BRPI0714761A2 - formulaÇÕes compreendendo compostos cÍclicos - Google Patents

Abstract

FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS. A presente invenção relata o uso do composto cíclico da fórmula (I), em que A, B independentemente em cada ocorrência são alcano-i, j-dil tendo k átomos de carbono, I e independente de j ser menor ou igual a k e k sendo selecionado de 1 a 10, em que o referido alcano-i, j-dil (i) pode compreender uma ou mais ligações duplas; (ii) é opcionalmente substituída; e/ou (iii) compreende um ciclo, em que o número total de ciclos sendo que os açúcares cíclicos no referido comosto são selecionados de 0 a 47 e menores de p (n+m); X, Y independentemente em cada ocorrência são um grupo funcional biocompatível compreendendo ao menos um átomo de oxigênio ou dois átomos de enxofre; n, m independentemente de cada um são selecionados de 0 a 20; p é selecionado de 1 a 10; n+m é igual ou maior que 1; e p.(n+m) é selecionado de 3 a 30; em que os componentes são capazes de formar um complexo com um grupo amino protonado primário e/ou um grupo de guanido protonado para a fabricação da composição avançada farmacêutica ou de diagnóstico compreendendo um agente ativo farmaceuticamente ou diagnosticadamente, este referido agente ativo compreendendo um ou mais grupos de amino protonado primários e/ou secundários e/ou grupos de guanidio protonado em que (a) entrega transmembrana e/ou transmucosa; (b) solubilidade dos íons solventes não aquosos e/ou (c) estabilidade do referido agente ativo é melhorada.

Description

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RELATÓRIO nFSCRITIVr)

formulações compreendendo compostos cíclicos

Esta invenção diz respeito ao uso de um composto cíclico da fórmula (!)

zziL Tr: em cada oco^ncia sá°^**» ^

ePato1 i^rrntementej send° inferi°r °u ^àkek -W-.

r η - ° referid° a,Can°-'' j-d" ® POde incluir -ais ligações

duplas, („) e opconalmente substituído; e / ou (iii) compreende um ciclo onde o

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~S' ^ franSferénCÍa 3 ír—^ e / ou transmucosa· (b) .

patentes^ Uma Série de d°<—s, incluindo depósitos de

patentes manuais do fabricante são citados. A divulgação destes documentos

Zr "0 Sejam C°nS,derad0S reteVantSS Para 3 patenteabilidade desta invento esta agora incorporada por referência, na sua totalidade

Um número crescente de drogas são de natureza peptidica ou protéica Estas

r::e: y*—- - «^ e/ou sua mistaçã0 só;

ser efetuada de uma foma invasiva. Administração intravenosa, muitas vezes imp a ZtTT - —O no fígado. Estes .timos οΓ

sltVet33?035"'tranSferênCÍar 9 dr09a * ™ ^ -ornai

Γβ mal fí9ad°· a^ dÍSS°' 3 admWStraÇã° é menos

pes da e mais Conveniente para os padentes ^ # ^^

administração nao-invasiva, por exempio, pela via ora,, bucal^oblingual, nasa , ,. ^nmije muitas drogas, em pulmonar, — ou - —J ——s. A presença de especial peptídeos e protejas, * ^ ^ .,^sponivel

cargas electrostáticas torna as —^a eliminar as taxas podem ter efeitos para estas drogas. Modificações covaletes PJ^ Uma outra desvantagem

deletérios, incluindo a desdobra da ^ referida alteração, que é

da modificação covalente é que um compo^e obtdo ρ

distinta da droga para que a aprovação fo' °bt'd ' ljteratura como cátions

Poliésteres cíclicos (polilactona) são COn^

ionóforos. Por exemplo, angicos ou ésteres

coordenam Ions —os. Outros «o. «moleculares e têm sido látic0S) tem sido estudados por a, „ 0 ^s ^lo do ane.) para acomodar

—Γ=—^^ e Β,,. ,000, ,^et,

t^netS—r

ácid0 glicólico e ácido ,ético tém sido desces « generalizada

em cirurgia e implantes. Exemplos espeaf co jo (lático-co-glicó,ico)

incluem os p—s lineares P-O-""^^^ ^ On, ******* ácido (PLGA). Em especial este «mo (PU3Ae uma terapêuticos,

0 (fdA) copolímero apuado que é usado em uma «ne

' Lido à sua biocompatibilidade e biodeg^da . ^ ^ ^

Polímeros cíclicos ou oligômeros de aado Iabco

descritas em ΕΡ-Α1 1219616. complexos. Por

Poliéteres cíclicos são conhecidos na - ^ ^

exemplo, 18-coroa-e é um po.iéter cíCco conhecdo por co

incluindo Na+, K+ e NH4+. q ^ (pEG) têm sido

Polímeros sintéticos e copol,meros <» P terapêuticos

utilizados pa. melhorar as propriedade*

e proteínas, assim como veiculo para S ^ ^

popescu et a, (Revue Roun--C* sulfadimidina com

que a complexação de sais .norgamcos (Na*. KJl ^ transporte de

valinomicina ou certas coroas --— Popescu et a, deixa de

35

clorofórmio. i 3/54

Em face do exposto, há uma necessidade insatisfeita para modificar drogas, em especial peptídicos ou drogas proteináceas, para aumentar a sua formulação e, com eles relacionados, suas propriedades administrativas. A expressão "propriedade administrativa" é entender a inclusão de vias disponíveis para administração por um determinado agente ativo em uma determinada formulação.

Dadas as !imitações dos meios disponíveis atualmente, o problema técnico subjacente à presente invenção foi, portanto, o fornecimento de meios e métodos para modificar a as propriedades de formulação dos agentes ativos farmacêuticos ou por diagnostico.

Por conseguinte, esta invenção diz respeito ao uso do composto cíclico da

em que A, B, independentemente em cada ocorrência é aicano-i, j-dil tendo k átomos de carbono, i e independentemente j sendo inferior ou igual akek sendo selecionado a partir de 1 a 10, onde o referido alcano-i, j-dil (i) pode incluir uma ou mais ligações duplas; (ii) é opcionalmente substituído; e/ou (üi) compreende um ciclo, onde o número total de ciclos são açúcares cíclicos no referido compostos é selecionado de 0 a 4 e está a menos de p.(n+m); X,Y independentemente em cada ocorrência é um grupo funcional biocompatívei compreendendo pelo menos um átomo de oxigênio ou dois átomos de enxofre; n, m independentemente uns dos outros são selecionados a partir de 0 a 20; ρ é selecionado a partir de 1 até 10; n+m é igual ou superior a 1; e p.(n+m) é selecionado a partir de 3 a 30, onde o referido composto é capaz de formar um complexo com grupos de amino protonados primários e/ou secundário e/ou um grupo de guanidinio protonado para a fabricação de uma composição farmacêutica ou de diagnóstico que inclui agentes ativados farmaceuticamente ou por diagnóstico, o referido agente ativo compreendendo um ou mais grupos de amino protonados primários e/ou secundário e/ou um grupo de guanidinio protonado, em que (a) transmembrana e/ou a transferência transmucosal; (b) a solubilidade em solventes não aquosos; e/ou (c) a estabilidade do referido agente ativo é melhorada.

A linha curvada da fórmula (S) corresponde a uma única liga conectando covalentemente a primeira ocorrência de A, com a última ocorrência de Y. Os termos "primeira ocorrência" e "última ocorrência", respectivamente, referem-se à contrapartida nãó-cícliCá de üm composto dá fôrmulâ (I), â referida contrapartida não-

fórmula(l) cíclica tendo a fórmula [-(-A-X-)n-(-B-Y-)m-]p.

O termo "alcano-i j-dil" diz respeito a um alcano com duas valências livres em átomos de carbono I e j. Os alcanos-ij-dil selecionados são divulgados a seguir, em termos dos correspondentes monômeros.

Entende-se que os compostos de acordo com a invenção podem ser caracterizados em qualquer uma das seguintes maneiras. Em primeiro lugar, eles podem ser caracterizados em termos de construção de blocos A e B, em que referido blocos estão ligados por grupos funcionais X e Y. Em segundo lugar, e na medida do referido grupo funcional X, Y é também definida como sendo, por exemplo, um grupo éster (-C(=0)-0-) ou grupo de amida (-C(=0)-NH-)1 compostos de acordo com a invenção podendo ser caracterizados em termos de monômeros que dão origem a esses compostos. Para explicar, ainda, os monômeros incluem - em caso de poliésteres - ácidos hidróxidos e - em caso de poliamídas - aminoácidos. A diferença entre uma caracterização em termos de construção de blocos A, B e monômeros tais como ácidos hidróxidos e aminoácidos, é o que segue. Os monômeros incluem estes grupos funcionais, tais como -COOHf -OH, no caso de um aminoácido monômero e - COOH, NH2 no caso de um aminoácido monômero, que, após a formação de um composto da invenção a partir de monômeros referido, dão origem a grupos funcionais X, Y1 como éster ou amida. Os blocos A e B por outro lado não incluem os grupos funcionais X, Y. Como conseqüência, um poliéster cíclico compreendendo monômeros de ácido lático pode tanto ser caracterizado em termos de monômero de ácido láctico quanto em termos de blocos de construção A e/ou B, que é etano-1, 1-dil. Do mesmo modo, o monômero ácido giicólico tem sua contrapartida em um bloco de construção A e/ou o qual é metileno (-CH2-). De acordo com o referido, os valores exemplares/preferidos de k são 2 e 1.

A formação de um composto da invenção a partir de monômeros referidos podem ser referidos como polimerização. O termo "polimerização" como utilizado neste documento inclui policondensação, ou seja, a formação de polímero em que, em adição ao polímero, um composto molecular de baixo peso tal como água é formado. Além disso, não há limite mínimo para o número de monômeros em um polímero de acordo com a invenção. Como tal, o termo "polímero" ou "poli" inclui "oligômeros" e "oligo", respectivamente.

Os alcano-i, j-dils selecionados incluem 1,k-dils bem como alcano-i, j-dils onde i é igual a j. Um exemplo de um alcano-i, i-d/l é etano-1 ,1-dil está descrito acima.

O termo "substituído" é entendido como para incluir quaisquer substituintes. Preferencialmente, "substituído0 refere-se a uma mono-substituição. Os átomos de carbono selecionados para serem substituídos no alcano-ij-di! são os átomos de carbono i e/ou j. Entende-se que substituintes, se presentes, iníroduzem mais átomos de carbono em adição ao átomo de carbono k do alcano-i, j-dil no btoco de construção A ou B. Na Figura 2 aqui anexada, substituintes são designados como "R",

Os substituintes selecionados incluem alquilo linear ou ramificado, de preferência com átomos de carbono entre 1 e 10, o alquiio substituinte linear ou ramificado opcionalmente sendo substituído com um ou mais de -OH1 -COOH e halógeno. Outros substituintes selecionados incluem aril ou heteroaril substituíveis ou insubstituíveis. Os selecionados aril substituintes são fenil, metil fenil tal como 4-metil- feni! e hidróxido-fenii tal como 4-hidróxido-fenil. Outras substituintes selecionadas do alcano-i, j-dil são uma ou mais de -OHt -COOH e halógeno.

O termo "ciclo" refere-se a blocos de construção compreendendo uma estrutura cíclica, tal como a construção de blocos de nonactina (ver abaixo). Outros exemplos de um ciclo com um monômero é a forma cíclica de um açúcar ou de um derivado do açúcar. Açúcares cíclicos da invenção incluem piranoses e furanoses, tais como glucopiranoses. Se presentes, o número de monômeros sendo ou compreendendo açúcares cíclicos é inferior ao total de números de monômeros do composto da invenção. Mais selecionados, o número de monômeros consistidos de ou compreendendo açúcares cíclicos, se presente, é 1, 2 ou 3. Além disso, é preferível que não mais de dois monômeros sejam constituídos ou compreendam açúcares cíclicos sendo diretamente ligados uns aos outros, onde o link, ou seja, o grupo funcional X ou Y, respectivamente, seja -O-, referido -O- sendo um glicosídico de ligação. O termo "derivados do açúcar inclui açúcares onde um, mais ou todos os grupos de hidróxidos sâo acetiíados e/ou alquílados.

Entende-se que o alcano-i,j-dil pode ser cíclico. Altemativamente ou em complemento, um substituinte do alcano-i j-di! pode ser cíclico. Ainda são previstos ciclos compreendendo átomos de ambos os alcanos-i, j-dil e o substituinte.

O termo "grupo funcional biocompatível compreendendo, pelo menos, um átomo de oxigênio ou dois átomos de enxofre" refere-se a duas classes de grupos funcionais, onde uma classe é a classe de oxigênio compreendendo grupos funcionais e a outra classe é uma classe de grupos funcionais compreendendo ou consistindo dois átomos de enxofre, onde os grupos funcionais de ambas as classes não dão origem às reações adversas ou efeitos colaterais se administrados a um organismo vivo a ser tratado com a composição farmacêutica da invenção ou a ser diagnosticado utilizando a composição diagnostica da invenção. O termo "biocompatível" é equivalente ao termo "geralmente reconhecido como seguro (GRAS)". Meios para avaliar a biocompatibilidade são bem conhecidos na arte, incluem testes in vitro realizados em linhas celulares, testes in vivo em animais, bem como os testes clínicos nos seres humanos e não tendo que de ser mais detalhados aqui. Qualquer teste exigido ou recomendado pelas autoridades reguladoras para a apreciação se um composto é geralmente reconhecido como seguro (GRAS), é preferencialmente utilizado para identificar estes compostos cíclicos cujo oxigênio contido no grupo funcional (s) é/são biocompatíveis. Preferencialmente o átomo de oxigênio do referido grupo funcional biocompatível compreendendo pelo menos um átomo de oxigênio está disponível para formar um complexo com o referido grupo de amino primário protonado, o referido grupo de amino secundário ou o referido grupo de guanidio protonado. Analogamente, de preferência um ou ambos os átomos de enxofre do grupo funcional biocompatível compreende dois átomos de enxofre e está disponível para a formação complexa. Os grupos funcionais biocompatíveis selecionados compreendem pelo menos um átomo de oxigênio incluído éster (-C (-0)-0-), amidá (- C(=0)-NH-), éter (-0-), oxima (-C=N-O-), tioéster (-C(=0)-S- assim como -C(=S)-0-), hemiacetal, acetal e o sutfóxido (-S(=0)-). Os preferidos são éster (-C(=0)-0-), amida (-C(=o)-NH-) e éter (-O-). Os grupos funcionais biocompatíveis preferidos compreendendo dois átomos de enxofre são dissulfureto (-S-S-) e dítioéster (-C(=S)-S- ). O preferido é dissulfureto (-S-S-). Os grupos funcionais compreendendo pelo menos um átomo de oxigênio que não são biocompatíveis incluem peróxido.

Em uma incorporação preferida, todas as ocorrências de A são as mesmas. Alternativamente ou em complemento, todas as ocorrências de B podem ser as mesmas. Se todas as ambas ocorrências de A são as mesmas, por exemplo, um grupo A1, tal como etano-1, 1-dií e todas as ocorrências de B são as mesmas, por exemplo, um grupo B1 tal como metíleno, um padrão alternado dos blocos de construção é obtido. A variável ρ define o número de repetições do referido padrão com o composto da invenção. Além disso, A = B pode ser válido para todas as

ocorrências de A e B.

Do mesmo modo, todas as ocorrências de X podem ser as mesmas. Alternativamente ou em complemento, todas as ocorrências de Y podem ser as mesmas. Além disso, X = Y pode ser válido para todas as ocorrências de X e Y.

O limite inferior de 3 sobre os valores de p.(n+m) assegura que pelo menos três átomos de oxigênio são incluídos no composto da invenção. De preferência, pelo menos quatro átomos de oxigênio são incluídos no composto da invenção. Isto pode ser atingido por um valor mínimo de p.(n+m) de 4. Faixas preferíveis de p.(n+m)

incluem 3 a 20, de 3 a 10, 4 a 10 e 4 a 8.

Entende-se que a expressão "utilização de um composto cíclico" também pode abranger, em complemento ao uso de um composto, o uso de dois ou mais compostos distintos, tal como definido na principal incorporação. Em uma incorporação preferida, o referido composto é selecionado a partir de um (i) potiéster cícilico, (ii) poüamida cíclica, (iii) potiéter cíciiico, (iv) polioxima cíclica; (v) politioéster; (vi) polímero de ácidos aminóxidos; (vü ) poli-dissulfureto; e (viii) um composto cíclico pertencente a mais de um de (i) a (vii). Os preferidos são os poliésteres cíclicos, depsipeptídeos cíclicos e poliéteres cíclicos. Ainda mais preferidos são os poliésteres cíclicos.

A presente invenção também diz respeito à utilização de um poliéster (i) cíclico, (ii) poliamida, (iii) poliéster, (iv) polioxima, (v) politioéster, (vi) polímero de ácidos aminóxidos, (vii) poli-dissulfureto e (viii) um composto cíclico pertencente a mais de um de (i) a (vii), onde o referido pofiéster cícifico, poliamida, poliéter, polioxima, politioéster, polímero de ácidos aminóxidos, poli-dissulfureto ou compostos pertencentes a mais de um de (i) a (vii) é capaz de formar um complexo com um grupo de amina protonado primário e/ou secundário e/ou um grupo de guadinio protonado para a fabricação de compostos farmacêuticos ou de diagnóstico que ainda compreendem agentes ativos farmaceuticamente ou diagnosticamente compreendendo um ou mais grupos de amina protonados primários e/ou secundários e/ou um grupo de guadinio protonado, em que (a) transferência transmembrana e/ou transmucosal; (b) a solubilidade em solventes náo aquosos; e/ou (c) a estabilidade do referido agente ativo são melhoradas. O termo "cíclico" refere-se a compostos da invenção, tais como poliésteres,

poliortoésteres, poliamidas, depsipeptídeos, poliéteres e polioximas da invenção, que contêm um anei. Quando utilizado para designar uma característica do composto da invenção como um todo, que é o caso aqui, o termo "anel" refere-se a um anel que inclui todos os grupos funcionais X e Υ. O grupo funcional proporcionando encerramento do referido anel pode ser o mesmo ou diferente do grupo funcional que deu origem á classificação como poliéster, poliortoéstere, poliamida, depsipeptídeo, polioxima ou poliéster. Preferencialmente, o grupo funcional, proporcionando o fechamento é o mesmo que o grupo funcionai dando origem a referida classificação, ou seja, no caso de um poliéster cíclico mais uma ligação de éster é formada quando a forma correspondente linear é convertida para a forma cíclica. O termo "forma correspondente linear" designa um polímero ou oligômero (o termo "polímero", como aqui utilizado inclui oíígômeros), que tem um determinado número de monômeros ligados entre si para formar um polímero linear, em que o referido número determinado é o mesmo que o número de monômeros no composto cíclico da invenção. Em outras palavras, o número de monômeros um a um de um lado e do outro lado o número de

_______funcionalidades do éster (no caso de poliésteres cíclicos), funcionalidades do ortoéster

(em caso de poliortoésteres cíclicos), funcionalidades da amida (em caso de poliamidas cíclicas) ou o número combinado de éster o funcionalidades da amida (em

caso de depsipeptídeos cíclicos) são os mesmos.

