BRPI0714803A2 - peptidomimÉticos de smac éteis como inibidores de iap - Google Patents

Abstract

PEPTIDOMIMÉTICOS DE SMAC éTEIS COMO INIBIDORES DE IAP. A presente invenção é dirigida a um composto da fórmula: ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, e uso desses compostos para o tratamento de doenças proliferativas como, por exemplo câncer, em mamíferos.

Description

Relatorio Descritivo da Patente de Invengao para "PEPTIDOMI- METICOS DE SMAC LITEIS COMO IN旧IDORES DE IAP".

A presente invengao esta relacionada de forma geral a novos compostos que inibem a Iigagao da proteina Smac as Proteinas Inibidoras de Apoptose (IAPs). Mais especificamente, a presente invengao inclui novos compostos, novas composi^oes, metodos de seu uso e metodos de sua fa- bricapao, em que esses compostos sao geralmente farmacologicamente ύ- teis como agentes em terapias cujo mecanismo de agao se baseia na inibi- ?ao da interagao Smac/IAP e, mais particularmente, Liteis em terapias para ο tratamento de doengas proliferativas, incluindo cancer. FUNDAMENTOS DA INVENCAO

A morte celular programada tem uma participagao fundamental na regulagao do niimero de celulas e na eliminagao de celulas estressadas ou danificadas de tecidos normais. Na verdade, a rede de mecanismos de sinalizagao apoptoticos inerente na maioria dos tipos de celulas fornece uma barreira importarite ao desenvolvimento e a progressao do cancer humano. Na medida em que os esquemas de radioterapia e de quimioterapias usados com maior freqtiencia se baseiam na ativagao de vias apoptoticas para des- truir as celulas cancerigenas, as celulas tumorals que sao capazes de esca- par da morte celular programada freqdentemente se tornam resistentes ao tratamento.

As redes de sinalizagao da apoptose sao classificadas como in- trinsecas, quando mediadas por interagoes receptor-ligante da morte celular, ou extrinsecas, quando mediadas por estresse celular e permeabilizagao mitocondrial. Ambas as vias em Ciltima analise convergem em Caspases in- dividuals. Uma vez ativadas, as Caspases ciivam diversos substratos reIa- cionados a morte celular, efetuando a destruigao da celula.

As celulas tumorals desenvolveram diversas estrategias para contornar a apoptose. Um mecanismo molecular relatado recentemente e门- volve a superexpressao de membros da familia das IAPs. As IAPs evitam a apoptose ao interagir diretamente com e neutralizar Caspases. Os prototipos

de IAPs, XIAP e clAP possuem tres dominios funcionais, denominados do- minios BIR 1，2 e 3. O dominio BIR3 interage diretamente com Caspase 9 e inibe sua habilidade para se Iigar e clivar seu substrato natural, a Pro- caspase 3.

Foi relatado que uma proteiria mitocondrial pro-apoptotica, Smac (tambem conhecida como DIABLO), e capaz de neutralizar XIAP e/ou clAP por se Iigar a uma bolsa de Iigagao de peptideo (sitio de Iigagao de Smac) na superficie de BIR3, eliminando, dessa forma, a interagao entre XIAP e/ou clAP e Caspase 9. A presente invengao esta relacionada a moleculas tera- peuticas que se Iigam a bolsa de Iigagao de Smac, promovendo, dessa for- ma, a apoptose em celulas em divisao rapida. Essas moleculas terapeuticas sao uteis para ο tratamento de doengas proliferativas, incluindo cancer. SUMARIO DA INVENCAO

A presente irivengao esta relacionada a novos compostos de

formula (I):

'(Q)n

D—A1 (I)

ou sais farmaceuticamente aceitaveis destes, em que:

R1 e H, Ci-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil ou C3-C10 ci- cloalquil, cujo Ri pode ser nao-substituido ou substituido;

R2 e H, C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, C3-C10 cicloal- quil, cujo R2 pode ser nao-substituido ou substituido;

R3 e H, CF3, C2F5, C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil,

CH2-Z1 ou

R2 e R3, juntos com 0 atomo de nitrogenio ao qual estao anexa- dos, formam um anel heterociclico, cujo alquil, alquenil, alquinil ou anel het podem ser nao-substituidos ou substituidos;

Ze H, OH, F, Cl, CH3, CH2CI1 CH2F ou CH2OH;

R4 e Co-10 alquil, C0-10 alquenil, C0-10 alquinil, C3-C10 cicloalquil,

em que ο grupo C0—io alquil ou cicloalquil e nao-substituido ou substituido; A e het, que pode ser substituido ou nao-substituido;

D e C1-C7 alquileno ou C2-C9 alquenileno, C(O), O1 NR7, S(0)r, C(O)-C1-C10 alquil, O-C1-C10 alquil，S(O)i^C1-C10 alquil, C (O) C0-C10 arilal- quil, OC0-C10 arilalquil ou S(0)r C0-C10 arilalquil, cujos grupos alquil e aril podem ser nao-substituidos ou substituidos;

re O, 1 ou 2;

Ai e um aril substituido ou nao-substituido ou het nao- substituido ou substituido, cujos substituintes em aril e het sao halo, alquil, alcoxi inferior, NR5R6, CN, NO2 ou SR5; cada Q e independentemente H, C1-C10 alquil, C1-C10 alcoxi, aril

C1-C10 alcoxi, OH, O-C1-C10 alquil, (CH2)cr6-C3-C7 cicloalquil, aril, aril C1-C10 alquil, O-(CH2)0-6 aril, (CH2)1-S het, het, 0-(CH2)i-6 het, -OR11, C(O)R11, -C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12)1SR11, S(O)R11jS(O)2 R11, S(O)2-N(R11)(R12)1 ou NR11-S(O)2-(Ru), em que alquil, cicloalquil e aril sao nao-substituidos ou substituidos;

η eO, 1,2 ou 3’ 4，5’ 6 ou 7;

het e um anel heterociclico monociclico de 5 a 7 membros que contem 1-4 atomos do heteroanel selecionados de N, O e S ou um sistema de anel fundido de 8 a 12 membros que inclui um anel heterociclico monoci- clico de 5 a 7 membros que contem 1, 2 ou 3 atomos do heteroanel selecio- nados de N, O e S, cujo het e nao-substituido ou substituido;

Rn e Ri2 sao independentemente H, C1-Cio alquil, (CH2)o-6-C3- C7 cicloalquil, (CH2)o-6-(CH)o-i(aNl)i-2, C(O)-C1-C10 alquil, -C(OHCH2)r6-C3- C7 cicloalquil, -C(O)-O-(CH2)0-6-aril, -C(O)-(CH2)0-6-O-fluorenil，C(O)-NH- (CH2)o-6-aril, C(O)-(CH2)0-6-aril, C(O)-(CH2)1-6-het, -C(S)-Ci-Ci0 alquil, -C(S)- (CH2)I-G-C3-C7 cicloalquil, -C(S)-O-(CH2)0-6-aril, -C(S)-(CH2)0-6-O-fluorenil, C(S)-NH-(CH2)0-6-aril, -C(S)-(CH2)0-6-aril ou C(S)-(CH2)i-6-het, C(O)R11, C(O)NR11R12, C(O)OR11, S(O)nR11, S(O)mNR11R12, m = 1 ou 2’ C(S)R11, C(S)NR11R12, C(S)OR11, em que alquil, cicloalquil e aril sao nao-substituidos ou substituidos; ou R11 e R12 sao um substituinte que facilita ο transporte da molecula atraves da membrana celular, ou

R11 e Ri2, juntos com ο atomo de nitrogenio, formam het, em que

os substituintes de alquil de Rn e R12 podem ser nao- substituidos ou substituidos por um ou mais substituintes selecionados de C1-C10 alquil, halogenio, OH, O-C1-C6 alquil, -S-C1-C6 alquil, CF3 ou NR11Ri2;

os substituintes de cicloalquil substituido de R11 e R12 sao substi-

tuidos por um ou mais substituintes selecionados de um C2-C10 alqueno; Cr C6 alquil; halogenio; OH; O-C1-C6 alquil; S-C1-C6 alquil,CF3; ou NR11R12 e

het substituido ou aril substituido de R11 e R12 sao substituidos por um ou mais substituintes selecionados de halogenio, hidroxi, C1-C4 al- quil, C1-C4 alcoxi, nitro, CNO-C(O)-C1-C4 alquil e C(0)-0-Ci-C4-alquil;

R5l R6 e R7 sao independentemente hidrogenio, alquil inferior, aril, aril alquil inferior, cicloalquil ou cicloalquil alquil inferior, C(O)R5; S(O)R5, C(O)OR5, C(O)N R5R6, e

os substituintes nos grupos R1, R2, R3, R4, Q, e A e Ai sao inde- pendentemente halo, hidroxi, alquil inferior, alquenil inferior’ alquinil inferior, alcanoil inferior, alc0xi inferior，aril, aril alquil inferior, amino, amino alquil in- ferior, dialquilamino inferior, alcanoil inferior, amino alcoxi inferior, nitro, cia- no, ciano alquil inferior, carboxi, carbalcoxi inferior, alcanoil inferior, ariloil, arilalcanoil inferior carbamoil, A/-mono- ou A/,A/-di-alquil inferior carbamoil, ester de acido alquil inferior carbamico, amidino, guanidina, ureido, mercap- to, sulfo, alquiltio inferior, sulfoamino, sulfonamida, benzossulfonamida, sul- fonato, sulfanil alquil inferior, aril sulfonamida，aril sulfonato substituido por halogenio, alquilsulfinil inferior, arilsulfinil; aril-alquilsulfinil inferior, alquilaril- sulfinil inferior, alquilsulfonil inferior, arilsulfonil, aril-alquilsulfonil inferior, aril alquil inferior, alquilarilsulfonil inferior, halogenio-alquilmercapto inferior, ha- logenio-alquilsulfonil inferior, fosfono (-P(=0)(0H)2), hidroxi-aIcoxi fosforil inferior ou di-alcoxi fosforil inferior, (R9)NC(O)-NR10Ri3, ester ou carbamatos de acido alquil inferior carbamico ou -NR8Rm, em que

R8 e R14 podem ser iguais ou diferentes e sao independente-

mente H ou alquil inferior, ou

R8 e R14, juntos com ο atomo de N, formam um anel heterocicli- co de 3 a 8 membros que contem um atomo de nitrogenio no heteroanel, e ~ podem opcionalmente conter um ou dois atomos adicionais no heteroanel

selecionados de nitrogenio, oxigenio e enxofre, cujo anel heterociclico pode ser nao-substituido ou substituido com alquil inferior, halo, alquenil inferior, alquinil inferior, hidroxi, alcoxi inferior, nitro, amino, alquil inferior, amino, di- alquil amino inferior, ciano, carboxi, carbalc0xi inferior, formil, alcanoil inferi- or, oxo, carbamoil, /V-alquil inferior ou A/,A/-di-alquil inferior carbamoil, mer- capto ou alquiltio inferior; e

R9, R10 e Ri3 sao independentemente hidrogenio, alquil inferior, alquil inferior substituido por halogenio, aril, aril alquil inferior, aril substituido por halogenio, aril alquil inferior substituido por halogenio.

A presente invengao tambem esta relacionada as composigoes farmaceuticas que compreendem quantidades terapeuticamente eficazes de compostos de formula (I), como aqui definidos anteriormente, ou um sal far- -15 maceuticamente aceitavel destes, e um veiculo farmaceutico adequado. Em outra modalidade, a presente invengao esta dirigida a um metodo de trata- mento de um mamifero, especialmente um ser humano, que sofre de uma doen^a proliferativa, especialmente dependente da Iigagao da proteina Smac as IAPs como, por exemplo, cancer, cujo metodo compreende a ad- ministragao ao referido mamifero que necessita de tratamento de uma quan- tidade anti-proliferativa eficaz de um composto de formula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitavel deste. A presente invengao tambem esta dirigi- da a fabricagao de compostos de formula (I), para uso no tratamento das referidas doengas. DESCRICAO DETALHADA DA PRESENTE INVENCAO

Como aqui usado, ο termo "aril" e definido como um radical aro- matico que possui 6-14 atomos de carbono no anel, e nenhum heteroatomo no anel. O grupo aril pode ser monociclico, biciclico ou triciclico fundido. Ele pode ser nao-substituido ou substituido por um ou mais, de preferencia um ou dois, substituintes, em que os substituintes sao como aqui descritos. Co- mo aqui definida, a porgao aril pode ser completamente aromatica, indepen-

dentemente do fato de ele ser monociclico ou biciclico. No entanto, caso ele contenha mais de um anel, como aqui definido, ο termo aril inclui por^oes em que pelo menos um anel e completamente aromatico, enquanto ο outro anel (ou aneis) pode ser parcialmente insaturado ou saturado ou completa- mente aromatico. O grupo "aril" preferido e fenil, naftil ou indanil. O grupo aril mais preferido e fenil.

"Het", como aqui usado, refere-se aos compostos heteroaril e heterociclico que contem pelo menos um heteroatomo S, O ou N no anel. Mais especificamente, "het" e um anel heterociclico de 5 a 7 membros que contem 1-4 heteroatomos selecionados de N, O e S, ou um sistema de anel fundido de 8 a 12 membros que inclui pelo menos um anel heterociclico de 5 a 7 membros que contem 1，2 ou 3 heteroatomos selecionados de N, O e S. Exemplos de het, como aqui usado, incluem pirrolidil nao-substituido e subs- tituido, tetra-hidrofuril, tetra-hidrotiofuril, piperidil, piperazil, purinil, tetra- hidropiranil, morfolino, 1,3-diazapanil, 1,4-diazapanil, 1,4-oxazepanil, 1,4- oxatiapanil, furil, tienil, pirril, pirrolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, oxa- diazolil, imidazolil, pirrolidil, pirrolidinil, tiazolil, oxazolil, piridil, pirazolil, pirazi- nil, pirimidinil, isoxazolil, pirazinil, quinolil, isoquinolil, piridopirazinil, pirrolopi- ridil, furopiridil, indolil, benzofuril, benzotiofuril, benzoindolil, benzotienil, pira- zolil, piperidil, piperazinil, indolinil, morfolinil, benzoxazolil, pirroloquinolil, e semelhantes. Heteroaris estao dentro do escopo da definigao de het. Exem- plos de heteroaris sao piridil, pirimidinil, quinolil, tiazolil e benzotiazolil. Os grupos het mais preferidos sao piridil, pirimidinil e tiazolil. O grupo het pode ser nao-substituido ou substituido, como aqui descrito. Prefere-se que ele seja nao-substituido ou, se substituido, que seja substituido em um atomo de carbono por halogenio, especialmente fliior ou cloro, hidroxi, C1-C4 alquil como, por exemplo, met" e etil, Ci-C4 aIcoxi, especialmente metoxi e etoxi, nitro, -O-C(O)-C1-C4 alquil ou -C(O)-O-CrC4 alquil, carbamoil, A/-mono- ou /V,A/-di-alquil inferior carbamoil, ester de acido alquil inferior carbamico, ami- dino, guanidina, ureido, mercapto, sulfo, alquiltio inferior, sulfoamino, sulfo- namida, sulfonato, sulfanil, SCN ou nitro, ou em um atomo de nitrogenio por C1-C4 alquil, especialmente metil ou etil, -O-C(O)-Ci-C4 alquil ou -C(O)-O-Ci-

C4 alquil, por exemplo, carbomet0xi ou carboetoxi. Quando dois substituintes juntos com um nitrogenio unido em comum forem het, entende-se que ο anel heterociclico resultante sera um anel que contem nitrogenio, por exemplo, aziridina, azetidina, azol, piperidi- na, piperazina, morfilino, pirrol, pirazol, tiazol, oxazol, piridina, pirimidina, iso- xazol, e semelhantes, em que esse het pode ser nao-substituido ou substitu- ido, como aqui definido anteriormente.

