetil)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-carboxilato (0,36 g, 1,3 mmol) foi dissolvido em HCI/dioxano a 4N (5 ml) e água (0,5 ml) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Então os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir um óleo rosa. Esse resíduo foi diluído com tolueno (20 ml) e reconcentrado a um sólido, o qual foi triturado com éter etílico. O éter foi descartado e o sólido seco a vácuo. Foi produzido 200 mg (90%) do composto da titulação como um sólido rosa. 1H NMR (D2O 400 MHz) 4,37-4,39 (m, 1H), 4,21(dd, J=8,6 Hz1 4,1 Hz, 1H), 3,98 (dd, J=12,7 Hz, 3,5 Hz, 1H), 3,83 (dd, J=12,5Hz, 6,0 Hz, 1H), 3,62 (ddd, J = 8,6 Hz, 6,0 Hz, 3,5 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 13,0 Hz, 4,1 Hz, 1H), 3,37 (dd, J=13,0 Hz, 2,0 Hz, 1H).
Hidrocloreto de (2R.3S.4S)-2-(HiproximetiüPirrolidina-3,4-Diol HO OH
.OH
N
H HCI
Etapa 1:
HO Htí
O 2,3,5-tri-0-benzil-P-L-arabinoso (0,5 g, 1,19 mmol) foi dissolvido
em etanol (5 ml) com aquecimento. Bicarbonato de sódio (249 mg, 2,96 mmol) em água (2,5 ml) foi adicionado, seguido por cloreto de hidroxilamina (247 mg, 3,55 mmol). A mistura heterogênea foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. Então, mais cloreto de hidroxilamina (100 mg, 1,44 mmol) e bicarbonato de sódio (100 mg, 1,19 mmol) foi adicionado e a reação agitada durante a noite. Mais bicarbonato de sódio (0,084 g, 1 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida até a ebulição por 5 minutos. Depois de resfriada a temperatura ambiente, a reação foi concentrada. O óleo resultante foi triturado com THF (20 ml) até que os sólidos se tornassem um pó fino. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexano: acetato de etila em 3:1) para produzir 0,45 gramas (87%) do produto como um óleo incolor. Etapa 2:
1,0 mmol) em éter etílico seco (5 ml) foi adicionado por gotejamento a uma solução de LiAIH4 (0,75 ml de 2,5 M em THF, 1,85 mmol). A mistura foi agitada por um período adicional de 2 horas em temperatura ambiente depois da
0=( HÓ O adição. Acetato de etila (1,7 ml) foi adicionado vagarosamente para decompor o LiAIH4 em excesso, seguido por 0,75 de uma solução de NaOH a 4N. A suspensão turva resultante foi filtrada através de um bloco de Celite, o qual foi lavado completamente com éter e acetato de etila. O filtrado e as lavagens foram concentrados para fornecer um óleo viscoso. O óleo foi dissolvido em acetato de etil (20 ml) e lavado com NaHCO3 saturado e salmoura, então seco (MgSO4) e concentrado para fornecer a amina bruta como um óleo amarelo claro (0,44 g, 100%). Essa amina (0,44 g, 1,0 mmol) foi dissolvida em THF (3 ml) e água (1,5 ml). Bicarbonato de sódio (0,22g, 2,6 mL) foi adicionado, seguido por di-tert-butildicarbonato (0,46 g, 2,1 mmol). A reação foi agitada durante a noite e, então, concentrada. O resíduo foi dividido entre éter etílico (20 ml) e água (10 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída mais uma vez com éter etílico e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas. A cromatografia rápida (sílica gel, hexano-éter etílico 1:1) produziu 0,29 g (52) da Boc amina como um óleo incolor.
Etapa 3:
O álcool (0,29 g, 0,55 mmol) e trietilamina (0,13 ml, 0,96 mmol) foram dissolvidos em cloreto de metileno (2,0 ml) e resfriado a -5°C em um banho de gelo e etanol. Cloreto de metanossulfonil (64 μΙ; 0,83 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 2 horas. Depois de interrompida com água (0,2 ml), a mistura foi agitada por 30 minutos. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi lavada com cloreto de metileno e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexano - éter etílico - cloreto de metileno a 2:1:1) para produzir o composto da titulação (0,30 g, 91%).
Etapa 4:
\-Q P-/ O^O
O composto N-Boc-O-mesilato (0,247 g, 0,412 mmol) foi dissolvido em DMF (2,0 ml), então hidreto de sódio (0,023 gramas de 60% de dispersão de óleo) foi adicionado diretamente à solução de a mistura turva foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. TLC apresentou reação a ser concluída. A reação foi diluído com éter etílico (8 ml) e filtrada diretamente através de um plugue de sílica gel (7 ml saturado em éter etílico) e o reboco foi lavado com éter. Depois da remoção dos compostos voláteis, sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica em gel (hexano - éter etílico - cloreto de metileno 3:1:1) para produzir 0,196 g (95%) do produto de pirrolidina como um óleo incolor.
Etapa 5: (2R.3S.4S)-Tert-Butil 3.4-Diidróxi-2-(Hidroximetil) Pirrolidina-1- Carboxilato
HO OH
O^O
O pirrolidina tri-O-benzilílico (0,24 g, 0,47 mmol) foi dissolvido em metanol (50 ml) e adicionado à garrafa do agitador de Parr. Depois de preenchido com nitrogênio, 10% PD-C (150 mg) foi adicionado e a mistura foi hidrogenada no aparelho de Parr em 50 psi H2 por 4 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite, o reboco foi lavado com
metanol e a solução foi concentrada. A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (sílica gel, diluição me gradiente, usando-se acetato de etil a acetato de etil - etanol a 9:1) que resultou no produto triol (0,103 g, 95%) como um óleo incolor.
Etapa 6: Hidrocloreto de (2R.3S.4S)-2-(Hidroximetil)Pirrolidina-3.4-Diol
HO OH
.OH
N HHCI
O N-Boc-pirrolidina (0,103 g, 0,442 mmol) foi dissolvido em HCI/dioxano a 4N (3 ml) e agitado em temperatura ambiente por 1,5 hora. A reação foi concentrada a vácuo para produzir um óleo incolor. O resíduo foi diluído com tolueno (20 ml), concentrado novamente e, então, triturado com éter etílico para tentar induzir a cristalização. O resíduo solidificado, o éter foi descartado e o sólido foi seco a vácuo para produzir o composto da titulação bruto como um sólido branco (75 mg, 100%). 1H NMR (D2O 400 MHz) 4,39 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,32 (app s, 1H), 3,99-4,05 (m, 1H), 3,87-3,93 (m, 2H), 3,66 (dd, J = 13,0 Hz1 4,3 Hz, 1H), 3,30 (d, J=13,0 Hz1 1H). Exemplo 5
ÁCIDO 3-(2-FLUORO-4-IODO-FENILAMINO)-FUROr3.2-ClPlRIDINA-2-CARBOXÍLICO
((R)-2.3-Diidróxi-Propóxi)-Amida
h^o
F
Etapa 1: Ácido 3-(2-Fnj0R0-4-l0D0-fenilamin0)-FuR0r3.2-ClPiRiDiNA2- Carboxílico (( R)-2.2-Dimetil-H .31Dioxolan-4-Ilmetóxi)-Amida
υ c
Uma mistura de 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-furo[3,2-c]piridina- 2-carboxilato de etila (60 mg, 0,15 mmol), solução de hidróxido de sódio aquoso a 1N (0,18 ml, 0,18 mmol) e metanol (2 ml) foram aquecidos a 65°C por minutos. A mistura de reação foi concentrada e, então, formando azeótropo com tolueno (3x10 ml) para resultar em um resíduo sólido. O resíduo sólido foi dissolvido em THF anidro (2 ml) e 0-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- ilmetil)hidroxilamina (35 mg, 0,23 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), HOBt (22 mg, 0,16 mmol) e DIPEA (61 μΙ, 0,35 mmol) foram adicionados. Depois de agitar durante a noite a 40°C, o resíduo foi absorvido em HM-N e purificado por cromatografia rápida (SI-SPE, éter dietílico: MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10) para proporcionar o composto da titulação como uma espuma amarela (30 mg, 48%). LCMS (método B): Rt = 3,10 min., M+H+ = 528.
Etapa 2: Ácido 3-(2-fi_U0R0-4-l0D0-fenh.AMiN0)-FuR0r3.2-c1piridina-2- Carboxílico ((R)-2.3-Diidróxi-Propóxi)-Amida Acido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2-
carboxílico ((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-amida (30 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em metanol (0,5 ml) e carregado em um cartucho de Isolute® SCX-2 (5 g). O cartucho foi, então, lavado com metanol (15 ml) e o produto desejado foi, posteriormente, diluído usando-se 2M de NH3 em MeOH, o diluente foi coletado e concentrado para resultar em um resíduo. O resíduo foi absorvido em HM-N e purificado por cromatografia rápida (Si-SPE, éter dietílico: MeOH, gradiente de 100:0 a 80:20) para fornecer o composto da titulação como um sólido branco (18 mg, 64%). LCMS (método A): Rt = 5,80 min., M+H+ = 488. 1H NMR (d4-MeOH, 400MHz) 8,53 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 5,9 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 10,3 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,5 Hz1 1,0 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,63 (m, 2H).
Exemplo 6
ÁCIDO 3-(2-FLUORO-4-BROMO-FENILAMINO)-FUROr3.2-C1PlRIDINA-2-CARBOXÍLICO ((R)-2.3-Diidróxi-Propóx0-Amida
Br
Etapa 1: Ácido 3-(2-flu0r0-4-br0mq-fenilamin0)-FuR0r3.2-C1PiRiDiNA-2- Carboxílico ((R)-2.2-dimetil-n .31 Dioxolan -4-I lmetóxi )-Ami d a
c]piridina-2-carboxilato de etil (400 mg, 1,06 mmol), solução de hidróxido de sódio aquoso a 1N (1,11 mL, 1,11 mmol) e metanol (10 ml) foram aquecidos a 65°C por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e, então, formando azeótropo com tolueno (3 χ 10 ml) para resultar em um resíduo sólido. O resíduo sólido foi dissolvido em THF anidro (10 ml) e 0-((R)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)hidroxilamina (255 mg, 2,12 mmol), EDCI (254 mg, 3,32 mmol), HOBt (200 mg, 1,48 mmol) e DIPEA (556 μΙ, 3,18 mmol) foram adicionados. Depois da agitação durante a noite em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada a vácuo para proporcionar um resíduo amarelo. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (30 ml), lavado com água (30 ml) seguido por salmoura (30 ml), antes da camada orgânica ser isolada, então seca em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para fornecer um óleo amarelo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (Si-SPE, pentano: acetato de etila, gradiente de 50:50 a 0:100) para fornecer o composto da titulação como uma espuma branca (370 mg, 73%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 9,22 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,45- 7,31 (m, 3H), 7,13 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,08-4,26 (m, 3H), 3,89 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,40 (s, 3H).
Etapa 2: Ácido 3-(2-FLU0RQ-4-BR0M0-FENiLAMiN0)-FuR0r3.2-ClPiRiDiNA-2-
Uma mistura de 3-(2-fluoro-4-bromo-fenilamino)-furo[3,2- Carboxílico ((R)-2.3-Diipróxi-Propóxi)-Amida
Para o ácido 3-(2-fluoro-4-bromo-fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2-
carboxílico ((r)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-amida (50 mg, 0,10 mmol) foi adicionado uma solução de HCI a 4N em metanol (1 ml), então a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Água (10 ml) e acetato de etil (10 ml) foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi isolada. A fase orgânica resultante foi lavada com uma solução de NaHCO3 saturado (10 ml), então, seca em sulfato de sódio, antes de ser concentrada a vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi carregado em um cartucho de Isolute® SCX-2 (5 g). O cartucho foi lavado com metanol (15 ml), antes do produto desejado ser diluído usando-se 2M de amônia e o diluente ser coletado e, então, concentrado para resultar em um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Si-SPE, DCM: MeOH, gradiente de 100:0 a 93:7) para fornecer o composto da titulação como um sólido branco (27 mg, 59%). LCMS (método A): Rt = 5,55 min., M+H+ = 440/442. 1H NMR (d4-MeOH, 400MHz) 8,52 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,60 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,8 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 2H).
Exemplo 7
ácido 3-f4-ETiNiL-2-FLU0R0-FENiLAMiN0)-FuR0r3.2-C1 Piridin a-2-Carboxí Lico
((R)-2.3-Diidróxi-Propóxi)-Amida
Uma mistura de ácido 3-(2-fluoro-4-bromo-fenilamino)-furo[3,2- c]piridina-2-carboxílico ((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-amida (100 mg, 0,21 mmol), trimetilsilil acetileno (288 μΙ, 2,08 mmol) e PdCI2(PF3)2 (7,3 mg, 0,01 mmol) em tielilamina (3,0 ml) foram submetidos à irradiação por microondas a 150°C por 10 minutos. A mistura de reação foi, então, diluída com acetato de etila (5 ml) e a solução resultante foi lavada com água (10 ml) seguida por salmoura (5 ml), então a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrado a vácuo para resultar em um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol (3 ml) e carbonato de potássio (58 mg, 0,42 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, evaporada para secagem e o resíduo resultante, dissolvido em acetato de etila (20 ml). A fase orgânica foi lavada com água (10 ml), seguida por salmoura (10 ml) e seca em sulfato de sódio e concentrado em vácuo para produzir um resíduo. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (0,5 ml) e carregado em um cartucho de Isolute® SCX-2 (5 g). O cartucho foi lavado com metanol (15 ml), antes de o produto desejado ser diluído usando-se 2M de amônia e do diluente ser coletado e, então, concentrado para proporcionar o composto da titulação como um sólido branco (19 mg,; 24%). LCMS (método A): Rt = 5,78 min., M+H+ = 386. 1H NMR (d4- MeOH, 400MHz) 8,51 (m, 2H), 7,60 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 11,3 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,49 (s, 1H).
Exemplo 8
ÁCIDO 3-f2-FLUORO-4-iODO-FENILAMINO)-FUROr3.2-ClPlRIDINA-2-CARBOXÍLICO
Ciclopropilmetóxi-Amida
Uma mistura de etil 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-furo[3,2- c]piridina-2-carboxilato (87 mg, 0,20 mmol), solução de hidróxido de sódio aquoso a 1N (0,21 ml, 0,21 mmol) e metanol (2 ml) foi aquecida a 65°C por 60 minutos. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e, então, formando azeótropo com tolueno (3 χ 10 ml) para resultar em um resíduo sólido. O resíduo sólido foi dissolvido em THF anidro (5 ml) e cloreto de ciclo propilmetilidroxilamina (49 mg, 0,40 mmol), EDCI (48 mg, 0,25 mmol), HOBt (36 mg, 0,27 mmol) e DIPEA (140 μΙ, 0,80 mmol) foram adicionados. Depois de agitar durante a noite a 40°C, o resíduo foi absorvido em HM-N e purificado por cromatografia rápida (SI-SPE, éter dietílico: MeOH, gradiente de 98:2 a 95:5) para fornecer o composto da titulação como sólido branco (31 mg, 33%). 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 8,84 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 9,7 Hz, 1,5Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,20 (m, 1H), 0,66 (m, 2H), 0,37 (m, 2H).
Exemplo 9
ÁCIDO 3-(2-FLUORO-4-lQDO-FENILAMINO)-FUROr2.3-ClPlRIDINA-2-CARBOXÍLICO
((R)-2.3-Diidroxi-Propoxi)-Amida
Etapa 1: Ácido 3-(2-FLU0R0-4-l0DQ-FENiLAMiN0)-FuR0r2.3-C1PiRiDiNA2- Carboxílico (f R)-2.2-Dimetil-M .31Dioxolan-4-Ilmetóxi)-Amida
c]piridina-2-carboxilato (220 mg, 0,52 mmol), solução de hidróxido de sódio aquoso a 1N (2,0 ml) e metanol (2,0 ml) foi aquecida em refluxo por 15 minutos. A mistura de reação foi condensada e formando azeótropo com tolueno (3x10 ml) para resultar em um resíduo sólido. O resíduo sólido foi dissolvido em THF anidro (8 ml) e 0-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- ilmetil)hidroxilamina (149 mg, 1,04 mmol), EDCI (123 mg, 0,64 mmol), HOBt
Uma mistura de etil 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-furo[2,3- (98 mg, 0,73 mmol) e DIPEA (274 μΙ, 1,54 mmol) foram adicionados. Depois de agitar por 16 horas em temperatura ambiente, o resíduo foi absorvido em HM-N e purificado por cromatografia rápida (SI-SPE, éter dietílico: MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10) para fornecer o composto da titulação como um óleo castanho (124 mg, 45%). LCMS (método B): Rx = 3,39 min., M+H+ = 528.
Etapa 2: Ácido 3-(2-FLU0R0-4-l0DQ-FENiLAMiN0)-FuR0r2.3-ClPiRiDiNA-2-
carboxílico ((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-amida (25 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em metanol (0,5 ml) e submetido à cromatografia (Isolute® SCX- 2, MeOH:NH3 a 2M em MeOH, gradiente de 100:0 a 50:50). O resíduo foi absorvido em HM-N e purificado por cromatografia rápida (Si-SPE, DCM: MeOH1 gradiente de 95:5 a 80:20) para fornecer o composto da titulação como um sólido branco (19 mg, 78%). LCMS (método A): Rt = 6,99 min., M+H+ = 488. 1H NMR (d4-MeOH, 400MHz) 8,88 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 10,3 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J = 8,5 Hz1 2,0 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 5,5 Hz, 1,0 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 9,9 Hz, 3,5 Hz, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,63 (m, 2H).
