BRPI0609293A2 - derivados de piperidina 3-mono- e 3,5-dissubstituÍda como inibidores de renina, formulaÇço farmacÊutica os compreendendo, seus usos, bem como processo para sua produÇço - Google Patents

derivados de piperidina 3-mono- e 3,5-dissubstituÍda como inibidores de renina, formulaÇço farmacÊutica os compreendendo, seus usos, bem como processo para sua produÇço Download PDF

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BRPI0609293A2 BRPI0609293-4A BRPI0609293A BRPI0609293A2 BR PI0609293 A2 BRPI0609293 A2 BR PI0609293A2 BR PI0609293 A BRPI0609293 A BR PI0609293A BR PI0609293 A2 BRPI0609293 A2 BR PI0609293A2
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Werner Breitenstein
Claus Ehrhardt
Juergen Klaus Maibaum
Simon Ruedisser
Eric Vangrevelinghe
Masaki Suzuki
Ichiro Umemura
Osamu Irie
Fumiaki Yokokawa
Nils Ostermann
Juerg Zimmermann
Takanori Kanazawa
Muneto Mogi
Atsuko Nihonyanagi
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Abstract

DERIVADOS DE PIPERIDINA 3-MONO- E 3,5-DISSUBSTITUÍDA COMO INIBIDORES DE RENINA, FORMULAÇçO FARMACÊUTICA OS COMPREENDENDO, SEUS USOS, BEM COMO PROCESSO PARA SUA PRODUÇçO. A presente invenção refere-se a compostos de 3,5-piperidina, estes compostos para uso no diagnóstico e tratamento terapêutico de um animal de sangue quente, especialmente para o tratamento de uma doença (= distúrbio) que depende da atividade de refina; o uso de um composto desta classe para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de uma doença que depende da atividade de refina; o uso de um composto desta classe no tratamento de uma doença que depende da atividade de renina; formulações farmacêuticas compreendendo um composto de 3,5-piperidina, e/ou um método de tratamento compreendendo administrar um composto de 3,5-piperidina, um método para a produção de um composto de 3,5-piperidina, e novos intermediários e etapas parciais para sua sintese. Especialmente, os compostos de 3,5-piperidina têm a fórmula I, em que os símbolos têm os significados descritos no relatório descritivo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE PIPERIDINA 3-MONO- E 3,5-DI-SUBSTITUÍDA COMO INIBIDORES DERENINA".
A presente invenção refere-se à compostos de 3,5-piperidina,estes compostos para emprego no diagnóstico e tratamento terapêutico deum animal de sangue quente, especialmente para o tratamento de umadoença (= distúrbio) que depende da atividade de renina; o emprego de umcomposto desta classe para a preparação de uma formulação farmacêuticapara o tratamento de uma doença que depende da atividade de renina; oemprego de um composto desta classe no tratamento de uma doença quedepende da atividade de renina; formulações farmacêuticas compreendendoum composto de 3,5-piperidina, e/ou um método de tratamentocompreendendo administrar um composto de 3,5-piperidina, um métodopara a produção de um composto de 3,5-piperidina, e novos intermediáriose etapas parciais para sua síntese.
Especialmente, a presente invenção se refere a um compostoda fórmula I,
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
cada Ri, independentemente dos outros, (presente se p > 0) é umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em
um substituinte da fórmula -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(Ci-C7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H onde C0-alquileno significa que uma ligação está presenteem vez de alquileno ligado, r e s, cada qual independentemente do outro,são 0 ou 1 e cada um dentre X e Y, se presente e independentemente dosoutros, é -O-, -NV-, -S-, -C(=0>, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-;-NV-S02-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV- emque V é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída tal comodefinida abaixo;
C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, fenila, naftila, heterociclila, fenil- ou naftil- ouheterociclil-CrC7-alquila ou -CrC7-alquilóxi, di-(naftil- ou fenil)-amino-CrC7-alquila, di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-amino-CrC7-alquila, benzoil- ounaftoilamino-CrC7-alquila, fenil- ou naftilsulfonilamino-CrC7-alquila em quefenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais,especialmente uma a três, porções de CrC7-alquila; fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfonilamino-CrC7-alquila, carbóxi-CrC7-alquila, halo, hidróxi, fenil-CrC7-alcóxi em que fenila é não substituída ou substituída por CrC7-alcóxi e/ouhalo, halo-CrC7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi, fenil-ou naftil-óxi-CrC7-alquilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, halo-CrC7-alquiltio, fenil- ounaftiltio, fenil- ou naftil-CrC7-alquiltio, benzoil- ou naftoiltio, nitro, amino, di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-amino, benzoil- ou naftoilamino, fenil- ounaftilsulfonilamino em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída poruma ou mais porções de CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila ou de CrC7-alquila, fenil-ou naftil-CrC7-alquilsulfonilamino, carboxila, (N,N-) di-(CrC7-alquil)-amino-CrC7-alcoxicarbonila, halo-CrC7-alcoxicarbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil-ou naftil-CrC7-alcoxicarbonila, (N,N-) di-(CrC7-alquil)-amino-Ci-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono ou N,N-di-(naftil-, fenil-, C1-C7-alquiloxifenil e/ou CrC7-alquiloxinaftil-)aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-aminocarbonila, ciano, sulfenila, sulfinila, d-C7-alquilsulfinila, fenil- ou naftilsulfinila em que fenila ou naftila é não substituídaou substituída por uma ou mais porções de CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila ou deCrC7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfinila, sulfonila, CrC7-alquilsulfonila,halo-CrC7-alquilsulfonila, hidróxi-CrC7-alquilsulfonila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquilsulfonila, amino-CrC7-alquilsulfonila, (N,N-) di-(Ci-C7-alquil)-amino-CrC7-alquilsulfonila, Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alquilsulfonila, fenil- ounaftilsulfonila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por umaou mais porções de Ci-C7-alcóxi-d-C7-alquila ou de CrC7-alquila, fenil- ounaftil-CrC7-alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(d-C7-alquil, fenil-,naftil, fenil-CrC7-alquil e/ou naftil-CrC7-alquil)-aminossulfonila;R2 é hidrogênio, alquila não substituída ou substituída, alquenila nãosubstituída ou substituída, alquinila não substituída ou substituída, arila nãosubstituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída,cicloalquila não substituída ou substituída, ou acila;
R3 é hidrogênio, alquila não substituída ou substituída, arila substituída ounão substituída, heterociclila não substituída ou substituída, cicloalquila nãosubstituída ou substituída, aril-alquila não substituída ou substituída,heterociclil-alquila não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila nãosubstituída ou substituída, ou, se G é óxi, tio ou imino não substituído ousubstituído, tem um dos significados há pouco mencionados ou é acila;
R é (se mais de um R estiver presente, independentemente um do outro)selecionado de CrC7-alquila, halo-C-i-C7-alquila, halo, hidróxi, Ci-C7-alcóxi,fenóxi, fenil-Ci-Cy-alquilóxi, CrC7-alcanoilóxi, amino, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil, alcanoil, benzoil, fenil e/ou fenil-CrC7-alquil)-amino, carbóxi,Ci-C7-alquiloxicarbonila, fenoxicarbonila, fenil-CrC7-alquil-oxicarbonila,carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil, fenil e/ou fenil-CrC7-alquil)-carbamoíla, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil, fenil e/ou fenil-d-C7-alquil)-sulfamoíla, nitro e ciano; onde, se p é zero, pelo menos um R, depreferência não mais de um R, pode ser ^ tal como definido acima;
A é NH, CH2, S(O)0-2, O, CH=CH, CH2CH2, CH20, CH2S(O)0-2, CH2NH,C(=0)NH ou S02NH, onde em cada caso H é não substituído ou um H podeser substituído por uma porção Rx selecionada de CrC7-alquila,especialmente metila, etila ou propila, hidróxi-CrC7-alquila, tal comohidroximetila, Ci-C4-alcóxi-CrC4-alquila, tal como metoximetila, hidróxi, halo,tal como flúor, cloro ou bromo, CrC7-alcóxi, tal como metóxi, etóxi ou propóxi,halo-CrC7-alquila, tal como trifluorometila, amino, N-mono- ou N,N-di-(CrC4-alquil)-amino, tal como N-mono- ou N,N-dimetilamino, CrC4-alcoxicarbonila,tal como terc-butoxicarbonila, C3-C7-cicloalquila, tal como ciclopropila ouciclobutila, ou C3-C7-cicloalquil-CrC4-alquila, tal como ciclopropilmetila;
D é N, CH, CH=C, CH2CH, CHO, CHS(O)0-2, CH2N, NHCH, C(=0)N ouS02N onde em cada caso um H se presente é não substituído ou um oudois (de preferência um) podem ser substituídos por uma porção Ri talcomo definida acima se p for 1 ou 2, de preferência 1;E é carbonila (C(=0)) ou CrC7-alquileno não substituído ou substituído por-(halo, hidróxi, CrC7-alquilóxi, fenóxi, fenil-CrC7-alquilóxi, d-C7-alcanoilóxiou benzoilóxi);
T é carbonila ou metileno;
G é um óxi (O), tio (S) ou imino não substituído (NH) ou substituído (NR4),C(=0)NH (ligado na carbonila lateral esquerda ao anel de piperidina nafórmula I, no NH lateral direito à R3 na fórmula I) ou C(=0)NR4 (ligado nacarbonila lateral esquerda ao anel de piperidina na fórmula I, no NR4 lateraldireito à R3 na fórmula I), em que R4 é um substituinte de imino (tal comodefinido para imino substituído);
ou G-R3 conjuntamente é hidrogênio;
m é 0 (zero) a 4;
n é 0 (zero) a 4; e
p é 0 (zero), 1 ou 2, de preferência 0 ou 1;
ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) deste.
Os compostos da presente invenção exibem atividade inibidorasobre a enzima natural renina. Por conseguinte, os compostos de fórmula Ipodem ser empregados para o tratamento (este termo também incluindoprofilaxia) de um ou mais distúrbios ou doenças selecionados de, entreoutras, hipertensão, aterosclerose, síndrome coronária instável, insuficiênciacardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, miocardiopatiapós-infarto, síndrome coronária instável, disfunção diastólica, doençacrônica do rim, fibrose hepática, complicações resultantes de diabetes, taiscomo nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários,restenose em seguida à angioplastia, pressão intra-ocular elevada,glaucoma, crescimento vascular anormal e/ou hiperaldosteronismo, e/ououtro comprometimento cognitivo, de Alzheimer, demência, estados deansiedade e distúrbios cognitivos, especialmente até o ponto em que estasdoenças podem ser moduladas por inibição de renina.
Listadas abaixo estão definições de vários termos empregadospara descrever os compostos da presente invenção assim como seuemprego e síntese, materiais de partida e intermediários e outros mais.Estas definições, ou por substituição de uma, mais de uma ou todas asexpressões gerais ou símbolos empregados na presente descrição e dessemodo fornecendo modalidades preferidas da invenção, de preferênciaaplicam-se aos termos tais como eles são empregados ao longo daespecificação a menos que eles sejam de outra forma limitados em casosespecíficos ou individualmente ou como parte de um grupo maior.
O termo "inferior" ou "C1-C7-" define uma porção com até einclusive no máximo 7, especialmente até e inclusive no máximo 4, átomosde carbono, a referida porção sendo ramificada (uma ou mais vezes) ou decadeia linear e ligada por meio de um carbono terminal ou um não terminal.Alquila inferior ou Ci-C7-alquila, por exemplo, é n-pentila, n-hexila ou n-heptila ou de preferência CrC4-alquila, especialmente como metila, etila, n-propila, sec-propila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila.
Halo ou halogênio é de preferência flúor, cloro, bromo ou iodo,mais preferivelmente flúor, cloro ou bromo; onde halo é mencionado comrelação a outra porção, por exemplo em halo-Ci-C7-alquila, halo-CrC7-alcóxi,halo-CrC7-alcanoíla ou halo-arila, também se não explicitamente mencionadoisto pode significar que um ou mais (por exemplo até três) átomos dehalogênio estão presentes; como exemplo detalhado para halo-CrC7-alquila,trifluorometila, 2,2-difluoroetila ou 2,2,2-trifluoroetila podem ser mencionados.
Um substituinte Ri da fórmula -(Co-C7-alquileno)-(X)r-(CrC7-alquileno)-(Y)s-(C0-C7-alquileno)-H onde C0-alquileno significa que uma ligaçãoestá presente em vez de alquileno ligado, r e s, cada qual independentementedo outro, são 0 ou 1 e cada um dentre X e Y, se presente e independente-mente dos outros, é -O-, -NV-, -S-, -C(=0)-, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-;-CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- em que V é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída talcomo definida abaixo, especialmente selecionada de CrC7-alquila, fenila,naftila, fenil- ou naftil-CrC7-alquila e halo-CrC7-alquila; é de preferência CrC7-alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, hidróxi-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi-CrC7-alquila, tal como3-metoxipropila ou 2-metoxietila, CrC7-alcóxi-CrC7-alcóxi-CrC7-alquila, CrC7-alcanoilóxi-CrC7-alquila, CrC7-alquiloxicarbonil-Ci-C7-alquila, amino-CrCy-alquila, tal como aminometila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(Ci-C7-alquil)-amino-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquilamino-Ci-C7-alquila, mono-(naftil- oufenil)-amino-Ci-C7-alquila, mono-(naftil- ou feni|-Ci-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-Ç7-alquila, Ci-C7-alquil-0-CO-NH-CrC7-alquila, CrC7-alquilsulfonilamino-CrC7-alquila, CrC7-alquil-NH-CO-NH-CrC7-alquila, d^-alquil-NH-SOa-NH-Ci^-alquila, CrC7-alcóxi, hidróxi-CrC7-alcóxi, CrC7-alcóxi-CrC7-alcóxi, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilóxi, carbóxi-Ci-C7-alquilóxi, CrC7-alquiloxicarbonil-Ci-C7-alcóxi, mono- ou di-(CrC7-alquil)-aminocarbonil-Ci-C7-alquilóxi, Ci-C7-alcanoilóxi, mono- ou di-(CrC7-alquil)-amino, mono- ou di-(naftil- ou fenil-Ci-Ç7-alquil)-amino, N-mono-CrC7-alcóxi-C-i-C7-alquilamino, CrC7-alcanoilamino, CrC7-alquilsulfonilamino, CrC7-alquil-carbonila, halo-CrC7-alquilcarbonila, hidróxi-CrC7-alquilcarbonila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquilcarbonila, amino-Ci-C7-alquilcarbonila, (N-)mono- ou(N,N-) di-(CrC7-alquil)-amino-CrC7-alquilcarbonila, Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alquilcarbonila, CrC7-alcóxi-carbonila, hidróxi-CrC7-alcoxicarbonila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alcoxicarbonila, amino-Ci-C7-alcoxicarbonila, (N-)mono-(Ci-C7-alquil)-amino-CrC7-alcoxicarbonila, CrC7-alcanoilamino-Ci-C7-alcoxicarbo-nila, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-aminocarbonila, N-CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquilcarbamoíla ou N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-aminòssulfonila.
Outras alternativas para Ri são selecionadas do grupo queconsiste em C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, fenila, naftila, heterociclila,especialmente como definida abaixo para heterociclila, de preferênciaselecionada de pirrolila, furanila, tienila, pirimidinila, pirazolila, pirazolidino-nila, N-(CrC7-alquil, fenil, naftil, fenil-Ci-C7-alquil ou naftil-CrC7-alquil)-pirazolidinonila, triazolila, tetrazolila, oxetidinila, 3-CrC7-alquil-oxetidinila,piridila, pirimidinila, morfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila,tetraidrofuran-onila, tetraidro-piranila, indolila, indazolila, 1H-indazolila,benzofuranila, benzotiofenila, quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila, benzo[1,2,5]oxadiazolila ou2H,3H-1,4-benzodioxinila, fenil- ou naftil- ou heterociclil-Ci-C7-alquila ou -CrCy-alquilóxi em que heterociclila é como definida abaixo, de preferênciaselecionada de pirrolila, furanila, tienila, pirimidinila, pirazolila,pirazolidinonila, N-(Ci-C7-alquil, fenil, naftil, fenil-CrC7-alquil ou naftil-CrC7-alquil)-pirazolidinonila, triazolila, tetrazolila, oxetidinila, piridila, pirimidinila,morfolino, piperidinila, piperazinila, tetraidrofuran-onila, indolila, indazolila,1H-indazanila, benzofuranila, benzotiofenila, quinolinila, isoquinolinila,1,2,3,4-tetraidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onil- oubenzo[1,2,5]oxadiazolila; tal como benzila ou naftilmetila ou -etila, halo-d-C7-alquila, tal como trifluorometila, fenilóxi- ou naftilóxi-CrC7-alquila, fenil-CrC7-alcóxi- ou naftil-Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquila, di-(naftil- ou fenil)-amino-Ci-C7-alquila, di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-amino-Ci-C7-alquila, benzoil- ounaftoilamino-Ci-C7-alquila, fenil- ou naftilsulfonilamino-CrC7-alquila em quefenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais,especialmente uma a três, porções de CrC7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfonilamino-Ci-C7-alquila, carbóxi-CrC7-alquila, halo, especialmenteflúor ou cloro, hidróxi, fenil-d-C7-alcóxi em que fenila é não substituída ousubstituída por CrC7-alcóxi e/ou halo, halo-CrC7-alcóxi, tal comotrifluorometóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi, fenil- ounaftil-óxi-CrC7-alquilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, halo-CrC7-alquiltio, tal comotrifluorometiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-CrC7-alquiltio, benzoil- ounaftoiltio, nitro, amino, di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-amino, benzoil- ounaftoilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenila ou naftila é nãosubstituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três,porções de Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquila ou CrC7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfonilamino, carboxila, (N,N-) di-(CrC7-alquil)-amino-Ci-C7-alcoxicarbonila, halo-Ci-C7-alcoxicarbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil-ou naftil-CrC7-alcoxicarbonila, (N,N-) di-(CrC7-alquil)-amino-Ci-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono ou N,N-di-(naftil-, fenil-, d-C7-alquiloxifenil e/ou CrC7-alquiloxinaftil-)aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-aminocarbonila, ciano, d-C7-alquileno que énão substituído ou substituído por até quatro substituintes de Ci-C7-alquila eligado a dois átomos de anel adjacentes da porção de arila, C2-C7-alquenileno ou -alquinileno que são ligados a dois átomos de aneladjacentes da porção de arila, suífenila, sulfinila, CrC7-alquilsulfinila, fenil-ou naftilsulfinila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída poruma ou mais, especialmente uma a três, porções de Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquila ou Ci-C7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfinila, sulfonila, d-C7-alquilsulfonila, halo-CrC7-alquilsulfonila, hidróxi-CrC7-alquilsulfonila, d-C7-alcóxi-CrC7-alquilsulfonila, amino-CrC7-alquilsulfonila, (N,N-) di-(CrC7-alquil)-amino-CrC7-alquilsulfonila, CrC7-alcanoilamino-CrC7-alquilsulfonila,fenil- ou naftilsulfonila em que fenila ou naftila é não substituída ousubstituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de d-C7-alcóxi-CrC7-alquila ou CrC7-alquila, fenil- ou naftil-C-i-C7-alquilsulfonila,sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(CrC7-alquil, fenil-, naftil, fenil-d-C7-alquile/ou naftil-Ci-C7-alquil)-aminossulfonila; mais especialmente Ri é CrC7-alquila, hidróxi-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcóxi-CrC7-alquila, amino-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquHamino-CrC7-alquila, carbóxi-CrC7-alquila, Ci-C7-alcoxicarbonÍI-CrC7-alquila, halo,especialmente flúor, cloro ou bromo, hidróxi, CrC-7-alcóxi, hidróxi-CrC7-alcóxi CrC7-alcóxi-CrC7-alcóxi, amino-CrC7-alcóxi, N-CrC7-alcanoilamino-CrC7-alcóxi, carboxil-CrC7-alquilóxi, Ci-C7-alcoxicarbonil-CrC7-alquilóxi,carbamoil-C-i-C7-alcóxi, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-carbamoil-Ci-C7-alcóxi, morfolino-CrC7-alcóxi, piridil-CrC7-alcóxi, amino, CrC7-alcanoilamino, CrC7-alcanoíla, Ci-CT-alcóxi-CrCT-alcanoíla, carbóxi,carbamoíla, N-(Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquil)-carbamoíla, pirazolila, pirazolil-CrC7-alcóxi, 4-CrC7-alquilpiperidin-1-ila, nitro ou ciano.
Alquila não substituída ou substituída é de preferência CrC2o-alquila, mais preferivelmente d-C7-alquila que é de cadeia linear ouramificada (uma ou, se desejado e possível, mais vezes), e que é nãosubstituída ou substituída por uma ou mais, por exemplo até três porçõesindependentemente selecionadas de arila não substituída ou substituída talcomo descrito abaixo, especialmente fenila ou naftila cada uma das quais énão substituída ou substituída tal como descrito abaixo para arila nãosubstituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída tal comodescrito abaixo, especialmente pirrolila, furanila, tienila, pirazolila, triazolila,tetrazolila, oxetidinila, 3-(CrC7-alquil)-oxetidinila, piridila, pirimidinila, morfolino,tiomorfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetraidrofuran-onila, tetraidro-piranila, indolila, 1 H-indazanila, benzofuranila, benzotiofenila, quinolinila,isoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila, 2H,3H-1,4-benzodioxinila e benzo[1,2,5]oxa-diazolila cada uma dasquais é não substituída ou substituída tal como descrito abaixo paraheterociclila não substituída ou substituída, cicloalquila não substituída ousubstituída tal como descrito abaixo, especialmente ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila ou cicloexila cada uma das quais é não substituída ou substituídatal como descrito abaixo para cicloalquila não substituída ou substituída, halo,hidróxi, Ci-C7-alcóxi, halo-CrC7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidróxi-d-C7-alcóxi, CrC7-alcóxi-CrC7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi, CrC7-alcanoilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, CrC7-alquiltio, halo-CrC7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquiltio, fenil- ou naftiltio,fenil- ou naftil-CrC7-alquiltio, Ci-C7-alcanoiltio, benzoil- ou naftoiltio, nitro,amino, mono- ou di-(Ci-C7-alquil e/ou CrC7-alcóxi-CrC7alquil)-amino, mono-ou di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-amino, C-i-C7-alcanoilamino, benzoil- ounaftoilamino, CrC7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em quefenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais,especialmente uma a três, porções de CrC7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfonilamino, carboxila, CrC7-alquil-carbonila, CrC7-alcóxi-carbonila,fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-CrC7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil-, naftil- e/ou fenil-CrC7-alquil)-aminocarbonila,ciano, d-C7-alquenileno ou -alquinileno, CrC7-alquilenodióxi, sulfenila (-S-OH), sulfinila (-S(=0)-OH), CrC7-alquilsulfinila (CrC7-alquil-S(=0)-), fenil- ounaftilsulfinila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por umaou mais, especialmente uma a três, porções de CrC7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfinila, sulfonila (-S(0)2OH), CrC7-alquilsulfonila (CrC7-alquil-S02-), fenil- ou naftilsulfonila em que fenila ou naftila é não substituída ousubstituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de d-C7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(CrC7-alquil, fenil, naftil, fenil-Ci-C7-alquil ou naftil-CrC7-alquil)-aminossulfonila.
Alquenila não substituída ou substituída de preferência tem 2 a20 átomos de carbono e inclui uma ou mais ligações duplas, e é maispreferivelmente C2-C7-alquenila que é não substituída ou substituída talcomo descrito acima para alquila não substituída ou substituída. Exemplossão vinila ou alila.
Alquinila não substituída ou substituída de preferência tem 2 a20átomos de carbono e inclui uma ou mais ligações triplas, e é maispreferivelmente C2-C7-alquinila que é não substituída ou substituída tal comodescrito acima para alquila não substituída ou substituída. Um exemplo éprop-2-inila.
Arila não substituída ou substituída de preferência é uma porçãode arila mono- ou policíclica, especialmente monocíclica, bicíclica outricíclica com 6 a 22 átomos de carbono, especialmente fenila (muitopreferida), naftila (muito preferida), indenila, fluorenila, acenaftilenila,fenilenila ou fenantrila, e é não substituída ou substituída por uma ou mais,especialmente uma a três, porções, de preferência independentementeselecionadas do grupo que consiste em um substituinte da fórmula -(Co-C7-alquileno)-(K)p-(Ci-C7-alquileno)-(L)q-(C0-C7-alquileno)-H onde C0-alquilenosignifica que uma ligação está presente em vez de alquileno ligado, p e q,cada qual independentemente do outro, são 0 ou 1 e cada um dentre K e L,se presente e independentemente dos outros, é -O-, -NM-, -S-, -C(=0)-,-C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NM-CO-; -CO-NM-; -NM-S02-, -S02-NM; -NM-CO-NM-, -NM-CO-O-, -O-CO-NM-, -NM-S02-NM- em que M é hidrogênio oualquila não substituída ou substituída tal como definida abaixo;especialmente selecionado de CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil- ou naftil-d-C7-alquila e halo-Ci-C7-alquila; por exemplo CrC7-alquila, tal como metila,etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, hidróxi-CrC7-alquila, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquila, tal como 3-metoxipropila ou 2-
30 metoxietila, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila, CrC7-alcanoilóxi-Ci-C7-alquila, CrC7-alquiloxicarbonil-Ci-C7-alquila, amino-CrC7-alquila, tal comoaminometila, (N-) mono- ou (N,N-) dKCi-C^alquiO-amino-CrC^alquila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquilamino-Ci-C7-alquila, mono-(naftil- ou fenil)-amino-CrC7-alquila, mono-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-amino-CrC7-alquila, CrC7-alcanoilamino-CrC7-alquila, Ci-C7-alquil-0-CO-NH-CrC7-alquila, CrC7-alquilsulfonilamino-CrC7-alquila, CrC7-alquil-NH-CO-NH-CrC7-alquila, CrC7-alquil-NH-S02-NH-CrC7-alquila, Ci-C7-alcóxJ, hidróxi-CrC7-alcóxi, CrC7-alcóxi-CrC7-alcóxi, Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alquilóxi, carbóxi-CrC7-alquilóxi, CrC7-alquiloxicarbonil-CrC7-alcóxi, mono- ou di-(CrC7-alquil)-aminocarbonil-CrC7-alquilóxi, CrC7-alcanoilóxi, mono- ou di-(CrC7-alquil)-amino, mono- ou di-(naftil- ou fenil-d-C7-alquil)-amino, N-mono-Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquilamino, CrC7-alcanoilamino, CrC7-alquilsulfonilamino, d-C7-alquil-carbonila, halo-Ci-C7-alquilcarbonila, hidróxi-CrC7-alquilcarbonila,C1-C7-alcóxi-CrC7-alquilcarbonila, amino-CrC7-alquilcarbonila, (N-) mono-ou (N,N-) di-(Ci-C7-alquil)-amino-CrC7-alquilcarbonila, CrC7-alcanoilamino-CrC7-alquilcarbonila, Ci-C7-alcóxi-carbonila, hidróxi-CrC7-alcoxicarbonila,CrC7-alcóxi-Ci-C7-alcoxicarbonila, amino-CrC7-alcoxicarbonila, (N-) mono-(Ci-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alcoxicarbonila, CrC7-alcanoilamino-C1-C7-alcoxicarbonila, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-aminocarbonila, N-CrC7-alcóxi-CrC7-alquilcarbamoíla ou N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-aminossulfonila;
de C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, fenila, naftila, heterociclila, especialmentecomo definida abaixo para heterociclila, de preferência selecionada depirrolila, furanila, tienila, pirimidinila, pirazolila, pirazolidinonila, N-(CrC7-alquil,fenil, naftil, fenil-CrC7-alquil ou naftil-CrC7-alquil)-pirazolidinonila, triazolila,tetrazolila, oxetidinila, 3-CrC7-alquil-oxetidinila, piridila, pirimidinila, morfolino,piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetraidrofuran-onila, tetraidro-piranila,indolila, indazolila, 1 H-indazolila, benzofuranila, benzotiofenila, quinolinila,isoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila, benzo[1,2,5]oxadiazolila ou 2H,3H-1,4-benzodioxinila, fenil- ou naftil- ouheterociclil-CrC7-alquila ou -CrC7-alquilóxi em que heterociclila é comodefinida abaixo, de preferência selecionada de pirrolila, furanila, tienila,pirimidinila, pirazolila, pirazolidinonila, N-(C-i-C7-alquil, fenil, naftil, fenil-CrC7-alquil ou naftil-Ci-C7-alquil)-pirazolidinonila, triazolila, tetrazolila, oxetidinila,piridila, pirimidinila, morfolino, piperidinila, piperazinila, tetraidrofuran-onila,indolila, indazolila, 1 H-indazanila, benzofuranila, benzotiofenila, quinolinila,isoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onil- ou benzo[1,2,5]oxadiazolila; tal como benzila ou naftilmetila, halo-CrC7-alquila, tal como trifluorometila, fenilóxi- ou naftilóxi-Ci-C7-alquila, fenil-CrC7-alcóxi- ou naftil-CrC7-alcóxi-CrC7-alquila, di-(naftil- ou fenil)-amino-CrC7-alquila, di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-amino-CrC7-alquila, benzoil- ounaftoilamino-CrC7-alquila, fenil- ou naftilsulfonilamino-CrC7-alquila em quefenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais,especialmente uma a três, porções de CrC7-alquila, fenil- ou naftil-C-i-C7-alquilsulfonilamino-CrC7-alquila, carbóxi-CrC7-alquila, halo, especialmenteflúor ou cloro, hidróxi, fenil-CrC7-alcóxi em que fenila é não substituída ousubstituída por CrC7-alcóxi e/ou halo, halo-CrC7-alcóxi, tal comotrifluorometóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi, fenil- ou naftil-óxi-CrC7-alquilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, halo-CrC7-alquiltio, tal comotrifluorometiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-CrC7-alquiltio, benzoil- ounaftoiltio, nitro, amino, di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-amino, benzoil- ounaftoilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenila ou naftila é nãosubstituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três,porções de CrC7-alcóxi-CrC7-alquila ou CrC7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfonilamino, carboxila, (N,N-) di-(Ci-C7-alquil)-amino-CrC7-alcoxicarbonila, halo-CrC7-alcoxicarbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ounaftil-CrC7-alcoxicarbonila, (N,N-) di-(Ci-C7-alquil)-amino-CrC7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono ou N,N-di-(naftil-, fenil-, d-C7-alquiloxifenil e/ou CrC7-alquiloxinaftil-)aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-aminocarbonila, ciano, CrC7-alquileno que é nãosubstituído ou substituído por até quatro substituintes de CrC7-alquila e ligadoa dois átomos de anel adjacentes da porção de arila, C2-C7-alquenileno ou -alquinileno que são ligados a dois átomos de anel adjacentes da porção dearila, sulfenila, sulfinila, CrC7-alquilsulfinila, fenil- ou naftilsulfinila em quefenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais,especialmente uma a três, porções de CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila ou CrC7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfinila, sulfonila, CrC7-alquilsulfonila, halo-CrC7-alquilsulfonila, hidróxi-CrC7-alquilsulfonila, CrC7-alcóxi-CrC7-alquilsulfonila, amino-Ci-C7-alquilsulfonila, (N,N-) di-(CrC7-alquil)-amino-CrC7-alquilsulfonila, Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alquilsulfonila, fenil- ounaftilsulfonila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por umaou mais, especialmente uma a três,; porções de CrC7-alcóxi-CrC7-alquila ouCi-C7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(CrC7-alquil, fenil-, naftil, fenil-CrC7-alquil e/ou naftil-CrC7-alquil)-aminossulfonila. Especialmente, de preferência arila é fenila ou naftila, cadauma das quais é não substituída ou substituída por um ou mais, por exemploaté três, substituintes independentemente selecionados do grupo que consisteem CrC7-alquila, hidróxi-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi-CrC7-alquila, Ci-C7-alcóxi-Ci -C7-alcóxi-Ci -C7-alquila, am ino-Ci -C7-alquila, Ci -C7-alcóxi-Ci -C7-alquilamino-Ci-C7-alquila, carbóxi-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcoxicarbonil-Ci-C7-alquila, halo, especialmente flúor, cloro ou bromo, hidróxi, CrC7-alcóxi,hidróxi-CrC7-alcóxi CrC7-alcóxi-CrC7-alcóxi, amino-CrC7-alcóxi, N-Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alcóxi, carboxil-Ci-C7-alquilóxi, CrC7-alcoxicarbonil-CrC7-alquilóxi, carbamoil-CrC7-alcóxi, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-carbamoil-CrC7-alcóxi, morfolino-CrC7-alcóxi, piridil-CrC7-alcóxi, amino, d-C7-alcanoilamino, CrC7-alcanoíla, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcanoíla, carbóxi,carbamoíla, N-(Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquil)-carbamoíla, pirazolila, pirazolil-CrC7-alcóxi, 4-CrC7-alquilpiperidin-1-ila, nitro e ciano.
Heterociclila não substituída ou substituída é de preferência umsistema de anel mono- ou policíclico, de preferência um mono- ou bi- outricíclico, não saturado, parcialmente saturado ou saturado de preferênciacom 3 a 22 (mais preferivelmente 3 a 14) átomos de anel e com um ou mais,de preferência um a quatro, heteroatomos independentemente selecionadosde nitrogênio (=N-, -NH- ou -NH- substituído), oxigênio, súlfur (-S-, -S(=0)-ou -S-(=0)2-), e é não substituída ou substituída por um ou mais, porexemplo até três, substituintes de preferência independentementeselecionados dos substituintes mencionados acima para arila e de oxo. Depreferência, heterociclila (que é não substituída ou substituída como hápouco mencionado) e selecionada das seguintes porcoes ( o asterisco indica a extremidade da ligacao ligando-se ao resto da molecula de formula I ):
<formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula><formula>formula see original document page 18</formula><formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula><formula>formula see original document page 21</formula>
onde em cada caso onde um H está presente na ligação com o asteriscoconectando a respectiva porção de heterociclila ao resto da molécula o Hpode ser substituído com a referida ligação e/ou o H pode ser substituídopor um substituinte, de preferência tal como definido acima. Especialmentepreferido como heterociclila é pirrolila, furanila, tienila, pirimidinila, pirazolila,pirazolidinonila (= oxo-pirazolidinila), triazolila, tetrazolila, 1,3-oxazolila,oxetidinila, piridila, pirimidinila, morfolino, piperidinila, piperazinila,pirrolidinila, tetraidrofuran-onila (= oxo-tetraidrofuranila), tetraidro-piranila,indolila, indazolila, 1H-indazanila, benzofuranila, benzotiofenila, quinolinila,isoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila, 2H,3H-1,4-benzodioxinila, benzo[1,2,5]oxadiazolila, tiofenila, piridila,indolila, 1H-indazolila, quinolila, isoquinolila ou 1-benzotiofenila; cada umdos quais é não substituído ou substituído por um ou mais, por exemplo atétrês, substituintes como mencionado acima para arila substituída, depreferência independentemente selecionados do grupo que consiste em CrC7-alquila, hidróxi-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila, amino-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquilamino-Ci-C7-alquila, carbóxi-CrC7-alquila, Ct-C7-alcóxi-CrC7-alquila, halo, hidróxi,Ci-C7-alcóxi, CrC7-alcóxi-CrC7-alcóxi, amino-CrC7-alcóxi, N-CrC7-alcanoilamino-CrC7-alcóxi, carbamoil-CrC7-alcóxi, N-CrC7-alquilcarbamoil-CrC7-alcóxi, CrC7-alcanoíla, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcanoíla, carbóxi,carbamoíla e N-CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquilcarbamoíla. No caso de heterociclosincluindo um membro de anel de NH, os substituintes, até onde ligados pormeio de um átomo de carbono ou oxigênio, podem de preferência serligados ao nitrogênio em vez do H.
Cicloalquila não substituída ou substituída é de preferência C3-Cio-cicloalquila mono- ou policíclica, mais preferivelmente monocíclica, quepode incluir uma ou mais ligações duplas (por exemplo em cicloalquenila)e/ou triplas (por exemplo em cicloalquinila), e é não substituída ousubstituída por um ou mais, por exemplo um a três substituintes depreferência independentemente selecionados daqueles mencionados acimacomo substituintes para arila. Preferido é ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila.
Acila é de preferência aril-carbonila ou -sulfonila não substituídaou substituída, heterociclilcarbonila ou -sulfonila não substituída ousubstituída, cicloalquilcarbonila ou -sulfonila não substituída ou substituída,formila ou alquilcarbonila ou -sulfonila não substituída ou substituída, ou(especialmente se G é óxi ou de preferência se é NR4, especialmente imino(NH)) no caso de acila R3 alquiloxicarbonila ou -oxisulfonila não substituídaou substituída, aril-oxicarbonila ou -oxisulfonila não substituída ousubstituída, heterocicliloxicarbonila ou -oxisulfonila não substituída ousubstituída, cicloalquiloxicarbonila ou -oxisulfonila não substituída ousubstituída, carbamoíla (menos preferido), N-mono- ou N,N-di-(arila nãosubstituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída,cicloalquila não substituída ou substituída ou alquila não substituída ousubstituída)-aminocarbonila, sulfamoíla (menos preferido) ou N-mono- ouN,N-di-(arila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ousubstituída, cicloalquila não substituída ou substituída ou alquila nãosubstituída ou substituída)-amino-sulfonila; com a condição de que emcasos de porções ligadas a -oxicarbonila G seja NR4, de preferência NH; emque arila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ousubstituída, cicloalquila não substituída ou substituída e alquila nãosubstituída ou substituída são de preferência como descrito acima. Preferidoé CrC7-alcanoíla, benzoíla ou naftoíla não substituída ou mono-, di- ou tri-(halo)-substituída, pirrolidinilcarbonila não substituída ou substituída porfenila, especialmente fenil-pirrolidinocarbonila, CrC7-alquilsulfonila oufenilsulfonila (não substituída, substituída por halo ou CrC7-alquila), CrC7-alcoxicarbonila ou fenil-CrC7-alquiloxicarbonila.
"-Oxicarbonil-" significa -0-C(=0)-, "aminocarbonila" significa nocaso de mono-substituição -NH-C(=0)-, no caso de dupla substituiçãotambém o segundo hidrogênio é substituído pela porção correspondente.Por exemplo, Ci-C7-alcoxicarbonila é CrC7-alquil-0-C(=0)-, N,N-di-(d-C7-alquil)aminocarbonila é (CrC7-alquil)2N-C(=0)-.
Alquileno é especialmente d-C7-alquileno e pode ser ramificadoou linear; preferido é metileno (CH2), etileno (CH2CH2), trimetileno(CH2CH2CH2) ou propileno (CH3-CHCH2).
Em aril-alquila não substituída ou substituída, heterociclil-alquilanão substituída ou substituída ou cicloalquil-alquila não substituída ousubstituída, a parte de alquila é de preferência CrC7-alquila, por exemploem aril-CrC7-alquila, heterociclil-CrC7-alquila ou cicloalquil-CrC7-alquila.Em imino NR4 substituído, um substituinte de imino R4 é depreferência selecionado de acila, especialmente C-i-C7-alcanoíla,fenilcarbonila (= benzoíla), CrC7-alquilsulfonila ou fenilsulfonila em quefenila é não substituída ou substituída por um a 3 grupos Ci-C7-alquila, eespecialmente de uma ou duas porções selecionadas de alquila, alquenila,alquinila, arila, heterociclila e cicloalquila cada uma das quais é nãosubstituída ou substituída e é de preferência como descrito acima para ascorrespondentes porções não substituídas ou substituídas. Preferido comoNR4 é d-Cy-alcanoilimino, mono- ou di-(fenil, naftil, CrC7-alcóxi-fenil, d-Cy-alcoxinaftil, naftil-CrC7-alquil ou fenil-CrC7-alquil)-carbonilimino (porexemplo 4-metoxibenzoilimino), ou especialmente mono- ou di-(CrC7-alquile/ou Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquil)-imino ou mono- ou di-(fenil, naftil, C1-C7-alcóxi-fenil, d-C7-alcoxinaftil, fenil-d-C7-alquil, naftil-CrC7-alquil, C3-C8-cicloalquil, C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquil, CrC7-alcóxi-naftil-CrC7-alquil ouCi-C7-alcóxi-fenil-CrC7-alquil)-imino.
Onde grupos tais como C(=0)NH õu CH2CH2 ou átomos taiscomo N são determinados, eles são ligados através das ligações indicadasna fórmula I (ou seus precursores), por conseguinte as ligações não sãorepetidas.
