BRPI0709034B1 - Tetraidro-pirimidinoazepinas como moduladores de trpv1 e composição farmacêutica que as compreende - Google Patents

Tetraidro-pirimidinoazepinas como moduladores de trpv1 e composição farmacêutica que as compreende Download PDF

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BRPI0709034B1
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tetrahydro
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azepin
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BRPI0709034-0A
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Brett D. Allison
Bryan James Branstetter
James Guy Breitenbucher
Michael D. Hack
Natalie A. Hawryluk
Alec D.Lebsack
Kelly J. Mcclure
Jeffrey E. Merit
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Jassen Pharmaceutica N.V.
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Abstract

TETRAIDRO-PIRIMIDOAZEPINAS COMO MODULADORES DE TRPV1. São descritos alguns compostos de tetraidro-pirimidoazepina, os quais são úteis como moduladores de TRPV1. Os compostos referidos podem ser usados em composições farmacêuticas e métodos para o tratamento de estados de doença, distúrbios, e condições mediadas por TRPV1. Portanto, os compostos podem ser administrados para tratar, por exemplo, dor, prurido, tosse, asma, ou doença intestinal inflamatória.

Description

Referência Cruzada a Requerimento Relacionado
[001] Este requerimento reivindica prioridade para o Requerimento Provisório de Patente dos Estados Unidos N° 60/785.415, depositado em 21 de março de 2006.
Campo da Invenção
[002] A presente invenção refere-se a alguns compostos de te- traidro-pirimidoazepina, composições farmacêuticas contendo os mesmos, e métodos de uso dos mesmos para o tratamento de estados de doença, distúrbios, e condições mediadas por atividade de TRPV1. Antecedentes da Invenção
[003] Proteínas de canais potenciais de receptores transitórios (TRP) constituem uma família grande e diversa de proteínas que são expressadas em muitos tecidos e tipos celulares. Uma proteína de canal TRP de interesse particular é o receptor vanilóide 1 (TRPV1 ou VR1), um canal de Ca+2 não seletivo que é o alvo molecular de compostos vanilóides (por exemplo, capsaicina e resiniferatoxina). Os compostos vanilóides referidos são conhecidospor despolarizar seletivamente nociceptores, neurônios aferentes primários especializados envolvidos no caminho de sinalização que leva à sensação de dor. TRPV1 é ativado por uma gama diversa de estímulos, incluindo vani- lóides, despolarização de membrana, calor, estiramento, baixo pH, mediadores inflamatórios (por exemplo, metabólitos de lipoxigenase), e compostos endocanabinóides. Como a atividade intensificada de no- ciceptores contribui para dor indesejada, condições inflamatórias, ter- morregulação, e controle do tônus de músculos lisos e reflexos em mamíferos, modulação de sinalização de teste caminho é importante no tratamento e na profilaxia de várias síndromes clínicas (Caterina, M.J., Pain 2003, 105(1-2), 5-9; Caterina, M.J. et. al., Annu. Rev. Neu- rosci. 2001, 24, 487-517; Tominaga, M. et.al., J. Neurobiol. 2004, 61, 3-12; Voets, T. et.al., Nature 2004, 430, 748-754).
[004] Devido à conexão de TRPV1 com o sistema nervoso sensorial, agonistas e antagonistas de TRPV1 podem ser terapeuticamen- te úteis no tratamento ou na profilaxia de estados de doença, distúrbios, e condições mediadas por atividade de TRPV1, tais como: i) dor (por exemplo, dor aguda, crônica, inflamatória, ou neuropática); ii) prurido (Kim et al., Neurosci. Lett. 2004, 361, 159) e vários distúrbios inflamatórios (Stucky, C.L. et.al., Neuroscience 1998, 84, 1257; Moore, B.A. et.al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2002, 282, G1045; Kwak, J.Y. et.al., Neuroscience 1998, 86, 619; Morris, V.H. et.al., Pain 1997, 71, 179; Greiff, L. et.al., Thorax 1995, 50, 225); iii) distúrbios do ouvido interno (Balaban, C.D. et al., Hear. Res. 2003, 175, 165-70; Zheng, J. et al., J. Neurophys. 2003, 90, 444-55); iv) febre e outros distúrbios ou sintomas afetados por termorregulação (Jancso- Gabor et al., J. Physiol. 1970, 206, 495; Swanson et al., J. Med. Chem. 48, 1857; Iida et al., Neurosci. Lett. 2005, 378, 28); v) disfunção tra- queobronquial e diafragmática; e vi) distúrbios dos tratos gastrointestinal e urinário (Lazzeri, M. et al., Eur. Urology 200, 792-798; Apostoli- dis, A. et.al., Urology 2005, 65, 400-405). Adicionalmente, modulado- res de TRPV1 podem ser terapeuticamente úteis no tratamento ou na profilaxia de ansiedade (Marsch, R. et al., J. Neurosci. 2007, 27(4), 832-839); distúrbios relacionados com os olhos (tais como glaucoma, perda da visão, e aumento da pressão intraocular) (Calkins, D.J. et al., Abstract da ARVO 2006 Annual Meeting, Program n° 1557, Poster n° B93); calvície (por exemplo, estimulando o crescimento de cabelo) (Bodo, E. et al., Am. J. Pathol. 2005, 166(4), 985-998); diabetes (inclu-indo diabetes resistente à insulina ou condições diabéticas mediadas por sensibilidade à insulina ou secreção) (Razavi, R. et al., Cell 2006, 127(6), 1097-1099; Akiba, Y. et al., Biochem. Biophy. Res. Commun. 2004, 321(1), 219-225).
[005] Acidose é uma característica bem estabelecida de isquemia cerebral. O pH tecidual pode cair para 6 ou menos, suficiente para ativar canais de TRPV1 expressados no sistema nervoso central. Portanto antagonistas de TRPV1 podem ser úteis no tratamento de distúrbios associados com fluxo sangüíneo reduzido para o sistema nervoso central ou hipóxia do sistema nervoso central, tal como trauma de cabeça, lesão espinal, choque tromboembólico ou hemorrágico, ataques is- quêmicos transitórios, vasoespasmo cerebral, hipoglicemia, parada cardiáca, estado epiléptico, asfixia perinatal, doença de Alzheimer, e Doença de Huntington.
[006] A Publicação de Patente Internacional N° WO05/014558 (17 de fevereiro de 2005) descreve alguns inibidores de aminopirimidi- na de canais de sódio e potássio gated por voltagem. Várias pirimidi- nas bicíclicas são reveladas como moduladores de receptores de sero- tonina no Requerimento de Patente dos Estados Unidos N° 11/460.294, depositado em 27 de julho de 2006 (Extrato do Procurador N° PRD2511). Compostos de pirimidina condensados são revelados como inibidores de canais iônicos gated por voltagem na Publicação de Patente Internacional N° WO 05/014558. Várias pirimidinas bicícli- cas também são reveladas na Publicação de Patente Internacional N° WO 05/066171 e na Publicação do Requerimento de Patente dos Estados Unidos N° 2005/0165032 como inibidores do canal TRPV1. No entanto, existe a necessidade de potentes moduladores de TRPV1 com propriedades farmacêuticas desejáveis.
Sumário da Invenção
[007] Foi agora visto que alguns derivados de tetraidro- pirimidoazepina têm atividade moduladora de TRPV1. Portanto, a invenção refere-se às modalidades gerais e preferenciais definidas, res- pectivamente, pelas reivindicações independentes e dependentes anexadas a esta, as quais são incorporadas aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência.
[008] Portanto, em um aspecto geral a invenção se refere a compostos da seguinte Fórmula (I):
Figure img0001
[009] em que:
[0010] R1 é -H; -NRaRb; -OH; um grupo -C1-6 alquila, -OC1-6 alquila, -O-(cicloalquila monocíclica saturada), -OC1 alquil-(cicloalquila monocí- clica saturada), -O-(heterocicloalquila monocíclica saturada), -O-fenila, -O-benzila, -S-C1-6 alquila, -S-(cicloalquila monocíclica saturada), -SC1 alquil-(cicloalquila monocíclica saturada), -S-(heterocicloalquila mono- cíclica saturada), -S-fenila, -S-benzila, ou -SO2-C1-6 alquil não- substituído ou substituído uma ou duas porções selecionadas de modo independente entre o grupo consistindo em -C1-6 alquila, -OH, -OC1-4 alquila, -NReRf, e substituintes halo; ou um grupo fenila, cicloalquila monocíclica, ou heteroarila monocíclica não-substituído ou substituído um substituinte -C1-6 alquila, -OH, -OC1-4 alquila, -NReRf, ou substituinte halo;
[0011] onde Ra e Rb são cada um de modo independente -H; -C1-6 alquila; um grupo -C2-3 alquila substituído um substituinte -OH, -OC1-4 alquila, -NRcRd, ou substituinte halo; ou um cicloalquila monocíclica saturado, -C1 alquil-(cicloalquila monocíclica saturada), heterocicloal- quila monocíclica saturado, -C1 alquil-(heterocicloalquila monocíclica saturada), fenila, benzila, ou grupo -C1 alquil-(heteroarila monocíclica) não-substituído ou substituído uma, duas, ou três porções selecionadas de modo independente entre o grupo consistindo em -C1-6 alquila, - OH, -OC1-4 alquila, -NRpRq, e substituintes halo; ou
[0012] Ra e Rb tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam um grupo heterocicloalquila monocíclica saturado ou heterociclo- alquil bicíclico ligado por ponte não-substituído ou substituído uma, duas, ou três porções selecionadas de modo independente entre o grupo consistindo em -C1-6 alquila, -C1-4 alquil-OH, -C1-2 alquil-OC1-2 alquila, -OH, -OC1-4 alquila, -NRpRq, halo, -CO2H, e substituintes benzila;
[0013] onde Rc e Rd são cada um de modo independente -H ou - C1-6 alquila; ou Rc e Rd tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam uma heterocicloalquila monocíclica saturado;
[0014] onde Rp e Rq são cada um de modo independente -H ou - C1-6 alquila; ou Rp e Rq tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam uma heterocicloalquila monocíclica saturado;
[0015] onde Re e Rf são cada um de modo independente -H ou -C16 alquila; ou Re e Rf tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam uma heterocicloalquila monocíclica saturado;
[0016] R2 é -H ou -C1-6 alquila;
[0017] R3 é um grupo cicloalquil monocíclico, fenila, benzila, feneti- la, indanila, tiazolila, tiofenila, piridila, piridilmetila, pirimidinila, pirazini- la, piridazinila, benzotiadiazolila, quinolinila, isoquinolinila, tetraidroqui- nolinila, ou tetraidroisoquinolinila não-substituído ou substituído um, dois, ou três substituintes Rg;
[0018] onde cada substituinte Rg é -C1-6 alquila; -C1-4 alquil-OH não-substituído ou substituído -CF3; cicloalquila monocíclica saturada; -OH; -OC1-6 alquila; fenóxi; -CN; -NO2; -N(Rh)Ri; -C1-4 alquil-N(Rh)Ri; - C(O)N(Rh)Ri; -N(Rh)C(O)Ri; -N(Rh)SO2C1-6 alquila; -C(O)C1-6 alquila; - S(O)0-2-C1-6 alquila; -SO2CF3; -SO2N(Rh)Ri; -SCF3; halo; -CF3; -OCF3; - CO2H; -CO2C1-6 alquila; -C(Rj)(Rx)-CN; -C(Rj)(Rx)-OH; -C(Rj)(Rx)- CO2C1-6 alquila; -C(Rj)(Rx)-CO2H; -C(Rj)(Rx)-C(O)N(Rh)Ri; fenila; ou he- teroarila monocíclica; ou
[0019] dois substituintes Rg adjacentes tomados juntos formam - OC1-2alquilO-;
[0020] onde Rh e Ri são cada um de modo independente -H ou - C1-6 alquila; ou Rh e Ri (quando ambos estão presentes) tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam um grupo heterocicloalquila monocíclica saturado;
[0021] Rj é de modo independente -H, -C1-6 alquila, ou -CF3;
[0022] Rx é -H ou -C1-6 alquila; ou Rj e Rx tomados junto com o car bono ao qual estão fixados formam um anel cicloalquil monocíclico;
[0023] e
[0024] Ar é um grupo fenila, piridila, imidazolila, pirimidinila, pirida- zinila, ou heteroarila bicíclico fundido não-substituído ou substituído um, dois, ou três substituintes Rk;
[0025] onde cada substituinte Rk é de modo independente -C1-6 alquila, -C1-2 alquila-OH, -OH, -OC1-6 alquila, fenóxi, -CN, -NO2, -N(Rl)Rm, -C(O)N(Rl)Rm, -N(Rl)C(O)Rm, -N(Rl)SO2C1-6 alquila, -N(Rl)SO2CF3, -C(O)C1-6 alquila, -S(O)0-2-C1-6 alquila, -SO2CF3, -SO2N(Rl)Rm, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -CO2H, ou -CO2C1-6alquila; ou
[0026] dois substituintes Rk adjacentes tomados juntos formam -OC1-2alquilO-;
[0027] onde Rl e Rm são cada um de modo independente -H,-C1-6 alquila, cicloalquila monocíclico saturado, ou -CF3.
[0028] A invenção também refere-se a sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, e metabólitos farmaceuticamente ativos de compostos de Fórmula (I). Em algumas modalidades preferenciais, o composto de Fórmula (I) é um composto selecionado entre as espécies descritas ou exemplificadas na descrição detalhada abaixo.
[0029] Em um aspecto geral adicional, a invenção se refere a composições farmacêuticas cada uma compreendendo: (a) uma quan- tidade eficaz de um agente selecionado entre compostos de Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos farmaceutica- mente aceitáveis, e metabólitos farmaceuticamente ativos dos mesmos; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0030] Em outro aspecto geral, a invenção se refere a um método para tratar um sujeito sofrendo de ou diagnosticado com uma doença, distúrbio, ou condição médica mediada por atividade de TRPV1, compreendendo administrar ao sujeito que necessite de semelhante tratamento uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de semelhante composto. Em algumas modalidades preferenciais do método da invenção, a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionado entre: dor (dor aguda, crônica, inflamatória, ou neuropática); prurido ou vários distúrbios inflamatórios; distúrbios de ouvido interno; febre e outras condições ou distúrbios de termorregulação; disfunção traqueobronquial e diafrag- mática; distúrbios gastrointestinais e do trato urinário; e distúrbios associados com redução do fluxo sangüíneo para o sistema nervoso central ou hipóxia do sistema nervoso central.
[0031] Modalidades, características, e vantagens adicionais da invenção serão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e através da prática da invenção. Descrição Detalhada da Invenção e Suas Modalidades Preferenciais
[0032] A invenção pode ser mais totalmente apreciada por meio de referência à seguinte descrição, incluindo o seguinte glossário de termos e os exemplos determinantes. Por questão de brevidade, as descobertas das publicações, incluindo patentes, citadas neste relatório são incorporados aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência.
[0033] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, os termos "incluindo", "contendo" e "compreendendo" são usados aqui, neste requerimento de patente, em seu sentido aberto e não limitante.
[0034] O termo "alquil" refere-se a um grupo alquil de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquila típicos incluem metil (Me, o qual também pode ser representado estruturalmente por um símbolo / ), etil (Et), n-propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butil (tBu), pentila, isopentila, terc- pentila, hexila, isohexila, e semelhantes.
[0035] O termo "alquenil" se refere a um grupo alquenil de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 12 átomos de carbono na cadeia. (A ligação dupla do grupo alquenila é formada por dois átomos de carbono hibridizados sp2.) Grupos alquenila típicos incluem prop-2-enila, but-2-enila, but-3-enila, 2-metilprop-2-enila, hex-2-enila, e semelhantes.
[0036] O termo "cicloalquila" se refere a um carbociclo saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, policíclico fundido, ou policíclico ligado por ponte tendo de 3 a 12 átomos do anel por carbociclo. Exemplos típicos de grupos cicloalquil incluem as seguintes porções:
Figure img0002
[0037] Uma "heterocicloalquila" se refere a uma estrutura de anel monocíclico, ou fundido, ligado por ponte, ou espiro policíclico que é saturado ou parcialmente saturado e tem de 3 a 12 átomos do anel por estrutura de anel selecionados entre átomos de carbono e até três he- teroátomos selecionados entre nitrogênio, oxigênio, e enxofre. A estrutura de anel pode conter opcionalmente até dois grupos oxo sobre membros do anel de carbono ou enxofre. Exemplos típicos de grupos heterocicloalquil incluem:
Figure img0003
[0038] O termo "heteroarila" se refere a um heterociclo aromático monocíclico, fundido bicíclico, ou fundido policíclico (estrutura de anel tendo átomos do anel selecionados entre átomos de carbono e até quatro heteroátomos selecionados entre nitrogênio, oxigênio, e enxofre) tendo de 3 a 12 átomos do anel por heterociclo. Exemplos típícos de grupos heteroaril incluem as seguintes porções:
Figure img0004
[0039] Os versados na técnica reconhecerão que as espécies de grupos cicloalquila, heterocicloalquila, e heteroarila listados ou ilustrados acima não são completas, e que espécies adicionais dentro do âmbito destes termos definidos também podem ser selecionadas.
[0040] O termo "halogênio" representa cloro, flúor, bromo ou iodo. O termo "halo" representa cloro, flúor, bromo ou iodo.
[0041] O termo "substituído" significa que o grupo ou porção especificado carrega um ou mais substituintes. O termo "não-substituído" significa que o grupo especificado não carrega substituintes. O termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo especificado é não- substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Onde o termo "substituído" é usado para descrever um sistema estrutural, significa que a substituição ocorre em qualquer posição permitida pela valência no sistema. Em casos onde uma porção ou grupo especificado não é expressamente mencionado como sendo opcionalmente substituído ou substituído qualquer substituinte especificado, entende-se que uma porção ou grupo semelhante é pretendido para ser não-substituído.
[0042] Qualquer fórmula dada aqui, neste requerimento de patente, é pretendida para representar compostos tendo estruturas representadas pela fórmula estrutural bem como algumas variações ou formas. Em particular, compostos de qualquer fórmula dada aqui, neste requerimento de patente, podem ter centros assimétricos e portanto existir em diferentes formas enantioméricas. Todos os isômeros óticos e estereoisômeros dos compostos da fórmula geral, e misturas dos mesmos, são considerados dentro do âmbito da fórmula. Portanto, qualquer fórmula dada aqui, neste requerimento de patente, é pretendida para representar um racemato, uma ou mais formas enantioméri- cas, uma ou mais formas diastereoméricas, uma ou mais formas atro- pisoméricas, e misturas das mesmas.
[0043] Além disso, algumas estruturas podem existir como isôme- ros geométricos (isto é, isômeros cis e trans), como tautômeros, ou como atropissômeros. Adicionalmente, qualquer fórmula dada aqui, neste requerimento de patente, é pretendida para englobar hidratos, solvatos, e polimorfos de semelhantes compostos, e misturas dos mesmos.
[0044] Qualquer fórmula dada aqui, neste requerimento de patente, também é pretendida para representar formas não marcadas bem como formas isotopicamente marcadas dos compostos. Compostos isotopicamente marcados têm estruturas representadas pelas fórmulas dadas aqui, neste requerimento de patente, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionados. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I, respectivamente. Os compostos isotopicamente marcados referidos são úteis em estudos metabólicos (preferencialmente com 14C), estudos da cinética da reação (com, por exemplo 2H ou 3H), técnicas de detecção ou de estudo por imagens [tais como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT)] incluindo provas de distribuição de fármaco ou tecido de substrato, ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto marcado com 18F ou 11C pode ser particularmente preferencial para estudos por PET ou SPECT. Além disso, substituição com isótopos mais pesados tais como deutério (isto é, 2H) podem proporcionar algumas vantagens terapêuticas resultandes de maior estabilidade metabólica, por exemplo aumento da meia-vida in vivo ou exigências de dosagens reduzidas. Compostos isotopicamente marcados desta invenção e pró-fármacos dos mesmos podem ser preparados geralmente realizando os procedimentos revelados nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo substituindo um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível por um reagente não isotopicamente marcado.
[0045] Ao se referir a qualquer fórmula dada aqui, neste requeri- mento de patente, não se pretende que uma seleção de uma porção particular de uma lista de possíveis espécies por uma variável especi-ficada defina a porção para a variável aparecendo alhures. Em outras palavras, onde uma variável aparece mais de uma vez, a escolha da espécie entre uma lista especificada é independente da escolha da espécie para a mesma variável alhures na fórmula.
[0046] Em modalidades preferenciais de agentes de Fórmula (I), R1 é -H ou -OH. Em modalidades preferenciais adicionais, R1 é isopro- pil ou ciclopropila. Em modalidades preferenciais adicionais, R1 é um grupo -O-(cicloalquila monocíclica saturada), -OC1 alquil-(cicloalquila monocíclica saturada), -O-(heterocicloalquila monocíclica saturada), - O-fenila, ou -O-benzila não-substituído ou substituído uma ou duas porções selecionadas de modo independente entre o grupo consistindo em substituintes metila, etila, e isopropila. Em modalidades preferenciais adicionais, R1 é um grupo -S-C1-6 alquila, -S-(cicloalquila mo- nocíclica saturada), -SC1 alquil-(cicloalquila monocíclica saturada), -S- (heterocicloalquila monocíclica saturada), -S-fenila, ou -S-benzil não- substituído ou substituído um substituinte metila, etila, ou isopropila. Em modalidades preferenciais adicionais, R1 é metilsulfanila ou me- tilsulfonila. Em modalidades preferenciais adicionais, R1 é um grupo heteroarila monocíclico não-substituído ou substituído um substituinte metila. Em modalidades preferenciais adicionais, R1 é um grupo furani- la, tiofenila, tiazolila, ou piridila não-substituído ou substituído um subs- tituinte metila.
[0047] Em modalidades preferenciais, Ra e Rb são cada um de modo independente -H; metila, etila, propila, isopropila, butila, isobuti- la, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, ou hexila; um grupo etila ou propila substituído um substituinte -OC1-4 alquila ou -NRcRd; ou um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ci- clopropilmetila, ciclopentilmetila, ciclohexilmetila, aziridinila, pirrolidini- la, tetraidrofuranila, piperidinila, tetraidropiranila, piperazinila, morfolini- la, tiomorfolinila, 1,1-dioxo-1À6-tiomorfolin-4-ila, fenila, ou furanilmetila não-substituído ou substituído um substituinte metila ou metóxi. Em modalidades preferenciais adicionais, Ra e Rb são cada um de modo independente -H, metila, isopropila, metoxietila, ciclopropila, ciclohexi- la, ciclopropilmetila, 2-piperidin-1-il-etila, ou 2-dimetilamino-etila. Em modalidades preferenciais adicionais, Ra e Rb tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam um grupo aziridinila, pirrolidinila, piperi- dinila, 2-oxo-piperidin-1-ila, piperazinila, oxo-piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxo-1À6-tiomorfolin-4-ila, 1,1-dioxo-1À6- [1,2]tiazinan-2-ila, azepanila, 1,4-oxazepanila, ou 7- azabiciclo[2.2.1]hept-7-ila não-substituído ou substituído um substituin- te -C1-6 alquila, hidroximetila, hidroxietila, metoximetila, metoxietila, flúor, -OH, ou -CO2H.
[0048] Em modalidades preferenciais, Rc e Rd tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam piperidinila, morfolinila, ou pirrolidini- la.
[0049] Em modalidades preferenciais, R3 é um grupo cicloalquila monocíclico, piridilmetila, benzotiadiazolila, tetraidroquinolinila, ou te- traidroisoquinolinila não-substituído ou substituído um, dois, ou três substituintes Rg. Em modalidades preferenciais adicionais, R3 é um grupo 2-piridila não-substituído ou substituído um ou dois substituintes Rg. Em modalidades preferenciais adicionais, R3 é um grupo 2-piridila não-substituído ou substituído um ou dois substituintes Rg. Em modalidades preferenciais adicionais, R3 é um grupo 3-piridila não-substituído ou substituído um substituinte Rg.
[0050] Em modalidades preferenciais, cada substituinte Rg é de modo independente metila, isopropila, terc-butila, -CF3, flúor, cloro, bromo, -OCF3, -SO2NH2, -OCH3, fenóxi, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH, - NO2, -CN, -NH2, -C(O)CH3, -SO2CF3, -SCF3, -CON(CH3)2, -CO2H, feni- la, ciclohexila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, -SCH3, oxazolila, - SO2-(pirrolidinila), -SO2N(CH3)2, -C(CH3)2-CO2CH3, -C(CH3)2-CO2H, 1- hidróxi-etila, 2-hidróxi-1,1-dimetil-etila, 3,3,3-triflúor-1-hidróxi-propila, 3,3,3-triflúor-1-hidróxi-1-metil-propila, ou -SO2CH3; ou dois substituin- tes Rg adjacentes tomados juntos formam -OC1-2 alquilO-. Em modalidades preferenciais adicionais, cada substituinte Rg é de modo independente metila, isopropila, terc-butila, flúor, -CF3, cloro, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH, -C(CH3)2-CH2OH, -C(CH3)2-CO2H, acetila, -SO2CH3, ou - SO2CF3.
[0051] Em modalidades preferenciais, Rh e Ri tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, ou morfolinila.
[0052] Em modalidades preferenciais, Rj é -H, metila, ou -CF3. Em modalidades preferenciais, Rx é -H ou metila. Em modalidades prefe-renciais adicionais, Rj e Rx tomados junto com o carbono ao qual estão fixados formam um anel ciclopropila.
[0053] Em modalidades preferenciais, Ar é 2-piridila substituído - CF3. Em modalidades preferenciais adicionais, Ar é 2-piridila substituído -Cl, -Br, -F, metila, -SO2CH3, ou -SO2CH2CH3. Em modalidades preferenciais adicionais, Ar é 2-piridila, substituído um ou dois substituin- tes Rk selecionados de modo independente entre o grupo consistindo em: -CF3, flúor, cloro, bromo, -SO2CH3, -NH2, -NO2, -CO2CH3, - NHSO2CH3, -CN, -CONH2, -SO2CH2CH3, -SO2NH2, -SO2NH- ciclopropila, -SO2NH-isopropila, -CO2H, -CH2OH, e metila.
[0054] Em modalidades preferenciais, Rl e Rm são cada um de modo independente -H, metila, etila, isopropila, -CF3, ou ciclopropila.
[0055] Em modalidades preferenciais, R1 é -H. Em outras modalidades preferenciais, R1 é -NRaRb, e Ra e Rb são conforme previamente definido. Em modalidades preferenciais adicionais, R1 é um grupo -C1-6 alquila não-substituído ou substituído um substituinte -OH, -OC1-4 alqui- la, -NReRf, ou substituinte halo, e Re e Rf são conforme previamente definido. Em modalidades preferenciais adicionais, R1 é metila ou iso- propila. Em modalidades ainda adicionalmente preferenciais, R1 é um grupo metila substituído um substituinte -OC1-4 alquila ou -NReRf, e Re e Rf são conforme previamente definido. Em modalidades preferenciais adicionais, R1 é metoximetila ou piperidinilmetila. Em outras modalidades preferenciais, R1 é metóxi, metilsulfanila, ou metilsulfonila. Em modalidades preferenciais adicionais, R1 é ciclopropila.
[0056] Em modalidades preferenciais, Ra e Rb são cada um de modo independente -H; metila, etila, propila, isopropila, butila, isobuti- la, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, ou hexila; um grupo etila ou propila substituído um substituinte -OC1-4 alquil ou -NRcRd; ou um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ci- clopropilmetila, ciclopentilmetila, aziridinila, pirrolidinila, tetraidrofurani- la, piperidinila, tetraidropiranila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxo-1À6-tiomorfolin-4-ila, ou fenila não-substituído ou substituído um substituinte -C1-6 alquila, -OC1-4 alquila, ou substituinte halo; e Rc e Rd são conforme previamente definido. Em outras modalidades preferenciais, Ra e Rb são cada um de modo independente -H, metila, me- toxietila, ciclopropila, ciclopropilmetila, 2-piperidin-1-il-etila, ou 2- dimetilamino-etila. Alternativamente, Ra e Rb tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam um grupo aziridinila, pirrolidinila, piperi- dinila, 2-oxo-piperidin-1-ila, piperazinila, oxo-piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxo-1À6-tiomorfolin-4-ila, 1,1-dioxo-1À6- [1,2]tiazinan-2-ila, ou azepanila não-substituído ou substituído um substituinte -C1-6 alquila, -OH, ou -CO2H.
[0057] Em modalidades preferenciais, Rc e Rd são cada um de modo independente -H, metila, ou etila. Alternativamente, Rc e Rd tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam piperidinila.
[0058] Em modalidades preferenciais, Rp e Rq são cada um de modo independente -H, metila, ou etila.
[0059] Em modalidades preferenciais, Re e Rf são cada um de modo independente -H, metila, ou etila.
[0060] Preferencialmente, R2 é -H ou metila; mais preferencialmente, R2 é -H.
[0061] Preferencialmente, R3 é um grupo fenila, piridila, pirimidini- la, pirazinila, quinolinila, ou isoquinolinila não-substituído ou substituído um ou dois substituintes Rg, e cada substituinte Rg é conforme previamente definido. Em modalidades preferenciais adicionais, R3 é um grupo piridila, pirimidinila, pirazinila, quinolinila, ou isoquinolinila não- substituído ou substituído um ou dois substituintes Rg, e cada substi- tuinte Rg é conforme previamente definido. Em modalidades preferenciais adicionais, R3 é um grupo piridila, tiazolila, ou piridazinila não- substituído ou substituído um ou dois substituintes Rg, e cada substi- tuinte Rg é conforme previamente definido. Em modalidades ainda adicionalmente preferenciais, R3 é um grupo fenila substituído um ou dois substituintes Rg, e cada substituinte Rg é conforme previamente definido. Em modalidades ainda adicionalmente preferenciais, R3 é um grupo benzila ou fenetila não-substituído ou substituído um ou dois substi- tuintes Rg, e cada substituinte Rg é conforme previamente definido. Em modalidades ainda adicionalmente preferenciais, R3 é um grupo 2- piridila não-substituído ou substituído um substituinte Rg, e substituinte Rg é conforme previamente definido.
[0062] Preferencialmente, cada substituinte Rg é -C1-6 alquila, -OH, -OC1-6 alquila, fenóxi, -CN, -NO2, -N(Rh)Ri, -C(O)N(Rh)Ri, -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)SO2C1-6 alquila, -C(O)C1-6 alquila, -S(O)0-2-C1-6 alquila, -SO2CF3, - SO2N(Rh)Ri, -SCF3, halo, -CO2H, -CO2C1-6 alquila, -C(Rj)2-CN, ou - C(Rj)2-OH, e Rh, Ri, e Rj são conforme previamente definido. Alternativamente, duas porções Rg adjacentes tomadas juntas formam -OC1-2 alquilO-. Em modalidades preferenciais adicionais, cada substituinte Rg é isopropila, terc-butila, -CF3, cloro, -OCF3, -SO2NH2, -OCH3, fenóxi, bromo, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH, -NO2, -CN, -NH2, -C(O)CH3, - SO2CF3, ou -SCF3; ou dois substituintes Rg adjacentes tomados juntos formam -OC1-2 alquilO-. Em modalidades ainda adicionalmente prefe-renciais, cada substituinte Rg é isopropila, terc-butila, -CF3, cloro, - C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH, ou -SO2CF3.
[0063] Em modalidades preferenciais, Rh e Ri são cada um de modo independente -H, metila, ou etila.
[0064] Em modalidades preferenciais, Rj é -H, metila, ou etila.
[0065] Em modalidades preferenciais, Ar é um grupo fenila não- substituído ou substituído um ou dois substituintes Rk, e cada substi- tuinte Rk é conforme previamente definido. Em modalidades preferenciais adicionais, Ar é um grupo fenila substituído um substituinte -NO2, -N(Rl)Rm, -C(O)N(Rl)Rm, -N(Rl)C(O)Rm, -N(Rl)SO2C1-6 alquila, - N(Rl)SO2CF3, -SO2CH3, ou -SO2CF3, e Rl e Rm são conforme previamente definido. Em modalidades ainda adicionalmente preferenciais, Ar é um grupo heteroarila bicíclica fundido não-substituído ou substituído um ou dois substituintes Rk, e cada substituinte Rk é conforme previamente definido. Em modalidades ainda adicionalmente preferenciais, Ar é 2-piridila substituído -CF3, -NO2, ou -N(Rl)Rm, e Rl e Rm são conforme previamente definido. Em modalidades ainda adicionalmente preferenciais, Ar é 2-piridila substituído -Cl, -Br, metila, ou -SO2CH3. Em modalidades ainda adicionalmente preferenciais, Ar é quinoxalinila ou ftalizinila. Em modalidades ainda adicionalmente preferenciais, Ar é um grupo fenila, piridila, pirimidinila, ou heteroarila bicíclico fundido substituído sobre um átomo do anel de carbono em uma posição orto ao ponto de fixação com um substituinte Rk, e o substituinte Rk é conforme previamente definido.
[0066] Em modalidades preferenciais, cada substituinte Rk é -C2-6 alquila, -OH, fenóxi, -CN, -NO2, -N(Rl)Rm, -C(O)N(Rl)Rm, -N(Rl)C(O)Rm, -N(Rl)SO2C1-6 alquila, -N(Rl)SO2CF3, -C(O)C1-6 alquila, -S(O)0-2-C1-6 al-quila, -SO2CF3, -SO2N(Rl)Rm, -SCF3, -OCF3, -CO2H, ou -CO2C1-6 alquila; ou dois substituintes Rk adjacentes tomados juntos formam -OC1-2 alquilO-; e Rl e Rm são conforme previamente definido. Em modalidades ainda adicionalmente preferenciais, cada substituinte Rk é - N(Rl)Rm, -NO2, -N(Rl)SO2CF3, ou -N(Rl)SO2CH3, e Rl e Rm são conforme previamente definido.
[0067] Em modalidades preferenciais, Rl e Rm são cada um de modo independente -H, metila, etila, ou -CF3.
[0068] Modalidades adicionais preferenciais da presente invenção incluem compostos de Fórmula (I) em que:
[0069] R1 é -H, -NRaRb, -C1-6 alquila, -O-C1-6 alquila, -S-C1-6 alquila, -SO2-C1-6 alquila, -CH2-O-C1-4 alquila, ou -CH2-NReRf; R2 é -H; R3 é um grupo piridila, pirimidinila, pirazinila, quinolinila, ou isoquinolinila não- substituído ou substituído um ou dois substituintes Rg; e Ar é um grupo fenil substituído um ou dois substituintes Rk; e Ra, Rb, Re, Rf, Rg, e Rk são conforme previamente definido; ou
[0070] R1 é -H, -NRaRb, -C1-6 alquila, -O-C1-6 alquila, -S-C1-6 alquila, -SO2-C1-6 alquila, -CH2-O-C1-4 alquila, ou -CH2-NReRf; R2 é -H; R3 é um grupo benzila, fenetila, indanila, piridila, pirimidinila, pirazinila, quinolini- la, ou isoquinolinila não-substituído ou substituído um ou dois substi- tuintes Rg; e Ar é um grupo fenila substituído um ou dois substituintes Rk, onde cada substituinte Rk é -C2-6 alquila, -OH, fenóxi, -CN, -NO2, - N(Rl)Rm, -C(O)N(Rl)Rm, -N(Rl)C(O)Rm, -N(Rl)SO2C1-6 alquila, - N(Rl)SO2CF3, -C(O)C1-6 alquila, -S(O)0-2-C1-6 alquila, -SO2CF3, - SO2N(Rl)Rm, -SCF3, -OCF3, -CO2H, ou -CO2C1-6 alquila; ou dois substi- tuintes Rk adjacentes tomados juntos formam -OC1-2 alquilO-; e Ra, Rb, Re, Rf, Rg, Rl, e Rm são conforme previamente definido; ou
[0071] R1 é -H, -NRaRb, -C1-6 alquila, -O-C1-6 alquila, -S-C1-6 alquila, -SO2-C1-6 alquila, -CH2-O-C1-4 alquila, ou -CH2-NReRf; R2 é -H; R3 é um grupo benzil ou fenetila não-substituído ou substituído um ou dois substituintes Rg; e Ar é 2-piridil substituído -CF3, -NO2, ou -N(Rl)Rm; e Ra, Rb, Re, Rf, Rg, Rl, e Rm são conforme previamente definido; ou
[0072] R1 é -C1-6 alquila; R2 é -H; R3 é um grupo fenila, piridila, pi- rimidinila, pirazinila, quinolinila, ou isoquinolinila não-substituído ou substituído um ou dois substituintes Rg; e Ar é um grupo fenila, piridila, pirimidinila, ou heteroarila bicíclico fundido não-substituído ou substituído um ou dois substituintes Rk; e Rg e Rk são conforme previamente definido; ou
[0073] R1 é -H, -NRaRb, -C1-6 alquila, -O-C1-6 alquila, -S-C1-6 alquila, -SO2-C1-6 alquila, -CH2-O-C1-4 alquila, ou -CH2-NReRf; R2 é -H; R3 é um grupo fenila, benzila, fenetila, indanila, piridila, pirimidinila, pirazinila, quinolinila, ou isoquinolinila não-substituído ou substituído um ou dois substituintes Rg; e Ar é um grupo heteroarila bicíclico fundido não- substituído ou substituído um ou dois substituintes Rk; e Ra, Rb, Re, Rf, Rg, e Rk são conforme previamente definido; ou
[0074] R1 é -NRaRb; R2 é -H; R3 é um grupo fenil substituído um ou dois substituintes Rg, onde cada substituinte Rg é -C1-6 alquila, -OH, - OC1-6 alquila, fenóxi, -CN, -NO2, -N(Rh)Ri, -C(O)N(Rh)Ri, -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)SO2C1-6 alquila, -C(O)C1-6 alquila, -S(O)0-2-C1-6 alquila, -SO2CF3, - SO2N(Rh)Ri, -SCF3, halo, -CO2H, -CO2C1-6 alquila, -C(Rj)2-CN, ou - C(Rj)2-OH; ou dois substituintes Rg adjacentes tomados juntos formam -OC1-2 alquilO-; e Ar é um grupo fenila, piridila, pirimidinila, ou hetero- arila bicíclico fundido não-substituído ou substituído um ou dois substi- tuintes Rk; e Ra, Rb, Rh, Ri, Rj, e Rk são conforme previamente definido; ou
[0075] R1 é -NRaRb; R2 é -H; R3 é um grupo fenila, benzila, fenetila, indanila, piridila, pirimidinila, pirazinila, quinolinila, ou isoquinolinila não-substituído ou substituído um ou dois substituintes Rg; e Ar é um grupo fenila não-substituído ou substituído um ou dois substituintes Rk; e Ra, Rb, Rg, e Rk são conforme previamente definido.
[0076] A invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos representados por Fórmula (I), preferencialmente daqueles descritos acima. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos específicos exemplificados aqui, neste requerimento de patente, são especialmente preferenciais.
[0077] Um "sal farmaceuticamente aceitável" pretende indicar um sal de um ácido ou base livre de um composto representado por Fórmula (I) que é não-tóxico, biologicamente tolerável, ou de modo diverso biologicamente adequado para administração ao sujeito. Vide, de modo geral, S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, e Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002. Sais farmaceuticamente aceitáveis preferenciais são aqueles que são farmacologicamente eficazes e adequados para contato com os tecidos dos pacientes sem indevida toxicidade, irritação, ou reação alérgica. Um composto de Fórmula (I) pode possuir um grupo suficientemente acidífero, um grupo suficientemente básico, ou ambos os tipos de grupos funcionais, e por conseguinte reagir com uma série de bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Sais farmaceuticamente aceitáveis típicos incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, monohidrogeno-fosfatos, diidrogenofosfatos, me- tafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproa- tos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, subera- tos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butina-1,4-dioatos, hexina-1,6- dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfo- natos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metanossulfonatos, propanos- sulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, e mandela- tos.
[0078] Se o composto de Fórmula (I) contém um nitrogênio básico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, e semelhantes, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maléico, ácido hidroxi- maléico, ácido isetiônico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumári- co, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oléico, ácido palmítico, ácido láurico, um ácido pirano- sidílico, tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um alfa- hidróxi ácido, tal como ácido mandélico, ácido cítrico, ou ácido tartári- co, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido naftóico, ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como ácido laurilsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ou ácido etanossulfônico, ou semelhantes.
[0079] Se o composto de Fórmula (I) for um ácido, tal como um ácido carboxílico ou ácido sulfônico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgâ-nica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidró-xido de metal de álcali, ou hidróxido de metal terroso alcalino, ou se-melhantes. Exemplos típícos de sais adequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como glicina e arginina, amônia, carbonatos, bicarbonatos, aminas primárias, secundárias e terciárias, e aminas cíclicas, tais como benzilaminas, pirrolidinas, piperidina, mor- folina, e piperazina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, po-tássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio, e lítio.
[0080] Em modalidades preferenciais, a presente invenção se refere a compostos de Fórmula (I) e a sais de sulfato, cloridrato, fumarato, tartarato, fosfato, ácido metanossulfônico (mesilato), ácido benzenos- sulfônico (besilato), e ácido p-toluenossulfônico (tosilato) dos mesmos.
[0081] A invenção também se refere a tratamento métodos empregando pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I). O termo "pró-fármaco" significa um precursor de um composto designado que, depois de administração a um sujeito, produz o composto in vivo através de um processo químico ou fisiológico tal como solvólise ou clivagem enzimática, ou sob condições fisiológicas (por exemplo, um pró-fármaco ao ser trazido para pH fisiológico é convertido para o composto de Fórmula (I)). Um "pró-fármaco farma- ceuticamente aceitável" é um pró-fármaco que é não tóxico, biologicamente intolerável, ou de modo diverso biologicamente inadequada para administração ao sujeito. Procedimentos típicos para a seleção e preparação de derivados de pró-fármacos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0082] Pró-fármacos típicos incluem compostos tendo um resíduo aminoácido, ou uma cadeia de polipeptídeo de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos aminoácidos, ligados de modo covalente através de uma ligação amida ou éster a um grupo amino livre, hidróxi, ou carboxílico ácido de um composto de Fórmula (I). Exemplos de resíduos aminoácidos incluem os vinte aminoácidos que ocorrem naturalmente, comumente designados por símbolos de três letras, bem como 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosi- na, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina homocisteína, homosserina, ornitina e metionina sulfona.
[0083] Tipos adicionais de pró-fármacos podem ser produzidos, por exemplo, derivando grupos carboxila livres de estruturas de Fórmula (I) como amidas ou ésteres de alquila. Amidas típicas incluem as derivadas de amônia, aminas de C1-6 alquila primárias e aminas de di(C1-6 alquila) secundárias. Aminas secundárias incluem porções de anel heterocicloalquila ou heteroarila de 5 ou de 6 membros. Amidas preferenciais são derivadas de amônia, aminas de C1-3 alquila primárias, e di(C1-2 alquil)aminas. Ésteres típicos da invenção incluem ésteres de C1-7 alquila, C5-7 cicloalquila, fenila, e fenil(C1-6 alquila). Ésteres preferenciais incluem ésteres de metila. Pró-fármacos também podem ser preparadas derivando grupos hidróxi livres usando grupos incluindo hemissuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos, e fosfo- riloximetiloxicarbonilas, seguindo procedimentos tais como os resumidos em Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115. Derivados de carbama- to de grupos hidróxi e amino também podem produzir pró-fármacos. Derivados de carbonato, ésteres de sulfonato, e ésteres de sulfato de grupos hidróxi também podem proporcionar pró-fármacos. Derivaação de grupos hidróxi como éteres (acilóxi)metílico e (acilóxi)etílico, em que o grupo acila pode ser um éster de alquila, opcionalmente substituído uma ou mais funcionalidades éter, amina, ou ácido carboxílico, ou ondeo o grupo acila é um éster de aminoácido conforme descrito acima, também é útil para produzir pró-fármacos. Pró-fármacos deste tipo podem ser preparadas conforme descrito em J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Aminas livres também podem ser derivadas como amidas, sul- fonamidas ou fosfonamidas. Todas estas porções de pró-fármacos podem incorporar grupos incluindo funcionalidades éter, amina, e ácido carboxílico.
[0084] Metabólitos farmaceuticamente ativos também podem ser usados nos métodos da invenção. Um "metabólito farmaceuticamente ativo" significa um produto farmacologicamente ativo de metabolismo no corpo de um composto de Fórmula (I) ou sal do mesmo. Pró- fármacos e metabólitos ativos de um composto podem ser determinados usando técnicas de rotina conhecidas ou disponíveis na arte. See, por exemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); e Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
[0085] Os compostos de Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamen- te aceitáveis, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, e metabóli- tos farmaceuticamente ativos (coletivamente, "agentes") da presente invenção são úteis como moduladores de TRPV1 nos métodos da invenção. Os agentes podem ser usados nos métodos da invenção para o tratamento ou a prevenção de condições médicas, doenças, ou distúrbios mediados através de modulação de TRPV1, tais como os descritos aqui, neste requerimento de patente. Sintomas ou estados de doença são pretendidos para serem incluídos dentro do âmbito de "condições médicas, distúrbios, ou doenças".
