BRPI0714820A2 - implantes subcutÂneos de liberaÇço de princÍpio ativo em um prolongado perÍodo de tempo - Google Patents
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Abstract
IMPLANTES SUBCUTÂNEOS DE LIBERAÇçO DE PRINCÍPIO ATIVO EM UM PROLONGADO PERÍODO DE TEMPO. A presente invenção se refere a implantes subcutâneos obtidos mediante extrusão, contendo um ingrediente ativo disperso em uma matriz de PLGA, obtida através de moagem de um produto extrudado que consiste de uma mistura de: pelo menos dois PLGAs tendo diferentes proporções molares de ácido láctico/ácido glicólico e diferentes pesos moleculares médios ponderais, ou um PLGA e um PLA tendo diferentes pesos moleculares médios ponderais.
Description
"IMPLANTES SUBCUTÂNEOS DE LIBERAÇÃO DE PRINCÍPIO ATIVO EM UM PROLONGADO PERÍODO DE TEMPO"
Campo Técnico da Invenção
A presente invenção se refere a implantes subcutâneos de liberação de um princípio ativo durante um prolongado período de tempo, contendo um ingrediente ativo disperso em uma matriz de PLGA (ácido poliláctico- glicólico), obtido mediante moagem de um produto extrudado de uma mistura de pelo menos dois PLGAs, tendo diferentes proporções molares de ácido láctico/ácido glicólico e diferentes pesos moleculares médios ponderais, um PLGA e um PLA tendo diferentes pesos moleculares médios ponderais e ao correspondente processo para preparação de tais implantes.
Estado da Técnica
Diversos ingredientes ativos são rapidamente metabolizados e eliminados pelo organismo humano ou pelo organismo de mamíferos, portanto, precisando de freqüente administração de uma droga com o objetivo de manter uma adequada concentração terapêutica.
A vantagem do uso de implantes contendo drogas de liberação controlada é bem conhecida no estado da técnica.
Entre os numerosos implantes conhecidos na técnica, aqueles descritos no documento de patente WO 00/33809 representam uma comprovada melhoria com referência a implantes subcutâneos anteriores, contendo como princípio ativo um polipeptídeo disperso numa matriz de ácido poliláctico-glicólico (PLGA), pelo que tais implantes são capazes de liberar o princípio ativo acima mencionado em 6 meses. Os implantes subcutâneos descritos no dito pedido de patente anterior também diferem em que os mesmos apresentam um perfil de liberação essencialmente trifásico e não bifásico, conforme explicado a seguir: liberação por difusão pura, difusão controlada seguida de expansão e liberação por decomposição de polímero. Portanto, essa progressão permite um
prolongamento de tempos de liberação. De fato, quando esses implantes são introduzidos dentro de um meio aquoso, a água se difunde através da matriz polimérica, alcançando as partículas de peptídeo mais próximas da superfície e, subseqüentemente, as zonas internas.
0 implante permanece substancialmente não- modifiçado durante cerca de 6 semanas e, nesse período, libera, aproximadamente, 3 0% do peptídeo.
A duração desse estágio de difusão pura é essencialmente determinada pelo nível de heterogeneidade das dimensões do peptídeo e a velocidade é essencialmente determinada pelo teor da partícula na matriz de PLGA.
Na medida em que o princípio ativo apresenta dimensões de partículas heterogêneas, -uma suficiente quantidade de peptídeo permanece após o primeiro estágio de dissolução e pode ser liberada nos sucessivos estágios mencionados, isto é, liberação por difusão e expansão ou liberação por desintegração do polímero. Todos os implantes subcutâneos, inclusive aqueles mencionados acima, sofrem de um inconveniente, o qual é substancialmente causado pelo fato de que uma vez os implantes são administrados no corpo humano, principalmente nos primeiros dias, eles liberam diariamente uma quantidade global consideravelmente alta de principio ativo (em alguns casos, certamente superior ao máximo permitido para dosagens diárias).