Halogenio e fliior, cloro, bromo ou iodo, especialmente fliior e

cloro.

A menos que especificado de forma diferente, "alquil", tanto aci- ma quanto em combinagao, inclui alquil de cadeia linear ou ramificada como, por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, terc-butil，/？-pentil e pentil ramificado, π-hexil e hexil ramificado, e semelhantes.

Um grupo "cicloalquil" significa C3-C10 cicloalquil que possui 3-10 atomos de carbono no anel, e pode ser, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil ou ciclooctil, ciclononil, e semelhantes. O grupo cicloalquil pode ser monociclico ou biciclico fundido. Prefere-se que ele seja monociclico. Alem disso, ο grupo cicloalquil preferido e ciclopentil ou ciclohexil. Principalmente, cicloalquil e ciclohexil. O grupo cicloalquil pode ser totalmente saturado ou parcialmente insaturado, embora se prefira que ele seja totalmente saturado. Como aqui definido, ele exclui grupos aril. Os gru- pos cicloalquil podem ser nao-substituidos ou substituidos com qualquer um dos substituintes definidos abaixo, de preferencia halo, hidroxi ou C1-C6 al- quil, por exemplo, metil.

Substituintes que faciIitam ο transporte da molecula atraves da membrana celular sao conhecidos por aqueles habilitados na tecnica da quimica medicinal [veja, por exemplo, Gangewar S. e cols., Drug Discov. Today, Vol. 2, pp. 148-155 (1997); e Bundgaard H. e Moss J., Pharma, Res., Vol. 7, p. 885 (1990)]. Geralmente1 esses substituintes sao substituintes Iipo- filicos. Esses substituintes Iipofilicos incluem um C6-C30 alquil que e satura- do, monoinsaturado, poliinsaturado, incluindo polieno interrompido por meti- leno, fenil, fenil que e substituido por um ou dois grupos Ci-Cs alquil, C5-Cg cicloalquil, C5-Cg cicloalquil que e substituido por um ou dois grupos C1-Cs alquil，.Xi-fenil, .Xrfenil que e substituido no anel fenil por um ou dois grupos C1-C8 aiquil, X1-C5-C9 cicloalquil ou X1-C5-C9 cicloalquil que e substituido por um ou dois grupos C1-C8 alquil; em que X1 e C1-C24 alquil que e saturado, monoinsaturado ou poliinsaturado e de cadeia linear ou ramificada.

Nao-substituido visa significar que hidrogeriio e ο Cinico substitu-

inte.

Exceto como aqui descrito, qualquer um dos aril, het, alquil, al- quenil, alquinil ou cicloalquil definidos acima pode ser nao-substituido ou substituido independentemente por ate quatro, de preferencia um, dois ou tres substituintes selecionados do grupo que consiste em: halo, por exemplo, Cl ou Br; hidroxi; alquil inferior, por exemplo, C1-C3 alquil; alquil inferior que pode ser substituido com qualquer um dos substituintes aqui definidos; al- quenil inferior; alquinil inferior; alcanoil inferior; alcoxi inferior, por exemplo, metoxi; aril, por exemplo, fenil ou naftil; aril substituido, por exemplo, fliior fenil ou metoxi fenil; aril alquil inferior, por exemplo, benzil, amino, mono ou di-alquil inferior, por exemplo, dimetilamino; alcanoil inferior amino acetilami- no; amino alcoxi inferior, por exemplo, etoxiamina; nitro; ciano; ciano alquil inferior; carboxi; carbalcoxi inferior, por exemplo, metoxi carbonil; n-propoxi carbonil ou iso-propoxi carbonil, ariloil inferior, por exemplo, benzoil; carba- moil; A/-mono- ou Λ/,ΛΖ-di-alquil inferior carbamoil; ester de acido alquil inferior carbamico; amidino; guanidina; ureido; mercapto; sulfo; alquiltio inferior; sul- foamino; sulfonamida; benzossulfonamida; sulfonate»; sulfanil alquil inferior, por exemplo, metil sulfanil; sulfoamino; aril sulfonamida; aril sulfonato substi- tuido ou nao-substituido por halogenio, por exemplo, cloro-fenil sulfonato; alquilsulfinil inferior; arilsulfinil; aril-alquilsulfinil inferior; alquilarilsulfinil inferi- or; alcanossulfonil inferior; arilsulfonil; aril-alquilsulfonil inferior; aril alquil infe- rior; alquilarilsulfonil inferior; halogenio-alquilmercapto inferior; halogenio- alquilsulfonil inferior; por exemplo, trifluormetano alcoxi fosforil; ureia e ureia substituida da formula (R9) NC(O)N(R10), (Ri3), em que R9, Ri0 e R13 sao como aqui definidos, por exemplo, ureia ou 3-trifliJor-metil-fenil ureia; ester ou carbamatos de acido alquil carbamico, por exemplo, etil-A/-fenil-car-

bamato; ou -NRsRm, em que R8 e Ri4 podem ser iguais ou diferentes e sao independentemente H; alquil inferior, por exemplo, metil, etil ou propil; ou Rs e R14, juntos com ο atomo de N, formam um anel heterociclico de 3 a 8 membros que contem um atomo de nitrogenio no heteroanel e opcionalmen- te um ou dois atomos adicionais no heteroanel selecionados do grupo que consiste em nitrogenio, oxigenio e enxofre (por exemplo piperazinil, pirazinil, alquil inferior-piperazinil, piridil, indolil, tiofenil, tiazolil, benzotiofenil, pirrolidi- nil, piperidino ou imidazolinil), em que ο anel heterociclico pode ser substitu- ido com qualquer um dos substituintes aqui definidos acima.

De preferencia, os grupos alquil, cicloalquil e aril mencionados acima sao independentemente nao-substituidos ou sao substituidos por al- quil inferior, aril, aril alquil inferior，carboxi, carbalc0xi inferior e especialmen- te halogenio, -OH, -SH, -OCH3, -SCH3, -CN, -SCN ou nitro.

Como aqui definido, ο termo "alquil inferior", quando usado iso- Iadamente ou em combinagao, refere-se ao alquil que contem 1-6 atomos de -15 carbono. O grupo alquil pode ser de cadeia linear ou ramificada, e e como aqui definido anteriormente.

O termo "alquenil inferior" refere-se a um grupo alquenil que con- tem 2-6 atomos de carbono. Um grupo alquenil e um grupo hidrocarbil que contem pelo menos uma Iigagao dupla carbono-carbono. Como aqui defini- do, ele pode ser nao-substituido ou substituido com os substituintes aqui descritos. As Iigagoes duplas carbono-carbono podem estar entre quaisquer dois atomos de carbono do grupo alquenil. Prefere-se que ele contenha 1 ou 2 Iigapdes duplas carbono-carbono e, mais preferivelmente, uma Iigagao du- pla carbono-carbono. O grupo alquenil pode ser de cadeia linear ou ram if i- cada. Exemplos incluem etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 2- metil-1-propenil, 1,3-butadienil, e semelhantes. O grupo alquenil preferido e etenil.

O termo "alquinil inferior", como aqui usado, refere-se a um gru- po alquinil que contem 2-6 atomos de carbono. Um grupo alquinil e um grupo hidrocarbil que contem pelo menos uma Iigagao tripla carbono-carbono. A Iigagao tripla carbono-carbono pode estar entre quaisquer dois atomos de

carbono do grupo alquinil. Prefere-se que ο grupo alquinil contenha 1 ou 2 Iigagoes triplas carbono-carbono e, mais preferivelmente, uma liga?ao tripla carbono-carbono. O grupo alquinil pode ser de cadeia linear ou ramificada. Exemplos incluem etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, e semelhan- tes. O grupo preferido alquinil e etinil.

Como aqui usado, ο termo "aril alquil" refere-se a um grupo aril

conectado a cadeia principal por um grupo alquileno em ponte. Exemplos incluem benzil, fenetil, naftilmetil, e semelha门tes. O aril alquil preferido e benzil. Similarmente, ο grupo ciano alquil refere-se um grupo ciano conecta- do a cadeia principal por um grupo alquileno em ponte. O termo "alquil aril", por outro lado, refere-se a um grupo alquil

em ponte com a cadeia principal por meio de um grupo fenileno. Exemplos incluem metilfenil, etilfenil, e semelhantes.

Como aqui usado, ο termo "alcanoil inferior" refere-se a uma ca- deia alquil inferior na qual um dos atomos de carbono e substituido por um grupo C=O. O grupo C=O pode estar presente em uma das extremidades do substituinte ou no meio da porgao. Exemplos incluem formil, acetil, 2- propanoil, 1-propanoil, e semelhantes.

O termo "alcoxi" refere-se a um grupo alquil como aqui definido, conectado a cadeia principal por um atomo de oxigenio. Exemplos incluem metoxi, etoxi, e semelhantes.

O termo "tioalquil inferior" refere-se a um grupo alquil, como aqui definido, conectado a cadeia principal por um atomo de enxofre. Exemplos incluem tiometil (ou mercapto metil), tioetil (mercapto etil), e semelhantes.

O termo "carbalcoxi inferior" ou seu sinonimo refere-se a um grupo alcoxi-carbonil, em que a adesao a cadeia principal ocorre por meio do grupo aril (C(O)). Exemplos incluem metoxi carbonil, etoxi carbonil, e seme- lhantes.

Deve-se entender que a terminologia C(O) refere-se a um grupo -C=O1 seja ele cetona, aldeido ou acido ou derivado acido. Similarmente, S(O) refere-se a um grupo -S=O.

Como aqui usado, ο termo S(0)r refere-se ao nCimero de atomos

de oxigenio Iigados ao atomo de enxofre. Quando r = 2’ entao S(0)r = SO2; quando r e 1，entao S(0)r e SO; e quando r = O, entao S(0)r e S.

O termo "C0", como aqui usado, como parte de uma definigSo de alquil como, por exemplo, C0-10，refere-se a zero atomo de carbono. Dessa forma, "C0-C10 aril alquil" significa que ο grupo aril esta Iigado diretamente a cadeia principal (C0) ou que ha um grupo CrC10 alquileno em ponte com a cadeia principal a um grupo aril.

O termo "(CH2W, como parte da definigao de um grupo maior, por exemplo, (CH2)tr6 C3-C7 cicloalquil, refere-se a um grupo que nao esta presente (CH2)o, ou a um grupo que contem 1-6 atomos de carbono (CH2)i-6· O termo na definigao de R11 e R12,

visa significar um dos seguintes: (CH2)i-6-anl, aril, -CH(aril)2 ou (CH2)r6 (CH) (aril)2.

Como aqui usada, a variavel "n" refere-se ao niimero de substi- tuintes no anel pirrolidinil (tetra-hidro-pirrolil). O termo "n" e definido como 0- -15 7’ e ele determina ο niimero de substituintes Q no anel pirrolidinil (tetra- hidro-pirrolil). Q so pode estar presente nas posigoes 2’ 3, 4 ou 5 do anel pirrolidinil, ou seja, nos atomos de carbono do anel pirrolidinil. Exceto para ο carbono niimero 2 que pode permitir uma substituigao, cada um dos outros atomos de carbono e saturado, e cada um deles pode ter dois substituintes. Quando η for 7’ entao cada um dos atomos de carbono estara Iigado com Q, como aqui definido. Cada Q pode ser igual ou diferente. No entanto, quando η for 6，entao um dos sete substituintes possiveis sera H, e os outros cinco serao Q1 que podem ser iguais ou diferentes. Alem disso, quando η for 5’ entao dois dos substituintes possiveis serao H, e os outros cinco serao inde- pendentemente Q, como aqui definido. Quando η for 4, entao trds dos sete substituintes possiveis serao H, e os restantes serao independentemente Q1 como aqui definido. Quando η for 3’ entao quatro dos sete substituintes pos- siveis serao H, e os outros tres serao Q1 como aqui definido. Quando η for 2’ entao dois dos sete substituintes possiveis serao Q1 e os restantes serao H. Quando η for 1, entao somente um dos sete substituintes possiveis sera Q, e os restantes serao H. Finalmente, quando η for O, todos os sete substituintes

serao H. Deve-se entender que cada um dos substituintes Q pode ser igual ou diferente.

Quando for utilizada a forma no plural para compostos, sais, preparag5es farmaceuticas, isso significara tamb6m um Cinico composto, uma Linica preparagao farmaceutica, sal, e semelhantes.

Ficara evidente para aqueles habilitados na tecnica que os com- postos da presente invengao podem existir como uma forma de sal, especi- almente como um sal de adigao de acido ou um sal de adigao de base. Quando um composto existe em uma forma de sal, essas formas de sal es- tao incluidas dentro do escopo da invengao. Embora qualquer forma de sal possa ser ύΐίΙ em manipulagoes quimicas, por exemplo, em procedimentos de purificagao, apenas os sais farmaceuticamente aceitaveis sao iiteis para os produtos farmaceuticos da presente invengao.

Sais farmaceuticamente aceitaveis incluem, quando apropriado, -15 sais de adigao de base e sais de adigao de acido farmaceuticamente aceita- veis, por exemplo, sais de metal como, por exemplo, sais de metais alcalinos e de metais alcalinos terrosos, sais de amonio, sais de adigao de amina or- ganica e sais de adigao de aminoacido e sais de sulfonato, e semelhantes. Sais de adigao de acido incluem sais de adigao de acidos inorganicos, por exemplo, cloridrato, sulfato e fosfato; e sais de adigao de acidos organicos como, por exemplo, alquil sulfonato, arilsulfonato, acetato, maleato, fumara- to, tartarato, citrato e Iactato, e semelhantes. Exemplos de sais de metal sao sais de metais alcalinos como, por exemplo, sal de litio, sal de sodio e sal de potassio; sais de metais alcalinos terrosos como, por exemplo, sal de mag- nesio e sal de calcio, sal de aluminio e sal de zinco, e semelhantes. Exem- plos de sais de amonio sao sais de amonio e sais de tetrametilamonio, e semelhantes. Exemplos de sais de adigao de aminas organicas sao sais com morfolino e piperidina, e semelhantes. Exemplos de sais de adigao de aminoacido sao sais com glicina, fenilalanina, acido glutamico e lisina, e se- melhantes. Sais de sulfonato incluem mesilato, tosilato e sais de acido ben- zenossulfonico, e semelhantes.

