BRPI0715522A2 - derivados e anÁlogos de n-etil quinolonas e n-etil azaquinolonas - Google Patents

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BRPI0715522A2
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David Barros
Julia Castro Pichel
Jose Maria Flandor Roman
Modesto J Remuinan Blanco
Gerald Brooks
Steven Dabbs
Thomas David Davies
Ilaria Giordano
Joseph Alan Henessy
Thimothy James Miles
Neil David Pearson
Elgin Graham Jones
Robert A Daines
James B Hoffman
Israil Pendrak
Jason Anthony Rossi
Lihua Lily Zhang
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Abstract

DERIVADOS E ANÁLOGOS DE N-ETIL QUINOLONAS E N-ETIL AZAQUINOLONAS. Compostos contendo nitrogênio bicíclicos e seu uso como antibacterianos.

Description

"DERIVADOS E ANÁLOGOS DE N-ETIL QUINOLONAS E N-ETIL AZAQUINOLONAS"
Esta invenção refere-se a novos compostos, composições contendo os mesmo e seu uso como antibacterianos incluindo o tratamento de tuberculose.
W002/08224, W002/50061, W002/56882, W002/96907, W02003087098,
W02003010138, W02003064421, W02003064431, W02004002992, W02004002490, W02004014361, W02004041210, W02004096982, W02002050036, W02004058144, W02004087145, W006002047, W006014580, W006010040, W006017326, W006012396, W006017468, W006020561, W001 /25227, W002/40474, W002/07572, W02004035569,
W02004089947, W004024712, W004024713, W004087647, W02005016916, W02005097781, W006010831, W004035569, W004089947, W006021448, W006032466, W006038172, W006046552, W006134378 e W006137485 mostram derivados de quinoli- na, naftiridina, morfolina, ciclo hexano, piperidina e piperazina tendo atividade anti - bacteri- ana.
Esta invenção provê um composto de fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou N-óxido
farmaceuticamente aceitável:
A-NR2—URs ^ 1 R1a
^-'S^R1* (I)
onde:
dois de Z1, Z21 Z3 e Z4 são independentemente CR1c ou N e os restantes são inde- pendentemente CR1c; ou
ou Z3 e Z4 juntos representam S e um de Z1 e Z2 é CR1c ou N e o outro é indepen-
dentemente CR1c;
R1a, R1b e R1c são independentemente selecionados de hidrogênio; halogênio; da- no; Ci-e alquila; C1^ alquil tio; triflúor metila; triflúor metoxi; carboxi; hidroxi opcionalmente substituído com Cm alquila ou C1^ alquila substituído com C1^ alcoxi; Ci-e alquila substituído
com C1^ alcoxi; hidroxi C^ alquila; um grupo amino opcionalmente N-substituído com um ou dois grupos Ci-e alquila, formila, C1^ alquil carbonila ou C1^ alquil sulfonila; ou amino carbo- nila onde o grupo amino está opcionalmente substituído com C1^ alquila; ou dois de R1a, R1b e R1c sobre átomos de carbono adjacentes podem formar juntos um grupo etilenodioxi;
R2 é hidrogênio, ou Cm alquila, ou junto com R6 forma Y como definido abaixo;
A é um grupo (i): R3
rV
R8
(ia) (ib>
onde: R3 é como definido para R1a, R1b e R1c ou é oxo ou amino metila e η é 1 ou 2: ou A é um grupo (ii)
R7
W1N^Wi
(ü)
W11 W2 e W3 são CR4R8 ou W2 e W3 são CR4R8 e W1 representa uma ligação entre W3 e N.
X é O, CR4R81 ou NR6;
um R4 é como definido para R1a, R1b e R1c e o restante e R8 são hidrogênio ou um R4 e R8 são juntos oxo e os restantes são hidrogênio;
R6 é hidrogênio ou C1^ alquila; ou junto com R2 forma Y; R7 é hidrogênio; halogênio; hidroxi opcionalmente substituído com C1^ alquila; ou
C1-G alquiloa;
Y é CR4R8CH2; CH2CR4R8; (C=O); CR4R8; CR4R8(C=O); ou (C=O)CR4R8; ou quan- do X é CR4R81 R8 e R7 juntos representam uma ligação;
U é selecionado de CO, e CH2 e R5 é um sistema de anéis heterocíclico ou carbocíclico bicíclico opcionalmente
substituído (B):
X1^X3
^tbT^
Y2
(B)
contendo até quatro heteroátomos em cada anel onde pelo menos um dos anéis (a) e (b) é aromático;
X1 é C ou N quando parte de um anel aromático, ou CR14 quando parte de um anel não-aromático;
X2 é N, NR131 O, S(O)xi CO ou CR14 quando parte de um anel aromático ou não- aromático ou em adição pode ser CR14R15 quando parte de um anel não-aromático; X3 e X5 são independentemente N ou C;
Y1 é um grupo Iigador de O a 4 átomos cada átomo do qual é independentemente selecionado de N1 NR131 O, S(O)x, CO e CR14 quando parte de um anel aromático ou não- aromático ou adicionalmente pode ser CR14R15 quando parte de um anel não-aromático;
Y2 é um grupo Iigador de 2 a 6 átomos, cada átomo de Y2 sendo independentemen- te selecionado de N1 NR13, O, S(O)x, CO, CR14 quando parte de um anel aromático ou não- aromático ou adicionalmente pode ser CR14R15 quando parte de um anel não-aromático;
Cada um de R14 e R15 é independentemente selecionado de: H; Cm alquil tio; halo; carboxi C1^ alquila; C1^ alquila; C1^ alcoxi carbonila; C1^ alquil carbonila; C^4 alcoxi C1^ alquila; hidroxi; hidroxi C1^ alquila; C1^ alcoxi; nitro; ciano; carboxi; amino ou amino carboni- la opcionalmente mono- ou di-substituído com C1^ alquila; ou R14 e R15 juntos podem representar oxo;
Cada R13 é independentemente H; triflúor metila; C^ alquila opcionalmente substi- tuído com hidroxi, C1^ alcoxi, C1^ alquil tio, halo ou triflúor metila; (C2-4 alquenila; C1^ alcoxi carbonila; C1^ alquil carbonila; C1^ alquil sulfonila; amino carbonila onde o grupo amino está opcionalmente mono- ou di-substituído com C1^ alquila; Cada χ é independentemente O, 1 ou 2.
Esta invenção ainda provê um composto de fórmula (I) outro que não um composto
onde:
Z3 e Z4 juntos representam S e um de Z1 e Z2 é CR1c ou N e o outro é independen- temente CR10; e/ou R3 é amino metila;
ou um seu sal, solvato, ou N-óxido farmaceuticamente aceitável.
Esta invenção também provê um processo de tratamento de infecções bacterianas incluindo tuberculose em mamíferos, particularmente no homem, cujo processo compreende a administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade efeti- va de um composto de fórmula (I), ou um seu sal, solvato ou N-óxido farmaceuticamente aceitável.
A invenção também provê o uso de um composto de fórmula (I), ou um seu sal, sol- vato ou N-óxido farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de infecções bacterianas incluindo tuberculose em mamíferos. A invenção também provê uma composição farmacêutica compreendendo um com-
posto de fórmula (I), ou um seu sal, solvato ou N-óxido farmaceuticamente aceitável, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
Esta invenção ainda provê um composto de fórmula (IA) ou um seu sal, solvato, ou N-óxido farmaceuticamente aceitável: A-NR2-UR5 (ΙΑ)
onde:
dois de Z11 Z2 e Z3 são independentemente CR1c ou N e os restantes são indepen-
Z4 é CH;
R1a é hidrogênio, halogênio, ciano ou hidroxi substituído com C^ alquila; R1b é hidrogênio;
Quando Z3 é CR101 R1c é hidrogênio; Quando Z1 ou Z2 é CR101 R1c é hidrogênio; R2 é hidrogênio; A é um grupo (ia):
W11 W2 e W3 são CH2;
ou W2 e W3 são CH2 e W1 representa uma ligação entre W3 e N.
X é O ou CR4R8;
R4 é hidrogênio ou hidroxi;
R8 é hidrogênio;
R7 é hidrogênio;
U é selecionado de CO1 e CH2 e
R5 é um sistema de anéis heterocíclicos bicíclicos opcionalmente substituído (B):
dentementeCR 1c.
onde: R3 é hidrogênio ou hidroxi e η é 1; ou A é um grupo (ii)
00 γ - (B)
Contendo até quatro heteroátomos em cada anel onde anel (a) é aromático e (b) é aromático ou não-aromático; X1 éC;
X2 é N1 O, S ou CR14; X3 e X5 são ambos C;
Y1 é um grupo Iigador de 1 ou 2 átomos cada átomo dos quais é independentemen- te selecionado de N e CR14;
Y2 é um grupo Iigador de 3 ou 4 átomos, cada átomo de Y2 sendo independente- mente selecionado de NR131 O, S1 CO, ou i) CR14 quando parte de um anel aromático, ou ii) CR14R15 quando parte de um anel não-aromático;
cada um de R14 e R15 é selecionado independentemente de: H ou halo; e Rlj é H; ou
C-i-4 alquila.
Em um aspecto particular, em relação a fórmula (IA), um ou dois de Z11 Z2 e Z3 são N.
Em um aspecto particular, em relação a fórmula (IA), R1a é hidrogênio, halogênio ou
hidroxi substituído com C1^ alquila. Ainda em um aspecto, com relação a fórmula (IA), R1a é hidrogênio, flúor ou metoxi. Ainda em um aspecto, em relação a fórmula (IA), R1a é metoxi. Em um particular aspecto, em relação a fórmula (IA), A é um grupo (ia):
Ra
rV
(ia)
onde: R3 é hidrogênio ou hidroxi e η é 1. Em um particular aspecto, em relação a R5 na fórmula (IA):
X2 é N ou CR14, onde R14 é selecionado de hidrogênio ou halo, por exemplo, cloro;
e
Y1 é um grupo Iigador de 2 átomos cada átomo do qual é independentemente sele- cionado de N e CR14, contanto que ambos átomos de Y1 não sejam N. Em um particular aspecto, em relação a R5 na fórmula (IA), Y2 é um grupo Iigador
de 4 átomos que é -NH-C(O)-CH2-Q-, onde Q é selecionado de O, S e CH2.
Em um particular aspecto, em relação a R5 na fórmula (IA), Y2 é outro que não -O- CH2-CH2-O-.
Em aspectos particulares: (1 )cada um de Z11 Z21 Z3 e Z4 é independentemente CR1c;
(2)Z1 é N e cada um de Z21 Z3 e Z4 é independentemente CR1c;
(3)Z2 é N e cada um de Z11 Z3 e Z4 é independentemente CR1c;
(4)Z3 é N e cada um de Z11 Z2 e Z4 é independentemente CR1c;
(5)Z1 e Z3 são N e Z2 e Z4 são independentemente CR10;
(6)Z2 e Z3 são N e Z1 e Z4 são independentemente CR1c;
(7)Z3 e Z4 são N e Z1 e Z2 são independentemente CR1c;
(8)Z3 e Z4 juntos são S e Z1 e Z4 são independentemente CR1c;
(9)Z3 e Z4 juntos são S e Z1 é CR1c e Z4 é N;
(10)Z1 e Z2 são N e Z3 e Z4 são independentemente CR1c.
Em um particular aspecto cada R1a, R1b e R1c é independentemente hidrogênio, C1^ alcoxi, Ci^ alquil tio, C1^, alquila, ciano, carboxi, hidroxi metila ou halogênio; mais particular- mente hidrogênio, metoxi, metila, etila, ciano, ou halogênio.
Em algumas realizações somente um grupo R1a, R1b ou R1c é outro que não hidro- gênio. Em uma particular realização R1a é metoxi, ciano ou halo tal como flúor, cloro ou bro- mo e R1b e R1c são átomos de hidrogênio. Em uma realização alternativa R1b é outro que não hidrogênio, por exemplo, flúor.
Em outras realizações dois grupos R1a, R1b ou R1c são outros que não hidrogênio. Em particular R1a é flúor e R1b ou R1c são outros que não hidrogênio, por exemplo, flúor, etila ou metoxi.
Ainda em realizações, Z1 é R1c e R1a e R1c juntos formam um grupo etilenodioxi.
Em um particular aspecto R2 é hidrogênio.
Exemplos particulares de R3 incluem hidrogênio; hidroxi opcionalmente substituído; amino opcionalmente substituído; halogênio; C1^ alquila; I-Ndroxi-C1.4 alquila; amino carbo- nila opcionalmente substituído. Mais particularmente grupos R3 são hidrogênio; CONH2; 1- hidroxi alquila, por exemplo, CH2OH; hidroxi opcionalmente substituído, por exemplo, meto- xi; amino opcionalmente substituído; e halogênio, em particular flúor. Mais particularmente R3 é hidrogênio ou hidroxi.
Em um aspecto particular, quando A é (ia), η é 1. Ainda em um aspecto, R3 está na posição 3 ou 4, mais particularmente na posição 3. Em um aspecto mais particular, A é (ia), η é 1 e R3 está na posição 3, e mais particularmente é eis para o grupo NR2.
Em realizações particulares, A é um grupo (ia) onde η é 1 e R3 é hidrogênio ou hi- droxi. Mais particularmente, onde A é 3-hidroxi piperidin-4-il amino a configuração é (3R,4S).
Em um aspecto particular, quando A é (ii), X é CR4R8, R8 é H e R4 é H ou OH. Mais particularmente quando R4 é OH ele é trans para R7. Ainda em um aspecto W1 é uma liga- ção. Em um outro aspecto R7 é H. Em um aspecto adicional W1 é uma ligação, W2 e W3 são ambos CH2 e R7 é H. Onde A é 3-hidroxi pirrolidin-4-il metila, em um particular aspecto a configuração é (3S,4S).
Em um particular aspecto, quando A é (ii), X é CR4R81 R8 é H, R4 é OH, W1, W2 e W3 são todos CH2 e R7 é Η, A é um 4-hidroxi piperidin-3-il metila. Mais particularmente R4 OH é trans para R7 H.
Em um aspecto particular, quando A é (ii), X é O, R7 é H e W1, W2 e W3 são cada
um CH2.
Em certas realizações U é CH2.
Em certas realizações R5 é um anel heterocíclico aromático (B) tendo 8-11 átomos de carbono incluindo 2-4 heteroátomos dos quais pelo menos um é N ou NR13 onde, em particulares realizações, Y2 contem 2-3 heteroátomos, um dos quais é S e 1-2 são N, com um N ligado a X3.
Em realizações alternativas o anel heterocíclico (B) tem anel (a) aromático selecio- nado de benzo opcionalmente substituído, pirido, piridazino, e pirimidino e anel (b) não- aromático e Y2 tem 3-4 átomos incluindo pelo menos um heteroátomo, com O, S, CH2 ou NR13 ligado a X5, onde R13 é outro que não hidrogênio, e tanto NHCO ligado via N a X3 como O, S, CH2, ou NH ligado a X3. Em um aspecto particular o anel (a) contem nitrogênio aromá- tico, e mais particularmente anel (a) é piridina, pirazina ou pirimidina.
onde:
é o ponto de ligação;
Y3 é CH2 ou O; e
R10 é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, C1^ alquila e C1-6
a Icoxi.
Mais particularmente R10 é selecionado de hidrogênio, cloro, metila e metoxi. Exemplos de anéis (B) incluem opcionalmente substituídos:
(a) e (b) aromáticos
1H-pirrol[2,3-b] piridin-2-ila, 1H-pirrol[3,2-b] piridin-2-ila, 3H-imidazo[4,5-b] piríd-2-ila, 3H-quinazolin-4-ona-2-ila, benzimidazol—2-ila, benzo[1,2,3] tiadiazol-5-ila, benzo[1,2,5] o- xadiazol-5-ila, benzo fur-2-ila, benzo tiazol-2-ila, benzo[b] tiofen-2-ila, benzo oxazol-2-ila, cromen-4-ona-3-ila, imidazo[1,2-a] piridin-2-ila, imidazo-[1,2-a] pirimidin-2-ila, indol-2-ila, in- dol-6-ila, isoquinolin-3-ila, [1,8]-naftiridino-3-ila, oxazol[4,5-b] piridin-2-ila, quinolin-2-ila, qui- nolin-3-ila, quinoxalin-2-ila, naftalen-2-ila, 1,3-dioxo isoindol-2-ila, benzimidazol-2-ila, 1H- benzo triazol-5-ila, 1 H-indol-5-ila, 3H-benzo oxazol-2-ona-6-ila, 3H-benzo oxazol-2-tiona-6- ila, 3H-benzo tiazol-2-ona-5-ila, 3H-quinazolin-4-ona-6-ila, benzo[1,2,3] tiadiazol-6-ila, ben- zo[1,2,5] tiadiazol-5-ila, benzo[1,4] oxazin-2-ona-3-ila, benzo tiazol-5-ila, benzo tiazol-6-ila, cinolin-3-ila, imidazo[1,2-a] piridazin-2-ila, pirazol[1,5-a] pirazin-2-ila, pirazol[1,5-a] piridin-2- ila, pirazol [1,5-a] pirimidin-6-ila, pirazol [5,1-c] [1,2,4] triazin-3-ila, pirido [1,2-a] pirimidin-4- ona-2-ila, pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona-3-ila, quinazolin-2-ila, quinoxalin-6-ila, tiazol[3,2-a] pirimidin-5-ona-7-ila, tiazol [5,4-b] piridin-2-ila, tieno [3,2-b] piridin-6-ila, tiazol [5,4-b] piridin-6- ila, tiazol [4,5-b] piridin-5-ila, [1,2,3] tiadiazol [5,4-b] piridin-6-ila, 2H-isoquinolin-1-ona-3-ila,
o
->éo ponto de ligação. (a) é não-aromático
(2S)-2,3-diidro-1 H-indol-2-ila, (2S)-2,3-diidro benzo [1,4] dioxino-2-íla, 3-(R,S)-3,4- diidro-2H-benzo [1,4] tiazin-3-ila, 3-(R)-2,3-diidro-[1,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-ila, 3-(S)-2,3- diidro-[1,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-ila, 2,3-diidro benzo [1,4] dioxan-2-ila, 3-substituído-3H- quinazolin-4-ono-2-íla,
1,1 p3-trioxo-1,2,3,4-tetraidro i6-benzo [1,4] tiazin-6-ila, benzo[1,3] dioxol-5-ila, 2,3- diidro benzo [1,4] dioxin-6-ila, 3-substituído-3H-benzo oxazol-2-ono-6-íla, 3-substituído-3H- benzo oxazol-2-tiono-6-íla, 3-substituído-3H-benzo tiazol-2-ono-6-íla, 4H-benzo [1,4] oxazin- 3-ono-6-íla (3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-ila), 4H-benzo [1,4] tiazin-3-ono-6-íla (3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-ila, 4H-benzo [1,4] oxazin-3-ono-7-íla, 4-oxo- 2,3,4,5-tetraidro benzo [b] [1,4] tiazepino-7-íla, 5-oxo-2,3-diidro-5H-tiazol [3,2-a] pirimidin-6- ila, 1 H-pirido [2,3-b] [1,4] tiazin-2-ona-7-íla (2-oxo-2,3-diidro-1H-pirido [2,3-b] [1,4] tiazin-7- ila), 2,3-diidro-1 H-pirido [2,3-b] [1,4] tiazin-7-ila, 2-oxo-2,3-diidro-1 H-pirido [3,4-b] tiazin-7-ila, 2,3-diidro-[1,4] dioxino [2,3-b] piridin-6-ila, 2,3-diidro-[1,4] dioxino [2,3-c] piridin-7-ila, 2,3- diidro-[1,4] dioxino [2,3-b] piridin-7-ila, 3,4-diidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-ila, 3,4-diidro-2H- benzo [1,4] tiazin-6-iia, 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-6-iia, 3,4-diidro-2H- pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-6-ila, 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-6-ila, 3,4-diidro- 1 H-quinoiin-2-ona-7-ila, 3,4-diidro-1 H-quinoxalin-2-ona-7-íla, 6,7-diidro-4H-pirazol[1,5-a] pi- rimidin-5-ona-2-íla, 1,2,3,4-tetraidro [1,8] naftiridin-7-ila, 2-oxo-3,4-diidro-1H-[1,8] naftiridin-6- ila, 6-0x0-6,7-diidro-5H-8-tia-1,2,5-triaza naftalen-3-ila, 2-oxo-2,3-diidro-1 H-pirido [3,4-b] [1,4] oxazin-7-ila, 2-oxo-2,3-diidro-1 H-pirido [2,3-b] [1,4] oxazin-7-ila, 6,7-diidro-[1,4] dioxino [2,3- d] pirimidin-2-ila, [1,3]oxatiol [5,4-c] piridin-6-ila, 3,4-diidro-2H-pirano [2,3-c] piridino-6-íla, 2,3-diidro [1,4] oxatiino [2,3-c] piridino-7-íla, 6,7-diidro [1,4] dioxino [2,3-c] piridazin-3-ila, 6,7- diidro [1,4] oxatiino [2,3-c] piridazin-3-ila, 6,7-diidro-5H-pirano [2,3-c] piridazin-3-ila, 5,6-diidro furo [2,3-c] piridazin-3-ila, 2,3-diidro furo [2,3-c] piridin-5-ila, 2-substituído-1H-pirimido [5,4-b] [1,4] oxazin-7 (6H)-ona, 2-substituído-5,6-diidro pirido [2,3-d] pirimidin-7 (1H)-ona, 7- substituído-2H-cromen-2-ona, 7-substituído-2H-pirano [2,3-b] piridin-2-ona, 2-substituído- 6,7-diidro-5H-pirano [2,3-d] pirimidina, 8-substituído-2H-pirido [1,2-a] pirimidin-2-ona, 2,3- diidro-1-benzo furan-5-ila.
5
o
-♦éo ponto de ligação (b) é não-aromático a
X^/XOXO
xfrxx^xfrxfr χχχ
t
N' 8 N S'
xotxür'
XO XJO XO ^
xi0v- xjo xjo oq xo
xo xo xq xo xo
XCTXK
—» é ο ponto de ligação
Em algumas realizações R13 é H se em anel (a) ou adição C1-4 alquila tal como meti- la ou isopropila quando em anel (b). Mais particularmente, em anel (b) R13 é H quando NR13 está ligado a X3 e C1^ alquila quando NR13 está ligado a X5.
Ainda em realizações R14 e R15 são selecionados independentemente de hidrogê-
nio, halo, hidroxi, C^ alquila, Cm alcoxi, nitro e ciano. Mais particularmente R15 é hidrogê- nio.
Mais particularmente cada R14 é selecionado de hidrogênio, cloro, flúor, hidroxi, me- tila, metoxi, nitro e ciano. Ainda mais particularmente R14 é selecionado de hidrogênio, flúor ou nitro.
Mais particularmente R14 e R15 são cada um H.
Particulares grupos R5 incluem: [1,2,3] tiadiazol [5,4-b] piridin-6-ila 1 H-pirrol [2,3-b] piridin-2-ila 2,3-diidro-[1,4] dioxino [2,3-b] piridin-6-ila 2,3-diidro-[1,4] dioxino [2,3-b] piridin-7-ila 2,3-diidro-[1,4] dioxino [2,3-c] piridin-7-ila
2.3-diidro benzo [1,4] dioxin-6-ila 2-oxo-2,3-diidro-1 H-pirido [2,3-b] [1,4] oxazin-7-ila
2-oxo-2,3-diidro-1 H-pirido [2,3-b] [1,4] tiazin-7-ila
3.4-diidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-ila
3-metil-2-oxo-2,3-diidro benzo oxazol-6-ila 3-ΟΧΟ-3,4-diidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-ila
3-0X0-3,4-diidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-6-ila (2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) ona 6-substituída)
3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-ila (4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona-6-ila)
4-oxo-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-2-ila
6-nitro benzo [1,3] dioxol-5-ila
7-flúor-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-ila
8-hidroxi-1 -oxo-1,2-diidro isoquinolin-3-ila 8-hidroxi quinolin-2-ila
Benzo [1,2,3] tiadiazol-5-ila Benzo [1,2,5] tiadiazol-5-ila Benzo tiazol-5-ila Tiazol-[5,4-b] piridin-6-ila
3-0X0-3,4-diidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-6-ila (2H-pirido-[3,2-b] [1,4] tiazin-3 (4H)-ona 6-substituída)
7-cloro-3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-6-ila
7-cloro-3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-6-ila (7-cloro-2H-pirido[3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H)-ona 6-substituída)
7-flúor-3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazin-6-ila 2-oxo-2,3-d i id ro-1 Η-pi rido [3,4-b] [1,4] tiazin-7-ila [1,3] oxatiazol[5,4-c] piridin-6-ila 3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c] piridino-6-íla
2,3-diidro-5-carbo nitro-1,4-benzo dioxin-7-ila (2,3-diidro-1,4-benzo dioxin-5-carbo nitrila 7-substituída)
2,3-diidro[1,4] oxatiino[2,3-c] piridino-7-íla 2,3-diidro-1-benzo furan-5-ila 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-ila 6,7-diidro[1,4] oxatiino[2,3-c] piridazin-3-ila 6,7-diidro-5H-pirano[2,3-c] piridazin-3-ila 5,6-diidro furo[2,3-c] piridazin-3-ila 1 H-pirimido[5,4-b] [1,4] oxazin-7 (6H)-ona 2-substituída 4-cloro-1 H-pirimido[5,4-b] [1,4] oxazin-7 (6H)-ona 2-substituída
5.6-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7 (1H)-ona 2-substituída 4-cloro-5,6-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7 (1H)-ona 2-substituída 4-metil-5,6-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7 (1H)-ona 2-substituída 4-metiloxi-5,6-diidro pirido[2,3-d] pirimidn-7 (1H)-ona 2-substituída
2H-cromen-2-ona 7-substituída
2H-pirano[2,3-b] piridin-2-ona 7-substituída 4-cloro-6,7-diidro-5H-pirano[2,3-d] pirimidin-2-ila 2H-pirido[1,2-a] pirimidin-2-ona 8-substituída
6.7-diidro-5H-pirano[2,3-d] pirimidin-2-ila) 5-cloro-1-benzo tiofen-2-iia
6-cloro-1-benzo tiofen-2-ila 1-benzo tiofen-5-ila 1 -metil-1 H-1,2,3-benzotriazoi-6-ila lmidazo[2,1-b] [1,3] tiazol-6-ila 4-metil-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila
1-metil-1 H-indol-2-ila 10
XO ΎΫΤγ:
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tO XCf -cor"
vCQ XO
->éo ponto de ligação especialmente
2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H)-ona 6-substituída
2.3-diidro-[1,4] idoxino[2,3-c] piridin-7-ila [1,3]-oxatiol-[5,4-c] piridin-6-ila
3.4-diidro-2H-pirano[2,3-c] piridino-6-íla 2H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazin-3 (4H)-ona 6-substituída 7-cloro-2H-pirido[3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H)-ona 6-substituída 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-ila 6,7-diidro[1,4] oxatiino[2,3-c] piridazin-3-ila 1H-pirimido[5,4-b] [1,4] oxazin-7 (6H)-ona 2-substituída 5,6-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7 (1H)-ona 2-substituída
Oc!/ XC XO OO Otf
xú
í
Xu
é o ponto de ligação.
Quando aqui usado, o termo "alquila" inclui grupos tendo cadeias retas e ramifica- das, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, pentila e hexila. O termo 'alquenila' deve ser interpretado da mesma maneira.
Halo ou halogênio inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
Metades halo alquila incluem 1-3 átomos de halogênio.
Compostos dentro da invenção contêm um grupo hetero ciclila e podem ocorrer em duas ou mais formas tautoméricas dependendo da natureza do grupo hetero ciclila; todas tais formas tautoméricas são incluídas dentro do escopo da invenção.
Alguns dos compostos desta invenção podem ser cristalizados ou recristalizados de solventes tais como solventes aquosos e orgânicos. Em tais casos solvatos podem ser for- mados. Esta invenção inclui em seu escopo solvatos estequiométricos incluindo hidratos assim como compostos contendo quantidades variáveis de água que podem ser produzidas através de processos tais como liofilização.
Além disso, será entendido que frases tais como "um composto de fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou N-óxido farmaceuticamente aceitável" são pretendidas abrangerem o composto de fórmula (I), um N-óxido de fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I), um solvato de fórmula (I), ou qualquer combinação destes farma- ceuticamente aceitável. Assim a título de exemplo não-limitante aqui usado para propósito ilustrativo, "um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitá- vel" pode incluir um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) que ainda está presente como um solvato. Uma vez os compostos de fórmula (I) sejam pretendidos para uso em composições
farmacêuticas será facilmente entendido que em realizações particulares eles são providos em forma substancialmente pura, por exemplo, pelo menos 60% pura, mais apropriadamen- te pelo menos 75% pura e particularmente pelo menos 85%, especialmente pelo menos 98% pura (% são em uma base em peso). Preparações impuras dos compostos podem ser usadas para preparação de formas mais puras usadas nas composições farmacêuticas; es- tas preparações menos puras dos compostos devem conter pelo menos 1%, mais apropria- damente pelo menos 5% e mais particularmente de 10 a 59% de um composto da fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou N-óxido farmaceuticamente aceitável.
Particulares compostos de acordo com a invenção incluem aqueles mencionados nos exemplos e seus sais, solvatos e N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) mencionados aci- ma incluem os sais de amônio quaternários ou de adição ácida, por exemplo, seus sais com ácidos minerais, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico ou fosfórico, ou ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, fumárico, succínico, maléico, cítrico, benzóico, p-tolueno sulfônico, metano sulfônico, naftaleno sulfônico ou tartárico. Compostos de fórmu- la (I) também podem ser preparados como o N-óxido. A invenção estende-se a todos tais derivados. Certos compostos de fórmula (I) podem existir na forma de isômeros óticos, por e- xemplo, diastereoisômeros e misturas de isômeros em todas as razões, por exemplo, mistu- ras racêmicas. A invenção inclui todas tais formas, em particular as formas isoméricas pu- ras. As diferentes formas isoméricas podem ser separadas ou resolvidas umas das outras através de processos convencionais, ou qualquer dado isômero pode ser obtido através de processos sintéticos convencionais ou através de sínteses estéreo - específicas ou assimé- tricas. Certos compostos de fórmula (I) também podem existir em formas polimórficas e a invenção inclui tais formas polimórficas.
Ainda em um aspecto da invenção é provido um processo para preparação de compostos de fórmula (I), e seus sais, solvatos ou N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, cujo processo compreende reação de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III):
YyV"
Z^z3AzA. R16 HA-N(R20)R2"
(Π) m
onde:
R20 é UR5 ou um grupo convertível ao mesmo e R2 é R2 ou um grupo convertível ao mesmo, onde Z\ Z21 Z31 Z4, A, R1a, R1b, R2, U e R5 são como definidos na fórmula (I), e a seguir opcionalmente ou quando necessário convertendo R20 e R2 a UR5 e R2, inter- convertendo quaisquer grupos variáveis, e/ou formando um seu sal, solvato ou N-óxido far- maceuticamente aceitável.
A reação é uma alquilação redutora (ver, para exemplos, Smith, M.B.; March, J. M. Advanced Organic Chemistry, Wiley - Interscience 2001) com um apropriado agnete redutor tal como ciano boroidreto de sódio (em metanol / clorofórmio / ácido acético), triacetoxi hi- dreto de boro ou ciano boroidreto de (poli estiril metil) trimetil amônio. Se a amina está pre- sente como um sal cloridrato é preferível ter presente um excesso de acetato de sódio para tamponar a reação. Peneiras moleculares de 3a também podem ser usadas para auxiliar na formação do inicial intermediário imina. O composto de fórmula (II) pode estar presente co- mo um hemi-acetal.
Convenientementeum de R20 e R2 é um grupo de proteção-N, tal como t-butoxi car- bonila, benziloxi carbonila, 9-fluorenil metiloxi carbonila ou triflúor acetila. Este pode ser re- movido através de vários processos bem conhecidos por aqueles versados na técnica (para exemplos ver "Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Wi- Iey - lnterscience, 1999), por exemplo, convencional hidrólise ácida (por exemplo, ácido triflúor acético / diclorometano, ácido clorídrico / diclorometano / metanol), ou carbonato de potássio / metanol e a amina livre convertida a NR2UR5 através de meios convencionais co- mo formação de amida ou sulfonamida com um derivado acila R5COW, para compostos on- de U é CO ou, onde U é CH2, através de alquilação com um haleto de alquila R5CH2-IiaIeto na presença de base, acilação / redução com um derivado acila R5COW ou alquilação redu- tora com um aldeído R5CHO sob condições convencionais (ver, para exemplos, Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley - lnterscience 2001). Apropriadas condi- ções incluem ciano boroidreto de sódio (em metanol / clorofórmio / ácido acético). Se a ami- na (II) é um sal cloridrato então acetato de sódio pode ser adicionado para tamponar a rea- ção. Triacetoxi boroidreto de sódio é um agente redutor alternativo.
Alternativamente, o composto de fórmula (III) pode ser substituído com um compos- to H-A-OH. Após a etapa de acoplamento com (II), o grupo hidroxi pode ser oxidado à ceto- na cíclica usando um apropriado agente oxidante tal como Dess-Martin periodinano (1,1,1- tris(acetiloxi)-1,1-diidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona. A cetona é reagida com uma amina HN(R20)R2' através de convencional alquilação redutora.
Os apropriados reagentes contendo o requerido grupo R5 são compostos conheci- dos ou podem ser preparados analogamente a compostos conhecidos, ver, por exemplo,
W002/08224, W002/50061, W002/56882, W002/96907, W02003087098, W02003010138, W02003064421, W02003064431, W02004002992, W02004002490, W02004014361, W02004041210, W02004096982, W02002050036, W02004058144, W02004087145, W006014580, W02004035569, W02004089947, W02003082835, W02002026723, W006002047, W006010040, W006017326, W006012396, W006017468, W006020561, W006132739, W006134378, W006137485 e EP0559285. O composto de fórmula (II) pode ser preparado através do seguinte Esquema 1:
XPOC jL/ VVVr"
<v> (iv) zVVV w
Esquema 1
Compostos de fórmula (IV) podem ser fabricados através de alilação de compostos de tipo (V) sob condições convencionais (ver para exemplos, Smith, M.B; March, J.M. Ad- vanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001). Conversão de (IV) a (II) pode ser efe- tuada através de tratamento com ozônio ou teróxido de ósmio e periodato de sódio sob con- dições convencionais (ver para exemplos, Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley - lnterscience 2001).
O composto de fórmula (IV) também pode ser preparado seguindo o Esquema 2:
■r·
(VII) (VO (IV)
Esquema 2
Conversão de um composto de fórmula (VII) ao sal quaternário (VI) pode ser efetu- ada através de tratamento com iodeto de alila sob condições convencionais (ver para exem- plos, Smith1 M.B.; March1 J.M. Advanced Organic Chemistry1 Wiley - Interscience 2001).
Composto (IV) então pode ser preparado a partir de (VI) através de uma oxidação usando K3[Fé(CN)6] (para um exemplo, ver Baxter, P.N.W.; Khoury, R.G.; Lehn, J.M.; Baum, G.; Fenske1 D. Chemistry-A European Journal (2000), 6(22), 4140).
Compostos de fórmula (V) onde Z1 é CH podem ser preparados através do seguinte esquema 3:
-Kfc-sXXC-- tcC
(IX) (VIII) (V)
Esquema 3
O derivado de bromo (IX) pode ser hidrogenado usando Pd/C para render (VIII). Desmetilação com HBr rende o composto (V):
Em um aspecto alternativo da invenção é provido um processo para preparação de compostos de fórmula (I), e seus sais, solvatos e/ou N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, cujo processo compreende reação de um composto de fórmula (IIA) com um composto de fórmula (IIIA) ou (IIIB):
A-NHRar
VyV
Ia
R5COY R5CH9Y
(ΠΑ) (ΠΙΑ) (ΠΙΒ)
onde:
R2 é R2 ou um grupo conversível ao mesmo e Y é H ou um grupo de partida, onde Z1, Z2, Z3, Z41 A, R1a, R1b, R2, U e R5 são como definidos na fórmula (I), e a seguir opcional- mente ou quando necessário convertendo R2 a R21 inter-convertendo quaisquer grupos vari- áveis, e/ou formando um seu sal, solvato ou N-óxido farmaceuticamente aceitável. A reação é uma alquilação redutora, acilação ou alquilação como descrito acima.
Compostos de fórmula (IIA) podem ser preparados através de reação de compostos de fórmulas (II) e (III) descritos acima, onde R20 é hidrogênio. Alternativamente, compostos de fórmula (IIA) onde Z1 e Z3 são ambos nitrogênio, podem ser preparados através do se- guinte Esquema 4:
I /—A-NHRr τ
Vva H1N^ |
^ ~ TC
A-NHRr
NO1
(XII)
pa>
\
A-NHRr
1 .. Γ _ __ i .. L
NH Ht
W XC
a«A) to
Esquema 4
Conversão de um composto de fórmula (XII) a (XI) ocorre sob condições conven- cionais (ver para exemplos, Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley - Interscience 2001). Composto (X) então pode ser preparado a partir de (XI) via hidrogena- ção catalítica sob condições convencionais (ver para exemplos, Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley - Interscience 2001). (X) pode ser convertido a (IIA) através de alquilação seletiva com bromo acetato de etila, ciclização térmica e então oxida- ção com dióxido de manganês ou oxigênio sob condições convencionais (ver para exem- plos, Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interseience 2001). Compostos de fórmula (II) onde Z1 e Z3 são ambos nitrogênio podem ser prepara-
dos através de u ma variante de Esquema 4 onde o composto de fórmula (XII) é reagido com amino acetaldeído dimetil acetal. Hidrogenação catalítica, alquilação seletiva com bro- mo acetato de etila e ciclização térmica rendem o dimetil acetal de (II) que pode ser conver- tido ao aldeído (II) através de tratamento com ácido triflúor acético. Conversões de R1a' a R1a e inter-conversões de R1a, R1b, R1c, R=2+, A e R5 são con-
vencionais. Por exemplo, R1a alcoxi carbonila pode ser convertida a R1a carboxi através de hidrólise, que por sua vez pode ser convertido a R1a amino carbonila e ciano através de pro- cedimentos convencionais. R1a halo pode ser introduzido através de convencionais reações de halogenação, por exemplo, cloração, com cloro succinimida em ácido acético para intro- duzir um grupo cloro em R1b. Em compostos que contêm um grupo hidroxi opcionalmente protegido, apropriados convencionais grupos de proteção hidroxi que podem ser removidos sem interromper o restante da molécula incluem grupos acila e alquil silila. Grupos de prote- ção-N são removidos através de processos convencionais.
Por exemplo, R1a, R1b ou R1c metoxi é conversível a R1al R1b ou R1c hidroxi através de tratamento com lítio e difenil fosfina (processo genérico descrito em Ireland et al., J. A- mer. Chem. Soc., 1973, 7829) ou HBr. Alquilação do grupo hidroxi com um apropriado deri- vado alquila transportando um grupo de saída como haleto, rende R1a, R1b ou R1csubstituído com alcoxi. R1a halogênio é conversível a outro R1a através de meios convencionais, por exemplo, a hidroxi, alquil tiol (via tiol) e amino usando reações de acoplamento catalisadas com metal, por exemplo, usando cobre como revisto em Synlett (2003), 15, 2428-2439 e Angewandte Chemie, International Edition, 2003, 42(44), 5400-5449. Compostos de fórmula HA-N(R20)R2', (V), (VII) e (IX) são compostos conhecidos ou
podem ser preparados analogamente a compostos conhecidos, por exemplo, quinazolinona e quinazolinas podem ser preparadas através de rotas padrões como descrito por T.A. Willi- amson em Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfield. Piridazinas podem ser preparadas através de rotas análogas àquelas descritas em Comprehensive Heterocy- clic Chemistry, Volume 3, Ed. A.J. Boulton e A. McKiIIope naftiridinas podem ser preparadas através de rotas análogas àquelas descritas em Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 2, Ed A.J. Boulton e A. McKiIIop.
Derivados 4-halogênio como (IX) são comercialmente disponíveis, ou podem ser preparados através de processos conhecidos por aqueles versados na técnica. Um substitu- inte 4-bromo pode ser preparado a partir de quinolin- ou naftiridin-4-ona através de reação com tribrometo de fósforo (PBr3) em DMF. Uma 4-cloro quinazolina é prpearada a partir da correspondente quinazolin-4-ona através de reação com oxicloreto de fósforo (POCI3) ou pentacloreto de fósforo, PCI5.
Para compostos de fórmula HA-N(R20)R2', (V), (VII) e (IX) ver, por exemplo, W02004035569, W02004089947, W002/08224, W002/50061, W002/56882, W002/96907, W02003087098, W02003010138, W02003064421, W02003064431, W02004002992, W02004002490, W02004014361, W02004041210, W02004096982, W02002050036, W02004058144, W02004087145, W02003082835, W02002026723, W006002047, W006014580, W006134378 e W006137485. Como mostrado no Esquema 5, as hidroxi amino metil pirrolidinas de fórmula (III) (A
é (ii), X é CR4R8, W1 é uma ligação, W2 e W3 são ambos CH2, R4 e R7 são H e R8 é OH) po- dem ser preparadas a partir de intermediário quiral duplamente protegido (XV), separadas por HPLC preparativa. O grupo de proteção benziloxi carbonila é removido por hidrogenação para render (XIV) e a função amino convertida a uma triflúor acetamida (XIII). O grupo de proteção t-butoxi carbonila (Boc) é removido com HCI para render o sal cloridrato de pirroli- dina (III). 6:
b^Vch ^fV0^__ BOC^. ^SrOH
[ Κ,Ρ^ΕΙΟΜ *-f (CF1CO)2O EtsN Λ—[
"-NHCte L_hmj DMAPDCM _
(XV) P(IV) (»") —NHCOCf j
El AE2 (cfc)
HCl MaOH DCM I
hO^oh
hO "-MH0OCFj
(III)
Ε1 & E2 (Cd)
DMAP = dimetil amino piridina
Esquema 5
O intermediário (XV) pode ser preparado através do processo genérico de esquema
H
^q - >κρ-0
HO /-NHi HO r~ KoX)
Q — O ° kk Xk
o
3
(XV)
Esquema 6
Reagentes e condições:(a) cloridrato de N-hidroxi benzil amina, para formaldeído, toiueno, EtOH, 80°C; (b) Pd(OH)2l H2 (50 psi), MeOH1 temperatura ambiente; (c) benziloxi carbonil succinimida, Et3N1 diclorometano, temperatura ambiente.
No Esquema 7 a amino metil pirrolidina de fórmula (III) (A é (ii), X é CR4R81 W1 é uma ligação, W2 e W3 são ambos CH2, R41 R71 e R8 são todos H) pode ser preparada a partir de amino metil pirrolidina protegida com Boc comercialmente disponível, e convertida à tri- flúor acetamida.
boc^xNv __ 0oc^O ΗαΜ*ΰΗ°°" HM<N
A_/ (CFjCO)jOEVl *-( 1
L„u DMAPDCM NHCOCFj HQ Lnnc0CFI
(XVii) <™> <■■> DMAP = dimetil amino piridina
Esquema 7
O intermediário amino metil morfolina de fórmula (III) (A é (ii), X é O, W1, W2 e W3 são cada um CH2) pode ser preparado a partir de um intermediário dicloro benzila quiral (XX) (W02003082835) (Esquema 8) através de primeiro protegendo a função amino com um grupo de proteção-Boc (XIX), removendo o grupo dicloro benzila através de hidrogena- ção para render (III)1 proteção de átomo-N de morfolina com um grupo benziloxi carbonila (para permitir purificação por cromatografia) (XVIII), e hidrogenação para render o requerido derivado de morfolina (III).
NHBog
Boc2O EiOAo
y
N
Hj Ptf-C Eyj MsOH
α
CJ
PhCHjOCOa HtPfHS BOAcíMKO,
CROMATOGRAFIA
NHBoe
(XVlH)
10
Esquema 8
Um processo para preparar a unidade pirimidiniloxazinona = H) é ilustrado no Esquema 9.
R5 (C)1 onde Y3 = O, R10 CXtJ CX_ hnY^ph oXP anidridotrífico.
Yn ,ormato de e^13 Jf ^ MHj S HOs^xL piridina. OCM
Ϊ sI MiH, TWF' gjf "] aOK n^n -78 0C IoO *C '
λ
Pti
?Ό O^ OH
TTO ^xL OJMNH3Irt H3NnX 4U HClkn H^N ^J4. BfCH2CC2Et
Jl J. 1 Adioxano J 1 1,4-dioxano T J
j β0" j ^ Ϊ Ph6 Pt. 8
Oj^f0 OtO4j MeIO4 O-^0
^LfNH dioxano/água ^L^NH
N^N U N^fN
IBllOK_
EIOH
O a
Esquema 9
Um glicolato de etila apropriadamente protegido (THP-protegido neste exemplo, 1) é formilado usando formato de etila e uma base tal como NaH em THF ou éter dietílico. O intermediário enolato de formila 2 é então diretamente reagido com uma amidina, neste caso a (2E)-3-fenil-2-propenimidamida 3, rendendo a pirimidinona 4. Pirimidinona 4 é convertida a um éster de triflúor metano sulfonato (5) que é então reagido com amônia em um solvente apropriado, tal como 1,4-dioxano, provendo amina 6. O amino álcool 7 é então obtido atra- vés de remoção de grupo de proteção - THP de 6 com ácido em metanol. Tratamento de 7 com uma base e um éster de um halo acetato em um solvente álcool tal como etanol absolu- to, provê diretamente o intermediário bicíclico 8. Esta transformação pode ser realizada u- sando uma base tal como t-butóxido de potássio e o agente alquilante bromo acetato de etila. Uma base amina tal como trietil amina também pode ser empregada como uma alter- nativa para a base alcóxido aqui ilustrada (para exemplos similares ver N.V. Sazonovand T.S. Safonova, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1971, 1285-1288). O intermediário aldeído final 9 é então obtido via clivagem oxidante da cadeia lateral fenil etenila. Um pro- cesso para obter isto é através de reação de 8 com NaIO4, em uma mistura de 1,4-dioxano - água, com uma quantidade catalítica de OsO4. Outros processos, como ozonólise, também podem ser apropriados para obtenção de desejada transformação.
Pirimidino diidro piridona aldeído (R5(C) onde Y3 = CH2 e R10 = Cl) pode ser prepa- rado como ilustrado no Esquema 10. vJ^o R-0V5
fl . 11 J HNy^Ph
A^V0S ^OvIvO, NHt Ji ΗΟγ^ΟΗ POC1
J J NaH.THF " ™ Evwhqh N^N
1β
Γ"
R
On^C
ou
NaOMMMOH 13
Ph RaMalB
α 1 Adioxano Ov^X^NH, CkyÇC^ α,,^^,ΝΗ,,
14 ^ 19 Γ 1· 17
N^fiIi N^N Ns^l
J^ 15 1» 1
Ph R-Mt1 El Pfl R-Ma1B Ph Ph
("""^f0 OtO4, NaIO4
αν^Λ^ΝΗ dioxano/água a^J^i^
iJ^N ou Kv-JiN
(X1OCM1OMB J
o 1»
Ph
Esquema 10
Através de reação de anion de malonato de dimetila (10) com acrilato de etila (11), o triéster 12 é obtido. Condensação de 12 com (2E)-3-fenil-2-propenimidamida (3), na pre- sença de uma base, conduz à diidroxi pirimidina 13. Trietil amina em EtOH pode ser usada para realizar esta transformação, entretanto, as condições preferidas utilizam NaOMe em MeOH. Deve ser notado que sob estas últimas condições o metil éster de 13 (R = Me) é obtido enquanto o etil éster é preservado usando as condições anteriores. Qualquer forma éster, metil ou etil, pode ser usada para realizar as etapas restantes da síntese. Tratamento 13 com POCI3 prove a dicloro pirimidina 14. Aquecimento de 14 em um tubo selado na pre- sença de NH4OH usualmente rende uma mistura dos componentes 15, 16, e 17 com 15 e 16 predominando. Subseqüentemente, intermediário 15 pode ser convertido a 16 através de tratamento com K2CO3 em MeOH. Em adição, 17 pode ser reciclado para 15 (R = Et) atra- vés de tratamento com HCI etanólico. A preparação do aldeído 18 é então completada via clivagem oxidante da cadeia lateral olefina de 16 usando OsO4 e NaIO4 ou através de ozo- nólise.
O esquema 11 ilustra um processo conveniente para remoção de substituinte cloro encontrado em 18 de modo a obter o dês-cloro aldeído 20 (R5(C) onde Y3 = CH2 e R10 = H). Isto pode ser obtido através de primeiro proteção de grupo aldeído de 18 através de forma- ção de dimetil acetal usando ácido p-tolueno sulfônico (p-TsOH) e MeOH1 provendo 19. O cloro é então removido por hidrogenação usando catálise Pd-C sob uma atmosfera de H2. Tratamento com ácido aquoso, tal como TFA e água, novamente libera o grupo aldeído, assim provendo 20.
MeOH nN^1 2) TFA. HsO "
ΝγΝ
O' M MeO' "ΟΜβ O a»
IS
Esquema 11
O esquema 12 ilustra um processo para preparação de análogos incorporando substituintes alternativos na posição-4 sobre o anel pirimidina, por exemplo, para R5 (C) on- de Y3 = CH2 e R10 = OMe ou Me. Estes análogos podem ser preparados a partir do interme- diário 16 descrito previamente usando uma variedade de processos bem conhecidos. É ilus- trada no esquema 13 a preparação dos derivados 4-metoxi e 4-metila, entretanto, similares ou outros processos podem ser empregados para incorporação de uma ampla faixa de substituintes. Como mostrado abaixo, 16 pode ser tratado com NaOMe em metanol em re- fluxo para prover o intermediário contendo metoxi 21A. O grupo metila pode ser preparado a partir de 16 via uma reação mediada com ácido metil borônico, assim rendendo 21 Β. O gru- po funcional aldeído é novamente uma vez liberado por clivagem oxidante da cadeia lateral olefina usando processos tais como ozonólise, ou através de reação com OsO4 e NaIO4, para prover 22A e 22B.
í^^^ MaOMg MeOH Γ/
refluo t^A^NH OjjDCM ^γ^ΝΗ
N B. MtB(OH)5. RtCPPhJ4CIj ^vrfN OMS Nn^N
ie DMF1K1CO11 140 OC J
Ph PTl 22
21 A: R = OMt
A: R * OMa B:R»Me B:R*U*
Esquema 12
A unidade pirimidina oxazinona aldeído necessária para preparação de exemplos
de R5(C) onde Y3 = O e R10 = Cl, é mostrada no Esquema 13 partindo de diazomalonato de dimetila (23), preparado de acordo com Peace, Carman, Wulfman, Synthesis1 658-661 (1971). Reação de 23 com glicolato de etila sob catálise com ródio provê o maloonato subs- tituído 24. O sistema de anel pirimidina é construído através dereação de 24 com (2E)-3- fenil-2-propenimidamida (3), e metóxido de sódio para render 25. Intermediário 25 é isolado como o ácido carboxílico quando o metil éster é hidrolisado sob as condições de reação de metóxido de sódio. Tratamento de 25 com POCI3 seguido pela adição de MeOH provê diclo- reto - metil éster 26. Troca de um dos cloros com amônia pode ser realizada através de tra- tamento 26 com NH4OH, também provendo a amida primária, que é então convertida ao etil éster 27 com HCI e EtOH. Formação do anel oxazinona pode ser realizada através de tra- tamento de 27 com uma base tal como K2CO3 em um solvente polar como DMF. Aqueci- mento é usualmente requerido para completar a conversão ao sistema bicíclico 28. Conver- são ao aldeído pode ser obtida através de clivagem oxidante da cadeia lateral 2-fenil etenila. Neste exemplo particular, a cadeia lateral de 28 é reagida com OsO4 e NaIO4 para render aldeído 29.
\o "0Y0
J HNv^CTl J
iAo- O O OH Isn FVI(OAC)I ZS DCM; 85%
ρ- V^ph 9"
^0 ]. O^ NHt pOQi ,
O O Ν·ΟΜ*ις Νγ,Ν MeOH 36%
r
2 etapas
CIv-X^O OW4OH a^JL^NH, KtOOvDMF1SOOC α^^Γ^Ι CXO4 CtsJ^NH
TT -rrrr- Tj m * Tj V*
ΝγΝ 2.HCI/B0H NyN BS% N^ u*K>t N^N
J 80% 2 etapas J J dioxano/água J
r» r" r * 4S* ° »
P" PtI b»
Esquema 13
Ainda detalhes para a preparação de compostos de fórmula (I) são encontrados nos
exemplos.
Os compostos anti - bacterianos / anti - tuberculose de acordo com a invenção po- dem ser formulados para administração em qualquer maneira conveniente para uso em me- dicina humana e veterinária, através de analogia com outros compostos anti-bacterianos / anti - tuberculose.
As composições farmacêuticas da invenção incluem aquelas em uma forma adap- tada para uso oral, tópico ou parenteral e podem ser usadas para o tratamento de infecção bacteriana incluindo tuberculose em mamíferos incluindo humanos.
A composição pode ser formulada para administração através de qualquer rota. As composições podem estar na forma de comprimidos, cápsulas, pulverizados, grânulos, lo- sangos, supositórios, cremes ou preparações líquidas, tais como soluções ou suspensões orais ou parenterais estéreis.
As formulações tópicas da presente invenção podem ser apresentadas como, por exemplo, pomadas, cremes ou loções, pomadas de olhos e gotas oculares ou de ouvido, curativos impregnados e aerossóis, e podem conter apropriados aditivos convencionais tais como preservativos, solventes para auxiliar penetração de droga e emolientes em pomadas e cremes.
As formulações também podem conter carreadores convencionais compatíveis, tais como bases de pomada e creme e etanol ou álcool oleílico para loções. Tais carreadores podem estar presentes de cerca de 1% até cerca de 98% da formulação. Mais usualmente eles formarão até cerca de 80% da formulação.
Comprimidos e cápsulas para administração oral podem estar em forma de apre- sentação de dose unitária, e podem conter excipientes convencionais tais como agentes ligantes, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivinil pirrolidona; materiais de enchimento, por exemplo, Iactose1 açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes de formação de comprimido, por exemplo, estearato de magnésio, talco, polietileno glicol ou sílica; desintegrantes, por exemplo, amido de batata ou agentes umectantes aceitáveis como Iauril sulfato de sódio. Os comprimidos podem ser re- vestidos de acordo com processos bem conhecidos em prática farmacêutica normal. Prepa- rações líquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, suspensões, soluções, emul- sões, xaropes ou elixires aquosos ou oleosos, ou podem ser apresentadas como um produ- to seco para reconstituição com água ou outro veículo apropriado antes de uso. Tais prepa- rações líquidas podem conter aditivos convencionais, como agentes de suspensão, por e- xemplo, sorbitol, metil celulose, xarope de glicose, gelatina, hidroxi etil celulose, carboxi me- til celulose, estearato de alumínio, ou gorduras comestíveis hidrogenadas, agentes emulsifi- cantes, por exemplo, lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia; veículos não-aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoas, ésteres oleosos como glicerina, propileno glicol, ou álcool etílico; preservativos, por exemplo, p-hidroxi ben- zoato de metila ou propila ou ácido sórbico, e, se desejado, convencionais agentes aromati- zantes ou corantes.
Supositórios conterão convencionais bases de supositório, por exemplo, manteiga de cacau ou outro glicerídeo.
Para administração parenteral, formas de dosagem unitária fluidas são preparadas utilizando o composto e um veículo estéril, água sendo preferida. O composto, dependendo do veículo e concentração usados, pode ser suspenso ou dissolvido no veículo. Na prepara- ção de soluções o composto pode ser dissolvido em água para injeção e esterilizado em filtro antes de enchimento em um apropriado frasco ou ampola e selagem.
Vantajosamente, agentes tais como um anestésico local, preservativo e agentes tamponantes podem ser dissolvidos no veículo. Para aperfeiçoar a estabilidade, a composi- ção pode ser congelada após enchimento no frasco e a água removida sob vácuo. O pulve- rizado Iiofilizado seco é então selado no frasco e um acompanhante frasco de água para injeção pode ser suprido para reconstituir o líquido antes de uso. Suspensões parenterais são preparadas em substancialmente a mesma maneira exceto que o composto é suspenso no veículo ao invés de ser dissolvido e esterilização não pode ser realizada por filtração. O composto pode ser esterilizado através de exposição a óxido de etileno antes de suspensão no veículo estéril. Vantajosamente, um tensoativo ou agente umectante é incluído na com- posição para facilitar distribuição uniforme do composto.
As composições podem conter de 0,1% em peso, preferivelmente de 10-60% em peso, do material ativo, dependendo do processo de administração. Onde as composições compreendem unidades de dosagem, cada unidade preferivelmente conterá de 50-1000 mg do ingrediente ativo. A dosagem como empregada para tratamento de humano adulto prefe- rivelmente variará de 100 a 3000 mg por dia, por exemplo, 1500 mg por dia dependendo da rota e freqüência de administração. Uma tal dosagem corresponde a 1,5 a 50 mg/kg por dia. Apropriadamente a dosagem é de 5 a 30 mg/kg por dia.
O composto de fórmula (I) pode ser o único agente terapêutico nas composições da invenção ou uma combinação com outros anti-bacterianos, incluindo compostos anti- tuberculose. Se o outro anti-bacteriano é um beta - Iactam então um inibidor de beta - Iac- tamase também pode ser empregado.
Compostos de fórmula (I) podem ser usados no tratamento de infecções bacteria- nas causadas por uma ampla faixa de organismos incluindo ambos organismos Gram- negativos e Gram-positivos, tais como infecções de trato respiratório superior e/ou inferior, infecções de tecido conjuntivo e pele e/ou infecções do trato urinário. Compostos de fórmula (I) também podem ser usados no tratamento de tuberculose causada por Mycobaeterium tuberculosis. Alguns compostos de fórmula (I) podem ser ativos contra mais de um organis- mo. Isto pode ser determinado pelos processos aqui descritos.
Os exemplos que se seguem ilustram a preparação de certos compostos de fórmu- la (I) e a atividade de certos compostos de fórmula (I) contra vários organismos bacterianos incluindo Mycobacterium tuberculosis.
Exemplos e Experimental
Genérico
Abreviaturas nos exemplos:
PSI = libras por polegada quadrada (1 PSI = 0,069 bar)
RT/rt = temperatura ambiente
ES = espectroscopia de massa de eletrospray
LCMS = espectroscopia de massa de cromatografia líquida
HPLC = cromatografia líquida de alta performance (Rt refere-se a tempo de reten- ção)
Certos reagentes também são aqui abreviados. DCM refere-se a diclorometano, DMF refere-se a dimetil formamida, DMSO refere-se a sulfóxido de dimetila, MeOH refere-se a metanol, TFA refere-se a ácido triflúor acético, THF refere-se a tetraidrofurano, Pd/C refe- re-se a catalisador paládio sobre carbono, Boc refere-se a t-butoxil carbonila, EtOH refere-se a etanol, dppfé 1,1'-bis(difenil fosfino) ferroceno, EDC é cloridrato de N-[3-(dimetil amino) propil] etil carbo diimida, HOBt é 1-hidroxi benzo triazol.
Espectros de ressonância nuclear magnética do próton (1H NMR) foram anotados em 400 ou 250 MHz, e desvios químicos são reportados em partes por milhão (δ) campo baixo a partir de padrão interno de tetra metil silano (TMS). Abreviaturas para dados de RNM são como se segue: s = singleto, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, dd = dubleto de dubletos, dt = dubleto de tripletos, app = aparente, br = amplo. J indica a constante de acoplamento de RNM medida em Hertz. CDCI3 é deutério clorofórmio, DMSO- d6 é dimetil sulfóxido de hexa deutério, e CD3OD é tetra deutério metanol. Espectros de massa foram obtidos usando técnicas de ionização de eletrospray (ES). Todas as tempera- turas são reportadas em graus Celsius. Celite é um auxiliar de filtro composto por sílica dia- tomácea lavada com ácido, e é uma marca registrada de Manville Corp., Denver, Colorado. MDAP ou autoprep direcionada massa = HPLC preparativa direcionada a massa (usando um espectrômetro de massa ZQ (Waters)). A preparação de complexo de trietenil boroxina . piridina é descrita em Kerins, Fergal; 0'Shea, Donal F.; J. Org. Chem. (2002) 67(14) 4968. MP-carbonato refere-se a metil poliestireno carbonato de trietil amônio macro - poroso (Ar- gonaut Technologies). Amberlyst A21 é uma resina macro - reticular, fracamente básica com funcionalidade alquil amina, marca registrada de Rohm & Haas Co. SCX é uma coluna de troca de íons contendo resina de troca de cátions forte (ácido benzeno sulfônico) forneci- da por Varian, USA. Chiralpak IA, Chiralpak AS-H e Chiralcel OD são colunas de HPLC qui- ral baseadas em polissacarídeo (Chiral Technologies Inc.). Coluna Chiralpak AS-H compre- ende tris[(S)-alfa metil benzil carbamato) de amilose revestido sobre sílica de 5 μιτι. Coluna Chiralpak IA compreende sílica para coluna preparativa (tamanho de partícula de 5 μιη, 21 mm Dl χ 250 mm C) imobilizada com tris-(3,5-dimetil fenil carbamato) de amilose. Colunas Chiralpak AD e AD-H compreendem sílica para colunas preparativas (tamanho de partícula de 5 Mm AD-H e tamanho de partícula de 10 pm AD1 21 mm ID χ 250 mm L; tamanho de partícula de 20 uM AD, 101 mm ID χ 250 mm L) revestida com tris(3,5-dimetil fenil carbama- to) de amilose (Chiral Technologies USA). Tempos de retenção medidos são dependentes das precisas condições dos procedimentos cromatográficos. Onde cotados abaixo nos e- xemplos eles são indicativos da ordem de eluição.
Reações envolvendo hidretos de metais incluindo hidreto de lítio, hidreto de lítio a- lumínio, hidreto de alumínio diisobutila, hidreto de sódio, boroidreto de sódio, triacetoxi bo- roidreto de sódio, ciano boroidreto de (poli estiril metil) trimetil amônio são realizadas sob argônio ou outro gás inerte. Como será entendido pelo químico versado, referências a preparações realizadas
de acordo com ou pelo processo genérico de outras preparações, podem abranger varia- ções em parâmetros de rotina como tempo, temperatura, condições de trabalho, menores mudanças em quantidades de reagentes, etc.
Exemplo 1: cloridrato de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) ami- no]-1-piperidinil} etil)-7-(metiloxi)-2 (IH)-quinolinona O
s
(a)7-(metiloxi) quinolina
Uma suspensão de NaH (3,3 g; 137,93 mmoles) em DMF anidra (160 mL) foi resfri- ada para O0C com agitação sob argônio. 7-quinolinol (8 g; 55,17 mmoles) dissolvido em DMF anidra (320 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a O0C sob argônio por 1 hora. A mistu- ra foi então deixada aquecer para temperatura ambiente e Mel (7,8 mL; 55,17 mmoles) foi adicionado e a reação foi agitada por 1 hora. Água gelada foi então adicionada cautelosa- mente e a resultante mistura extraída com EtOAc (3x500 mL). A camada orgânica desta extração foi então lavada com água (400 mL) e salmoura (400 mL). A resultante camada orgânica foi secada com MgSO4 e solventes removidos para render o desejado composto (8,76 g; 99%).
MS (ES+) m/z 160 (MH+).
(b)iodeto de 7-(metoxi)-1-(2-propen-1-il) quinolinium
7-(metiloxi) quinolina (8,76 g; 55,09 mmoles) e iodeto de alila (19,72 mL; 110,18 mmoles) foram refluxados em tolueno (120 mL) a 95°C por 1 hora, mais iodeto de alila (9,86 mL; 55,09 mmoles) foi adicionado e a temperatura da reação aumentada para 110°C.Após ainda 1 hora a temperatura da reação foi aumentada para 120°Ce a reação continuada por ainda 0,5 h. O solvente foi removido sob vácuo e o resultante sólido marrom foi lavado com tolueno e éter dietílico. O resultante sólido foi deixado secar em um forno à vácuo por toda noite para render o desejado produto (14,81g; 82%). MS (ES+) m/z 201 (MH+).
(c)7-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2 (1 H)-quinolinona
Iodeto de 7-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il) quinolinium (14,81g; 45,43 mmoles), KOH (11,20 g; 199,89 mmoles) e K3[Fé(CN)6] (32,78 g; 99,95 mmoles) foram agitados em água : 1,4-dioxano 1:1 (400 mL) em temperatura ambiente sob argônio por 1 hora. Mais KOH (1,1 g; 19,9 mmoles) e K3[Fé(CN)6] (3,28 g; 10,0 mmoles) foram adicionados à reação e ela foi agitada sob as mesmas condições por ainda 0,5 h. EtOAc (500 mL) e água (500 mL) foram então adicionados. As camadas foram então separadas e as camadas orgânicas combina- das foram lavadas com água e então concentradas. O resíduo bruto foi então purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel usando um gradiente de MeOH / DCM de 0-5% pa- ra render o desejado produto (4,90 g; 51 %). MS(ES+) m/z 216 (MH+). (d)[7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H) quinolinil] acetaldeído
7-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2 (IH)-quinolinona (2g; 9,3 mmoles) foi dissolvida em DCM (100 ml_) e O3 foi borbulhado através da reação a -78°C por 30 minutos. Argônio foi então borbulhado através por 10 minutos para remover excesso de O3 e então a reação foi rapidamente resfriada com sulfeto de dimetila (2,3 mL, 37,2 mmoles). A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por ainda 20 minutos. Todos os solventes foram então removidos para renderem o desejado composto (2,31 g). Para uma síntese al- ternativa deste aldeído ver Exemplo 52(a)-(e).
MS(ES+) m/z 218 (MH+).
(e)(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)(1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H) qui- nolinil] etil}-4-piperidinil) carbamato de 1,1-dimetil etila
Uma solução de [7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H) quinolinil] acetaldeído (65 mg, 0,3 mmol) e (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)-4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (para uma síntese ver W02004/058144 Exemplo 99(h)) (105 mg, 0,3 mmol) em clorofórmio (3 mL) e MeOH (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi então tratada com NaBH(OAc)3 (190,8 mg, 0,9 mmol), agitada em temperatura ambiente por 0,5 h. (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)-4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (52 mg, 0,15 mmol) e NaBH(OAc)3 (127 mg, 0,6 mmol) foram adicionados e a reação agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Os solventes foram então removidos e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo com metanol - DCM 0-10% para render o desejado composto (92 mg, 56%).
MS(ES+) m/z 551 (MH+).
(f)Composto título
A uma solução de (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)(1-{2-[7-(metiloxi)-2- oxo-1 (2H) quinolinil] etilJ-4-piperidinil) carbamato de 1,1-dimetil etila (92 mg) em clorofórmio (1,5 mL) foi adicionado HCI 4N e 1,4-dioxano (1,5 mL) e a reação foi agitada em temperatu- ra ambiente por 1 hora. Mais HCI 4 N em 1,4-dioxano (0,5 mL) foi adicionado e a reação agitada em temperatura ambiente por 0,5 hora e então os solventes removidos. O resíduo foi dissolvido em MeOH (25 mL) e tratado com resina básica Amberlyst A21 até o pH ser 6. O resíduo foi filtrado e o solvente removido; o resíduo foi submetido a cromatografia de co- luna sobre sílica gel eluindo com metanol - DCM 0-20% para render a base livre do com- posto título (67 mg, 89%).
Ή NMR (250MHz) δ (CDCI3) 1.72 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.38 (t,2H), 2.76 (t, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.80 (bs, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.28-4.35 (m, 4H), 4.50 (t, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.09 (s, 1H) MS (ES+) m/z 451 (MH+). 15
20
25
Este material foi convertido ao cloridrato através de dissolução em DCM / metanol e adição de 1 equivalente de 4 M HCI / 1,4-dioxano então evaporando à secura para render um sólido amarelo.
Exemplo 2: cloridrato de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) ami- no]-1 -piperidinil} etil)-7-flúor-2 (1H) quinolinona
Exemplo 3: cloridrato de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) ami- no]-1 -piperidinil} etil)-5-flúor-2 (1H) quinolinona
(a) N-(3-flúor fenil)-3,3-bis-(metiloxi) propanamida
3-flúor anilina (50 g, 450 mmoles) foi dissolvida em tolueno (500 mL) e NaOMe 25% em MeOH (120 mL) e (2E)-3-(metiloxi)-2-propenoato de metila (57,4 mL, 495 mmoles) foram adicionados. A mistura foi então aquecida para 70°C e agitada nesta temperatura por 2,5 horas. O solvente foi então reduzido para cerca de um quarto do volume original e a reação foi então tratada com NH4CI até pH 7 ser atingido (aproximadamente 500 mL usados). EtO- Ac foi adicionado à reação e as camadas separadas, a camada aquosa foi então extraída três vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas secadas com MgSO4. Os sol- ventes foram removidos e os resíduos brutos foram purificados por cromatografia de coluna sobre sílica gel usando um gradiente de EtOAc 30-50% / éter de petróleo 40-60.Frações contendo produto foram concentradas para renderem o desejado produto (40,68 g, 40%) e uma batelada menos pura (6,17 g, 6%).
MS (ES+) m/z 228 (MH+).
(b) 7-flúor-2 (1H) quinolinona
Uma solução de H2SO4 70% foi obtida através de adição de H2SO4 resfriado (35 mL) a água resfriada (15 mL) assegurando que a temperatura permanecesse entre 10-20°C. N-(3-flúor fenil)-3,3-(metiloxi) propanamida finamente triturada (6,17 g, 27,2 mmoles) foi en- tão adicionada cautelosamente a esta solução mantendo o vaso em gelo. Esta foi agitada por 1 hora e então água gelada (70 mL) foi adicionada. Esta foi então diluída com ainda á- gua (230 mL). A mistura foi agitada por ainda 30 minutos. O precipitado foi filtrado e secado em um forno à vácuo por toda noite para render o desejado produto (3,67 g, 83%). Este ma- terial conteve aproximadamente 10% da 5-flúor-2 (1H) quinolinona isomérica.
e MS(ES+) m/z 164 (MH+).
(c) 7-flúor-1-(2-propen-1-il)-2 (1H) quinolinona
A uma suspensão de 7-flúor-2 (1H) quinolinona (1,53 g, 9,39 mmoles) em DMF a O0C foi adicionado hidreto de sódio (0,83 g de uma dispersão 60% peso : peso em óleo, 20,65 mmoles) e a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente por 0,5 h antes de adição de iodeto de alila (1,91 mL, 20,65 mmoles). A reação foi agitada em temperatura ambiente por ainda 0,25 h antes de adição de água (100 mL). A fase aquosa foi então extra- ída com MeOH 10% em DCM (3x200 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna sobre sílica gel usando um gradiente de MeOH 10% em DCM para prover o desejado composto (0,91 g, 48%). Este material conteve aproximadamente 10% da 5-flúor-1-(2-propen-1-il)-2 (1H) quinolinona iso- mérica.
MS(ES+) m/z 204 (MH+).
(d) (7-flúor-2-oxo-1 (2H) quinolinil) acetaldeído
Uma solução de 7-flúor-1-(2-propen-1-il)-2 (1H) quinolinona (0,909 g, 4,48 mmoles)
em 1,4-dioxano (50 mL) e água (30 mL) a O0C foi tratada com periodato de sódio (2,20 g, 10,30 mmoles) e OsO4 (4% em água, 5 mL). A reação foi aquecida para temperatura ambi- ente e agitada em temperatura ambiente por 1 hora antes de 30 mL extras de água serem adicionados, após uma outra 1 hora periodato de sódio (2,20 g, 10,30 mmoles) foi adiciona- do e após ainda 2 horas mais periodato de sódio (4,20 g, 19,70 mmoles) foi adicionado. A reação foi então agitada em temperatura ambiente por 0,5 h antes de evaporação, tratamen- to com água e extração com DCM (x3). Os extratos orgânicos combinados foram secados e evaporados para renderem o produto desejado (0,50 g, 88%). Este material conteve aproxi- madamente 10% do (5-flúor-2-oxo-1 (2H) quinolinil) acetaldeído isomérico. MS(ES+) m/z 206 (MH+).
(e) (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) {1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H) quinoli- nil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila
Uma mistura de (7-flúor-2-oxo-1 (2H) quinolinil) acetaldeído (123 mg, 0,602 mmol) e (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)-4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (pa- ra uma síntese ver W02004/058144 Exemplo 99(h)) (210 mg, 0,602 mmol) em clorofórmio (5 mL) e MeOH (0,5 mL) foi agitada por 2 horas antes de adição de NaBH(OAc)3 (383 mg, 1,806 mmoles). A reação foi agitada por 0,5 h antes de adição de NaHCO3 aq. Sat. (10 mL). A reação foi então extraída com MeOH 10% em DCM (3x200 mL). As fases orgânicas com- binadas foram secadas, evaporadas e o resíduo bruto purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente de MeOH / DCM de 0-10% para prover o desejado composto (240 mg, 74%). Este material conteve aproximadamente 10% do (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridin-7-il metil){1-[2-(5-flúor-2-oxo-1 (2H) quinolinil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1- dimetil etila.
MS(ES+)m/z 539 (MH+).
(f) Compostos títulos
A uma solução de (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil){1-[2-(7-flúor-2-oxo- 1 (2H) quinolinil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila (240 mg, 0,446 mmoles) em clorofórmio (5 ml_) e MeOH (5 mL) foi adicionado HCI 4 M em 1,4-dioxano (5 mL) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 h antes de evaporação, tratamento com NaH- CO3 aq. Sat. (10 mL). A reação foi então extraída com MeOH 10% em DCM (3x200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e o resíduo bruto purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente de MeOH / DCM de 0-20% para prover 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7-flúor-2 (1H) quinolinona (178 mg, 91%). Este material conteve aproximadamente 10% da 1-(2-{4-[(2,3- diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-5-flúor-2 (1H) quinolinona isomérica.
Este material foi separado por HPLC preparativa através de múltiplas injeções so-
bre uma coluna Iuna C18(2) (3 micra) eluindo com H2O (TFA 0,1%) e CH3CN (TFA 0,1%) em uma taxa de fluxo de 1,0mL/ minuto com detecção UV em 254 nm para render a base livre dos compostos títulos 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1- piperidinil} etil)-7-flúor-2 (1H) quinolinona (46 mg, 98% de pureza) e 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-5-flúor-2 (1H) quinolinona (4,6 mg, 98% de pureza).
Dados para o principal isômero (1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il me- til) amino]-1-piperidinil} etil)-7-flúor-2 (1H) quinolinona
MS (ES+) m/z 439 (MH+)
1H NMR (400MHz) δ (CDCI3) 1.48-1.55 (2H, m), 1.58-2.00 (2H, m), 2.15-2.28 (2H,
m), 2.51-2.71 (3H, m), 2.95-3.08 (2H, m), 3.70 (2H, s), 4.25-4.44 (m, 6H), 6.58-6.62 (1H, m), 6.82 (1H, s), 6.80-6.95 (1H, m), 7.70 (1H, d, J 11Hz), 7.45-7.55 (1H, m), 7.62 (1H, d, J 10Hz), 8.09 (s, 1H).
Dados para o isômero menor 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-5-flúor-2 (1H) quinolinona
MS (ES+) m/z 439 (MH+)
1H NMR (500MHz) δ (MeOD) 1.31-1.44 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.01-2.11 (2H, m), 2.39-2.58 (3H, m), 2.95-3.01 (2H, m), 3.68 (2H, s), 4.15-4.41 (m, 6H), 6.61 (1H, d, J 10Hz), 6.88 (1H, s), 6.95 (1H, t, J 9Hz), 7.34 (1H, d, 9Hz), 7.55 (1H, m), 7.90 (1H, s), 8.00 (1H, d J 10Hz).
Estes compostos são então convertidos a seus sais de HCI através de dissolução em DCM / metanol e adição de 1 equivalente de 4 M HCI /1,4-dioxano então evaporando à secura.
Exemplo 4: dicloridrato de 7-flúor-1-(2-{4-[([1,3] oxatiol[5,4-c] piridin-6-il metil) ami- no]-1-piperidinil} etil)-2 (1H) quinolinona
(a) {1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H) quinolinil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil
etila
Uma mistura de (7-flúor-2-oxo-1 (2H) quinolinil) acetaldeído (594 mg; 2,89 mmoles) e 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (578 mg; 2,89 mmoles) em uma mistura 1:1 de clorofórmio e metanol (20 mL : 20 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob argônio por 1 h. A mistura foi então tratada com NaBH(OAc)3 (1,83 g; 8,67 mmoles) e agitada em tempe- ratura ambiente por 1 h. Mais 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (297 mg; 1,45 mmo- les) foi adicionado e a reação foi agitada sob as mesmas condições por ainda 0,5 h. Esta foi então novamente tratada com NaBH(OAc)3 (915 mg; 4,34 mmoles) e agitada em temperatu- ra ambiente por ainda 0,75 h. Mais 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (118 mg; 0,578 mmol) foi então adicionado, a reação foi agitada em temperatura ambiente por ainda minutos, seguido pela adição de NaBH(OAc)3 (366 mg; 1,73 mmoles), a reação foi agita- da por ainda 25 minutos. Os solventes foram removidos e o resíduo bruto purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente de MeOH / DCM 0-10% para prover o desejado composto impuro (1,32 g, 117%)
MS(ES+)m/z 390(MH+).
(b) 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-flúor-2 (1H) quinolinona
{1 -[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H) quinolinil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila (1,32 g; 3,39 mmoles) foi dissolvido em uma mistura de clorofórmio (10 mL) e HCI (12 mL) e agitado em temperatura ambiente sob argônio por 1 h. Os sais foram então dissolvidos em MeOH e todos os solventes removidos. Os resíduos foram redissolvidos em MeOH e agita- dos com resina de troca de íons amberlyst até um pH neutro ser alcançado. Este foi então filtrado e o solvente removido. O resíduo bruto foi submetido a cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente de 2 M NH3:MeOH/DCM de 0-20% para prover o desejado composto (632 mg; 64%).
MS (ES+) m/z 290 (MH+).
(c) Composto título
Uma mistura de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-flúor-2 (1H) quinolinona (100 mg; 0,364 mmol) e [1,3] oxatiol[5,4-c] piridino-6-carbaldeído (para uma síntese ver W02004058144, Exemplo 61) (57 mg; 0,364 mmol) foi dissolvida em uma mistura 5:1 de clorofórmio e metanol (5 mL : 1 mL) e agitada em temperatura ambiente sob argônio por 1 hora. A mistura foi então tratada com NaBH(OAc)3 (231 mg; 1,092 mmoles) e agitada por ainda 1 h. Os solventes foram então removidos e os resíduos brutos purificados por croma- tografia sobre sílica gel usando um gradiente de MeOH / DCM de 0-15% para prover o com- posto título como base livre (140 mg; 92%). MS (ES+) m/z 441 (MHt).
ÔH CDCl3, (400MHz) 1.68(m, 2H), 2.01 (s,2H),2.04<s,3H), 2.34 (t, 2H), 2.74(t, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.43 (t, 2H),.5.48 (bs, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.96 (ra, 1H), 7.24(m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.00 (s, 1H).
Este composto foi convertido ao sal di-HCI através de dissolução de base livre obti- da em MeOH adicionando HCI 4M em 1,4-dioxano. Este foi então evaporado à secura.
Exemplo 5: dicloridrato de 6-[({1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H) quinolinil) etil]-4-piperidinil} amino) metil]-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona
O composto título foi preparado através de processo genérico de Exemplo 4(d) u- sando 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-flúor-2 (1H) quinolinona (100 mg; 0,346 mmol) e 3- oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4] oxazino-6-carboxaldeído (para uma síntese ver W02003087098, Exemplo 31 (e)) (66 mg; 0,346 mmol) e purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente de MeOH / DCM de 0-20% para obter o composto título co- mo base livre (100 mg; 64%). MS (ES+) m/z 453 (MH+)
5H CDCl3, (400MHz) 1.76 (dd, 2H), 2.05 (m, 6H), 2.31 (t, 2H), 2.75 (m, 2H),2.82(bs, 1H), 3.19 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.43 (t, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.63 (d, 1H).
Este material foi convertido ao dicloridrato através de dissolução de base livre em DCM / metanol e adicionando 4M HCI /1,4-dioxano então evaporando à secura para render um sólido amarelo.
Exemplo 6: dicloridrato de 1-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7-flúor-2 (1H) quinolinona $OO
?
ΌΟ"
(a) 3,4,6-tricloro piridazina
Esta foi preparada através de uma leve variação do processo de Kasnar et al., Nu- cleosides & Nucleotides (1994), 13(1-3), 459-79.
Sal sulfato de hidrazina (51 g) foi suspenso em água (250 ml_), aquecido a refluxo e anidrido bromo maléico (90,38 g) foi adicionado em gotas. A mistura foi aquecida a refluxo por 4 horas então resfriada para temperatura ambiente. A reação foi repetida com 29 g de sulfato de hidrazina, 53 g de anidrido bromo maléico e 130 mL de água. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com água e acetona e secados como uma batelada combinada em vácuo para renderem 4-bromo-1,2-diidro-3,6-piridazinadiona como um sólido branco (113 g).
O sólido em duas bateladas foi tratado com oxicloreto de fósforo (2x200 mL) e a- quecido a refluxo por 3,5 horas. A mistura foi resfriada, evaporada e submetida a azeotropia com tolueno. O resíduo foi particionado entre diclorometano e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com duas vezes mais com DCM. Os extratos orgânicos fo- ram secados e evaporados. Este resíduo foi redissolvido em diclorometano, e cromatografa- do sobre sílica gel (300 g) (DCM como eluente) para render um sólido branco (101,5 g, 87%).
(análise LC/MS mostrou aproximadamente 20-30% de impurezas, isômeros de bromo dicloro piridazina). MS (+vê eletrospray de íons) m/z 184/185/186 (MH+), tricloro piri- dazina. MS (+vê eletrospray de íons) m/z 228/229/231 ((MH+), bromo dicloro piridazina.
(b) 2-[(3,6-dicloro-4-piridazinil) oxi] etanol
Uma solução de etileno glicol (55 mL) em tetraidrofurano (200 mL) foi tratada ao re- dor de O0C (resfriamento com banho de gelo) com hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo, 5,9 g) por 40 minutos. Após a adição ser completa, 3,4,6-tricloro piridazina (27 g) contendo isômeros de bromo dicloro piridazina como impureza foi adicionada em porções e lavada com mais THF anidro (50 mL) e a mistura foi agitada a O0C por 1 hora e então em tempera- tura ambiente por toda noite. A mistura foi concentrada (para 1/3 de volume) então diluída com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com clorofórmio (5x) e acetato de etila (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, secados sobre sulfa- to de sódio e evaporados e os sólidos filtrados e lavados com CHCI3 (x3) e secados em um forno à vácuo por toda noite a 40°C rendendo um sólido branco (25,5 g, 83%), contendo algum derivado de bromo (10-15%).
MS (+vê eletrospray de íons) m/z 209/211 (MH+).
MS (+vê eletrospray de íons) m/z 255/7 (MH+), derivado de bromo.
(c) 3-cloro-6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazina Uma solução de 2-[(3,6-dicloro-4-piridazinil) oxi] etanol contendo algum derivado de
bromo (15,46 g; 0,0703 mol) em 1,4-dioxano seco (1,2 L) foi tratada com hidreto de lítio (2,3 g; 0,28 mol) em porções e agitada em temperatura ambiente por 1 hora sob argônio, então aquecida a 1100C por toda noite. A mistura de reação foi rapidamente resfriada com 1,4- dioxano úmido, então água gelada. A solução foi evaporada para metade do volume, levada para pH 8 com ácido clorídrico 5M e evaporada à secura. Água foi adicionada e o resíduo foi extraído 5x com clorofórmio, secado (sulfato de sódio) e evaporado para render um sólido branco (12,4 g, aproximadamente 77%) (contendo aproximadamente 15% de espécies bro- mo).
MS (+vê eletrospray de íons) m/z 173/5 (Cl MH+); 217/9 (Br MH+) (d) 3-etenil-6,7-diidro[1,4] dioxino [2,3-c] piridazina
Uma solução de 3-cloro-6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazina (13,6 g, 0,079 mol) contendo aproximadamente 15% de uma espécie bromo em dimetoxi etano (400 mL) foi desgaseificadasob argônio por 10 minutos, então tetrakis (trifenil foisfino) paládio (0) (2 g), carbonato de potássio (10,33 g), complexo de 2,4,6-trivinil ciclo triboroxano - piridina (11,32 g) e água (55 mL) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 95°C por 48 horas e resfriada e evaporada à secura. A mistura foi tratada com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída (5x) com DCM. Extratos foram secados (sulfato de sódio), evaporadose o resíduo cromatografado sobre sílica gel (500g), eluindo com acetato de etila - hexano 0-100%, ren- dendo o produto (6,43 g, 50%); [também algumas frações impuras (1,8 g)]. MS (+vê eletrospray de íons) m/z 165 (MH+).
(e) 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazino-3-carbaldeído
Uma solução de 3-etenil-6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazina (11,58g) em 1,4- dioxano / água (600 mL / 180 mL), resfriada em gelo, foi tratada com uma solução aquosa de tetróxido de ósmio (4% peso / volume, 25 mL) e periodato de sódio (43 g). Esta mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e após 7 horas sob agitação a mistura foi evaporada à secura e submetida a azeotropia com 1,4-dioxano. Sílica gel, 1,4-dioxano e clorofórmio foram adicionados e a mistura foi evaporada à secura por toda noite, então adi- cionada a uma coluna de sílica (400 g) e cromatografada, eluindo com clorofórmio então Ο- Ι 00% de acetato de etila em hexano, para render um sólido branco (7,55 g, 64%). MS (+vê eletrospray de íons) m/z 167 (MH+).
(f) Composto título
O composto título foi preparado através do processo genérico de Exemplo 4(d) u- sando 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-flúor-2 (1H) quinolinona (100 mg, 0,346 mmol) e 6,7- diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazino-3-carbaldeído (57 mg, 0,346 mmol) e purificado por cro- matografia de coluna sobre sílica gel usando um gradiente de MeOH / DCM 0-12% para obter o composto título como base livre (86 mg, 66%).
SH CDCl3, (400MHz) 1.65 (m, 2H), 2.03 (s, 1H), 2.06 (s, 4H), 2.40 (t, 2H), 2.75 (m, 3H), 3.17 (d, 2H), 3.93 (bs, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.53(m, 2H), 6.62 (d, IH), 6.97 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.53 (m, IH), 7.65 (d, 1H) MS (ES+) m/z 440 (MH+).
Este material foi convertido ao dicloridrato através de dissolução de base livre em
DCM / metanol e adição de 4M HCI / dioxano então evaporando à secura para render um sólido amarelo.
Exemplo 7: cloridrato de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) ami- noj-1 -piperidinil} etil)-7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona
8-bromo-7-flúor-2-(metoxi)-1,5-naftiridina (para uma síntese ver WO 2004058144, Exemplo 53(g)) (5,040 g, 19,61 mmoles) foi agitada em MeOH (200 mL) com hidrogeno car- bonato de sódio (3,29 g, 39,22 mmoles) e paládio sobre carbono 10% (2,5 g), e a resultante suspensão foi hidrogenada em 1 atmosfera de pressão de hidrogênio por 4 h. A mistura foi filtrada com sucção através de celite e os sólidos foram lavados com MeOH (500 mL). O filtrado combinado plus lavagens foram concentrados para cerca de 50 mL sob pressão re- duzida e então tratados com água (200 mL) e DCM (300 mL). A fase aquosa foi separada e extraída duas vezes mais com DCM (300 mL). As fases orgânicas combinadas foram sepa- radas, secadas sobre sde magnésio anidro, filtradas e evaporadas para renderem o deseja- do composto como um sólido quase branco (3,044 g, 87%).
MS (ES+) m/z 179 (MH+).
(b) 7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona
Uma suspensão de 7-flúor-2-(metoxi)-1,5-naftiridina (3,044 g, 17,101 mmoles) em ácido acético glacial (50 mL) em temperatura ambiente sob argônio, foi tratada com HBr 33% em ácido acético (50 mL). Após agitação em temperatura ambiente por 18 horas, os solventes foram evaporados (fumos copiosos de HBr foram produzidos). O resíduo foi trata- do com ácido acético (100 mL) e re-evaporado, então agitado com água (200 mL) e o pH da
10
(a) 7-flúor-2-(metoxi)-1,5-naftiridina suspensão foi ajustado para pH 4 através de adição de hidrogeno carbonato de sódio sólido. A mistura foi então agitada em temperatura ambiente por 1 hora então o sólido foi isolado por filtração com sucção para render um sólido úmido quase branco. O produto foi secado sobre o tufo com sucção por 2 horas então secado em um dessecador à vácuo sobre P2O5 por toda noite para render o desejado composto como um sólido branco (2,412 g, 86%).
MS (ES+) m/z 165 (MH+).
(c) 7-flúor-1-(2-propen-1-il)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona
7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona (2,152 g, 13,122 mmoles) foi suspensa em DMF se- ca (40 mL) sob argônio a O0C, e a suspensão agitada foi tratada com hidreto de sódio (1,155 g de uma dispersão 60% peso : peso em óleo, 2,2 eq.) adicionado em porções. A suspen- são foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Após agitação por 30 minutos em tem- peratura ambiente, a mistura foi tratada com iodeto de alila (2,67 mL, 2,2 eq.) e então agita- da por ainda 30 minutos antes de adição de água (100 mL). A mistura foi então extraída com DCM (3x200 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secados sobre sulfato de mag- nésio anidro, filtrados e evaporados para renderem um resíduo que foi purificado por croma- tografia de coluna sobre sílica com um gradiente de 0-10% metanol em DCM para render o desejado produto como um sólido marrom claro (1,683 g, 63%).