Isto é essencialmente causado por uma imediata dissolução do princípio ativo, esse fenômeno, que não se exaure nos dias seguintes, mas, algumas vezes, aumenta em progressão escalar, é conhecido como "eclosão" inicial. Portanto, em tais casos, pode ser verificado que a quantidade de droga liberada desses sistemas, embora se comparado à quantidade de princípio ativo total contido nos implantes subcutâneos administrados é baixa, pode ser em alguns casos considerada perigosa, se com tal eclosão inicial o máximo de dosagem diária permitida para tal tipo de droga é aproximado ou excedido. Os implantes subcutâneos que apresentam limitada
liberação inicial do princípio ativo e, conseqüentemente, uma liberação que varia linearmente em relação ao mesmo, consiste de:
- um núcleo (i) compreendendo um princípio ativo disperso em uma matriz polimérica de copolímero de ácido
poliláctico/glicólico (PLGA);
- um revestimento na forma de filme (ii) , que consiste essencialmente de um copolímero de ácido láctico/glicólico; e os processos correspondentes para preparação dos ditos implantes são descritos no documento de patente WO 2005/000278 Al.
Resumo da Invenção
0 presente Requerente descobriu agora, de forma inesperada, formulações de implantes subcutâneos à base de PLGA, as quais superam os inconvenientes acima mencionados, notadamente a falta de linearidade do perfil de liberação e a importante velocidade inicial de liberação ou liberação por eclosão, sem a necessidade de revestir os ditos implantes, conforme disposto no documento de patente WO 2005/000278 Al acima mencionado.
Assim, a presente invenção se refere a implantes subcutâneos obtidos mediante extrusão, contendo um ingrediente ativo disperso em uma matriz de PLGA, em que a dita matriz é obtida através de moagem de um produto extrudado, o qual consiste de uma mistura de:
- pelo menos dois PLGAs tendo diferentes proporções molares de ácido láctico/ácido glicólico e diferentes pesos
moleculares médios ponderais; ou
- um PLGA e PLA tendo diferentes pesos moleculares médios ponderais.
Tais implantes resultam na liberação de seus ingredientes ativos de uma maneira adequadamente linear, ou, em outras palavras, de um modo que possa se adequar a um conjunto específico de critérios para uma particular finalidade de formulação (por exemplo, aumento do período de liberação total mediante limitação da liberação eclodida inicialmente).
Descrição das Figuras A figura 1 apresenta um gráfico que mostra na
ordenada, o perfil global de liberação do ingrediente ativo expresso em mg, versus, na abscissa, o tempo expresso em dias, após a imersão no meio aquoso dos implantes subcutâneos preparados conforme descrito no Exemplo 1.
A figura 2 apresenta um gráfico que mostra na
ordenada, a liberação global do ingrediente ativo expressa em % do total, versus, na abscissa, o tempo expresso em dias, após a imersão no meio aquoso do único implante subcutâneo 1#3, preparado conforme descrito no Exemplo 1.
A figura 3 apresenta um gráfico que mostra na
ordenada, o perfil global de liberação do ingrediente ativo expresso em mg, versus, na abscissa, o tempo expresso em dias, após a imersão no meio aquoso dos implantes subcutâneos preparados conforme descrito no Exemplo 2.
A figura 4 apresenta um gráfico que mostra na
ordenada, a liberação global do ingrediente ativo expressa em mg, versus, na abscissa, o tempo expresso em dias, após a imersão no meio aquoso dos implantes subcutâneos preparados conforme descrito no Exemplo 3.
A figura 5 apresenta um gráfico que mostra na
ordenada, a liberação global do ingrediente ativo expressa em mg, versus, na abscissa, o tempo expresso em dias, após a imersão no meio aquoso dos implantes subcutâneos preparados conforme descrito no Exemplo 4.
A figura 6 apresenta iam gráfico que mostra na ordenada, a liberação global do ingrediente ativo expressa em mg, versus, na abscissa, o tempo expresso em dias, após a imersão no meio aquoso dos implantes subcutâneos preparados conforme descrito no Exemplo 5.
Descrição Detalhada da Invenção
Os implantes subcutâneos da presente invenção, preferivelmente, contêm princípios ativos escolhidos do grupo que consiste de um peptídeo, um princípio ativo capaz de aumentar a densidade óssea, um princípio ativo à base de analgésico-narcótico, um hormônio à base de esteróide para tratamentos hormonais durante a menopausa e para controle da natalidade.
Mais pref erivelmente, o dito peptídeo é escolhido de avorelin, triptorelin, goserelin e leuprorelin.
0 ingrediente ativo capaz de aumentar a densidade óssea, preferivelmente, é escolhido dentre os ácidos bisfosfônicos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, vitamina D ou análogos da mesma e hormônios sexuais.
