ES2691736T3 - Formulaciones que comprenden compuestos cíclicos - Google Patents

Abstract

El uso de un compuesto cíclico de fórmula (I):**Fórmula** donde A, B, independientemente en cada caso, es alcano-i,j-diilo que tiene k átomos de carbono, siendo i e, independientemente, j menor o igual a k, y seleccionándose k de 1 a 10, en donde dicho alcano-i,j-diilo: (i) puede comprender uno o más dobles enlaces; (ii) está opcionalmente sustituido; y/o (iii) comprende un ciclo, en el que el número total de ciclos que son azúcares cíclicos en dicho compuesto se selecciona de 0 a 4 y es menor que p · (n + m); X, Y, independientemente en cada caso, es un grupo funcional biocompatible que comprende al menos un átomo de oxígeno o dos átomos de azufre; n, m, independientemente entre sí, se seleccionan de 0 a 20; p se selecciona de 1 a 10; n + m es igual o mayor que 1; y p · (n + m) se selecciona de 3 a 30; en donde dicho compuesto cíclico es un mono-oxo polietilenglicol capaz de formar un complejo con un grupo amino primario protonado y/o secundario protonado y/o un grupo guanidinio protonado, para la fabricación de una composición farmacéutica o de diagnóstico que comprende además un agente farmacéuticamente activo o de diagnóstico, comprendiendo dicho agente activo uno o más grupos amino primarios protonados y/o protonados secundarios y/o (a) grupo(s) guanidinio protonado(s), en donde se mejoran: (a) la administración transmembrana y/o transmucosa, siendo la administración transmembrana la capacidad de atravesar membranas celulares; y/o (b) la estabilidad de dicho agente activo.

Description

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DESCRIPCION

Formulaciones que comprenden compuestos dclicos Campo de la invencion

Esta invencion se refiere al uso de un compuesto dclico de formula (I):

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en donde A, B, independientemente en cada caso, es alcano-i,j-diilo que tiene k atomos de carbono, siendo i e, independientemente, j menor o igual que k, y seleccionandose k de 1 a 10, en donde dicho alcano-i,j-diilo (i) puede comprender uno o mas dobles enlaces; (ii) esta opcionalmente sustituido; y/o (iii) comprende un ciclo, en el que el numero total de ciclos, que son azucares dclicos en dicho compuesto, se selecciona de 0 a 4 y es menor que p (n + m); X, Y, independientemente en cada caso, es un grupo funcional biocompatible que comprende al menos un atomo de oxfgeno o dos atomos de azufre; n, m, independientemente entre sf, se seleccionan de 0 a 20; p se selecciona de 1 a 10; n + m es igual o mayor que 1; y p(n + m) se selecciona de 3 a 30; en el que dicho compuesto dclico es un mono-oxo polietilenglicol capaz de formar un complejo con un grupo amino primario protonado y/o protonado secundario y/o un grupo guanidinio protonado para la fabricacion de una composicion farmaceutica o de diagnostico que ademas comprende un agente farmaceuticamente activo o de diagnostico, comprendiendo dicho agente activo uno o mas grupos amino primarios protonados y/o protonados secundarios y/o grupos guanidinio protonados, en los que se mejoran (a) la administracion transmembrana y/o transmucosa, siendo la administracion transmembrana la capacidad de atravesar las membranas celulares; y/o (b) la estabilidad de dicho agente activo.

Un numero creciente de farmacos es de naturaleza peptfdica o proteica. Estos medicamentos en muchos casos tienen una vida util limitada y/o su administracion solo puede efectuarse de manera invasiva. La administracion intravenosa a su vez, a menudo, conlleva una degradacion significativa del farmaco en el tugado. Esto ultimo podna evitarse si fuera posible administrar el medicamento de una manera que evite el sistema de degradacion del tugado. Ademas, la administracion no invasiva es menos complicada y mas conveniente para los pacientes y el personal medico. Sin embargo, la administracion no invasiva, por ejemplo, por via oral, bucal, sublingual, nasal, pulmonar, dermica o transdermica se excluye porque muchos farmacos, en particular, los peptidos y las protemas, llevan cargas electrostaticas. La presencia de cargas electrostaticas convierte a las membranas celulares en una barrera insuperable para estos farmacos. La modificacion covalente para eliminar las cargas puede tener efectos perjudiciales, incluido el plegado incorrecto de la estructura del polipeptido. Otra desventaja de la modificacion covalente es que se obtiene un compuesto por dicha modificacion que es distinto del farmaco para el que se ha obtenido la aprobacion.

Los poliesteres dclicos (polilactonas) son conocidos en la literatura como ionoforos cationicos. Por ejemplo, la nonactina y la tetranactina son antibioticos macrotetrolidos que coordinan los iones metalicos. Otros tipos de poliesteres dclicos (poliglicolicos o esteres lacticos) se han estudiado mediante un calculo orbital molecular ab initio y se han encontrado, dependiendo del numero de unidades (tamano del anillo) que acomodan a ciertos cationes con cierta selectividad (McGeary y Bruget (2000), Lifson et al. (1983), Lifson et al. (1984)).

Los polfmeros y copolfmeros sinteticos de ciertos alfa-hidroxiacidos, incluidos el acido glicolico y el acido lactico, se han descrito como material plastico biodegradable para uso en cirugfa e implantes. Los ejemplos espedficos que gozan de un uso generalizado incluyen los polfmeros lineales acido poli(lactico), poli(glicolico) y poli(lactico-co- glicolico) (PLGA). En particular, este ultimo (PLGA) es un copolfmero aprobado por la Administracion de Alimentos y Medicamentos (FDA) que se utiliza en una gran cantidad de dispositivos terapeuticos, debido a su biodegradabilidad y biocompatibilidad.

Los polfmeros u oligomeros dclicos del acido lactico y su smtesis se han descrito en el documento EP-A1 1219616.

Los polieteres dclicos son conocidos en la bibliograffa de cationes complejos. Por ejemplo, 18-corona-6 es un polieter dclico conocido por complejar cationes que incluyen Na+, K+ y NH4+.

Se han utilizado polfmeros sinteticos y los copolfmeros de polietilenglicol (PEG) para mejorar las propiedades biofarmaceuticas de los peptidos y las protemas terapeuticas, asf como vehfculos para ingredientes activos y agentes de formulacion.

Popescu et al. (Revue Roumaine de Chimie 43, 1059-1064 (1998)) muestran que la complejacion de sales inorganicas (Na+, K+) de la sulfonimidina sulfonamida con valinomicina o ciertos eteres de corona danan lugar a diversos grados de transporte de sulfadimidina a traves de una barrera de cloroformo. Popescu et al. sin embargo, no logran establecer una mejor administracion de la sulfadimidina a traves de una membrana biologica. Ademas, utilizan una fase de recepcion altamente artificial, concretamente acida (pH = 1 o 6), que es la fase acuosa detras de

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la barrera del cloroformo.

En vista de lo anterior, existe una necesidad no satisfecha de modificar farmacos, en particular farmacos peptidicos o protemicos, para mejorar su formulacion y, en relacion con ellos, sus propiedades de administracion. Se entiende que la expresion "propiedades de administracion" incluye las rutas de administracion disponibles para un agente activo dado en una formulacion concreta.

Dadas las limitaciones de los medios actualmente disponibles, el problema tecnico que subyace a la presente invencion fue, por lo tanto, la provision de medios y metodos para modificar las propiedades de formulacion de los agentes, farmaceutica o diagnosticamente, activos.

Por consiguiente, esta invencion se refiere al uso de un compuesto ciclico de formula (I):

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en donde A, B, independientemente en cada caso, son un alcano-i,j-diilo que tiene k atomos de carbono, siendo i e, independientemente, j menor o igual a k, y seleccionandose k de 1 a 10, en donde dicho alcano-i,j-diilo (i) puede comprender uno o mas dobles enlaces; (ii) esta opcionalmente sustituido; y/o (iii) comprende un ciclo, en el que el numero total de ciclos, que son azucares dclicos en dicho compuesto, se selecciona de 0 a 4 y es menor que p(n + m); X,Y, independientemente en cada caso, es un grupo funcional biocompatible que comprende al menos un atomo de oxfgeno o dos atomos de azufre; n, m, independientemente entre sf, se seleccionan de 0 a 20; p se selecciona de 1 a 10; n + m es igual o mayor que 1; y p (n + m) se selecciona de 3 a 30; en el que dicho compuesto es capaz de formar un complejo de mono-oxo polietilenglicol capaz de formar un complejo con un grupo amino primario protonado y/o protonado secundario y/o un grupo guanidinio protonado para la fabricacion de una composicion farmaceutica o de diagnostico que comprenda, ademas, un agente farmaceuticamente activo o de diagnostico, comprendiendo dicho agente activo uno o mas grupos amino primarios protonados y/o protonados secundarios y/o grupos guanidinio protonados, en los que se mejoran (a) la administracion transmembrana y/o transmucosa, siendo la administracion transmembrana la capacidad de atravesar las membranas celulares; y/o (b) la estabilidad de dicho agente activo.

La lmea curva en la formula (I) representa un enlace unico que conecta covalentemente la primera aparicion de A con la ultima aparicion de Y. Los terminos "primera aparicion" y "ultima aparicion", respectivamente, se refieren a la contraparte no ciclica de un compuesto de formula (I), teniendo dicha contrapartida no dclica la formula [-(-A-X-)n-(- B-Y-)m-]p.

El termino "alcano-i,j-diilo" se refiere a un alcano con dos valencias libres en los atomos de carbono i y j. Los alcanos i,j-diilos preferidos se describen a continuacion en terminos de los monomeros correspondientes.

Se entiende que los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden caracterizar de una de las siguientes maneras. Primero, se pueden caracterizar en terminos de los bloques de construccion A y B, en donde dichos bloques de construccion estan unidos por los grupos funcionales X e Y. En segundo lugar, y en la medida en que dicho grupo funcional X, Y se define ademas como, por ejemplo, un grupo ester (-C(=O)-O-) o un grupo amida (- C(=O)-NH-), los compuestos se pueden caracterizar en terminos de los monomeros que dan lugar a dichos compuestos. Para explicarlo con mas detalle, los monomeros incluyen, en el caso de los poliesteres, hidroxiacidos y, en el caso de las poliamidas, aminoacidos. La diferencia entre una caracterizacion en terminos de bloques de construccion A, B y monomeros, tales como los hidroxiacidos y aminoacidos, es la siguiente. Los monomeros incluyen aquellos grupos funcionales, tales como -COOH, -OH en el caso de un monomero de aminoacido y -COOH, -NH2 en el caso de un monomero de aminoacido, que, tras la formacion de un compuesto de la invencion a partir de dichos monomeros, da lugar a los grupos funcionales X, Y como un ester o una amida. Los bloques de construccion A y B en el otro lado no incluyen los grupos funcionales X, Y. Como consecuencia, un poliester dclico que comprende monomeros de acido lactico puede caracterizarse en terminos del monomero acido lactico o en terminos del bloque de construccion A y/o B que es etano-1,1 -diilo. De manera similar, el monomero acido glicolico tiene su contrapartida en un bloque de construccion A y/o B que es metileno (-CH2-). En consecuencia, los valores ejemplares/preferidos de k son 2 y 1.

La formacion de un compuesto de la invencion a partir de dichos monomeros puede denominarse polimerizacion. El termino "polimerizacion", como se usa en el presente documento, incluye policondensacion; es decir, la formacion de un polfmero en el que, ademas del polfmero, se forma un compuesto de bajo peso molecular, como el agua. Ademas, no hay un lfmite inferior en el numero de monomeros en un polfmero de acuerdo con la invencion. Como ejemplo, los terminos "polfmero" o "poli" incluyen "oligomeros" y "oligo", respectivamente.

Los alcanos-i,j-diilos preferidos incluyen 1,k-diilos, asf como los alcanos-i,j-diilos en los que i es j. Un ejemplo de un alcano-i,i-diilo es el etano-1,1-diilo, que se describe anteriormente.

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El termino "sustituido" se entiende que incluye cualquier sustituyente. Preferiblemente, "sustituido" se refiere a una mono-sustitucion. Los atomos de carbono preferidos para ser sustituidos en el alcano-i,j-diilo son los atomos de carbono i y/o j. Se entiende que los sustituyentes, si estan presentes, introducen otros atomos de carbono ademas de los atomos de carbono k del alcano-ij-diilo en el bloque de construccion A o B. En la Figura 2 adjunta, los sustituyentes se designan como "R".

Los sustituyentes preferidos incluyen alquilo lineal o ramificado, preferiblemente con entre 1 y 10 atomos de carbono, sustituyendo los sustituyentes alquilo lineales o ramificados opcionalmente con uno o mas de -OH, -COOH y halogeno. Otros sustituyentes preferidos incluyen arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. Los sustituyentes arilo preferidos son fenilo, metilfenilo, tal como 4-metilfenilo, e hidroxi-fenilo, tal como 4-hidroxifenilo. Otros sustituyentes preferidos del alcano-i,j-diilo son uno o mas de -OH, -COOH y halogeno.

El termino "ciclo" se refiere a bloques de construccion que comprenden una estructura dclica como los bloques de construccion de nonactina (ver mas abajo). Otros ejemplos de un ciclo dentro de un monomero es la forma dclica de un azucar o de un derivado de azucar. Los azucares dclicos de la invencion incluyen piranosas y furanosas tales como glucopiranosa. Si esta presente, el numero de monomeros que son o comprenden azucares dclicos es menor que el numero total de monomeros del compuesto de la invencion. Mas preferido, el numero de monomeros que consiste o que comprende azucares dclicos, si estan presentes, es 1, 2 o 3. Ademas, se prefiere que no mas de dos monomeros constituidos por azucares dclicos, o que los contengan, esten directamente unidos entre sf, en donde el enlace, es decir, el grupo funcional X o Y, respectivamente, es -O-, siendo dicho -O- un enlace glicosfdico. La expresion "derivado de azucar" incluye azucares en los que uno, mas o todos los grupos hidroxi estan acetilados y/o alquilados.