A expressão "onde em cada caso H é não substituído ou podeser substituído por uma porção Ri tal como definido acima se p é 1" significaque um H nas respectivas porções A ou D é substituído por
Nas porções A e D, as ligações ao resto da molécula são demodo que o nitrogênio (exceto se presente como um sal onde o nitrogêniotambém pode ligar um hidrogênio adicional) seja trivalente, o oxigênio sejadivalente e o carbono seja tetravalente. Súlfur como S é divalente, comoS(=0) tetravalente e como S(0)2 hexavalente. Por conseguinte, como A, porexemplo, inclusive as ligações mostradas na fórmula I, CH2 representa -CH2-S(O)0-2 representa -S(O)0-2-, CH=CH representa -CH=CH2-, CH20representa -CH20-, CH2S(O)0-2 representa -CH2S(O)0-2-, CH2NH representa -CH2-NH-, C(=0)NH representa -C(=0)NH-, S02NH representa -S02NH.Como D, inclusive as ligações mostradas na fórmula I, N representanitrogênio com três ligações (duas para formar o anel, a terceira para ligar-se a E), CH representa CH com três ligações adicionais (duas para formar oanel, a terceira para ligar-se a E), em CH=C e CH2-CH o carbono esquerdotem uma ligação adicional para formar o anel e o carbono direito tem duasligações adicionais (uma para completar o anel, a outra para ligar-se a E),em CHO o carbono tem duas ligações adicionais (uma para completar oanel, a outra a E) e O uma ligação adicional para formar o anel, emCHS(O)0-2, o carbono tem duas ligações adicionais (uma para completar oanel, a outra a E) e S uma ligação adicional para formar o anel, em CH2N ocarbono tem uma ligação adicional para completar o anel e N tem duasligações adicionais (uma para formar o anel, uma para ligar-se a E), emNHCH o nitrogênio tem uma ligação adicional para completar o anel e ocarbono tem duas ligações adicionais (uma para completar o anel, uma paraligar-se a E), em C(=0)N o carbono tem uma ligação adicional paracompletar o anel e o nitrogênio tem duas ligações adicionais (uma paracompletar o anel, uma para ligar-se a E) e em SÜ2N, o súlfur tem umaligação adicional para completar o anel e o nitrogênio tem duas ligaçõesadicionais (uma para completar o anel, a outra para ligar-se a E).
Geralmente, onde os substituintes estão presentes, elessubstituem um hidrogênio, por exemplo no caso de R e/ou Ri.
Em uma modalidade, a presente invenção é relacionada a umcomposto da fórmula I de acordo com qualquer das reivindicaçõesprecedentes em que cada R1f independentemente dos outros, (presente sep > 0) é um substituinte selecionado do grupo que consiste em umsubstituinte da fórmula -(Co-C7-alquileno)-(X)R-(Ci-C7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H onde Co-alquileno significa que uma ligação está presente emvez de alquileno ligado, r e s, cada qual independentemente do outro, são 0ou 1 e cada um dentre X e Y, se presente e independentemente dos outros,é -O-, -NV-, -CO-NV- em que V é hidrogênio ou alquila não substituída ou
substituída tal como definida abaixo; ou
fenila- ou naftila- ou heterociclil-CrC7-alquila;
R2 é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída;R3 é alquila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ousubstituída, aril-alquila não substituída ou substituída, heterociclil-alquila nãosubstituída ou substituída, cicloalquil-alquila não substituída ou substituídaou, se G é imino não substituído ou substituído, tem um dos significados hápouco mencionados ou é acila;
A é CH2) O, CH=CH, ou CH2CH2 onde em cada caso H é não substituído ouum ou dois podem ser substituídos por uma porção Ri tal como definidaacima se p é 1;
D é N, CH, ou NHCH onde em cada caso um H se presente é nãosubstituído ou um pode ser substituído por uma porção Ri tal como definidaacima se p é 1;
E é Ci-C7-alquileno não substituído ou substituído por-(halo, hidróxi, d-C7-alquilóxi, fenóxi, fenil-CrC7-alquilóxi, CrC7-alcanoilóxi ou benzoilóxi);T é carbonila ou metileno;
G é óxi, (NR4) imino não substituído ou substituído, C(=0)NH ou C(=0)NR4,em que R4 é um substituinte de imino;ou G-R3 conjuntamente é hidrogênio;
m é O;
n é O;
e p é O (zero) ou 1;
ou um sal deste.
As seguintes modalidades preferidas das porções e símbolos nafórmula I podem ser empregadas independentemente um da outra parasubstituir definições mais gerais e desse modo para definir modalidadesespecialmente preferidas da invenção, onde as definições restantes dasoutras porções, respectivamente, podem ser mantidas amplas tais comodefinidas nas modalidades da invenções definidas acima ou abaixo.
Definições preferidas para Ri
Ri é de preferência ausente (p é zero) ou é CrC7-alquila, CrC7-alcóxi-CrC7-alquila ou fenil-CrC7-alquila. Ri somente pode estar presentese pelo menos um dentre A ou D (sem Ri sendo ligado) pode transportar um(= pelo menos um) hidrogênio. Ri então substitui um hidrogênio.Em uma modalidade, Ri está ausente.
Em uma segunda modalidade, Rt é um substituinte da fórmula-(C0-C7-alquileno)-(X)R-(CrC7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H onde C0-al-quileno significa que uma ligação está presente em vez de alquileno ligado, re s, cada qual independentemente do outro, são 0 ou 1 e cada um dentre Xe Y, se presente e independentemente dos outros, é -O-, -NV-, -S-, -C(=0)-,-C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -S02-NV;-NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV-, de preferência-O-, -NV-e -CO-NV-, em que V é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituídatal como definida abaixo, de preferência CrC7-alquila, tal como metila.Exemplos incluem (a) -(d-C7-alquila como metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, n-hexila ou n-heptila, de preferência metila, etila ou n-hexila, depreferência metila ou n-hexila;
(b) -(Ci-C7-alquileno)-0-Ci-C7-alquila, tal como -(CrC7-alquileno)-0-Ci-C4-alquila, de preferência - (CrC5-alquileno)-0-CrC3-alquila, tal como-CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2CH2OCH3,-CH2CH2CH2CH2OCH2CH3, mais preferivelmente -CH2CH2CH2OCH3,-CH2CH2CH20CH2CH3) -CH2CH2CH2CH2OCH3, de preferência-CH2CH2CH2OCH3;
(c) -(CrC7-alquileno)-OH, de preferência -(CrC5-alquileno)-OH, tal como-CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, mais preferivelmente-CH2CH2CH2OH;
(d) -(CrC7-alquileno)-0-(Ci-C7-alquileno)-0-Ci-C7-alquila, tal como -(C1-C4-alquileno)-0-(Ci-C4-alquileno)-0-CrC4-alquila, de preferência -(CrC2-alquileno)-0-(Ci-C3-alquileno)-0-Ci-C2-alquila, tal como -H2OCH2CH2OCH3;
(e) -(Ci-C7-alquileno)-C(0)N(Ci-C4-alquil)-CrC7-alquila, tal como -(C1-C4-alquileno)-C(0)N(CrC2-alquil)-Ci-C4-alquila, de preferência - CH2CH2CH2-C(0)N(metil)-CH3.
Mais preferidos são os exemplos de (a) e (b).
Em uma terceira modalidade, é fenil-CrC7-alquila, tal comofenil-CrC4-alquila, de preferência fenil-CH2CH2- ou fenil-CH2CH2CH2-, pormeio de fenila é não substituída ou substituída com Ci-C7-alquila, -0-CrC7-alquila, halo-CrC7-alquila, -0-halo-d-C7-alquila, halo, hidróxi, nitro, amino,amino-CrC7-alquila, carboxila, ciano, ou hidróxi-Ci-C7-alquila, depreferência não substituído.
Em uma quarta modalidade, Ri é heterociclil-CrC7-alquila, talcomo heterociclil-CrCe-alquila, de preferência heterociclil-CH2CH2CH2CH2-,segundo o que heterociclila é de preferência mono- ou bicíclica, maispreferivelmente monocíclica, tal como anel de 5 ou 6 membros que é depreferência aromático ou saturado mais preferivelmente saturado, contendo1, 2 or 3, tal como 2, heteroátomos selecionados de N e O. Exemplospreferidos de heterociclila incluem morfolinila, piperidinila e piperazinila, depreferência morfolinila. O anel heterocíclico é não substituído ou substituídocom CrC7-alquila, -0-CrC7-alquila, halo-CrC7-alquila, -0-halo-CrC7-alquila, halo, hidróxi, nitro, amino, amino-CrC7-alquila, carboxila, ciano, ouhidróxi-C-i-C7-alquila, de preferência não substituído.
Mais preferivelmente Ri é tal como definido em (b).
R-i é de preferência ligado a D em um composto da fórmula I, talcomo descrito na seguinte fórmula I* que representa uma classe preferidade compostos da fórmula I,
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que Ri, R2, R3, R, A, D, E, T, G, m e n têm os significados dados acimaou de preferência abaixo para um composto da fórmula I; ou um sal (depreferência farmaceuticamente aceitável) destes.
Alternativamente, Ri pode estar ausente (p = 0) e uma porção Rpode ter o significado de Ri como determinado aqui acima ou aqui abaixo,de forma que também um composto da fórmula I**em que R2, R3, R, A, D, E, T, G, m e n têm os significados dados acima oude preferência abaixo para um composto da fórmula I em que em vez de umR uma porção Ri* está presente a qual tem os significados de Ri dadosacima ou de preferência abaixo para um composto da fórmula I, ou um salfarmaceuticamente aceitável destes.
Definições preferidas para R2
R2 é de preferência hidrogênio, d-C7-alquila ou aril-CrC7-alquila nãosubstituída ou substituída, por exemplo hidrogênio, CrC4-alquila ou fenil-d-C4-alquila em que fenila é não substituída ou substituída por halo,especialmente cloro, mais preferivelmente R2 é hidrogênio ou, CrC4-alquilacomo metila. R2 é Hidrogênio especialmente preferido.
Definições preferidas para R3 e G
R3 é tal como definido nas reivindicações, de preferência R3 éem uma primeira modalidade acila tal como definido aqui, maispreferivelmente um grupo acila como apresentado abaixo nas modalidades(a)a(g):
(a) Em uma modalidade, R3 é sulfonila de arila não substituídaou substituída. Exemplos preferidos para a porção de arila do substituinte deacila são fenila e naftila, mais preferivelmente fenila. Quando a porção dearila é substituída, é de preferência mono-, di- ou tri- substituída, maispreferivelmente mono- ou di-substituída. Substituintes adequados para aporção de arila são tais como definidos aqui, de preferência CrC7-alquila, -0-CrC7-alquila, halo-CrC7-alquila, -0-halo-CrC7-alquila, O-fenila, halo,hidróxi, nitro, amino, amino-CrC7-alquila, carboxila, ciano, hidróxi-d-d-alquila, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquila, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquila,Ci -C7-alcóxi-Ci -C7-alcóxi, hidróxi-Ci -C7-alcóxi, Ci -C7-alcanoilóxi-Ci -C7-alquila, N-Ci-C7-dialquilamino-Ci-C7-alcóxi, CrC7-alcanoilamino-CrC7-alquila, Ci-C7-alcanoilamino, N-CrC7-alcóxi-CrC7-alquil-amino, N-C1-C7-alcanoil-N - Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquil-amino, CrC7-alquilsulfonila, carbóxi-CrC7-alquila, CrC7-alcoxicarbonil-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi,amino-CrC7-alcóxi, N-Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alcóxi, carbamoil-CrC7-alquila, N-Ci-C7-alquilcarbamoil-Ci-C7-alquila, N-Ci-C7-haloalquilcarbamoil-Ci-C7-alquila, carbamoil-C1-C7-alcóxi, N-CrC7-alquilcarbamoil-CrC7-alcóxi,C1 -C7-alcanoíla, C1 -C7-alquilóxi-Ci -C7-alcanoíla, C1 -C7-alcóxi-Ci -C7-alcanoíla, carbamoíla e N-Ci-C7-alcóxi-Ci^7-alquilcarbamoíla, C1-C7-alcanoíla, CrC7-alquileterociclila e heterociclila, segundo o que heterociclilaé de preferência uma porção monocíclica de preferência com um anel de 5ou 6 membros que pode ser saturada, parcialmente não saturada ouaromática, de preferência saturada ou aromática, e contendo de preferência1 ou 2 heteroátomos selecionados de N e O;
mais preferivelmente CrC7-alquila, -0-ÇrC7-alquila, halo-Ci-C7-alquila, -O-halo-Ci-C7-alquila, O-fenila, halo, hidróxi, ciano, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi,hidróxi-CrC7-alcóxi, N-Ci-C7-dialquilamino-CrC7-alcóxi, CrC7-alcanoíla, CrC7-alcanoilamino, CrC7-alquilsulfonila, d-C7-alquileterociclila e heterociclila,segundo o que heterociclila é tal como definido acima,
em particular, metila, O-metila, Cl, F, CN, OCF3, OCHF2, CF3, NH(CO)CH3,OPh, OH, C(0)CH3, OCH2CH2CH2N(CH3)2, OCH2CH2N(CH3)2,OCH2CH2CH2OCH3, OCH2CH2CH2OH, CH2-morfolino, metilsulfonila, epirazolila.
(b) Em uma modalidade, R3 é sulfonila de heterociclila nãosubstituída ou substituída. A porção de heterociclila é de preferência mono-ou bicíclica, mais preferivelmente bicíclica. Preferidos são os sistemas deanéis aromáticos, ou sistemas de anéis parcialmente saturados, segundo oque em particular um dos anéis é aromático e o outro é saturado ouparcialmente saturado, mais preferidos são os parcialmente saturados. Aporção de heterociclila tem de preferência 1, 2 ou 3, mais preferivelmente 1ou 2, mais preferivelmente 2, heteroátomos selecionados de O, N ou S,mais preferivelmente O ou N. O sistema de anel pode conter de preferênciauma porção de oxo. Exemplos particularmente preferidos incluem anéisbicíclicos de 9- a 11-, de preferência 10 membros, contendo 1 ou 2 de umnitrogênio ou um átomo de oxigênio, em particular, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazinila, 3,4-diidro-1 H-quinolin-2-onila, 2,3-diidrobenzofuranila, 1,3-diidro-indol-2-onila,benzo[1,2,5]tiadiazolila, 2,3-diidro-1 H-indolila, benzotiofenila, e 3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinila, ou anéis monocíclicos de 5- ou 6 membros, depreferência contendo um átomo S ou um átomo N, em particular piridila etiofenila onde cada heterociclila é não substituída ou substituída por um oumais, por exemplo até três, substituintes independentemente selecionadosdo grupo que consiste em d-C7-alquila, hidróxi-CrC7-alquila, halo-CrC7-alquila, halo, hidróxi, CrC7-alcóxi, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcóxi, carbóxi-CrC7-alcóxi, amino-CrC7-alcóxi, N-CrC7-alcanoilamino-Ci-C7-alcóxi, carbamoil-d-C7-alquila, carbamoil-CrC7-alcóxi, CrC7-alcanoíla, CrC7-alquilóxi-CrC7-alcanoíla, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcanoíla, carboxila, carbamoíla e N-CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquilcarbamoíla ou heterociclila segundo o que heterociclila éde preferência uma porção monocíclica de preferência com um anel de 5 ou6 membros que pode ser saturado, parcialmente não saturado ou aromático,de preferência aromático, e contendo de preferência 1 ou 2 heteroátomosselecionados de N e O; mais preferivelmente CrC7-alquila, halo-Ci-C7-alquila, CrC7-alcanoíla, ou heterociclila tal como definido acima, emparticular metila, CF3, C(0)CH3 e oxazolila. Mais preferivelmenteheterociclila é não substituída.
(c) Em uma modalidade, R3 é sulfonila de alquila nãosubstituída ou substituída. Exemplos preferidos para a porção de alquila sãoCrC7-alquila de cadeia linear ou ramificada que pode ser substituída ou nãosubstituída. Exemplos preferidos incluem metila, etila, isopropila, n-propila,n-butila, sec-butila ou terc-butila, mais preferivelmente metila, etila ouisopropila, mais preferivelmente metila ou etila. A porção de alquila pode sersubstituída. Quando a porção de alquila é substituída, ela é de preferênciamono-, di- ou tri-substituída, mais preferivelmente mono- ou trí-substituída.Substituintes adequados para a porção de alquila são tais como definidosaqui, de preferência 0-CrC4-alquila, halo, hidróxi, não substituído ousubstituída, de preferência não substituído, fenila, nitro, amino, amino-CrC7-alquila, N-mono- ou N,N-carboxila, e ciano, mais preferivelmente halo talcomo F ou fenila.
(d) Em uma modalidade, R3 é não sulfonila de cicloalquilasubstituída ou substituída. Exemplos preferidos para a porção de cicloalquilasão C3-C8-alquila que podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplospreferidos incluem ciclopropila, ciclipentila e cicloexila, mais preferivelmenteciclopropila. A porção de cicloalquila é de preferência não substituída.
(e) Em uma modalidade, R3 é carbonila de alquila nãosubstituída ou substituída. Exemplos preferidos para a porção de alquila sãoCi-C7-alquila de cadeia linear ou ramificada que podem ser substituídos ounão substituídos. Exemplos preferidos incluem metila, etila, isopropila, n-propila, n-butila, sec-butila ou terc-butila, mais preferivelmente metila, etilaou sec-butila, de preferência metila ou sec-butila. A porção de alquila, emparticular metila, pode ser substituída. Quando a porção de alquila ésubstituída, ela é de preferência mono-, di- ou tri-substituída, maispreferivelmente mono-substituída. Substituintes adequados para a porçãode alquila são tais como definidos aqui, de preferência 0-CrC4-alquila, halo,hidróxi, não substituídos ou substituídos (por exemplo com -CrC4-alquila,halo, hidróxi) fenila, substituída ou não substituída, de preferência nãosubstituída, heterociclila, nitro, amino, amino-CrC7-alquila, N-mono- ou N,N-carboxila, e ciano, segundo o que a porção de heterociclila é nesta conexãode preferência mono-cíclico aromático ou saturado. Preferidos são ossistemas de anéis aromáticos. A porção de heterociclila tem de preferência1, 2 ou 3, mais preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1,heteroátomos selecionados de O, N ou S, mais preferivelmente S ou N.Exemplos particularmente preferidos incluem anéis de 6 membros depreferência contendo um átomo de nitrogênio em particular piridila. Maispreferivelmente substituintes em alquila são fenila ou piridila substituída ounão substituída.
(f) Em uma modalidade, R3 é alquiloxicarbonila não substituídaou substituída. Exemplos preferidos para a porção de alquila são C1-C7-alquila de cadeia linear ou ramificada que podem ser substituídos ou nãosubstituídos. Exemplos preferidos incluem metila, etila, isopropila, n-propila,n-butila, sec-butila ou terc-butila, mais preferivelmente metila, etila ou terc-butila, mais preferivelmente metila ou terc-butila. A porção de alquila, emparticular metila pode ser substituída. Quando a porção de alquila ésubstituída, ela é de preferência mono-, di- ou tri-substituída, maispreferivelmente mono-substituida. Substituintes adequados para a porçãode alquila são tais como definidos aqui, de preferência 0-Ci-C4-alquila, halo,hidróxi, fenila não substituída ou substituída (por exemplo com Ci-C4-alquila,halo, hidróxi), heterociclila substituída ou não substituída, maispreferivelmente não substituída, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquila, N-mono-ou N,N-carboxila, e ciano, segundo o que a porção de heterociclila é nestaconexão de preferência mono-cíclica aromática ou saturada. Preferidos sãoos sistemas de anéis saturados. A porção de heterociclila tem depreferência 1, 2 ou 3, mais preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1,heteroátomos selecionados de O, N ou S, mais preferivelmente O ou N,Exemplos particularmente preferidos incluem anéis de 5 ou 6 membros depreferência contendo um átomo de oxigênio, em particular tetraidrofuranilaou tetraidropiranila. Mais preferivelmente substituintes em alquila sãotetraidrofuranila ou tetraidropiranila.
(g) Em uma modalidade, R3 é heterocicliloxicarbonila nãosubstituído ou substituído. Exemplos preferidos para a porção deheterociclila são anéis mono-cíclicos aromáticos ou saturados. Preferidossão sistemas de anéis saturados. A porção de heterociclila tem depreferência 1, 2 ou 3, mais preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1,heteroátomos selecionados de O, N ou S, mais preferivelmente O ou N.Exemplos particularmente preferidos incluem anéis de 5 ou 6 membros depreferência contendo um átomo de oxigênio de preferência, em particulartetraidrofuranila ou tetraidropiranila. Substituintes mais preferidos em alquilasão tetraidrofuranila ou tetraidropiranila.
Quando R3 for acila, Ri está de preferência presente e tal comodefinido aqui. Quando R3 for acila, T é de preferência C(O). Quando R3 foracila, G é de preferência imino com R4 sendo H ou CrC7-alquila.
Em uma segunda modalidade, R3 é alquila não substituída ousubstituída. Exemplos preferidos para alquila são d-C7-alquila de cadeialinear ou ramificada que podem ser substituídos ou não substituídos.Exemplos preferidos incluem metila> etila, isopropila, n-propila, n-butila, sec-butila, terc-butila, ou neopentila, mais preferivelmente metila, etila ouisopropila, sec-butila, neopentila de preferência metila, etila, sec-butila,neopentila. A porção de alquila pode ser substituída. Quando a porção dealquila é substituída, ela é de preferência mono-, di- ou tri-substituída, maispreferivelmente mono- ou tri-substituída. Substituintes adequados para aporção de alquila são tais como definidos aqui, de preferência O-C1-C4-alquila, halo, hidróxi, fenila não substituída ou substituída, de preferêncianão substituída, nitro, amino, amino-CrC7-alquila, CrC7-mono- ou dialquilaamino-Ci-C7-alquila, N-mono- ou N,N-carboxila, e ciano. Maispreferivelmente OH ou amino-CrC7-alquila, Ci-C7-mono- ou dialquila amino-Ci-C7-alquila, tal como CH2N(CH3)2. Mais preferivelmente, alquila de cadeialinear é não substituída e alquila ramificada é substituída ou não substituída.
Quando R3 for alquila, Ri está de preferência presente e talcomo definido aqui. Quando R3 for alquila, T é de preferência C(O). QuandoR3 for alquila, E é de preferência CH2. Quando R3 for alquila, G é depreferência imino com R4 sendo H ou d-C7-alquila, mais preferivelmenteetila. Alternativamente, quando R3 for alquila, G é de preferência (CO)NR4com R4 sendo H ou Ci-C7-alquila. Quando R3 é alquila que a porçãotricíclica é de preferência
Em uma terceira modalidade, R3 é alquila de cicloalquila nãosubstituída ou substituída. Exemplos incluem Ci-C4-alquila de cicloalquila,tal como Ci-C2-alquila de cicloalquila, de preferência cicloalquil-CH2-.Exemplos preferidos para a porção de cicloalquila são anéis monocíclicos,de preferência C3-C7-cicloalquila, mais preferivelmente C3, C4, C5 e C6-cicloalquila, mais preferivelmente cicloexila. A porção de cicloalquila podeser substituída ou não substituída. Quando a porção de cicloalquila ésubstituída, ela é de preferência mono-substituída. Substituintes adequadospara a porção de cicloalquila são tais como definidos aqui, de preferênciaCi-C7-alquila, 0-CrC4-alquila, halo, hidróxi, fenila não substituída ousubstituída, naftila, fenil- ou naftilóxi não substituído ou substituído, depreferência não substituído, fenil- ou naftil-CrCT-alquilóxi não substituído ousubstituído, de preferência não substituído, nitro, amino, amino-d-C7-alquila, carboxila, e ciano, mais preferivelmente fenila ou naftila. Maispreferivelmente, a porção de cicloalquila é não substituída.
Quando R3 for cicloalquila, Ri está de preferência presente e talcomo definido aqui. Quando R3 for cicloalquila, T é de preferência C(O).Quando R3 for cicloalquila, E é de preferência CH2. Quando R3 forcicloalquila, G é de preferência (CO)NR4 com R4 que é H ou d-C7-alquilatal como etila. Quando R3 é cicloalquila a porção tricíclica é de preferência
Em uma quarta modalidade, R3 é alquila de arila não substituídaou substituída. Exemplos incluem CrC4-alquila de arila, tal como arila C1-C3-alquila, de preferência aril-CH2- e aril-CH2-CH2-. Exemplos preferidos dasporções de arila incluem fenila ou naftila, mais preferivelmente fenila.Quando a porção de arila é substituída, ela é de preferência mono- ou di-substituída. Substituintes adequados são tais como definidos aqui, depreferência CrC7-alquila, -0-CrC7-alquila, halo-d-C7-alquila, halo, ciano,hidróxi-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcóxi, CrC7-alcanoilamino-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcanoilamino, N-CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquil-amino, N-CrC7-alcanoil-N-Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquil-amino, em particular, metila, O-metila,Cl, Br, CN, metoxipropilóxi, N(metoxipropil)-amino, N(acetil)-amino, eN(metoxipropil)(acetil)-amino. Mais de preferência arila é não substituída oudi-substituída com OMe.
Quando R3 for alquila de arila, Ri está de preferência presente etal como definido aqui. Quando R3 for alquila de arila, T é de preferênciaC(O). Quando R3 for alquila de arila, E é de preferência CH2. Quando R3 foralquila de arila, G é de preferência (CO)NR4 com R4 sendo H ou C1-C7-alquila tal como metila ou etila. Quando R3 for alquila de arila, a porçãotricíclica é de preferência
<formula>formula see original document page 36</formula>
Em uma quinta modalidade, R3 é alquila de heterociclila nãosubstituída ou substituída. Exemplos incluem CrC4-alquila de heterociclila,tal como Ci-C3-alquila de heterociclila, de preferência heterociclil-CH2- eheterociclil-CH2-CH2-. A porção de heterociclila de preferência mono- oubicíclica. Preferidos são sistemas de anéis saturados, aromáticos, ouparcialmente saturados, segundo o que em particular um dos anéis éaromático e o outro é saturado ou parcialmente saturado. A porção deheterociclila tem de preferência 1, 2 ou 3, mais preferivelmente 1 ou 2,heteroátomos selecionados de O, N ou S, mais preferivelmente O ou N.
Exemplos particularmente preferidos incluem anéis de 9 a 11, de preferência10, membros bicíclicos de preferência parcialmente saturados, depreferência contendo um átomo de oxigênio, em particular, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila, ou anéis de 5 a 6 membros monocíclicos de preferênciaaromáticos ou saturados contendo 1ou 2 heteroátomos selecionados de N eO, em particular, piridila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila ou [1,3]dioxalanila,onde cada heterociclila é não substituída ou substituída por uma ou mais,por exemplo até três substituintes. Substituintes adequados são tais comodefinidos aqui, de preferência Ci-C7-alquilâ, -Q-CrC7-alquila, halo-d-C7-alquila, halo, ciano, hidróxi-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi, C1-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquila, CrC7-alcanoilamino, N-Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquil-amino, N-Ci-C7-alcanoil-N-Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquil-amino, emparticular, metila, O-metila, Cl, Br, CN, metoxipropilóxi, N(metoxipropil)-amino, N(acetil)-amino, e N(metoxipropil)(acetil)-amino. De preferênciaheterociclila é não substituída ou substituída com OMe.
Quando R3 for alquila de heterociclila, Ri está de preferênciapresente e tal como definido aqui. Quando R3 for alquila de heterociclila, T éde preferência C(O). Quando R3 for alquila de heterociclila, E é depreferência CH2. Quando R3 for alquila de heterociclila, G é de preferência(CO)NR4 com R4 sendo H ou CrC7-alquila tal como metila, etila ou propila.Quando R3 é alquila de heterociclila a porção tricíclica é de preferência
<formula>formula see original document page 37</formula>
Em uma sexta modalidade, R3 é heterociclila não substituída ousubstituída. A porção de heterociclila de preferência mono- ou bicíclica, maispreferivelmente monocíclica. Preferidos são sistemas de anéis saturados,aromáticos, ou parcialmente saturados, segundo o que em particular um dosanéis é aromàtico e o outro é saturado ou parcialmente saturado, é maispreferivelmente. A porção de heterociclila tem de preferência 1, 2 ou 3, maispreferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1, heteroátomos selecionadosde O, N ou S, mais preferivelmente O ou N. Exemplos particularmentepreferidos incluem anéis de 5 ou 6 membros de preferência monocíclicossaturados contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N e O, emparticular, pirrolidinila e piperidinila onde cada heterociclila é não substituídaou substituída por um ou mais, por exemplo até três, substituintes.Substituintes adequados são tais como definidos aqui, de preferência CrC7-alquila, -0-CrC7-alquila, halo-CrC7-alquila, halo, ciano, hidróxi, hidróxi-d-C7-alquila, d^-alcóxi-Ci^-alcóxi, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila, carbóxi, CrC7-alcoxicarbonila, C1-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquila, CrC7-alcanoilamino,N-Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquil-amino, N-CrCy-alcanoil-N-Ci-Cr-alcóxi-CrCy-alquil-amino, em particular, hidroxila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila, d-Cr-alcanoilamino, CrC7-alcoxicarbonila. Mais preferivelmente heterociclila énão substituída ou substituída com OH, -(CO)NH2) -C(0)OMe ou CH2OMe.
Quando R3 for heterociclila, Ri está de preferência presente etal como definido aqui. Quando R3 for heterociclila, T é de preferência C(O).Quando R3 for heterociclila, E é de preferência CH2. Quando R3 forheterociclila, G é de preferência óxi. Quando R3 é heterociclila a porçãotricíclica é de preferência
<formula>formula see original document page 38</formula>
Em uma modalidade, G é de preferência imino (NH), C(=0)NHou C(=0)NR4 em que R4 é de preferência CrC4-alquila ou C3-C8-cicloalquil-CrC4-alquila.
Em uma primeira modalidade G é óxi. Quando G for óxi, Ri estáde preferência presente e tal como definido aqui. Quando G for óxi, T é depreferência C(O). Quando G for óxi, E é de preferência CH2. Quando G foróxi, R3 é de preferência heterociclila. Quando G é óxi a porção tricíclica é depreferência
<formula>formula see original document page 38</formula>
Em uma segunda modalidade, G é imino não substituído (NH).Em uma terceira modalidade G é imino substituído (NR4) emque R4 é de preferência CrC4-alquila ou C3-C8-cicloalquil-Ci-C4-alquila.Quando G é imino substituído (NR4), Rt está de preferência presente e talcomo definido aqui. Quando G é imino substituído (NR4), T é de preferênciaC(O). Quando G é substituído imino (NR4), E é de preferência CH2. QuandoG é imino substituído (NR4), R3 é de preferência especificamente acilacomo definido em (a) a (g), mais preferivelmente um dentre (a), (c), (e), (f) e(g), ou é C-i-C4-alquila não substituída ou substituída. Quando G é iminosubstituído (NR4) a porção tricíclica é de preferência
<formula>formula see original document page 39</formula>
Em uma quarta modalidade, G é C(=0)NH ou C(=0)NR4 emque R4 é de preferência CrC4-alquila ou C3-C8-cicloalquil-CrC4-alquila.Quando G for C(=0)NR4, Ri está de preferência presente e tal comodefinido aqui. Quando G for C(=0)NH ou C(=0)NR4, T é de preferênciaC(O). Quando G for C(=0)NH ou C(=0)NR4, E é de preferência CH2.Quando G for C(=0)NH ou C(=0)NR4, R3 é de preferência alquila de arila,alquila de heterociclila, CrC4-alquila. Adicionalmente, quando G forC(=0)NH, R3 é também de preferência CrC4-alquila de cicloalquila. QuandoG for C(=Q)NH ou C(=0)NR4, a porção tricíclica é de preferência
<formula>formula see original document page 39</formula>
Em uma modalidade, R3 é de preferência arila não substituídaou substituída, especialmente fenila; ou se G é NH ou NR4, de preferênciaNH, arilsulfonila não substituída ou substituída, por exemplo CrC7-alquila-,halo- ou (halo-CrC7-alquil)-fenilsulfonila; ou alquiloxicarbonila nãosubstituída ou substituída, por exemplo d-Cr-alcoxicarbonila; ou se G éC(=0)NH ou C(=0)NR4, de preferência C(=0)NH, CrC7-alquila ou C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquila.
G é de preferência imino (NH), C(=0)NH ou C(=0)NR4 em que R4 é depreferência CrC4-alquila ou C3-C8-cicloalquil-CrC4-alquila.
Em outra possível modalidade preferida, G-R3 é hidrogênio.Porém, preferidos são os compostos da fórmula I em que G-R3 tem um dossignificados dados na presente descrição exceto hidrogênio.Definições preferidas para R
R é selecionado do grupo de porções mencionado para R acimaou, se p = 0, um ou mais, de preferência 1 R pode ter um dos significadosdados para Ri acima.
Definições preferidas para A e D
Na definição de A, CH20, CH2S(O)0-2) CH2NH, C(=0)NH ouS02NH inclui ambas as orientações da porção respectiva, que é também, aorientação invertida (como OCH2, S(O)0-2CH2, NHCH2> NHC(=0) ou NHS02,respectivamente), mas apenas uma destas orientações se encontradas emcada molécula ou composto único de fórmula I.
Na definição de D, CH=C*, CH2CH*, *CHS(O)0-2, CH2N*, *CHNH,C(=0)N* ou S02N* inclui ambas possíveis orientações da porção respectiva,que é, também a orientação invertida (como *C=CH, *CHCH2, S(O)0-2C*H,*NCH2, NHCH*, *NC(=0) ou *NS02, respectivamente), mas apenas umadestas orientações se encontradas em cada molécula ou composto único defórmula I. O asterisco indica a posição da ligação para E.
Onde um substituinte Rx está presente em A, este é selecionadode Ci-C7-alquila#, hidróxi-Ci-C7-alquila#, CrC4-alcóxi-CrC4-alquila#,hidróxi(#), halo, Ci-C7-alcóxi(#), halo-GrC7-alquila#, amino(#), N-mono- ouN,N-di-(Ci-C4-alquil)-amino(#), CrC4-alcoxicarbonila#, C3-C7-cicloalquila#ouC3-C7-cicloalquil-Ci-C4-alquila#, onde especialmente apenas as porçõesmarcadas com # podem ser ligadas a um nitrogênio, aquelas marcadas com(#) com preferência inferior.
A é de preferência O, CH2 (metileno) ou CH2CH2 (etileno), maisde preferência O.
D é de preferência CH, CR1, N, CH=C ou NHCH, maispreferivelmente CH ou CR1.
Mais de preferência, pelo menos um heteroátomo selecionadode O, S ou N está presente no anel central com A e D na fórmula I, ou esteanel central tem pelo menos sete membros de anel.
Exemplos preferidos dos anéis formados por A e D são:<formula>formula see original document page 41</formula>
Definições preferidas de E e T
E é de preferência metileno, etileno, hidroxitrimetileno(especialmente 2-hidróxi-trimetileno) ou carbonila; de preferência, se E formetileno, etileno ou hidroxitrimetileno, em seguida Té metileno ou carbonila;ou se T é metileno, então E é carbonila, metileno, etileno ouhidroxitrimetileno. Mais preferivelmente, E é metileno.
T é de preferência metileno ou carbonila, mais preferivelmentecarbonila.
Definições preferidas de m. n e p
Cada um dentre m, n e p é de preferência 0 ou 1, maispreferivelmente ou m é 0 (zero) enélounél eméO (zero). Em umamodalidade preferida ambos nem são 0. De preferência p é 0 ou 1 maispreferivelmente 1.
Em todas as definições acima a pessoa tendo versatilidade natécnica, sem experimentação ou considerações indevidas, será capaz dereconhecer quais são relevantes (por exemplo aquelas que sãosuficientemente estáveis para a fabricação de produtos farmacêuticos, porexemplo tendo uma meia-vida de mais de 30 segundos ou formamequilíbrios tautoméricos estáveis) e desse modo são de preferênciaabrangidos pelas reivindicações presentes e que somente ligações esubstituições quimicamente possíveis (por exemplo no caso de ligaçõesduplas ou triplas, grupos amino ou hidróxi transportado hidrogênio e outrosmais) são abrangidas, assim como formas tautoméricas onde presentes. Porexemplo, de preferência, por razões de estabilidade ou viabilidade química,em-G-R3 G e a ligação de átomo como parte de R3 não sãosimultaneamente óxi mais óxi, tio mais óxi, óxi mais tio ou tio mais tio. Ossubstituintes ligando-se por meio de um O ou S que faz parte deles depreferência não são ligados a nitrogênio por exemplo nos anéis.
Sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveisde compostos de fórmula I. Eles podem ser formados onde grupos deformação de sal, tais como grupos acídicos ou básicos, estão presentes osquais podem existir em forma dissociada pelo menos parcialmente, porexemplo em uma faixa de pH de 4 a 10 em soluções aquosas, ou podem serisolados na forma sólida, especialmente cristalina.
Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adiçãoácidos, de preferência com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostosde fórmula I com um átomo de nitrogênio básico (por exemplo imino ouamino), especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidosinorgânicos adequados são, por exemplo ácidos halogenos, tais como ácidohidroclórico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequadossão, por exemplo ácidos carboxílicos, fosfônicos, sulfônicos ou sulfâmico,por exemplo ácido acético, ácido propiônico, ácido láctico, ácido fumárico,ácido sucínico, ácido cítrico, aminoácidos, tal como ácido glutâmico ou ácidoaspártico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácidobenzóico, ácido metano- ou etano-sulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico,ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido N-cicloexilsulfâmico, ácido- N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos protônicos orgânicos, tal como ácido ascórbico.
Na presença de radicais negativamente carregados, tais comosais de carbóxi ou sulfo, podem ser também formados com bases, porexemplo sais de metal ou amonio, tais como sais de metal de álcali ou metalalcalino terroso, por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ousais de amonio com amonio ou aminas orgânicas adequadas, tais comomonoaminas terciárias, por exemplo bases de trietilamina ou tri(2-hidroxietil)amina, ou heterocíclica, por exemplo N-etil-piperidina ou N,N'-dimetilpiperazina.
Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes namesma molécula, um composto de fórmula I pode também formar saisinternos.
Para propósitos de isolamento ou purificação é também possívelempregar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo picratos oupercloratos. Para emprego terapêutico, somente sais farmaceuticamenteaceitáveis ou compostos livres são empregados (onde aplicávelcompreendido em preparações farmacêuticas), e estes são por conseguintepreferidos.
Devido à relação íntima entre os compostos em forma livre e naforma de seus sais, inclusive aqueles sais que podem ser empregados comointermediários, por exemplo na purificação ou identificação dos compostosou sais destes, qualquer referência a "compostos", "materiais de partida" e"intermediários" aqui anteriormente e daqui em diante, especialmente ao(s)composto(s) da fórmula I, deve ser entendida como referência também a umou mais sais destes ou uma mistura de um composto livre correspondente eum ou mais sais deste, cada um dos quais é pretendido para incluir tambémqualquer solvato, precursor metabólico tal como éster ou amida docomposto de fórmula I, ou sal de qualquer um ou mais destes, quandoadequado e conveniente e se não explicitamente mencionado de outraforma. Diferentes formas de cristais podem ser obteníveis e por conseguinteestão também incluídas.
Onde a forma plural é empregada para compostos, materiais departida, intermediários, sais, preparações farmacêuticas, doenças, distúrbiose outros mais, esta é pretendida para significar um (preferido) ou maiscomposto(s), sal(is), preparação(ões) farmacêutica(s), doença(s),distúrbio(s) isolados ou similares, onde o singular ou o artigo indefinido("um", "uma") é empregado, este é pretendido para incluir o plural ou depreferência o singular.
Os compostos da presente invenção possuem um ou mais ou seG-R3 é outro diferente de hidrogênio dois ou mais centros assimétricos,dependendo da escolha dos substituintes. As configurações absolutaspreferidas são tais como indicadas aqui especificamente. Entretanto,qualquer possível diastereoisômeros isolados ou puros, enantiômeros eenantiômeros geométrico, e misturas destes, por exemplo, racematos, sãoabrangidos pela presente invenção.
Tal como descrito aqui acima, a presente invenção fornecederivados de piperidina 3,5-substituída de fórmula I, estes compostos paraemprego no tratamento (profilático e/ou terapêutico) de uma doença (=condição, distúrbio) em um animal de sangue quente, especialmente um serhumano, de preferência de uma doença dependente da atividade de renina(especialmente inadequada), uma composição farmacêuticacompreendendo um composto da fórmula I, métodos para preparação doreferido composto ou preparação farmacêutica, e métodos de tratamento decondições dependentes da atividade de renina (especialmente inadequada)por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da fórmula I, ou uma composição farmacêutica deste.
