ES2628962T3 - Empleo de mezclas de polímeros para la producción de formas farmacéuticas revestidas, así como forma farmacéutica con revestimiento mixto polímero - Google Patents

Abstract

Empleo de una mezcla constituida por un 2 a un 60 % en peso de uno o varios polímeros (I) con un 40 a un 98 % en peso de uno o varios polímeros (II), siendo el polímero (I) un copolímero de (met)acrilato, que contiene un 90 a un 100 % en peso de unidades polimerizadas por vía radicalaria de un 66 a un 95 % en peso de ésteres de C1- a C4-alquilo del ácido acrílico o metacrílico, y un 5 a un 34 % de unidades de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico, y un 0 a un 10 % en peso de otros monómeros polimerizables a modo de vinilo, y siendo el polímero (II) un polímero vinílico diferente al polímero (I) o un polisacárido, o un derivado de un polisacárido, que contiene un 88 a un 100 % de unidades de monómero neutras y hasta un 12 % en peso de unidades de monómero polimerizadas con restos iónicos, siendo el polímero (II) un copolímero de metacrilato de metilo y acrilato de etilo, un copolímero de metacrilato de metilo, acrilato de etilo y etilmetacrilato de trietilamonio, acetato de polivinilo (PVAc), hidroxietilcelulosa (HEC), etilcelulosa (EC), o una mezcla de los citados polímeros, para la producción de una forma farmacéutica revestida, constituida por un núcleo que contiene producto activo y un revestimiento polímero constituido por la mezcla de polímeros (I) y (II), pudiéndose añadir a la mezcla de polímeros substancias auxiliares habituales, caracterizada por que la temperatura de transición vítrea del polímero (I) no asciende a más de 70ºC, y se obtiene un perfil de liberación de producto activo, en el que el producto activo, en comparación con una forma farmacéutica revestida únicamente con el polímero (I), se libera comenzando con el mismo valor de pH, pero de manera retardada.

Description

DESCRIPCION

Empleo de mezclas de poKmeros para la produccion de formas farmaceuticas revestidas, asf como forma farmaceutica con revestimiento mixto po^mero

La invencion se refiere al empleo de mezclas de polfmeros para la produccion de formas farmaceuticas 5 revestidas, asf como a una forma farmaceutica con revestimiento mixto polfmero.

Estado de la tecnica

El empleo de los denominados copolfmeros de metacrilato neutros, es decir, copolfmeros de metacrilato que estan constituidos en su parte predominante por (al menos un 95 % de) monomeros de (met)acrilato con restos neutros, como metacrilato de metilo o acrilato de etilo, como agentes de revestimiento y aglutinantes para 10 formas farmaceuticas con liberacion de producto activo retardada es conocido desde hace tiempo. Se describen empleos en mezclas con dispersiones anonicas, por ejemplo, en bs documentos EP-A 152 038, EP-A 208 213 o EP-A 617 972. El documento WO 01/68767 describe la produccion de dispersiones, que contienen copolfmeros de metacrilato neutros, bajo empleo de un 1-10 % en peso de un emulsionante no ionico con un valor HLB de 15,2 a 17,3. Estas medidas permiten, bajo mantemiento de la estabilidad de la dispersion y su distribucion de tamanos de 15 partfcula, producir a partir de la misma formulaciones farmaceuticas en las que se suprima una separacion de fases bajo formacion de estructuras cristalinas mediante el emulsionante.

El documento EP 0 152 038 A2 describe formas farmaceuticas revestidas con revestimientos mixtos constituidos por polfmeros hidrosolubles que contienen grupos carboxilo y polfmeros insolubles en agua filmogenos. Los polfmeros se pueden presentar en proporciones de 60 : 40 a 5 : 95. A modo de ejemplo se describen revestimientos mixtos 20 constituidos por polfmeros, que pueden estar constituidos por una parte por fracciones iguales de acrilato de etilo y acido metacnlico, y por otra parte por polfmeros, que se componen de acrilato de etilo y metacrilato de etilo en proporcion de 2 a 1.

El documento EP 0 208 213 A1 presenta casi el mismo contenido que el documento EP 0 152 038 A2, pero da a conocer adicionalmente el efecto de mayor dilatabilidad y elasticidad de los correspondientes revestimientos mixtos.

25 El documento EP 0 704 208 A2 da a conocer agentes de revestimiento y aglutinantes para revestimientos farmacologicos solubles en jugos gastricos. En este caso se trata de copolfmeros constituidos por un 10 a un 25 % en peso de acido metacnlico, un 40 a un 70 % en peso de acrilato de metilo y un 20 a un 40 % en peso de metacrilato de metilo. Ademas de revestimientos monocapa, la descripcion menciona tambien sistemas de revestimiento de varias capas. Estos pueden estar constituidos por un nucleo, que contiene, por ejemplo, un 30 producto activo basico o sensible a agua, presentan una capa aislante constituida por otro material de revestimiento, como eter de celulosa, ester de celulosa o un polimetacrilato cationico, por ejemplo de tipo EUDRAGIT®, entre otros tambien EUDRAGIT® RS y RL, y se dotan adicionalmente del revestimiento soluble en jugos gastricos citado anteriormente.

El documento WO 03/072087 describe un procedimiento para la produccion de una forma farmaceutica, en el que se 35 emplea un copolfmero que se compone de

un 20 a un 34 % en peso de acido metacnlico y/o acido acnlico,

un 20 a un 69 % en peso de acrilato de metilo, y

un 0 a un 40 % en peso de acrilato de etilo y/o en caso dado

un 0 a un 10 % en peso de otros monomeros copolimerizables a modo de vinilo,

40 con la condicion de que la temperatura de transicion vftrea del copolfmero segun la norma ISO 11357-2, punto 3.3.3, asciende a lo sumo a 60 °C.

Para el control de la emision de producto activo, en el caso particular puede ser ventajoso anadir otros polfmeros al copolfmero. La fraccion de otros polfmeros en la mezcla puede variar en amplios lfmites, y se situa entre un 1 y un 99 %, preferentemente entre un 10 y un 90 %, de modo especialmente preferente entre un 25 y un 85 % - referido a 45 la mezcla de polfmeros.

Son ejemplos de tales polfmeros ulteriores: polivinilpirrolidonas, alcoholes polivimlicos, copolfmeros de (met)acrilato anionicos constituidos por metacrilato de metilo y/o acrilato de etilo y acido metacnlico (EUDRAGIT® L 100,

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EUDRAGIT® S 100, EUDRAGIT® L 100-55). CopoKmeros de (met)acrilato anionicos constituidos por metacrilato de metilo, acrilato de metilo y acido metacnlico del estado de la tecnica (vease, por ejemplo, el documento EP-A 0 704 207 o el documento EP-A 0 704 208), sales de carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPMC), copolfmeros de (met)acrilato neutros constituidos por metacrilato de metilo y acrilato de etilo (substancia anhidra de EUDRAGIT® NE 5 30 D), copolfmeros de metacrilato de metilo y metacrilato de butilo (PLASTOID® B) o copolfmeros de (met)acrilato

con grupos amonio cuaternarios (EUDRAGIT® RL, o bien EUDRAGIT® RS).

El documento WO 2004/096185 describe un procedimiento para la produccion de una forma farmaceutica revestida o una forma farmaceutica en forma de una matriz que contiene producto activo, elaborandose un copolfmero, un producto activo farmaceutico, un nucleo, presente en caso dado, y/o aditivos habituales desde el punto de vista 10 farmaceutico, de modo conocido en sf mediante fusion, moldeo por inyeccion, extrusion, granulacion en humedo, colada, inmersion, extension, pulverizacion o prensado para dar una forma farmaceutica revestida y/o para dar una matriz que contiene producto activo, empleandose un copolfmero, que se compone de

un 20 a un 33 % en peso de acido metacnlico y/o acido acnlico,

un 5 a un 30 % en peso de acrilato de metilo, y

15 un 20 a un 40 % en peso de acrilato de etilo, y

mas de un 10 a un 30 % en peso de metacrilato de butilo, y

en caso dado

un 0 a un 10 % en peso de otros monomeros copolimerizables a modo de vinilo, sumandose las fracciones de monomeros para dar un 100 % en peso,

20 con la condicion de que la temperatura de transicion vftrea del copolfmero ascienda a 55 hasta 70°C.

Para el control de la emision de producto activo, en el caso particular puede ser ventajoso anadir otros polfmeros al copolfmero. La fraccion de otros polfmeros en la mezcla puede variar en amplios lfmites, y se situa entre un 5 y un 95 %, preferentemente entre un 10 y un 90 %, de modo especialmente preferente entre un 25 y un 85 % - referido a la mezcla de polfmeros.

25 Son ejemplos de tales polfmeros ulteriores: polivinilpirrolidonas, alcoholes polivimlicos, copolfmeros de (met)acrilato anionicos constituidos por metacrilato de metilo y/o acrilato de etilo y acido metacnlico (EUDRAGIT® L 100, EUDRAGIT® S 100, EUDRAGIT® L 100-55). Copolfmeros de (met)acrilato anionicos constituidos por metacrilato de metilo, acrilato de metilo y acido metacnlico del estado de la tecnica (vease, por ejemplo, el documento EP-A 0 704 207 o el documento EP-A 0 704 208), sales de carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPMC), copolfmeros de 30 (met)acrilato neutros constituidos por metacrilato de metilo y acrilato de etilo (substancia anhidra de EUDRAGIT® NE 30 D), copolfmeros de metacrilato de metilo y metacrilato de butilo (PLASTOID® B) o copolfmeros de (met)acrilato con grupos amino cuaternarios (EUDRAGIT® RL, o bien EUDRAGIT® RS).

El documento WO 2004/041255 A1 describe una forma de administracion para la liberacion de formulaciones lfquidas. El documento WO 01/15683 A1 describe una forma de administracion retardada que contiene sacarinato de 35 tramadol. El documento WO 2004/062577 describe mezclas de dos o mas materiales entericos para la liberacion controlada de producto activo a traves de membranas o matrices para terapeuticos sistemicos.

Problema y solucion

El documento EP 0 152 038 A2 parte de formas farmaceuticas con revestimientos constituidos por polfmeros que contienen grupos carboxilo. Estos polfmeros que contienen grupos carboxilo, en especial copolfmeros de 40 (met)acrilato que contienen acido metacnlico, son resistentes frente a jugos gastricos, pero simultaneamente son solubles en jugos intestinales. Segun contenido en grupos carboxilo, estos se disuelven a valores de pH muy espedficos. Las formas farmaceuticas revestidas con un polfmero constituido por partes iguales de acrilato de etilo y acido metacnlico liberan rapidamente el producto activo, por ejemplo a partir de aproximadamente 5,5. Segun el documento EP 0 152 038 A2, en el mezclado de polfmeros insolubles en agua, filmogenos, se observa el efecto en 45 el que el valor de pH de disolucion se desplaza a valores mas elevados, pero no se influye sensiblemente sobre la caractenstica de liberacion de producto activo, o bien su desarrollo temporal. El efecto de la mezcla se puede describir como “desplazamiento de pH“. Si se pretende influir sobre el desarrollo temporal de la caractenstica de liberacion de producto activo, evidentemente esto es posible solo mediante las modificaciones de la composicion de

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monomeros del poftmero que contiene grupos carboxilo. Un especialista en el campo de galenica se enfrenta al problema de disponer solo de un numero de poftmeros limitado. Por lo tanto, este de^a desarrollar nuevos poftmeros con nuevas composiciones de monomeros para obtener una variante con la que se pudieran representar otros desarrollos temporales de la caractenstica de liberacion de producto activo con los mismos valores de pH de 5 disolucion.

Por lo tanto, se debfa encontrar una solucion que posibilitara modificar de manera sencilla el desarrollo temporal de la caractenstica de liberacion de poftmeros anionicos, o bien que contienen grupos carboxilo, sin influir en este caso sobre su valor de pH de disolucion.

