BRPI0715084A2 - derivados de 4-trimetilamânio-3-aminobutirato e 4-trimetilfosfânico-3-aminobutirato como inibidores de cpt - Google Patents

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butyrate
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Fabio Giannessi
Emanuela Tassoni
Natalina Deel'uomo
Roberto Conti
Maria Ornela Tinti
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Abstract

DERIVADOS DE 4-TRIMETILAMâNIO-3-AMINOBUTIRATO E 4-TRIMETILFOSFâNIO-3-AMINOBUTIRATO COMO INIBIDORES DE CPT. A presente invenção refere-se a uma nova classe de compostos capazes de inibir a carnitina palmitoil transferase (CPT) que tem a fórmula (I). A invenção também se refere às composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um novo composto de acordo com a invenção, e seu uso terapêutico no tratamento de condições hiperglicêmicas tais como diabetes e as patologias associadas com ela, tais como, por exemplo, a falência congestiva cardíaca e a obesidade.

Description

Relatório Descritivo de Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 4-TRIMETILAMÔNIO-3-AMINOBUTIRATO E 4-TRIMETILFOSFÔNIO-3- AMINOBUTIRATO COMO INIBIDORES DE CPT".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a uma nova classe de compostos
capazes de inibir carnitina palmitoil transferase (CPT); a invenção também refere-se a composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um novo composto de acordo com a invenção, e o uso terapêutico deles no tra- tamento de condições hiperglicêmicas tais como diabetes e as patologias associadas com ela, tais como por exemplo insuficiência cardíaca congesti- va e obesidade. Antecedentes da Invenção
O tratamento hipoglicêmico conhecido baseia-se no uso de fár- macos com um mecanismo de ação diferente (Arch. Intern. Med. 1997, 157, 1802-1817).
O tratamento mais comum baseia-se em insulina ou seus análo- gos, que usa a ação hipoglicêmica direta desse hormônio.
Outros compostos agem indiretamente estimulando a liberação de insulina (sulfonil uréias). Outro alvo dos fármacos hipoglicêmicos é a re- dução da absorção intestinal de glicose através da inibição das glucosidases intestinais, ou a redução da resistência à insulina. A hiperglicemia é também tratada com inibidores de gluconeogênese tais como as biguanidas.
Alguns autores têm demonstrado o relacionamento entre a glu- coneogênese e a enzima carnitina palmitoil transferase. A carnitina palmitoil transferase catalisa a formação no citoplas-
ma de palmitoil carnitina (ácido graxo ativado) da coenzima A de carnitina e palmitoil. Palmitoil carnitina é diferente de ácido palmítico pelo fato de que ela facilmente cruza a membrana mitocondrial. Palmitoil coenzima A se re- constitui dentro da matriz mitocondrial, liberando carnitina. A Palmitoil coen- zima A é oxidada para acetil-coenzima A, que ativa a carboxilase pirúvica, uma enzima chave na via gluconeogênica.
Alguns autores reportam que pacientes diabéticos têm altos níveis de sangue de ácidos graxos que são oxidados no fígado produzindo acetilcoenzima A, ATP e NADH. A alta disponibilidade dessas substâncias causa a super-regulagem da gluconeogênese, com um subseqüente aumen- to no nível de glicose no sangue. Nessas situações, a inibição de CPT deve- rá limitar a oxidação dos ácidos graxos e depois, consequentemente, gluco- neogênese e hiperglicemia. Os inibidores de CPT foram descritos em J.Med.Chem., 1995, 38(18), p.3448-50, e no relevante pedido de patente europeu EP-A-574355 como derivados potenciais com ação hipoglicêmica. O pedido de patente internacional W099/59957 em nome do Solicitante descreve e reivindica uma classe de derivados de ácido butírico que tem ação inibidora exibida em CPT. Um exemplo desses compostos é o R-4- trimetilamônio-3-(tetradecil carbamoil)-aminobutirato (ST1326).
tálamo, produzida experimentalmente pela administração de inibidores intra- cerebroventriculares (icv), é capaz de significativamente e consistentemente reduzir, em termos de extensão e duração do efeito, ingestão de alimento e gluconeogênese (Nature Medicine, 2003, 9(6), 756-761. Essa propriedade foi também demonstrada usando o composto ST1326.
tos que têm eficácia aumentada especialmente quando administrados por via oral.
Descrição da Invenção
Foi recentemente demonstrado que a inibição de CPT-1 no hipo-
É sempre um objetivo dos pesquisadores descobrirem compos-
A presente invenção refere-se aos novos inibidores de carnitina palmitoil transferase I com a fórmula (1) a seguir:
o
NHCOAl(CHi)n-IXl],, ^lrf(CHj)mY
R3
25
em que:
A é selecionado entre -N+ (R Ri R2), -P+ (R Ri R2), em que R, R1, F?2 são os mesmos ou diferentes e são selecionado do grupo que consiste em (Ci-C2) alquila, fenila e fenil-(Ci-C2) alquila; A1 é O ou NH ou está ausen- te; η é um número inteiro variando de O a 20;
ρ é 0 ou 1 ; q é 0, 1 ;
X1 é O ou S;
X2 é O ou S;
m é um número inteiro variando de 1 a 20;
Y é selecionado entre H, fenil e fenóxi;
R3 é selecionado entre H, halogênio, (C1-C4) alquila linear ou ramificada e (C1-C4) alcoxi.
Preferivelmente R1 Ri e R2 são todos metila. Preferivelmente m é um número inteiro variando de 1 a 10, mais preferivelmente de 4 a 8. Para as finalidades da presente invenção fica esclarecido que cada um dos produ- tos de fórmula (I) pode existir como uma mistura racêmica R/S, e nas formas isoméricas separadas R e S.
A presente invenção também compreende tautômeros, isômeros geométricos, formas opticamente ativas como formas de enantiômeros, dias- tereômeros e racematos, como também sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I). A presente invenção cobre todas essas dife- rentes possibilidades de salificação dos compostos e fórmula (I).
Sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos da Fórmula (I) são sais de adição de ácido formados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis como cloridrato, bromidrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato de hidro- gênio, sais de acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citra- to, tartrato, gluconato, metanossulfonato, benzenossulfonato, e paratolue- nossu Ifonato.
Dentro da estrutura da presente invenção, exemplos de grupos (C1-C4) alquila lineares ou ramificados, são entendidos para incluir metila, etila, propila e butila e seus possíveis isômeros, tais como, for exemplo, iso- propila, isobutila, e terc-butila.
