BRPI0907122B1

BRPI0907122B1 - Compostos de Piridoindóis (1-azinona) substituídos, composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos, e usos dos mesmos

Info

Publication number: BRPI0907122B1
Application number: BRPI0907122-9A
Authority: BR
Inventors: Peter Guzzo; Matthew David Surman; Alan John Henderson; May Xiaowu JIANG; Mark Hadden; James Grabowski
Original assignee: Albany Molecular Research, Inc.
Priority date: 2008-01-11
Filing date: 2009-01-09
Publication date: 2019-04-16
Also published as: BRPI0907122A2; US20140206696A1; AU2009204048B2; CA2727055C; CA2727055A1; NZ586120A; KR20100124251A; ES2523580T3; EP2240481A1; JP2011509937A; IL206594A0; EP2476680B1; MX2010007430A; CN101945872A; IL206594A; US20170204095A1; US20160159798A1; CN101945872B; JP2014129417A; BRPI0907122B8

Abstract

compostos de piridoindóis (1-azinona) substituídos, composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos, e usos dos mesmos a presente invenção refere-se à piridoindóis substituídos para a incorporação em composições farmacêuticas empregadas no tratamento de várias doenças correspondem à fórmula (i) caracterizado pelo fato de que r1 é h ou alquila opcionalmente substituída; r2 , r3 , r4 são cada independentemente selecionados de h, -0-alquila, -s-alquila, alquila, halo, -cf3, e -cn; g é -cr12r13-nr5 - ou -nr5-cr12r13; r5 é h, alquila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído, -c(=o)-r6 , -c(=0)-0-r7 , ou -c(=o)-nr19r20 ; r6 e r7 são cada alquila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído; r8 , r9 , r10 , r11 , r12 , r13 , r19 e r20 são cada independentemente selecionados de h ou alquila opcionalmente substituída; r14 e r15 são cada independentemente h ou halogênio; l é -ch2-0-, -ch2ch2-, ch=ch- ou uma ligação; e 8 é arila ou heteroarila ou cicloalquila; com a condição de que, quando l for uma ligação direta, 8 não pode ser heteroarila não substituída ou heteroarila monossubstituída por flúor.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS DE PIRIDOINDÓIS (1-AZINONA) SUBSTITUÍDOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS, E USOS DOS MESMOS.

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica o benefício de prioridade do pedido de patente U.S provisório série 61/020.530, depositado em 11 de Janeiro de 2008, e o pedido U.S provisório série 61/048.677 depositado em 29 de Abril de 2008, ambas as divulgações são incorporadas aqui para referência. CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se aos piridoindóis substituídos antagonistas seletivos do receptor de hormônio concentrador de melanina (MCH-i) humano que são úteis no tratamento da obesidade, às composições farmacêuticas que compreendem esses compostos e aos métodos para o tratamento da obesidade, da ansiedade, da depressão e de distúrbios psiquiátricos em mamífero. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A obesidade e as várias comorbidades associadas à obesidade como a diabetes, dislipidemia, doença coronariana e certos tipos de câncer constituem a principal preocupação da saúde pública. As terapias farmacêuticas disponíveis atualmente para o tratamento da obesidade possuem eficácia limitada e efeitos colaterais que restringem o seu uso. Por essa razão, há uma significativa necessidade médica no que concerne a melhora da farmacoterapia para o tratamento da obesidade.

O hormônio concentrador de melanina (MCH) foi identificado como um peptídeo orexígeno que exerce um efeito sobre a ingestão alimentar e a regulação do peso corporal. O MCH é um neuropeptídeo cíclico de 19 aminoácidos expressos na zona incerta e no hipotálamo lateral em resposta a restrição energética e a deficiência de leptina. O MCH é conhecido por estimular a alimentação quando injetado no ventrículo lateral de ratos e o mRNA de MCH é regulado de maneira ascendente no hipotálamo de camundongos geneticamente obesos (ob/ob) e nos animais de controle em jejum e ob/ob. Além disso, os animais tratados com MCH mostram elevação nos níveis de glicose, insulina e leptina simulando a síndrome metabólica huma2 na (Gomori, A. Chronic infusion of MCH causes obesity in mice Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 284, E583, 2002). Os camundongos com carência de MCH são hipofágicos e perdem peso com o aumento da taxa metabólica, enquanto os animais que superexpressam MCH ganham peso em excesso tanto na dieta padrão quanto na rica em gordura. O MCH também é apontado como uma substância que possui efeitos sobre outras funções do sistema nervoso (Rocksz, L. L. Biological Examination of Melanin Concentrating Hormone 1: Multi-tasking from the hypothalamus Drug News Perspect 19(5), 273, 2006). Um receptor acoplado a proteína G (GPCR) orfão foi recentemente identificado como um receptor de MCH. O rompimento da ligação entre o MCH e o receptor de MCH, ou seja, o antagonismo ao MCH pode assim ser usado para contrapor os efeitos do MCH (McBriar, M. D. Recent advances in the discovery of melanin-concentrating hormone receptor antagonists Curr. Opin. Drug Disc. & Dev. 9(4), 496, 2006).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção, um composto de fórmula (I)

em que

R¹, é H ou um alquila opcionalmente substituída;

R², R³, R⁴ são cada um independentemente selecionados dentre

H, -O-alquila, -S-alquila, alquila, halo, -CF₃, e -CN;

G é -CR¹²R¹³-NR⁵- ou -NR⁵-CR¹²R¹³;

R⁵ é H, alquila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído, -C(=O)-R⁶, -C (=O)-O-R⁷, ou -C (=O)-NR¹⁹R²⁰;

R⁶ e R⁷ são cada um alquila opcionalmente substituída ou hete3 rociclo opcionalmente substituído;

R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁹ e R²⁰ são cada um independentemente selecionados de H ou alquila opcionalmente substituída;

R¹⁴ e R¹⁵ são cada um independentemente H ou halogênio;

YéCHou N;

L é-CH₂-O-,-CH₂CH2-,-CH=CH- ou uma ligação; e

B é arila ou heteroarila ou cicloalquila;

com a condição de que, quando L for uma ligação direta, B não pode ser heteroarila não substituída ou heteroarila monossubstituída por flúor. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção, os compostos representados pela fórmula (I) acima podem ser derivados substituídos, ambos, de tetra-hidro-P-carbolina, em que G é -CR¹²R¹³-NR⁵-, ou de tetrahidro-Y-carbolina, em que G é -NR⁵-CR¹²R¹³-. Em algumas modalidades da invenção, G é -CH2-NR⁵-, em outras modalidades, G é -NR⁵-CH2-. De acordo com algumas modalidades da invenção, R¹ é H.

De acordo com outras modalidades da invenção, R¹ é alquila, por exemplo, metila ou etila.

De acordo com algumas modalidades da invenção, R⁵ é H. Em outras modalidades, R⁵ é alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R⁵ é selecionado a partir de metila, etila, 2-propila, 2-hidroxietila, 2,2,2-trifluoretila, 3,3,3-trifluorpropila, 2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etila, 2(pirrolidin-1 -il)etila e (S)-pirrolidin-2-ilmetila. Em outras modalidades, R⁵ é heterociclo opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R⁵ é selecionado de piperidin-4-il e 1 -metilpiperidin-4-il. Em outras modalidades, R⁵ é -C(=O)-R⁶. Em outras modalidades, R⁵ é -C (=O)-O-R⁷.

Em algumas modalidades, R⁶ e R⁷ são cada um alquila opcionalmente substituída, por exemplo, metila, 2-propila, 2-(pirrolidin-1-il)etila, pirrolidin-1-ilmetila e dimetilaminometila. Em algumas modalidades, R⁶é heterociclo opcionalmente substituído, por exemplo, pirrolidin-3-ila, (R)pirrolidin-2-ila, (S)-pirrolidin-2-ila, 1-metilpirrolidin-3-ila, (R)-1-metilpirrolidin-2ila e (S)-1 -metilpirrolidino-2-ila.

De acordo com algumas modalidades da invenção, o composto possui a estrutura

possui a estrutura

De acordo com algumas modalidades da invenção, L é uma ligação. De acordo com outras modalidades da invenção, L é -CH₂-O-. De acordo com algumas modalidades da invenção, L é -CH₂CH₂-. De acordo com outras modalidades da invenção, L é -CH=CH-.

De acordo com algumas modalidades da invenção, B é arila, por exemplo, fenila. De acordo com outras modalidades da invenção, B é heteroarila, por exemplo, piridinila. Em algumas modalidades, B é piridin-2-ila ou piridin-3-ila. Em outras modalidades, B é piridazinila, por exemplo, piridazin3-ila. Em algumas outras modalidades, B é pirimidinila, por exemplo, pirimidin-5-ila ou pirimidin-2-ila. De acordo com outras modalidades da invenção, B é cicloalquila, por exemplo, ciclo-hexila.

De acordo com algumas modalidades da invenção, R², R³ e R⁴são cada um H. De acordo com outras modalidades da invenção, dois dos R², R³ e R⁴ são H, e os outros de R², R³ e R⁴ são selecionados a partir de trifluormetila, cloro, flúor, metila, metóxi e metanotio.

De acordo com outras modalidades da invenção, um dos R², R³e R⁴ é H, outro dos R², R³ e R⁴ é Cl, e o terceiro de R², R³ e R⁴ é F, Cl ou metóxi. De acordo com outras modalidades da invenção, um dos R², R³ e R⁴é H, outro dos R², R³ e R⁴ é F, e o terceiro de R², R³ e R⁴ é metóxi. De acor5 do com outras modalidades da invenção, um dos R², R³ e R⁴ é H, outro dos R², R³ e R⁴ é metóxi e o terceiro de R², R³ e R⁴ é metila.

De acordo com algumas modalidades da invenção, B, juntamente com R², R³ e R⁴, é selecionado de fenila, 4-trifluormetilfenila, 4-clorofenila,

2,4-diclorofenila, 4-fluorofenila, 4-cloro-2-fluorofenila, 2-flúor-4-metoxifenila, piridin-2-ila, 5-cloropiridin-2-ila, 5-(trifluormetil)piridin-2-ila, 5-fluoropiridin-2ila, 6-(trifluormetil)piridazin-3-ila, 6-metilpiridazin-3-ila, 4-flúor-2-metoxifenila, 6-(trifluormetil)piridin-3-ila, 2-(trifluormetil)pirimidin-5-ila, 5-(trifluormetil) pirimidin-2-ila, 5-metilpiridin-2-ila, 6-metilpiridin-3-ila, ciclo-hexila, 4-cloro-210 metoxifenila, pirimidin-2-ila, imidazo[1,2-a]piridin-6-ila, imidazo[1,2-a]piridin2-ila, 4-metoxifenila, 4-metanotiofenila e 4-metóxi-2-metilfenila.

De acordo com algumas modalidades da invenção, pelo menos um dos R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁹ e R²⁰é H. Em outras modalidades, pelo menos um dos R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁹ e R²⁰é alquila opcionalmente substituída, por exemplo, metila, etila, ou hidroximetila.

De acordo com algumas modalidades da invenção, o composto é selecionado a partir de

0’

J ,

Cl

nch₃

NH

O'

ο

ο ^ch₃

h₃c ^ch₃ h₃c

ΝΗ

ch₃

De acordo com algumas modalidades da invenção, o composto é um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o sal é um sal de HCI. Também é provido, de acordo com algumas modalidades da invenção, uma composição farmacêutica compreendendo um composto como descrito aqui, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável, portanto.

Também é provido, de acordo com algumas modalidades da invenção, um método para o tratamento da obesidade, compreendendo administrar a um paciente que necessita reduzir a obesidade uma quantidade eficaz para redução da obesidade de um composto como descrito aqui.

Também é provido, de acordo com algumas modalidades da invenção, um método para o tratamento da ansiedade, compreendendo a administração a um paciente, que necessita de tai tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como descrito aqui.

Também é provido, de acordo com algumas modalidades da invenção, um método para o tratamento da depressão, compreendendo a administração a um paciente, que necessita de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como descrito aqui.

Também é provido, de acordo com algumas modalidades da invenção, um método para o tratamento da doença hepática gordurosa não alcoólica, compreendendo a administração a um paciente, que necessita de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, com descrito aqui.

Também é provido, de acordo com algumas modalidades da invenção, um método para o tratamento de uma doença ou condição que é suscetível ao tratamento com um modulador do receptor de MCHi, compreendendo a administração a um paciente que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como descrito aqui.

Definições

Durante todo este relatório os termos e os substituintes mantêm suas definições. Alquila destina-se a incluir as estruturas de hidrocarboneto lineares, ramificadas ou cíclicas e combinações do mesmo. Quando não houver restrição, o termo refere-se a alquila de 20 ou menos carbonos. Alquila inferior refere-se aos grupos alquila que possuem 1, 2, 3, 4, 5 e 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos de alquila inferior incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, s-e t-butila e similares. Cicloalquila é um subconjunto de alquila e inclui os grupos de hidrocarbonetos cíclicos de 3, 4, 5, 6, 7 e 8 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem c-propila, c-butila, c-pentila, norbornila, adamantila e semelhantes.

Os hidrocarbonetos de Ci a C₂o (ou seja, Ci, C₂, C₃, C₄, C5, Ce, C7, Cs, C9, C10, C11, C₁₂, C13, C14, C15, Ci6, C17, Cie, C19, C₂o) incluem alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila e combinações do mesmo. Exemplos incluem benzila, fenetila, ciclo-hexilmetila, canforila e naftiletila. O termo fenileno refere-se aos resíduos orto, meta ou para das fórmulas:

Alcóxi ou alcoxila refere-se aos grupos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono configurados de forma linear, ramificada ou cíclicae suas combinações ligado à estrutura principal por meio de um oxigênio. Exemplos incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropilóxi, ciclo-hexilóxi e semelhantes. Alcóxi inferior refere-se aos grupos contendo de 1 a 4 carbonos. Para os propósitos do presente pedido de patente, alcóxi inclui também metilenodióxi e etilenodióxi em que cada átomo de oxigênio é ligado ao átomo, cadeia ou anel de que o grupo metilenodióxi ou etilenodióxi está pendente, de modo a formar um anel. Por exemplo, fenila substituída por alcóxi pode /

ser, por exemplo ou ° .

Oxa-alquila refere-se aos resíduos de alquila em que um ou mais átomos de carbono (e seus hidrogênios combinados) foram substituídos por oxigênio. Exemplos incluem metoxipropóxi, 3,6,9-trioxadecila e similares. O termo oxa-alquila assume a mesma definição já conhecida na técnica (ver Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts, published by the American Chemical Society, jf196, mas sem a restrição de 51127(a)), ou seja, refere-se aos compostos em que o oxigênio é ligado por meio de uma única ligação aos seus átomos adjacentes (formando ligações de éter). Da mesma forma, tiaalquila e aza-alquila referem-se a resíduos de alquila em que um ou mais carbonos foram substituídos por enxofre ou nitrogênio, respectivamente. Os exemplos incluem etilaminoetila e me21 tiltiopropila.

Acila refere-se aos grupos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono configurados de forma linear, ramificada ou cíclica, saturados, insaturados e aromáticos e combinações dos mesmos, ligados à estrutura principal por meio de um grupo funcional carbonila. Um ou mais carbonos no resíduo de acila podem ser substituídos por nitrogênio, oxigênio ou enxofre, enquanto o ponto de ligação para a estrutura principal permanece na carbonila. Os exemplos incluem formila, acetila, propionila, isobutirila, t-butoxicarbonila, benzoíla, benziloxicarbonila e similares. Acila inferior refere-se aos grupos contendo de 1 a 4 carbonos.

Arila e heteroarila referem-se aos anéis aromáticos ou heteroaromáticos, respectivamente, como substituintes. Heteroarila contém um, dois ou três heteroátomos selecionados de O, N, ou S. Ambos referem-se aos anéis monocíclicos aromáticos ou heteroaromático com 5- ou 6- membros, aos anéis bicíclicos aromáticos ou heteroaromáticos com 9- ou 10- membros e aos anéis tricíclicos aromáticos ou heteroaromáticos com 13- ou 14- membros. Os anéis carbicíclicos aromáticos de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 e 14 membros incluem, por exemplo, benzeno, naftaleno, indano, tetralina e fluoreno e os anéis heterocíclicos aromátcos de 5, 6, 7, 8, 9 e 10 membros incluem, por exemplo, imidazol, piridina, indol, tiofeno, benzopiranona, tiazol, furano, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, pirimidina, pirazina, tetrazol e pirazol.

Arilalquila significa um resíduo de alquila ligado a um anel arila. Os exemplos incluem benzila, fenetila e similares.

As substituídos alquila, arila, cicloalquila, heterociclila, etc. referem-se a alquila, arila, cicloalquila, ou heterociclila em que até três átomos de H em cada resíduo são substituídos por alquila, halogênio, haloalquila, hidróxi, alcóxi inferior, carbóxi, carboalcóxi (também chamado de alcoxicarbonila), carboxamido (também chamado de alquilaminocarbonila), ciano, carbonila, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, alquiltio, sulfóxido, sulfona, acilamino, amidino, fenila, benzila, heteroarila, fenóxi, benzilóxi, ou heteroarilóxi.

O termo halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo.

O termo profármaco se refere a um composto que é produzido de modo mais ativo in vivo. Geralmente a conversão do profármaco para fármaco ocorre por processos enzimáticos no fígado ou no sangue do mamífero. Muitos dos compostos da invenção podem ser quimicamente modificados sem serem absorvidos pela circulação sistêmica, e, nesses casos, a ativação in vivo pode acontecer por ação química (como a divagem catalisada por ácido no estômago) ou por intermédio das enzimas e da microflora do trato gastrointestinal Gl.

Na caracterização de alguns dos substituintes, é redtado que certos substituintes podem se combinar para formar anéis. Salvo disposição em contrário, isso indica que os anéis podem apresentar diferentes graus de insaturação (de totalmente saturados a totalmente insaturados), podem incluir heteroátomos e podem ser substituídos por alcóxi ou alquila inferior.