El problema se soluciona mediante el empleo de una mezcla constituida por un 2 a un 60 % en peso de uno o varios 10 poftmeros (I) con un 40 a un 98 % en peso de uno o varios poftmeros (II), siendo el poftmero (I) un copoftmero de

(met)acrilato, que contiene un 90 a un 100 % en peso de unidades polimerizadas por via radicalaria de un 66 a un 95 % en peso de esteres de Ci- a C4-alquilo del acido acnlico o metacnlico, y un 5 a un 34 % de unidades de monomeros de (met)acrilato con un grupo anionico, y un 0 a un 10 % en peso de otros monomeros polimerizables a modo de vinilo, y el poftmero (II) es un poftmero vimlico diferente al poftmero (I) o un polisacarido, o un derivado de 15 un polisacarido, que contiene un 88 a un 100 % de unidades de monomero neutras y hasta un 12 % en peso de unidades de monomero polimerizadas con restos ionicos, siendo el poftmero (II) un copoftmero de metacrilato de metilo y acrilato de etilo, un copoftmero de metacrilato de metilo, acrilato de etilo y etilmetacrilato de trietilamonio, acetato de polivinilo (PVAc), hidroxietilcelulosa (HEC), etilcelulosa (EC), o una mezcla de los citados poftmeros, para la produccion de una forma farmaceutica revestida, constituida por un nucleo que contiene producto activo y un 20 revestimiento poftmero constituido por la mezcla de poftmeros (I) y (II), pudiendose anadir a la mezcla de poftmeros

substancias auxiliares habituales desde el punto de vista farmaceutico, caracterizada por que la temperatura de transicion vftrea del poftmero (I) no asciende a mas de 70°C, y se obtiene un perfil de liberacion de producto activo, en el que el producto activo, en comparacion con una forma farmaceutica revestida unicamente con el poftmero (I), se libera comenzando con el mismo valor de pH, pero de manera retardada.

25 Los copoftmeros de (met)acrilato descritos en el documento EP 0 152 038 A2 describen copoftmeros de (met)acrilato, por ejemplo EUDRAGIT® L o EUDRAGIT® L100-55, presentan temperaturas de transicion vftrea de mas de 100°C. Los poftmeros de este tipo no son apropiados como poftmero (I) para los fines de la invencion. La invencion toma como base el conocimiento de que el efecto de “desplazamiento de pH“ descrito en el documento EP 0 152 038 A2 para las mezclas de poftmeros descritos en el mismo no se ajusta con una seleccion de poftmeros 30 anionicos, o bien que contienen grupos carboxilo, cuya temperatura de transicion vftrea no asciende a mas de 70°C. De modo absolutamente sorprendente, en estos poftmeros se encuentra el efecto segun la tarea de modificacion del desarrollo temporal de la caractenstica de liberacion de producto activo sin modificacion del valor de pH de disolucion.

Una parte de las mezclas de poftmeros comprendidas son conocidas en principio por los documentos WO 35 03/072087 y WO 2004/096185. Segun la ensenanza del documento EP 0 152 038 A2, ampliamente aplicada, se

debfa partir de que las mezclas aqrn descritas conducinan a un efecto de desplazamiento de pH no deseado segun la invencion. Por lo tanto, el empleo de mezclas seleccionadas de los documentos WO 03/072087 y WO 2004/096185 para la solucion de la tarea planteada explora nuevos aspectos de la galenica. Partiendo de una caractenstica de liberacion de producto activo soluble en jugos intestinales de poftmeros anionicos, o bien que 40 contienen grupos carboxilo con valores de pH de disolucion espedficos asignados, el especialista puede ajustar el desarrollo temporal de la caractenstica de liberacion de producto activo a traves de la proporcion de mezcla de los poftmeros. De este modo se pueden evitar desarrollos alternativos costosos, formulaciones de revestimiento especiales complicadas, o el desarrollo de poftmeros con composicion de monomeros alternativa.

Los copoftmeros constituidos por un 10 a un 30 % en peso de metacrilato de metilo, un 50 a un 70 % en peso de 45 acrilato de metilo y un 5 a un 15 % en peso de acido metacnlico, son conocidos por el documento EP 0 704 208 A2. Evidentemente, hasta el momento no se han discutido mezclas con otros poftmeros que corresponden al tipo de poftmero (II) aqrn descrito. Tambien en este caso, segun la ensenanza del documento EP 0 152 038 A2, ampliamente aplicada, habna sido de esperar que tales mezclas condujeran al efecto de desplazamiento de pH conocido. Tambien en este caso, la invencion toma como base el conocimiento de que el efecto de desplazamiento 50 de pH descrito en el documento EP 0 152 038 A2 para las mezclas de poftmeros descritas en el mismo no se ajusta

con una seleccion de poftmeros anionicos, o bien que contienen grupos carboxilo, cuya temperatura de transicion vftrea no asciende a mas de 70°C, sino que el efecto segun tarea de modificacion del desarrollo temporal de la caractenstica de liberacion de producto activo resulta sin modificacion del valor de pH de disolucion.

El problema se soluciona en especial mediante una forma farmaceutica constituida por un nucleo que contiene 55 producto activo, que esta recubierto con un revestimiento mixto poftmero, caracterizado por que el revestimiento

mixto es una mezcla constituida por un 2 a un 60 % en peso de un poftmero (I) con un 40 a un 98 % en peso de un poftmero (II), pudiendo anadirse a la mezcla de poftmeros substancias auxiliares habituales desde el punto de vista

farmaceutico, caracterizada por que el poftmero (I) es un copoftmero constituido por un 10 a un 30 % en peso de metacrilato de metilo, un 50 a un 70 % en peso de acrilato de metilo y un 5 a un l5 % en peso de acido metacnlico, y el poftmero (II) es un poftmero vimlico diferente al poftmero (I), o un polisacarido, o un derivado de un polisacarido, que se compone en un 88 a un 100 % por unidades de monomero neutras, y puede contener hasta un 12 % en peso 5 de unidades de monomero con restos ionicos, siendo el poftmero (II) un copoftmero constituido por metacrilato de metilo y acrilato de etilo, un copoftmero constituido por metacrilato de metilo, acrilato de etilo y etilmetacrilato de trimetilamonio, acetato de polivinilo (PVAc), hidroxietilcelulosa (HEC), etilcelulosa (EC) o una mezcla de los citados poftmeros, y se obtiene un perfil de liberacion de producto activo con el que el producto activo, en comparacion con una forma farmaceutica revestida unicamente con el poftmero (I), se libera comenzando con el mismo valor de pH, 10 pero de manera retardada.

Realizacion de la invencion

Proporciones de mezcla de poftmero (I) respecto a poftmero (II)

La mezcla contiene, o bien esta constituida esencialmente, o bien preferentemente en un 100 % por un 2 a un 60, preferentemente un 2 a un 30 % en peso de uno o varios poftmeros (I), y un 40 a un 98, preferentemente un 70 a un 15 98 % de uno o varios poftmeros (II). En este intervalo se pueden ajustar casi todas las transiciones entre los perfiles

de liberacion de los poftmeros (I) y (II), de modo que el especialista dispone de una nueva alternativa en la formulacion de formas farmaceuticas.

Una mezcla preferente contiene, o bien esta constituida esencialmente, o bien preferentemente en un 100 % por un 2 a un 15 % en peso de uno o varios poftmeros (I) con un 85 a un 98 % en peso de uno o varios poftmeros (II). En 20 este intervalo, sorprendentemente ya a traves de una fraccion de poftmero (I) relativamente reducida, la caractenstica de liberacion del poftmero (II), retardada en gran medida de modo no deseado, se desvfa a un intervalo que es deseable desde el punto de vista terapeutico para una liberacion duradera, casi constante, de una pluralidad de producto activo en los diversos tramos del intestino. Al valor de pH en el que se comienza a disolver el poftmero (I), en el ensayo de liberacion segun USP (USP 28-NF23), el producto activo se libera en 60 minutos en 25 menos de un 50 %. En especial es conveniente que, al valor de pH al que el poftmero (I) comienza a disolverse, el producto activo se libere en 60 minutos en mas de un 10 % en el ensayo de liberacion segun USP.

En este caso, tambien el grosor de capa de revestimiento influye siempre sobre el grado de liberacion. Este se puede aumentar o reducir en el caso de proporcion de mezcla predeterminada, para controlar la liberacion en el intervalo deseado.

30 La liberacion de producto activo se puede determinar segun USP, en especial USP 28-NF23, capttulo general <711>, Dissolution, instalacion 2 (paletas), metodo <724> "Delayed Release (Enteric Coated) Articles-General General Drug Release Standard", metodo B (100 rpm, 37 °C) con la siguiente modificacion: los comprimidos revestidos se analizaron en primer lugar respecto a resistencia a jugos gastricos durante 120 minutos en jugo gastrico artificial (USP) a pH 1,2, a continuacion se retamponaron con tampon fosfato a pH 7,5, lo que correspondfa 35 a un medio intestinal artificial. La concentracion de producto activo en el medio de ensayo se puede determinar, por ejemplo, mediante fotometna dependiendo del producto activo.

Poftmeros (I)

Temperatura de transicion vftrea

La temperatura de transicion vftrea del poftmero (I) no asciende a mas de 70°C, preferentemente asciende a 45 40 hasta 68°C.

En este caso se entiende por temperatura de transicion vftrea en especial la temperatura media Tmg segun ISO 11357-2, punto 3.3.3. La medida se efectua sin adicion de plastificante, en el caso de contenidos en monomeros restantes (REMO) de menos de 100 ppm, a una velocidad de calefaccion de 10°C/min y bajo atmosfera de nitrogeno.

45 Composicion del poftmero (I)

Los poftmeros (I) son copoftmeros de (met)acrilato, que contienen, o bien constituidos en un 90 a un 100, preferentemente en un 95 a un 100, de modo especialmente preferente en un 100 % en peso por un 66 a un 95 % en peso de unidades polimerizadas a traves de radicales de esteres de C1- a C4-alquilo de acido acrftico o metacnlico, y un 5 a un 34 % en peso de unidades de monomeros de (met)acrilato con un grupo anionico. En caso

dado puede estar contenido un 0 a un 10 % en peso de restos constituidos por otros monomeros polimerizables a modo de vinilo en el poftmero (I).

Los esteres de Ci- a C4-alquilo de acido acnlico o metacnlico son especialmente metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo.

5 Un monomero de (met)acrilato con un grupo anionico puede ser, por ejemplo, acido acnlico, pero preferentemente acido metacnlico.

Las citadas fracciones de esteres de Ci- a C4-alquilo de acido acnlico o metacnlico y de monomeros de (met)acrilato con un grupo anionico se suman generalmente para dar un 100 % en peso. La mayor parte de poftmeros (I) comerciales no contienen restos de otros tipos de monomero.

10 No obstante, sin que esto conduzca a una reduccion o modificacion de las propiedades esenciales de los poftmeros (I), adicionalmente pueden estar contenidas cantidades reducidas, en el intervalo de un 0 a un 10, preferentemente un 1 a un 5 % en peso, de otros monomeros copolimerizables a modo de vinilo, como por ejemplo metacrilato de hidroxietilo o acrilato de hidroxietilo, acrilato de butilo, vinilpirrolidona, acido vinilmalonico, estireno, alcohol vimlico, acetato de vinilo y/o sus derivados. No obstante, preferentemente no estan contenidos otros monomeros 15 copolimerizables a modo de vinilo.

La temperatura de transicion vftrea del poftmero (I) no asciende a mas de 70, preferentemente asciende a 40 hasta 70, de modo especialmente preferente a 45 hasta 65, en especial a 45 hasta 55°C.

En este caso, se entiende por temperatura de transicion vftrea en especial la temperatura media Tmg segun ISO 11357-2, punto 3.3.3. La medida se efectua sin adicion de plastificante, en el caso de contenidos en monomeros 20 restantes (REMO) de menos de 100 ppm, a una velocidad de calefaccion de 10°C/min y bajo atmosfera de nitrogeno.