Em virtude do relacionamento intimo entre os compostos em forma Iivre e aqueles na forma de seus sais, iricluindo aqueles sais que po- dem ser usados como intermediarios, por exemplo, na purificagao ou identi- fica^ao dos compostos, tautomeros ou misturas tautomericas e seus sais, qualquer referencia aos compostos feita anteriormente ou daqui por diante, especialmente os compostos das formulas (l)-(VII), deve ser entendida como se referindo tambem aos tautomeros correspondentes desses compostos, especialmente de compostos das formulas (I)-(VII)1 misturas tautomericas desses compostos, especialmente de compostos das formulas (l)-(VII), ou sais de qualquer um destes, como apropriado e vantajoso, caso nao seja mencionado de forma diferente.

Qualquer atomo de carbono assimetrico pode estar presente na configuragao (R)1 (S) ou (R1S)1 de preferencia na configura^ao (R) ou (S). Os substituintes em um anel em atomos com Iigagoes ou substituintes satura- dos em Iigagoes duplas carbono-carbono podem, se possivel, estar presen- -15 tes na forma cis (=Z) ou trans (=E-). Dessa forma, os compostos podem es- tar presentes como misturas de isomeros ou, de preferencia, como isomeros puros, de preferencia como diastereoisomeros enantiomericamente puros ou enantiomeros puros.

A presente invengao inclui, dentro de seu escopo, pro-farmacos dos compostos da invengao. Em geral, esses pro-farmacos serao derivados funcionais de um composto da invengao que sao facilmente conversiveis in vivo no composto do qual sao conceitualmente derivados. Procedimentos convencionais para a selegao e preparagao de pro-farmacos adequados sao descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs",H. Bundgaard, Ed., Elsevier (1985).

O grupo R1 preferido e H e Ci-C4 alquil, especialmente metil. Ri pode ser nao-substituido ou substituido e e, de preferencia, nao-substituido. Os valores mais preferidos de R1 sao H, metil e etil e, especialmente, metil ou etil e，principalmente, metil. R2 e H ou C1-C4 alquil, especialmente metil. R2 pode ser nao-

substituido ou substituido. Ele e, de preferencia, nao-substituido. Prefere-se

que R2 seja hidrogenio. R3 e, de preferencia, H ou C1-C4 alquil, especialmente hidrogenio metil, ou etil e mais especialmente metil ou etil e, principalmente, metil, que pode ser nao-substituido ou substituido. R3 pode ser nao-substituido ou substituido como aqui definido. Prefere-se que ele seja metil nao-substituido.

R4 e, de preferencia, C5-C7 cicloalquil e, mais preferivelmente,

ciclopentil ou ciclohexil, isopropil e, principalmente, e ciclohexil. Ele pode ser substituido ou nao-substituido. Se substituido, ele sera substituido, de prefe- rencia, com alquil inferior, especialmente metil. No entanto, prefere-se que R4 seja nao-substituido.

O anel pirrolidinil pode ter ate seis substituintes Q independen-

tes. Prefere-se que η seja 0-3 e, ainda mais preferivelmente, que η seja O, 1 ou 2 e, ainda mais preferivelmente, que η seja O ou 1 e, principalmente, que η seja 0. Caso Q esteja presente, prefere-se que Q seja alquil inferior, alco- xil, aliltio, amino, sulfonilamino, acilamino.

A e, de preferencia, um het de 5 ou 6 membros e, mais preferi-

velmente, e heteroaril de 5 ou 6 membros, especialmente um anel heteroaril de 5 ou 6 membros que contem pelo menos um heteroatomo do anel sele- cionado do grupo que consiste em nitrogenio, oxigenio e enxofre, e que con- tem 1-4 heteroatomos no anel. De preferencia, ele contem 1 ou 2 heteroa-

tomos no anel e, mais preferivelmente, contem pelo menos 1 heteroatomo de N no anel, e ο outro heteroatomo no anel e, se presente, um atomo de nitrogenio, oxigenio ou enxofre e, mais preferivelmente, se presente, e nitro- genio ou enxofre e, principalmente, se presente, e enxofre. O valor preferido de A e piridil, pirimidinil e tiazolil. A pode ser nao-substituido ou substituido.

Prefere-se que A seja nao-substituido ou substituido com alquil, amino ou halo.

D e, de preferencia, O ou C(O)1 NR7 ou S(0)r e, mais preferivel- mente, e O ou C(O)1 CH3N, HN ou S e, ainda mais preferivelmente, e O ou C(O) ou CH3N1 HN e, principalmente, O ou C(O).

Ai e, de preferencia, um aril substituido ou um het nao-

substituido ou substituido de 5 ou 6 membros e, mais preferivelmente, e um

aril substituido ou um heteroaril nao-substituido ou substituido de 5 ou 6 5

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membros. Principalmente, A1 e um aril substituido. O valor mais preferido de A1 e um fenil substituido.

Prefere-se que, caso A seja aril, que seja monossubstituido, dis- substituido ou trissubstituido por um dos substituintes aqui enumerados an- teriormente. Em uma modalidade, A1 e substituido por halo, especialmente fluor ou cloro e, principalmente, fliior.

Outra modalidade do composto de formula (I) possui a formula

(M)：

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ou sais farmaceuticamente aceitaveis deste, em que:

Ri, R2, R3, Q, n, A, D e A1 sao como aqui descritos anteriormen-

te; e

M e um H ou um substituinte no grupo ciclohexil, como definido anteriormente.

Prefere-se que M seja H, halo; hidroxi; alquil inferior; alquenil inferior; alquinil inferior; formil; alcanoil inferior; aril, cicloalquil, aril alquil infe- rior, alcoxi inferior; aril alquil inferior, amino; amino, alquilamino inferior mo- no- ou dissubstituido; amino alquil inferior; alcanoil inferior; amino alcoxi infe- rior; nitro; ciano; ciano alquil inferior; carboxi; carbalc0xi inferior; alcanoil infe- rior; ariloil; arilalcanoil inferior; carbamoil; A/-mono- ou A/,A/-alquil inferior car- bamoil; ester de acido alquil inferior carbamico; -NR15R16, em que R15 e R16 podem ser iguais ou diferentes e sao independentemente H ou alquil inferior; ou R15 e R16, juntos com ο atomo de N, formam um anel heterociclico de 3 a 8 membros que contem 1-4 atomos de nitrogenio, oxigenio ou enxofre no anel. O valor preferido de M e hidrogenio. Os valores preferidos de R1, R2, R3, n, Q, A, D, A1 e Y aqui descritos anteriormente tambem sao aplicaveis

nesta modalidade. Em outra modalidade, preferem-se compostos de formula (II)

ou sais farmaceuticamente aceitaveis destes, em que:

Ri e H ou Ci-C4 alquil, que pode ser nao-substituido ou substitu-

ido;

R2 e H ou Ci-C4-alquil, que pode ser nao-substituido ou substitu-

ido;

R3 e H ou C1-C4 alquil, que pode ser nao-substituido ou substitu-

ido;

R4 e ciclohexil, isopropil, que pode ser nao-substituido ou substi-

tuido;

A e heteroaril de 5 ou 6 membros contendo nitrogenio, oxigenio ou enxofre, que pode ser nao-substituido ou substituido;

D e C(O)1 0’ S(0)rou NR7;

A1 e aril, que e substituido; e η e como aqui definido anteriormente.

A definigao preferida das diversas variaveis aqui descritas ante- riormente tambem e aplicavel nesta modalidade. No entanto, os valores pre- feridos de R1 sao H ou metil. Alem disso, ο valor preferido de R2 e hidrogenio ou metil. O valor preferido de R3 e hidrogenio, etil ou metil. Prefere-se que η seja O, ou seja, todos os substituintes restantes

no anel pirrolidina sao hidrogenios.

O valor preferido de A e um anel heteroaril de 5 ou 6 membros que contem pelo menos 1 atomo de nitrogenio no anel. De preferencia, ele contem 1 atomo de nitrogenio no anel e 4-5 atomos de carbono no anel ou 2 heteroatomos no anel e 3-4 atomos de carbono no anel, em que 1 dos ato- mos do anel e um atomo de nitrogenio, e os outros heteroatomos do anel sao um atomo de oxigenio, enxofre ou de nitrogenio. Exemplos incluem piri- dil (por exemplo, 2-piridil, 3-piridil, ou 4-piridil), pirimidinil, tiazolil, oxazolil e pirrolil, por exemplo, 2-pirrolil. Em uma modalidade, A1 e aril substituido, especialmente fenil

substituido, em que os substituintes sao como aqui definidos anteriormente.

Os valores preferidos de D sao C(O)1 O, S, NR7 e, principalmen- 10

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te, C(O) ou O.

Outra modalidade e um composto de formula (I) que possui a formula (IV):

R

(IV)

ou sais farmaceuticamente aceitaveis deste, em que: R1, R3, Q, η, Ai, D, M sao como aqui definidos anteriormente; e Y e halo, alcoxi inferior, NR5R6, CN, NO2 ou SR5, em que R5 e Re sao como definidos anteriormente.

Em uma modalidade, Y e halo. Prefere-se que Y esteja na posi- 9§o para. Os valores preferidos de R1, R3, Q, n, A1 e D aqui descritos anteri- ormente tambem sao aplicaveis nesta modalidade. Prefere-se principalmen- te que Y seja fliior.

Uma modalidade adicional e dirigida aos compostos da formula

(V)：

一

A--^D ( ( ) /"im、

(V)

ou sais farmaceuticamente aceitaveis destes, em que:

R2 e H;

R4 e ciclohexil nao-substituido; e

R1, R3, A, D e Y sao como aqui definidos anteriormente.

Os varios valores de R1, R3, A, D, Qn e Y aqui descritos anteri- ormente tambem sao aplicaveis. No composto de formula (V), em uma mo- dalidade, como aqui descrito anteriormente, η e 0.

Em uma modalidade preferida da presente invengao, R3 e R4 possuem a estereoquimica indicada na formula (VI), com as definigoes dos varios substituintes aqui descritos anteriormente com relagao as formulas (I)- (V) tambem se aplicando aos compostos de formula (VI). Dessa forma, outra modalidade da presente invengao esta dirigida a compostos de formula (VI):

R

A—D—A-

(VI)

ou sais farmaceuticamente aceitaveis destes, em que R1, R2, R3, R4, Q1 n, A, D e A1 sao como definidos em qualquer uma das modalidades aqui descritas anteriormente.

Em outra modalidade da presente invengao, ο composto de for- mula (VI) possui a formula (VII):

'(Q)n

R

(VII)

ou sais farmaceuticamente aceitaveis deste, em que R1, R2, R3, R4, A, D, Q, Ai e η sao como aqui definidos anteriormente.

Deve-se entender que os valores preferidos das variaveis aqui descritas anteriormente com relagao aos compostos de formulas (I)-(V) tam- bem sao aplicaveis aos compostos de formulas (VI) e (VII).

Os compostos da presente inven^ao sao preparados por meto- dologias reconhecidas na tecnica. Por exemplo, os compostos de formula (I) sao preparados por reagao de um acido carboxilico ou um derivado de acila- gao deste como, por exemplo, um haleto de acido de formula (VIII) com uma

amina de formula (IX) sob condigoes formadoras de amida: em que R1, R2, R3, R4, Q, n, D, A e A1 sao como aqui definidos anteriormen- te, ou R1, R2 possui um grupo de protegao de amino que e removido apos a reagao ser afetada.

Alternativamente, um composto de formula (I) pode ser prepara- do por rea^ao de um acido carboxilico de formula (X) ou de um derivado de acilagao deste como, por exemplo, haleto de acido, e semelhantes, com uma pirrolidina de formula (XI) sob condigoes formadoras de amida:

(X) (XI)

-_ (,)

As reagoes acima sao realizadas, de preferencia, sob condipoes eficazes. Por exemplo, caso os reagentes de formulas (VIII) e (X) sejam ha- Ietos de acido, por exemplo, eles serao reagidos com compostos de formula (IX) ou (XI), respectivamente, para formar um composto de formula (I). Alter- nativamente, ο acido de formulas (VIII) e (X) e reagido com um composto de formulas (IX) e (XI), respectivamente, para a geragao de um composto de formula (I) na presenga de um reagente de acoplamento como, por exemplo, HOBt1 HBTU1 e semelhantes, na presenga de uma base fraca, por exemplo, dietilamina, e semelhantes.

O composto de formula (VIII) e disponivel comercialmente ou preparado por procedimentos reconhecidos na tecnica.

O composto de formula (IX) tambem e preparado sob condigoes 5

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formadoras de amida por reagao de um composto de formula (XIV) ou deri- vado de acilagao deste com um composto de formula (XI):

ο Λ /<Q)„

H H Il

-N—C-C—OH .

(«Χ)

P ΓΙ1Ν-A — D — A1

(XIV) (XI)

sob condigoes formadoras de amida, em que:

Pi e um grupo de protegao de amida; e

R4, Q, n, A, D e A1 sao como aqui definidos. Por exemplo, como aqui descrito anteriormente, um composto de formula (XIV) e reagido com um composto de formula (XI) na presenga de um reagente de acoplamento peptidico conhecido na tecnica como, por e- xemplo, HOBt1 HBTU1 e semelhantes, na presenga de uma base fraca, por exemplo, dietilamina, e semelhantes. Alternativamente1 caso ο derivado por acetilagao do composto de formula (XIV) seja um haIeto de acido, por exem- plo, um cloreto acido, ele reagira com a amina de formula (XV), sem a ne- cessidade de um agente de acoplamento para formar ο composto de formula

(I)·

O composto de formula (XIV) e um aminoacido protegido e dis-

ponivel comercialmente ou e preparado a partir da formula (XV):

H

HN-C—COOH (XVV H j Λ '

«4

em que ο grupo amino e reagido com um grupo de protegao de amino sob condigoes conhecidas por aqueles habilitados na tecnica.

O composto de formula (XV) e disponivel comercialmente ou preparado sob condigdes reconhecidas na tecnica.

O composto de formula (XI) e disponivel comercialmente ou po-

de ser preparado de acordo com ο esquema mostrado abaixo. A(L1)

A1DH

(Q)„ -NH BOC A1D(L3)

(Q)n

A-D-A1

ou

NH BOC

(XI)

NH2

(L)ACOOH 0

OU -

(L1)A(Lj) (L1)A'

A, DH

, 0 <Q>„

(Q)^n" A(Li) ou

A1D(L3)

P

(Xl)

em que:

A, Ai, Q e η são como aqui definidos anteriormente; Li, L2 e L3 são grupos abandonadores; e

(T)

7 é um grupo de proteção e/ou um auxiliar quiral. O composto de fórmula (X) é preparado por metodologias reco- nhecidas na técnica. Por exemplo, o composto de fórmula (VIII) ou derivado de acilação deste é reagido com um composto de fórmula (XXI) sob condi-

ções formadoras de amida: R,

O

H H Il

N—Ç—·0—0{ P.

R4 -P

3

- (X)

(VIiI) <XX|)

em que:

R1, R2, R3, R4 são como aqui definidos, ou R1, R2 como um gru-

po de proteção de amino que é removido após a reação ser afetada; e P3 é um grupo de proteção de ácido carboxílico. A preparação de um composto de fórmula (VIII) foi aqui descrita anteriormente. O composto de fórmula (XXl) é derivado de um composto de fórmula (XV), que também foi aqui descrito anteriormente.

Cada uma das reações aqui descritas anteriormente é realizada, de preferência, em um solvente no qual os reagentes são solúveis como, por exemplo, cloreto de metíleno, éter dietílíco, e semelhantes. Além disso, as reações são efetuadas em temperaturas eficazes para que as reações ocor- ram.