MS (ES+) m/z 205 (MH+).
(d) (7-flúor-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) acetaldeído (como o metil hemiacetal)
7-flúor-1-(2-propen-1-il)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona (1,683 g, 8,25 mmoles) foi dissolvi-
da em 1,4-dioxano (100 mL) e água (50 mL) foi adicionada. A solução foi resfriada para 0°C e periodato de sódio (5,29 g, 24,75 mmoles) foi adicionado, seguido por tetróxido de ósmio (9 mL de solução aquosa 4%). A mistura agitada foi deixada aquecer para temperatura am- biente, então agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi então tratada com ain- da 100 mL de água e periodato de sódio (10,58 g, 49,5 mmoles) e agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi evaporada para aproximadamente 50 mL e o resíduo foi ex- traído com metanol 20% em DCM (3x300 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secados sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados para renderem (7-flúor-2- oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) acetaldeído (principalmente como o metil hemiacetal) como um sólido quase branco (1,531 g, 90%). MS (ES+) m/z 239 (MH+) consistente com a estrutura hemiacetal proposta, NMR (400 MHz, metanol-d4) também foi consistente com a estrutura de hemiacetal proposta.
(e) (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil){1-[2-(7-flúor-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila
Uma mistura de (7-f!úor-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) acetaldeído (principalmente
como o metil hemiacetal) (441 mg) e (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)-4- piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (para uma síntese ver W02004/058144 Exemplo 99(h)) (747 mg, 2,141 mmoles) em clorofórmio (20 mL) e MeOH (1 mL) foi agitada por 2 ho- ras antes de adição de NaBH(OAc)3 (1,36 g, 6,422 mmoles). A reação foi agitada por 0,5 h antes de adição de NaHCO3 saturado aquoso (50 mL). A reação foi então extraída com Me- OH 20% em DCM (3x200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e o resíduo bruto purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente de 0- 20% MeOH / DCM para prover o desejado composto como uma espuma branca (900 mg, 78%).
MS(ES+) m/z 540(MH+).
(f) Composto título
Uma solução de (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil){1-[2-(7-flúor-2-oxo- 1,5-naftiridin-1 (2H)-il) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila (900 mg, 1,67 mmo- les) em clorofórmio (10 mL) e MeOH (10 mL) foi adicionado HCI 4 M em 1,4-dioxano (10 mL) e a reação foi agitada sob argônio em temperatura ambiente por 0,5 h antes de evaporação, tratamento com NaHCO3 saturado aquoso. A reação foi então extraída com MeOH 10% em DCM (3x200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e o resíduo bruto purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente de 0-20% de MeOH / DCM para prover a base livre do composto título (595 mg, 81%). MS (ES+) m/z 440 (MH+).
1H NMR (250MHz) S(CDCl3) 1.25-1.42 (2H, m), 1.81-1.98 (2H, m), 2.01-2.21 (2H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 2.62-2.74 (2H, t), 3.00-3.12 (2H, m), 3.78 (2H, s), 4.25-4.35(m, 4H), 4.63 (2H, t), 6.81 (IH, s), 6.84(1H, d, J 10Hz), 7.51 (1H, d, J 8Hz), 7.68 (IH, d, J 10Hz), 7.98 (IH, d, J 8 Hz), 8.08 (IH, s).
Este composto foi convertido ao sal de HCI através de dissolução de base livre ob- tida em DCM : MeOH 1:1 e adicionando 1 equivalente de HCI 4M em 1,4-dioxano. Isto foi então evaporado à secura para render um sólido branco (597 mg).
Exemplo 8: cloridrato de 1-(2-{4-[(3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c] piridin-6-il metil) ami- no]-1-piperidinil} etil)-7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona
(a){1-[2-(7-flúor-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) etil]-4-piperidinil) carbamato de 1,1- dimetil etila
Uma mistura de (7-flúor-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) acetaldeído (como o metil he- miacetal) (1,09 g, 5,291 mmoles) e 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (1,06 g, 5,291 mmoles) em clorofórmio (50 mL) e MeOH (2,5 mL) foi agitada por 2 h antes de adição de NaBH(OAc)3 (3,37 g, 15,873 mmoles). A reação foi agitada por 0,5 h antes de adição de NaHCO3 aquoso saturado. A reação foi então extraída com MeOH 20% em DCM (3x200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e o resíduo bruto purifica- do por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente 0-20% de MeOH / DCM para pro- ver o desejado composto (1,591 g, 77%).
MS(ES+) m/z 391 (MH+).
(b) dicloridrato de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona
A uma solução de {1-[2-(7-flúor-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) etil]-4-piperidinil} car- bamato de 1,1-dimetil etila (1,591 g, 4,079 mmoles) em clorofórmio (15 mL) e MeOH (15 mL) foi adicionado HCI 4M em 1,4 -dioxano (15 mL). A reação foi agitada em temperatura ambi- ente por 0,5 h antes de evaporação para prover o desejado composto como um sólido bran- co levemente impuro que foi usado sem ainda purificação (1,633 g, 110%).
MS(ES+) m/z 291 (MH+). (c) Composto título
Uma mistura de dicloridrato de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil]-7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona (145 mg, 0,399 mmol) em clorofórmio (5 mL) e MeOH (0,1 mL) foi tratada com trie- tilamina (161 pL, 1,162 mmoles) e agitada por 0,25 h antes de adição de 3,4-diidro-2H- pirano[2m,3-c] piridino-6-carbaldeído (para uma síntese ver WO 2004/058144, Exemplo 126(e)) (59 mg, 0,363 mmol). A reação foi agitada por 0,5 hantes de adição de NaBH(OAc)3 (231 mg, 1,089 mmoles). A reação foi agitada por 0,5 h antes de adição de NaHCO3 aquoso saturado (50 mL). A reação foi então extraída com MeOH 20% em DCM (3x200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e o resíduo bruto purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente 0-20% MeOH / DCM para prover a base livre do composto título (132 mg, 76%).
MS(ES+) m/z 438 (MH+).
1H NMR (250MHz) Ô(CDC13) 1.39-1.58 (2H, m), 1.88-2.09 (4H, m), 2.11-2.28 (2H, m), 2.50-2.72 (3H, m), 2.72-2.82 (2H, t), 2.92-3.03 (2H,m), 3.82(2H, s), 4.21(2H, t), 4.33 (2H, t)6.86 (1H, d, J IOHz), 6.99(1H, s), 7.58 (1H, dd, J 10.5, 2Hz), 7.90 (1H, d, J 10Hz), 8.08 (1H, s), 8.42 (1H, d J 2.5Hz).
Este composto foi convertido ao sal de HCI através de dissolução de base livre ob- tida em DCM : MeOH 1:1 e adicionando 1 equivalente de HCI 4M em 1,4-dioxano. Isto foi então evaporado à secura. Exemplo 9: cloridrato de 1-(2-{4-[(3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c] piridin-6-il metil) ami-
no]-1 -piperidinil) etil)-7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona Uma mistura de dicloridrato de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-flúor-1,5-naftiridin- 2 (1H)-ona (127 mg, 0,350 mmol) em clorofórmio (5 ml_) e MeOH (0,1 mL) foi tratada com trietilamina (154 μΙ_, 1,018 mmoles) e agitada por 0,25 h antes de adição de 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazino-3-carbaldeído (53 mg, 0,3318 mmol). A reação foi agitada por 0,5 h antes de adição de NaBH(OAc)3 (202 mg, 0,954 mmol). A reação foi agitada por 0,5 h antes de adição de NaHCO3 aquoso saturado (50 mL). A reação foi então extraída com MeOH 20% em DCM (3x200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e o resíduo bruto purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente 0-20% Me- OH / DCM para prover a base livre do composto título (46 mg, 30%). MS (ES+) m/z 441 (MH+).
1H NMR (250MHz) 5(CDC13) 1.39-1.58 (2H, m), 1.88-2.09 (4H, m), 2.11-2.28 (2H, m), 2.50-2.72 (3H, m), 2.72-2.82 (2H, t), 2.92-3.03 (2H,m), 3.82(2H, s), 4.21(2H, t), 4.33 (2H, t)6.86 (1H, d, J 10Hz), 6.99(1H, s), 7.58 (1H, dd, J 10.5,2Hz), 7.90 (1H, d, J 10Hz), 8.08 (1H, s), 8.42 (1H, d J 2.5Hz).
Este composto foi convertido ao sal de HCI através de dissolução de base livre ob- tida em DCM : MeOH 1:1 e adicionando 1 equivalente de HCI 4M em 1,4-dioxano. Isto foi então evaporado à secura.
Exemplo 10: cloridrato de 1-(2-{4-[(3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c] piridin-6-il metil) ami- no]-1 -piperidinil} etil)-7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona
Uma mistura de dicloridrato de 1-[2-(4-amino-1 -piperidinil) etil]-7-flúor-1,5-naftiridin- 2 (1H)-ona (141 mg, 0,388 mmoles) em clorofórmio (5 mL) e MeOH (0,1 mL) foi tratada com trietilamina (156 pL, 1,130 mmoles) e agitada por 0,25 h antes de adição de [1,3]oxatiol[5,4- c] piridino-6-carbaldeído (para uma síntese ver WO 2004/058144, Exemplo 61) (59 mg, 0,353 mmol). A reação foi agitada por 0,5 h antes de adição de NaBH(OAc)3 (224 mg, 1,058 mmoles). A reação foi agitada por 0,5 h antes de adição de NaHCO3 aquoso saturado (50 mL). A reação foi então extraída com MeOH 20% em DCM (3x200 ml_). As fases orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e o resíduo bruto purificado por cromatografia so- bre sílica gel usando um gradiente de 0-20% de MeOH / DCM para prover a base livre do composto título (110 mg, 64%).
MS (ES+) m/z 442 (MH+).
1H NMR (250MHz) 8(CDC13) 1.38-1.56 (2H, m), 1.85-2.01 (2H, m), 2.11-2.30 (2H, m), 2.49-2.72 (3H, m), 2.91-3.03 (2H, m), 3.84 (2H,s), 4.30-4.36 (m, 2H), 5.74 (2H, s), 6.85(1H, d, J 10Hz), 7.21 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J 10.5,2 Hz), 7.88 (1H, d, J 10Hz), 8.00 (1H, s), 8.42 (1H, d J 2.5Hz).
Este composto foi convertido ao sal de HCI através de dissolução de base livre ob- tida em DCM : MeOH 1:1 e adicionando 1 equivalente de HCI 4M em 1,4-dioxano. Isto foi então evaporado à secura.
Exemplo 11: cloridrato de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) a - mino]-1-piperidinil} etil)-7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona
(a) 8-bromo-2,7-bis(metoxi)-1,5-naftiridina
8-bromo-7-flúor-2-(metoxi)-1,5-naftiridina (para uma síntese ver WO 2004/058144, exemplo 53 (g)) (11,215 g, 43,64 mmoles) foi agitada em metanol (100 mL) em temperatura ambiente sob argônio e uma solução de metóxido de sódio em metanol (94 mL de uma so- lução aproximadamente 25%, 10 eq.) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 50°C por 1 hora. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente, então foi diluída com água (500 mL) e salmoura (500 mL), e extra'da com DCM (2x300 mL). Os extratos de DCM foram combinados, secados sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para renderem 8-bromo-2,7-bis(metoxi)-1,5-naftiridina como um sólido creme (11,21 g, 95%).
MS(ES+) m/z 269/271 (MH+).
(b) 2,7-bis-(metoxi)-1,5-naftiridina
8-bromo-2,7-bis(metoxi)-1,5-naftiridina (11,21 g, 41,673 mmoles) foi agitada em MeOH (400 mL) com hidrogeno carbonato de sódio (7,00 g, 83,35 mmoles) e paládio sobre carbono 10% (2,8 g), e a resultante suspensão foi hidrogenada em 1 atmosfera de pressão de hidrogênio por 18 horas. A mistura foi filtrada com sucção através de celite e os sólidos foram lavados com etanol (300 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o re- síduo tratado com DCM (300 mL) e água (300 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (2 χ 300 mL). As fases orgânicas combinadas foram separadas, secadas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida para renderem 2,7- bis(metoxi)-1,5-naftiridina como um sólido creme (7,45 g, 94%). MS(ES+) m/z 191 (MH+).
(c) 7-(metoxi)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona
2,7-bis(metoxi)-1,5-naftiridina (7,45 g, 39,210 mmoles) agitada em ácido acético glacial (100 mL) em temperatura ambiente sob argônio, foi tratada com HBr 33% em ácido acético (100 mL). Após agitação em temperatura ambiente por 18 horas, os solventes foram evaporados sob pressão reduzida (copiosos fumos de HBr foram produzidos). O resíduo sólido laranja foi agitado com água (aproximadamente 250 mL) e o pH da suspensão foi ajustado para aproximadamente pH 6 através de adição de hidrogeno carbonato de sódio sólido. A mistura foi então filtrada e secada em um dessecador à vácuo sobre P2O5 por toda noite para render 7-(metoxi)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona como um sólido quase branco (5,958 g, 86%)
MS(ES+) m/z 177 (MH+).
(d) 7-(metoxi)-1-(2-propen-1-il)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona
7-(metoxi)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona (5,958 g, 33,852 mmoles) foi suspensa em DMF seco (100 mL) sob argônio em temperatura ambiente, e a suspensão agitada foi tratada com hidreto de sódio (2,98 g, suspensão 60% em óleo, 74,48 mmoles) e agitada em temperatura ambiente por 0,5 hora. Iodeto de alila (6,88 mL, 74,475 mmoles) foi então adicionado. A rea- ção foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 hora e então a mistura foi diluída com água para 300 mL e extraída com DCM (3x300 mL). Os extratos de DCM foram combinados, se- cados sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para renderem uma goma marrom que foi purificada por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente 0-10% de MeOH / DCM para prover o desejado composto (4,096 g, 56%). Frações mistas podem ser trituradas com éter dietílico para ainda proverem composto (0,95 g, 13%).
MS (ES+) m/z 217 (MH+).
(e) [7-(metoxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] acetaldeído (como o metil hemiacetal) 7-(metoxi)-1-(2-propen-1-il)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona (5,046 g, 23,361 mmoles) foi
dissolvida em 1,4-dioxano (100 mL) e água (100 mL). Periodato de sódio (12,49 g, 58,402 mmoles) foi adicionado, seguido por tetróxido de ósmio (5 mL de solução aquosa 4%). A mistura agitada em temperatura ambiente por 1 hora, água (200 mL) foi adicionada e a mis- tura foi agitada por ainda 1 hora. A reação foi concentrada para cerca de 300 mL e extraída com 20% MeOH / DCM (3x400 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secados so- bre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para renderem [7-(metoxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] acetaldeído (como o metil hemiacetal) como um sólido amarelo (3,807 g, 75%).
MS(ES+) m/z 219,251 (MH+) (consistente com a estrutura hemiacetal proposta) (f)(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) (1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5- naftiridin-1 (2H)-il] etil}-4-piperidinil) carbamato de 1,1-dimetil etila Uma mistura de [7-(metoxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] acetaldeído (como o metil
hemiacetal) (530 mg, 2,431 mmoles) e (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)-4- piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (para uma síntese ver W02004/058144 Exemplo 99(h)) (848 mg, 2,431 mmoles) em clorofórmio (20 mL) e MeOH (1 mL) foi agitada por 2 ho- ras antes de adição de NaBH(OAc)3 (1,546 mg, 7,293 mmoles). A reação foi agitada por 0,5 hora antes de adição de NaHCO3 aquoso saturado (50 mL). A reação foi então extraída com MeOH 20% em DCM (3x200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, evapora- das, e o resíduo bruto purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente 0- 20% MeOH / DCM para prover o desejado composto (833 mg, 62%). MS(ES+) m/z 552 (MH+). (g) Composto título
Uma solução de (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) (1-{2-[7-(metiloxi)-2- oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] etil}-4-piperidinil) carbamato de 1,1-dimetil etila (833 mg, 1,512 mmoles) em clorofórmio (1 mL) e MeOH (10 mL) foi adicionado HCI 4M em 1,4-dioxano (10 mL) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 hora antes de evaporação e tratamento com NaHCO3 aquoso saturado (50 mL). A reação foi então extraída com MeOH 20% em DCM (3x200 mL). As fases orgânicas foram secadas, evaporadas, e o resíduo bru- to purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente 0-20% MeOH / DCM para prover o desejado composto (462 mg, 68%). MS (ES+) m/z 452 (MH+).
1H NMR (250MHz) Ô(CDC13) 1.35-1.53 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.11-2.28 (2H, m), 2.43-2.71 (3H, m), 2.92-3.05 (2H, m), 3.78 (2H, s), 3.98 (3H, s), 4.26-4.40(m, 6H), 6.74 (1H, d, J 10Hz), 6.82 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.82 (1H, d, J 10Hz), 8.10 (IH, s), 8.28 (1H, d J 2.5Hz).
Este composto foi convertido ao sal de HCI através de dissolução de base livre ob- tida em DCM : MeOH 1:1 e adicionando 1 equivalente de HCI 4M em 1,4-dioxano. Isto foi então evaporado à secura.
Exemplo 12: dicloridrato de 1-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7-(metiloxi-2 (IH)-quinolinona COC
W
(a) (1-{2-(7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil] etil}-4-piperidinil) carbamato de 1,1- dimetil etila
[7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil] acetaldeído (2,31 g, 10,65 mmoles) e 4- piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (3,15 g, 15,98 mmoles) foram agitados em uma mis- tura 1:1 de clorofórmio e metanol (140 mL) por 1 hora em temperatura ambiente sob argô- nio. Esta mistura foi então tratada com NaBH(OAc)3 (10,16 g, 47,93 mmoles) e agitada por ainda 45 minutos. Os solventes foram então removidos da reação e resíduos brutos purifi- cados por cromatografia de coluna sobre sílica gel usando um gradiente 0-35% MeOH / DCM, para render o desejado produto (2,0 g; 47%). MS(ES+) m/z 402 (MH+).
(b) 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-(metiloxi)-2 (IH)-quinolinona
(1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil] etil}-4-piperidinil) carbamato de 1,1-dimetil
etila (2,25 g; 5,61 mmoles) foi dissolvido em uma mistura de clorofórmio (20 mL) e HCI (15 mL) e agitado em temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio por 1 hora. Os sais foram dissolvidos em MeOH e uma pequena quantidade de tolueno adicionada, todos os solventes foram então removidos. Os resíduos foram redissolvidos em MeOH e agitados com resina de troca de íons amberlyst até um pH neutro ser atingido. A resina foi filtrada e o solvente removido e os resíduos brutos foram purificados por cromatografia e coluna sobre sílica gel usando um gradiente 0-20% 2M NH3:MeOH / DCM, para render o desejado produ- to (900 mg; 54%).
(c) Composto título
1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-(metiloxi)-2 (IH)-quinolinona (300 mg; 0,99 mmol) e 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazino-3-carbaldeído (164 mg; 0,99 mmol) foram dissolvi- dos em uma mistura 5:1 de clorofórmio e metanol (10 mL : 2 mL) e agitados em temperatura ambiente sob argônio por 4 dias. Isto foi então tratado com NaBH(OAc)3 (634 mg, 2,97 mmoles) e deixado agitar por 1 hora. Mais 6,7-diidro[2,3-c] piridazino-3-carbaldeído (25 mg; 0,15 mmol) foi então adicionado e a mistura agitada por toda noite em temperatura ambien- te. Mais NaBH(OAc)3 (300 mg; 1,38 mmoles) foi então adicionado e agitado por 30 minutos. Os solventes foram então removidos e os resíduos brutos foram purificados por cromatogra- fia de coluna sobre sílica gel usando um gradiente de 0-30% MeOH / DCM. Frações conten- do o desejado foram concentradas para renderem o produto como o sal acetato (306 mg; 68%).
δΗ CDCl3, (400MHz) 1.57 (ra, 2H), 2.0 (m, 3H), 2.33 (t, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.74 (t, 2H), 3.12 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.51 (m, 4H), 6.51(d,lH), 6.82(dd, 1H), 6.99(d,lH), 7.04(8, 1H), 7.45(d, 1H), 7.59 (d, 1H). MS (ES+) m/z 452 (MH+).
Este composto foi convertido no sal di-HCI através de dissolução de base livre em MeOH e tratando a mesma com HCI 4M em 1,4-dioxano. Isto foi então evaporado à secura.
Exemplo 13: dicloridrato de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7-(metiloxi)-1,8-naftiridin-2 (1 H)-ona
(a) 1-(2-propen-1-il)-7-(2-propen-1-iloxi)-1,8-naftiridin-2 (1 H)-ona
Uma suspensão de 1,8-naftiridino-2,7(1H,8H)-diona (8,0 g, 49,4 mmoles) (prepara- da de acordo com o processo de Newkome, Geroge R et al., Journal or Organic Chemistry (1981), 46(5), 833-9) em DMF (200 mL) foi tratada sob argônio com hidreto de sódio (2,2 g de dispersão 60% com óleo mineral, 1,3 g, 55 mmoles) então aquecida para 40°C por 20 minutos. Brometo de alila (~5mL) foi adicionado. Após 2 horas a 40°C mais hidreto de sódio (2,2 g de dispersão 60% com óleo mineral, 1,3 g, 55 mmoles) e iodeto de alila (~5 mL) foram adicionados. Após ainda 1 hora a 40°C a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e rapidamente resfriada com cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL). A mistura foi evapo- rada e o resíduo cromatografado eluindo com 0-10% acetato de etila em hexano rendendo o produto como um óleo amarelo (5,2 g, 45%).
MS(ES+) m/z 243 (MH+).
(b) 1-(2-propen-1-il)-1,8-naftiridino-2,7(1H,8H)-diona
Uma solução de 1-(2-propen-1-il)-7-(2-propen-1-iloxi)-1,8-naftiridin-2 (1H)-ona 440 mg, 1,8 mmoles) em ácido acético (1 mL) foi tratada com brometo de hidrogênio 33% em ácido acético (1 mL) e aquecida por 1 hora a 50°C e 10 horas a 80°C. A mistura foi evapora- da à secura e levada para pH 4 com bicarbonato de sódio aquoso saturado (~5 mL). A mis- tura foi extraída com acetato de etila, secada e evaporada. O re'siduo foi cromatografado eluindo com 0-100% de acetato de etila em hexano rendendo o produto como um óleo ama- relo(123mg, 34%).
MS(ES+) m/z 203 (MH+).
(c) 7-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-1,8-naftiridin-2 (1H)-ona
Uma solução de 1-(2-propen-1-il)-1,8-naftiridino-2,7(1H,8H)-diona (123 mg, 0,61 mmol) em DMF (2 mL) foi tratada sob argônio com uma solução de t-butóxido de potássio em THF (1M; 0,7 mL, 0,7 mmol) então iodeto de metila (0,06 mL, 142 mg, 1 mmol) foi adi- cionado. Após 30 minutos a mistura foi evaporada e o resíduo cromatografado eluindo com 0-100% de acetato de etila em hexano rendendo um óleo (120 mg, 92%).
MS(ES+) m/z 217(MH+).
(d) (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)(1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,8- naftiridin-1 (2H)-il] etil}-4-piperidinil) carbamato de 1,1-dimetil etila Uma solução de 7-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-1,8-naftiridin-2 (1H)-ona (110 mg,
0,51 mmol) em 1,4-dioxano / água (6 mL / 6 mL) foi tratada com solução de tetróxido de ós- mio (4% em água, 0,6 mL) seguido por periodato de sódio (500 mg, 2,3 mmoles). Após 2 horas mais água (6 mL) foi adicionada. Após ainda 2 horas mais periodato de sódio (1,3 g, 6 mmoles) e mais água (6 mL) foram adicionados. Após 1 hora a mistura foi concentrada e particionada entre salmoura (30 mL) e metanol 10% em diclorometano (30 mL). A fase a - quosa foi ainda extraída com metanol 10% em diclorometano (2x30 mL). Os extratos orgâni- cos combinados foram secados e evaporados para renderem um óleo marrom (100 mg) que foi dissolvido em dicloroemtano / metanol (3 mL/0,3 mL) então tratado com (2,3- diidro[1,4]dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)-4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (para uma síntese ver W02004/058144, Exemplo 99(h)) (160 mg, 0,46 mmol) e triacetoxi boroi- dreto de sódio (320 mg, 1,5 mmoles). Após 1 hora a mistura foi tratada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. O extrato orgânico foi adicionado a coluna de sílica eluindo com 0- 30% metanol em diclorometano rendendo um óleo (170 mg, 67% nos dois estágios).
MS(ES+) m/z 552 (MH+). (e) Composto título
Uma solução de (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)(1-{2-[7-(metiloxi)-2- oxo-1,8-naftiridin-1 (2H)-il] etil}-4-piperidinil) carbamato de 1,1-dimetil etila (160 mg, 0,3 mmol) em TFA / diclorometano (2 mL/2 mL) foi deixada em repouso em temperatura ambi- ente por 1 hora então evaporada à secura, submetendo a azeotropia com clorofórmio. O resíduo foi dissolvido em diclorometano / metanol (10 mL/10 mL) e tratado com resina MP - carbonato (2,5 mmoles de carbonato por grama, 4 g, 10 mmoles). Após 15 minutos a mistu- ra foi filtrada, lavando com diclorometano então metanol (duas vezes) seguido por evapora- ção rendendo a base livre do composto título. MS (ES+) m/z 452 (MH+).
δΗ CDCl3, (250 MHz) 1.35-1.55 (2H, m), 1.60-2.25 (4H, m), 2.45-2.60 (1H, m), 2.65- 2.75 (2H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.95-4.20 (5H, m), 4.25-4.40 (4H, m), 4.55-4.70 (2H, m), 6.50-6.60 (2H, m), 6.80 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.10 (1H, s).
O resíduo foi suspenso em diclorometano / metanol (1 mL/1 mL) e uma pequena quantidade de material insolúvel foi removida por centrifugação seguida por decantação do sobrenadante. O sobrenadante foi tratado com uma solução de ácido clorídrico 1M em éter (1 mL) e diluído com éter. O composto título foi isolado por centrifugação como um sólido (115 mg).
Exemplo 14: diformato de 1-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1 -piperidinil} etil)-2-oxo-1,2-diidro-7-quinolino carbo nitrila
(a) triflúor metano sulfonato de 7-quinolinila
Uma suspensão de 7-hidroxi quinolina (1 g, 6,9 mmoles) em DCM (50 mL) foi trata- da com piridina (1,22 mL, 15,2 mmoles) sob argônio. A mistura de reação foi então resfriada para O0C e anidrido triflúor metano sulfônico foi adicionado. A reação foi então agitada em temperatura ambiente por 05 hora. Uma solução saturada de cloreto de amônio foi então adicionada e as duas fases foram separadas. A fase aquosa foi novamente extraída com DCM duas vezes mais. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de amgnésio, filtradas e evaporadas para renderem o desejado produto como um sólido (1,88 g, 98%).
MS (ES+) m/z 278 (MH+).
(b) 7-quinolino carbonitrila
Uma solução de triflúor metano sulfonato de 7-quinolinila (1,88 g, 6,8 mmoles) em DMF (40 mL) foi desgaseificada por 10 minutos com argônio. Cianeto de zinco (II) (0,48 g, 4,08 mmoles), tris(dibenzilideno acetona) di-paládio(O)) (155 mg, 2,5 mmoles) e 1,1'- bis(difenil fosfino) ferroceno (188 mg, 5 mmoles %) foi então adicionado e a mistura foi a- quecida a 100°C sob argônio por 1,5 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em DCM e a fase orgânica lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída com DCM (3x80 mL). As fases orgânicas combinadas foram seca- das, evaporadas e o resíduo foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo com 0-10% metanol - DCM para render o desejado composto (1,01 g, 97%).
MS(ES+) m/z 155 (MH+).
(c) iodeto de 7-ciano-1-(2-propen-1-il) quinolínio
7-quinolino carbo nitrila (1,01 g, 6,6 mmoles) e iodeto de alila (1,2 mL, 13,2 mmoles) em tolueno (10 mL) foram aquecidos a 90°C então a 120°C por 2 horas. Mais iodeto de alila foi então adicionado (1,2 mL, 13,2 mmoles). Após outras 2 horas mais iodeto de alila foi adi- cionado (1,2 mL, 13,2 mmoles). Após 2 horas mais a reação foi resfriada para temperatura ambiente. O sólido foi filtrado, lavado com tolueno e secado em vácuo a 45°C por toda noite para render o desejado composto (1,75 g, 82%). MS(ES+) m/z 195 (MH+).
(d) 2-oxo-1-(2-propen-1-il)-1,2-diidro-7-quinolino carbo nitrila
Uma mistura de iodeto de 7-ciano-1-(2-propen-1-il) quinolínio (1,75 g, 5,4 mmoles), hidróxido de potássio (1,33 g, 23,76 mmoles) e ferricianeto de potássio (3,9 g, 11,9 mmoles) em 50% 1,4-dioxano / água foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Água (50 mL) foi então adicionada e a fase orgânica foi extraída com 10% metanol / DCM (2x100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) então secadas e evapora- das. O resíduo foi cromatografado sobre s ilica gel, eluindo com 0-5% metanol - DCM para render o desejado composto (0,6 g, 55%).
MS(ES+) m/z 211 (MH+).
(e) 2-oxo-l-(2-oxo etil)-1,2-diidro-7-quinolino carbo nitrila
Uma solução de 2-oxo-1-(2-propen-1-il)-1,2-diidro-7-quinolino carbo nitrila (600 mg, 2,9 mmoles) em 1,4-dioxano (30 mL) e água (20 mL) foi resfriada para O0C e tratada com OsO4 (4% em água, 3 mL) e periodato de sódio (1,4 g, 6,67 mmoles). A reação foi aquecida para temperatura ambiente; 0,6 g e então 3,7 g mais de periodato de sódio foram adiciona- dos. Após 4 horas no total, o solvente foi evaporado e o resíduo particionado entre água e 20% metanol - DCM. As fases foram separadas e a fase orgânica foi secada e evaporada para render o desejado composto (660 mg, 107%).
MS(ES+) m/z 213 (MH+).
(f) {1-[2-(7-ciano-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil
etila
Uma solução de 2-oxo-1-(2-oxo etil)-1,2-diidro-7-quinolino carbo nitrila (0,60 g, 2,8 mmoles) e 4-t-butoxi carbonil amino piperidina (0,68 g, 2,8 mmoles) em clorofórmio (30 mL) e MeOH (20 mL) foi agitada a 60°C por 1 hora. A mistura foi então tratada com NaBH(OAc)3 (1,8 g, 8,5 mmoles), agitada em temperatura ambiente por 1 hora, mais 4-t-butoxi carbonil amino piperidina (340 mg, 1,4 mmoles) e NaBH(OAc)3 (1,2 g, 5,7 mmoles) foram então adi- cionados e a reação agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Os solventes foram então removidos e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo com 0-10% metanol - DCM para render o desejado composto (1,1 g, 98%).
MS(ES+) m/z 397 (MH+).
(g) 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-2-oxo-1,2-diidro-7-quinolino carbo nitrila
A uma solução de {1-[2-(7-ciano-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4-piperidinil} carbama- to de 1,1-dimetil etila (1,1 g, 2,8 mmoles) em clorofórmio (15 mL) foi adicionado HCI 4N em 1,4-dioxano (15 mL) e a reação agitada em temperatura ambiente por 45 minutos. Tolueno foi então adicionado e a solução foi evaporada, dissolvida em MeOH e tratada com resina básica Amberlyst A21 por 30 minutos até pH da solução ser básico. A resina foi filtrada e o solvente removido; o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna sobre sílica gel eluin- do com 0-15% amônia 2M em metanol - DCM para render o desejado composto (0,82 g, 99%).
MS(ES+) m/z 297(MH+). (h) Composto título
Uma solução de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-2-oxo-1,2-diidro-7-quinolino carbo nitrila (200 mg, 0,68 mmol) e 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazino-3-carbaldeído (113 mg, 0,68 mmol) em clorofórmio (15 mL) e metanol (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob argônio por toda noite e então NaBH(OAc)3 (432 mg, 2,04 mmoles) foi adicionado. Após 2 horas em temperatura ambiente, DMF (1 mL) foi adicionada à mistura. Após 1 hora, 6,7- diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazino-3-carbaldeído (113 mg, 0,68 mmol) e DMF (1 mL) foram adicionados e então a reação agitada em temperatura ambiente por toda noite. Os solventes foram então removidos e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo com 20% amônia 2M em metanol - DCM para render 70 mg de composto impuro que foi submetido a MDAP para render o composto título (15 mg) diretamente como o sal diformato.
1H NMR (400MHz) Ô(CDC13) 1.81 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.9-3.00 (m, 3H), 3.32 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.40-4.64(m, 10H), 6.81(d, 1H), 7.10 (s,lH), 7.49 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.93(s, !H), 8.31 (s, 2H). MS (ES+) m/z 447 (MH+).
Exemplo 15A: cloridrato de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-2-oxo-1,2-diidro-7-quinolino carbo nitrila
bo nitrila (300 mg, 1,01 mmoles) e 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridino-7-carboxaldeído (pa- ra uma síntese ver WO 2004/058144, Exemplo 2(c) ou WO 03/087098, Exemplo 19(d)) (167 mg, 1,01 mmoles) em clorofórmio (10 mL), metanol (15 mL) e DMF (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, então NaBH(OAc)3 (642 mg, 3,03 mmoles) foi adicio- nada. A reação foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. Os solventes foram re- movidos e resíduo secado sob vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo com 0-20% metanol - DCM para render a base Iivredo composto título (247 mg, 55%).
MS (ES+) m/z 446(MH+).
1H NMR (400MHz) Ô(CDC13) 1.55(m, 2H), 1.97(d, 2H), 2.23(t, 2H), 2.6-2.7 (m, 3H), 3.04(d, 2H), 3.37 (bs, 1H), 3.85 (s, 2H), 4.20-4.35 (m, 4H), 4.41 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.80, (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
Este material foi convertido ao cloridrato através de dissolução em DCM / metanol e
adicionando 1 equivalente de 4M HCI / 1,4-dioxano então evaporando à secura. Sal dissol-
O
15
Uma suspensão de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-2-oxo-1,2-diidro-7-quinolino car- vido em quantidade mínima de metanol e éter dietílico adicionado para precipitar o mesmo; após trituração, solvente decantado e sólido secado em forno à vácuo a 40°C.
Exemplo 15B: diformato de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1 -piperidinil} etil)-2-oxo-1,2-diidro-7-quinolino carbo nitrila Purificação de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-
piperidinil} etil)-2-oxo-1,2-diidro-7-quinolino carbo nitrila por MDAP rendeu o composto título diretamente como o sal diformato.
Exemplo 16: cloridrato de 1-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-2 (1 H)-ona
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(a)(1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] etil}-4-piperidinil) carbamato de
1,1-dimetil etila
Uma mistura de [7-(metoxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] acetaldeído (como o metil hemiacetal) (3,807 g, 17,463 mmoles) e 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (3,493 g, 17,463 mmoles) em clorofórmio (100 ml_) e MeOH (5 mL) foi agitada por 1 hora antes de adição de NaBH(OAc)3 (11,11 g, 52,39 mmoles). A reação foi agitada por 0,5 hora antes de adição de água (100 mL) e NaHC03 aquoso saturado (100 mL). A reação foi então extraída com MeOH 20% em DCM (3x200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, eva- poradas e o resíduo bruto purificado por cromatografia sobre 'silica gel usando um gradiente 0-10% MeOH / DCM para prover o desejado composto (5,453 g, 78%). MS(ES+) m/z 403 (MH+).
(b) dicloridrato de 1-[2-(4-amino-1 -piperidinil) etil]-7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-2 (1H)-
ona
Uma solução de (1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] etil}-4-piperidinil) carbamato de 1,1-dimetil etila (5,453 g, 13,565 mmoles) em clorofórmio (30 mL) foi adicio- nada a HCI 4M em 1,4-dioxano (30 mL) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 hora antes de adição de MeOH (30 mL). A reação foi agitada ainda 1 hora antes de eva- poração para prover o desejado composto como um sólido branco levemente impuro (5,323 g, 105%), que foi usado sem ainda purificação.
MS(ES+) m/z 303 (MH+). (c) Composto título
Uma mistura de dicloridrato de 1-[2-(4-amino-1 -piperidinil) etil]-7-(metiloxi)-1,5- naftiridin-2 (1H)-ona (145 mg, 0,399 mmol) em clorofórmio (20 mL) e MeOH (2 mL) foi trata- da com trietilamina (0,62 mL, 4,49 mmoles) e agitada por 0,25 h antes de adição de 6,7- diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazino-3-carbaldeído (226 mg, 1,360 mmoles). A reação foi agi- tada por 0,5 hora antes de adição de NaBH(OAc)3 (577 mg, 2,72 mmoles). Após 1 hora de agitação em temperatura ambiente NaBH(OAc)3 (577 mg, 2,72 mmoles) foi adicionado. A- pós ainda 1 hora ainda mais NaBH(OAc)3 (577 mg, 2,72 mmoles) foi adicionado. A reação foi então agitada ainda por 0,5 hora antes de adição de NaHCO3 aquoso saturado (20 mL). A reação então foi extraída com MeOH 20% em DCM (3x200 mL). As fases orgânicas com- binadas foram secadas, evaporadas e o resíduo bruto purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente 0-20% MeOH / DCM para prover a base livre do composto título (473 mg, 70%).
MS (ES+) m/z 453 (MH+).
1H NMR (250MHz) Ô(CDC13) 1.45-1.62 (2H, m), 1.90-2.08 (2H, m), 2.25-2.42 (2H, m),
2.52-2.79 (3H, m), 2.95-3.15 (2H, m), 4.01 (5H, m), 4.30-4.56(m, 6H),
6.73 (1H, d, J 10Hz), 7.04 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.85 (1H, d, J 10Hz), 8.28 (IH, d J 2Hz).
Este composto foi convertido ao sal de HCI através de dissolução de base livre ob- tida em DCM : MeOH 1:1 e adicionando 1 equivalente de HCI 4M em 1,4-dioxano. Este foi então evaporado à secura.
Exemplo 17: dicloridrato de 1-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7-(metiloxi)-1,8-naftiridin-2 (1H)-ona
(a) (1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,8-naftiridin-1 (2H)-il] etil}-4-piperidinil) carbamato de 1,1-dimetil etila
Uma solução de 7-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-1,8-naftiridin-2 (1H)-ona (240 mg, 1,1 mmoles) em 1,4-dioxano / água (12 mL / 20 mL) foi tratada com solução de tetróxido de ós- mio (4% em água, 1 mL) seguido por periodato de sódio (2,1 g, 10 mmoles). Após 30 minu- tos mais água (15 mL) foi adicionada. Após ainda 1 hora a mistura foi diluída com uma mis- tura igual de salmoura e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos secos foram evaporados para renderem um óleo amarelo. Este foi dissolvido em dicloro metano / meta- nol (6 mL / 0,6 mL) e tratado com 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (240 mg, 1,2 mmoles) então triacetoxi boroidreto de sódio (626 mg, 3 mmoles). Após 2 horas a mistura foi tratada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e diclorometano. O extrato orgânico foi adicionado a uma coluna de sílica, eluindo com 0-100% de acetato de etila em hexano então 0-20% metanol em acetato de etila, rendendo uma espuma marrom (320 mg, 72% em 2 e- tapas). MS(ES+) m/z 403 (MH+). (b) Composto título
Uma solução de (1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,8-naftiridin-1 (2H)-il] etil}-4-piperidinil) carbamato de 1,1-dimetil etila (310 mg, 0,77 mmol) em TFA / diclorometano (10 mL/10 mL) foi deixada em repouso em temperatura ambiente por 1 hora então evaporada à secura, sofreu azeotropia com clorofórmio então trituração com éter. O resultante sólido foi secado em vácuo por 1 hora e então dissolvidso em diclorometano / metanol (10 ml_/10 mL) e trata- do com resina MP - carbonato (2,5 mmoles de carbonato por grama, 2,7 g, 7,3 mmoles). Após 15 minutos a mistura foi filtrada, lavagem com diclorometano então metanol (duas ve- zes) seguida por evaporação para render um óleo. Este foi dissolvido em diclorometano / metanol (5 mL / 0,5 mL) então tratado com 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazino-3- carbaldeído (172 mg, 1,04 mmoles) e triacetoxi boroidreto de sódio (500 mg, 2,4 mmoles). Após 1 hora mais 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazino-3-carbaldeído (85 mg, 0,5 mmol) foi adicionado. Após ainda 1 hora a mistura foi tratada com bicarbonato de sódio aquoso satu- rado e diclorometano. O extrato orgânico foi secado e evaporado. O resíduo foi adicionado a uma coluna de sílica eluindo com 0-20% (amônia 2M em metanol) em dicloroemtano ren- dendo a base livre do composto título como um óleo (210 mg, 60% em dois estágios). MS (ES+) m/z 453 (MH+).
δΗ CDCl3, (250 MHz) 1.35-1.55 (2H, ra), 1.70-2.00 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, ra), 2.45- 2.55 (1H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.03 (3H, s), 4.38 (2H, m), 4.50 (3H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 6.57 (1H, d), 6.62 (1H, d), 7.08 (1H, s), 7.60 (IH, d), 7.74 (1H, d).
Este óleo foi dissolvido em clorofórmio e tratado com uma solução de ácido clorídri- co 1 M em éter (5 mL) e diluído com éter. O composto título foi isolado por centrifugação como um sólido (250 mg).
Exemplo 18: cloridrato de 6-{[(1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] etil}-4- piperidinil) amino] metil}-2H-pirido[3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H)-ona
Uma mistura de dicloridrato de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-(metiloxi)-1,5- naftiridin-2 (1H)-ona (164 mg, 0,440 mmol) em clorofórmio (5 mL) e MeOH (0,5 mL) foi trata- da com trietilamina (194 μί, 1,40 mmoles) e agitada por 0,25 hora antes de adição de 3-oxo- 3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4] oxazino-6-carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2003/087098, Exemplo 31 (e)) (71 mg, 0,40 mmol). A reação foi agitada por 0,5 hora antes de adição de NaBH(OAc)3 (254 mg, 1,20 mmoles). A reação foi agitada por ainda 0,5 hora antes de adição de NaHCO3 aquoso saturado (20 mL). A reação foi então extraída com Me- OH 20% em DCM (3x200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e o resíduo bruto purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente 0-20% MeOH / DCM para prover a base livre do composto título (144 mg, 71%). MS (ES+) m/z 465 (MH+).
1HNMR (250MHz) ô(CDCl3) 1.39-1.53 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.12-2.28 (2H, m), 2.48-2.72 (3H, m), 2.92-3.05 (2H, m), 3.81 (2H, s), 3.98 (3H, s), 4.34-4.40(m, 2H), 4.64 (2H, s), 6.73 (1H, d, J 10Hz), 6.93 (1H, d, J 8Hz), 7.20 (1H, d, J 8Hz), 7.23 (1H, d, J 2Hz), (7.84 (1H, d, J 10Hz), 8.28 (1H, d J 2.5Hz).
Este composto foi convertido ao sal de HCI através de dissolução de base livre ob- tida em DCM : MeOH 1:1 e adicionando 1 equivalente de HCI 4M em 1,4-dioxano. Este foi então evaporado à secura.
Exemplo 19: cloridrato de 6-[({1-[2-(7-flúor-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) etil]-4- piperidinil} amino) metil]-2H-pirido[3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H)-ona
Um mistura de dicloridrato de 1-[2-(4-amino-1 -piperidinil) etil]-7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona (180 mg, 0,496 mmol) em clorofórmio (5 mL) e MeOH (0,1 mL) foi tratada com trie- tilamina (218 pL, 1,58 mmoles) e agitada por 0,25 hora antes de adição de 3-oxo-3,4-diidro- 2H-pirido[3,2-b] [1,4] oxazino-6-carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2003/087098, E- xemplo 31 (e)) (80 mg, 0,451 mmol). A reação foi agitada por 0,5 hora antes de adição de NaBH(OAc)3 (315 mg, 1,49 mmoles). A reação foi agitada por 0,5 hora antes de adição de NaHCO3 aquoso saturado (50 mL). A reação foi então extraída com MeOH 20% em DCM (3x200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e o resíduo bruto purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente de 0-20% MeOH / DCM para prover a base livre do composto título (187 mg, 83%). MS (ES+) m/z 453 (MH+).
1H NMR (250MHz) S(CDCl3) 1.34-1.65 (2H, m), 1.72-1.99 (2H, m), 2.10-2.28 (2H, m), 2.48-2.72 (3H, m), 2.89-3.03 (2H, tn), 3.84 (2H, s), 4.30-4.36 (m, 2H), 4.63 (2H, s), 6.84 (1H, d, J 10Hz), 6.93 (1H, d, J 8Hz), 7.19 (1H, d J 8Hz), 7.55 (1H, dd, J 10, 2Hz), 7.88 (1H, d, J 10Hz), 8.41 (1H, d J 2Hz).
Este composto foi convertido ao sal de HCI através de dissolução de base livre ob- tida em DCM : MeOH 1:1 e adicionando 1 equivalente de HCI 4M em 1,4-dioxano. Este foi então evaporado à secura. Exemplo 20: dicloridrato de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1 -piperidinil} etil)-7-flúor-2 (1H) quinoxalinona
(a) (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil){1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)- quinoxalinil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila
Uma solução de 7-flúor-2-oxo-1 (2H)quinoxalinil) acetaldeído (aproximadamente
70% puro, 0,63g; 2,16 mmoles) e (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)-4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (para uma síntese ver WO 2004/058144 Exemplo 99(h)) (0,75 g, 2,16 mmoles) em metanol seco (1 mL) e clorofórmio (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Triacetoxi boroidreto de sódio (1,37 g, 6,49 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1,5 horas. Bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado para basifi- car e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM várias vezes, e as frações orgânicas foram secadas e evaporadas. Cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 0-20% metanol / DCM, seguido por uma segunda cromatografia eluindo com 50-100% ace- tato de etila / hexano, rendeu o produto (0,43 g, 37%). MS (+ve eletrospray de íons) m/z 540 (MH+).
(b) Composto título
Uma solução de (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil){1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila(0,43 g, 0,80 mmol) em DCM (8 mL) e metanol (5 mL) foi tratada com cloreto de hidrogênio 4M em 1,4-dioxano (8 mL), agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas e evaporada à secura (finalmente se- cada a 50°C sob vácuo) para render a base livre do composto título (0,41 g, 100%).
δΗ (DMSO-d6), (250 MHz) 2.07 (2H, m), 2.38 (2H, br.d), 3.10 (2H, m), 3.32 (3H, broad), 3.53 (2H, m), 4.25(2H, br. s), 4.38 (2H, m), 4.44 (2H, m), 4.62 (2H, m), 5.30 (3H, v. Broad), 7.29 (1H, td). 7.39 (1H, s), 7.82 (1H, dd), 7.92 (1H, dd), 8.22 (1H, s), 8.30 (1H, s), 9,88 (2H, amplo), 10.89 (2H amplo).
MS (+ve eletrospray de íons) m/z 440 (MH+).
Este composto foi convertido ao sal di-HCI através de dissolução de base livre obti- da em DCM : MeOH 1:1 e adição de HCI 4M em 1,4-dioxano. Este foi então evaporado à secura.
Exemplo 21: cloridrato de 1-(2-{4-[(3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c] piridin-6-il metil) ami- no]-1-piperidinil} etil)-7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona oco
W0v
(a) Composto título
Uma mistura de dicloridrato de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-(metiloxi)-1,5- naftiridin-2 (1H)-ona (174 mg, 0,466 mmol) em clorofórmio (5 mL) e MeOH (0,1 mL) foi trata- da com trietilamina (205 μΙ_, 1,484 mmoles) e agitada por 0,25 hora antes de adição de 3,4- diidro-2H-pirano[2,3-c] piridino-6-carbaldeído (para uma síntese ver WO 2004/058144, E- xemplo 126(e)) (69 mg, 0,424 mmoles). A reação foi agitada por 0,5 hora antes de adição de NaBH(OAc)3 (270 mg, 1,272 mmoles). A reação foi agitada por 0,5 hora antes de adição de NaHCO3 aquoso saturado (50 mL). A reação foi então extraída com MeOH 20% em DCM (3x200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e o resíduo bruto purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente 0-20% de MeOH / DCM para prover a base livre do composto título (157 mg, 75%). MS (ES+) m/z 450(MH+).
1H NNiR (250MHz) Ô(CDC13) 1.37-1.58 (2H, m), 1.82-2.10 (4H, m), 2.11-2.29 (2H, m), 2.40-2.82 (5H, m), 3.80 (2H, m), 3.78 (2H, s), 3.98 (3H, s), 4.19-4.23(m, 2H), 4.35- 4.41(ro, 2H), 6.73 (1H, d, J 10Hz), 6.97 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.82 (1H, d, J 10Hz), 8.08 (IH, s), 8.28 (1H, s).
Este composto foi convertido ao sal di-HCI através de dissolução de base livre obti- da em DCM : MeOH 1:1 e adição de HCI 4M em 1,4-dioxano. Este foi então evaporado à secura.
Exemplo 22: dicloridrato de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)
amino]-1 -piperidinil} etil)-6-flúor-2 (IH)-quinoxalinona
(a) 6-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil) acetaldeído
Uma solução de 6-flúor-1-(2-propen-1-il)-2 (IH)-quinoxalinona (0,86 g; 4,22 mmo- les) em 1,4-dioxano (50 mL) e água (100 mL) foi tratada com tetróxido de ósmio (solução 4% em água; 5,1 mL) e periodato de sódio (4,14 g) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3,5 horas. Dioxano foi removido por evaporação e o resíduo foi extraído várias vezes com 10% metanol / DCM. Os extratos foram secados e evaporados, e o produto bruto foi cromatografado sobre sílica, eluindo com 50-100% acetato de etila / hexano para render o aldeído (0,54 g, 62%. Espectros mostram uma mistura de aldeído e metil hemiacetal). MS (+ve eletrospray de íons) m/z 207 (MH+), 221 (M.CH3+ de hemiacetal).
(b)(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil){1-[2-(6-flúor-2-oxo-1 (2H) quinoxa- linil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1.1-dimetil etila
Uma solução de 6-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil) acetaldeído (0,54 g; 2,62 mmoles) e (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)-4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (para uma síntese ver WO 2004/058144 Exemplo 99(h)) (0,92 g, 2,62 mmoles) em metanol seco (0,5 ml_) e cloirofórmio (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Tria- cetoxi boroidreto de sódio (1,66 g, 7,87 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada por 2,5 horas. Bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado para basificar e as fases foram sepa- radas. A fase aquosa foi extraída com DCM várias vezes, e as frações orgânicas foram se- cadas e evaporadas. Cromatografia sobre sílica, eluindo com 0-15% metanol / acetato de etila, rendeu o produto (0,66 g, 47%).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z 540 (MH+).
(c) Composto título
Uma solução de (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil){1-[2-(6-flúor-2-oxo-1 (2H) quinoxalinil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1.1-dimetil etila (0,66 g, 1,22 mmoles) em DCM (12 mL) e metanol ((8 mL) foi tratada com cloreto de hidrogênio 4M em 1,4-dioxano (12 mL), agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas e evaporada à secura (finalmente secada a 50°C sob vácuo) para render o composto título (0,66 g, 106%).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z 440 (MH+).
Uma pequena porção (15 mg) do sal dicloridrato foi tratada com bicarbonato de só- dio aquoso e extraída três vezes com DCM. Os extratos foram secados e evaporados para renderem uma pequena amostra da base livre.
5H (CDCI3), (250 MHz) 1.42 (2H, m), 1.90 (2H, br.d), 2.17 (2H, td),, 2.50 (IH, m), 2.63 (2H, t), 2.95 (2H, br. d), 3.79 (2H, s), 4.32 (4H, m), 6.82 (1H, s). 7.32 (1H, td), 7.39 (1H, dd), 7.58 (1H, dd), 8.10 (1H, s), 8.31 (1H, s).
Adição de um equivalente de cloreto de hidrogênio 4M em 1,4-dioxano a solução solução de DCM / MeOH da base livre de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1 -piperidinil} etil)-6-flúor-2 (IH)-quinoxalinona, seguido por evaporação, rendeu o sal mono cloridrato.
Exemplo 23: dicloridrato de 1-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etiI)-8-etil-7-fIúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona 1 -[2-(4-amino-1 -piperidinil) etil]-8-etil-7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona ((0,117 g, 0,368 mmol) e 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazino-3-carbaldeído (0,061 g, 0,368 mmol) foram dissolvidos em CHCI3 (2 mL) e MeOH (0,2 mL) em temperatura ambiente sob argônio. NaBH(OAc)3 (0,234 g, 1,10 mmoles) foi adicionado e a reação foi deixada agitar em tempe- ratura ambiente por 16 horas. Após o que ela foi purificada por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente de 0-30% de MeOH em DCM para render a base livre do composto título como um óleo claro (0,045 g, 26%). MS (ES+) m/z 469 (MH+).
1H NMR (250MHz) S(MeOD) 1.38 (3H, t), 1.58-1.70 (2H, m), 2.03-2.14 (2H, m), 2.16- 2.35 (2H, m). 2.76-2.87 (2H, m), 2.91-3.21 (5H, tn), 4.30 (2H,s), 4.38-4.63 (6H, m), 6.82 (IH, d), 7.33 (IH, d), 7.90 (1H, d), 8.44 (IH, s).
Este composto foi convertido ao sal HCI através de dissolução de base livre obtida em MeOH (1 mL) e adicionando HCI 1 M em MeOH (0,3 mL). Esta solução foi então evapo- rada à secura para render o sal di-HCI.
Exemplo 24: dicloridrato de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-8-etil-7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona
(a) 8-etil-7-flúor-2-(metiloxi)-1,5-naftiridina
8-etenil-7-flúor-2-(metoxi)-1,5-naftiridina (para uma síntese ver WO 2004/058144 Exemplo 53(h)) (1,0 g, 4,90 mmoles) foi agitado em EtOH (50 mL) com paládio sobre carbo- no 10% (0,2 g) e a resultante suspensão foi hidrogenada sob pressão de 1 atmosfera de hidrogênio por 3 horas. A mistura foi filtrada com sucção através de celite e os sólidos foram lavados com MeOH (500 mL). O filtrado combinado plus lavagens foram concentrados para renderem o composto título como um óleo claro (1,045 g, 103%).
MS(ES+) m/z 207 (MH+).
(b) 8-etii-7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona Uma suspensão de 8-etil-7-flúor-2-(metiloxi)-1,5-naftiridina (1,045 g, 5,07 mmoles) em ácido acético glacial (10 mL) em temperatura ambiente sob argônio, foi tratada com HBr 33% em ácido acético (10 mL). Após agitação em temperatura ambiente por 18 horas, os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. Mais ácido acético glacial (10 mL) foi adicionado à mistura de reação e o solvente foi removido para render um sólido amarelo. Quando este resíduo foi colocado em água (aproximadamente 50 mL) um precipitado bran- co saiu de solução. O pH foi ajustado para pH 6-7 através de adição de hidrogeno carbonato de sódio sólido. A mistura foi então agitada em temperatura ambiente por 2 horas, após o que o sólido foi isolado por filtração com sucção para render um sólido úmido branco. Este produto foi secado sobre sinterizador com sucção por 2 horas e então secado em um forno à vácuo por 18 horas a 40°C para render o composto título como um sólido branco (0,81 g, 83%).
MS(ES+) m/z 193 (MH+).
(c) 8-etil-7-f I úor-2-(2-propen-1 -i Ioxi)-1,5-naftiridina
8-etil-7-fIúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona (0,810 g, 4,22 mmoles) foi suspensa em DMF anidra (12,5 mL) sob argônio a O0C, isto foi então tratado com hidreto de sódio (0,371 g de uma dispersão 60% peso : peso em óleo, 2,2 eq.) adicionado em porções. A suspensão foi deixada aquecer para temperatura ambiente; após agitação por 30 minutos em temperatura ambiente, a mistura foi tratada com iodeto de alila (0,858 mL, 2,2 eq.). Ela foi agitada por ainda 30 minutos antes de adição de água (10 mL). A mistura foi então extraída com MeOH / DCM 10% (3x20 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secados sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para renderem um óleo marrom. Este resíduo foi então purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (50 g) eluindo com gradiente de 0-100% de EtOAc em hexano para render o composto título como um óleo marrom (0,9588 g, 98%).
MS(ES+) m/z 233 (MH+).
(d) 8-etil-7-flúor-1-(2-propen-1-il)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona
8-etil-7-flúor-2-(2-propen-1 -iloxi)-1,5-naftiridino (0,660 g, 2,84 mmoles) foi dissolvida em xileno (14 mL) em temperatura ambiente sob argônio, com o que tetrakis(trifenil fosfino) paládio (0,329 g, 0,284 mmol) foi adicionado. A reação foi então aquecida para 150°C por 30 minutos. A reação foi então resfriada, um sólido precipitou, o qual foi filtrado. O filtrado foi então purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo com 0-100% EtOAc em hexano então gradiente de 0-20% MeOH em EtOAc para render composto título como um sólido branco (0,181 g, 27%).
MS(ES+) m/z 233 (MH+).
(e) (8-etil-7-flúor-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-acetaldeído
8-etil-7-flúor-1-(2-propen-1-il)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona (0,181 g, 0,781 mmoles) foi dissolvido em 1,4-dioxano (4,0 mL) e água (3,5 mL) em temperatura ambiente sob argônio. Então periodato de sódio (0,418 g, 1,95 mmoles) foi adicionado seguido por tetróxido de ósmio (0,175 mL de solução aquosa 4%). Após 10 minutos um precipitado branco saiu de solução, ainda adição de água (2 mL) foi requerida para redissolver tudo. Após a reação ter sido deixada agitar por toda noite, ela foi então diluída com salmoura (20 mL) e EtOAc (20 mL). A camada aquosa foi então separada e ainda lavada com EtOAc (3x20 mL). As cama- das orgânicas foram então combinadas, secadas usando sulfato de sódio, filtradas e solven- te removido para render o produto bruto como um sólido amarelo (0,168 g).
(f){1-[2-(8-etil-7-flúor-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila
(8-etil-7-flúor-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-acetaldeído (0,168 g, 0,718 mmoles) e 1,1- dimetil etil-4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (0,172 g, 0,860 mmol) foram dissolvi- dos em CHCI3 (6 mL) e MeOH (0,6 mL) em temperatura ambiente sob argônio, com o que NaBH(OAc)3 (0,497 g, 2,34 mmoles) foi adicionado, após o que agitados por 3 horas. A rea- ção foi então purificada por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente de 0-20% de MeOH em EtOAc para render o composto título como um óleo amarelo (0,234g, 72%).
MS(ES+) m/z 419 (MH+).
(g) 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-8-etil-7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona
A uma solução de {1-[2-(8-etil-7-flúor-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila (0,234 g, 0,559 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (1 mL) e a reação foi deixada agitar em temperatura ambiente por 1 hora antes de evaporação de solvente. O resíduo foi dissolvido em DCM e MeOH 1:1 (2 mL) e então tratado com resi- na MP-carbonato até o pH atingir 8. A reação foi então filtrada, resina lavada com MeOH e o filtrado foi evaporado à secura para render um óleo amarelo (0,176 g, 99%). MS(ES+) m/z 319 (MH+).
(h) Composto título
1 -[2-(4-amino-1 -piperidinil) etil]-8-etil-7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona (0,056 g, 0,184 mmol) e 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridino-7-carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2004/058144, Exemplo 2(c) ou WO 03/087098, Exemplo 19(d)) (0,030 g, 0,184 mmol) foram dissolvidos em CHCI3 (1 mL) e MeOH (0,1 mL) em temperatura ambiente sob argônio. Na- BH(OAc)3 (0,117 g, 0,552 mmol) foi então adicionado e a reação deixada agitar em tempera- tura ambiente por 16 horas após oque ela foi purificada por cromatografia sobre sílica gel (10 g) usando um gradiente de 0-30% MeOH em DCM para render a base livre do composto título como um óleo amarelo (0,041 g, 48%). MS (ES+) m/z 468 (MH+).
1H NMR (250MHz) Ô(MeOD) 1.38 (3H, t), 1.51-1.67 (2H, m), 2.03-2.10 (2H, m), 2.18- 2.27 (2H, m), 2.65-2.85 (2H, m), 3.00-3.21 (5H, m), 4.18 (2H,s), 4.30-4.41(4H, m), 4.55 (2H, t), 6.84(1 H, d), 6.99 (1H, s), 7.93 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.45 (1H, s). Este composto foi convertido ao sal HCI através de dissolução de base livre obtida em MeOH (1 mL) e adicionando HCI 1M em MeOH (0,1 mL). Esta solução foi então evapo- rada à secura para render o sal di-HCI.
Exemplo 25: cloridrato de 10-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolin-9 (10H)-ona
(a) 5-nitro-2,3-diidro-1,4-benzo dioxina
3-nitro-1,2-benzeno diol (5 g; 32,26 mmoles), dibromo etano (12,13 mL; 64,52 mmo- les), brometo de tetra-(n-butil) amônio (1,1 g; 32,26 mmoles) e K2CO3 (13,35 g; 96,78 mmo- les) foram agitados em refluxo em tolueno por toda noite. A reação foi então vertida sobre água (150 mL) e extraída duas vezes com éter dietílico (2x150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) e salmoura (100 mL), então secadas com MgSO4 e os solventes removidos para renderem o desejado produto (5,4 g; 93%).
(b) 2,3-diidro-1,4-benzo dioxin-5-amina
5-nitro-2,3-diidro-1,4-benzo dioxina (5,4 g; 29,83 mmoles) foi dissolvida em etanol (130 mL) e HCI conc. Adicionado (1,13 mL; 29,83 mmoles) isto foi então agitado com Pc/C 10% sob hidrogênio em temperatura ambiente e pressão atmosférica por toda noite. O cata- lisador foi então filtrado e lavado com MeOH. Os solventes foram removidos e o produto bruto purificado por SCX. Frações contendo produto foram concentradas para renderem o desejado produto (4,6 g).
MS(ES+) m/z 153 (MH+).
(c) 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolina
Uma mistura de ácido sulfúrico concentrado (30 mL), ácido bórico (2,29 g; 47,20 mmoles) sulfato de ferro (II) heptaidratado (1,09 g; 3,93 mmoles) e sal de sódio de ácido 3- nitro benzeno sulfônico (9,5 g; 42,36 mmoles) foi resfriada para O0C antes de adição de gli- cerol (11 mL; 151,31 mmoles) e 2,3-diidro-1,4-benzo dioxin-5-amina (4,6 g; 30,36 mmoles) seguido por água (30 mL). A mistura foi então aquecida para 140°C e agitada por 4 horas. A reação foi então resfriada para temperatura ambiente sendo vertida sobre água gelada (150 mL) e filtrada. A resultante mistura foi então basificada para pH 8 com NaOH 6N e agitada com EtOAc por 30 minutos. Os orgânicos foram separados e a camada aquosa extraída com EtOAc χ 3. As camadas orgânicas combinadas foram filtradas através de kieselguhr, lavadas com salmoura e secadas com sulfato de magnésio. Os solventes foram removidos para render o desejado produto (3,65 g; 65%). MS(ES+) m/z 188 (MH+).
(d) iodeto de 10-(2-propen-1-il)-2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolín-10-io
2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolina (3,65 g; 19,52 mmoles) e iodeto de alila (6,52
mL; 39,04 mmoles) foram refluxados em tolueno (50 mL) a 100°C. Após 2,5 horas mais io- deto de alila (0,65 mL; 3,9 mmoles) foi adicionado à mistura e a reação continuada sob as mesmas condições por ainda 0,5 hora. O solvente foi removido e o produto semelhante a alcatrão lavado com tolueno. Este foi secado sob alto vácuo por toda noite para render o desejado produto (5,91 g; 85%).
MS(ES+) m/z 229 (MH+).
(e) 10-(2-propen-1-il)-2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolin-9 (10H)-ona
Iodeto de 10-(2-propen-1-il)-2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolín-10-io (5,91 g; 16,65 mmoles), KOH (4,10 g; 73,26 mmoles) e K3[Fé(CN)6] (12,05 g; 36,63 mmoles) foram agitados em 1,4-dioxano aquoso 50% em temperatura ambiente por 1,5 horas. Água (250 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com 10% MeOH / DCM (150 mL) e as camadas orgânicas foram lavadas com água (250 mL). As camadas orgânicas foram seca- das com MgSO4 e os solventes removidos. Os resíduos brutos foram purificados por croma- tografia de colunasobre sílica gel usando um gradiente de 0-7% MeOH / DCM para render o desejado produto (2,6 g; 65%).
MS(ES+) m/z 244 (MH+).
(f) (9-oxo-2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolin-10 (9H)-il) acetaldeído
10-(2-propen-1 -il)-2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolin-9 (10H)-ona (1,3 g; 5,35 mmoles) foi dissolvida em DCM (70 mL) e resfriada para -78°C. Esta mistura foi então agita- da sob O3 por 65 minutos antes de adição de DMS (1,4 mL; 21,4 mmoles) e aquecida para temperatura ambiente. Uma vez em temperatura ambiente foi agitada por ainda 20 minutos. Os solventes foram então removidos para render o desejado produto (1,5 g).
MS(ES+) 246 (MH+).
(g){1-[2-(9-oxo-2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolin-10 (9H)-il) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila
(9-oxo-2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolin-10 (9H)-il) acetaldeído (1,5 g; 6,12 mmoles) e 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (1,84 g; 9,18 mmoles) foram dissolvi- dos em uma mistura 1:1 de clorofórmio e MeOH (50 mL : 50 mL) e agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. NaBH(OAc)3 (5,81 g; 27,54 mmoles) foi adicionado e a reação deixada por toda noite. Os solventes foram então removidos e os resíduos purificados por cromatografia de coluna sobre sílica gel usando um gradiente de 0-12% MeOH / DCM para render o desejado produto (1 g; 38%).
MS(ES+) m/z 430 (MH+). (h) 10-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolin-9 (10H)-
ona
{1-[2-(9-oxo-2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolin-10 (9H)-il) etil]-4-piperidinil} car- bamato de 1,1-dimetil etila (1g; 2,34 mmoles) foi dissolvido em clorofórmio (8 mL) e HCI 4M em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado. Isto foi então agitado em temperatura ambiente por 1 hora. Os sais da reação foram dissolvidos em MeOH e todos os solventes então removidos. Os resíduos foram redissolvidos em MeOH e agitados com resina de troca de íons amber- Iyst até um pH neutro ser atingido. A resina foi filtrada e todos os solventes foram removidos. Os resíduos brutos foram submetidos a cromatografia de coluna sobre sílica gel usando um gradiente de 0-20% 2M NH3:MeOH/DCM para render o desejado produto (425 mg; 55%).
MS(ES+) m/z 330 (MH+).
(i) Composto título
10-[2-(4-amino-1 -piperidinil) etil]-2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolin-9 (10H)-ona (100 mg; 0,304 mmol) e 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridino-7-carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2004/058144, Exemplo 2(c) WO 03/087098, Exemplo 19(d)) (50 mg; 0,304 mmol) foram dissolvidos em uma mistura 5:1 de clorofórmio e MeOH (5 mL : 1 mL) e agita- dos em temperatura ambiente por 2,5 horas. Mais 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridino-7- carbaldeído (10 mg; 0,031 mmol) foi adicionado à reação e agitado por 20 minutos. Esta foi então tratada com NaBH(OAc)3 (20 mg; 0,092 mmol) e agitada por 30 minutos. Mais 2,3- diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridino-7-carboxaldeído (10 mg; 0,031 mmol) foi adicionado à rea- ção e agitado por 15 minutos. Esta foi então tratada com NaBH(OAc)3 (20 mg; 0,092 mmol) e agitada por 15 minutos. Os solventes então foram removidos e os resíduos brutos purifi- cados por cromatografia de coluna sobre sílica gel usando um gradiente 0-20% 2M NH3:MeOH/DCM. Frações contendo o desejado produto foram concentradas para renderem a base livre do com posto título (140 mg; 96%).
δΗ CDCl3j (400MHz) 1.49 (m, 2H), 1.8-2.6 (m, 8H), 2.76 (m, 2H), 3.04 (d, 2H), 3.81 (s, 2H), 4..2-4.4 (m, 8H), 4.71 (m, 2H), 6.51 (d, IH), 6.78 (d, 1H), 6.83(s, 1H), 7.01 (d, IH), 7.49 (d, IH), 8.1 (s, 1H). MS (ES+) m/z 479 (MH+).
Este composto foi convertido ao sal de HCI através de dissolução de base livre em MeOH e tratamento com 1 equivalente de HCI 4M em 1,4-dioxano. Este foi então evaporado à secura.
Exemplo 26: cloridrato de 10-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1 -piperidinil} etil)-2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolin-9 (10H)-ona 10[2-(4-amino-1 -piperidinil) etil]-2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolin-9 (10H)-ona (100 mg; 0,304 mmol) e 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazino-3-carbaldeído (50 mg; 0,0304 mmol) foram dissolvidos em uma mistura 5:1 de clorofórmio e MeOH (5 ml_:1 mL) e agitados em temperatura ambiente por 7 horas. Esta foi então tratada com NaBH(OAc)3 (194 mg; 0,912 mmoles) e deixada agitando por toda noite. Mais 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridazino-3-carbaldeído (25 mg; 0,152 mmol) foi adicionado e agitado por ainda 20 minu- tos então a mistura foi tratada com NaBH(OAc)3 (32 mg; 0,152 mmol) e agitada por 1 hora. Os solventes foram então removidos e os resíduos brutos foram purificados por cromatogra- fia de coluna sobre sílica gel usando um gradiente 0-15% 2M NH3:MeOH/DCM e frações contendo o desejado produto foram concentradas para renderem o composto título como base livre (110 mg, 75%).
MS (ES+) m/z 480 (MH+).
δΗ CDCl3, (400MHz) 1.44 (m, 2H), 1.91 (d, 2H), 2.06 (bs, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 3.02 (d, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.3-4.4 (m, 6H), 4.51 (ra, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.49 (d, IH).
Este composto foi convertido ao sal de HCI através de dissolução de base livre em MeOH e tratamento da mesma com 1 equivalente de HCI 4M em 1,4-dioxano. Este foi então evaporado à secura.
Exemplo 27: dicloridrato de 5-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1 -piperidinil} etil)-6-oxo-5,6-diidro-1,5-naftiridino-3-carbonitrila
(a) 4-bromo-6-(metiloxi)-1,5-naftiridino-3-carboxilato de metila A uma solução de ácido 4-bromo-6-(metoxi)-[1,5] naftiridino-3-carboxílico (para uma síntese ver WO 2004/058144, Exemplo 53(d)) (8,28 g, 29,3 mmoles) em DMF (200 mL) foi adicionado carbonato de potássio (5,934 g, 43 mmoles) e iodometano (2,18 mL, 35 mmoles) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 72 horas. A reação foi particionada en- tre EtOAc e água. A fase orgânica foi separada e lavada duas vezes mais com água. As fases aquosas foram novamente extraídas com EtOAc e esta fase de EtOAc separada e lavada com água. As fases orgânicas combinadas foram secadas e evaporadas para rende- rem o desejado produto como um sólido. (7g, 80%).
MS(ES+) m/z 297/299 (MH+).
(b) 6-(metiloxi)-1,5-naftiridino-3-carboxilato de metila
A uma mistura de 4-bromo-6-(metiloxi)-1,5-naftiridino-3-carboxilato de metila (1,67 g, 5,64 mmoles) e NaHCO3 (0,84 g, 10 mmoles) em MeOH (20 ml_) e 1,4-dioxano (15 ml_) foi adicionado Pd/C 10% (0,75 g) e a mistura foi então agitada em temperatura ambiente sob 1 atmosfera de hidrogênio por 3 horas. A mistura de reação foi então filtrada através de uma almofada fina de Celite, lavando com EtOH. O filtrado foi evaporado e agitado em 50 mL de água, o sólido foi então filtrado e secado em vácuo para render o desejado produto (1,19g, 96%).
MS(ES+) m/z 219 (MH+). (c) 6-oxo-5,6-diidro-1,5-naftiridino-3-carboxilato de metila
Uma mistura de 6-(metiloxi)-1,5-naftiridino-3-carboxilato de metila (1,45 g, 6,65 mmoles) em HBr 30% em ácido acético (40 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas antes de evaporação e secagem à vácuo. O sólido foi lavado com Et2O e secado em vácuo para render o desejado produto como o sal dibromidrato (2,425 g, 99%). MS(ES+) m/z 205 (MH+).
(d) 6-oxo-5-(2-propen-1-il)-5,6-diidro-1,5-naftiridino-3-carboxilato de metila
Uma solução de 6-oxo-5,6-diidro-1,5-naftiridino-3-carboxilato de metila (1,963 g, 5,36 mmoles) em DMF (32 mL) foi tratada com K2CO3 (2,95 g, 21,3 mmoles), agitada por 10 minutos e então tratada com iodeto de alila (0,535 mL, 5,88 mmoles), aquecida por 7 horas a 75°C, ainda iodeto de alila (0,15 mL, 0,89 mmol) foi adicionado e a reação aquecida por ainda 2 horas. A reação foi tratada com EtOAc, lavada três vezes com água. As fases aquo- sas combinadas foram então reextraídas com EtOAc e isto lavado duas vezes com água. As fases orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e o resíduo foi submetido a croma- tografia de coluna sobre sílica gel usando um gradiente 1:1 de EtOAc : hexano para prover o desejado composto (0,809 g, 62%).
MS(ES+) m/z 245 (MH+).
(e) ácido 3-oxo-5-(2-propen-1-il)-5,6-diidro-1,5-naftiridino-3-carboxílico
A uma solução de 6-oxo-5-(2-propen-1-il)-5,6-diidro-1,5-naftiridino-3-carboxilato de metila (0,809 g, 3,32 mmoles) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (5 mL) foi adicionado NaOH 2M (2 mL) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O pH da mistura foi então ajustado para 2-3 com HCI 2M e extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram então secadas e evaporadas para renderem o desejado produto como um sólido (0,689 g, 90%).
MS(ES+) m/z 231 (MH+).
(f)6-oxo-5-(2-propen-1-il)-5I6-diidro-1,5-naftiridino-3-carboxamida
Uma suspensão de ácido 3-oxo-5-(2-propen-1-il)-5,6-diidro-1,5-naftiridino-3- carboxílico (0,689 g, 3 mmoles) em DCM (20 mL) e DMF (2 gotas) foi resfriada para O0C e tratada com cloreto de oxalila (0,306 mg, 3,5 mmoles), deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi evaporada para um baixo volume e tratada com amônia aquosa e o resultante sólido foi filtrado e secado em vácuo para render o desejado produto (690 mg, 100%). MS(ES+) m/z 230 (MH+).
(g) 6-oxo-5-(2-propen-1 -il)-5,6-diidro-1,5-naftiridino-3-carbo nitrila
A uma suspensão de 6-oxo-5-(2-propen-1-il)-5,6-diidro-1,5-naftiridino-3- carboxamida (0,69 g, 3 mmoles) em DCM (30 mL) a O0C foi adicionada trietilamina (1,0 mL, 7,2 mmoles) e anidrido triflúor metano sulfônico (0,605 mL, 3,6 mmoles) e a reação foi dei- xada aquecer para temperatura ambiente e agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Outros quatro tratamentos seqüenciais de trietilamina (1,0 mL, 7,2 mmoles) e anidrido triflúor metano sulfônico (0,605 mL, 3,6 mmoles) acima de seguintes 6 horas foram necessárias para levar a reação quase ao término. A mistura de reação foi tratada com NaHCO3 aquoso saturado e a camada aquosa extraída mais duas vezes com DCM. As fases orgânicas com- binadas foram então secadas, evaporadas e o resíduo foi submetido a cromatografia de co- luna sobre sílica gel usando um gradiente de EtOAc : hexano para prover o desejado produ- to (0,570 g, 90%).
MS(ES+) m/z 212 (MH+).
(h) 6-oxo-5-(2-oxo etil)-5,6-diidro-1,5-naftiridino-3-carbonitrila (como metil hemiace- tal 5-[2-hidroxi-2-(metiloxi) etil]-6-oxo-5,6-diidro-1,5-naftiridino-3-carbonitrila).
Uma solução de 6-oxo-5-(2-propen-1-il)-5,6-diidro-1,5-naftiridino-3-carbo nitrila (0,465 mg, 2,20 mg) em 1,4-dioxano (22 mL) e água (4,4 mL) foi resfriada para O0C e tratada com periodato de sódio (1,10 g, 5,14 mmoles) e 0s04 (4% em água, 1,99 mL). A reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 18 horas antes de tratamento com água e extração com DCM e 20% MeOH / DCM (x20). As camadas or- gânicas combinadas foram secadas e evaporadas para renderem o produto existindo princi- palmente como o metil hemiacetal levemente impuro (0,50 g, 93%).
MS(ES+) m/z 214 (MH+), 246 (metil hemiacetal H+)
(i) {1-[2-(7-ciano-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1- dimetil etila
Uma mistura de 6-oxo-5-(2-oxo etil)-5,6-diidro-1,5-naftiridino-3-carbonitrila (0,50 g, 2,05 mmoles), 4-t-butoxi carbonil amino piperidina (0,80 g, 4,00 mmoles) e peneiras molecu- lares 3a em DCM (4,5 mL) e MeOH (4,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 4 ho- ras. A mistura foi então tratada com NaBH(OAc)3 (0,94 g, 4,43 mmoles), agitada em tempe- ratura ambiente por 18 horas, filtrada através de uma almofada fina de celite, evaporada, dissolvida em 10% MeOH / DCM e lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A fase aquosa foi reextraída duas vezes com 10% MeOH / DCM, as camadas orgânicas combinadas secadas, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna sobre sílica gel usando um gradiente de DCM : MeOH : NH3 aq. Para prover o desejado composto (0,411 g, 50%).
MS(ES+) m/z 398 (MH+).
(j) 5-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-6-oxo-5,6-diidro-1,5-naftiridino-3-carbonitrila A uma solução de {1-[2-(7-ciano-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) etil]-4-piperidinil} car-
bamato de 1,1-dimetil etila (0,411 g, 1,03 mmoles) em DCM (16 mL) foi adicionado TFA (9 mL) e a reação agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução foi evaporada, dis- solvida em MeOH e passada através de uma coluna de resina básica Amberlyst A21. As frações contendo o desejado produto foram evaporadas e o resíduo foi submetido a croma- tografia de coluna sobre sílica gel usando um gradiente de DCM : MeOH : NH3 aq. Para pro- ver o desejado composto (0,214 g, 70%).
MS(ES+) m/z 298(MH+).
(k) Composto título
Uma solução de 5-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-6-oxo-5,6-diidro-1,5-naftiridino-3- carbonitrila (44 mg, 0,148 mmol) e 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c]piridino-7-carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2004/058144, Exemplo 2(c) ou WO 03/087098, Exemplo 19(d)) (24,5 mg, 0,148 mmol) e peneiras moleculares 3a em clorofórmio (1 mL) e MeOH (1 mL) foi aque- cida a 65°C por 5 horas, resfriada e então NaBH(OAc)3 (63 mg, 0,30 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, filtrada através de celite e evapo- rada. O resíduo foi tratado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e uma mistura 4:1 de DCM : MeOH. A fase aquosa foi extraída duas vezes com uma mistura 4:1 de DCM : MeOH e então as fases orgânicas combinadas foram secadas e o solvente foi removido sob pres- são reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna sobre sílica gel usando um gradiente de DCM, MeOH e amônia aquosa para prover a base livre do composto título (0,061 g, 92%).
MS (ES+) m/z 447(MH+).
1H NMR (400MHz) Ô(CDC13) 1.35-1.58 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.12-2.22 (2H, m), 2.45-2.56 (IH, m), 2.62-2.68 (2H, t), 2.90-2.96 (2H, m), 3.80 (2H, s), 4.26-4.35(m, 6H), 6.68 (1H, s), 7.05 (1H, d, J 10Hz), 7.94 (IH, d, J 10Hz), 8.10 (2H, s), 8.72 (1H, s).
Este material foi convertido ao dicloridrato através de dissolução em DCM/MeOH e adicionando 1M HCI / éter dietílico então evaporando à secura. MS como aquele de base livre.
Adição de um equivalente de ácido benzóico a uma solução de 5-(2-{4-[(2,3- diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1 -piperidinil} etil)-6-oxo-5,6-diidro-1,5- naftiridino-3-carbonitrila, seguido por evaporação , rendeu o sal benzoato.
Exemplo 28: cloridrato de 8-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) a- mino]-1 -piperidinil} etil)-7-oxo-7,8-diidro-1,8-naftiridino-2-carbonitrila
(a) triflúor metano sulfonato de 7-oxo-8-(2-propen-1-il)-7,8-diidro-1,8-naftiridin-2-ila
A uma solução de 1-(2-propen-1-il)-1,8-naftiridino-2,7 (1H,8H)-diona (1,172 g, 5,80
mmoles) em DMF (100 ml_) a O0C foi adicionado hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo, 278 mg, 6,96 mmoles) e a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 0,5 hora. N-fenil triflúor metano sulfonimida (2,48 g, 6,96 mmoles) foi então adiei onada e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora antes de adição de água (5 mL) e evaporação. O resíduo foi tratado com água (500 mL) e então extraído com éter dietílico (3x200 mL). As fases orgânicas combinadas foram seca- das, evaporadas e o resíduo bruto purificado por cromatografia sobre sílica gel usando gra- diente de acetato de etila / hexano para prover o desejado composto (697 mg, 36%).
MS(ES+) m/z 335 (MH+).
(b) 7-oxo-8-(2-propen-1 -il)-7,8-diidro-1,8-naftiridino-2-carbonitrila
A uma solução desgaseificada de triflúor metano sulfonato de 7-oxo-8-(2-propen-1- il)-7,8-diidro-1,8-naftiridin-2-ila (697 mg, 2,087 mmoles) em DMF (10mL) foi adicionado Zn(CN)2 (147 mg, 1,252 mmoles) Pd2(dba)3 (48 mg, 0,052 mmol), e 1,1'-bis(difenil fosfino) ferroceno (58 mg, 0,104 mmol). A reação foi então aquecida a 50°C por 1 hora e então a 70°C por ainda 1 hora e a 100°C por ainda 1 hora. Mais Zn(CN)2 (147 mg, 1,252 mmoles), Pd2(dba)3 (48 mg, 0,052 mmol), e 1,1'-bis(difenil fosfino) ferroceno (58 mg, 0,104 mmol) fo- ram então adicionados e a reação foi aquecida para 100°C por ainda 1 hora. A reação foi então resfriada e tratada com água (200 mL). A reação foi então extraída com DCM (3x200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e o resíduo bruto purifica- do por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente de acetato de etila / hexano para prover o desejado composto (374 mg, 85%).
MS(ES+) m/z 212 (MH+).
(c) 7-oxo-8-(2-oxo etil)-7,8-diidro-1,8-naftiridino-2-carbo nitrila
7-oxo-8-(2-propen-1-il)-7,8-diidro-1,8-naftiridino-2-carbonitrila (374 mg, 1,773 mmo- les) foi dissolvida em 1,4-dioxano (10 mL) e água (10 mL). Periodato de sódio (948 mg, 4,433 mmoles) foi adicionado, seguido por tetróxido de ósmio (0,38 mL de solução aquosa 4%). A mistura agitada em temperatura ambiente por 1 hora, água (40 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por ainda 1 hora. A reação foi concentrada para cerca de 50 mL e ex- traída com 20% MeOH / DCM (3x100 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, seca- dos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para renderem 7-oxo-8-(2-oxo etil)-7,8-diidro-1,8-naftiridino-2-carbonitrila como um sólido marrom impuro (423 mg, 112%).
MS(ES+) m/z 214 (MH+).
(d){1-[2-(7-ciano-2-oxo-1,8-naftiridin-1 (2H)-il) etil]-4- piperidinil} (2,3-diidro[1,4] dio- xino[2,3-c] piridin-7-il metil) carbamato de 1,1-dimetil etila
Uma mistura de 7-oxo-8-(2-oxo etil)-7,8-diidro-1,8-naftiridino-2-carbo nitrila (329 mg, 1,545 mmoles) e (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)-4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (para uma síntese ver WO 2004/058144 Exemplo 99(h)) (539 mg, 1,545 mmoles) em clorofórmio (15 mL) e MeOH (1 mL) foi agitada por 2 horas antes de adição de NaBH(OAc)3 (982 mg, 4,635 mmoles). A reação foi agitada por 0,5 hora antes de adição de NaHCO3 aquoso saturado (50 mL). A reação foi então extraída com MeOH 20% em DCM (3x200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e o resíduo bruto purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um grdiente 0-20% MeOH / DCM para prover o desejado composto (620 mg, 73%).
MS(ES+) m/z 547 (MH+).
(e) Composto título
Uma solução de {1-[2-(7-ciano-2-oxo-1,8-naftiridin-1 (2H)-il) etil]-4- piperidinil} (2,3- diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) carbamato de 1,1-dimetil etila (600 mg, 1,100 mmo- les) em DCM (10 mL) a O0C foi adicionada a HCI 1M em éter dietílico (10 mL) e a reação foi agitada a O0C por 0,5 hora e então deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 2 horas antes de evaporação, tratamento com NaHCO3 aquo- so saturado (50 mL). A reação foi então extraída com 20% MeOH em DCM (3x200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e o resíduo bruto purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente 0-20% de MeOH / DCM para prover a base livre do composto título (314 mg, 64%). MS (ES+) m/z 447 (MH+).
1H NMR (250MHz) Ô(CDC13) 1.22-1.41 (2H, m), 1.81-1.92 (2H, m), 2.11-2.20 (2H, m), 2.42-2.58 (1H, m), 2.60-2.72 (2H, t), 2.59-3.12 (2H, m), 3.78 (2H, m), 4.25-4.62 (4H, m), 4.62 (2H, t), 6. 81 (1H, s), 6.73 (1H, d, J 10Hz), 7.51 (1H, d, J 8Hz), 7.66 (1H, d, J 10Hz), 7.97 (1H, d, J 8Hz), 8.08 (lH,s).
Este composto foi convertido ao sal HCI através de dissolução de base livre obtida em DCM:MeOH 1:1 e adicionando 1 equivalente de HCI 4M em 1,4-dioxano. Isto foi então evaporado à secura. Exemplo 29: dicloridrato de 5-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1 -piperidinil} etil)-6-oxo-5,6-diidro-1,5-naftiridino-3-carbonitrila
O composto título foi preparado através do procedimento genérico de Exemplo 27(k) a partir de 5-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-6-oxo-5,6-diidro-1,5-naftiridino-3-carbonitrila (20 mg) e 6,7-diídro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazino-3-carbaldeído (11,2 mg) para render a base livre do composto título (16 mg, 53%). MS (ES+) m/z 448 (MH+).
1H NMR (400MHz) Ô(CDC13) 1.31-1.45 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.11-2.22 (2H, m), 2.51-2.60 (1H, m), 2.65 (2H, t), 2.88-2.98 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.31-4.42 (4H, m), 4.52 (2H, t), 7.04 (2H, m), 7.92 (1H, d, J 10Hz), 8.12 (1H, s), 8.72 (1H, s).
Este material foi convertido ao dicloridrato através de dissolução em DCM / MeOH e adicionando 1M HCI / éter dietílico e então evaporando à secura. MS como aquele de base livre.
Exemplo 30: dicloridrato de 5-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] oxatiino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1 -piperidinil} etil)-6-oxo-5,6-diidro-1,5-naftiridino-3-carbonitrila
O composto título foi preparado através do procedimento genérico de Exemplo 27(k) a partir de 5-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-6-oxo-5,6-diidro-1,5-naftiridino-3-carbonitrila (20 mg) e 6,7-diidro[1,4] oxatiino[2,3-c] piridazino-3-carbaldeído (13,3 mg) para render a ba- se livre do composto título (17 mg, 45%). MS (ES+) m/z 464 (MH+).
1H NMR (400MHz) S(CDCI3) l.31-1.46 (2H, m), l .85-1.95 (2H, m), 2.12-2.22 (2H, m), 2.49-2.51 (1H, m), 2.57 (2H, t), 2.88-2.95 (2H, m), 3.23 (2H, t), 3.98 (2H, s), 4.30 (2H, t), 4.65 (2H. t), 7.04 (1H, d, J 10Hz), 7.34 (1H, s), 7.93 (1H, d, J 10Hz), 8.13 (IH, s), 8.72 (1H, s).
Este material foi convertido ao dicloridrato através de dissolução em DCM / MeOH e adicionando 1M HCI / éter dietílico e então evaporando à secura. MS como aquele de base livre.
Exemplo 31: formato de 7-bromo-1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1 -piperidinil} etil) pirido[2,3-b] pirazin-2 (1H)-ona
(a) 7-bromo pirido[2,3-b] pirazin-2 (1H)-ona
Uma solução de 5-bromo-2,3-piridino diamina (465 mg, 2,473 mmoles) e monoidra- to de ácido glioxílico (284 mg, 3,09 mmoles) em água (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas e o resultante precipitado foi filtrado e lavado com água (50 mL), Me- OH (20 mL) e finalmente éter dietílico (20 mL) antes de secagem em vácuo rendeu o produ- to desejado como um sólido marrom claro (368 mg, 66%).
