BRPI0715452A2 - moduladores de benzofuro- e benzo-tienopirimidina do receptor de histamina h4 - Google Patents

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BRPI0715452A2
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Michael P Curtis
James P Edwards
Laurent Gomez
Cheryl A Grice
Aaron M Kearney
Brad M Savall
Anne E Fitzgerald
Jing Liu
Neelakandha S Mani
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Abstract

MODULADORES DE BENZOFURO- E BENZO-TIENOPIRIMIDINA DO RECEPTOR DE HISTAMINA H4. A presente invenção refere-se a compostos de benzofuro- e benzo-tienopirimidina, os quais são úteis como moduladores de receptor H4. Tais compostos podem ser empregados em composições farmacêuticas e métodos para o tratamento de estados de doença, distúrbios, e condições mediadas por atividade de receptor H4, tais como alergia, asma, doenças autoimunes, e pruridos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULA- DORES DE BENZOFURO- E BENZO-TIENOPIRIMIDINA DO RECEPTOR DE HISTAMINA H4".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a certos compostos de benzofuro-
e benzo-tienopirimidina, composições farmacêuticas que os contêm, e méto- dos empregando-os para o tratamento de estados de doença, distúrbios, e condições mediadas por atividade de receptor de histamina H4. Antecedentes da Invenção Receptor de histamina H4 (H4R) é o receptor identificado mais
recentemente para histamina (para revisões, vide: Fung-Leung, W. -P., e outros, Curr. Opin. Invest. Drugs 2004, 5(11), 1174-1183; de Esch, I.J.P., e outros, Tends Pharmacol. Sei. 2005, 26(9), 462-469). O receptor é encontra- do na medula óssea e baço e é expressado em eosinófilos, basófilos, mas- tócitos (Liu, C., e outros, Mol. Pharmacol. 2001, 59(3), 420-426; Morse, K.L., e outros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296(3), 1058-1066; Hofstra, C.L., e outros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305(3), 1212-1221; Lippert, U., e ou- tros, J. Invest. Dermatol. 2004, 123(1), 116-123; Voehringer, D., e outros, Immunity 2004, 20(3), 267-277), CD8+ T cells (Gantner, F., e outros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303(1), 300-307), células dendríticas, e células sinoviais humanas de pacientes com artrite reumatóide (Ikawa, Y., e outros, Biol. Pharm. Buli. 2005, 28(10), 2016-2018). Entretanto, a expressão em neutrófilos e monócitos é bem-definida (Ling, P., e outros, Br. J. Pharmacol. 2004, 142(1), 161-171). A expressão de receptor é pelo menos em parte controlada por vários estímulos inflamatórios (Coge, F., e outros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001, 284(2), 301-309; Morse, e outros, 2001), des- se modo confirmando que a ativação do receptor de H4 influencia respostas inflamatórias. Por causa de sua expressão preferencial em células imuno- competentes, o receptor de H4 está intimamente relacionado com as funções reguladoras de histamina durante a resposta imune.
Uma atividade biológica de histamina no contexto da imunologia e doenças autoimunes está intimamente relacionada com a resposta alér- gica e seus efeitos deletérios, tais como inflamação. Eventos que extraem a resposta inflamatória incluem estimulação física (incluindo trauma), estimu- lação química, infecção, e invasão por um corpo estranho. A resposta infla- matória é caracterizada por dor, temperatura aumentada, vermelhidão, in- chação, função reduzida, ou uma combinação destes.
A desgranulação de mastócitos (exocitose) histamina liberada e conduz a uma resposta inflamatória que pode ser caracterizada inicialmente por uma pápula modulada por histamina e reação de rubor. Uma ampla vari- edade de estímulos imunológicos (por exemplo, alérgenos ou anticorpos) e estímulos não-imunológicos (por exemplo, substâncias químicas) podem causar a ativação, recrutamento, e desgranulação de mastócitos. A ativação de matócitos inicia respostas inflamatórias alérgicas, que por sua vez cau- sam o recrutamento de outras células efetoras que também contribuem para a resposta inflamatória. Foi mostrado que histamina induz quimiotaxia de mastócitos de camundongos (Hofstra, e outros, 2003). A quimiotaxia não ocorre, empregando-se mastócitos derivados de camundongos de nocaute quanto ao receptor de H4. Além disso, a resposta é bloqueada por um anta- gonista específico de H4, mas não por antagonistas de receptor de H1, H2 ou H3 (Hofstra, e outros, 2003; Thurmond, R.L., e outros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309(1), 404-413). A migração in vivo de mastócitos para hista- mina também foi investigada e mostrou-se que é dependente do receptor de H4 (Thurmond, e outros, 2004). A migração de mastócitos pode desempe- nhar um papel em rinite alérgica e alergia onde aumentos no número de ma- tócitos são constatados (Kirby, J.G., e outros, Am. Rev. Respir. Dis. 1987, 136(2), 379-383; Crimi, E., e outros, Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 144(6), 1282-1286; Amin, K., e outros, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(6), 2295-2301; Gauvreau, G.M., e outros, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 161(5), 1473-1478; Kassel, O., e outros, Clin. Exp. Allergy 2001, 31(9), 1432- 1440). Além disso, é sabido que em resposta à alérgenos há uma redistribu- ição de mastócitos para o revestimento epitelial da mucosa nasal (Fokkens, W.J., e outros, Clin. Exp. Allergy 1992, 22(7), 701-710; Slater, A., e outros, J. Laryngol. Otol. 1996, 110, 929-933). Estes resultados mostram que a res- posta quimiotática de mastócitos é mediada por receptores de histamina H4.
Foi mostrado que eosinófilos podem ser induzidos à quimiotaxia em direção à histamina (O1ReiIIy, M., e outros, J. Recept. Signal Transducti- on 2002, 22(1-4), 431-448; Buckland, K.F., e outros, Br. J. Pharmacol. 2003, 140(6), 1117-1127; Ling e outros, 2004). Empregando-se Iigantes seletivos de H4, foi mostrado que quimiotaxia de eosinófilos induzida por histamina é mediada pelo receptor de H4 (Buckland, e outros, 2003; Ling e outros, 2004). A expressão em superfície celular de moléculas de adesão CD11b/CD18 (LFA-1) e CD54 (ICAM-1) em eosinófilos aumenta após o tratamento com histamina (Ling, e outros, 2004). Este aumento é bloqueado por antagonistas de receptor de H4 mas não por antagonistas de receptor de H1, H2, ou H3.
O H4R também desempenha um papel em células dendríticas e células T. Em células dendríticas derivadas de monócito humano, a estimu- lação de H4R suprime a produção de IL-12p70 e regula a quimiotaxia media- da por histamina (Gutzmer, R., e outros, J. Immunol. 2005, 174(9), 5224- 5232). Um papel para o receptor de H4 em células T de CD8+ também foi relatado. Gantner, e outros, (2002) mostrou que ambos os receptores de H4 e H2 controlam a liberação de IL-16 induzida por histamina de células T de CD8+ humanas. IL-16 é encontrado no líquido broncoalveolar de asmáticos desafiados por alérgeno ou histamina (Mashikian, V.M., e outros, J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 101 (6, Parte 1), 786-792; Krug, N., e outros, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(1), 105-111) e é considerado importante em migração de células de CD4+. A atividade do receptor nestes tipos de células indica um papel importante em respostas imunes adaptáveis tais como a- quelas ativas em doenças autoimunes.
Antagonistas de receptor de H4 in vivo foram capazes de blo- quear neutrofilia em peritonite induzida por zimosan ou modelos de pleurisia (Takeshita, K., e outros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 307(3), 1072-1078; Thurmond, e outros, 2004). Além disso, antagonistas de receptor de H4 têm atividade em um modelo amplamente empregado e bem caracterizado de colite (Varga, C., e outros, Eur. J. Pharmacol. 2005, 522(1-3), 130-138). Es- tes resultados sustentam a conclusão de que os antagonistas de receptor de H4 têm a capacidade para serem anti-inflamatórios in vivo.
Outro papel fisiológico de histamina é como um mediador de prurido e antagonistas de receptor de H1 não são completamente eficazes na clínica. Recentemente, o receptor de H4 também foi implicado em coceira induzida por histamina em camundongos (Bell, J.K., e outros, Br. J. Pharma- col. 2004, 142(2), 374-380). Os efeitos de histamina podem ser bloqueados por antagonistas de H4. Estes resultados sustentam a hipótese de que o re- ceptor de H4 está envolvido em prurido induzido por histamina e que antago- nistas de receptor de H4 por esse motivo terão efeitos positivos no tratamen- to de prurido.
A modulação de receptores de H4 controla a liberação de medi- adores inflamatórios e inibe o recrutamento de leucócitos, desse modo de- terminando a capacidade para prevenir e/ou tratar doenças e condições me- diadas por H4, inclusive os efeitos deletérios de respostas alérgicas tais co- mo inflamação. Os compostos de acordo com a presente invenção têm pro- priedades de modulação de receptor de H4. Os compostos de acordo com a presente invenção têm propriedades de inibição de recrutamento de leucóci- tos. Os compostos de acordo com a presente invenção têm propriedades anti-inflamatórias.
Exemplos de livros didáticos sobre o paciente de inflamação in-
cluem: 1) Gallin, J.I.; Snyderman1 R., Inflammation: Basic Principies and Cli- nicai Correlates, 3a ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Filadélfia, 1999; 2) St- vrtinova, V., e outros, Inflammation and Fever. Pathophysiology Principies of Diseases (Livro Didático para Estudantes Médicos); Imprensa Acadêmica: Nova Iorque, 1995; 3) Cecil; e outros Textbook Of Medicine, 18a ed.; W.B. Saunders Co., 1988; e 4) Stedman1S Medicai Dictionary.
Material básico e de revisão sobre inflamação e condições rela- cionadas com inflamação pode ser encontrado em artigos tais como o se- guinte: Nathan, C., Nature 2002, 420(6917), 846-852; Tracey, K.J., Nature 2002, 420(6917), 853-859; Coussens, L.M., e outros, Nature 2002, 420(6917), 860-867; Libby, P., Nature 2002, 420, 868-874; Benoist, C., e outros, Nature 2002, 420(6917), 875-878; Weiner1 H.L., e outros, Nature 2002, 420(6917), 879-884; Cohen, J., Nature 2002, 420(6917), 885-891; Ste- inberg, D., Nature Med. 2002, 8(11), 1211-1217.
Por conseguinte, moduladores de receptor de histamina H4 de molécula pequena de acordo com esta invenção controlam a liberação de mediadores inflamatórios e inibem o recrutamento de leucócitos, e podem ser úteis no tratamento de inflamação de várias etiologias, inclusive as se- guintes condições e doenças: distúrbios inflamatórios, distúrbios alérgicos, distúrbios dermatológicos, doença autoimune, distúrbios linfáticos, prurido, e distúrbios de imunodeficiência. Doenças, distúrbios e condições médicas que são mediados por atividade de receptor de histamina H4 incluem aque- les referidos aqui.
Compostos de pirimidina fundidos foram descritos em: Patentes dos Estados Unidos Nos US 3.706.747 e US 3.755.583, Publicações de Pe- didos de Patentes dos Estados Unidos Nos US2005/0153989 e US2006/0111416, Publicação de Pedido de Patente Internacional W02005/042500, Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2006/050965, e JP06220059. Entretanto, nesse contexto permanece uma necessidade com relação à potentes moduladores de receptor de histamina H4 com propriedades farmacêuticas desejáveis. Foi constatado no contexto desta invenção que certos derivados de benzofuro- e benzo-tienopirimidina têm atividade de modulação de receptor de histamina H4. Sumário da Invenção
Em um aspecto a invenção refere-se à entidade química sele- cionada dos compostos da seguinte Fórmula (I):
em que
R1 e R2 são cada qual independentemente H, Cl, F, Br, metila, etila, metóxi, NO2, ou CF3;
N-R
(!) R5 é Η, metóxi, Cl, F, Br, ou CF3; A é N ou CRa; em que Ra é H ou Cl;
com a condição de que pelo menos dois dentre R1, R21 R5, e Ra
são H;
XéOouS;
N(R3)R4 é uma das porções:
em que q é O ou 1;
R3 e R4 são considerados juntos ou separadamente tal como
definido pela estrutura de cada uma das referidas porções;
Rb1 Rc1 e Rd são cada qual independentemente H ou C-|.3alquila;
e
cada substituinte de Re é metila ou dois substituintes de Re con- siderados juntos formam um tampão de metileno ou etileno; R6 é H ou metila;
R7 é H; C-Malquila não-substituída ou substituída com -OH, -SCH3, ou -NH2; alila; ou ciclopropila;
e sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), e metabólitos farmaceuticamente ativos de Fórmula (I). Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um com- posto selecionado daquelas espécies descritas ou exemplificadas na descri- ção detalhada abaixo.
Em um aspecto adicional, a invenção refere-se a composições farmacêuticas cada uma compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química selecionada de compostos de Fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), e metabólitos farmaceuticamente ativos de Fórmula (I). Composições farmacêuticas de acordo com a invenção também podem compreender um excipiente farma- ceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, a invenção é dirigida a um método de trata- mento de um paciente sofrendo de ou diagnosticado com uma doença, dis- túrbio, ou condição médica mediada por atividade de receptor de histamina H4, compreendendo administração ao paciente com necessidade de tal tra- tamento uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química sele- cionada de compostos de Fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), e metabólitos farmaceuticamente ativos de com- postos de Fórmula (I).
Em certas modalidades preferidas do método inventivo, a doen- ça, distúrbio, ou condição médica é inflamação. A inflamação aqui refere-se à resposta que desenvolve como uma conseqüência de liberação de hista- mina, que por sua vez é causada por pelo menos um estímulo. Exemplos de tais estímulos são estímulos imunológicos e estímulos não-imunológicos.
Em outro aspecto, a invenção é direcionada a um método para modulação da atividade de receptor de histamina H4, compreendendo expo- sição do receptor de histamina H4 a uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química selecionada de compostos de Fórmula (I) e sais far- maceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I).
Um objetivo da presente invenção é superar ou melhorar pelo menos uma das desvantagens das metodologias convencionais e/ou técnica anterior, ou fornecer uma alternativa útil a estas.
Modalidades adicionais, características, e vantagens da inven- ção devem ficar evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e através de prática da invenção.
Descrição Detalhada da Invenção e suas Modalidades Preferidas
Devido à brevidade, as descrições dos relatório descritivo, inclu- indo patentes, citadas neste relatório descritivo estão aqui incorporadas por referência.
Tal como empregado aqui, os termos "incluindo", "contendo" e "compreendendo" são empregados aqui em seu sentido amplo, não- limitador.
O termo "alquila" refere-se a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Exemplos de grupos alquila incluem metila (Me, que também pode ser estruturalmente representado por um símbolo /), etila (Et), n-propila, isopropila, butila, isobuti- la, sec-butila, terc-butila (tBu), pentila, isopentila, terc-pentila, hexila, isoexila, e grupos que levando em consideração a ordinária versatilidade na técnica e as instruções fornecidas aqui devem ser considerados equivalentes a qual- quer um dos exemplos precedentes.
O termo "cicloalquila" refere-se a um carbociclo monocíclico, po- licíclico fundido, ou espiro policíclico, saturado ou parcialmente saturado que tem de 3 a 12 átomos de anel por carbociclo. Exemplos ilustrativos de gru- pos cicloalquila incluem as seguintes entidades, na forma de porções ade- quadamente ligadas:
Uma "heterocicloalquila" refere-se a estrutura de anel monocícli- ca, ou fundida, em ponte, ou espiro policíclico que é saturada ou parcialmen- te saturada e tem de 3 a 12 átomos de anel por estrutura de anel seleciona- dos de átomos de carbono e até três heteroátomos selecionados de nitrogê- nio, oxigênio, e enxofre. A estrutura de anel pode opcionalmente conter até dois grupos oxo em membros de anel de carbono ou enxofre. Entidades ilus- trativas, na forma de porções adequadamente ligadas, incluem:
O termo "heteroarila" refere-se a um heterociclo aromático mo- nocíclico, bicíclico fundido, ou policíclico fundido (estrutura de anel que tem átomos de anel selecionados de átomos de carbono e até quatro heteroáto- mos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre) tendo de 3 a 12 átomos de anel por heterociclo. Exemplos ilustrativos de grupos heteroarila incluem as entidades seguintes, na forma de porções adequadamente ligadas: Aqueles versados na técnica reconhecerão que as espécies de grupos heteroarila, cicloalquila, e heterocicloalquila listadas ou ilustradas acima não são exaustivas, e que espécies adicionais dentro do escopo des- tes termos definidos também podem ser selecionadas.
O termo "halogênio" representa cloro, flúor, bromo, ou iodo. O termo "halo" representa cloro, flúor, bromo, ou iodo.
O termo "substituído" significa que o grupo ou porção especifi- cada transporta um ou mais substituintes. A expressão "não-substituído" significa que o grupo especificado não transporta nenhum substituinte. A expressão "opcionalmente substituído" significa que o grupo especificado é não-substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Onde o termo "substituído" é empregado para descrever um sistema estrutural, pretende- se que a substituição ocorra em qualquer posição permitida pela valência no sistema.
Qualquer fórmula fornecida aqui é pretendida para representar compostos que têm estruturas representadas pela fórmula estrutural assim como certas variações ou formas. Em particular, compostos de qualquer fórmula fornecida aqui podem ter centros assimétricos e por esse motivo podem existir em diferentes formas enantioméricas. Todos os isômeros ópti- cos e estereoisômeros dos compostos da fórmula geral, e misturas destes, são considerados dentro do escopo da fórmula. Por conseguinte, qualquer fórmula fornecida aqui é pretendida para representar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, uma ou mais formas atropisoméricas, e misturas destes. Além disso, certas estrutu- ras podem existir como isômeros geométricos (isto é, eis e transisômeros), como tautômeros, ou como atropisômeros. Adicionalmente, qualquer fórmula fornecida aqui é pretendida para representar hidrato, solvatos, e polimorfos de tais compostos, e misturas destes.
Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expres- sões quantitativas fornecidas aqui não são qualificadas com o termo "apro- ximadamente". Entende-se que, se o termo "aproximadamente" é emprega- do explicitamente ou não, toda quantidade dada aqui é pretendida para refe- rir-se ao valor dado atual, e também pretendida para referir-se à aproxima- ção ao tal valor dado que razoavelmente seria deduzido com base na ordiná- ria versatilidade na técnica, incluindo equivalentes e aproximações devido às condições experimentais e/ou de medições para o tal valor dado. Sempre que um produção é dada como uma porcentagem, tal produção refere-se a uma massa da entidade para a qual a produção é dada com respeito à quan- tidade máxima da mesma entidade que pode ser obtida sob as condições estequiométricas particulares. As concentrações que são dadas como por- centagens referem-se à relações de massa, a menos que indicado diferen- temente.
A referência a uma entidade química aqui representa uma refe- rência a qualquer uma dentre: (a) a forma citada atualmente de tal entidade química, e (b) qualquer das formas de tal entidade química no meio em que o composto está sendo considerado quando mencionado. Por exemplo, a referência neste a um composto tal como R-COOH, abrange referência a qualquer um dentre, por exemplo, R-COOH(S), R-COOH(SOi), e R-COO"(SOi). Neste exemplo, R-COOH(s) refere-se ao composto sólido, como poderia ser por exemplo em um comprimido ou alguma outra composição ou preparação farmacêutica sólida; R-COOH(SOi) refere-se à forma não dissociada do com- posto em um solvente; e R-COO"{SOi) refere-se à forma dissociada do com- posto em um solvente, tal como a forma dissociada do composto em um ambiente aquoso, se tal forma dissociada deriva de R-COOH, de um sal deste, ou de qualquer outra entidade que produz R-COO" em dissociação no meio sendo considerado. Em outro exemplo, uma expressão tal como "ex- pondo uma entidade ao composto de fórmula R-COOH" refere-se à exposi- ção de tal entidade à forma, ou formas, do composto R-COOH que existe, ou existem, no meio em que tal exposição ocorre. Sob este aspecto, se tal enti- dade estiver por exemplo em um ambiente aquoso, entende-se que o com- posto R-COOH está no tal mesmo veículo, e por conseguinte a entidade es- tá sendo exposta à espécie tal como R-COOH(aq) e/ou R-COO"(aq), onde a subscrito "(aq)" representa "aquoso" de acordo com seu significado conven- cional em química e bioquímica. Um grupo funcional de ácido carboxílico foi escolhido nestes exemplos de nomenclatura; esta escolha não é pretendida, entretanto, como uma limitação mas ela é somente uma ilustração. Fica en- tendido que exemplos análogos podem ser fornecidos em termos de outros grupos funcionais, incluindo mas não-limitado a hidroxila, membros de nitro- gênio básico, tais como aqueles em aminas, e qualquer outro grupo que inte- rage ou transforma-se de acordo com métodos conhecidos no meio que con- tém o composto. Tais interações e transformações incluem, mas estão limi- tadas a, dissociação, associação, tautomerismo, solvólise, incluindo hidróli- se, solvatação, incluindo hidratação, protonação, e desprotonação. Nenhum outro exemplo a este respeito é fornecido aqui porque estas interações e transformações em um determinado meio são conhecidas por qualquer pes- soa de ordinária versatilidade na técnica.
Qualquer fórmula fornecida aqui também é pretendida para re- presentar formas não-rotuladas assim como formas isotopicamente rotula- das dos compostos. Compostos isotopicamente rotulados têm estruturas representadas pelas fórmulas dadas aqui exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro, e iodo, tais como 2H13H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O1 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36CI, 125I, respectivamente. Tais compostos isotopica- mente rotulados são úteis em estudos metabólicos (de preferência com 14C), estudos cinéticos da reação (com, por exemplo 2H ou 3H), técnicas de detec- ção ou imageamento [tais como tomografia por emissão de positrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão fotônica única (SPECT)] inclu- indo ensaios de distribuição tecidual de fármaco ou substrato, ou em trata- mento radioativo de pacientes. Em particular, um composto rotulado por 18F ou 11C pode ser particularmente preferido para estudos de PET ou SPECT. Além disso, substituição com isótopos mais pesados tais como deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas que são o resultado de maior estabilidade metabólica, por exemplo meia vida in vivo aumentada ou exigências de dosagens reduzidas. Compostos isotopicamente rotulados desta invenção e pró-fármacos destes geralmente podem ser preparados executando-se os procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo por substituição de um reagente isotopica- mente rotulado facilmente disponível por um reagente não isotopicamente rotulado.
Quando referindo-se a qualquer fórmula dada aqui, a seleção de uma porção particular de uma lista de possíveis espécies para uma variável especificada não é pretendida para definir a mesma escolha das espécies para a variável aparecendo em outra parte. Em outras palavras, onde uma variável aparece mais de uma vez, a escolha das espécies de uma lista es- pecificada é independente da escolha das espécies para a mesma variável em outra parte na fórmula, a menos que estabelecido de outra forma.
A título de um primeiro exemplo em terminologia de substituinte, se o substituinte S1exemPio é um dentre Si e S2, e o substituinte S2exemPio é um dentre S3 e S4, então estas designações referem-se à modalidades desta invenção fornecidas de acordo com as escolhas S1exempio é Si e S2exempio é
S3; S1 exemplo é Si β S2examplo © S4; S1examplo é S2 β S2examplO é S3; S1examplo β O2 ti o examplo é S4; e equivalentes de cada uma de tais escolhas. A termino- logia mais curta "S exampio é um dentre Si e S2, e S exampio é um dentre S3 e S4" é adequadamente empregada aqui devido à brevidade, mas não a título de limitação. O primeiro exemplo precedente em terminologia de substituin- te, que está estabelecido em termos genéricos, é pretendido para ilustrar as várias designações de substituintes descritas aqui. A convenção precedente fornecida aqui para substituintes estende-se, quando aplicável, à membros tais como R1"7, A, X, Ra"3, e q, e qualquer outro símbolo de substituinte gené- rico empregado aqui.
