BRPI0715412A2 - nitrato de Ésferes de piperidina - Google Patents

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BRPI0715412A2
BRPI0715412A2 BRPI0715412-7A BRPI0715412A BRPI0715412A2 BR PI0715412 A2 BRPI0715412 A2 BR PI0715412A2 BR PI0715412 A BRPI0715412 A BR PI0715412A BR PI0715412 A2 BRPI0715412 A2 BR PI0715412A2
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dihydro
benzo
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Peter Herold
Robert Mah
Stefan Stutz
Vincenzo Tschinke
Isabelle Lyothier
Christoph Schumacher
Christiane Marti
Nathalie Jotterand
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Speedel Experimenta Ag
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Abstract

NITRATO DE ÉSTERES DE PIPERIDINA. A presente invenção refere-se a novos derivados de nitrato de éster de piperidinas substituidas de fórmula geral (I), em que R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, X, Y e Z~ O~, e m, n, p e q têm os significados explicados em maiores detalhes na descrição, um processo para sua preparação e o uso dos compostos como um agente curativo em doenças cardiovasculares, em particular em pressão sanguínea elevada e dano vascular e dos órgãos que acompanham uma pressão sanguínea elevada.

Description

Relatorio Descritivo da Patente de Invengao para "NITRATO DE ESTERES DE PIPERIDINAlt.
CAMPO DA INVENCAO
A presente invengao refere-se a novos derivados de nitrato de ester de piperidinas substituidas, a metodos para sua preparagao e ao seu uso em doengas cardiovasculares, em particular em pressao sanguinea ele- vada e dano vascular e aos orgaos que acompanham a pressao sanguinea elevada.
ANTECEDENTES DA INVENCAO As doengas cardiovasculares e outro dano a orgaos sao as con-
sequencias mais frequentes de pressao sanguinea elevada tratada inade- quadamente ou nao-tratada. Assim, pressao sanguinea elevada a Iongo pra- zo leva a sobrecarga do coragao e vasos e, acompanhando isto, um risco aumentado de desenvolver doenga cardiovascular e dano a orgaos. As con- sequencias tipicas sao doengas oclusivas arteriais, infarto cardiaco, acidente vascular cerebral e dano aos rins. Na presenga de diabetes ou fatores de risco como fumo e excess。de peso, ο risco de sofrer uma destas sequelas da pressao sanguinea elevada aumenta.
Em muitos estudos de mortalidade e morbidez clinicos, ο benefi- cio de um tratamento de pressao sanguinea medicamentoso intensivo foi mostrado. Estes estudos tambem mostraram que classes terapeuticas acima e alem de diminuir a pressao sanguinea podem diferir em sua prote^ao a tecido e orgao. Estas disting5es foram explicadas por efeitos terapeuticos pleiotropicos. Aos inibidores do sistema renina-angiotensina, como inibidores de enzima convertendo angiotensina (ACE) ou bloqueadores do receptor de angiotensina (ARB), foram, por exemplo, atribuidas propriedades antiinfla- matorias, antiproliferativas e antitrombopticas. Estas propriedades podem ser particularmente bem demonstradas com inibidores de renina e foram descritas, por exemplo, em WO 2006/005741. OBJETOS DA INVENCAO
A derivatizagao de inibidores de renina com base em piperidina para os nitrato de esteres correspondentes Ievou a compostos tendo propri- edades de diminuigao da pressao sanguinea e de protegao de tecidos ines- peradamente fortes, que vao alem de uma inibigao de renina.
Um objeto da invengao consiste, deste modo, em piperidinas substituidas da formula geral
(I)
onde
R1 e arila ou heterociclila, em particular, benzoimidazolila, ben- zo[1 ’3]dioxolila, benzofuranila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzo[b]tienila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, 2H-cromenila, 3,4-di-hidro-2H- benzo[1，4]oxazinila, di-hidro-3H-benzo-[1 ’ 4]oxazinila, di-hidro-2H- benzo[1,4]tiazinila, 1 a,7b-di-hidro-1 H-ciclo-propa[c]cromenila, 2,3-di-hidro- 1 H-indolila, di-hidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinila, imidazo[1，2-a]piridila, imi- dazo[1,5-a]piridila, indazoiila, indolila, isobenzofuranila, isoquinolila, [1 ’5]naftiridila, fenila, ftalazinila, piridila, pirimidinila, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridila, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridila, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridila, tetra-hidro-quinolila, tetra- hidroquinoxalinila, 1,1 a,2,7b-tetra-hidro-ciclopropa[c]cromenila, tetra- hidroimidazo[1,2-a]-piridila, tetra-hidroimidazo[1 ’5-a]piridila, tetra-hidro- isoquinoiila, [1，2，3]triazolo[1，5-a]piridila ou [1 ’2,4]triazolo [4’3-a]piridila, que sao substituidos por 1-4 acil-Ci.8-alc0xi-Ci.8-alc0xi, acil-Ci.8-alc0xi-Ci.8- alquila, (N-acil)-Ci-8-alc0xi-Ci.8-alquilamino, Ci.8-alcanoila, Ci-8-alc0xi, Ci-8- alc0xi-Ci-8-alcanoila, Ci -8-alc0xi-Ci .8-alc0xi, Ci .8-alc0xi-Ci .8-alc0xi-Ci .8- alquila, Ci.8-alc0xi-Ci-8-alquila, (N-Ci-8-alc0xi)-Ci.8-alquilamino-carbonil-Ci.8- alcoxi, (N-Ci-8-alc0xi)-Ci-8-alquilamino-carbonil-Ci-8-alquila, Ci-8-alc0xi-Ci.8- alquilcarbamoila, Cwalc^x 卜 Ct-8-alquilcarbonila, Ci-8-alc0xi-Ci.8-alquil- carbonilamino, 1 -Ci.8-alc0xi-Ci-8-alquilheterociclila, Ci-8-alcoxiaminocarbonil- Ci.8-alc0xi, Ci-8-alcoxiamino-carbonil-Ci-8-alquila, C-i.8-alcoxicarbonila, C1-B- alcoxi-carbonil-Ci-e-alcoxi, Ci-e-alcoxicarbonil-Ci-e-alquila, C1-8-
alcoxicarbonilamino-C-i-e-alcoxi, Ci-8-alcoxicarbonil-amino-Ci.8-alquila, C1-8- alquila, (N-Ci-8-alquil)-Ci-8-alc0xi-Ci-8-alquilcarbamoila, (N-Ci-e-alquil)-Ci-8- alc0xi-Ci-8-alquil-carbonilamino, (N-Ci.8-alquil)-Ci-8-alcoxicarbonilamino, (N- Ci-8-alquil)-Ci-8-alquilcarbonilamino-Ci-8-alc0xi, (N-Ci-e-alquil-Ci-e-
alquilcarbonilamino-Ci-e-alquila, (N-Ci-8-alquil)-Ci-8-alquilsulfonilamino-Ci-8- alcoxi, (N-Ci-8-alquil)-Ci-8-alquilsulfonilamino-Ci.8-alquila, Ci-e-alquilamidinila, Ci-8-alquilamino-Ci-8-alc0xi, di-Ci-e-alquilamino-Ci-e-alcoxi, Ci.8-aiquilamino- Ci-8-alquila, ch-Cu-alquilamino-Cwalquila, Ci-8-alquilaminocarbonil-Ci-8- alcoxi, ch-Cwalquilamino-carbonil-Cwalc^xi’ Ci-8-alquilaminocarbonil-Ci-8- alc0xi-Ci-8-alquila, Ci-e-alquilaminocarbonil-Ci-e-alquila, CH-C1-B-
alquilaminocarbonil-Ci-e-alquila, Ci-8-alquilamino-carbonilamino-Ci.e-alc0xi, Ci-e-alquilaminocarbonilamino-Ci-e-alquila, Ci-8-alquilcarbonilamino, Ci-e- alquilcarbonil-amino-Ci-e-alcoxi, Ci-8-alquilcarbonilamino-Ci-8-alquila, C1-S- alquilcarboniloxi-Ci-e-alcoxi, Ci-8-alquilcarbonil0xi-Ci-8-alquila, C1-S- alquilsulfonila，C1-8-alquilsulfonil-C1-8-alc0xi, Ci-8-alquilsulfonil-Ci-8-alquila, C1- 8-alquil-sulfonilamino-Ci-8-alc0xi, Ci.8-alquilsulfonilamino-Ci-8-alquila, opcio- nalmente N-mono- ou N’N-cn-Ci-8-alquilado amino, aril-Co-e-alcoxi, aril-Co-e- alquila, opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci.8-alquilado carbamoil-Co-e- alcoxi, opcionalmente N-mono- ou N.N-di-Ci-e-alquilado carbamoil-Co-e- alquila, Carbdxi-C1-8-alc0xi, carb0xi-Ci-8-alc0xi-Ci-8-alquila, carb0xi-Ci-8- alquila, ciano, ciano-Ci-8-alc0xi, ciano-Ci.8-alquila, C3-8-cicloalquil-Ci.8-alc0xi, Cs-e-cicloalquil-Ci-s-alquila, Cs-e-cicloalquilcarbonilamino-Ci-e-alcoxi, C3-e- cicloalquilcarbonilamino-Ci-8-alquila, O.N-dimetilhidroxiamino-Ci-e-alquila, halogenio, halogenio-Ci-8-alc0xi, halogenio-Ci-8-alquila, heterociclil-C0-8- alcoxi, heterociclil-Co-8-alquila, heterociclilcarbonila, hidroxi-Ci-e-alcoxi-Ci-e- alcoxi, hidroxi-Cve-alcoxi-Ci-e-alquila, hidr0xi-Ci.8-alquila, O-metiloximil-C^e- alquila, oxido ou oxo;
R2 e C2-8-alquenil0xi-Ci-e-alcoxi, C2-8-alquenil0xi-Ci-8-alquila, C1- e-alcoxi, Ci-8-alc0xi-Ci-e-alcoxi, Ci-e-alcoxi-Ci-e-alcoxi-C^e-alquila opciona卜 mente substituido por halogenio, Ci-e-alcoxi-Ci-e-alquila, Ci-e_alc0x卜C1-8- alquilamino-Ci-8-alc0xi, Ci-8-alc0xi-Ci-8-alquilamino-Ci.8-alquila, Ci-8-alc0xi- Ci-8-alquisulfanil-Ci.8-alc0xi, Ci-e-alcoxi-Ci-e-alquilsulfanil-Ci-e-alquila, Ci-8- alcoxi-Co-e-alquil-Cs-e-cicloalquil-Co-e-alcoxi-Ci-e-alquila, Ci-e-alquila, Ci-e- alquil-sulfanil-Ci-e-alcoxi, Ci .8-alquilsulf anil-Ci .8-alc0xi-Ci .8-alc0xi, Ci-e- alquilsulfanil-Ci-8-alc0xi-Ci.8-alquila, Ci-s-alquilsulfanil-Ci-e-alquila, C1-S- alquilsulfonil-Ci-8-alc0xi- Ci-8-alc0xi, Ci-8-alquilsulfonil-Ci.8-alc0xi-Ci.8-alquila, aril-Co-8-alc0xi-Ci-8-alc0xi, aril-Co-e-alcoxi-Ci-e-alquila, ariloxi, C3-8-cicloalquil- C0-8-alc0xi-Ci-e-alcoxi, C3-8-cicloalquil-C0-8-alc0xi-Ci-8-alc0xi-Ci-8-alquila, C3-e- ciclo-alquil-Co-8-alc0xi-Ci-8-alquila, heterociclil-C0-8-alc0xi-Ci.8-alc0xi, hetero- ciclil-Co-8-alc0xi-Ci-8-alquila ou hetero-cicliloxi; R3 e halogenio;
R4 e acila, C2.8-alquenila, Ci-8-alquila, arH-Cw-alquila ou hidro-
genio;
Xe -AIqu-, -O-AIqu-, -AIqu-O-, -O-AIqu-O-, -S-AIqu-, -AIqu-S-,-
AIqu-NR4-, -NR4-AIqu-, -C(O)-NR4-, -AIqu-C(O)-NR4-, -O-AIqu-C(O)-NR4-,- C(O)-NR4 AIqu-, -AIqu-C(O)-NR4-AIqu-, -NR4-C(O)-, -AIqu-NR4-C(O)-, -NR4- C(O)-AIqu-, -AIqu-NR4-C(O)-AIqu-, -O-AIqu-C(O)-NR4-, -O-AIqu-NR4-C(O)-,- S(O)2-NR4-, -AIqu-S(O)2-NR4-, -S(O)2-NR4-AIqu-, -AIqu-S(O)2-NR4-AIqu-,- NR4-S(O)2-, -AIqu-NR4-S(O)2-, -NR4-S(O)2-AIqu- ou -AIqu-NR4-S(O)2-AIqu-, onde Alqu designa Ci-8-alquileno que pode ser opcionalmente substituido por halogenio;
Yea) nao-substituido ou substituido por heterociclila e/ou halo- genio e/ou hidroxi e/ou Ci-8-alc0xi -AIqu-,
-AIqu-O-AIqu-, -AIqu-NR4-AIqu-, -AIqu-C(O)-AIqu-, -AIqu-C(O)-NR4-AIqu-,
-Alqu-C(0)-Alqu-NR4-Alqu-’ -AIqu-NR4-C(O)-AIqu- ou 5
10
15
20
25
-AIqu-NR4-AIqu-C(O)-AIqu-, onde Alqu designa Cyalquileno linear ou ramificado; ou b) se ρ = O, e adicionalmente
i) uma Iigagao
ii) nao-substituido ou substituido por heterociclila e/ou halogenio
e/ou
hidroxi e/ou Ci-8-alc0xi -AIqu-O-, -AIqu-NR4-, -AIqu-C(O)- ou -AIqu-NR4-C(O)-AIqu-O-,
onde Alqu designa Ci-8-alquileno linear ou ramificado; Z0 e igual a -U-Z1-
em que Z1 e -C(O)-O-, -O-C(O)O-, -C(O)-NR7-C(O)- ou -O-C(O)- NR7-C(O)-, em que R7 e como definido abaixo;
U e um radical bivalente com ο seguinte significado:
a) -Ci-e-alquileno, preferivelmente Ci-e-alquileno, send。opcio- nalmente substituido com um ou mais dos substituintes selecionados dentre ο grupo consistindo em: halogenio, hidroxi, -ONO2 ou T0, em que T0 e - 0C(0)-(Ci-8-alquil)-0N02 ou -0-(Ci-8-alquil)-0N02;
-C3-8-cicloalquileno, ο anel send。opcionalmente substituido com cadeias laterals T, em que T e Ci-8-alquila;
b)
——(CH2)v,-
(CH2)v
em que ν e um nOmero inteiro de O a 20, e v1 e um niimero inteiro de 1 a 20; c)
em que ν e um niimero inteiro de O a 20，e v1 e um niimero inteiro de 1 a 20; d) em que:
em que:
v1 e como definido acima e v2 e um nCimero inteiro de O a 2; Z2 = -O-C(O)- ou -C(O)-O- e R5 e H ou CH3; e)
—(CH2)v1——Z5-U1
(OR5)v2'
v1, v2, R5 e Z2 sao como definidos acima; U1 e -CH2-CH2- ou -CH=CH-(CH2)v2-;
em que:
10
-(CH2)v1^
v1 e R5 sao como definidos acima, R6 e H ou -C(O)CH3;
em que Z3 e -O- ou -S-, v3 e um niimero inteiro de 1 a 6, preferivelmente de 1 a 4, R5 e como definido acima; ou h)
Γ R8I I ..2 Γ R7] I 一C 一 —U— v5 —C— I9 R_
v4
em que:
v4 e um niimero inteiro de O a 10; v5 e um niimero inteiro de 1 a 10; R71 R81 R91 R10 sao iguais ou diferentes, e sao H ou C1.4 alquila; U2 e um anel heterociclico saturado, insaturado ou aromatico de
R10
ou 6 membros, contendo um ou mais heteroatomos selecionados dentre nitrogenio, oxigenio e enxofre, e e preferivelmente selecionado dentre
m e O11 ou 2; η e O ou 1; ρ e O ou 1; q e O ou 1;
onde se ρ e = O, q e = 1 esepe = 1,qe = 0,
e seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente utilizaveis.
A Iigagao do substituinte -X- mencionado acima (e abaixo) den- tro do compost。da formula (I) se inicia a partir do anel piperidina com ο substituinte -X- send。disposto da esquerda para a direita quando escrito como indicado acima. Por exemplo, ο fragment。"-X-R1" do composto da formula (I) com X significa" -NR4-S(O)2-" e: "-NR4S(O)2-R1",
A Iigagao do substituinte -Y- mencionado acima (e abaixo) den- tro do composto da formula (I) se inicia a partir de O2NO-[Z0]n- com ο substi- tuinte -Y- sendo disposto da esquerda para a direita quando escrito como indicado acima. Por exemplo, ο fragment。Ό2ΝΟ-[Ζ0]η-Υ-__ do composto da formula (I) com Y Significau-AIqu-NR4-C(O)-AIqu-" e: O2NO-[Z0]n-Alqu-NR4- C(O)-AIqu-".
No caso η = 1，a Iigagao do substituinte -U-Z1- mencionado acl·
ma (e abaixo) dentro do composto da formula (I) se inicia a partir de O2NO- com ο substituinte -U-Z1- sendo disposto da esquerda para a direita quando escrito como indicado acima. Por exemplo, ο fragmento O2NO-U-Z1-" do compost。da formula (I) com -U-Z1- com U = "Ci.8-alquileno" e Z1 = "-C(O)- O-" e: O2N0-Ci-8-alquil-C(0)-0-".
Se nao mais especificados, os radicals Ci-e-alquila e alcoxi po-
dem ser Iineares ou ramificados. Exemplos de radicals Ci-e-alquila e alcoxi sao metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc- butila, pentila, hexila e metoxi, etoxi, propoxi, isoprop0xi’ butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e terc-butoxi. Os radicals Ci-8-alquileno-di0xi sao preferivelmente metilenodioxi, etilenodioxi e propilenodioxi. Exempios de radicals C-1-β- alcanoila sao acetila, propionila e butirila. Cicloalquila e um radical Ndrocar- boneto ciclico, saturado com 3 ate 12 atomos de hidrocarboneto, por exem- plo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloheptila, bid- clo[2.2.1]heptila, ciclooctila, biciclo[2.2.2]octila e adamantila. Cicloalquila po- de ser nao-substituida ou mono- ou polissubstituida, por exemplo, mono- ou di-substituida, por C^e-alcanoila, C2-8-alquenila, C2-8-alquinila, Ci.8-alc0xi, Ci- e-alcoxi-Ci-e-alcoxi, Ci.8-alc0xi-Ci.8-alquila, Ci-e-alcoxicarbonilamino, C1-8- alquila, Co-e-alquilcarbonilamino, Ci.8-alquilcarbonil0xi, Ci-8-alquileno-di0xi, opcionalmente N-mono- ou N.N-di-Ci-e-alquilado amino, arila, opcionalmente N-mono- ou N.N-di-Ci-e-alquilado carbamoila, carboxila opcionalmente este- rificada, ciano, C3-8-cicloalc0xi, halogenio, heterociclila, hidroxi, oxo, polihalo- C^e-alcoxi ou polihalo-Ci-8-alquila. Radicals Ci-8-alquileno podem ser linear ou ramificado e sao, por exemplo, metileno, etileno, 1-metilmetileno, propile- no, 1-metiletileno, 1-etilmetileno, 1,1-dimetilmetileno, 2-metilpropileno, 2- metil-butileno, 2-metilpropil-2-eno, butil-2-eno, butil-3-eno, propil-2-eno, tetra-, penta- e hexametileno;
Radicals C2-8-alquenileno sao, por exemplo, vinileno e propenile- no; radicals C2-e-alquinileno sao, por exemplo, etinileno; radicals acila sao radicals aicanoila, preferivelmente radicals Ci.8-alcanoila, ou radicals aroila, como benzoila.
O significado de "C0-alquila" dos grupos C0-8-alquila menciona-
dos acima (e abaixo) e uma Iigagao ou, se Iocalizado em uma posigao termi- nal, um atomo de hidrogenio.
O significado de "C0-alc0xi" dos grupos Co-e-alcoxi mencionados acima (e abaixo) e "-0-" ou, se Iocalizado em uma posigao terminal, um gru- po -OH.
Arila designa radicals mono- ou polinuclear aromaticos, que po-
dem ser mono- ou polissubstituidos, como, por exemplo, fenila, fenila substi- tuida, naftila, naftila substituida. Exemplos de substituintes em radicals arila deste tipo sao acetamidinil-C^e-alquila, acil-Ci-e-alcoxi-Ci-e-alquila, (N-acil)- C-i-8-alc0xi-Ci-8-alquil-amino, C2-8-alquenila, C2-8-alquenil0xi’ Ci.8-alc0xi, Ci-e- alcoxi-Ci-e-alcoxi, Ci.8-alc0xi-Ci-8-alcoxi-Ci.8-alquila, Ci-8-alc0xi-Ci.8-alquila, (N-Ci-8-alc0xi)-Ci-8-alquilamino-carbonil-Ci-8-alc0xi, (N-Ci-8-alc0xi)-Ci-8- alquilamino-carbonil-Ci-8-alquila, C"i-8-alc0x 卜 Ci-8-alquilcarbamoila, Ci-e- alc0xi-Ci-8-alquilcarbonila, Ci-e-alcoxi-Ci-e-alquil-carbonilamino, Ci-8-alc0xi- Ci-s-alquilheterociclila, 2-Ci-8-alc0xi-Ci-8-alquil-4-oxoimidazol-1 -ila, 6- alcoxiamino-carbonil-Ci-e-alcoxi, Ci-e-alcoxiaminocarbonil-Ci-e-alquila, C-1-8- alcoxicarbonila, Ci-s-alcoxicarbonil-Ci-e-alcoxi, Ci-e-alcoxicarbonil-Ci-s- alquila, Ci-e-alcoxicarbonilamino-Ci-e-alcoxi, Ci-e-alcoxicarbonilamino-Ci-e- alquila, Ci-8-alcoxicarbonilfenila, Ci-8-alquila, (Ν-Ο^-β-βΙςιΗΟ-ί^-β-βΙοόχ^Ο^-β- alquilcarbamoila, (Ν-Ο^βΙςυΟ-ί^-β-βΙοόχΝί^-β-ΒίςυίΙοβΓίϊοηί^ηΓίίηο, (N-Ci-8- alquil)-Ci-8-alc0xi-carbonilamino, (N-Ci-8-alquil)-Co-8-alquilcarbonilamino-Ci-8- alcoxi, (N-Ci-8-alquil)-Co-8-alquilcarbonilamino-Ci-8-alquila, (N-Ci.8-alquil)-Ci- 8-alquilsulfonilamino-Ci-8-alc0xi, (N-Ci.8-alquil)-Ci.8-alquilsulfonilamino-Ci-8- alquila, Ci-e-alquilamidinila, opcionalmente N-mono- ou N.N-di-C^e-alquilado amino, Ci-8-alquilamino-C2-8-alc0xi, di-Ci-8-alquilamino-C2.8-alc0xi, C1-S- alquilamino-Ci-e-alquila, di-Ci-8-alquilamino-Ci.8-alquila, C1-S-
alquilaminocarbonil-Ci-8-alc0xi, di-Ci-8-alquilaminocarbonil-Ci-8-alc0xi, C1-S- alquilaminocarbonil-Ci.8-alc0xi-Ci-8-alquila, Ci.8-alquil-aminocarbonil-Ci-8- alquila, di-Ci-e-alquilaminocarbonil-Ci-e-alquila, Ci-8-
alquilaminocarbonilamino-Ci-8-alc0xi. C-i.8-alquilaminocarbonilamino-Ci-8- alquila, Ci-8-alquilcarbamoila, di-Ci-e-alquilcarbamoila, C0-S- alquilcarbonilamino, C0-8-alquilcarbonilamino-Ci.8-alc0xi, C0-S-
alquilcarbonilamino-Ci-8-alquila, Ci.8-alquilcarbonil0xi, C^-e-alquilcarbonik^x卜 Ci-e-alcoxi, Ci-8-alquilcarbonil0xi-Ci-8-alquila, Ci.8-alquilenodi0xi, C1*- alquilsulfonila, Ci.8-alquilsulfonil-Ci-8-alc0xi, Ci-e-alquilsulfonil-Ci-e-alquila, C1- 8-alquil-sulfonilamino-Ci-8-alc0xi, Ci-e-alquilsulfonilamino-Ci-e-alquila, aril-Ci- s-alcanoila, aril-Co-e-alcoxi, aril-Co-e-alquila, arilamino, ariltio, benzoiloxi-Ci-e- alcoxi, benziloxi, carbamoila, carbamoil-Ci.8-alc0xi, carbamoil-oxi-Ci-e-alcoxi, carbamoil-Ci-8-alquila, carboxila, carb0x卜Ci-8-alc0xi，carb0xi-Ci-8-alc0x卜C1-8- alquila, carb0xi-Ci.8-alquila, ciano, Ciano-C1-8-alc0xi, ciano-Ci-8-alquila, C3-8- cicloalquil-Ci-8-alcanoila, C3-8-cicloalquilcarbonilamino-Ci-8-alc0xi, C3-8- cicloalquilcarbonilamino-Ci-8-alquila, ciclo-propil-Ci.8-alc0xi, ciclopropil-Ci-s- alqutia, 0,N-dimetil-hidroxiamino-Ci.8-alquila, dioxolanil-Ci-8-alc0xi, haloge- nio, halogenio-Ci-8-alc0xi, halogenio-C^e-alquila, heterociclila, Iieterociclil-C1- 8-alcanoiia, heterociclil-Ci.8-alc0xi, heterociclil-Ci-8-alc0xi-Ci.8-alc0xi, hetero- ciclil-Ci-e-alcoxi-Ci-e-alquila, heterociclil-Ci-8-alquila, heterociclilamino, hete- rocicliloxi, heterocicliltio, hidroxi, hidroxi-Ci-e-alcoxi, hidr0xi-Ci-8-alc0xi-Ci-8- alcoxi, hidroxi-Ci-e-alcoxi-Ci-s-alquila, hidr0xi-Ci.8-alquila, (N-Ndi^xi)-C1-8- alquilaminocarbonil-Ci-e-alcoxi, (N-hidr0xi)-Ci-8-alquilaminocarbonil-Ci-8- aiquila, Midroxi-C1^alquilfenila, (N-hidroxi) aminocarbonil-C^e-alcoxi, (N- hidroxi) aminocarbonil-Ci-8-alquila, hidroxibenziloxi, metilenodioxibenziloxi, metoxibeniloxi, 0-metil-oximil-Ci.8-alquila, nitro, 2-oxooxazolidinil-Ci-8-alc0xi, 2-oxooxazolidinil-Cve-alquila, fenetiloxi, piridil-carbamoiloxi-Ci-e-alcoxi ou piridilcarbonilamino-Ci-e-alquila.
A expressao heterociclila designa radicals heterociclicos mono- ou biciclicos, saturados e insaturados com 1 a 4 nitrogenio e/ou 1 ou 2 enxo- fre ou atomos de oxigenio, que podem ser mono- ou polissubstituido, em particular, por (no caso de radicals heterociclila insaturados) oxido ou oxo ou por substituintes, como definido acima para radicais arila, ou (no caso de radicals heterociclila saturados) podem ser saturados por alcoxi, alquila ou oxo. Radicais heterociclila que contem um atomo de nitrogenio podem ou ser Iigados na molecula restante via ο atomo N ou via um atomo C. Radicais heterociclicos preferidos tem, cada, 1 nitrogenio, oxigenio ou atomo de enxo- fre por anel, 1-2 atomos de nitrogenio e 1-2 atomos de oxigenio ou 1-2 ato-
mos de nitrogenio e 1-2 atomos de enxofre, onde pelo menos um, preferi- velmente 1 -7 atomos de carbono, esta presente.