MS(ES+) m/z 226/228 (MH+).
(b) 7-bromo-1-(2-propen-1-il) pirido[2,3-b] pirazin-2 (1H)-ona
7-bromo pirido[2,3-b] pirazin-2 (1H)-ona (368 mg, 1,628 mmoles) foi suspensa em DMF anidro (10 mL) aob argônio em temperatura ambiente, e a suspensão agitada foi trata- da com K2CO3 (741 mg, 5,372 mmoles) e iodeto de alila (331 μί, 3,581 mmoles). Esta foi então agitada por 2 horas antes de adição de água (100 mL). A mistura foi então extraída com DCM (3x200 mL). Os extratos de DCM foram combinados, secados sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para renderem um sólido marrom que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica com um gradiente de 0- 10% de MeOH em DCM para render o desejado produto como um sólido marrom claro (278 mg, 64%).
MS(ES+) m/z 266/268 (MH+).
(c) (7-bromo-2-oxo pirido[2,3-b] pirazin-1 (2H)-il) acetaldeído (como o hidrato)
7-bromo-1-(2-propen-1-il) pirido[2,3-b] pirazin-2 (1H)-ona (278 mg, 1,045 mmoles)
foi dissolvida em 1,4-dioxano (10 mL) e água (10 mL). Periodato de sódio (559 mg, 2,613 mmoles) foi adicionado, seguido por tetróxido de ósmio (0,22 mL de solução aquosa 4%). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, 40 mL de água foram adicionados e a mistura foi agitada por ainda 1 hora. A reação foi concentrada para cerca de 50 mL e extraída com 20% MeOH / DCM (3x100 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, se- cados sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para renderem (7-bromo-2-oxo pirido[2,3-b] pirazin-1 (2H)-il) acetaldeído (existindo principalmen- te como o hidrato) como um óleo marrom impuro (423 mg, 107%). MS(ES+) m/z 268/270 (MH+) 286/288 (hidratoH+).
(d) {1-[2-(6-bromo-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il) etil]-4-piperidinil}(2,3- diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) carbamato de 1,1-dimetil etila
Uma mistura de (7-bromo-2-oxo pirido[2,3-b] pirazin-1 (2H)-il) acetaldeído (como uma mistura de aldeído e o hidrato do aldeído) (299 mg, 1,116 mmoles) e (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)-4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (para uma síntese ver WO 2004/058144, Exemplo 99(h)) (389 mg, 1,116 mmoles) em clorofórmio (15 mL) e MeOH (1 mL) foi agitada por 2 horas antes de adição de NaBH(OAc)3 (709 mg, 3,348 mmo- les). A reação foi agitada por 0,5 hora antes de adição de NaHCO3 aquoso saturado (50 mL). A reação foi então extraída com 20% MeOH em DCM (3x200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e o resíduo bruto purificado por cromatografia so- bre sílica gel usando um gradiente de 0-20% de MeOH / DCM para prover o desejado com- posto como uma espuma amarela impura (298 mg, 44%).
Uma solução de {1-[2-(6-bromo-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il) etil]-4- piperidinil}(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) carbamato de 1,1-dimetil etila (900 mg, 1,67 mmoles) em clorofórmio (5 mL) e MeOH (5 mL) foi adicionada a HCI 4M em 1,4- dioxano (5 mL) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 hora antes de eva- poração, tratamento com NaHCO3 aquoso saturado (50 mL). A reação foi extraída com 20% MeOH em DCM (3x200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e o resíduo bruto purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente 0-20% MeOH / DCM e então por MDAP para prover o composto título diretamente como o sal for- mato (595 mg, 81%).
15
MS(ES+) m/z 601/603 (MH+). (e) Composto título
MS (ES+) m/z 501/303 (MH+).
1H NMR (400MHz) 5(CDCl3) 1.59-1.72 (2H, m), 1.92-2.08 (2H, m), 2.22-2.43 (2H, m), 2.32-2.42 (1H, m). 2.73 (2H, t), 3.01-3.08 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.28-4.36(m, 6H), 6.84 (1H, s), 8.10 (2H, s), 8.51 (1H, s), 8.66 (1H, s).
25
Exemplo 32: diformato de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) a-
mino]-1 -piperidinil} etil)-5,7-diflúor-2 (IH)-quinolinona
(a) N-(3,5-diflúor fenil)-3,3-bis-(metiloxi) propanamida Uma solução de 3,5-diflúor anilina (5 g, 38,8 mmoles), 3-metoxi acrilato de metila (4,6 mL, 42,7 mmoles) e solução de metóxido de sódio (25% em MeOH1 12 ml_) em tolueno (50 mL) sob argônio foi agitada a 70°C por 3 horas. Mais solução de metóxido de sódio (25% em MeOH1 6 mL) adicionada e reação agitada por toda noite. Ainda mais solução de metóxido de sódio (25% em MeOH1 12 mL) e 3-metoxi acrilato de metila (5 mL, 46,4 mmo- les) foram então adicionados e a reação foi aquecida a 70°C por 5 horas. MeOH foi adicio- nado e o volume de tolueno foi reduzido para cerca de 10 mL. O resíduo foi acidulado para pH 7 usando uma solução saturada de cloreto de amônio, cloreto de amônio sólido e HCI 5 Ν. A fase aquosa foi extraída usando acetato de etila (2x500 mL). As fases orgânicas com- binadas foram secadas, evaporadas e o resíduo foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo com 0-100% acetato de etila-40-60°C éter de petróleo para render o composto desejado impuro (12 g, 126%).
δΗ DMSO, (400MHz) 2.64 (2H, d), 3.27 (6H, s), 4.78 (2H, t), 6.90 (1H, m), 7.30(2Η, m), 10.4 (1H, s).
(b) 5,7-diflúor-2 (1H)-quinolinona
Uma solução de H2SO4 70% foi obtida através de adição de H2SO4 resfriado (70 mL) a água resfriada (30 mL) assegurando que a temperatura permaneceu entre 10-20°C. O ácido foi então lentamente adicionado à água mantendo a temperatura entre 10 e 20°C. N- (3,5-diflúor fenil)-3,3-bis-(metiloxi) propanamida finamente triturada (12 g, 49 mmoles) foi adicionada à solução resfriada em 1 hora e então agitada a 5°C por 1,5 horas. Uma mistura de gelo - água (100 mL) foi cuidadosamente adicionada, seguida por água (400 mL). A mis- tura foi agitada por 0,5 hora e então o sólido formado foi filtrado e secado no forno a vácuo a 40°C pelo fim de semana. O sólido ainda estava úmido de modo que foi secado no desse- cador com P2O5 para render o desejado composto impuro (12 g, 136%).
MS(ES+) m/z 182 (MH+).
(c) 5,7-diflúor-1-(2-propen-1-il)-2 (IH)-quinolinona
Uma suspensão de 5,7-diflúor-2 (IH)-quinolinona (640 mg, 3,54 mmoles) em DMF (15 mL) sob argônio a O0C foi tratada com hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 312 mg, 7,8 mmoles) e então ela foi aquecida para temperatura ambiente. Após 0,5 hora em tempe- ratura ambiente iodeto de alila (0,72 mL, 7,8 mmoles) foi adicionado. Após 0,5 hora hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 200 mg, 5 mmoles) e iodeto de alila (0,35 mL, 3,8 mmoles) foram adicionados. Água (15 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída usando DCM (3x50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e o resíduo foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo com 0-4% MeOH - DCM para render 350 mg do desejado composto (45%).
MS(ES+) m/z 222 (MH+).
(d) (5,7-d if I úor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) acetaldeído 5,7-diflúor-1-(2-propen-1-il)-2 (IH)-quinolinona (1,65 g; 7,46 mmoles) foi dissolvida em DCM (80 mL) em um frasco de 3 gargalos e resfriada para -78°C. Isto foi então agitado sob O3 por 1,5 horas antes de argônio ser borbulhado através de reação para remover qual- quer excesso de O3 e a reação foi então rapidamente resfriada com DMS (2 mL; 29,84 mmoles). Esta foi então deixado aquecer para temperatura ambiente e agitada por toda noi- te. Os solventes foram removidos para renderem o produto impuro (2,1 g).
(e) {1-[2-(5,7-diflúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1- dimetil etila
(5,7-diflúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) acetaldeído (2,1 g; 9,4 mmoles) e 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (2,82 g; 14,1 mmoles) foram dissolvidos em uma mistura 1:1 de clorfórmio e MeOH (60 mL : 60 mL) e agitados em temperatura ambiente por 1 hora. Esta foi então tratada com NaBH(OAc)3 (8,92 g; 42,3 mmoles) e agitada por ainda 1 hora. Mais 4- piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (470 mg; 2,35 mmoles) foi adicionado e a reação agitada sob as mesmas condições por 20 minutos, esta foi então tratada com NaBH(OAc)3 (1,98 g; 9,4 mmoles) e agitada por 25 minutos. Mais 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (470 mg; 2,35 mmoles) foi então adicionado e a reação agitada por 20 minutos. Mais NaBH(OAc)3 (500 mg; 2,38 mmoles) foi então adicionado à reação e ela foi agitada por toda noite em temperatura ambiente. Os solventes foram então removidos e o resíduo bruto puri- ficado por cromatografia de coluna sobre sílica gel usando um gradiente de 0-15% MeOH / DCM para render o desejado produto (2 g; 52%).
MS(ES+) m/z 408 (MH+).
(f) 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-5,7-diflúor-2 (IH)-quinolinona
{1-[2-(5,7-diflúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil
etila (2 g; 4,9 mmoles) foi dissolvido em clorofórmio (20 mL) e HCI 4 M em 1,4-dioxano adi- cionado (20 mL), isto foi agitado em temperatura ambiente por 1 hora. Os sais foram então dissolvidos em MeOH e todos os solventes removidos. Os resíduos foram redissolvidos em MeOH e agitados com resina de troca de íons amberlyst até um pH neutro ser atingido, a resina foi filtrada e solventes removidos. Os resíduos brutos foram purificados por cromato- grafia de coluna sobre sílica gel usando um gradiente de 0-20% 2M NH3:MeOH/DCM para render o desejado produto (970 mg; 65%).
MS(ES+) m/z 308 (MH+).
(g) Composto título
1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-5,7-diflúor-2 (IH)-quinolinona (150 mg; 0,49 mmo- les) e 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridino-7-carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2004/058144, Exemplo 2(c) ou WO 03/087098, exemplo 19(d)) (80 mg; 0,49 mmol) foram dissolvidos em uma mistura 5:1 de clorofórmio e MeOH (5 mL : 1 mL) e agitados em tempe- ratura ambiente por 1 hora. Isto foi então tratado com NaBH(OAc)3 (310 mg; 1,47 mmoles) e agitado por ainda 2 horas sob as mesmas condições. Os solventes então foram removidos da reação e os resíduos brutos purificados por cromatografia de coluna sobre sílica gel u- sando um gradiente 0-20% 2M NH3:MeOH/DCM. Frações contendo o desejado produto fo- ram concentradas para renderem a base livre do composto título (200 mg; 89%) entretanto este foi mostrado ser impuro de modo que foi ainda purificado por MDAP para render o composto título (30 mg; 14%)diretamente como o sal diformato.
MS (ES+) m/z 457 (MH+).
ÔH MeOD, (400MHz) 1.74 (ra, 2H), 2.17 (d, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.19 (m,
IH), 3.25-3.40 (m, 2H), 4.21 (d, 2H), 4.35(m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.49 (t, 2H), 6.66 (d,
1H), 6.96-7.02 (ra, 2H), 7.29 (d, IH), 8.05(d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.28 (bs, 2H).
Exemplo 33: diformato de 1-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etiI)-5,7-diflúor-2 (IH)-quinolinona
O composto título foi preparado pelo processo genérico de Exemplo 32(g) usando 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-5,7-diflúor-2 (IH)-quinolinona e 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazino-3-carbaldeído para render o desejado produto diretamente como o sal diformato (34 mg; 15%).
δΗ MeOD, (400MHz) 1.75 (m, 2H), 2.19 (d, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.25-3.4 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.45 - 4.52 (m, 4H), 4.59 (m, 2H), 6.67 (d, IH), 7.00 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.28 (bs, 2H). MS (ES+) m/z 458 (MH+).
Exemplo 34: dicloridrato de 6-[({1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil) etil]-4- piperidinil} amino) metil]-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazin-3 (4H)-ona
(a) 7-flúor-2 (IH)-quinoxalinona (e 6-flúor-2 (IH)-quinoxalinona) Uma mistura de 4-flúor-1,2-benzeno diamina (44,9 g) e glioxalato de etila 50% em tolueno (74,53 mL) em etanol (1 L) foi aquecida sob refluxopor 3,5 horas, resfriada em um banho de gelo, e o resultante sólido foi coletado e lavado duas vezes com etanol e secado sob vácuo a 40°C, para render um sólido (51,4 g; 88%) que foi uma mistura 1:2 de 7-flúor-2 (IH)-quinoxalinona e 6-flúor-2 (IH)-quinoxalinona. MS(+ve elestrospray de íons) m/z 165 (MH+).
(b) 7-flúor-1-(2-propen-1-il)-2 (IH)-quinoxalinona
Uma mistura de 7-flúor-2 (IH)-quinoxalinona e 6-flúor-2 (1H)-quinoxalinona (20g, 0,122 mol) em DMF anidra (250 mL) e carbonato de potássio anidro (50,5 g, 0,38 mol) foi tratada com iodeto de alila (12,3 mL, 0,134 mol) e a mistura foi agitada em temperatura am- biente por 2 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura, água foi adicionada e a mis- tura extraída (3x) com DCM, lavada com água, secada (sulfato de sódio) e evaporada. Ela foi cromatografada duas vezes sobre sílica gel, eluindo com 0-40% de acetato de etila - he- xano. As frações iniciais renderam 7-flúor-1-(2-propen-1-il)-2 (IH)-quinoxalinona (4,7 g) [fra- ções posteriores contiveram o isômero 6-flúor isomérico (6,7 g)].
MS (+ve eletrospray de íons) m/z 205 (MH+).
(c) 7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil) acetaldeído
Uma solução de 7-flúor-1-(2-propen-1-il)-2 (IH)-quinoxalinona (2,4 g, 11,77 mmo- les) em 1,4-dioxano (140 mL) e água (250 mL) foi tratada com tetróxido de ósmio (solução 4% em água, 14,5 mL) e periodato de sódio (11,9 g) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas. Ela foi evaporada à secura sobre sílica gel e cromatografada sobre uma coluna de sílica gel de 300 g, eluindo com 1:1 acetato de etila - hexano então acetato de etila. As frações iniciais renderam ((7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil) acetaldeído que foi triturado com éter / DCM 3:1 para render produto (1,56 g). MS (+ve eletrospray de íons) m/z 207 (MH+).
(d) {1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1- dimetil etila
Uma solução de 7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil) acetaldeído (2,48 g, 12 mmoles) e 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (3,61 g, 18 mmoles) em MeOH (10 mL) e cloro- fórmio (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente por toda noite e triacetoxi boroidreto de sódio (7,6 g, 36 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. Água e solução de carbonato de sódio foram adicionados e a mistura foi extraída (3x) com DCM1 secada (sulfato de sódio), evaporada, e cromatografada sobre sílica gel, eluindo com 0-10% MeOH-DCM para render o produto como uma espuma (4,0 g). MS(+ve eletrospray de íons) m/z 391 (MH+).
(e) dicloridrato de 1 -[2-(4-amino-1 -piperidinil) etil]-7-flúor-2 (IH)-quinoxalinona
Uma solução de {1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila (4,Og) em MeOH anidro (15 mL) e DCM anidra (30 mL) foi tratada com cloreto de hidrogênio 4 M em 1,4-dioxano (30 mL) e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Ela foi evaporada à secura e o produto insolúvel foi aquecido em MeOH (50 mL), res- friado, filtrado, lavado com MeOH frio, então éter, para render um sólido (3,05 g).
MS (+ve eletrospray de íons) m/z 291 (MH+). (f) Composto título
Uma solução de dicloridrato de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-flúor-2 (1H)- quinoxalinona (60 mg; 0,166 mmol) e 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazino-6- carboxaldeído (para uma síntese, ver WO 2004/058144, Exemplo 7(d)) (32 mg, 0,166 mmol) em MeOH (3 mL), clorofórmio (3 mL) e trietilamina (0,06 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e então aquecida a 70°C por toda noite. Ela foi resfriada e triacetoxi boroidreto de sódio (0,106 g; 0,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatu- ra ambiente por 5 horas. Mais 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazino-6-carbaldeído (4 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. Triacetoxi boroidreto de sódio (53 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 72 horas. Água e solução de carbonato de sódio foram adicionados e a mistura foi extra- ída (3x) com 10% MeOH - DCM, secada (sulfato de sódio), evaporada, e cromatografada sobre sílica gel, eluindo com 0-15% MeOH-DCM para render a base livre do composto título.
adição de 1M HCI/éter dietílico então evaporando à secura. MS como aquele de base livre.
Exemplo 35: cloridrato de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) a- mino]-1-piperidinil)-7-flúor pirido[2,3-b] pirazin-2 (1H)-ona
2M em MeOH (20 mL) foi selada em uma autoclave e então aquecida a 75°C por 6 horas e então a 90°C por ainda 18 horas. A mistura de reação foi então resfriada e evaporada, trata- da com NaHCO3 aquoso saturado (100 mL) e então extraída com 5% MeOH / DCM (3x200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas e o solvente foi removido. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna sobre sílica gel usando um gradiente de 0-5% MeOH em DCM para prover o desejado composto como um sólido amarelo (561 mg, 67%).
MS(ES+) m/z 158 (MH+).
(b) 5-flúor-2,3-piridino diamina
Uma suspensão de 5-flúor-3-nitro-2-piridinamina (561 mg, 3,573 mmoles) em etanol (100 mL) foi tratada com Pd/C 10% (100 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambi-
δΗ (CDCI3)1 (400 MHz) 1.40-1.53 (2H, m), 1.92 (2H, br.d), 2.20 (2H, t), 2.55 (1H, m), 2.65-2.70 (2H, m), 2.98 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.83 (2H, s), 4.30 (2H, m), 6.98 (IH, d), 7.06 <IH, m), 7.12 (IH, m), 7.58 (IH, d), 7.86 (1H, m), 8.20 (1H, β), 8.30 (1H, br.s).
Este material foi convertido no dicloridrato através de dissolução em DCM / MeOH e
(a) 5-flúor-3-nitro-2-piridinamina
Uma solução de 2-bromo-5-flúor-3-nitro piridina (1,176 g, 5,321 mmoles) em NH3 ente sob 1 atmosfera de hidrogênio por 5 horas. A mistura de reação foi então filtrada atra- vés de uma almofada fina de celite, lavando com EtOH (500 mL). O filtrado foi evaporado para render o desejado produto como um sólido cinza (435 mg, 96%). MS(ES+) m/z 128 (MH+).
(c) 7-flúor pirido[2,3-b] pirazin-2 (1 H)-ona e 7-flúor pirido[2,3-b] pirazin-3 (4H)-ona
Uma solução de 5-flúor-2,3-piridino diamina (435 mg, 3,425 mmoles) e monoidrato de ácido glioxílico (410 mg, 4,453 mmoles) em água (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi então concentrada para cerca de 5 mL e o resultante precipitado foi filtrado e triturado com acetato de etila, re-filtrado e lavado com éter dietílico antes de secagem em vácuo render o desejado produto como um sólido marrom levemente impuro (306 mg, 54%).
MS(ES+) m/z 166 (MH+).
A 7-flúor pirido[2,3-b] pirazin-3 (4H)-ona isomérica foi obtida como um sólido mar- rom impuro através de evaporação de orgânicos usados na trituração. (d) 7-flúor-1-(2-propen-1-il) pirido[2,3-b] pirazin-2 (1H)-ona
7-flúor pirido[2,3-b] pirazin-2 (1H)-ona (306 mg, 1,855 mmoles) foi suspensa em DMF anidro (10 mL) sob argônio em temperatura ambiente, e a suspensão agitada foi trata- da com carbonato de potássio (845 mg, 6,12 mmoles) e iodeto de alila (223 μί, 2,41 mmo- les). Ela foi então agitada por 1 hora antes de adição de água (100 mL). A mistura foi então extraída com DCM (2x200 mL) e 5% MeOH / DCM (100 mL). Os extratos orgânicos combi- nados foram secados sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados e purificados por cromatografia de coluna sobre sílica com um gradiente de 0-10% de MeOH em DCM para render o desejado produto como um sólido amarelo (177 mg, 47%). MS(ES+) m/z 206 (MH+).
(e) (7-flúor-2-oxo pirido[2,3-b] pirazin-1 (2H)-il) acetaldeído (como o metil hemiace-
tal)
7-flúor-1-(2-propen-1-il) pirido[2,3-b] pirazin-2 (1H)-ona (163 mg, 0,795 mmol) foi dissolvida em 1,4-dioxano (5 mL) e água (5 mL). Periodato de sódio (426 mg, 1,99 mmoles) foi adicionado, seguido por tetróxido de ósmio (0,17 mL de solução aquosa 4%). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, e então tratada com água (20 mL) e extra- ída com 20% MeOH / DCM (3x100 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secados sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados para renderem (7-fluor-2-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-1 (2H) acetaldeído (existindo principalmente como o metil hemiacetal) como um óleo marrom impuro (193 mg, 117%). MS(ES+) m/z 207 (MH+) 240 (metil hemiacetalH+).
(f) (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil){1-[2-(6-flúor-3-oxo pirido[2,3-b] pi- razin-4 (3H)-il) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila Uma mistura de (7-flúor-2-oxo pirido[2,3-b] pirazin-1 (2H)-il) acetaldeído (existe principalmente como o metil hemiacetal) (193 mg, presumido 0,795 mmol) e (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)-4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (para uma síntese ver WO 2004/058144, Exemplo 99(h)) (277 mg, 0,795 mmol) em clorofórmio (10 mL) e Me- OH (0,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob argônio por 2 horas antes de adição de NaBH(OAc)3(377 mg, 1,59 mmoles). A reação foi agitada por 1 hora antes de adição de mais NaBH(OAc)3 (377 mg, 1,59 mmoles). A reação foi agitada por mais 1 hora antes de adição de NaHCO3 aquoso saturado (50 mL). A reação foi então extraída com DCM (3x100 mL). As fases aquosas orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e o resíduo bruto purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente de 0-10% MeOH / DCM para prover o desejado composto como um óleo impuro (195 mg, 45%).
MS(ES+) m/z 541 (MH+).
(g) Composto título
Uma solução de (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil){1-[2-(6-flúor-3-oxo pi- rido[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila (195 mg, 0,361 mmol) em clorofórmio (5 mL) e MeOH (5 mL) foi adicionada a HCI 4M em 1,4-dioxano (5 mL) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 hora antes de evaporação e tratamento com NaHCO3 aquoso saturado (30 mL). A reação foi então extraída com 20% MeOH em DCM (3x100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e o resíduo bruto purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente de 0-20% MeOH/DCM para prover o composto título como um óleo amarelo (58 mg, 37%). MS (ES+) m/z 441 (MH+).
1H NMR (250MHz) ô(CDCl3) 1.32-1.65 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 2.51-2.72 (3H, m), 2.85-3.05 (2H, m), 3.81 (2H, s), 4.26-4.63(m, 6H), 6.83 (1H, s), 7.62 (IH, <id, J 9, 3Hz), 8.10 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.51 (1H, d, J 2.5Hz).
Este composto foi convertido no sal de HCI através de dissolução de base livre ob- tida em DCM:MeOH 1:1 e adicionando 1 equivalente de HCI 1M em éter dietílico. Isto foi então evaporado à secura para render um sólido amarelo (33 mg).
Exemplo 36: dioxalato de 1-(2-{4-[(6,7-diidro-5H-pirano[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1 -piperidinil} etil))-7-flúor-2 (IH)-quinoxalinona
(a) 4-bromo-2-{[4-(metiloxi) fenil] metil}-6-({[4-(metiloxi) fenil] metil} oxi]-3 (2H)- piridazinona e 5-bromo-2-{[4-0(metiloxi) fenil] metil}-6-({[4-(metiloxi) fenil] metil} oxi)-3 (2H)- piridazinona
Uma solução de álcool 4-metoxi benzílico (6,2 mL, 50 mmoles) em éter anidro (120 mL) foi tratada em gotas com tribrometo de fósforo (2,07 mL, 22 moles). A mistura foi aque- cida sob refluxo por 1 hora, resfriada, lavada duas vezes com água, secada e o solvente foi evaporado. O brometo de 4-metoxi benzila assim produzido foi adicionado a uma mistura de 4-bromo-1,2-diidro-3,6-piridazino diona (para uma preparação ver Exemplo 6(a)) (4 g, 21 mmoles) e carbonato de potássio (8,28 g, 60 mmoles) em DMF anidro (60 mL) e agitada por toda noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada 3 ve- zes com água, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada para pequeno volume. Algum sólido foi filtrado e lavado com acetato de etila. O filtrado foi evaporado à secura e o resíduo cromatografado sobre sílica, eluindo com 20% acetato de etila / hexano e então 100% ace- tato de etila. Isto rendeu o menos polar dos dois produtos desejados (3,233 g), o mais polar dos dois produtos desejados (1,626 g) e uma mistura destes (1,351 g). Rendimento total: 6,30 g, 70%).
Produto menos polar: MS (+ve eletrospray de íons m/z 431 e 433 (MH+, 15%), 121
(100%).
Produto mais polar: MS (+ve eletrospray de íons) m/z 431 e 433 (MH+, 15%), 121
(100%).
(b) (2E)-3-[2-{[4-(metiloxi) fenil] metil}-6-({[4-(metiloxi) fenil] metil} oxi)-3-oxo-2,3- diidro-4-piridazinil]-2-propenoato de butila e (2E)-3-[1-{[4-(metiloxi) fenil] metil}-3-({[4- (metiloxi) fenil] metil} oxi)-6-oxo-1,6-diidro-4-piridazinil]-2-propenoato de butila
Argônio foi borbulhado através de uma mistura de 4-bromo-2-{[4-(metiloxi) fenil] me-
til>-6-({[4-(metiIoxi) fenil]] metil} oxi)-3 (2H)-piridazinona e 5-bromo-2-{[4-(metiloxi) fenil] me- til}-6-({[4-(metiloxi) fenil] metil} oxi)-3 (2H)-piridazinona (1,35 g, 3,14 mmoles) em 1,4-dioxano anidro (7,5 mL) por 20 minutos. A solução foi então tratada com bis-(tri-t-butil fosfino) palá- dio(0) (32 mg, 0,0628 mmol), tris-(dibenzilideno acetona) di-paládio (0) (29 mg, 0,0314 mmol), diciclo hexil metil amina (0,74 mL, 3,45 mmoles) e acrilato de n-butila (0,543 mL, 3,78 mmoles), agitada sob argônio em temperatura ambiente por 1 hora e a 95°C por toda noite. A mistura foi particionada entre acetato de etila e água, separada, e a camada aquosa re-extraída com acetato de etila. A solução orgânica combinada foi secada e evaporada e o resíduo foi cromatografado, eluindo com 15% acetato de etila / hexano e então 35% acetato de etila / hexano.
Produto menos polar ((2E)-3-[2-{[4-(metiloxi) fenil] metil}-6-({[4-(metiloxi) fenil] metil} oxi)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]-2-propenoato de butila (838 mg, 55%).
MS (+ve eletrospray de íons) m/z 479 (MH+, 70%), 121 (100%).
Produto mais polar (2E)-3-[1-{[4-(metiloxi) fenil] metil}-3-({[4-(metiloxi) fenil] metil} oxi)-6-oxo-1,6-diidro-4-piridazinil]-2-propenoato de butila (580 mg, 39%).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z 479 (MH+, 70%), 121 (100%).
(c) 6,7-diidro-2H-pirano[2,3-c] piridazin-3 (5H)-ona Processo A
(1) 3-(2-{[4-(metiloxi) fenil] metil}-3,6-clioxo-1,2,3,6-tetraidro-4-piridazinil) propanoato
de butila
Uma solução de (2E)-3-[2-{[4-(metiloxi) fenil] metil}-6-({[4-(metiloxi) fenil] metil} oxi)- 3-ΟΧΟ-2,3-diidro-4-piridazinil]-2-propenoato de butila (838 mg) em etanol (15 mL) / 1,4- dioxano (10 mL) foi tratada com Pd/C 10% (400 mg) e agitada sob hidrogênio em pressão atmosférica e temperatura ambiente por 2 horas. O catalisador foi filtrado usando kieselguhr e o filtrado foi evaporado e redissolvido em 1,4-dioxano e a solução evaporada à secura para render o produto como um óleo incolor (0,56 g, 89%). MS (+ve eletrospray) m/z 361 (MH+, 60%), 121 (100%).
(2) 5-(3-hidroxi propil)-1-{[4-(metiloxi) fenil] metil}-1,2-diidro-3,6-piridazino diona
3-(2-{[4-(metiloxi) fenil] metil}-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-4-piridazinil) propanoato de
butila (0,56 g, 1,56 mmoles) foi dissolvido em THF anidro (30 mL). A solução sob argônio foi resfriada para -30°C, tratada em gotas com uma solução 1 M de hidreto de alumínio lítio em THF (1,8 mL, 1,8 mmoles), deixada aquecer gradualmente para O0C e agitada em um banho de gelo por 30 minutos. Ácido clorídrico 2 M foi adicionado até pH 3 ser obtido, e a mistura foi particionada entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi reextraída com acetato de etila e a solução rogânica combinada secada e evaporada. Cromatografia do resíduo sobre sílica, eluindo com acetato de etila rendeu o produto como um sólido branco (300 mg, 67%).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z 291 (MH+, 30%), 121 (100%).
(3) 4-(3-hidroxi propil)-1,2-diidro-3,6-piridazino diona
5-(3-hidroxi propil)-1-{[4-(metiloxi) fenil] metil}-1,2-diidro-3,6-piridazino diona (2,734 g) foi tratada com anisol (10 mL) e TFA (100 mL) e agitada a 40°C por toda noite. A solução foi resfriada, evaporada à secura e mantida sob alto vácuo por 30 minutos. O resíduo foi tomado em MeOH (150 mL), refluxado por 12 horas, resfriado e evaporado. O resíduo foi mantido por 1 hora sob alto vácuo, triturado sob éter e o sólido foi filtrado. Secagem sob vácuo rendeu o produto como um sólido (1,48 g, 92%).
MS (+ve eletrospray de íons) m/z 171 (MH+, 100%). (4) Composto título
Uma suspensão de 4-(3-hidroxi propil)-1,2-diidro-3,6-piridazino diona (1,48 g, 8,7 mmoles) em THF (105 mL) foi mantida em um banho de ultrassom por 5 minutos, então res- friada sob argônio em um banho de gelo. Trifenil fosfina (3,67 g, 14 mmoles) foi adicionada, seguida por azodicarboxilato de diisopropila (2,76 mL, 14 mmoles). Após 30 minutos o sol- vente foi evaporado e o resíduo mantido sob alto vácuo por toda noite. Cromatografia sobre sílica, eluindo primeiro com 2,5% MeOH / DCM até óxido de trifenil fosfina ser removido e então com 5% MeOH / DCM, rendeu o produto como um sólido quase branco (1,049 g, 79%).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z 153 (MH+, 100%).
Processo B
(5) 3-(1-{[4-(metiloxi) fenil] metil}-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-4-piridazinil) propanoato
de butila
Uma solução de (2E)-3-[1-{[4-(metiloxi) fenil] metil}-3-({[4-(metiloxi) fenil] metil}oxi)- 6-oxo-1,6-diidro-4-piridazinil]-2-propenoato de butila (580 mg) em etanol (15 ml_) / 1,4- dioxano )(5 mL) foi tratada com Pd/C 10% (400 mg) e agitada sob hidrogênio em pressão atmosférica e temperatura ambiente por 2 horas. O catalisador foi filtrado usando kieselguhr e o filtrado foi evaporado e redissolvido em 1,4-dioxano e a solução evaporada à secura para render o produto (0,43 g, 98%).
MS (+ve eletrospray de íons) m/z 361 (MH+, 50%), 121 (100%).
(6) 4-(3-hidroxi propil)-1-{[4-(metiloxi) fenil] metil}-1,2-diidro-3,6-piridazino diona
3-(1-{[4-(metiloxi) fenil] metil}-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-4-piridazinil) propanoato de
butila (0,43g, 1,19 mmoles) foi dissolvido em THF anidro (20 mL). A solução sob argôniofoi resfriada para -30°C, tratada em gotas com uma solução 1M de hidreto de lítio alumínio em THF (1,4 mL, 1,4 mL), deixada aquecer gradualmente para O0C e agitada em um banho de gelo por 30 minutos. Ácido clorídrico 2M foi adicionado até o pH ser 3 e a mistura foi parti- cionada entre água e acetato de etila. A fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etila e a solução orgânica combinada secada e evaporada. O resultante sólido foi triturado sob acetato de etila, filtrado, lavado com acetato de etila e secado sob vácuo para render o produto (241 mg, 70%).
MS (+ve eletrospray de íons) m/z 291 (MH+, 10%), 121 (100%).
(7) 2-{[4-(metiloxi) fenil] metil}-6,7-diidro-2H-pirano[2,3-c] piridazin-3 (5H)-ona
Uma suspensão de 4-(3-hidroxi propil)-1-{[4-(metiloxi) fenil] metil}-1,2-diidro-3,6-
piridazino diona (2,624 g, 9,1 mmoles) em THF (100 mL) foi mantida em um banho de ul- trassom por 15 minutos. Trifenil fosfina (3,57 g, 13,6 mmoles) foi adicionada sob argAnio, a mistura de reação foi então resfriada para -10°C e azodicarboxilato de diisopropila (2,68 mL, 13,6 mmoles) foi adicionado, e a mistura foi deixada aquecer gradualmente para temperatu- ra ambiente. Após 1 hora o solvente foi evaporado. Cromatografia sobre sílica, eluindo pri- meiro com acetato de etila para remover subprodutos e então com 10% etanol / acetato de etila, rendeu o produto (2,55 g) contaminado com um pouco de óxido de trifenil fosfina (2,55 g).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z 273 (MH+, 50%), 121 (100%). (8) Composto título
2-{[4-(metiloxi) fenil] metil}-6,7-diidro-2H-pirano[2,3-c] piridazin-3 (5H)-ona (2,75 g, 10,1 mmoles) foi tratada com anisol (10 mL) e TFA (100 mL) e aquecida a 70°C por 24 ho- ras. A solução foi resfriada e evaporada e o resíduo tomado em 2,5% MeOH / DCM. Este foi aplicado a uma coluna de sílica, e então eluição com esta mistura solvente seguida por 5% MeOH / DCM rendeu o produto como um sólido quase branco (1,36 g, 88%). MS(+ve eletrospray de íons) m/z 153 (MH+, 100%).
(d) triflúor metano sulfonato de 6,7-diidro-5H-pirano[2,3-c] piridazin-3-ila
Uma solução de 6,7-diidro-2H-pirano[2,3-c] piridazin-3 (5H)-ona (152 mg, 1 mmol) em DMF (2,5 mL) sob argônio foi resfriada com gelo, tratada com hidreto de sódio (60 mg, de uma dispersão 60% em óleo, 1,5 mmoles) e agitada por 1 hora, deixando aquecer para temperatura ambiente. N-fenil-bis-(triflúor metano sulfonimida) (505 mg, 1 mmol) foi adicio- nada e agitação continuada por 2 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água (duas vezes), secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. Cromatografia, eluindo com 40% acetato de etila / hexa- no, rendeu o produto como um sólido branco (228 mg, 80%). MS(+ve eletrospray de íons) m/z 285 (MH+, 100%). (e) 3-etenil-6,7-diidro-5H-pirano[2,3-c] piridazina
Argônio foi borbulhado por 15 minutos através de uma solução de triflúor metano sulfonato de 6,7-diidro-5H-pirano[2,3-c] piridazin-3-ila (228 mg, 0,8 mmoles) em 1,2-dimetoxi etano (6,5 mL). Tetrakis(trifenil fosfino) paládio (0) (50 mg, 0,0475 mmol) foi adicionado e a solução agitada por 20 minutos sob argônio. A mistura foi então tratada com carbonato de potássio (111 mg, 0,8 mmol), água (1,9 mL) e complexo de piridina - trietenil boroxina (180 mg, 0,75 mmol). Após agitação por 2 horas a 80°C, a mistura foi resfriada e particionada entre DCM e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Camadas foram separadas e as camadas aquosas foram extraídas duas vezes com 20% MeOH / DCM. A solução or- gânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio, evaporada e o resíduo cromatogra- fado sobre sílica, eluindo com acetato de etila para render o produto como um sólido branco (100 mg, 77%).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z 163 (MH+, 100%). (f) 6,7-diidro-5H-pirano[2,3-c] piridazino-3-carbaldeído
Uma solução de 3-etenil-6,7-diidro-5H-pirano[2,3-c] piridazina (100 mg, 0,617 mmol) em 1,4-dioxano (5,5 mL) / água (1,1 mL) foi resfriada em gelo / água e tratada com periodato de sódio (306 mg, 1,43 mmoles) e uma solução aquosa 4% de tetróxido de ósmio (0,55 mL). A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente, e após um total de 4,75 horas de agitação, o solvente foi evaporado. 1,4-dioxano foi adicionado e evaporado, uns poucos mL de DCM foram adicionados e a mistura brevemente mantida em um banho de ultrassom. A mistura inteira foi aplicada a uma COLUNA DE SÍLICA E ELUÍDA COM ACETATO DE ETILA PARA RENDER O PRODUTO (55 mg, 54%). MS (+ve eletrospray de íons) m/z 165 (MH+, 100%). (g) Composto título Uma solução de dicloridrato de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-fúor-2 (1H>- quinoxalinona (60 mg; 0,166 mmol) e 6,7-diidro-5H-pirano[2,3-c] piridazino-3-carbaldeído (30 mg, 0,183 mmol) em MeOH (3 ml_), clorofórmio (3 mL) e trietil amina (0,06 mL) foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. Ela foi resfriada e triacetoxi boroidreto de sódio (0,106 g; 0,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. Mais 6,7-diidro-5H-pirano[2,3-c] piridazino-3-carbaldeído (10 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. Triacetoxi boroidreto de sódio (53 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Água e solução de carbonato de sódio foram adicionados e a mistura extraída (3x) com 10% MeOH - DCM, secada (sulfato de sódio), evaporada, e cromatografada sobre sílica gel, eluindo com 0-20% MeOH - DCM para render a base livre (25 mg) do composto título. MS (+ve ion electrospray) m/z 439 (MH+).
8H (CDCl3), (400 MHz) 1.40-1.52 (2H, m), 1.92 (2H, br.d), 2.10 (2H, m), 2.20 (2H, t), 2.65 (1H, m), 2.70 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.01 (2H, d), 4.02 (2H, s), 4.33 (2H, m), 4.42 (2H, m), 7.06 (1H, m). 7.12 (1H, m), 7.28 (IH, s), 7.86 (1H, m), 8.22 (1H, s).
A base livre em clorofórmio / DCM foi tratada com um excesso de ácido oxálico (~20 mg) em éter (2 mL) e a solução foi evaporada à secura. Éter foi adicionado e o sólido amarelo claro foi coletado e lavado com éter, rendendo o composto título (31 mg).
Exemplo 37: dicloridrato de 4-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1 -piperidinil} etil)-6-(metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-3 (4H)-ona
(a) {1-[2-({[4-fenil metil) oxi] carbonil} amino) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1- dimetil etila
Uma mistura de (2-bromo etil) carbamato de fenil metila (12,9 mg, 50 mmoles) (pre- parado a partir de (2-bromo etil) carbamato de fenil metila e clorido carbonato de fenil metila de acordo com o processo de A. J. Brouwer e R.M.J. Liskamp, European Journal of Organic Chemistry (2005), (3), 487-495), 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (10 g, 50 mmo- les), carbonato de potássio (6,9 g, 50 mmoles), acetonitrila (100 mL) e DMF (30 mL) foi a- quecida a 40°C por 2,5 dias. Os solventes foram decantados de resíduos inorgânicos e eva- porados. O resíduo foi particionado entre acetato de etila e salmoura diluída. O extrato orgâ- nico foi secado (sulfato de magnésio) e evaporado rendendo um sólido branco (17,6 g, 93%).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z: 378 (MH+).
(b) [1-(2-amino etil)-4-piperidinil] carbamato de 1,1-dimetil etila Uma solução de {1-[2-({[4-fenil metil) oxi] carbonil} amino) etil]-4-piperidinil} carba- mato de 1,1-dimetil etila (8,2 g, 21,8 mmoles) em etanol (500 mL) foi hidrogenada por toda noite sobre paládio sobre carvão 10% (dispersão 50% com água, 4,0 g). A mistura foi filtra- da, evaporada, e submetida a azeotropia com clorofórmio para render o intermediário título (5,4 g, 100%).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z: 244 (MH+).
(c) [1 -(2-{[6-(metiIoxi)-3-nitro-2-piridiηiI] amino} etil)-4-piperidinil] carbamato de 1,1- dimetil etila
Uma mistura de 2-cloro-6-(metiloxi)-3-nitro piridina (1,9 g, 10 mmoles), [1-(2-amino etil)-4-piperidinil] carbamato de 1,1-dimetil etila (2,43 g, 10 mmoles) e carbonato de potássio (1,4 g, 10 mmoles) em acetonitrila (35 mL) e DMF (10 mL) foi aquecida a 40°C por 30 minu- tos. A mistura foi filtrada, lavada com acetonitrila, e evaporada. O resíduo foi dissolvido no volume mínimo de DCM (15 mL) e lavado com água (1 mL). O extrato orgânico foi adiciona- do a uma coluna de sílica que foi então eluída com 0-100% acetato de etila em hexano ren- dendo um sólido amarelo (3,1 g, 78%).
MS (+ve eletrospray de íons) m/z: 396 (MH+).
(d) {1-(2-{[3-amino-6-(metiloxi)-2-piridinil] amino} etil)-4-piperidinil] carbamato 1,1- dimetil etila
Uma solução de [1-(2-{[6-(metiloxi)-3-nitro-2-piridinil] amino} etil)-4-piperidinil] car- bamato de 1,1-dimetil etila (3,0 g, 7,6 mmoles) em etanol (500 mL) foi hidrogenada por 2 horas sobre paládio sobre carvão 10% (dispersão 50% com água, 1,5 g). A mistura foi filtra- da, evaporada, e sofreu azeotropia com clorofórmio para render um óleo púrpura (2,8g, 100%).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z: 366 (MH+). (e) N-[2-({2-[4-({[( 1,1-dimetil etil) oxi] carbonil} amino)-1-piperidinil] etil} amino)-6-
(metiloxi)-3-piridinil] glicinato de etila
Uma mistura de {1-(2-{[3-amino-6-(metiloxi)-2-piridinil] amino} etil)-4-piperidinil] car- bamato 1,1-dimetil etila (2,8 g, 7,6 mmoles), bromo acetato de etila (0,85 mL, 1,3 g, 7,6 mmoles) e carbonato de potássio (2 g, 15,2 mmoles) em acetonitrila (40 mL) e DMF (20 mL) foi agitada sob argônio por toda noite. A mistura foi filtrada, lavada com acetonitrila, e evapo- rada. O resíduo foi dissolvido no volume mínimo de DCM (20MI) e lavado com água (20 mL). O extrato orgânico foi adicionado a uma coluna de sílica que foi então eluída com 0-100% de acetato de etila em hexano rendendo um óelo marrom (1,3 g, 38%).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z: 452 (MH+). (f) (1 -{2-[6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] etil}-4-piperidinil) carbamato
de 1,1-dimetil etila
Uma solução de N-[2-({2-[4-({[( 1,1-dimetil etil) oxi] carbonil} amino)-1-piperidinil] etil} amino)-6-(metiloxi)-3-piridinil] glicinato de etila (1,2 g, 2,7 mmoles) em tolueno (400 mL) foi aquecida a refluxo sob argônio por 24 horas. Esta solução foi tratada em temperatura ambi- ente com dióxido de manganês (2,0 g, 23 mmoles). Após 7 horas a mistura foi filtrada, lava- da com tolueno quente então evaporada rendendo um óleo escuro. Cromatografia sobre sílica gel eluindo com 0-100% de acetato de etila em hexano rendeu um sólido amareo (470 mg, 43%).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z: 404 (MH+).
(g) 4-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-6-)metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-3 (4H)-ona
Uma solução de (1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxo piridio[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] etil}-4- piperidinil) carbamato de 1,1-dimetil etila (470 mg, 1,2 mmoles) em DCM / ácido triflúor acé- tico (10 mL /10 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos então evaporada à secura. O resíduo foi triturado com éter e então o resultante sólido secado em vácuo. O sóli- do foi dissolvido em DCM / MeOH (20 ml_/20 mL) e tratado com resina MP-carbonato (2,3 mmoles de carbonato por grama, 3 g, aproximadamente 8 mmoles). Após 1,5 horas a mistu- ra foi filtrada, lavando alternadamente com pequenos volumes de DCM e MeOH. Os filtrados combinados foram evaporados rendendo um óleo amarelo (contaminado com material em partículas a partida da resina). Este resíduo foi tratado com 20% MeOH em DCM (20 mL) filtrado e evaporado rendendo um óleo amarelo (350 mg, 100%).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z: 304 (MH+).
(h) Composto título
Uma solução de 4-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-6-(metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-3 (4H)-ona (150 mg, 0,494 mmol) e 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridino-7-carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2004/058144, Exemplo 2(c) ou WO 03/087098, Exemplo 19(d)) (82 mg, 0,496 mmol) em DCM anidro (10mL) e MeOH anidro (1 mL) foi agitada em temperatura am- biente por 5 minutos. Triacetoxi boroidreto de sódio (316 mg, 1,49 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada, sob argônio, por 18 horas, tratada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 mL) e 10:1 DCM : MeOH (10 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com DCM : MeOH 10:1 (5 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, passados através de uma frita hidrofóbica e evaporados a uma go- ma laranja. Purificação sobre uma coluna de sílica de 20 g eluída com um gradiente de 0% a 30% de DCM / MeOH rendeu a base livre do com posto título como uma goma incolor (128 mg, 57%).
MS (ES+) m/z 453 (MH+).
1H NMR ô(CDC13) 1.44 (2H, m). 1.90 (2H, m), 2.18 (2H, m), 2.58 (1H, m), 2.74 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.81 (2H, s), 4.03 (3H, s), 4.27 (2H, m), 4.32 (2H, m), 4.58 (2H, t, J= 7.2 Hz), 6.73 ( 1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 (1H, s), 8.01 (IH, d, J = 8.4 Hz), 8.09 (1H, s), 8.15 (IH5 s).
Uma solução da base livre (128 mg, 0,283 mmol) em clorofórmio (3,5 mL) foi trata- da com HCI 1M em éter dietílico (1 ML) e éter dietílico anidro (4 ml_). Após centrifugação o solvente foi decantado e o sólido secado para render o composto título como um sólido cre- me (154 mg).
Exemplo 38: dicloridrato de 1-(2-{4-[(2,3-diidro furo[2,3-c] piridin-5-il metil) amino]-1- piperidinil} etil)-7-flúor-2 (IH)-quinoxalinona
(a) acetato de {5-({[4-(metiloxi) fenil] metil} oxi)-4-[(trimetil silil) etinil]-2-piridinil} meti-
la
Acetato de (5-({[4-(metoxi) fenil] metil} oxi)-4-{[(triflúor metil) sulfonil] oxi}-2-piridinil) metila (para uma síntese, ver WO 2004/058144, Exemplo 60(d)) (10 g, 23 mmoles) foi dis- solvido em acetonitrila (400 mL) e trietilamina (65 mL) e iodeto de cobre (I) (0,44 g, 2,3 mmoles) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada e colocada sob uma camada de argônio. Trimetil silil acetileno (10 mL, 69 mmoles) e dicloreto de bis-(trifenil fosfino) paládio (II) (0,645 g, 0,9 mmol) foram adicionados e a mistura aquecida a 45°C por 18 horas. A mis- tura foi então deixada resfriar e filtrada. O filtrado foi evaporado à secura e o resíduo parti- cionado entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada e secada (sulfato de sódio). Cromatografia sobre sílica gel, eluindo com um gradiente de 20-75% de acetato de etila em éter de petróleo a 40-60°C, rendeu um óleo (8,4 g, 96%).
(8,45 g, 22 mmoles) em DCM (70 mL) foi tratado com ácido triflúor acético (9,4 mL) e trietil silano (3,33 mL) e agitado em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi evaporada à secura e cromatografada sobre sílica gel, eluindo com um gradiente de 2-8% de MeOH em DCM. Isto rendeu um óleo (10g , 100%).
(c) acetato de furo[2,3-c] piridin-5-il metila
triflúor acetato, acetato de {5-hidroxi-4-[(trimetil silil) etinil]-2-piridinil} metila (10g, 22 mmoles) foi dissolvido em piridina (200 mL) e tratado com iodeto de cobre (II) (5,2 g, 27 mmoles) então aquecido sob refluxo por 18 horas. A mistura foi deixada resfriar, evaporada à secura e o resíduo particionado entre acetato de etila e água. Esta mistura foi filtrada atra- vés de kieselguhr para remover resíduos de cobre. A camada orgânica foi separada do fil- trado, secada e cromatografada sobre sílica gel, eluindo com um gradiente de 10-60% ace- tato de etila em éter de petróleo a 40-60°C. Isto rendeu acetato de furo[2,3-c] piridin-5-il me-
20
MS (+ve eletrospray de íons) m/z 384 (MH+).
(b) triflúor acetato, acetato de {5-hidroxi-4-[(trimetil silil) etinil]-2-piridinil} metila acetato de {5-({[4-(metiloxi) fenil] metil} oxi)-4-[(trimetil silil) etinil]-2-piridinil} metila
25
MS (+ve eletrospray de íons) m/z 264 (MH+). tila (1,15 g, 27%) e um produto menos polar acetato de [2-(trimetil silil) furo[2,3-c] piridin-5-il] metila (1,3 g, 23%) como óleos.
MS(+ve eletrospray de íons) m/z 192 S (+ve eletrospray de íons) m/z 264 (MH+).
(d) furo[2,3-c] piridin-5-il metanol
Uma solução de acetato de furo[2,3-c] piridin-5-il metila (1,15 g) em 1,4-dioxina (30
mL) e água (10 mL) foi tratada com hidróxido de sódio 2M (12 mL) então agitada em tempe- ratura ambiente por 18 horas. A mistura foi então particionada entre acetato de etila e água. As frações orgânicas foram separadas e secadas e então evaporadas à secura. Isto rendeu um óleo (0,63 g, 70%). MS(+ve eletrospray de íons) m/z 150 (MH+).
(e) 2,3-diidro furo[2,3-c] piridin-5-il metanol
Furo[2,3-c] piridin-5-il metanol (1,29 g, 8,7 mmoles) foi dissolvido em etanol (50 mL) e hidrogenado em temperatura ambiente, 1 atmosfera sobre pasta de paládio sobre carvão 10% por 18 horas. A mistura foi filtrada através de kieselguhr e o filtrado evaporado à secu- ra, para render (1,31 g, 100%).
MS (+ve eletrospray de íons) m/z 152 (MH+).
(f) 2,3-diidro furo[2,3-c] piridino-5-carbaldeído
2,3-diidro furo[2,3-c] piridin-5-il metanol (1,31 g, 8,7 mmoles) foi dissolvido em DCM (100 mL), tratado com dióxido de manganês (IV) (6 g, 69 mmoles) e aquecido sob refluxo por 18 horas. Filtração através de kieselguhr e evaporação do filtrado à secura renderam um óleo (0,9 g, 70%).
MS (+ve eletrospray de íons) m/z 150 (MH+).
(g) Composto título
Uma solução de dicloridrato de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-flúor-2 (1H)- quinoxalinona (60 mg; 0,166 mmoles) e 2,3-diidro furo[2,3-c] piridino-5-carbaldeído (30 mg, 0,20 mmol) em MeOH (3 mL) e trietilamina (0,06 mL) foi aquecida sob refluxo com peneiras moleculares 3A por toda noite. Isto foi resfriado e triacetoxi boroidreto de sódio (0,11 g; 0,52 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. Solu- ção aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada para basificar e a fase aquosa foi extraí- da várias vezes com MeOH-DCM 10%. As frações orgânicas foram secadas e evaporadas. Cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 0-20% MeOH - DCM rendeu a base livre do composto título (50 mg, 71%).
MS (+ve ion electrospray) m/z 424 (MH+).
δΗ (CDCI3), (250 MHz) 1.49 (2H, m), 1.93 (2H, br.d), 2.19 (2H, t), 2.59 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.98 (2H, br. d), 3.22 (2H, t), 3.87 (2H, s), 4.31 (2H, t), 4.61 (2H? t), 7.08 (IH, m), 7.13 (IH1 m), 7.21 (1H, s), 7.86 (1H, dd), 8.07 (1H, s), 8.22 (1H, s)
A base livre em clorofórmio / DCM foi tratada com cloreto de hidrogênio 0,4M em 1,4-dioxano (0,6 mL) e evaporada à secura para render o sal dicloridrato. Exemplo 39: dicloridrato de 1-[2-{4—[(2,3-diidro furo[2,3-c] piridin-5-il metil) amino]- 1-piperidinil} etil)-7-flúor-2 (1H)-quinoxalinona
Uma solução de dicloridrato de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-flúor-2 (1H)- quinoxalinona (60 mg; 0,166 mmol) e 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazino-6- carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2003 087098, Exemplo 31 (e)) (35 mg, 0,20 mmol) em MeOH (3 ml_), clorofórmio (3 mL) e trietilamina (0,06 mL) foi aquecida sob refluxo com peneiras moleculares de 3A por toda noite. Esta foi resfriada e triacetoxi boroidreto de sódio (0,11 g; 0,52 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 7-8 horas. Solução aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada para basificar e a fase aquo- sa foi extraída várias vezes com 10% MeOH - DCM. As frações orgânicas foram secadas e evaporadas. Cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 0-20% MeOH - DCM rendeu a ba- se livre do composto título (68 mg, 91%).
δΙΙ (CDCl3), (250 MHz) 1.49 (2H, m), 1.92 (2H, br.d), 2.19 (2H, t), 2.55 (IH, m), 2.69 (2H, t), 2.99 (2H, br. d), 3.83 (2H, s), 4.31 (2H, t), 4.63 (2H, s), 6.95 (1H, d), 7.08 (1H, m), 7.14 (1H, m), 7.20 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 8.22 (1H, s)
A base livre em clorofórmio / DCM foi tratada com cloreto de hidrogênio 0,4 M em 1,4-dioxano (0,75 mL) e evaporada à secura para render o sal dicloridrato. Exemplo 40: dicloridrato de 1-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] oxatiiino[2,3-c] piridazin-3-il me-
til) amino]-1-piperidinil} etil)-7-flúor-2 (IH)-quinoxalinona
(a) 2-[(3,6-dicloro-4-piridazinil) tio] etanol
Uma solução de 3,4,6-tricloro piridazino (25 g) em tetraidrofurano (200 mL) e trietil amina (19 mL) foi tratada a O0C (resfriamento com banho de gelo) com 2-mercapto etanol (8,33 mL) em 5 minutos. Após a adição ser completa, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 72 horas. A mistura foi agitada com solução aquosa de bicarbonato de sódio e DCM e o sólido foi coletado, lavado com água, éter e pentano e secado em vácuo, rendendo 22,9 g. A fração aquosa e orgânica combinadas foi evaporada para metade do volume ainda rendendo sólido, que foi lavado e secado como acima (5,0 g). O rendimento toai de sólidos (27,9 g; 91 %) conteve algum análogo - bromo (5-10%) por RNM.
(b) 3-cloro-6,7-diidro[1,4] oxatiino[2,3-c] piridazina Uma solução de 2-[(3,6-dicloro-4-piridazinil) tio] etanol (13g) (previamente secado a 50° em vácuo) em 1,4-dioxano anidro (250 mL) foi tratada com hidreto de lítio (3 g) em por- ções e aquecido a 105-110°C por 24 horas. A mistura de reação foi resfriada e rapidamente resfriada com água gelada. A solução foi levada para pH 10-11 com ácido clorídrico 5 M e evaporada. Água foi adicionada e a mistura foi extraída 4x com DCM1 secada (sulfato de sódio), evaporada, e cromatografada sobre sílica gel, eluindo com 0-100% de acetato de etila - hexano, para render um sólido branco (1,61 g) (contendo aproximadamente 10% das espécies bromo).
MS (+ve eletrospray de íons) m/z 189/191 (Cl MH+); 233/5 (Br MH+).
ÕH (CDCI3, 400 MHz), 3,23 (2H,m), 4,67 (2H, m), 7,26 (1H, s) (para principal com- posto cloro).
(c) 3-etenil-6,7-diidro[1,4] oxatiino[2,3-c] piridazina
Uma solução de 3-cloro6,7-diidro[1,4] oxatiino[2,3-c] piridazina (1,0 g) em dimetoxi etano (2 mL) foi desgaseificada sob argônio e então tetrakis (trifenil fosfino) paládio (0) (135 mg), carbonato de potássio (0,695 g), complexo de trietenil boroxina - piridina (0,8 g) e água (3,7 mL) foram adicionados. A mistura foi aquecida por toda noite a 105°C. Mais complexo de trietenil boroxina piridina (0,4g) e tetrakis (trifenil fosfino) paládio (0) (30 mg) foram adi- cionados e aquecimento foi continuado or 24 horas. A mistura foi resfriada, tratada com so- lução aquosa de bicarbonato de sódio, extraída (4x) com DCM1 secada (sulfato de sódio), evaporada e cromatografada sobre sílica gel (70 g), eluindo com 0-100% acetato de etila - hexano, rendendo um sólido (0,56 g) (87% puro por LC-MS).
MS (+ve eletrospray de íons) m/z 181 (MH+).
(d) 6,7-diidro[1,4] oxatiino[2,3-c] piridazina-3-carbaldeído
Uma solução de 3-etenil-6,7-diidro[1,4] oxatiino[2,3-c] piridazina (320 mg) em 1,4- dioxano / água (200 mL / 5 mL) foi tratada com uma solução aquosa de tetróxido de ósmio (4% peso / volume, 2 mL) e periodato de sódio (1,0 g), inicialmente agitada em um banho de gelo, então deixada aquecer para temperatura ambiente. Após 2,5 horas a mistura foi eva- porada à secura e dissolvida em 1,4-dioxano e clorofórmio. Sílica gel foi adicionada e a mis- tura foi evaporada à secura, adicionada a uma coluna de sílica (50 g) e cromatografada, eluindo com 0-100% de acetato de etila em hexano, para render um sólido branco (116 mg, 36%).
MS (+ve eletrospray de íons) m/z 183 (MH+).
(e) Composto título
Uma solução de dicloridrato de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-flúor-2 (1H)- quinoxalinona (60 mg; 0,166 mmol) e 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b]oxazino-6-carbaldeído (35 mg, 0,20 mmol) em MeOH (3 mL), clorofórmio (3 mL) e trietilamina (0,06 mL) foi aqueci- da sob refluxo com peneiras moleculares 3A por toda noite. Ela foi resfriada e triacetoxi bo- roidreto de sódio (0,11 g; 0,52 mmol) foi adicionado e agitação foi continuada por toda noite. Ainda adição de triacetoxi boroidreto (100 mg) foi feita, seguida por outros 50 mg, junto com mais aldeído (5 mg) após 8 horas. Agitação foi novamente continuada por toda noite. Solu- ção aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada para basificar e a fase aquosa foi extraí- da várias vezes com 10% MeOH - DCM. As frações orgânicas foram secadas e evapora- das. Cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 0-20% MeOH - DCM renderam a base livre do composto título (25 mg, 33%).
δΗ (CDCl3), (250 MHz) 1.54 (2H, ra), 1.99 (2H, br.d), 2.28 (2H, t), 2.66 (1H, m), 2.72 (2H, t), 3.05 (2H, br. d), 3.21 (2H, m), 4.02 (2H, s), 4.37 (2H, t), 4.67 (2H, m), 7.07 (1H, m), 7.21 (1H, dd), 7.36 (1H, s), 7.85 (1H, dd), 8.22 (IH, s). MS (+ve ion electrospray) m/z 457 (MH+).
A base livre em clorofórmio / DCM foi tratada com cloreto de hidrogênio 0,4M em 1,4-dioxano (0,25 mL) e evaporada à secura para render o sal dicloridrato.
Exemplo 41: cloridrato de 1-(2-{(3R,4S)-4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il
metil) amino]-3-hidroxi-1-piperidinil} etil)-7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona
(a) {(3R,4S)-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) etil]-3-hidroxi-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila
(7-flúor-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) acetaldeído metil hemiacetal (200 mg, 0,8396 mmol) e [(3R,4S)-3-hidroxi-4-piperidinil] carbamato de 1,1-dimetil etila (para uma síntese ver WO 2004/058144, Exemplo 5(c), t-butil éster de ácido cis-(3-hidroxi piperidin-4-il) carbâmico Enantiômero 1) (182 mg, 1 eq.) foram agitados em clorofórmio (10 mL) plus MeOH (0,5 mL) sob argônio por 2 horas. Triacetoxi boroidreto de sódio (534 mg, 3 eq.) foi adicionado em uma porção e a mistura foi agitada por toda noite em temperatura ambiente, então rapida- mente resfriada pela adição de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (20 mL) e extraída com 20% v:v MeOH em DCM (3x200 mL). Os extratos orgânicos foram combina- dos, secados sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para renderem o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica, eluída com 0-20% (amônia 2M em MeOH) em DCM. Apropriadas frações foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para renderem composto título (247 mg) como uma es- puma quase branca.
MS(ES+) m/z 407 (MH+).
(b) dicloridrato de 1-{2-[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil] etil}-7-flúor-1,5- naftiridin-2 (1H)-ona {(3R,4S)-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) etil]-3-hidroxi-4-piperidinil} car- bamato de 1,1-dimetil etila (240 mg, 0,5905 mmoles) foi dissolvido em DCM (10 mL) e a so- lução foi tratada com cloreto de hidrogênio 4M em 1,4-dioxano (2 mL). Efervescência e for- mação de um precipitado foram observadas. Após 2 horas, os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi secado sob pressão reduzida por toda noite, para ren- der dicloridrato de 1-{2-[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil] etil}-7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona como um sólido quase branco (220 mg).
MS(ES+) m/z 307 (MH+).
(c) Composto título
dicloridrato de 1-{2-[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil] etil}-7-flúor-1,5- naftiridin-2 (1H)-ona (100 mg, 0,2637 mmoles) foi agitado em clorofórmio : MeOH 9:1 v:v (5 mL) em temperatura ambiente sob argônio e trietilamina (129 μί, 3,5 eq.) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos, então 2,3-diidro[1,4] dioxi- no[2,3-c] piridino-7-carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2004/058144, Exemplo 2(c) ou WO 03/087098, Exemplo 19(d)) (44 mg, 0,264 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora antes de ser tratada com triacetoxi boroidreto de sódio (168 mg) adicionado em uma porção. A mistura foi então agitada em temperatura ambiente pelo fim de semana. Hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (2 mL) foi então adicio- nado e a fase orgânica foi diluída com DCM para levar o volume total para aproximadamen- te 20 mL. A fase orgânica foi separada usando uma frita hidrofóbica e a fase aquosa foi ex- traída com DCM (2x20 mL). Os extratos de DCM combinados foram evaporados sob pres- são reduzida e purificados por MDAP para renderem a base livre do composto título como uma espuma quase branca (66 mg).
1H NMR δ (400MHz, CDCI3): 8.44 (1H, <Ü 2Hz), 8.34 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.91 (1H, <1, J IOHz), 7.54 (1H, dd, J 8Hz, 2Hz), 6.89-6.86 (2H, m), 4.53-4.44 (IH, m), 4.36-4.20
(5H, m), 4.12 (1H, s), 4.08 (2H, s), 3.32-3.28 (1H, m), 3.03-2.99 (2H, m), 2.80-2.71 (2H, m), 2.39 (IH, d, J 11Hz), 2.32-2.25 (1H, m), 1.95-1.84 (2H, m). MS (ES+) m/z 456 (MH+).
Este material foi convertido ao cloridrato através de dissolução em DCM e adição de 1 equivalente de 1 M HCI / éter dietílico então evaporando à secura. MS como aquele da base livre.
Exemplo 42: cloridrato de 1-(2-{(3R,4S)-4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-3-hidroxi-1-piperidinil} etiI)-7-(metiIoxi)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona HO^XíOÍo-' f
XST
(a) ((3R,4S)-3-hidroxi-1 -{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] etil}-4- piperidinil) carbamato de 1,1-dimetil etila
[7-(metoxi)-2-oxo-1„5-naftiridin-1 (2H)-il] acetaldeído metil hemiacetal (200 mg, 0,7992 mmol) e [(3R,4S)-3-hidroxi-4-piperidinil] carbamato de 1,1-dimetil etila (para uma síntese ver WO 2004/058144, Exemplo 5(c), t-butil éster de ácido cis-(3-hidroxi piperidin-4-il) carbâmico Enantiômero 1)(173 mg, 1 eq.) foram agitados em clorofórmio (10 mL) plus Me- OH (0,5 mL) sob argônio por 2 horas. Triacetoxi boroidreto de sódio (508 mg, 3 eq.) foi adi- cionado em uma porção e a mistura foi agitada em temperatura ambiente pelo fim de sema- na, então rapidamente resfriada pela adição de hidrogeno carbonato de sódio aquoso satu- rado (20 mL) e extraída com 20% v:v MeOH em DCM (3x200 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secados sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para renderem o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica, eluído com 0-20% (amônia 2M em MeOH) em DCM. Apropriadas fra- ções foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para renderem ((3R,4S)-3- hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] etil}-4-piperidinil) carbamato de 1,1- dimetil etila (263 mg) como uma espuma quase branca.
MS(ES+) m/z 419 (MH+).
(b) dicloridrato de 1-{2-[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil] etil}-7-(metiloxi)-1,5- naftiridin-2 (1H)-ona
((3R,4S0-3-hidroxi-1-{2-[7-(metilxoi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] etil}-4-piperidinil)
carbamato de 1,1-dimetil etila (258 mg, 0,6165 mmoles) foi dissolvidop em DCM (10 mL) e a solução foi tratada com cloreto de hidrogênio 4M em 1,4-dioxano (2 mL). Efervescência e formação de um precipitado foram observadas. Após 2 horas, os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi secado sob pressão reduzida por toda noite, para ren- derem o composto título como um sólido rosa pálido (223 mg).
MS(ES+) m/z 319 (MH+).
(c) Composto título
dicloridrato de 1-{2-[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil] etil}-7-(metiloxi)-1,5- naftiridin-2 (1H)-ona (100 mg, 0,2556 mmol) foi agitado em clorofórmio : MeOH 9:1 v:v (5 mL) em temperatura ambiente e trietilamina (125 pL, 3,5 eq.) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos, então 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridi- no-7-carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2004/058144, exemplo 2(c) ou WO 03/087098, Exemplo 19(d)) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora antes de ser tratada com triacetoxi boroidreto de sódio (163 mg) adicionado em uma porção. A mistura foi então agitada em temperatura ambiente pelo fim de semana. Hi- drogeno carbonato de sódio aquoso saturado (3 mL) foi então adicionado e a fase orgânica foi diluída com DCM para levar o volume total para aproximadamente 20 mL. A fase orgâni- ca foi separada usando uma frita hidrofóbica e a fase aquosa foi extraída com DCM (2x20 mL). Os extratos de DCM combinados foram evaporados sob pressão reduzida e purificados por MDAP para renderem a base livre do composto título como uma espuma quase branca (45 mg).
1H NMR Ô(CDC13,400MHz) 8.71 (1H, s), 8.294 (1H, d, J 2Hz), 8.10 (1H, s), 7.87 (1H, d, J 10Hz), 7.21 (1H, d, J 2Hz), 6.85 (1H, s), 6.75 (1H, d, J 10Hz), 4.58-4.46 (2H, m), 4.39-4.28 (4H, m), 4.08 (1H, s), 4.02 (2H, s), 4.00 (3H, s), 3.33-3.29 (1H, tn), 3.00-2.90 (2H, m), 2.83-2.70 (2H, m), 2.42 (1H, d, J 11Hz), 2.35-2.28 (1H, m), 1.92-1.81 (2H, m). MS (ES+) m/z 468 (MH+).
Este material foi convertido ao cloridrato através de dissolução em DCM e adição de 1 equivalente de 1M HCI / éter dietílico então evaporando à secura. MS como aquele da base livre.
Exemplo 43: dicloridrato de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-6,7-diflúor-2 (IH)-quinoxalinona
(a) 6,7-diflúor-2 (1H) quinoxalinona
Uma mistura de 4,5-diflúor-1,2-benzeno diamina (0,60 g) e 50% glioxalato de etila em tolueno (0,87 mL) em etanol (25 mL) foi aquecida sob refluxo por 2 horas e então resfri- ada. Após refrigeração por toda noite, o sólido resultante foi coletado e lavado com etanol resfriado com gelo e secado sob vácuo para render um sólido (0,57 g; 75%).
MS (+ve eletrospray de íons) m/z 183 (MH+).
(b) 6,7-diflúor-1-(2-propen-1-il)-2 (IH)-quinoxalinona
Uma solução de 6,7-diflúor-2 (IH)-quinoxalinona (0,57 g; 3,13 mmoles) em DMF a- nidro (10 mL) contendo carbonato de potássio anidro (1,3 g; 9,4 mmoles) foi tratada com iodeto de alila (0,31 mL); 3,45 mmoles) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Os solventes foram evaporados, água foi adicionada e a mistura foi extraída (3x) com DCM. Os extratos foram secados e evaporados, e o resíduo foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo com 0-50% acetato de etila / hexano para render o produto (0,44 g, 63%).
MS (+ve eletrospray de íons) m/z 223 (MH+). (c) 6,7-diflúor-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil) acetaldeído
Uma solução de 6,7-diflúor-1-(2-propen-1-il)-2 (IH)-quinoxalinona (0,44 g; 1,98 mmoles) em 1,4-dioxano (25 mL) e água (50 ml_) foi tratada com tetróxido de ósmio (solução 4% em água; 2,49 mL) e periodato de sódio (1,95 g) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2,75 horas. 1,4-dioxano foi removido por evaporação e o resíduo aquoso foi extraído várias vezes com DCM / MeOH. Os extratos foram secados e evaporados e o resí- duo foi cromatografado sobre uma coluna de sílica gel, eluindo com 50-100% acetato de etila / hexano para render uma mistura do aldeído e o correspondente metil hemiacetal (a- prox. 1:1, 0,38 g, 80%). MS (+ve eletrospray de íons) m/z 225 (MH+), 239 (M.CH3+ de hemiacetal).
(d) (2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil){1-[2-(6,7-diflúor-2-oxo1 (2H) quino- xalinil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila
Uma solução de mistura de 6,7-diflúor-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil) acetaldeído / metil hemiacetal (aprox. 1:1, 0,19 g; 0,79 mmol) e (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)-4- piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (para uma síntese ver WO 2004/058144, exemplo 99(h)) (0,2 g, 0,8 mmol) em MeOH anidro (0,2 mL) e clorofórmio (5 mL) foi agitada em tem- peratura ambiente por 1,5 horas. Triacetoxi boroidreto de sódio (0,5 g, 2,37 mmoles) foi adi- cionado e a mistura foi agitada por 7 horas. Bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado para basificar e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM umas poucas vezes, e as frações orgânicas foram secadas e evaporadas. Cromatografia sobre sílica, elu- indo com 0-10% MeOH / acetato de etila, rendeu o produto (0,26 g, 59%).
MS (+ve eletrospray de íons) m/z 558 (MH+).
(e) Composto título
Uma solução de (2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil){1-[2-(6,7-diflúor-2- oxo1 (2H) quinoxalinil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila (0,26 g, 0,46 mmol) em DCM (5 mL) e MeOH (3 mL) foi tratada com cloreto de hidrogênio 4M em 1,4-dioxano (5 mL), agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas e evaporada à secura (secada final- mente a 50°C sob vácuo) para render o composto título (0,256 g, 105%).
MS (+ve eletrospray de íons) m/z 458 (MH+). Uma pequena porção (6-7 mg) do sal dicloridrato foi tratada com bicarbonato de
sódio aquoso e extraída três vezes com DCM. Os extratos foram secados e evaporados para renderem uma pequena amostra da base livre.
δΗ (CDCl3), (250 MHz) 1.43 (2H, m), 1.90 (2H, br.d), 2.18 (2H, td),, 2.55 (1H, m), 2.65 (2H, t), 2.94 (2H, br. d), 3.79 (2H, s), 4.30 (4H, m), 6.82 (1H, s). 7.29 (IH, m), 7.68 (1H, dd), 8.10 (1H, s), 8.25 (lH,s).
Exemplo 44: dicloridrato de 1-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1 -piperidinil} etil)-7-flúor-2 (IH)-quinoxalinona (a) 4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidino carboxila- to de fenil metila
Uma mistura de 4-amino-1-piperidino carboxilato de fenil metila (para uma síntese ver WO 2004/058144, Exemplo 99(e)) (14,4 g bruto, equivalentes a 11 g, 47 mmoles) e 6,7- diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazino)-3-carbaldeído (para uma preparação ver Exemplo 6(e)) (6,46 g, 39 mmoles) em DCM (200 mL) e MeOH (10 mL) foi agitada por 4 horas em tempe- ratura ambiente, então resfriada em gelo quando triacetoxi boroidreto de sódio (12 g) foi adi- cionado em 15 minutos. Após agitação por outras 2 horas, a mistura foi tratada com bicar- bonato de sódio aquoso para neutralizar. A fase aquosa foi extraída com DCM e as frações
orgânicas foram secadas e evaporadas. Cromatografia sobre sílica (750 g), eluindo com 0- 10% MeOH / DCM1 rendeu o produto (11,1 g, 62%).
MS (+ve eletrospray de íons) m/z 385 (MH+).
(b) 4-((6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) {[(1,1-dimetil etil) oxi] carbo- nil} amino)-1-piperidino carboxilato de fenil metila
Bicarbonato de sódio (7,34 g) foi lentamente adicionado a uma solução de 4-[(6,7-
diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidino carboxilato de fenil metila (11,1 g, 29 mmoles) em MeOH (200 mL) e a mistura foi resfriada em um banho de gelo an- tes de adição em porções de dicarbonato de di-t-butila (6,98 g, 32 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por aproximadamente 3 dias, então filtrada e evaporada.
Cromatografia sobre sílica (500 g), eluindo com 0-100% acetato de etila / hexano rendeu o produto como um sólido branco (11,89 g, 85%).
MS(+ve eletrospray) m/z 485 (MH+).
(c) (6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil)-4-piperidinil carbamato de 1,1- dimetil etila
4-((6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) {[(1,1-dimetil etil) oxi] carbonil}
amino)-1-piperidino carboxilato de fenil metila (11,89 g, 25 mmoles) em etanol (90 mL) foi hidrogenado com paládio sobre carvão 10% (pasta aquosa, 2 g) por 21 horas. A mistura foi filtrada e evaporada para render um sólido branco (8,5 g, 97%).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z 351 (MH+).
• 30 (d) (6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil){1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-
quinoxalinil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila
Uma solução de (6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil)-4-piperidinil car- bamato de 1,1-dimetil etila (0,68 g, 1,94 mmoles) e 7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil) acetal- deído (para uma preparação ver Exemplo 34(c)) (0,4 g, 1,94 mmoles) em MeOH anidro (0,5 mL) e clorofórmio (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Triacetoxi bo- roidreto de sódio (1,23 g, 5,82 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada por 2,5 horas. Bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado para basificar e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM várias vezes, e as frações orgânicas foram secadas e evaporadas. Cromatografia sobre sílica (50 g), eluindo com 0-20% MeOH / acetato de etila, renderam o produto (0,37 g, 35%).
MS (+ve eletrospray de íons) m/z 541 (MH+).
(e) Composto título
Uma solução de (6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil){1-[2-(7-flúor-2-oxo- 1 (2H)-quinoxalinil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila (0,37 g, 0,68 mmol) em DCM (7 mL) e MeOH (5 mL) foi tratada com cloreto de hidrogênio 4M em 1,4-dioxano (7 mL), agitada em temperatura ambiente por 1 hora e evaporada à secura (secada finalmente a 50°C sob vácuo) para render o composto título como um sólido amarelo claro (0,35 g, 100%). Uma porção do sal (10 mg) foi tratada com NaHCO3 aquoso e extraída com 10% MeOH / DCM e a camada orgânica foi separada, secada e evaporada para render a base livre.
δΗ (CDCl3), (250 MHz) 1.44 (2H, m), 1.91 (2H, br.d), 2.18 (2H, t), 2.54 (1H, m), 2.65 (2H, t), 2.96 (2H, br. d), 4.00 (2H, s), 4.30 (2H, t), 4.35 (2H, m), 4.50 (2H, m), 7.03 (1H, s), 7.09 (2H, m), 7.86 (1H, dd), 8.22 (1H, s). Small impurity signals also at δ 3.90 (t), 6.66 (s).
MS (+ve ion electrospray) m/z 441 (MH+).
Exemplo 44B: benzoato de 1-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7-flúor-2 (IH)-quinoxalinona
Ainda purificação de dicloridrato de 1-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin- 3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7-flúor-2 (IH)-quinoxalinona dissolvido em metanol : iso- propanol: acetonitrila (0,2 : 0,2 : 1,2) com excesso de isopropilamina por HPLC (coluna Chi- ralpak IA 5u, 21x250 mm, eluindo com 80:20:0,1-acetonitrila : isopropanol : isopropilamina em 20 mL / minuto, 330 mg em injeções de 50 mg, deteção uv em 254 nm) rendeu a base livre do composto título (177 mg).
A base livre foi feita pasta em MeOH1 e 1,0 equiv. De ácido benzóico foi adicionado para render uma solução completa. Concentração a um semi - sólido, adição de metil t-butil éster e nova concentração (5x), e secagem do sólido amarelo a 45°C rendeu o sal benzoato (226 mg).
δΗ (CD3OD), (400 MHz) 1.57 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.78 (2Η, m), 2.95 (IH, m), 3.19 (2H, m), 4.22 (2H, s), 4.45 (4H, m), 4.59 (2H, m), 7.20 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.42 (3H, m), 7.52 (IH, m), 7.91 (1H, m), 8.00 (2H, m), 8.18 (1H, s).
Exemplo 44C: fumarato de 1-(2-{4-[(6,7-diidro][1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7-flúor-2 (IH)-quinoxalinona
Processo 1 Adição de um equivalente de ácido fumárico 0,5 M em MeOH (5,9 ml_) a uma solu- ção de 1 -(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1 -piperidinil} etil)-7- flúor-2 (IH)-quinoxalinona (1,30 g, 2,95 mmoles) em DCM, seguida por evaporação, rendeu o sal fumarato do composto título como um sólido quase branco (1,55 g).
Processo 2
(a) N-(4-flúor-2-nitro fenil) glicinato de metila
Uma mistura de 2,5-diflúor nitro benzeno (54,6 g, 343 mmoles), cloridrato de éster de metil glicina (47,3 g, 374 mmoles) e trietilamina (114,5 mL, 818 mmoles) foi aquecida a 65°C (temperatura interna) em THF (1500 mL) por um período de 3 noites. Adicional clori- drato de éster de metil glicina (30 g) e trietilamina (20 mL) foram adicionados e o aqueci- mento continuado por ainda 2 noites. A mistura foi resfriada, filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi tratado com ácido clorídrico 5 M e o sólido laranja foi filtrado, bem lavado com água (total ~2 L) e secado sob vácuo para render o produto (58,5 g). O produto foi então extraído com acetato de etila (total de 600 mL), filtrado e evaporado. O resíduo foi feito pas- ta com água (1 L), filtrado e secado para render produto (40 g, 51%).
MS (+ve eletrospray de íons) 229 (MH+).
(b) 7-flúor-3,4-diidro-2 (IH)-quinoxalinona
N-(4-flúor-2-nitro fenil) glicinato de metila (40 g, 175 mmoles) em água (2000 mL) foi aquecido a 90°C. Ditionito de sódio (243,8 g, 1401 mmoles) foi adicionado em porções. A resultante mistura foi aquecida a IOO0C por 2 horas, então deixada resfriar. O sólido foi fil- trado, lavado com água e secado para render o produto (13,75 (??), 47%). Concentração do licor por evaporação para -70 mL ainda rendeu precipitado que foi filtrado, lavado e secado como antes para render mais produto (1,90 g: rendimento total 15,65 g, 54%).
MS (+ve eletrospray de íons) 167 (MH+). (c) 7-flúor-2 (1 H)-quinoxalinona
Uma solução de 7-flúor-3,4-diidro-2 (IH)-quinoxalinona (15,65 g, 92,88 mmoles) em diclorometano / metanol (1:1, 600 mL) foi agitada com dióxido de manganês (78,25 g) em temperatura ambiente por 1,5 horas. A mistura foi filtrada através de kieselguhr, lavando várias vezes com 10% metanol / diclorometano (~1L), e o filtrado foi evaporado para render o produto (7,27 g). Extração dos sólidos residuais de filtração várias vezes com dimetil for- mamida a 60-70°C, seguida por filtração e evaporação dos extratos, rendeu mais produto (6,66 g), o peso total sendo 13,93 g (91,5%).
MS(+ve eletrospray de íons) 165 (MH+).
(d) 7-flúor-1-(2-propen-1-il)-2 (IH)-quinoxalinona Uma mistura de 7-flúor-2 (IH)-quinoxalinona (3,84 g, 23 mmoles), iodeto de alila
(2,39 mL, 25,5 mmoles) e carbonato de potássio (9,56 g, 69,3 mmoles) em dimetil formami- da (60 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, então evaporada. O resíduo foi dissolvido em dicloro metano / água e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída (3x) com diciorometano e as frações orgânicas foram secadas e evaporadas.
O produto bruto foi cromatografado sobre 200 g de sílica, eluindo com 0-50% aceta- to de etila / hexano para render o produto (3,29 g, 70%).
MS (+ve eletrospray de íons) 205 (MH+)
(e) 7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil) acetaldeído
Uma solução de 7-flúor-1-(2-propen-1-il)-2 (IH)-quinoxalinona (7,9 g, 38,7 mmoles) e periodato de sódio (38,15 g, 178,3 mmoles) em 2-butanol (500 mL) e água (920 mL) foi tratada com tetróxido de ósmio (solução 4% em água; 10 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. Ela foi evaporada à secura e o resíduo foi dissolvido em água e extraído com diciorometano / tetraidrofurano. Os extratos orgânicos foram secados e evaporados sob vácuo em temperatura ambiente para renderem o aldeído (7,82 g, 80%, 82% puro por LCMS).
MS (+ve eletrospray de íons) m/z 207 (MH+). A oxidação pode alternativamente ser realizada através de ozonólise em DCM /
MeOH 3:1, seguida por tratamento com sulfeto de metila, gerando uma mistura de aldeído e hemiacetal que pode ser usada na etapa seguinte.
(f) {1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil
etila
Uma solução de 7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil) acetaldeído (9,56 g, 46,4 mmoles)
e 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (10,2 g, 51 mmoles) em metanol (200 mL) e clorofórmio (400 mL) foi agitada com peneiras moleculares de 3A em temperatura ambiente por 2 horas. Triacetoxi boroidreto de sódio (30 g, 140 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. Ainda uma porção de triacetoxi boroidreto de sódio (15 g) foi adicionada e agitação foi continuada por toda noite. Solução aquosa de bi- carbonato de sódio foi adicionada para basificar e as fases foram separadas. A fase aquosa foi levada para pH 8 pela adição de hidróxido de sódio 2 M, e então extraída quatro vezes com 10% metanol / diciorometano. Frações orgânicas foram secadas e evaporadas. O pro- duto bruto foi cromatografado sobre sílica gel (1 kg), eluindo com 50-70% acetato de etila / hexano, para render o produto (6,25 g). Material impuro (6,7 g) foi cromatografado novamen- te, junto com outros 1,08 g de matrial impuro de uma preparação similar, sobre sílica (600 g), eluindo como acima para ainda render produto (3,65 g).
MS (+ve eletrospray de íons) m/z 391 (MH+).
O uso de 1,2-dicloroetano como solvente e manutenção de temperatura abaixo de 5°C durante a reação com triacetoxi boroidreto de sódio pode prevenir a formação de um produto de redução de anel.
(g) dicloridrato de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-flúor-2 (IH)-quinoxalinona Uma solução de {1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila (8,72 g, 22,36 mmoles) em metanol (90 mL) e diclorometano (150 mL) foi tratada com cloreto de hidrogênio 4M em 1,4-dioxano (150 mL) (adicionado em uma lenta corrente, alguma exoterma e rápida precipitação observadas) e agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura foi evaporada à secura e o resíduo foi triturado com éter. O sólido foi filtrado, lavado com éter e secado para render o sal amina como um sólido cinza - verde (8,06 g, 99%).
MS (+ve eletrospray de íons) m/z 291 (MH+).
TFA em DCM pode ser usada ao invés de HCI e resulta no sal triflúor acetato que pode ser usado na etapa seguinte.
(h) Composto título
dicloridrato de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-flúor-2 (IH)-quinoxalinona (8,06 g, 22,2 mmoles), 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazino-3-carbaldeído (4,08 g, 24,45 mmoles) e trietilamina (8,03 mL, 55,5 mL) foram misturados em clorofórmio anidro (250 mL) e meta- nol anidro (200 mL) e aquecidos sob refluxo com peneiras moleculares 3a por 6-7 horas. Após resfriamento, triacetoxi boroidreto de sódio (18,9 g, 89,1 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. Ainda uma porção de acetoxi boroidreto (10 g) foi adicionada, seguida por uma outra (5 g) após 6 horas. Após ainda 2 horas de agitação, bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado para basificar. As fases fo- ram separadas, e a fase aquosa foi extraída várias vezes com 10% metanol / diclorometano. As frações orgânicas foram secadas e evaporadas, e o produto bruto foi cromatografado sobre sílica (500 g), eluindo com 0-20% metanol / diclorometano para render o produto base livre (eluído como dois conjuntos de frações em aprox. 10 e 20% metanol, 5,98g, 61%).
Sal TFA pode ser usado no lugar de sal de HCI, e dimetil acetamida / isopropanol como solvente no lugar de clorofórmio / metanol, com ainda um equivalente de TFA adicio- nado após adição do boroidreto.
Uma solução de ácido fumárico (1,58 g, 1 eq.) em metanol (aprox. 40 mL) foi adi- cionada à base livre em diclorometano / metanol (aprox. 200 mL). Evaporação do solvente rendeu o sal fumarato como um sólido quase branco (7,41 g). Uma pequena porção de sal fumarato foi dissolvida em uma quantidade mínima de
metanol com aquecimento. A solução foi filtrada e deixada evaporar lentamente em tempe- ratura ambiente para render cristais finos quase brancos. Cristalização também pode ser obtida a partir de etanol, para render sal fumarato cristalino (ponto de fusão 230-232°C).
(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil){1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)- quinoxalinil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila bruto base livre (266,6 g, varian- do em pureza de 77%-99%) foi quimicamente purificado para 99,5% de pureza através de HPLC quiral preparativa usando Chiralpak AD (20 micra, 101,6 mm χ 250 mm) com 50:50:0,1 acetonitrila : metanol : isopropilamina como a fase móvel. As soluções de frações desejadas foram combinadas e concentradas sob alto vácuo a 50-55°C para um volume de agitação mínimo até o produto ter cristalizado para render uma pasta branca espessa. Após resfriamento para temperatura ambiente, o produto foi coletado por filtração e rinsado com metanol. Após secagem para um peso constante a 50-55°C/<5 mmHg, um total de 215,5 g de base livre pura foram obtidos. Início de fusão 187,84°C por calorimetria de exploração diferencial (conduzida em um instrumento TA model Q100 Differential Scanning Calorimeter. A amostra é colocada e pesada em uma caçarola A1 DSC. A caçarola é selada usando a prensa manual fornecida pelo vendedor. A amostra é aquecida de 35°C para 300°C em 15°C /minuto).
Exemplo 44D: cloridrato de 1-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7-flúor-2 (IH)-quinoxalinona
mg de fumarato de 1-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) ami- no]-1-piperidinil} etil)-7-flúor-2 (IH)-quinoxalinona foram feitos pasta em 0,25 mL de metanol e 3 gotas de isopropilamina foram adicionadas seguidas por 0,25 mL de isopropanol e 1,0 mL de acetonitrila e a mistura aquecida a 60°C para dissolver a amostra e então resfriada para 30°C. A mistura foi eluída sobre uma coluna Chiralpak IA (5 um, 21x250 mm) com 80:20:0,1 acetonitrila : isopropanol : isopropilamina e sua principal fração concentrada a um sólido branco (20 mg). Este foi dissolvido em metanol quente (5 mL) e 1 eq. De HCI 6N a- quoso adicionado. A mistura foi concentrada e secada a 50°C sob alto vácuo para render o sal monocloridrato (22 mg).