Caso algum grupo nos reagentes seja reativo sob as condições descritas, ele será protegido por um grupo de proteção conhecido na técni- ca, antes da realização das reações aqui descritas anteriormente, e depois removido após a reação ter sido efetuada. Grupos de proteção normalmente usados nessas reações são descritos em um livro intitulado "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, NY, NY (1981), cujo conteúdo é aqui incorporado por referência. Como discutido anteriormente, os compostos da presente inven-

ção são úteis para o tratamento de doenças proliferativas. Dessa forma, a presente invenção ainda está relacionada a um método de tratamento de um animal que possui uma doença proliferativa, o qual compreende a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fór- mulas (l)-(VII) a um mamífero, de preferência um ser humano, que necessita desse tratamento.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", ou seu sinônimo, do composto de fórmulas (l)-(VII), como aqui definido, é aquela quantidade suficiente para efetuar resultados benéficos ou desejados, incluindo resulta- dos clínicos. Por exemplo, quando em referência a um agente que inibe a proliferação celular, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmulas (I)-(VII) é, por exemplo, aquela quantidade suficiente para se obter uma redução da proliferação das células cancerígenas, quando com- parada com a resposta obtida na ausência (ou sem a administração) do composto de fórmulas (l)-(VII).

Como aqui usado, e bem como é entendido na técnica, "trata- mento" é uma abordagem para a obtenção de resultados benéficos ou dese- jados, incluindo resultados clínicos. Resultados clínicos benéficos ou dese- jados podem incluir, sem limitação, o alívio ou a atenuação de um ou mais sintomas ou condições, a diminuição da extensão da doença, um estado estabilizado (ou seja, sem piora) da doença, a prevenção da disseminação da doença, o retardo ou a diminuição da velocidade de progressão da doen- ça, a melhora ou atenuação do estado da doença, e a remissão (seja ela parcial ou total), detectável ou não detectável, da doença. "Tratamento" tam- bém pode significar o prolongamento da sobrevida, quando comparada com a sobrevida esperada caso o tratamento não fosse administrado. A "atenuação" de uma doença ou distúrbio significa que a exten-

são e/ou as manifestações clínicas indesejáveis de um distúrbio ou de um estado de doença são reduzidas, e/ou que o tempo decorrido até a progres- são torna-se mais lento ou prolongado, quando comparado com a ausência de tratamento do distúrbio. O termo "modular", como aqui usado, inclui a inibição ou a su-

pressão de uma função ou atividade (por exemplo, proliferação celular), bem como a intensificação de uma função ou atividade.

"Inibir" ou "suprimir" ou "reduzir" uma função ou atividade como, por exemplo, proliferação de células cancerígenas, significa reduzir a função ou a atividade, quando comparada com as mesmas condições, exceto para uma condição ou parâmetro de interesse ou, alternativamente, quando com- parada com outras condições.

O termo "animal", como aqui usado, inclui todos os membros do reino animal, incluindo humanos e não humanos. O animal é, de preferência, um ser humano.

O termo "uma célula", como aqui usado, inclui diversas células. A administração de um composto a uma célula inclui o tratamento in vivo, ex vivo e in vitro.

O termo "células cancerígenas", como aqui usado, inclui todas as formas de câncer ou doença neoplásica.

Uma doença proliferativa é principalmente um tumor ou câncer e/ou quaisquer metástases. Os compostos da presente invenção são parti- cularmente úteis para o tratamento de um câncer, por exemplo, câncer de mama, câncer geniturinário, câncer de pulmão, câncer gastrintestinal, câncer epidermóide, melanoma, câncer ovariano, câncer de pâncreas, neuroblas- toma, câncer de cabeça e/ou pescoço ou câncer de bexiga ou, em um senti- do mais amplo, câncer renal, cerebral ou gástrico; em particular, (i) um tumor de mama; um tumor epidermóide, por exemplo, um tumor epidermóide da cabeça e/ou pescoço ou um tumor da boca; um tumor do pulmão, por exem- plo, um tumor de pequenas células ou não de pequenas células; um tumor gastrintestinal, por exemplo, um tumor cólon-retal; ou um tumor geniturinário, por exemplo, um tumor de próstata (especialmente um tumor de próstata refratário a hormônios); (ii) uma doença proliferativa que seja refratária ao tratamento com outros agentes quimioterápicos; ou (iii) um tumor que seja refratário ao tratamento com outros agentes quimioterápicos em conseqüên- cia de resistência a multifármacos. Em um sentido mais amplo da invenção, uma doença proliferati-

va pode também ser uma condição hiperproliferativa como, por exemplo, leucemias, hiperplasias, fibrose (especialmente fibrose pulmonar, mas tam- bém outros tipos de fibrose, por exemplo, fibrose renal), angiogênese, psorí- ase, aterosclerose e proliferação de músculos lisos nos vasos sangüíneos, por exemplo, estenose ou re-estenose após angioplastia.

Quando é mencionado um tumor, uma doença tumoral, um car- cinoma ou um câncer, também estão implicadas metástases no órgão ou tecido original e/ou em qualquer outra localização.

Os compostos de fórmulas (I)-(VII) são seletivamente tóxicos ou mais tóxicos para as células que proliferam rapidamente do que para as cé- lulas normais, particularmente em células cancerígenas humanas, por e- xemplo, tumores cancerosos. Além disso, os compostos de fórmulas (I)-(VII) possuem efeitos antiproliferativos significativos, e promovem a diferenciação, por exemplo, interrupção do ciclo celular e apoptose. A presente invenção ainda está relacionada a um método de

promoção de apoptose em células em proliferação rápida, que compreende o contato das células em proliferação rápida com uma quantidade eficaz pa- ra a promoção de apoptose de um composto de ocorrência não natural que se liga ao sítio de ligação de Smac de proteínas XIAP e/ou clAP. De prefe- rência, o composto de ocorrência não natural é um composto de fórmulas (I)- (VII).

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um método para a modulação de proliferação celular, de preferên- cia inibição da proliferação celular, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmulas (I)-(VII) a uma célula ou a um animal que dele necessita. A invenção também inclui o uso de um com- posto de fórmulas (I)-(VII) para modular proliferação celular, de preferência inibir a proliferação celular. A invenção ainda inclui o uso de um composto da invenção para a preparação de um medicamento para modular a prolifera- ção celular, de preferência inibir a proliferação celular.

Em um aspecto, a presente invenção fornece um método para a modulação de proliferação celular que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmulas (I)-(VII) a uma célula ou a um animal que dele necessita. De preferência, a invenção fornece um méto- do de inibição da proliferação celular que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmulas (I)-(VII) a uma célula ou a um animal que dele necessita. Em particular, o método da invenção é útil na inibição da proliferação de células anormais, mas não de células normais. Células anormais incluem qualquer tipo de célula que seja a causa ou que esteja envolvida em uma doença ou condição, e em que seja desejável mo- dular ou inibir a proliferação da célula anormal para tratar a doença ou con- dição. Exemplos de células anormais incluem células malignas ou cancerí- genas.

A invenção também inclui o uso de um composto da invenção de fórmulas (I)-(VII) para modular a proliferação de células cancerígenas, de preferência para inibir a proliferação das células cancerígenas. A invenção ainda inclui o uso de um composto da invenção para a preparação de um medicamento para modular a proliferação de células cancerígenas, de prefe- rência para inibir a proliferação de células cancerígenas. Foi determinado que os compostos da presente invenção de fórmulas (I)-(VII) são muito eficazes na morte de células cancerígenas, en- quanto, ao mesmo tempo, não matam células normais. Essas propriedades tornam os compostos da presente invenção extremamente úteis como agen- tes anticâncer. Conseqüentemente, em uma modalidade, a presente inven- ção fornece um método de inibição da proliferação de uma célula canceríge- na que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um com- posto de fórmulas (I)-(VII) a uma célula ou a um animal que dele necessita.

Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um método de inibição da proliferação de uma célula cancerígena que compre- ende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da inven- ção de fórmulas (I)-(VII) a uma célula ou a um animal que dele necessita. A célula cancerígena tratada pode ser qualquer tipo de câncer, incluindo, sem limitação, malignidades hematopoiéticas, incluindo uma leucemia, um Iinfo- ma, mieloma, carcinoma metastático, sarcoma, adenomas, cânceres do sis- tema nervoso e cânceres geniturinários, ou qualquer outra transformação maligna ou qualquer outra malignidade. Como aqui mencionado anterior- mente, os inventores prepararam novos compostos de fórmulas (l)-(VII). Conseqüentemente, a presente invenção inclui todos os usos dos compos- tos da invenção, incluindo seu uso em métodos e composições terapêuticos para a modulação de proliferação celular, seu uso em ensaios diagnósticos, e seu uso como ferramentas de pesquisa.

Exemplos de Ieucemias incluem leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielocítica aguda (AML), leucemia mielóide crônica (CML), leucemia linfocítica crônica (CLL) e leucemia mielomonocítica juvenil (JM- ML). Os tipos de ALL que podem ser tratados com os compostos da inven- ção incluem células que expressam a proteína de fusão bcr-abl, por exem- plo, células de ALL Filadélfia-positivas, além de células de ALL Filadélfia- negativas. Exemplos de Iinfomas incluem Iinfoma de células B de Burkitt, Iinfomas de Hodgkin, Iinfomas não Hodgkin, incluindo o Iinfoma Ki-1 positivo e Iinfomas de células plásticas, Iinfomas de células T e Iinfomas raros como, por exemplo, Iinfomas histiocíticos. Exemplos de mielomas incluem mielo- mas múltiplos.

A presente invenção ainda está relacionada a um método de tratamento ou de inibição de mieloma, especialmente mieloma múltiplo. O termo "mieloma", como aqui usado, está relacionado a um tumor composto por células do tipo normalmente encontradas na medula óssea. O termo "mieloma múltiplo", como aqui usado, significa uma neoplasia maligna dis- seminada de células plasmáticas que é caracterizada por múltiplos focos de tumor da medula óssea e secreção de um componente M (um fragmento de imunoglobulina monoclonal), associado a lesões osteolíticas disseminadas que resultam em dor óssea, fraturas patológicas, hipercalcemia e anemia normocítica normocrômica. O mieloma múltiplo é incurável com o uso de quimioterapias convencionais e de alta dose. A invenção está relacionada a um método de tratamento de um paciente que possui um mieloma, especi- almente mieloma que seja resistente à quimioterapia convencional, por ad- ministração ao paciente de uma quantidade antitumoral eficaz de um com- posto de qualquer uma das fórmulas (l)-(VII). Composições farmacêuticas

A presente invenção também está relacionada às composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmulas (l)-(VII), ao seu uso no tratamento terapêutico (em um aspecto mais amplo da invenção, também profilático), ou a um método de tratamento de uma doença depen- dente de quinase, especialmente as doenças preferidas mencionadas acima, aos compostos para o referido uso e às preparações farmacêuticas e sua fabricação, especialmente para os referidos usos.

A presente invenção também está relacionada aos pró-fármacos de um composto de fórmulas (I)-(VII) que se convertam in vivo no composto de fórmulas (I)-(VII). Todas as referências a um composto de fórmulas (I)- (VII), portanto, devem ser subentendidas também como aos pró-fármacos do composto de fórmula (I) correspondentes, quando adequado e vantajoso.

Os compostos farmacologicamente aceitáveis da presente in- venção podem estar presentes ou empregados, por exemplo, para a prepa- ração de composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um composto das fórmulas (l)-(VII), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como ingrediente ativo, junto ou misturado com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis (materiais de transporte) inorgânicos ou orgânicos, sólidos ou líquidos.

A invenção também está relacionada a uma composição farma- cêutica que á adequada à administração a um animal de sangue quente, especialmente um ser humano (ou às células ou linhagens celulares deriva- das de um animal de sangue quente, especialmente um ser humano, por exemplo, linfócitos), para o tratamento de uma doença que responde à inibi- ção da atividade de proteína quinase, que compreende uma quantidade de um composto de fórmulas (I)-(VII) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, de preferência que seja eficaz para a referida inibição, juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são aquelas para administração enteral, por exemplo, nasal, retal ou oral, ou pa- ra administração parenteral, por exemplo, intramuscular ou intravenosa, a animais de sangue quente (especialmente um ser humano), que compreen- dem uma dose eficaz do ingrediente farmacologicamente ativo, de um com- posto de fórmulas (I)-(VII) ou de sal farmaceuticamente aceitável deste, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. A dose do ingredi- ente ativo depende da espécie do animal de sangue quente, do peso corpo- ral, da idade, da condição individual, dos dados farmacocinéticos individuais, da doença a ser tratada e do modo de administração.

A presente invenção também está relacionada a um método de tratamento para uma doença que responde à inibição de uma proteína qui- nase e/ou uma doença proliferativa, que compreende a administração (con- tra as doenças mencionadas) de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmulas (I)-(VII) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com a invenção, ou de um tautômero deste ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, especialmente a um animal de sangue quente, por exemplo, um ser humano que, por causa de uma das doenças mencionadas, precisa desse tratamento. A dose de um composto das fórmulas (I)-(VII) ou de um sal far- maceuticamente aceitável deste a ser administrada aos animais de sangue quente, por exemplo, seres humanos de aproximadamente 70 kg de peso corporal, é, de preferência, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 10 g, mais preferivelmente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,5 g e, principalmente, de cerca de 100 mg a cerca de 1.000 mg/pessoa/ dia, dividida, de preferência, em 1-3 doses únicas que podem, por exemplo, ser do mesmo tamanho ou na forma de liberação sustentada para obter os resultados desejados. Normalmente, crianças recebem metade da dose do adulto.

As composições farmacêuticas compreendem de aproximada- mente 1% a aproximadamente 95%, de preferência, de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% de um composto de fórmulas (l)-(VII). As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem estar, por e- xemplo, na forma de dose unitária como, por exemplo, na forma de ampolas, frascos, supositórios, drágeas, comprimidos ou cápsulas.

As composições farmacêuticas da presente invenção são prepa- radas em uma forma conhecida per se, por exemplo, por meio de processos convencionais de dissolução, liofilização, mistura, granulação ou confecção. Nos métodos de tratamento e nas composições da presente in-

venção, os ingredientes ativos aqui descritos em detalhe são tipicamente administrados para uso oral, tópico, retal, parenteral, local, inalante ou intra- cerebral. Em uma modalidade da invenção, as substâncias são administra- das em forma intranasal por meio do uso tópico de veículos intranasais ade- quados, ou por meio de vias transdérmicas, com a utilização de formas de emplastros cutâneos transdérmicos conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Para ser administrada na forma de um sistema de liberação trans- dérmica, a administração da dosagem será contínua, e não intermitente, por todo o regime de dosagem. As substâncias também podem ser administra- das por meio de um sistema de cápsula de liberação controlada ou lenta, e por outras tecnologias de liberação de fármacos.

