BRPI0715169A2 - pirazol[1,5-a]pirimidinas, processo, usos e composiÇÕes - Google Patents
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Abstract
PIRAZOL[1,5-A]PIRIMIDINAS, PROCESSOS, USOS E COMPOSIÇÕES. A presente invenção refere-se a novas pirazol[1,5-a]pirimidinas que são úteis para tratamento ou prevenção de ansiedade, epilepsia e distúrbios do sono incluindo insônia, e para indução de hipnose por sedação, anestesia, sono e relaxamento muscular.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PIRA- ZOL[1,5-a]PIRIMIDINAS, PROCESSOS, USOS E COMPOSIÇÕES".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a agentes com afinidade por receptor de GABAa, especificamente a pirazol[1,5-a]pirimidinas, e mais es- pecificamente a N-{2-substituído-5-[3-substituído-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]- fenilJ-N-metil-acetamidas e N-{2-substituído-5-[3-substituído-pirazol[1,5- a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanossulfonamidas. Antecedentes da Invenção Receptor de GABAa (ácidoA γ-aminobutírico) é uma proteína
pentamérica que forma um canal de íon de membrana. Receptor de GABAa está implicado na regulação de sedação, ansiedade, tônus muscular, ativi- dade epileptogênica e funções de memória. Estas ações são devido a sub- unidades definidas de receptor de GABAa, particularmente as sub-unidades de Ch e C(2.
Sedação é modulada pela sub-unidade αι. Zolpidem é caracteri- zado por uma alta afinidade pelos receptores de ai e sua ação sedativa e hipnótica é mediada por estes receptores in vivo. Similarmente, a ação hip- nótica de zaleplon é também mediada pelos receptores αι. A ação ansiolítica de diazepam é mediada pelo realce de trans-
missão de GABAérgico em uma população de neurônios expressando os receptores 02. Isto indica que os receptores a2 são alvos altamente específi- cos para o tratamento de ansiedade.
Relaxamento muscular em diazepam é principalmente mediado por receptores a2, uma vez que estes receptores exibem uma expressão altamente específica em medula espinhal.
O efeito anti-convulsivante de diazepam é parcialmente devido a receptores de oi. Em diazepam, um composto de comprometimento de me- mória, aminésia anterógrada é mediada por receptores αι. Receptor de GABAa e suas sub-unidades de ai e a2 foram am-
plamente revistas em H. Móhler e outros (J. Pharmacol. Exp. Ther., 300, 2-8, 2002); H. Móhler e outros (Curr. Opin. Pharmacol., 1, 22-25, 2001); U. Rudolph e outros (Nature, 401, 796-800, 1999); e DJ. Nutt e outros (Br. J. Psychiatry, 179, 390-396, 2001).
Diazepam e outras benzodiazepinas clássicas são extensiva- mente usados como agentes ansiolíticos, agentes hipnóticos, anti- convulsivantes e relaxantes musculares. Seus efeitos colaterais incluem a - minésia anterógrada, diminuição em atividade motora e potenciação de efei- tos de etanol.
Neste contexto, os compostos desta invenção são Iigandos de receptor de GABAa de ai e a2 para sua aplicação clínica em distúrbios do sono, de preferência insônia, ansiedade e epilepsia.
Insônia é uma doença altamente prevalecente. Sua cronicidade afeta 10% da população e 30% quando insônia transitória é computada tam- bém. Insônia descreve o problema em ter sono ou permanecer adormecido e está associada com efeitos de ressaca do dia seguinte tais como cansaço, falta de energia, baixa concentração e irritabilidade. O impacto social e de saúde desta enfermidade é importante e resulta em repercussões socioeco- nômicas evidentes.
Terapia farmacológica no controle de insônia primeiramente in- cluiu barbituratos e hidrato de cloral, mas estes fármacos produzem numero- sos efeitos adversos conhecidos, por exemplo, toxicidade de overdose, in- dução metabólica, e dependência realçada e tolerância. Além disso, eles afetam a arquitetura do sono por diminuição acima de tudo da duração e do número de estágios do sono de REM. Posteriormente, benzodiazepinas sig- nificaram um avanço terapêutico importante por causa de sua toxicidade mais baixa, mas elas ainda mostraram sérios problemas de dependência, relaxamento muscular, aminésia e insônia ressaltada em seguida à descon- tinuação de medicação.
O método terapêutico conhecido mais recente foi a introdução de hipnóticos de não-benzodiazepina, tais como pirrolo[3,4-b]pirazinas (zopi- clona), imidazo[1,2-a]piridinas (ZoIpidem) e, finalmente, pirazol[1,5-a]pirimi- dinas (zaleplon). Posteriormente, duas novas pirazol[1,5-a]pirimidinas, indi- plon e ocinaplon, entraram em desenvolvimento, o último com bastante ação ansiolítica. Todos estes compostos mostram uma indução de sono rápida e possuem menos efeitos de ressaca do dia seguinte, potencial mais baixo para abuso e risco mais baixo de insônia ressaltada do que benzodiazepi- nas. O mecanismo de ação destes compostos é a ativação alostérica de re- ceptor de GABAa através de sua ligação a sítio de ligação de benzodiazepi- na (C. F. P. George, The Lancet, 358, 1623-1626, 2001). Enquanto benzodi- azepinas são Iigandos inespecíficos em sítio de ligação de receptor de GA- BAa, Zolpidem e zaleplon mostram uma seletividade maior por sub-unidade de O1. Apesar de que, estes fármacos ainda afetam a arquitetura do sono e podem induzir dependência em tratamentos de longa duração.
Uma variedade de pirazol[1,5-a]pirimidinas relacionadas foram descritas em publicações de patente US4178449, US4281000, US4521422 (2-piridinil[7-(4-piridinil)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]metanona, ocinaplon), US4576943, US4626538 (N-{3-[3-(cianopirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N- etil-acetamida, zaleplon), US4654347, US6399621 (N-{3-[3-(tiofeno-2- carbonil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida, indiplon),
W02005014596, W02005014597 e em WO 2006136530.
Pesquisa por novos compostos ativos no controle de insônia res- ponde uma necessidade de saúde fundamental, porque hipnóticos até re- centemente introduzidos ainda afetam a arquitetura do sono e podem induzir dependência em tratamentos de longa duração.
É por esse motivo desejável focalizar no desenvolvimento de novos agentes hipnóticos com um risco mais baixo de efeitos colaterais. Sumário da Invenção Inventores constataram novas pirazol[1,5-a]pirimidinas que são
ativas versus GABAa e, particularmente, versus suas sub-unidades de ai e θ2· Por conseguinte, os compostos desta invenção são úteis no tratamento e prevenção de todas aquelas doenças mediadas por sub-unidades de ai e α2 de receptor de GABAa. Exemplos não Iimitativos de tais doenças são distúr- bios do sono, de preferência insônia, ansiedade e epilepsia. Exemplos não Iimitativos das indicações relevantes dos compostos desta invenção são to- das aquelas doenças ou condições, tais como insônia ou anestesia, em que uma indução de sono, uma indução de sedação ou uma indução de relaxa- mento muscular são necessárias.
Zaleplon, o composto de referência de pirazol[1,5-a]pirimidina, é um composto estruturalmente similar aos compostos da presente invenção.
