BRPI0714886B1 - Sais de benzodiazepina, seus usos e seus processos de preparação, e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

SAIS DE BENZODIAZEPINA DE AÇÃO RÁPIDA E SUAS FORMAS POLIMÓRFICAS. A presente invenção refere- se a sais besilato do composto de fórmula (1): também são descritas processos para a preparação dos sais e ao seu uso como medicamentos, em particular para finalidades sedativas ou hipnóticas, ansiolíticas, relaxantes musculares ou anticonvulsivas.

Description

[0001] A presente invenção se refere a sais de benzodiazepina de ação rápida e ao uso dos sais como medicamentos, em particular para finalidades sedativas ou hipnóticas, ansiolíticas, relaxantes musculares ou anticonvulsivas.
[0002] A EP 1 183 243 B1 descreve benzodiazepinas de ação rápida que incluem um grupamento éster de ácido carboxílico e são inativados por esterases não tecido específicas. Um mecanismo de eliminação independente de órgão é previsto como sendo característico destas benzodiazepinas, fornecendo um perfil farmacodinâmico previsível e reprodutível. Os compostos são adequados para fins terapêuticos, inclusive para finalidades sedativas - hipnóticas, ansiolíticas, relaxantes musculares e anticonvulsivas. Os compostos são depressores do SNC de ação rápida que são úteis para serem administrados intravenosamaente nas seguintes situações clínicas: sedação pré-operatória, ansiólise e uso anéstico para eventos perioperatórios; sedação consciente durante procedimentos breves diagnósticos, operatórios ou endoscópicos; como um componente para a indução e manutenção de anostesia geral, antes e/ou concomitante à administração de outros agentes anostésicos ou analgésicos; sedação ICU.
[0003] Um dos compostos descritos na EP 1 183 243 B1 (no Exemplo lc-8, página 36) é o 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)- 4H-imidazol [1, 2-a] [1, 4] benzodiazepin-4-il] propanoato de metila, como apresentado na Fórmula (I) a seguir:
Figure img0001
[0004] Embora a base livre de Fórmula (I) seja estável quando armazenada a 5°C, observa-se que as amostras armazenadas a 40°C/75 % de umidade relativa (aberta) se liquefazem, se tornam de cor amarela a alaranjadas e apresentam notáveis diminuições em teor em relação ao inicial (ver o Exemplo 1 a seguir).
[0005] Foi constatado surpreendentemente que o composto de Fórmula (I) forma mono sais de besilato (do ácido benzenossulfônico) altamente cristalinos que são facilmente isolados de uma faixa de solventes farmaceuticamente aceitáveis e apresentam boa estabilidade térmica, baixa higroscopicidade e alta solubilidade aquosa.
[0006] De acordo com a invenção é fornecido o sal besilato de um composto de Fórmula (I). De preferência o sal é um sal cristalino. De preferência o sal cristalino tem uma estequiometria de 1 :1 de composto de Fórmula (l):besilato. A preparação e a caracterização de formas polimórficas de sais besilato são descritas nos Exemplos a seguir.
[0007] De acordo com a invenção é fornecido um polimorfo cristalino de sal besilato de um composto de Fórmula (I) (aqui designada Forma 1 do besilato), que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) que compreende um pico característico em torno de 7,3, 7,8, 9,4, 12,1, 14,1, 14,4, 14,7 ou 15,6 graus dois teta.
[0008] De preferência o polimorfo cristalino de Forma 1 de besilato exibe um padrão de XRPD que compreende picos característicos em torno de 7,3, 7,8, 9,4, 12,1, 14,1, 14,4, 14,7, e 15,6 graus dois teta.
[0009] Mais preferivelmente o polimorfo cristalino de Forma 1 de besilato exibe um padrão de XRPD que compreende picos característicos a: 7,25 (10,60), 7,84 (72,60), 9,36 (12,10), 12,13 (32,50), 14,06 (48,50), 14,41 (74,30), 14,70 (50,70), 15,60 (26,90) ângulo de graus dois teta (percentagem da intensidade relativa).
[00010] De preferência o polimorfo cristalino de Forma 1 de besilato tem uma temperatura de início de fusão por calorimetria diferencial de varredura (DSC) na faixa de 187-204°C, de preferência em torno de 191-192°C.
[00011] Uma estrutura de cristal da A Forma 1 foi resolvida a 190 K (fator R de 6,3). A Forma I tem uma estequiometria de 1 :1 de composto : besilato. A sua unidade cristalográfica assimétrica contém duas moléculas de composto independentes e duas moléculas de besilato. As duas moléculas de composto independentes são isoladamente protonadas sobre o anel imidazol. A estrutura do cristal tem dimensões da célula unitária de a = 7,6868 A, b = 29,2607 A, c = 12,3756 A, α = 90°, β = 97,7880°, Y = 90° e um grupo espacial de P2. A estrutura do cristal é descrita com mais detalhes no Exemplo 9 e as coordenadas cristalográficas são fornecidas na Tabela 17. Os comprimentos da ligação e os ângulos para a Forma 1 são fornecidos nas Tabelas 19 e 20, respectivamente.
[00012] De acordo com a invenção é fornecido o sal besilato de um composto de Fórmula (I) que é um polimorfo cristalino que compreende um cristal com dimensões de célula unitária de a = 7,6868 A, b = 29,2607 A, c = 12,3756 A1 α - 90°, β = 97.7880°, Y = 90°.
[00013] Também é fornecido de acordo com a invenção o sal besilato de um composto de Fórmula (I) que é um polimorfo cristalino que tem uma estrutura de cristal definida pelas coordenadas estruturais como apresentadas na Tabela 17.
[00014] Também é fornecido de acordo com a invenção o sal besilato de um composto de Fórmula (I) com comprimentos e ângulos de ligação como apresentados nas Tabelas 19 e 20, respectivamente.
[00015] Também é fornecido de acordo com a invenção um polimorfo cristalino de sal besilato de um composto de Fórmula (I) (aqui designado besilato Forma 2), que exibe um padrão de XRPD que compreende um pico característico em torno de 8,6, 10,5, 12,0, 13,1, 14,4 ou 15,9 graus dois teta.
[00016] De preferência o polimorfo cristalino besilato Forma 2 exibe um padrão de XRPD que compreende picos característicos em torno de 8,6, 10,5, 12,0, 13,1, 14,4 e 15,9 graus dois teta.
[00017] Mais preferivelmente o polimorfo cristalino besilato Forma 2 exibe um padrão de XRPD que compreende picos característicos a: 8,64 (17,60), 10,46 (21,00), 12,03 (22,80), 13,14 (27,70), 14,42 (11,20), 15,91 (100,00) ângulo dois teta graus (percentagem de intensidaderelativa).
[00018] De preferência, o polimorfo cristalino besilato Forma 2 tem uma temperatura de início de fusão por calorimetria diferencial de varredura (DSC) na faixa de 170-200°C, de preferência em torno de 180°C.
[00019] Uma estrutura de cristal de Forma 2 foi resolvida a 190 K (fator R de 3,8). A Forma 2 tem estequiometria de 1 :1 composto:besilato. Sua unidade cristalográfica assimétrica contém uma molécula de composto e uma molécula de besilato. A molécula de composto é protonada isoladamente sobre o anel imidazol. A estrutura do cristal tem dimensões de célula unitária de a = 8,92130 A, b = 11,1536 A, c = 25,8345 A, α = 90°, β = 90°, Y = 90° e um grupo espacial de P2I2I2I. Aestrutura do cristal é descrita com mais detalhe no Exemplo 10 e as coordenadas cristalográficas são fornecidas na Tabela 18. Os comprimentos e os ângulos da ligação para a Forma 2 são fornecidos nas Tabelas 21 e 22, respectivamente.
[00020] De acordo com a invenção é fornecido sal besilato de um composto de Fórmula (I) que é um polimorfo cristalino que compreende um cristal com dimensões de célula unitária de a = 8.92130 A, b = 11.1536 A1 c = 25.8345 A, α = 90°, β = 90°, Y = 90°.
[00021] Também é fornecido de acordo com a invenção sal besilato de um composto de Fórmula (I) que é um polimorfo cristalino que tem uma estrutura de cristal definida pelas coordenadas estruturais como apresentadas na Tabela 18.
[00022] Também é fornecido de acordo com a invenção sal besilato de um composto de Fórmula (I) com comprimentos e ângulos de ligação como apresentados nas Tabelas 21 e 22, respectivamente.
[00023] Também é fornecido de acordo com a invenção um polimorfo cristalino de sal besilato de um composto de Fórmula (I) (aqui designado besilato Forma 3), que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) que compreende um pico característico em torno de 7,6, 11,2, 12,4, 14,6, 15,2, 16,4 ou 17,7 graus dois teta.
[00024] De preferência o polimorfo cristalino besilato Forma 3 exibe um padrão de XRPD que compreende picos característicos em torno de: 7,6, 11,2, 12,4, 14,6, 15,2, 16,4, e 17,7 graus dois teta.
[00025] Mais preferivelmente o polimorfo cristalino besilato Forma 3 exibe um padrão de XRPD que compreende picos característicos a: 7,61 (65,70), 11,19 (33,20), 12,38 (48,70), 14,63 (30,60), 15,18 (33,20), 16,40 (29,60), 17,68 (51,30) ângulo 2θ° (percentagem de intensidade relativa).
[00026] De preferência o polimorfo cristalino besilato Forma 3 tem uma temperatura de início de fusão por calorimetria diferencial de varredura (DSC) na faixa de 195-205°C, de preferência em torno de 200-201°C.
[00027] Também é fornecido de acordo com a invenção um polimorfo cristalino de sal besilato de um composto de Fórmula (I) (aqui designado besilato Forma 4), que exibe um padrão de XRPD que compreende um pico característico em torno de 7,6, 10,8, 15,2, 15,9 ou 22,0 graus dois teta.
[00028] De preferência o polimorfo cristalino besilato Forma 4 exibe um padrão de XRPD que compreende picos característicos em torno de: 7,6, 10,8, 15,2, 15,9, e 22,0 graus dois teta.