Exemplo 10
ÁCIDO 3-(2-FLUORO-4-IODO-FENILAMINO)-FüROr3.2-ClPlRIDINA-2-CARBOXÍLICO 2-
Hidróxi-Etóxi)-Amipa
Carboxílico ((R)-2.3-Diidróxi-Propóxi)-Amida
Ácido 3-(2-Fluoro-4-iodo-fenilamino)-furo[2,3-c]piridina-2-
H
=N
Etapa 1: Ácido 3-(2-FLU0R0-4-l0D0-FENiLAMiN0)-FuR0r3.2-ClPiRiDiNA-2- CARBOXÍLICO 2-Vl Nl LÓXI-ETÓXI )-AMIDA
H
N A uma solução de etil 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-furo[3,2- c]piridina-2-carboxilato (6,50 g, 15,2 mmol) em THF (92 ml) e metanol (31 ml) foi adicionado à solução aquosa a 1,0 M de hidróxido de sódio (31 ml, 31 mmol). A mistura de reação foi agitada em 65 0C durante 1,5 h, então, resfriada em temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi formado azeótropo com tolueno (3 χ 75 ml) e, então, suspenso em THF (75 ml). 0-(2-vinilóxi-etil)-hidroxilamina (1,86 g, 18,0 mmol), N-N- diisopropiletilamina (10,4 ml, 60,0 mmol), EDCI (5,75 g, 30,0 mmol) e HOBt (4,46 g, 33,0 mmol) foram, então adicionados seqüencialmente e a mistura de reação agitada por 18 horas em temperatura ambiente. Foi adicionado 18,9 g de sílica gel e a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (0-7% metanol:CH2CI2) para fornecer o composto da titulação como um sólido amarelo claro: 4,40%, 60%. LCMS (método C): Rt = 2,11 min., M+H+ = 484. 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 8,97 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,6 Hz1 1H), 7,98 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz1 1H), 7,44 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 6,0, 1,2 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8,8 Hz1 1H), 6,56 (dd, J = 14,4, 6,8 Hz, 1 H), 4,34 (m, 2H), 4,28 (dd, J = 14,0, 2,0 Hz, 1 H), 4,12 (dd, J = 6,4, 2,0 Hz, 1 H), 4,03 (m, 2 H).
ÁCIDO 3-f2-FLUORO-4-IODO-FENILAMlNO)-FUROr3.2-ClPlRIDINA-2-CARBOXÍLICO 2-
Hipróxi-Etóxü-Amipa
Para uma suspensão de ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico (2-vinilóxi-etóxi)-amida (4,40 g, 9,10 mmol) em uma mistura de metanol (14,3 ml) e etanol (51,9 ml) foi adicionado uma solução aquosa de 1,0 M de ácido hidroclorídrico (18,2 ml, 18,2 mmol) a 0 °C. Depois de a adição ter sido completada, a mistura de reação foi levada à temperatura ambiente e agitada por 1,5 h. Bicarbonato de sódio sólido (4,75 g, 56,.5 mmol) foi, então, adicionado aos poucos e agitado continuamente por 15 minutos. Foi adicionado (14 g) de sílica gel e a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (0-10% metanoliChhCb) para fornecer o composto da titulação como um sólido amarelo claro: 4,12 g, 91%. LCMS (método C): Rt = 1,61 min., M+H+ = 458. 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 8,84 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 6,0, 1,2 Hz1 1H), 7,00 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,30 (b, 1H), 4,11 (m, 2 H), 3,83 (b, 2 H).
Exemplo 11
ÁCIDO 3-f2-FLUORO-4-IODO-FENILAMINO)-FUROr3.2-ClPlRIDINA-2-CARBOXÍLICO 2-
Vinilóxi-EtóxO-Amida
Exemplo 12
ÁCIDO 3-(4-IODO-FENILAMINO)-FUROr3.2-C1PlRIDINA-2-CARBOXÍLICO((R)-2.3-
Diidróxi-PropóxO-Amida
Etapa 1: ÁCIDO 3-(4-IODO-FENILAMINO)-FUROr3.2-C1PlRIDINA-2-CARBOXÍLICO (fR)-2.2-DlMETIL-n.31DlOXOLAN-4-lLMETÓXl)-AMIDE
HtX
Uma mistura de etil 3-(4-iodo-fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2-
carboxilato (100 mg, 0,24 mmol), hidróxido de sódio aquoso a 1N (260 μΙ) e etanol (4 ml) foi aquecida a 65°C por 3 horas. A mistura de reação foi condensada e formando azeótropo com tolueno (3 χ 20 ml) para resultar em um resíduo sólido. O resíduo sólido foi dissolvido em THF anidro (7 ml), ao qual EDCI (57 mg, 0,30 mmol) e HOBt (45 mg, 0,33 mmol) foram adicionados à mistura agitada por 30 minutos, antes do 0-((R)-2,2-dimetil)-[1,3]dioxolan-4- ilmetil)hidroxilamina (71 mg, 0,48 mmol) e DIPEA (125 μΙ, 0,72 mmol) foram finalmente adicionados. Depois de agitar por 16 horas em temperatura ambiente, o resíduo foi absorvido em HM-N e purificado por cromatografia rápida (SI-SPE, ciclo hexano: acetato de etila, gradiente de 50:50 a 0:100) para proporcionar o composto da titulação como um sólido branco (103 mg, 84%). LCMS (método B): Rt = 2,86 min., M+H+ = 510.
Etapa 2: Ácido 3-(4-l0D0-FENiLAMiNQ)-FuR0r3.2-ClPiRiDiNA-2-CARB0XÍLiC0
((R)-2,3-Diidróxi-Propóxi)-Amida Ácido 3-(4-iodo-fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico ((R)-
2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-amida (100 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em metanol e submetido à cromatografia (Isolute® SCX-2, EtOAc, então EtOAc: MeOH: Et3N; 89:10:1). O resíduo resultante foi absorvido em HM-N e purificado por cromatografia rápida (Si-SPE, diclorometano: MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10) para fornecer o composto da titulação como um sólido amarelo claro (38 mg, 42%). LCMS (método A): Rt = 6,16 min, M+H+ = 470. 1H NMR (d4-MeOH, 400MHz) 8,52 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 6,OHz1 0,8 Hz1 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,09 (dd, J = 9,9 Hz, 3,4 Hz, 1H), 3,93 - 4,00 (m, 2H), 3,61 - 3,64 (m, 2H). Exemplo 13
ÁCIDO 3-(2-CLORO-4-IODO-FENILAMINO)-FUROr3.2-ClPlRIDINA-2-CARBOXÍLICO
((R)-2.3-Diidróxi-Propóxi)-Amida
Etapa 1: Ácido 3-(2-CL0RQ-4-l0D0-FENiLAMiN0)-FuR0r3,2-ClPiRiDiNA-2- Carboxílico ffR)-2.2-Dimetil-M .31Dioxolan-4-Ilmetóxi)-Amida Uma mistura de etil 3-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-furo[3,2- c]piridina-2-carboxilato (115 mg, 0,26 mmol), solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N (0,27 ml, 0,27 mmol) e destilados metilados industrializados (3,0 ml) foram aquecidos a 65°C por 60 minutos. A mistura de reação foi concentrada e, então, formando azeótropo com tolueno (3x10 ml). O resíduo sólido foi dissolvido em THF anidro (5 ml), ao qual 0-((R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-ilmetil)hidroxilamina (75 mg, 0,51 mmol), EDCI (65 mg, 0,34 mmol), HOBt (49 mg, 0,36 mmol) e DIPEA (175 μΙ, 1,02 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada por 48 h e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi absorvido em HM-N e purificado por cromatografia rápida (Si-SPE, diclorometano: metanol, gradiente de 100:0 a 95:5) para fornecer o composto da titulação como um óleo amarelo (119 mg, 84%). LCMS (método B): Rt = 3,14 min, M+H+ = 544.
Etapa 2: Ácido 3-(2-CL0R0-4-l0D0-FENiLAMiNQ)-FuR0r3.2-ClPiRiDiNA-2- Carboxílico ((R)-2.3-Dhdróxi-Propóxi)-Amida
O ácido 3-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2- carboxílico ((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-amida (119 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em metanol (5,0 ml) e carregado em um cartucho de Isolute® SCX-2 (5 g). O cartucho foi, então, lavado com metanol (15 ml) e o produto desejado foi posteriormente diluído, usando-se 2M de NH3 em MeOH. O diluente foi coletado e concentrado para produzir um resíduo. O resíduo resultante foi absorvido em HM-N e purificado por cromatografia rápida (Si- SPE, diclorometano: metanol, gradiente de 100:0 a 90:10) para fornecer o composto da titulação como um sólido branco (20 mg, 18%). LCMS (método A): Rt = 7,02 min, M+H+ = 504. 1H NMR (d4-MeOH, 400MHz) 8,52 (d, J= 6,2 Hz1 1Η), 8,52 (d, J = 0,9 Hz, 1Η), 7,81 (d, J = 2,0 Hz1 1H), 7,61 (dd, J = 6,2 Hz1 0,9 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,09- 4,05 (m, 1H), 3,98-3,88 (m, 2H), 3,60-3,58 (m, 2H).
Exemplo 14
ÁCIDO 3-f2.6-DlFLUORO-4-IODO-FENILAMINO)-FUROr3.2-ClPlRIDINA-2-
Carboxílico ((R)-2.3-Diidróxi-Propóxi)-Amida
Etapa 1: Ácido 3-(2.6-DiFLUQR0-4-l0D0-FENiLAMiN0)-FuR0r3.2-ClPiRiDiNA-2- Carboxílico gR)-2.2-dimetil-n .31Dioxolan-4-Ilmetóxi)-Amida
c]piridina-2-carboxilato de (137 mg, 0,31 mmol), solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N (0,32 ml, 0,32 mmol) e destilados metilados industrializados (5,0 ml) foram aquecidos a 65°C por 60 minutos. A mistura de reação foi concentrada e, então, formando azeótropo com tolueno (2x10 ml). O resíduo sólido foi dissolvido em THF anidro (5 ml) antes do 0-((R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-ilmetil)hidroxilamina (89 mg, 0,61 mmol), do EDCI (77 mg, 0,40 mmol), do HOBt (58 mg, 0,43 mmol) e do DIPEA (213 μΙ, 1,22 mmol) serem adicionados. A mistura de reação foi agitada por 16 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi absorvido em HM-N e purificado por cromatografia rápida (Si-SPE, diclorometano: metanol, gradiente de 100:0 a 95:5) para fornecer o composto da titulação como um óleo amarelo (63 mg, 37%). LCMS (método B): Rt = 2,87 min; M+H+ = 546.
Uma mistura de etil 3-(2,6-difluoro-4-iodo-fenilamino)-furo[3,2- Etapa 2: Ácido 3-(2.6-DiFLU0R0-4-l0D0-fenilamin0)-FuR0r3.2-clpiridina-2- Carboxílico ((R)-2.3-Diipróxi-Propóxi)-Amida
O ácido 3-(2,6-difluoro-4-iodo-fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2- carboxílico ((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-amida (63 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em metanol (4,0 ml) e carregado em um cartucho de Isolute® SCX-2 (5 g). O cartucho foi, então, lavado com metanol (15 ml) e o produto desejado foi, posteriormente, diluído usando-se 2M de NH3 em MeOH. O solvente foi coletado e concentrado para produzir um resíduo. O resíduo resultante foi absorvido em HM-N e purificado por cromatografia rápida (Si- SPE1 diclorometano: metanol, gradiente de 100:0 a 90:10) para fornecer o composto da titulação como um sólido branco (17 mg, 31%). LCMS (método A): Rt = 5,97 min, M+H+ = 506. 1H NMR (d4-MeOH, 400MHz) 8,48 (d, J= 6,0 Hz1 1H), 8,26 (s, 1H), 7,55 (d, J = 6,0 Hz1 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 4,08-4,05 (m, 1H), 3,96-3,87 (m, 2H), 3,60-3,58 (m, 2H).
Exemplo 15
ÁCIDO 3-(2.5-DlFLUORO-4-IODO-FENILAMINO)-FüROr3.2-C1PlRIDINA-2-
Carboxílico ((R)-2.3-Diidróxi-Propóxi)-Amida
Etapa 1: Ácido 3-(2.5-DiFLU0R0-4-lQD0-FENiLAMiN0)-FuR0r3.2-C1PiRiDiNA-2- Carboxílico ((R)-2.2-Dimetil-M .31Dioxolan-4-Ilmetóxi)-Amida
c]piridina-2-carboxilato (163 mg, 0,37 mmol), solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N (0,38 ml, 0,38 mmol) e destilados metilados industrializados (4,0 ml) foram aquecidos a 65°C por 30 minutos. A mistura de reação foi
Uma mistura de etil 3-(2,5-difluoro-4-iodo-fenilamino)-furo[3,2- concentrada a vácuo e, então, formando azeótropo com tolueno (2 χ 10 ml) para resultar em um resíduo sólido. O resíduo sólido foi dissolvido em THF anidro (5 ml) antes do 0-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)hidroxilamina (106 mg, 0,72 mmol), do EDCI (91 mg, 0,470 mmol), do HOBt (69 mg, 0,51 mmol) e do DIPEA (250 μΙ; 1,45 mmol) serem adicionados. A mistura de reação foi agitada por 16 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em HM-N e purificado por cromatografia rápida (Si-SPE, diclorometano: metanol, gradiente de 100:0 a 95:5) para fornecer o composto da titulação como um óleo amarelo (152 mg, 76%). LCMS (método B): Rt = 3,01 min, M+H+= 546.
Etapa 2: Ácido 3-(2.5-DiFLU0RQ-4-l0D0-FENiLAMiN0)-FuR0r3.2-ClPiRiDiNA-2- Carboxílico ((R)-2.3-Diidróxi-Propóxi)-Amida O ácido 3-(2,5-difluoro-4-iodo-fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2- carboxílico ((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-amida (145 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em metanol (5,0 ml) e carregado em um cartucho de Isolute® SCX-2 (5 g). O cartucho foi, então, lavado com metanol (15 ml) e o produto desejado foi, posteriormente, diluído usando-se 2M de NH3 em MeOH. O solvente foi coletado e concentrado para produzir um resíduo. O resíduo resultante foi absorvido em HM-N e purificado por cromatografia rápida (Si- SPE, diclorometano: metanol, gradiente de 100:0 a 90:10) para fornecer o composto da titulação como um sólido branco (75 mg, 56%). LCMS (método A): R1- = 6,49 min, M+H+ = 506. 1H NMR (d4-MeOH, 400MHz) 8,61 (d, J= 0,9 Hz1 1H), 8,52 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 6,1 Hz, 0,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=10,1Hz, 5,7 Hz, 2H), 6,94 (dd, J=8,4 Hz, 7,5 Hz, 1H), 4,07-4,03 (m, 1H), 3,96-3,87 (m, 2H), 3,63-3,55 (m, 2H).
Exemplo 16
ÁCIDO 4-{r3-(2-FLUORO-4-IODO-FENILAMINO)-FUROr3.2-ClPlRIDINA-2-
CarbonilI AminóxiI-Piperipina-1-Carboxílico Tert Butil Éster Uma mistura de ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-furo[3,2- c]piridina-2-carboxílico (398 mg, 1 mmol), HOBT (190 mg, 1,4 mmol) e EDCI (240 mg, 1,25 mmol) em THF (5 ml) foi agitada por 1h. A essa mistura foi adicionado DIPEA (530 μΙ, 3,0 mmol) e ácido 4-aminóxi-piperidina-1-carboxílico tert butil éster (432 mg, 2,0 mmol). Depois de agitar durante a noite, a mistura de reação foi concentrado em vácuo, diluída com acetato de etila (30 ml) e lavado com solução de NaHCO3 saturada (10 ml). A camada orgânica foi isolada, seca com sulfato de sódio e concentrada a vácuo. A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (Si-SPE, diclorometano: metanol, gradiente de 100% a 95:5) forneceu o composto da titulação como uma espuma amarela clara (285 mg, 47%). LCMS (método A): Rt = 10,43 min, M+H+ = 597. 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 11,86 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 10,8 Hz1 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,86 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,88 (d (br), J = 3,4 Hz1 1H), 4,60 (t (br), J = 5,5 Hz, 1H), 3,17 (ddd, J= 13,6, 8,8,3,7 Hz, 2H), 1,97-2,03 (m, 2H), 1,7-1,81 (m, 2H), 1,63 (s, 9H).
Exemplo 17
ÁCIDO 3-(2-FLÜORO-4-IODO-FENILAMINO)-FUROr3.2-ClPlRIDINA-2-CARBOXÍLICO (2-
Morfolin-4-Il-Etóxi)-Amida
Uma mistura de ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-furo[3,2-
c]piridina-2-carboxílico (199 mg, 0,5 mmol), HOBt (95 mg,; 0,7 mmol) e EDCI (125 mg, 0,65 mmol) em THF (2 ml) foi agitada por 1h. A essa mistura foi adicionada DIPEA (270 μΙ, 1,5 mmol) e 0-(2-(tetraidropiran-4- il)etil)hidroxilamina (146 mg, 1,0 mmol). Depois de agitar durante a noite, a solução foi concentrada a vácuo, diluída com acetato de etila (30 ml) e lavada com solução de NaHCO3 saturada (10 ml). A camada orgânica foi isolada, seca com sulfato de sódio e concentrada a vácuo. A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (Si-SPE, diclorometano: metanol, gradiente de 100:0 a 95:5) proporcionou o composto da titulação como uma espuma, a qual cristalizou a partir de éter/diclorometano (75 mg, 28%). LCMS (método A): Rt = 5,67 min, M+H+ = 527. 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 8,77 (s, 1H), 8,63 (d, J
= 0,7 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,8Hz, 1H), 7,99 ( s, 1H), 7,51 (dd, J = 9,7 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 6,0, 1,2 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 8,5 Hz1 1H), 4,20-4,12 (m, 2H), 3,92-3,80 (m, 2H), 3,17 (ddd, J = 13,6, 8,8, 3,7 Hz1 2H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,81-1,7 (m, 2H), 1,68-1,61 (m, 2H).