Exemplo 44E: citrato de 1-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3 il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7-flúor-2 (IH)-quinoxalinona
Acetona (7,0 mL) foi adicionada a base livre (6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin- 3-il metil){1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila cristalina (152,90 mg, 0,3471 mmol). A pasta foi aquecida para 50°C por uma hora e resfriada para temperatura ambiente. À pasta, ácido cítrico (solução 3,0 M em água, 1,0 e- quivalente) foi adicionado em temperatura ambiente. Adição de ácido produziu uma pasta espessa que foi combinada com uma segunda alíquota de acetona (3,0 mL). A pasta foi en- tão aquecida a 50°C por 12 horas, lentamente resfriada para 23°C (taxa de resfriamento de 0,1°C/minuto) e deixada em agitação a 23°C por 6 horas. A pasta foi resfriada para 5°C (taxa de resfriamento de 0,10C / minuto) e deixada em agitação a 5°C por 12 horas. L) da pasta.A pasta foi filtrada, lavada com acetona e secada em ar por 15 minutos. O peso do sal citrato cristalino foi 187,3 mg.
Exemplo 44F: L-tartarato de 1-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3 il metil)
amino]-1-piperidinil} etil)-7-flúor-2 (IH)-quinoxalinona
Isopropanol (500 pL) foi adicionado a base livre cristalina (6,7-diidro[1,4] dioxi- no[2,3-c] piridazin-3-ii metil){1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil) etil]-4-piperidinil} carba- mato de 1,1-dimetil etila (20,40 mg, 0,0463 mmol). A pasta foi aquecida para 40°C por uma hora e resfriada para temperatura ambiente. À pasta, ácido L-tartárico (solução 1,0 M em metanol, 2,0 equivalentes) foi adicionado em temperatura ambiente. A pasta foi então aque- cida a 40°C por 5 horas, lentamente resfriada para 23°C (taxa de resfriamento de 0,1°C/minuto) e deixada em agitação a 23°C por 5 horas. A pasta foi resfriada para 5°C (taxa de resfriamento de 0,10C / minuto) e deixada em agitação a 5°C por 48 horas. Uma amostra do sal L-tartarato foi obtida por filtração de uma alíquota (75 μΙ_) da pasta.
Uma solução de 4-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-6-(metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-3 (4H)-ona (50 mg, 0,1648 mmol) e 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazino-6- carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2003/087098, Exemplo 31 (e)) (29,4 mg, 0,1648 mmol) em DCM anidro (5 mL) e MeOH anidro (0,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. Triacetoxi boroidreto de sódio (104,7 mg, 0,494 mmol) foi adicionado e a mis- tura foi agitada, sob argônio, por 24 horas. A reação foi tratada com solução aquosa satura- da de NaHCO3 (2 ML) e 9:1 DCM:MeOH (5 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com 9:1 DCM : MeOH (10 mL) e 5:1 DCM : MeOH (2x20 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, passados através de uma frita hidrofóbica e evaporados a uma goma laranja. Purificação sobre uma coluna de sílica de 10 g eluída com uma eluição 80:20 DCM : MeOH rendeu o produto como uma goma amarela (39,8 mg, 52%). MS (ES+) m/z 466 (MH+).
1H NMR Ô(CDC13, 400MHz) 1.49 (2H, m). 1.93 (2H, m), 2.18 (2H, m), 2.59 (IH5 m), 2.77 (2H, m), 3.10 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.03 (3H, s), 4.58 (4H, m), 6.71( 1H, d, J 8.4 Hz), 6,94 (1H, d, J 8 Hz), 7.18 (IH, d, J 8 Hz), 8.00 (1H, d, J 8.4 Hz), 8.12 (IH, s).
Exemplo 46A: dicloridrato de 4-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il me- til) amino]-1-piperidinil} etil)-6-(metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-3 (4H)-ona
Uma solução de 4-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-6-(metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-3 (4H)-ona (50 mg, 0,1648 mmol) e 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazino-3-carbaldeído (30,1 mg, 0,181 mmol) em DCM anidro (5 mL) e MeOH anidro (0,5 mL) foi agitada em temperatu- ra ambiente por 5 minutos. Triacetoxi boroidreto de sódio (115 mg, 0,543 mmol) foi adicio-
Exemplo 45: 6-{[(1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] etil}-4- piperidinil) amino] metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona nado e a mistura foi agitada, sob argônio, por 24 horas. Ainda 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazino-6-carbaldeído (15 mg, 0,09 mmol) e triacetoxi boroidreto de sódio (50 mg, 0,236 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada por 5 horas, tratada com solução aquosa satura de NaHCO3 (2 ml_) e DCM : MeOH 9:1 (5 mL). As camadas foram separadas e a ca- mada aquosa foi lavada com DCM : MeOH 9:1 (10 mL) e DCM : MeOH 5:1 (2x20 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, passados através de uma frita hidrofóbica e evapora- dos a uma goma laranja. Purificação sobre uma coluna de sílica de 20g eluída com um gra- diente 20:1 a 10:1 de DCM : MeOH rendeu a base livre do composto título como uma goma amarelo claro (26,1 mg, 35%)
MS (ES-t-) m/z 454 (MH+).
1H NMR ô(CDC13) 1.42 (2H, m). 1.92 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.55 (1H, m), 2.75 (2H,
m), 3.06 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.03 (3H, s), 4.37 (2H, m), 4.51 (2H, m), 4.58 (2H,m),
6.73 ( 1H, d, J 8.4 Hz), 7.03 (1H, s), 8.01 (1H, d, J 8.4 Hz), 8.15 (1H, s).
A solução da base livre (26,1 mg, 0,058 mmol) em clorofórmio (2 mL) foi tratada com HCI 1M em éter dietílico (1 mL) e éter dietílico anidro (1 mL) e evaporada para render o dicloridrato como uma espuma verde claro, MS como aquele da base livre.
Exemplo 46B: fumarato de 4-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-6-(metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-3 (4H)-ona
Adição de um equivalente de ácido fumárico a uma solução de 4-(2-{4-[(6,7- diidro[1,4]dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-6-(metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-3 (4H)-ona, seguido porevaporação, rendeu o composto título.
Exemplo 47: dicloridrato de 1-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7-(metiloxi)-2 (IH)-quinoxalinona
(a) 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-(metiloxi)-2 (IH)-quinoxalinona
A uma solução de dicloridrato de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-flúor-2 (1H)- quinoxalinona (0,363 g, 1 mmol) em MeOH seco (5 mL) foi adicionada uma solução 25% em peso de metóxido de sódio em MeOH (0,87 mL, 4 mmoles). Após aquecimento sob refluxo por toda noite, ainda uma porção de solução de metóxido de sódio (0,22 mL) foi adicionada e aquecimento foi continuado por 24 horas. Cloreto de amônio aquoso (96 gotas) foi adicio- nado e a mistura foi evaporada à secura. O resíduo foi extraído várias vezes com 10% Me- OH / DCM, e os extratos foram filtrados e evaporados. O resíduo foi cromatografado sobre sílica, eluindo com 0-20% (2M amônia / MeOH) / DCM para render o produto (0,20 g,66%).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z 303 (MH+).
(b) Composto título Uma solução de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-(metiloxi)-2 (IH)-quinoxalinona (200 mg; 0,66 mmol) e 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazino-3-carbaldeído (116 mg, 0,70 mmol) em MeOH (8 mL) e clorofórmio (8 mL) foi aquecida sob refluxo com peneiras molecu- lares 3A por toda noite. Ela foi resfriada e triacetoxi boroidreto de sódio (0,54 g; 2,55 mmo- les) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. Mais aldeído (20 mg) e acetoxi boroidreto (100 mg) foram adicionados, e isto foi repetido após 7 horas. A mistura foi deixada agitando por três dias, então solução aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada para basificar e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída três vezes com 10% MeOH - DCM, e as frações orgânicas foram secadas e evaporadas. Cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 0-20% MeOH - DCM rendeu a base livre do composto título (155 mg, 52%).
δΗ (CDCl3), (250 MHz) 1.45 (2H, m), 1.92 (2H, br.d, parte obscurecido por Agua ), 2.21 (2H,
t), 2.56 (1H, m), 2.68 (2H, t), 2.99 (2H, br. d), 3.93 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.35 (4H, m),
4.52 (2H, m), 6.88 (1H, m), 6.93 (IH, dd), 7.03 (1H, s), 7.78 (1H, d), 8.12 (1H, s).
MS (+ve ion electrospray) m/z 453 (MH+).
A base livre em clorofórmio /DCM / MeOH foi tratada com cloreto de hidrogênio 0,4 M em 1,4-dioxano (1,7 mL) e evaporada à secura para render o composto título, sal diclori- drato.
Adição de um equivalente de ácido benzóico a uma solução de 1-(2-{4-[(6,7- diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7-(metiloxi)-2 (1H)- quinoxalinona, seguida por evaporação, rendeu o sal benzoato.
Exemplo 48: fumarato de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4]~dioxino[2,3-b] piridin-7-il metil) a - mino]-1 -piperidinil} etil)-7-flúor-2 (IH)-quinoxalinona
Uma solução de dicloridrato de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-flúor-2 (1H)- quinoxalinona (60 mg; 0,166 mmol) e 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-b] piridino-7-carbaldeído (para uma síntese ver WO 2003/087098, exemplo 20 (e)) (33 mg, 0,197 mmol) em MeOH (3 mL), clorofórmio (3 mL) e trietilamina (0,06 mL) foi aquecida sob refluxo com peneiras mole- culares de 3A por toda noite. Ela foi resfriada e triacetoxi boroidreto de sódio (0,11 g; 0,52 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 7 horas. Triace- toxi boroidreto de sódio (0,11 g) foi adicionado e a misatura foi agitada por outros 5 dias, com adição de mais duas porções de triacetoxi boroidreto (0,11 g). Solução aquosa de bi- carbonato de sódio foi adicionada para basificar e a fase aquosa foi extraída várias vezes com MeOH / DCM 10%. As frações orgânicas foram secadas e evaporadas. Cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 0-20% MeOH - DCM rendeu a base livre do composto título (20 mg, 27%).
δΗ (CDCl3), (250 MHz) 1.42 (2H, m), 1.90 (2H, br.d), 2.18 (2H, t), 2.52 (1H, m), 2.66 (2H, t), 2.98 (2H, br. d), 3.73 (2H, s), 4.25 (2H, m), 4.31 (2H, t), 4.41 (2H, m), 7.08 (1H, td), 7.13 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 8.22 (IH, s). MS (+ve ion electrospray) m/z 440 (MH+).
A base livre em DCM foi tratada com um equivalente de ácido fumárico 0,5 M (0,1 mL) e evaporada à secura. O sólido foi triturado com éter e MeOH e secado para render o composto título.
Exemplo 49: triflúor acetato de 1-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il
metil) amino]-1-piperidinil} etiI)-6,7-difIúor-2 (IH)-quinoxalinona
(a) {1-[2-(6,7-diflúor-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil) etil]-4-piperidinil}(6,7-diidro[1,4] dioxi- no[2,3-c] piridazin-3-il metil) carbamato de 1,1-dimetil etila
Uma solução de (6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil)-4-piperidinil car- bamato de 1,1-dimetil etila (0,31 g, 0,89 mmol) e mistura de 6,7-diflúor-2-oxo-1 (2H)- quinoxalinil) acetaldeído / metil hemiacetal (aprox. 1:1, 0,2 g, 0,89 mmol) em MeOH seco (0,25 mL) e clorofórmio (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Triacetoxi boroidreto de sódio (0,57 g, 2,67 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada por 6 horas. Bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado para basificar e as fases foram separadas. A fase foi extraída com DCM várias vezes, e as frações orgânicas foram secadas e evapora- das. Cromatografia sobre sílica, eluindo com 0-20% MeOH / acetato de etila, rendeu o pro- duto (0,17 g, 34%).
MS (+ve eletrospray íon) m/z 559 (MH+).
(b) Composto título
Uma solução de {1-[2-(6,7-diflúor-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil) etil]-4-piperidinil}(6,7-
diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) carbamato de 1,1-dimetil etila (0,17 g, 0,305 mmol) em DCM (0,65 mL) foi tratada com ácido triflúor acético (0,43 mL, 5,78 mmoles) agi- tada em temperatura ambiente por 1 hora e evaporada. O resíduo foi triturado com éter e secado a 50°C sob vácuo para render o composto título (0,149 g).
5H (CD3OD), (250 MHz) 2.04 (2H, m), 2.49 (2H, br.d), 3.15 (2H, t),, 3.55 (2H, m), 3.60 (1H, m), 4.02 (2H, br. d), 4.46 (4H, m), 4.59 (2H, m), 4.676 (2H, t), 7.24 (1H, s). 7.69 (1H, dd), 7.83 (1H, dd),), 8.23 (1H, s). MS (+ve ion electrospray) m/z 459 (MH+).
Exemplo 50: 7-cloro-6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4-hidroxi-
3-pirrolidinil} metil) amino] metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona ,O F.
Uma solução de 1-{2-[(3S,4S)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1 -pirrolidinil] etil}-7-flúor-2 (IH)-quinolinona (100 mg; 0,33 mmol) e 7-cloro-3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazi- no-6-carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2003/064421, Exemplo 15(c)) (70 mg, 0,33 mmol) em metanol (2 ml_), cloreto de metileno (4 ml.) foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. Triacetoxi boroidreto de sódio (130 mg; 0,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi evaporada e cromatografada sobre sílica gel, eluindo com 0-10% metanol - DCM-1% NH4OH para render o composto título como um sólido (80 mg).
IH NMR (400 MHzj CD3OD) δ ppm 2.38 - 2.48 (m, l H) 2.58 - 2.67 (m, 2 H) 2.73 (dd, >11.75, 6.44 Hz, 1 H) 2.76 - 2.88 (m, 2 H) 2.90 - 2.99 (m, 2 H) 3.12 (dd, J=10.36, 5.56 Hz, 1 H) 3.31 (dt, >3.28,1.64 Hz, 2 H) 3.35 (s, 3 H) 3.85 - 3.95 (m, 2 H) 4.36 (td, /=6.06, 3.28 Hz, l H) 4.43 (ddd, >8.21,6.06, 5.94 Hz, 2 H) 4.66 (s, 2 H) 6.59 (d, >9.60 Hz, 1 H) 7.08 (td, >8.46, 2.27 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.39 (dd, >1 1.49, 2.15 Hz, 1 H) 7.72 (dd, >8.59, 6.32 Hz, 1 H) 7.85 - 7.91 (m, 2 H). MS (+ve ion electrospray) m/z 502 (M+H)+.
Adição de 1 equivalente de ácido benzóico a uma solução de 7-cloro-6-{[({(3S,4S)-
1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4-hidroxi-3-pirrolidinil} metil) amino] metil}-2H- pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona em MeOH1 seguida por evaporação, rendeu o sal ben- zoato do composto título.
Exemplo 51 A: cloridrato de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7-(metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-2 (1H)-ona
Uma solução de 7-flúor-1-(2-propen-1-il) pirido[2,3-b] pirazin-2 (1H)-ona (196 mg, 0,956 mmol) em MeOH (5 mL) foi tratada com metóxido de sódio (25% peso / volume em MeOH (1,03 mL, 4,780 mmoles) e agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi
15
(a) 7-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il) pirido[2,3-b] pirazin-2 (1H)-ona repetida com mais 7-flúor-1-(2-propen-1-il) pirido[2,3-b] pirazin-2 (1H)-ona (657 mg, 3,204 mmol) em MeOH (15 ml_) e metóxido de sódio (25% peso / volume em MeOH, 3,45 mL, 16,02 mmoles). Esta reação também foi agitada por 1 hora após cujo tempo ambas misturas de reação foram combinadas e tratadas com água (100 mL). A mistura foi então extraída com DCM (3x100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para renderem um sólido amarelo que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica com acetato de etila para render o desejado produto como um sólido marrom (846 mg, 94%).
MS (ES+) m/z 218 (MH+). (b) [7-(metiloxi-2-oxo pirido[2,3-b] pirazin-1 (2H)-il] acetaldeído (como o metil hemi-
acetal)
7-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il) pirido[2,3-b] pirazin-2 (1H)-ona (846 mg, 3,900 mmo- les) foi dissolvido em 1,4-dioxano (20 mL) e água (10 mL). Periodato de sódio (2,09 g, 9,75 mmoles) foi adicionado, seguido por tetróxido de ósmio (0,83 mL de solução aquosa 4%). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas, e então extraída com 20% MeOH / DCM (3x200 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secados sobre sulfato de mag- nésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para renderem [7-(metiloxi)-2-oxo pirido[2,3-b] pirazin-1 (2H)-il] acetaldeído (existindo principalmente como o metil hemiacetal) como um sólido marrom impuro (969 mg, 113%). MS(ES+) m/z 220 (MH+) 252 (metil hemiacetalH+).
(c) (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)(1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3- b] pirazin-4 (3H)-il] etil}-4-piperidinil) carbamato de 1,1-dimetil etila
Uma mistura de [7-(metiloxi-2-oxo pirido[2,3-b] pirazin-1 (2H)-il] acetaldeído (como o metil hemiacetal) (969 mg, 3,510 mmoles) e (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)-4- piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (para uma síntese ver WO 2004/058144, Exemplo 99(h)) (1,22 g, 3,510 mmoles) em clorofórmio (40 mL) foi agitada por 1 hora antes de adição de NaBH(OAc)3 (377 mg, 1,59 mmoles). A reação foi agitada por mais 1 hora antes de adi- ção de mais NaHCO3 aquoso saturado (100 mL). A reação foi então extraída com 10% Me- OH em DCM (3x200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e o resíduo bruto purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente 0-10% de MeOH / DCM para prover o desejado composto como uma espuma amarela impura (1,408 g, 73%).
MS(ES+) m/z 553 (MH+).
(d) Composto título
Uma solução de (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)(1-{2-[6-(metiloxi)-3-
oxo pirido[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] etil}-4-piperidinil) carbamato de 1,1-dimetil etila (1,408 g, 2,551 mmoles) em clorofórmio (20 mL) e MeOH (5 mL) foi adicionada a HCI 4M em 1,4- dioxano (10 mL) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 hora antes de eva- poração, tratamento com NaHCO3 aquoso saturado (50 mL). A reação foii então extraída com 20% MeOH em DCM (3x100mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, eva- poradas e o resíduo bruto purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente de 0-20% de MeOH / DCM para prover a base livre do composto título como um sólido ama- relo (266 mg, 23%).
MS (ES+) m/z 453 (MH+).
'H NMR (250MHz) ô(CDCl3) 1.32-1.52 (2H, m), 1.82-1.98 (2H, m), 2.09-2.25 (2H, m), 2.42-2.2.61 (1H, m), 2.61-2.72 (2H, t), 2.85-3.01 (2H, m), 3.78 (2H, s), 4.00 (3H, s), 4.26-4.34(m, 6H), 6.81 (1H, s), 7.21 (1H, d, J 2.5Hz), 8.10 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.51 (IH, d, J 2.5Hz).
Este composto foi convertido ao sal de HCI através de dissolução de base livre ob- tida em DCM : MeOH 1:1 e adicionando 1 equivalente de HCI 4M em 1,4-dioxano. Este foi então evaporado à secura.
Exemplo 51B: diformato de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)
amino]-1 -piperidinil} etil)-7-(metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-2 (1H)-ona
Purificação de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1- piperidinil} etil)-7-(metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-2 (1H)-ona por MDAP rendeu o composto título.
Exemplo 52: dicloridrato de 6-({[((3R,4R)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-
quinoliniul] etil}-3-pirrolidinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazin-3 (4H)-ona
(a) cloreto de (2)-3-(etiloxi)-2-propenoíla
A uma solução de cloreto de oxalila (40 mL, 0,453 mol) resfriada a O0C sob N2 foi adicionado via funil de adição éter etil vinílico (29 mL, 0,302 mol) em uma taxa tal de modo a manter a temperatura interna a O0C. Após adição ser completa, a mistura de reação foi dei- xada aquecer para temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A mistura de reação foi aquecida a 90°C por 90 minutos, então a 120°C por 1 hora. O produto foi isolado como um óleo amarelo por destilação à vácuo para render 22 g (54%).
IH NMR (400 MHz, CHLOROFORM-rf) δ ppm 1.37 (t, J 7.07 Hz, 3 H) 4.04 (q, 7 7.07 Hz, 2 H) 5.48 (d, J 12.13 Hz, 1 H)7.77 (d, J 12.13 Hz, 1 H).
(b) (2E)-3-(etiloxi)-N-[3-(metiloxi) fenil]-2-propenamida A uma mistura de m-anisidina (18 mL, 0,163 mol) em DCM (400 ml_) a O0C sob N2 foi adicionada piridina (15,8 mL, 0,196 mol). A esta mistura de reação foi adicionado via funil de adição cloreto de (2E)-3-(etiloxi)-2-propenoíla (22 g, 0,163 mol). Após aquecimento para temperatura ambiente a reação foi agitada por 18 horas, então diluída com NaHCO3 satura- do (400 mL). O produto bruto foi lavado sucessivamente com NaHCO3 sat. (2x400 mL), sal- moura (1x250 mL), e HCI 0,25M (1x250 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada a um óleo marrom que solidificou com repouso para ren- der 34 g (94%) do composto título como um sólido marrom.
MS(ES+) m/z 222 (MH+). (c) 7-(metiloxi)-2 (1 H)-quinolinona
(2E)-3-(etiIoxi)-N-[3-(metiIoxi) fenil]-2-propenamida (25g; 0,113 mol) foi dissolvida em H2SO4 conc. E agitada por 1 hora. A mistura de reação foi vertida sobre gelo e filtrada. O produto bruto foi lavado com água e secado para render o composto título (12 g; 60%) como um sólido castanho.
MS (ES+) m/z 175.6 (MH+).
IH NMR (400 MHz, DMSCW6) δ ppm 3.80 (s, 3H), 6.30 (d, 7=9.35 Hz, 1 H) 6.77 - 6.83 (m, 2 H) 7.55 (d, 7=8.34 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 11.63 (s, 1 H).
(d) 7-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2 (IH)-quinolinona
Uma solução de 7-(metiloxi)-2 (IH)-quinolinona (5 g, 0,029 mol) em DMF (70 mL) a O0C sob N2 foi adicionada a NaH (dispersão 60% em óleo; 2,5 g; 0,063 mol) agitada por 10 minutos, aquecida para temperatura ambiente e agitada por ainda 30 minutos. A esta mistu- ra de reação foi adicionado iodeto de alila (3,13 mL, 0,034 mol) e agitada por toda noite. A reação foi rapidamente resfriada com água (20 mL) e concentrada. O produto foi obtido após cromatografia de coluna (gradiente-5% MeOH em DCM) para render 4,2 g (68%).
MS(ES+) m/z 215,8 (MH+).
(e) [7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil] acetaldeído
A uma solução agitada de 7-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2 (IH)-quinolinona (4,41 g, 0,019 mol) em 1,4-dioxano (80 mL) e água (40 mL) sob N2 foi adicionado periodato de sódio (9,5 g; 0,044 mol) e tetróxido de ósmio (10 mL, solução aquosa 4%) e agitada toda noite. A reação foi concentrada e particionada em 20% MeOH / DCM (300 mL) e água (200 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada. O produto foi obtido após cromatografia de coluna (acetato de etila puro) para render (??) g (71%) do composto título como um sólido verde.
MS(ES+) m/z 217,8 (MH+).
(f) {[(3S,4R)-4-hidroxi-3-pirrolidinil] metil} carbamato de fenil metila
A uma solução agitada de (3R,4R)-3-hidroxi-4-[({[(fenil metil) oxi] carbonil} amino) metil]-1-pirrolidino carboxilato de 1,1-dimetil etila (para uma síntese ver WO 2006/002047, Preparação 24(c)cis-3-hidroxi-4-[({[(fenil metil) oxi] carbonil} amino) metil]-1 -pirrolidino car- boxilato de (+/-)-1,1-dimetil etila isômero E2) (2g, 5,7 mmoles) em DCM (50 mL) foi adicio- nada a ácido triflúor acético (50 mL) e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi concen- trada e colocada sob alto vácuo por 3 horas. Ao sal TFA dissolvido em 100 mL de 10:1 CH- Cl3: MeOH foi adicionado resina MP-carbonato (8g; 22,8mmoles) e agitada por toda noite. A mistura de reação foi filtrada e concentrada para prover o composto título como um óleo amarelo claro (1,4 g; 100%).
MS(ES+) m/z 251,3 (MH+).
(9) [((3R,4R)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil] etil}-3-pirrolidinil) metil] carbamato de fenil metila
{[(3S,4R)-4-hidroxi-3-pirrolidinil] metil} carbamato de fenil metila (300 mg, 1,20 mmoles) e [7-(metiloxi-2-oxo-1 (2H)-quinolinil] acetaldeído (260 mg, 1,12 mmoles) foram combinados em DCM (5 mL) e MeOH anidro (1 mL) com uma espátula de carbonato de só- dio sólido. A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio por 1 hora então triacetoxi boroi- dreto de sódio (762 mg, 3,6 mmoles) foi adicionado e agitado por toda noite. A mistura de reação foi concentrada e o composto título foi obtido como um óleo amarelo claro (337 mg, 62%) após cromatografia de coluna (90:10:1:DCM : MeOH : NH4OH).
MS(ES+) m/z 452,3 (MH+).
(h) 1-{2-[(3R,4R)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil] etil}-7-(metiloxi)-2 (1H)- quinolinona
A uma solução de [((3R,4R)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil] etil}- 3-pirrolidinil) metil] carbamato de fenil metila (337 mg, 0,746 mmol) foi adicionado Pd(OH)2/C 20%, desgaseificada e colocada sob 1 atmosfera de H2 por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada para obter o composto título como um óleo ama- relo (235 mg, 100%).
MS(ES+) m/z 318,3 (MH+).
(i) Composto título
1 -{2-[(3R,4R)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil] etil}-7-(metiloxi)-2 (1H)- quinolinona (118 mg, 0,372 mmol) e 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazino-6- carboxaldeído (para uma síntese, ver WO 2004/058144, Exemplo 7(d)) (77 mg, 0,398 mmol) foram combinados em DCM anidro (5 mL) e MeOH anidro (1 mL) com uma espátula de car- bonato de sódio sólido. A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio por 18 horas e então triacetoxi boroidreto de sódio (241 mg, 1,09 mmoles) foi adicionado e agitado por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e purificada para obter a base livre do composto título como um óleo amarelo pálido (148 mg, 82%) após cromatografia de coluna. MS (ES+) m/z 496.5 (MKTf).
IH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.45-3.56 (m, 3 H) 3.74 (s, 4 H) 4.00 (s, 5 H) 4.24 (dd, / 5.68,2.15 Hz5 1 H) 4.39 (s, 3 H) 4.66 (s, 1 H) 4.73 - 4.82 (m, 3 H) 6.58 (d, /9.35 Hz, 1 H) 7.01 (dd, /8.59, 2.02 Hz, 1 H) 7.08 (d, / 1.77 Hz, 1 H) 7.16 (d, 77.83 Hz, 1 H) 7.69 (d, /8.59 Hz, 1 H) 7.84 (d, /7.83 Hz, 1 H) 7.92 (d, J= 9.35 Hz, l H).
O sal dicloridrato foi obtido através de adição de 149 μΙ_ de 4N HCI / 1,4-dioxano a uma solução da base livre.
Exemplo 53: dicloridrato de 6-({[((3R,4R)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)- quinolinil] etii}-3-pirrolidinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona
quinolinona (111 mg, 0,350 mmol) e 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazino-6- carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2003/087098, exemplo 31 (e)) (68 mg; 0,385 mmol) foram combinados em DCM anidro (5 mL) e MeOH anidro (1 mL) com uma espátula de car- bonato de sódio sólido. A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio por 18 horas e então triacetoxi boroidreto de sódio (233 mg, 1,05 mmoles) foi adicionado e agitado por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e purificada para obter a base livre como um óleo amare- lo pálido (97 mg, 58%) após cromatografia de coluna (90:10:1 :DCM : MeOH : NH4OH) MS (ES+) m/z 496.5 (MH+).
IH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.49 (dd, /10.99,1.64 Hz, 3 H) 3.69 - 3.81 (m, 4 H) 3.96 - 4.02 (m, 4H) 4.23 (dd,/5.56, 2.02 Hz, l H) 4.34 (s, 3 H) 4.66 (s, 1 H) 4.71 (s, 2 H) 4.73 - 4.82 (m, 3 H) 6.59 (d, /8.84 Hz, 1 H) 7.00 (d, /8.59 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.14 (d, /8.08 Hz, 1 H) 7.39 (d, /8.08 Hz, 1 H) 7.68 (d,/8.59 Hz, 1 H) 7.90 (d,/9.60 Hz, l H).
O sal dicloridrato foi obtido através de adição de 102 μΙ_ de 4N HCI / 1,4-dioxano a uma solução da base livre. Exemplo 54: fumarato de 6-({[((3R,4R)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-
naftiridin-1 (2H)-il] etil}-3-pirrolidinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)- ona
5
1 -{2-[(3R,4R)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil] etil}-7-(metiloxi)-2 (1H)-
U
20
(a) [((3R,4R)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] etil}-3- pirrolidinil) metil] carbamato de fenil metila
A uma solução de [7-(metoxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] acetaldeído (como o me- ti I hemiacetal) (0,500 g, 2,29 mmoles) em 1:1 (MeOH / CHCI3) (40 mL) foram adicionados {[(3S,4R)-4-hidroxi pirrolidin-3-il] metil} carbamato de fenil metila (0,658 g, 2,29 mmoles) e trietilamina (0,351 mL, 2,52 mmoles). A resultante solução foi agitada em temperatura ambi- ente por 1 hora. Na()Ac)3BH (1,46g, 6,87 mmoles) foi adicionado e a solução agitada em temperatura ambiente por adicionais 18 horas. A mistura d ereação foi concentrada sobre sílica gel e cromatografada sobre uma coluna de sílica gel [0-100% CHCI3 / (90:10:1) CHCI3 / MeOH / NH4OH] para render um óleo incolor (0,760 g, 73%).
LCMS: m/z 453 (M+H)+.
(b) 1 -{2-[(3R,4R)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil] etil}-7-(metiloxi)-1,5- naftiridin-2 (1H)-ona
A uma solução de [((3R,4R)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] etilJ-3-pirrolidinil) metil] carbamato de fenil metila (0,76 g, 1,68 mmoles) em MeOH (10 mL) foi adicionado paládio sobre carbono 10% (0,20 g) e a resultante solução submetida a H2 a psi em um agitador Parr por 1 hora. Nenhuma reação foi observada. A solução foi então submetida a H2 em 50 psi em um agitador Parr. A solução foi filtrada através de uma almo- fada de celite e concentrada sob pressão reduzida (0,408g, 76%).
LCMS:m/z 319,2 (M+H)+.
(c) Composto título
A uma solução de 1-{2-[(3R,4R)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil] etil}-7- (metiloxi)-l ,5-naftiridin-2 (1H)-ona (0,140 g, 0,44 mmol) em 1:1 (MeOH/CH2CI2) (25 mL) fo- ram adicionados 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazino-6-carboxaldeído (para uma síntese ver W02003/087098, Exemplo 31 (e)) (0,078 g, 0,44 mmol) e sulfato de sódio (0,100 g) e a resultante solução agitada por 18 horas em temperatura ambiente. Na(OAc)3BH (0,28 g, 1,32 mmoles) foi então adicionado e a solução agitada em temperatura ambiente por 2 horas adicionais. A mistura de reação foi concentrada sobre sílica gel e cromatografada so- bre uma coluna de sílica gel [0-100% CHCI3 / (90:10:1) CHCI3ZMeOHZNH4OH)] para render um óleo incolor. O material foi ainda purificado por HPLC (CH3CNZH2O 1% em peso TFA) para render o composto título como o sal triflúor acetato (0,066g). A base livre foi obtida por tratamento com excesso de polímero suportado em resina carbonato em MeOH por 3 horas. LCMS: m/z 481 (M+H)+.
IH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.70 - 2.79 (m, 1 H) 3.04 - 3.12 (m, 3 H) 3.14 - 3.24 (m, 3 H) 3.26 (d, 7=5.05 Hz, 1 H) 3.37 (s, 5 H) 4.02 - 4.07 (m, 3 H) 4.27 (d, 7=2.27 Hz, 2 H) 4.46 - 4.57 (m, 2 H) 4.60 - 4.68 (m, 1 H) 4.70 (d, .£=1.26 Hz, 2 H) 6.63 (d, 7=9.60 Hz, 1 H) 6.68 (s, 3 H) 7.09 (d, 7=8.08 Hz1 1 H) 7.37 (d, 7=8.08 Hz, 1 H) 7.46 (d, 7=2.27 Hz, l H) 7.87 (d, 7=9.60 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=2.27 Hz, 1 H).
O sal fumarato foi formado através de tratamento de 6-({[((3R,4R)-4-hidroxi-1-{2-[7-
(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] etil}-3-pirrolidinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2- b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona com 1 equivalente de ácido fumárico em MeOH rendendo um sóli- do quase branco (0,026g, 10%). Exemplo 55: fumarato de 6-({[((3R,4R)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5- naftiridin-1 (2H)-il] etil}-3-pirrolidinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazin-3 (4H)- ona
A uma solução de 1-{2-[(3R,4R)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil] etil}-7- metiloxi)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona (0,140 g, 0,44 mmol) em 1:1 (MeOH/CH2CI2) (25 mL) fo- ram adicionados 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazino-6-carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2004/058144, Exemplo 7(d)) (0,085 g, 0,44 mmol) e sulfato de sódio (0,100 g) e a resultante solução agitada por 18 horas em temperatura ambiente. Na(OAc)3BH (0,28 g, 1,32 mmoles) foi adicionado e a reação agitada adicionais 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sobre sílica gel e cromatografada sobre uma coluna de sílica gel) [0-100% CHCI3 / (90:10:1) (CHCI3 / MeOH / NH4OH] para render um óleo incolor. O material foi purifi- cado por HPLC (CH3CN / H2O 1% em peso TFA) para render o composto título como o sal triflúor acetato (0,090 g). A base livre foi obtida através de tratamento com excesso de polí- mero suportado em resina carbonato em MeOH por 3 hhoras. A sílica gel foi então filtrada e a solução concentrada.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.49 (s, IH), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (s,lH), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.21 (dd, J = 10.34Hz, 1H), 3.14 (t, J = 7.7 Hz12H), 2.95 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.10 (ιη, 1H), 2.07 (m, IH), 2.04 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.46 (m, 1H).
O sal fumarato foi formado através de tratamento de 6-({[((3R,4R)-4-hidroxi-1-{2-[7- (metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] etil}-3-pirrolidinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2- b][1,4] tiazin-3 (4H)-ona com 1 equivalente de ácido fumárico para render um sólido quase branco (0,035 g, 13%)
Exemplo 56: cloridrato de 1-(2-{(3S,4R)-4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il
metil) amino]-3-hidroxi-1-piperidinil} etil)-7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona
(a){(3S,4R)-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il etil]-3-hidroxi-4-piperidinil} car- bamato de 1,1-dimetil etila
(7-flúor-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) acetaldeído metil hemiacetal (200 mg, 0,8396 mmol) e [(3S,4R)-3-hidroxi-4-piperidinil] carbamato de 1,1-dimetil etila (para uma síntese ver WO 2004/058144, Exemplo 5(c), t-butil éster de ácido cis-(3-hidroxi piperidin-4-il) carbâmico Enantiômero 2) (182 mg, 1 eq.) foram agitados em clorofórmio (10 mL) plus MeOH (0,5 mL) sob argônio por 2 horas. Triacetoxi boroidreto de sódio (534 mg, 3 eq.) foi adicionado em uma porção e a mistura foi agitada em temperatura ambiente pelo fim de semana, então rapidamente resfriada através de adição de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (2 ml_). A fase orgânica foi separada usando uma frita hidrofóbica e a fase aquosa foi extraí- da com DCM (2x20 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secados sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para render o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica, eluída com 0-20% (2 M amônia em MeOH) em DCM. Apropriadas frações foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para renderem {(3S,4R)-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) etil]-3-hidroxi-4- piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila (310 mg) como uma espuma castanha.
MS(ES+) m/z 407 (MH+).
(b) dicloridrato de 1-{2-[(3S,4R)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil] etil}-7-flúor-1,5- naftiridin-2 (1H)-ona
{(3S,4R)-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il etil]-3-hidroxi-4-piperidinil} carba- mato de 1,1-dimetil etila (310 mg, 0,7627 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e a solução foi tratada com cloreto de hidrogênio 4M em 1,4-dioxano (1 mL). Efervescência e formação de um precipitado foram observadas. Após 2 horas, os solventes foram removidos sob pres- são reduzida e o resíduo foii secado sob pressão reduzida por toda noite, para render diclo- ridrato de 1-{2-[(3S,4R)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil] etil}-7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona como um sólido quase branco (253 mg).
MS(ES+) m/az 307 (MH+).
(c) Composto título
dicloridrato de 1-{2-[(3S,4R)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil] etil}-7-flúor-1,5- naftiridin-2 (1H)-ona (247 mg, 0,6513 mmol) foi agitado em 9:1 v:v clorofórmio : MeOH (10 mL) em temperatura ambiente sob argônio e trietilamina (318 pL, 3,5 eq.) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos, então 2,3-diidro[1,4] dioxi- no[2,3-c] piridino-7-carboxaldeído (108 mg, para uma síntese ver W02004/058144, Exemplo 2(c) ou WO 03/087098, Exemplo 19(d)) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatu- ra ambiente por 2 horas antes de ser tratada com triacetoxi boroidreto de sódio (414 mg) adicionado em uma porção. A mistura foi então agitada por toda noite em temperatura am- biente. Hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (5 mL) foi então adicionado e a fase orgânica foi diluída com DCM para levar o volume total para aproximadamente 100 mL. A fase orgânica foi separada usando uma frita hidrofóbica e a fase aquosa foi extraída com DCM (2x50 mL). Os extratos de DCM combinados foram evaporados sob pressão reduzida e purificados por MDAP para renderem a base livre do composto título como uma espuma branca (130 mg). NMR δ (400ΜΗζ, CDCl3): 8.44 (1Η, d, J 2Hz), 8.34 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.91 (1H, d, J 10Hz), 7.54 (1H, dd, J 8Hz, 2Hz), 6.89-6.86 (2H, m), 4.53-4.44 (1H, m), 4.36-4.20 (5H, m), 4.12 (1H, s), 4.08 (2H, s), 3.32-3.28 (1H, m), 3.03-2.99 (2H, m), 2.80-2.71 (2H, m), 2.39 (1H, d, J 11Hz), 2.32-2.25 (1H, m), 1.95-1.84 (2H, m). MS (ES+) m/z 456 (MH+).
Este material foi convertido ao cloridrato através de dissolução em DCM e adição de 1 equivalente de 1M HCI / éter dietílico e então evaporando à secura. MS como aquele da base livre.
Exemplo 57: cloridrato de 10-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-6-flúor-2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolin-9 (10H)-ona
(a) 5-flúor-3-nitro-1,2-benzeno diol
Ácido bórico (20,45 g, 330,7 mmoles), e peróxido de hidrogênio (35%, 36,8 mL) em tetraidrofurano (150 mL) foram tratados com ácido sulfúrico concentrado (15 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. 1-(5-flúor-2-hidroxi-3-nitro fenil) etano- na (15g, 75,4 mmoles) em tetraidrofurano (45 mL) foi adicionado e reação aquecida por 48 horas a 75°C. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, dilu'da com á- gua e extraída com DCM (3x500 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, evaporadas e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna sobre sílica gel usando um gradiente 20%-80% EtOAc:40-60 éter de petrólo para prover o deseja- do composto (6,55 g, 50%), uma mistura 5:1 de desejado produto e 1-(5-flúor-2-hidroxi-3- nitro fenil) etanona (4g) e 1-(5-flúor-2-hidroxi-3-nitro fenil) etanona recuperada (1,5 g).
1H NMR (250MHz) ô(DMSO) 6.91-6.97(m, IH), 7.17-7.22 (ra, 1H), 10.5 (bs, 2H).
(b) 7-flúor-5-nitro-2,3-diidro-1,4-benzo dioxina
Uma mistura de 5-flúor-3-nitro-1,2-benzeno diol (6,55g, 37,9 mmoles), carbonato de potássio anidro (21 g, 151,6 mmoles) e 1,2-dibromo etano (8,2 mL) em DMF (70 mL) foi a- quecida a 80°C sob argônio por 5 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente, água (200 mL) adicionada e a fase aquosa extraída com acetato de etila (3x200 mL). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas, filtradas e evaporadas para rende- rem o desejado composto (6,96 g, 93%).
1H NMR (250MHz) 8(CDC13) 4.38 (m, 4H), 6.88 (m, 1H), 7.25 (m IH). (c) 7-flúor-2,3-diidro-1,4-benzo dioxin-5-amina
7-flúor-5-nitro-2,3-diidro-1,4-benzo dioxina (6,96 g, 35 mmoles) e Pd/C 5% (4g) em MeOH (500 mL) foram agitados por toda noite na presença de hidrogênio em pressão at- mosférica em temperatura ambiente. O catalisador foi filtrado e solvente removido; o resíduo foi dissolvido em MeOH (100 mL), mais Pd/C 5% (pasta, 3 g) foi adicionado e mistura agita- da por toda noite na presença de hidrogênio (45 psi) em temperatura ambiente. O catalisa- dor foi filtrado e solvente removido; o resíduo tratado com DCM (20 mL), o sólido filtrado e composto em DCM carregado sobre sílica (pré-umedecida com éter de petróleo) e purificada usando um gradiente 10%-50% EtOAc: 40-60 éter de petróleo para prover o desejado com- posto (3 g, 51%).
MS(ES+) m/z 170 (MH+).
(d) 6-flúor-2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolina
Ácido sulfúrico concentrado (25 mL), ácido bórico (2,222g, 35,6 mmoles), sulfato de ferro (II) heptaidratado (831 mg, 2,99 mmoles) e sal de sódio de ácido 3-nitro benzeno sulfô- nico (7,25 g, 32,2 mmoles) foram agitados em um frasco resfriado com um banho de gelo; glicerol (8,4 mL, 23 mmolesO e 7-flúor-2,3-diidro-1,4-benzo dioxin-5-amina (3,9 g, 23 mmo- les) foram adicionados seguidos por água (25 mL). A reação foi aquecida a 140°C por 3 ho- ras, então resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi vertida sobre gelo - água (100 mL) e filtrada. O filtrado foi basificado para pH 8 com hidróxido de sódio 6N (130 mL) e en- tão agitado com acetato de etila (300 mL) por 0,5 hora. A mistura foi então filtrada através de celite e as fases separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x300 mL), as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas, sobre sulfato de magnésio, filtradas e reduzidas para renderem um produto bruto que dissolveu em acetato de etila e purificado por filtração sobre uma almofada de sílica para render o composto como um sólido verde claro (2,78g, 60%).
MS(ES+) m/z 206 (MH+).
(e) iodeto de 6-flúor-10-(2-propen-1-il)-2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolin-10-ium
6-flúor-2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolina (2,78g, 13,6 mmoles) e iodeto de alila
(2,5 mL, 27,2 mmoles) em tolueno (50 mL) sob argônio foram aquecidos a 90°C então a 120°C por 5 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente, o solvente decantado e o sólido secado no forno a vácuo a 40°C por toda noite para render o desejado produto (4g, 80%).
MS(ES+) m/z 246(MH+).
(f) 7-flúor-10-(2-propen-1 -il)-2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] quinolin-9 (10H)-ona
iodeto de 6-flúor-10-(2-propen-1-il)-2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolin-10-ium (4g;
10,7 mmoles), KOH (2,6g; 47,1 mmoles) e K3[Fe(CN)6] (7g; 21,4 mmoles) foram agitados em 1,4-dioxano aquoso 50% (100 mL) em temperatura ambiente, então a 45°C por toda noite. Água (100 mL) foi adicionada e a camada aquosa extraída com 15% MeOH / DCM. As ca- madas orgânicas foram secadas com sulfato de magnésio, e os solventes removidos. O re- síduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel usando um gradiente de 0- 4% MeOH / DCM para render o desejado produto (0,62 g; 22%).
MS(ES+) m/z 261 (MH+).
(g) (7-flúor-9-oxo-2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolin-10 (9H)-il) acetaldeído
7-flúor-10-(2-propen-1 -iI)-2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] quinolin-9 (10H)-ona (0,62g, 2,4 mmoles) foi dissolvida em DCM (20 mL) e resfriada para -78°C. Esta mistura foi então agitada com borbulhamento de O3 por 25 minutos antes de adição de DMS (0,79 mL; 5,5 mmoles) e a reação foi aquecida para temperatura ambiente. Uma vez em temperatura am- biente esta foi agitada por ainda 30 minutos. Os solventes foram então removidos para ren- derem o desejado produto (0,75g, >100%).
MS(ES+), 264 (MH+)
(h) (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil){1-[2-(7-flúor-9-oxo-2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolin-10 (9H)-il) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila
Uma solução de (7-flúor-9-oxo-2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolin-10 (9H)-il) ace- taldeído (375mg, 1,4 mmoles) e (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)-4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (para uma síntese ver WO 2004/058144, exemplo 99(h)) (489 mg, 1,4 mmoles) em clorofórmio (10 mL) e MeOH (2 mL) foi agitada em temperatura ambi- ente por 0,5 hora. A mistura foi então tratada com NaBH(OAc)3 (594 mg, 2,8 mmoles), agi- tada em temperatura ambiente por 1 hora. Os solventes foram então removidos e o resíduo particionado entre solução saturada de bicarbonato de sódio e 10% MeOH / DCM. As fases foram separadas e a camada aquosa extraída com 10% MeOH / DCM (2x1 OOmL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo com 0-20% MeOH - DCM e depois para render 330 mg do desejado composto.
MS(ES+) m/z 597 (MH+).
(i) Composto título
A uma solução de (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil){1-[2-(7-flúor-9-oxo- 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolin-10 (9H)-il) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila (330 mg) em clorofórmio (6 mL) ou adicionado HCI 4N em 1,4-dioxano (6 mL) e a rea- ção foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Tolueno (10 mL) foi então adicio- nado e a solução foi evaporada, dissolvida em MeOH e tratada com resina básica Amberlyst A21 por 30 minutos. A resina foi filtrada e o solvente removido; o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo com 0-30% MeOH - DCM para render a base livre do composto título (200 mg; 73%). δΗ CD30D, (250MHz) 1.57 (m, 2H), 2.04 (d, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.81( m, 3H) 3.15 (d, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.30-4.41 (m, 8H), 4.73 (tn, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.99(s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.06 (s, 1H). MS (ES+) m/z 497 (MH+).
Este composto foi convertido no sal de HCI através de dissolução de base livre em
MeOH e tratamento com 1 equivalente de HCI 4M em 1,4-dioxano. Este foi então evaporado
à secura para render um sólido quase branco. LCMS como da base livre.
Exemplo 58: fumarato de 7-[({1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil) etil]-4-
piperidinil} amino) metil]-1 H-pirido[2,3-b][1,4] tiazin-2 (3H)-ona
Uma solução de dicloridrato de 1-[2-(4-amino-1 -piperidinil) etil]-7-flúor-2 (1H)-
quinoxalinona (60 mg, 0,166 mmol) e 2-oxo-2,3-diidro-1H-pirido[2,3-b][1,4] tiazino-7-
carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2004/058144, Exemplo 48(e)) (85% puro, 44 mg,
0,197 mmol) em MeOH (3 mL), clorofórmio (3 mL), e trietilamina (0,06 mL) foi aquecida sob
refluxo com peneiras moleculares de 3A por toda noite. Ela foi resfriada e triacetoxi boroidre-
to de sódio (0,11g) foi adicionado e a mistura foi agitada por outros 4 dias, com adição de
mais duas porções de triacetoxi boroidreto (0,11g e 0,22g). Solução aquosa de bicarbonato
de sódio foi adicionada para basificar e a fase aquosa foi extraída várias vezes com MeOH /
DCM 10%. As frações orgânicas foram secadas e evaporadas. Cromatografia sobre sílica
gel, eluindo com 0-20% MeOH - DCM rendeu a base livre do composto título (16 mg, 21%).
δΗ (CDCl3)5 (250 MHz) 1.40 (2H, m), 1.90 (2H, br.d), 2.18 (2H, t), 2.52 (1H, m), 2.68 (2H, t), 2.98 (2H, br. d), 3.57 (2H, s), 3.80 (2H, s), 4.31 (2H, t), 7.07 (2H, m), 7.15 (1H, d), 7.87 (IH1 dd), 8.13 (1H, d), 8.23 (1H, s). MS (+ve ion electrospray) m/z 440 (MH+).
A base livre em DCM foi tratada com ácido fumárico 0,5 M (0,07 mL, um equivalen- te) e evaporada à secura. O sólido foi triturado com éter e secado para render o sal fumara- to.
Exemplo 59: fumarato de 7-flúor-1-[2-(4-{[(7-oxo-1,5,6,7-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il) metil] amino}-1 -piperidinil) etil}-2 (IH)-quinoxalinona
Uma solução de dicloridrato de 1-[2-(4-amino-1 -piperidinil) etil]-7-flúor-2 (1H)- quinoxalinona (60 mg; 0,166 mmol) e 7-oxo-1,5,6,7-tetraidro-[1,8] naftiridino-2-carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2003/087098, exemplo 307(f)) (35 mg, 0,197 mmol) em MeOH (3 mL), clorofórmio (3 mL) e trietilamina (0,06 mL) foi aquecida sob refluxo com peneiras mole- culares de 3A por toda noite. Clorofórmio (2 mL) e MeOH (2 mL) foram adicionados, a mistu- ra foi resfriada e triacetoxi boroidreto de sódio (0,11g; 0,52 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por toda noite em temperatura ambiente. Triacetoxi boroidreto de sódio (0,11g) foi adicionado e a mistura foi agitada por toda noite novamente. Solução aquosa de bicarbo- nato de sódio foi adicionada para basificar e a fase aquosa foi extraída várias vezes com 10% MeOH / DCM. As frações orgânicas foram secadas e evaporadas. Cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 0-20% MeOH - DCM rendeu a base livre do composto título (23 mg, 31%).
ÔH (CDCl3), (250 MHz) 1.46 (2H, m), 1.95 (presumed 2H, m, mostly obscured by water), 2.19 (2H, t), 2.56 (IH1 m), 2.66 (4H, m), 2.97 (4H, m), 3.84 (2H, s), 4.31 (2H, t), 6.94 (1H, d), 7.07 (IH, td), 7.14 (1H, dd), 7.43 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 8.03 (1H, br. s), 8.22 (1H, s).
A base livre em DCM foi tratada com ácido fumárico 0,5M (0,1 mL, um equivalente)
e evaporada à secura. O sólido foi triturado com éter, dissolvido em MeOH1 evaporado e secado para render o sal fumarato.
Exemplo 60:1-óxido cloridrato de 6-cloro-4-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piri- din-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-1,2,4-benzo triazin-3 (4H)-ona
(a)N-(5-cloro-2-nitro fenil) uréia
A uma solução de trifosgênio (3,613g, 12,175 mmoles) em tolueno (15 mL) foi adi- cionada uma solução de 5-cloro-2-nitro anilina (2,100 g, 12,175 mmoles) em tolueno (15 mL) em 0,5 hora e então a reação foi aquecida a 80°C por 24 horas. A reação foi então resfriada e cuidadosamente vertida sobre NH3 aquoso. Esta mistura foi agitada por 1 hora, filtrada, lavada com água (100 mL), MeOH (50 mL) e acetato de etila (50 mL) para deixar o desejado produto como um sólido amarelo (1,558, 60%).
(b)1-óxido de 6-cloro-1,2,4-benzo triazin-3 (4H)-ona
Uma suspensão de N-(5-cloro-2-nitro fenil) uréia (1,558g, 7,230 mmoles) em uma solução aquosa de NaOH (4,34 g NaOH em 15 mL de água) foi aquecida a refluxo por 0,5 hora antes de resfriamento e tratamento com água (100 mL). A mistura foi então aquecida a refluxo novamente e a mistura quente filtrada atravésde um funil de Buchner. O filtrado foi então acidulado com HCI conc. e o sólido resultante foi filtrado, lavado com água (20 mL) e esecado em vácuo para render o desejado produto (700 mg, 49%).
MS(ES+) m/z 198/200 (MH+).
(c)1 -óxido de 6-cloro-4-(2-propen-1 -il)-1,2,4-benzo triazin-3 (4H)-ona
Óxido de 6-cloro-1,2,4-benzo triazin-3 (4H)-ona (700 mg, 3,544 mmoles) foi sus- penso em DMF seco (20 mL) sob argônio em temperatura ambiente, e a suspensão agitada foi tratada com carbonato de potássio (1,614 mg., 11,695 mmoles) e iodeto de aliula (0,43 mL, 4,607 mmoles). Isto foi então agitado em temperatura ambiente por 2 horas antes de adição de ainda iodeto de alila (0,86 mL, 9,214 mmoles) e então a reação foi aquecida a 60°C por 1 hora antes de adição de água (100 mL). A mistura foi então extraída com DCM (3x200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para renderem um sólido amarelo que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica com um gradiente 0-5% MeOH em DCM para render o desejado produto como um sólido amarelo claro (472 mg, 56%).
MS(ES+) m/z 238/240 (MH+).
(d)(6-cloro-1-óxido-3-oxo-1,2,4-benzo triazin-4 (3H)-il) acetaldeído
1-óxido de 6-cloro-4-(2-propen-1-il)-1,2,4-benzo triazin-3 (4H)-ona (104 mg, 0,438 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (4 mL) e água (2 mL). Periodato de sódio (234 mg, 1,096 mmoles) foi adicionado, seguido por tetróxido de ósmio (0,09 mL de solução aquosa 4%). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas, e então extraída com 20% MeOH / DCM (3x100 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secados sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para renderem (6-cloro-1- óxido-3-oxo-1,2,4-benzo triazin-4 (3H)-il) acetaldeído como um óleo amarelo impuro (89 mg, 85%).
MS(ES+) m/z 240/242 (MH+).
(e){1-[2-(6-cloro-1-óxido-3-oxo-1,2,4-benzo triazin-4 (3H)-il) etil]-4-piperidinil}(2,3- diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) carbamato de 1,1-dimetil etila
Uma mistura de (6-cloro-1-óxido-3-oxo-1,2,4-benzo triazin-4 (3H)-il) acetaldeído (89 mg, 0,372 mmol) e (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)-4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (para uma síntese ver WO 2004/058144, exemplo 99(h)) (117mg, 0,334 mmol) em clorofórmio (5 mL) e MeOH (0,5 mL) foi agitada por 2 horas antes de adição de NaBH(OAc)3 (212mg, 1,002 mmoles). A reação foi agitada por 1 hora antes de adição de NaHCO3 aquoso saturado (50 mL). A reação foi então extraída com 10% MeOH em DCM (3x200mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente 0-10% MeOH / DCM para prover o desejado composto como um óleo amarelo (81 mg, 42%). MS(ES+) m/z 573/574 (MH+).
(f)Composto título
Uma solução de {1-[2-(6-cloro-1-óxido-3-oxo-1,2,4-benzo triazin-4 (3H)-il) etil]-4- piperidinil}(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) carbamato de 1,1-dimetil etila (81 mg, 0,141 mmoil) em clorofórmio (1 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionada a HCI 4M em 1,4- dioxano (1 mL) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 hora antes de eva- poração, tratamento com NaHCO3 aquoso saturado (50 mL). A reação foi então extraída com 20% MeOH em DCM (3x100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, eva- poradas e o resíduo bruto purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente 0-20% MeOH / DCM para prover a base livre do composto título como uma espuma amarela (60 mg, 90%).
MS(ES+) m/z 473/475 (MH+).
1H NMR (250MHz) Ô(CDCI3) 1.38-1.51 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.12-2.26 (2H, m), 2.52-2.82 (3H, m), 2.92-3.02 (2H, m), 3.81 (2H, s), 4.27-4.38(m, 6H), 6.81 (1H, s), 7.28 (1H, d, J 10Hz), 7.58 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.27 (1H, d, J 10.5Hz).
Este composto foi convertido ao sal de HCI por dissolução de base livre obtida em 1:1 DCM : MeOH e adição de 1 equivalente de HCI 4M em 1,4-dioxano. Isto foi então evapo- rado à secura.
Exemplo 61:dicloridrato de 6-({[((3S,4S)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1(2H)- quinolinil] etil}-3-pirrolidinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazin-3 (4H)-ona
ca
r<r
OH
(a){[(3R,4S)-4-hidroxi-3-pirrolidinil] metil} carbamato de fenil metila
A uma solução agitada de (3S,4S)-3-hidroxi-4-[({(fenil metil) oxi] carbonil} amino) metil]-1 -pirrolidino carboxilato de 1,1-dimetil etila (para uma síntese ver WO 2006/002047 preparação 24(c), cis-3-hidroxi-4-[({[(fenil metil) oxi] carbonil) amino) metil]-1-pirrolidino car- boxilato de (+/-)-1,1-dimetil etila, isômero E1) (1 g, 2,85 mmoles) em DCM (50 mL) foi adi- cionado ácido triflúor acético (50 mL) e agitado por 2 horas. A mistura de reação foi concen- trada e colocada sob alto vácuo por 3 horas. Ao sal TFA dissolvido em DCM (50 mL) foi adi- cionada resina MP-carbonato (4 g; 11,4 mmoles) e agitada por toda noite. A mistura de rea- ção foi filtrada e concentrada para prover o composto título como um óleo amarelo pálido (840 mg, 100%).
MS(ES+) m/z 251,3 (MH+).
(b)[((3S,4S)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil] etil}-3-pirrolidinil) me- til] carbamato de fenii metila
{[(3R,4S)-4-hidroxi-3-pirrolidinil] metil} carbamato de fenil metila (840 mg, 3,35 mmoles) e [7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil] acetaldeído (663 mg, 3,05 mmoles) foram combinados em DCM anidro (10 ml_) e MeOH anidro (2 mL) com uma espátula de carbonato de sódio sólido. A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio por 1 hora, então triacetoxi boroidreto de sódio (2,03g, 9,12 mmoles) foi adicionado e agitado por toda noite. A mistura de reação foi concentrada e o composto título foi obtido como um óleo amarelo pálido (1g, 71%) após cromatografia de coluna (90:10:1:DCM:MeOH:NH4OH).
MS(ES+) m/z 452,8 (MH+). (c)1 -{2-[(3S,4S)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1 -pirrolidinil] etil}-7-(metiloxi)-2 (1H)-
quinolinona
A uma solução de [((3S,4S)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil] etil}- 3-pirrolidinil) metil] carbamato de fenil metila (1 g, 2,21 mmoles) foi adicionado Pd(OH)2/C 20%, desgaseificada e colocada sob 1 atm de H2 por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada para obter o composto título como um óleo amarelo (622 mg, 89%).
MS (ES+) m/z 318,3 (MH+).
(d)Composto título
1-{2-[(3S,4S)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil] etil}-7-(metiloxi)-2 (1H)- quinolinona (146 mg, 0,460 mmol) e 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazino-6- carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2004/058144, Exemplo 7(d)) (98 mg, 0,506 mmol) foram combinados em DCM anidro (5 mL) e MeOH anidro (1 mL) com uma espátula de car- bonato de sódio sólido. A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio por 18 horas e então triacetoxi boroidreto de sódio (306 mg; 1,38 mmoles) foi adicionado e agitado por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e purificada para obter a base livre do composto título como um óleo amarelo pálido (91 mg, 40%) após cromatografia de coluna (90::10:1:DCM:MeOH:NH4OH). MS (ES+) m/z 496.4 (MH+).
IH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.43 - 3.55 (m, 3 H) 3.58 (s, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 4.00 (s, 4 H) 4.38 (s, 2 H) 4.65 (s, 1 H) 4.76 (t, J 5.94 Hz, 3 H) 6.59 (d, 79.35 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J8.59, 2.02 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.16 (d, 77.83 Hz, 1 H) 7.70 (d, J 8.59 Hz, 1 H) 7.85 (d, J7.83 Hz, 1 H) 7.92 (d, /9.35 Hz, 1 H).
O sal dicloridrato foi obtido pela adição de 92 μί de 4N HCI /1,4-dioxano a uma so- lução da base livre.
Exemplo 62:dicloridrato de 7-cloro-6-({[((3S,4S)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1
(2H)-quinolinil] etil}-3-pirrolidinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona 10
15
1-{2-[(3S,4S)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1 -pirrolidinil] etil}-7-(metiloxi)-2 (1H)- quinolinona (68 mg, 0,214 mmol) e 7-cloro-3-oxo3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1’4] oxazino-6- carboxaldeido (para uma sintese ver WO 2003/064421, exemplo 15(c)) (50 mg, 0,236 mmol) foram combinados em DCM anidro (5 mL) e MeOH anidro (1 mL) com uma esp^itula de car- bonato de s6dio solido. A mistura de reagao foi agitada sob nitrogenio por 18 horas e entao triacetoxi boroidreto de sodio (143 mg, 0,643 mmol) foi adicionado e agitado por 1 hora. A mistura de reagao foi concentrada e purificada para obter a base Iivre de composto titulo como um oleo palido (96 mg; 87%) apos cromatografia de coluna MS (ES+) m/z 514 (MH+).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.40 (dd, J 12.63, 6.06 Hz, 2 H) 3.57 (dd, J 12.38， 6.57 Hz, 2 H) 3.68 (s, 1 H) 3.75 (t, 75.43 Hz, 3 H) 4.00 (s, 4 H) 4.47 (s, 2 H) 4.68 (s, 1 H) 4.73 - 4.82 (m, 5 H) 6.61 (d，《79.35 Hz, 1 H) 7.01 (dd, /8.72，1.89 Hz, 1 H) 7.08 (d, J 1.52 Hz. 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.69 (d’ J 8.84 Hz, 1 H) 7.91 (d’ J 9.35 Hz, 1 H).
O sal dicloridrato foi obtido atrav6s de adiQao de 93 μΙ_ de 4N HCI / 1,4-dioxano a uma solugao da base livre.
Exemplo 63:3-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-fI0or-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4-hidroxi-3- pirrolidinil} metil) amino] metil}-5H-piridazino[3,4-b][1,4] tiazin-6 (7H)-ona
Uma solugao de 1-{2-[(3S’4S]-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil] etil}-7-fl0or-2 (IH)-quinolinona (100 mg; 0,33 mmoles) e 6-0x0-6,7-diidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4] tiazino- 3-carbaldeido (para uma sintese ver WO 2004/058144, Exemplo 58) (65 mg, 0,33 mmol) em metanol (2 mL), DCM (4 mL) foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. Triacetoxi boroidreto de sodio (210 mg; 1,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatu- ra ambiente por 4 horas. A reagao foi evaporada e cromatografada sobre silica gel, eluindo com 0-10% metanol - DCM - 1% NH4OH para render 42 mg do composto titulo como um
20
oleo que solidificou a um pulverizado quase branco com repouso. IH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39 - 2.50 (m, 1 H) 2.68 - 2.80 (m, 3 H) 2.86 - 2.99 (m, 4 H) 3.13 (dd，J= 10.5, 5.6 Hz, 1 H) 3.49 (dd, ^=14.1, 7.1 Hz, 2 H) 3.73 - 3.81 (m, 2 H) 4.35 - 4.49 (m, 3 H) 6.60 (d, /=9.49 Hz, 1 H) 7.07-7.10 (m,2H) 7.43 (d, J=X 1.9 Hz, 1 H) 7.76 (dd, >=8.6, 6.3 Hz, 1 H) 7.89 (d, 7=9.5 Hz, 1 H) MS (+ve ion electrospray) m/z 485 (M+H)+.
Exemplo 64:dicloridrato de 1 -[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino] metil}-4-hidroxi-1 -pirrolidinil) etil]-7-flLior-2 (1H)-quinolinona
Uma solugao de 1-{2-[(3S’4S)~3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil] etil}-7-fl0or-2 (IH)-quinolinona (60 mg; 0,2 mmol) e 2,3-diidro[1,4] dioxino[2’3-c] piridino-7-carboxaldeido (para uma sintese ver WO 2004/058144, exemplo 2(c) ou WO 03/087098, Exemplo 19(d)) (32mg, 0,2 mmol) em metanol (1 mL), DCM (3mL) foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. Triacetoxi boroidreto de sodio (85 mg; 0,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A reagao foi evaporada e cromatografada so- bre silica gel, eluindo com 0-10% metanol-DCM-1% NH4OH para render um oleo. O oleo foi tratado com HC11M em Et2O para render ο composto titulo (50 mg) como um sal cloridrato. IH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.35 · 2.45 (m, 1 H) 2.57 (t，7=8.84 Hz, 1 H) 2.62 - 2.70 (m, 2 H) 2.76 - 2.86 (m, 2 H) 2.96 (dd, 7=9.09, 7.83 Hz, 1 H) 3.14 (dd, J=10.36, 5.56 Hz, I H) 3.33 (dt, 7=3.28,1.64 Hz, 1 H) 3.73 - 3.81 (m, 2 H) 4.31 (dd, /=5.05,2.78 Hz, 2 H) 4.35 - 4.46 (m, 5 H) 6.61 (d, «7=9.35 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.10 (td, /=8.53, 2.40 Hz, L H) 7.42 (dd, 1.37’ 2.27 Hz, 1 H) 7.75 (dd, >8.59, 6.32 Hz, 1 H) 7.90 (d, 7=9.35 Hz, 1 H) 7.92 (s，1 H) 8.00 (s, 1 H). MS (+ve ion electrospray) m/z 455 (M+H)+.
Exemplo 65:fumarato de 3-[({1 -[2-(7-fliior-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil) etil]-4- piperidinil} amino)metil]-5H-piridazino[3,4-b][1,4] tiazin-6 (7H)-ona
Uma solugao de dicloridrato de 1 -[2-(4amino-1 -piperidinil) etil]-7-fl0or-2 (1H)- quinoxalinona (90 mg; 0,25 mmol) e 6-0x0-6,7-diidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4] tiazino-3- carbaldeido (para a sintese ver WO 2004/058144, exemplo 58(d)) (48mg, 0,25 mmol) em MeOH (5 mL), clorof6rmio (5 mL) e trietilamina (0,09 mL) foi aquecida sob refluxo com pe-
neiras moleculares 3A por toda noite. Ela foi resfriada e triacetoxi boroidreto de s6dio
(0,166g; 0,78 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temeratura ambiente por 8
horas. Ainda triacetoxi boroidreto (0,166 g) foi adicionado e agitaglio continuada por toda
noite. Solugao aquosa de bicarbonato de sodio foi adicionada para basificar e a fase aquosa
foi extraida varias vezes com 10% MeOH - DCM. As frag5es orgSnicas foram secadas e
evaporadas. Cromatografia sobre silica gel, eluindo com 0-20% MeOH-DCM rendeu a base
Iivre do com post。titulo (61 mg, 52%).
δΗ (CDCI3), (250 MHz) 1.41 (2H, m), 1.90 (2H, br.d), 2.18 (2H, t), 2.57 (1H, m), 2.68 (2H，t), 2.97 (2H, br. d), 3.65 (2H, s), 4.09 (2H, s)，4.31 (2H, t), 7.08 (3H, m)，7.20 (1H, d), 7.86 (1H，dd), 8.23 (1H, s) MS (+ve ion electrospray) m/z 470 (MH+).
A base Iivre em clorof0rmio foi tratada com um equivalente de acido fumarico 0,5 M em MeOH e evaporada a secura para render ο sal fumarato.
Exemplo 66:cloridrato de 1-(2-{(3S’4R)-4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-3-hidroxi-1 -piperidinil} etil)-7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona
(a)((3S,4R)-3-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] etil}-4-piperidinil) carbamato de 1,1-dimetil etila
[7-(metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H) acetaldeido metil hemiacetal (200 mg) e [(3S,4R)-3-hidroxi-4-piperidinil] carbamato de 1,1-dimetil etila (para uma sintese ver WO 2004/058144, exemplo 5(c), t-butil ester de acido cis-(3-hidroxi piperidin-4-il) carbamico E- nantiomero 2) (182mg) foram agitados em cloroformio (10 mL) plus MeOH (0,5 mL) sob ar- gonio por 2 horas. Triacetoxi boroidreto de sodio (534 mg) foi adicionado em uma porgao e a mistura foi agitada em temperature ambiente por toda noite, entao rapidamente resfriada pela adigao de hidrogeno carbonato de s0dio aquoso saturado (2 mL). A fase organica foi separada usando uma frita hidrofobica e a fase aquosa foi extra ida com DCM (2x20mL). Os extratos organicos foram combinados, secados sobre sulfato de magnesio anidro, filtrados e evaporados sob pressao reduzida para renderem ο produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica, eluida com 0-20% (2M amonia em MeOH) em DCM. Apropriadas frag5es foram combinadas e evaporadas sob pressao reduzida para renderem o compost。titulo (226 mg) como uma espuma quase branca.
MS(ES+) m/z419(MH+).
(b)dicloridrato de 1 -{2-[(3S,4R)-4-amino-3-hidroxi-1 -piperidinil] etil}-7-(metiloxi)-1,5- naftiridin-2 (1H)-ona
((3S,4R)-3-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] etil}-4-piperidinil)
carbamato de 1,1-dimetil etila (223mg) foi dissolvido em DCM (2 mL) e a solugao foi tratada com cloreto de hidrogenio 4M em 1,4-dioxano (2 mL). Efervesc§ncia e formagao de um pre- cipitado foram observadas. Ap6s 2 horas, os solventes foram removidos sob pressao redu- zida e ο residuo foi secado sob pressao reduzida por toda noite, para render ο composto titulo como um solido amarelo claro (209 mg).
MS(ES+) m/z 319 (MH+).
(c)Composto titulo
Dicloridrato de 1-{2-[(3S,4R)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil] etil}-7-(metiloxi)-1,5-
naftiridin-2 (1H)-ona (209 mg) foi agitado em 9:1 v:v cloroformio : MeOH (5 mL) em tempera-
tura ambiente sob argonio, e trietilamina (250 μΙ_) foi adicionada. A mistura foi agitada em
temperature ambiente por 10 minutos, entao 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridino-7-
carboxaldeido (88 mg, para uma sintese ver WO 2004/058144, exemplo 2(c) ou WO
03/087098, exemplo 19(d)) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperature ambiente
por 4 horas antes de ser tratada com triacetoxi boroidreto de sodio (360 mg) adicionado em
uma porgao. A mistura foi entao agitada em temperature ambiente por toda noite. Hidrogeno
carbonato de sodio aquoso saturado (2 mL) foi entao adicionado e a fase organica foi diluida
com DCM para Ievar ο volume total para aproximadamente 50 mL. A fase organica foi sepa-
rada usando uma frita hidrof6bica e a fase aquosa foi extraida com DCM (2x10 mL). Os ex-
tratos organicos combinados foram evaporados sob pressao reduzida e purificados por
MDAP para renderem a base Iivre do composto titulo como goma incolor (30 mg).
NMR δ (400MHz, CDCl3): 8.71 (1H, s), 8.29 (1H, d, J 2Hz), 8.10 (1H, s)，7.87 (1H, d, J 10Hz), 7.21 (1H, d, J 2Hz), 6.85 (1H, s), 6.75 (1H, d, J 10Hz), 4.58-4.46 (2H, m), 4.39- 4.28 (4H, m)，4.08 (1H, s), 4.02 (2H, s), 4.00 (3H, s), 3.33-3.29 (1H, m), 3.00-2.90 (2H, m), 2.83-2.70 (2H, m), 2.42 (1H, d, J 11 Hz), 2.35-2.28 (1H, m), 1.92-1.81 (2H, m). MS (ES+) m/z 468 (MH+).
Este material foi convertido ao cloridrato atraves de dissoluggo em DCM e adigao de 1 equivalente de HCI / 6ter dietilico 1M entao evaporando a secura. MS como aquele da base livre.
Exemplo 67:fumarato de 1-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino] metil}-4-hidroxi-1-pirrolidinil) etil]-7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona (a)[((3S,4S)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] etil}-3- pirrolidinil) metil] carbamato de fenil metila
A uma solugao de [7-(metoxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] acetaldeido (como ο me- til hemiacetal) (0,654 g, 3,0 mmoles) em 1:1 (MeOH / CHCI3) (50 mL) foi adicionados {[(3R,4S)-4-hidroxi-3-pirrolidinil] metil} carbamato de fenil metila (0,750 g, 3,0 mmoles) e Na2SO4 (0,100 g) e a resultante solugao agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Na(OAc)3BH (1,91 g, 9,0 mmoles) foi adicionado e a solugao agitada por 2 horas adicionais. A mistura de rea?ao foi concentrada sobre silica gel e cromatografada sobre uma coluna de silica gel [0-100% CHCI3 / (90:10:1) CHCI3ZMeOHZNH4OH)] para render um oleo incolor (0,897 g, 66%).
LCMS: m/z 453 (M+H)+.
(b)1 -{2-[(3S,4S)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil] etil}-7-(metiloxi)-1,5-naftiridin- 2(1H)-ona
A uma solugao de [((3S,4S)-4-hidroxi-1 -{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] etil}-3-pirrolidinil) metil] carbamato de fenil metila (0,90 g, 1,99 mmoles) em MeOH (30 mL) foi adicionado paladio sobre carbono 10% catalitico (0,20 g) e a resultante soluQao submeti- da a H2 em 50 psi em uma agitador Parr. A soluQao foi filtrada atraves de uma almofada de celite e concentrada sob pressao reduzida para render ο produto (0,571 g, 90%).
LCMS: m/z319(M+H)+.
(c)Composto titulo
A uma solugao de 1-{2-[(3S,4S)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil] etil}-7- (metiloxi)-l ,5-naftiridin-2 (1H)-ona (0,114 g, 0,358 mmol) em 1:1 (MeOH / CH2CI2) (25 mL) foram adicionados 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridino-7-carboxaldeido (para uma sintese ver WO 2004/058144’ Exemplo 2(c) ou WO 03/087098’ Exemplo 19(d)) (0’059g, 0,358 mmol) e sulfato de sodio (0,100 g) e a resultante solugao agitada por 18 horas em tempera- tura ambiente. Na(OAc)3BH (0,228 g, 1,07 mmoles) foi adicionado e a solugao agitada por 2 horas adicionais. A mistura de reagao foi concentrada sobre silica gel e cromatografada so- bre uma coluna de silica gel [0-100% CHCI3 / (90:10:1) CHCI31 MeOH / NH4OH] para render um oleo incolor. O composto titulo como sal fumarato foi formado atraves de tratamento de 1 equivalente de acido fumarico para render um solido quase branco (0,048 g, 23%). LCMS: ra/z 468 (M+H)+.
IH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.64 - 2.73 (m, 1 H) 3.04 - 3.14 (m, 6 H) 3.24 (ddd, ■7=18.44，12.51，5.94 Hz, 2 H) 3.33 (dt, ^=3.28,1.64 Hz, 2 H) 4.05 (s, 3 H) 4.19 (s, 2 H) 4.31 - 4.36 (ra, 2 H) 4.36 - 4.41 (m, 2 H) 4.51- 4.62 (m, 3 H) 6.64 - 6.68 (m’ 3 H) 6.98 (s, 1 H) 7.47 (d, /=2.27 Hz, 1 H) 7.84 (d, 7=9.60 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.30 (d, J=Ill Hz, I H).
Exemplo 68:fumarato de 6-({[((3S,4S)-4-hidroxi-1 -{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5- naftiridin-1 (2H)-il] etil}-3-pirrolidinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)- ona
A uma solugao de 1 -{2-[(3S,4S)-3-amino metil)-4"hidrox卜 1-pirrolidinil] etil}-7- (metiloxi)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona (0,114g, 0,358 mmol) em 1:1 (MeOH / CH2CI2) (25 mL) foram adicionados 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazino-6-carboxaldeido (para uma sintese ver WO 2003/087098, exemplo 31(e)) (0,064g, 0,358 mmol) e sulfato de sodio (0,1 Og) e a resultanter solug§o agitada por 18 horas em temperature ambiente. Na(OAc)3BH (0,228g, 1,07 mmoles) foi adicionado e a solugao agitada por 2 horas adicionais. A mistura de reagao foi concentrada sobre silica gel e cromatografada sobre uma coluna de silica gel [0-100% CHCI31 (90:10:1) CHCI31 MeOH / NH4OH] para render um oleo incolor. Um sal fu- marato foi formado atraves de tratamento com 1 equivalente de acido fumarico para render ο composto titulo como um solido quase branco (0’038g, 18%). LCMS: m/z 481 (M+H)+.
IH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.68 - 2.78 (m，I H) 2.96 - 3.06 (m, 3 H) 3.06 - 3.16 (m, 3 H) 3.23 (dd, 7=12.51, 5.18 Hz, 1 H) 3.33 (dt, ^3.28,1.64 Hz, 3 H) 4.01 - 4.07
(ra, 3 H) 4.26 (d, 7=1.77 Hz, 2 H) 4.45 - 4.57 (m, 2 H) 4.59 - 4.67 (m, 1 H) 4.69 (d, 7=1.26 Hz, 2 H) 6.62 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 6.66 (s, 2 H) 7.09 (d, 7=8.08 Hz, 1 H) 7.36 (d, «7=8.08 Hz, 1 H) 7.46 (d, 7=2.27 Hz, 1 H) 7.86 (d, >9.60 Hz, 1 H) 8.29 (d, 7=2.27 Hz, 1 H)
Exemplo 69:fumarato de 6-({[((3S,4S)-4-hidroxi-1 -{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5- naftiridin-1 (2H)-il] etil}-3-pirrolidinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazin-3 (4H)- ona
"CTirO^
ζ ν^.,,ΌΗ S
A uma solugao 1-{2-[(3S,4S)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil] etil}-7-(metiloxi)- 1,5-naftiridin-2 (1H)-ona (0,114g, 0,358 mmol) em 1:1 (MeOH / CH2CI2) (25mL) foram adicio- nados 3-oxo-3,4"diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazino-6-carboxaldeido (para uma sintese ver WO 2004/058144, exemplo 7(d)) (0,070g, 0,358 mmol) e sulfato de sodio (0,100g) e a resul- tanter solugao agitada por 18 horas em temperatura ambiente. Na(OAc)3BH (0,228g, 1,07 mmoles) foi adicionado e a solugao agitada por 2 horas adicionais. A mistura de reaqao foi concentrada sobre silica gel e cromatografada sobre uma coluna de silica gel [0-100% CH- Cl3 / (90:10:1) CHCI31 MeOH / NH4OH] para render um 0leo incolor. Um sal fumarato foi formado atraves de tratamento com 1 equivalente de acido fumarico para render ο composto titulo como um solido quase branco (0,053g, 24%). LCMS: m/z 497 (M+H)+.
IH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.70 - 2.79 (m, 1 H) 2.96 - 3.07 (m,3H) 3.07 - 3.17 (m, 3 H) 3.24 (dd, «/=12.63, 5.05 Hz, 1 H) 3.33 (dt, >3.28,1.64 Hz, 3 H) 3.37 (m, 1 H) 3.51 - 3.59 (m, 2 H) 4.01 - 4.07 (m, 3 H) 4.27 - 4.35 (m, 2 H) 4.45 - 4.57 (ra, 2 H) 4.58 - 4.69 (m, I H) 6.59 (d, ^9.60 Hz, 1 H) 6.66 (s，2 H) 7.12 (d, >7.83 Hz, 1 H) 7.46 (4 >2.02 Hz, 1 H) 7.80 (d, /=7.83 Hz, 1 H) 7.87 (d, >9.60 Hz, 1 H) 8.30 (d, >2.53 Hz, I H).
ExemplO 70:fumarato de 1-[2-((3S’4S)-3-{[(6,7-diidro[1’4] dioxino[2’3-c] piridazin-3-il
metil) amino] metil}-4-hidroxi-1-pirrolidinil) etil]-7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona
A uma solugao de 1-{2-[(3S,4S)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil] etil}-7- (metiloxi)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona (0,114g, 0,358 mmol) em 1:1 (MeOH / CH2CI2) (25 mL) foram adicionados 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazino-3-carbaldeido (0,060g, 0,358 mmol) e sulfato de sodio (0,100g) e a resultante solugao agitada por 18 horas em temperatu- ra ambiente. Na(OAc)3BH (0’228g, 1,07 mmoles) foi adicionado e a solugao agitada por adi- cionais 2 horas. A mistura de reagao foi concentrada sobre silica gel e cromatografada sobre uma coluna de silica gel [0-100% CHCI3 / (90:10:1) CHCI3 / MeOH / NH4OH)] para render um oleo incolor.
LCMS: m/z 469 (M+H)+.
IH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.41 (d,戶7.83 Hz, 1 H) 2.61 (t, 7=8.72 Hz, 1 H) 2.66 - 2.74 (m, 2 H) 2.81 - 2.90 (m, 3 H) 2.92 - 2.98 (m, 1 H) 3.13 (dd, >10.36，5.56 Hz, I H) 3.96 (d, 7=2.53 Hz, 2 H) 4.06 (s, 3 H) 4.38 (td, 7=6.00, 3.16 Hz, 1 H) 4.43 - 4.52 (m, 4 H) 4.54 - 4.61 (m, 2 H) 6.74 (d, 7=9.60 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.52 (d, >=2.27 Hz, 1 H) 7.92 (d, 7=9.60 Hz, 1 H) 8.30 (d,户2.27 Hz, 1 H).
Um sal fumarato foi formado atraves de tratamento com 1 equivalente de acido fu-
marico para render ο composto titulo como um solido quase branco (0,018g, 8%).
Exemplo 71 :fumarato de 7-cloro-6-({[((3S,4S)-4-hidroxi-1 -{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5- naftiridin-1 (2H)-il] etil}-3-pirrolidinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)- ona
A uma solugao de 1-{2-[(3S,4S)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1 -pirrolidinil] etil}-7- (metiloxi)-l ,5-naftiridin-2 (1H)-ona (0,114g, 0,358 mmol) em 1:1 (MeOH / CH2CI2) (25 mL) foram adicionados 7-cloro-3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazino-6-carboxaldeido (para uma sintese ver WO 2003/064421, Exemplo 15(c)) (0,076g, 0,358 mmol) e sulfato de sbdio (0,100g) e a resultante solugao agitada por 18 horas em temperatura ambiente. Na(OAc)3BH (0,228g, 1,07 mmoles) foi adicionado e a solugao agitada por adicionais 2 ho- ras. A mistura de reagao foi concentrada sobre silica gel e cromatografada sobre uma colu- na de silica gel [0-100% CHCI3 / (90:10:1) CHCI31 MeOH I NH4OH)] para render um 6leo incolor. Um sal fumarato foi formado atrav^s de tratamento com 1 equivalente de ^cido fu- marico para render ο composto titulo como um solido quase branco (0,078g, 34%).
LCMS: m/z515 (M+H)+.
IH NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 2.23 - 2.34 (m, 1 H) 2.63 -2.71 (m,2H) 2.71 -
2.80 (tn, 2 H) 2.85 (dd, J=I 1.75’ 7.20 Hz, 1 H) 2.90 - 2.95 (m, 1 H) 3.08 (dd, >10.11，
5.81 Hz, 1 H) 3.81 -3.91 (m, 3 H) 3.98 (s, 4 H) 4.20 (td, ^=6.13, 3.66 Hz, 1 H) 4.31 -
4.41 (m, 2 H) 4.68 (s，3 H) 6.56 (s, 3 H) 6.64 (d, 7=9.85 Hz, 1 H) 7.40 (d, 7=2.27 Hz, I
H) 7.56 (s, 1 H) 7.85 (d,片.85 Hz, I H) 8.28 (d, >=2.53 Hz, 1 H).
Exemplo 72:6-({[((3S)-1 -{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] etil}-3- pirrolidinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona
(a)[((3S)-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] etil}-3-pirrolidinil) metil] car- bamato de fenil metila
A uma solugao de [7-(metoxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] acetaldeido (como ο me- til hemiacetal) (0,500g, 2,29 mmoles) 1:4 (MeOH I CH2CI2) (40mL) foram adicionados [(3R)- 3-pirrolidinil metil] carbamato de fenil metila (para uma sintese ver WO 2006/002047 prepa- ra?ao 23(b)) (0,536g, 2,29 mmoles) e trietilamina (0,351 mL, 2,52 mmoles) e a resultante solugao agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Na(OAc)3BH (1’46g, 6,87 mmoles) foi adicionado e a solugao agitada por 18 horas adicionais. A mistura de reagao foi concentrada sobre silica gel e cromatografada sobre uma coluna de silica gel [0-100% CHCI31 (90:10:1) CHCI3 / MeOH / NH4OH] para render um oleo incolor, (0’333g, 33%). LCMS: m/z 437 (M+H)+.
(b)1-{2-[(3S)-3-(amino metil)-1-pirrolidinil] etil}-7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona
A uma solugao de [((3S)-1 -{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] etil}-3- pirrolidinil) metil] carbamato de fenil metila (0,33g, 0,761 mmoles) em MeOH (30 mL) foi adi- cionado pal^dio sobre carbono 10% catalitico (0,20g) e a resultante soluQao foi submetida a H2 em 50 psi em um agitador Parr. A solugSo foi fiItada atrav^s de uma almofada de celite e concentrada sob pressao reduzida para render um 0leo incolor (0,100g, 43%).
LCMS: m/z 303 (M+H)+.
(c)Composto titulo
A uma solugao de 1-{2-[(3S)-3-(amino metil)-1-pirrolidinil] etil}-7-(metiloxi)-1,5-
naftiridin-2 (1H)-ona (0,050g, 0,165 mmol) em 1:1 (MeOH I CH2CI2) (15 mL) foram adiciona- dos 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][ 1,4] oxazino-6-carboxaldeido (para uma sintese ver WO 2003/087098, Exemplo 31(e)) (0’029g, 0,165 mmol) e sulfate de sodio (0’05g) e a resul- tante solugao agitada por 18 horas em temperatura ambiente. Na(OAc)3BH (0,105g, 0,496
mmol) foi adicionado e a solug§o agitada por 2 horas adicionais. A mistura de reagao foi concentrada sobre silica gel e cromatografada sobre uma coluna de silica gel [0-100% CH- Cl31 (90:10:1) CHCI3 / MeOH I NH4OH] para render um oleo incolor. O oleo foi purificado por HPLC (CH3CN / H2O) para render ο composto titulo como um s6lido branco (0,0065g, 9%).
LCMS: m/z 465 (M+H)+.
IH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.53 (dd, 7=13.01, 6.19 Hz, 1 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 2.40 - 2.52 (m, 2 H) 2.63 (d, >7.07 Hz, 2 H) 2.72 - 2.81 (m, 3 H) 2.82 - 2.86 (m, 1 H)
2.87 - 2.95 (m, 1 H) 3.74 - 3.82 (m, 2 H) 4.05 (s, 3 H) 4.49 (t, >7.45 Hz, 2 H) 4.65 (s, 2 H) 6.76 (d, /=9.85 Hz, 1 H) 6.98 (d, 7=8.08 Hz, 1 H) 7.28 (d, /=8.08 Hz, 1 H) 7.50 (d, •7=2.27 Hz, 1 H) 7.93 (d, /=9.60 Hz, 1 H) 8.30 (d, 7=2.53 Hz11 H).
Exemplo 73:cloridrato de 6-({[((3S,4S)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H) qui-
nolinil] etil}-3-pirrolidinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona
1-{2-[(3S,4S)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil] etil}-7-(metiloxi)-2 (1H)- quinolinona (116mg, 0,365 mmol) e 3-oxo-3,4"diidro-2H-pirido[3’2-b】[1’4] oxazino-6- carboxaldeido (para uma sintese ver WO 2003/087098, Exemplo 31 (s)) (72 mg, 0,402 mmol) foram combinados em DCM anidro (5 mL) e MeOH anidro (1 mL) com uma espatula de carbonato de sodio solido. A mistura de reagao foi agitada sob nitrogenio por 18 horas e entao triacetoxi boroidreto de sodio (243 mg, 1,1 mmoles) foi adicionado e agitado por 1 ho- ra. A mistura de reagao foi concentrada e purificada para obter a base Iivre do composto titulo como um oleo amarelo palido (91 mg, 40%) apos cromatografia de coluna MS (ES+) raiz 480.3 (MH+).
IH NMR(400 MHz, CD3OD) δppm 2.72 (d, J5.05 Hz, lH)2.99(d,yi7.68 Hz, 3 H) 3.06 - 3.14 (m, 1 H) 3.14 - 3.20 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 3.33 (s, 4 H) 3.38 (S, 1 H) 3.96 (s，3 H) 4.23 - 4.33 (m, 2 H) 4.41 - 4.51 (m, 1 H) 4.55 (s, 1 H) 4.63 - 4.73 (m, 3 H) 6.34 (d, 79.35 Hz, 1 H) 6.96 - 7.05 (m, 2 H) 7.11 (d, /7.83 Hz, 1 H) 7.39 (d, /7.83 Hz, I H) 7.65 (d,/8.59 Hz, 1 H) 7.80 (d, 79.35 Hz, 1 H).
O composto titulo sal cloridrato foi obtido atraves de adi?ao de 43 μΙ_ (um equiva- lente) de 4N HCI11,4-dioxano a uma solugao da base livre.
Exemplo 74:cloridrato de 1-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino] metil}-4-hidroxi-1 -pirrolidinil) etil]-7-(metiloxi)-2 (IH)-quinolinona
quinolinona (94 mg, 0,296 mmol) e 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridino-7-carboxaldeido (para uma sintese ver WO 2004/058144, exemplo 2(c) ou WO 03/087098, Exemplo 19(d)) (54mg, 0,326 mmol) foram combinados em DCM anidro (5mL) e MeOH anidro (1mL) com uma espatula mde carbonato de sodio. A mistura de reagao foi agitada sob nitrogenio por 18 horas e entao triacetoxi boroidreto de sodio (197 mg, 0,884 mmol) foi adicionado e agitado por 1 hora. A mistura de reagao foi concentrada e purificada para obter a base livre do com- posto titulo como um oleo claro (62 mg, 45%) ap0s cromatografia de col una (90:10:1:DCM:MeOH:NH4OH).