[0086] Por conseguinte, a invenção se refere a métodos de uso dos agentes farmacêuticos descritos aqui, neste requerimento de patente, para tratar sujeitos diagnosticados com ou sofrendo de uma doença, distúrbio ou condição mediada através de atividade de TRPV1, tal como: i) dor (dor aguda, crônica, inflamatória, ou neuropática); ii) prurido ou vários distúrbios inflamatórios; iii) distúrbios do ouvido interno; iv) febre e outros distúrbios de termorregulação; v) disfunção tra- queobronquial e diagramática; vi) distúrbios dos tratos gastrointestinal e urinário; e vii) distúrbios associados com redução do fluxo sangüíneo para o sistema nervoso central ou hipoxia do sistema nervoso central.
[0087] Em uma modalidade preferencial, um agente da presente invenção é administrado para tratar dor. Dor pode ser associada com várias doenças, distúrbios, ou condições, e pode incluir várias etiologias. Tipos exemplares de dor tratável com um agente modulador de TRPV1 de acordo com a invenção incluem dor surgindo de ou causada por: osteoartrite, distúrbios do manguito rotatório, artrite (por exemplo, artrite reumatóide ou artrite inflamatória), fibromialgia, enxaqueca e cefaléia (por exemplo, cefaléia em cacho, cefaléia sinusal, ou cefa- léia tensional; vide, Goadsby Curr. Pain Headache Reports 2004, 8, 393), sinusite, mucosite oral, dor de dentes, trauma dental, extrações dentais, infecções dentais, queimadura, queimadura do sol, dermatite, psoríase, eczema, picada ou mordida de inseto, dor de queimadura (Bolkskei et al., Pain 2005, no prelo), distúrbios musculoesqueléticops, fraturas ósseas, distensões de ligamento, fasciite plantar, costocondri- te, tendinite, bursite, cotovelo do tenista, cotovelo de lançador de beisebol, tendinite patelar, lesão por esforço repetitivo, síndrome miofas- cial, tensão muscular, miosite, distúrbio da articulação temporomandibular, amputação, dor no dorso inferior, lesão da coluna vertebral, dor de pescoço, lesão da medula espinhal, espasmos de bexiga, distúrbios do trato gastrointestinal, cistite intersticial, infecção do trato urinário, cólica uretral, cólica renal, faringite, herpes labial, estomatite, otite externa, otite média (Chan et al., Lancet 2003, 361, 385), síndrome da queimação bucal, mucosite, dor esofágica, espasmos esofágicos, distúrbios abdominais, doença de refluxo gastroesofágico, pancreatite, enterite, distúrbio intestinal irritável, doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, colite ulcerativa, distensão do cólon, constrição abdominal, diverticulose, diverticulite, gás intestinal, hemorróidas, fissuras anais, distúrbios anorretais, prostatite, epididimite, dor testicular, procti- te, dor retal, colecistite, trabalho de parto, parto, endometriose, cólicas menstruais, dor pélvica, vulvodinia, vaginite, infecções orolabiais e ge- nitais (por exemplo, herpes simplex), pleurisia, pericardite, dor torácica não cardíaca, contusões, abrasões, incisão da pele (Honore, P. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 314, 410-21), dor do pós-operatório, neuropatia periférica, neuropatia central, neuropatia diabética, nevralgia herpética aguda, nevralgia pós-herpética, nevralgia trigeminal, nevralgia glossofaringeal, dor facial atípica, gradiculopatia, neuropatia associada com HIV, lesão nervosa física, causalgia, distrofia simpática reflexa, radiculopatia ciática, cervical, torácica ou lombar, plexopatia braquial, plexopatia lombar, distúrbios neurodegenerativos, nevralgia occipital, nevralgia intercostal, nevralgia supra-orbital, nevralgia inguinal, meralgia parestética, nevralgia genitofemoral, síndrome do túnel do carpo, neuroma de Morton, síndrome pós-mastectomia, síndrome pós-toracotomia, síndrome pós-polio, síndrome de Guillain-Barré, sín- drome de Raynaud, espasmo de artéria coronária (angina de Printz- metal ou variante), hiperalgesia visceral (Pomonis, J.D. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 306, 387; Walker, K.M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304(1), 56-62), dor talâmica, câncer (por exemplo, dor causada por câncer, por tratamento de câncer por radiação ou quimioterapia, ou por lesões de nervo ou osso associadas com câncer (see, Menendez, L. et al., Neurosci. Lett. 2005, 393 (1), 70-73; Asai, H. et al., Pain 2005, 117, 19-29), ou dor de destruição óssea (vide, Ghilardi, J.R. et al., J. Neurosci. 2005, 25, 3126-31)), infecção, ou doença metabólica. Adicionalmente, os compostos podem ser usados para tratar indicações de dor tais como dor visceral, dor ocular, dor térmica, dor dental, dor induzida por capsaicina (bem como outros sintomas induzidos por capsaicina tais como tosse, lacrimejamento, e broncoespasmo).
[0088] Em outra modalidade preferencial, os agentes são administrados para tratar : prurido, o qual pode se originar de várias fontes, tais como distúrbios dermatológicos ou inflamatórios; ou distúrbios in- flamatórios sselecionado entre o grupo consistindo em: distúrbios renais ou hepatobiliares, distúrbios imunológicos, reações a medicação e condições desconhecidas / idiopáticas. Distúrbios inflamatórios tratáveis com um agente da invenção incluem, por exemplo, doença intestinal inflamatória (IBD), doença de Crohn, e colite ulcerativa (Geppetti, P. et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 141, 1313-20; Yiangou, Y. et al., Lancet 2001, 357, 1338-39; Kimball, E.S. et al., Neurogastroenterol. Motila., 2004, 16, 811), osteoartrite (Szabo, A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 314, 111-119), psoríase, artrite psoriática, artrite reumatóide, miastenia gravis, esclerose múltipla, escleroderma, glome- rulonefrite, pancreatite, hepatite inflamatória, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite alérgica, uveíte, e manifestações cardiovasculares de inflamação incluindo aterosclerose, miocardite, pericardite, e vasculite.
[0089] Em outra modalidade preferencial, distúrbios do ouvido interno são tratados com um agente da invenção. Os distúrbios referidos incluem, por exemplo, hiperacusia, zumbido, hipersensibilidade vestibular, e vertigem episódica.
[0090] Em outra modalidade preferencial, disfunções traqueobron- quiais e diafragmáticas são tratadas com um agente da invenção, incluindo, por exemplo, asma e reações imunes relacionadas com alergia (Agopyan, N. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2004, 286, L563-72; Agopyan, N. et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 2003, 192, 21-35), tosse (por exemplo, tosse aguda ou crônica, ou tosse causada por irritação da doença do refluxo gastroesofágico; vide, Lalloo, U.G. et al., J. Appl. Physiol. 1995, 79(4), 1082-7), broncoespasmo, doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite crônica, enfisema, e soluços (soluços, singultos).
[0091] Em ainda outra modalidade preferencial, distúrbios dos tratos gastrointestinal e urinário são tratados com um agente da inven- ção, tais como, hiperatividade da bexiga, hiperalgesia inflamatória, hi- perreflexia visceral da bexiga urinária, cistite hemorrágica (Dinis, P. et al., J. Neurosci. 2004, 24, 11253-11263), cistite intersticial (Sculptore- anu, A. et al., Neurosci. Lett. 2005, 381, 42-46), doença inflamatória da próstata, prostatite (Sanchez, M. et al., Eur. J. Pharmacol. 2005, 515, 20-27), náusea, vômito, câibra intestinal, intumescimento intestinal, espasmos de bexiga, urgência urinária, urgência de defecação e in-continência urinária.
[0092] Em outra modalidade preferencial, distúrbios associados com redução do fluxo sangüíneo para o sistema nervoso central ou hipóxia do sistema nervoso central são tratados com um agente da invenção. Os distúrbios referidos incluem, por exemplo, trauma de cabeça, lesão espinhal, choque tromboembólico ou hemorrágico, ataques isquêmicos transitórios, vasoespasmo cerebral, hipoglicemia, parada cardíaca, estado epiléptico, asfixia perinatal, Doença de Alzheimer, e Doença de Huntington.
[0093] Em outras modalidades, agentes são administrados para tratar outras doenças, distúrbios, ou condições mediados através de atividade de TRPV1, tais como: ansiedade; distúrbios do aprendizado ou da memória; distúrbios relacionados com os olhos (tais como glaucoma, perda da visão, aumento da pressão intraocular, e conjuntivite); calvície (por exemplo, estimulando o crescimento de cabelo); diabetes (incluindo diabetes resistente à insulina ou condições diabéticas mediadas por sensibilidade à insulina ou secreção); obesidade (por exemplo, através de supressão do apetite); dispepsia; cólica biliar; cólica renal; síndrome da bexiga dolorosa; esôfago inflamado; doença das vias aéreas superiores; incontinência urinária; cistite aguda; e envenenamentos (tais como envenenamentos marinhos, de cobra, ou picadas ou mordidas de insetos, inclusive água-viva, aranha, ou arraia-lixa).
[0094] Em modalidades especialmente preferenciais dos métodos terapêuticos da invenção, quantidades eficazes dos moduladores de TRPV1 da presente invenção são administradas para tratar dor, prurido, tosse, asma, ou doença intestinal inflamatória.
[0095] O termo "tratar" ou "tratando" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, pretende se referir a administração de um agente ou uma composição da invenção a um sujeito para o fim de efetuar um benefício terapêutico ou profilático através de modulação da atividade de TRPV1. Tratar inclui reverter, melhorar, aliviar, inibir o progresso de, reduzir a gravidade de, ou evitar uma doença, distúrbio ou condição, ou um ou mais sintomas de semelhante doença, distúrbio ou condição mediada através de modulação da atividade de TRPV1. O termo "sujeito" se refere a um paciente mamífero que necessite de semelhante tratamento, tal como um ser humano. "Moduladores" incluem tanto inibidores quanto ativadores, onde "inibidores" se referem a compostos que reduzem, previnem, inativam, dessensibilizam ou regulam para baixo a expressão ou atividade de TRPV1, e "ativadores" são compostos que aumentam, ativam, facilitam, sensibilizam, ou regulam para cima a expressão ou atividade de TRPV1.
[0096] Em métodos de tratamento de acordo com a invenção, uma quantidade eficaz de um agente farmacêutico de acordo com a invenção é administrada a um sujeito sofrendo de ou diagnosticado como tendo uma doença, distúrbio ou condição semelhante. Uma "quantidade eficaz" significa uma quantidade ou dose suficiente para produzir de modo geral o benefício terapêutico ou profilático desejado em pacientes que necessitem de semelhante tratamento para a doença, distúrbio, ou condição designados. Quantidades ou doses eficazes dos agentes da presente invenção podem ser determinadas por meio de métodos de via tais como modelagem, estudos de escalonamento da dose ou provas clínicas, e levando em conta fatores de rotina, por exemplo, o modo ou via de administração ou liberação de fármaco, a farmacocinética do agente, a gravidade e o curso da doença, distúrbio, ou condição, a terapia prévia ou em andamento do paciente, o estado de saúde e a resposta a fármacos do paciente, e o critério do médico assistente. Uma dose é na faixa de a partir de cerca de 0,001 a cerca de 200 mg de agente por kg de peso corporal do sujeito por dia, prefe-rencialmente cerca de 0,05 a 100 mg/kg/dia, ou cerca de 1 a 35 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 a 10 mg/kg diariamente em unidades de dosagem única ou dividida (por exemplo, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia). Para um humano de 70 kg, uma faixa típica para uma quantidade de dosagem adequada é a partir de cerca de 0,05 a cerca de 7 g/dia, ou cerca de 0,2 a cerca de 2,5 g/dia. Uma vez que tenha ocorrido9 melhora da doença, distúrbio, ou condição do paciente, a dose pode ser ajustada para tratamento preventivo ou de manutenção. Por exemplo, a dosagem ou a freqüência de administração, ou ambas, pode ser reduzida em função dos sintomas, para um nível no qual o efeito terapêutico ou profilático desejado é mantido. Logicamente, se os sintomas tiverem sido aliviados para um nível apropriado, o tratamento pode cessar. No entanto, os paciente podem necessitar de tratamento intermitente em uma base de longo termo em quaquer recorrência de sintomas.
[0097] Além disso, os agentes da invenção podem ser usados em combinação com compostos ativos adicionais no tratamento das con-dições acima. Os compostos adicionais podem ser coadministrados separadamente com um agente de Fórmula (I) ou incluídos com um agente semelhante como um ingrediente ativo adicional em uma com-posição farmacêutica de acordo com a invenção. Em uma modalidade típica, compostos ativos adicionais são aqueles que são conhecidos ou descobertos por serem eficazes no tratamento de condições, distúrbios, ou doenças mediados por atividade de TRPV1, tais coomo outro modulador de TRPV1 ou um composto ativo contra outro alvo as- sociado com a condição, o distúrbio, ou a doença em particular. A combinação pode servir para aumentar a eficácia (por exemplo, incluindo na combinação um composto potencializando a potência ou eficácia de um agente de acordo com a invenção), reduzir um ou mais efeitos colaterais, ou reduzir a dose requerida do agente de acordo com a invenção. Em uma modalidade ilustrativa, uma composição de acordo com a invenção pode conter um ou mais ingredientes ativos adicionais selecionados entre opióides, NSAIDs (por exemplo, ibupro- feno, ciclooxigenase-2 (COX-2) inibidores, e naproxen), gabapentina, pregabalina, tramadol, acetaminofeno, e aspirina.
[0098] Os agentes da invenção são usados, sozinhos ou em combinação com um ou mais ingredientes ativos diversos, para formular composições farmacêuticas da invenção. Uma composição farmacêutica da invenção compreende: (a) uma quantidade eficaz de um agente farmacêutico de acordo com a invenção; e (b) um excipiente farmaceu- ticamente aceitável.
[0099] Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" se refere a uma substância que é não tóxica, biologicamente intolerável, ou de modo diverso biologicamente inadequada para administração a um sujeito, tal como uma substância inerte, adicionada a uma composição farmacológica ou usada de modo diverso como veículo, veículo, ou diluente para facilitar a administração de um agente farmacêutico e que é compatível com o mesmo. Exemplos de excipientes incluem carbonato de cálcio, fpsfato de cálcio, vários açúcares e tipos de amido, derivados celulósicos, gelatina, óleos vegetais, e polietileno glicóis.
[00100] Formas de liberação das composições farmacêuticas contendo uma ou mais unidades de dosagens dos agentes farmacêuticos podem ser preparadas usando excipientes farmacêuticos adequados e técnicas de composição conhecidas ou que se tornam disponíveis para os versados na técnica. As composições podem ser administradas nos métodos da invenção por uma via de liberação adequada, por exemplo, vias oral, parenteral, retal, tópica, ou ocular, ou por inalação.
[00101] A preparação pode ser sob a forma de comprimidos, cápsulas, sachês, drágeas, pós, grânulos, pastilhas, pós para reconstituição, preparações líquidas, ou supositórios. Preferencialmente, as composi-ções são formuladas para infusão intravenosa, administração tópica, ou administração oral.
[00102] Para administração oral, os compostos da invenção podem ser proporcionados sob a forma de comprimidos ou cápsulas, ou como uma solução, emulsão, ou suspensão. Para preparar as composições orais, os agentes podem ser formulados para produzir uma dosagem de, por exemplo, a partir de cerca de 0,05 cerca de 50 mg/kg ao dia, ou a partir de cerca de 0,05 a cerca de 20 mg/kg ao dia, ou a partir de cerca de 0,1 cerca de 10 mg/kg ao dia.
[00103] Comprimidos orais podem incluir o agente e quaisquer outros ingredientes ativos misturados com excipientes farmaceuticamen- te aceitáveis compatíveis tais como diluentes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubrificantes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes colorantes e agentes conservantes. Enchimentos inertes adequados incluem carbonato de sódio e de cálcio, fosfato de sódio e de cálcio, lactose, amido, açúcar, glicose, metil celulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol, e semelhantes. Excipien- tes orais líquidos típicos incluem etanol, glicerol, água, e semelhantes. Amido, polivinil-pirrolidona (PVP), glicolato de amido de sódio, celulose microcristalina, e ácido algínico são agentes desintegrantes típicos. Agentes aglutinantes podem incluir amido e gelatina. O agente lubrifi-cante, caso presente, pode ser estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Caso desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de gli- cerila para retardar a absorção no trato gastrointestinal, ou podem ser revestidos com um revestimento entérico.
[00104] Cápsulas para administração oral incluem cápsulas de gelatina dura e mole. Para preparar cápsulas de gelatina duras, o ingrediente ativo pode ser misturado com um diluente sólido, semi-sólido, ou líquido. Cápsulas de gelatina moles podem ser preparadas misturando o ingrediente ativo com água, um óleo tal como óleo de amendoim, óleo de gergelim, ou azeite de oliva, parafina lóquida, uma mistura de mono- e diglicerídeos de ácidos graxos de cadeia curta, polieti- leno glicol 400, ou propileno.
[00105] Líquidos para administração oral podem estar sob a forma de suspensões, soluções, emulsões ou xaropes ou podem ser liofiliza- dos ou apresentados como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. As composições líquidas referidas podem conter opcionalmente: excipientes farmaceutica- mente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, sorbitol, metil celulose, alginato de sódio, gelatina, hidroxietilcelulose, car- boximetilcelulose, gel de estearato de alumínio e semelhantes); veículos não aquosos, por exemplo, óleo (por exemplo, óleo de amêndoas ou óleo de coco fracionado), propileno glicol, álcool etílico, ou água; preservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoato de metila ou de propila ou ácido sórbico); agentes umectantes tais como lecitina; e, caso desejado, agentes aromatizantes ou colorantes.
[00106] Os agentes ativos desta invenção também podem ser ad-ministrados por vias não orais. Por exemplo, as composições podem ser formuladas para administração retal como um supositório. Para uso parenteral, incluindo vias intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, ou subcutânea, os agentes da invenção podem ser proporcionados em soluções ou suspensões aquosas estéreis, tamponados para um pH e isotonicidade apropriados ou em óleo aceitável por via parenteral. Veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e clore- to de sódio isotônico. As formas referidas podem ser apresentadas em forma de unidade de dose tal como ampolas ou dispositivos de injeção descartáveis, em formas multi-dose tais como frascos a partir dos quais a dose apropriada pode ser retirada, ou em uma forma sólida ou pré-concentrado que pode ser usado para preparar uma formulação injetável. Doses para infusão típicas variam a partir de cerca de 1 a 1000 μg/kg/minuto de agente misturado com um veículo farmacêutico durante um período variando de vários minutos a vários dias.
[00107] Para administração tópica, os agentes podem ser misturados com um veículo farmacêutico em uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 10% de fármaco para veículo. Outro modo de administração dos agentes da invenção pode utilizar uma formulação de emplastro para efetuar liberação transdérmica.
[00108] Agentes podem ser administrados alternativamente em métodos desta invenção por inalação, através das vias nasal ou oral, por exemplo, em uma formulação de spray também contendo um veículo adequado.
[00109] Agentes preferenciais úteis nos métodos da invenção serão agora descritos por meio de referência a esquemas sintéticos ilustrativos para sua preparação geral abaixo e os exemplos específicos que se seguem. Os técnicos reconhecerão que, para obter os vários compostos aqui, neste requerimento de patente, materiais de partida podem ser selecionados convenientemente de modo que os substituintes essencialmente desejados venham a ser carregados através do esquema da reação com ou sem proteção conforme apropriado para produzir o produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, ao invés do substituinte essencialmente desejado, um grupo adequado que pode ser carregado através do esquema da reação e substituído conforme apropriado com o substituinte desejado. A menos que especificado de modo diverso, as variáveis são conforme definido acima em referência à Fórmula (I). Esquema A
Figure img0005
[00110] Com referência ao Esquema geral A, compostos de Fórmula (I) podem ser preparados a partir de β-cetoésteres (VI), onde X1 é um grupo protetor amino adequado, tal como um grupo benzila ou car- bamato. Piperidonas protegidas (V) estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos. Grupos protetores preferenciais para aminas incluem grupos terc-butila carbamato (Boc) ou benzila. β-Cetoésteres (VI) podem ser preparados de acordo com técnicas de geral conhecidas na técnica. Por exemplo, β-cetoésteres (VI) podem ser acessados a partir de piperidonas (V) por expansão do anel de piperidonas (V) com diazoacetato de etila na presença de um ácido de Lewis, tal como BF3^OEt, em um solvente adequado, tal como Et2O ou CH2Cl2 ou uma mistura dos mesmos, em temperaturas variando a a partir de cerca de 0 °C a cerca de temperatura ambiente (rt). β-Cetoésteres (VI) podem ser reagidos com amidi- nas ou carboximidamidas (VII), ou com uréias ou tiouréias (VIII), por exemplo, na presença de NaOEt ou KOtBu, em um solvente tal como EtOH ou tBuOH ou uma mistura dos mesmos, em temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, para formar hidróxi pirimidinas (IX). Onde a condensação é feita com uma uréia ou tiouréia, alquilação in situ com um cloreto de alquila ou brometo proporciona pirimidinas (IX) onde R1 é -S-C1-6 alquil ou -O-C1-6 alquila. O grupo protetor X1 pode ser removido usando métodos conhecidos. Por exemplo, um grupo Boc pode ser removido com um ácido tal como TFA ou HCl, em um solvente tal como Et2O, dioxana, EtOH, ou MeOH ou uma mistura dos mesmos, para formar aminas (IX) onde X1 = -H. Onde um sal ácido é obtido, a base livre correspondente pode ser obtida por meio de métodos gerais adequados conhecidos na técnica. Preferencialmente, a base livre é obtida por filtração do sal através de carbonato ligado a resina usando um solvente alcoólico, preferencialmente MeOH. Onde X1 é um grupo benzila, o grupo pode ser removido de acordo com métodos de rotina, tais como hidrogena- ção na presença de um catalisador de paládio tal como Pd/C ou Pd(OH)2/C, em um solvente tal como EtOH. Hidróxi pirimidinas (IX) onde X1 é -H podem ser então convertidas para aminas (X) usando métodos conhecidos tais como substituição de SN-arila, ou ligações cruzadas mediadas por paládio. A substituição de SN-aril pode ser realizada por tratamento de hidróxi pirimidinas (XI), onde X1 é -H, com Ar- HAL (onde HAL é halo), tal como 2-cloro-3-trifluorometil-piridina, na presença de uma base tal como K2CO3, em um solvente polar tal como DMSO, em temperaturas entre cerca de temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. Ligações cruzadas mediadas por paládio são feitas reagindo Ar-HAL na presença de um catalisador de paládio. Preferencialmente, hidróxi pirimidinas (IX), onde X1 é -H, são tratadas com Et3N ou (iPr)2NEt, em solventes adequados, tais como n- BuOH, tBuOH, álcool t-amílico, DMF, DMSO, DME, ou NMP, ou uma mistura dos mesmos, em temperaturas a partir de cerca de 100 a cerca de 200 °C. Pirimidinas (X) podem ser então ativadas para uso em reações de ligações cruzadas mediadas por paládio ou reações de SN2 por procedimentos gerais conhecidos na técnica. Por exemplo, tratamento com POCl3, PCl3, PBr3, ou POBr3 proporciona as halopiri- midinas correspondentes (XI) onde Z é cloreto ou brometo. Tratamento de pirimidinas (X) com anidrido trifluorometano-sulfônico ou N-fenil- bis(trifluorometanossulfonimida) em DCE, CH2Cl2, ou THF, ou uma mistura dos mesmos, na presença de uma base tal como piridina, Et3N, (iPr)2NEt, ou KOtBu, proporciona triflatos (XI) onde Z é - OSO2CF3. Em uma modalidade preferencial, pirimidinas (X) são tratadas com POCl3 em CH3CN em temperaturas a partir de cerca de 80 a cerca de 100 °C.
[00111] A substituição de pirimidinas (XI) com aminas HN(R2)R3 para produzir compostos de Fórmula (I) pode ser realizada por vários métodos adequados dentro da esfera de ação de rotina dos técnicos. Onde Z é Cl, a substituição pode envolver aquecer cloro-pirimidinas (XI) com aminas adequadas (XII) em solventes alcoólicos tais como MeOH, EtOH, tBuOH, n-BuOH, ou t-amil-OH, ou uma mistura dos mesmos, em temperaturas a partir de cerca de temperatura ambiente até cerca da temperatura de refluxo do solvente. Preferencialmente, o solvente é n-BuOH e a temperatura é cerca de 130 °C. Alternativamente, cloro-pirimidinas (XI) podem ser reagidas com aminas (XII) na presença deum catalisador ácido, preferencialmente ácido p- toluenossulfônico ou TFA, em tolueno ou dioxana, em temperaturas a partir de cerca de 100 a cerca de 150 °C, para proporcionar compostos de Fórmula (I). A ligação de haletos ou triflatos (XI) com aminas (XII), na presença de um catalisador tal como Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, ou PdCl2(Po-tol3)2, em um solvente tal como THF, 1,4dioxana, DMA, DMF, DME, ou tolueno, ou misturas dos mesmos, na presença de uma base tal como NaOtBu, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, ou K3PO4, com ou sem um aditivo tal como 2-(diciclohexilfosfanil)bifenila (DCPB), também proporciona pirimidinas (I). Em uma modalidade pre- ferencial, a ligação é realizada na presença de Pd(OAc)2 catalisador, DCPB, e NaOtBu em tolueno em temperaturas a partir de cerca de 100 a cerca de 200 °C em um reator de microondas. Esquema B
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[00112] Com referência ao Esquema B, compostos de Fórmula (I) podem ser preparados por uma via geral alternativa. Piperidonas protegidas (XV), tais como 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decano (onde PG é - O-(CH2)2-O-), podem ser convertidas para aril aminas (XIV) por substi-tuição de SN-aril ou ligações cruzadas mediadas por paládio conforme descrito no Esquema A. Desproteção do grupo protetor usando proce-dimentos de conhecimento geral, tais como HCl concentrado, propor-ciona cetonas (XV). Cetonas (XV) podem ser processadas em com-postos de Fórmula (I) geralmente de acordo com a expansão do anel, condensação, ativação, e deslocamentos descritos no Esquema A.
Figure img0007
[00113] Com referência ao Esquema C, tioéteres (XVI), obtidos conforme descrito no Esquema A, podem ser oxidados usando métodos de conhecimento geral para proporcionar sulfonas (XVII). Deslocamento da sulfona substituinte é obtido por reação com álcoois HO- C1-6 alquila ou aminas HN(Ra)Rb em solventes tais como MeOH, EtOH, n-BuOH, THF, DMF, DMSO, ou tolueno, ou uma mistura dos mesmos, com ou sem a presença de uma base adequada tal como NaOMe, NaOEt, KOtBu, NaH, Et3N, (iPr)2EtN, ou piridina, em temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. Preferencialmente, deslocamento com aminas HN(Ra)Rb é realizado por aquecimento com sulfonas (XVII) em tolueno dentro de um tubo selado a 110 °C.
[00114] Compostos de Fórmula (I) podem ser convertidos para seus sais correspondentes usando métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, aminas de Fórmula (I) podem ser tratadas com ácido trifluoroacético, HCl, ácido cítrico, H2SO4, ácido meta- nossulfônico (MsOH), ácido benzenossulfônico, ou ácido p- toluenossulfônico (TsOH) em um solvente tal como Et2O, EtOAc, CH2Cl2, THF, ou MeOH, ou uma mistura dos mesmos, para proporcionar as formas de sais correspondentes.
[00115] Compostos preparados de acordo com os esquemas descritos acima podem ser obtidos como enantiômeros, diastereômeros, ou regioisômeros únicos, ou como misturas racêmicas ou misturas de enantiômeros, diastereômeros, ou regioisômeros. Onde são obtidas misturas regioisoméricas ou diastereoméricas, os isômeros podem ser separados usando métodos convencionais tais como cromatografia ou cristalização. Onde são obtidas misturas racêmicas (1:1) e não racê- micas (não 1:1) de enantiômeros, enantiômeros únicos podem ser iso-lados usando métodos de separação convencionais conhecidos por uma pessoa versada na técnica. Métodos de separação particularmente úteis podem incluir cromatografia quiral, recristalização, formação de sais diastereoméricos, ou derivação em adutos diastereoméricos seguida por separação.
[00116] Os exemplos seguintes são proporcionados para ilustrar adicionalmente aspectos da invenção e várias modalidades preferenciais.
Exemplos Química:
[00117] Na obtenção dos dados de caracterização descritos nos exemplos abaixo, foram seguidos os seguintes protocolos analíticos a menos que indicado de modo diverso.
[00118] Espectros de RMN foram obtidos em espectrômetros Bruker modelo DRX. O formato de dados de 1H RMN abaixo é: troca química em ppm downfield da referência de tetrametilsilano (multiplicidade, constante de ligação J em Hz, integração).
[00119] Espectros de massa foram obtidos em um Agilent série 1100 MSD usando ionização por eletroaspersão (ESI) ou em modos positivo ou negativo conforme indicado. A massa calculada corresponde à massa exata.
[00120] Cromatografia de camada fina foi realizada usando sílica gel da Merck 60 F254 lâminas de sílica gel pré-revestidas de 2,5 cm x 7,5 cm 250 μm ou 5,0 cm x 10,0 cm 250 μm. Cromatografia de camada fina do preparativo foi realizada usando sílica gel da EM Science 60 F254 lâminas pré-revestidas de 20 cm x 20 cm 0,5 mm com uma zona de concentração de 20 cm x 4 cm.
[00121] Purificação de fase normal foi tipicamente feita por croma- tografia de coluna de cintilação de fase normal (FCC) com colunas de sílica gel RediSep® usando EtOAc / hexanos como eluente a menos que especificado de modo diverso.
[00122] Cromatografia líquida de alta performance de fase reversa (HPLC) foi realizada sob as seguintes condições: Instrumento, Shi- madzu; Coluna, coluna Phenomenex Gemini de 5 μm C18 (150 x 21,2 mm) ou Waters Xterra RP18 OBD 5 μm (100 x 30 mm); Gradiente, 95:5 a 0:100 de água (0,05% de TFA)/CH3CN (0,05% de TFA); Taxa de fluxo, 30 mL/min; Detecção, UV a À = 254 nM.
[00123] Reações de microondas foram realizadas ou em um microondas CEM Discover® ou um Biotage Initiator® Microwave em temperaturas especificadas.
[00124] Onde as soluções foram "concentradas", elas foram con-centradas usando um evaporador giratório sob pressão reduzida. A menos que especificado de modo diverso, as soluções da reação foram agitadas em temperatura ambiente (rt) sob uma atmosfera de N2(g).
[00125] Sais de cloridrato foram obtidos tratando as bases livres correspondentes com HCl (4 N em dioxana) em temperatura ambiente. As misturas foram ou concentradas para obter o sal de HCl, ou o sólido resultante foi isolado por filtração.
[00126] Sais de ácido trifluoroacético foram obtidos por purificação do produto da reação bruto por HPLC de fase reversa do preparativo. Intermediário A: 5-Oxo-azepano-1,4-dicarboxílico ácido 1-terc-butil éster 4-etil éster.
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[00127] A uma solução a 0 °C de 1-BOC-4-piperidona (20 g, 0,10 mol) em Et2O (200 mL) foi adicionado BF3^Et2O (14 mL, 0,11 mol) seguido por adição gota a gota de diazoacetato de etila (13,7 mL, 0,11 mol) durante 1 h. Depois da adição estar completa, a mistura foi agitada a 0 °C por 1 h. A mistura foi diluída com 30% de Na2CO3 aq. e água a 0 °C e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas. Purificação do resíduo (FCC) proporcionou o composto do título (25,6 g, 98%). 1H RMN (CDCl3): 4,25 - 2,03 (m, 11H), 1,47 - 1,45 (d, J = 7,8 Hz, 9H), 1,31 - 1,24 (m, 3H). Intermediário B: Éster etílico de ácido 5-oxo-1-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-azepano-4-carboxílico .
Figure img0009
[00128] O composto do título foi preparado de modo análogo ao In-termediário A a partir de 3'-trifluorometil-2,3,5,6-tetraidro-[1,2']bipiridinil- 4-ona (vide a Publicação do Requerimento de Patente dos Estados Unidos N° US 2005/080095), usando CH2CI2 ao invés de Et2O, e com um tempo de reação de 12 h em temperatura ambiente. MS (ESI): massa calculada para C15H17F3N2O3, 330,12; m/z encontrado, 331,1 [M+H]+. 1H RMN (mistura das formas enol e ceto; CDCl3): 12,75 (s, 1,4H), 8,44 - 8,41 (m, 1,0H), 8,40 - 8,38 (m, 1,4H), 7,90 - 7,83 (m, 2,5H), 7,04 - 6,99 (m, 1,0H), 6,97 - 6,92 (m, 1,5H), 4,26 - 4,19 (m, 5,6H), 3,77 - 3,65 (m, 3,1H), 3,51 - 3,45 (m, 4,4H), 3,39 - 3,33 (m, 4,2H), 3,02 - 2,94 (m, 1,0H), 2,83 - 2,75 (m, 4,1H), 2,70 - 2,66 (m, 3,1H), 2,34 - 2,15 (m, 2,0H), 1,36 - 1,23 (m, 8,9H). Exemplo 1: (4-terc-Butil-fenil)-[7-(3-trífluorometil-pirídin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0010
Etapa A. Éster terc-butílico de ácido 4-hidróxi-5,6,8,9-tetraidro- pirimido[4,5-d]azepina-7-carboxílico .
Figure img0011
[00129] A uma solução de éster 4-etílico de éster 1-terc-butílico de ácido 5-oxo-azepano-1,4-dicarboxílico (8,8 g, 30,8 mmols) em EtOH (308 mL) foi adicionado NaOEt (21% em EtOH; 38 mL) seguido por acetato de formamidina (4,8 g, 45,9 mmols). A mistura foi aquecida em refluxo por 2 h, em seguida foi concentrada, azeotropando com tolue- no. O resíduo foi dissolvido em água e tornado básico através de adição de 50% de NaOH a aq. A camada aquosa foi extraída com tolueno e em seguida acidificado para pH = 7 com HOAc (formado precipitado). A mistura foi aquecida a 100 °C por 1 h, esfriada até 0 °C, e filtrada para dar o composto do título (2,5 g, 31%), o qual foi usado sem purificação adicional. Etapa B. 6,7,8,9-Tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol.
Figure img0012
[00130] A uma solução de éster 1-terc-butílico de ácido 4-hidróxi- 5,6,8,9-tetraidro-pirimido[4,5-d]azepina-7-carboxílico (1,0 g, 3,77 mmols) em CH2Cl2 (14 mL) foi adicionado 4 M de HCl em dioxana (4 mL, 15 mmols). Depois de 24 h, a mistura foi concentrada para proporcionar o sal de HCl (923 mg). O sal (200 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 mL) e filtrado através de resina de amina quaternária, forma carbonato (1,0 g) e concentrado para proporcionar o composto do título (159 mg, 97%). Etapa C.7-(3-Trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-ol.
Figure img0013
[00131] Uma solução de 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-ol (353 mg, 1,76 mmol), 2-flúor-3-trifluorometil-piridina (582 mg, 3,53 mmols), iPr2NEt (0,9 mL, 5,28 mmols), e álcool t-amílico (5 mL) foi aquecida em um microondas a 180 °C por 5 h. A mistura foi concentrada, diluída com água, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas para dar o com-posto do título (185 mg, 34%), o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa D. 4-Cloro-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepina.
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[00132] A uma solução de 7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol (185 mg, 0,60 mmol) em CH3CN (2 mL) foi adicionado POCl3 (0,11 mL, 1,19 mmol). A mistura da reação foi aquecida a 90 °C por 2 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, e extinta lentamente com NaHCO3 aq. saturado (satd.). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo bruto foi purificado (FCC) para dar o composto do título (65 mg, 33%).
[00133] Etapa E. A uma solução de 4-cloro-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina (27 mg, 0,085 mmol) em n-BuOH (1 mL) foi adicionado 4-terc-butilanilina (27 μL, 0,17 mmol). Depois de 2 h a 135 °C, a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, extinta com NaHCO3 (aq. satd.) aquoso saturado, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo foi purificado (FCC) para dar o composto do título (33 mg, 89%). MS (ESI): massa calculada para C24H26F3N5, 441,21; m/z encontrado, 442,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,50 (s, 1H), 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,90 - 7,85 (m, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 4H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,70 - 3,65 (m, 2H), 3,64 - 3,60 (m, 2H), 3,26 - 3,20 (m, 2H), 3,02 - 2,95 (m, 2H), 1,32 (s, 9H). Alternativamente, a reação desta etapa pode ser realizada no microondas a 180 °C por 30 min. Exemplo 1A: Sal de cloridrato de (4-terc-butil-fenil)-[7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d]azepin-4-il]-amina.
[00134] Os Exemplos seguintes 2-16 foram preparados usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 1. substituindo as amidinas apropriadas na Etapa A e aminas na Etapa E. Exemplo 2: (4-T rifluorometil-fenil)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0015
[00135] MS (ESI): massa calculada para C21H17F6N5. 453.14; m/z encontrado. 454.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8.56 (s. 1H). 8.39 - 8.36 (m. 1H). 7.89 - 7.86 (m. 1H). 7.68 (d. J = 8.8 Hz. 2H). 7.59 (d. J = 8.8 Hz. 2H). 6.98 - 6.94 (m. 1H). 6.65 (s. 1H). 3.68 - 3.64 (m. 2H). 3.63 - 3.59 (m. 2H). 3.27 - 3.22 (m. 2H). 3.04 - 3.00 (m. 2H). Exemplo 2A: Sal de cloridrato de (4-trifluorometil-fenil)-[7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina. Exemplo 3: (4-terc-Butil-fenil)-[2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0016
[00136] MS (ESI): massa calculada para C27H30F3N5, 481,25; m/z encontrado, 482,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 - 8,35 (m, 1H), 7,87 - 7,83 (m, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 6,94 - 6,91 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,66 - 3,53 (m, 4H), 3,21 - 3,12 (m, 2H), 2,94 - 2,86 (m, 2H), 2,09 - 2,02 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,11 - 1,06 (m, 2H), 0,97 - 0,92 (m, 2H). Exemplo 4: (4-Cloro-fenil)-[2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0017
[00137] MS (ESI): massa calculada para C23H21ClF3N5, 459,14; m/z encontrado, 460,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,35 (m, 1H), 7,88 - 7,83 (m, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 7,30 - 7,26 (m, 2H), 6,97 - 6,91 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,65 - 3,55 (m, 4H), 3,20 - 3,15 (m, 2H), 2,94 - 2,89 (m, 2H), 2,08 - 2,01 (m, 1H), 1,05 - 1,01 (m, 2H), 0,97 - 0,92 (m, 2H). Exemplo 5: [2-Ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0018
[00138] MS (ESI): massa calculada para C24H21F6N5, 493,17; m/z encontrado, 494,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,35 (m, 1H), 7,88 - 7,85 (m, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,60 - 7,51 (m, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,66 - 3,55 (m, 4H), 3,23 - 3,15 (m, 2H), 2,99 - 2,90 (m, 2H), 2,12 - 2,05 (m, 1H), 1,09 - 0,95 (m, 4H). Exemplo 5A: Sal de cloridrato de [2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4- trifluorometil-fenil)-amina. Exemplo 6: (4-terc-Butil-fenil)-[2-fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0019
[00139] MS (ESI): massa calculada para C30H30F3N5, 517,25; m/z encontrado, 518,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,37 (m, 3H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,65 - 7,59 (m, 2H), 7,49 - 7,39 (m, 5H), 6,97 - 6,91 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,73 - 3,69 (m, 2H), 3,68 - 3,64 (m, 2H), 3,35 - 3,29 (m, 2H), 3,06 - 3,00 (m, 2H), 1,35 (s, 3H). Exemplo 7: [2-Fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0020
[00140] MS (ESI): massa calculada para C27H21F6N5, 529,17; m/z encontrado, 530,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,33 (m, 3H), 7,89 - 7,85 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,65 - 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 - 7,43 (m, 3H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,72 - 3,67 (m, 2H), 3,66 - 3,62 (m, 2H), 3,36 - 3,32 (m, 2H), 3,11 - 3,02 (m, 2H). Exemplo 8: (4-terc-Butil-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0021
[00141] MS (ESI): massa calculada para C27H32F3N5, 483,26; m/z encontrado, 484,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 - 8,35 (m, 1H), 7,87 - 7,83 (m, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 7,62 - 7,57 (m, 2H), 6,94 - 6,91 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,67 - 3,63 (m, 2H), 3,62 - 3,58 (m, 2H), 3,21 - 3,17 (m, 2H), 3,05 - 2,97 (m, 1H), 2,95 - 2,90 (m, 2H), 1,34 - 1,31 (m, 12H), 1,30 (s, 3H). Exemplo 9: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0022
[00142] MS (ESI): massa calculada para C24H23F6N5, 495,19; m/z encontrado, 496,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,36 (m, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 1H), 7,79 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,67 - 3,63 (m, 2H), 3,61 - 3,57 (m, 2H), 3,24 - 3,20 (m, 2H), 3,09 - 3,00 (m, 1H), 3,00 - 2,95 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,86 Hz, 6H). Exemplo 9A: Sal de cloridrato de [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil- fenil)-amina.
[00143] 1H RMN (CD3OD): 8,47 - 8,45 (m, 1H), 8,04 (dd, J = 1,7, 7,8 Hz,1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18 - 7,14 (m, 1H), 3,71 - 3,67 (m, 2H), 3,65 - 3,62 (m, 2H), 3,40 - 3,35 (m, 2H), 3,27 - 3,23 (m, 2H), 3,12 (td, J = 6,8, 13,6 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 10: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0023
[00144] MS (ESI): massa calculada para C24H23F6N5, 495,19; m/z encontrado, 496,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,91 - 7,88 (m, 1H), 7,69 - 7,66 (m, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 1H), 7,32 - 7,31 (m, 1H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,70 - 3,66 (m, 2H), 3,64 - 3,61 (m, 2H), 3,26 - 3,22 (m, 2H), 3,10 - 3,02 (m, 1H), 3,01 - 2,97 (m, 2H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 11: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometóxi-fenil)-amina.
Figure img0024
[00145] MS (ESI): massa calculada para C24H23F6N5O, 511,18; m/z encontrado, 512,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,67 - 3,64 (m, 2H), 3,63 - 3,58 (m, 2H), 3,25 - 3,19 (m, 2H), 3,09 - 2,93 (m, 3H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 12: [2-(4-Flúor-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0025
[00146] MS (ESI): massa calculada para C25H27F4N5, 473,22; m/z encontrado, 474,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 - 8,35 (m, 1H), 7,87 - 7,84 (m, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 2H), 7,03 - 6,96 (m, 2H), 6,95 - 6,90 (m, 1H), 4,65 - 4,59 (m, 1H), 3,77 - 3,70 (m, 2H), 3,60 - 3,54 (m, 4H), 3,16 - 3,11 (m, 2H), 3,02 - 2,88 (m, 3H), 2,69 - 2,64 (m, 2H), 1,30 (d, J = 7,1 Hz, 6H). Exemplo 13: [2-(2-Cloro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0026
[00147] MS (ESI): massa calculada para C25H27ClF3N5, 489,19; m/z encontrado, 490,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,40 - 7,37 (m, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 3H), 6,96 - 6,92 (m, 1H), 4,73 - 4,67 (m, 1H), 3,84 - 3,78 (m, 2H), 3,61 - 3,56 (m, 4H), 3,17 - 3,07 (m, 4H), 3,02 - 2,93 (m, 1H), 2,72 - 2,67 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 14: (3,4-Dicloro-benzil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0027
[00148] MS (ESI): massa calculada para C24H24Cl2F3N5, 509,14; m/z encontrado, 510,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,36 (m, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 - 7,19 (m, 1H), 6,96 - 6,93 (m, 1H), 4,99 - 4,94 (m, 1H), 4,68 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,64 - 3,57 (m, 4H), 3,18 - 3,14 (m, 2H), 2,99 - 2,91 (m, 1H), 2,82 - 2,79 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 15: (4-terc-Butil-fenil)-[2-metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0028
[00149] MS (ESI): massa calculada para C25H28F3N5, 455,23; m/z encontrado, 456,9 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,53 - 7,50 (m, 2H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,66 - 3,59 (m, 4H), 3,22 - 3,18 (m, 2H), 2,96 - 2,93 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,34 (s, 9H). Exemplo 16: [2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido-[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0029
[00150] MS (ESI): massa calculada para C22H19F6N5, 467,15; m/z encontrado, 468,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,90 - 7,87 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,67 - 3,64 (m, 2H), 3,63 - 3,59 (m, 2H), 3,25 - 3,20 (m, 2H), 3,02 - 2,98 (m, 2H), 2,59 (s, 3H). Exemplo 17: (5-Trifluorometil-piridin-2-il)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0030
[00151] O composto do título foi sintetizado em uma maneira similar ao Exemplo 1 com modificações para a Etapa E como se segue:
[00152] Etapa E. A uma solução de 4-cloro-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina (38 mg, 0,12 mmol), 4- trifluorometil-amino-piridina (28 mg, 0,17 mmol), e NaOtBu (16 mg, 0,16 mmol) em tolueno (1,2 mL) em um frasco de microondas foi adicionada uma solução de Pd(OAc)2 (0,4 mg, 0,002 mmol) e 2- (diciclohexilfosfino)bifenil (DCPB) (1,2 mg, 0,004 mmol) em tolueno (1 mL). A mistura foi jateada com N2(g) e aquecida em um microondas a 200 °C por 30 min. A mistura foi esfriada, filtrada através de uma rolha de terra diatomácea, e concentrada. O resíduo foi purificado (FCC) para proporcionar o composto do título (35 mg, 66%). MS (ESI): massa calculada para C20H16F6N6, 454,13; m/z encontrado, 453,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,65 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,54 - 8,51 (m, 1H), 8,41 - 8,38 (m, 1H), 7,95 - 7,85 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,01-6 ,95 (m, 1H), 3,67 - 3,57 (m, 4H), 3,31 - 3,25 (m, 2H), 3,14 - 3,07 (m, 2H).