Além disso, quando mais de uma designação é dada para qual- quer membro ou substituinte, as modalidades desta invenção compreendem os vários agrupamentos que podem ser feitos das designações listadas, consideradas independentemente, e equivalentes destas. A título de um se- gundo exemplo em terminologia de substituinte, se aqui estiver descrito que o substituinte SeXampio é um dentre S1, S2, e S3, esta listagem refere-se à mo- dalidades desta invenção para a qual SexamPio é S1; Sexampio é S2; SeXampio é S3; Sexampio é um dentre Si e S2; Sexampio é um dentre Si e S3; SeXampio é um den- tre S2 e S3; Sexampio é um dentre Si, S2 e S3; e Sexampio é qualquer equivalente de cada um destas escolhas. A terminologia mais curta "SexamPio é um dentre S-i, S2, e S3" é adequadamente empregada aqui devido à brevidade, mas não a título de limitação. O segundo exemplo precedente em terminologia de substituinte, que está estabelecido em termos genéricos, é pretendido para ilustrar as várias designações de substituintes descritas aqui. A convenção precedente fornecida aqui para substituintes estende-se, quando aplicável, à membros tais como R171 A, X, Ra"e, e q, e qualquer outro símbolo de substi- tuinte genérico empregado aqui.
A nomenclatura "C4" com j > i, quando aplicada aqui a uma clas- se de substituintes, é pretendida para referir-se à modalidades desta inven- ção para as quais cada um e todos dentre a quantidade de membros de car- bono, de i a j inclusive i e j, estão independentemente compreendidos. A títu- lo de exemplo, o termo Ci_3 refere-se independentemente à modalidades que têm um membro de carbono (Ci), modalidades que têm dois membros de carbono (C2), e modalidades que têm três membros de carbono (C3).
O termo Cn-malquila refere-se a uma cadeia alifática, ou linear ou ramificada, com um número total N de membros de carbono na cadeia que satisfaz η □ N □ m, com m > n.
Qualquer dissubstituinte referido aqui é pretendido para abran- ger as várias possibilidades de ligação quando mais de uma de tais possibi- lidades são permitidas. Por exemplo, a referência ao dissubstituinte -A-B-, onde A □ B, refere-se aqui a tal dissubstituinte com A ligado a um primeiro membro substituído e B ligado a um segundo membro substituído, e também refere-se a tal dissubstituinte com A ligado ao segundo membro substituído e B ligado ao primeiro membro substituído.
De acordo com as considerações interpretativas precedentes sobre designações e nomenclatura, entende-se que a referência explícita aqui a um grupo implica, onde quimicamente significante e a menos que in- dicado de outra forma, referência independente às modalidades de tal grupo, e referência a cada uma e todas as possíveis modalidades de subgrupos do grupo referido explicitamente.
Em algumas modalidades de Fórmula (I), R1 é H, metóxi, Cl, Br,
F, ou CF3.
Em algumas modalidades, R2 é H.
Em algumas modalidades, R5 é H ou CF3.
Em algumas modalidades, A é N. Em outras modalidades, A é
CRa.
Em algumas modalidades, Ra é H. Em algumas modalidades, X é O. Em outras modalidades, X é S.
Em algumas modalidades, N(Rl3)R é: Ν—,
,N
*» R ; onde q é O e Rb e Rc são tais como anterior- mente definidos. Em outras modalidades, N(R3)R4 é: Jf/ sN-Rd
^—* ; onde Rd é tal como anteriormente definido. Ainda
em outras modalidades, N(R3)R4 é:
xN-^ ( N-pd
^—/ ; onde R é tal como anteriormente definido. Ainda em outras modalidades, N(R3)R4:
/—\ „ -í-h \ -my vi-n
tw-^ ^O; ou v^O;
onde Rd é tal como anteriormente definido. Ainda em outras modalidades, N(R3)R4 é:
Rd Rb
I I
* ou
onde Rb, Rc, e Rd são tais como anteriormente definidos. Ainda em outras modalidades, N(R3)R4 é: O HCO; OU f nCI^V.
J
onde Rb, Rc1 e Rd são tais como anteriormente definidos. Ainda em outras modalidades, N(R3)R4 é:
onde q, Rb1 Rc1 e Rd são tais como anteriormente definidos. Ainda em outras modalidades, N(R3)R4 é:
-vwt ^ J^Tpi nd
k . tf^^Lj · OU * WiJq
J
onde q e Rd são tais como anteriormente definidos.
Em algumas modalidades, Rb, Rc, e Rd são cada qual indepen- dentemente H ou metila.
Em algumas modalidades, R7 é H. Em outras modalidades, R7 é metila, 2-hidroxietila, 2-metanossulfaniletila, ou 2-aminoetila. A invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos
compostos representados pela Fórmula (I), de preferência destes descritos acima e dos compostos específicos exemplificados aqui, e métodos de tra- tamento empregando-se tais sais.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" é pretendido para signifi- car um sal de um ácido livre ou base de um composto representado por Fórmula (I) isso é não-tóxico, biologicamente tolerável, ou de outra maneira biologicamente satisfatório para administração ao paciente. Vide, geralmen- te, S.M. Berge, e outros, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1- 19, e Handbook of Pharmaceutical Salts, Proprieties, Selection, and Use, Stahl e Wermuth, Eds., WiIey-VCH e VHCA, Zurique, 2002. Sais farmaceuti- camente aceitáveis preferidos são aqueles que são farmacologicamente efi- cazes e adequados para o contato com os tecidos de pacientes sem toxici- dade indevida, irritação, ou resposta alérgica. Um composto de Fórmula (I) pode possuir um grupo suficientemente ácido, um grupo suficientemente básico, ou ambos os tipos de grupos funcionais, e por conseguinte reagir com várias bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgâni- cos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais far- maceuticamente aceitáveis incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfi- tos, bisulfitos, fosfato, mono-hidrogeno-fosfato, di-hidrogenofosfatos, meta- fosfatos, pirofosfatos, cloreto, brometos, iodetos, acetato, propionatos, deca- noatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, sucinatos, suberatos, sebacatos, fumara- tos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexina-1,6-dioatos, benzoatos, cloroben- zoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoa- tos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, α-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, me- tano-sulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-1 -sulfonatos, naftaleno-2- sulfonatos, e mandelatos.
Se o composto de Fórmula (I) contém um nitrogênio básico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tais como ácido clorídrico, ácido hibrômico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, e outros mais, ou com um ácido orgânico, tais como ácido acético, ácido feni- lacético, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido isetiônico, ácido sucínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oléico, ácido palmítico, ácido láurico, um áci- do piranossidila, tais como ácido glicurônico ou ácido galacturônico, um áci- do alfa-hidróxi, tal como ácido mandélico, ácido cítrico, ou ácido tartárico, um aminoácido, como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzóico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftóico, ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como ácido laurilsulfônico, ácido de p- toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, qualquer mistura compatível de ácidos tais como aquelas dados como exemplos aqui, e qualquer outro ácido e mistura deste que sejam considerados como equi- valentes ou substitutos aceitáveis a luz do nível ordinário de versatilidade desta tecnologia.
Se o composto de Fórmula (I) é um ácido, tal como um ácido carboxílico ou ácido sulfônico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamen- to do ácido livres com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma ami- na (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal de álcali, hidró- xido de metal alcalino terroso, qualquer mistura compatível de bases tais como aquelas dadas como exemplos aqui, e qualquer outra base e mistura destas que são consideradas como substitutos equivalentes ou aceitáveis a luz do nível ordinário de versatilidade desta tecnologia. Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como glicina e arginina, amônia, carbonato, bicarbonatos, aminas primária, secundária, e terciária, e aminas cíclicas, tais como benzilaminas, pirrolidi- nas, piperidina, morfolina, e piperazina, e sais inorgânicos derivados de só- dio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio, e lítio.
A invenção também refere-se a pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I), e métodos de tratamento empre- gando tais pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis. O termo "pró- fármaco" significa um precursor de um composto designado que, seguindo a administração a um assunto, produz o composto in vivo por meio de um pro- cesso químico ou fisiológico tais como solvólise ou clivagem enzimática, ou sob condições fisiológicas (por exemplo, um pró-fármaco em ser trazido ao pH fisiológico é convertido para o composto de Fórmula (I)). Um "pró- fármaco farmaceuticamente aceitável" é um pró-fármaco que é não-tóxico, biologicamente tolerável, e caso contrário biologicamente adequado para administração ao paciente. Procedimentos ilustrativos à seleção e prepara- ção de derivados de pró-fármaco adequados, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Exemplos de pró-fármacos incluem compostos que têm um resí- duo de aminoácido, ou uma cadeia de polipeptídeo de dois ou mais (por e- xemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido, ligados covalentemen- te por uma ligação de amida ou éster a um grupo de amino livre, hidróxi, ou ácido carboxílico de um composto de Fórmula (I). Exemplos de resíduos de aminoácidos incluem os vintes aminoácidos de ocorrência natural, geralmen- te designados por três símbolos de letras, assim como 4-hidroxiprolina, hi- droxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, homocisteína de citrulina, homosserina, ornitina e sulfona de metioniona. Tipos adicionais de pró-fármacos podem ser produzidos, por e-
xemplo, por derivação de grupos carboxila livre de estruturas de Fórmula (I) como amidas ou ésteres de alquila. Exemplos de amidas incluem aquelas derivadas de amônia, Ci_6alquil aminas primárias e di(Ci 6alquil) aminas se- cundárias. Aminas secundárias incluem porções de anel de heterocicloalqui- Ia ou heteroarila de 5 ou 6 membros. Exemplos de amidas incluem aquelas que são derivadas de amônia, C1-Salquil aminas primárias, e di(Ci.2alquil) aminas. Exemplos de ésteres da invenção incluem ésteres de C-|.7alquila, C5-7Cicloalquila, fenila, e fenil(C-i-6alquila). Ésteres preferidos incluem ésteres de metila. Pró-fármacos também podem ser preparados através de deriva- ção de grupos hidróxi livre empregando-se grupos incluindo hemissucinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos, e fosforiloximetiloxicarbonilas, se- guindo procedimentos tais como aqueles descritos em Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115. Derivado de carbamato de grupos hidróxi e amino tam- bém podem produzir pró-fármacos. Derivado de carbonato, ésteres de sulfo- nato, e ésteres de sulfato de grupos hidróxi também podem fornecer pró- fármacos. A derivação de grupos hidróxi tais como éteres de (acilóxi)metila de acilóxi)etila, em que o grupo acila pode ser um éster de alquila, opcional- mente substituído com uma ou mais funcionalidades de éter, amina, ou áci- do carboxílico, ou onde o grupo acila é um éster de aminoácido tal como descrito acima, também é útil para produzir pró-fármacos. Pró-fármacos des- te tipo podem ser preparados como descrito em J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Aminas livres também podem ser derivadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas estas porções de pró-fármacos podem incorporar gru- pos incluindo funcionalidades de éter, amina, e ácido carboxílico.
A presente invenção também se refere a metabólitos farmaceuti- camente ativos de compostos de Fórmula (I), e empregos de tais metabólitos nos métodos da invenção. Um "metabólito farmaceuticamente ativo" significa um produto farmacologicamente ativo de metabolismo no corpo de um com- posto de Fórmula (I) ou sal deste. Pró-fármacos e metabólitos ativos de um composto podem ser determinados empregando-se técnicas de rotina co- nhecidas ou disponíveis na técnica. Vide, por exemplo, Bertolini, e outros, J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, e outros, J. Pharm. Sei. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); e Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, e outros, eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Os compostos de Fórmula (I) e os sais seus farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, e metabólitos farma- ceuticamente ativos (coletivamente, "agentes ativos") da presente invenção são úteis como moduladores de receptor de histamina H4 nos métodos da invenção. Os agentes ativos podem ser empregados nos métodos inventivos para o tratamento ou prevenção de condições médicas, doenças, ou distúr- bios mediados por modulação do receptor de histamina H4, tais como aque- les descritos aqui. Pretende-se que sintomas ou estados de doença estejam incluídos dentro do escopo de "condições médicas, distúrbios, ou doenças".
Por conseguinte, a invenção refere-se à métodos de emprego dos agentes ativos descritos aqui para tratar pacientes diagnosticados com ou sofrendo de uma doença, distúrbio, ou condição mediada por atividade de receptor de histamina H4, tal como inflamação. Agentes ativos de acordo com a invenção podem por conseguinte ser empregados como um agentes anti-inflamatórios.
Em algumas modalidades, um agente ativo da presente inven- ção é administrado para tratar inflamação. A inflamação pode estar associa- da com várias doenças, distúrbios, ou condições, tais como distúrbios infla- matórios, distúrbios alérgicos, distúrbios dermatológicos, doença autoimune, distúrbios linfáticos, e distúrbios de imunodeficiência, incluindo as condições e doenças mais específicas dadas abaixo. Quanto ao início e evolução da inflamação, doenças inflamatórias ou doenças ou condições mediadas por inflamação incluem, mas não estão limitadas a, inflamação aguda, inflama- ção alérgica, e inflamação crônica.
Tipos ilustrativos de inflamação tratáveis com um agente de mo- dulação de receptor de histamina H4 de acordo com a invenção incluem in- flamação devido a qualquer uma de uma pluralidade de condições tais como alergia, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), aterosclerose, artrite reumatóide, esclerose múltipla, doenças inflamatórias do intestino (in- clusive colite, doença de Crohn, e colite ulcerativa), psoríase, prurido, pele sarnenta, dermatite atópica, urticária (pápula), inflamação ocular (por exem- pio, inflamação ocular pós cirúrgica), conjuntivite, olho seco, pólipos nasais, rinite alérgica, prurido nasal, esclerodermia, doenças da tiróide autoimunes, diabetes melito imunomediado (também conhecido como tipo 1) e lúpus, que são caracterizadas por inflamação excessiva ou prolongada em algum está- gio da doença. Outras doenças autoimunes que conduzem a inflamação in- cluem Miastenia grave, neuropatias autoimunes, tais como a de Guillain- Barré, uveíte autoimunes, anemia hemolítica autoimune, anemia perniciosa, trombocitopenia autoimune, arterite temporal, síndrome antifosfolipídeo, vas- culites, tais como granulomatose de Wegener, doença de Behcet, dermatite herpetiforme, pênfigo vulgar, vitiligo, cirrose biliar primária, hepatite autoimu- ne, orquite e oforite autoimune, doença autoimune da glândula suprarrenal, polimiosite, dermatomiosite, espondiloartropatias, tais como espondilite anci- losante, e síndrome de Sjogren.
Prurido tratável com um agente de modulação de receptor de histamina H4 de acordo com a invenção inclui aquele que é um sintoma de doenças cutâneas alérgicas (tais como dermatite atópica e urticária) e outros distúrbios metabólicas (tais como insuficiência renal crônica, colestase hepá- tica, e diabetes melito). Em outras modalidades, um agente ativo da presente invenção é administrado para tratar alergia, asma, doenças autoimunes, ou prurido.
Por conseguinte, os agentes ativos podem ser empregados para tratar pacientes diagnosticados com ou sofrendo de uma doença, distúrbio, ou condição mediada por atividade de receptor de histamina H4. O termo "tratar" ou "tratamento" como empregado aqui é pretendido para referir-se à administração de um agente ativo ou composição da invenção a um paciente com a finalidade de produzir um benefício terapêutico ou profilático por mo- dulação da atividade de receptor de histamina H4. Tratamento inclui rever- são, melhora, alívio, inibição do progresso de, diminuição da gravidade de, ou prevenção de uma doença, distúrbio, ou condição, ou um ou mais sinto- mas de tal doença, distúrbio ou condição mediados pela modulação da ativi- dade de receptor de histamina H4. O termo "paciente" refere-se a um pacien- te mamífero com necessidade de tal tratamento, tal como um ser humano. "Moduladores" incluem tanto inibidores quanto ativadores, onde "inibidores" referem-se a compostos que diminuem, impedem, inativam, dessensibilizam ou subregulam expressão ou atividade de receptor de histamina H4, e "ativa- dores" são compostos que aumentam, ativam, facilitam, sensibilizam, ou su- perregulam expressão ou atividade de receptor de histamina H4.
Em métodos de tratamento de acordo com a invenção, uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo de acordo com a invenção é administrada a um paciente sofrendo de ou diagnosticado como tendo uma tal doença, distúrbio, ou condição. "Quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" e termos gramaticalmente relacionados significam aque- la quantidade de composto ativo ou o agente farmacêutico que produz a resposta biológica ou medicinal em um sistema in vitro, um sistema de teci- do, um animal ou ser humano, que está sendo buscada por pesquisador, veterinário, doutor médico, ou outro clínico onde a resposta medicinal inclui, mas não está limitada a, alívio dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratado. Quantidades ou doses eficazes dos agentes ativos da presente in- venção podem ser determinadas por métodos de rotina tais como modela- gem, estudos ou testes clínicos de aumento progressivo de dose, e levando- se em conta fatores de rotina, por exemplo, o modo ou rotina de administra- ção ou liberação do fármaco, a farmacocinética do agente, a gravidade e curso da doença, distúrbio, ou condição, a terapia anterior ou em andamento do paciente, o estado de saúde do paciente e resposta aos fármacos, e o diagnóstico do médico do tratamento. Uma dose exemplar está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 200 mg de agente ativo por kg de peso corporal do paciente por dia, de preferência cerca de 0,05 a 100 mg/kg/dia, ou cerca de 1 a 35 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 a 10 mg/kg diariamente em unidades de dosagem única ou divididas (por exemplo, BID, TID, QID). Para um ser humano de 70 kg, uma faixa ilustrativa para uma quantidade de dosagem adequada é de cerca de 0,05 a cerca de 7 g/dia, ou cerca de 0,2 a cerca de 2,5 g/dia.
Uma vez que a melhora da doença, distúrbio, ou condição do paciente tenha ocorrido, a dose pode ser ajustada para tratamento preventi- vo ou de manutenção. Por exemplo, a dosagem ou a freqüência de adminis- tração, ou ambas, podem ser reduzidas como uma função dos sintomas, para um nível no qual o efeito terapêutico ou profilático desejado é mantido. Certamente, se os sintomas foram aliviados para um nível adequado, o tra- tamento pode cessar. Pacientes podem, entretanto, requerer tratamento in- termitente em uma base de longa duração em qualquer recorrência de sin- tomas.
Além disso, os agentes ativos da invenção podem ser emprega- dos em combinação com os ingredientes ativos adicionais no tratamento das condições acima referidas. Os ingredientes ativos adicionais podem ser co- administrados separadamente com um agente ativo de Fórmula (I) ou incluí- dos com um tal agente em uma composição farmacêutica de acordo com a invenção. Em uma modalidade exemplar, ingredientes ativos adicionais são aqueles que são conhecidos ou que se descobriu serem eficazes no trata- mento de condições, distúrbios, ou doenças mediadas por atividade de re- ceptor de histamina H4, tal como outro modulador de receptor de histamina H4 ou um composto ativo contra outro alvo associado com a condição, dis- túrbio, ou doença particular. A combinação pode para aumentar a eficácia (por exemplo, por inclusão na combinação de um composto potencializando a potência ou eficácia de um agente de acordo com a invenção), diminuir um ou mais efeitos colaterais, ou diminuir a dose requerida do agente ativo de acordo com a invenção.
Quando referindo-se à modulação do receptor alvo, ums "quan-
tidade eficaz" significa uma quantidade suficiente para afetar a atividade de tal receptor. A medição da atividade do receptor alvo pode ser executada através de métodos analíticos de rotina. A modulação de receptor alvo é útil em uma variedade de aplicações, inclusive ensaios. Os agentes ativos da invenção são empregados, sozinhos ou
em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais, par formular composições farmacêuticas da invenção. Uma composição farmacêutica da invenção compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ati- vo de acordo com a invenção. Em algumas modalidades, composições far- macêuticas de acordo com a invenção também compreendem um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma substância que é não-tóxica, biologicamente tolerável, e de outra forma bio- Iogicamente adequada para administração a um paciente, tal como uma substância inerte, adicionada a uma composição farmacológica ou de outra forma empregada como um veículo, portador, ou diluente para facilitar a ad- ministração de um agente e que seja compatível com este. Exemplos de ex- cipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais, e polietileno glicóis.
Formas de liberação das composições farmacêuticas que con- têm uma ou mais unidades de dosagem dos agentes ativos podem ser pre- paradas empregando-se excipientes farmacêuticos adequados e técnicas de composição conhecidas ou que se tornam disponível para aqueles versados na técnica. As composições podem ser administradas nos métodos inventi- vos por uma rotina adequada de liberação, por exemplo, rotinas orais, paren- terais, retais, tópicas, ou oculares, ou através de inalação. A preparação pode ser na forma de comprimidos, cápsulas, sa- chês, drágeas, pós, grânulos, pastilhas, lozangos, pós para reconstituição, preparações líquidas, ou supositórios. De preferência, as composições são formuladas para infusão intravenosa, administração tópica, ou administração oral.
Para administração oral, os agentes ativos da invenção podem ser fornecidos na forma de comprimidos ou cápsulas, ou como uma solução, emulsão, ou suspensão. Para preparar as composições orais, os agentes ativos podem ser formulados para produzir uma dosagem de, por exem- plo.de cerca de 0,05 a cerca de 50 mg/kg diariamente, ou de cerca de 0,05 a cerca de 20 mg/kg diariamente, ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg dia- riamente.
Comprimidos orais podem incluir o(s) ingrediente(s) ativo(s) mis- turado^) com excipientes farmaceuticamente aceitáveis compatíveis tais como diluentes, agentes desintegrantes, agentes de ligação, agentes lubrifi- cantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes e agentes conservantes. Filtros inertes adequados incluem carbonato de sódio e cálcio, fosfato de sódio e cálcio, lactose, amido, açúcar, glicose, celulose de metila, estearato de magnésio, manitol, sorbitol, e outros mais. Excipientes orais líquidos e- xemplares incluem etanol, glicerol, água, e outros mais. Amido, polivinil- pirrolidona (PVP), glicolato de amido de sódio, celulose microcristalina, e ácido algínico são agentes desintegrantes exemplares. Agentes de ligação podem incluir amido e gelatina. O agente lubrificante, se presente, pode ser estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Se desejado, os comprimi- dos podem ser revestidos com um material tal como monoestearato de glice- rila ou diestearato de glicerila para retardar a absorção no trato gastrointesti- nal, ou podem ser revestidos com uma camada entérica.
Cápsulas para administração oral incluem cápsulas de gelatina duras e macias. Para preparar cápsulas de gelatina duras, o(s) ingredien- te(s) ativo(s) pode(m) ser misturado(s) com um sólido, semissólido, ou dilu- ente líquido. Cápsulas de gelatina macias podem ser preparadas misturando o ingrediente ativo com água, um óleo tal como óleo de amendoim ou azeite de oliva, óleo de parafina, uma mistura de mono e diglicerídeos de ácidos graxo de cadeia curta, polietileno glicol 400, ou propileno glicol.