Se entiende que el alcano-i,j-diilo puede ser dclico. Alternativamente o ademas, un sustituyente del alcano-i,j-diilo puede ser dclico. Tambien se contemplan ciclos que comprenden atomos tanto del alcano-i,j-diilo como del sustituyente.

La expresion "grupo funcional biocompatible que comprende al menos un atomo de oxfgeno o dos atomos de azufre" se refiere a dos clases de grupos funcionales, en donde una clase es una clase de grupos funcionales que comprenden oxfgeno y la otra clase es una clase de grupos funcionales que comprenden o consisten en dos atomos de azufre, en donde los grupos funcionales de ambas clases no dan lugar a reacciones adversas o efectos secundarios si se administran a un organismo vivo para ser tratado con la composicion farmaceutica de la invencion o para ser diagnosticados usando la composicion de diagnostico de la invencion. El termino "biocompatible" es equivalente a "generalmente reconocido como seguro (GRAS)". Los medios para evaluar la biocompatibilidad son bien conocidos en la tecnica, incluyen pruebas in vitro realizadas en lmeas celulares, pruebas in vivo en animales, asf como pruebas clmicas en seres humanos y no tienen que detallarse mas en este documento. Cualquier prueba requerida o recomendada por las autoridades reguladoras para evaluar si un compuesto es generalmente reconocido como seguro (GRAS), se emplea preferiblemente para identificar aquellos compuestos dclicos cuyo grupo o grupos funcionales que contienen oxfgeno es o son biocompatibles. Preferiblemente, el atomo de oxfgeno de dicho grupo funcional biocompatible que comprende al menos un atomo de oxfgeno esta disponible para formar un complejo con dicho grupo amino primario protonado, dicho grupo amino secundario protonado o dicho grupo guanidinio protonado. Analogamente, preferiblemente, uno o ambos de los atomos de azufre del grupo funcional biocompatible, que comprende dos atomos de azufre, estan disponibles para la formacion de complejos. Los grupos funcionales biocompatibles preferidos que comprenden al menos un atomo de oxfgeno incluyen un ester (-C(=O)-O- ), amida (-C(=O)-NH-), eter (-O-), oxima (-C=No)-), tioester (-C(=O)-S- asf como -C(=S)-O-), hemiacetal, acetal y sulfoxido (-S(=O)-). Son mas preferidos el ester (-C(=O)-O-), la amida (-C(=O)-NH-) y el eter (-O-). Los grupos funcionales biocompatibles preferidos que comprenden dos atomos de azufre son el disulfuro (-S-S-) y el ditioester (- C(=S)-S-). Es mas preferido el disulfuro (-S-S-). Los grupos funcionales que comprenden al menos un atomo de oxfgeno, que no son biocompatibles, incluyen el peroxido.

Todas las apariciones de A son iguales. Alternativamente, o ademas, todas las apariciones de B pueden ser iguales. Si todas las apariciones de A son iguales, por ejemplo, un grupo Ai como etano-1,1-diilo y todas las apariciones de B son iguales, por ejemplo, un grupo Bi como metileno, se obtiene un patron alternativo de bloques de construccion. La variable p define el numero de repeticiones de dicho patron dentro del compuesto de la invencion. Ademas, A = B puede ser valido para todas las apariciones de A y B.

Del mismo modo, todas las apariciones de X pueden ser iguales. Alternativamente, o ademas, todas las apariciones de Y pueden ser iguales. Ademas, X = Y puede ser valido para todas las apariciones de X e Y.

El lfmite inferior de 3 en los valores de p (n+m) asegura que, al menos, tres atomos de oxfgeno esten comprendidos en el compuesto de la invencion. Preferiblemente, al menos cuatro atomos de oxfgeno estan comprendidos en el compuesto de la invencion. Esto se puede lograr mediante un valor mmimo de p (n+m) de 4. Los intervalos preferidos de p (n+m) incluyen de 3 a 20, de 3 a 10, de 4 a 10 y de 4 a 8.

Se entiende que las palabras "uso de un compuesto dclico" tambien abarcan, ademas de los usos de un compuesto, los usos de dos o mas compuestos distintos, como se define en la realizacion principal.

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El compuesto descrito se puede seleccionar de un (i) poliester dclico; (ii) poliamida dclica; (iii) polieter dclico; (iv) polioxima dclica; (v) politioester; (vi) polfmero de aminoacidos; (vii) poli-disulfuro; y (viii) un compuesto dclico que pertenece a mas de uno de (i) a (vii). Son mas preferidos los poliesteres dclicos, los depsipeptidos dclicos y los polieteres dclicos. Aun mas preferidos son los poliesteres dclicos.

Tambien se describe el uso de un poliester (i) dclico, (ii) poliamida, (iii) polieter, (iv) polioxima, (v) politioester, (vi) polfmero de aminoacidos, (vii) poliisulfuro y (viii) un compuesto dclico que pertenece a mas de uno de (i) a (vii), en el que dicho poliester, poliamida, polieter, polioxima, politioester, polfmero de aminoacidos, polidisulfuro o compuesto dclico, que pertenece a mas de uno de (i) a (vii), es capaz de formar un complejo con un grupo amino primario protonado y/o protonado secundario y/o un grupo guanidinio protonado para la fabricacion de una composicion farmaceutica o de diagnostico que comprende ademas un agente activo farmaceutico o de diagnostico que comprende uno o mas grupos amino primarios protonados y/o protonados secundarios y/o grupos guanidinio protonados, en los que se mejoran (a) la administracion transmembrana y/o transmucosa; (b) la solubilidad en disolventes no acuosos; y/o (c) la estabilidad de dicho agente activo.

El termino "dclico" se refiere a compuestos de la invencion tales como poliesteres, poliortoesteres, poliamidas, depsipeptidos, polieteres y polioximas de la invencion que contienen un anillo. Cuando se usa para designar una caractenstica del compuesto de la invencion como un todo, que es el caso de este documento, el termino "anillo" se refiere a un anillo que incluye todos los grupos funcionales X e Y. El grupo funcional que proporciona el cierre de dicho anillo puede ser igual o diferente al grupo funcional que da lugar a la clasificacion como poliester, poliortoester, poliamida, depsipeptido, polioxima o polieter. Preferiblemente, el grupo funcional que proporciona el cierre es el mismo que el grupo funcional que da lugar a dicha clasificacion; es decir, en el caso de un poliester dclico, se forma un enlace ester adicional cuando la forma lineal correspondiente se convierte en la forma dclica. La expresion "forma lineal correspondiente" designa a un polfmero u oligomero (el termino "polfmero", como se usa en este documento, incluye oligomeros) que tiene un numero dado de monomeros unidos entre sf que forman un polfmero lineal, en donde dicho numero dado es el mismo que el numero de monomeros en el compuesto dclico de la invencion. En otras palabras, el numero de monomeros de un lado y, del otro lado, el numero de funcionalidades ester (en el caso de poliesteres dclicos), funcionalidades ortoester (en el caso de poliortoesteres dclicos), funcionalidades de amida (en el caso de poliamidas dclicas) o el numero combinado de funcionalidades de ester y amida (en el caso de depsipeptidos dclicos) es el mismo.

Se entiende que el termino "polfmero" comprende ambos polfmeros en sentido estricto; es decir, moleculas formadas a partir de una pluralidad de bloques de construccion o uno o mas de un tipo (en este ultimo caso, dichos polfmeros tambien se denominan copolfmeros), en donde tras la formacion del polfmero a partir de los bloques de construccion, no se forman mas moleculas como el agua, asf como policondensados; es decir, polfmeros de acuerdo con la presente invencion, en donde, bajo la formacion del polfmero a partir de sus bloques de construccion, se forma o se forman (a) una o mas moleculas, tal como agua, ademas del polfmero.

El termino "poliester", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que comprenden al menos dos funcionalidades ester, es decir, dos grupos -C(=O)-O-. Los esteres dclicos tambien se conocen como lactonas. Los bloques de construccion de poliesteres y depsipeptidos (ver mas abajo) son, o incluyen, respectivamente, hidroxiacidos. Los bloques de construccion o monomeros preferidos de acuerdo con la invencion son alfa- hidroxiacidos y beta-hidroxiacidos. Tambien se prefieren los hidroxiacidos con hasta diez atomos de carbono, en los que cualquier numero por debajo de diez se incluye explfcitamente en el alcance de la invencion. En cuanto tal, los alfa-hidroxiacidos preferidos incluyen alfa-hidroxiacidos con dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez atomos de carbono o hasta 20 atomos de carbono. Los acidos beta-hidroxi preferidos incluyen acidos beta-hidroxi con tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho y nueve atomos de carbono. Los acidos alfa-hidroxi preferidos espedficos son acido glicolico, acido lactico, acido alfa-hidroxi n-butmco, acido alfa-hidroxi n-pentanoico y acido alfa-hidroxi- hexanoico. Los acidos beta-hidroxi preferidos incluyen acido beta-hidroxipropionico, acido beta-hidroxi n-butmco, acido beta-hidroxi n-pentanoico y acido beta-hidroxi n-hexanoico. Tambien se contemplan hidroxiacidos con cadenas laterales de alquilo ramificadas, tales como acido beta-hidroxi-butmco y acido alfa-hidroxi i-pentanoico, asf como hidroxiacidos con cadena lateral de hidroxialquilo. Preferiblemente, dicha cadena lateral de hidroxialquilo porta un grupo hidroxi terminal. Dichos poliesteres, poliortoesteres, poliamidas, depsipeptidos, polieteres y polioximas dclicas pueden transportar uno o mas restos hidroxilo libres en la cadena lateral para su posterior explotacion, tal como la derivatizacion por esterificacion. Ademas, estan previstos los hidroxiacidos con cadenas laterales aromaticas. Los hidroxiacidos con cadenas laterales aromaticas incluyen cualquiera de los acidos alifaticos mencionados anteriormente, en donde dichos acidos estan sustituidos con un grupo fenilo. El grupo fenilo, a su vez, puede estar sustituido. Un ejemplo es el acido 2-fenil-2-hidroxiacetico (acido mandelico). Los poliesteres dclicos pueden consistir en un tipo de monomero o una pluralidad de tipos de monomeros. Dicha pluralidad puede ser, por ejemplo, una pluralidad de acidos alfa-hidroxi o una mezcla de acidos alfa-hidroxi y acidos beta-hidroxi. Se alternan acidos alfa- hidroxi y acidos beta-hidroxi.

Se entiende que los poliesteres pueden originarse con la polimerizacion de los hidroxiacidos. Alternativamente, los poliesteres pueden aparecer por la polimerizacion de un di-alcohol con un di-acido. Lo mismo se aplica mutatis mutandis a las poliamidas y a los depsipeptidos de la invencion.

El termino "ortoester", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que comprenden un atomo

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de carbono unido a tres grupos alcoxi. Por consiguiente, los poliortoesteres son compuestos que comprenden al menos dos de tales funcionalidades. Los poliortoesteres dclicos son tautomeros de Valencia de los poliesteres dclicos (ver McGeary y Bruget (2000)). Ambas formas tautomericas son adecuadas para practicar la presente invencion. Ademas, se entiende que el termino "poliortoester" debe incluirse en el termino "poliester" de la invencion.

El termino "politioester" se refiere a compuestos que comprenden al menos dos funcionalidades tioester, es decir, (i) al menos dos grupos -C(=O)-S-, (ii) al menos dos grupos -C(=S)-O-, o (iii) al menos un grupo -C(=O)-S- y al menos un grupo -C(=S)-O-.

Tambien se contemplan compuestos dclicos de la invencion que son poli-ditioesteres dclicos. El termino "poli-ditio- ester", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que comprenden al menos dos grupos funcionales ditioester (-C(=S)-S-).

El termino "poliamida" se refiere a compuestos que comprenden al menos dos funcionalidades de amida, es decir, dos grupos -C(=O)-NH-. Las amidas dclicas tambien se denominan lactamas. El enlace amida tambien se conoce como enlace peptfdico, en particular en el contexto de los peptidos. Los bloques de construccion o monomeros preferidos de poliamidas dclicas son alfa-aminoacidos y beta-aminoacidos. Tambien los depsipeptidos (ver mas abajo) comprenden alfa-aminoacidos. Mas preferidos son los aminoacidos con hasta diez atomos de carbono, en donde cualquier numero por debajo de diez se incluye explfcitamente en el alcance de la invencion. Como ejemplo, los alfa-aminoacidos preferidos incluyen alfa-aminoacidos con dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez atomos de carbono. Los beta-aminoacidos preferidos incluyen beta-aminoacidos con tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho y nueve atomos de carbono. Los alfa-aminoacidos espedficos preferidos son los aminoacidos naturales. Los alfa-aminoacidos particularmente preferidos son Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met y Phe. La aparicion de uno o mas del resto de los aminoacidos naturales (como Cys, Asn, Gln, Pro Ser, Thr, Trp, Tyr), cuando sea apropiado, tambien se contempla deliberadamente. Otros alfa-aminoacidos son el acido alfa-amino butmco y el acido alfa-amino i-butmco. Los beta-aminoacidos preferidos incluyen beta-alanina. Ademas, el acido gamma-amino butmco se puede usar como el unico o uno de los monomeros en las poliamidas o depsipeptidos dclicos. Las poliamidas dclicas pueden consistir en un tipo de monomero o una pluralidad de tipos de monomeros. Dicha pluralidad puede ser, por ejemplo, una pluralidad de alfa-aminoacidos o una mezcla de alfa-aminoacidos y beta-aminoacidos. Se pueden alternar alfa- aminoacidos y beta-aminoacidos.

El termino "poliamida" incluye tambien compuestos, cuyos monomeros son alfa y beta amino-oxiacidos (vease, por ejemplo, Yang et al. J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 12410-12411) y compuestos relacionados.

