BRPI0612599A2 - composto, composição farmacêutica compreendendo o mesmo, método de tratamento e uso do mesmo - Google Patents

composto, composição farmacêutica compreendendo o mesmo, método de tratamento e uso do mesmo Download PDF

Info

Publication number
BRPI0612599A2
BRPI0612599A2 BRPI0612599-9A BRPI0612599A BRPI0612599A2 BR PI0612599 A2 BRPI0612599 A2 BR PI0612599A2 BR PI0612599 A BRPI0612599 A BR PI0612599A BR PI0612599 A2 BRPI0612599 A2 BR PI0612599A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
alkyl
pharmaceutically acceptable
mmol
acceptable salt
Prior art date
Application number
BRPI0612599-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Oscar Barba
Stuart Edward Bradley
Lisa Sarah Bertram
William Gattrell
Martin James Procter
Chrystelle Marie Rasamison
Simon Andrew Swain
Matthew Colin Thor Fyfe
Original Assignee
Prosidion Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0513276A external-priority patent/GB0513276D0/en
Priority claimed from GB0612897A external-priority patent/GB0612897D0/en
Application filed by Prosidion Ltd filed Critical Prosidion Ltd
Publication of BRPI0612599A2 publication Critical patent/BRPI0612599A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA COMPREENDENDO O MESMO, MéTODO DE TRATAMENTO E USO DO MESMO. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I): ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses, são agonistas de GPCR e são úteis para o tratamento de obesidade e diabetes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O MESMO, MÉTODO DE TRATAMENTO E USO DO MESMO".
A presente invenção refere-se a agonistas de receptor acopladoa proteína G (GPCR). Em particular, a presente invenção refere-se a agonis-tas de GPCR que são úteis para o tratamento de obesidade, por exemplo,como reguladores de saciedade, e para o tratamento de diabetes.
A obesidade é caracterizada por uma massa excessiva de tecidoadiposo em relação ao tamanho corporal. Clinicamente, a massa de gordurado corpo é estimada pelo índice de massa corpórea (BMI, peso (kg) / altura(m)2), ou circunferência de cintura. Indivíduos são considerados obesosquando o BMI é maior do que 30 e há conseqüências médicas estabelecidasde estar com sobrepeso. Tem sido uma visão médica aceita por algum tem-po que um peso corporal aumentado, especialmente como um resultado degordura corporal abdominal, está associado com um risco aumentado paradiabetes, hipertensão, doença cardíaca, e várias outras complicações desaúde, tais como artrite, derrame, doença da vesícula biliar, problemas mus-culares e respiratórios, dor nas costas e até mesmo certos cânceres.
Abordagens farmacológicas para o tratamento de obesidade têm sepreocupado principalmente com redução de massa de gordura pela alteração dobalanço entre o influxo e gasto de energia. Vários estudos estabeleceram clara-mente a ligação entre adiposidade e o circuito cerebral envolvido na regulação dehomeostase de energia. Evidências diretas e indiretas sugerem que vias seroto-nérgicas, dopaminérgicas, adrenérgicas, colinérgicas, endocanabinóides, opiói-des, e histaminérgicas além de várias vias de neuropeptídeos (por exemplo, neu-ropeptídeo Y e melanocortinas) estão implicadas no controle central de influxo egasto de energia. Centros hipotalâmicos também são capazes de sentir hormô-nios periféricos envolvidos na manutenção do peso corporal e grau de adiposi-dade, tais como insulina e leptina, e peptídeos derivados de tecido adiposo.
Fármacos voltados para a patofisiologia associada com o diabetesTipo I insulino-dependente e diabetes Tipo Il não insulino-dependente têm mui-tos efeitos colaterais potenciais e não tratam adequadamente a dislipidemiae hiperglicemia em uma alta proporção de pacientes. 0 tratamento é fre-qüentemente focado nas necessidades individuais dos pacientes usandodieta, exercício, agentes hiperglicêmicos e insulina, mas há uma necessida-de contínua por novos agentes antidiabéticos, particularmente aqueles quepodem ser mais bem-tolerados com menos efeitos colaterais.
Similarmente, a síndrome metabólica (síndrome do X) que é ca-racterizada por hipertensão e está associada com patologias incluindo ate-rosclerose, lipidemia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia tem sido associa-da com sensibilidade diminuída à insulina que pode levar a níveis sanguí-neos anormais de açúcar quando estimulada. Isquemia miocárdica e doençamicrovascular são morbidades estabelecidas associadas com síndrome me-tabólica não tratada ou mal-controlada.
Há uma necessidade continua por novos agentes antiobesidadee antidiabéticos, particularmente aqueles que são bem-tolerados com pou-cos efeitos adversos.
GPR119 (anteriormente referido como GPR116) é um GPCR iden-tificado como SNORF25 em WOQ0/50562 que descreve ambos os recepto-res de humano e de rato, US 6.468.756 também descreve o receptor de ca-mundongá (números de acesso: AAN95194 (humano), AAN95195 (rato) eΑΝΝ95196 (camundongo)).
Em seres humanos GPR119 está expresso no pâncreas, intestinodelgado, cólon e tecido adiposo. O perfil de expressão do receptor GPR119 hu-mano indica sua potencial utilidade como um alvo para o tratamento de obe-sidade e diabetes.
O pedido de patente internacional W02005/061489 (publicadoapós a data de prioridade do presente pedido de patente) descreve deriva-dos heterocíclicos como agonistas de receptor GPR119.
A presente invenção refere-se a agonistas de GPR119 que sãoúteis para o tratamento de obesidade, por exemplo, como reguladores peri-féricos de saciedade, e para o tratamento de diabetes.
Sumário da Invenção
Compostos de fórmula (I):<formula>formula see original document page 4</formula>
ou sais farmaceuticamente aceitáveis desse, são agonistas de GPR119 esão úteis para o tratamento profilático ou terapêutico de obesidade e diabetes.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção está direcionada a um composto de fórmula d):
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, em que:
Z representa uma a rila, heteroarila-Ci-4alquilarila ou -Ci-4alquile-teroarila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por umou mais grupos selecionados a partir de halogênio, C1-4 alquila, C1.4 flu-oroalquilà, Ci-4 hidroxialquila, C2-4alquenila, Ci-4alcóxi, OR9, NR3R4, S(O)nR9,S(O)2NR9R99, C(O)NR9R99, NR10C(O)R91 NR10C(O)NR9R99, NR10SO2R9, C(O)R9, C(O)OR9, -P(O)(CH3)2, NO2, ciano ou -(CH2)rC3.? cicloalquila, -(CH2)rarila, -(CH2)-heterociclila, -(CH2)rheteroarila, qualquer dos grupos cicloalqui-la, arila, heterociclila ou heteroarila pode ser substituído por Ci-4 alquila;
um de Ai e A2 é N ou N+-O", e o outro é CH, C(OH) ou N;
d é O, 1,2, ou 3;
e é 1 ou 2;
com a condição de que d + e seja 2, 3, 4 ou 5, e que se Ai e A2forem ambos N, d será 2 ou 3 e e será 2;
j é O, 1 ou 2;
k é 0,1 ou 2;
η é O, 1, ou 2;B representa uma cadeia de Ci-4alquileno ou Ci.4alquenilenoramificada ou não ramificada, qualquer uma das quais pode ser opcional-mente substituída por um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio,hidróxi ou oxo, e em que um grupo CH2 pode ser trocado por O ou NR8, con-tanto que o grupo >A2-B- não contenha nenhuma ligação direta N-O, N-C-O,N-N, N-C-N ou N-C-halogênio;
G representa CHR2 ou NR1;
R1 é C(O)OR5, C(O)R5, S(O)2R51 C(O)NR5R8, Ci.4alquileno-C(O)OR5, C(O)C(O)OR5, ou P(O)(O-Ph)2; ou heterociclila ou heteroarila, qual-quer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou dois gru-pos selecionados a partir de Ci-4alquila, Ci-4alcóxi ou halogênio;
R2 é C3-e alquila;
R3 e R4 são independentemente, hidrogênio, metóxi, Ci-4alquila,que podem ser opcionalmente substituídos por halo (por exemplo, flúor), hi-dróxi, Ci-4alquilóxi-, arilóxi-, C1^aIquiIS(O)n-, C^heterociclila, -C(O)OR14OuN(R10)2; ou podem ser C3.7 cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, emque os grupos cíclicos podem ser substituídos com um ou mais substituintesselecionados a partir de halo, Ci-4 alquila, C1^ fluoroalquila, OR13, CN,SO2CH3, N(R10)2 e NO2; ou juntos R3 e R4 podem formar um anel heterocícli-co de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por hidróxi, C1-4 alquila ouCi-4 hidroxialquila e contendo opcionalmente um heteroátomo adicional sele-cionado a partir de O e NR10;
R5 e R55 são independentemente Ci-8 alquila, C2.8 alquenila ouC2-S alquinila, qualquer um dos quais pode ser substituído por um mais áto-mos de halo, NR6R66, OR6, C(O)OR6, OC(O)R6 ou ciano, e podem conter umgrupo CH2 que é trocado por O ou S; ou C3-7 cicloalquila, arila, heterociclila,heteroarila, Ci-4alquilenoC3-7Cicloalquila, Ci-4alquilenoeterociclila ou Ci-4 al-quilenoeteroarila, qualquer um dos quais pode ser substituído com um oumais substituintes selecionados a partir de halo, C1^alquila, C1^fluoroalquila,OR7, CN, NR7R77, SO2Me, NO2 ou C(O)OR7;
R6, R66, R7, e R77 cada, são independentemente hidrogênio ouC1^alquila; ou juntos R6 e R66 ou R7 e R77 podem formar independentementeum anel heterocíclico de 5 ou 6 membros;
R8 é hidrogênio ou C-m alquila;
R9 e R99 são independentemente hidrogênio, metóxi, Ci-4 alquila,que podem ser opcionalmente substituídos por halo (por exemplo, flúor), hi-dróxi, Ci-4alcóxi-, C1-4 alcóxiCi-4alcóxi-, -arilóxi-, arilCi-4alquillóxi-, Ci-4alquilS(O)n-, C3-7heterociclila, -C(O)OR14 ou N(R10)2; ou podem ser C3.7Cicloalquila,arila, heterociclila ou heteroarila, em que os grupos cíclicos podem ser substitu-ídos com ou mais substituintes selecionados a partir de halo, C-i-4alquila, Ci-4fluoroalquila, OR13, CN1 SO2CH3, N(R10)2 e NO2; ou juntos R9 e R99 podemformar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídopor hidróxi, C1.4 alquila ou Ci-4 hidroxialquila e contendo opcionalmente umheteroátomo adicional selecionado a partir de O e NR10;
R10 é hidrogênio, Ci-4alquila; ou um grupo N(R10)2 pode formarum anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo opcionalmente um hete-roátomo adicional selecionado a partir de O e NR10;
R11 é hidrogênio ou hidróxi, ou quando B representa Ci-4alque-nileno e há um ponto de insaturação adjacente a CR11 então R11 está ausente;
R12 é cada, independentemente, hidróxi, oxo, metila; ou doisgrupos R12 podem formar uma ligação de metileno;
R13 é hidrogênio, Ci-2 alquila ou C1^ fluoroalquila;
R14 é hidrogênio ou Ci-4 alquila;
χ é O, 1, 2 ou 3; e
y é 1, 2, 3, 4 ou 5;
com a condição de que χ + y seja 2, 3, 4 ou 5.
O peso molecular dos compostos de fórmula (I) é preferivelmen-te menos do que 800, mais preferivelmente menos que 600, ainda mais pre-ferivelmente menos do que 500.
Um grupo de compostos de interesse são aqueles de fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 7</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, em que:
Z representa um grupo arila ou heteroarila, qualquer um dosquais pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos seleciona-dos a partir de halogênio, NR3R41 S(O)mR9, S(O)2NR9R991 C(O)NR9R99, C(O)R9, C(O)OR9, arila, heterociclila, heteroarila ou dano; ou Ci-4alquila, C2.4 al-quenila, ou C2^alquinila qualquer um dos três pode opcionalmente ser subs-tituído por um ou mais halogênio, hidróxi, NR3R4, oxo ou Ci-4alcóxi;um de Ai e A2 é N, e o outro é CH ou N;
d é O1 1,2,0113;
e é 1 ou 2;
com a condição de que d + e seja 2, 3, 4 ou 5, e que se A1 e A2 forem ambosN, d será 2 ou 3 e e será 2;
m é 1, 2 ou 3;
G representa CHR2 Ou NR1;
R1 é C(O)OR5, C(O)R5, S(O)2R5, C(O)NR5R8, C1^aIquiIeno-C(O)
OR5, C(O)C(O)OR51 S(O)2R5, C(O)R5 ou P(O)(O-Ph)2; ou heterociclila ouheteroarila, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído porum ou dois grupos selecionados a partir de C1^alquila, C-|.4alcóxi ou halogênio;
R2 é C3-6alquila;
R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio, C1^alquila, C3-7CÍ-cloalquila, ou arila, que podem ser opcionalmente substituídos com 1 ou 2substituintes selecionados a partir de halo, C1^alquila, CF3, C1^alcoxi, ciano,e S(O)2Me; ou, juntos, R4 e R44 podem formar um anel heterocíclico de 5 ou6 membros;
R5 e R55 são independentemente C1-Salquila, C2.8alquenila ou C2.8alquinila, qualquer dos quais pode ser opcionalmente substituído por um oumais átomos de halo, NR6R661 OR61 C(O)OR61 OC(O)R6 ou ciano, e podeconter um grupo CH2 que é trocado por O ou S; ou C3-7Cicloalquila, arila, he-terociclila, heteroarila, C^alquilenoCs-yCieloalquila, C1^alquilenoarila, C1.4alquilenoeterociclila ou C1.4 alquilenoeteroarila, qualquer dos quais pode sersubstituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, C-|.4alquila, C1-4 fluoroalquila, OR71 CN, NR7R771 SO2Me1 NO2 ou C(O)OR7;
R6, R66, R7, e R77 cada, são independentemente hidrogênio ouC1-4alquila; ou juntos R6 e R66 ou R7 e R77 podem formar independentementeum anel heterocíclico de 5 ou 6 membros;
R8 é hidrogênio ou C-|.4 alquila;
R9 e R99 são independentemente hidrogênio, Ci-4 alquila, quepodem ser opcionalmente substituídos por halo (por exemplo, flúor), hidróxi,C1-4alquilóxi-, C1^alquiltio-, C3-? heterociclila ou N(R10)2; ou pode ser C3-Tciclo-alquila, arila, heterociclila ou heteroarila, em que os grupos cíclicos podemser substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir de halo,C1^alquila, C1^fluoroalquila, OR9, CN1 SO2CH3, N(R10)2 e NO2;
χ é O, 1, 2 ou 3; e
y é 1, 2, 3, 4 ou 5;
com a condição de que χ + y seja 2, 3, 4 ou 5.Grupos arila exemplares que Z pode representar incluem fenila enaftalenila (qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído comodescrito acima), em particular fenila. Grupos heteroarila exemplares que Zpode representar incluem anéis monocíclicos de 5 membros, anéis monocí-clicos de 6 membros, anéis bicíclicos de 8 membros, anéis bicíclicos de 9membros e anéis bicíclicos de 10 membros (qualquer um dos quais pode seropcionalmente substituído como descrito acima), em particular anéis mono-cíclicos de 6 membros (tais como aqueles que contêm um ou dois átomos denitrogênio). Quando Z for um grupo heteroarila ou -C1^aIquiIeteroariIa eleconterá tipicamente até quatro heteroátomos selecionados a partir de O, N eS. Quando Z representa -C1^aIquiIariIa ou -C1^aIquiIeteroariIa, ele é ade-quadamente -C1^aIquiIariIa ou -C1^aIquiIeteroriIa.
Z é preferivelmente fenila ou heteroarila de 6 membros contendopreferivelmente um átomo de nitrogênio.Quando Z for uma fenila substituída ou um grupo heteroarila de6 membros contendo um átomo de nitrogênio, ele é preferivelmente substitu-ído por até 3 substituintes preferivelmente nas posições meta e para.
Grupos preferidos pelos quais Z pode ser substituído incluemS(O)nR91 por exemplo, SOMe ou SO2Me, C(O)NR9R", NR10C(O)NR9R99, he-teroarila de 5 ou 6 membros, halogênio, por exemplo, flúor ou cloro, Ci-4alquila, por exemplo, metila e ciano.
G é preferivelmente NR1.
R1 é preferivelmente C(O)OR5, C(O)NR5R8, Ci-4alquileno-C(0)OR51 C(O)C(O)OR5, heterociclila, heteroarila, S(O)2R5, C(O)R5 ou P(0)(0-Ph)2; especialmente C(O)OR5, C(O)NR5R81 Ci-4alquil-C(0)0R5, heteroarila,S(O)2R5 ou C(O)R5; em particular C(O)OR5, C(O)NR5R8, heteroarila, S(O)2R5ou C(O)R5. Mais preferivelmente, R1 é C(O)OR5, C(O)NR5R8 ou heteroarila.R1 é o mais preferivelmente COOR5. Quando R1 for heteroarila o anel deheteroarila será preferivelmente um anel heteroarila de 5 ou 6 membros, porexemplo pirimidinila, especialmente pirimidin-2-ila.
Preferivelmente R5 representa Ci.8alquila, C2.8alquenila ou C2.8alquinila opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halo ou cia-no, e que podem conter um grupo CH2 que é trocado por O ou S; ou C3-7cicloalquila, arila ou Ci-4alquilC3-7Cicloalquila, qualquer um dos quais podeser substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halo,Ci.4alquila, Ci.4fluoroalquila, OR7, CN, NR7R77, NO2 e C(O)OCi^aIquiIa. Maispreferivelmente R5 representa Ci-8alquila, C2.8alquenila ou C2.8 alquinila op-cionalmente substituídos por um ou mais átomos de halo ou ciano, e quepodem conter um grupo CH2 que é trocado por O ou S; ou C3-7Cicloalquila ouarila, qualquer um dos quais pode ser substituído com um ou mais substitu-intes selecionados a partir de halo, Ci-4alquila, Ci-4fluroroalquila, OR7, CN,NR7R771 NO2 e C(0)0Ci-4alquila. Os grupos R5 mais preferidos são C3-5alquila opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halo ou ciano,e pode conter um grupo CH2 que é trocado por O ou S; ou C3.5cicloalquilaopcionalmente substituída por C1^alquila- Em uma modalidade da invençãoo grupo representado por R5 não é substituído.Em uma modalidade da invenção χ + y é 2, 3, ou 4. Em umamodalidade preferida da invenção χ e y, cada, representam 1. Em uma mo-dalidade mais preferida da invenção xey, cada, representam 2.
B adequadamente representa Ci-4alquileno ramificado ou nãoramificado que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais gruposselecionados a partir de halogênio, hidróxi ou oxo. Alternativamente B repre-senta um Ci-4alquileno ramificado ou não ramificado que pode ser opcional-mente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio,hidróxi ou oxo. Quando o grupo B for substituído adequadamente ele serásubstituído por 1, 2 ou 3 grupos substituintes (por exemplo, 1 ou 2).
Em uma modalidade da invenção Ai e A2 representam N. Emuma segunda modalidade da invenção Ai representa N e A2 representa CH.Em uma terceira modalidade da invenção Ai representa CH e A2 representa N.
Um subgrupo de compostos de fórmula (I) são aqueles de fór-mula (Ib):
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que E1 e E2 são CH, ou um de E1 e E2 é N e o outro é CH;A2 é N ou CH;
quando A2for Ν, Y será CH2;quando A2 for CH, Y será O ou NR8;
W é uma cadeia de Ci-3alquileno ou cadeia de Ci-3alquenilenoramificada ou não ramificada, qualquer uma das quais pode ser opcional-mente substituída por um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio,hidróxi ou oxo;
um de Ra, Rb e Rc é selecionado a partir de S(O)nR9, S(O)2NR9R99, C(O)NR9R99, NR10C(O)NR9R99 e heteroarila de 5 ou 6 membros, eos outros dois de Ra, Rb e Rc são selecionados a partir de hidrogênio, halo-gênio, Ci^alquila e ciano; eR1 é C(O)OR51 C(O)NR5R8 ou heteroarila de 5 ou 6 membros.