No entanto, zaleplon exibe uma biotransformação extensiva devido a aldeído oxidase (B. G. Lake e outros, Metabolism of zaleplon by human liver: eviden- ce for involvement of aldehyde oxidase, Xenobiotica, 2002 0ct;32(10):835- 47; e K. Kawashima e outros, Aldehyde oxidase-dependent marked species difference in hepatic metabolism of the sedative-hipnotic zaleplon, between monkeys and rats, Drug Metab Dispôs. 1999 Mar;27(3):422-8). Ainda que outra pirazol[1,5-a]pirimidina com estabilidade metabólica melhor do que za- leplon seja conhecida na técnica, indiplon, este composto possui a desvan- tagem de possuir efeitos toxicológicos elevados, tal como mostrado por ex- perimentos de viabilidade celular. A suscetibilidade de compostos a biotransformação está relacio-
nada a sua estabilidade metabólica, isto é, à meia vida do fármaco no corpo e se eles formam metabólitos. Estes são parâmetros importantes para avali- ar a biodisponibilidade, toxicidade, e dosagem potencial para interação de fármaco-fármaco, que, por sua vez, são importantes parâmetros na determi- nação de seu potencial para uso humano. Neste respeito, compostos com máxima estabilidade metabólica minimizam o potencial para interações de fármaco-fármaco e necessidade de intervalos de dosagem menos freqüen- tes.
Os compostos da presente invenção mostram biotransformações raras inesperadas, isto é, estabilidade metabólica maior do que outras pira- zol[1,5-a]pirimidinas relacionadas conhecidas, que melhora o perfil farmaco- cinético facilitando a manutenção de efeito farmacológico e fornece uma in- dicação inesperada para manutenção de um sono de noite completo. Esta propriedade é relacionada à substituição no anel de fenila, isto é, substituin- tes R3 e R4. Particularmente bons são compostos portando substituintes de remoção de elétron no anel de fenila.
Além disso, os compostos da presente invenção, tal como ilus- trado nos exemplos, também mostram uma boa atividade terapêutica de se- dação/hipnótica in vivo e baixos efeitos toxicológicos tal como demonstrado em experimentos de viabilidade celular.
Desta forma, a presente invenção refere-se a um composto de
fórmula (I):
e sais farmaceuticamente aceitáveis e hidratos destes, que são Iigandos de receptor de GABAa em que Re Ri representam alquil(Ci-C6), R2 é selecio- nado do grupo consistindo em ciano, nitro e tiofeno-2-carbonila, R3 é sele- cionado do grupo consistindo em hidrogênio e halogênio, R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil(Ci-C6) e alcox^CrCe), R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquil(Ci-C6), e Y é selecionado do grupo consistindo em -CO- e -SO2-; e sais farmaceuticamen- te aceitáveis e hidratos destes.
É outro objetivo desta invenção fornecer novos métodos de tra- tamento ou prevenção de ansiedade, epilepsia e distúrbios do sono incluindo insônia, e para indução de hipnose por sedação, anestesia, sono e relaxa- mento muscular através de administração de uma quantidade terapeutica- mente eficaz dos referidos compostos ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel ou hidrato destes. Descrição Detalhada da Invenção
Tal como é referido acima, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I): d)
e sais farmaceuticamente aceitáveis e hidratos destes, em que R, R1, R2, R3, R4, R5 e Y são tal como mencionado acima.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" usado aqui abrange qualquer sal formado de ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como ácidos hidrobrômico, hidroclórico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, acético, adípico, aspár- tico, benzenossulfônico, benzóico, cítrico, etanossulfônico, fórmico, fumáríco, glutâmico, lático, maléico, málico, malônico, mandélico, metanossulfônico, 1,5-naftalendissulfônico, oxálico, piválico, propiônico, p-toluenossulfônico, sucínico, tartárico e outros mais. Compostos específicos de fórmula (I) são selecionados do grupo
consistindo em:
N-{2-flúor-5-[3-nitro-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida; N-{2-flúor-5-[3-ciano-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida; N-{2-cloro-5-[3-nitro-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida; N-{2-cloro-5-{3-ciano-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida; N-{2-flúor-5-[3-nitro-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil- metanossulfonamida;
N-{2-flúor-5-[3-ciano-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil- metanossulfonamida; N-{2-cloro-5-[3-nitro-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil- metanossulfonamida;
N-{2-cloro-5-[3-ciano-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil- metanossulfonamida;
N-{2-flúor-5-[3-ciano-2-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil- acetamida; N-{2-cloro-5-[3-ciano-2-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil- acetamida;
N-{2-flúor-5-[3-ciano-2-metil^irazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil- metanossulfonamida; N-{2-cloro-5-[3-ciano-2-metil^irazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil- metanossulfonamida;
N42-metil-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-meti acetamida;
N-{2-metóxi-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazo acetamida;
N42,4-diflúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N- metil-acetamida; e
N-{5-flúor-2-metóxi-3-[3-(tiofeno-2-carbonH^ N-metil-acetamida.
Os seguintes Esquemas de reação ilustram a preparação dos
compostos da presente invenção.
R, R1, R2, R3, R4, R5 e Y são tal como descrito acima, e Q é um grupo de partida apropriado selecionado do grupo consistindo em NidiaIquiI(C1C6)), BlquiItio(C1C6) e Blcoxi(C1C6). De preferência Q é selecionado do grupo con- sistindo em dimetilamino, metiltio ou metóxi.
propen-1-ona (II) apropriadamente substituída é realizada em um solvente prótico ou aprótico polar inerte tal como ácido acético glacial, etanol, meta- nol, dimetilformamida ou dimetilsulfóxido em uma temperatura variando de
(Ill)
Esquema 1
A reação de aminopirazol de fórmula geral (III) com uma 1-aril-2- 50° a 130°C. Depois da passagem de diversas horas (tempo de reação), o solvente é removido e o resíduo obtido é dividido entre uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e diclorometano. O produto cru resultante de evapo- ração da camada orgânica até a secura pode ser purificado por um dos se- guintes métodos: (a) cromatografia de sílica gel usando acetato de etila ou diclorometano/metanol como eluente; ou (b) cristalização em um solvente adequado (acetato de etila, etanol, metanol, etc.).
O intermediário de fórmula (II) quando Q é dimetilamino [inter- mediário (VI)] pode ser obtido seguindo a seqüência de reação mostrada no Esquema 2
O^CH3
(V)
Esquema 2
em que R, R1, R3, R4 e Y são tal como descrito acima.
Os intermediários de fórmula (IV) quando Y é um grupo de sul- fonila são preparados de acordo com o método descrito em R. H. Uloth e outros (J. Med. Chem. 9, 88-96,1966).
A alquilação dos intermediários (IV) resultando nos intermediá- rios de fórmula (V) é desempenhada, de acordo com métodos bem conheci- dos por peritos em Química Orgânica, por meio de formação de um ânion e subseqüente reação com um haleto de alquila. As enaminonas de fórmula (V) e (VI) são preparadas de acordo
com procedimentos sintéticos gerais de enaminas descritos em J. M. Doma- gala e outros (J. Heterocyclic Chem., 26(4), 1147-58, 1989); e K. Sawada e outros (Chem. Pharm. Bull., 49(7), 799-813, 2001) através de reação de uma 10
acetofenona com dimetilacetal de Ν,Ν-dimetilformamida (DMFDMA) ou rea- gente de Bredereck (terc-butoxibis(dimetilamino)metano).
Os intermediários de fórmula (II), quando Q é dimetilamino, Y é sulfonila e Ri é metila (VII), podem alternativamente ser preparados de a- cordo com Esquema 3
CiSO2R
DMFDMA
Esquema 3
em que R, R3, e R4 são tal como definido acima.
