BRPI0720049A2 - Derivados de piridina utilizados como inibidores de xiap - Google Patents

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BRPI0720049A2
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methylamino
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Zhuoliang Chen
Run-Ming David Wang
Ming Chen
Christopher Sean Straub
Leigh Zawel
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Novartis Ag
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIRIDINA UTILIZADOS COMO INIBIDORES DE XIAP".
Sumário
A presente invenção refere-se, em geral a novos compostos que 5 inibem a ligação da proteína Smac a inibidor de proteínas de apoptose (IAPs). A presente invenção inclui novos compostos, novas composições, métodos de seu uso e métodos de sua fabricação, onde tais compostos são geralmente farmacologicamente úteis como agentes em terapias cujo meca- nismo de ação baseia-se na inibição da interação de IAP/caspase9 ou 10 Smac/IAP, e mais particularmente úteis em terapias para o tratamento de doenças proliferativas, incluindo câncer.
Antecedentes
Morte de célula programada desempenha um papel crítico na regulação de número de célula e na eliminação de células estressadas ou 15 danificadas provenientes de tecidos normais. De fato, a rede de mecanismos de sinalização apoptóticos inerentes na maioria dos tipos de células propor- ciona uma barreira principal para o desenvolvimento e progressão de câncer humano. Porque que a radiação e as quimioterapias mais comumente usa- das baseiam-se na ativação de vias apoptóticas para matar células de cân- 20 cer, células de tumor que são capazes de evadir morte de célula programa- da frequentemente se tornam resistentes a tratamento.
Redes de sinalização apoptóticas são classificadas como extrín- secas quando mediadas por interações de receptor - Iigante de morte, ou intrínsecas quando mediadas por estresse celular e permeabilização mito- 25 condrial. Ambas as vias em última análise convergem em Caspases indivi- duais. Uma vez ativadas, Caspases clivam um número de substratos rela- cionados com a morte celular, efetuando a destruição da célula.
Células de tumor elaboraram um número de estratégias para contornar a apoptose. Um mecanismo molecular recentemente relatado en- volve a superexpressão de membros da família IAP. IAPs sabotam a apop- tose interagindo diretamente com Caspases neutralizantes. Os IAPs protóti- pos, XIAP e clAP têm três domínios funcionais referidos como domínios BIR 10
15
20
1, 2 e 3. O domínio BIR3 interage diretamente com Caspase 9 e inibe sua capacidade de ligar e clivar seu substrato natural, Procaspase 3.
Relatou-se que uma proteína mitocondrial proapoptótica, Smac (também conhecida como DIABLO), é capaz de neutralizar XIAP e/ou clAP por ligação a uma bolsa de ligação peptídica (sítio de ligação Smac) sobre a superfície de BIR3, assim prevenindo a interação entre XIAP e/ou clAP e Caspase 9. Ligação de peptídeos derivados de Smac também foi relatada para disparar a poliubiquitinação autocatalítica e subsequente degradação mediada por proteosoma de CIAP1. A presente invenção refere-se a molé- culas terapêuticas que ligam para a bolsa de ligação de Smac, promovendo assim a ativação de Caspase. Estas moléculas terapêuticas são úteis para o tratamento de doenças proliferativas, incluindo câncer.
Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se, em geral a novos compostos que imitam a ligação da proteína Smac ao Inibidor de Proteínas de Apoptose (IAPs). A presente invenção inclui novos compostos, novas composições, métodos de seu uso e métodos de sua fabricação, onde tais compostos são geralmente farmacologicamente úteis como agentes em terapias onde os mecanismos de ação baseiam-se na inibição da interação IAP/Caspase9 ou Smac/IAP e, mais particularmente, úteis em terapias para o tratamento de doenças proliferativas, incluindo câncer.
A presente invenção refere-se a compostos da fórmula (I):
Q(n)
Fórmula (I)
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
R1 é H, Ci-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila ou C3-C10 cicloalquila, em que Ri pode ser não-substituído ou substituído;
R2 é H, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, ou C3-C10 cicloalquila, em que R2 pode ser não-substituído ou substituído; Ri e R2 podem ser tomados juntos para formar um anel ou het;
R3 e R3' são independentemente H, CF3, C2F5, Ci-C4 alquila, C2- C4 alquenila, C2-C4 alquinila, CH2-Z, ou R2 e R3 tomados juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são fixados formam het, em que alquila, alque- nila, alquinila ou het podem ser não-substituídos ou substituídos;
Z é H, OH, F, Cl, CH3, CH2CI, CH2F ou CH2OH;
cada Q é independentemente H, F, Cl, Br, I, Ci-C10 alquila, C1- C10 alcóxi, aril Ci-Ci0 alcóxi, het CrCi0 alcóxi, OH1 O-Ci-Ci0-alquila, (CH2)0- 6-C3-C7 cicloalquila, arila, het, aril Ci-Ci0 alquila, het Ci-Ci0 alquila, O-(CH2)0.
6 arila, O-(CH2)0^ het, -ORn, C(O)Rn, -C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12)1SR11, S(O)R11lS(O)2 R11, S(O)2-N(R11)(R12), NR11-C(O)-Ri2, ou NR11-S(O)2-R12, em que alquila, cicloalquila, arila e het são não-substituídos ou substituídos, n é
0, 1, ou 2, ou 3, e os Q's independentes podem ser unidos para formar um anel de 5 a 10 membros;
M é C(R4)(R5), C(O), C(S), S, S(O), S(O)2, ou uma ligação;
A é um anel aromático, um het de 5-7 membros ou um sistema de anel fundido de 8 a 12 membros que pode incluir um anel aromático, ou um het de 5-7 membros contendo 1, 2, ou 3 heteroátomos no anel selecio- nados dentre N, O e S, em que qualquer posição dos anéis é não-substituída
ou substituída com um ou mais Qs;
D é selecionado dentre
(a) uma ligação, -CO-, -C(O)-C0.7 alquileno ou arileno, -CF2-, -O-, -S(O)m, 1,3-dioxolano, C1^ alquil-OH, onde alquila, alquileno ou arileno pode ser não-substituído ou substituído com um ou mais halogênios, OH,
-O-C1-C6 alquila, -S-C1-C6 alquila ou -CF3 em que m é 0, 1, ou 2; ou
(b) -N(R7) em que R7 é H, C1^ alquila que pode ser não- substituída ou substituída, arila, het, -0(^.7 cicloalquila) que pode ser não- substituída ou substituída, O(C1^aIquiIa) que pode ser não-substituída ou substituída, C(O)-C1-C1OaIquiIa, C(O)-Co-C10alquil-arila, C(O)CrC10alquila,
C-(O)-Co-C10alquil-het, SO2-CrC10-alquila, SO2-(Co-C10-alquilarila), ou SO2- (C0-Cio-alquilhet);
cada Y é independentemente H, F, C1-C10 alquila, C1-C10 alcóxi, aril C1-C10 alcóxi, het C1-Ci0 alcóxi, OH, O-C1-C1CraIquiIal (CH2)0-6-C3-C7 ci- cloalquila, arila, het, aril C1-Ci0 alquila, het C1-C10 alquila, O-(CH2)0-6 arila, (CH2) r6 arila, (CH2) rehet, O-(CH2)0.6het, -OR11, C(O)R11, -C(O)N(R11)(R12), N(Ri1)(R12)lSR11, S(O)R11lS(O)2 R11, S(O)2-N(R11)(R12), ou NR11-S(O)2-(R12)1 5 em que alquila, cicloalquil arila, het são não-substituídos ou substituídos;
cada p é independentemente 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10;
Q junto com R4, R6, ou Y pode formar cicloalquila, arila, ou het;
X é arila, cicloalquila, het, ou um sistema de anel fundido de 8 a 12 membros que pode incluir um anel aromático, ou um het de 5-7 membros 10 contendo 1, 2, ou 3 heteroátomos no anel selecionados dentre N, O e S, substituídos ou não-substituídos, em que substituintes em arila, cicloalquila e het são alquila, halo, alcóxi inferior, NR5R6, CN1 NO2 SR5l OR5, S(O)mR5, C(O)N(R5)R6, S(O)mN(R5)R6, N(R5)C(O)R6, ou N(R5)S(O)mR6, em que m é 0,
1, ou 2, e onde R4, R5, e R6 são independentemente H, halo, C0.10 alquila, C0-10 alquil-arila, C0-10 alquil-het, (CH2)0.6-C3-C7cicloalquila, (CH2)0„6-C3- C7cicloalquil-arila, (CR4R5)0-6-(CH)0.1 (aril)^, ou (CR4R5)0.6-(CH)0-1(het)1.2, em que R4, R5, e R6 independentes podem ser substituídos ou não-substituídos e podem ser unidos para formar um anel de 4 a 10 membros;
Het é um anel heterocíclico monocíclico de 5 a 7 membros que 20 pode ser aromático ou não-aromático, contendo 1-4 heteroátomos no anel selecionados dentre N, O, e S; ou um sistema de anel fundido de 8 a 12 membros que inclui um anel heterocíclico de 5 a 7 membros que pode ser aromático ou não-aromático, contendo 1, 2, ou 3 heteroátomos no anel sele- cionados dentre N1OeS, em que het é não-substituído ou substituído;
Ri1 e R12 são independentemente H, C1-C10 alquila, (CH2)0.6-C3-
C7cicloalquila, (CH^Q-e-íCHJo.^aril)^, C(O)-CrC10alquila, -C(0)-(CH2)i.6-C3- C7cicloalquila, -C(O)-O-(CH2)0_6-arila, -C(O)-(CH2)0-6-O-fluorenila, C(O)-NH- (CH2)as-arila, C(O)-(CH2)0.6-arila, CíOMCH^-e-het, -C(S)-C1-C1OaIquiIa, -C(S)-(CH2)1^-C3-C7CiCloaIquiIa, -C(S)-O-(CH2)0-6-arila, -C(S)-(CH2)0.6-O- 30 fluorenila, C(S)-NH-(CH2)o-6-arila, -C(S)-(CH2)0-6-arila, C(S)-(CH2)1.6-het, C(O)Rn, C(O)NR11R12, C(O)ORn, S(O)mR11, S(O)mNR11R12, C(S)R11, C(S)NR11R12l ou C(S)ORn1 e m = 0, 1 ou 2, em que alquila, cicloalquila e arila são não-substituídas ou substituídas; ou Rn e R12 são um substituinte que facilita transporte da molécula através da membrana da célula; ou Rn e R12 juntos com o átomo de nitrogênio formam het; em que os substituintes de alquila de Rn e R12 podem ser não-substituídos ou substituídos por um 5 ou mais substituintes selecionados dentre Ci-Cioalquila, halogênio, OH1 O- Ci-C6alquila, -S-Ci-C6alquila, CF3 ou NRnR12; substituintes de cicloalquila substituídos de Rn e R^são substituídos por um ou mais substituintes sele- cionados dentre um C2-Ci0 alqueno, C1-C6 alquila, halogênio, OH, O-C1-C6 alquila, S-C1-Cealquila, CF3, ou NR11R12; e het substituído ou arila substituí- 10 da de R11 e R12 são substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, hidróxi, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, nitro, CN, O-C(O)-C1- C4alquila, ou CíOJ-O-CrC^alquila;
em que os substituintes em grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, Q, A, e X são independentemente halo, hidróxi, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcanoíla inferior, alcóxi inferior, arila, aril alquila inferior, amino, amino alquila inferior, dialquil amino inferior, alcanoíla inferior, amino alcóxi inferior, nitro, ciano, ciano alquila inferior, carbóxi, carbalcóxi inferior, alcanoíla inferior, ariloíla, arilalcanoíla inferior, carbamoíla, N-mono- ou N1N- dialquil carbamoíla inferior, éster de ácido carbâmico de alquila inferior, ami- dino, guanidina, ureido, mercapto, sulfo, alquiltio inferior, sulfoamino, sulfo- namida, benzossulfonamida, sulfonato, sulfanil alquila inferior, aril sulfonami- da, aril sulfonato substituído com halogênio, alquilsulfinila inferior, arilsulfini- la; aril-alquilsulfinila inferior, alquilarilsulfinila inferior, alquil-sulfonila inferior, arilsulfonila, aril-alquil-sulfonila inferior, alquil arilsulfinila inferior, alquil- sulfonila inferior, arilsulfonila, aril-alquil-sulfonila inferior, aril alquila inferior alquil arilsulfonila inferior, halogênio-alquil mercapto inferior, halogênio-alquil- sulfonila inferior, fosfono (-P(=0)(0H)2), hidróxi-alcoxifosforila inferior ou di- alcoxifosforila inferior, (R9)NC(O)-NR10R13, éster de ácido carbâmico de al- quila inferior ou carbamatos ou -NR8R14, em que R6 e R14 podem ser iguais ou diferentes e são independentemente H ou alquila inferior, ou R8 e R14 jun- tos com o átomo de N formam um anel heterocíclico de 3 a 8 membros con- tendo um heteroátomo de nitrogênio no anel e podem conter opcionalmente um ou dois heteroátomos no anel adicionais selecionados de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, cujo anel heterocíclico pode ser não-substituído ou substitu- ído com alquila inferior, halo, alquenila inferior, alquinila inferior, hidróxi, al- cóxi inferior, nitro, amino, alquila inferior, amino, dialquil amino inferior, ciano, 5 carbóxi, carbalcóxi inferior, formila, alcanoíla inferior, oxo, carbarmoíla, dial- quilcarbamoíla N-inferior ou Ν,Ν-inferior, mercapto, ou alquiltio inferior, e Rg, Rio> e Ri3 são independentemente hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída com halogênio, arila, aril alquila inferior, arila substituída com ha- logênio, aril alquila inferior substituída com halogênio.