El termino "depsipeptido" es conocido en la tecnica y designa en este documento compuestos que comprenden o consisten en alfa-hidroxiacidos y alfa-aminoacidos, que estan unidos entre sf por enlaces ester entre el grupo hidroxi de un alfa-hidroxiacido y el grupo carboxilo de un hidroxiacido o un aminoacido, asf como por enlaces de amida entre el grupo amino de un alfa-aminoacido y el grupo carboxilo de un hidroxiacido o un aminoacido. Mas de un tipo de alfa-hidroxiacidos y/o alfa-aminoacidos pueden estar presentes en un depsipeptido. Por otro lado, tambien se incluyen en la descripcion depsipeptidos, en los que solo se produce un tipo de acido alfa-hidroxi y/o solo un tipo de acido alfa-aminoacido. Pueden alternarse monomeros de alfa-hidroxiacido y monomeros de alfa-aminoacido. Una secuencia estrictamente alterna implicana un numero par de monomeros en el depsipeptido dclico de la invencion. Alternativamente, uno o mas tramos unidos por ester que consisten en una pluralidad (como dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o mas) de monomeros de alfa-hidroxiacidos pueden ir seguidos de uno o mas tramos unidos a amida que consisten en una pluralidad (como dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o mas) de alfa- aminoacidos. Los alfa-aminoacidos preferidos y los alfa-hidroxiacidos se describen en este documento anteriormente.

El termino "polieter" se refiere a compuestos que comprenden al menos dos grupos funcionales eter. Un grupo funcional eter esta representado por -O-, en donde los carbonos directamente adyacentes al atomo de oxfgeno no estan sustituidos por heteroatomos. Por ejemplo, polfmeros biocompatibles, como los PEG, deben incluirse bajo el termino "polieter".

El termino "polioxima" se refiere a compuestos que comprenden al menos dos grupos funcionales oxima (-C=N-O-). En la Figura 2 se muestra un ejemplo de polioxima dclica.

Una clase preferida adicional de compuestos dclicos son los polfmeros dclicos de aminoacidos, preferiblemente de alfa-aminoxiacidos. El grupo funcional que contiene oxfgeno en los polfmeros dclicos de los aminoacidos es -C(=O)- NH-O- o -C(=O)-N(OH)-. Los polfmeros de aminoxiacidos en los que el grupo funcional es -C(=O)-N(OH)- tambien se denominan acidos polihidroxamicos.

Otra clase preferida de compuestos dclicos son los poli-disulfuros dclicos. El termino "poli-disulfuro", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que comprenden al menos dos grupos funcionales disulfuro (-S- S-). Un ejemplo se muestra en la Figura 2. Se sabe que los disulfuros son reversibles/rompibles en condiciones fisiologicas in vivo por los agentes reductores que ocurren naturalmente en el cuerpo humano o animal, como el glutation y otros mercaptanos endogenos.

Los terminos "poliester", "poliamida", "polieter", "polioxima" y la expresion "polfmero dclico de aminoxiacidos"

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incluyen compuestos en donde para todas las apariciones X = Y = ester (en el caso del poliester), para todas las apariciones X = Y = amida (en el caso de la poliamida), etc. Tambien se incluyen compuestos en los que la mayona, es decir, mas del 50% de todas las apariciones de X e Y juntos, son ester (en el caso del poliester), amida (en el caso de la poliamida), eter (en el caso del polieter) u oxima (en el caso de la polioxima), respectivamente. Por consiguiente, tambien se incluyen compuestos en los que de un total de k grupos funcionales (X, Y), los grupos funcionales k-1 son de un tipo particular tal como ester, y un grupo funcional es de un tipo diferente tal como amida. En otras palabras, una clase preferida de compuestos dclicos son poliesteres dclicos en los que un unico enlace amida sustituye a un enlace ester unico que genera un poliester dclico de monoamida. El poliester dclico puede estar compuesto por acidos alfa-hidroxi y un solo enlace amida (CO-NH-) reemplaza solo un enlace ester (CO-O-). Ademas, el poliester dclico puede estar compuesto de alfa-hidroxiacidos y se usa un solo aminoacido para reemplazar un solo alfa-hidroxiacido. Esta clase de compuestos dclicos, que mantienen las caractensticas principales de la estructura dclica de los enlaces del poliester, se pueden sintetizar y producir mas facilmente con rendimientos superiores. Otro ejemplo de este tipo de compuesto dclico son los eteres de corona mono-oxo, como el compuesto que se muestra en la Figura 2, abajo, derecha. Tales compuestos tienen grupos k-1 eter y un grupo ester.

La expresion "compuesto dclico que pertenece a mas de uno de (i) a (vii)" incluye poliester-co-eteres, depsipeptidos, poli-ester-co-oximas, poli-amida-co-esteres y similares. Dichos compuestos dclicos que pertenecen a mas de uno de (i) a (iv) son los poliesteres Peg (tambien denominados oxo-PEG que incluyen mono-oxo PEG y di-oxo PEG, ver tambien la Figura 2): En dicho caso, al menos dos oligomeros que comprenden o consisten en un Peg o un polieter, que tienen dicho Peg o polieter, respectivamente, en los dos extremos un grupo hidroxilo y un acido carboxflico, se fusionan juntos en una unica estructura dclica formando al menos dos enlaces de esteres (poli-eter-co-ester dclico). Un ejemplo de dicho compuesto dclico se puede encontrar en la solicitud de patente JP55143981 (OKAHARA MITSUO; MATSUSHIMA KENJI) (ver tambien K. Matsushima, N. Kawamura, Y. Nakatsuji y M. Okahara, (1982), Bull. Chem. Soc. Jpn, 55, 2181 - 2185). El compuesto dclico descrito puede ser un compuesto dclico que pertenece a mas de uno de poliester, poliamida, polieter, polioxima y polfmero dclico de aminoxiacidos. En este caso, una o mas apariciones de X o Y es -C(=O)-NH-O-.

Se entiende que los monomeros preferidos de los poliesteres, poliamidas, polieteres, polioximas y compuestos dclicos que pertenecen a mas de uno de (i) a (vii) como se define en este documento anteriormente, es decir, hidroxiacidos preferidos, aminoacidos preferidos y similares, al mismo tiempo, proporcionan una definicion de los bloques de construccion preferidos A, B de la realizacion principal. Al eliminar el grupo hidroxi y acido carboxflico de un hidroxiacido como se ha descrito anteriormente, se obtiene un alcano-i,j-diilo, en el que las posiciones i y j son las posiciones del grupo hidroxi y el acido carboxflico. De manera similar, al eliminar el grupo amino y acido carboxflico de un aminoacido descrito anteriormente, se obtiene un alcano-i,j-diilo, en donde las posiciones i y j son las posiciones del aminoacido y el grupo acido carboxflico. En general, eliminando aquellos grupos funcionales presentes en dichos monomeros que dan lugar a los grupos funcionales designados X, Y en la realizacion principal (por ejemplo, -OH y -COOH dan lugar a -C(=O)-O-; NH2 y -COOH dan lugar a -C(=O)-NH-), se obtiene dicho alcano- i,j-diilo. El alcano-i,j-diilo obtenido proporciona un bloque de construccion A o B que puede estar unido a cualquier grupo funcional que contenga oxfgeno biocompatible X o Y dentro del compuesto dclico de la invencion. Ademas, se entiende que, en lmea con la realizacion principal, dicho alcano-i,j-diilo puede comprender uno o mas dobles enlaces, puede estar sustituido como se definio anteriormente, y/o puede comprender un ciclo tal como se definio anteriormente.

Los terminos "complejo" y "complejacion" son bien conocidos en la tecnica y se refieren a una asociacion reversible de moleculas, atomos o iones a traves de enlaces qmmicos no covalentes. Por lo general, estan implicados dos parejas de interaccion, un agente complejante que tiene una pluralidad de grupos funcionales y una pequena molecula, atomo o ion unido por dicha pluralidad de grupos funcionales. Como se usa en el presente documento, el termino complejo no se limita a los iones metalicos unidos a un agente complejante. Se refiere, en general, a complejos entre un compuesto de la invencion y un cation o grupo cationico. Los compuestos dclicos de la invencion proporcionan grupos funcionales que contienen oxfgeno, estando el oxfgeno disponible para la formacion de complejos. Un ejemplo de un atomo de oxfgeno es el eter oxfgeno en los polieteres dclicos. Los poliesteres dclicos, poliamidas y depsipeptidos proporcionan grupos carbonilo (que forman parte de las funcionalidades amida y ester) como grupos funcionales implicados en la formacion de complejos. Los poliortoesteres dclicos proporcionan atomos de oxfgeno (que forman parte de los grupos alcoxi en dichos poliortoesteres) como grupos funcionales implicados en la formacion de complejos.

Resulta que los efectos ventajosos de la presente invencion, es decir, la mejora de la administracion transmembrana y/o transmucosa, la solubilidad en disolventes no acuosos y/o la estabilidad de los agentes activos que se complejan con el compuesto dclico de la invencion no solo se observan con agentes activos que son moleculas pequenas, sino tambien con agentes activos que son peptidos, polipeptidos o protemas. Esto es particularmente sorprendente, ya que mecanismos o efectos completamente diferentes son responsables de dicha mejora, en cualquier caso. En el caso de moleculas pequenas, la complejacion con compuestos dclicos de la invencion conduce tfpicamente a un blindaje sustancial de dicha molecula pequena. Esto se debe a su tamano, es una molecula pequena (el compuesto dclico) que forma otra molecula pequena (el agente farmaceuticamente activo). Ademas, las moleculas pequenas, debido a su pequeno tamano (por ejemplo, en el rango de 500 Dalton o menos) tambien pueden absorberse a traves de un mecanismo paracelular, es decir, a traves de los pequenos poros o canales entre las celulas que componen el

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tejido. Ademas, si la pequena molecula en la materia posee otras caractensticas espedficas que incluyen una hidrofobicidad pronunciada, la molecula se absorbe a traves de una v^a transcelular, es decir, tambien por absorcion pasiva. Ademas, debe entenderse que cualquier propiedad, en particular las propiedades ffsico-qmmicas de dicha molecula pequena, comprometiendo dichas propiedades, por ejemplo, la administracion transmembrana y/o transmucosa, se vuelven menos relevantes en el proceso de complejacion, ya que la complejacion implica la proteccion de practicamente toda la molecula pequena debido a la similitud del tamano.

En el caso de biopolfmeros tales como, por ejemplo, peptidos, polipeptidos o protemas, por otra parte, el blindaje de la molecula completa por el compuesto dclico de la invencion generalmente no se produce ya que, en general, el tamano de los polipeptidos o las protemas superara significativamente el tamano de dicho compuesto dclico; sin embargo, dicha mejora todavfa se producira. Sorprendentemente, resulta que, a diferencia de las moleculas pequenas que se sabe que atraviesan las membranas, el blindaje local de las cargas en dichos peptidos, polipeptidos o protemas, que, por el contrario, se sabe que no atraviesan las membranas, es suficiente para conllevar dicha mejora. El blindaje global de todo el peptido, polipeptido o protema no resulta ser sorprendentemente la fuerza impulsora principal cuando se debe lograr dicha mejora.

Los usos y metodos de la invencion pueden efectuarse usando una mezcla de compuestos dclicos seleccionados a partir de mas de una clase de compuestos tales como poliesteres, poliortoesteres, poliamidas, depsipeptidos, polieteres y polioximas. Alternativamente, solo se pueden usar compuestos de una clase particular, como solo poliesteres dclicos o solo poliortoesteres dclicos o solo poliamidas dclicas o solo depsipeptidos dclicos o solo polieteres dclicos o solo polioximas dclicas. Si este es el caso, por ejemplo, dichos poliesteres pueden ser mezclas de poliesteres distintos, dichos poliortoesteres pueden ser mezclas de poliortoesteres distintos, dichas poliamidas pueden ser mezclas de poliamidas distintas y dichos depsipeptidos pueden ser mezclas de depsipeptidos distintos. Preferiblemente, solo se utiliza una especie qmmica, es decir, un poliester espedfico, un poliortoester espedfico, una poliamida espedfica o un depsipeptido espedfico.

La capacidad de los compuestos de la invencion de formar un complejo con dicho grupo amino primario protonado o grupo amino secundario protonado o grupo guanidinio protonado puede ser determinada de manera directa por cualquier experto en la materia.

Un ensayo adecuado comprende la evaluacion de la solubilidad de un agente activo tal como un peptido o protema, por ejemplo, la insulina o eritropoyetina, en un disolvente organico, por ejemplo, metanol, etanol o diclorometano. En un primer experimento, se determina la solubilidad del peptido o de la protema en el disolvente organico. En un segundo experimento, se agrega al peptido o a la protema junto con el disolvente organico un exceso molar de tres a diez veces, mas preferiblemente un exceso molar de tres a cinco veces de un compuesto de la invencion tal como un poliester dclico, poliortoester, poliamida, depsipeptido, polieter o polioxima. La expresion "exceso molar" se refiere a una cantidad del compuesto dclico que excede la cantidad de grupos amino primarios protonados, grupos amino secundarios protonados y grupos guanidinio protonados del peptido o de la protema. En ausencia de un compuesto dclico de la invencion, el peptido/protema genera una suspension, suspension coloidal o depositos en forma de partmulas. Lo mismo se aplica a una mezcla de dicho peptido o protema con compuestos dclicos que no son capaces de formar un complejo con un grupo amino primario protonado y/o secundario protonado y/o un grupo guanidinio protonado. Por otro lado, un compuesto dclico capaz de formar un complejo con un grupo amino primario protonado y/o secundario protonado y/o un grupo guanidinio protonado genera una solucion clara del peptido/protema en el disolvente organico.

En una realizacion adicional del ensayo, cualquier material insoluble aun presente en cualquiera de los experimentos puede eliminarse mediante centrifugacion y la concentracion de peptido/protema en solucion puede determinarse posteriormente por medios conocidos en la tecnica. Tales medios incluyen el analisis por HPLC del sobrenadante de la centrifugacion y la determinacion de la cantidad de peptido o protema mediante la determinacion del area del pico del peptido/protema en el cromatograma.

Preferiblemente, la constante de disociacion Kd de dicho complejo es menos que 10-3, mas preferida menos que 104, 10-5 o 10-6.