A seguir estão alguns dos compostos mais preferidos de acordo com a invenção: (R)-4-trimetilamônio-3-[[4-[(3-hexilóxi)-fen (ST2425);
(R)-4-trimetilfosfonio-3-[[4-[(3-hexilóxi)-fenóxi]butil]carbamoil]-amin (ST2452);
(R)-4-trimetilamônio-3-[[4-(heptilóxi)-fenil]-carbamoil]-amino-butirato (ST2773);
(R)-4-trimetilamônio-3-[[2-(benzilóxi)-benzil]carbamoil]-amino-butirato (ST2790);
(R)-4-trimetilamônio-3-[[(4-benziloxi-3-metóxi)-benzil]carbamoil]-amino- butirato (ST2816);
(R)-4-trimetilamônio-3-[[4-[(2-hexilóxi)-fenóxi]butil]carbamoil]-amino-b (ST4005);
(R)-44rimetilamônio-3-[[4-[(3-hexilóxi)-fenóxi]propil]carbamoil]-amino-butira^ (ST4024); e
(R)-4-trimetilammonio-3-[[3-(hexilóxi)fenóxi]acetil]-amino-butirato (ST4004).
Um objetivo adicional da invenção descrita aqui a seguir são os compostos com Fórmula geral (I) para uso no campo médico.
Um objetivo adicional da invenção descrita aqui a seguir é uma composição farmacêutica contendo como ingrediente ativo um composto de Fórmula (I) e pelo menos um excipiente e/ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula (I) têm atividade inibidora sobre carni- tina palmitoil transferases. Essa atividade possibilita que sejam usados no tratamento e/ou na prevenção de obesidade, hiperglicemia, diabetes e dis- túrbios associados com tais, por exemplo, retinopatia diabética neuropatia diabética e distúrbios cardiovasculares. Os compostos de fórmula (I) são também usados na prevenção e no tratamento de distúrbios cardíacos tais como insuficiência cardíaca congestiva.
A ação inibidora dos compostos de fórmula (I) têm lugar princi- palmente sobre isoforma 1 de carnitina palmitoil transferase (CPT-1 ) e, em particular, também no hipotálamo.
Um objetivo adicional da invenção descrita aqui a seguir é uma composição farmacêutica contendo como ingrediente ativo um composto de Fórmula (I), para o tratamento e/ou a prevenção de obesidade, hiperglicemi- a, diabetes e distúrbios associados tais como, por exemplo, retinopatia dia- bética neuropatia diabética e distúrbios cardiovasculares. Os compostos de fórmula (I) são também usados na prevenção e no tratamento de distúrbios cardíacos tais como insuficiência cardíaca congestiva.
Outro objetivo da invenção descrita aqui a seguir é um processo para preparar qualquer uma das composições farmacêuticas como mencio- nado acima, compreendendo misturar o(s) composto(s) de Fórmula (I) com excipiente e/ou diluente apropriado.
Um objetivo adicional da invenção descrita aqui a seguir é o uso de um composto de Fórmula (I) para a preparação de um remédio para o tratamento e/ou a prevenção de obesidade, hiperglicemia, diabetes e distúr- bios associados tais como, por exemplo, retinopatia diabética, neuropatia diabética e distúrbios cardiovasculares. Os compostos de fórmula (I) são também usados na prevenção e no tratamento de distúrbios cardíacos tais como insuficiência cardíaca congestiva.
Outro objetivo da invenção é um método de tratar um mamífero que está sofrendo de obesidade, hiperglicemia, diabetes e distúrbios associ- ados, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do(s) composto(s) de Fórmula (I).
"Quantidade terapeuticamente eficaz" é uma quantidade eficaz para alcançar um resultado clinicamente desejável no sujeito tratado. As composições farmacêuticas podem conter veículos farmaceuticamente acei- táveis apropriados, veículos apropriados biologicamente compatíveis para administração para um animal (por exemplo, sal fisiológico) e opcionalmente compreende auxiliares (como excipientes, estabilizadores ou diluentes) que facilitam o processamento dos compostos ativos nas preparações que po- dem ser de uso farmacêutico. Para qualquer composto, a dose terapeuticamente eficaz pode
ser estimada inicialmente tanto em ensaios de cultura de células ou em mo- delos animais, usualmente camundongos, ratos, porcos da índia, coelhos, cães ou porcos.
O modelo animal pode também ser usado para determinar a fai- xa de concentração apropriada e a via de administração. Tais informações podem depois ser usadas para determinar as doses e vias úteis para a ad- ministração em seres humanos. As composições farmacêuticas podem ser formuladas de qualquer maneira aceitável, para atender as necessidades do modo de administração. O uso de biomateriais e outros polímeros para dis- tribuição de fármacos, como também as técnicas e modelos diferentes para validar um modo de administração específico, são descritos na literatura. Modificações dos compostos da invenção para melhorar a pene-
tração na barreira de sangue-cérebro serão também úteis.
Qualquer modo de administração aceito pode ser usado e de- terminado por aqueles versados na técnica. Por exemplo, a administração pode ser por diversas vias parenterais, tais como subcutânea, intravenosa, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, transdérmica, ou vias oral e bucal.
A administração parenteral pode ser por injeção de bolus ou por perfusão gradual no decorrer do tempo. As preparações para administração parenteral incluem soluções, suspensões e emulsões aquosas e não aquo- sas estéreis, que podem conter agentes ou excipientes auxiliares conheci- dos na técnica, e podem ser preparados de acordo com os métodos de roti- na. Além disso, a suspensão dos compostos ativos como suspensões de injeção de óleo apropriadas podem ser administradas. Solventes ou veículos lipofílicos apropriados incluem óleos graxos, por exemplo, óleo de gergelim, ou ésteres de ácidos graxos sintéticos, por exemplo, óleo de gergelim, ou ésteres de ácidos graxos sintéticos, por exemplo, etiloleato ou triglicerídeos.
Suspensões de injeção aquosa que podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão incluem, por exemplo, carboxi- metil celulose de sódio, sorbitol, e/ou dextrana. Opcionalmente, a suspensão pode também conter estabilizadores. Composições farmacêuticas para ad- ministração intranasal podem vantajosamente conter quitosana.