A presente invenção também refere-se a composições farma-
cêuticas compreendendo quantidades terapeuticamente eficazes de com- postos da Fórmula I, como definido aqui acima, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável das mesmas, e um veículo farmacêutico para as mesmas. Em outra modalidade, a presente invenção é dirigida a um método de tratamento 15 de um mamífero, especialmente seres humanos, afetados com uma doença proliferativa, especialmente as dependentes da ligação da proteína smac para Inibidor de Proteínas de Apoptose (IAPs), tais como câncer, o método consistindo em administrar ao referido mamífero em necessidade de um tra- tamento uma quantidade eficaz antiproliferativa de um composto de Fórmula 20 I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A presente invenção é também dirigida à fabricação de compostos de Fórmula I, para uso no trata- mento de referidas doenças.
Descrição Detalhada
Em uma modalidade, a presente invenção refere-se aos com- 25 postos de acordo com a fórmula I em que: Ri é H, ou C1-C4 alquila, em que Ri pode ser não-substituído ou substituído; R2 é H, ou Ci-C4 alquila, em que R2 pode ser não-substituído ou substituído; Ri e R2 podem ser tomados jun- tos para formar um anel ou het; R3 e R3’ são independentemente H, CF3, C2F5, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, CH2-Z, ou R2 e R3 to- 30 mados juntos com 0 átomo de nitrogênio aos quais eles são fixados formam het, em que alquila, alquenila, alquinila ou het podem ser não-substituídos ou substituídos; e Z é H, OH, F, Cl, CH3, CH2CI, CH2F ou CH2OH; e cada Q é independentemente H, F1 Cl, Br, I, C1-C10 alquila, (CH2)0-6-C3-C7 cicloalqui- la, arila, het, em que alquila, cicloalquila, arila e het são não-substituídos ou substituídos, n é 0, 1, ou 2, e Q’s independentes podem ser unidos para for- mar um anel de 5 a 10 membros; M é C(R4)(Rs), C(O), C(S), ou uma ligação;
5 e D é C(O)1 het, -O-, NR7, ou uma ligação .
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se aos com- postos de fórmula I em que Ri é H1 ou C1-C4 alquila, em que Ri pode ser não-substituído ou substituído; R2 é H, ou Ci-C4 alquila, em que R2 pode ser não-substituído ou substituído; R3 e R3' são independentemente H1 ou CrC4 10 alquila; Q é Ci -C4 alquila, het, ou arila que pode ser não-substituída ou substituída; M é C(R4)(R5), C(O), C(S), ou uma ligação; e D é C(O), het, -O-, NR7, ou uma ligação; e A é het, ou arila, que pode ser não-substituído ou substituído; e X é het ou arila, que pode ser substituído ou não-substituído.
Ainda em outra modalidade, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que Ri é H, ou CrC4 alquila, em que Ri pode ser não-substituído ou substituído; R2 é H, ou CrC4 alquila, em que R2 pode ser não-substituído ou substituído; R3 e R3' são independentemente H, ou CrC4 alquila; Q é C1-C4 alquila, benzeno ou fluorobenzeno; M é C(R4)(R5)1 C(O), C(S), ou uma ligação; e D é C(O), het, -O-, NR7, ou uma ligação; A é pidirina, pirimidina, tiazol, ou anel fundido het-arila, ou anel fundido aril-het, cujo anel fundido het-arila e anel fundido aril-het pode ser não-substituído ou substituí- do; e X é fluorobenzeno, ou anel fundido het-arila, ou anel fundido aril-het, cujo anel fundido het-arila ou anel fundido aril-het pode ser não-substituído ou substituído. Em uma modalidade, o anel fundido het-arila ou anel fundido aril- het de A e X pode ser tiazol fundido com benzeno, benzeno fundido com dio- xolano, ou um anel het de cinco membros contendo N fundido com benzeno.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de um composto da fórmula I. Ainda em outra modalidade, a pre- 30 sente invenção refere-se a um método de tratamento de um mamífero so- frendo de uma doença proliferativa que compreende a administração aos referidos mamíferos em necessidade de tratamento de uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I. Ainda em outra modali- dade, a presente invenção refere-se a um método de inibição da proliferação celular compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do com- posto de acordo com a fórmula I para inibir a proliferação celular para uma 5 célula ou mamífero em necessidade do mesmo.
Conforme aqui usado, o termo "Arila" é definido como um radical aromático com 6 a 14 átomos de carbono no anel, e sem heteroátomos no anel. O grupo arila pode ser monocíclico ou bicíclico ou tricíclico fundido. Ele pode ser não-substituído ou substituído por um ou mais, preferivelmente um 10 ou dois, substituintes, em que os substituintes são como descritos a seguir. Como definido aqui, a porção arila pode ser completamente aromática, sem levar em conta se ela é monocíclica ou bicíclica. No entanto, se ela conter mais do que um anel, como definido aqui, o termo arila inclui porções em que pelo menos um anel é completamente aromático enquanto o(s) outro(s) 15 anel (éis) pode(m) ser parcialmente insaturado(s) ou saturado(s) ou comple- tamente aromático(s).
"Het" como usado aqui, refere-se a compostos heteroarila e he- terocíclicos contendo pelo menos um heteroátomo no anel S, O ou N. Mais especificamente, "Het" é um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo 20 de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou um sistema de anel fundido de 8 a 12 membros incluindo pelo menos um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre N, O, e S. Exemplos de het, como usado aqui, incluem mas não são limitados a pir- rolidila, tetra-hidrofurila, tetra-hidrotiofurila, piperidila, piperazila, purinila, te- 25 tra-hidropiranila, morfolino, 1,3-diazapanila, 1,4-diazapanila, 1,4-oxazepanila, 1,4-oxatiapanila, furila, tienila, pirrila, pirrolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, oxadiazolila, imidazolila, pirrolidila, pirrolidinila, tiazolila, oxazolila, piridila, pirazolila, pirazinila, pirimidinila, isoxazolila, pirazinila, quinolila, iso- quinolila, piridopirazinila, pirrolopiridila, furopiridila, indolila, benzofurila, ben- 30 zotiofurila, benzoindolila, benzotienila, pirazolila, piperidila, piperazinila, indo- linila, morfolinila, benzoxazolila, pirroloquinolila, pirrolo[2,3-b]piridinila, benzo- triazolila, oxobenzo-oxazolila, benzo[1,3]dioxolila, benxzoimidazolila, quinoli- nila, indanila não-substituídos e substituídos, e similares. Heteroarilas estão dentro do escopo da definição de het. Exemplos de heteroarilas são piridila, pirimidinila, quinolila, tiazolila e benzotiazolila. Os mais preferidos het são piridila, pirimidinila e tiazolila. O het pode ser não-substituído ou substituído 5 como descrito aqui. Prefere-se que ele seja não-substituído ou se substituído for substituído em um átomo de carbono por halogênio, especialmente flúor ou cloro, hidróxi, C1-C4 alquila, tais como metila e etila, C1-C4 alcóxi, especi- almente metóxi e etóxi, nitro, -O-CíOJ-CrC^lquila ou -CíOJ-O-CrCijalquila, SCN ou nitro ou em um átomo de nitrogênio por C1-C4 alquila, especialmen- 10 te metila ou etila, -O-CíOJ-CrC^lquila ou -CíOJ-O-CrC^lquila, tais como carbometóxi ou carboetóxi.
Quando dois substituintes juntos com um nitrogênio comumente ligados são het, entende-se que o anel heterocíclico resultante é um anel contendo nitrogênio, tais como aziridina, azetidina, azol, piperidina, piperazi- 15 na, morfilina, pirrol, pirazol, tiazol, oxazol, piridina, pirimidina, isoxazol, e si- milares, em que tal het pode ser não-substituído ou substituído como defini- do aqui acima.
Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo, especialmente flúor e
cloro.
Salvo se especificado de outra maneira, "alquila", ou acima ou
em combinação, inclui ou cadeia de alquila reta ou ramificada, tais como me- tila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila e pen- tila ramificada, n-hexila e hexila ramificada, e similares.
Um grupo "cicloalquila" significa cicloalquila C3 a C1O tendo 3 a 25 10 átomos de carbono no anel e pode ser, por exemplo, ciclopropila, ciclobu- tila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila ou ciclo-octila, ciclononila e simila- res. O grupo cicloalquila pode ser ou monocíclico ou bicíclico fundido. Além disso, o grupo cicloalquila preferido é ciclopentila ou ciclo-hexila. Mais prefe- rivelmente, cicloalquila é ciclo-hexila. O grupo cicloalquila pode ser totalmen- 30 te saturado ou parcialmente insaturado, embora é preferível que ele seja completamente saturado. Como definido aqui, isto exclui grupos arila. O gru- po cicloalquila pode ser não-substituído ou substituído com qualquer um dos substituintes definidos abaixo, preferivelmente halo, hidróxi ou C1-C6 alquila tais como metila.
Substituintes que facilitam o transporte da molécula através de uma membrana da célula são conhecidos dos versados nas técnicas de quí- mica medicinal (ver, por exemplo, Gangewar S., Pauletti G. M.,Wang B., Sia- haan T. J., Stella V. J., Borchardt R. T., Drug Discovery Today, vol. 2. p148- 155 (1997) e Bundgaard H. e Moss J., Pharmaceutical Research, vol. 7, p 885 (1990)). Geralmente, tais substituintes são substituintes lipofílicos. Tais substi- tuintes lipofílicos incluem uma alquila C6-C30 que é saturada, monoinsaturada, poli-insaturada, incluindo polieno interrompido por metileno, fenila, fenila que é substituída por um ou dois grupos alquila C1-Ce, cicloalquila C5-Cg, cicloalquila C5-Cg que é substituída por um ou dois grupos alquila C1-Ce, -Xrfenila, -X1- fenila que é substituída no anel fenila por um ou dois grupos alquila C1-Cs, cicloalquila X1-C5-Cg ou cicloalquila X1-C5-Cg que é substituída por um ou dois grupos alquila C1-Ce; onde alquila X1 é C1-C24 que é uma cadeia saturada, monoinsaturada ou poli-insaturada e reta ou ramificada.
Não-substituído se destina a significar que hidrogênio é o único
substituinte.
Exceto como descrito aqui, qualquer um dos definidos acima arila, het, alquila, alquenila, alquinila, ou cicloalquila, pode ser não- substituído ou independentemente substituído por até quatro, preferivelmen- te um, dois ou três substituintes, selecionados dentre o grupo consistindo em: halo (tal como Cl ou Br); hidróxi; alquila inferior (tal como C1-Ca alquila); alquila inferior que pode ser substituída com qualquer um dos substituintes definidos aqui; alquenila inferior; alquinila inferior; alcanoíla inferior; alcóxi inferior (tal como metóxi); arila (tal como fenila ou naftila); arila substituída (tal como fluoro fenila ou metóxi fenila); aril alquila inferior tais como benzila, amino, mono ou di-alquila inferior (tal como dimetilamino); alcanoilamino acetilamino inferior; amino alcóxi inferior (tal como etoxiamina); nitro; ciano; ciano alquila inferior; carbóxi; carbalcóxi inferior (tal como metóxi, carbonila; n-propoxicarbonila ou iso-propoxicarbonila), ariloíla inferior, tais como ben- zoila; carbamoíla; N-mono- ou N1N di-alquilcarbamoíla inferior; éster de ácido carbâmico de alquila inferior; amidino; guanidina; ureido; mercapto; sulfo; alquiltio inferior; sulfoamino; sulfonamida; benzossulfonamida; sulfonato; sul- fanil alquila inferior (tal como metil sulfanila); sulfoamino; aril sulfonamida; aril sulfonato substituído com halogênio ou não-substituído (tal como cloro-fenil 5 sulfonato); alquila inferior sulfinila; arilsulfinila; aril-alquil sulfinila inferior; al- quil arilsulfinila inferior; alcanossulfonila inferior; arilsulfonila; aril-alquil sulfo- nila inferior; aril alquila inferior; alquil arilsulfonila inferior; halogênio-alquil mercapto inferior; halogênio-alquil sulfonila inferior; tais como trifluorometa- nossulfonila; fosfono(-P(=0)(OH)2); hidróxi-alcoxifosforila inferior ou di- 10 alcoxifosforila inferior; ureia e ureia substituída; éster alquílico de ácido car- bâmico ou carbamatos (tal como etil-N-fenil-carbamato); ou alquila inferior (por exemplo metila, etila ou propila).
Em uma modalidade, os grupos alquila, cicloalquila, e arila aci- ma mencionados são independentemente não-substituídos ou são substituí- dos por alquila inferior, arila, aril alquila inferior, carbóxi, carbalcóxi inferior e especialmente halogênio, -OH, -SH, -OCH3, -SCH3, -CN1-SCN ou nitro.
Como definido aqui o termo "alquila inferior", quando usado so- zinho ou em combinação refere-se à alquila contendo 1 a 6 átomos de car- bono. O grupo alquila pode ser de cadeia reta ou ramificada, e é como defi- nido acima.