[00029] De preferência o polimorfo cristalino besilato Forma 4 exibe um padrão de XRPD que compreende picos característicos a: 7,62 (83,50), 10,75 (14,70), 15,17 (37,80), 15,85 (28,70), 22,03 (100) ângulo 2θ° (percentagem de intensidade relativa).
[00030] De preferência o polimorfo cristalino besilato Forma 4 tem a temperatura de início de fusão por calorimetria diferencial de varredura (DSC) na faixa de 180-185°C, de preferência em torno de 182°C.
[00031] Um sal preferido é o besilato Forma 1 baseado na robustez de formação, rendimento, pureza e estabilidade química e de forma sólida.
[00032] Também é fornecido de acordo com a invenção um processo de obtenção de um sal besilato de um composto de Fórmula (I), que compreende a reação de uma base livre de um composto de Fórmula (I) com ácido benzeno sulfônico .
[00033] Também de acordo com a invenção é fornecido um processo de obtenção de um sal da invenção, que compreende o contato de uma base livre de um composto de Fórmula (I) com ácido benzeno sulfônico em solução para provocar a formação de um precipitado do sal besilato. De preferência o processo também compreende isolar o precipitado.
[00034] De preferência a base livre é dissolvida em tolueno, etanol, acetato de etila, MtBE, diclorometano (DCM), acetato de isopropila, formiato de etila, metanol ou acetona. Mais preferivelmente a base livre é dissolvida em tolueno ou em acetato de etila. De preferência o ácido benzeno sulfônico é dissolvido em etanol.
[00035] O besilato Forma 1 pode ser preparado pelo contato de uma solução de uma base livre de um composto de Fórmula (I) em tolueno, acetato de etila, acetona, acetato de isopropila ou formiato de etila com uma solução de ácido benzeno sulfônico em etanol para causar a formação de um precipitado do sal .
[00036] Também é fornecido de acordo com a invenção o sal besilato de um composto de Fórmula (I) que é pode ser obtido pelo processo acima.
[00037] O besilato Forma 2 ser preparado pelo contato de uma solução de uma base livre de um composto de Fórmula (I) em metanol com uma solução de ácido benzeno sulfônico em etanol para causar a formação de um precipitado do sal . De preferência a mistura é resfriada até abaixo da temperatura ambiente (por exemplo, 4°C).
[00038] Também é fornecido de acordo com a invenção o sal besilato de um composto de Fórmula (I) que é pode ser obtido pelo processo acima.
[00039] O besilato Forma 3 pode ser preparado por semeadura de solução que resulta da cristalização da Forma 1 proveniente de acetato de etila/etanol com a Forma 1. De preferência, a solução é resfriada até abaixo da temperatura ambiente (por exemplo, 4°C).
[00040] Em uma modalidade o besilato Forma 3 pode ser preparado semeando, com um sal cristalino besilato Forma 1 de um composto de Fórmula (I), uma solução do filtrado separado do precipitado formado pelo contato de uma solução de um composto de Fórmula (I) em acetato de etila com uma solução de ácido benzenossulfônico em etanol, para produzir o polimorfo cristalino besilato Forma 3.
[00041] Também é fornecido de acordo com a invenção o sal besilato de um composto de Fórmula (I) que pode ser obtido pelos processos acima.
[00042] O besilato Forma 4 pode ser preparado por recristalização do besilato Forma 1 partindo de acetato de isopropila/etanol, de preferência acetato de isopropila 40 %/etanol.
[00043] Também é fornecido de acordo com a invenção o sal besilato de um composto de Fórmula (I) que pode ser obtido pelo processo acima.
[00044] Os sais da invenção também podem ser preparados por cristalização do composto de Fórmula (I) besilato de um solvente adequado ou de uma mistura adequada de solvente/antissolvente ou de solvente/cosolvente. A solução ou a mistura pode ser resfriada e/ou evaporada para se conseguir a cristalização se apropriado.
[00045] Foi constatado que a cristalização da Forma 2 é observada em condições em que há extremos de polaridade (por exemplo, acetonitrila : água) ou lipofilicidade (n-nonano) ou ambas (sulfóxido de dimetila : 1,2-diclorobenzeno).
[00046] Exemplos de solventes para a cristalização da Forma 2 são: nonano; metanol.
[00047] Exemplos de misturas de solvente/antissolvente para a cristalização da Forma 1 são: dimetilacetamida/metil isobutil cetona; dimetilacetamida/tetracloroetileno; acetonitrila/3-metilbutan-1-ol;acetonitrila/1, 2-diclorobenzeno; acetonitrila/acetato de pentila; metanol/3- metilbutan-1-ol; metanol/metil isobutil cetona; 2, 2, 2-trifluoro etanol/1, 4- dimetilbenzeno; etanol/metil isobutil cetona; etanol/1, 4- dimetilbenzeno; propan-1 -ol/1, 2-diclorobenzeno; propan-1-ol/tetracloroetileno; propan-2- ol/1, 2-diclorobenzeno; propan-2-ol/n- nonano; 2-metóxi etanol/água; 2- metóxi etanol/acetato de pentila; 2- metóxi etanol/1, 4-dimetilbenzeno; tetrahidrofurano/água; tetrahidrofurano/3-metilbutan-1-ol; tetrahidrofurano/1, 2- diclorobenzeno; tetrahidrofurano/acetato de etila; tetrahidrofurano/1,3- dimetilbenzeno.
[00048] Exemplos de misturas de solvente/antissolvente para a cristalização da Forma 2 são: etanol/acetato de etila; etanol/metil isobutil cetona; etanol/p-cimeno; sulfóxido de dimetila/1, 2-diclorobenzeno; acetonitrila/água; etano/1, 2-diclorobenzeno; etanol/tetracloroetileno; tetrahidrofurano/1,2- diclorobenzeno; tetrahidrofurano/acetato de etila.
[00049] De acordo com uma modalidade preferida, A Forma 1 é cristalizada com 2- metoxietanol/acetato de pentila.
[00050] De acordo com uma modalidade preferida, A Forma 2 é cristalizada com etanol/acetato de etila.
[00051] De acordo com uma modalidade preferida, A Forma 2 é cristalizada com metanol/etanol (de preferência por resfriamento de uma solução de composto de Fórmula (I) besilato em metanol/etanol até abaixo da temperatura ambiente, por exemplo, 4°C).
[00052] De acordo com uma modalidade preferida, A Forma 3 é cristalizada com etanol/acetato de etila (adequadamente por resfriamento da mistura até abaixo da temperatura ambiente, por exemplo, 4°C).
[00053] De acordo com uma modalidade preferida, A Forma 4 é cristalizada com acetato de isopropila/etanol (de preferência por resfriamento uma solução de composto de Fórmula (I) besilato em acetato de isopropila/etanol até a temperatura ambiente).
[00054] Também é fornecido de acordo com a invenção o sal besilato de um composto de Fórmula (I) que pode ser obtido por qualquer um dos processos acima.
[00055] Os processos de preparação de sais da invenção estão descritos em detalhe nos Exemplos a seguir.
[00056] O sal da invenção pode ser usado como um medicamento, em particular para fins sedativos ou hipnóticos, ansiolíticos, de relaxante muscular ou anticonvulsivas.
[00057] Embora seja possível que o sal da invenção seja administrado como uma substância volumosa ativa, ele é de preferência fornecido com um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitávl na forma de uma composição farmacêutica. O veículo, excipiente ou diluente deve, evidentemente, ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não deve ser prejudicial ao recipiente.
[00058] Consequentemente, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um sal da invenção e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00059] As composições farmacêuticas da invenção incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, tópica, bucal (por exemplo, sublingual) e parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradermal ou intravenosa).
[00060] De preferência, o sal da invenção é fornecido na forma de uma composição farmacêutica para administração parenteral, por exemplo, por injeção intravenoasa ou intramuscular de uma solução. Quando a composição farmacêutica for para administração parenteral, uma composição pode ser uma solução aquosa ou não aquosa ou uma mistura de líquidos, que pode incluir agentes bacteriostáticos, antioxidantes, tambões ou outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
[00061] Uma formulação preferida de um sal da invenção é um meio aquoso ácido de pH 2-4 ou em uma solução aquosa de uma ciclodextrina (CD). As ciclodextrinas que podem ser usadas para estas formulações são os derivados de sulfobutiléter (SBE) anionicamente carregados de β-CD, especificamente SBE7-β-CD, comercializados sob o nome comercial Captisol pela CyDex, Inc. (Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 14 (1), 1-104 (1997)) ou as hidroxipropil CD's.
[00062] Uma outra formulação preferida do sal da invenção é uma formulação liofilizada que compreende, além do sal, pelo menos um dos seguintes agentes: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido maléico, ácido fosfórico, glicina, cloridrato de glicina, ácido succínico ou ácido tartárico. Acredita-se que estes agentes sejam úteis como agentes de tamponamento, de aglomeração ou de visualização. Em alguns casos, pode ser vantajoso incluir cloreto de sódio, manitol, polivinilpirrolidona ou outros ingredientes na formulação.
[00063] O método de formulação preferido (isto é, à base de ácido ou de CD) pode depender das propriedades físico-químicas (por exemplo, solubilidade aquosa, pKa etc.) de um sal em particular. Alternativamente, o sal pode ser apresentado como um sólido liofilizado para reconstituição com água (para injeção) ou como uma solução de dextrose ou de soro fisiológico. Tais formulações são normalmente apresentadas em formas de dosagem unitária tais como ampolas ou dispositivos descartáveis para injeção. Elas também podem ser apresentadas em formas de multidose tal como um frasco do qual pode ser retirada uma dose apropriada. Todas tais formulações deviam ser estéreis.
[00064] De acordo com a invenção é fornecido um processo para a produção de sedação ou de hipnose em um sujeito, que compreende administrar uma quantidade sedativa ou hipnótica eficaz de um sal da invenção ao sujeito.
[00065] Também é fornecido de acordo com a invenção um processo para induzir um efeito ansiolítico em um sujeito, que compreende a administração de uma quantidade ansiolítica eficaz de um sal da invenção ao sujeito.