Dispersiones/neutralizacion parcial

El poftmero (I) es generalmente un poftmero en emulsion y se genera y se aplica preferentemente en forma de una dispersion acuosa al 10 hasta al 50 por ciento en peso, en especial al 20 hasta al 40 por ciento. Como forma 25 comercial es preferente un contenido en producto solido de un 30 % en peso. Para la elaboracion es innecesaria una neutralizacion parcial de unidades de acido metacnlico; no obstante, esta es posible, a modo de ejemplo, en un alcance de hasta un 5 o hasta un 10 % en moles, si fuera deseable una estabilizacion o una concentracion de la dispersion de agente de revestimiento. El valor de media ponderal de tamano de partfcula de latex (radio) asciende generalmente a 40 hasta 100 nm, preferentemente 50 a 70 nm, lo que garantiza una viscosidad por debajo de 1000 30 mPa.s, convenientemente desde el punto de vista tecnico de elaboracion. El tamano de partfcula se puede determinar mediante difraccion de laser, por ejemplo con el Mastersizer 2000 (firma Malvern).

En el caso de grados de neutralizacion mas elevados, por ejemplo un 10 a un 50 % en moles, o neutralizacion completa, es posible llevar el copoftmero a un estado disuelto.

Para producir una disolucion de copoftmero anionico, por regla general es necesaria una neutralizacion parcial o 35 completa de grupos acidos. El copoftmero anionico se puede introducir con agitacion, por ejemplo, paulatinamiente en una concentracion final de un 1 a un 40 % en peso en agua, y neutralizar parcial o completamente en este caso mediante adicion de una substancia basica, como por ejemplo NaOH, KOH, hidroxido amonico o bases organica, como por ejemplo trietanolamina. Tambien es posible emplear un polvo de copoftmero, al que se anadio una base, por ejemplo NaOH, ya en su produccion con el fin de la neutralizacion (parcial), de modo que el polvo es un poftmero 40 ya neutralizado (parcialmente). El valor de pH de la disolucion se situa generalmente por encima de 4, por ejemplo en el intervalo de 4 a aproximadamente 7. En este caso, por ejemplo, tambien se pueden efectuar mezclas de combinaciones de dispersiones completa o parcialmente neutralizadas con dispersiones no neutralizadas, y elaborar ulteriormente las mismas del modo descrito, es decir, se puede emplear la mezcla para revestimientos, o liofilizar o secar por pulverizacion la misma primeramente para dar un polvo.

45 La dispersion tambien se puede secar por pulverizacion o liofilizar, por ejemplo, de modo conocido en sf y poner a disposicion en forma de un polvo redispersable (vease, por ejemplo, el documento EP-A 0 262 326). Procedimientos alternativos son el liofilizado o la coagulacion y expulsion de agua en una extrusora con granulacion subsiguiente (vease, por ejemplo, el documento EP-A 0 683 028).

Sorprendentemente se descubrio que las dispersiones de copoftmero constituidas por polvos desecados por 50 pulverizacion o liofilizados y redispersados presentan una estabilidad al cizallamiento elevada. Esto es ventajoso en especial en el caso de aplicacion por pulverizacion. Esta ventaja se presenta de manera especialmente intensificada si el copoftmero obtenido en la dispersion se presenta en forma neutralizada en un 2 a un 10, preferentemente en un

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5 a un 7 % en moles (referido a los grupos acidos contenidos en el copoftmero). Con este fin es preferente la neutralizacion parcial por medio de adicion de NaOH. Preferentemente esta contenido un emulsionante anionico en una cantidad de un 0,1 a un 2 % en peso. Como emulsionante es especialmente preferente laurilsulfato sodico.

Tipo de poftmero (I) con un 5 a un 15 % en peso de acido metacnlico

5 Poftmeros (I) apropiados, conocidos por el documento EP 0 704 208 A2, son copoftmeros de (met)acrilato,

constituidos por un 10 a un 30 % en peso de metacrilato de metilo, un 50 a un 70 % en peso de acrilato de metilo y un 5 a un 15 % en peso de acido metacnlico (tipo EUDRAGIT® FS). El valor de pH del comienzo de la liberacion de producto activo espedfica en el jugo intestinal, o en el jugo intestinal sintetico, se puede indicar con pH 7,0. La temperatura de transicion vftrea de este poftmero (I) asciende preferentemente a 45 hasta 55°C.

10 EUDRAGIT® FS es un copoftmero constituido por un 25 % en peso de metacrilato de metilo, un 65 % en peso de acrilato de metilo, y un 10 % en peso de acido metacnlico. EUDRAGIT® FS 30 D es una dispersion que contiene un 30 % en peso de EUDRAGIT® FS. La temperatura de transicion vftrea Tmg segun ISO 11357-2, punto 3.3.3, asciende aproximadamente a 48 °C.

Tipo de poftmero (I) con un 20 a un 34 % en peso de acido metacnlico y buenas propiedades de alargamiento de 15 rotura

Ademas son poftmeros (I) apropiados copoftmeros conocidos por el documento WO 03/072087, constituidos por

un 20 a un 34 % en peso de acido metacnlico y/o acido acnlico,

un 20 a un 69 % en peso de acrilato de metilo, y

un 0 a un 40 % en peso de acrilato de etilo y/o en caso dado

20 un 0 a un 10 % en peso de otros monomeros copolimerizables a modo de vinilo,

con la condicion de que las fracciones de monomero se seleccionen de modo que la temperatura de transicion vftrea del copoftmero segun la norma ISO 11357-2, punto 3.3.3, ascienda a lo sumo a 60 °C. Debido a sus buenas propiedades de alargamiento de rotura, este copoftmero de (met)acrilato es apropiado en especial para el prensado de pellets para dar comprimidos.

25 El copoftmero citado anteriormente se compone en especial de unidades polimerizables por via radicalaria de

un 20 a un 34, preferentemente un 25 a un 33, de modo especialmente preferentemente un 28 a un 32 % en peso de acido metacnlico o acido acnlico, es preferente acido metacnlico,

un 20 a un 69, preferentemente un 35 a un 65, de modo especialmente preferentemente un 35 a un 55 % en peso de acrilato de metilo, y en caso dado

30 un 0 a un 40, preferentemente un 5 a un 35, de modo especialmente preferentemente un 15 a un 35 % en peso de acrilato de etilo, con la condicion de que la temperatura de transicion vftrea del copoftmero (medida sin adicion de plastificante con un contenido en monomero restante (REMO) de menos de 100 ppm, tasa de calefaccion 10°C/min, atmosfera de nitrogeno) segun ISO 11357-2, punto 3.3.3 (Tmg), ascienda a lo sumo a 60, preferentemente a 40 a un 60, de modo especialmente preferentemente 45 a 55 °C.

35 De modo preferente, el copoftmero esta constituido de manera esencial a exclusivamente por los monomeros acido metacnlico, acrilato de metilo y acrilato de etilo en las fracciones cuantitativas indicadas anteriormente.

No obstante, sin que esto conduzca a una reduccion de las propiedades esenciales, pueden estar contenidas cantidades reducidas, en el intervalo de un 0 a un 10, por ejemplo un 1 a un 5 % en peso, de otros monomeros copolimerizable a modo de vinilo, como por ejemplo metacrilato de metilo, metacrilato de butilo, acrilato de butilo o 40 metacrilato de hidroxietilo.

Para el ajuste de perfiles de liberacion, o bien tipos de liberacion especiales, se pueden emplear tambien mezclas de los citados copoftmeros.

En este caso se entiende por temperatura de transicion vftrea en especial la temperatura media Tmg segun ISO 11357-2, punto 3.3.3. La medida se efectua sin adicion de plastificante, en el caso de contenidos en monomeros restantes (REMO) de menos de 100 ppm, a una velocidad de calefaccion de 10°C/min y bajo atmosfera de nitrogeno.

5 Los copoftmeros se obtienen de modo conocido en sf mediante polimerizacion en substancia, disolucion, perlas o emulsion. Antes de la elaboracion, estos se deben llevar al intervalo de tamanos de partfcula segun la invencion mediante procesos de molturacion, secado o pulverizado apropiados. Esto se puede efectuar mediante rotura simple de barras de granulado extrusionados y enfriados, o corte en caliente.

En especial en el caso de mezcla con otros polvos o ftquidos puede ser ventajoso el empleo de polvos. Instalaciones 10 apropiadas para la obtencion de los polvos son comunes para el especialista, por ejemplo molinos de chorro de aire, molinos de espigas, molinos de abanico. En caso dado se pueden incluir pasos de tamizado correspondientes. Un molino apropiado para cantidades de magnitud industrial es, por ejemplo, un molino de contracorriente (Multi N° 4200), que se acciona con aproximadamente 6 bar de sobrepresion.

Tipo de poftmero (I) con un 20 a un 33 % en peso de acido metacnlico con buenas propiedades mecanicas, en 15 especial para el prensado de pellets para dar comprimidos

Ademas son poftmeros (I) apropiados copoftmeros conocidos por el documento WO 2004/096185, constituidos por

un 20 a un 33 % en peso de acido metacnlico y/o acido acnlico,

un 5 a un 30 % en peso de acrilato de metilo, y

un 20 a un 40 % en peso de acrilato de etilo, y

20 mas de un 10 a un 30 % en peso de metacrilato de butilo, y

en caso dado

un 0 a un 10 % en peso de otros monomeros copolimerizables a modo de vinilo,

sumandose las fracciones de monomeros para dar un 100 % en peso,

con la condicion de que las fracciones de monomero se seleccionen de modo que la temperatura de transicion vftrea 25 del copoftmero (glass transition temperature) segun la norma ISO 11357-2, punto 3.3.3 (temperatura media Tmg), ascienda a 55 hasta 70 °C. Debido a sus buenas propiedades mecanicas, los copoftmeros de este tipo son apropiados en especial para el prensado de pellets para dar comprimidos.

El copoftmero citado anteriormente se compone en especial de unidades polimerizadas por via radicalaria de

un 20 a un 33, preferentemente un 25 a un 32, de modo especialmente preferentemente un 28 a un 31 % en peso 30 de acido metacnlico o acido acnlico, es preferente acido metacnlico,

un 5 a un 30, preferentemente un 10 a un 28, de modo especialmente preferentemente un 15 a un 25 % en peso de acrilato de metilo,

un 20 a un 40, preferentemente un 25 a un 35, de modo especialmente preferentemente un 18 a un 22 % en peso de acrilato de etilo, asf como

35 mas de un 10 a un 30, preferentemente un 15 a un 25, de modo especialmente preferentemente un 18 a un 22 % en peso de metacrilato de butilo,

seleccionandose la composicion de monomero de modo que la temperatura de transicion vftrea del copoftmero ascienda a 55 hasta 70°C, preferentemente a 59 hasta 66, de modo especialmente preferente a 60 hasta 65°C.

De modo preferente, el copoftmero esta constituido esencial a exclusivamente en un 90, 95 o 99 a un 100 % en peso 40 por los monomeros acido metacnlico, acrilato de metilo, acrilato de etilo y metacrilato de butilo en los intervalos

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cuantitativos indicados anteriormente.

No obstante, sin que esto tenga que conducir a una reduccion de las propiedades esenciales, adicionalmente pueden estar contenidas cantidades reducidas, en el intervalo de un 0 a un 10, por ejemplo un 1 a un 5 % en peso, de otros monomeros copolimerizables a modo de vinilo, como por ejemplo metacrilato de metilo, acrilato de butilo, metacrilato de hidroxietilo, vinilpirrolidona, acido vinilmalonico, estireno, alcohol vimlico, acetato de vinilo y/o sus derivados.