Será considerado que os compostos da presente invenção podem existir na forma radiomarcada, ou seja, os compostos podem conter um ou mais átomos contendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natureza. Os radioisótopos de hidrogênio, carbono, fósforo, flúor, iodo e cloro incluem ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹⁸F, ³²P, ³³P, ¹²⁵I e ³⁶CI, respectivamente. Os compostos que contêm esses radioisótopos e/ou outros radioisótopos de outros átomos estão dentro do escopo da presente invenção. Os compostos radiomarcados descritos aqui e suas pro-fármacos podem, de modo geral, ser preparados por métodos já conhecidos por aqueles versados na técnica. Convenientemente, tais compostos radiomarcados podem ser produzidos por meio dos procedimentos divulgados nos exemplos e nos esquemas pela substituição de um reagente não radiomarcado por um reagente prontamente disponível radiomarcado.

Os termos métodos de tratamento ou prevenção significam melhora, prevenção ou alívio dos sintomas e/ou efeitos associados com distúrbios lipídicos. O termo prevenção como aqui utilizado refere-se à administração de um medicamento com antecedência para evitar ou amenizar um episódio agudo ou, no caso de uma doença crônica, para diminuir a probabilidade ou a gravidade da doença. A pessoa versada na técnica da medicina (os presentes métodos reivindicados são dirigidos à área da medicina) reconhece que o termo prevenção não é um conceito absoluto. Na técnica médica é considerado como a administração profilática de umfármaco para diminuir consideravelmente a probabilidade ou a gravidade de uma doença e este é o sentido pretendido nas reivindicações do depositante. Como utilizado aqui, a referência ao tratamento de um paciente se destina a incluir a profilaxia.

Ao longo deste pedido, várias referências serão citadas. Cada uma das patentes, pedidos de patentes, publicações de patentes e referências mencionadas neste documento são incorporados por referência, na sua totalidade.

O termo mamífero é usado em seu sentido dicionarizado. O termo mamífero inclui, por exemplo, camundongos, hamsters, ratos, vacas, ovelhas, porcos, cabras e cavalos, macacos, cães (ou seja, Canis familiaris), gatos, coelhos, porquinhos-da-índia e primatas, incluindo humanos.

Os compostos descritos neste documento podem conter um ou mais centros assimétricos, podendo assim dar origem a enantiômeros, diastereoisômeros e outras formas estereoisoméricas. Cada centro quiral pode ser definido, em termos da estereoquímica absoluta, como (R) - ou (S) A presente invenção destina-se a incluir todos os isômeros possíveis, assim como suas misturas, incluindo formas racêmicas e opticamente puras. Os isômeros opticamente ativos (R)- e (S)-, (-)- e (+)-, ou (D) e (L)- podem ser produzidos usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos por meio das técnicas convencionais. Quando os compostos aqui descritos contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e, salvo disposição em contrário, subentende-se que os compostos incluem ambos os isômeros geométricos E e Z. A configuração de qualquer ligação dupla carbono-carbono presente aqui é selecionada apenas por conveniência e não se destina a designar uma configuração particular; assim, uma ligação dupla carbono-carbono descrita arbitrariamente aqui como E pode ser

Ζ, Ε ou uma mistura dos dois em qualquer proporção. Da mesma forma, todas as formas tautoméricas também se destinam a ser incluídas.

Como utilizado aqui, e como será compreendido por aqueles versados na técnica, a menção de um composto destina-se a incluir sais, solvatos e complexos de inclusão desse composto, bem como qualquer forma estereoisomérica ou uma mistura de qualquer dessas formas de compostos em qualquer proporção. Assim, de acordo com algumas modalidades da invenção, um composto como descrito aqui, incluindo os contextos de composições farmacêuticas, métodos de tratamento e compostos por si só é provido como forma salina. De acordo com algumas modalidades da invenção, o sal é um sal de cloreto.

O termo excesso enantiomérico é bem conhecido na técnica e é definido para uma resolução de ab em a + b como conc.

conc.

^conc. of a + conc. of x 100

O termo excesso enantiomérico está relacionado com o antigo termo pureza ótica, em que ambas são formas de medir o mesmo fenômeno. O valor de ee será um número de 0 a 100, sendo zero racêmica e 100 sendo enantiômero puro, único. Um composto que no passado seria chamado de 98% oticamente puro agora é mais precisamente descrito como ee de 96%, em outras palavras, um ee de 90% reflete a presença de 95% de um enantiômero e 5% dos outros no material em questão.

A terminologia relacionada com grupos funcionais proteção, desproteção e protegido ocorrem durante todo este pedido. Esta terminologia é bem compreendida por aqueles versados na técnica e é usada no contexto de processos que envolvem o tratamento sequencial com uma série de reagentes. Nesse contexto, um grupo protetor refere-se a um grupo que é usado para mascarar um grupo funcional durante uma etapa do processo em que este de outra forma reagiría, mas onde a reação é indesejada. O grupo protetor evita a reação nessa etapa, mas pode ser posteriormente removido para expor o grupo funcional original. A remoção ou desproteção ocorre após a conclusão da reação ou reações em que o grupo funcional iria interferir. Assim, quando uma sequência de reagentes é determinada, como é nos processos da invenção, aqueles versados na técnica poderão facilmente imaginar os grupos que seriam apropriados como grupos de proteção. Os grupos adequados para esse fim são abordados em livros consagrados no campo da Química como, Protective Groups in Organic Synthesis por T.W.Greene [John Wiley & Sons, New York, 1991] que é incorporado neste documento para referência. Atenção especial merecem os capítulos intitulados Protection for the Hydroxyl Group, Including 1,2- and 1,3-Diols (páginas 10-86).

Os termos e abreviações seguintes têm o significado indicado: Ac = acetila; Bu = butila; c = ciclo; DIEA = N, N di-isopropiletil amina; TEA = trietilamina; HOAc = ácido acético; mesila = metanossulfonila; rt = temperatura ambiente; sat'd = saturado; s- = secundário; t- = terciário; TMS = trimetilsilila; tosila = p-toluenossulfonila; TFA = ácido trifluoracético; HATU = hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-/V,/V,/\/^,/\/'-tetrametilurônio. As abreviaturas HPLC, THF, DCM e DMSO representam cromatografia líquida de alta eficiência, tetra-hidrofurano, diclorometano e dimetilsulfóxido, respectivamente. As abreviaturas Me, Et, Ph, Tf, Ts, Boc e Ms representam metila, etila, fenila, trifluormetanossulfonila, toluenossulfonila, butiloxicarbonila e metanossulfonila respectivamente. O termo dppf refere-se a 1,1 '-Bis-(difosfenilfosfino)ferroceno. A lista completa de abreviaturas utilizada pelos químicos orgânicos (ou seja, pessoas versadas na técnica) aparece no primeiro número de cada volume do Journal of Organic Chemistry. A lista, que é normalmente apresentada em uma tabela intitulada Standard List of Abbreviations, é incorporada neste documento para referência.

Embora os compostos da invenção possam ser administrados como substância química bruta, é preferível apresentá-los como uma composição farmacêutica. De acordo com uma modalidade da presente invenção é provida uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em conjunto com um ou mais dos veículos farmacêuticos do mesmo e opcionalmente com um ou mais de outros ingredientes terapêuticos. O(s) veí26 culo(s) deve(m) ser aceitável(is) no sentido de ser(em) compatível(is) com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial(is) para o destinatário. Além disso, não obstante a afirmação acima a respeito do termo composto, incluindo também seus sais, tal que as reivindicações independentes mencionando um composto serão entendidas como referindo-se também aos sais do mesmo, se em uma reivindicação independente é feita referência a um composto ou a um de sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, será entendido que as reivindicações que dependem dessa reivindicação independente, que se refere a tal composto, também incluem sais farmaceuticamente aceitáveis do composto, mesmo se não houver referência explícita aos sais na reivindicação dependente.

As formulações incluem aquelas adequadas a administração oral, parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e intra-articulares), retal e tópica (incluindo dérmica, bucal, sublingual e intraocular). A via mais adequada pode depender da condição e do distúrbio do destinatário. As formulações podem ser convenientemente apresentadas em unidades de dosagem discretas e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos conhecidos na técnica da Farmácia. Tais métodos incluem a etapa de fazer uma combinação entre um composto de fórmula I ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (princípio ativo) e o veículo, que constitui um ou mais ingredientes acessórios. De modo geral, as formulações são preparadas fazendo uniformemente e intimamente a combinação do princípio ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos e, em seguida, se necessário, transformando o produto na formulação desejada.

As formulações adequadas para a administração por via oral podem ser apresentadas como unidades discretas, como cápsulas, cachets ou comprimidos cada uma contendo uma quantidade predeterminada do princípio ativo; como um pó ou em grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão liquida óleo em água ou uma emulsão líquida água em óleo. O princípio ativo também pode ser apresentado como um bolus, electuário ou pasta.

Um comprimido pode ser feito por moldagem ou compressão, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos submetidos a compressão podem ser preparados comprimindo-se, em uma máquina adequada, o princípio ativo em forma de fluxo livre, como um pó ou grânulo, opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, lubrificantes, agente de superfície ativa ou de dispersão. Os comprimidos moldados podem ser feitos pela moldagem, em uma máquina apropriada, da mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou marcados com números e podem ser formulados de modo a fornecer a liberação prolongada, lenta ou controlada do princípio ativo.

As composições farmacêuticas podem incluir um veículo inerte farmaceuticamente aceitável, e essa expressão se destina a incluir um ou mais excipientes inertes, que incluem amidos, polióis, agentes de granulação, celulose microcristalina, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegradores, e assim por diante. Se desejado, as dosagens do comprimido das composições divulgadas podem ser revestidas com as técnicaspadrão aquosas ou não aquosas, o veículo farmaceuticamente aceitável abrange igualmente os meios de liberação controlada.

As composições farmacêuticas também podem incluir opcionalmente outros ingredientes terapêuticos, antiespumantes, conservantes, edulcorantes, colorante, aromas, dessecantes, plastificantes, corantes, etc. Qualquer outro ingrediente opcional deve ser compatível com o composto da fórmula I para assegurar a estabilidade da formulação. A composição pode conter outros aditivos, conforme necessário, incluindo, por exemplo, lactose, glicose, frutose, galactose, trealose, sacarose, maltose, rafinose, maltitol, melezitose, estaquiose, lactitol, palatinita, amido, xilitol, manitol, mioinositol, e semelhantes, e hidratos dos mesmos, e aminoácidos, por exemplo, alanina, glicina e betaína, e peptídeos e proteínas, por exemplo, albumina.

Exemplos de excipientes para servir de veículos farmaceuticamente aceitáveis e veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis e ingredi28 entes adicionais acima mencionados incluem, mas não se limitam a aglutinantes, enchimentos, desintegrantes, lubrificantes, agentes antimicrobianos, e agentes de revestimento.

O intervalo de dosagem para seres humanos adultos geralmente é de 0,005 mg a 10 g/dia por via oral. Os comprimidos ou outras formas de apresentação providas em unidades discretas podem convenientemente conter uma quantidade de compostos da fórmula I, que é eficaz na dosagem ou como um múltiplo do mesmo, por exemplo, unidades contendo 5 mg a 500 mg, geralmente em torno de 10 mg de 200 mg. A quantidade exata dos compostos administrados ao paciente será de responsabilidade do médico assistente. No entanto, a dose empregada vai depender de vários fatores, incluindo a idade e o sexo do paciente, o exato distúrbio que deve ser tratado e sua gravidade.

Uma unidade de dosagem (por exemplo, uma unidade de dosagem oral) pode incluir, por exemplo, de 1 a 30 mg, de 1 a 40 mg, de 1 a 100 mg, de 1 a 300 mg, de 1 a 500 mg, de 2 a 500 mg, de 3 a 100 mg, de 5 a 20 mg, de 5 a 100 mg (ou seja, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg) de um composto descrito aqui.

Para obter informações adicionais sobre as composições farmacêuticas e suas formulações, ver, por exemplo, Remingtorr. The Science and Practice of Pharmacy, 20^th Edition, 2000.

Os agentes podem ser administrados, por exemplo, por via intravenosa, via intramuscular, via subcutânea, intraperitoneal, tópica, sublingual, intra-articular (nas juntas), intradérmica, bucal, oftalmológica (incluindo intraocular), intranasal (incluindo o uso de uma cânula) ou por outras vias. Os agentes podem ser administrados por via oral, por exemplo, como um comprimido ou drágea contendo uma determinada quantidade do princípio ativo, gel, pílula, pasta, xarope, bolus, electuário, pasta fluida, cápsulas, pó, grânulos, como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso, tal como uma emulsão líquida de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo, por meio de uma formulação micelar (ver, por exemplo, WO 97/11682), por meio de uma formulação lipossomal (ver, por exemplo, EP 736299, WO 99/59550 e WO 97/13500), por meio de formulações descritas em WO 03/094886 ou de alguma outra forma. Os agentes também podem ser administrados via transdérmica (ou seja, por meio de adesivos do tipo de reservatório ou tipo-matriz, microagulhas, poração térmica, agulhas hipodérmicas, iontoforese, eletroporação, ultrassom ou de outras formas de sonoforese, injeção por jato, ou uma combinação de qualquer um dos métodos anteriores (Prausnitz et al. 2004, Nature Reviews Drug Discovery 3:115). Os agentes podem ser administrados localmente, por exemplo, no local da lesão de um vaso sanguíneo lesado. Os agentes podem ser revestidos em um stent. Os agentes podem ser administrados utilizando técnicas de injeção de partículas transdérmicas em alta velocidade utilizando a formulação de partícula de hidrogel descrita na U.S. 20020061336. As formulações de partículas adicionais estão descritas no WO 00/45792, WO 00/53160 e WO 02/19989. Um exemplo de uma formulação transdérmica contendo emplastro e o promotor de absorção dimetilisossorbeto pode ser encontrado no WO 89/04179. WO 96/11705 provê formulações adequadas para a administração transdérmica.

Os agentes podem ser administrados sob a forma de supositório ou por qualquer outro meio vaginal ou retal. Os agentes podem ser administrados em uma formulação de transmembrana, conforme descrito no WO 90/07923. Os agentes podem ser administrados de forma não invasiva por meio das partículas desidratadas descritas na U.S. 6.485.706. O agente pode ser administrado em uma formulação de fármaco com revestimento entérico, tal como descrito no WO 02/49621. Os agentes podem ser administrados de forma intranasal usando a formulação descrita na U.S. 5.179.079. As formulações adequadas para injeção parenteral estão descritas em WO 00/62759. Os agentes podem ser administrados utilizando a formulação de caseína descrita em U.S. 20030206939 e WO 00/06108. Os agentes podem ser administrados por meio da utilização das formulações de partículas descritas na U.S. 20020034536.

Os agentes, isoladamente ou em combinação com outros componentes adequados, podem ser administrados por via pulmonar utilizando várias técnicas, incluindo, mas não limitando, a instilação intratraqueal (distribuição da solução para os pulmões por seringa), distribuição intratraqueal de lipossomas, insuflação (administração de formulação em pó com seringa ou qualquer outro dispositivo similar para os pulmões) e inalação de aerossóis. Os aerossóis (ou seja, nebulizadores por jato ou ultrassônicos, inaladores dosimetrados (MDI_S), e inaladores de pó seco (DPI_S)) também podem ser usados em aplicações intranasais. As formulações de aerossóis são dispersões ou suspensões estáveis de material sólido e gotas de líquido em um meio gasoso e podem ser colocadas sob propulsores pressurizados aceitáveis, tais como hidrofluoralcanos (HFAs, ou seja, HFA-134a e HFA-227, ou suas misturas), diclorodifluormetano (ou outros propulsores de clorofluorcarbono, tal como uma mistura de propulsores 11, 12, e/ou 114), propano, nitrogênio e assim por diante. As formulações pulmonares podem incluir promotores de absorção, tais como ácidos graxos e sacarídeos, agentes quelantes, inibidores enzimáticos (por exemplo, inibidores de protease), adjuvantes (por exemplo, glicoclolato, surfactina, extensão 85, e nafamostato), conservantes (por exemplo, cloreto de benzalcônio ou clorobutanol) e etanol (normalmente até 5%, mas possivelmente até 20% por peso). O etanol é comumente incluído em composições de aerossol, uma vez que pode melhorar a função da válvula de medição, e em alguns casos, melhorar a estabilidade da dispersão.

As formulações pulmonares também podem incluir tensoativos que incluem, mas não estão limitados, os sais biliares, bem como aqueles descritos na U.S. 6.524.557 e suas referências. Os tensoativos descritos na U.S. 6.524.557, ou seja, um sal de ácido graxo C₈-C₁₆, um sal biliar, um fosfolipídeo, ou alquil sacarídeo são vantajosos na medida em que alguns deles também segundo relatos acentuam a absorção dos compostos na formulação.

Também adequado para a invenção são as formulações de pó seco compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ativo misturado com um veículo adequado e adaptado para o uso em conjunto com um inalador de pó seco. Acentuadores de absorção que podem ser adicionados a formulações de pó seco da presente invenção incluem aqueles descritos na U.S. 6.632.456. WO 02/080884 descreve novos métodos para a modificação da superfície de pós. As formulações de aerossol podem incluir U.S. 5.230.884, U.S.5.292.499, WO 017/8694, WO 01/78696, U.S. 2003019437, U.S. 20030165436 e WO 96/40089 (que inclui óleo vegetal). As formulações de liberação prolongada adequadas para a inalação são descritas na U.S. 20010036481A1, 20030232019A1 e U.S. 20040018243A1, bem como no WO 01/13891, WO 02/067902, WO 03/072080 e WO 03/079885.

As formulações pulmonares contendo micropartículas são descritas em WO 03/015750, U.S. 20030008013 e WO 00/00176. As formulações pulmonares contendo pó de estado estável vítreo são descritas na U.S. 20020141945 e U.S. 6.309.671. Outras formulações de aerossol são descritas no EP 1338272A1 WO 90/09781, U.S. 5.348.730, U.S.6.436.367, WO 91/04011 e U.S. 6294153 e U.S. 6.290.987 descreve uma formulação baseada em lipossomos que pode ser administrada por aerossol ou por outro meio.