O termo "alquenila inferior" refere-se a um grupo alquenila que contém 2 a 6 átomos de carbono. Um grupo alquenila é um grupo hidrocarbila contendo pelo menos uma dupla ligação carbono - carbono. Como definido aqui, ele pode ser não-substituído ou substituído com os substituintes descri- 25 tos aqui. A dupla ligação carbono-carbono pode estar entre qualquer um dos dois átomos de carbono do grupo alquenila. Prefere-se que ela contenha 1 ou 2 duplas ligações carbono- carbono e mais preferivelmente uma dupla ligação carbono - carbono. O grupo alquenila pode ser de cadeia reta ou ramificada. Exemplos incluem mas são não limitados a etenila, 1-propenila, 2-propenila, 30 1-butenila, 2-butenila, 2-metil- 1-propenila, 1,3-butadienila, e similares.
O termo "alquinila inferior", como usado aqui, refere-se a um grupo alquinila contendo 2 a 6 átomos de carbono. Um grupo alquinila é um grupo hidrocarbila contendo pelo menos um ligação tripla carbono - carbono. A tripla ligação carbono - carbono pode estar entre qualquer um dos átomos de carbono do grupo alquinila. Em uma modalidade, o grupo alquinila con- tém 1 ou 2 ligações triplas carbono - carbono e mais preferivelmente uma 5 ligação tripla carbono- carbono. O grupo alquinila pode ser de cadeia reta ou ramificada. Exemplos incluem mas são não limitados a etinila, 1-propinila, 2- propinila, 1 -butinila, 2-butinila e similares.
Como usado aqui, o termo "aril alquila" refere-se a um grupo ari- la conectado a uma cadeia principal por uma formação de ponte de grupo 10 alquileno. Exemplos incluem mas não são limitados a benzila, fenetila, naf- tilmetila, e similares. Do mesmo modo, grupo ciano alquila refere-se a um grupo ciano conectado a uma cadeia principal por uma formação de ponte de grupo alquileno.
O termo "alquil arila" por outro lado, refere-se a um grupo alquila formado por ponte a uma cadeia principal através de um grupo fenileno. E- xemplos incluem mas não são limitados a metilfenila, etilfenila, e similares.
Como usado aqui, o termo alcanoíla inferior refere-se a uma ca- deia de alquila inferior em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo C=O. O grupo C=O pode estar presente em uma de suas extremi- dades do substituinte ou no meio da porção. Exemplos incluem mas não são limitados a formila, acetila, 2-propanoíla, 1-propanoíla e similares.
O termo "alcóxi" refere-se a um grupo alquila como definido aqui, conectado à cadeia principal por um átomo de oxigênio. Exemplos incluem mas são não limitados a metóxi, etóxi, e similares.
O termo "tioalquila inferior" refere-se a um grupo alquila, como
definido aqui, conectado à cadeia principal por um átomo de enxofre. Exem- plos incluem mas são não limitados a tiometila (ou mercapto metila), tioetila (mercapto etila) e similares.
O termo "carbalcóxi inferior" ou sinônimo do mesmo refere-se a um grupo alcoxicarbonila, em que a fixação à cadeia principal ocorre através do grupo arila (C(O)). Exemplos incluem mas são não limitados a metoxicar- bonila, etoxicarbonila, e similares. Pode ser entendido que a terminologia C(O) refere-se a um gru- po -C=O1 quer seja cetona, aldeído ou ácido ou derivado de ácido. Similar- mente, S(O) refere-se a um grupo -S=O.
Como discutido acima, os compostos da presente invenção são 5 úteis para o tratamento de doenças proliferativas. Assim, a presente inven- ção ainda refere-se a um método de tratamento de uma doença proliferativa que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto da invenção a um mamífero, preferivelmente um ser humano, em necessidade de tal tratamento 10 Uma doença proliferativa é principalmente uma doença tumoral (ou
câncer) (e/ou qualquer metástase). Os compostos inventivos são particularmen- te utilizáveis para o tratamento de um tumor que é um câncer de mama, câncer geniturinário, câncer de pulmão, câncer gastrointestinal, câncer epidermóide, melanoma, câncer de ovário, câncer de pâncreas, neuroblastoma, câncer de 15 cabeça e/ou pescoço, ou câncer da bexiga, ou em um sentido mais amplo cân- cer renal, cerebral ou gástrico; em particular (i) um tumor da mama; um tumor epidermóide, tais como um tumor epidermóide de cabeça e/ou pescoço ou um tumor na boca; um tumor pulmonar, por exemplo, um tumor pulmonar de célula pequena ou célula não-pequena; um tumor gastrointestinal, por exemplo, um 20 tumor colorretal; ou um tumor geniturinário, por exemplo, um tumor da próstata (especialmente um tumor da próstata refratário a hormônio); ou (ii) uma doença proliferativa que é uma refratária ao tratamento com outros quimioterápicos; ou (iii) um tumor que é refratário a um tratamento com outros quimioterápicos de- vido a uma resistência a múltiplos fármacos.
Em um sentido mais amplo da invenção, uma doença proliferati-
va pode também ser uma condição hiperproliferativa tais como leucemias, hiperplasias, fibrose (especialmente pulmonar, mas também outros tipos de fibrose, tais como fibrose renal), angiogênese, psoríase, aterosclerose e pro- liferação de músculo liso nos vasos sanguíneos, tais como estenose ou res- tenose após angioplastia.
Onde um tumor, uma doença devido a tumor, um carcinoma ou um câncer são mencionados, também metástase no órgão ou tecido original e/ou em qualquer outro local estão implicadas alternativamente ou em adi- ção, qualquer que seja a localização do tumor e/ou metástase.
O composto inventivo é seletivamente tóxico ou mais tóxico para células de proliferação rápida do que as células normais, particularmente em 5 células de câncer humano, por exemplo, tumores cancerosos, o composto tem efeitos antiproliferativos significativos e promove diferenciação, por e- xemplo, parada do ciclo celular e apoptose.
A presente invenção ainda refere-se a um método de promover a apoptose em células de proliferação rápida, que compreende o contato 10 com as células que proliferam rapidamente com uma quantidade promotora da apoptose eficaz de um composto não de ocorrência natural que liga a um sítio de ligação Smac de proteína XIAP e/ou clAP. Preferivelmente, o com- posto não de ocorrência natural é um composto da presente fórmula I.
A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica 15 compreendendo um composto de fórmula I, ao seu uso em tratamento tera- pêutico (em um aspecto mais amplo da invenção também profilático) ou a um método de tratamento de uma doença dependente de quinase, especi- almente as doenças preferidas mencionadas acima, aos compostos para referido uso ou para preparações farmacêuticas e sua fabricação, especial- 20 mente para os referidos usos.
A presente invenção também refere-se a pró-fármacos de um composto de fórmula I que convertem in vivo nos compostos de fórmula I como tal. Qualquer referência a um composto de fórmula I deve ser, assim, entendido como referindo também aos pró-fármacos correspondentes dos compostos da fórmula I, como adequado e oportuno.
Os compostos farmacologicamente aceitáveis da presente in- venção podem estar presentes ou ser empregados, por exemplo, para a preparação de composições farmacêuticas que compreendem uma quanti- dade eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente a- 30 ceitável dos mesmos, como ingrediente ativo em conjunto ou em mistura com um ou mais veículos inorgânicos ou orgânicos, sólidos ou líquidos, far- maceuticamente aceitáveis (materiais veículo). A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica que é apropriada para a administração a animais de sangue quente, especi- almente um ser humano (ou células ou linhagens de células derivadas de um animal de sangue quente, especialmente um ser humano, por exemplo, 5 linfócitos), para o tratamento de (este, em um aspecto mais amplo da inven- ção, também inclui a prevenção de (=profilaxia contra)) uma doença que responde à inibição de atividade de proteína quinase compreendendo uma quantidade de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, preferivelmente que é eficaz para a referida inibição, junto 10 com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são aquelas para a administração enteral, tais como nasal, oral ou retal, ou pa- renteral, tais como intramuscular ou intravenosa, a um animal de sangue quente (especialmente um ser humano), que compreende uma dose eficaz 15 do ingrediente farmacologicamente ativo, isoladamente ou junto com uma quantidade significativa de um veículo farmaceuticamente aceitável. A dose do ingrediente ativo depende das espécies de animal de sangue quente, o peso corporal, a idade e condição do indivíduo, dados farmacocinéticos indi- viduais, a doença a ser tratada e do modo de administração 20 A invenção refere-se também a um método de tratamento para
uma doença que responde à inibição de uma proteína quinase e/ou uma do- ença proliferativa, que compreende a administração (contra as doenças men- cionadas) de uma quantidade profilaticamente ou especialmente terapeutica- mente eficaz de um composto de fórmula I de acordo com a invenção, ou um 25 tautômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, es- pecialmente a um animal de sangue quente, por exemplo um ser humano, que, levando-se em conta as doenças mencionadas, requer tal tratamento.
A dose de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a ser administrada a animais de sangue quente, por e- xemplo seres humanos de aproximadamente 70 kg de peso corporal, preferi- velmente é de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 10 g, mais preferi- velmente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,5 g, o mais prefe- rivelmente de cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg/pessoa/dia, preferivelmente divididos em 1 a 3 doses únicas que podem, por exemplo, ser do mesmo tama- nho. Geralmente, as crianças recebem metade da dose dos adultos.
As composições farmacêuticas compreendem de aproximada- 5 mente 1% a aproximadamente 95%, preferivelmente de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, de ngrediente ativo. As composições farma- cêuticas de acordo com a invenção podem estar, por exemplo, em uma for- ma de dose unitária, tais como em forma de ampolas, frascos pequenos, supositórios, drágeas, comprimidos ou cápsulas.
As composições farmacêuticas da presente invenção são prepara-
das em uma forma já conhecida por si, por exemplo por meio de dissolução, liofilização, mistura, granulação ou processos de confecção convencionais.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados prontamente como ilustrado abaixo no esquema 1. Por exemplo, compostos 15 de fórmula (I) são preparados por uma reação de ácido carboxílico ou deri- vado acilante do mesmo, tais como um halogeneto de ácido de fórmula (II) com uma amina de fórmula (III), sob condições de formação de amida: Esquema 1
Q(n)
R O
,N
A_
R2 ^ OH H2N V M Y(p) -- (D
R3 R3'
(II) (IlI)
em que R é um grupo de proteção ou Ri; Ri, R2, R3, R3 \ Q- n, p,
Μ, A, X e Y são como definidos aqui acima. O composto da fórmula (II) é ou
comercialmente disponível ou é preparado a partir da fórmula (IV):
H O
R2-N'^OH "V>
R3 R31
em que o grupo amino é reagido com um grupo de proteção de amino sob condições conhecidas do versado na técnica. O composto da fórmula (III) é ou comercialmente disponível ou pode ser preparado como descrito abaixo no esquema 2.
Esquema 2
Q(n)
Base
HM-U
-P1
(VI)
(III)
OU (VII)
L(n)
FM-N
X
I
M Y(P)
O
(V)
QH
Q(n)
P1-N
H
X
I
Ns
M Y(P)
O
(VI)
-P1
(III)
OU
Base
HM-U
(VI)
-P1
(III)
(VII)
ou
Base
HM-U
(V)
QH
(VI)
(VIII)
-P1
(III) em que fórmulas (V), (VII) e (VIII) são ou comercialmente dispo- níveis ou preparadas por técnicas reconhecidas; L é um grupo de partida; P1 é um grupo de proteção.
Se qualquer grupo nos reagentes for reativo sob as condições 5 descritas, ele é protegido por um grupo de proteção conhecido na técnica, antes de conduzir a reações aqui descritas acima e então removido após a reação ser efetuada. Os grupos de proteção normalmente usados nestas reações são descritos em um livro intitulado Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, NY, NY (1981), cujos 10 conteúdos são incorporados por referência.