[00153] Os Exemplos seguintes 18 a 25 abaixo foram preparados usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 17, substituindo as amidinas apropriadas na Etapa A e aminas na Etapa E. Exemplo 18: Isoquinolin-1-il-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0031
[00154] MS (ESI): massa calculada para C23H19F3N6, 436,16; m/z encontrado, 437,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,42 - 8,39 (m, 1H), 7,90 - 7,86 (m, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,71 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,64 - 3,54 (m, 6H), 3,30 - 3,24 (m, 2H). Exemplo 19: [2-Ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- amina.
Figure img0032
[00155] MS (ESI): massa calculada para C23H20F6N6, 494,17; m/z encontrado, 495,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,54 - 8,47 (m, 2H), 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,93 - 7,84 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,00 - 6,89 (m, 1H), 3,62 - 3,54 (m, 4H), 3,24 - 3,19 (m, 2H), 3,04 - 2,99 (m, 2H), 2,19 - 2,08 (m, 1H), 1,13 - 1,08 (m, 2H), 1,05 - 1,00 (m, 2H). Exemplo 20: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina.
Figure img0033
[00156] MS (ESI): massa calculada para C23H22F6N6, 496,18; m/z encontrado, 497,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,73 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,94 - 7,90 (m, 1H), 7,88 - 7,85 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 3,65 - 3,54 (m, 4H), 3,28 - 3,20 (m, 2H), 3,14 - 3,01 (m, 3H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 20A: Sal de cloridrato de [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil- piridin-2-il)-amina. Exemplo 21: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-quinolin-3-il-amina.
Figure img0034
[00157] MS (ESI): massa calculada para C26H25F3N6, 478,21; m/z encontrado, 479,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,43 - 8,40 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,92 - 7,88 (m, 1H), 7,83 - 7,80 (m, 1H), 7,65 - 7,61 (m, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,74 - 3,70 (m, 2H), 3,67 - 3,63 (m, 2H), 3,29 - 3,25 (m, 2H), 3,14 - 3,05 (m, 3H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 22: [2-Fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina.
Figure img0035
[00158] MS (ESI): massa calculada para C26H20F6N6, 530,17; m/z encontrado, 531,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,44 - 8,39 (m, 3H), 8,04 - 8,00 (m, 1H), 7,91 - 7,88 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 3H), 7,00 - 6,96 (m, 1H), 3,72 - 3,62 (m, 4H), 3,41 - 3,36 (m, 2H), 3,18 - 3,11 (m, 2H). Exemplo 23: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina.
Figure img0036
[00159] MS (ESI): massa calculada para C23H22F6N6, 496,18; m/z encontrado, 497,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,54 - 8,51 (m, 1H), 8,42 - 8,39 (m, 1H), 7,91 - 7,90 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01-6 ,96 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,70 - 3,67 (m, 2H), 3,64 - 3,60 (m, 2H), 3,29 - 3,24 (m, 2H), 3,12 - 3,02 (m, 3H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Exemplo 24: [2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina.
Figure img0037
[00160] MS (ESI): massa calculada para C21H18F6N6, 468,15; m/z encontrado, 469,8 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,84 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,47 - 8,43 (m, 1H), 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,90 - 7,87 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 - 6,96 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,67 - 3,63 (m, 2H), 3,62 - 3,59 (m, 2H), 3,25 - 3,22 (m, 2H), 3,06 - 3,03 (m, 2H), 2,58 (s, 3H). Exemplo 25: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-fenóxi-fenil)-amina.
Figure img0038
[00161] MS (ESI): massa calculada para C29H28F3N5O, 519,22; m/z encontrado, 520,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,42 - 8,39 (m, 1H), 7,90 - 7,87 (m, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 2H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,12 - 7,08 (m, 1H), 7,05 - 7,01 (m, 4H), 6,98 - 6,94 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,70 - 3,66 (m, 2H), 3,65 - 3,61 (m, 2H), 3,24 - 3,21 (m, 2H), 3,07 - 2,94 (m, 3H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 26: (4-T rifluorometil-fenil)-[7-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0039
[00162] O composto do título foi sintetizado em uma maneira similar ao Exemplo 1 com modificações para a Etapa C como se segue e usando 4-trifluorometilanilina na Etapa E:
[00163] Etapa C. 7-(4-Trifluorometil-pirimidin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol. Uma solução de 6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-ol (60 mg, 0,30 mmol), 2-cloro-4- tritrifluoropirimidina (36 μL, 0,30 mmol), e Et3N (0,11 mL, 0,81 mmol) em DMF (1,2 mL) foi aquecida a 120 °C por 2 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas para dar o composto do título (69 mg, 68%), o qual foi usado sem purificação adicional.
[00164] Etapa E. MS (ESI): massa calculada para C20H16F6N6, 454,13; m/z encontrado, 455,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,56 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,30 - 4,26 (m, 2H), 4,13 - 4,09 (m, 2H), 3,31 - 3,26 (m, 2H), 2,96 - 2,90 (m, 2H). Exemplo 27: (7-Pirimidin-2-il-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0040
[00165] O composto do título foi preparado de modo análogo à me-todologia descrita no Exemplo 26, substituindo 2-cloropirimidina na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C19H17F3N6, 386,15; m/z encontrado, 387,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,57 (s, 1H), 8,35 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,55 - 6,52 (m, 1H), 4,28 - 4,23 (m, 2H), 4,11 - 4,06 (m, 2H), 3,32 - 3,25 (m, 2H), 2,95 - 2,90 (m, 2H). Exemplo 28: (7-Pirazin-2-il-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0041
[00166] O composto do título foi preparado de modo análogo ao Exemplo 26, substituindo 2-cloropirazina na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C19H17F3N6, 386,15; m/z encontrado, 387,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,56 (s, 1H), 8,12 - 8,10 (m, 1H), 8,08 - 8,06 (m, 1H), 7,86 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,25 - 4,20 (m, 2H), 3,92 - 3,88 (m, 2H), 3,38 - 3,34 (m, 2H), 2,96 - 2,91 (m, 2H). Exemplo 29: (7-Quinoxalin-2-il-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0042
[00167] O composto do título foi preparado de modo análogo ao Exemplo 26, substituindo 2-cloroquinoxalina na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C23H19F3N6, 436,16; m/z encontrado, 437,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,58 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,92 - 7,89 (m, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 3H), 7,63 - 7,58 (m, 3H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,42 - 4,35 (m, 2H), 4,16 - 4,07 (m, 2H), 3,46 - 3,38 (m, 2H), 3,09 - 3,02 (m, 2H). Exemplo 30: [7-(3-Cloro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0043
[00168] O composto do título foi preparado de modo análogo ao Exemplo 26, substituindo 2,3-dicloropiridina na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C20H17ClF3N5, 419,11; m/z encontrado, 420,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,57 (s, 1H), 8,15 - 8,13 (m, 1H), 7,68 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,63 - 7,58 (m, 3H), 6,84 - 6,79 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,77 - 3,67 (m, 4H), 3,31 - 3,24 (m, 2H), 3,08 - 3,01 (m, 2H). Exemplo 31: (4-terc-Butil-fenil)-[7-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0044
[00169] O composto do título foi preparado de modo análogo ao Exemplo 26, substituindo 4,6-dicloro-5-metilpirimidina na Etapa C e 4- terc-butil-anilina na Etapa E. MS (ESI-): massa calculada para C23H27ClN6, 422,20; m/z encontrado, 421,2 [M-H]-. 1H RMN (CDCl3): 8,50 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 4H), 6,43 (s, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 2H), 3,81 - 3,75 (m, 2H), 3,26 - 3,19 (m, 2H), 3,04 - 2,98 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,32 (s, 9H). Exemplo 32: (4-terc-Butil-fenil)-[7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0045
[00170] O composto do título foi preparado de modo análogo ao Exemplo 26, substituindo 2-cloro-3-metilquinolina na Etapa C e 4-terc- butil-anilina na Etapa E. MS (ESI-): massa calculada para C27H30N6, 438,25; m/z encontrado, 437,2 [M-H]-. 1H RMN (CDCl3): 8,51 (s, 1H), 7,90 - 7,87 (m, 1H), 7,79 - 7,76 (m, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 4H), 6,47 (s, 1H), 3,80 - 3,76 (m, 2H), 3,74 - 3,70 (m, 2H), 3,31 - 3,26 (m, 2H), 3,07 - 3,02 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,32 (s, 9H). Exemplo 33: (4-terc-Butil-fenil)-[2-isopropil-7-(3-metil-quinoxalin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0046
[00171] O composto do título foi preparado de modo análogo ao Exemplo 26, substituindo 2-cloro-3-metilquinolina na Etapa C e 4-terc- butil-anilina na Etapa E. MS (ESI-): massa calculada para C30H36N6, 480,3; m/z encontrado, 479,3 [M-H]-. 1H RMN (CDCl3): 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,78 - 7,76 (m, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 3H), 7,51 - 7,47 (m, 1H), 7,37 - 7,34 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 3,77 - 3,73 (m, 2H), 3,71 - 3,67 (m, 2H), 3,29 - 3,23 (m, 2H), 3,02 - 2,97 (m, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,33 - 1,32 (m, 12H), 1,31 (s, 3H). Exemplo 34: [2-Isopropil-7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido-[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0047
[00172] O composto do título foi preparado de modo análogo ao Exemplo 26, substituindo 2-cloro-3-metilquinolina na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C27H27F3N6, 492,22; m/z encontrado, 493,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 3H), 7,61 - 7,55 (m, 3H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,78 - 3,75 (m, 2H), 3,72 - 3,68 (m, 2H), 3,32 - 3,27 (m, 2H), 3,09 - 3,02 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 1,32 (d, J = 7,1 Hz, 6H). Exemplo 35: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0048
[00173] O composto do título foi preparado de modo análogo ao Exemplo 26, substituindo 2-cloro-3-trifluorometilquinolina na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C27H24F6N6, 546,2; m/z encontrado, 547,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,06 - 8,03 (m, 1H), 7,88 - 7,71 (m, 4H), 7,65 - 7,57 (m, 3H), 6,66 (s, 1H), 3,87 - 3,77 (m, 4H), 3,33 - 3,27 (m, 2H), 3,10 - 3,00 (m, 3H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 36: [2-Isopropil-7-(3-metanossulfonil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0049
[00174] O composto do título foi preparado de modo análogo ao Exemplo 26, substituindo 2-cloro-3-(metilsulfonil)piridina (vide, Ponti- cello, G.S. et al., J. Org. Chem. 1979, 44(17), 3080-3082) na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C24H26F3N5O2S, 505,18; m/z encontrado, 506,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,54 - 8,51 (m, 1H), 8,38 - 8,34 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,60 - 3,55 (m, 2H), 3,54 - 3,50 (m, 2H), 3,24 - 3,20 (m, 2H), 3,11 - 2,99 (m, 6H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 37: (4-terc-Butil-fenil)-(7-ftalazin-1-il-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido-[4,5-d]azepin-4-il)-amina.
Figure img0050
[00175] O composto do título foi sintetizado em uma maneira similar ao Exemplo 1 com modificações para a Etapa C como se segue e usando 4-terc-butil-anilina na Etapa E:
[00176] Etapa C. 7-Ftalazin-1-il-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido-[4,5- d]azepin-4-ol. Uma solução de 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-ol (50 mg, 0,33 mmol), 1,4-dicloroftalazina (55 mg, 0,28 mmol), e Et3N (0,11 mL, 0,81 mmol) em DMF (5 mL) foi aquecida a 120 °C por 2 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas para dar 7-(4-cloro- ftalazin-1-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol (50 mg, 55%), do qual 23 mg (0,14 mmol) foi tratado com formato de amônio (116 mg, 1,85 mmol) e Pd(OH)2/C (14 mg, 0,08 mmol) em MeOH / dioxana (1:1; 4 mL). Depois de 1 h a 100 °C, a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de terra diatomácea, e concentradas para dar o composto do título, o qual foi carregado para a Etapa D como no Exemplo 1. MS (ESI-): massa calculada para C26H28N6, 424,24; m/z encontrado, 423,2 [M-H]-. 1H RMN (CDCl3): 9,13 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,08 - 8,04 (m, 1H), 7,91 - 7,80 (m, 3H), 7,48 - 7,36 (m, 4H), 6,56 (s, 1H), 4,04 - 3,97 (m, 2H), 3,96 - 3,89 (m, 2H), 3,37 - 3,30 (m, 2H), 3,20 - 3,08 (m, 2H), 1,32 (s, 9H). Exemplo 38: (4-terc-Butil-fenil)-[7-(5-metil-pirimidin-4-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0051
[00177] O composto do título foi preparado de modo análogo ao Exemplo 37 usando 4,6-dicloro-5-metil pirimidina na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C23H28N6, 388,24; m/z encontrado, 389,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,53 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 4H), 6,43 (s, 1H), 3,97 - 3,94 (m, 2H), 3,88 - 3,84 (m, 2H), 3,25 - 3,21 (m, 2H), 3,03 - 2,97 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,31 (s, 9H). Exemplo 39: [2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0052
[00178] Etapa A. 2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol. A uma solução de KOt- Bu (1,3 g, 5,77 mmols) em tBuOH (32 mL) foi adicionado éster etílico de ácido 5-oxo-1-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-azepano-4-carboxílico (Intermediário B; 1,27 g, 3,85 mmols), seguido por bromidreto de piperi- dina-1-carboximidamida (1,2 g, 5,77 mmols). Depois de aquecimento em refluxo por 24 h, a mistura foi esfriada e concentradas. O resíduo foi dissolvido em água e CH2Cl2. A camada aquosa foi acidificada para pH = 7 com HOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram se cadas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo foi triturado com Et2O e filtrado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado (FCC) para dar o composto do título (776,4 g, 51% - filtrado combinado e cromato- grafado).
[00179] Etapa B. 4-Cloro-2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina. A uma solução de 2- piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-ol (435 mg, 1,11 mmol) em CH3CN (9 mL) foi adicionado POCh (0,41 mL, 4,43 mmols). Depois de 1,5 h a 80 °C, a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, e extinta lentamente com NaHCO3 aq. sat. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4), e concentradas. O resíduo bruto foi purificado (FCC) para dar o composto do título (160 mg, 35%).
[00180] Etapa C. [2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)- amina. A uma solução de 4-cloro-2-piperidin-1-il-7-(3-triflúor-metil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina (50 mg, 0,12 mmol), 4-trifluorometil anilina (0,02 mL, 0,18 mmol), e NaOtBu (16 mg, 0,17 mmol) em tolueno (1,5 mL) em um frasco de microondas foi adicionada uma solução de Pd(OAc)2 (0,4 mg, 0,002 mmol) e DCPB (1,3mg, 0,004 mmol) em tolueno (1 mL). A mistura foi jateada com N2(g) e aquecida em um microondas a 200 °C por 50 min. A mistura foi esfriada e filtrada através de uma rolha de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado (FCC) para proporcionar o composto do título (48 mg, 89%). MS (ESI): massa calculada para C26H26F6N6, 536,21; m/z encontrado, 537,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97 - 6,91 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,77 - 3,71 (m, 4H), 3,62 - 3,54 (m, 4H), 3,10 - 3,06 (m, 2H), 2,89 - 2,84 (m, 2H), 1,70 - 1,56 (m, 6H). Exemplo 39A: Sal de cloridrato de [2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4- trifluorometil-fenil)-amina.
[00181] 1H RMN (CD3OD): 8,47 - 8,45 (m, 1H), 8,05 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,74 (q, J = 8,8 Hz, 4H), 7,16 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,74 - 3,69 (m, 4H), 3,64 - 3,59 (m, 2H), 3,57 - 3,54 (m, 2H), 3,31 - 3,27 (m, 2H), 3,13 - 3,02 (m, 2H), 1,80 - 1,72 (m, 2H), 1,72 - 1,65 (m, 4H). Exemplo 39B: Sal de sulfato de [2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4- trifluorometil-fenil)-amina
[00182] 1H RMN (CD3OD): 8,48 - 8,45 (m, 1H), 8,05 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,78 - 7,68 (m, 4H), 7,19 - 7,13 (m, 1H), 3,75 - 3,69 (m, 4H), 3,65 - 3,59 (m, 2H), 3,58 - 3,53 (m, 2H), 3,33 - 3,28 (m, 2H), 3,13 - 3,09 (m, 2H), 1,79 - 1,62 (m, 6H).
[00183] Os Exemplos seguintes 40 a 45 foram preparados usando metodologia similar ao descrito no Exemplo 39, substituindo as carbo- ximidamidas apropriadas na Etapa A. Exemplo 40: [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0053
[00184] MS (ESI): massa calculada para C25H24F6N6O, 538,19; m/z encontrado, 539,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,89 - 7,85 (m, 1H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,98 - 6,92 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,80 - 3,71 (m, 8H), 3,63 - 3,54 (m, 4H), 3,13 - 3,06 (m, 2H), 2,92 - 2,86 (m, 2H). Exemplo 40A: Sal de cloridrato de [2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4- trifluorometil-fenil)-amina.
[00185] 1H RMN (CD3OD): 8,49 - 8,46 (m, 1H), 8,05 (dd, J = 1,7, 7,4 Hz, 1H), 7,75 (s, 4H), 7,17 (dd, J = 4,9, 7,4 Hz, 1H), 3,79 - 3,75 (m, 4H), 3,73 - 3,71 (m, 4H), 3,65 - 3,62 (m, 2H), 3,59 - 3,55 (m, 2H), 3,31 - 3,29 (m, 2H), 3,15 - 3,11 (m, 2H). Exemplo 41: [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- amina.
Figure img0054
[00186] MS (ESI): massa calculada para C24H23F6N7O, 539,19; m/z encontrado, 540,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,52 - 8,51 (m, 1H), 8,42 - 8,40 (m, 1H), 8,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 - 7,87 (m, 2H), 7,49 - 7,46 (m, 1H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 3,84 - 3,77 (m, 8H), 3,60 - 3,54 (m, 4H), 3,15 - 3,10 (m, 2H), 2,97 - 2,94 (m, 2H). Exemplo 42: (4-terc-Butil-fenil)-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0055
[00187] MS (ESI): massa calculada para C29H35F3N6, 524,29; m/z encontrado, 525,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,36 (m, 1H), 7,87 - 7,84 (m, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 2H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 6,94 - 6,89 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,76 - 3,71 (m, 4H), 3,63 - 3,55 (m, 4H), 3,09 - 3,03 (m, 2H), 2,86 - 2,81 (m, 2H), 1,67 - 1,57 (m, 6H), 1,32 (s, 9H). Exemplo 43: N2,N2-Dimetil-N4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-7-(3-triflúor- metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4- diamina.
Figure img0056
Exemplo 43B: Sal de ácido trifluoroacético de N2,N2-dimetil-N4-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-7-(3-triflúor-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
[00188] MS (ESI): massa calculada para C22H21F6N7, 497,18; m/z encontrado, 498,8 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 9,04 (d, J = 1,9 Hz,1H), 8,76 (s, 1H), 8,39 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,16 - 8,13 (m, 1H), 8,03 - 8,00 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,12 - 7,08 (m, 1H), 3,67 - 3,62 (m, 4H), 3,38 - 3,33 (m, 2H), 3,22 (s, 6H), 3,12 - 3,08 (m, 2H). Exemplo 44: N2,N2-Dimetil-N4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-7-(3-triflúor- metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4- diamina.
Figure img0057
[00189] MS (ESI): massa calculada para C22H21F6N7, 497,18; m/z encontrado, 498,8 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,58 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,51 - 8,49 (m, 1H), 8,42 - 8,40 (m, 1H), 7,90 - 7,86 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 6,98 - 6,94 (m, 1H), 3,59 - 3,54 (m, 4H), 3,21 (s, 6H), 3,14 - 3,10 (m, 2H), 2,95 - 2,92 (m, 2H). Exemplo 45: N4-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-triflúor- metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4- diamina.
Figure img0058
[00190] O composto do título foi sintetizado como o Exemplo 39 com modificações na Etapa C como se segue:
[00191] Etapa C. Uma mistura de [4-cloro-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido-[4,5-d]azepin-2-il]-dimetil-amina (50 mg, 0,14 mmol), 3-cloro-4-triflúor-metilanilina (40 mg, 0,20 mmol), e ácido p-toluenossulfônico (51 mg, 0,27 mmol) em tolueno (2 mL) foi aquecida dentro de um tubo selado a 120 °C por 18 h. A mistura foi esfriada, diluída com NaHCO3 aq. satd., e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi purificado (FCC) para dar o composto do título (55 mg, 78%). MS (ESI): massa calculada para C23H21ClF6N6, 530,14; m/z encontrado, 531,8 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,43 - 8,40 (m, 1H), 8,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,08 - 7,98 (m, 1H), 7,66 - 7,62 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11 - 7,08 (m, 1H), 3,45 - 3,39 (m, 4H), 3,33 - 3,31 (m, 1H), 3,13 (s, 6H), 3,06 - 3,03 (m, 2H), 2,97 - 2,93 (m, 2H). Exemplo 46: (4-Bromo-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0059
[00192] O composto do título foi preparado usando métodos similar aos no Exemplo 1 com modificações da Etapa E como se segue:
[00193] Etapa E. Uma mistura de 4-cloro-2-isopropil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina (50 mg, 0,14 mmol), 4-bromoanilina (35 mg, 0,36 mmol), e ácido p- toluenossulfônico (51 mg, 0,27 mmol) em tolueno (2 mL) foi aquecida dentro de um tubo selado a 130 °C por 18 h. A mistura foi esfriada, diluída com NaHCO3 aq. sat., e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado (FCC) para dar o composto do título (57 mg, 77%). MS (ESI): massa calculada para C23H23BrF3N5, 505,11; m/z encontrado, 506,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,90 - 7,87 (m, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 2H), 7,48 - 7,43 (m, 2H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,68 - 3,65 (m, 2H), 3,63 - 3,60 (m, 2H), 3,25 - 3,21 (m, 2H), 3,08 - 2,99 (m, 1H), 2,98 - 2,94 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 47: (4-terc-Butil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0060
[00194] O composto do título foi sintetizado de acordo com o Exemplo 39 com modificações para a Etapa C como se segue:
[00195] Etapa C. A uma solução de 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina (30 mg, 0,08 mmol) em n-BuOH (2 mL) foi adicionado 4-terc-butilanilina (23 μL, 0,15 mmol). A mistura foi aquecida no microondas a 180 °C por 90 min, em seguida foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com MeOH, e filtrada através de resina de amina quaternária, forma carbonato (500 mg). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado (FCC) para dar o composto do título (39 mg, 99%). MS (ESI): massa calculada para C28H33F3N6O, 526,27; m/z encontrado, 527,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 6,96 - 6,89 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,80 - 3,70 (m, 8H), 3,64 - 3,54 (m, 4H), 3,11 - 3,04 (m, 2H), 2,88 - 2,82 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).
[00196] Os Exemplos seguintes 48-51 foram preparados de modo análogo aos métodos usados no Exemplo 47, substituindo as carboxi- midamidas apropriadas na Etapa A e aminas na Etapa C. Exemplo 48: N4-(4-terc-Butil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0061
[00197] MS (ESI): massa calculada para C26H31F3N6, 484,26; m/z encontrado, 485,9 [M+H]+. Exemplo 48: Sal de ácido trifluoroacético de N4-(4-terc-butil-fenil)- N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
[00198] 1H RMN (CD3OD): 8,47 - 8,45 (m, 1H), 8,05 - 8,02 (m, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,17 - 7,13 (m, 1H), 3,64 - 3,60 (m, 2H), 3,57 - 3,53 (m, 2H), 3,30 - 3,27 (m, 2H), 3,18 (s, 6H), 3,11 - 3,06 (m, 2H), 1,35 (s, 9H). Exemplo 49: N2,N2-Dimetil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0062
[00199] MS (ESI): massa calculada para C23H22F6N6, 496,18; m/z encontrado, 497,8 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,62 - 3,56 (m, 4H), 3,18 (s, 6H), 3,13 - 3,09 (m, 2H), 2,90 - 2,87 (m, 2H). Exemplo 50: N4-(4-Cloro-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0063
Exemplo 50B: Sal de ácido trifluoroacético de N4-(4-cloro-fenil)-N2,N2- dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina.
[00200] MS (ESI): massa calculada para C22H22ClF3N6, 462,15; m/z encontrado, 463,8 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,47 - 8,45 (m, 1H), 8,05 - 8,02 (m, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 2H), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 7,17 - 7,13 (m, 1H), 3,63 - 3,59 (m, 2H), 3,57 - 3,53 (m, 2H), 3,31 - 3,27 (m, 2H), 3,18 (s, 6H), 3,10 - 3,06 (m, 2H). Exemplo 51: N4-(4-Trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0064
[00201] MS (ESI): massa calculada para C21H18F6N6, 468,15; m/z encontrado, 469,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,90 - 7,87 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,63 - 3,57 (m, 4H), 3,11 - 3,07 (m, 2H), 2,93 - 2,89 (m, 2H). Exemplo 52: [2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0065
[00202] Etapa A. 2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol. A uma solução de éster etílico de ácido 5-oxo-1-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-azepano-4- carboxílico (3,0 g, 9,09 mmols) em EtOH (40 mL) foi adicionado NaOEt (1,97 g, 29,1 mmols) e tiouroéia (1,1 g, 13,6 mmols). A mistura foi aquecida em refluxo por 12 h. A mistura foi esfriada, tratada com MeI (0,74 mL, 11,8 mmols) gota a gota, e agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em água e acidificado para pH = 7 com HOAc (formou-se um precipitado). O sólido foi filtrado para dar o composto do título (3,3 g, >99%), o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00203] Etapa B. 4-Cloro-2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina. A uma solução de 2- metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-ol (1,8 g, 4,92 mmols) em CH3CN (40 mL) foi adicionado POCh (1,4 mL, 14,8 mmols). Depois de 15 min a 80 °C, a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, e extinta lentamente com NaHCO3 aq. satd.. A camada orgânica foi se-parada, secada (MgSO4), e concentrada. O resíduo bruto foi purificado (FCC) para dar o composto do título (1,6 g, 89%).
[00204] Etapa C. A uma solução de 4-cloro-2-metilsulfanil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina (830 mg, 2,22 mmols) em n-BuOH (5 mL) foi adicionada 4- trifluorometilanilina (0,4 mL, 3,30 mmols). A mistura foi aquecida no microondas a 160 °C por 30 min, em seguida foi esfriada até a temperatura ambiente, extinta com NaHCO3 aq. satd., e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas. O resíduo foi purificado (FCC) para dar o composto do título (950 mg, 86%). MS (ESI): massa calculada para C22H19F6N5S, 499,13; m/z encontrado, 500,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,99 - 6,94 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,66 - 3,62 (m, 2H), 3,60 - 3,56 (m, 2H), 3,21 - 3,16 (m, 2H), 2,99 - 2,94 (m, 2H), 2,53 (s, 3H). Exemplo 53: [2-Metanossulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0066
[00205] A uma solução de [2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil- fenil)-amina (Exemplo 52; 513 mg, 1,02 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado m-CPBA (77%; 480 mg, 2,22 mmols). Depois de 2 h, a mis-tura foi diluída com NaHCO3 aq. satd. e extraída com CH2Cl2. As ca-madas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas. O resíduo foi purificado (FCC; MeOH/CH2Cl2) para proporcionar o composto do título (500 mg, 92%). MS (ESI): massa calculada para C22H19F6N5O2S, 531,12; m/z encontrado, 532,8 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,46 - 8,44 (m, 1H), 8,04 - 8,01 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,15 - 7,11 (m, 1H), 3,60 - 3,54 (m, 4H), 3,37 - 3,31 (m, 2H), 3,28 - 3,23 (m, 5H). Exemplo 54: N2-Fenil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0067
[00206] Uma solução de [2-metanossulfonil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4- trifluorometil-fenil)-amina (Exemplo 53; 30 mg, 0,06 mmol), anilina (8 mg, 0,09 mmol), e ácido p-toluenossulfônico (21,3 mg, 0,11 mmol) em tolueno (2 mL) foi aquecida a 125 °C por 12 h. A mistura foi esfriada e diretamente purificada usando HPLC do Preparativo para dar o composto do título (20 mg, 67%). MS (ESI): massa calculada para C27H22F6N6, 544,18; m/z encontrado, 545,9 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,46 - 8,44 (m, 1H), 8,00 - 7,97 (m, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 4H), 7,48 (s, 1H), 7,45 - 7,42 (m, 2H), 7,24 - 7,19 (m, 2H), 7,16 - 7,11 (m, 2H), 3,63 - 3,59 (m, 2H), 3,57 - 3,53 (m, 2H), 3,29 - 3,25 (m, 2H), 3,11 - 3,07 (m, 2H). Exemplo 55: N2-Ciclopropil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0068
[00207] O composto do título foi preparado usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 54, com n-butanol ou álcool t-amílico como o solvente, dentro de um tubo selado a 130 °C, e sem a adição de ácido p-toluenossulfônico. Exemplo 55B: Sal de ácido trifluoroacético de N2-ciclopropil-N4-(4- trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
[00208] MS (ESI): massa calculada para C24H22F6N6, 508,18; m/z encontrado, 509,8 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,49 - 8,44 (m, 1H), 8,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 3,66 - 3,61 (m, 2H), 3,59 - 3,54 (m, 2H), 3,31 - 3,24 (m, 2H), 3,15 - 3,11 (m, 2H), 2,76 - 2,66 (m, 1H), 0,94 - 0,86 (m, 2H), 0,69 - 0,64 (m, 2H).
[00209] Os compostos nos Exemplos 56-61 foram preparados usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 55. Exemplo 56: [2-Azetidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0069
Exemplo 56B: Sal de ácido trifluoroacético de [2-azetidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- (4-trifluorometil-fenil)-amina.
[00210] MS (ESI): massa calculada para C24H22F6N6, 508,18; m/z encontrado, 509,8 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,47 - 8,45 (m, 1H), 8,05 - 8,02 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,17 - 7,13 (m, 1H), 4,32 - 4,22 (m, 4H), 3,64 - 3,60 (m, 2H), 3,57 - 3,53 (m, 2H), 3,26 - 3,22 (m, 2H), 3,13 - 3,09 (m, 2H), 2,53 - 2,45 (m, 2H). Exemplo 57: 1-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidina-4- carboxílico ácido.
Figure img0070
[00211 ] Exemplo 57B: Sal de ácido trifluoroacético de ácido 1-[4-(4- trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidina-4-carboxílico.
[00212] MS (ESI): massa calculada para C27H26F6N6O2, 580,2; m/z encontrado, 581,9 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,49 - 8,44 (m, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 1H), 7,74 - 7,72 (m, 4H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 4,30 - 4,22 (m, 2H), 3,65 - 3,61 (m, 2H), 3,58 - 3,54 (m, 2H), 3,34 - 3,25 (m, 4H), 3,14 - 3,09 (m, 2H), 2,74 - 2,66 (m, 1H), 2,08 - 2,01 (m, 2H), 1,80 - 1,68 (m, 2H). Exemplo 58: N2-(2-Piperidin-1-il-etil)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3- triflúor-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4- diamina.
Figure img0071
Exemplo 58B: Sal de ácido trifluoroacético de N2-(2-piperidin-1-il-etil)- N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-triflúor-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
[00213] MS (ESI): massa calculada para C28H31F6N7, 579,25; m/z encontrado, 581,0 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,47 - 8,44 (m, 1H), 8,05 - 8,01 (m, 1H), 7,79 - 7,70 (m, 4H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 3,76 - 3,71 (m, 2H), 3,64 - 3,59 (m, 2H), 3,57 - 3,52 (m, 2H), 3,44 - 3,36 (m, 2H), 3,24 - 3,17 (m, 4H), 3,13 - 3,07 (m, 2H), 2,81 - 2,70 (m, 2H), 1,82 - 1,32 (m, 6H). Exemplo 59: 1-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-4-ol. OH
Figure img0072
Exemplo 59B: Sal de ácido trifluoroacético de 1-[4-(4-trifluorometil- fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-4-ol.
[00214] MS (ESI): massa calculada para C26H26F6N6O, 552,21; m/z encontrado, 553,9 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,47 - 8,43 (m, 1H), 8,05 - 8,00 (m, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 4H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 4,07 - 3,98 (m, 2H), 3,97 - 3,88 (m, 1H), 3,64 - 3,57 (m, 2H), 3,56 - 3,42 (m, 4H), 3,32 - 3,25 (m, 2H), 3,13 - 3,06 (m, 2H), 1,98 - 1,87 (m, 2H), 1,64 - 1,49 (m, 2H). Exemplo 60: [2-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)- amina.
Figure img0073
[00215] Exemplo 60B: Sal de ácido trifluoroacético de [2-(4- isopropil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
[00216] MS (ESI): massa calculada para C28H31F6N7, 579,25; m/z encontrado, 581,0 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,47 - 8,44 (m, 1H), 8,05 - 8,01 (m, 1H), 7,73 - 7,71 (m, 4H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 3,66 - 3,24 (m, 15H), 3,18 - 3,07 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6,3 Hz, 6H). Exemplo 61: N2-(Tetraidro-piran-4-il)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3- triflúor-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4- diamina.
Figure img0074
Exemplo 61B: Sal de ácido trifluoroacético de N2-(tetraidro-piran-4-il)- N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-triflúor-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
[00217] MS (ESI): massa calculada para C26H26F6N6O, 552,21; m/z encontrado, 553,9 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,48 - 8,45 (m, 1H), 8,06 - 8,03 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18 - 7,14 (m, 1H), 3,98 - 3,84 (m, 3H), 3,64 - 3,60 (m, 2H), 3,58 - 3,54 (m, 2H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 3,21 - 3,17 (m, 2H), 3,12 - 3,09 (m, 2H), 1,92 - 1,84 (m, 2H), 1,65 - 1,54 (m, 2H). Exemplo 62: [2-Metóxi-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0075
[00218] Uma solução de [2-metanossulfonil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4- trifluorometil-fenil)-amina (Exemplo 53; 44 mg, 0,08 mmol) e NaOMe (100 mg, 0,25 mmol) em MeOH (1,5 mL) foi aquecida a 60 °C por 1 h. A mistura foi esfriada, acidificada com HOAc (3 gotas), e diretamente purificada usando HPLC do Preparativo (condições como no Exemplo 54) para dar o composto do título (35 mg, 89%). MS (ESI): massa calculada para C22H19F6N5O, 483,15; m/z encontrado, 484,8 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 9,63 (s, 1H), 8,39 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,06 - 7,02 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,50 - 3,44 (m, 4H), 3,26 - 3,22 (m, 2H), 3,11 - 3,07 (m, 2H).
[00219] Os Exemplos seguintes 63 a 109 foram preparados usando métodos análogos aos descritos nos exemplos precedentes. Exemplo 63: N4-(3,4-Dicloro-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0076
[00220] MS (ESI): massa calculada para C22H21Cl2F3N6, 496,12; m/z encontrado, 497,8 [M+H]+. Exemplo 63B: Sal de ácido trifluoroacético de N4-(3,4-dicloro-fenil)- N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
[00221] 1H RMN (CD3OD): 8,46 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,93 - 7,92 (m, 1H), 7,53 - 7,52 (m, 2H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 3,64 - 3,58 (m, 2H), 3,56 - 3,52 (m, 2H), 3,32 - 3,29 (m, 2H), 3,22 (s, 6H), 3,11 - 3,06 (m, 2H). Exemplo 64: N4-(4-Metóxi-3-trifluorometil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina.
Figure img0077
[00222] MS (ESI): massa calculada para C24H24F6N6O, 526,19; m/z encontrado, 527,9 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,42 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,04 - 6,93 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,66 - 3,57 (m, 4H), 3,16 (s, 6H), 3,14 - 3,09 (m, 2H), 2,90 - 2,85 (m, 2H). Exemplo 65: 2-{4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-2-metil-propionitrila.
Figure img0078
[00223] MS (ESI): massa calculada para C26H28F3N7, 495,24; m/z encontrado, 496,9 [M+H]+. Exemplo 65B: Sal de ácido trifluoroacético de 2-{4-[2-dimetilamino-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-fenil}-2-metil-propionitrila.
[00224] 1H RMN (CD3OD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,58 - 7,53 (m, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 3,64 - 3,58 (m, 2H), 3,56 - 3,51 (m, 2H), 3,30 - 3,25 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,11 - 3,06 (m, 2H), 1,73 (s, 6H). Exemplo 66: (4-terc-Butil-fenil)-[2-piperidin-1-ilmetil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0079
[00225] MS (ESI): massa calculada para C30H37F3N6, 538,30; m/z encontrado, 540,0 [M+H]+. Exemplo 66B: Sal de ácido trifluoroacético de (4-terc-butil-fenil)-[2- piperidin-1-ilmetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
[00226] 1H RMN (CD3OD): 8,46 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 2H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 7,17 - 7,13 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,65 - 3,60 (m, 4H), 3,33 - 3,31 (m, 2H), 3,23 - 3,18 (m, 2H), 1,80 - 1,69 (m, 4H), 1,68 - 1,58 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,29 - 1,21 (m, 2H). Exemplo 67: (4-terc-Butil-fenil)-[2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0080
[00227] MS (ESI): massa calculada para C26H30F3N5O, 485,24; m/z encontrado, 468,9 [M+H]+. Exemplo 67B: Sal de ácido trifluoroacético de (4-terc-butil-fenil)-[2- metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
[00228] 1H RMN (CD3OD): 8,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 3,65 - 3,56 (m, 4H), 3,28 - 3,21 (m, 2H), 3,09 - 3,03 (m, 2H), 2,63 (s, 3H). Exemplo 68: N4-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-N2,N2-dimetil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina.
Figure img0081
[00229] MS (ESI): massa calculada para C24H25F3N6O2, 486,20; m/z encontrado, 487,8 [M+H]+. Exemplo 68B: Sal de ácido trifluoroacético de N4-(2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-6-il)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
[00230] 1H RMN (CD3OD): 8,46 - 8,44 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 7,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,25 (s, 4H), 3,62 - 3,58 (m, 2H), 3,55 - 3,51 (m, 2H), 3,29 - 3,24 (m, 2H), 3,17 (s, 6H), 3,07 - 3,02 (m, 2H). Exemplo 69: [2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina.
Figure img0082
[00231] MS (ESI): massa calculada para C21H18F6N6, 468,15; m/z encontrado, 469,8 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 3,65 - 3,56 (m, 4H), 3,28 - 3,21 (m, 2H), 3,09 - 3,03 (m, 2H), 2,63 (s, 3H). Exemplo 70: N4-Benzil-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0083
[00232] MS (ESI): massa calculada para C23H25F3N6, 442,21; m/z encontrado, 443,8 [M+H]+. Exemplo 70B: Sal de ácido trifluoroacético de N4-benzil-N2,N2-dimetil- 7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina.
[00233] 1H RMN (CD3OD): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 8,00 - 7,97 (m, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 4H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,10 - 7,06 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,60 - 3,56 (m, 2H), 3,54 - 3,50 (m, 2H), 3,26 - 3,20 (m, 2H), 3,15 (s, 6H), 2,97 - 2,93 (m, 2H). Exemplo 71: 4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzenossulfonamida.
Figure img0084
[00234] MS (ESI): massa calculada para C22H24F3N7O2S, 507,17; m/z encontrado, 508,8 [M+H]+. Exemplo 71B: Sal 4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]- benzenossulfonamida de ácido trifluoroacético.
[00235] 1H RMN (CD3OD): 8,47 - 8,45 (m, 1H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,94 - 7,91 (m, 2H), 7,81 - 7,77 (m, 2H), 7,19 - 7,11 (m, 1H), 3,66 - 3,58 (m, 2H), 3,58 - 3,52 (m, 1H), 3,34 - 3,29 (m, 2H), 3,21 (s, 6H), 3,13 - 3,10 (m, 2H). Exemplo 72: N2,N2-Dimetil-N4-(4-nitro-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0085
[00236] MS (ESI): massa calculada para C22H22F3N7O2, 473,18; m/z encontrado, 474,8 [M+H]+. Exemplo 72B: Sal de ácido trifluoroacético de N2,N2-dimetil-N4-(4-nitro- fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina.
[00237] 1H RMN (CD3OD): 8,48 - 8,45 (m, 1H), 8,31 - 8,26 (m, 2H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,92 - 7,87 (m, 2H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 3,66 - 3,59 (m, 2H), 3,58 - 3,54 (m, 2H), 3,37 - 3,33 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,16 - 3,12 (m, 2H). Exemplo 73: N4-(3,4-Dicloro-benzil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0086
[00238] MS (ESI): massa calculada para C23H23Cl2F3N6, 510,13; m/z encontrado, 511,1 [M+H]+. Exemplo 73B: Sal de ácido trifluoroacético de N4-(3,4-dicloro-benzil)- N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
[00239] 1H RMN (CD3OD): 8,40 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,46 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,61 - 3,55 (m, 2H), 3,54 - 3,49 (m, 2H), 3,25 - 3,18 (m, 2H), 3,14 (s, 6H), 2,97 - 2,91 (m, 2H). Exemplo 74: [2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- amina.
Figure img0087
[00240] MS (ESI): massa calculada para C21H18F6N6S, 500,12; m/z encontrado, 501,8 [M+H]+. Exemplo 74B: Sal de ácido trifluoroacético de [2-metilsulfanil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- (5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina.
[00241] 1H RMN (CD3OD): 8,84 - 8,81 (m, 1H), 8,35 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 2H), 6,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,32 - 4,24 (m, 2H), 3,90 - 3,84 (m, 2H), 3,30 - 3,23 (m, 2H), 2,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H). Exemplo 75: [2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)- amina.
Figure img0088
[00242] MS (ESI): massa calculada para C21H18F6N6S, 500,12; m/z encontrado, 501,8 [M+H]+. Exemplo 75B: Sal de ácido trifluoroacético de [2-metilsulfanil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- (6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina.
[00243] 1H RMN (CD3OD): 9,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,46 - 8,43 (m, 1H), 8,36 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 3,56 - 3,48 (m, 4H), 3,20 - 3,10 (m, 4H), 2,50 (s, 3H). Exemplo 76: [2-Metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0089
[00244] MS (ESI): massa calculada para C23H21F6N5O, 497,17; m/z encontrado, 489,3 [M+H]+. Exemplo 76B: Sal de ácido trifluoroacético de [2-metoximetil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- (4-trifluorometil-fenil)-amina.
[00245] 1H RMN (CD3OD): 8,46 - 8,44 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,79 - 7,68 (m, 4H), 7,18 - 7,11 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,68 - 3,59 (m, 4H), 3,52 (s, 3H), 3,46 - 3,42 (m, 2H), 3,28 - 3,23 (m, 2H). Exemplo 77: Éster metílico de ácido 4-[2-dimetilamino-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-benzóico.
Figure img0090
[00246] MS (ESI): massa calculada para C24H25F3N6O2, 486,20; m/z encontrado, 487,8 [M+H]+. Exemplo 77B: Sal de ácido trifluoroacético de éster metílico de ácido 4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico.
[00247] 1H RMN (CD3OD): 8,47 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,08 - 8,04 (m, 2H), 8,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 2H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,64 - 3,60 (m, 2H), 3,58 - 3,53 (m, 2H), 3,32 - 3,29 (m, 2H), 3,22 (s, 6H), 3,15 - 3,09 (m, 2H). Exemplo 78: 4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzonitrila.
Figure img0091
[00248] MS (ESI): massa calculada para C23H22F3N7, 453,19; m/z encontrado, 454,8 [M+H]+. Exemplo 78B: Sal de ácido trifluoroacético de 4-[2-dimetilamino-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-benzonitrila.
[00249] 1H RMN (CD3OD): 8,46 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,85 - 7,81 (m, 2H), 7,79 - 7,76 (m, 2H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 3,65 - 3,59 (m, 2H), 3,57 - 3,52 (m, 2H), 3,34 - 3,32 (m, 2H), 3,23 (s, 6H), 3,15 - 3,09 (m, 2H). Exemplo 79: N4-(4-Dimetilamino-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0092
[00250] MS (ESI): massa calculada para C24H28F3N7, 471,24; m/z encontrado, 472,2 [M+H]+. Exemplo 79B: Sal de ácido trifluoroacético de N4-(4-dimetilamino-fenil)- N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
[00251] 1H RMN (CD3OD): 8,46 - 8,43 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 2H), 7,62 - 7,58 (m, 2H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 3,64 - 3,57 (m, 2H), 3,56 - 3,51 (m, 2H), 3,31 - 3,28 (m, 2H), 3,27 (s, 6H), 3,19 (s, 6H), 3,12 - 3,06 (m, 2H). Exemplo 80: (3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-[2-metoximetil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina.