As formulações de pó para inalação são descritas em U.S. 20030053960 e WO 01/60341. Os agentes podem ser administrados por via intranasal, conforme descrito na U.S. 20010038824. Soluções de medicamento em salina tamponada e veículos semelhantes são comumente empregados para gerar um aerossol em um nebulizador. Os nebulizadores simples operaram pelo princípio de Bernoulli e empregam uma corrente de ar ou oxigênio para gerar as partículas de aerossóis. Os nebulizadores mais complexos empregam o ultrassom para criar as partículas de aerossóis. Ambos os tipos são bem conhecidos na técnica e são descritos em livros consagrados de Farmácia, tais como Sprowls' American Pharmacy e Remington's The Science and Practice of Pharmacy.

Outros dispositivos para a geração de aerossóis utilizam gases comprimidos, geralmente hidrofluorcarbonos e clorofluorcarbonos, que são misturados com o medicamento e qualquer um dos excipientes necessários em um recipiente pressurizado, estes dispositivos são também descritos em livros consagrados como Sprowls e Remington.

O agente pode ser incorporado em um lipossomo para melhorar a meia-vida. O agente também pode ser conjugado com cadeias de polietileno glicol (PEG). Os métodos para peguilação e formulações adicionais contendo PEG-conjugados (ou seja, hidrogéis baseados em PEG, lipossomos modificados por PEG) podem ser encontrados em Harris e Xadrez, Nature Reviews Drug Discovery 2:214-221 e as referências nele. O agente pode ser administrado por meio de um veículo de distribuição nanococleato ou cocleato (BioDelivery Sciences Intemationaf). Os agentes podem ser distribuídos transmucosamente (ou seja, através de uma superfície mucosa, como a vagina, olhos ou nariz) com formulações, como as descritas na U.S. 5.204.108. Os agentes podem ser formulados em microcápsulas, conforme descrito no WO 88/01165. O agente pode ser administrado intraoralmente utilizando as fórmulas descritas na U.S. 20020055496, WO 00/47203 e U.S. 6.495.120. O agente pode ser distribuído em formulações de nanoemulsão descritas no WO 01/91728A2.

A Tabela 1 apresenta os compostos representativos das modalidades da invenção. De modo geral, os compostos da presente invenção podem ser preparados por meio dos métodos ilustrados nos esquemas de reação geral como, por exemplo, descrito abaixo, ou por alterações do mesmo, utilizando os materiais de partida prontamente disponíveis, reagentes e procedimentos de síntese convencionais. Nestas reações, também é possível fazer uso de variantes que são conhecidas, mas não são mencionadas aqui.

Os processos para a obtenção dos compostos da invenção são apresentados abaixo. Outros compostos da invenção podem ser preparados de forma análoga àqueles cuja síntese é exemplificada aqui. Os procedimentos a seguir ilustram esses métodos. Além disso, embora as sínteses descritas neste documento possam resultar na preparação dos enantiômeros pos33 suindo uma estereoquímica particular, são incluídos no escopo da presente invenção os compostos da fórmula I em qualquer forma estereoisoméricas e a preparação dos compostos da fórmula I em formas estereoisoméricas, sem ser aquelas descritas neste documento, seria óbvia para aqueles ver5 sados na técnica da química com base nos procedimentos aqui apresentados.

Métodos de síntese

Esquema 1

Os compostos da Fórmula 3 (em que R¹⁴ é H ou halogênio, R¹ é

H; R⁵ é um grupo protetor, como ferc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² e R¹³ são cada um independentemente selecionados a partir de H ou alquila opcionalmente substituída) podem ser preparados a partir de 3- ou 4-bromo fenilidrazina 1 (ou um sail do mesmo) e piperidinona 2 sob condições ácidas a quente. A N5-alquilação ou N5-proteção opcional do composto 3 pode fornecer compostos da Fórmula 3, em que R¹ é alquila ou um grupo protetor, como ferc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila ou ptoluenossulfonila. A remoção opcional do grupo protetor de N2, R⁵, e aminação redutora, alquilação ou acilação podem fornecer compostos da fórmula 3 em que R⁵ é alquila ou acila.

Esquema 2

Os compostos da Fórmula 1 (em que R¹⁴ é H ou halogênio) podem ser tratados com os compostos da fórmula 4 (em que R¹² e R¹³ são cada um independentemente selecionados a partir de H ou alquila opcional5 mente substituída e R¹⁶ é alquila) e um ácido de Lewis como ZnCI₂ sob condições a quente para proporcionar os compostos da fórmula 5. O tratamento dos compostos da fórmula 5 com glioxilato de etila sob condições ácidas a quente pode proporcionar compostos da fórmula 6 em que R¹⁰ e R¹¹ são H. Senão, os compostos da fórmula 5 podem ser tratados com uma cetona sob condições ácidas a quente para fornecer compostos da fórmula 6 em que R¹⁰ e R¹¹ são alquila opcionalmente substituída. Os compostos da fórmula 5 também podem ser tratados com cloreto de ácido sob condições básicas, seguido por aquecimento com POCI₃ e, finalmente, pelo tratamento com um agente redutor, como NaBH₄, para fornecer os compostos da fórmula 6 em que R¹⁰ é H e R¹¹ é alquila opcionalmente substituída. A proteção da posição N2 do anel de tetra-hidrocarbolina pode fornecer os compostos da Fórmula 7 (em que R⁵ é um grupo protetor, como ferc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila). A proteção da posição N9 do anel de tetra-hidrocarbolina pode fornecer os compostos da Fórmula 8 (em que R¹ é um grupo protetor, como ferc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila ou p-toluenossulfonila). Senão, o tratamento do composto 7 com uma base, como hidreto de sódio e um agente alquilante, pode fornecer os compostos da fórmula 8 em que R¹ é alquila opcionalmente substituída. A remoção opcional do grupo protetor de N2, R⁵, e aminação redutora, alquilação e acilação podem fornecer compostos da fórmula 8 em que R⁵ é alquila ou acila. Esquema 3

Os compostos da fórmula 12 (em que B é arila ou heteroarila, R², R³, R⁴ são cada um independentemente selecionados a partir de H, -Oalquila, S-alquila, alquila, halo, -CF3, e -CN; e Y é CH) podem ser preparados pelo tratamento dos compostos da fórmula 9 (em que X¹ é cloro, bromo ou iodo, Y é CH) com os compostos da fórmula 10 (em que B é arila ou heteroarila, R², R³, R⁴ são cada um independentemente selecionados a partir de H, -O- alquila, alquila, halo,-CF3 e -CN; Z¹ é B(OH)2, B(OR¹⁷)2, SnR¹⁷3 ou similares e R¹⁷ é alquila), um catalisador tal como paládio(O) e uma base como carbonato de potássio para dar compostos de fórmula 11, em que L é uma ligação direta. Senão, no caso em que Z¹ é -CH₂OH e B é arila, heteroarila ou cicloalquila, os compostos da fórmula 10 podem ser tratado com uma base como hidreto de sódio e os compostos da fórmula 9 sob condições a quente para dar os compostos da fórmula 11, em que L é -CH₂O-. Por sua vez, os compostos da fórmula 11 podem ser tratados com anidrido acético sob condições a quente, seguidas por metanol e água ou metanol e hidróxido de sódio sob condições ambientes até a quente para fornecer os compostos da fórmula 12, em que L é -CH₂O- ou uma ligação direta. Esquema 4

Alternativamente, os compostos da fórmula 12 (em que B é arila ou heteroarila, R², R³, R⁴ são cada um independentemente selecionados a partir de H, -O-alquila, S-alquila, alquila, halo, -CF₃, e -CN; e Y é CH) podem ser preparados pelo tratamento dos compostos da fórmula 13 (em que X é cloro, bromo ou iodo e Y é CH) com os compostos da fórmula 10 (em que Z¹é -CH=CH-B(OR¹⁷)2, B(OR¹⁷)2j SnR¹⁷3 ou similares e R¹⁷ é H ou alquila), um catalisador como paládio (0) e uma base como carbonato de potássio podem dar os compostos da fórmula 14, em que L é -CH=CH- ou uma ligação direta, de acordo com Z¹. No caso em que L é -CH=CH-, os compostos da fórmula 14 podem ser tratados com paládio em carbono sob uma atmosfera de hidrogênio para dar os compostos da fórmula 14, onde L é -CH2CH2. Senão, no caso em que Z¹ é -CH2OH, os compostos da fórmula 10 podem ser trata10 dos com os compostos da fórmula 13, um catalisador com o iodeto de cobre, um ligante como 3,4,7,8-tetrametilfenantrolina e uma base como o carbonato de césio sob condições a quente para dar os compostos da fórmula 14, em que L é -CH₂O-. Por outro lado, quando L é -CH=CH-, -CH₂CH₂-, -CH₂O- ou uma ligação direta, os compostos da fórmula 14 podem ser aquecidos sob condições ácidas para fornecer os compostos da fórmula 12, em que L é -CH=CH-, -CH₂CH₂-, -CH₂O- ou uma ligação direta, respectivamente. Esquema 5

Alternativamente, os compostos da fórmula 12 (em que B é arila ou heteroarila; R², R³, R⁴ são cada um independentemente selecionados a partir de H, -O-alquila, S-alquila, alquila, halo, -CF₃, e -CN; e Y é N) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula 15 (em que Y é N e R¹⁸ é um grupo protetor como tetra-hidropiran-2-ila). O grupo hidroxila no composto 15 pode ser convertido em um grupo apropriado de ativação para dar compostos da fórmula 16. No caso em que Z² é triflato, os compostos da fórmula 15 podem ser tratados com anidrido trifluormetilsulfônico ou /V-fenil trifluormetanossulfonamida e uma base como trietilamina, piridina ou (trimetilsilil)amida de lítio sob condições resfriadas para dar os compostos da fór5 mula 16. O tratamento dos compostos da fórmula 16 com os compostos da fórmula 10 (em que B é arila ou heteroarila, R², R³, R⁴ são cada um independentemente selecionados a partir de H, -O-alquila, S-alquila, alquila, halo, -CF3 e -CN; Z¹=-CH=CH-B(OR¹⁷)2, B(OH)₂, B(OR₁₇)₂, SnR¹⁷3 ou similares e R¹⁷ = alquila), um catalisador como o paládio(O), e uma base como o car10 bonato de potássio sob condições a quente podem fornecer compostos da fórmula 17, em que L é -CH=CH- ou uma ligação direta. A remoção do grupo protetor R¹⁸ no composto 17 pode fornecer os compostos da fórmula 12. Esquema 6

Os compostos da fórmula 18 (em que B é arila, heteroarila ou cicloalquila, R², R³, R⁴ são cada um independentemente selecionados a partir de H, -O-alquila, -S-alquila, alquila, halo, -CF3 e -CN; L é -CH₂-O-, -CH=CH-, -CH₂CH₂- ou uma ligação; Y é CH ou N; R¹⁴ é H ou halogênio; R⁵é alquila, acila ou um grupo protetor como ferc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila; R¹ é alquila ou um grupo protetor como ferc-butoxicarbonila, ben20 ziloxicarbonila ou p-toluenossulfonila; e R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² e R¹³ são cada um independentemente selecionados a partir de H ou alquila opcionalmente substituída) podem ser preparados pelo tratamento dos compostos da fórmula 3 (em que R⁵ é alquila, acila ou um grupo protetor como ferc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila e R¹ é alquila ou um grupo protetor como ferc25 butoxicarbonila, benziloxicarbonila ou p-toluenossulfonila), sob condições a quente com um catalisador como o iodeto de cobre, um ligante como transai ,2-diaminociclo-hexano ou 8-hidroxiquinolina, uma base como carbonato de potássio, carbonato de césio ou fosfato de potássio e os compostos da fórmula 12 (em que E? é arila, heteroarila ou cicloalquila, R², R³, R⁴ são cada um independentemente selecionados a partir de H, -O-alquila, -S-alquila, alquila, halo, -CF3 e-CN; L é -CH2-O-, -CH=CH-, -CH₂CH₂- ou uma ligação e Y é CH ou N). A remoção do grupo protetor de N2, R⁵, seguido pela aminação redutora ou alquilação pode fornecer os compostos da fórmula 18 em que R⁵ é um grupo alquila opcionalmente substituído.

Alternativamente, após a desproteção, N2 pode ser acilado para dar os compostos da fórmula 18 em que R⁵ é -C(=O)-R⁶ ou -C(=O)-O-R⁷ e R⁶ e R⁷ são cada um alquila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído. Além disso, no caso em que R¹ é um grupo protetor, o grupo protetor pode ser removido para dar os compostos da fórmula 18 em que R¹ é H.

Alternativamente, após a remoção do grupo protetor R¹, N⁵ pode ser alquilado para dar os compostos da fórmula 18 em que R⁵ é alquila opcionalmente substituída.

Os compostos da fórmula 19 (em que B é arila, heteroarila ou cicloalquila, R², R³, R⁴ são cada um independentemente selecionados a partir de H, -O-alquila, -S-alquila, alquila, halo, -CF₃ e -CN; L é -CH₂-O-, -CH=CH-, -CH₂CH₂- ou uma ligação; Y é CH ou N; R¹⁴ é H ou halogênio; R⁵é alquila, acila ou um grupo protetor como ferc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila; R¹ é alquila ou um grupo protetor como ferc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila ou p-toluenossulfonila; e R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² e R¹³ são cada um independentemente selecionados a partir de H ou alquila opcionalmente substituída) podem ser preparados pelo tratamento dos compostos da fórmula 3 (em que R⁵ é alquila, acila ou um grupo protetor como tercbutoxicarbonila ou benziloxicarbonila e R¹ é alquila ou um grupo protetor como ferc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila ou p-toluenossulfonila), sob condições a quente com um catalisador como o iodeto de cobre, um ligante como trans-j ,2-diaminociclo-hexano ou 8-hidroxiquinolina, uma base como carbonato de potássio, carbonato de césio ou fosfato de potássio e os com5 postos da fórmula 12 (em que B é arila, heteroarila ou cicloalquila, R², R³, R⁴são cada um independentemente selecionados a partir de H, -O-alquila, -Salquila, alquila, halo, -CF₃ e -CN; L é -CH₂-O-, -CH=CH-, -CH2CH2- ou uma ligação e Y é CH ou N). A remoção do grupo protetor de N2, R⁵, seguido por aminação redutora ou alquilação pode fornecer os compostos da fórmula 18, em que R⁵ é um grupo alquila opcionalmente substituído.

Alternativamente, após desproteção, N2 pode ser acilado para dar os compostos da fórmula 18 em que R⁵ é -C(=O)-R⁶ ou -C(=O)-O-R⁷ e R⁶ e R⁷ são cada um alquila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído. Além disso, no caso em que R¹ é um grupo protetor, 0 grupo protetor pode ser removido para dar os compostos da fórmula 18 em que R¹ é H.

Alternativamente, após a remoção do grupo protetor R¹, N5 pode ser alquilado para dar os compostos da fórmula 18 em que R⁵ é alquila opcionalmente substituída.

Esquema 8

Os compostos da fórmula 20 (em que Y é CH ou N; R¹⁴ é H ou halogênio; R⁵ é alquila, acila ou um grupo protetor como ferc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila; R¹ é alquila ou um grupo protetor como ferc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila ou p-toluenossulfonila; e R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² e

R¹³ são cada um independentemente selecionados a partir de H ou alquila opcionalmente substituída) podem ser tratados com hidrogênio e um catalisador como paládio em carbono para fornecer os compostos da fórmula 21. O grupo hidroxila nos compostos da fórmula 21 pode ser convertido em um grupo apropriado de ativação para dar os compostos da fórmula 22. No caso em que Z² é triflato, os compostos da fórmula 21 podem ser tratados com anidrido trifluormetilsulfônico ou N-fenil trifluormetanossulfonamida e uma base como piridina ou bis(trimetilsilil)amida de lítio sob condições resfriadas para dar os compostos da fórmula 22. O tratamento dos compostos da fórmula 22 com os compostos da fórmula 10 (em que B é arila ou heteroarila;

R², R³, R⁴ são cada um independentemente selecionados a partir de H, -Oalquila, -S-alquila, alquila, halo, -CF3, e -CN; Z¹ = -CH=CH-B(OR¹⁷)2, B(OH)₂, B(OR¹⁷)2, SnR¹⁷3 ou similares e R¹⁷ = alquila), um catalisador como paládio(0) e uma base como carbonato de potássio em condições a quente pode prover os compostos da fórmula 18 em que L é -CH=CH-ou uma ligação di20 reta. No caso em que L é -CH=CH-, os compostos da fórmula 18 podem ser tratados com paládio em carbono sob uma atmosfera de hidrogênio para dar os compostos da fórmula 18 em que L é -CH2CH₂.

Esquema 9

Os compostos da fórmula 23 (em que Y é CH ou N; R¹⁴ é H ou halogênio; R⁵ é alquila, acila ou um grupo protetor como terc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila; R¹ é alquila ou um grupo protetor como terc-butoxi5 carbonila, benziloxicarbonila ou p-toluenossulfonila; e R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² e R¹³ são cada um independentemente selecionados a partir de H ou alquila opcionalmente substituída) podem ser tratados com hidrogênio e um catalisador como o paládio em carbono para fornecer os compostos da fórmula 24. O grupo hidroxila nos compostos da fórmula 24 pode ser convertido em um grupo apropriado de ativação para dar os compostos da fórmula 25. No caso em que Z² é triflato, os compostos da fórmula 24 podem ser tratados com anidrido trifluormetilsulfônico ou /V-fenil trifluormetanossulfonamida e uma base como piridina ou bis(trimetilsilil)amida de lítio sob condições resfriadas para dar os compostos da fórmula 25.

O tratamento dos compostos da fórmula 25 com os compostos da fórmula 10 (em que B é arila ou heteroarila, R², R³, R⁴ são cada um independentemente selecionados a partir de H, -O-alquila, S-alquila, alquila, halo, -CF3 e -CN; Z¹ = -CH=CH-B(OR¹⁷)2, B(OH)₂, B(OR¹⁷)₂, SnR¹⁷3 ou simila42 res e R¹⁷ = alquila), um catalisador como paládio(O) e uma base como carbonato de potássio sob condições a quente pode fornecer os compostos da fórmula 19 em que L é -CH=CH- ou uma ligação direta.

No caso em que L é -CH=CH-, os compostos da fórmula 18 podem ser tratados com paládio em carbono sob uma atmosfera de hidrogênio para dar os compostos da fórmula 18 em que L é -CH₂CH2.