Atividade de renina "inadequada" de preferência refere-se a umestado de um animal de sangue quente, especialmente um ser humano,onde a renina apresenta uma atividade de renina que é muito elevada nadeterminada situação (por exemplo devido a uma ou mais dentredesregulação, super-expressão por exemplo devido a amplificação de geneou recombinação de cromossoma ou infecção por microorganismos taiscomo vírus que expressam um gene anormal, atividade anormal porexemplo conduzindo a uma especificidade de substrato errônea ou umarenina hiperativa por exemplo produzida em quantidades normais, atividademuito baixa de trilhas de remoção de produto de atividade de renina, altaconcentração de substrato e/ou similares conduz a ou sustenta uma doençaou distúrbio dependente de renina como mencionado acima e abaixo, porexemplo por atividade de renina muito elevada. Tal atividade de reninainadequada pode, por exemplo, compreender uma atividade mais elevadado que o normal, ou também uma atividade na faixa normal ou até mesmoabaixo do normal que, entretanto, devido a processos precedentes,paralelos e ou subseqüentes, por exemplo sinalização, efeito reguladorsobre outros processos, concentração de substrato ou produto mais elevadoe outros mais, conduz a sustento ou manutenção direta ou indireta de umadoença ou distúrbio, e/ou uma atividade que sustenta a erupção e/oupresença de uma doença ou distúrbio de qualquer outro maneira. Aatividade inadequada de renina pode ou pode não ser dependente de outrosmecanismos paralelos suportando distúrbio ou doença, e/ou o efeitoprofilático ou terapêutico pode ou não pode incluir outros mecanismos alémda inibição de renina. Por conseguinte "dependente" deve ser interpretadocomo "dependente entre outros" (especialmente em casos onde umadoença ou distúrbio é realmente dependente exclusivamente somente darenina) de preferência como "dependente principalmente", maispreferivelmente como "dependente essencialmente apenas". Uma doençadependente de atividade (especialmente inadequada) de renina tambémpode ser exatamente definida como uma que responde a modulação deatividade de renina, especialmente respondendo de um modo benéfico (porexemplo redução da pressão sangüínea e/ou melhora dos sintomasassociados com qualquer uma ou mais das outras doenças mencionadasaqui) em caso de inibição de renina.
Onde uma doença ou distúrbio dependendo de atividadeinadequada de uma renina é mencionada (tal como na definição de"emprego" no parágrafo seguinte) e também especialmente onde umcomposto da fórmula I é mencionado para emprego no diagnóstico outratamento terapêutico que é de preferência o tratamento de uma doença oudistúrbio dependente da atividade de renina inadequada, isto refere-se depreferência a qualquer uma ou mais doenças ou distúrbios que dependemde atividade inadequada de renina natural (especialmente humana) e/ouuma ou mais formas alteradas, alélicas ou mutadas desta.
Onde subseqüentemente ou acima o termo "emprego" émencionado (como verbo ou substantivo) (relativo ao emprego de umcomposto da fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ouum método de emprego deste), este (se não indicado diferentemente ou forinterpretado diferentemente no contexto) inclui qualquer uma ou mais dasseguintes modalidades da invenção, respectivamente (se não estabelecidode outra forma): o emprego no tratamento de uma doença ou distúrbio quedepende da atividade (especialmente inadequada) de renina, o empregopara a produção de composições farmacêuticas para uso no tratamento deuma doença ou distúrbio que dependem da atividade (especialmenteinadequada) de renina; um método de emprego de um ou mais compostosda fórmula I no tratamento de uma doença ou distúrbio que dependem daatividade (especialmente inadequada) de renina; uma preparaçãofarmacêutica compreendendo um ou mais compostos da fórmula I para otratamento de uma doença ou distúrbio que dependem da atividade(especialmente inadequada) de renina; e um ou mais compostos da fórmulaI para emprego no tratamento de uma doença ou distúrbio em um animal desangue quente, especialmente um ser humano, de preferência uma doençaque depende da atividade (especialmente inadequada) de renina; quandoadequado e conveniente, se não estabelecido de outra forma.
Os termos "tratar", "tratamento" ou "terapia" referem-se aotratamento profilático (por exemplo retardando ou prevenindo o início deuma doença ou distúrbio) ou de preferência terapêutico (incluindo mas nãolimitado a preventivo, retardamento de início e/ou progressão, paliativo,cura, alívio de sintoma, redução de sintoma, melhora da condição dopaciente, modulação de renina e/ou inibição de renina) da(s) referida(s)doença(s) ou distúrbio(s), especialmente das uma ou mais doenças oudistúrbios mencionados acima ou abaixo.Modalidades preferidas de acordo com a invenção
Os grupos de modalidades preferidas da invenção mencionadasabaixo não devem ser consideradas como exclusivas, particularmente, porexemplo, afim de substituir expressões gerais ou símbolos com definiçõesmais específicas, partes desses grupos de compostos podem serintercambiados ou cambiados empregando-se as definições dadas acima,ou omitidos, quando adequado, e cada uma das definições maisespecíficas, independente de quaisquer outras, pode ser introduzidasindependentemente de ou junto com uma ou mais outras definições maisespecíficas para outras expressões ou símbolos mais gerais.Particularmente preferido é um composto da fórmula I com umaconfiguração dada na fórmula IA seguinte:
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que Ri, R2, R3, R, A, D, E, T, G, m, n e p são como definido para umcomposto da fórmula I, de preferência como determinado sob asmodalidades preferidas de um composto da fórmula I, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.
Ri se presente (presente se p = 1) é de preferência um substituinte dafórmula -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(Ci-C7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-Honde C0-alquileno significa que uma ligação está presente em vez dealquileno ligado, r e s, cada qual independentemente do outro, são 0 ou 1 ecada um dentre X e Y, se presente e independentemente dos outros, é -O-, -NV-, -S-, -C(=0)-, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -S02-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV- em que V éhidrogênio, C1 -C7-alquila ou fenila - ou naftil-Ci -C7-alquila;
or é C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, fenila, naftila, heterociclila, fenil- ounaftil- ou heterociclil-d-C7-alquila ou -CrC7-alquilóxi, di-(naftil- ou fenil)-amino-Ci-C7-alquila, di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-amino-CrC7-alquila,benzoil- ou naftoilamino-CrC7ralquila, fenil- ou naftilsulfonilamino-CrC7-alquila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma oumais, especialmente uma a três, porções de Ci-C7-alquila; fenil- ou naftil-d-C7-alquilsulfonilamino-CrC7-alquila, carbóxi-CrC7-alquila, halo, hidróxi, fenil-Ci-C7-alcóxi em que fenila é não substituída ou substituída por Ci-C7-alcóxie/ou halo, halo-CrC7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi,fenil- ou naftil-óxi-CrC7-alquilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, halo-CrC7-alquiltio,fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiltio, benzoil- ou naftoiltio, nitro,
Preferido é um composto da fórmula I em queamino, di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-amino, benzoil- ou naftoilamino, fenil-ou naftilsulfonilamino em que fenila ou naftila é não substituída ousubstituída por uma ou mais porções de CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila ou de d-C7-alquila, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonilamino, carboxila, (N,N-) di-(d-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alcoxicarbonila, halo-CrC7-alcoxicarbonila, fenil- ounaftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-Çi-C7-alcoxicarbonila, (N,N-) di-(CrC7-alquil)-amino-CrC7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono ou N,N-di-(naftil-,fenil-, Ci-C7-alquiloxifenil e/ou CrC7-alquiloxinaftil-)aminocarbonila, N-mono-ou N,N-di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-aminocarbonila, ciano, sulfenila,sulfinila, C-i-C7-alquilsulfinila, fenil- ou naftilsulfinila em que fenila ou naftila énão substituída ou substituída por uma ou mais porções de CrC7-alcóxi-CrC7-alquila ou de CrC7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfinila, sulfonila,CrC7-alquilsulfonila, halo-CrC7-alquilsulfonila, hidróxi-CrC7-alquilsulfonila,CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquilsulfonila, amino-CrC7-alquilsulfonila, (N,N-) di-(CrC7-alquil)-amino-Ci-C7-alquilsulfonila, Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila em que fenila ou naftila é nãosubstituída ou substituída por uma ou mais porções de CrC7-alcóxi-CrC7-alquila ou de CrC7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfonila, sulfamoíla eN-mono ou N,N-di-(CrC7-alquil, fenil-, naftil, fenil-d-C7-alquil e/ou naftil-d-C7-alquil)-aminossulfonila;
R2 é hidrogênio, CrC7-alquila ou fenil-CrC7-alquila eni que fenila é nãosubstituída ou substituída por halo;
R3 é arila não substituída ou substituída, especialmente fenila, nãosubstituída ou substituída C3-C8-cicloalquil-CrC7-alquila, alquila,especialmente CrC7-alquila, ou, se G é o NH, é não substituída ousubstituída arilsulfonila, por exemplo (CrC7-alquil) - ou (halo-CrC7-alquil)-fenilsulfonila, ou alcoxicarbonila, especialmente CrC7-alquiloxicarbonila;R é Ci-C4-alquila, halo-CrC4-alquila, hidróxi, CrC4-alcóxi, amino, N-mono-ou e/ou de N,N-di-(Ci-C4-alquila alcanoil)-amino, carbamoíla, sulfamoíla,ciano ou especialmente halo; ou, se p é zero, um R se presente pode sertal como definido acima;
A é O, CH2 ou CH2CH2 onde em cada caso um H é não substituído ou podeser substituído por uma porção onde em cada caso H é não substituído(preferido) ou um H pode ser substituído por uma porção Rx selecionada ded-C^alquila, hidróxi-d-d-alquila, d^4-alcóxi-d-C4-alquila, hidróxi, halo,CrC4-alcóxi, halo-CrC4-alquila, amino, N-mono- ou N,N-di-(d-C4-alquil)-amino, CrC4-alcoxicarbonila, C3-C7-cicloalquila ou C3-C7-cicloalquil-CrC4-alquila;
DéN, CH, CH=C ou NHCH onde em cada caso um H é não substituído oupode ser substituído por uma porção Ri tal como definida acima se p é 1;E é carbonila ou Ci-C7-alquileno não substituído ou substituído por-(hidróxiou Ci-C7-alcóxi);
T é carbonila ou metileno;
G é imino (NH) ou C(=0)NH ou C(=0)NR4 em que R4 é d-C7-alquila oufenil-CrC7-alquila;
ou G-R3 junto é hidrogênio;
m é 0 ou 1;
n é 0 ou 1;
e p é 0 ou 1;
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Mais preferido é um composto da fórmula I, em queRi se presente (presente se p = 1) é d-C7-alquila, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquilaou fenil-d-C7-alquila; onde se presente Ri é de preferência ligado comomostrado na fórmula I* acima;
R2 é hidrogênio ou CrC7-alquila;
R3 é C3-C8-cicloalquil-CrC7-alquila, especialmente cicloexilmetila, d-C7-alquila, especialmente metila, ou, se G for NH, é (CrC7-alquil)- ou (halo-d-C7-alquil)-fenilsulfonila ou d-C7-alcoxicarbonila;
R é halo, especialmente cloro;
A é O, CH2 ou CH2CH2;
DéN, CH, CH=C ou NHCH onde em cada caso um H é não substituído oupode ser substituído por uma porção Ri tal como definida acima se p é 1;E é carbonila ou d-C7-alquileno não substituído ou substituído por-(hidróxiou CrC7-alcóxi);T é carbonila ou metileno;
G é imino (NH) ou C(=0)NH;
m é 0 ou 1;
n é 0 ou 1;
e p é 0 ou 1;
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Um grupo preferido diferente de compostos da fórmula I refere-se a um análogo dos compostos descritos no parágrafo imediatamenteprecedente em que Ri, R2, R, A, D, E, T, n, m e p são tais como definidos lámas G-R3 é hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Modalidades particulares da invenção, especialmente doscompostos da fórmula I e/ou sais destes, são fornecidas nos Exemplos - ainvenção por conseguinte, em uma modalidade muito preferida, refere-se aum composto da fórmula I, ou um sal deste, selecionado dos compostosdados nos Exemplos, assim como o emprego deste.
Processo de produção
Um composto de fórmula I, ou um sal deste, é preparadoanalogamente a métodos que, para outros compostos, é em princípioconhecido na técnica, de forma que para os novos compostos da fórmula I oprocesso é pelo menos novo como processo por analogia, especialmentecomo descrito ou em analogia para métodos descritos aqui nos Exemplosilustrativos, ou modificações destes, de preferência em geral por(A) reação de um ácido carbônico da fórmula II,
<formula>formula see original document page 50</formula>
ou um derivado reativo deste, em que R3 e G são tais como definidos paraum composto da fórmula I e PG é um grupo de proteção, especialmenteterc-butoxicarbonila ou 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonila, com uma amina dafórmula III,
<formula>formula see original document page 50</formula><formula>formula see original document page 51</formula>
em que Ri, R2, R, A, D, E, n, m e p são tais como definidos para umcomposto da fórmula I; ou
(B) para a síntese de um composto da fórmula I em que Témetileno e R1f R2, R3, R, A, D, E, G, m, nep têm os significados dadosacima ou abaixo para um composto da fórmula I, reação de um aldeído dafórmula IV,
<formula>formula see original document page 51</formula>
em que R3 e G são tais como definidos para um composto da fórmula I ePG é um grupo de proteção, especialmente terc-butoxicarbonila ou 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonila, com um composto de amino da fórmula III talcomo definido acima sob condições para aminação redutiva;ou
(C) para a síntese de um composto da fórmula I em que G é
imino, oxo ou tio, reação de um composto da fórmula V,
<formula>formula see original document page 51</formula>
em que Ri, R2, R, A, D, E, T, n, m e p são como definido para um compostoda fórmula I, G* é imino, óxi ou tio e PG é um grupo de proteção,especialmente terc-butoxicarbonila ou 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonila, comum composto da fórmula VI,
R3-LG (VI)
em que R3 é como definido para um composto da fórmula I e LG é umgrupo partida, ou
(D) reação de um composto da fórmula VII,
<formula>formula see original document page 52</formula>
em que R2, R3, G e T são como definido para um composto da fórmula I ePG é um grupo de proteção, com um composto da fórmula VIII,
<formula>formula see original document page 52</formula>
em que Rl R, A, D, E, m, n e p são como definido para um composto da fórmula I e LG é um grupo partida; ou
(E) para a síntese de um composto da fórmula I em que G éC(=0)NR4 ou C(=0)NH e T é carbóxi, reação de um composto da fórmulaIX,<formula>formula see original document page 53</formula>
em que Ri, R2, R, A, D, E, T, m, n e p são como definidas para umcomposto da fórmula I, com uma amina da fórmula X,
<formula>formula see original document page 53</formula>
em que R4* é hidrogênio ou R4 como definido para um composto da fórmulaI aqui acima ou aqui abaixo e R3 é tal como definido para um composto dafórmula I aqui acima ou aqui abaixo;
e, se desejado, subseqüente a qualquer uma ou mais das variantes deprocesso mencionadas acima conversão de um composto obtenível dafórmula I ou uma forma protegida deste em um composto diferente dafórmula I, conversão de um sal de um composto obtenível de fórmula I nocomposto livre ou um sal diferente, conversão de um composto livreobtenível de fórmula I em um sal deste, e/ou separação de uma misturaobtenível de isômeros de um composto de fórmula I em isômerosindividuais;
onde em qualquer dos materiais de partida (especialmente das fórmulas II aIV), além dos grupos de proteção específicos mencionados, outros gruposde proteção podem estar presentes, e quaisquer grupos de proteção sãoremovidos em uma fase adequada a fim de obter-se um compostocorrespondente da fórmula I, ou um sal deste.
Condições de Reação preferidas
As condições de reação preferidas para as reaçõesmencionadas acima, assim como para as transformações e conversões, sãocomo segue (ou análogas aos métodos empregados nos Exemplos ou comodescritas nestes):A reação em (A) entre um ácido da fórmula II, ou um derivadoreativo deste, e um composto de amino da fórmula III de preferência ocorresob condições de condensação costumeiras, onde entre os possíveisderivados reativos de um ácido da fórmula II, ésteres reativos (como ohidroxibenzotriazol (HOBT), pentafluorofenila,. 4-nitrofenila ou éster deN-hidroxissucinimida), halogenetos de ácido (tal como o cloreto ácido oubrometo) ou anidridos reativos (tal como anidridos misturados com ácidosalcanóicos inferiores ou anidridos simétricos) são preferidos. Derivados deácido carbônico reativos podem também e de preferência ser formados insitu. A reação é realizada por dissolução dos compostos de fórmulas II e IIIem um solvente adequado, por exemplo um hidrocarboneto halogenado, talcomo cloreto de metileno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida,N-metil-2-pirrolidona ou acetonitrilo, ou uma mistura de dois ou mais taissolventes, e pela adição de uma base adequada, por exemplo trietilamina,diisopropiletilamina (DlEA) ou N-metilmorfolina e, se o derivado reativo doácido da fórmula II é formado in situ, um agente de acoplamento adequadoque forma um derivado reativo do ácido carbônico de fórmula III in situ, porexemplo dicicloexilcarbodiimida/1 -hidroxibenzotriazol (DCC/HOBT); cloretobis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCI); tetrafluoroborat de 0-(1,2-diidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TPTU); tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N,-tetrametilurônio (TBTU); (benzotriazol-1-ilóxi)-tripirrolidinofosfônio-hexafluorofosfato (PyBOP), hexafluorofosfato de 0-(1 H-6-clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio, hidrocloreto/hidroxibenzo-triazol de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ou /1-hidróxi-7-azabenzotriazol de (EDC/HOBT ou EDC/HOAt) ou HOAt sozinho, ou com (1 -cloro-2-metil-propenil)-dimetilamina. Para revisão de alguns outros possíveisagentes de acoplamento, veja por exemplo Klauser; Bodansky, Síntese1972, 453-463. A mistura de reação é agijtada de preferência a umatemperatura de entre aproximadamente -20 e 50°C, especialmente entre0°C e 30°C, por exemplo a temperatura ambiente. A reação é de preferênciarealizada sob um gaz inerte, por exemplo nitrogênio ou argônio.
A fim de obter-se um composto da fórmula I se nenhumaconversão adicional é desejada, a remoção subseqüente de um grupo deproteção, por exemplo PG, tal como terc-butoxicarbonila, benzila, 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonila ou 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonila, acontece sobcondições padrão, veja também a literatura mencionada abaixo sobCondições de Processo Gerais. Por exemplo, ferc-butoxicarbonila éremovido na presença de um ácido, por exemplo um ácido hidroálico, talcomo HCI, em um solvente apropriado, por exemplo um éter, tal comodioxano, ou um álcool, por exemplo isopropanol, a temperaturas costumeira,por exemplo a temperatura ambiente, a remoção de benzila pode seralcançada por exemplo por reação com etilcloroformiato em um solventeadequado, por exemplo tolueno, a temperaturas elevadas, por exemplo de80 a 110°C, e remoção subseqüente do grupo de etoxicarbonila resultantepor hidrólise na presença de uma base, por exemplo um hidróxido de metalde álcali, tal como hidróxido de potássio, em um solvente apropriado, porexemplo em um álcool, tal como etanol, a temperaturas elevadas, porexemplo de 80 a 120°C, ou por remoção por meio de trifluoroacetato detrimetilsilila em uma base de nitrogênio terciária, tal como 2,6-lutidina, napresença de um solvente apropriado, tal como um hidrocarbonetohalogenado, por exemplo cloreto de metileno, a remoção de 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonila pode ser alcançada, por exemplo, por reação com um fluoretode alquilamônio tetra-inferior, tal como tetraetilamôniofluoreto, em umsolvente apropriado ou mistura de solvente, por exemplo um hidrocarbonetohalogenado, tal como cloreto de metileno, e/ou um nitrilo, tal comoacetonitrilo, de preferência a temperaturas elevadas, por exemplo sobcondições de refluxo, e a remoção de um grupo de proteção 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonila pode ser alcançada na presença de uma aminasecundária, especialmente piperidina, em um solvente apropriado, porexemplo uns hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, atemperaturas preferida entre 0 e 50°C, por exemplo em torno datemperatura ambiente.
A reação em (B) entre um aldeído da fórmula IV com umcomposto amino da fórmula III de preferência ocorrem sob condiçõescostumeiras para aminação redutiva, por exemplo na presença de umagente de redução apropriada (por exemplo hidrogenação), tal comohidrogênio na presença de um catalisador ou um hidreto complexo, porexemplo triacetoxiboroidreto de sódio ou cianoborohidreto de sódio, em umsolvente apropriado, tal como um hidrocarboneto halogenado, por exemplocloreto de metileno ou 1,2,-dicloroetano, e opcionalmente, um ácidocarbônico, por exemplo ácido acético, a temperaturas preferidas entre -10°Ce 50°C, por exemplo de 0°C a temperatura ambiente; onde sem conversãoadicional a remoção subseqüente dos grupos de proteção é requerida, istoocorre por exemplo tal como descrito acima sob (A) ou como abaixo sob de"Condições de Processo Generais".
A reação em (C) acima ou, se R3 for acila, especialmente comum grupo de carbonila ou sulfonila, acontece tal como descrito em (A) acimasob condições de condensação para a reação de ácidos carbônicos,especialmente onde o grupo de partida LG é introduzido in situ, ou se R3 éacila ou tem qualquer outro significado dado para R3 em um composto dafórmula I e o grupo partida LG é de preferência selecionado de halo, porexemplo cloro, de aril-sulfonilóxi não substituído ou substituído, tal comotoluolsulfonilóxi, de alquilsulfonilóxi não substituído ou substituído, tal comometilsulfonilóxi ou trifluorometilsulfonilóxi, e (se R3 é acila) CrC7-alcanoilóxi,por exemplo acetilóxi, na presença de uma base, tal como um sal de metalde álcali de um ácido mais fraco, por exemplo um carbonato de metal álcalie/ou um hidrogenocarbonato de metal de álcali, tal como carbonato de sódioou potássio e/ou hidrogenocarbonato de potássio sódio ou (NahC03 ou KHC03) em um solvente apropriado, por exemplo dioxano e ou H20, atemperaturas preferidas entre -20 e -50°C, por exemplo a -5 a 30°C.
A reação em (D), se E for carbonila, de preferência acontecesob condições tal como descrito em (A) acima, especialmente onde o grupode partida LG é introduzido in situ, a substituição de um grupo OH presente em vez do LG em um material de partida da fórmula VIII; ou sob condiçõesanálogas a aqueles descritos em (C) acima. Se E for metileno, então LG éde preferência selecionado de halo, por exemplo cloro, de aril-sulfonilóxi nãosubstituído ou substituído, tal como toluolsulfonilóxi, e de alquilsulfonilóxinão substituído ou substituído, tal como metilsulfonilóxi outrifluorometilsulfonilóxi, e a reação pode, por exemplo, ocorrer na presençade uma base, tal como um sal de metal de álcali de um ácido mais fraco, porexemplo um carbonato de metal de álcali e/ou um hidrogenocarbonato demetal de álcali, tal como um carbonato de sódio ou potássio e/ouhidrogenocarbonato de potássio ou sódio (NahC03 ou KHC03) em umsolvente apropriado, por exemplo dioxana e/ou H20, a temperaturaspreferida entre -20 e 50°C, por exemplo a -5 a 30°C.
A reação em (E) de preferência ocorre sob condiçõescorrespondendo a aquelas mencionadas em variante de processo (A)acima.
Reações e Conversões Opcionais
Compostos da fórmula I, ou formas protegidas destesdiretamente obtidos de acordo com qualquer um dos procedimentosprecedentes ou após introdução de grupos de proteção novamente, que sãoincluídos subseqüentemente como materiais de partida para conversõestambém mesmo se não mencionado especificamente, podem serconvertidos em compostos diferentes da fórmula I de acordo comprocedimentos conhecidos, onde requerido após remoção de grupo deproteção.
Onde R2 é hidrogênio em um composto da fórmula I, isto podeser convertido no composto correspondente em que R2 tem um significadodiferente de hidrogênio dado para compostos da fórmula I por reação comum composto da fórmula XI,
<formula>formula see original document page 57</formula>
em que R2* é definido como R2 em um composto da fórmula I diferente dehidrogênio e Q é um grupo de partida (por exemplo como definido para LGem reações (C) e (D) acima), ou quando Q é -CHO (de forma que ocomposto da fórmula XI é um aldeído) e em seguida R2* é a porçãocomplementar para uma porção R2 que inclui um grupo de metileno(resultando em um grupo R2 da fórmula R2*-CH2-) por exemplo sobcondições de reação como seguem: A aminação redutiva ocorre depreferência sob condições costumeiras para aminação redutiva, porexemplo na presença de um agente de hidrogenação apropriado, tal como hidrogênio na presença de um catalisador ou um hidreto complexo, porexemplo triacetoxiboroidreto de sódio ou cianoboridreto de sódio, em umsolvente apropriado, tal como um hidrocarboneto halogenado, por exemplocloreto de metileno ou 1,2,-dicloroetano, e opcionalmente um ácidocarbônico, por exemplo ácido acético, a temperaturas preferidas entre -10°C e 50°C, por exemplo de 0°C a temperatura ambiente.
Substituintes de hidróxi, por exemplo como substituintes de arilaem alquila substituída por arila R2, R3 ou em outros substituintes de arila,podem ser transformados em alcóxi não substituído ou substituído, porexemplo por reação de alquilação com correspondente alquilalogeneto não substituído ou substituído, por exemplo iodeto, na presença de uma base,por exemplo carbonato de potássio, em um solvente apropriado, porexemplo N,N-dimetilformamida, por exemplo a temperaturas preferidas entre0 e 50°C.
Substituintes de carbóxi podem ser convertidos em carbóxi esterificado através de reação com álcoois correspondentes, por exemploCrC7-alconóis, ou em carbóxi amidado por reação com aminascorrespondente, por exemplo sob condições de condensação análogas àaquelas descritas acima em reação (A).
Substituintes de carbóxi esterificados podem ser convertidos em carbóxi livre por hidrólise, por exemplo na presença de uma base, tal comohidróxido de potássio, em um solvente apropriado, por exemplotetraidrofurano, de preferência a temperaturas elevadas, por exemplo de50°C à temperatura de refluxo da mistura de reação.
Uma porção -G-R3 em que G é O e R3 é hidrogênio pode ser convertida em amino primeiramente por conversão do -OH em um grupopartida, por exemplo através de halogenação ou de preferência por reaçãocom um sulfonilalogeneto orgânico, tal como metilsulfonilcloreto, napresença de uma base de nitrogênio terciária, tal como trietilamina, e napresença de um solvente apropriado, por exemplo diclorometano, depreferência a baixas temperaturas, por exemplo na faixa de -30 a 20°C,seguida através de reação com uma azida de metal de álcali, por exemploazida de sódio, em um solvente apropriado, tal como diclorometano, napresença de uma base de nitrogênio terciária, por exemplo trietilamina, e depreferência em baixas temperaturas, por exemplo na faixa de -30 a 20°C.Para produzir o grupo de azido correspondente que é em seguida convertidono grupo amino por exemplo por reação com trifenilfosfina em um solvente apropriado, por exemplo tetraidrofurano na presença de água, emtemperaturas inferiores de preferência, por exemplo na faixa de -30 a 20°C.
Um grupo -G-R3 em que G é NH e R5 é H (por conseguintesendo amino) pode ser convertido no grupo correspondente em que G é NHe R3 é acila ou alquila não substituída ou substituída por alquilação ou acilação. Por exemplo, por exemplo acilação pode ocorrer empregando-se ohalogeneto de ácido correspondente (por exemplo o cloreto) na presença deuma base de nitrogênio terciária, tal como trietilamina, em um solventeapropriado, tal como diclorometano, de preferência a temperaturas inferior,por exemplo na faixa de -30 a 20°C.
Grupos carbonila tais como carbonila E, T ou G podem serconvertidos à metileno correspondente, especialmente através detratamento com um hidreto complexo, por exemplo dimetilsulfeto de borano,em um solvente apropriado, tal como um éter, por exemplo tetraidrofurano, atemperaturas preferidas entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reação ou a 140 a 150°C.
Em alguns casos, as conversões ocorrem de preferência comcompostos da fórmula I na forma protegida; a remoção subseqüente dogrupo de proteção pode ser obtida tal como descrito acima para a reação(A) e abaixo em "Condições Gerais de Processo", produzindo um composto correspondente da fórmula I.
Sais de compostos de fórmula I tendo pelo menos um grupo deformação de sal podem ser preparados de uma maneira conhecida de persi. Por exemplo, sais de compostos de fórmula I tendo grupos ácidos podemser formados, por exemplo, por tratamento dos compostos com compostosde metal, tais como sais de metal de álcali de ácidos carboxílicos orgânicosadequados, por exemplo sal de sódio de ácido 2-etilexanóico, comcompostos de metal de álcali orgânico ou metal alcalino terroso, tais comoos correspondentes hidróxidos, carbonatos ou carbonatos de hidrogênio,tais como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato ou carbonato dehidrogênio, com os correspondentes compostos de cálcio ou com amônia ouuma amina orgânico adequada, quantidades estequiométricas ou somenteum pequeno excesso do agente de formação de sal de preferência sendoempregado. Sais de adição de ácido de compostos de fórmula I são obtidosde maneira costumeira, por exemplo por tratamento dos compostos com umácido ou um reagente de permuta de ânion adequado. Sais internos decompostos de fórmula I contendo grupos formação de sal ácido e básico,por exemplo um grupo carbóxi livre e um grupo amino livre, podem serformados, por exemplo pela neutralização de sais, tais como sais de adiçãoácidos, para o ponto isoelétrico, por exemplo com bases fracas, ou portratamento com permutadores de íons.
Um sal de um composto da fórmula I pode ser convertido demaneira costumeira no composto livre; sais de metal e amônio podem serconvertidos, por exemplo, por tratamento com ácidos adequados, e sais deadição de ácido, por exemplo, por tratamento com um agente básicoadequado. Em ambos os casos, permutadores de íons adequados podemser empregados.
Misturas estereoisoméricas, por exemplo misturas dediastereômeros ou enantiômeros, podem ser separadas em seuscorrespondentes isomeros de uma maneira conhecida de per si por meio demétodos de separação adequados. Misturas diastereoméricas por exemplopodem ser separadas em seus diastereômeros individuais por meio decristalização fracionada, cromatografia, distribuição de solvente, eprocedimentos similares. Esta separação pode ocorrer ou ao nível de umdos compostos de partida ou em um composto de fórmula I propriamentedito. Enantiômeros podem ser separados através da formação de saisdiastereoméricos, por exemplo por formação de sal com um ácido quiralenantiomericamente puro, ou por meio de cromatografia, por exemplo pormeio de HPLC, empregando-se substratos cromatográficos com ligandosquirais.
Intermediários e produtos finais podem ser elaborados e/oupurificados de acordo com métodos padrões, por exemplo empregando-semétodos cromatográficos, métodos de distribuição, (re-) cristalização, eoutros mais.
Materiais de partida
Na descrição subseqüente de materiais de partida eintermediários e sua síntese, Ri, R2, R3, R4, R4*, R, A, D, E, G, G*, T, n, m,p, PG, LG e/ou Q, têm os significados dados acima ou especialmente nosExemplos para os respectivos materiais de partida ou intermediários, se nãoindicado diretamente de outra maneira ou pelo contexto. Grupos deproteção, se não especificamente mencionados, podem ser introduzidos eremovidos em etapas adequadas a fim de prevenir grupos funcionais, areação dos quais não é desejada na etapa ou etapas de reaçãocorrespondentes, empregando grupos de proteção, métodos para suaintrodução e sua remoção são tais como descritos acima ou abaixo, porexemplo nas referências mencionadas em "Condições Gerais de Processo".A pessoa versada na técnica facilmente será capaz de decidir se e quaisgrupos de proteção são úteis ou requeridos.
Um composto da fórmula II em que G é imino, óxi ou tio e R3 éacila pode, por exemplo, ser preparado por reação de um composto dafórmula XII,
<formula>formula see original document page 61</formula>
em que G* é imino, óxi ou tio, com um composto de acila da fórmula VI talcomo definido acima na reação (C) e sob condições de reação tais comomencionadas em (C) acima. O composto da fórmula XII pode ser preparadode um correspondente composto da fórmula XIII,
<formula>formula see original document page 62</formula>
em que PG* é um grupo de proteção (que também pode ser uma porção R3ele próprio que não é então um grupo de proteção assim como sua remoçãonão é desejada), por exemplo terc-butoxicarbonila, por remoção do grupo deproteção PG* sob condições padrões, por exemplo como descrito acima noprocesso (A) ou abaixo em "Condições Gerais de Processo".
Se PG* não deve ser removido mas é uma porção R3 elepróprio, o composto da fórmula XIII é ele próprio um composto da fórmula II.
Um composto da fórmula XIII pode, por exemplo, ser preparadopor redução de um composto de piridina da fórmula XIV,
<formula>formula see original document page 62</formula>
em que G* e PG* são tais como definidos para um composto da fórmula XIII,na presença de um redutor adequado, especialmente hidrogênio napresença de um catalisador, tal como óxidos de Rh e/ou Pt, por exemplocatalisador de Nihismura (hidrato de oxido de Pt(IV)/óxido de Rh(lll)) em umsolvente adequado, por exemplo água na presença de hidróxido de amônio,a temperaturas preferidas por exemplo na faixa de 0 a 50°C, por exemploem torno da temperatura ambiente, produzindo um composto da fórmula XV,<formula>formula see original document page 63</formula>
ou um sal deste, que é em seguida protegido por introdução de um grupo deproteção PG, por exemplo Fmoc, sob condições costumeiras, por exemplotais como descritas abaixo em "Condições Gerais de Processo", porexemplo por reação de N-Fmoc-sucinimida na presença de uma base, porexemplo hidrogenocarbonato de sódio, em um solvente adequado, porexemplo água e/ou tetraidrofurano, desse modo produzindo ocorrespondente composto da fórmula XIII.
Compostos da fórmula II em que G-R3 é tal como definido paracompostos da fórmula I podem ser preparados análogos aos compostos dafórmula XIII partindo de análogos de um composto da fórmula XIV em queem vez de G*-PG* uma porção G-R3 está presente como definido para umcomposto da fórmula I.
Se desejado ou sinteticamente útil, PG no qualquer umcomposto da fórmula II (ou no qualquer outro intermediário útil na síntese deum composto da fórmula I de acordo com a invenção onde ele estiverpresente) pode ser substituído por um grupo de proteção diferente; porexemplo, Fmoc como PG pode primeiramente ser removido, por exemplocomo descrito acima no processo (A), e em seguida ser substituído comBoc, por exemplo empregando-se di-terc-butilcarbonato na presença deuma base, tal como hidrogenocarbonato de potássio, em um solventeadequado, por exemplo dioxano, por exemplo a temperaturas na faixa de 0a 50°C, tal como em torno da temperatura ambiente; ou benzila pode serremovida através de hidrogenação na presença de um catalisador de metalnobre adequado, por exemplo Pd(OH)2 sobre carvão vegetal, em umsolvente adequado, por exemplo um álcool, tal como etanol, e em seguidasubstituída com Boc por reação do produto como há pouco descrito.
Um composto de aldeído da fórmula IV pode, por exemplo serpreparado de um composto da fórmula II por redução do grupo carbóxi parao grupo formila, por exemplo primeiramente reduzindo-o a um grupohidroximetila com um hidreto complexo adequado, tal como complexo dedimetilsulfeto de borano, em um solvente adequado, por exemplo THF, atemperaturas mais baixas, por exemplo de -50 a 10°C, e subseqüenteoxidação do grupo hidroximetila com um oxidante adequado, por exemploperiodinano de Dess-Martin, em um solvente adequado, por exemplodiclorometano, a temperaturas preferidas na faixa de 0 a 50°C, por exemploem torno da temperatura ambiente.
Um composto da fórmula VII pode, por exemplo, ser preparadoa partir de um composto da fórmula IV por reação deste com uma amina dafórmula XVI,
R2-NH2 (XVI)
Sob condições de aminação redutiva, por exemplo análogasàquelas mencionadas na reação (B) acima.
Materiais de partida da fórmula III podem, por exemplo, serpreparados a partir de um composto da fórmula XVII,
<formula>formula see original document page 64</formula>
ou um derivado reativo deste, em que Ri, R, A, D, m, n e p são tais comodefinidos para um composto da fórmula I, primeiramente por reação delessob condições de condensação análogas àquelas dadas em (A) acima,onde os derivados reativos do ácido carbônico da fórmula XXVII podem serdos tipos conforme dados na reação (A) acima e também podem serfornecidos in situ como descrito na reação (A) acima, com um composto dafórmula XVI descrito acima; isto resulta em um composto da fórmula III emque E é carbonila. A fim de obter-se um composto correspondente dafórmula III em que E é metileno, a carbonila pode ser reduzida através dereação com um redutor, por exemplo um hidreto complexo, por exemploalumínio-hidreto de lítio, de preferência na presença de uma base de Lewis,tal como cloreto de alumínio, em um solvente adequado, tal como cloreto demetileno, a temperaturas preferidas na faixa de -10 a 60°C, ou comcomplexo de dimetilsulfeto de borano em um solvente adequado, porexemplo THF, a temperaturas elevadas, por exemplo de 100 a 160°C;onde em vez de um grupo R2 na fórmula XVI um composto correspondenteé empregado onde este grupo é substituído com um grupo de proteção, estegrupo de proteção pode então ser removido, por exemplo um grupo benzilaatravés de hidrogenação catalítica, por exemplo com hidrogênio napresença de um catalisador de metal nobre, tal como paládio sobre carvãovegetal em um solvente adequado, tal como um álcool, por exemplo metanolou etanol, na ausência ou presença de um alcoolato de amôniocorrespondente, a temperaturas preferidas na faixa de 0 a 80°C, por exemplo de temperatura ambiente a 60°C, desse modo fornecendo umcorrespondente composto da fórmula III em que R2 é hidrogênio.
Um composto da fórmula XVII, em que D é de preferência CH, Eé carbonila e em que Ri é ligado ao átomo de carbono que se liga a E e quepor conseguinte tem a fórmula XVIIA,
<formula>formula see original document page 65</formula>
pode ser reagido para o éster correspondente da fórmula XVIII<formula>formula see original document page 66</formula>
em que Alk é alquila não substituída ou substituída, de preferência CrC7-alquila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila ou fenil-Ci-C7-alquila, por exemplo porreação na presença ou ausência de carbonato de césio, em um solventeadequado, tal como N,N-di-(metil)-formamida, a temperaturas preferidas nafaixa de 0 a 50°C, por exemplo em torno da temperatura ambiente, com ocorrespondente halogeneto de alquila não substituído ou substituído, porexemplo Alk-I ou Alk-Br, tal como CrC7-alquiliodeto, CrC7-alcóxi-CrC7-alquil-iodeto ou fenil-CrC7-alquil-iodeto, por exemplo a partir de umcomposto da fórmula XVIII, é então possível obter o compostocorrespondente da fórmula XIX,
<formula>formula see original document page 66</formula>
por reação com um composto da fórmula XX,
RrHal (XX)
em que Hal é halogênio, tal como bromo ou iodo, na presença de uma baseforte, por exemplo diisopropilamina de lítio, em um solvente adequado, talcomo tetraidrofurano e/ou 4-metilfosfotriamida, a baixas temperaturas, porexemplo de -90 a -30°C, por exemplo em torno de 78QC; de um composto dafórmula XIX assim obtido, o Alk pode então ser elevado, por exemplo napresença de um hidróxido de metal de álcali, tal como hidróxido de sódio,em um solvente adequado, por exemplo água, a temperaturas por exemploentre 20 e 80°C, por exemplo em torno de 60°C. O resultado é um compostoda fórmula XVIIB,
<formula>formula see original document page 67</formula>
que emquadra-se no composto XVII e é por conseguinte um material departida para um composto correspondente da fórmula III.