MS (ES+) m/z 467.5 (MH+).
IH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.62 - 2.72 (m, 1 H) 2.87 (dd, 79.60, 7.58 Hz, 1 H) 2.94 - 3.00 (m, 3 H) 3.02 - 3.06 (m, 2 H) 3.23 (d，/5.56 Hz, 2 H) 3.33 (dt, J3.28,1.64 Hz, I H) 3.94 - 4.00 (m, 3 H) 4.19 (s，2 H) 4.31 - 4.41 (m, 5 H) 4.50 - 4.60 (m, 3 H) 6.37 (09.35 Hz, 1 H) 6.94 - 7.03 (m, 3 H) 7.60 (d, 78.84 Hz, I H) 7.75 (d, J9.35 Hz, 1 H) 7.92 (s, I H).
O composto titulo sal cloridrato foi obtido atraves de adigao de 33 μΙ_ (um equiva-
lente) de 4N HCI /1,4-dioxano a uma solugao da base livre.
Exemplo 75:cloridrato de 1-[2-((3S’4S)-3-{[(2’3-diidro[1’4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino] metil}-4-hidroxi-1-pirrolidinil) etil]-7-(metiloxi)-2 (IH)-quinolinona
1-{2-[(3S,4S)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil] etil}-7-(metiloxi)-2 (1H)- quinolinona (118 mg, 0,372 mmol) e 6,7-diidro[1,4] dioxina[2,3-c] piridazino-3-carbaldeido (68mg, 0,409 mmol) foram combinados em DCM anidro (5mL) e MeOH anidro (1mL) com uma espatula de carbonato de sodio. A mistura de reagao foi agitada sob nitrogenio por 18 horas e entao triacetoxi boroidreto de sodio (247 mg, 1,12 mmoles) foi adicionado e agitado
{2-[(3S,4S)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil] etil}-7-(metiloxi)-2 (1H>- por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e purificada para obter a base livre do com- posto título como um óleo claro (35 mg, 20%) após cromatografia de coluna (90:10:1 :DCM:MeOH:NH4OH). MS (ES+-) m/z 468.3 (MH+).
IH NMR (400 MHz1 CD3OD) δ ppm 2.65 (d, / 5.05 Hz, l H) 3.07 (s, 1 H) 3.12 - 3.20 (m, 3 H) 3.20 - 3.29 (m, 4 H) 3.97 (s, 3 H) 4.31 (d, 72.02 Hz, 2 H) 4.48 (d, /4.04 Hz, 2 H) 4.53 (s, 1 H) 4.59 (s, 5 H) 6.40 (d, /9.35 Hz, 1 H) 6.96 - 7.06 (m, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.62 (d, / 8.59 Hz11 H) 7.78 (d,/9.35 Hz, l H).
O composto título sal cloridrato foi obtido através de adição de 19 μί (um equiva- lente) de 4N HCI /1,4-dioxano a uma solução da base livre.
Exemplo 76:cloridrato de 6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4- hidroxi-3-pirrolidinil} metil) amino] metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazin-3 (4H)-ona
Uma solução de 1-{2-[(3S,4S)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil] etil}-7-flúor-2 (IH)-quinolinona (100 mg; 0,33 mmol) e 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazino-6- carboxaldeído (para uma síntese, ver WO 2004/058144, Exemplo 7(d)) (64 mg, 0,33 mmol) em metanol (2 mL), DCM (4 mL) foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. Triace- toxi boroidreto de sódio (0,13g; 0,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em tempera- tura ambiente por 1 hora. A reação foi evaporada e cromatografada sobre sílica gel, eluindo com 0-10% metanol - DCM - 1% NH4OH para render um óleo. O óleo foi tratado com HCI 1M em Et2O para render o composto título (60 mg) como o sal dicloridrato.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) Ò ppm 2.37 - 2.46 (m, t H) 2,59 (t, J= 8.72 Hz, l H) 2.63 - 2.71 (iti, 2 H) 2.77 - 2.89 (m, 2 H) 2.93 - 3.00 (m, 1 H) 3.15 (dd, /=10.48, 5.43 Hz, 1 H) 3.33 (dt, /=3.28, 1.64 Hz, 3 H) 3.52 (s, 2 H) 3.77 - 3.85 (m, 2 H) 4.37 (td, /=5.94,3.28 Hz, 1 H) 4.42 - 4.48 (m, 2 H) 6.62 (d, .£=9.60 Hz, 1 H) 7.03 (d, /=7.83 Hz, 1 H) 7.10 (td, /=8.46, 2.27 Hz, 1 H) 7.42 (dd, /=11.62,2.27 Hz, 1 H) 7.69 (d, /=7.58 Hz, 1 H) 7.75 (dd, /=8.72, 6.19 Hz, l H) 7.90 (d, J=9.35 Hz, l H). MS (+ve ion electrospray) m/z 484 (M+H)+.
Adição de um equivalente de ácido benzóico a uma solução de 6-{[({(3S,4S)-1-[2- (7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4-hidroxi-3-pirrolidinil} metil) amino] metil}-2H-pirido[3,2- b][1,4] tiazin-3 (4H)-ona, seguida por evaporação, rendeu o sal benzoato.
Exemplo 77:dicloridrato de 6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4- hidroxi-3-pirrolidinil} metil) amino] metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona
* TXJ0
(a)1 -{2-[(3S,4S)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1 -pirrolidinil] etil}-7-flúor-2 (1H)- quinolinona
Preparada como o exemplo 78 (a)-(b) usando 7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) ace- taldeído (0,205g, 1 mmol) e {[(3R,4S)-4-hidroxi-3-pirrolidinil] metil} carbamato de fenil metila (b)6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4-hidroxi-3-pirrolidinil} metil)
amino] metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona
Uma solução de 1-{2-[(3S,4S)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil] etil}-7-flúor-2 (IH)-quinolinona (100 mg; 0,33 mmol) e 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazino-6- carboxaldeído (para uma síntese, ver WO 2003/087098, Exemplo 31(e)) (60 mg, 0,33 mmol) em metanol (2 ml_), DCM (4 mL) foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. Triace- toxi boroidreto de sódio (0,13g; 0,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em tempera- tura ambiente por 1 hora. A reação foi evaporada e cromatografada sobre sílica gel, eluindo com 0-20% metanol - DCM - 2% NH4OH para render um óleo. O óleo foi tratado com HCI 1M em Et2O para render o composto título (73 mg) como o sal dicloridrato.
IH NMR (400 MHz5 CD3OD) δ ppm 2.36 - 2.46 (m, 1 H) 2.58 (t, ./=8.84 Hz, 1 H) 2.62 - 2.71 (m, 2 H) 2.78 - 2.84 (m, 1 H) 2.85 - 2.88 (m, L H) 2.98 (dd, ./=9.09, 7.83 Hz, 1 H) 3.15 (dd, 7=10.36, 5.56 Hz, 1 H) 3.33 (dt, 7=3.28, 1.64 Hz, 3 H) 3.73 - 3.81 (m, 2 H) 4.36 (td, 7=6.06, 3.28 Hz, 1 H) 4.42 - 4.47 (m, 2 H) 4.64 (s, 2 H) 6.62 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 6.98 (d, 7=8.08 Hz, 1 H) 7.10 (td, 7=8.46,2.27 Hz, 1 H) 7.27 (d, 7=8.08 Hz, 1 H) 7.42 (dd, 7=11.49, 2.15 Hz, 1 H) 7.75 (dd, 7=8.59, 6.32 Hz, 1 H) 7.90 (d, 7=9.60 Hz, 1 H).
Exemplo 78:dicloridrato de 6-{[({(3R,4R)-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4-
hidroxi-3-pirrolidinil} metil) amino] metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona
W0
(a)({(3R,4R)-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4-hidroxi-3-pirrolidinil} metil) carbamato de fenil metila Uma solução de 7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) acetaldeído (0,205 g, 1 mmol) e {[(3S,4R-4-hidroxi3-pirrolidinil] metil} carbamato de fenil metila (para uma síntese ver Exem- plo 52(f) ou WO 2006/002047 Preparação 24(d) {[cis-4-hidroxi-3-pirrolidinil] metil} carbamato de (+/-)-fenil metila isômero E2) (0,25 g, 1 mmol) em metanol (1 mL) e clorofórmio (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente por toda noite e triacetoxi boroidreto de sódio (0,636g; 3 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mis- tura foi extraída (3x) com DCM, secada (sulfato de sódio), evaporada, e cromatografada sobre sílica gel, eluindo com 0-10% metanol - DCM - 1% NH4OH para render o produto como uma espuma (0,3 g). MS(+ve eletrospray de elétrons) m/z 440 (M+H)+.
(b)1-{2-[(3R,4R)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil] etil}-7-flúor-2 (1H)- quinolinona
Uma solução de ({(3R,4R)-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4-hidroxi-3- pirrolidinil} metil) carbamato de fenil metila (0,3g) em metanol seco (15 mL) foi tratada com Pd/C 10% (0,08 g) e agitada sob 15 psi em temperatura ambiente por 2 horas. O catalisador Pd foi filtrado através de Celite. O filtrado foi evaporado à secura para render um óleo (0,2 g).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z 305 (M+H)+.
(c)Composto título
Uma solução de 1-{2-[(3R,4R)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil] etil}-7-flúor-2
(IH)-quinolinona (90 mg; 0,3 mmol) e 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazino-6- carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2003/087098, Exemplo 31 (e)) (53 mg, 0,3 mmol) em metanol (2 mL), DCM (4 mL) foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. Triace- toxi boroidreto de sódio (0,127g; 0,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente por 1 hora. A reação foi evaporada e cromatografada sobre sílica gel, eluin- do com 0-15% metanol - DCM - 1% NH4OH para render um óleo. O óleo foi tratado com HCI 1M em Et2O para render o composto título (36 mg) como o sal dicloridrato.
LH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.38 - 2.46 (m, 1 H) 2.58 (t, 7=8.84 Hz, 1 H) 2.63 - 2.71 (m, 2 H) 2.79 - 2.84 (m, 1 H) 2.86 - 2.91 (m, 1 H) 2.98 (dd, J=8.97, 7.96 Hz, 1 H) 3.15 (dd, 7=10.48, 5.43 Hz, i H) 3.33 (dt,/=3.28, 1.64 Hz, 5 H) 3.78 (d, 7=1.52 Hz, 2 H) 4.36 (td, 7=6.06, 3.28 Hz, l H) 4.43 - 4.48 (m, 2 H) 4.65 (s, 2 H) 6.62 (d, >9.35 Hz, l H) 6.98 (d, 7=8.08 Hz, 1 H) 7.11 (td,>8.46, 2.27 Hz, 1 H) 7.27 (d, 7=8.08 Hz, 1 H) 7.42 (dd, 7=11.49, 2.15 Hz, 1 H) 7.76 (dd, 7=8.59,6.32 Hz, l H) 7.91 (d, 7=9.60 Hz, 1 H). MS (+ve ion electrospray) m/z 468 (M+H)+.
Exemplo 79:dicloridrato de 6-{[({(3R,4R)-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4- hidroxi-3-pirrolidinil} metil) amino] metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazin-3 (4H)-ona ,ο
O
HO, ^
Uma solução de 1-{2-[(3R,4R)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil] etil}-7-flúor-2 (IH)-quinolinona (90 mg; 0,3 mmol) e 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazino-6- carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2004/058144, Exemplo 7(d)) (60 mg, 0,3 mmol) em metanol (2 ml_), DCM (4 ml_) foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. Triace- toxi boroidreto de sódio (0,127g; 0,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente por 1 hora. A reação foi evaporada e cromatografada sobre sílica gel, eluin- do com 0-15% metanol - DCM - 1% NH4OH para render um óleo. O óleo foi tratado com HCI 1M em Et2O para render o composto título (40 mg) como o sal dicloridrato.
IH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.37 (none, 21 H) 2.38 - 2.47 (m, 1 H) 2.59 (t, J= 8.84 Hz, 1 H) 2.63 - 2.71 (m, 2 H) 2.77 - 2.87 (m, 2 H) 2.88 - 2.91 (m, I H) 2.97 (dd, /=9.09, 7.83 Hz, 1 H) 3.15 (dd,/=10.36, 5.56 Hz, í H) 3.33 (dt, /=3.28, 1.64 Hz, 3 H) 3.52 (s, 2 H) 3.77 - 3.85 (m, 2 H) 4.34 - 4.40 (m, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 2 H) 6.62 (d, /=9.35 Hz, 1 H) 7.03 (d, 7=7.83 Hz, 1 H) 7.10 (td, J=8.46,2.27 Hz, 1 H) 7.42 (dd, /=I 1.49, 2.15 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.75 (dd, /=8.59, 6.32 Hz, 1 H) 7.90 (d, /=9.35 Hz, 1 H).
MS (+ve ion electrospray) m/z 484 (M+H)+. Exemplo 80:cloridrato de 6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H) etil]-4-
(a)({(3S,4S)-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H) etil]-4-hidroxi-3-pirrolidinil} metil) carbamato de fenil metila
{[(3R,4S)-4-hidroxi-3-pirrolidinil] metil} carbamato de fenil metila (1,17g; 4,560 mmo- les) e (7-flúor-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) acetaldeído (como o metil hemiacetal) (855 mg, 4,17 mmoles) foram combinados em DCM anidro (5 mL) e MeOH anidro (1mL)com uma espátula de carbonato de sódio sólido. A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio por 1 hora e então triacetoxi boroidreto de sódio (2,76g; 12,44 mmoles) foi adicionados e agitados por toda noite. A mistura de reação foi concentrada e o composto título foi obtido como um óelo amarelo claro (1,69 mg, 87%) após cromatografia de coluna (90:10:DCM:MeOH). MS(ES+) m/z 442,4 (MH+).
hidroxi-3-pirrolidinil} metil) amino] metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona
(b)1-{2-[(3S,4S)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirroilidinil] etil}-7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona
A uma solução de ({(3S,4S)-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H) etil]-4-hidroxi-3- pirrolidinil} metil) carbamato de fenil metila (1,7 g; 3,85 mmoles) foi adicionado Pd/C 10%, desgaseificada e colocada sob 1 atm de H2 por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada para obter o composto título como um óleo amarelo (1,3g; 100%).
MS(ES+) m/z 307,3 (MH+).
(c)Composto título
1-{2-[(3S,4S)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirroilidinil] etil}-7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)- ona (108mg; 0,353 mmol) e 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazino-6-carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2003/087098, Exemplo 31 (e)) (69mg; 0,388 mmol) foram combi- nadosem DCM anidro (5 mL) e MeOH anidro (1 mL) com uma espátula de carbonato de sódio sólido. A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio por 18 horas então triacetoxi boroidreto de sódio (235 mg; 1,06 mmoles) foi adicionado e agitado por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e purificada para obter a base livre do composto título como um óleo amarelo claro (80 mg; 48%) após cromatografia de coluna (90:10:1 :DCM:MeOH:NH4OH). MS (ES+) m/z 470.5 (MH+).
IH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.69 (d, J6.06 Hz, 1 H) 2.84 (d, J7.07 Hz, 1 H) 2.88 - 2.95 (m, 2 H) 2.99 - 3.09 (m, 1 H) 3.12 (dd, /9.60,4.80 Hz, 1 H) 3.19 - 3.29 (m, 1 H) 3.68 (s, 2 H) 4.24 - 4.31 (m, 2 H) 4.32 - 4.42 (m, 1 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 4.57 - 4.68 (m, 1 H) 4.71 (d, J1.77 Hz, 2 H) 6.72 (d, J9.85 Hz, 1 H) 7.11 (d, J7.83 Hz, 1 H) 7.39 (d, /8.08 Hz, 1 H) 7.89 - 8.00 (ra, 2 H) 8.52 (d,J2.02 Hz, 1 H).
O composto título, sal cloridrato foi obtido através de adição de 43 pL (um equiva- lente) de 4N HCI / 1,4-dioxano a uma solução da base livre.
Exemplo 81:cloridrato de 6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H) etil]-4- hidroxi-3-pirrolidinil} metil) amino] metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazin-3 (4H)-ona
rXXf^
OH
1 -{2-[(3S,4S)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirroilidinil] etil}-7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)- ona (130mg; 0,423 mmol) e 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazino-6-carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2004/058144, Exemplo 7(d)) (90mg; 0,465 mmol) foram combi- nadosem DCM anidro (5 mL) e MeOH anidro (1 mL) com uma espátula de carbonato de sódio sólido. A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio por 18 horas então triacetoxi boroidreto de sódio (282 mg; 1,27 mmoles) foi adicionado e agitado por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e purificada para obter a base livre do composto título como um óleo amarelo claro (95 mg; 46%) após cromatografia de coluna (90:10:1 :DCM:MeOH:NH4OH). MS (ES+) m/z 485.5 (MH+).
IH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.61 - 2.70 (m, 1 H) 2.72 - 2.82 (m, 3 H) 2.84 - 2.89 (m, 2 H) 2.94 - 3.06 (m, 2 H) 3.17 - 3.26 (m, 1 H) 3.57 (s, 2 H) 3.68 (s, 2 H) 4.29 (d, 7 9.85 Hz, 2 H) 4.36 (ddd, 714.65, 5.81, 5.56 Hz, 1 H) 4.51 (ddd, 77.52, 4.04, 3.85 Hz, 1 H) 4.54-4.65 (m, 1 H) 6.68 (d, 79.85 Hz, 1 H) 7.11 - 7.17 (ra, 1 H) 7.80 - 7.86 (m, 1 H) 7.91-7.98 (m, 2 H) 8.52 (d, 72.27 Hz, 1 H).
O composto título, sal cloridrato foi obtido através de adição de 43 pL (um equiva- lente) de 4N HCI /1,4-dioxano a uma solução da base livre.
Exemplo 82:cloridrato de 7-cloro-6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H) etil]-4-hidroxi-3-pirrolidinil} metil) amino] metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona
1 -{2-[(3S,4S)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirroilidinil] etil}-7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)- ona (118mg; 0,386 mmol) e 7-cloro-3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazino-6- carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2003/064421, Exemplo 15(c)) (90mg; 0,425 mmol) foram combinadosem DCM anidro (5 mL) e MeOH anidro (1 mL) com uma espátula de car- bonato de sódio sólido. A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio por 18 horas então triacetoxi boroidreto de sódio (257 mg; 1,16 mmoles) foi adicionado e agitado por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e purificada para obter a base livre do composto título como um óleo amarelo claro (83 mg; 43%) após cromatografia de coluna (90:10:1:DCM:MeOH:NH4OH). MS (ES+) m/z 503.3 (MH+).
IH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.69 - 2.78 (m, 3 H) 2.86 (dd, 7 10.74,6.19 Hz, 1 Η) 2.91-3.00 (m, 1 H) 3.01-3.12 (m, 2 H) 3.23 (dd, 79.22, 3.66 Hz, 1 H) 3.68 (s, 2 H) 4.29-4.39 (ra, 3 H) 4.56 (td, 76.63, 2.40 Hz, 1 H) 4.64 (ddd, 714.78, 8.72, 6.32 Hz, 1 H) 4.71-4.75 (m, 2 H) 6.63 (d, 79.60 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.87 (d, 79.60 Hz, 1 H) 7.95 (dd, 7=10.48, 2.15 Hz, 1 H) 8.51 (d, 72.27 Hz, 1 H).
O composto título, sal cloridrato foi obtido através de adição de 41 pL (um equiva-
lente) de 4N HCI /1,4-dioxano a uma solução da base livre.
Exemplo 83:cloridrato de 1-[2-((3S,4S)-3-[{(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino] metil}-4-hidroxi-1-pirrolidinil) etil]-7-fúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona
1 -{2-[(3S,4S)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil] etil}-7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)- ona (110mg, 0,359 mmol) e 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridino-7-carboxaldeído (par auma síntese ver WO 2004/058144, Exemplo 2(c) ou WO 03/087098, Exemplo 19(d)) (65 mg; 0,395 mmol) foram combinados em DCM anidro (mL) e MeOH anidro (1 mL) com uma espá- tula de carbonato de sódio sólido. A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio por 18 ho- ras então triacetoxi boroidreto de sódio (239 mg, 1,08 mmoles) foi adicionado e agitado por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e purificada para obter a base livre do composto título como um óleo amarelo claro (46 mg, 28%) após cromatografia de coluna (90:10:1 :DCM:MeOH:NH4OH).
MS (ES+) m/z 456.4 (MH+).
IH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.54 (d, 75.81 Hz, 1 H) 2.78 (dd, 79.47, 7.20 Hz, 1 H) 2.82 - 2.91 (m, 5 H) 3.09 (d, 7 5.56 Hzf 2 H) 3.33 (dt, 7=3.28,1.64 Hz, 1 H) 4.03 - 4.12 (m, 2 H) 4.33 (dd, 7 5.31,2.53 Hz, 2 H) 4.37 - 4.41 (m, 2 H) 4.44 - 4.51 (m, 3 H) 6.78 (d, 79.60 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.87-7.92 (m, 2 H) 7.96 (dd, 710.61, 2.02 Hz, 1 H) 8.51 (d, 72.27 Hz, 1 H).
O composto título, sal cloridrato foi obtido através de adição de 25 μΙ_ (um equiva- lente) de 4N HCI /1,4-dioxano a uma solução da base livre.
Exemplo 84:benzoato de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) a- mino]-1 -piperidinil} etil)-5-flúor-7-(metiloxi)-2 (IH)-quinolinona Exemplo 85:benzoato de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) a-
mino]-1-piperidinil) etil)-7-flúor-5-(metiloxi)-2 (1 H)-quinolinona
(a)7-flúor-5-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2 (IH)-quinolinona e 5-flúor-7-(metiloxi)-1-(2- propen-1-il)-2 (IH)-quinolinona (mistura 1:1)
5,7-diflúor-1-(2-propen-1-il)-2 (IH)-quinolinona (350 mg, 1,58 mmoles) foi dissolvida em MeOH seco (7 mL). Metóxido de sódio (85 mg, 1,58 mmoles) foi lentamente adicionado e a reação aquecida a refluxo sob argônio por toda noite. Mais metóxido de sódio (42,5 mg, 0,79 mmol) foi adicionado e então após 3 horas mais metóxido de sódio (63,8 mg, 1,18 mmoles) foi adicionado. A reação foi agitada por toda noite em refluxo e então mais metóxi- do de sódio (85 mg, 1,58 mmoles) foi adicionado e a reação agitada em refluxo por toda noite. O MeOH foi removido e resíduo particionado entre água e acetato de etila. As cama- das orgânicas secadas (sulfato de sódio) e evaporadas para renderem um óleo amarelo claro que foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo com 0-50% acetato de etila-40-60°C éter de petróleo para render 240 mg da mistura dos dois isômeros (62%).
F
25
MS(ES+) m/z 222 (MH+).
(b)7-flúor-5-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2 (IH)-quinolinona e 5-flúor-7-(metiloxi)-1-(2- propen-1-il)-2 (IH)-quinolinona (mistura 1:1)
7-flúor-5-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2 (IH)-quinolinona e 5-flúor-7-(metiloxi)-1-(2- propen-1-il)-2 (IH)-quinolinona (mistura 1:1) (240mg; 1,03 mmoles) foi dissolvida em DCM (8 mL) em um frasco de 3 gargalos e resfriada para -78°C. Esta foi então agitada sob O3 por 20 minutos e a reação foi então rapidamente resfriada com DMS (0,29 mL; 4,12 mmoles). Esta foi então deixada aquecer para temperatura ambiente. Os solventes foram removidos para render produtos impuros (304 mg).
MS(ES+) m/z 236(MH+).
(c)(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)(1-{2-[5-flúor-7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil] etil}-4-piperidinil) carbamato de 1,1-dimetil etila e (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-
c] piridin-7-il metil)(1-{2-[7-flúor-5-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil] etil}-4-piperidinil) carba- mato de 1,1-dimetil etila (mistura 1:1)
7-flúor-5-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2 (IH)-quinolinona e 5-flúor-7-(metiloxi)-1-(2- propen-1-il)-2 (IH)-quinolinona (mistura 1:1) (304mg; 1,29 mmoles) e (2,3-diidro[1,4] dioxi- no[2,3-c] piridin-7-il metil)-4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (para uma síntese ver WO 2004/058144, Exemplo 99(h)) (848 mg, 2,431 mmoles) (450 mg; 1,29 mmoles) foram dissolvidos em uma mistura 5:1 de clorofórmio e MeOH (25 mL: 5mL) e agitada em tempera- tura ambiente sob argônio por 1 hora. Esta foi então tratada com NaBH(OAC)3 (820 mg, 3,87 mmoles) e agitada por ainda uma hora. Solventes foram então removidos e o resíduo bruto purificadoi por cromatografia de coluna sobre sílica gel usando um gradiente 0-10% de MeOH / DCM. Frações contendo o desejado composto foram concentradas (300mg; 41%).
MS(ES+) m/z 569 (MH+).
(d)Composto título
(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)(1-{2-[5-flúor-7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)- quinolinil] etil}-4-piperidinil) carbamato de 1,1-dimetil etila e (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piri- din-7-il metil)(1-{2-[7-flúor-5-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil] etil}-4-piperidinil) carbamato de 1,1-dimetil etila (mistura 1:1) (300mg; 0,53 mmol) foram dissolvidos em clorofórmio (5mL) e HCI 4M em solução de 1,4-dioxano foi adicionada (1mL). A reação foi agitada em temperatu- ra ambiente sob argônio por 1 hora. O sólido formado foi dissolvido em MeOH e os solven- tes removidos. Os sólidos foram redissolvidos em MeOH e agitados com resina Amberlyst até pH neutro ser atingido. A resina foi filtrada e solvente removido para render 220 mg de material bruto que foi purificado por cromatografia para render 82 mg de uma mistura 1:1 das bases livres dos compostos títulos.
MS(ES+) m/z 469 (MH+).
Este material foi separado por HPLC preparativa através de injeção simples sobre
uma coluna Chiralpak AS-H eluindo com MeOH (0,1% isopropil amina) em uma taxa de flu- xo de 20,0 mL / minuto com deteção UV em 254 nm para render as bases livres dos com- postos títulos 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)- 5-flúor-7-(metiloxi)-2 (IH)-quinolinona (39 mg, >99,8% pureza) e 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dio- xino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} eti)-7-flúor-5-(metiloxi)-2 (IH)-quinolinona (32mg, >99,8% de pureza).
1 -(2-{4-{(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-b] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil-5-
flúor-7-(metiloxi)-2 (1 H)-quinolinona
1H NMR (400MHz) δ( CD3OD) 1.65 (1H, m), 2.10 (2H, d), 2.25 (2H, t), 2.73 (2H, t),
2.98 (1H, m), 3.19 (2H, d), 3.96 (3H, s), 4.1 (2H, s), 4.33 (2H, m), 4.39 (2H, m), 4.49 (2H, t), 6.54 (1H, d), 6.78 (1H, m), 6.90 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.39 (2H, m), 7.46 (1H, m),
7.99 (3H, m), 8.11 (IH, s).
1 -(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-b] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7- flúor-5-(metiloxi)-2 (1 H)-quinolinona
1H NMR (400MHz) δ( CD3OD) 1.65 (2H, m), 2.10 (2H, d), 2.24 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.99 (1H, m), 3.18 (2H, d), 3.99 (3H, s), 4.11 (2H, s), 4.33 (2H, m), 4.39 (2H, m), 4.44 (2H, m), 6.55 (IH, d), 6.75 (IH, m), 7.00 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.46 (1H, m), 7.99 (2H, m), 8.12 (IH, s), 8.20 (IH, d).
Estes compostos foram convertidos aos compostos títulos, sais de ácido mono benzóico através de tratamento com 1 equivalente de ácido benzóico.
Exemplo 86:dicloridrato de 5-cloro-3-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-1,3-benzo tiazol-2 (3H)-ona
c rOocO
aYVV
(a)5-cloro-3-(2-propen-1-il)-1,3-benzo tiazol-2 (3H)-ona
5-cloro-1,3-benzo tiazol-2 (3H)-ona (1,85g, 10 mmoles) foi dissolvida em DMF (50 mL) e tratada com carbonato de potássio (1,66 g, 12 mmoles) e iodeto de alila (1,1mL, 12 mmoles) então aquecida a 100°C por 18 horas. O solvente foi então removido sob vácuo e o resíduo particionado entre água (100 mL) e acetato de etila (2x100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, separada e secada. Cromatografia sobre sílica gel eluin- do com um gradiente de 10-50% acetato de etila / 40-60 éter de petróleo rendeu o composto título como um óleo que foi cristalizado em repouso (2,14g, 95%).
MS(ES+) m/z 226 e 228 (MH+, 100 e 30% respectivamente).
(b)(5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3 (2H)-il) acetaldeído
5-cloro-3-(2-propen-1-il)-1,3-benzo tiazol-2 (3H)-ona (0,43g, 1,9 mmoles) foi dissol- vida em 1,4-dioxano (20 mL) e água (22 mL) foi adicionada. Periodato de sódio (0,94 g, 4,4 mmoles) foi adicionado seguido por tetróxido de ósmio 4% em água (2,1 mL) e agitados em temperatura ambiente por 30 minutos após cujo tempo formou-se um precipitado pesado. Água (20 mL) foi adicionada seguida por mais periodato de sódio (1,9g, 8,9 mmoles) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi concentrada em vácuo par aum pequeno volume e particionada entre água (50 mL) e DCM (2x50 mL). As camadas orgânicas foram separadas e secadas. Cromatografia sobre sílica gel eluindo com um gradi- ente de 25-100% de acetato de etila / 40-60 éter de petróleo rendeu 0,21 g, 48%) do com- posto título.
MS(ES+) m/z 226 e 228 (M-H)1 100 e 35%, respectivamente).
(c)Composto título
(5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3 (2H)-il) acetaldeído (0,1 Og1 0,44 mmol) e (2,3- diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)-4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (0,154g, 0,44 mmol) (para uma síntese ver WO 2004/058144, exemplo 99(h)) foram dissolvidos em clorofórmio (10 mL) e MeOH (1,5 mL) e tratados com ácido acético (8 gotas) e ciano boroi- dreto de (poli estiril metil) trimetil amônio (Novabiochem) (4,1 mmoles/g, 0,87g), e a mistura agitada em temperatura ambiente por 60 horas. A reação foi filtrada e evaporada à secura. Cromatografia sobre sílica gel eluindo com um gradiente de 0-12% MeOH / DCM rendeu {1- [2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benztiazol-3 (2H)-il) etil]-4-piperidinil}(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piri- din-7-il metil) carbamato de 1,1-dimetil etila como um óleo (0,25g, 100%). MS(ES+) m/z 561 e 563 (MH+). Este foi dissolvido em DCM (10 mL) e tratado com ácido triflúor acético (3 mL) em temperatura ambiente por 18 horas e então evaporado à secura. O resíduo foi particio- nado entre carbonato de potássio 10% em água (30 mL) e MeOH 10% em DCM (3x30 mL). As camadas orgânicas foram secadas, filtradas e evaporadas à secura. Cromatografia sobre sílica gel eluindo com um gradiente de 0-10% amônia 2M em MeOH / DCM rendeu a base livre do composto título como um óleo (0,138g, 67%).
1H NMR 5( CDCl3) 1.29-1.45 (2H, m), 1.73 (2H, s), 1.80-1.93 (2H, m), 2.05-2.18 (2H, m), 2.42-2.55 (IH, ra), 2.66 (2H, t, J 6.5 Hz), 2.85-2.96 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.99 (2H, t, J 6.5Hz), 4.22—4.35 (4H, m), 6.82 (1H, s), 7.07-7.13 (2H, m), 7.33 (1H, d, J 4.8Hz), 8.10 (1H, s).
MS (ES+) m/z 461 and 463 (MH+, 30 and 10% respectively).
Este foi dissolvido em MeOH e tratado com excesso de HCI 1M em éter. A solução foi evaporada à secura para render o composto título, dicloridrato como um sólido branco. Exemplo 87:dicloridrato de 1-(2—[4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)
amino]-1 -piperidinil) etil)-6-flúor[1,3] tiazol[5,4-b] piridin-2 (1H)-ona
(a)2-cloro-5-flúor-3-nitro piridina
O composto título foi preparado a partir de 5-flúor-3-nitro-2 (IH)-piridinona (1,0 g, 6,3 mmoles) através do processo genérico de Sugimoto et al., Tetrahedron Letters (1999), 40, 7477-7478 para render 0,7g, 62%) de um óleo marrom que cristalizaou em repouso. 1H NMR õ(CDCI3) 7,90-8,05 (1H,m), 8,55 (1H,d,J 2,8Hz).
(b)6-flúor[1,3] tiazol[5,4-b] piridin-2 (1H)-ona
2-cloro-5-flúor-3-nitro piridina (0,7g, 3,9 mmoles) foi suspensa em THF (20 mL) e tratada com água (0,43 mL), trietilamina (2,3 mL) e flocos de enxofre (0,63g). Esta mistura foi colocada em uma bomba de pressão Bergoffe pressurizada para 1500 kPa (15 bar) com monóxido de carbono então aquecida para 90°C por 18 horas. A reação foi deixada resfriar e excesso de monóxido de carbono foi ventilado, a solução / suspensão foi evaporada à secura e o resíduo particionado entre DCM e água. A fase orgânica foi secada, filtrada e evaporada à secura. Cromatografia sobre sílica gel eluindo com um gradiente de 0-10% de MeOH / DCM seguido por ainda cromatografia com um gradiente de 0-100% de acetato de etila / 40-60 éter de petróleo rendeu o composto título (0,05 g, 7,4%).
MS(ES+) m/z 171 (MH+, 100%).
(c)6-flúor-1-(2-propen-1-il)[1,3]tiazol[5,4-b] piridin-2 (1 H)-ona
6-flúor[1,3] tiazol[5,4-b] piridin-2 (1H)-ona (0,045g, 0,31 mmol) foi dissolvida em DMF (3 mL) e tratada com carbonato de potássio (0,43g, 0,31 mmol) e iodeto de alila (0,03 mL, 0,33 mmol) então aquecida a 100°C por 18 horas. O solvente foi então removido sob vácuo e o resíduo particionado entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, separada e secada. Cromatografia sobre sílica gel eluindo com um gradiente de 10-50% acetato de etila /40-60 éter de petróleo rendeu o composto título (0,046g, 83%) como um óleo.
MS(ES+) m/z 211 (MH+, 100%).
(d)(6-flúor-2-oxo[1,3] tiazol[5,4-b] piridin-1 (2H) acetaldeído
6-flúor-1-(2-propen-1-il)[1,3]tiazol[5,4-b] piridin-2 (1H)-ona (0,046g, 0,22 mmol) foi dissolvido em DCM (8 mL) e MeOH (1 mL) e a solução resfriada para -70°C. Uma mistura gasosa contendo ozônio em oxigênio foi borbulhada através da solução por 20 minutos para render uma solução verde clara. Argônio foi então borbulhado através da solução por 5 mi- nutos e então sulfeto de dimetila (0,064 mL, 0,87 mmol) adicionado. A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e então evaporada à secura para render um produto bruto que foi usado sem ainda purificação. MS(ES+) m/z 245 (MH+ para MeOH hemiacetal, 100%).
(e)Composto título
(6-flúor-2-oxo[1,3] tiazol[5,4-b] piridin-1 (2H)-il) acetaldeído (0,046g, 0,22 mmol) e (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)-4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (0,060g, 0,2 mmol) (para uma síntese ver W02004/058144, exemplo 99(h)) foram dissolvi- dos em clorofórmio (5 mL) e MeOH (1 mL) e tratados com ácido acético (10 gotas) e ciano boroidreto de (poli estiril metil) trimetil amônio (Novabiochem) (4,1 mmoles/g, 0,39g), e a mistura agitada em temperatura ambiente por 60 horas. A reação foi filtrada e evaporada à secura para render 1,1-dimetil etil-(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil){1-[2-(6-flúor- 2-oxo[1,3] tiazol[5,4-b] piridin-1 (2H)-il) etil]-4-piperidinila}. Esta foi dissolvida em DCM (3 mL) e tratada com ácido trifúor acético (1 mL) em temperatura ambiente e então evaporada à secura. O resíduo foi dissolvido em MeOH, agitado com resina carbonato suportada em po- límero e então filtrada e evaporada. Cromatografia sobre sílica gel do resíduo, eluindo com um gradiente de 0-12% de amônio 2M em MeOH/DCM rendeu a base livre do composto título (0,05g, 51%).
1H NMR δ( CDCl3) 1.29-1.45 (2H, m), 1.73 (2H, s), 1.80-1.93 (2H, m), 2.05-2.18 (2H, m), 2.42-2.55 (1H, m), 2.66 (2H, t, J 6.5 Hz), 2.80-2.92 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.99 (2H, t, J 6.5Hz), 4.22-4.35 (4H, m), 6.80 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J 2.5 and 9 Hz), 8.10 (1H, s), 8.18 (IH, dd, J 1 and 2.5 Hz). MS (ES+) m/z 446 (MH+, 100%).
Isto foi dissovido em MeOH e tratado com excesso de HCI 4M em 1,4-dioxano. A solução foi evaporada à secura para render o composto título, dicloridrato como um sólido quase branco.
Exemplo 88:6-{[({(3S)-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-3-pirrolidinil} metil) amino] metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona
3:1 CH2CI2: MeOH (500 mL) foi resfriada a -70°C e O3 foi borbulhado através de solução por minutos. Sulfeto de dimetila (19 mL, 0,25 mol) foi adicionado e a reação foi agitada por 90 minutos a -70°C, então deixada aquecer para temperatura ambiente por toda noite. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida rendendo um óleo laranja espesso. Purifi- cação por cromatografia de coluna sobre sílica el (gradiente de 1% a 100% hexano : acetato de etila) rendeu um sólido amarelo escuro (4,2g, 82%).
MS(ES+) m/z 206 [M+H]+.
(b)({(3S)-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-3-pirrolidinil} metil) carbamato de fenil metila
A uma solução de (7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) acetaldeído (1,17g, 5,71 mmoles) e [(3R)-3-pirrolidinil metil] carbamato de fenil metila (pode ser preparada analogamente ao isÔmero 3R de preparação 23(b) em WO 2006/002047, a partir de (R)-3-(amino metil)-1-N-
(a) (7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) acetaldeído
Uma solução de 7-flúor-1-(2-propen-1-il)-2 (IH)-quinolinona (5,0 g, 0,025 mmol) em Boc-pirrolidina)(1,34g, 5,71 mmoles) em 1:1 CH2CI2 : MeOH (80 mL) foram adicionados 8 eq. De Sulfato de sódio (6,5 g, 46 mmoles) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. O intermediário imina foi tratado com triacetoxi boroidreto de sódio (3,63g, 17,0 mmoles) e agitado por adicionais 16 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida; o resíduo foi particionado entre acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado aquoso e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. Purificação por cromatogra- fia de coluna sobre sílica gel gradiente de 1% a 20% metanol : diclorometano) rendeu um óleo âmbar claro (820 mg, 34%).
MS(ES+) m/z [M+H}+.
(c)1-{2-[(3S)-3-(amino metil)-1 -pirrolidinil} etil}-7-flúor-2 (IH)-quinolinona
A uma solução de ({(3S)-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-3-pirrolidinil} metil) carbamato de fenil metila (820 mg, 1,94 mmoles) em MeOH (30mL) foi adicionado paládio sobre carbono 5% (200mg, 50% em peso com água). A mistura foi hidrogenada a 15 psi por 2,5 horas, filtrada através de uma almofada de celite, e concentrada para render um óleo claro que escureceu e solidificou em repouso (555mg, 99%).
MS(ES) m/z 290 {M+H]+.
(d)6-{[({(3S)-1-[2-(7-flúor -2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-3-pirrolidinil} metil) amino] me- til}-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona
A uma solução de 1-{2-[(3S)-3-(amino metil)-1-pirrolidinil} etil}-7-flúor-2 (1H)- quinolinona (87mg, 0,30 mmol) e 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazino-6- carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2003/087098, exemplo 31 (e)) (54mg, 0,302 mmol) foi adicionado sulfato de sódio (355mg, 2,50 mmoles) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. O intermediário imina foi tratado com triacetoxi boroidreto de sódio (160 mg, 0,75 mmoles) e agitado por adicionais 16 horas). Os solventes foram removidos sob pressão reduzida; o resíduo foi particionado entre diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso, e a camada orgânica foi secada (sulfato de sódio). Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica gel (gradiente de 1% a 20% metanol: diclorometano) rendeu o composto título como um sólido quase branco amorfo (69 mg, 51%).
1H NMR (400Mz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 9.5 Hz,IH), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.6Hz, J = 2.2 Hz1 1H), 6.99-6.95 (m,lH), 6.92 ,(d, J = 8.1 Hz1 1H), 6.71 (d, J = 9.5 Hz),4.65 (s, 2H), 4.46-4.37 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.95 (apparent t,
1H), 2.80 (t, J = 7.63 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.91 Hz, 2H), 2.67 (d, J - 6.92 Hz, 1H), 2.58- 2.54 (m, 1H), 2.48-2.07 (m. 1H), 2.07-2.00 (m,lH), 1.58-1.28 (m, 1H). MS(ES) m/z 452 [M+H]+.
Exemplo 89:cloridrato de 6-({[((2S)-4-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5 naftirin-1 (2H)-il] etil}- 2-morfolinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazin-3 (4H)-ona XXT
(a)racêmico 2-{[(2R,S)-4-(fenil metil)-2-morfolinil] metil}-1H-isoindol-1,3 (2H)-diona
A uma solução de 4-benzil-2-(cloro metil) morfolina (2,Og1 8,86 mmoles) em DMF (10 mL) foi adicionada ftalimida de potássio (1,96g, 10,6 mmoles) e a mistura foi aquecida a 165°C por 4 horas. Com resfriamento, a mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e o produto foi extraído em CHCi3 (3X) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma pequena quantidade de água, salmoura, e secadas (sulfato de sódio). Evaporação do solvente rendeu um sólido castanho claro que foi usado diretamente na etapa seguinte.
LC/MS (ES) m/e 337 (M+H)+.
(b)racêmico {[(2R,S)-4-(fenil metil)-2-morfolinil] metil} amina
2-{[(2R,S)-4-(fenil metil)-2-morfolinil] metil}-1H-isoindol-1,3 (2H)-diona bruta (-8,8
mmoles) foi suspensa em etanol absoluto (15 mL) e tratada com monoidrato de hidrazina (0,75 mL, 15,4 mmoles). A mistura de reação foi aquecida a refluxo durante cujo tempo a solução de reação tornou-se amarela e homogênea seguido por precipitação de um sólido branco. Após 2 horas, a reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com CHCI3, e os sólidos foram filtrados. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi tomado em CHCI3 e la- vado com uma pequena quantidade de água, salmoura, e secado (sulfato de sódio). Evapo- ração do solvente rendeu um óleo amarelo (1,69g) que foi usado diretamente na etapa se- guinte.
LC/MS(ES) m/e 207 (M+H)\ (c)racêmico {[(2R,S)-4-(fenil metil)-2-morfolinil] metil} carbamato de 1,1-dimetil etila
A uma solução de {[(2R,S)-4-(fenil metil)-2-morfolinil] metil} amina bruta (1,69g, 8,2 mmoles) em DCM (15 mL) a O0C foi adicionado dicarbonato de di-t-butila (1,88 g, 8,6 mmo- les). O banho de resfriamento foi removido e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resultante óleo foi purificado sobre sílica gel eluindo com CHCI3 - MeOH - NH4OH, 96:4:1, provendo o composto título como um sóli- do branco (1,94h, 71% em 3 etapas):LC/MS (ES) m/e 307 (M+H)\
(d){[(2S)-4-(fenil metil)-2-morfolinil] metil} carbamato de 1,1-dimetil etila e {[(2R)-4- (fenil metil)-2-morfolinil] metil} carbamato de 1,1-dimetil etila
{[(2R,S)-4-(fenil metil)-2-morfolinil] metil} carbamato de 1,1-dimetil etila (10g) foi re- solvido via HPLC preparativa quiral (coluna Chiralcel OD 77 mm χ 240 mm, 95:5 hexano : etanol, taxa de fluxo de 280 mL/minuto, 0,5 g por injeção, UV@ 254 nm) para prover {[(2S)- 4-(fenil metil)-2-morfolinil] metil} carbamato de 1,1-dimetil etila (4,9g, 99% ee, tempo de re- tenção + 4,194 minutos, [alfa]D = -14,6°) como um óleo incolor e {[(2R)-4-(fenil metil)-2- morfolinil] metil} carbamato de 1,1-dimetil etila (4,9g, >98% ee, tempo de retenção = 3,477 minutos, [alfa]D = +14,6°) como um óleo incolor.
(e)[(2R)-2-morfolinil metil] carbamato de 1,1-dimetil etila
A uma solução de {[(2S)-4-(fenil metil)-2-morfolinil] metil} carbamato de 1,1-dimetil etila (4,9 g, 16 mmoles) em etanol (160 mL) foi adicionado Pd/C 10% (1,5g). A suspensão foi hidrogenada em 50 psi usando uma aparelhagem agitadora Parr por 8 horas. A reação foi filtrada através de uma almofada de celite e a almofada foi lavada várias vezes com meta- nol. O filtrado foi concentrado para render o composto título (3,35g, 97%) como um sólido incolor que não foi ainda purificado:LC/MS (ES) m/e 217 (M+H)+. A estereoquímica absoluta do composto título foi determinada através de dicroísmo circular vibracional (VCD).
(f)[((2S)-4-{2-[7-(metiIoxi)-2-oxo- 1,5-naftiridin-1 (2H)-il] etil}-2-morfolinil) metil] car- bamato de 1,1-dimetil etila
A uma solução de [7-(metoxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] acetaldeído (como o me- til hemiacetal) (0,500g, 2,29 mmoles) em 1:1 (MeOH/CHCI3) (25 mL) foram adicionados [(2R)-2-morfolinil metil] carbamato de 1,1-dimetil etila (0,500g, 2,29 mmoles) e sulfato de sódio (0,1 OOg) e a resultante solução agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Na(OAc)3BH (1,46g, 6,87 mmoles) foi adicionado e a solução foi agitada 2 horas adicionais. A mistura de reação foi concentrada sobre sílica gel e cromatografada sobre uma coluna de sílica gel) [0-100% hexanos / EtOAc} para render um óleo amarelado (0,460g, 48%) LCMS:m/z 419 (MH+).
(g)1-{2-(2S)-2-(aminometil)-4-morfolinil] etil}-7-(metilxoi)-1,5-naftiridin-2 (1 H)-ona
A uma solução de [((2S)-4-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] etil}-2- morfolinil) metil] carbamato de 1,1-dimetil etila (0,46g, 1,10 mmoles) em CH2CI2 (10 mL) foi adicionado HCI em 1,4-dioxano (1,10 mL, 4,40 mmoles) e a resultante solução agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Após concentração sob pressão reduzida, a base livre foi formada através de tratamento com excesso de carbonato MP para render um óleo ama- relo (0,300g, 85%).
LCMS: m/z 319 (M+H)+.
(h)Composto título
A uma solução de 1-{2-(2S)-2-(aminometil)-4-morfolinil] etil}-7-(metiIxoi)-1,5-
naftiridin-2 (1H)-ona (0,100g, 0,314 mmol) em 1:1 (MeOH / CH2CI2) (25 mL) foram adiciona- dos 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazino-6-carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2004/058144, exemplo 7(d))(0,061g, 0,314 mmol) e sulfato de sódio (0,100g) e a resultante solução agitada por 18 horas em temperatura ambiente. Na(OAc)3BH (0,200g, 0,942 mmol) foi adicionado e a solução agitada por adicionais 2 horas. A mistura de reação foi concen- trada sobre sílica gel e cromatografada sobre uma coluna de sílica gel [0-100% CHCI3 / (90:10:1) CHCI3 / MeOH / NH4OH)] para render um óleo incolor. O sal mono-HCI foi formado através de tratamento com HCI 1N (um equivalente) em éter que rendeu o composto título como um sólido quase branco (0,094g, 56%). LCMS: m/z 497 (M+H)+.
IH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.26 (t, /=7.07 Hz, 1 Η) t.98 - 2.04 (m, 2 H) 2.28 (td, >11.37, 3.28 Hz51 H) 2.61 - 2.72 (m, 4 H) 2.92 (dd, 7=18.82, 11.24 Hz, 2 H) 3.52 (s, 2 H) 3.58 - 3.69 (m, 2 H) 3.75 - 3.83 (m, 2 H) 3.83 - 3.91 (m, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 4.12 (q, > 7.16 Hz, 1 H) 4.50 (t, J= 7.20 Hz, 2 H) 6.75 (d, >9.60 Hz, 1 H) 7.01 (d, >7.83 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.27 Hz, l H) 7.68 (d, >7.83 Hz, 1 H) 7.92 (d, >9.85 Hzj l H) 8.29 (d, J= 2.27 Hz. 1 H>.
Exemplo 90:cloridrato de 7-cloro-6-({[((2S)-4-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5 naftirin-1 (2H)-il] etil}-2-morfolinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona
A uma solução de 1-{2-[(2S)-2-(amino metil)-4-morfolinil] etil}-7-(metiloxi)-1,5-
naftiridin-2 (1H)-ona (0,100g, 0,314 mmoles) em 1:1 (MeOH / CH2CI2) (25 mL) foram adicio- nados 7-cloro-3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazino-6-carboxaldeído (para uma sín- tese ver WO 2003/064421, Exemplo 15(c)) (0,067g, 0,314 mmol) e sulfato de sódio (0,1 OOg) e a resultante solução agitada por 18 horas em temperatura ambiente. NA(OAc)3BH (0,200g, 0,942 mmol) foi adicionado e a solução agitada 2 horas adicionais. A mistura de reação foi concentrada sobre sílica gel e cromatografada sobre uma coluna de sílica gel [0-100% CH- Cl3 / (90:10:1) CHCI3 / MeOH / NH4OH)] para render um óleo incolor. O sal mono-HCI foi formado por tratamento com HCI 1N (um equivalente) em éter que rendeu o composto título como um sólido quase branco (0,095g, 54%). LCMS: m/z 515 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.02 (t, >10.61 Hz5 1 H) 2.28 (td, >11.37, 3.28 Hz1 1 H) 2.64 - 2.74 (m, 4 H) 2.88 - 2.98 (m, 2 H) 3.62 (td, >11.37, 2.27 Hz, I H) 3.67 (td, J=4.99, 2.65 Hz, 1 H) 3.84 - 3.92 (m, 3 H) 4.04 (s, 3 H) 4.43 - 4.53 (m, 2 H) 4.67 (s, 2 H) 6.74 (d, >9.60 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.48 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.90 (d, >9.60 Hz, 1 H) 8.27 (d, >2.27 Hz1 1 H).
Exemplo 91:1-[2-((2S)-2-{[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino] me-
til}-4-morfolinil) etil]-7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona
A uma solução de 1-{2-[(2S)-2-(amino metil)-4-morfolinil] etil}-7-(metiloxi)-1,5- naftiridin-2 (1H)-ona (0,100g, 0,3314 mmol) em 1:1 (MeOH / CH2CI2) (25 mL) foram adicio- nados 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridino-7-carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2004/058144, exemplo 2(c) ou WO 03/087098, exemplo 19(d)) (0,052g, 0,314 mmol) e sulfa- to de sódio (0,1 OOg) e a resultante solução foi agitada por 18 horas em temperatura ambien- te. Na(OAc)3BH (0,200g, 0,942 mmol) foi adicionado e a solução agitada por adicionais 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sobre sílica gel e cromatografada para render um óleo incolor e ainda purificado por HPLC (CH3CN / H2O) para render o composto título como um pulverizado branco (0,049g, 33%).
LCMS: m/z 468 (M+H)+.
IH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.98 - 2.06 (m, 1 H) 2.28 (td, J= 11.31,3.16 Hz, 1 H) 2.61 - 2.72 (m, 4 H) 2.92 (dd, ./=17.68,11.12 Hz, 2 H) 3.58 - 3.67 (m, 2 H) 3.70 - 3.80 (m, 2 H) 3.89 (ddd, >=9.98,1.52,1.39 Hz, 1 H) 4.05 (s, 3 H) 4.30 - 4.40 (m, 4 H) 4.51 (td, J=7.07,1.52 Hz, 2 H) 6.75 (d, J=9.60 Hz, l H) 6.96 (s, \ H) 7.52 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.93 (d, 7=9.85 Hz, 1 H) 8.01 (s, t H) 8.30 (d, 7=2.53 Hz, 1 H).
Exemplo 92:7-cloro-6-({[((3S)-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5 naftirin-1 (2H)-il] etil}-3- piperidinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona
(a)(3S)-3-[({[(fenil metil) oxi] carbonil} amino) metil]-1-piperidino carboxilato de 1,1- dimetil etila
A uma solução de (3S)-3-(amino metil)-1-piperidino carboxilato de 1,1-dimetil etila (2,Og, 9,33 mmoles) em DCM (12 mL) a O0C foram adicionados trietilamina (1,7 mL, 12,1 mmoles) seguida por N-(benziloxi carboniloxi) succinimida (2,56g, 10,3 mmoles). Após uns poucos minutos o banho de resfriamento foi removido e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água (2X0,HCI 1N, bicarbonato de sódio aquoso saturado, salmoura, secada (sulfato de sódio) e concen- trada. O produto foi purificado sobre sílica gel eluindo com 10% acetato de etila - DCM para render 3,48g de material contendo uma pequena quantidade de N-(benziloxi carboniloxi) succinimida que foi usada diretamente na etapa seguinte.
LC/MS (ES) m/e 349 M+H)+. (b)[(3R)-piperidinil metil] carbamato de fenil metila
(3S)-3-[({[(fenil metil) oxi] carbonil} amino) metil]-1-piperidino carboxilato de 1,1-
dimetil etila (-9,3 mmoles) foi dissolvido em DCM (25 mL) e tratado com uma solução 4M de HCI em 1,4-dioxano (24 mL, 96 mmoles). A reação foi agitada em temperatura ambientepor 3 horas, em cujo tempo LC/MS indicou que todo material de partida foi consumido. A reação foi concentrada em vácuo para render uma goma espessa. Este material foi dissolvido em água e extraído com acetato de etila. A fase aquosa foi separada e tratada com carbonato de sódio sólido para levar o pH para -10. O produto foi então extraído em CHCI3 (3X) e as fases orgânicas combinadas foram secadas (sulfato de sódio) e concentradas para rende- rem o produto desejado como um óleo laranja (2,3 g, 100% para duas etapas).
LC/MS (ES) m/e 249 (M+H)+.
(c)[((3S)-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] etil}-3-piperidinil) metil] car- bamato de fenil metila
A uma solução de [7-(metoxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] acetaldeído (como o me- til hemiacetal) (0,250g, 1,15 mmoles) em 1:1 (MeOH / CHCI3) (25 mL) foram adicionados [(3R)-3-piperidinil metil] carbamato de fenil metila (0,21 Og, 0,90 mmol) e sulfato de sódio (0,1 OOg) e a resultante solução agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Na(OAc)3BH (0,57g, 2,7 mmoles) foi adicionado e a solução agitada 2 horas adicionais. A mistura de rea- ção foi concentrada sobre sílica gel e cromatografada sobre uma coluna de sílica gel [Ο- Ι 00% hexanos / EtOAc] para render um óleo incolor (0,207g, 51%) LCMS: m/z 451 (M+H)+.
(d)1-{2-[(3S)-3-(amino metil)-1 -piperidinil] etil}-7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona
A uma solução de [((3S)-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] etil}-3- piperidinil) metil] carbamato de fenil metila (0,21 g, 0,44 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicio- nado paládio sobre carbono 10% (0,20g) e a solução submetida a H2 em 50 psi em um agi- tador Parr. A solução foi filtrada através de uma almofada de celite e concentrada sob pres- são reduzida para render o desejado produto (0,149g, 100%).
LCMS: m/z 317,3 (MH+). (e)Composto título
A uma solução de 1-{2-[(3S)-3-(amino metil)-1 -piperidinil] etil}-7-(metiloxi)-1,5- naftiridin-2 (1H)-ona (0,149g, 0,472 mmol) em 1:1 MeOH / CH2CI2 (25 mL) foram adiciona- dos 7-cloro-3-oxo-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazino-6-carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2003/064421, exemplo 15(c)) (0,1 OOg, 0,472 mmol) e sulfato de sódio (0,1 OOg) e a re- sultante solução agitada por 18 horas em temperatura ambiente. Na(OAc)3BH (0,300g, 1,42 mmoles) foi adicionado e a solução agitada 2 horas adicionais. A mistura de reação foi con- centrada sobre sílica gel e cromatografada sobre uma coluna de sílica gel [0-100% CHCI3 / (90:10;1) CHCI3 / MeOH / NH4OH)] para render um óleo incolor e então ainda purificado por HPLC (CH3CN/H20) para render o composto título como um pulverizado branco (0,041 g, 17%). LCMS: m/z 513 (M+H)+.
IH NMR (400 MHz, CD3OD ) δ pptn 1.04 (t, 7=6.95 Hz, IH) 1.57 - 1.68 (ra, 1 H) 1.73 - 1.78 (m, >10.01, 3.46, 3.46, 3.28 Hz, 1 H) 1.80 - 1.91 (m, 3 H) 2.12 - 2.23 (m, 1 H) 2.56 (d, >6.06 Hz, 2 H) 2.65 - 2.76 (m, 2 H) 2.97 (s, l H) 3.10 - 3.16 (m, l H) 3.85 - 3.93 (m, 2 H) 4.05 (s, 3 H) 4.48 - 4.56 (m, 2 H) 4.69 (s, 2 H) 6.79 (d, >9.60 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.54 (d, >2.27 Hz, 1 H) 7.93 (d, >9.60 Hz, 1 H) 8.30 (d, > 2.27 Hz, 1 H).
Exemplo 93:dicloridrato de 7-cloro-6-({[((3S)-1-{2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) e-
til}-3-piperidinil) metil] amino} metil^H-piridop^-bHI ,4] oxazin-3 (4H)-ona
(a)1-{2-[(3S)-3-(amino metil)-1 -piperidinil] etil}-7-flúor-2 (IH)-quinolinona Uma solução de (7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) acetaldeído (0,205g, 1 mmol) e [(3R)-3-piperidinil metil] carbamato de fenil metila (0,275g, 1 mmol) em metanol (1 mL) e DCM (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente por toda noite e triacetoxi boroidreto de sódio (0,424g; 2 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi extraída (3x) com DCM1 secada (sulfato de sódio), evaporada, e cromatografada sobre sílica gel, eluindo com 0-10% metanol - DCM - 1% NH3-H2O para render o produto como uma espuma (0,2g). A espuma (0,2g) em metanol seco (15 mL) foi tratada com Pd/C 10% (0,08g) e agitada sob 15 psi em temperatura ambiente por 2 horas. O catalisador Pd foi removido por filtração através de celite. O filtrado foi evaporado à secura para render um óleo (0,18g).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z 304 (M+H)+. (b)7-cloro-6-({[((3S)-1-{2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil}-3-piperidinil) metil] a-
mino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona
Uma solução de 1-{2-[(3S)-3-(amino metil)-1-piperidinil] etil}-7-flúor-2 (1H)- quinolinona (90mg; 0,3 mmol) e 7-cloro-3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazino-6- carboxaldeído (para uma síntese ver WO 2003/064421, Exemplo 15(c)) (64 mg, 0,3 mmol) em metanol (2mL), DCM (4mL) foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. Triace- toxi boroidreto de sódio (0,127g; 0,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente por 1 hora. A reação foi evaporada e cromatografada sobre sílica gel eluin- do com 0-15% de metanol - DCM - 1% NH4OH para render um óleo. O óleo foi tratado com HCI 1M em Et2O para render o composto título (14 mg) como o sal dicloridrato. NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.07 (s, 1 Η) 1.59 - 1.69 (m, 1 Η) 1.71 -1.83 (m, 2 Η) 1.83 - 1.94 (m, 2 Η) 2.15 - 2.23 (m, 1 Η) 2.56 - 2.61 (m, 2 Η) 2.63 - 2.75 (m, 3 Η) 2.97 (s, 1 Η) 3.13-3.20 (m, 1 Η) 3.90 (s, 2 Η) 4.49 (td, ^14.21, 7.71 Hz, 2 Η) 6.67 (d, /=9.60 Hz, 1 Η) 7.11 (td, ./=8.46, 2.27 Hz, 1 Η) 7.38 - 7.50 (m, 2 Η) 7.75 (dd, 7=8.72,6.19 Hz, 1 Η) 7.91 (d, 7=9.60 Hz, 1 Η) MS (+ve ion electrospray) m/z 500 (M+H)+.
Exemplo 94:cloridrato de 5-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) a-
mino]-1 -piperidinil} etil)-3-(metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-6 (5H)-ona
les) em EtOH (500 mL) foi adicionado carbonato de sódio (76,32g, 720 mmoles) seguido por amônia aquosa (35%, 21 mL). A reação foi então deixada aquecer para temperatura ambi- ente, agitada e, temperatura ambiente por 1 hora, então a 50°C por 1 hora e então a 90°C por 1 hora. Outros 20 mL de amônia aquosa foram adicionados e aquecimento continuado a 90°C por ainda 1 hora. Outros 50 mL de amônia aquosa foram adicionados e aquecimento continuado a 90°C por ainda 1 hora. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e o sólido foi filtrado, lavado com água (500 mL) e secado em vácuopara render o composto título como um sólido amarelo (37,25g, 75%).
mmoles) em tolueno (100 mL). Após maior parte do sódio ter dissolvido, 6-cloro-3-nitro-2- piridinamina (5g, 28,9 mmoles) foi adicionado e a reação foi aquecida a 120°C por 4 horas. Na medida em que aonda havia algum material de partida restante, mais anion do álcool 4- metoxi benzílico foi preparado em um frasco separado (0,6g de sódio em 300 mL de tolueno e 4g de álcool 4-metoxi benzílico foram usados) e adicionado à reação em temperatura am- biente. A reação foi então agitada em temperatura ambiente por 5 horas e então água (250 mL) foi adicionada e o volume reduzido para 200 mL. Éter dietílico foi então adicionado e a fase aquosa foi extraída (3x500 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas. O resíduo foi então cromatografado sobre sílica gel, eluindo com DCM para render 4,8g do composto título (60%).
(a)6-cloro-3-nitro-2-piridinamina
A uma solução resfriada em gelo de 2,6-dicloro-3-nitro piridina (55,65g, 288 mmo-
15
Ή NMR(250MHz) õ(CDCI3) 6,94 (2H,d, J=8,5Hz), 8,38(2H,d, J=8,5Hz). (b)6-({[4-(metiloxi) fenil] metil} oxi)-3-nitro-2-piridinamina
Álcool 4-metoxi benzílico (4,8g, 34,7 mmoles) foi adicionado a sódio (0,8g, 34,7 1H NMR(250MHz) Ô(DMSO) 3.75 (3H, s), 5.31 (2H, s), 6.14 (1H, d), 6.94 (2H, m), 7.44 (2H, m), 8.20 (2H, bs), 8.25 (1H, s).
(c)6-({[4-(metiIoxi)-fenil] metil} oxi)-2,3-piridino diamina
A uma suspensão de 6-({[4-(metiloxi) fenil] metil} oxi)-3-nitro-2-piridinamina (4,8g, 17,5 mmoles) e zinco (11g, 175 mmoles) em metanol (200 mL) foi adicionado em gotas áci- do acético (5 mL) em temperatura ambiente. Após 0,5 hora a reação foi filtrada através de celite e então o solvente foi evaporado. O resíduo foi particionado entre água (500 mL) e acetato de etila (500 mL), as fases foram separadas e a água extraída com acetato de etila (5x500 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, filtradas e evaporadas para renderem 3,9g do composto título como um sólido negro (91%). MS (ES+) m/z 246 (MH+).
1H NMR(250.MHz) Ô(DMSO) 3.74 (3H, s),4.12 (2H, bs), 5.03 (2H, s), 5.35 (2H, bs), 5.81 (1H, d), 6.73 (1H, d), 6.89 (2H, m), 7.32 (2H, m).
(d)N-[2-amino-6-({[4-(metiloxi) fenil] metil} oxi)-3-piridinil] glicinato de etila
A 6-({[4-(metiloxi)-fenil] metil} oxi)-2,3-piridino diamina (3,9g, 15,9 mmoles) em DMF
(200 mL) sob argônio, carbonato de potássio (4,8g, 35 mmoles) e então acetato de etil bro- mo (1,77mL, 15,9 mmoles) foram adicionados em temperatura ambiente. A reação foi agita- da em temperatura ambiente por 2,5 horas, então o solvente foi removido e o resíduo seca- do sob alto vácuo por 1 hora. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo com 0-5% metanol - DCM para render 5g do composto título (95%).
MS(ES+) m/z 332 (MH+).
(e)6-({[4-(metiloxi) fenil] metil} oxi) pirido[2,3-b] pirazin-3 (4H)-ona
N-[2-amino-6-({[4-(metiloxi) fenil] metil} oxi)-3-piridinil] glicinato de etila (5g, 15,1
mmoles) foi dissolvido em tolueno (500 mL) e aquecido em refluxo por 2,5 dias, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e dióxido de manganês (2,4g, 27,5 mmoles) foi adicio- nado. Após agitação por 5 horas em temperatura ambiente, 0,8 g de dióxido de manganês foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. A reação foi filtrada através de celite e a celite foi lavada plenamente com 20% metanol / DCM. O solven- te foi removido e o sólido foi triturado com éter dietílico, filtrado, e lavado com mais éter dietí- Iico para render o composto título como um sólid negro (2,1g, 50%).
1H NMR(250MHz) 5(DMSO) 3.75 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.77(IH, d), 6.93 (2H, m), 7.50 (2H, m), 8.03 (1H, s), 8.08 (1H, d), 12.9 (1H, bs).
(f)triflúor metano sulfonato de 6-({[4-(metiloxi) fenil] metil} oxi) pirido[2,3-b] pirazin-3-
ila
Uma solução de 6-({[4-(metiloxi) fenil] metil} oxi) pirido[2,3-b] pirazin-3 (4H)-ona (1g, 3,5 mmoles) em DMF (100mL) sob argônio foi resfriada para O0C e tratada com hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 180 mg, 4,2 mmoles). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 hora antes de adição de N-fenil-bis-(triflúor metano sulfonimida) (1,1,1- trifIúor-N-fenil-N-[(triflúor metil) sulfonil)] metano sulfonamida) (1,54g, 4,2 mmoles). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, então água foi adicionada e os solventes foram evaporados a 35°C. O resíduo foi tratado com água e extraído com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e submetidas a cromatografia de coluna sobre sílicagel eluindo com DCM para render 1,54g do composto título (100%).
1H NMR(400MHz) Ô(CDC13) 3.83 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.94(2H, m), 7.31 (1H, d), 7.46
(2H, m). 8.33 (1H, d), 8.71 (1H, s).
(g)3-bromo-6-({[4-(metiloxi) fenil] metil} oxi) pirido[2,3-b] pirazina
triflúor metano sulfonato de 6-({[4-(metiloxi) fenil] metil} oxi) pirido[2,3-b] pirazin-3-ila (1,39g, 3,35 mmoles) foi dissolvido em tolueno seco (100 ml_) sob argônio e brometo de te- tra butil amônio (2,16g, 6,7 mmoles) foi adicionado. A reação foi aquecida a 85°C por 4 ho- ras; 1,08g de brometo de tetra butil amônio foram adicionados e a reação foi aquecida para 90°C por outras 6 horas; 0,54g de brometo foi adicionado e a reação foi aquecida por 3 ho- ras. A reação foi resfriada para temperatura ambiente, o tolueno foi evaporado, o resíduo foi particionado entre água (200 mL) e éter dietílico (400 ml_). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico (2x300 mL). As fases orgânicas foram combi- nadas e lavadas com água (300 mL) então secadas e evaporadas para renderem o compos- to título (1,19g, 100%).
'H NMR(250MHz) Ô(CDC13) 3.83 (3H, s), 5.56 (2H, s), 6.94 (2H, m), 7.27 (1H, under
the solvent peak), 7.45 (2H, m), 8.57 (1H, d), 8.79 (1H, s).
(h)3-(metiloxi)-6-({[4-(metiloxi) fenil)] metil} oxi) pirido[2,3-b] pirazina
3-bromo-6-({[4-(metiloxi) fenil] metil} oxi) pirido[2,3-b] pirazina (1,19g, 3,44 mmoles)
foi suspensa em metanol e uma solução de metóxido de sódio (25% em metanol, 1,1 mL) foi adicionada em temperatura ambiente sob argônio. Após 20 minutos todos os sólidos entra- ram em solução, a reação foi agitada por toda noite em temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo particionado entre água (250 mL) e 10% MeOH / DCM (200 mL). A fase aquosa foi extraída com 10% MeOH / DCM (2x1 OOmL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e submetidas a cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo com DCM para render 0,6g do composto título (59%).
'H NMR(400MHz) Ô(CDC13) 3.83 (3H, s), 4.19 (3H, s), 5.54 (2H, s), 6.94 (2H, m), 7.04 (IH, d), 7.44 (2H, m), 8.19 (1H, d), 8.39 (1H, s).
(i)3-(metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-6 (5H)-ona
3-(metiloxi)-6-({[4-(metiloxi) fenil)] metil} oxi) pirido[2,3-b] pirazina (0,6g, 2 mmoles) foi dissolvida em acetonitrila (100 mL) e então nitrato de cério(IV) amônio (1,09g, 2 mmoles) dissolvido em água (50 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 hora e então 20% MeOH / DCM e água foram adicionados. As camadas foram sepa- radas e a camada aquosa foi extraída com 20% MeOH / DCM mais duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram secadas, filtradas e evaporadas e o bruto foi purificado por trituração com éter dietílico para render o composto título (0,3g, 85%).
MS(ES+) m/z 178 (MH+).
(l)3-(metiloxi)-5-(2-propen-1-il) pirido[2,3-b] pirazin-6 (5H)-ona 3-(metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-6 (5H)-ona (0,3g, 1,7 mmoles) foi suspensa em
DMF (10 ml_) sob argônio em temperatura ambiente e então ela foi tratada com carbonato de potássio (0,47g, 3,4 mmoles) seguido por iodeto de alila (0,19 mL, 2,04 mmoles).
Após 1 hora em temperatura ambiente e reação foi completa. Água (50 mL) foi adi- cionada seguida por 10% MeOH / DCM (100 mL). Camadas separadas e as aquosas extraí- das mais 2 vezes com 10% MeOH / DCM (2x100mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas (sulfato de magnésio), filtradas, evaporadas e o resíduo foi submetido a cromato- grafia de coluna sobre sílica gel eluindo com 0-5% metanol - DCM para render 176 mg de produto puro e 190 mg de produto menos puro.
MS(ES+) m/z 218 (MH+). (m)[3-(metiloxi)-6-oxo pirido[2,3-b] pirazin-5 (6H)-il] acetaldeído
3-(metiloxi)-5-(2-propen-1-il) pirido[2,3-b] pirazin-6 (5H)-ona (176 mg, 0,81 mmol) foi dissolvida em 1,4-dioxano (10 mL) e água (5 mL) em temperatura ambiente e então tratada com periodato de sódio (433mg, 3,09 mmoles) e solução 4% de tetróxido de ósmio em água (0,17 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas e então o 1,4-dioxano foi evaporado e a fase aquosa extraída com 20% MeOH / DCM (3x50 mL). As fases orgâni- cas combinadas foram secadas (sulfato de magnésio), então tolueno foi adicionado e os solventes evaporados para renderem 185 mg do composto título (100%).
1H NMR (250MHz) <5(CDC13) 3.97 (3H, s)~5.24 (2H, s), 6.83 (1H, d), 7.93 (1H, d),
8.15(lH,s), 9.71(1H, s).
(n)(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)(1-{2-[3-(metiloxi)-6-oxo pirido[2,3-b] pirazin-5 (6H)-il] etil}-4-piperidinil) carbamato de 1,1 -dimetil etila Uma suspensão de [3-(metiloxi)-6-oxo pirido[2,3-b] pirazin-5 (6H)-il] acetaldeído
(185 mg, 0,84 mmol) e (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)-4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (para uma síntese ver, W02004/058144, Exmeplo 99(h)) (283mg, 0,84 mmol) em clorofórmio (10 mL) e metanol (1,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob argônio por 1 hora antes de adição de triacetoxi boroidreto de sódio (515mg, 2,52 mmoles). A reação foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. Uma solução saturada de bi- carbonato de sódio (20 mL) foi adicionada à reação e a fase aquosa foi extraída com 10% MeOH/DCM (3x50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas (sulfato de magné- sio), filtradas e evaporadas e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo com 0-10% metanol - DCM para render 252 mg do composto título (60%). MS(ES+) m/z 553 (MH+). (o)Composto título
(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)(1-{2-[3-(metiloxi)-6-oxo pirido[2,3-b] pirazin-5 (6H)-il] etil}-4-piperidinil) carbamato de 1,1-dimetil etila (250 mg, 0,45 mmol) foi dis- solvido em clorofórmio (5 mL) e então tratado com HCI 4N em 1,4-dioxano (5 ml_). Após 1,5 horas a reação foi completa. Tolueno foi adicionado e todos os solventes foram removidos. O resíduo foi dissolvido em MeOH e tratado com resina Amberlyst A21 até pH ser básico. A resina foi filtrada, o metanol foi removido e o resíduo foi submetido a cromatografia de colu- na sobre sílica gel eluindo com 0-10% NH3 2M em metanol - DCM para render 141 mg do composto título como a base livre (70%).
'H NMR (250MHz) ^CDCl3) 1.40 (2H, m), 1.88 (2H, d), 2.01 (IH, bs), 2.17 (2H, m)?
2.50 (1H, m), 2.70 (2H, m), 3.03 (2H, d), 3.78 (2H, s), 4.07 (3H, s), 4.30 (4H, m), 4.58
(2H, m), 6.75 (1H, d), 6.82(1H, s), 7.83 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.10 (1H, s).
MS (ES+) m/z 453 (MH+).
Este material foi convertido no cloridrato pela dissolução em diclorometano / meta-
nol e adição de 1 equivalente de 4M HCI /1,4-dioxano e então evaporando à secura. O resí- duo foi dissolvido em uma quantidade mínima de metanol e éter dietílico adicionado para precipitar o mesmo; solvente foi então decantado e o sólido secado no vácuo sobre desse- cante P2O5.
Exemplo 95:fumarato de 5-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil)
amino]-1-piperidinil} etil)-3-(metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-6 (5H)-ona
(a)(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil)(1-{2-[3-(metiloxi)-6-oxo pirido [2,3-b] pirazin-5 (6H)-il] etil}-4-piperidinil) carbamato de 1,1-dimetil etila
Uma suspensão de [3-(metiloxi)-6-oxo pirido[2,3-b] pirazin-5 (6H)-il] acetaldeído (240 mg, assumindo 191 mg de aldeído) e (6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil)- 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (305 mg) em clorofórmio (10 mL) e metanol (1,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob argônio por 1 hora antes de adição de triace- toxi boroidreto de sódio (553 mg). A reação foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) foi adicionada à reação e a fase aquosa foi extraída com MeOH / DCM 10% (3x50mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas (sulfato de magnésio), evaporadas e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo com 0-10% metanol - DCM para render 358 mg do com- posto título (60%). MS(ES+) m/z 554 (MH+).
(b)Composto título
(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil)(1-{2-[3-(metiloxi)-6-oxo pirido [2,3- b] pirazin-5 (6H)-il] etil}-4-piperidinil) carbamato de 1,1-dimetil etila (358 mg, 0,65 mmol) foi dissolvido em DCM (5mL) e então ácido triflúor acético (5 mL) foi adicionado. Após 1 hora todos os solventes foram removidos e o resíduo foi dissolvido em MeOH e tratado com resi- na amberlyst A21 até o pH ser básico. A resina foi filtrada, o metanol foi removido e o resí- duo foi submetido a cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo com 0-10% NH3 2M em metanol - DCM para render 207 mg do composto título como a base livre (70%).
1H NMR (250MHz) ô(CDCl3) 1.38 (2H, m), 1.89 (3H, d), 2.16 (2H, m), 2.50 (tH, m), 2.70 (2H, m), 3.03 (2H, d), 3.99 (2H, s), 4.07 (3H, s), 4.37 (2H, m), 4.50-4.60 (4H, m), 6.75 (IH, d), 7.04 (1H, s), 7.83 (1H, d), 8.11 (1H, s). MS (ES+) m/z 454(MH+).
Este material foi convertido ao fumarato através de dissolução em metanol e adição de 1 equivalente de solução 0,5M de ácido fumárico e então evaporando à secura.
Exemplo 96:5-óxido cloridrato de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1 -piperidinil} etil)-7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona I.
o
(a)5-óxido de 7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona
7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona (1,280g, 7,798 mmoles) e ácido m-cloro peroxi ben- zóico (2,123g, aproximadamente 1,2 eq. Baseado em um teor de mCPBA de 75%) foram agitados em clorofórmio (60 mL) a refluxo por toda noite. Ainda mCPBA (0,420g) foi adicio- nado e a mistura foi agitada em refluxo por 6 horas adicionais. A mistura foi diluída com DCM para um volume total de aproximadamente 100 mL e filtrada com sucção. O sólido coletado foi lavado com DCM (2x20mL) e aecado a ar para render 5-óxido de 7-flúor-1,5- naftiridin-2 (1H)-ona como um sólido castanho (1,045g, contaminado com aproximadamente 12% de material de partida).
MS(ES+) m/z 181 (MH+).
(b)5-óxido de 7-flúor-1-(2-propen-1-il)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona
5-óxido de 7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona bruto (0,995g, 5,524 mmoles) e carbona- to de potássio foram agitados em DMF anidra (20 mL) sob argônio, e iodeto de alila (1,5 mL, aproximadamente 3 eq.) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre DCM (100 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi separada usando uma frita hidrofóbica e a fase aquosa foi extraída com DCM (2x50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidro, filtrados, e evaporados sob pressão reduzida para rtenderem o produto bruto como uma goma marrom. Esta foi purificada por cromatografia de coluna sobre sílica gel eluída com 0-10% metanol em DCM. Apropriadas frações foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para renderem 5-óxido de 7-flúor-1-(2- propen-1-il)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona (0,341g) como um sólido amorfo castanho.
MS(ES+) m/z 221 (MH+).
(c)(7-flúor-5-óxido-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) acetaldeído (como o metil hemiace-
tal)
5-óxido de 7-flúor-1-(2-propen-1-il)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona (340mg, 1,544 mmoles) foi agitada em 1,4-dioxano (16mL) e água (8 mL), seguido por periodato de sódio (990mg, 2,3 eq.) e tetróxido de ósmio (1 mL de solução aquosa 4%). A mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente por 3 horas. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida (tempe- ratura de banho de água de 30°C) para um volume de aproximadamente 10 mL, e o resíduo foi extraído com metanol 20% em DCM (v:v, 3x50mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para renderem (7-flúor-5-óxido-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) acetaldeído largamente como seu metil hemiacetal) como uma espuma castanha (327mg). LCMS mostrou princiapis picos para o aldeído hidrato (32%) e o metil hemiacetal (64%).
MS(ES+) m/z 241 (MH+ para aldeído hidrato), m/z 255 (MH+ para metil hemiacetal).
(d){1-[2-(7-flúor-5-óxido-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) etil] -4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila
Uma mistura de (7-flúor-5-óxido-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) acetaldeído (como o metil hemiacetal) (327mg, 1,286 mmoles) e 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (283 mg, 1,1 eq.) em clorofórmio : metanol (9:1 v:v) (5 mL) foi agitada por 2 horas antes de adi- ção de NaBH(OAc)3 (481 mg, 2 eq.). A reação foi agitada por 0,5 hora antes de adição de NaHCO3 aquoso saturado (5 mL). A reação foi então diluída com DCM (80mL) e a fase or- gânica foi separada usando uma frita hidrofóbica. A fase aquosa foi extraída com DCM (2x50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados, evaporados e o resíduo bruto purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente de 0-20% NH3 2M em MeOH/DCM para prover o desejado composto (345mg, 66%) como uma espuma castanha.
MS(ES+) m/z 407 (MH+).
(e)5-óxido de dicloridrato de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-flúor-1,5-naftiridin-2
(1H)-ona
{1-[2-(7-flúor-5-óxido-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) etil] -4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila (335mg, 0,824 mmol) foi dissolvido em DCM (3mL) e HCI 4M em 1,4- dioxano (0,830 mL (aproximadamente 4 eq.) foi adicionado. Ainda 10mL de DCM foram adi- cionados para dispersar o sólido, e então aoinda 0,830 m de HCI 4M em 1,4-dioxano foi adi- cionado. A mistura foi deixada em temperatura ambiente por 30 minutos, então os solventes foram removidos sob pressão reduzida para renderem o composto título como um sólido branco (315 mg).
MS(ES+) m/z 307(MH+).
(f)Composto título
5-óxido de dicloridrato de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona (100 mg, 0,264 mmol) foi agitado em clorofórmio (2mL) plus metanol ((,1 mL), e trietilamina (0,130 mL) foi adicionada. Após agitação por 10 minutos em temperatura ambi- ente, 3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c] piridino-6-carbaldeído (para uma síntese ver WO 2004/058144, exemplo 126(e)) (44mg. 1 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada em tem- peratura ambiente por ainda 3 horas antes de adição de triacetoxi boroidreto de sódio (168mg, 3 eq.). Após ainda 3 horas, hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (1 mL) foi adicionado e a fase orgânica foi diluída com DCM para levar o volume total para aproxi- madamente 50 mL. A fase orgânica foi separada usando uma frita hidrofbica e a fase aquo- sa foi extraída com DCM (2x20 mL). Os extratos de DCM combinados foram evaporados sob pressão reduzida e purificados por MDAP para renderem a base livre do composto título como um sólido amorfo castanho (39mg).
MS(ES+) m/z 456 (MH+).
Este material foi convertido ao cloridrato através de dissolução em DCM e adição de 1 equivalente de 1M HCI / éter dietílico e então evaporando à secura. MS como aquele da base livre.
Exemplo 97:5-óxido cloridrato de 7-flúor-1-(2-{4-[([1,3] oxatiol[5,4-c] piridin-6-il metil)
amino]-1-piperidinil) etil)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona ι. o
5-óxido de cloridrato de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)- ona (91 mg) foi agitado em 9:1 v:v clorofórmio : metanol (3 mL) e trietilamina (0,117 mL) foi adicionada. Após agitação por 5 minutos em temperatura ambiente, [1,3]oxatiol[5,4-c] piridi- no-6-carbaldeído (para uma síntese ver W02004/058144, Exemplo 61) (40mg, 1 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por ainda 3 horas antes de adi- ção de triacetoxi boroidreto de sódio (152mg, 3 eq.)· Após ainda 1 hora, hidrogeno carbona- to de sódio aquoso saturado (1 mL) foi adicionado e a fase orgânica foi diluída com DCM para levar o volume total para aproximadamente 20 mL. A fase orgânica foi separa usando uma frita hidrofóbica, evaporada sob pressão reduzida e purificada por MDAP para render a base livre do composto título como uma espuma branca (56 mg).
MS(ES+) m/z 458(MH+).
Este material foi convertido ao cloridrato através de dissolução em DCM e adição de 1 equivalente de 1M HCI / éter dietílico e então evaporando à secura. MS como aquele da base livre.
Tabela 1:Exemplos 98-101 foram feitos a partir de (7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)
acetaldeído, [(3R)-3-pirrolidinil metil] carbamato de fenil metila (pode ser preparado análo- gamente a W02006/002047, Preparação 23(b)) e o aldeído especificado pelo processo ge- nérico de Exemplo 72.
Número de exem- Forma testada Estrutura Aldeído plo 98 Base livre H "3 * 'xXr" 3-oxo-3,4-diidro- 2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazino-6- carboxaldeído (pa- ra uma síntese ver W02004/058144, Exemplo 7(d)) 99 Base livre 7-cloro-3-oxo-3,4- diidro-2H-pirido[3,2- b][1,4] oxazino-6- b carboxaldeído (pa- ra uma síntese ver- 'xxr W02003/064421, Exemplo 15(c)) 100 Mono-HCI 2,3-diidro[1,4] dio- xino[2,3-c] piridino- 7-carboxaldeído (para uma síntese ver W02004/058144, Exemplo 2(c) ou W003/087098, exemplo 19(d)) 101 Mono-HCI Q h 'XXr0 6,7-diidro[1,4- dio- xino[2,3-c] piridazi- no-3-carbaldeído
Tabela 2:Exemplos 102-112 foram realizados a partir de especificados materiais de partida através do procedimento genérico de Exemplo 50.
Número de exem- plo Forma testada Estrutura Materiais de partida 102 Mono - fumarato rcCrü;V 0TOCT"" [7-(metoxi)-2-oxo- 1,5-naftiridin-1 (2H)-il] acetaldeído (como o metil he- miacetal) {[(3S,4R)-4-hidroxi- 3-pirrolidinil] metil} carbamato de fenil metila 3-oxo-3,4-diidro- 2H-pirido[3,2- b][1,4] oxazino-6- carboxaldeído (pa- ra uma síntese ver W02003/087098, Exemplo 31 (e)) 103 Base livre fr° Crm HN Xçr [7-(metoxi)-2-oxo- 1,5-naftiridin-1 (2H)-il] acetaldeído (como o metil he- miacetal) 3-aza biciclo[3.1.0] hex-6-il carbamato de exo-fenil metila (ver Preparação 1 abaixo para uma síntese) 7-cloro-3-oxo-3,4- diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] oxazino-6- carboxaldeído (pa- ra uma síntese ver W02003/064421, Exemplo 15(c)) 104 Base livre [7-(metoxi)-2-oxo- 1,5-baftiridin-1 (2H)-il] acetaldeído α™ (como o metil he- J miacetal) Η··Α·Η N J 3-aza biciclo[3.1.0] Γ 0YnW0v hex-6-il carbamato de exo fenil metila (ver Prpearação 1 abaixo para uma síntese) 3-oxo-3,4-diid ro- 2H-pirido[3,2- b][1,4] oxazino-6- carboxaldeído (pa- ra uma síntese ver W02003/087098, Exemplo 31 (e)) 105 Base livre % [7-(metoxi-2-oxo- 1,5-naftiridin-1 (2H)-il] acetaldeído HN H-/Y-H (como o metil he- miacetal) "ΟΧ 3-azabiciclo[3.1.0] hex-6-il carbamato de exo fenil metila (ver Preparação 1 baiaxo para uma síntese) 2,3-diidro[1,4] dio- xino[2,3-c] piridino- 7-carboxaldeído (para uma síntese ver W02004/058144, Exemplo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d» 106 Mono-HCI (7-flúor-2-oxo-1,5- naftiridin-1 (2H)-il) acetaldeído (como o metil hemiacetal) [(2R)-2-morfolinil metil] carbamato de 1,1-dimetil etila 3-oxo-3,4-diidro- 2H-pirido[3,2- b][1,4] oxazino-6- carboxaldeído (pa- ra uma síntese ver W02003/087098, Exemplo 31 (e)) 107 Mono-HCI (7-flúor-2-oxo-1,5- naftiridin-1 (2H)-il) acetaldeído (como o metil hemiacetal) [(2R)-2-morfolinil metil] carbamato de 1,1-dimetil etila 3-0X0-3,4-diidro- 2H-pirido[3,2- b][1,4] tiazino-6- carboxaldeído (pa- ra uma síntese ver W02004/058144, Exemplo 7(d)) 108 Mono-HCI (7-flúor-2-oxo-1,5- naftiridin-1 (2H)-il) acetaldeído (como o metil hemiacetal) [(2R0-2-morfolinil metil] carbamato de 1,1-dimetil etila 7-cloro-3-oxo-3,4- diidro2H-pirido[3,2- b][1,4] oxazino-6- carboxaldeído (pa- ra uma síntese ver W02003/064421, Exemplo 15(c)) 109 Mono-HCI ? xçr (7-metoxi)-2-oxo- 1 (5-naftiridin-1 (2H)-il) acetaldeído (como o metil he- miacetal) [(3R,4S)-3-hidrosxi- 4-piperidinil] car- bamato de 1,1- dimetil etila (para uma síntese ver W02004/058144, Exemplo 5(c), t- butil éster de ácido cis-(3-hidroxi pipe- ridin-4-il) carbâmico Enantiômero 1) 3,4-diidro-2H- pirano[2,3-c] piridi- no-6-carbaldeído (para uma síntese ver W02004/058144, exemplo 126(e)) 110 Mono-HCI -jocxír N Xçr [7-(metoxi)-2-oxo- 1,5-naftiridin-1 (2H)-il] acetaldeído (como o metil he- miacetal) [(3R,4S)-3-hidroxi- 4-piperidinil] car- bamato de 1,1- dimetil etila (para uma síntese ver W02004/058144, Exemplo 5(c), t- butil éster de ácido cis-(3-hidroxi pipe- ridin-4-il) carbâmico Enantiômero 1) 3-oxo-3,4-diidro- 2H-pirido[3,2- b][1,4] oxazino-6- carboxaldeído (pa- ra uma síntese ver W02003/087098, Exemplo 31 (e)) 111 Mono-HCI «!'ΎΥΊ N r1 xçr (7-flúor-2-oxo-1,5- naftiridin-1 (2H)-il) acetaldeído (como o metil hemiacetal) [(3R,4S)-3-hidroxi- 4-piperidinil] car- bamato de 1,1- dimetil etila (para uma síntese ver W02004/058144, Exemplo 5(c), t- butil éster de ácido cios-(3-hidroxi pipe- ridin-4-il) carbâmico Enantiômero 1) 3,4-diidro-2H- pirano[2,3-c] piridi- no-6-carbaldeído (para uma síntese ver W02004/058144, exemplo 126(e)) 112
Mono-HCI
tTCÕ"
aX1D
N
(7-flúor-2-oxo-1,5- naftiridin-1 (2H)-il) acetaldeído (como o metil hemiacetal)
[(3R,4S)-3-hidroxi- 4-piperidinil] car- bamato de 1,1- dimetil etila (para uma síntese ver W02004/058144, Exemplo 5(c), t- butil éster de ácido cios-(3-hidroxi pipe- ridin-4-il) carbâmico Enantiômero 1)
3-oxo-3,4-diidro- 2H-pirido[3,2- b][1,4] oxazino-6- carboxaldeído (pa- ra uma síntese ver W02003/087098, Exemplo 31 (e))
Preparação 1
Síntese de carbamato de exo-fenil metil-3-aza biciclo[3.1.0] hex-6-ila
Carbamato de exo-fenil metil-3-aza biciclo[3.1.0] hex-6—ila foi sintetizado a partir de conhecido 6-[bis(fenil metil) amino]-3-aza biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilato de exo-1,1- dimetil etila (para síntese ver De Meijere, A.; Williams, C. M.; Kourdioukov, A.; Sviridov, S.V.; Chaplinski1 V.; Kordes1 M.; Savchenko, A.I.; Atratman, C.; Noltemeyer1 M. Chemistry-A Eu- ropean Journal (2002), 8(16), 3789-3801), através da seguinte seqüência de três etapas.