Para evitar dúvidas no grupo CH representado por E1 e E2 o Hpode ser trocado por um dos substituintes listados acima para Ra, Rb e Rc.
Nos compostos de fórmula (Ib) um de E1 ou E2 é preferivelmente N.
Enquanto os grupos preferidos para cada variável foram geral-mente listados acima separadamente para cada variável, compostos preferi-dos dessa invenção incluem aqueles nos quais várias ou cada variável nasfórmulas (I), (Ia) e (Ib) é selecionada a partir dos grupos preferidos, mais pre-feridos ou particularmente listados para cada variável. Portanto, essa inven-ção pretende incluir todas as combinações de grupos preferidos, mais prefe-ridos e particularmente listados.
Compostos específicos da invenção que podem ser menciona-dos são aqueles incluídos nos Exemplos e sais farmaceuticamente aceitá-veis desses.
As seguintes condições podem ser opcionalmente usadas (indi-vidualmente ou em qualquer combinação) para excluir certos compostos doescopo da invenção:
i) quando G representa N-C(O)O-íerc-butila; B representa umgrupo etileno; A1 e A2 representam cada N; d, e, x, e y representam cada 2;
R11 representa H; k representa 0; adequadamente Z não representa:
ii) quando Z representa fenila; B representa um grupo metileno;
A1 representa CH; A2 representa N; d, e, x, e y representam ca-da 2; R11 representa H; k representa 0; adequadamente G não representa:<formula>formula see original document page 12</formula>
iii) quando G representa N-(naftilen-l-ilsulfonila-); B representaum grupo etileno; A1 e A2 representam cada N1 ou Ai representa CH e A2representa N; d e e representam cada 2; χ representa 0; y representa 4; R11representa H; k representa 0; adequadamente Z não representa fenila, piri-dine-2-ila-, 2-metilfenila-, 4-trifluorometilfenila- ou 3-trifluorometilfenila.
iv) quando G representa N-(4-trifluorometilfenilsulfonila-); B re-presenta um grupo metileno; Ai representa CH e A2 representa N; d, e, χ e yrepresentam cada 2; R11 representa H; k representa 0; adequadamente Znão representa piridin-5-ila-.
v) quando Z representa 2-metoxifenila-; B representa um grupometileno; Ai e A2 representam N; d e e representam cada 2; χ representa 1 ey representa 3, ou χ representa 2 e y representa 2; R11 representa H; k re-presenta 0; adequadamente G não representa N-C(0)-fenila ou N-C(O)-cicloexila.
vi) quando B representa um grupo metileno; A-i e A2 representamN; d e e representam cada 2; χ representa 1 e y representa 3, ou χ representa 2e y representa 2; R11 representa H; k representa 0; Z representa 3-(dime-tilamino)fenila-, 3-(acetamido)fenila-, 2- metoxifenila-, pirid-2-ila, adequada-mente G não representa N-(4-metilfenilsulfonila-), N-(4- fluorofenilsulfonila-)ou N-(cicloexilmetanossulfonila-).
Como usado aqui, a menos que estabelecido de outra maneira,"alquila" assim como outros grupos que têm o prefixo "alq" tais como por e-xemplo, alquenila, alquinila, e similares, significa cadeias de carbono quepodem ser lineares ou ramificadas ou combinações desses. Exemplos degrupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, sec- e terc-bu-tila, pentila, hexila, heptila, e similares. "Alquenila", "alquinila" e outros ter-mos semelhantes incluem cadeias de carbono que tem pelo menos uma li-gação carbono-carbono insaturada.O termo "fluoroalquila" inclui grupos alquila substituídos por umou mais átomos de flúor, por exemplo, CH2F, CHF2 e CF3.
O termo "cicloalquila" significa carbociclos que não contêm hete-roátomos, e inclui carbociclos monocíclicos e bicíclicos saturados e parcial-mente saturados. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. Exemplos de grupos cicloalquila parcial-mente saturados incluem cicloexeno e indano. Grupos cicloalquila conterãotipicamente 3 a 10 átomos de carbono de anel no total (por exemplo, 3 a 6,ou 8 a 10).
O termo "halo" inclui átomos de flúor, cloro, bromo, e iodo (emparticular flúor ou cloro).
O termo "arila" inclui fenila e naftila, em particular fenila.
A menos que indicado de outra maneira o termo "heterociclila" e"anel heterocíclico" inclui anéis monocíclicos e bicíclicos saturados de 4 a 10membros, por exemplo, anéis monocíclicos saturados de 4 a 7 membros,contendo até 3 heteroátomos selecionados a partir de Ν, O e S. Exemplosde anéis heterocíclicos incluem oxetano, tetraidrofurano, tetraidropirano, o-xepano, oxocano, tietano, tetraidrotiofeno, tetraidrotiopirano, tiepano, tioca-no, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, azocano, [l,3]dioxano, oxazoli-dina, piperazina, e similares. Outros exemplos de anéis heterocíclicos inclu-em as formas oxidadas dos anéis que contêm enxofre. Dessa forma 1-oxidode tetraidrotiofeno, 1,1-dióxido de tetraidrotiofeno, 1-oxido de tetraidrotiopi-rano, e 1,1-dióxido de tetraidrotiopirano também são considerados comosendo anéis heterocíclicos.
A menos que estabelecido de outra maneira, o termo "heteroari-la" inclui anéis heteroarila mono- e bicíclicos de 5 a 10 membros, por exem-plo, monocíclicos de 5 ou 6 membros contendo até 4 heteroátomos selecio-nados a partir de Ν, O e S. Exemplos de tais anéis heteroarila são furila, tie-nila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila,triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridinila, piridazinila, pirimidini-la, pirazinila e triazinila. Grupos heteroarila bicíclicos incluem grupos hetero-aromáticos bicíclicos onde um anel heteroarila de 5 ou 6 membros está fun-dido a um grupo fenila ou outro grupo heteroaromático. Exemplos de taisanéis heteroaromáticos bicíclicos são benzofurano, benzotiofeno, indol, ben-zoxazol, benzotiazol, indazol, benzimidazol, benzotriazol, quinolina, isoquino-lina, quinazolina, quinoxalina e purina. Grupos heteroarila preferidos são a-néis heteroarila monocíclicos de 5 ou 6 membro contendo até 4 heteroáto-mos selecionados a partir de Ν, O e S.
Compostos descritos aqui podem conter um ou mais centros as-simétricos e podem assim dar origem a diastereômeros e isômeros ópticos.A presente invenção inclui todos os diastereômeros possíveis assim comosuas misturas racêmicas, seus enantiômeros resolvidos substancialmentepuros, todos os possíveis isômeros geométricos, e sais farmaceuticamenteaceitáveis desses. A fórmula (I) acima é mostrada sem uma estereoquímicadefinitiva em certas posições. A presente invenção inclui todos os estereoi-sômeros de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis desse. Alémdisso, misturas de estereoisômeros assim como estereoisômeros específi-cos isolados também são incluídas. Durante o curso dos procedimentos sin-téticos usados para preparar tais compostos, ou ao usar procedimentos deracemização ou epimerização conhecidos por aqueles versados na técnica,os produtos de tais procedimentos podem ser uma mistura de estereoisôme-ros.
Quando um tautômero do composto de fórmula (I) existir, a pre-sente invenção inclui todos os possíveis tautômeros e sais farmaceuticamen-te aceitáveis desses, e misturas desses, exceto onde especificamente dese-nhado ou estabelecido de outra forma. Por exemplo, a invenção inclui todasas formas ceto e enol que podem ser abrangidas pela definição de B.
Quando o composto de fórmula (I) e sais farmaceuticamente a-ceitáveis desses existirem na forma de solvatos ou formas polimórficas, apresente invenção inclui todos os solvatos e formas polimórficas possíveis.Um tipo de solvente que forma o solvato não é particularmente limitado con-tanto que solvente seja farmacologicamente aceitável. Por exemplo, água,etanol, propanol, acetona e similares podem ser usados.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a saispreparados a partir de bases ou ácidos atóxicos farmaceuticamente aceitá-veis. Quando o composto da presente invenção é ácido, seu sal correspon-dente pode ser convenientemente preparado a partir de bases atóxicas acei-táveis, incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. Sais derivados de taisbases inorgânicas incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre (cúprico ecuproso), férrico, terroso, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e similares.
Particularmente preferidos são os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássioe sódio. Sais derivados de bases atóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitá-veis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, assim comoaminas cíclicas e aminas substituídas tais como aminas substituídas de ocor-rência natural e sintetizadas. Outras bases orgânicas atóxicas farmaceuti-camente aceitáveis a partir das quais sais podem ser formados incluem argi-nina, betaína, cafeína, colina, /V,/V-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-die-tilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, /V-etilmor-folina, /V-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, iso-propilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinasde poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tri-propilamina, trometamina e similares.
Quando o composto da presente invenção é básico, seu sal cor-respondente pode ser convenientemente preparado a partir de ácidos atóxi-cos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos.Tais ácidos incluem, por exemplo, acético, benzenossulfônico, benzóico,canforsulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromí-drico, clorídrico, isetiônico, lático, maléico, málico, mandélico, metanossulfô-nico, mucico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico,tartárico, p-toluenossulfônico e similares.
Já que os compostos de fórmula (I) são pretendidos para usofarmacêutico eles devem ser fornecidos preferivelmente em forma substan-cialmente pura, por exemplo, pelo menos 60% pura, mais adequadamentepelo menos 75% pura, especialmente pelo menos 98% pura (% em relaçãopeso para peso)..
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados como des-crito abaixo, em que os grupos Z, A1, A2,-R111 R12, d, e, m, x, y, e G são co-mo definidos acima.
Compostos de fórmula (I) nos quais A2 é N podem ser prepara-dos como descrito no Esquema 1 pela alquilação redutiva da amina 2 com oaldeído 3 onde Bx, representa B menos CH2, empregando um redutor ade-quado, por exemplo, triacetoxiboroidreto de sódio (Abdel-Magid, A. F., et al.,J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862), em um solvente apropriado, por exem-plo, diclorometano, em torno de 20°C. Os aldeídos 3, assim como as aminas2, são comercialmente disponíveis ou são preparadas facilmente usandotécnicas conhecidas.
Compostos de fórmula (I) onde B contém NR8 também podemser preparados por alquílações redutivas desse tipo usando intermediáriosapropriados, por exemplo, compostos que correspondem àqueles de fórmula2 onde ao invés de NH A2 representa >CH-NH2.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 16</formula>
Compostos de fórmula (I) podem ser preparados a partir de ami-na 4 e composto 5 onde L é um grupo de saída tal como mesilato, tosifato,haleto com trietilamina, DIPEA ou carbonato de potássio. Onde R12 é oxo eadjacente a A2, hidreto de sódio é usado como a base.
Compostos de fórmula (I) onde B contém um grupo O tambémpodem ser preparados por métodos similares usando intermediários apropri-ados, por exemplo, compostos que correspondem àqueles de fórmula 2 on-de ao invés de NH A2 representa >CH-OH.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 17</formula>
Compostos de fórmula (I) também podem ser preparados a partirde troca de halogênio de lítio com bromo de Z seguido pelo ataque nucleofí-Iico sobre a cetona cíclica 6 como mostrado no Esquema 3. Organometáli-cos alternativos podem ser usados, por exemplo, ZMgX.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 17</formula>
Compostos de fórmula (I) também podem ser preparados poracoplamento de aminas 7 e ácidos carboxílicos 8 para gerar exemplos deamidas como mostrado no Esquema 4.
A química do Esquema 4 também pode ser usada para prepararexemplos onde A2 é CH ou N e B é um Iigante contendo uma porção de amida.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 18</formula>
Compostos de fórmula (I) onde B é alquenileno também podem serpreparados usando a reação de Wittig da cetona 9 e sal de fosfônio 10 comomostrado no Esquema 5. Modificação adicional pode ser realizada por hi-drogenação usando um catalisador adequado, por exemplo, Pd sobre car-bono, para gerar o análogo saturado de fórmula (I).
Esquema 5
<formula>formula see original document page 18</formula>
Compostos de fórmula (I) nos quais R1 é C(O)OR5, C(O)R5,S(O)2R5, C(O)NR5R55, ou heteroarila podem ser preparados pela via mostra-da no Esquema 2. compostos de fórmula 4, nos quais PG representa umgrupo protetor adequado, por exemplo íerc-butoxicarbonila (Boc), podem sersintetizados como descrito acima. Primeiramente, o grupo protetor é removi-do sob condições adequadas para fornecer compostos de fórmula 12. Nocaso do grupo Boc isso pode ser obtido pelo tratamento dos compostos defórmula 11 com um ácido adequado, tal como ácido trifluoroacético (Fyfe, M.C. T. et al. Publicação de Patente Internacional WO 04/72031), em um sol-vente apropriado, tal como CH2Cfe. Tratamento de compostos de fórmula 12com cloroformatos Cl-R1, que são geralmente disponíveis comercialmenteou podem ser facilmente sintetizados, em um solvente adequado, tal comoCH2Cb, na presença de uma base adequada, tal como trietilamina (Picard,F., etal. J. Med. Chem. 2002, 45, 3406-3417), fornece compostos de fórmula(I) onde R1 é C(O)OR5. Similarmente, compostos de fórmula 17 podem serreagidos com cloretos de sulfonila, cloretos de ácido carboxílico, e cloretosde carbamila Cl-R1, que são geralmente disponíveis comercialmente ou po-dem ser sintetizados facilmente, em um solvente adequado, tal comoCH2CI2, na presença de uma base adequada, tal como trietilamina, para for-necer compostos de fórmula (I) onde R1 é S(O)2R5, C(O)R5, e C(O)NR5R81respectivamente. Além disso, compostos de fórmula (I) nos quais R1 é hete-roarila podem ser preparados pela reação da amina 12 com o cloreto oubrometo de heteroarila apropriado sob catalisadores de Pd(O) na presençade uma base e Iigante adequados (Urgaonkar, S.; Hu, J.-H.; Verkade, J. G.,J. Org. Chem. 2003, 68, 8416-8423). Alternativamente, compostos da fórmu-la (I) onde R1 é heteroarila podem ser preparados por condensação da ami-na 17 com um cloreto de heteroarila na presença de base (Barillari, C. et al.Eur. J. Org. Chem. 2001, 4737-4741; Birch, A. M. et al., J. Med. Chem. 1999,42, 3342-3355). Compostos de fórmula (I) nos quais R8 é hidrogênio podemser preparados pela reação de um composto de fórmula 5 com um isociana-to de fórmula O=C=N-R5.Esquema 6
<formula>formula see original document page 20</formula>
Será reconhecido que várias modificações de grupo funcional po-dem ser feitas aos compostos de fórmula (I) para formar compostos adicio-nais de fórmula (I), por exemplo, que carregam substituintes diferentes em Z.Dessa forma, por exemplo, onde Z é alquila carboxiarila modificação adicio-nal por hidrólise e acoplamento de amida padrão pode ser realizada paragerar exemplos de amida. Onde Z é nitroarila modificação adicional pode serrealizada por hidrogenação com catálise de Pd sobre carbono para a anilinae funcionalização adicional por cloretos de ácidos/ácido, cloretos de sulfonilae cloretos de ísocianatos/carbamila para gerar exemplos de amida, sulfona-mida e uréia. Onde Z é cianoarila modificação adicional pode ser realizadapor tratamento com hidroxilamina para gerar a amidoxima que pode ser con-densada com ácidos para gerar exemplos de oxadiazol. Onde Z é metiltioari-Ia modificação adicional pode ser realizada por oxidação do sulfeto para sul-fóxido e sulfona, N-óxidos podem ser isolados como subprodutos da oxida-ção de sulfona.
Outros compostos de fórmula (I) podem ser preparados por méto-dos análogos àqueles descritos acima ou nos exemplos, ou por métodosconhecidos per se.
Detalhes adicionais para a preparação dos compostos de fórmula(I) são encontrados nos exemplos.Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados isoladamenteou como bibliotecas de compostos que compreendem pelo menos 2, porexemplo, 5 a 1000 compostos e mais preferivelmente 10 a 100 compostosde fórmula (I). Bibliotecas de compostos podem ser preparadas por uma a-bordagem de "split and mix" combinatória ou por síntese paralela múltiplausando solução ou química em fase sólida, usando procedimentos conheci-dos daqueles versados na técnica.
Durante a síntese dos compostos de fórmula (I), grupos funcionaislábeis nos compostos intermediários, por exemplo, grupos hidróxi, carbóxi eamino, podem ser protegidos. Os grupos protetores podem ser removidosem qualquer estágio na síntese dos compostos de fórmula (I) ou podem es-tar presentes no composto final de fórmula (I). Uma discussão abrangentedas maneiras nas quais vários grupos funcionais lábeis podem ser protegi-dos e métodos para clivar os derivados protegidos resultantes é dada, porexemplo, em Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene & P.G.M.Wuts, (1991) Wiley-lnterscience, Nova Iorque, 2e edição.
Qualquer novo intermediário, tais como aqueles definidos acima,pode ser de uso na síntese de compostos de fórmula (I) e, portanto tambémestão incluídos dentro do escopo da invenção, por exemplo, compostos defórmula 12.
<formula>formula see original document page 21</formula>
ou um sal ou derivado protegido desse, em que os grúpos Z, A1, A2 B, R11,R12 d, e, k, χ e y são como definido acima para compostos de fórmula (I).
Para compostos de fórmula 12:
i) quando B representa um grupo de etileno; Ai e A2 representamcada N; d, e, x, e y representam cada 2; R11 representa H; k representa 0;adequadamente Z não representa:<formula>formula see original document page 22</formula>
ii) quando B representa um grupo metileno; Ai e A2 representamN; d e e representam cada 2; χ representa 1 e y representa 3, ou χ represen-ta 2 e y representa 2 ; R11 representa H; k representa 0; adequadamente Znão representa 2-metoxifenila-.
iii) quando B representa um grupo metileno; A1 e A2 representamN; d e e representam cada 2; χ representa 1 e y representa 3, ou χ represen-ta 2 e y representa 2 ; R11 representa H; k representa 0; adequadamente Znão representa 1 H-inod-4-ila-.
Como indicado acima os compostos de fórmula (I) são úteis comoagonistas de GPR119, por exemplo, para o tratamento e/ou profilaxia de o-besidade e diabetes. Para tal uso os compostos de fórmula (I) geralmenteserão administrados na forma de uma composição farmacêutica.
A invenção também fornece um composto de fórmula (I), ou umsal farmaceuticamente aceitável desse, para uso como um fármaco.
A invenção também fornece uma composição farmacêutica quecompreendendo um composto de fórmula (I), em combinação com um veícu-lo farmaceuticamente aceitável.
Preferivelmente a composição é compreendida de um veículofarmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz terapeuticamente efi-caz atóxica de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável desse.
Além disso, a invenção também fornece uma composição farma-cêutica para o tratamento de doença pela modulação de GPR119, que resul-ta no tratamento profilático ou terapêutico de obesidade, por exemplo, pelaregulação da saciedade, ou para o tratamento de diabetes, compreendendoum veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamenteeficaz atóxica de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável desse.
As composições farmacêuticas podem compreender opcional-mente outros ingredientes terapêuticos ou adjuvantes. As composições in-cluem composições adequadas para administração oral, retal, tópica, e pa-renteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), embora a viamais adequada em qualquer dado caso dependerá do hospedeiro em parti-cular, e da natureza e severidade das condições para as quais o ingredienteativo está sendo administrado. As composições farmacêuticas podem serapresentadas convenientemente em forma de dosagem unitária e prepara-das por qualquer um dos métodos bem-conhecidos na técnica de farmácia.
Na prática, os compostos de fórmula (I), ou sais farmaceutica-mente aceitáveis desses, podem ser combinados como o ingrediente ativoem mistura íntima com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas decomposição farmacêutica convencionais. O veículo pode adotar uma varie-dade de formas dependendo da forma de preparação desejada para admi-nistração, por exemplo, oral ou parenteral (incluindo intravenosa).