Composição farmacêuticas incluem soluções apropriadas para administração por injeção, e contêm de cerca de 0,01 a 99 por cento, prefe- rivelmente de cerca de 20 a 75 por cento do composto ativo junto com o ex- cipiente. Composições que podem ser administradas retalmente incluem supositórios. Entende-se que a dosagem administrada vai depender da ida- de, sexo, saúde, e peso do recipiente, tipo de tratamento simultâneo, se houver, freqüência do tratamento, e a natureza do efeito desejado. A dosa- gem será talhada para o sujeito individual, como é compreendido e determi- nável pela pessoa versada na técnica. A dose total requerida para cada tra- tamento pode ser administrada por diversas doses ou em uma dose única. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada sozi- nha ou em conjunto com outros produtos terapêuticos dirigidos para a condi- ção, ou dirigidos para outros sintomas da condição. Usualmente uma dosa- gem diária de ingrediente ativo está compreendida entre 0,01 a 100 , preferi- velmente entre 0,05 e 50 miligramas por quilograma de peso corporal. Os compostos da presente invenção podem ser administrados
para o paciente intravenosamente em um veículo farmacêutico aceitável tal como um sal fisiológico.
Métodos padrão para distribuição intracelular de peptídeos po- dem ser usados, por exemplo, para distribuição através de lipossomas. Tais métodos são bem conhecidos daqueles de conhecimento comum na técnica. As formulações desta invenção são úteis para administração parenteral tal como intravenosa, subcutânea, intramuscular e intraperitoneal.
Como é bem conhecido nas técnicas médicas, as dosagens para qualquer um paciente depende de muitos fatores, incluindo o paciente, área da superfície, idade, o composto em particular a ser administrado, o sexo, tempo e via de administração, saúde em geral, e outros fármacos que este- jam sendo administrados concomitantemente.
Uma modalidade adicional da invenção é um processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizadas por misturar um ou mais compostos de fórmula (I) com excipientes apropriados, estabilizado- res e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados de materiais de partida prontamente disponíveis, usando os métodos e procedimentos ge- rais a seguir. Será apreciado que, onde condições experimentais típicas ou pre- feridas (isto é, temperaturas de reação, tempo, mois de reagentes, solventes etc.) são dados, outras condições experimentais podem também ser usadas, a menos que estabelecido de outra maneira. Condições de reação ideais podem variar com os reagentes ou solventes em particular usados, mas tais condições podem ser determinadas pela pessoa versada na técnica por procedimentos de otimização da rotina. Um processo para a preparação de compostos da presen- te invenção compreende reagir preferencialmente aminocarnitina e fosfoamino- carnitina com os isocianatos correspondentes, em um solvente prático ou apró- tico bipolar, preferencialmente tais como THF ou MeOH, a temperaturas que compreendem entre 4°C e a temperatura de refluxo do solvente, preferencial- mente entre 25 e 40°C, por tempos que compreendem entre 1 a 72 horas, pre- ferencialmente 24-48 horas. Os isocianatos podem ser produzidos a partir do ácido carboxílico apropriado através de acilcloreto e subsequente transforma- ção em acilazida, ou in situ usando difenilfosforilazida.
A invenção será agora ilustrada em maiores detalhes por meio de Exemplos não limitantes, que farão referência às Figuras a seguir.
Descrição das Figuras
A figura 1 mostra o efeito da administração oral dos novos inibi- dores de CPT I da Fórmula (I) sobre a produção de corpos de cetona em ratos em jejum. Os compostos foram administrados per os às 9:00 após 17 horas de jejum (n=5) em doses equimolares até 10 mg/kg de ST1326, o qual é usado como o composto de referência.
A figura 2 reporta o efeito relacionado à dose do composto ST2425 sobre os níveis dos corpos de cetona em ratos que estão em jejum. Um início mais rápido da ação foi também observado para este composto.
A figura 3 reporta a absorção de alimento (expressa como g/kg b.w.) em ratos Sprague Dawley, tratados intranasalmente por 3 dias com ST2425 (320 pg/40 μΙ/rato) igualmente subdivido nas duas narinas (médio ± S. D. (n=5). Um teste de uma só direção ANOVA post hoc SNK ^<0,05 vs Controle) EXEMPLOS Exemplo 1
Preparação de (R)-4-trimetilamônio-3-[[4-(heptilóxi) fenin-carbamoill amino- butirato (ST2773)
A uma solução de (R)-aminocarnitina (149 mg, 0,93 mmol) em MeOH
anidro (3,2 ml) a 5°C isocianato de 4-(heptilóxi)fenila (500 mg, 2,14 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à a temperatura ambiente por 48 horas, a seguir o sólido foi filtrado. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi triturado várias vezes com dietil éter e a seguir dessecado sob vácuo para dar 200 mg do produto desejado (55% de rendimento). TLC: síli- ca gel, Rf = 0,49 (42:7:28:10.5:10.5 CH- CI3/isopropanol/MeOH/CH3COOH/H20); [Ot]20D = -21,5° (c = 0,5%, MeOH); 1 H RMN (300 MHz, MeOH-CZ4) δ 7,32 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,68 (s. amplo, 1 H), 4,01 (t, 2H), 3,83-3,58 (m, 2H), 3,31 (s, 9H), 2,58 (t, 2H), 1,86-1,79 (m, 2H), 1,58-1,43 (m, 8H), 1,03-0,98 (m, 3H); HPLC: coluna Spherisorb SCX (5μιη-4,6 χ 250 mm), fase móvel KH2P04 50 mM/CH3CN 70/30 v/v, pH co- mo ele é, à temperatura ambiente, taxa de fluxo 0,75 mL/min, detector de UV 205 nm, tempo de retenção= 6,7 min; K. F. = 5,8% de H20; A.E. em confor- midade com C21H35N304. Exemplo 2