Dentre esses ácidos bisfosfônicos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são mencionados, por exemplo, os compostos de fórmula geral (I): O
Il
M2O-P-OM1
Ri
-R5
M4O-P-OM3
Il 0
em que Mi, M2, M3 e M4 são cátions monovalentes e/ou H, onde os ditos cátions monovalentes são escolhidos de metais alcalinos ou cátions de aminas alifáticas ou cicloalifáticas e, ainda mais preferivelmente, os ditos cátions são Na+, podendo ser ainda citados aqueles, por exemplo, em que Ri e R2 possuem os significados apresentados na seguinte Tabela 1:
Tabela 1
Bisfosfonato R1 R2 Etidronato OH CH3 Clodronato Cl Cl Pamidronato OH CH2CH2NH2 Alendronato OH CH2CH2CH2NH2 Risedronato OH CH2-3-piridina Tiludronato H CH2-S-fenil-4-Cl Ibandronato OH CH2CH2N(CH3)Pentil Zoledronato OH CH2CH2-l-imidazol Minodronato OH CH2CH2-2-imidazopiridinil Incadronato OH N- (cicloeptil) Olpadronato OH CH2CH2N(CH3)2 Neridronato OH CH2CH2CH2CH2CH2NH2 EB1053 OH CH2-l-pirrolidinil Particularmente preferidos são os compostos de etidronato dissódico, alendronato dissódico e pamidronato dissódico.
Preferivelmente, os hormônios sexuais são selecionados do grupo de estrogênios e progestinas, e deste último, as progestinas androgênicas são preferivelmente usadas.
Os estrogênios são do tipo esteróide, preferivelmente, escolhidos da classe que consiste de estradiol, valerato de estradiol, cipionato de estradiol, estrona, sulfato de estrona ou estrogênios do tipo não- esteróide, por exemplo, dietilestilbestrol, p-p'-DDT, bis- fenil-A.
Entre as progestinas masculinas, as preferidas são escolhidas da classe que consiste de noretindrona, noretinodrel, norgestrel, desogestrel, norgestimate.
Como "drogas com atividade narcótica e analgésica", são preferidas as morfinas e morfinanas, isto é, compostos que apresentam uma estrutura química e atividade similares àquela da morfina, isto é, agonistas do receptor μ, mas, também, compostos com atividade tipo morfínica, em outras palavras, também agonistas do receptor μ, mas com uma diferente estrutura química, tais como, aqueles pertencentes à classe fenilpiperidina (Goodman & Gilman1S "The pharmacological basis of therapeutics", Nona Edição, Capítulo 23, páginas 521-555). Como agonistas do receptor μ de fenilpiperidina é citado como preferido, pelo menos, um princípio ativo escolhido da classe que consiste de meperidina, fentanil e correlacionados sais farmaceuticamente aceitáveis, congêneres de fentanil, por exemplo, sufentanil, alfentanil, lofentanil, carfentanil, remifentanil e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
O princípio ativo presente nos implantes
subcutâneos da invenção podem apresentar dimensões heterogêneas ou podem apresentar uma distribuição de tamanho de partícula mais homogênea.
Preferivelmente, quando os implantes subcutâneos de acordo com a presente invenção contêm um peptídeo como ingrediente ativo, eles mostram uma distribuição de tamanho de partículas heterogenea, mais preferivelmente, variando de 1 a 63 μχη, ou de 1 a 100 μτη.
Especificamente, quando os implantes subcutâneos da invenção contêm os peptídeos tendo as acima mencionadas dimensões de tamanho de partículas heterogêneas, o resultante PLGA misturado extrudado contido nos implantes subcutâneos de acordo com a presente invenção, apresentam, preferivelmente, uma proporção molar de ácido láctico/ácido glicólico variando de 50:50 a 90:10 e o peso molecular médio ponderai varia de 50000 a 150000.
Os implantes subcutâneos de acordo com a presente invenção são preparados mediante um processo que compreende as seguintes etapas: (a) misturar, pelo menos, dois PLGAs tendo diferentes pesos moleculares médios ponderais e diferentes proporções molares de ácido láctico/ácido glicólico;
(b) extrudar a mistura em pó proveniente da etapa (a) e depois moer a mistura de PLGA extrudada, dessa forma, obtendo grânulos de PLGA extrudado misturado;
(c) misturar a seco o ingrediente ativo na forma de partículas com os grânulos do PLGA extrudado misturado
obtido na etapa (b) ou (c') granular a úmido as partículas do dito ingrediente ativo e os grânulos de PLGA extrudado misturado proveniente da etapa (b) na presença de um solvente adequado, tal como, água ou um álcool inferior;
(d) secar o produto granulado proveniente da granulação a úmido da etapa (c'), obtendo, dessa forma, um resíduo que
contém um teor máximo de líquido entre 0,1 e 3%;
(e) extrudar a mistura seca obtida na etapa (c) ou o produto granulado seco da etapa (d) .