Uma forma preferida de administração é a via oral. Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, a substân- cia(s) ativa(s) pode ser combinada com um veículo oral inerte, atóxico, far- maceuticamente aceitável, por exemplo, lactose, amido, sacarose, glicose, metil celulose, estearato de magnésio, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol, e semelhantes; para administração oral na forma líquida, as substâncias ativas orais podem ser combinadas com qualquer veículo inerte oral, atóxico, farmaceuticamente aceitável como, por exemplo, etanol, glice- rol, água, e semelhantes. Aglutinantes, lubrificantes, agentes de desintegra- ção e agentes corantes adequados também podem ser incorporados na for- ma de dosagem, se desejado ou necessário. Aglutinantes adequados inclu- em amido, gelatina, açúcares naturais como, por exemplo, glicose ou beta- lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas como, por exemplo, acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno gIi- col, ceras, e semelhantes. Lubrificantes adequados usados nessas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de mag- nésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e semelhantes. Exemplos de desintegradores incluem amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana, e semelhantes.

Cápsulas de gelatina podem conter a substância ativa e veículos em pó como, por exemplo, lactose, amido, derivados de celulose, estearato de magnésio, ácido esteárico, e semelhantes. Veículos e diluentes similares podem ser usados para a produção de comprimidos compactados. Compri- midos e cápsulas podem ser fabricados como produtos de liberação susten- tada para permitir a liberação contínua dos ingredientes ativos ao longo de um período de tempo. Comprimidos compactados podem ser revestidos com açúcar ou com uma película para mascarar o sabor desagradável e proteger o comprimido da atmosfera, ou com um revestimento entérico para a desin- tegração seletiva no trato gastrintestinal. As formas de dosagem líquida para administração oral podem conter agentes corantes e flavorizantes para au- mentar a aceitação do paciente.

Água, um óleo adequado, solução salina, dextrose aquosa e so- luções de açúcar semelhantes e glicóis, por exemplo, propileno glicol ou po- Iietileno glicóis, podem ser usados como veículos para soluções parenterais. Essas soluções também contêm, de preferência, um sal hidrossolúvel do ingrediente ativo, agentes estabilizantes adequados e, se necessário, subs- tâncias de tamponamento. Agentes estabilizantes adequados incluem agen- tes antioxidantes como, por exemplo, bissulfato de sódio, sulfito de sódio ou ácido ascórbico, tanto isoladamente quanto combinados, ácido cítrico e seus sais, e EDTA de sódio. As soluções parenterais também podem conter con- servantes como, por exemplo, cloreto de benzalcônio, metil- ou propilpara- beno, e clorobutanol. O ingrediente ativo aqui descrito em detalhe também pode ser

administrado na forma de sistemas de liberação de Iipossomos como, por exemplo, vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e implantes multilamelares. Lipossomos podem ser formados a partir de di- versos fosfolipídeos, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidil coli- nas, e semelhantes.

Como aqui mencionado anteriormente, a presente invenção está dirigida a novos compostos de fórmulas (I)-(VII) ou aos sais farmaceutica- mente aceitáveis destes. Conseqüentemente, a presente invenção inclui to- dos os usos do composto da invenção, incluindo seu uso em métodos e composições terapêuticas para a modulação de proliferação celular, seu uso em ensaios diagnósticos e seu uso como ferramentas de pesquisa.

Os compostos de fórmulas (I)-(VII) aqui descritos em detalhe também podem ser acoplados a polímeros solúveis que são veículos de fármacos direcionáveis. Exemplos desses polímeros incluem polivinilpirroli- dona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxi- etilaspartamidafenol ou polietilenoóxido-polilisina substituído com resíduos de palmitoil. As substâncias do ingrediente ativo também podem ser acopla- das a polímeros biodegradáveis úteis na obtenção da liberação controlada de um fármaco. Polímeros adequados incluem ácido polilático, ácido poligli- cólico, copolímeros de ácido polilático e poliglicólico, caprolactona poliepsi- lon, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidiidropiranos, policianoacilatos, e copolímeros em bloco entrecruzados ou antipáticos de hidrogéis. As substâncias também podem ser afixadas a polímeros rígidos e a outras estruturas tais como fulerenos ou Buckeyballs.

As composições farmacêuticas adequadas à administração con- têm cerca de 1-1.500 mg de compostos de fórmulas (I)-(VII) por unidade.

Nessas composições farmacêuticas, o ingrediente ativo estará normalmente presente em uma quantidade de cerca de 0,5-95% por peso com base no peso total da composição.

Veículos farmacêuticos e métodos adequados para a prepara- ção de formas de dosagem farmacêutica são descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, um texto de referên- cia-padrão na técnica de formulação de fármacos.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados isoladamente ou em combinação com outros agentes anticâncer como, por exemplo, compostos que inibem a angiogênese tumoral, por exemplo, os inibidores de protease, inibidores da quinase do receptor do fator de cresci- mento epidérmico, inibidores da quinase do receptor do fator de crescimento vascular endotelial, e semelhantes; fármacos citotóxicos, por exemplo, anti- metabólitos, como antimetabólitos de análogo de purina e pirimidina; agen- tes antimitóticos como fármacos estabilizantes do microtúbulo e alcalóides antimitóticos; complexos de coordenação de platina; antibióticos antitumo- rais; agentes alquilantes como, por exemplo, mostardas nitrogenadas e ni- trosouréias; agentes endócrinos como, por exemplo, adrenocorticosteróides, androgênios, antiandrogênios, estrogênios, antiestrogênios, inibidores da aromatase, agonistas do hormônio de liberação de gonadotrofina e análogos da somatostatina, e compostos direcionados a uma enzima ou a um receptor que seja superexpresso e/ou de algum outro modo esteja envolvido em uma via metabólica específica que seja supra-regulada na célula tumoral, por e- xemplo, inibidores da ATP e GTP fosfodiesterase, inibidores da histona de- sacetilase, inibidores da proteína quinase, por exemplo, inibidores da serina, treonina e tirosina quinase, por exemplo, tirosina quinase da proteína de A- belson, e os vários fatores do crescimento, seus receptores e inibidores qui- nase e, portanto, por exemplo, inibidores da quinase do receptor do fator de crescimento epidérmico, inibidores da quinase do receptor do fator de cres- cimento vascular endotelial, inibidores do fator de crescimento de fibroblas- tos, inibidores do receptor do fator de crescimento insulina-///ce e inibidores da quinase do receptor do fator crescimento derivado de plaquetas, e seme- lhantes; inibidores da metionina aminopeptidase, inibidores de proteossoma e inibidores da ciclooxigenase, por exemplo, inibidores da ciclooxigenase-1 ou -2.

Combinações

Um composto de fórmulas (I)-(VII) ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste também pode ser usado com vantagens em combinação com outros agentes antiproliferativos. Esses agentes antiproliferativos inclu- em, sem limitação, inibidores da aromatase; antiestrogênios; inibidores da topoisomerase I; inibidores da topoisomerase II; agentes ativos no microtú- bulo; agentes alquilantes; inibidores da histona desacetilase; compostos que induzem processos de diferenciação celular; inibidores da ciclooxigenase; inibidores de MMP; inibidores de mTOR; antimetabólitos antineoplásicos; compostos de platina; compostos que têm como alvo/diminuem a atividade de uma proteína ou lipídeo quinase e ainda compostos antiangiogênicos; compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de uma pro- teína ou lipídeo fosfatase; agonistas da gonadorelina; antiandrogênios; inibi- dores da metionina aminopeptidase; bisfosfonatos; modificadores da respos- ta biológica; anticorpos antiproliferativos; inibidores da heparanase; inibido- res de isoformas oncogênicas Ras; inibidores da telomerase; inibidores de proteossoma; agentes usados no tratamento de malignidades hematológi- cas; compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de ini- bidores de Flt-3; Hsp90; temozolomida (TEMODAL®); e leucovorin.

Um composto da fórmula (I) também pode ser usado com vanta- gens em combinação com processos terapêuticos conhecidos como, por exemplo, a administração de hormônios ou, especialmente, radiação.

Um composto de fórmula (I) pode ser usado, em particular, como radiossensibilizante, especialmente para o tratamento de tumores que exi- bem baixa sensibilidade à radioterapia. 10

O termo "combinação" significa uma combinação fixa em uma forma de dosagem unitária, ou um kit de partes para a administração combi- nada, em que um composto da fórmula (I) e um parceiro de combinação po- dem ser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separada- mente em intervalos de tempo que permitem especialmente que os parceiros de combinação exibam um efeito cooperativo, por exemplo, sinérgico, ou qualquer combinação destes. EXEMPLOS

Os exemplos a seguir visam ilustrar, mas não limitar, a invenção. Exemplo 1: ^>Λ/-(^-1-αϊοΙοΗθχΐΙ-2-{^;-2-[4-(4-ίΙύθΓ-0ΘηζοϊΙ)-«3ζοΙ-2-ίΙ]- pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida

O composto do título, daqui por diante Composto A, é preparado pelo seguinte esquema de reação:

H-N

H

Boc-L-Pro

Reagente de

Lawesson,

THF

89%

HJM

Yv

92%

NaOH TH F:

OH I :H20 J

94%

β

Ar= Flúor fenil

4-F-PhMgBr THF1 -55 0C to -10 0C

83%

EOC, HOBT1 DIEA HN(OCH1)CHs, DCM

92%

TFADCM (1:1)

BOC-L-C-Hex-GIy HBTU1 DIEA, DMF ^

92% 2 etapas

TF A: OCM (1:1) Boc-L-N-Mé-Ata HBTU, DtEA, OMF

86% 2 etapas

TFA;OCM (1:1) Ar.

99%

Composto A

Etapa 1: Tioamida (1)

O reagente de Lawesson (13,9 g, 34 mmol, 0,70 equivalente) é adicionado em porções (3 χ 4,6 g) ao longo de 20 minutos a uma solução de Boc-L-Pro (10,5 g, 49 mmols, 1 equivalente) em 70 ml de THF a 23°C. A mistura amarela nebulosa resultante é agitada vigorosamente por 5 horas, e depois é concentrada até um sólido amarelo claro. Esse resíduo é dividido entre acetato de etila (300 ml) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (500 ml). A fase orgânica é separada, e a fase aquosa é adicionalmen- te extraída com acetato de etila (2 χ 500 ml). As fases orgânicas são combi- nadas, lavadas com salmoura (500 ml), e secas sobre sulfato de sódio ani- dro. A solução seca é filtrada e concentrada até um sólido amarelo claro. Esse sólido é triturado com diclorometano (2 χ 20 ml) gerando a tioamida (1) desejada como um sólido branco felpudo (10 g, 89%). Etapa 2: Tiazol (3)

Bromopiruvato de etila (2) (23,8 ml, 189 mmols, 3 equivalentes)

é adicionado gota a gota por meio de uma seringa a uma mistura da tioami- da (1) (14,5 g, 63,0 mmols, 1 equivalente) e bicarbonato de potássio (50,5 g, 504 mmols, 8 equivalentes) em 315 ml de dimetoxietano a 23°C. A mistura ficou amarela com a adição, que estava completa em até 5 minutos. A mistu- ra resultante é agitada vigorosamente por 25 minutos, e depois é resfriada até 0°C. Uma mistura pura de anidrido trifluoracético (TFAA) (8,8 ml, 63 mmols, 1 equivalente) e colidina (13,5 ml, 102 mmols, 1,6 equivalente) é adi- cionada gota a gota por meio de uma cânula à mistura amarela preparada acima a 0°C. Após essa adição, são preparadas três porções adicionais de TFAA puro (8,8 ml, 63 mmols, 1 equivalente) e colidina (13,5 ml, 102 mmols, 1,6 equivalente), e adicionadas em seqüência gota a gota por meio de uma cânula à mistura de reação amarela a 0°C. A mistura resultante amarela é agitada vigorosamente a O0C por 3 horas, e depois é adicionada água (1.000 ml). A solução resultante é extraída com diclorometano (2 χ 500 ml). As fa- ses orgânicas são combinadas, lavadas com solução aquosa 0,5 N de HCI (500 ml), lavadas com salmoura (500 ml), e secas sobre sulfato de sódio anidro. A solução seca é filtrada e concentrada até um sólido amarelo claro. Esse sólido é purificado por cromatografia instantânea em coluna (1:9 a 2:3 - acetato de etila:hexanos), gerando um sólido amarelo claro. A trituração desse sólido com éter (20 ml) gerou o tiazol (3) como um sólido branco (19 g, 92%).

Etapa 4: Ácido (4)

Uma solução do tiazol (3) (5 g, 15,3 mmols, 1 equivalente) em tetra-hidrofurano (40 ml) é adicionada a uma solução de hidróxido de sódio (3,68 g, 91,9 mmols, 6 equivalentes) em água (40 ml) a 23°C. A mistura re- sultante é agitada vigorosamente a 23°C por 3 horas, e depois é concentra- da até 20 ml. A mistura concentrada é resfriada até 0°C e o pH é ajustado até 3 pela adição gota a gota de solução concentrada de HCI. O sólido bran- co á coletado por filtração para gerar o ácido carboxílico (4) desejado como um sólido branco (4,3 g, 94%). Etapa 5: Amida de Weinreb (5)

HBTU (21 g, 55,5 mmols, 1,5 equivalente) é adicionado a uma solução do ácido (4) (11 g, 37 mmols, 1 equivalente) em DMF (100 ml) a 23°C. A mistura resultante é resfriada até 0°C. DIEA (32,2 ml, 185 mmols, 5 equivalentes) e cloridrato de Λ/,Ο-dimetilhidroxilamina (4,33 g, 44,4 mmols, 1,2 equivalente) são adicionados em seqüência à mistura de reação prepa- rada acima a 0°C. A mistura resultante é agitada a 0°C por 1 hora, e depois a 23°C por 3 horas. A reação é então concentrada até um óleo marrom. Es- se resíduo é dividido entre acetato de etila (500 ml) e água (1 L). A fase or- gânica é separada, e a fase aquosa é adicionalmente extraída com acetato de etila (2 χ 500 ml). As fases orgânicas são combinadas, lavadas com solu- ção saturada de bicarbonato de sódio (500 ml), lavadas com solução de áci- do cítrico 5% (500 ml), lavadas com salmoura (500 ml) e secas sobre sulfato de sódio anidro. A solução seca é filtrada e concentrada até um sólido ama- relo claro. Esse sólido é purificado por cromatografia instantânea em coluna (1:9 a 9:1 - acetato de etila:hexanos), gerando a amida de Weinreb (5) como um sólido amarelo claro (11,1 g, 92%). Etapa 6: Cetona (6)

Brometo de 4-fluorfenil magnésio (0,8 M em THF, 27,5 ml, 22 mmols, 3 equivalentes) é adicionado gota a gota por meio de uma seringa a uma solução da amida de Weinreb (5) (2,5 g, 7,32 mmols, 1 equivalente) em THF (70 ml) a -55°C (banho de gelo seco/isopropanol). A mistura é agitada a -55°C por 1 hora, e depois uma porção adicional de brometo de 4-fluorfenil magnésio (0,8 M em THF, 27,5 ml, 22 mmols, 3 equivalentes) é adicionada para levar a reação até o término. A mistura resultante é aquecida até -10°C ao longo de 2 horas, e é agitada naquela temperatura por mais 30 minutos. A mistura é então resfriada até -55°C, e solução saturada de cloreto de a- mônio (50 ml) é adicionada gota a gota por meio de uma seringa. A mistura foi dividida entre água (1 I) e acetato de etila (250 ml). A fase orgânica é se- parada, e a fase aquosa é adicionalmente extraída com acetato de etila (2 χ 250 ml). As fases orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura (500 ml) e secas sobre sulfato de sódio anidro. A solução seca é filtrada e con- centrada até um óleo amarelo claro. Esse óleo é purificado por cromatografia instantânea em coluna (1:9 a 3:7 - acetato de etila:hexanos), gerando a ce- tona (6) como um óleo transparente (2,3 g, 83%).