O termo "polímero" é entendido para compreender ambos os pohmeros em

sentido estrito, ou seja, moléculas fornadas a partir de uma pluralidade de blocos de construção ou um ou mais de um tipo (neste ú.timo caso, os referidos pohmeros sao também referidos como co-polimeros), onde após a formação do polímero a pertr dos blocos de construção, mais nenhuma mo.écula(s), tais como a água é formada, bem como policondensados, isto é, polímeros de acordo com a presente invenção onde sobre a formação do polímero a partir dos seus b.ocos de construção (a) ma,s molécula(s), tais como a água é/são constituídas em adição ao polímero.

O termo «poliéstef, como utilizado neste documento refere-se compostos que compreendem ao menos duas funcionalidades do éster, ou seja, dois grupos -C<=0)- O- Os ésteres cíclicos são também referidos como lactona. Os blocos de construção de poliésteres e depsipeptídeos (ver abaixo) são ou incluem, respectivamente, ácdos hidróxidos. Os blocos de construção preferidos ou monômeros de acordo com a invenção são ácidos alfa-hidróxidos e ácidos beta-hidróxidos. Também prefendos sao os ácidos hidróxidos com até dez átomos de carbono, em que qualquer número abarxo de dez é explicitamente incluído no âmbito de aplicação da invenção. Como tal os ácidos alfa-hidróxidos preferidos incluem ácidos alfa-hidróxidos com dois, tres, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez átomos de carbono ou até 20 átomos de carbono. Preferencialmente os ácidos beta-hidróxido incluem ácidos beta-hidróxidos com três, quatro, cinco, seis, sete, oito e nove átomos de carbono. Os ácidos específicos alfa- hidróxidos preferidos são os ácidos gttcólicos, ácido lático, ácido alfa-hrdroxrdo n- butírico ácido alfa-hidróxido n-pentanóico e ácido alfa-hidróxido n-hexanóico. O aado preferido beta-hidróxido inclui ácido beta-hidróxido propiônico, ácido beta-h.drox.do n- butírico ácido beta-hidróxido n-pentanóico e ácido beta-hidróxido n-hexanorco. igualmente previstos são os ácidos hidróxidos com cadeias laterais de alqu.la ramificada, tais como o ácido beta-hidróxido i-butírico e o ácido pentanóico, bem como com ácidos hidróxidos com uma cade.a lateral de hidroxialquila. Preferencialmente, esta referida cadeia lateral de h.drox,alqu.la carrega um grupo terminal de hidróxido. Tais poliésteres cíclicos, poliortoésteres, pol.am.das, depsipeptídeos, poliéteres e polioximas da invenção podem carregar uma ou ma,s moléculas livres de hidroxila na cadeia lateral para maiores explorações, ta,s como derivatização por esterificação. A,ém disso, estão previstos ácidos hidróxidos com cadeias laterais aromáticas. Ácidos hidróxidos com cadeias laterais aromatrcas - incluem qualquer um dos ácidos_ atifáticos acima mencionados, onde os refendos ácidos são substituídos por um grupo de fenil. O grupo de fenil, por sua vez, pode ser 10

15

, · Arkto 2 Fenil-2-hidróxiacetico (ácido mandélico). Os substituído. Um exemplo e o aodo 2-Fen . s um tip0 de

poliésteres cíclicos, de acordo com a invenção podem s^

Lamero ou uma pluralidade de tipos de Ltura de ãcidos

r-rt — - · -z-tjtli

poliortoésteres sâo compostos cue tautômeros dos

funcionalidades. Os po— « J^mm formas dos poliésteres cíclicos (ver MCGEARY e Brug Além diss0, é

0Wos -CCO1-S-, (1) pelo ™n» 1""" ' 1

IgwMr» previstos .«o ««Π*»». o.d.cos í. 5 ^^ ,*«.

C(=S)-S-). invenção refere-se aos compostos

O termo «poliamida", de acordo com a mvençao NH.

incluindo pelo menos duas funcionalidades da^mida também é

. Amidas cíciicas são também designadas ,actame, - De

referido como um peptídeo de ^^^^ de acordo

preferência, os blocos de construção ou monomeros ρ QS

om a invenção, são ãcidos a—os e ãbe. a- ^

depsipeptídeos (ver abaixo) compreendem os aados abalXo

sã0 os aminoácidos co. até dez « de Como tal, de

de dez é expressamente induído no dois, três,

"" prefwTcarbono. quatro, cinco, seis, sete, uuu, 10

15

ácidos ^-aminos « os — com ~ ££ ~ oito e nove átomos de cafcono. Espec.cos ■* - P^ ^^

ocorrência natura, dos aminoécidos. Os part.cu— prefen ^ ^

são Gly, A,a, Va,, Leu, He, Met e Pbe. A um ou n, ^ ^ ^

ocorrência natura. dos aminoácidos (tais G ' alfa.aminoácidos são

quando apropriado, também está deliberadamente ^ preferência, os áidos

ácidos alfa-amino butíricos e ácidos « o ^^ ^ntnbttueo ^

p——-

ser utilizado como o uroco ou um o m

depsipeptideos da invento. As podidas ^^^ de monômeros. consistir em um tipo de monômero ou em uma -d^ alfa.aminoácidos Esta referida piura.idade, por exemplo, pode ou uma mistura de a.fa-aminoácidos e beta-am.noaados.

preferida, alfa-aminoácidos e beta-aminoáddos alter^ ^ ^

O termo "poliamida" inclui também cc.postos da ,nvenç o qUais sâo alfa e beta oxi-aminoácidos (ver, por exemplo, Vang et, al.

2002,124, 12410-12411) e os apostos ***** ^ ^

O termo "depsipeptide" é conheado na arte e des«j J ^

contêm ou consistem em ,cidos e o

, entre si por ligaçóes de éster - = « tal _ por uma

grupo carboxila tanto em um ácido h.dróx.do ou carboxi|a de

gaçâo de amino entre o grupo amino de um alfa-—c,c 0 .Po ^ ^ tlTum ácido hidróxido quanto um —o. » o ^ - J ^ ^

hidróxido e/ou alfa-aminoâcidos podem estar m - ^dr0xjdo e/ou

lad0, também os depsipeptideos, onde ^^^ de aplicação da apenas um tipo de ácido alfa-amino ocorre, sao nclwdos no ^ ^

invenção. Os monômeros dos ^ ^ implicaria em um

aminoácidos podem alterna, Uma seqüêncaes^amerte ^ m um

número par de monômeros no depsipept,de ^ duas, três,

ou mais trechos de ésteres ligados Js ^-hidróxidos

quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou —ndo em uma

podendo ser seguidos Por um ou ma.s trec ent I ^ ^ ^ ^

pluralidade (como duas, três, quatro, cnco seis^ ^ a|fa.hidróxidos são Inoácidos. De preferência os alfa-am.noacdos e

descritos conforme acima. mmoreendendo pelo menos dois

O termo "poliéter" refere-se a compostos compreende P

grupos funcionais de éter. Um grupo funciona, de éter e representado por „ · 11/54 os carbonos diretamente adjacentes ao átomo de oxigênio não são substituídos por heteroátomos. Por exemplo, polímeros biocompatíveis como PEGs são para ser subsumidos sob o termo "poliéster".

O termo "polioxima" refere-se a compostos compreendendo ao menos dois grupos funcionais de oxima (-C=N-O-). Uma polioxima cíclica exemplar é mostrada na Figura 2.

Uma nova classe de compostos cíclicos preferenciais da invenção são polímeros cíclicos de ácidos aminóxidos, de preferência de ácidos alfa-aminóxídos. O grupo funcional contendo oxigênio, em polímeros cíclicos dos ácidos aminóxidos é - C(=0)-NH-0- ou -C(=0)-N(0H)-. Os polímeros dos ácidos aminóxidos onde o grupo funcional é -C(=0)-N(0H)- são também referidos como ácidos poli hidroxâmicos.

Outra classe preferencial de compostos cíclicos da invenção são os poli- dissulfídeos cíclicos. O termo "poli-dissulfureto", como utilizado neste documento refere-se aos compostos compreendendo pelo menos dois grupos funcionais de dissulfureto (-S-S-). Um exemplo é mostrado na Figura 2. Dissulfídeos são conhecidos por serem reversíveis/quebráveis sob condições fisiológicas, in vivo por agentes redutores que ocorrem naturalmente no corpo humano ou animal, tais como a glutationa e outros mercaptan endógeno.

Os termos "poliéster", "poliamida", "poli", "polioxima" e "polímero cíclico de ácidos aminóxidos" incluem compostos da invenção para a qual todas as ocorrências X = Y = éster (no caso de poliéster), para todas as ocorrências X = Y = amida (no caso de poliamida) etc. Também incluídos estão os compostos em que a maioria, ou seja, mais de 50% de todas as ocorrências de X e Y juntos, são éster (no caso de poliéster), amida (no caso de poliamida), éter (em caso de poliéster) ou oxima (no caso de polioxima), respectivamente. Assim, também incluídos são os compostos de um total de k grupos funcionais (X, Y), k-1 grupos funcionais são de um tipo específico, como éster, e um grupo funcional é de um tipo diferente, como amida. Em outras palavras, uma classe preferencial de compostos cíclicos da invenção são poliésteres cíclicos onde um único vínculo de amida substitui um único vínculo de éster gerando um poliéster mono-amída cíclico; Numa outra incorporação preferida, o poliéster cíclico é composto por ácidos alfa-hidróxidos e um único vínculo de amida (CO-NH-), substitui apenas um vínculo de éster (CO-O-). Numa outra incorporação preferida, o poliéster cíclico é composto de ácidos affa-hidróxidos e um único aminoácido é utilizado para substituir um único ácido alfa-hidróxido. Essa ciasse de compostos cíclicos, mantendo as principais características de todas a estrutura das ligações dos poliésteres cíclicos, pode ser sintetizada e produzida mais facilmente com rendimentos superiores. Outro exemplo deste tipo de composto são as coroas de éteres mono-oxo, como o composto . · , 12/54 mostrado na figura 2, na parte inferior à direita. Esses compostos têm k-1 grupos de éter e um grupo de éster.

O termo "composto cíclico pertencente a mais de um de (i) a (vii)" inclui poli- éster-co-éteres, depsipeptídeos, poli-éster-co-oximas, poli-amida-co-ésteres e similares. A incorporação preferível do referido composto pertencente a mais de um de (i) a (iv) "são Peg-poliésteres (também referido por oxo-PEGs, incluindo mono-oxo PEG e di-oxo PEG, ver também figura 2): Nesta incorporação ao menos dois oligômeros sendo compreendidos ou consistidos por um Peg ou um poliéter, referido Peg ou potiéter, respectivamente, tendo em ambas as extremidades um grupo de hidroxila e um ácido carboxílico, sendo fundidos em conjunto com uma única estrutura cíclica, formando pelo menos duas ligações de ésteres (cíclica poli-éter-co-éster). Um exemplo deste tipo de composto pode ser encontrado no pedido de patente JP55143981 (OKAHARA Mitsuo; MATSU SHIMA Kenji) (ver também K. Matsushima, N. Kawamura1 Y. Nakatsuji e WL Okahara, (1982), Bull.Chem.Soc.Jpn, 55, 2181 - 2185). Numa outra incorporação preferida, o composto cíclico da invenção é um composto cíclico pertencente a mais de um dos poliésteres, poliamida, poliéter, polioxima e polímeros cíclicos de ácidos aminóxidos. Nesta incorporação, uma ou mais ocorrências de X ou Y é -C(=0)-NH-0.

Entende-se que os monômeros preferidos do poliésteres, poliamidas, poiiéteres, polioximas e composto cíclico pertencentes a mais de um de (i) a (vii), conforme definido acima, ou seja, os preferidos ácidos hidróxidos, os preferidos aminoácidos e outros semelhantes, ao mesmo tempo, fornecem uma definição dos preferidos blocos de construção A1 B da incorporação principal. Ao eliminar os hidróxidos e o grupo de ácido carboxílico a partir de um ácido hidróxido divulgado anteriormente, um alcano-i, j-dií é obtido, em que posições i e j são as posições do hidróxido e do grupo de ácido carboxílico. Do mesmo modo, mediante a eliminação da amina e do grupo de ácido carboxílico de um aminoácido divulgado anteriormente, um alcano-i, j-dil é obtido, em que as posições i e j são as posições da amina e dos grupos de ácidos carboxílicos. Em geral, pela remoção destes grupos funcionais presentes nos referidos monômeros, que dão origem aos grupos funcionais designados X, Y na incorporação principal (por exemplo,-OH e -COOH dão origem a -C(=0)-0-, -NH2 e - COOH dão origem a -C(=0)-NH-), referido aicano-i, j-dil é obtido. O alcano-i j-dil obtido fornece um bloco de construção A ou B que pode ser vinculado a qualquer biocompatível, grupo funcional contendo oxigênio X ou Y dentro do composto cíclico da invenção. Além disso, é entendido que, em sintonia com as principais incorporações, o referido alcano-i j-dil pode incluir uma ou mais ligações duplas, pode s^rsübstitüídõ. tal como acima definido, e/ou pode incluir um ciclortal como definido anteriormente.

Os termos "complexo" e "complexaçâo" são bem conhecidos na arte e referem- se a uma associação reversível de moléculas, átomos, ou íons através de ligações químicas não-covalentes. Normalmente dois parceiros de interação, um agente complexante tendo uma pluralidade de grupos funcionais e uma pequena molécula, átomo ou íons vinculados pela referida pluralidade de grupos funcionais estão implícitas. Conforme utilizado aqui, o termo complexo, não está limitando aos íons metálicos ligados a um agente complexante. Diz respeito, em geral, a complexos entre um composto da invenção e um cátion ou um grupo catiônico. Os compostos cíclicos da invenção fornecem grupos funcionais contendo oxigênio, sendo o oxigênio disponível para a formação complexa. Um exemplo de um átomo de oxigênio é o éter oxigênio nos poliéteres cíclicos da invenção. Os poiiésteres cíclicos, poliamidas e, depsipeptídeos da invenção fornecem grupos de carbonil (que fazem parte da amida e funcionalidades do éster)( como grupos funcionais envolvidos na formação complexa. O poliortoésteres cíclicos da invenção fornecem átomos de oxigênio (que fazem parte dos grupos de alcoxi nos referidos poliortoésteres), como grupos funcionais envolvidos na formação complexa.

Acontece que os efeitos favoráveis da presente invenção, ou seja, a melhoria da transmembrana e/ou a transferência da transmucosal, de solubilidade em solventes não aquosos, e/ou de estabilidade dos agentes ativos sendo complexados com o composto cíclicos da invenção não são apenas observados com agentes ativos que são pequenas moléculas, mas também com os agentes que são peptídeos, polipeptídeos ou proteínas. Isto é particularmente surpreendente, desde que mecanismos totalmente diferentes ou efeitos são responsáveis pela referida melhoria num e noutro caso. No caso de pequenas moléculas, a complexaçâo com compostos cíclicos da invenção tipicamente leva a uma substancial blindagem da referida molécula pequena. Isto é porque o tamanho ideal, é uma pequena molécula (o composto cíclico) complexando outra pequena molécula (o agente ativo farmaceuticamente). Além disso, as pequenas moléculas, devido à sua pequena dimensão (por exemplo na faixa de 500 Dalton ou menos) também podem ser absorvidas através de um mecanismo paracelular, ou seja, através dos pequenos poros ou canais entre as céluías que compõem o tecido. Se1 além disso, a pequena molécula em questão dispõe de outras características específicas, incluindo uma pronunciada hidrofobicidade, a molécula é absorvida através de um percurso transcelular, ou seja, também pela absorção passiva. Além disso, tem de ser entendido que qualquer propriedade, em particularas propriedades físico-químicas da referida molécula pequena, as referidas propriedades compreendem,"por exemplo, transmembrana e/ou transferência transmucosal, se tomam menos relevantes após a complexação, desde que a complexação implica na blindagem de essencialmente toda a pequena molécula devido à similaridade de tamanho.

Em caso de biopolímeros como, por exemplo, peptídeos, polipeptídeos ou proteínas, por outro lado, a blindagem de toda a molécula pelo composto cíclico da invenção tipicamente não ocorre desde que a generalidade do tamanho de um polipeptídeo ou proteína irá exceder significativamente o tamanho do referido composto cíclico, no entanto, a referida melhoria ainda ocorre. Surpreendentemente acontece que pequenas moléculas contrárias que são conhecidas por atravessar membranas, a blindagem local dos encargos sobre os referidos peptídeos, polipeptídeos ou proteínas que, ao contrário são conhecidos não por atravessar membranas, é suficiente para implicar a referida melhoria. Uma blindagem global de todo o peptídeo, polipeptídeo ou proteína surpreendentemente acaba por não ser a principal força motriz quando referida melhoria está para ser alcançada.

Usos e métodos da invenção podem ser efetuados utilizando uma mistura de compostos cíclicos selecionados entre mais de uma classe de compostos como os poliésteres, poliortoésteres, poüamidas, depsipeptídeos, poliéteres e polioximas. Alternativamente, apenas compostos de uma determinada classe, tais como apenas poliésteres cíclicos ou apenas poliortoésteres cíclicos ou apenas poliamidas cíclicas ou apenas depsipeptídeos cíclicos ou apenas poliéteres cíclicos ou apenas polioximas cíclicas podem ser utilizadas. Se este for o caso, por exemplo, os referidos poliésteres podem ser misturas de diferentes poliésteres, os referidos poliortoésteres podem ser misturas de distintos poliortoésteres, as referidas poliamidas podem ser misturas de diferentes poliamidas e os referidos depsipeptídeos podem ser misturas de diferentes depsipeptídeos. De preferência, apenas uma espécie química, ou seja, um polióster específico, um poliortoéstere específico, um tipo específico de poliamida ou um depsipeptide específico é utilizado.

A capacidade dos compostos da invenção para formar um complexo com

referido grupo de amíno protonado primário ou grupo de amino protonado secundário

ou grupo de guanidio protonado pode ser determinado de forma simples pela pessoa qualificada.