(1) Hidrognação com catalisador Ph(OH)2 para render 6-amino-3-aza biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilato de exo-1,1-dimetil etila, (2) Proteção da amina primária de 6-amino-3-aza biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilato
de exo-1,1-dimetil etila com cloroformato de benzila para render 6-({[(fenil metil) oxi] carbo- nil} amino)-3-azabiciclo[3,1,0] hexano-3-carboxilato de exo-1,1-dimetil etila e então (3) Desproteção de 6-({[(fenil metil) oxi] carbonil} amino)-3-azabiciclo[3,1,0] hexano- 3-carboxilato de exo-1,1-dimetil etila com HCI / DCM para render o composto título.
Tabela 3:Exemplos 113-118 foram obtidos a partir de [6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3- b] pirazin-4(3H)-il] acetaldeído (ver Exemplo 126(e) abaixo para uma síntese) e os especifi- cados materiais de partida através do processo genérico de Exemplo 50.
Número de exem- plo Forma testada Estrutura Materiais de partida 113 di-HCI -xçr {[(3R,4S-4-hidroxi- 3-pirrolidinikl] metil} carbamato de fenil metila 7-cloro-3-oxo-3,4- diidro-2H-pirido[3,2- b][1,4] oxazino-6- carboxaldeído (para uma síntese ver W02003/064421, Exemplo 15(c)) 114 di-HCI "τα;/ {[(3R,4S-4-hidroxi- 3-pirrolidinikl] metil} carbamato de fenil metila 3-oxo-3,4-d i id ro-2 H- pirido[3,2-b][1,4] oxazino-6- carboxaldeído (para uma síntese ver W02003/087098, Exemplo 31 (e)) 115 di-HCI {[(3R,4S-4-hidroxi- 3-pirrolidinikl] metil} carbamato de fenil metila MO T "XXX 3-0X0-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] tiazino-6- carboxaldeído (para uma síntese ver W02003/058144, Exemplo 7(d)) 116 di-HCI N {[(3R,4S-4-hidroxi- 3-pirrolidinikl] metil} carbamato de fenil metila 2,3-diidro[1,4] dioxi- no[2,3-c] piridino-7- carboxaldeído (para uma síntese ver W02004/058144, exemplo 2(c)ou W003/087098, E- xemplo 19(d)) 117 di-HCI CX--XXX "XXX {[(3R)-3-piperidinil metil] carbamato de fenil metila 3-oxo-3,4-d i id ro-2 H- pirido[3,2-b][1,4] oxazino-6- carboxaldeído (para uma síntese ver W02003/087098, Exemplo 31 (e)) 118 di-HCI "XXX {[(3R)-3-piperidinil metil] carbamato de fenil metila 7-cloro-3-oxo-3,4- diidro-2H-pirido[3,2- b][1,4] oxazino-6- carboxaldeído (para uma síntese ver W02003/064421, Exemplo 15(c))
Exemplo 116A:dicloridrato de 4-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin- 7-il metil) amino] metil}-4-hidroxi-1-pirrolidinil) etil]-6-(metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-3 (4H)-ona
(a)[((3S,4S)-4-hidroxi-1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] etil}-3- pirrolidinil) metil] carbamato de fenil metila Uma solução de 6-(metiloxi)-23-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] acetaldeído
(0,348g incluindo algum hemiacetal) (para uma preparação ver Exemlo 126(e)) e {[(3R,4S)- 4-hidroxi-3-pirrolidinil] metil} carbamato de fenil metila (0,395 g) (para uma preparação ver Exemplo 61 (a)) em metanol (2 mL) e clorofórmio (6 mL) foi agitada em temperatura ambien- te por toda noite. Triacetoxi boroidreto de sódio (0,671 g) foi adicionado e a mistura foi agita-
da em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi extraída com DCM (3x), secada (sul- fato de sódio), evaporada, e cromatografada sobre sílica gel, eluindo com 0-10% metanol - clorofórmio -!% NH4OH para render o produto. A reação foi repetida com 0,220g de aldeído, 0,395 g de amina e 0,414g de boroidreto e as bateladas combinadas (1 ,Og, 85%).
LCMS: m/z 454 (MH+).
(b)4-{2-[(3S,4S)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil] etil}-6-(metiloxi) pirido[2,3-b]
pirazin-3 (4H)-ona
Uma solução de [((3S,4S)-4-hidroxi-1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] etil>-3-pirrolidiηiI) metil] carbamato de fenil metila (1,0 g, 2,2 mmoles) em metanol foi tratada com Pd/C 10% (0,44g) e agitada sob 15 psi em temperatura ambiente por 2 horas.
Pd foi filtrado através de celite, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi redissolvido em DCM (20 mL) e metanol (5 mL), tratado com óxido de manganês (IV) (561 mg, 6,6 mmoles), e agi- tado em temperatura ambiente por 2 horas. Sólido foi filtrado e filtrado foi concentrado para render produto (0,6g, 85%).
LCMS: m/z 320 (MH+). (c)Composto título
Uma solução de 4-{2-[(3S,4S)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil] etil}-6-(metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-3 (4H)-ona (70mg; 0,22 mmol) e 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridino-7- carbaldeído (para uma síntese ver W02004/058144, Exemplo 2(c) ou W003/087098, exem- pio 19(d)) (36mg, 0,22 mmol) em metanol (1 mL), DCM (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. Triacetoxi boroidreto de sódio (0,03g; 0,44 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado e croma- tografado sobre sílica gel, eluindo com 0-20% metanol - DCM - NH4OH 2% para render um óleo.
IH NMR (400 MHz, METHANOL-</4) δ ppm 2.30 - 2.41 (m, 1 H) 2.55 (t, 8.97 Hz, I H) 2.60 - 2.68 (m, 2 H) 2.83 - 2.93 (m, 2 H) 2.95 - 3.02 (m, 2 H) 3.19 (dd, 7=10.61, 5.56 Hz, 1 H) 3.71 - 3.80 (m, 2 H) 4.08 (s, 3 H) 4.29 - 4.40 (m, 5 H) 4.57 - 4.65 (m, 2 H) 6.81 - 6.86 (m, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.06 - 8.10 (m, 2 H) LCMS: m/z 469 (MH+).
O óleo foi tratado com HCI 1M (2 eq.) para render o composto título (25mg, 21%)
como sal dicloridrato.
Exemplo 116B:benzoato de 4-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7- il metil) amino] metil}-4-hidroxi-1-pirrolidinil) etil]-6-(metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-3 (4H)-ona
O sal benzoato foi preparado através de dissolução de base livre em MeOH e adi- ção de 1 equivalente de ácido benzóico. O solvente foi evaporado e o sal benzoato foi recu- perado.
Tabela 4:Exemplos 119-120 foram obtidos a partir de 5,7-diflúor-2-oxo-1 (2H)- quinoxalinil acetaldeído (preparado a partir de (2-amino-3,5-diflúor fenil) amina através do processo genérico de Exemplo 34(a)-(c)) e o material de partida especificado pelo processo genérico de exemplo 43(d)-(e).
Número de exem- plo Forma testada Estrutura Materiais de partida 119 Mono - fumarato Cor-CKl Xçr F (2,3-diidro[1,4] dio- xino[2,3-c] piridin-7- il metil)-4-piperidinil carbamato de 1,1- dimetil etila (para uma síntese ver W02004/058144, Exemplo 99(h) 120 Mono - fumarato (6,7-diidro[1,4] dio- xino[2,3-c] pirida- zin-3-il metil)-4- Cçr-o> XXpr' F piperidinil carbama- to de 1,1-dimetil etila
Exemplo 121 icloridrato de 4-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-6-(metiloxi)-1,2,4-benzo triazin-3 (4H)-ona
(a)6-(metiloxi)-4-(2-propen-1-il)-1,2,4-benzotriazin-3(4H)-ona
A uma solução de 1-óxido de 6-cloro-4-(2-propen-1-il)-1,2,4-benzo triazin-3 (4H)- ona (ver exemplo 60(c) ara uma preparação) (420 mg, 1,77 mmoles) em MeOH (10mL) foi adicionado solução de metóxido de sódio (25% peso / volume, 8,84 mmoles, 1,9 mL) e en- tão a reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi então tratada com água (100 mL) e extraída com DCM (2x100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e o resíduo bruto purificado por cromatografia sobre sílica gel usando gradiente de 0-5% MeOH / DCM, seguido por trituração com éter dietílico (50 mL) para pro- ver o desejado composto como uma espuma amarela (205 mg, 53%).
MS(ES+) m/z 218 (MH+).
(b)[6-(metiloxi-3-oxo-1,2,4-benzo triazin-4 (3H)-il] acetaldeído (como o metil hemia-
cetal)
6-(metiloxi)-4-(2-propen-1-il)-1,2,4-benzotriazin-3(4H)-ona (75 mg, 0,346 mmol) foi
dissolvida em 1,4-dioxano (5mL) e água (2mL). Periodato de sódio (185mg, 0,865 mmol) foi adicionado, seguido por tetróxido de ósmio (0,1mL de solução aquosa 4%). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas, e o 1,4-dioxano foi evaporado em vácuo, e então a fase aquosa restante foi extraída com 20% MeOH / DCM (3x200 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secados sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados, e evapo- rados sob pressão reduzida para renderem (6-[6-(metiloxi)-3-oxo-1,2,4-benzo triazin-4 (3H)- il] acetaldeído (existindo principalmente como o metil hemi acetal) como um óleo amarelo impuro (89mg, 117%).
MS(ES+) m/z 220 MH+), 252 (metil hemiacetalH+). (c)(1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxo-1,2,4-benzo triazin-4 (3H)-il] etil}-4-piperidinil) carbamato
de 1,1-dimetil etila
Uma mistura de [6-(metiloxi-3-oxo-1,2,4-benzo triazin-4 (3H)-il] acetaldeído (como o metil hemiacetal) (89mg, 0,346 mmol) e 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (69mg, 0,346 mmol) em clorofórmio (5mL) e MeOH (0,5mL) foi agitada por 2 horas antes de adição de NaBH(OAc)3 (220mg, 1,038 mmoles). A reação foi agitada por 0,5 hora antes de adição de NaHCO3 aquoso saturado (20 mL). A reação foi então extraída com MeOH 20% em DCM (3x1 OOmL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e o resíduo bruto purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente de 0-5% MeOH / DCM para prover o desejado composto (48mg, 34%).
MS(ES+) m/z 404 (MH+).
(d)dicloridrato de 4-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-6-(metiloxi)-1,2,4-benzo triazin-3 (4H)-ona
A uma solução de (1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxo-1,2,4-benzo triazin-4 (3H)-il] etil}-4- piperidinil) carbamato de 1,1-dimetil etila 48mg, 0,119 mmol) em clorofórmio ((2mL) foi adi- cionado HCI 4M em 1,4-dioxano (2mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora antes de evaporação e trituração com acetato de etila para prover o desejado compos- to como um óleo amarelo que foi usado sem ainda purificação (42mg, 94%).
ME(ES+) m/z 304 (MH+).
(e)Composto título
Uma mistura de dicloridrato de 4-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-6-(metiloxi)-1,2,4- benzo triazin-3 (4H)-ona (42mg, 0,112 mmol) em clorofórmio (2mL) e MeOH (0,1 mL) foi tra- tada com trietilamina (50 μί, 0,358 mmol) e agitada por 0,25 hora antes de adição de 2,3- diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridino-7-carboxaldeído (para uma síntese ver W02004/058144, exemplo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d)) (18mg, 0,112 mmol). A reação foi agitada por 0,5 hora antes de adição de NaBH(Oac)3 (71 mg, 0,336 mmol). A reação foi agitada por 1 hora antes de adição de NaHCO3 aquoso saturado (10mL). A reação foi então extraída com MeOH 20% em DCM (3x200mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas, evapora- das e o resíduo bruto purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente de
0-20% de MeOH / DCM para prover a base livre do composto título (26mg, 51%). MS (ES+) m/z 453 (MH+).
'H NMR (400MHz) S(CDCl3) 1.55-1.63 (2H, ra), 1.99-2.02 (2H, m), 2.27-2.32 (2H, m), 2.67-2.72 (3H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 3.87 (2H,m), 4.02 (3H, s), 4.27-4.36 (6H, m), 6.86 (2H, br s), 7.00 (IH, dd. J 9, 2Hz), 8.09 (1H, s), 8.29 (IH, d J 9Hz).
Abase livre do composto título foi convertida ao sal HCI através de dissolução a ba- se livre obtida em 1:1 DCM : MeOH e adição de 1 equivalente de HCI 4M em 1,4-dioxano. Isto foi então e vaporado à secura.
Exemplo 122:dicloridrato de 1-(2-{4-[(2,3-diidro furo[2,3-c] piridin-5-il metil) amino]-
1-piperidinil} etil)-7-(metiloxi)-2 (1H)- quinoxalinona Uma solução de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-(metiloxi)-2 (IH)-quinoxalinona (ver exemplo 47(a) para uma preparação) (50 mg; 0,17 mmol) e 2,3-diidro furo[2,3-c] piridi- no-5-carbaldeído (ver exemplo 38(f) para uma preparação) (27mg, 0,18 mmol) em metanol (2mL) e clorofórmio (2mL) foi aquecida sob refluxo com peneira moleculares 3A por toda noite. A mistura foi resfriada e triacetoxi boroidreto de sódio (0,18g; 0,85 mmol) foi adiciona- do, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. Mais aldeído (30mg) e acetoxi boroidreto (0,180g) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambi- ente por toda noite. Ainda adições de aldeído (5,4mg) e acetoxi boroidreto (36mg e 6mg) foram feitas. A mistura foi agitada novamente por toda noite, então solução aquosa de bi- carbonato de sódio foi adicionada para neutralizar e as fases foram separadas. A fase aquo- sa foi extraída quatro vezes com 10% metanol - diclorometano, e as frações orgânicas fo- ram secadas e evaporadas. Cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 0-20% de metanol - diclorometano rendeu a base livre do composto títlo (56mg, 76%).
δΗ (CDCI3), (400 MHz) 1.50 (2H, m), 1.96 (2H, br.d, pari. obscured by water), 2.20 (2H,
t), 2.57 (1H, m), 2.67 (2H, t), 3.01 (2H> br. d), 3.22 (2H, t), 3.86(2H, s), 3.93
(3H, s), 4.35 (2H, t), 4.61 (2H, t), 6.88 (1H, d), 6.92 (1H, dd), 7.20 (1H, s), 7.78 (1H, d),
8.07 (1H, s), 8.12 (1H, s)
MS (+ve ion electrospray) m/z 436 (MH+).
A base livre em diclorometano foi tratada com cloreto de hidrogênio 0,4M em 1,4- dioxano (0,70 mL) para render o sal dicloridrato (43mg).
Exemplo 123:cloridrato de 2-[({1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4-piperidinil} amino) metil]-1H-pirimido[5,4-b][1,4] oxazin-7 (6H)-ona
A uma solução de 4-cloro-2-[({1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4-piperidinil} amino) metil]-1H-pirimido[5,4-b][1,4] oxazin-7 (6H)-ona (ver exemplo 124(j) para uma prepa- ração) (67mg, 0,13 mmol) em metanol (3mL) foi adicionado (3mL) NaHCO3 (40mg) seguido por catalisador paládio sobre carbono 10% (30mg). A resultante mistura foi agitada em tem- peratura ambiente sob 1 atm de hidrogênio (balão) por 24 horas. A msitura de reação foi filtrada através de um filtro de nylon e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia (sílica gel) usando gradiente 0-20% MeOH / DCM para prover a base livre do composto título (10mg, 16%). MS (ES+) m/z 453 (MH+). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.58 (2H, m), 1.88-2.09 (2H, m),2.28 (2H, m), 2.60-2.72 (3H, m), 3.17 (2H,m), 3.92(2H, s), 4.41(2H, t), 4.72 (2H, s),6.63 (1H, d, J 10Hz), 6.97(1H, m), 7.2 (IH, dd, J 10.5, 2Hz), 7.50 (1H, dd, J 10.5Hz, 2Hz), 7.68 (1H, d, J 10Hz), 7.9 (1H, s)
A base livre do composto título foi convertida ao sal de HCI através de dissolução da base livre em 1:1 DCM : MeOH e adicionando 1 equivalente de HCI 4M em 1,4-dioxano. Isto foi evaporado à secura.
Exemplo 124:cloridrato de 4-cloro-2-[({1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4- piperidinil} amino) metil]-1 H-pirimido[5,4-b][1,4] oxazin-7 (6H)-ona
(a){[2-(etiloxi)-2-oxo etil] oxi} propanodioato de dimetila
A uma solução de diazo propano dioato de dimetila (4g, 25 mmoles), preparado de acordo com Peace, Carman1 Wulfman, Synthesis, 658-661, (1971), em DCM (10mL) foi adi- cionado glicolato de etila (1,2 mL, 12,8 mmoles) seguido por dímero acetato de ródio (II) (2g, 20 mol %). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A resul- tante suspensão foi filtrada através de uma almofada de Celite e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel) usando um gra- diente de 0-60% EtOAc / hexanos para prover o desejado produto como um óleo (3g, 97%).
A uma solução de {[2-(etiloxi)-2-oxo etil] oxi} propanodioato de dimetila (3g, 12,8 mmoles) em MeOH (10mL) em temperatura ambiente foi adicionada (2E)-3-fenil-2- propenimidamida (1,87g, 12,8 mmoles) (para preparação ver exemplo 3(g)) seguido por NaOMe (8,3g, 38,4 mmoles; solução 25% em metanol). A resultante mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. Solvente foi removido sob vácuo e o resultante sólido foi usado na etapa seguinte sem purificação.
bruto (~12,8mmoles) foi adicionado POCI3 (8mL, 76,9 mmoles) seguido por Ν,Ν-dimetil ani- Iina (1,7mL, 12,8 mmoles). A resultante mistura foi aquecida a 120°C em um tubo selado por 3 horas. A resultante mistura foi resfriada para para O0C e rapidamente resfriada com meta- nol frio. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo bruto purificado por cromatografia (sílica gel) usando um gradiente de 0-30% de EtOAc / hexanos para prover o desejado pro- duto como um sólido (1,3g, 30% em 2 etapas).
15
MS(ES+) m/z 235 (MH+).
(b)ácido ({4-hidroxi-6-oxo-2-[(E)-2-fenil etenil]-1,6-diidro-5-pirimidinil} oxi) acético
MS(ES+) 288 (MH+).
(c)({4,6-dicloro-2-[(E)-2-fenil etenil]-5-pirimidinil} oxi) acetato de metila
Ao ácido ({4-hidroxi-6-oxo-2-[(E)-2-fenil etenil]-1,6-diidro-5-pirimidinil} oxi) acético MS(ES+) m/z 340 (MH+).
(d)2-({4-amino-6-cloro-2-[(E)-2-fenil etenil]-5-pirimidinil} oxi) acetamida
A uma solução de ({4,6-dicloro-2-[(E)-2-fenil etenil]-5-pirimidinil} oxi) acetato de me- tila (1,1g, 3,24 mmoles) em 1,4-dioxano (10mL) foi adicionado NH4OH conc. (2mL, 20 eq.)· A resultante mistura foi aquecida a 65°C por 4 hora. Após resfriamento para temperatura am- biente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com metanol 10% em DCM (3x300mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secados sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados para renderem um sólido que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel) com um gradiente 0-10% de metanol em DCM para ren- der o desejado produto como um sólido (0,6g, 61%). MS(ES+) m/z 305 (MH+). Também 0,3g de 4-cloro-2-[(E)-2-fenil etenil]-6H-pirimido[5,4-b][1,4] oxazin-7 (8H)-ona foi obtido.
(e)({4-amino-6-cloro-2-[(E)-2-fenil etenil]-5-pirimidinil} oxi) acetato de etila
Gás cloreto de hidrogênio foi borbuhado em uma solução de 2-({4-amino-6-cloro-2- [(E)-2-fenil etenil]-5-pirimidinil} oxi) acetamida (0,6g, 1,97 mmoles)em etanol (20mL). A resul- tante mistura foi aquecida a 100°C por 3 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzi- da para render o desejado produto como um sólido (0,55g, 84%) que foi usado sem purifica- ção.
MS(ES+) m/z 334 (MH+).
(f)4-cloro-2-[(E)-2-fenil etenil]-6H-pirimido[5,4-b][1,4] oxazin-7 (8H)-ona
A uma solução de ({4-amino-6-cloro-2-[(E)-2-fenil etenil]-5-pirimidinil} oxi) acetato de
etila (0,55g, 1,65 mmoles) em DMF (5mL) foi adicionado K2CO3 sólido (0,46g, 3,3 mmoles) e a resultante mistura foi aquecida a 75°C por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com metanol 10% em DCM (3x1 OOmL). Os extratos orgâni- cos foram combinados, secados sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para renderem um sólido que foi purificado por cromatografia de colu- na (sílica gel) com um gradiente de 0-10% metanol em DCM para render o desejado produto como um sólido (0,47g, 99%).
MS(ES+) m/z 288 (MH+).
(g)4-cloro-7-oxo-6,7-diidro-1 H-pirimido[5,4-b][1,4] oxazino-2-carbaldeído
A uma solução de 4-cloro-2-[(E)-2-fenil etenil]-6H-pirimido[5,4-b][1,4] oxazin-7 (8H)-
ona (0,45g, 1,16 mmol) em 1,4-dioxano (25 mL) e água (10 mL) foi adicionado NaIO4 (1,26g, 4,4mmoles) junto com uma quantidade catalítica de OsO4 (0,36 mL, 4% em peso em água). A resultante mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. O solvente foi evapo- rado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com metanol 10% em DCM (3x50mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secados sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para renderem um sólido que foi purificadoi por croma- tografia de coluna (sílica gel) com um gradiente de 0-190% metanol em DCM para render o desejado produto como um sólido amarelo claro (0,28g, 84%). MS (ES+) m/z 214 (MH+).
'H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.03 (2H, s), 8.9(1H, bs), 9.9 (1H, s).
(h){1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil
etila
(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) acetaldeído (0,50g, 2,41 mmoles) (para uma prepa-
ração ver exemplo 88(a)) foi combinado com 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (0,48g, 2,41 mmoles) em 1:1 MeOH / DCM (20mL). Excesso de Na2SO4 foi adicionado como um agente secante e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Na- BH(OAC)3 (1,53g, 7,23 mmoles) foi adicionado e a reação foi agitada 2 horas adicionais. A solução foi concentrada sobre sílica gel sob vácuo e o resíduo bruto purificado por cromato- grafia de coluna (sílica gel) usando um gradiente de DCM / DCM - MeOH - NH4OH de (90:10:1) para render o desejado produto como um sólido amarelo (0,678g, 72%).
LCMS: m/z 390,4 (MH+).
(i)cloridrato de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-flúor-2 (IH)-quinolinona A uma solução de {1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4-piperidinil} carbamato
de 1,1-dimetil etila (0,67g, 1,74 mmoles) em DCM (20 mL), foi adicionado HCI 4M em 1,4- dioxano (2,18 mL, 8,71 mmoles) e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A solução foi concentrada sob vácuo para render o desejado produto como um sólido quase branco (0,55g; 98%). LCMS: m/z 290,0 (MH+).
(j)Composto título
A uma solução de cloridrato de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-flúor-2 (1H)- quinolinona (0,40g, 0,12mmol) em DCM (5mL) e metanol (2 mL) foi adicionado 4-cloro-7- oxo-6,7-diidro-1H-pirimido[5,4-b][1,4] oxazino-2-carbaldeído (0,26g, 0,12 mmol) seguido por NaHCO3 (0,1g, 1,2 mmoles) e sulfato de sódio anidro como um agente secante. A resultante mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas antes de adição de NaBH(OAc)3 (80mg, 0,36 mmol). A reação foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi extraído com MeOH 20% em DCM (3x20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas (sulfato de magnésio), evaporadas e o resíduo bruto purificado por cromato- grafia (sílica gel) usando um gradiente de 0-20% MeOH / DCM para prover a base livre do composto título (24mg, 40%).
MS (ES+) m/z 487 (MH+). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.58 (2H, m), 1.88-2.09 (2H,
m),2.28 (2H, m), 2.60-2.72 (3H, m), 3.17 (2H,m), 3.92(2H, s), 4.41(2H, t), 4.72 (2H,
s),6.63 (1H, d, J IOHz), 6.97(IH, m), 7.2 (IH, dd, J 10.5, 2Hz), 7.50 (1H, dd, J 10.5Hz,
2Hz), 7.68 (1H, d, J IOHz).
A base livre do composto título foi convertida ao sal de HCI através de dissolução de base livre em DCM : MeOH 1:1 e adicionando 1 equivalente de HCI 4M em 1,4-dioxano. Este foi evaporado à secura.
Exemplo 125:cloridrato de 2-{[(1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] etil}-4-piperidinil) amino] metil}-5,6-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7 (1H)-ona
(a)2-[bis(metiloxi) metil]-4-cloro-5,8-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7 (6H)-ona
A uma solução de 4-cloro-7-oxo-5,6,7>8-tetraidro pirido[2,3-d] pirimidino-2-
carbaldeído (para uma Preparação ver Exemplo 126(k)) (1,43g, 6,78 mmoles) em MeOH foi adicionado p-Ts0H.H20 (0,13g, 0,68 mmol). A solução foi aquecida a refluxo por 2,5 horas e então resfriada para temperatura ambienhte. A solução foi concentrada sob vácuo para ren- der o desejado produto que foi usado sem ainda purificação. LCMS: m/z 257,9 (MH+).
(b)2-[bis(metiloxi) metil]-5,8-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7 (6H)-ona
A 2-[bis(metiloxi) metil]-4-cloro-5,8-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7 (6H)-ona bruta (presumidos 6,78 mmoles) dissolvida em MeOH foi adicionado Pd/C 10% (0,15g). A solução foi agitada sob uma atmosfera de H2 (balão) por toda noite. O Pd/C foi filtrado e a solução concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel) usando um gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1) para render o desejado produto como um sólido branco (0,873g, 58% em 2 etapas).
LCMS: m/z 223,9 (MH+).
(c)7-oxo-5,6,7,8-tetraidro pirido[2,3-d] pirimidino-2-carbaldeído
A uma solução de 2-[bis(metiloxi) metil]-5,8-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7 (6H)-ona
(0,873g, 3,91 mmoles) em H2I / acetona 1:1 (10 ml_) foi adicionado P-TsOH-H2O (0,074g, 0,391 mmol) e a reação foi aquecida a 80°C por 3 dias com adicional PTsOH-H2O (0,20g). Após o desaparecimento de material de partida, a solução foi concentrada sob vácuo para render o desejado produto (1,023 g). LCMS: m/z 178,0 (MH+).
(d)Composto título
A uma solução de cloridrato de 4-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-6-(metiloxi) piri- do[2,3-b] pirazin-3 (4H)-ona (ver Exemplo 126(m) para uma preparação) (0,600g, 1,98 mmo- les) em MeOH/DCM 1:1, foi adicionado 7-oxo-5,6,7,8-tetraidro pirido[2,3-d] pirimidino-2- carbaldeído(0,350g, 1,98 mmoles), NaHCO3 (0,831 g, 9,90 mmoles), e excesso de Na2SO4. A solução foi agitada em temperatura ambiente por toda noite, seguido por Adição de Na- BH(OAc)3 (1,68g, 7,92 mmoles). A resultante solução foi agitada por 1 hora adicional, então concentrada sobre sílica gel sob vácuo e o resíduo bruto purificado por cromatografia de coluna (sílica gel) usando um gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1) para render a base livre do desejado produto (0,396g, 43%).
LCMS: m/z 465.2 (MH+). IH NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 - 1.53 (m, 2 H) 1.90 (d, 7=10.86 Hz, 2 H) 2.18 (t, 7=10.61 Hz, 2 H) 2.52 - 2.60 (m, 1 H) 2.66 - 2.77 (m, 5 H) 2.93 (t, 7=7.71 Hz, 2 H) 3.07 (d, 7=11.62 Hz, 2 H) 3.98 (s, 2 H) 4.00 - 4.03 (m, 3 H) 4.52 - 4.62 (m, 2 H) 6.70 (d, 7=8.84 Hz, 1 H) 7.99 (d, 7=8.59 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H).
A base livre do compostotítulo foi convertida ao sal de HCI pela adição de 1 equiva- lente de HCI1M em éter.
Exemplo 126:cloridrato de 4-cloro-2-{[(1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] etil}-4-piperidinil) amino] metil}-5,6-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7 (1H)-ona
A
Xi I! J «
(a)N-[2,2-bis(metiloxi) etil]-6-(metiloxi)-3-nitro-2-piridinamina Uma mistura de 2-cloro-6-(metiloxi)-3-nitro piridina (10g, 53 mmoles), amino acetal- deído dimetil acetal (5,6g, 53 mmoles) e carbonato de potássio (7,4g, 53 mmoles) em aceto- nitrila (100 mL) e DMF (10 mL) foi aquecida a 40°C por 30 minutos. A mistura foi filtrada e extraída com DCM e salmoura. O extrato orgânico foi adicionado a uma coluna de sílica que fopi então eluída com 0-100% de acetato de etila em hexano rendendo um sólido amarelo (12,4g, 90%).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z: 258 (MH+). (b)N2-[2,2-bis(metiloxi) etil]-6-(metiloxi)-2,3-piridino diamina
Uma solução de N-[2,2-bis(metiloxi) etil]-6-(metiloxi)-3-nitro-2-piridinamina (2,5g, 10 mmoles) em metanol foi hidrogenada a 50 psi por 0,5 hora sobre paládio sobre carbono 10% (0,9g). A mistura foi filtrada, evaporada, e submetida a azeotropia com clorofórmio rendendo um óleo escuro (2,2g). MS (+ve eletrospray de íons) m/z 228 (MH+).
(c)N-[2-{[2,2-bis(metiloxi) etil] amino}-6-(metiloxi)-3-piridinil] glicinato de etila Uma mistura de N2-[2,2-bis(metiloxi) etil]-6-(metiloxi)-2,3-piridino diamina (2,2g, 10 mmoles), bromo acetato de etila (1,1 mL, 1,65g, 10 mmoles) e carbonato de potássio (2,1g, mmoles) em acetonitrila (50 mL) e DMF (5mL) foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. A mistura foi filtrada e evaporada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água e salmoura. O extrato orgânico foi concentrado e adicionado a uma coluna de sílica que foi então eluída com 0-100% acetato de etila em hexano rendendo produto (2,5g, 82%).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z 314 (MH+. (d)4-[2,2-bis(metiloxi) etil]-6-(metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-3 (4H)-ona
Uma mistura de N-[2-{[2,2-bis(metiloxi) etil] amino}-6-(metiloxi)-3-piridinil] glicinato de etila (1g, 3,2 mmoles) e carbonato de potássio (1,3g, 9,6 mmoles) em DMF (64mL, 0,05M) foi aquecida a 105-1IO0C por 2 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambi- ente e MnO2 (0,8g, 11 mmoles) foi adicionado e a reação foi agitada por 18 horas. A reação foi filtrada, concentrada, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água. O extrato orgânico foi concentrado e adicionado a uma coluna de sílica que foi então eluída com 0-100% de acetato de etila em hexano rendendo o desejado composto (0,78g, 78%).
MS (+ve eletrospray de íons) m/z 266 (MH+). (e)[6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] acetaldeído
Ácido triflúor acético (3 ml_) foi adicionado a 4-[2,2-bis(metiloxi) etil]-6-(metiloxi) piri- do[2,3-b] pirazin-3 (4H)-ona (0,9g, 3,4 mmoles) em água (3 mL) em temperatura ambiente e agitados por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna (sílica gel) usadno umgradiente de 0-10% de MeOH/DCM/NH4OH 1% para render o produto como uma mistura de aldeído e hemiacetal (0,6g, 80%).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z 220 (MH+)
(f)1,1-dimetil-1,1,3-propano tricarboxilato de 3-etila
A uma solução de maloinato de dimetila (2,5g, 18,9 mmoles) em THF anidro (20 mL) foi adicionado NaH ((0,38g, 0,95 mmol, 60% em óleo mineral). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. Em um frasco separado, acrilato de etila (1,02mL, 9,45 mmoles) foi dissolvido em THF (1mL) e então adicionado em gotas em 30 minutos à solução de malonato de dimetila. A reação foi agitada em temperatura ambiente por toda noite e então concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com solu- ção saturada de NH4CI e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtra- da, e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sí- lica gel) usando um gradiente de EtOAc / hexanos para render o desejado composto (1,68g, 77%).
lH NMR (400 MHz, CDClj) δ 1.24 (L/=7.07 Hz, 3 H) 2.20 (q, 7=7.24 Hz5 2 H) 2.37 (t, J= 7.33 Hz, 2 H) 3.47 (t, J= 7.33 Hz, l| H) 3.70 - 3.75 (m, 6 H) 4.12 (q, J= 7.24 Hz, 2 H).
(g)(2E)-3-fenil-2-propenimidamida
Cinamonitrila (25,Og, 194 mmoles) foi dissolvida em EtOH. A solução foi resfriada para O0C e gás HCI borbulhado através da solução por 30 minutos. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e então concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOH (100mL), resfriado para O0C e uma solução de NH3ZMeOH (7M, 69mL, 484 mmo- les) foi adicionada em gotas através de um funil de adição. Uma vez adicionada, a solução foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por toda noite e o resultante NH4CI foi filtrado. A solução foi concentrada sob vácuo e o resultante produto foi usado sem ainda purificação (28,6g bruto).
LCMS: m/z 147,4 (MH+).
(h)3-{4-hidroxi-6-oxo2-[(E)-2-fenil etenil]-1,6-diidro-5-pirimidinil} propanoato de etila 1,1-dimetil-1,1,3-propano tricarboxilato de 3-etila (1,65g, 7,11 mmoles) e (2E)-3- fenil-2-propenimidamida (1,04g, 7,11 mmoles) foram combinados em EtOH (36mL). Trietila- mina (1,98 mL, 14,2 mmoles) foi adicionada e a solução foi aquecida a refluxo por 3 horas sem alteração baseado em LCMS. A solução foi resfriada para temperatura ambiente e tra- tada com NaOMe em MeOH (1,0 mL, 5,33 mmoles, solução 25-30% peso / peso) e a solu- ção foi refluxada por 3 horas. Outras duas porções de NaOMe em MeOH (2x1,OmL) foram adicionadas e a solução foi refluxada por toda noite. Após este tempo, um precipitado ama- relo formou-se o qual foi filtrado. O licor mãe foi acidulado para pH 2 com HCI 1N, e a solu- ção foi concentrada sob vácuo. O resultante material foi combinado com o sólido amarelo e usado sem ainda purificação.
LCMS: m/z 315,2 (MH+). (i)3-{4,6-dicloro-2-[(E)-2-fenil etenil]-5-pirimidinil} propanoato de etila
3-{4-hidroxi-6-oxo2-[(E)-2-fenil etenil]-1,6-diidro-5-pirimidinil} propanoato de etila bruto (7,1 mmoles) foi dissolvido em POCI3 (25 mL) e Ν,Ν-dimetil anilina (0,862g, 0,9 mL, 7,1 mmoles) foi lentamente adicionada à sol ução. A reação foi então aquecida a refluxo por 2 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a resultante solução foi cuidadosa- mrnte e lentamente adicionada a água gelada para rapidamente resfriar o excesso de PO- Cl3. A mistura foi extraída com EtOAc (3X) e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi então purificado por cromatografia de coluna (sílica gel) usando um gradiente de EtOAc / hexanos para render o desejado composto como um sólido amarelo (0,48g, 19% em 2 eta- pas).
LCMS: m/z 351,4 (MH+).
(j)4-cloro-2-[(E)-2-fenil etenil]-5,8-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7 (6H)-ona A uma solução de 3-{4,6-dicloro-2-[(E)-2-fenil etenil]-5-pirimidinil} propanoato de eti- la (0,42g, 1,19 mmoles) em 1,4-dioxano (5mL) foi adicionado NH4OH conc. (3,5 mL). A rea- ção foi aquecida a 75°C em um tubo selado por toda noite. A solução foi concentrada sob vácuo, diluída com água, e extraída com EtOAc/DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi en- tão purificado por cromatografia de coluna (sílica gel) para render o desejado composto (0,072g, 21%). LCMS: m/z 286,2 (MH+). Também foi obtida 3-{4-amino-6-clkoro-2-[(E)-2- fenil etenil]-5-pirimidinil} propanamida (0,175g). LCMS: m/z 303,2 (MH+).
3-{4-amino-6-cloro-2-[(E)-2-fenil etenil]-5-pirimidinil} propanamida (0,175g, 0,58 mmol) foi dissolvida em EtOH e gás HCI foi borbulhado através da solução até saturada. A solução foi aquecida a refluxo por 2 horas, resfriada para temperatura ambiente e concen- trada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água, neutralizado para pH 9 com solução de carbonato de potássio e extraída com EtOAc (3X). As camadas orgânicas foram combina- das, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo para renderem 3-{4- amino-6-cloro-2-[(E)-2-fenil etenil]-5-pirimidinil} propanoato de etila como um sólido branco. LCMS: m/z 332,2 (MH+). Este produto foi então dissolvido em DMF (5 mL), tratado com K2CO3 (0,16g, 1,16 mmoles) e aquecido a 75°C por 30 minutos. A solução foi resfriada, dilu- ída com água e extraída com Et2O (3X). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de só- dio, filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi então purificado por cromatografia de coluna (sílica gel) com DCM/(DCM:MeOH:NH4OH) 90:10:1 para render adicional 0,11g do desejado composto.
LCMS: m/z 286,2 (MH+).
(k)4-cloro-7-oxo-5,6,7,8-tetraidro pirido[2,3-d] pirimidino-2-carbaldeído 4-cloro-2-[(E)-2-fenil etenil]-5,8-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7 (6H)-ona (0,18g, 0,64 mmol) foi dissolvida em uma solução 2:1 de 1,4-dioxano / água (6mL) e resfriada para O0C. NaIO4 (0,314g, 1,47 mmoles) e OsO4 catalítico (1mL, solução aquosa 4%) foram adiciona- dos e a solução foi então agitada em temperatura ambiente por toda noite. A solução de reação foi concentrada sob vácuo, diluída com água, e extraída com 10% MeOH / DCM (4X). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo bruto foi então purificado por cromatografia de coluna (sílica gel) usando um gradiente de DCM/(DCM:MeOH:NH4OH) 90:10:1 para render o dese- jado composto (0,05g, 44%).
LCMS: m/z 212,0 (MH+).
(l)(1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] etil}-4-piperidinil) carbamato de 1,1-dimetil etila
[6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] acetaldeído (0,250g, 1,14mmoles) foi combinado com 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (0,229g, 1,14 mmoles) em uma solução 1:1 de MeOH / DCM. Excesso de sulfato de sódio foi adicionado como um a- gente secante e a solução foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. NaBH(OAc)3 (0,724g, 3,42 mmoles) foi adicionado e a reação foi agitada por 2 horas adicionais. A solu- ção foi concentrada sobre sílica gel sob vácuo e o resíduo bruto purificado por cromatografia de coluna (sílica gel) usando um gradiente de -[2-4-amino-1-piperidinil) etil]-6-(metiloxi) piri- do[2,3-b] pirazin-3 (4H)-ona composto (0,271 g, 59%). LCMS: m/z 404,6 (MH+). (m)4-[2-4-amino-1-piperidinil) etil]-6-(metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-3 (4H)-ona
A uma solução de (1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] etil}-4- piperidinil) carbamato de 1,1-dimetil etila (0,27g, 0,67 mmoles) em DCM foi adicionada uma solução de HCI em 1,4-dioxano (1,68mL, 6,7 mmoles, solução 4M). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob vá- cuo para prover o sal cloridrato.
O sal cloridrato foi tomado em MeOH / DCM 1:1. Esta solução foi então tratada com resina carbonato MP (10 equivalentes; Argonaut Technologies Inc.) e agitada por 1 hora. A resina foi filtrada e a solução foi concentrada sob vácuo para render a base livre como um sólido quase Branco (0,22g, quantitativo). LCMS: m/z 304,3 (MH+).
(4H)-ona (0,64g, 0,213 mmol) em MeOH / DCM 1:1, foi adicionado 4-cloro-7-oxo-5,6,7,8-
tetraidro pirido[2,3-d] pirimidino-2-carbaldeído (0,045g, 0,213 mmol) e excesso de sulfato de
sódio. A solução foi agitada em temperatura ambiente por toda noite, seguido pela adição de
NaBH(OAc)3 (0,135g, 0,639 mmol). A resultante solução foi agitada por 2 horas adicionais,
concentrada sobre sílica gel sob vácuo e o resíduo bruto purificado por cromatografia de
coluna (sílica gel) usando um gradiente de DCM/(DCM:MeOH:NH4OH) 90:10:1 para render
a base livre do composto título (0,062g, 58%).
LCMS: m/z 499.6 (MH+). 1H NMR (400 MHz1 CDCl3) δ 1.48 - 1.59 (m, 2 H) 1.96 (d, J=I5.92 Hz, 2 H) 2.28 (s, 2 H) 2.58 - 2.69 (m, 1 H) 2.73 - 2.84 (m, S H) 3.03 - 3.15 (m, 4 H) 4.01 - 4.06 (m, 4 H) 4.54 - 4.65 (m, 2 H) 6.66 - 6.76 (m, 1 H) 7.96 - 8.05 (m, 1 H) 8.09 - 8.15 (m, 1 H).
Uma porção da base livre do composto título (27mg) foi convertida ao sal de HCI a - través de dissolução da base livre em DCM : MeOH 1:1 e adicionando 1 equivalente de HCI 1M em éter. Este foi então evaporado à secura (rendimento 25mg). Exemplo 127:cloridrato de 4-metil-2-{[(1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4
(3H)-il) etil}-4-piperidinil) amino]] metil}-5,6-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7 (1H)-ona
(a)3-{4-hidroxi-6-oxo-2-[(E)-2-fenil etenil]-1,6-diidro-5-pirimidinil} propanoato de me-
tila
1,1-dimetil-1,1,3-propano tricarboxilato de 3-etila (23,8g; 103 mmoles) e (2E)-3-fenil- 2-propenimidamida (10,g; 68,4 mmoles) foram combinados em MeOH (400 mL), tratados com NaOMe em MeOH (31,Og; 143 mmoles) e a solução foi agitada em temperatura ambi- ente por 2 dias. A solução tornou-se escura, e um sólido verde escuro foi filtrado. A solução foi concentrada sob vácuo, diluída com água, acidulada para pH 2 com HCI 6N e o resultan- te precipitado amarelo foi filtrado. O licor mãe aquoso foi extraído com EtOAc. Durante a extração mais precipitado amarelo formou-se e foi coletado. Os sólidos amarelos combina-
(n)Compostotítulo
A uma solução de -[2-4-amino-1-piperidinil) etil]-6-(metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-3 dos foram secados sob vácuo e usados sem ainda purificação. (12,1g, 59%). LCMS: m/z 301,0 (MH+).
(b)3-{4,6-dicloro-2-[(E)-2 fenil etenil]-5-pirimidinil} propanoato de metila
3-{4-hidroxi-6-oxo-2-[(E)-2-fenil etenil]-1,6-diidro-5-pirimidinil} propanoato de metila
foi dissolvido em POCI3 (75 mL), tratado com Ν,Ν-dimetil anilina (4,85g, 40 mmoles) e aque- cido a refluxo por 2 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a resultante solu- ção foi cuidadosa e lentamente adicionada a água gelada para resfriar rapidamente o ex- cesso de POCI3. A mistura foi extraída com EtOAc (2X), secada sobre sulfato de sódio, fil- trada, e concentrada sob vácuo. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel) usando um gradiente de EtOAc / hexanos para render o desejado produto como um sólido amarelo (3,04g, 23%).
LCMS: m/z 337,2 (MH+).
(c)4-cloro-2-[(E)-2-fenil etenil]-5,8-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7 (6H)-ona
A uma solução de 3-{4,6-dicloro-2-[(E)-2 fenil etenil]-5-pirimidinil} propanoato de metila (3,04 g, 9,02 mmoles) em 1,4-dioxano (100 mL) foi adicionado NH4OH conc. (20 mL). A reação foi aquecida a 60°C em um tubo selado por 16 horas. A solução foi concentrada sob vácuo, diluída com água, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel) usando um gradiente de DCM/(DCM:MeOH:NH4OH) 90:10:1 para render um sólido amarelo (1,69g) consistindo em 4-cloro-2-[(E)-2-fenil etenil]- 5,8-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7 (6H)-ona (LCMS: m/z 285,9 (MH+)) e 3-{4-amino-6-cloro-2- [(E)-2-fenil etenil]-5-pirimidinil} propanoato de metila (LCMS: m/z 317,9 (MH+)).
Aos produtos combinados (1,69g) dissolvidos em DMF (20mL) foi adicionado car- bonato de potássio (0,74g, 5,3 mmoles) e a solução foi aquecida a 70°C por 30 minutos. A solução foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia de coluna (sílica gel) u- sando um gradiente de DCM/(DCM:MeOH:NH4OH) 90:10:1 para render o desejado produto como um sólido quase branco (0,92g, 36% em 2 etapas).
LCMS: m/z 285,9 (MH+).
(d)4-metil-2-[(E)-2-fenil etenil]-5,8-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7 (6H)-ona
4-cloro-2-[(E)-2-feniI etenil]-5,8-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7 (6H)-ona (0,434g, 2,05
mmoles) foi dissolvida em DMF (5mL) e adicionada a um frasco de microondas. MeB(OH)2 (0,2673g, 4,56 mmoles), Pd(Ph3P)2CI2 (0,107g, 0,152 mmol) e carbonato de potássio (1,05g, 7,61 mmoles) foram adicionados e o frasco foi tampado. A reação foi aquecida a 140°C no microondas por 10 minutos. A reação foi concentrada sobre sílica gel e purificada por cro- matografia de coluna (sílica gel) usando um gradiente de DCM/(DCM:MeOH:NH4OH) 90:10:1 para render o desejado produto como um sólido quase branco (0,431 g, 74%).
LCMS: m/z 265,9 (MH+). (e)4-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirido[2,3-d] pirimidino-2-carbaldeído
4-metil-2-[(E)-2-fenil etenil]-5,8-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7 (6H)-ona (0,43g, 1,63
mmoles) foi dissolvido em DCM (20 mL) e a solução foi resfriada para -78°C. Gás ozônio foi borbulhado através de solução até ela tornar-se de cor azul escuro. Após agitação por 10 minutos adicionais a -78°C, sulfeto de metila (1,0 mL) foi adicionado em uma porção. A solu- ção foi deixada aquecer para temperatura ambiente por toda noite. A solução foi concentra- da sobre sílica e purificada por cromatografia de coluna (sílica gel) usando um gradiente de DCM/(DCM:MeOH:NH4OH) 90:10:1 para render o desejado produto como um sólido amare- lo (0,178g, 49%). LCMS: m/z 191,9 (MH+).
(f)Composto título
A uma solução de cloridrato de 4-[2-(4amino-1-piperidinil) etil]-6-(metiloxi) pirido[2,3- b] pirazin-3 (4H)-ona (0,097g, 0,287 mmol) em MeOH / DCM 1:1 (16 mL) foi adicionado 4- metil-7-oxo-5,6,7,8-tetraidro pirido[2,3-d] pirimidino-2-carbaldeído (0,064g, 0,287 mmol), NaHCO3 (0,12g, 1,44 mmoles) e excesso de sulfato de sódio. A solução foi agitada em tem- peratura ambiente por 16 horas seguido pela adição de NaBH(OAc)3 (0,182g, 0,861 mmol). A resultante solução foi agitada por adicionais 2 horas, então concentrada sobre sílica gel e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de col uma (sílica gel) usando um gradiente de DCM/(DCM:MeOH:NH4OH) 90:10:1 para render a baser livre do desejado produto como um filme oleoso amarelado (0,072g, 53%).
LCMS: m/z 479.2 (MH+). IH NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 - 1.51 (m, 2 H) 1.91 (d, J-I l. 12 Hz, 2 H) 2.20 (t, J= 10.61 Hz, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.49 - 2.59 (m, 1 H) 2.68 - 2.79 (m, 4 H) 2.93 (t, ./=7.71 Hz, 2 H) 3.06 (d, J=I 1.62 Hz, 2 H) 3.92 (s, 2 H) 4.04 (s, 3 H) 4.54 - 4.63 (m, 2 H) 6.72 (d, J=8.59 Hz, l H) 8.01 (d, J=8.59 Hz, l H) 8.14 (s, 1 H).
A base livre de compostotítulo foi convertida ao sal de HCI através de dissolução de base livre em DCM:MeOH 1:1 e adicionando 1 equivalente de HCI 4M em 1,4-dioxano. Isto foi então evaporado à secura.
Exemplo 128:cloridrato de 4-metiloxi-2-{[(1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pira- zin-4 (3H)-il) etil}-4-piperidinil) amino]] metil}-5,6-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7 (1 H)-ona
A uma suspensão de 4-cloro-2-[(E)-2-fenil etenil]-5,8-diidropirido[2,3-d] pirimidin-7 (6H)-ona (0,45g, 1,58 mmoles) em MeOH (10 mL) foi adicionado NaOMe (0,094 g, 1,74 mmoles). A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 3 horas, em cujo tempo adicioonal 0,1 Og de NaOMe foi adiconado e refluxo foi continuado. Isto foi repetido mais duas vezes
(a)4-(metiloxi)-2-[(E)-2-fenil etenil]-5,8-diídro pirido[2,3-d] pirimidin-7 (6H)-ona em 9 horas. Após o desaparecimento de todo material de partida (LCMS)1 a reação foi con- centrada sobre sílica gel e purificada por cromatografia de coluna (sílica gel) usando um graidnte de DCM/(DCM:MeOH:NH4OH) 90:10:1 para render o desejado produto como um sólido quase branco (0,404g, 91%).
LCMS: m/z 282,2 (MH+).
(b)4-(metiloxi-7-oxo-5,6,7,8-tetraidro pirido[2,3-d] pirimidino-2-carbaldeído
4-(metiloxi)-2-[(E)-2-fenil etenil]-5,8-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7 (6H)-ona (0,40g,
1,44 mmoles) foi dissolvida em DCM (20 mL). A solução foi resfriada para -78°C e O3 foi borbulhado através da solução até a mesma tornar-se de cor azul escuro. A solução foi agi- tada por adicionais 10 minutos a -78°C e então sulfeto de metila (1,0 mL) foi adicionado em uma porção. A solução foi deixada aquecer para temperatura ambiente por 2 dias. A solução foi concentrada sobre sílica e purificada por cromatografia de coluna (sílica gel) usando um gradiente de DCM/(DCM:MeOH:NH4OH) 90:10:1 para render o desejado produto como um sólido amarelo (0,216g, 72%). LCMS: m/z 207,6 (MH+).
(c)Composto título
A uma solução de cloridrato de 4-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-6-(metiloxi)- piri- do[2,3-b] pirazin-3 (4H)-ona (0,105g, 0,309 mmol) em MeOH / DCM 1:1 (16 mL) foi adicona- do 4-(metiloxi-7-oxo-5,6,7,8-tetraidro pirido[2,3-d] pirimidino-2-carbaldeído (0,74g, 0,309 mmol), NaHCO3 (0,13g, 1,55 mmoles), e excesso de sulfato de sódio. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas seguido por adição de NaBH(OAc)3 (0,196g, 0,927 mmol). A resultante solução foi agitada por 2 horas adicionais, então concentrada sobre síli- ca gel sob vácuo e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel) u- sando um gradiente de DCM/(DCM:MeOH:NH4OH) 90:10:1 para render a base livre do de- sejado produto como um filme oleoso amarelado (0,114g, 75%).
LCMS: m/z 495.3 (MH+). IH NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 -1.51 (m, 2 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 2.19 (t, J= 10.61 Hz, 2 H) 2,55 (ddd, J=I4.21,10.29, 4.04 Hz, 2 H) 2.65 (t, J= 7.58 Hz, 2 H) 2.71 - 2.78 (m, 2 H) 2.83 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 3.06 (d, J=I 1.62 Hz, 2 H) 3.84 - 3.90 (m, 2 H) 3.98 - 4.01 (m, 3 H) 4.01 - 4.04 (m, 3 H) 4.54 - 4.62 (m, 2 H) 6.72 (d, J=8.59 Hz, l H) 8.01 (d, J-8.59 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.73 (s, 1 H).
A base livre de composto título foi convertida ao sal de HCI através de dissolução de base livre em DCM:MeOH 1:1 e adicionando 1 equivalente de HCI 4M em 1,4-dioxano. Isto foi então evaporado à secura.
Exemplo 129:dicloridrato de 7-flúor-2-oxo-1-[2-(4-{[(3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2- b][1,4] oxazin-6-il) metil] amino}-1-piperidinil) etil]-1,2-diidro-4-quinolino carbo nitrila N
(a)trifúor metano sulfonato de 1 -{2-[4-({[(1,1 -dimetil etil) oxi] carbonil} amino)-1- piperidinil] etil}-7-flúor-2-oxo-1,2-diidro-4-quinolinila
Uma solução de triflúor metano sulfonato de 7-flúor-2-oxo-1-(2-oxo etil)-1,2-diidro-4- quinolinila (ver exemplo 130(e) para uma preparação) (4,9g, 12,5 mmoles) e 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (2,5g, 12,5 mmoles) em diclorometano (50mL) e metanol (50 mL) foi agitada por 1 hora com peneiras de 3A. Triacetoxi boroidreto de sódio (8,Og, 37,6 mmoles) adicionado e a mistura agitada por 5 dias, então solução de carbonato de sódio adicionada e a mistura extraída com diclorometano. Os orgânicos foram isolados, secados e concentrados. Cromatografia dos resíduos sobre sílica, eluindo com acetato de etila / diclo- rometano 1:1 rendeu o composto título (0,59g, 12%).
LCMS m/z 538 [MH+]
(b){1-[2-(4-ciano-7-flúor-2-oxo-1 (2H) quinolinil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1- dimetil etila
A uma solução de trifúor metano sulfonato de 1-{2-[4-({[( 1,1-dimetil etil) oxi] carbo- nil} amino)-1-piperidinil] etil}-7-flúor-2-oxo-1,2-diidro-4-quinolinila (0,17g, 0,32 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado cianeto de zinco (0,036g, 0,3 mmol), tris-(benzilideno acetona) di-paládio (0,022g, 0,024 mmol) e 1,1'fienil fosfino) ferroceno (0,056g, 0,1 mmol) e desgasei- ficada com argônio. A mistura foi aquecida a 90°C por 18 horas. A solução foi deixada resfri- ar e então separada entre acetato de etila e salmoura. Os orgânicos foram secados e con- centrados e então os resíduos combinados com o bruto de um experimento similar conduzi- do em metade da escala. Cromatografia do material combinado sobre sílica (eluição de gra- diente de SPE 10g com acetato de etila / metanol 0-3%) rendeu um óleo marrom que solidi- ficou como o composto título (0,113g, 46%).
LCMS: m/z 415{MH+]
(c)cloridrato de 1 -[2-4-amino-1 -piperidinil) etil]-7-flúor-2-oxo-1,2-diidro-4-quinolino
carbo nitrila
(1-[2-(4-ciano-7-flúor-2-oxo-1 (2H) quinolinil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1- dimetil etila (0,113g, 0,27 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano contendo HCI 4M e agitado por 2 horas. O solvente foi evaporado para prover o composto título. LCMS m/z 315 [MH+]
(d)Composto título
A uma solução de cloridrato de 1-[2-4-amino-1 -piperidinil) etil]-7-flúor-2-oxo-1,2- diidro-4-quinolino carbo nitrila (0,062g, 0,16 mmol) e 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazino-6-carboxaldeído (para uma síntese ver W02003/087098, Exemplo 31 (e)) (0,028g, 0,16 mmol) em clorofórmio / metanol 1:1 (6 mL) foi adicionado acetato de sódio (0,1 Og1 12 mmoles), ácido acético (0,5 mL) e peneiras 3A e a mistura foi agitada por 1 hora. Ciano bo- roidreto suportado em polímero (0,1 Og) foi adicionado e a mistura agitada por 18 horas, en- tão filtrada e o sólido lavado com diclorometano. Os orgânicos foram lavados com solução de carbonato de sódio, secados e concentrados. Cromatografia sobre sílica (10g SPE gradi- ente eluição com diclorometano / metanol 0-15%) rendeu o produto que foi dissolvido em diclorometano e tratado com HCI 4M em 1,4-dioxano. O precipitado foi isolado e lavado com éter e então secado para prover o composto título (0,048g, 55%).
LCMS m/z 477 [MH+]
Base livre. LCMS m/z 477[MH+]
Free base nmr: δΗ (CDCl3), (250 MHz) 1.55 (2H, m), 1.9 (2H, m), 2.25 (2H, ra), 2.6 (3H, m), 3.05 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.4 (2H, t, J=7Hz), 4.65 (2H, s), 4.8 (2H, v. br), 6.9 (1H, d, J=8Hz), 7.07 (1H, s), 7.15 (IH, m), 7.2 (IH, d, J=8Hz), 7.3 (1H, m), 7.9 (IH, dd, J=9,6Hz)
Exemplo 130:sal triflúor acetato de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etilúor-2-oxo-1,2-diidro-4-quinolino crbo nitrila
(a)7-flúor-1 -(2-propen-1 -il)-2H-3,1 -benzoxazino-2,4 (1 H)-diona
A uma solução de 7-flúor-2H-3,1-benzoxazino-2,4 (1H)-diona (5,01 g, 27,7 mmoles) em DMF (100 mL) a O0C foi adicionado hidreto de sódio (1,11g, 27,7 mmoles, 60% em para- fina) em 15 minutos. Iodeto de alila (2,6 mL, 27,7 mmoles) foi adicionado e a solução agita- da por 2 horas, então vertida sobre gelo (100g) em água (200 mL). O precipitado foi coleta- do, lavado comágua, e então hexano e secado sob vácuo a 40°C para render o composto título (4,53g, 74%) como um sólido quase branco. LCMS m/z 222 [MH+]
(b)7-flúor-4-hidroxi-2-oxo-1-(2-propen-1-il)-1,2-diidro-3-quinolino carboxilato de etila A uma solução de malonato de dimetila (2,84g, 17,7 mmoles) em DMF (50 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,71 g, 17,7 mmoles, 60% em parafina) em 5 minutos e a solu- ção agitada por 0,5 hora até efervescência cessar. 7-flúor-1-(2-propen-1-il)-2H-3,1- benzoxazino-2,4 (1H-diona (3,92g, 17,7 mmoles) foi adicionada à solução em uma porção e a solução agitada em temperatura ambiente por 1 hora e então aquecida a 105°C por 18 horas. A solução foi resfriada e concentrada e os resultantes resíduos separados entre ace- tato de etila e água. A fase aquosa foi acidulada com ácido clorídrico 2N e então extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secados e concentrados para renderem o composto título como um sólido castanho (4,63g, 90%).
LCMS m/z 292 [MH+]
(c)7-flúor-4-hidroxi-1-(2-propen-1-il)-2-(1H)-quinolinona
7-flúor-4-hidroxi-2-oxo-1-(2-propen-1-il)-1,2-diidro-3-quinolino carboxilato de etila (4,46g, 15,3 mmoles) foi suspenso em solução 2N de hidróxido de sódio (70 mL) e aquecido a refluxo por 4 horas. Após resfriamento, o pH foi ajustado para ~pH 6 usando ácido clorídri- co 2N e o resultante precipitado filtrado, lavado com água e secado sob vácuo para render o composto título como um sólido quase branco (2,73g, 81%).
LCMS m/z 220 [MH+]
(d)triflúor metano sulfonato de 7-flúor-2-oxo-1-(2-propen-1-il)-1,2-diidro-4-quinolinila A uma suspensão de 7-flúor-4-hidroxi-1-(2-propen-1-il)-2- (IH)-quinolinona (2,57g,
11,7 mmoles) em diclorometano (50 mL) foi adicionada trietilamina (1,8 mL, 12,9 mmoles) e a mistura resfriada para O0C. Anidrido de triflúor metano sulfonila (2,,18 mL, 12,9 mmoles) foi adicionado sobre 15 minutos e a mistura agitada por 18 horas, a temperatura deixada obter ambiente por 1 hora. A solução foi lavada com salmoura e então solução saturada de bicar- bonato de sódio, secada e concentrada a um óleo escuro. Cromatografia (50g sílica SPE, eluindo com diclorometano : hexano 2:1) rendeu o composto título como um óleo claro que solidificou como um sólido branco (2,31 g, 56%).
LCMS m/z 352[MH+]
(e)triflúor metano sulfonato de 7-flúor-2-oxo-1-(2-oxo etil)-1,2-diidro-4-quinolinila
A uma solução de triflúor metano sulfonato de 7-flúor-2-oxo-1-(2-propen-1-il)-1,2-
diidro-4-quinolinila 5,6g, 16 mmoles) em 1,4-dioxano (150 mL) e água (30 mL) a O0C foi adi- cionado periodato de sódio (7,96g, 37,3 mmoles) seguido por tetróxido de ósmio (14,3 mL, solução 4% em água). A mistura foi deixada aquecer para ambiente e então agitada por 5 horas. A solução foi separada entre água e diclorometano e os orgânicos isolados, secados e concentrados para renderem o produto bruto (6,03 g, contem solvente) que foi usado ime- diatamente no estágio seguinte sem ainda purificação.
LCMS m/z 372 [MH+ + H2O]
(f)triflúor metano sulfonato de 1-{2-[4-((2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il me- til){[(1,1-dimetil etil) oxi]o)-1 -piperidinit] etil}-7-flúor-2-oxo-1,2-diidro-4-quinolinila
A triflúor metano sulfonato de 7-flúor-2-oxo-1-(2-oxo etil)-1,2-diidro-4-quinolinila
(5,6g, 15,9 mmoles assumido 100% de etapa anterior) foi dissolvido em THF (50 mL) e (2,3- diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)-4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (para uma síntese ver W02004/058144, exemplo 99(h)) (5,60g, 15,9 mmoles) adicionado seguido por sulfato de sódio (~15g). Após 2 horas triacetoxi boroidreto de sódio (12,3g, 58 mmoles) foi adicionado em porções em 1 hora e a solução agitada por 18 horas. A solução foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio, secada e concentrada.
Cromatografia (70g de sílica SPE, eluindo com acetatoi de etila) rendeu produto (4,88g) con- taminado com uma impureza. Ainda cromatografia (70g de sílica SPE gradiente de eluição com 2:1 acetato de etila / hexano para acetato de etila para acetato de etila /10% metanol) rendeu o composto título como um óleo claro (2,81 g, 26%)
xino[2,3-c] piridin-7-il metil) carbamato de 1,1-dimetil etila
Uma solução de triflúor metano sulfonato de 1-{2-[4-((2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil){[(1,1-dimetil etil) oxi]o)-1-piperidinil] etil}-7-flúor-2-oxo-1,2-diidro-4-quinolinila (0,131g, 0,19 mmol), cianeto de zinco (0,027g, 0,23 mmol), tris-(benzilideno acetona) di- paládio (0,017g, 0,019 mmol) e 1,1'-bis-(difenil fosfino) ferroceno (0,042g, 0,076 mmol) em DMF (3 mL) foi desgaseificada com argônio e aquecida a 90°C por 18 horas. A mistura foi deixada resfriar e então separada entre acetato de etila e salmoura. Os orgânicos foram isolados, secados e concentrados. Cromatografia (10g de sílica SPE gradiente de eluição com acetato de etila / metanol -3%) rendeu o composto título (0,062g, 58%) como um óleo amarelo.
LCMS m/z 564[MH+] (h)Composto título
{1-[2-(4-ciano-7-flúor-2-oxo-1 (2H) quinolinil) etil]-4-piperidinil}(2,3-diidro[1,4] dioxi- no[2,3-c] piridin-7-il metil) carbamato de 1,1-dimetil etila (0,061g, 0,11 mmol) foi dissolvido em ácido trifl'[uor acético (3 mL) e agitado por 15 minutos, e então concentrado. Os resí- duos foram dissolvidos em acetato de etila e éter adicionado o que causou formação de um precipitado. O precipitado foi filtrado para prover o sal triflúor acetato título como um sólido cinza (0,034g, 54%).
LCMS ηι/ζ 464[MH+]
ÔH (DMSOd6), (400 MHz) 1.79 (2H, br), 2.33 (2H, br), 2.90-3.90 (7H, br m), 4.2 (2H, s), 4.33 (2H, m), 4.4 (2H, m), 4.57 (2H, br s), 7.11 (1H, s), 7.38 (1H, m), 7.5 (1H, s), 7.68 (IH, d, J=IOHz), 7.93 (IH. m), 8.21 (1H, s), 9.3 (2H, br), 9.6 (1H, br).
Exemplo 131 :dicloridrato de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil)
10
LCMS m/z 687{MH+]
(9){1 -[2-(4-ciaηο-7-flúor-2-oxo-1 (2H) quinolinil) etil]-4-piperidinil}(2,3-diidro[1,4] dio-
amino]-1 -piperidinil} etil)-7-flúor-4-metil-2 (IH)-quinolinona (a)(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil){1-[2-(7-flúor-4-2-oxo-1 (2H)- quinolinil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila
A uma solução de triflúor metano sulfonato de 1-{2-[4-((2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil){[( 1,1-dimetil etil) oxi] carbonil} amino)-1-piperidinil] etil}-7-flúor—2-oxo-1,2- diidro-4-quinolinila (para uma preparação ver exemplo 130 (f) (0,155g, 0,23 mmol) em 1,4- dioxano (2mL0 foi adicionado ácido metil borônico (0,05g, 0,92 mmol), tetrakis (trifenil fosfi- no) paládio (0) (0,051 g, 0,004 mmol) e trifosfato de potássio tri-básico (0,155g, 0,73 mmol). A mistura foi desgaseificada com argônio e então aquecida a 90°C por 18 horas. A mistura foi deixada resfriar e então separada entre acetato de etila e água. Os orgânicos foram iso- lados, secados e concentrados. Cromatografia (10g de sílica SPE eluição com acetato de etila) rendeu o composto título (0,062g, 50%) como um óleo claro.
L553 [MH+]
(b)Composto título
(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil){1-[2-(7-flúor-4-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4-piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila (0,061g, 0,11 mmol) foi dissolvido em 1,4- dioxano contendo HCI 4M e agitado por 1 hora e então concentrado. Os sólidos foram lava- dos com éter e o éter decantado. Os sólidos foram secados para renderem o composto título como um sólido creme (0,032g, 82%). LCMS m/z 453[MH+]
δΗ (DMSOd6), (400 MHz) 2.33 (2H, m), 2.2-2.45 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.15 (2H, m), 3.35 (3H, m), 3.5 (IH, m), 3.7 (1H, m), 3.78 (2H, d, J=IlHz), 4.3 (2H, m), 4.5 (2H, m), 4.65 (2H, t, J=7Hz), 6.55 (1H, s), 7.2 (1H, m), 7.5(1H, s), 7.75 (IH, dd, J=12, 2Hz), 7.9 (IH, dd, J=9, 6 Hz), 8.4 (1H, s), 10.0 (2H, br), 11.0 (1H, br).
Exemplo 132:dicloridrato de 1-(2-{4-[(23,-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1 -piperidinil} etil)-7-flúor-4-(metiloxi)-2 (IH)-quinolinona
OMe
(a) 7-flúor-4-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2 (1H) quinolinona
A uma solução de 7-flúor-4-hidroxi-1-(2-propen—1-il)-2 (1H) quinolinona (ver E- xemplo 130(c) para uma preparação) (1,0g, 4,56 mmoles) em DMF (50 mL) a O0C foi adicio- nado hidreto de sódio (0,20g, 5,0 mmoles, 60% em parafina). À resultante solução foi adi- cionado iodeto de metila (0,3 mL, 4,8 mmoles) e agitação continuada a O0C por 1 hora, en- tão em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi evaporada e os resíduos separa- dos entre diclorometano e água. Os orgânicos foram isolados, secados e concentrados. Cromatografia sobre sílica (50g SPE, eluindo com diclorometano) rendeu o composto título (0,386g, 36%). LCMS m/z 234 [MH+]
(b)[7-flúor-4-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil] acetaldeído
Uma solução de 7-flúor-4-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2 (1H) quinolinona (0,386g, 1,66 mmoles), periodato de sódio (0,83g, 3,7 mmoles) e tetróxixdo de ósmio (1,7mL, 4% em água) em 1,4-dioxano (15mL) contendo água (3mL) foi agitada por 5horas. A mistura foi se- parada entre diclorometano e água. Os orgânicos foram isolados, secados e concentrados para proverem o composto t'tulo (0,364g, 93%).
(c)( 1 -{2-[7-flúor-4-(metiloxi-2-oxo-1 (2H)-quinolinil] etil}-4-piperidinil) carbamato de 1,1-dimetil etila
Uma solução de [7-flúor-4-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil] acetaldeído (0,364g,
1,55 mmoles) e 4-piepridinil carbamato de 1,1-dimetil etila (0,31 g, 1,55 mmoles) em dicloro- metano (5ml_) e metanol (5mL) foi agitada por 0,5 hora. Triacetoxi boroidreto de sódio (1,0g, 4,7 mmoles) adicionado e a mistura agitada por 5 dias, então solução de carbonato de sódio adicionada e a mistura extraída com diclorometano. Os orgânicos foram isolados, secados e concentrados. Cromatografia dos resíduos (20g de sílica SPE, gradiente de eluição com diclorometano / metanol 0-2%) rendeu o composto título (0,407g, 63%).
LCMS m/z 420 [MH+].
(d)1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-flúor-4-(metilxoi)-2 (1H) quinolinona
(1-{2-[7-flúor-4-(metiloxi-2-oxo-1 (2H)-quinolinil] etil}-4-piperidinil) carbamato de 1,1-
dimetil etila (0,40g, 0,95 mmol) foi agitado em 1,4-dioxano (15 mL) contendo HCI 4M por 5 horas, então concentrado. O resultante sólido foi particionado entre acetato de etila e solu- ção de carbonato de sódfio e a camada aquosa extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram secados e concentrados a um óleo que conteve produto altamente impuro. Ana'lise da fase aquosa por Ic/ms mostrou o produto residir primariamente na fração aquosa. A fase aquosa foi concentrada e os resultantes sólidos lavados com diclorometano contendo meta- nol (10%) que com evaporação rendeumaterial que foi lavado uma vez mais com dicloroem- tano contendo metanol (10%). Concentração da solução rendeu o composto título (0,114g, 37%).
LCMS m/z 320 [MH+]
(e)dicloridrato de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-
piperidinil} etil)-7-flúor-4-(metiloxi)-2 (1H) quinolinona
Uma solução de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil) etil]-7-flúor-4-(metilxoi)-2 (1H) quinoli- nona (0,057g, 0,18 mmol) e 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridino-7-carbaldeído (para uma síntese ver W02004/058144, exemplo 2(c) ou W003/087098, exemplo 19(d» (0,027g, 0,16 mmol) em diclorometano / metanol 1:1 (4mL) foi agitada com peneiras 3A por 2 horas e en- tão triacetoxi boroidreto de sódio (0,115g, 0,54 mmol) adicionado e a mistura agitada por toda noite. A solução foi diluída com diclorometano e lavada com solução de carbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída com diclorometano / metanol (10%) e as fases orgânicas combinadas secadas e concentradas. Cromatografia sobre sílica (20g SPE gradiente de eluição diclorometano / metanol 0-20%) rendeu a base livre do composto título (0,022g) que foi convertida ao sal dicloridrato título por dissolução em diclorometano e adicionando HCI 4N em 1,4-dioxano. Éter foi adicionado à solução e o precipitado coletado (0,022g, 23%). LCMS m/z 469[MH+]
Free base nmr: δΗ (CDCl3), (400 MHz) 1.55 (2H, m), 2.0 (3H, m), 2.25 (2H, m), 2.6 (3H, m), 3.05 (2H, m), 3.8 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.35 (6H, m), 5.95 (1H, s), 6.8 (1H, s), 6.9 (1H, m), 7.15(IH, m), 7.95 (1H, m), 8.1 (1H, s)
Exemplo 133:cloridrato de 2-({[((3S)-1-{2-(6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] etil}-3-piperidinil) metil] amino} metil)-5,6-diidropirido [2,3-d] pirimidin-7 (1H)-ona
(a)[((3S)-1-{2-(6-(metiloxi-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] etil}-3-piperidinil) metil] carbamato de fenil metila
[6-(metilxoiO-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] acetaldeído (para uma preparação ver exemplo 126(e)) (0,30g, 1,36 mmoles) foi combinado com [(3R)-3-piperidinil metil] car- bamato de fenil metila (para uma preparação ver exemplo 92(b)) (0,337g, 1,36 mmoles) em uma solução de MeOH / DCM 1:1 (30 mL). Execesso de sulfato de sódio foi adicionado co- mo um agente secante e a solução agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Na- BH(OAc)3 (0,86g, 4,08 mmoles) foi adicionado e a reação foi agitada por 2 horas adicionais. A resultante solução foi concentrada sobre sílica gel sob vácuo e o resíduo bruto foi purifica- do por cromatografia de coluna (sílica gel) usando um gradiente de DCM / DCM-MeOH- NH4OH (90:10:1) para render o desejado produto como um sólido quase branco (0,37g, 61%).
LCMS: m/z 452,1 (MH+).
(b)4-{2-[(3S0-3-(amino metil)-1-piperidinil] etil}-6-(metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-3
(4H)-ona
A uma solução de [((3S)-1-{2-(6-(metiloxi-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] etil}-3- piperidinil) metil] carbamato de fenil metila (0,37g, 0,83 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicio- nado Pd/C 10% (0,1 Og). A solução foi hidrogenada sobre uma aparelhagem Parr a 50 psi por 3 horas. O catalisador Pd/C foi filtrad, MnO2 (0,22g, 2,48 mmoles) foi adicionado, e a solução agitada em temperatura ambiente por 16 horas. O MnO2 foi filtrado e o material bru- to (óleo amarelado) foi usado sem ainda purificação (0,26g, 97% em 2 etapas).
LCMS: m/z 318,1 (MH+). (c)Composto título
A uma solução de 4-{2-[(3S0-3-(amino metil)-1 -piperidinil] etil}-6-(metiloxi) piri- do[2,3-b] pirazin-3 (4H)-ona (0,072g, 0,23 mmol) em MeOH / DCM 1:1 (20mL) foi adicionado 7-oxo-5,6,7,8-[2,3-d] pirimidino-2-carbaldeído (para uma Preparação ver Exemplo 125(c)) (0,04g, 0,23 mmol), e excesso de sulfato de sódio. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas seguido pela adição de NaBH(Oac)3 (1,68g, 7,92 mmoles). A resul- tante solução foi agitada por 2 horas adicionais. Análise por LCMS mostrou somente 50% de produto, por isso uma adicional porção de 7-oxo-5,6,7,8-tetraidro pirido[2,3-d] pirimidino-2- carbaldeído (0,04g, 0,23 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada por adicionais 16 horas.
A solução foi então concentrada sobre sílica gel sob vácuo e o resíduo bruto purificado por cromatografia de coluna (sílica gel) usando um gradiente de DCM / DCM - MeOH - NH4OH (90:10:1) para render a base livre do desejado produto como um filme oleoso amarelo (0,034g, 32%).
m/z 479.2 (MH+). IH NMR (400 MHz, CDCl3) S 1.57 - 1.69 (m, 2 H) 1.73 - 1.82 <m, 1 H) 1.95 (d, ./=8.59 Hz, 2 H) 2.18 (td, J^IQ.99, 3.03 Hz, 1 H) 2.51 - 2.63 (m, 2 H) 2.67 - 2.75 (m, 4 H) 2.81 - 2.92 (m, 1 H) 2.92 - 3.01 (m, 2 H) 3.21 - 3.32 (m, 1 H) 3.88 - 4.00 (m, 2 H) 4.00 - 4.05 (m, 3 H) 4.57 - 4.68 (m, 2 H) 6.73 (d, ./=8.59 Hz, 1 H) 8.00 - 8.04 (m, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H).
O composto foi convertido ao sal di-HCI através de dissolução de base livre em
DCM:MeOH 1:1 e adicionando 2 equivalentes de HCI 4M em 1,4-dioxano. Isto foi então e- vaporado à secura.
Exemplo 134:dicloridrato de cis-7-cloro-6-{[({(3S,5RS)-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)- quinolinil) etil]-5-hidroxi-3-piperidinil} metil) amino] metil}-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H)-ona
adicionado NaOH aquoso (5 ml_ de uma solução 6N, 30 mmoles) e ródio (750mg, 5% em peso sobre alumina). A reação foi hidrogenada em uma aparelhagem Parr em 45 psi de H2 por 36 horas. O hidrogênio foi deslocado com N2 e a solução foi filtrada através de uma al- mofada de Celite para remover o catalisador. A solução foi então concentrada sob pressão reduzida para render o desejado composto com o sal de sódio (1,5g, 90%) que foi usado na reação seguinte sem ainda purificação.
LCMS:
20
(a)ácido eis (3RS,5RS)-5-hidroxi-3-piperidino carboxílico
A 5-hidroxi-3-piridino carboxilato de metila (1,5g; 10 mmoles) em água (40 mL) foi
MS(ES+) m/z 146(MH+) (b)ácido cis-(3RS,5RS)-5-hidroxi-1-{[(fenil metil) oxi] carbonil}-3-piperidino carboxíli-
co
A sal de sódio de ácido eis (3RS,5RS)-5-hidroxi-3-piperidino carboxílico (5,2g; 31,0 mmoles) em NaOH 0,5N (100 mL) foi adicionado cloroformato de benzila (7,0 mL; 50,0 mmoles) e a reação foi deixada agitar em temperatura ambiente sob N2 por 14 horas. A RE- AÇÃO FOI EXTRAÍDA COM ÉTER DIETILICO (2X50MI), ACIDULADA COM hcL 6n (Ph=2) E EXTRAÍDA COM eToaC (4X100MI). Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio, os solventes foram removidos para prover o desejado composto (6,2g; 72%).
MS(ES+) m/z 280 (MH+)
(c)ácido cis-(3RS,5RS)-5-{[(1,1-dimetil etil)(dimetil) silil] oxi}-1-{[(fenil metil) oxi] car- bonil}-3-piperidino carboxílico
A ácido cis-(3RS,5RS)-5-hidroxi-1-{[(fenil metil) oxi] carbonil}-3-piperidino carboxíli- co (0,78g; 2,8 mmoles) em CHCI3 foi adicionado Et3N (2,0 mL; 15 mmoles), e cloreto de t- butil dimetil silila (1,06g; 7,0 mmoles). A reação foi deixada agitar por 14 horas sob N2 em temperatura ambiente. A reação foi diluída com 200 mL de CHCI3 e lavada com NaHCO3 aquoso saturado, HCI aquoso 0,1 N, NH4CI aquoso saturado, e salmoura. A camada orgâni- ca foi secada com sulfato de sódio e os solventes foram removidos para provimento de de- sejado composto (0,80g; 73%) como um óleo incolor. MS(ES+) m/z 394 (MH+).
(d) (3RS,5RS)-3-{[( 1,1-dimetil etil)(dimetil) silil] oxi}-5-(hidroxi metil)-1-piperidino carboxilato de cis-fenil metila
A ácido cis-(3RS,5RS)-5-{[(1,1-dimetil etil)(dimetil) silil] oxi}-1-{[(fenil metil) oxi] car- bonil}-3-piperidino carboxílico(0,80G; 2,0 MMOLES) EM thf (20MI) FOI ADICIONADO bh3.thf 1n EM thf (6,0MI; 6,0 MMOLES) E A REAÇÃO FOI DEIXADA AGITAR EM TEMPERATURA AMBIENTE SOB n2 POR 6 HORAS. Excesso de borano foi rapidamente resfriado pela adi- ção de MeOH e a reação foi deixada agitar por 2 horas. A reação foi particionada entre E- tOAc (150 mL) e água (25 mL) as camadas foram separada se a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de sódio. Os solventes foram removidos e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente 0-10% Me- OH/DCM para prover o desejado composto (550 mg; 73%) como um óleo incolor.
MS(ES+) m/z 380(MH+).
(e)(3RS,5RS)-3-{[( 1,1-dimetil etil)(dimetil) silil] oxi}-5-[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-2-il) metil]-1 -piperidino carboxilato de cis-fenil metila
A (3RS,5RS)-3-{[( 1,1-dimetil etil)(dimetil) silil] oxi}-5-(hidroxi metil)-1-piperidino car-
boxilato de cis-fenil metila (550mg; 1HF (25 mL) foi adicionado ftalimida (250mg; 1,7 mmo- les), trifenil fosfina (450mg; 1,7 mmoles), e azo dicarboxilato de dietila (300mg; 1,7 mmoles). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente sob N2 por 16 horas. A reação foi par- ticionada entre EtOAc (150 ml_) e água (50 mL), as camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de sódio. Os solventes foram remo- vidos e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente de 10%-100% EtOAc / hexanos para prover o desejado composto (609 mg; 93%) como um óleo amarelo.
MS(ES+) m/z 509 (MH+).
(f)(3RS,5RS)-3-amino metil)-5-{[( 1,1 -dimetil etil)(dimetil) silil] oxi}-1-piperidino carbo- xilato de cis-fenil metila
A (3RS,5RS)-3-{[( 1,1 -dimetil etil)(dimetil) silil] oxi}-5-[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-
isoindol-2-il) metil]-1-piperidino carboxilato de cis-fenil metila (660mg; 1,3 mmoles) em EtOH (20mL) foi adicionado hidrazina anidra (0,2mL6,5 mmoles). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente sob nitrogênio por 14 horas, e a reação foi filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi particionado entre EtOAc (150 mL) e água (50 mL), as ca- madas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfa- to de sódio. Os solventes foram removidos para renderem o desejado composto (450mg; 92%) como um óleo amarelo claro que foi usado sem ainda purificação.
MS(ES+) m/z 379 (MH+).
(g)(3RS,5RS)-3-{[(1,1-dimetil etil)(dimetil) silil] oxi}-5-[({[(1,1-dimetil etil) oxi] carbonil} amino) metil]-1-piperidino carboxilato de cis-fenil metila
A (3RS,5RS)-3-amino metil)-5-{[(1,1-dimetil etil)(dimetil) silil] oxi}-1-piperidino carbo- xilato de cis-fenil metila (450mg; 1,2 mmoles) em DCM (25mL) foi adicvionado Et3N (0,33mL; 2,4 mmoles) e dicarbonato de di-t-butila (315mg; 1,4 mmoles). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente sob N2 por 6 horas, e então foi particionada entre EtOAc (150 mL) e água (50mL), as camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmou- ra e secada com sulfato de sódio. Os solventes foram removidos e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente 5%-50% EtOAc / hexanos para pro- ver o desejado composto (550mg; 96%) como um óleo incolor.
MS(ES+) m/z 479 (MH+).
(h)[((3RS,5RS)-5-{[(1,1-dimetil etil)(dimetil) silil] oxi}-3-piperidinil) metil] carbamato
de cis-1,1-dimetil etila
A (3RS,5RS)-3-{[( 1,1-dimetil etil)(dimetil) silil] oxi}-5-[({[(1,1-dimetil etil) oxi] carbonil} amino) metil]-1-piperidino carboxilato de cis-fenil metila (550mg; 1,1 mmoles) em EtOH (50 mL) foi adicionado Pd/C (150mg; 10%). A reação foi hidrogenada em uma aparelhagem Parr em 40 psi de H2 por 1,5 horas. O hidrogênio foi deslocado com N2 e a solução foi filtrada através de uma almofada de Celite para remover o catalisador que foi lavado com adicional EtOH (50mL). O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida para render o desejado compsoto (390 mg; 100%) como um óleo amarelo claro que foi usado sem ainda purificação.
(i)({(3RS,5RS)-5-{[(1,1-dimetil)(dimetil) silil] oxi}-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-3-piperidinil} metil) carbamato de cis-1,1-dimetil etila
A [((3RS,5RS)-5-{[(1,1-dimetil etil)(dimetil) silil] oxi}-3-piperidinil) metil] carbamato de cis-1,1-dimetil etila (350mg; 1,0 mmol) em MeOH (2 mL) e CHCI3 (8mL) foi adicionado (7- flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) acetaldeído (para uma preparação ver exemplo 2(d) (200mg; 1,0 mmol) e a reação foi deixada agitar em temperatura ambiente sob N2 por 8 horas. Na(OAc)3BH (530 mg; 2,5 mmoles) foi adicionado e a a reação foi deixada agitar em tempe- ratura ambiente sob nitrogênio por 14 horas adicionais. Os solventes foram removidos e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente 0-10% MeOH / DCM para prover o desejado composto (415mg; 78%) como um óleo incolor.
MS(ES+) m/z 534 (MH+).
G)cloridrato de cis-1 -{2-[(3RS,5RS)-3-(amino metil)-5-hidroxi-1-piperidinil] etil}-7- flúor-2 (1H) quinolinona
A ({(3RS,5RS)-5-{[( 1,1 -dimetil)(dimetil) silil] oxi}-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)
etil]-3-piperidinil} metil) carbamato de cis-1,1-dimetil etila (410mg; 0,78 mmol) em DCM (9mL) e MeOH (1ML) foi adicionado HCI 4N em 1,4-dioxano (1 mL, 4,0 mmoles) e a reação foi deixada agitar em temperatura ambiente sob nitrogênio por 2 horas. A reação foi concen- trada sob pressão reduzida para render o desejado composto (270 mg; 100%) como um sólido amarelo que foi usado na reação seguinte sem ainda purificação.
MS(ES+) m/z 320 (MH+).
(k)Composto título
A uma solução de cloridrato de cis-1 -{2-[(3RS,5RS)-3-(amino metil)-5-hidroxi-1- piperidinil] etil}-7-flúor-2 (1H) quinolinona (90mg, 0,25 mmol) em CHCI3 (10mL) e MeOH (1 mL) foi adicionado 7-cloro-3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazino-6-carboxaldeído (para uma síntese ver W02003/064421, exemplo 15(c))(56mg, 0,25 mmol) e Et3N (0,2 mL; 1,5 mmoles). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente sob N2 por 16 horas se- guido por adição de NaBH4 (12mg; 0,32 mmol). A reação foi agitada por 1 hora, os solventes foram removidos e o resíduo bruto foi cromatografado sobre sílica gel usando um gradiente 0-10% de MeOH / DCM (1% NH4OH) para prover a base livre do composto título (35mg; 27%).
MS (ES+) m/z 516, 518 (MH+).
ÔH CDCl3, (400MHz) 1.89-2.2 (m, 5H), 225-2JMm, 4H), 2.80-3.33 (m, 3H), 4.0-4.45 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 4.60-4.75 (m, 2H), 6.47 (d, IH17=8.6), 7.10 (m, 1H), 7.16 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.28 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H, J=8.6,6.2 Hz), 7.61 (d, 1Η,./=9.6 Hz).
A base livre do composto título foi convertida ao sal di-HCI através de dissolução da base livre obtida em 10% MeOH ?DCM e adicionando HCI 1M em éter dietílico. Isto foi en- tão evaporado à secura. Exemplo 135:dicloridrato de 6-({[((3S,4R)-4-hidroxi-1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] etil}-3-piepridinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazin-3 (4H)-ona
(a)3,6-diidro-1 (2H)-piridino carboxilato de 1,1-dimetil etila
Um frasco de fundo redondo de 1 L equipado com uma barra de agitação foi carre- gado com 1,2,3,6-tetraidro piridina (20g; 0,241 mmol) em 1,4-dioxano (300 mL). A esta solu- ção foi adicionada trietilamina (0,289 mmol; 40 mL) e resfriada para 0°C.A esta solução res- friada foi adicionado dicarbonato de t-butila (0,265 mmol; 58g) em porções. A mistura de reação foi concentrada para render 43g (99%) do produto:
MS(ES+) m/z 127 (minus t-butila).
