BRPI0620885A2 - hidrazidas de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-il-acético, processos para sua preparação e usos farmacêuticos da mesma - Google Patents

hidrazidas de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-il-acético, processos para sua preparação e usos farmacêuticos da mesma Download PDF

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Abstract

HIDRAZIDAS DE áCIDO IMIDAZO[1 ,2-a]PIRIDIN-3-IL-ACéTICO, PROCESSOS PARA SUA PREPARAçãO E USOS FARMA- CêUTICOS DA MESMA. A presente invenção refere-se a novas hidrazidas de ácido imi- dazo[1 ,2-a]piridin-3-iI-acético de fórmula (I) em que R~1~, R~2~ e R~3~ têm significados diferentes, e sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, hidratos, tautómeros, solvatos e estereoisómeros dos mesmos. Compostos de fórmula (1) são úteis para tratar ou prevenir, em um ser humano ou mamífero não humano, doenças associadas com modulação de receptores de GABA~A~, ansiedade, epilepsia, transtornos do sono, inclusive insónia, e para induzir hipnose por sedação, anestesia, sono e relaxamento muscular. A invenção também fornece processos sintéticos para preparar os referidos compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "HIDRAZIDAS DE ÁCIDO IMIDAZO[1,2-a]PIRIDIN-3-IL-ACÉTICO, PROCESSOS PARA SUA PREPARAÇÃO E USOS FARMACÊUTICOS DA MESMA".
Campo técnico
A presente invenção refere-se a agentes com afinidade por re- ceptor de GABAa, especificamente por hidrazidas de ácido imidazo[1,2- a]piridin-3-il-acético, e mais especificamente por hidrazidas de ácido (6-metil- 2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-acético.
Antecedente da Invenção
Receptor de GABAa (ácido γ-aminobutíricoA) é uma proteína pentamérica que forma um canal iônico de membrana. Receptor de GABAa está envolvido no regulamento de sedação, ansiedade, tônus muscular, ati- vidade epileptogênica e funções de memória. Estas ações são devido às subunidades definidas de receptor de GABAa, particularmente às subunida- des α1 e α2.
Sedação é modulada pela subunidade α1. Zolpidem é caracteri- zado por uma alta afinidade pelos receptores de α2, e sua ação sedativa e hipnótica é mediada por estes receptores in vivo. Similarmente, a ação hip- nótica de zaleplone é mediada da mesma forma pelos receptores de α1.
A ação anxiolítica de diazepam é mediada pelo realce de trans- missão GABAérgica em uma população de neurônios que expressam os receptores de α2. Isto indica que os receptores α2 são alvos altamente espe- cíficos para o tratamento de ansiedade.
Relaxamento muscular em diazepam é principalmente mediado por receptores α2, uma vez que estes receptores exibem uma expressão altamente específica na medula espinhal.
O efeito anticonvulsivo de diazepam é em parte devido aos re- ceptores α1. Em diazepam, um composto comprometedor da memória, am- nésia de anterógrada é mediado por receptores de α1.
Receptor de GABAa e suas subunidades ai e α2 foram revisados amplamente por H. Mõhler, e outros (J. Pharmacol. Exp. Ther., 300, 2-8, 2002); H. Mõhler, e outros (Curr. Opin. Pharmacol., 1, 22-25, 2001); U. Ru- dolf, e outros (Nature, 401, 796-800, 1999); e D.J. Nutt, e outros (Br. J. Psy- chiatry, 179, 390-396, 2001).
Diazepam e outras benzodiazepinas clássicas são extensivamente utilizadas como agentes anxiolíticos, agentes hipnóticos, anticonvulsivos e rela- xantes musculares. Seus efeitos colaterais incluem amnésia anterógrada, dimi- nuição na atividade motora e potencialização dos efeitos de etanol.
Insônia é uma doença altamente prevalecente. Sua cronicidade afeta 10% da população e 30% quando a insônia transitória é também com- putada. Insônia descreve a dificuldade de conseguir dormir ou ficar adorme- cido e está associada com efeitos de ressaca do dia seguinte, tais como cansaço, falta de energia, baixa concentração e irritabilidade. O impacto so- cial e de saúde desta enfermidade é importante e resulta em repercussões socioeconômicas evidentes.