Líquidos para administração oral podem ser na forma de sus- pensões, soluções, emulsões ou xaropes ou podem ser Iiofilizados ou pode apresentar-se como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes de uso. Tais composições líquidas podem opcio- nalmente conter: excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agen- tes de suspensão (por exemplo, sorbitol, metil celuloso, alginato de sódio, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel estearato de alumínio e outros mais); veículos não-aquosos, por exemplo, óleo (por exemplo, óleo de amêndoa ou óleo de coco fracionado), propileno glicol, álcool de etila, ou água; conservantes (por exemplo, metila ou ácido p-hidroxibenzoato de pro- pila ou sórbico); agentes de umectação tais como lecitina; e, se desejado, agentes aromatizantes ou agentes corantes.
Os agentes ativos desta invenção também podem ser adminis- trados através de rotinas não-orais. Por exemplo, as composições podem ser formuladas para administração retal como um supositório. Para uso pa- renteral, incluindo rotinas intravenosas, intramusculares, intraperitoneais, ou subcutâneas, os agentes da invenção podem ser fornecidos em soluções ou suspensões aquosas estéreis, tamponadas para um pH adequado e isotoni- cidade ou em óleo parenteralmente aceitável. Veículos aquosos adequados incluem a solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico. Tais formas podem ser apresentadas em forma de dose unitária tais como ampolas ou dispositi- vos de injeção disponíveis, em forma de multidose tais como frascos das quais a dose adequada pode ser retirada, ou em uma forma sólida ou pré- concentrada que pode ser empregada para preparar uma formulação injetá- vel. Doses de infusão ilustrativas variam de cerca de 1 a 1000 pg/kg/minuto de mistura de agente com veículo farmacêutico durante um período que va- ria de vários minutos a vários dias.
Para administração tópica, os agentes podem ser misturados com um veículo farmacêutico em uma concentração de cerca de 0,1% a cer- ca de 10% de fármaco para o veículo. Outro modo de administrar os agentes 10
15
da invenção pode utilizar uma formulação para liberar efeitos transdérmicos.
Agentes ativos podem ser alternativamente administrados nos métodos desta invenção por inalação, por meio de rotinas nasais e orais, por exemplo, em uma formulação de spray também contendo um veículo ade- quado.
Entidades químicas exemplares úteis nos métodos da invenção serão descritas por referência à esquemas sintéticos ilustrativos para sua preparação geral abaixo e os exemplos específicos que seguem. Técnicos reconhecerão que, para obter os vários compostos aqui, materiais de partida podem ser selecionados adequadamente de forma que os substituintes no final das contas desejados serão passados através do esquema de reação com ou sem proteção como adequado para produzir o produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, no lugar do substituinte no final das contas desejado, um grupo adequado que pode ser passado através do esquema de reação e substituído quando adequado com o substituinte desejado. A menos que de outra forma especificado, as variáveis são tais como definidas acima em referência à Fórmula (I).
ESQUEMA A
R1
f\ (V)
LG
R
R1
■sr
N
OAIk (VI)
„5 «Κ V NH YV OAIk Λ (VIII) 0 R5 I H,N -< NH rT^ Ή xo
OAIk
R
R0
R1· Ra YS NH -v R2 0 h -x (VII) HN- -V N-NH 2 X Λ (IX) Cl t N=^
P Alk
N-R7
NR3R4 Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com Esquema A. Nitrilas substituídas (V), onde LG é OH (Va) ou F (Vb)1 es- tão comercialmente disponíveis ou são gerados empregando-se métodos conhecidos na técnica. Para nitrilas (Va)1 a reação com ésteres de ácido ha- loacético (Alk é Ci.3alquila), tal como bromoacetato de etila, em um solvente tal como acetona, na presença de uma base adequada, tal como K2CO3, Na2CO3l ou NaH1 fornece éteres (VI). O aquecimento de ésteres (VI) em um solvente tal como DMF ou DME1 ou uma mistura deste, na presença de uma base adequada, tais como K2CO3, com aquecimento, fornece ésteres (VII). Fluoronitrilas (Vb) quando convertida diretamente em ésteres (VII) por rea- ção com ésteres de ácido hidróxi- ou mercapto-acético (Alk é C1-Salquila), em um solvente tais como DMF ou DME, ou uma mistura destes, na presença de uma base adequada, tais como K2CO3, com aquecimento. A reação de compostos (VII) com (Alk)cloroformiatos (Alk é Ci_3alquila), tais como cloro- formiato de etila, em um solvente tal como benzeno ou tolueno, ou uma mis- tura destes, com aquecimento, produz carbamatos (VIII). Carbamatos (VIII) são reagidos com hidrazina, em um solvente tal como etanol ou isopropanol, ou uma mistura destes, para produzir amino-pirimidina-dionas (IX), que são desaminados com NaNO2 em um solvente tal como ácido acético ou água, ou uma mistura deste, para produzir pirimidina-dionas (X). Cloração empre- gando-se métodos-padrão, tais como POCI3 em um solvente tal como dieti- Ianilina ou dimetilanilina, com aquecimento, produz dicloropirimidinas (XI). O deslocamento do substituinte de 4-cloro com aminas, HN(R3)R41 é realizado em um solvente tal como etanol, isopropanol, ou t-butanol, ou uma mistura destes, na presença de uma base adequada, tal como K2CO3 ou Na2CO3 para produzir aminas (XII). Alguém versado na técnica reconhecerá que HN(R3)R4 pode ser protegido, e o grupo de proteção removido depois na seqüência. O deslocamento do 2-clorossubstituinte é executado com amina protegida, HN(R6)PG onde PG é R7 ou um grupo de proteção de alquila (de preferência, benzila ou p-metoxibenzila), em um solvente tal como piridina, com aquecimento e opcionalmente empregando-se irradiação de micro- ondas, produz diaminas (XIII). Desproteção subsequente de PG (assim co- mo qualquer grupo de proteção em diaminas -N(R3)R41 tal como um grupo de Boc) empregando-se métodos conhecidos na técnica, fornece os com- postos de fórmula (I).
ESQUEMA B
Os compostos de fórmula (I) são também preparados de acordo
com o Esquema B. Fluoronitrilas (Va) são reagidas com (Alk)tioglicolatos (Alk é Ci-3alquila), tal como metiltioglicolato, em um solvente tal como DMF ou DME, ou uma mistura deste, na presença de uma base adequada como KOtBu, NaOtBu, ou NaH1 para produzir benzotiofenos ou benzofuranos (XIV) em uma etapa. A condensação com cloridrato de cloroformamidina em um solvente de ebulição elevada tal como diglima, com aquecimento, produz hidróxi-pirimidinas (XV) como sais de cloridrato. Cloração com um reagente tal como POCI3 em um solvente tal como dimetilanilina ou dietilanilina, com aquecimento, produz amino-pirimidinas (XVI). O deslocamento do substituin- te de 4-cloro com aminas, HN(R3)R4, é realizado em um solvente tal como EtOH ou piridina, para fornecer os compostos de fórmula (I). Métodos de aminação ou alquilação redutiva forneceram os compostos de fórmula (I) onde R7 não é H. ESQUEMA C
Cl
(XVIII) ^ Acoplamento
(XVII)
R1 R0CI Cl (XIX)
Cl
N
Cl
1) Desproteção
Opcional 1
(!)
2) Ciclização i[ JL / V1
(XX)
Certos compostos de fórmula (I) onde X é O e A CH são também
preparados de acordo com o Esquema C. 2,4,5,6-tetracloro-pirimidina (XVII) comercialmente disponível é reagido com um ácido borônico de fórmula
(XVIII), ou um derivado adequadamente protegido deste, na presença de um catalisador de paládio para fornecer um composto de fórmula (XIX). Grupos de proteção adequados incluem aqueles conhecidos na técnica, e de prefe- rência grupos de proteção incluindo metila, metoximetila, trialquilsilila, benzi- la, p-metoxibenzila, ou outros mais. Em uma modalidade preferida, condi- ções de reação incluem tratamento com um catalisador de paládio tal como Pd(OAc)2, um Iigante como PPh3, e uma base tal como K3PO4, em um sol- vente polar tal como uma mistura de CH3CN/H20. Onde um composto ade- quadamente protegida de fórmula (XIX) é formado, desproteção sob condi- ções conhecidas na técnica fornecem compostos de fenóis (XIX). A título do exemplo, onde o composto é protegido com um grupo metila, a desproteção pode ser efetuada com BBr3 em CH2CI2. Uma conversão de efeitos de rea- ção de ciclização intramoleculardo tipo Ullmann de um composto de fórmula
(XIX) para um composto de dicloro-pirimidina de fórmula (XX). De preferên- cia, a reação é executada na presença de um catalisador de cobre (I) (tal como cobre(l) tiofeno-2-carboxilato (CuTC)), com ou sem adição de base, em um solvente tal como N-metilpirrolidina. Os compostos (XX) são conver- tidos nos compostos de fórmula (I) tal como descritos no Esquema A. al- guém de ordinária versatilidade na técnica reconhecerá que os compostos de fórmula (XX) são também compostos de fórmula (XI). Em uma modalida- de particular, o composto de fórmula (XX) é 2,4,8-tricloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidina.
Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos aos sais correspondentes empregando-se métodos descritos na técnica. Por exem- plo, as aminas de Fórmula (I) podem ser tratadas com ácido trifluoroacético, HCI, ou ácido cítrico em um solvente tal como Et2O, CH2CI2, THF, e MeOH para fornecer as formas de sal correspondentes.
Os compostos preparados de acordo com os esquemas descri- tos acima podem ser obtidos como enantiômeros, diastereômeros, ou regioi- sômeros únicos, por síntese enantio-, diastero-, ou regioespecíficos, ou por meio de resolução. Os compostos preparados de acordo com os esquemas acima podem alternativamente ser obtidos como misturas racêmicas (1:1) ou não-racêmicas (não 1:1) ou como misturas de diastereômeros ou regioisô- meros. Onde misturas racêmicas e não-racêmicas de enantiômeros são ob- tidas enantiômeros únicos podem ser isolados empregando-se métodos de separação convencionais conhecidos para alguém de versatilidade na técni- ca, tal como cromatografia quiral, recristalização, formação de sal diastere- omérica, derivação nas aduções diastereoméricas, biotransformação, ou transformação enzimática. Onde as misturas regioisoméricas ou diastereo- méricas são obtidas, isômeros únicos podem ser separados empregando-se métodos convencionais tais como cromatografia ou cristalização. Os seguintes exemplos específicos são fornecidos para também
ilustrar a invenção e várias modalidades preferidas.
EXEMPLOS
Química:
Na obtenção dos compostos descritos nos exemplos abaixo e dos dados analíticos correspondentes, os seguintes protocolos experimen- tais e analíticos foram seguidos a menos que de outra forma indicado.
A menos que de outra forma declarado, as misturas de reação foram magneticamente agitadas a temperatura ambiente (ta). Onde soluções são "secadas", elas geralmente são secadas sobre um agente de secagem tal como Na2SO4 ou MgSO4. Onde misturas, soluções, e extratos foram "concentrados", eles foram tipicamente concentrados em um evaporador rotatório sob pressão reduzida.
A cromatografia de coluna instantânea de fase normal (FCC) foi realizada em sílica gel (SiO2) eluindo com NH3 a 2 M em MeOH/DCM, a me- nos que de outra forma mencionado.
Sais de ácido trifluoroacético foram obtidos através de purifica- ção dos produtos brutos através de HPLC de fase reversa sob condições acídicas. HPLC de fase reversa (condições acídicas) foi executado por: 1) uma HPLC Hewlett Packard Série 1100 com uma coluna Fenomenex Luna C18 (5 pm, 4,6 χ 150 mm), detecção a □ = 230, 254 e 280 nm, e um gradi- ente de 10 a 99% de acetonitrila/água (ácido trifluoroacético a 0,05%) duran- te 5,0 minutos com uma taxa de fluxo de 1 mL/min; ou 2) uma Shimadzu LC- 8A equipada com uma coluna YMC PACK ODS 250 χ 30 com um gradiente de 10 a 50% de TFA em acetonitrila e 0,05% em água durante 15 minutos a uma taxa de 70 mL/minuto.
Alternativamente, a purificação através de HPLC de fase reversa (condições básicas) forneceu bases livres. A HPLC de fase reversa (condi- ções básicas) foi executada em um LC/MS Dionax APS2000 com uma colu- na Fenomenex Gemini C18 (5 pm, 30 χ 100 mm), e um gradiente de 5 a 100% de acetonitrila/água (NH4OH a 20 mM) durante 16,3 minutos, e uma taxa de fluxo de 30 mL/min.
Sais de ácido cítricos foram obtidos das bases livres correspon- dentes pelo procedimento seguinte: Uma solução da base livres (1 equiva- lente) em MeOH (0,035 M) foi tratada com ácido cítrico (0,1 M em MeOH; 1,0 equivalente). A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada para fornecer o sal desejado.
Sais de cloridrato foram preparados por tratamento de uma solu- ção da base livre em CHCI3 com um HCI (1 M em Et2O). A concentração da mistura reacional forneceu os sais de cloridrato. Os espectros de massa (MS) foram obtidos em um MSD Agilent Série 1100 empregando-se ionização por eletrovaporização (ESI) em modo positivo a menos que de outra forma indicado. O dado de MS apresentado é o m/z encontrado (tipicamente [M+H]+) para o íon molecular.
Espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram obti- dos em espectrômetros Bruker modelo DRX. O formato dos dados de 1H RMN abaixo é: desvio químico em ppm a jusante da referência de tetrametil- silano (multiplicidade, constante de acoplamento J em Hz1 integração).
Os nomes químicos foram gerados empregando-se ChemDraw Versão 6,0,2 (CambridgeSoft, Cambridge, MA) ou ACD/Name Versão 9 (Ad- vanced Chemistry Development, Toronto, Ontário, Canadá). Exemplo 1: 8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzor4.5lfuror3.2-dlpirimidin-2- ilamina.
NH2
N={
ν—N
\
Etapa A: éster de etila de ácido 4-cloro-2-ciano-fenóxi)-acético. A uma solução de 5-cloro-2-hidróxi-benzonitrila (10 g, 65,0 mmol) em acetona (100 mL) foi adicionado etilbromoacetato (11 g, 71,4 mmol) seguido por K2CO3 (19,7 g, 143 mmols). Depois de aquecer ao refluxo durante 10 horas, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir o produto dese- jado (15,3 g) que foi empregado na próxima etapa sem purificação adicional.
1H RMN (CDCI3): 7,57 (d, J = 2,5 Hz1 1H), 7,48 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz 1H), 4,78 (s, 2H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa B: éster de etila de ácido 3-amino-5-cloro-benzofuran-2- carboxílico. A uma solução de éster de etila de ácido (4-cloro-2-ciano- fenóxi)-acético (15,3 g, 64,0 mmols) em DMF (150 mL) foi adicionado K2CO3 (14,1 g, 102 mmols). Depois de aquecer ao refluxo durante 10 horas, a mis- tura reacional foi vertida em água gelada. O produto bruto foi coletado atra- vés de filtragem como um sólido marrom (14,37 g, 92%). 1H RMN (CDCI3): 7,54 (s, 1Η), 7,41 - 7,27 (m, 2Η), 4,94 (s, 2Η), 4,44 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa C: éster de etila de ácido 5-cloro-3-etoxicarbonilamino- benzofuran-2-carboxílico. A uma solução de éster de etila de ácido 3-amino- 5-cloro-benzofuran-2-carboxílico (2,8 g, 11,7 mmols) em benzeno (35 mL) foi adicionado cloroformiato de etila (1,3 mL, 14,0 mmols) seguido por K2CO3 (4,5 g, 35,1 mmols). Depoisde aquecer ao refluxo durante 14 horas, a mistu- ra foi filtrada, lavando com benzeno. O filtrado foi concentrado para produzir o produto desejado (100%), que foi empregado na próxima etapa sem purifi- cação adicional.
1H RMN (CDCI3): 8,69 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 4,48 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,55 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa D: 3-amino-8-cloro-1 H-benzor4.51furor3,2-dlpirimidina-2,4- diona. A uma solução de éster de etila de ácido 5-cloro-3-etoxicarbonilami- no-benzofuran-2-carboxílico (3,6 g, 11,6 mmols) em etanol (50 mL) foi adi- cionado hidrato de hidrazina (6,2 mL, 127 mmols). Depois de aquecer ao refluxo durante 4 horas, o composto do título foi coletado através de filtra- gem (2,9 g) e foi empregado na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa E: 8-Cloro-1H-benzoí4,51furof3,2-dlpirimidina-2.4-diona. A
uma suspensão de 3-amino-8-cloro-1H-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina-2,4- diona (2,9 g, 11,6 mmols) em 1:1 de mistura de ácido acético/H20 (200 mL) foi adicionado NaNO2 (2,5 g, 36,0 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 45 - 50°C até a evolução da fumaça marrom cessasse (2 h). O produto foi coletado através de filtragem para produzir 2,45 g (89%) do produto dese- jado.
Etapa F: 2,4,8-Tricloro-benzoí4.51furoí3,2-dlpirimidina. A uma solução de 8-cloro-1H-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina-2,4-diona (1,0 g, 4,2 mmols) em PCI3 (2,5 mL) foi adicionado dietilanilina (0,25 mL). Depois de 12 horas a 100°C, a mistura reacional foi vertida em água gelada. O produto bruto foi coletado através de filtragem como um sólido marrom (1 g, 87%) e foi empregado na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa G: 2.8-Dicloro-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-benzor4,51furoí3,2- dlpirimidina. A uma solução de 2,4,8-tricloro-benzo[4,5]furo[3)2-d]pirimidina (1,0 g, 4,8 mmols) em etanol (15 mL) foi adicionado K2CO3 (1,3 g, 9,6 mmols) seguido por N-metilpiperazina (0,532 mL, 4,8 mmols). Depois de 2 horas, a mistura reacional foi diluída com NaOH a 1 N (30 mL) e extraída com CH2CI2 (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH a 1 N (20 mL), secada, e concentrada para produzir o produto desejado (1,03 g, 77%).
1H RMN (CDCI3): 8,10 (s, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 4,13 - 4,11 (m, 4H), 2,59 - 2,56 (m, 4H), 2,36 (s, 3H).
Etapa Η. A uma solução de 2,8-dicloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina (1,3 g, 3,0 mmols) em piridina (4 mL) foi adi- cionado 4-metoxibenzilamina (4 mL, 30 mmols). Após aquecimento a 200°C durante 1 hora no micro-onda, a mistura resultante foi concentrada e o resí- duo foi purificado por FCC (CH2CI2/MeOH) para produzir [8-cloro-4-(4-metil- piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-il]-(4-metóxi-benzil)-amina. O intermediário foi em seguida dissolvido em TFA (7 mL) e aquecido a 65°C durante 3 horas. A mistura foi diluída com CH2CI2 (20 mL) e H2O (20 mL). O produto foi extraído com CH2CI2 (2 χ 20 mL). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com NaOH a 1 N (20 mL), secada, e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de fase reversa para produzir o produto desejado (523 mg, 55%).
MS: 318,1. 1H RMN (CDCI3): 7,99 (d, J = 1,99 Hz, 1H), 7,48 - 7,47 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,08 - 4,06 (m, 4H), 2,57 - 2,55 (m, 4H), 2,37 (s, 3H).
Intermediário 1: 2,4.8-Tricloro-benzo[4,51furof3.2-d1pirimidina (Preparação Alternativa).
Etapa A: 2,4,5-Tricloro-6-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-pirimidina. Em um frasco de três gargalos de 250 mL equipado com um tubo de desgaseifi- cação e sonda de temperatura, acetonitrila (100 mL) e água (25 mL) foram desgaseificados com N2 durante 30 minutos enquanto agitando. 2,4,5,6- Tetracloropirimidina (8,77 g, 0,0402 mol, 1,5 equivalente) e trifenilfosfina (0,70 g, 2,6 mmols, 0,1 equivalente) foram adicionados e a mistura resultan- te foi desgaseificada durante 15 minutos. Ácido 5-cloro-2-metóxi-fenilborô- nico (5,00 g, 0,0268 mol, 1,0 equivalente), K3PO4 (11,39 g, 0,0536 mol, 2,0 equivalente) e acetato de paládio (301 mg, 1,3 mmol, 0,05 equivalente) fo- ram adicionados e a mistura resultante foi desgaseificada durante 5 minutos. Depois de 2 horas a temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em CH2CI2 (250 mL) e lavada duas vezes com água (125 ml_). A camada orgânica foi secada e concentrada. O produto bruto foi purificado por FCC para produzir um sólido branco (5,97 g, 69%). MS (ESI+): massa calculada para C1!H7CI4N2O, 322,9; m/z encontrado, 323,0 [M+H+].
1H RMN (CDCI3): 7,45 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz1 1H), 3,82 (s, 3H).
Etapa B: 4-Cloro-2-(2,5,6-tricloro-pirimidin-4-il)-fenol. Um frasco de 2 gargalos de 250 mL equipado com um septo de borracha, sonda de temperatura, e funil de adição foi carregado com 2,4,5-tricloro-6-(5-cloro-2- metóxi-fenil)-pirimidina (5,97 g, 18,54 mmols) e CH2CI2 (90 mL) e mantido sob uma atmosfera de N2. BBr3 (1 M em CH2CI2; 37,1 mL, 37,1 mmols, 2 equivalentes) foi adicionado lentamente por meio de funil de adição de forma que a temperatura nunca exceda 25°C. Depois de 1 hora, água (90 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a cerca de 30 minutos. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, secada, e concentrada para pro- duzir um pó amarelo (5,6 g, 98%). MS (ESI+): massa calculada para C10H5CI4N2O1 308,9; m/z encontrado, 308,9 [M+H]+.
1H RMN (CDCI3): 9,76 (s, 1H), 8,00 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
Etapa C: 214,8-Tricloro-benzo[4.51furo[3.2-d1pirimidina. Um fras- co de 10 mL foi carregado com 4-cloro-2-(2,5,6-tricloro-pirimidin-4-il)-fenol (75 mg, 0,24 mmol) e N-metilpirrolidinona (3,0 mL) sob uma atmosfera de N2. A solução foi purgada com N2 durante 10 minutos. Tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (60 mg, 0,32 mmol, 1,3 equivalentes) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada a temperatura ambiente e adicionada a HCI aquoso (0,1 M, 6,0 mL) Ientamen- te e agitada durante 15 minutos. HCI aquoso adicional (0,1 M, 3,0 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 20 minutos. O sólido resultante foi coletado através de filtragem, enxaguado com água, e secado para produzir um sólido castanho (55 mg, 83%). GC-MS (Cl): massa calculada para C10H3CI3N2O1 271,9; m/z encontrado, 272,0.
1H RMN (CDCI3): 8,22 (d, J = 2,1 Hz1 1H), 7,75 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
Os compostos nos Exemplos 2 - 38 foram preparados empre- gando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 1. Exemplo 2: sal de ácido trifluoroacético de 6.8-dicloro-4-(octa-hidro-pirrolo f3,4-b1piridin-6-il)-benzo[4.51furoí3,2-dlpirimidin-2-ilamina.