[00066] Também é fornecido de acordo com a invenção um processo para induzir relaxamento muscular em um sujeito, que compreende a administração de uma quantidade ansiolítica eficaz de relaxante muscular de um sal da invenção ao sujeito.
[00067] Também é fornecido de acordo com a invenção um processo para o tratamento de convulsões em um sujeito, que compreende a administração de uma quantidade anticonvulsiva eficaz de um sal da invenção ao sujeito.
[00068] De acordo com a invenção também é fornecido uso de um sedativo ou de uma quantidade hipnótica de sal da invenção na fabricação de um medicamento para a produção de sedação ou hipnose em um sujeito.
[00069] De acordo com a invenção também é fornecido um sal da invenção para a produção de sedação ou hipnose em um sujeito.
[00070] Também é fornecido de acordo com a invenção o uso de uma quantidade ansiolítica de um sal da invenção na fabricação de um medicamento para a produção de efeito ansiolítico em um sujeito.
[00071] Também é fornecido de acordo com a invenção um sal da invenção para a produção de efeito ansiolítico em um sujeito.
[00072] Também é fornecido de acordo com a invenção o uso de uma quantidade relaxante muscular de sal da invenção na fabricação de um medicamento para a produção de relaxamento muscular em um sujeito.
[00073] Também é fornecido de acordo com a invenção um sal da invenção para a produção de relaxamento muscular em um sujeito.
[00074] Também é fornecido de acordo com a invenção o uso de uma quantidade anticonvulsiva de um sal da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de convulsões em um sujeito.
[00075] Também é fornecido de acordo com a invenção um sal da invenção para o tratamento de convulsões em um sujeito.
[00076] O sujeito é adequadamente um mamífero, de preferência um ser humano.
[00077] Uma preparação farmacêutica parenteral adequada para administração a seres humanos de preferência irá conter desde 0,1 até 20 mg/mL de um sal da invenção em solução ou múltiplos da mesma para pequenos frascos com multidose.
[00078] a administração intravenosa pode assumir a forma de injeção de bolus ou, mais apropriadamente, infusão contínua. A dosagem para cada sujeito pode variar, no entanto, ou dosagem de um sal da invenção para se obter sedação ou hipnose em um mamífero seria de 0,01 até 5,0 mg/kg de peso do corpo e mais particularmente, 0,02 até 0,5 mg/kg de peso do corpo, o citado acima estando baseado no peso do sal que é o ingrediente ativo. Uma quantidade intravenosa adequada ou dosagem de sal da invenção para obter efeito ansiolítico em um mamífero seria de 0,01 até 5.0 mg/kg de peso do corpo, e mais particularmente, 0,02 até 0,5 mg/kg de peso do corpo, o peso citado acima estando baseado no peso do sal que é o ingrediente ativo. Uma quantidade intravenosa adequada ou dosagem de sal da invenção para obter relaxamento muscular em um mamífero seria de 0,01 até 5,0 mg/kg de peso do corpo e mais particularmente, desde 0,02 até 0,5 mg/kg de peso do corpo, o peso acima estando baseado no peso do sal que é o ingrediente ativo. Uma quantidade intravenosa adequada ou dosagem de sal da invenção para tratar convulsões em um mamífero seria de 0,01 até 5,0 mg/kg de peso do corpo e mais particularmente, de 0,02 até 0,5 mg/kg de peso do corpo, o peso acima estando baseado no peso do sal que é o ingrediente ativo.
[00079] Os sais da invenção são sedativos do SNC de ação rápida que são úteis para serem administrados intravenosamente nas seguintes situações clínicas: sedação no pré-operatório, uso ansiolítico e anestésico para eventos perioperatório; sedação consciente durante procedimentos de breve duração de diagnóstico, cirurgia ou endoscopia; como um componente para a indução de manutenção de anestesia geral, antes e/ou concomitantemente à administração de outros agentes anestésicos ou analgésicos; sedação ICU.
[00080] As modalidades preferidas da invenção estão descritas nos Exemplos a seguir com referência às ilustrações anexas em que: a figura 1 apresenta um gráfico de teor de composto de Fórmula (I) (% em relação ao inicial) vs. temperatura de armazenagem;
[00081] a figura 2 apresenta Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) of LJC-039-081-1;
[00082] a figura 3 apresenta DSC of LJC-039-081-1 (sólido) sobreposto com LJC-039-081-2 (pontilhado);
[00083] a figura 4 apresenta DSC de formas de besilato (Forma sólida, a Forma 2 tracejada);
[00084] a figura 5 apresenta DSC de formas de besilato (Forma sólida, a Forma 3 pontilhada e tracejada);
[00085] a figura 6 apresenta cromatografias de LJC-039-037-1 a T0 e T4 (e referem-se aos resultados na Tabela 10);
[00086] a figura 7 apresenta XRPD comparando LJC-039-037-1 (sal besilato) pré e pós estudo de estabilidade durante 4 semanas;
[00087] a figura 8A apresenta uma comparação XRPD de besilato A Forma 1 e 2;
[00088] a figura 8B apresenta Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) sobreposições da Forma 1 e 2;
[00089] a figura 9A apresenta uma comparação XRPD de besilato Forma 1 e 3 e
[00090] a figura 9B apresenta sobreposições da Forma 1 e 3;
[00091] a figura 10 apresenta DSC de LJC-039-086-1 (besilato Forma 4);
[00092] a figura 11 apresenta resultados para besilato Forma 1: A) XRPD para batelada de 100 mg de LJC-039- 037-1; B) DSC para batelada de 100 mg de LJC-039-037-1 ; C) TGA para batelada de 100 mg de LJC- 039-037-1 ; D) 1H RMN para batelada de 100 mg de LJC-039-037-1; E) GVS para batelada de 100 mg de LJC-039-037-1 ; F) XRPD post GVS for 100mg batelada LJC-039-037-1 ; G) XRPD pós estabilidade a 40°C/75 % RH para batelada de 100 mg de LJC-039-037-1 ; H) VT XRPD para batelada de 100 mg de LJC-039-037-1; I) microscopia com luz polarizada para batelada de 100 mg de LJC-039-037-1 ;
[00093] a figura 12 apresenta resultados para besilato Forma 2: A) XRPD para batelada de 100 mg de LJC-039- 067-8; B) DSC para batelada de 100 mg de LJC-039-067-8; C) DSC com taxa de elevação de temperatura de 2°C/minuto; D) 1H RMN para LJC-039-067-8;
[00094] a figura 13 apresenta resultados para besilato Forma 3: A) XRPD para LJC-039-081-2 (2a safra de soluções de LJC- 039-081-1); B) DSC para LJC-039-081-2; C) DSC para LJC- 039-081-2 (taxa de elevação de temperatura de 2°C/minuto); D) TGA para LJC-039-081-2; E) 1H RMN para LJC- 039-081-2; F) GVS para LJC-039-081-2; G) XRPD pós GVS para LJC-039-081-2;
[00095] a figura 14 apresenta resultados para besilato Forma 4: A) XRPD para LJC-039-086-1; B) DSC para LJC-039-086-1; C) 1H RMN para LJC-039-086-1 ;
[00096] a figura 15 apresenta cromatografias de HPLC para liberação de sais besilato seguidas de relatórios de Agilent ChemStation detalhando os resultados;
[00097] a figura 16 apresenta cromatografia quiral para LJC-039- 081-1 e LJC-039-083-1 ;
[00098] a figura 17 apresenta exemplos de imagens (cerca de 4-8 mm de diâmetro de campo de vista) das formas sólidas observadas em cristalizações de composto de Fórmula (I) besilato;
[00099] a figura 18 apresenta o teor da unidade assimétrica na Forma 1 ;
[000100] a figura 19 apresenta estrutura molecular como determinada por difração de raios X em cristal simples de um cristal de composto de Fórmula (I) besilato, a Forma 1, formada em uma solução de 2- metoxietanol : acetato de pentila com átomos representados por elipsóides térmicos. Estão representados somente os hidrogênios especificamente localizados na estrutura do cristal;
[000101] a figura 20 apresenta a conformação adotada pelas duas moléculas independentes na Forma 1;
[000102] a figura 21 apresenta a comparação da conformação adotada por uma molécula independente na Forma 1 (topo) e a conformação na Forma 2 (fundo);
[000103] a figura 22 apresenta a comparação da conformação adotada pelos dois besilatos independentes na Forma 1, observada ao longo de duas direções diferentes;
[000104] a figura 23 apresenta a comparação da conformação adotada por um besilato independente na Forma 1 (topo) e a conformação na Forma 2 (fundo);
[000105] a figura 24 apresenta a estrutura do cristal, determinada pela difração de raios X no cristal simples de um cristal de composto de Fórmula (I) besilato crescido de uma solução de 2-metoxietanol : acetato de pentila observado ao longo do eixo cristalográfico a (a), eixo b (b) e eixo c (c);
[000106] a figura 25 apresenta um contato breve C-O 0,6 A1 C-C< 3,6 A e N-O < 3,5 A para a Forma 1;
[000107] a figura 26 apresenta difração de padrão calculada de pó partindo dos dados de difração em raios X do cristal para a Forma 1;
[000108] a figura 27 apresenta aplicar os cristais de Forma observados para o composto de Fórmula (I) besilato Forma 2;
[000109] a figura 28 apresenta o teor da unidade assimétrica na Forma 2;
[000110] a figura 29 apresenta a estrutura molecular como determinada pela difração de raios X no cristal simples de um cristal de composto de Fórmula (I) besilato Forma 2 com átomos representados por elipsóides térmicos. Estão representados somente os hidrogênios especificamente localizados na estrutura do cristal;
[000111] a figura 30 apresenta a conformação adotada pela molécula independente na Forma 2;
[000112] a figura 31 apresenta a conformação adotada pelo besilato independente na Forma 2, observada ao longo de duras direções diferentes;
[000113] a figura 32 apresenta a estrutura do cristal, determinada difração de raios X em cristal simples de um cristal de composto de Fórmula (I) besilato Forma 2, observada ao longo do eixo cristalográfico a (a), eixo b (b) e eixo c (c);
[000114] a figura 33 apresenta um contato breve C-O < 3,6 A, C-C < 3,6 A e N-O < 3,5 A para a Forma 2.;
[000115] a figura 34 apresenta difração de padrão calculada de pó partindo dos dados de difração em raios X do cristal para a Forma 2;
[000116] a figura 35 apresenta a marcação dos centros atômicos para o composto de Fórmula (I) besilato Forma 1 e
[000117] a figura 36 apresenta a marcação dos centros atômicos para o composto de Fórmula (I) besilato Forma 2.