Dessa forma, as composições farmacêuticas podem ser apresen-tadas como unidades distintas adequadas para administração oral tais comocápsulas, cachet", ou comprimidos cada um contendo uma quantidade pre-determinada do ingrediente ativo. Além disso, as composições podem serapresentadas como um pó, como grânulos, como uma solução, como umasuspensão em um líquido aquoso, como um líquido não aquoso, como umaemulsão óleo-em-água, ou como uma emulsão líquida água-em-óleo. Alémdas formas de dosagem comuns expostas acima, o composto de fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, também pode ser administra-do por meios de liberação controlada e/ou dispositivos de liberação. Ascomposições podem ser preparadas por qualquer um dos métodos de far-mácia. Em geral, tais métodos incluem uma etapa de trazer em associação oingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes ne-cessários. Em geral, as composições são preparadas misturando uniforme-mente e intimamente o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículossólidos finamente divididos ou ambos. O produto pode então ser moldadoconvenientemente na apresentação desejada.
Os compostos de fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitá-veis desses, também podem ser incluídos em composições farmacêuticasem combinação com um ou mais outros compostos terapeuticâmente ativos.
O veículo farmacêutico empregado pode ser, por exemplo, umsólido, líquido ou gás. Exemplos de veículos líquidos incluem lactose, terraalba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio,e ácido esteárico. Exemplos de veículos líquidos são xarope de açúcar, óleode amendoim, óleo de oliva e água. Exemplos de veículos gasosos incluemdióxido de carbono e nitrogênio.
Ao preparar as composições para forma de dosagem oral, qual-quer meio farmacêutico convencional pode ser empregado. Por exemplo,água, glicóis, óleos, alcoóis, agentes flavorizantes, conservantes, agentescorantes, e similares podem ser usados para formar preparações líquidasorais tais como suspensões, elixires, e soluções; enquanto veículos sólidostais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes gra-nulantes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, e similares po-dem ser usados para formar preparações sólidas orais tais como pós, cápsu-las e comprimidos. Devido a sua facilidade de administração, comprimidos ecápsulas são as unidades de dosagem oral preferidas por meio das quaisveículos farmacêuticos sólidos são empregados. Opcionalmente comprimidospodem ser revestidos por técnicas aquosas e não aquosas padronizadas.
Um comprimido contendo a composição dessa invenção pode serpreparado por compressão ou modelagem, opcionalmente com um ou maisingredientes acessórios ou adjuvantes. Comprimidos feitos por compressãopodem ser preparados por compressão em uma máquina adequada, o in-grediente ativo em uma forma que flui facilmente tal como pó ou grânulos,opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificantes, diluente inerte,ativo de superfície ou agente dispersante. Comprimidos moldados podemser feitos pela moldagem em uma máquina adequada, uma mistura do com-posto em pó umedecida com um diluente líquido inerte. Cada comprimidocontém preferivelmente de cerca de 0,05 mg a cerca de 5 g do ingredienteativo e cada cachet ou cápsula contendo preferivelmente de cerca de 0,05mg a cerca de 5 g de ingrediente ativo.
Por exemplo, uma formulação pretendida para administração oral a humanospode conter de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g de agente ativo,composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material veículoque pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 por cento da composição total.Formas de dosagem unitária contem entre cerca de 1 mg a cerca de 2 g doingrediente ativo, tipicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, ou 1000 mg.
Composições farmacêuticas da presente invenção adequadaspara administração parenteral podem ser preparadas como soluções oususpensões dos compostos ativos em água. Um tensoativo adequado podeser incluído tal como, por exemplo, hidroxipropilcelulose. Dispersões tam-bém podem ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos, e mistu-ras desses em óleos. Além disso, um conservante pode ser incluído paraevitar o crescimento prejudicial de microorganismos.
Composições farmacêuticas da presente invenção adequadaspara uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis. Alémdisso, as composições podem estar na forma de pós estéreis para a prepa-ração extemporânea de tais soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Emtodos os casos, a forma injetável final deve ser estéril e deve ser eficazmen-te fluida para fácil manuseio com seringa. As composições farmacêuticasdevem ser estáveis sob as condições de fabricação e armazenamento; des-sa forma, preferivelmente deve ser preservada contra á ação contaminantede microorganismos tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser umsolvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol(por exemplo glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), óleos vege-tais, e misturas adequadas desses.
Composições farmacêuticas da presente invenção podem estarem uma forma adequada para uso tópico tais como, por exemplo, um aeros-sol, creme, pomada, loção, pó de talco, ou semelhantes. Adicionalmente, ascomposições podem estar em uma forma adequada para uso em dispositi-vos transdérmicos. Essas formulações podem ser preparadas, usando umcomposto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, atra-vés de métodos de processamento convencionais. Como um exemplo, umcreme ou pomada é preparado pela mistura de material hidrofílico e água,junto com cerca de 5 % em peso a cerca de 10% em peso do composto, pa-ra produzir um creme ou pomada que tem a consistência desejada.
Composições farmacêuticas dessa invenção podem estar emuma forma adequada para administração retal em que o veículo é um sólido.É preferível que a mistura forme supositórios de dose única. Veículos ade-quados incluem manteiga de cacau e outros materiais comumente usadosna técnica. Os supositórios podem ser formados convenientemente primei-ramente pela mistura da composição com o(s) veículo(s) amolecido(s) oufundido(s) seguido por resfriamento e modelagem em moldes.
Além dos ingredientes veículo mencionados anteriormente, asformulações farmacêuticas descritas acima podem incluir, conforme apropri-ado, um ou mais ingredientes veículo adicionais tais como diluentes, tam-pões, agentes flavorizantes, aglutinantes, agentes ativos na superfície, agen-tes de espessamento, lubrificantes, conservantes (incluindo antioxidantes) esimilares. Além disso, outros adjuvantes podem ser incluídos para tornar aformulação isotônica com o sangue do receptor pretendido. Composiçõescontendo um composto de fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveisdesse, também podem ser preparadas em forma de pó ou concentrado lí-quido.
Geralmente níveis de dosagem na ordem de 0,1 mg/kg a cercade 150 mg/kg de peso corporal por dia são úteis no tratamento das condi-ções indicadas acima, ou alternativamente cerca de 0,5 mg e cerca de 7 gpor paciente por dia. Por exemplo, obesidade pode ser eficazmente tratadapela administração de cerca de 0,01 a 50 mg do composto por quilogramade peso corporal por dia, ou alternativamente cerca de 0,5 mg a cerca de 3,5g por paciente por dia.
É compreendido, entretanto, que o nível específico de dosagempara qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fato-res incluindo a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de ad-ministração, via de administração, taxa de excreção, combinação de fárma-cos e severidade da doença particular que está sofrendo terapia.
Os compostos de fórmula (I) podem ser usados no tratamento dedoenças ou condições nas quais GPR119 desempenha um papel.
Dessa forma, a invenção também fornece um método para o tra-tamento de uma doença ou condição na qual GPR119 desempenha um pa-pel compreendendo uma etapa de administrar a um indivíduo que necessiteuma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceu-ticamente aceitável desse. Doenças ou condições nas quais GPR119 de-sempenha um papel incluem obesidade e diabetes. No contexto do presentepedido de patente o tratamento de obesidade é pretendido por abranger otratamento de doenças ou condições tais como obesidade e outros distúr-bios alimentares associados com ingestão excessiva de alimento, por exem-pio, pela redução do apetite e peso corporal, manutenção da redução depeso e prevenção de reforço e diabetes (incluindo diabetes Tipo 1 e Tipo 2,intolerância à glicose, resistência à insulina e complicações diabéticas taiscomo neuropatia, nefropatia, retinopatia, catarata, complicações cardiovas-culares e dislipidemia). E o tratamento de pacientes que têm uma sensibili-dade anormal às gorduras ingeridas levando a dispepsia funcional. Os com-postos da invenção também podem ser usados para tratar doenças metabó-Iicas tais como síndrome metabólica (síndrome do X), intolerância à glicose,hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis deHDL e hipertensão.
Os compostos da invenção podem oferecer vantagens sobrecompostos que agem através de mecanismos diferentes para o tratamentodas distúrbios acima mencionadas em que eles podem oferecer proteção decélula beta, secreção aumentada de cAMP e insulina e também esvaziamen-to gástrico lento.
A invenção também fornece um método para a regulação de sa-ciedade que compreende uma etapa de administrar a um indivíduo que ne-cessite uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável desse.
A invenção também fornece um método para o tratamento de o-besidade que compreende uma etapa de administrar a um indivíduo que ne-cessite uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável desse.
A invenção também fornece um método para o tratamento de di-abetes, incluindo diabetes Tipo 1 e Tipo 2, particularmente diabetes tipo 2,que compreende uma etapa de administrar a um paciente que necessiteuma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceu-ticamente aceitável desse.
A invenção também fornece um método para o tratamento desíndrome metabólica (síndrome do X), intolerância à glicose, hiperlipidemia,hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de HDL ou hiperten-são que compreende uma etapa de administrar a um paciente que necessiteuma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceu-ticamente aceitável desse.
A invenção também fornece um composto de fórmula (I), ou umsal farmaceuticamente aceitável desse, para uso no tratamento de uma con-dição como definido acima.
A invenção também fornece o uso de um composto de fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, na fabricação de um medica-mento para o tratamento de uma condição como definido acima.
Nos métodos da invenção o termo "tratamento" inclui tratamentotanto terapêutico como profilático.
Os compostos de fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitá-veis desses, podem ser administrados sozinhos ou em combinação com umou mais outros compostos terapeuticamente ativos. Os outros compostosterapeuticamente ativos podem ser para o tratamento da mesma doença oucondição que os compostos de fórmula (I) ou uma doença ou condição dife-rente. Os compostos terapeuticamente ativos podem ser administrados si-multânea, seqüencial ou separadamente.
Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados com outroscompostos áticos para o tratamento de obesidade e/ou diabetes, por exem-plo, insulina e análogos de insulina, inibidores de Iipase gástrica, inibidoresde Iipase pancreática, sulfonil uréias e análogos, biguanidas, agonistas α2,glitazonas, agonistas de PPAR-γ, agonistas de PPAR-α/γ mistos, agonistasde RXR, inibidores de oxidação de ácido graxo, inibidores de a-glicosidase,inibidores de dipeptidil peptidase IV, agonistas de GLP-1, por exemplo, aná-logos e miméticos de GLP-1, agonistas-β, inibidores de fosfodiesterase, a-gentes redutores de lipídeos, inibidores de glicogênio fosforilase, agentesantiobesidade, por exemplo, inibidores de Iipase pancreática, antagonistasde MCH-1 e antagonistas de CB-1 (ou agonistas inversos), antagonistas deamilina, inibidores de lipoxigenase, análogos de somatostatina, ativadoresde glicoquinase, antagonistas de glucagon, agonistas de sinalização de insu-lina, inibidores de PTP1B, inibidores de gliconeogênese, agentes antilipolíti-cos, inibidores de GSK, agonistas do receptor de galanina, agentes anoréti-cos, agonistas do receptor de CCK, leptina, fármacos antiobesidade seroto-ninérgicos/dopaminérgicos, inibidores de recaptação, por exemplo, sibutra-mina, antagonistas de CRF, proteínas de ligação de CRF1 compostos tiro-miméticos, inibidores de aldose redutase, antagonistas de receptor de gíico-corticóide, inibidores de NHE-1 ou inibidores de sorbitol desidrogenase.
Terapia de combinação compreendendo a administração de umcomposto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, epelo menos um outro agente antiobesidade representa um aspecto adicionalda invenção.
A presente invenção também fornece um método para o trata-mento de obesidade em um mamífero tal como um ser humano, cujo métodocompreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, e outro agente antiobesi-dade, a um mamífero que necessite.
A invenção também fornece o uso de um composto de fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, e outro agente antiobesidadepara o tratamento de obesidade.
A invenção também fornece o uso de um composto de fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, na fabricação de um medica-mento para uso em combinação com outro agente antiobesidade, para otratamento de obesidade.
O composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel desse, e o(s) outro(s) agente(s) antiobesidade podem ser co-administrados ou administrados seqüencial ou separadamente.
Co-administração inclui administração de uma formulação queinclui tanto o composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel desse, como o(s) outro(s) agente(s) antiobesidade, ou a administraçãosimultânea ou separada de diferentes formulações de cada agente. Onde osperfis farmacológicos do composto de fórmula (I), ou um sal farmaceutica-mente aceitável desse, e do(s) outro(s) agente(s) antiobesidade permitirem,a co-administração dos dois agentes pode ser preferida.
A invenção também fornece o uso de um composto de fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, e outro agente antiobesidadena fabricação de um medicamento para o tratamento de obesidade.
A invenção também fornece uma composição farmacêutica quecompreende um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei-tável desse, e outro agente antiobesidade, e um veículo farmaceuticamenteaceitável. A invenção também abrange o uso de tais composições nos mé-todos descritos acima.
Agonistas de GPR119 são de uso particular em combinação comagentes antiobesidade de atuação central.
O outro agente antiobesidade para uso nas terapias de combina-ção de acordo com esse da invenção é preferivelmente um modulador deCB-1, por exemplo, um antagonista ou agonista inverso de CB-1. Exemplosde moduladores de CB-1 incluem SR141716 (rimonabant) e SLV-319 ((4S)-(-)-3-(4-clorofenil)-N-metil-N-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-fenil-4,5-diidro-1H-pÍrazol-1-carboxamida); assim como aqueles compostos descritos em EP576357,EP656354, WO 03/018060, WO 03/020217, WO 03/020314, WO 03/026647,WO 03/026648, WO 03/027076, WO 03/040105, WO 03/051850, WO03/051851, WO 03/053431, WO 03/063781, WO 03/075660, WO 03/077847,WO 03/078413, WO 03/082190, WO 03/082191, WO 03/082833, WO03/084930, WO 03/084943, WO 03/086288, WO 03/087037, WO 03/088968,WO 04/012671, WO 04/013120, WO 04/026301, WO 04/029204, WO04/034968, WO 04/035566, WO 04/037823 WO 04/052864, WO 04/058145,WO 04/058255, WO 04/060870, WO 04/060888, WO 04/069837, WO04/069837, WO 04/072076, WO 04/072077, WO 04/078261 e WO 04/108728, eas referencias descritas aqui.
Outras doenças ou condições nas quais GPR119 foi sugeridocomo desempenhando um papel incluem aquelas descritas em WO 00/50562 eUS 6.468.756, por exemplo, distúrbios cardiovasculares, hipertensão, distúr-bios respiratórios, anormalidades gestacionais, distúrbios gastrintestinais,distúrbios imunes, distúrbios musculoesqueléticos, depressão, fobias, ansie-dade, distúrbios de humor e doença de Alzheimer.
Todas as publicações, incluindo, mas não se limitando a, patentee pedido de patente citado nesse relatório descritivo, estão aqui incorpora-das por referência como se cada publicação individual fosse específica eindividualmente indicada por ser incorporada por referência aqui como total-mente descrita.
A invenção será agora descrita por referência aos seguintes e-xemplos que são para fins ilustrativos e não devem ser considerados comouma limitação do escopo da presente invenção.
Exemplos
Materiais e Métodos
Cromatografia em coluna foi realizada em SÍO2 (malha 40-63) amenos que especificado de outra maneira. Os dados de LCMS foram obtidoscomo segue: coluna 3μ Ci8 Atlantis (3,0 χ 20,0 mm, taxa de fluxo = 0,85mUmin) eluindo com uma solução de H2O-CH3CN, contendo 0,1% deHCO2H, por 6 min com detecção em UV a 220 nm. Informação de gradiente:0,0-0,3 min 100% H2O; 0,3-4,25 min: Aumentar para 10% H20-90% CH3CN;4,25-4,4 min: Aumentar para 100% CH3CN; 4,4-4,9 min: Manter em 100%CH3CN; 4,9-6,0 min: Retornar para 100% H2O. Os espectros de massa fo-ram obtidos usando uma fonte de ionização de eletrospray no modo de íonpositivo (ES+) ou no negativo (ES"). Purificação por HPLC prep. foi realizadausando Lunar 10μ ODS2 (250 χ 21,2mm; Taxa de fluxo = 20 mL/min) eluindocom solvente A (0,05% de TFA, 10% de MeCN, 90% de água) e solvente B(0,05% de TFA, 90% de MeCN, 10% de água) e detecção em UV a 215 nm.Informação de gradiente: 0,0-0,2 min: 90% A, 10% B; 0,2-10.0 min: Aumen-tar para 10% A, 90% B; 10,0-15,0 min: 1.0% A, 90% B; 15,0-16,0 min: Retor-nar para 90% A, 10% B.
Abreviaturas e acrônimos: Ac: Acetila; /BDMS: terc-butildimetilsi-lila; Bn: Benzila; f-Bu: terc-Butila; Bz: Benzoila; 18C6: [18]Crown-6; (Boc)2O:Dicarbonato de di-terc-butila; DABCO: Biciclo(2,2,2)-l,4-diazaoctano; DAST:Dietilamonio enxofre trifluoreto: DBU: 1,8- Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno;DIPEA: Λ/,/V-Diisopropiletilamina; DMAP: 4-Dimetilaminopiridina; DMF: N1N-Dimetilformamida; DMSO: Dimetilsulfóxido; EDCI: cloridrato de 1-(3-Dime-tilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Et: Etila; /-Bu: lsobutila; IH: Isoexano; /-Pr:lsopropila; LiHMDS: Bis(trimetilsilil)amida de lítio; attCPBA: Ácido 3-clorope-roxibenzóico; Me: Metila; Ms: Metanossulfonila; Ph: Fenila; π-Pr: n-Propila;RP-HPLC: Cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa; ta: Tem-peratura ambiente; TA: Tempo de retenção; TFA: Ácido trifluoroacético; THF:Tetraidrofurano; TMS: Trimetilsilila. Éster terc-butílico de ácido 4-Hidróxi-4-(3-hidroxipropil)piperidin-1-carboxilíco: Cooper L. C, et al, Bioorg. Med.Chem. Lett., 2002, 12, 1759-1763; Éster terc-butílico de ácido 4-(2-bromo-acetil)piperidina-1-carboxilíco: W02004/041777; Éster terc-butílico de ácido4-etoxicarbonilmetilenopiperidin-1-carboxilíco: Hetrocycles, 2001, 54, 2, 747-755; 1-(2-Bromoetil)-4- metanossulfonilbenzeno: W0199843956.
Exemplo 1: Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(4-metanossulfonilfenil)piperazin-1 -ilmetil]piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 33</formula>
A uma solução de 1-(4-metanossulfonilfenil)piperazina (0,41 mmol)e éster terc-butílico de ácido 4-formilpiperidina-1-carboxílico (1,2 mmol) emDCM (3 ml_) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (0,53 mmol). A sus-pensão resultante foi agitada em ta por 17 h. Resina polimérica "seqüestran-te" de isocianato (MP-NCO) (0,29 g, 1,44 mmol/g) foi adicionada e agitaçãocontinuada até que LCMS mostrou consumo completo da amina inicial. Amistura foi diluída com mais DCM, agitada com água, e a camada orgânicaseparada usando uma frita hidrofóbica. A mistura bruta foi purificada atravésde troca de íon usando uma coluna SCX para fornecer o composto do título.δΗ (400 MHz, CHCI3) 1,14 (2H, m), 1,50 (9H, s), 1,70 (1H, m), 1,79 (2H, m),2,26 (2H, d), 2,58 (4H, t), 2,74 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,38 (4H, t), 4,14 (2H,m), 6,96 (2H, d), 7,80 (2H, d).
Os compostos mostrados na Tabela 1 abaixo foram sintetizadospor métodos análogos a partir do aldeído e piperazina adequados.