Esquema 10

Os compostos da fórmula 26 (em que B é arila ou heteroarila, R², R³, R⁴ são cada um independentemente selecionados a partir de H, -Oalquila, -S-alquila, alquila, halo,-CF3 e -CN; L é -CH₂-O-, -CH=CH-, -CH₂CH₂- ou uma ligação; G é -CR¹²R¹³-NH- ou -NH-CR¹²R¹³; R¹ é alquila; e R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² e R¹³ são cada um independentemente selecionado de H ou alquila opcionalmente substituída) podem ser tratados sob condições de halogenação como 2-bromopropano sob condições a quente para fornecer os compostos da fórmula 27 em que R¹⁵ é um halogênio como o bromo.

Exemplos

Salvo disposição em contrário, os reagentes e os solventes foram utilizados da maneira que foram recebidos dos fornecedores comerciais. Espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) protônica foram obtidos em espectrômetros Bruker em 300, 400 e 500 MHz. Os espectros são dados em ppm (δ) e constantes de acoplamento, J, são relatadas em Hertz. Tetrametilsilano (TMS) foi utilizado como padrão interno. Os espectros de massa foram coletados usando um espectrômetro de massa de ionização por eletrospray (ESI) e armadilha de íons Finnigan LCQ Duo LCMS ou um de quadrupolo único Varian 1200L (ESI). As análises do cromatógrafo líquido de alta performace (HPLC) foram obtidas utilizando uma coluna Luna C18 (2) (250 x 4,6 mm, Phenomenex) ou uma coluna Gemini C18 (250 x 4,6 mm, Phenomenex) com detecção UV a 254 nm ou 223 nm usando um programa de gradiente de solvente padrão (Método A ou Método B).

Método A:

TEMPO (min)	Fluxo (mL/min)	%A	%B
0,0	1,0	90,0	10,0
20	1,0	10,0	90,0
25	1,0	10,0	90,0

A = Água com 0,025% de ácido trifluoracético B = Acetonitrila com 0,025% de ácido trifluoracético

Método B:

TEMPO (min)	Fluxo (mL/min)	%A	%B
0,0	1,0	98,0	2,0
25	1,0	10,0	90,0
30	1,0	10,0	90,0

A = Água com 0,025% de ácido trifluoracético B = Acetonitrila com 0,025% de ácido trifluoracético Exemplo 1

Preparação de cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2,3,4_l5-tetra-hidro-1/V10 pirido[4,3-b1indol-7-il)piridino-2 (1 Z7)-ona

a) 7-bromo-3,4-di-hidro-1 H-pirido[4,3-b]indol-2(5/-/)carboxilato de ferc-butila

Fórmula Química: Ci6Hi9BrN₂O₂Massa Exata: 350,06 Peso Molecular: 351,24

3-Bromofenilidrazina (40,0 g, 0,179 mol) e /V-Boc-4-oxo-piperidina (35,4 g, 0,179 mol) foram dissolvidas em etanol (368 mL), e HCI conc. (72 mL) foi adicionado. A mistura foi então aquecida até refluxo durante 18 horas, concentrada e basificada com 10% de NH₄OH em metanol (10%, 100 mL). O solvente foi removido e o resíduo foi suspenso em CH₂CI₂ (1,2 L).

Boc₂O (39,2 g, 0,179 mol), seguido de DMAP (195 mg, 1,6 mmol) e trietilamina (46,4 ml_, 0,358 mol) foram adicionados e a reação progrediu em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi lavada com 0,5 N de HCI e a fase orgânica foi removida, seca sobre Na₂SO₄, filtrada e concentrada à secura. A mistura resultante de regioisômeros foi purificada por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, hexanos/EtOAc, 100:0 até 80:20 até 50:50 depois 25:75) para dar o composto do título mais polar (26,2 g, 42%) como um sólido amarelo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,16 (br s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H, parcialmente encoberto pelo solvente), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,80 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,51 (s, 9H).

b) 7-bromo-5-metil-3,4-di-hidro-1 /7-pirido[4,3-b]indol-2(5/7)carboxilato de ferc-butila

Br'

Fórmula Química: Ci₇H₂iBrN₂O2 Massa Exata: 364,08 Peso Molecular: 365,26

O hidreto de sódio (disperso em óleo mineral a 60% por peso,

4,19 g, 0,105 mol) foi adicionado porção a porção a uma solução de 7bromo-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-ò]indol-2 (5/7)-carboxilato de ferc-butila (23,6 g, 0,07 mol) em DMF (300 ml_) à temperatura ambiente sob N₂. Após 1 hora, o iodeto de metila, (14,8 g, 6,47 mL, 0,105 mol) foi adicionado e deixou-se a reação continuar por mais 2 horas. A mistura foi resfriada bruscamente com H₂O, em que um sólido foi precipitado da solução. A suspensão foi então diluída para 2 L com H₂O e filtrada. Os sólidos foram completamente lavados com água, em seguida, dissolvidos em CH₂CI₂, secos sobre Na₂SO4, filtrados e concentrados à secura. Isso forneceu o composto do título (22,4g, 91%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,41 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,81 (brt, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H).

c) 7-(4-(Benzilóxi)-2-oxopiridin-1 (2/7)-ii)-5-metil-3,4-d i-h id ro-1H45 pirido[4,3-b]indol-2( 5/-/)-carboxilato de ferc-butila

7-Bromo-5-metil-3,4-di-hidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(5H)-carboxilato de ferc-butila (7,0 g, 19 mmols), 4-benziloxipiridona (3,85 g, 19,2 mmols), K2CO3 (2,91 g, 21,1 mmols) e 8-hidroxiquinolina (418 mg, 2,88 mmols) foram suspensos em DMSO (50 ml_) e 0 ar removido sob vácuo por 15 min. O sistema foi então lavado com N2. Esse processo foi repetido e, em seguida, o iodeto de cobre (547 mg, 2,88 mmols) foi adicionado. O processo de vácuo/lavagem com N₂ foi repetido mais duas vezes e a mistura de reação foi aquecida de 100-120°C durante 18 h. A mistura foi resfriada, dividida entre EtOAc e NH₄CI sat. e a fase orgânica foi removida, seca sobre Na2SO₄, filtrada e concentrada à secura. A purificação por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, CH₂CI₂/MeC>H, 100:0 até 98:2 até 95:5 até 92:8, em seguida, 90:10) deu o composto do título (4,71 g, 51%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43-7,35 (m, 5H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,10-6,03 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,89 (brt, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,82 (br t, 2H), 1,50 (s, 9H).

d) Cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/-pirido[4,3-b]indol7-il)piridin-2( 1 /7)-ona

Fórmula Química: C24H24CIN3O2 Massa Exata: 421,16 Peso Molecular: 421,92

7-(4-(benzilóxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-5-metil-3,4-di-hidro-1H20 pirido[4,3-b]indol-2(5H)-carboxilato de ferc-butila (12,0 g, 24,7 mmols) foi dissolvido em MeOH (100 ml_), e HCI 2 N em EÍ2O (300 mL) foi adicionado.

A reação procedeu por 18 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dividido entre CH2CI2 e solução sat. de Na₂CO₃. A fase orgânica foi removida e a fase aquosa foi extraída de novo com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na₂SO₄, filtrados e concentrados à secura fornecendo a base livre do composto do título (8,1 g, 85%) como um sólido amarelo. Uma parte da base livre foi convertida no sal de HCI para testes biológicos. Base livre: ¹H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,47-7,34 (m, 6H), 7,327,28 (m, 2H), 6,98 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,07 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 6,04 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,34 (br s, 2H), 2,78 (br s, 2H) Sal de HCI: ponto de fusão (mp) 296-302°C; RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,61-7,57 (2 x d, 2H), 7,47-7,46 (m, 3H), 7,43-7,40 (m, 2H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 7,5, 2,7 Hz, 1H), 6,16 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,67 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,20 (t, J = 6,1 Hz, 2H); ESI MS m/z 386 [M + H]⁺; HPLC (Método A) 95,7% (AUC), tR = 13,6 min.

Exemplo 2

Preparação de cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(2,5-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7piridoí4,3-ò1indol-7-il)piridin-2(1/-/)-ona

Fórmula Química: C₂₅H₂₆CIN₃O₂Massa Exata: 435,17 Peso Molecular: 435,95

4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirido[4,3-ó]indol-7il)piridin-2(1 A7)-ona (8,1 g, 21,0 mmols) e 37% de formaldeído aquoso (2,56 mL, 31,5 mmols) foram dissolvidos em MeOH (200 mL) e agitados em temperatura ambiente por 2 h. Triacetoxiboroidreto de sódio (8,9 g, 42,0 mmols) foi então adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente por mais 1 hora. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dividido entre CH₂CI₂ e solução sat. Na₂CO₃. A fase orgânica foi removida e a fase aquosa foi extraída de novo com CH2CI2. Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO₄, filtrados e concentrados à secura. A purificação por cromatografia em coluna (coluna ISCO de 120 g eluindo com cloreto de metileno e uma mistura de metanol/amônia (10:1), gradiente de 100% de cloreto de metileno até 85% de cloreto de metileno por 60 min) forneceu a base livre do composto do título. Essa foi convertida no sal de HCI com HCI 2 N em Et₂O fornecendo o composto do título (5,57 g, 61%) como um sólido amarelo: mp 268-274°C; ¹H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,57 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 2H), 7,47-7,46 (m, 3H) 7,43-7,34 (m, 3H), 7,06 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,75 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,38 (d, J= 14,2 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,64-3,58 (m, 1H), 3,29-3.26 (m, 2H, parcialmente encoberto pelo solvente), 3,13 (s, 3H); ESI MS m/z 400 [M + H]⁺; HPLC (Método B) 97,4% (AUC), tR = 14,7 min.

Exemplo 3

Preparação de dicloreto de 4-(benzilóxi)-1-(2-(2-hidroxietil)-5-metil-2,3,4,5tetra-hidro-1 /7-piridof4,3-ôlindol-7-il)piridin-2( 1 Z7)-ona

OH

Fórmula Química: C26H29C1₂N₃O₃Massa Exata: 501,16 Peso Molecular: 502,43

4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-b]indol-7il)piridin-2(1 W)-ona (75 mg, 0,16 mmol), 2-iodoetanol (17 pL, 36 mg, 0,21 mmol) e trietilamina (105 μΙ_, 0,82 mmol) foram dissolvidos em MeCN (2 mL) e aquecidos até refluxo durante 3 h. A mistura foi, então, concentrada e purificada por cromatografia rápida em coluna (coluna ISCO de 4 g eluindo com cloreto de metileno e uma mistura de metanol/amônia (10:1), gradiente de 100% de cloreto de metileno até 85% de cloreto de metileno por 30 min), fornecendo a base livre. Essa foi convertida no sal de HCI (HCI 2 N/Et₂O) fornecendo o composto do título (22 mg, 27%) como um sólido amarelo: mp 162-168°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,63 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 2H), 7,51-7,50 (m, 3H) 7,46-7,43 (m, 2H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,23 (s,

2Η), 4,82 (d, 1H, parcialmente encoberto pelo solvente), 4,520 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,06—4,02 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,70-3,68 (m, 1H), 3,55-3,51 (m, 2H), 3,33-3,31 (m, 2H, parcialmente encoberto pelo solvente); ESI MS m/z

430 [M + H]⁺; HPLC (Método B) 95,1% (AUC), t_R = 12,4 min.

Exemplo 4

Preparação de dicloreto de 4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2-(2-(pirrolidin-1-il)acetil)2,3,4,5-tetra-hidro-1H-piridoí4,3-ò1indol-7-il)pirídin-2(1B)-ona

a) 4-(benzilóxi)-1-(2-(2-cloroacetil)-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3ô]indol-7-il)pirid in-2( 1 /7)-ona ci

o.

Fórmula Química: C26H24CIN3O3 Massa Exata: 461,15 Peso Molecular: 461,94

4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-7il)piridin-2(1 Z7)-ona (75 mg, 0,16 mmol) foi dissolvida em uma mistura de CH2CI2 (1 mL) e solução sat. de NaHCO₃ (1 mL) e cloreto de cloroacetila (28 mg, 0,25 mmol) foi adicionado. A mistura foi vigorosamente agitada por 1 h, em seguida, as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados à secura fornecendo o composto do título (74 mg, 97%) como um sólido bege que era uma mistura de rotâmeros: ESI MS m/z 462 [M + Hf.

b) Dicloreto de 4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2-(2-(pirrolidin-1-il)acetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ΛΥ-ρ irid o[4,3-Z>] indol-7-il) p i rid in-2( 1 /7)-on a

Fórmula Química: C3oH₃₄C1₂N403 Massa Exata: 568,20 Peso Molecular: 569,52

4-(benzilóxi)-1-(2-(2-cloroacetil)-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7pirido[4,3-b]indol-7-il)piridin-2(1/-/)-ona (70 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em MeCN (0,5 ml_) e pirrolidina (54 mg, 0,76 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi submetida a refluxo por 2 h, foi concentrada e o resíduo purificado por HPLC preparativa. As frações foram concentradas e o resíduo foi convertido na base livre pela divisão entre CH₂CI₂ e solução sat. de Na₂CO₃. A fase orgânica foi removida e a camada aquosa foi extraída com CH₂CI₂. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na₂SO₄, filtrados e concentrados à secura. A conversão ao sal de HCI (HCI 2 N/Et₂O) forneceu o composto do título (74 mg, 97%) como um sólido bege: ¹H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,62 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,46-7,44 (m, 2H), 7,41-7,35 (m, 4H), 7,06 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,90 (m, 1H, encoberto pelo solvente), 4,82 (s, 1H), 4,53 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,89-3,86 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,20-3,18 (m, 2H), 3,05-3,03 (m, 1H), 2,99-2,97 (m, 1H), 2,12-2,10 (m, 2H), 2,08-2,05 (m, 2H); ESI MS m/z 497 [M + H]⁺; HPLC (Método B) 95,0% (AUC), tR = 13,1 min.

EXEMPLO 5

Preparação de dicloreto de 4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2-(2,2,2-trifluoretil)2,3,4,5-tetra-hidro-1 /7-pirido[4.3-b1indol-7-il)piridin-2( 1 /7)-ona

4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-b]indol-7il)piridin-2(1/7)-ona (75 mg, 0,16 mmol) e trietilamina (105 pl_, 0,753 mmol) foram dissolvidos em MeCN (2 mL) e 1,1,1-triflúor-2-bromoetano (32 mg, 0,20 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 4 horas, mas a reação não ocorreu. A mistura foi concentrada, DMF (2 mL) e Nal (5 mg) foram adicionados, e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo. Novamente, não houve reação. Triflato de 1,1,1-trifluoretila (76 mg, 0,328 mmol) foi então adicionado e a mistura foi aquecida até o refluxo. Após 1,5 h, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia rápida em coluna (coluna ISCO de 4 g eluindo com cloreto de metileno e uma mistura metanol/amônia (10:1); gradiente de 100% de cloreto de metileno até 85% de cloreto de metileno, 30 min). Purificação adicional por HPLC preparativa, seguida por conversão ao sal de HCI (HCI 2 N/Et₂O) forneceu o composto do título (6 mg, 7%) como um sólido branco: ¹H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40-7,24 (m, 7H), 6,87 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 6,19 (dd, J= 7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,37 (q, J = 9,7 Hz, 2H), 3,15-3,14 (m, 2H, parcialmente encoberto pelo solvente), 2,87 (t, J = 5,5 Hz, 2H); ESI MS m/z 468 [Μ + H]⁺; HPLC (Método B) 98,9% (AUC), tR = 17,3 min

EXEMPLO 6

Preparação de dicloreto de 4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2-(3,3,3-trifluorpropil)2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-piridoí4,3-Z?1indol-7-il)piridin-2(1/-/)-ona

Fórmula Química: C27H28CI2F3N3O2 Massa Exata: 553,15 Peso Molecular: 554,43

4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/-pirido[4,3-b]indol-7il)piridin-2(1/7)-ona (63 mg, 0,14 mmol) e K₂CO₃ (97 mg, 0,70 mmol) foram suspensos em DMF (1 mL) e 1,1,1-triflúor-3-bromopropano (50 mg, 0,28 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 18 horas, resfriada e dividida entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi removida e a fase orgânica foi lavada com 5% de LiCI (5x), seca sobre Na₂SO₄, filtrada e concentrada à secura. A purificação por cromatografia rápida em coluna (coluna ISCO de 4 g eluindo com cloreto de metileno e uma mistura metanol/amônia (10:1); gradiente de 100% de cloreto de metileno até 85% de cloreto de metileno, 30 min), seguida por conversão ao sal de HCI (HCI 2 N/Et₂O) forneceu o composto do título (12 mg, 16%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52-7,51 (m, 3H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,43 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,96 (m, 6H, encoberto pelo solvente), 3,79-3,74 (m, 5H), 3,03-3,02 (m, 2H); ESI MS m/z 482 [M + Hf; HPLC (Método B) 95,6% (AUC), t_R= 14,3 min.

EXEMPLO 7

Preparação de dicloreto de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido|4,3-b1 indol-7-il)-4-(4-(trifluormetil)benzilóxi)piridin-2(1/7)-ona

a) 5-metil-7-(2-oxo-4-(4-(trifIuormetil)benzilóxi)piridin-1(2/7)-il)-3,4-di-hidro1/7-pirido[4,3-b]indol-2(5H)-carboxilato de ferc-butila

hidro-1/-/-pirido[4,3-ò]indol-2(5f7)-carboxilato de ferc-butila (250 mg, 0,701 mmol) e 4-(4-(trifluormetil)benzilóxi)piridin-2(1/-/)-ona (142 mg, 0,526 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 1 (etapa c). A purificação por cromatografia rápidaem coluna (sílica-gel, hexanos/EtOAc, 100:0 até 80:20 até 50:50 até 25:75, em seguida, 0:100) forneceu o composto do título (73 mg, 19%) como um sólido, que continha uma impureza: ESI MS m/z 554 [M + Hf.

b) Dicloreto de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirido[4,3-b] indoI-7-il)-4-(4(trifluormetil)benzilóxi)piridin-2(1/-/)-ona

Fórmula Química: C25H24CI2F3N3O2 Massa Exata: 525,12 Peso Molecular: 526,38

5-metil-7-(2-oxo-4-(4-(trifluormetil)benzilóxi)piridin-1(2/7)-il)-3,4di-hidro-1/-/-pirido[4,3-b]indol-2(5/-/)-carboxilato de terc-butila (73 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em MeOH (0,5 mL) e HCI 2 N em Et₂O (3 mL) foi adicionado. A mistura prosseguiu por 3 horas. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC preparativa. A conversão ao sal de HCI (HCI 2 N/Et₂O) forneceu o composto do título (26 mg, 38%) como um sólido amarelo: mp 311— 315 °C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,71 (d, J =

8,2 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 6,1 Hz, 2H); ESI MS m/z 454 [M + H]⁺; HPLC (Método B) >99% (AUC), t_R = 14,2 min.