Polfmeros (II)

El polfmero (II) es un polisacarido o un derivado de un polisacarido diferente al polfmero (I), que se compone en un 80 a un 100 % en peso por unidades de monomero neutras, y puede contener hasta en un 12% en peso por unidades de monomero con restos ionicos, siendo el polfmero (II) un copolfmero de metacrilato de metilo y acrilato de etilo, un copolfmero de metacrilato de metilo, acrilato de etilo y etilmetacrilato de trimetilamonio, acetato de polivinilo (PVAc), hidroxietilcelulosa (HEC), etilcelulosa (EC), o una mezcla de los citados polfmeros.

El polfmero (II) puede ser de modo especialmente preferente un copolfmero constituido por un 20 a un 40 % en peso de acrilato de etilo y un 60 a un 80 % en peso de metacrilato de metilo (tipo EUDRAGIT® NE).

Como polfmero (II) es apropiado en especial un copolfmero constituido por un 30 % en peso de acrilato de etilo y un 70 % en peso de metacrilato de metilo (EUDRAGIT® NE).

El polfmero (II) puede ser un copolfmero constituido por un 50-70 % en peso de metacrilato de metilo, un 20-40 % en peso de acrilato de etilo y un 12-2 % en peso de etilmetacrilato-cloruro de trimetilamonio (tipo EUDRAGIT® RS/RL).

Un copolfmero apropiado concretamente contiene un 65 % en peso de metacrilato de metilo, un 30 % en peso de acrilato de etilo y un 5 % en peso de etilmetacrilato-cloruro de 2-trimetilamonio (EUDRAGIT® RS). Un copolfmero apropiado concretamente contiene un 60 % en peso de metacrilato de metilo, un 30 % en peso de acrilato de etilo y un 10 % en peso de etilmetacrilato-cloruro de 2-trimetilamonio (EUDRAGIT® RL).

Se pueden producir pellets que contienen producto activo aplicandose producto activo por medio de un proceso de estratificacion. A tal efecto, el producto activo se homogeneiza con otras substancias auxiliares (agentes separadores, en caso dado plastificantes), y se disuelve o suspende en un agente aglutinante. Por medio de un procedimiento de lecho fluidizado se puede aplicar el lfquido sobre pellets placebo u otros materiales soporte apropiados, evaporandose el disolvente o el agente de suspension (bibliograffa: International Journal of Pharmaceutics 143, paginas 13 - 23). Tras el procedimiento de obtencion puede seguir un paso de secado. El producto activo se puede aplicar en varias capas.

Algunos productos activos, por ejemplo acido acetilsalidlico, son comerciales en forma de cristales de producto activo, y se pueden emplear en esta forma en lugar de pellets que contienen producto activo.

Los revestimientos peliculados sobre pellets que contienen productos activos se aplican habitualmente en aparatos de lecho fluidizado. En esta solicitud se mencionan ejemplos de recetas. Habitualmente se mezclan los filmogenos con plastificantes y agentes separadores segun un procedimiento apropiado. En este caso, los filmogenos se pueden presentar como disolucion o suspension. Las substancias auxiliares para la formacion de pelfcula pueden estar igualmente disueltas o suspendidas. Se pueden emplear disolventes o dispersantes organicos o acuosos. Para la estabilizacion de la dispersion se pueden emplear adicionalmente estabilizadores (ejemplo: Tween 80 u otros emulsionantes, o bien estabilizadores apropiados).

Son ejemplos de agentes separadores monoestearato de glicerol u otros derivados de acidos grasos apropiados, derivados de acido silfcico o talco. Son ejemplos de plastificantes propilenglicol, ftalatos, polietilenglicoles, sebacatos o citratos, asf como otras substancias mencionadas en la bibliograffa.

Las mezclas para la obtencion de comprimidos a partir de partfculas revestidas se preparan mediante mezclado de los pellets con agentes aglutinantes apropiados para el tableteado, en caso necesario la adicion de substancias que favorecen la descomposicion, y en caso necesario la adicion de agentes lubricantes. El mezclado puede tener lugar en maquinas apropiadas. Son inapropiados mezcladores que conducen a danos en las partfculas revestidas, por ejemplo mezcladores de palas. Para la consecucion de tiempos de descomposicion cortos puede ser necesario un orden especial en la adicion de substancias auxiliares a las partfculas revestidas. Mediante mezclado previo de las partfculas revestidas con el agente lubricante o desmoldeante estearato de magnesio se puede hidrofobizar su superficie, y por consiguiente evitar el pegado.

Mezclas apropiadas para el tableteado contienen habitualmente un 3 a un 15 % en peso de un agente auxiliar de

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descomposicion, por ejemplo Kollidon CL, y por ejemplo un 0,1 a un 1 % en peso de un agente lubricante y desmoldeante, como estearato de magnesio. La fraccion de agente aglutinante se determina segun la fraccion de pardculas revestidas requerida.

Son agentes aglutinantes tipicos, por ejemplo, Cellactose®, celulosa microcristalina, fosfatos de calcio, Ludipress®, lactosa u otros azucares apropiados, sulfato de calcio o derivados de almidon. Son preferentes substancias con densidad aparente reducida.

Son agentes auxiliares de descomposicion tfpicos (agentes explosivos) derivados de almidon o celulosa reticulados, asf como polivinilpirrolidona reticulada. Son igualmente apropiados los derivados de celulosa. Mediante seleccion de un agente aglutinante apropiado se puede suprimir el empleo de agentes auxiliares de descomposicion.

Son agentes lubricantes y desmoldeantes tfpicos estearatos de magnesio u otras sales apropiadas de acidos grasos, o las substancias indicadas en la bibliograffa con este fin (por ejemplo acido laurico, estearato de calcio, talco, etc.). En el caso de empleo de maquinas apropiadas (por ejemplo prensa para comprimidos con lubricacion externa), o formulaciones apropiadas, se puede suprimir el empleo de un agente lubricante o desmoldeante en la mezcla.

A la mezcla se puede anadir, en caso dado, un agente auxiliar para la mejora de la fluidez (por ejemplo derivados de acido silfcico altamente dispersos, talco, etc.).

El tableteado se puede efectuar en maquinas para comprimidos habituales, prensas para comprimidos excentricas o concentricas, a presiones en el intervalo de 5 a 40 kN, preferentemente 10-20 kN. Las prensas para comprimidos pueden estar equipadas con sistemas para la lubricacion externa. En caso dado, se emplean sistemas especiales para la carga de matriz, que evitan la carga de matriz por medio de palas de agitacion.

Mezcla de polfmeros

En primer lugar se produce una mezcla de uno o varios polfmeros (I) y uno o varios polfmeros (II). A tal efecto se mezclan proporcionalmente, por ejemplo, dos disoluciones organicas o dos dispersiones acuosas. La mezcla se produce preferentemente a partir de dispersiones acuosas de uno o varios de los polfmeros (I) y uno o varios de los polfmeros (II). Por regla general se empleara respectivamente un polfmero (I) y un polfmero (II). La mezcla contiene un 2 a un 60, preferentemente un 10 a un 55 % en peso de un polfmero (I) con un 40 a un 98, preferentemente un 45 a un 90 % en peso de uno o varios polfmeros (II), sumandose las fracciones para dar un 100 % en peso. Sin embargo, por regla general, no forzosamente estan presentes de modo adicional substancias auxiliares habituales desde el punto de vista farmaceutico, que se disuelven o se dispersan, en caso dado, por separado.

Forma farmaceutica

La invencion se refiere ademas a una forma farmaceutica con un polfmero (I) seleccionado, que no se desprende del documento EP 0 152 038 A2. El polfmero (II) contenido en la forma farmaceutica es identico a los polfmeros (II) descritos en este caso, empleados segun aplicacion.

Por consiguiente, la invencion se refiere a una forma farmaceutica constituida por un nucleo que contiene producto activo, que esta recubierto con un revestimiento mixto polfmero, caracterizado por que el revestimiento mixto es una mezcla constituida por un 2 a un 60 % en peso de un polfmero (I) con un 40 a un 98 % en peso de un polfmero (II), pudiendose anadir a la mezcla de polfmeros substancias auxiliares habituales desde el punto de vista farmaceutico, caracterizada por que el polfmero (I) es un copolfmero constituido por un 10 a un 30 % en peso de metacrilato de metilo, un 50 a un 70 % en peso de acrilato de metilo y un 5 a un 15 % en peso de acido metacnlico, y el polfmero (II) es un polfmero vimlico diferente al polfmero (I), o un polisacarido, o un derivado de un polisacarido, que se compone en un 88 a un 100 % por unidades de monomero neutras, y puede contener hasta un 12 % en peso de unidades de monomero con restos ionicos, siendo el polfmero (II) un copolfmero constituido por metacrilato de metilo y acrilato de etilo, un copolfmero constituido por metacrilato de metilo, acrilato de etilo y etilmetacrilato de trimetilamonio, acetato de polivinilo (PVAc), hidroxietilcelulosa (HEC), etilcelulosa (EC) o una mezcla de los citados polfmeros, y se obtiene un perfil de liberacion de producto activo con el que el producto activo, en comparacion con una forma farmaceutica revestida unicamente con el polfmero (I), se libera comenzando con el mismo valor de pH, pero de manera retardada.

Tipo de polfmero (I) con un 5 a un 15 % en peso de acido metacnlico

Polfmeros (I) apropiados para la forma farmaceutica segun la invencion son conocidos por el documento EP 0 704 208 A2. Son polfmeros (I) copolfmeros de (met)acrilato, constituidos por un 10 a un 30 % en peso de metacrilato de metilo, un 50 a un 70 % en peso de acrilato de metilo y un 5 a un 15 % en peso de acido metacnlico (tipo EUDRAGIT® FS). El valor de pH del comienzo de la liberacion espedfica de producto activo en el jugo intestinal o

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en el jugo intestinal sintetico, se puede indicar con pH 7,0. La temperatura de transicion vftrea de este poUmero (I) asciende preferentemente a 45 hasta 55°C.

EUDRAGIT® FS es un copoUmero constituido por un 25 % en peso de metacrilato de metilo, un 65 % en peso de acrilato de metilo, y un 10 % en peso de acido metacnlico. EUDRAGIT® FS 30 D es una dispersion que contiene un 30 % en peso de EUDRAGIT® FS. La temperatura de transicion vftrea Tmg segun ISO 11357-2, punto 3.3.3, asciende aproximadamente a 48 °C.

Procedimiento de obtencion general para las formas farmaceuticas descritas Nucleos

Son soportes para los revestimientos capsulas, comprimidos, granulados, pellets, cristales de forma regular o irregular. El tamano de los granulados, pellets o cristales se situa entre 0,01 y 2,5 mm, el de los comprimidos entre 2,5 y 30,0 mm. Las capsulas estan constituidas por gelatina, almidon o derivados de celulosa.

Por regla general, estas contienen la substancia biologicamente activa (producto activo) hasta en un 95 %, asf como otras substancias auxiliares farmaceuticas hasta un 99,9 % en peso. Procedimientos de obtencion habituales son prensado directo, prensado de granulados secos, humedos o sinterizados, extrusion y redondeado subsiguiente, granulacion en humedo o en seco o peletizacion directa (por ejemplo en platos), o mediante aglomeracion de polvos (powder layering) sobre bolas exentas de producto activo (nonpareils) o partfculas que contienen producto activo.

Ademas del producto activo, estas pueden contener otras substancias auxiliares farmaceuticas: agentes aglutinantes, como celulosa y sus derivados, polivinilpirrolidona (PVP), agentes humectantes, aceleradores de descomposicion, agentes deslizantes, agentes explosivos, (met)acrilatos, almidon y sus derivados, azucares, solubilizadores u otros.

Produccion de una forma farmaceutica

Se pueden producir pellets que contienen producto activo aplicandose producto activo por medio de un proceso de estratificacion. A tal efecto, el producto activo se homogeneiza con otras substancias auxiliares (agentes separadores, en caso dado plastificantes), y se disuelve o suspende en un agente aglutinante. Por medio de un procedimiento de lecho fluidizado se puede aplicar el ftquido sobre pellets placebo u otros materiales soporte apropiados, evaporandose el disolvente o el agente de suspension (bibliograffa: International Journal of Pharmaceutics 143, paginas 13 - 23). Tras el procedimiento de obtencion puede seguir un paso de secado. El producto activo se puede aplicar en varias capas.