Exemplos
Os seguintes exemplos são destinados a ilustrar, mas não ainda limitar a invenção. Os seguintes compostos são preparados por métodos análogos aos descritos aqui, usando materiais de partida análogos._
ESTRUTURA EXEM¬ NOME MS ESI PLO N0 (M+H)+ ___F 1 (S)-N-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3- 503,5 I ° (íVA ilmetil]-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-di- HN Y^nAtn hidro-piridin-3-il]-2-metilamino- 'H0 O propionamida I o 2 (S)-N-[1-[2-(4-fiúor-benzoil)-piridin-4- 503,5 HN '-^n ilmetil]-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-di- iH0 O hidro-piridin-3-il]-2-metilamino- propionamida F 3 (S)-N-[1-[4-(4-flúor-benzoil)-piridin-2- 503,5 η,!,., λ ilmetil]-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-di- IhO O hidro-piridin-3-il]-2-metilamino- propionamida I ° N rrF 4 (S)-N-[1-[6-(4-flúor-benzoil)-2-metil- 518,5 HN , anívn^aJLÍJ pirimidin-4-ilmetil]-6-(4-flúor-fenil)-2- lH0 O oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il]-2- metilamino-propionamida ESTRUTURA EXEM¬ NOME MS ESI PLO N0 (M+H)+ U- i 5 (S)-N-{1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3- 485,5 \) ilmetil]-2-oxo-6-fenil-1,2-di-hidro-piri- ~_h° din-3-il}-2-metilamino-propionamida \j=° 21 --- 2 I i .N. 6 (S)-N-{6-butil-1-[5-(4-flúor-benzoil)- 465,5 I 0 Ii Ί r N piridin-3-ilmetil]-2-oxo-1,2-di-hidro- HN.. AnJvN piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida IhO 0 __F 7 (S)-N-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridina- 517,5 I 0 fi Y Il 3-carbonil]-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1,2- HN ,, An Jl^N v4JII5Ji di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino- ^hOO 0 propionamida __F 8 (S)-N-[5'-(4-flúor-benzoil)-6-(4-flúor- 489,5 1 u rV^ 9 fenil)-2-oxo-2H-[1,3']bipiridinil-3-il]-2- HN T N\NWV^ metilamino-propionamida N vF __F 9 (S)-N-{6-(4-flúor-fenil)-1 -[5-(1 H-indol-3- 496,6 0 il)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-1,2-di-hidro- η^··Λν\ν^\\) piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida I H O ^fT H F 10 (S)-N-(6-(4-flúor-fenil)-1-{5-[(4-flúor- 504,6 ^jjSxxf fenil)-metil-amino]-piridin-3-ilmetil}-2- I H O 1 oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-2- metilamino-propionamida X 11 (S)-N-[1-[5-(5-fiúor-2,3-di-hidro-indol- 516,6 IZ 1-il)-piridin-3-ilmetil]-6-(4-flúor-fenil)- °-Ò 2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il]-2- £a metilamino-propionamida Tl ESTRUTURA EXEM¬ NOME MS ESI PLO N0 (M+H)+ Λ- 12 (S)-N-[1-[5-(5-flúor-3-metil-indol-1-il)- 528,6 XZ piridin-3-ilmetil]-6-(4-flúor-fenil)-2- ya oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il]-2- τι metilamino-propionamida 1AVW-O'' 13 (S)-N-{6-(4-flúor-fenil)-1-[1-(4-flúor- 513,2 I o v^=/ fenil)-1 H-indol-4-ilmetil]-2-oxo-1,2-di- hidro-piridin-3-il}-2-metilamino- propionamida XZ 14 (S)-N-[1 -(5-benzo[1,3]dioxo-5-il-piri- 501,5 °^} din-3-ilmetil)-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo- Cz- 1,2-di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino- o* propionamida °N/° ^xCixi0Crr 15 (S)-N-[1-[5-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3- 491,5 I H 5 ilmetil]-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-di- hidro-piridin-3-il]-2-metilamino- propionamida -AAJQGOi0Xr' 16 (S)-N-{1-[5-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3- 473,5 I H J ilmetil]-2-oxo-6-fenil-1,2-di-hidro-piri- din-3-il}-2-metilamino-propionamida Ki./Nrca0rrF 17 (S)-N-[1-[2-(4-flúor-fenóxi)-piridin-4- 491,5 1 η I ilmetil]-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-di- hidro-piridin-3-il]-2-metilamino- propionamida /~^F 18 (S)-N-[1-[4-(4-flúor-fenóxi)-piridin-2- 491,5 jAQUOi.XX' ilmetil]-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-di- I H J hidro-piridin-3-il]-2-metilamino- propionamida ESTRUTURA EXEM¬ ΝΟΜΕ MS ESI PLO N0 (M+H)+ ___F 19 (S)-N-[1-[6-(4-flúor-fenóxi)-2-metil- 506,5 I o ríírVF pirimidin-4-ilmetil]-6-(4-flúor-fenil)-2- HN ..fXHÁrti^KX0XJ οχο-1,2-di-hidro-piridin-3-il]-2- I H H metilamino-propionamida __F 20 (S)-N-[1-[4-(4-flúor-benzoil)-tiazol-2- 509,6 HN ilmetil]-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-di- I H H δ hidro-piridin-3-il]-2-metilamino- propionamida I ο ιγ^τ s-λ rrF 21 (S)-N-{1-[4-(4-flúor-benzoil)-tiazol-2- 491,6 I H H ΰ ilmetil]-2-oxo-6-fenil-1,2-di-hidro-piri- din-3-il}-2-metilamino-propionamida F 22 (S)-N-{1-[7-(4-flúor-fenil)-benzotiazol-2- 513,6 (O Í-/ ilmetil]-2-oxo-6-fenil-1,2-di-hidro-piridin- 1 u jrVrO 3-il}-2-metilamino-propionamida I Η 5 Preparação do exemplo 5 (S)-N-(1-f5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3- ilmetill-2-oxo-6-fenil-1.2-di-hidro-piridin-3-ilV2-metilamino-propionamida.
As sínteses de composto titular (exemplo 5) são preparadas de acordo com os procedimentos especificados no esquema 3 abaixo: Esquema 3
Η,N
Br
1A
HBr/HOAC (Γ^Ι
„Ανη * l^voV
ο
1Β
DPIEA1 LU, DME ,Br 60 °C
ΛΑ
χ V^OH Et3N / CH2CI2 79%
CX^cV0
IF 63%
PhB(OH)2
PdCI2(PPh3)2
91%
73%
1Ε
HO Ν*.
Br
TBSCI
Imidazol
82%
TBAF
F SOCL
87%
H2N
Br HBr/HOAC
0
1
1Α
72%
H2N
Br
O
1Β
3-Amino-6-bromo-1H-piridin-2-um (1Β)
Uma solução de 6-bromo-2-metóxi-piridin-3-ilamina (1A) (5,2 g, 25, 6 mmols) em ácido acético (50 mL) e HBr (50 mL) é aquecida em refluxo com um banho de óleo a 120°C durante uma hora. A solução de reação é resfriada à temperatura ambiente e concentrada até secura. O produto bruto é purificado por cromatografia (CH2CI2 95%, MeOH 5%) para dar 3-amino-6- bromo-1H-piridin-2-ona (1B) (3,5 g, rendimento 72%) como sólido marrom que se torna púrpura profundo. MS (ESI) m/e 189, 191 (M + H+).
H,N
Br
NH
O
1B
Aa
/
Cl
N—
OH Et3N / CH2CI2 79%
-nVaN ; H O
Br
1C
Éster benzílico de ácido T(S)-I-(6-bromo-2-oxo-1.2-di-hidro-piridin-3- ilcarbamoil)-etil1-metil-carbâmico (1C)
A uma solução de ácido (S)-2-(benziloxicarbonil-metil-amino) propiônico (2,7 g, 11,4 mmols) em 10 mL de CH2CI2 a 0°C, é adicionada
1-cloro-N,N-2-trimetil-1-propenilamina (1,5g, 11,4 mmols) em gotas. Depois de ter sido agitada a O0C durante 20 minutos, a solução é adicionada a uma solução de 3-amino-6-bromo-1H-piridin-2-ona (1B) (1,8 g, 9,5 mmols) em 40 mL de CH2CI2 a O0C lentamente. Trietil amina (3,2 ml, 22,8 mmols é então 15 adicionada lentamente. A mistura da reação é agitada a O0C durante uma hora, em seguida, lavada com 2 x15 ml de água, e concentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia (CH2CI2 95%, MeOH 5%) para dar um éster benzílico de ácido [(S)-1-(6-bromo-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3- ilcarbamoil)-etil]-metil-carbâmico (1C) (3,0 g, rendimento 79%) como um só- 20 lido púrpura. MS (ESI) m/e 408, 410 (M + H+).
63%
Éster benzílico de ácido ((S)-1-(6-bromo-1-r5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3- ilmetin-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-ilcarbamoil)-etil)-metil-carbâmico (1 D)
A uma solução de éster benzílico de ácido [(S)-1-(6-bromo-2- 10
15
20
oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-ilcarbamoil)-etil]-metil carbâmico (1C) (100 mg, 0,25 mmol) em dimetoxiletano (DME) (3 mL) em temperatura ambiente, é adicio- nado iodeto de lítio (36 mg, 0,27 mmol) em uma porção. Após ser agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos, à mistura de reação é adicio- nada 4-flúor-fenil-(5-clorometil-piridin-3-il)-metanona (1F) (80 mg, 0,32 mmol) em uma porção. Após ser agitada em temperatura ambiente por 5 minutos, à mistura de reação é adicionada em gotas di-isopropiletilamina (DIPEA) (0,09 mL, 0,50 mmol). A mistura de reação é agitada em 60°C durante 6 horas. A solução de reação é diluída com acetato de etila (EtOAc) (30 mL ) e lavada com 2 X 8 mL de água. Após concentração, o produto bruto é purificado por cromatografia (heptanos 60%, EtOAc 40%) para dar éster benzílico de ácido ((S)-1-{6-bromo-1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-1,2-di-hidro- piridin-3-ilcarbamoil}-etil)-metil-carbâmico (1D) (95,7 mg, rendimento 63%) como um sólido amarelo-claro, MS (ESI) m/e 621,2, 623,3 (M + H+).
Éster benzílico de ácido ((S)-1-(1-f5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetin-2-oxo- 6-fenil-1.2-di-hidro-piridin-3-ilcarbamoil)-etil)-metil-carbâmico (1E)
Uma mistura de éster benzílico de ácido ((S)-1-{6-bromo-1-[5-(4- flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-ilcarbamoil}-etil)- metil-carbâmico (1D) (79 mg, 0,13 mmol) e ácido fenil borônico (19 mg, 0,15 mmol) em 8 mL de tolueno, 3 mL de etanol e Na2CO3 (0,5 mL, 0,5 mmol, 1 M solução aquosa) é desgaseificada sob vácuo. PdCI2(PPh3)2 (5 mg, 0,006 mmol) é adicionado à mistura. A mistura de reação é agitada a 80°C durante uma hora, resfriada à temperatura ambiente e diluída com 20 mL de EtOAc. A fase orgânica é lavada com 2X5 mL de água e concentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia (heptano 60%, EtOAc 40%) para dar éster benzílico de ácido ((S)-1-{1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-6- fenil-1,2-di-hidro-piridin-3-ilcarbamoil}-etil)-metil-carbâmico (1E) (72 mg, ren- 10
15
dimento 91%) como um sólido amarelo-claro. MS (ESI) m/e 619 (M + H+).
(S)-N-H-f5-(4-flúor-benzoin-piridin-3-ilmetil1-2-oxo-6-fenil-1.2-di-hidro-piridin- 3-il)-2-metilamino-propionamida (1)
benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-6-fenil-1,2-di-hidro-piridin-3-ilcarbamoil}-etil)- metil-carbâmico (1E) (68 mg, 0,11 mmol) e 10% de paládio em carbono (45 mg, úmido) em 8 mL de etanol em um agitador par é agitada com gás hidro- gênio a 3,5 kg/cm2 (50 psi) durante 1,5 horas. A mistura de reação é filtrada para remover catalisador e concentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia líquida preparativa de alto desempenho (HPLC) (coluna: Wa- ters Sunfire, 30 X 100 mm; fase móvel: CH3CN 22 % H2O 78% com 0,1% de TFA a CH3CN a 45% H2O a 55% com 0,1% de ácido trifluoroacético (TFA) por gradiente em 10 minutos; taxa de fluxo 45 mL/minuto; detector: 215 nm UV) para dar um sal de TFA de (S)-N-{1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-
2-oxo-6-fenil-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida (1) (48 mg, rendimento 73%, como sal de TFA) como sólido amarelo-claro. MS (ESI) m/e 485 (M + H+).
1G
3-Bromo-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetih-piridina (1G)
A uma solução de (5-bromo-piridin-3-il)-metanol (8,44 g, 44,9 mmols) e cloreto de terc-butil-dimetil-silila (8,12 g, 53,9 mmols) em 100 mL de DMF em temperatura ambiente, são adicionados imidazol (3,67 g, 53,9 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (0,5 5 g, 0,49 mmol). Após ser agitada em
o
F
O
1E
Uma mistura de éster benzílico de ácido ((S)-1-{1-[5-(4-flúor- temperatura ambiente durante a noite, a solução de reação é resfriada brus- camente com água e agitada durante duas horas. A mistura é extraída com heptano (3X), lavada com água, salmoura e seca com Na2SO4 anidro. Após concentração, o produto bruto é purificado por cromatografia (0-10% de E- 5 tOAc em CH2CI2) para dar 3-bromo-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)- piridina (1G) (10,93 g, rendimento 82%) como óleo incolor. MS (ESI) m/e 302, 304 (M + H+).
ether = éter
[5-(Terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piridin-3-ill-(4-flúor-fenil)-metanona (1H) A uma solução de 3-bromo-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-
piridina (1G) (1,0 g, 3,3 mmols) em 15 mL de éter a -75°C, é adicionado n-butil lítio (1,4 mL, 3,6 mmols, 2,5M em hexano) em gotas. Após ser agitada a -75°C durante 30 minutos, uma solução de 4-flúor-N-metóxi-N-metil- benzamida (0,69 g, 3,8 mmols) em 5 mL de éter é adicionada a uma solução 15 de reação em gotas. Após ser agitada a -75°C durante uma hora, a solução de reação é aquecida à temperatura ambiente durante uma hora, e resfriada bruscamente por adição de 10 mL de água. A mistura é extraída com 2x15 mL de EtOAc. Após concentração, o produto bruto é purificado por cromato- grafia (heptano 90%, EtOAc 10%) para dar [5-(terc-butil-dimetil- 20 silaniloximetil)-piridin-3-il]-(4-flúor-fenil)-metanona (1H) (0,79 g, Rendimento 69%) como líquido incolor. MS (ESI) m/e 346 (M + H+).