Tabela 1<table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table>
Exemplo 12: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(5-flúor-2-metanossulfonil-fenil) piperazin-1 -il]etil} piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 35</formula>
Uma solução de 2,4-difluorofenilmetilsulfona (0,10 g, 0,52 mmol)e piperazina (45 mg, 0,52 mmol) em ferc-BuOH (2 mL) foi agitada por 72hem ta. A mistura da reação foi diluída com MeOH e purificada por cromato-grafia de troca de íon (SCX) para gerar 1-(5-flúor-2-metanossulfonilfenil) pi-perazina. A uma solução de 1 -(5-flúor-2-metano sulfonilfenil)piperazina (75mg, 0,25 mmol) e éster terc-butílico de ácido 4-(2-oxoetil)piperidin-1-carboxílico (157 mg, 0,75 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado boroidretode triacetóxi de sódio (52 mg, 0,38 mmol) e a mistura foi agitada em ta por 7dias. A mistura da reação foi diluída com DCM, lavada com água e purificadapor cromatografia instantânea eluindo com EtOAc para fornecer o compostodo título: TA = 2,64 min; m/z (ES+) = 470,14 [M+H]+.
Exemplo 13: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-carboxifenil)piperazin-1-il]etil]piperidin-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 36</formula>
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-etoxicar-bonilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-carboxílico (3,73 g, 8,36 mmols) emMeOH (40 mL) foi adicionado NaOH 1 M (16,73 mL, 16,73 mmols) em água.
A reação foi aquecida a 60°C por 3h, a mistura foi resfriada até ta e extraídacom Et2O. A fase aquosa foi neutralizada com solução de HCI 1M e extraídacom EtOAc1 os extratos foram secos (MgSO4) e o solvente foi removido sobvácuo para gerar o composto do título: TA = 2,49 min; m/z (ES+) = 418,18[M+H]+.
Exemplo 14: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-carbamoilfenil)piperaziri-1-il]etil}piperidin-1-carboxílico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-carboxi-fenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -carboxílico (30 mg, 70 μηιοΙ), amônia 0,5 Mem dioxano (0,29 mL, 140 μηιοΙ) e Et3N (15 μΙ_, 110 μιτιοΙ) em dimetilaceta-mida (0,3 mL) foi adicionado HBTU (41 mg, 110 μιτιοΙ) em dimetilacetamida(0,3 mL) e a reação foi agitada por 20h. A mistura foi diluída com EtOAc la-vada com solução de NaC2O3 saturado, seca (MgSO4) e o solvente foi re-movido sob vácuo. A mistura foi purificada por cromatografia em OPTIX 10com um gradiente de solvente de 1:98:2 a 1:89:10 de Et3N: DCM: MeOH. Amistura resultante foi colocada em DCM, lavada com solução de NaOH 1M,seca (MgSO4) e o solvente foi removido sob vácuo para fornecer o compostodo título: TA = 2,49 min; m/z (ES+) = 417,32 [M+H]+.
Os compostos mostrados na Tabela 2 abaixo foram sintetizadospor métodos análogos a partir de éster íerc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-carboxifenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -carboxílico e a amina apropriada:
Tabela 2
<table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table>
Intermediário 1: Éster terc-butílico de ácido 2-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 38</formula>
Uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(2-oxoetil) piperidi-na-1-carboxílico (0,50 g, 2,20 mmols) e 1-(4-nitrofenil)piperazina (0,35 g,1,70 mmol) em MeOH anidro (5 mL) foi agitada por 71 h em ta, então NaBH4(0,13 g, 3,39 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada por mais 3h. Osolvente foi removido sob vácuo e o resíduo resultante foi separado entreEtOAc e solução saturada de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída duas ve-zes com EtOAc, os extratos orgânicos foram combinados, secos (MgSO4) eadsorvidos sobre SiO2. A amostra adsorvida foi purificada por cromatografiainstantânea eluindo com EtOAc para gerar éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il]etil}cicloexanocarboxílico (0,54 g, 1,30 mmol),que foi colocado em EtOH (25 mL), 10% de paládio sobre carbono foi adi-cionado e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a ta por 20h. A mistura da reação foi filtrada através de celite e o solvente foi removidosob vácuo para fornecer o composto do título: δΗ (400 MHz, CHCI3) 1,17(2H, m), 1,48 (9H, s), 1,50 (1H, m), 1,69 (2H, d), 2,45 (2H, m), 2,62 (4H, brs), 2,71 (2H, m), 3,09 (4H, m), 3,44 (2H, br s), 4,09 (2H, br s), 6,68 (2H, d),6,84 (2H, d).
Exemplo 26: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-propionilaminofenil) pipe-razin-1-il]etil}cicloexanocarboxílico
<formula>formula see original document page 39</formula>
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-amino-fenil)piperazin-1-il]etil}cicloexano carboxílico (40 mg, 0,10 mmol) e Et3N (32μL, 0,23 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado cloreto de propionila (9,9 μί,0,11 mmol) e a reação foi agitada por 72h a ta. A mistura da reação foi lava-da com solução de NaHCO3 saturada, adsorvida sobre SiO2 e purificada porcromatografia em OPTIX 10 eluindo com 5:95 de MeOH: DCM para fornecero composto do título: TA = 2,44 min; m/z (ES+) = 445,39 [M+H]+.
Os compostos mostrados na Tabela 3 abaixo foram sintetizadospor métodos análogos a partir de éster ferc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-ami-nofenil)piperazin-1-il]etil}cicloexano carboxílico e o cloreto ácido apropriado:
Tabela 3
<table>table see original document page 40</column></row><table>
Exemplo 32: Éster terc-butílico de ácido 4-[2-(4-{4-[2-(2-metoxietóxi) acetila-mino]fenil}piperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 41</formula>
Uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il]etil}cicloexano carboxílico (40 mg, 0,10 mmol), ácido (2-meto-xietóxi)acético (14 mg, 0,10 mmol), DIPEA (44 mg, 0,34 mmol) e HOBTH2O(17,4 mg, 0,11 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada por 10 min e EDCI (24 mg,0,12 mmol) foi adicionado e então a mistura foi agitada por 24h. O solventefoi removido sob vácuo e o resíduo resultante foi separado entre solução deNaHCOs saturada e DCM. A fase orgânica foi coletada e adsorvida sobreSiO2 e então purificada por cromatografia em OPTEX 10 eluindo com 5:95de MeOH: DCM para fornecer o composto do título: TA = 2,59 min; m/z(ES+) = 505,41 [M+H]+.
Os compostos mostrados na Tabela 4 abaixo foram sintetizadospor métodos análogos a partir de éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il]etil}cicloexano carboxílico e o ácido carboxílico a-propriado:
Tabela 4
<table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table>
Intermediário 2: Éster terc-butílico de ácido 4-(2-{4-[4-(/V-hidroxicarbamimidoil)feníl]piperazin-1 -il}etil)piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 42</formula>
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-ciano-fenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-carboxílico (1,23 g, 3,08 mmols) em EtOH(20 ml_) foi adicionado K2CO3 (0,85 g, 6,16 mmols) seguido por uma soluçãode cloridrato de hidroxilamina (0,43 g, 6,20 mmols) em água. A reação foiaquecida a 85°C por 24h, a mistura foi então separada entre água e EtOAc.
A fase aquosa foi reextraída com EtOÀc, os extratos orgânicos foram combi-nados, lavados com solução salina saturada, secos (MgS04) e adsorvidossobre S1O2. A amostra adsorvida foi purificada por cromatografia instantâneaeluindo com 10:90 de MeOH:DCM para fornecer o composto do título: δπ(400 MHz, CHCI3) 1,16 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,50 (1H, m), 1,70 (2H, d), 2,46(2H, m), 2,61 (4H, br s), 2,71 (2H, m), 3,28 (4H, m), 4,82 (IH, s), 5,32 (2H, s),6,92 (2H, d), 7,54 (2H, d).
Exemplo 37: Éster terc-butílico de ácido 4-(2-{4-[4-(5-Metil[l,2,4]oxadiazol-3-il)fenil]piperazin-1- il}etil)piperidin-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 43</formula>
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(2-{4-[4-(N-hidroxi-carbamimidoil)fenil]piperazin-1-il}etil)piperidin-1-carboxílico (26 mg, 60 μιτιοΙ),AcOH (3 μL, 55 μmol) e HOBT-H2O (9,2 mg, 60 μmol) em DMF (2 mL) foiadicionado EDCI (12,6 mg, 66 μιτιοΙ) e a mistura foi agitada por 10 min a ta.
O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo resultante foi separado entresolução de NaHCO3 saturado e EtOAc. A fase aquosa foi reextraída comEtOAc, os extratos orgânicos foram combinados, lavados com solução salinasaturada, secos (MgSO4) e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foicolocado em tolueno e refluxado por 6h. A mistura da reação foi adsorvidasobre SiO2 e purificada por cromatografia instantânea eluindo com 3:97 deMeOH:DCM para fornecer o composto do título: TA = 2,65 min; m/z (ES+) =456,33 [M+H]+.
Os compostos mostrados na Tabela 5 abaixo foram sintetizadospor métodos análogos a partir de éster terc-butílico de ácido 4-(2-{4-[4-(/V-hidroxicarbamimidoil)fenil]piperazin-1-il}etil)piperidin-1-carboxílico e o ácidocarboxílico apropriado:
Tabela 5
<table>table see original document page 43</column></row><table>Exemplo 40: Éster terc-butílico de ácido 4-(2-{4-[4-(3-isopropil[l,2,4] oxadia-zol-5-il)fenil]piperazin-1 -il}etil)piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 44</formula>
O composto do título foi preparado usando o mesmo procedi-mento usado para sintetizar éster terc-butílico de ácido 4-(2-{4-[4-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenil]piperazin-1-il}etil)piperidin-1-carboxílico a partir deéster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-carboxifenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-carboxílico e /V-hidroxiisobutiramidina: TA = 3,01 min; m/z (ES+) = 484,40[M+H]+.
Exemplo 41: Éster terc-butílico de ácido 4-(2-{4-[4-(3-isopropil[l,2,4] oxadia-zol-5-il)fenil]piperazin-1- il}etil)piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 44</formula>
Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-etoxicarbonilfenil)piperazin-1-il]etil} piperidin-1-carboxílico (316 mg, 0,71 mmol) e hidrato de hidrazina(0,44 mL, 7,10 mmols) em EtOH (10 ml_) foram refluxados por 88h. O sol-vente foi removido por evaporação e o sólido resultante triturado (EtOAc)para gerar éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-hidrazinocarbonil fenil) pipe-razin-1-il]etil} piperidin-1-carboxílico: TA = 2,31 min; m/z (ES+)= 432,34[M+H]+. A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-hidrazinocar-bonil fenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-carboxílico (16 mg, 37 μηιοΙ) e DIPEA(14,2 μΙ_, 82 μιηοΙ) em THF (2 mL) foi adicionado cloreto de propionila (4 μΙ_,41 μιτιοΙ) e a reação foi agitada a ta por 20h. Outra batelada de cloreto depropionila (4 μΙ_, 41 μιηοΙ) foi adicionada e a mistura foi agitada por mais24h. A mistura da reação foi separada entre solução de NaHCO3 saturada eEtOAc. A fase aquosa foi reextraída com EtOAc1 os extratos orgânicos foramcombinados, lavados com solução salina saturada, secos (MgSO4) e adsor-vidos sobre S1O2. A amostra adsorvida foi purificada por cromatografía ins-tantânea eluindo com 5:95 de MeOH:DCM para gerar éster terc-butílico deácido 4-(2-{4-[4-(N'-acetilidrazinocarbonil)fenil]piperazin-1 -il}etil)piperidina-1 -carboxílico. A uma solução de éster íerc-butílico de ácido 4-(2-{4-[4-(N'-acetilidrazinocarbonil)fenil]piperazin-1 -il}etil)piperidina-1 -carboxílico (17 mg,35 μmol) e DIPEA (18 μL, 105 μmol) em DCM (3 mL) foi adicionado POCI3 (4μL, 38 μmol) e a mistura foi agitada por 5h. A mistura da reação foi paralisa-da com solução de NaHCO3 saturada. A mistura foi diluída com DCM e afase orgânica foi coletada. A fase aquosa foi reextraída com DCM, os extra-tos orgânicos foram combinados, secos (MgSO4) e adsorvidos sobre S1O2. Aamostra adsorvida foi purificada por cromatografia instantânea eluindo com5:95 de MeOH.DCM para fornecer o composto do título: TA = 2,72 min; m/z(ES+) = 470,25 [M+H]+.
Exemplo 42: Éster terc-butílico de ácido 4-[1-(4-metanossulfonilfenil) piperi-din-4-iloximetil] piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 45</formula>
A uma solução de l-(4-metanossulfonilfenil)piperidin-4-ol (0,10 g,0,39 mmol) e 15-crown-5 (87 mg, 0,39 mmol) em THF anidro (3 mL) a O0Csob argônio foi adicionada uma dispersão a 60% de NaH em óleo mineral(16 mg, 0,39 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. Éster terc-butílico deácido 4-metanossulfoniloximetilpiperidin-1 -carboxílico (0,23 g, 0,78 mmol) foiadicionado à reação e a mistura foi aquecida por irradiação de microondas a100°C por 30 min. A reação foi paralisada com NH4CI saturado e extraídocom EtOAc. Os extratos orgânicos foram secos (MgSO4), solvente foi remo-vido sob vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia instan-tânea eluindo com 1:1 EtOAc :hexano para fornecer o composto do título: TA= 3,81 min; m/z (ES+) = 453,31 [M+H]+.
Exemplo 43: Éster terc-butílico de ácido 4-{[1 -(4-metanossulfonilfenil) piperi-din-4-ilamino]metil}piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 46</formula>
A uma solução de 1-(4-metanossulfonilfenil)piperidin-4-ol (0,89g, 3,50 mmols) em DCM (25 mL) a 10°C foi adicionado periodinano de Dess-Martin (1,60 g, 3,77 mmols) e a reação foi agitada por 2h. A mistura da rea-ção foi diluída com DCM, lavada com solução de NaOH 1M, e então comsolução salina saturada, seca (MgSO4)1 e o solvente foi removido sob vácuopara gerar éster terc-butílico de ácido 4-oxopiperidin-1-carboxílico. Uma mis-tura de éster terc-butílico de ácido 4-oxopiperidina-1-carboxílico (0,51 g, 2,40mmols) e éster terc-butílico de ácido 4-aminometil piperidina-1-carboxílico(0,43 g, 2,01 mmols) em DCM (30 mL) foi agitada por 30 min, e então triace-toxiboroidreto de sódio (0,51 g, 2,41 mmols) foi adicionado e a mistura foiagitada por 48h. A reação foi diluída com DCM e então lavada com soluçãode NaHCO3 saturada e então solução salina saturada, seca (MgSO4) e osolvente foi removido sob vácuo para gerar um resíduo que foi purificado porcromatografia instantânea eluindo com 10:90 de MeOH:DCM para fornecer ocomposto do título: TA = 2,49 min; m/z (ES+) = 452,25 [M+H]+.
Exemplo 44: Cloridrato de éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-sulfamoil-fenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -carboxílicoUma mistura de 4-fluorobenzenossulfonamida (1,00 g, 5,71mmols) e piperazina (2,46 g, 28,54 mmols) em água (12 ml_) foi aquecida a100°C por 20h. O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavadocom água e tolueno para gerar 4-piperazin-1-ilbenzenossulfonamida: TA =0,49 min; m/z (ES+) = 242,13 [M+H]+. Uma solução de 4-piperazin-1-ilben-zenossulfonamida (0,46 g, 1,89 mmol) e éster terc-butílico de ácido 4-(2-oxoetil)piperidina-1-carboxílico (0,43 g, 1,89 mmol) em DCM (50 mL) e THF(7 mL) com peneiras moleculares (0,90 g) foi agitada sob argônio a ta por1h. Acetoxiborohidreto de sódio (0,52 g, 2,46 mmols) foi adicionado e a mis-tura de reação foi agitada por mais 2,5h. A mistura da reação foi paralisadacom solução de NaHCÜ3 saturada e extraída com EtOAc. Os extratos orgâ-nicos foram lavados com solução salina saturada, secos (MgSO4) e o sol-vente foi removido sob vácuo. O sólido resultante foi purificado por recristali-zação (EtOAc) e então dissolvido em THF e HCI 1M em dioxano (0,95 equi-valente), o solvente foi removido sob vácuo e o sólido resultante foi lavadocom Et2O para fornecer o composto do título: TA = 2,51 min; m/z (ES+) =453,33 [M+H]+.
Exemplo 45: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(3-flúor-4-sulfamoilfenil) pipe-razin-1-il]etil}piperidin-1 - carboxílico
<formula>formula see original document page 47</formula>
O mesmo procedimento usado para sintetizar éster terc-butílicode ácido 4-{2-[4-(4-sulfamoilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-carboxílico foiutilizado aqui. A purificação foi realizada por HPLC Prep para fornecer ocomposto do título: TA = 2,59 min; m/z (ES+) = 471,34 [M+H]+.
Exemplo 46: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-(Pirrolidina-1-sulfonil)fenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 48</formula>
A uma solução de pirrolidina (95 μΙ_, 1,13 mmol) e Et3N (158 μί.1,13 mmol) em DCM (2,5 mL) foi adicionado cloreto de 4-fluorobenze-nossulfonila (200 mg, 1,03 mmol) e a reação foi agitada em ta foi 2h. A mis-tura da reação foi diluída com DCM1 e então lavada com solução salina satu-rada, seca (MgSO4) e o solvente foi removido sob vácuo para gerar 1-(4-fluorobenzenossulfonil)pirrolidina: TA = 3,06 min; m/z (ES+) = 230,13 [M+H]+.
Uma mistura de piperazina (47 mg, 0,55 mmol) e 1-(4-fluorobenzenossul-fonil)pirrolidina (25 mg, 0,11 mg) em água (3 mL) foi aquecida em um micro-ondas a 150°C por 30 min. O sólido resultante foi coletado por filtração, la-vado com água e tolueno para gerar 1-[4-(pirrolidina-1-sulfonil)fenil] piperazi-na: TA = 2,01 min; m/z (ES+) = 296,15 [M+H]+. Uma solução de 1-[4-(pirrolidin-1 -sulfonil) fenil]piperazina (24 mg, 80 μπιοΙ) e éster íerc-butílico deácido 4-(2-oxoetil)piperidin-1-carboxílico (18 mg, 80 μηιοΙ) em DCM (5 mL)com peneiras moleculares (50 mg) foi agitada sob argônio a ta por 1 h. Ace-toxiboroidreto de sódio (22 mg, 104 μηιοΙ) foi adicionado e a mistura da rea-ção foi agitada por mais 2,5h, A mistura da reação foi paralisada com solu-ção de NaHCO3 saturada e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos fo-ram lavados com solução salina saturada, secos (MgSO4) e o solvente foiremovido sob vácuo. O sólido resultante foi purificado por cromatografia ins-tantânea eluindo com 5:95 MeOH:DCM para fornecer o composto do título:
TA = 2,69 min; m/z (ES+) = 507,33 [M+H]+.
por métodos análogos a partir de cloreto de 4-fluorobenzenossulfonila e aamina apropriada:
Os compostos mostrados na Tabela 6 abaixo foram sintetizadosTabela 6
<table>table see original document page 49</column></row><table>
Intermediário 3: l-(4-Metanossulfinilfenil)piperazina
<formula>formula see original document page 49</formula>
A uma solução de 4-fluorotioanisol (2,0 g, 14,1 mmols) em DCM(10 mL) foi adicionado mCPBA a 60% (4,06 g, 14,08 mmols) e a mistura foiagitada durante a noite a ta. A mistura da reação foi lavada com solução deNaOH 2M, seca (MgSO4) e purificada por cromatografia instantânea eluindocom 40:60 de EtOAc:hexano para gerar 1-flúor-4-metanossulfinil benzeno.
Uma mistura de 1-flúor-4-metanossulfinilbenzeno (0,75 g, 4,75 mmols) e pi-perazina (2,04 g, 23,7 mmols) em água (5 mL) foi aquecida a 100°C por 20h.A mistura de reação foi adsorvida sobre SiO2 e purificada por cromatografiainstantânea eluindo com 1:3:96 de NH3:MeOH:DCM para fornecer o com-posto do título: TA = 1,30 min; m/z (ES+) = 225,10 [M+H]+.