Preparação de (RM-trimetilamônio-3-rr(4-benzilóxi-3-metóxi)-benzin carba- moin-amino-butirato (ST2816) Trietilamina (357,3 μΙ, 2,57 mmols) foi adicionada a uma solução de ácido 4-benzilóxi-3- metoxifenilacético (700 mg, 2,75 mmols) em 7 ml de THF anidro, e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Difenilfosforilazida (554 μΙ, 2,57 mmols) foi a seguir adicionada e a solução foi submetida a refluxo por 6 horas. A solução foi resfriada até 5-100C e adi- cionada de uma solução de (R)-aminocarnitina (206 mg, 1,28 mmol) em 3,5 ml de metanol anidro. A solução assim obtida foi agitada por 48 horas à temperatura ambiente, a seguir o solvente foi evaporado sob vácuo e o resí- duo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica gel eluindo por CH3OH/AcOEt 9/1 dando 390 mg (60,6% de rendimento) do produto como um sólido branco. Pf 139-141°C; TLC: sílica gel, Rf = 0,47 (42:7:28:10.5:10.5 CHCI3/isopropanol/MeOH/CH3COOH/H20); [OtJ20D = -16° (c = 0,5%, Me- OH); 1 H RMN (300 MHz, MeOH-c/4) δ 7,5 (d, 1 H), 7,42 (m, 4H), 7,0 (m, 2H), 6,85 (dd, 1 H), 5,15 (s, 2H), 4,60 (m, 1 H), 4,30 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (dd, 1 H), 3,55 (dd, 1 H), 3,25 (s, 9H), 2,51 (m, 2H); HPLC: coluna S- pherisorb S5 SCX (4,6 χ 250 mm), fase móvel CH3CN/KH2P04 50mM 30/70 v/v, pH como ele é, à temperatura ambiente, taxa de fluxo= 0,7 mL/min, detector de UV 205 nm, tempo de retenção= 7,4 min; K.F. = 1,15% de H2O A.E. em conformidade com C23H31N305. Exemplo 3
Preparação de (R)-4-trimetilamônio-3-[[2-(benzilóxi)-benzil1carbamoil1-amino- butirato (ST2790)
h.í:
Uma solução de ácido 2-benziloxifenil acético (900 mg, 3,71 mmols) em 10 ml de THF anidro foi adicionada de trietilamina (516 μΙ, 3,71 mmols) e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Difenilfosforilazida (796 μΙ, 3,71 mmols) foi a seguir adicionada e a solução foi submetida a re- fluxo por 6 horas. A solução foi resfriada até 5-10°C e adicionada de uma solução de (R)-aminocarnitina (297 mg, 1,85 mmol) em 5 ml de metanol ani- dro. A solução assim obtida foi agitada por 48 horas à temperatura ambiente a seguir o solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica gel eluindo por CH3OH/AcOEt a 9/1 dando 420 mg (56,7% de rendimento) do produto como um sólido branco. Pf 150-152°C; TLC: sílica gel, Rf = 0,54 (42:7:28:10.5:10.5 CH- CI3/isopropanol/MeOH/CH3COOH/H20); [Ot]20D = -20,5° (c = 0,5%, MeOH); 1 H RMN (300 MHz, MeOH-CZ4) δ 7,50-7,20 (m, 7H), 7,10 (d, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 5,16 (s, 2H), 4,55 (m, 1 H), 4,40 (dd, 2H), 3,65-3,45 (m, 2H), 3,15 (s, 9H),
2,45 (m, 2H); HPLC: coluna Spherisorb SCX (5 μηι-4,6 χ 250 mm), fase mó- vel CH3CN/KH2P04 50mM 30/70 v/v, pH como ele é, à temperatura ambi- ente, taxa de fluxo= 0,7 mL/min, detector de UV 205 nm, tempo de reten- ção= 8,3 min; K.F. = 1,81 % de H2O, A.E. em conformidade com C22H29N304.
Exemplo 4
Preparação de (R)-4-trimetilamônio-3-[r4-r(3-hexilóxi)-fenóxi1 butill carbamo- in-amino-butirato (ST2425)
Hfi b
y
Preparação do intermediário 3-hexiloxifenol
O composto do título foi preparado partindo do resorcinol (4,00 g, 36,3 mmols) em 230 ml de DMF anidra e NaH (0,87 g, 36,3 mmols). A mistura foi deixada sob agitação magnética por 20 minutos à temperatura ambiente, a seguir 1-bromohexano (5,99 g, 36,3 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada 72 horas a 80°C a seguir foi derramada em H2O (cerca de 1 L) e extraída com AcOEt (3 χ 250 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, o solvente evaporado e o resíduo obtido (6,50 g, 97% de rendimento) foi usado sem purificação adicional; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,10 (br m, 1 H), 6,50 (m, 3H), 3,98 (t, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 3H). Preparação do intermediário metil-5-f(3-hexilóxi) fenóxil pentanoato.
O composto do título foi preparado partindo de 3-hexiloxifenol (preparado como acima descrito), (360 mg, 1,85 mmol) em DMF anidra (14,4 ml) e NaH a 80% (61,5 mg, 2,03 mmols). Após uma hora, 5-bromovalerato de metila (361 mg, 1,85 mmol) foi adicionado, a mistura de reação foi deixa- da sob agitação magnética a 60°C por 18 horas, a seguir H2O (100 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com AcOEt (3 χ 30 ml). As camadas or- gânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre Na2SO4 e evapo- radas sob vácuo. O resíduo foi purificado por duas cromatografias sobre síli- ca gel usando na primeira hexano/AcOEt a 97/3, na segunda CH2CI2/hexano a 80/20 e 85/15, para dar 408 mg de um produto oleoso (70 % de rendimen- to); 1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,10 (t, 1 H), 6,50 (m, 3H), 3,98 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 2,40 (t. amplo, 2H), 1,98 (m, 6H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 3H). Preparação do intermediário ácido 5-r(3-hexilóxi) fenóxil pentanóico A uma solução de 5-[3-(hexilóxi) fenóxi] pentanoato de metila,
(3,4 g, 11,02 mmols) em 216 ml de CH3OH, foram adicionados NaOH a 2N (11,05 ml) e H2O (59 ml) e a mistura de reação foi aquecida até 50°C por 3 horas e a seguir deixada à temperatura ambiente por outras 18 horas. A so- lução foi a seguir evaporada sob vácuo e o resíduo diluído com H2O e extra- ido com AcOEt. A fase aquosa básica acidificada até o pH 2 com HCI a 2N, e extraída com AcOEt (3 χ 250 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre Na2SO4, filtradas e a seguir evaporadas sob vácuo para dar 2,7 g do produto (rendimento de 83%) o qual foi usado sem purificação adicional; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,20 (t, 1 H), 6,50 (m, 3H), 3,98 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 1,85 (m, 6H), 1,40 (m, 6H), 0,95 (m, 3H).