Exemplo 1 Estabilidade no Estado Sólido do Composto de Fórmula (I)
[000118] Método/Técnica. Amostras de 2 mg de composto de Fórmula (I), pesadas com precisão, foram colocadas em pequenos frascos de vidro transparentes com tampa rosqueada de 4 mL. As amostras foram testadas no início e depois de 34 dias armazenadas a 5°C/Umidade Ambiente Relativa (AMRH) Fechada, 30°C/60 % RH Fechada, 40°C/75 % RH Aberta e 60°C/AMRH Fechada.
[000119] As amostras foram inspecionadas visualmente para aparência. Os valores de teor do composto de Fórmula (I) foram determinados por método HPLC na Tabela 1. Os valores de % peso/peso (% peso/peso) foram medidos em relação a amostras padronizadas de composto de Fórmula (I) Batelada U12438/79/1. Os valores de % de área foram obtidos dividindo a área do pico do composto de Fórmula (I) pela área total do pico. Tabela 1. Condição do Método HPLC
Figure img0002
Figure img0003
RESULTADOS
[000120] Aparência. A Tabela 2 relaciona os resultados da aparência. Tabela 2. Sumário dos Dados da Aparência do Composto de Fórmula (I)
Figure img0004
[000121] Teor de Composto de Fórmula (I) (% em peso/peso). Os valores do teor em % peso/peso (ver a Tabela 3) demonstram uma variabilidade demasiadamente grande para deetectar diferenças entre o valor inicial e aqueles medidos depois de 34 dias a 5°C/AMRH Fechado, 30°C/60 % RH Fechado ou 40°C/75 % RH Aberto. A % peso/peso média medida para as amostras armazenadas 34 dias a 60°C/AMRH Fechadas apresentam uma diminuição de 10 % en peso/peso do valor inicial.
[000122] Teor de Composto de Fórmula (I) (% de área). A % do teor de área do composto de Fórmula (I) (ver Tabela 3 e figura 1) não apresenta variação significativa depois de 34 dias armazenado a 5°C/AMRH Fechado, porém diminui de forma constante com o aumento da temperatura de armazenagem para amostras a 30°C/60 % RH Fechadas, 40°C/75 % RH Abertas ou 60°C/AMRH Fechadas. Os principais picos de degradação são observados a picoRRT 0,68, 0,87 e RRT 0,90, porém os cromatogramas, que são relativamente complexos mesmo no início (23 picos), também apresentam muitos novos pequenos picos de degradação pico(por exemplo, 7 picos a 30°C/60 % RH Fechado; 13 - 20 picos a 60°C/AMRH Fechado). Estas observações sugerem múltiplos percursos de degradação. O agente de degradação a RRT 0,68 é temporamente identificado como o produto da hidrólise do éster (o ácido livre do composto de Fórmula (I)). Isto é mais predominante nas amostras abertas a 40°C/75 % RH , como seria de se esperar para um produto de hidrólise.Tabela 3. Sumário dos Dados de HPLC do Composto de Fórmula (I)
Figure img0005
Figure img0006
Notas 1. Foi testada apenas uma amostra devido ao erro do autoamostrador sequenciador.
CONCLUSÕES
[000123] O composto de Fórmula (I) é estável em relação à aparência e o teor durante pelo menos 34 dias armazendo a 5°C/AMRH Fechado. Não foi observada mudança em aparência a 30°C/60 % RH Fechado, porém foi observado uma queda de aproximadamente 0,6 % no teor de composto de Fórmula (I) relativo à % de área inicial. As amostras armazenadas a 40°C/75 % RH abertas ou 60°C/AMRH Fechadas fundiram-se, tornando-se de cor amarela a alaranjada e apresentaram notáveis diminuições (1,5 a 8 %) no teor de composto de Fórmula (I) relativo ao inicial. Os principais picos de degradação a RRT 0,68, 0,87 e RRT 0,90 são observados juntamente com numeros picos menores, sugerindo múltiplos percursos de degradação. O degradante a RRT 0,68 é identificado por tentativas como o produto de hidrólise do éster. Estas resultados indicam que o composto de Fórmula (I) devia ser armazenado sob refrigeração para armazenagem a longo termo.
Exemplo 2
[000124] A solubilidade do composto de Fórmula (I) foi determinada em uma ampla faixa de solventes orgânicos. Os dados de solubilidade são apresentados na Tabela 4 a seguir.
Figure img0007
[000125] Os dados demonstram claramente que o composto de Fórmula (I) tem alta solubilidade em solventes orgânicos comuns. Os solventes preferidos são etanol e tolueno.
[000126] Dois centros básicos de uma base livre do composto foram medidos para pKa. Entretanto, o centro básico do anel piridina tinha um pKa de 1,99. O pKa do centro básico do anel imidazol foi medido e é 4,53.
[000127] O ácido benzenossulfônico foi usado para produzir o sal besilato do composto de Fórmula (I). Foram conduzidos experimentos em uma escala de 20 mg usando-se 6 volumes de solvente. Todas as reações foram realizadas à temperatura com ácidos carregados como soluções de estoque em etanol (1M) ou como sólidos dependendo da solubilidade.
[000128] Os sólidos isolados apresentarm desvios de pico significativos em 1H RMN para confirmar a formação de sal. Um padrão de difração de raios X (XRPD) demonstrou que o sal tinha indicação cristalina. A Tabela 5 resume a forma isolada de sal.
Figure img0008
[000129] O sal foi subsequentemente armazenado a 40°C/75 % RH durante duas semanas então reanalisado por XRPD e HPLC para pureza química para avaliar a estabilidade dos materiais. O sal mantinha o mesmo padrão de pó depois da exposição às condições de umidade e também mantinha o mesmo grande pureza química garantindo estabilidade melhorada.
[000130] Pode ser observado pelos resultados de pureza T1 do sal isola-do (Tabela 6 a seguir) que o sal besilato proveniente de tolueno apresentou altos valores de pureza antes e depois do estudo de estabilidade.Tabela 6 Sumário de pureza antes e depois de 40°C/75 % RH durante 1 semana
Figure img0009
[000131] Os resultados acima demonstram que a Forma do sal besilato apresentou grande pureza e resultados favoráveis de estabilidade.
Exemplo 3
[000132] O aumento da quantidade de sal besilato até 100 mg foi realizado baseado nos dados no Exemplo 2. Foi constatado que tolueno é o solvente preferido para isolar os sais besilato.
Besilato sal de composto de Fórmula (I)
[000133] Um aumento da quantidade para 50 mg de material de entrada foi realizado para confirmar se ou não o processo podia ser ampliado e para confirmar que o material isolado fosse a mesma Forma cristalina (Forma 1) observada pelo experimento anterior em menor escala. Uma vez que a análise confirmou o sal como sendo a Forma 1 e que as propriedades estavam mantendo o que era de se esperar, foi realizada uma outra amplicação da quantidade com 100 mg de material de entrada para realizar a caracterização completa e submeter a amostra durante um estudo de estabilidade de 4 semanas a 40°C/75 % RH. Foi realizado o aumento da quantidade das reações como uma solução tanto em tolueno com ácido benzeno sulfônico adicionado como em uma solução in etanol (1 M). Procedimento experimental de besilato
[000134] O composto de Fórmula (I) base livre (100 mg, batelada 70417) foi carregado a um pequeno frasco e foi adicionado tolueno (600 μl) à temperatura ambiente. Foi adicionada solução de ácido benzenossulfônico (250 μl, 1 M em etanol) e a mistura da reação agitada durante quinze minutos, depois deste período de tempo um sólido tinha precipitado da solução que foi filtrada, lavada com tolueno e seca em estufa a 40°C sob vácuo. A análise por XRPD demonstrou que o sólido é de padrão do pó idêntico aos outros besilatos gerados e 1H RMN confirmou a formação de sal devido aos desvios de pico significativos.
Figure img0010
[000135] O excesso enantiomérico para LJC-039-037-1 foi apenas 94,4 portanto o resultado foi comparado a uma outra batelada de besilato (LJC-039-081-1) que foi isolado sob condições idênticas. O excesso enantiomérico desta batelada foi de 99,1 %.
Otimização do processo
[000136] Para melhorar mais ainda os rendimentos de sal besilato (Forma 1) foram selecionados quatro solventes (acetato de isopropila, formiato de etila, metanol e acetona). Em oito reações na escala de 100 mg foram conduzidas nestes solventes com o ácido relevant e adicionado como solução de estoque em etanol para comparação com os experimentos anteriores.
[000137] O composto de Fórmula (I) (batelada 704-38, 100 mg) dissolvido em solvente (600 μl) à temperatura ambiente. O ácido (250 μl, 1 M, solução de estoque em etanol) adicionado e todas as misturas da reação permaneceram 48 horas no ambiente. Os resultados estão resumidos na Tabela 8.Tabela 8 Resultados dos experimentos de otimização do processo
Figure img0011
[000138] Todas as reações exceto aquela da formação de besilato em metanol apresentaram a Forma 1. A reação com metanol foi armazenada a 4°C. Os dados obtidos confirmaram besilato anidro 1 :1 e um padrão de pó do material confirmou a existência de uma nova Forma (Forma 2).
[000139] Foi concluído pelo estudo que solventes tal como o acetato de isopropila aumentava a pureza dos sais, entretanto reduziam a recuperação. Sendo que a escolha prévia de solvente (acetato de etila) forneceu altos rendimentos de sais com altos valores de pureza, foi decidido o uso de acetato de etila para os experimentos final de aumento das quantidades.