MS: 378,1. 1H RMN (CD3OD): 8,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,63 - 4,47 (m, 1,5H), 4,27 - 4,00 (m, 3,5H), 3,84 - 3,77 (m, 0,5H), 3,47 - 3,33 (m, 1,5H), 3,17-2,86 (m, 2H), 2,08 - 1,87 (m, 4H). Exemplo 3: sal de ácido trifluoroacético 8-cloro-4-(4-isopropil-f1,41diazepan- 1-il)-benzor4,51furof3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
MS: 360,2. 1H RMN (CD3OD): 8,07 - 8,06 (m, 1H), 7,76 - 7,72 (m, 2H), 4,71 - 4,09 (m, 4H), 3,82 - 3,34 (m, 5H), 2,42 - 2,28 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Exemplo 4: sal de ácido trifluoroacético 4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-6.8-dicloro- benzoí4.51furor3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
MS: 338,1. 1H RMN (CD3OD): 8,02 (d, J = 1,8 Hz1 1H), 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,62 - 3,97 (m, 5H), 2,64 - 2,13 (m, 2H). Exemplo 5: sal de ácido trifluoroacético de (R)-6.8-Dicloro-4-(3-metilamino- pirrolidin-1-il)-benzor4.51furoí3.2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH2 / N=\ Λκ N ^o N- Cl
""N H
/
MS: 352,1. 1H RMN (CD3OD): 8,02 (d, J = 1,8 Hz1 1H), 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,65 - 3,88 (m, 5H), 2,84 (s, 3H), 2,64 - 2,23 (m, 2H). Exemplo 6: sal de ácido cítrico de (R)-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo [4.51furof3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
MS: 284,2. 1H RMN (DMSO-d6): 7,90 (d, J = 7,2 Hz1 1H), 7,68 - 7,56 (m, 2H), 7,39 (dt, J = 1,2, 7,4 Hz, 1H), 6,12 (s, 2H), 4,18 - 3,82 (m, 5H), 2,64 - 2,56 (m, 7H), 2,42 - 2,16 (m, 2H). Exemplo 7: sal de ácido trifluoroacético de 8-cloro-4-n .41diazepan-1-il-benzo r4,51furor3,2-dlpirimidin-2-ilamina.
MS: 318,1. 1H RMN (CD3OD): 8,07 - 8,06 (m, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 2H), 4,61 - 4,08 (m, 4H), 3,62 - 3,41 (m, 4H), 2,34 - 2,26 (m, 2H). Exemplo 8: 8-Cloro-4-(octa-hidiO-piridoM ,2-a1pirazin-2-in-benzof4.51furor3.2- dlpirimidin-2-ilamina.
MS: 358,1. 1H RMN (CDCI3): 7,99 (d, J = 1,9 Hz1 1H), 7,49 - 7,45 (m, 2H), 4,89 - 4,77 (m, 1H), 4,75 - 4,73 (m, 2H), 3,85 - 3,80 (m, 2H), 3,48 - 3,45 (m, 1H), 2,91 - 2,88 (m, 2H), 2,35 - 2,34 (m, 1H), 2,10 - 2,07 (m, 2H), 1,74 - 1,73 (m, 1H), 1,69 - 1,63 (m, 3H), 1,36 -1,34 (m, 2H).
Exemplo 9: 8-Cloro-4-(octa-hidro-pirrolor3,4-b1piridin-6-in-benzoí4,51furor3,2- dlpirimidin-2-ilamina.
MS: 344,1. 1H RMN (CDCI3): 7,94 (d, J = 1,9 Hz1 1H), 7,42 - 7,41 (m, 2H), 4,11 - 3,97 (m, 2H), 3,79 - 3,64 (m, 2H), 3,49 - 3,47 (m, 1H), 3,03 - 3,00 (m, 1H), 2,70 - 2,60 (m, 2H), 2,43 - 2,38 (m, 1H), 1,82 - 1,53 (m, 4H).
NH 10
Exemplo 10: 8-Cloro-4-(4-metil-n .4ldiazepan-1-il)-benzo[4.5lfuroí3.2-dl piri- midin-2-ilamina.
MS: 332,1. 1H RMN (CDCI3): 7,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,11 - 4,08 (m, 4H), 2,81 - 2,79 (m, 2H), 2,63 - 2,61 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,11 - 2,06 (m, 2H).
Exemplo 11: (S,S)-8-Cloro-4-(2,5-diaza-biciclor2.2.1lhept-2-in-benzor4,51furo [3,2-d1pirimidin-2-ilamina.
MS: 316,1. 1H RMN (CDCI3): 7,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 4,87 - 4,84 (m, 2H), 3,91 - 3,89 (m, 1H), 3,81 - 3,79 (m, 1H), 3,15 - 3,11 (m, 2H), 1,98- 1,96 (m, 2H).
Exemplo 12: 8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-in-benzof4.51furor3,2-dT pi- rimidin-2-ilamina.
15
MS: 318,1. 1H RMN (CD3OD): 7,99 (d, J = 2,5 Hz1 1H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 4,78 - 4,75 (m, 2H), 3,95 - 3,90 (m, 2H), 3,82 - 3,81 (m, 1H), 3,43 - 3,41 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,24 - 2,21 (m, 1H), 1,93 - 1,89 (m, 1H). 5
10
Exemplo 13: sal de ácido trifluoroacético de (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8- cloro-benzor4,51furoí3.2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH9
7,41 (m, 2H), 4,99 - 4,97 (m, 1H), 4,81 - 4,73 (m, 1H), 4,56 - 4,53 (m, 1H), 3,95 - 3,90 (m, 1H), 3,56 - 3,53 (m, 1H), 2,26 - 2,23 (m, 1H), 2,02 - 2,00 (m, 1H), 1,90 - 1,82 (m, 2H).
Exemplo 14: sal de ácido trifluoroacético de 8-Cloro-4-piperazin-1-il-benzo [4,51furo[3,2-d1pirimidin-2-ilamina.
MS: 304,1. 1H RMN (CD3OD): 8,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,67 - 7,57 (m, 2H), 4,46 - 4,44 (m, 4H), 3,44 - 3,34 (m, 4H).
Exemplo 15: sal de ácido trifluoroacético de 8-cloro-4-(3-dimetilamino-pirro- lidin-1-il)-benzo[4,5lfuro[3,2-d1pirimidin-2-ilamina·
MS: 318,1. 1H RMN (CD3OD): 7,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,47 -
15
MS: 332,1. 1H RMN (CD3OD): 8,05 (d, J = 2,5 Hz1 1H), 7,57 - 7,49 (m, 2H), 4,40 - 4,30 (m, 2H), 3,97 - 3,81 (m, 2H), 3,79 - 3,76 (m, 1H), 2,85 (s, 6H), 2,60-2,51 (m, 2H). 10
Exemplo 16: sal de ácido trifluoroacético de 4-(3-amino-pirrolidin-1-in-8- cloro-benzor4,51furo[3.2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH2
N=(
Cl-. ^J, N
MS: 304,1. 1H RMN (CD3OD): 8,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 2H), 4,44 - 4,05 (m, 5H), 2,68 - 2,61 (m, 2H). Exemplo 17: (S)-8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-in-benzor4,51furor3.2-dl pirimidin-2-ilamina.
MS: 318,1. 1H RMN (CDCI3): 7,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 4,78 - 4,75 (m, 2H), 3,95 - 3,90 (m, 2H), 3,82 - 3,81 (m, 1H), 3,43 - 3,41 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,24-2,21 (m, 1H), 1,93- 1,89 (m, 1H). Exemplo 18: (R)-8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzof4.51furor3,2- dlpirimidin-2-ilamina.
MS: 318,1. 1H RMN (CDCI3): 7,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 4,78 - 4,75 (m, 2H), 3,95 - 3,90 (m, 2H), 3,82 - 3,81 (m, 1H), 3,43 - 3,41 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,24 - 2,21 (m, 1H), 1,93 - 1,89 (m, 1H). 10
Exemplo 19: sal de ácido trifluoroacético de (R)-8-bromo-4-(3-metilamino- pirrolidin-1-il)-benzor4.5lfurof3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2
MS: 363,1. 1H RMN (CDCI3): 8,16 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,41 - 3,93 (m, 5H), 2,84 (s, 3H), 2,72-2,64 (m, 2H).
Exemplo 20: sal de ácido trifluoroacético 8-bromo-4-(hexa-hidro-pirroloM ,2- alpirazin-2-il)-benzo[4,51furof3,2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH2
MS: 388,1. 1H RMN (CDCI3): 8,20 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 1,9, 9,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,92 - 3,50 (m, 9H), 2,39 - 1,95 (m, 4H).
Exemplo 21: sal de ácido trifluoroacético de 4-(3-amino-pirrolidin-1-il)- benzof4,51furof3,2-d1pirimidin-2-ilamina.
15
MS: 270,1. 1H RMN (CD3OD): 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,74 (m, 2H), 7,55 - 7,52 (m, 1H), 4,62 - 4,38 (m, 2H), 4,24 - 3,93 (m, 3H), 2,68- 2,20 (m, 2H). Exemplo 22: sal de ácido trifluoroacético de (R)-4-(3-dimetilamino-pirrolidin- 1-il)-benzoí4.51furor3.2-d1pirimidin-2-ilamina·
NHp
MS: 298,2. 1H RMN (CD3OD): 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,52 - 7,50 (m, 1H), 4,60 - 3,81 (m, 5H), 3,04 (s, 6H), 2,73 - 2,31 (m,2H).
Exemplo 23: sal de ácido trifluoroacético 4-piperazin-1-il-benzof4.51furof3,2- d]pirimidin-2-ilamina.
MS: 270,1. 1H RMN (CD3OD): 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 2H), 7,56 - 7,53 (m, 1H), 4,54 - 4,43 (m, 4H), 3,50 - 3,45 (m, 4H). Exemplo 24: sal de ácido trifluoroacético de (R)-8-cloro-4-(3-dimetilamino- pirrolidin-1-il)-benzof4,51furoí3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH9
MS: 332,1. 1H RMN (CD3OD): 8,02 (s, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 2H), 4,58 - 3,76 (m, 5H), 3,04 (s, 6H), 2,76 - 2,28 (m, 2H).
N=(
NH 10
Exemplo 25: sal de ácido trifluoroacético de (R)-4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-8-
cloro-benzo[4.51furo[3,2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2
N=^
MS: 304,1. 1H RMN (CD3OD): 8,06 - 8,05 (m, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 2H), 4,60 - 3,88 (m, 5H), 2,68 - 2,18 (m, 2H).
Exemplo 26: sal de ácido trifluoroacético de (S)-4-(3-aminometil-pirrolidin-1- il)-8-cloro-benzor4.51furof3,2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2
//
NH,
MS: 318,1. 1H RMN (CD3OD): 8,03 (s, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 4,58 - 4,36 (m, 1H), 4,22 - 4,01 (m, 1,5H), 3,94 - 3,72 (m, 1H), 3,59 - 3,52 (m, 0,5H), 3,22 - 3,08 (m, 2H), 2,85 - 2,62 (m, 1H), 2,47 - 2,24 (m, 1H), 2,04 - 1,81 (m, 1H).
Exemplo 27: sal de ácido trifluoroacético 8-cloro-4-(hexa-hidro-pirrolof3,4- clpirrol-2-in-benzor4,51furor3.2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH2
MS: 330,1.
Exemplo 28: sal de ácido trifluoroacético de (R)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8- cloro-benzof4,51furof3,2-d1pirimidin-2-ilamina.
15
^NH2
MS: 318,1. Exemplo 29: sal de ácido trifluoroacético de 4-(3-aminometil-pirrolidin-1-il)-8- cloro-benzor4,51furor3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2
N=(
MS: 318,1.
Exemplo 30: sal de ácido trifluoroacético de (R)-4-(3-aminometil-pirrolidin-1- il)-8-cloro-benzof4.51furo[3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2
MS: 318,1.
Exemplo 31: sal de ácido trifluoroacético de 6.8-dicloro-4-piperazin-1-il- benzof4,51furof3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
MS: 338,1.
Exemplo 32: sal de ácido trifluoroacético de 6,8-dicloro-4-f1,41diazepan-1-il- benzoí4.51furoí3.2-d1pirimidin-2-ilamina·
MS: 352,1. Exemplo 33: sal de ácido trifluoroacético de (S,S)-4-(2,5-diaza-biciclo [2.2.11hept-2-il)-benzo[4,5lfuroí3.2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH2
MS: 282,1.
Exemplo 34: sal de ácido trifluoroacético de 8-cloro-4-(4-isopropil-piperazin- 1-il)-benzof4.51furof3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2
MS: 346,2.
Exemplo 35: sal de ácido trifluoroacético de 6,8-dicloro-4-(3-dimetilamino- pirrolidin-1-il)-benzo[4,51furor3,2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH2
MS: 366,1.
Exemplo 36: sal de ácido trifluoroacético de 4-(octa-hidro-pirido[1,2-alpirazin- 2-il)-benzo[4,51furor3,2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2
MS: 324,2. Exemplo 37: sal de ácido trifluoroacético de 6,8-dicloro-4-(octa-hidro- pirídof1.2-a1pirazin-2-il)-benzo[4,51furoí3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
MS: 392,1.
Exemplo 38: sal de ácido trifluoroacético de (S,S)-6.8-dicloro-4-(2.5-diaza- biciclor2.2.1lhept-2-in-benzof4.51furoí3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
MS: 350,1.
Exemplo 39: sal de ácido trifluoroacético de (R)-8-flúor-4-(3-metilamino- pirrolidin-1-il)-benzo[4.51furoí3,2-dlpirimidin-2-ilamina.
H
Etapa A: éster de etila de ácido 3-amino-5-flúor-benzofuran-2- carboxílico. A uma solução de 2,5-diflúor-benzonitrila (10 g, 72,0 mmols) em DMF (200 mL) foi adicionado éster de etila de ácido hidróxi-acético (8,6 mL, 86,4 mmols) seguido por K2CO3 (43,7 g, 316 mmols). Depois de 24 horas a 100°C, a mistura reacional foi diluída com NaOH a 1 N (200 mL) e extraída com CH2Cb (3 χ 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH a 1 N (100 mL), secadas, e concentradas para produzir o produto desejado (3,35 g, 21%). 1H RMN (CDCI3): 7,39 (dd, J = 9,0, 4,0 Hz, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa Β. O composto do título foi preparado de éster de etila de ácido 3-amino-5-flúor-benzofuran-2-carboxílico empregando métodos análo- gos àqueles descritos no Exemplo 1, Etapas C - H. MS: 302,2. 1H RMN (CDCI3): 7,76 - 7,73 (m, 2H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 4,43 - 3,93 (m, 5H), 2,84 (s, 3H), 2,72-2,64 (m, 2H).
Os compostos nos Exemplos 40 - 43 foram preparados empre-
gando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 39. Exemplo 40: sal de ácido trifluoroacético de 8-flúor-4-(hexa-hidro-pirrolon .2- a1pirazin-2-in-benzo[4,51furor3,2-dlpirimidin-2-ilamina·
NH2
N=(
MS: 328,1. 1H RMN (CDCI3): 7,76 - 7,73 (m, 2H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 3,92 - 3,50 (m, 9H), 2,39 - 1,95 (m, 4H).
Exemplo 41: sal de ácido trifluoroacético de 8-flúor-N4-metil-N4-(1-metil- pirrolidin-3-il)-benzof4.51furo[3.2-dlpirimidina-2,4-diamina.
MS: 316,2.
Exemplo 42: (R)-8-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-9-oxa-1.5.7-triaza-fluoren-6- ilamina.
H
MS: 285,2. 1H RMN (CDCI3): 8,50 (dd, J = 1,8, 4,8 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,36 - 7,34 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,30 - 3,38 (m, 5H), 2,52 (s, 3H), 2,28 - 2,16 (m, 1H), 1,98-1,86 (m, 1H). Exemplo 43: 8-(Octa-hidro-pirrolor3.4-blpiridin-6-il)-9-oxa-1.5.7-triaza-fluoren- 6-ilamina.
MS: 311,2. 1H RMN (CDCI3): 8,50 (dd, J = 1,8, 4,8 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,36 - 7,34 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,23 - 4,04 (m, 2H), 3,82 - 3,62 (m, 2H), 3,54 - 3,42 (m, 1H), 3,06 - 3,02 (m, 1H), 2,74 - 2,67 (m, 1H), 2,48-2,32 (m, 1H), 1,90 - 1,52 (m, 4H). Exemplo 44: 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-benzor4.51tieno[3.2-d1pirimidin-2- ilamina.
—N
\
Etapa A: éster de metila de ácido 3-amino-benzorb1tiofeno-2- carboxílico. A uma solução de 2-fluorobenzonitrila (9,0 g, 74,3 mmols) e tio- glicolato de metila (13,3 ml_, 148,6 mmols) em DMF (50 mL) a 0°C foi adicio- nado terc-butóxido de potássio em porções (16,7 g, 149 mmols) durante 15 minutos com agitação vigorosa. A solução laranja foi aquecida a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora antes de ser vertida em 700 mL de água gelada vigorosamente agitando. O precipitado foi filtrado e secado a ar para produzir um sólido amarelo claro (13,6 g, 88%) que foi empregado sem puri- ficação. 1H RMN (CD3OD): 8,16 - 8,12 (m, 1H), 7,85 - 7,82 (m, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,19 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
Etapa B: cloridrato de 2-amino-benzor4,51tienof3.2-dlpirimidin-4- oi. Uma suspensão de éster de metila de ácido 3-amino-benzo[b]tiofeno-2- carboxílico (1,03 g, 5,0 mmols) e cloridrato de cloroformamidina (800 mg, 7,0 mmols) em diglima (8 mL) foi aquecida a 160°C durante 1 hora. A suspensão resultante foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada, e o sólido coletado foi secado por sucção para produzir o composto do título (1,14 g, 90%). 1H RMN (DMSO-d6): 8,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 - 7,47 (m, 2H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 7,18 (s, 0,6H), 7,05 (s, 0,6H), 6,92 (s, 0,6H).
suspensão de cloridrato de 2-amino-benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-ol (179 mg, 0,7 mmol), POCI3 (1,5 mL), e N,N-dimetilanilina (0,15 mL) foi aquecida a 110°C durante 3 horas. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e a suspensão resultante foi adicionada em porções a uma solução a 0°C de NH4OH aquoso (19 g/L; 30 mL). A suspensão foi filtrada e o sólido coletado secado para produzir 87 mg (52%) de um sólido bruto, que foi imediatamen- te empregado sem purificação.
2-ilamina bruto (30 mg, 0,13 mmol) e piperizina de N-metila (0,03 mL, 0,27 mmol) em EtOH foi aquecida a 70°C durante 1 hora. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e concentrada e o resíduo bruto purificado por FCC para produzir um sólido branco (9,8 mg, 26%). MS: 300,4. 1H RMN (CDCI3): 8,34 - 8,27 (m, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 1H), 7,48 - 7,43 (m,
1H), 4,85 (s, 2H), 3,98 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,56 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H).
gando métodos análogos àqueles descritos nos exemplos precedendo, com alterações onde notadas. Exemplo 45: sal de cloridrato de 8-Bromo-4-(octa-hidro-pirrolor3,4-b1piridin-6- il)-benzor4.51tienor3,2-d1pirimidin-2-ilamina.
Etapa C: 4-Cloro-benzo[4.51tienor3,2-dlpirimidin-2-ilamina. Uma
Etapa D. Uma solução de 4-cloro-benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-
Os compostos nos Exemplos 45 - 83 foram preparados empre-
MS: 405,1. 1H RMN (DMSO-d6): 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz1 1Η), 7,71 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1Η), 6,14 (s, 2Η), 4,06 - 3,49 (m, 4Η), 3,31 - 3,21 (m, 1 Η). 2,87 - 2,79 (m, 1Η), 2,38 - 2,21 (m, 2Η), 1,80 - 1,60 (m, 2Η), 1,61-1,46 (m, 1 Η), 1,44 -1,34 (m, 1 Η).
Exemplo 46: sal de ácido trifluoroacético de 7-bromo-4-(octa-hidro- pirrolof3^-blpiridin-6-in-benzo[4.51tienor3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
ona. O composto do título foi preparado empregando métodos análogos à- queles descritos no Exemplo 44, Etapas AeB. 1H RMN (DMSO-d6): 8,44 - 8,42 (m, 1H), 8,14 - 8,10 (m, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,61 - 7,46 (m, 1,5H), 7,42 (s, 0,5H), 7,29 (s, 0,5H), 7,17 (s, 0,5H).
2-il)-fosforamídico. Uma suspensão de 2-amino-7-bromo-1H-benzo[4,5]tieno[ 3,2-d]pirimidin-4-ona (864 mg, 3,0 mmols), POCI3 (2,5 mL), e N,N-dimetil- anilina (765 pL, 6,0 mmols) foi aquecida a 110°C durante 3 horas, resfriada a 0°C, e vertida em uma mistura de 1:1:1 de água gelada, acetonitrila, e NH4OH aquoso a 30% com agitação vigorosa. A mistura foi filtrada e o sólido coletado secado a ar para produzir um sólido verde claro que foi empregado sem purificação (1,10 g, 92%).
tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-fosforamídico (100 mg, 0,25 mmol) em EtOH (1,3 mL) foi adicionado éster de terc-butila de ácido octa-hidro-pirrolo[3,4- b]piridina-1-carboxílico (75 mg, 0,33 mmol) e piridina (41 pL, 0,51 mmol). Depois de 2 horas a 75°C, a solução foi resfriada a temperatura ambiente e tratada com HCI a 12 N (0,3 mL). A mistura foi aquecida a 75°C durante 1 hora, em seguida resfriada a 0°C. A mistura foi diluída com NaHCOa aquoso saturado e extraída com CH2Cb (3x15 mL). As camadas orgânicas combi- nadas foram secadas e concentradas. O resíduo foi purificado através de
NH2
Etapa A: 2-amino-7-bromo-1H-benzoí4,51tienor3.2-d1pirimidin-4-
Etapa B: ácido (7-Bromo-4-cloro-benzor4.51tienof3.2-d1pirimidin-
Etapa C. A uma mistura de ácido (7-bromo-4-cloro-benzo[4,5] HPLC de fase reversa para produzir o composto do título (20 mg, 20%). MS: 404,3. 1H RMN (DMSOd6): 9,35 - 9,17 (s, 1H), 8,82 - 8,59 (s, 1H), 8,56 - 8,40 (s, 1H), 8,33 - 8,15 (m, 1H), 7,85 - 7,70 (m, 1H), 4,45 - 3,78 (m, 6H), 3,06 - 2,75 (m, 3H), 1,94 - 1,62 (m, 4H).
Exemplo 47: cloridrato de sal de (S)-8-bromo-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)- benzoí4.51tienoí3,2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2
N=(
1^s 'cv
H
MS: 378,0. 1H RMN (CDCI3): 8,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,67 - 7,55 (m, 2H), 4,79 (br s, 2H), 4,08 - 3,96 (m, 2H), 3,96 - 3,86 (m, 1H), 3,73 - 3,64 (m, 1H), 3,44 - 3,37 (m, 1H), 2,51 (s, 1H), 2,21 (dt, J = 12,7, 6,6 Hz, 1H), 1,92 (dt, J = 13,1, 6,0 Hz, 1H).
Exemplo 48: sal de cloridrato de (R)-8-Bromo-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)- benzoí4.51tieno[3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
H
MS: 378,0. 1H RMN (CDCI3): 8,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,67 - 7,55 (m, 2H), 4,79 (br s, 2H), 4,08 - 3,96 (m, 2H), 3,96 - 3,86 (m, 1H), 3,73 - 3,64 (m, 1H), 3,44 - 3,37 (m, 1H), 2,51 (s, 1H), 2,21 (dt, J = 12,7, 6,6 Hz, 1H), 1,92 (dt, J = 13,1, 6,0 Hz, 1H).