Etapa 1: Ácido 7-BR0M0-3-(2-FLU0R0-4-l0D0-FENiLAMiNQ)-FuR0r3.2- CIPlRIDINA-2-CARBOXÍLICO ((R)-2.2-DlMETIL-ri.31DlOXOLAN-4-lLMETÓXl)-AMIPA
Uma mistura de ácido 7-bromo-3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico (50 mg, 0,21 mmol) e carbonil diimidazol (35 mg, 0,21 mmol) em acetonitrila (2 ml) foi aquecido a 50°C por 4 horas. A reação foi, então, tratada com uma solução de 0-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-
Exemplo 18
ÁCIDO 7-BROMO-3-(2-FLUORO-4-lQDO-FENILAMINO)-FUROr3.2-C1PlRIDINA-2-
Carboxílico ((R)-2.3-Diidróxi-Propóxi)Amida
H
H ilmetil)-hidroxilamina (46 mg, 0,36 mmol) em acetonitrila (1 ml) e aquecida a 80°C por 3,5 horas, antes de resfriar e de ser deixada em espera em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, lavada com acetato de etila, antes de o filtrado ser coletado e concentrado a vácuo. A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (Si-SPE, diclorometano: acetato de etila, gradiente de 1:0 a 4:1 a 0:1, então, metanol) forneceu o composto da titulação como um sólido castanho claro (0 mg, 1). LCMS (método B): Rt = 3,55 min, M+H+ = 606/608.
carboxílico ((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-amida (40 mg, 0,066 mmol) foi dissolvido em HCI metalônico a 0,067 M (2,79 ml, 0,198 mmol) e agitado em temperatura ambiente por 40 minutos. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e, então, formando azeótropo com tolueno (2 χ 15 ml). O resíduo resultante foi dissolvido em IMS (4 ml) e, então, carbonato de potássio foi adicionado, antes de ser agitado em temperatura ambiente por 4 minutos. A mistura de reação foi filtrada e lavada com IMS, antes do filtrado ser evaporado a vácuo para formar um sólido. O sólido resultante foi triturado com acetonitrila para formar o produto desejado como um sólido cremoso (29 mg, 77%). LCMS (método A): Rt = 9,06 min, M+H+ = 566/568.1H NMR (CD3OD): 8,68 (1H, s, br), 8,42 (1H, s, br), 7,61 (1H, dd, J = 10,2, 1,9Hz), 7,52 (1H, m), 7,07 (1H, t, J = 8,6Hz), 4,12 (1H, dd, J = 10,0, 3,4Hz), 3,99 (1H, dd, J = 10,0, 6,8Hz), 3,96 (1H, m), 3,63 (2H, m).
ácido 5-{2-FLU0R0-4-l0DQ-FENiLAMiN0)-FuR0r2.3-D1PiRiMiDiNA-6-carboxílico
10
Etapa 2: Ácido 7-BR0M0-3-(2-FLU0R0-4-l0D0-fenilaminq)-FuR0r3.2- CIPiridina-2-Carboxílicq ((R)-2.3-Diidróxi-Propóxi)Amida
Ácido 7-Bromo-3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2-
Exemplo 19
((R)-2.3-Diidróxi-Propóxi)-Amida Etapa 1: Ácido 5-(2-Fi_u0R0-4-l0D0-FENiLAMiN0)-FuR0r2.3-D1PiRiMiDiNA-6- Carboxílico (f R)-2.2-dimetil-n .31Dioxolan-4-Ilmetóxi)-Amida
Uma mistura de 5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-furo[2,3- d]pirimidina-6-carboxilato de etila (300 mg, 0,70 mmol), solução 1N de hidróxido de sódio aquoso (0,75 ml, 0,75 mmol) e destilados metilados industrializados (8,0 ml) foram aquecidos a 65°C por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada e, então, formando azeótropo com tolueno (3x10 ml). O resíduo sólido foi dissolvido em THF anidro (5 ml) e 0-((R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-ilmetil)hidroxilamina (106 mg, 0,72 mmol), EDCI (91 mg, 0,47 mmol), HOBt (69 mg, 0,51 mmol) e DIPEA (250 μΙ, 1,45 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada por 18h, antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi absorvido em HM-N e purificado por cromatografia rápida (Si-SPE, diclorometano: metanol, gradiente de 100:0 a 95:5) para fornecer o composto da titulação (124 mg, 67%). LCMS (método B): Rt = 3,46 min, M+H+ = 529.
Etapa 2: Ácido 5-(2-FLU0RQ-4-l0D0-fenilamin0)-FuR0r2.3-dlpirimidina-6- Carboxilico ((R)-2.3-Diidróxi-Propóxi)-Amida Para uma suspensão de ácido 5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- furo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico ((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)- amida (124 mg, 0,23 mmol) em metanol (5,0 ml) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (10 gotas) e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi, então, concentrado sob pressão reduzida, dissolvida em metanol (5 ml) e carbonato de sódio potássio (aproximadamente 200 mg) foi adicionado. Essa mistura foi agitada por 5 minutos, absorvida em HM-N e purificada por cromatografia rápida (Si-SPE, diclorometano: metanol, gradiente de 100:0 a 0:100) para fornecer o composto da titulação como um sólido branco (60 mg, 54%). LCMS (método A): Rt = 7,85 min, M+H+ = 489. 1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) 8,96 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,64 (dd, J =10,7 Hz1 1,9 Hz, 1H), 7,43 (ddd, J = 8,5 Hz1 1,9 Hz, 0,9 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,5 Hz, 8,5 Hz1 1H), 3,86- 3,71 (m, 3H), 3,40-3,30 (m, 4H).
Exemplo 97
ÁCIDO 3-f2-FLUORO-4-IODOFENILAMINO)FUROr3.2-C1PlRIDINA-2-CARBOXÍLICO (1 -
Metilpiperidin-4-Ilóxi) Amida
c]piridina-2-carboxílico (piperidin-4-ilóxi)-amida (80 mg, 0,16 mmol), ácido p- tolueno sulfuríco de piridínio (40 mg, 0,16 mmol) e formaldeído (0,05 ml; 10M soln. aq. , 0,48 mmol) foi suspenso em metanol (0,5 ml) e agitado sob argônio por 16 horas. Cianoboroidreto de sódio (30 mg, 0,47 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada por 1h. O solvente foi evaporado e o resíduo resultante dividido em acetato de etila e bicarbonato de sódio, a camada orgânica foi isolada, lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e evaporada. O produto resultante foi purificado por cromatografia rápida (Si=SPE amônia metalônia 2M: DMC em gradiente de 0:100 a 10:100) para proporcionar o produto como um sólido amarelo claro (50 mg, 61% de produção). LCMS
(método A): Rr = 5,49min; M+H+ 511; 1H NMR (CDC3) 1,88 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,22 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,78 (2H, m), 4,08 (1H, m), 6,98 (1H, t, J = 8,5Hz), 7,37 (1H, dd, J = 5,9, 1,0Hz), 7,44 (1H, m), 7,51 (1H, dd, J = 9,8, 1,9Hz), 7,99 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 5,9Hz), 8,63 (1H, d, J = 1,0Hz).
ÁCIDO 3-(2-FLUORO-4-IODO-FENILAMINO)FUROr3,2-C1PlRIDINA-2-CARBOXÍLICO 2-
Uma mistura de ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-furo[3,2-
Exemplo 98 Dimetilamino Etóxi Amida
Uma mistura de ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-furo[3,2- c]piridina-2-carboxílico (2-metilamino-etóxi)-amida (45 mg, 99 mmol), formaldeído (8 μΙ, 107 mmol), ácido p-tolueno sulfuríco de piridínio (25 mg, 97 mmol) em etanol (1 ml) foi agitada a 0-5°C por 30 minutos. Cianoboroidreto de sódio (7 mg, 106 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. HCI (1M, 200 μΙ) foi adicionado e a solução foi carregada em um cartucho de Isolute® SCX-2 (2 g), que foi diluído com amônia metanólica. As frações adequadas foram combinadas e concentradas para fornecer um resíduo, o qual foi ainda purificado por cromatografia rápida (Si- SPE gradiente de amônia metanólica: DCM de 0:100 a 10:100) para proporcionar o produto como uma espuma branca (23 mg). LCMS (método A): Rt = 5,12min M+H+484; 1H NMR (CD3OD) 2,70 (6H, s), 3,11 (2H, m), 4,15 (2H, m), 6,80 (1H, t, J = 8,7Hz), 7,42 (1H, m), 7,53 (1H, dd, J = 10,6, 1,9Hz), 7,61 (1H, dd, J = 5,9, 0,9Hz), 8,47 (1H, d, J = 5,9Hz), 8,56 (1H, d, J = 0,9Hz).
Exemplo 99
f2-FLUORO-4-IODO-FENILAMINO)-N-TERT-BUTÓXIFUROr3.2-C1PlRIDINA-2-
Carboxamida
Uma mistura de ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-furo[3,2- c]piridina-2-carboxílico éster etílico (251 mg, 0,59 mmol), solução aquosa de NaOH a 1N (1,77 ml, 1,77 mmol), metanol (15 ml) e tetraidrofuran (15 ml) foi submetido a refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e, então, o resíduo resultante foi formado azeótropo com tolueno (3x15 ml) para resultar em um resíduo sólido. O resíduo sólido foi triturado com éter (3 χ ml) e as camadas de éter foram descartadas. O resíduo sólido resultante foi seco em vácuo. O resíduo sólido foi, então, dissolvido em DMF anidro (5 ml), antes do hidrocloreto de ciclo O-tertbutil hidroxilamina (58 mg, 0,56 mmol), HATU (270 mg, 0,71 mmol) e DIPEA ( 470 μΙ, 2,36 mmol) serem adicionados. Depois de agitar por 18 horas em temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e o resíduo resultante foi purificado por HPLC preparado para proporcionar o composto da titulação como um sólido branco (80 mg, 23%). LCMS (método E): Rt = 2,30 min, M+H+ = 470. 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 8,82 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,51 (d,m, 1H), 6,85 (t, 1H), 1,4 (2, 1H).
Exemplo 100
3-í2-FLUORO-4-IODOFENILAMINO)FUROr3.2-C1PlRIDIN-2-lL)(1-QXOTIAZOLIDIN-3-
il)metanona foi dissolvido em metanol (1 ml) e THF (1 ml) e resfriado a 5°C. Oxona (21 mg, 0,035 mmol) em água (0,5 ml) foi adicionado e a reação foi agitada e aquecida em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi diluída com acetato de etila (3 ml) e água (1 ml) e os sólidos foram decantados. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, secas (MgSO4) e concentradas. . O óleo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa para fornece o sal TFA do
IÜMetanona
o
3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)furo[3,2-c]piridin-2-il)(tiazolidin-3- composto da titulação como um sólido amarelo (6,8 mg). LCMS (método D): Rt = 2,45 min M+H+ = 486.
Exemplo 101
3-(2-FLUORO-4-lQDOFENILAMINO)FUROr3.2-ClPlRIDIN-2-IÜ(1.1 - Dioxotiomorfolin-4-Il)Metanona
il)metanona (19 mg, 0,039 mmol) foi dissolvido em metanol (1 ml) e THF (1 ml) e resfriada a -5°C. Oxona (30 mg, 0,049 mmol) em água (0,5 ml) foi adicionada e a reação foi agitada enquanto era aquecida até temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi diluída com acetato de etila (3 ml) e água (1 ml) e os sólidos foram decantados. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, secas (MgS04) e concentradas. . O óleo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o sal TFA do composto da titulação como um sólido amarelo (1,5 mg). LCMS (método E): RT = 4,17 min; M+H+ = 516.
3-f2.5-DlFLUORO-4-(4-PlRAZOLIL)FENILAMINO)FUROr3.2-C1PlRIDIN-2-lL)((R)-3-
=N
3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)furo 3,2-c]piridin-2-il)(tiomorfolin-4-
Exemplo 102
Hidróxi Pirrolidin-1-Il)Metanona
HO
H
Uma solução desgaseificada de (3-(4-bromo-2,5- difluorofenilamino)furo[3,2-c]piridin-2-il)((R)-3-hidróxi pirrolidin-1-il)metanona (53 mg, 0,12 mmol), ácido 1-Boc-pirazol-4-borônico éster pinacol (53 mg, 0,18 mmol), Pd(PF3)4 (7,0 mg, 0,0061 mmol) e Na2CO3 (29 mg, 0,27 mmol) em dimetoxietano (2,0 ml), etanol (0,7 ml) e água (0,7 ml) foi aquecida em refluxo durante a noite. A mistura dereação foi resfriada até temperatura ambiente, filtrada e o sólido foi lavado com acetato de etila e seco para fornecer o produto bruto como um sólido bronze (41 mg, 80%). LCMS (método D): Rt = 1,44 min M+H+ = 426). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8,77-8,82 (m, 2H), 8,66-8,68 (m, 1H), 8,07 (app s, 2H), 7,91-7,93 (m, 1 H), 7,73-7,78 (m, 1 H), 7,10-7,15 (m, 1 H), 4,32-4,41 (m, 1 H), 3,89-4,04(m, 2 H), 3,76-3,80 (m, 1 H), 3,45-3,62 (m, 2 H), 1,80-2,02 (m, 2 H).
Exemplo 104
ÁCIDO 2-DlMETILCARBAMOIL-3-(2-FLUORO-4-IODO-FENILAMINO)-FUROr3.2-
C1Piridina-7-Carboxílico Etil Éster
I
^NL JQ
Para uma solução de ácido 2-dimetilcarbamoil-3-(2-fluoro-4-
trimetilsilanil-fenilamino)furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico etil éster (84 mg, 0,19 mmol) em diclorometano (3 ml) a -10°C foi adicionado cloreto de iodo (0,38 ml, 0,38 mmol, solução a 1M em diclorometano) e a solução foi agitada a essa temperatura por 1 hora. Uma solução saturada de tiossulfato de sódio (5 ml) foi adicionada e a mistura foi pulverizada em tiossulfato de sódio saturado (15 ml). A camada aquosa foi isolada e, então, extraída com diclorometano (2 χ 25 ml), antes das camadas orgânicas combinadas serem lavadas em salmoura, secas em sulfato de magnésio e concentradas a vácuo. A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (Si-SPE, diclorometano: t-butil metil 10
15
éter, gradiente de 1:0 a 1:3) proporcionou o composto da titulação como um sólido ceroso amarelo (0,22 mg, 92%). LCMS (método B): Rt = 3,97 min, M+H+ = 498.
Exemplo 105
ÁCIDO 3-(2-FLUORO-4-lQDO-FENILAMINO)-7-HlDROXIMETIL-FUROr3.2-ClPlRIDINA-2-
Carboxílico Dimetilamida
I
μ η
fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico etil éster (96 mg, 0,193 mmol) em THF (4 ml) a 40°C foi adicionado por gotejamento trietuIboroidreto de lítio (0,41 ml, 0,41 mmol, solução de 1M em THF). A mistura resultante foi agitada a - 40°C por 30 minutos antes da reação ser interrompida com a adição de cloreto de amônia saturado (20 ml). A camada aquosa foi isolada e extraída com diclorometano (3 χ 20 ml), as camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio e, então, concentradas a vácuo. A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (Si-SPE, diclorometano: acetato de etila, gradiente de 1:0 a 0:1, então em acetato de etila: metanol 85:15) resultou em um material bruto. O material bruto foi triturado em metanol para fornecer o composto titulação como um sólido branco (34 mg, 39%). 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) 3,07 (6H, s, br), 4,83 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5,47 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,87 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,43 (1H, m), 7,66 (1H, dd, J = 10,8, 2,0 Hz), 8.54 (2H, m), 8,56 (1H, s). LCMS (método A): Rt = 6,74 min, M+H+ = 456.
Exemplo 106
ÁCIDO 3-(2-FLUORO-4-IODO-FENILAMINO)-7-FENOXIMETIL-FUROr3.2-C1PlRIDINA-2-
Carboxílico Dimetilamida
Para uma solução de ácido 2-dimetilcarbamoil-3-(2-fluoro-4-iodo- Para uma solução de ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-7- hidroximetil-furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico dimetilamida (34 mg, 0,075 mmol) e trifenilfosfina (20 mg, 0,075 mmol) em THF (3 ml_) foi adicionado fenol (7,75 mg, 0,083 mmol) e DIAD (18,5 μΙ, 0,094 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 21 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (40 ml), lavada com NaOH a 1M (15 ml) e salmoura (15 ml). A camada orgânica foi isolada, seca com sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. A purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (Si-SPE, diclorometano: acetato de etila, gradiente de 1:0 a 0:1, então em acetato de etila: metanol 85:15) resultou em um material bruto. A repurificação por cromatografia rápida (Si-SPE, acetato de etila: diclorometano: ciclohexano 1:4:1) forneceu o composto da titulação como um sólido branco (12 mg, 30%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 3,26 (6H, s, br), 5,37 (2H, s), 6,94 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,02 (3H, m), 7,33 (2H, m), 7,41 (1H, m), 7,49 (1H, dd, J = 9,9, 1,9 Hz), 8,55 (1H, s), 8,66 (2H, aparente). LCMS (método A): Rt = 12,30 min, M+H+ = 532.