Besilato ( Forma 1) aumento da quantidade para 1 g
[000140] Foi realizada uma formação de 1 g do sal besilato. Isto produziu com suecesso 950 mg (70 % de rendimento) da Forma 1. As soluções eram bastante coloridas (de amarelo) e portanto semeadas com uma pequena quantidade da Forma 1, para ajudar na recuperação. As soluções foram armazenadas a 4°C durante 16 horas. O sólido obtido apresentou um novo padrão de pó (Forma 3). O sólido foi analisado por análise térmica e XRPD à temperatura variável para confirmar se ele era um polimorfo verdadeiro ou um solvato.A interpretação da análise concluiu que ele não era um solvato por provas fornecidas por 1H RMN e a DSC apresentou dois eventos endotérmicos confirmados por microscopia em estágio quente (figura 3). Foi interpretado que as sementes da Forma 1 fundiram a 187°C, com a Forma 3 fundindo a 200°C. A razão pela qual a Forma 1 não foi identificada por XRPD é que esta é uma técnica menos sensível do que a microscopia.
[000141] A Forma 3 precipita a uma temperature mais baixa do que a Forma 1.
[000142] A caracterização foi realizada nas polimorfas para prpopor a relação entre as mesmas. Tabela 9 Dados Térmicos de formas de besilato
Figure img0012
[000143] O ponto de fusão mais baixo da pequena quantidade da Forma 1 presente em LJC-039-081-2 pode ser potencialmente atribuído à menor pureza (97,2 % comparado com 97,9 % em LJC- 039-081-1).
[000144] A figura 4 apresenta a DSC das formas 1 (sólida) e 2(tracejada) de besilato.
[000145] A figura 5 apresenta a DSC das formas 1 (sólida) e 3 (pontilhada e tracejada). Exemplo 4 Estudos de Estabilidade do Sal Tabela 10 Resumo das purezas do sal depois do estudo de estabilidade de 4 semanas
Figure img0013
[000146] Amostras cristalinas de besilato foram armazenadas a 40°C/75 % RH para um total de quatro semanas e foram retiradas amostras para HPLC a cada sete dias. A pureza de besilato HPLC permaneceu coerente até T3 quando esta atingiu 96,7 %.
[000147] Este valor entretanto permaneceu coerente até T4.
[000148] As cromatografias de HPLC para a forma do sal besilato são apresentadas na figura 6 para os pontos de tempo semana zero e semana quatro.
[000149] É suspeito que o pico dominante antes daquele original seja pela contaminação quando o Àmax não combina com o Àmax do pico original. Ele também está ausente do perfil de impureza de T1, T2, T3 e T4.
[000150] Pode ser observado pelos padrões dos estudos do pó dos sais pré e pós umidade que não há mudanças na forma.
[000151] A figura 7 apresenta XRPD que compara LJC-039-037-1 (sal besilato) pré e pós o estudo de estabilidade durante 4 semanas.
Exemplo 5 Investigação de polimorfismo
[000152] Para determinar a propensão dos sais besilato a exibir polimorfismo, foi instalado um experimento de maturação que usa trinta solventes (quinze puros mais as suas contrapartes 2,5 % aquosas). O sólido foi suspenso em vários solventes (ver Tabela 11) durante uma semana sobre um ciclo de calor/frio desde a temperatura ambiente até 60°C. Depois de uma semana as suspensões foram evaporadas e os sólidos analisador por XRPD e HPLC.Tabela 11 Resultados de investigação de polimorfismo para besilato (LJC-039-058- 2) Pureza inicial por HPLC de 97,7 %.
Figure img0014
Figure img0015
[000153] O estudo de maturação que usa o sal besilato não revelou formas novas. Os resultados de pureza pós maturação demonstram que aqueles suspensos em acetonitrila, THF aquoso, IPA aquoso, MEK aquoso, dioxana aquosa e acetonitrila aquosa se degradou. Isto sugere que o sal besilato (Forma 1) tem boa estabilidade em solução em solventes orgânicos puros a alta temperatura.
Investigando de novas formas de besilato
[000154] Embora não fossem observadas novas formas do sal besilato pelo estudo de maturação, uma nova forma foi observada quando os cristais cresem em metanol. Os cristais simples obtidos com metanol foram moídos para obter um padrão de pó. Este padrão se tornou diferente da Forma 1. Foi realizado um experimento repetido para se obter um outro suprimento da Forma 2. Foi possível apenas isolar a Forma 2 da precipitação durante 16 horas das soluções, em oposição a permitir que o solvente evapore, isto fornece a Forma 1. Curiosamente, estavam presentes duas apresentações: agulhas e blocos. Ambas apresentaram o mesmo padrão de pó como a apresentação em agulha que foi usada para a determinação da estrutura de cristal simples.
[000155] A análise completa foi realizada na Forma 2. Foi concluído que esta era um polimorfo verdadeiro como confirmaram os dados do cristal simples de besilato anidro 1 :1.
[000156] A figura 8A apresenta uma comparação XRPD das Formas 1 e 2 de besilato. Não há diferença óbvia entre a Forma 1 (traço 1) e a Forma 2 (traço 2). Como se pode observar pelos dois padrões de pó, ambas as formas são muito diferentes. A análise térmica foi realizada para comparar os pontos de fusão das duas formas e também foram registradas medidas de solubilidade termodinâmica.
[000157] A figura 8B apresenta sobreposições das Formas 1 e 2. As Formas 1 e 2 apresentam um evento endotérmico (fusão).
[000158] A Forma 3 foi identificada quando uma segunda safra foi isolada das soluções de LJC- 039-081-1 (a reação ampliada até 1 g). A análise foi realizada para determinar se era ou não um solvato e como as formas são convertidas entre si.
[000159] A figura 9A apresenta uma comparação XRPD de besilato Formas1 e 3. A figura 9B apresenta sobreposições das Formas 1 e 3.
[000160] A Forma 1 apresenta um evento endotérmico (fusão), ao passo que a Forma 3 apresenta dois eventos. A microscopia no estágio quente sobre a Forma 3 apresenta claramente duas fusões dentro de 20°C entre si. É postulado que a pequena quantidade do polimorfo de mais baixo ponto de fusão está presente como se ele não fosse captado em XRPD a uma temperatura variável, que é uma técnica menos sensível. É inteiramente possível que o primeiro evento endotérmico represente a Forma 1 pois esta foi usada para semear as soluções das quais foi isolada a Forma 3.
[000161] Os dados de solubilidade demonstram que todas as três formas têm solubilidades aquosas muito similares de desde 7,8 até 8,3 mg/mL a pH 3.
Sal besilato Forma 4
[000162] A batelada de liberação de sal besilato Forma 1 (LJC-039-083- 1) era de alta pureza (97,6 %), porém continha uma pequena quantidade de impureza arrastada através de uma base livre (0,78 %, 11,9 minutos à temperatura ambiente). This impureza foi observada no experimento DSC que apresenta uma transição endotérmica (início a 130°C). O pico foi confirmado como tendo um Àmax não relacionado ao pico original.
[000163] Foi retirada uma amostra de 100 mg sample was para uma tentativa de re-cristalização de 40 % acetato de isopropila/etanol. A re- cristalização foi realizada tradicionalmente por dissolução do sal na quantidade mínima de solvente quente, então resfriamento lentamente até a temperatura ambiente para fornecer um precipitado. O sólido seco foi analisado por XRPD o que indicou uma nova forma e com análise térmica e 1H RMN foi confirmado que era um polimorfo e não um solvato. A figura 10 apresenta DSC de LJC-039-086-1.
[000164] As investigações de seleção do sal dmonstraram que o composto de Fórmula (I) forma muitos sais dentro da faixa de pKa apropriada e que estes são facilmente isolados com uma faixa de solventes. Pela total caracterização dos sais, foi determinado que os sais besilato tivessem boa estabilidade em relação à umidade. Foi então concluído que há duas formas polimorfas de besilato. A Forma 3 proveio da segunda safra de soluções de LJC-039-081-1 depois da semeadura com a Forma 1. Foi observada a Forma 4 depois de uma re-cristalização da Forma 1 ter sido realizada partindo de 40 % acetato de isopropila/etanol.
[000165] Os dados analíticos completos são apresentados nas figuras 11-14 a seguir.
Métodos experimentais para os exemplos 2-5 Exemplo 2
[000166] O composto de Fórmula (I) (5 mg/poço) foi dissolvido em solvente (30 μl) em pequenos frascos para HPLC. Às soluções, foi adicionado ácido benzenossulfônico (11,4 μl, 1 M metanol) e as misturas da reação ficou em repouso durante toda a noite à temperatura ambiente. Aqueles pequenos frascos que continham sólido foram secos a 40°C sob vácuo e as soluções daqueles que permaneceram foram concentradas por evaporação e então tratadas com heptano. Aqueles que precipitaram foram secos como mencionado e aqueles que ficaram como óleo foram armazenadas a 4°C.
Aumento da quantidade de besilato Forma 1
[000167] O composto de Fórmula (I) (100 mg) dissolvido em acetato de etila (600 μl) e ácido benzenossulfônico (250 μl, 1 M em etanol) adicionados. A precipitação ocorreu instantaneamente e a mistura da reação foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado, lavado com acetato de etila e seco em estufa a 40°C sob vácuo durante 16 horas.
Métodos de análise Calorimetria diferencial de varredura (DSC)
[000168] Os dados de DSC foram coletados sobr um instrumento TA Q1000 equipado com um autoamostrador com posição 50. O padrão de calibração de energia e temperatura era índio.
[000169] As amostras foram aquecidas a uma taxa de 10°C/min entre 25 e 350°C. Foi mantida uma purga com nitrogênio a 30mL/mintos sobre a amostra.
[000170] Foram usados entre 0,5 e 3 mg de amostra, a não ser se for afirmado de outra maneira e todas as amostras foram tratadas em um cuba de alumínio com pequenos furos.