A conversão de (IV) em (VII) resulta na formação da enaminona e, simultaneamente, a formação da N-metil-sulfonamida como um resultado do uso das propriedades do dimetilacetal de Ν,Ν-dimetilformamida como um agente de metilação.
Os intermediários de fórmula (II), quando Q é dimetilamino, e Ri é metila (X), podem também ser preparados de acordo com Esquema 4
M li
y~cF3
O
>-cf3
NH,
DMFDMA
(VIII)
CIYR R.
'4 U
K3
CH3 N-CH3
N CH3
(X)
Esquema 4
em que R, R3, R4 e Y são tal como definido acima.
A vantagem deste processo é com base no fato de que a forma- ção da sulfonamida ou carboxamida ocorre no último estado de processo. Como um resultado, o número total de etapas de reação é reduzido na pre- paração de grandes séries de produtos. Além do mais, tal como mostrado no esquema, a conversão de (VIII) em (IX) resulta nas três seguintes reações em um processo de um pote: (a) formação da enaminona; (b) metilação da trifluoroacetamida; e (c) desacilação produzindo a amina N-metilada. A sub- seqüente reação de (IX) com o correspondente cloreto de ácido sulfônico ou cloreto de ácido carboxílico resulta em obtenção de intermediários (X).
Os compostos da presente invenção ou seus sais farmaceutica- mente aceitáveis ou hidratos podem ser usados para a preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de doenças associadas com modulação de receptor de GABAa em um mamífero humano ou não huma- no. Mais especificamente, doenças associadas com modulação de receptor de GABAa compreendem doenças associadas com modulação de receptor de GABAa de ai e/ou modulação de receptor de GABAa de a2. Uma lista não Iimitativa de tais doenças compreende ansiedade, epilepsia, distúrbios do sono, incluindo insônia, e outros mais.
Outra modalidade da presente invenção é fornecer o uso de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste para a preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de ansiedade em um mamífero humano ou não humano.
Outra modalidade da presente invenção é fornecer o uso de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste para a preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de epilepsia em um mamífero humano ou não humano em ne- cessidade deste.
Outra modalidade da presente invenção é fornecer o uso de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste para a preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de distúrbios do sono em um mamífero humano ou não humano em necessidade deste.
Outra modalidade da presente invenção é fornecer o uso de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste para a preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de insônia em um mamífero humano ou não humano em neces- sidade deste.
Outra modalidade da presente invenção é fornecer o uso de um
composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste para a preparação de um medicamento para indução de hipno- se por sedação em um mamífero humano ou não humano em necessidade desta.
Outra modalidade da presente invenção é fornecer o uso de um
composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste para a preparação de um medicamento para indução de anes- tesia em um mamífero humano ou não humano em necessidade desta.
Outra modalidade da presente invenção é fornecer o uso de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste para a preparação de um medicamento para modulação do tempo necessário para induzir sono e sua duração em um mamífero humano ou não humano em necessidade deste.
Outra modalidade da presente invenção é fornecer o uso de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste para a preparação de um medicamento para indução de rela- xamento muscular em um mamífero humano ou não humano em necessida- de desta.
A presente invenção também refere-se a um método de trata- mento ou prevenção de um mamífero humano ou não humano sofrendo de doenças associadas com modulação de receptor de GABAa em um mamífe- ro humano ou não humano, que compreende administração ao referido ma- mífero humano ou não humano em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou sais far- maceuticamente aceitáveis ou hidratos deste, junto com diluentes ou porta- dores farmaceuticamente aceitáveis. Mais especificamente, doenças associ- adas com modulação de receptor de GABAa compreendem doenças associ- adas com modulação de receptor de GABAa de cci e/ou modulação de re- ceptor de GABAa de 02. Uma lista não Iimitativa de tais doenças compreende ansiedade, epilepsia, distúrbios do sono, incluindo insônia, e outros mais.
Tal como usados aqui, o termo "mamífero" se referirá à classe mamífera de vertebrados elevados. O termo "mamífero" inclui, mas não está limitado a, um humano.
Outra modalidade da presente invenção é fornecer uma compo- sição farmacêutica contendo um composto da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis e hidratos deste, em associação com portado- res terapeuticamente inertes.
As composições incluem aquelas adequadas para administração oral, retal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, e intravenosa), ainda que a rotina mais adequada dependa da natureza e severidade da condição sendo tratada. A rotina mais preferida da presente invenção é a rotina oral. As composições podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária, e preparadas por quaisquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia.
O composto ativo pode ser combinado com um portador farma- cêutico de acordo com técnicas de composição farmacêuticas convencio- nais. O portador pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma da preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral (incluindo injeções ou infusões intravenosas). No preparo das composições para forma de dosagem oral, quaisquer dos meios farmacêuti- cos usuais podem ser empregados. Meios farmacêuticos usuais incluem, por exemplo, água, glicóis, óleos, alcoóis, agentes aromatizantes, preservativos, agentes corantes, e outros mais, no caso de preparações líquidas orais (tais como, por exemplo, suspensões, soluções, emulsões e elixires); aerosóis; ou portadores tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluen- tes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegran- tes e outros mais, no caso de preparações sólidas orais (tais como, por e- xemplo, pós, cápsulas, e comprimidos) com as preparações sólidas orais sendo preferidas sobre as preparações líquidas orais. Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, em cujo caso portadores farmacêuticos sólidos são empregados. Se desejado, comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas padrões.
Uma faixa de dosagem adequada para uso é de cerca de 0,01 mg a cerca de 100,00 mg de dose diária total, dada como uma administra- ção de uma vez ao dia ou em doses divididas se requerido.
Os compostos da presente invenção possuem uma alta afinida- de por receptores de GABAa de Ch e a2. Estes resultados in vitro são consis- tentes com aqueles resultados in vivo obtidos em testes de hipnose por se- dação.
A atividade farmacológica dos compostos da presente invenção foi determinada tal como mostrado abaixo. a) Ensaios de ligação de ligando. Determinação da afinidade de compostos de teste por receptor de GABAa de ch e a?.