O resto da síntese segue os procedimentos que foram apresen- tados na WO 05/097791, que foi publicada em 20 de outubro de 2005, resul- tando no Composto A: MS ESI 501,23 (M+H)+.

Exemplo 2: (S;-/V-[(Sj-Ciclohexil-(etil-{(Sj-1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3- il]-propil}-carbamoil)-metil]-2-metilamino-propionamida

O composto do título, daqui por diante denominado Composto B, é preparado pelo seguinte esquema de reação: \

Conpoeto B F

Etapa 1:1-(5-Bromo-Diridin-3-ilM-hidróxi-butan-1-ona (1)

A uma solução de 3,5-bi-bromopiridina (20,0 g, 84,4 mmols) em 300 ml de éter a 70°C, é adicionado BuLi (30,4 ml, 75,96 mmols, 2,5 M em hexano) lentamente (mantendo a temperatura interna < -65°C). Após agita- ção a -70°C por 1 hora, γ-butiroactona (10,9 g, 126,6 mmols) é adicionada lentamente (mantendo a temperatura interna < -65°C). Após agitação a - 70°C por 2 horas, a mistura de reação é aquecida até 0°C, extinta com 100 ml de água, e extraída com 2 χ 150 ml de éter. As camadas orgânicas com- binadas são concentradas e purificadas por cromatografia (CH2CI2 95%, E- tOAc 5%) para gerar 1-(5-bromo-piridin-3-il)-4-hidróxi-butan-1-ona (1) (14,7 g, rendimento de 79%) como um líquido amarelo pálido. Etapa 2:4-(5-Bromo-piridin-3-in-4-oxo-butiraldeído (2)

A uma solução de 1-(5-bromo-piridin-3-il)-4-hidróxi-butan-1-ona (1) (5,0 g, 20,5 mmols) em 90 ml de CH2CI2 a 25°C, é adicionada uma solu- ção de periodinana de Dess-Martin (9,6 g, 22,5 mmols) em 70 ml de CH2CI2 lentamente. Após agitação a 25°C por 20 minutos, a mistura de reação é diluída com 200 ml de éter (saiu da solução um lote de precipitados brancos) e resfriada por banho de gelo seco-acetona. O sólido é retirado por filtração e descartado. O filtrado é concentrado. O resíduo é diluído com 100 ml de éter, resfriado por banho de gelo seco-acetona e os precipitados são remo- vidos por filtração. O filtrado é concentrado para gerar 6,2 g de 4-(5-Bromo- piridin-3-il)-4-oxo-butiraldeído (2) como um óleo marrom pálido que se trans- formou em um sólido marrom pálido após resfriado até 0°C, sem purificação adicional para a reação seguinte da etapa.

Etapa 3: 3-Bromo-5-(íS)-1 -fíR)-1-(4-metóxi-fenil)-etill-pirrolidin-2-il)-piridina (3}

A uma solução de 4-(5-bromo-piridin-3-il)-4-oxo-butiraldeído (2) (bruto da Etapa 2, 20,5 mmols) em 150 ml de CH2CI2 a -70°C, são adiciona- dos 3,5 ml de acético ácido e triacetoxil boroidreto de sódio (10,2 g, 48,0 mmols), e depois R-(+)-1-(4-metoxifenil)etilamina (3,9 g, 26,0 mmols) Ienta- mente com agitação. Após agitação a -70°C por 1 hora, a mistura de reação é aquecida até a temperatura ambiente. Após agitação em temperatura am- biente por 2 horas, a mistura de reação foi diluída com 200 ml de CH2CI2, e lavada com uma solução de 50 ml de água e 20 ml de bicarbonato de sódio saturado e 2 χ 100 ml de água. Após concentração, o produto bruto (dr = 86 : 14 por análise por HPLC) é purificado por cromatografia instantânea em coluna (CH2CI2 95%, EtOAc 5%) para gerar 3-bromo-5-{fSJ-1-[fRJ-1-(4- metóxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il}-piridina (3) (4,7 g, rendimento de 65% em duas etapas) como um líquido marrom viscoso claro. Etapa 4a: 4-Flúor-/V-metóxi-/V-metil-benzamida (4a) A uma solução de ácido 4-fluorbenzóico (6,8 g, 48,57 mmols) em

100 ml de DMF em temperatura ambiente, é adicionada diisopropiletilamina (25,3 ml, 145,7 mmols). Após agitação em temperatura ambiente por 20 mi- nutos, HOBT (7,22 g, 53,43 mmols), HBTU (20,26 g, 53,43 mmols) e clori- drato de Ν,Ο-dimetil hidroxilamina (5,69 g, 58,29 mmols) são adicionados à solução da reação. Após agitação em temperatura ambiente por 2 horas, a solução da reação é diluída com 200 ml de EtOAc e lavada com 4 χ 50 ml de água. As camadas orgânicas combinadas são concentradas e purificadas por cromatografia instantânea em coluna (hexano 70%, EtOAc 30%) para gerar 4-flúor-A/-metóxi-/V-metil-benzamida (4a) (7,0 g, rendimento de 79%). Etapa 4: (4-Flúor-fenil)-(54rS)-1-frR)-1-(4-metóxi-fenin-etill-pirrolidin-2-il^piri- din-3-il)-metanona (4) A uma solução de 3-bromo-5-{CSJ-1-[CRJ-1-(4-metóxi-fenil)-etil]-

pirrolidin-2-il}-piridina (3) (6,0 g, 16,6 mmols) em 100 ml de éter a -73°C, é adicionada uma solução de butil lítio (7,3 ml, 18,3 mmols, 2,5 M em hexano) lentamente (mantendo a temperatura interna < -70°C). Após agitação a -73°C por 30 minutos, uma solução de 4-flúor-A/-metóxi-/\/-metil- benzamida (4a) (4,56 g, 24,9 mmols) em 15 ml de éter é adicionada lenta- mente (mantendo a temperatura interna < -70°C). Após agitação a -70°C por 1,5 hora, a reação é extinta por adição de 20 ml de água e aquecida até a temperatura ambiente com agitação. A mistura resultante é diluída com 100 ml de EtOAc e lavada com 2 χ 30 ml de água. A camada orgânica é concen- trada e purificada por cromatografia instantânea em coluna (CH2CI2 95%, EtOAc 5%) para gerar (4-flúor-fenil)-(5-{^S;-1 -[(7?>1 -<4-metóxi-fenil)-etil]- pirrolidin-2-il}-piridin-3-il)-metanona (4) (6,4 g, rendimento de 86%) como um líquido marrom viscoso claro.

Etapa 5:4-(Flúor-fenil)-(^S)-5-pirrolidin-2-il-piridin-3-il)-metanona (5) Uma solução de (4-flúor-fenil)-(5-{fS>1-[fRj-1-(4-metóxi-fenil)-

etil]-pirrolidin-2-il}-piridin-3-il)-metanona (4) (3,3 g, 8,17 mmols) em 5 ml de TFA é aquecida a IOO0C em um reator de micro-ondas por 30 minutos. A solução resultante é concentrada para a remoção de TFA. O resíduo é diluí- do com 100 ml de CH2CI2, e alcalinizado por lavagem com 5 ml de bicarbo- nato de sódio saturado. A camada orgânica é concentrada e purificada por cromatografia instantânea em coluna (gradiente de CH2CI2 100% a CH2CI2 80% MeOH 20% em 30 minutos), para gerar 4-(flúor-fenil)-((S)-5-pirrolidin-2- il-piridin-3-il)-metanona (5) (1,57 g, rendimento de 71%) como um líquido marrom viscoso claro. Etapa 6: Éster terc-butílico de ácido <,S)-1-(<,SJ-1-Ciclohexil-2-frrSJ-2-r5-(4- flúor-benzoil)-piridin-3-il1-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilcarbamoil)-etil1-metil-carbâ- mico (6) A uma solução de 4-(flúor-fenil)-(('S>)-5-pirrolidin-2-il-piridin-3-il)- metanona (2,57 g, 9,5 mmols) e ácido fSJ-[fS;-2-(ferc-butoxicarbonil-metil- amino)-propionilamino]-ciclohexil-acético (5) (3,58 g, 10,5 mmols) em 75 ml de THF a 0°C, é adicionado hidrato de cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-[1,3,5] tria- zin-2-il)-4-metil-morfolino (2,97 g, 10,7 mmols) em uma porção. Após agita- ção a 20°C por 2 horas, a mistura de reação é diluída com 100 ml de EtOAc, e lavada com 3 χ 20 ml de água. Após concentração, o produto bruto é puri- ficado por cromatografia instantânea em coluna (CH2CI2 95%, MeOH 5%), para gerar éster ferc-butílico de ácido (Sj-1-((S>)-1-ciclohexil-2-{CS;-2-[5-(4- flúor-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etilcarbamoil)-etil-metil-carbâmi- co (6) (5,0 g, rendimento de 88%) como um sólido amarelo pálido. Etapa 7: Diidrotrifluoracetato de rSJ-A/-(^S)-1-Ciclohexil-2-(rS)-2-r5-(4-flúor- benzoil)-piridin-3-in-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida (7) A uma solução de éster ferc-butílico de ácido (SJ-I-((SJ-1- ciclohexil-2-{(SJ-2-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 -il}-2-oxo-etilcar- bamoil)-etil-metil-carbâmico (6) (4,78 g, 8,05 mmols) em 3 ml de CH2CI2 a -20°C, são adicionados 10 ml de TFA (pré-resfriado até -20°C) lentamente. Após agitação a O0C por 30 minutos, a mistura de reação é concentrada pa- ra remover o máximo possível de TFA em temperatura ambiente sob alto vácuo. O produto bruto é purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: Wa- ters Sunfire, 50 χ 50 mm; fase móvel: CH3CN 25% H2O 75% com TFA 0,1% até CH3CN 45% H2O 55% com TFA 0,1% por gradiente em 8 minutos; taxa de fluxo 65 ml/minuto; detector: 215 nm UV) para gerar diidrotrifluoracetato de (S)-N^(S)-I-ciclohexil-2-{(S;-2-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida (7) (3,4 g, 4,70 mmols, 58% com base no sal de TFA 2) como um sólido incolor opaco.

Um procedimento alternativo para a desproteção Boc do Com- posto B emprega HCI em dioxano em vez de TFA: 3,38 g de produto acopla- do a dipeptídeo são dissolvidos em 50 ml de CH2CI2 a -30°C. Oito ml HCI em dioxano (4,0 M) foram adicionados lentamente, e a reação foi agitada a - 30°C por 30 minutos. O banho foi então removido, e a reação aquecida até a temperatura ambiente ao longo de 2 horas. Por LC/MS, a reação estava completa em 2,5 horas. 0 solvente foi evaporado até seco para se obter um óleo, que é então purificado na HPLC. O rendimento é de 70-81%. Etapa 8: Citrato de (S)-N-((fS)-I-Ciclohexil-2-frS)-2-f5-(4-flúor-benzoil)-piridin- 3-il1-pirrolidin-1 -il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida (Composto B) O sal de TFA1 diidrotrifluoracetato de fSj-A/-(fS;-1-ciclohexil-2-

{fSj-2-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino- propionamida (7) (3,4 g), é dissolvido em 50 ml de CH2CI2, e alcalinizado por bicarbonato de sódio saturado até o pH = 8. A solução da base livre é lavada com 2 χ 5 ml de água e seca sobre sulfato de sódio, e é concentrada para gerar (S)-N-((S-ciclohexil-2-{fS>2-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin- 1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida (2,37 g, 4,80 mmols), que é dis- solvida em uma solução de ácido cítrico (901 mg, 4,80 mmols) em 200 ml de água. A solução foi seca por secagem por congelamento, para gerar citrato de ('S;-A/-(fS>1-ciclohexil-2-{(SJ-2-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1- il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida, Composto B (3,23 g, rendimento de 59% em três etapas a partir do composto 6) como um sólido amarelo cla- ro. MS ESI 495,27 (M+H)+.

Exemplo 3: (S)-N-((S)-1 -Ciclohexil-2-{CS>2-[5-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida

O composto do título, daqui por diante Composto C, pode ser

preparado pela seguinte reação:

Sf HD.

Cu5O I CejCO3

NMP

91%

Ο" N^N

iA JL ,

N ^N 0

Cl

THF

P Q

^Λφ 0

IfA

.Q-

Hicro-ondas

IOO0C 71%

NaHCO1ZH3O jcidocítrico

10

15

64% em três etapas

/ -- 8 como sal de eitrato Can|iosto C

Etapa 1: 3-(4-Flúor-fenóxi)-5-(rS)-1-r^RJ-1-(4-metóxi-fenil)-etill-pirrolidin-2-il)- piridina (4)

A mistura de 3-bromo-5-{CSJ-1-[fR;-1-(4-metóxi-fenil)-etil]- pirrolidin-2-il}-piridina (3) (2,0 g, 5,54 mmols), 4-fluorofenol (3,1 g, 27,7 mmols), óxido de cobre (0,5 g, catalisador) e carbonato de césio (5,4 g, 16,6 mmols) em 10 ml de 1 -/S/-metil-2-pirrolidinona é aquecida até 190°C em um reator de micro-ondas por 30 minutos. A solução da reação é diluída com 150 ml de EtOAc e filtrada através de celite. O filtrado é lavado com 4 χ 30 ml de água. A camada orgânica é concentrada e purificada por cromatogra- fia instantânea em coluna (hexano 100% a hexano 60% e EtOAc 40% por gradiente em 20 minutos), para gerar 3-(4-flúor-fenóxi)-5-{CSj-1-[('f?>)-1-(4- metóxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il}-piridina (4) (1,98 g, rendimento de 91%) como um líquido amarelo claro viscoso. Etapa 2: 3-(4-Flúor-fenóxi)-5-/,S)-pirrolidin-2-il-piridina (5)

Uma solução de 3-(4-flúor-fenóxi)-5-{CS>1-[fRJ-1-(4-metóxi-fenil)- etil]-pirrolidin-2-il}-piridina (4) (1,98 g, 5,05 mmols) em 5 ml de TFA é aqueci- 10

da a 100°C em um reator de micro-ondas por 20 minutos. A solução resul- tante é concentrada para a remoção de TFA. O resíduo é diluído com 20 ml de CH2CI2, e alcalinizado por lavagem com 5 ml de bicarbonato de sódio sa- turado. A camada orgânica é concentrada e purificada por cromatografia ins- tantânea em coluna (CH2CI2 100% a CH2CI2 95% MeOH 5%), para gerar 3- (4-flúor-fenóxi)-5-(SJ-pirrolidin-2-il-piridina (5) (923 mg, rendimento de 71%) como um sólido amarelo pálido.