1H 11
(4-flúor-fenil)-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-metanona (11)
A uma solução de [5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piridin-3-il]- 10
15
20
(4-flúor-fenil)-metanona (1H) (1,7 g, 4,9 mmols) em 20 mL de tetra- hidrofurano (THF) a 0°C, é adicionado fluoreto de tetra-butil-amônio- (9,8 mL, 9,9 mmols, 1M em THF) lentamente. Após ser agitada em temperatura ambiente durante uma hora, a solução de reação é resfriada bruscamente por adição de 5 mL de água e lavada com 3 X 10 mL de EtOAc. Após con- centração, o produto bruto é purificado por cromatografia (heptano 80%, EtOAc 20%) para dar (4-flúor-fenil)-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-metanona (11) (0,97 g, rendimento 86%) como sólido branco. MS (ESI) m/e 232 (M + H+).
SOCL
87%
11
IF
(5-Clorometil-piridin-3-il)-(4-flúor-fenil)-metanona (1J)
A uma solução de (4-flúor-fenil)-(5-hidroximetil-piridin-3-il)- metanona (11) (410 mg, 1,8 mmol) em 25 mL de acetonitrila a 0°C, é adicio- nado cloreto de tionila ( 0,65 mL, 8,9 mmols) em gotas. Após ser agitada em temperatura ambiente durante duas horas, a mistura de reação é concentra- da para remover a maior parte de cloreto de tionila e acetonitrila. O resíduo é dissolvido em 30 mL de CH2CI2 e basificado por bicarbonato de sódio satu- rado a PH ~ 8,0. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concen- trada para dar (5-clorometil-piridin-3-il)-(4-flúor-fenil)-metanona (1J) (390 mg, rendimento 87%) como sólido ceroso amarelo-claro. MS (ESI) m/e 250 (M + H+).
IJ, X= Cl
IF, X=I
Kl
(4-flúor-fenil)-(5-iodometil-piridin-3-il)-metanona (1F)
A uma solução de (5-clorometil-piridin-3-il)-(4-flúor-fenil)- metanona (1J) (220 mg, 0,88 mmol) em 5 mL de acetona em temperatura ambiente é adicionado iodeto de potássio (590 mg, 3,6 mmols). Após ser agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura de reação é diluída com 50 mL de CH2CI2 e lavada com 5 mL de água. Após concentra- ção, o resíduo é dissolvido em 15 mL de CH2CI2 e lavado com 2 mL de hi- possulfito de sódio saturado. Após ser seca, a solução foi concentrada para 5 dar uma mistura 80/20 (por 1H RMN) de (4-flúor-fenil)-(5-iodometil-piridin-3- il)-metanona (1F) e o cloreto inicial (1J) como um sólido amarelo-claro que é usado sem outra purificação para a próxima etapa de reação. MS (ESI) m/e 342 (M + H+).
TABELA 2
Estrutura Exem¬ Nome MS ESI rx> (S)-N-{6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1 -[5-(4- 23 529,2 Jr ^ 3-[1 -[5-(5-Flúor-indol-1 -il)-piridin-3-ilme- 24 553,2 581,3 ZX (S)-N-{6-ciclopropiletinil-1-[5-(4-flúor- 26 473,2 ' " 'OrO" (S)-N-{6-(3-cloro-fenil)-1-[5-(4-flúor-ben- 27 519,2 Estrutura
Exem- plo N0
Nome
MS ESI (M+H)+
28
(S)-N-{6-ciclo-hexil-1-[5-(4-flúor-benzoil)- pirídin-3-ilmetil]-2-oxo-1,2-di-hídro-piridin- 3-il}-2-metilamino-propionamida_
491,2
31
32
33
30
29
(S)-N-{6-(3-diano-fenil)-1-[3-(4-flúor-ben- zoil)-5-morfolin-4-il-benzil]-2-oxo-1,2-di- hidro-piridin-3-il}-2-metilamino- propionamida_
(S)-N-{1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3- ilmetil]-6-[3-(2-hidróxi-etil)-fenil]-2-oxo-
1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino- propionamida_
3-[1-[3-Bromo-5-(4-flúor-benzoil)-benzil]- 5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6- oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil- benzamida_
3-[1-[5-(4-Flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]- 5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6- oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N,N-dimetil- benzamida_
(S)-N-{6-ciclo-hex-1-enil-1-[5-(4-flúor- benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-1,2-di- hidro-piridin-3-il}-2-metilamino- propionamida_
489,2
556,2
619,2
529,2
594,2 Estrutura
Exem- plo N0
Nome
MS ESI (M+H)+
34
(S)-N-{6-(3-amino-fenil)-1-[5-(4-flúor- benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-1,2-di-hidro- piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida
500,2
35
(S)-N-{6-(3-ciano-fenil)-1-[5-(4-flúor- benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-1,2-di-hidro- piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida
510,2
36
(S)-N-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilme-
til]-6-(3-nitro-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-
piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida
530,2
37
(S)-N-{2'-flúor-1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin- 3-ilmetil]-6-oxo-1,6-di-hidro-[2,4']bipiridinil- 5-il}-2-metilamino-propionamida_
504,2
38
39
3-[1-[5-(4-Flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]- 5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6- oxo-1,6-di-hidro-pirídin-2-il]-N-isobutil- benzamida_
(S)-N-{6-(4-ciano-fenil)-1-[5-(4-flúor- benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-1,2-di- hidro-piridin-3-il}-2-metilamino- propionamida_
510,2
584,3 Estrutura
Exem- plo N0
Nome
MS ESI (M+H)+
41
40
4-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-5- ((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo- 1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil- benzamida_
(S)-N-{5’-bromo-1-[5-(4-flúor-benzoil)- piridin-3-ilmetil]-6-oxo-1,6-di-hidro- [2,3']bipiridinil-5-il}-2-metilamino- propionamida_
564,1
542,2
42
(S)-N-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-
2-oxo-6-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-di-hidro-
piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida
553,2
43
3-[1-[3-(4-flúor-benzoil)-5-morfolin-4-il-
benzil]-5-((S)-2-metilamino-propionil-
amino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-
metil-benzamida
626,3
44
45
3-[1-[3-(4-Flúor-benzoil)-5-morfolin-4-il- benzil]-5-((S)-2-metilamino-propionil- amino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N- isobutil-benzamida_
(S)-N-{6-(3-acetilamino-fenil)-1-[5-(4- flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-1,2- di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino- propionamida_
542,2
668,3
i Estrutura
Exem- plo N0
Nome
MS ESI (M+H)+
46
(S)-N-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-
ilmetil]-6-(2-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-
piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida
503,2
47
(S)-N-{1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3- ilmetil]-2-oxo-6-o-tolil-1,2-di-hidro-piridin- 3-il}-2-metilamino-propionamida_
499,2
48
50
49
(S)-N-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3- ilmetil]-6-(3-hidroximetil-fenil)-2-oxo-1,2- di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino- propionamida_
Éster etilico de ácido 3-[1-[5-(4-flúor-ben- zoil)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino- propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin- 2-il]-benzóico_
(S)-N-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3- ilmetil]-6-(3-hidróxi-fenil)-2-oxo-1,2-di- hidro-piridin-3-il]-2-metilamino- propionamida_
501,2
557,2
515,2
51
(S)-N-{1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3- ilmetil]-2-oxo-6-m-tolii-1,2-dí-hidro-piridin- 3-il}-2-metilamino-propionamida_
499,2
52
3-[1-[5-(4-Flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]- 5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6- oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil- benzamida
542,2 Estrutura
Exem- plo N0
Nome
MS ESI (M+H)+
53
(S)-N-{6'-flúor-1-[5-(4-flúor-benzoil)-piri- din-3-ilmetil]-6-oxo-1,6-di-hidro-[2,3']bipi- ridinil-5-il}-2-metilamino-propionamida
504,2
54
(S)-N-{1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3- ilmetil]-6-oxo-1 ,e-dí-hidro-^^^bipiridinil- 5-il}-2-metilamino-propionamida_
486,2
55
(S)-N-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3- ilmetil]-6-(3-hidróxi-but-1-inil)-2-oxo-1,2- di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino- propionamida_
477,2
56
3-[1-[3-(4-Flúor-benzoil)-benzil]-5-((S)-2-
metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-
hidro-piridin-2-il]-N-metil-benzamida
541,2
57
(S)-N-{1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3- ilmetil]-4'-metóxi-6-oxo-1,6-di-hidro- [2,3']bipiridinil-5-il}-2-metilamino- propionamida_
516,2
58
(S)-N-{1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-
ilmetil]-2-oxo-6-quinolin-3-il-1,2-di-hidro-
piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida
536,2
59
3-[1-[5-(4-Flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-
5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6- oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-(2-hidróxi- etil)-benzamida_
572,2 Estrutura
Exem- plo N0
Nome
MS ESI (M+H)+
60
(S)-N-{6-benzo 1,2,5]oxadiazol-5-il-1-[5- (4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo- 1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino- propionamida_
527,2
61
(S)-N-{1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3- ilmetíl]-6-oxo-1,6-di-hidro-[2,3,]bipiridinil-
5-il}-2-metilamino-propionamida_
486,2
62
(S)-N-{6-(4-etil-fenil)-1-[5-(4-flúor-benzoil)- piridin-3-ilmetil]-2-oxo-1,2-di-hidro-pirídin- 3-il}-2-metilamino-propionamida_
513,2
63
(S)-N-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-
ilmetil]-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-
piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida
503,2
64
(S)-N-{6-(3-ciano-fenil)-1 -[4-(5-flúor-1 H- indol-2-carbonil)-tiazol-2-ilmetil]-2-oxo-
1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino- propionamida_
555,2
65
(S)-N-{6-(3-etil-fenil)-1-[5-(4-flúor-benzoil)- piridin-3-ilmetil]-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3- il]-2-metilamino-propionamida_
513,2
66
(S)-N-[1-[5-(4-f)úor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-
6-(4-metóxi-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin- 3-il]-2-metilamino-propionamida_
515,2 Estrutura
Exem-
PjoN0
Nome
MS ESI (M+H)+
68
67
S)-N-[1-[3'-ciano-5-(4-flúor-benzoil)-bifenil-
3-ilmetil]-6-(3-dano-fenil)-2-oxo-1,2-di-hi-
dro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida
(S)-N-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilme- til]-6-(3-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidro- piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida
610,2
503,2
70
69
3-[1 -[5-(5-Flúor-indol-1 -il)-piridin-3-ilmetil]-5- ((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo- 1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-isobutil- benzamida_
3-[1 -[4-(5-Flúor-1 H-indol-2-carbonil)-tiazol-2- ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)- 6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-benzamida
573,2
595,3
71
(S)-N-{6-(3-ciano-fenil)-1-[5-(5-flúor-indol- 1 -il)-piridín-3-ilmetil]-2-oxo-1,2-di-hidro- piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida
521,2
72
3-[1 -[5-(5-Flúor-indol-1 -il)-piridin-3-ilmetil]-5- ((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo- 1,6-d i-hid ro-pi ridi π-2-il]-N, N-d i metil- benzamida
567,2
73
N-etil-3-[1 -[5-(5-flúor-indol-1 -il)-piridin-3-
ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-
6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-benzamida
567,2 77
(S)-N-{1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3- ilmetil]-6-oxo-2'-pirrolidin-1 -il-1,6-di-hidro- [2,4']bipiridinil-5-il}-2-metilamino- propionamida_
78
(S)-N-{1-[5-(5-flúor-3-metil-indol-1-il)- piridin-3-ilmetil]-6-oxo-2'-pirrolidin-1-il-1,6- di-hidro-[2,4']bipiridinil-5-il}-2-metilamino- propionamida_
79
80
(S)-N-{1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3- ilmetil]-2-oxo-6-[3-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-
1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino- propionamida_
(S)-N-{1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3- ilmetil]-6-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)- fenil]-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2- metilamino-propionamida_