Algunos productos activos, por ejemplo acido acetilsalidlico, son comerciales en forma de cristales de producto activo, y se pueden emplear en esta forma en lugar de pellets que contienen producto activo.

En primer lugar se mezcla proporcionalmente una mezcla de poftmero (I) y de poftmero (II). A tal efecto se mezclan proporcionalmente, por ejemplo, dos dispersiones.

Los revestimientos peliculados sobre pellets que contienen productos activos se aplican habitualmente en aparatos de lecho fluidizado. En esta solicitud se mencionan ejemplos de recetas. Habitualmente se mezclan los filmogenos con plastificantes y agentes separadores segun un procedimiento apropiado. En este caso, los filmogenos se pueden presentar como disolucion o suspension. Las substancias auxiliares para la formacion de peftcula pueden estar igualmente disueltas o suspendidas. Se pueden emplear disolventes o dispersantes organicos o acuosos. Para la estabilizacion de la dispersion se pueden emplear adicionalmente estabilizadores (ejemplo: Tween 80 u otros emulsionantes, o bien estabilizadores apropiados).

Son ejemplos de agentes separadores monoestearato de glicerol u otros derivados de acidos grasos apropiados, derivados de acido siftcico o talco. Son ejemplos de plastificantes propilenglicol, ftalatos, polietilenglicoles, sebacatos o citratos, asf como otras substancias mencionadas en la bibliograffa.

Revestimiento poftmero

El revestimiento poftmero puede constituir preferentemente, por ejemplo, un 2 a un 20 % en peso, respecto al peso de nucleo que contiene producto activo. En este caso, tambien el grosor de capa de revestimiento influye siempre sobre el grado de liberacion. Este se puede aumentar o reducir en el caso de proporcion de mezcla predeterminada, para controlar la liberacion en el intervalo selectivo.

Produccion de formas farmaceuticas multiparticulares

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La forma farmaceutica revestida se presenta preferentemente en forma de pellets, que estan contenidos en una forma farmaceutica multiparticular, en especial en comprimidos que contienen pellets, minicomprimidos, capsulas, sobrecitos o zumos secos.

La invencion es apropiada en especial para la produccion de formas farmaceuticas multiparticulares, ya que la mezcla segun la invencion soporta las presiones elevadas en el prensado de los pellets con la carga. La forma farmaceutica revestida se presenta preferentemente en forma de pellets, que estan contenidos en una forma farmaceutica multiparticular, en especial en comprimidos que comprenden pellets, minitabletas, capsulas, sobrecitos o zumos secos.

La obtencion de formas farmaceuticas multiparticulares mediante prensado de un agente aglutinante habitual desde el punto de vista farmaceutico con parffculas que contienen producto activo se describe detalladamente, por ejemplo, en Beckert et al. (1996), "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets", International Journal of Pharmaceutics 143, paginas 13 - 23, y en el documento WO 96/01624.

Se pueden producir pellets que contienen producto activo aplicandose producto activo por medio de un proceso de estratificacion. A tal efecto, el producto activo se homogeneiza con otras substancias auxiliares (agentes separadores, en caso dado plastificantes), y se disuelve o suspende en un agente aglutinante. Por medio de un procedimiento de lecho fluidizado se puede aplicar el ffquido sobre pellets placebo u otros materiales soporte apropiados, evaporandose el disolvente o el agente de suspension (bibliograffa: International Journal of Pharmaceutics 143, paginas 13 - 23). Tras el procedimiento de obtencion puede seguir un paso de secado. El producto activo se puede aplicar en varias capas.

Algunos productos activos, por ejemplo acido acetilsalidlico, son comerciales en forma de cristales de producto activo, y se pueden emplear en esta forma en lugar de pellets que contienen producto activo.

Los revestimientos peliculados sobre pellets que contienen productos activos se aplican habitualmente en aparatos de lecho fluidizado. En esta solicitud se mencionan ejemplos de recetas. Habitualmente se mezclan los filmogenos con plastificantes y agentes separadores segun un procedimiento apropiado. En este caso, los filmogenos se pueden presentar como disolucion o suspension. Las substancias auxiliares para la formacion de peffcula pueden estar igualmente disueltas o suspendidas. Se pueden emplear disolventes o dispersantes organicos o acuosos. Para la estabilizacion de la dispersion se pueden emplear adicionalmente estabilizadores (ejemplo: Tween 80 u otros emulsionantes, o bien estabilizadores apropiados).

Son ejemplos de agentes separadores monoestearato de glicerol u otros derivados de acidos grasos apropiados, derivados de acido siffcico o talco. Son ejemplos de plastificantes propilenglicol, ftalatos, polietilenglicoles, sebacatos o citratos, asf como otras substancias mencionadas en la bibliograffa.

Las mezclas para la obtencion de comprimidos a partir de parffculas revestidas se preparan mediante mezclado de los pellets con agentes aglutinantes apropiados para el tableteado, en caso necesario la adicion de substancias que favorecen la descomposicion, y en caso necesario la adicion de agentes lubricantes. El mezclado puede tener lugar en maquinas apropiadas. Son inapropiados mezcladores que conducen a danos en las parffculas revestidas, por ejemplo mezcladores de palas. Para la consecucion de tiempos de descomposicion cortos puede ser necesario un orden especial en la adicion de substancias auxiliares a las parffculas revestidas. Mediante mezclado previo de las parffculas revestidas con el agente lubricante o desmoldeante estearato de magnesio se puede hidrofobizar su superficie, y por consiguiente evitar el pegado.

Mezclas apropiadas para el tableteado contienen habitualmente un 3 a un 15 % en peso de un agente auxiliar de descomposicion, por ejemplo Kollidon CL, y por ejemplo un 0,1 a un 1 % en peso de un agente lubricante y desmoldeante, como estearato de magnesio. La fraccion de agente aglutinante se determina segun la fraccion de parffculas revestidas requerida.

Son agentes aglutinantes ffpicos, por ejemplo, Cellactose®, celulosa microcristalina, fosfatos de calcio, Ludipress®, lactosa u otros azucares apropiados, sulfato de calcio o derivados de almidon. Son preferentes substancias con densidad aparente reducida.

Son agentes auxiliares de descomposicion ffpicos (agentes explosivos) derivados de almidon o celulosa reticulados, asf como polivinilpirrolidona reticulada. Son igualmente apropiados los derivados de celulosa. Mediante seleccion de un agente aglutinante apropiado se puede suprimir el empleo de agentes auxiliares de descomposicion.

Son agentes lubricantes y desmoldeantes ffpicos estearatos de magnesio u otras sales apropiadas de acidos grasos, o las substancias indicadas en la bibliograffa con este fin (por ejemplo acido laurico, estearato de calcio, talco, etc.). En el caso de empleo de maquinas apropiadas (por ejemplo prensa para comprimidos con lubricacion

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externa), o formulaciones apropiadas, se puede suprimir el empleo de un agente lubricante o desmoldeante en la mezcla.

A la mezcla se puede anadir, en caso dado, un agente auxiliar para la mejora de la fluidez (por ejemplo derivados de acido siKcico altamente dispersos, talco, etc.).

El tableteado se puede efectuar en maquinas para comprimidos habituales, prensas para comprimidos excentricas o concentricas, a presiones en el intervalo de 5 a 40 kN, preferentemente 10-20 kN. Las prensas para comprimidos pueden estar equipadas con sistemas para la lubricacion externa. En caso dado, se emplean sistemas especiales para la carga de matriz, que evitan la carga de matriz por medio de palas de agitacion.

Liberacion de producto activo

Segun la invencion se obtiene un perfil de liberacion de producto activo en el que el producto activo, en comparacion con una forma farmaceutica revestida unicamente con el polfmero (I), se libera comenzando con el mismo valor de pH, pero de manera retardada.

Segun la invencion se obtiene un perfil de liberacion de producto activo en el que el producto activo, en comparacion con una forma farmaceutica revestida unicamente con el polfmero (II), se libera comenzando con el mismo valor de pH, pero de manera retardada.

Son preferentes formas farmaceuticas en las que el producto activo comienza a disolverse a un valor de pH en el que el polfmero (I) comienza a disolverse en el ensayo de liberacion segun USP (USP 28-NF23) en 60 minutos en menos de un 50 %, preferentemente en menos de un 25 %, de modo especialmente preferente en un 10 a un 50 %.

El ensayo de liberacion, por ejemplo segun USP (segun USP 28-NF23, metodo B, ensayo modificado para "enteric coated products") es conocido por el especialista. Las condiciones de ensayo son, en especial: metodo de paletas, 100 revoluciones por minuto, 37 °C; pH 1,2 con 0,1 N HCl, pH 7,5 mediante adicion de 0,2 M tampon fosfato y ajuste con 2 N NaOH. Vease tambien USP 27-NF22 suplemento 1, metodo "Delayed Release" monograffa <724> Drug Release.

Substancias auxiliares habituales desde el punto de vista farmaceutico

A la formulacion segun la invencion se anaden preferentemente substancias auxiliares habituales desde el punto de vista farmaceutico en la produccion de los granulados o polvos. Los aditivos se pueden anadir tambien al agente de revestimiento o aglutinante aun en la elaboracion. Naturalmente, todas las substancias empleadas deben ser en principio inofensivas desde el punto de vista toxicologico, y poderse emplear en especial en medicamentos sin riesgo para pacientes.

Cantidades de empleo y uso de los aditivos habituales en revestimientos farmaceuticos o revestimientos son comunes para el especialista. Los aditivos habituales pueden ser, por ejemplo, agentes separadores, pigmentos, estabilizadores, antioxidantes, agentes porogenos, activadores de penetracion, agentes de abrillantado, aromatizantes o saborizantes. Estos sirven como agentes auxiliares de elaboracion y deben garantizar un procedimiento de obtencion seguro y reproducible, asf como buena estabilidad al almacenaje de larga duracion, o adquieren propiedades ventajosas adicionales en la forma farmaceutica. Estos se anaden a los preparados polfmeros antes de la elaboracion, y pueden influir sobre la permeabilidad de revestimientos, lo que se puede utilizar, en caso dado, como parametro de control adicional.

Agentes separadores

Los agentes separadores poseen generalmente propiedades lipofilas y se anaden generalmente a las suspensiones de pulverizacion. Estos impiden una aglomeracion de los nucleos durante el peliculado. Preferentemente se emplean talco, estearato de Mg o Ca, acido silfcico molturado, caolm o emulsionantes no ionicos con un valor HLB entre 3 y 8. Las cantidades de empleo habituales para agentes separadores en los agentes de revestimiento y aglutinantes segun la invencion se situan entre un 0,5 y un 100 % en peso, referido al peso seco de la dispersion.

Pigmentos:

Pigmentos incompatibles con el agente de revestimiento son en especial aquellos pigmentos que, si se anaden directamente a la dispersion de copolfmero de (met)acrilato, por ejemplo mediante introduccion con agitacion, en cantidades de aplicacion habituales, por ejemplo de un 20 a un 400 % en peso, referido al peso seco del copolfmero de (met)acrilato conducen a la desestabilizacion de la dispersion, coagulacion, a fenomenos de disgregacion o a efectos analogamente indeseables. Ademas, naturalmente, los pigmentos a emplear no son toxicos y son

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apropiados para fines farmaceuticos. A tal efecto vease, por ejemplo, tambien: Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fur Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, N° 4, pagina 156 (1978); prescripcion de colorantes farmaceuticos AmFarbV del 25.08.1980.