Para o resto da síntese do Composto C1 MS ESI 483,27 (M+H)+, seguir os procedimentos correspondentes usados no Exemplo 2. Exemplo 4: (S)-N-((S)-1 -Ciclohexil-2-{fS>2-[4-(4-flúor-fenóxi)-piridin-2-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida

O composto do título, daqui por diante Composto D, pode ser preparado pelo seguinte esquema de reação:

•0 CDi,e«w,oMAP Zy^n-0S

OH . ' -

/NH THF

MJI1THF

0„

Br

TFA í CHjOj

ÇrS;

\

O NH,

AcOH t CH2CIj NaBH(OAc).,

Br

cr

* ~TX

Cu, o; cs,c<x

15

HOBT/HBTU

BMNH*""^0* OIEArtJMf F O

HOBTfrtBTU

DIEA/DWF

Cano sal de TFA

Composto D

Etapa 1: Metóxi-metil-amida de ácido 4-bromo-piridina-2-carboxílico (1)

A uma solução disponível comercialmente de ácido 4-bromopi- colínico (10,0 g, 49,5 mmols) em 200 ml de THF anidra em temperatura am- biente, são adicionados cloridrato de Λ/,Ο-hidroxilamina (4,83 g, 49,5 mmols), trietilamina (6,9 ml, 49,5 mmols), carbonil diimidazol (CDI) (12,0 g, 74,3 mmols) e A/,/V-dimetil amino piridina (DMAP) (20 mg, 0,16 mmols). Após agitação em temperatura ambiente por 4 horas, uma alíquota é retirada e injetada em LC- MS para verificar o progresso da reação. Com o término da reação, mistura de reação é extinta com 100 ml de água e extraída com 2 χ 150 ml de aceta- to de etila. As camadas orgânicas combinadas são concentradas e purifica- das por cromatografia (hexanos 95%, EtOAc 5% - gradiente da etapa), para gerar metóxi-metil-amida de ácido 4-bromo-piridina-2-carboxílico (1) como um óleo amarelo espesso (10,4 g, rendimento de 86%) MS ES+ 247,02. Etapa 2:1-(4-Bromo-piridin-2-il)-4,4-dimetóxi-butan-1-ona (2)

A uma solução de (1) (8,86 g, 36,2 mmols) em 250 ml de THF anidra em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos seco por chama a - 70°C (banho de acetona-gelo seco), é lentamente adicionado o reagente de Grignard preparado a partir de bromopropionaldeído dimetil acetal (16,5 g, 90,4 mmols) e tumings de Mg (4,39 g, 181 mmols) em THF anidra (250 ml), mantendo a temperatura interna em torno de -68°C a -70°C. Após agitação a -70°C por 2 horas, a mistura de reação é diluída com 200 ml de água, com o banho de gelo seco removido. A mistura é derramada em um funil separa- dor, e a mistura é extraída 3 vezes com acetato de etila (150 ml). As cama- das orgânicas são combinadas e secas sobre Na2SO4, e o solvente evapo- rado, deixando um óleo amarelo espesso (11 g, 100% de rendimento bruto, MS ES+ 258,02).

Etapa 3:4-(4-Bromo-piridin-2-il)-4-oxo-butiraldeído (3) A uma solução de 1-(4-bromo-piridin-2-il)-4,4-dimetóxi-butan-1-

ona (2) (bruto da Etapa 2, 11 g, 38,2 mmols) em 100 ml de CH2CI2 em tem- peratura ambiente, é adicionado ácido trifluoracético (10,9 g, 95,4 mmols), e a mistura de reação é agitada de um dia para o outro. A reação é concentra- da, o resíduo dissolvido em acetato de etila (150 ml) e lavado com água 3 vezes. As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre Na2SO4, e o solvente evaporado. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea em coluna (EtOAc 30% em hexanos), para gerar 4 (4-bromo-piridin-2-il)-4- oxo-butiraldeído (3) como um óleo amarelo (4,16 g, 45%): MS ES+ 244,04. Etapa 4: 4-Bromo-2-f(1 S.2SM-Γ1 -(4-metóxi-fenin-etill-pirrolidin-2-il>-piridina Í41

A uma solução de 4-(4-bromo-piridin-2-il)-4-oxo-butiraldeído (3) (720 mg, 2,97 mmols) em CH2CI2 a -70°C, são adicionados ácido acético (8,93 mg, 0,15 mmol), NaBH(OAc)3 (1,58 g, 7,44 mmols) e (R)-(+)^-(4- metoxifenil)etilamina (540 mg, 3,6 mmols). A mistura de reação é agitada a - 70°C por 1 hora, e depois aquecida até a temperatura ambiente por remoção do banho de gelo, e deixando-a em agitação por mais 2 horas. A mistura de

reação é extinta por adição de água (25 ml), e é lavada com 4 χ 20 ml de água. As camadas orgânicas combinadas são concentradas e purificadas por cromatografia instantânea em coluna (hexano 70%, EtOAc 30%), para gerar 4-bromo-2-{(1S,2S)-1-[1-(4-metóxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il}-piridina (4) (386 mg, 36% de rendimento) como um sólido amarelo: MS ES+ 363,10.

Para o resto da síntese do Composto D, MS ESI 483,27 (M+H)+,

seguir os procedimentos correspondentes usados na síntese dos Exemplos 1 e 3.

Exemplo 5: ^>Λ/-[^-ΟίοΙοΜθχΗ-2-(^;-2-{5-ΑύθΓ-2-[(4-ΑύθΓ-ίθηΐΙ)^θ«Ι- amino]-piridin-4-il}-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-2-metilamino-propionamida

O composto do título, daqui por diante Composto E, é preparado

pelo seguinte esquema de reação:

Γ

I 4^t"*

THF IftiTWi 40% HO.

KesiiLa anèerliet lkcetona, água

N»aH(0*£j,OCM.

ACOM -TS1C

J-

ÍT

,Crc'

Ibeagente <le Oess-Uartin DCU

.x:

3 (não Isolado)

xr

^ FMrIdbi),. MMi».

N \ Tolueno, ligajite, Í5*C

O ^Xk Ò

NHBocvKoh

HSTu HOft

OfEA. our

1-(2-Cloro-5-flúor-piridin-4-il)-4,4-dimetóxi-butan-1-ol (1)

A uma solução de Mg (0,71 g, 30 mmols) em THF (10 ml), são adicionados iodo cat. e uma solução de 3-bromo-1,1-dimetóxi-propano (3,99 g, 21,57 mmols) em THF (10 ml). A mistura é agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A -30°C, uma solução de 2-cloro-5-flúor-piridina-4-carbaldeído (2,0 g, 12,54 mmols) em THF (5 ml) é adicionada ao reagente de Grignard preparado acima. A mistura é agitada nessa temperatura por 2 horas. A se- guir, a mistura de reação é resfriada em um banho de gelo, são adicionados NH4CI saturado e água, e a mistura é extraída com EtOAc. As camadas or- gânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtra- das e concentradas. O produto bruto é purificado por cromatografia (EtO- Ac/hexano: 10% ~ 40%) para gerar 1-(2-cloro-5-flúor-piridin-4-il)-4,4-dime- tóxi-butan-1-ol (0,81 g, 25%). M/Z = 264,13 [M+1], 1 -(2-Cloro-5-flúor-piridin-4-il)-4,4-dimetóxi-butan-1 -ona (2)

A suspensão de 1-(2-cloro-5-flúor-piridin-4-il)-4,4-dimetóxi-butan- 1 -ol (0,80 g, 3,03 mmols) e o reagente de Dess-Martin (1,54 g, 3,64 mmols) em DCM (20 ml) são agitados em temperatura ambiente por 3 horas. O pre- cipitado é filtrado. É adicionada água ao filtrado, e ele é extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto é purificado por cromatografia (EtOAc/hexano: 5% ~ 20%), para gerar 1-(2-cloro-5-flúor-piri- din-4-il)-4,4-dimetóxi-butan-1-ona (0,71 g, 89%). M/Z = 262,10 [M+1], 1-(2-Cloro-5-flúor)-4-{fSj-1-[('R/)-1-(4-metóxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il}- piridina (4)

A uma solução de 1-(2-cloro-5-flúor-piridin-4-il)-4,4-dimetóxi- butan-1-ona (0,71 g, 2,71 mmols) em acetona (15 ml), são adicionadas resi- na de Amberlyst 15 (1,1 g) e água (0,5 ml). Após agitação mecânica por 3 horas em temperatura ambiente, a mistura é filtrada. Os glóbulos de resina são lavados com acetona e diclorometano. O filtrado é concentrado, para gerar 4 (2-cloro-5-flúor-piridin-4-il)-4-oxo-butilaldeído (3), que é usado na etapa seguinte, sem purificação adicional.

A solução de 4-(2-cloro-5-flúor-piridin-4-il)-4-oxo-butilaldeído em

diclorometano (25 ml) é resfriada até -78°C; a seguir, trietoxiboroidreto de sódio (1,72 g, 8,14 mmols) e ácido acético (0,2 ml) são adicionados. Após a mistura ter sido agitada nessa temperatura por 30 minutos, R(+)-a-metil- benzilamina (0,39 g, 2,57 mmols) é adicionada, e a mistura é aquecida até a temperatura ambiente de um dia para o outro. NaHCO3 saturado é adiciona- do à mistura, e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto é purificado por cromatografia (EtOAc/hexano: 5% ~ 20%), para gerar 1-(2- cloro-5-flúoM4fS;-1-[^-1-(4-metóxi-fenil)-etil])^irrolidin-2-il}-piridina (0,57 g, 62%). Massa HR M/Z = 335,1330 [M+1], (5-Flúor-4-{(S;-1-[(7?;-1-(4-metóxi-feni^^ flúor-fenil)-metil-amina (5)

A uma solução de 1-(2-cloro-5-flúor-4-{fSJ-1-[fR)-1-(4-metóxi- fenil)-etil]-pirrolidin-2-il}-piridina (100 mg, 0,30 mmol) em tolueno (25 ml), são adicionados (4-flúor-fenil)-metil-amina (48 mg, 0,39 mmol), 2-(diciclohe- xilfosfino)-bifenil (10 mg, 0,03 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 0,015 mmol) e terc- butóxido de potássio (84 mg, 0,75 mmol). A mistura de reação é agitada a 85°C por 3 horas e resfriada até a temperatura ambiente. Água e EtOAc são adicionados á mistura. As camadas são separadas, e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto é purificado por cromatografia (EtOAc/hexano: 10% ~ 40%), para gerar (5-flúor-4- {fS;-1-[®-1-(4-metóxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il}-piridin-2-il)-(4-flú amina (120 mg, 95%). M/Z = 424,23 [M+1],

Para o resto da síntese do Composto E, MS ESI 514,30 (M+H)+, seguir os procedimentos correspondentes usados na síntese dos Exemplos 1 e 3.

Exemplos 6-31

Os compostos seguintes são feitos por procedimentos similares

àqueles nos exemplos acima.

Ex. Nome +MS ESI (M+Hf 6 fSj-/V-(fSJ-1-Ciclohexil-2-{CSj-2-[4-(4-flúor-benzoil)-5-metil-tiazol-2-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida 515 7 fSj-/V-{('SJ-2-[('SJ-2-(4-Benzoil-5-metil-oxazol-2-il)-pirroliclin-1-il]-1- ciclohexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida 481 8 fS>/\/-(fS/)-1-Ciclohexil-2-{fS;-2-[4-(4-flúor-benzoil)-5-metil-oxazol-2- il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida 499 9 CSj-A/-(CS;-1-Ciclohexil-2-{CSJ-2-[4-(4-flúor-benzoil)-5-metil-tiazol-2-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida 487 rs;-/V-{fS>2-[fSj-2-(4-Benzoil-oxazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-1-ciclohexil- 2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida 485 11 CSj-A/-(CS;-1-Ciclohexil-2-{(S;-2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-tiazol-2-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida 519 12 fS;-/V-(fSj-1-Ciclohexil-2-{('S;-2-[4-(1H-indol-2-carbonil)-tiazol-2-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida 522 13 CS;-/V-(fSJ-1-Ciclohexil-2-{CS;-2-[2-(4-flúor-fenóxi)-piridin-4-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida 483,27 14 CSJ-/V-[fSj-1-(('SJ-2-{2-[(4-Flúor-fenil)-metil-amino]-piridin-4-i!}- pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-2-metilamino-propionamida 456,27 rSJ-/V-((SJ-1-Ciclohexil-2-{fSJ-2-[2-(4-flúor-benzoil)-piridin-4-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida 495,27 16 ^S;-A/-(('S;-1-Ciclohexil-24rs;-2-[2-(5-flúor-piridin-2-ilamino)-pindin-4- il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida 483,28 17 fSJ-/V-[('SJ-1-Ciclohexil-2-(('Sj-2-{3-flúor-2-[(4-flúor-fenil)-metil-amino]- piridin^-il}^irrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-2-metilamino-propionamida 514,29 18 fSJ-/\/-(('S;-1-Ciclohexil-2-{('S/)-2-[3-flúor-2-(4-flúor-benzoil)-piridin-4-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida 513,26 19 fSj-A/-[fSj-2-(fSJ-2-{2-Amino-6-[A/-(4-flúor-fenil)-hidrazino]-piridin-4- il}^irrolidin-1-il)-1-ciclohexil-2-oxo-etil]-2-metilamino-propionamida 512,31 fSj-/V-{('SJ-1-Ciclohexil-2-oxo-2-[fSJ-2-(4-fenóxi-piridin-2-il)-pirrolidin- 1-il]-etil}-2-metilamino-propionamida 465,3 21 CSj-N-((Sj-1-Ciclohexil-2-{CSj-2-[6-(4-flúor-fenóxi)-2-metil-pirimidin-4- il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida 498,3 22 CSj-N-(fSj-1-Ciclohexil-2-{fSj-2-[4-(4-flúor-benzoil)-piridin-2-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida 495,3 23 fSj-N-(('Sj-1-Ciclohexil-2-{(S;-2-[6-(4-flúor-benzoil)-2-metil-pirimidin- 4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida 510,3 24 fS;-N-[CSj-1-Ciclohexil-2-(('S;-2-{5-[(4-flúor-fenil)-metil-amino]-piridin- 3-il}-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-2-metilamino-propionamida 496,3 fSj-N-[('Sj-1-Ciclohexil-2-(CSJ-2-{4-[(4-flúor-fenil)-metil-amino]-piridin- 2-il}-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-2-metilamino-propionamida 496,3 26 ('S;-A/-[fSj-1-Ciclohexil-2-(('SJ-2-{6-[(4-flúor-fenil)-metil-amino]-2-metil- pirimidin^-il}-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-2-metilamino-propionamida 511,3 27 CSj-/V-(CSJ-1-{('Sj-2-[6-(4-Flúor-benzoil)-2-metil-pirimidin-4-il]- pirrolidina-1-carbonil}-2-metil^ropil)-2-metilamino-propionamida 458,2 28 ('S^-A/-(('S>1-{('S>2-[6-(4-Flúor-benzoil)-2-metil-pirimidin-4-il]- pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-2-metilamino-propionamida 470,2 continuação

29 ('Sj-/V-[('Sj-1-(('SJ-2-{6-[(4-Flúor-fenil)-metil-amino]-2-metil-pirimidin-4- il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-2-metilamino-propionamida 471,3 fS;-yV-(íS;-1-Ciclohexil-2-{íS;-2-[6-(4-flúor-fenilamino)-2-metil- pirimidin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-ox^ 497,3 31 <'S;-/V-(('S;-1-{rs;-2-[6-(4-Flúor-fenilamino)-2-metil-pirimidin-4-il]- pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-2-metilamino-propionamida 457,3

A fim de medir a habilidade dos compostos da invenção para se ligar à bolsa de ligação do peptídeo BIR3, são utilizados ensaios ELISA e ensaios baseados em células.