Terapia farmacológica no controle de insônia primeiramente in- cluiu barbitúricos e hidrato de cloral, porém estes fármacos evocam numero- sos efeitos adversos conhecidos, por exemplo, toxicidade por superdosa- gem, indução metabólica, e dependência realçada e tolerância. Além disso, eles afetam a arquitetura do sono, diminuindo acima de tudo a duração e o número de estágios de sono de REM. Mais tarde, benzodiazepinas significa- ram um importante avanço terapêutico por causa da sua toxicidade mais baixa, porém êiâs ainda mostraram sérios problemas de dependência, rela- xamento muscular, amnésia e insônia de repercussão depois da descontinu- ação de medicamento.
O método terapêutico conhecido mais recente foi a introdução de hipnóticos de não benzodiazepina, tais como pirrolo[3,4-b]pirazinas (zopi- clona), imidazo[1,2-a]piridinas (zolpidem) e, finalmente, pirazolo[1,5- a]pirimidinas (zaleplona). Mais tarde, duas novas pirazolo[1,5-a]pirimidinas, indiplona e ocinaplona, entraram em desenvolvimento, a última com bastan- te ação anxiolítica. Todos estes compostos mostram uma rápida indução ao sono e têm menos efeitos de ressaca do dia seguinte, menos potenciais por abuso e menos risco de insônia de repercussão do que benzodiazepinas. O mecanismo de ação destes compostos é a ativação alostérica de receptor de GABAa através de sua ligação ao sítio de ligação de benzodiazepina (C. F. P. George, The Lancet, 358, 1623-1626, 2001). Ao mesmo tempo que as benzodiazepinas são Iigandos não específicos no sítio de ligação de recep- tor de GABAa, zolpidem e zaleplona mostram uma maior seletividade quanto a subunidade (1. Apesar de que, estes fármacos ainda afetam a arquitetura do sono e podem induzir dependência em tratamentos a longo prazo.
Pesquisa quanto a novos compostos ativos no controle à insô- nia, atende a uma necessidade de saúde fundamental, porque mesmo os hipnóticos recentemente introduzidos ainda afetam a arquitetura do sono e podem induzir dependência em tratamentos a longo prazo.
É, portanto, desejável focar-se no desenvolvimento de novos agentes hipnóticos com um risco mais baixo de efeitos colaterais. Sumário da Invenção
A presente invenção é direcionada a novas hidrazidas de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-il-acético que são ativas contra GABAA e, particular- mente, contra suas subunidades (1 e (2. Por conseguinte, os compostos desta invenção são úteis no tratamento e prevenção de todas essas doen- ças mediadas por subunidades de (1 e (2 de receptor de GABAA. Exemplos não Iimitativos de tais doenças são transtornos do sono, preferivelmente in- sônia, ansiedade e epilepsia. Exemplos não Iimitativos das indicações rele- vantes dos compostos desta invenção, são todas essas doenças ou condi- ções, tal como insônia ou anestesia, em que uma indução de sono, uma in- dução de sedação ou uma indução de relaxamento muscular é necessária.
Alguns compostos da presente invenção estão estruturalmente relacionados a, porém, patenteavelmente distintos do composto N,N,6- trimetil-2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridina-3-acetamida, zolpidem que é descrito na US 4.382.938 por causa de suas propriedades melhoradas como mostra- do na seção "Descrição Detalhada da Invenção".
Desse modo, a presente invenção descreve uma nova classe de compostos representados por fórmula (I): <formula>formula see original document page 5</formula>
(I)
e sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, hidratos, tautômeros, solva- tos, e estereoisômeros destes, em que R1, R2 e R3 são definidos abaixo, que são ligandos do receptor de GABAA.
É outro objetivo desta invenção fornecer processos sintéticos para preparar os compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente acei- táveis destes.
Também forma parte da invenção o uso dos compostos de fór- mula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir doenças associadas com modula- ção do receptor de GABAA tal como ansiedade, epilepsia e transtornos do sono incluindo insônia, e para induzir sedação-hipnose, anestesia, sono e relaxamento muscular.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção refere-se a novos compostos de hidrazida de ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-acético de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquil(C1-C6) linear ou ramificada, alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6) e cicloal- quila(C3-C6);
R2 e R3 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila(C1-C6) linear ou ramificada, alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6), cicloalquila(C3-C6) e R4CO, ou ambos R2 e R3 podem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, um anel hete- rocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído, ou um grupo NCR5R6; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila(C1- C6) linear ou ramificada, cicloalquila(C3-C6), arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;
R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila(C1-C6) linear ou ramificada, cicloalquila(C3-C6) e arila opcionalmente substituída;
R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila(C1- C6) linear ou ramificada, cicloalquila(C3-C6) e arila opcionalmente substituída;
ou R5 e R6 podem formar, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, um anel de 5-6 membros opcionalmente substituído;
e sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, hidratos, tau- tômeros, solvatos, e estereoisômeros destes.