Ratos de Sprague-Dawley machos pesando 200 a 250 g no tem- po de experimento foram usados. Depois de decapitação do animal, o cere- belo (tecido que principalmente contém receptor de GABAa de ai) e medula espinhal (tecido que principalmente contém receptor de GABAa de a2) foram removidos. As membranas foram preparadas de acordo com o método em J. Lameh e outros (Prog. Neuro- Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 24, 979- 991, 2000) e H. Noguchi e outros (Eur. J. Pharm., 434, 21 -28, 2002) com leves modificações. Uma vez os tecidos pesados, eles foram suspensos em TrisHCI a 50 mM (pH 7,4), 1:40 (v/v), ou 0,32 M de sacarose no caso de medula espinhal, homogeneizados e em seguida centrifugados em 20.000 g durante 10 min em 7°C. A pélete resultante foi ressuspensa sob as mesmas condições e centrifugada de novo. A pélete foi finalmente ressuspensa em um volume mínimo e mantida em -80°C durante a noite. No dia seguinte, o processo foi repetido até que a pélete final foi ressuspensa em uma relação de 1:10 (v/v) no caso de cerebelo e em uma relação de 1:5 (v/v) no caso de medula espinhal. Afinidade foi determinada por testes competitivos usando fluma- zenil radiorrotulado como ligando. Os testes foram desempenhados de acor- do com os métodos descritos em S. Arbilla e outros (Eur. J. Pharmacol., 130, 257-263, 1986); e Y. Wu e outros (Eur. J. Pharmacol., 278, 125-132, 1995) usando placas de micro-título de 96 cavidades. As membranas contendo os receptores de estudo, flumazenil (radiorrotulagem em uma concentração final de 1 nM) e concentrações ascendentes de compostos de teste (em um volume total de 230 μΙ_ em tampão de TrisHCI a 50 mM [ph 7,4]) foram incu- badas. Simultaneamente, as membranas foram apenas incubadas com o flumazenil radiorrotulado (ligação total, 100%) e na presença de uma con- centração elevada de flumazenil não radiorrotulado (ligação não específica, estimação em % de ligando radiorrotulado). As reações começaram em adi- ção do ligando radiorrotulado seguido por incubação durante 60 minutos em 4°C. No término do período de incubação, 200 μΙ_ de reação foram transferi- dos a uma placa de multi-tela (MiIIipore) e filtrados usando uma tubulação a vácuo e em seguida lavados três vezes com tampão de teste gelado. As pla- cas de multi-tela foram equipadas com um filtro de GF/B que reteve as membranas contendo os receptores e o ligando radiorrotulado que foi ligado aos receptores. Depois de lavagem, as placas foram deixadas até a secura. Uma vez secadas, líquido de cintilação foi adicionado e deixado sob agita- ção durante a noite. No dia seguinte, as placas foram contadas usando um contador de cintilação de Perkin-Elmer Microbeta.
Para análise dos resultados, a porcentagem de ligação específi- ca para cada concentração de composto de teste foi calculada tal como se- gue:
ligação específica em % = (X-N/T-N) χ 100
onde,
X: quantidade de ligando ligado para cada concentração de composto. T: ligação total, quantidade máxima ligada ao ligando radiorrotulado. N: ligação não específica, quantidade de ligando radiorrotulado ligado de um modo não específico independente do receptor usado.
Cada concentração de compostos foi testada em triplicata e seus valores médios foram usados para determinar os valores experimentais de ligação específica em % versus a concentração de composto. Dados de afinidade são expressados como inibição em % em concentrações de 10"5M e 10-™ para sub-unidade de ai e em 10'5M para sub-unidade de a2. Os resul- tados destes testes são dados em Tabelas 1 e 2 respectivamente.
Tabela 1. Afinidade pela su 3-unidade de ai do receptor de GABAa Composto 10"5M de inibição em % 10"™ de inibição em % Exemplo preparativo 5 98,2 42,3 Exemplo preparativo 6 98,1 36,4 Exemplo preparativo 11 97,7 41,8 Exemplo preparativo 13 98,7 39,8 Exemplo preparativo 14 97,3 31,9 Zaleplon 97,2 26,1
Tabela 2. Afinidade pela sub-unidade de a2 do receptor de GABAa
Composto 10"5M de inibição em % Exemplo preparativo 5 94,5 Exemplo preparativo 6 87,5 Exemplo preparativo 11 95 Zaleplon 77,4
b) Determinação in vivo de ação sedativa-hipnótica profética
Os efeitos in vivo destes compostos foram avaliados por um hip- nose a profética por teste de sedação em camundongos (D. J. Sanger e ou- tros, Eur. J. Pharmacol., 313, 35-42, 1996; e G. Griebel e outros, Psycho- pharmacology, 146, 205-213, 1999).
Grupos de 5 a 8 camundongos de CD1 machos, pesando 22 a 26 g no tempo de teste, foram usados. Os compostos de teste foram administra- dos em doses intraperitoneais equimoleculares únicas, suspensos em ágar a 0,25% com uma gota de Tween 80 em um volume de 10 mL/kg. Duas doses foram testados em cada rotina. Animais de controle receberam o veículo sozi- nho. Usando um Sistema de Smart (Panlab, S. L., Spain), a distância percor- rida em cm é registrada para cada camundongo em intervalos de 5 min duran- te um período de 30 minutos depois de dosagem intraperitoneal (ip). A por- centagem de inibição de distância percorrida de animais tratados versus ani- mais de controle (os primeiros 5 min foram descartados) e valores de ED50 foram calculados. Os resultados deste teste são dados em Tabelas 3 e 4.
Tabela 3. Determinação de atividade sedativa-hipnótica in vivo em camun- dongos_________________________________
atividade motora de inibição em % 98 pmol/kg Exemplo preparativo 5 89 Exemplo preparativo 6 76,3 Exemplo preparativo 11 83,8 Exemplopreparativo 13 95.6 Exemplo preparativo 14 89,6 Zaleplon 84,9
Tabela 4. Determinação dos valores de ED50 em indução de sedação em camundongos _____ _________________ ____
Composto ED50 (μηιοΙ/kg) Exemplo preparativo 11 16,9 Exemplo 2 de WO 2005014596 30,1 Exemplo 18 de WO 2005014596 19,9
Comparado com outras pirazol[1,5-a]pirimidinas representativas
da técnica anterior, o composto de exemplo 11 da presente invenção exibiu uma ED50 claramente mais baixa. Isto implica que o composto de exemplo 11 é mais potente in vivo uma vez que uma dose mais baixa é necessária para indução do efeito terapêutico.
c) Determinação in vivo de estabilidade metabólica em fração citosólica de hepatócitos humanos
Compostos foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila para obter uma concentração inicial de 10 mM. Esta solução de matéria-prima foi em seguida diluída com solvente e tampão para obter concentração de ensaio final de 5 μΜ. Compostos foram testados em uma única concentração de 5 μΜ em duplicata incubando com 1,0 mg/mL de citosol humano reunido (obti- do de Xenotech pie) em 37°C. Metabolismo foi avaliado na presença ou au- sência de cofatores e medido como perda de composto origem através de análise de LC/MS em pontos do tempo de 0,60 e 120 minutos. Porcentagens de compostos origem restantes foram em seguida calculadas. Resultados são mostrados em Tabela 5. Um método de LC genérico foi usado: Fase móvel: A = ácido fórmico a 0,1% em água
B = Ácido fórmico a 0,1% em acetonitrilo Coluna de HPLC: Higgins Clipius C18 5pm, 50 χ 3mm
Taxa de Fluxo: 2 ml.min"1
Gradiente: Tempo % A % B
0,00 95 5
2,00 5 95
2,50 5 95
2,60 95 5
3,00 95 5
Tabela 5. Estabilidade metabólica em fração citosólica de hepatócitos huma- nos
_________________%A 60 min e Oriqem 120 min Exemplo preparativo 6 86 81 Exemplo preparativo 11 86 82 Zaleplon 79 68 Exemplo 18 de WO 2005014596 73 46
Surpreendentemente, os compostos de exemplos preparativos 6
e 11 mostram uma porcentagem elevada (10 a 20%) do composto origem restante comparados com zaleplon e o composto da técnica anterior de WO 2005014596, depois de incubação durante um período de 60 e 120 min. Por outro lado, zaleplon possui uma porcentagem mais baixa do composto ori- gem restante em qualquer ponto do tempo e uma biotransformação elevada de 60 a 120 min. d) Determinação in vitro de toxicidade celular em células de HepG2. CHO-K1 e HeLa em 24 horas
HepG2 (células de carcinoma hepatocelular humano) e CHO-K1 (Chinese células de Ovário de Hamster Chinês) foram ambas obtidas da Co- leção de Cultura do Tipo Americana (ATCC). HepG2 foram cultivadas em Meio Essencial Mínimo (MEM) contendo solução de sais de Earl com Gluta- max® a 1,87mM e suplementadas com piruvato de sódio a 1 mM, aminoáci- dos não essenciais a 0,1 mM, 100.000 U/L de penicilina, 100.000 pg/L de estreptomicina e Soro Bovino Fetal a 10%. CHO-K1 foram mantidas em meio de F-12 de Ham contendo Glutamax® a 1 mM e suplementadas com L- glutamina a 1 mM, 100.000 U/L de penicilina, 100000 pg/L de estreptomicina e Soro Bovino Fetal a 10%. Ensaio de Viabilidade de Célula de Uma Solução Aquosa de Promega CeIITiter 96®, contém o sal de tetrazólio (MTS) que en- zimas desidrogenase encontradas em células metabolicamente ativas con- vertem no produto de formazan solúvel aquoso. A quantidade de produto de formazan é proporcional ao número de células vivas em cultura.