EXEMPLO 8

Preparação de dicloreto de 4-(4-clorobenzilóxi)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro1/-/-piridof4,3-ô1indol-7-il)piridin-2(1H)-ona

a) 7-(4-(4-clorobenzilóxi)-2-oxopiridin-1 (2/-/)-il)-5-metil-3,4-di-hidro-1 Hpirido[4,3-ó]indol-2(5/-/)-carboxilato de terc-butila

O composto foi preparado a partir de 7-bromo-5-metil-3,4-dihidro-1/-/-pirido[4,3-b]indol-2(5/-/)-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,548 mmol) e 4-(4-clorobenzilóxi)piridin-2(1H)-ona (129 mg, 0,548 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 1 (etapa c). A purificação por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, hexanos/EtOAc, 100:0 até 80:20 até 50:50 até 25:75, em seguida, 0:100) forneceu o composto do título (143 mg, 50%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43-7,29 (m, 6H), 7,01 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,05-6,02 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,64 (br s, 2H), 3,84 (br s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,82 (br s, 2H), 1,50 (s, 9H).

b) Dicloreto de 4-(4-clorobenzilóxi)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido [4,3-ó]indol-7-il)piridin-2-(1H)-ona

Fórmula Química: C₂4H₂₄Cl3N₃O2 Massa Exata: 491,09 Peso Molecular: 492,83 íerc-butil-7-(4-(4-clorobenzilóxi)-2-oxopiridin-1(2/7)-il)-5-metil-3,4di-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-2(5/-/)-carboxilato (143 mg, 0,275 mmol) foi dissolvido em MeOH (1 mL) e HCl 2 N em Et₂O (5 mL) foi adicionado. A reação prosseguiu por 3 horas. O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com Et₂O para fornecer o composto do título (95 mg, 71%) como um sólido amarelo: mp 305-310°C dec; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 9,54 (br s, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,51 (s, 5H), 6,99 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,12 (dd, J= 7,8, 2,7 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,33 (br s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,52-3,48 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H); ESI MS m/z 420 [M + Hf; HPLC (Método B) 97% (AUC), t_R = 13,99 min.

EXEMPLO 9

Preparação de dicloreto de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/-piridoí4,3-£>1 indol-7-il)-4-fenetilpiridin-2( 1 /7)-ona

a) 5-metil-7-(2-oxo-4-fenetilpiridin-1 l)-3,4-di-hidro-1 /-/-pirido [4,3-ó]indol2(5/7)-carboxilato de terc-butila

O composto foi preparado a partir de 7-bromo-5-metil-3,4-dihidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-2(5/7)-carboxilato de ferc-butila (200 mg, 0,548 mmol) e 4-fenetilpiridin-2(1H)-ona (109 mg, 0,548 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 1 (etapa c). A purificação por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, hexanos/EtOAc, 100:0 até 80:20 até 50:50 até 25:75, em seguida, 0:100) forneceu o composto do título (126 mg, 48%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,347,30 (m, 4H), 7,24-7,20 (m, 3H, parcialmente encoberto pelo solvente), 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,10 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 4,65 (br s, 2H), 3,84 (brs, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,98-2,93 (m, 2H), 2,84-2,81 (m, 4H), 1,51 (s, 9H).

b) Dicloreto de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ó] indol-7-il)-4fenetilpirid in-2( 1 /7)-ona

Fórmula Química: Massa Exata: 455,15 Peso Molecular: 456,41

5-metil-7-(2-oxo-4-fenetilpiridin-1(2/7)-il)-3,4-di-hidro-1H-pirido [4,3-b]indol-2(5H)-carboxilato de ferc-butila (120 mg, 0,248 mmol) foi dissolvido em MeOH (1,5 mL) e HCI 2 N em Et₂O (5 ml_) foi adicionado. A reação proseguiu por 3 horas. O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com Et₂O para fornecer o composto do título (90 mg, 80%) como um sólido amarelo: mp 282-286°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,70 (d, J =

6,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 4H), 7,22 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,59-6,56 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,04-3,01 (m, 2H), 2,98-2,95 (m, 2H); ESI MS m/z 384 [M + Hf; HPLC (Método B) >99% (AUC), t_R= 13,3 min.

EXEMPLO 10

Preparação de dicloreto de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-piridoí4,35 b1indol-7-il)-4-(4-(trifluormetil)fenil)piridin-2(1/7)-ona

a) 5-metil-7-(2-oxo-4-(4-(trifluormetil)fenil)piridin-1 (2/7)41)-3,4-dihidro-1/7-pirido[4,3-b]indol-2(5/7)-carboxilato de íerc-butila

O composto foi preparado a partir de 7-bromo-5-metil-3,4-dihidro-1/7-pirido[4,3-b]indol-2(5/7)-carboxilato de íerc-butila (153 mg, 0,418 mmol) e 4-(4-(trifluormeti)fenil)piridin-2(1/7)-ona (100 mg g, 0,418 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 1 (etapa c). A purificação por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, hexanos/EtOAc, 100:0 até 80:20 até 50:50 até 25:75, em seguida, 0:100) forneceu o composto do título (98 mg, 45%) como um sólido amarelo/verde: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 7,75 (s, 4H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,50 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,86 (br s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,84 (br s, 2H), 1,51 (s, 9H).

b) Dicloreto de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-b] indol-7-il)-4-(4-(trifluormetil)fenil)piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C24H22CI2F3N3O Massa Exata: 495,11 Peso Molecular: 596,35

5-metil-7-(2-oxo-4-(4-(trifluormetil)fenil)piridin-1 (2/7)41)-3,4-dihidro-1/7-pirido[4,3-b]indol-2(5/7)-carboxilato de íerc-butila (95 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 mL) e HCl 2 N em Et₂O (10 mL) foi adicionado. A reação proseguiu por 3 horas. O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com Et₂O para fornecer o composto do título (45 mg, 50%) como um sólido amarelo-claro: mp 318-323°C; ¹H RMN (500 MHz,

CD₃OD) δ 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 7,1

Hz, 1H), 7,63 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,14 (dd, J= 8,3, 1,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,87 (dd, J= 7,1, 1,7 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,68 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 6,1 Hz, 2H); ESI MS m/z 424 [M + H]⁺; HPLC (Método B) 97,6% (AUC), t_R = 13,9 min.

EXEMPLO 11

Preparação de dicloreto de 4-(4-clorofenil)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7piridof4,3-£>1indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

a) 1-Óxido de 4-(4-clorofenil)piridina Número de Registro Beilstein 5510914

Fórmula Química: C_nH_gClNO Massa Exata: 205,03 Peso Molecular: 205,64

4-cloropiridin-/V-óxido (1,5 g, 12 mmols), ácido 4-clorofenilborônico (2,7 g, 17 mmols) e K₂CO₃ (4,78 g, 34,6 mmols) foram suspensos em DMSO (15 mL) e [1,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (PdCl₂(dppf)) (225 mg, 0,276 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi colocada sob vácuo durante 20 minutos e depois lavada com N₂. Este processo foi repetido e a mistura de reação foi aquecida a 120°C por 3 h, resfriada e dividida entre acetato de etila e salmoura. A fase aquosa foi removida e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na₂SO₄, filtrada e concentrada à secura. A purificação por cromatografia rápida em coluna (sílicagel, hexanos/EtOAc, 100:0 até 80:20 até 50:50 até 25:75, seguida por cloreto de metileno/MeOH 100:0 até 95:5, em seguida, 90:10) forneceu o composto do título (1,05 g, 44%) como um sólido cinza: ¹H RMN (300 MHz, CDCl₃) δ 8,26 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,58-7,43 (m, 6H)

b) 4-(4-clorofenil)piridin-2(1 /7)-ona

Fórmula Química: C_nH₈ClNO Massa Exata: 205,03 Peso Molecular: 205,64

1-óxido de 4-(4-clorofenil)piridina (1,04 g, 5,07 mmols) e anidrido acético (25 mL) foram aquecidos até o refluxo por 24 horas. A mistura foi então concentrada e NaOH 1 N (10 mL) em MeOH (10 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 1 hora, em seguida, resfria5 da, concentrada e purificada por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, cloreto de metileno/MeOH 100:0 até 98:2 até 95:5, em seguida, 90:10) fornecendo o composto do título (500 mg, 48%) como um sólido esbranquiçado: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 11,64 (s, 1H), 7,73 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,50

- 10 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 1H)

c) 7-(4-(4-clorofenil)-2-oxopiridin-1 (2A7)-il)-5-metil-3,4-di-hidro-1Hpirido[4,3-ó]indol-2(5/7)-carboxilato de ferc-butila

O composto foi preparado a partir de 7-bromo-5-metil-3,4-dihidro-1W-pirido[4,3-ó]indol-2(5H)-carboxilato de ferc-butila (250 mg, 0,685 mmol) e 4-(4-clorofenil)piridin-2(1/-/)-ona (100 mg, 0,418 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 1 (etapa c). A purificação por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, hexanos/EtOAc, 100:0 até 80:20 até 50:50 até 25:75, em seguida, 0:100) forneceu o composto do título (59 mg, 18%) como um sólido, que continha uma impureza: ESI MS m/z 490 [M + H]⁺.

d) Dicloreto de 4-(4-clorofenil)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1Hpirido[4,3-ó]indoI-7-il)piridin-2-(1/-/)-ona

Fórmula Química: C23H22CI3N3O Massa Exata: 461,08 Peso Molecular: 462,80

7-(4-(4-clorofenil)-2-oxopiridin-1(2/7)-il)-5-metil-3,4-di-hidro-1/7pirido[4,3-ó]indol-2(5H)-carboxilato de ferc-butila (59mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em MeOH (0,5 mL) e HCI 2 N em Et20 (3 ml_) foi adicionado. A reação prosseguiu por 3 horas. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC preparativa. A conversão ao sal de HCI (HCI 2 N em Et₂O) forneceu o composto do título (22 mg, 40%) como um sólido amarelo-claro: ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,80-7,78 (m, 3H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58-7,57 (m, 3H), 7,16 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 7,1,

1.9 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (t, J =

5.9 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 5,9 Hz, 2H); ESI MS m/z 390 [M + Hf; HPLC (Método B) 98,2% (AUC), t_R= 16,3 min.

EXEMPLO 12

Preparação de dicloreto de 4-(2,4-diclorofenil)-1-(5-metil-2,3.4,5-tetra-hidro1/7-piridoí4,3-ó1indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

a) 7-(4-(2,4-diclorofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-5-metil-3,4-dihidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-2(5H)-carboxilato de ferc-butila

O composto foi preparado a partir de 7-bromo-5-metil-3,4-dihidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-2(5/7)-carboxilato de ferc-butila (200 mg, 0,548 mmol) e 4-(2,4-diclorofenil)piridin-2(1f7)-ona (132 mg, 0,548 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 1 (etapa c). A purificação por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, hexanos/EtOAc, 100:0 até 80:20 até 50:50, em seguida, 25:75) forneceu o composto do título (56 mg, 20%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 7,56-7,52 (m, 2H), 7,47 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,39-7,32 (m, 3H), 7,10 (br s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,35 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,85 (br s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,84 (br s, 2H), 1,51 (s, 9H).

b) Dicloreto de 4-(2,4-diclorofenil)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro5 1 A7-pirido[4,3-b]indol-7-il)pirid in-2-( 1 H)-ona

Fórmula Química: C23H21CI4N3O Massa Exata: 495,04 Peso Molecular: 497,24

7-(4-(2,4-diclorofenil)-2-oxopiridin-1(2/7)-il)-5-metil-3,4-di-hidro1H-pirido[4,3-b]indol-2(5H)-carboxilato de ferc-butila (56mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em MeOH (1 mL) e HCl 2 N em Et20 (5 mL) foi adicionado. A reação prosseguiu por 3 horas. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC preparativa. A conversão ao sal de HCl (HCl 2 N em Et₂O) forneceu o composto do título (22 mg, 42%) como um sólido amarelo: mp 321-324°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,80 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,13 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 5,9 Hz, 2H); ESI MS m/z 424 [M + Hf; HPLC (Método B) >99% (AUC), t_R= 14,1 min.

EXEMPLO 13

Preparação de cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2,3,4.5-tetra-hidro-1/7piridof4,3-b1indol-7-il)piridin-2(1/-/)-ona

a) 8-bromo-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-ò]indol-2(5H)carboxilato de ferc-butila

Fórmula Química: Ci₆H_I9BrN₂O2 Massa Exata: 350,0630 Peso Molecular: 351,2383

A uma mistura de cloreto de 4-bromofenilidrizina (1,00 g, 4,47 mmols) e 4-oxopiperidino-1-carboxilato de ferc-butila (0,89 g, 4,5 mmols) foram adicionados EtOH (10 mL) e HCI conc. (3 mL). A mistura de reação foi aquecida a 90°C e agitada a 90°C, até a reação estar completa. Em seguida, a mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL) e CH3OH (5 mL). À solução acima foram adicionados Boc₂O (1,46 g, 6,69 mmols), TEA (0,94 mL, 6,7 mmols) e DMAP (55 mg, 0,45 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente até estar completa. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em CH₂CI₂, lavado com H₂O e salmoura, seco sobre Na₂SO4, filtrado e concentrado. A purificação por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, hexanos/EtOAc, 1:1) deu o composto do título (1.12 g, 72%) como uma espuma amarela: ¹H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,89 (brs, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,17-7,24 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 1,5 (s, 9H); ESI MS m/z 351 [M + Hf.

b) 8-4-(benzilóxi)-2-oxopiridin-1 (2/7)-il)-5-metil-3,4-di-hidro-1Hpirido[4,3-ó]indol-2-( 5/7)-carboxilato de ferc-butila

Fórmula Química: C₂₉H3iN3O₄Massa Exata: 485,2315 Peso Molecular: 485,5741

A uma solução de 8-bromo-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol2(5/7)-carboxilato de ferc-butila (0,53g, 1,5 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionado NaH (60% de dispersão de peso em óleo mineral, 91 mg, 2,3 mmols) e CH₃I (0,14 mL, 2,3 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente até a reação estar completa. Então, a reação foi resfriada bruscamente com H₂O e extraída com CH₂CI₂. A fração orgânica foi lavada com H₂O e 5% de LiCI, seca sobre Na₂SO₄, filtrada e concentrada para fornecer 8-bromo-5-metil-3,4-di-hidro-1 H-pirido[4,3-ó]indol-2(5/-/)-carboxilato de tercbutila, que foi utilizado diretamente sem purificação.

A uma mistura de 8-bromo-5-metil-3,4-dihidro-1H-pirido[4,3-Z?] indol-2 (5H)-carboxilato de ferc-butila (0,48 g, 1,3 mmol), 4-(benzilóxi)piridin2(1/-/)-ona (264 mg, 1,31 mmol), 8-hidroxiquinolina (29 mg, 0,20 mmol), K2CO3 (217 mg, 1,57 mmol) e Cul (38 mg, 0,20 mmol) foi adicionado DMSO (5 mL). A mistura de reação foi degaseificada e preenchida novamente com

N₂. A mistura de reação foi aquecida a 130°C e agitada a 130°C durante a noite. Depois de ser resfriada, a mistura foi filtrada através de uma camada de Celite. O filtrado foi diluído com CH₂CI₂, lavado com H₂O e 5% de LiCI, seco sobre Na₂SO₄, filtrado e concentrado. A purificação por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, 5% de CH₃OH em CH₂CI₂) forneceu o composto do título (0.28 g, 44%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 7,m36-7,29 (m, 8H), 7,13 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,03 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 1,49 (s, 9H); ESI MS m/z 486 [M + H]⁺.

c) Cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido [4,3-ó]indol-8-il)piridin-2(1 H)-ona

Fórmula Química: C24H24CIN3O2 Massa Exata: 421,16 Peso Molecular: 421,92

A uma solução de 8-4(benzilóxi)-2-oxopiridin-1(2/7)-il)-5-metil3,4-di-hidro-1Z7-pirido[4,3-ó]indol-2-(5/-/)-carboxilato de ferc-butila (180 mg, 0,37 mmol) em CH₃OH (2 mL) foi adicionado HCI 1 N em Et₂O (2 mL). A mis15 tura de reação foi agitada em temperatura ambiente até a reação estar completa. O sólido resultante foi seco sob vácuo para fornecer o composto do título (142 mg, 91%) como um sólido amarelo: mp 280-285°C (decompor); ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,48-7,40 (m, 5H), 7,38-7,36 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H),

6,33 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,45 (s,

2H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 6,0 Hz, 2H); ESI MS m/z 386 [M + H]⁺; HPLC (Método B) 98,8% (AUC), t_R = 12,9 min.