Preferivelmente, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e metila; e R2 e R3 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, acetila e 2-tiofenocarbonila, ou ambos R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, um heterociclo selecionado a partir de 1-morfolinila e 1,2,4- triazin-4-ila, ou um grupo NCR5R6 selecionado a partir de etilidenoamino, isopropilidenoamino e 4-clorobenzilidenoamino.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" empregado aqui a- brange qualquer sal formado de ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como ácido bromídrico, clorídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, acético, adípico, as- pártico, benzenossulfônico, benzóico, cítrico, etanossulfônico, fórmico, fumá- rico, glutâmico, láctico, maléico, málico, malônico, mandélico, metanossulfô- nico, 1,5-naftalendissulfônico, oxálico, piválico, propiônico, p-toluenossulfôni- co, succínico, tartárico e similares.
A presente invenção compreende os compostos:
N'-[2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-acetil]-hidrazida de ácido tiofeno-2-carboxílico;
N'-acetil hidrazida de ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)-acético;
Hidrazida de ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- acético;
2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-morfolin-4-il-aceta- mida;
2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[1,2,4]triazol-4-il- acetamida;
N-metil-hidrazida de ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)-acético;
(4-Clorobenzilideno)-hidrazida de ácido (6-metil-2-p-tolil-imida- zo[1,2-a]piridin-3-il)-acético
Etilideno-hidrazida de ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piri- din-3-il)-acético; e
Isopropilideno-hidrazida de ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-acético.
Outro aspecto da presente invenção é fornecer um processo pa- ra preparar os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente acei- táveis.
Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados de a- cordo com a reação mostrada no Esquema 1.
<formula>formula see original document page 7</formula>
Esquema 1
Uma esterificação de Fischer de cetoácido (II) foi realizada com um álcool ROH para proporcionar o éster correspondente (III). Este éster foi bromado em ácido acético em temperatura ambiente para produzir o bromo- cetoéster (IV). Uma ciclização com 2-amino-5-metilpiridina (V) proporcionou o éster de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-il-acético (VI). Finalmente, a substitu- ição acílica utilizando uma hidrazina substituída (VII) em um solvente ade- quado em refluxo produziu a hidrazida de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-il- acético final correspondente (I). Solventes adequados a serem utilizados nesta reação são selecionados preferivelmente de alcanóis (CrCe) lineares ou ramificados, mais preferivelmente metanol, ou misturas destes.
No caso de Ν'-acil hidrazidas (I, R2 = R4CO), uma etapa final é necessária, consistindo em reagir (I, R2 = H) com o cloreto ácido correspon- dente R4COCI em um solvente adequado em temperatura ambiente. Solven- tes adequados a serem utilizados nesta reação são selecionados preferivel- mente de alcanos halogenados, mais preferivelmente diclorometano. A rea- ção ocorre convenientemente na presença de um composto básico. Com- postos básicos não Iimitativos são carbonatos de metal alcalino-terroso ou alcalino ou carbonato de ácido, ou alquil-, dialquil- ou trialquilaminas, especi- ficamente trietilamina, ou misturas destes, e similares.
No caso do de alquil- (ou aril-)ideno hidrazidas (I, NR2R3 = N- CR5Re), uma etapa final é necessária, consistindo em reagir (I, R2 = R3 = H) com o aldeído correspondente ou cetona, R5COR6, em um solvente adequa- do em temperatura ambiente. Solventes adequados a serem utilizados nesta reação são selecionados preferivelmente de alcanóis (C1-C6) lineares ou ra- mificados, mais preferivelmente metanol, ou misturas destes.
Outro aspecto da presente invenção é fornecer o uso de um composto de fórmula (I) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir ansiedade em um ser humano ou mamífero não humano.
Outro aspecto da presente invenção é fornecer o uso de um composto de fórmula (I) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir epilepsia em um ser humano ou mamífero não humano.