Exemplo 107
ÁCIDO 7-CLORO-3-(2-FLUORO-4-lQDO-FENILAMINO)-FUROr3,2-C1PlRIDINA-2-
Carboxílico Sal De Sódio
Para uma suspensão de ácido 7-cloro-3-(2-fluoro-4-iodo-
fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-carboxílico etil éster (100 mg, 0,277 mmol) em metanol (7 ml) foi adicionado NaOH a 1M (0,32 ml, 0,32 mmol) e a mistura foi agitada a 55°C por 3 horas. A suspensão resultante foi resfriada em temperatura ambiente e agitada por 17 horas, então, aquecido a 55°C por 2,5 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo formando azeótropo com tolueno (2 χ 20 ml). O resíduo resultante foi, então, triturado em água e filtrado para proporcionar o composto da titulação como um sólido branco (74 mg, 75%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 6,95 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,44 (1H, ddd, J = 8,4, 1,8, 1,2 Hz) 7,54 (1H, dd, J = 10,4, 1,9 Hz), 8,48 (1H, s), 8,49 (1H, s). LCMS (método A): R7 = 10,57 min, M+H+ = 433. Exemplo 108
ÁCIDO 7-CLORO-3-(2-FLUORO-4-lQDO-FENILAMINO)-FUROr3.2-C1PlRIDINA-2-
Carboxílico Amida
UM Γι
furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico sal de sódio (60 mg, 0,110 mmol) e cloreto de amônio (17,5 mg, 0,33 mmol) em DMF (1,5 ml) foi adicionado HATU (84 mg, 0,22 mmol) e diisopropiletilamina (75 μΙ, 0,44 mmol) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato etílico e lavada com água, então, com bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi triturado em acetonitrila para fornecer o composto da titulação como um sólido amarelo (14 mg, 30%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5,69 (1H, s, br), 6,30 (1H, s, br), 6,98 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,46 (1H, m), 7,53 (1H, dd, J = 9,7, 1,9 Hz), 8,03 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,56 (1H, s). LCMS (método A): Rt = 10,46 min, M+H+ = 432. Exemplo 109
Para uma solução de ácido 7-cloro-3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- ÁCIDO 3-f2-FLUORO-4-IODO-FENILAMINO)-FUROr3.2-C1PlRIDINA-2-CARBOXÍLICO 2-
Metanossulfonilamino-Etóxi)-Amida
N-(2-Aminóxi-etil)-metanossulfonamida (116 mg, 0,75 mmol), ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico (300 mg, 0,75 mmol), EDC (159 mg, 0,83 mmol), HOBT (112 mg, 0,83 mmol) e DIPEA (0,13 ml; 0,75 mmol) foram suspensos em THF (5 ml), antes do DMF (5 gotas) ser adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi concentrada a vácuo, o resíduo dissolvido em acetato de etila (20 ml) e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml). A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (2 χ 10 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas em salmoura, secas em sulfato de magnésio e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente 0-10% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto da titulação como um sólido amarelo claro (120 mg, 49%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8,95 (1H, s), 8,61-8,59 (2H, m), 7,91 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J = 9,6, 1,9 Hz), 7,48 (1H, dt, J = 8,4, 1,3 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 5,9, 0,8 Hz), 7,03 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,09-6,06 (1H, m), 4,17-4,15 (2H, m), 3,47- 3,43 (2H, m), 3,04 (3H, s). LCMS (método A): Rt = 7,34 min, M+H+ = 535.
Exemplo 138
ÁCIDO 7-CLORO-3-f2-FLUORO-4-lQDO-FENILAMINO)-FUROr3.2-C1PlRIDINA-2-
Carboxílico ((R)-2.3-Diidróxi-Propóxi)-Amida Etapa 1: Ácido 7-CL0R0-3-(2-Fi_u0R0-4-l0D0-FENiLAMiN0)-FuR0r3.2-
C1Piridina-2-Carboxílico
HO
Cl
F
Uma suspensão de ácido 7-cloro-3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-
furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico etil éster (150 mg, 0,33 mmol) em IMS (10 ml) foi tratado com hidróxido de sódio (solução aquosa a 1M, 0,832 ml) e a mistura de reação aquecida a 60°C por 3 horas. A mistura resultante foi resfriada, então concentrada a vácuo, então, o resíduo bruto foi tratado com água e a mistura ajustada ao pH 5 com ácido acético. A suspensão resultante foi filtrada, o resíduo coletado e seco a vácuo para produzir o composto da titulação como um sólido amarelo (105 mg, 74%). 1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) 8,63 (1 H, s), 8,45 (1 H, s), 7,69 (1 H, d, J = 10,28 Hz), 7,49 (1 H, d, J = 8,22 Hz), 7,03 (1 H, s).
Etapa 2: Ácido 7-Ci_0R0-3-(2-Fnj0R0-4-l0D0-FENiLAMiN0)-FuR0r3.2- ClPlRIDINA-2-CARBOXÍLICO ((R)-2.2-DlMETIL-ri.31DlOXOLAN^-lLMETÓXl)-AMIDA
furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico (177 mg, 0,41 mmol) em diclorometano seco (6 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi resfriada a O0C e tratado com DMF (1 gota) e cloreto de oxalil (0,102 ml, 1,16 mmol). A mistura dea reação foi agitada por 1 hora, então, o solvente foi removido a vácuo. O resíduo resultante foi ressuspenso em diclorometano e tratado por gotejamento com uma solução de 0-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina (101
H
15
Uma suspensão de ácido 7-cloro-3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- mg, 0,69 mmol) e DIPEA (0,172 ml, 1,21 mmol) em diclorometano (4 ml) antes de ser agitada por 3 horas. A mistura de reação foi lavada (água, salmoura), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para resultar o composto da titulação como uma espuma amarela (207 mg, 90%). A espuma foi usada na etapa posterior sem outras análises ou purificações.
furo[3,2-c]piridina2-carboxílico ((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-amida (280 mg, 0,49 mmol) em metanol/ c HCI (0,14 ml cHCI(aq) em 25 ml de metanol) foi agitada em temperatura ambiente até que o TLC não apresentasse nenhum material de partida remanescente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo tratado com diclorometano (11 ml) e trietilamina (0,210 ml), agitado por 20 minutos antes de ser reconcentrado a vácuo. O resíduo sólido resultante foi submetido para HPLC de fase reversa (Phenomenex Luna 5 C18, 0,1% de HCO2H em água em uma gradiente de acetonitrila) para produzir o composto da titulação como um sólido amarelo claro (168 mg, 66%). LCMS (método A): Rt = 8,87 min, M+H+ = 522. (CD3OD 400 MHz) 3,61 (1H, dd, J = 11,4, 5,3Hz), 3,65 (1H, dd, J = 11,4, 5,1 Hz), 3,94 (1H, m), 3,99 (1H, dd, J = 10,0, 6,8Hz), 4,11 (1H, dd, J = 10,0, 3,5Hz), 7,07 (1H, t, J = 8,6Hz), 7,52 (1H, m), 7,61 (1H, dd, J = 10,2, 1,9Hz), 8,38 (1H, s), 8,56 (1H, s).
Exemplo 139
ÁCIDO 7-FLUORO-3-(2-FLUORO-4-lQDOFENILAMINO)-FUROr3.2-C1PlRIDINA-2-
Carboxílico 2-Hidróxi EtóxOAmipa
Etapa 3: Ácido 7-Ci_0R0-3-(2-FLU0R0-4-l0D0-FENii_AMiN0)-FuR0r3.2- C1Piridina-2-Carboxílico((R)-2.3-Diidróxi-Propóxi)-Amida
Uma solução de ácido 7-cloro-3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-
HO
O-N
F Etapa 1: Ácido 7-FLU0R0-3-(2-FLU0R0-4-lQD0FENiLAMiN0)-FuR0r3,2-
C1Piridina-2-Carboxílico
o
F
F
O ácido 7-Fluoro-3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2
carboxílico etil éster (4,00 g, 9,0 mmol) foi agitado como uma suspensão em etanol (150 ml) em temperatura ambiente antes de ser tratado com NaOH a 1M e aquecido a 60°C por 2 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo diluído com água (50 ml) e acidificado em pH 4 com ácido acético glacial. O precipitado sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco a 40 0C sob vácuo (P2O5) para proporcionar o composto de titulação (3,75 g quant.).. LCMS (método B): Rt = 3,51min; M+H+ = 417.
carboxílico (3,75 g, 9,0 mmol) foi agitado como uma suspensão em DCM seco (100 ml) sob argônio a 0 0C e tratado por gotejamento com cloreto de oxalil (2,24 ml; 25,7 mmol), com temperatura constante abaixo de 5°C. A mistura resultante foi agitada por mais 1 hora, antes de ser concentrada a vácuo. O resíduo foi ressuspendido em DMC (100 ml) sob argônio a 0 0C e tratado em gotejamento com uma solução de 0-(2-viniloxietil)hidroxilamina (1,40 g, 14,3 mmol) e diisopropiletilamina (4,70 ml, 3,48 g, 27 mmol) em DCM (20 ml). A
Etapa 2: Ácido 7-Fi_u0R0-3-(2-Fi_u0R0-4-l0D0FENiLAMiN0)-FuR0r3,2- CIPiridina-2-Carboxílico (2-Vinilóxi EtóxOAmida
o
O ácido 7-fluoro-3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2 solução resultante foi agitada e aquecida a temperatura ambiente por 3 horas antes de ser lavada com água, então solução salina saturado, seca (MgSO4)1 filtrado e evaporada a vácuo para resultar em um resíduo, o qual foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0-10% de acetato de etila em diclorometano) que resultou em um composto da titulação como um sólido amarelo (2,41 g, 53%). LCM (método B) Rt 3,82 min M+H+ 502.
Etapa 3: Ácido 7-FLU0R0-3-(2-FLU0R0-4-l0D0FENiLAMiN0)-FuR0r3,2- C1Piridina-2-Carboxílico 2-Hidróxi EtóxOAmida O ácido 7-fluoro-3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2 carboxílico (2-viniloxietoxi)amida (2,41 g, 4,80 mmol) foi suspenso em etanol (100 ml) e o ácido hidroclorídrico concentrado (2,0 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, antes de ser neutralizada pela adição de solução saturada de hidrogênio carbonato de sódio aquoso. O solvente foi, então, removido a vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em DCM, lavado com água, seco (MgSO4), filtrado e evaporado a vácuo, para resultar em um resíduo bruto, o qual foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 2% de metanol em diclorometano) seguido pela recristalização (metanol aquoso) para resultar no composto da titulação como agulhas amarelas (0,837 g, 36%) LCMS (método A): Rt 9,15 min, M+H+ 476; 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 3,60 (2 H, m), 3,88-3,93 (2H, m), 4,70 (1 H, br s), 7,02 (1H, t, J = 8,68 Hz), 7,46-7,49 (1H, m), 7,68 (1H, dd, J = 10,55, 1,92 Hz), 8,36 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 2,58 Hz), 11,95 (1 H, s).
Exemplos 20 a 96 ε 111 a 159 Os compostos nas Tabelas 2, 3 e 4 foram preparados pelos métodos gerais descritos abaixo:
Amidas e hidroxamatos foram preparados a partir do ácido adequado pelo uso do método geral de associação descrito abaixo. Em alguns casos, o ácido intermediário não foi isolado, a reação de acoplamento foi realizada sobre o sal de carboxilato bruto produzido pelo método de saponificação geral a seguir.
Método Geral de Saponificacão Uma mistura de éster de ácido carboxílico, NaOH aquoso a 1N (1- 2 eq.) e EtOH foi aquecida a 70°C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e formando azeótropo com tolueno para resultar no sal de carboxilato bruto.
Método Geral de Acoplamento
O ácido carboxílico adequado ou sal carboxilato foi suspenso em THF anidro antes da hidroxilamina ou amina adequada (1-4eq.), EDCI (1-2eq), HOBt (1-2 eq.) e DIPEA (2-4 eq.) serem adicionados. Em alguns casos, o DMF foi adicionado como um co-solvente para aumentar a solubilidade. Depois de agitar em temperatura ambiente até que a reação estivesse completa (LCMS/TLC), a mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água, antes da camada orgânica ser isolada, seca em sulfato de sódio, então, concentrada a vácuo e purificada por um dos métodos gerais de purificação descritos abaixo. Se necessário, alguns grupos de proteção foram, então, removidos usando-se uma das condições de desproteção descritas abaixo. Métodos Gerais de Desproteção
Método A: HCI aquoso (1N ou 2N) foi adicionado a uma mistura de substrato protegido em um solvente adequado em temperatura ambiente. A mistura foi agitada até que a análises (TLC/LCMS) apresentassem consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi neutralizada, concentrada a vácuo e submetida à purificação.
Método B: Uma solução de substrato em metanol foi carregada em um cartucho de Isolute® SCX-2. O cartucho foi, então, lavado com metanol, antes de o produto desejado ser diluído usando-se de amônia a 2M em MeOH e o diluente ser coletado e, então, concentrado para resultar em um resíduo. O resíduo foi submetido à purificação.
Método C: TBAF em THF foi adicionado a uma solução de éter de silil, a mistura agitada em temperatura ambiente até que a análises (TLC/LCMS) apresentasse o consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e submetida à purificação.
Método D: TFA foi adicionado ao substrato puro ou como uma solução em DCM. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente até que a análise (TLC/LCMS) apresentasse o consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e submetida à purificação.
Método E: Uma solução a 20% de piperidina em DME foi adicionada ao substrato. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente até que a análise (TLC/LCMS) apresentasse o consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi, então, concentrada.
Método F: Uma solução a 4N de HCL foi adicionada ao substrato. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente até que a análise (TLC/LCMS) apresentasse o consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi, então, concentrada. Método G: Uma alíquota (3 equivalentes molares) de uma
solução de HCI preparado recentemente em [HCI concentrado (0,14 ml) em metanol (25 ml) foi adicionado ao substrato acoplado em temperatura ambiente. A mistura foi agitada até que a análises (TLC/LCMS) apresentasse consumo completo do material de partida. Os conteúdos foram evaporados por secagem e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e tratado com trietilamina (3 equivalentes molares) em temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura de reação foi, então, concentrada a vácuo e o resíduo submetido à purificação.
Métodos Gerais de Purificação Método A: SI-SPE ou Si-ISCO1 gradiente de acetato de etila/ciclo
hexano
Método B: SI-SPE ou Si-ISCO, gradiente de acetato de etila/DCM Método C: Si-SPE ou Si-ISCO, gradiente de metanol/DMC Método D: Si-SPE ou Si-ISCO, gradiente de metanol/acetato de
etila
Método E: HPLC Phenomenex Luna 5 de fase reversa fenil/hexil, 0,1% de TFA em água em um gradiente de metanol.
Método F: HPLC Phenomenex Luna 5 de fase reversa fenil/hexil, 0,1% de TFA em água em um gradiente de acetonitrila.
Método G: HPLC Phenomenex Luna 5 de fase reversa fenil/hexil, 0,1% de HCO2H em água em um gradiente de metanol.
Método H: HPLC Phenomenex Luna 5 de fase reversa fenil/hexil, 0,1% de HCO2H em água em um gradiente de acetonitrila.
Método I: Uma solução de substrato em metanol foi carregada em um cartucho de Isolute® SCX-2. O cartucho foi, então, lavado com metanol, antes de o produto desejado ser diluído usando-se de amônia a 2M em MeOH.
Método J: SI-SPE ou Si-SICO, gradiente de acetato de
etila/hexano
Método K: HPLC Phenomenex Sunfire C18 de fase reversa, 0,05% de TFA em água em um gradiente de acetonitrila.
Método L: Si-SPE ou Si-ISCO, gradiente de etanol/acetato de etila Método M: Si-SPE, gradiente de éter/pentano, então, gradiente de
metanol/éter
Desvios dos Métodos Gerais
1 Triturado em metanol quente; 2 recristalizado em acetato de etila; 3 triturado em éter dietílico; 4 recristalizado a partir de éter dietílico; 5 recristalizado a partir de MeOH a 5% em CHCI3; 6 Si-SPE éter/pentano, então, metanol em solvente de éter; 7 triturado em acetato de etila; 8 saponificação do éster com hidróxido de lítio; 9 uma coluna C18 utilizada; 10 reação realizada em DMF; 11 recristalização em clorofórmio/metanol; 12 trituração em acetonitrila; 13 DMF usado como co-solvente da reação; 14 recristalização em metanol; 15 diluição final com metanol a 10% em acetato de etila; 16 mistura de reação aquecida a 55°C; 17 triturado em éter dietílico/DCM.