Um ensaio adequado compreende uma avaliação da solubilidade de um agente ativo, tal como um peptídeo ou proteína, por exemplo, insulina ou eritropoietina, em solvente orgânico, por exemplo, metanol, etanol ou diclorometano. Em um primeiro experimento, a solubilidade do peptídeo ou proteína no solvente orgânico é determinada. Em um segundo experimento, um molar excedente de três a "dez vezes, de preferência um molar excedente de três a cinco vezes de um composto da invenção, tal como um políéster cíclico, poliortoéster, políamida, depsipeptídeo, poliéster ou polioxima é adicionado ao peptídeo ou proteínas, juntamente com o solvente orgânico. O termo "molar excedente" refere-se a um montante do composto cíclico, que exceda a quantidade de grupos de amino protonados primários, grupos de amino protonados secundários e grupos de guanidio protonados do peptídeo ou da proteína. Na ausência de um composto cíclico da invenção, o peptídeo/proteína gera uma suspensão, suspensão coloidal ou depósitos em forma de partículas. O mesmo se aplica a uma mistura do referido peptídeo ou proteína com compostos cíclicos que não são capazes de formar um complexo com grupos de amino protonados primários e/ou secundários e/ou um grupo de guanidio protonado. Por outro lado, um composto cíclico capaz de formar um complexo com um grupo de amino protonado primário e/ou secundário e/ou um grupo de guanidio protonado gera uma solução clara do peptídeo/proteína no solvente orgânico.

Numa nova incorporação do ensaio, qualquer matéria insoiúvel ainda presente em qualquer experimento pode ser removida por centrifugação e a concentração de peptídeo/proteína em uma solução posteriormente determinada por meio conhecido nesta ciência. Esses meios incluem HPLC análise do sobrenadante da centrifugação e determinação do montante do peptídeo ou proteína pela determinação da área de pico do peptídeo/proteína no cromatograma. De preferência, a dissociação constante de KD do referido complexo é menor

que 10"®, de preferência ainda os menores de 10"4,1CT5 ou 10"6.

O termo "agente ativo farmaceuticamente" refere-se a qualquer agente capaz de obter efeitos farmacêuticos. O termo "droga" é utilizado aqui equivalentemente. Uma composição farmacêutica, de acordo com a invenção pode incluir um ou mais agentes ativos farmaceuticamente. Os agentes ativos farmaceuticamente preferidos são os peptídeos, polipeptídeos, proteínas, anticorpos e os de moléculas pequenas, em especial as moléculas orgânicas pequenas. O termo "(poli) peptídeo" é aqui utilizado para designar ambos os peptídeos e polipeptídeos. Estão também incluídos os agentes ativos farmaceuticamente que são (poli) sacarídeos ou ácidos nucléicos. Os polissacarídeos preferidos são polissacarídeos contendo um ou mais grupos de ácido sulfônico (-SO3"), como a heparina, que será mais discutida abaixo. No caso dos agentes ativos farmaceuticamente serem ácidos nucíéicos, prevê-se a utilização dos compostos cíclicos para a blindagem das cargas positivas de íons contrários da carga negativa dos fosfatos. Os referidos (carga positiva) íons contrários incluem amônio, aminoácidos, tal como a Lys e seus derivados, e íons metálicos. Estão também incluídos os ácidos nucléicos em que o fosfato é esterificado com um alquil amino ou um grupo de aíquii guanidino. Os ácidosnucléicos êm conformidade cortra presente invenção, incluem DNA1 tais como cDNA ou DNA genômico e RNA. Entende-se que o termo "RNA", como utilizado neste documento abrange todas as formas de RNA, incluindo mRNA, ncRNA (.non-coding RNA), tRNA e rRNA. O termo "não-codificante do RNA" inclui siRNA (small interfering do RNA), miRNA (micro RNA), rasiRNA (repeat associated RNA), snoRNA (small nucleotar RNA), e snRNA {small nuclear RNA).

Um ácido nucléico preferido é o small interfering RNA. A expressão "small interfering RNA" (siRNA), por vezes conhecida como interferência curta do RNA ou RNA silencioso, refere-se a uma classe de moléculas de RNA geralmente curtas e duplamente encalhadas que desempenham uma variedade de papéis na biologia e, de uma forma crescente, para tratamento de uma variedade de doenças e condições. De maior notoriedade, o siRNA é envolvido na interferência do RNA (RNAi) por onde o siRNA interfere com a expressão de um gene específico (ver, por exemplo, Zamore Nat Struct Biol 2001, 8(9):746-50; Tuschi T. CHEMBIOCHEM. 2001, 2:239-245; Scherr e Eder, Cell Cycle. fev 2007; 6(4):444-9; Leung e Whittaker1 Pharmacol Ther. 2005 agosto; 107(2):222-39; de Fougerolles etal., Nat. Rev. Drug Discov. 2007,6:443-453).

O termo "agente ativo por diagnóstico" refere-se a qualquer agente adequado para a prática de um método de diagnóstico. Exemplos incluem peptídeos, polipeptídeos, anticorpos ou pequenas moléculas orgânicas que se vinculam a presença de uma mofécula-alvo, ausência ou quantidade que é para ser determinada. A molécula-alvo, por sua vez, pode ser qualquer molécula que ocorre no corpo humano ou animal, em um estado saudável e/ou doentio. O termo "molécula-alvo" inclui peptídeos, polipeptídeos e proteínas. Preferencialmente, o referido agente ativo

por diagnóstico é detectávei por rótuíos.

O termo "anticorpos" inclui anticorpos monocionais, anticorpos policlonais, única cadeia de anticorpos, ou fragmentos destes, incluindo também anticorpos biespecíficos, anticorpos sintéticos, fragmentos de anticorpos, tais como a Fab, uma F(ab2)\ Fv ou fragmentos de scFv etc., ou um quimicamente modificado derivado de qualquer destes. Os anticorpos que podem ser mobilizados de acordo com a invenção ou sua(s) cadeia(s) de imunoglobulina correspondentes ainda podem ser modificado através do uso de técnicas convencionais conhecidas nesta ciência, por exemplo, utilizando supressão(ões) de aminoácido, inserção(ões), substituição(ões), adição(ões) e/ou recombinação(ões) e/ou qualquer outra alteração(ões) conhecida(s) nesta ciência por si só ou em combinação. Métodos para introduzir tais modificações na seqüência de DNA subjacentes à seqüência de aminoácidos de uma cadeia de imunoglobulina são bem conhecidas pela pessoa competente nesta ciência; ver, por exemplo, Sambrook1 Molecular Cloníng: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY1 1989. O termo "monoclonais" ou "anticorpo policíonal" (ver Harlow e Lane, (1988), op. Cit.), também diz respeito a derivados dos referidos anticorpos que mantêm ou essencialmente mantêm a sua especificidade vincuíativa.

O termo "fragmento scFv " (single-chain Fv fragment) é bem compreendido na arte e preferido devido ao seu pequeno tamanho e à possibilidade de produzir estes

fragmentos recombinantemente.

Em uma incorporação particularmente preferida da utilização ou o método da invenção, dos referidos anticorpos ou a porção vinculante dos anticorpos é ou é derivada de um anticorpo humano ou um anticorpo humanizado.

O termo "anticorpo humanizado" significa, em conformidade com a presente invenção, um anticorpo de origem não humana, onde pelo menos uma complementaritydetermining region (CDR) em regiões variáveis tais como-a CDR3 e, de preferência, todos os 6 CDRs foram substituídos por CDRs de um anticorpo de origem humana, com uma especificidade desejada. Opcionalmente, a(s) região(ões) constante(s) não-humana(s) do anticorpo foi/foram substituídos por (uma) região constante de um anticorpo humano. Métodos para a produção de anticorpos humanizados são descritos em, por exemplo, EP-A1 O 239 400 e W090/07861.

A expressão "pequena molécula", como utilizado aqui inclui as agências listadas no seguinte, onde a correspondente indicação médica é também fornecida: (a) Antibióticos sintéticos e naturais: derivados de anel píridínico (ácido nalidíxico, ácido oxolínico), derivados da Penicilina (benzilpenicilína, fenoximetiipenicilina, Meticilina, oxacilina, ampiciiina, Amoxicilinal Pivampicilina, Talampicitina, carbenicilina, Ticarcilina) Derivados de Cefaiosporina (Cefaiosporina C1 Cefaloglicina, cefotaxima, Cefmetazoi1 Cefradina, cefalexina, cefalotina, Cefaloridína, cefazolina, Cefsulodina, Cefacetril, Cefaptrina1 cefuroxima, Cefamandole1 Cefoxitina1 Cefazol cefoperazona, Ceftriaxona) Antibióticos aminoglicosídeos (Estreptomicina, Neomicina1 Gentamicina, Tobramicina1 Amicacina), Poiyenes (nistatina, anfotericina B), anti-tuberculose (Para- amino ácido salicílico) (b) Neuro-transmissores: Catecolaminas (adrenalina, noradrenalina, L-Dopamina1 Dopamina, carbidopa) serotonina, ácido γ-amino-butírico (GABA), (c) Anti-inflamatórios e analgésicos não esteróides: ácido salicílico, ácido Acetilsalicilico; ácidos fenilacéticos: Ibuprofeno1 Fenoxiprofeno, eetoprofeno, naproxeno, diclofenaco; ácidos Heterocfclico acético: Indometacina, Clometacina1 suiindaco, Zomepirac, ácido tiaprofenico; ácidos antranilico: ácido mefenâmico, ácido flufenâmico, ácido meclofenamico, ácido tolfenâmico, ácido niflúmico, (d) Anti- coagulantes: Heparina

(qualquer derivado de sódio ou de cálcio), sulfato dermatam, enoxaparina sódica, dalteparina sódica; (e) Diuréticos: furosemida. Bumetanide, ácido Etacrinico, ácido Tieniiico1 Trianterene1 Amiloride1 (e) Diversos: ácido vaipróico (anti-epilético) , ácido

clavulânico (inibidor de (J-Iactamases)p sais lítio (anti-psicóticos).

Entende-se que a invenção também diz respeito a mais moléculas pequenas relevantes terapeuticamente que são modificadas de acordo com os usos e os métodos da invenção, ou seja. pela formação complexa. Neste caso, a indicação médica prevista é a indicação que pode ser prevenida, melhorada ou curada com a

pequena molécula em questão.

O termo "peptídeo", de acordo com a presente invenção e com as doenças

associadas a serem tratadas incluem: (a) o peptídeo é Lisinopril também conhecido como Privinil e a doença é hipertensão; <b), o peptídeo é gosereiina. decapeptídeo sintético análogo do Iuteinizing hormone-reíeasing hormone (LHRH) e a doença é o câncer de próstata, (c) o peptídeo é calcitonina e a doença é osteoporose; (d) o peptídeo é LeuproIide e a doença é o câncer de próstata; (e) o peptídeo é o glucagon e a doença é a hipoglicemia; (f) o peptídeo é a Integrilina e a doença é a anti- coagulação; (g) o peptídeo é hirudina e é usado como agente anticoagulante e antitrombótico, (h) o peptídeo é a desmopressína, que é um análogo da vasopressina e é utilizada terapeuticamente como um antidiurético e na gestão de hemorragias em indivíduos com algumas formas de hemofilia e com a doença de von Willebrand1 e onde o (poli)peptídeo é modificado conforme definido acima, ou seja, pela formação de

um complexo com cíclicos compostos da invenção.

Entende-se que a invenção também diz respeito à utilização de mais peptídeos

terapeuticamente relevantes, que são modificados (ou seja, complexados) de acordo com a invenção. Neste caso, a indicação médica prevista é a indicação que pode ser prevenida, melhorada ou curada com o peptídeo ou polipeptídeo em consideração.

O termo "(polí)peptídeo", de acordo com a presente invenção e doenças associadas a serem tratadas incluem: (a) (poli)peptídeo é insulina (incluindo insulina lispro, a insulina aspart, e a doença é diabetes; (b) o (poii)peptídeo é Epoetina alfa e a doença é a anemia; (c) o (poli)peptídeo é Epoetina beta e a doença é a anemia; (d) o (poli)peptídeo é darbepoetina e da doença é a anemia; (e) o (poli)peptídeo é eritropoietina e a doença é a anemia ou insuficiência renal crônica; (f) o (poli)peptídeo é filgrastim e as indicações são doenças imunológicas, leucemia, úlceras no pé diabético; Leucopenia1 e doenças neopiásticas; (g) o (poli)peptídeo é o Lenograstim e a indicação é Leucopenia; (h) o (poli)peptídeo é o Sargramostin e a indicação é Leucopenia; (i) o (poli)peptídeo é a Molgramostina e a indicação é Leucopenia; (j) o (poli)peptídeo é Mirimostim e a indicação é Leucopenia; (k) o (poli)peptídeo é o Nartograstim e a indicação é Leucopenia; (!) o (poíi)peptídeo é o GCSF e a doença é Quimioterapia neutropenia induzida; (m) o (poli)peptídeo é GMCSF e a indicação é transplante autólogo de medula óssea; (η) o (poii)peptídeo é uma asparaginase e a doença é o câncer; As formas preferidas de câncer propícias ao tratamento com asparaginases são Ieucemias línfobtásticas e linfoma de grandes células; (o) o (poli)peptídeo são produtos de Fator Vila, Fator VIII, Fator IX (fatores de coagulação sangüínea) e as doenças são Hemofilia Ai Hemofilia b; (ρ) o (poli)peptídeo é um interferon α -alfa-(inclui interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon aIfacon-1, interferon alfa 3n) é a doença é as hepatites crônicas B ou C e alguns tipos de câncer; (q) o (poli) peptídeo é um interferon β (onde o -beta- inclui interferon beta-1a, e interferon beta 1b) para tratara Esclerose Múltipla e hepatite; (r) o (poli) peptídeo é um interferon γ (onde -gama- inclui o interferon gamma -1b) e a doença é fibrose, tuberculose, meningite ou câncer; (s) do (poli) peptídeo é o crescimento do hormônio humano (hGH) e a doença é a deficiência no crescimento Humano em crianças; (t) o (poli) peptídeo é somatrem / somatropina e a doença é a Deficiência do hormônio de crescimento em crianças; (u) o (poli) peptídeo é um superóxido dismutase e a doença é uma lesão cerebral; (ν) o (poli) peptídeo é a interleucina-2 e a doença é o câncer (câncer renal metastático) ou uma condição que exija imunoestimulação; (w) O hormônio do crescimento humano (hGH) antagonista B2036 é bem conhecido no art. B2036 é obtida a partir de hGH mediante a introdução de nove aminoácidos substituídos conferindo propriedades antagônicas e aumentando a afinidade do receptor (ver E.U.A. patente 5.849.535). Para os efeitos do tratamento da acromegalia qualquer outro hormônio do crescimento (GH) - receptor antagônico {em alternativa ou em complemento à GH-receptor antagônico B2036) está prevista; (χ) o (poli) peptídeo é o Transtuzumabe e a doença é o câncer. Entende-se que o termo (poli) peptídeos como utilizado aqui inclui peptídeos, polipeptídeos e proteínas. Entende-se que a invenção também diz respeito à utilização dos novos (poli)

peptídeos terapeuticamente relevantes, que são modificados (ou seja, compiexados), de acordo com a invenção. Neste caso, a indicação médica prevista é a indicação que pode ser prevenida, melhorada ou curada com o (poli) peptídeo em consideração.

O agente ativo farmaceuticamente ou diagnosticamente, de acordo com a invenção exibe um ou mais grupos selecionados a partir dos grupos protonados de amino primário (-NH3+), grupos protonados de amino secundário (-NH2+-) e grupos protonados de guanidino (-NH-C(=NH2>NH2). Quanto mais detalhados a seguir, a presença de uma ou mais taxas positivas limita as possibilidades de formular e transferênciar o referido agente. Em uma incorporação preferida, o referido primário ou secundário grupo de amino é um grupo de amino atifático primário ou secundário, respectivamente. Afém disso, o referido grupo de guanidino tem como preferência o grupo de guanidinio atifático, ou seja, um grupo ligado a um agrupamento de guanidino alifático. Nos casos em que referido agente ativo é um peptídeo, polipeptídicas, proteínas ou anticorpos, entende-se que "grupo de amino alifático primário" inclui ou faz referência ao grupo de aminoácidos Lys1 e "grupo de guanidinio alifático" inclui ou faz referência ao grupo guanidinio da Arg. Em complemento aos agentes ativos farmaceuticamente ou diagnosticamente,

componentes de alimentos funcionais ou suplementos alimentares podem ser complexados com os compostos da invenção, permitindo que o componente de um alimento funcional ou o componente de um suplemento alimentar carregue um ou mais dos grupos protonados de amino primário, grupos protonados de amino secundários e grupos protonados de guanidinio. Tais constituintes (também referidos como agentes ativos) podem tomar o lugar dos agentes ativos farmaceuticamente ou diagnosticamente nos usos e nos métodos da invenção. Um exemplo de um componente de alimentos funcionais é a creatina.

Assim, a presente invenção também relaciona a utilização de um composto cíclico, tal como definido nas principais incorporações; onde referido composto é capaz de formar um complexo com um grupo protonado de amino primário e/ou secundário e/ou um grupo protonado de guanidinio para a melhoria da transmembrana e/ou da transferência transmucosa!; (b) a solubiiidade em solventes não aquosos, e/ou (c) a estabilidade de um agente ativo, em que o referido agente ativo compreende um ou mais grupos protonados de amino primários e/ou secundários e/ou um grupo

protonado de guanidinio.

O termo agente ativo compreende agentes ativos farmaceuticamente ou drogas, agentes ativos diagnosticamente, bem como componentes de alimentos funcionais e componentes de suplementos alimentares. A composição farmacêutica pode ainda incluir transportadoras

farmaceuticamente aceitáveis, excipientes e/ou diluentes. Exemplos de transportadoras farmacêuticas aceitáveis, excipientes e/ou diluentes são bem conhecidas na arte e incluem soluções de tampão fosfato salina, água, emulsões, tais como emulsões de óleo/água, diversos tipos de agentes molhados, soluções estéreis, etc. Transportadores preferidos para a transferência da transmembrana ou transmucosal ou diluentes para a formulação de acordo com a invenção incluem os solventes não-aquosos discutidos mais adiante. Composições compreendendo tais transportadoras podem ser formuladas por métodos convencionais bem conhecidos. Estas composições farmacêuticas podem ser administradas ao sujeito a uma dose adequada. A posologia será determinada pelo médico assistente e fatores clínicos. Como são bem conhecidas nas artes médicas, as dosagens para qualquer paciente dependem de muitos fatores, incluindo o tamanho do paciente, superfície corporal, idade, componentes particulares a serem administrados, sexo, tempo e via de administração, saúde geral, e outras drogas sendo administradas concomitantemente Importâncias protéicas farmaceuticamente ativas podem estar presentes em quantidades entre 1ng e 10mg/kg de peso corporal por dose, no entanto, doses abaixo ou acma desta faixa de exemplo são previstas, especialmente considerando os fatores acima mencionados. As formulações previstas compreendem ainda microesferas, lipossomas, microcápsulas, e nanopartícuías/nanocápsulas.

Constituintes adicionais previstas dos compostos farmacêuticos ou de composições diagnosticas, de acordo com a invenção incluem ciclodextrinas (ver por exemplo, Irie e Uekama (1999) ou Challa et al. (2005)) e/ou qultosana. Ciclodextrinas formam inclusões complexas com moléculas hidrofóbicas presentes em um composto. Além disso, elas apresentam uma superfície exterior hidrofílica. Composições compreendendo ciclodextrinas ou quítosana podem apresentar retardo característico ou seja, elas prevêem uma liberação atrasada e/ou uma libertação durante um período prolongado de tempo do agente ativo.