Compostos foram dissolvidos em DMSO para obter uma concen- tração inicial de 100 mM. Diluições em série foram feitas desta solução de ma- téria-prima em DMSO para obter uma faixa de concentrações de 50 a 0,25 mM. A solução de matéria-prima e diluições em série foram em seguida diluídas 1:100 com o respectivo meio de cultura de célula. No caso de células de CHO- K1, concentrações em 1.000, 500, 250, 100, 50, 25, 10, 5 e 2,5 μΜ foram pre- paradas para avaliar IC50, enquanto que no caso de células de HepG2, concen- trações finais em 1000, 100, 10 e 1 μΜ final foram ensaiadas a fim de calcular a porcentagem de célula. A concentração de DMSO final em todas as cavidades foi 1% v/v. Linhagens de células foram ambas incubadas com compostos de teste durante 24 horas. Viabilidade celular relativa foi determinada espectrofo- tometricamente em 490nm em seguida à adição da tintura MTS e incubação de uma hora adicional. Tamoxifeno foi usado como o controle positivo. Um protocolo análogo foi usado para determinar a toxicidade
celular em células de HeLa em 24 horas. Resultados são mostrados em Ta- bela 6. 19 Tabela 6. Toxicidade celular em células de HepG2, CHO-K1 e HeLa em 24 % de viabilida de celular IC,n HepG2 em 100 μΜ HeLa em 100 μΜ CHO Exemplo preparativo 11 84,5% 83,9% 185,6 μΜ Exemplo 1 de US 6399621 (indiplon) 70% 67,9% 108,4 μΜ
Estes resultados mostram que composto de exemplo 11 da pre- sente invenção é menos tóxico do que o composto de referência indiplon, uma vez que a sobrevivência celular para composto de exemplo 11 é maior
do que indiplon (84,5% vs. 70%) na linhagem de célula de HepG2. Estes resultados foram também confirmados em outras duas linhagens de células ensaiadas.
Exemplo preparativo 1: N-(2-flúor-5-f3-nitro-pirazoin,5-a1pirimidin-7-in-fenil>- N-metil-acetamida
Uma mistura de 0,048 g (0,38 mmol) de 4-nitro-2H-pirazol-3-
ilamina e 0,1 g (0,38 mmol) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-flúor-fenil]-N- metil-acetamida em 10 mL de ácido acético glacial foi refluxada durante 2,5 horas e em seguida o solvente foi removido através de destilação de pres- são reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados 15 mL de diclorome- tano e 10 mL de solução de bicarbonato de sódio saturada. As duas cama- das foram separadas, e a camada aquosa foi lavada com 10 mL de dicloro- metano. A camada orgânica foi lavada com 10 mL de água e secada sobre sulfato de magnésio. A camada de diclorometano foi evaporada até a secura para produzir um óleo que foi cromatografado (sílica gel) usando acetato de etila-diclorometano como eluente, desta forma fornecendo 61 mg (49% de rendimento) de um sólido correspondente a N-{2-flúor-5-[3-nitro-pirazol[1,5- a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,97 (3H, s), 3,29 (3H, s), 7,29 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 7,45 (1 H1 1, J = 8,4 Hz), 7,89 a 8,02 (1 H, m), 8,07-8,09 (1H, m), 8,83 (1 H, s), 9,0 (1 H, d, J = 4,4 Hz). MS (ES) m/z = 330 (MH+) HPLC = 95,7% Exemplo preparativo 2: N-(2-flúor-5-f3-ciano-pirazolf1.5-alpirimidin-7-in-fenil)- N-metil-acetamida
Uma mistura de 0,041 g (0,38 mmol) de 5-amino-1H-pirazol-4- carbonitrilo e 0,1 g (0,38 mmol) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-flúor-fenil]- N-metil-acetamida em 10 mL de ácido acético glacial foi refluxada durante 2,5 horas e em seguida o solvente foi removido através de destilação de pressão reduzida. Diclorometano (15 mL) e uma solução de bicarbonato de sódio saturada (10 mL) foram adicionados to o resíduo resultante. As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi lavada com 10 mL de diclorometano. A camada orgânica foi lavada com 10 mL de água e secada sobre sulfato de magnésio. A camada de diclorometano foi evaporada até a secura para produzir um óleo que, na presença de acetato de etila, produziu 95 mg de N-{2-flúor-5-[3-ciano-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil- acetamida como um sólido (81 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,96 (3H, s), 3,28 (3H, s), 7,18 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 7,42 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 7,99 a 8,02 (1H, m), 8,09 a 8,12 (1H, m), 8,42 (1 H, s), 8,79 (1 H, d, J = 4,4 Hz). MS (ES) m/z = 310 (MH+) HPLC = 97,8% Exemplo preparativo 3: N-(2-cloro-5-r3-nitro-pirazoin,5-a1pirimidin-7-in-fenil>- N-metil-acetamida
Uma mistura de 0,054 g (0,43 mmol) de 4-nitro-2H-pirazol-3-
ilamina e 0,120 g (0,43 mmol) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-cloro-fenil]- N-metil-acetamida em 10 mL de ácido acético glacial foi refluxada durante 2,5 horas e em seguida o solvente foi removido através de destilação de pressão reduzida. Diclorometano (15 mL) e uma solução de bicarbonato de sódio saturada (10 mL) foram adicionados ao resíduo resultante. As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi lavada com 10 mL de diclorometano. A camada orgânica foi lavada com 10 mL de água e secada sobre sulfato de magnésio. A camada de diclorometano foi evaporada até a secura para produzir um óleo que foi cromatografado (sílica gel) usando ace- tato de etila- diclorometano como eluente, desta forma fornecendo 35 mg (24% de rendimento) de um sólido correspondente a N-{2-cloro-5-[3-nitro- pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 1,90 (3Η, s), 3,26 (3Η, s), 7,30 (1 Η, d, J = 4,4 Hz), 7,77 (1 Η, d, J = 8 Hz), 7,93 (1 Η, dd, J = 2,4 e 8,4 Hz), 8,08 (1 Η, d, J = 2 Hz), 8,83 (1 Η, s), 9,01 (1 Η, d, J = 4,8 Hz). MS (ES) m/z = 346 (MH+) HPLC = 91 %
Exemplo preparativo 4: N-f2-cloro-5-r3-ciano-pirazo[n.5-alpirimidin-7-in- fenil)-N-metil-acetamida
Uma mistura de 0,046 g (0,43 mmol) de 5-amino-1H-pirazol-4- carbonitrilo e 0,120 g (0,43 mmol) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-cloro- fenil]-N- metil-acetamida em 10 mL de ácido acético glacial foi refluxada du- rante 2,5 horas e em seguida o solvente foi removido através de destilação de pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados 15 mL de di- clorometano e 10 mL de solução de bicarbonato de sódio saturada. As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi lavada com 10 mL de diclorometano. A camada orgânica foi lavada com 10 mL de água e secada sobre sulfato de magnésio. A camada de diclorometano foi evaporada até a secura para produzir um óleo que, na presença de acetato de etila, produziu 108 mg de N-{2-cloro-5-[3-ciano-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil- acetamida como um sólido (77% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,90 (3H, s), 3,25 (3H, s), 7,20 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 7,74 (1 Hi d, J = 8,8 Hz), 7,94 (1 H, dd, J = 2,4 e 8,4 Hz), 8,10 (1 H, d, J = 2 Hz), 8,43 (1 H, s), 8,80 (1 H1 d, J = 4,8 Hz). MS (ES) m/z = 326 (MH+) HPLC = 97,7%
Exemplo preparativo 5: N-(2-flúor-5-r3-nitro-pirazoin,5-alpirimidin-7- ilI-fenilV- N-metil-metanossulfonamida