Preparação do (R)-4-trimetilamônio -3-ff4-f(3-hexilóxi)- fenóxil butill carbamo- ill-amino-butirato (ST2425)
A uma solução de ácido 5-[(3-hexilóxi) fenóxi] pentanóico, (1,3 g, 4,41 mmols) em CH2CI2 (6,5 ml), CO2CI2 (3,4 g, 26,4 mmols) foi adicionado a 0°C e a reação foi deixada a 10°C por duas horas sob agitação magnética. O solvente orgânico foi a seguir evaporado sob vácuo e o resíduo foi lavado três vezes com éter dietílico anidro. O resíduo oleoso foi usado sem purifica- ção adicional. NaN3 (488 mg, 7,50 mmols) foi dissolvido em H2O (1,7 ml) e a solução assim obtida foi resfriada até 8-15°C: a esta solução o cloreto de acila acima preparado dissolvido em 1,7 ml de acetona foi adicionado. A re- ação foi deixada por 10 minutos nesta faixa de temperatura e por uma hora adicional à temperatura ambiente. Após este tempo, a reação foi derramada em um frasco com tolueno (5,5 ml), e a solução foi aquecida a 70°C sob agi- tação magnética. A camada orgânica foi evaporada sob vácuo e o resíduo obtido foi usado sem purificação adicional.
O isocianato obtido foi adicionado à (R)-aminocarnitina (706 mg, 4,41 mmols) dissolvida em CH3OH anidro (53 ml) a 5°C e a reação foi deixa- da por 18 horas à temperatura ambiente sob agitação magnética. A mistura de reação foi a seguir evaporada sob vácuo e o resíduo purificado por cro- matografia de sílica gel usando como um eluente CH3OH/CHCI3 de 7/3 a 8/2 para dar 370 mg de um sólido branco (18,6%, rendimento). TLC: sílica gel Rf = 0,59, eluente CHCI3:MeOH:isopropanol:CH3COOH:H20 42:28:7:10.5:10.5; 1H RMN (MeOHd4, 300 MHz) δ 7,10 (t, 1 H), 6,45 (m, 3H), 4,50 (br m, 1 H), 3,90 (q, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,20 (s, 9H), 2,40 (m, 2H), 1,75 (m, 6H), 1,45 (m, 6H), ,1,20 (m, 2H), 0,90 (t, 3H); HPLC: coluna Symmetry-C18 (5 pm) 150 χ 4,6 mm, fase móvel CH3CNZNH4H2Po4 50 mM (40/60 v/v), pH como ele é, à temperatura ambiente, taxa de fluxo= 1,0 mL/min, detector de UV205 nm, tempo de retenção= 5,8 min; [a]20D = -15°, (c = 0,2% de MeOH); KF = 3,2% de H2O; A.E. conforme para C24 H4I N3 O5. Exemplo 5
Preparação de (R)-4-trimetilfosfônio-3-í[4-f(3-hexilóxi) fenóxil butill carbamo- ill-amino-butirato (ST2452)
H H^ ti
Y
-D
Ao 4-[(3-hexilóxi) fenóxi] butil] isocianato, obtido como descrito no exemplo 4 (ST2425), dissolvido em CH3OH (20 ml) e resfriado a 5°C (R)- fosfoaminocarnitina foi adicionada (781 mg, 4,41 mmols) dissolvida em CH3OH (38 ml). A mistura de reação foi deixada sob agitação magnética por 72 horas a seguir o solvente foi evaporado e o resíduo purificado com cro- matografia de sílica gel eluindo com CHCI3/CH3OH de 7/3 a 8/2, para dar 600 mg de produto (23% de rendimento); TLC: sílica gel Rf = 0,55, CHCI3: iPrOH: MeOH: H2O: CH3COOH (42: 7: 28: 10.5: 10.5); [α]20ο =-14,4°, c =0,5% MeOH; 1H RMN (MeOH d4, 300 MHz): δ 7,15 (t, 1 H), 6,45 (m, 3H), 4,40 (m, 1 H), 3,95 (q, 4H), 3,20 (t, 2H), 2,702,40 (m, 4H), 1,90- 1,30 (m, 21 H), 0,90 (t, 3H); HPLC: coluna Symmetry C18 (5 μιτι), 4,6 χ 150 mm, T = 30°C, fase móvel CH3CNZNH4H2Po4 50 mM (35/65 v/v) pH = como ele é, taxa de fluxo= 1 mL/min, detectores = RI, UV 205 nm, tempo de retenção = 10,1 min; A.E. conforme para C24H4iN205P; KF = 2,2 % de H2O. Exemplo 6
Preparação de (R)-4-trimetilamônio-3-ff4-[(2-hexilóxi)-fenóxi1 butill carbamo- ill-amino-butirato (ST4005)
(preparado como descrito no exemplo 4 para 3-hexiloxifenol), (750 mg, 3,82 mmols) em CH3CN anidro (60 ml) e KOH (256 mg, 4,58 mmols). Após uma hora, 5-bromovalerato de metila (0,745 mg, 3,82 mmols) foi adicionado, a
mistura de reação foi deixada sob agitação magnética a 60°C por 48 horas. A mistura de reação foi evaporada sob vácuo, a seguir H2O (100 ml) foi adi- cionada e a mistura foi extraída com AcOEt (3 χ 30 ml). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com água, secas sobre Na2SO4 e evapora- das sob vácuo para dar 705 mg de um produto oleoso (rendimento 60%).
1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 6,9 (m, 4H), 4,00 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,40 (t,
o
quiral
Preparação do intermediário metil-5-[(2-hexilóxi) fenóxi] butirato
O composto do título foi preparado partindo de 2-hexiloxifenol 2Η), 2,40 (m, 4Η), 1,90 (m, 8Η), 0,90 (m, 3Η).
Preparação do intermediário ácido 5-f(2-hexilóxi) fenóxil butírico
A uma solução de metil 5-[2-(hexilóxi) fenóxi] butirato (1,8 g, 5,79 mmols) em 100 ml de CH3OH, forma adicionados NaOH a 2N (22 ml) e H2O (29 ml) e a mistura de reação foi aquecida até 50°C por 3 horas. A solução foi a seguir evaporada sob vácuo e o resíduo diluído com H2O e extraído com AcOEt. A fase aquosa básica foi acidificada até o pH 2 com HCI a 2N, e extraída com AcOEt (3 χ 250 ml). As fases orgânicas combinadas foram la- vadas com água, secas sobre Na2SO4, filtradas e a seguir evaporadas sob vácuo para dar 940 mg do produto (rendimento de 55%) o qual foi usado sem purificação adicional; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 6,90 (m, 4H), 4,00 (m, 4H), 2,5 (t, 2H), 1,90 (m, 6H), 1,20 (m, 6H) 0,95 (m, 3H). Preparação de (R)-4-trimetilamônio-3- fr4-r(2-hexilóxi)-fenóxi1 butill carbamo- in-amino-butirato (ST4005) A uma solução de ácido 5-[(2-hexilóxi) fenóxi] butanóico, (500
mg, 1,68 mmol) em THF seco (8,7 ml), TEA (170 mg, 1,68 mmol), difenil fos- foril azida (463 mg, 1,68 mmol) foram adicionados a 0°C e a reação foi dei- xada a 80°C por 18 horas sob agitação magnética.