Assim, em outra incorporação preferida, as referidas composições farmacêuticas ou de diagnóstico a serem ainda fabricadas compreendem uma ciclodextrinas. Ciclodextrinas são conhecidas na arte e incluem alfa-ciclodextrina beta e gama-ciclodextrina. Em outras palavras, o agente ativo está em uma primeira etapa complexado com compostos cíclicos da invenção, tais como poliésteres cíclicos poliortoésteres, poliamidas, depsipeptídeos, poliéteres e/ou polioximas que protegem a(s) carga(s) positiva(s) presentes no agente ativo e, em seguida, em uma segunda etapa, o agente ativo é complexado, a fim de formar uma segunda camada, com ciclodextrinas, mais especificamente para ser o interior da cavidade hidrofóbica das ciclodextrinas, gerando assim, no total, dois níveis de complexações. Isso abre possibilidades para conceber novos métodos de transferência: por exemplos prendendo o ingrediente ativo em (i) lipossomas, (ii) microesferas, (iü) microcápsulas,' (iv) nanopartícuías/nanocápsulas.

Para explicar, ainda, o aumento da hidrofobicidade e da blindagem da(s) carga(s) positiva(s) presentes nos agentes ativos farmaceuticamente ou diagnosticamente abrem anteriormente possibilidades indisponíveis de transferência mediante a utilização de um sistema reforçado atualmente disponível de transferência' Por exemplo, ciclodextrinas são conhecidas por terem cavidades interiores lipofílicas e superfícies exteriores hidrofííicas e são capazes de interagir com um grande número de moléculas. Ciclodextrinas são utilizadas na formulação para melhorar a solubilidade da droga aparente das drogas hidrofóbicas (pouco solúveis em água), aumentando assim a biodisponibilidade das drogas insolúveis através do aumento da solubilidade dissolução, e/ou permeabilidade. No contexto da presente invenção, o reforço da hidrofobicidade do agente ativo devido à blindagem da(s) carga(s) positiva(s) por compostos cíclicos da invenção permite uma incorporação mais direta e mais profunda no núcleo lipofílico da estrututra da ciclodextrina. Em outras palavras, um agente ativo hidrofílico sendo não covalentemente e temporariamente complexado com compostos da invenção, tais como poliésteres cíclicos, poliortoésteres, poliamidas, depsipeptídeos e/ou poliéteres, muda suas propriedades biofísicas e se torna hidrófobico tal que - ou partes hidrofóbicas se - pode inserir na parte interna (núcleo lipofílico) de ciclodextrinas. Como resultado, o agente ativo é complexado primeiro com compostos cíclicos da invenção protege a(s) carga(s) positiva(s) presentes e, em seguida, em uma segunda etapa, o complexo formado pelo agente ativo e os referidos compostos ciclos estão possibilitados a formar um complexo com um ou mais ciclodextrinas, produzindo, assim, no total, duas camadas de complexação. O complexo duplo está previsto para ser adequado à transferência de droga não- invasiva, incluindo ocular, retai, dérmica e transferência transdérmica, além disso, em transferência parenteral de droga (injeções), a meta de transferência para o cérebro através do reforço da passagem da barreira hematoencefálica (BHE)1 e na transferência controlada da droga para atuar como transportadora funcional de materiais na formulação farmacêutica para obter eficiência e precisão de transferência.

Além disso, o aumento da hidrofobicidade pela blindagem da(s) carga(s) positiva(s) presentes no agente ativo farmaceuticamente ou diagnosticamente, de acordo com os usos e os métodos da presente invenção abre possibilidades para conceber novos métodos de transferência; por exemplo, prendendo o ingrediente ativo em (i) lipossomas, (ii) microesferas, (iii) microcápsulas, (iv) nanopartículas/nanocápsulas compostas de, por exemplo, mas não se limitando a, ácidos poliacrílico (PAA), ácidos polimetacrílico (PMAA)1 ácidos poliláticos e glicólicos (PLGA), gabexate mesilate (GM)1 quitosana, amido, cloreto de tereftaloílo (CT)1 links cruzados de Ciclodextrinas, poli (etilcianoacrilato) (PECA), estacas, e coisas do gênero.

O termo "transferência da transmembrana" refere-se à capacidade do referido agente ativo de atravessar membranas celulares. Desde que as membranas celulares compreendem as camadas hidrofóbicas formadas pelas partes lipofílicas da membrana lipídica, moléculas carregadas não atravessam facilmente a membrana. Como conseqüência, a transferência em todas as membranas é negligenciável ou nula. Entende-se que uma melhoria na transferência da transmembrana implica também em uma melhoria da transferência transdérmica e transepitelial.

O termo "transferência transmucosal" refere-se à capacidade do referido agente ativo para atravessar a mucosa. Qualquer mucosa está prevista, incluindo a mucosa de rato, nariz e pulmões. Dado que qualquer mucosa compreende membranas celulares, as considerações relativas às membranas celulares acima aplicam-se à mucosa também.

O termo "solubilidade melhorada" refere-se a qualquer aumento de solubilidade

nos referidos solventes não aquosos. Preferencialmente, o aumento na solubilidade é de 1, 2 vezes; 1, 5 vezes, duplamente, triplamente, quádrupfamente, quintuplamente, décuplamente, centupticado ou mil vezes maior. Também aumenta a solubilidade em mais de três ordens de grandeza são detiberadamente previstas, xo O termo "solvente não-aquoso", como utilizado neste documento refere-se a

solventes que não estão em uma base aquosa. O termo inclui os solventes orgânicos, em particular os solventes orgânicos apolares, solventes orgânicos com um momento dipolar menor que a água, bem como solventes orgânicos que são hidrofóbicos, ou seja, solventes que são pouco ou nada miscíveis com água. O termo "solvente orgânico" é conhecido na arte e refere-se à base de carbono, substâncias comumente utilizadas na indústria química, capaz de dissolver ou dispersar uma ou mais substâncias. De um modo geral, os solventes orgânicos são mais lipofílicos ou hidrofóbicos do que a água. Como conseqüência, os seus valores de IogP são geralmente maiores do que zero. Solventes orgânicos, de acordo com a invenção, referem-se a solventes hidrocarbonetos insubstituíveis como parafínicos, hidrocarbonetos alifáticos e aromátícos e seus derivados contendo heteroátomos, como o oxigênio (por exemplo, álcoois, cetonas, ésteres de glicol), halogênios (por exemplo, tetracloreto de carbono), nitrogênio (por exemplo, DMF1 dimetil formamida e acetonitrila) ou enxofre (por exemplo, DMSO: dimetilsulfóxido). Os solventes orgânicos comumente utilizados são o metanol, eianol, álcoois de C3 a C10, acetonitrilo, butanona, 1, 1, 1-trifluoroetano (TFE)t hexafluoroisopropanol (HFIP)1 acetato de etila, tetracloreto de carbono, butanol, dibutil éter, dietil éter, ciclohexano, o cloreto de metileno (diclorometano), hexano, acetato de butilo, éter di-isopropil, benzeno, dipentil éter, clorofórmio, heptano, tetracloroetileno, tolueno, hexadecano, dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF) e dioxano.

Os solventes não aquosos preferidos, de acordo com a invenção incluem solventes que podem ser utilizados como componentes em uma composição farmacêutica ou de diagnóstico e/ou solventes que podem ser utilizados no decurso da produção e formulação da referida composição dos produtos farmacêuticos ou de diagnóstico. Em outras palavras, o uso médico desses solventes é aprovado e/ou a sua utilização não representa uma ameaça para a saúde de um indivíduo a ser tratado. Solventes não aquosos específicos, que são deliberadamente previstos incluem os solventes orgânicos acima descritos. O termo "solvente não-aquoso" também inclui os produtos naturais, tais como óleos, incluindo azeite de oliva. Outro solvente não aquoso preferido é o aprovado veículo FDA hidrofóbico ou diluente, apenas como exemplo, mas não se limitando ao Cremofor EL. O termo "estabilidade" inclui a vida de prateleira do agente ativo, em estado

puro ou de formulações compreendendo o agente ativo. Como tal, o termo "estabilidade" refere-se a estabilidade tanto em forma sólida (composições puras ou complexos sólidos farmacêuticos ou de diagnóstico) do agente ativo, bem como nas formas líquidas/solução (incluindo formulações líquidas). Além disso, inclui L0 termoestabilidade, bem como a estabilidade contra a degradação enzimática. O termo "estabilidade" incluí a manutenção da atividade de natureza biológica, farmacêutica e/ou de diagnósticos. O termo "estabilidade" também se refere a estabilidade dos componentes ou de alimentos funcionais ou suplementos alimentares descritos acima. Deve ser entendido que a melhoria da estabilidade do referido agente ativo não é uma conseqüência óbvia da extrapolação a partir de uma melhoria da transmembrana ou da transferência transmucosal. De fato, para a melhoria da estabilidade da modulação pelo composto cíclico da interação entre moléculas do agente ativo é relevante, como oposição à modulação da interação entre o agente ativo e para o ambiente em uma membrana ou mucosa. Isto é particularmente vantajoso para facilitar a degradação

das moléculas ativas, incluindo os ácidos nucléicos.

Além disso, complexação farmacêutica de substâncias ativas com compostos

cíclicos, tais como, mas não limitados a éteres coroa, oferece vantagens significativas no campo das técnicas galênicas e farmacêuticas. Na verdade, especialmente no caso dos biopolímeros, como por exemplo, peptídeos, polipeptídeos, proteínas e ácidos nucléicos que podem ser tratadas principalmente em meio aquoso, a dupla e concomitante opção de ter um ingrediente farmacêutico tanto solúvel em água, bem como em solventes orgânicos (como um complexo com compostos cíclicos da invenção) pode permitir a melhoraria das formas galênícas, incluindo mas não limitados a: pílulas, comprimidos, cápsulas, supositório, elixirs, aereosois, gotas, em pó, liofilízado, emulsões, géis, cremes, manchas e coióides. Deve ser entendido que a melhoria das formas galênicas do referido agente ativo não é uma conseqüência óbvia de extrapolação a partir de urna melhoria da transferência da transmembrana ou transmucosal. Os compostos cíclicos, de acordo com a invenção conduzem a um aumento da hidrofobicidade de um agente ativo farmaceuticamente ou diagnosticamente após complexação com o composto. Concomitantemente, ocorre a blindagem da carga positiva do grupo de amino protonados primário ou secundário ou o grupo de guanidinio protonados. O aumento da hidrofobicidade e da blindagem da(s) * ' · 25/54 carga(s) positiva(s) presentes no agente ativo farmaceuticamente ou diagnosticamente abrem anteriores possibilidades indisponíveis para a formulação. Por exemplo, predominantemente agentes ativos hidrofílicos, tais como peptídeos, polipeptídeos ou proteínas incluindo anticorpos podem ser dissolvidos (na sua forma complexada) em solventes quando a sua solubílidade na sua forma descomplexada é baixa ou nula. Tais solventes incluem os solventes não aquosos. Além disso, o aumento da hidrofobicidade do agente ativo na sua forma complexada abre novas vias de administração de agentes ativos, que até agora só podiam ser administrados de uma forma invasiva, como a forma intravenosa, Apesar dessa administração invasiva (incluindo administração intravenosa) apresenta desvantagens, como a parcial ou significativa degradação do agente ativo no fígado, nenhuma outra opção tem estado disponível até agora para um número de agentes ativos, incluindo, agentes ativos protéicos em particular. Após a complexação com compostos cíclicos de acordo com a invenção, o agente ativo toma-se suficientemente bidrofóbico para garantir permeação suficiente através das membranas celulares, tais como as membranas celulares presentes na mucosa ou na pele (ver Figura 1 para ilustração). Como conseqüência, as rotas de transferência não invasivas que são mais detalhadas a seguir podem ser consideradas para esses agentes. Em alternativa, a transferência não-invasiva pode ser uma opção também para a forma descomplexada do agente ativo, no entanto, com a desvantagem da permeação limitada da mucosa ou da pele. Nesse caso, complexação com potiésteres cíclicos, poliortoésteres cíclicos, poliamidas cíclicas, depsipeptídeos cíclicos e poliéteres, de acordo com a invenção melhora a transferência e torna a transferência não invasiva a preferida via de transferência. A composição farmacêutica ou de diagnóstico obtida de acordo com a utilização da invenção são preferencialmente hidrofóbicas, notando que o complexo hidrofóbico do agente ativo permite o uso de transportadoras hidrofóbicas. Devido à hidrofobicidade (e lipofilicidade) da composição, a liberação do agente ativo na transferência ao assunto pode ser retardada em relação a uma convencional, menos formulações hidrofóbicas. Em outras palavras, algumas composições obtidas de acordo com a invenção são formas de retardar o agente ativo composto.

Em uma incorporação preferida, o composto da invenção IogP o qual tem um valor superior a 1, mais preferiveimente superiora 2 e ainda mais preferível superior a 3.

Além disso, a estabilidade dos agentes ativos pode ser aumentada pela complexação com os compostos cíclicos, de acordo com a invenção.

___ Uma outra vantagem da presente invenção diz respeito à transferência

invasiva, em particular a transferência por via subcutânea. O volume de uma composição farmacêutica ou de Caótico para a transferenaa P« « intrinsecamente !imitado. Se a formação convenciona, não perm.te uma solução para injeção, em que o voiume limitado para a ,njeçao subcuanea ompreenTe a dose necessária, o tratamento é pesado Ontervaios cu ^ administrações) ou impossíve.. Notando que o uso da invenção ^ de composições com elevadas concentrações do agente abvo. estes problemas na

arte anterior podem ser ultrapassados. , cíclicos

Os compostos cidicos, tais como poliésteres, pohortoesteres achcos, poiiamidas cíclicas, depsipeptídeos cíclicos e poliéte.s cíclicos de «n ™ invenção tem a vantagem adiciona, de que a sua interação

com o agente ativo é transitória. O termo "transitório", tal como e ut,l,zado neste documento refere-se à —dade em condições fisiológicas. Após a passagem membraria ce.ular, mucosa e/ou da peie, os compostos cidicos sequerse sep «m do agente ativo, por exemplo, como uma conseqüência da presença de .gantes concorrentes, ti como ions amõnio ou amidas primárias ou secundárias, ou eles sao

^""Tcondições fisiológicas, de acordo com a presente invenção, podem variar significativamente, por exemp.o, quando se compara o interior de uma- J espaço extracelular. Condições exemplares intracelulares ,nciuem 14 mM Na 140 mM K', 10' mM Ca2+, 20 mM Mg* 4 mM Cl", 10 mM HCO3,11 mM HPO4 e H2PO. 1 mM SO/-, 45 mM fosfocreatina, 14 mM carnosine, 8 mM am.noac, o , 9 mM de creatina, 1.5 mM de lactato, 5 mM ATP, 3.7 mM de hexose monofos ato, 4 mM d proteína e 4 mM de uréia. Condições exempiares interstidais ,ncluem 40 mM Na 4 L KM 2 mM de Ca", 0.7 mM Mg-, 108 mM CT1 28.3 mM HOO,". 2 mM HPO4 e H2PO4', 0.5 mM SO4-, 2 mM de aminoácidos, 0.2 mM de creatina, 1.2 mM de lactato,

5.6 mM de glicose, 0.2 mM de proteína e 4 mM de uréia .

Os termos "hidrofobicas" e "hidrofobiddade" são bem conheados na arte e designam uma baixa ou nenhuma miscibi.idade com água e com o meio aquoso. Os termos "lipofílica" e "lipofilia" são utilizados com significados equ.valentes neste Zlnto Um parâmetro comumente utilizado para quanta a hidrofobiddade e o

V3l0r '0Ofiuxo de massa de uma molécula na interface de dois solventes imiscíveis ou substancialmente imiscíveis é regido pela sua ,ipofilia. Quanto mais "P^ca e -a molécula, mais solüvel e.a é na fase orgânica lipofílica. O coerente de pa^c,de uma molécula que é observado entre água e n-octanol foi adotado como a m^d da padrão de iipofi.icidade, O coeficiente de partição P de uma espece A e delida

Loa razão P = [AW„„, /[AWa Umafiguracomumenterelatadaeovaior IogP, que é o Iogaritmo do coeficiente de partição. No caso a molécula é íonizável, uma pluralidade de microespécies distintas (formas ionizadas e não ionizadas da molécula) irão estar, em princípio, presentes em ambas as fases. A quantidade descrevendo a Iipofilia total de uma espécie íonizável é o coeficiente de distribuição D, definido como a razão D = [soma das concentrações de todas as microespécies]n-octanoi / [soma das concentrações de todas as microespécies]de água. Análogo ao IogP, freqüentemente o Iogaritmo do coeficiente de distribuição, IogDj é relatado.

Se o caráter Iipofflico de um substituinte numa primeira molécula está a ser avaliado e/ou a ser determinado quantitativamente, de uma maneira pode acessar uma segunda molécula correspondente àquele substituinte, onde a segunda molécula referida é obtida, por exemplo, através da quebra do vínculo conectando o referido substituinte para o restante da primeira molécula e de ligação (da) livre valência(s) obtida(s) com o hidrogênio(s).

Alternativamente, a contribuição do substituinte ao IogP de uma molécula pode ser determinada. A contribuição de um substituinte ττχ do substituto X ao IogP da molécula R-X é definido como πχ = logPR-x - logpR-H, onde R-H é o composto insubstituível principal. Valores de P e D maiores que um, bem como valores IogP1 IogD e πχ superiores a zero indicam caráter lipofílico/hidrofóbico, enquanto que valores de P e D menores que um, bem como valoes IogP, IogD e ττχ menores do que zero e indicam caráter hidrofílico das respectivas moléculas ou substituintes.

Os parâmetros descritos acima caracterizam a lipofilicidade do grupo lipofílico de acordo com a invenção pode ser determinada por meios experimentais e/ou previstos pelos métodos computacionais conhecidos na arte (ver, por exemplo, Sangster, coeficientes de partição do ocfcanol-água: fundamentais e química física, John Wiley & Sons, Chichester. (1997)).

Na prática, os valores IogP, IogD e ττχ irão variar para uma certa medida de acordo com as condições específicas em que são medidos.

Foi demonstrado que para que as drogas ou os agentes ativos tenham uma probabilidade razoável de terem o seu valor IogP bem absorvido, não deve ser superior a 5. A provável densidade dos valores IogP dos medicamentos no mercado (ver, por exemplo, http://www.organic-chemistry.org/prog/peo/cLogP.html) mostra um máximo do valor IogP em tomo de 3.