Exemplos de radicals heterociclila sao benzimidazolila, ben- zo[1，3]dioxolila, benzofuranila, benzooxazolila, benzo-tiazolila, ben- zo[b]tienila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, 2H-cromenila, di-hidro-2H- benzo[1,4]-oxazinila, di-hidro-3H-benzo[1 ’ 4]oxazinila, di-hidro-2H- benzo[1,4]tiazinila, 2,3-di-hidroindolila, di-hidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinila, furila, imidazolila, imidazo-[1,2-a]piridila, imidazo[1 ’5-a]piridila，indazolila, in- dolila, isobenzofuranila, isoquinolila, isoxazolila, [1 ’5]naftiridila, oxazolila, fta- lazinila, piranila, pirazinila, pirazolila, piridila, pirimidinila, 1 H-pirrolizinila, 1H- pirrolo[2,3-b]piridila, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridila, 1 H-pirrolo丨3’2-b]piridila, pirrolila, tetra-hidroquinolila, tetra-hidroquinoxalinila, tetra-hidro-imidazo[1，2-a]piridila, tetra-hidroimidazo[1,5-a]piridila, tetra-hidroisoquinolila, tetrazolila, tiazolila, tienila, [1,2,3]triazolo[1，5-a]piridila, [1,2,4]triazolo[4’3-a]-piridila ou triazolila. Exemplos de radicals heterociclila substituidos sao 2,2-dimetil-3-oxo-4H- benzo[1，4)oxazinila, 2,2-dimetil-3’4-di-hidro-2H-benz[1,4]oxazinila, 2-ari卜2- metil-3,4-di-hidro-2H-benz[1,4]oxazinila, 2,2-dimetil-2H-cromen-6-ila, 2-aril-2- metil-2H-cromen-6-ila, 2-oxobenz-imidazolila, 2-oxodi-hidrobenzo [d][1 ’3]oxazinila, 4-oxo-di-hidroimidazolila, 5-oxo-4H-[1 ’2’4]triazinila, 3-oxo- 4H-benzo[1，4]tiazinila, 1，1,3-trioxodi-hidro-2H-IA6-benzo-[1,4]tiazinila, 1 - oxopiridila, 2-oxotetra-hidrobenzo-[e][1,4]diazepinila, 2-oxo-cH-
hidrobenzo[e][1，4]diazep-inila, 1 -oxo-3H-isobenzofuranila, 4-oxo-3H- tieno[2’3-d]pirimidinila, 3-oxo-4H-benzo[1 ’4]oxazinila, 1,1-dioxo-di-hidro-2H- benzo[1 ’4]tiazinila, 2-oxo-1 H-pirido[2,3-b]-[1,4]oxazinila, 2-
oxobenzooxazolila, 2-oxo-1,3-di-hidro-indolila, 2-oxodi-hidro-1 H-quinazolinila, nitrobenzo-tiazolila, feniltetrazolila, feniloxadiazolila, fenil-piperidinila, fenilp卜 perazinila, fenilpirrolidinila, tieniloxadiazolila, furanil oxadiazolila, benziloxa- diazoliia ou feniloxazolila.
Exemplos de radicals heterociclila saturados sao azetidinila, dio- xolanila, dioxanila, ditiolanila, ditianila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-metilpiperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 2-hidroximetilpirrolidinila, 3- hidroxipirrolidinila, 3,4-di-hidroxipirrolidinila, 4-hidroxipiperidinil oxazolidin-ila,
4-oxopiperidinila, 3,5-dimetilmorfolinila, 4,4-dioxotiomorfolinila, 4- oxotiomorfolinila, 2,6-dimetilmorfolinila, tetra-hidropiranila, 2-oxo- imidazolidinila, 2-oxooxazolidinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, 2- oxo[1 ’3]oxazinila, 2-oxoazepanila, 2-oxotetra-hidropirimidinila e outros.
Exemplos de radicals heterociclila bi- ou policiclicos sao 2,5- dioxabiciclo[4.1.0]heptanila, 2-oxabiciclo[2.2.1 ]-heptanila, 2-
oxabiciclo[4.1.0]heptanila, 3-oxabiciclo- [4.1.0]heptanila, 7- oxabiciclo[2.2.1 ]heptanila, 2-oxa-biciclo[3.1.0]hexanila, 3-
oxabiciclo[3.1.0]hexanila, 1 -oxaespiro[2,5]octanila, 6-oxaespiro[2,5]octanila, 3-oxa-biciclo[3.3.1 ]nonanila, 2-oxo-1 a,7b-di-hidro-1 H-ciclo-propa[c]cromenila ou 1,1 a,2,7b-tetra-hidrociclopropa-[c]cromenila.
A expressao poli-hidroxialquila designa radicals Ci-8-alquila que podem ser substituidos com grupos 2-8 hidroxi, como, por exemplo, glicerila, arabitila, sorbitila etc.
A expressao halogenio ou halo designa, por exemplo, fliior, cloro ou bromo, ou um radical que e mono-substituido ou polissubstituido por ίΐύ- or, cloro ou bromo.
Os compostos da formula (I) tem pelo menos tres atomos de carbono assimetricos e podem deste modo estar presentes na forma de cH- astereomeros opticamente puros, misturas diastereomericas, racematos di- astereomericos, misturas de racematos diastereomericos ou como compos- tos meso. A invengao compreende todas estas formas. Misturas de diastere- omero, racematos diastereomericos ou misturas de racematos diasterereo- mericos podem ser separadas de acordo com metodos comuns, por exem- plo, por cromatografia de coluna, cromatografia de camada fina, HPLC e ou- tros.
Sais de compostos com grupos formadores de sal sao em parti- cular, sais de adigao de acido, sais com bases ou, na presenga de um niime- ro de grupos formadores de sal, opcionalmente tambem sais misturados ou sais internos.
Sais sao primariamente os sais nao toxicos ou farmaceuticamen-
te utilizaveis de compostos da formula (I).
Sais deste tipo sao formados, por exemplo, de compostos da formula (I) com um grupo acidico, por exemplo, um grupo carboxila ou sulfo, e sao, por exemplo, seus sais com bases apropriadas, como sais de metal nao toxico derivados de metais de grupo la, lb, Ila e lib da tabela periodica dos elementos, por exemplo, sais de metal alcalino, em particular, sais de litio, sodio ou potassio, sais de metal alcalino-terroso, por exemplo, magne- sio ou sais de calcio, alem disso sais de zinco ou sais de amonio, tambem os sais que sao formados com aminas organicas, como mono-, cH- ou trialqui- Iaminas opcionalmente substituidas por hidroxi, em particular, mono-, di- ou tri-alquilaminas inferiores, ou com bases de amonio quaternario, por exem- plo, metil-, etil-, dietil- ou trietiiamina, mono-, bis- ou tris (2-hidr0xi-alquil infe- rior) aminas, como etanol-, dietanol- ou trietanolamina, tris (hidroximetil) me- tilamina ou 2-hidr0xi-butilamina terciaria, N,N-di(alquil inferior)-N-(hidr0xi- alquil inferior) amina, como N,N-di-N-dimetil-N-(2-hidroxietil) amina, ou N- metil-D-glucamina, ou hidroxidos de amonio quaternario, como hidroxido de tetrabutilamonio. Os compostos da formula I com um grupo basico, por e- xemplo, um grupo amino, pode formar sais de adigao de acido, por exemplo, com acidos inorganicos apropriados, por exemplo, acido hidrohalico, como acido cloridrico, acido bromidrico, acido sulfiirico com substituigao de um ou de am bos protons, acido fosforico com substituigao de um ou mais protons, por exemplo, acido ortofosforico ou acido metafosforico, ou acido pirofosfori- co com substituigao de um ou mais protons, ou com acidos carboxilico, sul· fonico ou fosfonico organicos ou acidos sulfamicos N-substituidos, por e- xemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicoiico, acido succinico, aci- do maleico, acido hidroximaleico, acido metilmaleico, acido fumarico, acido malico, acido tartarico, acido gluconico, acido glucarico, acido glucuronico, acido citrico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido salicili- co, acido 4-aminossalicilico, acido 2-fenoxibenzoico, ^cido 2- acetoxibenzoico, acido embonico, acido nicotinico, acido isonicotinico, alem disso aminoacidos, como, por exemplo, os acidos α-amino mencionados a- inda anteriormente, e acido metanossulfonico, acido etanossulfonico, acido 2-hidroxietanossulfonico, acido etano-1,2-dissulf0nico, acido benzenossulfo-
nico, acido 4-toluenossulfonico, acido naftaleno-2-sulfonico, 2- ou 3- fosfoglicerato, glucose 6-fosfato, acido N-ciclo-hexisulfamico (com forma?ao dos ciclamatos) ou com outros compostos organicos acidicos, como acido ascorbico. Compostos da formula I com grupos acidicos e basicos tambem podem formar sais internos.
Para isolamento e purificagao, sais farmaceuticamente inapro-
priados tambem podem ser usados.
Os grupos de compost。mencionados abaixo nao devem ser considerados como fechados, mas em um modo utilizavel, por exemplo, pa- ra a substituigao de definigoes gerais por mais especificas, partes destes grupos de composto podem ser mutuamente substituidas uma pela outra ou pelas definigdes dadas acima ou omitidas. As definigdes mencionadas se aplicam ao context。dos principios quimicos gerais, como, por exemplo, as valencias comuns para atomos.
Os compostos preferidos de acordo com a invengao sao os da formula geral (II)
(ID
em que R1, R2’ R31 X, Y e Z0, e m, η, ρ e q tem ο significado indicado acima para os compostos da formula (I).
Um outro grupo preferido de compostos da formula (I), ou parti- cularmente preferivelmente da formula (II) e seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente utilizaveis, sao compostos em que m e 0, 1 ou 2;
η e 0 ou 1; ρ e 0; e q e 1.
Um outro grupo preferido de compostos da formula (I), ou parti- cularmente preferivelmente da formula (II) e seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente utilizaveis, sao compostos em que m e 0, 1 ou 2; η e O ou 1; ρ is 1; e q e 0.
Um outro grupo preferido de compostos da formula (I), ou partl·
cularmente preferivelmente da formula (II) e seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente utilizaveis, sao compostos em que
Y a) e nao-substituido ou substituido por heterociclila e/ou halo- genio e/ou hidroxi e/ou Ci.8-alc0xi -AIqu-,
-AIqu-O-AIqu-, -AIqu-NR4-AIqu-, -AIqu-C(O)-AIqu-, -AIqu-C(O)-NR4-AIqu-, -AIqu-C(O)-AIqu-NR4-AIqu-,
-AIqu-NR4-C(O)-AIqu- ou -AIqu-NR4-AIqu-C(O)-AIqu-, onde Alqu e Ci-e-alquileno linear ou ramificado; ou b) se ρ = O, adicionalmente i) uma Iigagao
ii) nao-substituido ou substituido por heterociclila e/ou halogenio e/ou hidroxi e/ou Ci-e-alcoxi -AIqu-O-, -AIqu-NR4- -AIqu-C(O)- ou
-AIqu-NR4-C(O)-AIqu-O-,
onde Alqu designa Ci-8-alquileno linear ou ramificado; m e 0,1 ou 2; η e 0;
ρ e O ou 1; e q e O ou 1 ；
onde, se ρe = O, q e = 1 esepe = 1,qe = 0.
Um outro, grupo preferido de compostos da formula (I), ou parti- cularmente preferivelmente da formula (II) e seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente utilizaveis, sao compostos em que
R1 e arila ou heterociclila, em particular, benz-imidazolila, ben- zo[1 ’3]dioxolila, benzofuranila, benzotiazolila, benzo[b]tienila, 2H-cromenila, di-hidro-2H-benzo[1，4]oxazinila, 3,4-di-hidro-3H-benzo[1,4]oxazinila, di-hidro- 2H-benzo[1，4]tiazinila, 1a,7b-di-hidro-1 H-ciclopropa[c]cromenila, 2,3-di-hidro- 1H-indolila, imidazo[1 ’2-a]piridila, imidazo[1,5-a]piridila, indazolila, indolila, isobenzofuranila, fenila, piridila ou 1,1a,2,7b-tetra- hidrociclopropa[c]cromenila, que sao substituidos por 1-4 acil-Ci-8-alc0x卜Ci- e-alcoxi, acil- Ci-e-alcoxi-Ci-e-alquila, (N-acil)-Ci-8-alc0xi-Ci-8-alquil-amino, Ci- 8-alcanoila, Ci-e-alcoxi, Ci-S-Blcoxi-C1 -e-alcanoila, Ci-e-alcoxi-Ci-e-alcoxi, Ci-e- alc0xi-Ci-8-alc0xi-Ci.8-alquila, O1.8-alc0xi-Ci.8-alquila, (N-C1 -8-alc0xi)-Ci -8- alquilaminocarbonil-Ci-e-alcoxi, (N-Ci.8-alc0xi)-Ci-8-alquilaminocarbonil-Ci-8- alquila, Ci-e-alcoxi-Ci-e-alquil-carbamoila, Ci-8-alc0xi-Ci-8-alquilcarbonila, Ci- 8-alc0x卜Ci-8-alquilcarbonilamino, Ci-e-alcoxiaminocarbonil-Ci-e-alcoxi, C[8- alc0xi-aminocarbonil-Ci-8-alquila, Ci-8-alcoxicarbonila, Ci.8-alcoxicarbonil-C-i- e-alcoxi, Ci.e-alcoxicarbonil-Ci-e-alquila, Ci.8-alcoxicarbonilamino-Ci-e-alcoxi, Ci-8-alc0xi-carbonilamino-Ci-8-alquila, Ci.8-alquila, (N-Ci-8-alquil)-Ci-8-alc0xi- Ci-8-alquilcarbamoila, (N-Ci-8-alquil)-Ci-8-alc0xi-Ci.8-alquilcarbonilamino, (N- Ci-8-alquil)-Ci-8-alc0xi-carbonilamino, (N-Ci.8-alquil)-Ci.8-alquilcarbonilamino- Ci-8-alc0xi, (N-Ci-e-alquiO-Ci-e-alquilcarbonilamino-C^e-alquila, (N-C1-S- alquiO-CT-e-alquilsulfonilamino-Ci-e-alcoxi, (N-Ci.8-alquil)-Ci-8-
alquilsulfonilamino-Ci-8-alquila, Ci-8-alquilaminocarbonil-Ci-8-alc0xi, di-Ci-s- alquilaminocarbonil-Ci-8-alc0xi, Ci-e-alquilaminocarbonil-Ci-e-alcoxi-Ci-e- alquila, Ci.8-alquil-aminocarbonil-Ci-8-alquila, di-Ci.8-alquilaminocarbonil-Ci-8- alquiia, Ci-8-alquilaminocarbonilamino-Ci.8-alc0xi, C1-S- alquilaminocarbonilamino-Ci-8-alquila, Ci-e-alquilcarbonilamino-Ci-e-alcoxi, Ci-8-alquil-carbonilamino-Ci-8-alquila, Ci-e-alquilcarboniloxi-Ci-e-alcoxi, Ci-e- alquilcarboniloxi-Ci-e-alquila, Ci-e-alquilsulfonil-Ci-e-alcoxi, Ci.8-alquil-sulfonil- Ci-e-alquila, Ci.8-alquilsulfonilamino-Ci.8-alc0xi, Ci-8-alquilsulfonilamino-Ci-8- alquila, opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado carbamoil-Co-e- alcoxi, opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado carbamoil-Co-e- alquiia, ciano-Ci.8-alc0xi, ciano-Ci-8-alquila, C3-8-cicloalquil-Ci-8-alc0xi, C3-8- cicloalquil-Ci.8-alquila, C3-8-cicloalquilcarbonilamino-Ci-8-alc0xi, C3-8- cicloalquil-carbonilamino-Ci-e-alquila, halogenio, Iialo-C1-8-alc0xi’ Iialo-C1-S- alquila, hidroxi-C^e-alcoxi-C^s-alcoxi, hidroxi-Ci-e-alcoxi-Ci-e-alquila, hidroxi- Ci-e-alquila, oxido ou oxo;
onde heterociclila em Ci-e-alcoxi-Ci-e-alquilhetero-ciclila, hetero- ciclil-C0-8-alc0xi, heterociclil-Co-e-alquila e heterociclilcarbonila e preferivel- mente um radical heterociclico monociclico, saturado ou insaturado com 3 a 8, particularmente preferivelmente 3 a 6’ atomos de anel, dentre os mesmos 1 a 4 atomos de nitrogenio e/ou 1 ou 2 enxofre e/ou oxigenio, por exemplo, imidazolila, isoxazolila, morfolinila, oxazolila, oxazolidinila, oxetanila, oxirani- la, piridila, pirazolila, piperidinila, pirrolidinila, tetra-hidropiranila, tetrazolila ou triazolila, que podem ser nao-substituido ou mono- ou polissubstituido, por exemplo, mono-, di-, tri- ou tetrassubstituido, em particular, por (no caso de radicals heterociclila insaturados) oxido ou oxo ou por Ci-e-alcoxi, Ci-e- alquila, opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado amino, ciano, halo- genio ou hidroxi;
onde arila em aril-Co-e-alcoxi e aril-C0-8-alquila e preferivelmente um radical aromatico mononuclear, por exemplo, fenila; que pode ser nao- substituida ou mono- ou polissubstituida, por exemplo, mono ou dissubstitui- da, por Ci-8-alc0xi, Ci-8-alquila, opcionalmente N-mono- ou N,N-Ch-C1-S- alquilado amino, ciano, halogenio ou hidroxi; e
onde cicloalquila em C3-8-cicloalquil-Ci.8-alc0xi, C3^-Cicloalquil- Ci-e-alquila, C3.8-cicloalquilcarbonilamino-Ci-8-alc0xi e C3-8- cicloalquilcarbonilamino-Ci-8-alquila e um radical hidrocarboneto ciclico, sa- turado com 3 a 8, preferivelmente 3-6, atomos de carbono, por exemplo, ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila;
que pode ser nao-substituida ou mono- ou polissubstituida, por exemplo, mono ou dissubstituida, por Ci.8-alc0xi, Ci-8-alquila, opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado amino, ciano, halogenio, hidroxi ou oxo.
Particularmente preferivelmente, R1 e benzimidazolila, 2H-
cromenila, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1 ’ 4]oxazinila， 1a,7b-di-hidro-1 H- ciclopropa[c]cromenila, indazolila, indolila, 2,3-di-hidro-1 H-indolila, fenila ou 1,1 a,2,7b-tetra-hidro-ciclopropa[c]cromenila, que sao mono- ou polissubstitu- ido, como indicado acima; muito particularmente preferivelmente mono- ou polissubstituido por Ci-8-alc0xi, Cve-alcoxi-Ci-e-alcoxi, CwalcdW-Cwalcdxi- Ci-e-alquila, C-i-s-alcoxi-Ci-e-alquila, Ci-e-alcoxicarbonilamino-C!.8-alc0xi, C1- 8-alc0xi-carbonilamino-Ci-8-alquila, Ci-8-alquila, (N-Ci-8-alquil)-Ci-8- alquilcarbonilamino-Ci-e-alcoxi, (N-Ci.8-alquil)-Ci.8-alquilcarbonilamino-Ci-8- alquila, (N-Ci-e-alquiO-Cve-alquilsulfonilamino-Ci-e-alcoxi, (N-Ci.8-alquil)-Ci-8- alquilsulfonilamino-Ci.8-alquiia, Ci-8-alquilcarbonilamino-Ci-8-alc0xi, C1-S- alquil-carbonilamino-Ci-e-alquila, Ci-e-alquilsulfonil-Ci-e-alcoxi, CwaIquH- sulfonil-Ci-e-alquila, Ci.8-alquilsulfonilamino-Ci-8-alc0xi, C1-S-
alquilsulfonilamino-Ci-8-alquila, C3-8-cicloalquilcarbonilamino-Ci-8-alc0xi，C3-S- cicloalquil-carbonilamino-Ci-8-alquila, halogenio, halo-Ci.8-alc0xi, halo-Ci-e- alquila ou oxido.
Um outra grupo preferido de compostos da formula (I), ou partl· cularmente preferivelmente da formula (II) e seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente utilizaveis, sao compostos em que
R2 e Ci-8-alc0xi, Cwalcdxi-Cwalcdxi, Ci.8-alc0xi-Ci-8-alc0xi-Ci. e-alquila opcionalmente substituido por halogenio, Ci-e-alcoxi-Ci-e-alquila, C1- e-alcoxi-Ci-e-alquilamino-Ci-e-alcoxi, Ci-8-alc0xi-Ci.8-alquilamino-Ci.8-alquila, Ci-e-alcoxi-Ci-e-alquilsulfanil-C!^^!^!, Ci-e-alcoxi-C-i-e-alquilsulfanil-C^e- alquila, Ci-e-alcoxi-Co-e-alquil-Cs-e-cicloalquil-Co-e-alcoxi-Ci-e-alquila, Ci-8- alquila, Ci-8-alquilsulfanil-Ci.8-alc0xi, Ci-8-alquilsulfanil-Ci.8-alc0xi-Ci.8-alc0xi, Ci-8-alquilsulfanil-Ci.8-alc0xi-Ci.8-alquila, Ci-e-alquilsulfanil-Ci-e-alquila, aril· C0-8-alc0xi-Ci-8-alc0xi, aril-Co-e-alc^xhCwalquila, ariloxi, C3-8-cicloalquil-C0-8- alcoxi-Ci-e-alcoxi, Cs-e-cicloalquil-Co-e-alcdxhCwalcdxi-Cwalquila, C3-S- cicloalquil-Co-8-alc0xi-Ci-8-alquila, heterociclil-C0-8-alc0xi-Ci.8-alc0xi, heteroci- clil-Co-e-alcoxi-Cvs-alquila ou heterocicliloxi;
onde heterociclila em heterociclil-Co-8-alc0xi-Ci-8-alc0xi, heteroci- clil-Co-8-alc0xi-Ci-8-alquila e hetero-cicliloxi e preferivelmente um radical hete- rociclico monociclico, saturado ou insaturado com 3 a 8, particularmente pre- ferivelmente 3 a 6 atomos no anel, dentre os mesmos 1 a 4 atomos de nitro- genio e/ou 1 ou 2 enxofre e/ou oxigenio, por exemplo, imidazolila, isoxazoli- la, morfolinila, oxazolila, oxazolidinila, oxetanila, oxiranila, piridila, pirazolila, piperidinila, pirrolidinila, tetra-hidropiranila, tetrazolila ou triazolila, que podem ser nao-substituido ou mono- ou polissubstituido, por exemplo, mono-, di-, tri- ou tetrassubstituido, em particular, por (no caso de radicals heterociclila insaturados) oxido ou oxo ou por Ci.8-alc0xi, Ci-8-alquila, opcionalmente N- mono ou N,N-Ch-C1-8-alquilado amino, arila, ciano, halogenio ou hidraxi;
onde arila em aril-Co-e-alcoxi-Ci-s-alcoxi, aril-Co-e-alcoxi-Ci-e- alquila, ariloxi, e tambem em arila como um substituinte em heterociclila, e preferivelmente um radical aromatico mononuclear, por exemplo, fenila; que pode ser nao-substituida ou mono- ou polissubstituida, por exemplo, mono ou dissubstituida, por Ci-8-alc0xi, Ci-8-alquila, opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado amino, ciano, halogenio ou hidroxi; e
onde cicloalquila em C3-8-cicloalquil-C0-8-alc0xi-Ci-8-alc0xi, C3-e- cicloalquil-C0-8-alc0xi-Ci-8-alc0xi-Ci-8-alquila e C3-8-cicloalquil-Co-8-alc0xi-Ci-8- alquila e um radical hidrocarboneto ciclico, saturado, com 3 a 8, preferivel- mente 3-6’ atomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, ciclo-hexila; que pode ser nao-substituida ou mono- ou polissubstitu- ida, por exemplo, mono ou dissubstituida, por Ci-8-alc0xi, Ci-8-alquila, opcio- nalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado amino, ciano, halogenio, hidroxi ou oxo.
Particularmente preferivelmente, R2 e Ci-8-alc0xi, Che-alc^x卜Ci- e-alcoxi, Ci.8-alc0xi-Ci.8-alc0xi-Ci.8-alquila opcionalmente substituido por ha- logenio, Ci-8-alc0xi-Ci-8-alquila, Ci-8-alc0xi-Co-8-alquil-C3-8-cicloalquil-Co-8- alc0xi-Ci-8-alquila, Ci-8-alquila, aril-Co-e-alcoxi-Ci-e-alcoxi, aril-C0-8-alc0xi-Ci-8- alquila, ariloxi, C3-8-cicloalquil-Co-8-alc0xi-Ci.8-alc0xi, C3-e-cicloalquil-Co-8- alc0xi-Ci-8-alc0xi-Ci-8-alquila, C3-8-cicloalquil-C0-8-alc0xi-Ci.8-alquila, hetero- ciclil-Co-8-alc0xi-Ci-8-alc0xi, heterociclil-Co-s-alcoxi-Ci-e-alquila ou heterocicli- loxi,
onde heterociclila em heterociclil-Co-e-alcoxi-Ci-e-alcoxi, heterocl·
clil-C0-8-alc0xi-Ci-8-alquila e hetero-cicliloxi e preferivelmente um radical hete- rociclico monociclico, saturado ou insaturado com 3 a 8’ particularmente pre- ferivelmente 3 a 6，atomos no anel, dentre os mesmos 1 a 4 atomos de ni- trogenio e/ou 1 ou 2 enxofre e/ou oxigenio, por exemplo, imidazolila, isoxa- zolila, morfolinila, oxazolila, oxazolidinila, oxetanila, oxiranila, piridila, pirazoli- la, piperidinila, pirrolidinila, tetra-hidropiranila, tetrazolila ou triazolila, que po- de ser nao-substituido ou mono- ou polissubstituido, por exemplo, mono-, di- ,tri- ou tetrassubstituido, em particular, por (no caso de radicals heterociclila insaturados) oxido ou oxo ou por Ci-8-alc0xi, Ci.8-alquila, opcionalmente N- mono- ou N,N-di-Ci.8-alquilado amino, arila, ciano, halogenio ou hidrdxi;
onde arila em aril-Co-e-alcoxi-Ci.8-alc0xi, aril-Co-e-alcoxi-Ci-e- alquila, ariloxi, e tambem em arila como um substituinte em heterociclila, e preferivelmente um radical aromatico mononuclear, por exemplo, fenila; que pode ser nao-substituido ou mono- ou polissubstituido, por exemplo, mono ou dissubstituido, por Ci.8-alc0xi, Ci-8-alquila, opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado amino, ciano, halogenio ou hidroxi; e
onde cicloalquila em C3-8-cicloalquil-C0-8-alc0xi-Ci-e-alc0xi, C3-8- cicloalquil-C0-8-alc0xi-Ci-8-alc0xi-Ci-8-alquila e C3-8-cicloalquil-Co-8-alc0xi-Ci-8- alquila e um radical hidrocarboneto ciclico, saturado com 3 a 8, preferivel- mente 3-6, atomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, ciclo-hexila; que pode ser nao-substituido ou mono- ou polissubstitu- ido, por exemplo, mono ou dissubstituido, por Ci-8-alc0xi, Ci.8-alquila, opcio- nalmente N-mono- ou N,N-di-Ci.8-alquilado amino, ciano, halogenio, hidroxi ou oxo.
Um outro grupo preferido de compostos da formula (I), ou partl·
cularmente preferivelmente da formula (II) e seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente utiIizaveis, sao compostos em que
X e -AIqu-, -O-AIqu-, -AIqu-O-, -O-AIqu-O-, -S-AIqu-, -AIqu-S-,- NR4-AIqu-, -AIqu-NR4-, -NR4-C(O)-, -C(O)-NR4- ou -O-AIqu-C(O)-NR4, onde Alqu designa Ci-e-alquileno.
Um outro grupo preferido de compostos da formula (I), ou parti-
cularmente preferivelmente da formula (II) e seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente utilizaveis, sao compostos em que m e = 0.
Um outro grupo preferido de compostos da formula (I), ou parti- cularmente preferivelmente da formula (II) e seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente utilizaveis, sao compostos em que
Yea) nao-substituido ou substituido por heterociclila e/ou halo- genio e/ou hidr0xi e/ou Ci-e-alcoxi -AIqu-,
-AIqu-O-AIqu-,
-AIqu-C(O)-NR4-AIqu- ou -AIqu-NR4-C(O)-AIqu-,
onde Alqu designa Ci-8-alquileno linear ou ramificado, ou; b) se ρ = O, e adicionalmente i) uma Iigagao
ii) nao-substituido ou substituido por heterociclila e/ou halogenio e/ou hidr0xi e/ou Ci-e-alcoxi -AIqu-O-, -AIqu-NR4-, -AIqu-C(O)- ou
-AIqu-NR4-C(O)-AIqu-O-, onde Alqu designa Ci-8-alquileno linear ou ramificado e R4 e H ou Ci-e-alquila; e
onde heterociclila em ΙΐθίβΐΌοίοΙΗ-Οο-β-ΗίοόΜ-ΟΊ-β-βΙοόχί, heterod- clil-C0-8-alc0xi-Ci-8-alquila e hetero-cicliloxi e preferivelmente um radical hete- rociclico monociclico, saturado ou insaturado com 3 a 8’ particularmente pre-
ferivelmente 3 a 6’ atomos no anel, dentre os mesmos 1 a 4 atomos de ni- 5
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trogenio e/ou 1 ou 2 enxofre e/ou oxigenio, por exemplo, imidazolila, isoxa- zolila, morfolinila, oxazolila, oxazolidinila, oxetanila, oxiranila, piridila, pirazoli- la, piperidinila, pirrolidinila, tetra-hidropiranila, tetrazolila ou triazolila, que po- de ser nao-substituido ou mono- ou polissubstituido, por exemplo, mono-, di-, tri- ou tetrassubstituido, em particular, por (no caso de radicals heterocl· clila insaturados) oxido ou oxo ou por C-i-e-alcoxi, C-i-e-alquila, opcionalmen- te N-mono- ou N.N-di-Ci-e-alquilado amino, arila, ciano, halogenio ou hidroxi.