Se para a reação descrita acima entre um composto da fórmulaXVIII e um composto da fórmula XX em vez de um composto da fórmula XXum composto da fórmula XXI,
R1a-Hal (XXI)
é empregado em que Hal é halogênio, especialmente bromo ou iodo, e R1aé alquenila, de preferência C3-C7-alquenila, com uma ligação dupla depreferência não no carbono ao qual Hal está ligado, sob condições como nocaso de um composto da fórmula XX, é possível obter-se um composto dafórmula XXII,
<formula>formula see original document page 67</formula>
em que R1a é como há pouco descrito e Alk é definido tal como para afórmula XX, a porção R1a pode então ser convertida na correspondenteporção de hidroxialquila por reação por exemplo com 9-borabiciclo[3.3.1]nonano, de preferência sob um gás inerte, por exemploArgônio, em um solvente adequado, por exemplo tetraidrofurano, atemperaturas de -10 a 60°C, seguido por adição de H202 e um hidróxido demetal de álcali, por exemplo hidróxido de sódio; o grupo hidróxi pode emseguida, se desejado, ser convertido em um grupo CrC7-alquilóxi porreação com um CrC7-alquilalogeneto correspondente, por exemplo iodeto,na presença de uma base forte, tal como hidreto de sódio, em um solvente adequado, por exemplo N,N-di-(metil)-formamida, de preferência atemperaturas de -20 a 30°C, por exemplo em torno de 0°C. Isto esubseqüente hidrólise do -COOAIk como descrito para a produção de umcomposto da fórmula XIXB acima resulta em um composto correspondenteda fórmula XVIIB em que Ri é CrC7-alcóxi-alquila.
Materiais de partida da fórmula VIII podem, por exemplo, serobtidos por conversão (ou in situ ou em uma reação independente) dafunção de carboxila em um composto da fórmula XVII, por exemplo com umanidrido de ácido correspondente, no composto da fórmula VIII em que E écarbonila ou por redução, por exemplo por redução deste para um grupo hidroximetila com um hidreto complexo adequado, tal como complexo dedimetilsulfeto de borano, em um solvente adequado, por exemplo THF, atemperaturas mais baixas, por exemplo de -50 a 10°C, no composto dehidroximetila correspondente em que a porção de hidróxi pode em seguidaser substituída com LG de acordo com procedimentos bem conhecidos paraproduzir um composto correspondente da fórmula VIII em que E é metileno.
Materiais de partida da fórmula IX em que T é carbonila (C(=0))podem, por exemplo, ser obtidos como mostrado abaixo nos "Exemplos" noEsquema VI sob condições de reação análogas àquelas dadas nosExemplos respectivos. O matérias de partida de anidrido de ácido dafórmula XXIII podem, por exemplo, ser obtidos como mostrado no Esquema7 nós Exemplos e sob as condições de reação para a síntese do compostoda fórmula XXIII.
Outros materiais de partida, por exemplo da fórmula VI, IX, X ouXI, sua síntese ou métodos análogos para sua síntese são conhecidos natécnica, eles estão comercialmente disponíveis, e/ou podem serencontrados em ou derivados dos Exemplos.Condições Gerais de Processo
O seguinte aplica-se em geral a todos os processos mencionadoaqui anteriormente e daqui em diante, enquanto as condições de reaçãoespecificamente mencionadas acima ou abaixo são preferidas:
Em qualquer das reações mencionada aqui anteriormente edaqui em diante, grupos de proteção podem ser empregados ondeadequados ou desejados, mesmo que isto seja mencionadoespecificamente, para proteger grupos funcionais os quais não se pretendeque tomem parte em uma determinada reação, e eles podem ser introduzidos e/ou removidos em fases adequadas ou desejadas. Reaçõescompreendendo o emprego de grupos de proteção são por esse motivoincluídas como possíveis onde quer que sejam descritas reações semmenção específica de proteção e/ou desproteção nesta especificação.
Dentro do escopo desta descrição somente um grupo facilmenteremovível que não seja um componente do particular produto final desejadode fórmula ! é designado um "grupo de proteção", a menos que o contextoindique de outra forma. A proteção de grupos funcionais através de taisgrupos de proteção, os próprios grupos de proteção, e as reaçõesadequadas para a sua introdução e remoção são descritos por exemplo em trabalhos de referência padrões, tais como J. F. W. McOmje, "ProtectiveGroups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres and Nova Iorque1973, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in OrganicSynthesis", Terceira edição, Wiley, Nova Iorque 1999, em "The Peptides";Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academlc Press, Londres e Nova Iorque 1981, em "Methoden der organischen Chemie" {Methods ofOrganic Chemistry), Houben Weyl, 4Q edição, Volume 15/1, Georg ThiemeVerlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jeschkeit, "Aminosáuren,Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie,Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemieder Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" {Chemistry ofCarbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974. Uma característica de grupos de proteção é que eles podemser removidos facilmente (isto é sem a ocorrência de reações secundáriasindesejadas) por exemplo através de solvólise, redução, fotólise oualternativamente sob condições fisiológicas (por exemplo através declivagem enzimática).
Todas as etapas de processo acima mencionadas podem serexecutadas sob condições de reação que são conhecidas por se mesmas,de preferência aquelas especificamente mencionadas, na ausência ou,costumeiramente, na presença de solventes ou diluentes, de preferênciasolventes ou diluentes que são inertes para os reagentes empregados e osdissolvem, na ausência ou presença de catalisadores, dissolvem agentes decondensação ou neutralizalão, por exemplo permutadores de íons, taiscomo permutadores de cátions, por exemplo na forma de H+, dependendoda natureza da reação dos reagentes a temperatura reduzida, normal ouelevada, por exemplo em uma faixa de temperatura de cerca de -100°C acerca de 190°C, de preferência de aproximadamente -80°C aaproximadamente 150°C, por exemplo a de -80 a -60°C, a temperaturaambiente, de -20 a 40°C ou a temperatura de refluxo, sob pressãoatmosférica ou em um recipiente fechado onde adequado sob pressão, e/ouem uma atmosfera inerte, por exemplo sob uma atmosfera de argônio ounitrogênio.
Os solventes dos quais aqueles solventes que são adequadospara qualquer reação particular podem ser selecionados incluem aquelesespecificamente mencionados ou, por exemplo, água, ésteres, tais comoalquila inferior-alcanoatos inferiores, por exemplo acetato de etila, éteres,tais como éteres alifáticos, por exemplo éter de dietila, ou éteres cíclicos, porexemplo tetraidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos,tais como benzeno ou tolueno, álcoois, tais como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilos, tais como acetonitrilo, hidrocarbonetos halogenados, porexemplo tais como cloreto de metileno ou cloroformio, amidas de ácido, taiscomo dimetilformamida ou acetamida de dimetila, bases, tais como basesde nitrogênio heterocíclico, por exemplo piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona,anidridos de ácidos carboxílicos, tais como anidridos de ácidos alcanóicoinferior, por exemplo anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ouramificados, tais como cicloexano, hexano ou isopentano, ou misturasdestes, por exemplo soluções aquosas, a menos que de outra formaindicado na descrição dos processos. Tais misturas de solventes tambémpodem ser empregadas na elaboração, por exemplo através decromatografia ou partição.
A invenção refere-se também àquelas formas do processo noqual um composto obtenível como intermediário em qualquer fase doprocesso é empregado como material de partida e as etapas de processorestantes são executadas, ou no qual um material de partida é formado sobas condições de reação ou é empregado na forma de um derivado, porexemplo na forma protegida ou na forma de um sal, ou um compostoobtenível pelo processo de acordo com a invenção é produzido sob ascondições de processo e processado também in situ. No processo dapresente invenção esses materiais de partida são de preferênciaempregados o que resulta em compostos de fórmula I descritos como sendopreferidos. Novos materiais de partida, especialmente aqueles queconduzem à compostos preferidos da fórmula I, também formam umamodalidade preferida de acordo com a invenção. Preferência especial édada à condições de reação que são idênticas ou análogas àquelasmencionadas nos Exemplos.
Uso farmacêutico, preparações farmacêuticas e métodos
Tal como descrito acima, os compostos da fórmula I (tambémocasionalmente chamados "compostos da invenção" daqui em diante) sãoinibidores de atividade de renina e, por conseguinte, podem ser empregadospara o tratamento de hipertensão, aterosclerose, síndrome coronáriainstável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosecardíaca, miocardiopatia pós-infarto, síndrome coronária instável, disfunçãodiastólica, doença crônica do rim, fibrose hepática, complicações resultantesde diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dosvasos coronários, restenose em seguida à angioplastia, pressão intra-ocularelevada, glaucoma, crescimento vascular anormal e/ou hiperaldosteronismo,e/ou outro comprometimento cognitivo, de Alzheimer, demência, estados deansiedade e distúrbios cognitivos, e outros mais.
A presente invenção também fornece composiçõesfarmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto farmacologicamente ativo da fórmula I (ou um salfarmaceuticamente aceitável deste), sozinho ou em combinação com um oumais portadores farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas de acordo com a presenteinvenção são aquelas adequadas para administração entérica, tal como oralou retal, transdérmica e parenteral à mamíferos, inclusive o homem, parainibir atividade de renina, e para o tratamento de condições associadas comatividade de renina (especialmente inadequada). Tais condições incluemhipertensão, aterosclerose, síndrome coronária instável, insuficiênciacardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, miocardiopatiapós-infarto, síndrome coronária instável, disfunção diastólica, doençacrônica do rim, fibrose hepática, complicações resultantes de diabetes, taiscomo nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários,restenose em seguida à angioplastia, pressão intra-ocular elevada,glaucoma, crescimento vascular anormal e/ou hiperaldosteronismo, e/ououtro comprometimento cognitivo, de Alzheimer, demência, estados deansiedade e distúrbios cognitivos e outros mais.
Por conseguinte, os compostos farmacologicamente ativos dainvenção podem ser empregados na produção de composiçõesfarmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz destes em conjunçãoou mistura com excipientes ou portadores adequados para aplicação ouentérica ou parenteral. São preferidos comprimidos e cápsulas de gelatinacompreendendo o ingrediente ativo junto com:
a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol,celulosa e/ou;
b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal demagnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também
c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta deamido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/oupolivinilpirrolidona; se desejado
d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal desódio, ou misturas efervescentes; e/ou
e) absorventes, corantes, aromatizantes e adoçantes.
Composições injetáveis são de preferência soluções oususpensões isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamentepreparados de emulsões ou suspensões graxas.
As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conteradjuvantes, tais como agentes de preservação, estabilização, umectação ouemulsificação, promotores de solução, sais por regulação da pressãoosmótica e/ou tampões. Além disso, elas também podem conter outrassubstâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composições sãopreparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulaçãoou revestimento, respectivamente, e contêm cerca de 0,1 a 75%, depreferência cerca de 1 a 50%, do ingrediente ativo.
Formulações adequadas para aplicação transdérmica incluemuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção comportador. Portadores vantajosos incluem solventes farmacologicamenteaceitáveis absorvíveis para ajudar a passagem através da pele dohospedeiro. Caracteristicamente, dispositivos transdérmicos são na formade uma bandagem compreendendo um membro de apoio, um reservatóriocontendo o composto opcionalmente, facultativamente com portadores,opcionalmente, uma barreira de controle de taxa para liberar o composto dapele do hospedeiro a uma taxa controlada e predeterminada durante umperíodo prolongado de tempo, meios para prender o dispositivo à pele.
Consequentemente, a presente invenção fornece composiçõesfarmacêuticas tais como descritas acima para o tratamento de condiçõesmediadas por atividade de renina, de preferência, hipertensão,ate rose le rose, síndrome coronária instável, insuficiência cardíacacongestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, miocardiopatia pós-infarto,síndrome coronária instável, disfunção diastólica, doença crônica do rim,fibrose hepática, complicações resultantes de diabetes, tais comonefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários,restenose em seguida à angioplastia, pressão intra-ocular elevada,glaucoma, crescimento vascular anormal e/ou hiperaldosteronismo, e/ououtro comprometimento cognitivo, de Alzheimer, demência, estados deansiedade e distúrbios cognitivos, assim como métodos do emprego delas.
As composições farmacêuticas podem conter uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I tal como definidoaqui, ou sozinho ou em uma combinação com outro agente terapêutico, porexemplo, cada a um em uma dose terapêutica eficaz como relatado natécnica. Tais agentes terapêuticos incluem:
a) agentes antidiabéticos tais como insulina, derivado de insulina emiméticos; secretagogos de insulina tais como as sulfoniluréias, porexemplo, Glipizida, gliburida e Amarila; ligandos de receptor de sulfoniluréiainsulinotrópicos tais como meglitinidas, por exemplo, nateglinida erepaglinida; ligandos de receptor ativado por proliferador de peroxissoma(PPAR); inibidores de proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B) tais comoPTP-112; inibidores de GSK3 (glicogênio sintase cinase-3) tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 e NN-57-05445; ligandosde RXR tais como GW-0791 e AGN-194204; inibidores de co-transportadorde glicose dependente de sódio tais como T-1095; inibidores de glicogêniofosforilase A tais como BAY R3401; biguanidas tais como metformina;inibidores de alfa-glicosidase tais como acarbose; GLP-1 (peptídeo-1glucagon-símile), análogos de GLP-1 tais como Exendina-4 e miméticos deGLP-1; e inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV) tais como LAF237;
b) agentes hipolipidêmicos tais como inibidores de 3-hidróxi-3-metil-glutarilcoenzima A (HMG-Coa) redutase, por exemplo, lovastatina, pitavastatina,sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina,fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina;inibidores de esqualeno sintase; ligandos de FXR (receptor X farnesóide) eLXR (recptor de X de fígado); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico easpirina;c) agentes anti-obesidade tais como orlistate; e
d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, diuréticos de alça tais comoácido etacrínico, furosemida e torsemida; inibidores da enzima conversorade angiotensina (ACE) tais como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril,lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trandolapril; inibidoresda bomba de membrana Na-K-ATPase tais como digoxina; inibidores deendopeptidase neutra (NEP); inibidores de ACE/NEP tais comoomapatrilate, sampatrilate e fasidotrila; antagonistas de angiotensina II taiscomo candesartana, eprosartana, irbesartana, losartana, telmisartana evalsartana, em particular valsartana; bloqueadores de receptor p-adrenérgico tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol,nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos tais comodigoxina, dobutamina e milrinona; bloqueadores de canal de cálcio taiscomo anlodipino, bepridil, diltiazem, felodipino, nicardipino, nimodipino,nifedipino, nisoldipino e verapamil; antagonistas de receptor de aldosterona;e inibidores de aldosterona sintase.
Outros compostos anti-diabéticos específicos são descritos porPatel Mona em Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, nasfiguras 1 a 7, os quais estão aqui incorporados por referência, um compostoda presente invenção pode ser administrado ou simultaneamente, antes oudepois do outro ingrediente ativo, ou separadamente pela mesma oudiferente rotina de administração ou juntos na mesma formulaçãofarmacêutica.
A estrutura dos agentes terapêuticos identificada pelo númerosde códigos, nomes genéricos ou comerciais pode ser retirada da ediçãoatual do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, porexemplo, Internacionais de Patentes (por exemplo Publicações Mundiais deIMS). O conteúdo correspondente destas por meio deste incorporado porreferência.
Consequentemente, a presente invenção fornece composiçõesfarmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto da invenção sozinho ou em combinação com uma quantidadeterapeuticamente eficaz de outro agente terapêutico, de preferênciaselecionado de anti-diabéticos, agentes hipolipidêmicos, agentes anti-obesidade ou agentes anti-hipertensivos, mais preferivelmente de anti-diabéticos, agentes anti-hipertensivos ou agentes hipolipidêmicos tais comodescritos acima.
A presente invenção; também refere-se a composiçõesfarmacêuticas tais como descritas acima para uso como um medicamento.
A presente invenção também refere-se ao emprego decomposições farmacêuticas ou combinações tais como descritas acima paraa preparação de um medicamento para o tratamento de condiçõesmediadas por atividade de renina (especialmente inadequada), depreferência, hipertensão, aterosclerose, síndrome coronária instável,insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca,miocardiopatia pós-infarto, síndrome coronária instável, disfunção diastólica,doença crônica do rim, fibrose hepática, complicações resultantes dediabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dosvasos coronários, restenose em seguida à angioplastia, pressão intra-ocularelevada, glaucoma, crescimento vascular anormal e/ou hiperaldosteronismo,e/ou outro comprometimento cognitivo, de Alzheimer, demência, estados deansiedade e distúrbios cognitivos, e outros mais.
Por conseguinte, a presente invenção também se refere a umcomposto da fórmula I para emprego como um medicamento, ao empregode um composto de fórmula I para a preparação de uma composiçãofarmacêutica para o prevenção e/ou tratamento de condições mediadas poratividade de renina (especialmente inadequada), e a uma composiçãofarmacêutica para uso em condições mediadas por atividade de renina(especialmente inadequada) compreendendo um composto de fórmula I, ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, em associação com um diluenteou material portador farmaceuticamente aceitável por conseguinte.
A presente invenção também fornece um método para oprevenção e/ou tratamento de condições mediadas por atividade de renina(especialmente inadequada) que compreende administrar uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção a um animalde sangue quente, especialmente um ser humano, com necessidade de taltratamento.
Uma dosagem unidade para um mamífero de cerca de 50 - 70kg pode conter entre cerca de 1 mg e 1000 mg, vantajosamente entre cercade 5 - 600 mg do ingrediente ativo. A dosagem terapeuticamente eficaz decomposto ativo é dependente das espécie de animal de sangue quente(especialmente mamífero, mais especialmente ser humano), do pesocorporal, idade e condição individual, da forma de administração, e do composto envolvido.
De acordo com os antecedentes, a presente invenção tambémfornece uma combinação terapêutica, por exemplo, um kit, kit de partes, porexemplo, para emprego em qualquer método tal como definido aqui,compreendendo um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, a ser empregado concomitantemente ou em seqüência compelo menos uma composição farmacêutica compreendendo pelo menosoutro agente terapêutico, de preferência selecionado de agentes anti-diabéticos, agentes hipolipidêmicos, agentes anti-obesidade ou agentesanti-hipertensivos. O kit pode compreender instruções para sua administração.
Similarmente, a presente invenção fornece um kit de partescompreendendo: (i) uma composição farmacêutica compreendendo umcomposto da fórmula I de acordo com a invenção; e (ii) uma composiçãofarmacêutica compreendendo um composto selecionado de um anti-diabético, um agente hipolipidêmico, um agente anti-obesidade, um agenteanti-hipertensivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na forma deduas unidades separadas dos componentes (i) a (ii).
Da mesma forma, a presente invenção fornece um método talcomo definido acima compreendendo co-administração, por exemplo,concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, e pelo menos uma segunda substância de fármaco, a referidasegunda substância de fármaco de preferência sendo um anti-diabético,agente hipolipidêmico, agente anti-obesidade ou um agente anti-hipertensivo, por exemplo, como indicado acima.
De preferência, um composto da invenção é administrado a ummamífero com necessidade deste.
De preferência, um composto da invenção é empregado para otratamento de uma doença que responde a uma modulação de atividade derenina (especialmente inadequada).
De preferência, a condição associada com atividade de renina(especialmente inadequada) é selecionada de hipertensão, aterosclerose,síndrome coronária instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofiacardíaca, fibrose cardíaca, miocardiopatia pós-infarto, síndrome coronáriainstável, disfunção diastólica, doença crônica do rim, fibrose hepática,complicações resultantes de diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia eneuropatia, doenças dos vasos coronários, restenose em seguida àangioplastia, pressão intra-ocular elevada, glaucoma, crescimento vascularanormal e/ou hiperaldosteronismo, e/ou outro comprometimento cognitivo,de Alzheimer, demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos.
Finalmente, a presente invenção prove um método ou emprego que compreende administrar um composto de fórmula I em combinação comuma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente anti-diabético, umagente hipolipidêmico, um agente anti-obesidade ou um agente anti-hipertensivo.
Finalmente, a presente invenção prove um método ou emprego que compreende administrar um composto de fórmula I na forma de umacomposição farmacêutica tal como descrita aqui.
As propriedades acima citadas são demonstráveis em testes invitro e in vivo empregando vantajosamente mamíferos, por exemplo,camundongos, ratos, coelhos, cachorros, macacos ou órgãos isolados,tecidos e preparações destes. Os referidos compostos podem ser aplicadosin vitro na forma de soluções, por exemplo, de preferência soluçõesaquosas, e in vivo ou entericamente, parenteralmente, vantajosamenteintravenosamente, por exemplo, como uma suspensão ou em soluçãoaquosa. O nível de concentração in vitro pode variar entre concentrações decerca de 10"3 molar e 10"10 molar. Uma quantidade terapeuticamente eficazin vivo pode variar dependendo da rotina de administração, entre cerca de 0,001 e 500 mg/kg, de preferência entre cerca de 0,1 e 100 mg/kg.
Tal como descrito acima, os compostos da presente invençãotêm propriedades de inibição de enzimas. Em particular, eles inibem a açãoda enzima natural renina. A renina passa dos rins para o sangue onde elaefetua a clivagem de angiotensinogênio, liberando o decapeptídeo angiotensina I que é em seguida clivado nos pulmões, nos rins e outrosórgãos para formar o octapeptídeo angiotensina II. O octapeptídeo aumentaa pressão sangüínea tanto diretamente por vasoconstrição arterial quantoindiretamente liberando das glândulas supra-renais o hormônio aldósteronade retenção de íon de sódio, acompanhado por um aumento em volume defluido extracelular cujo aumento pode ser atribuído à ação de angiotensinaInibidores da atividade enzimática de renina conduzem a uma redução naformação de angiotensina I, e por conseguinte uma quantidade menor deangiotensina II é produzida. A concentração reduzida deste hormônio depeptídeo ativo é uma causa direta do efeito hipotensivo de inibidores de renina.
A ação de inibidores de renina pode ser demonstrada entreoutros experimentalmente por meio de testes in vitro, a redução naformação de angiotensina I sendo medida em vários sistemas (plasmahumano, renina humana purificada junto com substrato de renina sintética ou natural).
Entre outros os seguintes testes in vitro podem ser empregado:
Renina humana recombinante (expressa em células de Ováriode Hamster Chinês e purificada empregando-se métodos padrões) emconcentração de 7,5 nM é incubada com composto de teste em váriasconcentrações durante uma hora a temperatura ambiente em tampão deTris-HCI a 0,1 M, pH 7,4, contendo NaCI a 0,05 M, EDTA a 0,5 mm eCHAPS a 0,05%. O substrato de peptídeo sintético Arg-Glu(EDANS)-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 é adicionado a umaconcentração final de 2 uM e o aumenta em fluorescência é registrado emum comprimento de onda de excitação de 350 nm e em um comprimento deonda de emissão de 500 nm em um espectrofluorímetro de microplaca. Os valores de IC5o são calculados a partir da porcentagem de inibição daatividade de renina como uma função da concentração de composto deteste (ensaio de Transferência de Energia de Ressonância deFluorescência, FRET). Os compostos da fórmula I, neste ensaio, depreferência podem apresentar valores de IC5o na faixa de 1 nM a 15 uM.
Alternativamente, renina recombinante humano (expressa emcélulas de Ovário de Hamster Chinês e purificada empregando-se métodospadrões) em concentração de 0,5 nM é incubada com composto de teste emvárias concentrações durante duas horas a 37 eC em tampão de Tris-HCI a0,1 M, pH 7,4, contendo NaCI a 0,05 M, EDTA a 0,5 mm e CHAPS a 0,05%.
O substrato de peptídeo sintético Arg-Glu(EDANS)-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 é adicionado a uma concentração finalde 4 uM e o aumenta em fluorescência é registrado em um comprimento deonda de excitação de 340 nm e em um comprimento de onda de emissão de485 nm em um espectrofluorímetro de microplaca. Os valores de IC5o são calculados a partir da porcentagem de inibição da atividade de renina comouma função da concentração de composto de teste (ensaio deTransferência de Energia de Ressonância de Fluorescência, FRET). Oscompostos da fórmula I, neste ensaio, de preferência podem apresentarvalores de IC5o na faixa de 1 nM a 15 uM.
Em outro ensaio, plasma humano reforçado com renina humanarecombinante (expressa em células de Ovário de Hamster Chinês epurificada empregando-se métodos padrões) em concentração de 0,8 nM éincubada com composto de teste em várias concentrações durante duashoras a 37 QC em Tris-HCI a 0,1 M, pH 7,4, contendo NaCI a 0,05 M, EDTA a 0,5 mM e CHAPS a 0,025% (p/v). O substrato de peptídeo sintético Ac-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] é adicionado a umaconcentração final de 2,5 uM. A reação de enzima é interrompida pelaadição de um excesso de um inibidor de bloqueio. O produto da reação éseparado por eletroforese capilar e quantificado por mediçãoespectrofotométrica a comprimento de onde de 505 nM. Os valores de IC5osão calculados a partir da porcentagem de inibição da atividade de reninacomo uma função de concentração do composto teste. Os compostos dafórmula I, neste ensaio, de preferência podem apresentar valores de IC50 nafaixa de 1 nM a 15 uM.
Em outro ensaio, renina humana recombinante (expressa emcélulas de Ovário de Hamster Chinês e purificada empregando-se métodospadrões) em concentração de 0,8 nM é incubada com composto de teste emvárias concentrações durante duas horas a 37 QC em Tris-HCI a 0,1 M, pH7,4, contendo NaCI a 0,05 M, EDTA a 0,5 mM e CHAPS a 0,025% (p/v). Osubstrato de peptídeo sintético Ac-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] é adicionado a uma concentração final de 2,5 uM. A reaçãode enzima é interrompida pela adição de um excesso de um inibidor debloqueio. O produto da reação é separado por eletroforese capilar equantificado por medição espectrofotométrica a comprimento de onde de505 nM. Os valores de IC50 são calculados a partir da porcentagem deinibição da atividade de renina como uma função da concentração docomposto teste. Os compostos da fórmula I, neste ensaio, de preferênciaapresentam valores de IC50 na faixa de 1 nM a 15 uM.
Em animais com deficiência em sal, inibidores de renina causamuma redução na pressão sangüínea. A renina humana pode diferir da reninade outras espécies. A fim de testar inibidores de renina humana, primatas,por exemplo, sagüis (Callithrix jacchus) podem ser empregados, porque arenina humana e renina de primata são substancialmente homólogas naregião enzimaticamente ativa, entre outros a os seguinte em testes in vivopodem ser empregados:
Os compostos podem ser testadas in vivo em primatas tal comodescrito na literatura (veja por exemplo em Schnell CR e outrosMeasurement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious,unrestrained marmosets. Am. J. Physiol. 264 (Heart Circ. Physiol. 33). 1993:1509-1516; ou Schnell CR e outros Measurement of blood pressure andheart rate body temperature, ECG and ativity by telemetry in conscious,unrestrained marmosets. Proccedings of the fifth FELASA: symposium:Welfare and Science. Eds. BRIGHTON. 1993.
Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção semlimitar o escopo desta:
Abreviações
abs. absoluto
Ac acetila
aq. aquoso
Bn benzila
Boc terc-butoxicarbonila
Bop-CI cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
Salmoura solução de cloreto de sódio saturada a temperaturaambiente
NBu n-butila
Celite = Celite® (The Celite Corporation) = auxiliar de filtragem combase em terra diatomácea
c-hexano cicloexano
DIPEA N,N-diisopropil-N-etilamina
dist. destilado
DMP periodinano de Dess-Martin
eq. equivalente
Et etila
Fmoc 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonila
h hora(s)
HCTU hexafluorofosfato de 0-(1H-6-clorobenzotriazol-1-il)-
1,1,3,3-tetrametilurônio
HMPA hexametilfosforoamida
HPLC Cromatografia Líquida de Alto Desempenho
LC-MS Cromatografia Líquida - Espectroscopia de Massa
Me metilamin minuto(s)
MS Espectroscopia de Massa
NMP 1-metil-2-pirrolidinona
Nucleodur = Nucleodur® (Macherey & Nagel, Düren, FRG; material decoluna de HPLC baseado em sílica altamente resistente apressão e ao pH)
Nucleosil Nucleosil® (Macherey & Nagel, Düren, FRG; material decoluna de HPLC baseado em sílica gel)
PyBOP (benzotriazol-1 -ilóxi)-tripirrolidinofosfônio-hexafluorofosfato
Rf Relação de frentes em TLC
Rp fase reversa
RT temperatura ambiente
sat. saturado
TFA ácido trifluoroacético
THF tetraidrofurano
TLC cromatografia em camada fina
tR tempo de retenção
Condições de TLC: valores de Rf para TLC são medidos em placas de TLCde 5 x 10 cm, sílica-gel F254, Merck, Darmstadt, Alemanha.
Condições de HPLC:
Condição A
Coluna: Nucleosil 100-3 C18 HD, 125 x 4,0 mm.
Taxa de fluxo: 1,0 ml/minuto
Fase móvel: A) TFA/água (0,1/100, v/v), B) TFA/acetonitrilo (0,1/100,v/v)
Gradiente: gradiente linear de 20% de B a 100% de B em 7 minutos
Detecção: UV a 254 nm
Condição B
Coluna: ACQUITY UPLC™ BEH C18 1,7 um, 50 x 2,1 mm.
Taxa de fluxo: 0,5 ml/minuto
Fase móvel: A) TFA/água (0,1/100, v/v), B) TFA/acetonitrilo (0,1/100,v/v)
Gradiente: gradiente linear de 5% de B a 100% de B em 2 minutos e emseguida 100% de B em um 1 minutoDetecção: UV a 254 nm
As temperaturas são medidas em graus Celsius. A menos quede outra forma indicado, as reações ocorrem em torno da temperaturaambiente.
Note que (se os nomes dos compostos não indicam o contrárioou indicado de outra maneira) fórmulas de intermediários e compostos dafórmula I representam somente um enantiômero ou misturas racêmicas.Materiais de partida
Intermediário 1: 5-terc-Butoxicarbonilamino-1-piperidin-3-carboxilato. sal deamônio
<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma mistura de ácido 5-íerc-butoxicarbonilamino-nicotínico(31,8 g, 0,133 mol), catalisador de Nishimura [Rh(lll)óxido/hidrato dePt(IV)óxido] (6,37 g) em H20 dest. (445 mL) e solução de NH4OH a 25%(125 mL) é agitada a temperatura ambiente sob H2 durante 65 horas. Depoisda adição de uma segunda porção de catalisador (6,37 g) a agitação écontinuada durante 25 horas. A mistura de reação é filtrada através deCelita e evaporada a vácuo para produzir o composto título como um póbranco.
EM: 245,1 [M+H]+Intermediário 2: Ester de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*.5R*)-5-ferc-butoxicarbonilamino-piperidin-1,3-dicarboxílico e éster de 1 -(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3R*,5R*)-5-fe/"C-Butoxicarbonilamino-piperidin-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 85</formula>
A uma mistura agitada de 5-terc-butoxicarbonilamino-1 -piperidin-3-carboxilato, sal de amônio (31,76 g, 0,122 mol), NaHC03 (10,22 g, 0,122mol), H20 dist. (145 ml_) e THF (290 mL), N-(9-fluorenilmetoxicarbonilóxi)-sucinimida (49,25 g, 0,146 mol) é adicionado em várias porções. A misturade reação é agitada durante 22 horas a temperatura ambiente e o valor depH é em seguida ajustado para 6 pela adição de HCI aquoso a 1M . Amistura é diluída com H20 e extraída com acetato de etila. A fase orgânica élavada duas vezes com salmoura, seca (Na2S04) e evaporada. Acristalização do resíduo de acetato de etila /hexano produz éster de 1 -(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1,3-dicarboxílico como um pó branco. tR (HPLC, Nucleosil C18, 5 - 100% deCH3CN + 0,1% de TFA/H20 + 0,1% de TFA durante 8 minutos, 100% deCH3CN + 0,1% de TFA durante 2 minutos, fluxo 1,5 ml/min): 6,64 minutos.Para MS, uma amostra é tratada com TFA/CH2CI2 durante 10 minutos. EM:367,0 [M+H-C5H802]+
O filtrado compreende aproximadamente uma mistura de 1:1 deeis e isômeros de trans. A separação dos isômeros através de HPLCpreparativa (Nucleodur C18, 40 - 100% CH3CN + 0,1% de TFA/H20 + 0,1%de TFA durante 36 minutos) produz, além do (3S*,5R*)-cis-isômero acimadescrito, o éster 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3R*,5R*)-5-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1,3-dicarboxílico de isômero de trans como umpó branco. tR (HPLC, Nucleosil C18, 5 - 100% de CH3CN + 0,1% deTFA/H20 + 0,1% de TFA durante 8 minutos, 100% de CH3CN + 0,1% deTFA durante 2 minutos, fluxo 1,5 ml/min): 6,58 minutos
Preparação de aminas:
Esquema A
<formula>formula see original document page 86</formula>
A1) benzilamida de ácido 9H-xanteno-9-carboxílico
A uma solução de ácido 9H-xanteno-9-carboxílico (10 g, 44,2mmols) em CH2CI2 (100 ml_), 2-etóxi-1-etoxicarbonil-1,2-diidroquinolina (16,4g, 66 mmols) e depois de 30 minutos benzilamina (19,3 ml_, 177 mmols) sãoadicionados. A mistura é agitada a temperatura ambiente durante a noite. Amistura é lavada com HCI aquoso a 1 N, NaHCÜ3 aquoso saturado esalmoura. A camada orgânica é seca sobre Na2S04, filtrada e concentradasob pressão reduzida para produzir um sólido. Acetato de etila é adicionadoao sólido, e a suspensão é agitada durante 30 minutos, filtrada, lavada comacetato de etila e seca sob vácuo durante a noite para produzir o compostotítulo como um sólido branco. MS (LC-MS): 316 [M+H]+; TLC, Rf(hexano/AcOEt 1/1) = 0,75.A2) Benzil-(9H-xanten-9-ilmetil)-amina
<formula>formula see original document page 87</formula>
Tricloreto de alumínio (7,1 g, 53 mmols) é adicionado emporções pequenas a uma suspensão de LIAIH4 (6,7 g, 178 mmols) em THF(30 ml_) a 0°C. A mistura é agitada durante 10 minutos a 0°C, antes de umasolução de benzilamida de ácido 9H-xanteno-9-carboxílico (5,6 g, 17,8mmols) em THF (26 ml_) ser adicionada em gotas a 0°C. A mistura éaquecida a 50°C durante 5 horas antes de ser resfriada a temperaturaambiente e tratada com NaOH aquoso (15%) e filtrada. A massa filtrada élavada com acetato de etila, e a solução é lavada com NaHC03 saturado. Afase aquosa é extraída três vezes com acetato de etila e as fases orgânicascombinadas são secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas. O resíduoresultante é purificado através de cromatografia flash em sílica-gel (eluente:CH2CI2 a CH2CI2/lv1eOH 98:2) para produzir o composto título como um óleoamarelo. MS (LC-MS): 302 [M+H]+; TLC, Rf (diclorometano) = 0,39.
A3) Amina A: C-(9H-Xanten-9-il)-metilamina
O composto título é preparado de acordo com o Esquema A
<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma mistura de benzil-(9H-xanten-9-ilmetil)-amina (3,8 g, 12,6mmol), paládio sobre carvão (1 g, 10%) e etanol (40 ml) é agitada a pressãoatmosférica sob hidrogênio durante a noite. A mistura é filtrada e o solventeevaporado para produzir o composto título como um óleo amarelo. MS (LC-MS): 212 [M+H]+; TLC, Rf (diclorometano/MeOH 95/5) = 0,23.Esquema B
<formula>formula see original document page 88</formula>
B2) éster de metila de ácido de 9-metil-9H-xanteno-9-carboxílico
<formula>formula see original document page 88</formula>
A uma suspensão de ácido 9H-xanteno-9-carboxílico (20 g, 88,4mmols) e Cs2C03 (34,5 g, 106 mmols) em formamida de dimetila (300 ml_),iodeto de metila (8,3 ml_, 133 mmols) é adicionado em gotas a temperaturaambiente. A reação é agitada durante uma hora antes de ser extinguida comágua e extraída com éter de dietila. A fase orgânica é lavada duas vezescom água e com salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada paraproduzir o composto título como um sólido amarelo. TLC, Rf (hexano/acetatodeetila2/1) = 0,72.
B2) éster de metila de ácido de 9-metil-9H-xanteno-9-carboxílico
<formula>formula see original document page 88</formula>
Uma solução de éster de metila de ácido 9H-xanteno-9-carboxílico (5 g, 20,8 mmol) em THF (15 ml_) é adicionada em gotas a -78°Ca um solução preparada lentamente de diisopropilamina de lítio (22 mmol)em THF (103 ml_), e a mistura é agitada durante 30 minutos a -78°C.Fosfotriamida de hexametila (7,3 mL, 41,6 mmol) é adicionada, e a reação éagitada a -78°C durante 30 minutos, lodeto de metila é adicionado a -78°C ea reação é agitada a -78°C durante uma hora. A mistura de reação éextinguida com solução de NH4CI aquoso saturado e extraída com éter dedietila. A fase orgânica é lavada com água, seca sobre Na2S04, filtrada eevaporada. O resíduo resultante é purificado através de cromatografia flashem sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 4:2) para produzir o compostotítulo como cristais brancos. TLC, Rf (hexano/acetato de etila 4/1) = 0,62.B3) Ácido 9-metil-9H-xanteno-9-carboxílico
Uma mistura de éster de metila de ácido 9-metil-9H-xanteno-9- carboxílico (500 mg, 1,97 mmol) em dioxano (2 mL) e hidróxido de sódioaquoso (2 M, 2 mL) é agitada durante a noite a 60°C. O solvente éevaporado, em seguida diclorometano e HCI aquoso (1 M) são adicionados.A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada eevaporada para produzir o composto título como um sólido branco que édiretamente empregado e sem caracterização na próxima etapa.B4) benzilamida de ácido 9-metil-9H-xanteno-9-carboxílico
A uma solução de ácido 9-metil-9H-xanteno-9-carboxílico (300mg, 1,25 mmol) em dimetilformamida (4 mL) a 0°C, PyBOP (975 mg, 1,87mmol) e depois de 5 minutos uma solução de amina de benzila (0,27 ml, 2,5 mmols) em dimetilformamida (1 mL) são adicionados. A mistura de reação éagitada a temperatura ambiente durante a noite, tratada com solução deNaHC03 aquosa saturada e é extraída com diclorometano. A camadaorgânica é seca sobre Na2S04) filtrada e concentrada sob pressão reduzidapara produzir um sólido. O resíduo resultante é purificado através decromatografia flash em sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 9/1 a 4/1)para produzir o composto título como um sólido branco. MS (LC-MS): 330 [M+H]+; TLC, Rf (hexano/acetato de etila 9/1) = 0,16.B5) BenziK9-metil-9H-xanten-9-ilmetil)-amina
Uma solução de benzilamida de ácido 9-metil-9H-xanteno-9-carboxílico (1,6 g, 4,8 mmol) e complexo de dimetilsulfeto de borano (2 M,6,1 ml_) em THF (20 ml_) é aquecida em um forno de microonda a 150°C durante 15 minutos antes de ser extinguida com água a temperaturaambiente. HCI aquoso (1 M) é adicionado e a mistura é agitada durante anoite antes de ser neutralizada com solução de NaHC03 saturada e extraídacom acetato de etila. A camada orgânica é seca sobre Na2S04, filtrada econcentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido, que é purificadaatravés de cromatografia flash em sílica-gel (eluente: diclorometano adiclorometano/metanol 98/2) para produzir o composto título como um óleoamarelo claro. MS (LC-MS): 316 [M+H]+; TLC, Rf (diclorometano/metanol98/2) = 0,28.
B6) C-(9-metil-9H-xanten-9-il)-metilamina
<formula>formula see original document page 90</formula>
Uma mistura de benzil-(9-metil-9H-xanten-9-ilmetil)-amina (200mg, 0,63 mmol), paládio sobre carvão (10%, 68 mg) e formiato de amônioem metanol (2,3 mL) é agitada a 60°C durante uma hora antes de serfiltrada e evaporada para produzir o composto título como um sólido. MS(LC-MS): 226 [M+H]+.
C) Amina C: C-r9-(3-Metóxi-Dropil)-9H-xanten-9-ill-metilamina
<formula>formula see original document page 91</formula>
O composto título é analogamente preparado tal como descritopara C-(9-metil-9H-xanten-9-il)-metilamina empregando-se 3-metóxi-1-bromo-propano em vez de iodeto de metila na etapa B2. EM: 284 [M+H]+.D) Amina D: C-[9-(4-Metóxi-butil)-9H-xanten-9-il]-metilamina
<formula>formula see original document page 91</formula>
D1. Ester de metila de ácido 9-but-3-enil-9H-xanteno-9-carboxílico
Ester de metila de ácido 9-but-3-enil-9H-xanteno-9-carboxílico éanalogamente preparado tal como descrito para C-(9-metil-9H-xanten-9-il)-metilamina sob B2 de éster de metila de ácido 9H-xanteno-9-carboxílico e 4-bromo-1-buteno.