EXEMPLO 14

Preparação de cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(2,5-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/25 piridof4.3-ó1indol-8-il)piridin-2(1U)-ona *

Fórmula Química: C_2SH₂₆C1N₃O₂Massa Exata: 435,17 Peso Molecular: 435,95

A uma solução de 4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7pirido[4,3-b]indol-8-il)piridin-2(1A7)-ona (100 mg, 0,26 mmol) em CH₃OH (3 mL) foram adicionados formaldeído (30 pL, 0,29 mmol) e NaBH(OAc)₃ (110 mg, 0,52 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente até a reação estar completa. Em seguida a mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido com CH₂CI₂. A fração orgânica foi lavada com H₂O e 5% de LiCI, seca sobre Na₂SO₄, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, 10% de CH₃OH em CH₂CI₂) deu 4(benzilóxi)-1-(2,5-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ò]indol-8-il)piridin2(1W)-ona (102 mg, 98%) como um sólido amarelo: A base livre foi convertida no sal de HCI para dar o composto do título (100 mg, 27%) como um sólido amarelo: mp 264-268 °C (decompor); ¹H RMN (500 MHz, DMSO-c/6) δ 10,26 (s, 1H), 7,56-7,36 (m, 8H), 7,10 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 7,5, 3,0 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,97 (s, 3H); ESI MS m/z 400 [M + H]⁺; HPLC (Método B) > 99% (AUC), tR = 12,9 min. EXEMPLQ15

Preparação de cloreto de 2-(pirrolidin-1-il)etil-7-4-(benzilóxi)-2 oxopiridin1(2/-/)-5-metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-b1indol-2(5/7)-carboxilato

A uma solução de cloreto de 4-benzilóxi-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra63 hidro-1 /7-pirido[4,3-b]indol-7-il)piridin-2(1 /-/)-ona (100 mg, 0,24 mmol) em DMSO (2 mL) foram adicionados cloreto de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (53 mg, 0,29 mmol) e Cs₂CO₃ (313 mg, 1,06 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob Ar até a reação estar completa. A reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com CH₂CI₂. A fração orgânica foi lavada com H2O e 5% de LiCI, seca sobre Na₂SO₄, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, 5% de CH₃OH em CH₂CI₂) deu 2-(pirrolidin-1-il)etil-7-4-(benzilóxi)-2-oxopiridin1 (2/-/)-5-metil-3,4-di-hidro-1 /-/-pirido[4,3-b]indol-2(5H)-carboxilato (56 mg,

44%) como uma espuma amarela. A base livre foi convertida no sal de HCI para dar o composto do título (44 mg, 73%) como um sólido amarelo: mp 95-97 °C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,78-7,75 (m, 1H), 7,57-7,54 (m, 1H), 7,49-7,37 (m, 6H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,55-6,52 (m, 1H), 6,33-6,31 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,80-4,73 (m, 2H), 4,49^,48 (m, 2H), 3,94-3,93 (m, 2H),

3,82-3,72 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,58-3,57 (m, 2H), 3,20-3,14 (m, 2H), 2,982,94 (m, 2H), 2,15-1,99 (m, 4H); ESI MS m/z 527 [M + H]⁺; HPLC (Método B) > 99 % (AUC), t_R = 13,8 min.

EXEMPLO 16

Preparação de cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(2-(2-(dimetilamino)acetil)-5-metil20 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-piridoí4,3-b1indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona h₃c o n-ch₃

Fórmula Química: C₂₈H₃₁C1N₄O₃Massa Exata: 506,21 Peso Molecular: 507,02

A uma solução de 4-benzilóxi-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/pirido[4,3-b]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona (100 mg, 0,26 mmol) em CH₂CI₂ (2 mL) foram adicionados cloreto de 2-cloroacetila (29 pL, 0,36 mmol) e Et₃N (0,1 mL, 0,7 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente até a reação estar completa. Depois que o solvente foi removido, o resí25 duo foi dissolvido em DMF. À solução de DMF foram adicionados (CH₃)₂NH (64 pL, 1,2 mmol) e K2CO3 (166 mg, 1,2 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70°C e agitada a 70°C, até a reação estar completa. Depois de ser resfriada, a reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com CH2CI2. A fração orgânica foi lavada com H₂O e 5% de LiCI, seca sobre Na₂SO₄, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, 10% de CH₃OH em CH₂CI₂) deu 4-(benzilóxi)-1-(2-(2(dimetilamino)acetil)-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/-pirido[4,3-ò]indol-7-il) piridin-2(1/-/)-ona (58 mg, 51%) como uma espuma amarela. A base livre foi convertida no sal de HCI para dar 0 composto do título (31 mg, 50%) como um sólido amarelo e como uma mistura de rotâmeros: mp 135-140 °C; ¹H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,75-7,71 (m, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,49-7,37 (m, 6H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,49-6,45 (m, 1H), 6,28-6,26 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,87 (br s, 1H), 4,69 (br s, 1H), 4,44^,41 (m, 2H), 4,11-^,07 (m, 1H), 3,85-3,82 (m, 1H), 3,70 (2 χ s, 3H), 3,06-2,92 (m, 2H), 2,97-2,94 (2 χ s, 6H); ESI MS m/z 471 [M + H]⁺; HPLC (Método B) 97,0 % (AUC), tR = 13,2 min.

EXEMPLO 17

Preparação de cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2-(2-oxo-2-(pirrolidin-1il)etil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-piridof4,3-Z?lindol-7-il)piridino-2(1/7)-ona

O

Fórmula Química: C30H33CIN4O3 Massa Exata: 532,22 Peso Molecular: 533,06

A uma solução de 4-benzilóxi-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7pirido[4,3-b]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona (100 mg, 0,26 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados 2-cloro-1-(pirrolidin-1-il)etanona (77 mg, 0,52 mmol) e K2CO3 (72 mg, 0,52 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70°C e agitada a 70°C, até a reação estar completa. Depois de ser resfriada, a reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com CH2CI2. A fração orgânica foi lavada com H₂O e 5% de LiCI, seca sobre Na₂SO₄, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, 5% de CH₃OH em CH₂CI₂) deu 4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-2,3,4,5tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-7-il)piridino-2(1/-/)-ona (35 mg, 27%) como uma espuma amarela. A base livre foi convertida no sal de HCI para dar o composto do título (30 mg, 80%) como um sólido amarelo: mp 162-166°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49-7,35 (m, 6H), 7,06 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 7,5, 3,0 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,80 (d, J= 14,5 Hz, 1H), 4,54 (d, J= 14,5 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,00-3,98 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,68-3,65 (m, 1H), 3,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,49-3,45 (m, 2H), 3,35-3,33 (m, 2H), 2,05-1,92 (m, 4H); ESI MS m/z 497 [M + Hf; HPLC (Método B) 97,9 % (AUC), t_R = 13,4 min.

EXEMPLO 18

Preparação de cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2-(3-(pirrolidin-1-il) propanoil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-piridof4,3-ójindol-7-il)piridino-2(1F/)-ona

Fórmula Química: (AH35CIN4O3 Massa Exata: 546,24 Peso Molecular: 547,09

A uma solução de 4-benzilóxi-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/pirido[4,3-b]indol-7-il)piridin-2(1 H)-ona (100 mg, 0,26 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/,/V,/V'/\/'tetrametilurônio (HATU) (148 mg, 0,389 mmol), cloreto de ácido 3-(pirrolidin1-il)propanoico (56 mg, 0,31 mmol) e Et₃N (73 pL, 0,52 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob Ar até a reação estar completa. A reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com CH₂CI₂. A fração orgânica foi lavada com H₂O e 5% de LiCI, seca sobre Na₂SO₄, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia rápida em coluna (síli66 ca-gel, 5% de CH₃OH em CH2CI2) deu 4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2-(3-(pirrolidin1-il)propanoil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-7-il)piridino-2(1/-/)-ona como uma espuma amarela. A base livre foi convertida no sal de HCI para dar o composto do título (75 mg, 86%) como um sólido amarelo: mp 11ΟΙ 15°C; ¹H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,79-7,76 (m, 1H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,49-7,36 (m, 6H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,55-6,52 (m, 1H), 6,33-6,32 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,06 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,70-3,69 (m, 5H), 3,54-3,50 (m, 2H), 3,18-2,89 (m, 8H), 2,18-2,04 (m, 4H); ESI MS m/z 511 [M + H]⁺; HPLC (Método B) 97,7 % (AUC), tR = 13,6 min.

EXEMPLO 19

Preparação de cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2-(pirrolidino-3-carbonil)2,3,4,5-tetra-hidro-1 /-/-piridoí4,3-ò1indol-7-il)piridin-2( 1 H)-ona

Fórmula Química: C29H31CIN4O3 Massa Exata: 518,21 Peso Molecular: 519,03

Seguindo o procedimento do Exemplo 18, mas substituindo cloreto de ácido 3-(pirrolidin-1-il)propanoico por ácido l-(terc-butoxicarbonil) pirrolidino-3-carboxílico, um sólido amarelo foi obtido com 78% de rendimento (118 mg),. O sólido amarelo foi dissolvido em CH₃OH (3 mL) e foi tratado com HCI 1 N em Et₂O (2 mL). O sólido resultante foi isolado por filtração e seco sob vácuo para dar o composto do título (90 mg, 90%) como um pó verde-amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,75-7,72 (m, 1H), 7,63-7,55 (m, 1H), 7,49-7,36 (m, 6H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,51-6,46 (m, 1H), 6,29-6,27 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,79—4,76 (m, 2H), 4,14-3,97 (m, 2H), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,71-3,69 (m, 4H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,45-3,36 (m, 3H), 3,04-3,03 (m, 1H), 2,94-2,92 (m, 1H), 2,52-2,36 (m, 1H), 2,18-2,00 (m, 1H); ESI MS m/z 483 [M + H]⁺; HPLC (Método B) 98,1 % (AUC), tR = 13,2 min.

EXEMPLO 20

Preparação de cloreto de (/?)-4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2-(pirrolidino-2-carbo67 nil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-piridoí4,3-fcjindol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C₂9H₃₁C1N₄O₃Massa Exata: 518,21 Peso Molecular: 519,03

Seguindo o procedimento do Exemplo 19, mas substituindo ácido 1-(ferc-butoxicarbonil)pirrolidino-3-carboxílico por ácido (R)-1-(ferc-butoxicarbonil)pirrolidino-2-carboxílico, o composto do título (67 mg, 50%) foi obtido como um sólido amarelo e como uma mistura de rotâmeros: ¹H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,82-7,79 (m, 1H), 7,66-7,56 (m, 1H), 7,49-7,36 (m, 6H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,59-6,56 (m, 1H), 6,36 (dd, J = 5,0, 2,5 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,82-4,81 (m, 2H), 4,14^,05 (m, 1H), 3,97-3,95 (m, 1H), 3,713,69 (2 x s, 3H), 3,58-3,34 (m, 3H), 3,07-2,94 (m, 2H), 2,70-2,57 (m, 1H), 2,17-1,85 (m, 3H); ESI MS m/z 483 [M + H]⁺; HPLC (Método B) >99 % (AUC), tR = 13,3 min.

EXEMPLO 21

Preparação de cloreto de (S)-4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2-(pirrolidino-2-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/-piridoí4,3-ó1indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

Conforme o procedimento do Exemplo 20, mas substituindo ácido (/?)-1-(ferc-butoxicarbonil)pirrolidino-2-carboxílico por ácido (S)-1-(fercbutoxicarbonil)pirrolidino-2-carboxílico, o composto do título (47 mg, 72%) foi obtido como um sólido amarelo e como uma mistura de rotâmeros: ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,82-7,79 (m, 1H), 7,66-7,56 (m, 1H), 7,49-7,36 (m,

6Η), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,59-6,56 (m, 1H), 6,36 (dd, J = 5,0, 2,5 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,82-4,81 (m, 2H), 4,14-4,05 (m, 1H), 3,97-3,95 (m, 1H), 3,713,69 (2 x s, 3H), 3,58-3,34 (m, 3H), 3,07-2,94 (m, 2H), 2,70-2,57 (m, 1H), 2,17-1,85 (m, 3H); ESI MS m/z 483 [M + Hf; HPLC (Método B) >99 % (AUC), t_R= 13,3 min

EXEMPLO 22

Preparação de cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2-(1-metilpirrolidino-3carboniD-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-piridof4,3-b1indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C₃oH₃₃C1N₄0₃Massa Exata: 532,22 Peso Molecular: 533,06 „ch₃

A uma solução de cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2-(pirrolidino-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/-pirido[4,3-ô]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona (105 mg, 0,197 mmol) em CH₃OH (3 mL) foram adicionados Et₃N (40 pL, 0,29 mmol), formaldeído (23 pL, 0,29 mmol) e NaBH (OAc)₃ (86 mg, 0,41 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente até a reação estar completa. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido com CH₂CI₂. A fração orgânica foi lavada com H₂O e 5% de LiCI, seca sobre Na₂SO₄, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, 10% de CH₃OH em CH₂CI₂) deu 4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2(1-metilpirrolidino-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-b]indol-7-il) piridin-2(1/7)-ona (60 mg, 60%) como um sólido amarelo. A base livre foi convertida no sal de HCI para dar o composto do título (43 mg, 80%) como um sólido amarelo e como uma mistura de rotâmeros: mp 132-136°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,61-7,33 (m, 8H), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,29-6,27 (m, 1H), 6,12-6,11 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,79-4,76 (m, 2H), 4,09-3,97 (m, 2H), 3,81-3,79 (m, 1H), 3,69-3,67 (m, 4H), 3,49-3,42 (m, 1H), 3,22-3,16 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,92-2,91 (m, 1H), 2,81-2,78 (2 χ s, 3H), 2,52-2,36 (m, 1H), 2,18-2,00 (m, 1H); ESI MS m/z 497 [M + Hf; HPLC (Método B) 98,7 % (AUC), t_R= 13,6 min.

EXEMPLO 23

Preparação de cloreto de (R)-4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2-(1-metilpirrolidino-2carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1/V-piridoí4,3-£>1indol-7-il)piridin-2(1/V)-ona

Fórmula Química: C30H33CIN4O3 Massa Exata: 532,22 Peso Molecular: 533,06

Conforme o procedimento do Exemplo 22, mas substituindo cloreto de 4-(benzilóxi)-1 -(5-metil-2-(pirrolidino-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidro1 H-pirido[4,3-b]indol-7-il)piridin-2(1 /7)-ona por cloreto de (R)-4-(benzilóxi)-1(5-metil-2-(pirrolidino-2-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ò]indol-7il)piridin-2(1 Z7)-ona, o composto do título (80 mg, 67%) foi obtido como um sólido amarelo e como uma mistura de rotâmeros: mp 158-162°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,61-7,33 (m, 8H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,30 (dd, J =

7,5, 2,5 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,80-4,70 (m, 2H), 4,12-4,09 (m, 1H), 3,92-3,90 (m, 1H), 3,78-3,72 (m, 1H), 3,69-3,68 (2s, 3H), 3,49-3,42 (m, 1H), 3,28-3,20 (m, 1H), 3,07-3,00 (m, 2H), 2,96-2,94 (2s, 3H), 2,79-2,65 (m, 1H), 2,21-2,09 (m, 1H), 2,09-1,86 (m, 2H); ESI MS m/z 497 [M + H]⁺; HPLC (Método B) > 99 % (AUC), t_R = 13,4 min.

EXEMPLO 24

Preparação de cloreto de (S)-4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2-(1-metilpirrolidino-2carbonil)-2.34,5-tetra-hidro-1/-/-pirido|4,3-ô1indol-7-il)piridin-2(1Á7)-ona

Fórmula Química: C30H33CIN4O3 Massa Exata: 532,22 Peso Molecular: 533,06

Conforme o procedimento do Exemplo 22, mas substituindo cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2-(pirrolidino-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidro1 H-pirido[4,3-b]tndol-7-il)piridin-2(1 H)-ona por cloreto de (S)-4-(benzilóxi)-1(5-metil-2-(pirrolidino-2-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirido[4,3-ò]indol-7il)piridin-2(1H)-ona, o composto do título (40 mg, 61%) foi obtido como um sólido amarelo e como uma mistura de rotâmeros: mp 154-160°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,61-7,33 (m, 8H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,30 (dd, J =

7,5, 2,5 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,80-4,70 (m, 2H), 4,12—4,09 (m, 1H), 3,92-3,90 (m, 1H), 3,78-3,72 (m, 1H), 3,69-3,68 (2s, 3H), 3,49-3,42 (m, 1H), 3,28-3,20 (m, 1H), 3,07-3,00 (m, 2H), 2,96-2,94 (2 x s, 3H), 2,79-2,65 (m, 1H), 2,21-2,09 (m, 1H), 2,09-1,86 (m, 2H); ESI MS m/z 497 [M + Hf; HPLC (Método B) 98,9 % (AUC), t_R = 13,3 min.

EXEMPLO 25

Preparação de cloreto de 1-(2,5-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-piridof4,3ò1indol-7-il)-4-(4-fluorfenil)piridino-2(1/-/)-ona

a) 5-metil-7-(2-oxo-4-(trifluormetilsulfonilóxi)piridino-1 (2/7)-il) 3,4di-hidro-1 H-pirido[4,3-ó]indol-2( 5/7)-carboxilato de ferc-butila

TfO

Fórmula Química: C₂₃H₂₄F₃N₃O₆S Massa Exata: 527,13 Peso Molecular: 527,51

A uma solução de 7-(4-(benzilóxi)-2 oxopiridin-1(2f7)-il)-5-metil3,4-di-hidro-1f7-pirido[4,3-b]indol-2(5/-/)-carboxilato de ferc-butila (0,98g, 2,0 mmol) em CH3OH (30 mL) foram adicionados 5% de Pd/C (0,3 g) e formato de amônio (0.32g, 5 mmols) sob atmosfera de Ar. A mistura de reação foi aquecida a 90°C e agitada a 90°C, até a reação estar completa. Depois de ser resfriada, a mistura de reação foi filtrada por meio de uma camada de Celite. O solvente foi concentrado para dar 7-(4-hidróxi-2-oxopiridin-1 (2/-/)-il)~ 5-metil-3,4-di-hidro-1H-pirido[4,3-ò]indol-2(5/-/)-carboxilato de ferc-butila que foi utilizado diretamente sem purificação.