La expresion "agente farmaceuticamente activo" se refiere a cualquier agente capaz de provocar efectos farmaceuticos. El termino "farmaco" se usa de manera equivalente en el presente documento. Una composicion farmaceutica segun la invencion puede comprender uno o mas agentes farmaceuticamente activos. Los agentes farmaceuticamente activos preferidos son peptidos, polipeptidos, protemas, anticuerpos y moleculas pequenas, en particular moleculas organicas pequenas. El termino "(poli)peptido" se usa en el presente documento para designar peptidos y polipeptidos. Tambien se incluyen agentes farmaceuticamente activos que son (poli)sacaridos o acidos nucleicos. Los polisacaridos preferidos son polisacaridos que tienen uno o mas grupos de acido sulfonico (-SO3"), como la heparina, que se analiza mas adelante. En el caso de que los agentes farmaceuticamente activos sean acidos nucleicos, se preve utilizar los compuestos dclicos para proteger las cargas positivas de los contraiones de los fosfatos cargados negativamente. Dichos contraiones (cargados positivamente) incluyen amonio, aminoacidos tales como Lys y sus derivados, e iones metalicos. Tambien se incluyen acidos nucleicos en los que el fosfato se esterifica con un grupo alquil amino o alquil guanidino. Los acidos nucleicos de acuerdo con la presente invencion, incluyen ADN, tal como ADNc o ADN genomico, y ARN. Se entiende que el termino "ARN", tal como se usa en el

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presente documento, comprende todas las formas de ARN, incluido el ARNm, el ARNnc (ARN no codificante), el ARNt y el ARNr. La expresion "ARN no codificante" incluye ARNip (ARN interferente pequeno), miARN (micro ARN), rasiRNA (ARN asociado repetido), snoRNA (ARN nucleolar pequeno) y snRNA (ARN nuclear pequeno).

Un acido nucleico preferido es un pequeno ARN interferente. La expresion "ARN interferente pequeno" (ARNip), a veces conocido como ARN interferente corto o ARN silenciador, se refiere a una clase de moleculas de ARN generalmente cortas y de doble cadena que desempenan una variedad de funciones en la biologfa y, en mayor medida, en el tratamiento de una variedad de enfermedades y condiciones. En particular, el ARNip esta involucrado en la ruta de interferencia del ARN (ARNi) donde el ARNi interfiere con la expresion de un gen espedfico (ver, por ejemplo, Zamore Nat Struct Biol 2001, 8 (9): 746-50; Tuschl T. CHEMBIOCHEM. 2001, 2: 239-245; Scherr y Eder, Cell Cycle. 2007 Feb; 6 (4): 444-9; Leung y Whittaker, Pharmacol Ther. 2005 Aug; 107 (2): 222-39; de Fougerolles et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2007, 6: 443-453).

La expresion "agente diagnosticamente activo" se refiere a cualquier agente adecuado que pone en practica un metodo diagnostico. Los ejemplos incluyen peptidos, polipeptidos, anticuerpos o pequenas moleculas organicas que se unen a una molecula diana; cuya presencia, ausencia o cantidad se va a determinar. La molecula diana, a su vez, puede ser cualquier molecula que aparezca en el cuerpo humano o animal en un estado sano y/o enfermo. La expresion "molecula diana" incluye peptidos, polipeptidos y protemas. Preferiblemente, dicho agente activo para el diagnostico esta marcado de manera detectable.

El termino "anticuerpo" incluye anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, anticuerpos de cadena sencilla o fragmentos de estos, que tambien incluyen anticuerpos biespedficos, anticuerpos sinteticos, fragmentos de anticuerpos, como fragmentos Fab, a F(ab2)', Fv o scFv, etc., o un derivado qmmicamente modificado de cualquiera de estos. Los anticuerpos que se emplearan de acuerdo con la invencion o sus correspondientes cadena(s) de inmunoglobulina pueden modificarse adicionalmente utilizando tecnicas convencionales conocidas en la tecnica, por ejemplo, mediante la eliminacion o eliminaciones de aminoacidos, la insercion o las inserciones, la sustitucion o sustituciones, adicion o adiciones, y/o recombinacion o recombinaciones y/o cualquier otra modificacion o modificaciones conocidas en la tecnica, ya sea sola o en combinacion. Los metodos para introducir tales modificaciones en la secuencia de ADN que subyace a la secuencia de aminoacidos de una cadena de inmunoglobulina son bien conocidos por los expertos en la materia; vease, por ejemplo, Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, 1989.

El termino "monoclonal" o la expresion "anticuerpo policlonal" (vease Harlow y Lane, (1988), loc. cit.) tambien se refiere a derivados de dichos anticuerpos que conservan o retienen esencialmente su especificidad de union.

La expresion "fragmento scFv" (fragmento Fv de cadena unica) se conoce bien en la tecnica y se prefiere debido a su pequeno tamano y a la posibilidad de producir de forma recombinante tales fragmentos.

En una implementacion particularmente preferida del uso o el metodo de la invencion, dicho anticuerpo o porcion de union al anticuerpo es o se deriva de un anticuerpo humano o un anticuerpo humanizado.

La expresion "anticuerpo humanizado" significa, de acuerdo con la presente invencion, un anticuerpo de origen no humano, donde al menos una region determinante de complementariedad (CDR) en las regiones variables, como la CDR3 y preferiblemente todas las 6 CDR, se han reemplazado por las CDR de un anticuerpo de origen humano que tiene una especificidad deseada. Opcionalmente, la(s) region(es) constante(s) no humana(s) del anticuerpo ha(n) sido reemplazada(s) por la(s) region(es) constante(s) de un anticuerpo humano. Los metodos para la produccion de anticuerpos humanizados se describen, por ejemplo, en los documentos EP-A1 0 239 400 y WO90/07861.

La expresion "molecula pequena", como se usa en el presente documento, incluye los agentes enumerados a continuacion, en los que tambien se proporciona la correspondiente indicacion medica: (a) antibioticos sinteticos y naturales: derivados del anillo piridonico (acido nalidixix, acido oxolmico), derivados de la penicilina, (bencil- penicilina, fenoximetil-penicilina, meticilina, oxacilina, ampicilina, amoxicilina, pivampicilina, talampicilina, carbenicilina, ticarcilina), derivados de cefalosporina (cefalosporina c, cefaloglicina, cefotaxima, cefmetazol, cefradina, cefalexina, cefalotina, cefaloridina, cefazolina, cefsulodina, cefacetril, cefapirina, cefuroxima, cefamandol, cefoxitina, cefoperazona cefazol, ceftriaxona), antibioticos aminoglicosidos (estreptomicina, neomicina, gentamicina, tobramicina, amikacina), polienos (nistatina, anfotericina B), anti-tuberculosis (acido para-amino salidlico) (b) neuro- transmisores: catecolaminas (adrenalina, noradrenalina, L-dopamina, dopamina, carbidopa), serotonina, acido y- amino-butmco (GABA); (c) antiinflamatorios y analgesicos no esteroides: acido salidlico, acido acetilsalidlico; acidos fenilaceticos: ibuprofeno, fenoxiprofeno, ketoprofeno, naproxeno, diclofenaco; acidos aceticos eterociclicos: indometacina, clometacina, sulindac, zomepirac, acido tiaprofico; acidos antramlicos: acido mefenamico, acido flufenamico, acido meclofenamico, acido tolfenamico, acido niflumico. (d) Anticoagulantes: heparina (ya sea derivados de sodio o calcio), sulfato de dermatan, enoxaparina sodica, dalteparina sodica; (e) diureticos: furosemida, bumetanida, acido etacrmico, acido tiemlico, triamtereno, amilorida; (f) Varios: acido valproico (antiepilectico), acido clavulanico (inhibidor de las p-lactamasas), sales de litio (antipsicoticos).

Se entiende que la invencion tambien se refiere a moleculas pequenas terapeuticamente relevantes adicionales que se modifican de acuerdo con los usos y metodos de la invencion, es decir, por formacion de complejos. En este

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caso, la indicacion medica prevista es la indicacion que puede prevenirse, mejorarse o curarse con la pequena molecula considerada.

El termino "peptido" de acuerdo con la presente invencion y las enfermedades asociadas a tratar incluyen: (a) el peptido es Lisinopril tambien conocido como Privinil y la enfermedad es la hipertension; (b); el peptido es goserelina, analogo decapeptido sintetico de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) y la enfermedad es el cancer de prostata; (c) el peptido es la calcitonina y la enfermedad es la osteoporosis; (d) el peptido es leuprolida y la enfermedad es el cancer de prostata; (e) el peptido es glucagon, la enfermedad es la hipoglucemia; (f) el peptido es integrilina, la enfermedad es la anticoagulacion; (g) el peptido es hirudina y se usa como anticoagulante y agente antitrombotico, (h) el peptido es la desmopresina, que es un analogo de la vasopresina y se usa terapeuticamente como antidiuretico y en el control de las hemorragias en individuos con algunas formas de hemofilia y la enfermedad de von Willebrand, y en la que el (poli)peptido se modifica como se define en este documento anteriormente, es decir, mediante la formacion de un complejo con compuestos dclicos de la invencion.

Se entiende que la descripcion tambien se refiere al uso de peptidos terapeuticamente relevantes adicionales que se modifican (es decir, se complejan) de acuerdo con la invencion. En este caso, la indicacion medica prevista es la indicacion que se puede prevenir, mejorar o curar con el peptido o polipeptido en consideracion.

El termino "(poli)peptido" de acuerdo con la presente invencion y las enfermedades asociadas que se trataran incluyen: (a) el (poli)peptido es la insulina (incluida la insulina Lispro, la insulina aspart, y la enfermedad es la diabetes; (b) el (poli)peptido es la epoyetina alfa y la enfermedad es la anemia; (c) el (poli)peptido es la epoyetina beta y la enfermedad es la anemia; (d) el (poli)peptido es la darbepoyetina y la enfermedad es la anemia; el (poli)peptido es la eritropoyetina y la enfermedad es la anemia o la insuficiencia renal cronica; (f) el (poli)peptido es la filgrastima y las indicaciones son trastornos inmunes, leucemia, ulceras en el pie diabetico, leucopenia y enfermedades neoplasicas; (g) el (poli)peptido es la lenograstima y la indicacion es la leucopenia; (h) el (poli)peptido es la sargramostina y la indicacion es la leucopenia; (i) el (poli)peptido es la molgramostina y la indicacion es la leucopenia; (j) el (poli)peptido es mirimostima y la indicacion es la leucopenia; (k) el (poli)peptido es nartograstima y la indicacion es la leucopenia; (I) el (poli)peptido es GCSF y la enfermedad es la neutropenia inducida por quimioterapia; (m) el (poli)peptido es GMCSF y la indicacion es el trasplante autologo de medula osea; (n) el (poli)peptido es una asparaginasa y la enfermedad es el cancer; las formas de cancer preferidas susceptibles de tratamiento con asparaginasas son leucemias linfoblasticas y linfoma de celulas grandes; (o) el (poli)peptido es Factor Vila, Factor VIII, productos del Factor IX (factores de la coagulacion de la sangre) y la enfermedad es Hemofilia A, Hemofilia B; (p) el (poli)peptido es el interferon a -alfa- (incluye interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfacon-1, interferon alfa 3n) y la enfermedad es la hepatitis B o C cronica y algunos tipos de cancer; (q) el (poli)peptido es el interferon p (en el que -beta- incluye el interferon beta-1a y el interferon beta 1b) para tratar la esclerosis multiple y la hepatitis; (r) el (poli)peptido es el interferon y (en donde -gamma- incluye interferon gamma- lb) y la enfermedad es la fibrosis, tuberculosis, meningitis o cancer; (s) el (poli)peptido es la hormona del crecimiento humano (hGH) y la enfermedad es la deficiencia del crecimiento humano en ninos; (t) el (poli)peptido es somatrem/somatropina y la enfermedad es la deficiencia de la hormona del crecimiento en ninos; (u) el (poli)peptido es una superoxido dismutasa y la enfermedad es una lesion cerebral; (v) el (poli)peptido es interleuquina-2 y la enfermedad es el cancer (cancer renal metastasico) o una afeccion que requiere inmunoestimulacion; (w) el antagonista de la hormona del crecimiento humano (hGH) B2036 es bien conocido en la tecnica. B2036 se obtiene a partir de la hGH mediante la introduccion de nueve sustituciones de aminoacidos que confieren propiedades antagonicas y una mayor afinidad con el receptor (ver la patente de EE. UU. 5.849.535). Con el fin de tratar la acromegalia, se preve cualquier otro antagonista del receptor de la hormona del crecimiento (GH) (como alternativa o ademas del antagonista del receptor de GH B2036); (x) el (poli)peptido es transtuzumab y la enfermedad es el cancer. Se entiende que el termino (poli)peptido, como se usa en este documento, incluye peptidos, polipeptidos y protemas.

Se entiende que la descripcion tambien se refiere al uso de (poli)peptidos terapeuticamente relevantes adicionales que estan modificados (es decir, complejados) de acuerdo con la invencion. En este caso, la indicacion medica prevista es la indicacion que puede prevenirse, mejorarse o curarse con el (poli)peptido en consideracion.

El agente activo farmaceuticamente o para diagnostico segun la invencion exhibe uno o mas grupos seleccionados de grupos amino primarios protonados (-NH3+), grupos amino secundarios protonados (-NH2+) y grupos guanidinio protonados (-NH-C)(=NH2+)-NH2). Como se detalla a continuacion, la presencia de una o mas cargas positivas limita las posibilidades de formular y administrar dicho agente. En una implementacion preferida, dicho grupo amino primario o secundario es un grupo amino alifatico primario o secundario, respectivamente. Ademas, dicho grupo guanidinio es preferiblemente un grupo guanidinio alifatico, es decir, un grupo guanidinio unido a un resto alifatico. En aquellos casos en que dicho agente activo sea un peptido, polipeptido, protema o anticuerpo, se entiende que un "grupo amino alifatico primario" incluye o se refiere al grupo amino de Lys, y un "grupo guanidinio alifatico" incluye o se refiere al grupo guanidinio de Arg.