D2. Éster de metila de ácido 9-(4-hidróxi-butil)-9H-xanteno-9-carboxílico
Uma solução de éster de metila de ácido 9-but-3-enil-9H-xanteno-9-carboxílico (9,96 g, 33,8 mmol) em THF (85 ml_) é adicionada a 9-borabiciclo[3,3,1]nonano sob argônio e agitada a 40°C durante 5 minutos atéque uma solução clara seja obtida. A mistura é agitada a temperaturaambiente durante uma hora antes de ser resfriada a 0°C e água (5 ml_) éadicionada em gotas. A reação é mantida a 0°C enquanto H202 aquoso(30%, 21,6 ml_, 210 mmol) e subseqüentemente NaOH aquoso (2 M, 68 ml_)são adicionados em gotas. A mistura resultante é agitada a temperaturaambiente durante 30 minutos, antes de ser diluída com acetato de etila elavada com NaHS04 aquoso, NaHS03, NaHC03 e NaCI. A fase orgânica éseca sobre Na2S04, filtrada e evaporada. O sólido resultante é purificadoatravés de cromatografia flash em sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila4/1 para hexano/acetato de etila 1/1) para produzir o composto título comoum sólido branco. TLC, Rf (hexano/acetato de etila 1/1) = 0,51. MS (LC-MS):313[M+H]+.
D3. Ester de metila de ácido 9-(4-metóxi-butil)-9H-xanteno-9-carboxílico
NaH (55%, 1,13 g, 25,9 mmols) é adicionado a uma solução deéster de metila de ácido 9-(4-hidróxi-butil)-9H-xanteno-9-carboxílico (5,4 g,17,3 mmols) e iodeto de metila (3,3 ml_, 52 mmols) em DMF (50 ml_) a 0°C.A mistura é agitada a temperatura ambiente durante a noite antes de ser10 extinguida com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica é secasobre Na2S04, filtrada e evaporada para produzir o composto título como umóleo. TLC, Rf (hexano/acetato de etila 4/1) = 0,5. MS (LC-MS): 327 [M+H]+D4. C-r9-(4-Metóxi-butil)-9H-xanten-9-ill-metilamina
C-[9-(4-Metóxi-butil)-9H-xanten-9-il]-metilamina é analogamente15 preparada como descrito para C-(9-metil-9H-xanten-9-il)-metilamina (AminaB) sob B3 a B6 6 de éster de metila de ácido 9-(4-metóxi-butil)-9H-xanteno-9-carboxílico . TLC, Rf (diclorometano/metanol 95:5) = 0,24. MS (LC-MS):298 [M+H]+.
Esquema C
<formula>formula see original document page 92</formula>
E1. (9-Hexil-9H-xanten-9-il)-metanol
A uma suspensão de hidreto de alumínio de lítio (222 mg, 5,86mmols) em THF seco foi adicionada uma solução de éster de metila deácido 9-hexil-9H-xanteno-9-carboxílico (1,90 g, 5,86 mmols) emtetraidrofurano (10 mL) a temperatura ambiente. Depois de agitar durante1,5 horas, a mistura de reação foi extinguida com adição de Na2S04 10H2O(2 g) a 0°C. A mistura foi filtrada e lavada com etilacetato. O filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida para produzir o composto título como umóleo incolor que foi diretamente empregado e sem caracterização napróxima etapa.
E2. r9-(3-Etóxi-propil)-9H-xanten-9-ill-metanol
<formula>formula see original document page 93</formula>
O composto título foi analogamente preparado tal como descritopara (9-hexil-9H-xanten-9-il)-metanol empregando éster de metila de ácido9-(3-etóxi-propil)-9H-xanteno-9-carboxílico em vez de éster de metila deácido 9-hexil-9H-xanteno-9-carboxílico. HPLC (Condição-B) tR = 1,96 minuto;EM: 281 [M+H]+.
E3. 9-Azidometil-9-hexil-9H-xanteno
<formula>formula see original document page 93</formula>
A uma mistura de (9-hexil-9H-xanten-9-il)-metanol (1,60 g, 5,40mmols) e trifenil-fosfina (1,70 g, 6,48 mmols) em THF (20 ml_) foi adicionadoéster de dietila de ácido azodicarboxílico (40% em tolueno, 2,94 mL, 6,48mmols) a temperatura ambiente. Depois que a mistura foi agitada durante minutos, azida de difenilfosforila (1,78 g, 6,48 mmols) foi adicionado atemperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 24 horas, e em seguidaágua foi adicionada. O produto foi extraído com etilacetato e a camadaorgânica foi lavada com salmoura. Depois de seca sobre Na2S04 e filtrada,o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultado foipurificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato deetila/hexano = 1/1) para isolar o composto titulado que foi diretamenteempregado e sem caracterização na próxima etapa.E4. C-(9-Hexil-9H-xanten-9-il)-metilamina
<formula>formula see original document page 94</formula>
A uma solução de 9-azidometil-9-hexil-9H-xanteno (1,10 g, 3,42mmols) dissolvido em THF (20 ml_) foi adicionado trifenilfosfina (1,80 g, 6,85mmols) seguido por água (0,62 ml_). A mistura foi agitada a temperaturaambiente durante 16 horas. Depois de adicionar água, a mistura foi extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobreNa2S04, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foipurificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir ocomposto titulado. HPLC (condição-B) tR = 1,80 minuto; MS; 296 [M+H]+.
E5. C-r9-(3-Etóxi-propil)-9H-xanten-9-ill-metilamina
<formula>formula see original document page 94</formula>
O composto título foi analogamente preparado tal como descritopara C-(9-hexil-9H-xanten-9-il)-metilamina empregando [9-(3-etóxi-propil)-9H-xanten-9-il]-metanol em vez de C-(9-hexil-9H-xanten-9-il)-metilamina naetapa E3 e 9-azidometil-9-(3-etóxi-propil)-9H-xanteno em vez de 9-Azidometil-9-hexil-9H-xanteno na etapa E4. HPLC (Condição-B) tR = 1,56minutos, MS; 298 [M+H]+.
E6. C-í9-(2-Metóxi-etoximetil)-9H-xanten-9-ill-metilamina
<formula>formula see original document page 94</formula>
O composto título foi analogamente preparado tal como descritopara C-(9-hexil-9H-xanten-9-il)-metilamina empregando [9-(3-metóxi-etioximetil)-9H-xanten-9-il]-metanol em vez de C-(9-hexil-9H-xanten-9-il)-metilamina na etapa E3 e 9-azidometil-9-(2-metóxi-etoximetil)-9H-xantenoem vez de 9-azidometil-9-hexil-9H-xanteno na etapa E4. HPLC (Condição-B)tR = 1,65 minuto, EM: 300 [M+H]+.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 95</formula>
(Ra, Rb são de preferência como dedutível dos Exemplos
abaixo)
Exemplo 1: (9H-xanten-9-ilmetil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidin-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 95</formula>
Uma solução de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido(3R*,5S*)-(tolueno-4-sulfonilamino)-5-[(9H-xanten-9-ilmetil)-carbamoil]-piperidin-1-carboxílico em CH2Cl2/piperidina (14 mL) é agitada durante umahoras a temperatura ambiente. Depois da evaporação a vácuo, o resíduo épurificado através de cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH/NH3 50/6/1) paraproduzir o composto título como um sólido branco. EM: 492 [M+H]+, TLC Rf(CH2CI2/MeOH/NH3 50/6/1) = 0,33.
O material de partida é preparado como segue:
1.A. éster 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*.5R*)-5-amino-piperidin-1,3-dicarboxílico, hidrocloreto
A uma mistura de éster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido(3S*,5R*)-5-ferc-butoxicarbonilamino-piperidin-1,3-dicarboxílico(Intermediário 2) (4,7 g, 10,1 mmol) em dioxano (25 ml_), HCI (4 M em dioxano, 25 mL, 100 mmol) é adicionada e a mistura de reação é agitadadurante 16 horas a temperatura ambiente. Hexano (50 mL) é adicionado eos cristais são filtrados, lavados com hexano e secos a vácuo para produziro composto título como um sólido branco. EM: 367,4 [M+H]+; tR (HPLC,Nucleosil C18; 5 - 100% de CH3CN + 0,1% de TFA/H20 + 0,1% de TFA durante 8 minutos, fluxo 1,5 ml/min): 4,48 minutos.
1.B. Éster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidin-1.3-dicarboxílico
A uma mistura resfriada com gelo, agitada, de hidrocloreto deéster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-amino-piperidin-1,3-dicarboxílico (9,67 g, 24 mmol), K2C03 (4,98 g, 36 mmol em 50 mL de H20),KHC03 (3,6 g, 36 mmol em 36 mL de H20 e dioxano (85 mL), cloreto de 4-toluenossulfonila (5,03 g, 26,4 mmol) é adicionado em várias porções a umatemperatura de 0 - 5°C. A agitação é continuada a esta temperatura duranteuma hora. A mistura de reação é diluída com H20 e acidificada com HCI apH 2. A fase aquosa é extraída três vezes com acetato de etila. Depois delavar com salmoura, os extratos orgânicos combinados são secos (Na2S04)e o solvente é evaporado a vácuo para produzir o composto título como umsólido branco. EM: 521,1 [M-H]"; tR (HPLC, Waters Symmetry C18; 5 - 100%de CH3CN + 0,05% de TFA/H20 + 0,05% de TFA durante 6 minutos, fluxo 1,5 ml/min): 4,66 minutos.1.C. Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*,5S*)-(tolueno-4-sulfonilamino)-5-r(9H-xanten-9-ilmetil)-carbamoill-Piperidin-1-carboxílico
A uma solução resfriada com gelo, agitada, de éster de 1 -(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidin-1,3-dicarboxílico (300 mg, 0,576 mmol) em CH2CI2 (6 ml_), DIPEA (49,3 mL,0,288 mmol) é adicionado, seguido por HCTU (260 mg, 0,628 mmol) emCH3CN (6 mL). A mistura é agitada durante 15 minutos a 0°C. Depois daadição de C-(9H-xanten-9-il)-metilamina (121,7 mg, 0,576 mmol) agitação écontinuada durante uma hora a 0°C e em seguida durante 14 horas atemperatura ambiente. A suspensão é filtrada e o filtrado evaporado. Oresíduo desse modo obtido é distribuído entre solução de NaHC03 saturadae acetato de etila. A camada aquosa é extraída com acetato de etila. Ascamadas orgânicas combinadas são lavadas com HCI a 2N e salmoura,secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas. A cromatografia flash(CH2CI2/MeOH) produz o composto título como um sólido bege. TLC, Rf(CH2CI2/MeOH 9/1) = 0,35.
Exemplo 2: (9-Metil-9H-xanten-9-ilmetil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidin-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 97</formula>
O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 1 empregando C-(9-metil-9H-xanten-9-il)-metilamina em vez deC-(9H-xanten-9-il)-metilamina. EM: 506 [M+H]+TLC, Rf (CH2CI2/MeOH/NH3 50/6/1) = 0,53.Esquema 2
<formula>formula see original document page 98</formula>
(Ra, Rb são de preferência como dedutível dos Exemplos abaixo)
Procedimento geral. Esquema 2
A uma mistura resfriada com gelo, agitada, de éster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1,3-dicarboxílico (1 eq.) em CH2CI2, N-etildiisopropilamina (0,5 eq.) é adicionado,seguido através de hexafluorofosfato de 0-(1H-6-clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (1,09 eq.) em CH3CN. A mistura é agitada durante15 minutos a 0°C. Depois da adição da amina correspondente (1 eq.),agitação é continuada durante uma hora a 0°C e em seguida durante 14horas a temperatura ambiente. A mistura de reação é distribuída entresolução de NaHC03 saturada e acetato de etila. A camada aquosa éextraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas sãolavadas com HCI a 2N e salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas eevaporadas. Uma mistura do produto desse modo obtida e HCI (4 M emdioxano, -30 eq.) é agitado durante uma hora a temperatura ambiente. Amistura é evaporada até a secura. O produto restante é dissolvido empiridina e resfriado em um banho de Gelo. Depois da adição de 4-dimetilaminopiridina (0,3 eq.) e o cloreto de sulfonila correspondente (4 eq.),o banho de gelo é removido, e a mistura é agitada a temperatura ambientedurante 14 horas. A mistura de reação é diluída com H20 e acidificada comHCI a 1N para pH 2, e a camada aquosa é extraída três vezes com acetatode etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura,secas (Na2S04) e evaporadas para produzir o composto título como umsólido amorfo branco. O composto cru é agitado durante uma hora atemperatura ambiente com um solução preparada lentamente deCH2CI2/piperidina 4:1. A mistura de reação é evaporada a vácuo e o resíduopurificado através de cromatografia de HPLC preparativa (YMC-Pack ProC18 coluna, 150 mm x 30 mm, 5 pM; 10 - 100% de CH3CN + 0,1% deTFA/H20 + 0,1% de TFA, 20 minutos, fluxo 20 ml/min).
Exemplo 3: [9-(3-Metóxi-propil)-9H-xanten-9-ilmetill-amida de ácido(3S*,5R*)-5-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-piperidin-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 99</formula>
"Procedimento geral, Esquema 2" empregando-se C-[9-(3-metóxi-propil)-9H-xanten-9-il]-metilamina e cloreto de 3-clorobenzonossulfonila. EM: 585[M+H]+; TLC, Rf CH2CI2/MeOH/NH3 50/6/1) = 0,5.
Exemplo 4: í9-(4-Metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil1-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidin-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 99</formula>
O composto título é preparado como descrito abaixo"Procedimento geral, Esquema 2" empregando-se C-[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-il]-metilamina e cloreto de 4-toluenossulfonila. EM: [M+H]+ 587;
O composto título é preparado como descrito abaixoTLC, Rf CH2CI2/MeOH/NH3 50/6/1) = 0,57.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 100</formula>
(Ra, Rb são de preferência tal como dedutível dos Exemplosabaixo)
Procedimento geral. Esquema 3
A uma mistura resfriada com gelo, agitada, de éster de 1-(9H-fiuoren-9-iimetil) de ácido (3S*,5R*)-5-ferc-butoxicarbonilamino-piperidin-1,3-dicarboxílico (1 eq.) em CH2CI2, DIPEA (0,5 eq.) é adicionado, seguido porHCTU (1,09 eq.) em CH3CN. A mistura é agitada durante 15 minutos a 0°C.
Depois da adição da amina correspondente (1 eq.), agitação é continuadadurante uma hora a 0°C e em seguida durante 14 horas a temperaturaambiente. A mistura de reação é distribuída entre solução de NaHC03saturada e acetato de etila. A camada aquosa é extraída com acetato deetila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com HCI a 2N esalmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas. O produto dessemodo obtido é agitado em uma mistura de ÇH2CI2/piperidina 4:1 durante 1,5horas a temperatura ambiente. A mistura de reação é evaporada e o resíduopurificado através de cromatografia de HPLC preparativa (YMC-Pack ProC18 coluna, 150 mm x 30 mm, 5 uM; 10 - 100% de CH3CN + 0,1% de TFA/H20 + 0,1 % de TFA, 20 minutos, fluxo 20 ml/min).Exemplo 5: Ester de terc-butila de ácido ((3R*,5S*)-5-f(9H-xanten-9-ilmetiD-carbamoill-piperidin-3-il)-carbâmico
<formula>formula see original document page 101</formula>
O composto título é preparado tal como descrito abaixo "Procedimento geral, Esquema 3" empregando-se C-(9H-xanten-9-il)-metilamina. EM: 438 [M+H]+; TLC, Rf (CH2CI2/MeOH/NH3 50/6/1) = 0,38. Exemplo 6: Ester de terc-butila de ácido ((3R*,5S*')-5-r(9-fenetil-9H-xanten-9-ilmetil)-carbamoin-piperidin-3-il)-carbâmico, formiato
<formula>formula see original document page 101</formula>
O composto título é preparado tal como descrito abaixo "Procedimento geral, Esquema 3" empregando-se C-(9-fenetil-9H-xanten-9-10 il)-metilamina. EM: [M+H]+ 543; tR (HPLC, Nucleosil C18; 5 - 100% de CH3CN + 0,1% de TFA/H20 + 0,1% de TFA durante 8 minutos, fluxo 1,5 ml/min): 5,3 minutos.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 101</formula>
(Rb é de preferência tal como dedutível dos Exemplos abaixo)Exemplo 7: (9-fenetil-9H-xanten-9-ilmetil)-amida de ácido piperidin-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 102</formula>
O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 8 empregando C-(9-fen-etil-9H-xanten-9-il)-metilamina. EM: [M+H]+ 409; tR (HPLC, Nucleosil C18; 5 - 100% de CH3CN + 0,1% de TFA/H20 + 0,1 % de TFA durante 8 minutos, fluxo 1,5 ml/min): 5,04 minuto.
Exemplo 8: f9-(4-Metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-amida de ácido piperidin-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 102</formula>
A uma mistura de éster de terc-butila de ácido 3-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (260 mg, 0,5 mmol) em dioxano (3 ml_), HCI (4 M em dioxano, 1 ml_) é adicionado e a mistura de reação é agitada durante 3 horas a temperatura ambiente antes de ser tratada com NaHC03 sat. e extraída com diclorometano. A camada orgânica é seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo. MS (LC-MS): 409 [M+H]+; tR (HPLC, Nucleosil C18; 5 - 100% de CH3CN + 0,1% de TFA/H20 + 0,1% de TFA durante 8 minutos, fluxo 1,5 ml/min): 3,2 minutos.
O material de partida é preparado como segue:
Éster de terc-butila de ácido 3-íí9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
A uma mistura resfriada com gelo, agitada, de éster de 1-terc-butila de ácido piperidin-1,3-dicarboxílico (Aldrich, Buchs, Suíça) (231 mg, 1mmol) em CH2CI2 (1,5 ml_), hexafluorofosfato de 0-(1 H-6-clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (342 mg, 0,8 mmol) e depois de 5 minutos C-[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-il]-metilamina (200 mg, 0,67 mmol) e trietilamina (0,9 ml_) em CH3CN (1,5 ml_) é adicionado. A mistura de reação é agitada a temperatura ambiente durante a noite, antes de NaHCÜ3 sat. ser adicionado. A camada aquosa é extraída com diclorometano. A camada orgânica é seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que é purificado através de cromatografia flash em sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 1/1 a 0/1) para produzir o composto título como um sólido incolor. MS (LC-MS): 453 [M+H]+; TLC, Rf (hexano/acetato de etila 1/1) = 0,21.
Exemplo 9: (9-fenetil-9H-xanten-9-ilmetil)-piperidin-3-ilmetil-amina
<formula>formula see original document page 103</formula>
A uma mistura de éster de terc-butila de ácido 3-{[9-fenetil-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (280 mg, 0,5 mmol) em dioxano (3 mL) é adicionado HCI (4M em dioxano, 2 ml_) e a mistura de reação é agitada durante duas horas a 60°C antes de ser tratada com NaHC03 sat. e extraída com diclorometano. A camada orgânica é seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo incolor. MS (LC-MS): 413 [M+H]+; tR (HPLC, Nucleosil C18; 5 -100% de CH3CN + 0,1% de TFA/H20 + 0,1% de TFA durante 8 minutos, fluxo 1,5 ml/min): 4,4 minutos.
Os Materiais de partida são preparados como segue: A) Éster de terc-butila de ácido 3-(f9-fenetil-9H-xanten-9-ilmetil1-carbamoil)-piperidin-1 -carboxílico
Uma mistura de éster de terc-butila de ácido 3-formil-piperidin-1-carboxílico (130 mg, 0,6 mmol) (Arch Corperation, New Brunswick, E.U.A.),C-[9-fenetil-9H-xanten-9-il]-metilamina (283 mg, 0,9 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (330 mg, 1,5 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 mL) é agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura crua é purificada através de cromatografia flash em sílica-gel (eluente: acetato de cicloexano/etila 9/1 a 1/1) para produzir o composto título como um óleo incolor. MS (LC-MS): 514 [M+H]+; TLC, Rf (hexano/acetato de etila 1/1) = 0,5. B) C-(9-fenetil-9H-xanten-9-il)-metilamina
<formula>formula see original document page 104</formula>
O composto título é analogamente preparado tal como descrito para C-(9-metil-9H-xanten-9-il)-metilamina empregando-se brometo de 10 feniletila em vez de iodeto de metila na etapa B2. EM: 316 [M+H]+.
Esquema 5
Boc
<formula>formula see original document page 104</formula>
(Rb, Rc são de preferência tal como dedutível dos Exemplosabaixo)Exemplo 10: (10-Metil-5H-dibenzofa,dlcicloepten-5-ilmetil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidin-3-carboxílico, trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 105</formula>
5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidin-1,3-dicarboxílico obtida como descrita abaixo (40 mg, 0,1 mmol) é dissolvida em piridina (0,5 ml_). A solução é resfriada a 2°C, é tratada com hexafluorofosfato de 0-(1H-6-clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio e é agitada a 2°C durante uma horas. A mistura resultante é adicionada a uma solução pré-resfriada de C-(10-metil-5-H-dibenzo[a,d]cicloepten-5-il)-metilamina (veja por exemplo CH478754) (23,5 mg, 0,1 mmol) em piridina (0,4 ml_). A mistura de reação é agitada a 4°C durante 14 horas, evaporada em uma corrente de ar, e o resíduo é em seguida evaporado duas vezes depois da adição de CH2CI2. O produto cru é dissolvido em CH2CI2 (2 mL) e colocado em um cartucho de HM-N Isolute® de 3 ml_ (Argonaut Technologies, Inc., Mid Glamorgan, U.K.)pré-tratado com uma solução de K2C03 aquosa a 10% (2 mL). O composto é eluído com CH2CI2 (2x6 mL). A camada orgânica é evaporada e seca a temperatura ambiente. Uma solução de CH2Cl2/ácido trifluoroacético (1:1) é adicionada ao resíduo, a mistura é agitada durante uma hora a temperatura ambiente e evaporada. O resíduo é purificado através de HPLC preparativa(YMC-Pack Pro C18 coluna, 150 mm x 30 mm, 5 uM; 10 - 100% de CH3CN +. 0,1% de TFA/H2O + 0,1% de TFA, 20 minutos, fluxo 20 ml/min) para produzir o composto título. MS (LC-MS): 516,5 [M+H]+. tR (HPLC, Nucleosil C18; 5 - 100% de CH3CN + 0,1% de TFA/H20 + 0,1% de TFA durante 8 minutos, fluxo 1,5 ml/min): 5,51 minutos.
O material de partida é preparado como segue:
A) Ester de 1-terc-butila de ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno-4-sulfonilamino)-
Uma parte pequena de éster de 1-terc-butila de ácido (3S*,5R*)-piperidin-1,3-dicarboxílico
Uma mistura de éster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidin-1,3-dicarboxílico (11 g, 21,1 mmol), piperidina (62,6 ml_, 633 mmol) e CH2CI2 (170 mL) é agitado durante 5 uma hora a temperatura ambiente. A solução é evaporada e o resíduo é distribuído entre CH2CI2 e solução de KHC03 aquosa a 10%. Depois da separação, a camada aquosa é lavada uma segunda vez com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas são extraída com solução de KHCO3 a 10%. Quantidade total de solução de KHC03: 170 ml (solução a 10%). Assoluções aquosas combinadas são tratadas com dioxano (170 mL) e dicarbonate de di-íerc-butila (27,3 mL, 120 mmol), e a mistura resultante é agitada durante 16 horas a temperatura ambiente. Depois da adição de solução de K2C03 (10%, 50 mL), a mistura é lavada duas vezes com éter de metila de terc-butila. A camada aquosa é acidificada lentamente para pH 2 com uma solução de NaHS04 a 10%. A camada aquosa é extraída três vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com H20, secas (Na2S04) e evaporadas para produzir o composto título como um sólido amorfo. MS (LC-MS): 299 [M+H-C5H802], 343 [M+H-C4H8]; tR (HPLC, Symmetry C18 (3 x 150 mm); 5 - 100% de CH3CN + 0,05% de TFA/H20 + 0,05% de TFA durante 6 minutos, fluxo 1,5 ml/min): 3,99 minutos.
Exemplo 11: r2-(3-cloro-10.11-diidro-dibenzofb.flazepin-5-il)-etin-amida deácido_(3S*.5R*)-5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidin-3-carboxílico,trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 106</formula>
O composto título é analogamente preparado tal como descritono Exemplo 10 empregando 2-(3-cloro-10,11-diidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-etilamina (veja por exemplo Bickel, M.H., Brodie B.B., Intern. J. Neuropharmacol. (1964), 3, 611-21) em vez de 10-aminometil-9,10-diidro-9,10-etano-antracen-11-ona. MS (LC-MS): 553,5/555,2 [M+H]+; tR (HPLC, Symmetry C18; 5 - 100% de CH3CN + 0,05% de TFA/H20 + 0,05% de TFA durante 6 minutos, fluxo 1,5 ml/min): 3,79 minutos.
Exemplo 12: (10,11-Diidro-5H-dibenzora,d1cicloepten-5-ilmetil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidin-3-carboxílico, trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 107</formula>
O composto título é analogamente preparado tal como descritono Exemplo 10 empregando C-(10,11-diidro-5H-dibenzo[a,d]cicloepten-5-il)-metilamina (veja por exemplo Humber, L.G., Davis, M.A.; Fr. (1967), FR 1491687) em vez de 10-aminometil-9,10-diidro-9,10-etano-antracen-11-ona. MS (LC-MS): 504,6 [M+H]+; tR (HPLC, Nucleosil C18; 5 - 100% de CH3CN +0,1% de TFA/H20 + 0,1% de TFA durante 8 minutos, fluxo 1,5 ml/min): 5,25 minutos.Exemplo 13: f3-(10,11-Diidro-dibenzorb,flazepin-5-il)-2-hidróxi-propin-metil-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidin-3-carboxílico, trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 108</formula>
O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 10 empregando 1 -(10,11-diidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-3-metilamino-propan-2-ol (veja por exemplo EP 0 107 134) em vez de 10-aminometil-9,10-diidro-9,10-etano-antracen-11-ona. MS (LC-MS): 563,6 [M+H]+; tR (HPLC, Nucleosil C18; 5 -100% de CH3CN + 0,1% de TFA/H20 + 0,1% de TFA durante 8 minutos, fluxo 1,5 ml/min): 5,48 e 5,53 minutos (diastereômeros).
Exemplo 14: (6,11-diidro-5H-dibenzorb.e1azepin-6-ilmetil)-metil-amida deácido_(3S*,5R*)-5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidin-3-carboxílico,trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 108</formula>
O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 10 empregando (6,11-diidro-5H-dibenzo[b,e]azepin-6-ilmetil)-metil-amina (veja por exemplo Van der Burg, W., J., Bonta, I. L, Delobelle, J., Ramon, C, Vargaftig, B.; J. Med. Chem. (1970), 13, 35-9) em vez de 10-aminometil-9,10-diidro-9,10-etano-antracen-11-ona. MS (LC-MS): 519,1[M+H]+; tn (HPLC, Nucleosil C18; 5 -100% de CH3CN + 0,1% de TFA/H20 + 0,1% de TFA durante 8 minutos, fluxo 1,5 ml/min): 5,24 e 5,34 minutos (diastereômeros).
Esquema 6
<formula>formula see original document page 109</formula>
(Ra, Rb são de preferência tal como dedutível dos Exemplos abaixo)
Procedimento geral, Esquema 6
A uma mistura resfriada com gelo, agitada, de éster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S,5R)-5-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1,3-dicarboxílico (1 eq.) em CH2CI2, N-etildiisopropilamina (0,5 eq.) é adicionado, seguido através de hexafluorofosfato de 0-(1H-6-clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (1,09 eq.) em CH3CN. A mistura é agitada durante 15 minutos a 0°C. Depois da adição da amina correspondente (1 eq.), agitação é continuada durante uma hora a 0°C e em seguida durante 14 horas a temperatura ambiente. A mistura de reação é distribuída entre solução de NaHC03 saturada e acetato de etila. A camada aquosa é extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com HCI a 2N e salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas. Uma mistura do produto dessemodo obtida e HCI (4 M em dioxano, -30 eq.) é agitada durante uma hora a temperatura ambiente. A mistura é evaporada até a secura. O produto restante é dissolvido em piridina e resfriado em um banho de gelo. Depois da adição de 4-dimetilaminopiridina (0,3 eq.) e o cloreto de sulfonila correspondente (4 eq.), o banho de gelo é removido, e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reação é diluída com H20 e acidificada com HCI a 1N para pH 2, e a camada aquosa é extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, seca (Na2S04) e evaporada para produzir o composto título como um sólido amorfo branco. A uma solução do composto cru em THF, resina de N-(2-mercaptoetil)aminometil-PS (6,3 eq.) e DBU (0,5 eq.) são adicionados. Após agitação a temperatura ambiente durante duas horas a resina é removida por filtragem. O filtrado é evaporado a vácuo e o resíduo é purificado através de cromatografia de HPLC preparativa (coluna XTerra Prep MS C18, 100 mm x 30 mm, 5 uM; 5 . 100% de CH3CN + 0,1% de TFA/H20 + 0,1% de TFA, 32 minutos, taxa de fluxo 30 ml/min).
Exemplo 15: r9-(3-Metóxi-propil)-9H-xanten-9-ilmetil1-amida de ácido(3S,5R)-5-(tolueno-3-sulfonilamino)-piperidin-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 110</formula>
"Procedimento geral, Esquema 6" empregando-se cloreto de C-[9-(3-metóxi-propil)-9H-xanten-9-il]-metilamina e 3-metila-benzenossulfonila. EM: 578 [M+H]+; HPLC (Condição-B) tR =2,35 minutos.
Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S.5R)-3-{r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-5-(tolueno-2-sulfonilamino)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 110</formula>
O composto título é preparado tal como descrito sobO composto título é sintetizado por condensação de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (102 mg, 0,15 mmol) e cloreto de a-toluenossulfonila (26 uL, 0,18 mmol) analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema Z". Material amorfo branco; ES-EM: M+H = 800; HPLC (Condição-A): tR = 4,84 minutos. Éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S,5R)-3-(f9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-5-fenilmetanossulfonilamino-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 111</formula>
O composto título é sintetizado por condensação de éster de
9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (102 mg, 0,15 mmol) e cloreto de a-toluenossulfonila (34 mg, 0,18 mmol) analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema Z". Material amorfo branco;ES-EM: M+H = 800; HPLC (Condição-A): tR = 4,72 minutos.
Éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S,5R)-3-(f9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-5-(2-trifluorometóxi-benzenossulfonilamino)-piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 111</formula>
O composto título é sintetizado por condensação de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (102 mg, 0,15 mmol) e cloreto de benzenossulfonila de 2-(trifluorometil) (47 mg, 0,18 mmol) analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema Z".Material amorfo branco; ES-EM: M+H = 870; HPLC (Condição-A): tR = 4,92 minutos.
Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R.5S)-3-metanossulfonilamino-5-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 112</formula>
O composto título é sintetizado por condensação de éster de9H-fluoren-9-iímetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (102 mg, 0,15 mmol) e cloreto de metanossulfonila (14 uL, 0,18 mmol) analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema Z". Material amorfo branco; ES-EM: M+H = 724; HPLC (Condição-A): tR = 4,32 minutos.
Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido de (3R.5S)-3-ciclopropanossulfonilamino-5-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 112</formula>
O composto título é sintetizado por condensação de éster de9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (102 mg, 0,15 mmol) e cloreto de ciclopropanossulfonila (18 uL, 0,18 mmol) analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema Z". Material amorfo branco; ES-EM: M+H = 750; HPLC (Condição-A): tR = 4,45 minutos.Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-(3,4-dimetóxi-benzenossulfonilamino)-5-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil1-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 113</formula>
O composto título é sintetizado por condensação de éster de9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (102 mg, 0,15 mmol) e cloreto de 3,4-dimetoxibenzenossulfonila (43 mg, 0,18 mmol) analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema Z". Material amorfo branco; ES-EM: M+H = 846; HPLC (Condição-A): tR = 4,55 minutos.
Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S,5R)-3-{í9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-5-(2,2,2-triflúor-etanossulfonilamino)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 113</formula>
O composto título é sintetizado por condensação de éster de9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-15 xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (102 mg, 0,15 mmol) e cloreto de 2,2,2-trifluoroetanossulfonila (20 uL, 0,18 mmol) analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema Z". Material amorfo branco; ES-EM: M+H = 792; HPLC (Condição-A): tR = 4,62 minutos.Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-(4-ciano-benzenossulfonilamino)-5-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 114</formula>
O composto título é sintetizado por condensação de éster de9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (102 mg, 0,15 mmol) e cloreto de 4-cianobenzenossulfonila (36 mg, 0,18 mmol) analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema Z". Material amorfo branco; ES-EM: M+H = 811; HPLC (Condição-A): tR = 4,60 minutos.
Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S,5R)-3-(r9-(4-metóxi-butin-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-5-(2,4,6-trimetil-benzenossulfonilamino)-piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 114</formula>
O composto título é sintetizado por condensação de éster de9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-15 xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (102 mg, 0,15 mmol) e cloreto de 2-mesitilenossulfonjla (39 mg, 0,18 mmol) analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema Z" material amorfo Branco; ES-EM: M+H = 828; HPLC (Condição-B): tR = 2,46 minutos.Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-(4-flúor-benzenossulfonilamino)-5-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 115</formula>
O composto título é sintetizado por condensação de éster de9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (102 mg, 0,15 mmol) ecloreto de 4-fluorobenzenossulfonila (35 mg, 0,18 mmol) analogamente paraa preparação de "procedimento geral, esquema Z". Material amorfo branco;ES-EM: M+H = 804; HPLC (Condição-B): tR = 2,40 minutos.
Éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-(2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfonilamino)-5-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 115</formula>
O composto título é sintetizado por condensação de éster de9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (102 mg, 0,15 mmol) ecloreto de 2,5-dimetil-3-tiofenossulfonila (38 mg, 0,18 mmol) analogamentepara a preparação de "procedimento geral, esquema Z". Material amorfobranco; ES-EM: M+H = 820; HPLC (Condição-B): tR = 2,47 minutos.Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S.5R)-3-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-5-(piridina-2-sulfonilamino)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 116</formula>
O composto título é sintetizado por condensação de éster de
9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (102 mg, 0,15 mmol) ecloreto de 2-piridinassulfonila (39 mg, 0,18 mmol) analogamente para apreparação de "procedimento geral, esquema Z". Material amorfo branco;ES-EM: M+H = 787; HPLC (Condição-B): tR = 2,18 minutos.
Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-(4-hidróxi-3-metóxi-benzenossulfonilamino)-5-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 115</formula>
A uma solução agitada de cloreto de 4-hidróxi-3-metoxibenzenossulfonila (134 mg, 0,6 mmol) em CH2CI2, acetamida de A/,0- bis(trimetilsilil) (161 uL, 0,66 mmol) é adicionado a temperatura ambiente eagitado durante 0,5 horas sob N2. Depois que a mistura é resfriada até 0°C,éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (341 mg, 0,5mmol) e Et3N (139 uL, 1,0 mmol) é adicionado, e a reação é agitada durante 12 horas. A mistura é diluída com solução de NaHC03 saturada, e a camadaaquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas sãolavadas com salmoura, secas (Na2S04), filtradas através de sílica gel, eevaporadas para produzir o composto título como um pó branco; ES-EM:M+H = 832; HPLC (Condição-A): tR = 4,35 minutos.Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-f4-(2-Dimetilamino-etóxi)-3-metóxi-benzenossulfonilaminol-5-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilrnetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 117</formula>
A uma solução de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido(3R,5S)-3-(4-hidróxi-3-metóxi-benzenossulfonilamino)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (92 mg, 0,11 mmol),etanol de 2-(dimetilamino) (14 uL, 0,13 mmol) e PPh3 (58 mg, 0,22 mmol) éadicionado. Depois de resfriar até 0°C, DEAD (26 uL, 0,17 mmol) éadicionado. A mistura de reação é deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada durante 2,5 horas. A mistura é diluída com H20, e a camadaaquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas sãolavadas com salmoura, são secas sobre Na2S04, filtradas através de sílicagel, e são evaporadas para produzir o composto título; ES-EM: M+H = 903;HPLC (Condição-A): tR = 3,63 minutos.
Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-r4-(3-hidróxi-propóxi)-3-metóxi-benzenossulfonilaminol-5-{í9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 117</formula>
A uma solução de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido(3R,5S)-3-(4-hidróxi-3-metóxi-benzenossulfonilamino)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (92 mg, 0,11 mmol)em DMF (2 ml_), 3-bromopropanol (13 uL, 0,144 mmol) e K2C03 (50 mg,0,36 mmol) são adicionados a temperatura ambiente. Depois de agitardurante 3,5 horas, a mistura de reação é diluída com H20 e extraída comEtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas sobreNa2S04. A concentração sob pressão reduzida e filtragem através de sílica-gel produz o composto título; ES-EM: M+H = 768; HPLC (Condição-A): tR =3,72 minutos.
Ester de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-(4-metanossulfoniloximetil-benzenossulfonilamino)-5-{r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil1-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 118</formula>
A uma solução resfriada com gelo, agitada, de éster de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-(4-hidroximetil-benzenossulfonilamino)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico (230 mg,0,33 mmol) em CH2CI2 (5 ml_), Et3N (69 uL, 0,4 mmol) é adicionado, seguidoatravés de cloreto de metanossulfonila (31 uL, 0,4 mmol). Depois de agitar atemperatura durante 4 horas sob N2, a mistura de reação é diluída comsolução de NaHC03 saturada, e a camada aquosa é extraída com EtOAc.As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas(Na2S04), filtradas, e evaporadas para produzir o composto título como umsólido amorfo branco. O produto cru é empregado sem purificação; ES-EM:M+H = 772; HPLC (Condição-A): tR = 4,00 minutos.
Ester de terc-butila de ácido (3R.5S)-3-(4-hidroximetil-benzenossulfonilamino)-5-(í9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 118</formula>
A uma solução resfriada com gelo, agitada de material cru, ésterde 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-(4-carbóxi-benzenossulfonil-amino)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico em MeOH (5 ml_), NaBH4 (19 mg, 0,5 mmol) é adicionado.Depois de agitar durante uma hora, a mistura de reação é diluída com H2O,e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicascombinadas são lavadas com salmoura, secas (Na2S04), filtradas, eevaporadas para produzir o composto título como um pó branco. O produtocru é empregado sem purificação; ES-EM: M+H = 694; HPLC (Condição-A):tR = 3,72 minutos.
Ester de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-(4-formil-benzenossulfonilamino)-5-(í9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 119</formula>
A uma solução de [9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-amida de ácido (3S,5R)-5-(4-formil-benzenossulfonilamino)-piperidin-3-carboxílicoem THF (5 ml_), Boc2Q (19 mg, 0,5 mmol) e Et3N (70 uL, 0,5 mmol) sãoadicionados, e a mistura de reação resultante é agitada sob N2 atemperatura ambiente durante duas horas. Após adição de H20, a misturade reação é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas sãolavadas com salmoura, secas (Na2S04). A concentração sob pressãoreduzida e cromatografia flash em sílica-gel produzem o composto títulocomo incolor amorfo; ES-EM: M+H = 692; HPLC (Condição-A): tR = 4,05minutos.
f9-(4-Metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-amida de ácido (3S,5R)-5-(4-formil-benzenossulfonilamino)-piperidin-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 119</formula>
O composto título é sintetizado por remoção de grupo de Fmocde éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-(4-formil-benzenossulfonilamino)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico analogamente para a preparação de"procedimento geral, esquema Z"; ES-EM: M+H = 592; HPLC (Condição-A):tR = 2,85 minutos.
Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-(4-formil-benzenossulfonilamino)-5-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill- carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 120</formula>
O composto título é sintetizado por condensação de éster de9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (341 mg, 0,5 mmol) comcloreto de 4-formilbenzenossulfonila (123 mg, 0,6 mmol) analogamente para10 a preparação do procedimento geral Z. Material amorfo branco; ES-EM:M+H = 814; HPLC (Condição-A): tR = 4,57 minutos.