Um outro grupo preferido de compostos da formula (I), ou parti- cularmente preferivelmente da formula (II) e seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente utilizaveis, sao compostos em que
Z0 e igual a -U-Z1-
em que Z^ e -C(O)-O-, -O-C(O)O-, -C(O)-NR7-C(O)- ou -O-C(O)-
NR7-C(O)-
em que R7 e H ou Ci-4-alquila; U e um radical bivalente tendo ο seguinte significado:
a)
Ci-8-alquileno linear ou ramificado
b)
——(CH2)v1
em que ν e O ou 1, e v1 e 1; ou g)
(CH2)
2乂 ν
em que Z3 e -O- ou -S-, v3 e 1 e R5 e H.
Os compostos de formula (I) e (II) podem ser preparados de um modo analogo a processos de prepara?ao conhecidos da literatura. Proces-
sos de preparagao similares sao descritos por exemplo, em WO 97/09311 · Detalhes de variantes de preparagdes especificas podem ser tornados dos exemplos.
Os compostos de formulas (I) e (II) tambem podem ser prepara- dos na forma opticamente pura. A separagao em antipodas pode ser reali- zada por metodos conhecidos per se tanto preferivelmente em um estagio anterior na sintese por formagao de sal com um acido opticamente ativo co- mo, por exemplo, acido (+)- ou (-)-mandelico e separagao de sais diastere- omericos por cristalizagao fracional ou preferivelmente em um estagio bem posterior por derivatizagao com uma unidade estrutural auxiliar quiral como, por exemplo, cloreto de (+)- ou )-)-canfanila, e separagao de produtos diaste- reomericos por cromatografia e/ou cristalizagao e subsequente clivagem da Iigagao ao auxiliar quiral. Os sais diastereomericos puros e derivados podem ser analisados usando metodos espectroscopicos comuns para determina- gao da configuragao absoluta de piperidina contida, espectroscopia de raios- X em cristais ύηϊοοε sendo um metodo particularmente apropriado.
Os compostos de formulas (I) e (II) tambem incluem os compos- tos em que um ou mais atomos sao substituidos por seus isotopos nao ra- dioativos estaveis; por exemplo, um atomo de hidrogenio por deuterio.
Derivados de pro-farmacos dos compostos descritos agora sao derivados dos mesmos que, in vivo, usam Iiberagao do composto original por meio de um processo quimico ou fisiologico. Uma pro-farmaco pode ser rea- gido, por exemplo, no composto original na obten?ao de um pH fisiologico ou por conversao enzimatica. Os derivados de pro-farmacos podem ser, por exemplo, esteres de acidos carboxilicos Iivremente disponiveis, derivados tiois de S- e O-acila, alcoois ou fenois, ο grupo acima sendo definido como presentemente. Derivados de ester farmaceuticamente utilizaveis, que po- dem ser reagidos por solvolise em meio fisiologico no acido carboxilico orig卜 nal, como, por exemplo, esteres alquilicos inferiores, esteres cicloalquilicos, esteres alquenilicos inferiores, esteres benzilicos, esteres alquilicos inferio- res mono- ou di-substituidos, como esteres o>(amino, mono- ou dialquilami- no inferiores, carboxila, alcoxicarbonil inferiores) alquilicos ou como esteres
co-(alcanoil0xi, alcoxicarbonil ou dialquilaminocarbonil)-alquilicos inferiores sao preferidos; esteres pivaloiloximetilicos e esteres similares sao conven- cionalmente utilizados.
Devido a intima reIagao entre um composto Iivre e um composto de sal, um certo composto nesta invengao tambem compreende sua forma de sal, se isto e possivel e apropriado.
Os compostos de formulas (I) ou (II), em particular os compostos dos exemplos 1-62，e seus sais farmaceuticamente utilizaveis mostram pro- priedades extensivas em que por um Iado eles Iiberam monoxido de nitroge- nio e por outro Iado tanto inibem diretamente a enzima natural renina como i'ustrado pelos exemplos 1-45 como inibem renina indiretamente quando do metabolismo da farmaco como ilustrado pelos exemplos 46-62. A Iiberagao de monoxido de nitrogenio e sua distribuigao farmacocinetica no organismo vivo junto com a inibigao de renina na circulagao sistemica e no tecido resuh ta em propriedades farmacologicas inesperadamente utilizaveis, que podem ser explicadas como a seguir.
As celulas justaglomerulares do rim secretam a enzima renina na circulagao sistemica, onde renina cliva proteoliticamente ο substrato an- giotensinogenio no produto decapeptideo angiotensina I. Angiotensina I e ainda processada proteoliticamente pela enzima convertendo angiotensina no octapeptideo angiotensina II. Angiotensina Il aumenta a pressao sangui- nes causando vasoconstrigao arterial por Iigagao ao receptor e um decres- cimo na excre?ao de sodio. Alem disso, angiotensina Il aumenta a atividade de NADPH oxidase e, assim, leva a ruptura de monoxido de nitrogenio, que leva a um decrescimo no relaxamento vascular dependente do endotelio, a hipertrofia, proiiferagao e migragao de celulas do musculo liso, a forma^ao de matriz extracelular, e a reagdes trombopticas e inflamatorias. A inibigao da atividade de renina enzimatica leva a formagao diminuida de angiotensina I e, assim, a diminuigao do teor de angiotensina II. A supressao da formagao de angiotensina Il leva a um decrescimo na pressao sanguinea arterial e a prevengao de dano a tecido dependente da pressao sanguinea e indepen- dente da pressao sanguinea.
O monoxido de nitrogenio tern a propriedade de ativar reversi- velmente guanilato soliivel de ciclase, uma enzima muito difundida que pode ser encontrada nas celulas de qualquer sistema organico. Neste processo, ο monoxido de nitrogenio liga-se ao dominio contendo enzima hemo, por meio do que sua atividade catalitica, que converte trifosfato de guanosina em mo- nofosfato de guanosina ciclico, e aumentada. Concentragdes aumentadas de monofosfato de guanosina ciclico relaxam as celulas do milsculo Iiso nos vasos venosos e, em alguns casos, vasos sanguineos arteriais, no coragao, no intestino, no trato urogenital, nas vias aereas e no Otero; eles, alem disso, inibem a agregagao e adesao de plaquetas e bloqueiam ο acijmulo de Ieu- cocitos nas paredes dos vasos. Estes efeitos explicam, como se acredita, as contribuigoes vasculoprotetoras do monoxido de nitrogenio. De fato, virtual· mente, qualquer fator de risco cardiovascular, como, por exemplo, pressao sanguiriea elevada, diabetes, hiperlipidemia e fumo podem ser conectados com uma diminuigao no relaxamento basal e no vascular induzido por mono- xido de nitrogenio estimulado.
A inver^ao aqui descrita torna disponivel uma nova abordagem terapeutica para pressao sanguinea elevada e doengas independentes da pressao sanguinea e dependentes da pressao sanguinea, em que os com- postos de formulas (I) e (II), por um Iado, inibem renina danificando tecido e promovendo pressao sanguinea elevada e, por outro lado, Iiberam monoxido de nitrogenio protegendo tecido e relaxando tecido. Farmacologicamente, os compostos de formulas (I) e (II) permitem ο relaxamento dos vasos arteriais e do sangue venoso pela distribuigao sistemica dos compostos e, assim, inibigao de renina sistemica e Iiberagao de monoxido de nitrogenio. Em con- traste com ο uso separado de am bos os principios ativos, isto e, de um inibi- dor de renina e de uma substancia de libera?ao de monoxido de nitrogenio, os compostos da invengao aqui descritos permitem uma distribuigao sistemi- ca uniforme e, assim, um efeito equilibrado no sangue e nos vasos sangui- neos, pressao sanguinea e tecido. O perfil farmacologico dos compostos de formulas (I) e (II) pode
ser trabalhado usando ο seguinte sistema. Os sistemas de teste in vitro aqui descritos permitem, independentemente um do outro, a determinagao direta das propriedades de inibigao de renina e das propriedades de Iiberagao de monoxido de nitrogenio de um composto. Os sistemas de teste in vivo aqui descritos permitem a determinagao do efeito combinado da inibigao de reni- na seja diretamente ou quando do metabolismo do farmaco e Iiberagao de monoxido de nitrogenio sobre a pressao sanguinea e sobre as fungdes do tecido.
A fim de distinguir as contribuigdes da diminuigao da pressao sanguinea e da protegao de tecido e pela inibigao de renina a partir da Iibe- ragao de monoxido de nitrogenio de um composto oralmente administrado, as fungdes de diminuigao da pressao sanguinea e protegao do tecido de um composto nitrato de ester sao comparadas com a substancia parental Iivre de nitrato com igual distribuigao farmacocinetica. Se a Iiberagao de monoxi- do de nitrogenio nao se realiza ou se realiza de um modo farmacologicamen- te nao-apropriado, nenhuma diminuigao da pressao sanguinea ou nenhuma protegao de tecido adicional pode ser mostrada. Se, no entanto, a distribul· gao e Iiberagao farmacocinetica, por razoes provavelmente nao conclusiva- mente explicaveis, se realizam nos tecidos reguladores da pressao sangui- nea e sensiveis a monoxido de nitrogenio, como mostrado presentemente, uma diminuigao da pressao sanguinea ou protegao de tecido adicional do coragao e dos rins pode ser funcionalmente mostrada.
A determinagao das propriedades de inibigao de renina diretas de um composto pode ser realizada usando sistemas de teste enzimaticos in vitro. Os sistemas de teste in vitro determinam a formagao de angiotensina I a partir de substrato de renina natural ou recombinante na presenga de a- mostras no plasma humano ou enzima renina purificada. Um sistema de tes- te in vitro frequentemente usado e descrito por Nussberger et al. (1987) em J. Cardiovascular Pharmacology, vol. 9’ pp. 39-44. O teste determina quanti- tativamente a formagao de angiotensina I no plasma humano na presenga ou ausencia de inibidores de renina em varias faixas de concentragao. As concentragoes de angiotensina I produzida sao medidas por uma investiga- gao radioimuno.
Os compostos da presente invengao, em particular os compos- tos ilustrados nos exemplos 1-45, mostrados nestes sistemas de teste in vi- tro dirigem as ag5es de inibigao de renina em faixas de concentragao mini- mas de 10'10 a 10"7 mol/l. A eficiencia dos compostos pode ser expressada usando valores IC50, que representam a concentragao de certo compost。 que suprime ο teor de angiotensina I em 50%. Os valores IC50 dos compos- tos obtidos estavam na faixa de 0,1 nM a 100 nM, a maioria destes na faixa de 1 nM a 10 nM. Alguns compostos nitrato de ester mostraram valores IC50 similares, isto e, mais altos, identicos ou alternativamente menores, em comparagao com suas substancias parentais Iivres de nitrato. A determinagao das propriedades de Iiberagao de monoxido de
nitrogenio de um composto, seja por agao enzimatica ou nao enzimatica, pode ser realizada por meio de testes de reatividade vascular in vitro. O tes- te de reatividade vascular in vitro mede a capacidade do monoxido de nitro- genio Iiberado de relaxar um anel da aorta ou anel de veia pretendido, que e mantido em uma camara de orgaos. Instrug5es frequentemente usadas sao descritas por Gonzales et al·, em Adv. Physiol. Educ. (2000) 24: 13-21. A aorta toracica ou a veia femoral e isolada de ratos Wistar sacrificados e ex- sanguinados e cortada para dar aneis de 2 mm de comprimento. Os aneis vasculares sao armazenados em camaras de orgaos. As trocas no desen- volvimento de tensao apos a agao dos compostos sao registradas por um transmissor de sinal isometrico, que e conectado a um sistema de detecgao computadorizado. O programa de computador analisa as curvas de tempo, quantidades de periodo e de tamanho entre as contragdes. Os compostos de teste aqui descritos mostraram ag5es de relaxamento de vasos em vasos pre-contraidos com fenilefrina em faixas de concentragao de aproximada- mente 10"5 a 10"4 mol/l. A atividade de relaxamento de vasos induzida por monoxido de nitrogenio dos compostos pode ser expressa em pontos per- centuais de relaxamento de vasos maximos, obtidos com nitroprusseto de sodio (SNP), com relagao ao torn contratil induzido por fenilefrina (0,1 μΜ); em 100 μΜ, ο composto do exemplo 6 mostrou 15% de relaxamento, ο com- posto do exemplo 8, 20%, ο composto do exemplo 9, 8%, ο composto do
exemplo 14, 25%, ο composto do exemplo 21, 20%, e ο composto do exem- plo 34, 8%.
A determinagao da inibigao in vitro de agregagao de plaquetas (IPA) por monoxido de nitrogenio pode ser realizada usando ο seguinte sis- tema de teste. Plasma enriquecido com plaquetas de sangue de rato e obti- do por centrifugagao. A capacidade de agregagao das plaquetas pode ser medida opticamente usando um agregometro turvometrico. A agao de agre- gagao-inibigao dos compostos de formulas (I) e (II) pode ser determinada com reIagao a agentes estimuladores de agregagao usando difosfato de a- denosina (ADP). Os compostos de teste (10-500 μΜ) podem ser adicionados a solugao de plaquetas aqui 1-5 minutos antes da introdugao de ADP (1-10 μΜ). A densidade optica determinada no sistema de teste determina ο grau de agregagao de plaquetas.
Os compostos de formulas (I) e (II) Ievam a um decrescimo na agregagao de plaquetas induzida por ADP. O decrescimo percentual estava entre 20 e 60%.
As a^oes de diminuigao da pressao sanguinea in vivo dos com- postos de formulas (I) e (II) podem ser mostradas em ratos duplamente transgenicos (dTGR), que superexpressam tanto ο gene para angiotensino- genio humano como ο gene para renina humano e, como um resultado disto, a hipertensao desenvolve-se. Os valores da pressao sanguinea e valores da taxa cardiaca podem ser determinados continuamente, por exemplo, por meio de equipamento de telemetria cronicamente implantado. Um sistema de telemetria pode consistir em um transmissor de frequencia de radio, um aparelho receptor e um sistema de detecgao delta. O cateter de transmissao de pressao do sensor de pressao pode ser implantado na aorta abdominal. Apos a operagao, os ratos sao deixados durante um periodo de recuperagao de 7 dias, onde ο registro de telemetria pode indicar a restauragao de um ritmo de osciIagao de 24 horas da pressao sanguinea e da taxa cardiaca antes dos compostos poderem ser testados. Os compostos de formulas (I) e (II) podem ser administrados
oralmente por meio de tubos estomacais. As trocas de pressao sanguinea
podem ser registradas durante 24 horas apos uma dosagem Onica ou duran- te continuamente 2 a 42 dias apos dosagem mijltipla. A dose administrada, consistindo em composto dissolvido ou colocado em suspensao no veiculo, esta na faixa de 0,5 mg/kg do peso corporal ate 100 mg/kg do peso corporal. As trocas de pressao sanguinea podem ser expressas por meio de valores medios da pressao sanguinea arterial (MAP), a fim de descrever a pressao media em um ciclo cardiaco.
O uso dos compostos de formulas (I) e (II) resultou em diminui- g5es da pressao sanguinea arterial media (MAP) de 20 a 70 mmHg. Alem disso, alguns compostos nitrato de ester mostraram diminuig5es da pressao sanguinea mais fortes em comparagao com seus compostos parentais iivres de nitrato.
A distribuigao farmacocinetica de um composto de formulas (I) ou (II) pode ser determinada por comparagao das concentrates no plasma dependentes de tempo de um composto apos administragao oral ou intrave- nosa a um organismo vivo como, por exemplo, um camundongo, um rato ou um cachorro. As doses usadas para administragao oral estao na faixa de 0,5 a 50 mg/kg do peso corporal; para administragao intravenosa, doses de 0,5 a 20 mg/kg do peso corporal sao administradas. Para uso intravenoso, a formulagao utilizavel de um composto pode ser administrada a grupos de 3 a oito animais, por exemplo, a veia caudal de um rato, para uso oral, por meio de um tubo estomacal. Volumes de amostras de sangue eticamente justifi- caveis podem ser retirados dos animais, de acordo com um padrao de tem- po apropriado, por exemplo automaticamente por meio de um AccuSampIer (DiLab Europe, Lund, Suecia), e transferidos para recipientes heparinizados. Amostras no plasma produzidas sao armazenadas, ate a determinagao da concentragao de um composto contido, por exemplo, por cromatografia Ii- quida e analise espectral de massa, em -17 a -23 0C. Os compostos das formulas (I) e (II) mostraram biodisponibilidades absolutas na faixa de 10- 50% e meias-vidas de eliminagao de 2-12 horas. Os niveis no plasma de um composto tambem podem ser expressados por area sob os valores de curva (AUC)1 que perm item uma outra comparagao dos compostos. Assi m, os
compostos de formulas (I) e (II) mostraram valores AUC na faixa de 500 a 15.000 ng χ h/ml.
A influencia do fluxo coronariano e efeitos antiisquemicos dos compostos de formulas (I) e (II) tambem podem ser medidos in vivo por meio de um modelo de perfusao. Para isto’ ο coragao e removido de ratos pre- tratados com os compostos de formulas (I) e (II) apos anestesia, e este e montado em um aparelho Langendorff apos canulagao da aorta, em que po- de ser suprido com perfusado rico em oxigenio. Apos reter a veia cava e vei- as pulmonares, e a canulagao da arteria pulmonar, ο fluxo coronariano pode ser determinado por meio de um medidor de fluxo. O fluxo coronariano foi medido volumetricamente e expressado como os miliiitros do perfusado que sao coletados em um minuto. O fluxo coronariano pode ser medido antes e apos indugao de isquemia, a isquemia sendo iniciada pela interrupgao da perfusao durante 30 minutos e um periodo de reperfusao de 30 minutos se- guindo apos a abertura do fluxo. Assim, ο fluxo coronariano no periodo de reperfusao pode ser comparado com ο do periodo pre-isquemico. Os com- postos de formulas (I) e (II) sao assim capazes de aumentar ο fluxo corona- riano em 50-200%.
A agao de protegao de tecido de um compost。de formulas (I) e (II) apos uso a Iongo prazo pode ser determinada in vivo por medigoes de proteinuria e da fungao renal, como indicadores de dano aos rins. As investi- gag5es podem ser realizadas em ratos do sexo masculino de 4 semanas de idade, para renina humana e ratos transgenicos duplamente angiotensino- genios (dTGR). Os animais sao divididos em grupos de tratamento e rece- bem a farmaco, substancia de comparagao ou veiculo (controle) durante 7 semanas. A dose usada para administragao oral pode estar na faixa de 0,5 a 100 mg/kg do peso corporal. Durante ο periodo de estudo total, os animais recebem alimentagao padrao e agua da torneira ab libitum. Os animais sao colorados em uma gaiola metabolica uma vez semanalmente a fim de de- terminar a excregao de albumina em 24 horas (AE) na urina, diurese, natriu- rese e osmolalidade da urina. Alem disso, os rins podem ser funcionalmente investigados determinando a taxa de fiItragao glomerular, por exemplo usan-
do um metodo de Iohexol, excregao de creatinina, por exemplo, por meio da concentragao de creatinina no plasma, e a taxa de perfusao renal, por e- xemplo, usando ο metodo de para-aminohipurato. Ao termino do estudo, os animais sao sacrificados e os rins e corag5es removidos para determinagao do peso e investigagoes imuno histologicas (fibrose de tecido, infiItragao de leucocitos, marcadores de inflamagao, etc). A extensao de fibrose de tecido pode ser mostrada, por exemplo, com os seguintes anticorpos policlonais: antifibronectina, anticolageno IV. A extensao de infiltragao nas celulas pode ser mostrada, por exemplo, com os seguintes anticorpos monoclonais: anti- CD4, anti-CD8, anti-ED1, anti-MHCII, anti-CD68 e anti-0x6. Como marcado- res de inflamagao, TG β, MCP-1, TNFa ou IL-6 imunologicamente captura- dos podem ser usados. A avaliagao semiquantitativa de varias se?5es dos rins e coragoes mostraram um decrescimo em fibrose de tecido e inflamagao de tecido apos uso dos compostos de formulas (I) e (II).
IC50 μΜ IPA MAP mmHg AUC AE μθ/24 h CF % Fib Cl Compos- to X 10-100 50% 20-70 500- 15.000 100- 5.000 50-200 + Compos- to paren- tal X+ O 20% 20-50 500- 15.000 20- 10.000 20-50 ++
A comparagao destes parametros farmacologicos permite nao
somente que ο perfil melhorado de um compost。nitrato de ester seja obser- vado comparado a seu composto parental Iivre de nitrato, mas tambem que os compostos nitrato de ester otimos desta invengao sejam identificados. Abreviaturas: IC, concentragao inibitoria; plC, Iogaritmo negativo do IC; IPA, inibigao da agregagao de plaquetas; MAP, pressao arterial media; AUC, area sob a curva; AE, excregao de albumina; CF, fluxo coronariano; Fib, fibrose; Cl, infiltragao celular.
A fim de obter os efeitos desejados em um paciente a ser trata- do, os compostos da presente invengao podem ser administrados oralmente ou enteralmente, como, por exemplo, intravenosamente, intraperitonealmen- te, intramuscularmente, retalmente, subcutaneamente ou, alternativamente,
por injegao direta do agente ativo Iocalmente no tecido ou tumores. O termo paciente parafraseia animais de sangue quente e mamiferos, como, por e- xemplo, seres humanos, primatas, gado, cachorros, gatos, cavalos, ovelhas, camundongos, ratos e porcos. Os compostos podem ser administrados co- mo uma preparagao farmaceutica ou incorporados em um dispositivo de administragao que garante efusao duradoura do composto. A quantidade de substancia a ser administrada pode variar em uma faixa ampla e pode ser qualquer dose eficiente. Dependendo dos pacientes a serem tratados ou condigao a ser tratada e tipo de administragao, a dose do agente ativo efici- ente pode estar entre aproximadamente 0,005 e 50 miligramas por quilo- grama do peso corporal diariamente, mas preferivelmente entre aproxima- damente 0,05 e 15 miligramas por quilograma do peso corporal diariamente.
Para administragao oral, os compostos podem ser formulados em form as farmaceuticas so Iidas ou liquidas, por exemplo, como capsulas, pilulas, comprimidos, comprimidos revestidos, granulos, pos, suspensdes ou emulsdes. A dose de uma forma farmaceutica solida pode ser uma capsula de gelatina dura comum, que pode ser carregada com agentes ativos e exci- pientes, como Iubrifica^oes e cargas, como, por exemplo, lactose, sacarose e amido de milho. Uma outra forma de administragao pode ser a formapao de comprimidos da substancia ativa da presente invengao. A formagao de comprimidos pode ser realizada com auxiliares de compressao convencio- nais como, por exemplo, lactose, sacarose, amido de milho, combinados com aglutinantes consistindo em goma acacia, amido de milho ou gelatina, desintegrantes como amido de batata ou polivinilpirrolidona reticulada (PVPP) e Iubrificantes como acido estearico ou estearato de magnesio. Ex- cipientes apropriados para capsulas de gelatina moles sao, por exemplo, oleos vegetais, ceras, gorduras, poliois semi-solidos e liquidos, etc. Excipien- tes apropriados para a preparagao de solugdes e xaropes sao, por exemplo, agua, poliois, sacarose, agiicar invertido, glicose, etc.
Para administragao retal, os compostos podem ser formulados nas formas farmaceuticas solidas ou liquidas como, por exemplo, suposito- rios. Excipientes estaveis para supositorios sao, por exemplo, oleos naturais
ou endurecidos, ceras, gorduras, poliois semissolidos ou liquidos, etc. Para administragao parenteral, os compostos podem ser formu- Iados como uma dose injetavel do agente ativo em um Iiquido ou suspensao. As preparag5es contem geralmente um solvente esteril fisiologicamente tole- ravel, que pode conter uma emulsao agua-em-oleo, com ou sem tensoativo, e outros excipientes farmaceuticamente aceitaveis. Oleos que podem ser usados para preparagoes deste tipo sao parafinas e triglicerideos de origem em planta, animal ou sintetica, como, por exemplo, oleo de amendoim, oleo de soja e oleo mineral. Em geral, solugdes injetaveis contem veiculos Iiqui- dos como mais preferivelmente agua, sal comum, dextrose ou solug5es reIa- cionadas a agiicar, etanol e glicois, como propileno glicol ou polietileno glicol.
As substancias podem ser administradas como um sistema de curativo transdermico, como uma injegao de deposito ou implante se a for- mulagao torna possivel uma Iiberagao prolongada do agente ativo. O agente ativo pode ser comprimido como granulos ou para dar cilindros estreitos e pode ser administrado subcutaneamente ou intramuscularmente como uma injegao de deposito ou implante.
Alem disso, as preparag5es farmaceuticas podem ainda conter conservantes, solubilizantes, substancias que aumentam a viscosidade, es- tabilizadores, agentes umectantes, emulsificantes, adogantes, colorantes, aromatizantes, sais para alteragao da pressao osmotica, tampoes, agentes de revestimento ou antioxidantes. Elas tambem podem conter outras subs- tancias terapeuticamente valiosas.
Um outro objeto da presente ϊηνβηςδο e ο uso dos compostos de formula (I), ou preferivelmente de formula (II), e seus sais farmaceuticamente utilizaveis no tratamento e/ou prevengao de doen^as mediadas com renina que sao complicadas por deficiencia de monoxido de nitrogenio, como, por exemplo, pressao sanguinea elevada, hipertrofia do ventriculo esquerdo, falha cardiaca, angina pectoris estavel, angina pectoria instavel, angina, sin- drome coronariana aguda, angina vasoespatica, derrame, disturbios isque- micos, infarto do miocardio, danos de reperfusao isquemica, sindrome de Raynaud, trombose,, fibrilagao atrial, arritmias cardiacas, dislipidemia, ate-
rosclerose, prevengao de estenose apos angioplastias, doengas oclusivas das arterias perifericas, disturbios ereteis, diabetes tipo 1 e tipo 2, complica- g5es diabeticas, nefropatia, retinopatia, neuropatia, hipertensao arterial pul- monar, distijrbios do trato digestivo, hipertensao da veia porta, cirrose do figado.
Os compostos descritos agora da invengao permitem os seguin-
tes metodos de uso:
-Como uma combinagao terapeutica na forma de uma prepara- gao ou de um kit que e composto de componentes individuals, consistindo em um composto descrito agora, na forma Iivre ou como um sal farmaceuti- camente utilizavel, e pelo menos uma forma farmaceutica cujo agente ativo tem uma agao de diminuigao da pressao sanguinea, inotropica, antidiabeti- ca, na diminuigao de Iipidios ou antioxidante, que pode ser usada tanto si- multaneamente como sequencialmente. A preparagao e ο kit podem conter instrugdes de uso.
- Como um metodo para uso combinado, como, por exemplo, em
uma sequencia simultanea ou sequencial, ou uma quantidade terapeutica- mente eficiente de um composto aqui descrito, na forma Iivre ou de sal far- maceuticamente utilizavel, e de um segundo agente ativo tendo agao de di- minuigao da pressao sanguinea, inotr0pica，anti-diabetica, na diminuigao de Iipidios ou anti-oxidante.
Os compostos descritos agora e seus sais farmaceuticamente utilizaveis podem ser usados em combinagao com:
(i) um ou mais agentes ativos de diminuigao da pressao sangui- nea, como do tipo, por exemplo: - inibidores do receptor de angiotensina Il como candesartan,
irbesartan, olmesartan, losartan, valsartan, telmisartan, eprosartan, etc.;
-inibidores de enzima convertendo angiotensina (ACE), como quinopril, ramipril, trandolapril, lisinopril, captopril, enalapril, etc.;
-inibidores do canal de calcio como nifedipina, nicardipina, vera- pamil, isradipina, nimodipina, amlodipina, felodipina, nisoldipina, diltiazem, fendilina, flunarizina, perhexilina, galopamil, etc.;
-diureticos como hidroclorotiazida, cloro-tiazida, acetazolamida, amiloride, bumetanida, benztiazida, acido etacrinico, furosemida, indacrino- na, metolazona, triamtereno, clor-talidona etc.;
-antagonistas de receptor aldoesterona como espironolactona,
eplerenona;
- antagonistas de receptor endotelina como bosentano;
-inibidores de fosfodiesterase como amrinona, sildenafil; -vasodilatadores diretos como di-hidralazina, minoxidil, pinacidi- la, diazoxido, flosequinano etc.;
-antagonistas de receptor a- e β-adrenergico como fentolamina, fenoxibenzamina, prazosina, doxazosina, terazosina, carvedilol, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol etc.;
-inibidores de endopeptidase neutros (NEP); -simpatoliticos como metildopa, clonidina, guanabenz, reserpi-
na;
(ii) um ou mais agentes ativos inotropicos, como do tipo, por e-
xemplo:
-gli'cosideos cardiacos como digoxina; -estimuladores de receptor α-adrenergico como dobutamina -hormonios de tiroide como tiroxina (iii) um ou mais agentes ativos anti-diabeticos, como do tipo, por
exemplo:
-insulinas como aspartato de insulina, insulina humana, Iispro insulina, glargina insulina e outros derivados de insulina de agao, rapida, media ou longa, e suas combinagoes; - sensibilizadores de insulina como rosiglitazona, pioglitazona;
-sulfonilureias como glimepirida, clorpropamida, glipizida, glibu-
rideo etc.;
-biguanidas como metformina; -inibidores de glucosidase como acarbose, miglitol, - meglitinidas como repaglinida; nateglinida etc.;
(iv) um ou mais agentes ativos de diminuigao de lipideos, como
do tipo, por exemplo: - inibidores de reductase HMG-CoA como lovastatina, fluvastati-
na,
pravastatina, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina etc.;
- derivados de fibrato como fenofibrato, gemfibrozil etc.;
- agentes ativos de ligação de ácido de bile como colestipol, co-
lestiramina, colesevelam;
- inibidores de absorção de colesterol como ezetimiba;
- inibidores de Iipase como orlistato;
- ácido nicotínico como niacina
(v) um ou mais agentes ativos com um efeito anti-oxidante direto
ou indireto, como do tipo, por exemplo:
- vitaminas e derivados de vitamina como beta-caroteno, Iicope- no, vitamina A como retinol (vitamina A1), 3,4-didehidroretinol (vitamina A2), e 3-hidroxiretinol (vitamina A3), vitamina C ou ácido ascórbico e vitamina E
ou a-tocoferol,
- ácido lipóico, sulfonato de 2-mercaptoetano, cisteína,
- enzimas como superóxido dismutase, catalase etc.;
e outros agentes ativos que são usados para o tratamento de pressão san- güínea elevada, distúrbios vasculares, rim e fígado e também são utilizáveis para a prevenção de sintomas de tolerância a remédios. Combinações deste tipo podem ser usadas separadamente ou em preparações que contém um número de componentes.