A seguir, são apresentados para fins ilustrativos, porém, não-limitativos, exemplos de implantes subcutâneos, de acordo com a presente invenção.
Exemplo 1 - preparação de Implantes Subcutâneos contendo Goserelin (Formulações Nos. 1#1, 1#2 e 1#3).
Implantes subcutâneos contendo 23,5% peso/peso de Goserelin (tendo distribuição de tamanho de partículas variando de 1 a 63 μπι) e PLGA tendo composições, proporções molares de L/G e pesos moleculares conforme definido na Tabela abaixo, são preparados de acordo com o descrito no documento de patente WO 00/33809.
Formulação Nos. Composição de Mistura de PLGA PLGA "misturado" resultante Proporção Molar L/G Peso Molecular 1#1 1 único PLGA 1#2 2 PLGAs: 25% m/m de uma proporção L/G 72/78 - PLGA 118 kg/mol; 75% m/m de uma proporção L/G 54/46 - PLGA 51 kg/mol; LG 59/41 60 kg/mol 1#3 3 PLGAs: 37,5% m/m de uma proporção L/G 72/78 - PLGA 118 kg/mol; 37,5% m/m de uma proporção L/G 54/46 - PLGA 51 kg/mol; 25% m/m de uma proporção L/G 51/49 - PLGA 17 kg/mol
A figura 1 apresenta um gráfico que mostra na ordenada, o perfil global de liberação do ingrediente ativo expresso em mg, versus, na abscissa, o tempo expresso em dias, após a imersão no meio aquoso dos implantes subcutâneos preparados conforme descrito no Exemplo 1.
A figura 2 apresenta um gráfico que mostra na ordenada, a liberação global do ingrediente ativo expressa em % do total, versus, na abscissa, o tempo expresso em dias, após a imersão no meio aquoso do único implante subcutâneo 1#3, preparado conforme descrito no Exemplo 1.
É observado da figura 1 que perfis de liberação mais baixos são obtidos nas primeiras 3-4 semanas com os implantes subcutâneos 1#2 e 1#3 contendo o PLGA extrudado misturado, tendo um peso molecular médio ponderai resultante de 60000 Da e uma proporção de L/G de 59/41, se comparado aos perfis obtidos com os implantes subcutâneos MedRHl08 contendo um único PLGA tendo os mesmos e acima mencionados valores de peso molecular médio e proporção molar L/G do resultante PLGA misturado utilizado nas formulações 1#2 e 1#3. Nesse caso, a formulação 1#3 realmente proporciona um perfil de liberação linear mais adequado (R2 = 0,9820) para o % de ingrediente ativo liberado f(t), da semana 1 a 17, calculado por regressão linear - ver a figura 2).
Exemplo 2 - preparação de Implantes Subcutâneos contendo Leuprorelin (Formulações Nos. 2#1 e 2#2).
Implantes subcutâneos contendo 23,5% peso/peso de Leuprorelin (tendo distribuição de tamanho de partículas variando de 1 a 100 μιη) e PLGA tendo composições, proporções molares de L/G e pesos moleculares conforme definido na Tabela abaixo, são preparados de acordo com o descrito no documento de patente WO 00/33809.
Formulação Nos. Composição de Mistura de PLGA PLGA "misturado" resultante Proporção Molar L/G Peso Molecular 2#1 1 único PLGA L/G 75/25 110 kg/mol 2#2 2 PLGAs: 75% m/m de uma proporção L/G 75/25 - PLGA 110 kg/mol; 25% m/m de uma proporção L/G 51/49 - PLGA 18 kg/mol; LG 70/30 -90 kg/mol
O gráfico da figura 3 mostra na ordenada o perfil global de liberação do ingrediente ativo expresso em mg, versus, na abscissa, o tempo expresso em dias após imersão no meio aquoso dos implantes subcutâneos preparados conforme descrito no Exemplo 2 e no diagrama menor, o perfil de liberação do ingrediente ativo expresso em mg nos primeiros sete dias de liberação. E observado que a adição de uma proporção mais alta de glicolídeo e PLGA de peso molecular mais baixo, realmente, proporciona uma menor velocidade inicial de liberação e um perfil de liberação mais linear, quando comparado ao obtido com um único PLGA de alto peso molecular, de proporção 75/25.