Ademas de los agentes activos farmaceutica o diagnosticamente, los constituyentes de alimentos funcionales o complementos alimenticios pueden formar complejos con los compuestos de la invencion, siempre que el constituyente de un alimento funcional o el constituyente de un complemento alimenticio contenga uno o mas de los grupos amino primarios protonados, grupos amino protonados secundarios y grupos guanidinio protonados. Dicho

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constituyente (tambien denominado agente activo) puede ocupar el lugar de los agentes farmaceuticamente o diagnosticamente activos en los usos y metodos de la invencion. Un ejemplo de los constituyentes de un alimento funcional es la creatina.

Por consiguiente, la presente invencion tambien se refiere al uso de un compuesto dclico como se define en la realizacion principal; en donde dicho compuesto dclico es capaz de formar un complejo con un grupo amino primario protonado y/o secundario protonado y/o un grupo guanidinio protonado para mejorar (a) la administracion transmembrana y/o transmucosa; (b) la solubilidad en disolventes no acuosos; y/o (c) la estabilidad de un agente activo, en donde dicho agente activo comprende uno o mas grupos amino primarios protonados y/o secundarios protonados y/o grupos guanidinio protonados. La expresion “agente activo” comprende agentes o farmacos farmaceuticamente activos, agentes de diagnostico activos, asf como constituyentes de alimentos funcionales y constituyentes de suplementos alimenticios.

La composicion farmaceutica puede comprender ademas vehfculos, excipientes y/o diluyentes farmaceuticamente aceptables. Los ejemplos de vehfculos, excipientes y/o diluyentes farmaceuticos adecuados son bien conocidos en la tecnica e incluyen soluciones salinas tamponadas con fosfato, agua, emulsiones, tales como emulsiones de aceite/agua, diversos tipos de agentes humectantes, soluciones esteriles, etc. Los vehfculos preferidos para la administracion transmembrana o transmucosa o diluyentes para la formulacion de acuerdo con la invencion incluyen los disolventes no acuosos que se analizan mas adelante. Las composiciones que comprenden dichos vehfculos pueden formularse mediante metodos convencionales bien conocidos. Estas composiciones farmaceuticas pueden administrarse al sujeto en una dosis adecuada. El regimen de dosificacion sera determinado por el medico tratante y los factores clmicos. Como es bien sabido en las tecnicas medicas, las dosis para cualquier paciente dependen de muchos factores, entre ellos, la talla del paciente, el area de la superficie corporal, la edad, el compuesto en particular que se administrara, el sexo, el tiempo y la via de administracion, la salud general y otros medicamentos que se administren simultaneamente. La sustancia farmaceuticamente activa proteica puede estar presente en cantidades entre 1 ng y 10 mg/kg de peso corporal por dosis; sin embargo, se preven dosis por debajo o por encima de este intervalo ejemplar, especialmente considerando los factores mencionados anteriormente. Las formulaciones previstas comprenden ademas microesferas, liposomas, microcapsulas y nanopartfculas/nanocapsulas.

Los constituyentes adicionales previstos de las composiciones farmaceuticas o de diagnostico de acuerdo con la invencion incluyen ciclodextrinas (vease, por ejemplo, Rie y Uekama (1999) o Challa et al. (2005)) y/o quitosan. Las ciclodextrinas forman complejos de inclusion con restos hidrofobos presentes en un compuesto. Ademas, presentan una superficie exterior hidrofila. Las composiciones que comprenden ciclodextrinas o quitosan pueden presentar caractensticas de retraso, es decir, proporcionan una liberacion retardada y/o una liberacion durante un penodo prolongado de tiempo del agente activo.

Por consiguiente, en otra implementacion preferida, dicha composicion farmaceutica o de diagnostico a fabricar comprende ademas ciclodextrinas. Las ciclodextrinas son conocidas en la tecnica e incluyen alfa-ciclodextrina, beta- ciclodextrina y gamma-ciclodextrina. En otras palabras, el agente activo se encuentra en una primera etapa en complejo con compuestos dclicos, tales como poliesteres dclicos, poliortoesteres, poliamidas, depsipeptidos, polieteres y/o polioximas que protegen la(s) carga(s) positiva(s) presentes en el agente activo y luego, en la segunda etapa, el agente activo forma un complejo, para formar una segunda capa, con ciclodextrinas, mas espedficamente la cavidad interna hidrofobica de las ciclodextrinas, lo que genera en total dos niveles de complejacion. Esto abre las posibilidades para disenar nuevos enfoques de administracion: por ejemplo, atrapando el ingrediente activo en (i) liposomas, (ii) microesferas, (iii) microcapsulas, (iv) nanopartfculas/nanocapsulas.

Para explicar con mas detalle, el aumento de la hidrofobicidad y el blindaje de la(s) carga(s) positiva(s) presente(s) en el agente farmaceuticamente activo o de diagnostico abre posibilidades anteriormente indisponibles para la administracion, al utilizar y mejorar los sistemas de administracion actualmente disponibles. Por ejemplo, se sabe que las ciclodextrinas tienen cavidades internas lipofflicas y superficies externas hidrofilas y son capaces de interactuar con un gran numero de moleculas. Las ciclodextrinas se utilizan en la formulacion para mejorar la solubilidad aparente de los medicamentos hidrofobos (poco solubles en agua) y, por lo tanto, para aumentar la biodisponibilidad de los medicamentos insolubles al aumentar la solubilidad, la disolucion y la permeabilidad del medicamento. En el contexto de la presente invencion, la hidrofobicidad mejorada del agente activo debido a la proteccion de la(s) carga(s) positiva(s) por los compuestos dclicos de la invencion permite una incorporacion mas directa y mas profunda en el nucleo lipofilo de la estructura de la ciclodextrina. En otras palabras, un agente activo hidrofilo que no esta covalentemente y temporalmente complejado con los compuestos, tales como poliesteres dclicos, poliortoesteres, poliamidas, depsipeptidos y/o polieteres, cambia sus propiedades bioffsicas y se convierte en hidrofobico tal que - o en su partes hidrofobicas - puede insertarse en la parte interna (nucleo lipofilo) de las ciclodextrinas. Como consecuencia, el agente activo se acompleja primero con los compuestos dclicos de la invencion que protegen la(s) carga(s) positiva(s) presente(s) y luego, en un segundo paso, se permite que el complejo formado por el agente activo y dicho(s) compuesto(s) dclico(s) forme(n) un complejo con una o mas ciclodextrinas, lo que produce en total dos capas de complejacion. Se espera que el doble complejo sea adecuado para la administracion de farmacos no invasivos, incluido la administracion ocular, rectal, dermica y transdermica, ademas en la administracion parenteral de farmacos (inyecciones), para administrar al cerebro al mejorar el paso de la barrera hematoencefalica (BBB), y en la administracion controlada de farmacos que actuan como materiales portadores funcionales en la formulacion farmaceutica para obtener un suministro eficiente y preciso.

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Ademas, el aumento de la hidrofobicidad mediante el blindaje de la(s) carga(s) positiva(s) presente(s) en el agente farmaceuticamente activo o de diagnostico de acuerdo con los usos y metodos de la presente invencion abre posibilidades para disenar nuevos metodos de administracion: por ejemplo, atrapando el ingrediente activo en (i) liposomas, (ii) microesferas, (iii) microcapsulas, (iv) nanopartfculas/nanocapsulas compuestas de, por ejemplo, pero sin limitarse a, acidos poliacnlicos (PAA), acidos polimetacnlicos (PMAA), acidos polilacticos y glicolicos (PLGA), mesilato de gabexato (GM), quitosan, almidon, cloruro de tereftaloMo (TC), ciclodextrinas reticuladas, poli(etilcianoacrilato) (PECA), PEG y similares.

La expresion "administracion transmembrana" se refiere a la capacidad de dicho agente activo para atravesar membranas celulares. Dado que las membranas celulares comprenden una capa hidrofoba formada por las partes lipofilas de los lfpidos de la membrana, las moleculas cargadas no atraviesan facilmente la membrana. Como consecuencia, la administracion a traves de las membranas es insignificante o cero. Se entiende que una mejora de la administracion transmembrana tambien implica una mejora de la administracion transdermica y la administracion transepitelial.

La expresion "administracion transmucosa" se refiere a la capacidad de dicho agente activo para atravesar la mucosa. Se preve cualquier mucosa, incluida la mucosa de la nariz y los pulmones del raton. Dado que cualquier mucosa comprende membranas celulares, las consideraciones relativas a las membranas celulares anteriores tambien se aplican a la mucosa.

La expresion "solubilidad mejorada" se refiere a cualquier aumento de solubilidad en dicho disolvente no acuoso. Preferiblemente, el aumento en la solubilidad es 1,2 veces; 1,5 veces, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, diez veces, cien veces o mil veces. Tambien se preven deliberadamente aumentos de la solubilidad en mas de tres ordenes de magnitud.

La expresion "disolvente no acuoso", como se usa en el presente documento, se refiere a disolventes que no estan en una base acuosa. La expresion incluye disolventes organicos, en particular disolventes organicos apolares, disolventes organicos con un momento dipolar mas pequeno que el agua, asf como disolventes organicos que son hidrofobos, es decir, disolventes que son poco o nada miscibles con el agua. La expresion "disolvente organico" es conocida en la tecnica y se refiere a sustancias basadas en carbono comunmente utilizadas en la industria qrnmica, capaces de disolver o dispersar una o mas sustancias. En terminos generales, los disolventes organicos son mas lipofilos o hidrofobos que el agua. Como consecuencia, sus valores logP son generalmente mayores que cero. Los disolventes organicos de acuerdo con la invencion se refieren a disolventes de hidrocarburos no sustituidos como los hidrocarburos parafmicos, alifaticos y aromaticos y sus derivados que contienen heteratomos, como el oxfgeno (por ejemplo, alcoholes, cetonas, esteres de glicol), halogenos (por ejemplo, tetracloruro de carbono), nitrogeno (por ejemplo, DMF, dimetilformamida y acetonitrilo) o azufre (por ejemplo, p.ej. DMSO: dimetilsulfoxido). Los disolventes organicos de uso comun son metanol, etanol, alcoholes de C3 a C10, acetonitrilo, butanona, 1,1,1-trifluoroetano (TFE), hexafluoroisopropanol (HFIP), acetato de etilo, tetracloruro de carbono, butanol, dibutil eter, eter dietflico, ciclohexano, cloruro de metileno (diclorometano), hexano, acetato de butilo, diisopropil eter, benceno, dipentil eter, cloroformo, heptano, tetracloroetileno, tolueno, hexadecano, dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF) y dioxano.

Los disolventes no acuosos preferidos incluyen disolventes que pueden usarse como constituyentes en una composicion farmaceutica o de diagnostico y/o disolventes que pueden usarse durante el curso de la fabricacion y formulacion de dicha composicion farmaceutica o de diagnostico. En otras palabras, el uso medico de dichos solventes esta aprobado y/o su uso no representa una amenaza para la salud de la persona que va a ser tratada. Los disolventes no acuosos espedficos que se preven deliberadamente incluyen los disolventes organicos descritos anteriormente. La expresion "disolvente no acuoso" tambien incluye productos naturales como aceites que incluyen aceite de oliva. Otro disolvente no acuoso preferido es un vehfculo o diluyente hidrofobo aprobado por la FDA, como por ejemplo, entre otros, Cremofor EL.

El termino "estabilidad" incluye la vida util del agente activo en forma pura o de formulaciones que comprenden el agente activo. En cuanto tal, el termino "estabilidad" se refiere a la estabilidad tanto en forma solida (composicion farmaceutica o diagnostica del complejo puro o solida) del agente activo, asf como en la forma lfquida/solucion (incluidas las formulaciones lfquidas). Ademas, incluye termoestabilidad y estabilidad frente a la degradacion enzimatica. El termino "estabilidad" incluye el mantenimiento de la actividad biologica, farmaceutica y/o diagnostica. El termino "estabilidad" tambien se refiere a la estabilidad de los constituyentes o a alimentos funcionales o complementos alimenticios descritos anteriormente en este documento. Debe entenderse que la mejora de la estabilidad de dicho agente activo no es una consecuencia obvia o una extrapolacion de una mejora de la administracion transmembrana o transmucosa. De hecho, para la mejora de la estabilidad, la modulacion por el compuesto dclico de la interaccion entre las moleculas del agente activo es relevante en oposicion a la modulacion de la interaccion entre el agente activo y el ambiente en una membrana o mucosa. Esto es particularmente ventajoso para moleculas activas facilmente degradables, incluyendo acidos nucleicos.