Éster de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-r4-(3-dimetilamino-propil)-benzenossulfonilaminol-5-([9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 120</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-[4-(3-metanossulfonilóxi-propil)-benzenossulfonilamino]-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (110 mg, 0,14 mmol),solução a 2 M de dimetilamina em THF (5 ml_) é adicionada a temperaturaambiente. Depois de agitar durante a noite, a mistura de reação é diluída com H20 e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas sãolavadas com H20 e secas sobre Na2S04, e concentradas sob pressãoreduzida. O resíduo orgânico combinado é purificado através decromatografia de coluna para produzir o composto título; ES-EM: M+H =749; HPLC (Condição-A): tR = 3,30 minutos.Ester de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-r4-(3-metanossulfonilóxi-propil)-benzenossulfonilaminol-5-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 121</formula>
O composto título é sintetizado por metanossulfonilação de ésterde terc-butila de ácido (3R,5S)-3-[4-(3-hidróxi-propil)-benzenossulfonilamino]-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (328 mg, 0,45 mmol) analogamente para apreparação de éster de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-(4-metanossulfoniloximetil-benzenossulfonilamino)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico. Pó branco; ES-EM: M+H= 800; HPLC (Condição-A): tR = 4,09 minutos.
Éster de terc-butila de ácido (3R.5S)-3-í4-(3-hidróxi-propiD-benzenossulfonilaminol-5-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 121</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-[4-(2-carbóxi-etil)-benzenossulfonilamino]-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (100 mg, 0,14 mmol) em THF (3,0ml_), Et3N (0,023 mL, 0,16 mmol) e cloroformiato de isobutila (0,02 ml_, 0,15mmol) são adicionados a 0°C. Depois de agitar durante 0,5 horas à mesmatemperatura, o precipitado resultante é filtrado e o filtrado é concentrado. Oresíduo é dissolvido em THF (3 mL), LIBH4 (3 mg, 0,14 mmol) é adicionadoa temperatura ambiente. Depois de agitar durante 1,5 horas, a reação éextinguida com H20. A mistura resultante é extraída com EtOAc, lavada comsalmoura, seca (Na2S04), e concentrada. A purificação através decromatografia de coluna em sílica-gel produz o composto título; M+H = 716;HPLC (Condição-A): tR = 4,99 minutos.
Ester de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-r4-(2-carbóxi-etil)-benzenossulfonilaminol-5-(f9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)- piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 122</formula>
A uma solução de produto cru de éster de terc-butila de ácido(3S,5R)-3-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-5-[4-(2-metoxicarbonil-etil)-benzenossulfonilamino]-piperidin-1 -carboxílico emMeOH/H20/1,4-dioxano (4,0 ml_ /4,0 mL /2,0 ml_), LIOH (0,072 mg, 3,0mmol) é adicionado a temperatura ambiente. Depois de agitar durante 4,0horas, a mistura de reação é extinguida com HCI aq. a 1 N e extraída comEtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas sobreNa2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo orgânicocombinado é purificado através de cromatografia de coluna para produzir ocomposto título; ES-EM: M+H = 736; HPLC (Condição-A): tR = 3,77 minutos.
Éster de terc-butila de ácido (3S.5R)-3-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-5-[4-(2-metoxicarbonil-etil)-benzenossulfonilaminol-piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 122</formula>
O composto título é sintetizado por proteção de Boc de éster de metila de ácido 3-[4-((3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-3-ilsulfamoil)-fenil]-propiônico empregando Boc20 (1,2eq.) e Et3N (2,4 eq.). Material amorfo branco; ES-EM: M+H = 750; HPLC(Condição-A): tR = 4,17 minutos.Ester de metila de ácido 3-r4-((3R.5S)-5-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-piperidin-3-ilsulfamoil)-fenin-propiônico
<formula>formula see original document page 123</formula>
O composto título é sintetizado por remoção de grupo de Fmocde éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S,5R)-3-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-5-[4-(2-metoxicarbonil-etil)-benzenossulfonil-amino]-piperidin-1-carboxílico analogamente para a preparação de"procedimento geral, esquema Z". O material foi empregado para próximaetapa sem purificação adicional.
Éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S,5R)-3-(f9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-5-í4-(2-metóxi-carbonil-etil)-benzenossulfonilaminol-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 123</formula>
O composto título é sintetizado por condensação de éster de9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (410 mg, 0,6 mmol) epropionate de fenila de 3-(4-clorossulfonil) de metila (174 mg, 0,66 mmol)analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema Z".Material amorfo branco; ES-EM: M+H = 872; HPLC (Condição-A): tR = 4,65minutos.Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R.5S)-3-(4-isopropil-benzenossulfonilamino)-54r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil1-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 124</formula>
O composto título é sintetizado através de sulfonilação de ésterde 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (100 mg, 0,15 mmol) ecloreto de benzenossufonila de 4-isopropila (31,5 uL, 0,18 mmol)analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema Z".Material amorfo branco ES-EM: M+H = 828; HPLC (Condição-A): tR =5,14minutos.
Éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-(4-isopropóxi-benzenossulfonilamino)-5-|[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil1-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 124</formula>
O composto título é sintetizado por sulfonilação de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (107,6 mg, 0,16 mmol) e cloretode benzenossufonila de 4-isopropóxi (37,5 mg, 0,16 mmol) analogamentepara a preparação de "procedimento geral, esquema Z". Material amorfobranco material amorfo Branco; ES-EM: M+H = 844; HPLC (Condição-B): tR =2,32 minutos.Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-(4-metóxi-benzenossulfonilamino)-5-(f9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil1-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 125</formula>
O composto título é sintetizado por sulfonilação de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (103,5 mg, 0,15 mmol) e cloretode benzenossufonila de 4-metóxi (36,3 mg, 0,18 mmol) analogamente paraa preparação de "procedimento geral, esquema Z". Material amorfo branco;ES-EM: M+H = 816; HPLC (Condição-A): tR =4,67 minutos.
Exemplo 16
Esquema Y
Procedimento geral, Esquema Y
A uma solução resfriada com gelo, agitada, de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten- 9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico em CH2CI2, Et3N (2,5 eq) éadicionado, seguido pelo cloreto ácido correspondente (1,1 eq). Depois deagitar à temperatura sob N2, a mistura de reação é diluída com solução deNaHC03 saturada, e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadasorgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas (Na2S04), filtradas, e evaporadas para produzir o composto título como um sólido amorfobranco. O produto cru é empregado sem purificação.Esquema X
<formula>formula see original document page 126</formula>
Procedimento geral, Esquema X
A uma solução resfriada com gelo, agitada, de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico em DMF, Et3N (1,1 eq) e o ácidocarboxílico correspondente (1,1 eq) são adicionados, seguido por EDCI (1,5eq) e HOAt (1,5 eq). Depois de agitar a 0°C a temperatura ambiente sob N2durante a noite, a mistura de reação é diluída com solução de NaHC03saturada, e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicascombinadas são lavadas com salmoura, secas (Na2S04), filtradas, eevaporadas para produzir o composto título como um branco amorfo.Éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S,5R)-3-{r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-5-f2-(4-metóxi-fenil)-acetilaminol-piperidin-1-carboxílico.
<formula>formula see original document page 126</formula>
O composto título é sintetizado por condensação de éster de9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (96 mg, 0,14 mmol) ecloreto de 4-metoxifenilacetila (0,024 ml_, 0,15 mmol) analogamente para apreparação de "procedimento geral, esquema Y". Pó branco; ES-EM: M+H =794; HPLC (Condição-A): tR = 4,57 minutos.Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S,5R)-3-(f9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoilV5-(3-metil-butirilam
<formula>formula see original document page 127/formula>
O composto título é sintetizado por condensação de éster de9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (96 mg, 0,14 mmol) ecloreto de isovalerila (0,019 ml_, 0,15 mmol) analogamente para apreparação de "procedimento geral, esquema Y". Pó branco; ES-EM: M+H =730; HPLC (Condição-A): tR = 4,59 minutos.
Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-(etil-fenilacetil-amino)-5-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 127/formula>
O composto título é sintetizado por condensação de éster de9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-etilamino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (100 mg, 0,15 mmol) ecloreto de fenilacetila (0,024 ml_, 0,18 mmol) analogamente para a15 preparação de "procedimento geral, esquema Y". Pó branco; ES-EM: M+H =792; HPLC (Condição-A): tR = 4,90 minutos.
Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-etilamino-5-{r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 127/formula>
A uma mistura de éster 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (205 mg, 0,3 mmol) e boroidreto de sodiociano (20 mg, 0,3mmol) em THF (3,0 ml_), acetaldeído (120 ml_, 2,0 mmol) é adicionadolentamente em gotas a temperatura ambiente. Depois de agitar durante 3horas, a solução de reação é diluída com H20, extraída com EtOAc, lavadacom salmoura, seca (Na2S04), e concentrada. A purificação através decromatografia de coluna em sílica-gel produz o composto título; M+H = 674;HPLC (Condição-A): tR = 3,70 minutos.
Ester de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-dietilamino-5-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil1-carbamoil|-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 128</formula>
O composto titulado é sintetizado por aminação redutiva deéster de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-etilamino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico e acetaldeídoempregando analogamente boroidreto de sodiociano para a preparação doprocedimento acima. Pó branco; ES-EM: M+H = 674; HPLC (Condição): tR =3,79 min
Éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S,5R)-3-(f9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil1-carbamoil)-5-(2-p-tolil-acetilamino)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 128</formula>
O composto título é sintetizado por condensação de éster de9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (100 mg, 0,15 mmol) eácido acético de p-tolila (26,4 mg, 0,18 mmol) analogamente para apreparação de "procedimento geral, esquema X". Material amorfo branco;ES-EM: M+H = 778; HPLC (Condição-A): tR =4,78 minutos.Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S,5R)-3-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil1-carbamoil)-5-fenilacetilamino-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 33</formula>
O composto título é sintetizado por condensação de éster de9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (100 mg, 0,15 mmol) ecloreto de acetila de fenila (21,5 ul_, 0,16 mmol) analogamente para apreparação de "procedimento geral, esquema Y". Material amorfo branco;ES-EM: M+H = 764; HPLC (Condição-B): tR =2,34 minutos.
Ester de terc-butila de ácido (3R. 5S)-3-(etil-metanossulfonil-amino)-5-(í9-(4- metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil}piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 33</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-metanossulfonilamino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-99H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (100 mg, 0,17 mmol) em DMF (1,0 ml_), Etl (0,08 ml_,0,97 mmol) e K2C03 (134 mg, 0,97 mmol) são adicionados a temperaturaambiente. Depois de agitar durante 3 horas a 409C, a solução de reação épurificada através de cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir ocomposto titulado; M+H = 630; HPLC (Condição-A): tR = 4,05 minutos.Ester de terc-butila de ácido (3R. 5S)-3-(metil-metanossulfonil-amino)-5-(f9-(4-metóxi-butil)-99H-xanten -9-ilmetill-carbamoil)piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 130</formula>
O composto titulado é sintetizado através de metilação de ésterde terc-butila de ácido (3R,5S)-3-metanossulfonilamino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-99H-xanten -9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (100 mg, 0,17mmol) por Mel (0,05 ml_, 0,83 mmol) analogamente para a preparação de'procedimento acima'; M+H = 616; HPLC (Condição-A): tR = 3,92 minutos.
Ester de terc-butila de ácido (3R.5S)-3-(acetil-etil-amino)-5-(f9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 310</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster deterc-butila de ácido (3R,5S)-3-etilamino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (55 mg, 0,1 mmol) e cloreto deacetila (0,008 mL, 0,11 mmol) analogamente para a preparação de 'oprocedimento geral-Y'. Material amorfo branco; ES-EM: M+H = 594; HPLC(Condição-A): tR = 3,79 minutos.
Ester de terc-butila de ácido (3R.5S)-3-retil-(2-piridin-4-il-acetil)-amino1-5-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten -9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 310</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster deterc-butila de ácido (3R,5S)-3-etilamino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-pipertdin-1 -carboxílico (55 mg, 0,1 mmol) e hidrocloreto deácido 4-piridilacético (21 mg, 0,12 mmol) empregando-se EfeN (0,017 ml_, 0,12mmol) analogamente para a preparação do procedimento geral-Y. Materialamorfo branco; ES-EM: M+H = 671; HPLC (Condição-A): tR = 3,20 minutos.
Ester de terc-butila de ácido (3R.5S)-3-retil-(tetraidro-Diran-4-iloxicarboniD-amino1-5-(f9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 33</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster deterc-butila de ácido (3R,5S)-3-etilamino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (90 mg, 0,17 mmol) e éster detetraidropiran-4-ila de ácido clorofórmico (41 mg, 0,25 mmol) analogamentepara a preparação do procedimento geral-Y. Material amorfo branco; ES-EM: M+H = 680; HPLC (Condição-A): tR = 4,24 minutos.
Mistura de partes iguais de éster de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-(etil-r(R)-1-(tetraidro-furan-2-il)metóxi-carbonin-amino)-5-(f9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico e éster de terc-butila deácido (3R,5S)-3-(etil-r(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metoxicarbonin-amino)-5-ir9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 33</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster deterc-butila de ácido (3R,5S)-3-etilamino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (90 mg, 0,17 mmol) e cloroformiatode tetraidrofurfurila (41 mg, 0,25 mmol) analogamente para a preparação doprocedimento geral-Y. Material amorfo branco; ES-EM: M+H = 680; HPLC(Condição-A): tR = 4,30 minutos.Ester de terc-butila de ácido (3S,5R)-3-(f9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-5-rpropil-(2-piridin-4-il-acetil)-amino1-Diperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 132</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster deterc-butila de ácido (3S,5R)-3-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-5-propilamino-piperidin-1-carboxílico (80 mg, 0,14 mmol) ehidrocloreto de ácido 4-piridilacético (30 mg, 0,17 mmol) analogamente paraa preparação do procedimento geral-Y. O produto cru é empregado sempurificação.
Ester de terc-butila de ácido (3S.5R)-3-U9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-5-propilamino-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 132</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S,5R)-3-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-5-(2-nitro-benzenossulfonilamino)-piperidin-1-carboxílico (100 mg, 0,14 mmol) emDMF (2 ml_), 1-bromopropano (13 uL, 0,21 mmol) e K2C03 (58 mg, 0,42mmol) são adicionados a temperatura ambiente. Depois de agitar a 50°Cdurante a noite, a mistura de reação é diluída com H20 e extraída comEtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas sobreNa2S04. A concentração sob pressão reduzida e filtragem através de sílica-gel produzem o produto cru. A uma solução do produto cru em DMF (2 ml_),ácido tioglicólico (20 uL, 0,28 mmol) e LIOH (14 mg, 0,56 mmol) éadicionado a temperatura ambiente. Depois de agitar durante 4 horas, amistura de reação é diluída com H20 e extraída com EtOAc. As fasesorgânicas combinadas são lavadas com H20, secas sobre Na2S04, econcentradas sob pressão reduzida e purificadas com sílica-gel paraproduzir o composto titulado; ES-EM: M+H = 566; HPLC (Condição-A): tR =3,38 minutos
Ester de terc-butila de ácido (3S,5R)-3-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-5-(2-nitro-benzeno-sulfonilamino)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 133</formula>
A uma solução de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido(3S,5R)-3-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-5-(2-nitro-benzenossulfonilamino)-piperidin-1-carboxílico (1,2 g, 1,46 mmol) em DMF(10 ml_), KF (420 mg, 7,3 mmols), Et3N (0,41 mL, 2,9 mmols), e Boc20 (410mg, 1,9 mmol) são adicionados a temperatura ambiente. Depois de agitardurante 2,5 horas a temperatura ambiente, a mistura de reação é diluídacom H20 e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas sãolavadas com H20 e secas sobre Na2S04. A purificação através decromatografia de coluna produz o composto titulado; ES-EM: M+H = 709;HPLC (Condição-A): tR = 4,18 minutos
Éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S,5R)-3-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-5-(2-nitro-benzenossulfonilamino)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 133</formula>
A uma solução de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido(3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}- piperidin-1 -carboxílico (1,0 g, 1,5 mmol) em CH2CI2/H20 (5 mL/5 mL), cloretode 2-nitrobenzenossulfonila (400 mg, 1,8 mmol), bicarbonato de sódio (380mg, 3,6 mmols) são adicionados a temperatura ambiente. Depois de agitardurante 3 horas à temperatura ambiente, a mistura de reação é diluída comH20 e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadascom H20 e secas sobre Na2SÜ4. A purificação através de cromatografia decoluna produz o composto titulado; ES-EM: M+H = 831; HPLC (Condição-A):tR = 4,72 minutos
Ester de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-fciclopropilmetil-(2-piridin-4-il-acetiD-amino1-5-{r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 134</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster deterc-butila de ácido (3R,5S)-3-(Ciclopropilmetil-amino)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (80 mg, 0,14 mmol) ehidrocloreto de ácido 4-piridilacético (30 mg, 0,17 mmol) analogamente paraa preparação do procedimento geral-Y. Material amorfo branco; ES-EM:M+H = 697; HPLC (Condição-A): tR = 3,35, 3,42 minutos. (Dois rotâmerosforam observados).
Éster de terc-butila de ácido (3R.5S)-3-(ciclopropilmetil-amino)-5-(f9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 134</formula>
O composto titulado é sintetizado através de alquilação de ésterde terc-butila de ácido (3S,5R)-3-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-5-(2-nitro-benzenossulfonilamino)-piperidin-1 -carboxílico (100mg, 0,14 mmol), seguido por desnosilação empregando-se bromociclo-propano (0,02 mL, 0,21 mmol) analogamente para a preparação de éster deterc-butila de ácido (3S,5R)-3-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-5-propilamino-piperidin-1-carboxílico. Material amorfo branco;ES-EM: M+H = 578; HPLC (Condição-A): tR = 3,43 minutos.Éster de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-retil-(3-metil-butirin-amino1-5-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 135</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster deterc-butila de ácido (3R,5S)-3-etilamino-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (92 mg, 0,16 mmol) e hidrocloretode ácido 4-piridilacético (0,02 mL, 0,18 mmol) analogamente para apreparação do procedimento geral-Y. Material amorfo branco; ES-EM: M+H= 636; HPLC (Condição-A): tR = 5,39 minutos.
Exemplos 17 a 79
Os Exemplos seguintes listados na Tabela 1 são sintetizadospor desproteção do grupo Boc ou Fmoc, analogamente ao Exemplo 15como daqui em diante ou aqui acima descrito. Uma vez que não estejacomercialmente disponível, por síntese análoga aos métodos ou como aquiacima descrito. O asterisco (*) indica a extremidade da ligação na qual arespectiva porção é ligada ao resto da molécula que se enquadra na fórmulaseguinte:
Tabela 1
<table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table>F1. Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-terc-butoxicarbonilamino-5-((9-r4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-butin-9H-xanten-9-ilmetil)-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 141</formula>
A uma solução de éster de 1 -(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido(3S,5R)-5-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1,3-dicarboxílico (1 g, 2 mmols)em DMF (5 mL) sob N2 foi adicionado, a temperatura ambiente, EDCI.HCI(456 mg, 2 mmols) e HOAT (272 mg, 2 mmmols). A mistura de reação éagitada a temperatura ambiente durante poucos minutos. Em seguida, C-{9-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-butil]-9H-xanten-9-il}-metilamina (795 mg, 2 mmols) foi adicionado. Depois de agitar a temperatura ambiente duranteduas horas, H20 foi adicionado. A mistura de reação foi extraída comacetato de etila, seca sobre Na2S04, concentrada sob pressão reduzida esubmetida a cromatografia em sílica-gel para produzir o composto tituladocomo material amorfo branco. MS (M+H) =846; HPLC (Condição-A): tR = 6,17 minutos.
F2. Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-((9-f4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-butill-9H-xanten-9-ilmetil)-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 141</formula>
À solução de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-íerc-butoxicarbonilamino-5-({9-[4-(ferc-butil-dimetil-silanilóxi)-butil]-9H-xanten-9-ilmetil}-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico (1,14 g, 1,3 mmol) emCH2CI2 (5 mL) sob N2 foi adicionado 2,6-lutidina (0,98 mL, 8,4 mmols) eTMSOTf (0,78 mL, 4,2 mmols) a 0°C. A solução resultante é aquecida atemperatura ambiente e agitada durante 4 horas. Em seguida, NaHC03 aq.sat. e MeOH foram adicionados, concentrados sob pressão reduzida paraproduzirem o composto titulado. MS (M+H) =746; HPLC (Condição-A): tR=4,77 minutos.
F3. Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S,5R)-3-(l9-r4-(ferc-butil-dimetil-silanilóxi)-butil1-9H-xanten-9-ilmetil)-carbamoil)-5-(3.4-dimetóxi-benzenossulfonilamino)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 142</formula>
A uma solução de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido(3R,5S)-3-amino-5-({9-[4-(íerc-butil-dimetil-silanilóxi)-butil]-9H-xanten-9-ilmetil}-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico em CH2CI2 (5 mL) sob N2 foiadicionado cloreto de benzenossulfonila de 3,4-dimetóxi (555 mg, 2,3mmols) e DMAP cat. a temperatura ambiente. A solução resultante foiagitada a temperatura ambiente durante uma hora, e H20 foi adicionado. Amistura de reação foi extraída com CH2CI2, seca sobre Na2S04, concentradasob pressão reduzida e submetida a cromatografia de fase reversa paraproduzir o composto titulado (1,05 g, 1,1 mmol) como material amorfobranco. MS (M+H) =946; HPLC (Condição-A): tR =5,75 minutos.
F4. Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-(3,4-dimetóxi-benzenossulfonilamino)-5-(f9-(4-hidróxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 142</formula>
A uma solução de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido(3S,5R)-3-({9-[4-(íerc-butil-dimetil-silanilóxi)-butil]-9H-xanten-9-ilmetil}-carbamoil)-5-(3,4-dimetóxi-benzenossulfonilamino)-piperidin-1-carboxílico(1,05 g, 1,1 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado HCI aq. a 1 N (4 ml_) atemperatura ambiente. Depois de agitar a temperatura ambiente durante 3horas, HCI aq. 5 N (1 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a.temperatura ambiente durante poucos minutos. NaHC03 aq. foi adicionado,a mistura de reação foi extraída com CH2CI2, seca sobre Na2S04,concentrada sob pressão reduzida e submetida a cromatografia em sílicapara produzir o composto titulado em produção quantitativa como materialamorfo branco. MS (M+H) =832; HPLC (Condição-A): tR = 3,98 minutos.
F5. Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-(3,4-dimetóxi-benzenossulfonilamino)-5-(r9-(4-oxo-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 143</formula>
A uma solução de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido(3R,5S)-3-(3,4-dimetóxi-benzenossulfonilamino)-5-{[9-(4-hidróxi-butil)-9H- xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico (132,1 mg, 0,16 mmol) emCH2CI2 (5 mL) sob N2 foi adicionado, periodinano de Dess-Martin (94,6 mg,0,22 mmol) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada atemperatura ambiente durante 30 minutos e filtrada empregando-se sílica-gel para produzir o composto titulado (151,7 mg, 0,155 mmol). MS (M+H) =830; HPLC (Condição-A): tR = 4,24 minutos.F6. Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-(3,4-dimetóxi-benzenossulfonilamino)-5-(f9-(4-morfolin-4-il-butil)-9H-xanten-9-ilmetil1-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 144</formula>
A uma solução de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido(3R,5S)-3-(3,4-dimetóxi-benzenossulfonilamino)-5-{[9-(4-oxo-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (151,7 mg, 0,155 mmol)em CH2CI2 (3 ml_) foi adicionado sob N2, ácido acético (20 uL, 0,35 mmol) emorfolina (19,9 uL, 0,23 mmol) a 0°C. Depois de agitar a temperaturaambiente durante poucos minutos, triacetoxiboroidreto de sódio (62,5 mg, 0,29 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A solução resultante foiaquecida a temperatura ambiente e agitada durante 50 minutos. Depois deNaHC03 aq. foi adicionado, a mistura de reação foi extraída com CH2CI2,seca sobre Na2S04, e concentrada sob pressão reduzida para produzir ocomposto titulado. ES-EM: (M+H) =901; HPLC (Condição-A): tR = 3,37minutos.
Esquema 10
<formula>formula see original document page 144</formula>
G1. Éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S.5R)-3-(f9-(3-carbóxi-propiD-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-5-(3,4-dimetóxi-benzenossulfonilamino)-piperidin-1 -carboxílicoA uma solução de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido(3R,5S)-3-(3,4-Dimetóxi-benzenossulfonilamino)-5-{[9-(4-hidróxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (699,2 mg, 0,84 mmol) emCH2CI2 (5 ml_) foi adicionado sob N2, periodinano de Dess-Martin (534,6 mg,1,26 mmol) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada atemperatura ambiente durante 1,5 horas e filtrada através de uma almofadade sílica gel, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A seguir, aoresíduo obtido (346,2 mg), 2-metil-2-buteno (0,44 ml, 4,1 mmols) e Nah2P04(250 mg, 2,1 mmols) em uma mistura de íerc-BuoH e H20 (5/1) foiadicionado NaCI02 (235 mg, 2,1 mmols, 80% de pureza) a temperaturaambiente. Depois de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas,salmoura foi adicionada. A mistura de reação foi extraída com CH2CI2, secasobre Na2S04, concentrada sob pressão reduzida para produzir o compostotitulado (172,8 mg) como material amorfo branco. MS (M+H) =846; HPLC(Condição-A): tR = 3,95 minutos.
G2. Éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-(3,4-dimetóxi-benzenossulfonilamino)-5-(f9-(3-dimetilcarbamoil-propil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 145</formula>
A uma solução de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido(3S,5R)-3-{[9-(3-carbóxi-propil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-5-(3,4-dimetóxi-benzenossulfonilamino)-piperidin-1-carboxílico em CH2CI2 (5 ml_)foi adicionado sob N2, EDCI.HCI (54,7 mg, 0,24 mmol), HOAT (32,6 mg, 0,24mmmol) e amina de trietila (160 uL, 1,16 mmol) a temperatura ambiente. Amistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante poucasminutos. Em seguida, sal de HCI de amina de dimetila (160 mg, 1,96 mmol)foi adicionado. Depois de agitar a temperatura ambiente durante a noite,H20 foi adicionado. A mistura de reação foi extraída com CH2CI2) seca sobreNa2S04, e concentrada sob pressão reduzida para produzir o compostotitulado como material amorfo branco. MS M+H = 873; HPLC (Condição-A):tR =4,05 minutos.
G3. Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R.5SV3-terc-butoxicarbonilamino-5-(f9-(2-metóxi-etoximetil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 146</formula>
O composto título é sintetizado por condensação de éster de1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S,5R)-5-terc-butoxicarbonil-aminopiperidin-1,3-dicarboxílico (202,9 mg, 0,43 mmol) e C-[9-(2-metóxi-etoximetil)-9H-xanten-9-il]-metilamina (133,2 mg, 0,44 mmol) analogamentepara a preparação de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-terc-butoxicarbonilamino-5-({9-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-butil]-9H-xanten-9-ilmetil}-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico em F1 como material amorfobranco. ES-EM: M+H = 748; HPLC (Condição-A): tR =4,68 minutos.
G4. Éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R.5S)-3-amino-5-(r9-(2-metóxi-etoximetil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 146</formula>
O composto título é sintetizado por condensação de éster deanálogos de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-terc-butoxicarbonilamino-5-{[9-(2-metóxi-etoximetil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico "procedimento geral, Esquema 6". materialamorfo branco. ES-EM: M+H = 648; HPLC (Condição-A): tR =3,35 minutos.Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S.5R)-3-{f9-(2-metóxi-etoximetiD-9H-xanten-9-ilmetil1-carbamoil)-5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 147</formula>
O composto título é sintetizado através de sulfonilação de ésterde 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(2-metóxi-etoximetil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico (336,8 mg,0,52 mmol) e cloreto de sufonila de p-tolueno (118 mg, 0,62 mmol)analogamente para a preparação de "procedimento geral, Esquema 6".Material amorfo branco; ES-EM: M+H = 802 (Condição-A); HPLC: tR =4,70 minutos.
Éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-(4-flúor-benzenossulfonilamino)-5-([9-(2-metóxi-etoximetil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 147</formula>
O composto título é sintetizado através de sulfonilação de ésterde 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(2-metóxi-etoximetil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico (100 mg,0,15 mmol) e cloreto de benzenossufonila de 4-fluoro (40 mg, 0,21 mmol)analogamente para a preparação de "procedimento geral, Esquema 6".Material amorfo branco; ES-EM: M+H = 806; HPLC (Condição-A): tR = 4,47 minutos.Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S.5R)-3-(f9-(2-metóxi-etoximetiD-9H-xanten-9Hlmetil1-carbamoil)-5-(4-triflúor-metil-benzenossulfonilamino)-piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 148</formula>
O composto título é sintetizado através de sulfonilação de ésterde 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(2-metóxi-etoximetil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico (104,7 mg,0,15 mmol) e cloreto de benzenossufonila de 4-trifulorometila (69,5 mg, 0,28mmol) analogamente para a preparação de "procedimento geral, Esquema6". Material amorfo branco; ES-EM: M+H = 856; HPLC (Condição-A): tR = 4,74 minutos.
Éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S.5R)-3-terc-butoxicarbonilamino-5-(r9-(2-etóxi-propil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 148</formula>
O composto título é sintetizado por condensação de éster de 1 -(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S,5R)-5-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1,3-carboxílico (376,8 mg, 0,807 mmol) e C-[9-(3-Etóxi-propil)-9H-xanten-9-il]-metilamina (240,2 mg, 0,807 mmol) analogamente para a preparação de"procedimento geral, Esquema 6". Material amorfo branco. ES-EM: M+H =746; HPLC (Condição-B): tR =2,36 minutos.Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S.5R)-3-amino-5-{í9-(3-etóxi-propil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 149</formula>
O composto título é sintetizado através de desproteção de ésterde 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S,5R)-3-ferc-butoxicarbonilamino-5-{[9-(2-etóxi-propil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico (448,7mg, 0,60 mmol) analogamente "procedimento geral, Esquema 6". Materialamorfo branco. ES-EM: M+H = 646; HPLC (Condição-B): tR =1,96 minutos.
Éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-(3,4-dimetóxi-benzenossulfonilamino)-5-(í9-(3-etóxi-propil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)- piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 149</formula>
O composto título é sintetizado através de sulfonilação de ésterde 9H-fluoren-9-il-metila de ácido (3S,5R)-3-amino-5-{[9-(3-etóxi-propil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (190,3 mg, 0,28 mmol) esulfonilcloreto de 3,4-dimetóxi (72,6 mg, 0,31 mmol) analogamente para a15 preparação de "procedimento geral, Esquema 6". Material amorfo branco;um sólido branco; ES-EM: M+H = 846; HPLC (Condição-B): tR =2,24minutos.Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S.5R)-3-(r9-(3-etóxi-propil)-9H-xanten-9-ilmetil1-carbamoil)-5-(4-flúor-benzenossulfonilamino)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 150</formula>
O intermediário TAI701.1 é sintetizado por sulfonilação dointermediário TAI699.2 (262,1 mg, 0,38 mmol) e sulfonilcloreto de 4-fluoro(74,8 mg, 0,38 mmol) analogamente para a preparação de "procedimentogeral, Esquema 6". Material amorfo branco; um sólido branco; ES-EM: M+H= 804; HPLC (Condição-B): tR =2,28 minutos.
Exemplos 80 a 92
O Exemplo seguinte listado na Tabela 2 é sintetizado pordesproteção de grupo Fmoc, analogamente ao Exemplo 15, tal como aqui aseguir ou aqui acima descrito. Uma vez que não esteja comercialmentedisponível, por síntese análoga aos métodos ou como aqui acima descrito.O asterisco (*) indica a extremidade da ligação na qual a respectiva porção éligada ao resto da molécula que se enquadra na fórmula seguinte:
<formula>formula see original document page 150</formula>Tabela 2
<table>table see original document page 151</column></row><table>Esquema 6
<formula>formula see original document page 152</formula>
R3 e R4 * são como definidos nos materiais de partida, depreferência eles são dedutíveis do exemplos seguintes, tal como é Rx:
Exemplo 93 (procedimento geral, Esquema 6): 5-í(9H-xanten-9-ilmetiQ- amidal de 3-metilamida de ácido (3S*,5R*)-piperidin-3,5-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 152</formula>
HCI em dioxano (4 M, 0,1 ml_ é adicionado a temperaturaambiente a uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R*,5S*)-3-metilcarbamoil-5-[(9H-xanten-9-ilmetil)-carbamoil]-piperidin-1-carboxílico emdioxano e a solução resultante é agitada a temperatura ambiente durante 3horas. Neste momento ela é congelada e liofilizada para produzir um póbranco. EM: [M+H]+ 380. tR (HPLC, Nucleosil C18; 5 - 100% de CH3CN +0,1% de TFA /H20 + 0,1% de TFA durante 8 minutos, fluxo 1,5 ml/min): 3,0minutos.
O material de partida é preparado como segue:
A) Ester de 1-terc-butila de ácido (3R*,5S*)-5-í(9H-xanten-9-ilmetil)-carbamoill-piperidin-1,3-dicarboxílico
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 2,4-dioxo-3-oxa-7-aza-biciclo[3,3,1]nonano-7-carboxílico (1,45 g, 5,7 mmols) (veja abaixo em esob Esquema 7), dimetil-4-aminopiridina (70 mg) e trietilamina (1,6 ml_, 11mmols) em diclorometano (10 ml_) é adicionado em gotas a uma solução deC-(9H-xanten-9-il)-metilamina em diclorometano (5 ml_) a 0°C. A mistura dereação é aquecida a temperatura ambiente e agitada a temperaturaambiente durante uma hora antes de ser diluída com diclorometano eextraída com HCI aq. a 1M. A fase orgânica é lavada com salmoura, secasobre Na2S04, filtrada e evaporada para deixar um resíduo, que é purificadoatravés de cromatografia flash em sílica-gel (eluente: CH2CI2/MeOH 95:5 a9:1) para produzir o composto título como um sólido amarelo.
MS (LC-MS): 410 [M+H-C(CH3)3]+
TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 9:1) = 0,48.
B) Éster de terc-butila de ácido (3R*,5S*)-3-metilcarbamoil-5-f(9H-xanten-9-ilmetil)-carbamoill-piperidin-1-carboxílico
Uma solução de éster de 1-terc-butila de ácido (3R*,5S*)-5-[(9H-xanten-9-ilmetil)-carbamoil]-piperidin-1,3-dicarboxílico (380 mg, 0,8 mmol),hexafluorofosfato de 0-(1H-6-clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio(425 mg, 1 mmol) e N-etildiisopropilamina (0,28 ml_, 1,6 mmol) em CH2CI2 eacetonitrilo é agitada durante 10 minutos a temperatura ambiente. Emseguida sal de hidrocloreto de amina de metila (55 mg, 0,8 mmol) éadicionado e a reação é agitada durante a noite a temperatura ambiente. Asuspensão é filtrada e os solventes são evaporados para produzir umresíduo, que é dividido entre acetato de etila e NaHC03 aq. sat.. A faseaquosa é novamente extraída com acetato de etila antes das fasesorgânicas combinadas serem lavadas com HCI aq. a 2N e salmoura, secassobre Na2S04, filtradas e evaporadas para produzir um resíduo, que épurificado através de cromatografia flash em sílica-gel (eluente:CH2CI2/MeOH 95:5) para produzir o composto título como um sólidoamarelo. MS (LC-MS): 480 [M+H]+. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,25.
Exemplo 94: 5-í(9H-xanten-9-ilmetil)-amidal de 3-cicloexilmetil-amida ácido(3S*,5R*)-piperidin-3,5-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 154</formula>
O composto título é analogamente preparado tal como descritono Exemplo 15 empregando cicloexil-metilamina. EM: [M+H]+ 462. tR (HPLC,Nucleosil C18; 5 - 100% de CH3CN + 0,1% de TFA /H20 + 0,1% de TFAdurante 8 minutos, fluxo 1,5 ml/min): 3,5 minutos.
Exemplo 95: 3-(f9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-amida)5-metilamidade ácido (3S*,5R*)-piperidin-3,5-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 154</formula>
O composto título é analogamente preparado tal como descritono Exemplo X empregando C-[9-(4-Metóxi-butil)-9H-xanten-9-il]-metilamina.EM: [M+H]+ 466. tR (HPLC, Nucleosil C18; 5 - 100% de CH3CN + 0,1% deTFA/H20 + 0,1% de TFA durante 8 minutos, fluxo 1,5 ml/min): 4,5 minutos.
Exemplo 96: 5-([9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-amide) de 3-cicloexilmetil-amida de ácido (3S*,5R*)-piperidin-3,5-dicarboxílico:
<formula>formula see original document page 154</formula>
O composto título é analogamente preparado tal como descritono Exemplo 15 empregando C-[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-il]-metilaminae cicloexil-metilamina. EM: [M+H]+ 548. tR (HPLC, Nucleosil C18; 5 - 100%de CH3CN + 0,1% de TFA /H20 + 0,1% de TFA durante 8 minutos, fluxo 1,5ml/min): 5,2 minutos.
Preparação de anidrido cíclico XXIII mostrado comointermediário no Esquema 6:
Esquema 7
<formula>formula see original document page 155</formula>
A: Ester de dimetila de ácido piridina-3,5-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 155</formula>
Ácido 3,5-piridinadicarboxílico (1,5 g, 63 mmol) e H2S04 cone.(0,9 mL) em MeOH (15 mL) são aquecidos em um forno de microonda a120°C durante duas horas. O solvente é evaporado para produzir umresíduo que é dividido entre acetato de etila e NaHC03 aq. sat.. A faseorgânica é lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporadapara produzir um sólido amarelo claro.
MS (LC-MS): 196 [M+H]+. TLC, Rf (acetato de etila/hexano 1:1) = 0,56.
B: Ester de dimetila de ácido piperidin-3,5-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 155</formula>
Ester de dimetila de ácido piridina-3,5-dicarboxílico (5,3 g, 27mmol) e Rh/Pt02 (0,5 g) em MeOH (200 mL) são agitados sob hidrogêniodurante a noite. A mistura resultante é filtrada e os solventes sãoevaporados para deixar um óleo marrom. MS (LC-MS): 202 [M+H]+
C: Ester 3,5-dimetila de éster de 1 -terc-bu\\\a de ácido piperidin-1,3,5-tricarboxílico
<formula>formula see original document page 156</formula>
Uma solução de éster de dimetila de ácido piperidin-3,5-dicarboxílico (5,4 g, 26,8 mmols) em CH2CI2 (55 ml_) é tratada com Boc20(6,4 g, 29,5 mmols) e a reação é agitada durante a noite a temperaturaambiente. A reação é extinguida com HCI aq. a 0,1 N e a fase orgânica élavada com HCI aq. a 0,1 N. As fases aquosas combinadas são extraídasduas vezes com CH2CI2/MeOH (9/1) antes das fases orgânicas combinadasserem secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas. O resíduo resultante épurificado através de cromatografia flash em sílica-gel (eluente:CH2CI2/MeOH 95:5) para produzir o composto título como um sólidoamarelo. MS (LC-MS): 302 [M+H]+. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,5.
D: Éster de 1-terc-butila de ácido piperidin-1,3,5-tricarboxílico
<formula>formula see original document page 156</formula>
A uma solução de éster de 3,5-dimetila de éster de 1 -terc-butilade ácido piperidin-1,3,5-tricarboxílico (6,8 g, 22,5 mmols) em MeOH/água(4:1, 120 ml_), K2C03 (9,4 g, 68 mmols) é adicionado. A reação é agitada aorefluxo durante a noite. O MeOH é evaporado e o resíduo é extraído comdiclorometano e HCI aq. a 1 N. A fase orgânica é seca sobre Na2S04,filtrada e evaporada para produzir um sólido amarelo claro. MS (LC-MS):274 [M+H]+.E: ésterde terc-butila de ácido 2.4-dioxo-3-oxa-7-aza-biciclor3,3,11nonano-7-carboxílico
<formula>formula see original document page 157</formula>
Uma suspensão de éster de 1-terc-butila de ácido piperidin-1,3,5-tricarboxílico (1 g, 3,6 mmols) em anidrido acético (20 ml_) é aquecidaao refluxo durante duas horas. A mistura de reação é evaporada 3 vezescom tolueno antes de ser seca sob vácuo elevado a temperatura ambientedurante a noite para produzir um sólido amarelo. MS (LC-MS): 278 [M+Na]+.