A uma solução de 7-(4-hidróxi-2-oxopiridin-1(2/7)-il)-5-metil-3,4di-hidro-1/7-pirido[4,3-Z)]indol-2(5/7)-carboxilato de ferc-butila (800 mg, 2,02 mmols) em THF (10 mL) foi adicionado LiN(SiMe₃)₂ (2,6 mL, 2,6 mmols) seguido por PhN (Tf)₂ (0,94g, 2,6 mmols) sob atmosfera de Ar. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente até a reação estar completa. Em seguida, a mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por croma5 tografia rápida em columa (sílica-gel, hexanos/EtOAc, 1:1) para dar o composto do título (0,42 g, 40%) como um sólido branco: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,57-7,53 (m, 2H), 7,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,02-6,99 (m, 1H),

6,60 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 6,27 (dd, J= 7,8, 2,7 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 1,51 (s, 9H); ESI MS m/z 528 [M + Hf.

b) Cloreto de 1-(2,5-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ó] indol-7-il)-4-(4-fluorfenil)piridino-2(1A7)-ona

Fórmula Química: C24H₂₃C1FN₃O Massa Exata: 423,15 Peso Molecular: 423,91

A uma solução de 5-metil-7-(2-oxo-4-(trifiulorometilsulfonilóxi) piridin-1-(2/7)41)3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-2(5/7)-carboxilato de fercbutila (100 mg, 0,19 mmol) em DMSO (2 mL) foi adicionado o ácido 415 fluorfenilborônico (66 mg, 0,48 mmol), K₂CO₃ (66 mg, 0,48 mmol) e PdCI₂(dppf) (14 mg, 0,019 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada e repreenchida com N₂. A mistura de reação foi agitada a 80°C em um banho de óleo pré-aquecido durante duas horas. Após o resfriamento, a reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com CH₂CI₂. A fração orgânica foi lavada com H₂O e 5% de LiCI, seca sobre Na₂SO₄, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, 5% de CH₃OH em CH₂CI₂) deu um sólido amarelo (120 mg, >100%). O sólido foi dissolvido em CH₃OH (2 mL) e foi tratado com HCI 1 N em Et₂O (1,9 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente até a reação estar completa. De25 pois que o solvente foi removido, o sólido resultante foi dissolvido em CH₃OH (3 mL). Et₃N (40 pL), formaldeído (22 pL, 0,29 mmol) e NaBH (OAc)₃ foram adicionados sequencialmente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente até a reação estar completa. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido com CH2CI2. A fração orgânica foi lavada com H₂O e 5% de LiCI, seca sobre Na₂SO₄, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, 5% de CH₃OH em CH₂CI₂) deu 1(2,5-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-1A/-pirido[4,3-ó]indol-7-il)-4-(4-fluorfenil) piridino-2(1/7)-ona (37 mg 50% de rendimento por três etapas) cono um sólido amarelo. A base livre foi convertida no sal de HCl para dar o composto do título (36.5 mg, 91%) como um sólido amarelo: mp 276-280 °C (decompor);

¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,82-7,79 (m, 2H), 7,75 (d, J = 7,0 Hz, 1H),

7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 4,77 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,93-3,90 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,66-3,60 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,15 (s, 3H); ESI MS m/z 388 [M + H]⁺; HPLC (Método B) 98,1 % (AUC), t_R = 12,8 min.

EXEMPLO 26

Preparação de cloreto de 1-(2,5-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ó1 indol-7-il)-4-(4-(trifluormetilfenil)piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C₂5H2₃C1F₃N₃O Massa Exata: 473,15 Peso Molecular: 473,92

Conforme o procedimento do Exemplo 25 (etapa b), mas substituindo ácido 4-fluorfenilborônico por ácido 4-trifluormetilfenilborônico, o composto do título (47 mg, 53%) foi obtido como um sólido amarelo: mp 270274°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,87 (dd, J =

7,5, 2,0 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,933,90 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,66-3,60 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,15 (s, 3H); ESI

MS m/z 438 [M + H]⁺; HPLC (Método B) >99 % (AUC), t_R = 13,8 min. EXEMPLO 27

Preparação de cloreto de 4-(4-clorofenil)-1-(2,5-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro1 /7-pirido[4.3-ò1indol-7-il)-piridin-2( 1 /7)-ona

Fórmula Química: C24H23CI2N3O Massa Exata: 439,12 Peso Molecular: 440,36

Conforme o procedimento do Exemplo 25 (etapa b), mas substituindo ácido 4-fluorfenilborônico por ácido 4-clorofenilborônico, o composto do título (55 mg, 65%) foi obtido como um sólido amarelo: mp 276-280°C; ¹H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,77-7,75 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56-7,54 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,41 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 3,93-3,90 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,66-3,60 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,15 (s, 3H); ESI MS m/z 404 [M + H]⁺; HPLC (Método B) 98 % (AUC), tR= 13,4 min.

EXEMPLO 28

Preparação de cloreto de 4-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(2,5-dimetil-2_l3,4,5-tetrahidro-1/7-piridof4,3-b1indol-7-il)-piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C24H22CI2FN3O Massa Exata: 457,11 Peso Molecular: 458,36

Conforme o procedimento do Exemplo 25 (etapa b), mas substituindo ácido 4-fluorfenilborônico por ácido 4-cloro-2-fluorfenilborônico, o composto do título (20 mg, 32%) foi obtido como um sólido amarelo: mp 270-274°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,76 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,667,57 (m, 2H), 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 8,5,

2,0 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,73-6,71 (m, 1H), 4,77 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,93-3,90 (m, 1H), 3,76(s, 3H), 3,64-3,61 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,15 (s, 3H); ESI MS m/z 422 [M + H]⁺; HPLC (Método B) >99% (AUC), t_R= 12,9 min.

EXEMPLO 29

Preparação de cloreto de 1-(2,5-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-piridof4,3ò1indol-7-il)-4-(2-flúor-4-metoxifenil)piridin-2(17/)-ona

Fórmula Química: C25H25CIFN3O2 Massa Exata: 453,16 Peso Molecular: 453,94

Conforme o procedimento do Exemplo 25 (etapa b), mas substituindo ácido 4-fluorfenilborônico por ácido 2-flúor-4-metoxifenilborônico, o composto do título (46 mg, 53%) foi obtido como um sólido amarelo: mp 280—282°C; ¹H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,72 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,637,56 (m, 3H), 7,15 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 13,0, 2,0 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,76 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,66-3,60 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,15 (s, 3H); ESI MS m/z 418 [M + H]⁺; HPLC (Método B) >99 % (AUC), tR = 12,9 min.

EXEMPLO 30

Preparação de cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7pirido[3,4-b1indol-7-il)piridin-2(17/)-ona

a) 2-(6-Bromo-1 H-indol-3-il)etanamina Número do registro de Beilstein: 6056308

NH,

Fórmula Química: C₁oH_I1BrN₂Massa Exata: 238,01 Peso Molecular: 239,11

Cloreto de 3-bromofenilidrazina (20,0 g, 85,8 mmols) reagiu conforme o procedimento previsto em Mascai et al. (Rinehart, Kenneth L.; Kobayashi, Jun'ichi; Harbour, Gary C.; Gilmore, Jeremy; Mascai, Mark; et al. J.

Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3378-3387) para fornecer o composto do título como uma mistura 1:1 de 6-bromo e 7-bromo-regioisômeros (13,2 g, 65%), obtida como um sólido laranja: ESI MS m/z 239 [M + H]⁺.

b) 7-bromo-2,3,4,9-tetra-hidro-1 /7-pirido[3,4-ó]indol 5 Número do registro de Beilstein: 5935540

NH Fórmula Química: C_nHiiBrN₂ (| j ! Massa Exata: 250,01 n Peso Molecular: 251,12

Br _H

2-(6-bromo-1H-indol-3-il)etanamina (13,2g, 55,2 mmols) reagiu conforme o procedimento previsto em Mascai et al. (Rinehart, Kenneth L.; Kobayashi, Jun'ichi; Harbour, Gary C.; Gilmore, Jeremy; Mascai, Mark; et al. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3378-3387) para fornecer o composto do título como uma mistura 1:1 de 7-bromo e 8-bromo-regioisômeros (8,8g, 63%), obtida como um sólido laranja: ESI MS m/z 251 [M + H]⁺.

c) 7-bromo-3,4-di-hidro-1 /7-pirido[3,4-ó]indol-2(9H)carboxilato de ferc-butila

% , Fórmula Química: C₁₆Hi₉BrN₂O2

NBoc Massa Exata: 350,06 ¹ Peso Molecular: 3 51,24

7-bromo-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol (8,81g, 35,1 mmols, presente como uma mistura com o 8-bromo regioisômero) foi suspenso em CH₂CI₂ (100 mL ) e THF (10 mL). Anidrido de Boc (7,83 g, 38,6 mmols) e uma quantidade catalítica de 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) foram adicionados. Após 24 h, a mistura foi concentrada. A purificação por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, hexanos/acetato de etila, 97:3 até 70:30) separou o 7- e o 8-regioisômeros e deu o composto do título (3,37g, 27%) como um pó branco: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 7,94 (br s, 1H), 7,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H),

4,61 (br s, 2H), 3,75 (br s, 2H), 2,76 (br s, 2H), 1,50 (s, 9H).

d) 7-bromo-9-metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol-2(9H) carboxilato de ferc-butila

Bf

Me

NBoc

Fórmula Química: Ci7H₂iBrN₂O2 Massa Exata: 364,08 Peso Molecular: 365,26

7-bromo-3,4-di-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-carboxilato de ferc-butila (1,96g, 5,58 mmols) foi dissolvido em DMF (20 mL) e o hidreto de sódio (60% de peso em dispersão em óleo mineral, 330 mg, 8,37 mmols) foi adicionado. Após 30 minutos, iodeto de metila (0,52 mL, 8,4 mmols) foi adi5 cionado e a reação foi agitada por mais 2 horas. A mistura foi diluída com cloreto de metileno e lavada com 5% de solução de cloreto de lítio (5*), seca e concentrada. A purificação por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, hexanos/acetato de etila, 97:3 até 75:25) deu o composto do título (1,75 g, 86%) como um pó branco: ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,41 (d, J= 1,5 Hz,

1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 4,60 (br s, 2H),

3,73 (br s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,76 (br s, 2H), 1,50 (s, 9H)

e) 7-bromo-9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1A/-pirido[3,4-ó]indol

NH Fórmula Química: Ci₂Hi3BrN₂í| jp __/ Massa Exata: 264,03

Peso Molecular: 265,15 ^Br Me ferc-butil-7-bromo-9-metil-3,4-di-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol2(9H)-carboxilato (1,75g, 4,79 mmols) foi dissolvido em CH₂CI₂ (10 mL) e o ácido trifluoracético (TFA) (10 mL) foi adicionado. Após agitar por 1 hora, a mistura foi diluída com cloreto de metileno (50 mL), lavada com solução saturada de Na₂CO₃, seca sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer o composto do título (1,24 g, 97%) como um óleo amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,41 (d, 7=1,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,17 (dd, J =

8,3, 1,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,15 (t, 7 = 6,0 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 5,7 Hz, 2H).

f) 7-bromo-2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol

Fórmula Química: C₁₃H₁₅BrN₂Massa Exata: 278,04 Peso Molecular: 279,18

7-bromo-9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol (1,24 g, 4,68 mmols) foi dissolvido em uma mistura de MeOH (20 mL) e CH₂CI2 (5 mL) e formaldeído (0,56 mL, 37% de solução aquosa) foi adicionado. Após agitar por 1 hora, NaBH(OAc)3 (1.98 g, 9,34 mmols) foi adicionado e a mistura agitada por mais 10 minutos. A mistura foi diluída com cloreto de metileno (50 mL), lavada com solução saturada de Na₂CO3, concentrada e purificada por cromatografia rápida em coluna (coluna ISCO de 40g eluindo com cloreto de metileno e uma mistura de metanol/amônia de (10:1); gradiente de 100% de cloreto de metileno até 90% de cloreto de metileno por 30 min a 40 mL/min) para fornecer o composto do título (1,15g, 88%) como um pó branco: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 7,40 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J= 8,3, 1,7 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,86-2,76 (m, 4H), 2,56 (s, 3H)

g) cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1A7pirido[3, 4-ó]indol-7-il)piridin-2( 1 H)-ona

Fórmula Química: C₂5H26C1N₃O₂Massa Exata: 435,17 Peso Molecular: 435,95

Uma solução agitada de 7-bromo-2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro1/-/-pirido[3,4-ó]indol (250 mg, 0,895 mmol) em DMSO (4 mL) sob nitrogênio foi tratada sequencialmente com 4-(benzilóxi)piridin-2(1/7)-ona (180 mg, 0,895 mmol), 8-hidroxiquinolina (20 mg, 0,14 mmol), Cul (196 mg, 1,04 mmol) e K₂CO3 (142 mg, 1,04 mmol). A mistura foi colocada sob vácuo por 30 minutos e depois lavada com nitrogênio. Depois de agitada durante a noite a 130°C, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com CH₂CI₂, lavada com salmoura, seca sobre Na₂SO₄ e concentrada. A purificação por cromatografia rápida em coluna (coluna ISCO de 12g eluindo com cloreto de metileno e uma mistura de metanol/amônia de (10:1); gradiente de 100% de cloreto de metileno até 80% de cloreto de metileno por 30 min a 25 mL/min) forneceu a base livre. Essa foi dissolvida em cloreto de metileno (2 mL) e tratada com HCI 2 N em Et₂O (1 equivalente) e a mistura foi concentrada para fornecer o composto do título (131 mg, 33%) como um sólido amarelo: mp 276-280°C; 1H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,77-7,75 (m, 3H),

7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56-7,54 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,93-3,90 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,66-3,60 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,15 (s, 3H); ESI MS m/z 404 [M + Hf; HPLC (Método B) 98 % (AUC), t_R = 13,4 min.

EXEMPLO 31

Preparação de cloreto de 1-(2.9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-piridoí3,4-ój indol-7-il)-4-fenetilpiridin-2(1/7)-ona

a) (E)-2-metóxi-4-estirilpiridina

Fórmula Química: C_]4H_I3NO Massa Exata: 211,10 Peso Molecular: 211,26

4-bromo-2-metoxipiridina (1,85g, 9,84 mmols), ácido (£)-fenilvinilborônico (4,3g, 30 mmols), K₂CO₃ (4,0g, 30 mmols) e PdCI₂ (dppf) (400 mg, 0,5 mmol) foram agitados em DMSO (15 mL) sob vácuo por 30 min. O frasco foi lavado com nitrogênio e a mistura foi aquecida a 90°C por 30 min. Após o arrefecimento, a mistura foi diluída com cloreto de metileno e lavada com 5% de solução de cloreto de lítio (5x), seca, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (sílica-gel, hexanos/acetato de etila, 97:3 até 75:25) para fornecer o composto do título (1,93 g, 93%) como um óleo laranja: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,12 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,40-7,22 (m, 4H), 7,02-6,94 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 3,95 (s, 3H).

b) 2-metóxi-4-fenetilpiridina.

Fórmula Química: C_]4H₁₅NO Massa Exata: 213,12 Peso Molecular: 213,28 (E)-2-metóxi-4-estirilpiridina (22,15g, 104,8 mmols) foi dissolvida em MeOH (400 mL) e degaseificada com um fluxo de nitrogênio por 10 minutos. Paládio em carvão (10%, molhado, 5g) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 24 horas. A mistura de reação foi degaseificada novamente e o catalisador foi removido por filtração. A concentração do filtrado forneceu o composto do título (22g, 98%) como um óleo verde: ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ 8,4 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 3H), 6,69-6,67 (m, 1H), 6,54 (s, 1H),

3,91 (s, 3H), 2,91-2,89 (m, 2H), 2,87-2,84 (m, 2H)

c) 4-fenetilpiridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: Ci₃H]₃NO Massa Exata: 199,10 Peso Molecular: 199,25

2-metóxi-4-fenetilpiridina (22,Og, 102 mmols) foi agitada em ácido clorídrico concentrado (200 mL) a 120°C por 18 horas e, em seguida, concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (100 mL) e tornado básico com NaOH 6 N aquosa e reconcentrado até que a maior parte do solvente houvesse sido removida. Os sólidos foram filtrados, lavados com água e secos sob vácuo para fornecer o composto do título (21,3g, 95%) como um sólido bege: ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 11,31 (brs, 1H), 7,28-7,21 (m, 5H), 7,17 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,10-6,08 (m, 2H), 2,85-2,82 (m, 2H), 2,702,67 (m, 2H)

d) cloreto de 1-(2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ò] indol-7-il)-4-fenetilpiridin-2(1/7)-ona

4-fenetilpiridin-2(1/7)-ona (82 mg, 0,41 mmol) e 7-bromo-2,9dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol (115 mg, 0,412 mmol) reagiram conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (54 mg, 30%) como um sólido amarelo: mp 299-304°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,67-7,64 (m, 2H), 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,30-7,24 (m, 4H), 7,20-7,17 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 19 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 6,9, 1,9 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,49 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,89-3,84 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,55-3,50 (m, 1H), 3,21-3,19 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,02-2,99 (m, 2H), 2,96-2,93 (m, 2H); ESI MS m/z 398 [M + Hf; HPLC (Método B) 98,1% (AUC), t_R = 13,5 min.