Exemplo 49: sal de cloridrato de (S.S)-8-Bromo-4-(2,5-diaza-biciclor2.2.1l hept-2-il)-benzoí4.51tienor3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
H MS: 376,0. 1H RMN (CDCI3): 8,42 (d, J = 1,5 Hz1 1H), 7,66 - 7,56 (m, 2H), 5,13 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,98 - 3,88 (m, 2H), 3,80 - 3,70 (m, 2H), 3,23 - 3,13 (m, 2H), 1,92 (q, J = 9,9 Hz, 2H).
Exemplo 50: sal de cloridrato de 8-bromo-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo r4,51tienor3,2-d1pirímidin-2-ilamina.
MS: 379,0. 1H RMN (CDCI3): 8,42 - 8,40 (m, 1H), 7,61 - 7,58 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,95 (t, J = 4,9 Hz1 4H), 2,54 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H).
Exemplo 51: sal de ácido de trifluoroacético de (SM-(3-metilamino-pirrolidin- 1-il)-7-trifluorometil-benzo[4,51tienor3.2-dlpirimidin-2-ilamina.
H
MS: 368,1. 1H RMN (DMSOd6): 9,14 - 8,88 (m, 2H), 8,79 - 8,68
(m, 1H), 8,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,83 - 7,41 (br m, 1H), 4,35 - 3,88 (m, 6H), 2,69 (s, 3H), 2,48 - 2,40 (m, 1H), 2,39 - 2,27 (m, 1H).
Exemplo 52: sal de ácido trifluoroacético de (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1- il)-7-trifluorometil-benzor4,51tienor3,2-d1pirimidin-2-ilamina.
H
MS: 368,1. 1H RMN (DMSO-d6): 9,14 - 8,88 (m, 2H), 8,79 - 8,68
N=K
\ (m, 1 Η), 8,53 (d, J = 8,3 Hz1 1Η), 7,95 (d, J = 8,3 Hz1 1H), 7,83 - 7,41 (br m, 1H), 4,35 - 3,88 (m, 6H), 2,69 (s, 3H), 2,48 - 2,40 (m, 1H), 2,39 - 2,27 (m, 1H).
Exemplo 53: sal de ácido trifluoroacético de (S.S)-4-(2,5-diaza-biciclo [2.2.11heDt-2-il)-7-trifluorometil-benzo[4.51tienoí3.2-dlpirimidin-2-ilam
H
MS: 366,1. 1H RMN (DMSOd6): 9,47 (br s, 1H), 8,83 (br s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 - 7,27 (br m, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,25 - 4,03 (m, 3H), 3,44 (s, 2H), 2,28 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
Exemplo 54: sal de ácido trifluoroacético de 4-(4-metil-piperazin-1-il)-7- trifluorometil-benzof4,51tienof3,2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH2
MS: 368,1. 1H RMN (CD3OD): 8,53 (d, J = 8,5 Hz1 1H), 8,46 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 1H), 4,76 - 4,11 (m, 4H), 3,61 - 3,45 (m, 4H), 3,00 (s, 3H).
Exemplo 55: sal de ácido trifluoroacético de 7-bromo-4-(4-metil-piperazin-1- il)-benzor4.51tienor3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2
N=K
BrA^s N-x
N
\
MS: 379,0. 1H RMN (DMSOd6): 10,23 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,16 10
15
(d, J = 8,6 Hz1 1 Η), 7,74 (d, J =8,3 Hz1 1H), 7,24 - 6,72 (m, 2H), 4,80 - 4,56 (m, 2H), 3,28 - 3,06 (m, 4H), 2,94 - 2,78 (m, 4H).
Exemplo 56: sal de ácido trifluoroacético de (R)-7-bromo-4-(3-metilamino- pirrolidin-1-N)-benzof4.51tienoí3.2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH2
MS: 379,0. 1H RMN (DMSOd6): 8,97 - 8,76 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,1 Hz1 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,22 - 3,89 (m, 6H), 2,72 - 2,63 (m, 3H), 2,46 - 2,37 (m, 1H), 2,36 - 2,25 (m, 1H). Exemplo 57: sal de ácido trifluoroacético de (S)-7-bromo-4-(3-metilamino- pirrolidin-1-il)-benzof4.51tienor3,2-d1pirimidin-2-ilamina·
NH2
MS: 379,0. 1H RMN (DMSOd6): 8,97 - 8,76 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,22 - 3,89 (m, 6H), 2,72 - 2,63 (m, 3H), 2,46 - 2,37 (m, 1H), 2,36 - 2,25 (m, 1H). Exemplo 58: sal de ácido trifluoroacético 4-(octa-hidro-pirrolor3,4-b1piridin-6- il)-7-trifluorometil-benzoí4,51tienof3,2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH2
MS: 394,1. 1H RMN (DMSOd6): 9,25 (br s, 1H), 9,02 - 8,62 (br m, 2H), 8,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 - 7,42 (m, 1H), 4,43 - 3,44 (m, 5H), 3,29 - 3,14 (m, 1H), 2,99 - 2,80 (m, 2H), 1,79 (s, 1H), 1,66 (s, 1 Η).
Exemplo 59: sal de ácido trifluoroacético de 7-cloro-4-(octa-hidro-pirrolof3,4- b1piridin-6-il)-benzoí4.51tienoí32-d1pirimidin-2-ilamina·
NH9
MS: 360,1. 1H RMN (CD3OD): 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 4,46 - 3,98 (m, 5H), 3,47 - 3,37 (m, 1H), 3,27 - 3,16 (m, 1H), 3,10 - 3,01 (m, 1H), 2,09 - 1,99 (m, 2H), 1,96 - 1,88 (m, 2H).
Exemplo 60: sal de ácido trifluoroacético de (R)-7-cloro-4-(3-metilamino- pirrolidin-1-in-benzor4,51tienof3,2-dlpirimidin-2-ilamina.
H
MS: 334,1. 1H RMN (CD3OD): 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,60 (d, J
= 1,7 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 2,92 - 2,65 (m, 4H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 1,41 - 1,34 (m, 3H), 1,24-1,10 (m, 1H), 1,04-0,89 (m, 1H). Exemplo 61: sal de ácido trifluoroacético de (S)-7-cloro-4-(3-metilamino- pirrolidin-1-in-benzo[4,51tieno[3.2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH2
PrV<N cMs CV
H
MS: 334,1. 1H RMN (CD3OD): 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,61 (d, J
= 1,7 Hz1 1H), 6,11 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 2,92 - 2,65 (m, 4H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 1,41 - 1,34 (m, 3H), 1,24- 1,10 (m, 1H), 1,04-0,89 (m, 1H). 10
15
Exemplo 62: sal de ácido trifluoroacético de (S.S)-7-cloro-4-(2,5-diaza- biciclo[2.2.11hept-2-in-benzo[4.51tienoí3,2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH2
MS: 332,1. 1H RMN (CD3OD): 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,33 - 4,20 (m, 2H), 3,64 - 3,51 (m, 2H), 2,47 - 2,37 (m, 1H), 2,26 - 2,19 (m, 1H). Exemplo 63: sal de ácido trifluoroacético 7-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)- benzor4.51tienoí3,2-dlpirimidin-2-ilamina.
MS: 334,1. 1H RMN (CD3OD): 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 1,8 Hz 1H), 6,33 (dd, J = 8,7, .1,8 Hz, 1H), 3,35 - 2,51 (m, 4H), 2,20 (s, 4H), 1,68 (s, 3H).
Exemplo 64: sal de ácido trifluoroacético de 8-cloro-4-(octa-hidro-pirroloí3,4- blpiridin-6-il)-benzo[4.51tieno[3,2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH2
MS: 360,1. 1H RMN (CD3OD): 8,33 (d, J =1,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,7, 1H), 7,72 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 4,50 - 3,93 (m, 5H), 3,44 - 3,37 (m, 1H), 3,17 - 3,06 (m, 1H), 3,05 - 2,90 (m, 1H), 2,06 - 1,95 (m, 2H), 1,93 - 1,85 (m, 2H). Exemplo 65: sal de ácido trifluoroacético de (S)-8-cloro-4-(3-metilamino- pirrolidin-1-il)-benzo[4.5ltienor3.2-dlDirimidin-2-ilamina.
NH2
H
MS: 334,1. 1H RMN (CD3OD): 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 4,39 - 4,14 (m, 4H), 4,11 - 4,01 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,71 - 2,57 (m, 1H), 2,50 - 2,37 (m, 1H).
Exemplo 66: sal de ácido trifluoroacético de (R)-8-cloro-4-(3-metilamino- pirrolidin-1-in-benzo[4,51tieno[3,2-d1pirimidin-2-ilamina.
H
MS: 334,1. 1H RMN (CD3OD): 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 4,39 - 4,14 (m, 4H), 4,11 - 4,01 (m, 1H), 2,84 (s,3H), 2,71 - 2,57 (m, 1H), 2,50 - 2,37 (m, 1H).
Exemplo 67: sal de ácido trifluoroacético de 8-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)- benzor4.51tienoí3.2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH9
\
MS: 334,01. 1H RMN (CD3OD): 8,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J =8,7 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 4,70 - 3,86 (m, 4H), 3,53 (s, 4H), 2,99 (s, 3H). 10
Exemplo 68: sal de ácido trifluoroacético de (S.S)-8-cloro-4-(2.5-diaza- biciclof2.2.11hept-2-in-benzo[4.5ltieno[3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2
MS: 332,0. 1H RMN (CD3OD): 8,35 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 5,54 - 5,45 (m, 1H), 4,73 - 4,65 (m, 1H), 4,36 - 4,14 (m, 2H), 3,66 - 3,50 (m, 2H), 2,48 - 2,35 (m, 1H), 2,26 - 2,17 (m, 1H).
Exemplo 69: sal de ácido trifluoroacético 8-cloro-4-(hexa-hidro-pirroloH ,2- alpirazin-2-il)-benzoí4,51furoí3.2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH2
MS: 344,1.
Exemplo 70: sal de ácido trifluoroacético de 8-flúor-4-(4-metil-piperazin-1-il)- benzoí4,51tienor3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2
N—\
( > V-N
\
MS: 318,0.
Exemplo 71: sal de ácido trifluoroacético de 8-flúor-4-(hexa-hidro-pirrolor3.4- blpirrol-5-il)-benzor4,51furor3.2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH2 MS: 314,2.
Exemplo 72: sal de ácido trifluoroacético de (S)-8-cloro-4-(3-etilamino- piperidin-1-in-benzof4.51furor3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2
MS: 346,2. 1H RMN (CD3OD): 8,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,72 - 7,68 (m, 2H), 4,62 - 3,86 (m, 5H), 3,27 - 3,17 (m, 2H), 2,68 - 2,35 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Exemplo 73: sal de ácido trifluoroacético de (R)-8-cloro-4-(3-etilamino- pirrolidin-1-i0-benzof4,51furor3.2-d1pirimidiri-2-ilamina·
NH2
MS: 332,1. 1H RMN (CD3OD): 8,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,72 - 7,68 (m, 2H), 4,62 - 3,86 (m, 5H), 3,27 - 3,17 (m, 2H), 2,68 - 2,35 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Exemplo 74: sal de citrato de (S)-8-cloro-4-(3-metilamino-piperidin-1-il)- benzoí4.51furor3.2-d1pirimidin-2-ilamina·
NH2
MS: 332,1. Exemplo 75: sal de ácido trifluoroacético de (S)-8-cloro-4-(3-dimetilamino- piperidin-1-in-benzo[4.51furof3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
MS: 346,2.
Exemplo 76: sal de ácido trifluoroacético de (R)-8-flúor-4-(3-metilamino- pirrolidin-1-il)-benzof4.5ltienof3,2-d1pirimidin-2-ilamina.
H
MS: 318,0.
Exemplo 77: sal de ácido trifluoroacético de (S.S)-7-bromo-4-(2.5-diaza- biciclo[2.2.nhept-2-il)-benzo[4.51tienof3,2-dlpirimidin-2-ilamina.
H
MS: 377,3.
Exemplo 78: sal de ácido trifluoroacético de 4-(6-amino-3-aza- biciclor3.1.01hex-3-il)-8-cloro-benzor4.5lfuror3,2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH2
N=(
NH2
MS: 316,1. Exemplo 79: sal de ácido trifluoroacético de (R)-4-(2-aminometil-pirrolidin-1- il)-8-cloro-benzor4,51furo[3.2-dlDirimidin-2-ilamina.
NH2
/—NH2 N—(
O
MS: 318,1.
Exemplo 80: sal de ácido trifluoroacético 8-cloro-4-(hexa-hidro-pirrolor3.4- b1pirrol-5-il)-benzo[4,51furoí3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2
10
MS: 330,1. 1H RMN (CD3OD): 8,05 (s, 1H), 7,75 - 7,62 (m, 2H), 4,58 - 3,93 (m, 5H), 3,55 - 3,33 (m, 3H), 2,43 - 2,32 (m, 1H), 2,17 - 2,04 (m, 1H).
Exemplo 81: sal de ácido trifluoroacético de (R.R)-8-cloro-4-(2.5-diaza- biciclor2.2.11hept-2-il)-benzoí4.51furof3,2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2
MS: 316,1.
Exemplo 82: sal de citrato de (R,R)-8-cloro-4-(octa-hidro-pirroloí3,4-blpiridin- 6-il)-benzor4.51furof3,2-d1pirimidin-2-ilamina·
NH2 MS: 344,1.
Exemplo 83: sal de citrato de 8-cloro-4-(octa-hidro-pirrolor3,4-blpiridin-6-il)- benzor4.51furof3,2-d1pirimidin-2-ilamina.
MS: 344,1.
Os compostos nos Exemplos 84 - 163 foram preparados empre-
gando métodos análogos àqueles descritos nos exemplos precedentes. Exemplo 84: sal de citrato de (R)-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-9-trifluorome- til-benzoí4,51furo[3,2-dlpirimidin-2-ilamina.
H
MS (ESI): massa calculada para Ci6Hi6F3N5O, 351,1; m/z en- contrado, 352,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,70 (d, J = 8,38 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,94 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,17 - 3,60 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,28 - 2,20 (m, 1H), 1,98 - 1,88 (m, 1H). Exemplo 85: sal de ácido trifluoroacético de (S.S)-4-(2.5-diaza-biciclof2.2.11 hept-2-il)-9-metóxi-benzoí4.51furof3.2-dlpirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para Ci6H17N5O2, 311,1; m/z encon-
trado, 312,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,78 - 7,68 (m, 1H), 7,39 - 7,27 (m, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 5,77 (s, 0,5H), 5,50 (m, 0,5H), 4,73 - 4,69 (m, 1H), 4,42 e 4,33 (AB, Jab = 12,1 Hz1 1Η), 4,12 (s, 3Η), 4,03 e 3,99 (AB, Jab = 13,3 Hz, 1 Η), 3,74 - 3,44 (m, 2Η), 2,48 - 2,20 (m, 2Η).
Exemplo 86: sal de ácido trifluoroacético 9-metóxi-4-piperazin-1-il-benzor4.51 furof3,2-d1pirimidin-2-ilamina.
..H
MS (ESI): massa calculada para Ci5H17N5O2, 299,1; m/z encon-
trado, 300,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,73 (t, J = 8,36 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,19 Hz, 1H), 4,57 - 4,38 (m, 4H), 4,16 - 4,09 (m, 3H), 3,54-3,45 (m, 4H).
Exemplo 87: sal de ácido trifluoroacético (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-9- metóxi-benzor4,51furoí3,2-d1pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para Ci6H19N5O2, 313,1; m/z encon- trado, 314,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,72 (t, J = 8,36 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,49 Hz1 1H), 7,04 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 4,63 - 4,50 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 4,01 - 3,89 (m, 1H), 3,74 - 3,65 (m, 1H), 3,66 - 3,61 (m, 1H), 3,60 - 3,52 (m, 1H), 2,37 - 2,19 (m, 1H), 2,09 - 1,97 (m, 1H), 1,95 - 1,78 (m, 2H). Exemplo 88: sal de ácido trifluoroacético de 9-metóxi-4-(4-metil-piperazin-1- il)-benzof4,51furof3,2-d1pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C16H19N5O2, 313,1; m/z encon-
\ trado, 314,2 [Μ+Η]+. 1H RMN (CDCI3): 7,74 (t, J = 8,35 Hz1 1Η), 7,33 (d, J = 8,47 Hz, 1 Η), 7,06 (d, J = 8,22 Hz, 1Η), 4,81 (s, 3H), 4,13 (s, 4H), 3,79 - 3,43 (m, 4H), 3,01 (s, 3H).
Exemplo 89: sal de ácido trifluoroacético de 8-metóxi-4-(4-metil-piperazin-1- il)-benzoí4.51furor3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2
N=K
MS (ESI): massa calculada para Ci6H19N5O2, 313,1; m/z encon- trado, 314,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,58 (d, J = 9,23 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,54 Hz1 1H), 7,29 (dd, J = 9,22, 2,63 Hz, 1H), 4,83 (s, 3H), 3,88 - 3,80 (m, 4H), 3,58 - 3,34 (m, 4H), 2,92 (s, 3H).
Exemplo 90: sal de citrato de 4-piperazin-1-il-9-trifluorometil-benzoí4.51furo f3,2-d1pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para Ci5H14F3N5O, 337,1; m/z en- contrado, 338,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,72 (d, J = 8,37 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,59 Hz1 1H), 7,59 (t, J = 7,91, 7,91 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,06-4,02 (m, 4H), 3,07 - 2,98 (m, 4H).
Exemplo 91: sal de citrato de 4-(4-metil-piperazin-1-il)-9-trifluorometil-benzo [4,51furo[3,2-d1pirimidin-2-ilamina. contrado, 352,2 [Μ+Η]+. 1H RMN (CDCI3): 7,72 (d, J = 8,33 Hz1 1Η), 7,67 (d, J = 7,55 Hz1 1H), 7,59 (t, J = 7,94, 7,94 Hz1 1H), 4,78 (s, 2H), 4,13 - 4,02 (m, 4H), 2,61 - 2,50 (m, 4H), 2,38 (s, 3H).
Exemplo 92: sal de citrato de (SM-(3-amino-piperidin-1-il)-9-trifluorometil- benzoí4.51furoí3,2-d]pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C16H16F3N5O, 351,1; m/z en-
contrado, 352,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,73 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,73 - 4,68 (m, 1H), 4,61 (d, J = 13,26 Hz, 1H), 3,36 - 3,29 (m, 1H), 3,10 - 3,03 (m, 1H), 3,01 - 2,95 (m, 1H), 2,12 - 2,03 (m, 1H), 1,94 - 1,84 (m, 1H), 1,74 - 1,63 (m, 1H), 1,49- 1,38 (m, 1H).
Exemplo 93: sal de ácido trifluoroacético (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8,9- dicloro-benzo[4.51furo[3,2-dlpirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C15H15CI2N5O, 352,1; m/z en- contrado, 353,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,90 (dd, J = 8,99, 3,64 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 9,01, 3,58 Hz, 1H), 4,83 - 4,74 (m, 1H), 4,62 - 4,51 (m, 1H), 4,01 - 3,88 (m, 2H), 3,63 - 3,53 (m, 1H), 2,31 - 2,21 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,95-1,81 (m, 2H). 10
15
Exemplo 94: sal de citrato de (S.SV4-(2.5-diaza-biciclor2.2.11hept-2-il)-9- trifluorometil-benzoí4.51furoí3.2-d1Pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C15H15CI2N5O1 349,1; m/z en- contrado, 350,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,71 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,93 - 3,88 (m, 1H), 3,24 - 3,09 (m, 2H), 2,02 -1,88 (m, 2H), 1,42 -1,31 (m, 1H). Exemplo 95: sal de ácido trifluoroacético de (cis)-8-cloro-4-(hexa-hidro- pirrolof3,4-b1pirrol-1-in-benzo[4.51furoí3.2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH2
MS (ESI): massa calculada para C16H16CIN5O1 329,1; m/z encon- trado, 330,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,02 - 7,97 (m, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 2H), 4,99 - 4,87 (m, 1H), 4,48 - 4,12 (m, 2H), 3,89 - 3,69 (m, 1H), 3,64 - 3,52 (m, 2H), 3,34 - 3,25 (m, 2H), 2,41 - 2,23 (m, 1H), 2,16-1,99 (m, 1H). Exemplo 96: sal de ácido trifluoroacético de N4-(2-amino-etil)-8-cloro-N4- metil-benzof4.51furo[3,2-d1pirimidina-2.4-diamina.
NH2
Ck ^ 7 N
/ V-NH2
MS (ESI): massa calculada para C13H14CIN5O, 292,1; m/z encon- trado, 292,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,06 (d, J = 1,98 Hz, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 4,24 - 4,07 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,40 (t, J = 5,87 Hz1 2H). Exemplo 97: sal de ácido trifluoroacético de 8-cloro-4-(3.8-diaza-bicicloí3.2.1l oct-3-in-benzoí4,51furor3,2-d1pirimidin-2-ilamina.
nh2
\Unh
MS (ESI): massa calculada para Ci6H16CIN5O, 329,1; m/z encon- trado, 330,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,11 - 8,10 (m, 1H), 7,77 - 7,73 (m, 2H), 5,07 (d, J = 13,50 Hz, 2H), 4,37 - 4,31 (m, 2H), 3,95 - 3,70 (m, 2H), 2,28 - 2,16 (m, 2H), 2,13-2,05 (m, 2H).
Exemplo 98: sal de ácido trifluoroacético de (S.S)-8.9-dicloro-4-(2.5-diaza- bicicloí2.2.nhept-2-in-benzoí4,51furo[3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
nh2
?' n=
Cl-
MS (ESI): massa calculada para C15H13CI2N5O, 349,1; m/z en- contrado, 351,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,90 (d, J = 8,99 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 5,88 - 5,38 (m, 1H), 4,78 - 4,65 (m, 1H), 4,55 - 3,91 (m, 2H), 3,75 - 3,49 (m, 2H), 2,50 - 2,34 (m, 1H), 2,33 - 2,18 (m, 1H). Exemplo 99: sal de ácido trifluoroacético de (R)-8,9-dicloro-4-(3-metilamino- pirrolidin-1-in-benzof4,51furof3,2-d1pirímidin-2-ilamina.
nh2
Çl N=<
k^O Ν-Λ
Ov
H
MS (ESI): massa calculada para C15H15CI2N5O, 352,1; m/z en-
contrado, 353,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,87 (d, J = 9,02 Hz, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 1H), 4,67 - 3,83 (m, 5H), 2,86 (s, 3H), 2,76 - 2,27 (m, 2H). Exemplo 100: sal de ácido trifluoroacético de (R)-9-metóxi-4-(3-metilamino- pirrolidin-1-il)-benzo[4.51furor3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C16Hi9N5O2, 313,1; m/z encon- trado, 314,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,70 (t, J = 8,37 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,15 Hz, 1H), 4,62 - 4,25 (m, 2H), 4,21 - 3,92 (m, 6H), 2,88 - 2,81 (m, 3H), 2,73 - 2,27 (m, 2H).