Exemplo 51: Éster ferc-butílico de ácido 4-{2-[4-(3-flúor-4-metanossulfonilfenil)piperazin-1 -il]etil]piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma solução de 1-(4-metanossulfinilfenil)piperazina (46 mg, 0,22mmol) e éster terc-butílico de ácido 4-(2-oxoetil)piperidina-1-carboxílico (50mg, 0,22 mmol) em MeOH anidro (2 mL) com AcOH glacial (1 gota) foi agi-tada a ta sob argônio por 20 h. NaBH4 (17 mg, 0,44 mmol) foi adicionado àmistura e a reação foi agitada por mais 3h. A reação foi paralisada com águae extraída com DCM. A fase orgânica foi coletada e purificada por cromato-grafia instantânea eluindo com 1:4:95 de NH3:MeOH:DCM para fornecer ocomposto do título: TA = 2,54 min; m/z (ES+) = 436,33 [M+H]+.
Intermediário 4: 1-(3-flúor-4-metilssulfanilfenil) piperazina
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma mistura de bis(2-cloroetil)amina (0,57 g, 3,18 mmols) e 3-flúor-4-metilsulfanil anilina (0,50 g, 3,18 mmols) em clorobenzeno (3 mL) foiaquecida a 1309C por 48h. A mistura da reação foi separada entre DCM esolução de NagHCO3 saturada, a fase aquosa foi então reextraída comDCM. Os extratos orgânicos foram combinados, secos (MgSO4) e o solventefoi removido da fase sob vácuo. A mistura foi purificada por cromatografiainstantânea eluindo com 10:90 de MeOH:DCM para fornecer o composto dotítulo: TA = 2,12 min; m/z (ES+) = 227,07 [M+H]+.
Exemplo 52: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(3-flúor-4-metanossulfonil-fenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 51</formula>
Uma solução de 1-(3-flúor-4-metilsulfanilfenil)piperazina (183mg, 0,81 mmol) e éster terc-butílico de ácido 4-(2-oxoetil) piperidin-1-car-boxílico (368 mg, 1,62 mmol) em MeOH anidro (5 mL) com AcOH glacial (1gota) foi agitada em ta sob argônio por 20h. NaBH4 (92 mg, 2,43 mmols) foiadicionado à mistura e a reação foi agitada por mais 3h. A reação foi parali-sada com solução de Na2HCOa saturada e extraída com DCM. A fase orgâ-nica foi coletada, lavada com solução salina saturada, seca (MgS04), o sol-vente foi removido sob vácuo e o sólido resultante foi purificado por croma-tografia instantânea eluindo com 50:50 de EtOAc:hexano para gerar ésterterc-butílico de ácido 4-{2-[4-(3-flúor-4-metilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil} pi-peridin-1-carboxílico: TA = 2,84 min; m/z (ES+) = 438,30 [M+H]+. A uma so-lução de éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(3-flúor-4-metilsulfanilfenil) pipe-razin-1 -il]etil}piperidin-1 -carboxílico (64 mg, 0,15 mmol), NaMoO4 (3,5 mg, 15μπιοΙ) e tributilamina (3,5 μι., 15 μιηοΙ) em tolueno (1 mL) foi adicionada so-lução de H2O2 a 27% (10 μΐ_, 79 mmols) seguida por AcOH glacial (47,5 μΐ_,0,80 mmol) e finalmente solução de H2O2 a 27% (27 μΙ_, 211 μιηοΙ). A reaçãofoi aquecida para 609C por 30 min, e então paralisada com solução deNa2SO3 a 10% e a fase aquosa foi basificada para pH 8 com solução deNaOH 1M. A mistura foi extraída com EtOAc, a fase orgânica foi seca (Mg-SO4), solvente foi removido sob vácuo e o resíduo resultante foi purificadopor cromatografia instantânea eluindo com EtOAc e então 10:90 dê Me-OH:DCM para fornecer o composto do título: TA = 2,57 min; m/z (ES+) =470,35 [M+H]+.
Exemplo 53: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(3-flúor-4-metanossulfonilfe-nil)-1 -oxipiperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 52</formula>
Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(3-flúor-4-metanossulfonil-fenii)-1 -oxipiperazin-1 -ii]etil}piperidin-1 -carboxílico foi preparado na reaçãoacima e isolado por cromatografia instantânea eluindo com 10:90 de MeOH:DCM para fornecer o composto do título: TA = 2,70 min; m/z (ES+) = 486,27[M+H]+.
Intermediário 5:1-(4-Etilsulfanilfenil)piperazina
<formula>formula see original document page 52</formula>
Argônio foi borbulhado através de uma solução de 4-amino-tiofenol (1,0 g, 8,00 mmols) em EtOH (10 mL) por 5 min. Iodeto de etila (1,37g, 8,80 mmols) foi adicionado à reação seguido por NaOMe (0,43 g, 8,00mmols) e a mistura foi aquecida a 70°C sob argônio por 18h. O solvente foiremovido sob vácuo e o resíduo resultante foi purificado por HPLC Prep paragerar 4-etilsulfanilanilina: TA = 1,71 min; m/z (ES+) = 154,08 [M+H]+. Umamistura de bis(2-cloroetil)amina (0,21 g, 1,20 mmol) e 4-etilsulfanilanilina(0,19 g, 1,14 mmol) em clorobenzeno (2 mL) foi aquecida a 130°C por48h. Amistura da reação foi separada entre EtOAc e solução de NaOH 2M, e entãoo solvente foi removido da fase orgânica sob vácuo. A mistura foi purificadapor cromatografia instantânea eluindo com 1:3:96 de NH3:MeOH:DCM parafornecer o composto do título: TA = 2,27 min; m/z (ES+) = 223,12 [M+H]+.
Exemplo 54: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-etanossulfonilfenil) pipe-razin-1 -il]etil}piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 52</formula>Uma solução de 1-(4-etilsulfanilfenil)piperazina (80 mg, 0,36mmol) e éster ferc-butílico de ácido 4-(2-oxoetil)piperidin-1-carboxílico (82mg, 0,36 mmol) em MeOH anidro (2 ml_) com AcOH glacial (1 gota) foi agi-tada sob argônio por 20 h. NaBH4 (27 mg, 0,72 mmol) foi adicionado à mistu-ra e a reação foi agitada por mais 3h. A reação foi paralisada com água eextraída com DCM. A fase orgânica foi coletada, seca (MgSO4), o solventefoi removido sob vácuo e o sólido resultante foi purificado por cromatografiainstantânea eluindo com 1:2:97 de NH3:MeOH:DCM para gerar éster ferc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-etilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil]piperidin-1-carbo-xílico: TA = 3,14 min; m/z (ES+) = 448,36 [M+H]+. A uma solução de ésterferc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-etilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-carboxílico (90 mg, 208 μιτιοΙ), NaMoO4 (5 mg, 20,8 μηιοΙ) e tributilamina (5μL, 20,8 μmol) em tolueno (1 mL) foi adicionada solução de H2O2 a 27% (20μL, 160 μmol) seguida por AcOH glacial (13 μΙ_, 229 μιτιοΙ) e finalmente solu-ção de H2O2 a 27% (32 μL, 256 μmol). A reação foi paralisada após 10 mincom solução de Na2SO3 a 10% e extraída com DCM. A fase orgânica foi se-ca (MgSO4) e purificada por cromatografia instantânea eluindo com 1:2:97de NH3:MeOH:DCM para fornecer o composto do título: TA = 2,61 min; m/z(ES+) = 466,25 [M+H]+.
Intermediário 6: Éster ferc-butílico de ácido 4-(4-metilsulfanilfenil)piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 53</formula>
A uma solução de cloridrato de 4-(4-metilsulfanilfenil)piperidina(0,5g, 2,05 mmols) em dioxano (10 mL) foi adicionado (Boc)2O (0,47g, 2,15mmols) seguido por água (2,5 mL) a ta. A mistura resultante foi deixada agi-tar por 1h. O solvente foi removido in vácuo e o material bruto diluído comEtOAc (75 mL) e água (25 mL). As duas camadas foram separadas e a faseaquosa extraída adicionalmente com EtOAc. As fases orgânicas combinadasforam lavadas com solução salina saturada, secas (MgSO4) e o solvente re-movido in vácuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia instantâneacom 10% EtOAc / Hexano como eluente para fornecer o composto do título(0,526g, 84%): TA = 4,09 min; m/z (ES+) = 293,17 [(M-15) + H]+
Intermediário 7: Éster terc-butílico de ácido 4-(4-metanossulfonilfenil) piperi-din-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 54</formula>
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(4-metilsulfanil-fenil)piperidin-1-carboxílico (0,25g, 0,813 mmol) em DCM (10 mL) foi adicio-nado /T7CPBA (0,383g, 1,71 mmol) a ta. A solução foi deixada agitar por2,5h. A mistura da reação foi diluída com DCM (20 mL), lavada com soluçãode Na2CO3 saturada, seca (MgSO4) e o solvente foi removido in vácuo paraproduzir o composto do título (0,284g, 100%): TA = 3,39 min; m/z (ES+) =339,5 [M+H]+
Exemplo 55: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-metanossulfonilfenil) pipe-ridin-1-il]etil}piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(4-metanossulfonil-fenil)piperidin-1-carboxílico (0,276 g, 0,813 mmol) em DCM (15mL) foi trata-da com TFA (1,5 mL) e a mistura agitada a ta por 0,5h. DCM (30 mL) foi adi-cionado e a camada orgânica lavada com solução de Na2CO3 saturada, so-lução salina saturada, seca (MgSO4) e o solvente removido in vácuo paraproduzir 4-(4-metanossulfonilfenil)piperidina (0,19g, 97%). A uma solução dosólido (0,189 g, 0,79 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado N-boc-piperidinil-4-acetaldeído (0,215 g, 0,95 mmol) e a mistura deixada agitar a tapor 20h. A reação foi resfriada até 0°C e tratada com boroidreto de sódio(0,045 g, 1,18 mmol). A reação foi agitada por 1h e o solvente removido invácuo. DCM (25 mL) e água (10 mL) foram adicionados e as duas camadasseparadas. A fase aquosa foi ainda extraída com DCM e as fases orgânicascombinadas lavadas com solução salina saturada, secas (MgSO4) e o sol-vente removido in vácuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografiainstantânea com 1 % NEt3, 2% MeOH / EtOAc como eluente para fornecer ocomposto do título (0,252 g, 79%): TA = 2,80 min; m/z (ES+) = 451,4 [M+ H]+
Exemplo 56: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-metilsulfanilfenil)piperidin-1-il]etil}piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 55</formula>
A uma solução de cloridrato de 4-(4-metilsulfanilfenil)piperidina(0,244 g, 1,00 mmol) em MeOH (10 ml_) foi adicionado NEt3 (0,14 mL, 1mmol) seguido por N-boc-piperidinil-4-acetaldeído (0,273g, 1,2 mmol). A mis-tura foi deixada agitar a ta por 20h. a reação foi resfriada até O0C e tratadacom boroidreto de sódio (0,057 g, 1,5 mmol). A reação foi agitada por 1h e osolvente removido in vácuo. DCM (30 mL) e água (20 mL) foram adicionadose as duas camadas separadas. A fase aquosa foi extraída adicionalmentecom DCM e as fases orgânicas combinadas lavadas com solução salina sa-turada, secas (MgSO4) e o solvente removido in vácuo. A mistura bruta foipurificada por cromatografia instantânea com EtOAc como eluente para for-necer o composto do título (0,132 g, 32%): TA = 2,86 min; m/z (ES+) = 418,6[M+ H]+
Intermediário 8: (1S,4S)-2-(4-Metanossulfonilfenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma mistura de 1-flúor-4-metanossulfonilbenzeno (0,697g, 4,0mmols), (1S,4S)-2,5- diazâbiciclo[2.2.1]heptano (2,0 g, 20,0 mmols) e K2CO3(5,33 g, 40,0 mmols) em DMF (30 mL) foi aquecida a 150°C por 4h. O sol-vente foi removido in vácuo e o sólido resultante dissolvido em DCM (30mL). A fase orgânica foi lavada com água, solução salina saturada, seca(MgSO4) e o solvente removido in vácuo. A mistura bruta foi purificada porcromatografia instantânea com 50% MeOH / EtOAc como eluente para for-necer o composto do título (0,374g, 37%): TA = 1,81 min; m/z (ES+) = 253,1[M+ H]+Intermediário 9: (S)-1 -(4-Metanossulfonilfenil)-3-metilpiperazina
<formula>formula see original document page 56</formula>
Uma mistura de 1-flúor-4-metanossulfonilbenzeno (0,74 g, 4,25mmois) e (S)-2-metil piperazina (2,13 g, 21,3 mmols) foi aquecida a 150°Cpor 2h. A reação foi resfriada e DCM e água foram adicionados. As duascamadas foram separadas e a fase orgânica lavada com água, solução sali-na saturada, seca (MgSO4) e o solvente removido in vácuo para fornecer ocomposto do título (0,916 g, 85%): TA = 1,64 min; m/z (ES+) = 255,1 [M+ H]+Os compostos mostrados na Tabela 7 abaixo foram sintetizadospor métodos análogos a partir da amina apropriada:
Tabela 7
<table>table see original document page 56</column></row><table>
Exemplo 57: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[(S)-4-(4-metanossulfonilfenil)-2-metilpiperazin-1 -il] etil}piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 56</formula>
Uma solução de (S)-1-(4-metanossulfonilfenil)-3-metilpiperazina(0,387 g, 1,52 mmol) e N-Boc-piperidinil-4-acetaldeído (0,692 g, 3,05 mmols)em MeOH (10 mL) foi deixada agitar a temperatura ambiente por 20h. A mis-tura foi resfriada até O0C e tratada com boroidreto de sódio (0,191 g, 5,03mmols). A reação foi agitada por 1h adicional e o solvente foi removido invácuo. EtOAc (25 mL) e água (10 mL) foram adicionados e as duas cama-das separadas. A fase aquosa foi ainda extraída com DCM e as fases orgâ-nicas combinadas lavadas com solução salina saturada, secas (MgSCX1) e osolvente removido in vácuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografiainstantânea com 5% NEt3 / EtOAc como eluente para fornecer o compostodo título (0,047 g, 7%): TA = 2,59 min; m/z (ES+) = 466,4 [M+ H]+
Os compostos mostrados na Tabela 8 abaixo foram sintetizadospor métodos análogos a partir do aldeído e amina apropriados:
Tabela 8
<table>table see original document page 57</column></row><table>Exemplo 62: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-metanossulfonilfenil)-2,6-dimetilpiperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 58</formula>
A uma solução de 1-(4-metanossulfonilfenil)-3,5-dimetilpipera-zina (0,067 g, 0,25 mmol) em MeCN (2 mL) foi adicionado éster terc-butílicode ácido 4-(2-metanossulfoniloxietil)piperidin-1-carboxílico (0,079 g, 0,25mmol) e K2CO3 (0,038 g, 0,275 mmol). A mistura foi aquecida até refluxo edeixada agitar por 20h. EtOAc (10 mL) foi adicionado e a camada orgânicalavada com água, solução salina saturada, seca (MgSO^ e o solvente remo-vido in vácuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia instantâneacom 10% MeOH / EtOAc como eluente para fornecer o composto do título(0,006 g, 5%): TA = 2,76 min; m/z (ES+) = 480,4 [M+ H]+
Exemplo 63: Éster terc-butílico de ácido 2-[4-(4-metanossulfonilfenil)-2-oxo-piperazin-1-il]etil}piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 58</formula>
A uma solução de 4-(4-metanossulfonílfenil)piperazin-2-ona(0,037 g, 0,144 mmol) em DMF anidro (1 mL) foi adicionado hidreto de sódio(0,0065 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 0,164 mmol) a ta. Asolução foi deixada agitar por 30 min e então tratada com éster terc-butílicode ácido 4-(2-metanossulfoniloxietil)piperidin-1 -carboxílico (0,044 g, 0,144mmol) e deixada agitar por mais 20h. O solvente foi removido in vácuo e oresíduo dissolvido em EtOAc (10 mL), lavado com água, solução salina satu-rada, seco (MgS04) e o solvente removido in vácuo. A mistura bruta foi puri-ficada por cromatografia instantânea com 50% EtOAc / Hexano como eluen-te para fornecer o composto do título (0,007 g, 10%): TA = 3,34 min; m/z(ES+) = 466,2 [M+ H]+Intermediário 14: 2-(2-Hidroxietilaminó)-N-(4-metilsulfanilfenil)acetamida
<formula>formula see original document page 59</formula>
A uma solução de 4-metilsulfanilfenilamina (2,5 g, 17,96 mmols)em acetato de /sopropila (37 mL) foi adicionada uma solução de KHCO3(3,147 g, 31,4 mmols) em água (15 mL). A reação foi resfriada até O0C e tra-tada com 2-cloroacetilcloreto (1,76 mL, 22,1 mmols) por gotejamento. A rea-ção foi deixada aquecer até ta durante 1h e as duas camadas separadas. Afase orgânica foi lavada com água, solução salina saturada, seca (MgSO4) ea solução resultante tratada com etanolamina (4,34 mL, 71,9 mmols). A rea-çao foi aquecida a 60°C, após o que o solvente foi removido e o resíduo pu-rificado por cromatografia instantânea com 5% NEt3 /10% MeOH / EtOAc1 eentão recristalizado a partir de EtOAc para fornecer o composto do título(1,234 g, 29%): TA = 1,99 min; m/z (ES+) = 241,0 [M+ H]+
Intermediário 15: 1 -(4-Metilsulfanilfenil)piperazin-2-ona
<formula>formula see original document page 59</formula>
A uma solução de 2-(2-hidroxietilamino)-/V-(4-metilsulfanilfenil)acetamida (0,6 g, 2,5 mmols) em EtOAc (4 mL) foi adicionado P(Zi-Bu)3(0,812 mL, 3,25 mmols) a 0°C. Após 5 min uma solução de DBAD (0,748 g,3,25 mmols) em EtOAc (20 mL) foi adicionada por gotejamento. A soluçãofoi deixada aquecer até ta e então agitada a 40°C por 3 dias. O solvente foiremovido in vácuo e a mistura bruta purificada por cromatografia instantâneacom EtOAc como eluente para fornecer o composto do título (0,235 g, 42%):TA = 0,93 min; m/z (ES+) = 223,04 [M+ H]+
Exemplo 64: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-metilsulfanilfenil)-3-oxopi-perazin-1 -il]etil}piperidin-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 60</formula>
A uma solução de 1-(4-metilsulfanilfenil)piperazin-2-ona (12,0 g,39,0 mmols) em MeCN (200 mL) foi adicionado K2CO3 (0,157 g, 1,14 mmol),iodeto de tetrabutilamônio (0,926 g, 2,51 mmols) e éster terc-butílico de áci-do 4-(2-metanossulfoniloxietil)piperidin-1-carboxílico (15,46 g, 50,2 mmols) ea mistura aquecida em refluxo por 3 dias. O solvente foi removido in vácuo eo resíduo dissolvido em EtOAc (100 mL), lavado com água, solução salinasaturada, seco (MgSO4) e o solvente removido in vácuo. A mistura bruta foipurificada por cromatografia instantânea com EtOAc como eluente para for-necer o composto do título (4,578 g, 42%): TA = 2,70 min; m/z (ES+) =434,19 [M+H]+
Exemplo 65: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-metanossulfonilfenil)-3-oxopiperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 60</formula>
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-metilsul-fanilfenil)-3-oxo-piperazin-1-il]etil}-piperidin-1-carboxílico (4,578 g, 10,5 mmols)em tolueno (100 mL) foi adicionado NaMoO4 (0,508 g, 2,1 mmols) seguidopor N(O-Bu)3 (0,251 mL, 1,05 mmol). Ácido acético (0,67 mL) foi adicionadoseguido por 30% H2O2 / H2O (0,52 mL). Porções adicionais de ácido acéticoe H2O2 foram adicionadas em intervalos de 5 min até que nenhum precipita-do vermelho fosse observado. A reação foi tratada com solução de Na2SO3saturada e o aquoso foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combi-nadas foram secas (MgSO4) e o solvente removido in vácuo. A mistura brutafoi purificada por cromatografia instantânea com 5% MeOH / EtOAc comoeluente para fornecer o composto do título (0,837 g, 17%): TA = 2,51 min;m/z (ES+) = 466,15 [Μ+ H]+
Exemplo 66: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-metanossulfinilfenil)-3-oxopiperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 61</formula>
O composto do título isolado a partir de reação anterior (1,351 g,29%): TA = 2,56 min; m/z (ES+) = 450,15 [M+ H]+
Exemplo 67: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-metanossulfonilfenil) pipe-razin-1-il]acetil}piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 61</formula>
A uma solução de 1-(4-metanossulfonilfenil)piperazina (0,055 g,0,23 mmol) em MeCN (2 mL) foi adicionado éster íerc-butílico de ácido 4-(2-bromoacetil)piperidin-1 -carboxílico (0,07 g, 0,23 mmol) e K2CO3 (0,035 g,0,25 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo por 4h e então deixada resfri-ar. EtOAc (20 mL) foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com água, so-lução salina saturada, seca (MgSO4) e o solvente removido in vácuo. A mis-tura bruta foi purificada por cromatografia instantânea com EtOAc como elu-ente para fornecer o composto do título (0,07 g, 65%): TA = 2,45 min; m/z(ES+) = 466,4 [M+ H]+