Outro aspecto da presente invenção é fornecer o uso de um com- posto de fórmula (I) para a preparação de um medicamento para tratar ou pre- venir transtorno do sono em um ser humano ou mamífero não humano.
Outro aspecto da presente invenção é fornecer o uso de um composto de fórmula (I) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir insônia em um ser humano ou mamífero não humano.
Outro aspecto da presente invenção é fornecer o uso de um composto de fórmula (I) para a preparação de um medicamento para induzir sedação-hipnose em um ser humano ou mamífero não humano.
Outro aspecto da presente invenção é fornecer o uso de um composto de fórmula (I) para a preparação de um medicamento para induzir anestesia em um ser humano ou mamífero não humano.
Outro aspecto da presente invenção é fornecer o uso de um composto de fórmula (I) para a preparação de um medicamento para modu- lar o tempo necessário para induzir o sono e sua duração em um ser huma- no ou mamífero não humano.
Outro aspecto da presente invenção é fornecer o uso de um composto de fórmula (I) para a preparação de um medicamento para induzir o relaxamento muscular em um ser humano ou mamífero não humano.
A presente invenção da mesma forma refere-se a um método de tratamento ou prevenção de um mamífero humano ou não humano que sofre de doenças associadas com modulação do receptor de GABAa, que com- preende administrar ao referido mamífero humano ou não humano em ne- cessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo, hidratóftáu- tômero, solvato ou estereoisômero destes, juntamente com diluente farma- ceuticamente aceitáveis ou veículos. Mais especificamente, doenças associ- adas com modulação do receptor de GABAa compreendem doenças associ- adas com modulação do receptor de ai-GABAa e/ou modulação do receptor de α2-GABAA. Uma lista não Iimitativa de tais doenças compreende ansieda- de, epilepsia, transtornos do sono, incluindo insônia, e similares.
Outro aspecto da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica que contém um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuti- camente aceitável, polimorfo, hidrato, tautômero, solvato ou estereoisômero deste em associação com veículos terapeuticamente inertes.
As composições incluem aqueles adequados para administração oral, retal e parenterãl (incluindo subcutânea, intramuscular, e intravenosa), embora a rotina mais adequada dependerá da natureza e gravidade da con- dição a ser tratada. A rotina mais preferida da presente invenção é a rotina oral. As composições podem ser apresentadas convenientemente em forma de dosagem unitária, e preparadas por quaisquer dos métodos bem-conheci- dos na técnica de farmácia.
O composto ativo pode ser combinado com um veículo farma- cêutico de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais. O veículo pode tomar uma ampla variedade de formas que dependem da forma da preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou pa- renteral (incluindo injeções ou infusões intravenosas). Na preparação das composições para forma de dosagem oral, quaisquer dos meios farmacêuti- cas habituais pode ser empregados. Meios farmacêuticos habituais incluem, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoóis, agentes aromatizantes, conser- vantes, agentes corantes, e similares no caso de preparações líquidas orais (tais como por exemplo, suspensões, soluções, emulsões e elíxires); aeros- sóis; ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, dilu- ente, agentes de granuláção, lubrificantes, aglutinantes, agentes desinte- grantes e similares no caso de preparações sólidas orais (tais como por e- xemplo, pós, cápsulas, e comprimidos); as preparações sólidas orais sendo preferidas em vez das preparações líquidas orais.
Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cáp- sulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, caso em que os veículos farmacêuticos sólidos são empregados. Se desejado, compri- midos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas-padrão.
Uma faixa de dosagem adequada para uso é de cerca de 0,01 mg a cerca de 100,00 mg de dose diária total, dada como uma administra- ção de uma vez por dia ou em doses divididas se preciso for.
Os compostos da presente invenção têm uma afinidade alta para receptores a1- e a2-GABAA. Estes resultados in vitro são consistentes com esses resultados in vivo obtidos em testes de sedação-hipnose.
De acordo com os resultados obtidos, certos compostos da pre- sente invenção comprovaram atividade farmacológica tanto in vitro quanto in vivo, que a foi similar a ou mais alto que aquela do composto da técnica an- terior zolpidem. Todos estes resultados apoiam seu uso em doenças ou condições moduladas por receptores de ai e oc2-GABAa, tal como insônia ou anestesia, em que uma indução de sono, uma indução de sedação ou uma indução de relaxamento muscular é necessária.