Em uma incorporação preferida dos usos e dos métodos (os métodos são descritos mais adiante) do invento, os referidos compostos tal como o referido poliéster cíclico, poliortoéstere, poliamida, depsipeptide, poliéster ou a polioxima é biodegradável. Além disso, sendo ainda preferido o composto biocompatível. O termo "biodegradável" refere-se a substâncias que são degradáveis nos organismos vivos. O "biocompatível" designa substâncias que não dão origem a reações adversas do corpo humano ou animal, de preferência nem na sua forma intacta, nem quando degradadas (para mais detalhes sobre o termo "biocompatível", veja acima). Como discutido acima, vários poiiésteres lineares, incluindo os ácidos poli(lático), poli(glicólico) e poli(láctico-co-glicólico) (PLGA) estabeleceram características biodegradáveis e biocompatíveis. É esperado que as suas formas correspondentes cíclicas exibam características biodegradáveis e biocompatíveis muito semelhantes. Biodegradabilidade pode ser expressa em termos quantitativos, por exemplo, em termos da meia-vida de um composto cíclico da invenção no plasma. Meios e métodos para a determinação da meia-vida no plasma são conhecidas na arte. Uma análise exemplar é fornecida no Exemplo 7 aqui anexado. Em uma incorporação preferida, a semi-vida de um composto cíclico da invenção no plasma é menor do que 4 horas, preferencialmente inferior a 3 horas, 2 horas, 1 hora, 30min, 20min, IOmin e 5min. O termo "biodegradável" refere-se à degradação dos referidos compostos, em que entende-se que a degradação consiste em ou incluí clivagem ou hidrólise de pelo menos um dos referidos grupos funcionais X, Y dos referidos compostos cíclicos.

As estruturas do polietifenglicol cíclico (éteres coroa) são conhecidos por vincular cátions. Os compostos mais utilizados, 18-coroa-6, mostram uma moderada ou baixa toxicidade (em camundongos o DL 50 relatado é 0,71 g/kg, ver Toxicology and Applied Pharmacologyl 1978,44, 263-268).

O polietilenglicoí cfcfico (PEG)1 com uma junção biodegradável permite a comptexação de cátions, bem como dos grupos de amina e guandinio primários e secundários. Os polietiienglicois cíclicos com uma junção biodegradável são esperados para apresentar in vivo toxicidade negligenciável ou nenhuma, devido à degradação fisiológicas em condições fisiológicas da forma cíclica linear isofórmica. Outros exemplos incluem as éteres coroa oxo, que são conhecidas na literatura (Buli. Chem. Soe. Jpn., 1982, 55, 2181-2185) ou um açúcar baseado na PEG cíclica onde o açúcar proporciona a unidade biodegradável (para um exemplo veja a Figura 2 aqui anexada). Outros exemplos de uma junção biodegradável incluem acetais de PEG com uma cetona ou um aldeído, como acetaldeído e formaldeído.

Em uma incorporação alternativa, o uso de poliacrilamidas e poliacrilatos, por exemplo, poli-N-lsopropilacrilamia e buiilmetacrilates, está prevista. Estes polímeros têm pouca ou nenhuma biodegradabilidade.

Numa outra incorporação preferida dos usos e métodos da invenção, a formação de complexos do composto referido com os referidos grupos primários e/ou secundários de amino protonado e/ou grupos de guanidinio protonados são selectivos. Esta seletividade pode ser avaliada pela pessoa qualificada, em uma forma muito ciara. Para esta finalidade, ensaios aqui descritos e utilizados para determinar a capacidade de formar um complexo são realizados repetidamente (ou em paralelo), onde uma aplicação do teste é direcionada para determinar a formação de complexos com o referido composto com os referidos grupos primários e/ou secundários de amino protonados e/ou grupo de guanidio protonados e pelo menos uma futura execução do ensaio é direcionada para determinar a formação de complexos com o referido composto com espécies concorrentes. As espécies competitivas incluem íons metálicos tais como K+ e Na+. Seletividade significa que a maioria desses compostos forma um complexo com os referidos grupos de amino primários e/ou secundários protonados e/ou grupos de guanidio protonados ("complexo A", onde "complexo A" designa a quantidade ou concentração do complexo formado entre o referido composto cíclico por um iado e os referidos grupos de amino primários e/ou secundários protonadas e/ou os grupos de guanidio protonados sobre o outro lado), enquanto o restante (ou uma fração do restante) forma um complexo com uma ou mais espécies concorrentes ("complexo B onde "complexo B" designa a soma das quantidades ou concentrações de complexos com as espécies concorrentes). Em outras palavras, a relação complexo A/complexo B é superior a 1. Preferencialmente, a referida relação é de 1, 2; 1, 5; 2; 3; 4; 5; 10; 100,1,000 ou mais.

Numa outra incorporação preferida dos usos e métodos da invenção, um contra-íon é adicionado à composição. Contra-íons selecionados farmaceuticamente ou diagnosticamente agente ativo compreendendo um ou mais grupos de amino protonados primários e/ou secundários e/ou um ou mais grupos de guanidio protonados, em especial para os peptídeos, poíipeptídeos e proteínas, incluem trifluoracetato (TFA) e sais de ácidos alcanóico, de preferência de ácidos alcanóicos tendo entre 2 e 30, de preferência entre 2 e 20, ainda mais preferidos entre 2 e 10 átomos de carbono. Em outras incorporações preferidas esse contra-íon pode incluir um grupo aromático. Esses contra-íons podem ser utilizados para substituir outros íons formando um sal com o referido grupo de amino primário e/ou secundário protonado e/ou o grupo de guanidio protonado. Os sais de ácidos alcanóicos são mais lipofílicos do que os contra-íons que geralmente ocorrem como o fosfato. TFA ainda exibe um valor menor de pKa, sendo a conseqüência uma forte ligação salínea entre o grupo de amino primário ou secundário protonados ou o grupo de guanidio protonado de um lado e a TFA do outro lado. Aril carboxilatos são outros exemplos de contra- íons adequados. Outra classe preferida dos contra-íons, em especial para peptídeos, poíipeptídeos e as proteínas são os ácidos suifônicos alquil ou aril. Selecionados ácidos suifônicos alquil tem uma cadeia com entre 2 e 30, preferencialmente entre 8 e átomos de carbono. Ácidos suifônicos arií com um ou mais alquil substituintes no anel aromático, cada alquií substítuinte preferencialmente tendo entre 2 e 30, preferencialmente entre 8 e 10 átomos de carbono, são outros exemplos de estruturas adequadas de contra-íons. Outra classe de contra-íons preferidos, em especial para os peptídeos, polipeptídeos e proteínas, são os fosfolípides com pelo menos um protón acídico sobre o fosfato, tais como um fosfatidil glicerol ou açúcar fosfatidil com um próton acídico, ou um ácido fosfatídico com dois prótons acídicos. Os ácidos alcanóicos compreendidos no referido fosfolípideo ou as moléculas fosfatidil, respectivamente, de preferência têm entre 4 e 30 cada uma, com mais preferência entre os 6 e 20, ainda mais preferidas entre 8 e 18 átomos de carbono. Os fosfolípidos compreendendo dois ácidos alcanóicos podem tanto simétrica ou assimétricamente. Neste último caso, uma molécula fosfolipídica compreende dois diferentes ácidos graxos. Em outra incorporação preferida, o fosfolipídeos são de origem natural, como

por exemplo fosfatidilinositoK

Por outro lado, preferidos contra-íons de polímeros ácidos (por exemplo, heparina) ou outros ácidos farmaceuticamente ou diagnosticamente de agentes ativos são fosfolípideos que carregam uma carga positiva. De preferência que tenham um grupo amino primário gratuito similar, mas não limitados a fosfatidil serina e fosfatidil

etanolamina.

Uma maior lipofilicidade do contra-íon aumenta a estabilidade do complexo entre um composto cíclico, tais como um poliéster, poliortoéstere, poliamida ou depsipeptide da invenção, com o referido grupo de amino primário e/ou secundário

protonados e/ou grupo de guanidio protonado.

Numa outra incorporação preferida dos usos e métodos da invenção, o anel composto nos referido compostos consiste entre 9 e 90 átomos, onde o referido anel compreende todas as ocorrências de X e Y. Quando utilizado para designar uma característica dos compostos da invenção como um todo, o termo "anel" refere-se a um anel que inclui todos os grupos funcionais X e Y1 por oposição ao ciclo, que podem estar presentes dentro de um ou mais dos monômeros. Quando o número de átomos no referido anel, é determinado, qualquer substituintes ou átomos exocíclicos são ignorados. Por exemplo, tanto poli-ácidos cíclicos glicólicos e poli-ácidos cíclicos lácticos compreendem um anel da seguinte estrutura; <-0-C-C(=0)-)n; sendo η um número inteiro, o átomo central C sendo opcionalmente substituído, e o oxigênio do grupo da carbonila não faz parte do anel como definido acima. Ficando com estes exemplos, um anel membro-9 de um ácido alfa hidroxila especifica um poliéster cíclico trimérico, e um anel membro-48 especifica um 16-poliéster cíclico mérico.

Preferencialmente, o anel compreendido no referido poliéster cíclico, poliortoéstere, poliamida ou depsipeptide consiste em 18 a 48 átomos, preferencialmente de 18 a 36 e ainda mais preferido de 18 a 24 átomos.

Além disso, é preferível que os monômeros do referido poliéster cíclico ou poliortoéstere ou o ácido hidroxido monômeros, se presentes, do referido composto cíclico pertencentes a mais de um de (i) a (vii) incluem ou sâo exclusivamente de ácidos alfa-hidróxidos.

Analogamente, é preferível que os monômeros da referida poliamida cíclica ou os monômeros aminoácido, se presentes, do referido composto cíclico pertencente a mais de um de (i) a (vii) incluem ou são exclusivamente de alfa-aminoácidos.

Preferencialmente, o referido composto pertencente a mais de um de (i) a (vii) é um depsípeptídeo e os ácidos alfa-hidroxidos e alfa-aminoácidos alternam na referida depsipeptide.

Os ácidos alfa-hidróxidos preferidos sâo o ácido glicólico e o ácido iáctico.

O alfa-aminoácido preferido é a glicina.

A poliamida cíclica preferida é a esaglicina. Numa outra incorporação preferida dos usos e métodos da invenção, um ou

mais dos referidos ácidos aífa-hidróxidos é o ácido glicólico e/ou um ou mais dos referidos alfa-aminoácidos é a glicina, o átomo de carbono alfa de um ou mais dos referido ácidos glicólicos e/ou glicinas sendo substituídas com um grupo de alquila linear ou ramificada com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono ou com um grupo de aril substituído ou insubstituível. Substituintes adequados de alquilo incluem metil, etil, n-propílico, i-propil, n-butilo, i-butíl, t-butii, n-pentii, i-pentil, 2-metil-butilo, n- hexil, i-hexil, 2-metii pentil, 3-metil pentít e 2-etil butil. Numa outra incorporação preferida, o referido grupo de alquilo linear ou ramificado pode desempenhar um grupo terminai hidroxi. Este grupo Hidroxi (que é um segundo grupo hidroxi no caso de um ácido alfa-hidroxi) permite ainda derivatização, por exemplo, por esterificação com ácido alcanóico ou similares. Um grupo de aril preferido é fenil. O mesmo se aplica, mutatis mutandis, aos ácidos alfa aminóxidos. Um ácido alfa aminóxido preferido é o aminóxido glicina, que opcionalmente pode ser substituído, tal como descrito acima.

Preferencialmente, monômeros com um grupo aiquílico com N átomos de carbono ou um grupo aril e monômeros com um grupo aiquílico com N + K átomos de carbono na alternam no referido composto, onde N é selecionado entre 0 e 1 e K é selecionado a partir de 1, 2, 3 , 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10. O termo "alternam" implica um mesmo número de monômeros. Compostos selecionados, tais como os poliésteres cíclicos, poliortoésteres, poliamidas ou depsipeptídeos são 4-mers, 6-mers, 8-mers, 10-mers, 12-mers, 14-mers e 16-mers.

________ Preferencialmente, o referido poliéster cíclico ou poliortoéstere é um poliláctico

cíclico, poligiicólico ou poli(láctico, glicólico) éster ou ortoéster. De preferência, os monômeros de ácido lácteo e os monômeros de ácido glicólico alternam no referido poliéster cíclico ou poliortoéster cíclico.

Em uma incorporação preferida dos usos e métodos da invenção, os referidos poliéster cíclicos ou poliortoéstere são nonactina (ver Figura 2) ou um cíclicos tetra-, penta-, hexa-, hepta-,octa-, nona- ou decamer de ácido lático . de ácido glicólico, ou de ácido lático e glicólico. No que diz respeito ao tetra-, hexa-e octamers de ácido láctico e glicólico, é preferível que os monômeros de ácido láctíco e os monômeros de ácido glicólico alternem. O termo "alternem", como utilizado neste documento refere-se a seqüências de monômeros x, y, tais como xyxyxy. No entanto, também outras io seqüências, como xxyyxxyy ou seqüências irregulares estão previstas.

Um outro poliéster cíclico ou poliortoéster cíclico preferido é um cíclico tetra-, hexa-, octa- ou decamer de um quiral ácido alfa-hidroxi, tal como ácido láctico, onde forma-R e a forma-S dos monômeros alternam. Como afirmado anteriormente, os poliortoésteres cíclicos são tautômeros de valência de poliésteres cíclicos. Seqüência de alternância de forma-R e S de outros ácidos quirais estão

também previstas. Exemplos incluem ácido mandélico, bem como quirais aminoácidos ocorrendo naturalmente, onde a ocorrência natural forma-L seria alternada com a

forma-D.

Em uma incorporação preferida dos usos e métodos da invenção, o referido agente ativo é um (a) peptídeo, polipeptídeo, proteínas ou anticorpos; (b) um sal compreendendo uma amina primária ou secundária, ou (c) um sal compreendendo um composto compreendendo um grupo de guanidio. Os termos "peptídeo", "polipeptídeo" e "proteínas" incluem compostos que incluem um ou mais aminoácidos ocorrendo não- naturalmente tais como a beta-alanina, ácido alfa-amino butírico, ácido gama-amino butírico, ácido alfa-amino isobutírico, norvalina, norleucina, épsilon-lisina, ornitina, homoserina e hidroxiprolina. Além disso, grupos reativos incluindo N- e C-terminal podem ser bloqueados por grupos de proteção. Também ainda derivações de peptídeos, polipeptídeos e proteínas conhecidas na arte, incluindo naturalmente modificações ocorridas pós-tradução, são deliberadamente incluídas. Exemplos de agentes ativos farmaceuticamente que são sais compreendendo

uma amina primária ou secundária são ibuprofeno lisinato, ou seja, o sal Iisina do ibuprofeno e penicilina procaínica. Em caso de ibuprofeno lisinato, ibuprofeno é o componente do sal referido proporcionando um carboxiiato e Iisina e é o componente fornecendo um grupo de amino primário. De igual forma, em caso da penicilina procaína, a penicilina é o componente do referido sal proporcionando um carboxiiato e a procaína é o componente fornecendo um grupo amina primário e secundário. Embora estes sejam apenas exemplos específicos, é previsto que qualquer droga que (i) compreende um grupo funcional de ácido carboxílico e (ii) é um sal com um composto compreendendo uma amina primária ou secundária ou um grupo de guanidio pode ser formulado como um complexo com um composto da invenção. Essas drogas incluem drogas antiinflamatórias completando estes dois requisitos, incluindo o ibuprofeno iisinato bem como antibióticos como penicilina procaína ou aminoglicosídeos. A figura 4 (B) ilustra este princípio.

Preferencialmente, o referido agente ativo sendo um peptídeo, polipeptídeos ou proteínas inclui um ou mais aminoácidos selecionados a partir de Lys, Arg, His e Trp.

Lys e Arg são os preferidos.

Em uma incorporação preferida dos usos e métodos da invenção, o referido

agente ativo sendo um peptídeo, polipeptídeo ou proteínas compreende um ou mais aminoácidos selecionados a partir de Asp e Glu.

Preferencialmente, a referida composição farmacêutica ou de diagnóstico é ácida. Esta incorporação é direcionada para agentes ativos que, em adição a grupos de amina protonados primários e/ou secundários e/ou grupo de guanidio protonados compreendem grupos que estão carregados negativamente a um pH neutro, tal como o de carboxilatos de Asp e Glu em peptídeos, polipeptídeos e proteínas. Nesse caso, o objetivo de formar um complexo com compostos da invenção, que está a aumentar a hidrofobicidade e a blindagem das cargas não poderá ser alcançado no que diz respeito aos referido grupos que estão carregados negativamente a um pH neutro, tal como o carboxilato do ASP e Glu. Uma opção de eliminar as cargas para acidificar a composição para um pH onde uma fração significativa dos referidos grupos, que são carregados negativamente a um pH neutro, tomam-se protonados e em conseqüência, descarregados.

De preferência, a referida composição farmacêutica ou de diagnóstico tem um valor de pH entre 2 e 6. Ainda mais preferido, o valor de pH é entre cerca de 4 e 5.

Alternativa à referida composição farmacêutica ou de diagnóstico sendo ácida ou em adição à esta, um ou mais dos resíduos de Asp ou Glu são esterificados com um amino álcool e/ou guanidio álcool, onde o grupo de amino dos referidos amino álcool é um grupo de amino primário ou secundário. Uma ilustração da esterificação de resíduos de ASP e/ou Glu é mostrado na Figura 3. Preferencialmente, a maioria (ou seja, mais de 50%), de preferência 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99% ou todos os referidos resíduos de Glu ou Asp são esterificados. A esterificação leva à formação de uma pré-droga. Uma rpé-droga "é um composto que é geralmente não-biológico e/ou farmacologicamente ativo. No entanto, quando ativado, normalmente in vivo por uma clivagem enzimática ou hidrolííica para converter a Pré-droga a um composto biológicamente e/ou farmacologicamente, a administração da Pré-droga terá o efeito médico pretendido. Pré-drogas são tipicamente formadas por modificação química, tais como as acima descritas pela esterificação de compostos biologicamente e/ou farmacologicamente. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de pré-drogas adequadas derivadas são descritas, por exemplo, em Design de Pré-

drogas , ed. H. BUNDGAARD, Elsevier, 1985.

Preferencialmente, o referido amino álcool é um omega-amino-alquil-ol.

Preferencialmente, referido amino álcool é 4-amino-1-butanol ou 6-amino-1- hexanol. A forma esterificada do Asp e/ou Glu é aqui referida como "pseudo-lisina", desde que uma estrutura é gerada a qual é semelhante a Lys1 em que uma cadeia io linear alquil está vinculada com um dos seus terminais ao carboxilato (através de um vínculo de éster), onde a cadeia de alquil transporta um grupo de amino primário, no outro terminal. Em alternativa ou em complemento, ômega-guanidio-álcoois podem ser

utilizados, gerando assim os "pseudo.arginines".

Em uma incorporação preferida, (i) um excesso do referido composto é utilizado, e/ou (ii) um segundo composto de acordo com a invenção é utilizado, em que o referido segundo composto de preferência forma um complexo com um cátion, o referido cátion sendo um contra-íons do carboxilato do referido ASP e/ou Glu. O termo "cátion" inclui cátions inorgânicos. Os cátions inorgânicos incluem íons metálicos, como Na+ e \C. Alternativa ou complemento para as opções de acidificar a composição, esterificando o referido ASP e/ou Glu, esta incorporação proporciona duas outras opções. Qualquer uma dessas quatro opções podem ser utilizadas

isoladamente ou em combinação.