Pigmentos incompatibles con el agente de revestimiento pueden ser, por ejemplo, pigmentos de oxido de aluminio. Pigmentos incompatibles son, por ejemplo, naranja amarillento, esmalte rojo cochinilla, pigmentos de color a base de oxido de aluminio, o bien colorantes azoicos, colorantes de acido sulfonico, naranja amarillento S (E110, C.I. 15985, FD&C amarillo 6), indigo azul (E132, C.I. 73015, FD&C azul 2), tartrazina (E 102, C.I. 19140, FD&C amarillo 5), Ponceau 4R (E 125, C.I. 16255, FD&C rojo cochinilla A), amarillo indigo (E 104, C.I. 47005, FD&C amarillo 10), eritrosina (E127, C.I. 45430, FD&C Red 3), azorrubina (E 122, C.I. 14720, FD&C carmoisina), amaranto (E 123, C. I. 16185, FD&C rojo 2), verde acido brillante (E 142, C.I. 44090, FD&C verde S).

Los numeros E de los pigmentos indicados se refieren a una numeracion de la Union Europea. Vease a tal efecto tambien „Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fur Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, n° 4, pagina 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV del 25-081980. Los numeros FD&C se refieren a la admision en Food, Drugs and Cosmetics por parte de U.S. Food and Drug Administration (FDA), descrita en: U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition; Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations - Title 21 Color Additive Regulations parte 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 parte 82).

Plastificantes

Otros aditivos pueden ser tambien plastificantes. Las cantidades habituales se situan entre un 0 y un 50, preferentemente un 5 a un 20 % en peso.

Los plastificantes, segun tipo (lipofilo o hidrofilo) y cantidad anadida, pueden influir sobre la funcionalidad de la capa de polfmero. Mediante interaccion ffsica con los polfmeros, los plastificantes consiguen una reduccion de la temperatura de transicion vftrea y favorecen la formacion de pelfcula en dependencia de la cantidad anadida. Las substancias apropiadas tienen generalmente un peso molecular entre 100 y 20 000, y contienen uno o varios grupos hidrofilos en la molecula, por ejemplo grupos hidroxilo, ester o amino.

Son ejemplos de plastificantes apropiados citratos de alquilo, esteres de glicerina, ftalatos de alquilo, sebacatos de alquilo, esteres de sucrosa, esteres de sorbitano, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo y polietilenglicoles 200 a 12 000. Plastificantes preferentes son citrato de trietilo (TEC) y trietilcitrato de acetilo (ATEC) y sebacato de dibutilo (DBS). Ademas se deben citar generalmente esteres lfquidos a temperatura ambiente, como citratos, ftalatos, sebacatos o aceite de ricino. Preferentemente se emplean citratos y sebacatos.

La adicion de plastificantes a la formulacion se puede efectuar de modo conocido, directamente, en disolucion acuosa o tras tratamiento termico previo de la mezcla. Tambien se pueden emplear mezclas de plastificantes.

Productos activos

Substancias farmaceuticas de uso comun se pueden extraer de obras de consulta, como por ejemplo de la lista roja o del mdice de Merck.

Substancias biologicamente activas:

Las substancias farmaceuticas empleadas en el sentido de la invencion estan determinadas a aplicarse en el cuerpo humano o animal para

1. Curar, mitigar, prevenir o identificar enfermedades, dolencias, danos corporales o molestias patologicas.

2. Poder identificar la estructura, el estado o las funciones del cuerpo o de estados ammicos.

3. Substituir productos activos o lfquidos corporales generados por el cuerpo humano o animal.

4. Rechazar, eliminar o neutralizar agentes patogenos, parasitos o substancias exogenas.

5. Influir sobre la estructura, el estado o las funciones del cuerpo o estdos ammicos.

La formulacion segun la invencion es apropiada en principio para la administracion de cualquier producto activo farmaceutico o substancia biologicamente activa.

Clases de terapias

Estas substancias activas desde el punto de vista farmaceutico pueden pertenecer a una o varias clases de productos activos, como inhibidores ACE, adrenergicos, adrenocorticosteroides, agentes terapeuticos para el acne,

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inhibidores de aldosa-reductasa, antagonistas de aldosterona, inhibidores de alfa-glucosidasa, antagonistas 1 alfa, agentes contra abuso del alcohol, aminoacidos, amebicidas, anabolicos, analepticos, aditivos anestesicos, anestesicos (no por inhalacion), anestesicos (locales), analgesicos, androgenos, agentes terapeuticos para angina, antagonistas, antialergicos, antialergicos como inhibidores de PDE, antialergicos para el tratamiento de asma, otros antialergicos (por ejemplo antagonistas de leucotrieno, antianemicos, antiandrogenos, antianxiolfticos, antiartnticos, antiarntmicos, antiarterioscleroticos, antibioticos, anticolinergicos, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabeticos, antidiarreicos, antidiureticos, antfdotos, antiemeticos, antiepilepticos, antifibrinoltticos, antiepilepticos, antihelmmticos, antihistammicos, antihipotensivos, antihipertensivos, antihipertonicos, antihipotonicos, anticoagulantes, antimicoticos, antiestrogenos, antiestrogenos (no esteroides), agentes antiparkinson, antiflogfsticos, productos activos antiproliferativos, productos activos antiprotozoos, antirreumaticos, antiesquistomicidas, antiespasmodicos, antirromboticos, antitusivos, reguladores del apetito, agentes para arteriosclerosis, bacteriostaticos, betabloqueadores, bloqueadores de receptores beta, broncodilatadores, inhibidores de carboanhidrasa, quimioterapeuticos, colereticos, colinergicos, agonistas colinergicos, inhibidores de colinesterasa, agentes para el tratamiento de colitis ulcerosa, inhibidores de ciclooxigenasa, diureticos, ectoparasiticidas, emeticos, enzimas, inhibidores enzimaticos, inhibidores de enzimas, productos activos contra vomitos, fibrinolfticos, fungistaticos, gabapentina, agentes antigota, terapeuticos para glaucoma, glucocorticoides, glucocorticosteroides, hemostaticos, glucosidos cardfacos, antagonistas de histamina H2, hormonas y sus inhibidores, terapeuticos inmunologicos, cardiotonicos, coquidiostaticos, laxantes, reductores de lfpidos, terapeuticos para estomago-intestino, terapeuticos de malaria, agentes antimigrana, microbiocidas, enfermedad de Crohn, inhibidores de metastasis, agentes antimigrana, preparados minerales, productos activos que aumentan la motilidad, relajantes musculares, neurolepticos, productos activos para el tratamiento de estrogenos, osteoporosis, otologicos, agentes antiparkinson, fitofarmacos, pitavastatina, inhibidores de bomba de protones, prostaglandina, productos activos para el tratamiento de hiperblasia prostatica benigna, productos activos para el tratamiento de prurito, productos activos para psoriasis, psicofarmacos, capturadores de radicales, antagonistas de renina, terapeuticos de tiroides, productos activos para el tratamiento de seborrea, productos activos contra el mareo, espasmolfticos, alfa- y beta-simpatomimeticos, tenatoprazol, inhibidores de agregacion de trombocitos, inhibidores de tirosina-quinasa, tranquilizantes, ulcus terapeuticos, ulcus terapeuticos ulteriores, agentes para el tratamiento de urolitiasis, virustaticos, virustaticos, vitaminas, citoquinas, productos activos para la terapia combinada con citostaticos, citostaticos.

Productos activos

Son ejemplos de productos activos apropiados acarbosa, acido acetilsalidlico, abacavir, aceclofenac, aclarubicina, aciclovir, actinomicina, adalimumab, adefovir, adefovirdipivoxil, adenosilmetionina, adrenalina y derivados de adrenalina, agalsidasa alfa, agalsidasa beta, alemtuzumab, almotriptan, alfacept, alopurinol, almotriptan, alosetron, alprostadil, amantadina, ambroxol, amisulprida, amlodipina, amoxicilina, acido 5-aminosalidlico, amitriptilina, amlodipina, amoxicilina, amprenavir, anagrelide, anakinra, anastrozol, androgeno y derivados de androgeno, apomorfina, aripiprazol, trioxido de arsenico, artemether, atenolol, atorvastatina, atosiban, azatioprina, acido acelaico, derivados de acido barbiturico, balsalazide, basiliximab, beclapermina, beclometasona, bemiparina, benzodiazepinas, betahistidina, bexaroteno, bezafibrato, bicalutamida, bimatoprost, bosentan, botulinumtoxima, brimonidina, brinzolamida, budenosida, budipina, bufexamac, bumetanida, buprenorfina, bupropiona, butizina, calcitonina, antagonistas de calcio, sales de calcio, candesartan, capecitabina, captopril, carbamazepina, carifenacina, carvedilol, caspofungina, cefaclor, cefadroxil, cefalexina cefalosporina, cefditoren, cefprozil, cefuroxima, celecoxib, cepecitabina, cerivastatina, cetirizina, cetrorelix, cetuximab, acido quenodeoxicolico, choriogonadotropina, ciclosporina, cidofovir, cimetidina, ciprofloxacina, cisplatina, cladribina, claritromicina, acido clavulenico, clindamicina, clobutinol, clonidina, clopidogrel, codema, cafema, colestiramina, acido cromoglicmico, cotrimoxazol, cumarina y derivados de cumarina, darbepoetina, cisteamina, cistema, citarabina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, daclizumab, dalfopristina, danaparoid, dapiprazol, darbepoetina, defepriprone, desipramina, desirudina, desloaratadina, desmopresina, desogestrel, desonida, dexibuprofeno, dexcetoprofeno, disoproxil, diazepam y derivados de diazepam, didanosina, dihidralazina, diltiazem, dimenhidrinato, dimetilsulfoxido, dimeticona, dipivoxil, dipyridarnoi, dolasetron, domperidona y derivados de domperidona, donepzil, dopamina, doxazosina, doxorubicina, doxilamina, diclofenaco, divalproex, dronabinol, drospirenona, drotrecogin alfa, dutasterid, ebastina, econazol, efavirenz, eletripan, emidastina, emtricitabina, enalapril, encepur, entacapona, enfurvirtida, efedrina, epinefrina, eplerenona, epoetina y derivados de epoetina, eprosartan, eptifibatid, ertapenem, esomeprazol, estrogeno y derivados de estrogeno, etanercept, etenzamida, etinilestradiol, etofenamato, etofibrato, etofilina, etonogestrel, etoposido, exemestano, ezetimib, famciclovir, famotidina, faropenandaloxato, felodipino, fenofibrato, fentanilo, fenticonazol, fexofenadina, finasterida, fluconazol, fludarabina, flunarizina, fluoruracilo, fluoxetina, flurbiprofeno, flupirtina, flutamida, fluvastatina, folitropina, fomivirsen, fondaparinux, formoterol, fosfomicina, frovatriptano, furosemida, acido fusidmico, gadobenato, galantamina, gallopamil, ganciclovir, ganirelix, gatifloxacina, gefitinib, gemfibrozil, gemopatrilato, gentamicina, gepirona, gestageno y derivados de gestageno, ginkgo, glatiramer, glibenclamida, glipizida, glucagon, glucitol y derivados de glucitol, glucosamina y derivados de glucosamina, antibioticos glicosfdicos, glutation, glicerol y derivados de glicerol, hormona del hipotalamo, goserelina, grepafloxacina, inhibidor de girasa, guanetidina, inhibidor de girasa, hemina, halofantrina, haloperidol, derivados de urea como antidiabeticos orales, heparina y derivados de heparina, glucosidos cardfacos, acido hialuronico, hidralazina, hidroclorotiazida y derivados de hidroclorotiazida, hidroxiomeprazol, hidroxizina, ibritumomab, ibuprofeno, idarubicina, ifliximab, ifosfamida, iloprost, imatinib, imidapril, imiglucerasa, imipramina, imiquimod,