Ademas, la complejacion de ingredientes farmaceuticamente activos con compuestos dclicos tales como, entre otros, eteres de corona, proporciona ventajas significativas en el campo de las tecnicas galenicas y farmaceuticas. De hecho, especialmente en el caso de biopolfmeros como, por ejemplo, peptidos, polipeptidos, protemas y acidos

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nucleicos que pueden manejarse principalmente en medios acuosos, la opcion dual y concomitante de tener un ingrediente farmaceutico que sea soluble tanto en agua como en disolventes organicos (como un complejo con compuestos dclicos de la invencion) puede permitir formas galenicas mejoradas que incluyen, entre otras, pfldoras, tabletas, capsulas, supositorios, elisires, aereosoles, gotas, polvos, liofilizados, emulsiones, geles, cremas, parches y coloides. Debe entenderse que la mejora de las formas galenicas de dicho agente activo no es una consecuencia obvia o una extrapolacion de una mejora de la administracion transmembrana o transmucosa. Los compuestos dclicos de acuerdo con la invencion conducen a un aumento de la hidrofobicidad de un agente farmaceuticamente activo o de diagnostico al complejarse con el compuesto dclico. Simultaneamente, se produce un blindaje de la carga positiva del grupo amino primario o secundario protonado o del grupo guanidinio protonado. El aumento de la hidrofobicidad y el blindaje de la(s) carga(s) positiva(s) presente(s) en el agente activo farmaceutico o de diagnostico abre posibilidades de formulacion previamente no disponibles. Por ejemplo, los agentes activos predominantemente hidrofilos tales como peptidos, polipeptidos o protemas que incluyen anticuerpos pueden disolverse (en su forma complejada) en disolventes donde su solubilidad en su forma no compleja es baja o nula. Tales disolventes incluyen disolventes no acuosos. Ademas, el aumento de la hidrofobicidad del agente activo en su forma compleja abre nuevas vfas de administracion para los agentes activos que, hasta ahora, solo podfan administrarse de manera invasiva, como la intravenosa. A pesar de que dicha administracion invasiva (incluida la administracion intravenosa) presenta desventajas conocidas, como la degradacion parcial o significativa del agente activo en el tngado, hasta el momento no se dispone de otras opciones para los diversos agentes activos, incluidos, en particular, los agentes activos protemicos. Tras la complejacion con compuestos dclicos de acuerdo con la invencion, el agente activo se vuelve suficientemente hidrofobo para asegurar una permeacion suficiente a traves de las membranas celulares, como las membranas celulares presentes en la mucosa o la piel (consulte la Figura 1 para una ilustracion). Como consecuencia, las rutas de administracion no invasivas que se detallan con mas detalle a continuacion pueden considerarse para dichos agentes activos. Alternativamente, la administracion no invasiva tambien puede ser una opcion para la forma no complejada del agente activo, sin embargo, con la desventaja de la permeacion limitada de la mucosa o la piel. En tal caso, la complejacion con poliesteres dclicos, poliortoesteres dclicos, poliamidas dclicas, depsipeptidos dclicos y polieteres de acuerdo con la invencion mejora la administracion y hace que la administracion no invasiva sea la via preferida de la administracion. Las composiciones farmaceuticas o de diagnostico obtenidas de acuerdo con el uso de la invencion son preferiblemente hidrofobas, observando que el complejo hidrofobo del agente activo permite el uso de vehmulos hidrofobos. Debido a la hidrofobicidad (y lipofilicidad) de la composicion, la liberacion del agente activo en la administracion al sujeto puede retrasarse en comparacion con una formulacion convencional, menos hidrofoba. En otras palabras, ciertas composiciones obtenidas de acuerdo con la invencion son formas retardadas del agente activo comprendido.

En una implementacion preferida, el compuesto cfclico de la invencion tiene un valor logP que es mayor que 1, mas preferido mayor que 2 y aun mas preferido mayor que 3.

Ademas, la estabilidad de los agentes activos puede aumentarse por complejacion con compuestos dclicos de acuerdo con la invencion.

Una ventaja adicional de la presente invencion se refiere a la administracion invasiva, en particular a la administracion subcutanea. El volumen de una composicion farmaceutica o de diagnostico para la administracion subcutanea es inherentemente limitado. Si la formulacion convencional no permite obtener una solucion para la inyeccion, en donde el volumen limitado para la inyeccion subcutanea comprende la dosis requerida, el tratamiento es engorroso (intervalos cortos entre administraciones) o imposible. Al apreciar que los usos de la invencion permiten la preparacion de composiciones con concentraciones elevadas del agente activo, estos problemas en la tecnica anterior pueden superarse.

Compuestos dclicos, tales como poliesteres, poliortoesteres dclicos, poliamidas dclicas, depsipeptidos dclicos y polieteres dclicos segun la invencion, tienen la ventaja adicional de que su interaccion (formacion de complejos) con el agente activo es transitoria. El termino "transitorio", como se usa en el presente documento, se refiere a la reversibilidad en condiciones fisiologicas. Al pasar la membrana celular, la mucosa y/o la piel, los compuestos dclicos se desprenden del agente activo, por ejemplo, como consecuencia de la presencia de ligandos que compiten, como los iones de amonio o las amidas primarias o secundarias, o se degradan.

Las condiciones fisiologicas de acuerdo con la presente invencion pueden variar significativamente, por ejemplo, al comparar el interior de una celula con el espacio extracelular. Las condiciones intracelulares ejemplares incluyen Na+14 mM, K+140 mM, Ca2+10-7 mM, Mg2+20 mM, Cl- 4 mM, HCO3-10 mM, HPO42-y H2PO4-11 mM, SO42-1 mM, fosfocreatina 45 mM, carnosina 14 mM, aminoacidos 8 mM, creatina 9 mM, lactato 1,5 mM, ATP 5 mM, monofosfato de hexosa 3,7 mM, protema 4 mM y urea 4 mM. Las condiciones intersticiales ejemplares incluyen Na+ 140 mM, K+ 4 mM, Ca2+ 1,2 mM, Mg2+ 0,7 mM, Cl-108 mM, HCO3-28,3 mM, HPO42-y H2PO4-2 mM, SO42-0,5 mM, aminoacidos 2 mM, creatina 0.2 mM, lactato 1,2 mM, glucosa 5,6 mM, protema 0,2 mM y urea 4 mM.

Los terminos "hidrofobo" e "hidrofobicidad" son bien conocidos en la tecnica y designan una miscibilidad baja o nula con agua y medios acuosos. Los terminos "lipofilico" y "lipofilia" se usan con un significado equivalente en este documento. Un parametro comunmente utilizado para cuantificar la hidrofobicidad es el valor logP.

El flujo de masa de una molecula en la interfaz de dos disolventes inmiscibles o sustancialmente inmiscibles se rige

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por su lipofilia. Cuanto mas lipofila es una molecula, mas soluble es en la fase organica lipofila. El coeficiente de particion de una molecula que se observa entre el agua y el n-octanol se ha adoptado como una medida estandar de la lipofilia. El coeficiente de particion P de una especie A se define como la relacion P = [A]n-octanol/[A]agua. Una cifra comunmente dada es el valor logP, que es el logaritmo del coeficiente de particion. En el caso de que una molecula sea ionizable, una pluralidad de microespecies distintas (formas ionizadas y no ionizadas de la molecula) estara presente en principio en ambas fases. La cantidad que describe la lipofilia global de una especie ionizable es el coeficiente de distribucion D, definido como la relacion D = [suma de las concentraciones de todas las microespecies]n-octanol/[suma de las concentraciones de todas las microespecies]agua. Analoga a logP, frecuentemente se da el logaritmo del coeficiente de distribucion, logD.

Si el caracter lipofilo de un sustituyente en una primera molecula se debe evaluar y/o determinar cuantitativamente, se puede evaluar una segunda molecula correspondiente a ese sustituyente, en donde dicha segunda molecula se obtiene, por ejemplo, rompiendo el enlace que conecta dicho sustituyente del resto de la primera molecula y conectando la(s) valencia(s) libre(s) obtenida(s) con el(los) hidrogeno(s).

Alternativamente, se puede determinar la contribucion del sustituyente al logP de una molecula. La contribucion nx de un sustituyente X al logP de una molecula R-X se define como nx = logPR-x-logPR-H, en donde R-H es el compuesto original no sustituido. Los valores de P y D mayores que uno, asf como los valores logP, logD y nx mayores que cero indican el caracter lipofflico/hidrofobico, mientras que los valores de P y D menores que uno, asf como los valores logP, logD y nx mas pequenos que cero indican el caracter hidrofilo de las respectivas moleculas o sustituyentes.

Los parametros descritos anteriormente que caracterizan la lipofilia del grupo lipofilo de acuerdo con la invencion se pueden determinar por medios experimentales y/o predichos por metodos computacionales conocidos en la tecnica (ver por ejemplo Sangster, “Octanol-water Partition Coeffcients: fundamentals and physical chemistry”, John Wiley & Sons, Chichester. (1997)).

En la practica, los valores de logP, logD y nx variaran en cierta medida de acuerdo con las condiciones espedficas bajo las cuales se miden.

Se ha demostrado que para que los farmacos o agentes activos tengan una probabilidad razonable de estar bien absorbidos, su valor de logP no debe ser superior a 5. La densidad de probabilidad de los valores logP de los medicamentos en el mercado (ver, por ejemplo, http: //
www.organic-quimistry.org/prog/peo/cLogP.html) muestra un maximo en un valor logP de aproximadamente 3.

En una implementacion preferida de los usos y metodos (los metodos se describen mas adelante), dicho compuesto, tal como dicho poliester dclico, poliortoester, poliamida, depsipeptido, polieter o polioxima, es biodegradable. Se prefiere ademas que dicho compuesto sea biocompatible. El termino "biodegradable" se refiere a sustancias que son degradables en organismos vivos. El termino "biocompatible" denota sustancias que no dan lugar a reacciones adversas del cuerpo humano o animal, preferiblemente ni en su forma intacta ni cuando se degradan (para obtener mas detalles sobre el termino "biocompatible", consulte este documento mas arriba). Como se discutio en este documento anteriormente, varios poliesteres lineales que incluyen acido poli(lactico), poli(glicolico) y poli(lactico-co- glicolico) (PLGA) han establecido caractensticas biodegradables y biocompatibles. Se espera que sus correspondientes formas dclicas exhiban caractensticas biodegradables y biocompatibles muy similares. La biodegradabilidad se puede expresar en terminos cuantitativos, por ejemplo, en terminos de la vida media de un compuesto dclico de la invencion en plasma. Los medios y metodos para determinar la vida media en plasma son conocidos en la tecnica. Se proporciona un ensayo ejemplar en el Ejemplo 7 adjunto a la presente. En una realizacion preferida, la vida media de un compuesto dclico de la invencion en plasma es mas corta que 4 horas, mas preferiblemente mas corta que 3 horas, 2 horas, 1 hora, 30 minutos, 20 minutos, 10 minutos o 5 minutos. El termino "biodegradable" se refiere a la degradacion de dicho compuesto, en el que se entiende que la degradacion consiste o incluye una escision o hidrolisis de al menos uno de dichos grupos funcionales x, Y de dicho compuesto dclico.

Se sabe que las estructuras de polietilenglicol dclico (eteres de corona) se unen a los cationes. El compuesto mas utilizado, 18-corona-6, muestra una toxicidad moderada o baja (en ratones, el LD50 reportado es de 0,71 g/Kg, ver Toxicology and Applied Pharmacology, 1978, 44, 263-268).

Los polietilenglicoles dclicos (PEG) con una union biodegradable permiten la complejacion de cationes, asf como de aminas primarias y secundarias y grupos guanidinio. Se espera que los polietilenglicoles dclicos con una union biodegradable presenten una toxicidad in vivo minima o ninguna, debido a la degradacion fisiologica en condiciones fisiologicas de la forma dclica en la isoforma lineal. Otros ejemplos incluyen los eteres de corona oxo, que son conocidos en la literatura (Bull. Chem. Soc. Jpn., 1982, 55, 2181-2185) o un PEG dclico a base de azucar en el que el azucar proporciona la unidad biodegradable (para un Ejemplo, consulte la Figura 2 adjunta). Otros ejemplos de una union biodegradable incluyen acetales de PEG con una cetona o un aldehfdo, tal como acetaldehfdo o formaldetudo.

En una implementacion alternativa, se contempla el uso de poliacrilamidas y poliacrilatos, por ejemplo, poli-N-

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Isopropilacrilamida y metacrilatos de butilo. Estos poKmeros tienen poca o ninguna biodegradabilidad.

La formacion de complejos de dicho compuesto con dicho grupo amino primario y/o secundario protonado y/o grupo guanidinio protonado puede ser selectiva. La selectividad puede ser evaluada por el experto en la materia de una manera directa. Con este fin, los ensayos descritos en el presente documento y utilizados para determinar la capacidad de formar un complejo se realizan repetidamente (o en paralelo), en donde una implementacion del ensayo se dirige a determinar la formacion del complejo de dicho compuesto con dicho grupo amino protonado primario y/o secundario y/o grupo guanidinio protonado y al menos una implementacion adicional del ensayo esta dirigida a determinar la formacion del complejo de dicho compuesto con una especie competidora. Las especies que compiten incluyen iones metalicos tales como K+ y Na+. La selectividad significa que la mayona de dichos compuestos forman un complejo con dicho grupo amino protonado primario y/o secundario y/o grupo guanidinio protonado ("complejo A"; en donde el "complejo A" designa la cantidad o concentracion del complejo formado entre dicho dclico compuesto de un lado y dicho grupo amino protonado primario y/o secundario y/o grupo guanidinio protonado en el otro lado), mientras que el resto (o una fraccion del resto) forma un complejo con una o mas especies en competencia ("complejo B"; en donde el "complejo B" designa la suma de las cantidades o concentraciones de los complejos con las especies competidoras). En otras palabras, la relacion complejo A/complejo B es mayor que 1. Preferiblemente, dicha relacion es 1,2; 1,5; 2; 3; 4; 5; 10; 100, 1000 o mas.

En una implementacion preferida adicional de los usos y metodos de la invencion, se anade un contraion a la composicion. Los contraiones preferidos para un agente farmaceuticamente activo o de diagnostico que comprende uno o mas grupos amino primarios y/o secundarios protonados y/o uno o mas grupos guanidinio protonados, en particular para peptidos, polipeptidos y protemas, incluyen trifluoroacetato (TFA) y sales de acidos alcanoicos, preferiblemente acidos alcanoicos que tienen entre 2 y 30, mas preferidos entre 2 y 20, y aun mas preferidos entre 2 y 10 atomos de carbono. En otras implementaciones preferidas, dicho contraion puede comprender un grupo aromatico. Estos contraiones pueden usarse para reemplazar otros contraiones que forman una sal con dicho grupo amino protonado primario y/o secundario y/o grupo guanidinio protonado. Las sales de los acidos alcanoicos son mas lipofilas que los contraiones generalmente presentes, como el fosfato. Ademas, el TFA exhibe un valor de pKa mas bajo, la consecuencia es un enlace salino mas fuerte entre el grupo amino protonado primario o secundario o el grupo guanidinio protonado por un lado y el TFA por el otro. Los carboxilatos de arilo son ejemplos adicionales de contraiones adecuados. Otra clase preferida de contraiones, en particular para peptidos, polipeptidos y protemas, son los acidos de alquilo o arilsulfonicos. Los acidos alquil sulfonicos preferidos tienen una cadena de alquilo con entre 2 y 30, mas preferiblemente entre 8 y 10 atomos de carbono. Los acidos arilsulfonicos con uno o mas sustituyentes alquilo en el anillo aromatico, teniendo cada sustituyente alquilo preferiblemente entre 2 y 30, mas preferiblemente entre 8 y 10 atomos de carbono, son ejemplos adicionales de contraiones adecuados. Otra clase de contraiones preferidos, en particular para peptidos, polipeptidos y protemas, son los fosfolfpidos con al menos un proton acido en el fosfato, tal como un fosfatidil glicerol o fosfatidil azucar con un proton acido, o un acido fosfatfdico con dos protones acidos. Los acidos alcanoicos comprendidos en dichos restos fosfolfpidos o fosfatidilo, respectivamente, tienen preferiblemente entre 4 y 30 cada uno, mas preferiblemente entre 6 y 20, y aun mas preferido entre 8 y 18 atomos de carbono. Los fosfolfpidos que comprenden dos acidos alcanoicos pueden ser simetricos o asimetricos. En este ultimo caso, una molecula de fosfolfpido comprende dos acidos grasos diferentes. En otra realizacion preferida, los fosfolfpidos son de origen natural; como, por ejemplo, el fosfatidilinositol.