Tabela 2
Exemplo Estrutura/Nome Métodos Intermediários de Método(s) de Desproteção Método(s) final(is) de purificação o TS O £ 5 3 * ε £ 1H NMR (ppm) HfiO H k^o-ΝγΟ ρ °>Vt!x M k^S HCO2H Sal monoformato de ácido 3-(2- fluoro-4-iodo-fenilamino)-furo[3,2- c]piridina-2-carboxflico(piperidina-4- ilóxi)-amida B A em MeOH I,1 5,41, 497, A (DMSO-D6) 1,69 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,71 (2H, m), 3,10 (2H, m), 3,93 (1H, m), 6,86 (1H, t, J = 8,8Hz), 7,44 (1H, m), 7,64 (2H, m), 8,5 (1H, d, J = 5,8Hz), 8,59 (1H, d, J = 0,8Hz), 8,60 (2H, s, br) 21 H2N γΟ p cWbTJL γ\ k^s ^=N Ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico B,2 6,68, 398, A (DMSO-D6) 7,04 (1H, t, J = 8,7Hz), 7,0 (1H, m), 7,66 (1H, dd, J = 5,9, 0,9Hz), 7,70 (1H1 dd, J = 10,6, 1,9Hz), 7,78 (1H, s, br), 8,01 (1H, s, br), 8,38 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 5,9Hz) Exemplo Estrutura/Nome Métodos Intermediários de Método(s) de Oesproteção Método(s) final(is) de purificação LCMS RT, M+H*, Método 1H NMR (ppm) amida 22 H Λ HO___.N-^O v^o γ | f Vi Ácido 3-[(2-fluoro-4-iodo-fenil)-metil- . amino-furo[3,2'C]piridina-2- . carboxílico(2-hltffóxi-etóxi)-amida A A em IMS D 6,40, 472, A (CDCI3) 3,58 (3H, s), 3,78 (2H, m), 4,09 (2H, m), 4,14 (1H, s, br), 6,99 (1H11, J = 8,6Hz), 7,38 (1H, dd, J = 5,9, 0,9Hz), 7,42 (1H, dd, J = 10,9, 2,0Hz), 7,48 (1H, ddd, J = 8,6, 2,0, 1,0Hz), 8,23 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 5,9Hz), 9,27 (1H, s) 23 í H F Q Ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- furo[3,2-c]piridina-2- carboxílico(hidróxi-etóxi)-metil- amida A A em IMS A 7,24, 472, A (CDCI3) 3,31 (1H, s, br), 3,58 (3H, s), 3,86 (2H, m), 4,19 (2H, m), 7,00 (1H, t, J = 8,5Hz), 7,39 (1H, dd, J = 5,9, 1,0Hz), 7,44 (1H, m), 7,52 (1H, dd, J = 9,8, 1,9Hz), 8,5 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 5,9Hz), 8,61 (1H, s) 24 H HO F ^=N B A em MeOH 3 5,93, 414, A (DMSO-D6) 6,98 (1H, t, J = 8,8Hz), 7,44 (1H, m), 7,68 (1H, dd, J = 10,7, 1,9Hz), 8,13 (1H, d, J = 6,5Hz), 8,54 (1H, s), 8,81 (1H, d, J = 6,5Hz), 9,01 Exemplo Estrutura/Nome Métodos Intermediários de Método(s) de Desproteção Método(s) final(is) de purificação o tj O •Φ i 5 ε κ cc 1H NMR (ppm) Ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico hidróxi-amida (1 Η, s), 11,58 (1 Η, s, br) q0v f \=N Ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico (tetrahidróxi-pirano-4-ilóxi)-amida C4 7,82, 497, A (CDCI3) 1,82 (2H, m), 2,08 (2H, m), 3,50 (2H, m), 4,03 (2H, dt, J = 11,9, 4,5Hz), 4,25 (1H, m), 6,99 (1H, t, J = 8,5Hz), 7,37 (1H1 dd, J = 5,9, 0,9Hz), 7,45 (1H, m), 7,52 (1H, dd, J = 9,8, 1,9Hz), 7,99 (1H, s), 8,6 (1H1 d, J = 5,9Hz), 8,63 (1H, d, J = 0,9Hz), 8,72 (1H, s) 26 H o .n^-" cl ho^X-O \ H V Vn Ácido 3-(4-bromo-2-cloro- fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2- carboxílico(2-hidróxi-etóxi)-metil- amida C, I A em IMS I,5 6,96, 426/ 428, A (CD3OD) 3,80 (2H, m), 4,07 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,6, 2,3Hz), 7,65 (1H, dd, J = 5,9, 0,9Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,3Hz), 8,53 (1H1 d, J = 0,9Hz), 8,56 (1H, d, J = 5,9Hz) Exemplo Estrutura/Nome Métodos Intermediários de Método(s) de Desproteção Método(s) final(is) de purificação o ■o o -o, i ■ a + S é 1H NMR (ppm) 27 0 U tBuO Ν-Λ H I F Mll Ácido 3-{[3-(2-fluoro-4-iodo- fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2- carbonil]-aminóxi]}-azetidina-1 - carboxílico tert-butil éster B 9,83, 568, A (CDCI3) 1,45 (9H, s), 4,11 (2H, m), 4,17 (2H, m), 4,89 (1H, tt, J = 6,4, 4,0Hz), 7,01 (1H, t, J = 8,5Hz), 7,39 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,47 (1H, m), 7,53 (1H1 dd, J = 9,7, 1,9Hz), 7,97 (1H, s), 8,60 (1H1 d, J = 5,8Hz), 8,61 (1H, s), 8,95 (1H,s) 28 HO F O T H | Vi 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- furo[3,2-c]piridina-2-il]-(4-hidróxi- isoxazolidina-2-il)-metanona A D A 6,53, 470, A (DMSO-D6) 3,79 (1H, dd, J = 11,40, 1,5Hz), 3,90 (1H, dd, J = 8,7, 1,8Hz), 3,98 (1H, dd, J = 8,7, 4,4Hz), 4,00 (1H, dd, J = 11,4, 5,5Hz), 4,72 (1H, m), 5,52 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,01 (1H, t, J = 8,7Hz), δ 7,49 (1H, m), 7,70 (1H, dd, J = 10,5, 1,9Hz), 7,73 (1H, dd, J = 5,9, 1,0Hz), 8,51 (1H, s), 8,57 (1H1 d, J = 1,0Hz), 8,58 (1H1 d, J = 5,9Hz) Exemplo Estrutura/Nome Métodos Intermediários de Método(s) de Desproteção Método(s) final(is) de purificação LCMS RT, M+H\ Método 1H NMR (ppm) 29 H 0YH oPC^ Ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico metóxi-amida C4 7,14, 428, A (CDCI3) 3,94 (3H, S), 7,00 (1H, t, J = 8,5Hz), 7,37 (1H, dd, J = 5,9, 0,9Hz), 7,45 (1H1 m), 7,52 (1H, dd, J = 9,8, 2,0Hz), 7,98 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 5,9Hz), 8,63 (1H, s), 8,84 (1H, s) H "^0 Y H ΐ Ácido 3-(2-fluoro-4-metóxi- fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2- carboxílico (2-hidróxi-etóxi)-amida A C I, C 3,88, 362, A (CD3OD) 3,80 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,07 (2H, m), 6,84 (1H, ddd, J = 8,8, 2,8, 1,2Hz), 6,88 (1H, dd, J = 12,1, 2,8Hz), 7,35 (1H, t, J = 8,8Hz), 7,55 (1H, dd, J = 6,0, 0,9Hz), 8,05 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 6,0Hz) 31 H H2N___^χ^.Ν,,Ο 2 o ρ Ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico (2- amino-etóxi)-amida A, C D I 4,78, 456, A (CD3OD) 3,14 (2H, m), 4,08 (2H, m), 6,81 (1H11, J = 8,7Hz), 7,39 (1H, m), 7,50 (1H1 dd, J = 10,6, 2,0Hz), 7,61 (1H, dd, J = 5,9, 1,0Hz), 8,45 (1H, d, J = 5,9Hz), 8,57 (1H, d, J = 1,0Hz) Exemplo Estrutura/Nome Métodos Intermediários de Método(s) de Desproteçâo Método(s) final(is) de purificação LCMS o •o O -U S + X + S η 0£ 1H NMR (ppm) 32 ^0 - W Ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico [2- (2-oxo-pirrolidina-1-il)-etóxi]amida C (CDCI3) 2,15 (2H, m), 2,53 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,53 (2H, t, J = 7,1Hz), 3,67 (2H, t, J = 5,0Hz), 4,08 (2H, t, J = 5,0Hz), 6,98 (1H11, J = 8,5Hz), 7,42 (1H1 m), 7,46 (1H, dd, J = 5,9, 0,9Hz), 7,50 (1H1 dd, J = 9,8, 1,9Hz), 8,02 (1H1 s), 8,57 (1H1 d, J = 5,9Hz), 8,64 (1H, s), 10,6 (1H, s) 33 H HO___ a Λ ^-N OH A C1 B C 3,88, 362, A (DMSO-De) 3,62 (2H, t, J = 5,5Hz), 3,93 (2H, t, J = 5,5Hz), 4,52 (2H, d, J = 5,7Hz), 4,74 (1H, s, br), 5,30 (1H, t, J = 5.7Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8.3, Ácido 3-(2-fluoro-4-hidroximetil- fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2- carboxílico (2-hidróxi-etóxi)-amida 1,8Hz), 7,25 (1H1 dd, J = 11,6, 1,8Hz), 7,29 (1H, t, J = 8,3Hz), 7,64 (1H, dd, J = 5,8, 0,9Hz), 8,22 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 5,8Hz), 11,74 (1H, s, br) Exemplo Estrutura/Nome Φ TJ (0 o 'C •<0 0) 0) IO O ■η 0 1 Q. V) Φ O 0) •o S o >ra ti- ra o IE 'C O. <D mO «T "δ C ο Τ3 O >Φ i 5 ε 1H NMR (ppm) O TJ O ε Ό 2 'Φ S S "δ" ■o I ε ι- Οί 34 HbA 1,· A em I, H 5,31, (DMSO-D6) 2,34 (3Η, s), 3,62 (2Η, t, J IMS 346, A = 5,0Ηζ), 3,93 (2Η, t, J = 5,0Ηζ), 7,03 (1 Η, d, J = 8,6Ηζ), 7,17 (1Η, dd, J = 12.1, 1,7Ηζ), 7,23 (1 Η, t, J = 8,6Ηζ), Acido 3-(2-fluoro-4-metil- 7,63 (1 Η, d, J = 5,8Ηζ), 8,17 (1Η, s), fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2- 8,27 (1 Η, s), 8,54 (1Η, d, J = 5,8Ηζ) carboxílico (2-hidróxi-etóxi)-amida H Hs^s \ '' I ^-N 1 Ácido 3-(2-fluoro-4-metilsulfanil- fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2- carboxílico (2-hidróxi-etóxi)-amida A H 5,89, 378, A (CD3OD) 2,52 (3Η, s), 3,80 (2Η, t, J = 4,7Hz), 4,07 (2Η, t, J = 4,7Hz), 7,11 (1 Η, dd, J = 8,5, 2,0Ηζ), 7,18 (1 Η, dd, J = 11.2, 2.0Hz), 7,28 (1Η, t, J = 8,5Hz), 7,58 (1 Η, dd, J = 5,9, 0,9Hz), 8,32 (1 Η, S), 8,50 (1Η, d, J = 5,9Ηζ) 36 VY°?'V0„ f irtx, VN Acido (2-{[3-(2-fluoro-4-iodo- fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2- carbonil]-aminóxi}etil)metil- A,7 10,47, 571, A (CDCI3) 1,52 (9Η, s), 2,94 (3Η, s), 3,60 (2Η, t, J = 4,9Hz), 4,07 (2Η, t, J = 4,9Hz), 6,97 (1 Η, t, J = 8,5Hz), 7,43 (2Η, m), 7,50 (1Η, dd, J = 9,8, 1.7Hz), 8,02 (1 Η, s), 8,58 (1 Η, d, J = 5,9Ηζ), 8,65 (1 Η, S), 10,54 (1Η, s) Exemplo Estrutura/Nome a> ■o v> O 'C •TO iD Φ S Ç u> Método(s) de Desproteção o ira o> ra o 3 O. Φ Ό "tn "râ C LCMS , M+H*, Método 1H NMR (ppm) O ■D 2 ■ω E S cf ■o O •Φ E CC carbâmico tert butil éster 37 H H ~ " γ η F •frtlx, kJ Ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico(2- metilamino-etóxi)-amida D I,7 5,43, 471, A (DMSO-D6) 2,52 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 5,3Hz), 3,91 (2H, t, J = 5,3Hz), 6,84 (1H11, J = 8,8Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,64 (1H, dd, J = 10,8, 1,9Hz), 7,65 (1H, d, J = 5.8Hz), 8,49 (1H, d, J = 5,8Hz), 8,58 (1H1 s), 8,61 (1H, s, br) 38 hOvH^O I H F ΚΛ .HCO2H Xsf/ Sal monoformato de ácido 3-(2- fluoro-4-iodo-fenilamino)-furo[3,2- c]piridina-2-carboxílico((S)- pirrolidina-3-ilóxi)-amida B D H 5,63, 483, A (CDCI3) 2,21 (1H, m), 2,45 (1H, m), 3,24 (1H, dd, J = 13.1, 2.9Hz), 3,55 (2H, m), 3,87 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,98 (1H, t, J = 3,3Hz), 6,98 (1H, t, J = 8,5Hz), 7,34 (1H1 dd, J = 5,9, 0,9Hz), 7,43 (1H, m), 7,50 (1H, dd, J = 9,8, 1,9Hz), 7,96 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 5,9Hz), 8,61 (1H, d, J = 0,9Hz) 39 H "^0 Y H f, An^s 8B D D 9,23, (CDCI3) 3,83 (2H, m), 4,13 (2H, m), 483, A 4,22 (1H1 s, br), 7,00 (1H, t, J = Cl—4 V 8,4Hz), 7,48 (1H1 m), 7,55 (1H, dd, J = 9,6, 1,9Hz), 7,93 (1H, s), 8,42 (1H, Exemplo Estrutura/Nome Métodos Intermediários de Método(s) de Desproteção Método(s) final(is) de purificação LCMS RT> M+H+, Método 1H NMR (ppm) Ácido 7-cloro-3-(2-fluoro-4-iodo- s), 8,57 (1H, s), 8,99 (1H, s) fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2- carboxílico(2-hidróxi-etóxi)-amida 40 H ^0 Y H J Ácido 7-ciano-3-(2-fluoro-4-iodo- fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2- carboxílico(2-hidróxi-etóxi)-amida B A em MeOH B 9,58, 492, A (CD3OD) 3,79 (2H, m), 4,07 (2H, m), 7,08 (1H1 t, J = 8,6Hz), 7,53 (1H, m), 7,62 (1H, dd, J = 10,2, 1,9Hz), 8,67 (1H1 s), 8,91 (1H, s) 41 ΗΝΛ t! « IHf ΚΛ ■ HC02H / N| Sal monoformato de ácido 3-(2- fluoro-4-iodo-feniiamino)-furo[3,2- c]piridina-2-carboxílico(azetidina-3- ilóxi)-amida B A em dioxane H 5,07, 469, A (CD3OD) 4,20 (2H, dd, J = 12,2, 4,4Hz), 4,34 (2H, dd, J = 12,2, 6,5Hz), 4,89 (1H1 m), 6,98 (1H, t, J = 8,6Hz), 7,48 (1H1 m), 7,57 (1H, dd, J = 10,4, 1,9Hz), 7,61 (1H, d, J = 6,0Hz), 8,50 (1H1 s), 8,51 (1H, d, J = 6,0Hz), 8,53 (1H, s) 42 T H F κΐχ O (2-fluoro-4-iodo-feniiamino)-N- J 2,35, 470, C (CDCI3) 8,75 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 3,82 (d, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,01 Exemplo Estrutura/Nome Métodos Intermediários de Método(s) de Desproteção Método(s) final(is) de purificação o ■a o -o> i 5 3 + S η OC 1H NMR (ppm) isobutóxifuro[3,2-c]piridina-2- carboxamida (s, 3H), 1,00 (s, 3H). 43 JL .Hv> ^0 Τ H f ^-N (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N- isopropóxifuro[3,2-c]piridina-2- carboxamida J 2,07, 456, C (CDCI3) 8,64 (S, 2H), 8,60 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,43 (m, 2H), 6,97 (t, 1H), 4,25 (m, 1H), 1,195 (S, 3H), 1,19 (s, 3H) 44 H o u .VÁ Q 1 (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N- benzilóxifuro[3,2-c]piridina-2- carboxamida J 2,42, 504, C (CDCI3) 8,68 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,0-7,40 (m, 6H), 7,36 (d,d, 1H), 7,0 (t, 1H), 5,2 (s, 2H). 45 H ^/-O-V ρ 0THF (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3- hidropropóxi)furo[3,2-c]piridina-2- carboxamida J C K 3,49, 472, C (CDCI3,) 8,79 (d, 1H), 8,63 (S, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,62 (d,d, 1H), 7,58 (d,d, 1H), 7,52 (d,t, 1H), 7,0 (t, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,00 (m, 2H). 46 0 H _ O h °aNrS O K 2,16, 576, C (CDCI3) 8,70 (s, 1H), 8,58 (d,m, 1H), 8,52 (t, 1H), 8,23 (d, t, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,93 (t,d, 1H), 7,75 (d,d, 1H), Exemplo Estrutura/Nome Métodos Intermediários de Método(s) de Desproteção Método(s) final(is) de purificação o Ό £ ■ω £ * ε κ OC 1H NMR (ppm) (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-[3- (piridina-2- carboxamida)propóxi]furo[3,2- c]piridina-2-carboxamida 7,59 (d,d, 1H), 7,53 (d,m, 1H), 7,5 (t,m, 1H), 6,97 (t, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 2,10 (m, 2H) 47 Λ ^V F O^ ξτ*·λ O 1 (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3- nicotinamida)propóxi]furo[3,2- c]piridina-2-carboxamida K 3,47, 576, E (DMSO) 9,00 (s, 1H), 8,75 (t, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,19 (d,t, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,02 (t, 1H), 4,00 (t, 2H), 3,42 (m, 2H), 1,9 (m, 2H) 48 1 ^0V Ρ /^r^N Th, cf^ oXA Y-N (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-[3- isonicotinamida)propóxi]furo[3,2- c]piridina-2-carboxamida K 1,72, 576, C (CDCI3) 9,10 (s, 1H), 8,70 (m, 3H), 8,62 (d, 1H), 8,60 (t, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,84 (d,d, 2H), 7,58 (d,d, 1H), 7,49 (d,m, 1H), 7,39 (d,m, 1H), 7,04 (t, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,0 (m, 2H) 49 (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N- propóxifuro[3,2-c]piridina-2- carboxamida K 2,11, 456, C (CDCI3) 8,76 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,52 (d,d, 1H), 7,44 (d,d, 1H), 7,38 (d,d, 1H), 6,99 (t, 1H), 4,05 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,05 (t, 3H) Exemplo Estrutura/Nome Métodos Intermediários de Método(s) de Desproteção Método(s) final(is) de purificação LCMS RT, M+H*, Método 1H NMR (ppm) 50 ^0 T H F v—N (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N- etóxifuro[3,2-c]piridina-2- carboxamlda K 1,87, 442, C (CDCI3) 8,77 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,52 (d,d, 1H), 7,44 (d,d, 1H), 7,38 (d,d, 1H), 6,99 (t, 1H), 4,19 (q, 2H), 1,40 (t, 3H) 51 0TOO-V η F N-(2-(benzilóxi)-2-metil propóxi)-3- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)furo[3,2- c]piridina-2-carboxamida K 2,78, 576, C (CDCI3) 9,8 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,50 (d,d, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,35 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 1,40 (s, 6H) 52 2-hidróxi-2-metilpropil-3-(2-fluoro-4- iodo-fenilamino)furo[3,2-c]piridina-2- carboxilato J 2,06, 471, C (CDCI3) 8,62 (S, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,55 (d,d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,04 (t, 1H), 5,30 (S, 2H), 4,30 (s, 2H), 1,40 (s, 6H) 53 N -O H-0^O Y H F hA // Br N-(2-hidróxi etóxi)-3-(4-bromo-2- J A K 1,67, 412, C (DMSO) 11,90 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,60 (d,d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 3,90 (t, 2H), 3,60 (t, 2H) Exemplo Estrutura/Nome Métodos Intermediários de Método(s) de Desproteção Método(s) final(is) de purificação o Ό O +■» >α> £ 5 E H OH 1H NMR (ppm) fluorofenilamino)furo[3,2-c]piridina- 2-carboxamida 54 HO^A0'N ^O Γ H ι UTX \=N Ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico(2- hidróxi-1-metil-etóxi)-amida J C C 3,58, 472, E (DMSO-de) 11,78 (br s, 1H), 8,59 (d, J = 6,0 Hz1 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,49 (d, J=8,4 Hz1 1H), 7,00 (t, J=8,8 Hz, 1H), 4,68 (br, 1 H), 3,99-3,93 (m, 1H), 3,49-3,47 (m, 2H), 1,18 (d, J=6,4 Hz1 3H) 55 hV0-sT0" Í UTX Ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico (2- hidróxi-propóxi)-amida J C C 3,76, 472, E (DMSO-de) 11,94 (br s, 1H), 8,60 (d, J = 6,0 Hz1 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,71 (dd, J=10,4, 1,6 Hz1 1H), 7,68 (dd, J=6.0, 1,2 Hz1 1H), 7,49 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,00 (t, J=8,8 Hz, 1H), 4,83 (br, 1 H), 3,84 (m, 1H), 3,71 (d, J=6,0 Hz, 2H), 1,08 (d, J=6,4 Hz1 3H) 56 HO. HO^A .Nv^O FhI VfXX Ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico (2- hidróxi-hidróximetil-etóxi)-amida J A K 3,35, 488, E (DMSO-de) 11,94 (brs, 1H), 8,64-8,61 (m, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,81 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=10,4, 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J=8,8 Hz, 1H), 3,82 (quin, J=4,8 Hz1 1H), 3,57 (d, J=4,8 Hz1 4H) Exemplo Estrutura/Nome Métodos Intermediários de Método(s) de Desproteção Método(s) final(is) de purificação o Ό O 'Φ 3 ·. a * E η CC 1H NMR (ppm) 57 H „ -Ã- u f o O I H j, U XA \=N N-[3(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- furo[3,2-c]piridina- 2carbonil]metanosulfonamida K 3,77, 476, E (CDCI3) 8,77 (d, J=6,4 Hz1 1H), 8,63 (s, 1H), 8,10 (S, 1H), 7,63-7,52 (m, 3H), 7,06 (t, J=8,4 Hz1 1H), 3,49 (s, 3H) 58 F Γ H ι KTX Ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico(2- piperidiria-1 -il-etóxi)-amida K 3,82, 525, E (CDCI3) 8,79 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,77 (d, J=6,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H), 6,97 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 4,48 (br t, J=5,2 Hz, 2H), 3,79 (b d, J=12,0 Hz1 2H), 3,39 (brt, J=5,20 Hz1 2H), 2,82 (br t, J= 11,6 Hz1 2H), 2,16-2.04 (m, 2H), 2,00-1,92 (m, 3H), 1,58-1,46 (m, 1H) 59 HO Λί VN o íW \=N 3-(2-fluoro-4- iodofenilamino)furo[3,2-c]piridina-2- il)((R)-3-hidróxi pirrolidina-1- J 2,62, 468, D (CDCI3) 8,69 (app s, 1H), 8,65 (app s, 1H), 8,57 (app d, J=5,9 Hz, 1H), 7,48 (app dd, J=10,0 Hz, 1,9 Hz1 1 H), 7,39-7,41 (m, 2 H), 6,95 (app t, J=8,6 Hz1 1 H), 4,59-4,65 (m, 1 H), 4,09- 4,26(m, 2 H), 3,74-3,88 (m, 2 H), 2,02-2,20 (m, 2 H), 1,75 (app s, 1 H) Exemplo Estrutura/Nome Métodos Intermediários de Método(s) de Desproteção Método(s) final(is) de purificação LCMS o tj o •4—1 "φ S + X + S Η Oí 1H NMR (ppm) il)metanona 60 HO -O o F UXX J 3,32, 484, D (DMSO-de) 8,68 (s, 1H), 8,57-8,59 (m, 2H), 7,69-7,76 (m, 2H), 7,47-7,50 (m, 1 H), 7,01-7,05 (m, 1 H), 5,24-5,27 \=N (m, 2 H), 3,96-4,07 (m, 3 H), 3,83- 3-(2-fluoro-4- 3,86 (m, 1 H), 3,61-3,65 (m, 1 H), iodofenilamino)furo[3,2-c]piridina-2- 3,45-3,48 (m, 1 H) il)((3S,4S)-3,4-diidróxi pirrolidina-1- il)metanona
Tabela 3
o α
E ©
χ
Estrutura/Nome
ω Ό
o
'C •π» Ό V
E k.