Uma mistura de 0,043 g (0,33 mmol) de 4-nitro-2/-/-pirazol-3- ilamina e 0,1 g (0,33 mmol) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-flúor-fenil]-N- metil- metanossulfonamida em 10 mL de ácido acético glacial foi refluxada durante 2,5 horas e em seguida o solvente foi removido através de destila- ção de pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados 15 mL de diclorometano e 10 mL de solução de bicarbonato de sódio saturada. As du- as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi lavada com 10 ml_ de diclorometano. A camada orgânica foi lavada com 10 ml_ de água e secada sobre sulfato de magnésio. A camada de diclorometano foi evaporada até a secura para produzir um óleo que foi cromatografado (sílica gel) usando ace- tato de etila-diclorometano como eluente, desta forma fornecendo 58 mg (48% de rendimento) de um sólido correspondente a N-{2-flúor-5-[3-nitro- pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanossulfonamida. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 3,02 (3H, s), 3,39 (3H, s), 7,29 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 7,38 a 7,42 (1 H, m), 8,05 a 8,13 (2H, m), 8,83 (1 H, s), 8,98 (1 H, d, J = 4,4 Hz).
MS (ES) m/z = 366 (MH+) HPLC = 97,6%
Exemplo preparativo 6: N-(2-flúor-5-f3-ciano-pirazolf1.5-a1pirimidin-7- iH- feniD-N-metil-metanossulfonamida
Uma mistura de 0,036 g (0,33 mmol) de 5-amino-1H-pirazol-4- carbonitrilo e 0,1 g (0,33 mmol) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-flúor-fenil]- N-metil-metanossulfonamida em 10 mL de ácido acético glacial foi refluxada durante 2,5 horas e em seguida o solvente foi removido através de destila- ção de pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados 15 mL de diclorometano e 10 mL de solução de bicarbonato de sódio saturada. As du- as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi lavada com 10 mL de diclorometano. A camada orgânica foi lavada com 10 mL de água e secada sobre sulfato de magnésio. A camada de diclorometano foi evaporada até a secura para produzir um óleo que, na presença de acetato de etila, produziu 81 mg de N-{2-flúor-5-[3-ciano-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil- metanossulfonamida como um sólido (70% de rendimento).
Exemplo preparativo 7: N-(2-cloro-5-[3-nitro-pirazoin.5-a1pirimidin-7-in-fenil>- N-metil-metanossulfonamida
Uma mistura de 0,050 g (0,39 mmol) de 4-nitro-2H-pirazol-3- ilamina e 0,124 g (0,39 mmol) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-cloro-fenil]- N-metil-metanossulfonamida em 12 mL de ácido acético glacial foi refluxada durante 1,5 horas e em seguida o solvente foi removido através de destila- ção de pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados 15 mL de diclorometano e 10 mL de solução de bicarbonato de sódio saturada. As du- as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi lavada com 10 mL de diclorometano. A camada orgânica foi lavada com 10 mL de água e secada sobre sulfato de magnésio. A camada de diclorometano foi evaporada até a secura para produzir um óleo que, na presença de acetato de etila, produziu 56 mg de N-{2-cloro-5-[3-nitro-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil- metanossulfonamida como um sólido (77% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 3,08 (3H, s), 3,38 (3H, s), 7,30 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,04 (1 H, dd, J = 2 e 8,4 Hz), 8,14 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,83 (1 H, s), 8,99 (1 H, d, J = 4,4 Hz). MS (ES) m/z = 382 (MH+) HPLC = 98,5%
Exemplo preparativo 8: N-(2-cloro-5-f3-ciano-pirazol[1.5-a1pirimidin-7-in- fenil)-N-metil-metanossulfonamida
Uma mistura de 0,042 g (0,39 mmol) de 5-amino-1/-/-pirazol-4- carbonitrilo e 0,124 g (0,39 mmol) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-cloro- fenil]-N-metil-metanossulfonamida em 12 mL de ácido acético glacial foi re- fluxada durante 1,5 horas e em seguida o solvente foi removido através de destilação de pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados 15 mL de diclorometano e 10 mL de solução de bicarbonato de sódio saturada. As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi lavada com 10 mL de diclorometano. A camada orgânica foi lavada com 10 mL de água e secada sobre sulfato de magnésio. A camada de diclorometano foi evapora- da até a secura para produzir um óleo que, na presença de acetato de etila, produziu 99 mg de N-{2-cloro-5-[3-ciano-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N- metil-metanossulfonamida como um sólido (70% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 3,08 (3H, s), 3,37 (3H, s), 7,20 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 (1 H, dd, J = 2,4 e 8,8 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,42 (1 Η, s), 8,78 (1 Η, d, J = 4,4 Hz). MS (ES) m/z = 362 (MH+) HPLC = 93,7%
Exemplo preparativo 9: N-(2-flúor-5-f3-ciano-2-metil-pirazoin.5-alpirimidin-7- ilI-feniP-N-metil-acetamida
Uma mistura de 0,046 g (0,38 mmol) de 5-amino-3-metil-1/-/- pirazol-4- carbonitrilo e 0,1 g (0,38 mmol) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2- flúor-fenil]-N-metil-acetamida em 10 ml_ de ácido acético glacial foi refluxada durante 2,5 horas e em seguida o solvente foi removido através de destila- ção de pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados 15 mL de diclorometano e 10 mL de solução de bicarbonato de sódio saturada. As du- as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi lavada com 10 mL de diclorometano. A camada orgânica foi lavada com 10 mL de água e secada sobre sulfato de magnésio. A camada de diclorometano foi evaporada até a secura para produzir um óleo que, na presença de acetato de etila, produziu 92 mg de N-{2-flúor-5-[3-ciano-2-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N- metil-acetamida como um sólido (75% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,98 (3H, s), 2,61 (3H, s), 3,3 (3H, s), 7,09 (1 H, d, J = 4 Hz), 7,39 a 7,44 (1 H, m), 7,89 a 8,02 (1 H, m), 8,08 a 8,11 (1 H, m), 8,70(1 H, d, J = 4,4 Hz). MS (ES) m/z = 324 (MH+) HPLC = 98,4%
Exemplo preparativo 10: N-(2-cloro-5-r3-ciano-2-metil-pirazoiri.5-alpirimidin- 7-in-fenil)-N-metil-acetamida Uma mistura de 0,055 g (0,43 mmol) de 5-amino-3-metil-1H-
pirazol-4- carbonitrilo e 0,120 g (0,43 mmol) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)- 2- cloro-fenil]-N-metil-acetamida em 12 mL de ácido acético glacial foi reflu- xada durante 1,5 horas e em seguida o solvente foi removido através de destilação de pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados 15 mL de diclorometano e 10 mL de solução de bicarbonato de sódio saturada. As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi lavada com 10 mL de diclorometano. A camada orgânica foi lavada com 10 mL de água e secada sobre sulfato de magnésio. A camada de diclorometano foi evapora- da até a secura para produzir um óleo que, na presença de acetato de etila, produziu 106 mg de N-{2-cloro-5-[3-ciano-2-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]- fenil}-N-metil-acetamida como um sólido (73% de rendimento).