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imidapril, indometacina, indoramina, infliximab, insulina, insulina glargina, interferona, irbesartan, irinotecan, isoconazol, isoprenalina, itraconazol, ivabradina, yodo y derivados de yodo, hiperico, sales potasicas, ketoconazol, ketoprofeno, ketotifeno, lacidipina, lamotrigina, lansoprazol, laronidasa, latanoprost, leflunomida, leminoprazol, lepirudina, lercanidipina, leteprinim, letrozol, levacetilmetadol, levetiracetam, levocetirizin, levodopa, levodopropizina, levofloxacina, levometadona, licofelone, linezolida, lipinavir, acido liponico y derivados de acido liponico, lisinopril, lisurida, lofepramina, lodoxamida, lomefloxacina, lomustina, loperamida, lopinavir, loratadina, lornoxicam, losartan, lumenfantrina, lutropina, sales de magnesio, antibioticos de macrolido, mangafodipir, maprotilina, mebendazol, mebeverina, meclozina, aicdo mefenammico, mefloquina, meloxicam, memantina, mepindolol, meprobamato, meropenem, mesalazina, mesuximida, metamizol, metformina, metadona, metotrexato, metil-(5-amino-4- oxopentanoato), metilnaloxona, metilnaltrexone, metilfenidato, metilprednisolona, metixen, metoclopramida, metoprolol, metronidazol, mianserina, mibefradil, miconazol, mifepristona, miglitol, miglustad, milnacipran, minociclina, minoxidil, misoprostol, mitomicina, mizolastina, modafinilo, moexiprilo, montelukast, moroctocog, morfinanos, morfina y derivados de morfina, moxifloxacina, alcaloides de cornezuelo, nalbufina, naloxona, naproxeno, naratriptan, narcotina, natamicina, nateglinida, nebivolol, nefazodona, nelfinavir, neostigmina, neramexan, nevirapina, nicergolina, nicetamida, nifedipina, acido niflummico, nimodipina, nimorazol, nimustina, nesiritida, nisoldipina, norfloxacina, novaminsulfona, noscapina, nistatina, ofloxacina, octeotride, olanzapina, olmesartan, olsalazina, oseltamivir, omapatrilat, omeprazol, omoconazol, ondansetron, orlistato, oseltamivir, oxaceprol, oxacilina, oxaliplatina, oxaprozina, oxcarbacepina, oxicodona, oxiconazol, oximetazolina, palivizumab, palonosetron, pantoprazol, paracetamol, parecoxib, paroxetina, pegaspargasa, peg-interferona, pegfilgrastrim, penciclovir, penicilina oral, pentazocina, pentifilina, pentoxifilina, antibioticos peptfdicos, perindopril, perfenazina, petidina, extractos vegetales, fenazona, feniramina, acido fenilbutmco, fenitoma, fenotiazina, fenserina, fenilbutazona, fenitoma, pimecrolimus, pimozida, pindolol, pioglitazona, piperazina, piracetam, pirenzepina, piribedil, pirlindol, piroxicam, posaconazol, pramipexol, pramlintide, pravastatina, prazosina, procama, promazina, propiverina, propranolol, derivados de acido propionico, propifenazona, prostaglandina, protionamida, proxifilina, quetiapina, quinapril, quinaprilato, quinupristina, ramipril, ranitidina, rabeprazol, raloxifen, ranolazina, rasburicasa, reboxetina, repaclinida, reproterol, reserpina, revofloxacina, ribavirina, rifampicina, riluzole, rimexolona, risedronato, risperidona, ritonavir, rituximab, rivastimen, risatriptan, rofecoxib, ropinirol, ropivacama, rosiglitazona, rotigotina, roxatidina, roxitromicina, ruscogenina, rosuvastatina, rutosido y derivados de rutosido, sabadilla, salbutamol, salicilatos, salmeterol, saperconazol, hormona tiroidea, escopolamina, selegilina, sertaconazol, sertindol, sertralina, sevelamer, sibutramina, sildenafil, silicatos, simvastatina, sirolimus, sitosterina, sotalol, acido espaglumico, esparfloxacina, espectinomicina, espiramicina, espirapril, espironolactona, estavudina, estreptomicina, sucralfat, sufentanilo, sulbactam, sulfonamidas, sulfasalazina, sulpirida, sultamicilina, sultiam, sumatriptan, cloruro de suxametonio, tacrin, tacrolimus, tadalafil, taliolol, talsaclidina, tamoxifeno, tamsulosina, tasonermina, tazaroteno, tegafur, tegaserod, telitromicina, telmisartan, temoporfin, temozolomida, tenatoprazol, tenecteplasa, teniposido, tenofovir, tenoxicam, teriparatida, terazosina, terbinafina, terbutalina, terfenadina, teriparatida, terlipresina, tertatolol, testosterona y derivados de testosterona, tetraciclinas, tetrizolina, tezosentano, teobromina, teofilina, derivados de teofilina, tiamazol, tiotepa, factores de crecimiento Thr., tiagabina, tiaprida, tibolona, ticlopidina, tilidina, timolol, tinidazol, tioconazol, tioguanina, tiotropio, tioxolona, tirazetam, tiropramida, trofiban, tizanidina, tolazolina, tolbutamida, tolcapone, tolnaftat, tolperisona, tolterodina, topiramat, topotecan, torasemida, tramadol, tramazolina, trandolapril, tranilcipromina, trapidil, trastuzumab, travoprost, trazodona, trepostinil, triamcinolona y derivados de triamcinolona, triamtereno, trifluperidol, trifluridina, trimetazidina, trimetoprim, trimipramina, tripelennamina, triprolidina, trifosfamida, tromantadina, trometamol, tropalpina, trovafloxacina, troxerutina, tulobuterol, tripsina, tiramina, tirotricina, urapidilo, acido ursodeoxicolico, acido teofilin-ursodeoxicolico, valaciclovir, valdecoxib, valganciclovir, acido valproico, valsartan, vancomicina, vardenafil, cloruro de vecuronio, venlafaxina, verapamilo, verteporfina, vidarabina, vigabatrina, viloxazina, vinblastina, vincamina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vinpocetina, viquidil, vitamina D y derivados de vitamina D, voriconazol, warfarina, nicotinato de xantinol, ximelagatran, xipamida, zafirlukast, zalcitabina, zaleplon, zanamivir, zidovudina, ziprasidona, acido zoledronico, zolmitriptan, zolpidem, zoplicona, Zotepina y similares.

Productos activos especialmente preferentes

Son grupos de productos activos preferentes analgesicos, antibioticos, antidiabeticos, anticuerpos, peptidos, protemas, quimioterapeuticos, corticoides/corticosteroides, agentes antiinflamatorios, preparados enzimaticos, hormonas y sus inhibidores, hormonas tiroideas, agentes digestivos, laxantes, vitaminas, citostaticos, asf como productos activos de otros grupos, que se aplican ventajosamente en tramos del intestino mas profundos por motivos cineticos.

Son ejemplos de productos activos especialmente preferentes mesalazina, sulfasalazina, 21-dihidrogenofosfato de betametasona, 21-acetato de hidrocortisona, acido cromoglicmico, dexametasona, olsalazina-Na, budenosida, prednisona, nitrato de bismuto, goma Karaya, 21-hidrogenosuccinato de metilprednisolona, mirra, carbon cafe, extracto de flores de manzanilla, preparaciones de placenta humana.

Los mas recientes productos activos se pueden extraer de la bibliograffa o de bancos de datos farmaceuticos especializados, conocidos por el especialista:

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balsalazida, adalimumab, alemtuzumab, basiliximab, daclizumab, ibritumomab, ifliximab, cetuximab, palivizumab, rituximab, trastuzumab, otros peptidos administrados oralmente (por ejemplo RDP 58), interleucina 6, interleucina 12, ilodecaquina (interleucina 10), tartrato de nicotina, conjugados 5-ASA (cPr 2015), anticuerpos monoclonales contra interleucina 12, dietildihidroxihomoespermina (DEHOHO), dietilhomoespermina (DEHOP), colecistoquinina (CCK) antagonista (CR 1795), fragmentos de 15 aminoacidos de un peptido de 40 kd de jugo gastrico (BPC 15), analogos de glucocorticoides (CBP 1011), natalizumab, infliximab (REMIcAdE) lisoglicoesfingoKpido N-deacetilado (WILD 20), azelastina, tranilast, sudismase, tioato de fosforo, oligonucleotido antisentido (ISIS 2302), tazofelona ropivacaina, inhibidor de 5 lipoxigenasa (A 69412), sucralfato. En caso deseado, los productos activos se pueden emplear tambien en forma de sus sales de derivados aceptables desde el punto de vista farmaceutico, y en el caso de productos activos quirales se pueden emplear tanto isomeros con actividad optica, como tambien racematos o mezclas de diastereoisomeros. Los productos activos se pueden presentar igualmente como conjugados ffsicos o qmmicos (conjugados polfmero-droga, por ejemplo complejos de producto activo peptido/protema). En caso deseado, las composiciones segun la invencion pueden contener tambien dos o mas productos activos farmaceuticos.

EJEMPLOS

Descripcion de ensayo

Equipos

Aparato de lecho fluidizado Huttlin Mycrolab Tobera: tobera ternaria, diametro de tobera: 0,8 mm Procedimiento: pulverizador de fondo Bomba de tubo flexible: Ismatec MCP Revestimientos (coating)

Material

Pellets de teofilina (diametro de partfcula: 0,8 - 1,2 mm)

Contenido en producto activo: aproximadamente 93 %

Magnitud de carga: 200, o bien 800 g Condiciones de revestimiento Temperatura de entrada: 33 - 43°C Temperatura de proceso: 25 - 31 °C Presion de pulverizacion: 0,6 - 0,75 bar Microclima: 0,4 - 0,5 bar

Tasa de pulverizacion: con 200g de magnitud de carga: aprox. 12 g/min/kg

con 800g de magnitud de carga: aprox. 5 g/min/kg Toma de muestras en el caso de un 6 % y un 10 % de aplicacion de polfmero.

Polfmeros

Tipo de polfmero (I)

Eudragit® FS 30 D (FS30 D):

CopoKmero de acrilato de metilo metacrilato de metilo acido metacnlico Tipos de polfmero (II)

Eudragit® NE 30 D (NE30 D):

5 Copolfmero de acrilato de etilo metacrilato de metilo Kollicoat® SR 30 D :

Acetato de polivinilo Aquacoat® ECD:

Polfmero de etilcelulosa 10 (Todos dispersiones acuosas al 30 %)

Plastificante: DBS = sebacato de dibutilo Mezclas

Polfmero

Proporcion Plastificante

Eudragit® FS 30 D

100 5 10 20 50 - 10 10 -

Eudragit® NE 30 D

- 95 90 80 50 100 - - -

Kollicoat® SR 30 D

- - - - _ - 90 - -

Aquacoat® ECD

- - - - _ - - 90 24% de DBS refereido a polfmero

Formulacion 15 Ejemplos

Suspension de pulverizacion para 800 g de pellets y un 15 % de cantidad de aplicacion de polfmero

Suspension [g] Producto solido [g] Proporcion [%]

Mezcla de polfmeros

400 120 93,4

Monoestearato de glicerina

6 6 4,7

Polysorbat 80

7,3 2,4 1,9

Agua VE

228,7 - -

642,0 128,4 100

Contenido en TS de la suspension de pulverizado: 20,0 %

Produccion de la suspension de pulverizado

Se calientan agua VE y polisorbato 80 a 75°C bajo ligera agitacion. Se anade el monoestearato de glicerina y se 5 homogeneiza bajo agitacion intensiva aproximadamente 30 minutos. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente se efectua la adicion de las dispersiones de polfmero y del plastificante. En casos necesarios se evita una formacion de coagulado en el mezclado de las dispersiones mediante compensacion previa de los valores de pH.

Liberacion de producto activo (tablas)

Ensayo de liberacion segun USP

10 El ensayo de liberacion se efectua segun USP 28-NF23, capftulo general <711>, Dissolution, instalacion 2 (paletas), metodo <724> "Delayed Release (Enteric Coated) Articles-General General Drug Release Standard", metodo B (100 rpm, 37 °C) con la siguiente modificacion: los pellets revestidos se analizan en primer lugar durante 120 minutos en jugo gastrico sintetico (USP) a pH 1,2 sobre resistencia a jugos gastricos, a continuacion se retampona con tampon fosfato a pH 7,5, lo que corresponde a un medio intestinal sintetico. La concentracion de producto activo en el medio 15 de ensayo se determino mediante fotometna.