MS ESI (M+H)+
579,2
487,1
409
555,2
580,3
553,2
567,2 Estrutura Exem¬ Nome MS ESI η j? (S)-N-{1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3- 81 567,2 82 552,2 ^Jprr (S)-N-{1 -[5-(5-flúor-indol-1 -il)-piridin-3- 83 496,2 \ (S)-N-{1 -[5-(5-flúor-indol-1 -il)-piridin-3- 84 564,2 85 578,2 0 (S)-N-{1 -[5-(5-flúor-indol-1 -il)-piridin-3- 86 578,2 Estrutura
Exem- plo N0
Nome
MS ESI (M+H)+
88
89
87
(S)-N-{1 -[5-(5-flúor-3-metil-indol-1 -il)- piridin-3-ilmetil]-2-oxo-6-[3-(2H-tetrazol-5- il)-fenil]-1,2-di-hidro-pirídin-3-il}-2- metilamino-propionamida_
(S)-N-{1 -[5-(5-flúor-3-metil-indol-1 -il)-
piridin-3-ilmetil]-2-oxo-6-fenil-1,2-di-hidro-
piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida
(S)-N-{1 -[5-(5-flúor-indol-1 -il)-piridin-3- ilmetil]-2-oxo-6-[3-(1 H-[1,2,3]triazol-4-il)- fenil]-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2- metilamino-propionamida_
578,2
563,2
510,2
90
S)-N-{ 1 -[5-(5-flúor-3-metil-indol- 1-il)- piridin-3-ilmetil]-2-oxo-6-[4-(1H-tetrazol-5- il)-fenil]-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2- metilamino-propionamida_
578,2
91
(S)-N-{1 -[5-(5-flúor-3-metil-indol-1 -il)- piridin-3-ilmetil]-6-[3-(2-metil-2H-tetrazol- 5-il)-fenil]-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-
2-metilamino-propionamida_
592,3
92
(S)-N-{1 -[5-(5-flúor-3-metil-indol-1 -il)- piridin-3-ilmetil]-6-[3-( 1 -metil-1 H-tetrazol- 5-il)-fenil]-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-
2-metilamino-propionamida_
592,3 Estrutura Exem¬ Nome MS ESI H I? rr' T^NH (S)-N-{1 -[5-(5-flúor-3-metil-indol-1 -il)- 93 577,2 Λ (S)-N-{1-[5-(5-flúor-3-metil-indol-1-il)- piridin-3-ilmetil]-2-oxo-6-[4-(1H- 94 577,2 0 3-[1 -[1 -(4-Flúor-benzoil)-piperidin-3-ilme- 95 562,3 96 516,2 97 582,3 i kr 3-[1 -[6-(5-Flúor-3-metil-indol-1 -il)-2-metil- 98 596,3 Estrutura Exem¬ Nome MS ESI °àNr>F 3-[1 -[5-(5-Flúor-3-metil-indol-1-il)-piridin- 99 581,3 Ο 3-[1 -[5-(5-Flúor-3-metil-indol-1 -il)-piridin- 100 567,2 xXÇOV 3-[1 -[6-(5-Flúor-indol-1 -il)-2-metil-piri- 101 568,2 Pr 3-[1-[6-(5-Flúor-3-metil-indol-1-il)-2-metil- 102 582,3 °j\ /=rV-F 3-[1-[6-(4-flúor-benzoil)-2-metil-pirimidin- 103 571,2 η η 3-[1-[6-(4-Flúor-benzoil)-2-metil-pirimidin- 104 557,2 Estrutura
Exem- plo N0
Nome
MS ESI (M+H)+
107
106
105
3-{5-((R)-3-flúor-2-metilamino-propionil-
amino)-1-[5-(5-flúor-3-metil-indol-1-il)-
piridin-3-ilmetil]-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-
2-il}-N,N-dimetil-benzamid a_
(R)-N-{6-(3-ciano-fenil)-1-[3-(4-flúor- benzoil)-5-morfolin-4-il-benzil]-2-oxo-1,2- di-hidro-piridin-3-il}-3-flúor-2-metilamino- propionamida_
3-[1 -[3-Flúor-5-(5-flúor-3-metil-indol-1 -il)- benzil]-5-((S)-2-metilamino-propionil- amino)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-2-il]-N,N- dimetil-benzamida
598,3
612,2
599,3
108
3-[1 -[3-T rifluorometil-5-(5-flúor-3-metil- indol-1-il)-benzil]-5-((S)-2-metilamino- propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-
2-il]-N, N-dimetil-benzamida_
648,3
109
3-[1 -[3-(5-Flúor-3-metil-indol-1 -il)-5- pirrolidin-1-il-benzil]-5-((S)-2-metilamino- propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-
2-il]-N,N-dimetil-benzamida_
649,3
110
3-[1 -[3-(5-Flúor-3-metil-indol-1 -il)-benzil]- 5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6- oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil- benzamida
566,2 Estrutura
Exem- plo N0
Nome
MS ESI (M+H)+
111
3-[1 -[3-Flúor-5-(5-flúor-3-metil-indol-1 -il)- benzil]-5-((S)-2-metilamino-propionilami- no)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-2-il]-N-metil- benzamida
584,2
112
3-f 1 -[3-T rifluorometil-5-(5-flúor-3-metil- indol-1-il)-benzil]-5-((S)-2-metilamino- propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-
2-il]-N-metil-benzamida_
634,2
113
3-[1 -[3-(5-Flúor-3-metil-indol-1 -il)-5- pirrolidin-1-il-benzil]-5-((S)-2-metilamino- propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-
2-il]-N-metil-benzamida_
635,3
114
3-[1-[3-(4-Flúor-benzoil)-benzil]-5-((S)-2-
metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-
hidro-piridin-2-il]-N-metil-benzamida
541,2
116
115
3-[1-[3-Flúor-5-(4-flúor-benzoil)-benzil]-5- ((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo- 1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil- benzamida_
3-[1 -[3-T rifluorometil-5-(4-flúor-benzoil)- benzil]-5-((S)-2-metilamino-propionilami- no)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil- benzamida
609,2
559,2 Estrutura
H V
^nVaN
Exem- plo N0
117
119
120
o / XZ AV 0 i H 0 A rv O 121
Nome
3-[1-[3-(4-Flúor-benzoil)-5-pirrolidin-1-il- benzil]-5-((S)-2-metilamino-propionilami- no)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil- benzamida
3-[1-[5-(5-Flúor-3-metil-indol-1-il)-piridin-
3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-propionil-
amino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-2,N-
dimetil-benzamida
3-[1 -[5-(5-Flúor-3-metil-indol-1 -il)-piridin- 3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-propionil- amino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-4,N- dimetil-benzamida
3-[1 -[5-(4-Flúor-benzoi l)-pi ridi η-3-ilmetil]- 5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6- oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-2,N-dimetil- benzamida
3-[1-[5-(4-Flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]- 5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6- oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-4,N-dimetil- benzamida
3-[1-[6-(5-Flúor-3-metil-indol-1-il)-2-metil- pirimidin-4-iimetil]-5-((S)-2-metilamino- propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-
2-il]-2,N-dimetil-benzamida_
MS ESI (M+H)+
610,3
581,3
581,3
556,2
556,2
596,3 Estrutura
Exem- plo N0
Nome
MS ESI (M+H)+
123
3-[1-[6-(5-Flúor-3-metil-indol-1-il)-2-metil- pirimidin-4-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino- propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin- 2-il]-4, N-dimetil-benzamida_
596,3
124
3-[1-[3-(4-flúor-benzoil)-benzil]-5-((S)-2- metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di- hidro-piridin-2-il]-2,N-dimetil-benzamida
555,2
125
3-[1-[3-(4-Flúor-benzoil)-benzil]-5-((S)-2- metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di- hidro-piridin-2-il]-4, N-dimetil-benzamida
555,2
126
127
128
3-[1-[3-(4-flúor-benzoil)-5-isopropil-ben- zil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)- 6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-4,N-dimetil- benzamida_
3-[1-[3-(4-flúor-benzoil)-5-isopropil-ben- zil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)- 6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-2,N-dimetil- benzamida_
3-[1 -[3-(5-Flúor-3-metil-indol-1 -il)-benzil]- 5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6- oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-2,N-dimetil- benzamida
580,3
597,3
597,3 Estrutura
Exem- plo N0
Nome
MS ESI (M+H)+
129
3-[1 -[3-(5-Flúor-3-metil-indol-1 -il)-benzil]- 5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6- oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-2,N,N-trimetil- benzamida
594,3
130
3-[1 -[3-(5-Flúor-3-metil-indol-1 -il)-benzil]- 5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6- oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-4, N-dimetil- benzamida
580,3
131
132
133
134
3-[1 -[3-(5-Flúor-3-metil-indol-1 -il)-benzil]- 5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6- oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-4,N,N-trimetil- benzamida_
3-[1-[3-Flúor-5-(4-flúor-benzoil)-benzil]-5-
((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-
1.6-di-hidro-piridin-2-il]-2,N-dimetil- benzamida_
3-[1-[3-Flúor-5-(4-flúor-benzoil)-benzil]-5-
((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-
1.6-di-hidro-piridin-2-il]-2,N,N-trimetil- benzamida_
3-[1-[3-Flúor-5-(4-flúor-benzoil)-benzil]-5-
((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-
1.6-di-hidro-piridin-2-il]-4,N-dimetil- benzamida
587,2
573,2
573,2
594,3 Estrutura
Exem- plo N0
Nome
MS ESI (M+H)+
139
140
138
137
136
135
141
3-[1-[3-Flúor-5-(4-flúor-benzoil)-benzil]-5- ((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo- 1,6-di-hidro-piridin-2-il]-4,N,N-trimetil- benzamida_
3-[1 -[3-T rifluorometil-5-(4-flúor-benzoil)- benzil]-5-((S)-2-metilamino-propionilami- no)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-2,N- dimetil-benzamida_
3-[1 -[3-T rifluorometil-5-(4-flúor-benzoil)- benzil]-5-((S)-2-metilamino-propionilami- no)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-4,N- dimetil-benzamida_
3-[1 -[3-(4-Flúor-benzoil)-5-pirrolidin-1 -il' benzil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino>- 6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-2,N-dimetil- benzamida_
3-[1-[3-(4-Flúor-benzoil)-5-pirrolidin-1-il- benzil]-5-((S)-2-metilamino-propionilami- no)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-4,N- dimetil-benzamida_
3-[1-[3-Flúor-5-(5-flúor-2,3-di-hidro-indol- 1-il)-benzil]-5-((S)-2-metilamino-propionil- amino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N- metil-benzamida_
3-[1-[3-Flúor-5-(5-flúor-2,3-di-hidro-indol- 1-il)-benzil]-5-((S)-2-metilamino-propionil- amino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]- N,N-dimetil-benzamida _
586,3
624,3
572,2
624,3
623,2
623,2
573,2 Estrutura
Exem- plo N0
Nome
MS ESI (M+H)+
142
(S)-N-{1-[5-(5-flúor-2,3-di-hidro-indol-1-il)- piridin-3-ilmetil]-2-oxo-6-o-tolil-1,2-di-hidro- piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida
512,2
145
144
143
3-[1-[3-Flúor-5-(4-flúor-fenóxi)-benzil]-5-
((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-
1.6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil-benzamida
3-[1-[3-Flúor-5-(4-flúor-fenóxi)-benzil]-5-
((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-
1.6-di-hidro-piridin-2-il]-N,N-dimetil- benzamida_
(S)-N-{1-[5-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3- ilmetil]-2-oxo-6-o-tolil-1,2-di-hidro-piridin- 3-il}-2-metilamino-propionamida_
561,2
487,2
547,2
Atividade Biológica
TR-FRET é um método de detecção baseado em proximidade que requer um rótulo de doador, Európio (Eu-estreptavidina) e um rótulo de acei- tador, APC (anti-GST-APC). Na ausência de uma molécula pequena compe- 5 titiva, a proteína de fusão GST-BIR3 liga especificamente a seu Iigante natu- ral Smac1 ou, no contexto deste teste, a B-Smac (Smac biotinilado). A adição subsequente de complexos rotulados de doador e aceitador resulta em Eu- rópio (através da interação de Estreptavidina: Biotina) e APC (através da interação anti-GST: GST-BIR3) que entram em proximidade permitindo a 10 transferência de energia fluorescente. A excitação de Európio, por um com- primento de onda de 615 nM, resulta na transferência de um oxigênio single- to para o complexo de aceitador APC. Isto resulta na excitação de APC e na liberação de energia detectada a um comprimento de onda de 665 nM. Compostos com atividade de ligação de Bir3 competem com Biotina-Smac para a ocupação da ranhura superficial sobre GST-BIR3 resultando em per- da de sinal dependente de concentração. Placas de teste são lidas em uma leitura de placa de múltiplos rótulos usando excitação e emissão de filtros Európio 615 nM e APC 665 nM, respectivamente, e o módulo óptico Lance 5 Eu/APC Dual 452. O IC50 (concentração de composto inibindo 50% de liga- ção Smac) é determinado usando XLfit4 (IDBS) ou Spotfire. Compostos 23- 74 têm uma faixa de IC50 de 0,001-10 uM.
As modalidades preferidas acima são dadas para ilustrar o es- copo e espírito da presente invenção. As descrições dadas aqui irão tornar 10 evidentes para os versados na técnica outras modalidades e exemplos. Es- tas outras modalidades e exemplos estão dentro do escopo da presente in- venção. Assim, a presente invenção deve ser limitada apenas às reivindica- ções anexas.