Os compostos agora descritos e seus sais farmaceuticamente utilizáveis podem ser de uso como combinações com: (i) um sistema de teste diagnóstico que permite a determinação
quantitativa da concentração de renina no plasma (PRC)
(ii) um sistema de teste diagnóstico que permite a determinação quantitativa da concentração de aldoesterona no plasma (PAC)
(iii) um sistema de teste diagnóstico que permite a determinação quantitativa da atividade de renina no plasma (PRA)
(iv) um sistema de teste diagnóstico que permite a determinação quantitativa da relação da concentração de aldoesterona no plasma para a concentração de renina (ARC)
(v) um sistema de teste diagnóstico que permite a determinação quantitativa da relação da concentração de aldoesterona no plasma para a atividade de renina no plasma (ARR).
Tais combinações de um sistema de teste diagnóstico e uma
terapia podem ser usadas independentemente ou como uma preparação com componentes individuais. EXEMPLOS
Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção. Todas temperaturas são indicadas em graus Celsius, pressões em mbar. Se não mencionado de outro modo, as reações ocorrem em temperatura ambiente. A abreviação "Rf = xx (A)" significa, por exemplo, que o valor de Rf xx é de- terminado no sistema solvente A. A relação quantitativa de solventes para um outro é sempre indicada em partes por volume. Nomes químicos para produtos finais e intermediários foram gerados com o auxílio do programa AutoNom 2000 (Nomenclatura Automática).
Sistemas de fase móvel de cromatografia de camada fina: A concentração de diclorometano-metanol-amônia 25% = 200:20:1
B concentração de diclorometano-metanol-amônia 25% =
200:20:0,5
C concentração de diclorometano-metanol-amônia 25% = 200:10:1
D concentração de diclorometano-metanol-amônia 25% = 90:10:1
E concentração de diclorometano-metanol-amônia 25% = 60:10:1
F concentração de diclorometano-metanol-amônia 25% = 200:30:1
G diclorometano-metanol = 9:1
Gradiente HPLC em Hypersil BDS C-18 (5 pm); coluna: 4 χ 125 mm
I 90% água*/10% acetonitrila* a 0% água*/100% acetonitrila* em
minutos + 2,5 minutos (1,5 ml/min) H 95% água75% acetonitrila* a 0% água*/100% acetonitrila* em
40 minutos (0,8 ml/min)
* contém 0,1% de ácido trifluoroacético As seguintes abreviações são usadas:
Rf relação de distância correndo de uma substância para a dis- tância da frente do eluente a partir do ponto de partida em cromatografia de camada fina
Rt tempo de retenção de uma substância em HPLC (em minu-
tos)
P.f. Ponto de fusão (temperatura) Método geral A: (desproteção N-Boc I)
A solução de 1 mmols de "derivado de N-Boc" em 5 ml de cloro- fórmio é tratada sucessivamente com 15 ml em metanol e 2,5 ml de HCI a 2N e agitada durante 18 horas a 60 °C. A mistura de reação é resfriada em temperatura ambiente, despejada sobre solução aquosa de hidrogenocarbo- nato de sódio a 1M (40 ml) e extraída com éter terc-butil metílico (2 X 60 ml). As fases orgânicas são lavadas com salmoura (1 X 60 ml), secas usando sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo por meio de cromatografia instantânea (S1O2 60F). Método geral B: (hidroqenacão)
A solução de 1 mmols de "substrato" em 15 ml de tetra- hidrofurano-metanol 1:1 é hidrogenada na presença de 100 - 200 mg de Pd/C 10% durante 2-20 horas a 15 - 20°C. A mistura de reação é submetida à filtração por clarificação e o filtrado é evaporado. O composto do título é obtido do resíduo por meio de cromatografia instantânea (S1O2 60F). Método geral C: (redução de 9-BBN)
A solução de 1 mmols de "lactama" em 3 ml de tetra-hidrofurano é tratada com 3,2 - 6,4 mmols de 9-BBN (em tetra-hidrofurano a 0,5M) e agi- tada a refluxo durante 1-2 horas (verificação da conversão usando HPLC). A mistura de reação é resfriada em temperatura ambiente, tratada com 3,2 - 6,4 mmols de etanolamina e evaporada. O resíduo é agitado durante a noite a 0 0C em acetato de etila - heptano 1:1 (30 ml), submetido à filtração por clarificação e o filtrado é evaporado. O composto do título é obtido do resí- duo por meio de cromatografia instantânea (S1O2 60F). Método geral D: (O-alquilacão I) A solução de 1 mmols de "álcool" e 1,0 - 2,0 mmols de "haloge- neto de benzila" em 2,0 ml de Ν,Ν-dimetilformamida é tratada com agitação a -10 0C com 1,1 mmols de hidreto de sódio (60% dispersão em óleo). A mistura de reação é agitada durante 1 hora a -10 0C e 18 horas em tempera- tura ambiente. A mistura é despejada sobre solução aquosa de hidrogeno- carbonato de sódio a 1M (50 ml) e extraída com éter terc-butil metílico (2 X 50 ml). As fases orgânicas são lavadas sucessivamente com água (1 X 50 ml) e salmoura (1 X 60 ml), secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo por meio de cromatografia instantâ- nea (SiO2 60F).
Método geral E: (cloracão)
A solução de 40 mmols de "álcool benzílico" em 6,40 ml de piri- dina e 100 ml de diclorometano é lentamente adicionada em gotas a 0 - 5°C em uma solução pré-resfriada de 7,65 ml de cloreto de tionila em 20 ml de diclorometano. A mistura de reação é agitada durante 1 hora cada a 0°C e então em temperatura ambiente e subseqüentemente despejada sobre 200 ml de água gelada. A mistura é extraída com diclorometano (2 X 200 ml). As fases orgânicas são lavadas sucessivamente com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 1M (2 X 200 ml) e salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F). Método geral F: (alguilacão de fenol I)
A mistura de 20 mmols de "fenol" em 60 ml de Ν,Ν- dimetilformamida é agitada com 4,15 g de carbonato de potássio e 30 mmols de "halogeneto" ou "tosilato" durante 24 horas a 100°C. A mistura de reação é então evaporada. O resíduo é tratado com 1M solução aquosa de hidroge- nocarbonato de sódio (40 ml) e extraída com acetato de etila (2 X 60 ml). As fases orgânicas são lavadas com salmoura (1 X 60 ml), secas usando sulfa- to de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F). Método geral G: (alquilacão fenol II)
Uma suspensão de 1 mmols de "tosilato", 2 mmols de "fenol", 2 mmols de carbonato de potássio e 20 ml de acetonitrila é agitada durante 24 h a 90°C. A mistura de reação é então evaporada. O resíduo é tratado com uma solução hidrogenocarbonato de sódio saturado e extraído com acetato de etila (2X). As fases orgânicas são lavadas com salmoura, secas usando sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F). Método geral H: (tosilacão)
Uma solução de 12 mmols de cloreto de p-toluenossulfonila em ml de diclorometano é adicionada em gotas a 0°C a uma solução de 10 mmols de "álcool" ou "amina", 15 mmols de trietilamina e 1 mmols de 4- dimetilaminopiridina em 90 ml de diclorometano. A mistura de reação é agi- tada durante 2-18 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação é diluída com diclorometano e subseqüentemente lavada com água e salmou- ra, seca usando sulfato de sódio e evaporada. O composto do título é obtido do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F). Método geral I: (alquilacão de fenol III)
Uma suspensão de 1 mmols de "fenol", 1,0-1,5 mmols de "tosila- to" ou "brometo", 1,5 mmols de carbonato de césio e 2 ml de acetonitrila é agitada durante 2 horas a 80°C. A mistura de reação é resfriada, despejada sobre água e extraída com acetato de etila (2X). As fases orgânicas são la- vadas com salmoura, secas usando sulfato de sódio e evaporadas. O com- posto do título é obtido do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F).
Método geral J (desililacão de álcool) Uma solução de 1 mmols de "éter silílico" em 5 ml de tetra-
hidrofurano é tratada com 1,5 - 2,0 mmols de fluoreto de tetrabutilamônio (solução em tetra-hidro-furano a 1M) e a solução é agitada durante 1 -2 horas em temperatura ambiente. A solução de reação é subseqüentemente diluída com água e extraída 2X com éter terc-butil metílico. As fases orgânicas combinadas são secas usando sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60 F). Método geral K (redução de borano)
A solução de 1 mmols de "substrato" em 3 ml de tetra- hidrofurano é tratada com 3,0 - 6,0 mmols de complexo de borano-tetra- hidrofurano (em tetra-hidrofurano a 1M) e agitada durante 1 - 3 horas em temperatura ambiente (verificação da conversão usando HPLC ou TLC). A mistura de reação é resfriada em temperatura ambiente, tratada com 3,0 - 6,0 mmols de metanol e evaporada. O composto do título é obtido do resí- duo por meio de cromatografia instantânea (S1O2 60F). Método geral L (desproteção de N-Tos I) 0,44 mmols de di-hidrogenofosfato de sódio e 0,90 mmols de
amálgama de sódio (10% Na) são adicionados sucessivamente em tempera- tura ambiente a uma solução de 0,09 mmols de "tosil amida" em 10 ml de metanol. A mistura de reação é agitada durante 2-18 horas, diluída com á- gua e extraída com acetato de etila. A fase orgânica é separada e lavada com salmoura, seca usando sulfato de sódio e evaporada. O composto do título é obtido do resíduo por meio de cromatografia instantânea (S1O2 60F). Método geral M (O-alquilacão II)
Uma solução de 1 mmols de "álcool secundário" em 5 ml de te- tra-hidrofurano é tratada em temperatura ambiente com 1 mmols de brometo de metilmagnésio (35% de solução em éter dietílico). A solução de reação é aquecida a refluxo durante 5 minutos e subseqüentemente tratada com uma solução de 2,2 mmols de "oxirano" em 1 ml de THF. A mistura de reação é aquecida a refluxo durante 1 -5 horas, despejada sobre uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturada e a mistura é extraída com éter terc-butil metílico. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F). Método geral N (desproteção de N-Tos II)
0,5 ml de uma solução de carga de naftalenídeo de sódio azul- verde (de 0,04 g de sódio e 0,22 g de naftaleno em 5 ml de dimetoxietano) são adicionados a -60°C a uma solução de 0,1 mmols de "tosilamida" em 2 ml de dimetoxietano. Após 3-6 horas, a mistura de reação é diluída com á- gua e extraída com diclorometano (2X). As fases orgânicas combinadas são lavadas sucessivamente com salmoura, secas usando sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo por meio de cromato- grafia instantânea (SiO2 60F).
Método geral O (desproteção de N-Cbz)
A solução de 1 mmols de "derivado de N-Cbz" em 15 ml de te- tra-hidrofurano é hidrogenada na presença de 100-200 mg de Pd/C 10% du- rante 2-20 horas a 15 - 20°C. A mistura de reação é submetida à filtração por clarificação e o filtrado é evaporado. O composto do título é obtido do resí- duo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F). Método geral P (nitracão de álcool)
Uma suspensão bem agitada de 1,25 mmols de tetrafluoroborato de nitrônio em 2 ml de acetonitrila sob uma atmosfera de argônio é lenta- mente tratada a -10 - O0C com uma solução de 1,3 mmols de 2,4,6- trimetilpiridina em 1 ml de acetonitrila. A mistura é vigorosamente agitada durante 30 minutos a 0°C e subseqüentemente uma solução de 1 mmols de "álcool" em 2 ml de acetonitrila é lentamente adicionada. A mistura é agitada vigorosamente durante 2 horas, subseqüentemente despejada sobre água gelada e extraída com éter dietílico (4X). As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 F60). Método geral Q (desproteção de N-Boc II)
mmols de ácido trifluoroacético são adicionados em gotas a O0C a uma solução de 1 mmols de "derivado de N-Boc" em 10 ml de diclo- rometano. A mistura de reação é agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Subseqüentemente, ela é despejada sobre 15 ml de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado resfriada em gelo e a mistura é extraída três vezes com 30 ml cada de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas usando sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 F60).
Método geral R (proteção N-Boc) 1,15 mmols de dicarbonato de di-terc-butila são adicionados a uma solução de 1 mmols de "amina" e 1,2 mmols de trietilamina em 12 ml de diclorometano. A mistura de reação é agitada durante 14 horas em tempera- tura ambiente. Subseqüentemente, é diluída com 20 ml de dicloro-metano e a fase orgânica é extraída sucessivamente com 10 ml de 0,2N de HCI, 10 ml de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado e 10 ml de sal- moura. A fase orgânica é seca usando sulfato de sódio e evaporada. O composto do título é obtido do resíduo por meio de cromatografia instantâ- nea (SiO2 F60). Método geral S (nitracão de mesilato)
1,6 mmols de nitrato de tetrabutilamônio são adicionados a uma solução de 1 mmols de "mesilato" em 5 ml de tolueno. A mistura de reação é agitada durante 18 horas a 110°C. Subseqüentemente, ela é filtrada através de sílica gel (eluente EtOAc-heptano 1:1) e a solução resultante é evapora- da.
Método geral T (mesilacão de álcool)
1,2 mmols de cloreto de metanossulfonila são adicionados em gotas em temperatura ambiente a uma solução de 1 mmols de "álcool" e 3,5 mmols de trietilamina em 8 ml de diclorometano. A mistura de reação é agi- tada durante 2 horas em temperatura ambiente. Subseqüentemente ela é diluída com diclorometano e a fase orgânica é lavada sucessivamente com água, solução de ácido cítrico aquosa a 1M e uma solução saturada de hi- drogenocarbonato de sódio. A fase orgânica é seca usando sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é empregado no próximo estágio sem outra purifica- ção.
Método geral U (copulacão de amida)
5,0 mmols de trietilamina e 1,0 mmols de anidrido de tri- propilfosfônico cíclico [68957-94-8] (50% em acetato de etila) são adiciona- dos em temperatura ambiente a uma solução de 1,0 mmols de "ácido" e 1,0 mmols de "amina" em 20 ml de diclorometano. A mistura de reação é agita- da durante 1-3 horas, diluída com diclorometano e lavada com HCI a 1N e salmoura. As fases orgânicas combinadas são secas usando sulfato de só- dio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 F60). Método geral V (proteção de N-Cbz)
Uma solução de 1 mmols de "amina" em 6 ml de acetato de etila é tratada com 6 ml de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio satura- da. A mistura de fase dois é resfriada a O0C1 lentamente tratada com 1,01 mmols de cloroformato de benzila e subseqüentemente agitada durante 2 horas. A mistura de reação é extraída com acetato de etila-tetra-hidrofurano. As fases orgânicas são evaporadas e, o composto do título é obtido do resí- duo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 F60). Método geral W: (O-alquilacão II)
A solução de 1 mmols de "álcool" em 2,0 ml de N,N- dimetilformamida é tratada a O0C com agitação com 2,2 mmols de hidreto de sódio (60% dispersão em óleo) e agitada durante 1 hora. Subsequentemen- te, a mistura é resfriada a -5°C e 2 mmols de tolueno-4-sulfonato de (R)-3- triisopropilsilanilóxi-butila são adicionados. A mistura de reação é agitada durante 3 horas a 60°C e então resfriada em temperatura ambiente. Subse- qüentemente, a mistura é diluída com éter terc-butil metílico e despejada sobre água gelada. A mistura resultante é extraída três vezes com éter terc- butil metílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas usando sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F). Método geral X: (copulação de éster pentafluorofenílico)
Uma solução de 1 mmols de "éster pentafluorofenílico" em 3 ml de Ν,Ν-dimetilformamida é adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio a 0°C com agitação a uma solução de 1 mmols de "álcool" ou "amina" e 1 mmols de trietilamina em 15 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. A mistura de rea- ção é agitada em temperatura ambiente até a reação é completa de acordo com cromatografia de camada fina. Ela é despejada em solução tampão a pH 3, levada a pH 1 usando HCI a 1 Me extraída com diclorometano (2X). A fase orgânica é seca usando sulfato de sódio e evaporada. O composto do título é obtido do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 F60). Método geral Y: (nitração de halooeneto)
Uma mistura de 1 mmols de "halogeneto" e 2,58 mmols de nitra- to de prata em 5 ml de acetonitrila é aquecida a 70°C durante 20 minutos no forno de microondas. Subseqüentemente é filtrada através de Hyflo e a solu- ção resultante é evaporada. O composto do título é obtido do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 F60). Método geral Z: (formação de carbonato/formação de carbamato)
Uma solução de 1 mmols de "carbonato de p-nitrofenila " em 3 ml de Ν,Ν-dimetilformamida é adicionado com agitação a O0C sob uma atmosfera de nitrogênio a uma solução de 1 mmols de "álcool" ou "amina" e 1 mmols de trietilamina em 15 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. A mistura de re- ação é agitada em temperatura ambiente até a reação é completa de acordo com cromatografia de camada fina. Ela é despejada em solução tampão a pH 3, levada a pH 1 usando HCI a 1 M e extraída com diclorometano (2X). A fase orgânica é seca usando sulfato de sódio e evaporada. O composto do título é obtido do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 F60). Método geral AA: (formação de carbonato de 4-nitrofenila)
1 mmols de carbonato de bis(4-nitrofenil) [5070-13-3] e 3 mmols de Ν,Ν-dimetilaminopiridina em 15 ml de diclorometano são adicionados em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio a uma solução de 1 mmols de "álcool", e agitada até a reação é completa de acordo com croma- tografia de camada fina. A mistura é despejada em solução tampão a pH 3, levada a pH 1 usando HCI a 1 M e extraída com diclorometano (2X). A fase orgânica é seca usando sulfato de sódio e evaporada. O composto do título é obtido do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 F60). Exemplo 1
6-[(3R.4R.5S)-4-(4-Metoxifenil)-5-nitrooxipiperidin-3-iloximetil1-4-(3- metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1.41oxazina
Analogamente ao método Q, partindo de (3R,4R,5S)-4-(4- metoxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetóxi]-5-nitro-oxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila, o composto do títu- lo é identificado por meio do valor de Rf. Os materiais de partida são preparados como a seguir:
a) (3R.4R.5SV4-(4-Metoxifenil)-3-[4-(3-metoxipropin-3.4-di-hidro-2H-benzo- Γ1,41oxazin-6-ilmetóxn-5-nitrooxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método P1 partindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4- (4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il- metóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila, o composto do título é identifi- cado por meio do valor de Rf.
b) (3S,4S,5R)-3-Hidróxi-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro- 2H-benzof1,41oxazin-6-ilmetóxi1 piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método R, partindo de (3S,4S,5R)-4-(4-
metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidin-3-ol [873945-55-2], o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
De acordo com o processo descrito no exemplo 1, os seguintes compostos são preparados em um modo análogo: Exemplos
9 6-((3R.4R.5S)-4-r4-((S)-3-Metóxi-2-metilpropóxi-metiD fenill-5-
nitrooxipiperidin-3-ilóxi-metil)-4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H-benzo- f1,41oxazina
Partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-((S)-3-metóxi-2-metil-propoximetil)
fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] pipe- ridin-3-ol [911854-43-8].
29 6-((3R.4R.5S)-4-(4-í(S)-1 -(3-Fluorofenil)-pirrolidin-3-ilóxil fenil)-5-
nitrooxipiperidin-3-iloximetil)-4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H-benzof1,4]- oxazina
Partindo de (3S,4S,5R)-4-{4-[(S)-1-(3-Fluorofenil)-pirrolidin-3- ilóxi] fenil}-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidin-3-ol [873945-18-7]. Exemplo 2
6-f(3R.4R,5S)-4-(4-Metoxifenil)-5-((S)-2-nitroóxi-propóxi)_piperidin-3-
iloximetin-4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzof1.41oxazina
Analogamente ao método Q, partindo de (3R,4R,5S)-4-(4- metoxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] -5-((S)-2-nitrooxipropóxi) piperidina-1-carboxilato de terc-butila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
Os materiais de partida são preparados como a seguir: a) (3R.4R.5S)-4-(4-Metoxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H-benzo- [1,41oxazin-6-ilmetóxi1-5-((S)-2-nitrooxipropóxi) piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método S, partindo de (3S,4R,5R)-3-((R)-2- metanossulfonilóxipropóxi)-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di- hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de cerc-butila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
b) (3S.4R.5R)-3-((R)-2-Metanossulfonil-oxipropóxi)-4-(4-metoxifenin-5-r4-(3- metóxi-propil)-3.4-di-hidro-2H-benzon .41oxazin-6-il-metóxi1 piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método T, partindo de (3S,4R,5R)-3-((R)-2-
hidroxipropóxi)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo- [1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
c) (3S.4R,5R)-3-((R)-2-Hidroxipropóxi)-4-(4-metoxifenil)-5-r4-(3-metoxipropil)- 3.4-di-hidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxi1 -piperidina-1-carboxilato de térc-
butila
Analogamente ao método R, partindo de (R)-1-{(3S,4R,5R)-4-(4- metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidin-3-ilóxi}propan-2-ol, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
d) (R)-1-((3S.4R.5R)-4-(4-Metoxifenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H- benzoH ,41oxazin-6-ilmetóxn piperidin-3-ilóxi) propan-2-ol
Analogamente ao método O, partindo de (3R,4R,5S)-4-(4- metoxifenil)-3-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il- metóxi]-5-((R)-1-oxiranilmetóxi) piperidina-1-carboxilato de benzila, o com- posto do título é identificado por meio do valor de Rf.
e )_(3R.4R.5S)-4-(4-Metoxifenih-3-f4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H- benzoM ,41oxazin-6-ilmetóxi1 -5-((R)-1 -oxiranilmetóxi) piperidina-1 -carboxilato de benzila
Uma solução de 0,493 mmols de ((3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-(4- metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila [873945-56-3] em 2 ml de tetra- hidrofurano é tratada com 0,789 mmols de hidreto de sódio (60% dispersão em óleo). A mistura é agitada durante 45 minutos a 40°C. Uma solução de 0,986 mmols de tolueno-4-sulfonato de (R)-l-oxiranimetila [113826-06-5] em 1,5 ml de tetra-hidrofurano é adicionado e a mistura de reação é aquecida a 50 0C durante 3 horas. A mistura de reação é despejada sobre uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturada e a mistura é extraída com éter terc-butil metílico (3X). Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secos usando sulfato de sódio e evaporados. O composto do título é identificado por meio do valor de Rf do resíduo por meio de cromato- grafia instantânea (SiO2 60F).
De acordo com o processo descrito no exemplo 2, os seguintes compostos são preparados em um modo análogo: Exemplos
6 6-f(3R,4R,5S)-4-[4-(2-Metoxietoximetil) fenil1-5-((R)-2-nitrooxipro- póxi)piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H-benzo[1.41-
oxazina
Partindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(2-metoxietoximetil) fenil]- 5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina- 1-carboxilato de benzila [912346-67-9] usando tolueno-4-sulfonato de (S)-1- oxiranimetila [70987-78-9].
7 6-r(3R.4R.5SM-í4-(4-Etilfenóxi) fenin-5-((R)-2-nitrooxipropóxO piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H-benzon.41oxazina
Partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-(4-etilfenóxi)-fenil]-3-hidróxi-5-[4-(3- metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1 - carboxilato de benzila usando tolueno-4-sulfonato de (S)-l-oxiranilmetila [70987-78-9].
Os materiais de partida são preparados como a seguir: a) (3S.4S.5F0-4-r4-(4-Etilfenóxn fenil-3-hidróxi-5-r4-(3-mfitnxiproDin-3.4-di- hidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1 piperidina-1-carboxilato de benzila
Analogamente ao método J, partindo de (3R,4R,5S)-4-[4-(4- etilfenóxi) fenil]-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il- metóxi] -5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila, o composto do título é obtido como um óleo amarelo. Rf (EtOAc-heptano 1:1)= 0,19; Rt = 5,73 (gradiente I).
b) (3R.4R.5S)-4-f4-(4-Etilfenóxfl fenin-3-f4-(3-metoxiDroDin-3.4-di-hidro-2H- benzoM .4Voxazin-6-ilmetóxi1 -5-triisoproDilsilanilóxi-Diperidina-1 -carboxilato
de benzila
Uma solução de 1 mmols de (3R,4R,5S)-4-(4-hidroxifenil)-3-[4- (3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsi-
lanilóxi-piperidina-1 -carboxilato de benzila [912346-44-2], 3 mmols de ácido 4-etilfenilborônico [63139-21-9], 2,2 mmols de acetato de cobre (II), 5 mmols de trietilamina e 700 mg de peneira molecular (4A, pó) em 10 ml de dicloro- metano anidro é agitado em temperatura ambiente durante 24 horas. A mis- tura de reação é submetida à filtração por clarificação e o filtrado é evapora- do. O composto do título é obtido do resíduo por meio de cromatografia ins- tantânea (SiO2 60F) como um óleo amarelo. Rf (EtOAc-heptano 1:2) = 0,34; Rt = 5,78 (gradiente I).
11 6-r(3R.4R.5SV4-r4-(4-Metoxibutóxi)fenin-5-((S)-2-nitrooxipropó-
xi^piperidin-3-iloximetin-4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H-benzo[1.41oxazina
Partindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(4-Metoxibutóxi) fenil]-5-[4- (3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1 -
carboxilato de benzila.
Os materiais de partida são preparados como a seguir: a^ (3S.4S.5R)-3-Hidróxi-4-f4-(4-metóxi-butóxi) fenill-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4- di-hidro-2H-benzoí1.41oxazin-6-ilmetóxn piperidina-1 -carboxilato de benzila
Uma solução de 1,379 mmols de (3R,4R,5S)-4-[4-(4- metoxibutóxi) fenil]-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetóxi] -5-triiso-propilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila em 10 ml de tetra-hidrofurano é tratada em temperatura ambiente com 2,758 mmols de fluoreto de tetrabutilamônio triidratado. Após 1 hora, a mistura de reação é tratada com 0,5 ml de água e a mistura é evaporada até secura. O com- posto do título é obtido do resíduo como um óleo branco turvo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,60 (EtOAc); Rt = 4,94 (gradien- te I).
b) (3R.4R,5SV4-í4-(4-Metoxibutóxi) fenin-3-f4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidiO- 2H-benzon,4l-oxazin-6-ilmetóxi1-5-triisopropilsilanilóxi-piperidina-1- carboxilato de benzila
Analogamente ao método K, partindo de (3R,4R,5S)-4-[4-(4- metoxibutóxi) fenil]-3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] -5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila, o composto do título é obtido como um óleo incolor. Rf = 0,19 (EtO- Ac-heptano 1:1).
c) (3R,4R.5S)-4-[4-(4-Metoxibutóxi) fenil1-3-f4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3.4-di- hidro-2H-benzori,41oxazin-6-ilmetóxi1-5-triisopropil-silaniloxipiperidina-1-
carboxilato de benzila
Analogamente ao método D, partindo de (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4- [4-(4-metoxibutóxi) fenil]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato de benzila e 6-clorometil-4-(3-metoxipropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona [857272- 02-7], o composto do título é obtido como um óleo amarelado. Rt = 7,24 (gradiente I).
d) (3R,4R,5S)-3-Hidróxi-4-[4-(4-metóxi-butóxi) fenill-5-triiso-propilsilanilóxi- piperidina-1-carboxilato de benzila
Analogamente ao método F, partindo de (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4- [4-hidroxifenil]-5-triiso-propilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila [873945-27-8] e 1 -bromo-4-metoxibutano [4457-67-4], o composto do título é obtido como um óleo amarelo. Rt = 6,63 (gradiente I). 17 (3R,4R,5S)-4-f4-(2-MetoxietoximetiD fenil]-3-f4-(3-metoxipropin-
2.2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetóxi] -5-((S)-2-nitrooxipropóxi) piperidina Partindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(2-metoxietoximetil) fenil]-
5-[4-(3-metoxipropil)-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetóxi] piperidina-1-
carboxilato de benzila. O material de partida é preparado como a seguir: a) (3S,4S,5R)-3-Hidróxi-4-[4-(2-metóxi-etoximetil) fenin-5-[4-(3-metoxipropil)- 2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetóxi1 piperidina-1-carboxilato de benzila
Analogamente ao exemplo 91, partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-(2- metoxietoximetil) fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-2H-cromen-6-
ilmetóxi] piperidin-3-ol [911855-53-3], o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
23 (3R,4R,5S)-4-{4-í3-(2-Metoxibenzilóxi) propóxil -fenil)-3-f4- metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil-óxi1-5-((S)-2-nitrooxipropóxi) piperidina
Partindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-{4-[3-(2-metoxibenzilóxi) pro-
póxi] fenil}-5-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzilóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila.