A atividade farmacológica dos compostos da presente invenção foi determinada como mostrado abaixo.
a) Ensaios de ligação de ligando. Determinação da afinidade de compostos do teste para receptor de a1 e a2-GABAa
Ratos Sprague-Dawley machos que pesam 200-250 g na hora da experiência foram utilizados. Depois da decapitação do animal, o cerebelo (te- cido que contém principalmente receptor de a1-GABAA) e medula espinhal (te- cido que contém principalmente receptor de (a2-GABAa) foram removidos. As membranas foram preparadas de acordo com o método por J. Lameh e outros (Prog. Neuro-Psychofarmacol. Biol. Psyquiatry, 24, 979-991, 2000) e H. Nogu- chi e outros (Eur J Pharm, 434, 21-28, 2002) com modificações leves. Logo que os tecidos foram pesados, eles foram suspensos em 50 mM de Tris-HCI (pH 7,4), 1 : 40 (v/v), ou de sacarose a 0,32 M no caso da medula espinhal, homo- geneizados e em seguida centrifugados em 20.000 g durante 10 min a 7-C. O pélete resultante foi ressuspenso sob as mesmas condições e centrifugado no- vamente. O pélete foi finalmente ressuspenso em um volume mínimo e mantida a -80-C. No dia seguinte, o processo foi repetido até que o pélete final fosse ressuspenso em uma relação de 1 : 10 (v/v) no caso do cerebelo e em uma relação de 1 : 5 (v/v) no caso de medula espinhal.
Afinidade foi determinada por testes competitivos utilizando flu- mazenila radiorrotulada como ligando. Os testes foram realizados de acordo com os métodos descritos por S. Arbilla e outros (Eur. J. Pharmacol., 130, 257-263, 1986); e Y. Wu e outros (Eur. J. Pharmacol., 278, 125-132, 1995) utilizando placas de microtítulo de 96 cavidades. As membranas contendo os receptores de estudo, flumazenila (radiorrotulando em uma concentração final a 1 nM) e concentrações ascendentes de compostos do teste (em um volume total de 230 μl a 50 mM [pH 7,4] de tampão de Tris-HCI) foram incu- badas. Simultaneamente, as membranas foram incubadas apenas com a flumazenila radiorrotulada (ligação total, 100%) e na presença de uma con- centração elevada de flumazenila não radiorrotulada (ligação não específi- ca,% de estimação de ligando radiorrotulado). As reações começaram na adição de ligando radiorrotulado seguido por incubação durante 60 minutos a 4°C. No término do período de incubação, 200 μl de reação foram transfe- ridos para uma placa de múltiplas redes (MiIIipore) e filtrados utilizando uma tubulação à vácuo e em seguida lavados três vezes com tampão de teste frio. As placas de múltiplas redes foram equipadas com um filtro de GF/B que manteve as membranas contendo os receptores e o ligando radiorrotu- lado que foi ligado aos receptores. Depois da lavagem, as placas foram dei- xadas até secar. Logo que secas, líquido de cintilação foi adicionado e dei- xado sob agitação durante a noite. No dia seguinte, as placas foram conta- das utilizando uma contadora de cintilação Perkin-Elmer Microbeta.
Para análise dos resultados, a porcentagem de ligação específi- ca para cada concentração de composto do teste foi calculada como segue:
% de ligação específica = (X-N/T-Ν) χ 100 onde,
X: quantidade de ligando ligado para cada concentração de composto.
T: ligação total, quantidade máxima ligada ao ligando radiorrotu- lado.
N: ligação não específica, quantidade de ligando radiorrotulado ligado de uma maneira não específica independente do receptor utilizado.
Todas as concentrações de composto foram testadas em tripli- cata e seus valores médios foram utilizados para determinar os valores ex- perimentais do% de ligação específica versus a concentração do composto. Dados de afinidade são expressos como o% de inibição em concentrações de 10-5M e 10-7M. Os resultados destes testes são determinados nas Tabe- las 1 e 2.
Tabela 1. Afinidade para a subunidade ai do receptor de GABAA <table>table see original document page 13</column></row><table>
b) Determinação in vivo de ação sedativa-hipnótica predizível
Efeitos in vivo destes compostos foram avaliados por um teste
de sedação-hipnose predizível em camundongos (D. J. Sanger e outros, Eur. J. Pharmacol., 313, 35-42, 1996; e G. Griebel e outros, Psychopharmaco- logy, 146, 205-213, 1999).