(b)2-(fenil metil) hexaidro isoxazol[4,5-c] piridino-5 (4H)-carboxilato de 1,1-dimetil e- tila e 2-(fenil metil) hexaidro isoxazol[5,4-c] piridino-6 (2H)-carboxilato de 1,1-dimetil etila
Um frasco de fundo redondo equipado com barra de agitação foi carregado com 3,6-diidro-1(2H)-piridino carboxilato de 1,1-dimetil etila (25g; 0,136 mmol) em tolueno (300 mL) e isopropanol (100 mL). A esta solução foi adicionada trieitlamina (0,204 mmol; 28 mL), cloridrato de N-benzil hidroxilamina (0,204 mmol; 32,7g) e paraformaldéido (0,682 mol; 20,5g) e aquecidos a 85°C. Após 3 dias o produto foi obtido como uma mistura de regioisô- meros e (cis)-enantiômeros após cromatografia de coluna ((10% MeCN : 40% DCM : 50% hexanos; 12,8g (43%)) como um óleo amarelo:
MS(ES+) m/z 319,2 (MH+).
(c)3-(amino metil)-4-hidroxi-1-piperidino carboxilato de 1,1-dimetil etila e 4-(amino metil)-3-hidroxi-1-piperidino carboxilato de 1,1-dimetil etila
A uma mistura de 2-(fenil metil) hexaidro isoxazol[4,5-c] piridino-5 (4H)-carboxilato de 1,1-dimetil etila e 2-(fenil metil) hexaidro isoxazol[5,4-c] piridino-6 (2H)-carboxilato de 1,1- dimetil etila (12,8g; 0,04 mmol) em EtOH (100 mL) foi adicionado Pd(OH)2/C 20% (2g). A mistura foi hidrogenada em 55 psi em temperatura ambiente. O produto bruto foi filtrado a- través de celite e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto como uma mistu- ra, óleo amarelo (8,8g; 96%)
MS(ES+) m/z 231,3 (MH+).
(d)4-hidroxi-3-[({[(fenil metil) oxi] carbonil} amino) metil]-1 -piperidinoi carboxilato de 1,1-dimetil etila e 3-hidroxi-4-[({[(fenil metil) oxi] carbonil} amino) metil]-1-piperidino carboxila- to de 1,1-dimetil etila
A uma mistura de 3-(amino metil)-4-hidroxi-1-piperidino carboxilato de 1,1-dimetil e- tila e 4-(amino metil)-3-hidroxi-1-piperidino carboxilato de 1,1-dimetil etila 8,8g; 0,038 mmol) em diclorometano foi adiconada trietilamina (0,46 mol; 6,4mL) e N-benziloxi carboniloxi suc- cinimida (0,035 mol; 8,8 g) e deixado toda noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada via cromatografia de coluna (50% acetato de etila / hexanos) para obter o produto como uma mistura regiomérica (11g; 79%).
Uma mistura regiomérica foi resolvida via HPLC preparativa (coluna Chiralpak AD 20u 101,6x250 mm; 100% MeCN com 0,1% isopropilamina; 400 mL / minuto) para render 4- hidrxo-3-[({[(fenil metil) oxi] carbonil} amino) metil]-1-piperidino carboxilato de 1,1-dimetil etila e 3-hidroxi-4-[({[(fenil metil) oxi] carbonil} amino) metil]-1-piperidino carboxilato de 1,1-dimetil etila como sólidos brancos. As estruturas dos regioisômeros foram confirmadas por NOE (Efeito Overhauser Nuclear).
MS(ES+) m/z 365,5 (MH+).
(e)(3S,4R)4-hidroxi-3-[([{(fenil metil) oxi] carbonil} amino) metil]-1-piperidinoi carbo- xilato de 1,1-dimetil etila (E2) e (3R,4S)-4-hidroxi-3-[({[(fenil metil) oxi] ) metil]-1-piperidino carboxilato de 1,1-dimetil etila (E1)
4-hidroxi-3-[({[(fenil metil) oxi] carbonil} amino) metil]-1-piperidino carboxilato de 1,1- dimetil etila foi resolvido via cromatografia fluida super-crítica (SFC) usando uma coluna Chi- ralpak AD-H 30x250mm (20% isopropanol em CO2; 70 mL / minuto; 30°C; uv 220 nm) para obter os enantiômeros E1 (primeiro isômero eluindo:98% ee) e E2 (segundo isômero eluin- do: 94% ee) presumido (3S,4R)-4-hidroxi-3-[({[(fenil metil) oxi] carbonil} amino) metil]-1- piperidino carboxilato de 1,1-dimetil etila (E2) e presumido (3R,4S)-4-hidroxi-3-[({[(fenil metil) oxi] carbonil} amino) metil]-1-piperidino carboxilato de 1,1-dimetil etila (E1) como sólidos brancos.
isômero E2:
IH NMR (400 MHz, DMSOtf6) δ ppm 1.37 (s, 9 H) 1.40 -1.51 (m, 2 H) 1.56 (d, J=I5.41 Hz, 2 H) 2.90 - 3.02 (m, 2 H) 3.06 - 3.15 (m, 1 H) 3.59 (s, 2 H) 3.80 (s, 1 H) 4.65 (s, 1 H) 5.02 (s, 2 H) 7.21 (t, /==5.43 Hz, 1 H) 7.29 - 7.40 (ra, 5 H). MS (ES+) m/z 365.5 (MH+).
Rotação ótica:
[alfa]d = -7,8° (metanol, c = 1,00, 20°C) Isômero E1
IH NMR (400 MHz, DMSO-40 5 ppm 1.37 (s, 9 H) 1.41 - 1.51 (m, l H) 1.54 (s, 2 H) 2.90 - 3.01 (m, 2 H) 3.04 - 3.14 (m, 1 H) 3.57 (d, /=17.18 Hz, 1 H) 3.80 (s, l H) 4.64 (d, /=2.27 Hz, 1 H) 5.02 (s, 2 H) 7.21 (t, /==5.43 Hz, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 5 H). MS (ES+) m/z 365.5 (MH+).
Rotação ótica:
[alfa]d = +7,5° (metanol, c = 1,00, 20°C) (f){[(3R,4R)-4-hidroxi-3-piperidinil] metil} carbamato de fenil metila
A um frasco contendo (3S,4R)-4-hidroxi-3-[({[(fenil metil) oxi] carbonil} amino) metil]- 1-piperidino carboxilato de 1,1-dimetil etila (E2) (500mg; 1,37 mmoles) foram adicionados 20 mL de TFA / DCM (50%). A mistura de reação foi agitada por 1 hora e então concentrada. O produto bruto foi tomado em clorofórmio, tratado com 500 mg de resina carbonato-MP (2,9 mmoles/g) e agitada por toda noite. Após filtração e concnetração o produto foi obtido como sua base livre (370mg; 100%).
MS(ES+) m/z 265,4 (MH+).
(g)[((3S,4R)-4-hidroxi-1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] etil}-3- piperidinil) metil] carbamato de fenil metila
A uma mistura de [6-(metiloxi-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] acetaldeído (para uma preparação ver Exemplo 126(e)) (0,278g; 1,27 mmoles) em DCM anidro (10 mL) e Me- OH anidro (3mL) foi adicionado {[(3R,$R)-4-hidroxi-3-piperidinil] metil} carbamato de fenil metila (0,37g; 1,4 mmoles) e uma espátula de sulfato de sódio anidro. A reação foi agitada por toda noite. O intermediário bruto foi tratado com triacetoxi boroidreto de sódio (2,54 mmoles; 0,538g) e agitado por 2 horas. O produto foi obtido como um óleo amarelo claro após cromatografia de coluna
(90:10:0,5:DCM:MeOH:NH4OH) para render 234 mg (40%) do produto.
MS(ES+) m/z 468,3 (MH+). (h)4-{2-[(3S,4R)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-piperidinil] etil}-6-(metiloxi)-1,4-diidro pi-
rido[2,3-b] pirazin-3 (2H)-ona
A uma solução de [((3S,4R)-4-hidroxi-1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] etil}-3-piperidinil) metil] carbamato de fenil metila (234 mg; 0,502 mmol) em EtOH foi adicionado Pd(OH)2/C 20% (100mg). A mistura foi hidrogenada em 1 atm de Hi em tempera- tura ambiente por toda noite. O produto bruto foi filtrado através de celite, lavado com etanol e concnetrado sob pressão reduzida para obter o produto (170mg; 100%).
MS(ES+) m/z 336 (MH+).
(i)4-{2-[(3S,4R)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1 -piperidinil] etil}-6-(metiloxi)-1,4-diidro pi- rido[2,3-b] pirazin-3 (2H)-ona A uma solução de 4-{2-[(3S,4R)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-piperidinil] etil}-6-
(metiloxi)-l ,4-diidro pirido[2,3-b] pirazin-3 (2H)-ona (170mg; 0,508 mmol) em DCM : MeOH 10:1 foi adicionado MnO2 (156mg; 1,52 mmoles). A mistura de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente sob N2 por 2 dias, filtrada, e concentrada para obter o produto (142mg, 84%) IH NMR (400 MHz, MeOD) δ pprn 1.26 - 1.36 (m, 1 Η) 1.68 - 1.79 (m, 2 Η) 1.86 - 1.98 (m, 2 Η) 2.00 - 2.11 (ra, 1 Η) 2.54 (d. /=7.33 Hz, 2 Η) 2.75 (td, 7=12.57, 5.94 Hz, 2 Η) 2.87 - 2.98 (m, 2 Η) 3.13 (dd, J=12.88,6.82 Hz, 1 Η) 3.37 (s, 1 Η) 3.90 - 3.98 (m, 7=4.04, 3.66, 3.47, 3.47 Hz, 1 Η) 4.04 - 4.09 (m, 3 Η) 4.53 - 4.59 (m, 1 Η) 4.61 - 4.68 (m, 1 Η) 6.77 - 6.86 (m, 1 Η) 8.03 - 8Λ2 (m, 2 Η).
(j)Composto título
(ii)A uma mistura de 4-{2-[(3S,4R)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-piperidinil] etil}-6-
(metiloxi)-l ,4-diidro pirido[2,3-b] pirazin-3 (2H)-ona (0,073g; 0,22 mmol) em DCM (10 mL) e
MeOH (3 mL) foi adicionado 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazino-6-carboxaldeído
ver W02004/058144, exemplo 7(d)) (0,047g; 0,242 mmol) e sulfato de sódio. A reação foi
agitada por 3 dias. O intermediário bruto foi tratado com triacetoxi boroidreto de sódio (0,44
mmol; 93 mg) e agitado por toda noite. O produto foi obtido após cromatografia de coluna
(95:5:1 DCM:MeOH:NH4OH) para render 24 mg (21%) do produto como sua base livre. O
sal bis-HCI foi obtido através de adição de HCI 4N ? 1,4-dioxano (0,023mL) para render o
composto título como um sólido amarelo (32,7 mg).
IH NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.67 - 1.78 (m, 2 H) 1.86 -1.97 (m, 7=6.51, 6.16, 6.16, 3.16 Hz, 1 H) 2.47 (d, 7=9.35 Hz, 1 H) 2.53 (dd, /=12.00, 6.44 Hz, 1 H) 2.66 (s, 2 H) 2.75 (dd, .7=12.00,6.69 Hz, 2 H) 2.81 (t, 7=6.95 Hz, 2 H) 3.37 (s, 2 H) 3.51 - 3.54 (m, 2 H) 3.74 (s, 2 H) 3.89 - 3.95 (m, 1 H) 4.03 - 4.07 (m, 3 H) 4.63 (td, 7=12.44, 5.94 Hz, 2 H) 6.81 (d, 7=8.59 Hz, 1 H) 7.01 (d, 7=7.83 Hz, 1 H) 7.68 (d, 7=7.83 Hz, 1 H) 8.07 (d, 7=8.59 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H). MS (ES+) τη/ζ 512.5 (MH+).
Exemplo 136:dicloridrato de 6-({[((3S,4R)-4-hidroxi-1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] etil}-3-piperidinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona
(metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-3 (4H)-ona (para uma preparação ver exemplo 135(i); 0,072g; 0,22 mmol) em DCM anidro (10mL) e MeOH anidro (3 mL) foi adicionado 3-oxo-3,4-diidro- 2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazino-6-carboxaldeído (para uma síntese ver W02003/087098, e- xemplo 31 (e)) (0,042g; 0,238 mmol) e uma espátula de sulfato de sódio anidro. A reação foi agitada sob N2 por 18 horas. O intermediário bruto foi tratado com triacetoxi boroidreto de sódio (0,44 mmol; 93 mg) e agitado por 2 horas. O produto foi obtido como um óleo amarelo claro após cromatografia de coluna (95:5:1 :DCM:MeOH:NH4OH) para render 24mg (22%) da base livre do composto título. O sal bis-HCI foi obtido por adição de HCL 4N ? 1,4-dioxano
A uma mistura de [4-{2-[(3S,4R)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1 -piperidinil] etil}-6- (0,024 mL) para render o composto título como um sólido amarelo.
IH NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.67 - 1.78 (m, 2 Η) 1.91 (td, /=6.25, 3.16 Hz, 1 H) 2.47 (d, >9.60 Hz, 1 H) 2.53 (dd, 7=12.00, 6.44 Hz, 1 H) 2.68 (s, 2 H) 2.75 (dd, J= 12.00, 6.69 Hz, 1 H) 2.81 (t,/=6.95 Hz1 2 H) 3.37 (s, 2 H) 3.71 (s, 2 H) 3.92 (d, >4.29 Hz, 1 H)
4.03 - 4.08 (m, 3 H) 4.59 - 4.66 (m, 4 H) 6.81 (d, /=8.59 Hz, 1 H) 6.96 (d, /=8.08 Hz, l H) 7.26 (d, /=7.83 Hz, 1 H) 8.06 - 8.11 (m, 2 H). MS (ES+) m/z 496.5 (MH+).
Exemplo 137:dicloridrato de 4-[2-((3S,4R)-3-dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino} metil)-4-hidroxi-1 -piperidinil) etil-6-(metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-3 (4H)-ona
A uma mistura de [4-{2-[(3S,4R)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-piperidinil] etil}-6- (metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-3 (4H)-ona (para a preparação ver Exemplo 135(i); 0,157g; 0,471 mmol) em DCM anidro (20 mL) e MeOH anidro (4 mL) foi adicionada a 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridino-7-carbaldeído (para uma síntese ver W02004/0508144, exemplo 2(c) ou W003/087098, exemplo 19(d)) (0,042g; 0,471 mmol) e peneiras 4A ativadas. A reação foi agitada sob N2 por 18 horas. O intermediário bruto foi tratado com triacetoxi boroidreto de sódio (0,942 mmol; 199mg) e agitado por 2 horas. O produto foi obtido como um óleo ama- relo claro após cromatografia de coluna (90:10:0,5:DCM:MeOH:NH4OH) para redenr 24 mg (11%) da base livre do composto título. O sal bis-HCI foi obtido através de adição de HCL
«
1N / éter (0,098mL) para render o composto título como um sólido marrom claro.
IH NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.05 - 2.16 (m, 2 H) 2.64 (d, /=6.06 Hz, 1 H) 3.35 - 3.44 (m, 5 H) 3.74 (t, /=5.94 Hz, 2 H) 3.82 (d, /=11.62 Hz, 1 H) 4.00 (d, /=10.36 Hz, I H) 4.08 - 4.18 (m, 4 H) 4.22 (s, 1 H) 4.52 - 4.61 (m, 4 H) 4.63 - 4.71 (m, 3 H) 6.89 (d, /=8.59 Hz, 1 H) 7.79 - 7.85 (m, 1 H) 8.12 - 8.21 (m, 2 H) 8.56 - 8.64 (m, 1 H). MS (ES+) m/z 492.8 (MH+).
Exemplo 138:dicloridrato de 1-[2-((3S,4R)-3-{[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-
il metil) amino] metil}-4-hidroxi-1 -piperidinil) etil]-7-flúor-2 (1H) quinolinona
(a)({(3S,4R)-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4-hidroxi-3-piperidinil} metil) carbamato de fenil metila
A uma mistura de {[(3R,4R)-4-hidroxi-3-piperinil] metil} carbamato de fenil metila (para uma preparação ver exemplo 135(f); 0,72g; 2,72 mmoles) em DCm anidro (10mL) e MeOH anidro (2mmL) foi adicionado (7-flúor-2-oxo-1 (2H) quinolinil) acetaldeído (para uma preparação ver exemplo 88(a)) (0,559g; 2,72 mmoles) e peneiras 4A ativadas. A reação foi agitada sob N2 por 18 horas. O intermediário bruto foi tratado com triacetoxi boroidreto de sódio (2,72 mmoles; 577mg) e agitado por 2 horas. O produto foi obtido como um óleo ama- relo claro após cromatografia de coluna (90:10:DCM:MeOH) para render 306mg (25%) do produto como sua base livre:
MS(ES+) m/z 454,3 (MH+).
(b)1 -{2-[(3S,4R)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1 -piperidinil] etil}-7-flúor-2 (1H) quinolino-
na
Uma solução de ({(3S,4R)-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4-hidroxi-3- piperidinil} metil) carbamato de fenil metila (como preparada previamente) (306mg; 0,675 mmoles) em EtOH (50 mL) foi adicionada a Pd(OH)2/C 20% (70mg). A mistura foi hidroge- nada em 1 atm de H2 em temperatura ambiente por 3 horas. O produto bruto foi filtrado atra- vés de celite, lavado com etanol e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto como um óleo amarelo claro(210mg; 95%). MS(ES+) m/z 320,3(MH).
(c)1 -[2-((3S,4R)-3-{[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridinmetil) amino] metil}-4- hidroxi-1-piperidinil) etil]-7-flúor-2 (1H) quinolinona
A uma mistura de 1-{2-[(3S,4R)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1 -piperidinil] etil}-7-flúor-2
(1H) quinolinona (0,21 Og; 0,657 mmol) em DCM anidro (10 mL) e MeOH anidro (2 mL) foi
adicionado 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridino-7-carbaldeído (para uma síntese ver
W02004/058144, exemplo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d)); 0,109g; 0,657 mmol) e
peneiras 4A. A reação foi agitada sob N2 por 18 horas. O intrmediário bruto foi tratado com
triacetoxi boroidreto de sódio (1,31 mmoles; 278mg) e agitado por 2 horas. O produto foi
obtido como um óleo amarelo claro após cromatografia de coluna
(95:5:1 :DCM:MeOH:NH4OH) para render 159 mg (52%) da base livre do composto título. O
sal di-HCI foi obtido por adição de 4N HCL ? 1,4-dioxano (0,170 mL) para render o composto
título como umsólido branco.
IH NMR (400 MHz, MeOD) θ ppm 2.05 - 2.16 (m, 2 H) 2.59 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.35 - 3.46 (m, 3 H) 3.57 - 3.63 (m, 3 H) 3.97 - 4.05 (m, 1 H) 4.22 (s, 1 H) 4.49 - 4.56 (m, 5 H) 4.58 - 4.66 (m, 3 H) 6.70 (d, /=9.35 Hz, 1 H) 7.18 (td, >=8.46, 2.27 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J= 11.12, 2.02 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.83 (dd, J= 8.72, 6.19 Hz, 1 H) 8.00 (d, ./=9.60 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H). MS (ES+) m/z 469.3 (MH+).
Exemplo 139:dicloridrato de 6-{[({(3S,4R)-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H) quinolinil) etil]-4- hidroxi-3-piperidinil} metil) amino] metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona cy*xxx
'XXr0
A uma mistura de 1-{2-[(3S,4R)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1 -piperidinil] etil}-7-flúor-2
(1H) quinolinona (para uma preparação ver exemplo 138(b); 0,066g; 0,207 mmol) em DCM
anidro (10 mL) e MeOH anidro (2 mL) foi adicionado 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]
oxazin-6-carboxaldeído 3 (para uma síntese ver W02003/087098, exemplo 31 (e)) (0,037g;
0,207 mmol) e peneiras 4A. A reação foi agita sob N2 por 18 hopras. O intrmediário bruto foi
tratado com triacetoxi boroidreto de sódio (0,414 mmol; 88 mg) e agitado por 2 horas. O
produto foi obtido como um óleo amarelo claro após cromatografia de colu-
na(95:5:1:DC:MeOH:NH4OH) para render 24mg (24%) da base livre do composto título. O
sal bis-HCI foi obtido por adição de 4N HCI / 1,4-dioxano (0,025 mL) para render o composto
título como um sólido quase branco.
IH NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.77 (d, 7=7.58 Hz, 1 H) 1.82 (s, 1 H) 2.29 (d, ^3.03 Hz5 2 H) 2.74 (s, 1 H) 2.88 (d, 7=6.57 Hz, 4 H) 2.98 (s, 1 H) 3.11 - 3.20 (m, 2 H) 3.93 - 4.02 (m, 1 H) 4.44 (s, 1 H) 4.60 - 4.69 (m, 1 H) 4.72 (s, 3 H) 6.66 (d, >=9.35 Hz, l Η) 7.10 - 7.16 (m, 3 H) 7.39 - 7.47 (m, 3 H) 7.78 (dd, >=8.59,6.32 Hz, 1 H) 7.93 (s, l H). MS (ES+) m/z 482.1 (MH+).
Exemplo 140:dicloridrato de 1-[2-((3R,4S)-3-{[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7- il metil) amino}-4-hidroxi-1-piperidinil) etil]-7-flúor-2 (IH)-quinolinona
(a) {[(3S,4S)-4-hidroxi-3-piperidinil] metil} carbamato de fenil metila
A um frasco contendo (3R,4S)-4-hidroxi-3-[({[(fenil metil) oxi] carbonil} amino) metil]- 1-piperidino carboxilato de 1,1-dimetil etila (para uma preparação ver Exemplo 135(e)) (1g; 2,74 mmoles) foram adicionados 100 mL de TFA / DCM (50%). A mistura de reação foi agi- tada por 1 hora e então concentrada. O produto bruto foi feito básico pela adição de NaOH 6N e extraído em 10% MeOH / DCM (2x 50 mL). As frações orgânicas foram secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para obter o produto como um óleo claro (607mg; 84%).
MS(ES+) m/z 265,4 (MH+).
(b)({(3R,4S)-1 -[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4-hidroxi-3-piperidinil} metil) carbamato de fenil metila
A uma mistura de {[(3S,4S)-4-hidroxi-3-piperidinil] metil} carbamato de fenil metila (0,607g; 2,29 mmoles) em DCM anidro (20 mL) e MeOH anidro (4 mL) foi adicionado (7- flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) acetaldeído (para uma preparação ver exemplo 88(a)) (0,471g; 2,29 mmoles) e peneiras 4A ativadas. A reação foi agitada sob N2 por 18 horas. O interme- diário bruto foi tratado com triacetoxi boroidreto de sódio (4,48 mmoles; 971 mg) e agitado por 2 horas. O produto foi obtido como um óleo amarelo claro após cromatografia de coluna (95:5:0,5:DCM:MeOH:NH4OH) para render 525mg (50%) do produto.
MS(ES+) m/z 454,3(MH+).
(c)1-{2-[(3R,4S)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1 -piperidinil] etil}-7-clúor-2 (1H>- quinolinona
Uma solução de ({(3R,4S)-1-[2-(7-flúor-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4-hidroxi-3- piperidinil} metil) carbamato de fenil metila (525mg; 1,16 mmoles) em EtOH (100 mL) foi adi- cionada a Pgd(OH)2/C 20% (100mg). A mistura foi hidrogenada em 1 atm de H2 em tempe- ratura ambiente por 2 horas. O produto bruto foi filtrado através de de celite, lavado com etanol e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto como um óleo amarelo cla- ro (356mg; 96%). MS(ES+) m/z 320,3 (MH+).
(d)Composto título
A uma mistura de 1-{2-[(3R,4S)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1 -piperidinil] etil}-7-flúor-2
(IH)-quinolinona (0,104g; 0,326 mmol) em DCM anidro (10mL) e MeOH anidro (2 mL) foi
adicionado 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridino-7-carbaldeído (para uma síntese ver
W02004/058144, exemplo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d)) (0,054g; 0,326 mmol) e
peneiras 4A. A reação foi agitada sob N2 por 18 horas. O intermediário bruto foi tratado com
triacetoxi boroidreto de sódio (0,326 mmoles; 72 mg) e agitado por 2 horas. O produto foi
obtido como um óleo amarelo claro após cromatografia em coluna
(90:10:1:DCM:MeOH:NH4OH) para render 27mg (18%) da base livre do com posto título. O
sal bis-HCI foi obtido pela adição de 1N HCI / éter (0,113 mL) para render o composto título
como um sólido quase branco.
IH NMR (400 MHz, MeOD) δ ppra 2.11 (s, 2 H) 2.59 (s, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 3.69 (s, 2 H) 3.99 (s, l H) 4.21 (s, 2 H) 4.50 (s, 6 H) 4.60 (s, 3 H) 6.70 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.18 (td, «7=8.46, 2.27 Hz, 1 H) 7.52 - 7.63 (m, 3 H) 7.83 (dd, 7=8.59, 6.32 Hz, 1 H) 8.01 (d, /=9.60 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H). MS (ES+) m/z 469.3 (MH+).
Exemplo 141A:dicloridrato de 6-{[({(3R,4S)-1-[2-(7-flúor-2-oxo1 (2H)-quinolinil) etil]- 4-hidroxi-3-piperidinil} metil) amino] metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona
(IH)-quinolinona (para uma preparação ver Exemplo 140(c)) (0,106g; 0,332 mmol) em DCM
A uma mistura de 1-{2-[(3R,4S)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1 -piperidinil] etil}-7-flúor-2 anidro (10 mL) e MeOH anidro (2 mL) foi adicionado 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1I4]
oxazino-6-carbaldeído (0,059g; 0,332 mmol) e peneiras 4A. A reação foi agitada sob N2 por
18 horas. O intermediário bruto foi tratado com triacetoxi boroidreto de sódio (0,332 mmol;
70mg) e agitado por 2 horas. O produto foi obtido como um óleo amarelo claro após croma-
tografia de coluna. (90:10:1:DCM:MeOH:NH4CI) para render 87mg (54%) da base livre do
composto título. O sal bis-HCI foi obtido através de adição de 1N HCI / éter (0,361 mL) para
render o composto título como um sólido quase branco.
IH NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.09 (s, l H) 2.16 (s, l H) 2.60 (s, 1 H) 3.19 (s, l H) 3.34 (s, 10 K) 3.60 (s, 2 H) 3.97 (s, 1 H) 4.20 (s, 1 H) 4.35 (s, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 4.80 (s, 1 H) 6.76 (d, 7=9.35 Hz, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 7.40 (d, /=8.08 Hz, l H) 7.59 (dd, /=11.37, 2.02 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J= 8.72,6.19 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=9.60 Hz, l H). MS (ES+) m/z 482.2 (MH+).
Exemplo 141 Brtriflúor acetato de 6-{[({(3R,4S)-1-[2-(7-flúor-2-oxo)-1 (2H)-quinolinil) etil]-4-hidroxi-3-piperidinil} metil) amino] metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona O produto da reação de 1-{2-[(3R,4S)-3-(amino metil)-4-hidroxi-1-piperidinil] etil}-7-
flúor-2 (IH)-quinolinona (para uma preparação ver exemplo 140(c)) e 3-oxo-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] oxazino-6-carbaldeído como genericamente descrito no exemplo 141 A, foi purificado por HPLC através de eluição com acetonitrila - água - TFA seguido por evapora- ção do solvente para render o sal triflúor acetato.
Tabela 5:A menos que de outro modo estabelecido, os exemplos 142-253, 255-256,
e 259-231 foram obtidos a partir dos especificados materiais de partida através do processo genérico de Exemplo 121 (c)-(e) para unidades centrais protegidas com t-butoxi carbonila ou através de processo genérico de Exemplo 61 (b)-(d) para unidades centrais protegidas com benzil oxicarbonila.
Número de e- xemplo Forma testada Estrutura Materiais de partida 142 di-HCI ,-1 M Preparado através de tra- tamento de 2-{[(1-{2-[6- (metiloxi)-3-oxo pirido[2,3- b] pirazin-4 (3H)-il] etil}-4- piperidinil) amino] metil}- 5,6-diidro pirido[2,3-d] pi- rimidin-7 (1H)-ona (Exem- plo 125(d)) com e2 equiva- lentes de HCI 143 Mono-HCI [7-flúor-2-oxo-1,5- naftiridin-1 (2H)-il] acetal- . rP^cò" XXf deído (como o metil hemi acetal) (Exem Io 7(d) 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetila 7-0X0-5,6,7,8-tetraidro pirido[2,3-d] pirimidino-2- carbaldeído (Exemplo 125(c)) 144 Mono-HCI -"xxy [6-( meti Ioxi )-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) {[(3R,4S0-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 7-oxo-5,6,7,8-tetraidro pirido[2,3-d] pirimidino-2- carbaldeído (Exemplo 125(c)) 145 Mono-HCI r<ÇjnOÔr* "ocr (7-flúor-2-oxo-1 (2H)- quinolinil) acetaldeído (E- xemplo 88(a)) {[(3R,4S)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 7-oxo-5,6,7,8-tetraidro pirido[2,3-d] pirimidin-2- carbaldeído (exemplo 125(c)) 146 Mono-HCI [7-flúor-2-oxo-1,5- XCr naftiridin-1 (2H)-il] acetal- deído (como o metil hemi- acetal) (Exemplo 7(d)) {[(3R,4S)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 7-oxo-5,6,7,8-tetraidro pirido[2,3-d] pirimidino-2- carbaldeído (Exemplo 125(c)) 147 Mono-HCI rontór [7-flúor-2-oxo-1,5- naftiridin-1 (2H)-il] acetal- deído (como o metil hemi- acetal) (Exemplo 7(d)) 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila 4-cloro-7-oxo-5,6,7,8- tetraidro pirido[2,3-d] piri- midino-2-carbaldeído (e- xemplo 126(k)) 148 di-HCI /-OlJ χχτ [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) {[(3R,4S)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil carbamato de fenil metila 4-clo ro-7-oxo-5,6,7,8- tetraidro pirido[2,3-d] piri- midino-2-carbaldeído (e- xemplo 126(k)) 149 Mono-HCI rCCT^ fW3 (7-flúor-2-oxo-1 (2H)- quinolinil) acetaldeído (e- xemplo 88(a)) {[3R,4S)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 150 di-HCI fW0 [7-flúor-2-oxo-1,5- naftiridin-1 (2H)-il] acetal- deído (como o metil hemi- acetal) (Exemplo 7(d)) {[(3 R, 4S)-4-h id roxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 4-cloro-7-oxo-5,6,7,8- tetraidro pirido[2,3-d] piri- midino-2-carbaldeído (E- xemplo 126(k) 151 Mono-HCI (7-flúor-2-oxo-1 (2H)- quinolinil) acetaldeído (e- xemplo 88(a)) 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila 4-metil-7-oxo-5,6,7,8- tetraidro pirido[2,3-d] pi- ridmidino-2-carbaldeído (Exemplo 127(e)) 152 di-HCI rOTCfr [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) {[(3R,4S)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 4-(meti Ioxi )-7-oxo-5,6,7,8- tetraidro pirido[2,3-d] piri- midino-2-carbaldeído 153 Mono-HCI i ·ϊΦ (7-flúor-2-oxo-1 (2H)- quinolinil) acetaldeído (E- xemplo 88(a)) 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila 4-metiloxi-7-oxo-5,6,7,8- tetraidro pirido[2,3-d] piri- midino-2-carbaldeído 154 Mono-HCI rOooô*0 'XXf Este foi obtido através de tratamento de 2-[({1 -[2-(7- flúor-2-oxo-1 (2H)- quinolinil) etil]-4-piperidinil} amino) metil]-4-(metiloxi)- 5,6-diidro pirido[2,3-d] pi- rimidin-7 (1H)-ona (exem- plo 153) com 33% HBr em AcOH 155 Mono - fuma- rato XCf "v 0 [7-flúor-4-(metiloxi)-2-oxo- 1 (2H)-auinolinil] acetalde- ído (Exemplo 132(b)) 4-piperidinil carbamato de 1,1-diumetil etila 6,7diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazino-3-carbaldeído 156 di-HCI triflúor metano sulfonato de 1-{2-[4-((2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il KX^-O uy OH metil){[(1,1-dimetil etil) oxi]o)-1 -piperidinil] etil}-7- flúor-2-oxo-1,2-diidro-4- quinolinila (exemplo 130(f)) foi hidrolisado para render (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridin-7-il metil){1-[2-(7- flúor-4-hidroxi-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4- piperidinil} carbamato de 1,1-dimetil etila que foi então desprotegido com HCI 4M /1,4-dioxano 157 Base livre Tmay xá0 (7-flúor-2-oxo1 (2H)- quinolinil) acetaldeído (E- xemplo 88(a[((3RS,5RS)- 5-{[(1,1-dimetil etil) (dime- til) silil]oxi}-3-piperidinil) metil] carbamato de cis- 1,1-dimetil etila 3-0X0-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4- oxazino- 6-carboxaldeído (W02003/087098, Exem- plo 31 (e)) 158 Base livre XCT (7-flúor-2-oxo-1 (2H)- quinolinil) acetaldeído (E- xemplo 88(a)) [((3RS,5RS)-5-{[dimetil etil) (dimetil) silil} oxi}-3- piperidinil) metil] carbama- to de cis-1,1-dimetil etila 3-ΟΧΟ-3,4-diidro 2H- pirido[3,2-b][1,4] tiazino-6- carboxaldeído (W02004/058144, Exem- plo 7(d» 159 di-HCI χτοοο (7-fluor-2-oxo-1 (2H)- quinolinil) acetaldeído (E- xemplo 88(a)) [((3RS,5RS)-5-{[(1,1- dimetil etil)(dimetil silil] xi>- 3-piperidinil) metil] carba- mato de cis-1,1-dimetil etila 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144, Exem- plo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d)) E B di-HCI (A) e benzoato (B) CT , ? aXXf [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4 (3Η0-ΪΙ] acetaldeído (Exemplo 126(e)) [(3R,4s)—3-hidroxi-4- piperidinil] carbamato de 1,1-metil etila (W02004/058144, exem- plo 5(c), t-butil éster de ácido cis-(3-hidroxi piperi- din-4-il) carbâmico Enanti- ômero 1) 3-oxo3,4-diidro-2H-pirido- b][1,4] oxazino-6- carboxaldeído (W02003/087098, Exem- plo (31(e)) 161 Mono-HCI N (7-flúor-2-oxo pirido[2,3-b] pirazin-1 (2H)-il) acetaldeí- do (como o metil hemiace- tal) (Exemplo 35(e)) 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila [1,3]-oxatiol[5,4-c] piridino- 6-carbaldeído (W02004/058144, Exem- plo 61) 162 Mono-HCI nx> Λ ■ Xiy0 N N [7-(metiloxi)-2-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-1 (2H)-il] acetaldeído (como o metil hemiacetal) (Exemplo 51A(b)) 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila [1,3]-oxatiol[[5,4-c] piridino- 6-carbaldeído (W02004/058144, exem- plo 61) 163 di-HCI Através de tratamento de dicloridrato de 1 -[2-(4- amino-1-piperidinil) etil]-7- flúor-2 (IH)-quinoxalinona Exemplo 44C(g)) com sol. de NaOMe em MeOH e então alquilação redutora com 3-oxo-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] oxazino- 6-carboxaldeído (W02003/087098, exem- plo 31 (e)) 164Α e B Mono-HCI (A) e mono - for- mato (B) XOO Xçr" [7-(metiloxi)-2-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-1 (2H)-il] acetaldeído (como o metil hemiacetal) (Exemplo 51A(b)) 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila 3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c] piridino-56-carbaldeído (W02004/0581 (126(e)) 165 di-HCI Xcr Através de tratamento de dicloridrato de 1-[2-(4- amino-1-piperidinil) etil]-7- flúor-2 (IH)-quinoxalinona (Exemplo 44C(g)) com NaOMe em MeOH e então alquilação redutora com 3- oxo-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] tiazino-6- carboxaldeído (W02004/058144, Exem- plo 7(d» 166 di-HCI r&rOÇf XOr 7-flúor-2-oxo-1(2H)- quinoxalinil) acetaldeído (exemplo 34(c)) [(3R,4S)-3-hidroxi-4- piperidinil] carbamato de 1,1-dimetil etila (W02004/058144, Exem- plo 5(c), t-butil éster de ácido cis-(3-hidroxi piperi- din-4-il) carbâmico Enantiòmero 1) 3-oxo-3,4-diid ro-2 H- pirido[3,2-b][1,4] oxazino- 6-carboxaldeído (W02003/087098, Exem- plo 31 (e)) 167 Mono - fuma- rato ^cP Jr Soa [6-metiloxi-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) [(3R, 4S)-3-hidroxi-4- piperidinil] carbamato de 1,1-dimetil etila (W02004/058144, Exem- plo 5(c), t-butil éster de ácido cis-(3-hidroxi piperi- din-4-il) carbãmico Enanti- ômero 1) 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144, Exem- plo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d)) 168Α e B di-HCI (A) e base livre (B) Xxr 7-flúor-2-oxo-1(2H)- quinoxalini) acetaldeído (Exemplo 34(c)) [(3 R14S)-3-h id roxi-4- piperidinil] carbamato de 1,1-dimetil etila (W02004/058144, Exem- plo 5(c), t-butil éster de ácido cis-(3-hidroxi piperi- din-4-il) carbãmico, Enantiòmero 1) 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144, Exemplo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d)) 169 Mono-HCI XOO W (7-flúor-2-oxo pirido[2,3-b] pirazin-1 (2H)-il) acetaldeí- do (como o metil hemiace- tal) (Exemplo 35(e)) 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila 3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c] piridino-6-carbaldeído (W02004/058144, exem- plo 126(e)) 170Α e B di-HCI (A) e benzoato (B) XO^ [7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)- quinoxalinil] acetaldeí- do(Preparação C) {(3R,4S)-3-hidroxi-4- piperidinil] carbamato de 1,1-dimetil etila (W02004/058144, exem- plo 5(c), t-butil éster de ácido cis-(3-hidroxi piperi- din-4-il) carbâmico, Enan- tiômero 1) 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144, exem- plo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d)) 171 di-HCI Através de tratamento de dicloridrato de 1-[2-(4- 00ΓΚ>Λ XO^ amino-1 -piperidinil) etil]-7- flúor-2 (IH)-quinoxalinona (Exemplo 44C(g))com so- lução de NaOMe em Me- OH e então alquilação redutora com 2,3- diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144, Exem- plo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d)) 172 Mono-HCI 6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b]pirazin-4 (3H)-il] acetaldeído (exemplo 126(e)) [(3R,4S)-3-hidroxi-4- piperidinil] carbamato de 1,1-dimetil etila (W02004/058144, Exem- plo 5(c), t-butil éster de ácido cis-(3-hidroxi piperi- din-4-il) carbâmico, Enan- tiômero 1) 3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c] piridino-6-carbaldeído (W02004/058144, Exem- plo (β)) 173 Mono-HCI JCCO 0" [7-(metiloxi)-5-óxido-2-oxo- 1,5-naftiridin-1 (2H)-il] ace- taldeído, fabricado analo- gamente a (7-flúor-5- óxido-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) acetaldeído (como o metil hemiacetal) (E- xemplo 96(c)) a partir de 7- (metoxi)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona (Exemplo 11 (c)) 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila [1,3] oxatiol[5,4-c] piridino- 6-carbaldeído (W02004/058144, exem- plo 61) 174 Mono-HCI XxXT0 / SrVY0 [7-metiloxi-5-óxido-2-oxo- 1,5-naftiridin-1 (2H)-il] Ace- taldeído, obtido analoga- mente como (7-flúor-5- óxido-2-oxo-1,5-naftiridin-1 ψ (2H)-il) acetaldeído (como o metil hemiacetal) (exem- plo 96(c)) de 7-(metoxi)- 1,5-naftiridin-2 (1H)-ona (Exemplo 11(c» 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila 3-0X0-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] tiazino-6- carboxaldeído (W02004/058144, Exem- plo 7(d)) 175 di-HCI [6-(metiloxi)-3-oxo piri- mi nt< do[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] acetaldeído (Exemplo cr 126(e)) ι r 0IirT [(3R,4S)-3-hidroxi-4- piperidinil] carbamato de 1,1-dimetil etila (W02004/058144, Exem- plo 5(c), t-butil éster de ácido cis-(3-hidroxi piperi- din-4-il) carbâmico, Enan- tiômero 1) 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridazino-3-carbaldeído (Exemplo 6(e)) 176 Mono-HCI SjA^N JyOH ? ^ccr [7-(metiloxi-2-oxo-1 (2H- quinolinil] acetaldeído (E- xemplo 1(d)) [(3R,4S)-3-hidroxi-4- piperidinil] carbamato de 1,1-dimetil etila (W02004/058144, Exem- plo 5(c), t-butil éster de ácido cis-(3-hidroxi piperi- din-4-il) carbâmico Enanti- ômero 1) 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144, Exem- plo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d)) 177 Mono-HCI rco χχχ (7-flúor-3-oxopirido[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il) acetaldeí- do (obtenível de 7-flúor pirido[2,3-b] pirazin-3 (4H- ona, (um subproduto de Exemplo 35(c))através de processo genérico de e- xemplo 35(d)-(e) 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila [1,3] oxatiol[5,4-c] piridino- 6-carbaldeído (W02004/058144, Exem- plo 61) 178 di-HCI ,OH XXf ^ 7-flúor-2-oxo-1 (2H)- quinoxalinil) acetaldeído (Exemplo 34(c)) [(3S,4R)-3-hidroxi-4- piperidinil] carbamato de 1,1-dimetil etila 02004/058144, Exemplo 5(c), t-butil éster de ácido cis-(3-hidroxi piperidin-4-il) carbâmico, Enantiômero 2) 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144. Exem- plo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d)) 179 Mono-HCI [3-(metiloxi)-6-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-5 (6H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) [(3R,4S)—3-hidroxi-4- piperidinil] carbamato de 1,1-dimetil etila (W02004/058144, Exem- plo 5(c), t-butil éster de ácido cis-(3-hidroxi piperi- din-4-il) carbâico, Enanti- ômero 1) 2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144, Exem- plo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d)) 180 Mono-HCI XiCO x*r (3,7-diflúor-2-oxo-1 (2H)- quinolinil) acetaldeído (ob- tenível por reação de 3- flúorm anilina com n-BuLi e então 2-flúor-3-(metiloxi)- 2-propenoato de etila para render (2Z)-2-flúor-N-(3- Flúor fenil)-3-(metiloxi)-2- propenamida. Esta foi en- tão tratada com ácido sul- fúrico 70% para render 3,7-diflúor-2 (1H)- quinolinona. Esta foi trata- da com hidreto de sódio e então iodeto de alila para render 3,7-diflúor-1-(2- propen-1-il)-2 (1H)- quinolinona que foi então tratado com OsO4/ NaIO4. (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridin-7-il metil)-4- piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila (W02004/058144, exem- plo 99(h)) Acoplado através de um procedimento análogo ao exemplo 7(e)-(f) 181 Mono-HCI XOQ [7-(metiloxi)-5-óxido-2-oxo- 1,5-naftiridin-1 (2H)-il] ace- taldeído, fabricado analo- gamente a (7-flúor-5- óxido-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) acetaldeído (como o metil hemiacetal) (E- xemplo 96(c)) a partir de 7- (metoxi)-1,5-naftiridin- 2(1H)-ona (Exemplo 11(c)) 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila 3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c] piridino-6-carbaldeído (W02004/058144, Exem- plo 126(e)) 182 Mono-HCI "X ^cCr xr Dicloridrato de 1-[2-(4- amino-1-piperidinil) etil]-7- (metiloxi)-l ,5-naftiridin-2 (1H)-ona (Exemplo 16(b)) Ácido 3-0X0-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] oxazino- 6-carboxílico (W02004/058144, Exem- plo 65) Acoplado usando HATU (hexaflúor fosfato de 0-(7- aza benotriazol-1-il)- Ν,Ν,Ν',Ν'-tetra metiluroni- um) e trietilamina 183 Base livre [7-flúor8-(1-hidroxi-1-metil etil)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] acetaldeído (obte- nível através de carbonila- ção de 8-bromo-7-flúor-2- (metiloxi)-l ,5-naftiridina (W02004/058144, Exem- plo 53(g)) usando Pd(OAc)2, dppf e gás mo- nóxido de carbono (3 atm de pressão) para render 3- flúor-6-(metiloxi)-1,5- naftiridino-4-carboxilato de metila. Este é tratado com brometo de metil magnésio para render 2-[3-flúor-6- (metiloxi)-l ,5-naftiridin-4- il]-2-propanol. Este é trata- do com HBr para render 7- flúor-8-(1-hidroxi-1-metil etil)-1,5-naftiridin-2 (1H)- ona e então iodeto de alila e carbonato de potássio seguido por aquecimento com Pd(PPh3)4 em xileno para render 7-flúor-8-(1- hidroxi-1-metil etil)-1-(2- propen-1-il)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona. Esta é converti- da no desejado intermedi- ário pela ação de OsO4 e NaIO4).
4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila
3-oxo-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] oxazino- 6-carboxaldeído (W02003/087098, Exem- pio 31 (e)) 184 Tri-HCI ν Vv 4-metil-4-amino-1,4- piperidino dicarboxilato de 1-(1,1-dimetil etila) (co- mercialmente disponível) foi reagido com 2,3- diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144, Exem- plo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d)) para ren- der 4-metil-4-[(2,3- diidro[1,4]dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]- 1,4-piperidino dicarboxilato de 1-(1,1-dimetil etila). Desproteção com TFA rendeu 4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-4-piperidino carboxilato de metila. Sub- seqüente alquilação redu- tora de 4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-4-piperidino carboxilato de metila com [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) rendeu 4-[(2,3- diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1- {2-[6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] etil}-4-piperidino carboxila- to de metila. Redução da unidade éster com NaBH4 rendeu o produto. 185Α e B di-HCI (A) e benzoato (B) XCf (7-flúor-2-oxo-1(2H)- quinolinil) acetaldeído (E- xemplo 88(a)) 4-[(2,3-diidro[1,4] dioxi- no[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-4-piperidino carbo- xilato de metila (Exemplo 184) Acoplado pelo processo genérico de Exemplo 184 186 Base livre F "xSty^ [7-(flúor)-2-oxo-1,5- naftiridin-1 (2H)-il] acetal- deído (como o metil hemi- acetal) (Exemplo 7(d)) [(cis)-3-flúor-4-piperidinil] carbamato de fenil metila (Enantiômero 1 W02003/064421 Exemplo 6(b)) 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144, Exem- plo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d)) 187 Mono - ben- zoato [3-(metiloxi)-6-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-5 (6H)-il] acetaldeído (Exemplo 94(m)) [(3R,4s)-3-hidroxi-4- piperidinil] carbamato de 1,1-dimetil etila (W02004/058144, Exem- plo 5(c), t-butil éster de ácido cis-(3-hidroxi piperi- din-4-il) carbâmico, Enan- tiômero 1) 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridazino-3-carbaldeído (Exemplo 6(e)) 188 Mono - HCI rcrnCO W (7-metil-2-oxo pirido[2,3-b] pirazin-1 (2H)-il) acetaldeí- do (obtenível por hidroge- nação de 6-amino-5-nitro picolina na presença de pasta de pD/C 10% para render 5-metil-2,3-piridino diamina que é então rea- gida com monoidrato de ácido glioxílico para render 7-metil pirido[2,3-b] pira- zin-2 (1H)-ona. Esta é al- quilada com iodeto de alila em DMF usando carbona- to de potássio como base e a resultante 7-metil-1-(2- propen-1-il) pirido[2,3-b] pirazin-2 (1H)-ona é cliva- da na presença de ozônio para render produto) 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila 3,4-d i id ro-2 Η-pi ra no [2,3-c] piridino-6-carbaldeído (W02004/058144, exem- plo 126(e» 189 Mono-HCI XXT N N (7-metil-2-oxo pirido[2,3-b] pirazin-1 (2H)-il) acetaldeí- do (Exemplo 188) 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144, exem- plo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d)) 190 Mono-HCI HO^AyO-o^ N Dicloridrato de 1-{2- [(3R,4S)-4-amino-3- hidroxi-1 -piperidinil] etil}-7- flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)- ona (Exemplo 41 (b)) foi tratado com etóxido de sódio para formar 1-{2- [(3R,4S)-4-amino-3- hidroxi-1-piperidinil] etil}-7- (etiloxi)-l ,5-naftiridin-2 (1H)-ona, que foi então alquilada redutivamente com 2,3-diidro[1,4] dioxi- no[2,3-c] piridino-7- carboxaldeído (W02004/058144, exem- plo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d)) pelo pro- cesso genérico de Exem- plo 4(c) 191 Mono-HCI Dicloridrarto de 1 -{2- [(3R,4S)-4-amino-3- hidroxi-1-piperidinil] etil}-7- flúor-1,5-naftiridin-2 (1H)- ona (Exemplo 41 (b)) foi HOvAyCX0^ N r1 XXX" tratado com tiometóxido de sódio para formar 1-{2- [(3R,4S)-4-amino-3- hidroxi-1 -piperidinil] etil}-7- (metil tio)-1,5-naftiridin-2 (1H)-ona que foi então redutivamente alquilada com 2,3-diidro[1,4] dioxi- no[2,3-c] piridino-7- carboxaldeído (W02004/058144, exem- plo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d)) pelo pro- cesso genérico de Exem- plo 4(c) 192 Tri-HCI fY° 7-flúor-2-oxo-1(2H)- quinoxalinil) acetaldeído (Exemplo 34(c)) 4-[(2,3-diidro[1,4] dioxi- no[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-4-piperidino carbo- xilato de metila (Exemplo 184) Acoplado pelo processo genérico de Exemplo 184 193 Mono - fuma- rato W 7-flúor-2-oxo-1 (2H)- quinoxalinil) acetaldeído (Exemplo 34(c)) [(3R,4S)-3-hidroxi-4- piperidinil] carbamato de 1,1-dimetil etila (W02004/058144, Exem- plo 5(c), t-butil éster de ácido cis-(3-hidroxi piperi- din-4-il) carbâmico Enanti- ômero 1) 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridazino-3-carbaldeído (Exemplo 6(e)) 194 Mono-HCI m) Sjl m (7-flúor-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il) acetaldeí- do (obtenível de 7-flúor pirido[2,3-b] pirazin-3 (4H)- ona (um subproduto de Exemplo 35(c)) pelo pro- cesso genérico de Exem- plo 35(d)-(e) 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144, Exem- plo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d)) 195 Base livre r^ncO xcr [7-(flúor)-2-oxo-1,5- naftiridin-1 (2H)-il] acetal- deído (como o metil hemi- acetal) (Exemplo 7(d)) [(cis-3-flúor-4-piperidinil] carbamato de fenil metila (isômero E1 W02003/064421, exemplo 6(b)) 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144, Exem- plo 2(c) ou W003/087098, exemplo 19(d)) 196 Mono triflúor acetato XXX M [7-(flúor)-2-oxo-1,5- naftiridin-1 (2H)-il] acetal- deído (como o metil hemi- acetal) (Exemplo 7(d)) [(cis)-3-flúor-4-piperidinil] carbamato de fenil metila (isômero E1 W02003/064421, exemplo 6(b)) 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridazino-3-carbaldeído (Exemplo 6(e)) 197 Base livre r^oçO W0 7-(flúor)-2-oxo-1,5- naftiridin-1 (2H)-il] acetal- deído (como o metil hemi- acetal) (Exemplo 7(d)) [(cis-3-flúor-4-piperidinil] carbamato de fenil metila (isômero E2 obtenível de [(cis)-3-flúor-4-benzil pipe- ridinil] carbamato de 1,1- dimetil etila, enantiômero 2 (W02003/064421, exem- plo 6(s)) através de um procedimento análogo a exemplo 6(b) 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridazino-3-carbaldeído (Exemplo 6(e)) 198Α e B di-HCI(A) e [6-(metiloxi)-3-oxo piri- benzoato (B) çrnoo "-CCr0 do[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) [(3R)—3-piperidinil metil] carbamato de fenil metila 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144, exem- plo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d)) 199Α e B di-HCI (A) e benzoato (B) [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) [(3R)-3-piperidinil metil] carbamato de fenil metila 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridazino-3-carbaldeído (Exemlo 6(e)) 200Α e B di-HCI (A) e benzoato (B) -°xxr [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) [(3R)-3-pirrolidinil metil] carbamato de fenil metila (W02006/002047, Prepa- ração 23(b)) 3-0X0-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] oxazino- 6-carboxaldeído (W02003/087098, exem- plo 31 (e)) 201 Base livre -xçr [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4 (3H)-il] acetaldeído (exemplo 126(e)) [(3R)-3-pirrolidinil metil] carbamato de fenil metila (W02006/002047, Prepa- ração 23(b)) 7-cloro-3-oxo-3,4-d iid ro- 2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazi- no-6-carboxaldeído (W02003/064421, exme- plo 15©) 202 di-HCI JJ 0 f W [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) [(3R)-3-pirrolidinil metil] carbamato de fenil metila (W02006/002047, Prepa- ração 23(b)) 3-oxo-3,4-d i id ro-2 H- pirido[3,2-b][1,4] tiazino-6- carboxaldeído (W02004/058144, Exem- plo 7(d) 203 Base livre [3-(metiloxi)-6-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-5(6H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) rr° cr HN-1 y XXT {[(3R,4S)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 3-oxo-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] oxazino- 6-carboxaldeído (W02003/087098, exem- plo 31 (e)) 204 di-HCI [7-(flúor)-2-oxo-1,5- rO naftiridin-1 (2H)-il] acetalde- W νχχΥ ído (como o metil hemiace- tal) (Exemplo 7(d)) [(3R)-3-pirrolidinil metil] carbamato de fenil metila (W02006/002047, Prepa- ração 23(b)) 3-0X0-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] oxazino- 6-carboxaldeído (W02003/087098, Exem- plo 31 (e)) 205 di-HCI tf [8-(metiloxi)-2-oxo-1,8- naftiridin-1 (2H)-il] acetal- deído (obtenível por trata- mento de 7-(metiloxi)-1-(2- propen-1 -il)-1,8-naftiridin- 2(1H)-ona com O- s04;Nal04 como no exem- plo 17(a)) {[(3 R14S )-4-hid roxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 3-0X0-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] oxazino- 6-carboxaldeído (W02003/087098, exem- plo 31 (e)) 206 Base livre V hnW NH b TO0 (7-flúor-2-oxo-1 (32H)- quinolinil) acetaldeído (E- xemplo 88(a)) [(3S)-3-pirrolidinil metil] carbamato de fértil metila (W02006/002047, Prepa- ração 23(b)) 7-cloro-3-oxo-3,4-diidro- 2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazi- no-6-carboxaldeído (W02003/064421, exem- plo 15(c)) 207 di-HCI Cf' (7-flúor-2-oxo-1(2H)- quinolinil) acetaldeído (E- xemplo 88(a)) X Xf [(3R)-3-pirrolidinil metil] carbamato de fenil metila (pode ser preparado ana- logamente a W02006/002047, Prepa- ração 23(b)) 6-0X0-6,7-diidro-5H- piridazino[3,4-b][1,4] tiazi- no-3-carboxaldeído (W02003/087098, exem- plo 312(d)) 208 di-HCI 7-flúor-2-oxo-1 (2H)- quinoxalinil) acetaldeído HQ1 y~fí~/\D>~0 T W (Exemplo 34(c)) {[(3R,4S)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 3-oxo-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] oxazino- 6-carboxaldeído (W02003/087098, Exem- plo 31 (e)) ι 209 di-HCI r^f W0 [6-(metiloxi)-3-oxo P>r>- do[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] acetaldeido (Exemplo 126(e)) {[(3R,4S)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 2-oxo-2,3-diidro-1 H- pirido[3,4-b][1,4] oxazino- 7-carboxaldeído (W02004/002992, exem- plo 22(i)) 210 Base livre H O CxlJ0 3-oxo pirido[2,3-b] pirazin- 4(3H) acetaldeido (obtení- vel de 2-cloro-3-nitro piri- dina através de tratamento com (a) amino acetaldeido dimetil acetal, carbonato de potássio para formar N- [2,2-bis(metiloxi) etil]-3- nitro-2-piridinamina. (b) redução de N-[2,2-bis- (metiloxi) etil]-3-nitro-2- pirídinamina através de hidrogenação catalítica para render N2-[2,2-bis- (metiloxi) etil] -3-nitro-2- piridinamina. (c) alquilação de N2-[2,2-bis-(metiloxi) etil]-3-nitro-2-piridino dia- mina com bromo acetato de etila, carbonato de po- tássio para render N-(2- {[2,2-bis-(metiloxi) etil] a- mino}-3-piridinil) glicinato de etila. (d) tratamento de N-(2-{[2,2-bis-(metiloxi) etil] amino}-3-piridinil) gli- cinato de etila com carbo- nato de potássio a 110°, seguido por oxidação com dióxido de manganês). [{(3R,4S)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 3-oxo-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] tiazino-6- carboxaldeído (W02004/058144, Exem- plo 7(d) 211 Base livre [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) {[(3R,4R)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila (ver e- xemplo 215) fY° çr HN HO J 1 XnXJ 3-oxo-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] tiazino-6- carboxaldeído (W02004/058144, exem- plo 7(d) 212 Mono-HCI tf , r1 W0 [7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)- quinoxalinil] acetaldeído (Preparação C) {[(3R,4S)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 3-oxo-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] oxazino- 6-carboxaldeído (W02003/087 098, exem- plo 31 (e)) 213 Base livre /VhYnY0 [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) [(3R)-3-pirrolidinil metil] carbamato de fenil metila (pode ser prpearado ana- logamente a W02006/002047, Prepa- ração 23(b)) 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144, Exem- plo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d)) 214 Base livre (7-flúor-2-oxo-1 (2H)- Ή quinolinil) acetaldeído (E- «Kí O xemplo 88(a)) Γ Γ [(3S)-3-pirrolidinil metil] D carbamato de fenil meti- y la(W02006/002047, Pre- fXXX0 paração 23(b)) 3-0X0-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] tiazino-6- carboxaldeído (W02004/058144, Exem- plo 7(d) 215 Base livre JfY0 rVH 1V^N HN-' HQ J W (7-flúor-2-oxo-1(2H)- quinolinil) acetaldeído (E- xemplo 88(a)) {[(3R,4R)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila (obtido de (3S,4S)-3-hidroxi-4- [({[(fenil metil) oxi] carbonil} amino) metil]-1-pirrolidino carboxilato de dimetil etila (W02006/002047, Prepa- ração 24(c) E1) por inver- são de álcool de Mitsuno- bu e então desproteção de ácido). 3-0X0-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] tiazino-6- carboxaldeído (W02004/058144, exem- plo 7(d) 216 di-HCI B-/ 3-oxo pirido[2,3-b] pirazin- 4(3H)-acetaldeído (Exem- HO /—N Γ plo 210) {[(3R,4S)-4-hidroxi-3- CCr* pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 3-0X0-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] oxazino- 6-carboxaldeído (W02003/087098, Exem- plo 31 (e)) 217 Base livre NjT HO. 1 1 jr [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) {[(3R,4R)-4-hidroxi-3- xxr pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila (ver E- xemplo 215) 3-oxo-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] oxazino- 6-carboxaldeído (W02003/087098, exem- plo 31 (e)) 218 Mono-HCI JLf0 [7-( meti Ioxi )-2-oxo-1 (2H)- quinoxalinil] acetaldeído N (Preparação C) {[(3R,4S)-4-hidroxi-3- aXXX pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 3-0X0-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] tiazino-6- carboxaldeído (W02004/058144, exem- plo 7(d) 219 di-HCI tf 'XCr0 [7-(metiloxi)-2-oxo-1,8- naftiridin-1 (2H)-il] acetalde- ído (obtenível através de tratamento de 7-(metiloxi)- 1-(2-propen-1-il)-1,8- naftiridin-2(1 H)-ona com OsO4ZNaIO4 como no e- xemplo 17(a) para render intermediário aldeído) {[(3R,4S)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144, Exem- plo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d)) 220Α e B Base livre (A) e mono-HCI (B) rP NyiJ HN-' y 0VnVnV0S [3-(metioxi)-6-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-5(6H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) {[(3R,4S)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144, Exem- pio 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d)) 221 Base livre rr CT HN-' y W (7-flúor-2-oxo-1 (2H)- quinolinil) acetaldeído (E- xemplo 88(a)) {[(3S,4S)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila (obtido de (3R,4R)-3-hidroxi-4- [({[(fenil metil) oxi] carbonil} amino) metil]-1-pirrolidino carboxilato de dimetil etila (W02006/002047, Prepa- ração 24(c) E2) por inver- são de a'Icool de Mitsuno- bu e então desproteção ácida) 3-oxo-3,4-d i id ro-2 H- pirido[3,2-b][1,4] oxazino- 6-carboxaldeído (W02003/087098, exem- plo 31 (e)) 222 di-HCI N-/ HO. fyyV0 [7-(flúor)-2-oxo-1,5- naftiridin-1 (2H)-il] acetalde- ído (como o metil hemi acetal) (Exemplo 7(d)) {[(3R,4S)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 3-oxo-3,4-d i id ro-2 H- benzo[1,4] oxazino-6- carboxaldeído (W02002/056882, Exem- pio 5(b)) 223 A e B Diflúor acetato 7-flúor-2-oxo-1(2H)- (A) e di-HCI quinoxalinil) acetaldeído (B) "V^irV" r1 (Exemplo 34(c)) {[(3R,4S)-4-hidroxi-3- fXXX0 pirrolidinil] metil) carbama- to de fenil metila 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144, Exem- plo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d)) 224 di-HCI 0 N [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) {[(3R,4S)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 2-oxo-2H-cromeno-7- carbaldeído (obtenível através de aquecimento de 7-metil-2H-cromen-2-ona e SeO2 em 1,4-dioxano a 200°C em microondas) 225 Base livre [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) {[(3R,4R)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- (9 Hijr-1 HQ J X Xxr- to de fenil metila (ver E- xemplo 215) 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144, Exem- plo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d) 226 Mono-HCI J r1 W [7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)- quinoxalinil] acetaldeído (Preparação C) {[(3R, 4S )-4-h id roxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144, exem- plo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d)) 227 di-HCI ? [6-(metiloxi )-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) {[(3R,4S)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridazino-3-carbaldeído (Exemplo 6(e)) 228 di-HCI [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) N {[(3R, 4S)-4-h id roxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- b] piridino-7-carboxaldeído (W02005/056882, exem- plo 40(e)) 229 di-HCI /~tl N-N [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) [(3R)-3-pirrolidinil metil] carbamato de fenil metila (pode ser preparado ana- logamente a W02006/002047, Prepa- ração 23(b)) 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridazino-3-carbaldeído (Exemplo 6(e)) 230 di-triflúor ace- tato HO r-U « S NV W0 [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) {[(3R,4S)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 6-0X0-6,7-diidro-5H- piridazino[3,4-b][1,4] tiazi- no-3-carbaldeído (W02004/058144, Exem- pio 58(d))
231
Sal di-triflúor acetato
[6-(metiloxi-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e))
{[(3R,4S)-4-hidroxi-3- pirroilidinil] metil} carbama- to de fenil metila
3-0X0-3,4-diidro-6- quinoxalino carbaldeído (W02006/132739, Exem- plo 2(b»
232
Mono-HCI
[7-(metiloxi)-2-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-1(2H)-il] acetaldeído (como o metil hemiacetal) (Exemplo 51A(b))
[(3R)-3-pirrolidinil metilj carbamato de 1,1-dimetil etila
3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c] piridino-6-carbaldeído (W02004/058144, exem- plo 126(e))
233
Base livre
(7-flúor-2-oxo-1(2H)- quinolinil) acetaldeído (E- xemplo 88(a))
{[(3R,4R)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila (ver E- xemplo 215) 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144, Exem- plo 2(c) ou W003/087098, exemplo 19(d)) 234 Mono-HCI CÇr° 3-oxo pirido[2,3-b] pirazin- 4(3H) acetaldeído (Exem- plo 210) {[(3R,4S)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] Metil} carbama- to de fenil metila 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144, Exem- plo 2(c) ou W003/087098, exemplo 19(d» 235 Mono-HCI [7-(metiloxi)-2- oxopirido[2,3-b] pirazin- 1(2H)-il] acetaldeído (como o metil hemiacetal) (E- xemplo 51 A(b)) [(3S)-3-pirrolidinil metil] carbamato de 1,1-dimetil etila 3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c] piridino-6-carbaldeído (W02004/058144, exem- plo 126(e)) 236 di-triflúor ace- tato [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3b] pirazin-4(3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) '0IXro {[(3R, 4S )-4-h id roxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 2-oxo-2H-pirano[2,3-b] piridino-7-carbaldeído (Preparação E) 237 Base livre CnrCcy iW0 [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3b] pirazin-4(3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) [(2R)-2-morfolinil metil] carbamato de 1,1-dimetil etila 3-oxo-3,4-d i id ro-2 H- pirido[3,2-b][1,4] oxazino- 6-carboxaldeído (W02003/087098, exem- plo 31 (e)) 238 Base livre croccy XXT (7-flúor-2-oxo1 (2H)- quinolinil) acetaldeído (E- xemplo 88(a)) [(2R)-2-morfolinil metil] carbamato de 1,1-dimetil etila 3-0X0-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] oxazino- 6-carboxaldeído (W02003/087098, exem- plo 31 (e)) 239 Base livre (7-flúor-2-oxo1 (2H)- quinolinil) acetaldeído (E- xemplo 88(a)) CrçcxV [(2R)-2-morfolinil metil] f. Λ λ carbamato de 1,1-dimetil XX/ etila 7-cloro-3-oxo-3,4-diidro- 2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazi- no-6-carboxaldeído (W02003/064421, Exem- plo 15(c)) 240 Α, B e C Base livre (A)1 (7-flúor-2-oxo1 (2H)- mono-HCI (B) ,-0T'WViVi quinolinil) acetaldeído (E- e benzoato (C) xemplo 88(a)) [(2R)-2-morfolinil metil] carbamato de 1,1-dimetil etila 3-0X0-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] tiazino-6- carboxaldeído (Wo2004/058144, exemplo 7(d)) 241 Base livre [7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)- V—Λ quinolinil] acetaldeído (E- xemplo 1(d)) [(2R)-2-morfolinil metil] carbamato de 1,1-dimetil etila 3-oxo-3,4-d i id ro-2 H- pirido[3,2-b][1,4] tiazino-6- carboxaldeído (W02004/058144, exem- plo 7(d)) 242base livre [7-( meti Ioxi )-2-oxo-1 (2H)- quinolinil] acetaldeído (E- xemplo 1(d)) [(2R)-2-morfolinil metil] carbamato de 1,1-dimetil etila 3-0X0-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] oxazino- 6-carboxaldeído (W02003/087098, Exem- plo 31 (e)) 243 Base livre CrnsCr W0 (7-flúor-2-oxo1(2H)- quinolinil) acetaldeído (E- xemplo 88(a)) [(2S)-2-morfolinil metil] carbamato de 1,1-dimetil etila 3-0X0-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] tiazino-6- carboxaldeído (W02004/058144, exem- plo 7(d)) 244 Mono-HCI H Ii ^ a; [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) [(2R)-2-morfolinil metil] carbamato de 1,1-dimetil etila 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144, exem- pio 2(c) ou W003/087098, exemplo 19(d) 245 Mono-HCI Cr«xO (7-flúor-2-oxo1(2H)- quinolinil) acetaldeído (E- xemplo 88(a)) [(2R)-2-morfolinil metil] carbamato de 1,1-dimetil etila 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144, exem- plo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d)) 246 Mono-HCI cpnnco XCf (7-flúor-2-oxo1(2H)- quinolinil) acetaldeído (E- xemplo 88(a)) [(2R)-2-morfolinil metil] carbamato de 1,1-dimetil etila 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridazino-3-carbaldeído (Exemplo 6(e)) 247 Mono-HCI "οΛχο (7-flúor-2-oxo-1,5- naftiridin-1 (2H)-il) acetal- deído (como o metil hemi- acetal) (Exemplo 7(d)) [(2R)-2-morfolinil metil] carbamato de 1,1-dimetil etila 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144, Exem- plo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d)) 248 di-HCI Acido 4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-[[91,1- dimetil etil) oxi] carbonil}-4- piperidino carboxílico (W02004/058144, Exem- plo 87(c)) foi convertido a 4-[(2,3-diidro[1,4] dioxi- no[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-4-[(meti lamino) carbonil]-1-piperidino car- boxilato de 1,1-dimetil etila através de ação de EDC1 HOBt e metilamina. Este foi então tratado com ácido para render 4-[(2,3- diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-N- metil-4-piperidino carbo- xamida. Esta foi alquilada redutivamente com (7- flúor-2-oxo-1(2H)- quinolinil) acetaldeído (E- xemplo 88(a)) para render o produto 249 Base livre 4 rOCTt^ W [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) {[(3S,4S)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila (ver E- xemplo 221) 3-oxo-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] oxazino- 6-carboxaldeído (W02003/087098, Exem- plo 31 (e)) I 250 Mono-HCI OSprxo Cloridrato de 1-[2-4-amino- 1-piperidinil) etil]-7- (metiloxi)-l ,5-naftiridin- 2(1 H-ona (Exemplo 16(b)) [1,2,4] triazol[1,5-alfa] piri- dino-6-carbaldeído (obte- nível de 6-bromo[1,2,4] triazol[1,5-a] piridina (Ed- mondson, S.D. et ai-, Journal of Medicinal Che- mistry (2006), 49(12), 3614-3627) através de vinilação padrão seguida por clivagem com tetróxido de ósmio / periodato de sódio. Acoplado usando o pro- cesso genérico de Exem- plo 16(c) 251 Mono-HCI £00 Η^ΝΛ W0 (7-flúor-2-oxo-1,5- naftiridin-1 (2H)-il) acetal- deído (como o metil hemi- acetal) (Exemplo 7(d» 8-aza biciclo[3.2.1] oct-3-il carbamato de exo-1,1- dimetil etila (obtenível a- través de reação de exo-8- (fenil metil)-8- azabiciclo[3.2.1] octan-3- amina (preparada de acor- do com Riley et al., J. He- terocyclic Chem., (19), 1982, 485) com dicarbona- to de bis-(1,1-dimetil etila) para render [8-(fenil metil)- 8-aza biciclo[3.2.1] oct-3-il] carbamato de exo-1,1- dimetil etila. Hidrogenação de [8-(fenil metil)-8-aza biciclo[3.2.1] oct-3-il] car- bamato de exo-1,1-dimetil etila com Pd(OH)2 rendeu produto) 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144, Exem- plo 2(c) ou W003/087098, Exemplo 19(d)) 252 di-HCI FCO . ^ 0TYnT0 [7-(metiloxi)-2-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-1 (2H)-il] acetaldeído (como o metil hemiacetal) (Exemplo 51A(b)) 8-aza biciclo[3.2.1] oct-3-il carbamato de exo-1,1- dimetil etila (Exemplo 251) 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridino-7-carboxaldeído (W02004/058144, Exem- plo 2(c) ou W003/087098, exemplo (19(d)) 253 di-HCI iXmoy XtX Cis-4-{2-[(3RS,5SR)-3- (amino metil)-5-(metiloxi)- 1-piperidinil] etil}-6- (metiloxi) pirido[2,3-b] pira- zin-3(4H)-ona Preparação B) O intermediário acima foi alquilado reduti vãmente com 3-oxo-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b] tiazino-6- carboxaldeído (W02004/058144, Exem- plo 7(d)) através do pro- cesso genérico de Exem- plo 134(k) 255 di-HCI XXb ? xxy W Resolução de Exemplo 158 por HPLC quiral semi - preparativa usando uma coluna de 1 polegada Chi- ralpak AS-H (5 micra) com 90:10:0,1 acetonitrila : me- tanol : isopropilamina co- mo a fase movei. Primeiro isômero eluindo E1 256 di-HCI Resolução de Exemplo 158 por HPLC quiral semi - preparativa usando uma coluna de 1 polegada Chi- ralpak AS-H (5 micra) com 90:10:0,1 acetonitrila : me- tanol : isopropilamina co- mo a fase movei. Segundo isômero eluindo E2 259 Mono-HCI \7 KlfvX —o [7-(metiloxi)-2-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-1 (2H)-il] acetaldeído (como o metil hemiacetal) (Exemplo 51A((b)) 8-aza biciclo[3.2.1] oct-3-il carbamato de exo-1,1- dimetil etila Exemplo 251) [1,3] oxatiol[5,4-c] piridino- 6-carbaldeído (W02004/058144, Exem- plo 61) 260 di-HCI cr»X0 Λχτ [7-(metiloxi)-2-oxo-1,8- naftiridin-1(2H)-il] acetalde- ído (obtenível através de tratamento de 7-(metiloxi)- 1-(2-propen-1-il)-1,8- naftiridin-2(1H)-ona com OsO4 / NaIO4 como no exemplo 17(a)) [(3R)-3-piperidinil metil] carbamato de fenil metila 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridazino-3-carbaldeído (Exemplo 6(e)) 261 di-HCI N -Ζ hoS , r W [7-(metiloxi)-2-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-1 (2H)-il] acetaldeído (como o metil hemiacetal) (Exemplo 51A((b)) {[(3R,4S)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 3-0X0-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] triazino-6- carboxaldeído (W02004/058144, Exem- plo 7(d)) 262 Base livre -^nrCp N 0W0 [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) {[(3R,4S0-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 4-cloro-6,7-diidro[1,4] dio- xino[2,3-d] pirimidino-2- carbaldeído (ver prepara- ção A abaixo) 263 Mono-HCI Hlj'~YYs> HOis-A Ns^k0' N . Cj 0Trr N N [7-(metiloxi)-2-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-1(2H)-il] acetaldeído (como o metil hemiacetal) (Exemplo 51A((b)) [(3R,4S)-3-hidroxi-4- piperidinil] carbamato de 1,1-dimetil etila (W02004/058144, exem- plo 5(c), t-butil éster de ácido cis-(3-hidroxi piperi- din-4-il) carbâmico, Enan- tiômero 1) [1,3]-oxatiol[5,4-c] piridino- 6-carbaldeído (W02004/058144, exem- plo 61) 264 Mono-HCI [7-(metiloxi)-2-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-1 (2H)-il] HOvJL acetaldeído (como o metil N I hemiacetal) (Exemplo ι f 51A((b)) [(3R,4S)-3-hidroxi-4- piperidinil] carbamato de 1,1-dimetil etila (W02004/058144, exem- plo 5(c), t-butil éster de ácido cis-(3-hidroxi piperi- din-4-il) carbâmico, Enan- tiômero 1) 3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c] piridino-6-carbaldeído (W02004/058144, exem- plo 126(e)) 265 Mono-HCI Η- Il ίΓ ^ θ— W (7-flúor-2-oxo-1,5- naftiridin-1 (2H)-il) acetal- deído (como o metil hemi- acetal) (Exemplo 7(d)) foi alquilado redutivamente com [(2S)-4,4-bis(etiloxi-2- piperidinil] metanol (a partir de Pd/C 10% em EtOH hidrogenólise de {(2S)-4,4- bis-(etiloxi)-1 -[(1 R)-1 -fenil etil]-2-piperidinil} metanol1) usando NaBH(Oac)3 em 1,2-dicloro etano para ren- der 1 -{2-[(2S)-4,4-bis- (etilenoxi)-2-(hidroxi metil)- 1-piperidinil] etil}-7-flúor- 1,5-naftiridin-2(1 H)-ona. Desproteção com 2M H- CI:THF 1:1 e aminação redutiva do resultante pro- duto com 1-(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il) metanamina2 usando Na- BH(Oac)3 em 1,2-dicloro etano seguido por separa- ção cromatográfica de isômeros eis e trans sobre sílica (eluída com 2%-14% (2M NH3 em metanol) em DCM) rendeu o produto, o isômero trans sendo eluído primeiro. 1. Preparada pelo proces- so de J F Lau et al., Tet. 58(2) 7339-7344 (2002) 2. Preparada por conver- são de 2,3-diidro[1,4] dio- xino[2,3-c] piridin-7-il me- tanol (para síntese ver W02004/002490, Exemplo 6(b)) a 7-(azido metil)-2,3- diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridina usando difenil fos- foril azida e então hidro- genação com Pd/C/H2. 266 Mono-HCI XCO \ Av^OH 0W Ver exemplo 265, o isôme- ro eis sendo eluído em segundo 267 Mono-HCI rOr-oy W [7-(metiloxi)-2-oxo-1,8- naftiridin-1 (2H)-il] acetalde- ído (obtenível através de tratamento de 7-(metiloxi)- 1 -(2-propen-1 -il)-1,8- naftiridin-2(1H)-ona com OsO4 / NaIO4 como no exemplo 17(a)) 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila 7-0X0-5,6,7,8-tetraidro pirido[2,3-d] pirimidino-2- carbaldeído (Exemplo 125(c)) 268 Mono-HCI N N [7-( meti Ioxi )-2-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-1(2H)-il] acetaldeído (como o metil hemiacetal) (Exemplo 51A((b)) {[(3S,4S)-4-hidroxi-3- piperidinil] metil} carbama- to de fenil metila [1,3] oxatiol[5,4-c] piridino- 6-carbaldeído (W02004/058144, Exem- plo 61) 269 di-triflúor ace- tato rSHNrV k ^ O OH W 7-flúor-2-oxo-1(2H)- quinoxalinil) acetaldeído (Exemplo 34(c)) 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetila 8-{[(metiloxi) metil] oxi}-1- oxo-1,2-diidro-3- isoquinolino carbaldeído (W02004/058144, Exem- plo 57(e)) Após acoplamento, des- proteção do metoxi metil éter com 4M HCI / 1,4- dioxano e purificação por HPLC rendeu o desejado produto. 270 Mono-HCI XCO VCo" W (7-flúor-2-oxo-1,5- naftiridin-1 (2H)-il) acetal- deído (como o metil hemi- acetal) (Exemplo 7(d)) foi redutivamente alquilado com [(2R)-4,4-bis-(etiloxi)- 2-piperidinil] metanol (a partie de Pd/C 10% em EtOH hidrogenólise de {(2R)-4,4-bis-(etiloxi)-1 - [(1S)-1-fenil etil]-2- piperidinil} metanol1) u- sando NaBH(Oac)3 em 1,2-dicloroetano para ren- der 1-{2-[(2S)-4,4-(etiloxi)- 2-(hidroxi metil)-1- piperidinil] etil}-7-flúor-1,5- naftiridin-2(1 H)-ona. Des- proteção com 2M HCI : THF 1:1 e aminação redu- tiva do resultante produto com 1-(2,3-diidro[1,4] dio- xino[2,3-c] piridin-7-ilk) metanamina2 usando Na- BH(Oac)3 em 1,2- dicloroetano seguido por separação cromatográfica dos isômeros eis e trans sobre sílica (eluída com 3%-15% (2M NH3 em me- tanol) em DCM) rendeu o produto, o isômero trans sendo eluido primeiro. 1.Preparado pelo processo de J F Lau etal.,Tet. 58(2) 7339-7344 (2002) 2. Preparada por conver- são de 2,3-diidro[1,4] dio- xino[2,3-c] piridin-7-il me- tanol (para síntese ver W02004/024490, Exemplo 6(b)) a 7-(azido metil)-2,3- diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridina usando difenil fos- foril azida e então hidro- genação com Pd/C/H2- 271 Mono-HCI OTY0nI XXX Ver exemplo 270, o isôme- ro eis sendo eluído em segundo. 272 di-HCI N Vj ho^-Rr^t 7 'W0 [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) {[(3R,4S)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 2-oxo-2H-pirido[1,2-a] pi- rimidirio-8-carbaldeído (obtenível através de (a) tratamento de 4-({[(1,1- dimetil etil) (difenil) silil] oxi} metil)-2-piridinamina e 3-metoxi acrilato de metila com NaOCH3 25% em MeOH para render N-[4- ({[(1,1-dimetil etil) (difenil) silil] oxi} metil)-2-piridinil]- 3,3-bis-(metiloxi) propa- namida (b) aquecendo -[4-({[(1,1- dimetil etil)(difenil) silil] oxi} metil)-2-piridinil]-3,3-bis- (metiloxi) propanamida em HOAc para render 8- ({[(1,1-dimetil etil)(difenil) silil] oxi} metil)-2H- pirido[1,2-a] pirimidin-2- ona (c) tratando 8-({[(1,1- dimetil etil)(difenil) silil] oxi} metil)-2H-pirido[1,2-a] pi- rimidin-2-ona com TBAF, seguido por oxidação com dióxido de manganês para render o desejado aldeído) 273 Mono - fuma- Cloridrato de 1-[2-(4- rato ! amino-1-piperidinil) etil]-7- Q ryo flúor-2-oxo-1,2-diidro-4- O quinolino carbo nitrila (E- xemplo 129©) 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridazino-3-carbaldeído (Exemplo 6(e)) Acoplado pelo processo genérico de Exemplo 4(c) 274 di-HCI "TXT ■ [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila 2-oxo-2H-pirido[1,2-a] pi- rimidino-8-carbaldeído (ver exemplo 272) 275 Base livre ^Ns. ^O. XTJO N ΎΧΧ [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila 6,7-diidro-5H-pirano[2,3-a] pirimidino-2-carbadeído (Preparação D) 276 Base livre JL ,^^n^CX^ kA0 [7-(metoxi)-2-oxo-1,5- naftiridin-1 (2H)-il] acetalde- ído (como o metil hemiace- tal) (Exemplo 11 (e)) 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila 2,3-diidro-1 -benzofuran-5- carbaldeído (comercial- mente disponível) 277 Mono-triflúor acetato "Vf»XO N '0XXJ0 [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) {[(3R,4S)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3- d] pirimidino-2-carbaldeído W02004/014361, intrme- diário 8) 278 A 278 B Mono-HCI Benzoato rO-oCÔ" XCC 7-flúor-2-oxo-1(2H)- quinoxalinil) acetaldeído (Exemplo 34(c)) 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila 7-oxo-5,6,7,8-tetraidro pirido[2,3-d] pirimidino-2- carbaldeído (Exemplo 125(c)) 279 Mono-HCI HOf T Ί /VVV0 [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3- d] pirimidino-2-carbaldeído (W02004/014361, inter- mediários) 280 di-HCI X£0 ? 7-flúor-2-oxo-1(2H)- quinoxalinil) acetaldeído (Exemplo 34(c)) 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila 6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3- d] pirimidino-2-carbaldeído (W02004/014361, inter- mediário 8) 281 di-HCI 0W0 [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] acetaldeído (Exemplo 126(e)) {[(3R,4S)-4-hidroxi-3- pirrolidinil] metil} carbama- to de fenil metila 6,7-diidro-5H-pirano[2,3-d] pirimidino-2-carbaldeído (Preparação D)
Preparação A:4-cloro-6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-d] pirimidino-2-carbaldeído
O
Ái ^O.
HVQ
Cl
(a)1,1-dimetil-1,1,3-propano tricarboxilato de 3-etila
A uma solução de malonato de dimetila (2,5g, 18,9 mmoles) em THF anidro (20mL) foi adicionado NaH (0,38g, 0,95 mmol, 60% em óleo mineral). A reação foi agitada em tem- peratura ambiente por 15 minutos. Em um frasco separado, acrilato de etila foi dissolvido em THF anidro (1mL) e então adicionado em gotas por 30 minutos à solução de malonato de dimetila. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas e então concnetrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (acetato de etila) e lavado com solução satu- rada de NH4CI e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e con- centrada sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel) usando um gradiente de EtOAc / hexanos para render o desejado composto como um óleo incolor (1,68g, 77%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) S 1.24 (t, J=7.07Hz, 3H) 2.20 (q, J=7.24Hz, 2H) 2.37 (t, J= 7.33 Hz, 2H) 3.47 (t, J= 7.33Hz, 1 H) 3.70-3.75 (m, 6H) 4.12 (q, J=7.24Hz, 2H).
(b)(2E)-3-fenil-2-propenimidamida
Cinamo nitrila (25,0g, 194 mmoles) foi dissolvida em EtOH (etanol) (200mL). A so- lução foi resfriada para O0C e gás HCI borbulhado através da solução por 30 minutos. A so- lução foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas e então concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOH (100mL), resfriado para O0C e uma solução de NH3ZMeOH (7M, 69ml_, 484 mmoles) foi adicionada em gotas através de um funil de adição. Uma vez adicionada, a solução foi deixada aquecer para temperatura ambiente e o resultante NH4CI foi filtrado. A solução foi concentrada sob vácuo e o resultante sólido branco foi usado sem ainda purificação (26g bruto)
LCMS: m/z 147,4 (MH+).
(c)3-{4-hidroxi-6-oxo-2-[(E)-2-fenil etenil]-1,6-diidro-5-pirimidinil} propanoato de etila
1,1-dimetil-1,1,3-propano tricarboxilato de 3-etila (1,65g, 7,11 mmoles) e (2E)-3-
fenil-2-propenimidamida (1,04g, 7,11 mmoles) foram combinados em EtOH (36mL). Trietila- mina (1,98mL, 14,2 mmoles) foi adicionada e a solução aquecida a refluxo por 3 horas sem alteração baseado em LCMS. A solução foi resfriada para temperatura ambiente e tratada com NaOMe em MeOH (1,0 mL, 5,33 mmoles, solução 25% em peso) e a solução foi reflu- xada por 4 horas adicionais. Uma outra porção de NaOMe em MeOH (1,0 mL, 5,33 mmoles, solução 25% em peso) foi adicionada e a solução foi refluxada por 16 horas. Após este tem- po, um precipitado amarelo se formou o qual foi filtrado. O licor mãe foi acidulado para pH 2 com HCI 1N, e a solução foi concentrada sob vácuo. O resultante material foi combinado com o sólido amarelo e usado sem ainda purificação.
LCMS: m/z 315,2 (MH+).
(d)3-{4,6-dicloro-2-[(E)-2-fenil etenil]-5-pirimidinil} propanoato de etila
3-{4-hidroxi-6-oxo-2-[(E)-2-fenil etenil]-1,6-diidro-5-pirimidinil} propanoato de etila foi
dissolvido em POCI3 (25mL) e Ν,Ν-dimetil anilina (0,9mL, 7,1 mmoles) foi lentamente adicio- nada à solução. A reação foi então aquecida a refluxo por 2 horas. Após resfriamento para temperatura, a resultante solução foi cuidadosamente e lentamente adicionada a água gela- da para rapidamente resfriar o excesso de POCI3. A mistura foi extraída com EtOAc (3X), secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi então purificadopor cromatografia de coluna (sílica gel) usando um gradiente de EtOAc / hexanos para render o desejado composto como um sólido amarelo (0,48g, 19% em 2 etapas).
LCMS: m/z 351,4 (MH+).
(e)3-{4,6-dicloro-2-[(E)-2-fenil etenil]-5-pirimidinil}-1-propanol
A 3-{4,6-dicloro-2-[(E)-2-fenil etenil]-5-pirimidinil} propanoato de etila (0,35g, 1,04 mmoles) em THF (10 mL) a -78°C foi adicionada uma solução 1N de hidreto de alumínio lítio em THF (2,OmL1 2,0 mmoles). A reação foi deixada agitar sob nitrogênio por 1 hora e deixa- da aquecer para O0C. Após 2 horas a O0C a reação foi rapidamente resfriada pela adição de mL de metanol e 2mL de água. A reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi parti- cionado entre EtOAc e salmoura. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3X), secada sobre sufato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para render o produto como um só- lido amarelo (275mg, 86%) a ser usado sem ainda purificação.
LCMS: m/z 309,0, 311,0 (MH+).
(f)4-cloro-2-[(E)-2-fenil etenil]-6,7-diidro-5H-pirano[2,3-d] pirimidina
A 3-{4,6-dicloro-2-[(E)-2-fenil etenil]-5-pirimidinil}-1-propanol (275mg, 0,89 mmol) em DMF (4mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,50g, 3,6 mmoles). A suspensão foi aquecida a 60°C e deixada agitar 16 horas sob nitrogênio. A reação foi resfriada para tempe- ratura ambiente, concentrada para remover maior parte da DMF e o resíduo foi particionado entre EtOAc e água. A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2X), lavada com sal- moura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi então purificado por cromatografia de coluna(sílica gel) usando um gradiente de EtOAc / hexanos para render o desejado composto como um sólido amarelo (0,21 g, 88%).
LCMS: m/z 272,9 (MH+).
(g)4-cloro-6,7-diidro-5-H-pirano[2,3-d] pirimidino-2-carbaldeído
4-cloro-2-[(E)-2-fenil etenil]-6,7-diidro-5H-pirano[2,3-d] pirimidina (0,21 g, 0,79 mmol)
foi dissolvida em uma solução 2:1 de 1,4-dioxano / água (6mL) e resfriada para O0C. NaIO4 (0,50g, 2,4 mmoles) e OsO4 catalítico (0,25mL, solução aq. 4%) foram adicionados e a solu- ção foi então agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (4X). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo bruto foi en- tão purificado por cromatografia de coluna (sílica gel) usando DCM - MeOH (90:10) para render o desejado com posto como um sólido quase branco (0,055g, 36%).