Após este tempo, R-aminocarnitina (240 mg, 1,5 mmol) foi adi- cionada dissolvida em MeOH seco (12,4 ml) a 5-10°C, a seguir a mistura de reação foi deixada à temperatura ambiente sob agitação magnética por 18 horas. A mistura de reação foi a seguir evaporada sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de sílica gel usando como eluente CH3OH/AcOEt de 7/3 a 8/2 para dar 310 mg de um sólido branco (48%, ren- dimento). TLC: sílica gel Rf = 0,56, eluente CHCI3:MeOH :isopropanol:CH3COOH:H20 42:28:7:10.5:10.5; 1H RMN (MeOHd4l 300 MHz) δ 6,90 (m, 4H), 4,50 (m. amplo, 1 H), 4,00 (q, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,20 (m, 11 H), 2,40 (m, 2H), 1,85 (m, 6H), 1,45 (m, 6H), 0,90 (t, 3H); ESI-MS [M+H+] 452,2; [M+Na+] 474,2 Exemplo 7
Preparação de (R)-4-trimetilamônio-3-[r4-[(3-hexilóxi)-fenóxi1 propill carba- moill-amino-butirato (ST4024)
(preparado como descrito no exemplo 4), (1 g, 5,47 mmols) em CH3CN ani- dro (80 ml) e K2CO3 (856 mg, 6,17 mmols). Após uma hora, 4- bromobutanoato de metila (1,8 g, 10,3 mmols) foi adicionado, a mistura de reação foi deixada sob agitação magnética a 60°C por 18 horas, a seguir H2O (100 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com AcOEt (3 χ 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água, seca sobre Na2S04 e evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado por duas cromatografias so- bre sílica gel usando na primeira hexano/AcOEt 98/2 para dar 1,35 g do pro- duto oleoso (rendimento de 66%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,20 (t, 1 H), 6,50 (m, 3H), 3,98 (dt, 4H), 3,65 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,90 (m,2H), 1,4 (m,6H), 0,95 (t, 3H).
Preparação do intermediário ácido 5-[(3-hexilóxi) fenóxH butírico
4,58 mmols) em 80 ml de CH3OH, foram adicionados NaOH a 2N (17 ml) e H2O (23 ml) e a mistura de reação foi aquecida até 50°C por 3 horas. A solu- ção foi a seguir evaporada sob vácuo e o resíduo diluído com H2O e extraído com AcOEt. A fase aquosa básica foi acidificada até o pH 2 com HCI a 2N, e extraída com AcOEt (3 χ 250 ml). As fases orgânicas combinadas foram Ia- vadas com água, secas sobre Na2SO4, filtradas e a seguir evaporadas sob
■o
quiral
Preparação do intermediário metil-5-[(3-hexilóxi) fenóxi] butirato
O composto do título foi preparado partindo de 3-hexiloxifenol
A uma solução de metil 4-[3-(hexilóxi) fenóxi] butirato, (1,35 g, vácuo para dar 1,2 g do produto como sólido branco (rendimento de 92%) o qual foi usado sem purificação adicional; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,20 (t, 1 H), 6,50 (m, 3H), 3,98 (dt, 4H), 2,60 (t, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,4 (m, 6H), 0,95 (t, 3H).
Preparação de (R)-4-trimetilamônio-3-ff4-r(3-hexilóxi)-fenóxi1 propill carba- moill- amino-butirato (ST4024)
A uma solução de ácido 5-[(3-hexilóxi) fenóxi] butírico (1 g, 3,55 mmols) em THF seco (18,3 ml), TEA (0,359 mg, 3,55 mmols), difenil fosforil azida (976 mg, 3,55 mmols) foi adicionada a 0°C e a reação foi deixada a 80°C por 18 horas sob agitação magnética.
Após este tempo, R-aminocarnitina (506 mg, 3,16 mmols) foi a- dicionada dissolvida em MeOH seco (12,4 ml) a 5-10°C, a seguir a mistura de reação foi deixada à temperatura ambiente sob agitação magnética por 18 horas. A mistura de reação foi a seguir evaporada sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de sílica gel usando como eluente CH3OH/AcOEt de 7/3 a 8/2 para dar 635 mg de um sólido branco (46%, ren- dimento). TLC: sílica gel Rf = 0,57, eluente CHCI3:MeOH: isopropa- nol:CH3COOH:H2C> 42:28:7:10.5:10.5; 1H RMN (MeOHd4l 300 MHz) δ 7,10 (t, 1 H), 6,45 (m, 3H), 4,50 (m. amplo, 1 H), 3,90 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,20 (s, 9H), 2,40 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (m, 4H), 0,90 (t, 3H); ESI-MS [M+Na+] 460. Exemplo 8
Preparação de (R)-4-trimetilamônio-3-f[3-(hexilóxi) fenóxil acetill- amino- butirato (ST4004)
quiral Preparação do intermediário etil-2-r(3-hexilóxi) fenóxi] acetato
O composto do título foi preparado partindo de 3-hexiloxifenol (preparado como descrito no exemplo 4), (1 g, 5,47 mmols) em CH3CN ani- dro (80 ml) e K2CO3 (853 mg, 6,1 mmols). Após uma hora, etil-2- bromoacetato (1,14 ml, 1,7 g, 10,3 mmols) foi adicionado, a mistura de rea- ção foi deixada sob agitação magnética a 60°C por 18 horas. A mistura de reação foi evaporada sob vácuo após a filtração para dar 1,4 g do composto oleoso, o qual foi usado sem purificação adicional.
1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,20 (t, 1 H), 6,50 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 3,98 (t, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,3 (m, 7H), 0,95 (m, 3H). Preparação do intermediário ácido 2-[(3-hexilóxi) fenóxi] acético
A uma solução de etil 2-[3-(hexilóxi) fenóxi] acetato, (1,25 g, 4,46 mmols) em 78 ml de etanol, foram adicionados NaOH a 2N (15 ml) e H2O (22 ml) e a mistura de reação foi aquecida até 50°C por 3 horas. A solução foi a seguir evaporada sob vácuo e o resíduo diluído com H2O e extraído com AcOEt. A fase aquosa básica foi acidificada até o pH 2 com HCI a 2N, e extraída com AcOEt (3 χ 250 ml). As fases orgânicas combinadas foram la- vadas com água, secas sobre Na2SO4, filtradas e a seguir evaporadas sob vácuo para dar 1 g do produto (rendimento de 89%) o qual foi usado sem purificação adicional.