Figure img0093
[00252] MS (ESI): massa calculada para C23H20ClF6N5O, 531,13; m/z encontrado, 532,3 [M+H]+. Exemplo 80B: Sal de ácido trifluoroacético de (3-cloro-4-trifluorometil- fenil)-[2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
[00253] 1H RMN (CD3OD): 8,44 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 2H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 6,96 - 6,91 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,62 - 3,57 (m, 2H), 3,56 - 3,50 (m, 2H), 3,29 - 3,23 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,08 - 3,02 (m, 2H). Exemplo 81: N4-(4-Metóxi-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0094
[00254] MS (ESI): massa calculada para C23H25F3N6O, 458,20; m/z encontrado, 459,8 [M+H]+. Exemplo 81B: Sal de ácido trifluoroacético de N4-(4-metóxi-fenil)- N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
[00255] 1H RMN (CD3OD): 8,44 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 2H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 6,96 - 6,91 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,62 - 3,57 (m, 2H), 3,56 - 3,50 (m, 2H), 3,29 - 3,23 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,08 - 3,02 (m, 2H). Exemplo 82: N4-Indan-2-il-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0095
[00256] MS (ESI): massa calculada para C25H27F3N6, 468,22; m/z encontrado, 469,9 [M+H]+. Exemplo 82B: Sal de ácido trifluoroacético de N4-indan-2-il-N2,N2- dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina.
[00257] 1H RMN (CD3OD): 8,44 - 8,41 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 7,18 - 7,15 (m, 2H), 7,15 - 7,11 (m, 1H), 5,04 - 4,95 (m, 1H), 3,60 - 3,54 (m, 2H), 3,47 - 3,43 (m, 2H), 3,42 - 3,35 (m, 2H), 3,24 (s, 6H), 3,23 - 3,20 (m, 2H), 3,10 - 3,02 (m, 2H), 2,95 - 2,90 (m, 2H). Exemplo 83: [7-(5-Amino-3-metil-piridin-2-il)-2-isopropil-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0096
[00258] MS (ESI): massa calculada para C24H27F3N6, 456,22; m/z encontrado, 455,2 [M-H]-. 1H RMN (CDCl3): 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90 - 6,85 (m, 1H), 6,69 - 6,65 (m, 1H), 3,46 - 3,37 (m, 2H), 3,34 - 3,29 (m, 2H), 3,26 - 3,22 (m, 2H), 3,21 - 3,17 (m, 2H), 3,10 - 3,03 (m, 1H), 2,96 - 2,90 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 84: [7-(2-Amino-fenil)-2-isopropil-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0097
[00259] MS (ESI): massa calculada para C24H26F3N5, 441,21; m/z encontrado, 442,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 7,44 - 7,33 (m, 2H), 7,17 - 7,09 (m, 2H), 6,89 - 6,81 (m, 2H), 6,67 - 6,59 (m, 2H), 4,10 - 3,97 (m, 2H), 3,60 - 3,47 (m, 2H), 3,13 - 3,03 (m, 2H), 3,02 - 2,92 (m, 1H), 2,90 - 2,85 (m, 2H), 1,28 - 1,26 (m, 6H). Exemplo 85: [2-Isopropil-7-(2-nitro-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0098
[00260] MS (ESI): massa calculada para C24H24F3N5O2, 471,19; m/z encontrado, 472,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 7,99 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 6,67 - 6,51 (m, 2H), 4,22 - 4,02 (m, 2H), 3,62 - 3,47 (m, 2H), 3,15 - 3,04 (m, 2H), 2,96 - 2,83 (m, 3H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 86: [7-(3-Amino-piridin-2-il)-2-isopropil-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0099
[00261] MS (ESI): massa calculada para C23H25F3N6, 442,21; m/z encontrado, 443,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 7,86 - 7,72 (m, 3H), 7,64 - 7,57 (m, 2H), 7,04 - 6,95 (m, 1H), 6,90 - 6,85 (m, 1H), 6,71-6 ,67 (m, 1H), 3,89 - 3,77 (m, 2H), 3,47 - 3,40 (m, 2H), 3,39 - 3,35 (m, 2H), 3,26 - 3,21 (m, 2H), 3,13 - 3,04 (m, 1H), 3,01 - 2,94 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 87: [2-Isopropil-7-(3-metil-5-nitro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0100
[00262] MS (ESI): massa calculada para C24H25F3N6O2, 486,20; m/z encontrado, 487,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,93 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,16 - 8,05 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 6,76 - 6,60 (m, 1H), 4,04 - 3,90 (m, 2H), 3,89 - 3,82 (m, 2H), 3,35 - 3,22 (m, 2H), 3,12 - 3,02 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 88: [2-Isopropil-7-(3-nitro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0101
[00263] MS (ESI): massa calculada para C23H23F3N6O2, 472,18; m/z encontrado, 473,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,28 (m, 1H), 8,15 - 8,12 (m, 1H), 7,36 - 7,21 (m, 4H), 6,84 - 6,69 (m, 1H), 3,81 - 3,67 (m, 4H), 3,47 - 3,37 (m, 2H), 3,36 - 3,30 (m, 2H), 3,22 - 3,07 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 89: N-{2-[2-Isopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9- tetraidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-fenil}-metanossulfonamida.
Figure img0102
[00264] MS (ESI): massa calculada para C25H28F3N5O2S, 519,19; m/z encontrado, 520,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 9,03 - 8,84 (m, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 6,69 - 6,57 (m, 2H), 4,18 - 4,01 (m, 2H), 3,65 - 3,52 (m, 2H), 3,13 - 2,97 (m, 3H), 2,93 - 2,84 (m, 4H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 90: 4-[4-(4-T rifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperazin-2-ona.
Figure img0103
[00265] MS (ESI): massa calculada para C25H23F6N7O, 551,19; m/z encontrado, 552,9 [M+H]+. Exemplo 90B: Sal de ácido trifluoroacético de 4-[4-(4-trifluorometil- fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperazin-2-ona.
[00266] 1H RMN (CDCl3): 8,41 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,34 - 7,31 (m, 1H), 7,05 - 7,01 (m, 1H), 6,53 - 6,45 (m, 1H), 4,39 - 4,31 (m, 2H), 4,14 - 4,09 (m, 2H), 3,65 - 3,57 (m, 4H), 3,57 - 3,52 (m, 2H), 3,40 - 3,31 (m, 2H), 3,02 - 2,90 (m, 2H). Exemplo 91: (R)-1-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-3-ol.
Figure img0104
[00267] MS (ESI): massa calculada para C26H26F6N6O, 552,21; m/z encontrado, 553,9 [M+H]+. Exemplo 91B: Sal de ácido trifluoroacético de (R)-1-[4-(4-trifluorometil- fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-3-ol.
[00268] 1H RMN (CDCl3): 8,42 - 8,38 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 5H), 7,02 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 4,33 - 4,23 (m, 1H), 4,20 - 4,11 (m, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 1H), 3,63 - 3,49 (m, 5H), 3,39 - 3,33 (m, 2H), 3,31 - 3,22 (m, 1H), 2,99 - 2,90 (m, 2H), 2,03 - 1,90 (m, 1H), 1,89 - 1,73 (m, 2H), 1,58 - 1,49 (m, 1H). Exemplo 92: [2-(4-Metil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)- amina.
Figure img0105
[00269] MS (ESI): massa calculada para C26H27F6N7, 551,22; m/z encontrado, 552,9 [M+H]+. Exemplo 92B: Sal de ácido trifluoroacético de [2-(4-metil-piperazin-1- il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
[00270] 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97 - 6,91 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,83 - 3,75 (m, 4H), 3,62 - 3,53 (m, 4H), 3,13 - 3,04 (m, 2H), 2,90 - 2,84 (m, 2H), 2,52 - 2,42 (m, 4H), 2,34 (s, 3H). Exemplo 93: N2-(2-Metóxi-etil)-N2-metil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina.
Figure img0106
[00271] MS (ESI): massa calculada para C25H26F6N6O, 540,21; m/z encontrado, 541,3 [M+H]+. Exemplo 93B: Sal de ácido trifluoroacético de N2-(2-metóxi-etil)-N2- metil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
[00272] 1H RMN (CD3OD): 8,45 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 3,78 - 3,76 (m, 2H), 3,64 - 3,59 (m, 2H), 3,59 - 3,52 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 3,13 - 3,08 (m, 2H). Exemplo 94: (S)-1-[4-(4-T rifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-3-ol.
Figure img0107
[00273] MS (ESI): massa calculada para C26H26F6N6O, 552,21; m/z encontrado, 553,3 [M+H]+. Exemplo 94B: Sal de ácido trifluoroacético de (S)-1-[4-(4-trifluorometil- fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-3-ol.
[00274] 1H RMN (CD3OD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 4H), 7,14 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 3,88 - 3,76 (m, 2H), 3,70 - 3,51 (m, 7H), 3,30 - 3,25 (m, 2H), 3,13 - 3,07 (m, 2H), 2,00 - 1,86 (m, 2H), 1,74 - 1,50 (m, 2H), 1,36 - 1,24 (m, 1H). Exemplo 95: N2-Ciclopropilmetil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina.
Figure img0108
[00275] MS (ESI): massa calculada para C25H24F6N6, 522,20; m/z encontrado, 523,3 [M+H]+. Exemplo 95B: Sal de ácido trifluoroacético de N2-ciclopropilmetil-N4-(4- trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
[00276] 1H RMN (CD3OD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,04 - 8,01 (m, 1H), 7,81 - 7,67 (m, 4H), 7,16 - 7,11 (m, 1H), 3,65 - 3,51 (m, 4H), 3,26 - 3,13 (m, 4H), 3,11 - 3,06 (m, 2H), 1,10 - 1,00 (m, 1H), 0,52 - 0,45 (m, 2H), 0,22 - 0,15 (m, 2H). Exemplo 96: 1 -{4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-etanona.
Figure img0109
[00277] MS (ESI): massa calculada para C25H26F3N5O, 469,21; m/z encontrado, 470,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 8,00 - 7,95 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,81 - 7,77 (m, 2H), 6,98 - 6,94 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,68 - 3,57 (m, 4H), 3,25 - 3,21 (m, 2H), 3,10 - 3,03 (m, 1H), 3,02 - 2,96 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 97: 4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzonitrila.
Figure img0110
[00278] MS (ESI): massa calculada para C24H23F3N6, 452,19; m/z encontrado, 453,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,38 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,85 - 7,81 (m, 2H), 7,66 - 7,61 (m, 2H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,69 - 3,57 (m, 4H), 3,28 - 3,23 (m, 2H), 3,13 - 3,04 (m, 1H), 3,03 - 2,98 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 98: (3,4-Dicloro-benzil)-[2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0111
[00279] MS (ESI): massa calculada para C22H20Cl2F3N5S, 513,08; m/z encontrado, 514,0 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 - 8,34 (m, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 2H), 7,18 - 7,14 (m, 1H), 6,96 - 6,91 (m, 1H), 5,05 - 4,97 (m, 1H), 4,66 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,63 - 3,50 (m, 4H), 3,14 - 3,08 (m, 2H), 2,80 - 2,76 (m, 2H), 2,44 (s, 3H). Exemplo 99: [2-Piperazin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0112
[00280] MS (ESI): massa calculada para C25H25F6N7, 537,21; m/z encontrado, 538,2 [M+H]+. Exemplo 99B: Sal de ácido trifluoroacético de [2-piperazin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- (4-trifluorometil-fenil)-amina.
[00281] 1H RMN (CD3OD): 8,47 - 8,44 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 4H), 7,17 - 7,13 (m, 1H), 4,02 - 3,93 (m, 4H), 3,59 - 3,50 (m, 4H), 3,35 - 3,21 (m, 6H), 3,13 - 3,07 (m, 2H). Exemplo 100: [2-Tiomorfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0113
[00282] MS (ESI): massa calculada para C25H24F6N6S, 554,17; m/z encontrado, 555,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,44 - 8,41 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,57 (m, 4H), 7,02 - 6,96 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,20 - 4,08 (m, 4H), 3,68 - 3,57 (m, 4H), 3,16 - 3,08 (m, 2H), 2,95 - 2,89 (m, 2H), 2,71 - 2,66 (m, 4H). Exemplo 101: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)- amina.
Figure img0114
[00283] MS (ESI): massa calculada para C24H23F6N5O2S, 559,15; m/z encontrado, 560,1 [M+H]+. Exemplo 101B: Sal de ácido trifluoroacético de [2-isopropil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- (4-trifluorometanossulfonil-fenil)-amina.
[00284] 1H RMN (CD3OD): 8,44 - 8,42 (m, 1H), 8,02 - 7,94 (m, 3H), 7,88 - 7,84 (m, 2H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 3,83 - 3,76 (m, 1H), 3,69 - 3,60 (m, 6H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 1,32 - 1,27 (m, 6H). Exemplo 102: [2-(4-Benzil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)- amina.
Figure img0115
[00285] MS (ESI): massa calculada para C32H31F6N7, 627,25; m/z encontrado, 628,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,38 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 2H), 7,57 - 7,53 (m, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 5H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,82 - 3,76 (m, 4H), 3,63 - 3,55 (m, 6H), 3,12 - 3,07 (m, 2H), 2,91 - 2,86 (m, 2H), 2,54 - 2,49 (m, 4H). Exemplo 103: Éster metílico de ácido 4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]- benzóico.
Figure img0116
[00286] MS (ESI): massa calculada para C25H26F3N5O2, 485,20; m/z encontrado, 486,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 2H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,80 - 7,75 (m, 2H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,68 - 3,59 (m, 4H), 3,27 - 3,22 (m, 2H), 3,11 - 3,03 (m, 1H), 3,02 - 2,98 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 104: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)- amina.
Figure img0117
[00287] MS (ESI): massa calculada para C24H23F6N5S, 527,16; m/z encontrado, 528,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,81 - 7,77 (m, 2H), 7,65 - 7,61 (m, 2H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,70 - 3,58 (m, 4H), 3,27 - 3,22 (m, 2H), 3,12 - 3,03 (m, 1H), 3,02 - 2,97 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 105: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-pirimidin-4-il-amina.
Figure img0118
[00288] MS (ESI): massa calculada para C21H22F3N7, 429,19; m/z encontrado, 430,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,83 - 8,81 (m, 1H), 8,60 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,58 - 8,55 (m, 1H), 8,42 - 8,40 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,01-6 ,97 (m, 1H), 3,65 - 3,56 (m, 4H), 3,29 - 3,25 (m, 2H), 3,17 - 3,10 (m, 1H), 3,08 - 3,04 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 106: [2-Pirrolidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0119
[00289] MS (ESI): massa calculada para C25H24F6N6, 522,20; m/z encontrado, 523,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,38 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 2H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,64 - 3,53 (m, 8H), 3,13 - 3,08 (m, 2H), 2,91 - 2,87 (m, 2H), 2,02 - 1,94 (m, 4H). Exemplo 107: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-pirimidin-2-il-amina.
Figure img0120
[00290] MS (ESI): massa calculada para C21H22F3N7, 429,19; m/z encontrado, 430,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,45 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,43 - 8,41 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 6,85 - 6,83 (m, 1H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,55 - 3,50 (m, 2H), 3,35 - 3,30 (m, 2H), 3,14 - 3,06 (m, 1H), 2,93 - 2,88 (m, 2H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 108: [2-(3,4-Dicloro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0121
[00291] MS (ESI): massa calculada para C25H26Cl2F3N5, 523,15; m/z encontrado, 524,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 6,96 - 6,92 (m, 1H), 4,68 - 4,63 (m, 1H), 3,80 - 3,70 (m, 2H), 3,61 - 3,57 (m, 4H), 3,18 - 3,13 (m, 2H), 3,03 - 2,95 (m, 1H), 2,95 - 2,89 (m, 2H), 2,72 - 2,68 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 109: (3,4-Dicloro-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0122
[00292] MS (ESI): massa calculada para C23H22Cl2F3N5, 495,12; m/z encontrado, 496,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,38 (m, 1H), 8,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,69 - 3,57 (m, 4H), 3,26 - 3,21 (m, 2H), 3,10 - 3,01 (m, 1H), 2,98 - 2,94 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
[00293] Os compostos seguintes nos Exemplos 110 a 114 são pre-parados de acordo com os procedimentos descritos acima.
Figure img0123
Exemplo 110: N-{2-[2-Isopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9- tetraidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-piridin-3-il}-metanossulfonamida.
Figure img0124
Exemplo 111: N-{2-[2-Isopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9- tetraidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-fenil}-metanossulfonamida.
Figure img0125
Exemplo 112: 2-{4-[2-Azetidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol.
Figure img0126
Exemplo 113: 2-{4-[2-Azepan-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol.
Figure img0127
Exemplo 114: N2-(2-Dimetilamino-etil)-N2-metil-N4-(4-trifluorometil- fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina. Intermediário C: 5-Trifluorometil-pirazin-2-ilamina.
Figure img0128
[00294] O composto do título foi preparado usando procedimentos conhecidos (Vide: a Patente dos Estados Unidos N° 4.160.834). Intermediário D: 6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilamina.
Figure img0129
[00295] O composto do título foi preparado a partir de 2,6-dicloro-3- trifluorometil-piridina usando métodos análogos ao Intermediário C (Vide Hirokawa et al. Chem. Pharm. Bull. 2001, 49(12), 1621; Katritzky, A. R. et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 6412). Intermediário E: 6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-2-ilamina.
Figure img0130
[00296] O composto do título foi preparado conforme descrito por Hirokawa et al. Chem. Pharm. Bull. 2001, 49(12), 1621 e na publicação de patente internacional N° WO 2006/081388. Intermediário F: 1-Metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-7-ilamina.
Figure img0131
[00297] O composto do título foi preparado usando métodos análogos aos descritos por Hamann, L.G. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 623 e Higuchi, R.I. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9,1335. Intermediário G: 1,4,4-T rimetil-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-7-ilamina.
Figure img0132
[00298] O composto do título foi preparado usando métodos análogos ao Intermediário F. Intermediário H: Éster metílico de ácido 2-(4-amino-fenil)-2-metil- propiônico.
Figure img0133
[00299] Etapa A: Éster metílico de ácido 2-metil-2-(4-nitrofenil)- propiônico. A uma solução de ácido 2-metil-2-(4-nitrofenil)-propiônico (1,0014 g, 4,76 mmols) em 10% MeOH / benzeno (20 mL) foi adicionado gota a gota (trimetilsilil)-diazometano (2,0 M em hexanos, 3,5 mL, 7,0 mmols). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente até cessar a evolução de N2 (<5 min) e em seguida concentrada. O resíduo bruto foi purificado (FCC) para dar o composto do título (937,6 mg, 88%).
[00300] Etapa B. A uma solução de éster metílico de ácido 2-metil- 2-(4-nitrofenil)-propiônico (932,2 mg, 4,16 mmols) e formato de amônio (1,58 g, 25,1 mmols) em MeOH foi adicionado Pd/C (10%, 441,2 mg, 0,414 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente até cessar a evolução gasosa, em seguida filtrada através de uma rolha de terra diatomácea e concentrada. O resíduo foi redissolvido em H2O e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas, e concentradas para proporcionar o composto do título o qual foi usado sem purificação adicional.
[00301] Os Exemplos seguintes 115 a 126 foram preparados usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 1, substituindo as amidinas apropriadas na Etapa A e aminas na Etapa E. Exemplo 115: N-{[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(1-metiletil)-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina.
Figure img0134
[00302] MS (ESI): massa calculada para C25H24ClF6N5, 543,16; m/z encontrado, 544,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,37 - 8,35 (m, 1H), 7,87 - 7,84 (m, 1H), 7,73 - 7,71 (m, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 6,95 - 6,91 (m, 1H), 5,05 - 4,99 (m, 1H), 4,72 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,63 - 3,55 (m, 4H), 3,18 - 3,12 (m, 2H), 2,98 - 2,89 (m, 1H), 2,82 - 2,77 (m, 2H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 116: 2-(1-Metiletil)-7-[3-(trif1uorometil)piridin-2-il]-N-{[6- (trifluorometil)piridin-3-il]metil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina.
Figure img0135
[00303] MS (ESI): massa calculada para C24H24F6N6, 510,20; m/z encontrado, 511,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,75 - 8,73 (m, 1H), 8,38 - 8,35 (m, 1H), 7,89 - 7,84 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 - 6,92 (m, 1H), 5,11 - 5,07 (m, 1H), 4,81 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,62 - 3,55 (m, 4H), 3,18 - 3,13 (m, 2H), 2,97 - 2,87 (m, 1H), 2,84 - 2,79 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 117: 2-(1-Metiletil)-N-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0136
[00304] MS (ESI): massa calculada para C25H25F6N5, 509,20; m/z encontrado, 510,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,37 - 8,35 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,95 - 6,91 (m, 1H), 5,00 - 4,95 (m, 1H), 4,79 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,63 - 3,56 (m, 4H), 3,17 - 3,13 (m, 2H), 2,98 - 2,88 (m, 1H), 2,82 - 2,77 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 118:N-[2-(2-Fluorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0137
[00305] MS (ESI): massa calculada para C25H27F4N5, 473,22; m/z encontrado, 474,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 - 8,36 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 2H), 7,10 - 7,02 (m, 2H), 6,95 - 6,91 (m, 1H), 4,73 - 4,69 (m, 1H), 3,78 - 3,74 (m, 2H), 3,59 - 3,56 (m, 4H), 3,14 - 3,12 (m, 2H), 3,01 - 2,93 (m, 3H), 2,69 - 2,67 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 119:N-[2-(2-Bromofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0138
[00306] MS (ESI): massa calculada para C25H27BrF3N5, 534,14; m/z encontrado, 536,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 - 8,36 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,57 - 7,54 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 7,11 - 7,07 (m, 1H), 6,94 - 6,90 (m, 1H), 4,70 - 4,67 (m, 1H), 3,82 - 3,77 (m, 2H), 3,60 - 3,54 (m, 4H), 3,16 - 3,08 (m, 4H), 3,02 - 2,93 (m, 1H), 2,71 - 2,68 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 120: N-[(2,6-Diclorofenil)metil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0139
[00307] MS (ESI): massa calculada para C24H24Cl2F3N5, 509,14; m/z encontrado, 510,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,36 - 8,34 (m, 1H), 7,84 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 6,93 - 6,90 (m, 1H), 5,05 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,95 - 4,92 (m, 1H), 3,61 - 3,54 (m, 4H), 3,16 - 3,10 (m, 2H), 3,01 - 2,94 (m, 1H), 2,75 - 2,72 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 121: Sal de ácido trifluoroacético de N-[(2-clorofenil)metil]-2- (1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0140
[00308] MS (ESI): massa calculada para C24H25ClF3N5, 475,18; m/z encontrado, 477,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 8,02 - 7,98 (m, 1H), 7,42 - 7,39 (m, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 3H), 7,10 - 7,06 (m, 1H), 3,67 - 3,64 (m, 2H), 3,61 - 3,57 (m, 2H), 3,31 - 3,26 (m, 4H), 3,09 - 3,06 (m, 2H), 3,01 - 2,92 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 122: N-[4-( 1, 1 -Dimetiletil)ciclohexil]-2-( 1 -metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0141
[00309] MS (ESI): massa calculada para C27H38F3N5, 489,31; m/z encontrado, 490,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 - 8,36 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,94 - 6,90 (m, 1H), 4,34 - 4,31 (m, 1H), 3,96 - 3,86 (m, 1H), 3,64 - 3,54 (m, 4H), 3,14 - 3,09 (m, 2H), 2,96 - 2,89 (m, 1H), 2,74 - 2,69 (m, 2H), 2,25 - 2,18 (m, 2H), 1,88 - 1,80 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,25 - 0,95 (m, 5H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 123:N-[2-(3-Clorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0142
[00310] MS (ESI): massa calculada para C25H27ClF3N5, 489,19; m/z encontrado, 490,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,36 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 3H), 7,11 - 7,08 (m, 1H), 6,95 - 6,90 (m, 1H), 4,68 - 4,60 (m, 1H), 3,77 - 3,73 (m, 2H), 3,61 - 3,55 (m, 4H), 3,18 - 3,11 (m, 2H), 3,02 - 2,88 (m, 3H), 2,69 - 2,64 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 124:N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0143
[00311] MS (ESI): massa calculada para C25H27ClF3N5, 489,19; m/z encontrado, 490,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 - 8,36 (m, 1H), 7,86 - 7,85 (m, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 2H), 7,15 - 7,13 (m, 2H), 6,95 - 6,92 (m, 1H), 4,64 - 4,61 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 13,2, 6,7 Hz, 2H), 3,61 - 3,54 (m, 4H), 3,16 - 3,11 (m, 2H), 3,00 - 2,93 (m, 1H), 2,91 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,68 - 2,65 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 125: N-[2-(2,6-Diclorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0144
[00312] MS (ESI): massa calculada para C25H26Cl2F3N5, 523,15; m/z encontrado, 524,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 - 7,07 (m, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 1H), 4,79 - 4,75 (m, 1H), 3,85 (dd, J = 6,8, 12,8 Hz, 2H), 3,62 - 3,54 (m, 4H), 3,30 (t, J = 13,8, 6,9 Hz, 2H), 3,14 - 3,10 (m, 2H), 2,96 - 2,90 (m, 1H), 2,74 - 2,70 (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 126: 2-(1-Metiletil)-N-{2-[2-(metilóxi)fenil]etil}-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0145
[00313] MS (ESI): massa calculada para C26H30F3N5O, 485,24; m/z encontrado, 486,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,37 - 8,35 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,16 - 7,14 (m, 1H), 6,94 - 6,87 (m, 3H), 5,03 - 4,99 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,72 - 3,68 (m, 2H), 3,58 - 3,56 (m, 4H), 3,13 - 3,10 (m, 2H), 2,97 - 2,90 (m, 3H), 2,69 - 2,65 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 127: N,N-Dimetil-4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2- il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzamida.
Figure img0146
[00314] O composto do título foi preparado usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 1, usando isobutiramidina na Etapa A, 4-amino-N,N-dimetil-benzamida na Etapa E, e substituindo álcool t- amílico por n-butanol na Etapa E. MS (ESI): massa calculada para C26H29F3N6O, 498,24; m/z encontrado, 499,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 2H), 7,47 - 7,44 (m, 2H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,72 - 3,60 (m, 4H), 3,27 - 3,21 (m, 2H), 3,16 - 3,02 (m, 7H), 3,00 - 2,97 (m, 2H), 1,34 (d, 6,9 Hz, 6H).
[00315] Os Exemplos seguintes 128 a 175 foram preparados usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 46, substituindo as amidinas apropriadas na Etapa A e aminas na Etapa E. Exemplo 128: N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0147
[00316] MS (ESI): massa calculada para C24H22ClF6N5, 529,14; m/z encontrado, 530,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,38 (m, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,62 (d, 8,7 Hz, 1H), 7,55 - 7,52 (m, 1H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), Exemplo 129: 2-Metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2- il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)fenil]propanonitrilo.
Figure img0148
[00317] MS (ESI): massa calculada para C27H29F3N6, 494,24; m/z encontrado, 495,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,38 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,70 (m, 2H), 7,45 - 7,42 (m, 2H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,67 - 3,60 (m, 4H), 3,24 - 3,21 (m, 2H), 3,06 - 3,01 (m, 1H), 2,98 - 2,94 (m, 2H), 1,74 (s, 6H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 130: Ácido 4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzóico.
Figure img0149
[00318] MS (ESI): massa calculada para C24H24F3N5O2, 471,19; m/z encontrado, 472,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,46 - 8,43 (m, 1H), 8,07 - 8,01 (m, 3H), 7,76 - 7,72 (m, 2H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 3,68 - 3,58 (m, 4H), 3,34 - 3,30 (m, 2H), 3,24 - 3,20 (m, 2H), 3,12 - 3,05 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 131: N-Bifenil-4-il-2-( 1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0150
[00319] MS (ESI): massa calculada para C29H28F3N5, 503,23; m/z encontrado, 504,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,77 - 7,74 (m, 2H), 7,64 - 7,58 (m, 4H), 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,70 - 3,65 (m, 2H), 3,64 - 3,60 (m, 2H), 3,24 - 3,20 (m, 2H), 3,08 - 3,01 (m, 1H), 2,99 - 2,96 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 132:N-(4-Ciclohexilfenil)-2-( 1 -metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0151
[00320] MS (ESI): massa calculada para C29H34F3N5, 509,27; m/z encontrado, 510,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 2H), 7,20 - 7,16 (m, 2H), 6,95 - 6,92 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,68 - 3,58 (m, 4H), 3,22 - 3,18 (m, 2H), 3,05 - 2,97 (m, 1H), 2,95 - 2,91 (m, 2H), 2,52 - 2,44 (m, 1H), 1,93 - 1,80 (m, 4H), 1,78 - 1,70 (m, 2H), 1,46 - 1,36 (m, 4H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 133:2-(1-Metiletil)-N-(4-piperidin-1-ilfenil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0152
[00321] MS (ESI): massa calculada para C28H33F3N6, 510,27; m/z encontrado, 511,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,88 - 7,85 (m, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 2H), 6,97 - 6,91 (m, 3H), 6,35 (s, 1H), 3,68 - 3,57 (m, 4H), 3,22 - 3,17 (m, 2H), 3,15 - 3,09 (m, 4H), 3,03 - 2,95 (m, 1H), 2,93 - 2,88 (m, 2H), 1,76 - 1,71 (m, 4H), 1,60 - 1,54 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 134:2-( 1 -Metiletil)-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0153
[00322] MS (ESI): massa calculada para C27H31F3N6O, 512,25; m/z encontrado, 513,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 2H), 6,95 - 6,90 (m, 3H), 6,37 (s, 1H), 3,90 - 3,86 (m, 4H), 3,67 - 3,59 (m, 4H), 3,21 - 3,17 (m, 2H), 3,15 - 3,12 (m, 4H), 3,03 - 2,96 (m, 1H), 2,93 - 2,90 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 135: 2-(1-Metiletil)-N-[4-(metilsulfanil)fenil]-7-[3-(trifluorometil) piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0154
[00323] MS (ESI): massa calculada para C24H26F3N5S, 473,19; m/z encontrado, 474,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,63 - 7,60 (m, 2H), 7,30 - 7,26 (m, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,69 - 3,57 (m, 4H), 3,24 - 3,18 (m, 2H), 3,06 - 2,97 (m, 1H), 2,95 - 2,92 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 136: 2-( 1 -Metiletil)-N-(4-nitrofenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2- il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0155
[00324] MS (ESI): massa calculada para C23H23F3N6O2, 472,18; m/z encontrado, 473,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 8,26 - 8,23 (m, 2H), 7,89 - 7,84 (m, 3H), 6,98 - 6,95 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,66 - 3,63 (m, 2H), 3,61 - 3,59 (m, 2H), 3,27 - 3,23 (m, 2H), 3,13 - 3,05 (m, 1H), 3,04 - 2,99 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 137:2-(1-Metiletil)-N-[4-(1-metiletil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0156
[00325] MS (ESI): massa calculada para C26H30F3N5, 469,25; m/z encontrado, 470,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 2H), 7,23 - 7,18 (m, 2H), 6,96 - 6,92 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,69 - 3,58 (m, 4H), 3,24 - 3,17 (m, 2H), 3,06 - 2,97 (m, 1H), 2,96 - 2,85 (m, 3H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,26 (d, J = 6,8, 6H). Exemplo 138: 2-(1,1 -Dimetiletil)-N-[4-(1,1 -dimetiletil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0157
[00326] MS (ESI): massa calculada para C28H34F3N5, 497,28; m/z encontrado, 498,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,86 (d, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,60 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 6,96 - 6,91 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,71 - 3,58 (m, 4H), 3,24 - 3,18 (m, 2H), 2,96 - 2,92 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,33 (s, 9H). Exemplo 139: 2-(1,1 -Dimetiletil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-
Figure img0158
(trifluorometil) piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
[00327] MS (ESI): massa calculada para C25H25F6N5, 509,20; m/z encontrado, 510,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,90 - 7,86 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,69 - 3,64 (m, 2H), 3,63 - 3,58 (m, 2H), 3,27 - 3,21 (m, 2H), 3,02 - 2,95 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). Exemplo 140: N-[3-Flúor-4-(trifluorometil)fenil]-2-( 1 -metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0159
[00328] MS (ESI): massa calculada para C24H22F7N5, 513,18; m/z encontrado, 514,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,38 (m, 1H), 8,05 - 8,00 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,27 - 7,25 (m, 1H), 6,99 - 6,94 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,69 - 3,57 (m, 4H), 3,27 - 3,21 (m, 2H), 3,12 - 3,03 (m, 1H), 3,01 - 2,95 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 141: Sal de cloridrato de N-(2,3-diidro-1H-inden-5-il)-2-(1- metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0160
[00329] MS (ESI): massa calculada para C26H28F3N5, 467,23; m/z encontrado, 468,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,46 - 8,43 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,38 (m, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 7,14 - 7,11 (m, 1H), 3,66 - 3,63 (m, 2H), 3,61 - 3,57 (m, 2H), 3,19 - 3,14 (m, 2H), 3,06 - 2,97 (m, 1H), 2,96 - 2,90 (m, 6H), 2,15 - 2,08 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 142: 2-(1-Metiletil)-N-[4-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0161
[00330] MS (ESI): massa calculada para C26H25F3N6O, 494,20; m/z encontrado, 495,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,90 - 7,86 (m, 2H), 7,78 - 7,75 (m, 2H), 7,66 - 7,62 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,70 - 3,58 (m, 4H), 3,26 - 3,19 (m, 2H), 3,10 - 2,94 (m, 3H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 143: N-[4-( 1, 1 -Dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-( 1 -metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0162
[00331] MS (ESI): massa calculada para C27H31F3N6O2, 528,24; m/z encontrado, 529,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 8,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,99 - 6,94 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,68 - 3,56 (m, 4H), 3,26 - 3,17 (m, 2H), 3,07 - 2,99 (m, 1H), 2,98 - 2,93 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 144:2-Furan-2-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0163
[00332] MS (ESI): massa calculada para C25H19F6N5O, 519,15; m/z encontrado, 520,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,32 - 8,31 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,53 - 7,52 (m, 1H), 7,14 - 7,11 (m, 1H), 6,92 - 6,87 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,49 - 6,46 (m, 1H), 3,64 - 3,52 (m, 4H), 3,30 - 3,23 (m, 2H), 3,01 - 2,95 (m, 2H). Exemplo 145:N-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]-2-furan-2-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0164
[00333] MS (ESI): massa calculada para C28H28F3N5O, 507,22; m/z encontrado, 508,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,33 - 8,31 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 3H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 7,13 - 7,11 (m, 1H), 6,89 - 6,85 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,46 - 6,44 (m, 1H), 3,63 - 3,53 (m, 4H), 3,27 - 3,21 (m, 2H), 2,96 - 2,90 (m, 2H), 1,27 (s, 9H). Exemplo 146:2-Furan-3-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0165
[00334] MS (ESI): massa calculada para C25H19F6N5O, 519,15; m/z encontrado, 520,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,33 - 8,31 (m, 1H), 8,10 - 8,08 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,41 - 7,39 (m, 1H), 6,94 - 6,92 (m, 1H), 6,916 ,87 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,64 - 3,52 (m, 4H), 3,24 - 3,17 (m, 2H), 2,99 - 2,93 (m, 2H). Exemplo 147:N-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]-2-furan-3-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0166
[00335] MS (ESI): massa calculada para C28H28F3N5O, 507,22; m/z encontrado, 508,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,33 - 8,31 (m, 1H), 8,09 - 8,07 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 2H), 7,39 - 7,37 (m, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 2H), 6,95 - 6,93 (m, 1H), 6,89 - 6,86 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,64 - 3,52 (m, 4H), 3,21 - 3,14 (m, 2H), 2,95 - 2,88 (m, 2H), 1,28 (s, 9H). Exemplo 148: Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil- piridin-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0167
[00336] MS (ESI): massa calculada para C23H22F3N7S, 485,16; m/z encontrado, 486,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,56 - 8,53 (m, 1H), 8,34 - 8,31 (m, 1H), 7,85 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9,4, 2,2 Hz, 1H), 6,91-6 ,87 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,63 - 3,59 (m, 2H), 3,57 - 3,54 (m, 2H), 3,21 - 3,16 (m, 2H), 3,07 - 2,99 (m, 1H), 2,98 - 2,95 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 149:2-(2-Tienil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0168
[00337] MS (ESI): massa calculada para C25H19F6N5S, 535,13; m/z encontrado, 536,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,33 - 8,31 (m, 1H), 7,86 - 7,83 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,37 - 7,34 (m, 1H), 7,06 - 7,04 (m, 1H), 6,916 ,87 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,65 - 3,53 (m, 4H), 3,26 - 3,20 (m, 2H), 3,00 - 2,94 (m, 2H). Exemplo 150:2-(3-Tienil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0169
[00338] MS (ESI): massa calculada para C25H19F6N5S, 535,13; m/z encontrado, 536 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 8,20 - 8,18 (m, 1H), 7,90 - 7,86 (m, 1H), 7,84 - 7,78 (m, 3H), 7,65 - 7,63 (m, 2H), 7,36 - 7,34 (m, 1H), 6,99 - 6,94 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,72 - 3,60 (m, 4H), 3,35 - 3,26 (m, 2H), 3,08 - 3,02 (m, 2H). Exemplo 151: Sal de cloridrato de 2-(1-metiletil)-N-(4-metilfenil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0170
[00339] MS (ESI): massa calculada para C24H26F3N5, 441,21; m/z encontrado, 442,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,46 - 8,44 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,39 (m, 2H), 7,24 - 7,22 (m, 2H), 7,17 - 7,13 (m, 1H), 3,68 - 3,58 (m, 4H), 3,35 - 3,30 (m, 2H), 3,21 - 3,15 (m, 2H), 3,10 - 3,00 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 152: 2-(1-Metiletil)-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0171
[00340] MS (ESI): massa calculada para C27H31F3N6O2S, 560,22; m/z encontrado, 561,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,90 - 7,85 (m, 3H), 7,82 - 7,78 (m, 2H), 6,99 - 6,94 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,66 - 3,57 (m, 4H), 3,29 - 3,21 (m, 6H), 3,11 - 2,97 (m, 3H), 1,81 - 1,74 (m, 4H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 153: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(2-metil-1,3-thiazol-4- il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0172
[00341] MS (ESI): massa calculada para C25H20F6N6S, 550,14; m/z encontrado, 551,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,48 - 8,44 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 2H), 7,82 - 7,77 (m, 2H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 3,72 - 3,62 (m, 4H), 3,56 - 3,53 (m, 2H), 3,33 - 3,30 (m, 2H), 2,84 (s, 3H). Exemplo 154: N,N-Dimetil-4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2- il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)benzenossulfonamida.
Figure img0173
[00342] MS (ESI): massa calculada para C25H29F3N6O2S, 534,20; m/z encontrado, 535,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,42 - 8,40 (m, 1H), 7,92 - 7,89 (m, 3H), 7,78 - 7,75 (m, 2H), 7,01-6 ,96 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,69 - 3,60 (m, 4H), 3,29 - 3,24 (m, 2H), 3,14 - 3,06 (m, 1H), 3,04 - 3,00 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 1,36 (d, 6,9 Hz, 6H). Exemplo 155: N-[2-Flúor-4-(trifluorometil)fenil]-2-( 1 -metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0174
[00343] MS (ESI): massa calculada para C24H22F7N5, 513,18; m/z encontrado, 514,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,93 - 8,88 (m, 1H), 8,42 - 8,40 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,46 (m, 1H), 7,41 - 7,38 (m, 1H), 7,00 - 6,97 (m, 2H), 3,70 - 3,67 (m, 2H), 3,63 - 3,60 (m, 2H), 3,28 - 3,25 (m, 2H), 3,13 - 3,06 (m, 1H), 3,04 - 3,01 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 156: 1 -[4-({2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanona.
Figure img0175
[00344] MS (ESI): massa calculada para C27H29F3N6O, 510,24; m/z encontrado, 511,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,98 - 7,95 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,66 - 7,64 (m, 2H), 6,98 - 6,94 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,81 - 3,74 (m, 4H), 3,64 - 3,55 (m, 4H), 3,14 - 3,08 (m, 2H), 2,92 - 2,86 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,71 - 1,60 (m, 6H). Exemplo 157: N-[3-Flúor-4-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0176
[00345] MS (ESI): massa calculada para C26H25F7N6, 554,20; m/z encontrado, 555,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,84 - 7,81 (m, 1H), 7,50 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 - 7,14 (m, 1H), 6,98 - 6,95 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 4H), 3,63 - 3,55 (m, 4H), 3,13 - 3,07 (m, 2H), 2,91 - 2,85 (m, 2H), 1,73 - 1,60 (m, 6H). Exemplo 158: N,N-Dimetil-4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)benzenossulfonamida.
Figure img0177
[00346] MS (ESI): massa calculada para C27H32F3N7O2S, 575,23; m/z encontrado, 576,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,42 - 8,40 (m, 1H), 7,90 - 7,88 (m, 1H), 7,76 - 7,72 (m, 4H), 6,98 - 6,95 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,79 - 3,75 (m, 4H), 3,61 - 3,56 (m, 4H), 3,12 - 3,08 (m, 2H), 2,92 - 2,87 (m, 2H), 2,73 (s, 6H), 1,72 - 1,63 (m, 6H). Exemplo 159: N-[4-( 1, 1 -Dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-piperidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0178
[00347] MS (ESI): massa calculada para C29H34F3N7O2, 569,27; m/z encontrado, 570,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 8,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,77 - 3,71 (m, 4H), 3,64 - 3,55 (m, 4H), 3,11 - 3,06 (m, 2H), 2,88 - 2,83 (m, 2H), 1,71 - 1,59 (m, 6H), 1,41 (s, 9H). Exemplo 160: N-[4-(Metilsulfanil)fenil]-2-piperidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0179
[00348] MS (ESI): massa calculada para C26H29F3N6S, 514,21; m/z encontrado, 515,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,39 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 2H), 7,30 - 7,26 (m, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,77 - 3,70 (m, 4H), 3,65 - 3,56 (m, 4H), 3,11 - 3,06 (m, 2H), 2,87 - 2,84 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,69 - 1,57 (m, 6H). Exemplo 161: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1-metil-1,2,3,4-tetraidro- quinolin-7-il)-amina.
Figure img0180
[00349] MS (ESI): massa calculada para C27H31F3N6, 496,26; m/z encontrado, 497,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,36 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96 - 6,86 (m, 2H), 6,68 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,72 - 3,56 (m, 4H), 3,27 - 3,16 (m, 4H), 3,05 - 2,90 (m, 6H), 2,74 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,02 - 1,94 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 162: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidro- quinolin-7-il)-amina.
Figure img0181
[00350] MS (ESI): massa calculada para C29H35F3N6, 524,29; m/z encontrado, 525,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 4H), 3,29 - 3,25 (m, 2H), 3,23 - 3,20 (m, 2H), 3,06 - 3,00 (m, 1H), 2,98 - 2,93 (m, 5H), 1,80 - 1,77 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,30 (s, 6H). Exemplo 163: Sal de cloridrato de (1-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-7- il)-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
Figure img0182
[00351] MS (ESI): massa calculada para C29H34F3N7, 537,28; m/z encontrado, 538,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,02 - 6,98 (m, 1H), 6,97 - 6,94 (m, 2H), 6,75 - 6,72 (m, 1H), 6,66 - 6,62 (m, 1H), 4,09 - 3,78 (m, 6H), 3,69 - 3,61 (m, 4H), 3,31 - 3,25 (m, 2H), 2,92 - 2,87 (m, 5H), 2,80 - 2,75 (m, 2H), 2,04 - 1,97 (m, 2H), 1,74 - 1,66 (m, 6H). Exemplo 164: Sal de cloridrato de [2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1,4,4- trimetil-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-7-il)-amina.
Figure img0183
[00352] MS (ESI): massa calculada para C31H38F3N7, 565,31; m/z encontrado, 566,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,90 - 7,88 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02 - 6,93 (m, 2H), 6,78 - 6,69 (m, 2H), 4,10 - 3,90 (m, 4H), 3,87 - 3,80 (m, 2H), 3,69 - 3,61 (m, 4H), 3,33 - 3,26 (m, 2H), 2,94 - 2,87 (m, 5H), 1,82 - 1,77 (m, 2H), 1,75 - 1,67 (m, 6H), 1,31 (s, 6H). Exemplo 165: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-il)- amina.
Figure img0184
[00353] MS (ESI): massa calculada para C26H30F3N7, 497,25; m/z encontrado, 498,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 8,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 6,98 - 6,94 (m, 1H), 6,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,70 - 3,66 (m, 2H), 3,64 - 3,62 (m, 2H), 3,50 - 3,48 (m, 4H), 3,23 - 3,18 (m, 2H), 2,99 - 2,92 (m, 3H), 2,07 - 2,01 (m, 4H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 166: ((2-Flúor-4-trifluorometil-fenil)-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina.