Os materiais de partida são preparados como a seguir: a) (3S,4S,5R)-3-Hidróxi-4-(4-[3-(2-metóxi-benzilóxi) propóxil fenil)-5-í4-
metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzilóxil piperidina-1-carboxilato de benzila
Analogamente ao método J, partindo de (3R,4R,5S)-4-{4-[3-(2- metoxibenzilóxi) propóxi] fenil}-3-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzilóxi]-5- triiso-propilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
b) (3R.4R.5S)-4-(4-r3-(2-Metoxibenzilóxi)-propóxi1 fenil)-3-f4-metóxi-3-(3- metóxi-propóxi) benzilóxi1-5-triisopropilsilanil-oxipiperidina-1 -carboxilato de benzila
Analogamente ao método D, partindo de (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4- {4-[3-(2-metoxibenzilóxi)-propóxi] fenil}-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-
carboxilato de benzila [873945-54-1] e 4-bromometil-1-metóxi-2-(3- metoxipropóxi) benzeno [172900-73-1], o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
24 N-[2-(2-{2-[(3R,4R.5S)-4-(4-[3-(2-Metóxi-benzilóxi) propóxil fenil)- 5-((R)-2-nitro-oxipropóxi) piperidin-3-ilóxp etóxi) -fenil) etill-acetamida
Partindo de (3R,4S,5S)-3-{2-[2-(2-acetilamino-etil) fenóxi) etóxi}-
5-hidróxi-4-{4-[3-(2-metóxi-benzilóxi) propóxi] fenil} piperidina-1 -carboxilato de benzila usando (S)-l-oxiranimetil tolueno-4-sulfonato [70987-78-9]. Os materiais de partida são preparados como a seguir:
a) (3R,4S,5S)-3-{2-[2-(2-Acetilaminoetil)-fenóxi1 etóxi)-5-hidróxi-4-(4-í3-(2- metóxi-benzilóxi) propóxil fenil) piperidina-1-carboxilato de benzila
Analogamente ao método J, partindo de (3R,4R,5S)-3-{2-[2-(2- acetilaminoetil) fenóxi) etóxi}-4-{4-[3-(2-metoxibenzilóxi) propóxi] fenil}-5- triiso-propilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato de benzila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
b) (3R,4R.5S)-3-(2-f2-(2-Acetilaminoetil)-fenóxi1 etóxi)-4-(4-f3-(2- metoxibenzilóxi)-propóxi1 fenil|-5-triisopropilsilanilóxi-piperidina-1-carboxilato
de benzila
Analogamente ao método G, partindo de (3R,4R,5S)-4-{4-[3-(2- metoxibenzilóxi) propóxi] fenil}-3-[2-(tolueno-4-sulfonilóxi) etóxi]-5-triisopropil- silaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila e N-[2-(2-hidroxifenil) etil] aceta- mida, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf. c) (3R,4R,5S)-4-{4-[3-(2-Metoxibenzilóxi)-propóxi1 fenil)-3-r2-(tolueno-4- sulfonilóxi)-etóxi1-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato de benzila
Analogamente ao método H1 partindo de (3R,4R,5S)-3-(2- hidroxietóxi)-4-{4-[3-(2-metóxi-benzilóxi) propóxi] fenil}-5-triisopropilsilanilóxi- piperidina-1-carboxilato de benzila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
d) (3R.4R,5S)-3-(2-Hidroxietóxi)-4-(4-í3-(2-metoxibenzilóxi) propóxil fenil)-5- triisopropil-silaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila
1 mmols de (3R,4R,5S)-3-alilóxi-4-{4-[3-(2-metoxibenzilóxi) pro- póxi] fenil}-5-triisopropilsilanil-oxipiperidina-1-carboxilato de benzila é inicial- mente introduzido com agitação em temperatura ambiente em uma mistura de tetra-hidrofurano/água 3:1 (4 ml) e tratado com 0,01 mmols de tetróxido de ómio (2,5% em peso em terc-BuOH). Subseqüentemente, 2,54 mmols de periodato de sódio são adicionados em porções. A mistura de reação é agi- tada ainda durante 2 horas. A mistura de reação é evaporada. O resíduo é colocado em suspensão em uma mistura de dicloro-metano/metanol 1:1 (12 ml), resfriado a 5°C e tratado em porções com 6,08 mmols de borohidreto de sódio. A mistura de reação é agitada a 5°C durante 1,5 horas e subsequen- temente evaporada. O resíduo é agitado em diclorometano, filtrado através de um filtro de fibra de vidro e lavado com diclorometano. O filtrado é lavado com uma mistura de salmoura/água 1:1, filtrado através de lã de vidro, seco usando sulfato de sódio e evaporado. O composto do título é identificado por meio do valor de Rf do resíduo por meio de cromatografia instantânea (S1O2 60F).
e) (3R.4R.5S)-3-Alilóxi-4-(4-[3-(2-metóxi-benzilóxi) propóxil fenil)-5- triisopropilsilanil-oxipiperidina-1-carboxilato de benzila
Analogamente ao método D, partindo de (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4- {4-[3-(2-metoxibenzilóxi)-propóxi] fenil}-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 - carboxilato de benzila [873945-54-1] e brometo de alila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
6-í(3R.4R.5S)-4-{4-[3-(2-Metoxibenzilóxi)-propóxi1 fenil)-5-((S)-2-
nitrooxipropóxi)-piperidin-3-iloximetil-1-(3-metoxipropil)-3,3-dimetil-2,3-di- hidro-1 H-indol
Partindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-{4-[3-(2-metoxibenzilóxi) pro- póxi] fenil)-5-[1 -(3-metóxi-propil)-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilmetóxi]- piperidina-1-carboxilato de benzila.
Os materiais de partida são preparados como a seguir: a) (3S.4S.5R)-3-Hidróxi-4-(4-í3-(2-metóxi-benzilóxi) propóxil fenil)-5-ri-(3- metoxipropil)-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilmetóxi1-piperidina-1- carboxilato de benzila
Analogamente ao método J, partindo de (3R,4R,5S)-4-{4-[3-(2- metoxibenzilóxi) propóxi] fenil}-3-[1 -(3-metoxipropil)-3,3-dimetil-2,3-di-hidro- 1H-indol-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf. b) (3R.4R.5SM-{4-f3-(2-MetoxibenzilóxO-propóxi1 feniD-3-Π -(3-metoxiproDiD- 3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilmetóxi1-5-triisopropilsilaniloxipiperi^ carboxilato de benzila Analogamente ao método D, partindo de (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-
{4-[3-(2-metoxibenzilóxi)-propóxi]fenil}-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1- carboxilato de benzila [873945-54-1] e 6-bromometil-1-(3-metoxipropil)-3,3- dimetil-1,3-di-hidroindol-2-ona [857274-09-0], o composto do título é identifi- cado por meio do valor de Rf.
6-[(3R,4R.5S)-4-[4-(2-Metoxietoximetil)-fenill-5-((S)-2-nitrooxipropóxi)piperi- din-3-iloximetin-4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,41oxazina Partindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(2-metoxietoximetil) fenil]-
5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina- 1-carboxilato de benzila [912346-67-9].
6-f(3R,4R,5S)-4-[4-(4-Metoxibutóxi)_fenill-5-((R)-2-
nitrooxipropóxO piperidin-3-iloximetill-4-(3-metoxipropin-3.4-di-hidro-2H- benzofl ,41oxazina
Partindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(4-Metoxibutóxi) fenil]-5-[4- (3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1 - carboxilato de benzila (exemplo 11a) usando tolueno-4-sulfonato de (S)-I- oxiranimetila [70987-78-9] no estágio e. 31 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-Metoxifenil)-5-((R)-2-nitrooxipropóxi) piperi-
din-3-iloximetil1-4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H-benzof1.41oxazina
Partindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3- metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo- [1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1 - carboxilato de benzila [873945-56-3] usando tolueno-4-sulfonato de (S)-1- oxiranimetila [70987-78-9] no estágio e. Exemplo 3
6-í(3R.4R,5S)-4-(4-Metoxifenin-5-nitrooximetil-piperidin-3-iloximetin-4-(3- metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzon.41oxazina
Analogamente ao método Q1 partindo de (3R,4R,5S)-4-(4- metoxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-
ilmetóxi]-5-nitrooximetilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
Os materiais de partida são preparados como a seguir:
a)_(3R.4R.5S)-4-(4-Metoxifenil)-3-í4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzofl .41 oxazin-6-ilmetóxn -5-nitrooximetilpiperidina-1 -carboxilato de terc- butila
Analogamente ao método S, partindo de (3S,4R,5R)-3- metanossulfonilóximetil-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro- 2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
b )_(3S.4R.5R)-3-Metanossulfonilóxi-metil-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-
metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidina-1-
carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método T, partindo de (3S,4R,5R)-3- hidroximetil-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila, o com- posto do título é identificado por meio do valor de Rf.
c) (3S,4R.5R)-3-Hidroximetil-4-(4-metoxifenin-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4-di- hidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1 piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método R, partindo de {(3S,4R,5R)-4-(4- metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidin-3-il}-metanol, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
d}_((3S,4R,5R)-4-(4-Metoxifenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-di-hidro-2H-
benzofl .41oxazin-6-il-metóxi1 piperidin-3-il) metanol
Analogamente ao método B, partindo de (3S,4R,5R)-3- hidroximetil-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-il-metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
e) (3S,4R.5R)-3-Hidroximetil-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-di- hidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi1 piperidina-1-carboxilato de benzila Analogamente ao método K, partindo de (3S,4R,5R)-3-
hidroximetil-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila, o composto do título é obtido como um óleo amarelo. Rf = 0,18 (EtOAc-heptano = 2:1); Rt = 4,79 (gradiente I). f) (3S,4R,5R)-3-Hidroximetil-4-(4-metóxi-fenin-5-r4-(3-metoxipropil)-3-oxo- 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxil piperidina-1-carboxilato de ben- zila Uma solução de 1,919 mmols de (3R,4R,5S)-4-(4-metoxifenil)-3- [4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] -5- tritilóxi-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila em 20 ml em metanol e 4 ml de tetra-hidrofurano é tratada com 7,960 mmols de monohidrato de ácido p- toluenossulfônico e agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura de reação é despejada sobre uma solução aquosa de hidrogenocar- bonato de sódio saturada e extraída com diclorometano (3x). As fases orgâ- nicas combinadas são secas usando sulfato de sódio e evaporadas. O com- posto do título é obtido como um óleo incolor e usado na forma bruta no pró- ximo estágio. Rf = 0,10 (EtOAc-heptano = 2:1); Rt = 4,44 (gradiente I).
g) (3R,4R.5S)-4-(4-Metoxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3.4-di-hidro-2H- benzoM ,4l-oxazin-6-ilmetóxi1-5-tritiloximetilpiperidina-1-carboxilato de benzila
Analogamente ao método D, partindo de (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4- (4-metoxifenil)-5-tritilóxi-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila, o composto do título é obtido como uma cera incolor. Rf = 0,26 (EtOAc-heptano = 1:1); Rt = 6,25 (gradiente I).
h )_(3R,4R,5S)-3-Hidróxi-4-(4-metoxifenil)-5-tritiloximetilpiperidina-1-
carboxilato de benzila
Analogamente para o processo descrito no método B (metanol- tetra-hidrofurano 3:1 é usado como um solvente) e em método V, partindo de (3R,4R,5S)-1-benzil-4-(4-metoxifenil)-5-tritiloximetilpiperidin-3-ol [303043-53- 0], o composto do título é obtido como um óleo amarelo. O composto do títu- lo é usado na forma bruta no próximo estágio. Rf = 0,25 (EtOAc-heptano = 1:1).
De acordo com o processo descrito no exemplo 3, os seguintes
compostos são preparados em um modo análogo: Exemplos
6-((3R,4R,5S)-4-f4-(4-metoxibutoxifenil-5-nitro-oximetilpiperidin-
3-iloximetil)-4-(3-metóxi-propin-3.4-di-hidro-2H-benzon.41oxazina Partindo de {(3S,4R,5R)-4-[4-(4-metoxibutóxi)-fenil]-5-[4-(3-
metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidin-3-il} me- tanol. Os materiais de partida são preparados como a seguir:
a) ((3S,4R.5R)-4-[4-(4-Metoxibutóxi) fenil1-5-í4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro- 2H-benzo[1,4loxazin-6-ilmetóxi] piperidin-3-il) metanol
Analogamente ao método L1 partindo de [(3S,4R,5R)-4-[4-(4- metoxibutóxi) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetóxi] -1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-il] metanol, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
b) f(3S.4R.5R)-4-[4-(4-Metoxibutóxi) fenin-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro- 2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxn-1 -(tolueno-4-sulfoniQ piperidin-3-in-metanol
Analogamente ao método F, partindo de 4-[(3S,4R,5R)-3-
hidroximetil-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il] fenol e 1-bromo-4-metoxibutano [4457-67-4], o composto do título é obtido como um óleo amarelado, Rf = 0,28 (EtOAc-heptano 2:1); Rt = 5,07 (gradiente I).
ç]_4-[(3S,4R,5R)-3-Hidroximetil-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-di-hidro-2H-
benzoM ,41oxazin-6-il-metóxi1 -1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-4-ill-fenol
Uma solução de 3,99 mmols de [(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5- [4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] -1 -(tolueno- 4-sulfonil)-piperidin-3-il] metanol em 35 ml de Ν,Ν-dimetil-formamida é trata- da com 39,9 mmols de etanotiolato de sódio e a suspensão resultante é a- quecida a 120°C durante 21 horas. A mistura de reação é resfriada a 0°C e ajustada a pH 2 usando 2M de HCI. A mistura é diluída com água e extraída com éter terc-butil metílico (2X). As fases orgânicas combinadas são secas usando sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido do re- síduo como uma espuma amarelada por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,19 (EtOAc-heptano 2:1); Rt = 4,35 (gradiente I).
d]_r(3S,4R,5R)-4-(4-Metoxifenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-di-hidro-2H-
benzof 1,41oxazin-6-il-metóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ill-metanol
Analogamente ao método Exemplo 9e, partindo de {(3S,4R,5R)- 4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetóxi] piperidin-3-il} metanol (exemplo 3c), o composto do título é obtido como um óleo incolor. Rf = 0,25 (EtOAc-heptano 2:1); Rt = 4,83 (gradiente I). 21 6-((3R,4R.5S)-4-[4-((S)-3-Metóxi-2-metil-propoximetin fenill-5-
nitrooximetilDiDeridin-3-iloximetil)-4-(3-metoxipropilV3.4-di-hidro-2H- benzoíl .41oxazina
Partindo de (3R,4R,5S)-1-benzil-4-[4-((S)-3-metóxi-2- metilpropoximetil) fenil]-5-tritiloximetil-piperidin-3-ol.
Os materiais de partida são preparados como a seguir: a) (3R.4R.5SV1-Benzil-4-[4-((S)-3-metóxi-2-metil-propoximetin fenill-5- tritiloximetilpiperidin-3-ol
Uma solução de 23,84 mmols de 1-benzil-4-[4-((S)-3-metóxi-2- metilpropoximetil) fenil]-5-tritilóxi-metilpiperidin-3-ol em 171 ml de tetra- hidrofurano é tratada a 65°C com 11,92 mmols de ácido L-(+)-mandélico. Após 1 minuto, mais 158 ml de hexano são adicionados. A solução é lenta- mente resfriada em temperatura ambiente, subseqüentemente tratada com 23 ml de hexano e agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. A suspensão branca é resfriada a 10°C e filtrada. Os cristais brancos são lava- dos com 40 ml de tetra-hidrofurano-hexano 1:3, secos sob vácuo e subse- qüentemente dissolvidos em 200 ml de diclorometano. A fase orgânica é lavada sucessivamente com 50 ml uma solução de carboxilato de sódio sa- turado, 30 ml de água e 20 ml de salmoura, seca usando sulfato de sódio e evaporada. O produto bruto contém o composto do título com uma pureza isomérica de 80% (determinado por meio de HPLC quiral). A fim de aumen- tar a pureza isomérica a 100%, o processo de clivagem de racemato acima é repetido com 0,75 equivalente de ácido L-(+)-mandélico. O composto do títu- lo é obtido do resíduo como um óleo amarelado. Rt = 4,89 (gradiente I). b) 1 -Benzil-4-r4-((S)-3-metóxi-2-metilpropóxi-metil) fenin-5-tritiloximetilpiperi- din-3-ol (mistura de diastereômero)
88,6 mmols de complexo de borano-tetra-hidrofurano (em tetra- hidrofurano a 1M) são adicionados em gotas a 0°C a uma solução de 44,3 mmols de 1-benzil-4-[4-((S)-3-metóxi-2-metilpropoximetil) fenil-3-tritiloximetil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridina em 220 ml de tetra-hidrofurano. A solução de rea- ção é subseqüentemente agitada em temperatura ambiente durante 18 ho- ras. A mistura de reação é resfriada a 10°C e sucessivamente hidrolisada com uma solução de 256,8 mmols de KOH em 20 ml de água e com uma solução de peróxido de hidrogênio (30% em água). A mistura de reação é subseqüentemente agitada a 60°C durante 4 horas, resfriada em temperatu- ra ambiente, e diluída com 300 ml de éter terc-butil metílico. A mistura é Ia- vada sucessivamente com 150 ml de água e 200 ml de salmoura-água 1:1. As fases aquosas combinadas são extraídas com 100 ml de éter terc-butil metílico. As fases orgânicas combinadas são secas usando sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O composto do título é obtido do resíduo como uma espuma amarelada por meio de cromatografia instantânea (SiO2 F60). Rf = 0,09 (EtOAc-heptano-trietilamina 100:100:1); Rt = 4,89 (gradiente I).
c) 1 -Benzil-4-[4-((S)-3-metóxi-2-metilpropóxi-metil) fenill-3-tritiloximetil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridina (mistura de diastereômero)
Uma solução de 85,53 mmols de 1-benzil-4-[4-((S)-3-metóxi-2- metilpropoximetil) fenil]-3-tritilóxi-metilpiperidin-4-ol em 250 ml de piridina é tratada em gotas com 102,64 mmols de cloreto de tionila a 0°C. A mistura marrom de reação é agitada a 0°C durante 5 minutos, então tratada com 50 ml de NaOH a 4N e evaporadas. O resíduo é tomado em 750 ml de acetato de etila e lavado sucessivamente com 500 ml de uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturada, 500 ml de água e 100 ml de salmou- ra. As fases aquosas combinadas são adicionalmente extraídas com 250 ml de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas usando sulfa- to de sódio, filtradas e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo como um óleo amarelado por meio de cromatografia instantânea (S1O2 60F). Rf = 0,28 (EtOAc-heptano-trietilamina 100:200:1); Rt = 5,64 (gradiente I).
d)_1-Benzil-4-r4-((S)-3-metóxi-2-metilpropóxi-metil)_fenill-3-
tritiloximetilpiperidin-4-ol (mistura de diastereômero)
Uma suspensão de 151,5 mmols de magnésio em 20 ml de te- tra-hidrofurano sob Ar é tratada com 0,125 mmols de 1,2-dibromoetano e aquecida a 60°C até ser observada uma formação pequena de gás. Uma solução de 151,5 mmols de 1-bromo-4-((S)-3-metóxi-2-metilpropoximetil) benzeno em 170 ml de tetra-hidrofurano é adicionada em gotas. A mistura de reação laranja é agitada sob refluxo durante 1 hora, resfriada em tempe- ratura ambiente e tratada em gotas com uma solução de 125,2 mmols de 1- benzil-3-tritilóxi-metilpiperidin-4-ona [234757-27-8] em 170 ml de tetra- hidrofurano. A temperatura interna é mantida abaixo de 40°C. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e tratada su- cessivamente com 300 ml de uma solução de cloreto de amônio aquosa sa- turada e 300 ml de acetato de etila. A fase orgânica é separada off e lavada sucessivamente com 2 X 100 ml de água e 100 ml de salmoura. As fases aquosas combinadas são extraídas com 100 ml de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas usando sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo como um óleo amarelado por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,30 (EtOAc-Iieptano-Et3N 100:100:1); Rt = 5,43 (gradiente I). e) 1 -Bromo-4-((S)-3-metóxi-2-metilDropoximetiO-benzeno
Uma suspensão de 360,13 mmols de hidreto de sódio (60% dis- persão em óleo) em 100 ml de Ν,Ν-dimetilformamida é resfriado a 0°C sob argônio e tratada em gotas com uma solução de 261,09 mmols de (R)-3- metóxi-2-metil-propan-1-ol [911855-78-2] em 50 ml de Ν,Ν-dimetil- formamida. A mistura de reação é agitada a 0°C - 10°C durante 20 minutos e então tratada com 180,0 mmols de 1-bromo-4-clormetilbenzeno [158328-45- 1] em 30 minutos. A mistura de reação é agitada a 0°C - 10°C durante 75 minutos, então é diluída com 400 ml de éter terc-butil metílico e despejada sobre 400 ml de uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio satu- rada. A fase orgânica é separadae a fase aquosa é extraída com 3 X 500 ml de éter terc-butil metílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas su- cessivamente com 350 ml de água e 350 ml de salmoura, secas usando sul- fato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo como um óleo amarelo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,44 (EtOAc-heptano 1:6); Rt = 5,29 (gradiente I).
22 6-((3R,4R,5S)-4-[4-(2-Metoxietoximetih_fenill-5-
nitrooximetilpiperidin-3-iloximetil)-4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H- benzofl .41oxazina
Partindo de (3R,4R,5S)-1-benzil-4-[4-((S)-3-metóxi-2- metilpropoximetil) fenil]-5-tritiloximetil-piperidin-3-ol.
O material de partida é preparado como a seguir: a) (3R,4R.5S)-1-Benzil-4-[4-(2-metoxietoximetil)-fenil1-5-tritiloximetilpiperidin- 3-ol
Analogamente para o processo descrito no exemplos 21a, 21b,
21c e 21 d, partindo de 1-benzil-3-tritiloximetilpiperidin-4-ona [234757-27-8] e 1 -bromo-4-(2-metoxietoximetil) benzeno [166959-29-1], o composto do título é obtido como uma espuma incolor. Rf = 0,21 (EtOAc-heptano 4:1); Rt = 4,90 (gradiente 1). Exemplo 4
6-f(3R,4S.5S)-4-(4-Metoxifenil)-5-(3-nitroóxi-propóxi) piperidin-3-iloximetin-4- (3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1.41oxazina
Analogamente ao método Q, partindo de (3R,4S,5S)-4-(4- metoxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetóxi]-5-(3-nitrooxipropóxi) piperidina-1-carboxilato de terc-butila, o com- posto do título é identificado por meio do valor de Rf.
Os materiais de partida são preparados como a seguir:
a)_(3R.4S,5S)-4-(4-Metoxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H-
benzoM ,41oxazin-6-ilmetóxn-5-(3-nitrooxipropóxi) piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método S, partindo de (3S,4S,5R)-3-(3- metanossulfonilóxipropóxi)-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di- hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf. b) (3S,4S,5R)-3-(3-Metanossulfonilóxi-propóxi)-4-(4-metoxifenin-5-[4-(3- metóxi-propil)-3,4-di-hidro-2H-benzoH .4]oxazin-6-il-metóxi1 piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método T, partindo de (3S,4S,5R)-3-(3- hidroxipropóxi)-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila, o com- posto do título é identificado por meio do valor de Rf. c) (3S,4S.5R)-3-(3-Hidroxipropóxi)-4-(4-metoxifenin-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4- di-hidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxil piperidina-1-carboxilato de terc- butila
Analogamente ao método R1 partindo de 3-{(3S,4S,5R)-4-(4- metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidin-3-ilóxi}-propan-1-ol, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
d) 3-((3S.4S.5R)-4-(4-Metoxifenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3,4-di-hidro-2H- benzoíl .41oxazin-6-ilmetóxn -piperidin-3-ilóxi) propan-1-ol
Analogamente ao método B, partindo de (3S,4S,5R)-3-(3- hidroxipropóxi)-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
e) (3S,4S,5R)-3-(3-Hidroxipropóxi)-4-(4-metoxifenil)-5-í4-(3-metoxipropin-3,4- di-hidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1 piperidina-1-carboxilato de benzila
Analogamente ao método J, partindo de (3R,4S,5S)-4-(4-
metoxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] -5-(3-tri-isopropilsilaniloxipropóxi) piperidina-1-carboxilato de benzila, o com- posto do título é identificado por meio do valor de Rf.
β_(3R,4S,5S)-4-(4-Metoxifenil-3-f4-(3-metoxipropin-3.4-di-hidro-2H-
benzofl .41oxazin-6-ilmetóxi1 -5-(3-triisopropilsilaniloxipropóxi)-piperidina-1 - carboxilato de benzila
Uma solução de 0,495 mmols de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-(4- metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila [873945-56-3] em 3 ml de N,N-dimetil- formamida é tratada a 0°C com 0,742 mmols de hidreto de sódio (60% dis- persão em óleo). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e subseqüentemente tratada com 0,050 mmols de iodeto de sódio e 0,742 mmols de (3-bromopropóxi) triisopropilsilano [215650-24-1]. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação é despejada sobre uma solução aquosa de hidrogenocar- bonato de sódio saturada e a mistura é extraída com éter terc-butil metílico (3X). Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secos usando sulfato de sódio e evaporados. O composto do título é identificado do resíduo por meio do valor de Rf por meio de cromatografia instantânea (S1O2 60F).
De acordo com o processo descrito no exemplo 4, o seguinte composto é preparado em um modo análogo: Exemplo
19 6-[(3R.4S.5S)-4-[4-(2-Metoxietoximetil) fenin-5-(3-nitrooxipropóxi)
piperidin-3-iloximetil-4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzon.41oxazina
Partindo de 3-{(3S,4S,5R)-4-[4-(2-metoxietóxi-metil) fenil]-5-[4- (3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidin-3-ilóxi} propan-1-ol.
Os materiais de partida são preparados como a seguir: a) 3-((3S,4S.5R)-4-í4-(2-Metoxietoximetil) fenin-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4-di- hidro-2H-benzoM ,41-oxazin-6-ilmetóxi1 piperidin-3-ilóxi) propan-1-ol Analogamente ao método L, partindo de 3-[(3S,4S,5R)-4-[4-(2-
metoxietoximetil) fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi] propan-1 - ol [912346-74-8], o composto do título é identificado por meio do valor de Rf. Exemplo 5
(S)-1-((3S.4R.5R)-4-(4-Metoxifenin-5-f4-(3-metóxi-propil)-3,4-di-hidro-2H- benzoH ,4loxazin-6-ilmetóxil -piperidin-3-ilóxi)-3-nitrooxipropan-2-ol
Analogamente ao método Q, partindo de (3S,4R,5R)-3-((S)-2- hidróxi-3-nitrooxipropóxi)-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro- 2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
Os materiais de partida são preparados como a seguir: a) (3S.4R.5R)-3-((S)-2-Hidróxi-3-nitroóxi-propóxi)-4-(4-metoxifenil)-5-r4-(3- metóxi-propil)-3,4-di-hidro-2H-benzori .41oxazin-6-il-metóxi1 piperidina-1 - carboxilato de terc-butila Uma solução de 1 mmols de (3R,4R,5S)-4-(4-metoxifenil)-3-[4-
(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] -5-((R)-1 - oxiranil-metóxi) piperidina-1-carboxilato de terc-butila, 3 mmols de nitrato de tetrabutil-amônio e 0,7 mmols de nitrato de ceramônio em 4 ml de acetonitri- Ia seca é agitada a 80°C durante 4 horas. O solvente é evaporado e o resí- duo é colocado em suspensão em água e extraído com éter terc-butil metíli- co (3X), e as fases orgânicas combinadas são secas usando sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é identificado por meio do valor de Rf do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F).
b )_(3R,4R,5S)-4-(4-Metoxifenil)-3-r4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H-
benzoM ,41oxazin-6-ilmetóxi1 -5-((R)-1-oxiranilmetóxi) piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Analogamente para o processo descrito no exemplo 2e, partindo
de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro- 2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
c) (3S,4S.5R)-3-hidróxi-4-(4-Metóxi-fenil)-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro- 2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1 piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método R, partindo de (3S,4S,5R)-4-(4- metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidin-3-ol [873945-55-2], o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
De acordo com o processo descrito no exemplo 5, os seguintes
compostos são preparados em um modo análogo: Exemplos
8 (S)-1-((3S.4R.5R)-4-r4-((S)-3-Metóxi-2-metil-propoximetil) fenill-
5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzoH ,41oxazin-6-ilmetóxi1 -piperidin- 3-ilóxi)-3-nitrooxipropan-2-ol
partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-((S)-3-metóxi-2-metil-propoximetil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] pipe- ridin-3-ol [911854-43-8].