Exemplo 101: sal de ácido trifluoroacético 8,9-dicloro-4-(4-metil-piperazin-1- il)-benzo[4.51furof3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C15H15CI2N5O, 351,1; m/z en- contrado, 353,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,89 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,76 - 7,74 (m, 1H), 3,67 - 3,45 (m, 4H), 3,37 - 3,26 (m, 4H), 3,01 (s, 3H). Exemplo 102: sal de ácido trifluoroacético de (R)-8-metóxi-4-(3-metilamino- pirrolidin-1-in-benzo[4.51furof3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
H
MS (ESI): massa calculada para C16H19N5O2, 313,1; m/z encon- trado, 314,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,57 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,60 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 9,23, 2,66 Hz, 1H), 4,54 - 4,16 (m, 2H), 4,15 - 3,88 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,64 - 2,43 (m, 1H), 2,41 - 2,16 (m, 1H). Exemplo 103: sal de ácido trifluoroacético de 4-(3-aminometil-azetidin-1-il)-8- cloro-benzof4,51furof3.2-d1pirimidin-2-ilamina·
NH2
V-NH2
MS (ESI): massa calculada para Ci4H14CIN5O, 303,1; m/z encon-
trado, 304,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,06 - 8,01 (m, 1H), 7,72 - 7,69 (m, 2H), 4,68 - 4,39 (m, 2H), 4,36 - 4,09 (m, 1H), 3,40 (d, J = 7,53 Hz, 2H), 3,33 - 3,26 (m, 2H).
Exemplo 104: sal de ácido trifluoroacético de 8.9-dicloro-4-piperazin-1-il- benzof4.51furof3.2-dlDirimidin-2-ilamina.
V-NH
MS (ESI): massa calculada para Ci4H13CI2N5O, 337,1; m/z en-
contrado, 339,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,91 - 7,86 (m, 1H), 7,76 - 7,72 (m, 1H), 4,53 - 4,38 (m, 4H), 3,54 - 3,44 (m, 4H).
Exemplo 105: sal de ácido trifluoroacético de (cis)-8-metóxi-4-(octa-hidro- pirrolof3.4-b1piridin-6-in-benzor4.51furof3,2-d1pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C18H21N5O2, 339,1; m/z encon- trado, 340,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,70 - 7,61 (m, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 1H), 4,66 - 4,38 (m, 1H), 4,27 - 3,98 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,49 - 3,38 (m, 1H), 3,21 - 2,83 (m, 3H), 2,09 - 1,84 (m, 4H). Exemplo 106: sal de ácido trifluoroacético de (S.S)-8-cloro-4-(5-metil-2,5- diaza-biciclor2.2.1lheDt-2-il)-benzor4.51furof3.2-dlDirimidin-2-Namina·
NH2
MS (ESI): massa calculada para Ci6H16CIN5O, 329,1; m/z encon- trado, 330,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,06 (s, 1H), 7,81 - 7,67 (m, 2H), 5,79 - 5,71 (m, 0,5H), 5,54 - 5,43 (m, 0,5H), 4,69 - 4,49 (m, 2H), 4,44 - 4,30 (m, 1H), 4,25 - 3,94 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,70 - 2,35 (m, 3H). Exemplo 107: sal de ácido trifluoroacético de (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8- metóxi-benzo[4.51furof3,2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2
O ^rNH2
MS (ESI): massa calculada para C16Hi9N5O2, 313,1; m/z encon- trado, 314,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,67 (d, J = 9,23 Hz1 1H), 7,54 - 7,47 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 9,21, 2,64 Hz1 1H), 4,65 - 4,50 (m, 1H), 4,00 - 3,86 (m, 5H), 3,61 -3,50 (m, 2H), 2,32-2,19 (m, 1H), 2,07- 1,99 (m, 1H), 1,95-1,79 (m, 2H).
Exemplo 108: (R)-4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-benzor4.51furo[3,2-dlpirimidin-2- !lamina.
MS (ESI): massa calculada para C14H15N5O, 269,1; m/z encon- trado, 270,2 [M+H]+. 1H RMN (DMSO): 7,89 (d, J = 7,75 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,35 Hz, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 1H), 7,38 - 7,34 (m, 1H), 5,92 - 5,86 (m, 2H), 3,22 - 3,08 (m, 2H), 2,54 - 2,45 (m, 3H), 2,13 - 1,99 (m, 1H), 1,79 - 1,66 (m, 1 Η).
Exemplo 109: (R)-3-Cloro-8-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-9-oxa-1.5.7-triaza- fluoren-6-ilamina.
NH2
N={
H
MS (ESI): massa calculada para C14H15CIN6O, 318,1; m/z encon- trado, 319,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,56 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,34 Hz, 1H), 4,52 - 3,85 (m, 5H), 2,75 (s, 3H), 2,59 - 2,42 (m, 1H), 2,40 - 2,21 (m, 1H).
Exemplo 110: sal de ácido trifluoroacético de N4-Azetidin-3-ilmetil-8-cloro- benzor4,51furor3.2-d1pirimidina-2.4-diamina.
NH2
N=K ^NH
k^-Q HN—
MS (ESI): massa calculada para C14H14CIN5O, 303,1; m/z encon-
trado, 304,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,05 (d, J = 1,95 Hz1 1H), 7,77 - 7,69 (m, 2H), 4,19 (t, J = 10,09 Hz, 2H), 4,15 - 4,07 (m, 2H), 3,92 (d, J = 6,49 Hz, 2H), 3,41 -3,35 (m, 1H).
Exemplo 111: sal de ácido trifluoroacético de N4-Azetidin-3-il-8-cloro- benzoí4.51furor3,2-d1pirimidina-2.4-diamina.
NH2
N =(
ciYYV/
Y^OjHN-Ynh MS (ESI): massa calculada para C13H12CIN5O, 289,1; m/z encon- trado, 290,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,09 - 8,04 (m, 1H), 7,80 - 7,70 (m, 2H), 5,18-5,06 (m, 1H), 4,55-4,38 (m, 4H). 10
15
Exemplo 112: sal de ácido trifluoroacético de N4-(2-amino-etil)-8-cloro- benzoí4.51furoí3,2-d1pirimidina-2.4-diamina.
NH2
MS (ESI): massa calculada para C12H12CIN5O1 277,1; m/z encon- trado, 278,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,09 - 8,05 (m, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 2H), 4,02 - 3,90 (m, 2H), 3,37 - 3,33 (m, 2H).
Exemplo 113: sal de ácido trifluoroacético de (S,S)-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.n hept-2-il)-8-metóxi-benzo[4,51furof3,2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH2
MS (ESI): massa calculada para C16H17N5O2, 311,1; m/z encon- trado, 312,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,71 - 7,60 (m, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 1H), 5,86 - 5,70 (m, 1H), 5,57 - 5,39 (m, 1H), 4,76 - 4,59 (m, 1H), 4,50 - 4,23 (m, 1H), 4,13 - 3,85 (m, 4H), 3,72 - 3,50 (m, 2H), 2,51 - 2,16 (m, 2H).
Exemplo 114: sal de ácido trifluoroacético de (cis)-4-(hexa-hidro-pirrolof3.4- b1pirrol-5-il)-8-metóxi-benzoí4.51furor3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2
MS (ESI): massa calculada para C17H19N5O2, 325,1; m/z encon- trado, 326,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,65 (d, J = 9,22 Hz, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 1H), 7,41 - 7,30 (m, 1H), 4,65 - 4,44 (m, 2H), 4,26 - 4,00 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,84 - 3,80 (m, 1H), 3,60 - 3,37 (m, 3H), 2,48 - 2,35 (m, 1H), 2,20 - 2,07 (m, 1H). 10
15
Exemplo 115: 2-f8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzor4,51furo[3.2-dl piri- midin-2-ilaminol-etanol.
MS (ESI): massa calculada para C17H2OCIN5O2, 361,8; m/z en- contrado, 362,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,97 (d, J = 1,64 Hz, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 5,23 (t, J = 5,80 Hz, 1H), 4,10 - 3,98 (m, 4H), 3,90 - 3,84 (m, 2H), 3,65 - 3,59 (m, 2H), 2,61 - 2,50 (m, 4H), 2,36 (s, 3H). Exemplo 116: 2-r4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzor4,5lfuror3,2-d1pirimidin-2- ilaminol-etanol.
MS (ESI): massa calculada para Ci7H2IN5O2, 327,4; m/z encon- trado, 328,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,01 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 5,27 (t, J = 5,63 Hz, 1H), 4,11 - 4,02 (m, 4H), 3,91 - 3,85 (m, 2H), 3,66 - 3,60 (m, 2H), 2,60 - 2,54 (m, 4H), 2,38 (s, 3H). Exemplo 117: (cis)-2-[8-Cloro-4-(octa-hidro-pirrolor3.4-blpiridin-6-il)-benzo í4,51furor3,2-d1pirimidin-2-ilamino1-etanol.
MS (ESI): massa calculada para C19H22CIN5O2, 387,8; m/z en- contrado, 388,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,97 - 7,94 (m, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 5,27 - 5,21 (m, 1H), 4,18 - 3,96 (m, 2H), 3,91 - 3,81 (m, 2H), 3,81 - 3,55 (m, 4H), 3,06 - 2,99 (m, 1H), 2,75 - 2,65 (m, 1H), 2,48 - 2,27 (m, 1H), 1,93 - 1,47 (m, 5Η).
Exemplo 118: 2-r8-Metóxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzor4.5lfuror3.2-dl pi- rimidin-2-ilaminol-etanol.
oh
MS (ESI): massa calculada para C18H23N5O3, 357,4; m/z encon- trado, 358,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,42 - 7,37 (m, 2H), 7,14 - 7,12 (m, 1H), 5,27 - 5,22 (m, 1H), 4,11 - 4,03 (m, 4H), 3,92 - 3,86 (m, 5H), 3,67 - 3,61 (m, 2H), 2,59 - 2,53 (m, 4H), 2,38 (s, 3H).
Exemplo 119: r8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzof4.5lfuror3,2-dl pirimi- din-2-ill-ciclopropil-amina.
hn-<3
MS (ESI): massa calculada para Ci8H20CIN5O, 357,8; m/z encon-
trado, 358,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,02 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 4,12 - 3,97 (m, 4H), 2,84 - 2,76 (m, 1H), 2,59 - 2,53 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 0,80 - 0,73 (m, 2H), 0,57 - 0,52 (m, 2H).
Exemplo 120: r8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzof4,51furor3.2-dT pirimi- din-2-in-isobutil-amina.
MS (ESI): massa calculada para C19H24CIN5O, 373,8; m/z encon- trado, 374,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,03 (d, J = 2,06 Hz, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 4,12 - 4,04 (m, 4H), 3,28 - 3,23 (m, 2H), 2,62 - 2,55 (m, 4H), 2,38 (s, 3Η), 1,95 - 1,87 (m, 1 Η), 0,98 (d, J = 6,71 Hz1 6Η).
Exemplo 121: Alil-f8-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzor4.5lfuror3,2-cn pi-
rimidin-2-ill-amina.
MS (ESI): massa calculada para Ci8H2OCIN5O, 357,8; m/z encon- trado, 358,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,02 (d, J = 2,06 Hz, 1H), 7,48 - 7,37 (m, 2H), 6,03 - 5,92 (m, 1H), 5,28 - 5,24 (m, 1H), 5,15 - 5,11 (m, 1H), 4,12 - 4,02 (m, 4H), 2,62 - 2,56 (m, 4H), 2,38 (s, 3H).
Exemplo 122: N1-r8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-in-benzor4,51furoí3,2-dl pi- rimidin-2-in-propano-1,3-diamina.
MS (ESI): massa calculada para Ci7H2ICIN6O, 360,8; m/z encon-
trado, 361,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,00 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 2H), 5,09 (t, J = 5,91 Hz, 1H), 4,12 - 3,98 (m, 4H), 3,54 (dd, J = 11,90, 5,97 Hz, 1H), 2,97 (t, J = 5,94 Hz, 2H), 2,58 - 2,54 (m, 4H), 2,38 (s, 3H). Exemplo 123: [8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4.51furor3,2-d] pirimi- din-2-in-(2-metilsulfanil-etil)-amina.
MS (ESI): massa calculada para C18H22CIN5OS, 391,9; m/z en- contrado, 392,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,02 (d, J = 2,07 Hz, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 4,14 - 4,05 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 2,80 - 2,74 (m, 2H), 2,66 - 2,58 (m, 4Η), 2,40 (s, 3Η).
Exemplo 124: r8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-in-benzor4.5lfuror3.2-d1 pirimi- din-2-in-metil-amina.
HN-
N={
ciTVmn
V-N
\
MS (ESI): massa calculada para Ci6H18CIN5O, 331,8; m/z encon- trado, 332,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,01 (d, J = 1,66 Hz, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 4,83 - 4,75 (m, 1H), 4,13 - 3,98 (m, 4H), 3,02 (d, J = 5,07 Hz, 3H), 2,58-2,53 (m, 4H), 2,37 (s, 3H).
Exemplo 125: (S.S)-2-r8-Cloro-4-(2,5-diaza-biciclor2.2.1lhept-2-il)-benzor4.5l furoí3.2-dlpirimidin-2-ilamino1-etanol.
MS (ESI): massa calculada para Ci7Hi8CIN5O2, 359,8; m/z en-
contrado, 360,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,98 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 5,30 - 5,25 (m, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,89 - 3,86 (m, 2H), 3,68 - 3,55 (m, 2H), 3,25 - 3,09 (m, 2H), 2,02 - 1,88 (m, 2H). Exemplo 126: 2-r8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzor4,51furor3.2-d1 pirimidin-2-ilaminol-etanol.
ΗΝ—\ N=< ^0h
ciYtVan
Ν-Λ
H
MS (ESI): massa calculada para Ci7H20CIN5O2, 361,8; m/z en- contrado, 362,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,97 (d, J = 2,07 Hz1 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 5,29 - 5,24 (m, 1H), 3,92 - 3,84 (m, 3H), 3,65 - 3,59 (m, 3H), 3,46 - 3,39 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,28 - 2,15 (m, 1H), 1,98 - 1,87 (m, 1H), 15
1,72- 1,48 (m, 2Η).
Exemplo 127: 2-r8-Cloro-4-(4-metil-n .4ldiazeDan-1-il)-benzor4.5lfuror3.2-dl pirimidin-2-ilaminol-etanol.
OH
MS (ESI): massa calculada para C18H22CIN5O2, 375,8; m/z en- contrado, 376,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,97 (d, J = 1,69 Hz, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 5,22 (t, J = 5,70 Hz, 1H), 4,17 - 3,92 (m, 4H), 3,90 - 3,82 (m, 2H), 3,65 - 3,56 (m, 2H), 2,82 - 2,72 (m, 2H), 2,63 - 2,54 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,12-2,00 (m,2H).
Exemplo 128: sal de ácido trifluoroacético de 8-cloro-4-(3.5-dimetil-piperazin-
1-il
>-benzof4.51furof3.2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH2
O composto do título foi preparado como uma mistura de eis - e transestereoisômeros. MS (ESI): massa calculada para Ci6H18N5CIO, 331,8; m/z encontrado, 332,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,98 (d, J = 1,88 Hz1 1 H), 7,65 (dt, J = 9,00, 5,48 Hz, 2 H), 5,16 (dd, J = 14,43, 2,11 Hz1 2H), 3,49 (ddd, J = 11,47, 6,67, 3,50 Hz, 2H), 1,37 (d, J = 6,56 Hz, 6H). Exemplo 129: sal de ácido trifluoroacético 4-(3-amino-azetidin-1-il)-8-cloro- benzof4,51furof3,2-dlpirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C13H12N5CIO, 289,7; m/z encon- 10
15
trado, 290,1 [Μ+Η]+. 1H RMN (DMSO-d6): 9,11 - 8,51 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,95 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,96, 1,61 Hz, 1H), 7,39 - 7,03 (m, 1H), 4,78 - 4,54 (m, 2H), 4,51 - 4,34 (m, 2H), 4,34 - 4,22 (m, 2H). Exemplo 130: sal de ácido trifluoroacético de (2S.5R)-8-cloro-4-(2.5-dimetil- piperazin-1-il)-benzor4.5lfuro[3.2-dlDirimidin-2-ilamina·
NH2
N
MS (ESI): massa calculada para C16H18N5CIO1 331,8; m/z encon- trado, 332,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,00 - 7,96 (m, 1H), 7,66 - 7,64 (m, 2H), 5,40 - 5,28 (m, 1H), 3,97 - 3,70 (m, 2H), 3,59 (dd, J = 13,59, 5,24 Hz, 1H), 1,48 (d, J = 7,00 Hz1 1H), 1,38 (d, J = 6,91 Hz, 1H). Exemplo 131: sal de ácido trifluoroacético (S)-8-cloro-4-(2-metil-piperazin-1- il)-benzoí4,5]furof3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C15H16N5CIO, 317,8; m/z encon- trado, 318,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,13 - 8,03 (m, 1H), 7,83 - 7,64 (m, 2H), 5,60 - 5,47 (m, 1H), 5,22 - 5,14 (m, 1H), 3,84 - 3,70 (m, 1H), 3,63 - 3,55 (m, 1H), 3,53-3,44 (m, 2H), 3,39-3,32 (m, 1H), 1,57 (d, J = 7,12 Hz, 3H). Exemplo 132: sal de ácido trifluoroacético de (R)-8-cloro-4-(2-metil-piperazin- 1-il)-benzof4,5lfurof3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2
<
Ck ^ N
MS (ESI): massa calculada para C15H16N5CIO, 317,8; m/z encon- trado, 318,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,03 - 7,93 (m, 1H), 7,71 - 7,57 (m, 10
15
2Η), 5,53 - 5,37 (m, 1Η), 5,16 - 5,03 (m, 1Η), 3,79 - 3,59 (m, 1Η), 3,49 (d, J = 12,83 Hz, 1H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 3,31 - 3,23 (m, 1H), 1,48 (d, J = 7,12 Hz, 3H).
Exemplo 133: sal de ácido trifluoroacético de (S)-8-cloro-4-(5-metil-piperazin- 1-il)-benzo[4,51furo[3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2
MS (ESI): massa calculada para C15H16N5CIO; 317,8; m/z encon- trado, 318,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,10 - 8,02 (m, 1H), 7,79 - 7,70 (m, 2H), 5,11 (t, J = 13,80 Hz1 1H), 3,88- 3,68 (m, 1H), 3,70 - 3,44 (m, 1H), 3,38 (dt, J = 12,98, 12,88, 3,29 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 6,42 Hz, 3H). Exemplo 134: sal de ácido trifluoroacético (R)-8-cloro-4-(5-metil-piperazin-1- il)-benzo[4.51furo[3.2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH2
MS (ESI): massa calculada para C15H16N5CIO, 317,8; m/z encon- trado, 318,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,12 - 8,03 (m, 1H), 7,82 - 7,71 (m, 2H), 5,22 - 5,05 (m, 2H), 3,91 - 3,70 (m, 1H), 3,69 - 3,47 (m, 3H), 3,44 - 3,32 (m, 1H), 1,31 (d, J = 7,16 Hz, 1H).
Exemplo 135: sal de ácido trifluoroacético de 9-flúor-4-(4-metil-piperazin-1- il)-benzof4,51furor3,2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2 N
V
-N
MS (ESI): massa calculada para C15H16N5FO; 301,3; m/z encon- trado, 302,2 [Μ+Η]+. 1H RMN (CD3OD): 7,68 (td, J = 8,38, 5,51 Hz, 1Η), 7,51 (d, J = 8,27 Hz, 1 Η), 7,22 - 7,16 (m, 1Η), 3,61 - 3,28 (m, 4H), 2,90 (s, 3H). Exemplo 136: sal de ácido trifluoroacético de (R)-9-flúor-4-(3-metilamino- pirrolidin-1-il)-benzo[4.5lfuro[3.2-d1Pirimidin-2-ilarnina.
NH2
MS (ESI): massa calculada para Ci5H16N5FO, 301,3; m/z encon-
trado, 302,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,66 (td, J = 8,31, 5,54 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,57 Hz, 1H), 7,26 - 7,11 (m, 1H), 4,61 - 3,68 (m, 5H), 2,75 (s, 3H), 2,67-2,15 (m, 2H).
Exemplo 137: sal de ácido trifluoroacético de 9-flúor-4-piperazin-1-il-benzo í4,51furof3.2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH2
~0 N-
—-NH
MS (ESI): massa calculada para Ci4Hi4N5FO, 287,3; m/z encon- trado, 288,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,76 (dt, J = 8,37, 5,50 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 1H), 4,64 - 4,29 (m, 4H), 3,53-3,38 (m, 3H).
Exemplo 138: sal de ácido trifluoroacético de 4-(3-amino-azetidin-1-il)-9- flúor-benzo[4.51furoí3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2
NH2
MS (ESI): massa calculada para C13Hi2N5FO, 273,3, m/z encon- trado, 374,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,79 - 7,71 (m, 1H), 7,64 - 7,52 (m, 1Η), 7,33 - 7,24 (m, 1Η), 5,08 - 4,85 (m, 2Η), 4,73 - 4,50 (m, 2Η), 4,50 - 4,35 (m, 1 Η).
Exemplo 139: sal de ácido trifluoroacético de 4-(4-metil-piperazin-1-il)-8- trifluorometil-benzof4.51furoí3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
nh2
N=(
Yyyi
n-
N
\
MS (ESI): massa calculada para Ci6H16F3N5O, 351,3; m/z en- contrado, 352,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,36 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,96, 1,77 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,89 Hz, 1H), 3,59-3,30 (m, 4H), 2,91 (s, 3H). Exemplo 140: sal de ácido trifluoroacético de (R)-4-(3-metilamino-pirrolidin-1- il)-8-trífluorometil-benzo[4.51furof3,2-dlpirimidin-2-ilamina.
nh2
N=(
f,c
MS (ESI): massa calculada para C16H16N5 F3O, 351,1; m/z en-
contrado, 352,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,35 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 8,99, 1,69 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 4,59 - 3,73 (m, 5H), 2,76 (s, 3H), 2,65-2,08 (m, 2H).
Exemplo 141: sal de ácido trifluoroacético (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8- trifluorometil-benzo[4,51furo[3,2-d1pirimidin-2-ilamina.
nh2
N=(
F3C.
O Ν-λ
/ Vnh2
MS (ESI): massa calculada para C16H16N5F3O, 351,3; m/z en- contrado, 352,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,46 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 8,94, 1,62 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,90 Hz, 1H), 4,62 - 4,52 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 13,56, 8,28 Hz, 2Η), 3,62 - 3,50 (m, 1Η), 2,38 - 2,16 (m, 1Η), 2,10 - 1,96 (m, 1Η), 1,96- 1,80 (m, 2Η).
Exemplo 142: sal de ácido trifluoroacético de 4-piperazin-1-il-8-trifluorometil- benzor4,51furof3,2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2
N=(
V-NH
MS (ESI): massa calculada para C15H14N5F3O, 337,3; m/z en- contrado, 338,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,47 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 9,02, 1,71 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,89 Hz, 1H), 4,54 - 4,43 (m, 4H), 3,57 - 3,39 (m, 4H).
Exemplo 143: sal de citrato de (S.S)-4-(2.5-diaza-biciclof2.2.nhept-2-il)-8- triflüorometil-benzor4.51furo[3.2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH2
N={
H
MS (ESI): massa calculada para C16H14N5F3O, 349,3, m/z en- contrado, 350,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,35 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 8,72, 1,31 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 5,47 - 5,04 (m, 1H), 4,85 - 4,65 (m, 2H), 3,99-3,83 (m, 1H), 3,80-3,45 (m, 1H), 3,31 -3,02 (m, 2H), 2,10-1,79 (m, 2H), 1,75- 1,40 (m, 3H).
Exemplo 144: 4-(3-amino-azetidin-1 -il)-8-trifluorometil-benzor4.51furor3.2-d1 pirimidin-2-ilamina.