Claims (8)

1. Composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 50</formula> e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que Ri é H, Ci-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila ou C3-C10 cicloalquila, em que Ri pode ser não-substituído ou substituído; R2 é H, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, ou C3-C10 cicloalquila, em que R2 pode ser não-substituído ou substituído; Ri e R2 podem ser tomados juntos para formar um anel ou het; R3 e R3’ são independentemente H, CF3, C2F5, C1-C4 alquila, C2- C4 alquenila, C2-C4 alquinila, CH2-Z, ou R2 e R3 tomados juntos formam het, em que alquila, alquenila, alquinila ou het podem ser não-substituídos ou substituídos; Z é H1 OH, F1 Cl, CH3, CH2CI1 CH2F ou CH2OH; cada Q é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-C10 alquila, C1-C10 alcóxi, aril C1-C10 alcóxi, het C1-C10 alcóxi, OH, 0-Ci-Cio-alquila, (CH2)tr6-C3-C7 cicloalquila, arila, het, aril C1-C10 alquila, het C1-C10 alquila, 0-(CH2)o-6 arila, O-(CH2)0-6 het, -ORn, C(O)R11, -C(O)N(R11)(R12), N(Rii)(Ri2)1SR11, S(O)R11lS(O)2 R11l S(O)2-N(R11)(R12)1 NR11-C(O)-R12, ou NR11-S(O)2-R12l em que alquila, cicloalquila, arila e het são não-substituídos ou substituídos, n é O1 1, ou 2, ou 3, e Q’s independentes podem ser unidos para formar um anel de 5 a 10 membros; M é C(R4)(R5)1 C(O)1 C(S)1 S1 S(O)1 S(O)2, ou uma ligação; A é um anel aromático, um het de 5-7 membros ou um sistema de anel fundido de 8 a 12 membros que pode incluir um anel aromático, ou um het de 5-7 membros contendo 1, 2, ou 3 heteroátomos no anel selecio- nados dentre N1 O e S1 em que qualquer posição dos anéis é não-substituída ou substituída com um ou mais Qs; D é selecionado dentre (a) uma ligação, -CO-, -C(0)-Co-7 alquileno ou arileno, -CF2-, -O-, -S(O)m, 1,3-dioxolano, C1.7 alquil-OH, onde alquila, alquileno ou arileno pode ser não-substituído ou substituído com um ou mais halogênios, OH, -O-CrCeaIquiIa, -S-C1-CeaIquiIa ou -CF3 em que m é 0, 1, ou 2; ou (b) -N(R7) em que R7 é H, C1.7 alquila que pode ser não- substituída ou substituída, arila, het, -0(Ci-7cicloalquila) que pode ser não- substituída ou substituída, 0(Ci.7alquila) que pode ser não-substituída ou substituída, C(O)-C1-CioaIquiIa, C(O)-Co-C10alquil-arila, C(O)C1-C1OaIquiIa, C-(O)-Co-C10alquil-het, SO2-C1-C1O-BlquiIa, SO2-(Co-ClO-BlquiIariIa), ou SO2- (Co-C^-alquilhet); cada Y é independentemente H , F, C1-C1O alquila, C1-C1O alcóxi, aril C1-C10 alcóxi, het C1-C10 alcóxi, OH, O-CrC^-alquila, (CH2)0-S-C3-C7 ci- cloalquila, arila, het, aril C1-C1O alquila, het C1-C10 alquila, O-(CH2)0-B arila, (CH2) r6 arila, (CH2) rehet, O-(CH2)0-6het, -OR11, C(O)R11, -C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12)1SR11, S(O)R11iS(O)2 R11, S(O)2-N(R11)(R12), ou NR11-S(O)2-(R12), em que alquila, cicloalquil arila, het são não-substituídos ou substituídos; cada p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; Q junto com R4, Re, ou Y pode formar cicloalquila, arila, ou het; X é arila, cicloalquila, het, ou um sistema de anel fundido de 8 a 12 membros que pode incluir um anel aromático, ou um het de 5-7 membros contendo 1, 2, ou 3 heteroátomos no anel selecionados dentre N, O e S, to- dos que podem ser substituídos ou não-substituídos, em que substituintes sobre arila, cicloalquila e het são alquila, halo, alcóxi inferior, NR5R6, CN, NO2 SR5, OR5, S(O)mR5, C(O)N(R5)R6, S(O)mN(R5)R6, N(R5)C(O)R6, ou N(R5)S(O)mR6, em que m é 0, 1, ou 2, e onde R4, R5, e R6 são independen- temente H, halo, C0.-10 alquila, C0.10 alquil-arila, C0_10 alquil-het, (CH2)0-6-C3- C7cicloalquila, (CH2)o-6-C3-C7cicloalquil-arila, (CR4R5)0-6-(CH)0-1(aril)1.2, ou (CR4R5)o.6-(CH)o-1(het)1.2, em que independente R4, R5, e R6 pode ser substi- tuído ou não-substituído e pode ser unido para formar um anel de 4-10 membros; het é um anel heterocíclico monocíclico de 5-7 membros que pode ser aromático ou não-aromático, contendo 1-4 heteroátomos no anel selecionados dentre N1 O, e S; ou um sistema de anel fundido de 8 a 12 membros que inclui um anel heterocíclico de 5 a 7 membros que pode ser aromático ou não-aromático, contendo 1, 2, ou 3 heteroátomos no anel sele- cionados dentre N, O e S, em que het é não-substituído ou substituído; Rn e R12 são independentemente H, C1-C10 alquila, (CH2)o-6-C3- C7cicloalquila, (CH2)o-6-(CH)o-i(aril)1.2, C(O)-C1-CioaIquiIa, -C(O)-(CH2)1-S-C3- C7cicloalquila, -C(O)-O-(CH2)0-6-arila, -C(O)-(CH2)0.6-O-fluorenila, C(O)-NH- (CH2)o-6-arila, C(0)-(CH2)o-6-arila, CíOHCH^-e-het, -C(S)-C1-C1OaIquiIa, -C(S)-(CH2)1^-C3-C7CiCloaIquiIa, -C(S)-O-(CH2)0-6-arila, -C(S)-(CH2)o-6-0- fluorenila, C(S)-NH-(CH2)0-6-arila, -C(S)-(CH2)o-6-arila, C(S)-(CH2)1.6-het, C(O)R11l C(O)NR11R12l C(O)OR11, S(O)mR11, S(O)mNR11R12, C(S)R11, C(S)NR11R12, ou C(S)OR11l e m = O1 1 ou 2, em que alquila, cicloalquila e arila são não-substituídas ou substituídas; ou R11 e R12 são um substituinte que facilita transporte da molécula através de uma membrana da célula; ou R11 e R12 juntos com o átomo de nitrogênio formam het; em que os substituintes de alquila de R11 e R12 podem ser não-substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre C1- C1OaIquiIal halogênio, OH, O-C1-Cealquilal -S-C1-CeaIquiIa, CF3ouNR11R12; substituintes de cicloalquila substituídos de R11 e R12 são substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre um C2-C10 alqueno, C1-C6 alquila, halogênio, OH, O-C1-Cealquila, S-C1-C6 alquila, CF3, ou NR11R12; e het substituído ou arila substituída de R11 e R12 são substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, hidróxi, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, nitro, CN1 O-CíOJ-CrC^lquila, ou C(O)-O-C1-C4- alquila; em que os substituintes em grupos R1, R2, R3, R4, R5, Re, Q, A, e X são independentemente halo, hidróxi, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcanoíla inferior, alcóxi inferior, arila, aril alquila inferior, amino, amino alquila inferior, amino dialquil inferioro, alcanoíla inferior, amino alcóxi inferior, nitro, ciano, ciano alquila inferior, carbóxi, carbalcóxi inferior, alcanoíla inferior, ariloíla, arilalcanoíla inferior, carbamoíla, N-mono- ou N,N- dialquilcarbamoíla inferior, éster de ácido carbâmico de alquila inferior, ami- dino, guanidina, ureido, mercapto, sulfo, alquiltio inferior, sulfoamino, sulfo- namida, benzossulfonamida, sulfonato, sulfanil alquila inferior, aril sulfonami- da, aril sulfonato substituído com halogênio, alquilsulfinila inferior, arilsulfini- Ia; aril-alquilsulfinila inferior, alquilarilsulfinila inferior, alquilsulfonila inferior, arilsulfonila, aril-alquil sulfonila inferior, alquilarilsulfinila inferior, alquilsulfoni- la inferior, arilsulfonila, aril-alquil sulfonila inferior, arilalquila inferior alquilarii- sulfonila inferior, halogênio-alquilmercapto inferior, halogênio-alquil sulfonila inferior, fosfono (-P(=0)(0H)2), hidróxi-alcoxifosforila inferior ou di- alcoxifosforila inferior, (Rg)NC(O)-NR10Ri3, éster de ácido carbâmico de al- quila inferior ou carbamatos ou -NR8R14, em que R8 e Ru podem ser iguais ou diferentes e são independentemente H ou alquila inferior, ou Re e Rm jun- tos com o átomo de N formam um anel heterocíclico de 3 a 8 membros con- tendo um heteroátomo de nitrogênio no anel e podem opcionalmente conter um ou dois heteroátomos no anel adicionais selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que o anel heterocíclico pode ser não-substituído ou substituído com alquila inferior, halo, alquenila inferior, alquinila inferior, hi- dróxi, alcóxi inferior, nitro, amino, alquila inferior, amino, dialquilamino inferio- ro, ciano, carbóxi, carbalcóxi inferior, formila, alcanoíla inferior, oxo, carbar- moíla, dialquilcarbamoíla N-inferior ou Ν,Ν-inferior, mercapto, ou alquiltio inferior, e Rg, Ri0, e R13 são independentemente hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída com halogênio, arila, aril alquila inferior, arila subs- tituída com halogênio, aril alquila inferior substituída com halogênio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: Ri é H, ou C1-C4 alquila, em que Ri pode ser não-substituído ou substituído; R2 é H, ou C1-C4 alquila, em que R2 pode ser não-substituído ou substituído; Ri e R2 podem ser tomados juntos para formar um anel ou het; R3 e R3’ são independentemente H, CF3, C2F5, C1-C4 alquila, C2- C4 alquenila, C2-C4 alquinila, CH2-Z, ou R2 e R3 tomados juntos com 0 átomo de nitrogênio aos quais eles são fixados formam het, em que alquila, alque- nila, alquinila ou het podem ser não-substituídos ou substituídos; Z é H, OH, F, Cl, CH3, CH2CI1 CH2F ou CH2OH; cada Q é independentemente H, F1 Cl, Br1 I, C1-C10 alquila, (CH2)o-6-C3-C7 cicloalquila, arila, het, em que alquila, cicloalquila, arila e het são não-substituídos ou substituídos, n é O1 1, ou 2, e Q’s independentes podem ser unidos para formar um anel de 5-10 membros; M é C(R4)(R5)1 C(O)1 C(S)1 ou uma ligação; e D é C(O)1 het, -O-, NR7, ou uma ligação.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que: R1 é H, ou C1-C4 alquila, em que R1 pode ser não-substituído ou substituído; R2 é H, ou C1-C4 alquila, em que R2 pode ser não-substituído ou substituído; R3 e R3 são independentemente H, ou C1-C4 alquila; Q é C1 -C4 alquila, het, ou arila que pode ser não-substituída ou substituída; A é het, ou arila, que pode ser não-substituído ou substituído; e X é het ou arila, que pode ser substituído ou não-substituído.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que: Q é C1-C4 alquila, benzeno ou fluorobenzeno; A é pidirina, pirimidina, tiazol, anel fundido het-arila, ou anel fun- dido aril-het, cujo anel fundido het-arila ou anel fundido aril-het pode ser não- substituído ou substituído; X é fluorobenzeno, anel fundido het-arila, ou anel fundido aril- het, cujo anel fundido het-arila ou anel fundido aril-het pode ser não- substituído ou substituído.
5. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
6. Método de tratamento de um mamífero sofrendo de uma do- ença proliferativa que compreende administrar ao referido mamífero em ne- cessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
7. Método de inibição da proliferação celular compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto como definido na reivindica- ção 1, para inibir a proliferação celular em uma célula ou mamífero em ne- cessidade do mesmo.