12 (R)-1-((3S,4R.5R)-4-f4-((S)-3-Metóxi-2-metil-propoximetil) fenill-
5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzon,4]oxazin-6-ilmetóxi1 -piperidin- 3-ilóxi)-3-nitrooxipropan-2-ol
Partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-((S)-3-Metóxi-2-metil-propoximetil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] pipe- ridin-3-ol [911854-43-8] usando tolueno-4-suifonato de (S)-l-oxiranilmetila [70987-78-9] no estágio b.
(S)-1-{(3S.4R,5R)-4-[4-(4-Metoxibutóxi)_fenil1-5-f4-(3-
metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H-benzo[1,41-oxazin-6-ilmetóxi1 piperidin-3-ilóxil-
3-nitroóxi-propan-2-ol
Partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-(4-Metoxibutóxi) feníl]-5-[4-(3- metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidin-3-ol. O material de partida é preparado como a seguir: a) (3S.4S.5R)-4-[4-(4-Metoxibutóxi) fenil]-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro- 2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1 piperidin-3-ol
Analogamente ao método B, partindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4- [4-(4-metoxibutóxi) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila (exemplo 11a), o composto do título é obtido como um óleo amarelo.
Rf = 0,08 (concentração de diclormetano-metanol-amônia 25% = 200:10:1); Rt = 3,56 (gradiente I).
16 (R)-1-((3S.4R,5R)-4-[4-(4-Metoxibutóxi)_fenil]-5-r4-(3-
metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzon,41-oxazin-6-ilmetóxi1 piperidin-3-ilóxi)-
3-nitroóxi-propan-2-ol
Partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-(4-Metoxibutóxi) fenil]-5-[4-(3- metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidin-3-ol (e- xemplo 15a) usando tolueno-4-sulfonato de (S)-l-oxiranimetila [70987-78-9] no estágio b.
32 (S)-1-((3S,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxietoximetil)-fenin-5-f4-(3-
metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxil piperidin-3-ilóxi)-3- nitrooxipropan-2-ol
Partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)-fenil]-5-[4-(3- metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidin-3-ol. O material de partida é preparado como a seguir:
a) (3S,4S.5R)-4-[4-(2-Metoxietoximetil) fenil]-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-di-
hidro-2H-benzo[1.41-oxazin-6-ilmetóxi1 piperidin-3-ol Analogamente ao método B, partindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4- [4-(2-metoxietoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo- [1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila [912346-67-9], o composto do título é obtido como uma resina amarela. Rf = 0,18 (concentra- ção de diclorometano-metanol-amônia 25% = 200:20:1); Rt = 3,22 (gradiente I).
33 (R)-1-((3S,4R,5R)-4-(4-Metoxifenil)-5-f4-(3-metoxipropin-3.4-di-
hidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxil piperidin-3-ilóxi)-3-nitrooxipropan-2-ol Usando tolueno-4-sulfonato de (S)-l-oxiranimetila [70987-78-9] no estágio b. Exemplo 10
N-((3S,4R,5R)-4-(4-Metoxifenin-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-di-hidro-2H- benzoH .41oxazin-6-ilmetóxi] -piperidin-3-ilmetil)-2-nitrooxiacetamida
Analogamente ao método Q, partindo de (3R,4R,5R)-4-(4- metoxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-
ilmetóxi]-5-[(2-nitrooxiacetilamino) metil] piperidina-1-carboxilato de terc- butila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
Os materiais de partida são preparados como a seguir:
a )_(3R,4R,5R)-4-(4-metoxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H-
benzoM .41oxazin-6-ilmetóxi1-5-r(2-nitrooxiacetilamino) metil-piperidina-1 -
carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método S, partindo de (3R,4R,5R)-3-[(2- metanossulfoniloxiacetilamino)-metil]-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)- 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc- butila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
b) (3R,4R,5R)-3-f(2-metanossulfonilóxi-acetilamino) metin-4-(4-metoxifenil)- 5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzon.4]oxazin-6-ilmetóxi1 piperidina- 1 -carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método T, partindo de (3R,4R,5R)-3-[(2- hidroxiacetilamino) metil]-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro- 2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf. ç]_(3R,4R,5R)-3-[(2-hidroxiacetilamino)-metil]-4-(4-metoxifenin-5-[4-(3-
metóxi-propih-3,4-di-hidro-2H-benzo[1 ,41oxazin-6-il-metóxil piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método R, partindo de 2-hidróxi-N- {(3S,4R,5R)-4-(4-metoxiíenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidin-3-ílmetil} acetamida, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
d) 2-Hidróxi-N-((3S.4R,5R)-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropin-3,4-di- hidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1 piperidin-3-ilmetil) acetamida
Analogamente ao método B, partindo de (3R,4R,5R)-3-[(2-
hidroxiacetilamino) metil]-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro- 2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila o com- posto do título é identificado por meio do valor de Rf.
e) (3R.4R.5R)-3-r(2-Hidroxiacetilamino)-metin-4-(4-metoxifenin-5-[4-(3- metóxi-propil)-3.4-di-hidro-2H-benzori .41 oxazin-6-il-metóxilpiperidina-1 -
carboxilato de benzila
Analogamente ao método J, partindo de (3R,4R,5R)-3-{[2-(terc- butildimetilsilanilóxi) acetil-amino] metil}-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metóxi- propil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] -piperidina-1 -carboxilato de benzila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
f) (3R.4R.5R)-3-(f2-(Terc-butildimetil-silanilóxi) acetilaminol metil)-4-(4- metóxi-fenin-5-[4-(3-metoxipropin-3.4-di-hidro-2H-benzof1.41oxazin-6- ilmetóxil piperidina-1-carboxilato de benzila
Uma solução de 1 mmols de (3R,4R,5R)-3-amino-metil-4-(4- metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila e 1,1 mmols de cloreto de (terc- butildimetil-silanilóxi) acetila [78826-45-6] em 20 ml de diclorometano a 0°C é tratada com 3 mmols de trietilamina. Após 1,5 horas, a mistura de reação é despejada sobre solução de hidrogenocarbonato de sódio a 1M e extraída com éter terc-butil metílico (3X), As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas usando sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é identificado por meio do valor de Rf do resíduo por meio de cromato- grafia instantânea (SiO2 60F).
q) (3R.4R.5R)-3-Aminometil-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metoxipropin-3.4-di- hidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1 piperidina-1-carboxilato de benzila
Uma solução de 0,325 mmols de (3S,4R,5R)-3-azidometil-4-(4- metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1 -carboxilato de benzila em 0,95 ml de tetra-hidrofurano e 0,23 ml de água é tratada em temperatura ambiente com uma solução de 2,6 mmols de concentração de amônia a 25% em 0,9 ml de metanol. Após adição de 0,488 mmols de trifenilfosfina, a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura é diluída com acetato de etila e lavada com uma solução de hidrogenocarbonato de amônio aquosa semi-saturada (2X), seca usando sulfato de sódio e evaporada. O composto do título é ob- tido do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F) como um óleo incolor. Rf = 0,31 (concentração de diclorometano-metanol-amônia 25% = 200:20:1); Rt = 4,24 (gradiente I).
h) (3S.4R.5R)-3-Azidometil-4-(4-metóxi-fenil-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di- hidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1 piperidina-1-carboxilato de benzila
Uma solução de 0,50 mmols de (3R,4R,5S)-4-(4-metoxifenil)-3- [4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] -5-(tolueno-4- sulfonil-oximetil) piperidina-1-carboxilato de benzila e 2 mmols de azida de sódio em 5 ml de 1,3-dimetiltetra-hidropirimidin-2-ona (DMPU) é agitada a 80°C durante 4 horas. A mistura de reação é diluída com água e extraída com éter terc-butil metílico (3X). As fases orgânicas combinadas são secas usando sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido do re- síduo como um óleo amarelado por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,33 (EtOAc-heptano = 1:1); Rt = 5,61 (gradiente I).
i )_(3R,4R,5S)-(4-Metoxifenil)-3-r4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzoH .41oxazin-6-ilmetóxi1_-5-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-piperidina-1-
carboxilato de benzila
Analogamente ao método H, partindo de (3S,4R,5R)-3-
hidroximetil-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il-metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila (exemplo 3e), o composto do título é obtido como um óleo amarelo. O composto do título é usado na forma bruta no próximo estágio. Rf = 0,39 (EtOAc-heptano = 2:1).
De acordo com o processo descrito no exemplo 10, o seguinte composto é preparado em um modo análogo: Exemplo
28 N-((3S,4R,5R)-4-r4-((S)-3-Metóxi-2-metil-propoximetil) fenill-5-[4-
(3-metoxipropiO-3.4-di-hidro-2H-benzoH ,41oxazin-6-ilmetóxn piperidin-3- ilmetil)-2-nitrooxiacetamida Partindo de (3S,4R,5R)-3-hidroximetil-4-[4-((S)-3-metóxi-2-
metilpropoximetil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-il-metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila.
O material de partida é preparado como a seguir: a) (3S,4R.5R)-3-Hidroximetil-4-í4-((S)-3-metóxi-2-metilpropoximetin fenill-5- r4-(3-metoxipropiD-3,4-di-hidro-2H-benzoM .41oxazin-6-ilmetóxn piperidina-1 - carboxilato de benzila
Analogamente aos processos descritos em exemplos 3e, 3f, 3g e 3h, partindo de (L)-(+)-mandelato de (3R,4R,5S)-1-benzil-4-[4-((S)-3- metóxi-2-metilpropoximetil) fenil]-5-tritil-oximetilpiperidin-3-ol (exemplo 21a), o composto do título é identificado por meio do valor de Rf. Exemplo 13
6-f(3R.4R,5S)-5-((S)-3-Metóxi-2-nitrooxipropóxi)-4-(4-metoxifenil) piperidin-3- iloximetil-4-(3-metóxi-propil)-3,4-di-hidro-2H-benzon,41oxazina
Analogamente ao método Q, partindo de (3S,4R,5R)-3-((S)-3- metóxi-2-nitrooxipropóxi)-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro- 2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
Os materiais de partida são preparados como a seguir: a) (3S.4R.5R)-3-((S)-3-Metóxi-2-nitroóxi-propóxi)-4-(4-metoxifenil)-5-f4-(3- metóxi-propil)-3,4-di-hidro-2H-benzoí1.41oxazin-6-il-metóxi1 piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método S, partindo de (3S,4R,5R)-3-((R)-2- metanossulíonilóxi-3-metóxi-propóxi)-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)- 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc- butila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
b )_(3S,4R.5R)-3-((R)-2-Metanossulfonil-óxi-3-metoxiDroDÓxi)-4-(4-
metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropin-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxil
piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método T, partindo de (3S,4R,5R)-3-((R)-2- hidróxi-3-metoxipropóxi)-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro- 2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
c) (3S.4R.5R)-3-((R)-2-Hidróxi-3-metóxi-propóxi)-4-(4-metoxifenil)-5-f4-(3- metóxi-propiO-3.4-di-hidro-2H-benzoí1.41oxazin-6-il-metóxi1 piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
(3S,4S,5R)-3-Hidróxi-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4- di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc- butila (exemplo 3c) e éter de S-(+)-glicidil metílico [64491-68-5] são reagidos analogamente ao método Μ. O composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
De acordo com o processo descrito no exemplo 13, os seguintes compostos são preparados em um modo análogo: Exemplos
14 6-f(3R.4R.5S)-4-[4-((S)-3-Metóxi-2-metil-propoximetil) fenill-5-
((R)-3-metóxi-2-nitrooxipropóxi) piperidin-3-iloximetil-4-(3-metoxipropil)-3,4- di-hidro-2H-benzof1.41oxazina Partindo de (3S,4R,5R)-3-((S)-2-hidróxi-3-metoxipropóxi)-4-[4-
((S)-3-metóxi-2-metilpropóxi-metil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro- 2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila. O material de partida é preparado como a seguir:
a]_(3S,4R.5R)-3-((S)-2-Hidróxi-3-metóxi-propóxi)-4-f4-((S)-3-metóxi-2-
metilpropóxi-metil)_fenil-5-í4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzofl .41oxazin-6-ilmetóxil piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método R, partindo de (S)-1-metóxi-3- {(3S,4R,5R)-4-[4-((S)-3-metóxi-2-metilpropóxi-metil) fenil]-5-[4-(3-
metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi) piperidin-3-ilóxi} propan-2-ol [911854-51-8], o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
34 6-f(3R.4R.5S)-4-f4-((S)-3-Metóxi-2-metilpropóxi-metil) fenil1-5-
((S)-3-metóxi-2-nitroóxi-propóxi)piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3,4- di-hidro-2H-benzo[1.41oxazina
Partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-((S)-3-metóxi-2-metil-propoximetil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1- (tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ol [911855-76-0] usando éter de S-(+)-glicidil metílico [64491-68-5].
6-f(3R.4R,5S)-5-((R)-3-Metóxi-2-nitrooxipropóxi)-4-(4-metoxifenil)
piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H-benzof1,41oxazina Usando éter de S-(+)-glicidil metílico [64491-68-5].
Exemplo 18
6-[(3R.4S.5S)-4-[4-(2-MetoxietoximetiO fenin-5-((S)-3-nitrooxibutóx0 piperi- din-3-iloximetil1-4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H-benzo[1,41oxazina
Analogamente ao método Q, partindo de (3R,4S,5S)-4-[4-(2- metoxietoximetil) fenil]-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-il-metóxi] -5-((S)-3-nitrooxibutóxi) piperidina-1-carboxilato de terc-butila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf. Os materiais de partida são preparados como a seguir:
a) (3R.4S.5S)-4-[4-(2-Metoxietóxi-metin fenil-3-[4-(3-metoxipropil)-3.4-di- hidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1 -5-((S)-3-nitro-oxibutóxi) piperidina-1-
carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método S1 partindo de (3S,4S,5R)-3-((R)-3- metanossulfoniloxibutóxi)-4-[4-(2-metoxietoximetil) fenil]-5-[4-(3-
metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1 - carboxilato de terc-butila, o composto do título é identificado por meio do va- Ior de Rf.
b) (3S,4S.5R)-3-((R)-3-Metanossulfonil-oxibutóxi)-4-r4-(2-metoxietoximetin fenin-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,41-oxazin-6-ilmetóxi1 pjpe- ridina-1-carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método T, partindo de (3S,4S,5R)-3-((R)-3- hidroxibutóxi)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di- hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
c) (3S,4S,5R)-3-((R)-3-Hidroxibutóxi)-4-[4-(2-metoxietoximetil) fenill-5-í4-(3- metóxi-propil)-3,4-di-hidro-2H-benzori ,41oxazin-6-il-metóxi1 piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método R, partindo de (R)-4-{(3S,4S,5R)-4-[4- (2-metoxietoximetil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-il-metóxi] piperidin-3-ilóxi} butan-2-ol [911855-23-7], o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
De acordo com o processo descrito no exemplo 18, o seguinte composto é preparado em um modo análogo: Exemplo
43 6-r(3R.4S.5SM-(4-MetoxifeniD-5-((S)-3-nitro-oxibutóxi) piperidin-
3-iloximetin-4-(3-metóxi-propin-3.4-di-hidro-2H-benzon .41oxazina
Partindo de (3S,4S,5R)-3-((R)-3-hidróxi-butóxi)-4-(4-metoxifenil)- 5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina- 1 -carboxilato de terc-butila
O material de partida é preparado como a seguir: a) (3S.4S.5R)-3-((R)-3-hidroxibutóxi)-4-(4-metoxifenil)-5-r4-(3-metoxipropin- 3,4-di-hidro-2H-benzof1,41oxazin-6-ilmetóxi1 piperidina-1-carboxilato de terc- butila
Analogamente aos processos descritos no método J e no méto-
do W, partindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3- metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1 - carboxilato de terc-butila (exemplo 3c), o composto do título é identificado por meio do valor de Rf. Exemplo 26
2-((3S.4R,5R)-4-(4-r3-(2-ClorofenóxO propóxil fenil)-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4- di-hidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ilóxi)-N-(2-nitrooxietil)- acetamida
Analogamente ao método Q, partindo de (3R,4R,5S)-4-{4-[3-(2- clorofenóxi) propóxi] fenil}-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-[(2-nitrooxietilcarbamoil) metóxi] -piperidina-1 - carboxilato de terc-butila, o composto do título é identificado por meio do va- lor de Rf.
Os materiais de partida são preparados como a seguir:
a) (3R,4R.5S)-4-(4-[3-(2-clorofenóxi)-propóxi] fenil)-3-r4-(3-metoxipropil)-3,4- di-hidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi1-5-[(2-nitrooxietilcarbamoil)metóxn
piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método S, partindo de (3S,4R,5R)-4-{4-[3-(2- clorofenóxi) propóxi] fenil}-3-[(2-metanossulfonilóxietilcarbamoil) metóxi]-5-[4- (3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metóxi] piperidina-1 - carboxilato de terc-butila, o composto do título é identificado por meio do va- IordeRf.
b) (3S,4R.5R)-4-(4-f3-(2-clorofenóxi) -propóxil fenil)-3-r(2- metanossulfoniloxietil-carbamoil) metóxil -5-[4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro- 2H-benzof1.4]oxazin-6-ilmetóxfl piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método T, partindo de (3S,4R,5R)-4-{4-[3-(2- clorofenóxi) propóxi] fenil}-3-[(2-hidroxietilcarbamoil) metóxi]-5-[4-(3-metóxi- propil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] -piperidina-1 -carboxilato de terc-butila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
c) (3S,4R.5R)-4-j4-r3-(2-ClorofenóxO -propóxil fenil)-3-K2- hidroxietilcarbamoiO_-metóxi1-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzoM,41oxazin-6-ilmetóxi1 piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método U, partindo de (3S,4R,5R)-3- carboximetóxi-4-{4-[3-(2-clorofenóxi) -propóxi] fenil}-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4- di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc- butila e 2-aminoetanol [141-43-5], o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
d) (3S.4R.5R)-3-carboximetóxi-4-(4-[3-(2-clorofenóxi) propóxi] fenil)-5-r4-(3- metóxi-propin-3,4-di-hidro-2H-benzoH .4]oxazin-6-il-metóxi1 piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Uma solução de 0,324 mmols de (3S,4R,5R)-4-{4-[3-(2- clorofenóxi) propóxi] fenil}-3-metoxicarbonil-metóxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4- di-hidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1 -carboxilato de terc- butila em 3 ml de tetra-hidrofurano é tratada com 38,880 mmols de LiOH a 3M e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura é ajustada a pH2 usando HCI a 2M e extraída com acetato de etila (3X). As fases orgâ- nicas combinadas são secas usando sulfato de sódio e evaporadas. O com- posto do título é identificado do resíduo por meio do valor de Rf. O composto do título bruto é usado no próximo estágio sem outra purificação.
e) (3S,4R,5R)-4-(4-[3-(2-Clorofenóxi) -propóxil fenil)-3-metoxicarbonilmetóxi- 5-r4-(3-metoxipropiD-3.4-di-hidro-2H-benzoí1.41oxazin-6-ilmetóxi1 piperidina- 1-carboxilato de terc-butila
Uma solução de 1,513 mmols de (3S,4S,5R)-4-{4-[3-(2- clorofenóxi) propóxi] fenil}-3-hidróxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il-metóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila em 12 ml de Ν,Ν-dimetilformamida é tratada com agitação com 1,993 mmols de hidre- to de sódio (60% dispersão em óleo). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e então tratada a -20°C com 6,132 mmols de bromoacetato de metila. Após 1 hora a -20°C e 3 horas em tempe- ratura ambiente, a mistura de reação é diluída com éter terc-butil metílico e lavada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturada. A fase aquosa é extraída com éter terc-butil metílico. As fases orgânicas combinadas são secas usando sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é identificado por meio do valor de Rf do resíduo por meio de cro- matografia instantânea (SiO2 60F).
f) (3S,4S,5R)-4-(4-[3-(2-Clorofenóxi) -propóxil fenil)-3-hidróxi-5-r4-(3- metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H-benzoí1,41oxazin-6-ilmetóxil -piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método R, partindo de (3S,4S,5R)-4-{4-[3-(2-
clorofenóxi) propóxi] fenil}-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] -piperidin-3-ol [873945-66-5], o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
Síntese alternativa para (3R,4R,5S)-4-{4-[3-(2-clorofenóxi) pro- póxi] fenil}-3-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-
ilmetóxi]-5-[(2-nitrooxietilcarbamoil) metóxi] piperidina-1-carboxilato de terc- butila:
a2) (3R.4R.5S)-4-(4-r3-(2-Clorofenóxi) -propóxil fenil)-3-f4-(3-metoxipropin- 3,4-di-hidro-2H-benzon .41oxazin-6-ilmetóxi1 -5-r(2-nitroóxi-etilcarbamoil) me- tóxil piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método U, partindo de (3S,4R,5R)-3- carboximetóxi-4-{4-[3-(2-clorofenóxi) -propóxi] fenil}-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4- di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc- butila (exemplo 26d) e 2-nitrato-etilamina [646-02-6], o composto do título é identificado por meio do valor de Rf. Exemplo 36
3-((2S,4R,5R)-4-(4-Metoxifenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-di-hidro-2H-
benzoíl ,41oxazin-6-ilmetóxi1_-piperidin-2-ill-2.2-dimetil-N-(2-nitrooxietil)-
propionamida
Analogamente ao método Q, partindo de (2S,4R,5R)-4-(4- metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetóxi]-2-[2-metil-2-(2-nitrooxietilcarbamoil) propil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf. Os materiais de partida são preparados como a seguir:
a) (2S,4R.5R)-4-(4-Metoxifenil)-5-f4-(3-metoxipropin-3.4-di-hidro-2H-benzo- f1,4loxazin-6-ilmetóxi1-2-r2-metil-2-(2-nitrooxietil-carbamoil)propil1piperidina-
1 -carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método S, partindo de (2S,4R,5R)-2-[2-(2- metanossulfonilóxietilcarbamoil)-2-metilpropil]-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3- metóxi-propil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] -piperidina-1 - carboxilato de terc-butila, o composto do título é identificado por meio do va- Ior de Rf.
b) (2S.4R.5R)-2-[2-(2-Metanossulfonilóxi-etilcarbamoin-2-metilpropin-4-(4- metóxi-fenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H-benzof1.41oxazin-6- ilmetóxil piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método T, partindo de (2S,4R,5R)-2-[2-(2- hidroxietilcarbamoil)-2-metil-propil]-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4- di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc- butila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
c) (2S,4R15R)-242-(2-Hidroxietil-carbamoil)-2-metilpropin-4-(4-metoxifenil)-5- r4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzori .41-oxazin-6-ilmetóxi1 piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método R1 partindo de N-(2-hidróxi-etil)-3- {(2S,4R,5R)-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-il-metóxi] piperidin-2-il}-2,2-dimetilpropionamida, o com- posto do título é identificado por meio do valor de Rf.
d) N-(2-Hidroxietil)-3-((2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4- di-hidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-2-il)-2,2-
dimetilpropionamida
Analogamente ao método L, partindo de N-(2-hidróxi-etil)-3- [(2S,4R,5R)-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il-metóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-il]-2,2-
dimetilpropionamida, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
e) N-(2-Hidroxietil)-3r(2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4- di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxn-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-ίΠ- 2,2-dimetilpropionamida
Analogamente ao método U, partindo de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4- (4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-
ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-il]-2,2-dimetilpropiônico [911706- 32-6] e 2-aminoetanol [141-43-5], o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
Síntese alternativa para (2S,4R,5R)-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3- metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-2-[2-metil-2-(2- nitro-oxietilcarbamoil) propil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila: a2) (3S,4R.5R)-3-((S)-2-Hidróxi-3-nitroóxi-propóxi)-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3- metóxi-propiO-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-il-metóxi1 piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método U, partindo de (3S,4R,5R)-3- carboximetóxi-4-{4-[3-(2-clorofenóxi) -propóxi] fenil}-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4- di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc- butila (exemplo 36d) e 2-nitratoetilamina [646-02-6], o composto do título é identificado por meio do valor de Rf. Exemplo 37
6-r(3R,4R,6R)-4-í4-(2-Metoxietoximetil) fenin-6-((R)-2-nitrooxipropil) piperi- din-3-iloximetil-4-(3-metoxipropin-3.4-di-hidro-2H-benzo[1.41oxazina
Analogamente ao método Q, partindo de (2R,4R,5R)-4-[4-(2- metoxietoximetil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-il-metóxi]-2-((R)-2-nitrooxipropil) piperidina-1 -carboxilato terc-butila de, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf. Os materiais de partida são preparados como a seguir:
a) (2R.4R.5R)-4-f4-(2-Metoxiet6xi-metil) fenill-5-[4-(3-metoxipropin-3.4-di- hidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxn -2-((R)-2-nitro-oxipropil) piperidina-1- carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método S, partindo de (2R,4R,5R)-2-((S)-2- metanossulfonilóxipropil)-4-[4-(2-metoxietoximetil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)- 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc- butila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
b) (2R.4R.5R)-2-((SV2-Metanossulfonil-oxipropil)-4-[4-(2-metoxietoximetil) fenil-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzof1,41-oxazin-6-il-metoxi-
piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método T, partindo de (2R,4R,5R)-2-((S)-2- hidroxipropil)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di- hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf. c) (2R.4R.5R)-2-((S)-2-Hidroxipropin-4-í4-(2-metoxietoximetil) fenil-5-í4-(3- metóxi-propil)-3.4-di-hidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-il-metóxn piperidina-1 - carboxilato de terc-butila Analogamente ao método R, partindo de (S)-1-{(2R,4R,5R)-4-[4- (2-metoxietoximetil) fenN]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidin-2-il} propan-2-ol, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
d) (S)-1 -{(2R.4R,5R)-4-f4-(2-Metoxietoximetil) fenill-5-í4-(3-metoxipropil)-3.4- di-hidro-2H-benzoH,41oxazin-6-ilmetóxi1 piperidin-2-il)-propan-2-ol
Analogamente ao método L1 partindo de (S)-1-[(2R,4R,5R)-4-[4- (2-metoxietoximetil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-il-metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-il] propan-2-ol, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
e) (R)-1-f(2R.4R.5R)-4-í4-(2-metoxietoximetil)-fenin-5-r4-(3-metoxipropin-3,4- di-hidro-2H-benzof1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-ill propan-2-ol e
(S)-1-í(2R,4R,5R)-4-f4-(2-Metoxietoximetil)-fenill-5-f4-(3-metoxipropin-3,4-di- hidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-ill pro- pan-2-ol
Analogamente ao método K1 os compostos do título são obtidos de 1 -[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietóxi-metil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di- hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) -piperidin-2-il] propan-2-ona. Os diastereômeros são separados por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F). Diastereômero 1; óleo amarelo; Rf = 0,30 (EtOAc- heptano 1:1); Rt = 4,80 (gradiente I). Diastereômero 2: óleo amarelo; Rf = 0,21 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 4,71 (gradiente I)· f) 1 -f(2R.4R,5R)-4-í4-(2-Metoxietoximetil) fenill-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4-di- hidro-2H-benzoM .41-oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1 propan-2-ona
11,684 mmols de uma solução de 3M de brometo de metilmag- nésio em tetra-hidrofurano são adicionados a O0C a uma solução de 5,842 mmols de N-metóxi-2-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil) fenil]-5-[4-(3- metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] -1 -(tolueno-4- sulfonil) piperidin-2-il]-N-metil-acetamida [911707-53-4] em 50 ml de tetra- hidrofurano. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente duran- te 1 hora, tratada com solução de 1M de sulfato de hidrogênio de potássio aquosa e extraída com éter terc-butil metílico (3X). As fases orgânicas com- binadas são secas usando sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo como um óleo marrom. O composto do título é u- sado no próximo estágio sem outra purificação. Rt = 4,93 (gradiente I). q) N-Metóxi-2-[(2R14R,5R)-4-f4-(2-metoxietóxi-metil) fenil1-5-í4-(3- metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzoM ,41oxazin-6-ilmetóxi1 -1 -(tolueno-4- sulfonil) piperidin-2-il-N-metilacetamida Analogamente ao método U, partindo de ácido [(2R,4R,5R)-4-[4-
(2-metoxietoximetil) fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-il] acético e cloridrato de Ν,Ο-dimetilhidroxiamina, o composto do título é obtido como um óleo incolor. Rf = 0,31 (EtOAc); Rt = 4,77 (gradiente I). h) Ácido r(2R,4R,5R)-4-|"4-(2-metoxietoximetil) fenil1-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4- di-hidro-2H-benzof1,41-oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill acético
Uma solução de 39,539 mmols de [(2S,4R,5R)-4-[4-(2- metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin- 6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-il] acetonitrila em 400 ml de eta- nol e 400 ml de NaOH a 2N é agitada durante a noite a 85°C. A mistura de reação é resfriada em temperatura ambiente e acidificada com HCI a 1M e extraída com acetato de etila (3X). As fases orgânicas combinadas são se- cas usando sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo como um óleo marrom por meio de cromatografia instantânea (S1O2 60F). Rf = 0,42 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 4,58 (gradiente I). i) r(2R,4R.5R)-4-[4-(2-Metoxietoximetil) fenil1-5-r4-(3-metoxipropin-3.4-di- hidro-2H-benzori,4l-oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1 acetonitrila
Uma solução de 46,750 mmols de metanossulfonato de
(2S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro- 2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-ila em 300 ml de sulfóxido de dimetila é tratada com 189,00 mmols de cianeto de sódio e a mistura de reação é aquecida a 55 0C durante 4 horas. A mistura de rea- ção é diluída com água e extraída com acetato de etila (3X). As fases orgâ- nicas combinadas são secas usando sulfato de sódio e evaporadas. O com- posto do título é obtido do resíduo como um óleo marrom por meio de cro- matografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,24 (EtOAc-heptano 2-1); Rt = 5,02 (gradiente I).
i) Metanossulfonato de (2S,4R.5R)-4-[4-(2-metoxietoximetin fenil1-5-f4-(3- metoxipropiO-3,4-di-hidro-2H-benzon ,41-oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4- sulfonil) -piperidin-2-ilmetila
Analogamente ao método T, partindo de [(2S,4R,5R)-4-[4-(2- metoxietoximetil) fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] -1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-il] metanol, o composto do título é obtido como uma resina vermelha. Rf = 0,21 (EtOAc- heptano 3:1); Rt = 4,99 (gradiente I).
k) í(2S.4R,5RM-f4-(2-Metoxietoximetil) fenin-5-í4-(3-metoxipropin-3.4-di- hidro-2H-benzo[1,41-oxazin-6-ilmetóxiM -(tolueno-4-sulfonil) -piperidin-2-ill metanol
Analogamente ao método J, partindo de 6-[(3R,4R,6S)-4-[4-(2- metoxietoximetil) fenil]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-6-triisopropilsilaniloximetilpipe- ridin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo-[1,4]oxazina, o composto do título é obtido como um óleo amarelo. Rf = 0,13 (EtOAc- heptano 3:1); Rt = 4,76 (gradiente I).