Exemplo 68: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(3-flúor-4-metilsulfanilfenil)piperazin-1 -il]acetil}piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 61</formula>
Preparado usando o método acima: TA 452,3 [M+ H]+ = 2,83 min; m/z (ES+) =Exemplo 69: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(3-flúor-4-metanossulfonil-fenil)piperazin-1-il] acetil}piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 62</formula>
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(3-flúor-4-metilsulfanilfenil)piperazin-1-il]acetil}piperidin-1-carboxílico (0,13 g, 0,29 mmol)em tolueno (2 ml_) foi adicionado NaMo04 (0,007 g, 0,03 mmol) seguido porN(H-Bu)3 (0,007 mL, 0,03 mmol). Ácido acético (3 χ 0,018 mL) foi adicionado,seguido por 27% H2O2 / H2O (0,015 mL). Ao resíduo vermelho oleoso, foiadicionado ácido acético (7 χ 0,018 mL) seguido por 27% H2O2 / H2O (4 χ0,015 mL). A mistura foi agitada a ta por 30 min e então paralisada com so-lução de Na2SO3 saturada. O aquoso foi colocado para pH 8 com NaOH 1Me extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas(MgSO4) e o solvente removido in vácuo. A mistura bruta foi purificada porcromatografia instantânea com 10% MeOH / EtOAc como eluente para for-necer o composto do título (0,08 g, 60%): TA = 2,54 min; m/z (ES+) = 484,2[M+H]+
Exemplo 70: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(3-flúor-4-metanossulfinil-fenil)piperazin-1 -il] acetilpiperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 62</formula>
Isolado da reação anterior: TA = 2,42 min; m/z (ES+) = 468,2 [M+H]+
Exemplo 71: Éster terc-butílico de ácido 4-{1,1-difluoro-2-[4-(4-metanossulfo-nilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 62</formula>
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-metanossul-fonilfenil)piperazin-1 -il]acetil}piperidin-1 -carboxílico (0,04 g, 0,09 mmol) em DCM(0,6 mL) foi adicionado DAST (0,4 mL, 3,1 mmols) e a reação agitada a íapor 2h. A reação foi resfriada até 0 0C e paralisada com água. As duas ca-madas foram separadas e a camada orgânica lavada com solução salinasaturada, seca (MgSO4) e o solvente removido in vácuo. A mistura bruta foipurificada por cromatografia instantânea com 50% EtOAc / Hexano comoeluente para fornecer o composto do título (0,017 g, 40%): TA = 3,10 min;m/z (ES+) = 488,3 [M+H]+
Exemplo 72: Éster terc-butílico de ácido 4-{1,1-difluoro-2-[4-(3-flúor-4-meta-nossulfonilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 63</formula>
Preparado usando o método acima: TA = 3,36 min; m/z (ES+) =506,2 [M+ H]+
Exemplo 73: Éster terc-butílico de ácido 4-{1-hidróxi-2-[4-(4-metanossulfo-nilfenil)piperazin-1 -il] etil}piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 63</formula>
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-meta-nossulfonilfenil)piperazin-1-il]acetil}piperidin-1-carboxílico (0,1 g, 0,215 mmol)em THF (5 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (0,016 g, 0,42 mmol) e amistura foi deixada agitar a ta por 20h. O solvente foi removido in vácuo e amistura bruta foi purificada por cromatografia instantânea com EtOAc comoeluente para fornecer o composto do título (0,07 g, 70%): TA = 2,32 min; m/z(ES+) = 468,2 [M+ H]+
Exemplo 74: Éster terc-butílico de ácido 4-{1 -Cloro-2-[4-(4-metanossulfo-nilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 64</formula>
A uma solução de DAST (0,06 mL, 0,43 mmol) em DCM (0,5mL) a -55°C foi adicionada uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-{1-hidróxi-2-[4-(4-metanossulfonilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-carboxílico(0,1 g, 0,21 mmol) em DCM (0,5 mL). A reação foi deixada aquecer até 5°Cdurante 3h. A reação foi paralisada com água. As duas camadas foram se-paradas e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca(MgSO4) e o solvente removido in vácuo. A mistura bruta foi purificada porcromatografia instantânea com 50% EtOAc / Hexano como eluente para for-necer o composto do título (0,025 g, 24%): TA = 2,60 min; m/z (ES+) = 486,2[M+ H]+
Exemplo 75: Éster terc-butílico de ácido 4-{1-flúor-2-[4-(4-metanossulfonil-fenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 64</formula>
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-{1-hidróxi-2-[4-(4-metanossulfonilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1 -carboxílico (0,04 g, 0,08mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado DAST (0,393 mL, 2,98 mmols) e a re-ação agitada a ta por 0,5 h. A reação foi resfriada até 0°C e extinta com á-gua. As duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavadacom solução salina saturada, seca (MgSO4) e o solvente removido in vácuo.A mistura bruta foi purificada por cromatografia instantânea com 50% EtOAc/ DCM como eluente para fornecer o composto do título (0,003 g, 7%): TA =2,39 min; m/z (ES+) = 470,2 [M+ H]+
Exemplo 76: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-flúor-1-[4-(4-metanossulfonilfe-nil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-carboxílico<formula>formula see original document page 65</formula>
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-{1-hidróxi-2-[4-(4-metanossulfonilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-carboxílico (0,05 g, 1,1mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado DAST (0,393 mL, 2,98 mmols) e a re-ação agitada a ta por 0,7h. A reação foi resfriada até OcC e paralisada comágua. As duas camadas foram separadas e a camada orgânica lavada comsolução salina saturada, seca (MgSO^ e o solvente removido in vácuo. Amistura bruta foi purificada por cromatografia instantânea com 50% EtOAc /DCM como eluente para fornecer o composto do título (0,003 g, 6%): TA =2,70 min; m/z (ES+) = 470,2 [M+ Hf
Intermediário 16: Éster terc-butílico de ácido 4-(2-hidroxietilideno)piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 65</formula>
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-etoxicarbo-nilmetilenopiperidina-1-carboxílico (3,5 g, 13,01 mmols) in tolueno (30 mL) a-78°C foi adicionado DIBAL (33 mL de uma solução 1M em tolueno, 33,0mmols) por gotejamento. A mistura foi agitada a -78°C por 1 h e então tratadacom MeOH (0,5 mL) e deixada aquecer até ta. Água foi adicionada e o pre-cipitado removido por filtração. O filtrado foi concentrado in vácuo e a mistu-ra bruta purificada por cromatografia instantânea com 33% EtOAc / Hexanocomo eluente para fornecer o composto do título como um óleo amarelo (2,2g, 75%): δΗ (CDCI3) 1,30 (9H, s), 2,02 (2H, m), 2,10 (2H, m), 3,22 (4H, m),4,01 (2H,m), 5,35(1 H,t).
Exemplo 77: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-metanossulfonilfenil) pipe-razin-1 -il]etilideno}piperidin-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 66</formula>
A uma solução de éster íerc-butílico de ácido 4-(2-hidroxi-etilideno)piperidin-1-carboxílico (2,2 g, 9,7 mmols) em DCM (25 mL) foi adi-cionado Et3N (2,02 mL, 14,5 mmols) e a reação resfriada até 0°C. A essamistura resfriada foi adicionado metanossulfonilcloreto (0,98 mL, 12,6mmols) por gotejamento. A reação foi agitada a O0C por 20 min e então tra-tada com solução de NaHCC>3 saturada. As duas camadas foram separadase a camada orgânica lavada com água, solução salina saturada, seca (Mg-SO4) e o solvente removido in vácuo. A mistura bruta foi purificada por cro-matografia instantânea com 10% EtOAc / Hexano como eluente para forne-cer éster íerc-butílico de ácido 4-(2-cloroetilideno)piperidin-1-carboxílico eéster íerc-butílico de ácido 4-vinil-3,6-diidro-2H-piridin-1-carboxílico em umaproporção 1:1 (0,950 g). A mistura foi dissolvida em DMF (5 mL) e tratadacom TBAI (0,068 g, 0,18 mmol). Essa suspensão foi então adicionada a umamistura pré-formada de 1-(4-metanossulfonilfenil)piperazina (0,487 g, 2,03mmols) e hidreto de sódio (0,11 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral,2,77 mmols) in DMF (5 mL) a ta. A mistura foi deixada agitar por 2h e entãotratada com água. O aquoso foi extraído com EtOAc e as camadas orgâni-cas combinadas lavadas com água, solução salina saturada, secas (MgSO^e o solvente removido in vácuo. A mistura bruta foi purificada por HPLC parafornecer o composto do título (0,27 g, 6%): TA = 2,41 min; m/z (ES+) = 450,2[M+ H]+
Intermediário 17: Éster íerc-butílico de ácido 4-[2-(4-oxopiperidin-1-il) e-til]piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 66</formula>
A uma solução de piperidin-4-ona (0,091 g, 0,59 mmol) emMeCN (3.5mL) foi adicionado K2CO3 (0,179 g, 1,3 mmol) e éster íerc-butílicode ácido 4-(2-metanossulfoniloxietil)piperidin-1-carboxílico (G.A.Cain et.al,patente US 5.252.586) (0,2 g, 1,3 mmol). A solução foi deixada agitar a ta for20h, então em refluxo por mais 6h. Água foi adicionada seguida por EtOAc.
As duas camadas foram separadas e a aquosa ainda extraída com EtOAc.
As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e o solvente re-movido in vácuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia instantâneacom 50% EtOAc / Hexano como eluente para fornecer o composto do título(0,077 g, 42%): TA = 2,07 min; m/z (ES+) = 311,3 [M+ H]+
Exemplo 78: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-hidróxi-4-(4-metilsulfanil-fenil)piperidin-1 -il]etil}piperidin-1 -carboxílico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-[2-(4-oxopipe-ridin-1-il)etil]piperidin-1 -carboxílico (0,077 g, 0,248 mmol) em THF anidro (1,2mL) a 0°C foi adicionado brometo de tiometilbenzeno magnésio (0,5 mL deuma solução a 0,5 Mol em THF, 0,25 mmol). A solução foi agitada a 0°C pormin e então tratada com solução de NH4CI saturada seguida por EtOAc.
As duas camadas foram separadas e a camada aquosa ainda extraída comEtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e o sol-vente removido in vácuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografiainstantânea com 50% EtOAc / Hexano como eluente para fornecer o com-posto do título (0,074 g, 69%): TA = 2,76 min; m/z (ES+) = 435,35 [M+ H]+
Exemplo 79: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-hidróxi-4-(4-metanossulfonil-fenil) piperidin-1-il] etil}piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 67</formula>
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-hidróxi-4-(4-metilsulfanilfenil)piperidin-1-il]etil}piperidin-1-carboxílico (0,071 g, 0,164mmol) em tolueno (1 mL) foi adicionado NaMoO4 (0,0039 g, 0,016 mmol)seguido por N(n-Bu)3 (0,004 mL, 0,016 mmol). Ácido acético (0,010 mL) foiadicionado seguido por H2O2 (0,010 mL). Porções adicionais de ácido acéti-co e H2O2 foram adicionadas em intervalos de 5 min (4 χ 0,010 mL) e a mis-tura aquecida a 60°C por 15 min. A reação foi tratada com solução deNa2S03 saturada e o aquoso extraído com EtOAc. As camadas orgânicascombinadas foram secas (MgSO4) e o solvente removido in vácuo. A misturabruta foi purificada por cromatografia instantânea com 2% NH3, 5% MeOH /DCM como eluente para fornecer o composto do título (0,035 g, 46%): TA =2,39 min; m/z (ES+) = 467,35 [M+ Hf
Exemplo 80: Éster ferc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-metanossulfonilfenil) pipe-razin-1 -il]-2-oxoetil}piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 68</formula>
0,91 mmol), éster ferc-butílico de ácido 4-carboximetilpiperidin-1-carboxílico(0,20 g, 0,80 mmol), HOBTH2O (0,14 g, 0,91 mmol) e DIPEA (0,47 mL, 2,72mmols) em DMF (5 mL) foi adicionado EDCI (0,19 g, 0,99 mmol) e a misturafoi agitada por 18h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo resultantefoi separado entre EtOAc e solução de NaHCO3 saturada. A fase aquosa foireextraída com EtOAc, os extratos orgânicos foram combinados, lavadoscom solução salina saturada, secos (MgSO4) e adsorvidos sobre SiO2. Aamostra adsorvida foi purificada por cromatografia instantânea eluindo com50:50 EtOAc:hexano para fornecer o composto do título: TA = 3,26 min; m/z(ES+) = 466,33 [M+H]+.
Exemplo 81: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-metanossulfonilfenil) pipe-razin-1 -il]-2-oxoetil}piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 68</formula>
A uma solução de 1-(4-metanossulfonilfenil)piperazina (0,22 g,<formula>formula see original document page 69</formula>
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-hidróxi-4-(3-hidroxipropil)piperidin-1-carboxílico (1,00 g, 3,86 mmols) em DCM (60 mL) foiadicionado periodinano de Dess-Martin (1,80 g, 4,24 mmols) e a mistura foiagitada por Ih a ta, uma porção adicional de periodinano de Dess-Martin(0,20 g, 0,47 mmol). A mistura da reação foi paralisada com NaOH 2M e ex-traída com Et2O, a fase aquosa foi reextraída com Et2O e os extratos orgâni-cos foram combinados e então lavados com água, solução de NaOH 2M esolução salina saturada, secos (MgSO4) e o solvente foi removido sob vácuopara gerar éster terc-butílico de ácido 2-hidróxi-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxílico. Uma solução de 1-(4-metanossulfonilfenil)piperazina (0,12 g,0,50 mmol) e éster íerc-butílico de ácido 2-hidróxi-1-oxa- 8-azaspiro[4,5] de-cano-8-carboxílico (0,14 g, 0,56 mmol) em MeOH anidro (2 mL) foi aquecidaa 75°C por 1h, e então NaBH4 (25 mg, 0,65 mmol) foi adicionado e a reaçãofoi agitada por 2h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo resultantefoi separado entre água e DCM. A fase aquosa foi reextraída com DCM, osextratos orgânicos foram combinados e purificados por cromatografia instan-tânea eluindo com 3:97 MeOH:DCM para fornecer o composto do título: TA= 2,37 min; m/z (ES+) = 482,45 [M+H]+.
Intermediário 18: Éster terc-butílico de ácido 4-(6-cloropiridin-3-il)piperazin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 69</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-bromopiridina (1,0 g, 5,2 mmols), 1-boc-piperazina (0,967 g, 5,2 mmols), terc-butóxido de sódio (0,749 g, 7,8mmols), 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (0,179 g, 0,31 mmol) emtolueno (30 mL) foi tratada com Pd2(dba)3 (0,095 g, 0,1 mmol) a ta. A misturafoi refluxada por 4h. A reação foi resfriada e filtrada através de celite. A ca-mada orgânica foi diluída com EtOAc (100 mL) e então lavada com soluçãode Na2CO3 saturada, solução salina saturada, seca (MgSO^ e o solventeremovido in vácuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia instantâ-nea com 20% EtOAc / Hexano como eluente para fornecer o composto dotítulo (0,82 g, 53%): TA = 3,40 min; m/z (ES+) = 298,2 [M+ H]+
Exemplo 82: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(6-cloropiridin-3-il)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 70</formula>
Uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(6-cloropiridin-3-il)piperazin-1-carboxílico (0,15 g, 0,5 mmol) em DCM (5 ml_) foi tratada comTFA (1 ml_) e a mistura agitada a ta for 4h. DCM (20 ml_) foi adicionado e acamada orgânica lavada com solução de NaOH 2M, solução salina saturada,seca (MgSO/O e o solvente removido in vácuo para produzir 1-(6-cloro piri-din-3-il)piperazina como um sólido amarelo (0,067 g, 68%). O sólido foi dis-solvido em DCM (8 mL) e tratado com N-boc-piperidinil-4-acetaldeído (0,077g, 0,34 mmol) e peneiras moleculares 4A (0,1 g) a ta. A solução foi deixadaagitar por 1h e então tratada com NaHB(OAc)3 (0,094 g, 0,44 mmol). A solu-ção resultante foi agitada a ta por 24h. DCM foi adicionado e a camada or-gânica lavada com solução de Na2COs saturada, solução salina saturada,seca (MgSO^ e o solvente removido in vácuo. O material bruto foi purificadopor cromatografia instantânea com EtOAc como eluente para fornecer ocomposto do título (0,098 g, 70%): TA = 2,56 min; m/z (ES+) = 409,3 [M+ H]+
Intermediário 19: Éster terc-butílico de ácido 4-(6-metilsulfanilpiridin-3-il)piperazin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 70</formula>
Uma mistura de 5-bromo-2-metilsulfanilpiridina (1,06 g, 5,2mmols), 1-boc-piperazina (0,967 g, 5,2 mmols), terc-butóxido de sódio (0,749g, 7,8 mmols), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,179 g, 0,31 mmol)em tolueno (30 mL) foi tratada com Pd2(dba)3 (0,095 g, 0,1 mmol) a ta. Amistura foi refluxada por 3h. A reação foi resfriada e filtrada através de celite.
A camada orgânica foi diluída com EtOAc (100 ml_) e então lavada com so-lução de Na2CO3 saturada, solução salina saturada, seca (MgSO4) e o sol-vente removido in vácuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografiainstantânea com 20% EtOAc / Hexano como eluente para fornecer o com-posto do título (1,0 g, 61%): TA = 3,22 min; m/z (ES+) = 310,2 [M+ H]+
Intermediário 20: Éster terc-butílico de ácido 4-(6-metanossulfonilpiridin-3-il)piperazin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 71</formula>
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(6-metilsulfa-nilpiridin-3-il)piperazin-1 -carboxílico (0,5 g, 1,62 mmol) in DCM (20 mL) a O0Cfoi adicionado mCPBA (0,56 g, 3,24 mmols) em porções. A mistura foi dei-xada aquecer até ta e agitar por 3h. DCM (30 mL) foi adicionado e os orgâ-nicos lavados com solução de Na2COs saturada, secos (MgSO4) e o solven-te removido in vácuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia instan-tânea com 80% EtOAc / Hexano como eluente para fornecer o composto dotítulo (0,14 g, 25%): TA = 3,07 min; m/z (ES+) = 342,2 [M+ H]+
Exemplo 83: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(6-metanossulfonilpiridin-3-il)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 71</formula>
Uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(6-metanossul-fonilpiridin-3-il)piperazin-1-carboxílico (0,14 g, 0,4 mmol) in DCM (10 mL) foitratada com TFA (1 mL) e a mistura agitada a por 3h. DCM (30 mL) foi adi-cionado e a camada orgânica lavada com solução de NaOH 1M, soluçãosalina saturada, seca (MgSO4) e o solvente removido in vácuo para produzir1-(6-metanossulfonilpiridin-3-il)piperazina como um sólido amarelo (0,095 g,100%). O sólido foi dissolvido in DCM (8 mL) e tratado com N-boc-piperidinil-4-acetaldeído (0,088 g, 0,39 mmol) e peneiras moleculares 4A (0,1 g) a tem-peratura ambiente. A solução foi deixada agitar por 3h e então tratada comNaHB(OAc)3 (0,106 g, 0,5 mmol). A solução resultante foi agitada a ta por20h. DCM (20 mL) foi adicionado e a camada orgânica lavada com soluçãode Na2CO3 saturada, solução salina saturada, seca (MgSO4) e o solventeremovido in vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia instantâ-nea com EtOAc como eluente para fornecer o composto do título (0,101 g,58%): TA = 2,61 min; m/z (ES+) = 453,4 [M+ H]+
Intermediário 21; 2-Bromo-5-metanossulfoniipiridina
<formula>formula see original document page 72</formula>
A uma solução de 2-bromo-5-metilsulfanilpiridina (1,53 g, 7,6mmols) em DCM (20 mL) a O0C foi adicionado mCPBA (3,95 g, 15,95mmols) em porções. A mistura foi deixada aquecer até ta e agitar por 2h.DCM (30 mL) foi adicionado e os orgânicos lavados com solução de Na2SO3saturada, solução de Na2CO3 saturada, secos (MgSO4) e o solvente removi-do in vácuo. O produto bruto foi triturado com Et2O, filtrado e seco in vácuopara fornecer o composto do título (1,25 g, 71%); δΗ (CDCI3) 3,15 (3H, s),7,75 (1H, d), 8,08 (1H, dd), 8,95 (1H, d).