Figure img0185
[00354] MS (ESI): massa calculada para C26H25F7N6, 554,25; m/z encontrado, 555,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,36 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,84 - 7,78 (m, 1H), 7,48 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 - 7,11 (m, 1H), 6,97 - 6,91 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,78 - 3,70 (m, 4H), 3,61 - 3,52 (m, 4H), 3,11 - 3,05 (m, 2H), 2,88 - 2,83 (m, 2H), 1,72 - 1,56 (m, 6H). Exemplo 167: Sal de ácido trifluoroacético de 2-piridin-4-il-N-[4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0186
[00355] MS (ESI): massa calculada para C26H20F6N6, 530,17; m/z encontrado, 531,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,90 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,81 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,45 - 8,42 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 3,62 - 3,56 (m, 4H), 3,42 - 3,37 (m, 2H), 3,29 - 3,25 (m, 2H). Exemplo 168: Sal de ácido trifluoroacético de N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]- 2-piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0187
[00356] MS (ESI): massa calculada para C29H29F3N7, 518,24; m/z encontrado, 519,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,89 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,72 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,44 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 2H), 7,47 - 7,44 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,63 - 3,57 (m, 4H), 3,40 - 3,35 (m, 2H), 3,26 - 3,21 (m, 2H), 1,36 (s, 9H). Exemplo 169: N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0188
[00357] MS (ESI): massa calculada para C26H19ClF6N6, 564,13; m/z encontrado, 565,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,76 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,40 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,91 - 7,87 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,01-6 ,95 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,75 - 3,61 (m, 4H), 3,41 - 3,32 (m, 2H), 3,13 - 3,06 (m, 2H). Exemplo 170: Sal de ácido trifluoroacético de 2-piridin-4-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0189
[00358] MS (ESI): massa calculada para C25H19F6N7, 531,16; m/z encontrado, 532,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 9,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,73 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,43 - 8,41 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,06 - 7,02 (m, 1H), 3,77 - 3,72 (m, 2H), 3,71 - 3,65 (m, 2H), 3,43 - 3,38 (m, 2H), 3,25 - 3,19 (m, 2H). Exemplo 171: Sal de ácido trifluoroacético de N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]- 2-piridin-2-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0190
[00359] MS (ESI): massa calculada para C29H29F3N6, 518,24; m/z encontrado, 519,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,84 - 8,82 (m, 1H), 8,45 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,27 - 8,23 (m, 1H), 8,09 - 8,00 (m, 2H), 7,72 - 7,65 (m, 1H), 7,54 (s, 4H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 3,72 - 3,63 (m, 4H), 3,57 - 3,52 (m, 2H), 3,30 - 3,26 (m, 2H), 1,39 (s, 9H). Exemplo 172: Sal de ácido trifluoroacético de 2-piridin-2-il-N-[4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina le 1.
Figure img0191
[00360] MS (ESI): massa calculada para C26H20F6N6, 530,17; m/z encontrado, 531,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,88 - 8,81 (m, 1H), 8,47 - 8,44 (m, 1H), 8,34 - 8,31 (m, 1H), 8,16 (dt, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,77 - 7,73 (m, 1H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 3,71 - 3,64 (m, 4H), 3,60 - 3,55 (m, 2H), 3,35 - 3,31 (m, 2H). Exemplo 173: Sal de ácido trifluoroacético de N-[3-cloro-4- (trifluorometil)fenil]-2-piridin-2-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0192
[00361] MS (ESI): massa calculada para C26H19ClF6N6, 564,13; m/z encontrado, 565,1 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,92 - 8,82 (m, 1H), 8,47 - 8,44 (m, 1H), 8,44 - 8,41 (m, 1H), 8,27 (dt, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 8,05 - 8,01 (m, 2H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,84 - 7,80 (m, 2H), 7,17 - 7,13 (m, 1H), 3,70 - 3,62 (m, 4H), 3,60 - 3,55 (m, 2H), 3,35 - 3,31 (m, 2H). Exemplo 174: 2-metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2- il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoato de metila.
Figure img0193
[00362] MS (ESI): massa calculada para C28H32F3N5O2, 527,25; m/z encontrado, 528,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,39 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,69 - 7,65 (m, 2H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 6,98 - 6,94 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 7H), 3,25 - 3,20 (m, 2H), 3,08 - 3,00 (m, 1H), 2,98 - 2,95 (m, 2H), 1,61 (s, 6H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 175: 2-metil-2-[4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2- il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoato de metila.
Figure img0194
[00363] MS (ESI): massa calculada para C30H35F3N6O2, 568,27; m/z encontrado, 569,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,39 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,78 - 3,72 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,64 - 3,56 (m, 4H), 3,11 - 3,05 (m, 2H), 2,88 - 2,83 (m, 2H), 1,70 - 1,58 (m, 12H). Exemplo 176: Sal de ácido trifluoroacético de 2-piridin-3-il-N-[4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0195
[00364] Um frasco de microondas contendo [2-metilsulfanil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- (4-trifluorometil-fenil)-amina (Exemplo 53; 100 mg, 0,20 mmol), Pd2(dba)3 (7,3 mg, 0,008 mmol), tri-(2-furil)fosfina (7,4 mg, 0,032 mmol), tiofeno-2-carboxilato de cobre(I) (49 mg, 0,260 mmol), e ácido 3-piridil borônico (27 mg, 0,22 mmol) foi selado e evacuado sob N2. No jateamento completo com N2, THF (3 mL) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada a 50 °C por 18 h. A mistura da reação foi filtrada através de uma rolha de terra diatomácea, concentrada, e purificada diretamente usando HPLC do Preparativo (condições como no Exemplo 54) para dar o composto do título (40 mg, 40%). MS (ESI): massa calculada para C26H20F6N6, 530,17; m/z encontrado, 531,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 9,32 - 9,28 (m, 1H), 8,54 - 8,36 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,73 - 7,69 (m, 1H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 3,64 - 3,57 (m, 4H), 3,42 - 3,37 (m, 2H), 3,29 - 3,24 (m, 2H). Exemplo 177: 2-[4-({2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol.
Figure img0196
[00365] A uma solução de brometo de metil magnésio (170 mL de uma solução a 3,0 M em Et2O, 0,51 mmol) em THF a 0 °C foi adicionada uma solução de 1-[4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2- il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanona (Exemplo 156; 59,8 mg, 0,117 mmol) em THF. A solução foi deixada para aquecer até a tempertura ambiente durante 1 h, e agitada em temperatura ambiente por um adicional de 5 min. A mistura da reação foi em seguida extinta com NH4Cl aq. satd. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas, e concentradas. O resíduo bruto foi purificado (FCC) para dar o composto do título (51 mg, 83%). MS (ESI): massa calculada para C28H33F3N6O, 526,27; m/z encontrado, 527,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 6,94 - 6,90 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,77 - 3,69 (m, 4H), 3,63 - 3,53 (m, 4H), 3,10 - 3,03 (m, 2H), 2,87 - 2,80 (m, 2H), 1,70 (s, 1H), 1,66 - 1,60 (m, 6H), 1,54 (s, 6H). Exemplo 178: 2-[4-({2-(1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol.
Figure img0197
[00366] O composto do título foi preparado usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 167, iniciando com -[4-({2-(1-metiletil)-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-il}amino)fenil]etanona (Exemplo 96).
[00367] MS (ESI): massa calculada para C26H30F3N5O, 485,24; m/z encontrado, 486,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 2H), 7,48 - 7,45 (m, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,69 - 3,58 (m, 4H), 3,25 - 3,17 (m, 2H), 3,08 - 2,98 (m, 1H), 2,98 - 2,92 (m, 2H), 1,61 (s, 6H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 179:1,1,1 -Trfflúor-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)fenil]propan-2-ol.
Figure img0198
[00368] O composto do título foi preparado usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 167, iniciando com 2,2,2-triflúor-1-{4-[2- isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-ilamino]-fenil}-etanona (preparada de modo análogo ao Exemplo 1). MS (ESI): massa calculada para C26H27F6N5O, 539,21; m/z encontrado, 540,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,40 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,73 (m, 2H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,71 - 3,60 (m, 4H), 3,27 - 3,21 (m, 2H), 3,09 - 3,02 (m, 1H), 3,01 - 2,96 (m, 2H), 2,42 (s, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 180:1,1,1-T riflúor-2-[4-({2-piperidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)fenil]propan-2-ol.
Figure img0199
[00369] O composto do título foi preparado usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 167, iniciando com 2,2,2-triflúor-1-{4-[2- isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-ilamino]-fenil}-etanona (preparada de modo análogo ao Exemplo 1). MS (ESI): massa calculada para C28H30F6N6O, 580,24; m/z encontrado, 581,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,63 - 7,60 (m, 2H), 7,54 - 7,51 (m, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,80 - 3,71 (m, 4H), 3,66 - 3,56 (m, 4H), 3,12 - 3,06 (m, 2H), 2,90 - 2,84 (m, 2H), 2,37 (s, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,70 - 1,59 (m, 6H). Exemplo 181: 2-Metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2- il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-1- ol.
Figure img0200
[00370] A uma solução de 2-metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)fenil]propanoato de metila (Exemplo 174, 73 mg, 0,14 mmol) em THF foi adicionado LiAlH4 (14,2 mg, 0,374 mmol). Depois de agitar em temperatura ambiente por 4 h, a mistura da reação foi extinta com Na2SO4 aq. satd.. A mistura da reação foi em seguida filtrada através de uma rolha de terra diatomácea e concentrada. O resíduo bruto foi purificado (FCC) para dar o composto do título (45,4 mg, 66%). MS (ESI): massa calculada para C27H32F3N5O, 499,26; m/z encontrado, 500,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 2H), 7,40 - 7,36 (m, 2H), 6,98 - 6,94 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 6H), 3,26 - 3,20 (m, 2H), 3,08 - 3,00 (m, 1H), 2,98 - 2,94 (m, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,34 (d, 6,9 Hz, 6H). Exemplo 182: 1-[4-({2-(1-Metiletil)-7-[3-(trif1uorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanol.
Figure img0201
[00371] A uma solução de 1-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)fenil]etanona (Exemplo 96; 37 mg, 0,079 mmol) em MeOH foi adicionado NaBH4 (4,1 mg, 0,11 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 h, em seguida concentrada. O resíduo foi re- dissolvido em água e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas, e concentradas. O resíduo bruto foi purificado (FCC) para dar o composto do título (32,1 mg, 86%). MS (ESI): massa calculada para C25H28F3N5O, 471,22; m/z encontrado, 472,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,64 (m, 2H), 7,38 - 7,34 (m, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,93 - 4,88 (m, 1H), 3,69 - 3,60 (m, 4H), 3,24 - 3,18 (m, 2H), 3,06 - 2,98 (m, 1H), 2,98 - 2,94 (m, 2H), 1,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 183:2,2,2-Trif1úor-1-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)fenil]etanol.
Figure img0202
[00372] O composto do título foi preparado usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 172, iniciando com 2,2,2-triflúor-1-{4-[2- isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-ilamino]-fenil}-etanona (preparada de modo análogo ao Exemplo 1). MS (ESI): massa calculada para C25H25F6N5O, 525,20; m/z encontrado, 526,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,32 - 8,30 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,69 - 7,65 (m, 2H), 7,40 - 7,36 (m, 2H), 6,90 - 6,86 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,97 - 4,91 (m, 1H), 3,59 - 3,56 (m, 2H), 3,54 - 3,51 (m, 2H), 3,17 - 3,12 (m, 2H), 3,00 - 2,92 (m, 1H), 2,90 - 2,87 (m, 2H), 2,66 - 2,60 (m, 1H), 1,26 - 1,23 (m, 6H). Exemplo 184: Ácido 2-metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)fenil]propanóico.
Figure img0203
[00373] A uma solução de 2-metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)fenil]propanoato de metila (Exemplo 174; 63 mg, 0,12 mmol) em 1:2 de THF:H2O (3 mL:6 mL) foi adicionado monohidrato de hidróxido de lítio (8,0 mg, 0,19 mmol). A mistura foi aquecida at 0 °C por 5 h. A THF foi removida sob pressão reduzida, e a solução resultante foi acidificada para pH neutro com 10% de HCl aq. A solução foi em seguida extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas, e concentradas. O resíduo bruto foi purificado (FCC) para dar o composto do título (37 mg, 60%). MS (ESI): massa calculada para C27H30F3N5O2, 513,24; m/z encontrado, 514,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,45 - 8,42 (m, 1H), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 2H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,13 - 7,09 (m, 1H), 3,57 - 3,50 (m, 4H), 3,21 - 3,16 (m, 2H), 3,13 - 3,08 (m, 2H), 3,01 - 2,93 (m, 1H), 1,57 (s, 6H), 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 185: Sal de ácido trifluoroacético de 4-({2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)benzóico ácido.
Figure img0204
[00374] O composto do título foi preparado usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 184, iniciando com 4-({2-(1-metiletil)-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-il}amino)benzoato de metila (Exemplo 103) e purificado usando HPLC do preparativo. MS (ESI): massa calculada para C24H24F3N5O2, 471,19; m/z encontrado, 472,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,46 - 8,43 (m, 1H), 8,07 - 8,01 (m, 3H), 7,76 - 7,72 (m, 2H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 3,68 - 3,58 (m, 4H), 3,34 - 3,30 (m, 2H), 3,24 - 3,20 (m, 2H), 3,12 - 3,05 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 186:Ácido 2-metil-2-[4-({2-piperidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)fenil]propanóico.
Figure img0205
[00375] O composto do título foi preparado usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 184, iniciando com 2-metil-2-[4-({2-(1- metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoato de metila (Exemplo 174). MS (ESI): massa calculada para C29H33F3N6O2, 554,26; m/z encontrado, 555,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 6,95 - 6,90 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,76 - 3,70 (m, 4H), 3,62 - 3,54 (m, 4H), 3,07 - 3,03 (m, 2H), 2,85 - 2,80 (m, 2H), 1,68 - 1,56 (m, 12H).
[00376] Os Exemplos seguintes 187 a 190 foram preparados usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 17, substituindo as amidinas apropriadas na Etapa A e aminas na Etapa E. Exemplo 187: Sal de cloridrato de 2-(1-metiletil)-N-(5-metilpirazin-2-il)- 7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina.
Figure img0206
[00377] MS (ESI): massa calculada para C22H24F3N7, 443,20; m/z encontrado, 444,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 9,15 - 9,13 (m, 1H), 8,44 - 8,41 (m, 1H), 8,39 - 8,38 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,15 - 7,09 (m, 1H), 3,66 - 3,53 (m, 4H), 3,39 - 3,33 (m, 2H), 3,27 - 3,21 (m, 2H), 3,19 - 3,09 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 188: Sal de cloridrato de N-[6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0207
[00378] MS (ESI): massa calculada para C23H21ClF6N6, 530,14; m/z encontrado, 531,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,57 - 8,52 (m, 1H), 8,47 - 8,44 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,95 - 7,91 (m, 1H), 7,02 - 7,07 (m, 1H), 4,09 - 3,99 (m, 1H), 3,93 - 3,84 (m, 2H), 3,71 - 3,64 (m, 4H), 3,21 - 3,13 (m, 2H), 1,48 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 189: Sal de cloridrato de [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-metóxi-5- trifluorometil-piridin-2-il)-amina.
Figure img0208
[00379] MS (ESI): massa calculada para C24H24F6N6O, 526,19; m/z encontrado, 527,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,48 - 8,45 (m, 1H), 8,10 - 8,02 (m, 2H), 7,89 - 7,85 (m, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,71 - 3,66 (m, 2H), 3,64 - 3,59 (m, 2H), 3,44 - 3,39 (m, 2H), 3,34 - 3,28 (m, 2H), 3,24 - 3,17 (m, 1H), 1,41 - 1,39 (m, 6H). Exemplo 190: Sal de ácido trifluoroacético de 2-piridin-4-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0209
[00380] MS (ESI): massa calculada para C25H19F6N7, 531,16; m/z encontrado, 532,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,96 - 8,92 (m, 2H), 8,92 - 8,89 (m, 2H), 8,66 - 8,63 (m, 1H), 8,44 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 1H), 3,64 - 3,55 (m, 4H), 3,48 - 3,40 (m, 2H), 3,30 - 3,27 (m, 2H).
[00381] Os Exemplos 191 a 192 foram preparados usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 17, substituindo as amidinas apro-priadas na Etapa A, aminas na Etapa E, e substituindo Pd2(dba)3 (5 mol %) por Pd(OAc)2 e 1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(di-tbutilfosfino)ferroceno (Qphos, 10 mol %) por DCPB. Exemplo 191: [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)- amina.
Figure img0210
[00382] MS (ESI): massa calculada para C22H21F6N7, 497,18; m/z encontrado, 498,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 10,02 - 10,01 (m, 1H), 8,56 - 8,55 (m, 1H), 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,01-6 ,96 (m, 1H), 3,67 - 3,55 (m, 4H), 3,31 - 3,24 (m, 2H), 3,16 - 3,04 (m, 3H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 192: [2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)- amina.
Figure img0211
[00383] MS (ESI): massa calculada para C24H24F6N8, 538,20; m/z encontrado, 539,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 9,76 - 9,73 (m, 1H), 8,56 - 8,54 (m, 1H), 8,42 - 8,40 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 3,81 - 3,75 (m, 4H), 3,62 - 3,53 (m, 4H), 3,15 - 3,09 (m, 2H), 2,98 - 2,92 (m, 2H), 1,75 - 1,58 (m, 6H).
[00384] Os Exemplos seguintes 193-197 foram preparados usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 39, substituindo as car- boximidamidinas apropriadas na Etapa A e aminas na Etapa C. Exemplo 193: 2-(4-Metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N- [5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina.
Figure img0212
[00385] MS (ESI): massa calculada para C25H26F6N8, 552,22; m/z encontrado, 553,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,50 - 8,48 (m, 1H), 8,41 - 8,38 (m, 2H), 7,90 - 7,86 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,97 - 6,94 (m, 1H), 3,86 - 3,79 (m, 4H), 3,58 - 3,52 (m, 4H), 3,13 - 3,08 (m, 2H), 2,95 - 2,91 (m, 2H), 2,51 - 2,47 (m, 4H), 2,35 (s, 3H). Exemplo 194: 2-Azepan-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0213
[00386] MS (ESI): massa calculada para C26H27F6N7, 551,22; m/z encontrado, 552,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,49 - 8,48 (m, 1H), 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,96 - 6,92 (m, 1H), 3,81 - 3,72 (m, 4H), 3,59 - 3,52 (m, 4H), 3,12 - 3,08 (m, 2H), 2,94 - 2,90 (m, 2H), 1,84 - 1,78 (m, 4H), 1,59 - 1,55 (m, 4H). Exemplo 195:N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0214
[00387] MS (ESI): massa calculada para C25H28F6N8, 554,23; m/z encontrado, 555,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,49 - 8,48 (m, 1H), 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,84 - 7,82 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,96 - 6,94 (m, 1H), 3,79 - 3,73 (m, 2H), 3,57 - 3,52 (m, 4H), 3,19 (s, 3H), 3,11 - 3,09 (m, 2H), 2,93 - 2,90 (m, 2H), 2,55 - 2,50 (m, 2H), 2,30 (s, 6H). Exemplo 196: N2-Metil-N2-[2-(metilóxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2- il]-N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0215
[00388] MS (ESI): massa calculada para C24H25F6N7O, 541,20; m/z encontrado, 542,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,49 - 8,48 (m, 1H), 8,40 - 8,39 (m, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 6,97 - 6,94 (m, 1H), 3,84 - 3,80 (m, 2H), 3,64 - 3,61 (m, 2H), 3,56 - 3,53 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,11 - 3,09 (m, 2H), 2,93 - 2,91 (m, 2H). Exemplo 197: Sal de ácido trifluoroacético de 2-azetidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0216
[00389] MS (ESI): massa calculada para C23H21F6N7, 509,18; m/z encontrado, 510,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,69 (s, 1H), 8,47 - 8,42 (m, 1H), 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,16 - 7,11 (m, 1H), 4,37 - 4,32 (m, 4H), 3,63 - 3,58 (m, 2H), 3,55 - 3,51 (m, 2H), 3,29 - 3,24 (m, 2H), 3,15 - 3,10 (m, 2H), 2,57 - 2,48 (m, 2H).
[00390] Os Exemplos seguintes 198 a 201 foram preparados usando métodos de redução análogos aos descritos na Publicação do Re-querimento de Patente dos Estados Unidos N° 2000/006150343. Exemplo 198: Sal de ácido trifluoroacético de N-{2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}benzeno-1,4-diamina.
Figure img0217
[00391] O composto do título foi preparado a partir de 2-(1-metiletil)- N-(4-nitrofenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (Exemplo 136). MS (ESI): massa calculada para C23H25F3N6, 442,21; m/z encontrado, 443,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,38 - 8,36 (m, 1H), 7,97 - 7,94 (m, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 7,10 - 7,06 (m, 1H), 3,60 - 3,51 (m, 4H), 3,27 - 3,24 (m, 2H), 3,14 - 3,11 (m, 2H), 3,03 - 2,96 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 199:4-(1,1 -Dimetiletil)-N 1 -{2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}benzeno-1,3-diamina.
Figure img0218
[00392] O composto do título foi preparado a partir de N-[4-(1,1- dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (Exemplo 143). MS (ESI): massa calculada para C27H33F3N6, 498,27; m/z encontrado, 499,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,31 - 8,29 (m, 1H), 7,80 - 7,78 (m, 1H), 7,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87 - 6,84 (m, 1H), 6,82 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,82 - 3,70 (br s, 2H), 3,59 - 3,51 (m, 4H), 3,16 - 3,10 (m, 2H), 3,02 - 2,91 (m, 1H), 2,87 - 2,82 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 200:4-(1,1 -Dimetiletil)-N 1 -{2-piperidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}benzeno-1,3-diamina.
Figure img0219
[00393] O composto do título foi dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (Exemplo 159). MS (ESI): massa calculada para C29H36F3N7, 539,30; m/z encontrado, 540,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 1H), 6,85 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,83 - 3,74 (m, 6H), 3,63 - 3,56 (m, 4H), 3,10 - 3,05 (m, 2H), 2,85 - 2,80 (m, 2H), 1,70 - 1,59 (m, 6H), 1,43 (s, 9H). Exemplo 201: 7-[5-Amino-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-( 1,1- dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina.
Figure img0220
[00394] O composto do título foi preparado a partir de N-[4-(1,1- dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (Exemplo 290). MS (ESI): massa calculada para C27H33F3N6, 498,27; m/z encontrado, 499,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 7,99 - 7,95 (m, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,26 - 7,24 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,75 - 3,68 (m, 2H), 3,25 - 3,18 (m, 4H), 3,19 - 3,12 (m, 2H), 3,08 - 2,97 (m, 1H), 2,91 - 2,84 (m, 2H), 1,61 - 1,48 (m, 9H), 1,35 - 1,30 (m, 6H).
[00395] Os Exemplos seguintes 202 a 206 foram preparados usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 52, substituindo as amidinas apropriadas na Etapa A e aminas na Etapa C. Exemplo 202: N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3- (trifluorometil) piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0221
[00396] MS (ESI): massa calculada para C25H28F3N5S, 487,20; m/z encontrado, 488,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,88 - 7,86 (m, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,36 - 7,34 (m, 2H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,65 - 3,62 (m, 2H), 3,60 - 3,57 (m, 2H), 3,18 - 3,14 (m, 2H), 2,94 - 2,90 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,33 (s, 9H). Exemplo 203: N-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0222
[00397] MS (ESI): massa calculada para C22H18ClF6N5S, 533,09; m/z encontrado, 534,1 [M+H]+. 1H RMN (DMSO): 9,48 (s, 1H), 9,16 - 9,14 (m, 1H), 8,74 - 8,71 (m, 1H), 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,81 - 7,78 (m, 1H), 4,20 - 4,17 (m, 4H), 3,78 - 3,72 (m, 4H), 2,91 (s, 3H). Exemplo 204: 2-(Metilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0223
[00398] MS (ESI): massa calculada para C23H21F6N5S, 513,14; m/z encontrado, 514 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 6,99 - 6,92 (m, 1H), 6,42 (bs, 1H), 3,68 - 3,62 (m, 2H), 3,62 - 3,54 (m, 2H), 3,21 - 3,15 (m, 2H), 2,98 - 2,92 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). Exemplo 205: 2-(Metilsulfanil)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)- 7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina.
Figure img0224
[00399] MS (ESI): massa calculada para C25H27F3N6S, 500,20; m/z encontrado, 501 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,97 - 6,91 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 6,41 (bs, 1H), 3,66 - 3,61 (m, 2H), 3,61 - 3,55 (m, 2H), 3,23 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,19 - 3,11 (m, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,03 - 1,93 (m, 2H). Exemplo 206: 2-(Metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4- trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina.
Figure img0225
[00400] MS (ESI): massa calculada para C27H31F3N6S, 528,23; m/z encontrado, 529 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 7,4, 4,7 Hz, 1H), 6,84 - 6,78 (m, 2H), 6,41 (bs, 1H), 3,66 - 3,61 (m, 2H), 3,61 - 3,55 (m, 2H), 3,27 - 3,21 (m, 2H), 3,17 - 3,11 (m, 2H), 2,93 - 2,86 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,78 - 1,72 (m, 2H), 1,28 (s, 6H).
[00401] Os Exemplos 207 a 211 foram sintetizados em uma maneira similar ao Exemplo 53 substituindo as aminas apropriadas na Etapa C do Exemplo 52. Exemplo 207: N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(metilsulfonil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0226
[00402] O composto do título foi preparado iniciando com N-[4-(1,1- dimetiletil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (Exemplo 202). MS (ESI): massa calculada para C25H28F3N5O2S, 519,19; m/z encontrado, 520,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 2H), 7,41 - 7,38 (m, 2H), 7,00 - 6,96 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,72 - 3,67 (m, 2H), 3,64 - 3,59 (m, 2H), 3,36 - 3,31 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,07 - 3,02 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Exemplo 208: 2-(Metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4- trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina.
Figure img0227
[00403] O composto do título foi preparado iniciando com 2- (metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina (Exemplo 206). MS (ESI): massa calculada para C27H31F3N6O2S, 560,22; m/z encontrado, 561 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,57 (d, J = 2,2 Hz, 0,6 H), 8,51 (d, J = 2,0 Hz, 0,4H), 8,43 - 8,37 (m, 1H), 8,07 - 7,94 (m, 1H), 7,91 - 7,85 (m, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 7,02 - 6,95 (m, 1H), 5,75 - 5,40 (m, 1H), 3,93 - 3,78 (m, 2H), 3,68 - 3,47 (m, 7H), 3,44 - 3,21 (m, 4H), 2,90 (s, 1,5 H), 2,87 (s, 1,5H), 2,05 - 1,90 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,37 (s, 1,5H), 1,35 (s, 1,5H). Exemplo 209: 2-(Metilsulfonil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0228
[00404] O composto do título foi preparado iniciando com 2- (metilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (Exemplo 204). MS (ESI): massa calculada para C23H21F6N5O2S, 545,13; m/z encontrado, 546 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 7,4, 4,7 Hz, 1H), 6,71 (bs, 1H), 3,74 - 3,67 (m, 2H), 3,66 - 3,59 (m, 2H), 3,38 - 3,32 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,11 - 3,05 (m, 2H), 2,37 (s, 3H). Exemplo 210: 2-(1-Metiletil)-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil) piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0229
[00405] O composto do título foi preparado iniciando com 2-(1- metiletil)-N-[4-(metilsulfanil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (Exemplo 135). MS (ESI): massa calculada para C24H26F3N5O2S, 505,18; m/z encontrado, 506,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,92 - 7,86 (m, 5H), 6,99 - 6,94 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,69 - 3,57 (m, 4H), 3,28 - 3,21 (m, 2H), 3,11 - 3,04 (m, 4H), 3,02 - 2,99 (m, 2H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 211:5-cloro-6-[2-(metilsulfonil)-4-{[4- (trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7- il]piridina-3-carboxilato de metil. O O N N H
Figure img0230
[00406] O composto do título foi preparado iniciando a partir de 5- cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9- tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridina-3-carboxilato de metila (Exemplo 303). MS (ESI): massa calculada para C23H21ClF3N5O4S, 555,10; m/z encontrado, 556,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,50 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,64 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 3,86 - 3,71 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,26 - 3,11 (m, 2H), 3,02 - 2,95 (m, 2H).
[00407] Os Exemplos seguintes 212-277 foram preparados usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 55, substituindo as aminas apropriadas. Exemplo 212: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(1,1-dioxido-1,2- tiazinan-2-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0231
[00408] MS (ESI): massa calculada para C25H24F6N6O2S, 586,16; m/z encontrado, 587,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 9,89 - 9,69 (m, 1H), 8,49 - 8,34 (m, 1H), 7,92 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,68 - 7,54 (m, 4H), 7,05 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H), 4,15 - 4,08 (m, 2H), 3,68 - 3,52 (m, 4H), 3,43 - 3,34 (m, 2H), 3,28 - 3,08 (m, 4H), 2,39 - 2,23 (m, 2H), 1,82 - 1,65 (m, 2H). Exemplo 213: Sal de ácido trifluoroacético de N2-[2-(metilóxi)etil]-N4-[4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0232
[00409] MS (ESI): massa calculada para C24H24F6N6O, 526,19; m/z encontrado, 527,5 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 3,65 - 3,59 (m, 2H), 3,58 - 3,47 (m, 6H), 3,33 - 3,31 (m, 3H), 3,20 - 3,15 (m, 2H), 3,11 - 3,07 (m, 2H). Exemplo 214: Sal de ácido trifluoroacético de 2-[3-(metilóxi)piperidin-1- il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0233
[00410] MS (ESI): massa calculada para C27H28F6N6O, 566,22; m/z encontrado, 567,6 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,47 - 8,43 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,71 (s, 4H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 3,91 - 3,67 (m, 3H), 3,65 - 3,50 (m, 5H), 3,43 - 3,36 (m, 1H), 3,29 - 3,26 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,12 - 3,07 (m, 2H), 1,95 - 1,73 (m, 3H), 1,61 - 1,50 (m, 1H). Exemplo 215: Sal de ácido trifluoroacético de 2-{(2S)-2- [(metilóxi)metil]pirrolidin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0234
[00411] MS (ESI): massa calculada para C27H28F6N6O, 566,22; m/z encontrado, 567,6 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,46 - 8,43 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 4,34 - 4,25 (m, 1H), 3,66 - 3,37 (m, 9H), 3,29 - 3,20 (m, 4H), 3,14 - 3,07 (m, 2H), 2,23 - 1,90 (m, 4H). Exemplo 216: Sal de ácido trifluoroacético de N2-(furan-2-ilmetil)-N2- metil-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0235
[00412] MS (ESI): massa calculada para C27H24F6N6O, 562,19; m/z encontrado, 563,5 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,46 - 8,43 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50 - 7,46 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 3,2, 1,9 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,58 - 3,53 (m, 2H), 3,34 - 3,30 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,14 - 3,09 (m, 2H). Exemplo 217: 2-Azetidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0236
[00413] MS (ESI): massa calculada para C23H21F6N7, 509,18; m/z encontrado, 510,1 [M+H]+. 1H RMN (DMSO): 9,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 3,45 - 3,38 (m, 4H), 3,00 - 2,96 (m, 4H), 2,27 - 2,22 (m, 2H). Exemplo 218: Sal de ácido trifluoroacético de N2,N2-dimetil-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-N4-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0237
[00414] MS (ESI): massa calculada para C23H23F6N7, 511,19; m/z encontrado, 512,4 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,02 - 7,96 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,5, 4,7 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,60 - 3,55 (m, 2H), 3,54 - 3,49 (m, 2H), 3,24 - 3,20 (m, 2H), 3,13 (s, 6H), 2,96 - 2,93 (m, 2H). Exemplo 219: Sal de ácido trifluoroacético de N2-[2-(dimetilamino)etil]- N2-metil-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0238
[00415] MS (ESI): massa calculada para C26H29F6N7, 553,24; m/z encontrado, 554,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,48 - 8,45 (m, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 3,93 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,63 - 3,59 (m, 2H), 3,58 - 3,53 (m, 2H), 3,36 - 3,31 (m, 2H), 3,29 - 3,24 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,12 - 3,08 (m, 2H), 2,57 (s, 6H). Exemplo 220: 2-(4-Metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N- [6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina.
Figure img0239
[00416] MS (ESI): massa calculada para C25H26F6N8, 552,22; m/z encontrado, 553,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,40 - 8,37 (m, 1H), 8,14 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,82 - 3,75 (m, 4H), 3,63 - 3,53 (m, 4H), 3,14 - 3,05 (m, 2H), 2,95 - 2,87 (m, 2H), 2,50 - 2,43 (m, 4H), 2,34 (s, 3H). Exemplo 221: N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)- 7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina.
Figure img0240
[00417] MS (ESI): massa calculada para C26H26ClF6N7, 585,18; m/z encontrado, 586,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,84 - 3,77 (m, 4H), 3,62 - 3,52 (m, 4H), 3,13 - 3,03 (m, 2H), 2,90 - 2,83 (m, 2H), 2,51 - 2,46 (m, 4H), 2,35 (s, 3H). Exemplo 222: 2-Azepan-1-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil) piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0241
[00418] MS (ESI): massa calculada para C27H28F6N6, 550,23; m/z encontrado, 551,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,36 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,78 - 3,67 (m, 4H), 3,63 - 3,53 (m, 4H), 3,12 - 3,01 (m, 2H), 2,89 - 2,83 (m, 2H), 1,83 - 1,74 (m, 4H), 1,65 - 1,47 (m, 4H). Exemplo 223: 2-Azepan-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0242
[00419] MS (ESI): massa calculada para C26H27F6N7, 551,22; m/z encontrado, 552,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,78 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,40 - 8,34 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,97 - 6,91 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,76 - 3,68 (m, 4H), 3,63 - 3,52 (m, 4H), 3,13 - 3,05 (m, 2H), 2,93 - 2,87 (m, 1H), 1,83 - 1,72 (m, 4H), 1,60 - 1,49 [(m, 4H) coincidente com pico de água]. Exemplo 224: 2-Azepan-1-il-N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0243
[00420] MS (ESI): massa calculada para C27H27ClF6N6, 584,19; m/z encontrado, 585,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,36 (m, 1H), 8,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 6,96 - 6,91 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,80 - 3,68 (m, 4H), 3,62 - 3,52 (m, 4H), 3,12 - 3,03 (m, 2H), 2,89 - 2,83 (m, 2H), 1,86 - 1,76 (m, 4H), 1,61 - 1,50 [(m, 4H) coincidente com pico de água]. Exemplo 225:N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0244
[00421] MS (ESI): massa calculada para C25H28F6N8, 554,23; m/z encontrado, 555,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,77 (s, 1H), 8,40 - 8,37 (m, 1H), 8,36 - 8,32 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 - 6,92 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,78 - 3,67 (m, 2H), 3,63 - 3,52 (m, 4H), 3,15 (s, 3H), 3,12 - 3,06 (m, 2H), 2,94 - 2,87 (m, 2H), 2,54 - 2,46 (m, 2H), 2,28 (s, 6H). Exemplo 226:N4-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N2-[2- (dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0245
[00422] MS (ESI): massa calculada para C26H28ClF6N7, 587,20; m/z encontrado, 588,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,78 - 3,69 (m, 2H), 3,61 - 3,49 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 3,11 - 3,05 (m, 2H), 2,89 - 2,82 (m, 2H), 2,54 - 2,48 (m, 2H), 2,28 (s, 6H). Exemplo 227: Sal de ácido trifluoroacético de N4-[(3,4- diclorofenil)metil]-N2-[2-(dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina.
Figure img0246
[00423] MS (ESI): massa calculada para C26H30Cl2F3N7, 567,19; m/z encontrado, 568,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,42 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,47 - 7,44 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,00 - 3,93 (m, 2H), 3,62 - 3,58 (m, 2H), 3,57 - 3,52 (m, 2H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,01 - 2,96 (m, 2H), 2,78 (s, 6H). Exemplo 228: Sal de ácido trifluoroacético de N2-metil-N2-[2- (metilóxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin- 3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0247
[00424] MS (ESI): massa calculada para C24H25F6N7O, 541,20; m/z encontrado, 542,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,47 - 8,44 (m, 1H), 8,26 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 3,79 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,65 - 3,53 (m, 6H), 3,32 (s, 3H), 3,32 - 3,29 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,15 - 3,11 (m, 2H). Exemplo 229: Sal de ácido trifluoroacético de N4-[3-Cloro-4- (trifluorometil)fenil]-N2-metil-N2-[2-(metilóxi)etil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina.
Figure img0248
[00425] MS (ESI): massa calculada para C25H25ClF6N6O, 574,17; m/z encontrado, 575,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,80 - 7,76 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18 - 7,11 (m, 1H), 3,86 - 3,79 (m, 2H), 3,65 - 3,58 (m, 4H), 3,56 - 3,51 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,33 - 3,30 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,12 - 3,07 (m, 2H). Exemplo 230: Sal de ácido trifluoroacético de N4-[(3,4- Diclorofenil)metil]-N2-metil-N2-[2-(metilóxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0249
[00426] MS (ESI): massa calculada para C25H27Cl2F3N6O, 554,16; m/z encontrado, 554,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,42 - 8,39 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,42 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,12 - 7,07 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,70 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,61 - 3,57 (m, 2H), 3,56 - 3,50 (m, 2H), 3,38 - 3,32 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,24 - 3,19 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,98 - 2,93 (m, 2H). Exemplo 231: Sal de ácido trifluoroacético de 2-azetidin-1-il-N-[3-cloro- 4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0250
[00427] MS (ESI): massa calculada para C24H21ClF6N6, 542,14; m/z encontrado, 543,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,46 - 8,43 (m, 1H), 8,16 - 8,13 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,76 - 7,73 (m, 2H), 7,16 - 7,11 (m, 1H), 4,30 (t, J = 7,7 Hz, 4H), 3,62 - 3,58 (m, 2H), 3,55 - 3,49 (m, 2H), 3,27 - 3,21 (m, 2H), 3,12 - 3,07 (m, 2H), 2,55 - 2,45 (m, 2H). Exemplo 232: Sal de ácido trifluoroacético de 2-azetidin-1-il-N-[(3,4- diclorofenil)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0251
[00428] MS (ESI): massa calculada para C24H23Cl2F3N6, 522,13; m/z encontrado, 523,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,43 - 8,35 (m, 1H), 7,98 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,11 - 7,05 (m, 1H), 4,62 - 4,55 (m, 2H), 4,23 - 4,13 (m, 4H), 3,61 - 3,53 (m, 2H), 3,51 - 3,46 (m, 2H), 3,16 - 3,09 (m, 2H), 2,94 - 2,86 (m, 2H), 2,49 - 2,37 (m, 2H). Exemplo 233: Sal de ácido trifluoroacético de N-[3-cloro-4- (trifluorometil)fenil]-2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0252
[00429] MS (ESI): massa calculada para C26H25ClF6N6, 570,17; m/z encontrado, 571,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,47 - 8,44 (m, 1H), 8,06 - 7,98 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 3,79 - 3,71 (m, 4H), 3,63 - 3,56 (m, 2H), 3,56 - 3,51 (m, 2H), 3,32 - 3,25 (m, 2H), 3,12 - 3,07 (m, 2H), 1,81 - 1,66 (m, 6H). Exemplo 234: Sal de ácido trifluoroacético de 2-piperidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0253
[00430] MS (ESI): massa calculada para C25H25F6N7, 537,21; m/z encontrado, 538,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 3,74 - 3,68 (m, 4H), 3,64 - 3,58 (m, 2H), 3,58 - 3,52 (m, 2H), 3,32 - 3,27 (m, 2H), 3,14 - 3,09 (m, 2H), 1,78 - 1,62 (m, 6H). Exemplo 235: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(2,6-dimetilmorfolin-4- il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0254
[00431] MS (ESI): massa calculada para C27H28F6N6O, 566,22; m/z encontrado, 566,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,45 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 4H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 4,19 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,69 - 3,58 (m, 4H), 3,58 - 3,52 (m, 2H), 3,30 - 3,25 (m, 2H), 3,14 - 3,08 (m, 2H), 2,80 - 2,69 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,2 Hz, 6H). Exemplo 236: Sal de ácido trifluoroacético de 2-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2- il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0255
[00432] MS (ESI): massa calculada para C27H28F6N6O, 566,22; m/z encontrado, 567,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,47 - 8,44 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 4H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 4,20 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,71 - 3,58 (m, 4H), 3,58 - 3,52 (m, 2H), 3,30 - 3,26 (m, 2H), 3,14 - 3,08 (m, 2H), 2,80 - 2,68 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,2 Hz, 6H). Exemplo 237: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(1,4-oxazepan-4-il)-N- [4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0256
[00433] MS (ESI): massa calculada para C26H26F6N6O, 552,20; m/z encontrado, 553,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 - 6,89 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,94 - 3,85 (m, 4H), 3,84 - 3,78 (m, 2H), 3,74 - 3,70 (m, 2H), 3,63 - 3,54 (m, 4H), 3,11 - 3,04 (m, 2H), 2,91 - 2,85 (m, 2H), 2,04 - 1,95 (m, 2H). Exemplo 238: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(3,3-difluoropiperidin-1- il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0257
[00434] MS (ESI): massa calculada para C26H24F8N6, 572,19; m/z encontrado, 573,1 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,46 - 8,43 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 4H), 7,16 - 7,11 (m, 1H), 4,02 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 3,79 - 3,74 (m, 2H), 3,64 - 3,59 (m, 2H), 3,57 - 3,53 (m, 2H), 3,30 - 3,27 (m, 2H), 3,13 - 3,08 (m, 2H), 2,21 - 2,09 (m, 2H), 1,91 - 1,80 (m, 2H). Exemplo 239: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(4-metilpiperidin-1-il)- N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0258
[00435] MS (ESI): massa calculada para C27H28F6N6, 550,2; m/z en-contrado, 551,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,47 - 8,43 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 4H), 7,18 - 7,10 (m, 1H), 4,34 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,66 - 3,57 (m, 2H), 3,57 - 3,51 (m, 2H), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 3,15 - 3,02 (m, 4H), 1,85 - 1,67 (m, 3H), 1,29 - 1,09 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Exemplo 240: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(3-metilpiperidin-1-il)- N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0259
[00436] MS (ESI): massa calculada para C27H28F6N6, 550,2; m/z en-contrado, 551,6 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,47 - 8,43 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 4H), 7,19 - 7,10 (m, 1H), 4,32 - 4,15 (m, 2H), 3,63 - 3,57 (m, 2H), 3,57 - 3,51 (m, 2H), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 3,13 - 3,01 (m, 3H), 2,82 - 2,66 (m, 1H), 1,93 - 1,73 (m, 2H), 1,73 - 1,45 (m, 2H), 1,34 - 1,17 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 241: 2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0260
[00437] MS (ESI): massa calculada para C24H20F8N6, 544,16; m/z encontrado, 545,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,45 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18 - 7,11 (m, 1H), 4,64 - 4,59 (m, 4H), 3,65 - 3,59 (m, 2H), 3,58 - 3,53 (m, 2H), 3,29 - 3,23 (m, 2H), 3,16 - 3,10 (m, 2H). Exemplo 242: 2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina.