Grupos de 5-8 camundongos CD1 machos, pesando 22-26 g na hora do teste, foram utilizados. Os compostos teste foram administrados em doses intraperitoneais equimoleculares únicas, suspensos em 0,25% de á- gar com uma gota de Tween em um volume de 10 ml_/kg. Animais de contro- le receberam apenas veículo. Utilizando um Smart System (Panlab, S.L., Spain), uma distância percorrida em cm foi registrada para cada camundon- go em intervalos de 5 min durante um período de 30 minutos depois da do- sagem. A distância percorrida em porcentagem de inibição de animais trata- dos versus animais de controle (os primeiros 5 min foram descartados) foi calculada. Os resultados deste teste são determinados na Tabela 3. Tabela 3. Determinação in vivo de atividade sedativa-hipnótica em camun- dongos.
<table>table see original document page 13</column></row><table> <table>table see original document page 14</column></row><table>
Na verdade, quando uma curva de dose-resposta foi obtida, o composto do exemplo 3 exibiu in vivo uma potência 2 vezes maior na inibi- ção da atividade motora espontânea (ID50 = 1,9 μmol/kg) comparada ao zol- pidem (ID50 = 4,4 μmol/kg), o composto da técnica anterior empregado como controle positivo para este ensaio.
Os seguintes exemplos não Iimitantes ilustram o escopo da presente invenção.
Exemplo A: Preparação do composto de cetòéster intermediário (III, R = CH3)
<formula>formula see original document page 14</formula>
Em uma solução de (II) (1 eq) em metanol foi adicionada gota a gota uma solução de H2SO4 concentrado (0,5 eq) em metanol. A mistura foi agitada em refluxo durante 30 minutos. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo com diclorometano/NaOH a 1N e com diclorometano/água. A ca- mada orgânica foi secada em Na2SO4 e filtrada, e o solvente foi removido em vácuo para proporcionar o cetòéster (III, R = CH3).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,77-7,14 (m, 4H, Ar), 3,67 (s, 3H, OCH3), 2,94 (t, 2H, CH2CO), 2,44 (t, 2H, CH2COO), 2,35 (s, 3H, CH3). MS (ES) m/z = 207 (MH+)
HPLC = 100%
Exemplo B: Preparação do composto de bromocetoéster intermediário (IV, R = CH3)
<formula>formula see original document page 14</formula>
Em uma solução de (III, R = CH3) (1 eq) em ácido acético foi a- dicionada gota a gota uma solução de bromo (2,2 eq) em ácido acético. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi extraído com diclorometano/NaOH a 1N e com diclorometano/água. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e filtrada, e o solvente foi removido em vácuo para proporcionar o bromoceto- éster (IV, R = CH3).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,90-7,03 (m, 4H, Ar), 5,60 (í, 1H, CHBr), 3,75 (s, 3H, OCH3), 2,85 (t, 2H, CH2COO), 2,32 (s, 3H, CH3). MS (ES) m/z = 285 (M), 287 (M+2H) HPLC = 100%
Exemplo C: Preparação do intermediário composto de éster de ácido imida- zo[1,2-a]piridin-3-il-acético (VI, R = CH3)
<formula>formula see original document page 15</formula>
cionada uma solução de (V) (1,2 eq) em acetonitrila. A mistura foi agitada em refluxo durante 2 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi extraído com diclorometano/HCI a 1N e com diclorometano/água. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e filtrada, e o solvente foi removido em vá- cuo para proporcionar o éster de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-il-acético (VI, R = CH3).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,80-6,80 (m, 7H, Ar), 3,95 (s, 3H, OCH3), 3,45 (s, 2H, CH2), 2,35 (s, 3H, CH3), 3,32 (s, 3H, CH3).
MS (ES) m/z = 295 (MH+)
HPLC = 100%
Exemplo D: Processo geral para preparar hidrazidas de ácido Ν'-acil imida- zo[1,2-a]piridin-3-il-acético (I, R2 = R4CO)
<formula>formula see original document page 15</formula> Em uma solução de (I, R2 = H) (1 eq) em diclorometano foi adi-
cionada uma solução de N(C2H5)3 (2 eq) em diclorometano. A esta mistura foi adicionada gota a gota uma solução de R4COCI (1,2 eq) em diclorometa- no. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. O sol- vente foi removido em vácuo e o resíduo foi extraído com diclorometa- no/NaOH a 1 N, com dicloromêtanò/HCI a 1N e com diclorometano/água. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e filtrada, e o solvente foi removido em vácuo para proporcionar as hidrazidas de ácido N'-acil imidazo[1,2- a]piridin-3-il-acético (I, R2 = R4CO).