Intermediário 22: Éster íerc-butílico de ácido 4-(5-metanossulfonilpiridin-2-il)piperazin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 72</formula>
Uma solução de 2-bromo-5-metanossulfonilpiridina (2,1 g, 8,9mmols) e 1-boc- piperazina (3,31 g, 17,8 mmols) em trifluoroetanol (25 mL)foi aquecida em refluxo por 24h. O solvente foi removido in vácuo e EtOAc(100 mL) adicionado. A solução foi lavada com água, solução salina satura-da, seca (MgSO4) e o solvente removido in vácuo. A mistura bruta foi purifi-cada por cromatografia instantânea com 40% EtOAc / Hexano como eluentepara fornecer o composto do título (1,86 g, 62%): TA = 3,11 min; m/z (ES+) =342,2 [M+ H]+Exemplo 84: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(5-metanossulfonilpiridin-2-il)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 73</formula>
Uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(5-metanossulfo-nilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (0,075 g, 0,23 mmol) em DCM (5 ml_)foi tratada com TFA (0,5 mL) e a mistura agitada a ta por 4h. DCM (30 mL)ção salina saturada, seca (MgSO4) e o solvente removido in vácuo para pro-duzir 1-(5-metanossulfonilpiridin-2-il)piperazina como um sólido branco (0,07g, 100%). O sólido (0,064 g, 0,27 mmol) foi dissolvido em 1:1 DCM/THF (12mL) e tratada com N-boc-piperidinil-4-acetaldeído (0,061 g, 0,27 mmol) epeneiras moleculares 4A (0,1 g) a ta. A solução foi deixada agitar por 1h eentão tratada com NaHB(OAc)3 (0,074 g, 0,35 mmol). A solução resultantefoi agitada a ta por 24h. DCM (30 mL) foi adicionado e a camada orgânicalavada com solução de Na2C03 saturada, solução salina saturada, seca(MgSO4) e o solvente removido in vácuo. O produto bruto foi triturado comEt2O1 filtrado e seco in vácuo para fornecer o composto do título (0,043 g,35%): TA = 2,49 min; m/z (ES+) = 453,4 [M+ H]+
Intermediário 23: 1-(4-Metanossulfonilfenil)-4-(2-piperidin-4-iletil)piperazina
<formula>formula see original document page 73</formula>
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-meta-nossulfonilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-carboxílico (5 g, 11,1 mmols) emDCM (10 mL) foi adicionado 1:3 DCM / TFA por gotejamento durante 30 min.A reação foi agitada por 30 min adicionais e o solvente removido in vácuo. Oresíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com NaOH 1M. O aquoso básicocombinado foi saturado com NaCI e extraído de volta com EtOAc. As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com solução salina saturada, secas(MgSO4) e o solvente removido in vácuo para fornecer o composto do título(2,98 g, 77%): TA = 0,26 min; m/z (ES+) = 352,1 [Μ+ H]+
Exemplo 85: Éster propílico de ácido 4-{2-[4-(4-metanossulfonilfenil) pipera-zin-1 -il]etil}piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 74</formula>
A uma solução de 1-(4-metanossulfonilfenil)-4-(2-piperidin-4-il-etil)piperazina (0,05 g, 0,14 mmol) e NEt3 (0,06 mL, 0,42 mmol) em DCM (1mL) foi adicionado cloroformato de propila (0,019 mL, 0,17 mmol) e a misturafoi agitada a ta por 2h. Água foi adicionada e as duas camadas separadasatravés de um cartucho separador de fase e o solvente removido in vácuopara fornecer o composto do título (0,04 g, 65%): TA = 2,45 min; m/z (ES+) =438,3 [M+ H]+
Exemplo 86: Éster isopropílico de ácido 4-{2-[4-(4-metanossulfonilfenil) pipe-razin-1 -il]etil}piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 74</formula>
A uma solução de isopropanol (0,054 mL, 0,71 mmol) e trifosge-no (0,07 g, 0,24 mmol) em THF (2 mL) a O0C foi adicionado NEt3 (0,2 mL,1,42 mmol). A suspensão foi deixada aquecer até ta durante 1h e então adi-cionada a uma solução de 1-(4-metanossulfonilfenil)-4-(2-piperidin-4-iletil)piperazina (0,05 g, 0,14 mmol) em THF (1 mL). A mistura foi agitada por2h e o solvente removido in vácuo. O sólido bruto foi dissolvido em DCM elavado com água, seco através de separador de fase e o solvente removidoin vácuo para produzir um sólido bruto que foi purificado por HPLC para for-necer o composto do título (0,01 g, 16%): TA = 2,45 min; m/z (ES+) = 438,3[M+ H]+
Exemplo 87: Éster metilciclobutílico de ácido 4-{2-[4-(4-metanossulfonilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 75</formula>
Preparado usando ο método acima: TA = 2,54 min; m/z (ES+) =464,4 [M+H]+
Exemplo 88: 2-(4-{2-[4-(4-Metanossulfonilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)-5- metilpirimidina
<formula>formula see original document page 75</formula>
A uma solução de l-(4-metanossulfonilfenil)-4-(2-piperidin-4-iletil)piperazina (0,05 g, 0,14 mmol) e DBU (0,026 mL, 0,17 mmol) em dioxa-no (1 mL) foi adicionado 2-cloro-5-metil pirimidina (0,021 g, 0,16 mmol). Amistura foi agitada por 3,5 dias e o solvente removido in vácuo. A misturabruta foi purificada por HPLC para fornecer o composto do título (0,018 g,29%): TA = 2,24 min; m/z (ES+) = 444,3 [M+ Hj+
Exemplo 89: 5-flúor-2-(4-{2-[4-(4-metanossulfonilfenil)piperazin-1 -il]etil} pipe-ridin-1 -il)pirimidina
<formula>formula see original document page 75</formula>
A uma solução degaseificada do Exemplo 85 (0,2 g, 0,57mmol), 2-cloro-5-flúor pirimidina (0,076 g, 0,57 mmol), terc-butóxido de sódio(0,082 g, 0,86 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,02 g, 0,032mmol) em tolueno foi adicionado Pd2(dba)3 (0,011 g, 0,01 mmol). A misturafoi aquecida em refluxo por 2h, resfriada e o solvente removido in vácuo. Amistura bruta foi purificada por cromatografia instantânea com 1% NH3, 1%MeOH / DCM como eluente para fornecer o composto do título (0,017 g,7%): TA = 2,51 min; m/z (ES+) = 448,2 [M+ H]+
A atividade biológica dos compostos da invenção pode ser tes-tada nos seguintes sistemas de ensaio:Ensaio Repórter em Levedura
Os ensaios repórter baseados em células de levedura foramdescritos anteriormente na literatura (por exemplo, veja Miret J. J. et al,2002, J. Biol. Chem., 277:6881-6887; Campbell R.M. et al, 1999, Bioorg.Med. Chem. Lett., 9:2413-2418; King K. et al, 1990, Science, 250:121-123);WO 99/14344; WO 00/12704; e US 6.100.042). Resumidamente, células delevedura foram manipuladas tal que o G-alfa de levedura endógeno (GPA1)foi deletado e substituído por quimeras de proteína-G construídas usandomúltiplas técnicas. Adicionalmente, o GPCR de levedura endógeno, Ste3 foideletado para permitir expressão heteróloga de um GPCR de mamífero deescolha. Na levedura, elementos da via de transdução de sinalização de fe-rormônio, que são conservados em células eucarióticas (por exemplo, a viade proteína quinase ativada por mitógeno), conduzem a expressão de Fus1.Colocando-se β-galactosidase (LacZ) sob o controle do promotor de Fus 1(Fuslp), foi desenvolvido um sistema pelo qual a ativação do receptor leva auma leitura enzimática.
Células de levedura foram transformadas por uma adaptação dométodo de acetato de lítio descrito por Agatep et al, (Agatep, R. et al, 1998,Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the protocol Iithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocol.Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier). Resumidamente, célulasde levedura foram cultivadas durante a noite em placas de triptona de leve-dura (YT). DNA veículo de filamento simples (10 μg), 2 μg de cada um dosdois plasmídeos repórter FusIp-LacZ (um com marcador de seleção de URAe um com TRP), 2μg de GPR116 (receptor de humano ou camundongo) emvetor de expressão de levedura (2 μg origem de replicação) e um tampão deacetato de lítio / polietileno glicol/ TE foi pipetado em um tubo Eppendorf. Oplasmídeo de expressão de levedura contendo o receptor/ controle sem re-ceptor tem um marcador de LEU. Células de levedura foram inoculadas nes-sa mistura e a reação prossegue a 30°C por 60 min. As células de leveduraforam então submetidas a choque térmico a 42°C por 15 min. as células fo-ram então lavadas e pulverizadas em placas de seleção. As placas de sele-ção são meio de levedura definido sintético menos LEU, URA e TRP (SD-LUT). Após incubar a 30°C por 2-3 dias, colônias que crescem nas placas deseleção foram então testadas no ensaio LacZ.
A fim de realizar ensaios fluorimétricos enzimáticos para β-galactosidase, células de levedura que carregam o receptor GPR116 huma-no ou de camundongo foram cultivadas durante a noite em meio SD-LUTlíquido para uma concentração insaturada (isto é, as células ainda estavamse dividindo e ainda não tinham atingido a fase estacionária). Elas foram di-luídas em meio novo para uma concentração de ensaio ótima e 90 μΙ de cé-lulas de levedura foram adicionados a placas de poliestireno pretas de 96cavidades (Costar). Compostos, dissolvidos em DMSO e diluídos em umasolução de DMSO a 10% para concentração de 10X, foram adicionados àsplacas e as placas colocadas a 30°C por 4h. Após 4h, o substrato para a β-galactosidase foi adicionado a cada cavidade. Nesses experimentos, Fluo-resceína di (β-D-galactopiranosídeo) foi usada (FDG), um substrato para aenzima que libera fluoresceína, permitindo uma leitura fluorimétrica. 20μίpor cavidade de 500 μΜ FDG/2,5% Triton X100 foi adicionado (o detergentefoi necessário para tornar as células permeáveis). Após incubação das célu-las com o substrato por 60 min, 20 μΙ por cavidade de carbonato de sódio1M foi adicionado para terminar a reação e aumentar o sinal fluorescente. Asplacas foram então lidas em um fluorímetro a 485/535 nm.
Os compostos da invenção dão um aumento no sinal fluorescen-te de pelo menos -1,5 vez do que o do sinal de fundo (isto é, õ sinal obtidona presença de DMSO 1% sem o composto). Compostos da invenção quedão um aumento de pelo menos 5 vezes do que o sinal de fundo podem serpreferidos.
Ensaio de cAMP
Uma linhagem celular estável que expressa GPR116 humanorecombinante foi estabelecida e essa linhagem celular foi usada para inves-tigar o efeito de compostos da invenção sobre os níveis intracelulares deAMP cíclico (cAMP). As monocamadas celulares foram lavadas com soluçãosalina tamponada com fosfato e estimuladas a 37°C por 30 min com váriasconcentrações de composto em tampão de estimulação mais DMSO 1%. Ascélulas foram então Iisadas e o conteúdo de cAMP determinado usando o kitde cAMP Perkin Elmer AlphaScreen™ (Ensaio Homogêneo de ProximidadeLuminescente Amplificada). Tampões e condições de ensaio foram conformedescrito no protocolo do fabricante. Compostos da invenção mostraram umaumento dependente da concentração no nível de cAMP intracelular.
Compostos da invenção produziram uma aumento dependenteda concentração no nível de cAMP intraceluar e geralmente tiveram umaEC50 de <10μΜ. Compostos que mostram uma EC5O de menos que 1um noensaio de cAMP podem ser preferidos.
Estudo de Alimentação in vivo
O efeito de compostos da invenção sobre o peso corporal e in-gestão de alimento e água pode ser examinado em ratos Sprague-Dawleymachos que se alimentam livremente mantidos em iluminação de fase rever-sa. Os compostos de teste e compostos de referência são administrados porvias de administração apropriadas (por exemplo, intraperitoneal ou oralmen-te) e as medidas feitas durante as 24h seguintes. Os ratos são alojados indi-vidualmente em gaiolas de polipropileno com pisos de grade de metal emuma temperatura de 21+4°C e 55+20% de umidade. Bandejas de polipropi-leno forradas são colocadas debaixo de cada gaiola para detectar qualquerderramamento de comida. Os animais são mantidos em um ciclo claro-escuro de fase reversa (luzes desligadas por 8h de 09.30-17.30h) durantecujo tempo a sala foi iluminada por luz vermelha. Os animais têm acessolivre a uma dieta em pó padrão para ratos e água durante um período declimatização de duas semanas. A dieta é contida em frascos para alimenta-ção com tampas de alumínio. Cada tampa tem um buraco de 3-4 cm parapermitir acesso à comida. Os animais, os frascos para alimentação e garra-fas de água são pesados (para o 0,1 g mais próximo) no início do período deescuro. Os frascos para alimentação e garrafas de água são subseqüente-mente medidos 1, 2, 4, 6 e 24 h após os animais terem sido administradoscom um composto da invenção e qualquer diferença significativa entre osgrupos de tratamento no basal comparado com os controles tratados comveículo.
Efeitos antidiabéticos de compostos da invenção em um modelo in vitro decélulas beta pancreáticas (HIT-115)
Cultura celular
Células HIT-115 (passagem 60) foram obtidas da ATCC, e foramcultivadas em meio RPMI-1640 suplementado com 10% de soro fetal bovinoe 30 nM de selenito de sódio. Todos os experimentos foram realizados comcélulas pelo menos na passagem 70, de acordo com a literatura, que des-creve propriedades alteradas dessa linhagem celular em números de passa-gem acima de 81 (Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretionand cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocai e serial passage-dependentrelationships. Diabetes. 1989 Jan;38(l):44-8).
Ensaio de cAMP
Células HIT-115 foram plaqueadas em meio de cultura padrãoem placas de 96 cavidades a 100.000 células/ 0,1 ml/ cavidade e cultivadaspor 24 h e o meio foi então descartado. As células foram incubadas por 15min em temperatura ambiente com 100 μΙ de tampão de estimulação (solu-ção salina tamponada de Hanks, HEPES 5 mM, IBMX 0,5 mM, BSA 0,1%,pH 7.4). Esse foi descartado e trocado por diluições de composto na faixa de0,001; 0,003; 0,01; 0,03; 0,1; 0,3; 1; 3; 10; 30 μΜ em tampão de estimulaçãona presença de 0,5% de DMSO. As células foram incubadas em temperaturaambiente por 30 min. A seguir 75 μΙ de tampão de Iise (HEPES 5 mM, Twe-en-20 0,3%, BSA 0,1%, pH 7.4) foi adicionado por cavidade e a placa foi agi-tada a 900 rpm por 20 min. Matéria particulada foi removida por centrifuga-ção a 3000 rpm por 5 min, e então as amostras foram transferidas em dupli-cata para placas de 384 cavidades, e processadas seguindo as instruçõesdo kit de ensaio de cAMP Perkin Elmer AIphaScreen. Resumidamente, rea-ções de 25 μΙ foram montadas contendo 8 μΙ de amostra, 5 μΙ de mistura de"conta de aceptor" e 12 μΙ de mistura de detecção, tal que a concentraçãodos componentes da reação final seja a mesma que a estabelecida nas ins-truções do kit. As reações foram incubadas em temperatura ambiente por150 min, e a placa foi lida usando um instrumento Packard Fusion. Medidaspara cAMP foram comparadas a uma curva padrão de quantidades conheci-das de cAMP (0,01; 0,03; 0,1; 0,3; 1; 3; 10; 30; 100; 300; 1000 nM).
Foi descoberto que compostos representativos da invenção au-mentam o cAMP em uma ECs0 de menos do que 10 μΜ. Compostos quemostram uma EC50 de menos do que 1 μΜ no ensaio de cAMP podem serpreferidos.
Ensaio de secrecão de insulina
Células HIT-115 foram plaqueadas em meio de cultura padrãoem placas de 12 cavidades a 106 células/ mLV cavidade e cultivadas por 3dias e o meio foi então descartado. As células foram lavadas 2x com tampãode Krebs-Ringer (KRB) suplementado contendo 119 mM de NaCI, 4,74 mMde KCI, 2,54 mM CaCI2, 1,19 mM de MgSO4, 1,19 mM de KH2PO4, 25 mMde NaHCO3, 10 mM de HEPES a pH 7.4 e 0,1% de albumina sérica bovina.As células foram incubadas com 1 ml_ de KRB a 37°C por 30 min, que foientão descartado. Isso foi seguido por uma segunda incubação com KRBpor 30 min, que foi coletado e usado para medir os níveis basais de secre-ção de insulina para cada cavidade. Diluições de compostos (0; 0,1; 0,3; 1;3; 10 μΜ) foram então adicionadas a cavidades em duplicata em 1 ml deKRB, suplementado com 5,6 mM de glicose. Após incubação de 30 min a37°C as amostras foram removidas para determinação de níveis de insulina.A medida de insulina foi feita usando o kit Mercodia Rat Insulin ELISA se-guindo as instruções do fabricante, com uma curva padrão de concentraçõesde insulina conhecidas. Para cada cavidade, os níveis de insulina foram sub-traídos pelo nível de secreção basal da pré-incubação na ausência de glico-se. Os dados foram analisados usando o programa XLfit 3.
Testes de Tolerância à Glicose Oral
Os efeitos de compostos da invenção sobre a tolerância à glico-se (GIc) oral podem ser avaliados em camundongos C57B1/6 machos ouob/ob machos. Alimento é retirado 5h antes da administração de Glc e per-manece retirado por todo o estudo. Os camundongos têm acesso livre à á-gua durante o estudo. É feito um corte nas caudas dos animais, e entãosangue é removido (20 μί) para medida de níveis basais de Glc 45 min an-tes da administração da carga de Glc. Os camundongos são pesados e ad-ministrados oralmente com composto de teste ou veículo (hidroxipropil-/3-ciclodextrina aquoso 20% ou Gelucire 44/14 aquoso 25%) 30 min antes daremoção de uma amostra de sangue adicional (20 μ!_) e tratamento com acarga de Glc (2-5 g kg"1 p.o.). Amostras de sangue são retiradas 25, 50, 80,120, e 180 após a administração de Glc. As amostras de sangue de 20 μΙ_para medida de níveis de GLC são retiradas da extremidade cortada da cau-sa em micropipetas descartáveis (Dade Diagnostics Inc., Porto Rico) e aamostra adicionada a 480 μι de reagente de hemólise. Alíquotas de 20 μΙ_em duplicata do sangue hemolisado diluído são adicionados a 180 μ(_ dereagente de glicose Trinders (método colorimétrico enzimático (Trinder) daSigma) em uma placa de ensaio de 96 cavidades. Após misturar, as amos-tras são deixadas a ta por 30 min antes de serem lidas contra padrões deGlc (conjunto padrão combinado de glicose/uréia nitrogênio da Sigma).