O termo "excesso" refere-se a quantidade do referido composto o qual

ultrapassa uma quantidade equimoiar do referido grupo de amino primário e/ou secundário e/ou grupos de guanidio para serem complexados. Esses excedentes podem ser utilizados para garantir a complexação de uma fração substancial ou a totalidade do referido grupo de amino primário e/ou secundário e/ou grupos de guanidio para serem complexados. Embora montantes equimoiares possam ser suficientes para este fim, é preferível utilizar um excesso, tal como um prazo de três a dez vezes excessos molares ou de preferência de três a cinco excessos molares.

Qualquer montante em excesso que não esteja envolvido em complexos com grupos de amino primários e/ou secundários e/ou grupos de guanidio estarão disponível para a complexação de cátions os quais servem como contra-íons da carga negativa de carboxiiatos presentes nos referidos resíduos de Asp e/ou Glu. Para garantir a complexação desses contra-íons também (além de complexação de uma fração substancia] ou a totalidade dos referidos grupos de amino primários e/ou secundários e/ou grupos de guanidio), um montante preferível de compostos cíclicos, como o poliéster cíclico, poliortoéstere, poliamida, depsipeptide, poliéster e/ou polioxima é um molar superior de cinco a sete vezes ao montante dos carboxilatos. Como conseqüência, é preferível a utilização de uma quantidade dos referidos compostos que é uma soma dos molares superiores de três a cinco vezes ao montante dos grupos de amino primários e/ou secundário e/ou grupos de guanidio e um molar superior de cinco a sete vezes ao montante dos carboxilatos. Tal complexação de cátions por compostos cíclicos da invenção designados para complexar grupos de amino primários e/ou secundários e/ou grupos de guanidio irão trabalhar melhor quanto menos específica for a complexação do referido grupo de amino primário e/ou secundário e/ou grupos de guanidio. No caso os compostos cíclicos da invenção são utilizados, nos quais o comprexo dos referidos grupos de amino primário e/ou secundário e/ou grupos de guanidio com um elevado grau de especificidade, são preferíveis na utilização de um segundo composto da invenção, como um poliéster cíclico, poliortoéstere, poliamida e/ou depsipeptide, onde o referido segundo composto cíclico perferenciaimente forma um complexo com o referido cátion, este cátion sendo, por exemplo, um íon metálico. Nestes casos, os referido compostos que complexam os referidos grupos de amino primários e/ou secundários e/ou grupos de guanidio são referidos como "primeiros" compostos. Numa outra incorporação preferida, o primeiro composto cíclico e/ou o segundo composto cíclico são capazes de formar um complexo com um íon de amônio (NH4+).

O termo "íons metálicos", como utilizado neste documento refere-se a qualquer íon metálico. De preferência que se refira aos íons desses metais que estão presentes no corpo humano. Os metais específicos preferenciais incluem íons Na+, K+, Ca2+ e Mg2+.

Preferencialmente, o referido agente ativo é uma pequena molécula orgânica.

As composições da invenção podem incluir uma pequena molécula orgânica, como o único agente ativo. Em alternativa, podem incluir uma pluralidade de agentes ativos, em que referido agentes preferência são selecionados a partir do grupo constituído de peptídeos, polipeptídeos, proteínas e pequenas moléculas orgânicas. Pequenas moléculas orgânicas de preferência tem um peso molecular de cerca de 500 Da ou abaixo. No entanto, também agentes ativos, que não necessariamente são peptídeos, polipeptídeos, proteínas, e com um peso molecular entre 500 e 5000 Da estão previstos.

A presente invenção também prevê a utilização de um composto da fórmula (I) ♦ » 36/54

^^—[-(-A- X-W-B- Y-)m-]p

em que A, B1 independentemente em cada ocorrência é alcano-i, j-dil tendo k átomos de carbono, i e independentemente j sendo inferior ou igual a k e k sendo selecionado a partir de 1 a 10, onde o referido alcano-i, j-dil (i) pode compreender uma ou mais ligações duplas, (ii) é opcionalmente substituído, e/ou (iii) compreende um ciclo, onde o número total de ciclos sendo cíclicos em açúcares no referido composto é selecionado de 0 a 4 e é menor que p (n+m); X1Y independentemente em cada ocorrência é um grupo funcional biocompatível compreendendo ao menos um átomo de oxigênio ou dois átomos de enxofre; n, m independentemente uns dos outros são selecionados a partir de 0 a 20; ρ é selecionado a partir de 1 até 10; η + m é igual ou superior a 1, e p (n+m) é selecionado a partir de 3 a 30, onde o referido composto é capaz de formar um complexo com um íon metálico, para a fabricação de composições farmacêuticas ou de diagnóstico que incluam mais o agente ativo farmaceuticamente ou por diagnóstico, o referido agente ativo formando um sal com o referido íon metálico, em que (a) transmembrana e/ou a transferência transmucosal; (b) a solubilidade em solventes nào-aquosos e/ou (c) estabilidade do referido agente ativo sejam melhorados. Selecionados agentes ativos farmaceuticamente ou diagnosticamente são peptídeos, poüpeptídeos, proteínas, anticorpos e pequenas moléculas orgânicas. Os ensaios para a avaliação da capacidade para formar um complexo são conhecidos na arte e descritos acima. Estes ensaios são aplicados, mutatis mutandis, para a determinação de compostos cíclicos que são capazes de formar um complexo com um íon metálico. Agentes ativos formando um complexo com o referido metal incluem agentes ativos compreendendo uma carga negativa, tal como uma carga negativa de carboxilato. Um exemplo é ilustrado na Figura 4 (A).

Entende-se que todas as incorporações preferidas das principais incorporações, na medida em que a referida incorporação preferida fornece uma nova caracterização estrutural dos compostos da invenção, aplicável, mutatis mutandis, à utilização de acordo com a invenção divulgada logo acima. Além dos agentes ativos farmaceuticamente ou diagnosticamente,

componentes de alimentos funcionais ou suplementos alimentares podem ser comptexados com os acima mencionados poüésteres cíclicos, poliortoésteres, poliamidas e depsipeptídeos do invento, desde que o componente de um alimento funcional ou o componente de um suplemento alimentar formè üm sal com um ou mais íons metálicos. Tais constituintes (também referidos como agente ativo) podem tomar o lugar dos agentes ativos farmaceuticamente ou diagnosticamente nos usos e métodos da invenção.

Assim, a presente invenção também se relaciona com a utilização de um composto cíclico da invenção, onde este referido composto cíclico é capaz de formar , um complexo com um íon metálico para melhorar (a) a transferência da transmembrana e/ou transmucosal; (b) a solubilidade em solventes não-aquosos e/ou (c) a estabilidade de um agente ativo, em que este referido agente ativo forma um sal com um ou mais íons metálicos. O termo agente ativo compreende agentes ativos farmaceuticamente ou drogas, agentes ativos diagnosticamente, bem como componentes de alimentos funcionais e componentes de suplementos alimentares.

O termo "agente ativo farmaceuticamente ou diagnosticamente", como utilizado neste documento também inclui polissacarideos complexos, tais como a heparina. A heparina é um grupo heterogêneo de uma cadeia reta antónica mucopolissacáridica, os chamados glicosaminoglicanos possuem propriedades anticoagulantes. Embora outros possam estar presentes, os principais açúcares ocorrendo na heparina são: (1) α-L-ácido iduronico 2-sulfato, (2) 2-deoxi-2-sulfamino-a-D-g!icose-6-sulfato, (3) β-D- ácido glucurônico, (4) 2-acetamido-2~deoxi~a-D-glicose, e (5) α-L-ácido iduronico, Estes açúcares estão presentes em quantidades decrescentes, geralmente na ordem (2) > (1) > (4) > (3) > (5), e são unidas por ligações glícosídicas, formando polímeros de tamanhos variados. A heparina é fortemente ácida, devido ao seu teor de sulfato covalentemente ligados e grupos de ácido carboxílico. Em heparina de sódio, os prótons acídicos das unidades de sulfato são parcialmente substituídas por íons de sódio. Mostrado abaixo é um fragmento representativo da heparina de sódio:

Heparina de sódio e a heparina de cálcio foram aprovadas como medicamentos. As utilizações da presente invenção é esperada para permitir um aumento da absorção, distribuição e/ou estabilidade (meia vida) da heparina de sódio e heparina de cálcio. O mesmo se espera que seja aplicado a uma Iisina sal de

25

heparina.

Preferencialmente, o referido composto é biodegradável. * » 38/54

Preferencialmente, o referido composto é capaz de seletivamente formar um complexo com o referido íon metálico.

Compostos preferidos capazes de formar um complexo com um íon metálico que são poliésteres são selecionados a partir da nonactina (ver Figura 2) e tetranactina. Compostos preferidos capazes de formar um. complexo com um íon metálico que são depsipeptídeos são selecionados a partir da valinomicina e enniatina B.

Preferencialmente, a referida composição farmacêutica ou de diagnóstico, deve ser entregue de uma forma não invasiva, como por via oral, bucal, sublingual, nasal, io pulmonar, pela pele, transdérmicos, ocularmente e/ou retal. O termo "bucal" inclui composições que são absorvidas na boca. Gomo afirmado anteriormente, é uma das vantagens da presente invenção que os agentes ativos que até agora só podiam ser entregues em uma forma invasiva podem agora ser obtidos na sua forma complexada com poliésteres cíclicos, poJioríoésteres, poliamidas ou depsipeptídeos da invenção e administrado em uma forma não-invasiva. Também preferida pelas razões expostas acima, é a administração subcutânea.

A presente invenção também diz respeito a um método de preparação de uma composição farmacêutica ou de diagnóstico, com melhoria na transferência da transmembrana e/ou transmucosal e/ou melhoraria na estabilidade, incluindo a etapa de (a) colocando em contato com um agente ativo farmaceuticamente ou diagnosticamente compreendendo um ou mais elementos primários e/ou secundários dos grupos de amino protonados e/ou grupos de guanidio protonados com um composto da invenção, em que o referido composto é capaz de formar um complexo com um grupo de amino primário ou secundário protonados ou um grupo de guaníido protonados.

Referido por trazer em contato deve ser efetuado em condições adequadas para a formação de um complexo entre um ou mais grupos de amino primário e/ou secundário protonados e/ou grupos de guanidio protonados com o referido composto.

Condições adequadas para a formação complexa incluem uma solução dos referidos agentes ativos diagnosticamente ou farmaceuticamente e do referido composto em um solvente orgânico. Solventes orgânicos preferidos são polares e/ou prático solventes como metanol ou etanoi. Alternativamente, também apolares e solventes aprótico como diclorometano podem ser utilizados. Em uma incorporação preferida do método da invenção, o referido trazendo em contato ocorre em uma solução dos referidos agentes ativos diagnosticamente ou farmaceuticamente e de compostos referidos em um solvente polar e/ou prótico. Numa outra incorporação preferida, os referidos solventes polares e/ou prótico são posteriormente removidos, por exemplo, por evaporação. Em uma incorporação ainda mais preferida, o complexo obtido sobre a evaporação é retomada em solventes apolares e apróticos. Esta duas fases de preparação de um complexo dissolvido em solventes apolares e apróticos podem produzir soluções do referido agente ativo de maior concentração, em comparação com o procedimento "direto" de combinação do agente ativo; poliéster cíclicos, poliortoéstere, poliamida e/ou depsipeptideo e solventes apolares e apróticos.

A incorporação preferida de utilizações da invenção transfere, mutatis mutandis, às incorporações preferidas dos métodos da invenção.

De preferência, um excesso do referido composto é utilizado.

Numa outra incorporação preferida do método da invenção, o referido agente ativo é um peptídeo, pofipeptídeo ou proteínas compreendendo um ou mais aminoácidos selecionados a partir de ASP e Glu e o método inclui a nova etapa(s) da (b) composição acidificante referida farmacêutica ou de diagnóstico; (c) esterificando uma ou mais dos resíduos de Asp ou Giu com um amino álcool, onde o grupo de amino dos referidos amino álcool é um grupo de amino primário e/ou (d) trazendo em contato com os referidos agentes ativos farmaceuticamente ou diagnosticamente um ou mais compostos da invenção, em que o referido composto(s) de preferência forma um complexo com um íon metálico, o referido o íon metálico sendo um contra-íon do carboxilato do referido Asp e/ou Glu.

A presente invenção também diz respeito a um método de preparação de uma composição farmacêutica ou de diagnóstico, com melhoria na transferência da transmembrana e/ou transmucosal e/ou melhoraria na estabilidade, incluindo a etapa de colocar em contato com um agente ativo farmaceuticamente ou diagnosticamente, em que o referido agente ativo é um sal com um íon metálico, com um composto da invenção, em que o referido composto da invenção é capaz de formar um complexo com o referido íon metálico.

De preferência, um solvente não aquoso é adicionado à referida composição farmacêutica ou de diagnóstico.

Além disso, a presente invenção fornece os compostos adequados para o exercício dos usos e métodos reivindicados.

Assim, a presente invenção fornece um composto selecionado a partir de (a) uma tetramérica cíclica, hexamérica ou poliéster octamérico ou poliortoéstere, onde os monômeros de ácido glicólico substituídos na posição alfa com um grupo de alquila linear ou ramificado com N átomos de carbono e monômeros de ácido glicólico substituídos alternam em uma posição alfa com um grupo de alquila linear ou ramificado com N+K átomos de carbono, onde N é selecionado entre 0 e-1 e K é selecionado a partir de 1, 2, 3,4 ou 5, (b) um hexamer cíclico, heptamer ou octamer do « » «

40/54

ácido glicólico, ou do ácido láctico ou glicólico; (c) um heptamer cíclico do ácido láctico; e (d) uma tetramérica cíclica, hexamérica ou depsipeptideo octamérico, onde os ácidos alfa-hidróxi tem entre 2 e 10, preferencialmente entre 2 e 6, ainda mais preferidamente entre 2 e 4 átomos de carbono, e a glicina alterna na referida depsipeptíde.

Preferencialmente, o monômero com um grupo de alquílico com N átomos de carbono é o ácido glicólico e o monômero com um grupo alquílico com N+K átomos de carbono é o ácido íáctico.

Preferencialmente, o ácido alfa-hidróxi é um ácido gíicóiico ou láctico. O presente também proporciona uma composição farmacêutica ou de

diagnóstico que inclui um ou mais compostos de acordo com a invenção.

As figuras mostram:

Figura 1: Esquema ilustrando transferência transmucosal de um (poli) peptídeo complexado com um poli-ácido láctico hexamero.

Figura 2: Exemplos de poliésteres e poliamidas da invenção.

Figura 3: Desenho esquemático da esterificação de carboxiiatos do Asp e Glu em peptídeos.

Figura 4: complexação de pequenas moléculas com um poliéster cíclico. (A) sal de potássio de uma pequena molécula, onde o íon potássio forma um complexo com um poliéster cíclico. (B) Sal de Iisina de uma pequena molécula, onde o grupo de amino primário protonado de Hsina forma um complexo com um poliéster cíciico.

Figura 5: painel esquerdo: M8 dissolvido em água e acetonitrila (Padrão). O HPLC mostra dois picos devidos à original oxidação metionína. Painel direito: M8 complexado com esaglicina cíclica: (A) Solução de metanol após a remoção do (sólido) material centrifugado; (B) material após a centrifugação re-dissolvido em água acetonitrila. Em ambos os experimentos A e B um igual volume de solução foi injetado.

Figura 6: HPLC vestígios da quimiocina RANTES complexada com Nonactina.

Figura 7: transferência de insulina através de células Caco-2. HPLC vestígios de insulina na recepção das câmaras. A recepção da câmara coleta a solução que vem através das células Caco-2.

Figura 8: Teste de Estabilidade do oxo-éteres coroa no plasma.

Figura 9: Níveis de medição de glicemia mediante a transferência de insulina sub-lingual em camundongos. Pt ITT ~ efeitos de Insulina padrão obtidos por injeção. SubLI ITT: administração de 1 dose por via sublingual. SubL2 ITT: Administração de 2 doses por via sublingual.

Figura 10: A transferência de Insulina em Lípossomas através de células * * * 41/54 Caco-2.

Os seguintes exemplos ilustram a invenção, mas não devem ser entendidos como sendo limitantes.

Exemplo 1

Preparação e utilização de polímero da esaalicina cíclica

O polímero da Esaglicina cíclica foi preparado de acordo com Cardona et ai Journal of Peptide Research, 2003, 61,152-157. Após a purificação da Fase Reversa por cromatografia, a esaglicina cíclica era

utilizada para complexar e dissolver em solventes orgânicos tais como metanol um modelo quimiocina chamado M8 com a seqüência da seguinte forma:

MSPPLMQTTPCCFAYÍARPLPRAHIKEVFYTSGKCSNPAWFVTRKNRQVCAN PEK KWVREYINSLEMS. A solução da proteína-esaglicina complexa èm metanol foi centrifugada para determinar a quantidade de proteína não dissolvida no solvente orgânico. Após a centrifugação, a solução orgânica foi transferida em um segundo frasco e o frasco original foi lavado com água/acetonitrila para re-dissolver as proteínas eventualmente precipitadas. O HPLC cromatogramas da Figura 5 mostram a) a solução de metanol após a complexação e centrifugação, e b) a água/acetonitrila solução utilizada para lavar o frasco da centrifugação.

Exemplo 2

Síntese e caracterização do Oxo Ester coroa dos compostos cíclicos

Este exemplo descreve a preparação de vários oxo-ésteres coroa (Esquema 1).

Síntese do AGE-01 é descrita em Matsushima et ai Buli. Chem. Soe. Jpn., 1982, 55, 2181-2185. No entanto, a síntese do AGE-02, bem como AGE-04 nunca foram realizado antes. Síntese em analogia com a síntese de oxo-éteres coroa, tal como descrito EM Meijeret al. Macromolecules, 1997, 30, 8113-8128 foi considerada a abordagem mais promissora. » t i

42/54

r—

C "D

AGE-OI

Γ35-4.-Ι03 C18H2607

c

c

o

o

Λ

[278.31] C12H2207

AGE-02

[354.40] C18H2607

po-V

c

4K9UI ΟΦ

C292.33] C13H2407

Esquema 1: visão geral sobre o oxo-éteres coroa

A via sintética conduzindo a AGE-01 encontra-se resumida no esquema 2; a abordagem difere completamente da rota descrita na literatura. Com efeito, as condições da pirólise necessárias para o passo da ciclisação não são aplicáveis na tabela acima, portanto, uma abordagem alternativa teve de ser elaborada.

A meta da molécula AGE-01 é obtida em 5 passos da síntese.