Figure img0261
[00438] MS (ESI): massa calculada para C26H24F8N6, 572,19; m/z encontrado, 573,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 4H), 6,98 - 6,91 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,95 - 3,88 (m, 4H), 3,62 - 3,58 (m, 2H), 3,58 - 3,54 (m, 2H), 3,11 - 3,06 (m, 2H), 2,91 - 2,86 (m, 2H), 2,04 - 1,93 (m, 4H). Exemplo 243: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0262
[00439] MS (ESI): massa calculada para C25H22F8N6, 558,18 m/z encontrado, 559,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,45 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,661 Hz, 2H), 7,16 - 7,11 (m, 1H), 3,99 - 3,92 (m, 2H), 3,84 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,64 - 3,58 (m, 2H), 3,57 - 3,52 (m, 2H), 3,31 - 3,27 (m, 2H), 3,15 - 3,10 (m, 2H), 2,62 - 2,50 (m, 2H). Exemplo 244: 2-(2-Metilpirrolidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0263
[00440] MS (ESI): massa calculada para C26H26F6N6, 536,21; m/z encontrado, 537,6 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,95 - 6,91 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,33 - 4,24 (m, 1H), 3,68 - 3,49 (m, 6H), 3,13 - 3,05 (m, 2H), 2,90 - 2,85 (m, 2H), 2,13 - 2,00 (m, 2H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,74 - 1,65 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Exemplo 245: Sal de ácido trifluoroacético de N-[3-cloro-4- (trifluorometil)fenil]-2-(1,4-oxazepan-4-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0264
[00441] MS (ESI): massa calculada para C26H25ClF6N6O, 586,17; m/z encontrado, 587,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,46 - 8,44 (m, 1H), 8,04 - 8,00 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 1H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 3,92 - 3,81 (m, 6H), 3,80 - 3,76 (m, 2H), 3,64 - 3,59 (m, 2H), 3,57 - 3,52 (m, 2H), 3,36 - 3,32 (m, 2H), 3,13 - 3,09 (m, 2H). Exemplo 246: Sal de cloridrato de 2-(2-metilpiperidin-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0265
[00442] MS (ESI): massa calculada para C27H28F6N6, 550,23; m/z encontrado, 551,6 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 4H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 4,70 - 4,63 (m, 1H), 4,19 - 4,11 (m, 1H), 3,64 - 3,58 (m, 2H), 3,56 - 3,52 (m, 2H), 3,30 - 3,26 (m, 2H), 3,24 - 3,15 (m, 1H), 3,12 - 3,07 (m, 2H), 1,85 - 1,62 (m, 5H), 1,58 - 1,46 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 247: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(1,1-dioxidotiomorfolin- 4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0266
[00443] MS (ESI): massa calculada para C25H24F6N6O2S, 586,16; m/z encontrado, 587,1 [M+H]+. 1H RMN ((CD3)2CO): 8,46 - 8,44 (m, 1H), 8,02 - 8,00 (m, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 2H), 7,64 - 7,62 (m, 2H), 7,13 - 7,08 (m, 1H), 4,31 - 4,25 (m, 4H), 3,56 - 3,48 (m, 4H), 3,14 - 3,04 (m, 6H), 2,07 - 2,04 (m, 2H). Exemplo 248:N-[4-(1, 1 -Dimetiletil)fenil]-2-pirrolidin-1-il-7-[3- (trifluorometil) piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0267
[00444] MS (ESI): massa calculada para C28H33F3N6, 510,27; m/z encontrado, 511,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 - 8,36 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 2H), 7,34 - 7,31 (m, 2H), 6,94 - 6,90 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,61 - 3,56 (m, 8H), 3,09 - 3,06 (m, 2H), 2,86 - 2,82 (m, 2H), 1,99 - 1,92 (m, 4H), 1,32 (s, 9H). Exemplo 249:2-Azetidin-1-il-N-[4-( 1, 1 -dimetiletil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0268
[00445] MS (ESI): massa calculada para C27H31F3N6, 496,26; m/z encontrado, 497,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 - 8,37 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 2H), 7,33 - 7,30 (m, 2H), 6,94 - 6,90 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,15 - 4,10 (m, 4H), 3,62 - 3,54 (m, 4H), 3,10 - 3,05 (m, 2H), 2,86 - 2,81 (m, 2H), 2,35 - 2,28 (m, 2H), 1,31 (s, 9H). Exemplo 250: 2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0269
[00446] MS (ESI): massa calculada para C25H25F6N7, 537,21; m/z encontrado, 538,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,49 - 8,47 (m, 1H), 8,43 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,40 - 8,39 (m, 1H), 7,89 - 7,85 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 3,79 - 3,74 (m, 4H), 3,58 - 3,52 (m, 4H), 3,12 - 3,06 (m, 2H), 2,95 - 2,88 (m, 2H), 1,73 - 1,59 (m, 6H). Exemplo 251: N-[(3,4-Diclorofenil)metil]-2-piperidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0270
[00447] MS (ESI): massa calculada para C26H27Cl2F3N6, 551,16; m/z encontrado, 551,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,36 - 8,35 (m, 1H), 7,84 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,43 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 - 7,16 (m, 1H), 6,92 - 6,89 (m, 1H), 4,82 - 4,79 (m, 1H), 4,59 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,69 - 3,65 (m, 4H), 3,57 - 3,52 (m, 4H), 3,03 - 2,99 (m, 2H), 2,72 - 2,69 (m, 2H), 1,64 - 1,59 (m, 2H), 1,56 - 1,50 (m, 4H). Exemplo 252: N-[4-( 1, 1 -Dimetiletil)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0271
[00448] MS (ESI): massa calculada para C29H36F3N7, 539,30; m/z encontrado, 540,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,48 - 7,45 (m, 2H), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 6,94 - 6,90 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,84 - 3,76 (m, 4H), 3,64 - 3,55 (m, 4H), 3,09 - 3,04 (m, 2H), 2,87 - 2,81 (m, 2H), 2,51 - 2,42 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,33 (s, 9H). Exemplo 253: 2-Azepan-1-il-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-7-[3- (
Figure img0272
trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
[00449] MS (ESI): massa calculada para C30H37F3N6, 538,30; m/z encontrado, 539,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,56 - 7,53 (m, 2H), 7,33 - 7,30 (m, 2H), 6,93 - 6,90 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,76 - 3,70 (m, 4H), 3,63 - 3,56 (m, 4H), 3,08 - 3,04 (m, 2H), 2,86 - 2,82 (m, 2H), 1,83 - 1,74 (m, 4H), 1,58 - 1,52 (m, 4H), 1,32 (s, 9H). Exemplo 254: N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N4-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-N2- metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0273
[00450] MS (ESI): massa calculada para C29H38F3N7, 541,31; m/z encontrado, 542,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 - 8,37 (m, 1H), 7,86 - 7,85 (m, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 2H), 7,33 - 7,30 (m, 2H), 6,94 - 6,90 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,72 - 3,70, (m, 2H), 3,63 - 3,55 (m, 4H), 3,15 (s, 3H), 3,08 - 3,04 (m, 2H), 2,86 - 2,82 (m, 2H), 2,52 - 2,46 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,31 (s, 9H). Exemplo 255:2-Azepan-1-il-N-[(3,4-diclorofenil)metil]-7-[3- (trifluorometil) piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0274
[00451] MS (ESI): massa calculada para C27H29Cl2F3N6, 564,18; m/z encontrado, 565,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,37 - 8,35 (m, 1H), 7,86 - 7,83 (m, 1H), 7,43 - 7,42 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,17 - 7,15 (m, 1H), 6,91-6 ,89 (m, 1H), 4,83 - 4,79 (m, 1H), 4,59 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,69 - 3,52 (m, 8H), 3,03 - 3,00 (m, 2H), 2,72 - 2,69 (m, 2H), 1,72 - 1,61 (m, 4H), 1,52 - 1,47 (m, 4H). Exemplo 256: N-[(3,4-Diclorofenil)metil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0275
[00452] MS (ESI): massa calculada para C26H28Cl2F3N7, 565,17; m/z encontrado, 566,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,37 - 8,35 (m, 1H), 7,86 - 7,84 (m, 1H), 7,44 - 7,43 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,17 - 7,15 (m, 1H), 6,93 - 6,90 (m, 1H), 4,86 - 4,82 (m, 1H), 4,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,77 - 3,69 (m, 4H), 3,57 - 3,52 (m, 4H), 3,04 - 3,00 (m, 2H), 2,73 - 2,69 (m, 2H), 2,43 - 2,39 (m, 4H), 2,32 (s, 3H). Exemplo 257: N4-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-N2-metil-N2-[2-(metilóxi)etil]-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina.
Figure img0276
[00453] MS (ESI): massa calculada para C28H35F3N6O, 528,28; m/z encontrado, 529,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 - 8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,52 - 7,49 (m, 2H), 7,34 - 7,30 (m, 2H), 6,94 - 6,90 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,77 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,62 - 3,56 (m, 6H), 3,34 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,07 - 3,05 (m, 2H), 2,86 - 2,82 (m, 2H), 1,32 (s, 9H). Exemplo 258: N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0277
[00454] MS (ESI): massa calculada para C25H23ClF6N6, 556,16; m/z encontrado, 557,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,38 (m, 1H), 8,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 1H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,65 - 3,53 (m, 8H), 3,14 - 3,06 (m, 2H), 2,90 - 2,84 (m, 2H), 2,02 - 1,94 (m, 4H). Exemplo 259:[ 1 -(4-{[4-(T rifluorometil)fenil]amino}-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2- il)piperidin-2-il]metanol.
Figure img0278
[00455] MS (ESI): massa calculada para C27H28F6N6O, 566,22; m/z encontrado, 567,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,61 (m, 2H), 7,59 - 7,56 (m, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,94 - 4,87 (m, 1H), 4,58 - 4,51 (m, 1H), 4,05 - 4,00 (m, 1H), 3,74 - 3,65 (m, 2H), 3,61 - 3,53 (m, 4H), 3,15 - 3,04 (m, 3H), 2,89 - 2,84 (m, 2H), 1,78 - 1,57 (m, 5H). Exemplo 260: Sal de cloridrato de [(2S)-1-(4-{[4- (trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)pirrolidin-2-il]metanol.
Figure img0279
[00456] MS (ESI): massa calculada para C26H26F6N6O, 552,21; m/z encontrado, 553,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,48 - 8,45 (m, 1H), 8,06 - 8,01 (m, 1H), 7,86 - 7,81 (m, 2H), 7,72 - 7,67 (m, 2H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 4,26 - 4,14 (m, 1H), 3,87 - 3,49 (m, 8H), 3,30 - 3,19 (m, 2H), 3,15 - 3,08 (m, 2H), 2,23 - 1,85 (m, 4H). Exemplo 261: Sal de cloridrato de [(2R)-1-(4-{[4- (trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)pirrolidin-2-il]metanol.
Figure img0280
[00457] MS (ESI): massa calculada para C26H26F6N6O, 552,21; m/z encontrado, 553,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,47 - 8,44 (m, 1H), 8,04 - 8,01 (m, 1H), 7,84 - 7,81 (m, 2H), 7,71 - 7,69 (m, 2H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 4,24 - 4,16 (m, 1H), 3,84 - 3,52 (m, 8H), 3,28 - 3,20 (m, 2H), 3,13 - 3,10 (m, 2H), 2,22 - 1,85 (m, 4H). Exemplo 262: Sal de cloridrato de [(2S)-1-(7-[3-(trifluorometil)piridin-2- il]-4-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-2-il)pirrolidin-2-il]metanol.
Figure img0281
[00458] MS (ESI): massa calculada para C25H25F6N7O, 553,20; m/z encontrado, 554,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,66 - 8,62 (m, 1H), 8,50 - 8,40 (m, 2H), 8,07 - 8,01 (m, 1H), 7,94 - 7,89 (m, 1H), 7,07 - 7,02 (m, 1H), 5,15 - 5,03 (m, 1H), 3,91 - 3,56 (m, 10H), 3,09 - 2,98 (m, 2H), 2,16 - 1,99 (m, 4H). Exemplo 263: N2-[(3R)-Tetraidrofuran-3-il]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2- il]-N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0282
[00459] MS (ESI): massa calculada para C24H23F6N7O, 539,19; m/z encontrado, 540,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,56 - 8,54 (m, 1H), 8,46 - 8,43 (m, 2H), 8,04 - 7,99 (m, 2H), 7,14 - 7,10 (m, 1H), 4,55 - 4,49 (m, 1H), 4,01 - 3,95 (m, 2H), 3,90 - 3,83 (m, 1H), 3,73 - 3,69 (m, 1H), 3,51 - 3,44 (m, 4H), 3,10 - 3,01 (m, 4H), 2,36 - 2,26 (m, 1H), 2,01 - 1,92 (m, 1H). Exemplo 264: N4-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-N2-[(3R)-tetraidrofuran-3-il]-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina.
Figure img0283
[00460] MS (ESI): massa calculada para C28H33F3N6O, 526,27; m/z encontrado, 527,3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,33 - 8,32 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,25 - 7,22 (m, 2H), 7,02 - 6,99 (m, 1H), 4,32 - 4,27 (m, 1H), 3,85 - 3,76 (m, 2H), 3,73 - 3,68 (m, 1H), 3,52 (dd, J = 9,0, 3,9 Hz, 1H), 3,37 - 3,34 (m, 4H), 2,92 - 2,84 (m, 4H), 2,17 - 2,09 (m, 1H), 1,81 - 1,74 (m, 1H), 1,22 (s, 9H). Exemplo 265: Sal de ácido trifluoroacético de N2-(tetraidro-furan-3-il)- N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0284
[00461] MS (ESI): massa calculada para C25H24F6N6O, 538,19; m/z encontrado, 539,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,49 - 8,46 (m, 1H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,19 - 7,15 (m, 1H), 4,42 - 4,38 (m, 1H), 3,98 - 3,92 (m, 1H), 3,84 - 3,78 (m, 2H), 3,71 (dd, J = 9,5, 3,2 Hz, 1H), 3,65 - 3,62 (m, 2H), 3,57 - 3,55 (m, 2H), 3,23 - 3,18 (m, 2H), 3,14 - 3,10 (m, 2H), 2,31 - 2,22 (m, 1H), 1,98 - 1,92 (m, 1H). Exemplo 266: N2-Metil-N2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4- [6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina.
Figure img0285
[00462] MS (ESI): massa calculada para C24H25F6N7, 525,21; m/z encontrado, 526,2 [M+H]+. Exemplo 267: N2-Ciclohexil-N2-metil-N4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]- 7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0286
[00463] MS (ESI): massa calculada para C29H32F6N6, 578,26; m/z encontrado, 579,3 [M+H]+. Exemplo 268: 2-(7-Azabiciclo[2,2,1 ]hept-7-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]- 7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina.
Figure img0287
[00464] MS (ESI): massa calculada para C27H26F6N6, 548,521 m/z encontrado, 549,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,89 - 7,87 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,97 - 6,94 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,62 - 3,56 (m, 4H), 3,12 - 3,10 (m, 2H), 2,91 - 2,89 (m, 2H), 1,84 - 1,80 (m, 4H), 1,51 - 1,46 (m, 4H). Exemplo 269:2-[2-(1-Metiletil)pirrolidin-1-il]-N-[2-metil-4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0288
[00465] MS (ESI): massa calculada para C29H32F6N6, 578,26; m/z encontrado, 579,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,37 (m, 2H), 7,88 - 7,85 (m, 1H), 7,45 - 7,42 (m, 2H), 6,95 - 6,91 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,04 - 4,02 (m, 1H), 3,76 - 3,69 (m, 1H), 3,65 - 3,56 (m, 4H), 3,54 - 3,48 (m, 1H), 3,11 - 3,08 (m, 2H), 2,89 - 2,86 (m, 2H), 2,42 - 2,37 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,96 - 1,87 (m, 1H), 1,86 - 1,80 (m, 3H), 0,86 (d, J = 9,0 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 9,0 Hz, 3H). Exemplo 270: N2-(Ciclohexilmetil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina.
Figure img0289
[00466] MS (ESI): massa calculada para C27H29F6N7, 565,24; m/z encontrado, 566,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,75 (s, 1H), 8,40 - 8,38 (m, 2H), 7,88 - 7,86 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97 - 6,94 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,60 - 3,55 (m, 4H), 3,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,08 - 3,05 (m, 2H), 2,91 - 2,89 (m, 2H), 1,80 - 1,72 (m, 3H), 1,68 - 1,64 (m, 1H), 1,63 - 1,51 (m, 3H), 1,27 - 1,22 (m, 3H), 1,02 - 0,94 (m, 2H). Exemplo 271:[4-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2- il)morfolin-2-il]metanol.
Figure img0290
[00467] MS (ESI): massa calculada para C26H26F6N6O2, 568,20; m/z encontrado, 569,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,38 (m, 1H), 7,88 - 7,86 (m, 1H), 7,62 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,48 - 4,38 (m, 2H), 4,04 - 4,01 (m, 1H), 3,76 - 3,72 (m, 1H), 3,70 - 3,62 (m, 3H), 3,61 - 3,52 (m, 4H), 3,10 - 3,06 (m, 3H), 2,89 - 2,86 (m, 3H), 2,03 - 1,95 (m, 1H). Exemplo 272: N2-Metil-N2-( 1 -metiletil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina.
Figure img0291
[00468] MS (ESI): massa calculada para C25H26F6N6, 524,21; m/z encontrado, 525,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,88 - 7,85 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,95 - 6,92 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,05 - 5,00 (m, 1H), 3,61 - 3,56 (m, 4H), 3,11 - 3,07 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,90 - 2,84 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 6H). Exemplo 273: [4-(4-{[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3- (trifluorometil) piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2- il)morfolin-2-il]metanol.
Figure img0292
[00469] MS (ESI): massa calculada para C27H28F6N6O2, 582,22; m/z encontrado, 583,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 8,04 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,88 - 7,86 (m, 1H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,96 - 6,93 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,43 - 4,34 (m, 2H), 4,02 - 3,98 (m, 1H), 3,74 - 3,71 (m, 1H), 3,66 - 3,55 (m, 7H), 3,11 - 3,08 (m, 2H), 3,07 - 2,99 (m, 1H), 2,89 - 2,80 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,99 (br s, 1H). Exemplo 274: 2-[2-( 1 -Metiletil)pirrolidin-1-il]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2- il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina.
Figure img0293
[00470] MS (ESI): massa calculada para C27H29F6N7, 565,24; m/z encontrado, 566,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,41 - 8,40 (m, 1H), 8,14 - 8,11 (m, 1H), 7,90 - 7,88 (m, 1H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,99 - 6,96 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,47 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,06 - 4,03 (m, 1H), 3,79 - 3,75 (m, 1H), 3,71 - 3,56 (m, 7H), 3,13 - 3,05 (m, 3H), 2,95 - 2,85 (m, 3H), 2,07 (2,04 (m, 1H). Exemplo 275: N2-Ciclohexil-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4- [6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina.
Figure img0294
[00471] MS (ESI): massa calculada para C27H29F6N7, 565,24; m/z encontrado, 566,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,70 (s, 1H), 8,42 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,39 - 8,38 (m, 1H), 7,88 - 7,86 (m, 1H), 7,61 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,00 - 6,93 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,49 (br s, 1H), 3,61 - 3,55 (m, 4H), 3,11 - 3,08 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,91 - 2,88 (m, 2H), 1,87 - 1,84 (m, 2H), 1,75 - 1,71 (m, 3H), 1,52 - 1,12 (m, 5H). Exemplo 276: 2-(2S ou 2R)-2-Metilpiperidin-1-il]-N-[4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0295
[00472] MS (ESI): massa calculada para C27H28F6N6, 550,23; m/z encontrado, 551,3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,53 - 8,35 (m, 1H), 8,08 - 7,97 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18 - 7,07 (m, 1H), 3,59 - 2,87 (m, 12H), 2,02 - 1,52 (m, 4H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 3H). [a]D 20 = +58,2 (c = 0,005, MeOH). Exemplo 277: 2-[(2R ou 2S)-2-Metilpiperidin-1-il]-N-[4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0296
[00473] MS (ESI): massa calculada para C27H28F6N6, 550,23; m/z encontrado, 551,3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,54 - 8,33 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,17 - 7,07 (m, 1H), 3,60 - 3,37 (m, 2H), 3,36 - 3,31 (m, 2H), 3,11 - 2,97 (m, 4H), 1,80 - 1,68 (m, 4H), 1,66 - 1,60 (m, 4H), 1,20 (d, J = 6,89 Hz, 3H). [a]D 20 = -53,8 (c = 0,005, MeOH).
[00474] Os Exemplos seguintes 278-280 foram preparados usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 54, substituindo as aminas apropriadas. Exemplo 278: Sal de ácido trifluoroacético de N2-(2-metilfenil)-N4-[4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0297
[00475] MS (ESI): massa calculada para C28H24F6N6, 558,19; m/z encontrado, 559,4 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 3H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 3,66 - 3,62 (m, 2H), 3,57 - 3,54 (m, 2H), 3,27 - 3,23 (m, 2H), 3,14 - 3,09 (m, 2H), 2,21 (s, 3H). Exemplo 279: Sal de ácido trifluoroacético de N2-(3-metilfenil)-N4-[4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0298
[00476] MS (ESI): massa calculada para C28H24F6N6, 558,20; m/z encontrado, 559,1 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 3H), 7,01-6 ,96 (m, 1H), 3,67 - 3,59 (m, 2H), 3,59 - 3,55 (m, 2H), 3,35 (s, 1H), 3,26 - 3,23 (m, 2H), 3,14 - 3,09 (m, 2H), 2,20 (s, 3H). Exemplo 280: Sal de ácido trifluoroacético de N2-(4-metilfenil)-N4-[4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
Figure img0299
[00477] MS (ESI): massa calculada para C28H24F6N6, 558,20; m/z encontrado, 559,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,46 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,66 - 3,60 (m, 2H), 3,59 - 3,53 (m, 2H), 3,25 - 3,19 (m, 2H), 3,14 - 3,08 (m, 2H), 2,33 (s, 3H).
[00478] Os Exemplos seguintes 281-295 foram preparados usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 26, substituindo as 2- cloro piridinas apropriadas na Etapa C e anilinas na Etapa E: Exemplo 281: N-{2-[2-(1-Metiletil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}- 5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3- il}metanossulfonamida.
Figure img0300
[00479] O composto do título foi preparado usando métodos análogos aos descritos por Richardson, T.I. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 744) iniciando a partir de [7-(2-amino-fenil)-2-isopropil-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina (Exemplo 84). MS (ESI): massa calculada para C24H27F3N6O2S, 520,20; m/z encontrado, 521,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,11 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 3H), 7,61 - 7,58 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 6,81-6 ,51 (m, 1H), 3,36 - 3,30 (m, 4H), 3,28 - 3,20 (m, 2H), 3,15 - 3,13 (m, 3H), 3,11 - 3,03 (m, 1H), 3,03 - 2,96 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 282: 2-(1-Metiletil)-7-[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0301
[00480] O composto do título foi preparado de modo análogo aos métodos descritos no Exemplo 26, substituindo 2-cloro-3- metanossulfonil-piridina (J. Org. Chem. 1979, 44(17), 3080-3082) na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C23H25F3N6O2S, 506,17; m/z encontrado, 507,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,78 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 8,09 - 8,07 (m, 1H), 7,53 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 5,96 - 5,78 (m, 1H), 4,25 - 4,00 (m, 2H), 3,58 - 3,52 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,20 - 3,13 (m, 2H), 2,95 - 2,91 (m, 2H), 2,91 - 2,81 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 283: 7-[3-(Metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0302
[00481] O composto do título foi preparado de modo análogo aos métodos descritos no Exemplo 26, substituindo 2-cloro-3- metanossulfonil-piridina (J. Org. Chem. 1979, 44(17), 3080-3082) na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C21H20F3N5O2S, 463,13; m/z encontrado, 464 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,66 - 8,60 (m, 1H), 8,55 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 3,67 - 3,59 (m, 2H), 3,59 - 3,54 (m, 2H), 3,39 - 3,28 (m, 2H), 3,14 - 3,05 (m, 2H), 2,99 (s, 3H). Exemplo 284: 7-(3-Aminopiridin-2-il)-N-[4-( 1, 1 -dimetiletil)fenil]-2-( 1 - metiletil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0303
[00482] MS (ESI): massa calculada para C26H34N6, 430,28; m/z en contrado, 431,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 7,78 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 7,01-6 ,95 (m, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 1H), 6,51-6 ,47 (m, 1H), 3,87 - 3,75 (m, 2H), 3,44 - 3,30 (m, 4H), 3,23 - 3,15 (m, 2H), 3,08 - 2,99 (m, 1H), 2,94 - 2,88 (m, 2H), 1,37 - 1,30 (m, 1H). Exemplo 285: 7-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(1,1- dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina.
Figure img0304
[00483] MS (ESI): massa calculada para C27H31ClF3N5, 517,22; m/z encontrado, 518,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,26 (m, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 2H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 3,99 - 3,78 (m, 4H), 3,28 - 3,17 (m, 2H), 3,08 - 2,94 (m, 3H), 1,43 - 1,26 (m, 6H). Exemplo 286: 7-(5-Bromo-3-cloropiridin-2-il)-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]- 2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0305
[00484] MS (ESI): massa calculada para C26H31BrClN5, 527,15; m/z encontrado, 530,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,21 - 8,08 (m, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 2H), 7,40 - 7,31 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 3,79 - 3,58 (m, 4H), 3,26 - 3,15 (m, 2H), 3,06 - 2,98 (m, 1H), 2,96 - 2,91 (m, 2H), 1,37 - 1,30 (m, 6H). Exemplo 287: 7-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-(1-metiletil)-N-[4- (trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0306
[00485] MS (ESI): massa calculada para C24H22ClF6N5, 529,15; m/z encontrado, 530,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,28 (m, 1H), 7,83 - 7,77 (m, 2H), 7,77 - 7,74 (m, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 2H), 3,99 - 3,81 (m, 4H), 3,33 - 3,18 (m, 2H), 3,11 - 2,98 (m, 3H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 288: Sal de ácido trifluoroacético de ácido 5-cloro-6-[2-(1- metiletil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H- pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridina-3-carboxílico.
Figure img0307
[00486] MS (ESI): massa calculada para C24H23ClF3N5O2, 505,15; m/z encontrado, 506,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,75 - 8,57 (m, 1H), 8,18 - 8,10 (m, 1H), 7,87 - 7,78 (m, 2H), 7,72 - 7,67 (m, 2H), 4,08 - 3,82 (m, 4H), 3,43 - 3,34 (m, 2H), 3,28 - 3,22 (m, 2H), 3,10 - 3,02 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 289: N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-(3-metil-5- nitropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0308
[00487] MS (ESI): massa calculada para C27H34N6O2, 474,27; m/z encontrado, 475,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,97 - 8,85 (m, 1H), 8,16 - 8,02 (m, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 3,99 - 3,88 (m, 2H), 3,86 - 3,81 (m, 2H), 3,27 - 3,16 (m, 2H), 3,05 - 2,94 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,34 - 1,33 (m, 9H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 290: N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[5-nitro-3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0309
[00488] MS (ESI): massa calculada para C27H31F3N6O2, 528,25; m/z encontrado, 529,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 9,12 - 9,01 (m, 1H), 8,63 - 8,57 (m, 1H), 7,67 - 7,50 (m, 2H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 4,22 - 4,14 (m, 2H), 4,00 - 3,95 (m, 2H), 3,32 - 3,22 (m, 2H), 3,06 - 3,02 (m, 2H), 3,02 - 2,95 (m, 1H), 1,34 - 1,32 (m, 9H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 291: 2-(1-Metiletil)-7-[5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4- (trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0310
[00489] MS (ESI): massa calculada para C24H22F6N6O2, 540,17; m/z encontrado, 541,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 9,14 - 9,04 (m, 1H), 8,64 - 8,56 (m, 1H), 7,86 - 7,74 (m, 2H), 7,63 - 7,58 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,23 - 4,15 (m, 2H), 4,02 - 3,94 (m, 2H), 3,35 - 3,24 (m, 2H), 3,12 - 3,06 (m, 2H), 3,07 - 2,97 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 292: N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-7-(5-flúor-3-metilpiridin-2-il)-2- (1-metiletil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0311
[00490] O composto do título foi preparado a partir de N-[4-(1,1- dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-(3-metil-5-nitropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (Exemplo 289) usando pro-cedimentos análogos aos reportados na publicação de Patente dos Estados Unidos N° US 2000/006150343 e em Marsais, F. et al. J. He- terocycl. Chem. 1988, 25(1), 81. MS (ESI): massa calculada para C27H34FN5, 447,28; m/z encontrado, 448,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,03 - 7,92 (m, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 2H), 7,40 - 7,31 (m, 2H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 6,54 - 6,43 (m, 1H), 3,45 - 3,36 (m, 2H), 3,36 - 3,31 (m, 2H), 3,21 - 3,14 (m, 2H), 3,07 - 2,98 (m, 1H), 2,93 - 2,88 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,60 - 1,53 (m, 9H), 1,37 - 1,31 (m, 6H). Exemplo 293: 2-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H- pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridina-3-carbonitrilo.
Figure img0312
[00491] MS (ESI): massa calculada para C21H17F3N6, 410,15; m/z encontrado, 411,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,60 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 4,7, 1,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,78 - 6,66 (m, 1H), 4,25 - 4,14 (m, 2H), 4,11 - 4,07 (m, 2H), 3,47 - 3,30 (m, 2H), 3,20 - 3,13 (m, 2H). Exemplo 294: Sal de 2-(4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9- tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridina-3-carboxamida de ácido trifluoroacético.
Figure img0313
[00492] MS (ESI): massa calculada para C21H19F3N6O, 428,16; m/z encontrado, 429,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,62 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 3,94 - 3,80 (m, 4H), 3,51 - 3,38 (m, 2H), 3,31 - 3,26 (m, 2H). Exemplo 295: 7-(3-Fluoropiridin-2-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0314
[00493] MS (ESI): massa calculada para C20H17F4N5, 403,14; m/z encontrado, 404,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,62 (s, 1H), 8,11 - 7,79 (m, 2H), 7,77 - 7,62 (m, 4H), 7,34 - 7,22 (m, 1H), 6,86 - 6,60 (m, 1H), 4,15 - 3,90 (m, 4H), 3,26 - 2,96 (m, 4H). Exemplo 296: N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-7-[3-(etilsulfonil)piridin-2-il]-2- (1-metiletil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0315
[00494] O composto do título foi preparado de modo análogo aos métodos descritos no Exemplo 26, substituindo 2-cloro-3- etanossulfonil-piridina (preparada usando métodos análogos aos reportados em J. Org. Chem. 1979, 44(17), 3080-3082) na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C28H37N5O2S, 507,27; m/z encontrado, 508,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,44 (dd, J = 4,7, 1,9 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,61 - 7,47 (m, 2H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,53 - 3,43 (m, 2H), 3,45 - 3,41 (m, 2H), 3,22 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,15 - 3,08 (m, 2H), 3,01 - 2,92 (m, 1H), 2,91 - 2,86 (m, 2H), 1,29 - 1,22 (m, 15H). Exemplo 297: 7-[3-(Etilsulfonil)piridin-2-il]-2-piperidin-1-il-N-[4- (trifluorometil) fenil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0316
[00495] O composto do título foi preparado de modo análogo ao métodos descritos no Exemplo 26, substituindo 2-cloro-3- etanossulfonil-piridina (preparado usando métodos análogos aos reportados in J. Org. Chem. 1979, 44(17), 3080-3082) na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C27H31F3N6O2S, 560,22; m/z encontrado, 561,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,44 (dd, J = 4,7, 1,9 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,76 - 3,58 (m, 4H), 3,49 - 3,42 (m, 2H), 3,41 - 3,37 (m, 2H), 3,28 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,03 - 2,96 (m, 2H), 2,85 - 2,78 (m, 2H), 1,65 - 1,49 (m, 4H), 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
[00496] Os Exemplos seguintes 298-302 foram preparados usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 26, substituindo as 2- cloro piridinas apropriadas (vide Cordi, A.A. et al. Il Farmaco, 2002, 57, 787) na Etapa C e anilinas na Etapa E. Exemplo 298: 2-(2-Piperidin-1-il-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}- 5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridina-3-sulfonamida.
Figure img0317
[00497] MS (ESI): massa calculada para C25H28F3N7O2S, 547,20; m/z encontrado, 548,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,45 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,72 - 3,61 (m, 4H), 3,46 - 3,38 (m, 2H), 3,36 - 3,31 (m, 2H), 3,05 - 2,95 (m, 2H), 2,85 - 2,80 (m, 2H), 1,66 - 1,51 (m, 4H). Exemplo 299: N-Ciclopropil-2-(2-piperidin-1-il-4-{[4-(trifluorometil)fenil] amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridina-3- sulfonamida.
Figure img0318
[00498] MS (ESI): massa calculada para C28H32F3N7O2S, 587,23; m/z encontrado, 588,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,44 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,68 - 5,41 (m, 1H), 3,72 - 3,64 (m, 3H), 3,46 - 3,39 (m, 2H), 3,36 - 3,32 (m, 2H), 3,03 - 2,93 (m, 2H), 2,84 - 2,78 (m, 2H), 1,68 - 1,50 (m, 4H), 0,41 - 0,16 (m, 4H). Exemplo 300: N-(1-Metiletil)-2-(2-piperidin-1-il-4-{[4- (trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7- il)piridina-3-sulfonamida.
Figure img0319
[00499] MS (ESI): massa calculada para C28H34F3N7O2S, 589,24; m/z encontrado, 590,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,72 - 3,63 (m, 4H), 3,45 - 3,38 (m, 2H), 3,36 - 3,31 (m, 2H), 3,11 - 3,02 (m, 1H), 3,00 - 2,95 (m, 2H), 2,86 - 2,79 (m, 2H), 1,67 - 1,48 (m, 4H), 0,70 (d, J = 6,5 Hz, 6H). Exemplo 301: 7-[3-(Etilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0320
[00500] MS (ESI): massa calculada para C22H22F3N5O2S, 477,14; m/z encontrado, 478,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,63 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 4,7, 1,9 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,27 - 7,24 (m, 1H), 3,66 - 3,58 (m, 2H), 3,58 - 3,54 (m, 2H), 3,41 - 3,30 (m, 2H), 3,17 - 3,06 (m, 4H), 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 302: 2-(4-{[4-(T rifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H- pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridina-3-sulfonamida.
Figure img0321
[00501] MS (ESI): massa calculada para C20H19F3N6O2S, 464,12; m/z encontrado, 465,1 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,45 - 8,34 (m, 2H), 8,23 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,49 - 3,39 (m, 2H), 3,39 - 3,34 (m, 2H), 3,23 - 3,17 (m, 2H), 3,07 - 3,02 (m, 2H). Exemplo 303: 5-cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4- (trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7- il]piridina-3-carboxilato de metila.
Figure img0322
Etapa A. Éster terc-butílico de ácido 4-hidróxi-2-metilsulfanil-5,6,8,9- tetraidro-pirimido[4,5-d]azepina-7-carboxílico.
[00502] A uma solução de éster 4-etílico de éster 1-terc-butílico de ácido 5-oxo-azepano-1,4-dicarboxílico (10,5 g, 0,04 mol) em EtOH (168 mL) foi adicionado NaOEt (8,1 g, 0,12 mol) e tiouréia (4,2 g, 0,06 mol). A mistura foi aquecida em refluxo por 12 h. A mistura foi esfriada, tratada com MeI (3,0 mL, 0,05 mol) gota a gota, e agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em água e acidificado para pH = 7 com HOAc (formou-se um precipitado). O sólido foi filtrado para dar o composto do título (8,4 g, 73%), o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa B: Éster terc-butílico de ácido 2-metilsulfanil-4- trifluorometanossulfonilóxi-5,6,8,9-tetraidro-pirimido[4,5-d]azepina-7- carboxílico.
[00503] A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-hidróxi-2- metilsulfanil-5,6,8,9-tetraidro-pirimido[4,5-d]azepina-7-carboxílico (1,2 g, 3,86 mmols) em THF (129 mL) foi adicionado KOtBu (518 mg, 4,63 mmols) em temperatura ambiente. Depois de 20 min, N-fenil- bis(trifluorometanossulfonimida) (1,9 g, 5,40 mmols) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada por um adicional de 24 h em temperatura ambiente e em seguida concentrada. O resíduo foi purificado (FCC) para proporcionar o composto do título (1,4 g, 82%) Etapa C: (2-Metilsulfanil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)- (4-trifluorometil-fenil)-amina.
[00504] Uma solução contendo éster terc-butílico de ácido metilsul- fanil-4-trifluorometanossulfonilóxi-5,6,8,9-tetraidro-pirimido[4,5- d]azepina-7-carboxílico (950 mg, 2,15 mmols), 4-trifluorometilanilina (0,6 mL, 4,74 mmols) e DMSO (8 mL) foi aquecida a 100 °C por 24 h. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados e concentrados. O resíduo foi purificado (FCC; MeOH/CH2Cl2) para dar o composto do título (422 mg, 55%). Etapa D.
[00505] Uma solução de (2-metilsulfanil-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina (187 mg, 0,53 mmol), éster metílico de ácido 5,6-dicloro-nicotínico (129 mg, 0,58 mmol), e Et3N (0,2 mL, 1,58 mmol) em DMF (1,2 mL) foi aquecida a 120 °C por 2 h. A mistura foi foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água , e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas. O resíduo foi purificado (FCC) para dar o composto do título (203 mg, 74%). MS (ESI): massa calculada para C23H21ClF3N5O2S, 523,11; m/z encontrado, 524,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,73 - 6,59 (m, 1H), 3,89 - 3,65 (m, 7H), 3,19 - 3,07 (m, 2H), 2,95 - 2,87 (m, 2H), 2,40 (s, 3H).
[00506] Os Exemplos seguintes 304-306 foram preparados usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 303, substituindo as ani-linas apropriadas na Etapa C e 2-cloro piridinas na Etapa D. Exemplo 304: 2-(Metilsulfanil)-7-[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4- (trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0323
[00507] MS (ESI): massa calculada para C22H22F3N5O2S2, 509,11; m/z encontrado, 510,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,62 - 8,49 (m, 1H), 8,40 - 8,35 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,05 - 6,94 (m, 1H), 3,61 - 3,54 (m, 2H), 3,55 - 3,50 (m, 2H), 3,28 - 3,17 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,04 - 2,99 (m, 2H), 2,55 (s, 3H). Exemplo 305: [7-(3-Etanossulfonil-piridin-2-il)-2-metilsulfanil-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0324
[00508] MS (ESI): massa calculada para C23H24F3N5O2S2, 523,13; m/z encontrado, 524,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,62 - 8,46 (m, 1H), 8,38 - 8,31 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 3,63 - 3,42 (m, 4H), 3,30 - 3,17 (m, 4H), 3,05 - 2,96 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,10 - 1,05 (m, 3H). Exemplo 306:{5-Cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4- (trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7- il]piridin-3-il}metanol.
Figure img0325
[00509] O composto do título foi preparado de modo análogo ao reportado iniciando com 5-cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4-(trifluorometil)- fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridina-3- carboxilato de metila (Exemplo 303) (Boechat, N. Lett. 2004, 45, 6021). MS (ESI): massa C22H21ClF3N5OS, 495,11; m/z encontrado, 496,1 (MeOD): 8,38 - 8,26 (m, 1H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,96 - 7,92 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,79 - 4,69 (m, 2H), 3,86 - 3,69 (m, 4H), 3,41 - 3,27 (m, 4H), 2,68 (s, 3H). Exemplo 307: 2-({[(4S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}óxi)-N-[4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0326
[00510] Uma dispersão de NaH em óleo mineral (12,0 mg, 0,28 mmol) foi adicionada a um frasco contendo (2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il)-metanol (116 μL, 0,94 mmol) e DMF (1,0 mL). Depois de 30 min, a mistura foi transferida para um frasco contendo [2-metanossulfonil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina (Exemplo 53; 50 mg, 0,094 mmol). A mistura resultante foi em seguida aquecida a 70 °C por 24 h. A mistura foi esfriada, diluída com MeOH (1,0 mL) e purificada por HPLC de fase reversa, produzindo 39 mg (70%) do composto do título. MS (ESI): massa calculada para C27H27F6N5O3, 583,20; m/z encontrado, 584,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,69 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 6,98 - 6,94 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,52 - 4,56 (m, 1H), 4,42 - 4,38 (m, 1H), 4,28 - 4,24 (m, 1H), 4,16 - 4,12 (m, 1H), 3,94 - 3,90 (m, 1H), 3,63 - 3,56 (m, 4H), 3,18 - 3,15 (m, 2H), 2,96 - 2,93 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
[00511] Os Exemplos 308 a 340 seguintes foram preparados usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 307, substituindo os álcoois apropriados. Exemplo 308: 2-(Ciclohexilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina.
Figure img0327
[00512] MS (ESI): massa calculada para C27H27F6N5O3S, 615,17; m/z encontrado, 616,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,38 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,93 - 7,87 (m, 3H), 7,00 - 6,97 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,92 - 4,87 (m, 1H), 3,64 - 3,57 (m, 4H), 3,22 - 3,18 (m, 2H), 3,00 - 2,95 (m, 2H), 2,11 - 2,08 (m, 2H), 1,89 - 1,86 (m, 2H), 1,69 - 1,63(m, 2H), 1,46 - 1,25 (m, 4H). Exemplo 309: 2-[(1-Ciclohexiletil)óxi]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina.
Figure img0328
[00513] MS (ESI): massa calculada para C30H33F6N5O, 593,26; m/z encontrado, 594,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 8,08 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,46 (s, 2H), 6,97 - 6,94 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,84 - 4,78 (m, 1H), 3,66 - 3,53 (m, 4H), 3,19 - 3,16 (m, 2H), 2,94 - 2,91 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,80 - 1,72 (m, 4H), 1,68 - 1,57 (m, 2H), 1,24 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,21 - 0,97 (m, 5H). Exemplo 310: 2-(Ciclopentilóxi)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0329
[00514] MS (ESI): massa calculada para C27H27F6N5O, 551,21; m/z encontrado, 552,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 8,17 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,89 - 7,87 (m, 1H), 7,46 (s, 2H), 6,97 - 6,94 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,25 - 5,20 (m, 1H), 3,66 - 3,57 (m, 4H), 3,18 - 3,15 (m, 2H), 2,95 - 2,92 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,88 - 1,76 (m, 6H), 1,63 - 1,54 (m, 2H). Exemplo 311: 2-[(1-Metilpiperidin-4-il)óxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0330
[00515] MS (ESI): massa calculada para C27H28F6N6O, 566,22; m/z encontrado, 567,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,37 (m, 2H), 7,88 - 7,86 (m, 1H), 7,60 (s, 3H), 7,00 - 6,97 (m, 1H), 5,24 (br s, 1H), 3,57 - 3,52 (m, 4H), 3,46 - 3,05 (m, 6H), 3,05 - 3,02 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,65 (s, 1H), 2,37 - 2,30 (m, 2H), 2,18 - 2,13 (m, 2H). Exemplo 312: N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(tetraidro-2H-piran-4- ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina.
Figure img0331
[00516] MS (ESI): massa calculada para C27H27F6N5O2, 567,21; m/z encontrado, 568,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,38 (m, 1H), 8,01 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,48 - 7,46 (m, 2H), 6,98 - 6,95 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,99 - 4,92 (m, 1H), 4,02 - 3,96 (m, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,65 - 3,57 (m, 4H), 3,53 - 3,47 (m, 2H), 3,19 - 3,16 (m, 2H), 2,96 - 2,93 (m, 2H), 2,36 (s, 2H), 2,03 - 1,98 (m, 2H), 1,86 - 1,77 (m, 2H). Exemplo 313: N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(tetraidrofuran-3-ilóxi)- 7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina.
Figure img0332
[00517] MS (ESI): massa calculada para C26H25F6N5O2, 553,19; m/z encontrado, 554,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,97 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,49 (s, 2H), 6,98 - 6,95 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,33 - 5,28 (m, 1H), 3,97 - 3,85 (m, 4H), 3,66 - 3,57 (m, 4H), 3,19 - 3,16 (m, 2H), 2,96 - 2,93 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,20 - 2,08 (m, 2H). Exemplo 314: N-[4-(Pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-2-(tetraidrofuran-3-ilóxi)- 7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina.
Figure img0333
[00518] MS (ESI): massa calculada para C28H31F3N6O4S, 604,21; m/z encontrado, 605,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,89 - 7,87 (m, 1H), 7,79 (d, J =11,0 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 6,99 - 6,96 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,46 - 5,42 (m, 1H), 4,70 - 3,90 (m, 4H), 3,63 - 3,56 (m, 4H), 3,27 - 3,24 (m, 4H), 3,19 - 3,16 (m, 2H), 2,98 - 2,95 (m, 2H), 2,25 - 2,20 (m, 2H), 1,80 - 1,76 (m, 4H). Exemplo 315:2-{[1-(1-Metiletil)pirrolidin-3-il]óxi}-N-[4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0334
[00519] MS (ESI): massa calculada para C28H30F6N6O, 580,24; m/z encontrado, 581,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,90 - 7,88 (m, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,99 - 6,96 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,37 - 5,33 (m, 1H), 3,65 - 3,58 (m, 4H), 3,31 - 3,28 (m, 1H), 3,20 - 3,17 (m, 2H), 2,97 - 2,94 (m, 2H), 2,83 - 2,79 (m, 1H), 2,69 - 2,62 (m, 2H), 2,47 - 2,42 (m, 1H), 2,34 - 2,27 (m, 1H), 2,08 - 2,02 (m, 1H), 1,12 - 1,10 (m, 6H). Exemplo 316:2-[(1-Ciclohexiletil)óxi]-N-(1-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0335
[00520] MS (ESI): massa calculada para C32H39F3N6O, 580,31; m/z encontrado, 581,4 [M+H]+. Exemplo 317: 2-[(1-Ciclopropiletil)óxi]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N- {4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina.
Figure img0336
[00521] MS (ESI): massa calculada para C26H25F6N5O3S, 601,16; m/z encontrado, 602,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,90 - 7,88 (m, 1H), 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,00 - 6,97 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,64 - 4,58 (m, 1H), 3,63 - 3,57 (m, 4H), 3,21 - 3,19 (m, 2H), 3,00 - 2,98 (m, 2H), 1,45 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,24 - 1,17 (m, 1H), 0,61 - 0,51 (m, 2H), 0,47 - 0,42 (m, 1H), 0,34 - 0,29 (m, 1H). Exemplo 318: 2-[(1-Ciclohexiletil)óxi]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N- {4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina.
Figure img0337
[00522] MS (ESI): massa calculada para C29H31F6N5O3S, 643,21; m/z encontrado, 644,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,92 - 7,88 (m, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,00 - 6,98 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,95 - 4,90 (m, 1H), 3,63 - 3,58 (m, 4H), 3,22 - 3,20 (m, 2H), 3,00 - 2,97 (m, 2H), 1,91 - 1,88 (m, 1H), 1,83 - 1,76 (m, 3H), 1,72 - 1,66 (m, 2H), 1,33 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,30 - 1,08 (m, 5H). Exemplo 319: 2-(Ciclopentilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina.