I) 6-f(3R,4R.6S)-4-í4-(2-Metoxietoximetil) fenin-1-(tolueno-4-sulfonil) -6- triisopropilsilanilóxi-metilpiperidin-3-iloximetil·^ 2H-benzof1,41oxazina
Analogamente ao exemplo 4h, partindo de {4-[(2S,4R,5R)-5-[4- (3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4- sulfonil)-2-triisopropilsilaniloximetilpiperidin-4-il] fenil}-metanol, o composto do título é obtido como um óleo amarelo. Rf = 0,31 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 6,65 (gradiente I).
m) {4-r(2S.4R.5R)-5-f4-(3-Metoxipropin-3.4-di-hidro-2H-benzof1,41oxazin-6- ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-2-triisopropilsilaniloximetil-piperidin-4-il1feni metanol
Analogamente ao método K (agitação a 50°C), partindo de ácido 4-[(2S,4R,5R)-5-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin- 6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-2-triisopropilsilaniloximetilpiperidin-4-il] ben- zóico, o composto do título é obtido como um óleo amarelo. Rf = 0,19 (EtO- Ac-heptano 1:1); Rt = 6,03 (gradiente I).
n) Ácido 4-[(2S,4R,5R)-5-[4-(3-Metoxipropil)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[1.4loxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-2-triisopropilsilanilóxi- metilpiperidin-4-ill benzóico
Uma solução de 40,971 mmols de 4-[(2S,4R,5R)-5-[4-(3- metoxipropil)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-ilmetóxi] -1 -(tolueno- 4-sulfonil) -2-triiso-propilsilaniloximetilpiperidin-4-il] benzoato de metila em 330 ml de tetra-hidrofurano é tratada com 177,818 mmols de 20% de NaOH e agitada durante a noite a 85°C. A mistura de reação é parcialmente evapo- rada e o resíduo é levado a pH 2 usando HCI a 6M e extraída com acetato de etila (3X). As fases orgânicas combinadas são secas usando sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo como uma espuma branca por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,20 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 6,30 (gradiente I).
o) 4-r(2S,4R.5R)-5-r4-(3-Metoxipropil)-3-oxo-3.4-di-hidro-2H-benzof1.41oxa-
zin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-2-triiso
benzoato de metila
Analogamente ao método K (com adição de 110 mol% de iodeto de tetrabutilamônio), partindo de 4-[(2S,4R,5R)-5-hidróxi-1-(tolueno-4- sulfonil) -2-triiso-propilsilaniloximetilpiperidin-4-il] benzoato de metila e 6- bromometil-4-(3-metoxipropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (exemplo 36t2), o composto do título é obtido como um óleo amarelo. Rf = 0,50 (EtOAc- heptano 1:1); Rt = 6,74 (gradiente I). p) 4-f(2S.4R,5R)-5-Hidróxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-2-triisopropilsilaniloximetil- piperidin-4-in benzoato de metila
Analogamente ao exemplo 36m2, partindo de 4-[(2S,4R,5R)-5- hidróxi-2-hidroximetil-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-4-il] benzoato de metila, o composto do título é obtido como um óleo amarelo. Rf = 0,45 (EtOAc- heptano 1:1); Rt = 6,46 (gradiente I).
q) 4-í(2S.4R.5RV5-Hidróxi-2-hidroximetil-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperidin-4-ill benzoato de metila
Analogamente ao exemplo 9j, partindo de trifluorometanossulfo- nato de 4-[(2S,4R,5R)-5-hidróxi-2-hidroximetil-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-4-il] fenila, o composto do título é obtido como um óleo amarelo escuro. Rf = 0,38 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 3,75 (gradiente I). r) Trifluorometanossulfonato de 4-r(2S,4R.5R)-5-hidróxi-2-hidroximetil-1- (tolueno-4-sulfoniP piperidin-4-iN fenila
Analogamente ao exemplo 9k, partindo de (3R,4R,6S)-6- hidroximetil-4-(4-hidroxifenil)-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ol, o composto do título é obtido como um sólido branco. Rf = 0,27 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 4,46 (gradiente I).
s) (3R.4R.6S)-6-Hidroximetil-4-(4-hidroxifenil)-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperidin- 3-ol
Analogamente ao exemplo 20c, partindo de (3R,4R,6S)-6- hidroximetil-4-(4-metoxifenil)-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ol (exemplo 36n2), o composto do título é obtido como um sólido branco. Rf = 0,20 (EtO- Ac-heptano 2:1); Rt = 3,22 (gradiente I).
De acordo com o processo descrito no exemplo 37, os seguintes compostos são preparados em um modo análogo: Exemplos
38 6-r(3R,4R,6R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)_feni!1-6-((S)-2-
nitrooxipropil)piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H- benzo[l,41oxazina
Partindo de (R)-1-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietóxi-metil) fenil]-5- [4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4- sulfonil) -piperidin-2-il] propan-2-ol (exemplo 37e).
39 6-r(3R,4R,6R)-4-r4-(3-Metoxipropóxi)_fenil1-6-((R)-2-
nitrooxipropil)piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metoxipropin-3.4-di-hidro-2H- benzofl ,41oxazina
Partindo de (3R,4R,6S)-6-hidroximetil-4-[4-(3-metoxipropóxi) fe- nil]-1 -(toluenossulfonil) piperidin-3-ol.
O material de partida é preparado como a seguir:
a]_(3R,4R,6S)-6-Hidroximetil-4-f4-(3-metóxi-propóxi)_fenill-1-
(toluenossulfonil) piperidin-3-ol
Analogamente ao método F, partindo de (3R,4R,6S)-6- hidroximetil-4-(4-hidroxifenil)-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ol [911707-37- 4] e cloreto de 3-metóxi-propila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
40 6-f(3R,4R,6R)-4-[4-(3-MetoxipropóxO fenil1-6-((S)-2-nitrooxipropil)
piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metoxipropil-3,4-di-hidro-2H-benzon.41oxazina
Partindo de (3R,4R,6S)-6-hidroximetil-4-[4-(3-metoxipropóxi) fe- nil]-1-(toluenossulfonil) piperidin-3-ol (exemplo 39a).
42 6-f(3R,4R.6S)-4-[4-(2-Metoxietoximetil)_fenill-6-((R)-2-
nitrooxipropil)_piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzoM ,41-oxazina
Partindo de (R)-1-[(2S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietóxi-metil) fenil]-5- [4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] -1 -(tolueno-4- sulfonil) -piperidin-2-ilpropan-2-ol.
Os materiais de partida são preparados como a seguir: a) (R)-1-[(2S.4R.5R)-4-r4-(2-metoxietoximetil)-fenil1-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4- di-hidro-2H-benzof 1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-ill propan-2-ol e
(S)-1-r(2S,4R.5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)-fenill-5-[4-(3-metoxipropil)-3.4-di- hidro-2H-benzoF1,41oxazin-6-ilmetóxiM -(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-ill propan-2-ol
Analogamente ao exemplo 37f, os compostos do título são obti- dos de [(2S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietóxi-metil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4- di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il] acetaldeído. Os diastereômeros são separados por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F) e identificados por meio de seus valores de Rf.
b) í(2S,4R,5R)-4-í4-(2-Metoxietoximetil) fenil1-5-r4-(3-metoxipiOPil)-3.4-di- hidro-2H-benzoM ,4]-oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill acetaldeído
Uma solução de 1,342 mmols de [(2S,4R,5R)-4-[4-(2-
metoxietoximetil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-il] acetonitrila em 10 ml de diclorometano são tratadas a -30°C com 2,684 mmols de hidre- to de diisobutilalumínio (1,0M solução em diclorometano). A mistura de rea- ção é aquecida a -10°C durante 3 horas. Ela é resfriada bruscamente com HCI a 1M e aquecida a O0C. Ela é extraída com diclorometano (3X). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas usando sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é identificado por meio do valor de Rf do resíduo por meio de cromatografia cintilante (S1O2 60F). c) r(2S.4R,5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil) fenill-5-[4-(3-metoxipropin-3.4-di- hidro-2H-benzo[1.41-oxazin-6-ilmetóxi1 -1-(tolueno-4-sulfonil) -piperidin-2-ill acetonitrila
Uma solução de 46,750 mmols de metanossulfonato de (2S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro- 2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-ilmetHa [911707-28-3] em 300 ml de sulfóxido de dimetila é tratada com 189,00 mmols de cianeto de sódio e a mistura de reação é aquecida a 55°C durante 4 horas. A mistura de reação é diluída com água e extraída com acetato de etila (3X). As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo como um óleo marrom por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,24 (EtOAc-heptano 2:1); Rt = 5,02 (gradiente I).
44 6-f(3R.4R,6R)-4-(4-Metoxifenil)-6-((R)-2-nitrooxipropil)piperidin-
3-iloximetil-4-(3-metoxipropin-3.4-di-hidro-2H-benzon.41oxazina
Partindo de (2S,4R,5R)-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)- 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metóxi] -1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin- 2-ilmetil metanossulfonato [911705-65-2] Exemplo 41
N-f(2R,4R,5R)-4-r4-(2-metoxietoximetil) fenin-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di- hidro-2H-benzoí1,41oxazin-6-il-metóxfl piperidin-2-ilmetil)-2-nitrooxiacetamida Analogamente aos processos descritos no exemplo 10, 10a, 10b
e 10c, partindo de 2-hidróxi-N-{(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil) fenil]-5- [4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidin-2- ilmetil} acetamida, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
Os materiais de partida são preparados como a seguir:
a) 2-Hidróxi-N-((2R.4R.5R)-4-[4-(2-metoxietóxi-metil) fenill-5-f4-(3- metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzon .41oxazin-6-ilmetóxi1 piperidin-2-ilmetil) acetamida
Analogamente ao método L, partindo de 2-hidróxi-N- [(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro- 2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metóxi] -1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-ilmetil]- acetamida, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
b) 2-Hidróxi-N-r(2R.4R.5R)-4-[4-(2-metoxietóxi-metil) fenin-5-f4-(3- metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-
sulfonil) piperidin-2-ilmetill acetamida
Analogamente ao método J, partindo de 2-(terc-butil- dimetilsilanilóxi)-N-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil) fenil]-5-[4-(3- metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4- sulfoni!) piperidin-2-ilmetil] acetamida, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
c) 2-(Terc-butildimetilsilanilóxi)-N-[(2R,4R.5R)-4-í4-(2-metoxietoximetin fenill- 5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-di-hidro-2H-benzori,41oxazin-6-ilmetóxil_-1-
(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-ilmetill acetamida
Analogamente ao exemplo 10f, partindo de C-[(2R,4R,5R)-4-[4- (2-metoxietoximetil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-il]-metilamina, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
d) C-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxietoximetil) fenill-5-f4-(3-metoxipropin-3,4-di- hidro-2H-benzo[1,4l-oxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill metilamina
Analogamente ao método B (solvente: tetra-hidrofurano-metanol 1:10), partindo de [(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil) fenil]-5-[4-(3- metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] -1 -(tolueno-4- sulfonil) piperidin-2-ilmetil] carbamato de benzila, o composto do título é i- dentificado por meio do valor de Rf.
e) Carbamato de r(2R14R.5R)-4-r4-(2-metoxietoximetin-fenil1-5-f4-(3- metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi]_-1-(tolueno-4-
sulfonil) piperidin-2-ilmetill benzila
Uma solução de 1 mmols de 6-[(3R,4R,6R)-6-isocianato-metil-4- [4-(2-metoxietoximetil) fenil]-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-iloximetil]-4-(3- metóxi-propil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina em 50 mmols de álcool benzílico é aquecida a 115°C durante a noite. O composto do título é identifi- cado por meio do valor de Rf da mistura de reação por meio de cromatogra- fia instantânea (S1O2 60F).
f) 6-[(3R.4R,6R)-6-lsocianatometil-4-r4-(2-metóxi-etoximetil) fenill-1 -(tolueno- 4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetin-4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzoH ,4]oxazina
Uma solução de 1 mmols de ácido [(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi- etoximetil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperídin-2-il] acético [911707-54-5] e 2,5 mmols de trietilamina em 10 ml de tetra-hidrofurano é tratada a OcC com 2 mmols de cloroacetato de etila. A mistura de reação é agitada a 0°C durante 1 hora. Uma solução de 20 mmols de azida de sódio em 5 ml de água é adi- cionada em gotas a 0°C e a mistura é subseqüentemente agitada a 0°C du- rante 1 hora. A mistura de reação é diluída com acetato de etila e um pouco d'água e a fase aquosa é extraída com acetato de etila (2X). As fases orgâ- nicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo é dissolvido em 10 ml de tolueno, aquecido a 115°C durante 1,5 horas e evaporado. O composto do título é identificado do resí- duo por meio do valor de Rf. O composto do título é usado no próximo está- gio sem outra purificação.
De acordo com o processo descrito no exemplo 41, o seguinte composto é preparado em um modo análogo: Exemplo
45 N-{(2R,4R.5R)-4-(4-Metoxifenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-di-
hidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-il-metóxi1 piperidin-2-ilmetil)-2-nitrooxiacetamida Partindo de ácido [(2R,4R,5R)-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3- metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metóxi]-1-(tolueno-4- sulfonil) piperidin-2-il] acético [911705-63-0]. Exemplo 46
6-Nitrooxihexanoato de 3-((3S,4S,5RV4-(4-metoxifenil)-5-f4-(3-metóxi- propil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxn -piperidin-3-ilóxi) propila Analogamente ao método Q, partindo de (3R,4S,5S)-4-(4- metoxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-
ilmetóxi]-5-[3-(6-nitrooxihexanoilóxi) propóxi] piperidina-1-carboxilato de terc- butila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
Os materiais de partida são preparados como a seguir:
a)_(3R.4S,5S)-4-(4-Metoxifenil)-3-f4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi1 -5-[3-(6-nitrooxihexanoilóxi) propóxi! -piperidina- 1-carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método X, partindo de (3S,4S,5R)-3-(3- hidroxipropóxi)-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (exemplo 4c) e 6-nitrooxihexanoato de pentafluorofenila, o composto do título é identi- ficado por meio do valor de Rf.
b) 6-Nitrooxihexanoato de pentafluorofenila
Analogamente ao método Y, partindo de 6-bromohexanoato de pentafluoro-fenila [816464-83-2], o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
De acordo com o processo descrito no exemplo 46, os seguintes compostos são preparados em um modo análogo: Exemplos
47 5-Nitrooxipentanoato_de_(S)-2-((3S.4R.5R)-4-f4-(2-
metoxietoximetil-fenil1-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzof1,41oxazin- 6-ilmetóxil piperidin-3-ilóxi)-1 -metiletila
Partindo de (3S,4R,5R)-3-((S)-2-hidróxi-propóxi)-4-[4-(2-
metoxietoximetil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-il-metóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila e 6- nitrooxipentanoato de pentafluorofenila [874446-94-3].
O material de partida é preparado como a seguir: a) (3S,4R,5R)-3-((S)-2-Hidroxipropóxi)-4-[4-(2-metoxietoximetin fenill-5-f4-(3- metóxi-propiD-3,4-di-hidro-2H-benzof1,41oxazin-6-il-metóxi1 piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método R, partindo de (S)-1-{(3S,4R,5R)-4-[4- (2-metoxietoximetil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidin-3-ilóxi} propan-2-ol [911854-73-4], o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
48 4-Nitrooxibutanoato de (((3S,4R.5R)-4-(4-Metoxifenil)-5-f4-(3- metóxi-propil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxil piperidin-3-ilmetil) carbamoil) metila
Partindo de (3R,4R,5R)-3-[(2-hidróxi-acetilaminometil]-4-(4-
metoxifenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetóxi] -piperidina-1-carboxilato de terc-butila (exemplo 10c) e 6- nitrooxibutanoato de pentafluoro-fenila [838878-70-9].
52 4-Nitrooximetilbenzoato de (R)-2-((3S.4R.5R)-4-f4-(4-
metoxibutóxi)-fenill-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4loxazin-6- ilmetóxil piperidin-3-ilóxi}-1 -metiletila Partindo de (3S,4R,5R)-3-((R)-2-hidróxi-propóxi)-4-[4-(4-
metoxibutóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetóxi] -piperidina-1-carboxilato de terc-butila e 4-nitrooximetilbenzoato de pentafluorofenila [874446-96-5].
O material de partida é preparado como a seguir: a) (3S.4R,5R)-3-((R)-2-Hidroxipropóxi)-4-[4-(4-metoxibutóxi) fenil1-5-í4-(3- metóxi-propil)-3,4-di-hidro-2H-benzoH,4]oxazin-6-il-metóxi1 piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Analogamente aos processos descritos em exemplos 2a, 2b, 2c, 2d e 2e, partindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(4-metoxibutóxi) fenil]-5-[4-(3- metóxi-propil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] -piperidina-1 - carboxilato de benzila (exemplo 11a), o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
60 4-Nitrooximetilbenzoato de (3S.4R.5R)-4-(4-[(S)-1 -(3-fluorofenil)-
pirrolidin-3-ίΙόχΠ fenil)-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1.41oxazin- 6-ilmetóxil -piperidin-3-ila
Partindo de (3S,4S,5R)-4-{4-[(S)-1-(3-fluorofenil) pirrolidin-3-ilóxi] fenil}-3-hidróxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il- metóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila e 4-nitrooximetilbenzoato de pentafluorofenila [874446-96-5]. O material de partida é preparado como a seguir:
a) (3S,4S.5R)-4-(4-f(S)-1-(3-Fluoro-fenil) pirrolidin-3-ilóxil fenil)-3-hidróxi-5-r4- (3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi1 piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método R, partindo de (3S,4S,5R)-4-{4-[(S)-1- (3-fluorofenil)pirrolidin-3-ilóxi] fenil}-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidin-3-ol [873945-18-7], o composto do títu- lo é identificado por meio do valor de Rf. Exemplo 49
(3S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil) fenil1-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro- 2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1 piperidin-3-ilmetil 4-nitrooxibutil carbonato
Analogamente ao método Q, partindo de (3R,4R,5S)-4-[4-(2- metoxietoximetil) fenil]-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxa- zin-6-il-metóxi]-5-(4-nitrooxibutoxicarboniloximetil)^iperidina-1-carboxilato de terc-butila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf. Os materiais de partida são preparados como a seguir:
a) (3R,4R.5S)-4-[4-(2-Metoxietóxi-metil) fenill-3-í4-(3-metoxipropin-3.4-di- hidro-2H-benzo[1.41-oxazin-6-ilmetóxi1-5-(4-nitrooxibutóxicarboniloximetil)
piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método Z, partindo de (3S,4R,5R)-3- hidroximetil-4-[4-(2-metoxietóxi-metil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro- 2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila e car- bonato de 4-nitrofelila de 4-nitrooxibutila [935472-60-9], o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
b) (3S,4R,5R)-3-Hidroximetil-4-í4-(2-metoxietoximetil) fenil1-5-f4-(3-metóxi- propil)-3.4-di-hidro-2H-benzof1,41oxazin-6-il-metoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila
Analogamente aos processos descritos em exemplos 3c, 3d, 3e,
3f e 3g, partindo de (3R,4R,5S)-1-benzil-4-[4-(2-metoxietoximetil) fenil]-5- tritiloximetil-piperidin-3-ol (exemplo 22a), o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
De acordo com o processo descrito no exemplo 49, os seguintes compostos são preparados em um modo análogo: Exemplos
50 3-Nitrooxipropil carbonato de de (((3S.4R.5R)-4-r4-((S)-3-metóxi-
2-metilpropóxi-metinfenil1-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H-benzon.41- oxazin-6-ilmetóxil piperidin-3-il-metil) carbamoil) de metila
Partindo de (3R,4R,5R)-3-[(2-hidróxi-acetilamino)metil]-4-[4-((S)-
3-metóxi-2-metil-propoximetil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila e 4- nitrooxipropil carbonato de 4-nitrofenila.
Os materiais de partida são preparados como a seguir:
a )_(3R,4R,5R)-3-f(2-Hidroxiacetilamino)-metin-4-f4-((SV3-metóxi-2-
metilpropoximetil)-fenill-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Analogamente aos processos descritos em exemplos 10c, 10d, 10e, 10f, 10g, 10h e 10i5 partindo de (3S,4R,5R)-3-hidroximetil-4-[4-((S)-3- metóxi-2-metilpropoximetil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila (exemplo 28a), o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
b) 4-Nitrooxipropil carbonato de 4-nitrofenila
Analogamente ao método AA1 partindo de 3-nitroóxi-propan-1-ol [100502-66-7], o composto do título é identificado por meio do valor de Rf. 51 2-(2-nitrooxietóxi) etil carbonato de (3S.4R.5R)-4-(4-r(S)-1-(3-
fluorofenil)-pirrolidin-3-ilóxil_fenil)-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzoM ,41oxazin-6-ilmetóxi1 -piperidin-3-ila
Partindo de (3S,4S,5R)-4-{4-[(S)-1-(3-fluorofenil) pirrolidin-3-ilóxi] fenil}-3-hidróxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il- metóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (exemplo 60a) e carbonato de 4-nitrofenila de 2-(2-nitrooxietóxi) etila
O material de partida é preparado como a seguir: a) Carbonato de 4-nitrofenil 2-(2-nitrooxietóxi) etila
Analogamente ao método AA, partindo de 2-(2-nitroóxi-etóxi) etanol [20633-16-3], o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
54 3-Nitrooximetilfenil carbonato de (l(2R,4R.5R)-4-[4-(2-
metoxietoximetil)_fenil1-5-í4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1.41-
oxazin-6-ilmetóxil piperidin-2-ilmetil) metil-carbamoil) metila
Partindo de (2R,4R,5R)-2-{[(2-hidróxi-acetil) metilamino] metil}-4- [4-(2-metoxietóxi-metil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila e 4- nitrofenil carbonato de 3-nitrooximetilfenila [874447-03-7]. O material de partida é preparado como a seguir: a) (2R,4R,5R)-2-(f(2-Hidroxiacetil) metil- aminol metil)-4-í4-(2- metoxietoximetil) fenil1-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H-benzo[1,41- oxazin-6-ilmetóxil piperidina-1-carboxilato de terc-butila Analogamente ao método R, partindo de 2-hidróxi-N-
{(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro- 2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidin-2-ilmetil} acetamida (exemplo 41a), o composto do título é identificado por meio do valor de Rf. 56 1-NitrooxietiI carbonato de (R)-1-metoximetil-2-((3S.4R,5R)-4-r4-
((S)-3-metóxi-2-metilpropoximetil) fenil1-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi1 piperidin-3-ilóxi) etila
Partindo de (3S,4R,5R)-3-((R)-2-hidróxi-3-metoxipropóxi)-4-[4- ((S)-3-metóxi-2-metilpropóxi-metil) fenil]-5-(4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro- 2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila e 4- nitrofenil carbonato de 1-nitrooxietila.
Os materiais de partida são preparados como a seguir:
a]_(3S.4R.5R)-3-((R)-2-Hidróxi-3-metóxi-propóxi)-4-f4-((S)-3-metóxi-2-
metilpropóxi-metil)_fenil1-5-í4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzoíl .41oxazin-6-ilmetóxi1 piperidina-1-carboxilato de terc-butila Analogamente ao método R1 partindo de (R)-1-metóxi-3-
{(3S,4R,5R)-4-[4-((S)-3-metóxi-2-metilpropoximetil)-fenil]-5-[4-(3- metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidin-3-ilóxi} propan-2-ol [911854-52-9], o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
b) 4-Nitrofenil carbonato de 1-nitrooxietila
Analogamente ao método Y, partindo de 4-nitrofenil carbonato de 1-cloroetila [101623-69-2], o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
61 1-NitrooxietiI carbonato de 3S,4R,5R)-4-(4-r(S)-1-(3-fluorofenil)-
pirrolidin-3-ilóxil fenil)-5-f4-(3-metoxipropin-3.4-di-hidro-2H-benzon ,41oxazin- 6-ilmetóxi1-piperidin-3-ila
Partindo de (3S,4S,5R)-4-{4-[(S)-1-(3-fluorofenil) pirrolidin-3-ilóxi] fenil}-3-hidróxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (exemplo 60a) e 4-nitrofenil carbonato de 1-nitrooxietila (exemplo 56b). Exemplo 53
1-NitrooxietiI metilcarbamato de (3-{(2R.4R,5RM-í4-(2-metoxietóxi-metil) fenin-5-[4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H-benzo[1,41 oxazin-6-ilmetóxn pipe- ridin-2-il)-2,2-dimetilpropionil)
Analogamente ao método Q, partindo de (2R,4R,5R)-2-[2,2- dimetil-3-[metil-(1-nitrooxietóxi-carbonil) amino]-3-oxopropil]-4-[4-(2-
metoxietóxi-metil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo-
[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
Os materiais de partida são preparados como a seguir:
a) (2R,4R.5R)-2-f2,2-Dimetil-3-fmetil-(1-nitrooxietoxicarbonin aminol-3- oxopropil1-4-í4-(2-metoxietoximetih fenil1-5-í4-(3-metóxi-propiO-3.4-di-hidro-
2H-benzof1.41oxazin-6-il-metóxi1 piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método Y1 partindo de (2R,4R,5R)-2-{3-[(1- cloroetóxicarbonil) metilamino]-2,2-dimetil-3-oxopropil}-4-[4-(2-
metoxietoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo- [1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
b) (2R.4R,5R)-2-(3-[(1 -Cloroetóxi-carbonil) metilamino1-2.2-dimetil-3- oxopropil)-4-í4-(2-metoxietoximetil) fenin-5-f4-(3-metóxi-propih-3.4-di-hidro- 2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1 piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Uma solução de 1 mmols de (2R,4R,5R)-4-[4-(2-
metoxietoximetil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-2-(2-metil-2-metilcarbamoilpropil) piperidina-1 - carboxilato de terc-butila em 2,5 ml de diclorometano e 2,5 ml de acetonitrila a O0C é tratada com agitação com 1,1 mmols de terc-butóxido de lítio. A mis- tura de reação é agitada a O0C durante 15 minutos e em temperatura ambi- ente durante 10 minutos e então tratada a O0C com 1,2 mmols de clorofor- mato de 1-cloroetila [50893-53-3]. Ela é agitada a O0C durante 10 minutos e em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação é diluída com éter terc-butil metílico e lavada com uma solução aquosa de hidrogenocar- bonato de sódio saturada. A fase aquosa é extraída com éter terc-butil metí- lico. As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e eva- poradas. O composto do título é identificado por meio do valor de Rf do resí- duo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F). c) (2R.4R,5R)-4-[4-(2-Metoxietóxi-metiO fenil1-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-di- hidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxil -2-(2-metil-2-metilcarbamoilpropil) pi- peridina-1-carboxilato de terc-butila Analogamente ao método R, partindo de 3-{(2R,4R,5R)-4-[4-(2-
metoxietoximetil) fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] -piperidin-2-il}-2,2,N-trimetilpropionamida
[911704-78-4], o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
De acordo com o processo descrito no exemplo 53 o seguinte composto é preparado em um modo análogo: Exemplo
55 1-NitrooxietiI carbamato de (3-((2S.4R.5R)-4-í4-(2-metóxi-
etoximetil) fenill-5-f4-(3-metoxipropin-3,4-di-hidro-2H-benzori .4loxazin-6- ilmetóxil piperidin-2-il)-2,2-dimetilpropionilmetila Partindo de (2S,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil) fenil]-5-[4-(3-
metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-2-(2-metil-2- metilcarbamoilpropil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila [911704-57-9]. Exemplo 57
N-(3-((2R.4R,5R)-4-f4-(2-metoxietoximetiO fenil1-5-[4-(3-metoxipropil)-3.4-di- hidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1 piperidin-2-il)-2.2-dimetilpropionil)-N- metil-4-nitrooximetilbenzamida
Analogamente ao método Q, partindo de (2R,4R,5R)-2-{2,2- dimetil-3-[metil-(4-nitrooximetilbenzoil) amino]-3-oxopropil}-4-[4-(2-
metoxietóxi-metil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila, o com- posto do título é identificado por meio do valor de Rf.