S ç
S
O -α
2
•φ
ο
1(0
Ο» φ α.
v)
ο
O φ
Ό O Τ3 O
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O >η ο η ο
OT
ο
Ό
O +■»
■φ
S
61
2,47, 456, D
3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3- hidroxipropil)furo[3,2-c]piridina-2- carboxamida Exemplo Estrutura/Nome Método(s) Intermediário(s) de ■#· — Método de Desproteção Método(s) Final(is) de Purificação LCMS Rr1 M+H+, Método 62 H ° T H f yf^X \=N 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-metóxi etil)furo[3,2-c]piridina-2-carboxamida K 4,12, 456, D 63 H Yr0H ι •ifxx \=N 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-isopropil- furo[3,2-c]piridina-2-carboxamida K 3,41, 440, D 64 ^-VH I yfxx \=N 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2- ciclopropil etil)furo[3,2-c]piridina-2- carboxamida K 3,81, 466, D 65 I H γ H f ^=N 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3- dimetilamino)propil)furo[3,2-c]piridina-2- carboxamida K 2,20, 483, D Exemplo Estrutura/Nome Método(s) Intermediário(s) de •«- — Método de Desproteção Método(s) Final{is) de Purificação LCMS RT, M+H\ Método 66 H 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-(2- hidróxi etóxi)etil)furo[3,2-c]piridina-2- carboxamida K 2,64, 486, D 67 Υ H f \=N N-(3-(1 H-imidazol-1 -il)propil)3-(2-fluoro-4- iodo-fenilamino)furo[3,2-c]piridina-2- carboxamida K 1,41, 506, D 68 πο-γγΗ Ρ HO O-VnY^ M ^N \=N 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1,3- diidroxipropan-2-il)furo[3,2-c]piridin-2- carboxamida K 2,30, 472, D 69 V-Nv-O K 4,98, 470, D Exemplo Estrutura/Nome Método(s) Intermediário(s) de Método de Desproteção Método(s) Final(is) de Purificação LCMS RT, M+H*, Método 3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)furo[3,2- c]piridin-2-il)(tiazolidin-3-il)metanona 70 HO OIn^O T Η ι uti 3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)furo[3,2- c]piridin-2-il)((S)-3-hidroxipirrolidin-1- il)metanona K 2,62, 468, D 71 HO ^ UbA fA k^Br \=N F 3-(4-bromo-2,5-difluorofenilamino)furo[3,2- c]piridin-2-il)((R)-3-hidroxi pirrolidin-1- il)metanona D 3,83, 439, E 72 HO V-Nv-O írÀ ξ\ ^k Br 3-(4-bromo-2-fluorofenilamino)furo[3,2- D 3,76, 421, E Exemplo Estrutura/Nome Método(s) Intermediário(s) de Método de Desproteção Método(s) Final(is) de Purificação LCMS Rr, M+H*, Método c]piridin-2-il)((R)-3-hidroxi pirrolidin-1 - il)metanona 73 H°V hoON^O p 3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)furo[3,2- c]piridin-2-il)((3S,4R)-3,4-diidroxipirrolidin-1- il)metanona K 1,76, 484, C 74 H2N M 1^S \=N 3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)furo[3,2- c]piridin-2-il)((R)-3-aminopirrolidin-1- il)metanona J D K 1,60, 467, C 75 OH ON γΟ ρ KXX K 1,97, 482, C Exemplo Estrutura/Nome φ "D o 'Z •ra zD ι φ S ! C S "Õ ■o o •φ S Método de Desproteção Método(s) Final(is) de Purificação 0 T3 1 3 5 3 * S CC 79 /-V^oh ^0 f f\ k^S 3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)furo[3,2- c]piridina-2-il)((S)-2-hidroximetil)pirrolidin-1- il)metanona K 2,00, 482, C 80 T T0H F HO M l^i \=N 3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)furo[3,2- c]piridina-2-il)(2-hidroxilmetil)piperidin-1- il)metanona K 2,10, 496, C 81 I M ^=N 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi etil)-N-metilfuro[3,2-c]piridina-2- carboxamida K 1,81, 456, C 82 H -O-V0h I VfXX 3-(2-fIuoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi K 1,80, 442, C Exemplo Estrutura/Nome <U T3 ■J» O 'C -ra iD , 0) B í S ~5 ■a o *-> •a> S Método de Desproteção Método(s) Final(is) de Purificação o Ό 2 Ό £ 5 y + E a. etil)furo[3,2-c]piridina-2-carboxamida 83 I M1 k^N 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N,N-dimetil- furo[3,2-c]piridina-2-carboxamida K 2,11, 426, C 84 OH H ò*xx fΛ> 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3- diidróxi propil)furo[3,2-c]piridina-2- carboxamida K 1,75, 472, C 85 H ho^nT » I 'VfXX 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-((R)-1- hidroxipropan-2-il)furo[3,2-c]piridina-2- carboxamlda K 1,96, 456, C 86 .OH k/N^O F ^=N 3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)furo[3,2- K 1,99, 496, C Exemplo Estrutura/Nome Método(s) Intermediário(s) de ■ " Método de Desproteção Método(s) Final(is) de Purificação o ■o S >0) i 5 a Ϊ ε á c]piridin-2-il)(3-hidroxilmetil)piperidin-1- il)metanona 87 -OH V-N^O p uxx \=N 3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)furo[3,2- c]piridin-2-il)((R)-2-hidroxilmetil)pirrolidin-1- il)metanona K 2,07, 482, C 88 3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)furo[3,2- c]piridin-2-il)(4-hidróxi piperidin-1 - il)metanona K 1,89, 482, C 89 OH ύγΟ ρ WXX ^=N 3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)furo[3,2- c]piridin-2-il)((R)-3-hidroxipiperidin-1- il)metanona K 1,95, 482, C Exemplo Estrutura/Nome Método(s) Intermediário(s) de Método de Desproteção Método(s) Final(is) de Purificação LCMS RT, M+H+, Método 90 ^=N 3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)furo[3,2- c]piridin-2-il)(morfolino)metanona K 2,07, 468, C 91 H Ύ. ι UhXX \=N 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-metil- furo[3,2-c]piridina-2-carboxamida K 1,88, 412, C 92 H o / I μ f M k^N 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-(2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etil)furo[3,2- c]piridina-2-carboxamida J 2,38, 526, C 93 H HO^Y^- Y F 0H cCfxx ^=N 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3,4- diidróxi butil)furo[3,2-c]piridina-2- carboxamida J A K 1,75, 486, C Exemplo Estrutura/Nome Método(s) Intermediário(s) de ■ Método de Desproteção Método(s) Final(is) de Purificação LCMS RT, M+H*, Método 94 H 0 · [ H fI "^e HVYS M l^i 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-((S)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etil)furo[3,2- c]piridina-2-carboxamida J 2,40, 526, C 95 H HO^ Y F ÕH oVnYS \=N 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-((S)-3,4- diidróxi butil)furo[3,2-c]piridina-2- carboxamlda J A K 1,74, 486, C 96 ^T0H I UtX \=N 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-isopentil- furo[3,2-c]piridina-2-carboxamida K 2,85, 468, C
Tabela 4
o Q.
E
φ X uj
Estrutura/Nome
φ
TJ
■o φ E
HL o ■a o
o
1(0
o φ Q.
in φ O φ
Ό O "d O
+j
'φ
φ
■o
O Ό O
co Ξ O
Ci
1H NMR (ppm) Exemplo Estrutura/Nome Método(s) Intermediário(s) de purificação Método de Desproteção Método(s) Final(is) de o -o o « £ f. ^ ΐ ε h u. 1H NIVIR (ppm) 111 CX -«ν T H F 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N- fenilóxifuro[3,2-c]piridina-2-carboxamida K 5,04, 490, E (DMSO-de) 8,7 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,7 (d,d, 1H), 7.5 (d,m 1H), 7,34 (m, 1H), 7,1 (m, 4H) 112 H H „ VYh f 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-hidróxi- 2-metilpropóxi)furo[3,2-c]piridina-2- carboxamida C 3,987, 486,1, E (CDCI3) 9,21 (S, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,52 (d,m, 1H), 7,45 (d,m, 1H), 7,38 (d,m, 1H), 6,90 (t, 1H), 3,97 (s, 2H), 1,32 (s, 6H) 113 „■0 JfOV „ F N-(1-(hidróxi)-2-metilpropan-2-ilóxi)-3-(2- fluoro-4-iodo-fenilamino)furo[3,2- c]piridina-2-carboxamida J 4,13, 486,1, E (DMSO) 8,60 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,50 (d,m, 1H), 7,04 (t, 1H), 4,75 (t, 1H), 3,3 (d, 2H), 1,2 (s, 6H). 114 1 N^O H-O-^V Ύ Η F 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(4- hidróxi-2-metilbutan-2-ilóxi)furo[3,2- C 4,03, 500,1, E (DMSO) 8,90 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,51 (d,m, 1H), 7,44 (d,m, 1H), 7,40 (d,d, 1H), 7,00 (t,m, 1H), 3,95 (t, 2H), 1,92 (t, 2H), 1,50 (s, 6H). Exemplo Estrutura/Nome Método(s) Intermediário(s) de purificação Método de Desproteção Método(s) Final(is) de η---τ---" - o "D S i f. E a. 1H NMR (ppm) c]piridina-2-carboxamida 115 (V0 Ύ H F U oVA Q N-((piridina-2-il)metóxi)3-(2-fluoro-4-iodo- fenilamino)furo[3,2-c]piridina-2- carboxamida C 8,07, 505,1, E (DMSO) 8,58 (d, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,85 (t,d, 1H), 7,70 (d,d, 1H), 7,67 (d,d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,50 (d,m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 5,01 (s, 2H). 116 JL .Hv5 α ° XmtI O ' N-(1-feniletóxi)3-(2-fluoro-4-iodo- fenilamino)furo[3,2-c]piridina-2- carboxamida J 13,55, 518,1, E (DMSO) 8,32 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,20 (S, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,23 (d,d, 1H), 7,05-7,18 (m, 7H), 6,67 (t, 1H), 4,85 (q, 1H), 1,40 (d, 3H). 117 hV0-V0H i UXX Ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico ((R)-2- hidróxi-propóxi)-amida J C C 3,76, 472, E (DMSO-de) 11,94 (br s, 1H), 8,60 (d, J = 6.0 Hz1 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (S, 1H), 7,71 (dd, J=10,4, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=6,0, 1,2 Hz1 1H), 7,49 (d, J=8,4 Hz1 1H), 7,00 (t, J=8,8 Hz, 1H), 4.83 (br, 1 H), 3,84 (m, 1H), 3,71 (d, J=6,0 Hz, 2H), 1,08 (d, J=6,4 Hz, 3H) Exemplo Estrutura/Nome Método(s) Intermediário(s) de purificação Método de Desproteção Método(s) Final(is) de LCMS Rt. M+H\ Método 1H NMR (ppm) 118 1 írxx Ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico ((S)-2- hidróxi-propóxi)-amida J C C 3.76, 472, E (DMSO-de) 11,94 (br s, 1H), 8,60 (d, J = 6,0 Hz1 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,71 (dd, J=10,4, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=6,0, 1,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,00 (t, J=8,8 Hz, 1H), 4,83 (br, 1 H), 3,84 (m, 1H), 3,71 (d, J=6,0 Hz1 2H), 1,08 (d, J=6,4 Hz, 3H) 120 HO , VNyO p 3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)furo[3,2- c]piridin-2-il)(3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1- il)metanona J 3,93, 482,1, D (DMSO-D6) 8,78-8,80 (m, 2H), 8,70- 8,72 (m, 1H), 7,96-7,98 (m, 1H), 7,75-7,78 (m, 1H), 7,48-7,50 (m, 1H), 7,00-7,02 (m, 1H), 3,99-4,02 (m, 2H), 3,45-3,70 (m, 2H), 1,80- 1,95 (m, 2H), 1,30-1,32 (s, 3H) 121 HO H2N-OJ^O f 3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)furo[3,2- c]piridina-2-il)((3R,4R)-3-amino-4-hidróxi pirrolidina-1-il)metanona J E J 3,06, 483,1, D (DMSO-Da) 8,60-8,75 (m, 2H), 8,18- 8,22 (m, 2H), 7,75-7,78 (m, 1H), 7,56-7,58 (m, 1H), 7,07-7,10 (m, 1H), 5,80-5,90 (bs, 1H), 3,50-4,40 (m, 6H) ο α E ν κ
Estrutura/Nome
α>
"Ο
O 'Z ><β "Ό Φ
— α ν>
ο" ■ο
2 -φ E
ο ■η ο φ α.