Exemplo 3 - Preparação de Implantes Subcutâneos contendo Leuprorelin (Formulações Nos. 3#1 e 3#2).
Implantes subcutâneos contendo 2 7% peso/peso de Leuprorelin (tendo distribuição de tamanho de partículas variando de 1 a 100 μπι) e PLGA tendo composições, proporções molares de L/G e pesos moleculares conforme definido na Tabela abaixo, são preparados de acordo com o descrito no documento de patente WO 00/33809.
Formulação Nos. Composição de Mistura de PLGA PLGA "misturado" resultante Proporção Molar L/G Peso Molecular 3#1 2 PLGAs 75% m/m de uma proporção L/G 75/25 - PLGA 110 kg/mol; 25% m/m de uma proporção L/G 51/49 - PLGA 18 kg/mol L/G 70/30 87 kg/mol 3#2 2 PLGAs: 75% m/m de uma proporção L/G 75/25 - PLGA 110 kg/mol; 25% m/m de uma proporção L/G 100/0 - PLGA 15 kg/mol LG 80/20 -90 kg/mol
15
0 gráfico da figura 4 mostra na ordenada o perfil global de liberação do ingrediente ativo expresso em mg, versus, na abscissa, o tempo expresso em dias após imersão no meio aquoso dos implantes subcutâneos preparados conforme descrito no Exemplo 3. É observado que a adição de um PLGA de peso molecular mais baixo realmente proporciona uma menor velocidade de liberação inicial e um período de duração mais longo quando comparado ao obtido quando se adiciona um PLGA com peso molecular médio ponderai baixo e uma proporção de L/G de 51/49 a um PLGA tendo uma proporção de L/G de 75/25 e alto peso molecular.
Exemplo 4 - Preparação de Implantes Subcutâneos contendo Citrato de Fentanil. Implantes subcutâneos contendo 40% m/m de Citrato
de Fentanil (tendo distribuição de tamanho de partículas variando de 1 a 63 |lm) e PLGA tendo composições, proporções molares de L/G e pesos moleculares conforme definido na Tabela abaixo, são preparados de acordo com o descrito no documento de patente WO 00/33809.
Formulação Nos. Composição de Mistura de PLGA PLGA "misturado" resultante Proporção Molar L/G Peso Molecular 4#1 1 único PLGA L/G 54/46 51 kg/mol 4#2 2 PLGAs: 75% m/m de uma proporção L/G 54/46 - PLGA 51 kg/mol; 25% m/m de uma proporção L/G 50/50 - PLGA 17 kg/mol; LG 53/47 -42 kg/mol
A figura 5 mostra os perfis de liberação d.e ingrediente ativo (% de dose liberada versus tempo após imersão) de diversos implantes do Exemplo 4.
Esse Exemplo demonstra que se comparado ao perfil
de liberação de PLGA único (formulação 4#1), a formulação 4#2 permite se obter um perfil de liberação mais linear, também, entre o sétimo e vigésimo quinto dia.
Exemplo 5 - Preparação de Implantes Subcutâneos contendo Acetato de Medróxi-Progesterona.
Implantes subcutâneos contendo 55% m/m de Acetato de Medróxi-Progesterona (tendo distribuição de tamanho de partículas variando de 1 a 63 μιη) e PLGA tendo composições, proporções molares de L/G e pesos moleculares conforme definido na Tabela abaixo, são preparados de acordo com o descrito no documento de patente WO 00/33809.
Formulação Nos. Composição de Mistura de PLGA PLGA "misturado" resultante Proporção Molar L/G Peso Molecular 5#1 1 único PLGA L/G 75/25 120 kg/mol 5#2 2 PLGAs: 50% m/m de uma proporção L/G 75/25 - PLGA 120 kg/mol; 50% m/m de uma proporção L/G 60/40 - PLGA 53 kg/mol; LG 67,5/32,5 -85 kg/mol
A figura 6 mostra os perfis de liberação de ingrediente ativo (% de dose liberada versus tempo após imersão) de diversos implantes do Exemplo 5.
Como resultado de uma comparação de dois perfis de liberação, se verifica que a formulação 5#2 da invenção, também após o quadragésimo dia, pode obter um perfil de liberação mais linear com os implantes subcutâneos contendo uma mistura de PLGA, do que com os implantes subcutâneos contendo um único PLGA, tendo uma similar proporção molar de L/G e um peso molecular médio aproximadamente similar.