Sínteses assimétricas
Esquema 8
<formula>formula see original document page 157</formula>
R5 e R6 são como definidos nos materiais de partida, depreferência eles são dedutíveis dos exemplos seguintes, tal como é Rx:Dessimetrização assimétricai) Éster de 3-metila de éster de 1-terc-butila de ácido (3S,5F0-piperidin-1,3,5-tricarboxílico
<formula>formula see original document page 158</formula>
À solução de éster de terc-butila de ácido 2,4-dioxo-3-oxa-7-aza-biciclo[3,3,1]nonano-7-carboxílico (401,5 mg, 1,57 mmol) e (DHQD)2AQNcomercialmente disponível (423,6 mg, 0,47 mmol, 95% de pureza) adissolvida em Et20 (60 ml_) e THF (20 mL) sob N2, MeOH (0,64 mL, 15,67mmols) é adicionado a -40°C. Depois de agitar nesta temperatura durante24 horas e ácido cítrico aq. sat. é adicionado. A mistura de reação é extraídacom EtOAc. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre Na2S04 esubmetida a cromatografia em sílica para produzir o composto titulado(404,3 mg) em 89% de produção como 98% de ee. Material amorfo branco;ES-EM: M+H-tBu =232; HPLC: tR =2,73 minutos. HPLC chiral (coluna:CHIRALPAH AD-H (0,46 cm X 25 cm), eluente: hexano/i-prOH = 95/5, taxade fluxo: 0,5 mL/min, detecção: UV 210 nm, temperatura: RT) tR = 33,25minutos para éster de 3-metila de éster de 1-terc-butila de ácido (3R,5S)-piperidin-1,3,5-tricarboxílico, 35,56 minutos para éster de 3-metila de ésterde 1-terc-butila de ácido (3S,5R)-piperidin-1,3,5-tricarboxílico,a Chen, Y.; Tian, S-K.; Deng, Li. J. Am. Chem.Soc. 2000, 722,9542-9543.ii) Éster de 3-metila de éster de 1-terc-butila de ácido (3R.5S)-5-(f9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 158</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de3-metila de éster de 1-terc-butila de ácido (3S,5R)-piperidin-1,3,5-tricarboxílico (2,13 g, 7,4 mmols) e C-[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-il]-metilamina (2,20 g, 7,4 mmols) analogamente para a preparação de "procedimento geral, Esquema X sem trietilamina". material amorfo branco.ES-EM: M+H = 567; HPLC (Condição-B): tR =2,07 minutos.
iii) Ester de 1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-fí9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-piperidin-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 159</formula>
A uma solução de éster de 3-metila de éster de 1 -terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (4,00 g, 7,10 mmols) em dioxano (30 ml_) sob N2, NaOH aq.a 1 N (10 ml_) é adicionado a 0°C. Depois de agitar nesta temperaturadurante 3 horas, HCI aq. a 1 N (10 ml_) e KHS04 aq. sat. são adicionados àsolução. A mistura de reação é extraída com CH2CI2, seca sobre Na2S04) concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto titulado (3,90 g,7,1 mmols). Material amorfo branco. ES-EM: M+H = 553; HPLC (Condição-B): tR=1,94 minutos.
iv) Éster de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-isobutilcarbamoil-5-(f9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 159</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (100 mg, 0,18 mmol) e isobutilamina(17,9 uL, 0,18 mmol) analogamente para a preparação de "procedimentogeral, esquema 8-ii)". Material amorfo branco. ES-EM: M+H = 608; HPLC (Condição-B): tR =3,97 minutos.Ester de terc-butila de ácido (3S.5R)-3-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-5-(3-metil-butilcarbamoil)-DÍDeridin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 160</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (100 mg, 0,18 mmol) e 3-metil-butilamina (25 pL, 0,21 mmol) analogamente para a preparação de"procedimento geral, esquema 8-ii)". material amorfo branco. ES-EM: M+H =622; HPLC (Condição-B): tR =2,10 minutos.
Éster de terc-butila de ácido (3S,5R)-3-(í9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil1-carbamoil)-5-fenetilcarbamoil-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 160</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (100 mg, 0,18 mmol) e Fenetilamina(26,3 uL, 0,21 mmol) analogamente para a preparação de "procedimentogeral, esquema 8-ii)". material amorfo branco. ES-EM: M+H = 656; HPLC(Condição-B): ír = 2,08 minutos.
Éster de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-(3-hidróxi-propilcarbamoil)-5-fr9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 160</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (100 mg, 0,18 mmol) e 3-amino-propan-1-ol (16,1 uL, 0,21 mmol) analogamente para a preparação de"procedimento geral, esquema 8-ii)". material amorfo branco. ES-EM: M+H =610; HPLC (Condição-B): tR =1,83 minutos.
Mistura de partes iguais de Ester de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-((S)-2- hidróxi-1 -metil-etilcarbamoil)-5-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico e éster de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-((R)-2-hidróxi-1-metil-etilcarbamoil)-5-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 161</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de 1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (100 mg, 0,18 mmol) e DL-2-amino-propan-1-ol (16,3 uL, 0,21 mmol) analogamente para a preparação de"procedimento geral, esquema 8-ii)". material amorfo branco. ES-EM: M+H -610; HPLC (Condição-B): tR = 1,85 minutos.
Éster de terc-butila de ácido (3R.5S)-3-(3,3-dimetil-butilcarbamoil)-5-(í9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 161</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (100 mg, 0,18 mmol) e 3,3-Dimetil-butilamina (28,2 uL, 0,21 mmol) analogamente para a preparação de"procedimento geral, esquema 8-ii)". material amorfo branco. ES-EM: M+H =636; HPLC (Condição-B): tR =2,14 minutos.Mistura de partes iguais de Ester de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-((R)-3-hidróxi-butilcarbamoil)-5-(í9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico e éster de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-((S)-3-hidróxi-butilcarbamoil)-5-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoill-piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 162</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de1 -terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (100 mg, 0,18 mmol) e DL-1-amino-propan-2-ol (16,2 pL, 0,21 mmol) analogamente para a preparação de"procedimento geral, esquema 8-ii)". material amorfo branco. ES-EM: M+H =610; HPLC (Condição-B): tR =1,84 minutos.
Éster de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-((S)-1-hidroximetil-3-metil-butilcarbamoil)-5-(r9-(4-metóxi-butin-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoill-piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 162</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (100 mg, 0,18 mmol) e (S)-Leucinol(26,8 pL, 0,21 mmol) analogamente para a preparação de "procedimentogeral, esquema 8-ii)". material amorfo branco. ES-EM: M+H = 652; HPLC(Condição-B): tR =1,99 minutos.Ester de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-((R)-1-hidroximetil-3-metil-butilcarbamoil)-5-lf9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbarnoil)-piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 163</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (100 mg, 0,18 mmol) e (R)-Leucinol(26,8 ul_, 0,21 mmol) analogamente para a preparação de "procedimentogeral, esquema 8-ii)". material amorfo branco. ES-EM: M+H = 652; HPLC(Condição-B): tR= 1,96 minutos.
Ester de terc-butila de ácido (3S,5R)-3-{r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-5-fmetil-(2-piridin-4-il-etil)-carbamoin-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 163</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]- carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (100 mg, 0,18 mmol) e sal de 2HCI demetil-(2-piridin-4-il-etil)-amina (45 mg, 0,22 mmol) analogamente para apreparação de "procedimento geral, esquema 8-ii)". material amorfoamarelo. ES-EM: M+H = 671; HPLC (Condição-A): tn =3,09 minutos.
Ester de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-retil-(2-piridin-4-il-etin-carbamoil1-5- (r9-(4-metóxi-butin-9H-xanten-9-ilmetil1-carbamoilj-piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 163</formula>O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de 1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (100 mg, 0,18 mmol) e sal de 2HCI de etil-(2-piridin-4-il-etil)-amina (91,3 mg, 0,41 mmol) analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema 8-ii)". material amorfo amarelo. ES-EM: M+H = 685; HPLC (Condição-A): tR =3,17 minutos.
Éster de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-benzilcarbamoil-5-(f9-(4-metóxi-butiO-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 164</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de 1 -terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (83 mg, 0,15 mmol) e amina de benzila (20 uL, 0,18 mmol) analogamente para a preparação do "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Material amorfo incolor; ES-EM: M+H = 642; HPLC (Condição-A): tR = 4,03 minutos.
Éster de terc-butila de ácido (3S*,5R*)-3-(f9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-5-fenetil-carbamoil-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 164</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de 1-terc-butila de ácido (3R*,5S*)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (83 mg, 0,15 mmol) e amina de fenetila (23 uL, 0,18 mmol) analogamente para a preparação do "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Material amorfo incolor; ES-EM: M+H = 656; HPLC (Condição-A): tR = 4,15 minutos.Ester de terc-butila de ácido (3S*,5R*)-3-U9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil1-carbamoilj-5-(metil-fenetil-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 165</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de1-terc-butila de ácido (3R*,5S*)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (83 mg, 0,15 mmol) e amina de N-metilfenetila (26 uL, 0,18 mmol) analogamente para a preparação do "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Material amorfo incolor; ES-EM: M+H = 670; HPLC (Condição-A): tR = 4,32 minutos.
Ester de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-(benzil-metil-carbamoil)-5-{f9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 165</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (100 mg, 0,18 mmol) e amina de N-metilbenzila (0,026 mL, 0,2 mmol) analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Material amorfo incolor; ES-EM: M+H = 656; HPLC (Condição-A): tR = 4,24 minutos. Ester de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-(benzil-etil-carbamoil)-5-(í9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-piperidin-1-carboxílicoO composto titulado é sintetizado por condensação de éster de 1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (100 mg, 0,18 mmol) e amina de N-etilbenzila comercialmente disponível (0,03 ml_, 0,2 mmol) analogamente para a preparação do "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Material amorfo incolor; ES-EM: M+H = 670; HPLC (Condição-A): tR = 4,39 minutos.
Éster de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-(isobutil-metil-carbamoil)-5-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piDeridin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 165</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de 1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (100 mg, 0,18 mmol) e material conhecido, hidrocloreto de amina de metila de N-isobutila (25 mg, 0,2 mmol) analogamente para a preparação do "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Material amorfo incolor; ES-EM: M+H = 622; HPLC (Condição-A): tR = 4,17 minutos.
Éster de terc-butila de ácido (3R.5S)-3-(etil-isobutil-carbamoil)-5-(f9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 165</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de 1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (100 mg, 0,18 mmol) e material conhecido, amina de etila de /V-isobutila (27 mg, 0,2 mmol) analogamente para a preparação do "procedimento geral, esquema X sem trietilamina".Material amorfo incolor; ES-EM: M+H = 636; HPLC (Condição-A): tR = 4,34 minutos.
Ester de terc-butila de ácido (3S,5R)-3-lf9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-5-(metil-piridin-2-ilmetil-carbamoil)-Diperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 167</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de1 -terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (100 mg, 0,18 mmol) e amina de N-metil-N-(2-piridilmetil) comercialmente disponível (32 mg, 0,20 mmol) analogamente para a preparação do "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Pó branco; ES-EM: M+H = 657; HPLC (Condição-A): tR = 3,15 minutos.
Ester de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-(etil-piridin-2-ilmetil-carbamoin-5-([9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 167</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetiI]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (100 mg, 0,18 mmol) e amina de A/-etil-N-(2-piridilmetil) comercialmente disponível (40 mg, 0,20 mmol) analogamente para a preparação do "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Pó branco; ES-EM: M+H = 671; HPLC (Composto-A): tR = 3,22minutos.Ester de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-retil-(6-metóxi-piridin-2-ilmetiD-carbamoil1-5-[f9-(4-metóxi-butil)-9^carboxílico
<formula>formula see original document page 168</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de 1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (100 mg, 0,18 mmol) e Etil-(6-metóxi-piridin-2-ilmetil)-amina (61 mg, 0,37 mmol) analogamente para a preparação do "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Amorfo branco; ES-EM: M = 701; HPLC (Condição-B): tR = 2,11 minutos. 10 Etil-(6-metóxi-piridin-2-ilmetil)-amina
O composto titulado é sintetizado por aminação de 2-clorometil-6-metóxi-piridina (126 mg, 0,80 mmol) e Etilamina a 2 M em THF (8 ml_, 16,0 mmol) analogamente para a preparação do Exemplo A. óleo amarelo; ES-EM: M+H = 167; HPLC (Condição-B): tR = 1,16 minutos. 15 2-Clorometil-6-metóxi-piridina
<formula>formula see original document page 168</formula>
Uma solução de (6-metóxi-piridin-2-il)-metanol (334 mg, 2,40 mmol) e Et3N (0,50 ml, 3,60 mmols) em CH2CI2 (10 ml_) é adicionada em gotas a Mscl (0,22 mL, 2,88 mmols) a 0°C. A mistura de reação é aquecida a temperatura ambiente e agitada durante 18 horas antes de ser diluída com 20 CH2CI2 e extraída com H20. A fase orgânica é seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para deixar um resíduo que é purificado através de cromatografiaflash em sílica-gel (eluição: EtOAc: Hexano 3:7) para produzir o composto titulado como um óleo amarelo; ES-EM: M+H = 167; HPLC (Condição-B): tR = 1,16 minutos.
Ester de terc-butila de ácido (3R.5S)-3-retil-(5-metóxi-piridin-2-ilmetil)-carbamoill-5-ír9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 169</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de1 -terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (100 mg, 0,18 mmol) e etil-(5-metóxi-piridin-2-ilmetil)-amina (33 mg, 0,20 mmol) analogamente para a preparação do "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Amorfo branco; ES-EM: M = 701; HPLC (Condição-B): tR = 1,83 minutos.
Etil-(5-metóxi-piridin-2-ilmetil)-amina
<formula>formula see original document page 169</formula>
Etil-(5-metóxi-piridin-2-ilmetil)-amina é sintetizado por aminaçãode 2-clorometil-5-metóxi-piridina (Inorganic Chemistry, 42(8), 2639-2653; 2003) (215 mg, 1,31 mmol) e Etilamina a 2 M em THF (3,4 ml_, 6,65 mmols) analogamente para a preparação do Exemplo A. óleo marrom; ES-EM: M+H = 167; HPLC (Condição-B): tR= 1,19 minutos.
Ester de terc-butila de ácido (3S,5R)-3-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-20 ilmetill-carbamoil)-5-fmetil-(3-metil-butil)-carbamoill-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 169</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de 1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (100 mg, 0,18 mmol) e hidrocloreto de amina A/-metil(3-metilbutil) (27 mg, 0,2 mmol) analogamente para a preparação do "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Material amorfo incolor; ES-EM: M+H = 636; HPLC (Condição-A): tR = 4,39 minutos. Ester de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-retil-(3-metil-butil)-carbamoill-5-fí9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 170</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de 1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (100 mg, 0,18 mmol) e hidrocloreto de amina de N-etil(3-metilbutil) (34 mg, 0,22 mmol) analogamente para a preparação do "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Material amorfo incolor; ES-EM: M+H = 650; HPLC (Condição-A): tR = 4,55 minutos. Éster de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-risopropil-(3-metil-butil)-carbamoill-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil1-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 170</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de 1 -terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (90 mg, 0,16 mmol) e material conhecido, hidrocloreto de amina de A/-isopropil(3-metilbutil) (27 mg, 0,16 mmol) analogamente para a preparação do "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Material amorfo incolor; ES-EM: M+H = 664; HPLC (Condição-A): ír = 4,75 minutos.Éster de terc-butila de ácido (3S,5R)-3-U9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-5-(metil-piridin-3-ilmetil-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 171</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de 1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]- carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (100 mg, 0,18 mmol) e Ciclopropil-(3-metil-butil)-amina (65 mg, 0,5 mmol) analogamente para a preparação do "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Material amorfo incolor; ES-EM: M+H = 662; HPLC (Condição-A): tR = 4,67 minutos. Exemplo A; Ciclopropil-(3-metil-butil)-amina
<formula>formula see original document page 171</formula>
A uma solução de ciclopropilamina (0,7 mi_, 10 mmols) em DMF(40 mL), 1 -bromo-3-metilbutano (0,4 mL, 3,3 mmols) é adicionado a 0°C. Depois de agitar durante 7 horas, a mistura de reação é diluída com H20 e extraída com n-Hexano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas sobre Na2S04.
A concentração sob pressão reduzida efiltragem produzem o composto titulado; ES-EM: M+H = 127; Rf = 0,18 (MeOH: CH2CI2= 1:4).
Éster de terc-butila de ácido (3S,5R)-3-U9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-5-(metil-piridin-3-ilmetil-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 171</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de 1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (118 mg, 0,21 mmol) e amina de N-metil-N-(3-piridilmetil) comercialmente disponível (40 mg, 0,32 mmol) analogamente para a preparação do "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Pó branco; ES-EM: M+H = 657; HPLC (Condição-A): tR = 3,09 minutos.
Ester de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-(ciclopropil-piridin-2-ilmetil-carbamoil)-5-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 172</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de 1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (138 mg, 0,25 mmol) e N-(piridin-2-ilmetil)ciclopropanamina comercialmente disponível (41 mg, 0,33 mmol) analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Pó branco; ES-EM: M+H = 683; HPLC (Condição-A): tR = 3,27 minutos.
Éster de terc-butila de ácido (3R.5S)-3-retil-(2-hidróxi-2-metil-propiD-carbamoill-5-U9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 172</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de 1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (118 mg, 0,21 mmol) e 1-etilamino-2-metil-propan-2-ol de material conhecido (50 mg, 0,33 mmol) analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Pó branco; ES-EM: M+H = 652; HPLC (Condição-A): tR = 3,72 minutos.Ester de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-fetil-(3-hidróxi-3-metil-butil)-carbamoil1-54r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 173</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de 5 1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (129 mg, 0,23 mmol) e 4-etilamino-2-metil-butan-2-ol de material conhecido (50 mg, 0,28 mmol) analogamente para a preparação do "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Pó branco; ES-EM: M+H = 666; HPLC (Condição-A): tR = 3,72 minutos. 10 4-Etilamino-2-metil-butan-2-ol
<formula>formula see original document page 173</formula>
Éster de terc-butila de ácido etil-(3-hidróxi-3-metil-butil)-carbâmico (65 mg, 0,28 mmol) é tratado com solução de HCI a 4N em 1,4-dioxano (3 ml_) a temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto 15 titulado. O material é empregado na próxima etapa sem purificação adicional.
Éster de terc-butila de ácido etil-(3-hidróxi-3-metil-butil)-carbâmico
<formula>formula see original document page 173</formula>
Éster de 5-etila de éster de 1-terc-butila de ácido 2-etil-pentanodióico (200 mg, 0,82 mmol) em Et20 (1 ml_) é tratado com MeMgBr 20 (2,7 ml_, 2,5 mmols) durante uma hora a temperatura ambiente. A mistura de reação é despejada em HCI aq. com gelo, e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas (Na2S04). O resíduo orgânico combinado é purificado através de cromatografia de coluna para produzir o composto titulado como um óleoincolor; ES-EM: M+H = 232; HPLC (Condição-A): tR = 2,95 minutos.
Ester de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-(ciclopropil-piridin-4-ilmetil-carbamoil)-5-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 174</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (110 mg, 0,20 mmol) e N-(piridin-4-ilmetil)ciclopropanamina comercialmente disponível (50 mg, 0,33 mmol) analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Pó branco; ES-EM: M+H = 683; HPLC (Condição-A): tR = 3,27 minutos.
Éster de terc-butila de ácido (3R.5S)-3-fciclopropil-(2-metóxi-piridin-4-ilmetil)-carbamoil1-5-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 174</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (110 mg, 0,20 mmol) e Ciclopropil-(2-metóxi-piridin-4-ilmetil)-amina (50 mg, 0,3 mmol) analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Póbranco; ES-EM: M+H = 713; HPLC (Condição-A): tR = 3,70 minutos.Ciclopropil-(2-metóxi-piridin-4-ilmetil)-amina
<formula>formula see original document page 175</formula>
O composto titulado é sintetizada por alquilação de ciclopropilamina (0,54 mL, 6,9 mmols) através de 4-clorometil-2-metóxi-piridina de material conhecido (265 mg, 1,4 mmol) analogamente para a preparação do Exemplo A. Óleo incolor. O produto cru é empregado sem purificação.
Ester de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-(cicloexilmetil-etil-carbamoil)-5-(f9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 175</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (100 mg, 0,18 mmol) e cicloexanometilamina (51 mg, 0,36 mmol) (veja por exemplo J. Am. Chem. Soe. 1939, 61, 91.) analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Material amorfo branco; ES-EM: M+H = 676; HPLC (Condição-B): tR = 2,29 minutos.
Ester de terc-butila de ácido (3R.5S)-3-fetil-(tetraidro-piran-4-ilmetiD-carbamoill-5-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil1-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 175</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de 1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (100 mg, 0,18 mmol) e hidrocloreto deamina de etil-(tetraidro-piran-4-ilmetil) (52 mg, 0,36 mmol) analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". material amorfo branco. ES-EM: M+H = 678; HPLC (Condição-B): tR = 2,08 minutos.
Hid rocio reto de amina de etil-(tetraidro-piran-4-ilmetil)
<formula>formula see original document page 176</formula>
Uma solução de éster de terc-butila de ácido N-etil-N-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-carbâmico em ácido hidroclórico a 4N em 1,4-dioxano (10 ml_) é agitada a temperatura ambiente durante uma hora. O dioxano é removido sob pressão reduzida para produzir o composto título. Material 10 amorfo branco; ES-EM: M+H = 144; HPLC (Condição-B): tR = 1,41 minutos. Ester de terc-butila de ácido N-etil-N-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-carbâmico
<formula>formula see original document page 176</formula>
Uma solução de éster de terc-butila de ácido N-etil-N-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-carbâmico (175 mg, 0,80 mmol) (veja por exemplo WO2004018433) em THF é adicionado solução de THF a 1,0 M de NHMDS(1,62 ml, 1,62 mmol) a temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação é agitada durante 0,5 hora a temperatura ambiente e em seguida iodeto de etila (623 mg, 4,0 mmol) é adicionado. Após agitação a temperatura ambiente durante à noite, a reação é extinguida com H20. A mistura resultante é extraída com AcOEt, lavado com salmoura, seca (MgS04), e concentrada para produzir éster de terc-butila de ácido N-etil-N-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-carbâmico. Material amorfo branco; ES-EM: M+H = 244; HPLC (Condição-B): tR = 2,08 minutos.Ester de terc-butila de ácido (3R.5S)-3-(etil-f(R)-1-(tetraidro-furan-2-il)metill-carbamoil)-5-{f9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil1-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 177</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de 1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (100 mg, 0,18 mmol) e hidrocloreto de Etil-[(R)-1-(tetraidro-furan-2-il)metil]-amina (60 mg, 0,27 mmol) analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Material amorfo branco. ES-EM: M+H = 664; HPLC (Condição-B): tRt = 2,13 minutos.
Hidrocloreto de etil-f(R)-1-(tetráidro-furan-2-il)metill-amina
<formula>formula see original document page 177</formula>
O composto título é sintetizado pela desproteção de éster de terc-butila de ácido [(R)-1-(tetraidro-furan-2-il)metil]-carbâmico (455 mg, 0,79 mmol) analogamente para a preparação de hidrocloreto de amina de etil-(tetraidro-piran-4-ilmetil). Material amorfo branco; ES-EM: M+H = 130; HPLC (Condição-A): tR = 1,41 minutos.
Éster de terc-butila de ácido etil-í(R)-1-(tetraidro-furan-2-il)metill-carbâmico
<formula>formula see original document page 177</formula>
O composto título é sintetizado por alquilação de éster de terc-butila de ácido [(R)-1-(tetraidro-furan-2-il) metil]-carbâmico (455 mg, 0,79 mmol) analogamente para a preparação de éster de terc-butila de ácido N-etil-N-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-carbâmico. Material amorfo branco; ES-EM: M+H = 230; HPLC (Condição-B): tR = 2,10 minutos.Ester de terc-butila de ácido r(R)-1-(tetraidro-furan-2-il)metil1-carbâmico
<formula>formula see original document page 178</formula>
A uma solução de C-[(R)-1-(Tetraidro-furan-2-il)]-metilamina (1,0g, 9,9 mmols) em diclorometano (20 mL) a 0°C é adicionado amina de trietila (1,58 mL, 11,9 mmols) seguida por uma solução de dicarbonato de úi-terc-5 butila (2,16 g, 9,9 mmols) em diclorometano (5 mL). Após agitação a temperatura ambiente durante uma hora, a reação é extinguida com H20. A mistura resultante é lavada com KHSO4 sat. (aq.) (20 mL), salmoura, seca (MgS04), e concentrada para produzir éster de terc-butila de ácido [(R)-1-(tetraidro-furan-2-il)metil]-carbâmico. Óleo incolor; ES-EM: M+H = 202; 10 HPLC (Condição-B): tR = 1,90 minutos.
Éster de terc-butila de ácido (3S.5R)-3-ir9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-5-í(3-metil-butil)-propil-carbamoil1-Diperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 178</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de1 -terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-15 carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (121,6 mg, 0,22 mmol) e hidrocloreto de N-propilisoamilamina (0,22 mmol) (J. Am. Chem. Soe. 1944, 66, 82) analogamente para a preparação do "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Material amorfo branco; ES-EM: M = 663; HPLC (Condição-B): tR = 2,28 minutos.Ester de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-r(3,4-dimetóxi-benzilV-etil-carbamoill-5-ff9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil1-carbamoil)-piDeridin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 179</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-5 carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (176,9 mg, 0,32 mmol) e N-etil-3,4-dimetoxibenzenometanoamina (0,32 mmol) analogamente para a preparação do "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Material amorfo branco; ES-EM: M = 729; HPLC (Condição-B): tR = 2,07 minutos.
Ester de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-[(2,3-diidro-benzof1,41dioxin-6-10 ilmetil)-etil-carbamoil1-5-(r9-(4-metóxi-butin-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 179</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (117,8 mg, 0,21 mmol) e (2,3-Diidro-15 benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-etil-amina (0,43 mmol) analogamente para a preparação do geral "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Material amorfo branco; ES-EM: M = 727; HPLC (Condição-B): tR = 2,11 minutos.
Exemplo B: (2,3-Diidro-benzof 1,41dioxin-6-ilmetil)-etil-amina
<formula>formula see original document page 179</formula>
Uma mistura de 3,4-etilenodioxibenzaldeido (514,7 mg, 3,14 mmols), etilamina a 2M em THF (1,56 ml_, 3,14 mmols) em THF (16 ml_) é agitada sob N2 a temperatura ambiente durante 5 horas, em seguida NaBH4(731 mg, 3,45 mmols) é adicionado a 0°C. Após agitação a temperatura ambiente durante 18 horas a mistura de reação permanece em vácuo, adicionado HCI a 1N a 0°C e extraído com Et20. As fases inorgânicas combinadas são adicionadas a NaOH a 1N a 0°C, extraídas com Et20 e secas (Na2S04). Concentração sob pressão reduzida, adicionado HCI-dioxano a 4N, e a vácuo para produzir o composto titulado como material amorfo branco; ES-EM: M = 193; HPLC (Condição-B): tR = 1,20 minutos.
Ester de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-r(2-f1,31dioxolan-2-il-etil)-etil-carbamoill-5-(í9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 180</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (175,6 mg, 0,32 mmol) e N-etil-1,3-dioxolano-2-etanamina (0,32 mmol) (veja por exemplo US 1989/0905) analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Material amorfo branco; ES-EM: M = 679; HPLC (Condição-B): tR = 2,00 minutos.
Ester de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-rciclopropilmetil-(3-metil-butil)-carbamoill-5-(í9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetin-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 180</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de 1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (143,7 mg, 0,26 mmol) e ciclopropilmetil-(3-metil-butil)-amina (46,2 mg, 0,26 mmol) analogamente para a preparação do "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Material amorfo branco; ES-EM: M = 675; HPLC (Condição-B): tR = 2,29 minutos.
Ciclopropilmetil-(3-metil-butil)-amina
<formula>formula see original document page 181</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação deisoamilamina (500 mg, 5,74 mmols), ciclopropanocarboxaldeido (428 uL, 5,74 mmols) analogamente para a preparação do Exemplo B. Material amorfo branco; ES-EM: M = 679; HPLC (Condição-B): tR = 2,00 minutos. Ester de terc-butila de ácido (3R.5S)-3-r(3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-etil-carbamoill-5-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 181</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de1 -terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (126,3 mg, 0,23 mmol) e N'-etil-2,2,N,N-tetrametil-propano-1,3-diamina (44,5 mg, 0,23 mmol) analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Material amorfo branco; ES-EM: M = 692; HPLC (Condição-B): tR = 1,83 minutos.
N'-Etil-2.2,N.N-tetrametil-propano-1.3-diamina
<formula>formula see original document page 181</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de N,N,2,2-tetrametil-1,3-propano-diamina (500 mg, 3,84 mmols), acetoaldeido (215 uL, 3,84 mmols) analogamente para a preparação do Exemplo B. Material amorfo branco; ES-EM: M = 679; HPLC (Condição-B): tR = 2,00 minutos Exemplos 97 a 127
O Exemplo seguinte listado na Tabela 3 é sintetizado pordesproteção de grupo Boc, analogamente ao Exemplo 8, tal como aqui a seguir ou aqui anteriormente descrito. Uma vez que não esteja comercialmente disponível, por síntese análoga aos métodos ou como aqui acima descrito. O asterisco (*) indica a extremidade da ligação na qual a 10 respectiva porção é ligada ao resto da molécula que se enquadra na fórmula seguinte:
<formula>formula see original document page 182</formula>
Tabela 3
<table>table see original document page 182</column></row><table><table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table>
Ester de terc-butila de ácido (3R.5S)-3-((R)-2-hidroximetil-Dirrolidina-1-carbonil)-5-([9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 184</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de 1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (102,3 mg, 0,19 mmol) e (R)-2-(metoximetil)pirrolidina (22,9 uL, 0,19 mmol) analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Material amorfo branco; ES-EM: M = 649; HPLC (Condição-B): tR = 2,03 minutos. Éster de terc-butila de ácido (3S,5R)-3-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil1-carbamoil)-5-((R)-2-metoxicarbonil-pirrolidina-1-carbonil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 184</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de1-terc-butila de ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (102,3 mg, 0,19 mmol) e H-D-PRO-OME HCL (30,7 mg, 0,19 mmol) analogamente para a preparação do "procedimento geral, esquema X sem trietilamina". Material amorfo branco; 5 , ES-EM: M = 663; HPLC (Condição-B): tR = 2,00 minutos. Exemplos 128 a 131
O Exemplo seguinte listado na Tabela 4 é sintetizado por desproteção do grupo Boc, analogamente ao Exemplo 8, tal como aqui a seguir ou aqui anteriormente descrito. Uma vez que não esteja 10 comercialmente disponível, por síntese análoga aos métodos ou como aqui acima descrito. O asterisco (*) indica a extremidade da ligação na qual a respectiva porção é ligada ao resto da molécula que se enquadra na fórmula seguinte:
<formula>formula see original document page 185</formula>
Tabela 4
<table>table see original document page 185</column></row><table>Preparação de trans-amida
Ester de 3.5-dimetila de éster de 1-terc-butila de ácido (3R*,5R*)-piperidin-1,3,5-tricarboxílico
<formula>formula see original document page 33</formula>
A uma solução da mistura de éster de dimetila de ácido 5 (3R*,5R*)-piperidin-3,5-dicarboxílico e éster de dimetila de ácido (3R*,5R*)-piperidin-3,5-dicarboxílico (4,97 g, 25 mmols; de Esquema 7-c) em CH2CI2 (70 ml_) sob N2, amina de trietila (5,2 ml_, 37,5 mmols), Boc20 (5,7 g, 26,1 mmols) e DMAP (116,6 mg, 0,95 mmol) são adicionados a 0°C. A solução resultante é agitada durante a noite a temperatura ambiente. E em seguida, NH4CI aq. sat. é adicionado. A mistura de reação é extraída com CH2CI2, seca sobre Na2S04, concentrada sob pressão reduzida e submetida à cromatografia em sílica para produzir o composto titulado (2,16 g, 7,1 mmol) como material de xarope branco. ES-EM: M+H-tBu =246; HPLC (Condição-A): tR =3,17 minutos para isômero de trans, 3,30 minutos para isômero de eis. (Ref. Tetrahedron: Asymetry 2003, 14, 1541-1545).
éster de 3-metila de éster de 1-terc-butila de ácido (3S*.5S*)-piperidin-1,3,5-tricarboxílico
<formula>formula see original document page 186</formula>
A uma solução de éster de 3,5-dimetila de éster de 1-terc-butila de ácido (3R*,5R*)-piperidin-1,3,5-tricarboxílico (702,3 mg, 2,33 mmols) em MeOH (4,8 mL) -H20 (1,2 ml_) sob N2, Ba(OH)2-8H20 (367 mg, 1,16 mmol) é adicionado a temperatura ambiente. Depois de agitar nesta temperatura durante 50 minutos, H20 e KHS04 aq. sat. é adicionado. A mistura de reação é extraída com CH2CI2, seca sobre Na2S04, concentrada sob pressão reduzida e submetida a cromatografia em sílica para produzir ocomposto titulado (411,5 mg, 1,43 mmol) em 61% como material de xaropebranco. ES-EM: M+H-tBu = 232; HPLC (Condição-A): tR = 2,50 minutos paraisômero de trans. (Ref. Aust. J. Chem. 1986, 39, 2061.)
Éster de 3-metila de éster de 1 -terc-butila de ácido (3S*.5S*)-5-ir9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 187</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de 3-metila de éster de 1-terc-butila de ácido (3S*,5S*)-piperidin-1,3,5-tricarboxílico (411,5 mg, 1,43 mmol) e C-[9-(4-Metóxi-butil)-9H-xanten-9-il]-metilamina (425 mg, 1,43 mmol) analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema 6". Material amorfo branco. ES-EM: M+H = 567; HPLC (Condição-A): tR =4,05 minutos.
Éster de 1-terc-butila de ácido (3S*,5S*)-5-!r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 187</formula>
O composto titulado é sintetizado através de hidrólise de éster de 3-metila de éster de 1-terc-butila de ácido (3S*,5S*)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (589,7 mg, 1,04 mmol) analogamente para a preparação de "procedimento Geral, esquema 8-iii)". Material amorfo branco. ES-EM: M+H = 553; HPLC (Condição-A): tR = 3,60 minutos.
Éster de terc-butila de ácido (3S*.5S*)-3-(f9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-5-(3-metil-butilcarbamoin-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 187</formula>O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de 1-terc-butila de ácido (3S*,5S*)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (152,8 mg, 0,28 mmol) e 3-metil-butilamina (32 uL, 0,28 mmol) analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema 8-iii)". Material amorfo branco. ES-EM: M+H = 622; HPLC (Condição-A): tR =4,39 minutos.
Éster de terc-butila de ácido (3S*,5S*)-3-isobutilcarbamoil-5-{í9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 188</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de 1-terc-butila de ácido (3S*,5S*)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (107,1 mg, 0,19 mmol) e isobutilamina (24,7 ul_, 0,25 mmol) analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema 8-iii)". Material amorfo branco. ES-EM: M+H = 608; HPLC (Condição-A): ír = 4,17 minutos.
Éster de terc-butila de ácido (3S*,5S*)-3-(r9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoil)-5-fenetilcarbamoil-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 188</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de 1-terc-butila de ácido (3S*,5S*)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (166,9 mg, 0,30 mmol) e Fenetilamina (44,6 uL, 0,36 mmol) analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema 8-iii)". Material amorfo branco. ES-EM: M+H = 656; HPLC (Condição-A): tR =4,32 minutos.Ester de terc-butila de ácido (3S*,5S*)-3-(3-hidróxi-propilcarbamoil)-5-(í9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-carbamoill-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 189</formula>
O composto titulado é sintetizado por condensação de éster de 1-terc-butila de ácido (3S*,5S*)-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-5 carbamoil}-piperidin-1,3-dicarboxílico (109,3 mg, 0,20 mmol) e 3-amino-propan-1-ol (15,1 uL, 0,20 mmol) analogamente para a preparação de "procedimento geral, esquema 8-iii)". Material amorfo branco. ES-EM: M+H = 610; HPLC (Condição-A): tR = 3,37 minutos. Exemplos 132 a 135
O Exemplo seguinte listado na Tabela 5 é sintetizado pordesproteçao de grupo Boc, analogamente ao Exemplo 8, tal como aqui a seguir ou aqui anteriormente descrito. Uma vez que não esteja comercialmente disponível, por síntese análoga aos métodos ou como aqui acima descrito. O asterisco (*) indica a extremidade da ligação na qual a respectiva porção é ligada ao resto da molécula que se enquadra na fórmula seguinte:
<formula>formula see original document page 189</formula>
Tabela 5
<table>table see original document page 189</column></row><table>Exemplo 136: f9-(4-Metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetill-amida de ácido (3S,5R)-5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidin-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 190</formula>
(Nota que aqui a fórmula imediatamente acima representa o enantiômero puro, não somente um do dois possíveis enantiômeros como nos outros exemplos acima se não mencionado de outra forma).
O composto título enantiomericamente puro é preparado tal como descrito sob "Procedimento geral, Esquema 2" empregando-se éster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S,5R)-5-ferc-butoxicarbonilámjno-piperidin-1,3-dicarboxílico enantiopuro, C-[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-il]-metilamina e cloreto de 4-toluenossulfonila. EM: [M+H]+ 587; TLC, Rf CH2CI2/MeOH/NH3 50/6/1) = 0,57.
O material de partida é preparado como segue:
A) Éster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S.5R)-5-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 190</formula>
O dois enatiômeros de éster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-íerc-butoxicarbonilamino-piperidin-1,3-dicarboxílico racêrriicosão separados por HPLC preparativa quiral (HPLC, Chiralcel OJ, 10 um, n-hexano/etanol 4:1 + 0,1% de TFA) e produziram o composto título ((3S.5R)-enantiômero) como um pó branco: tR (HPLC, Chiralcel OJ, 10 um, 250 - 4,6 mm, (Nr 1064), n-hexano/etanol 4:1 + 0,1% de TFA, fluxo de 1 ml/min) 8,67 5 .minuto (pico 1); EM: [M+H]+ 465,3. O outro éster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3R,5S)-5-íerc-butoxicarbonilamino-piperidin-1,3-dicarboxílico de enatiômero é também isolado como um pó branco ír (HPLC, Chiralcel OJ, 10 um, 250 - 4,6 mm, (Nr 1064), n-hexano/etanol 4:1 + 0,1% de TFA, fluxo de 1 ml/minuto) 19,8 minutos (pico 2); EM: [M+H]+ 465,3.
Exemplo 137: Cápsulas Macias
5000 cápsulas de gelatina macias, cada um compreendendo como ingrediente ativo 0,05 g de qualquer um dos compostos de fórmula I mencionados em qualquer um dos Exemplos precedentes, são preparadas como seguem:
1. Composição
Ingrediente ativo 250 g
Laurogiicol 2 litros
Processo de preparação: O ingrediente ativo pulverizado é suspenso em Lauroglykol® (laurato de propileno glicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, 20 França) e moído em um pulverizador por umidade para produzir um tamanho de partícula de cerca de 1 a 3 um. Porções de 0,419 g da mistura são em seguida introduzidas em cápsulas de gelatina macias empregando-se uma máquina de enchimento de cápsula.
Exemplo 138: Comprimidos compreendendo compostos da fórmula I
Comprimidos, compreendendo, como ingrediente ativo, 100 mgde qualquer um dos compostos de fórmula I em qualquer um dos Exemplos precedentes são preparados com a seguinte composição, seguindo procedimentos padrões:1: Composição
Ingrediente ativo 100 mg
lactose cristalina 240 mg
Avicel 80 mg
PVPPXL 20 mg
Aerosil 2 mg
estearato de magnésio 5 mg
447 mg
Fabrição: O ingrediente ativo é misturado com os materiais portadores e prensados por meio de uma máquina de tabletagem (Korsch EKO, diâmetro de impressão 10 mm).
Avicel® é celulose microcristalina (FMC, Filadélfia, E.U.A.). PVPPXL é polivinilpolipirrolidona, reticulada (BASF, Alemanha). Aerosil® é dióxido de silício (Degussa, Alemanha).