HO-f^H-^OM 1

Pwwt

HO

Passa 2

Paise3

H^H-^o·-*·

"YVf^H^Q-C

o

O

Passo 4

cr ^γ-οΗ^Η^ο η è

Passo5 rv ,

κο

Cv D LoJ

AC&OÍ

10

15

Esquema 2: caminho para a AGE-01

Conforme mostrado no esquema 2, a síntese começa com a monoproteção seletiva do penta etileno glicol. O penta etileno glicol 1 reagiu com o cloreto tert-butila dipenilsil na presença de sódio hidreto para dar a monoproteção derivativa 2, com 75% de rendimento após a purificação por cromotografia. Apenas uma pequena quantidade de diol diprotegido foi observada. No passo 2, o ácido alfa-bromofenilacético foi tratado com um grande excesso de NaH em THF seguido pela adição por gotas da solução de diol 2 monoprotegido em DMF. Após o padrão de trabalho, o ácido carboxílico 3 foi isolado no alto rendimento (86%-rendimento quantitativo). O ácido 3 foi utilizado na etapa seguinte sem a purificação suplementar. Síntese do éster 4 foi realizada a partir do ácido carboxílico 3 pela reação com o tricloroetanol, DCC e DMAP em THF seco. O tricloroetilester 4 foi isolado como óleo incolor em moderado a bom rendimento (70%).

Embora a desproteção do silif tenha sido realizada utilizando TBAF (5 eq.) em THF, uma grande quantidade de decomposição foi observada. A baixa estabilidade do tricloroetilester 4 necessário para alterar as condições iniciais. A fim de evitar a decomposição, a reação foi realizada em presença de um grande excesso (87 eq.) de ácido acético glacial. Neste caso, foi observada uma desproteção total pela reação noturna e 4 foi isolado após a purificação por cramatografia em sílica gel com 60% de rendimento. Á utilização de uma redução da quantidade de ácido acético (5 eq.) permitiu acelerar a reação e apenas alguns minutos foram necessários para limpar a desproteção total.

Tentativa de uma ciclisação direta do tricloroetilester 4 na presença de um grande excesso (10 eq.) de base, tal como K2CO3 em condições diluídas proporcionando o oxo-ester coroa AGE-01 em um rendimento moderado (64%).

Durante a desproteção do silil de 4 usando as condições TBAF / AcOH já traçadas do AGE-01 foram observadas. Um reação do pote poderia ser prevista e após a desproteção do agrupamento do silil, a mistura da reação foi diluída com THF e tratadas durante a noite com K2CO3 (15 eq.). A AGE-01 foi isolada, com bom rendimento (74%) ao longo de duas etapas.

1H-NMR e MS estão em conformidade com a estrutura. Reações simples para descartar o ácido seco de preferência que o oxo-éter coroa foram tentadas. Hidrólise do tricloroetilester 5 sob condições redutoras utilizando uma poeira Zn em 90% AcOH/água, bem como sob condições básicas (LiOH/THF/MeOH) concedido o correspondente ácido seco.

A abertura do anel do oxo-coroa AGE-01 utilizando LiOH forneceu também o correspondente ácido seco.

AGE-01:

1H-RMN (500 MHz1 CDCI3): 3.62-3.78 (m, 20H); 4.04-4-10 (ddd, J = 2.6, 5.6, 9.1, 1H), 4.41-4.47 (ddd, J = 2.6, 7.2, 9.7, 1H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.46-7.52 (m, 2H); MS m/z calcd. para [M+Hf: 355, encontraram 355, 377 (+Na) e 393 (+K).

O segundo oxo-eter coroa AGE-02 difere do AGE-01 pela posição do agrupamento de fentio (Esquema 3). * 44/54

» r " β

O Q. β O Q,

11

Posso T

OH

Cl

13

Esquema 3: síntese da AGE-02

Conforme mostrado no esquema 3, a síntese começa com a monoproteção seletiva do tetra etileno-glicol. O tetra etileno-glicol 6 foi reagido como cloreto tert-butilo difenilsilil na presença do sódio hidreto para dar a monoproteção derivativa 7 no rendimento moderado (63%), após a purificação por cromatografia. Neste caso, o diol mais deprotegido foi observado então para a proteção do glicol pentaetileno. No passo 2, o ácido alfa-bromofenilacético foi tratado com um grande excesso de NaH em THF seguido pela adição por gotas de uma solução de diol monoprotegido 7 em DMF. Após o padrão de trabalho, o ácido carboxíiico 8 foi isolado em rendimento quantitativo. O ácido 8 foi utilizado no passo seguinte sem a purificação suplementar.

O agrupamento de carbonilo 8 foi reduzido, com o complexo BH3THF em THF a O0C em seguida em temperatura ambiente, para dar o álcool 9 de baixo para um alto rendimento. A purificação do áicool 9 por cromatografia em sílica gel concedeu 9 apenas no baixo rendimento (31%). Assim, o álcool 9 não foi purificado por cromatografia em sílica gel e foi utilizado diretamente no próximo passo após o padrão de trabalho.

A reação de acoplamento com tert-butilo bromoacetato e f-BuOK na f-BuOH deu o correspondente óster 10 sem grandes problemas, com 50% de rendimento após a purificação em sílica gel. A desproteção do agrupamento do tert-butilo ester foi realizada primeiramente utilizando LiOH em THF/MeOH aquosos para dar o ácido carboxíiico 11 em rendimentos quantitativos. O material bruto foi diretamenteOtilizado 45/54

no passo seguinte sem a purificação suplementar. Síntese do éster 12 foi realizada pela reação de 11 com tricloroetanol, DCC e DMAP em THF seco. O éster 12 foi isolado como óleo incolor no rendimento moderado (55%), após a purificação pos cromatografia. A desproteçâo de silil foi realizada sem grandes problemas com 5 eq. de TBAF em THF e AcOH (5 eq.). Depois do trabalho de purificação, 13 foram isolados em 73% de rendimento. A tentativa de ciclisação do tricloroetilester 13 na presença de um grande excesso (10 eq.) de base, como K2CO3 em condições diluídas concederam o Oxo-éter coroa AGE-02 com 47% de rendimento, como ligeiramente um óleo amarelo que se solidificou lentamente. Uma ciclisação direta a partir de 12 com eq. de K2CO3 após o tratamento TBAF sem trabalho e isolamento da intermediária resultou em um melhor rendimento da AGE-02 (89% para 2 passos).

AGE-02:

MS m/z calcd. para [M+H]+: 355, encontraram 355, 377 (+Na) e 393 (+K)

A via sintética conduzindo para o AGE-05 é resumido no esquema 4; a estratégia utilizada para o AGE-01 foi aplicada. Na verdade, a reação de acoplamento na etapa 2 é realizada utilizando o ácido 2-bromopropionico ao invés do ácido alfa- bromofenilacético.

A molécula de meta AGE-04 é obtida em uma síntese de 5 passos.

K /} s - o

Passo 3

Cl P I V=/ Ky, Peeeo4 a

4 ^jr S

Passo 5

^o O

,V

C J

AGE-04

Esquema 4: síntese da AGE-05

Conforme mostrado no esquema 4 a síntese começa com a monoproteção seletiva do glicol pentaetileno. No passo 2, o ácido 2-bromopropionico foi tratado com um grande excesso de NaH em THF seguido pela adição por gotas de uma solução de diol 2 monoprotegido em DMF. Após o padrão de trabalho, o ácido carboxílico 3 foi isolado no alto rendimento (rendimento quantitativo). O ácido 3 foi utilizado na etapa seguinte sem a purificação suplementar. A síntese do éster 4 foi realizada a partir do ácido carboxílico 3 pela reação com o tricloroetanol, DCC e DMAP em THF seco. 0 tricloroetilester 4 foi isolado como óleo incolor no rendimento moderado (56%).

Embora a desproteção do silil realizada utilizando o TBAF (5 eq.) e o AcOH (5 eq.) em THF, o produto não foi isolado e a mistura da reação foi diretamente tratada com um grande excesso de K2CO3 após a diluição com THF. Sob estas condições, o oxo-coroa AGE-05 foi isolado em um rendimento moderado (52% para 2 passo).

AGE-05:

1H-RMN (500 MHz1 CDCI3): 3.62-3.78 (m, 20H); 4.04-4-10 (ddd, J = 2.6, 5.6, 9.1, 1H), 4.41-4.47 (ddd, J = 2.6, 7.2, 9.7, 1H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.46-7.52 (m, 2H); MS m/z calcd. para [M+H]+: 293, encontraram 293,316 (+Na) è 331 (+K).

Estratégia sintética para a preparação do último composto chave AGE-03 envolveu um processo de seis passos descrito no esquema 5.

TBDPS-O

TBDPS-O

OH

CCI

TBDPS-O

tBuOK 76%

-CC1,

3 DIC, DMAP 64%

TBDPS-O

OtBu

OH

1.TBAF AcOH

2. K2CO3

Esquema 5: síntese da AGE-03

No primeiro passo, o glicol pentaetileno foi convertido para o seu monoprotegido derivativo 2. Posteriormente o acoplamento com f-butilobromoacetato concede um composto 14 com 76% de rendimento. A saponificação deste f-butilo ester derivado, seguida do acoplamento do ácido 15 obtido com tricloroetanol, e remoção da proteção do grupo alcoólico forneceu uma chave linear intermediária 16. Posteriormente a desproteção do silii éter pelo tratamento TBAF, foi imediatamente seguida pela reação de ciclização em altas condições de diluição. Verdadeiramente, a desproteção da mistura da reação foi diretamente diluída, e K2CO3 foi adicionado. Finalmente, oxo-coroa AGE-03 foi obtido por esta seqüência de um recipiente com rendimento de 61% a partir de 16 após a purificação. Os dados RMN e MS foram de acordo com a estrutura alvo.

Exemplo 3 Síntese e caracterização de PLGA como poliésteres cíclicos

Esquema 6: Resumo dos poliésteres cíclicos A fim de criar e então otimizar a preparação dos oligoesteres cíclicos AGE-05 e

AGE-06, foi decidido aplicar uma solução de fase estratégia, tendo em conta:

- a estabilidade limitada do ácido láctico derivado dos blocos de construção, bem como os obtidos por intermédio e formando ligações de éster

- o risco de racemização se as condições básicas viesse a ser utilizadas, possivelmente levariam a misturas complexas de diastereômeros

- a compatibilidade do hidroxi e proteção ácida dos grupos dos blocos de construção.

Por estas razões, o grupo THP foi escolhido para a proteção do hidróxi, em que o ester benzílico foi utilizado para uma função ácida (benzil Iactato é comercialmente disponível). A estratégia de convergência sintética 3+3 é descrita no esquema 7. Os compostos cíclicos visados incluem em sua estrutura fenilactica (AGE-05), unidades de ácido láctico, bem como um resíduo de Alanina (AGE-05 e AGE-06), estes compreendendo cinco ésteres e uma ligação de amida. Conforme mostrado no esquema 7, esta última foi formada na chave final do passo de macrolactamização.

20 * 48/54 CH.

Ph

ηο""ΧΟ2Η

87% j DHP1PPTS CH2Ph

17

THP-O CO,H 54%

H0"^00,8n DIC, DMAP

TH P-O. JL JL

O-^CO2Bn CH2Ph 19

84%

1.^-TsOH/MeOH, 93%

Boc-N H

BocN COjH

DIC/DMAP, 95% 3. Hat Pd/C, 95%

CO2H

H0""j""C02H 61% I DHP, PPTS

JL18

-"Sroi

HO-^COa'

THPO CO1H

,Bn

DIC, DMAP

THPO

66%

I./»-Ts0H/Me0H, 92%

2 JL

THP-O CO1H DIC, DMAP, 76% 3. /^TsOH/MeOH, 94%

HO

X

CO.Bn

21

22

96% DrC. DMAP

-- Boc

1. TFAZCHjCI2, quant.

2. H2, Pd/C, 92%

rW^íV;

^CO2Bn 3Í

23

H1

3|

24

,CO2H BOP-Cl t

DIEA CH2CI2

2mM

Esquema 7: síntese da AGE-04

Este percurso sintético envolvido DIC/DMAP acopla condições e levemente protege remoções dos grupos (p-TsOH/MeOH para grupo THP e Pd hidrogenação catalisada por um benzil). Começando, respectivamente, a partir de THP-protegidos de fenilactico e ácidos lácticos 17 e 18, trímeros 21 e 22 foram preparados por um processo de 4 passos: acoplamento com benzil Iactato seguido por desproteção de THP em condições ácidas, levando a compostos 19 e 20 que foram reagidos tanto com Boc-AIa-OH ou com O- THP dos protegidos ácido lático 18. Posteriormente, grupos de proteção de Boc ou benzílico desprotegidos pelo tratamento TFA ou pela hidrogenação na presença de Pd/C, fornece respectivamente o ácido 21 ou álcool 22. Um acoplamento final concede uma proteção total do hexamero 23, com 96% de rendimento. Linear 23 foi obtida com 12% de rendimento global para os 11 passos. A desproteção do Boc pelo tratamento TFA (10% em díclorometano), seguidoj>or uma debenzilação final por hidrogenação concedeu aminoácido 24, que foi utilizado sem qualquer purificação para a reação de macrolactamização. Esta última foi realizada utilizando o reagente BOP-CI em altas condições de diluição. O cíclico AGE-04 foi, então, obtido com 35% de rendimento global a partir da proteção linear total precursora (3 passos).

Utilizando a mesma via sintética, o cíclico AGE-05 foi elaborado utilizando ácido láctico e Boc-AIa-OH como blocos de construção (esquema 8), 17% do total de rendimento dos últimos três passos.

Ι./7-TsOH/MeOH

73% 2.

.JL

THP-O

CO2Bn

BocN CO1H

A 2 DIC/DMAP 3. H2, Pd/C

20

66%

I. jp-TsOH/MeOH, 92%

'..JL

HO CO2H DIC, DMAP, 76% 3. /7-TsOH/MeOH, 94%

Boc-N

!.TFAZCH2CI2 H O

2. H2, Pd/C

H-N

BOP-C!

DIEA CH2Cl2 2 mM

AGE-06

Esquema 8: síntese da AGE-06

Exemplo 4

Uso de Nonactinaa para complexar e dissolver em meio orgânico proteína

Rantes

Duas amostras de 0.2mg de cada uma das proteínas vinculadas Rantes foram tomadas. Uma amostra foi utilizada como padrão e dissolvida em um volume fixo (300 ul) de água/acetonitrila 50% v/v e 30ul foram injetados no HPLC (Figura 6, HPLC seção A). .............................— . ' . 50/54 A segunda amostra foi suspensa em uma mistura de DCM/MeOH 70% 30% V/V, (300 ul). A suspensão foi centrifugada com partículas sólidas e os sobrenadantes injetados em HPLC volume (30 ul). O traço de HPLC não mostrou nenhum vestígio da presença da proteína no cromatograma (Figura 6, HPLC seção B). Então, 2.0 mg de Nonactina foram adicionados e a mistura foi escoada. A

suspensão se tomou uma solução clara. Em seguida, a mistura foi centrifugada e 30ul de sobrenadante foram injetados no HPLC. Desta vez, o traço do HPLC revelou a presença do peptídeo em proporção semelhante de acordo com a área padrão, provando assim a dissolução da proteína na mistura orgânica (Figura 6, HPLC seção C). No HPLC da seção C a proteína tem um tempo de retenção diferente (eluição precoce), a partir do padrão na seção A. Este fenômeno pode ser explicado pela alta porcentagem de solventes orgânicos (como CH2CI2 representado na figura), que transitou através da proteína complexa com nonactina causando uma eluição precoce.

Exemplo 5

Melhoria da transferência da vasopressina e do alucaaon

Vasopressina (9 aminoácido peptídeo) e glucagon (29 aminoácido peptídeo) são (os dois) moléculas bem conhecidas e estudadas com um pequeno peso molecular. O principal interesse na exploração de Vasopressina e de glucagon é a pequena dimensão, tornando-os bons modelos.

Seqüência de Vasopressina

Cys Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Arg Gly

Seqüência do glucagon M-H SQGTFTSDYAKYLDSRRAQDFVQWLMN T-qqq^

Os sublinhados são resíduos com aminas primárias adequadas para formar um complexo com um poliéster, de acordo com a invenção. Em negrito e itálico são os resíduos com uma função de cartooxilato (ácido aspártico e o Ca termini). O pl da molécula é 6.75. Glucagon é uma boa molécula modelo uma vez que podemos testar a molécula nativa (acima), bem como a forma do pró-farmaco para a transferência não-invasiva com a estratégia de complexação da invenção. Com efeito, por mutação (através da esterificação) moléculas carboxílicas nativas (resíduos aspárticos, Ca) para pseudo-lisina (ver abaixo, obtendo assim uma forma pró-droga) que aumentam significativamente o número de locais disponíveis para a complexação.

HSQGTFTS-^K-YAKYL-psdKSRRAQ-pedKFVQWLMNT-coo-CH^co-Lys-N^

Assim, a combinação da estratégia de complexação com a estratégia do pró- 4 . 51/54 fármaco éster gera uma mofécula que apresenta 7 cadeias laterais disponíveis para a complexação. A pró-droga peptídeo (com resíduos de Asp e Ca transformados em uma pseudo-lisina) complexa com estruturas da coroa é muito mais solúvel na "formulação média hidrofóbica. Assim, quanto maior a concentração da pró-droga

peptídeo, bem como sua maior hidrofobicidade leva a transferência superior em toda a membrana celular. Testes padrão para determinar a transferência em toda a membrana celular incluiem um teste da monocamada de células Caco-2 (teste in vÍtro\ ver J.B. Lopez1 e N.A. Peppasf (2004), J. Biomater. Sei. Polímero Edn., 15, 385-396; J. F. Liang, V.C. Yang, (2005) Biochemical and Biophysical Research Communication,

335, 734-738). Alternativamente ou além disso, o método colorimétrico de ZOrynbayeva et al. (2005) (Angew. Chem. Int. Ed., 44,1092-1096) pode ser utilizado.

Exemplo 6

Testes de transferência do Caco-2 complexos com a insulina 18-coroa-6 Neste exemplo, a melhoria da transferência de insulina de células Caco-2, é

feita pelo uso da coroa éter (CE) 18-coroa-6 é demonstrada.

Na Figura 7 HPLC os cromatogramas das câmaras de recepção são mostrados. A câmara de recepção recolhe a solução que vem através de células Caco-2. A insulina deve passar pelas linhagens da célila Caco-2, é encontrada nas câmaras de recepção.

Protocolo de transferência das células Caco-2 de insulina

Concentração de Insulina: 3mg em 125 μΐ de azeite/Peg, 92%/8%, v/v

Veículo: azeite/Peg (esaetilenglicol)

Formulação agente: 18-crown-6 Controle positivo: Ibuprofeno: 1mg em 125μ1 tampão fisiológico.

Após o escoamento, 50 μΐ da mistura final são adicionados à célula CaCO-2 bem em dobro.