Preparação B:cis-4-{2-[(3RS,5SR)-3-(amino metil)-5-(metiloxi)-1-piperidinil] etil}-6- (metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-3(4H)-ona I
TC
(a)(3RS,5SR)-3-[(1,3-dioxo-1,3-diidro—2H-isoindol-2-il) metil]-5-hidroxi-1-piperidino carboxilato de cis-fenil metila
A (3RS,5SR)-3-{[(1,1-dimetil etil)(dimetil) silil] oxi}-5-[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-2-il) metil]-1-piperidino carboxilato de cis-fenil metila (para uma preparação ver E- xemplo 134(e)) (0,92g, 1,8 mmoles) em 10mL de THF a O0C foi adicionado uma solução 1N de fluoreto de tetra butil amônio em THF (4mL, 4,0 mmoles). A reação foi deixada agitar sob nitrogênio enquanto aquecendo para temperatura ambiente em 2 horas. A reação foi parti- cionada entre EtOAc e NH4CI aquoso saturado. A fase orgânica foi separada e lavada com NaHCO3 aquoso saturado, e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente de 5-100% EtOAc / hexanos para prover o desejado composto (380mg; 54%) como um óleo incolor.
MS(ES+) m/z 395,1 (MH+).
(b)(3RS,5RS)-3-[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il) metil]-5-(metiloxi)-1-piperidino carboxilato de cis-fenil metila
A (3RS,5SR)-3-[(1,3-dioxo-1,3-diidro—2H-isoindol-2-il) metil]-5-hidroxi-1-piperidino carboxilato de cis-fenil metila (380mg, 0,96 mmol) em 5mL de CH2CI2 foi adicionado iodo metano (1mL, 16,1 mmoles) e Ag2O (1,15g, 5,0 mmoles). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente sob nitrogênio por 48 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite que foi lavada com 25mL de CH2CI2, e concntrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradi- ente10-100% EtOAc / hexanos para prover o desejado composto (210mg; 53%) como um óleo incolor.
MS(ES+) m/z 409,3 (MH+). (c)cis-2-{[(3RS,5SR)-5-(metiloxi)-3-piperidinil] metil}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona
A (3RS,5SR)-3-[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il) metil]-5-(metiloxi)-1-piperidino carboxilato de cis-fenil metila (21 Omg1 0,51 mmol) em EtOH (20mL) foi adicionado Pd/C (50mg; 10%). A reação foi hidrogenada em uma aparelhagem Parr em 45 psi de H2 por 3 horas. O hidrogênio foi deslocado com N2 e a solução foi filtrada através de uma almofada de celite para remoção de catalisador que foi lavado com adicional EtOH (50mL). O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida para render o desejado composto (125mg; 90%) como um óleo incolor que foi usado sem ainda purificação. MS(ES+) m/z 274,9 (MH+). (d)2-[((3RS,5SR)-5-(metiloxi)-1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] e- til}-3-piperidinil) metil]-1-H-isoindol-1,3(2H)-diona
A cis-2-{[(3RS,5SR)-5-(metiloxi)-3-piperidinil] metil}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (125mg, 0,43 mmol) em MeOH (1mL) e CHCI3 (5mL) foi adicionado [6-(metiloxi)-3-oxo piri- do[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] acetaldeído (para uma preparação ver Exemplo 126(e)) (100mg; 0,50 mmol) e a reação foi deixada agitar em temperatura ambiente sob N2 por 4 horas. Na(OAc)3BH (210mg; 1, 0 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada agitar em temperatu- ra ambiente sob nitrogênio por adicionais 14 horas. A reação foi particionada entre NaHCO3 aquoso saturado (5 mL) e CH2CI2 (20mL), a camada aquosa foi ainda extraída com CH2CI2 (20mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio. Os sol- ventes foram removidos e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente 0-10% MeOH/DCM para prover o desejado composto (110mg; 55%) como um óleo incolor.
MS(ES+) m/z 478,2 (MH+).
(e)cis-4-{2-[(3RS,5SR)-3-(amino metil)-5-(metiloxi)-1-piperidinil] etil}6-(metiloxi) piri- do[2,3-b] pirazin-3(4H)-ona
A 2-[((3RS,5SR)-5-(metiloxi)-1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] e- til}-3-piperidinil) metil]-1 -H-isoindol-1,3(2H)-diona (110mg, 0,23 mmol) em EtOH (5mL) foi adicionado hidrazina anidra (0,5 mL, 15,0 mmoles). A reação foi aquecida a 40°C e deixada agitar sob nitrogênio por 24 horas. A reação foi fitrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi particionado entre EtOAc (50 mL) e água (10 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2x25mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio. Os solventes foram removidos para proverem o desejado composto (62mg; 77%) como um sólido castanho que foi usado sem ainda purificação.
MS(ES+) m/z 348,0 (MH+).
Preparação C:[7-(metiloxi)-2-oxo1(2H)-quinoxalinil] acetaldeído
(a)7-(metiloxi)-2(1H)-quinoxalinona e 6-(metiloxi)-2(1H)-quinoxalinona
Uma mistura de 4-(metiloxi)-1,2-benzeno diamina (10g, 72,5 mmoles) e glioxalato de etila (50% em tolueno, 15,2 mL, 74,2 mmoles) em etanol (400 mL) foi aquecida sob reflu- xo por 2 horas, resfriada e refrigerada por toda noite. O sólido foi filtrado, lavado com etanol resfriado com gelo, e secado para render uma mistura de 7-(metiloxi)-2(1H)-quinoxalinona e 6-(metiloxi)-2(1H)-quinoxalinona (aproximadamente razão 1:1, 9,99g). Concentração do licor e resfriamento em gelo rendeu uma segunda colheita de isômeros misturados (razão apro- ximada de 2:1), que foi coletada, lavada e secada como antes (1,11g).
(b)7-(metiloxi)-2-(2-propen-1-iloxi) quinoxalina (O-alila) 1) e 6-(metiloxi)-2-(2-propen- 1-iloxi) quinoxalina (O-alila 2) Uma mistura de 7-(metiloxi)-2(1H)-quinoxalinona e 6-(metiloxi)-2(1H)-quinoxalinona (11,1 g, 63,1 mmoles) foi agitada com iodeto de alila (6,25 mL, 69,6 mmoles) e carbonato de potássio (26,2g, 189,8 mmoles) em dimetil formamaida 200mL) em temperatura ambiente por 2,5 horas, então evaporada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e água e as fa- ses foram separadas. A fase orgânica foi extraída com diclorometano, e as frações orgâni- cas foram secadas e evaporadas. Cromatografia sobre sílica, eluindo com 0-100% éter / éter de petróleo, rendeu primeiramente O-alila Isômero 1 (1,18g, 9%), seguido por O-alila Isôme- ro 2 (1,99g, 15%), e finalmente uma mistura de dois isômeros N-alila 7-(metiloxi)-1-(2- propen-1-il)-2(1H)-quinoxalinona e 6-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2(1H-quinoxalinona (9,18g, 67%).
(c)7-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2(1H)-quinoxalinona
O O-alila Isômero 1 (1,18g, 5,45 mmoles) foi aquecido sob refluxo com tetra- kis(trifenil fosfino) paládio (0) (120mg) em tolueno (25mL) por 3 horas. O solvente foi evapo- rado e o resíduo foi cromatografado sobre sílica, eluindo com 50-100% de acetato de etila / hexano para render 7-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2(1 H)-quinoxalinona (1,03g, 87%).
(d)Composto título
Uma mistura de 7-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2(1H)-quinoxalinona (1,03g, 4,75 mmoles) e periodato de sódio (4,68g, 21,8 mmoles) em 2-butanol (20mL) e água (40mL) foi tratada com tetróxido de ósmio (solução 4% em água, 1,1 mL) e a mistura foi agitada por 3,75 horas. O butanol foi evaporado e o resíduo foi diluído com água e extraído com diclo- rometano, então com diclorometano / THF. Os extratos foram secados e evaporados, e o resíduo foi cromatografado sobre sílica eluída com 50-100% de acetato de etila / hexano para render o aldeído (0,68g, 66%).
MS (+ve ion electrospray) m/z 219 (MH+), 237 ([M+H20]H+), 233 (MCH3+),
l([M+MeOH]H+).
Preparação Diey-diidro-õH-piranop.S-d] pirimidino-2-carbaldeído
(a)5-(3-hidroxi propil)-2-[(E)-2-fenil etenil]-4-(1H)-pirimidinona
A δ-valero Iactona (2,0g; 20 mmoles) em éter dietílico anidro (20mL) foi adicionado formato de etila (1,6mL; 21 mmoles) e hidreto de sódio (1,0g de uma dispersão 60% peso : peso em óleo, 25 mmoles). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente sob nitro- gênio por 45 minutos. Uma solução de (2E)-3-fenil-2-propenimidamida (2,92g; 20 mmoles) em EtOH (25 mL) foi adicionada, a mistura foi então aquecida a 70°C e agitada nesta tempe- ratura por 4 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada (50mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (2x200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, os solventes foram removidos e os resíduos brutos foram purificados por cromatografia de coluna sobre sílica gel usando um gradiente de 0- 10% MeOH / DCM. Frações contendo produto foram concentradas para renderem o deseja- do composto (2,3g, 45%).
MS(ES+) m/z 257 (MH+).
(b)2-[(E)-2-fenil etenil]-6,7-diidro-5H-pirano[2,3-d] pirimidina
A 5-(3-hidroxi propil)-2-[(E)-2-fenil etenil]-4(1H)-pirimidinona (1,0g; 4,0 mmoles) em THF (20mL) foi adicionada trifenil fosfina (1,6g; 6,0 mmol) e azodicarboxilato de dietila (1,0g; 6,0 mmoles). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente sob nitrogênio por 14 horas. A reação foi particionada entre água (2-0mL) e EtOAc (100mL), e a fase aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2x50mL). Os extratos orgânicos foram secados com sulfato de sódio, os solventes foram removidos e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel usando um gradiente de 0-2,5% de MeOH em DCM para prover o desejado composto (0,81 g; 84%). MS(ES+) m/z 239 (MH+).
(c)6,7-diidro-5H-pirano[2,3-d] pirimidino-2-carbaldeído
2-[(E)-2-fenil etenil]-6,7-diidro-5H-pirano[2,3-d] pirimidina (0,5g, 2,1 mmoles) foi dis- solvida em DCM (20mL) e O3 foi borbulhado através da reação a -78°C por 15 minutos. Ni- trogênio foi então borbulhado por 10 minutos para remover o excesso de O3 e a reação foi
rapidamente resfriada com sulfeto de dimetila (2,OmL, 32,2 mmoles). A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi agitada por outras 14 horas. Todos os solventes foram então removidos para renderm o desejado composto (0,28g; 80%) que foi usado sem ainda purificação.
MS(ES+) m/z 165 (MH+). Preparação E:2-oxo-2H-pirano[2,3-b] piridino-7-carbadeído
(a)3-(hidroxi metil)-6-metil-2(1 H)-piridona
Ácido 2-hidroxi-6-metil piridino-3-carboxílico (2g, 13 mmoles) foi dissolvido em THF seco (80mL), e esta solução foi resfriada para -70°C. LiAIH4 (32 mL, 32 mmoles) foi então adicionado em um período de 20 minutos. A mistura de reação foi aquecida para temperatu- ra ambiente e então foi aquecida para 70°C por 1 hora. Após resfriamento para O0C, à mistu- ra de reação foi adicionada água (2mL), NaOH 10% (4mL) e finalmente H2O (2mL). A mistu- ra de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Sulfato de sódio (6g) foi adi- cionado, a mistura foi agitada por ainda 30 minutos, filtrada e lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado à secura para render produto como um sólido (2g, 100%). LCMS (ES+) m/z 140 (MH+).
(b)6-metil-2-oxo-1,2-diidro-3-piridino carbaldeído
3-(hidroxi metil)-6-metil-2(1H)-piridona (2,Og, 13 mmoles) foi dissolvida em CH2CI2 (80mL), THF (80mL) e MeOH (5mL), MnO2 (3,7g, 43 mmoles) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 57°C por 18 horas. A reação foi filtrada através de uma almofada de celite e concentrada para render um sólido (1,8g, 90%). LCMS (ES+) m/z 138 (MH+).
(c)7-metil-2H-pirano[2,3-b] piridin-2-ona
A 6-metil-2-oxo-1,2-diidro-3-piridino carbaldeído (318mg, 2,3 mmoles) em Ac2O
(3ml_) foi adicionado Et3N (1mL). A reação foi aquecida a 120°C por 18 horas. A reação foi concentrada e o resultante material foi dissolvido em MeOH e carregado sobre sílica ge e evaporado. Purificação por cromatografia de coluna (sílica gel) usando um gradiente de he- xanos / acetato de etila (0-100% EtOAc) rendeuo desejado produto como um sólido (80mg, 30%). LCMS (ES+) m/z 162 (MH+).
(d)Composto título
A uma solução de 7-metil-2H-pirano[2,3-b] piridin-2-ona (160mg, 0,98 mmol) em 1,4-dioxano (12mL) em um frasco de reação de microondas foi adicionado SeO2 (328mg, 3,0 mmoles). O frasco de reação foi tampado e a mistura foi aquecida em microondas a 160°C por 90 minutos. A reação foi diluída com DCM, filtrada através de uma almofada de celite e concentrada. O resultante material foi dissolvido em DCM e carregado sobre um plug de sílica gel e evaporado. Purificação por cromatografia de coluna (sílica gel) usando um gradiente de DCM / MeOH (0-10% MeOH) rendeu o desejado produto como um sólido amarelo claro (120mg, 40%). LCMS (ES+) m/z 176 (MH+). Preparação F:7-oxo-6,7-diidro-1 H-pirimido[5,4-b][1,4] oxazino-2-carbaldeído
(a)2-[(E)-2-fenil etenil]-5-(tetraidro-2H-piran-2-iloxi)-4(1H)-pirimidinona
NaH (0,38g, 9,5 mmoles, 60% óleo parafina) foi lentamente adicionado a uma solu- ção de THF (20 mL) de (tetraidro-2H-piran-2-iloxi) acetato de etila (preparado através de tratamento de hidroxi acetato de etila com 3,4-diidro-2H-pirano e TsOH) (1,0g, 5,3 mmoles) e formato de etila seco (3,9g, 53 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos e então aquecida a 65°C por 45 minutos. A mistura de reação foi concentrada à secura para render um óleo amarelo claro. O sólido foi adicionado a uma so- lução de MeOH / EtOH de (2E)-3-fenil-2-propenimidamida (0,78g, 5,3 mmoles)a subseqüen- te mistura foi aquecida a 80°C por 4 horas. O resultante material foi vertido em DCM (10mL) contendo sílica gel (3g) e evaporado. Purificação por cromatografia de coluna (sílica gel) usando um gradiente de MeOH/DCM (0-10%) rendeu o desejado produto como um sólido amarelo claro (1g, 63%).
LCMS: m/z 299 (MH+).
(b)triflúor metano sulfonato de 2-[(E)-2-fenil etenil]-5-(tetradiro-2H-piran-2-iloxi)-4- pirimidinila
A uma suspensão de 2-[(E)-2-fenil etenil]-5-(tetraidro-2H-piran-2-iloxi)-4(1H)- pirimidinona (2,04g, 6,84 mmoles) em DCM (25mL) foi adicionada piridina (1,22 mL, 15,05 mmoles). Após resfriamento para -78°C, anidrido tríflico (1,38mL, 8,2 mmoles) foi lentamente adicionado via adição em gotas. A reação foi mantida a -78°C por 10 minutos, após cujo tempo o banho de resfriamento foi substituído com um banho de água - gelo e a reação foi agitada por 0,5 hora adicional. A mistura de reação foi vertida em água e a fase aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica foi então lavada com água, NaHCO3 aquoso saturado, e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob vá- cuo para prover um óleo avermelhado escuro que foi usado diretamente na etapa seguinte.
LCMS: m/z 431,0 (MH+).
(c)2-[(E)-2-fenil etenil]-5-(tetraidro-2H-piran-2-iloxi)-4-pirimidinamina
triflúor metano sulfonato de 2-[(E)-2-fenil etenil]-5-(tetradiro-2H-piran-2-iloxi)-4-
pirimidinila bruto (6,8 mmoles) foi reagido com uma solução 0,5M de amônia em 1,4-dioxano (136mL) em um garrafa de pressão a 60°C por 24 horas. A reação foi concentrada sob vá- cuo, o resíduo foi tomado em DCM e lavado com água, NaHCO3 aquoso saturado, e sal- moura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O resíduo
bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel) usando um gradiente de MeOH / DCM para render o desejado composto como um sólido castanho (1,28g, 63% para duas etapas).
LCMS:m/z 298,0 (MH+).
(d)cloridrato de 4-amino-2-[(E)-2-fenil etenil]-5-piridiminol
2-[(E)-2-fenil etenil]-5-(tetraidro-2H-piran-2-iloxi)-4-pirimidinamina (1,28g, 4,3 mmo-
les) foi suspensa em MeOH (25mL) e aquecida em um banho de óleo a 50°C até inteiramen- te dissolvida. A esta foi adicionado HCI 4M em 1,4-dioxano (0,11mL, 0,43 mmol) e a reação foi aquecida a 50°C por 1,5 horas. Neste momento, LCMS indicou pequena progressão, por isso 1,1ml_ adicionais de 4M HCI / 1,4-dioxano foram adicionados e aquecimento foi conti-
nuado por 3 horas. A reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente resultando na formação de um precipitado branco. O solvente foi removido sob vácuo e o resultante sólido castanho foi secado sob alto vácuo por toda noite rendendo 1,08g (100%, para sal HCI). Este material foi usado sem ainda purificação.
LCMS: m/z 214,0 (MH+).
(e)2-[(E)-2-fenil etenil]-1 H-pirimido[5,4-b][1,4] oxazin-7(6H)-ona
A uma suspensão de cloridrato de 4-amino-2-[(E)-2-fenil etenil]-5-piridiminol (250mg, 1,0 mmol) em etanol absoluto (5mL) foi adicionado t-butóxido de potássio (224mg, 2,0 mmoles) em temperatura ambiente. Após agitação por 5 minutos, bromo acetato de etila (0,11mL, 1,0 mmol) foi adicionado via adição em gotas e a reação foi agitada por 18 horas.
O solvente foi evaporado e o resíduo foi tomado em 10% MeOH - CHCI3 e uma pequena quantidade de água. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 10% MeOH - CHCI3 (3X). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados e o resultante sólido foi triturado com EtOAc. O sólido branco foi coletado por filtração, rendendo 106mg (42%).
LCMS: m/z 25!4,0 (MH+).
(f)Composto título
A uma suspensão de 2-[(E)-2-fenil etenil]-1 H-pirimido[5,4-b][1,4] oxazin-7(6H)-ona
(106mg, 0,418 mmol) em 1,4-dioxano (12mL) e água (3mL) foi adicionado NaIO4 (357mg, 1,67 mmoles) e OsO4 (0,1mL, 4% em peso em água) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2 horas, adicionais 3mL de 1,4-dioxano e 180mg de NaIO4 fo- ram adicionados. Após! um total de 7,5 horas, a reação foi tampada e estocada em um con- gelador pelo fim de semana. Após aquecimento para temperatura ambiente, adicional OsO4 (0,1 mL, 4% em peso ém água) foi adicionado e a reação foi agitada por adicionais 4 horas. O solvente foi evaporado para render um sólido branco que foi dissolvido em DCM e água. A camada aquosa foi extraída com 10% MeOH - DCM (6X). Os extratos orgânicos combina- dos foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e contrados para renderem um sólido castanho (92mg) que nlão foi ainda purificado.
LCMS: m/z 180,0 (MH+).
Preparação Gi7-oxo-5,6,7,8-tetraidro pirido[2,3-d] pirimidino-2-carbaldeído
(a)sal de sódió de alfa-formil glutarato de dietila
Preparado a partir de glutarato de dietila e formato de etila na presença de sódio metálico em éter dietílico de acordo com o procedimento da literatura (J. Bigs, P. Sykes, J. Chemical Society (1959), 1849-55). Sólido obtido (28g; 45%). LCMS (ES+) m/z 238 (MH+).
(b)3-{4-hidroxi-2-[(E)-2-fenil etenil]-5-pirimidinil} propanoato de etila
Sal de sódio de alfa-formil glutarato de dietila (1g, 4,2 mmoles) e (2E)-3-fenil-2- propenimidamida (0,61 g, 4,2 mmoles), preparada no exemplo 126(g), foram combinadas em EtOH (20mL) e MeOH (10 mL) e aquecidas a refluxo por 12 horas. O solvente foi removido e o resultante sólido triturado com éter e filtrado para render o desejado produto como um só- lido amarelo (0,75g, 56%). O licor mãe conteve adicional produto que não foi isolado. LCMS (ES+) m/z 299 (MH+).
(c){4-cloro-2-[(E)-2-fenil etenil]-5-pirimidinil} propanoato de etila
3-{4-hidroxi-2-[(E)-2-fenil etenil]-5-pirimidinil} propanoato de etila (11,6g, 38,9 mmo-
les) em POCI3 (30mL) foi aquecido a 120°C por 4 horas. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo bruto foi então purificado por cromatografia de coluna (sílica gel) usando um gra- diente de EtOAc / hexanos (30-50%) para render o desejado composto como um sólido a- marelo (6,6g, 53%). LCMS (ES+) m/z 317 (MH+). (d)2-[(E)-2-fenil etenil]-5,8-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7(1 H)-ona
A um frasco selado de 320 mL em temperatura ambiente foi adicionado {4-cloro-2- [(E)-2-fenil etenil]-5-pirimidinil} propanoato de etila 6,6g, 20,83 mmoles) e amônia em MeOH (59,5 mL, 417 mmoles, solução 7M). O frasco foi selado e a reação foi aquecida a 11O0C por 7 horas. Após 3 horas um sólido precipitou. A reação foi então agitada em temperatura am- biente por toda noite, seguido por aquecimento por adicionais 5 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um funil de Buchner e o resultante sólido foi lavado com etanol e seca- do. Sólido obtido (2g, 36,3%). LCMS (ES+) m/z 252 (MH+).
(e)7-oxo-5,6,7,8-tetraidro pirido[2,3-d] pirimidino-2-carbaldeído A um frasco de fundo redondo foram adicionados 2-[(E)-2-fenil etenil]-5,8-diidro piri- do[2,3-d] pirimidin-7(6H)-ona (600mg, 2,39 mmoles) em DMF (10mL) e metanol (10 mL). Ozônio foi borbulhado através da solução em temperatura ambiente por 20 minutos e o ex- cesso de ozônio foi purgado com uma corrente de nitrogênio. Sulfeto de dimetila (1,77mL, 23,9 mmoles) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. O solvente foi evaporado e o resultante sólido foi dissolvido em 20% MeOH - DCM. O pro- duto bruto foi adicionado a uma coluna de sílica gel e foi eluída com 0-20% MeOH-DCM. As frações coletadas renderam o composto título (400mg, 95% de rendimento).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.6 (t, 2H), 3.0 (t,2H), 8.7 (s,lH), 9.8 (s,lH), 10.27 (brs, 1H).
Exemplo 254:tricloridrato de (+/-)-1-(2-{3-(amino metil)-4-[(2,3-diidro[1,4] dioxi-
no[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7-flúor-2(1H)-quinoxalinona Isômero 1
(a) racêmico 4-hidroxi—1 -(fenil metil)-3-piperidino carboxilato de etila (mistura de eis e trans)
A uma solução de cloridrato de 4-oxo-1-(fenil metil)-3-piperidino carboxilato de etila (56,2g, 190 mmoles) em metanol (1 L) foi adicionada trietilamina (31,8 mL, 230 mmoles) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. Boroidreto de sódio (24,Og, 630 mmoles) foi então adicionado em porções com resfriamento com gelo, e a reação foi então agitada em temperatura ambiente por 4,5 horas. Solução de HCI 5N (200mL) foi adi- cionada e a mistura foi evaporada. O resíduo aquoso foi basificado com bicarbonato de só- dio aquoso e extraído várias vezes com uma mistura de diclorometano : metanol 9:1. Os extratos foram secados e evaporados para renderem o produto (44,3g, 89%) como uma mis- tura de isômeros eis e trans.
MS(+ve eletrospray de íons) m/z 264 (MH+).
(b)racêmico de ácido 4-hidroxi-1-(fenil metil)-3-piperidino carboxílico
A uma solução de 4-hidroxi-1-(fenil metil)-3-piperidino carboxilato de etila (30g, 114,4 mmoles) em THF/água (800mL / 80mL) foi adicionada solução 2N de hidróxido de sódio (126mL). A mistura de reação foi agitada em temperaturta ambiente por 5 horas e en- tão o pH foi ajustado para 7 com solução 5N de ácido clorídrico.
A mistura foi reduzida para um pequeno volume. O resíduo foi extraído com 10% metanol / diclorometano e o sólido foi filtrado e extraído várias vezes com 10% metanol / diclorometano. Um pequeno volume de fase aquosa foi separado dos extratos. Este foi eva- porado à secura e o resíduo foi extraído como acima. Todos os extratos orgânicos foram evaporados para renderem o produto (25,8g, 96%).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z 236 (MH+) (c)Racêmico de 4-hidroxi-1-(fenil metil)-3-piperidino carboxamida
A uma solução de ácido 4-hidroxi-1-(fenil metil)-3-piperidino carboxílico (12g) e trie- tilamina (3,53mL, 25,5 mmoles) em Ν,Ν-dimetil formamida (60mL) foi adicionado 1-hidroxi-7- aza benzotriazol (3,48g, 25,6 mmoles) e cloridrato de N-[3-(dimetil amino) propil]-N'-etil car- bo diimida (8,54g, 56,2 mmoles). Após agitação por 5-10 minutos bicarbonato de amônio (15,3g, 204 mmoles) foi adicionadoi. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi- ente por toda noite. O solvente foi então removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dis- solvido em bicarbonato de sódio aquoso e diclorometano. A fase aquosa foi extraída com diclorometano ;. Metanol 9:1. A camada orgânica foi secada e evaporada. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo com 10-20% metanol - diclorometano, para render o desejado composto (4,15g, 35%). Frações impuras foram novamente cromatografadas para ainda renderem produto (1,02g).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z 235 (MH+, 80%), 257 (100%)
(d)Racêmico 3-(amino metil)-1-(fenil metil)-4-piperidinol
Uma suspensão de 4-hidroxi-1-(fenil metil)-3-piperidino carboxamida (5,62g, 23,9 mmoles) em THF (65mL) foi tratada em gotas com complexo de borano - sulfeto de metila (solução 2M em THF, 26,4mL, 52,8 mmoles). Após agitação por 0,5 hora em temperatura ambiente, a mistura de reação foi aquecida a 80°C por 1,5 horas. Metanol (16mL) foi adicio- nado e aquecimento continuado por 0,5 hora. A mistura foi evaporada e o resíduo foi croma- tografado sobre sílica gel, eluindo com 10-30% 2M amônia / metnaol) / diclorometano para render o produto (2,67g, 51%).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z 221 (MH+).
(e)Racêmico {[4-hidroxi-1-(fenil metil)-3-piperidinil] metil} carbamato de 1,1-dimetil
etila
3-(amino metil)-1-(fenil metil)-4-piperidinol (2,67 g, 12,1 mmoles) foi dissolvido em diclorometano (100mL) e uma solução de dicarbonato de di-t-butila (2,67g, 12,2 mmoles) em diclorometano (20mL) foi então adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo com 0-20% (2M amônia / metanol) / diclorometano, para render o produto (3,12g, 81%).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z 321 (MH+), 265 (perda de C4H8)
(f)racêmico {[4-hidroxi-3-piperidinil] metil} carbamato de 1,1-dimetil etila
Uma solução de {[4-hidroxi-1-(fenil metil)-3-piperidinil] metil} carbamato de 1,1-
dimetil etila (3,7g, 11,56 mmoles) em metanol (70mL) foi agitada sob hidrogênio em tempe- ratura ambiente com hidróxido de paládio / carbono 20% (úmido, 0,7g) por toda noite. Após filtração através de kieselguhr, o metanol foi evaporado para render o desejado produto (2,65g, 100%). MS(+ve eletrospray de íons) m/z 231 (MH+).
(g)racêmico ({1-[2-(7-flúor-2-oxo-1(2H)-quinoxalinil) etil]-4-hidroxi-3-piperidinil} metil) carbamato de 1,1-dimetil etila
Uma mistura de racêmico {[4-hidroxi-3-piperidinil] metil} carbamato de 1,1-dimetil e- tila (2,65g, 11,56 mmoles) e 7-flúor-2-oxo-1(2H)-quinoxalinil) acetaldeído (para uma prepa- ração ver Exemplo 34(c)) (2,39g, 11,6 mmoles) em diclorometano (75mL) e metanol (3,8mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Triacetoxi boroidreto de sódio (7,39g, 34,67 mmoles) foi adicionado e agitação foi continuada por 4 horas. Bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado para basificar e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída duas vezes com 10% metanol / diclorometano e as frações orgânicas foram secadas e evapora- das. Cromatografia sobre sílica, eluindo com 0-20% metanol / acetato de etila rendeu o pro- duto (3,32g, 68%).
MS (+ve eletrospray de íons) m/z 421 (MH+).
(h)racêmico ({1-[2-(7-flúor-2-oxo-1(2H)-quinoxalinil) etil]-4-oxo-3-piperidinil} metil) carbamato de 1,1-dimetil etila
A uma solução de racêmico ({1-[2-(7-flúor-2-oxo-1(2H)-quinoxalinil) etil]-4-hidroxi-3-
piperidinil} metil) carbamato de 1,1-dimetil etila (2,Og, 4,76 mmoles) em diclorometano seco (120mL) foi adicionado periodinano Dess-Martin (1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-diidro-1,2- benziodoxol-3-(1H)-ona, 3,03g, 7,12 mmoles) em porções por 5 minutos. A mistura foi agita- da por 1 hora, então sulfeto de sódio aquoso 10% (70mL) e bicarbonato de sódio aquoso (60 ml_) foram adicionados e agitação continuada por 0,5 hora. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As frações orgânicas foram se- cadas e evaporadas e o resíduo foi cromatografado sobre sílica, eluindo com 50-100% de acetato de etila / hexano, para render o produto (1,35g, 68%).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z 441 (MNa+), 459 9[M+H20]Na+) (i)Racêmico ({4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-[2-(7-flúor-
2-oxo-l (2H)-quinoxalinil) etil]-3-piperidinil} metil) carbamato de 1,1-dimetil etil isômeros 1 e 2
Uma mistura de racêmico ({1-[2-(7-flúor-2-oxo-1(2H)-quinoxalinil) etil]-4-oxo-3- piperidinil} metil) carbamato de 1,1-dimetil etila (1,35g, 3,23 mmoles) e (2,3-diidro[1,4] dioxi- no[2,3-c] piridin-7-il metil) amina (0,54g, 3,23 mmoles, preparada a partir de 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metanol (para uma síntese ver W02004/002490, Exemplo 6(b)) através de reação com difenil fosforil azida e 1,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno em tolueno, 0°C-temperatura ambiente, seguido por hidrogenação da resultante azida sobre paládio / carbono 5% em pasta em 200:1 etanol / ácido acético em diclorometano (30mL) e metanol (3mL) foi agitada com peneiras moleculares 3A por 1 hora. Triacetoxiboroidreto de sódio (2,05g, 9,69 mmoles) foi adicionado e agitação continuada em temperatura ambiente. Mais boroidreto foi adicionado após 6 horas (0,20g) e após um período de uma noite mais amina (0,20g) e boroidreto (0,80g) foram adicionados. Após agitação por ainda 6 horas, bicarbona- to de sódio aquoso foi adicionado e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída duas vezes com metanol / diclorometano 10% e as frações orgânicas foram secadas e eva- poradas. Cromatografia sobre sílica, eluindo com 0-20% metanol / diclorometano, rendeu primeiramente um principal produto (Isômero 1, 1,12g, 61%), seguido por um menor produto (Isômero 2, 0,1 Og, 5% de pureza boa, plus 0,17g menos puro).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z 569 (MH+)
(j)Composto título
Racêmico ({4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-[2-(7-flúor-2- oxo-1 (2H)-quinoxalinil) etil]-3-piperidinil} metil) carbamato de 1,1-dimetil etila isômero 1 (0,05g, 0,09 mmol) em diclorometano (2 ml_) e metanol (1 ml_) foi tratado em gotas com clo- reto de hidrogênio 4M em 1,4-dioxano (2mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambien- te por 2,5 horas, então evaporada para render o composto título (50 mg).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z 469 (MH+)
Exemplo 257:tricloridrato de (+/-)-1-(2-{3-(amino metil)-4-[(2,3-diidro[1,4] dioxi- no[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1 -piperidinil} etil)-7-flúor-2(1H)-quinoxalinona Isômero 2
Racêmico ({4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-[2-(7-flúor-2- oxo-1 (2H) quinoxalinil) etil]-3-piperidinil} metil) carbamato de 1,1-dimetil etila Isômero 2 (a- prox. 80% puro, 0,05g, 0,09 mmol) em diclorometano (2ml_) e metanol (1 mL) foi tratado com cloreto de hidrogênio 4M em 1,4-dioxano (2 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas, e então evaporada. O resíduo foi tratado com bicarbonato de sódio aquoso e extraído várias vezes com 10% metanol / diclorometano. Os extratos foram seca- dos e evaporados. Cromatografia sobre sílica, eluindo com 0-30% (2M amônia em metanol) / diclorometano, rendeu a base livre do composto título (29mg, 62%). MS(+ve eletrospray de íons) m/z 469 (MH+).
A base livre do composto título em diclorometano foi tratada com cloreto de hidro- gênio 0,4M em 1,4-dioxano (0,46mL) e solvente foi evaporado para render o sal tricloridrato (42mg).
Exemplo 258:racêmico tricloridrato de 1-[2-(4-amino-3-{[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3- c] piridin-7-il metil) amino] metil}-1 -piperidinil) etil]-7-fl'[uor-2(1H)-quinoxalinona
(a)1-[2-(3-{[(2,3-diidro)[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino] metil}-4-hidroxi -1- piperidinil) etil]-7-flúor-2(1 H)-quinoxalinona
Racêmico ({1-[2-(7-flúor-2-oxo-1(2H)-quinoxalinil) etil]-4-hidroxi-3-piperidinil} metil) carbamato de 1,1-dimetil etila (para uma preparação ver exemplo 254 (h)) (1,3g, 3,14 mmo- les) foi tratado com ácido triflúor acético (12mL) em diclorometano (30 ml_) em temperatura ambiente por 1,5 horas. Remoção de solvente, trituração com éter e tratamento com resina carbonato-MP em 10% metanol / diclorometano rendeu, após remoção de solvente, 1-{2-[3- (amino metil)-4-hidroxi-1-piperidinil] etil}-7-flúor-2(1H)-quinoxalinona (1,31g, aprox. 77% pu- ra). Este material foi aquecido sob refluxo com 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridino-7- carbaldeído (para uma síntese ver W02004/058144, Exemplo 2(c) ou W003/087098, E- xemplo 19(d)) (0,52g, 3,14 mmoles) e peneiras moleculares 3A em clorofórmio / metanol 1:1 (80 mL) por toda noite, então triacetoxi boroidreto de sódio (3,28g, 15 mmoles) foi adiciona- do e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 8 horas. Basificação com bicarbona- to de sódio aquoso, extração com metanol / diclorometano 10% e cromatografia sobre sílica eluindo com 0-20% metanol / diclorometano, então com 0-20% (2M amônia / metanol)/ diclo- rometano, rendeu o produto (0,57g, 37%).
MS(+ve eletrospray de íons) m/z 470 (MH+)
(b)(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridn-7-il metil)({1-[2-(7-flúor-2-oxo-1(2H)- quinoxalinil) etil]-4-oxo-3-piperidinil} metil) carbamato de 1,1-dimetil etila
1 -[2-(3-{[(2,3-diidro)[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino] metil}-4-hidroxi -1- piperidinil) etil]-7-flúor-2(1H)-quinoxalinona (0,54g, 1,15 mmoles) foi agitada com dicarbonato de di-t-butila (0,27g, 1,2 mmoles) em diclorometano (20mL) em temperatura ambiente por toda noite. A mistura foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso, solvente foi removido e o resíduo foi cromatografado sobre sílica, eluindo com 0-10% metanol / diclorometano, para
.o· render dois isomeros de (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridn-7-il metil)({1 -[2-(7-fl0or-2-oxo- 1(2H)-quinoxalinil) etil]-4-oxo-3-piperidinil} metil) carbamato de 1,1-dimetil etila (total de 0,527g, 80%). Este material foi agitado com periodinano Dess-Martin (1,1’-tris(acetiloxi)-1,1- diidro-1,2-benziodoxol-3-(1 H)-ona, 0,59g, 1,39 mmoles) em diclorometano (25mL) em tem- peratura ambiente por 2,25 horas. A mistura foi tratada com sulfito de s0dio aquoso e bicar- bonato de sddio (15mL cada) por 0,5 hora. Separagao das fases, extragio da fase aquosa com diclorometano, e evaporagao das frag5es organicas renderam um residuo que foi cro- matografado sobre silica, eluindo com 0-10% metanol / diclorometano, entao novamente eluindo com 0-10% MeOH I acetato de etila, para render ο produto 90,23g, 44%). MS(+ve eletrospray de ions) m/z 568 (MH+).
(c)({4-amino-1-[2-(7-fl0or-2-oxo-1(2H)-quinoxalinil) etjl]-3-piperidinil} metil)(2’3- diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) carbamato de 1,1-dimetil etila
Uma mistura de (2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridn-7-il metil)({1 -[2-(7-ΠύθΓ-2-οχο- 1(2H)-quinoxalinil) etil]-4-oxo-3-piperidinil} metil) carbamato de 1,1-dimetil etila (0’23g, 0,41 mmol) e acetato de am6nio(0,31g, 4,1 mmoles) em diclorometano / metanol 1:1 (10mL) foi agitada por 4 horas antes de adigao de triacetoxi boroidreto de s0dio (0,53g, 2,5 mmoles). Agitagao foi continuada por duas noites, com ainda adi^oes de boroidreto (como acima) a- pos ο primeiro periodo de uma note, e novamente ap0s outras 7 horas. Basificagao com bicarbonato de s0dio, extragao com 10% metanol / diclorometano, evaporagao das fra?5es organicas e cromatografia sobre silica, eluindo com 0-20% (2M amonia / metanol) / dicloro- metano, renderam ο produto (0,11g, 47%).
MS(+ve eletrospray de ions) m/z 569 (MH+).
(d) Composto titulo
({4-amino-1 -[2-(7-fluor-2-oxo-1(2H)-quinoxalinil) etil]-3-piperidinil} metil)(2,3- diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) carbamato de 1,1-dimetil etila (0,1 Og, 0,21 mmol) foi tratado com acido trifliior aceticoem diclorometano atraves do processo generico de parte (a). Apos ο tratamento com resina carbonato - MP e remogao de solvente, ο material bruto foi cromatografa sobre silica, eluindo com 0-20% (2M amonia / metanol) / diclorometano, para render ο produto base Iivre como ο segundo composto eluido. Este foi ainda purificado por HPLC automatizada com coleta de fragao direcionada - massa (monitoragao para PM 468). Apos evaporagao de eluente, ο residuo foi tratado com excesso de cloreto de hidroge- nio 0,4M em 1,4-dioxano e metanol. Evaporagao do solvente rendeu ο sal tricloridrato titulo (30 mg).
MS(+ve eletrospray de ions) m/z 469 (MH+) Tabela 6:Exemplos 282-307 foram preparados a partir dos especificados materials
de partida atraves do processo generico de Exemplo 121-(c)-(e). Numero de e- Torma testada Estrutura Materials de parti- xemplo da (para a prepa- raqao ver exem- plos referidos) 282 Base Iivre (2-0X0-1,5- naftiridin-1(2H)-il) acetaldeido (obte- O J nivel de 1,5- r naftirin-2(1H)-ona QJ (referencia: J. Chem. Soc., 212- 214, 1956)", que foi primeiro tratada com hidreto de sodio e entao com iodeto de alila para render 1-(2- propen-1-il)-1,5- naftiridin-2(1H)-ona que foi entao trada com OsO4 / NaIO4 para render ο com- posto titulo. 4-piperidinil car- bamato de 1,1- dimetil etila 1-benzo furan-2- carbaldeido (co- mercialmente dis- ponivel) 283 Base Iivre (7-fliior-2-oxo- I 八 Ν ^/γ^ι 1(2H)-quinolinil) (X〜《切 acetaldeido (E- ^A0 xemplo 2(d)) 4-piperidinil car- bamate de 1,1- dimetil etila 1-benzofuran-2- carbaldeido 284 Base Iivre 么〜OTn^0 H2-(4-amino-1- piperidinil) etil]-7- (metiloxi)-2(1H)- quinolinona. Obte- nivel como descrito no Exemplo 12 (a- b)" 1-benzofurano-2- carbaldeido (co- mercialmente dis- ponivel) 285 Base Iivre U。 [7-(metiloxi)-2-oxo- 1,5-naftiridin- 1(2H)-il] acetaldei- do (como ο metil hemiacetal) (E- xemplo 11(e)) 4-piperidinil car- bamato de 1,1- dimetil etila 1-benzofuran-2- carbaldeido (co- mercialmente dis- ponivel) 286 Base Iivre 么〜CTn^0 1-[2-(4-amino-1- piperidinil) etil]-7- (metiloxi)-2(1H)- quinolinona. Obte- nivel como descrito no Exemplo 12 (a- b)" 1,3-benzotiazol-2- carbaldeido (co- mercialmente dis- ponivel) 287 Base Iivre 夂〜CTn^O 1Uo (7-fliior-2-oxo- 1(2H)-quinolinil) acetaldeido (e- xemplo 2(d)) 4-piperidinil car- bamate de 1,1- dimetil etila 1,3-benzotiazol-2- carbaldeido (co- mercialmente dis- ponivel) 288 Base Iivre ^Λο (2-oxo-1 (2H)- quinolinil) acetalde- ido (obtenivel por reagao de 2(1 H)- quinolinona co- mercialmente dis- ponivel com hidre- to de s0dio e entao com iodo acetato de etila para ren- der (2-oxo-1 (2H)- quinolinil) acetato de etila. Este foi entao reduzido com boroidreto de s0dio para render 1-(2-hidroxi etil)- 2(1H)-quinolinona, que foi tratada com periodinano Dess- Martin para render ο compost。titulo. 4-piperidinil car- bamato de 1,1- dimetil etila 1-benzofuran-2- carbaldeido (co- mercialmente dis- ponivel) 289 Base Iivre (2-oxo-1(2H)- quinolinil) acetalde- ido (obteriivel co- 〜NJ mo descrito no ^A0 exemplo 288) 4-piperidinil car- bamato de 1,1- dimetil etila 5-cloro-1- benzotiofeno-2- carbaldeido (Ref. Biorganic & Medi- cinal Chemistry, 12(9), 2251-2273; 2004) 290
Base Iivre
-ca
(2-oxo-l ,5- naftiridin-1(2H)-il) acetaldeido (obte- nivel como descrito no exemplo 282)
4-piperidinil car- bamato de 1,1- dimetil etila
6-cloro-1- benzotiofeno-2- carbaldeido (co- mercialmente dis- ponivel)
291
Base Iivre
Ν^ζΧ)
(2-oxo-1,5- naftiridin-1(2H)-il) acetaldeido. (Ob- tenivel como des- crito no exemplo 282)
4-piperidinil car- bamate de 1,1- dimetil etila
2-quinolino carbal deido
292
Base Iivre
(2-oxo-1 (2H)- quinolinil) acetalde- ido. (Obtenive como descrito no exemplo 288)
4-piperidinil car- bamato de 1,1- dimetil etila 2,3-diidro-1-benzo furan-5- carbaldeido (co- mercialmente dis- ponivel) 293 Base Iivre (7-ίΙύθΓ-2- F fY°y oxo=1 (2H)- A1 ^KUAJ^ quinolinil) acetalde- ido (Exemplo 2(d)) 4-piperidinil car- bamato de 1,1- dimetil etila 2,3-diidro-1-benzo furan-5- carbaldeido (co- mercialmente dis- ponivel) 294 Base Iivre (2-oxo-1,5- ■!•ΎΤΛ naftiridin-1(2H)-il) acetaldeido. (Ob- tenivel como des- (TYnY0 crito no Exemplo gcj 282). 4-piperidinil car- bamato de 1,1- dimetil etila 1 -benzo tiofeno-5- carbaldeido (co- mercialmente dis- ponivel) 295
Base Iivre
296
Base Iivre
297
Base Iivre
rrN
N〜
αΝ
(2-oxo-1(2H)- quinolinil) acetalde- ido (Obtenivel co- mo descrito no Exemplo 288)
4-piperidinil car- bamato de 1,1- dimetil etila
1-benzotiofeno-5- carbaldeido (co- mercialmente dis- ponivel)
(7-fluor-2-oxo- 1(2H)-quinolinil) acetaldeido (E- xemplo 2(d))
4-piperidinil car- bamato de 1.1- dimetil etila
1-benzotiofeno-5- carbaldeido (co- mercilamente dis- ponive!)
1-[2-4-amino-1- piperidinil) etil]-7- (metiloxi)-2(lH)- quinolinona. Obte- nivel como descrito no exemplo 12 (a- b)"
1 -benzotiofeno-5- carbaldeido (co- mercialmente dis- ponivel) 298 Base Iivre [7-(metiloxi)-2-oxo- O" I^YsX 1,5-naftiridin- 1(2H)-il] acetaldei- do (como ο metil hemiacetal) (E- xemplo 11(e)) 4-piperidinil car- bamato de 1,1- dimetil etila 1-benzotiofeno-5- carbaldeido (co- mercialmente dis- ponivel) 299 Base Iivre (2-0X0-1,5- I1TY0I naftiridin-1(2H)-il) Λ l^oj acetaldeido. (Ob- V J tenivel como des- r crito no Exmeplo W 282) 4-piperidinil car- bamato de 1,1- dimetil etila 4-piperidinil car- bamato de 1,1- dimetil etila 2,3-diidro-1,4- benzo dioxin-6- carbaldeido (co- mercialmente dis- ponivel) 300 Base Iivre X ^nJOC0) [7-(metiloxi)-2-oxo- 1,5-naftiridin- 1(2H)-il] acetaldei- do (como ο metil hemiacetal) (E- xemplo 11(e)) 4-piperidinil car- bamato de 1,1- dimetil etila 2,3-diidro-1,4- benzo dioxin-6- carbaldeido co- mercialmente dis- ponivel)( 301 Base Iivre (7-fliJor-2-oxo- 1(2H)-quinolinil) Λ iY^V acetadeido (E- xemplo 2(d)) 4-piperidinil car- bamato de 1,1- dimetil etila 1-metil-1H-1,2,3- benzotraizo 卜 6- carbaldeido (Ref. WO 2004/007491 A1) 302 Base Iivre U0 1-[2-(4-amino-1- piperidinil) etil]-7- (metiloxi)-2(1H)- quinolinona. Obte- nivel como descrito no exemplo 12 (a- b)" 1-metil-1H-1,2,3- benzotriazol-6- carbaldeido (co- mercialmente dis- ponivel) 303 Base Iivre (2-0X0-1,5- naftiridin-1(2H)-il) acetaldeido. Obte- nivel como descrito no Exemplo 282) 4-piperidinil car- bamate de 1,1- dimetil etila lmidazo[2’1-b][1,3] tiazol-6- carbaldeido (co- mercialmente dis- ponivel) 304 Base Iivre Λ ryN^XX。〕 ^A0 [7-(metiloxi)-2-oxo- 1,5-naftiridin- 1(2H)-il] acetaldei- do (como ο metil hemiacetal) (E- xemplo 11(e)) 4-piperidinil car- bamato de 1,1- dimetil etila 4-metil-3,4-diidro- 2H-1.4- benzoxazino-7- carbaldeido (co- mercialmente dis- ponivel) 305 Base Iivre 1-[2-(4-amino-1- f fY\ piperidinil) etil]-7_ (metiloxi)-2(1H)- O quinolinona. Obte- nivel como descrito no Exemplo 12(a- b)* 2-OXO-1,2,3,4- tetraidro-7- quinolino carbalde- ido (Re. W02006/137485 A1 p. 225, para [0489] 295) 306 Base Iivre 1^Ao [7-(metiloxi)-2-oxo- 1,5-naftiridin- 1(2H)-il] acetaldei- do (como ο metil hemiacetal) (E- xemplo 11(e)) 4-piperidinil car- bamato de 1,1- dimetil etila 2-oxo-1,2,3,4- tetraidro-7- quinolino carbalde- ido (comercialmen- te disponivel) 307 Base Iivre (2-0X0-1,5- I naftiridin-1(2H)-il) acetaldeido. (Ob- JfvCU φ tenivel como des- N crito no Exemplo QCr0 282) 4-piperidinil car- bamato de 1,1- dimetil etila 1-metil-1H-indol-2- carbaldeido (co- mercialmente dis- ponivel)
1,5-naftiridin-2(1 H)-ona e tamb^m obtenivel atrav^s de des-halogenagao de 8- bromo-2-(metiloxi)-1,5-naftiridina atraves de tratamento com 10% H2 Pd/C em EtOH e sub- seqDente hidrolise com HCI 6N para render ο composto titulo em 76% de rendimento.
Este composto tambem pode ser obtido atraves de tratamento de 7-(metiloxi) qui- nolina (Exemplo 1(a)) com hidreto de sodio e entao com [1-(2-cloro etil)-4-piperidinil] carba- mato de 1,1-dimetil etila. Este carbamato de cloro etila foi obtido em uma etapa simples a- trav^s de aminagao redutiva de cloro acetaldeido e 4-piperidinil carbamato de 1,1-dimetil etila usando NaBH(OAc)3 como agente redutor
Tabela 7:A menos que de outro modo estabelecido, os exemplos 308-317 foram ob- tidos a partir dos material's de partida especificados atraves de processo generico de Exem- plo 121 (c)-(e) para uriidades centrais protegidas com t-butoxi carbonila ou atraves do pro- cesso generico de Exemplo 61 (b)-(d) para unidades centrais protegidas com benzil oxicar- bonila.
Niimero de exem- Forma testada Estrutura Materials de partida plo (para uma prepara- gao ser exemplo referido) 308 TriflCior acetato δ^α:〕 [3-(metiloxi)-6- oxopirido[2,3-b] pirazin-5(6H)-il] acetaldeido (E- xemplo 94(mm)) {[(3R,4R)-4-hidroxi- 3-piperidinil] metil} carbamato de fenil metila (Exemplo 135(f)) 2,3-diidro[1,4] dio- xino[2’3-c] piridino- 7-carboxaldeido ( 309 Trifliior acetato [6-(metiloxi)-3-oxo ,广 Onoo W0 pirido[2,3-b] pirazin- 4(3H)-il] acetaldei- do {3 (exemplo 126(e)) 4-piperidinil carba- mato de 1,1-dimetil etila 5,6,7,8-tetraidro-2- quinazolino carbal- deido (obtenivel por condensagao de ciclo hexanona e formato de metila na presenga de metoxido de sodio para render sal de sodio de (2E)-2- (hidroxi metilideno) ciclo hexanona. Condensagao de sal de sodi ode (2E)-2-(hidroxi me- tilideno) ciclo hexa- nona com (2E)-3- fenil-2-
propenimidamida (ver exemplo
126(g)) em etanol a 80°C rendeu 2-[(E- 2-feni! etenil]- 5,6,7,8-tetraidro quinazolina. Ozo- nolise de 2-[(E)-2- fenil etenil]-5,.6,7,8- tetraidro quinazoli- na rendeu ο dese- jado 5,6,7,8-
tetraidro-2- quinazolino carbal- deido).
[7-(metiloxi)-2-oxo- 1(2H)-quinolinil] acetaldeido (E- xemplo 1(d))
4-piperidinil carba- mate de 1,1-dimeti etila
6,7-diidro[1,4] dio- xino[2,3-d] pirimidi- no-2-carbaldeido (W02004/014361, intermediario 311 di-HCI [6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin- 4(3H)-il] acetaldei- do (xemplo 126(e)) {[(3R,4S)-4-hidroxi- 3-pirrolidinil] metil} carbamate de fenil metila 5,6,7,8-tetraidro-2- quinazolino carbal- deido (Exemplo 309) 312 di-trifliior acetato [6-(metiloxi)-3-oxo piiidop,3-b] pirazin- 4(3H)-il] acetaldei- do (Exemplo 126(e)) 4-piperidinil carba- mato de 1,1-dimetil etila 7-0X0-6,7-di id ro- IH-pirimidotS^- b][1,4] oxazino-2- carbaldeido (Prepa- ragao F) 313 di-HCI Ί^5 7-ίΙύ0Γ-2-0Χ0-1(2Η)- quinoxalinil) acetal- deido (Exemplo 34(c)) 4-piperidinil carba- mato de 1,1-dimetil etila 7-0X0-6,7-diidro- 1 H-pirimido[5,4- b][1,4] oxazino-2- carbaldeido (Prepa- ragao F) 314 di-HCI [6-(metiloxi)-3-oxo P pirido[2’3-b] pirazin- H X^ 4(3H)-il] acetaldei- do (Exemplo O 126(e)){[(3R,4S)-4- XXJ hidroxi-3-pirrolidinil] metil} carbamato de fenil metila 7-oxo-6,7-diidro- 1 H-pirimido[5,4- b][1,4] oxazino-2- carbaldeido (Prepa- ragao F) 315 Mono HCI 7-ίΙύ0Γ-2-0Χ0-1(2Η)- quinoxalinil) aceta卜 deido (Exemplo 34(c)) [(3R,4S)-3-hidroxi- 4-piperidinil] car- bamato de 1,1- dimetil etila (para uma sintese ver W02004/058144, Exemplo 5(c), t- butil ester de acido cis-(3-hidroxi pipe- ridin-4-il) carbami- co, enantiomero 1) 7-0X0-5,6,7,8- tetraidro pirido[2,3- d] pirimidino-2- carbaldeido (exem- plo 125(c)) 316 di-HCI [6-(metiloxi)-3-oxo pirido]2’3-b] pirazin- 4(3H)-il] acetaldei- do (Exemplo Νχτ。 126(e)) H {[(3R,4S)-4-hidroxi- 3-pirrolidinil] metil} carbamato de fenil metila 6-oxo-6’7-diidro- 5H-piridazino[3,4- b][1,4] oxazino-3- carbaldeido (fabri- cado analogamente a 6-oxo-6,7-diidro- 5H-piridazino[3’4- b][1’4] tiazino-3- carbaldeido (W02004/058144, Exemplo 58 (d)) mas substituindo mercapto acetato de metila com gli- colato de metila 317 di-HCI [6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin- 4(3H)-il) acetaldei- do (Exemplo 126(e)) Hr--VYY0
4-piperidinil carba- mato de 1,1-dimetil etila
6-0X0-6,Z-diidro- SH-piridazinotS^- b][1,4] oxazino-3- carbaldeido Exem- plo 316)
Atividade Biol0gica
Ensaio de Atividade Antimicrobial
Atividade antimicrobial de celula integral foi determinada atraves de micro-diluigao de caldo usando ο procedimento recomendado pelo Clinical and Laboratory Standards Insti- tute (CLSI), Documento M7-A7, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bact6ria that Grow Aerobically". Os compostos foram testados em dilui^des duplasseriais variando de 0,016 a 16 mcg/mL.
Compostos foram avaliados contra organismos Gram-positivos, selecionados de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, e Enterococcus faecium.
Em adigao, compostos foram avaliados contra organismos Gram-negativos selecio- nados de
Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium.
In addition, compounds were evaluated against Gram-negative organisms selected from Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Legionella pneumophila. Chlamydia pneumoniae, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Stenotrophomonas maltophilia and Mycoplasma pneumoniae.
Os isolados de L pneumophila foram testados usando um procedimento CLSI mo- dificado para micro - dilui?ao de caldo. Para este ensaio, compostos foram testados em dilu- ίςδββ duplas seriais sobre uma faixa de concentragao de 0,03 a 32 mcg/mL. Um inoculo de cada isolado teste foi preparado em caldo de evedura tamponade» e ajustado para uma densidade equivalente a um padrao McFarIand 0,5. Ap6s inoculagao, as placas de microtitu- Iagao foram incubadas a 37°C por 72 horas.
Para os isolados de C.pneumoniae, estoques foram congelados e diluidos em CCM
(Chlamydia Culture Media) para render um inoculo contendo -1x104 unidades formando inclusao / mL )(IFUs/mL). Uma aliquota de 100 μΙ_ do inoculum foi adicionada a todas as cavidades de umaa placa de microtitulagao contendo ceiulas HEp-2 (linha de celulas epiteli- ais humanas (faringeais)) crescidas para confluencia. Placas de microtitulagao foram centri- fugadas por 1 hora em 1700g, entao incubadas por 1 hora a 35°C em CO2. Cem microlitros de compostos testes diluidos, preparados para uma s^rie de dilui^oes de 2 vezes em CCM / ciclo heximida foram entao adicionados ds placas de microtitulagSo. Ap6s incubagao por 72 horas a 35°C em CO2 5%, as placas de micro - titulagao foram manchadas com um anticor- po conjugado - fluoresceina monoclonal murino (Kallestad Cat. #532 Roche Biomedical Products) de acordo com as recomendagdes do fabricante. Com manchamento, as IFUs produziram uma cor verde - maga, visivel contra as celulas HEp-2 contra manchas de ver- melho quando vistas em aumento de 100x. A MIC foi definida na concentragao mais baixa de compost。na qual IFUs foram vistas.
MICs de M. pneumoniae foram determinadas usando ο processo descrito por Tan- ner e Wu [1992]. Este processo foi modificado para permitir que os titulos aproximados do inoculum desafio sejam pr6-determinados e fixados em um alvo de 104 cfu/mL para ο ensaio com tolerancia de 103 - 105 cfu/mL. A concentragao inibidora minima (MIC) foi determinada na mais baixa concentragao
de composto que inibiu crescimento visivel. Um Ieitor de espelho foi usado para auxiliar na determinagao de ponto final de MIC.
Cada um dos exemplos listados, como identificados no presente pedido de patente, foi testado em pelo menos uma forma de sal exemplificada. A merios que de outro modo notado, os exemplos listados tiveram uma MIC ^ 2 ug/mL contra uma Iinhagem de pelo me- nos um dos organismos listados acima, com a excegao de Exemplos 156, 274 e 303 que tiveram uma MIC S 8 ug/mL e exemplo 183 que teve uma MIC = 16 ug/mL contra uma Iinha- gem de pelo menos um dos organismos listados acima, e exemplo 272 que nao mostrou atividade contra os organismos listados em si6ug/mL. Para pelo menos uma Iinhagem de cada organismo Iisado acima, pelo menos um exemplo teve uma MIC s 2 ug/mL.
Tanner, A.C, e Wu, C.C. 1992. Adaptagao de tecnica de micro diluigao de caldo sensitiva para testes de suscetibilidade antimicrobial de Mycoplasma Gallisepticum. Avian Diseases, 36, 74-717.
Ensaio de Inibicao de Mycobacterium tuberculosis H37Rv A medi5§o da concentragao inibit0ria minima (MIC) para cada composto testado foi
realizada em placas de microtitulagao de poliestireno, de fundo piano de 96 cavidades. Dez diluigdes de droga de duas-vezes em DMSO puro partindo de 400 uM foram realizadas. Cinco uL destas solutes de droga foram adicionados a 95 uL de meio Middlebrook 7H9. (Linhas A-H1 filas 1-1 Odo layout de placa). Isoniazida oi usada como um controle positivo, dilui^ao duas vezes 8 de Isoniazida de partida em 160 ugml"1 foi preparada e 5 uL desta cur- va de controle foram adicionados a 95 uL de meio Middlebrook 7H9 (Difco catalogo Ref. 271310) + ADC (Becton Dickinson Catalogue Ref. 211887). (Fila 11, linhas a-H). Cinco uL de DMSO puro foram adicionados afila 12 (controles de crescimento e Branco).
O inoculum foi padronizado para aproximadamente 1x107 cfu/mL e diluido 1 em 100 em meio Middlebrook 7H9+ADC e 0,025% Tween 80 (Sigma P4780), para produzir ο inoco- Ium final de Iinhagem H37Rv (ATCC25618). Cem uL deste inoculum foram adicionados έ placa inteira exceto cavidades G-12 e H-12 (controles brancos) Todas as placas foram colo- cadas em uma caixa selada para prevenir secagem das cavidades perif6ricas e elas foram incubadas a 37°C sem agitato por seis dias. Uma soluQao resazurin foi preparada atrav^s de dissolu?ao de um comprimido de resazurin (Comprimidos Resazurin para teste de leite; Ref 330884YVWR International Ltd) em 30mL de PBS esteril (solugao salina tamponade com fosfato). 25 uL desta solugao foram adicionados a cada cavidade. Fluorescencia foi medida (Spectramax M5 Molecular Devices, Excitation 530nm, Emission 590nm) apos 48 horas para determinar ο valor MIC.
Resultados do ensaio de inibicao de Mycobacterium tuberculosis H37Rv Exemplos
2，4-13’ 15A, 16-23, 25-28, 31, 34-39，41，43，45, 46A, 49, 51B, 53, 56， 57,64,65’ 73, 74, 77，78’ 80, 83，86-89,91,94-97，100, 101,106, 107’ 109, UO, 114, 116, 119-122, 129, 131,134-136，138-141A, 144，147-149, 158, 159’ 162, 164A, 165, 170A, 171, 173’ 177, 179, 180，182,188-190, 193-194, 205, 209，211, 212，217-219，225, 226, 228’ 232, 237，244, 251，254, 257’ 258，265，266, 270，271’ 273, 274’ 276, 278 and 282-307
foram testados no ensaio de inibigao de Mycobacterium tuberculosis H37Rv. Exem-
plos
2，4-13, 15A, 16-21,27, 34’ 37-39,45’ 46A, 51B, 53，57，65, 73，74, 77，80， 88, 89,94,95,106，107, 109, 110，114,116,120’ 122,129，131，134-136，138’ 139，144’ 147-149，158, 162，164A, 165，170A, 171，173,179,180, 182, 190, 193, 205，209，211, 212，217-219,225，226，228，237，244,273，276,278, 282-290，292-298, 300’ 302, 304- 306
mostraram um valor MIC de 4,0 ug/mL ou menor. Exemplos
4-6，8，10-13，15A, 16, 18,
19,21, 27，34，39，45，46A, 65,73，77，80，88，89’ 94, 95, 106，107, 109, 110,114, 116， 122，129, 135, 136, 139, 144，147-149,162，164A, 165, 170A, 171, 173, 179, 182，190, 205，209’ 211, 212，217-219,228’ 237，244,273，276, 278’ 283-286, 290, 292-298, 300, 304-306
mostraram um valor MIC de 1,7 ug/mL ou menor.

Claims (23)

1. Esta invengao prove um composto de formula (I) ou um seu sal, solvate ou N- oxido farmaceuticamente aceitavel, CARACTERIZADO pelo fato de que: <formula>formula see original document page 303</formula> dois de Z，Z，Z e Z sao independentemente CR ou N e os restantes sao inde- pendentemente CR1c; ou ou Z3 e Z4 juntos representam S e um de Z1 e Z2 e CR1c ou N e ο outro e indepen- dentemente CR1c; R1a, R1b e R1c sao independentemente selecionados de hidrogenio; halogenio; cia- no; C1-G alquila; C1^ alquil tio; trifliior metila; trifliior metoxi; carboxi; hidroxi opcionalmente substituido com C1^ alquila ou C^6 alquila substituido com C1^ alcoxi; Ci_6 alquila substituido com Ci-6 alcoxi; hidroxi C1^ alquila; um grupo amino opcionalmente N-substituido com um ou dois grupos C1^ alquila, formila, C1^ alquil carbonila ou C^6 alquil sulfonila; ou amino carbo- nila onde ο grupo amino esta opcionalmente substituido com C1^4 alquila; ou dois de R1at R1b e R1c sobre atomos de carbono adjacentes podem formar juntos um grupo etilenodioxi; R2 e hidrogenio, ou C1-4 alquila, ou junto com R6 forma Y como definido abaixo; A e um grupo (i): <formula>formula see original document page 303</formula> onde: R3 e como definido para R1a, R1b e R1c ou e oxo ou amino metila e η e 1 ou 2: ou A e um grupo (ii) <formula>formula see original document page 303</formula> ou W2 e W3 sao CR4R8 e W1 represents uma Iigagao entre W3 e N. Xe O, CR4R8, ou NR6; um R4 e como definido para R1al R1b e R1c e ο restante e R8 sao hidrogenio ou um R4 e R8 sao juntos oxo e os restantes sao hidrogenio; R6 e hidrogenio ou C1^ alquila; ou junto com R2 forma Y; R7 e hidrogenio; halogenio; hidroxi opcionalmente substituido com C1^6 alquila; ou C1^ alquiloa; Y e CR4R8CH2; CH2CR4R8; (C=O); CR4R8; CR4R8(C=O); ou (C=O)CR4R8; ou quan- do X e CR4R81 R8 e R7 juntos representam uma ligagao; Ue selecionado de CO, e CH2 e R5 e um sistema de aneis heterociclico ou carbociclico biciclico opcionalmente substituido (B): contendo ate quatro heteroatomos em cada anel onde pelo menos um dos aneis (a) e (b) e aromatico; X1 e C ou N quando parte de um anel aromatico, ou CR14 quando parte de nao-aromatico; X2 e N, NR131 O, S(O)x, CO ou CR14 quando parte de um anel aromatico aromatico ou em ad\gao pode ser CR14R15 quando parte de um anel nao-aromatico; X3 e X5 sao independentemente N ou C; Y1 e um grupo Iigador de O a 4 atomos cada atom ο do qual e independentemente selecionado de N, NR13j 0，S(O)x, CO e CR14 quando parte de um anel aromatico ou nao- aromatico ou adicionalmente pode ser CR14R15 quando parte de um anel nao-aromatico; Y2 e um grupo Iigador de 2 a 6 atomos, cada atomo de Y2 sendo independentemen- te selecionado de N, NR131 0，S(O)x, CO, CR14 quando parte de um anel aromatico ou nao- aromatico ou adicionalmente pode ser CR14R15 quando parte de um anel nao-aromatico; Cada um de R14 e R15 e independentemente selecionado de: H; C[4 alquil tio; halo; carboxi C1^ alquila; Ci_4 alquila; C^4 alcoxi carboriila; C[4 alquil carbonila; C1^ alcoxi C1^ alquila; hidroxi; hidroxi C[4 alquila; C^4 alcoxi; nitro; ciano; carboxi; amino ou amino carboni- Ia opcionalmente mono- ou di-substituido com C[4 alquila; ou R14 e R15 juntos podem representar oxo; Cada R13 e independentemente H; trifliior metila; C^4 alquila opcionalmente substi- tuido com hidroxi, C[6 alcoxi, C1^ alquil tio, halo ou trifliior metila; (C2_4 alquenila; C[4 alcoxi carbonila; C1^ alquil carbonila; C1^ alquil sulfonila; amino carbonila onde ο grupo amino esta opcionalmente mono- ou di-substituido com C[4 alquila; um anel ou nao- Cada χ e independentemente O, 1 ou 2.
2. Composto, de acordo com a reivindicagao 1, CARACTERIZADO pelo fato de que cada R1a, R1b e R1c e independentemente hidrogenio , metoxi, metila, etila, ciano, ou haloge- nio.
3. Composto, de acordo com a reivindicagao 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R1a e metoxi, ciano, fliior, cloro ou bromo e R1b e R1c sao hidrogenio.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicagoes anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 e hidrogenio.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicagdes anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que U e CH2.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que: Z2 e N e cada um de Z11 Z3 e Z4 e independentemente CR1c; Z2 e Z3 sao N e Z1 e Z4 sao independentemente CR1c; Z3 e Z4 juntos sao S e Z1 e Z4 sao independentemente CR1c; Z3 e Z4 juntos sao S e Z1 e CR1c e Z4 e N; Z1 e Z2 sao N e Z3 e Z4 sao independentemente CR1c.
7. Composto, de acordo com a reivindicagao 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 e selecionado de: 2H-pirido[3,2-b][1’4] oxazin-3(4H)-ona 2.3-diidro-[1,4] dioxinoP’3-c] piridin-7-ila [1,3] oxatiol[5,4-c] piridin-6-ila 3.4-diidro-2H-pirano[2,3-c] piridino-6-ila 2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazin-3(4H)-ona 7-cloro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona 6-substituida 6,7-diidro[1,4] dioxino[2’3-c] piridazin-3-ila 6,7-diidro[1,4] oxatiino[2,3-c] piridazin-3-ila 1H-pirimido[5,4-b][1,4] oxazin-7(6H)-ona 2-substituida 5,6-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7(1H)-ona 2-substituida.
8. Composto, de acordo com a reivindicagao 6 ou 7, CARACTERIZADO pelo fato de que A e um grupo (ia) onde η e 1 e R3 e hidrogenio ou hidroxi ou A e 3-hidroxi pirrolidin-4- il metila ou 4-hidroxi piperidin-3-il metila.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 e: <formula>formula see original document page 306</formula> onde: Y3 e CH2 ou O; e R10 e selecionado independentemente de hidrogenio, halogenio, Ci_6 alquila e C -1-6 alcoxi.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicag5es 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 e selecionado de: -6,7-diidro[1,4 dioxino[2,3-c] piridazin-3-ila -6,7-diidro[1,4] oxatiino[2,3-c] piridazin-3-ila -1 H-pirimido[5,4-b][1,4] oxazin-7(6H)-ona 2-substituida -5,6-diidro pirido[2’3-d] pirimidin-7(1H)-ona 2-substituida.
11. Composto, de acordo com a reivindicagao 9 ou 10, CARACTERIZADO pelo fato de que: cada um de Z', Z21 Z3 e Z4 e independepnentemente CR e N e cada um de Z2, Z3 e Z4 e independentemente CR1c; e N e cada um de Z11 Z3 e Z4 e independentemente CR1c; e N e cada um de Z1, Z2 e Z4 e independentemente CR1c; e Z3 sao N e Z2 e Z4 sao independentemente CR1c; e Z3 sao N e Z1 e Z4 sao independentemente CR1c; e Z4 sao N e Z1 e Z2 sao independentemente CR1c; e Z4 juntos sao S e Z1 e Z4 sao independentemente CR1c; e Z4 juntos sao SeZ1 e CR1c e Z4 "e N; e Z2 sao N e Z3 e Z4 sao independentemente CR1c.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicagdes 9 a 11， CARACTERIZADO pelo fato de que A e um grupo (ia) onde η e 1 e R3 e hidrogenio ou hi- droxi ou A έ 3-hidroxi pirrolidin-4-il metila ou 4-hidroxi piperidin-3-il metila.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicagSes 1 a 5， CARACTERIZADO pelo fato de que A e 4-hidroxi piperidn-3-il metila.
14. Composto, de acordo com a reivindicagao 13，CARACTERIZADO pelo fato de que R5 e selecionado de: -2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona 6-substituida -2,3-diidro[1,4] dioxino[2，3c] piridin-7-ila [1,3] oxatiol[5,4-c] piridin-6-ila -3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c] piridin-6-ila -2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazin-(4H)-ona 6-substituida -7-cloro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona 6-substituida -6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-ila -6,7-diidro[1,4] oxatiino[2,3-c] piridazin-3-ila -1 H-pirimido[5,4-b][1,4] oxazin-7(6H)-ona 2-substituida -5,6-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7(1H)-ona 2-substituida.
15. Composto, de acordo com a reivindicagao 13 ou 14, CARACTERIZADO pelo fato de que: cada um de Z1, Z21 Z3 e Z4 e independepnentemente CR1c; Z1 e N e cada um de Z21 Z3 e Z4 e independentemente CR1c; Z2 e N e cada um de Z1, Z3 e Z4 e independentemente CR1c; Z3 e N e cada um de Z1, Z2 e Z4 e independentemente CR1c; Z1 e Z3 sao N e ZeZ sao independentemente CR c; Z2 e Z3 sao N e Z1 e Z4 sao independentemente CR1c; Z3 e Z4 sao N e Z1 e Z2 sao independentemente CR1c; Z3 e Z4 juntos sao S e Z1 e Z4 sao independentemente CR1c;
16. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado de: -1-(2-{4-[(2,3-diidro[1，4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7- (metiloxi)-2(1 H)-quinolinona -1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7- fltjor-2(1 H)-quinolinona -1 -(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-5- flijor-2(1 H)-quinolinona -7-ίΙύθΓ-1-(2-{4-[([1,3] oxatiol[5’4-c] piridin-6-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-2(1H)- quinolinona -6-[({1 -[2-(7-ΑύθΓ-2-οχο-1 (2H)-quinolinil) etil]-4-piperidinil} amino) metil]-2H-pirido[3,2- b][1’4] oxazin-3(4H)-ona -1-(2-{4-[(6，7-diidro[1’4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7- ίΙύθΓ-2(1 H)-quinolinona -1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7- flLior-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona -1-(2-{4-[(3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c] piridin-6-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7- fliior-1，5-naftiridin-2(1 H)-ona -1-(2-{4-[(3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c] piridin-6-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7- ίΙύθΓ-1,5-naftiridin-2(1H)-ona -1-(2-{4-[(3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c] piridin-6-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7- flijor-1,5-naftiridin-2(1H)-ona -1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7- (metiloxi)-l ,5-naftiridin-2(1 H)-ona -1 -(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7- (metiloxi)-2(1 H)-quinolinona -1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7- (metiloxi)-l ,8-naftiridin-2(1 H)-ona -1-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-2- oxo-1,2-diidro-7-quinolino carbonitrila -1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-2- oxo-1,2-diidro-7-quinolino carbo nitrila -1-(2-{4-[(6,7-diidro[[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7- (metiloxi)-l ,5-naftiridin-2(1 H)-ona -1 -(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7- (metiloxi)-1,8-naftiridin-2(2H)-ona -6-{[(1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il] etil}-4-piperidinil) amino] metil}-2H- pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona -6-[({1 -[2-(7-ίΙύ0Γ-2-0Χ0-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) etil]-4-piperidinil} amino) metil]-2H- pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona -1 -(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7- fliior-2(1 H)-quinoxalinona -1-(2-{4-[(3,4-diidro-2H-pirano[2,3'C] piridin-6-il metil) amino]-"!-piperidinil} etil)-7- (metoxi)-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona -1-(2{4[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-6- flCior-2(1 H)-quinoxalinona -1-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-8- etil-7-flLior-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona -1 -(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-8- etil-7-fliJor-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona -10-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-2,3- diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolin-9(10H)-ona -10-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-2,3- diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolin-9(10H)-ona -5-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-6- oxo-5,6-diidro-1,5-naftiridino-3-carbo nitrila -8-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7- oxo-7,8-diidro-1 ’8-naftiridino-2-carbo nitrila -5-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-6- oxo-5,6-diidro-1,5-naftiridino-3-carbo nitrila -5-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] oxatiino[2’3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-6- oxo-5,6-diidro-1,5-naftiridino-3-carbo nitrila -7-bromo-1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2’3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil) etil) pirido[2,3-b] pirazin-2(1H)-ona -1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-5,7- diflLior-2(1 H)-quinolinona -1-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)- -5,7-difliior-2(1 H)-quinolinona - 6-[({1-[2-(7-fliior-2-oxo-1(2H)-quinoxalinil) etil]-4-piperidinil} amino) metil]-2H- pirido[3,2-b][1,4] tiazin-3(4H)-ona -1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7- fltior pirido[2,3-b] pirazin-2(1H)-ona -1-(2-{4-[(6,7-diidro-5H-pirano[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-"!-piperidinil} etil)-7- fliior-2(1 H)-quinoxalinona -4-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2’3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil]-6- (metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-3(4H)-ona -1-(2-[(2,3-diidro furo[2,3-c] piridin-5-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7-flCior-2-(1H)- quinoxalinona -1-(2-{4-[(2,3-diidro furo[2,3-c] piridin-5-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7-fluor- -2(1 H)-quinoxalinona -1-(2-[(6,7-diidro[1,4] oxatiino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7- fltior-2(1 H)-quinoxalinona -1 -(2-{(3R,4S)-4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-3-hidroxi-1- piperidinil} etil)-7-fluor-1 ’5-naftiridin-2(1H)-ona -1 -(2-{(3R,4S)-4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-3-hidroxi-1- piperidinil} etil)-7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona -1 -(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-6,7- diflliior-2(1 H)-quinoxalinona - 6-{[(1-{2-(6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] etil}-4-piperidinil) amino] metil}-2H-pirido[3’2-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona -4-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-6- (metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-3(4H)-ona -1 -(2-{4-[(6,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil-7- (metiloxi )-2(1 H)-quinoxalinona -1 -(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-b] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7- fluor-2(1 H)-quinoxalinona -1 -(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il met") amino]-1-piperidinil} etil)- -6,7-difliJor-2(1 H)-quinoxalinona -7-cloro-6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-flOor-2-oxo-1(2H)-quinolinil) etil]-4-hidroxi-3-pirrolidinil} metil) amino] metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona -1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7- (metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-2(1H)-ona -6-({[((3R,4R)-4-hidroxi-1 -{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil] etil}-3-pirrolidinil) me- til] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazin-3(4H)-ona -6-({[((3R,4R)-4-hidroxi-1 -{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil] etil}-3-pirrolidinil) me- til] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona Fumarato de 6-({[((3R’4R)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il] e- til}-3-pirrolidinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona -6-({[((3R,4R)-4-hidroxi-1 -{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] etil}-3- pirrolidinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiaazin-3(4H)-ona -1 -(2-{(3S,4R)-4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-3-hidroxi-1- piperidinil} etil)-7-flLior-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona -10-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2’3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-6- fliior-2’3-diidro[1,4] dioxino[2,3-h] quinolin-9(10H)-ona -7-[({1 -[2-(7-fliJor-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil) etil]-4-piperidinil} amino) metil]-1H- pirido[2,3-b][1,4] tiazin-2(3H)-ona -7-flCior-1 -[2-(4-{[(7-oxo-1,5,6,7-tetraidro-1 ’8-naftiridin-2-il) metil] amino}-1 -piperidinil) etil]-2-(1 H)-quinoxalinona -1-oxido de 6-cloro4-(2-{4-[(2,3-diidro[ 1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-"!- piperidinil} etil)-1,2’4-3(4H)-ona -6-({[((3S,4S)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo1(2H)-quinolinil] etil}-3-pirrolidinil) me- til] amino} metil)-2H-pirido[3’2-b][1,4] tiazin-3(4H)-ona -7-cloro-6-({[((3S,4S)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil] etil}-3- pirrolidinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona -3-{[({(3S,4S)-1 -[2-(7-flCior-2-oxo-1 (2H)-quinolinil) etil]-4-hidroxi-3-pirrolidinil} metil) amino] metil}-5H-piridazino[3,4-b][1,4] tiazin-6(7H)-ona -1 -[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2’3-c] piridin-7-il metil) amino] metil}-4- hidroxi-1-pirrolidinil) etil]-7-fliior-2(1 H)-quinolinona -3-[({1 -[2-(7-fliior-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil) etil]-4-piperidinil} amino) metil]-5H- piridazino[3’4-b][1,4] tiazin-6(7H)-ona -1 -(2-{(3S,4R)-4-[(2,3-diidro[1,4] diuoxino[2,3-b] piridin-7-il metil) amino]-3-hidroxi-1- piperidinil} etil)-7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona -1 -[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2’3-c] piridin-7-il metil) amino] metil}-4- hidroxi-1-pirrolidinil) etil]-7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona Fumarato de 6-({[((3S,4S)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxii)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il] etil}-3-pirrolidinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona -6-({[((3S,4S)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxii)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il] etil}-3- pirrolidinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazin-3(4H)-ona -1-[2-((3S,4S)-3-{[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino] metil}-4- hidroxi-1-pirrolidinil) etil]-7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona -7-cloro-6-({[((3S’4S)-4-hidroxi-1-[2-(7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il] etil}-3- pirrolidinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona -6-({[((3S)-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il] etil}-3-pirrolidinil) metil] ami- no} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona -6-({[((3S,4S)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil] etil}-3-pirrolidinil) me- til] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona -1 -[2-((3S,4S)-{[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2’3-c] piridin-7-il metil) amino] metil}-4-hidroxi- -1-pirrolidinil) etil]-7-(metiloxi)-2(1H)-quinolinona -1-[2-((3S,4S)-3-{[(6’7-diidro[1’4]dioxino[2,3-c] piridazin3-il metil) amino] metil}-4- hidroxi-1-pirrolidinil) etil]-7-(metiloxi)-2(1 H)-quinolinona -6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-fliior-2-oxo-1(2H)-quinolinil) etil]-4-hidroxi-3-pirrolidinil} metil) amino] metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazin-3(4H)-ona -6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-fl0or-2-oxo-1(2H)-quinolinil) etil]-4-hidroxi-3-pirrolidinil} metil) amino] metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona -6-{[({(3R,4R)-1-[2-(7-fliior-2-oxo-1(2H)-quinolinil) etil]-4-hidroxi-3-pirrolidinil} metil) amino] metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona -6-{[({(3R,4R)-1-[2-(7-fl0or-2-oxo-1(2H)-quinolinil) etil]-4-hidroxi-3-pirrolidinil} metil) amino] metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazin-3(4H)-ona -6-{[({(3S,4S)-1 -[2-(7-ίΙύθΓ-2-οχο-1,5-naftiridin-1 (2H)-il) etil]-4-hidroxi-3-pirrolidinil} metil) amino] metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona -6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-fl0or-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il) etil]-4-hidroxi-3-pirrolidinil} metil) amino] metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazin-3(4H)-ona -7-cloro-6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-fl0or-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il) etil]-4-hidroxi-3- pirrolidinil} metil) amino] metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazin-3(4H)-ona -1 -[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il meti lamino] metil}-4- hidroxi-1-pirrolidinil) etil]-7-flCior-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona -1 -(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-5- flCior-7-(metiloxi)-1(1H)-quinolinona -1 -(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-"!-piperidinil} etil)-7- fluor-5-(metiloxi )-2(1 H)-quinolinona -5-cloro-3-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-1,3-benzo tiazol-2(3H)-ona -1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-6- fliior[1,3] tiazol[5,4-b] piridin-2(1H)-ona -6-{[({(3S)-1 -[2-(7-ίΙύθΓ-2-οχο-1 (2H)-quinolinil) etil]-3-pirrolidinil} metil) amino] metil}- -2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona -6-({[((2S)-4-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il] etil}-2-morfolinil) metil] aml· no} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazin-3(4H)-ona -7-cloro-6-({[((2S)-4-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il] etil}-2-morfolinil) me- til] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazin-3(4H)-ona -1-[2-((2S)-2-{[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2’3-c] piridin-7-il metil) amino] metil}-4- morfolinil) etil]-7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona -7-cloro-6-({[((3S)-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il] etil}-3-piperidinil) me- til] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona -7-cloro-6-({[((3S)-1 -{2-[7-ίΙύ0Γ-2-0Χ0-1 (2H)-quinolinil] etil}-3-piperidinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona -5-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-3- (metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-6(5H)-ona Fumarato de 5-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3 piperidinil} etil)-3-(metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-6(5H)-ona -5-0xido de 1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3 piperidinil} etil)-7-flLior-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona -5-oxido de 7-ίΙύθΓ-1-(2-{4-[([1,3] oxatiol[5,4-c] piridin-6-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona -4-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino-1-piperidini} etil)-6- (metiloxi)-l ,2,4-benzo triazin-3(4H)-ona -1-(2-{4-[(2,3-diidro furo[2,3-c] piridin-5-il metil) amino]-"!-piperidinil} etil)-7-(metiloxi)- -2(1 H)-quinoxalinona -2-[({1 -[2-(7-ίΙύθΓ-2-οχο-1 (2H) quinolinil) etil]-4-piperidinil} amino) metil]-1H- pirimido[5,4-b][1,4] oxazin-7(6H)-ona -4-cloro-2-[({1-[2-(7-fliior-2-oxo-1(2H) quinolinil) etil]-4-piperidinil} amino) metil]-1H- pirimido[5,4-b][1,4] oxazin-7(6H)-ona -2-{[(1 -{2-[6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] etil}-4-piperidinil) amino] metil}-5,6-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7(1H)-ona -4-cloro-2-{[(1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] etil}-4-piperidinil) amino] metil}-5,6-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7(1H)-ona -4-metil-2-{[(1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] etil}-4-piperidinil) -c] piridazin-3-il metil) amino]-1- -c] piridin-7-il metil) amino]-1- amino] metil}-5,6-diidro pirido[2’3-d] pirimidin-7(1H)-ona -4-(metiloxi)-2-{[(1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] etil}-4- piperidinil) amino] metil}-5,6-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7(1H)-ona -7-flCior-2-oxo-1-[2-(4-{[(3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-fc)][1,4] oxazin-6-il) metil] ami- no}-1-piperidinil) etil]-1,2-diidro-4-quinolino carbo nitrila -1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7 fliior-2-oxo-1,2-diidro-4-quinolino carbo nitrila -1-(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7 flCior-4-metil-2(1 H)-quinolinona -1 -(2-{4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7- fluor-4-(metiloxi)-2(1H)-quinolinona -2-({[((3S)-1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] etil}-3-piperidinil) me- til] amino} metil)-5,6-diidro pirido[2,3-d] pirimidin-7(1H)-ona cis-7-cloro-6-{[({(3RS,5RS)-1 -[2-(7-ίΙύθΓ-2-οχο-1 (2H)-quinolinil) etil]-5-hidroxi-3- piperidinil} metil) amino] metil}-2H-1 ’4-benzoxazin-3(4H)-ona -6-({[((3S,4R)-4-hidroxi-1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] etil}-3- piperidinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazin-3(4H)-ona -6-({[((3S,4R)-4-hidroxi-1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxo pirido[2,3-b] pirazin-4(3H)-il] etil}-3- piperidinil) metil] amino} metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona -4-[2-((3S,4R)-3-{[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino] metil}-4- hidroxi-1-piperidinil) etil]-6-(metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-3(4H)-ona -1 -[2-((3S,4R)-3-{[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridn-7-il metil) amino] metil}-4- hidroxi-1-piperidinil) etil]-7-fliJor-2(1 H)-quinolinona -6-{[({(3S,4R)-1 -[2-(7-ίΙύ0Γ-2-0Χ0-1 (2H)-quinolinil) etil]-4-hidroxi-3-piperidinil} metil) amino] metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona -1 -[2-((3R,4S)-3-{[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino] metil}-4- hidroxi-1-piperidinil) etil]-7-flCior-2(1 H)-quinolinona -6-{[({(3R,4S)-1-[2-(7-fliior-2-oxo-1(2H)-quinolinil) etil]-4-hidroxi-3-piperidinil} metil) amino] metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona (+/-)-1-(2-{3-amino metil)-4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2’3-c] piridin-7-il metil) amino]-1- piperidinil} etil-7-fliJor-2(1H)-quinoxalinona Isomero 1 (+/-)-1-(2-{3-amino metii)-4-[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino]-1- piperidinil} etil-7-fliior-2(1H)-quinoxalinona Isomero 2 racemico 1-[2-(4-amino-3-{[(2’3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino] metil}-1-piperidinil) etil]-7-fliJor-2(1H)- quinoxalinona; ou a base Iivre de um composto de qualquer uma das tabelas 1 a 7; ou um sal farmaceuticamente aceitavel de qualquer um dos compostos anteriores. -il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7- -il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7-
17. Composto1 CARACTERIZADO pelo fato de ser 1-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxi- no[2’3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7-fliior-2(1H)-quinoxalinona ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel.
18. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser dicloridrato de 1-(2-{4-[(6’7- diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1-piperidinil} etil)-7-fluor-2(1H)- quinoxalinona; benzoato de 1-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1- piperidinil} etil)-7-fliior-2(1H)-quinoxalinona; fumarato de 1-(2-{4-[(6，7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1- piperidinil} etil)-7-flijor-2(1H)-quinoxalinona; cloridrato de 1-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1- piperidinil} etil)-7-fliior-2(1 H)-quinoxalinona; citrato de 1-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1- piperidinil} etil)-7-fliior-2(1H)-quinoxalinona; ou l-tartarato de 1-(2-{4-[(6,7-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridazin-3-il metil) amino]-1- piperidinil} etil)-7-flijor-2(1 H)-quinoxalinona.
19. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser 4-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino] metil}-4-hidroxi-1-pirrolidinil) etil]-6-(metiloxi) pirido[2,3- b] pirazin-3(4H)-ona ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel.
20. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser dicloridrato de 4-[2-((3S,4S)-3- {[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-c] piridin-7-il metil) amino] metil}-4-hidroxi-1-pirrolidinil) etil]-6- (metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-3(4H)-ona; ou benzoato de 4-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-diidro[1,4] dioxino[2’3-c] piridin-7-il metil) amino] metil}-4-hidroxi-1-pirrolidinil) etil]-6-(metiloxi) pirido[2,3-b] pirazin-3(4H)-ona.
21. Processo de tratamento de infecgdes bacterianas em mamiferos, CARACTERIZADO pelo fato de que ο processo compreende a administragao ao mamifero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a reivindicagao 1.
22. Uso de um composto de acordo com a reivindicagao 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser na fabricagao de um medicamento para uso no tratamento de infec?5es bacteri- anas em mamiferos.
23. Composi^ao farmaceutica, CARACTERIZADA pelo fato de compreender um composto de acordo com a reivindicagao 1 e um carreador farmaceuticamente aceitavel.
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