Análise thermogravimétrica (TGA)
[000171] Os dados de TGA foram coletados em um Instrumento TA Q500 TGA, calibrado com Alumel e funcionando a taxas de investigação de 10°C/minuto. Foi mantida uma purga de nitrogênio a 60 mL/min sobre a amostra.
[000172] Tipicamente foram carregados 5-10 mg de amostra sobre um cadinho de platina pré-tarado, a não ser que seja determinado de outra forma.
RMN
[000173] Todos os especfros foram coletados sobre um Bruker 400 MHz equipado com autoamostrador.
[000174] As amostras foram preparadas em d6-DMSO, a não ser se for afirmado de outra maneira.
XRPD (Difração em Raios X do Pó) Difratômetro Bruker AXS C2 GADDS
[000175] Os padrões de difração de raios X para as amostras foram obtidos em um difratômetro Bruker AXS C2 GADDS que usa radiação Cu Kα (40 kV, 40 mA), estágio XYZ automatizado, video microscópio a laser para autoposicionamento da amostra e um detector de área dimensional HiStar 2. Óptica de Raios X-ray consiste em um espelho simples de Gobel em multicamada acoplado com um colimador "pinhole" de 0,3 mm.
[000176] Divergência de feixe, isto é, o tamanho eficaz do feixe de raios X sobre a amostra, era de aproximadamente 4 mm. Foi empregado um modo contínuo de exame θ-θ com uma distância de amostra para detector de 20 cm que fornece uma faixa eficaz 2θ de 3,2 - 29,8°. Um tempo de exposição típico de uma amostra seria de 120 segundos.
[000177] As amostras que funcionam sob condições ambientes foram preparadas como corpos de prova planos usando o pó como recebido sem moer. Aproximadamente 1-2 mg da amostra foram prensados levemetne sobre umam lâmina de vidro para obter uma superfície plana. As amostras que funcionam sob condições sem ser ambientes foram montadas sobre uma placa fina de silício com composto condutor de calor. A amostra foi então aquecida até a temperatura apropriada em torno de 20°C/minuto e subsequentemente mantida isotermicamente durante cerca de 1 minuto antes de ser iniciada a coleta de dados. Análise de pureza: Método químico A análise de pureza foi realizada em um HP1100 Agilent: Método: Gradiente, Fase Reversa Método Duração do método/min: 34 Coluna. Phenomenex Gemini C18 5 μm (2,0 x 50 mm) (cartucho Guard Phenomenex Gemini C18 guard cartucho de 2 x 4 mm) Temperatura da coluna/°C: 40 InjeQao/μl: 5 Vazão mL/min: 0,8 Detecção: UV Comprimento de onda/nm: 255 (largura da banda de 90 nm), 240 (largura da banda de 80 nm), 254 (largura da banda de 8 nm) Fase A: 2 mmoles de NH4HCO3 (ajustado até pH 10 com solução de NH3) Fase B: acetonitrila Tabela de horário:
Figure img0016
Método Quiral A análise da pureza foi realizada em um sistema Gilson HPLC: Método: Isocrático, Fase Normal Duração do Método/min: 50 Coluna: Diacel Chrialcel OJ-H (5 μm) 4,6 x 250 mm (cartucho Guard Diacel Chrialcel OJ-H cartucho guard analítico 5 μm 4,0 x 10 mm) Temperatura da Coluna/°C: 40 Injepao/μl: 10 Vazão mL/min: 1,0 Detecção: UV Comprimento de onda/nm: 225 (detector de comprimento de onda simples) Fase A: hexano Fase B: etanol Tabela de horário:
Figure img0017
Estudos Gravimétricos de Sorção de Vapor (GVS)
[000178] Todas as amostras foram utilizadas em um analisador de sorção de umidade Hiden IGASorp que funciona com o programa de computador CFRSorp. Os tamanhos da amostra eram tipicamente de 10 mg. Foi realizada uma isoterma de adsorção dessorção de umidade como delineado a seguir (2 exames fornecendo 1 ciclo completo). Todas as amostras foram carregadas/descarregadas a uma umidade ambiente e temperatura típicas (40 % RH, 25°C). Todas as amostras foram analisadas por XRPD depois da análise GVS. A isoterma padrão foi realizada a 25°C a intervalos de 10 % de RH em uma faixa de 0 - 90 %de RH a não ser se for afirmado de outra maneira.
Figure img0018
Solubilidade
[000179] Esta foi medida por suspensão de composto suficiente em 0,25 mL de solvente (água) para fornecer uma concentração final máxima de 10 mg/mL de um composto formado livre de original. A suspensão foi equilibrada a 25°C durante 24 horas seguida por um controle de pH e filtração através de uma placa de 96 poços de fibra de vidro C. O filtrado é então diluído até 101 x. A avaliação quantitativa foi feita por HPLC com referência a um padrão dissolvido em DMSO em torno de 0,1 mg/mL. Foram injetados diferentes volumes dos testes padrão, diluídos e não diluídos. A solubilidade foi calculada por integração da área do pico encontrada no mesmo tempo de retenção que o pico máximo na injeção padronizada. Se houver suficiente sólido na placa do filtro a XRPD é normalmente controlada para variações de fase, formação de hidrato, amorfização, cristalização etc. Tabela:
Figure img0019
Determinação de pKa
[000180] A determinação de pKa foi realizada em um instrumento Sirius GIpKa com ligação D-PAS. Foram feitas medidas por titulação potenciométrica em misturas de MeOH:H2O a 25°C. A concentração iônica do meio de titulação foi ajustada com KCI 0,15 M. Os valores encontrados nas misturas de MeOH:H2O foram extrapolados até to 0 % de cosolvente por meio de uma extrapolação de Yasuda-Shedlovsky.
Microscopia no Estágio Quente
[000181] A microscopia no estágio quente foi estudada usando um microscópio polarizado Leica LM/DM combinado com um estágio quente Mettler-Toledo MTFP82HT na faixa de temperatura de 25 - 350°C com taxas de aquecimento típicas na faixa de 10 - 20°C/minuto. Uma pequena quantidade de amostra foi dispersa sobre uma lâmina de vidro com partículas individuais separadas tanto quanto possível. As amostras foram observadas sob luz normal ou polarizada cruzada (acoplada a um filtro de cor falsa À) com uma lente objetiva de x 20. Método de pureza quiral Instalação do sistema Bomba: bomba binária de Gilson 322 Detector: Gilson 152 UV/Vis Autoamostrador: suporte Gilson 233XL + bomba de seringa dupla Gilson 402 Estufa da coluna: Phenomenex Thermasphere TS-130 Programa de computador: Gilson Unipoint LC Coluna: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μm, 4,6 x 250 mm Coluna guard: Daicel Chiralcel OJ-H cartucho analítico guard, 5 μm, 4,6 x 10 mm Condições da HPLC Canal A: Hexano (93 %) Canal B: Etanol (7 %) Vazão: 1,0 mL/minuto Comprimento de Onda do Detector 225 nm Temperatura da Coluna: 40°C Tempo da corrida: 50,0 minutos Condições da amostra
[000182] Aproximadamente 0,2 mg de amostra foi dissolvido no volume apropriado de hexano : etanol 1:1 v/v para fornecer uma solução de 0,2 mg/mL. Esta foi tampada e colocada em um misturador para vórtice a alta velocidade durante um período de tempo de aproximadamente 15 segundos. Se o sólido permanecesse neste ponto, então o pequeno frasco com a amostra foi tratado com ondas sonoras durante aproximadamente 10 segundos seguido por mais 10 a 15 segundos no misturador de vórtice. Foram injetados 10 μl no sistema de HPLC. As amostras foram injetadas em duplicata depois de uma injeção inicial em duplicata de Hexano : etanol 1 : 1 v/v como um ensaio em branco.
Exemplo 5 Exemplo de Teste Farmacológico
[000183] Foram avaliados os efeitos anestésicos e sedativos do sal besilato Forma 1 da presente invenção. O sal besilato (do ácido benzenossulfônico) foi dissolvido em soro fisiológico para a administração da composição de teste ao animal. A composição de teste foi administrada a camundongos, colocados em gaiolas individuais de Plexiglas (20 x 10 x 10 cm). Os camundongos foram injetados com veículo ou com substância teste pela via intravenosa. A latência até o sono e a duração da anestesia (máximo: 90 minutos depois da administração da substância de teste) foram registrados. A anestesia é indicada pela perda do reflexo de endirei- tamento (LRR). O teste do reflexo de endireitamento foi realizado longo que os animais parecem sedados, aproximadamente a cada 20 - 30 segundos. Uma vez ausente o reflexo de endireitamento, a duração da perda de reflexo de endireitamento foi medida por testagem para o retorno do reflexo de endireitamento aproximadamente a cada 20 - 30 segundos depois disso. Foram estudados oito camundongos por grupo e o teste foi realizado às cegas. Os resultados do estudo são fornecidos na tabela a seguir.
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Teste U de Mann-Whitney: NS = Não Significativo; * = p < 0,05; ** = p < 0,01 Teste Exato de Fisher (número de camundongos com LRR): sem indicação = não significativo; + = p < 0,05; ++ = p < 0,01 (#) : não calculado se n < 3 (##) : máximo = 90 minutos depois da injeção
[000184] Os resultados na tabela acima demonstram que o sal besilato Forma 1 tem uma rápida latência até a perda do reflexo de endireitamento e portanto um breve tempo de indução até a anestesia nos animais. Adicionalmente os camundongos se recuperam rapidamente da anestesia como indicado pela rápida duração da perda de reflexo de endireitamento. Desse modo, este composto pode fornecer rápidas indução e recuperação da anestesia.
Exemplo 6 Condições adicionais para a cristalização das Formas 2, 3, e 4
[000185] As condições adicionais foram testadas em uma tentativa para reproduzir as cristalizações relatadas anteriormente das Formas 2, 3 e 4. No entanto, as escalas relatadas foram substantialmente reduzidas e a metodologia modificada de acordo, como descrito a seguir.
Forma 2
[000186] 5 mg de sólido foram dissolvidos em 25 ul de metanol e 10 uI de etanol adicionados; a solução foi então resfriada a 4°C durante 3 dias.