Despues de 120 minutos no se debe haber liberado mas de aproximadamente un 5 % de producto activo. Despues de 180 minutos, correspondientemente a 60 minutos a pH 7,5, se pretende un grado de liberacion de un 5 a un 95 %, preferentemente de un 10 a un 50 %.

Los resultados se reunen en las tablas 1 a 3. El dato 6, 10 y 15 % indica respectivamente el peso seco del 20 revestimiento, referido al peso de nucleo.

Tiempo [min]

Liberacion de producto activo [%]

NE 30 D

FS 30 D / NE 30 D 5:95 FS 30 D / NE 30 D 10:90

No segun la invencion

Segun la invencion Segun la invencion

6%

10% 15% 6% 10% 15% 6% 10% 15%

0

0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,01 0,00 0,00

5

0,02 0,00 0,00 0,05 0,01 0,02 0,19 0,01 0,01

30

0,21 0,04 0,03 0,45 0,11 0,08 0,56 0,17 0,04

60

0,62 0,11 0,04 1,25 0,28 0,22 1,25 0,59 0,09

90

1,16 0,18 0,06 2,48 0,51 0,38 1,95 1,13 0,16

120

1,75 0,29 0,09 5,94 0,78 0,56 2,70 1,71 0,25

140

6,51 5,22 0,42 20,23 6,73 1,49 9,47 6,77 1,23

150

6,70 5,26 0,43 23,70 8,24 2,30 14,31 10,87 2,66

165

6,99 5,31 0,45 20,73 10,63 3,80 21,69 16,96 5,66

180

7,28 5,38 0,47 25,60 13,00 5,42 29,11 22,89 9,31

210

7,89 5,51 0,50 34,97 17,60 8,88 43,13 34,32 17,33

240

8,53 5,65 0,54 44,66 21,96 12,49 54,07 45,24 24,44

300

9,89 5,99 0,63 62,16 30,26 19,70 65,34 65,78 36,86

330

10,65 6,17 0,69 70,30 34,25 23,13 68,94 75,16 42,61

Tiempo [min]

Liberacion de producto activo [%]

FS 30 D / NE 30 D 20:80

FS 30 D / NE 30 D 50:50 FS 30 D

Segun la invencion

Segun la invencion

No segun la invencion

6%

10% 15% 6% 10% 15% 6% 10% 15%

0

0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0.01 0,00 0,00

5

0,01 0,01 0,01 0,00 0,00 0,00 0,08 0,01 0,00

30

0,44 0,11 0,05 0,43 0,08 0,01 0,65 0,05 0,02

60

1,55 0,50 0,13 1,84 0,60 0,10 1,56 0,12 0,03

90

2,75 0,98 0,25 3,42 1,28 0,27 2,68 0,19 0,04

120

3,97 1,50 0,39 5,00 1,99 0,45 3,83 0,28 0,05

140

45,76 34,02 22,62 51,47 44,55 25,86 100,06 100,22 98,55

150

64,35 48,38 36,39 70,45 63,14 44,27 99,73 99,75 99,81

165

84,84 66,84 53,92 87,02 82,91 66,37 99,75 99,90 99,85

180

94,87 81,98 69,14 94,01 92,57 81,57 99,75 99,95 99,76

210

97,49 97,10 91,23 96,70 99,40 97,02 99,78 99,90 99,85

240

97,76 98,85 97,48 96,79 99,86 99,25 99,88 99,97 99,89

300

97,90 99,48 99,72 96,99 99,72 99,33 100,08 100,15 99,99

330

98,03 99,50 99,81 97,11 99,77 99,49 100,15 100,11 100,08

Tiempo [min]

Liberacion de producto activo [%]

FS 30 D / Kollicoat® SR 30 D 10:90

FS 30 D / Aquacoat® ECD 10:90

Segun la invencion

Segun la invencion

6%

10% 15% 6% 10% 15%

0

0,00 0,00 0,00 0,00 0,01 0,01

5

0,18 0,05 0,02 0,14 0,07 0,09

30

1,52 0,31 0,09 1,11 0,63 0,78

60

3,15 0,66 0,19 2,38 1,22 1,39

90

4,85 1,15 0,28 3,64 1,81 2,00

120

6,60 1,73 0,39 5,10 2,41 2,59

140

13,97 2,92 0,80 5,72 2,59 2,73

150

22,03 6,07 0,87 6,21 2,79 2,90

165

35,45 13,90 1,04 7,01 3,10 3,19

180

49,02 23,37 1,50 7,87 3,44 3,50

210

73,65 43,52 6,99 9,76 4,26 4,19

240

91,51 63,15 18,88 11,93 5,26 5,00

300

99,94 93,76 49,70 16,95 7,91 7,24

330

100,06 98,40 65,07 19,63 9,51 8,66

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES

   1. - Empleo de una mezcla constituida por un 2 a un 60 % en peso de uno o varios poftmeros (I) con un 40 a un 98 % en peso de uno o varios poftmeros (II),

   siendo el poftmero (I) un copoftmero de (met)acrilato, que contiene un 90 a un 100 % en peso de unidades 5 polimerizadas por via radicalaria de un 66 a un 95 % en peso de esteres de Ci- a C4-alquilo del acido acnlico o metacnlico, y un 5 a un 34 % de unidades de monomeros de (met)acrilato con un grupo anionico, y un 0 a un 10 % en peso de otros monomeros polimerizables a modo de vinilo, y

   siendo el poftmero (II) un poftmero vimlico diferente al poftmero (I) o un polisacarido, o un derivado de un polisacarido, que contiene un 88 a un 100 % de unidades de monomero neutras y hasta un 12 % en peso de 10 unidades de monomero polimerizadas con restos ionicos,

   siendo el poftmero (II) un copoftmero de metacrilato de metilo y acrilato de etilo, un copoftmero de metacrilato de metilo, acrilato de etilo y etilmetacrilato de trietilamonio, acetato de polivinilo (PVAc), hidroxietilcelulosa (HEC), etilcelulosa (EC), o una mezcla de los citados poftmeros,

   para la produccion de una forma farmaceutica revestida, constituida por un nucleo que contiene producto activo y un 15 revestimiento poftmero constituido por la mezcla de poftmeros (I) y (II), pudiendose anadir a la mezcla de poftmeros substancias auxiliares habituales,

   caracterizada por que la temperatura de transicion vftrea del poftmero (I) no asciende a mas de 70°C, y se obtiene un perfil de liberacion de producto activo, en el que el producto activo, en comparacion con una forma farmaceutica revestida unicamente con el poftmero (I), se libera comenzando con el mismo valor de pH, pero de manera 20 retardada.
2. 2. - Empleo segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el poftmero (I) es un copoftmero constituido por un 10 a un 30 % en peso de metacrilato de metilo, un 50 a un 70 % en peso de acrilato de metilo y un 5 a un 15 % en peso de acido metacnlico.
3. 3. - Empleo segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el poftmero (I) es un copoftmero, que se compone de 25 un 20 a un 34 % en peso de acido metacnlico y/o acido acnlico,

   un 20 a un 69 % en peso de acrilato de metilo, y

   un 0 a un 40 % en peso de acrilato de etilo y/o en caso dado

   un 0 a un 10 % en peso de otros monomeros copolimerizables a modo de vinilo,

   con la condicion de que la temperatura de transicion vftrea del copoftmero ascienda a lo sumo a 60°C.

   30 4.- Empleo segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el poftmero (I) es un copoftmero que se compone de

   un 20 a un 33 % en peso de acido metacnlico y/o acido acnlico, un 5 a un 30 % en peso de acrilato de metilo, y un 20 a un 40 % en peso de acrilato de etilo y mas de un 10 a un 30 % en peso de metacrilato de butilo, y 35 en caso dado

   un 0 a un 10 % en peso de otros monomeros copolimerizables a modo de vinilo, sumandose las fracciones de monomeros para dar un 100 % en peso,

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   con la condicion de que la temperature de transicion vttrea del copoKmero ascienda a 55 hasta 70°C.
4. 5. - Empleo segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el polfmero (II) es un copoUmero constituido por un 20 a un 40 % en peso de acrilato de etilo y un 60 a un 80 % en peso de metacrilato de metilo.
5. 6. - Empleo segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el polfmero (II) es un copolfmero constituido por un 5070 % en peso de metacrilato de metilo, un 20-40 % en peso de acrilato de etilo, y un 12-2 % en peso de etilmetacrilato-cloruro de trimetilamonio.
6. 7. - Empleo segun una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que el revestimiento polfmero constituye un 2 a un 20 % en peso respecto al peso del nucleo que contiene producto activo.
7. 8. - Empleo segun una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que el producto activo, al valor de pH en el que el polfmero (I) comienza a disolverse, en el ensayo de liberacion segun USP en 60 minutos, se libera en menos de un 50 %.
8. 9. - Empleo segun una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que la forma farmaceutica revestida se presenta en forma de pellets, que estan contenidos en una forma farmaceutica multiparticular, en especial en comprimidos, minicomprimidos, capsulas, sobrecitos o zumos secos que contienen pellets.
9. 10. - Forma farmaceutica constituida por un nucleo que contiene producto activo, que esta recubierto con un revestimiento polfmero, caracterizado por que el revestimiento mixto es una mezcla constituida por un 2 a un 60 % en peso de un polfmero (I) con un 40 a un 98 % en peso de un polfmero (II), pudiendose anadir a la mezcla de polfmeros substancias auxiliares habituales desde el punto de vista farmaceutico, caracterizada por que el polfmero (I) es un copolfmero constituido por un 10 a un 30 % en peso de metacrilato de metilo, un 50 a un 70 % en peso de acrilato de metilo y un 5 a un 15 % en peso de acido metacnlico, y el polfmero (II) es un polfmero vimlico diferente al polfmero (I), o un polisacarido, o un derivado de un polisacarido, que se compone en un 88 a un 100 % por unidades de monomero neutras, y puede contener hasta un 12 % en peso de unidades de monomero con restos ionicos, siendo el polfmero (II) un copolfmero constituido por metacrilato de metilo y acrilato de etilo, un copolfmero constituido por metacrilato de metilo, acrilato de etilo y etilmetacrilato de trimetilamonio, acetato de polivinilo (PVAc), hidroxietilcelulosa (HEC), etilcelulosa (EC) o una mezcla de los citados polfmeros, y se obtiene un perfil de liberacion de producto activo con el que el producto activo, en comparacion con una forma farmaceutica revestida unicamente con el polfmero (I), se libera comenzando con el mismo valor de pH, pero de manera retardada.
10. 11. - Forma farmaceutica segun la reivindicacion 10, caracterizada por que el polfmero (II) es un copolfmero constituido por un 20 a un 40 % en peso de acrilato de etilo y un 60 a un 80 % en peso de metacrilato de metilo.
11. 12. - Forma farmaceutica segun la reivindicacion 10, caracterizada por que el polfmero (II) es un copolfmero constituido por un 50-70 % en peso de metacrilato de metilo, un 20-40 % en peso de acrilato de etilo y un 12-2 % en peso de etilmetacrilato-cloruro de trimetilamonio.
12. 13. - Forma farmaceutica segun una o varias de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizada por que el revestimiento de polfmero constituye un 2 a un 20 % en peso respecto al peso del nucleo que contiene producto activo.
13. 14. - Forma farmaceutica segun una o varias de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizada por que el producto activo, al valor de pH al que el polfmero (I) comienza a disolverse, en el ensayo de liberacion segun USP en 60 minutos, se libera en menos de un 50 %.
14. 15. - Forma farmaceutica segun una o varias de las reivindicaciones 10 a 14, caracterizada por que se presenta a modo de una forma farmaceutica multiparticular, en especial como comprimido, minicomprimido, capsula, sobrecitos o zumo seco que contiene pellets.