Claims (20)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):<formula>formula see original document page 82</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, em que:Z representa um grupo arila, heteroarila, -Ci-4alquilarila ou -C1.4alquileteroarila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituídopor um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio, C1.4 alquila, C1.4fluoroalquila, C1-4 hidroxialquila, C2^alquenila, C1-4 alcóxi, OR91 NR3R4, S(O)flR9, S(O)2NR9R99, C(O)NR9R99, NR10C(O)R9, NR10C(O)NR9R99, NR10SO2R9, C(O)R9, C(O)OR9, -P(O)(CH3)2, NO2, ciano ou -(CH2)j-C3-? cicloalquila, -(CH2)j-arila, -(CH2)-heterociclila, -(CH2)j-IieteroanIa, qualquer dos grupos cicloal-quila, arila, heterociclila ou heteroarila pode ser substituído por C1-4 alquila;um de A1 e A2 é N ou N+-O", e o outro é CH, C(OH) ou N;d é O, 1, 2, ou 3;e é 1 ou 2;sob a condição de que d + e seja 2, 3, 4 ou 5, e que se A1 e A2forem ambos N, d é 2 ou 3 e e é 2;j é O, 1 ou 2;ké O, 1 ou 2;η é O, 1, ou 2;B representa uma cadeia de C1^alquileno ou C1^alquenileno rami-ficada ou não ramificada, qualquer uma das quais pode ser opcionalmentesubstituída por um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio, hidró-xi ou oxo, e em que um grupo CH2 pode ser trocado por O ou NR8, contantoque o grupo >A2-B- não contenha nenhuma ligação direta N-O, N-C-O, N-N,N-C-N ou N-C-halogênio;G representa CHR2 ou NR1;R1 é C(O)OR5, C(O)R5, S(O)2R5, C(O)NR5R8, C1^aIquiIeno-C(O)OR5, C(O)C(O)OR5, ou P(O)(O-Ph)2; ou heterociclila ou heteroarila, qualquerum dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou dois gruposselecionados a partir de Ci^alquila, C^alcóxi ou halogênio;R é C3 -6 alquila;R3 e R4 são independentemente hidrogênio, metóxi, C1-4 alquila,que pode ser opcionalmente substituídos por halo, hidróxi, Ci.4alquilóxi-, ari-lóxi-, Ci-4alquilS(0)n-, C3^heterociclila, -C(O)OR14 ou N(R10)2; ou podem serC3-7 cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, em que os grupos cíclicospodem ser substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partirde halo, C1^alquila, Ci-4fluoroalquila, OR13, CN, SO2CH3, N(R10)2 e NO2; ou jun-tos R3 e R4 podem formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcio-nalmente substituído por hidróxi, C1-4 alquila ou Ci^hidroxialquila e contendoopcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e NR10;R5 e R55 são independentemente Ci-s alquila, C2.8 alquenila ouC2-S alquinila, qualquer um dos quais pode ser substituído por um mais áto-mos halo, NR6R66' OR6, C(O)OR6, OC(O)R6 ou ciano, e pode conter um gru-po CH2 que é trocado por O ou S; ou uma C3.7 cicloalquila, arila, heterociclila,heteroarila, Ci-4alquilenoC3-7Cicloalquila, Ci.4alquilenoeterociclila C1-4 alquile-noeteroarila, qualquer um dos quais pode ser substituído com um ou maissubstituintes selecionados a partir de halo, Ci-4alquila, Ci-4fluoroalquila, OR7,CN, NR7R77, SO2Me, NO2 ou C(O)OR7;R6, R66, R7, e R77 cada independentemente são hidrogênio ouCi.4alquila; ou juntos R6 e R66 ou R7 e R77 podem formar independentementeum anel heterocíclico de 5 ou 6 membros;R8 é hidrogênio ou C1-4 alquila;R9 e R99 são independentemente hidrogênio, metóxi, C1-4 alquila,que podem ser opcionalmente substituídos por halo, hidróxi, C-Malcóxi-, C1-4alcóxiC^ alcóxi-, -arilóxi-, arilC-MalquilIóxi-, Ci^aIquiIS(O)n-, C3^heterociclila,-C(O)OR14 ou N(R10)2; ou podem ser C3-7Cicloalquila, arila, heterociclila ouheteroarila, em que os grupos cíclicos podem ser substituídos com ou maissubstituintes selecionados a partir de halo, Ci-4alquila, C1.4 fluoroalquila,OR13, CN, SO2CH3, N(R10)2 e NO2; ou juntos R9 e R99 podem formar um anelheterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por hidróxi, C1-4alquila ou C1-4 hidroxialquila e contendo opcionalmente um heteroátomo adi-cional selecionado a partir de O e NR10;R10 é hidrogênio, Ci-4alquila; ou um grupo N(R10)2 pode formarum anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo opcionalmente um hete-roátomo adicional selecionado a partir de O e NR10;R11 é hidrogênio ou hidróxi, ou quando B representa Ci-4alqueni-Ieno e há um ponto de insaturação adjacente a CR11 então R11 está ausente;R12 é cada independentemente hidróxi, oxo, metila; ou dois gru-pos R12 podem formar uma ligação de metileno;R13 é hidrogênio, Ci-2 alquila ou Ci-2 fluoroalquila;R14 é hidrogênio ou C1-4 alquila;χ é 0, 1, 2 ou 3; ey é 1, 2, 3, 4 ou 5;com a condição de que χ + y seja 2, 3, 4 ou 5.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma-ceuticamente aceitável desse, caracterizado pelo fato de que Z é fenila op-cionalmente substituída.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma-ceuticamente aceitável desse, caracterizado pelo fato de que Z é heteroarilade 6 membros opcionalmente substituída.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, caracterizado pelo fatode que G é NR1.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, caracterizado pelo fatode que R1 é C(O)OR5, C(O)NR5R8 ou heteroarila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farma-ceuticamente aceitável desse, caracterizado pelo fato de que R1 é C(O)OR5.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, caracterizado pelo fatode que R5 é C3.5 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos dehalo ou ciano, e pode conter um grupo CH2 que é trocado por O ou S, ou C3.-5 cicloalquila opcionalmente substituída por C1-4 alquila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma-ceuticamente aceitável desse, caracterizado pelo fato de que apresenta afórmula (Ib):<formula>formula see original document page 85</formula> em que E1 e E2 são CH, ou um de E1 e E2 é N e o outro é CH;A2 é N ou CH;quando A2 for Ν, Y é CH2;quando A2 for CH1 Y é O ou NR8;W é uma cadeia de Ci-3alquileno ou cadeia de Ci-3alquenilenoramificada ou não ramificada, qualquer um dos quais pode ser opcionalmen-te substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio,hidróxi ou oxo;um de Ra, Rb e Rc é selecionado a partir de S(O)nR91 S(O)2NR9R99, C(O)NR9R99, NR10C(O)NR9R99 e heteroarila de 5 ou 6 membros, eos outros dois de Ra, Rb e Rc são selecionados a partir de hidrogênio, halo-gênio, C-|.4alquila e ciano; eR1 é C(O)OR51 C(O)NR5R8 ou heteroarila de 5 ou 6 membros.
9. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer um dos E-xemplos 1 a 89, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, e um veículo far-maceuticamente aceitável.
11. Método para o tratamento de uma doença ou condição naqual GPR119 desempenha um papel, caracterizado pelo fato de que com-preende uma etapa de administrar a um indivíduo em necessidade dissouma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável.
12. Método para a regulação de saciedade, caracterizado pelofato de que compreende uma etapa de administrar a um indivíduo em ne-cessidade disso uma quantidade eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel desse.
13. Método para o tratamento de obesidade, caracterizado pelofato de que compreende uma etapa de administrar a um indivíduo em ne-cessidade disso uma quantidade eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 9, o ou um sal farmaceuticamente acei-tável desse.
14. Método para o tratamento de diabetes, caracterizado pelofato de que compreende uma etapa de administrar a um indivíduo em ne-cessidade disso uma quantidade eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel desse.
15. Método para o tratamento de síndrome metabólica (síndromeX), tolerância a glicose diminuída, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiper-colesterolemia, baixos níveis de HDL ou hipertensão, caracterizado pelo fatode que compreende uma etapa de administrar a um paciente em necessida-de disso uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, caracterizado pelo fatode que é para uso como um medicamento.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, caracterizado pelo fatode que é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento ouprevenção de uma doença ou condição como definido em qualquer uma dasreivindicações 11 a 15.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevençãode uma doença ou condição como definido em qualquer uma das reivindica-ções 11 a 15.
19. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (12):<formula>formula see original document page 87</formula> ou um sal ou derivado protegido desse, em que os grupos Z, A11 A21 B1 R111R12 d, e, k, χ e y são como definidos na reivindicação 1.
20. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, caracte-rizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para o trata-mento ou prevenção de uma doença ou condição na qual GPR119 desem-penha um papel, de obesidade, de diabetes, de síndrome metabólica (sín-drome X), de tolerância a glicose diminuída, de hiperlipidemia, de hipertrigli-ceridemia, de hipercolesterolemia, de baixos níveis de HDL ou hipertensão epara a regulação de saciedade.
BRPI0612599-9A 2005-06-30 2006-06-30 composto, composição farmacêutica compreendendo o mesmo, método de tratamento e uso do mesmo BRPI0612599A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0513276.6 2005-06-30
GB0513276A GB0513276D0 (en) 2005-06-30 2005-06-30 Compounds
GB0612897A GB0612897D0 (en) 2006-06-29 2006-06-29 GPCR agonists
GB0612897.9 2006-06-29
PCT/GB2006/050182 WO2007003964A1 (en) 2005-06-30 2006-06-30 G-protein coupled receptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0612599A2 true BRPI0612599A2 (pt) 2010-11-23

Family

ID=37057179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0612599-9A BRPI0612599A2 (pt) 2005-06-30 2006-06-30 composto, composição farmacêutica compreendendo o mesmo, método de tratamento e uso do mesmo

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20090203676A1 (pt)
EP (1) EP1909791A1 (pt)
JP (1) JP2008545010A (pt)
KR (1) KR20080025190A (pt)
AU (1) AU2006264651A1 (pt)
BR (1) BRPI0612599A2 (pt)
CA (1) CA2613236A1 (pt)
MX (1) MX2007016545A (pt)
NO (1) NO20080052L (pt)
NZ (1) NZ564758A (pt)
WO (1) WO2007003964A1 (pt)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA05007485A (es) 2003-01-14 2006-01-30 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo 1,2,3-trisubstituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con ello tales como diabetes e hiperglicemia.
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
WO2007130712A1 (en) * 2006-01-31 2007-11-15 Janssen Pharmaceutica, Nv Substituted dipiperidine as ccr2 antagonists for the treatment of inflammatory diseases
NZ571869A (en) * 2006-04-06 2011-11-25 Prosidion Ltd Heterocyclic GPCR agonists
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US7833730B2 (en) 2006-04-11 2010-11-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using GPR119 to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
WO2008085316A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-17 Merck & Co., Inc. Bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
US20100048632A1 (en) 2007-01-04 2010-02-25 Matthew Colin Thor Fyfe Piperidine GPCR Agonists
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
PE20081659A1 (es) 2007-01-04 2008-10-24 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
US20100048625A1 (en) 2007-01-04 2010-02-25 Matthew Colin Thor Fyfe Piperidine gpcr agonists
PE20081849A1 (es) 2007-01-04 2009-01-26 Prosidion Ltd Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009034388A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Prosidion Limited Compounds for the treatment of metabolic disorders
BRPI0817211A2 (pt) 2007-09-20 2017-05-16 Irm Llc composto composições como moduladores da atividade de gpr119
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
CA2707248A1 (en) 2007-12-05 2009-06-11 Astrazeneca Ab New compounds ii
EP2262496A1 (en) * 2008-02-22 2010-12-22 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
BRPI0908851A2 (pt) * 2008-02-22 2017-05-30 Irm Llc compostos e composições como moduladores da atividades de gpr119
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
WO2009129036A1 (en) 2008-04-14 2009-10-22 Merck & Co., Inc. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
EP2379542B1 (en) 2008-12-24 2013-02-13 Cadila Healthcare Limited Novel oxime derivatives
GB0904285D0 (en) 2009-03-12 2009-04-22 Prosidion Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
GB0904287D0 (en) 2009-03-12 2009-04-22 Prosidion Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
GB0904284D0 (en) 2009-03-12 2009-04-22 Prosidion Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
AU2010264720A1 (en) 2009-06-24 2011-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto
AR077214A1 (es) 2009-06-24 2011-08-10 Neurocrine Biosciences Inc Heterociclos nitrogenados y composiciones farmaceuticas que los contienen
WO2011002067A1 (ja) * 2009-07-02 2011-01-06 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
WO2011044001A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
JP5856980B2 (ja) 2010-01-27 2016-02-10 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸およびその塩の調製のためのプロセス
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2547339A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
GB201006166D0 (en) 2010-04-14 2010-05-26 Prosidion Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
GB201006167D0 (en) 2010-04-14 2010-05-26 Prosidion Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
KR20130113948A (ko) 2010-05-17 2013-10-16 어레이 바이오파마 인크. Gpr119 조절제로서의 피페리디닐-치환된 락탐류
TW201209054A (en) 2010-05-28 2012-03-01 Prosidion Ltd Novel compounds
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
EP3323818A1 (en) 2010-09-22 2018-05-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2625177B1 (en) 2010-10-08 2015-07-29 Cadila Healthcare Limited Novel gpr 119 agonists
GB201114389D0 (en) 2011-08-22 2011-10-05 Prosidion Ltd Novel compounds
WO2012066077A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Prosidion Limited 1,4 di substituted pyrrolidine - 3 - yl -amine derivatives and their use for the treatment of metabolic disorders
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8957062B2 (en) 2011-04-08 2015-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2012145361A1 (en) * 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) * 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CA2836487A1 (en) 2011-06-09 2012-12-13 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of gpr-119
EP2720544B1 (en) 2011-06-16 2016-12-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760855B1 (en) 2011-09-30 2017-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds as well as their use in treating type-2 diabetes
WO2013062837A1 (en) * 2011-10-24 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidine derivatives useful as gpr119 agonists
EP2771000B1 (en) 2011-10-24 2016-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidinyl compounds useful as gpr119 agonists
US20140256756A1 (en) * 2011-11-03 2014-09-11 Array Biopharma Inc. Piperidinyl-substituted lactams as gpr119 modulators
WO2013074388A1 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds useful as gpr119 agonists
EA201590053A1 (ru) 2012-06-20 2015-08-31 Новартис Аг Модуляторы пути системы комплемента и их применение
WO2016040554A1 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use
PL3242666T3 (pl) 2015-01-06 2025-02-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Związek do zastosowania w leczeniu dolegliwości związanych z receptorem s1p1
BR112017027656B1 (pt) 2015-06-22 2023-12-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hábito cristalino de placa livre de sal de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético, composição farmacêutica que o compreende, seus usos e método de preparação do mesmo
HK1257102A1 (zh) 2015-08-21 2019-10-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. 苯基哌嗪前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(pcsk9)调节剂及其应用
EP3337564A4 (en) 2015-08-21 2019-01-23 Portola Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITION AND METHOD FOR THE USE OF TETRAHYDROISOCHINOLINE SMALL MOLECULES FOR THE BINDING AND MODULATION OF PCSK9 PROTEIN ACTIVITY
EP3337497B1 (en) 2015-08-21 2023-07-12 SRX Cardio, LLC Composition and methods of use of novel phenylalanine small organic compounds to directly modulate pcsk9 protein activity
WO2017147328A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Portola Pharmaceuticals, Inc. Compounds for binding proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9)
MX2019009841A (es) 2017-02-16 2020-01-30 Arena Pharm Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria.
CA3102136A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
AU2019318209B2 (en) 2018-08-10 2025-09-25 Diapin Therapeutics, Llc Tri-peptides and treatment of metabolic, cardiovascular and inflammatory disorders
US12115154B2 (en) 2020-12-16 2024-10-15 Srx Cardio, Llc Compounds for the modulation of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)
EP4594294A1 (en) * 2022-09-30 2025-08-06 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Dopamine d3/d2 receptor partial agonists for the treatment of neuropsychiatric disorders

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3332949A (en) * 1962-11-13 1967-07-25 Sterling Drug Inc 1-phenyl-4-[2-(2-pyridyl)-ethyl] piperazines
US3133061A (en) * 1962-11-13 1964-05-12 Sterling Drug Inc Piperidine carboxamides and derivatives thereof
FR2285883A1 (fr) * 1974-09-30 1976-04-23 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveaux composes chimiques a activite bronchospasmolytique et antitussive, et procede pour leur obtention
US5229398A (en) * 1990-02-27 1993-07-20 Adir Et Compagnie Aminomethylpiperidine compounds
GB9516709D0 (en) * 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
DE19614204A1 (de) * 1996-04-10 1997-10-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN1228087A (zh) * 1996-08-14 1999-09-08 曾尼卡有限公司 取代的嘧啶衍生物和它们的药物用途
JP2001511798A (ja) * 1997-02-13 2001-08-14 ゼネカ・リミテッド オキシド−スクアレンシクラーゼ抑制剤として有用な複素環化合物
DE69815509T2 (de) * 1997-02-13 2004-05-13 Astrazeneca Ab Heterozyklische verbindungen die als oxido-squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden
JP2002505685A (ja) * 1997-06-18 2002-02-19 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド α１ａアドレナリン受容体拮抗薬
US6255302B1 (en) * 1998-12-17 2001-07-03 American Home Products Corporation 1,4-piperazine derivatives
EP1301484A2 (en) * 2000-07-20 2003-04-16 Neurogen Corporation Capsaicin receptor ligands
PL368201A1 (en) * 2001-07-26 2005-03-21 Schering Corporation Substituted urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
ES2197003B1 (es) * 2002-04-08 2005-03-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos compuestos antagonistas de integrinas alfa.
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
AR047759A1 (es) * 2003-09-26 2006-02-22 Vertex Pharma Derivados de fenil - piperazina como moduladores de receptores muscarnicos
NZ556017A (en) * 2004-12-24 2009-10-30 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor (gpr116) agonists and use thereof for treating obesity and diabetes
TWI385164B (zh) * 2005-02-17 2013-02-11 Astellas Pharma Inc Pyridyl non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic-1-carboxylate derivatives (II)

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007003964A1 (en) 2007-01-11
NO20080052L (no) 2008-01-23
CA2613236A1 (en) 2007-01-11
EP1909791A1 (en) 2008-04-16
AU2006264651A1 (en) 2007-01-11
JP2008545010A (ja) 2008-12-11
MX2007016545A (es) 2008-02-21
NZ564758A (en) 2011-03-31
KR20080025190A (ko) 2008-03-19
US20090203676A1 (en) 2009-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0612599A2 (pt) composto, composição farmacêutica compreendendo o mesmo, método de tratamento e uso do mesmo
EP1838698B1 (en) Pyrimidine derivatives as gpcr agonists
JP4225779B2 (ja) Ｎｍｄａ受容体拮抗剤としてのアミド誘導体
EP2013201B1 (en) Heterocyclic gpcr agonists
ES2373181T3 (es) Agonistas de gpcr de piperidina.
BRPI0806324A2 (pt) agonistas de gpcr de piperidina
CN1155574C (zh) 醚毒蕈碱性拮抗剂
BRPI0709953A2 (pt) derivados de azetidina como agonistas de receptor acoplado a proteìna g
BRPI0806468A2 (pt) agonistas de gpcr de piperidina
BRPI0806312A2 (pt) agonistas cgpr piperidina
WO2007003961A2 (en) Gpcr agonists
JP2007517010A (ja) Ｇｐｃｒ受容体作動薬としてのヘテロ環誘導体
CN105452222B (zh) 包含苯氧基哌啶核结构的h3拮抗剂
EP2076491A1 (en) New benzamide derivatives as bradykinin antagonists
BRPI0715412A2 (pt) nitrato de Ésferes de piperidina
US20100298299A1 (en) non-peptide derivatives as bradykinin b1 antagonists
CN101252929A (zh) G蛋白偶联受体激动剂
HK1128472B (en) New benzamide derivatives as bradykinin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 8A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2261 DE 06/05/2014.