Os compostos dos exemplos 1 e 2 foram preparados de acordo com este processo.
Exemplo 1: N'-[2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-acetil]-hidrazida de ácido tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 16</formula>
Exemplo 2: N'-Acetil-hidrazida de ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2- alpiridin-3-il)-acético
<formula>formula see original document page 16</formula>
Exemplo E: Processo geral para preparar hidrazidas de ácido imidazo[1,2- alpiridin-3-il-acético (I)
<formula>formula see original document page 16</formula>
Em uma solução de (VI) (1 eq) em metanol foi adicionada uma solução de (substituída) hidrazina (VII) (5 eq) em metanol. A mistura foi agi- tada em refluxo durante 24 horas. O solvente foi removido em vácuo e o re- síduo foi extraído com diclorometano/HCl a 1N e com diclorometano/água. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e filtrada, e o solvente foi removido em vácuo para proporcionar as hidrazidas de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-il- acético (I).
Os compostos dos exemplos 3 - 6, foram preparados de acordo com este processo.
Exemplo 3: hidrazida de ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazon,2-a]piridin-3-il)- acético
<formula>formula see original document page 17</formula>
1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6): δ 7,90-7,03 (m, 7H, Ar), 3,28 (s, 2H, CH2), 2,35 (s, 3H, CH3), 2,32 (s, 3H, CH3).
MS (ES) m/z = 312 (MH+)
HPLC =100%
Exemplo 4: 2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-morfolin-4-il-aceta- mida
<formula>formula see original document page 17</formula>
MS(ES) m/z = 365(MH+)
HPLC = 100%
Exemplo 5: 2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-{1,2,4]triazol-4-il- acetamida
<formula>formula see original document page 17</formula>
MS (ES) m/z = 347 (MH+)
HPLC = 100%
Exemplo 6: N-metil-hidrazida de ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)-acético <formula>formula see original document page 18</formula>
MS (ES) m/z = 309 (MH+) HPLC = 87%
Exemplo F: Processo geral para preparar hidrazidas de ácido alquil- (ou aril-) iden imidazo[1,2-a]piridin-3-il-acético (I, NR2R3 = NCR5R6)
<formula>formula see original document page 18</formula>
Em uma solução de (I, R2 = R3 = H) (1 eq) em metanol, foi adi- cionada uma solução de R5COR6 (aldeído ou cetona) (5 eq) em metanol. A esta mistura foram adicionadas algumas gotas de ácido acético. A mistura foi agitada em refluxo durante 3 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi extraído com diclorometano/água. A camada orgânica foi secada em Na2SCU e filtrada, e o solvente foi removido em vácuo para proporcionar as hidrazidas de ácido alquil- (ou aril-) iden imidazo[1,2-a]piridin-3-il-acético (I1NR2R3 = NCR5R6).
Os compostos dos exemplos 7-9 foram preparados de acordo com este processo.