NH2
NH2
MS (ESI): massa calculada para C14H12N5F3O, 323,3; m/z en- contrado, 324,1 [Μ+Η]+. 1H RMN (CD3OD): 8,43 (s, 1Η), 8,04 - 7,95 (m, 1Η), 7,90 (d, J = 8,51 Hz, 1Η), 5,00 - 4,87 (m, 2H), 4,71 - 4,52 (m, 2H), 4,48 - 4,38 (m, 1H).
Exemplo 145: sal de ácido trifluoroacético de 8.9-diflúor-4-(4-metil-piperazin- 1-il)-benzoí4,51furof3.2-dlpirimidin-2-ilafnina·
\
MS (ESI): massa calculada para C15H15N5F2O, 319,3; m/z en- contrado, 320,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,31 - 7,16 (m, 1H), 3,87 - 3,35 (m, 4H), 3,00 (s, 3H).
Exemplo 146: sal de ácido trifluoroacético de 8,9-Diflúor-4-piperazin-1-il- benzor4.51furof3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2
pYYVf
xWNH
MS (ESI): massa calculada para Ci4H13N5F2O, 305,3; m/z en- contrado, 306,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,61 -7,52 (m, 1H), 7,25 (dt, J = 8,99, 2,79 Hz, 1H), 4,51 - 4,34 (m, 4H), 3,57-3,39 (m, 4H). Exemplo 147: sal de ácido trifluoroacético de (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)- 8,9-diflúor-benzor4,51furor3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C15H15N5F2O, 319,2; m/z en- contrado, 320,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,67 - 7,48 (m, 1H), 7,3 2-7,17 (m, 1H), 4,81 - 4,66 (m, 1H), 4,59 - 4,44 (m, 1H), 4,10 - 3,80 (m, 2H), 3,56 (td, J = 11,95, 3,91 Hz, 1Η), 2,36-2,15 (m, 1Η), 2,13 - 1,96 (m, 1Η), 1,96 - 1,74 (m, 2Η).
Exemplo 148: sal de ácido trifluoroacético de (R)-8.9-diflúor-4-(3-metilamino- pirrolidin-1-il)-benzo[4.5lfuroí3.2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH2
f N=<
F
/
N H
MS (ESI): massa calculada para Ci5H15N5F2O, 319,3; m/z en- contrado, 320,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,66 - 7,45 (m, 1H), 7,25 (dt, J = 8,97, 2,77 Hz, 1H), 4,73 - 3,83 (m, 5H), 2,84 (s, 3H), 2,73 - 2,19 (m, 2H). Exemplo 149: sal de ácido trifluoroacético de (S.S)-4-(2.5-diaza-biciclof2.2.11 hept-2-in-8.9-diflúor-benzo[4,51furof3,2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH
2
1O MS (ESI): massa calculada para Ci5H13N5F2O, 317,3; m/z en-
contrado, 318,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,63 - 7,48 (m, 1H), 7,25 (dt, J = 8,97, 2,72 Hz, 1H), 5,84 - 5,33 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,60 - 3,81 (m, 2H), 3,85 - 3,37 (m, 2H), 2,54 - 2,11 (m, 2H).
Exemplo 150: sal de ácido trifluoroacético de 4-(3-amino-azetidin-1-in-8.9- diflúor-benzoí4.51furor3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2
MS (ESI): massa calculada para C13H11N5F2O, 291,3; m/z en- contrado, 292,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,67 - 7,46 (m, 1H), 7,25 (dt, J = 8,97, 2,76 Hz, 1H), 5,16 - 4,86 (m, 2H), 4,75 - 4,53 (m, 2H), 4,51 - 4,37 (m, 1Η).
Exemplo 151: sal de ácido trifluoroacético de 9-cloro-4-(4-metil-piperazin-1- in-benzof4,51furor3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para Ci5Hi6N6CIO, 317,8; m/z encon- trado, 318,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,74 - 7,58 (m, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 1H), 3,72 - 3,29 (m, 4H), 2,90 (s, 3H).
Exemplo 152: sal de ácido trifluoroacético de (R)-9-cloro-4-(3-metilamino- pirrolidin-1-in-benzof4,51furof3.2-dlpirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para Ci5Hi6N5CIO, 317,8; m/z encon- trado, 318,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,86 - 7,75 (m, 2H), 7,69 - 7,59 (m, 1H), 4,72 - 4,35 (m, 2H), 4,33 - 3,95 (m, 3H), 2,93 (s, 2H). Exemplo 153: sal de ácido trifluoroacético de 9-cloro-4-piperazin-1-il-benzo [4,51furof3,2-dlpirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para Ci4Hi4N5CIO, 303,8; m/z encon- trado, 304,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,64 - 7,49 (m, 2H), 7,25 (dt, J = 8,99, 2,79 Hz, 1H), 4,57 - 4,29 (m, 4H), 3,63 - 3,36 (m, 4H). 10
Exemplo 154: sal de ácido trifluoroacético de (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-9- cloro-benzo[4,51furof3,2-d1pirimidin-2-ilamina·
NH2 N
^0 QrNH2
MS (ESI): massa calculada para Ci5H16N5CIO, 317,8; m/z encon- trado, 318,1 [M+Hf. 1H RMN (CD3OD): 7,80 - 7,69 (m, 2H), 7,64 - 7,51 (m, 1H), 4,65 - 4,51 (m, 1H), 3,97 (dd, J = 13,53, 8,30 Hz, 2H), 3,64 - 3,49 (m, 1H), 2,34-2,16 (m, 1H), 2,10-1,97 (m, 1H), 1,95- 1,77 (m, 2H). Exemplo 155: sal de ácido trifluoroacético de (S.S)-9-cloro-4-(2.5-diaza- biciclo[2.2.nhept-2-il)-benzor4,51furof3.2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2 N
MS (ESI): massa calculada para C15H14N5CIO, 315,8; m/z encon- trado, 316,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,83 - 7,62 (m, 2H), 7,62 - 7,49 (m, 1H), 5,95 - 5,24 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,51 - 3,88 (m, 2H), 3,79 - 3,46 (m, 2H), 2,51 -2,11 (m, 2H).
Exemplo 156: sal de ácido trifluoroacético de 4-(3-amino-azetidin-1-il)-9- cloro-benzo[4,51furo[3,2-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2 N
Yl-
NH,
MS (ESI): massa calculada para C13H12N5CIO, 289,7; m/z encon-
trado, 290,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,75 - 7,64 (m, 1H), 7,61 - 7,47 (m, 1H), 5,04 - 4,86 (m, 2H), 4,72 - 4,55 (m, 2H), 4,52 - 4,30 (m, 1H). Exemplo 157: sal de ácido trifluoroacético de (R)-7-Metóxi-4-(3-metilamino- pirrolidin-1-il)-benzof4.51tienor3.2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH2
MS (ESI): massa calculada para C16Hi9N5OS, 329,4; m/z encon- trado, 330,0 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,15 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 9,02, 2,28 Hz, 1H), 4,38 - 4,12 (m, 4H), 4,10 - 4,01 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,69 - 2,56 (m, 1H), 2,49 - 2,36 (m, 1H).
Exemplo 158: sal de ácido trifluoroacético de (S)-7-metóxi-4-(3-metilamino- pirrolidin-1-il)-benzof4,51tienof3,2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH2
MS (ESI): massa calculada para Ci6Hi9N5OS, 329,4; m/z encon-
trado, 330,0 [M+Hf. 1H RMN (CD3OD): 8,15 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 9,04, 2,28 Hz, 1H), 4,38 - 4,12 (m, 4H), 4,10 - 4,01 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,69 - 2,56 (m, 1H), 2,49 - 2,36 (m, 1H).
Exemplo 159: sal de ácido trifluoroacético de 7-metóxi-4-(4-metil-piperazin-1- il)-benzo[4,51tieno[3.2-dlpirimidin-2-ilamina.
NH2
MS (ESI): massa calculada para Ci6H19N5OS, 329,4; m/z encon- 10
15
trado, 330,1 [Μ+Η]+. 1H RMN (CD3OD): 8,21 (d, J = 9,01 Hz, 1Η), 7,55 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 9,03, 2,27 Hz, 1H), 4,74 - 4,06 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 3,62 - 3,42 (m, 4H), 2,98 (s, 3H).
Exemplo 160: 2-(8-Cloro-4-piperazin-1-il-benzor4,51furor3.2-dlDirimidin-2-il- amino)-etanol.
MS (ESI): massa calculada para C16H18CIN5O2, 347,8; m/z en- contrado, 348,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,12 - 8,07 (m, 1H), 7,69 - 7,65 (m, 2H), 4,43 - 4,37 (m, 4H), 3,80 - 3,74 (m, 2H), 3,66 - 3,59 (m, 2H), 2,50 - 2,41 (m, 4H).
Exemplo 161: (S)-2-r4-(3-amino-piperidin-1-il)-8-cloro-benzor4,51furof3.2-dl pirimidin-2-ilaminol-etanol
HN-
-O Qr-NH2
MS (ESI): massa calculada para Ci7H2OCIN5O2, 361,8; m/z en- contrado, 362,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,12 (s, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 2H), 5,14 - 4,98 (m, 2H), 4,56 - 4,44 (m, 2H), 4,14 - 4,04 (m, 2H), 3,85 - 3,72 (m, 3H), 3,67 - 3,53 (m, 5H), 3,10 - 2,97 (m, 2H).
Exemplo 162: 2-[4-(3-amino-azetidin-1-il)-8-cloro-benzor4,51furo[3,2-d1 piri- midin-2-ilaminol-etanol.
MS (ESI): massa calculada para C15H16CIN5O2, 333,8; m/z en- contrado, 334,1 [Μ+Η]+. 1H RMN (CD3OD): 8,07 (s, 1Η), 7,69 (s, 2Η), 4,87 - 4,85 (m, 2Η), 4,69 - 4,59 (m, 2Η), 4,47 - 4,32 (m, 1Η), 3,76 (t, J = 5,57 Hz1 2Η), 3,60 (t, J = 5,57 Hz, 2Η).
Exemplo 163: f8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoí4,51furor3,2-d1 pirimi- din-2-ill-dimetil-amina.
\
MS (ESI): massa calculada para C17H20CIN5O2, 345,8; m/z en- contrado, 346,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,28 - 8,27 (m, 1H), 7,73 - 7,70 (m, 2H), 3,54 - 3,47 (m, 4H), 3,34 - 3,31 (m, 9H), 3,01 - 2,89 (m, 4H). Teste biológico:
Ensaio de ligação em Receptor de Histamina H4 Humana Recombinante
Células SK-N-MC ou células COS7 foram transitoriamente trans- fectadas com pH4R e desenvolvidas em placas de cultura de tecido de 150 cm2. As células foram lavadas com solução de salina, raspadas com um raspador de células e coletadas através de centrifugação (1000 rpm, 5 min). Membranas de células foram preparadas por homogeneização do pélete de células em Tris-HCI a 20 mM com um homogenizador de tecido polytron du- rante 10 segundos em alta velocidade. O homogeneizado foi centrifugado a 1000 rpm durante 5 minutos a 4°C. O sobrenadante foi em seguida coletado e centrifugado a 20.000 χ g durante 25 minutos a 4°C. O pélete final foi res- suspensa em Tris-HCI a 50 mM. As membranas de células foram incubadas com 3H-Nstamina (5 - 70 nM) na presença ou ausência de histamina exces- siva (10.000 nM). A incubação ocorreu a temperatura ambiente durante 45 min. As membranas foram colhidas através de filtragem rápida sobre filtros Whatman GF/C e lavadas 4 vezes com Tris HCI a 50 mM gelado. Os filtra- dos foram em seguida secados, misturados com cintilante e contados guanto a radioatividade. Células SK-N-MC ou COS7 expressando receptor de his- tamina H4 humana foram empregadas para medir a afinidade de ligação de outros compostos e sua capacidade para deslocar a ligação de Iigante de 3H por incubação da reação acima descrita na presença de várias concentra- ções de inibidor ou composto a ser testado. Para estudos de ligação de competição empregando-se 3H-Nstamina1 os valores de Ki foram calculados, com base em um valor de K0 experimentalmente determinado de 5 ηM e uma concentração de Iigante de 5 nM, de acordo com Y. -C. Cheng e W.H. Prusoff (Biochem. Pharmacoi 1973, 22(23):3099-3108): Ki = (IC50)/(1 + ([Ly(K0)). Os resultados para os compostos testados neste ensaio são apre- sentados na tabela 1 como uma média dos resultados obtida.
Tabela 1
Exemplo Ki (nM) Exemplo Ki (nM) 1 0,14 83 4,7 2 7,1 84 >10000 3 76 85 >10000 4 31 86 47 1,9 87 >10000 6 3,4 88 30 7 1,1 89 12 8 16 90 120 9 2,1 91 50 0,74 92 >10000 11 25 93 >10000 12 0,86 94 880 13 9,6 95 140 14 1,1 96 2,8 6,2 97 42 16 2,3 98 >10000 17 2,1 99 10 18 0,42 100 20 19 0,74 101 7,8 4,7 102 12 Exemplo Ki (nM) Exemplo Ki (nM) 21 5,7 103 3,4 22 12 104 61 23 21 105 14 24 5,5 106 11 2,4 107 360 26 90 108 2,6 27 110 109 260 28 110 110 1820 29 140 111 330 140 112 41 31 140 113 420 32 160 114 91 33 200 115 4,3 34 240 116 68 380 117 930 36 680 118 200 37 790 119 350 38 >10000 120 3330 39 2,3 121 220 40 44 122 300 41 110 123 520 42 71 124 97 43 87 125 580 44 29 126 210 45 4,8 127 260 46 28 128 >10000 47 100 129 19 48 2,1 130 140 49 350 131 60 50 1,0 132 120 Exemplo Kj (nM) Exemplo Ki (nM) 51 >10000 133 5,7 52 120 134 50 53 >10000 135 21 54 440 136 10 55 43 137 150 56 25 138 >10000 57 150 139 0,8 58 300 140 1,0 59 NT 141 43 60 5,2 142 13 61 33 143 270 62 880 144 >10000 63 19 145 160 64 5,0 146 1280 65 100 147 >10000 66 1,0 148 39 67 14 149 >10000 68 840 150 5380 69 15 151 74 70 18,9 152 87 71 7,8 153 1030 72 343 154 >10000 73 75 155 460 74 216 156 >10000 75 650 157 160 76 32 158 250 77 3230 159 180 78 22 160 >10000 79 >10000 161 >10000 80 3,6 162 >10000 Exemplo Ki (nM) Exemplo Ki (nM) 81 100 163 718 82 21
Embora a invenção tenha sido ilustrada através de referência aos exemplos, fica entendido que se pretende que a invenção não fique limi- tada à descrição detalhada precedente.

Claims (40)

1. Entidade química selecionada dos compostos de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 97</formula>em que R1 e R2 são cada qual independentemente H1 Cl, F, Br, metila, etila, metóxi, NO2, ou CF3; R5 é H, metóxi, Cl, F, Br, ou CF3; A é N ou CRa; onde Ra é H ou Cl; com a condição de que pelo menos dois de R1, R2, R51 e Ra são <formula>formula see original document page 97</formula> R3 e R4 são considerados juntos ou separadamente tal como definido pela estrutura de cada uma das referidas porções; Rb1 Rc1 e Rd são cada qual independentemente H ou C-i-3alquila; e cada substituinte de Re é metila ou dois substituintes de Re con- R6 é H ou metila; R7 é H; C1^alquila não-substituída ou substituída com -OH1 -SCH3, ou -NH2; alila; ou ciclopropila; e sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), pró- fármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), e me- tabólitos farmaceuticamente ativos de Fórmula (I).
2. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H, metóxi, Cl, Br, F, ou CF3.
3. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é H.
4. Entidade química de acordo com a reivindicação 2, em que R2 é H.
5. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que R5 é H ou CF3.
6. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que A é N.
7. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que A é CRa.
8. Entidade química de acordo com a reivindicação 7, em que Ra é H.
9. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que X éO.
10. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que X é S.
11. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que N(R3)R4 é: <formula>formula see original document page 99</formula> em que q é 0.
12. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que N(R3)R4 é: <formula>formula see original document page 99</formula>
13. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que N(R3)R4 é: <formula>formula see original document page 99</formula>
14. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que <formula>formula see original document page 99</formula>
15. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que <formula>formula see original document page 99</formula>
16. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que <formula>formula see original document page 99</formula>
17. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que <formula>formula see original document page 99</formula>
18. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que <formula>formula see original document page 100</formula>
19. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que Rb, Rcj e Rd são cada qual independentemente H ou metila.
20. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que R7 é H.
21. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que R7 é metila, 2-hidroxietila, 2-metanossulfaniletila, ou 2-aminoetila.
22. Entidade química selecionada de: [8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; [6,8-Dicloro-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]pirídin-6-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(4-isopropil-[1,4]diazepan-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-6,8-dicloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-6,8-Dicloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- [2-ilamina; [8-Cloro-4-[1,4]diazepan-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; [8-Cloro-4-(octa-hidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(4-metil-[1,4]diazepan-1 -il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-8-Cloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimiclin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4^iperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina [8-Cloro-4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- [2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Bromo-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8-Bromo-4-(hexa-hidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (R)-4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [4-Piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Cloro-4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-amino-pirrolidiri-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-Aminometil-pirrolidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-benzo[4,5]furo[3,2 d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -4-(3-Aminometil-pirrolidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Aminometil-pirrolidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; 6,8-Dicloro-4-piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; 6,8-Dicloro-4-[1,4]diazepan-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; -(S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -8-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; 6,8-Dicloro-4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -4-(Octa-hidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina;6,8-Dicloro-4-(octa-hidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-6,8-Dicloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Flúor-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -8-Flúor-4-(hexa-hidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; -8-Flúor-N4-metil-N4-(1-metil-pirrolidin-3-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidina-2,4-diamina; (R)-8-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-9-oxa-1,5,7-triaza-fluoren-6- ilamina; -8-(Octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-9-oxa-1,5,7-triaza-fluoren- -6-ilamina; [4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; [8-Bromo-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [7-Bromo-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Bromo-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2 d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Bromo-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2 d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-8-Bromo-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [8-Bromo-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-7-trifluorometil- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-7-trifluorometil- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-7-trifluorometil- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [4-(4-metil-piperazin-1-il)-7-trifluorometil-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [7-Bromo-4-(4-metil-piperazin-1-il)-berizo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-7-Bromo-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2 d]pirimidin-2-ilamina; (S)-7-Bromo-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [4-(Octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-7-trifluorometil- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [7-Cloro-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-7-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-7-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-7-Cloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [7-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin [2-ilamina; [8-Cloro-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(4-metil^iperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin [2-ilamina; (S,S)-8-Cloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(hexa-hidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [8-Flúor-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin- [2-ilamina; [8-Flúor-4-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-5-il)-benzo[4,5]furo[3,2 d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(3-etilamino-piperidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Cloro-4-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(3-metilamino-piperidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(3-dimetilamino-piperidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Flúor-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-7-Bromo-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; -4-(6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-8-cloro- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(2-Aminometil-pirrolidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -8-Cloro-4-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-5-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R,R)-8-Cloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R,R)-8-Cloro-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; -8-Cloro-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-9-trifluorometil- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-9-metóxi- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; -9-Metóxi-4-piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3>2-d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-9-metóxi-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -9-Metóxi-4-(4-metil^iperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- -2-ilamina; -8-Metóxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- -2-ilamina; -4-Piperazin-1-il-9-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; -4-(4-metil-piperazin-1-il)-9-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-9-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8,9-dicloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-9-trifluorometil- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (cis)-8-Cloro-4-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; N4-(2-amino-etil)-8-cloro-N4-metil-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina- [2,4-diamina; [8-Cloro-4-(3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-8,9-Dicloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8,9-Dicloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-9-Metóxi-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8,9-Dicloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Metóxi-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [4-(3-Aminometil-azetidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8,9-Dicloro-4-piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (cis)-8-Metóxi-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-8-Cloro-4-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8-metóxi-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (R)-3-Cloro-8-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-9-oxa-1,5,7-triaza- fluoren-6-ilamina; N4-Azetidin-3-ilmetil-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina-2,4 diamina; N4-Azetidin-3-il-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina-2,4- diamina; N4-(2-amino-etil)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina-2,4- diamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-8-metóxi- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (cis)-4-(Hexa-hidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-5-il)-8-metóxi- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; -2-[8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; -2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamino]-etanol; (cis)-2-[8-Cloro-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; -2-[8-Metóxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin -2-il]-ciclopropil-amina; [8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin -2-il]-isobutil-amina; Alil-[8-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-il]-amina; N1-[8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-il]-propano-1,3-diamina; [8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin -2-il]-(2-metilsulfanil-etil)-amina; [8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin [2-il]-metil-amina; (S,S)-2-[8-Cloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [2-[8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [2-[8-Cloro-4-(4-metil-[1,4]diazepan-1 -il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [8-Cloro-4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [4-(3-amino-azetidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2 ilamina; (2S,5R)-8-Cloro-4-(2,5-dimetil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(2-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Cloro-4-(2-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(5-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Cloro-4-(5-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [9-Flúor-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2 ilamina; (R)-9-Flúor-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [9-Flúor-4^iperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [4-(3-amino-azetidin-1-il)-9-flúor-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; [4-(4-metil-piperazin-1-il)-8-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-8-trifluorometil- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -4-Piperazin-1-il-8-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-8-trifluorometil- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; -4-(3-amino-azetidin-1-il)-8-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; 8,9-Diflúor-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; 8,9-Diflúor-4-piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8,9-diflúor-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8,9-Diflúor-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-8,9-diflúor- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; -4-(3-amino-azetidin-1-il)-8,9-diflúor-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -9-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (R)-9-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -9-Cloro-4-piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-9-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-9-Cloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; -4-(3-amino-azetidin-1-il)-9-cloro-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (R)-7-Metóxi-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-7-Metóxi-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [7-Metóxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-2-[4-(3-amino-piperidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [2-(8-Cloro-4-piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamino)-etanol; [2-[4-(3-amino-azetidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- [2-il]-dimetil-amina; e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
23. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que a referida entidade química é um composto de Fórmula (I) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do referido composto de Fórmula (I).
24. Composição farmacêutica para tratar uma doença, distúrbio, ou condição médica mediadas por atividade de receptor de histamina H4, compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade quími- ca selecionada de compostos de Fórmula (I), sais farmaceuticamente acei- táveis de compostos de Fórmula (I), pró-fármacos farmaceuticamente acei- táveis de compostos de Fórmula (I), e metabólitos farmaceuticamente ativos de compostos de Fórmula (I): em que R1 e R2 são cada qual independentemente H1 Cl, F, Br, metila, etila, metóxi, NO2, ou CF3; N-R7 (!) R5 é Η, metóxi, Cl1 F, Br, ou CF3; A é N ou CRa; onde Ra é H ou Cl; com a condição de que pelo menos dois de R11 R21 R51 e Ra são H; XéOouS; N(R3)R4 é uma das porções: <formula>formula see original document page 111</formula> em que q é O ou 1; R3 e R4 são considerados juntos ou separadamente tal como definido pela estrutura de cada uma das referidas porções; Rb1 Rc1 e Rd são cada qual independentemente H ou C1^alquila; e cada substituinte de Re é metila ou dois substituintes de Re con- siderados juntos formam um tampão de metileno ou de etileno; R6 é H ou metila; R7 é H; Ci.4alquila não-substituída ou substituída com -OH1 -SCH3, ou -NH2; alila; ou ciclopropila.