1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 1,91 (3H, s), 2,61 (1 H, s), 3,25 (3H, s), 7,10 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,97 (1 H, dd, J = 2 e J = 8 Hz), 8,08 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,71 (1 H1 d, J = 4,4 Hz). MS (ES) m/z = 340 (MH+) HPLC = 99,6%
Exemplo preparativo 11: N-(2-flúor-5-f3-ciano-2-metil-pirazolf1.5-alpirimidin- 7-il1-fenil)-N-metil-metanossulfonamida
Uma mistura de 0,041 g (0,33 mmol) de 5-amino-3-metil-1H- pirazol-4- carbonitrilo e 0,1 g (0,33 mmol) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2- flúor-fenil]-N-metil-metanossulfonamida em 10mL de ácido acético glacial foi refluxada durante 2,5 horas e em seguida o solvente foi removido através de destilação de pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados 15 mL de diclorometano e 10 mL de solução de bicarbonato de sódio saturada. As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi lavada com 10 ml. de diclorometano. A camada orgânica foi lavada com 10 mL de água e secada sobre sulfato de magnésio. A camada de diclorometano foi evapora- da até a secura para produzir um óleo que, na presença de acetato de etila, produziu 66 mg de N-{2-flúor-5-[3-ciano-2-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]- fenil}-N-metil-metanossulfonamida como um sólido (55% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 2,78 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,54 (3H, s), 7,24 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 7,51 -7,56 (1 H, m), 8,25 - 8,31 (2H, m), 8,84 (1 H, d, J = 4,4 Hz).
MS (ES) m/z = 360 (MH+) HPLC = 98,9%
Exemplo preparativo 12: N-(2-cloro-5-f3-ciano-2-metil-pirazoin,5-a1pirimidin- 7-il1-fenil)-N-metil-metanossulfonamida
Uma mistura de 0,048 g (0,39 mmol) de 5-amino-3-metil-1 H- pirazol-4- carbonitrilo e 0,124 g (0,39 mmol) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)- 2-cloro-fenil]-N-metil-metanossulfonamida em 12 mL de ácido acético glacial foi refluxada durante 1,5 horas e em seguida o solvente foi removido através de destilação de pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados mL de diclorometano e 10 mL de solução de bicarbonato de sódio satu- rada. As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi lavada com 10 mL de diclorometano. A camada orgânica foi lavada com 10 mL de água e secada sobre sulfato de magnésio. A camada de diclorometano foi evaporada até a secura para produzir um óleo que, na presença de acetato de etila, produziu 89 mg de N-{2-cloro-5-[3-ciano-2-metil-pirazol[1,5- a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanossulfonamida como um sólido (60,5% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 2,61 (3H, s), 3,08 (1 H, s), 3,66 (3H, s), 7,10 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,04 (1 H, dd, J = 2,4 e J = 8,8 Hz), 8,15 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,70 (1 H, d, J = 4,4 Hz). MS (ES) m/z = 376 (MH+) HPLC = 98,1 %
Exemplo preparativo 13: N-(2-metil-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazoin,5- a]pirimidin-7-in-fenil)-N-metil-acetamida
Uma mistura de 0,074 g (0,38 mmol) de (5-amino-1/-/-pirazol-4-il)- tiofeno-2-il-metanona e 0,1 g (0,38 mmol) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2- metil-fenil]-N-metil-acetamida em 10 mL de ácido acético glacial foi refluxada durante 2,5 horas e em seguida o solvente foi removido através de destilação de pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados 15 mL de diclo- rometano e 10 mL de solução de bicarbonato de sódio saturada. As duas ca- madas foram separadas, e a camada aquosa foi lavada com 10 mL de diclo- rometano. A camada orgânica foi lavada com 10 mL de água e secada sobre sulfato de magnésio. A camada de diclorometano foi evaporada até a secura para produzir um óleo que, na presença de acetato de etila, produziu 132 mg de N-{2-metil-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil- acetamida como um sólido (88% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,87 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,25 (3H, s), 7,13 (1 H, d, J = 4 Hz), 7,18 a 7,20 (1 H, m), 7,54 (1 H, D, J = 7,6 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,94 a 7,98 (2H, m), 8,08 (1 Η, d, J = 2,8 Hz), 8,71 (1 Η, s), 8,81 (1 Η, d, J = 4 Hz). MS (ES) m/z = 391 (MH+) HPLC = 98,3%
Exemplo preparativo 14: N-(2-metóxi-5-r3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolH.5- a1pirimidin-7-in-fenil)-N-metil-acetamida
Uma mistura de 0,070 g (0,36 mmol) de (5-amino-1/-/-pirazol-4-il)- tiofeno-2-il-metanona e 0,1 g (0,38 mmol) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2- metóxi-fenilJ-N-metil-acetamida em 10 mL de ácido acético glacial foi refluxada durante 2,5 horas e em seguida o solvente foi removido através de destilação de pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados 15 mL de diclo- rometano e 10 mL de solução de bicarbonato de sódio saturada. As duas ca- madas foram separadas, e a camada aquosa foi lavada com 10 mL de diclo- rometano. A camada orgânica foi lavada com 10 mL de água e secada sobre sulfato de magnésio. A camada de diclorometano foi evaporada até a secura para produzir um óleo que, na presença de acetato de etila, produziu 135 mg de N-{2-metóxi-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N- metil-acetamida como um sólido (92% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,90 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,97 (3H, s), 7,12 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 7,17-7,21 (2H, m), 7,70 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 8,02 (1 H, S), 8,09 (1 H, d, J = 4 Hz),8,15 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,71 (1 H, s), 8,79 (1 H, d, J = 4,4 Hz).