(Α Φ Q Φ TJ O
■ο
2 >φ
OT
S
υ
1H NMR(ppm)
122
123
124
3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)furo[3,2- c]piridin-2-il)(3-hidróxi azetidina-1 - il)metanona
3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)furo[3,2- c]piridina-2-il)((2R,3R)-3-hidróxi-2- hidroximetil)pirrolidin-1-il)metanona
(3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)furo[3,2- c]piridin-2-il)((2R,3R,4R)-3,4-hidróxi-2- hidroximetil)pirrolidin-1-il)metanona
3,61, 454,0, D
(DMSO-D6) 8,66-8,68 (s, 1H), 8,62- 8,65 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,92-7,95 (m, 1H), 7,63-7,67 (m, 1H), 7,42- 7,46 (m, 1H), 6,96-7,01 (m, 1H), 4,70-4,75 (bs, 1H), 4,50-4,58 (m, 1H), 4,21-4,29 (m, 2H), 3,49-3,51 (m, 2H)
1,96, 498,01C
(DMSO-De) 8,85-8,87 (bs, 1H), 8,65-8,70 (m, 2H), 8,00-8,02 (d, 1H), 7,62-7,65 (m, 1H), 7,38-7,42 (d, 1H), 6,90-6,98 (m, 1H), 4,28- 4,32 (m, 2H), 3,80-3,82 (m, 1H), 3,65-3,80 (m, 1H), 3,60-3,62 (m, 2H), 3,50-3,57 (m, 2H)
3,28, 514,1, D
(DMSO-D6) 8,65-8,80 (m, 2H), 7,90- 7,99 (m, 1H), 7,71-7,78 (m, 1H), 7,48-7,52 (m, 1H), 4,01-4,12 (m, 3H), 3,95-4,00 (m, 1H), 3,78-3,82 (m, 1H), 3,61-3,77 (m, 2H) Exemplo Estrutura/Nome Método(s) Intermediário(s) de purificação Método de Desproteção Método(s) Final(is) de η—---'- - LCMS Rt. M+H*. Método 1H NMR (ppm) 125 O^o p ^=N 3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)furo[3,2- c]piridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona J 4,59, 452,1, D (DMSO-De) 8,61-8,63 (s, 1H), 8,52- 8,55 (m, 2H), 7,63-7,68 (m, 2H), . 7,42-7,45 (m, 1H), 6,92-6,98 (m, 1H), 3,82-3,84 (m, 2H), 3,78-3,80 (m, 2H), 3,43-3,46 (m, 2H), 3,40- 3,42 (m, 2H) 126 Η0"Οτ0 p uXX \=N 3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)furo[3,2- c]piridin-2-il)((2R,4R)-4-hidróxi-2- hidroximetil)pirrolidin-1-il)metanona J 3,58, 498, D (DMSO-De) 8,65 (s, 1H), 8,54-8,56 (m, 2H), 7,66-7,72 (m, 2H), 7,44- 7,47 (m, 1H), 6,95-6,99 (m, 1H), 5,50-5,55 (m, 1H), 4,90-4,96 (m, 1H), 4,00-4,25 (m, 2H), 3,54-3,66 (m, 3H), 3,28 (s, 1H), 2,10-2,22 (m, 1H), 1,84-1,89 (m, 1H) 127 ho"vLO T H lI ePcxx \=N 3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)furo[3,2- c]piridin-2-il)((2S,4R)-4-hidróxi-2- hidroximetil)pirrolidin-1-il)metanona J 3,33, 498, D (DMSO-D6) 8,77 (s, 1H), 8,67-8,70 (m, 2H), 7,93-7,95 (m, 1H), 7,69- 7,73 (m, 1H), 7,45-7,47 (m, 1H), 6,97-7,03 (m, 1H), 4,33-4,37 (m, 1H), 4,24-4,28 (m, 1H), 3,7-4,1 (br, 2H), 3,72-3,76 (m, 2H), 3,58-3,63 (m, 1H), 3,48-3,53 (m, 1H), 1,99- 2,06 (m, 1H), 1,87-1,93 (m, 1H) Exemplo Estrutura/Nome Método(s) Intermediário(s) de purificação Método de Desproteção 0) Ό 1/Γ "râ '! c ; iZ .—. Ii IO Ί ¥ < 2 ■a> E o Ό O •<a i » E h a. 1H NMR (ppm) 128 Λι··'"0" h2nmOyD Wl \=N 3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)furo[3,2- c]piridin-2-il)((2R,4R)-4-arnino-2- hidroximetil)pirrolidin-1-il)metanona L F J 3,24, 497, D (DMSO-D6) 8,72 (bs, 1H), 8,62-8,65 (m, 2H), 8,12 (bs, 3H), 7,72-7,78 (m, 2H), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,13- 7,18 (m, 1H), 4,31-4,47 (m, 3H), 3,82-3,90 (m, 2H), 3,48-3,54 (m, 1H), 2,40-2,47 (m, 1H), 1,95-2,00 (m, 1H) 129 I HO. ^N^ ,0 T H í °>tnXS \=N 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3- hidroxipropil)-N-metilfuro[3,2-c]piridina-2- carboxamida J 3,76, 470, D (CD3OD) 8,93 (s, 1H), 8,72-8,74 (m, 1H), 8,08-8,10 (m, 1H), 7,58-7,61 (m, 1H), 7,46-7,48 (m, 1H), 6,95- 6,99 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,7-3,78 (m, 1H), 3,55-3,63 (m, 3H), 3,28- 3,35 (m, 1H), 3,03-3,13 (m, 2H), 1,80-1,98 (m, 2H) Exemplo Estrutura/Nome Método(s) Intermediário(s) de purificação Método de Desproteção Φ TJ Í2 "Hj ■ C u. «Γ % i o -<D E o T3 O '01 i ■ 3 + E b OC 1H NMR (ppm) 130 H HNV T I H I frxx \=N 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1H- pirazol-3-il)furo[3,2-c]piridina-2- carboxamida J 4,15, 463, D (DMSO-D6) 10,08 (s, 1H), 8,68-8,79 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,90-7,92 (m, 1H), 7,72-7,74 (m, 1H), 7,50-7,52 (m, 1H), 7,13-7,16 (m, 1H), 6,07 (d, 1H) 131 HO T H f cRXX 3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)furo[3,2- c]piridin-2-il)((2R,3S)-3-hidróxi-2- hidroximetil)pirrolidin-1-il)metanona J 3,47, 498, D (CD3OD) 8,8.7-8,79 (m, 2H), 8,07- 8,12 (m, 1H), 7,62-7,65 (m, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,06-7,11 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,40-4,66 (m, 2H), 4,10-4,23 (m, 2H), 3,52-3,90 (m, 3H), 2,22-2,41 (m, 1H), 1,95- 2,07 (m, 1H) 132 HO T H fI \=N 3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)furo[3,2- c]piridin-2-il)((2R,3R,4S)-3,4-diidroxi-2- (hidroxilmetil)pirrolidin-1-il)metanona J 3,24, 514, D (CD3OD) 8,78 (s, 1H), 8,7 (d, J=6,51 Hz, 1H), 8,07 (d, J=6,51 Hz1 1H), 7,62-7,65 (m, 1H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,15-1,19 (m, 1H), 4,61 (bs, 1H), 4,48 (bs, 1H), 4,36-4,39 (m, 1H), 4,33 (bs, 1H), 4,25-4,27 (m, 1H), 4,09-4.17 (m, 2H), 4,01- 4,05 (m, 1H), 3,94-3,98 (m, 1H), 3,64-3,82 (m, 2H) Exemplo Estrutura/Nome Método(s) Intermediário(s) de purificação Método de Desproteção a> ■o Ü2 "rô « c ; IZ — ι (Λ ¥ c o *·* -0> ε o TJ O 4-1 'Φ S -5 3 + ε h a. 1H NMR (ppm) 133 /—OH o o-7 y—Ν I Ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-7- fenil-furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico(2- hidróxi-etóxi)-amida C A H9 9,98, 534, A (CDCI3) 8,74 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71 (d, 2H J = 7,5Hz), 7,57-7,43 (m, 6H), 7,03 (t, 1H J = 8,2Hz), 4,07 (t, 2H J = 4,3Hz), 3,78 (t, 2H J = 4,3Hz) 134 /—OH o p-f V- N νώ, I Ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-7- metil-furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico(2- hidróxi-etóxi)-amida B A H9 6,32, 472, A (CDCI3) 8,87 (s, 1H), 8,39 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H J = 9,70, 1,8Hz), 7,42 (d, 1H J = 8,4Hz), 6,98 (t, 1H J = 8,2Hz), 4,09 (t, 2H J = 4,3Hz), 3,80 (t, 2H J = 4,3Hz) 2,46 (s, 3H). 135 H O y—O N 1 B 4,43, 546, A Exemplo Estrutura/Nome Método(s) Intermediário(s) de purificação Método de Desproteção φ ■o «F to 1 c iZ ,_ ι m % < o .*—< •φ S LCMS Rt. M+H\ Método 1H NMR (ppm) Ácido 2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- ilmetóxicarbamoil)-3-(2-fluoro-4- trimetilsilanil-fenilamino)-furo[3,2- c]piridina-7-carboxílico etil éster 136 H HO T 0 Th F " OT A y—O x^N ) Ácido 2-((R)-2,2-diidróxi-propóxi carbamoil)-3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino- furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico etil éster G M 9,16, 560, A (CD3OD) 1,46 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,72 (2H, m), 4,04 (1H, m), 4,10 (1H, dd, J= 10,1, 5,2Hz), 4,17 (1H, dd, J = 10,1, 3,9Hz), 4,51 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,88 (1H, t, br), 7,43 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 10,6, 1,7Hz), 8,65 (1H, s), 8,98 (1H, s) 137 H °ÒCXX, kl Ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico(1H- imidazol-2-ilmetil)-amida 10 I1C11 5,06, 478, A (DMSO-D6) 4,49 (2H, d, J = 5,7Hz), 6,81 (1H1 s), 7,01 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,9Hz), 7,49 (1H, m), 7,70 (2H, m), 8,38 (1H, s), 8,57 (1H ,d, J = 0,9Hz), 8,59 (1H, d, J = 5,8Hz), 9,01 (1H, d, J = 5,8Hz), 11,78 (1H, s, br) Exemplo Estrutura/Nome Método(s) Intermediário(s) de purificação Método de Desproteção Método(s) Final(is) de λ—---- LCMS Rt. M+H\ Método 1H NMR (ppm) 138 H HO i O T F OH q-V-NyL ^—N Acido 7-cloro-3-(2-fluoro-4-iodo- fenilamino)-furo[3,2-c]piridiria-2- carboxílico ((R)-2,3-diihidróxi-propóxi)- amida B G B1 M12 8,85, 522, A (CD3OD) 3,61 (1H,dd, J= 11,4, 5,3Hz), 3,65 (1H, dd, J = 11,4, 5,1 Hz), 3,94 (1H1 m), 3,99 (1H, dd, J = 10,0, 6,8Hz), 4,11 (1H, dd, J = 10,0, 3,5Hz), 7,07 (1H, t, J = 8,6Hz), 7,52 (1H1 m), 7,61 (1H, dd, J = 10,2, 1,9Hz), 8,38 (1H, s), 8,56 (1H,s) 139 H HO. Nv^O TH f oVn-Á XX, Ácido 7-fluoro-3-(2-fluoro-4-iodo- fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2- carboxilico (2-hidróxi-etóxi)-amida B G B1M 9,15, 476, A (CD3OD) 3,79 (2H, m), 4,06 (2H, m), 7,07 (1H, t, J = 8,6Hz), 7,52 (1H, m), 7,61 (1H, dd, J = 10,2, 2.0 Hz), 8,29 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 2,8Hz) 140 H rNi η IHF Ktι — N 1 B M H 5,61, 497, A (DMSO-D6) 1,60 (1H1 m), 1,85 (2H, m), 1,94 (1H, m), 2,94 (1H, m), 3,12 (1H, m), 3,16 (2H, d, J = 3,6Hz), 4,10 (1H, m), 6,99 (1H, t, J = 8,7Hz), 7,49 (1H1 m), 7,68 (1H, dd, Exemplo Estrutura/Nome Método(s) Intermediário(s) de purificação Método de Desproteção Método(s) Final(is) de o Ό 2 II >0) i £ ■ fI 3 + i = h CH 1H NMR (ppm) Ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico (piperidin-3-ilóxi)-amida J = 5,8, 1,0Hz), 7,69 (1H, dd, J = 10,7, 2,0Hz), 8,41 (1H, s, br), 8,59 (1H1 d, J = 5,8Hz), 8,60 (1H, d, J = 1,0Hz). 141 H H Λ..... ^ IHF ΚΛ N ' Ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico ((S)-1- pirrolidin-2-ilmetóxi)-amida B M H 5,38, 497, A (DMSO-De) 1,61 (1H, m), 1,90 (2H, m), 2,01 (1H, m), 3,17 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,80 (1H, m), 3,93 (1H, dd, J = 11,6, 8, 6Hz), 4,02 (1H1 dd, J = 11.6, 4.1Hz), 6,94 (1H, t, J = 8,8Hz), 7.47 (1H1 m), 7,66 (1H, dd, J = 5,8, 0,9Hz), 7,68 (1H, dd, J = 10.7, 1,9Hz), 8,56 (1H, d, J = 5,8Hz), 8,60 (1H1 d, J = 0,9 Hz), 10,13 (2H, s, br) 142 P H Ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- 13 C 5,37, 494, A (DMSO-D6) 8,54-8,52 (2H, m), 8,33 (1H, s), 7,65 (1H1 dd, J = 10,6, 1,8Hz), 7,62 (1H1 dd, J = 5,7, 0,9Hz), 7,46-7,43 (1H, m), 6,99- 6,95 (2H, m), 4,86 (2H, s) Exemplo Estrutura/Nome Método(s) Intermediário(s) de purificação Método de Desproteção Método(s) Final(is) de o TJ o 4-1 II -0) Sg ε ■= * · s υ χ ! -1 + í S b a. 1H NMR (ppm) furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico (1H- imidazol-4-ilmetóxi)-amida 143 Ho κι_/, F <' J K^nvS η 0u Xai U Ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico [2-(1 H- imidazol-4-il)-etil]amida 10 I1C14 5,20, 492, A (DMSO-De1TFA-D6 adicionado) 2,92 (2H, t, J = 6,8Hz), 3,58 (2H, t, J = 6,8Hz), 7,01 (1H11, J = 8,8Hz), 7,45 (1H, m), 7,48 (1H, s), 7,68 (1H, dd, J = 10,5, 1,8Hz), 8,27 (1H, d, J = 6,9Hz), 8,91 (1H, dd, J = 6,6, 0,9Hz), 9,01 (1H1 s), 9,11 (1H, s) 144 H HaA \ // ^—N Ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-4- metil-furo[3,2-c]piridina-2-carboxílico (2- hidróxi-etóxi)-amida C B C 6,05, 472, A (CD3OD) 8,39 (1H, d, J= 5,9Hz), 7,48 (1H, dd, J= 10,5, 1,8Hz), 7,47 (1H1 d, J= 5,9Hz), 7,28 (1H, ddd, J= 8,5, 1,8, 1,0Hz), 6,47 (1H, t, J= 8,5Hz), 4,00 (2H, t, J= 4,5Hz), 3,72 (2H, t, J= 4,5Hz), 2,45 (s, 3H). Exemplo Estrutura/Nome Método(s) Intermediário(s) de purificação Método de Desproteção Método(s) Final(is) de o "D O 4-1 Ό £ ■ 3 ϊ S h o: 1H NMR (ppm) 145 ^ o O / /) .HCO2H Ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- furo[3,2-c]piridina-2-ciclopropilmetil carboxílico (2-vinilóxi-etóxi)-amida monoformato A, F 11,92, 536, A (CD3OD) 8,52 (2H, s, br), 7,60 (1H, d, J= 6,0Hz), 7,56 (1H, dd, J= 2,5, 9,0Hz), 7,47 (1H, m), 7,02 (1H, t, J= 8,5Hz), 6,44 (1H, dd, J= 7,0, 14,0Hz), 4,30 (2H, m), 4,18 (1H, dd, J= 2,0, 14,0Hz), 3,96 (1H, dd, J= 2,0, 8,0Hz), 3,95 (2H, m), 3,67 (1H, d, J= 6,5Hz), 1,04 (1H, m), 0,53 (2H, m), 0,34 (2H, m) 146 O H2N^ F VO^·' Ui Ácido 3-(2-fluoro-4-metilsulfanil- fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2- carboxílico amida C 6,09, 318, A (DMSO-D6) 2,51 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,27 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 5,93 (1H, s, br), 8,28 (1H, s), 8,38 (1H1 s, br), 8,55 (1H, s, br) 147 H RsA // Cl "—N C A C 9,42, 492, A (DMSO-D6) 11,95 (1H, bs), 8,38 (1H1 d, J= 5,8Hz), 7,76 (1H, br, s), 7,74 (1H, d, J= 5,8), 7,52 (1H, dd, J= 10,9, 2,1 Hz), 7,24 (1H, ddd, J= 8,4, 2,1, 1,2Hz), 6,48 (1H, t, J= Exemplo Estrutura/Nome Método(s) Intermediário(s) de purificação Método de Desproteção Método(s) Final(is) de o Ό O Il 'Φ S ■■ 1 3 ΐ í E κ κ 1H NMR (ppm) Ácido 4-cloro-3-(2-fluoro-4-iodo- fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2- carboxílico (2-hidróxi-etóxi)-amida 8,9Hz), 4,66 (1H, bs), 3,85 (2H, t, J= 5,1 Hz), 3,54 (2H, t, J= 5,1 Hz). 148 ON^O ÍTÀ M k^i Azetidina-1 -il(3-(2-fluoro-4- iodofenilamino)furo[3,2-c]piridin-2- il)metanona J 4,11, 438,1, D (DMSO-D6) 8,58-8,60 (m, 2H), 8,50- 8,52 (s, 1H), 7,70-7,72 (m, 2H), 7,50-7,52 (m, 1H), 7,00-7,02 (m, 1H), 4,45-4,65 (bs, 2H), 4,00-4,20 (bs, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H) 149 3-(2-fluoro-4-iodofenilamino)furo[3,2- c]piridin-2-il)(3-hidróximetil)azetidina-1- il)metanona J 3,67, 468,1 D (DMSO-D6) 8,70-8,72 (s, 1H), 8,68- 8,70 (d, 1H), 8,52-8,56 (s, 1H), 7,90-7,92 (d, 1H), 7,70-7,74 (m, 1H), 7,48-7,52 m, 1H), 7,02-7,06 (m, 1H), 4,54-4,64 (m, 2H), 4,28- 4,36 (bs, 1H), 4,02-4,10 (m, 1H), 3,76-3,84 (bs, 1H), 3,56-3,60 (d, 2H), 2,78-2,84 (m, 1H) Exemplo Estrutura/Nome Método(s) Intermediário(s) de purificação Método de Desproteção Método(s) Final(is) de o 73 O ι -O) OT S § i ι S h Qi 1H NMR (ppm) 150 —N V=O ?