8. Composto selecionado dentre: (S)-N-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-6-(4-flúor-fenil)-2- oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[1-[2-(4-flúor-benzoil)-piridin-4-ilmetil]-6-(4-flúor-fenil)-2- oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[1 -[4-(4-flúor-benzoil)-piridin-2-ilmetil]-6-(4-flúor-fenil)-2- oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[1-[6-(4-flúor-benzoil)-2-metil-pirimidin-4-ilmetil]-6-(4-flúor- fenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-6-fenil-1,2-di- hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{6-butil-1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-1,2-di- hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridina-3-carbonil]-6-(4-flúor-fenil)-2- oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[5'-(4-flúor-benzoil)-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-2H-[1,3']bipiridi- nil-3-il]-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{6-(4-flúor-fenil)-1-[5-(1H-indol-3-il)-piridin-3-ilmetil]-2- oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-(6-(4-flúor-fenil)-1-{5-[(4-flúor-fenil)-metil-amino]-piridin-3- ilmetil}-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[1-[5-(5-flúor-2,3-di-hidro-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-6-(4- flúor-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[1-[5-(5-flúor-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-6-(4-flúor- fenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{6-(4-flúor-fenil)-1 -[1 -(4-flúor-fenil)-1 H-indol-4-ilmetil]-2- oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[1-(5-benzo[1,3]dioxol-5-il-piridin-3-ilmetil)-6-(4-flúor-fenil)- .2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[1-[5-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-ilmetil]-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo- 1.2-di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{1-[5-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-6-fenil-1,2-di- hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[1-[2-(4-flúor-fenóxi)-piridin-4-ilmetil]-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo- 1.2-di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[1-[4-(4-flúor-fenóxi)-piridin-2-ilmetil]-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo- 1.2-di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[1 -[6-(4-flúor-fenóxi)-2-metil-pirimidin-4-ilmetil]-6-(4-flúor- fenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[1-[4-(4-flúor-benzoil)-tiazol-2-ilmetil]-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo- 1.2-di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{1-[4-(4-flúor-benzoil)-tiazol-2-ilmetil]-2-oxo-6-fenil-1,2-di- hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{1-[7-(4-flúor-fenil)-benzotiazol-2-ilmetil]-2-oxo-6-fenil-1,2- di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3- ilmetil]-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; 3-[1-[5-(5-flúor-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino- propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil-benzamida; 3-[1-[5-(5-flúor-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino- propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-isopropil-benzamida; (S)-N-{6-ciclopropiletinil-1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2- oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{6-(3-cloro-fenil)-1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2- oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{6-ciclo-hexil-1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo- 1.2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{6-(3-ciano-fenil)-1-[3-(4-flúor-benzoil)-5-morfolin-4-il- benzil]-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-6-[3-(2-hidróxi-etil)- fenil]-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; 3-[1-[3-Bromo-5-(4-flúor-benzoil)-benzil]-5-((S)-2-metilamino- propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil-benzamida;3-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino- propionilamino)-6-oxo-1,6- di-hidro-piridin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida; (S)-N-{6-ciclo-hex-1-enil-1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2- oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{6-(3-amino-fenil)-1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2- oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{6-(3-ciano-fenil)-1 -[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2- oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-6-(3-nitro-fenil)-2- oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{2'-flúor-1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-1,6-di- hidro-[2,4']bipiridinil-5-il}-2-metilamino-propionamida; 3-[1-[5-(4-flúor-benzoil)- piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-pro- pionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-isobutil-benzamida; (S)-N-{6-(4-ciano-fenil)-1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2- oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida;4-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-pro- pionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil-benzamida; (S)-N-{5’-bromo-1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-1,6- di-hidro-[2,3']bipiridinil-5-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-6-(3-trifluoro- metil-fenil)-1,2-di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida; 3-[1-[3-(4-flúor-benzoil)-5-morfolin-4-il-benzil]-5-((S)-2-metilami- no-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil-benzamida;3-[1-[3-(4-flúor-benzoil)-5-morfolin-4-il-benzil]-5-((S)-2-metilami- no-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-isobutil-benzamida; (S)-N-{6-(3-Acetilamino-fenil)-1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3- ilmetil]-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-6-(2-flúor-fenil)-2- oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-6-o-tolil-1,2-di- hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-6-(3-hidroximetil- fenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida; Éster etílico de ácido 3-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-5- ((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-benzóico; (S)-N-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-6-(3-hidróxi-fenil)-2- oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{1 -[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-6-m-tolil-1,2- di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; 3-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino- propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil-benzamida; (S)-N-{6'-flúor-1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-1,6-di- hidro-^.S^bipiridinil-õ-ilJ^-metilamino-propionamida; (S)-N-{1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-1,6-di-hidro- [2,4']bipiridinil-5-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-6-(3-hidróxi-but-1- inil)-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida; 3-[1-[3-(4-flúor-benzoil)-benzil]-5-((S)-2-metilamino-propionilami- no)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil-benzamida; (S)-N-{1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-4'-metóxi-6-oxo-1,6- di-hidro-[2,3']bipiridinil-5-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-6-quinolin-3-il-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; 3-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-pro- pionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-(2-hidróxi-etil)-benzamida; (S)-N-{6-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin- 3-ilmetil]-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-1,6-di-hidro- ,S^bipiridinil-õ-ilJ^-metilamino-propionamida; (S)-N-{6-(4-etil-fenil)-1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo- .1.2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-6-(4-flúor-fenil)-2- oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{6-(3-ciano-fenil)-1-[4-(5-flúor-1H-indol-2-carbonil)-tiazol-2- ilmetil]-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{6-(3-etil-fenil)-1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo- 1.2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-6-(4-metóxi-fenil)-2- oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-6-(3-flúor-fenil)-2- oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[1-[3'-ciano-5-(4-flúor-benzoil)-bifenil-3-ílmetil]-6-(3-ciano- fenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida; 3-[1-[5-(5-Flúor-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino- propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-isobutil-benzamida;3-[1-[4-(5-Flúor-1H-indol-2-carbonil)-tiazol-2-ilmetil]-5-((S)-2- metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-benzamida; (S)-N-{6-(3-ciano-fenil)-1-[5-(5-flúor-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-2- oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida;3-[1 -[5-(5-Flúor-indol-1 -il)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino- propionilamino^e-oxo-l.ô-di-hidro-piridin^-ilJ-N.N-dimetil-benzamida; N-etil-3-[1-[5-(5-flúor-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metil- amino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-benzamida; N-ciclopropil-3-[1-[5-(5-flúor-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2- metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-benzamida; (S)-N-{6-bromo-1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-1,2- di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-1,2-di-hidro- piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-2'-pirrolidin-1- il-l.e-di-hidro-^^^bipiridinil-S-ilJ^-metilamino-propionamida; (S)-N-{1-[5-(5-flúor-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-2'- pirrolidin-1-il-1,6-di-hidro-[2,4']bipiriclinil-5-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-6-[3-(2H-tetra- zol-5-il)-fenil]-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-6-[3-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)-fenil]-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{1 -[5-(4flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-6-[3-(1 -metil-1 H- tetrazol-5-il)-fenil]-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{1-[5-(4-flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-6-[3-(1H- [1.2.3]triazol-4-il)-fenil]-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{1 -[5-(5-flúor-indol-1 - il)-p i rid i η-3-i Imeti l]-2-oxo-6-fen i I-1,2-di- hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{1-[5-(5-flúor-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-6-[3-(2H- tetrazol-5-il)-fenil]-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{1-[5-(5-flúor-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-6-[3-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)-fenil]-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{1 -[5-(5-flúor-indol-1 -il)-piridin-3-ilmetil]-6-[3-(1 -metil-1 H- tetrazol-5-il)-fenil]-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{1-[5-(5-flúor-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-6-[3-(1H- [1.2.3]triazol-4-il)-fenil]-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{1-[5-(5-flúor-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-6- fenil-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{1-[5-(5-flúor-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-6-[3- (2H-tetrazol-5-il)-fenil]-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{1-[5-(5-flúor-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-6-[4- (1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{1-[5-(5-flúor-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-6-[3-(2-me- til-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino- propionamida; (S)-N-{1 -[5-(5-flúor-3-metil-indol-1 -il)-piridin-3-ilmetil]-6-[3-(1 - metil-1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino- propionamida; (S)-N-{1-[5-(5-flúor-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-6-[3- (1 H-[1,2,3]triazol-4-il)-fenil]-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino- propionamida; (S)-N-{1-[5-(5-flúor-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-6-[4- (1 H-[1,2,3]triazol-4-il)-fenil]-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino- propionamida; 3-[1-[1-(4-Flúor-benzoil)-piperidin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino- propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida; (S)-N-{6-(4-ciano-fenil)-1-[1-(4-Flúor-benzoil)-piperidin-3-ilmetil]- 2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida;3-[1 -[6-(5-Flúor-indol-1 -il)-2-metil-pirimidin-4-ilmetil]-5-((S)-2-metil- amino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N, N-dimetil-benzamida; 3-[1-[6-(5-Flúor-3-metil-indol-1-il)-2-metil-pirimidin-4-ilmetil]-5- ((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N,N-dimetil- benzamida;3-[1 -[5-(5-Flúor-3-metil-indol-1 -il)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metil- amino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida; 3-[1-[5-(5-Flúor-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metil- amino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil-benzamida; 3-[1-[6-(5-Flúor-indol-1-il)-2-metil-pirimidin-4-ilmetil]-5-((S)-2-me- tilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil-benzamida; 3-[1-[6-(5-Flúor-3-metil-indol-1-il)-2-metil-pirimidin-4-ilmetil]-5-((S)-2- metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil-benzamida; 3-[1-[6-(4-Flúor-benzoil)-2-metil-pirimidin-4-ilmetil]-5-((S)-2-metil- amino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida;3-[1-[6-(4-Flúor-benzoil)-2-metil-pirimidin-4-ilmetil]-5-((S)-2-metil- amino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil-benzamida; 3-{5-((R)-3-flúor-2-metilamino-propionilamino)-1-[5-(5-flúor-3-metil- indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il}-N,N-dimetil-benzamida; (R)-N-{6-(3-ciano-fenil)-1-[3-(4-flúor-benzoil)-5-morfolin-4-il-ben- zil]-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-3-flúor-2-metilamino-propionamida; -[1-[3-Flúor-5-(5-flúor-3-metil-indol-1-il)-benzil]-5-((S)-2-metilami- no-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N, N-dimetil-benzamida; .3-[1 -[3-T rifluorometil-5-(5-flúor-3-metil-indol-1 -il)-benzil]-5-((S)-2- metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N,N-dimetil-benza- mida; 3-[1-[3-(5-Flúor-3-metil-indol-1-il)-5-pirrolidin-1-il-benzil]-5-((S)-2- metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N,N-dimetil-benza- mida; 3-[1-[3-(5-Flúor-3-metil-indol-1-il)-benzil]-5-((S)-2-metilamino-pro- pionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil-benzamida; 3-[1-[3-Flúor-5-(5-flúor-3-metil-indol-1-il)-benzil]-5-((S)-2-metil- amino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil-benzamida; 3-[1 -[3-T rifluorometil-5-(5-flúor-3-metil-indol-1 -il)-benzil]-5-((S)-2- metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil-benzamida; 3-[1-[3-(5-Flúor-3-metil-indol-1-il)-5-pirrolidin-1-il-benzil]-5-((S)-2- metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil-benzamida;3-[1 -[3-(4-Flúor-benzoil)-benzil]-5-((S)-2-metilamino-propionilami- no)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil-benzamida; 3-[1-[3-Flúor-5-(4-flúor-benzoil)-benzil]-5-((S)-2-metilamino-pro- pionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil-benzamida;3-[1- [3-Trifluorometil-5-(4-flúor-benzoil)-benzil]-5-((S)-2-metilami- no-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil-benzamida; 3-[1-[3-(4-Flúor-benzoil)-5-pirrolidin-1-il-benzil]-5-((S)-2-metilami- no-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil-benzamida; 3-[1-[5-(5-Flúor-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metil- amino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-2, N-dimetil-benzamida;3-[1 -[5-(5-Flúor-3-metil-indol-1 -il)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metil- amino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-4,N-dimetil-benzamida; 3-[1-[5-(4-Flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-pro- pionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-2,N-dimetil-benzamida;3-[1-[5-(4-Flúor-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-pro- pionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-4,N-dimetil-benzamida; 3-[1-[6-(5-Flúor-3-metil-indol-1-il)-2-metil-pirimidin-4-ilmetil]-5-((S)-2- metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-2,N-dimetil-benzamida; .3-[1-[6-(5-Flúor-3-metil-indol-1-il)-2-metil-pirimidin-4-ilmetil]-5- ((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-4, N-dimetil- benzamida; 3-[1-[3-(4-Flúor-benzoil)-benzil]-5-((S)-2-metilamino-propionil- amino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-2,N-dimetil-benzamida; 3-[1-[3-(4-Flúor-benzoil)-benzil]-5-((S)-2-metilamino- propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-4,N-dimetil-benzamida; 3-[1-[3-(4-Flúor-benzoil)-5-isopropil-benzil]-5-((S)-2-metilamino- propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-4,N-dimetil-benzamida; 3-[1 -[3-(4-Flúor-benzoil)-5-isopropil-benzil]-5-((S)-2-metilamino- propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-2,N-dimetil-benzamida; 3-[1-[3-(5-Flúor-3-metil-indol-1-il)-benzil]-5-((S)-2-metilamino-pro- pionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-2,N-dimetil-benzamida; 3-[1-[3-(5-Flúor-3-metil-indol-1-il)-benzil]-5-((S)-2-metilamino-pro- pionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-2,N,N-trimetil-benzamida; 3-[1-[3-(5-Flúor-3-metil-indol-1-il)-benzil]-5-((S)-2-metilamino-pro- pionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-4,N-dimetil-benzamida; 3-[1-[3-(5-Flúor-3-metil-indol-1-il)-benzil]-5-((S)-2-metilamino-pro- pionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-4,N,N-trimetil-benzamida; 3-[1-[3-Flúor-5-(4-flúor-benzoil)-benzil]-5-((S)-2-metilamino-pro- pionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-2,N-dimetil-benzamida; 3-[1-[3-Flúor-5-(4-flúor-benzoil)-benzil]-5-((S)-2-metilamino-pro- pionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-2,N,N-trimetil-benzamida; 3-[1-[3-Flúor-5-(4-flúor-benzoil)-benzil]-5-((S)-2-metilamino-pro- pionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-4,N-dimetil-benzamida; 3-[1-[3-Flúor-5-(4-flúor-benzoil)-benzil]-5-((S)-2-metilamino-pro- pionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-4,N,N-trimetil-benzamida; 3-[1-[3-Trifluorometil-5-(4-flúor-benzoil)-benzil]-5-((S)-2-metilamino- propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-2, N-dimetil-benzamida; 3-[1 -[3-T rifluorometil-5-(4-fúor-benzoil)-benzil]-5-((S)-2-metilamino- propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-4,N-dimetil-benzamida; 3-[1-[3-(4-Flúor-benzoil)-5-pirrolidin-1-il-benzil]-5-((S)-2-metilamino- propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-2, N-dimetil-benzamida; 3-[1-[3-(4-Flúor-benzoil)-5-pirrolidin-1-il-benzil]-5-((S)-2-metilamino- propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-4,N-dimetil-benzamida; 3-[1-[3- Flúor-5-(5-flúor-2,3-di-hidro-indol-1-il)-benzil]-5-((S)-2- metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil-benzamida; 3-[1-[3-Flúor-5-(5-flúor-2,3-di-hidro-indol-1-il)-benzil]-5-((S)-2- metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N, N-dimetil-benzamida; (S)-N-{1-[5-(5-flúor-2,3-di-hidro-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-2 -oxo-6-o-tolil-1,2-di-hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida;3-[1-[3-Flúor-5-(4-flúor-fenóxi)-benzil]-5-((S)-2-metilamino-propio- nilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N-metil-benzamida; 3-[1-[3-Flúor-5-(4-flúor-fenóxi)-benzil]-5-((S)-2-metilamino-pro- pionilamino)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida; ou (S)-N-{1-[5-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-6-o-tolil-1,2-di- hidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida.
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