MS (ES) m/z = 407 (MH+) HPLC = 100%
Exemplo preparativo 15: N-f2,4-diflúor-5-r3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazoiri .5- a1pirimidin-7-ill-fenil)-N-metil-acetamida
Uma mistura de 0,217 g (1,12 mmol) de (5-amino-1H-pirazol-4- il)-tiofeno-2-il-metanona e 0,3 g (1,12 mmol) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)- 2,4-diflúor-fenil]-N-metil-acetamida em 10 mL de ácido acético glacial foi re- fluxada durante 2,5 horas e em seguida o solvente foi removido através de destilação de pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados 15 mL de diclorometano e 10 mL de solução de bicarbonato de sódio saturada. As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi lavada com 10 mL de diclorometano. A camada orgânica foi lavada com 10 mL de água e secada sobre sulfato de magnésio. A camada de diclorometano foi evaporada até a secura para produzir um óleo que, na presença de acetato de etila, pro- duziu 320 mg de N-{2,4-diflúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazol[1,5-a]pirimidin- 7-il]-fenil}-N-metil-acetamida como um sólido (69% de rendimento). 1H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1,82 (3H, s), 3,11 (3H, s), 6,96 a 7,06 (3H, m), 7,55 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 7,76 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 7,91 (1 H, dd, J = 1 e 3,6 Hz), 8,52 (1 H, s), 8,68 (1 H, d, J = 4,1 Hz). MS (ES) m/z = 413 (MH+) HPLC = 99,0%
Exemplo preparativo 16: N-f5-flúor-2-metóxi-3-f3-(tiofeno-2-carbonil)- pirazol[1.5-a1pirimidin-7-ill-fenil)-N-metil-acetamida
Uma mistura de 0,180 g (0,93 mmol) de (5-amino-1H-pirazol-4- il)-tiofeno-2-il-metanona e 0,275 g (0,93 mmol) de N-[3-(3-dimetilamino- acriloil)-5-flúor-2-metóxi-fenil]-N-metil-acetamida em 10 mL de ácido acético glacial foi refluxada durante 2,5 horas e em seguida o solvente foi removido através de destilação de pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adi- cionados 15 mL de diclorometano e 10 mL de solução de bicarbonato de sódio saturada. As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi lavada com 10 mL de diclorometano. A camada orgânica foi lavada com 10 mL de água e secada sobre sulfato de magnésio. A camada de diclorometa- no foi evaporada até a secura para produzir um óleo que, na presença de acetato de etila, produziu 160 mg de N-{5-flúor-2-metóxi-3-[3-(tiofeno-2- carbonil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida como um sólido (40% de rendimento).
1H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2,04 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,56 (3H, s), 7,09 a 7,25 (3H, m), 7,35 (1 H, dd, J = 2,2 e J = 7,1 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 3,8 Hz), 8,68 (1 H, s), 8,85 (1 H, d, J = 4 Hz). MS (ES) m/z = 425 (MH+) HPLC = 98,4% Exemplo de composição 1: comprimidos de 5 mg
Ingrediente ativo 5,0 mg Dióxido de silício coloidal 0,6 mq Croscarmelose sódica 12.0 mq Talco 4,0 mq Estearato de Magnésio 1.5 mq Polissorbato 80 1,0 mq Lactose 75,0 mq Metilcelulose de Hidroxipropila 3,0 mq Polietileno glicol 4000 0,5 mq Dióxido de titânio E171 1,5 mq Celulose microcristalina q.s. para 125,0 mg
Exemplo de composição 2: cápsulas de 10 mg
Ingrediente ativo 10,0 mq Dióxido de silício coloidal 0,6 mq Crospovidona 12,0 mq Talco 4,0 mq Estearato de Magnésio 1,5 mq Lauril sulfato de sódio 1,5 mg Lactose 77,0 mq Gelatina 28,5 mq Dióxido de titânio E171 1,5 mq Indigotina E132 0,02 mq Celulose microcristalina q.s. para 155,0 mg Exemplo de composição 3: Gotas orais
Ingrediente ativo 0,5 g Propileno glicol 10,0 g Glicerina 5,0 g Sacarina sódica 0,1 g Polissorbato 80 1,0 g Sabor de Limão 0,2 g Etanol 25,0 mL Água purificada q.s. para 100,0 mL
Exemplo de composição 4: Comprimidos de 2,5 mg
Ingrediente ativo 2,5 mg Dióxido de silício coloidal 0,6 mg Croscaramelose sódica 12,0 mg Talco 4,0 mg Estearato de Magnésio 1,5 mg Polissorbato 80 1,0 mg Lactose 75,0 mg Metilcelulose de Hidroxipropila 3,0 mg Polietileno glicol 4000 0,5 mg Dióxido de titânio E171 1,5 mg Celulose microcristalina q.s. para 125,0 mg Exemplo de composição 5: Cápsulas de 5 mg
Ingrediente ativo 5,0 mg Dióxido de silício coloidal 0,6 mg Crospovidona 12,0 mg Talco 4,0 mg Estearato de Magnésio 1,5 mg Lauril sulfato de sódio 1,5 mg Lactose 77,0 mg Gelatina 28,5 mg Dióxido de titânio E171 1,5 mg Indigotina E132 0,02 mg Microcristalina q.s. para 155,0 mg
Exemplo de composição 6: Gotas orais
Ingrediente ativo 0,25 g Propileno glicol 10,0 g Glicerina 5,0 g Sacarina sódica 0,1 g Polissorbato 80 1-0 g Sabor de Limão 0,2 g Etanol 25,0 mL Água purificada q.s. para 100,0 mL
Claims (14)
1. Composto selecionado do grupo consistindo em: a) N-{2-flúor-5-[3-nitro-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil- acetamida; b) N-{2-flúor-5-[3-ciano-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil- acetamida; c) N-{2-cloro-5-[3-nitro-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil- acetamida; d) N-{2-cloro-5-[3-ciano-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil- acetamida; e) N-{2-flúor-5-[3-nitro-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil- metanossulfonamida; f) N-{2-flúor-5-[3-ciano-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil- metanossulfonamida; g) N-{2-cloro-5-[3-nitro-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil- metanossulfonamida; h) N-{2-cloro-5-[3-ciano-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N- metil- metanossulfonannide; i) N-{2-flúor-5-[3-ciano-2-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}- N-metil-acetamida; j) N-{2-cloro-5-[3-ciano-2-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}- N-metil-acetamida; k) N-{2-flúor-5-[3-ciano-2-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}- N-metil-metanossulfonamida; I) N-{2-cloro-5-[3-ciano-2-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}- N-metil-metanossulfonamida; m) N-{2-metil-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7- il]-fenil}-N-metil-acetamida; n) N-{2-metóxi-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7- il]-fenil}-N-metil-acetamida; o) N-{2,4-diflúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazol[1,5-a]pirimidin- 7- il]-fenil}-N-metil-acetamida; e ρ) N-{5-flúor-2-metóxi-3-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazol[1,5- a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis e hidratos destes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em: f) N-{2-flúor-5-[3-ciano-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil- metanossulfonamida; h) N-{2-cloro-5-[3-ciano-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N- metil- metanossulfonannide; k) N-{2-flúor-5-[3-ciano-2-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}- N-metil-metanossulfonamida; I) N-{2-cloro-5-[3-ciano-2-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}- N-metil-metanossulfonamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis e hidratos destes.
3. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de doenças associadas com a modulação de receptor de GABAa em um mamífero hu- mano ou não humano em necessidade deste.
4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o receptor de GABAa é o receptor de ai-GABAa.
5. Utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o receptor de GABAa é o receptor de C(2-GABAa.
6. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de ansieda- de em um mamífero humano ou não humano em necessidade deste.
7. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de epilepsia em um mamífero humano ou não humano em necessidade deste.
8. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de distúrbios do sono em um mamífero humano ou não humano em necessida- de deste.
9. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de insônia em um mamífero humano ou não humano em necessidade deste.
10. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para indução de hipnose por seda- ção em um mamífero humano ou não humano em necessidade disto.
11. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para indução de anestesia em um mamífero humano ou não humano em necessidade disto.
12. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento por modulação do tempo necessário para induzir sono e sua duração em um mamífero humano ou não humano em necessidade disto.
13. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para indução de relaxamento mus- cular em um mamífero humano ou não humano em necessidade disto.
14. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, junto com quantidades apropriadas de excipientes ou veículos farmacêuti- cos.
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