Os materiais de partida são preparados como a seguir: a) (2R,4R.5R)-2-(2,2-Dimetil-3-[metil-(4-nitrooximetilbenzoil) aminol-3- oxopropill-4-r4-(2-metoxietoximetil) fenil1-5-[4-(3-metóxi-propiO-3.4-di-hidro- 2H-benzo[1,4loxazin-6-il-metóxi1 piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Uma solução de 1 mmols de (2R,4R,5R)-2-[2,2-dimetil-3-(4- nitrooximetilbenzo-ilamino)-3-oxopropil]-4-[4-(2-metoxietoximetil) fenil]-5-[4- (3-metóxi-propil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] -piperidina-1 - carboxilato de terc-butila em 10 ml de tetra-hidrofurano é tratada com agita- ção com 1,3 mmols de hidreto de sódio (60% dispersão em óleo). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e então trata- da a -20°C com 1,3 mmols de iodeto de metila. Após 1 hora a -20°C e 3 ho- ras em temperatura ambiente a mistura de reação é diluída com éter terc- butil metílico e lavada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturada. A fase aquosa é extraída com éter terc-butil metílico. As fa- ses orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é identificado por meio do valor de Rf do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F).
b) (2R.4R.5R)-2-r2.2-Dimetil-3-(4-nitro-oximetilbenzoilamino)-3-oxopropin-4-
f4-(2-metoxietoximetil)_fenin-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4loxazin-6-il-metoxilpiperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Uma solução de 1 mmols de (2R,4R,5R)-2-(2-carbamoil-2-
metilpropil)-4-[4-(2-metoxietoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro- 2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila em 10 ml de tetra-hidrofurano a 0°C é tratada com agitação com 2,5 mmols de terc- butóxido de potássio. A mistura de reação é agitada a 0°C durante 10 minu- tos e então tratada a 0°C com 1 mmols de 4-nitrooximetilbenzoato de penta- fluorofenila [874446-96-5]. A mistura de reação é lentamente aquecida em temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Ela é despejada em solução tampão a pH 3, levado a pH 1 usando HCI a 1 M e extraída com diclorometano (2X). A fase orgânica é seca com sulfato de sódio e evaporada. O composto do título é obtido do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 F60).
c) (2R,4R.5R)-2-(2-Carbamoil-2-metil-propin-4-r4-(2-metoxietoximetin fenill- 5-[4-(3-metoxipropin-3,4-di-hidro-2H-benzoí1,41oxazin-6-ilmetóxi1 piperidina- 1-carboxilato de terc-butila
Uma solução de 1 mmols de (2R,4R,5R)-2-(2-carbóxi-2- metilpropil)-4-[4-(2-metoxietoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro- 2H-benzo- [1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila e 1,1 mmols de trietilamina em 10 ml de diclorometano é resfriada a 0°C e tratada com 1 mmols de cloroformato de etila. Ela é subseqüentemente agitada du- rante 5 minutos. Subseqüentemente, até a conversão completa do anidrido na cromatografia de camada fina, amônia é deixada para borbulhar através da mistura de reação. Ela é diluída com diclorometano e lavada com HCI a 0,5 N. As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e e- vaporadas. O composto do título é identificado por meio do valor de Rf do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 F60).
d) (2R,4R.5R)-2-(2-Carbóxi-2-metil-propil)-4-[4-(2-metoxietoximetil) fenill-5- f4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H-benzori .41oxazin-6-ilmetóxn piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Uma solução de 1 mmols de (2R,4R,5R)-2-(2-metoxicarbonil-2- metilpropil)-4-[4-(2-metoxietóxi-metil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro- 2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila em 2 ml de tetra-hidrofurano e 5 ml de etanol é tratada com 6 ml de 20% NaOH. A mistura de reação é agitada a 65 0C durante 4 horas. Os solventes orgânicos são evaporados e a solução resultante é levada a pH 2 com HCI a 6M. A mistura é extraída com acetato de etila (3X). As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é identi- ficado por meio do valor de Rf do resíduo por meio de cromatografia instan- tânea (SiO2 F60).
e) (2R,4R,5R)-2-(2-Metoxicarbonil-2-metilpropil)-4-f4-(2-metoxietoximetin fenil-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H-benzon,41-oxazin-6-ilmetóxi1 Dioe- ridina-1-carboxilato de terc-butila
Analogamente ao método R, partindo de 3-{(2R,4R,5R)-4-[4-(2- metoxietoximetil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-il-metóxi] piperidin-2-il}-2,2-dimetilpropionato de metila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
f) 3-((2R,4R,5R)-4-í4-(2-Metoxietoximetin-fenil1-5-[4-(3-metoxipropin-3.4-di- hidro-2H-benzoí1,4]oxazin-6-ilmetóxi1 piperidin-2-il)-2.2-dimetilpropionato de metila
Analogamente ao método N, partindo de 3-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-
metoxietoximetil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-il-metóxi] -1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-il]-2,2- dimetilpropionato de metila [911707-59-0], o composto do título é identificado por meio do valor de Rf. De acordo com o processo descrito no exemplo 57, os seguintes
compostos são preparados em um modo análogo: Exemplos
58 N-(3-((2R.4R.5R)-4-í4-(2-Metoxietoximetin-fenill-5-r4-(3-
metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H-benzoF1,41oxazin-6-ilmetóxi1 piperidin-2-ill-2,2- dimetilpropionil)-N-metil-4-nitrooxibutiramida
Partindo de 3-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil) fenil]-5-[4- (3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] -1 -(tolueno-4- sulfonil) piperidin-2-il]-2,2-dimetilpropionato de metila [911707-59-0] e 6- nitrooxibutanoato de pentafluorofenila [838878-70-9]. 59 N-(3-((2S,4R.5RM-f4-(2-MetoxietoximetilHenin-5-[4-(3-
metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H-benzo[1.4loxazin-6-ilmetóxi1 piperidin-2-il)-2.2- dimetilpropionil)-N-metil-4-nitrooxibutiramida
Partindo de (2S,4R,5R)-2-(2-carbamoil-2-metilpropil)-4-[4-(2- metoxietoximetil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-il-metóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila e 6- nitrooxibutanoato de pentafluorofenila [838878-70-9].
Os materiais de partida são preparados como a seguir: a) (2S.4R.5R)-2-(2-Carbamoil-2-metil-propin-4-[4-(2-metoxietoximetil) fenill- 5-í4-(3-metoxipropin-3.4-di-hidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1 piperidina- 1 -carboxilato de terc-butila
Analogamente aos processos descritos em exemplos 57c, 57d, 57e e 57f, partindo de propionato de 3-[(2S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil) fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1- (tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-il]-2,2-dimetil-metila, o composto do título é identificado por meio do valor de Rf.
b) 3-[(2S,4R.5R)-4-[4-(2-Metoxietoximetil)-fenin-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di- hidro-2H-benzoM ,4loxazin-6-ilmetóxn-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-ill-2,2- dimetilpropionato de metila
Cerca de 15 ml de uma solução de diazometano (cerca de 0,2M em éter dietílico) são adicionados em gotas a O0C a uma solução de 1 mmols de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil) fenil]-5-[4-(3- metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi] -1 -(tolueno-4- sulfonil) piperidin-2-il]-2,2-dimetilpropiônico [911707-26-1] em 10 ml de me- tanol. Após agitação em temperatura ambiente durante 3,5 horas, a mistura de reação é tratada com sulfato de magnésio sólido a fim de destruir o ex- cesso de diazometano. A mistura de reação é filtrada e evaporada. O com- posto do título é identificado por meio do valor de Rf do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 F60).
62 N-(3-l(2S,4R.5R)-4-f4-(2-Metoxietoximetil)-fenin-5-f4-(3-
metoxipropil)-3.4-di-hidro-2H-benzof1,41oxazin-6-ilmetóxil piperidin-2-il)-2,2- dimetilpropionil)-N-metil-4-nitrooximetil-benzamida Partindo de (2S,4R,5R)-2-(2-carbamoil-2-metilpropil)-4-[4-(2-
metoxietoximetil) fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-di-hidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-il-metóxi] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (exemplo 59a) e 4-nitrooximetilbenzoato de pentafluorofenila [874446-96-5].

Claims (10)

1.) Composto da fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 100</formula> em que R1 é arila ou heterociclila, em particular, benzimidazolila, ben- zo[1,3]dioxolila, benzofuranila, benzooxazolila, benzotiazolila, benzo[b]tienila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, 2H-cromenila, 3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazinila, di-hidro-3H-benzo-[1,4]oxazinila, di-hidro-2H- benzo[1,4]tiazinila, 1a,7b-di-hidro-1 H-ciclopropa[c]cromenila, 2,3-di-hidro-1 H- indolila, di-hidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinila, imidazo[1,2-a]piridila, imida- zo[1,5-a]piridila, indazolila, indolila, isobenzofuranila, isoquinolila, [1,5]naftiridila, fenila, ftalazinila, piridila, pirimidinila, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridila, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridila, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridila, tetra-hidro-quinolila, tetra- hidroquinoxalinila, 1,1a,2,7b-tetra-hidro-ciclopropa[c]cromenila, tetra- hidroimidazo[1,2-a]-piridila, tetra-hidroimidazo[1,5-a]piridila, tetra-hidro- isoquinolila, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridila ou [1,2,4]triazolo [4,3-a]piridila, que são substituídos por 1-4 acil-Ci.8-alcóxi-Ci-8-alcóxi, acil-Ci-s-alcóxi-Ci-s- alquila, (N-acil)-Ci-8-alcóxi-Ci.8-alquilamino, Ci-e-alcanoíla, Ci-s-alcóxi, C1-8- alcóxi-C-i-e-alcanoíla, Cvs-alcóxi-Ci-s-alcóxi, Ci-8-alcóxi-Ci-8-alcóxi-Ci-8- alquila, Ci-8-alcóxi-Ci.8-alquila, (N-Ci.8-alcóxi)-Ci-8-alquilamino-carbonil-Ci-8- alcóxi, (N-Ci.8-alcóxi)-Ci-8-alquilamino-carbonil-Ci.8-alquila, Ci-s-alcóxi-Ci-e- alquilcarbamoíla, Ci-e-alcóxi-Ci-e-alquilcarbonila, Ci-e-alcóxi-Ci-e-alquil- carbonilamino, 1 -Ci.8-alcóxi-Ci.8-alquilheterociclila, C^-alcoxiaminocarbonil- C-i-e-alcóxi, CT-s-alcoxiamino-carbonil-Ci-e-alquila, C-i-8-alcoxicarbonila, C-i-8- alcóxi-carbonil-Ci.8-alcóxi, Ci-8-alcoxicarbonil-Ci-8-alquila, C1-S- alcoxicarbonilamino-C-i-e-alcóxi, Ci-e-alcoxicarbonil-amino-Ci-e-alquila, Ci-8- alquila, (N-C1.8-alquil)-C1-8-alcóxi-C1.8-alquilcarbamoíla, (N-Ci.8-alquil)-Ci-8- alcóxi-Ci-e-alquil-carbonilamino, (N-Cvs-alquiO-Ci-s-alcoxicarbonilamino, (N- Ci-8-alquil)-Ci.8-alquilcarbonilamino-Ci-8-alcóxi, (N-CT-e-alquil-Ci-s- alquilcarbonilamino-Ci-8-alquila, (N-Ci-8-alquil)-Ci.8-alquilsulfonilamino-Ci-8- alcóxi, (N-Ci-s-alquiO-C^a-alquilsulfonilamino-Ci-e-alquila, Ci.8-alquilamidinila, Ci -8-alquilamino-Ci.8-alcóxi, di-Ci-8-alquilamino-Ci-8-alcóxi, Ci.8-alquilamino- Ci-8-alquila, di-Ci-e-alquilamino-C^e-alquila, Ci.8-alquilaminocarbonil-Ci-8- alcóxi, di-Ci-8-alquilamino-carbonil-Ci-8-alcóxi, Ci-e-alquilaminocarbonil-C-i-s- alcóxi-C-i-8-alquila, Ci.8-alquilaminocarbonil-Ci-8-alquila, di-Ci-8- alquilaminocarbonil-Ci-8-alquila, Ci.8-alquilamino-carbonilamino-Ci-8-alcóxi, Ci-8-alquilaminocarbonilamino-Ci-8-alquila, Ci-8-alquilcarbonilamino, Ci-8- alquilcarbonil-amino-Ci-8-alcóxi, C^-alquilcarbonilamino-C-i-s-alquila, Ci-8- alquilcarbonilóxi-Ci-e-alcóxi, Ci-8-alquilcarbonilóxi-Ci.8-alquila, Ci-8- alquilsulfonila, Ci-8-alquilsulfonil-Ci.8-alcóxi, Ci-8-alquilsulfonil-Ci.8-alquila, Ci- 8-alquil-sulfonilamino-Ci.8-alcóxi, Ci-8-alquilsulfonilamino-Ci.8-alquila, opcio- nalmente N-mono- ou N,N-di-Ci.8-alquilado amino, aril-Co-8-alcóxi, aril-C0-8- alquila, opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado carbamoil-C0-8- alcóxi, opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci.8-alquilado carbamoil-C0-8- alquila, carbóxi-Ci-8-alcóxi, carbóxi-Ci.8-alcóxi-Ci.8-alquila, carbóxi-Ci-8- alquila, ciano, ciano-Ci.8-alcóxi, ciano-Ci.8-alquila, C3-8-cicloalquil-Ci-8-alcóxi, C3-8-cicloalquil-Ci-8-alquila, C3-8-cicloalquilcarbonilamino-Ci-8-alcóxi, C3-8- cicloalquilcarbonilamino-Ci-8-alquila, 0,N-dimetilhidroxiamino-Ci-8-alquila, halogênio, halogênio-Ci-8-alcóxi, halogênio-Ci.8-alquila, heterociclil-Co-e- alcóxi, heterociclil-Co-8-alquila, heterociclilcarbonila, hidróxi-C-i-8-alcóxi-Ci-8- alcóxi, hidróxi-C-i-e-alcóxi-Ci-s-alquila, hidróxi-Ci.8-alquila, 0-metiloximil-Ci-8- alquila, óxido ou oxo; R2 é C2-8-alquenilóxi-Ci-8-alcóxi, C2-8-alquenilóxi-Ci-8-alquila, Ci- 8-alcóxi, Ci-8-alcóxi-Ci-8-alcóxi, Ci-8-alcóxi-Ci-8-alcóxi-Ci-8-alquila opcional- mente substituído por halogênio, Ci-8-alcóxi-Ci.8-alquila, C-i-e-alcóxi-C-i-e- alquilamino-C1.8-alcóxi, Ci-8-alcóxi-Ci-8-alquilamino-Ci-8-alquila, C-i-8-alcóxi- Ci-8-alquilsulfanil-Ci-8-alcóxi, Ci-8-alcóxi-Ci-8-alquilsulfanil-Ci-8-alquila, Ci-8- alcóxi-Co-e-alquil-Cs.e-cicloalquil-Co-e-alcóxi-Cvralquila, Ci-8-alquila, C-i-8- alquil-sulfanil-Ci.8-alcóxi, Ci-s-alquilsulfanil-Ci-e-alcóxi-CT-s-alcóxi, Ci-8- alquilsulfanil-Ci-8-alcóxi-Ci-8-alquila, Ci.8-alquilsulfanil-Ci.8-alquila, Ci-8- alquilsulfonil-Ci-8-alcóxi-Ci-8-alcóxi, Ci-8-alquilsulfonil-Ci.8-alcóxi-Ci-8-alquila, aril-Co-8-alcóxi-Ci-8-alcóxi, aril-C0-8-alcóxi-Ci-8-alquila, arilóxi, C3.8-cicloalquil- Co-8-alcóxi-Ci-8-alcóxi, C3-8-cicloalquil-Co-8-alcóxi-Ci.8-alcóxi-Ci-8-alquila, C3.8- cicloalquil-Co-8-alcóxi-Ci-8-alquila, heterociclil-Co-8-alcóxi-Ci-8-alcóxi, heteroci- clil-C o-8-alcóxi-Ci.8-alquila ou heterociclilóxi; R3 é halogênio, R4 é acila, C2-8-alquenila, Ci-8-alquila, aril-Ci-8-alquila ou hidro- gênio; X é -Alqu-, -O-Alqu-, -Alqu-O-, -O-Alqu-O-, -S-Alqu-, -Alqu-S-, - AIqu-NR4-, -NR4-AIqu-, -C(O)-NR4-, -AIqu-C(O)-NR4-, -O-AIqu-C(O)-NR4-, - C(O)-NR4-AIqu-, -AIqu-C(O)-NR4-AIqu-, -NR4-C(O)-, -AIqu-NR4-C(O)-, -NR4- C(O)-AIqu-, -AIqu-NR4-C(O)-AIqu-, -O-AIqu-C(O)-NR4-, -O-AIqu-NR4-C(O)-, - S(O)2-NR4-, -AIqu-S(O)2-NR4-, -S(O)2-NR4-AIqu-, -AIqu-S(O)2-NR4-AIqu-, - NR4-S(O)2-, -AIqu-NR4-S(O)2-, -NR4-S(O)2-AIqu- ou -AIqu-NR4-S(O)2-AIqu-, onde Alqu designa Ci-8-alquileno que pode ser opcionalmente substituído por halogênio; Y é a) não-substituído ou substituído por heterociclila e/ou halo- gênio e/ou hidróxi e/ou Ci-8-alcóxi -Alqu-, -Alqu-O-Alqu-, -AIqu-NR4-AIqu-, -AIqu-C(O)-AIqu-, -AIqu-C(O)-NR4-AIqu-, -AIqu-C(O)-AIqu-NR4-AIqu-, -AIqu-NR4-C(O)-AIqu- ou -AIqu-NR4-AIqu-C(O)-AIqu-, onde Alqu designa Ci-8-alquileno linear ou ramificado; ou b) se ρ = 0, é adicionalmente i) uma ligação ii) não-substituído ou substituído por heterociclila e/ou halogênio hidróxi e/ou Ci.8-alcóxi -Alqu-O-, -AIqu-NR4-, -AIqu-C(O)- ou -AIqu-NR4-C(O)-AIqu-O-, onde Alqu designa Ci.8-alquileno linear ou ramificado; Z0 é igual a -U-Z1- em que Z1 é -C(O)-O-, -O-C(O)O-, -C(O)-NR7-C(O) ou -O-C(O)-NR7-C(O)-, em que R7 é como definido abaixo; U é um radical bivalente tendo o seguinte significado: a) -Ci.8-alquileno, preferivelmente C^-alquileno, sendo opcio- nalmente substituído com um ou mais dos substituintes selecionado dentre o grupo consistindo em: halogênio, hidróxi, -ONO2 ou T0, em que T0 é -OC(O)- (C1^aIquiI)-ONO2 ou -O-(C1^aIquiI)-ONO2; - C3-8-cicloalquileno, o anel sendo opcionalmente substituído com cadeias laterais T, em que T é C1^alquila; <formula>formula see original document page 103</formula> em que ν é um número inteiro de O a 20, e v1 é um número inteiro de 1 a 20; <formula>formula see original document page 103</formula> em que ν é um número inteiro de O a 20, e v1 é um número inteiro de 1 a 20; <formula>formula see original document page 104</formula> em que: em que: em que: <formula>formula see original document page 104</formula> v1 é como definido acima e v2 é um número inteiro de 0 a 2; Z2 = -O-C(O)- ou -C(O)-O- e R5 é H ou CH3; e) (CH2) v1, v2, R5 e Z2 são como definidos acima; U1 é -CH2-CH2- ou -CH=CH-(CH2)v2-; f) -(CH2)v1Vs^ v1 e R5 são como definidos acima, R6 é H ou -C(O)CH3; 9) <formula>formula see original document page 104</formula> em que Z3 é -O-, ou -S-, v3 é um número inteiro de 1 a 6, preferivelmente de 1 a 4, R5 é como definido acima; ou h) <formula>formula see original document page 105</formula> em que: v4 é um número inteiro de 0 a 10; v5 é um número inteiro de 1 a 10; R7, R81 R91 R10 são iguais ou diferentes, e são H ou C-m alquila; U2 é um anel heterocíclico saturado, insaturado ou aromático de ou 6 membros, contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, e é preferivelmente selecionado dentre <formula>formula see original document page 105</formula> m é 0, 1 ou 2; η é 0 ou 1; ρ é 0 ou 1; q é 0 ou 1; onde se ρ é = 0, q é = 1 esepé = 1,qé = 0, e seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente utilizáveis.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado em que ele tem a fórmula geral <formula>formula see original document page 106</formula> em que R11 R21 R31 Χ, Y e Z0, e m, η, ρ e q tem o significado indicado para os compostos da fórmula (I) na reivindicação 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza- do em que R1 é benzimidazolila, 2H-cromenila, 3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazinila, 1 a,7b-di-hidro-1 H-ciclopropa[c]-cromenila, indazolila, indolila, 2,3-di-hidro-1 H-indolila, fenila ou 1,1a,2,7b-tetra- hidrociclopropa[c]cromenila, que são mono- ou polissubstituídos por C1-8- alcóxi, Ci-8-alcóxi-Ci-8-alcóxi, Ci-8-alcóxi-Ci-8-alcóxi-Ci-8-alquila, C-i-8-alcóxi- Ci -8-alquila, Ci-8-alcoxicarbonilamino-Ci.8-alcóxi, Ci-8-alcóxi-carbonilamino- Ci.8-alquila, Ci-8-alquila, (N-Ci-8-alquil)-Ci.8-alquilcarbonilamino-Ci-8-alcóxi, (N-Ci-8-alquil)-Ci-8-alquilcarbonilamino-Ci-8-alquila, (N-Ci-8-alquil)-C-i-8- alquilsulfonilamino-Ci-8-alcóxi, (N-Ci-8-alquil)-Ci-8-alquilsulfonilamino-Ci-8- alquila, Ci-8-alquilcarbonilamino-Ci.8-alcóxi, Ci.8-alquil-carbonilamino-Ci-8- alquila, Ci-8-alquilsulfonil-Ci-8-alcóxi, Ci-8-alquil-sulfonil-Ci-8-alquila, C-i-e- alquilsulfonilamino-Ci.8-alcóxi, Ci-8-alquilsulfonilamino-Ci.8-alquila, C3-8- cicloalquilcarbonilamino-Ci-8-alcóxi, C3.8-cicloalquil-carbonilamino-Ci-8- alquila, halogênio, halo-Ci-8-alcóxi, halo-C-i-e-alquila ou oxido.
4. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, ca- racterizado em que m é = 0.
5. Uso de um composto como definido em uma das reivindica- ções 1-4 para a produção de um medicamento.
6. Uso de um composto como definido em uma das reivindica- ções 1-4 para a produção de um medicamento para a prevenção, para o re- tardo do desenvolvimento ou para o tratamento de estados doentios em se- res humanos, que são causados por ou associados com a atividade do sis- tema renina e deficiência de monóxido de nitrogênio.
7. Uso de um composto como definido em uma das reivindicações 1 a 4 para a produção de um medicamento para a prevenção, para o retardo do desenvolvimento ou para o tratamento de pressão sangüínea elevada, hipertrofia do ventrículo esquerdo, falha cardíaca, doença do coração is- quêmica, angina pectoris estável, angina pectoria instável, angina, síndrome coronariana aguda, angina vasoespática ou de Prinzmetal, derrame, distúr- bios isquêmicos do miocárdio ou cerebral, infarto cardíaco, dano de reperfu- são isquêmica, síndrome de Raynaud, trombose, arritmias cardíacas, dislipi- demia, aterosclerose, prevenção de estenoses após angioplastias, doenças oclusivas das artérias periféricas, distúrbios eréteis, diabetes tipo 1 e tipo 2, complicações diabéticas, nefropatia, retinopatia, neuropatia, hipertensão ar- terial pulmonar, distúrbios digestivos, distúrbios do trato digestivo, hiperten- são da veia porta, e cirrose do fígado.
8. Método para a prevenção, o retardo do desenvolvimento ou do tratamento de estados doentios que são causados, parcialmente causa- dos por ou associados com a atividade renina e uma deficiência de monóxi- do de nitrogênio ou cujo estado pode ser melhorado por inibição do sistema renina ou por suprimento de nitrogênio monóxido, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido nas reivindicações 1 -4 pode ser usada.
9. Preparação farmacêutica compreendendo um composto como definido nas reivindicações 1 a 4 e um aditivo comum.
10. Combinação farmacêutica na forma de uma preparação ou de um kit de componentes individuais consistindo em a) um composto como definido nas reivindicações 1 a 4 e b) pelo menos uma forma farmacêutica cujo agente ativo tem um efeito de diminuição da pressão sangüínea, inotró- pico, antidiabético, diminuição de lipídeos ou antioxidativo.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008074450A2 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Nicox S.A. Non-peptidic renin inhibitors nitroderivatives
US8012955B2 (en) 2006-12-28 2011-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use
NZ585298A (en) 2007-11-16 2012-08-31 Rigel Pharmaceuticals Inc Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders
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JP5484069B2 (ja) 2007-12-19 2014-05-07 大日本住友製薬株式会社 二環性へテロ環誘導体
BRPI0911681B8 (pt) 2008-04-23 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica, e, método para ativar a via de proteína quinase ativada por 5'-amp em uma célula in vitro
KR20120109292A (ko) 2009-06-24 2012-10-08 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 Ｎ-치환-시클릭 아미노 유도체
EP2560634A1 (en) * 2010-04-23 2013-02-27 Piramal Enterprises Limited Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3433383A1 (de) * 1984-09-12 1986-03-20 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue phenyl-acetonitril-derivate
IT1243367B (it) * 1990-07-26 1994-06-10 Italfarmaco Spa Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare
US6376672B1 (en) * 1999-04-27 2002-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors
US20040204455A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-14 Cody Wayne Livingston Piperidine derivative rennin inhibitors
PL379420A1 (pl) * 2003-07-31 2006-09-04 Nicox S.A. Pochodne blokerów receptora angiotensyny II
CN1906163A (zh) * 2003-11-26 2007-01-31 诺瓦提斯公司 作为肾素抑制剂的4－苯基哌啶衍生物
AR053406A1 (es) * 2004-07-09 2007-05-09 Speedel Experimenta Ag Derivados de piperidina como inhibidores de renina. composiciones farmaceuticas
BRPI0609534A2 (pt) * 2005-03-31 2010-04-13 Speedel Experimenta Ag piperidinas 3,4,5-substituìdas
TW200722424A (en) * 2005-03-31 2007-06-16 Speedel Experimenta Ag Substituted piperidines
TW200716622A (en) * 2005-03-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Substituted piperidines
TW200804359A (en) * 2006-01-19 2008-01-16 Speedel Experimenta Ag Substituted 4-phenylpiperidines
TW200831463A (en) * 2006-09-12 2008-08-01 Speedel Experimenta Ag Nitrate esters of aminoalcohols

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