25. Composição farmacêutica como definida na reivindicação 24, em que a referida entidade química é selecionada de: -8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; 6,8-Dicloro-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(4-isopropil-[1,4]diazepan-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-6,8-dicloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-6,8-Dicloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino^irrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- [2-ilamina; [8-Cloro-4-[1,4]diazepan-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; [8-Cloro-4-(octa-hidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(4-metil-[1,4]diazepan-1 -il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-8-Cloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8-cloro-berizo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- [2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Bromo-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8-Bromo-4-(hexa-hidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (R)-4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [4-Piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Cloro-4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-Aminometil-pirrolidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [4-(3-Aminometil-pirrolidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Aminometil-pirrolidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [6,8-Dicloro-4-piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; [6,8-Dicloro-4-[1,4]diazepan-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [6,8-Dicloro-4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -4-(Octa-hidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; 6,8-Dicloro-4-(octa-hidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-6,8-Dicloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Flúor-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -8-Flúor-4-(hexa-hidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; -8-Flúor-N4-metil-N4-(1-metil-pirrolidin-3-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidina-2,4-diamina; (R)-8-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-9-oxa-1,5,7-triaza-fluoren-6- ilamina; -8-(Octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-9-oxa-1,5,7-triaza-fluoren- -6-ilamina; -4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; -8-Bromo-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; -7-Bromo-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b)piridin-6-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Bromo-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Bromo-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-8-Bromo-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; -8-Bromo-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-7-trifluorometil- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-7-trifluorometil- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-7-trifluorometil- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [4-(4-metil-piperazin-1-il)-7-trifluorometil-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [7-Bromo-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-7-Bromo-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2 d]pirimidin-2-ilamina; (S)-7-Bromo-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [4-(Octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-7-trifluorometil- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [7-Cloro-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-7-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-7-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-7-Cloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [7-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin [2-ilamina; [8-Cloro-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin [2-ilamina; (S,S)-8-Cloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(hexa-hidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [8-Flúor-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin- [2-ilamina; [8-Flúor-4-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-5-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(3-etilamino-piperidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Cloro-4-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(3-metilamino-piperidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(3-dimetilamino-piperidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Flúor-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-7-Bromo-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [4-(6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-8-cloro- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(2-Aminometil-pirrolidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-5-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R,R)-8-Cloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R,R)-8-Cloro-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-9-trifluorometil- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-9-metóxi- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; -9-Metóxi-4-piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-9-metóxi-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -9-Metóxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- -2-ilamina; -8-Metóxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- -2-ilamina; -4-Piperazin-1-il-9-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; -4-(4-metil-piperazin-1-il)-9-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-9-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8,9-dicloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-9-trifluorometil- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (cis)-8-Cloro-4-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1-il)- benzo[4,5]furo[3>2-d]pirimidin-2-ilamina; N4-(2-amino-etil)-8-cloro-N4-metil-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina- 2,4-diamina; -8-Cloro-4-(3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-8,9-Dicloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8,9-Dicloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-9-Metóxi-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; 8,9-Dicloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Metóxi-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -4-(3-Aminometil-azetidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; 8,9-Dicloro-4-piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (cis)-8-Metóxi-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-8-Cloro-4-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8-metóxi-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamiria; (R)-3-Cloro-8-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-9-oxa-1,5,7-triaza- fluoren-6-ilamina; N4-Azetidin-3-ilmetil-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina-2,4- diamina; N4-Azetidin-3-il-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina-2,4- diamina; N4-(2-amino-etil)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina-2,4- diamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-8-metóxi- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (cis)-4-(Hexa-hidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-5-il)-8-metóxi- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; -2-[8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3>2-d]pirimidin-2- ilamino]-etanol; (cis)-2-[8-Cloro-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [2-[8-Metóxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- [2-il]-ciclopropil-amina; [8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- [2-il]-isobutil-amina; Alil-[8-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-il]-amina; N1-[8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-il]-propano-1,3-diamina; [8-Cloro-4-(4-metíl-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- [2-il]-(2-metilsulfanil-etil)-amina; [8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- [2-il]-metil-amina; (S,S)-2-[8-Cloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [2-[8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [2-[8-Cloro-4-(4-metil-[1,4]diazepan-1 -il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [8-Cloro-4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [4-(3-amino-azetidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3)2-d]pirimidin-2 ilamina; (2S,5R)-8-Cloro-4-(2,5-dimetil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(2-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Cloro-4-(2-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(5-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Cloro-4-(5-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -9-Flúor-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (R)-9-Flúor-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -9-Flúor-4^iperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; -4-(3-amino-azetidin-1-il)-9-flúor-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; -4-(4-metil-piperazin-1-il)-8-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-8-trifluorometil- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -4-Piperazin-1-il-8-trifluorometil-benzo[4I5]furo[3)2-d]pirimidin-2- ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-8-trifluorometil- benzo[4,5]furo[3,2Hj]pirimidin-2-ilamina; -4-(3-amino-azetidin-1-il)-8-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; 8,9-Diflúor-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; 8,9-Diflúor-4-piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8,9-diflúor-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8,9-Diflúor-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-8,9-diflúor- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [4-(3-amino-azetidin-1-il)-8,9-diflúor-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [9-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (R)-9-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [9-Cloro-4-piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-9-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-9-Cloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [4-(3-amino-azetidin-1-il)-9-cloro-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (R)-7-Metóxi-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-7-Metóxi-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [7-Metóxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-2-[4-(3-amino-piperidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [2-(8-Cloro-4-piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamino)-etanol; [2-[4-(3-amino-azetidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- [2-il]-dimetil-amina; e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
26. Método de tratar um paciente sofrendo de ou diagnosticado com uma doença, distúrbio, ou condição médica mediadas por atividade de receptor de histamina H4, compreendendo administração a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química selecionada do compostos de Fórmula (I), sais farmaceuti- camente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), pró-fármacos farmaceuti- camente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), e metabólitos farmaceuti- camente ativos de compostos de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 122</formula> em que R1 e R2 são cada qual independentemente H, Cl, F, Br, metila, etila, metóxi, NO2, ou CF3; R5 é H, metóxi, Cl, F, Br, ou CF3; A é N ou CRa; em que Ra é H ou Cl; com a condição de que pelo menos dois de R1, R2, R5, e Ra são H; XéOouS; N(R3)R4 é uma das porções: <formula>formula see original document page 122</formula> em que q é O ou 1; R3 e R4 são considerados juntos ou separadamente tal como definido pela estrutura de cada uma das referidas porções; Rb1 Rc1 e Rd são cada qual independentemente H ou Ci-3alquila; e cada substituinte de Re é metila ou dois substituintes de Re considerados juntos formam um tampão de metileno ou de etileno; R6 é H ou metila; R7 é H; C-Malquila não-substituída ou substituída com -OH1 -SCH3, ou -NH2; alila; ou ciclopropila.
27. Método de acordo com a reivindicação 26, em que a referida entidade química é selecionada de: [8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; [6,8-Dicloro-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cioro-4-(4-isopropil-[1,4]diazepan-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-6,8-dicloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-6,8-Dicloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- [2-ilamina; [8-Cloro-4-[1,4]diazepan-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; [8-Cloro-4-(octa-hidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(octa-hídro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(4-metil-[1,4]diazepan-1 -il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S ,S )-8-Cloro-4-(2,5-d iaza-biciclo[2.2.1 ]hept-2-i I )- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- [d]pirimidin-2-ilamina; [4-(3-amino^irrolidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- [2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Bromo-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8-Bromo-4-(hexa-hidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (R)-4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [4-Piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Cloro-4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-Aminometil-pirrolidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [4-(3-Aminometil-pirrolidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Aminometil-pirrolidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [6,8-Dicloro-4-piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; [6,8-Dicloro-4-[1,4]diazepan-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [6,8-Dicloro-4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [4-(Octa-hidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [6,8-Dicloro-4-(octa-hidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-6,8-Dicloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Flúor-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8-Flúor-4-(hexa-hidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; 8-Flúor-N4-metil-N4-(1-metil-pirrolidin-3-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidina-2,4-diamina; (R)-8-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-9-oxa-1,5,7-triaza-fluoren-6- ilamina; [8-(Octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-9-oxa-1,5,7-triaza-fluoren- [6-ilamina; [4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; [8-Bromo-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [7-Bromo-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Bromo-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2 d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Bromo-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2 d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-8-Bromo-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [8-Bromo-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-7-trifluorometil- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-7-trifluorometil- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-7-trifluorometil- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; 4-(4-metil-piperazin-1-il)-7-trifluorometil-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; 7-Bromo-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-7-Bromo-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2· d]pirimidin-2-ilamina; (S)-7-Bromo-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [4-(Octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-7-trifluorometil- benzo[4,53tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [7-Cloro-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-7-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-7-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-7-Cloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [7-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin [2-ilamina; [8-Cloro-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin [2-ilamina; (S,S)-8-Cloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(hexa-hidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [8-Flúor-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin- [2-ilamina; [8-Flúor-4-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-5-il)-benzo[4,5]furo[3,2 d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(3-etilamino-piperidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Cloro-4-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(3-metilamino-piperidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(3-dimetilamino-piperidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Flúor-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-7-Bromo-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [4-(6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-8-cloro- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(2-Aminometil-pirrolidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-5-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R,R)-8-Cloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R,R)-8-Cloro-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-9-trifluorometil- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-9-metóxi- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [9-Metóxi-4^iperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-9-metóxi-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [9-Metóxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3)2-d]pirimidin- [2-ilamina; [8-Metóxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- [2-ilamina; [4-Piperazin-1-il-9-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; [4-(4-metil-piperazin-1-il)-9-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-9-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8,9-dicloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il)-9-trifluorometil- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (cis)-8-Cloro-4-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; N4-(2-amino-etil)-8-cloro-N4-metil-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina- 2,4-diamina; -8-Cloro-4-(3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-8,9-Dicloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8,9-Dicloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-9-Metóxi-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; 8,9-Dicloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Metóxi-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -4-(3-Aminometil-azetidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; 8,9-Dicloro-4-piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (cis)-8-Metóxi-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-8-Cloro-4-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8-metóxi-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (R)-3-Cloro-8-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-9-oxa-1,5,7-triaza- fluoren-6-ilamina; N4-Azetidin-3-ilmetil-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina-2,4- diamina; N4-Azetidin-3-il-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina-2,4- diamina; N4-(2-amino-etil)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina-2,4- diamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il)-8-metóxi- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (cis)-4-(Hexa-hidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-5-il)-8-metóxi- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [2-[8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamino]-etanol; (cis)-2-[8-Cloro-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [2-[8-Metóxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin [2-il]-ciclopropil-amina; [8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin [2-il]-isobutil-amina; Alil-[8-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-il]-amina; N1-[8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-il]-propano-1,3-diamina; [8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin [2-il]-(2-metilsulfanil-etil)-amina; [8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-berizo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin [2-il]-metil-amina; (S,S)-2-[8-Cloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [2-[8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [2-[8-Cloro-4-(4-metil-[1,4]diazepan-1 -il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [8-Cloro-4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [4-(3-amino-azetidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (2S,5R)-8-Cloro-4-(2,5-dimetil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(2-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Cloro-4-(2-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(5-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Cloro-4-(5-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [9-Flúor-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4l5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (R)-9-Flúor-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [9-Flúor-4-piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [4-(3-amino-azetidin-1-il)-9-flúor-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; [4-(4-metil-piperazin-1-il)-8-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-8-trifluorometil- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; --Piperazin-1-il-8-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-8-trifluorometil- benzo[4,5]furo[3,2<J]pirimidin-2-ilamina; -4-(3-amino-azetidin-1-il)-8-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -8,9-Diflúor-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -8,9-Diflúor-4-piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8,9-diflúor-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8,9-Diflúor-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il)-8,9-diflúor- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; -4-(3-amino-azetidin-1-il)-8,9-diflúor-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -9-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (R)-9-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -9-Cloro-4-piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-9-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-9-Cloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; -4--(3-amino-azetidin-1-il)-9-cloro-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (R)-7-Metóxi-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-7-Metóxi-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [7-Metóxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-2-[4-(3-amino-piperidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [2-(8-Cloro-4-piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamino)-etanol; [2-[4-(3-amino-azetidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- [d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- [2-il]-dimetil-amina; e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
28. Método de acordo com a reivindicação 26, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é inflamação.
29. Método de acordo com a reivindicação 26, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionada do grupo que consiste em: dis- túrbios inflamatórias, distúrbios alérgicos, distúrbios dermatológicos, doença autoimune, distúrbios linfáticos, e distúrbios de imunodeficiência.
30. Método de acordo com a reivindicação 26, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionada de: alergia, asma, doença pul- monar obstrutiva crônica (COPD), aterosclerose, artrite reumatóide, esclero- se múltipla, doenças inflamatórias do intestino, colite, doença de Crohn, coli- te ulcerativa, psoríase, prurido, pele sarnenta, dermatite atópica, urticária, pápula, inflamação ocular, conjuntivite, olho seco, pólipos nasais, rinite alér- gica, coceira nasal, escleroderma, doenças da tiróide autoimunes, diabetes melito imunomediado, lúpus, Miastenia grave, neuropatias autoimunes, de Guillain-Barré, uveíte autoimune, anemia hemolítica autoimune, anemia per- niciosa, trombocitopenia autoimune, arterite temporal, síndrome antifosfolipí- deo, vasculites, granulomatose de Wegener, doença de Behcet, dermatite herpetiforme, pemfigo vulgar, vitiligo, cirrose biliar primária, hepatite autoi- mune, ooforite autoimune, orquite autoimune, doença autoimune da glândula suprarrenal, polimiosite, dermatomiosite, espondiloartropatias, espondilite ancilosante, e síndrome de Sjogren.
31. Método de acordo com a reivindicação 26, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionada do grupo que consiste em: aler- gia, asma, doenças autoimunes, e prurido.
32. Método para modular atividade de receptor de histamina H4, compreendendo exposição de receptor de histamina H4 a uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química selecionada de compostos de Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula <formula>formula see original document page 134</formula> em que R1 e R2 são cada qual independentemente H, Cl, F, Br, metila, etila, metóxi, NO2, ou CF3; R5 é H, metóxi, Cl, F, Br, ou CF3; A é N ou CRa; onde Ra é H ou Cl; com a condição de que pelo menos dois de R1, R21 R5, e Ra são H; XéOouS; -N(R3)R4 é uma das porções: <formula>formula see original document page 135</formula> em que q é O ou 1; R3 e R4 são considerados juntos ou separadamente tal como definido pela estrutura de cada uma das referidas porções; Rb1 Rc1 e Rd são cada qual independentemente H ou C1^alquila; e cada substituinte de Re é metila ou dois substituintes de Re con- siderados juntos formam um tampão de metileno ou de etileno; R6 é H ou metila; R7 é H; C1^alquila não-substituída ou substituída com -OH, -SCH3, ou -NH2; alila; ou ciclopropila.
33. Método de acordo com a reivindicação 32, em que pelo me- nos uma referida entidade química é pelo menos um de: [8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; [6,8-Dicloro-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(4-isopropil-[1,4]diazepan-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-6,8-dicloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-6,8-Dicloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- -2-ilamina; -8-Cloro-4-[1,4]diazepan-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; -8-Cloro-4-(octa-hidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-benzo[4,5]furo[3,2 d]pirimidin-2-ilamina; S-Cloro^-íocta-hidro-pirrolotS^-blpiridin-e-il^benzoK.SlfurotS^ d]pirimidiri-2-ilamina; -8-Cloro-4-(4-metil-[1,4]diazepan-1 -il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-8-Cloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; -8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; S-Cloro^^iperazin-l-il-benzo^.õlfurotS^-dJpirimidin^-ilamina; -8-Cloro-4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- -2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Bromo-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -8-Bromo-4-(hexa-hidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; -4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (R)-4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -4-ΡϊρθΓ3ζίη-1-ϊΙ-όθηζ0[4,5]ίυΓ0[3,2-ό]ρίπιηϊ€ΐϊη-2-ίΐ3Γηΐη3; (R)-8-Cloro-4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-Aminometil-pirrolidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -8-Cloro-4-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -4-(3-Aminometil-pirrolidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Aminometil-pirrolidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -6,8-Dicloro-4-piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; -6,8-Dicloro-4-[1,4]diazepan-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -8-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -6,8-Dicloro-4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -4-(Octa-hidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -6,8-Dicloro-4-(octa-hidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-6,8-Dicloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Flúor-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8-Flúor-4-(hexa-hidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [8-Flúor-N4-metil-N4-(1-metil-pirrolidin-3-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidina-2,4-diamina; (R)-8-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-9-oxa-1,5,7-triaza-fluoren-6- ilamina; [8-(Octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-9-oxa-1,5,7-triaza-fluoren- 6-ilamina; 4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; [8-Bromo-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [7-Bromo-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Bromo-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Bromo-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-8-Bromo-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [8-Bromo-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-7-trifluorometil- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-7-trifluorometil- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-7-trifluorometil- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [4-(4-metil-piperazin-1-il)-7-trifluorometil-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -7-Bromo-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-7-Bromo-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2 d]pirimidin-2-ilamina; (S)-7-Bromo-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -4-(Octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-7-trifluorometil- -benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; -7-Cloro-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-7-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-7-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-7-Cloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; -7-Cloro-4-(4-metii-piperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin -2-ilamina; -8-Cloro-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin -2-ilamina; (S,S)-8-Cloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; -8-Cloro-4-(hexa-hidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; -8-Flúor-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin- -2-ilamina; [8-Flúor-4-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-5-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(3-etilamino-piperidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Cloro-4-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(3-metilamino-piperidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(3-dimetilamino-piperidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Flúor-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-7-Bromo-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [4-(6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-8-cloro- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(2-Aminometil-pirrolidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; 8-Cloro-4-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-5-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R,R)-8-Cloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R,R)-8-Cloro-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [8-Cloro-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-9-trifluorometil- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-9-metóxi- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [9-Metóxi-4-piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-9-metóxi-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -9-Metóxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- -2-ilamina; - -8-Metóxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- -2-ilamina; -4-Piperazin-1-il-9-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; -4-(4-metil-piperazin-1-il)-9-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-9-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8,9-dicloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il)-9-trifluorometil- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (cis)-8-Cloro-4-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; N4-(2-amino-etil)-8-cloro-N4-metil-benzo[4,5]füro[3,2-d]pirimidina- -2,4-diamina; -8-Cloro-4-(3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-8,9-Dicloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8,9-Dicloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-9-Metóxi-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -8,9-Dicloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Metóxi-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -4-(3-Aminometil-azetidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [8,9-ΟϊοΙθΓθ-4-ρίρθΓ3ζίη-1-ϊΙ-όβηζο[4,5]ίυΓθ[3,2-οΙ]ρΐπηΓΐί€ΐίη-2- ilamina; (cis)-8-Metóxi-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-8-Cloro-4-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8-metóxi-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (R)-3-Cloro-8-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-9-oxa-1,5,7-triaza- fluoren-6-ilamina; N4-Azetidin-3-ilmetil-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina-2,4- diamina; N4-Azetidin-3-il-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina-2,4- diamina; N4-(2-amino-etil)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina-2,4- diamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-8-metóxi- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (cis)-4-(Hexa-hidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-5-il)-8-metóxi- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [2-[8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamino]-etanol; (cis)-2-[8-Cloro-4-(octa-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [2-[8-Metóxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- [2-il]-ciclopropil-amina; [8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- [2-il]-isobutil-amina; Alil-[8-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-il]-amina; N1-[8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-il]-propano-1,3-diamina; [8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- [2-il]-(2-metilsulfanil-etil)-amina; [8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- [2-il]-metil-amina; (S,S)-2-[8-Cloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [2-[8-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [2-[8-Cloro-4-(4-metil-[1,4]diazepan-1 -il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [8-Cloro-4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [4-(3-amino-azetidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (2S,5R)-8-Cloro-4-(2,5-dimetil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(2-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidiri-2-ilamina; (R)-8-Cloro-4-(2-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-8-Cloro-4-(5-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-8-Cloro-4-(5-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [9-Flúor-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (R)-9-Flúor-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -9-Flúor-4-piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; -4-(3-amino-azetidin-1-il)-9-flúor-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; -4-(4-metil-piperazin-1-il)-8-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-8-trifluorometil- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -4-Piperazin-1-il-8-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-8-trifluorometil- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; -4-(3-amino-azetidin-1-il)-8-trifluorometil-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -8,9-Diflúor-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -8,9-Diflúor-4-piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-8,9-diflúor-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (R^S.g-DiflúoM-ÍS-metilamino-pirrolidin-l-iO-benzo^.SJfurofS^- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-8,9-diflúor- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; -4-(3-amino-azetidin-1-il)-8,9-diflúor-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; -9-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (R)-9-Cloro-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [9-Cloro-4-piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-amino-piperidin-1-il)-9-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S,S)-9-Cloro-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina; [4-(3-amino-azetidin-1-il)-9-cloro-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamina; (R)-7-Metóxi-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-7-Metóxi-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; [7-Metóxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-2-ilamina; (S)-2-[4-(3-amino-piperidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [2-(8-Cloro-4-piperazin-1-il-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2- ilamino)-etanol; [2-[4-(3-amino-azetidin-1-il)-8-cloro-benzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2-ilamino]-etanol; [8-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin- [2-il]-dimetil-amina; e sais deste.
34. Método de produção de um composto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 145</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, compreendendo reação de um composto de fórmula (XII): <formula>formula see original document page 146</formula> com uma amina de fórmula HN(R6)R7 para formar um composto de Fórmula (I), em que R1 e R2 são cada qual independentemente H, Cl, F1 metila, etila, metóxi, NO2, ou CF3; R5 é H, metóxi, Cl, F, ou CF3; A é CRa; em que Ra é H ou Cl; com a condição de que pelo menos dois de R1, R21 R51 e Ra são H; X é O; -N(R3)R4 é uma das porções: <formula>formula see original document page 146</formula> em que q é O ou 1; R3 e R4 são considerados juntos ou separadamente tal como definido pela estrutura de cada uma das referidas porções; Rb1 Rc1 e Rd são cada qual independentemente H ou C1^alquila; e cada substituinte de Re é metila ou dois substituintes de Re considerados juntos formam um tampão de metileno ou de etileno; R6 é H ou metila; R7 é Η; Ci.4alquila não-substituída ou substituída com -OH1 -SCH3, ou -NH2; alila; ou ciclopropila.
35. Método de acordo com a reivindicação 34, também compre- endendo reação de um composto de fórmula (XX): <formula>formula see original document page 147</formula> com uma amina de fórmula HN(Ri3)R4 para formar um composto de fórmula (XII).
36. Método de acordo com a reivindicação 35, em que o com- posto de fórmula (XX) é 2,4,8-tricloro-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina.
37. Método de acordo com a reivindicação 34, compreendendo reação de um composto de fórmula (XIX): <formula>formula see original document page 147</formula> na presença de um catalisador de cobre (I) para formar um composto de fórmula (XX).
38. Método de acordo com a reivindicação 37, em que o com- posto de fórmula (XX) é 2,4,8-tricloro-benzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina.
39. Método de acordo com a reivindicação 34, também compre- endendo reação de 2,4,5,6-tetracloropirimidina com um ácido borônico de fórmula (XVIII), ou um derivado protegido deste: <formula>formula see original document page 147</formula> na presença de um catalisador de paládio, para formar um composto de fór- mula (XIX).
40. Método de acordo com a reivindicação 39, em que o ácido borônico de fórmula (XVIII), ou um derivado protegido deste, é ácido 5-cloro- --metóxi-fenilborônico.
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