~\ H F V XX [7-fluoro-3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- furo[3,2-c]piridin-2-il]-((2S,4R)-4-hidróxi- 2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-metanona B15 8,82, 516 (CDCI3) 1,70 (1H, d, J = 3,62 Hz), 1,92 (1H, m), 2,18 (1H, m), 3,70- 3,77 (1H, m), 3,87-3,93 (1H, m), 4,09 (1H, m), 4,29 (2H, m), 4,63 (2H, m), 6,96 (1H,t, J = 8,44 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8,46 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 9,75, 1,86 Hz), 8,39 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 2,30 Hz), 8,54 (1H, s) 151 H N--, a9 HNn^O JHF Jttx C|—i /> x^V N 1 Ácido 7-cloro-3-(2-fluoro-4-iodo- fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2- carboxílico ((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-amida B D H 7,17, 517 (DMSO-de): 1,88-1,99 (1H1 m), 2,12 (1H, s), 3,11-3,25 (3H, m), 3,34 (1H, d, J = 12,55 Hz), 4,57 (1H, d, J = 4,33 Hz), 6,85 (1H1 t, J = 8,78 Hz), 7,39-7,42 (1H, m), 7,62 (1H, dd, J = 10,71, 1,94 Hz), 8,21 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,55 (1H, s) . Exemplo Estrutura/Nome Método(s) Intermediário(s) de purificação Método de Desproteção Φ ■D !?2 re 1 C ίΐ t 0» € c O •o S o ■o O 4-1 'Φ i ■ 3 ϊ E 1H NMR (ppm) 152 HO N S H O-N \=o Pvh ciVV^nV f s— Ácido 7-cloro-3-(2-fIuoro-4-metilsulfanil- fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2- carboxílico(2-hidróxi-etóxi)-amida B A, MeOH H 8,84, 412 (DMSO-de): 3,62 (2H, t, J = 4,94 Hz), 3,93 (2H, t, J = 4,97 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,41, 2,09 Hz), 7,22- 7,30 (2H, m), 8,28 (2H, d, J = 14,40 Hz), 8,64 (1H1 s) 153 HO N \ H O-N Vo ? Vh fVvnV F ν ■$ S / Ácido 7-fluoro-3-(2-fluoro-4-metilsulfanil- fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2- carboxílico(2-hidróxi-etóxi)-amida B A, MeOH H 8,46, 396 (CDCI3) 2,51 (3H, s), 3,81-3,85 (2H, m), 4,09-4,14 (2H, m), 7,02-7,10 (2H, m), 7,21 (1H, t, J = 8,32 Hz), 7,88 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 2,33 Hz), 8,97 (1H, s) Exemplo Estrutura/Nome Método(s) Intermediário(s) de purificação Método de Desproteção Método(s) Final(is) de η----r----a. o TJ O •<U £ +s S h OC 1H NMR (ppm) 154 Ln^OH V=o I [3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-7-meti- furo[3,2-c]piridin-2-il]-((2S,4R)-4-hidróxi- 2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-metanona A3 5,82, 511 (CDCI3) 1,85-2,07 (2H, m), 2,18 (1H, dd, J = 13,52, 7,59 Hz), 2,47 (3H, s), 3,73 (1H, dd, J = 11,72, 6,28 Hz), 3,93 (1H, d, J = 11,73 Hz), 4,00-4,09 (1H, m), 4,26 (1H, d, J = 12,12 Hz), 4,57-4,73 (2H, m), 6,95 (1H, t, J = 8,50 Hz), 7,39-7,42 (1H, m), 7,47-7,52 (1H, m), 8,36 (1H1 s), 8,47 (1H1 s), 8,54 (1H1 s) 155 OH ΥΊ Ácido 7-fluoro-3-(2-fluoro-4-iodo- fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2- carboxílico((S)-2-hidróxi-propóxi)-amida A C16 C12 9.80, 489 (A) (CD3OD) 1,18 (3H, d, J = 6,47Hz), 3,79 (1H, dd, J = 10,56, 7,93Hz), 3,93 (1 H1 dd, J = 10,56, 3,51Hz), 4,03-4,11 (1H, m), 7,07 (1H, t, J = 8,56Hz), 7,53 (1 H, ddd, J = 8,39, 1,92, 1,10Hz), 7,61 (1 H, dd, J = 10,20, 1,92Hz), 8,29 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 2,79Hz) Exemplo Estrutura/Nome Método(s) Intermediário(s) de purificação Método de Desproteção Método(s) Final(is) de o T3 O Il νφ i iI 3 + í S H a. 1H NMR (ppm) 156 HO^XJI^O IhI N Acido 7-fluoro-3-(2-fluoro-4-iodo- fenilamino)-furo[3,2-c]piridina-2- carboxílico(2-hidróxi-1, 1-dimetil-etóxi)- amida - - A 10,69, 504 (A) (DMSO-de) 1,17 (6H, s), 3,24 (2H, s), 4,69 (1H, s), 7,03 (1H, t, J = 8,65Hz), 7,46-7,49 (1H, m), 7,68 (1H1 dd, J = 10,54, 1,92Hz), 8,35 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,65 (1 H, d, J = 2,57Hz). 157 HO ^nY0 ρ ,ifò, [7-fluoro-3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- furo[3,2-c]piridina-2-il]-((R)-3-hidróxi- pirrolidin-1 -il)-metanona - - C17 10,2, 486 (A) (DMSO-de) 1,74-2,06 (2H, m), 3,39- 3,65 (2H, m), 3,69-4,02 (2H, m), 4,35 (1H1 m), 5,04 (1H, m), 7,01 (1H, t, J = 8,71 Hz), 7,45-7,51 (1H, m), 7,70 (1 H1 dd, J = 10,52, 1,92Hz), 8,39 (1 H, d, J = 1,19Hz), 8,64 (1 H, d, J = 2,52Hz), 8,67 (1 H, s) ν
ι * ν
Exemplo Estrutura/Nome Método(s) Intermediário(s) de purificação Método de Desproteção Método(s) Final(is) de ----·*■---= - LCMS RT. M+H*. Método 1H NMR (ppm) c]piridin-2-il)((2R,3S,4S)-3,4-diidróxi-2- hidroximetil)pirrolidin-1-il)metanona 10H).

Claims (23)

1. COMPOSTO, selecionado a partir da fórmula I: <formula>formula see original document page 257</formula> Z1 é CR1 ou N; Z2 é CR2 ou N; Z3 é CR3 ou N; Z4 é CR4 ou N; onde um ou dois de Z11 Z21 Z3 e Z4 são N; R11 R21 R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de H1 halo, CN1 CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y)R11, -(CR14R15)nC(=Y)OR11, -(CR14R15)nC(=Y)NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y)R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y)OR11, -(CR14R15)nNR13C(=Y)NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y)R11, -(CR14R15)nOC(=Y)OR11, -(CR14R15)nOC(=Y)NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11)l -(CR14R15)nOP(=Y)(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12)l -(CR14R15)nS(O)R11l -(CR14R15)nS(O)2R11l -(CR14R15)n S(O)2NR11R121 -(CR14R15)nS(O)(OR11)l -(CR14R15)nS(O)2(OR11)l -(CR14R15)n SC(=Y)R11, -(CR14R15)nSC(=Y)OR11, -(CR14R15)nSC(=Y)NR11R12, alquil Ci-C12, alquenil C2-C8l alquinil C2-C8l carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril; <formula>formula see original document page 257</formula> R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de H ou alquil C1-C12; X1 é selecionado a partir de R111 -OR111 -NR11R12, -S(O)R111 e -S(O)2R11; quando X1 é R11 ou -OR111 R11 ou -OR11 de X1 e -R5 estão opcionalmente em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel saturado ou insaturado com 4 a 7 membros que tem O a 2 heteroátomos adicionais selecionado a partir de O1 S e N1 sendo que o dito anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de halo, CN1 CF3l -OCF3, -NO2l oxo, -Si(alquil C1-C6), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17l -(CR19R20)nOR16l -(CR19R20)n-SR16l -(CR19R20)n NR16C(=Y')R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16l -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16)l -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)l -(CR19R20)nS(O)R16l -(CR19R20)nS(O)2R16l -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16)l -(CR19R20)n S(O)2(OR16)1 -(CR19R20)n SC(=Y')R16, -(CR19R20)n SC(=Y')OR16, -(CR19R20)n SC(=Y')NR16R17, e R21; X2 é selecionado a partir de carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril; R11, R12 e R13 são independentemente H, alquil Ci-Ci2, alquenil C2-C8, alquinil C2-C8, carbociclil, heterociclil, aril ou heteroaril. ou R11 e R12 junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel saturado, insaturado ou aromático com 3 a 8 membros que tem O a 2 heteroátomos selecionados a partir de O, S e N, sendo que o dito anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de halo, CN, CF3l -OCF3, -NO2, alquil C1-C6l -OH1 -SH1 -0(alquil C1-C6), -S(alquil C1-C6), -NH2, -NH(alquil C1-C6), -N(alquil C1-C(S)2, -S02(alquil C1-C6), -CO2H1 -C02(alquil C1-C6), -C(O)NH2l -C(0)NH(alquil C1-C6), -C(0)N(alquil CrCeh, -N(alquil CrC6)C(0)(alquil C1-C6), -NHC(0)(alquil C1-C6), -NHS02(alquil C1-C6), -N(alquil CrCeJSOzíalquil C1-C6), -SO2NH2, -S02NH(alquil C1-C6), -S02N(alquil CrC6)2, -OC(O)NH2l -0C(0)NH(alquil C1- C6), -0C(0)N(alquil C.-Ce),, -0C(0)0(alquil C1-C6), -NHC(0)NH(alquil C1-C6), -NHC(0)N(alquil C^C6)2, -N(alquil CrC^C^NHÍalquil C1-C6), -N(alquil C1- C6)C(0)N(alquil CrCeh, -NHC(0)NH(alquil C1-C6), -NHC(0)N(alquil C1-CeO2l -NHC(0)0(alquil C1-C6), e -N(alquil CrC^CíOWalquil C1-C6); R14 e R15 são independentemente selecionados a partir de H, alquil C1-C12, aril, carbociclil, heterociclil e heteroaril. m e η são independentemente selecionados a partir de O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; Y é independentemente O, NR11 ou S; sendo que cada dito alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril de R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2- R11. R12. R13· R14 e R15 é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de halo, CN1 CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -SKalquiI C1-C6), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C(=Y')R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16l -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16)l -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)l -(CR19R20)nS(O)R16l -(CR19R20)nS(O)2R16l -(CR19R20)nS(O)2NR16R17l -(CR19R20)nS(O)(OR16)l -(CR19R20)n S(O)2(OR16)1 -(CR19R20)n SC(=Y')R16, -(CR19R20)n SC(=Y')OR16, -(CR19R20)n SC(=Y')NR16R17, e R21; cada R161 R17 e R18 é independentemente H, alquil vC1-C12l alquenil C2-C8, alquinil C2-C8, carbociclil, heterociclil, aril ou heteroaril, sendo que o dito alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de halo, CN, -OCF3iCF3; -NO2, alquil Ci-C6, -OH1 -SH1 -0(alquil Ci-C6), -S(alquil Ci-C6), -NH2, -NH(alquil C1-C6), -N(alquil Ci-C6)2, -S02(alquil C1-C6), -CO2H, -C02(alquil C1-C6), -C(O)NH2, -C(0)NH(alquil C1-C6), -C(0)N(alquil CrCeh, -N(alquil CrCeMOXalquil C1-C6), -NHC(0)(alquil C1-C6), -NHS02(alquil C1- C6), -N(alquil CrCeOSO^alquil C1-C6), -SO2NH2, -S02NH(alquil C1-C6), -S02N(alquil CrCe),, -OC(O)NH2, -0C(0)NH(alquil C1-C6), -0C(0)N(alquil CrC6)2, -0C(0)0(alquil C1-C6), -NHC(0)NH(alquil C1-C6), -NHC(0)N(alquil C1-C6)2, -N(alquil CrC^CÍOJNHÍalquil C1-C6), -N(alquil CrCeOCíOMalquil C1- C6)2, -NHC(0)NH(alquil C1-C6), -NHC(0)N(alquil C^Ce),, -NHC(0)0(alquil C1- C6), e -N(alquil CrCeJCíOJOíalquil C1-C6); ou R16 e R17 junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel saturado, insaturado ou aromático com 3 a 8 membros que tem O a 2 heteroátomos selecionados a partir de O1 S e N, sendo que o dito anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de halo, CN1 -OCF3l CF3, -NO2, alquil C1-C6, -OH, -SH1 -0(alquil C1-C6), -S(alquil C1-C6), -NH2, -NH(alquil C1-C6), -N(alquil C^Ceh, -S02(alquil C1-C6), -CO2H, -C02(alquil C1-C6), -C(O)NH2, -C(0)NH(alquil C1-C6), -C(0)N(alquil CrC6)2, -N(alquil CrCe^OXalquil C1-C6), -NHC(0)(alquil C1-C6), -NHS02(alquil C1-C6), -N(alquil CrC^SOsíalquil C1-C6), -SO2NH2, -S02NH(alquil C1-C6), -S02N(alquil C1-CfO2, -OC(O)NH2l -0C(0)NH(alquil C1- C6), -0C(0)N(alquil C1-CeO2, -0C(0)0(alquil C1-C6), -NHC(0)NH(alquil C1-C6), -NHC(0)N(alquil CrC6)2, -N(alquil CrC^CíOJNHÍalquil C1-C6), -N(alquil C1- C6)C(0)N(alquil Ci-C6)2, -NHC(0)NH(alquil C1-C6), -NHC(0)N(alquil C1-CfO2, -NHC(0)0(alquil C1-C6), e -N(alquil CrCfOCíOJOÍalquil C1-C6); R19 e R20 são independentemente selecionados av partir de H, alquil C1-C12, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-CarbocicIiI, -(CH2)n-heterociclil e -(CH2)n- heteroaril; R21 é alquil Ci-Ci2l alquenil C2-C8, alquinil C2-C8, carbociclil, opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de halo, oxo, CN1 -OCF3, -CF3l -NO2l alquil Ci-C6, -OH1 -SH1 -0(alquil C1- C6), -S(alquil C1-C6), -NH2, -NH(alquil Ci-C6), -N(alquil Ci-C6)2, -S02(alquil C1-C6), -CO2H1 -C02(alquil C1-C6), -C(O)NH2, -C(0)NH(alquil C1-C6), -C(0)N(alquil Ci-Ce)2, -N(alquil Ci-C6)C(0)(alquil C1-C6), -NHC(0)(alquil C1-C6), -NHS02(alquil C1-C6), -N(alquil Ci-C6)S02(alquil C1-C6), -SO2NH2l -S02NH(alquil C1-C6), -S02N(alquil Ci-C6)2, -OC(O)NH2l -0C(0)NH(alquil C1-C6), -0C(0)N(alquil C^Ceh, -0C(0)0(alquil C1-C6), -NHC(0)NH(alquil C1-C6), -NHC(0)N(alquil C1- C6)2l -N(alquil Ci-C6)C(0)NH(alquil C1-C6), -N(alquil Ci-Ce)C(0)N(alquil C1-Ce)2, -N HC(O)N H (alquil C1-C6), -NHC(0)N(alquil Ci-C6)2, -NHC(0)0(alquil C1-C6), e -N(alquil Ci-C6)C(0)0(alquil C1-C6); cada Y' é independentemente O, NR22 ou S; e R22 é H ou alquil C1-C12.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir das fórmulas l-b, l-f, l-g e l-h: heterociclil, aril ou heteroaril, sendo que cada membro de R21 é <formula>formula see original document page 261</formula> <formula>formula see original document page 262</formula>
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, em que X1 é selecionado a partir de: <formula>formula see original document page 262</formula>
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, em que X é selecionado a partir de: <formula>formula see original document page 262</formula>
5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, em que X é R11, e R11 e R5 estão em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar: <formula>formula see original document page 263</formula>
6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, em que X SMe
7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é selecionado a partir de H, CH3, CF3, CN1 -NR11R12, -OR11 e Cl.
8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, em que R é selecionado a partir de H, CH3, CF3, CN ou CF3.
9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, em que R4 é selecionado a partir de CF3, Br, Cl, CN1 -NR11R12, -OR11 e -C(=0)NR11R12.
10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9, em que R4 é selecionado a partir de Cl, Br, Me, Et, F, CHF-2, CF3 ou -OH.
11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, em que R5 é H ou metil.
12. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, em que R6 é H ou metil.
13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, em que W é OR11.
14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 13, em que W é OH.
15. COMPOSTO, selecionado a partir de compostos nos Exemplos 5 a 19, 97 a 109 e 138 a 139, e Exemplos 20 a 96 e 111 a 160, nas Tabelas 2, 3 e 4.
16. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
17. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 16, que compreende adicionalmente um segundo agente quimioterapêutico.
18. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 16, que compreende adicionalmente um segundo agente anti- inflamatório.
19. MÉTODO PARA INIBIR O CRESCIMENTO CELULAR ANORMAL OU TRATAR UMA DISFUNÇÃO HIPERPROLIFERATIVA, em um mamífero, que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16 ou 17.
20. MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇA INFLAMATÓRIA, em um mamífero, que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16 ou 18.
21. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, em que o dito segundo agente quimioterapêutico ou anti-inflamatório é administrado ao dito mamífero, seqüencialmente ou consecutivamente.
22. MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇA AUTOIMUNE, disfunção destrutiva dos ossos, disfunções proliferativas, doença infecciosa, doença viral, doença fibrótica, doença neurodegenerativa, pancreatite ou doença renal em um mamífero, que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16.
23. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 22, que compreende adicionalmente administrar ao dito mamífero um segundo agente terapêutico, sendo que o dito segundo agente é administrado ao dito mamífero, seqüencialmente ou consecutivamente.
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