Claims (15)

1. Composto da fórmula I,<formula>formula see original document page 193</formula>em quecada Ri, independentemente dos outros, (presente se p > 0) é um substituinte selecionado do grupo que consiste emum substituinte da fórmula -(Co-C7-alquileno)-(X)r-(Ci-C7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H onde Co-alquileno significa que uma ligação está presente em vez de alquileno ligado, r e s, cada qual independentemente do outro, são 0 ou 1 e cada um dentre X e Y, se presente e independentemente dos 10 outros, é -O-, -NV-, -S-, -C(=0)-, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV- em que V é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída tal como definida abaixo;C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, fenila, naftila, heterociclila, fenil- ou naftil- ou heterociclil-CrC7-alquila ou -d-C7-alquilóxi, di-(naftil- ou fenil)-amino-Cr C7-alquila, di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-amino-Ci-C7-alquila, benzoil- ou naftoilamino-Ci-C7-alquila, fenil- ou naftilsulfonilamino-CrC7-alquila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de d-C7-alquila; fenil- ou naftil-CrC7- alquilsulfonilamino-CrC7-alquila, carbóxi-CrC7-alquila, halo, hidróxi, fenil-Cr C7-alcóxi em que fenila é não substituída ou substituída por CrC7-alcóxi e/ou halo, halo-CrC7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi, fenil- ou naftil-óxi-Ci-C7-alquilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, halo-CrC7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-C-i-C7-alquiltio, benzoil- ou naftoiltio, nitro, amino, di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-amino, benzoil- ou naftoilamino, fenil-ou naftilsulfonilamino em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais porções de CrC7-alcóxi-CrC7-alquila ou de d-C7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfonilamino, carboxila, (N,N-) di-(d-C7-alquil)-amino-CrC7-alcoxicarbonila, halo-d-d-alcoxicarbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-CrC7-alcoxicarbonila, (N,N-) di-(CrC7-alquil)-amino-CrC7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono ou N,N-di-(naftil-, fenil-, Ci-C7-alquiloxifenil e/ou Ci-C7-alquiloxinaftil-)aminocarbonila, N-mono-ou N,N-di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-aminocarbonila, ciano, sulfenila, sulfinila, Ci-C7-alquilsulfinila, fenil- ou naftilsulfinila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais porções de d-d-alcóxi-d-C7-alquila ou de d-C7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfinila, sulfonila, Ci-C7-alquilsulfonila, halo-CrC7-alquilsulfonila, hidróxi-CrC7-alquilsulfonila, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquilsulfonila, amino-CrC7-alquilsulfonila, (N.N-) di-(d-C7-alquil)-amino-CrC7-alquilsulfonila, CrC7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila em que fenila ou naftila e não substituída ou substituída por uma ou mais porções de CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila ou de CrC7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(d-d-alquil, fenil-, naftil, fenil-Ci-C7-alquil e/ou naftil-d-d-alquil)-aminossulfonila;R2 é hidrogênio, alquila não substituída ou substituída, alquenila não substituída ou substituída, alquinila não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída, cicloalquila não substituída ou substituída, ou acila;R3 é hidrogênio, alquila não substituída ou substituída, arila substituída ou não substituída, heterociclila não substituída ou substituída, cicloalquila não substituída ou substituída, aril-alquila não substituída ou substituída, heterociclil-alquila não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila não substituída ou substituída, ou, se G é óxi, tio ou imino não substituído ou substituído, tem um dos significados há pouco mencionados ou é acila; Ré (se mais de um R estiver presente, independentemente um do outro) selecionado de d-C7-alquila, halo-d-d-alquila, halo, hidróxi, d-d-alcóxi, fenóxi, fenil-d-C7-alquilóxi, d-d-alcanoilóxi, amino, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil, alcanoil, benzoil, fenil e/ou fenil-CrC7-alquil)-amino, carbóxi, Ci-C7-alquiloxicarbonila, fenoxicarbonila, fenil-CrC7-alquil-oxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil, fenil e/ou fenil-CrC7-alquil)-carbamoíla, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil, fenil e/ou fenil-d, C7-alquil)-sulfamoíla, nitro e ciano; onde, se p for zero, pelo menos um R pode ao invés alternativamente ser uma porção selecionada daquelas mencionadas para Ri tal como defiriido acima;A é NH, CH2) S(O)0-2, O, CH=CH, GH2CH2, CH20, CH2S(O)0-2) CH2NH, C(=0)NH ou S02NH, onde em cada caso H é não substituído ou um ou dois podem ser substituídos por uma porção Ri tal como definida acima se p é 1 ou 2;D é N, CH, CH=C, CH2CH, CHO, CHS(O)0-2, CH2N, NHCH, C(=0)N ou S02N onde em cada caso um H se presente é não substituído ou um pode ser substituído por uma porção Ri tal como definida acima se p é 1; E é carbonila ou CrC7-alquileno não substituído ou substituído por-(halo, hidróxi, Ci-C7-alquilóxi, fenóxi, fenil-CrC7-alquilóxi, d-C7-alcanoilóxi ou benzoilóxi);T é carbonila ou metileno;G é um óxi, tio ou (NR4) imino, C(=0)NH ou C(=0)NR4 não substituídos ou substituídos, em que R4 é um substituinte de imino;ou G-R3 conjuntamente é hidrogênio;m é 0 (zero) a 4; n é 0 (zero) a 4; e p é 0 (zero) ou 1;ou um sal deste.
2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, onde as expressões gerais fornecidas na reivindicação 1 têm os seguintes significados:halo ou halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo, mais preferivelmente flúor, cloro ou bromo;um substituinte da fórmula -(Co-Cy-alquilenoMXHCrCralquilenoMYJs-ÍCo- C7-alquileno)-H onde C0-alquileno significa que uma ligação está presente em vez de alquileno ligado, r e s, cada qual independentemente do outro, são 0 ou 1 e cada um dentre X e Y, se presente e independentemente dosoutros, é -O-, -NV-, -S-, -C(=0)-, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV-em que V é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída tal como definida abaixo, especialmente selecionada de CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil- ou naftil-CrC7-alquila e halo-CrC7-alquila; é de preferência CrC7-alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, hidróxi-CrC7-alquila, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquila, tal como 3-metoxipropila ou 2-metoxietila, CrC7-alcóxi-CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila, CrC7-alcanoilóxi-CrC7-alquila, CrC7-alquiloxicarbonil-CrC7-alquila, amino-CrC7-alquila, tal como aminometila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(CrC7-alquil)-amino-CrC7-alquila, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquilamino-CrC7-alquila, mono-(naftil- ou fenil)-amino-CrC7-alquila, mono-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-amino-CrG7-alquila, Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alquila, d-C7-alquil-0-CO-NH-CrC7-alquila, CrC7-alquilsulfonilamino-Ci-C7-alquila, d-C7-alquil-NH-CO-NH-d-C7-alquila, Ci-C7-alquil-NH-S02-NH-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi, hidróxi-Ci-C7-alcóxi, CrC7-alcóxi-CrC7-alcóxi, CrC7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilóxi, carbóxi-CrC7-alquilóxi, CrC7-alquiloxicarbonil-CrC7-alcóxi, mono- ou di-(CrC7-alquil)-aminocarbonil-Ci-C7-alquilóxi, CrC7-alcanoilóxi, mono- ou di-(CrC7-alquil)-amino, mono- ou di-(naftil- ou fenil-d-C7-alquil)-amino, N-mono-Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquilamino, CrC7-alcanoilamino, Ci-C7-alquilsulfonilamino, CrC^alquil-carbonila, halo-CrC7-alquilcarbonila, hidróxi-CrC7-alquilcarbonila, CrC7-alcóxi-CrC7-alquilcarbonila, amino-d-C7-alquilcarbonila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(Ci-C7-alquil)-amino-CrC7-alquilcarbonila, Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alquilcarbonila, d-C7-alcóxi-carbonila, hidróxi-CrC7-alcoxicarbonila, CrC7-alcóxi-CrC7-alcoxicarbonila, amino-CrC7-alcoxicarbonila, (N-) mono-(Ci-C7-alquil)-amino-CrC7-alcoxicarbonila, Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alcoxicarbonila, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-aminocarbonila, N-CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquilcarbamoíla ou N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-aminossulfonila;alquila não substituída ou substituída é CrC2o-alquila, mais preferivelmente d-C7-alquila que é de cadeia linear ou ramificada uma ou, se desejado e possível, mais vezes, e é não substituída ou substituída por uma ou mais,por exemplo até três porções independentemente selecionadas de arila não substituída ou substituída tal como descrito abaixo, especialmente fenila ou naftila cada uma das quais é não substituída ou substituída tal como descrito abaixo para arila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída tal como descrito abaixo, especialmente pirrolila, furanila, tienila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxetidinila, 3-(d-C7-alquil)-oxetidinila, piridila, pirimidinila, ' morfolino, tiomorfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetraidrofuran-onila, tetraidro-piranila, indolila, 1H-indazanila, benzofuranila, benzotiofenila, quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila, 2H.3H-1,4-benzodioxinila e benzo[1,2,5]oxadiazolila cada uma das quais é não substituída ou substituída tal como descrito abaixo para heterociclila não substituída ou substituída, cicloalquila não substituída ou substituída tal como descrito abaixo, especialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila, cada uma das quais é não substituída ou substituída tal como descrito abaixo para cicloalquila não substituída ou substituída, halo, hidróxi, Ci-C7-alcóxi, halo-CrC7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidróxi-CrC7-alcóxi, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilóxi, Cr C7-alcanoilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, CrC7-alquiltio, halo-CrC7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, CrC7-alcóxi-CrC7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiltio, d-C7-alcanoiltio, benzoil- ou naftoiltio, nitro, amino, mono- ou di-(CrC7-alquil e/ou CrC7-alcóxi-Ci-C7alquil)-amino, mono- ou di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-amino, CrC7-alcanoilamino, benzoil- ou naftoilamino, CrC7-alquilsulfònilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de CrC7-alquila, fenil- ou naftil-C-i-C7-alquilsulfonilamino, carboxila, CrC7-alquil-carbonila, CrC7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil-, naftil- e/ou fenil-CrC7-alquil)-aminocarbonila, ciano, CrC7-alquenileno ou -alquinileno, CrC7-alquilenodióxi, sulfenila, sulfinila, CrC7-alquilsulfinila, fenil- ou naftilsulfinila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais,especialmente uma a três, porções de CrC7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfinila, sulfonila, CrC7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de CrC7-alquila, fenil- ou naftil-Ci-C7 alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(CrC7-alquil, fenil, naftil, fenil-Ci-C7-alquil ou naftil-Ci-C7-alquil)-aminossulfonila;alquenila não substituída ou substituída de preferência tem 2 a 20 átomos de carbono e inclui uma ou mais ligações duplas, e é mais preferivelmente C2-C7-alquenila que é não substituída ou substituída tal como descrito acima para alquila não substituída ou substituída, onde vinila ou alila são preferidas;alquinila não substituída ou substituída de preferência tem 2 a 20 átomos de carbono e inclui uma ou mais ligações triplas, e é mais preferivelmente C2-C7-alquinila que é não substituída ou substituída tal como descrito acima para alquila não substituída ou substituída, onde prop-2-inila é preferida;arila não substituída ou substituída é uma porção de arila mono- ou policíclica, especialmente monocíclica, bicíclica ou tricíclica com 6 a 22 átomos de carbono, especialmente fenila, naftila, indenila, fluorenila, acenaftilenila, fenilenila ou fenantrila, e é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções, de preferência independentemente selecionadas do grupo que consiste emum substituinte da fórmula -(C0-C7-alquileno)-(K)p-(CrC7-alquileno)-(L)q-(C0-C7-alquileno)-H onde C0-alquileno significa que uma ligação está presente em vez de alquileno ligado, p e q, cada qual independentemente do outro, são 0 ou 1 e cada um dentre K e L, se presente e independentemente dos outros, é -O-, -NM-, -S-, -C(=0)-, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NM-CO-; -CO-NM-; -NM-S02-, -S02-NM; -NM^CO-NM-, -NM-CO-O-, -O-CO-NM-, -NM-S02-NM- em que M é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída tal como definida abaixo; especialmente selecionado de CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil- ou naftil-CrC7-alquila e halo-d-C7-alquila; por exemplo CrC7-alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, hidróxi-CrC7-alquila, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila, tal como 3-metoxipropila ou 2-metoxietila, d-Cy-alcóxi-Ci-Cy-alcóxi-d-Cr-alquila, d-d-alcanoilóxi-d-d-alquila, Cr d-alquiloxicarbonil-d-d-alquila, amino-d-d-alquila, tal como aminometila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(d-d-alquil)-amino-d-d-alquila, d, d-alcóxi-Ci-C7-alquilamino-d-d-alquila, mono-(naftil- ou fenil)-amino-d-d-alquila, mono-(naftil- ou fenil-d-d-alquil)-amino-d-d-alquila, d-d-alcanoilamino-Crd-alquila, d-d-alquil-O-CO-NH-d-d-alquila, d-d-alquilsulfonilamino-d-C7-alquila, d-d-alquil-NH-CO-NH-d-d-alquila, d-C7-alquil-NH-S02-NH-d-C7-alquila, CrC7-alcóxi, hidróxi-d-d-alcóxi, d-d- alcóxi-d-d-alcóxi, Ci-C7-alcanoilamino-d-d-alquilóxi, carbóxi-d-d-alquilóxi, d-d-alquiloxicarbonil-d-d-alcóxi, mono- ou di-(d-C7-alquil)-aminocarbonil-d-d-alquilóxi, Ci-d-alcanoilóxi, mono- ou di-(d-d-alquil)-amino, mono- ou di-(naftil- ou fenil-d-d-alquil)-amino, N-mono-Crd-alcóxi-d-d-alquilamino, d-d-alcanoilamino, d-d-alquilsulfonilamino, Cr d-alquil-carbonila, halo-d-d-alquilcarbonila, hidróxi-d-d-alquilcarbonila, d-d-alcóxi-d-d-alquilcarbonila, amino-d-d-alquilcarbonila, (N-) mono-ou (N,N-) di-(Ci-d-alquil)-amino-Crd-alquilcarbonila, d-d-alcanoilamino-d-d-alquilcarbonila, d-d-alcóxi-carbonila, hidróxi-Ci-C7-alcoxicarbonila, Ci-d-alcóxi-d-d-alcoxicarbonila, amino-Ci-C7-alcoxicarbonila, (N-) mono-(Ci-C7-alquil)-amino-d-d-alcoxicarbonila, Crd-alcanoilamino-Crd-alcoxicarbonila, N-mono- ou N,N-di-(d-d-alquil)-aminocarbonila, N-d-d-alcóxi-d-d-alquilcarbamoíla ou N-mono- ou N,N-di-(d-d-alquil)-aminossulfonila;de C2-d-alquenilã, C2-d-alquinila, fenila, naftila, heterociclila, especialmente como definida abaixo para heterociclila, de preferência selecionada de pirrolila, furanila, tienila, pirimidinila, pirazolila, pirazolidinonila, N-(d-C7-alquil, fenil, naftil, fenil-d-d-alquil ou naftil-d-d-alquil)-pirazolidinonila, triazolila, tetrazolila, oxetidinila, 3-Crd-alquil-oxetidinila, piridila, pirimidinila, morfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetraidrofuran-onila, tetraidro-piranila, indolila, indazolila, 1H-indazolila, benzofuranila, benzotiofenila, quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila,benzo[1,2,5]oxadiazolila ou 2H,3H-1,4-benzodioxinila, fenil- ou naftil- ou heterociclil-Ci-C7-alquila ou -Ci-C7-alquilóxi em que heterociclila é como definida abaixo, de preferência selecionada de pirrolila, furanila, tienila, pirimidinila, pirazolila, pirazolidinonila, N-(CrC7-alquil, fenil, naftil, fenil-CrC7 alquil ou naftil-CrC7-alquil)-pirazolidinonila, triazolila, tetrazolila, oxetidinila, piridila, pirimidinila, morfolino, piperidinila, piperazinila, tetraidrofuran-onila, indolila, indazolila, 1H-indazanila, benzofuranila, benzotiofenila, quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onil- ou benzo[1,2,5]oxadiazolila; tal como benzila ou naftilmetila, halo-CrC7- alquila, tal como trifluorometila, fenilóxi- ou naftilóxi-d-C7-alquila, fenil-d-C7-alcóxi- ou naftil-CrC7-alcóxi-CrC7-alquila, di-(naftil- ou fenil)-amino-Cr C7-alquila, di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-amino-CrC7-alquila, benzoil- ou naftoilamino-Ci-C7-alquila, fenil- ou naftilsulfonilamino-CrC7-alquila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de CrC7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfonilamino-CrC7-alquila, carbóxi-CrC7-alquila, halo, especialmente flúor ou cloro, hidróxi, fenil-CrC7-alcóxi em que fenila é não substituída ou substituída por d-C7-alcóxi e/ou halo, halo-CrC7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C-i-C7-alquilóxi, fenil- ounaftil-óxi-CrC7-alquilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, halo-CrC7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-CrC7-alquiltio, benzoil- ou naftoiltio, nitro, amino, di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-amino, benzoil- ou naftoilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila ou CrC7-alquila, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonilamino, carboxilâ, (N,N-) di-(CrC7-alquil)-amino-CrC7-alcoxicarbonila, halo-CrC7-alcoxicarbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil-ou naftil-CrC7-alcoxicarbonila, (N,N-) di-(CrC7-alquil)-amino-CrC7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono ou N,N-di-(naftil-, fenil-, CrC7- alquiloxifenil e/ou CrC7-alquiloxinaftil-)aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-aminocarbonila, ciano, CrC7-alquileno que é não substituído ou substituído por até quatro substituintes de CrC7-alquila eligado a dois átomos de anel adjacentes da porção de arila, C2-C7-alquenileno ou -alquinileno que são ligados a dois átomos de anel adjacentes da porção de arila, sulfenila, sulfinila, CrC7-alquilsulfinila, fenil-ou naftilsulfinila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por , uma ou mais, especialmente uma a três, porções de Ci-C7-alcóxi-d-C7-alquila ou Ci-C7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfinila, sulfonila, CrC7-alquilsulfonila, halo-CrC7-alquilsulfònila, hidróxi-CrC7-alquilsulfonila, CrC7-alcóxi-CrC7-alquilsulfonila, amino-CrC7-alquilsulfonila, (N,N-) di-(CrC7-alquil)-amino-CrC7-alquilsulfonila, Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila ou CrC7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(CrC7-alquil, fenil-, naftil, fenil-CrC7-alquil e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-aminossulfonila; onde arila é especialmente fenila ou naftila, cada uma das quais é não substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo até três, substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em CrC7-alquila, hidróxi-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcóxi-Cr C7-alquila, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcóxi-CrC7-alquila, amino-CrC7-alquila, d-C7-alcóxi-Ci-C7-alquilamino-CrC7-alquila, carbóxi-CrC7-alquila, CrC7-alcoxicarbonil-CrC7-alquila, halo, especialmente flúor, cloro ou bromo, hidróxi, Ci-C7-alcóxi, hidróxi-Ci-C7-alcóxi Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcóxi, amino-CrC7-alcóxi, N-Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alcóxi, carboxil-CrC7-alquilóxi, CrC7-alcoxicarbonil-CrC7-alquilóxi, carbamoil-CrC7-alcóxi, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-carbamoil-Ci-C7-alcóxi, morfolino-CrC7-alcóxi, piridil-CrC7-alcóxi, amino, CrC7-alcanoilamino, CrC7-alcanoíla, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alcanoíla, carbóxi, carbamoíla, N-(CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquil)-carbamoíla, pirazolila, pirazolil-CrC7-alcóxi, 4-CrC7-alquilpiperidin-1-ila, nitro e ciano; heterociclila não substituída ou substituída é de preferência um sistema de anel mono- ou policíclico, de preferência um mono- ou bi- ou tricíclico, não saturado, parcialmente saturado ou saturado de preferência com 3 a 22 (mais preferivelmente 3 a 14) átomos de anel e com um ou mais, de preferência um a quatro, heteroatomos independentemente selecionados denitrogênio, oxigênio e súlfur, e é não substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo até três, substituintes de preferência independentemente selecionados dos substituintes mencionados acima para arila e de oxo; onde de preferência, heterociclila que é não substituída ou substituída como há pouco mencionado é selecionada das seguintes porções em que o asterisco indica a extremidade da ligação ligando-se ao resto da molécula de fórmula I:<formula>formula see original document page 203</formula><formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 205</formula><formula>formula see original document page 206</formula><formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula>onde a ligação pode ser por meio de um carbono ou em cada caso onde um NH está presente a ligação com o asterisco que conecta a respectiva porção de heterociclila ao resto da molécula o H pode ser substituído com a referida ligação e/ou o H pode ser substituído por um substituinte, de preferência tal como definido acima; especialmente preferido como heterociclila é pirrolila,furanila, tienila, pirimidinila, pirazolila, pirazolidinonila, triazolila, tetrazolila, 1,3-oxazolila, oxetidinila, piridila, pirimidinila, morfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetraidrofuran-onila (= oxo-tetraidrofuranila), tetraidro-piranila, indolila, indazolila, 1 H-indazanila, benzofuranila, , benzotiofenila, quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila, 2H.3H-1,4-benzodioxinila,benzo[1,2,5]oxadiazolila, tiofenila, piridila, indolila, 1H-indazolila, quinolila, isoquinolila ou 1-benzotiofenila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais, por exemplo até três, substituintes como mencionado acima para arila substituída, de preferência independentemente selecionados do grupo que consiste em CrC7-alquila, hidróxi-CrC7-alquila, Ci -Cr-alcóxi-Ci -C7-alquila, Ci-C7-alcóxi-Ci -C7-alcóxi-Ci-C7-alquila, amino-Ci -C7-alquila, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquilamino-Ci-C7-alquila, carbóxi-d-C7-alquila, CrC7-alcóxi-CrC7-alquila, halo, hidróxi, CrC7-alcóxi, d-C7-alcóxi-CrC7-alcóxi, amino-CrC7-alcóxi, N-CrC7-alcanoilamino-Ci-C7-alcóxi, carbamoil-Ci-C7-alcóxi, N-Ci-C7-alquilcarbamoil-Ci-C7-alcóxi, CrC7-alcanoíla, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcanoíla, carbóxi, carbamoíla e N-CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquilcarbamoíla. No caso de heterociclos incluindo um membro de anel de NH, os substituintes, até onde ligados por meio de um átomo de carbono ou oxigênio, podem de preferência ser ligados ao nitrogênio em vez doH;cicloalquila não substituída ou substituída é C3-Cio-cicloalquila mono- ou policíclica, mais preferivelmente monocíclica, que pode incluir uma ou mais ligações duplas e/ou triplas, e é não substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo um a três substituintes de preferência 5 independentemente selecionados daqueles mencionados acima como substituintes para arila; onde ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila é especialmente preferido;acila é aril-carbonila ou -sulfonila não substituída ou substituída, heterociclilcarbonila ou -sulfonila não substituída ou substituída, 10 cicloalquilcarbonila ou -sulfonila não substituída ou substituída, formila ou alquilcarbonila ou -sulfonila não substituída ou substituída, ou(especialmente se G é óxi ou de preferência se é NR4, especialmente imino (NH)) no caso de acila R3 alquiloxicarbonila ou -oxisulfonila não substituída ou substituída, aril-oxicarbonila ou -oxisulfonila não substituída ou substituída, heterocicliloxicarbonila ou -oxisulfonila não substituída ou substituída, cicloalquiloxicarbonila ou -oxisulfonila não substituída ou substituída, carbamoíla (menos preferido), N-mono- ou N,N-di-(arila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída, cicloalquila não substituída ou substituída ou alquila não substituída ou substituída)-aminocarbonila, sulfamoíla ou N-mono- ou N,N-di-(arila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída, cicloalquila não substituída ou substituída ou alquila não substituída ou substituída)-amino-sulfonila; com a condição de que em casos de porções ligadas a -oxicarbonila G seja NR4, de preferência NH; em que arila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída, cicloalquila não substituída ou substituída e alquila não substituída ou substituída são tais como descritas acima; acila preferida é CrC7-alcanoíla, benzoíla ou naftoíla não substituída ou mono-, di- ou tri-(halo)-substituída, pirrolidinilcarbonila não substituída ou substituída por fenila, especialmente fenil-pirrolidinocarbonila, Ci-C7-alquilsulfonila ou fenilsulfonila (não substituída, substituída por halo ou CrC7-alquila), CrC7-alcoxicarbonila ou f enil-Ci -C7-alquiloxicarbonila;alquileno é especialmente CrC7-alquileno e pode ser ramificado ou linear; preferido é metileno (CH2), etileno (CH2CH2), trimetileno (CH2CH2CH2) ou propileno (CH3-CHCH2);em aril-alquila não substituída ou substituída, heterociclil-alquila não substituída ou substituída òu cicloalquil-alquila não substituída ou substituída, a parte de alquila é de preferência d-C7-alquila, por exemplo em aril-CrC7-alquila, heterociclil-CrC7-alquila ou cicloalquil-CrC7-alquila; e em imino NR4 substituído, um substituinte de imino R4 é de preferência selecionado de acila, especialmente CrC7-alcanoíla, fenilcarbonila, d-C7-alquilsulfonila ou fenilsulfonila em que fenila é não substituída ou substituída por um a 3 grupos Ci-C7-alquila, e de uma ou duas porções selecionadas deaiquila, alquenila, alquinila, arila, heterociclila e cicloalquila cada uma das quais é não substituída ou substituída e é de preferência como descrito acima para as correspondentes porções não substituídas ou substituídas; onde CrC7-alcanoilimino, mono- ou di-(fenil, naftil, CrCyalcóxi-fenil, C1-C7 , alcoxinaftil, naftil-Ci-C7-alquil ou fenil-CrC7-alquil)-carbonilimino, ou especialmente mono- ou di-(Ci-C7-alquil e/ou CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquil)-imino ou mono- ou di-(fenil, naftil, CrC7-alcóxi-fenil, CrC7-alcoxinaftil, fenil-d-C7-alquil, naftil-CrC7-alquil, Ci-C7-alcóxi-naftil-CrC7-alquil ou CrC7-alcóxi-fenil-CrC7-alquil)-imino são preferidos.
3. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 em queRi se presente é de preferência um substituinte da fórmula -(Co-C7-alquileno)-(X)r-(Ci-C7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H onde C0-alquileno significa que uma ligação está presente em vez de alquileno ligado, r e s, cada qual independentemente do outro, são 0 ou 1 e cada um dentre X e Y, se presente e independentemente dos outros, é -O-, -NV-, -S-, -C(=0)-, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -S02-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV- em que V é hidrogênio, d-C7-alquila ou fenil- ou naftil-Ci-C7-alquila;ou é C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, fenila, naftila, heterociclila, fenil- ou naftil- ou heterociclil-CrC7-alquila ou -CrC7-alquilóxi, di-(naftil- ou fenil)-amino-CrC7-alquila, di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-amino-CrC7-alquila, benzoil- ou naftoilamino-CrC7-alquila, fenil- ou naftilsulfonilamino-CrC7-alquila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de CrC7-alquila; fenil- ou naftil-d-C7-alquilsulfonilamino-CrC7-alquila, carbóxi-CrC7-alquila, halo, hidróxi, fenil-Ci-C7-alcóxi em que fenila é não substituída ou substituída por CrC7-alcóxi e/ou halo, halo-CrC7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi, fenil- ou naftil-óxi-CrC7-alquilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, halo-CrC7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-CrC7-alquiltio, benzoil- ou naftoiltio, nitro, amino, di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-amino, benzoil- ou naftoilamino, fenil-ou naftilsulfonilamino em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais porções de Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila ou de CrCy-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfonilamino, carboxila, (N,N-) di-(CrC7-alquil)-amino-Ci-C7-alcoxicarbonila, halo-Ci-C7-alcoxicarbonila, fenil- ounaftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-CrC7-alcoxicarbonila, (N,N-) di-(d-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono ou N,N-di-(naftil-,fenil-, CrC7-alquiloxifenil e/ou CrC7-alquiloxinaftil-)aminocarbonila, N-mono-ou N,N-di-(naftil- ou fenil-CrC7-aiquil)-aminocarbonila, ciano, sulfenila,sulfinila, CrC7-alquilsulfinila, fenil- ou naftilsulfinila em que fenila ou naftila énão substituída ou substituída por uma ou mais porções de CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila ou de CrC7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfinila, sulfonila,CrC7-alquilsulfonila, halo-CrC7-alquilsulfonila, hidróxi-CrC7-alquilsulfonila,CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquilsulfonila, amino-CrC7-alquilsulfonila, (N,N-) di-(Ci-C7-alquil)-amino-CrC7-alquilsulfonila, Ci-C7-alcanoilamino-C-i-C7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila em que fenila ou naftila é nãosubstituída ou substituída por uma ou mais porções de CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila ou de CrC7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfonila, sulfamoíla eN-mono ou N,N-di-(CrC7-alquil, fenil-, naftil, fenil-CrC7-alquil e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-aminossulfonila;R2 é hidrogênio, CrC7-alquila ou fenil-CrC7-alquila em que fenila é nãosubstituída ou substituída por halo;R3 é arila não substituída ou substituída, especialmente fenila, C3-C8-cicloalquil-CrC7-alquila não substituída ou substituída, alquila,especialmente CrC7-alquila, ou, se G é NH, é arilsulfonila não substituídaou substituída, especialmente (d-C7-alquil)-, halo- ou (halo-CrC7-alquil)-fenilsulfonila, ou alcoxicarbonila, especialmente d-C7-alquiloxicarbonila;R é CrC4-alquila, halo-CrC4-alquila, hidróxi, C-i-C4-alcóxi, amino, N-mono-ou N,N-di-(CrC4-alquil e/ou alcanoil)-amino, carbamoíla, sulfamoíla, cianoou especialmente halo; ou, se p é zero, um R se presente pode ao invés serRi tal como definido acima;R é ou mais preferivelmente halo; ou se p é zero, pelo menos um R, depreferência não mais de um R, pode ser Ri tal como definido acima;A é O, CH2 ou CH2CH2, onde em cada caso um H é não substituído ou umH pode ser substituído por uma porção Rx selecionada de CrC4-alquila,hidróxi-Ci-C4-alquila, Ci-C4-alcóxi-Ci-C4-alquila, hidróxi, halo, CrC4-alcóxi,halo-CrC4-alquila, amino, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C4-alquil)-amino, d-C4-alcoxicarbonila, C3-C7-cicloalquila ou C3-C7-cicloalquil-CrC4-alquila;D é N, CH, CH=C ou NHCH onde em cada caso um H é não substituído oupode ser substituído por uma porção Ri tal como definida acima se p é 1;E é carbonila ou CrCr-alquileno não substituído ou substituído por-(hidróxiou CrC7-alcóxi);T é carbonila ou metileno;G é imino (NH) ou C(=0)NH ou C(=0)NR4 em que R4 é CrC7-alquila oufenil-Ci-C7-alquila;ou G-R3 conjuntamente é hidrogênio;méOoul;n é 0 ou 1;e p é 0 ou 1;ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
4. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, em queRi se presente (presente se p = 1) é Ci-C7-alquila, CrC7-alcóxi-CrC7-alquilaou fenil-CrC7-alquila; onde se presente Ri é de preferência ligado comomostrado na fórmula I* acima;R2 é hidrogênio ou Ci-C7-alquila;R3 é C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquila, especialmente cicloexilmetila, CrC7-alquila, especialmente metila, ou, se G for NH, é (CrC7-alquil)-, halo- ou(halo-Ci-C7-alquil)-fenilsulfonila ou Ci-C7-alcoxicarbonila;Ré halo, especialmente cloro;A é O, CH2 ou CH2CH2;D é N, CH, CH=C ou NHCH onde em cada caso um H é não substituído oupode ser substituído por uma porção Ri tal como definida acima se p é 1;E é carbonila ou Ci-C7-alquileno não substituído ou substituído por-(hidróxiou CrC7-alcóxi);T é carbonila ou metileno;G é imino (NH) ou C(=0)NH;m é O ou 1;n é 0 ou 1;e p é 0 ou 1;ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
5. Composto da fórmula I de acordo com qualquer dasreivindicações precedentes em quecada Ri, independentemente dos outros, (presente se p > 0) é umsubstituinte selecionado do grupo que consiste emum substituinte da fórmula -(Co-C7-alquileno)-(X)r-(Ci-C7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H onde C0-alquileno significa que uma ligação está presenteem vez de alquileno ligado, r e s, cada qual independentemente do outro,são 0 ou 1 e cada um dentre X e Y, se presente e independentemente dosoutros, é -O-, -NV-, -CO-NV- em que V é hidrogênio ou alquila nãosubstituída ou substituída tal como definida abaixo; oufenil- ou naftil- ou heterociclil-CrC7-alquila;R2 é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída;R3 é alquila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ousubstituída, aril-alquila não substituída ou substituída, heterociclil-alquila nãosubstituída ou substituída, alquila de cicloalquila não substituída ou substituída ou, se G é imino não substituído ou substituído, tem um dossignificados há pouco mencionados ou é acila;A é CH2, O, CH=CH, ou CH2CH2 onde em cada caso H é não substituído ouum ou dois podem ser substituídos por uma porção Ri tal como definidaacima se p é 1;D é N, CH, ou NHCH onde em cada caso um H se presente é nãosubstituído ou um pode ser substituído por uma porção Ri tal como definidaacima se p é 1;E é CrC7-alquileno não substituído ou substituído por-(halo, hidróxi, CrC7-alquilóxi, fenóxi, fenil-Ci-C7-alquilóxi, d-C7-alcanoilóxi ou benzoilóxi);Té carbonila ou metileno;G é óxi, (NR4) imino não substituído ou substituído, C(=0)NH ou C(=0)NR4,em que R4 é um substituinte de imino;ou G-R3 conjuntamente é hidrogênio;méO;néO;epéO (zero) ou 1;ou um sal deste.
6. Composto da fórmula I de acordo com qualquer dasreivindicações precedentes em que R3 é um dos seguintes:um grupo acila como apresentado abaixo nas modalidades (a) a (g):(a) sulfonila de arila não'substituída ou substituída;(b) sulfonila de heterociclila não substituída ou substituída;(c) sulfonila de alquila não substituída ou substituída;(d) sulfonila de cicloalquila não substituída ou substituída;(e) carbonila de alquila não substituída ou substituída;(f) alquiloxicarbonila não substituída ou substituída;(g) heterocicliloxicarbonila não substituída ou substituída;alquila não substituída ou substituída, alquila de cicloalquila não substituídaou substituída, alquila de arila não substituída ou substituída, alquila deheterociclila não substituída ou substituída, ou heterociclila não substituídaou substituída.
7. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, selecionado do grupo de compostos com os nomesseguintes:(9H-xanten-9-ilmetil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidin-3-carboxílico;(9-metil-9H-xanten-9-ilmetil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidin-3-carboxílico;[9-(3-metóxi-propil)-9H-xanten-9-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3-cloro-benzenesulfonilamino)-piperidin-3-carboxílico;[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidin-3-carboxílico;éster de terc-butila de ácido {(3R*,5S*)-5-[(9H-xanten-9-ilmetil)-carbamoil]-piperidin-3-il}-carbâmico;éster de terc-butila de ácido {(3R*,5S*)-5-[(9-fenetil-9H-xanten-9-ilmetil)-carbamoil]-piperidin-3-il}-carbâmico;-(9-fenetil-9H-xanten-9-ilmetil)-amida de ácido piperidin-3-carboxílico;-[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-amida de ácido piperidin-3-carboxílico;-(9-fenetil-9H-xanten-9-ilmetil)-piperidin-3-ilmetil-amina;-(10-metil-5H-dibenzo[a,d]cicloepten-5-ilmetil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5--(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidin-3-carboxílico;-[2-(3-cloro-10,11-diidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-etil]-amida de ácido-(3S*,5R*)-5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidin-3-carboxílico;-(10,11-diidro-5H-dibenzo[a,d]cicloepten-5-ilmetil)-amida de ácido (3S*,5R*)--5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidin-3-carboxílico;[3-(10,11-diidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-2-hidróxi-propil]-metil-amida de ácido-(3S*,5R*)-5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidin-3-carboxílico;-(6,11-diidro-5H-dibenzo[b,e]azepin-6-ilmetil)-metil-amida de ácido (3S*,5R*)--5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidin-3-carboxílico;- 5-[(9H-xanten-9-ilmetil)-amida] de 3-metilamida de ácido (3S*,5R*)-piperidin--3,5-dicarboxílico;-5-[(9H-xanten-9-ilmetil)-amida] de 3-cicloexilmeíil-amida de ácido (3S*,5R*)-piperidin-3,5-dicarboxílico;-5-metilamida de 3-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-amida} de ácido(3S*,5R*)-piperidin-3,5-dicarboxílico;-5-{[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-amida} de 3-cicloexilmetil-amida deácido (3S*,5R*)-piperidin-3,5-dicarboxílico; e[9-(4-metóxi-butil)-9H-xanten-9-ilmetil]-amida de ácido (3S,5R)-5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidin-3-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
8. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7 com a configuração seguinteem que R1f R2, R3, R, A, D, E, T, G, m, nep são tais como definidos paraum composto da fórmula I no qualquer uma das reivindicações 1 a 4 oucomo dedutível dos nomes dos compostos da fórmula I mencionados nareivindicação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
9. Composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, paraemprego no diagnóstico ou tratamento terapêutico de um animal de sanguequente.
10. Composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, paraemprego de acordo com a reivindicação 9 no tratamento de uma doençaque depende da atividade de renina.
11. Emprego de um composto da fórmula I, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, para a produção de uma composição farmacêuticapara o tratamento de uma doença que depende da atividade de renina.
12. Emprego de um composto da fórmula I, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, para o tratamento de uma doença que depende daatividade de renina.
13. Formulação farmacêutica, compreendendo um composto dafórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou 9 e pelo menos um materialportador farmaceuticamente aceitável.
14. Método de tratamento de uma doença que depende daatividade de renina, compreendendo administrar a um animal de sanguequente, especialmente um ser humano, com necessidade de tal tratamentouma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 10.
15. Processo para a produção de um composto da fórmula I, ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 8, compreendendo,(A) reação de um ácido carbônico da fórmula II,<formula>formula see original document page 218</formula>ou um derivado reativo deste, em que R3 e G são tais como definidos paraum composto da fórmula I e PG é um grupo de proteção com uma amina dafórmula III,<formula>formula see original document page 218</formula>em que Ri, R2, R, A, D, E, n, m e p são tais como definidos para umcomposto da fórmula I; ou(B) para a síntese de um composto da fórmula I em que T émetileno e Ri, R2, R3, R, A, D, E, G, m, n e p têm os significados dadosacima ou abaixo para um composto da fórmula I, reação de um aldeido dafórmula IV,<formula>formula see original document page 219</formula>em que R3 e G são tais como definidos para um composto da fórmula I ePG é um grupo de proteção, especialmente terc-butoxicarbonila ou 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonila, com um composto de amino da fórmula III talcomo definido acima sob condições para aminação redutiva; ou(C) para a síntese de um composto da fórmula I em que G éimino, oxo ou tio, reação de um composto da fórmula V,<formula>formula see original document page 219</formula>em que R-i, R2, R, A, D, E, T, n, m e p são tais como definidos para umcomposto da fórmula I, G* é imino, óxi ou tio e PG é um grupo de proteção,com um composto da fórmula VI,<formula>formula see original document page 219</formula>em que R3 é tal como definido para um composto da fórmula I e LG é umgrupo de partida, ou(D) reação de um composto da fórmula VII,<formula>formula see original document page 219</formula>em que R2, R3, G e T são tais como definidos para um composto dafórmula I e PG é um grupo de proteção, com um composto da fórmula VIII,<formula>formula see original document page 220</formula>em que Ri, R, A, D, E, m, n e p são tais como definidos para um compostoda fórmula I e LG é um grupo de partida;ou(E) para a síntese de um composto da fórmula I em que G éC(=0)NR4 ou C(=0)NH e T é carbóxi, reação de um composto da fórmula IX,<formula>formula see original document page 220</formula>em que Ri, R2, R, A, D, E, T, m, n e p são tais como definidos para umcomposto da fórmula I, com uma amina da fórmula X,<formula>formula see original document page 220</formula>em que R4* é hidrogênio ou R4 tal como definido para um composto dafórmula I e R3 é tal como definido para um composto da fórmula I;e, se desejado, subseqüente a qualquer uma ou mais dasvariantes de processo mencionadas acima, conversão de um compostoobtenível da fórmula I ou uma forma protegida deste em um compostodiferente da fórmula I, conversão de um sal de um composto obtenível defórmula I no composto livre ou um sal diferente, conversão de um compostolivre obtenível de fórmula I em um sal deste, e/ou separação de uma misturaobtenível de isômeros de um composto de fórmula I em isômerosindividuais;onde no qualquer dos materiais de partida (especialmente das fórmulas II aIV), além dos grupos de proteção específicos mencionados, outros gruposde proteção podem estar presentes, e quaisquer grupos de proteção sãoremovidos em uma fase adequada a fim de obter-se um composto/correspondente da fórmula I, ou um sal deste.
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