Por otro lado, los contraiones preferidos para los polfmeros acidos (por ejemplo, la heparina) u otros agentes activos acidos farmaceuticos o de diagnostico son los fosfolfpidos que llevan una carga positiva. Preferiblemente, tienen un grupo amino primario libre similar, pero sin limitacion, fosfatidil serina y fosfatidil etanolamina.

Un aumento de la lipofilicidad del contraion aumenta la estabilidad del complejo entre un compuesto dclico tal como un poliester dclico, poliortoester, poliamida o depsipeptido con dicho grupo amino protonado primario y/o secundario y/o grupo guanidinio protonado.

En una implementacion preferida adicional de los usos y metodos de la invencion, el anillo comprendido en dicho compuesto consta de entre 9 y 90 atomos, en el que dicho anillo comprende todas las apariciones de X e Y. Cuando se usa para designar una caractenstica del compuesto de la invencion como un todo, el termino "anillo" se refiere a un anillo que incluye todos los grupos funcionales X e Y en oposicion al ciclo que puede estar presente dentro de uno o mas de los monomeros. Cuando se debe determinar el numero de atomos en dicho anillo, no se tienen en cuenta los sustituyentes o los atomos exodclicos. Por ejemplo, tanto el acido poli-glicolico dclico como el acido poli- lactico dclico comprenden un anillo de la siguiente estructura; (-O-C-C(=O)-)n; n es un numero entero, el atomo C central esta opcionalmente sustituido y el oxfgeno del grupo carbonilo no forma parte del anillo como se definio anteriormente. Siguiendo con estos ejemplos, un anillo de 9 miembros de un acido alfa hidroxilo especifica un poliester dclico trimerico, y un anillo de 48 miembros especifica un poliester dclico de 16 atomos.

Preferiblemente, el anillo comprendido en dicho poliester dclico, poliortoester, poliamida o depsipeptido consta de 18 a 48 atomos, mas preferido de 18 a 36 y aun mas preferido de 18 a 24 atomos.

Ademas, se prefiere que los monomeros de dicho poliester o poliortoester dclico o los monomeros de hidroxiacidos, si estan presentes, de dicho compuesto dclico que pertenece a mas de uno de (i) a (vii) incluyan o sean exclusivamente alfa-hidroxiacidos.

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Analogamente, se prefiere que los monomeros de dicha poliamida dclica o presentes, de dicho compuesto dclico que pertenece a mas de uno de (i) a aminoacidos.

Mas preferido, dicho compuesto dclico que pertenece a mas de uno de hidroxiacidos y alfa-aminoacidos se alternan en dicho depsipeptido.

Los alfa-hidroxiacidos preferidos son el acido glicolico y el acido lactico.

Un alfa-aminoacido preferido es la glicina.

Una poliamida dclica preferida es la esaglicina.

En una implementacion preferida adicional de los usos y metodos de la invencion, uno o mas de dichos alfa- hidroxiacidos es el acido glicolico y/o uno o mas de dichos alfa-aminoacidos es la glicina, el atomo de carbono alfa de uno o mas de dichos acidos glicolicos y/o glicinas estan sustituidos con un grupo alquilo lineal o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de carbono o con un grupo arilo sustituido o no sustituido. Los sustituyentes alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, 2-metil butilo, n- hexilo, i-hexilo, 2-metil pentilo, 3-metil pentilo y 2-etil butilo. En una realizacion preferida mas, dicho grupo alquilo lineal o ramificado puede llevar un grupo hidroxi terminal. Este grupo hidroxi (que es un segundo grupo hidroxi en el caso de un acido alfa-hidroxi) permite una derivacion adicional, por ejemplo, por esterificacion con acidos alcanoicos o similares. Un grupo arilo preferido es el fenilo. Lo mismo se aplica mutatis mutandis a los aminoacidos alfa. Un alfa aminoxiacido preferido es la aminoxi glicina, que opcionalmente puede estar sustituida como se describe anteriormente.

Preferiblemente, los monomeros con un grupo alquilo con N atomos de carbono o un grupo arilo y los monomeros con un grupo alquilo con N + K atomos de carbono se alternan en dicho compuesto, en donde N se selecciona entre 0 y 1 y K se selecciona entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10. El termino "alternativo" implica un numero par de monomeros. Compuestos preferidos tales como poliesteres dclicos, poliortoesteres, poliamidas o depsipeptidos son 4-mers, 6-mers, 8-mers, 10-mers, 12-mers, 14-mers y 16-mers.

Preferiblemente, dicho poliester o poliortoester dclico es el ester u ortoester dclico polilactico, poliglicolico o poli(lactico, glicolico).

Mas preferido, los monomeros de acido lactico y los monomeros de acido glicolico se alternan en dicho poliester dclico o poliortoester dclico.

En una implementacion preferida de los usos y metodos de la invencion, dicho poliester o poliortoester dclico es nonactina (vease la Figura 2) o un tetra-, penta-, hexa, hepta, octa-, nona- o deca-mero dclico de acido lactico, de acido glicolico, o de acido lactico y glicolico. Con respecto a los tetra-, hexa- y octa-meros de acido lactico y glicolico, se prefiere que se alternen los monomeros de acido lactico y monomeros de acido glicolico. El termino "alternativo", como se usa en el presente documento, se refiere a las secuencias de monomeros x, y como xyxyxy. Sin embargo, tambien se preven otras secuencias tales como xxyyxxyy o secuencias irregulares.

Un poliester dclico o poliortoester dclico preferido adicional es un tetra-, hexa-, octa- o deca-mero dclico de un alfa- hidroxiacido quiral tal como el acido lactico, en el que se alternan los monomeros de forma R y forma S. Como se indico anteriormente, los poliortoesteres dclicos son tautomeros de valencia de los poliesteres dclicos.

Tambien se contemplan secuencias alternas de formas R y S de otros acidos quirales. Los ejemplos incluyen acido mandelico, asf como aminoacidos de origen natural quiral, en los que la forma L que se produce naturalmente se alternana con la forma D.

En una realizacion preferida de los usos y metodos de la invencion, dicho agente activo es un (a) peptido, polipeptido, protema o anticuerpo; (b) una sal que comprende una amina primaria o secundaria; o (c) una sal que comprende un compuesto que comprende un grupo guanidinio. Los terminos "peptido", "polipeptido" y "protema" incluyen compuestos que comprenden uno o mas aminoacidos no naturales tales como beta-alanina, acido alfa- amino butmco, acido gamma-amino butmco, acido alfa-amino isobutmco, norvalina, norleucina, epsilon-lisina, ornitina, homoserina e hidroxiprolina. Ademas, los grupos reactivos, incluidos los extremos N y C, pueden estar bloqueados por grupos de proteccion. Tambien se incluyen deliberadamente derivatizaciones adicionales de peptidos, polipeptidos y protemas conocidas en la tecnica, incluidas las modificaciones postraduccionales que se producen naturalmente.

Ejemplos de agentes farmaceuticamente activos que son sales que comprenden una amina primaria o secundaria son lisinato de ibuprofeno, es decir, la sal de lisina de ibuprofeno y penicilina procama. En el caso del lisinato de ibuprofeno, el ibuprofeno es el componente de dicha sal que proporciona un carboxilato y la lisina es el componente que proporciona un grupo amino primario. De manera similar, en el caso de la penicilina procama, la penicilina es el componente de dicha sal que proporciona un carboxilato y la procama es el componente que proporciona un grupo amino primario y secundario. Si bien estos son solo ejemplos espedficos, se preve que cualquier farmaco que (i)

los monomeros de aminoacidos, si estan (vii) incluyan o sean exclusivamente alfa-

(i) a (vii) es un depsipeptido y los alfa-

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comprenda un grupo funcional acido carboxflico y (ii) sea una sal con un compuesto que comprenda una amina primaria o secundaria o un grupo guanidinio puede formularse como un complejo con un compuesto de la invencion. Dichos medicamentos incluyen medicamentos antiinflamatorios que cumplen estos dos requisitos, incluido el lisinato de ibuprofeno, asf como antibioticos como la penicilina procama o los aminoglucosidos. La figura 4(B) ilustra este principio.

Preferiblemente, dicho agente activo, que es un peptido, polipeptido o protema, comprende uno o mas aminoacidos seleccionados de Lys, Arg, His y Trp. Lys y Arg son los mas preferidos.

En una implementacion preferida de los usos y metodos de la invencion, dicho agente activo, que es un peptido, polipeptido o protema, comprende uno o mas aminoacidos seleccionados de Asp y Glu.

Preferiblemente, dicha composicion farmaceutica o de diagnostico es acida. Esta realizacion esta dirigida a agentes activos que, ademas de los grupos amino primarios protonados y/o protonados secundarios y/o los grupos guanidinio protonados, comprenden grupos que estan cargados negativamente a pH neutro, como los carboxilatos de Asp y Glu en peptidos, polipeptidos y protemas. En tal caso, el objetivo de formar un complejo con los compuestos de la invencion, que es el aumento de la hidrofobicidad y la proteccion de las cargas, podna no alcanzarse con respecto a dichos grupos que estan cargados negativamente a pH neutro, tales como los carboxilatos de Asp y Glu. Una opcion es eliminar las cargas para acidificar la composicion a un pH, en el que una fraccion significativa de dichos grupos que se cargan negativamente a pH neutro se protonan y, en consecuencia, se descargan.

Mas preferido, dicha composicion farmaceutica o de diagnostico tiene un valor de pH entre 2 y 6. Aun mas preferido, el valor de pH esta entre aproximadamente 4 y aproximadamente 5. Como alternativa a que dicha composicion farmaceutica o de diagnostico sea acida o adicional, uno o mas de los residuos de Asp o Glu estan esterificados con un alcohol amino y/o alcohol guanidinio, en donde el grupo amino de dicho alcohol amino es un grupo amino primario o secundario. En la Figura 3 se muestra una ilustracion de la esterificacion de los residuos Asp y/o Glu. Preferiblemente, la mayona (es decir, mas del 50%), mas preferiblemente el 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99% o todos los residuos de Asp o Glu estan esterificados. La esterificacion conduce a la formacion de un profarmaco. Un "profarmaco" es un compuesto que generalmente no es biologicamente y/o farmacologicamente activo. Sin embargo, cuando se activa, tfpicamente in vivo por escision enzimatica o hidrolttica para convertir el profarmaco en un compuesto biologico y/o farmacologico, la administracion del profarmaco tendra el efecto medico deseado. Los profarmacos se forman tfpicamente por modificacion qrnmica, tal como por la esterificacion descrita anteriormente de compuestos biologicos y/o farmacologicos. Los procedimientos convencionales para la seleccion y preparacion de derivados de profarmacos adecuados se describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Preferiblemente, dicho alcohol amino es un omega-amino-alquil-ol.

Preferiblemente, dicho alcohol amino es 4-amino-1-butanol o 6-amino-1-hexanol. La forma esterificada de Asp y/o Glu se denomina en este documento "pseudo-lisina", ya que se genera una estructura que es similar a Lys en que una cadena de alquilo lineal esta unida con uno de sus extremos al carboxilato (a traves de un enlace ester), en donde la cadena de alquilo lleva un grupo amino primario en el otro extremo. Alternativamente o ademas, se pueden usar alcoholes de omega-guanidinio, generando asf "pseudo-argininas".

En una implementacion preferida, (i) se usa un exceso de dicho compuesto; y/o (ii) se usa un segundo compuesto de acuerdo con la invencion, en el que dicho segundo compuesto forma preferiblemente un complejo con un cation, siendo dicho cation un contraion del carboxilato de dicho Asp y/o Glu. El termino "cation" incluye cationes inorganicos. Los cationes inorganicos incluyen iones metalicos como Na+ y K+. Alternativo o ademas a las opciones de acidificar la composicion, esterificando dicho Asp y/o Glu, esta realizacion proporciona dos opciones mas. Cualquiera de estas cuatro opciones se puede usar sola o en combinacion.

El termino "exceso" se refiere a cantidades de dicho compuesto que exceden una cantidad equimolar de dichos grupos amino primarios y/o secundarios y/o grupos de guanidinio a complejar. Dicho exceso se puede usar para asegurar la complejacion de una fraccion sustancial o la totalidad de dichos grupos amino primarios y/o secundarios y/o grupos guanidinio a complejar. Si bien las cantidades equimolares pueden ser suficientes para este fin, se prefiere usar un exceso tal como un exceso molar de tres a diez veces o, mas preferiblemente, un exceso molar de tres a cinco veces.