Forma 3 Foram tentadas três variantes:
[000187] 1,5 mg de sólido foi dissolvido em 50 uI de etanol e 120 uI de acetato de etila adicionados; a solução foi então resfriada a 4°C durante 3 dias.
[000188] 2. 10,1 mg de sólido foram dissolvidos em 300 uI de etanol e 120 uI de acetato de etila adicionados; a solução foi então resfriada a 4°C durante 3 dias.
[000189] 3. 2,5 mg de sólido foram dissolvidos em 50 uI de etanol em um pequeno frasco silanizado e 100 ul de acetato de etila adicionados; a solução foi então resfriada a 4°C durante 3 dias.
Forma 4 Foram tentadas três variantes:
[000190] 1. Uma mistura aquecida (70°C) de acetato de isopropila : etanol (40 % : 60 % v/v) foi adicionada a 5 mg de sólido aquecido em alíquotas de 20 uI até que o sólido se dissolvesse (60 uI de mistura solvente no total); a solução foi então deixada resfriar lentamente até a temperatura ambiente em um banho-maria termostatado inicialmente a 70°C durante um período de horas.
[000191] 2. 5 mg de sólido foi dissolvido em 180 ul (50°C) de acetate de isopropila : etanol (40 %:60 % v/v) de solvente e a solução deixada esfriar lentamente até a temperatura ambiente em um banho maria termostatado (inicialmente a 50°C) durante um período de horas.
[000192] 3. Uma porção de 5 mg de sólido foram dissolvidos em 100 ul de solvente aquecido (50°C) acetato de isopropila : etanol (40 % : 60 % v/v) em um pequeno frasco silanizado e a solução deixada esfriar lentamente até a temperatura ambiente em um banho-maria termostatado (inicialmente a 50°C) durante um período de horas.
[000193] Cada uma das cristalizações forneceu material sólido com aparências de lâmina e de placa, com as cristalizações da Forma 4 fornecendo material semelhante a agulha.
Exemplo 7 Caracterização de composto de Fórmula (I) besilato
[000194] O composto de Fórmula (I) besilato é quiral e supõe-se que seja da forma enantiomérica simples a seguir, isto é, o enantiômero S (coerente com as estruturas de cristal determinadas subsequentemente):
Figure img0021
[000195] O composto de Fórmula (I) besilato é quiral e supõe-se que seja da forma enantiomérica simples a seguir, isto é, o enantiômero S (coerente com as estruturas de cristal determinadas subsequentemente):
[000196] A estrutura heterocíclica contém um nitrogênio básico no anel imidazol (pKa de cerda de 5) e um nitrogênio básico mais fraco no anel piridila (pKa em torno de 2). O imidazol-nitrogênio será tipicamente protonado na presença de besilato fortemente ácido (pKa em torno de 0,6) em solução aquosa, com o piridil-nitrogênio também sendo potencialmente protonado sob condições de excesso de besilato.
[000197] Espera-se que a forma da base livre neutra base (isto é, não protonada) do composto seja um pouco lipofílica (logP octanol/água em torno de 4,0) e assim preferiria alguns ambientes lipofílicos em detrimento dos aquosos. Além disso, é provável que se mantenha um grau de lipofilicidade mesmo quando monoprotonado (log D octanol/água ca. em torno de 2 a um pH 3), embora o efeito do íon indicador besilato esteja propenso a melhorar esta tendência através de sua hidrofilicidade ineresnte. O grau de lipofilicidade também diminui para a forma diprotonada (logD octanol/água cerca de 0,6 a pH 0).
[000198] O composto também tem um excesso de aceitantes de ligação de hidrogênio e portanto será adequadamente compartilhado por solventes doadores de ligação hidrogênio. É assim esperado que o composto prefria a solubilização em uma faixa de solventes orgânicos polares tais como os álcoois, particularmente aqueles que fornecem um ambiente doador de ligação de hidrogênio partialmente lipofílico. Isto foi confirmado por provas experimentais (os detalhes dos solventes usados são fornecidos no Exemplo 8):
Figure img0022
Solúvel (> 5mg/mL), parcialmente solúvel (2,5 - 5 mg/mL),parcialmente insolúvel (0,5 - 2,5 mg/mL, insolúvel (< 0,5 mg/mL).
[000199] Os valores cotados são aproximados, porém confirmados experimentalmente.
[000200] Estes resultados realçam a boa solubilidade do composto em uma ampla variedade de solventes orgânicos polares. Em particular, o 2, 2, 2-trifluoro etanol e o hexafluoropropan- 2-ol são ambos identificados como solventes extremamente bons para este composto. Isto é coerente com as considerações discutidas acima, ambos os solventes sendo fortes doadores de ligação de hidrogênio. Similarmente, os solventes mais substancialmente lipofílicos são identificados como antissolventes potenciais para cristalizações.
Exemplo 8 Cristalizações do composto de Fórmula (I) besilato
[000201] São descritas várias condições que levam à obtenção do material cristalino do composto de Fórmula (1) besilato Formas 1 e 2. Acredita-se que as condições de cristalização que incluem solventes álcoois ou acetonitrila como componentes, com seus antissolventes ou cosolventes respectivamente compatíveis forneçam as condições mais promissoras para fornecer um material cristalino. Foi usada principalmente a cristalização que usa misturas binárias de solvente/antissolvente. As cristalizações foram realizadas por evaporação retardada das soluções subsaturatadas do composto em misturas de solvente/antissolvente misturas, à temperatura ambiente reduzida (4°C). A cristalização foi tipicamente observada dentro de 3 - 5 dias de preparação.
[000202] Quando a quantidade de amostra permitiu, todas as condições de cristalização foram realizadas em duplicata em um formato de placa de vidro de 96 poços; metade de cada placa de poços sendo usada para duplicar as condições na outra metade da placa. A contaminação cruzada entre os poços é minimizada pelo projeto. Todas as condições testadas se comportaram reprodutivelmente em pelo menos duplicata, a maioria fornecendo material sólido adequado para análise posterior.
[000203] Em todos os casos, o equipamento que provém do contato com as amostras e o meio de cristalização foram escrupulosamente limpos com uma variedade de solventes e reagentes antes de serem banhados em etanol e insuflados secos usando nitrogênio copioso evaporado.
[000204] Foram empregados solventes de alta qualidade provenientes de fornecedores comerciais como descrito na Tabela 12.
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[000205] A análise visual das morfologias cristalinas resutantes foi conseguida usando-se um microscópio binocular (aumento em torno de 10 x - 40 x) com câmera digital acoplada, que emprega tanto luz transmitida como refletida quando apropriado.
[000206] A caracterização visual do material sólido está resumida na Tabela 14 a seguir. Foi observada uma predominância de morfologias de lâmina ou tabular/de placa, seja como cristais isolados ou como esferulitas. Acima de tudo, há pequena diferença morfológica entre as cristalizações realizadas às temperaturas ambientes e aquelas a 4°C, com a exceção daquelas com etanol como solvente onde a tendência para crescimento do tipo esferulita e interface diminuíu com a diminuição da temperatura. É notável que o uso de antissolvente pode melhorar substancialmente a qualidade do material cristalino.
[000207] Exemplos de imagens do material cristalino observadas são apresentados na figura 17. Como ilustrado nesta figura, a acetonitrila tem uma tendência para produzir crescimento de esferulita, tipicamente considerado como uma consequência de fraca nucleação e portanto crescimento de superfícies de cristal de baixa qualidade. Em contraste, o 2-metoxietanol tem uma tendência para produzir cristais isolados de morfologia de lâmina/semelhantes a agulha.
[000208] Parece ser uma preferência geral que a Forma 1 se cristalize partindo de muitas condições. No entanto, é notável que a Forma 2 tenha também sido observada de várias condições de cristalização, inclusive as analogias de menor escala para a obtenção das Formas 3 e 4 (descritas no Exemplo 6). A Forma 2 é observada em condições em que há extremos de polaridade (acetonitrila : água) ou de lipofilicidade (n-nonano) ou de ambos (sulfóxido de dimetila : 1, 2-diclorobenzeno). Em geral, os cristais da Forma 2 eram notáveis em sua qualidade superior e apresentação de placa/tabular distinta bem formada.
Determinações de Célula com Difração de Raios X do Cristal Isolado
[000209] Para fornecer provas corroborativas das formas cristalinas geradas, foram determinados parâmetros da célula de alguns cristais de qualidade adequada usando difração de raios x do cristal. Os parâmetros da célula unitária do cristal foram determinados usando um difratômetro Kappa CCD com radição de Mo, os cristais montados sobre uma fibra de vidro com óleo e mantidos a 260 K. Os parâmetros para a Forma 1 e a Forma 2 foram determinados como resumidos na Tabela 13.Tabela 13. Parâmetros da célula determinados para os cristais do composto de Fórmula (I) besilato.
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[000210] Os resultados de cristalização com as condições de solvente/cosolvente e de solvente/antissolvente para o composto de Fórmula (I) besilato com os resultados da célula unitária de difração de raios X do cristal estão tabelados na Tabela 14. Tabela 14. Resultados experimentais de cristalização de condições de solvente/cosolvente e de solvente/antissolvente para o composto de Fórmula (I) besilato, com os resultados da célula unitária de difração de raios X do cristal isolado (resultados de raios X para cristalizações ambientes a não ser se citados de outra maneira).
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[000211] Foi conseguida uma variedade de cristais de qualidade adequada para a determinação da estrutura completa do cristal por difração em raios X e a estrutura completa obtida para as Formas 1 e 2. Estas estruturas de cristal são apresentadas nos Exemplos 9 e 10.
Exemplo 9 Estrutura do Cristal da Forma 1
[000212] Os cristais do composto de Fórmula (I) besilato crescidos de uma solução de 2-metoxietanol : acetato de pentila que têm uma aparência de agulha, são representados como imagem na figura 17.