Exemplo 32: ELISA

Os compostos são incubados com proteína de fusão GST-BIR3 e peptídeo SMAC biotinilado (AVPFAQK) em placas de 96 poços revestidas com estreptavidina. Para ELISA de Smac XIAP BIR3, é usada uma fusão GST-BIR3 que contém os aminoácidos 248-358 de XIAP. Para ELISA de Smac CIAP1 BIR3, é usada uma fusão GST-BIR3 que contém os aminoáci- dos 259-364 de CIAP1. Apos uma incubação de 30 minutos, os poços foram lavados intensamente. A proteína de fusão GST-BIR3 restante é monitorada por ensaio ELISA que envolve, inicialmente, a incubação com anticorpos anti-GST de cabra, seguida por lavagem e incubação com anticorpos antica- bra conjugados à fosfatase alcalina. O sinal é amplificado com o uso de At- tophos (Promega), e lido com Cytoflour Ex 450 nm/40 e Em 580 nm. As IC50S correspondem à concentração de composto que desloca metade do sinal de GST-BIR3. A IC50 para Smac não biotinilado é de 400 nM. Os valo- res de IC50 dos compostos dos Exemplos 1-4 nos ensaios ELISA descritos variaram de < 0,001-10 μΜ.

Exemplo 33: Ensaio de proliferação celular

A habilidade dos compostos para inibir o crescimento de células tumorais in vitro é monitorada com o uso do "CeIITiter 96® AQueous Non- Radioactive Cell Proliferation Assay" (Promega). Esse ensaio é composto por soluções de um novo composto tetrazólio, [3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3- carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazólio, sal interno; MTS] e um rea- gente de acoplamento de elétrons (metossulfato de fenazina) PMS. MTS é biorreduzido por células em um produto de formazan, cuja absorbância é medida a 490 nm. A conversão de MTS no produto de formazan aquoso so- lúvel é obtida por enzimas desidrogenases encontradas em células metabo- Iicamente ativas. A quantidade do produto de formazan, medida pela quanti- dade de absorbância a 490 nm, é diretamente proporcional ao número de células vivas em cultura. Os valores de IC50 dos compostos descritos nos Exemplos 1-4 neste ensaio celular variaram de < 0,001-50 μΜ. Exemplo 34: Comprimidos 1 que compreendem compostos da fórmula (!)

Comprimidos, que compreendem, como ingrediente ativo, 50 mg de qualquer um dos compostos de fórmula (I) mencionados nos Exemplos 1- 4 precedentes da seguinte composição, são preparados com o uso de um método de rotina:

Composição Ingrediente ativo 50 mg Amido de trigo 60 mg Lactose 50 mg Sílica coloidal 5 mg Talco 9 mg Estearato de magnésio 1 mg Total 175 mg

Fabricação: o ingrediente ativo é combinado com parte do amido de milho, da Iactose e da sílica coloidal, e a mistura pressionada através de uma peneira. Uma parte adicional do amido de milho é misturada com uma quantidade de 5 vezes de água em um banho-maria, para formar uma pasta, e a mistura feita inicialmente é misturada com essa pasta, até que seja for- mada uma massa fracamente plástica.

Os grânulos secos são pressionados através de uma peneira, com um tamanho de trama de 3 mm, misturados com uma mistura pré- peneirada (peneira de 1 mm) do amido de milho restante, estearato de mag- nésio e talco, e compactados, para formar comprimidos ligeiramente bicon- vexos.

Exemplo 35: Comprimidos 2 que compreendem compostos da fórmula (I)

Comprimidos, que compreendem, como ingrediente ativo, 100 mg de qualquer um dos compostos de fórmula (I) dos Exemplos 1-4, são prepa-

rados com os seguintes procedimentos padronizados:

Composição Ingrediente ativo 100 mg Lactose cristalina 240 mg Avicel 80 mg PVPPXL 20 mg Aerosil 2 mg Estearato de magnésio 5 mg Total 447 mg

Fabricação: o ingrediente ativo é misturado com os materiais de transporte e compactado por meio de uma máquina de produção de com- primidos (Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10 mm). Exemplo 36: Cápsulas

Cápsulas, que compreendem, como ingrediente ativo, 100 mg de qualquer um dos compostos de fórmula (I) apresentados nos Exemplos 1- 4, da seguinte composição, são preparadas de acordo com procedimentos padronizados:

Composição Ingrediente ativo 100 mg Avicel 200 mg PVPPXL 15 mg Aerosil 2 mg Estearato de magnésio 1,5 mg Total 318,5 mg

A fabricação é feita por mistura dos componentes e preenchen- do-os em cápsulas de gelatina rígida, tamanho 1.

O termo "ingrediente ativo", como aqui usado, refere-se a um composto de fórmulas (I)-(VII) ou a um sal farmaceuticamente aceitável des- te, como aqui definido.

As modalidades preferidas acima são fornecidas para ilustrar o escopo e o espírito da presente invenção. As descrições aqui fornecidas irão tornar evidentes para aqueles habilitados na técnica outras modalidades e exemplos. Essas outras modalidades e esses outros exemplos estão incluí- dos dentro da abrangência da presente invenção. Portanto, a presente in- venção só é limitada pelas reivindicações em anexo.

Claims (25)

1. Composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 54</formula> ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, em que: R1 é H, Ci-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil ou C3-C10 ci- cloalquil, cujo Ri pode ser não-substituído ou substituído; R2 é H, Ci-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, C3-Ci0 cicloal- quil, cujo R2 pode ser não-substituído ou substituído; R3 é H, CF3, C2F5, C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, CH2-Z, ou R2 e R3, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexa- dos, formam um anel heterocíclico, cujo alquil, alquenil, alquinil ou anel het podem ser não-substituídos ou substituídos; Z é H, OH, F, Cl, CH3, CH2CI, CH2F ou CH2OH; R4 é C0-10 alquil, C0-10 alquenil, C0-10 alquinil, C3-C10 cicloalquil, em que o grupo C0-10 alquil ou cicloalquil é não-substituído ou substituído; A é het, que pode ser substituído ou não-substituído; D é C1-C7 alquileno ou C2-C9 alquenileno, C(O), O, NR7, S(0)r, C(O)-C1-C10 alquil, O-C1-C10 alquil, S(O)r-Ci-Ci0 alquil, C (O) C0-C10 arilalquil OC0-C10 arilalquil ou S(0)r C0-C10 arilalquil, cujos grupos alquil e aril podem ser não-substituídos ou substituídos; ré O, 1 ou 2; A1 é um aril substituído ou não-substituído ou het não-substi- tuído ou substituído, cujos substituintes em aril e het são halo, alquil, alcóxi inferior, NR5R6, CN, NO2 ou SR5; cada Q é independentemente H, C1-C10 alquil, Ci-C10 alcóxi, aril C1-Ci0 alcóxi, OH, O-C1-C10 alquil, (CH2)0-6-C3-C7 cicloalquil, aril, aril C1-C10 alquil, O-(CH2)0-6 aril, (CH2)i-6 het, het, O-(CH2)r6 het, -ORn, C(O)Rn, - C(O)N(R11)(R12)1 N(R11)(R12)1SR11, S(O)R11lS(O)2 R11l S(O)2-N(R11)(R12)1 ou NR11-S(O)2-(R12)1 em que alquil, cicloalquil e aril são não-substituídos ou substituídos; néO, 1,2 ou 3, 4, 5, 6 ou 7; het é um anel heterocíclico monocíclico de 5 a 7 membros que contém 1-4 átomos do heteroanel selecionados de N1 O e S ou um sistema de anel fundido de 8 a 12 membros que inclui um anel heterocíclico monocí- clico de 5 a 7 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos do heteroanel selecio- nados de N1 O e S1 cujo het é não-substituído ou substituído; R11 e R12 são independentemente H1 C1-C10 alquil, (CH2)0-S-C3- C7 cicloalquil, (CH2)o-e-(CH)o-i(aril)i-2l C(O)-C1-C10 alquil, -C(O)-(CH2)r6-C3- C7 cicloalquil, -C(O)-O-(CH2)0^ariI, -C(O)-(CH2)0-6-O-fluorenil, C(O)-NH- (CH2)0-6-aril, C(O)-(CH2)0-6-aril, C(0)-(CH2)r6-het, -C(S)-C1-C10 alquil, -C(S)- (CH2)r6-C3-C7 cicloalquil, -C(S)-O-(CH2)0-6-aril, -C(S)-(CH2)0-6-O-fluorenil, C(S)-NH-(CH2)0-6-aril, -C(S)-(CH2)0-6-aril ou C(S)-(CH2)r6-het, C(O)R11, C(O)NR11R12, C(O)ORi1, S(O)nR11, S(O)mNR11R12, m = 1 ou 2, C(S)R11, C(S)NR11R12l C(S)OR11l em que alquil, cicloalquil e aril são não-substituídos ou substituídos; ou R11 e R12 são um substituinte que facilita o transporte da molécula através da membrana celular, ou Rn e R12, juntos com o átomo de nitrogênio, formam het, em que: os substituintes de alquil de R11 e R12 podem ser não- substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados de C1-C10 alquil, halogênio, OH1 O-C1-C6 alquil, -S-C1-C6 alquil, CF3 ou NR11R12; os substituintes de cicloalquil substituído de R11 e R12 são substi- tuídos por um ou mais substituintes selecionados de C2-C10 alqueno; C1-C6 alquil; halogênio; OH; O-C1-C6 alquil; S-C1-C6 alquil,CF3; ou NR11R12 e het substituído ou aril substituído de R11 e R12 são substituídos por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, hidróxi, C1-C4 al- quil, C1-C4 alcóxi, nitro, CNO-C(O)-CrC4 alquil e C(0)-0-CrC4-alquil; R5, R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquil inferior, aril, aril alquil inferior, cicloalquil, ou cicloalquil alquil inferior C(O)R5 S(O)R5, C(O)OR5, C(O)N R5R6; e os substituintes nos grupos R1l R2, R3l R4, Q1 e A e A1 são inde- pendentemente halo, hidróxi, alquil inferior, alquenil inferior, alquinil inferior, alcanoil inferior, alcóxi inferior, aril, aril alquil inferior, amino, amino alquil in- ferior, dialquilamino inferior, alcanoil inferior, amino alcóxi inferior, nitro, cia- no, ciano alquil inferior, carbóxi, carbalcóxi inferior, alcanoil inferior, ariloil, arilalcanoil inferior, carbamoil, /V-mono- ou A/,A/-di-alquil inferior carbamoil, éster de ácido alquil inferior carbâmico, amidino, guanidina, ureido, mercap- 1 to, sulfo, alquiltio inferior, sulfoamino, sulfonamida, benzossulfonamida, sul- fonato, sulfanil alquil inferior, aril sulfonamida, aril sulfonato substituído por halogênio, alquilsulfinil inferior, arilsulfinil; aril-alquilsulfinil inferior, alquilaril- sulfinil inferior, alquilsulfonil inferior, arilsulfonil, aril-alquilsulfonil inferior, aril alquil inferior, alquilarilsulfonil inferior, halogênio-alquilmercapto inferior, ha- logênio-alquilsulfonil inferior, fosfono (-P(=0)(0H)2), hidróxi-alcóxi fosforil inferior ou di-alcóxi fosforil inferior, (R9)NC(O)-NR10R13, éster ou carbamatos de ácido alquil inferior carbâmico ou -NR8Ru1 em que: Rs e Ri4 podem ser iguais ou diferentes e são independente- mente H ou alquil inferior, ou R8 e R14, juntos com o átomo de N, formam um anel heterocícli- co de 3 a 8 membros que contém um átomo de nitrogênio no heteroanel e podem opcionalmente conter um ou dois átomos adicionais no heteroanel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, cujo anel heterocíclico pode ser não-substituído ou substituído com alquil inferior, halo, alquenil inferior, alquinil inferior, hidróxi, alcóxi inferior, nitro, amino, alquil inferior, amino, di- alquil amino inferior, ciano, carbóxi, carbalcóxi inferior, formil, alcanoil inferi- or, oxo, carbamoil, /V-alquil inferior ou N,N-d\-a\qu\\ inferior carbamoil, mer- capto ou alquiltio inferior; e Rg, R1O e R13 são independentemente hidrogênio, alquil inferior, alquil inferior substituído por halogênio, aril, aril alquil inferior, aril substituído por halogênio, aril alquil inferior substituído por halogênio.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é C5- C7 cicloalquil que pode ser não-substituído ou substituído.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R4 é ci- clohexil que pode ser não-substituído ou substituído.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri, R2 e R3 são independentemente H ou C1-C4 alquil.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que η é 0.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que D é -C(O)1 -O-, NR7 ou S(0)r.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A1 é aril substituído.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ai é fenil.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é um heteroaril de 5 ou 6 membros.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que A é piri- dil ou tiazolil.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, que possui uma fórmula: <formula>formula see original document page 57</formula> ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste em que M é H.

12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que D é C(O) ou O, S(0)r, CH3N ou NH.

13. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que A é piridil ou tiazolil.

14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto possui a fórmula: <formula>formula see original document page 58</formula> ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, em que: Ri é H ou Ci-C4 alquil, que pode ser não-substituído ou substitu- ído; ido; ido; R2 é H ou CrC4-alquil, que pode ser não-substituído ou substitu- R3 é H ou C1-C4 alquil, que pode ser não-substituído ou substitu- R4 é ciclohexil, que pode ser não-substituído ou substituído; A é heteroaril de 5 ou 6 membros contendo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, que pode ser não-substituído ou substituído; D é C(O), O, S(0)r ou NR7; A1 é aril, que é substituído; e η é 0.

15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que A é piridil ou tiazolil.

16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que D é C(O) ou O, e aril é substituído com halo.

17. Composto de acordo com a reivindicação 1, que possui a fórmula: <formula>formula see original document page 58</formula> ou sais aceitáveis farmaceuticamente deste.

18. Composto de acordo com a reivindicação 1, que possui a fórmula: <formula>formula see original document page 59</formula> e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.

19. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1.

20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, que contém adicionalmente um agente antiproliferativo adicional.

21. Método para o tratamento de um mamífero que sofre de uma doença proliferativa que compreende a administração ao referido mamífero que necessita de tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1.

22. Método de modulação da proliferação celular que compreen- de a administração de uma quantidade eficaz do composto de acordo com a reivindicação 1, para modular a proliferação celular a uma célula ou um ma- mífero que dele necessita.

23. Método de inibição da proliferação celular que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1, para inibir a proliferação celular a uma célula ou um mamífe- ro que dele necessita.

24. Método de acordo com a reivindicação 23, em que a prolife- ração celular que é inibida é a proliferação de células cancerígenas.

25. Método de tratamento de um mamífero que sofre de câncer que compreende a administração ao referido de uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1.