Claims (12)
1. Implantes subcutâneos obtidos mediante extrusão, contendo um ingrediente ativo disperso em uma matriz de PLGA, em que a dita matriz é obtida mediante moagem de um produto extrudado, o qual consiste de uma mistura de: - pelo menos dois PLGAs tendo diferentes proporções molares de ácido láctico/ácido glicólico e diferentes pesos moleculares médios ponderais; ou - um PLGA e PLA tendo diferentes pesos moleculares médios ponderais; caracterizados pelo fato de que o dito ingrediente ativo é selecionado do grupo que consiste de um peptídeo; um ingrediente ativo capaz de aumentar a densidade óssea, escolhido dentre os ácidos bisfosfônicos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; vitamina D ou análogos da mesma; e hormônios sexuais; um princípio ativo contendo analgésico-narcótico; um hormônio esteróide para tratamento hormonal durante a menopausa e para controle da natalidade.
2. Implantes subcutâneos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que o peptídeo é selecionado do grupo que consiste de avorelin, triptorelin, goserelin e leuprorelin.
3. Implantes subcutâneos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que esses sais de ácidos bisfosfônicos são selecionados dentre etidronato dissódico, alendronato dissódico e pamidronato dissódico.
4. Implantes subcutâneos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que os ditos hormônios sexuais são selecionados do grupo que consiste de estrogênios e progestinas androgênicas.
5. Implantes subcutâneos, de acordo com a reivindicação 4, caracterizados pelo fato de que os ditos estrogênios são escolhidos da classe que consiste de estradiol, valerato de estradiol, cipionato de estradiol, estrona, sulfato de estrona ou estrogênios do tipo não- esteróide.
6. Implantes subcutâneos, de acordo com a reivindicação 4, caracterizados pelo fato de que as ditas progestinas androgênicas são escolhidas da classe que consiste de noretindrona, noretinodrel, nogestrel, desogestrel, norgestimate.
7. Implantes subcutâneos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que o ingrediente ativo com atividade analgésica narcótica é selecionado do grupo que consiste de morfina e morfinanas e agonistas de receptor μ.
8. Implantes subcutâneos, de acordo com a reivindicação 7, caracterizados pelo fato de que os ditos agonistas do receptor μ são fenilpiperidinas selecionadas do grupo que consiste de meperidina, fentanil e correlac ionados sais farmaceuticamente aceitáveis, congêneres de fentanil selecionados de sufentanil, alfentanil, lofentanil, carfentanil, remifentanil e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
9. Implantes subcutâneos, de acordo com quaisquer das reivindicações 1-8, caracterizados pelo fato de que o ingrediente ativo contido apresenta distribuição de tamanho de partículas homogênea ou heterogênea.
10. Implantes subcutâneos, de acordo com a reivindicação 9, caracterizados pelo fato de que o ingrediente ativo é um peptídeo, mostrando uma distribuição de tamanho de partículas heterogênea, compreendida entre 1 e 63 μπι ou entre 1 e 100 μπι.
11. Implantes subcutâneos, de acordo com a reivindicação 10, caracterizados pelo fato de que o resultante PLGA misturado extrudado apresenta uma proporção molar de ácido láctico / ácido glicólico que varia de 50/50 a 90:10, e o peso molecular médio ponderai varia de 50000 a 150000 .
12. Processo para preparação de implantes subcutâneos, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 11, caracterizado pel o fato de que o dito processo compreende as seguintes etapas: a) misturar pelo menos dois PLGAs tendo diferentes pesos molecul ares médios ponderais e diferentes proporções molares de ácido láctico /ácido glicólico; b) extrudar a mistura em pó proveniente da etapa (a) e, depois, moer a mistura de PLGA extrudada, dessa forma, obtendo grânulos de PLGA extrudados misturados. c) misturar a seco o agente ativo na forma de partículas com os grânulos do dito PLGA extrudado misturado provenientes da etapa (b) , ou (c') granular a úmido as partículas de ingrediente ativo e os grânulos do PLGA extrudado misturado proveniente da etapa (b) usando um solvente adequado; d) secar o produto gxanulado proveniente da çjxanulação a úmido da etapa (c) , obtendo, dessa forma, um resíduo contendo um teor máximo de líquido entre 0,1 e 3%; e) extrudar a mistura seca proveniente da etapa (c) ou o produto granulado seco proveniente da etapa (d).
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