1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,20 (t, 1 H), 6,50 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 3,98 (t, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,3 (m, 4H), 0,95 (m, 3H). Preparação de (R)-4-trimetilamônio-3-[[3-(hexilóxi) fenóxi] acetil]- amino- bu- tirato (ST4004)
A uma solução de ácido 2-[(3-hexilóxi) fenóxi] acético, (400 mg,
1,58 mmol) em CH2CI2 seco (6 ml), 1-cloro-2-N,N-trimetil-1-propenilamina (255 mg, 1,9 mmol) foi adicionada a 0°C e a reação foi deixada à temperatu- ra ambiente por 3 horas sob agitação magnética. O solvente orgânico foi a seguir evaporado sob vácuo e o resíduo foi lavado três vezes com dietil éter anidro. O composto foi usado sem purificação adicional e foi dissolvido em CH2CI2 seco (1 ml) e adicionado em gotas a R-4-trimetilamônio-3-amino- butirato (203 mg, 1,27 mmol) em MeOH seco (8 ml). A reação foi deixada à temperatura ambiente sob agitação magnética por 18 h.
A mistura de reação foi a seguir evaporada sob vácuo e o resí- duo purificado por cromatografia de sílica gel usando como eluente CH- sOH/AcOEt de 7/3 a 9/1 para dar 106 mg do composto (22%, rendimento).
TLC: sílica gel Rf = 0,54, eluente CHCI3:MeOH:isopropanol:CH3COOH:H20 42:28:7:10.5:10.5; 1H RMN (MeOHd4, 300 MHz) δ 7,10 (t, 1 H), 6,60 (m, 3H), 4,80 (m. amplo, 1 H), 4,60 (s, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,20 (s, 9H), 2,50 (dq, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,40 (m, 4H), 0,90 (t, 3H); ESI-MS [M + Na+] 417.
Estudos Biológicos
Inibição in vitro de CPT I
A inibição de CPT foi avaliada nas preparações de mitocôndrias frescas obtidas a partir do fígado ou coração dos ratos Fischer, alimentados normalmente; as mitocôndrias tiradas do fígado ou do coração são suspen-
sas em um tampão de sacarose a 75 mM, EGTA a 1 mM, pH 7,5. 100 μΙ de uma suspensão de mitocôndria, contendo 50 μΜ de [14C] palmitoil-CoA (spec. act. 10000 dpm/mol) e 10 mM de L-carnitina, são incubados a 37°C na presença de concentrações escalonadas (0-3 mM) do produto sob exa- me.
Tempo de reação: 1 minuto. A IC50 é a seguir determinada. Os
resultados são relatados na tabela 1.
Composto Estrutura IC5O (cora- ção) IC50 (fíga- do) Razão ST1326 48,8 μΜ 0,36 μΜ 135 ST2425 •-ν ι .yx .X1 > O Vv- ~ /1 31,6 μΜ 0,27 μΜ 117 ST2452 V--A1O 57,3 μΜ 0,12 μΜ 478 Inibição da produção de corpos de cetona in vivo por ST2425 e ST2452 em comparação com ST1326
A inibição da produção de CPT e conseqüentemente de β- hidroxibutirato operado por ST2425 e ST2452 foi avaliada in vivo em ratos em jejum de 17 horas, em doses equimolares até 10 mg/Kg de ST1326 usado co- mo composto de referência, os níveis de β-hidroxibutirato foram medidos a 3 e 6 horas do tratamento oral único. Como mostrado na Figura 1 com ST2425 e ST2452, a redução dos níveis de β-hidroxibutirato foi maior e mais rápida em relação à ST1326, alcançando após 3 horas os valores mínimos, que foram mantidos estáveis por 3 horas adicionais. Para o composto ST2425, a inibição da produção dos corpos de cetona foi também avaliada nas dosagens de 0, 1 , 3, 7, 10 mg/kg em ratos em jejum por 16 horas, seguido pela redução de β- hidroxibutirato por 9 horas após o tratamento oral único. O valor de ED50, calcu- lado com base na AUC de tempo 0 a 9 horas, foi igual a 3,7 mg/kg, menor do que aquele encontrado para ST1326 (ED50 = 14,5 mg/kg). Como mostrado na Figura 2, um início mais rápido da ação foi também observado. Atividade anti-hiperqlicêmica de ST2425 e ST2452 em camundonqos db/db
ST2425 e ST2452 foram administrados a camundongos db/db por 12 dias a 30 mg/kg/dia, usando ST1326 em uma dose maior (80 mg/kg/dia) como composto de referência. Ao final do tratamento, os níveis de glicose no soro foram avaliados após 16 horas de jejum e 2 horas da úl- tima administração. Os resultados são relatados na tabela 2, o que mostra que ST2425 induziu a 41% e ST2452 a 30% uma redução dos níveis de gli- cose, enquanto que com ST1326 uma redução de 26% foi observada apesar da dosagem três vezes mais alta.
Compostos Dosagem Glicose (mg/dl_) Controle Veículo 709 ± 79 ST2425 80 mg/kg 521*±131 ST2425 30 mg/kg 418*± 114 ST2452 30 mg/kg 492±108
Médio + SD (n=7); * = p<0,05 vs controle, teste t de Student. Efeito sobre a ingestão de alimento e sobre o peso do corpo da administra- ção intracerebroventricular repetida de ST2425
Dois grupos de 8 camundongos C57BL/6J cada um (ST2425 e Controle) foram injetados icv (3 μΙ) com 250 pmols (0,113 pg) de ST2425 dissolvido em RPMI 1640 (veículo), por 4 dias (partindo do dia 0). Os ani- mais foram levemente confundidos por anestesia de isofluorano. A cabeça foi posicionada em um aparelho usado para revelar um "bregma virtual" sem a abertura da pele. A injeção foi realizada com uma seringa a 3,5 mm de profundidade, usando as seguintes coordenadas de Bregma: 1 mm à es- querda da sutura mediossagital ("midsagittal") e 3 mm posterior (ventrículo lateral). Os animais foram tratados às 5:00 da tarde e a ingestão de alimento foi monitorada às 8:00 da manhã do dia posterior.
Partindo do dia após o primeiro tratamento, o alimento foi remo- vido das 8:00 da manhã até às 5:00 da tarde. A análise estatística foi realizada usando medida ANOVA de du-
as vias repetidas seguidas pelo teste Student, Newman, Keuls como análise post hoc.