Exemplo 7: (4-Clorobenzilideno)-hidrazida de ácido (6-metil-2-p-tolil-imida- zo[1,2-a]piridin-3-il)-acético
<formula>formula see original document page 18</formula>
MS (ES) m/z = 418 (MH+) HPLC = 89%
Exemplo 8: Etilideno-hidrazida de ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazori .2-alpiri- din-3-il)-acético <formula>formula see original document page 19</formula>
MS (ES) m/z = 321 (MH+)
HPLC = 86%
Exemplo 9: Isopropilideno-hidrazida de ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-acético
<formula>formula see original document page 19</formula>
MS (ES) m/z = 335 (MH+)
HPLC = 89%
Exemplo 10: comprimidos de 5 mg
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Exemplo 11: cápsulas de 10 mg
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Exemplo 12: gotas orais de 0.5 q
<table>table see original document page 19</column></row><table> <table>table see original document page 20</column></row><table>

Claims (21)

1. Composto de hidrazida de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-il- acético de fórmula (I): <formula>formula see original document page 21</formula> em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila(C1-C6) linear ou ramificada, alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6) e ciclo- alquila(C3-C6); R2 e R3 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila(C1-C6) linear ou ramificada, alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6), cicloalquila(C3-C6) e R4CO, ou R2 e R3 podem formar, junta- mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, um anel heterocícli- co de 5-6 membros opcionalmente substituído, ou um grupo NCR5Re; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila(C1- C6) linear ou ramificada, cicloalquila(C3-C6), arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila(C1-C6) linear õu ramificada, cicloalquila(C3-C6) e arila opcionalmente substituída; R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila(C1- C6) linear ou ramificada, cicloalquila(C3-C6) e arila opcionalmente substituída; ou R5 e R6 podem formar, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, um anel de 5-6 membros opcionalmente substituído; e sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, hidratos, tautô- meros, solvatos e estereoisômeros dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é se- lecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e metila; e R2 e R3 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hi- drogênio, acetila e 2-tiofenocarbonila, ou R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, um heterociclo selecionado a partir de 1-morfolinila e 1,2,4-triazin-4-ila, ou um grupo NCR5R6 selecionado a partir de etilidenoamino, isopropilidenoamino e 4-clorobenzilidenoamino.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, em que o referi- do composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: N'-[2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-acetil]-hidrazida de ácido tiofeno-2-carboxílico; N'-acetil-hidrazida de ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)-acético; Hidrazida de ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- acético; 2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-morfolin-4-il- acetamida; 2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[1,2,4]triazol-4-il- acetamida; N-Metil-hidrazida de ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin- -3-il)-acético; (4-Clorobenzilideno)-hidrazida de ácido (6-metil-2-p-tolil-imida- zo[1,2-a]piridin-3-il)-acético; Etilideno-hidrazida de ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piri- din-3-il)-acético; e Isopropilideno-hidrazida de ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-acético.
4. Processo para preparar um composto de fórmula (I) como de- tinido na reivindicação 1, que compreende reagir um composto intermediário de fórmula (VI): <formula>formula see original document page 22</formula> em que R é uma alquila(C1-C6) linear ou ramificada ou um grupo fenilalqui- la(C1-C3) com o composto de hidrazina apropriado de fórmula (VII): <formula>formula see original document page 23</formula> em que R1, R2 e R3 são como definidos para (I), e alternativamente, tratar os compostos resultantes na forma de base livre, com um ácido apropriado pà- ra formar um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que em uma outra etapa um composto de fórmula (IV) <formula>formula see original document page 23</formula> (IV) em que R é como definido em (VI) é reagido com 2-amino-5-metilpiridina (V) para produzir o composto (VI).
6. Processo de acordo com a reivindicação 4, que compreende utilizar o composto intermediário de fórmula (VI) em que R é metila.
7. Processo de acordo com a reivindicação 5, que compreende utilizar o composto intermediário de fórmula (IV) em que R é metila.
8. Processo para preparar um composto de fórmula (I) como de- finido na reivindicação 1, em que R2 é R4CO1 que compreende reagir o com- posto (I, R2 = H) com o cloreto ácido correspondente R4COCI1 em que,R4 é como definido acima.
9. Processo para preparar um composto de fórmula (I) como de- finido na reivindicação 1, quando NR2R3 é NCR5R6, que compreende reagir o composto (I, R2 = R3 = H) com o aldeído correspondente ou cetona R5COR6, em que R5 e R6 são como definidos acima.
10. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir doenças associa- das com a modulação de receptor de GABAa em um ser humano ou mamífe- ro não humano.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, em que o receptor de GABAa é o receptor de ai -GABAa.
12. Uso de acordo com a reivindicação 10, em que o receptor de GABAa é o receptor de a2-GABAA.
13. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir ansiedade em um ser humano ou mamífero não humano.
14. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir epilepsia em um ser humano ou mamífero não humano.
15. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir transtornos do so- no em um ser humano ou mamífero não humano.
16. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir insônia em um ser humano ou mamífero não humano.
17. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para induzir hipnose por sedação em um ser humano ou mamífero não humano.
18. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para induzir anestesia em um ser humano ou mamífero não humano.
19. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para modular ò tempo necessário para induzir sono e sua duração em um ser humano ou mamífero não humano.
20. Uso, de um composto como definido na reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para induzir relaxamento muscular em um ser humano ou mamífero não humano.
21. Composição farmacêutica, que compreende uma quantidade te rape uticam ente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, juntamente com as quantidades apropriadas de excipientes ou veículos far- macêuticos.
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