Figure img0338
[00523] MS (ESI): massa calculada para C26H25F6N5O3S, 601,16; m/z encontrado, 602,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,90 - 7,88 (m, 1H), 7,00 - 6,97 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,37 - 5,33 (m, 1H), 3,63 - 3,57 (m, 4H), 3,22 - 3,19 (m, 2H), 3,00 - 2,98 (m, 2H), 2,00 - 1,91 (m, 4H), 1,91 - 1,85 (m, 2H), 1,69 - 1,63 (m, 2H). Exemplo 320: 2-[(1-Ciclohexiletil)óxi]-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina.
Figure img0339
[00524] MS (ESI): massa calculada para C32H39F3N6O3S, 644,28; m/z encontrado, 645,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,93 - 4,87 (m, 1H), 3,62 - 3,54 (m, 4H), 3,27 - 3,23 (m, 4H), 3,19 - 3,16 (m, 2H), 2,95 - 2,93 (m, 2H), 1,89 - 1,85 (m, 1H), 1,82 - 1,71 (m, 7H), 1,68 - 1,62 (m, 2H), 1,29 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,27 - 1,04 (m, 5H). Exemplo 321:2-[(1-Ciclopropiletil)óxi]-N-(1-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0340
[00525] MS (ESI): massa calculada para C32H39F3N6O, 580,7; m/z encontrado, 581,4 [M+H]+. Exemplo 322: 2-(T etraidro-2H-piran-4-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2- il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina.
Figure img0341
[00526] MS (ESI): massa calculada para C26H25F6N5O4S, 617,15; m/z encontrado, 618,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,40 (m, 1H), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,91 - 7,87 (m, 3H), 7,01-6 ,98 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,16 - 5,11 (m, 1H), 4,07 - 4,03 (m, 2H), 3,64 - 3,58 (m, 6H), 3,23 - 3,21 (m, 2H), 3,01 - 2,99 (m, 2H), 2,13 - 2,08 (m, 2H), 1,94 - 1,87 (m, 2H). Exemplo 323: N-(1-Metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-2-(tetraidrofuran- 3-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina.
Figure img0342
[00527] MS (ESI): massa calculada para C28H31F3N6O2, 540,24; m/z encontrado, 541,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,89 - 7,87 (m, 1H), 6,97 - 6,94 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81-6 ,79 (m, 1H), 6,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,45 - 5,42 (m, 1H), 4,10 - 4,06 (m, 1H), 4,00 - 3,95 (m, 1H), 3,93 - 3,88 (m, 2H), 3,65 - 3,58 (m, 4H), 3,26 - 3,23 (m, 2H), 3,16 - 3,14 (m, 2H), 2,92 - 2,89 (m, 4H), 2,76 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,23 - 2,13 (m, 3H), 2,02 - 1,97 (m, 2H). Exemplo 324: 2-(Ciclopentilóxi)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7- il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina.
Figure img0343
[00528] MS (ESI): massa calculada para C29H33F3N6O, 538,27; m/z encontrado, 539,3 [M+H]+. Exemplo 325: 2-[(1-Ciclopropiletil)óxi]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]- 7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina.
Figure img0344
[00529] MS (ESI): massa calculada para C27H27F6N5O, 551,21; m/z encontrado, 552,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 8,03 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,97 - 6,94 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,52 - 4,45 (m, 1H), 3,65 - 3,57 (m, 4H), 3,18 - 3,15 (m, 2H), 2,93 - 2,90 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,37 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,18 - 1,09 (m, 1H), 0,55 - 0,43 (m, 2H), 0,40 - 0,33 (m, 1H), 0,25 - 0,19 (m, 1H). Exemplo 326: 2-(Ciclohexilóxi)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0345
[00530] MS (ESI): massa calculada para C28H29F6N5O, 565,23; m/z encontrado, 566,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,90 - 7,88 (m, 1H), 7,49 - 7,48 (m, 2H), 6,99 - 6,96 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,81 - 4,76 (m, 1H), 3,67 - 3,65 (m, 2H), 3,61 - 3,59 (m, 2H), 3,20 - 3,17 (m, 2H), 2,96 - 2,94 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,05 - 2,01 (m, 2H), 1,85 - 1,80 (m, 2H), 1,63 - 1,51 (m, 1H), 1,38 - 1,27 (m, 5H). Exemplo 327:2-(Butilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6- (trifluorometil) piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0346
[00531] MS (ESI): massa calculada para C24H24F6N6O, 526,19; m/z encontrado, 527,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,82 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,39 - 8,34 (m, 2H), 7,89 - 7,87 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 - 6,95 (m, 1H), 6,83 (br s, 1H), 4,29 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,64 - 3,61 (m, 2H), 3,59 - 3,56 (m, 2H), 3,21 - 3,19 (m, 2H), 3,01 - 2,98 (m, 2H), 1,80 - 1,74 (m, 2H), 1,55 - 1,47 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Exemplo 328: 2-(Ciclohexilóxi)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)- 7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina.
Figure img0347
[00532] MS (ESI): massa calculada para C30H35F3N6O, 552,28; m/z encontrado, 553,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,87 - 7,84 (m, 1H), 6,94 - 6,88 (m, 3H), 6,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,93 - 4,86 (m, 1H), 3,63 - 3,56 (m, 4H), 3,23 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,14 - 3,11 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,88 - 2,86 (m, 2H), 2,74 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,0 - 1,94 (m, 4H), 1,81 - 1,78 (m, 2H), 1,59 - 1,53 (m, 3H), 1,37 - 1,26 (m, 3H). Exemplo 329: N-(1-Metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-2-(tetraidro-2H- piran-4-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0348
[00533] MS (ESI): massa calculada para C29H33F3N6O2, 554,26; m/z encontrado, 555,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,89 - 7,87 (m, 1H), 6,97 - 6,94 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 - 6,83 (m, 1H), 6,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,13 - 5,08 (m, 1H), 4,03 - 3,99 (m, 2H), 3,65 - 3,53 (m, 6H), 3,26 - 3,24 (m, 2H), 3,17 - 3,14 (m, 2H), 2,92 - 2,89 (m, 5H), 2,76 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,08 - 1,97 (m, 4H), 1,89 - 1,81 (m, 2H). Exemplo 330: 2-({[(4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}óxi)-N-[4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- p
Figure img0349
irimido[4,5-d]azepin-4-amina.
[00534] MS (ESI): massa calculada para C27H27F6N5O3, 583,20; m/z encontrado, 584,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,69 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 6,98 - 6,94 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,52 - 4,56 (m, 1H), 4,42 - 4,38 (m, 1H), 4,28 - 4,24 (m, 1H), 4,16 - 4,12 (m, 1H), 3,94 - 3,90 (m, 1H), 3,63 - 3,56 (m, 4H), 3,18 - 3,15 (m, 2H), 2,96 - 2,93 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,38 (s, 3H). Exemplo 331: 2-(Tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina.
Figure img0350
[00535] MS (ESI): massa calculada para C25H23F6N5O4S, 603,14; m/z encontrado, 604,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,39 (m, 1H), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,91 - 7,87 (m, 3H), 7,01-6 ,98 (m, 2H), 5,50 - 5,46 (m, 1H), 4,12 - 4,08 (m, 1H), 4,06 - 3,93 (m, 3H), 3,64 - 3,58 (m, 4H), 3,23 - 3,20 (m, 2H), 3,02 - 2,99 (m, 2H), 2,28 - 2,24 (m, 2H). Exemplo 332: 2-[(1-Ciclohexiletil)óxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0351
[00536] MS (ESI): massa calculada para C29H31F6N5O, 579,24; m/z encontrado, 580,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,90 - 7,88 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 - 6,96 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 3,65 - 3,58 (m, 4H), 3,20 - 3,17 (m, 2H), 2,96 - 2,94 (m, 2H), 1,90 - 1,87 (m, 1H), 1,83 - 1,75 (m, 3H), 1,72 - 1,65 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,28 - 1,07 (m, 5H). Exemplo 333: 2-(Ciclopentilóxi)-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0352
[00537] MS (ESI): massa calculada para C29H33F3N6O3S, 602,23; m/z encontrado, 603,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,79 (s, 4H), 6,98 - 6,94 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,33 - 5,30 (m, 1H), 3,62 - 3,55 (m, 4H), 3,27 - 3,23 (m, 4H), 3,18 - 3,16 (m, 2H), 2,96 - 2,93 (m, 2H), 1,96 - 1,75 (m, 9H), 1,66 - 1,58 (m, 3H). Exemplo 334: 2-[(1-Ciclopropiletil)óxi]-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]- 7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina.
Figure img0353
[00538] MS (ESI): massa calculada para C29H33F3N6O3S, 602,23; m/z encontrado, 603,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,78 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 6,98 - 6,94 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,61 - 4,54 (m, 1H), 3,62 - 3,55 (m, 4H), 3,27 - 3,23 (m, 4H), 3,18 - 3,15 (m, 2H), 2,95 - 2,93 (m, 2H), 1,79 - 1,75 (m, 4H), 1,42 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,21 - 1,15 (m, 1H), 0,58 - 0,39 (m, 3H), 0,30 - 0,24 (m, 1H). Exemplo 335: N-[4-(Pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-2-(tetraidro-2H-piran-4- ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina.
Figure img0354
[00539] MS (ESI): massa calculada para C29H33F3N6O4S, 618,22; m/z encontrado, 619,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,79 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,13 - 5,06 (m, 1H), 4,06 - 4,00 (m, 2H), 3,62 - 3,54 (m, 6H), 3,27 - 3,24 (m, 4H), 3,19 - 3,16 (m, 2H), 2,97 - 2,94 (m, 2H), 2,11 - 2,06 (m, 2H), 1,92 - 1,83 (m, 2H), 1,80 - 1,75 (m, 4H). Exemplo 336: 2-(Cicloheptilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0355
[00540] MS (ESI): massa calculada para C28H29F6N5O, 565,23; m/z encontrado, 566,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,90 - 7,88 (m, 1H), 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,99 - 6,96 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,08 - 5,03 (m, 1H), 3,65 - 3,58 (m, 4H), 3,19 - 3,17 (m, 2H), 2,96 - 2,94 (m, 2H), 2,13 - 2,07 (m, 2H), 1,88 - 1,74 (m, 4H), 1,64 - 1,58 (m, 4H), 1,51 - 1,44 (m, 2H). Exemplo 337: 2-(Ciclopentilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0356
[00541] MS (ESI): massa calculada para C26H25F6N5O, 537,20; m/z encontrado, 538,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,90 - 7,87 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 - 6,96 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,34 - 5,30 (m, 1H), 3,64 - 3,57 (m, 4H), 3,19 - 3,17 (m, 2H), 2,97 - 2,94 (m, 2H), 1,97 - 1,92 (m, 4H), 1,88 - 1,83 (2H), 1,65 - 1,62 (m, 2H). Exemplo 338: 2-(Ciclohexilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0357
[00542] MS (ESI): massa calculada para C27H27F6N5O, 551,21; m/z encontrado, 552,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,90 - 7,87 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,98 - 6,96 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,90 - 4,84 (m, 1H), 3,64 - 3,57 (m, 4H), 3,19 - 3,17 (m, 2H), 2,96 - 2,94 (m, 2H), 2,10 - 2,07 (m, 2H), 1,88 - 1,84 (m, 2H), 1,65 - 1,55 (m, 3H), 1,44 - 1,27 (m, 3H). Exemplo 339: 2-(Tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina.
Figure img0358
[00543] MS (ESI): massa calculada para C26H25F6N5O2, 553,19; m/z encontrado, 554,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,40 (m, 1H), 7,91 - 7,88 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 - 6,96 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,12 - 5,06 (m, 1H), 4,06 - 4,02 (m, 2H), 3,97 (s, 1H), 3,65 - 3,56 (m, 5H), 3,20 - 3,18 (m, 2H), 2,97 - 2,95 (m, 2H), 2,11 - 2,04 (m, 2H), 1,93 - 1,85 (m, 2H). Exemplo 340: 2-(T etraidrofuran-3-ilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0359
[00544] MS (ESI): massa calculada para C25H23F6N5O2, 539,18; m/z encontrado, 540,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,65 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 6,98 - 6,95 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,43 - 5,39 (m, 1H), 4,09 - 4,05 (m, 1H), 4,00 - 3,89 (m, 3H), 3,64 - 3,56 (m, 4H), 3,19 - 3,15 (m, 2H), 2,96 - 2,93 (m, 2H), 2,24 - 2,17 (m, 2H).
[00545] Os Exemplos 341 a 343 seguintes foram preparados usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 307, substituindo os álcoois apropriados e usando o álcool apropriado como o solvente. Exemplo 341: Sal de ácido trifluoroacético de 2-[(1-metiletil)óxi]-N-[4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0360
[00546] MS (ESI): massa calculada para C24H23F6N5O, 511,18; m/z encontrado, 512,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,46 - 8,44 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (s, 4H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 5,22 - 5,16 (m, 1H), 3,65 - 3,61 (m, 2H), 3,60 - 3,56 (m, 2H), 3,26 - 3,21 (m, 2H), 3,19 - 3,14 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,2 Hz, 6H). Exemplo 342: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(fenilóxi)-N-[4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0361
[00547] MS (ESI): massa calculada para C27H21F6N5O, 545,17; m/z encontrado, 546,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,48 - 8,46 (m, 1H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,40 - 7,34 (m, 3H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 3,69 - 3,64 (m, 2H), 3,61 - 3,55 (m, 2H), 3,35 - 3,31 (m, 2H), 3,21 - 3,16 (m, 2H). Exemplo 343:2-(Butilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0362
[00548] MS (ESI): massa calculada para C25H25F6N5O, 525,20; m/z encontrado, 526,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,72 - 7,69 (m, 2H), 7,61 - 7,57 (m, 2H), 6,98 - 6,94 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,29 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,64 - 3,56 (m, 4H), 3,20 - 3,15 (m, 2H), 2,97 - 2,94 (m, 2H), 1,81 - 1,75 (m, 2H), 1,54 - 1,47 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 344: Sal de ácido trifluoroacético de 4-{[4- (trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-ol.
Figure img0363
[00549] Uma solução de [2-metanossulfonil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4- trifluorometil-fenil)-amina (Exemplo 53; 112 mg, 0,21 mmol) e NaOH (25 mg, 0,63 mmol) em 1:3 de H2O / dioxana (4 mL) foi aquecida a 60 °C por 1 h. A mistura foi esfriada, acidificada com TFA (3 gotas), e diretamente purificada usando HPLC do Preparativo (condições como no Exemplo 54) para dar o composto do título (60 mg, 98%). MS (ESI): massa calculada para C21H17F6N5O, 469,13; m/z encontrado, 470,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,46 - 8,41 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,64 (s, 4H), 7,09 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 3,63 - 3,58 (m, 2H), 3,58 - 3,53 (m, 2H), 3,18 - 3,12 (m, 2H), 2,89 - 2,84 (m, 2H). Exemplo 345: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(etilóxi)-N-[4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0364
[00550] O composto do título foi preparado usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 62. MS (ESI): massa calculada para C23H21F6N5O, 497,17; m/z encontrado, 498,4 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,75 (q, J = 8,9 Hz, 4H), 7,15 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 4,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 - 3,61 (m, 2H), 3,59 - 3,56 (m, 2H), 3,25 - 3,22 (m, 2H), 3,17 - 3,15 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 346: Sal de ácido trifluoroacético de 2-[(metilóxi)metil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0365
[00551] O composto do título foi preparado usando métodos análogos aos descritos para o Exemplo 39 com modificações para a Etapa A como se segue:
[00552] Etapa A. 2-Hidroximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol. A uma solução de Na- OMe (1,9 mL) em MeOH (0,5 mL) foi adicionado éster etílico de ácido 5-oxo-1-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-azepano-4-carboxílico (Intermediário B; 285 mg, 0,96 mmol), seguido por 2-cloro-acetamidina (149 mg, 1,16 mmol). Depois de aquecer a 100 °C em um microondas por 15 min, a mistura foi esfriada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em água e extraído com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, concentradas, e diretamente purificadas usando HPLC do Preparativo (condições como no Exemplo 54) para dar o composto do título (86 mg, 26%). MS (ESI): massa calculada para C22H20F6N6O, 498,16; m/z encontrado, 499,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,47 - 8,45 (m, 1H), 8,29 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,68 - 3,61 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 3,49 - 3,45 (m, 2H), 3,30 - 3,28 (m, 2H). Exemplo 347: Sal de ácido trifluoroacético de 2-metil-2-[4-({2- [(metilóxi)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanonitrila.
Figure img0366
[00553] O composto do título foi preparado usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 346, substituindo as anilinas apropriadas na Etapa E. MS (ESI): massa calculada para C26H27F3N6O, 496,22; m/z encontrado, 497,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 4H), 7,14 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,68 - 3,60 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 3,44 - 3,40 (m, 2H), 3,25 - 3,21 (m, 2H), 1,75 (s, 6H). Exemplo 348: 2-(Metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0367
[00554] O composto do título foi sintetizado em uma maneira similar ao Exemplo 53 com modificações da Etapa C no Exemplo 52 como segue:
[00555] Etapa C. A uma solução de 4-cloro-2-metilsulfanil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina (400 mg, 1,07 mmol), 4-trifluorometil-amino-piridina (208 mg, 1,28 mmol), e NaOtBu (144 mg, 1,5 mmol) em tolueno (4 mL) em um frasco de microondas foi adicionada uma solução de Pd(OAc)2 (3,7 mg, 0,016 mmol) e 2-(diciclohexilfosfino)bifenil (DCPB) (11,9 mg, 0,034 mmol) em tolueno (1 mL). A mistura foi jateada com N2(g) e aquecida em um mi-croondas a 200 °C por 2 h. A mistura foi esfriada, filtrada através de uma rolha de terra diatomácea, e concentrada. O resíduo foi purificado (FCC) para proporcionar o composto do título (230 mg, 48%). MS (ESI): massa calculada para C21H18F6N6O2S, 532,11; m/z encontrado, 533,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,56 - 8,54 (m, 1H), 8,42 - 8,40 (m, 1H), 8,03 - 8,00 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,03 - 6,98 (m, 1H), 3,70 - 3,65 (m, 2H), 3,63 - 3,59 (m, 2H), 3,39 - 3,36 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,19 - 3,15 (m, 2H). Exemplo 349: 2-(Fenilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0368
[00556] A um frasco de reação de microondas foram adicionados [2-metanossulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina (53 mg, 0,1 mmol), tiofenol (16 mg, 0,15 mmol), monohidrato de ácido p- toluenossulfônico (10 mg, 0,05 mmol), e DMF (0,4 mL). O frasco foi tampado, e a mistura foi aquecida através de irradiação de microondas a 100 °C por 10 min, filtrada através de um filtro de 0,45 μ m, e o filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa (coluna Phenomenex Gemini de 30 mm x 100 mm, gradiente de acetonitrilo em 20 mM de NH4OH aquoso). O composto do título foi obtido como um sólido branco (27 mg, 48%). MS (ESI): massa calculada para C27H21F6N5S, 561,14; m/z encontrado, 562 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 2H), 7,56 - 7,50 (m, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 7,4, 4,6 Hz, 1H), 6,58 (bs, 1H), 3,66 - 3,55 (m, 4H), 3,23 - 3,17 (m, 2H), 2,96 - 2,90 (m, 2H).
[00557] Os Exemplos 350 a 352 foram sintetizados em uma maneira similar ao Exemplo 349 substituindo os tióis apropriados. Exemplo 350: 2-(Fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina.
Figure img0369
[00558] MS (ESI): massa calculada para C27H21F6N5O2S2, 625,10; m/z encontrado, 626 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 2H), 7,63 - 7,53 (m, 3H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 7,9, 5,0 Hz, 1H), 6,81 (bs, 1H), 3,65 - 3,53 (m, 4H), 3,25 - 3,18 (m, 2H), 3,00 - 2,92 (m, 2H). Exemplo 351: N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(fenilsulfanil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0370
[00559] MS (ESI): massa calculada para C28H23F6N5S, 575,16; m/z encontrado, 576 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 2H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 7,42 - 7,33 (m, 2H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 7,02 - 6,93 (m, 2H), 6,43 (bs, 1H), 3,70 - 3,62 (m, 2H), 3,62 - 3,56 (m, 2H), 3,23 - 3,16 (m, 2H), 2,97 - 2,91 (m, 2H), 2,22 (s, 3H). Exemplo 352: 2-(Fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4- trimetiI-1,2,3,4-tetraidroquinoIin-7-iI)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina.
Figure img0371
[00560] MS (ESI): massa calculada para C32H33F3N6S, 590,24; m/z encontrado, 591 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,37 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,43 - 7,33 (m, 3H), 6,94 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,35 (bs, 1H), 6,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,65 - 3,54 (m, 4H), 3,22 - 3,10 (m, 4H), 2,91 - 2,83 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,76 - 1,70 (m, 2H), 1,25 (s, 6H).
[00561] Os Exemplos 353 a 375 foram sintetizados em uma maneira similar ao Exemplo 349 substituindo os tióis apropriados e substituindo Cs2CO3 (4 equivalentes molares) por ácido p-toluenossulfônico. Exemplo 353: 2-[(FeniImetiI)suIfaniI]-N-[4-(trifIuorometiI)feniI]-7-[3- (trifIuorometiI)piridin-2-iI]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0372
[00562] MS (ESI): massa calculada para C28H23F6N5S, 575,16; m/z encontrado, 576 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,30 - 7,20 (m, 3H), 6,96 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 6,62 (bs, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,67 - 3,60 (m, 2H), 3,60 - 3,54 (m, 2H), 3,21 - 3,15 (m, 2H), 2,98 - 2,91 (m, 2H). Exemplo 354: 2-(Ciclohexilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0373
[00563] MS (ESI): massa calculada para C27H27F6N5S, 567,19; m/z encontrado, 568 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 7,5, 4,6 Hz, 1H), 6,63 (bs, 1H), 3,73 - 3,61 (m, 1H), 3,68 - 3,60 (m, 2H), 3,60 - 3,53 (m, 2H), 3,19 - 3,12 (m, 2H), 2,98 - 2,92 (m, 2H), 2,14 - 2,05 (m, 2H), 1,82 - 1,73 (m, 2H), 1,68 - 1,60 (m, 1H), 1,56 - 1,43 (m, 2H), 1,43 - 1,23 (m, 3H). Exemplo 355: 2-[(1 -Metiletil)sulfanil]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0374
[00564] MS (ESI): massa calculada para C24H23F6N5S, 527,16; m/z encontrado, 528 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H), 6,63 (bs, 1H), 3,87 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,67 - 3,61 (m, 2H), 3,61 - 3,54 (m, 2H), 3,20 - 3,14 (m, 2H), 2,98 - 2,92 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 356:1 -[(4-{[4-(T rifluorometil)fenil]amino}-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2- il)sulfanil]propan-2-ol.
Figure img0375
[00565] MS (ESI): massa calculada para C24H23F6N5OS, 543,15; m/z encontrado, 544 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 7,5, 4,7 Hz, 1H), 6,67 (bs, 1H), 4,24 (bs, 1H), 4,15 - 4,05 (m, 1H), 3,65 - 3,60 (m, 2H), 3,60 - 3,53 (m, 2H), 3,29 (dd, J = 14,6, 3,0 Hz, 1H), 3,19 - 3,12 (m, 2H), 3,08 (dd, J = 14,6, 7,4 Hz, 1H), 2,99 - 2,92 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 357: [2-(2-Metil-tetraidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4- trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0376
[00566] O composto do título foi isolado como uma mistura de isô- meros. MS (ESI): massa calculada para C26H25F6N5OS, 569,17; m/z encontrado, 570 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 6,63 (bs, 1H), 4,35 - 4,23 (m, 2H), 4,06 - 3,98 (m, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 3,68 - 3,61 (m, 2H), 3,61 - 3,54 (m, 2H), 3,20 - 3,14 (m, 2H), 2,98 - 2,92 (m, 2H), 2,55 - 2,43 (m, 1H), 2,11 - 2,02 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo 358: [2-(2-Metil-tetraidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4- trifluorometil-fenil)-amina.
Figure img0377
[00567] O composto do título foi isolado como uma mistura de isô- meros. MS (ESI): massa calculada para C26H25F6N5OS, 569,17; m/z encontrado, 570 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, 1H), 6,63 (bs, 1H), 4,00 - 3,92 (m, 1H), 3,90 - 3,81 (m, 2H), 3,81 - 3,74 (m, 1H), 3,67 - 3,60 (m, 2H), 3,60 - 3,53 (m, 2H), 3,31 - 3,25 (m, 2H), 2,99 - 2,92 (m, 2H), 2,59 - 2,46 (m, 1H), 2,04 - 1,93 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 3H). Exemplo 359: 2-[(Fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina.
Figure img0378
[00568] MS (ESI): massa calculada para C28H23F6N5O2S2, 639,12; m/z encontrado, 640 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,91 - 7,85 (m, 3H), 7,79 - 7,74 (m, 2H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 6,98 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz, 1H), 6,86 (bs, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,65 - 3,55 (m, 4H), 3,25 - 3,20 (m, 2H), 3,01 - 2,96 (m, 2H). Exemplo 360: 2-(Ciclohexilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina.
Figure img0379
[00569] MS (ESI): massa calculada para C27H27F6N5O2S2, 631,15; m/z encontrado, 632 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,90 - 7,84 (m, 3H), 6,98 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H), 6,88 (bs, 1H), 3,75 - 3,67 (m, 1H), 3,64 - 3,60 (m, 2H), 3,60 - 3,54 (m, 2H), 3,21 - 3,15 (m, 2H), 3,02 - 2,95 (m, 2H), 2,16 - 2,07 (m, 2H), 1,85 - 1,74 (m, 2H), 1,69 - 1,61 (m, 1H), 1,57 - 1,45 (m, 2H), 1,45 - 1,25 (m, 3H). Exemplo 361: 2-[(1-Metiletil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina.
Figure img0380
[00570] MS (ESI): massa calculada para C24H23F6N5O2S2, 591,12; m/z encontrado, 592 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,90 - 7,84 (m, 3H), 6,98 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 6,90 (bs, 1H), 3,90 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,66 - 3,60 (m, 2H), 3,60 - 3,54 (m, 2H), 3,23 - 3,18 (m, 2H), 3,03 - 2,95 (m, 2H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 362: 1-({7-[3-(Trifluorometil)piridin-2-il]-4-({4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}amino)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-2-il}sulfanil)propan-2-ol.
Figure img0381
[00571] MS (ESI): massa calculada para C24H23F6N5O3S2, 607,11; m/z encontrado, 608 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,01 - 7,95 (m, 2H), 7,91 - 7,84 (m, 3H), 7,02 - 6,94 (m, 2H), 4,19 (bs, 1H), 4,19 - 4,10 (m, 1H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,58 - 3,52 (m, 2H), 3,33 (dd, J = 14,6, 3,1 Hz, 1 H), 3,21 - 3,13 (m, 2H), 3,15 (dd, J = 14,6, 7,2 Hz, 1H), 3,03, 2,95 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 3 H). Exemplo 363: [2-(2-Metil-tetraidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4- trifluorometanossulfonil-fenil)-amina.
Figure img0382
[00572] O composto do título foi preparado usando 2- metiltetraidrofuran-3-tiol, obtido como uma mistura de isômeros de Acros Organics (cat. N° 33270 0010). Na purificação por HPLC de fase reversa (coluna de 5 μ m C18 Phenomenex Gemini, 30 x 100 mm, gradiente de acetonitrilo em 20 mM de NH4OH aquoso), o composto do título foi isolado como um único diastereômero de estereoquímica desconhecida. HPLC analítica: Waters Xterra MS coluna de C18 5 μ m, 4,6 x 100 mm, gradiente durante 7 min a partir de 1 até 99% de acetonitrilo em água modificada com 0,05% de TFA, 1,0 mL/min; tR = 8,07 min. MS (ESI): massa calculada para C26H25F6N5O3S2, 633,13; m/z encon-trado, 634 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 8,1, 5,4 Hz, 1H), 6,89 (bs, 1H), 4,03 - 3,96 (m, 1H), 3,93 - 3,84 (m, 2H), 3,84 - 3,78 (m, 1H), 3,66 - 3,61 (m, 2H), 3,23 - 3,18 (m, 2H), 3,03 - 2,95 (m, 2H), 2,61 - 2,50 (m, 1H), 2,06 - 1,95 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 3H). Exemplo 364: N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-[(fenilmetil)sulfanil]-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina.
Figure img0383
[00573] MS (ESI): massa calculada para C29H25F6N5S, 589,17; m/z encontrado, 590 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,45 (m, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 5H), 6,96 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,35 (bs, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,68 - 3,61 (m, 2H), 3,61 - 3,54 (m, 2H), 3,21 - 3,15 (m, 2H), 2,97 - 2,91 (m, 2H), 2,31 (s, 3H). Exemplo 365: 2-(Ciclohexilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina.
Figure img0384
[00574] MS (ESI): massa calculada para C28H29F6N5S, 581,20; m/z encontrado, 582 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H), 6,37 (bs, 1H), 3,68 - 3,61 (m, 2H), 3,61 - 3,45 (m, 3H), 3,19 - 3,12 (m, 2H), 2,98 - 2,92 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 1,77 - 1,65 (m, 2H), 1,65 - 1,53 (m, 1H), 1,48 - 1,34 (m, 2H), 1,33 - 1,17 (m, 3H). Exemplo 366: 2-[(1-Metiletil)sulfanil]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina.
Figure img0385
[00575] MS (ESI): massa calculada para C25H25F6N5S, 541,17; m/z encontrado, 542 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H), 6,38 (bs, 1H), 3,74 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,69 - 3,62 (m, 2H), 3,62 - 3,55 (m, 2H), 3,21 - 3,14 (m, 2H), 2,98 - 2,91 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 367: 1-[(4-{[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2- il)sulfanil]propan-2-ol.
Figure img0386
[00576] MS (ESI): massa calculada para C25H25F6N5OS, 557,17; m/z encontrado, 558 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 6,39 (bs, 1H), 4,02 - 3,93 (m, 1H), 3,67 - 3,61 (m, 2H), 3,61 - 3,53 (m, 2H), 3,22 - 3,13 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 3H) . Exemplo 368: 2,5-Anidro-1,4-dideóxi-3-S-(4-{[2-metil-4- (trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)-3-tiopentitol.
Figure img0387
[00577] O composto do título foi isolado como uma mistura de isô- meros. MS (ESI): massa calculada para C27H27F6N5OS, 583,18; m/z encontrado, 584 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,37 (m, 1H), 7,91 - 7,85 (m, 2H), 7,48 (s, 2H), 6,97 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,37 (bs, 1H), 4,20 - 4,15 (m, 1H), 3,92 - 3,83 (m, 1H), 3,83 - 3,76 (m, 2H), 3,68 - 3,55 (m, 4H), 3,20 - 3,14 (m, 2H), 2,99 - 2,92 (m, 2H), 2,42 - 2,32 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,96 - 1,88 (m, 1H), 1,23 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo 369: 2,5-Anidro-1,4-dideóxi-3-S-(4-{[2-metil-4- (trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)-3-tiopentitol.
Figure img0388
[00578] O composto do título foi isolado como uma mistura de isô- meros. MS (ESI): massa calculada para C27H27F6N5OS, 583,18; m/z encontrado, 584 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,39 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,92 - 7,85 (m, 2H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 6,37 (bs, 1H), 3,92 - 3,83 (m, 1H), 3,85 - 3,76 (m, 2H), 3,68 - 3,55 (m, 5H), 3,21 - 3,15 (m, 2H), 3,00 - 2,93 (m, 2H), 2,42 - 2,32 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,96 - 1,87 (m, 1H), 1,23 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo 370: 2-[(Fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N- (1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0389
[00579] MS (ESI): massa calculada para C33H35F3N6S, 604,26; m/z encontrado, 605 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,14 (m, 5H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,4, 4,5 Hz, 1H), 6,77 - 6,71 (m, 2H), 6,37 (bs, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,68 - 3,54 (m, 4H), 3,27 - 3,19 (m, 2H), 3,19 - 3,11 (m, 2H), 2,93 - 2,84 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 1,78 - 1,71 (m, 2H), 1,26 (s, 6 H). Exemplo 371: 2-(Ciclohexilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N- (1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0390
[00580] MS (ESI): massa calculada para C32H39F3N6S, 596,29; m/z encontrado, 597 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,33 (bs, 1H), 3,69 - 3,59 (m, 3H), 3,59 - 3,53 (m, 2H), 3,26 - 3,21 (m, 2H), 3,17 - 3,10 (m, 2H), 2,92 - 2,84 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,09 - 2,01 (m, 2H), 1,79 - 1,65 (m, 4H), 1,62 - 1,53 (m, 1H), 1,48 - 1,37 (m, 2H), 1,37 - 1,15 (m, 3H), 1,28 (s, 6H). Exemplo 372: 2-[(1 -Metiletil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N- (1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
Figure img0391
[00581] MS (ESI): massa calculada para C29H35F3N6S, 556,26; m/z encontrado, 557 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 - 6,90 (m, 1H), 6,87 - 6,82 (m, 1H), 6,69 - 6,65 (m, 1H), 6,37 (bs, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 1H), 3,65 - 3,60 (m, 2H), 3,60 - 3,54 (m, 2H), 3,26 - 3,20 (m, 2H), 3,17 - 3,10 (m, 2H), 2,93 - 2,85 (m, 5H), 1,79 - 1,74 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,28 (s, 6H). Exemplo 373: 1-({7-[3-(Trifluorometil)piridin-2-il]-4-[(1,4,4-trimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)amino]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-2-il}sulfanil)propan-2-ol.
Figure img0392
[00582] MS (ESI): massa calculada para C29H35F3N6OS, 572,25; m/z encontrado, 573 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,40 (bs, 1H), 4,33 (bs, 1H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,66 - 3,60 (m, 2H), 3,60 - 3,52 (m, 2H), 3,27 - 3,21 (m, 2H), 3,20 - 3,10 (m, 3H), 3,05 (dd, J = 14,5, 7,0 Hz, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,91 - 2,84 (m, 2H), 1,78 - 1,71 (m, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,20 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 374:2,5-Anidro-1,4-dideóxi-3-tio-3-S-{7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-4-[(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7- il)amino]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il}pentitol.
Figure img0393
[00583] O composto do título foi isolado como uma mistura de isô- meros. MS (ESI): massa calculada para C31H37F3N6OS, 598,27; m/z encontrado, 599 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 12H), 7,86 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,8, 4,2 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,36 (bs, 1H), 3,93 - 3,80 (m, 3H), 3,78 - 3,71 (m, 1H), 3,66 - 3,61 (m, 2H), 3,61 - 3,54 (m, 2H), 3,24 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,17 - 3,11 (m, 2H), 2,93 - 2,87 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,52 - 2,42 (m, 1H), 2,00 - 1,90 (m, 1H), 1,76 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,24 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo 375: 2-(Propilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0394
[00584] MS (ESI): massa calculada para C24H23F6N5S, 527,16; m/z encontrado, 528 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, 1H), 6,62 (bs, 1H), 3,66 - 3,61 (m, 2H), 3,61 - 3,54 (m, 2H), 3,20 - 3,13 (m, 2H), 3,08 - 3,02 (m, 2H), 2,98 - 2,91 (m, 2H), 1,73 (sexteto, J = 7,4 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[00585] Os compostos nos Exemplos 376 a 394 foram preparados usando métodos análogos aos descritos nos exemplos precedentes. Exemplo 376: Éster metílico de ácido 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-fenil}-propiônico.
Figure img0395
[00586] MS: massa calculada para C29H33F3N6O3, 570,2567; m/z encontrado, 571,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,38 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 6,98 - 6,92 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,80 - 3,72 (m, 8H), 3,67 (s, 3H), 3,64 - 3,56 (m, 4H), 3,11 - 3,06 (m, 2H), 2,89 - 2,85 (m, 2H), 1,60 (s, 6H). Exemplo 377:2-(1-Metiletil)-N-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina.
Figure img0396
[00587] MS: massa calculada para C27H31F3N6, 496,2562; m/z en-contrado, 497,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,38 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 6,60 - 6,55 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 3,69 - 3,59 (m, 4H), 3,34 - 3,28 (m, 4H), 3,22 - 3,17 (m, 2H), 3,02 - 2,94 (m, 1H), 2,93 - 2,87 (m, 2H), 2,07 - 1,98 (m, 4H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 378: 2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina.
Figure img0397
[00588] MS: massa calculada para C26H26F6N6O2S, 600,1742; m/z encontrado, 601,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,42 - 8,38 (m, 1H), 7,97 - 7,93 (m, 2H), 7,89 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,86 - 7,82 (m, 2H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,81 - 3,72 (m, 4H), 3,63 - 3,52 (m, 4H), 3,14 - 3,09 (m, 2H), 2,94 - 2,88 (m, 2H), 1,74 - 1,60 (m, 6H). Exemplo 379: N,N-Dimetil-4-({2-morfolin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)benzenossulfonamida.
Figure img0398
[00589] MS: massa calculada para C26H30F3N7O3S, 577,2083; m/z encontrado, 578,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,42 - 8,39 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,67 (m, 4H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,82 - 3,73 (m, 8H), 3,64 - 3,55 (m, 4H), 3,15 - 3,09 (m, 2H), 2,95 - 2,88 (m, 2H), 2,73 (s, 6H). Exemplo 380: 1-[4-({2-Morfolin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanona.
Figure img0399
[00590] MS: massa calculada para C26H27F3N6O2, 512,2148; m/z encontrado, 513,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,42 - 8,39 (m, 1H), 7,99 - 7,94 (m, 2H), 7,89 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 6,99 - 6,94 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 8H), 3,64 - 3,55 (m, 4H), 3,14 - 3,09 (m, 2H), 2,93 - 2,89 (m, 2H), 2,60 (s, 3H). Exemplo 381: (3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina.
Figure img0400
[00591] MS: massa calculada para C25H23ClF6N6O, 572,1526; m/z encontrado, 573,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,42 - 8,39 (m, 1H), 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 - 7,35 (m, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,83 - 3,74 (m, 8H), 3,63 - 3,55 (m, 4H), 3,14 - 3,08 (m, 2H), 2,92 - 2,87 (m, 2H). Exemplo 382: 2-Metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propionitrila.
Figure img0401
[00592] MS: massa calculada para C28H30F3N7O, 537,2464; m/z en-contrado, 538,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,40 - 8,36 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,44 - 7,39 (m, 2H), 6,97 - 6,90 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,81 - 3,69 (m, 8H), 3,64 - 3,53 (m, 4H), 3,11 - 3,05 (m, 2H), 2,90 - 2,84 (m, 2H), 1,73 (s, 6H). Exemplo 383: 2-Metil-2-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-1- ol.
Figure img0402
[00593] MS: massa calculada para C29H35F3N6O, 540,2825; m/z en-contrado, 541,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,43 - 8,36 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 2H), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 6,96 - 6,91 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,78 - 3,72 (m, 4H), 3,65 - 3,56 (m, 6H), 3,11 - 3,05 (m, 2H), 2,89 - 2,83 (m, 2H), 1,71 - 1,58 (m, 6H), 1,36 (s, 6H). Exemplo 384: 2-Metil-2-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- propionitrila.
Figure img0403
[00594] MS: massa calculada para C29H32F3N7, 535,2672; m/z en-contrado, 536,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,42 - 8,36 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 2H), 7,44 - 7,40 (m, 2H), 6,96 - 6,92 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,78 - 3,72 (m, 4H), 3,65 - 3,54 (m, 4H), 3,11 - 3,06 (m, 2H), 2,89 - 2,84 (m, 2H), 1,75 (s, 6H), 1,71 - 1,58 (m, 6H). Exemplo 385: Éster metílico de ácido 2-flúor-4-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-benzóico.
Figure img0404
[00595] MS: massa calculada para C27H28F4N6O2, 544,221; m/z en-contrado, 545,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,43 - 8,37 (m, 1H), 7,93 - 7,86 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 2,1, 14,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 6,98 - 6,94 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,79 - 3,75 (m, 4H), 3,61 - 3,55 (m, 4H), 3,13 - 3,06 (m, 2H), 2,90 - 2,85 (m, 2H), 1,73 - 1,59 (m, 6H). Exemplo 386: (6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina.
Figure img0405
[00596] MS: massa calculada para C26H27F6N7O, 567,2181; m/z en-contrado, 568,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,43 - 8,39 (m, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,98 - 6,94 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,81 - 3,75 (m, 4H), 3,65 - 3,55 (m, 4H), 3,14 - 3,09 (m, 2H), 2,96 - 2,92 (m, 2H), 1,73 - 1,60 (m, 6H). Exemplo 387: Éster metílico de ácido 4-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-benzóico.
Figure img0406
[00597] MS: massa calculada para C27H29F3N6O2, 526,2304; m/z encontrado, 527,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 8,04 - 7,99 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,79 - 3,73 (m, 4H), 3,63 - 3,55 (m, 4H), 3,12 - 3,07 (m, 2H), 2,91 - 2,86 (m, 2H), 1,71 - 1,58 (m, 6H). Exemplo 388: Ácido 4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico.
Figure img0407
[00598] MS: massa calculada para C26H27F3N6O2, 512,2148; m/z encontrado, 513,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,47 - 8,42 (m, 1H), 8,03 - 8,00 (m, 1H), 7,93 - 7,88 (m, 2H), 7,62 - 7,58 (m, 2H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 3,76 - 3,69 (m, 4H), 3,49 - 3,44 (m, 4H), 3,07 - 3,03 (m, 2H), 3,02 - 2,97 (m, 2H), 1,72 - 1,65 (m, 2H), 1,63 - 1,55 (m, 4H). Exemplo 389: 2-{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol.
Figure img0408
[00599] MS: massa calculada para C27H31F3N6O2, 528,246; m/z en-contrado, 529,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,42 - 8,38 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,82 - 3,72 (m, 8H), 3,67 - 3,56 (m, 4H), 3,12 - 3,07 (m, 2H), 2,90 - 2,86 (m, 2H), 1,62 (s, 6H). Exemplo 390: (6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina.
Figure img0409
[00600] MS: massa calculada para C25H24ClF6N7, 571,1686; m/z encontrado, 572,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,44 - 8,39 (m, 1H), 8,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 4H), 3,57 - 3,52 (m, 4H), 3,13 - 3,09 (m, 2H), 2,94 - 2,90 (m, 2H), 1,74 - 1,59 (m, 6H). Exemplo 391: 2-{2-Flúor-4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2- ol.
Figure img0410
[00601] MS: massa calculada para C28H32F4N6O, 544,2574; m/z en-contrado, 545,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,41 - 8,35 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,2, 14,9 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H), 6,95 - 6,90 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,78 - 3,71 (m, 4H), 3,62 - 3,53 (m, 4H), 3,10 - 3,03 (m, 2H), 2,87 - 2,80 (m, 2H), 2,09 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 1,69 - 1,57 (m, 12H). Exemplo 392: Ácido 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- propiônico.
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[00602] MS: massa calculada para C28H31F3N6O3, 556,241; m/z en-contrado, 557,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,46 - 8,42 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 2H), 7,35 - 7,32 (m, 2H), 7,13 - 7,10 (m, 1H), 3,76 - 3,65 (m, 8H), 3,49 - 3,44 (m, 4H), 3,08 - 3,03 (m, 2H), 3,01 - 2,97 (m, 2H), 1,55 (s, 6H). Exemplo 393: Éster metílico de ácido 5-cloro-6-[2-piperidin-1-il-4-(4- trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetraidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]- nicotínico.
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[00603] MS: massa calculada para C27H28ClF3N6O2, 560,1914; m/z encontrado, 561,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,77 - 8,62 (m, 1H), 8,38 - 7,86 (m, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 2H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 6,62 - 6,37 (m, 1H), 4,03 - 3,79 (m, 7H), 3,80 - 3,70 (m, 4H), 3,21 - 3,04 (m, 2H), 2,98 - 2,88 (m, 2H), 1,74 - 1,61 (m, 6H). Exemplo 394: {5-Cloro-6-[2-piperidin-1-il-4-(4-trifluorometil-fenilamino)- 5,6,8,9-tetraidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-piridin-3-il}-metanol.
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[00604] MS: massa calculada para C26H28ClF3N6O, 532,1965; m/z encontrado, 533,2 [M+H]+. 1H RMN ((CD3)2CO): 8,20 - 8,09 (m, 2H), 7,96 - 7,88 (m, 2H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,66 - 4,48 (m, 2H), 3 84 - 3,69 (m, 4H), 3,60 - 3,47 (m, 4H), 3,13 - 2,97 (m, 4H), 1,75 - 1,49 (m, 6H).
[00605] Os compostos nos Exemplos 395 a 518 são preparados usando métodos análogos aos descritos nos exemplos precedentes.