Os resultados são relatados nas tabelas 3 e 4 e mostram que ST2425 reduziu o consumo de alimento (-25%) e o peso dos camundongos (- 7%) com respeito ao grupo de controle ao longo do experimento. Uma redução estatisticamente significativa de ingestão de alimento foi observada nos dias 3 e 4 (cerca de 30%), e de peso dos camundongos nos dias 2 (-5%), 3 e 4 (-10%). Tabela 3: Efeito da administração intracerebroventricular repetida de ST2425
sobre a ingestão de a imento de camundongos C57BL6/J. Espécies/Cepa/ Número/sexo Dia do Expe- rimento 24 Horas para a absorção do ali- mento (g) médio ± S.D. Controle ST2425 Camundongo/ C57BL6J/ macho 0 _ _ 1 3,67 ±0,49 3,15 ±0,61 2 3,93 ± 0,45 3,31 ±0,70 3 5,13 ±0,46 3,35 ± 0,73* 4 5,14 ±0,46 3,55 ±0,63*
8 animais para cada grupo. Medidas ANOVA repetidas de duas vias, grupo, F (1i14) =41,4, p<0,001; tempo, F (3,42) =14,9, p<0,001 ; grupo χ tempo, F (3, 6a) =7,32, p<0,001. Análise post hoc, comparação para o tratamento do fator: * = p<0,05 vs. controle.
Tabela 4 Efeito da administração intracerebroventricular repetida de ST2425
Espécies/Cepa/ Número/sexo Dia do Expe- rimento 24 Horas para a absorção do ali- mento (g) médio ± S.D. Controle ST2425 Camundongo/ C57BL6J/ macho 0 21,7± 1,23 22,2 ±0,91 1 21,7 ±0,95 21,2 ±0,96 2 21,7 ±0,72 20,5 ± 1,14* 3 22,4 ±0,75 20,0 ±0,69* 4 22,6 ± 0,66 20,1 ±0,64*
8 animais para cada grupo.
Medidas ANOVA repetidas de duas vias, grupo, F (1, 14) =22,1 , p<0,001 ; tempo, F (3,42) =1,8, ns; grupo χ tempo, F (3, 63) =12,6, p<0,001. Análise post hoc, comparação para o tratamento do fator: * = p<0,05 vs. con- trole.
Efeito sobre a ingestão de alimento da administração intranasal de ST2425 em ratos normais
Para testar a atividade sobre o consumo de alimento dos compostos da presente invenção após a administração intranasal, ST2425 foi dado aos ratos Sprague Dawley alimentados normalmente (320 Mg/40 pL/rato, no tampão de citrato a 10 mmols/L pH 5,0, igualmente subdivididos nas duas narinas) 2 ho- ras antes do ciclo escuro. O composto foi administrado por 3 dias (partindo do dia 0) e o consumo de alimento foi medido a cada vez durante as seguintes 24 horas. Cinco ratos foram considerados para cada grupo.
Uma redução significativa do consumo de alimento foi observada com respeito aos controles partindo do dia após o segundo tratamento com ST2425, como mostrado na figura 3.

Claims (14)

1. Composto tendo a seguinte Fórmula (I): <formula>formula see original document page 24</formula> 0) em que: A é selecionado dentre -N+ (R Ri R2), -P+ (R Ri R2), em que R, Ri, R2 são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que con- siste em (CrC2) alquila, fenila e fenil-(Ci-C2) alquila; A1 é O ou NH ou é au- sente; η é um número inteiro que varia de O a 20; ρ é O ou 1 ; q é 0 ou 1 ; X1 é O ou S; X2 é O ou S; m é um número inteiro que varia de 1 a 20; I selecionado dentre H, fenila e fenóxi; R3 é selecionado dentre H1 halogênio, (C1-C4) alquila linear ou ramificada e (C1-C4) alcóxi, assim como um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R, Ri e R2 são todos metila.
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, o qual é selecionado do grupo que consiste em: (R)-4-trimetilamônio-3-[[4-[(3-hexilóxi)-fenóxi]butil]carbamoil]-amino-butirato; (R)-4-trimetilfosfônio-3-[[4-[(3-hexilóxi)-fenóxi]butil] carbamoil]-amino-butirato; (R)-4-trimetilamônio-3-[[4-(heptilóxi)-fenil]-carbamoil]-amino-butirato; (R)-4-trimetilamônio-3-[[2-(benzilóxi)benzil]carbamoil]-amino-butirato; (R)-4-trimetilamônio-3-[[(4-benzilóxi-3-metóxi)-benzil]carbamoil]-amino- butirato; (R)-4-trimetilamônio-3-[[4-[(2-hexilóxi)-fenóxi]butil] carbamoil]-amino-butirato; (R)-4-trimetilamônio-3-[[4-[(3-hexilóxi)-fenóxi]propil]carbamoil]-amino- butirato; e (R)-4-trimetilamônio-3-[[3-(hexilóxi) fenóxi]acetil]-amino-butirato.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, como um medicamento.
5. Processo para a preparação do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, compreendendo a reação da amino- carnitina e da fosfoaminocarnitina com os isocianatos correspondentes, em um solvente dipolar aprótico ou prótico em temperaturas compreendidas en- tre 4°C e a temperatura de refluxo do solvente por vezes compreendidas entre 1 e 72 horas.
6. Uso de um composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 3, para a preparação de um medicamento com atividade anti-hiperglicêmica.
7. Uso de um composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 3, para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de obesidade, hiperglicemia, diabetes e distúrbios associ- ados à diabetes.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, em que o distúrbio as- sociado à diabetes é retinopatia diabética, neuropatia diabética, e distúrbio cardiovascular.
9. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de um medicamento para o trata- mento e/ou a prevenção de distúrbios cardíacos.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, em que o distúrbio cardíaco é falência cardíaca congestiva.
11. Composição farmacêutica que contém como ingrediente ati- vo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e pelo menos um excipiente e/ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 para o tratamento e/ou a prevenção de qualquer um dos distúrbios mencio- nados nas reivindicações 7 a 10.
13. Processo para a preparação da composição como definida na reivindicação 12 ou 13, compreendendo a mistura do (s) composto (s) como definidos em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 com pelo me- nos um excipiente e/ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
14. Método de tratamento de um mamífero que sofre de um dis- túrbio como definido em qualquer uma das reivindicações 7 a 10, compreen- dendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do com- posto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
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