Preparação ativa das amostras Clnsulina com veículo & agente da formulação)

3 mg de insulina previamente dessalgada e 7.5 mg de 18-coroa-6 são misturados em 200 μΙ de MeOH. Após a evaporação do MeOH1 115 μΙ de azeite e 10 μΙ de Peg são adicionados. Escoado durante 2-3 minutos. Após o escoamento, 50 μΙ da mistura final são adicionados à célula Caco-2 bem em dobro.

Controle (Insulina com agente de formulação em tampão fisiológico, veículos presentes não orgânicos ou não-aquosos) 7.5 mg de 18-coroa-6 são dissolvidos em 0.2 ml de metanol e posteriormente

adicionado a 3 mg de insulina. Escoando a mistura durante 2-3 minutos. A solução deve ser límpida. Então o metanol é evaporado e 125 μΙ de tampão fisiológico são adicionados; 50 μΙ da solução acima são adicionados à célula Caco-2 bem em dobro.

A insulina na mesma concentração em tampão fisiológico (sem agente de formulação e veículo orgânico) não atravessa as células CaCO-2.

10

ρεσ»<ιΐ PBO SOul Sortes #t 0,55$ O-D, 570nra 0,894 0.196 TEER OSO 1250 Séries #2 O.0.570 pm 0.71 0.455 O.D. SSOrtni Ú,t73 0,163 me 1200

AzeHe *8%ΡΕβ Azertxr * Í0%PEG A*Wte PÊG Controle-

C.Ô1S 0,819 1-787

0JJ51

M MU XZ

- —- 0599 W7 0,83j

1420 «« 1060 ^

S SS ss

12S0 · 1280 1300 WO

O quadro acima mostra parâmetros da Caco-2 quando tratados com diferentes misturas em presença de 18-coroa-6. TEER1 que mede as células CaCO-2 dos entroncamentos estreitos, prova os entroncamentos estreitos da Caco-2. As medições O.D., após o tratamento MTT1 indicam a funcionalidade da célula.

Exemplo 7

Tastes de estabilidade de oxo-éster coroa nn plasma humano O teste de estabilidade de cada oxo-éter coroa foi feito utilizando-se uma concentração de 400ng de oxo-coroa/ml de plasma. O plasma utilizado para o teste foi um pool de plasma. As amostras foram colocadas em 37°C em uma incubadora com agitação. Em seguida, cada vez 20 μΙ do plasma foram tratados com 80 μΙ de ACN centrifugados. Foram injetados 30 μΙ para HPLC para a análise.

A figura 8 mostra a quantidade relativa (em%) do oxo-éter coroa como uma

função do tempo. Plasma

HO

O

OH

AG E-01

ifeido seco

0VvO

Plasma

o O

o o*^

OH

AGE-02

10

15

Esquema 9: Abertura do anel do produto

Exemplo 8

Testes de transferência em camundonaos pela administração sub-linaual

Dose 1: 0.5 mg de insulina humana dessalgada com contra-íons TFA (corresponde a 0.4 mg de insulina padrão não-tratada) são misturados com 60 mg de 18-coroa-6. Para estes sólidos, 250 μ! de uma mistura são adicionados, esta mistura sendo composta de 200 μΙ de 50% da mistura de glicole propileno e 50% de glicerol, 200 mg de mono-decanoil-gIicerol e 100 μ! de Cremofor EL. O volume final é de cerca de 310 μΙ.

Dose 2: 2.6 mg de insulina humana dessalgada com contra-íons TFA são misturados com 60 mg de 18-coroa-6. Para estes sólidos, 250 μΙ de uma mistura são adicionados, a mistura sendo composta de 200 μΙ de 50% da mistura de glicole propileno e 50% de glicerol, 200 mg de mono-decanoil-glicerol e 100 μΙ de Cremofor EL. O volume final é de cerca de 310 μΙ.

Os camundongos foram tratados com 6.5 μΐ das misturas 1 e 2, respectivamente. Na dose 1, cada rato foi tratado com aproximadamente 10 μg de insulina humana dessalgada com contra-íons TFA (corresponde a 8 μg de insulina padrão não-tratada). Na dose 2, cada rato foi tratado com aproximadamente 52 pg de insulina humana dessalgada com contra-íons TFA (corresponde a 41.6 μg de insulina padrão não-tratada). Os dados são mostrados na Figura 9.

Resultados: transferência de insulina é medida pela diminuição da glicemia.

O efeito da dose 1 está perto dos efeitos da injeção de IP. Uma vez que a dose 1é cerca de 7 vezes a dose injetada como controle, concluiu-se que a transferência %

atual representa cerca de 10%. No caso da dose 2, a precipitação de insulina ocorreu, e as amostras tiveram de ser aquecida para recuperar a solubilidade.

Exemplo 9

A transferência da insulina em Iipossomas nas células Caco-2

Os Iipossomas foram adquiridos a partir do Sigma-Aldrich (formação do pré- Iipossoma 8; produto N°. L3531) e utilizado de acordo com o seguinte procedimento. Alternativamente, os mesmos ingredientes foram comprados por outros fornecedores (Avanti), e os Iipossomas foram preparados de acordo com o procedimento indicado pela Sigma. A passagem da insulina foi determinada pela injeção de amostras de

HPLC câmara de recepção.

Resultados: a incorporação da insulina humana (insulina-h) no lipossoma, de acordo com a preparação Sigma não resultou em uma mensuráveis passagem da insulina pelas células Caco-2. A mesma quantidade de insulina era complexada com 18-coroa-6 e solubilizada em solvente orgânico, como tert-butanol. As misturas orgânicas contendo insulina foram misturadas com a mistura de lipídios Sigma, em seguida, o solvente foi evaporado ou liofilizado. A adição de água gerou Iipossomas que foram testados para a transferência em células Caco-2. A complexação com 18- coroa-6 mostrou um pico de insulina no HPLC da solução na câmara receptora. Os dados são mostrados na Figura 10. Outras Referências Irie e Uekama (1999), Advanced Drug Delivery Reviews 36:101-123. Lifson, SFelder, CE. e Shanzer, A. (1983), J. Am. Chem. Soc., 105, 3866-3875. Lifson, S., Felder; CE. e Shanzer, A. (1984), J. Am. Chem. Soc., 23, 2577-2590. McGearye Bruget (2000). Tetrahedron 56: 8703-8713. Challa et al. (2005). AAPS PharmSciTech 6: E329-E357.

30

Claims (41)

1. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS da fórmula (I) caracterizadas por (D onde A1 B independentemente em cada ocorrência é alcano-i, j-dil tendo átomos de carbono k, i e independentemente j sendo inferior ou equivalente k e k sendo selecionado de 1 para 10, onde o referido alcano-i, j-dil (i) pode incluir uma ou mais ligações duplas, (ii) é opcionalmente substituído; e/ou (iii) compreende um ciclo, onde o número total de ciclos são açúcares cíclicos em compostos referidos, sendo selecionado de 0 à 4 e está abaixo de p.(n + m); X1Y independentemente em cada ocorrência é um grupo biocompatível funcional compreendendo, pelo menos, um átomo de oxigênio ou dois átomos de enxofre; n, m independentemente uns dos outros são selecionados de 0 à 20; ρ é selecionado a partir de 1 até 10; η + m é igual ou maior que 1; e p.(n+m) é selecionado de 3 à 30, onde o composto referido é capaz de formar um complexo com grupos de amino protonizados primários e/ou secundários e/ou grupos de guanidino protonizado, para a fabricação de um farmacêutico ou para a composição diagnostica distante compreendendo um agente farmaceuticamente ou diagnosticadamente ativo, o referido agente ativo compreende um ou mais grupos de amino protonizados primários e/ou secundários e/ou grupos de guanidino protonizados, onde (a) Entrega a transmembrana e / ou transmucosa; (b) a solubilidade em solventes não-aquosos; e / ou; (c) estabilidade do referido agente ativo sejam melhorados.

2. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme a reivindicação 1, caracterizadas pelo composto referido sendo selecionado de um cíclico (i) poliéster; (ii) poliamida; (iii) poliéter, (iv) polioxime; (v) poli-tioester; (vi) polímero de aminoácidos; (vü) poli-dissulfureto; e (viii) compostos pertencentes a mais de um do (i) ao (vii)

3. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme a reivindicação 1 ou 2, caracterizadas pelo composto referido sendo biodegradável

4. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadas pela formação de complexos do referido composto com o referido grupo de amino protonizado primário e/ou secundano e/ou grupo de guanidino protonizado sendo seletivo

5. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizadas pelo anel compreendido nos refendo composto que consiste entre 9 e 90 átomos, onde o referido anel compreende todas as ocorrências de X e Y.

6. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizadas pe.os monômeros do referido pohester cíclico ou o monômeno do ácido hidróxido, se presentes, do referido composto cíclico pertencente a mais de um do (i) ao (vii) inclui ou são exclusivamente ácidos alfa - hidróxidos.

7. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme qualquer uma das reivindicações 2 a 6, caracterizadas pelos monômeros do referido aado poliamida ou os monômeros do aminoácido, se presentes, do referido composto cichco pertencente a mais de um do (i) ao (vii) inclui ou são exclusivamente aminoácidos alfa.

8. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme as reivindicações 6 ou 7, caracterizadas pelo composto referido pertencente a mais de um do (,) ao (vii) sendo um depsipeptide e onde os ácidos alfa hidróxidos e os aminoacidos alfa alternam no referido depsipeptide.

9. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme qualquer uma das reivindicações de 6 a 8, caracterizadas por ser o ácido alfa- hidróxido um ácido glicólico ou ácido lático.

10. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme qualquer uma das reivindicações de 7 a 9, caracterizadas por aminoácido alfa sendo glicina.

11. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme qualquer uma das reivindicações 2 a 10, caracterizadas pela referida poliamida cíclica sendo esaglicina.

12. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme qualquer uma das reivindicações de 6 a 10, caracterizadas por um ou mais dos referidos ácidos alfa-hidróxidos sendo ácido glicólicos e/ou um ou mais dos referidos aminoácidos alfa sendo glicina, o átomo de carbono alfa de um ou mais dos referidos ácidos glicólicos e/ou glicinas sendo substituídas com um grupo de alquila linear ou ramificado com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono ou com um grupo substituído ou não substituído de aril.

13. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme a reivindicação 12, caracterizadas pelos monômeros com um grupo de alquil com N átomos de carbono ou um grupo de aril e monômeros com um grupo de alquil com N + K átomos de carbono alternados no referido composto, onde N é selecionado de 0 e 1 e K é selecionado a partir de 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10.

14. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme qualquer uma das reivindicações 2 a 13, caracterizadas pelo referido poliéster cíclico sendo um polilático cíclico, poliglicólico ou poli (lático, glicólico) éster.

15. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme reivindicação 14, caracterizadas pelos monômeros de ácido lático e monômeros de ácido glicólico sendo alternados.

16. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme qualquer uma das reivindicações 2 a 15, caracterizadas pelo referido poliéster cíclico ou o poliortoéster sendo um nonactin ou um tetra-, penta-, hexa-, hepta-, octa-, nona- cíclica ou um oligômero de ácido lático, de ácido glicólico, ou de ácido lático e glicólico.

17. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme qualquer uma das reivindicações de 6 a 16, caracterizadas pelo referido poliéster cíclico sendo um tetra-, hexa-, octa- ou oligômero cíclico de um quiral de ácidos alfa- hidróxidos, como ácido lático, onde os monômeros de forma R e forma S alternam.

18. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizadas pelo referido agente ativo sendo (a) peptídeo, polipeptídicas, proteína, anticorpos; (b) um sal compreendendo uma amina primária ou secundária, ou (c) um sal compreendendo um composto que compreende um grupo de guanidino.

19. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizadas pelo referido péptido, polipeptídeos ou proteínas incluindo um ou mais aminoácidos selecionados a partir de Lys1 Arg1 His e Trp.

20. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizadas pelo referido péptidos, polipeptídeos ou proteínas incluindo um ou mais aminoácidos selecionados a partir de Asp e Giu.

21. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme a reivindicação 20, caracterizadas pelas referidas composições farmacêuticas e diagnosticas sendo ácidas.

22. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme a reivindicação 20 ou 21, caracterizadas pela referida composição farmacêutica ou diagnostica tendo o valor de pH entra 2 e 6.

23. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme qualquer uma das reivindicações 20 a 22, caracterizadas por um ou mais dos resíduos Asp ou Giu sendo esterificados com um amino álcool e/ou guanidino álcool, onde o grupo amino do referido amino álcool é um grupo amino primário ou secundário.

24. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme a reivindicação 23, caracterizadas pelo referido amino álcool sendo um ômega-amino- alquil-ol.

25. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme a reivindicação 23 ou 24, caracterizadas pelo referido amino álcool sendo 4-amino-1- butanol ou 6-amino-1-hexanol.

26. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizadas por (i) um excesso do composto referido sendo usado; e/ou (ii) um segundo composto sendo utilizado, tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, em que o segundo composto referido preferencialmente forma um complexo com um cátion, este referido cátion sendo um íon contrário do carboxifato do referido Asp e / ou Glu.

27. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizadas pelo referido agente ativo sendo uma pequena molécula orgânica.

28. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS no uso de um composto da fórmula (!) caracterizadas por <formula>formula see original document page 60</formula> onde A, B, independentemente em cada ocorrência é alcano-i, j-dil tendo k átomos de carbono, i e independentemente de j ser inferior ou igual a k e k sendo selecionado de 1 a 10, onde o referido alcano-i, j-dil (i) pode incluir uma ou mais ligações duplas, (ii) é opcionalmente substituído; e / ou (iü) compreende um ciclo, onde o número total de ciclos são açúcares cíclicos em que o composto referido é selecionado de 0-4 e está abaixo de ρ (η + m)· independentemente em cada ocorrência é um grupo funcional biocompatível compreendendo ao menos um átomo de oxigênio ou dois átomos de enxofre- independentemente uns dos outros são selecionados a partir de 0 a 20; é selecionado a partir de 1 até 10; é igual ou maior que 1; e p.(n+m) é selecionado a partir de 3 a 30; onde o referido composto é capaz de formar um complexo com um íon metálico, destinado à posterior fabricação de composições farmacêuticas ou diagnosticas compreendendo um agente farmaceuticamente ou diagnosticamente ativo, o referido agente ativo focando um sal com o íon metálico referido, onde (a) a entrega da transmembrana e / ou transmucosal; (b) a solubilídade em solventes não-aquosos; e/ou (c) estabilidade dos referidos agentes ativos sejam melhorados

29. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme a reivindicação 28, caracterizadas pelo composto referido sendo biodegradável

30. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme a reivindicação 28 ou 29, caracterizadas pelo referido composto sendo capaz de forcar um complexo seletivamente com o referido íon metálico. _

31. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme qualquer uma das reivindicações 28 a 30, caracterizadas por (i) o referido composto ser um poliéster selecionado do nonactin e do tetranactin; ou (ii) o referido composto ser um depsipeptídio selecionado a partir da valinomicina e da enniatina B.

32. FORMULAÇÕES COMPREENDENDO COMPOSTOS CÍCLICOS conforme qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizadas pela referida composição farmacêutica e diagnostica que é para ser entregue em uma forma não invasiva, como por via oral, bucal, sublingual, nasal, pulmonar, pela pele, transdérmica, ocular e / ou retal.

33. Método de preparação de uma composição farmacêutica ou de diagnóstico, caracterizadas pela melhoria da entrega da transmembrana e/ou da transmucosal e/ou melhoria da estabilidade, incluindo a etapa de (a) colocando em contato com um agente ativo farmaceuticamente ou diagnosticamente compreendendo um ou mais grupos de amino protonados primários e/ou secundários e / ou grupos de guanidino protonados com um composto, tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.

34. Método de preparação de uma composição farmacêutica ou de diagnóstico conforme reivindicação 33, caracterizadas por um excesso do referido composto sendo utilizado.

35. Método de preparação de uma composição farmacêutica ou de diagnóstico conforme reivindicações 33 ou 34, caracterizadas pelo referido agente ativo sendo um peptido, polipeptídeo ou proteína compreendendo um ou mais aminoácidos selecionados a partir de Asp e Giu, que inclui a nova etapa(s) de (b) Acidificantes referidos na composição farmacêutica ou de diagnóstico; (c) esterificada uma ou mais dos resíduos Asp ou Glu com um amino álcool, onde o grupo amino dos aminoácidos do referido amino álcool é um grupo amino primário; e/ou (d) colocando em contacto com o referido agente ativo farmaceuticamente ou diagnosticamente um ou mais compostos adiantados conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 28 a 31, em que o referido composto adiantado preferencialmente forma o complexo com íon metálico, o referido íon metálico sendo um íon contrário do carboxilato das referidas Asp e / ou Glu.

36. Método de preparação de uma composição farmacêutica ou de diagnóstico com a entrega da transmembrana e / ou transmucosal melhorada e/ou melhor estabilidade, caracterizada por incluir a etapa de colocação em contato com um agente ativo farmaceuticamente ou de diagnóstico, em que o referido agente ativo é um sal com um íon metálico, com um composto, tal como definido em qualquer uma das reivindicações 28 a 31.

37. Método de preparação de uma composição farmacêutica ou de diagnóstico conforme qualquer uma das reivindicações 33 a 36, caracterizadas pelo acréscimo ainda que incluam um solvente não aquoso para a referida composição farmacêutica ou de diagnóstico.

38. Método de preparação de uma composição farmacêutica ou de diagnóstico conforme um composto, caracterizado por ser selecionado a partir de (a) uma tetramérica cíclica, hexamerica ou octamerica poliéster ou poliortoéster, onde os monômeros ácidos glicólicos substituídos na posição alfa com um grupo linear ou ramificado de alquila com N átomos de carbono e monômeros de ácido glicólico substituídos na posição alfa com um grupo linear ou ramificado de alquila com N+K átomos de carbono alternados, onde N é selecionado entre O e 1 e K é selecionado a partir de 1,2,3,4 ou 5; (b) um hexamer cíclico, heptamer ou octamer do ácido glicólico, ou d ácido lático e glicólico; (c) um heptamer cíclico do ácido lático; e (d) um tetramérico cíclico, hexamerico ou octamerico depsipeptide, onde os ácidos alfa-hidróxido tendo entre 2 e 10 átomos de carbono e glicina alternativa na referida depsipeptide.

39. Método de preparação de uma composição farmacêutica ou de diagnóstico conforme o composto de reivindicação 38 (a), caracterizadas pelo monômero com um grupo alquil com N átomos de carbono sendo o ácido glicólico e o monômero com um grupo alquil com N+K átomos de carbono sendo ácido lático.

40. Método de preparação de uma composição farmacêutica ou de diagnóstico conforme o depsipeptide da reivindicação 38 (d), caracterizadas pelo o ácido alfa- hidróxido sendo um ácido glicólico ou lático.

41. Método de preparação de uma composição farmacêutica ou de diagnóstico caracterizadas por compreender um ou mais compostos, tal como definido em qualquer uma das reivindicações 38 a 40.