Cualquier cantidad en exceso que no este involucrada en complejos con grupos amino primarios y/o secundarios y/o grupos guanidinio estara disponible para la complejacion de cationes que sirven como contraiones de los carboxilatos presentes cargados negativamente en dichos residuos Asp y/o Glu. Para asegurar la complejacion de estos contraiones tambien (ademas de la complejacion de una fraccion sustancial o de todos los grupos amino primarios y/o secundarios y/o grupos de guanidinio), una cantidad preferida de compuesto cfclico, tal como poliester cfclico, politotoester, poliamida, depsipeptido, polieter y/o polioxima es un exceso molar de cinco a siete veces de la cantidad de carboxilatos. Como consecuencia, se prefiere usar una cantidad de dicho compuesto que sea una suma de un exceso molar de tres a cinco veces de la cantidad de grupos amino primarios y/o secundarios y/o grupos de

guanidinio y un exceso molar de cinco a siete veces de la cantidad de carboxilatos. Dicha complejacion de cationes por los compuestos dclicos de la invencion disenados para complejar grupos amino primarios y/o secundarios y/o grupos guanidinio funcionara mejor cuanto menos espedfica sea la complejacion de dichos grupos amino primarios y/o secundarios y/o grupos guanidinio. En el caso de que se usen compuestos dclicos de la invencion que 5 complejan dichos grupos amino primarios y/o secundarios y/o grupos guanidinio con un alto grado de especificidad, se prefiere usar un segundo compuesto ciclico de la invencion tal como un poliester dclico, un poliortoester, poliamida y/o depsipeptido, en donde dicho segundo compuesto dclico forma preferiblemente un complejo con dicho cation, siendo dicho cation, por ejemplo, un ion metalico. En esos casos, dichos compuestos que complejan dichos grupos amino primarios y/o secundarios y/o grupos guanidinio se denominan "primeros compuestos". En una 10 implementacion preferida mas, el primer compuesto dclico y/o el segundo compuesto dclico son capaces de formar un complejo con un ion amonio (NH4+).

La expresion "ion metalico", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier ion metalico. Preferiblemente se relaciona con iones de aquellos metales que estan presentes en el cuerpo humano. Los iones metalicos preferidos espedficos incluyen Na+, K+, Ca2+ y Mg2+.

15 Preferiblemente, dicho agente activo es una pequena molecula organica. Las composiciones de la invencion pueden comprender una pequena molecula organica como unico agente activo. Alternativamente, pueden comprender una pluralidad de agentes activos, en donde dichos agentes activos se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en peptidos, polipeptidos, protemas y pequenas moleculas organicas. Las moleculas organicas pequenas tienen preferiblemente un peso molecular de aproximadamente 500 Da o inferior. Sin embargo, tambien se 20 contemplan agentes activos que no sean necesariamente peptidos, polipeptidos, protemas y que tengan un peso molecular entre 500 y 5000 Da.

La presente descripcion tambien proporciona el uso de un compuesto dclico de formula (I):

imagen3

en donde A, B, independientemente en cada caso, es alcano-i,j-diilo que tiene k atomos de carbono, siendo i e, 25 independientemente, j menor o igual a k, y seleccionandose k de 1 a 10, en donde dicho alcano-i,j-diilo (i) puede comprender uno o mas dobles enlaces; (ii) esta opcionalmente sustituido; y/o (iii) comprende un ciclo, en el que el numero total de ciclos que son azucares dclicos en dicho compuesto se selecciona de 0 a 4 y es menor que p(n+m); X,Y independientemente en cada caso es un grupo funcional biocompatible que comprende al menos un atomo de oxfgeno o dos atomos de azufre; n, m, independientemente entre sf, se seleccionan de 0 a 20; p se 30 selecciona de 1 a 10; n + m es igual o mayor que 1; y p(n + m) se selecciona de 3 a 30; en el que dicho compuesto es capaz de formar un complejo con un ion metalico, para la fabricacion de una composicion farmaceutica o de diagnostico que ademas comprenda un agente activo farmaceuticamente o de diagnostico, formando dicho agente activo una sal con dicho ion metalico, en donde se mejoran (a) la administracion transmembrana y/o transmucosa; (b) la solubilidad en disolventes no acuosos; y/o (c) la estabilidad de dicho agente activo. Los agentes activos 35 farmaceuticos o de diagnostico preferidos son peptidos, polipeptidos, protemas, anticuerpos y pequenas moleculas organicas. Los ensayos para la evaluacion de la capacidad para formar un complejo son conocidos en la tecnica y se describen en el presente documento anteriormente. Estos ensayos se aplican mutatis mutandis a la determinacion de compuestos dclicos que son capaces de formar un complejo con un ion metalico. Los agentes activos que forman un complejo con dicho metal incluyen agentes activos que comprenden una carga negativa tal 40 como un carboxilato cargado negativamente. Un ejemplo se ilustra en la Figura 4(A).

Se entiende que todas las implementaciones preferidas de la realizacion principal, en la medida en que dichas implementaciones preferidas proporcionan una caracterizacion estructural mas del compuesto de la invencion, se aplican mutatis mutandis al uso de acuerdo con la invencion descrita anteriormente.

Ademas de los agentes activos farmaceutica o diagnosticamente, los constituyentes de alimentos funcionales o 45 complementos alimenticios pueden formar complejos con los poliesteres dclicos, poliortoesteres, poliamidas y depsipeptidos de la invencion mencionados anteriormente, siempre que el constituyente de un alimento funcional o el constituyente de un complemento alimenticio forme una sal con uno o mas iones metalicos. Dicho constituyente (tambien denominado agente activo) puede ocupar el lugar de los agentes farmaceuticamente o diagnosticamente activos en los usos y metodos de la invencion.

50 Por consiguiente, la presente descripcion tambien se refiere al uso de un compuesto dclico de la invencion; en el que dicho compuesto dclico es capaz de formar un complejo con un ion metalico para mejorar (a) la administracion transmembrana y/o transmucosa; (b) la solubilidad en disolventes no acuosos; y/o (c) la estabilidad de un agente activo, en donde dicho agente activo forma una sal con uno o mas iones metalicos. La expresion “agente activo” comprende agentes o farmacos farmaceuticamente activos, agentes activos de diagnostico asf como constituyentes

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de alimentos funcionales y constituyentes de suplementos alimenticios.

La expresion "agente farmaceuticamente activo o de diagnostico", como se usa en el presente documento, tambien incluye polisacaridos complejos, tales como la heparina. La heparina es un grupo heterogeneo de mucopolisacaridos anionicos de cadena lineal, llamados glicosaminoglicanos que tienen propiedades anticoagulantes. Aunque pueden estar presentes otros, los azucares principales que se encuentran en la heparina son: (1) 2-sulfato del acido a-L- iduronico, (2) 6-sulfato de 2-desoxi-2-sulfamino-a-D-glucosa, (3) acido p-D-glucuronico, (4) 2-acetamido-2-desoxi-a- D-glucosa, y (5) acido a-L-iduronico. Estos azucares estan presentes en cantidades decrecientes, generalmente en el orden (2) > (1) > (4) > (3) > (5), y estan unidos por enlaces glicosfdicos, formando polfmeros de diferentes tamanos. La heparina es fuertemente acida debido a su contenido de grupos sulfato y acido carboxflico unidos covalentemente. En la heparina de sodio, los protones acidos de las unidades de sulfato estan parcialmente reemplazados por iones de sodio. A continuacion, se muestra un fragmento representativo de heparina sodica:

imagen4

La heparina sodica y la heparina calcica se han aprobado como medicamentos. Se espera que los usos de la presente invencion permitan un aumento de la absorcion, administracion y/o estabilidad (semivida) de la heparina sodica y la heparina calcica. Se espera que lo mismo se aplique a una sal de lisina de heparina.

Preferiblemente, dicho compuesto es biodegradable.

Preferiblemente, dicho compuesto es capaz de formar selectivamente un complejo con dicho ion metalico.

Los compuestos preferidos capaces de formar un complejo con un ion metalico que son poliesteres se seleccionan de entre la nonactina (ver Figura 2) y la tetranactina. Los compuestos preferidos capaces de formar un complejo con un ion metalico que son depsipeptidos se seleccionan de valinomicina y eniatina B.

Preferiblemente, dicha composicion farmaceutica o de diagnostico debe administrarse de manera no invasiva tal como oral, bucal, sublingual, nasal, pulmonar, dermica, transdermica, ocular y/o rectal. El termino "bucalmente" incluye composiciones que se absorben en la boca. Como se indico anteriormente, una de las ventajas de la presente invencion es que los agentes activos, que hasta ahora solo podfan administrarse de manera invasiva, no se pueden obtener en su forma complejada con poliesteres dclicos, poliortoesteres, poliamidas o depsipeptidos de la invencion y se pueden administrar de manera no invasiva. Tambien se prefiere, por las razones expuestas anteriormente, la administracion subcutanea.

La presente invencion tambien se refiere a un metodo para preparar una composicion farmaceutica o de diagnostico con una administracion transmembrana y/o transmucosa mejorada y/o una estabilidad mejorada, que comprende la etapa de (a) poner en contacto un agente farmaceutico o diagnosticamente activo que comprende uno o mas grupos amino primarios y/o secundarios protonados y/o grupos guanidinio protonados con un compuesto de la invencion, en donde dicho compuesto es capaz de formar un complejo con un grupo amino protonado primario o secundario o un grupo guanidinio protonado, siendo la administracion transmembrana la capacidad de atravesar las membranas celulares.

Dicho contacto debe efectuarse en condiciones adecuadas para la formacion de un complejo entre uno o mas grupos amino protonados primarios y/o secundarios y/o grupos guanidinio protonados con dicho compuesto.

Las condiciones adecuadas para la formacion de complejos incluyen una solucion de dicho agente farmaceuticamente activo o de diagnostico y de dicho compuesto en un disolvente organico. Los disolventes organicos preferidos son disolventes polares y/o proticos, tales como el metanol o el etanol. Alternativamente, tambien se pueden usar disolventes apolares y aproticos como el diclorometano. En una implementacion preferida del metodo de la invencion, dicho contacto ocurre en una solucion de dicho agente farmaceuticamente activo o de diagnostico y de dicho compuesto en un disolvente polar y/o protico. En una implementacion preferida mas, dicho disolvente polar y/o protico se elimina posteriormente, por ejemplo, por evaporacion. En una implementacion mas preferida, el complejo obtenido tras la evaporacion se recoge en un disolvente apolar y aprotico. Este procedimiento de dos pasos para preparar un complejo disuelto en un disolvente apolar y aprotico puede producir soluciones de dicho agente activo de mayor concentracion en comparacion con el procedimiento "directo" de combinar el agente

Claims (8)

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   REIVINDICACIONES

   1. El uso de un compuesto dclico de formula (I):

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   donde

   A, B, independientemente en cada caso, es alcano-i,j-diilo que tiene k atomos de carbono, siendo i e, independientemente, j menor o igual a k, y seleccionandose k de 1 a 10, en donde dicho alcano-i,j-diilo:

   (i) puede comprender uno o mas dobles enlaces;

   (ii) esta opcionalmente sustituido; y/o

   (iii) comprende un ciclo, en el que el numero total de ciclos que son azucares dclicos en dicho compuesto se selecciona de 0 a 4 y es menor que p ■ (n + m);

   X, Y, independientemente en cada caso, es un grupo funcional biocompatible que comprende al menos un atomo de oxfgeno o dos atomos de azufre;

   n, m, independientemente entre sf, se seleccionan de 0 a 20; p se selecciona de 1 a 10; n + m es igual o mayor que 1; y p ■ (n + m) se selecciona de 3 a 30;

   en donde dicho compuesto ciclico es un mono-oxo polietilenglicol capaz de formar un complejo con un grupo amino primario protonado y/o secundario protonado y/o un grupo guanidinio protonado,

   para la fabricacion de una composicion farmaceutica o de diagnostico que comprende ademas un agente farmaceuticamente activo o de diagnostico, comprendiendo dicho agente activo uno o mas grupos amino primarios protonados y/o protonados secundarios y/o (a) grupo(s) guanidinio protonado(s), en donde se mejoran:

   (a) la administracion transmembrana y/o transmucosa, siendo la administracion transmembrana la capacidad de atravesar membranas celulares; y/o

   (b) la estabilidad de dicho agente activo.
2. 2. El uso de la reivindicacion 1, en el que los monomeros de hidroxiacidos, si estan presentes, de dicho compuesto ciclico incluyen o son exclusivamente alfa-hidroxiacidos.
3. 3. El uso de la reivindicacion 2, en el que el acido alfa-hidroxi es el acido glicolico o lactico.
4. 4. El uso de la reivindicacion 2 o 3, en el que uno o mas de dichos alfa-hidroxiacidos es el acido glicolico, estando sustituido el atomo de carbono alfa de uno o mas de dichos acidos glicolicos con un grupo alquilo lineal o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de carbono o con un grupo arilo sustituido o no sustituido.
5. 5. El uso de la reivindicacion 4, en el que los monomeros con un grupo alquilo con N atomos de carbono o un grupo arilo y los monomeros con un grupo alquilo con N + K atomos de carbono se alternan en dicho compuesto, en donde N se selecciona entre 0 y 1 y K es seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10.
6. 6. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho agente activo es un:

   (a) peptido, polipeptido, protema, anticuerpo;

   (b) una sal que comprende una amina primaria o secundaria; o

   (c) una sal que comprende un compuesto que comprende un grupo guanidinio.
7. 7. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho peptido, polipeptido o protema

   comprende uno o mas aminoacidos seleccionados de Lys, Arg, His y Trp.
8. 8. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha composicion farmaceutica o de diagnostico debe administrarse de forma no invasiva tal como oral, bucal, sublingual, nasal, pulmonar, dermica, transdermica, ocular y/o rectal.

   5 9. Un metodo para preparar una composicion farmaceutica o de diagnostico con una administracion transmembrana

   y/o transmucosa mejorada y/o una estabilidad mejorada, que comprende la etapa de poner en contacto un agente farmaceuticamente activo o de diagnostico que comprende uno o mas grupos amino protonados primarios y/o secundarios y/o (a) grupo(s) guanidinio protonado(s) con un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, siendo la administracion transmembrana la capacidad de cruzar las membranas celulares.

   10 10. El metodo de la reivindicacion 9, que comprende ademas anadir un disolvente no acuoso a dicha composicion

   farmaceutica o de diagnostico.