[000213] Um cristal isolado com aparência de agulha (cm torno de 0,8 x 0,04 x 0,02 mm de tamanho) foi selecionado e seus parâmetros de célula determinados a 260 K e então a 190 K. Não foi observada transição na diminuição da temperatura entre 260 - 190 K. Aestrutura analisada aqui é para os dados a 190 K; os parâmetros do cristal e o refinamento de difração em raios X são fornecidos naTabela 15. Tabela 15. Dados do crescimento do cristal de 2-metoxietanol acetato de pentila do composto de Fórmula (I) besilato, Forma 1.
Figure img0030
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[000214] O teor da unidade assimétrica está apresentado na figura 18. Ele consiste em duas moléculas independentes do composto e de dois íons indicadores besilato independentes. Cada composto tem o imidazol- Nitrogênio protonado.
[000215] O parâmetro "Enantiopole" Flack foi determinado como 0,03 (1) e desse modo as estereoquímicas das estruturas representadas neste caso estão bem estabelecidas e são coerentes com a estereoquímica proposta para o composto:
Figure img0033
[000216] As coordenadas cristalográficas e outros dados relevantes estão tabeladas na forma de um arquivo SHELX na Tabela 17.
[000217] A desordem de conformação pode ser representada (em primeira aproximação) pelos "elipsóides térmicos" das posições atômicas, como apresentado na figura 19. Pode ser observado que as principais regiões de distúrbio se localizam nos grupos metila e no besilato.
[000218] A diferença entre as duas moléculas independentes provém principalmente das cadeias éster como observado na figura 20. Uma molécula tem a cadeia éster coplanar com o anel imidazol, ao passo que a outra molécula tem a cadeia éster ortogonal.
[000219] A conformação of the cadeias éster são diferentes daquela adotada na Forma 2 (figura 21). A conformação ortogonal observada na Forma 1 apresenta a maior similaridade em relação àquela encontrada na Forma 2.
[000220] Os dois besilatos independentes apresentam conformações em zigue-zague (Fig. 22). Nenhuma diferença substancial nos comprimentos da ligação está aparente.
[000221] Um besilato adota a conformação observada para o besilato na Forma 2 (Fig.23).
[000222] A estrutura de cristal resolvida, observada ao longo dos eixos cristalográficos a, b e c, está ilustrada na figura 24 a, b e c respectiva-mente. A figura 25 resume os contatos mais curtos observados na compactação do cristal.
[000223] Cada composto interage com os dois besilatos independentes. Em particular, é estabelecida uma curta distância entre um átomo de oxigênio de um besilato e o nitrogênio protonado do anel imidazol do composto. O segundo composto independente interage similarmente, porém com os segundo besilato independente.
[000224] São observados outros contatos íntimos (C-O, H-O) entre os compostos e os besilatos principalmente na vizinhança do imidazol e do anel piridila. Alguns contatos íntimos também são observados entre os próprios dois compostos (Br-N, C-C, O-H) e os próprios dois besilatos (contatos O-H) porém até uma menor extensão para estes últimos.
[000225] A utilização da estrutura do cristal determinada experimental-mente, foi calculado um padrão de difração do pó para a Forma 1 usandoo- se CristalDiffract® (CristalDiffract é uma Marca comercial Registrada da CristalMaker Ltda.) e é representada na Fig 26. Este padrão do pó combina com o padrão experimental do pó relatado para a Forma 1.
Exemplo 10 Estrutura Cristalina da Forma 2
[000226] Um cristal de composto de Fórmula (I) besilato Forma 2, tem uma aparência de placa, representado em forma de imagem na figura 27.
[000227] Foi selecionado um cristal isolado com aparência de placa (em torno de 0,7 x 0,30 x 0,25 mm de tamnho) e os seus parâmetros de célula determinados a 260 K então a 190 K. Não foi observada transição na diminuição da temperatura entre 260 - 190 K. A estrutura aqui analisada é para os dados a 190 K; os parâmetros do cristal e o refinamento por difração em raios X são fornecidos na Tabela 16.Tabela 16. Dados do cristal do composto de Fórmula (I) besilato, Forma 2 crescido em etanol : acetato de etila.Estado do Cristal
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[000228] O conteúdo da unidade assimétrica é apresentado na figura 28. Ele consiste em uma molécula do composto independente e uma de besilato independente. O composto tem o imidazol-nitrogênio protonado.
[000229] O parâmetro "Enantiopole" Flack foi determinado como 0,011 (9) e assim as estereoquímicas das estruturas aqui representadas são bem estabelecidas e são coerentes com a estereoquímica proposta para o composto. As coordenadas cristalográficas e outros dados relevantes estão tabelados na forma de um arquivo SHELX na Tabela 18.
[000230] A desordem de conformação pode ser representada (em primeira aproximação) pelos "elipsóides térmicos" das posições atômicas, como apresentado na figura 29. Pode ser observado que as principais regiões da desordem se localizam no besilato.
[000231] Como discutido acima, a conformação da cadeia éster na Forma 2, representada na figura 30, é diferente daquela adotada na Forma 1.
[000232] No entanto, a conformação do besilato é similar a uma observada para uma do besilato na Forma 1 (figura 31).
[000233] A estrutura de cristal resolvida, observada ao longo dos eixos cristalográficos a, b e c, está ilustrada na figura 32 a, b e c respectivamente com a figura 33 resumindo os contatos mais curtos observados na compactação do cristal. O composto estabelece um contato curto (do tipo ligação de hiddrogênio) com um átomo de oxigênio do besilato através de seu nitrogênio protonado do anel imidazol. Outros contatos curtos (C-C, C-O, H-O) são observados entre o composto e o besilato através do anel anol imidazol.
[000234] Alguns contatos próximos também são observados entre os próprios dois compostos (Br-C, C-C, O-C, O-H), a maioria dos quais são por meio da cadeia éster. Não há contatos próximos entre os próprios besilatos.
[000235] Também são observados alguns contatos próximos os próprios dois compostos (Br-C, C-C, O-C, O-H), a maioria dos quais são por meio da cadeia éster. Não há contatos próximos entre os próprios besilatos.
[000236] Usando-se a estrutura do cristal determinada experimental-mente, foi calculado um padrão de difração no pó para a Forma 2 usandoo-se Cristal Diffract® (figura 34). Este padrão de pó combina com o padrão de pó experimental relatado para a Forma 2.Tabela 17. Coordenadas cristalográficas e outros dados relevantes tabelados na forma de um Arquivo SHELX para o composto de Fórmula (I) besilato Forma 1.
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Claims (20)

1. Sal, caracterizado pelo fato de que é um sal besilato de um composto de Fórmula (I):
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o qual é um sal cristalino.
2. Sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é um polimorfo cristalino (Forma 1) compreendendo um cristal com dimensões de célula unitária de a = 7,6868 Â, b = 29,2607 A, c = 12,3756 Â, α = 90°, β = 97,7880°, Y= 90°, que apresenta uma estrutura de cristal definida pelas coordenadas estruturais como apresentadas na Tabela a seguir:
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3. Sal, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que apresenta um padrão de difração em raios X no pó (XRPD), o qual compreende picos característicos a 7,3, 7,8, 9,4, 12,1, 14,1, 14,4, 14,7 e 15,6 graus dois-teta.
4. Sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é um polimorfo cristalino (Forma 2) compreendendo um cristal com dimensões de célula unitária de a = 8.92130 Á, b = 11.1536 Á, c = 25.8345 Á, α = 90°, β = 90°, Y= 90°, que apresenta uma estrutura de cristal definida pelas coordenadas estruturais como apresentadas na Tabela a seguir:
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5. Sal, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que apresenta um pdrão XRPD o qual compreende picos característicos a 8,6, 10,5, 12,0, 13,1, 14,4 e 15,9 graus dois-teta.
6. Sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é um polimorfo cristalino (Forma 3) de um sal besilato de um composto de Fórmula (I), que apresenta um padrão de difração de raios X no pó (XRPD) que compreende picos característicos em torno de 7,6, 11,2, 12,4, 14,6, 15,2, 16,4, e 17,7 graus dois teta.
7. Sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é um polimorfo cristalino (Forma 4) de sal besilato de um composto de Fórmula (I), que apresenta um padrão XRPD, que compreende picos característicos em 7,6, 10,8, 15,2, 15,9 e 22,0 graus dois-teta.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
9. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
10. Uso de uma quantidade sedativa ou hipnótica de um sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para produção de sedação ou de hipnose ou de ansiólise ou de relaxamento muscular, ou para tratamento de convulsões em um sujeito.
11. Processo para preparação de um sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende reagir uma base livre de um composto de Fórmula (I) com ácido benzeno sulfônico.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que compreende contatar a base livre com ácido benzeno sulfônico, em solução, para provocar a formação de um precipitado do sal besilato.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que compreende ainda o isolamento do precipitado.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que a base livre é dissolvida em tolueno ou em acetato de etila.
15. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de que o ácido benzeno sulfônico é dissolvido em etanol.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 12, para preparação de um sal, como definido na reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que compreende contatar uma solução de uma base livre de um composto de Fórmula (I), em tolueno, acetato de etila, acetona, acetato de isopropila ou formiato de etila, com uma solução de ácido benzeno sulfônico, em etanol, para causar a formação de um precipitado do sal.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 12, para preparação de um sal, como definido na reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que compreende contatar uma solução de uma base livre de um composto de Fórmula (I), em metanol, com uma solução de ácido benzeno sulfônico, em etanol, para causar a formação de um precipitado do sal.
18. Processo para preparação de um sal, como definido na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que compreende semear, com um sal besilato cristalino de Forma 1, de um composto de Fórmula (I), uma solução do filtrado separado do precipitado formado pelo contato de uma solução de um composto de Fórmula (I), em acetato de etila, com uma solução de ácido benzeno sulfônico, em etanol, para produzir o polimorfo cristalino.
19. Processo para preparação de um sal, como definido na reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que compreende a recristalização de um sal besilato cristalino de Forma 1, de um composto de Fórmula (I), com acetato de isopropila/etanol.
20. Processo para preparação de um sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende a cristalização de um composto besilato de Fórmula (I) a partir de um solvente, ou de uma mistura solvente/antissolvente ou solvente/cosolvente.
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