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[00606] Prova funcional: bloqueio de influxo de Ca2+ induzido por capsaicina A. Prova Humana
[00607] Células HEK293 foram transfectadas com TRPV1 humano clonado em pcDNA3.1zeo(+) usando o kit de transfecção à base de lipídeo não-lipossômico Effectene (Qiagen) (hTRPV1/HEK293). Células hTRPV1/HEK293 foram rotineiramente cultivadas como monoca- madas sob seleção em zeocina (200 μ g/mL; Invitrogen) em Meio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM, Gibco BRL) suplementado com 10% de soro bovino fetal, e penicilina / estreptomicina (50 unida- des/mL) em 5% de CO2 a 37 °C. As células foram movidas freqüente- mente, a cada 3 a 5 dias, para evitar crescimento excessivo, depleção de componentes do meio essenciais, ou exposição a meio acidífero. As células foram movidas usando uma breve lavagem em 0,05% de tripsina com 1 mM de EDTA, seguida por dissociação em solução salina tamponada com fosfato livre de divalente (Hyclone N° SH30028.02). Células dissociadas foram semeadas sobre lâminas de 96 cavidades de paredes pretas revestidas com poli-D-lisina (Biocoat; Becton Dickinson N° 354640) em cerca de 40.000 células por cavidade e cultivadas por aproximadamente 1 dia em meio de cultura até próximo da confluência. O tampão de teste foi composto de 130 mM de NaCl, 2 mM de KCl, 2 mM de MgCl2, 10 mM de HEPES, 5 mM de glicose, e ou 2 mM ou 20 μM de CaCh. No dia do experimento, o meio de cultura foi substituído 2 mM de tampão de teste de cálcio usando uma lavadora de lâminas automática (ELx405; Biotek, VT). As células foram incubadas em 100 μ L/ cavidade de Fluo-3/AM (2 μ M; TEFLabs N° 0116) com Pluronic F127 (100 μg/mL; Sigma N° P2443) por 1 h em temperatura ambiente no escuro. Depois de carregar as células, a solução de corante foi substituído 50 μL/ cavidade de 20 μM de tampão de teste de cálcio usando a lavadora de lâminas ELx405. Compostos de teste (50 μL/ cavidade) foram adicionados à lâmina e incubados por 30 min. Níveis intracelulares de Ca2+ foram em seguida testados usando uma leitora de lâminas para estudo por imagens fluorométricas (Fluorometric Imaging Plate Reader, instrumento FLIPRTM, Molecular Devices, CA) para monitorar simultaneamente a fluorescência de Fluo- 3 em todas as cavidades (Àexcitação = 488 nm, Àemissão = 540 nm) durante prova com agonista (capsaicina). Os valores da IC50 foram determinados. As células foram testadas com 150 nM de capsaicina e as contagens de fluorescência foram capturadas depois de adição de agonista em u ma taxa de amostragem de 0,33 Hz. Os conteúdos das cavidades foram misturados 3 vezes (40 μ L de volume da mistura) imediatamente depois das adições serem feitas. A dependência da concentração de bloqueio foi determinada expondo cada cavidade de células em linhas em duplicata de uma lâmina de 96 cavidades para uma diluição serial de composto de teste. As séries de concentrações geralmente se iniciaram em 10 μM com um decremento serial triplo na concentração. A magnitude da reação de capsaicina foi determinada medindo a alteração na fluorescência de flúor antes e 100 segundos depois da adição do agonista. Os dados foram analisados usando um programa de regressão não linear (Origin; OriginLab, MA). Os resultados para os compostos testados neste teste são apresentados na Tabela 1. Os valores da IC50 mostrados são a média (meio) dos resultados obtidos. B. Ensaio de Rato
[00608] O ensaio foi realizado conforme descrito acima, usando células HEK293 transfectadas com TRPV1 de rato (rTRPV1/HEK293). Estas células tinham um marcador de seleção de geneticina e foram cultivados em Meio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM, Gibco BRL) suplementado com 10% de soro bovino fetal, penicilina / estrep- tomicina (50 unidades/mL), e 500 μg/mL de geneticina em 5% de CO2 a 37 °C. Os resultados para os compostos testados nesta prova também são apresentados na Tabela 1. Os valores da IC50 mostrados são a a média (meio) dos resultados obtidos. Onde é mostrada atividade como maior do que (>) um valor em particular, o valor é o limite de solubilidade do composto no meio de teste.
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NT = não testado
[00609] Apesar da invenção ter sido ilustrada por meio de referência a modalidades típicas e preferenciais, será entendido que não se pretende que a invenção seja limitada à descrição detalhada precedente, mas que seja definida pelas reivindicações anexadas conforme adequadamente consideradas segundo os princípios da lei de patente.

Claims (8)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado entre o grupo consistindo em: (4-terc-Butil-fenil)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-Trifluorometil-fenil)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-Cloro-fenil)-[2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometóxi-fenil)-amina; [2-(4-Flúor-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-(2-Cloro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (3,4-Dicloro-benzil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido-[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (5-Trifluorometil-piridin-2-il)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; Isoquinolin-1-il-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-quinolin-3-il-amina; [2-Fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina; [2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-fenóxi-fenil)-amina; (4-Trifluorometil-fenil)-[7-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (7-Pirimidin-2-il-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (7-Pirazin-2-il-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (7-Quinoxalin-2-il-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [7-(3-Cloro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[7-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-isopropil-7-(3-metil-quinoxalin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Isopropil-7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido-[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-metanossulfonil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (4-terc-Butil-fenil)-(7-ftalazin-1-il-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido-[4,5-d]azepin-4-il)-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[7-(5-metil-pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N2,N2-Dimetil-N4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-7-(3-triflúor- metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4- diamina; N2,N2-Dimetil-N4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-7-(3-triflúor- metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4- diamina; N4-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-triflúor- metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4- diamina; (4-Bromo-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N4-(4-terc-Butil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; N2,N2-Dimetil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; N4-(4-Cloro-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; N4-(4-Trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; [2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Metanossulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; N2-Fenil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; N2-Ciclopropil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; [2-Azetidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; Ácido 1-[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidina-4- carboxílico; N2-(2-Piperidin-1-il-etil)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-triflúor- metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4- diamina; 1-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-4-ol; [2-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)- amina; N2-(Tetraidro-piran-4-il)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3- triflúor-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4- diamina; [2-Metóxi-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; N4-(3,4-Dicloro-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; N4-(4-Metóxi-3-trifluorometil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; 2-{4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-2-metil-propionitrila; (4-terc-Butil-fenil)-[2-piperidin-1-ilmetil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N4-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-N2,N2-dimetil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; [2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina; N4-Benzil-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; 4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzenossulfonamida; N2,N2-Dimetil-N4-(4-nitro-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; N4-(3,4-Dicloro-benzil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; [2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- amina; [2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)- amina; [2-Metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; Éster metílico de ácido 4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]- benzóico; 4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzonitrila; N4-(4-Dimetilamino-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; (3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-[2-metoximetil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; N4-(4-Metóxi-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; N4-Indan-2-il-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; [7-(5-Amino-3-metil-piridin-2-il)-2-isopropil-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [7-(2-Amino-fenil)-2-isopropil-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(2-nitro-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [7-(3-Amino-piridin-2-il)-2-isopropil-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-metil-5-nitro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-nitro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; N-{2-[2-Isopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9- tetraidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-fenil}-metanossulfonamida; 4-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperazin-2-ona; (R)-1-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-3- ol; [2-(4-Metil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)- amina; N2-(2-Metóxi-etil)-N2-metil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; (S)-1-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-3- ol; N2-Ciclopropilmetil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; 1-{4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-etanona; 4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzonitrila; (3,4-Dicloro-benzil)-[2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Piperazin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Tiomorfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-amina; [2-(4-Benzil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)- amina; Éster metílico de ácido 4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]- benzóico; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-pirimidin-4-il-amina; [2-Pirrolidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-pirimidin-2-il-amina; [2-(3,4-Dicloro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (3,4-Dicloro-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N-{2-[2-Isopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9- tetraidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-piridin-3-il}-metanossulfonamida; N-{2-[2-Isopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9- tetraidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-fenil}-metanossulfonamida; 2-{4-[2-Azetidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; 2-{4-[2-Azepan-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; e N2-(2-Dimetilamino-etil)-N2-metil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é [2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)- amina.
3. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado entre o grupo consistindo em: N-{[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{[6- (trifluorometil)piridin-3-il]metil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; 2-(1-Metiletil)-N-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[2-(2-Fluorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[2-(2-Bromofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[(2,6-Diclorofenil)metil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[(2-Clorofenil)metil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)ciclohexil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[2-(3-Clorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[2-(2,6-Diclorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(1-Metiletil)-N-{2-[2-(metilóxi)fenil]etil}-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N,N-Dimetil-4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzamida; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)fenil]propanonitrila; Ácido 4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzóico; N-Bifenil-4-il-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-(4-Ciclohexilfenil)-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1-Metiletil)-N-(4-piperidin-1-ilfenil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(1-Metiletil)-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(1-Metiletil)-N-[4-(metilsulfanil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(1-Metiletil)-N-(4-nitrofenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1-Metiletil)-N-[4-(1-metiletil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(1,1-Dimetiletil)-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(1,1-Dimetiletil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[3-Flúor-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; Sal de ácido de cloridrato de N-(2,3-diidro-1H-inden-5-il)-2- (1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1-Metiletil)-N-[4-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Furan-2-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-furan-2-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Furan-3-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-furan-3-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil- piridin-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; 2-(2-Tienil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(3-Tienil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(1-Metiletil)-N-(4-metilfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1-Metiletil)-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(2-Metil-1,3-tiazol-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N,N-Dimetil-4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)benzenossulfonamida; N-[2-Flúor-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 1-[4-({2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanona; N-[3-Flúor-4-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N,N-Dimetil-4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2- il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)benzenossulfonamida; N-[4-(1,1-Dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-piperidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[4-(Metilsulfanil)fenil]-2-piperidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(1-Metiletil)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; N-(1-Metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-2-piperidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4- trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; ((2-Flúor-4-trifluorometil-fenil)-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; 2-Piridin-4-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-piridin-2-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Piridin-2-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piridin-2-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoato de metila; 2-metil-2-[4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoato de metila; 2-Piridin-3-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-[4-({2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol; 2-[4-({2-(1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol; 1,1,1-Triflúor-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan- 2-ol; 1,1,1-Triflúor-2-[4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan- 2-ol; 2-Metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-1-ol; 1-[4-({2-(1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanol; 2,2,2-Triflúor-1-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanol; Ácido 2-metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)fenil]propanóico; Ácido 4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzóico; Ácido 2-metil-2-[4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)fenil]propanóico; 2-(1-Metiletil)-N-(5-metilpirazin-2-il)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[6-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)- amina; 2-Piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-amina; [2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)- amina; 2-(4-Metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Azepan-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]-N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina; N2-Metil-N2-[2-(metilóxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina; 2-Azetidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-{2-(1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}benzeno-1,4-diamina; 4-(1,1-Dimetiletil)-N1-{2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}benzeno-1,3-diamina; 4-(1,1-Dimetiletil)-N1-{2-piperidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}benzeno-1,3-diamina; 7-[5-Amino-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(1,1- dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Metilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Metilsulfanil)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 2-(Metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4- trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(metilsulfonil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4- trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; 2-(Metilsulfonil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(1-Metiletil)-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 5-cloro-6-[2-(metilsulfonil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}- 5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridina-3-carboxilato de metila; 2-(1,1-Dioxido-1,2-tiazinan-2-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; N2-[2-(Metilóxi)etil]-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; 2-[3-(Metilóxi)piperidin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-{(2S)-2-[(Metilóxi)metil]pirrolidin-1-il}-N-[4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-(Furan-2-ilmetil)- N2-metil-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; 2-Azetidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N2,N2-Dimetil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-{[6- (trifluorometil)piridin-3-il]metil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina; N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N2-metil-N4-[4-(trifluorometil)fenil]- 7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina; 2-(4-Metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 2-Azepan-1-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Azepan-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Azepan-1-il-N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina; N4-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N2-[2-(dimetilamino)etil]- N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina; N4-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N2-[2-(dimetilamino)etil]-N2-metil- 7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina; N2-Metil-N2-[2-(metilóxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina; N4-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N2-metil-N2-[2- (metilóxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; N4-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N2-metil-N2-[2-(metilóxi)etil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; 2-Azetidin-1-il-N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Azetidin-1-il-N-[(3,4-diclorofenil)metil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(2,6-Dimetilmorfolin-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-[(2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]- 7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; 2-(1,4-Oxazepan-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(3,3-Difluoropiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(4-Metilpiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(3-Metilpiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(3,3-Difluoropirrolidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(2-Metilpirrolidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1,4-oxazepan-4-il)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(2-Metilpiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(1,1-Dioxidotiomorfolin-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-pirrolidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Azetidin-1-il-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[(3,4-Diclorofenil)metil]-2-piperidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Azepan-1-il-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N4-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-N2-metil- 7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina; 2-Azepan-1-il-N-[(3,4-diclorofenil)metil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[(3,4-Diclorofenil)metil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N4-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-N2-metil-N2-[2-(metilóxi)etil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; [1-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2- il)piperidin-2-il]metanol; [(2S)-1-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2- il)pirrolidin-2-il]metanol; [(2R)-1-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2- il)pirrolidin-2-il]metanol; [(2S)-1-(7-[3-(Trifluorometil)piridin-2-il]-4-{[5- (trifluorometil)piridin-2-il]amino}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-2-il)pirrolidin-2-il]metanol; N2-[(3R)-Tetraidrofuran-3-il]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina; N4-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-N2-[(3R)-tetraidrofuran-3-il]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; N2-(Tetraidro-furan-3-il)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; N2-Metil-N2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; N2-Ciclohexil-N2-metil-N4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; 2-(7-Azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-[2-(1-Metiletil)pirrolidin-1-il]-N-[2-metil-4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-(Ciclohexilmetil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; [4-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2- il)morfolin-2-il]metanol; N2-Metil-N2-(1-metiletil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; [4-(4-{[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2- il)morfolin-2-il]metanol; 2-[2-(1-Metiletil)pirrolidin-1-il]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; N2-Ciclohexil-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; 2-[(2S ou 2R)-2-Metilpiperidin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]- 7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; 2-[(2S ou 2R)-2-Metilpiperidin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]- 7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; N2-(2-Metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; N2-(3-Metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; N2-(4-Metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; N-{2-[2-(1-Metiletil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9- tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3-il}metanossulfonamida; 2-(1-Metiletil)-7-[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 7-[3-(Metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 7-(3-Aminopiridin-2-il)-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(1- metiletil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 7-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(1,1- dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; 7-(5-Bromo-3-cloropiridin-2-il)-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2- (1-metiletil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 7-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-(1-metiletil)-N-[4- (trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; Ácido 5-cloro-6-[2-(1-metiletil)-4-{[4- (trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7- il]piridina-3-carboxílico; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-(3-metil-5- nitropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[5-nitro-3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(1-Metiletil)-7-[5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4- (trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-7-(5-flúor-3-metilpiridin-2-il)-2-(1- metiletil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H- pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridina-3-carbonitrilo; 2-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H- pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridina-3-carboxamida; 7-(3-Fluoropiridin-2-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-7-[3-(etilsulfonil)piridin-2-il]-2-(1- metiletil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 7-[3-(Etilsulfonil)piridin-2-il]-2-piperidin-1-il-N-[4- (trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(2-Piperidin-1-il-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9- tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridina-3-sulfonamida; N-Ciclopropil-2-(2-piperidin-1-il-4-{[4- (trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7- il)piridina-3-sulfonamida; N-(1-Metiletil)-2-(2-piperidin-1-il-4-{[4- (trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7- il)piridina-3-sulfonamida; 7-[3-(Etilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H- pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridina-3-sulfonamida; 5-cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}- 5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridina-3-carboxilato de metila; 2-(Metilsulfanil)-7-[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4- (trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; [7-(3-Etanossulfonil-piridin-2-il)-2-metilsulfanil-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; {5-Cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}- 5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3-il}metanol; 2-({[(4S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}óxi)-N-[4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(Ciclohexilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 2-[(1-Ciclohexiletil)óxi]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Ciclopentilóxi)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-[(1-Metilpiperidin-4-il)óxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(tetraidro-2H-piran-4- ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(tetraidrofuran-3-ilóxi)-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; N-[4-(Pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-2-(tetraidrofuran-3-ilóxi)-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 2-{[1-(1-Metiletil)pirrolidin-3-il]óxi}-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 2-[(1-Ciclohexiletil)óxi]-N-(1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7- il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; 2-[(1-Ciclopropiletil)óxi]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 2-[(1-Ciclohexiletil)óxi]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 2-(Ciclopentilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 2-[(1-Ciclohexiletil)óxi]-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-[(1-Ciclopropiletil)óxi]-N-(1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin- 7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; 2-(Tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; N-(1-Metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-2-(tetraidrofuran-3- ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; 2-(Ciclopentilóxi)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 2-[(1-Ciclopropiletil)óxi]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 2-(Ciclohexilóxi)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Butilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Ciclohexilóxi)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; N-(1-Metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-2-(tetraidro-2H- piran-4-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-({[(4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}óxi)-N-[4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(Tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 2-[(1-Ciclohexiletil)óxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Ciclopentilóxi)-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-[(1-Ciclopropiletil)óxi]-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[4-(Pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-2-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)- 7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; 2-(Cicloheptilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Ciclopentilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Ciclohexilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Tetraidrofuran-3-ilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-[(1-Metiletil)óxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Fenilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Butilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2- il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-ol; 2-(Etilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(Metilóxi)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Metil-2-[4-({2-[(metilóxi)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2- il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)fenil]propanonitrila; 2-(Metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Fenilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(fenilsulfanil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4- trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; 2-[(Fenilmetil)sulfanil]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Ciclohexilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-[(1-Metiletil)sulfanil]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 1-[(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2- il)sulfanil]propan-2-ol; [2-(2-Metil-tetraidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4- trifluorometil-fenil)-amina; [2-(2-Metil-tetraidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4- trifluorometil-fenil)-amina; 2-[(Fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 2-(Ciclohexilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 2-[(1-Metiletil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 1-({7-[3-(Trifluorometil)piridin-2-il]-4-({4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}amino)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-2-il}sulfanil)propan-2-ol; [2-(2-Metil-tetraidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4- trifluorometanossulfonil-fenil)-amina; N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-[(fenilmetil)sulfanil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Ciclohexilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-[(1-Metiletil)sulfanil]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 1-[(4-{[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2- il)sulfanil]propan-2-ol; 2,5-Anidro-1,4-dideóxi-3-S-(4-{[2-metil-4- (trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)-3-tiopentitol; 2,5-Anidro-1,4-dideóxi-3-S-(4-{[2-metil-4- (trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)-3-tiopentitol; 2-[(Fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N- (1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(Ciclohexilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4- trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; 2-[(1-Metiletil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N- (1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 1-({7-[3-(Trifluorometil)piridin-2-il]-4-[(1,4,4-trimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-7-il)amino]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 2-il}sulfanil)propan-2-ol; 2,5-Anidro-1,4-dideóxi-3-tio-3-S-{7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]-4-[(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)amino]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il}pentitol; 2-(Propilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; Éster metílico de ácido 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-fenil}-propiônico; 2-(1-Metiletil)-N-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; N,N-Dimetil-4-({2-morfolin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)benzenossulfonamida; 1-[4-({2-Morfolin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanona; (3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; 2-Metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propionitrilo; 2-Metil-2-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-1-ol; 2-Metil-2-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propionitrilo; Éster metílico de ácido 2-flúor-4-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-benzóico; (6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; Éster metílico de ácido 4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]- benzóico; Ácido 4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico; 2-{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; (6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; 2-{2-Flúor-4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; Ácido 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- propiônico; Éster metílico de ácido 5-cloro-6-[2-piperidin-1-il-4-(4- trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetraidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]- nicotínico; {5-Cloro-6-[2-piperidin-1-il-4-(4-trifluorometil-fenilamino)- 5,6,8,9-tetraidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-piridin-3-il}-metanol; N2,N2-Dimetil-N6-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil- piridina-2,6-diamina; 2-{4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-N-metil- isobutiramida; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]- amina; (4-Metanossulfonil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-(2-Amino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)- 7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-il]-amina; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)- amina; 1,1,1-Triflúor-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2- ol; 2-{2-Flúor-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; 2-Metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-1-ol; [4-(2-Amino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; N6-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-N2-metil-3-trifluorometil-piridina- 2,6-diamina; 2-{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; N6-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6- diamina; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)- amina; 2-{4-[2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- isobutiramida; (3-Flúor-4-trifluorometil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; Éster metílico de ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; [2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(morfolina-4-sulfonil)- fenil]-amina; Dimetilamida de ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; [4-(2-Dimetilamino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il]-amina; 2-{4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; N6-[2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6- diamina; (6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometóxi-fenil)-amina; [4-(1,1-Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin- 1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-il]-amina; (4-Bromo-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-Cloro-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (1-Metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-7-il)-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidro- quinolin-7-il)-amina; 2-Metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- propionitrilo; Éster metílico de ácido 4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]- benzóico; Ácido 4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico; N2-Metil-N6-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina- 2,6-diamina; Éster metílico de ácido 2-flúor-4-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-benzóico; Ácido 2-flúor-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico 1-{4-[2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol; [4-(2-Dimetilamino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-(2-metil- pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N,N-Dimetil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- isobutiramida; Éster metílico de ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; (6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)- 7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-il]-amina; Ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; (1-{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol; [4-(1-Dimetilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il]-amina; [4-(1-Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; Amida de ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; Metilamida de ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; N-Metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- isobutiramida; N,N-Dimetil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- isobutiramida; [4-(2-Dimetilamino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; [4-(1,1-Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; N6-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6- diamina; N2-Metil-N6-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina- 2,6-diamina; N2,N2-Dimetil-N6-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil- piridina-2,6-diamina; [2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(piperazina-1- sulfonil)-fenil]-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-amina; [4-(Morfolina-4-sulfonil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; [4-(Piperazina-1-sulfonil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; N6-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-N2,N2-dimetil-3-trifluorometil- piridina-2,6-diamina; N6-[2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina- 2,6-diamina; [4-(1-Metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin- 1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-il]-amina; N2-Metil-N6-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3- trifluorometil-piridina-2,6-diamina; N2,N2-Dimetil-N6-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3- trifluorometil-piridina-2,6-diamina; 1,1,1-Triflúor-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-fenil}-propan-2-ol; [4-(2-Amino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; [2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin- 2-il)-amina; (6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-(2-metil-pirrolidin-1- il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-il]-amina; 2-{2-Flúor-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- propan-2-ol; Ácido 2-Flúor-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]- benzóico; Éster metílico de ácido 2-flúor-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-benzóico; (3-Flúor-4-trifluorometil-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; 2-{4-[2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; N-Metil-2-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- isobutiramida; N,N-Dimetil-2-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- isobutiramida; 2-{2-Flúor-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; Ácido 2-flúor-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico; Éster metílico de ácido 2-flúor-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico; 2-{4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-N,N-dimetil- isobutiramida; N-Metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- isobutiramida; (6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; (4-Bromo-fenil)-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometóxi-fenil)-amina; [2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometóxi-fenil)- amina; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)- amina; Metilamida de ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; 1-{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol; Amida de ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; (4-Bromo-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-Metanossulfonil-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; (1-{4-[2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol; [2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4- trifluorometanossulfonil-fenil)-amina; [4-(2-Dimetilamino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; [4-(1,1-Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; [4-(2-Amino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; 2-Metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- propan-1-ol; Ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; [4-(1,1-Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; Metilamida de ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; [4-(1-Metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; [4-(1-Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; [4-(1-Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)- 7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-il]-amina; [4-(1-Dimetilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil- pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; Dimetilamida de ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; Amida de ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; Éster metílico de ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; Ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(pirrolidine-1-sulfonil)-fenil]- amina; (1-{4-[2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)- metanol; 1-{4-[2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanol; [2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4- tetraidro-quinolin-7-il)-amina; [2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1-metil-1,2,3,4- tetraidro-quinolin-7-il)-amina; [2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3- il)-amina; [4-(1-Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(1-metilaminometil-ciclopropil)-fenil]- amina; [4-(1-Dimetilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; Dimetilamida de ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; Amida de ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; (1-{4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol; 1-{4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol; Éster metílico de ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; [4-(Morfolina-4-sulfonil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; Ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; Metilamida de ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; e Dimetilamida de ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
4. Composição farmacêutica para tratar uma doença, distúrbio, ou condição médica mediada por atividade de TRPV1, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) uma quantidade eficaz de um agente selecionado do grupo consistindo em: (4-terc-Butil-fenil)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-Trifluorometil-fenil)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-Cloro-fenil)-[2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometóxi-fenil)-amina; [2-(4-Flúor-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-(2-Cloro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (3,4-Dicloro-benzil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido-[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (5-Trifluorometil-piridin-2-il)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; Isoquinolin-1-il-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-quinolin-3-il-amina; [2-Fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina; [2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-fenóxi-fenil)-amina; (4-Trifluorometil-fenil)-[7-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (7-Pirimidin-2-il-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (7-Pirazin-2-il-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (7-Quinoxalin-2-il-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [7-(3-Cloro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[7-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-isopropil-7-(3-metil-quinoxalin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Isopropil-7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido-[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-metanossulfonil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (4-terc-Butil-fenil)-(7-ftalazin-1-il-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido-[4,5-d]azepin-4-il)-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[7-(5-metil-pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N2,N2-Dimetil-N4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-7-(3-triflúor- metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4- diamina; N2,N2-Dimetil-N4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-7-(3-triflúor- metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4- diamina; N4-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-triflúor- metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4- diamina; (4-Bromo-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N4-(4-terc-Butil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; N2,N2-Dimetil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; N4-(4-Cloro-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; N4-(4-Trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; [2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Metanossulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; N2-Fenil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; N2-Ciclopropil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; [2-Azetidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; Ácido 1-[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidina-4- carboxílico; N2-(2-Piperidin-1-il-etil)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-triflúor- metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4- diamina; 1-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-4-ol; [2-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)- amina; N2-(Tetraidro-piran-4-il)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3- triflúor-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4- diamina; [2-Metóxi-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; N4-(3,4-Dicloro-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; N4-(4-Metóxi-3-trifluorometil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; 2-{4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-2-metil-propionitrilo; (4-terc-Butil-fenil)-[2-piperidin-1-ilmetil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-terc-Butil-fenil)-[2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N4-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-N2,N2-dimetil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; [2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina; N4-Benzil-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; 4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzenossulfonamida; N2,N2-Dimetil-N4-(4-nitro-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; N4-(3,4-Dicloro-benzil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; [2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- amina; [2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)- amina; [2-Metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; Éster metílico de ácido 4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]- benzóico; 4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzonitrila; N4-(4-Dimetilamino-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; (3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-[2-metoximetil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; N4-(4-Metóxi-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; N4-Indan-2-il-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; [7-(5-Amino-3-metil-piridin-2-il)-2-isopropil-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [7-(2-Amino-fenil)-2-isopropil-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(2-nitro-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [7-(3-Amino-piridin-2-il)-2-isopropil-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-metil-5-nitro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-nitro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; N-{2-[2-Isopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9- tetraidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-fenil}-metanossulfonamida; 4-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperazin-2-ona; (R)-1-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-3- ol; [2-(4-Metil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)- amina; N2-(2-Metóxi-etil)-N2-metil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; (S)-1-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-3- ol; N2-Ciclopropilmetil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; 1-{4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-etanona; 4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzonitrila; (3,4-Dicloro-benzil)-[2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Piperazin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Tiomorfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-amina; [2-(4-Benzil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)- amina; Éster metílico de ácido 4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]- benzóico; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-pirimidin-4-il-amina; [2-Pirrolidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-pirimidin-2-il-amina; [2-(3,4-Dicloro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (3,4-Dicloro-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N-{2-[2-Isopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9- tetraidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-piridin-3-il}-metanossulfonamida; N-{2-[2-Isopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9- tetraidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-fenil}-metanossulfonamida; 2-{4-[2-Azetidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; 2-{4-[2-Azepan-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; e N2-(2-Dimetilamino-etil)-N2-metil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; e sais farmaceuticamente aceitáveis; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
5. Composição farmacêutica para tratar uma doença, distúrbio, ou condição médica mediada por atividade de TRPV1 de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende o agente selecionado é [2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4- trifluorometil-fenil)-amina.
6. Composição farmacêutica para tratar uma doença, distúrbio, ou condição médica mediada por atividade de TRPV1, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) uma quantidade eficaz de um agente selecionado entre o grupo consistindo em: N-{[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{[6- (trifluorometil)piridin-3-il]metil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; 2-(1-Metiletil)-N-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[2-(2-Fluorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[2-(2-Bromofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[(2,6-Diclorofenil)metil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[(2-Clorofenil)metil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)ciclohexil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[2-(3-Clorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[2-(2,6-Diclorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(1-Metiletil)-N-{2-[2-(metilóxi)fenil]etil}-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N,N-Dimetil-4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzamida; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)fenil]propanonitrila; Ácido 4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzóico; N-Bifenil-4-il-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-(4-Ciclohexilfenil)-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1-Metiletil)-N-(4-piperidin-1-ilfenil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(1-Metiletil)-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(1-Metiletil)-N-[4-(metilsulfanil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(1-Metiletil)-N-(4-nitrofenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1-Metiletil)-N-[4-(1-metiletil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(1,1-Dimetiletil)-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(1,1-Dimetiletil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[3-Flúor-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; Sal de ácido de cloridrato de N-(2,3-diidro-1H-inden-5-il)-2- (1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1-Metiletil)-N-[4-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Furan-2-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-furan-2-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Furan-3-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-furan-3-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil- piridin-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; 2-(2-Tienil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(3-Tienil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(1-Metiletil)-N-(4-metilfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1-Metiletil)-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(2-Metil-1,3-tiazol-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N,N-Dimetil-4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)benzenossulfonamida; N-[2-Flúor-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 1-[4-({2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanona; N-[3-Flúor-4-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N,N-Dimetil-4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2- il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)benzenossulfonamida; N-[4-(1,1-Dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-piperidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[4-(Metilsulfanil)fenil]-2-piperidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(1-Metiletil)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; N-(1-Metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-2-piperidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4- trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; ((2-Flúor-4-trifluorometil-fenil)-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; 2-Piridin-4-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-piridin-2-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Piridin-2-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piridin-2-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoato de metila; 2-metil-2-[4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoato de metila; 2-Piridin-3-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-[4-({2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol; 2-[4-({2-(1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol; 1,1,1-Triflúor-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan- 2-ol; 1,1,1-Triflúor-2-[4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan- 2-ol; 2-Metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-1-ol; 1-[4-({2-(1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanol; 2,2,2-Triflúor-1-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanol; Ácido 2-metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)fenil]propanóico; Ácido 4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzóico; Ácido 2-metil-2-[4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)fenil]propanóico; 2-(1-Metiletil)-N-(5-metilpirazin-2-il)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[6-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)- amina; 2-Piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-amina; [2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)- amina; 2-(4-Metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Azepan-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]-N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina; N2-Metil-N2-[2-(metilóxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina; 2-Azetidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-{2-(1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}benzeno-1,4-diamina; 4-(1,1-Dimetiletil)-N1-{2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}benzeno-1,3-diamina; 4-(1,1-Dimetiletil)-N1-{2-piperidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}benzeno-1,3-diamina; 7-[5-Amino-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(1,1- dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Metilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Metilsulfanil)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 2-(Metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4- trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(metilsulfonil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4- trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; 2-(Metilsulfonil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(1-Metiletil)-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 5-cloro-6-[2-(metilsulfonil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}- 5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridina-3-carboxilato de metila; 2-(1,1-Dioxido-1,2-tiazinan-2-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; N2-[2-(Metilóxi)etil]-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; 2-[3-(Metilóxi)piperidin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-{(2S)-2-[(Metilóxi)metil]pirrolidin-1-il}-N-[4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-(Furan-2-ilmetil)- N2-metil-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; 2-Azetidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N2,N2-Dimetil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-{[6- (trifluorometil)piridin-3-il]metil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina; N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N2-metil-N4-[4-(trifluorometil)fenil]- 7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina; 2-(4-Metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 2-Azepan-1-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Azepan-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Azepan-1-il-N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina; N4-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N2-[2-(dimetilamino)etil]- N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina; N4-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N2-[2-(dimetilamino)etil]-N2-metil- 7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina; N2-Metil-N2-[2-(metilóxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina; N4-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N2-metil-N2-[2- (metilóxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina; N4-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N2-metil-N2-[2-(metilóxi)etil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; 2-Azetidin-1-il-N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Azetidin-1-il-N-[(3,4-diclorofenil)metil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(2,6-Dimetilmorfolin-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-[(2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]- 7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; 2-(1,4-Oxazepan-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(3,3-Difluoropiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(4-Metilpiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(3-Metilpiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(3,3-Difluoropirrolidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(2-Metilpirrolidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1,4-oxazepan-4-il)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(2-Metilpiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(1,1-Dioxidotiomorfolin-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-pirrolidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Azetidin-1-il-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[(3,4-Diclorofenil)metil]-2-piperidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Azepan-1-il-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N4-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-N2-metil- 7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina; 2-Azepan-1-il-N-[(3,4-diclorofenil)metil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[(3,4-Diclorofenil)metil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N4-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-N2-metil-N2-[2-(metilóxi)etil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidin-1-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; [1-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2- il)piperidin-2-il]metanol; [(2S)-1-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2- il)pirrolidin-2-il]metanol; [(2R)-1-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2- il)pirrolidin-2-il]metanol; [(2S)-1-(7-[3-(Trifluorometil)piridin-2-il]-4-{[5- (trifluorometil)piridin-2-il]amino}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-2-il)pirrolidin-2-il]metanol; N2-[(3R)-Tetraidrofuran-3-il]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepina-2,4-diamina; N4-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-N2-[(3R)-tetraidrofuran-3-il]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; N2-(Tetraidro-furan-3-il)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; N2-Metil-N2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; N2-Ciclohexil-N2-metil-N4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; 2-(7-Azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-[2-(1-Metiletil)pirrolidin-1-il]-N-[2-metil-4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-(Ciclohexilmetil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; [4-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2- il)morfolin-2-il]metanol; N2-Metil-N2-(1-metiletil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; [4-(4-{[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2- il)morfolin-2-il]metanol; 2-[2-(1-Metiletil)pirrolidin-1-il]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; N2-Ciclohexil-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; 2-[(2S or 2R)-2-Metilpiperidin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]- 7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; 2-[(2S or 2R)-2-Metilpiperidin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]- 7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; N2-(2-Metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; N2-(3-Metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; N2-(4-Metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina- 2,4-diamina; N-{2-[2-(1-Metiletil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9- tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3-il}metanossulfonamida; 2-(1-Metiletil)-7-[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 7-[3-(Metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 7-(3-Aminopiridin-2-il)-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(1- metiletil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 7-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(1,1- dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; 7-(5-Bromo-3-cloropiridin-2-il)-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2- (1-metiletil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 7-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-(1-metiletil)-N-[4- (trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; Ácido 5-cloro-6-[2-(1-metiletil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}- 5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridina-3-carboxílico; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-(3-metil-5- nitropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[5-nitro-3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(1-Metiletil)-7-[5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4- (trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-7-(5-flúor-3-metilpiridin-2-il)-2-(1- metiletil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H- pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridina-3-carbonitrilo; 2-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H- pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridina-3-carboxamida; 7-(3-Fluoropiridin-2-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-7-[3-(etilsulfonil)piridin-2-il]-2-(1- metiletil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 7-[3-(Etilsulfonil)piridin-2-il]-2-piperidin-1-il-N-[4- (trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(2-Piperidin-1-il-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9- tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridina-3-sulfonamida; N-Ciclopropil-2-(2-piperidin-1-il-4-{[4- (trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7- il)piridina-3-sulfonamida; N-(1-Metiletil)-2-(2-piperidin-1-il-4-{[4- (trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7- il)piridina-3-sulfonamida; 7-[3-(Etilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H- pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridina-3-sulfonamida; 5-cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}- 5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridina-3-carboxilato de metila; 2-(Metilsulfanil)-7-[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4- (trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; [7-(3-Etanossulfonil-piridin-2-il)-2-metilsulfanil-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; {5-Cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}- 5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3-il}metanol; 2-({[(4S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}óxi)-N-[4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(Ciclohexilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 2-[(1-Ciclohexiletil)óxi]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Ciclopentilóxi)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-[(1-Metilpiperidin-4-il)óxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(tetraidro-2H-piran-4- ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(tetraidrofuran-3-ilóxi)-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; N-[4-(Pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-2-(tetraidrofuran-3-ilóxi)-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 2-{[1-(1-Metiletil)pirrolidin-3-il]óxi}-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 2-[(1-Ciclohexiletil)óxi]-N-(1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7- il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; 2-[(1-Ciclopropiletil)óxi]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 2-[(1-Ciclohexiletil)óxi]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 2-(Ciclopentilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 2-[(1-Ciclohexiletil)óxi]-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-[(1-Ciclopropiletil)óxi]-N-(1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin- 7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; 2-(Tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; N-(1-Metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-2-(tetraidrofuran-3- ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; 2-(Ciclopentilóxi)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 2-[(1-Ciclopropiletil)óxi]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 2-(Ciclohexilóxi)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Butilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Ciclohexilóxi)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; N-(1-Metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-2-(tetraidro-2H- piran-4-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-({[(4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}óxi)-N-[4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(Tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 2-[(1-Ciclohexiletil)óxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Ciclopentilóxi)-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-[(1-Ciclopropiletil)óxi]-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; N-[4-(Pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-2-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)- 7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; 2-(Cicloheptilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Ciclopentilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Ciclohexilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Tetraidrofuran-3-ilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-[(1-Metiletil)óxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Fenilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Butilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2- il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-ol; 2-(Etilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(Metilóxi)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Metil-2-[4-({2-[(metilóxi)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2- il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)fenil]propanonitrila; 2-(Metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Fenilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(fenilsulfanil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4- trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; 2-[(Fenilmetil)sulfanil]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Ciclohexilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-[(1-Metiletil)sulfanil]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 1-[(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2- il)sulfanil]propan-2-ol; [2-(2-Metil-tetraidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4- trifluorometil-fenil)-amina; [2-(2-Metil-tetraidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4- trifluorometil-fenil)-amina; 2-[(Fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 2-(Ciclohexilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 2-[(1-Metiletil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; 1-({7-[3-(Trifluorometil)piridin-2-il]-4-({4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}amino)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-2-il}sulfanil)propan-2-ol; [2-(2-Metil-tetraidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4- trifluorometanossulfonil-fenil)-amina; N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-[(fenilmetil)sulfanil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-(Ciclohexilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-[(1-Metiletil)sulfanil]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 1-[(4-{[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2- il)sulfanil]propan-2-ol; 2,5-Anidro-1,4-dideóxi-3-S-(4-{[2-metil-4- (trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)-3-tiopentitol; 2,5-Anidro-1,4-dideóxi-3-S-(4-{[2-metil-4- (trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)-3-tiopentitol; 2-[(Fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N- (1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(Ciclohexilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4- trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-amina; 2-[(1-Metiletil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N- (1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 1-({7-[3-(Trifluorometil)piridin-2-il]-4-[(1,4,4-trimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-7-il)amino]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 2-il}sulfanil)propan-2-ol; 2,5-Anidro-1,4-dideóxi-3-tio-3-S-{7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]-4-[(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)amino]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il}pentitol; 2-(Propilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; Éster metílico de ácido 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-fenil}-propiônico; 2-(1-Metiletil)-N-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-amina; N,N-Dimetil-4-({2-morfolin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)benzenossulfonamida; 1-[4-({2-Morfolin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanona; (3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; 2-Metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propionitrilo; 2-Metil-2-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-1-ol; 2-Metil-2-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propionitrilo; Éster metílico de ácido 2-flúor-4-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-benzóico; (6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; Éster metílico de ácido 4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]- benzóico; Ácido 4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico; 2-{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; (6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; 2-{2-Flúor-4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; Ácido 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- propiônico; Éster metílico de ácido 5-cloro-6-[2-piperidin-1-il-4-(4- trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetraidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]- nicotínico; {5-Cloro-6-[2-piperidin-1-il-4-(4-trifluorometil-fenilamino)- 5,6,8,9-tetraidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-piridin-3-il}-metanol; N2,N2-Dimetil-N6-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil- piridina-2,6-diamina; 2-{4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-N-metil- isobutiramida; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]- amina; (4-Metanossulfonil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-(2-Amino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)- 7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-il]-amina; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)- amina; 1,1,1-Triflúor-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; 2-{2-Flúor-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; 2-Metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-1-ol; [4-(2-Amino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; N6-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-N2-metil-3-trifluorometil-piridina- 2,6-diamina; 2-{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; N6-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6- diamina; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)- amina; 2-{4-[2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- isobutiramida; (3-Flúor-4-trifluorometil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; Éster metílico de ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; [2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(morfolina-4-sulfonil)- fenil]-amina; Dimetilamida de ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; [4-(2-Dimetilamino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il]-amina; 2-{4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; N6-[2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6- diamina; (6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometóxi-fenil)-amina; [4-(1,1-Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin- 1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-il]-amina; (4-Bromo-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-Cloro-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (1-Metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-7-il)-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidro- quinolin-7-il)-amina; 2-Metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- propionitrilo; Éster metílico de ácido 4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]- benzóico; Ácido 4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico; N2-Metil-N6-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina- 2,6-diamina; Éster metílico de ácido 2-flúor-4-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-benzóico; Ácido 2-flúor-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico 1-{4-[2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol; [4-(2-Dimetilamino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-(2-metil- pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N,N-Dimetil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- isobutiramida; Éster metílico de ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; (6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)- 7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-il]-amina; Ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; (1-{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol; [4-(1-Dimetilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il]-amina; [4-(1-Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; Amida de ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; Metilamida de ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; N-Metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- isobutiramida; N,N-Dimetil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- isobutiramida; [4-(2-Dimetilamino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; [4-(1,1-Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; N6-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6- diamina; N2-Metil-N6-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina- 2,6-diamina; N2,N2-Dimetil-N6-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil- piridina-2,6-diamina; [2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(piperazina-1- sulfonil)-fenil]-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-amina; [4-(Morfolina-4-sulfonil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; [4-(Piperazina-1-sulfonil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; N6-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-N2,N2-dimetil-3-trifluorometil- piridina-2,6-diamina; N6-[2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina- 2,6-diamina; [4-(1-Metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin- 1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-il]-amina; N2-Metil-N6-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3- trifluorometil-piridina-2,6-diamina; N2,N2-Dimetil-N6-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3- trifluorometil-piridina-2,6-diamina; 1,1,1-Triflúor-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-fenil}-propan-2-ol; [4-(2-Amino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; [2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin- 2-il)-amina; (6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-(2-metil-pirrolidin-1- il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-il]-amina; 2-{2-Flúor-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- propan-2-ol; Ácido 2-flúor-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]- benzóico; Éster metílico de ácido 2-flúor-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-benzóico; (3-Flúor-4-trifluorometil-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; 2-{4-[2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; N-Metil-2-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- isobutiramida; N,N-Dimetil-2-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- isobutiramida; 2-{2-Flúor-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; Ácido 2-flúor-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico; Éster metílico de ácido 2-flúor-4-[2-isopropil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-benzóico; 2-{4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-N,N-dimetil- isobutiramida; N-Metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- isobutiramida; (6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; (4-Bromo-fenil)-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometóxi-fenil)-amina; [2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometóxi-fenil)- amina; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)- amina; Metilamida de ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; 1-{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol; Amida de ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; (4-Bromo-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-Metanossulfonil-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; (1-{4-[2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol; [2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4- trifluorometanossulfonil-fenil)-amina; [4-(2-Dimetilamino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; [4-(1,1-Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; [4-(2-Amino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; 2-Metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- propan-1-ol; Ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; [4-(1,1-Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; Metilamida de ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; [4-(1-Metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; [4-(1-Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; [4-(1-Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)- 7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-il]-amina; [4-(1-Dimetilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil- pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; Dimetilamida de ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; Amida de ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; Éster metílico de ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; Ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(pirrolidine-1-sulfonil)-fenil]- amina; (1-{4-[2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)- metanol; 1-{4-[2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanol; [2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4- tetraidro-quinolin-7-il)-amina; [2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1-metil-1,2,3,4- tetraidro-quinolin-7-il)-amina; [2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3- il)-amina; [4-(1-Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; [2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(1-metilaminometil-ciclopropil)-fenil]- amina; [4-(1-Dimetilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; Dimetilamida de ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; Amida de ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; (1-{4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)- metanol; 1-{4-[2-Isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol; Éster metílico de ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; [4-(Morfolina-4-sulfonil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- amina; Ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; Metilamida de ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; e Dimetilamida de ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico; e sais farmaceuticamente aceitáveis; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente: um analgésico selecionado entre o grupo consistindo em opióides e fármacos antiinflamatórios não-esteróides.
8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente: um ingrediente ativo adicional selecionado entre o grupo consistindo em aspirina, acetaminofeno, opióides, ibuprofeno, naproxen, inibidores de COX-2, gabapentina, pregabalina, e tramadol.
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