EXEMPLO 32

Preparação de cloreto de 1-(2'9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3, 4b1indol-7-il)-4-(4-(trifluormetil)benzilóxi)piridin-2(1/7)-ona

a) 1-óxido de 4-(4-(trifluormetil)benzilóxi)piridina ^+o'

Fórmula Química: C_I3Hi₀FNO₂Massa Exata: 269,07 Peso Molecular: 269,22

F₃C

4-trifluormetilbenzilálcool (4,2g, 23 mmols) foi dissolvido em DMF (20 mL) e NaH (60% de peso em dispersão em óleo mineral, 0,92g, 23 mmols) foi adicionado. Depois de agitar durante 30 minutos, 4-cloropiridino/V-óxido (1,5g, 11,5 mmols) foi adicionado e a mistura foi aquecida por 1 hora a 120°C. Após o arrefecimento a mistura foi diluída com cloreto de metileno e lavada com 5% de solução de cloreto de lítio (5*), seca e concentrada. A purificação por cromatografia rápida em coluna (coluna ISCO de 40g eluindo com cloreto de metileno e uma mistura de metanol/amônia (10:1); gradiente de 100% de cloreto de metileno até 90% de cloreto de metileno por 30 min a 40 mL/min) forneceu o composto do título como um sólido amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CDCIs) δ 8,14 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,52 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,86 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H).

b) 4-(4-(trifluormetil)benzilóxi)piridin-2(1 /7)-ona

O'

NH Fórmula Química: C₁₃H₁₀FNO₂Massa Exata: 269,07 Peso Molecular: 269,22

F₃C

1-óxido de 4-(4-(trifluormetil)benzilóxi)piridina (600 mg, 2,22 mmols) foi aquecido a 140°C em anidrido acético (20 mL) por 2 horas. A mistura foi concentrada e, em seguida, aquecida a 80°C por 1 hora em uma mis81 tura de MeOH (10 mL) e solução aquosa de NaOH 1 N (10ml). A solução preta resultante foi concentrada em um volume de 10 mL e extraída com CHCh/EtOH (3:1). A fração orgânica foi removida e concentrada para fornecer o composto do título (550 mg, 91%) como um sólido castanho: ¹H RMN (300 MHz, CD₃OD) δ 7,70-7.60 (m, 4H), 7,41 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 7,0, 2,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H).

c) Cloreto de 1-(2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ó] indol-7-il)-4-(4-(trifluormetil)benzilóxi)piridin-2(1/7)-ona

NCH,

N

CH,

•HCI

Fórmula Química: C26H25CIF3N3O2 Massa Exata: 503,16 Peso Molecular: 503,94

4-(4-(trifluormetil)benzilóxi)piridin-2(1/-/)-ona (100 mg, 0,37 mmol) e 7-bromo-2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1F/-pirido[3,4-ò]indol (103 mg, 0,47 mmol) reagiram conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (67 mg, 36%) como um sólido marrom claro: mp 280—285°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,78-7,73 (m, 3H), 7,69-7,64 (m, 3H), 7,52 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,18-7,08 (m, 1H), 6,55-6,52 (m, 1H), 6,28 (d,

J = 2,6 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,82-4,80 (m, 1H), 4,50 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,89-3,85 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3.55-3,50 (m, 1H), 3,22-3,16 (m, 5H); ESI MS m/z 468 [M + H]⁺; HPLC (Método B) >99% (AUC), t_R = 14,4 min. EXEMPLO 33

Preparação de cloreto de 4-(4-clorobenzilóxi)-1-(2,9-dimetil-2,3.4,9-tetra20 hidro-1/7-piridof3.4-b1indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

a) 1-Óxido de 4-(4-clorobenzilóxi)piridina Número do registro Beilstein 7707045 ci

o

N⁺

Ό’

Fórmula Química: C₁₂H]₀ClNO2 Massa Exata: 235,04 Peso Molecular: 235,67

4-clorobenzilálcool (5,0g, 35 mmols) foi dissolvido em DMF (25 mL) e NaH (60% de peso em dispersão em óleo mineral, 0,92g, 23 mmols) foi adicionado. Depois de agitar durante 30 minutos, 4-cloropiridino-/V-óxido (2,27g, 17,5 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida por 1 hora a 120°C. Após o arrefecimento a mistura foi diluída com cloreto de metileno e lavada com 5% de solução de cloreto de lítio (5 x), seca e concentra5 da. A purificação por cromatografia rápida em coluna (coluna ISCO de 12g eluindo com cloreto de metileno e uma mistura de metanol/amônia (10:1); gradiente de 100% de cloreto de metileno até 90% de cloreto de metileno por 30 min a 25 mL/min) forneceu o composto do título (1,9g, 47%) como um sólido laranja: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,11 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,40 (d,

J = 8,6 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H).

b) 4-(4-clorobenzilóxi)piridin-2(1 /-/)-ona Número do Registro Beilstein 7707762

Fórmula Química: Ci₂H₁₀C1NO₂Massa Exata: 235,04 Peso Molecular: 235,67

1-óxido de 4-(4-clorobenzilóxi)piridina (1,95g, 8,24 mmols) reagiu conforme o procedimento previsto no Exemplo 32 (etapa b) e o produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna (coluna ISCO de 40g eluindo com cloreto de metileno e uma mistura de metanol/amônia (10:1), gradiente de 100% de cloreto de metileno até 90% de cloreto de metileno durante 30 min a 40 mL/min) para fornecer o composto do título (1,0 g, 51%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 12,70 (br s, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 7,3, 2,5 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H).

c) Cloreto de 4-(4-clorobenzilóxi)-1-(2,9-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4-ó]indol-7-il)pirid in-2( 1 /7)-ona

Fórmula Química: C₂₅H₂₅CI₂N₃O₂Massa Exata: 469,13 Peso Molecular: 470,39

4-(4-clorobenzilóxi)piridin-2(1/7)-ona (82 mg, 0,34 mmol) e 7bromo-2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-b]indol (97 mg, 0,34 mmol) reagiram conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (28 mg, 17%) como um sólido amarelo: mp 290296°C; ¹H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50-7,46 (m, 3H), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 7,6, 2,6 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,86-4,84 (m, 1H), 4,49 (d, J= 15,4 Hz, 1H), 3,88-3,84 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,55-3,50 (m, 1H), 3,21-3,16 (m, 5H); ESI MS m/z 434 [M + H]⁺; HPLC (Método B) 98,6% (AUC), tR = 14,0 min.

EXEMPLO 34

Preparação de dicloreto de 1-(2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridof3,4-b1 indol-7-il)-4-(piridin-2-ilmetóxi)piridin-2( 1 H)-ona

a) 1-Óxido de 4-(piridin-2-ilmetóxi)piridina

o

N

N⁺ ,oFórmula Química: CnH]oN₂0₂Massa Exata: 202,07 Peso Molecular: 202,21

2-piridiibenzilálcool (1,67g, 15,3 mmols) foi dissolvido em 1,4 dioxano (25 mL) e NaH (60% de peso em dispersão em óleo mineral, 0,92 g, 23 mmol) foi adicionado. Depois de agitar durante 30 minutos, 4-cloropiridino-/V-óxido (2,27g, 17,5 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida por 1 hora a 120°C. Após o arrefecimento, a mistura foi purificada por cromatografia rápida em coluna (coluna ISCO de 40g eluindo com cloreto de metileno e uma mistura de metanol/amônia (10:1); gradiente de 100% de cloreto de metileno até 90% de cloreto de metileno por 30 min a 40 mL/min) para fornecer o composto do título (600g, 38%) como um sólido marrom: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 8,62-8,61 (m, 1H), 8,13-8,10 (m, 2H),

7,74 (sobreposto ddd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,92-6,89 (m, 2H), 5,23 (s, 2H).

b) 4-(pirid in-2-ilmetóxi)pi rid in-2( 1 H)-ona

Fórmula Química: ChHk^Oj Massa Exata: 202,07 Peso Molecular: 202,21

1-óxido de 4-(piridin-2-ilmetóxi)piridina (9,0g, 45 mmols) foi aquecido a 140°C em anidrido acético (100 mL) por 2 horas. A solução foi concentrada e, em seguida, aquecida a 80°C por 1 hora em uma mistura de MeOH (50 mL) e H₂O (50ml). A solução preta resultante foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em z-PROH (40 ml) quente. Et₂O (250 mL) foi adicionado e a mistura foi colocada no congelador por 16 h. O sólido foi filtrado para fornecer o composto do título (1,9 g, 21%) como um sólido marrom: ¹H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ 11,13 (br s, 1H), 8,58 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,85 (sobreposto ddd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,96 (dd, J = 7,3, 2,5 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H)

c) dicloreto de 1-(2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/-/-pirido[3,4-b] indol-7-il)-4-(piridin-2-ilmetóxi)piridin-2(1/-/)-ona

Fórmula Química: C24H₂6C1₂N₄O₂Massa Exata: 472,14 Peso Molecular: 473,39

4-(piridin-2-ilmetóxi)piridin-2(1/-/)-ona (109 mg, 0,539 mmol) e 7bromo-2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol (97 mg, 0,34 mmol) reagiram conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (28 mg, 11%) como um sólido amarelo: mp 160175 °C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,90 (dd, J = 5,8, 1,8 Hz, 1H), 8,65 (sobreposto ddd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (sobreposto dd, J = 6,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 6,4 Hz, 1H),

7,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 6,8, 1,8 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,21 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 5,59 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,50 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 3,88-3,85 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,55-3,50 (m, 1H), 3,21-3,16 (m, 5H); ESI MS m/z 401 [M + H]⁺; HPLC (Método B) >99% (AUC), t_R = 9,3 min.

EXEMPLO 35

Preparação de dicloreto de 4-((5-cloropiridin-2-il)metóxi)-1-(2,9-dimetil2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridoF3.4-ójindol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

a) 1-Óxido de 4-((5-cloropiridin-2-il)metóxi)piridina

Fórmula Química: C_hH9C1N₂0₂Massa Exata: 236,04 Peso Molecular: 236,65

5-cloro-2-piridilbenzilálcool (4,9g, 34 mmols) e 4-cloropiridin-/V10 óxido (2,94g, 22,7 mmols) reagiram conforme o procedimento previsto no Exemplo 34 (etapa a) para fornecer o composto do título (2,2g, de 40%) como um sólido castanho: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4

Hz, 1H), 6,90 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H).

ci

N o'

N⁴

Fórmula Química: C! ₁H₉C1N₂O₂Massa Exata: 236,04 Peso Molecular: 236,65

5-cloro-2-piridilbenzilálcool (4,9g, 34 mmols) e 4-cloropiridino-/Vóxido (2,94g, 22,7 mmols) reagiram conforme o procedimento previsto no Exemplo 34 (etapa a) para fornecer o composto do título (2,2g, de 40%) como um sólido castanho: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 7,76-7,72 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H).

b) 4-((5-Cloropiridin-2-il)metóxi)piridin-2(7/7)-ona

Fórmula Química: ChH9C1N₂O₂Massa Exata: 236,04 Peso Molecular: 236,65

1-óxido de 4-((5-cloropiridin-2-il)metóxi)piridina (2,2g, 9,2 mmols) reagiu de acordo com o Exemplo 34 (etapa b) para fornecer o composto do título (1,52 g, de 69%) como um sólido castanho: ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,56 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,91-7,89 (dd, J= 8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,21-6,19 (dd, J = 7,2, 2,5 Hz,

1H), 5,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H).

c) 7-(4-((5-cloropiridin-2-il)metóxi)-2-oxopiridin-1(2/7)-il)-9-metil3,4-di-hidro-1 H-pirido[3,4-ó]indol-2(9/7)-carboxilato de ferc-butila

4-((5-cloropiridin-2-il)metóxi)piridin-2(1/7)-ona (259 mg, 1,09 10 mmol) e 7-bromo-9-metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol-2(9/7)-carboxilato de ferc-butila (400 mg, 1,1 mmol) reagiu de acordo com o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (145 mg, 25%) como um sólido amarelo: ESI MS m/z 521 [M + H]⁺.

d) dicloreto de 4-((5-cloropiridin-2-il)metóxi)-1-(9-metil-2,3,4,915 tetra-hidro-1 /7-pirido[3,4-b]indol-7-il)p irid in-2( 1 /7)-ona

Fórmula Química: C23H23CI3N4O2 Massa Exata: 492,09 Peso Molecular: 493,81

7-(4-((5-cloropiridin-2-il)metóxi)-2-oxopiridin-1(2/7)-il)-9-metil-3,4di-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol-2(9/7)-carboxilato de ferc-butila (145 mg, 0,278 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de dicloreto conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa e e g) para fornecer o composto do título (114 mg, 94%) como um sólido amarelo: mp 275-280°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,61 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 8,3, 3,8 Hz, 1H), 7,64-7,62 (m, 3H), 7,47 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,37 (dd, J= 7,6, 3,8

Hz, 1H), 6,15 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,60 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 6,0 Hz, 2H); ESI MS m/z 421 [M + Hf; HPLC (Método B) 98,5% (AUC), f_R = 12,1 min.

EXEMPLO 36

Preparação de dicloreto de 4-((5-cloropiridin-2-il)metóxi)-1-(2.9-dimetil2,3,4_l9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-fc1indol-7-il)piridin-2(1/-/)-ona

4-((5-cloropiridin-2-il)metóxi)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7pirido[3,4-b]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona (80 mg, 0,19 mmol) foi dissolvida uma mistura de MeOH (3 mL) e CH2CI2 (1 mL) e formaldeído (9,0 mg, 0,29 mmol, 37% de solução aquosa) foi adicionada. Depois de agitar durante 45 minutos, NaBH(OAc)₃ (80 mg, 0,38 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por mais 10 minutos. A mistura foi diluída com CH₂CI₂, lavada com solução saturada de Na₂CO₃ e concentrada para fornecer a base livre. A conversão do sal de dicloreto utilizando o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) forneceu o composto do título (83 mg, 86%) como um sólido laranja: mp 202-210°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,68 (br s, 1H), 8,05 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 6,28 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,85-4,80 (m, 1H), 4,49 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 3,89-3,84 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,53-3,47 (m, 1H), 3,22-3,19 (m, 2H), 3,16 (s, 3H); ESI MS m/z 435 [M + Hf; HPLC (Método B) 97,8% (AUC), t_R = 12,2 min.

EXEMPLO 37

Preparação de cloreto de 4-(4-clorofenil)-1-(2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro1 H-piridof3,4-b1indol-7-il)piridin-2(1 /7)-ona

Fórmula Química: C^Cl^O Massa Exata: 439,12 Peso Molecular: 440,36

4-(4-clorofenil)piridin-2(1H)-ona (80 mg, 0,33 mmol) e 7-bromo2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/-/-pirido[3,4-b]indol (49 mg, 0,33 mmol) reagiram conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (28 mg, 19%) como um sólido amarelo-verde: mp 316323°C;¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 11,0 (brs, 1H), 7,83 (dd, J = 6,8, 1,9 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,62-7,57 (m, 4H), 7,07 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 15,2, 6,0 Hz, 1H), 3,74-3,68 (m, 4H), 3,48-3,38 (m, 1H), 3,10-2,99 (m, 5H); ESI MS m/z 404 [M + Hf; HPLC (Método B) >99% (AUC), t_R= 13,5 min.

EXEMPLO 38

Preparação de cloreto de 4-(4-clorofenil)-1-(9-metil-2,3,4.9-tetra-hidro-1Hpiridof3,4-jb1indol-7-il)piridin-2( 1 Z7)-ona

a) 7-(4-(4-clorofenil)-2-oxopiridin-1 (2A7)-il)-9-metil-3,4-di-hidro15 1/7-pirido[3,4-ó]indol-2(9/7)-carboxilato de terc-butila

4-(4-clorofenil)piridino-2(1/7)-ona (74 mg, 0,32 mmol) e carboxilato de 7-bromo-9-metil-3,4-di-hidro-1H-pirido[3,4-ô]indol-2(9A7)-terc-butila (74 mg, 0,36 mmol) foram acoplados de acordo com o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (85 mg, 54%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CD₃OD) δ 7,58-7,55 (m, 3H), 7,51-7,44 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 4,65 (br m, 2H), 3,75 (br m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,81 (brm, 2H), 1,52 (s, 9H).

b) cloreto de 4-(4-clorofenil)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/-/pirido[3,4-ò]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C23H21CI2N3O Massa Exata.: 425,11 Peso Molecular: 426,34

Carboxilato de 7-(4-(4-clorofenil)-2-oxopiridin-1 (2/7)-il)-9-metil3,4-di-hidro-1H-pirido[3,4-õ]indol-2(9H)-ferc-butila (85 mg, 0,17 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de cloreto conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa e e g) para fornecer o composto do título (38 mg, 52%) como um sólido amarelo: mp 310-315°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,78-7,75 (m, 3H), 7,67 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,55-7,53 (m, 3H), 7,13 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 6,84 (dd, J= 7,1, 2,0 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,61 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 6,0 Hz, 2H); ESI MS m/z 390 [M + Hf; HPLC (Método B) >99% (AUC), t_R = 13,6 min.

EXEMPLO 39

Preparação de cloreto de l-O-metil^^^^-tetra-hidro-IH-piridofS^-blindol7-il)-4-(4-(trifluormetil)fenil)piridin-2(1/-/)-ona

a) 1-Óxido de 4-(4~(trifluormetil)fenil)piridina

I | Fórmula Química: C₁₂H₈F₃NO

Massa Exata: 239,06 (| | Peso Molecular: 239,19 f₃c'^^x^

4-cloropiridin-/V-óxido (3.0g, 23 mmols), ácido 4-trifluormetilfenilborônico (6,57g, 34,6 mmols), K₂CO₃ (4,8g, 35 mmols) e PdCI₂(dppf) (470 mg, 0,57 mmol) foram agitados em DMSO (40 mL) sob vácuo por 30 minutos. O frasco foi lavado com nitrogênio e a mistura foi aquecida a 80°C por

10 minutos. Após o arrefecimento, a mistura foi diluída com cloreto de metileno e lavada com 5% de solução de cloreto de lítio (5x), seca, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (coluna ISCO de 40g eluindo com cloreto de metileno e uma mistura de metanol/amônia (10:01); gradiente de 100% de cloreto de metileno até 80% de cloreto de metileno por 30 minutos a 40 mL/min) para fornecer o composto do título (1,90g, 34%) como um sólido castanho: ESI MS m/z 240 [M + Hf.

b) 4-(4-(T rifl uormeti l)fen i l)p irid i n-2( 1 /-/)-ona

Fórmula Química: C₁₂H_SF₃NO Massa Exata: 239,06 Peso Molecular: 239,19

4-(4-(Trifluormetil)fenil)piridin-1-óxido (1,9g, 7,9 mmols) reagiu conforme o procedimento do Exemplo 32 (etapa b) para fornecer o composto do título (1,26g, 66%) como um sólido marrom: ¹H RMN (300 MHz, CD₃OD) δ 7,80-7,74 (br m, 5H), 6,85-6,66 (br m, 2H).

c) 9-metil-7-(2-oxo-4-(4-(trifluormetil)fenil)piridin-1(2/-/)-il)-3,4-dihidro-1/-/-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-carboxilato de terc-butila

Fórmula Química: C₂₉H₂₈F₃N₃O₃Massa Exata: 523,21 Peso Molecular: 523,55

4-(4-(trifluormetil)fenil)piridin-2(1/-/)-ona (86 mg, 0,36 mmol) e carboxilato de 7-bromo-9-metil-3,4-di-hidro-1 A/-pirido[3,4-ó]indol-2(9/7)-fercbutila (120 mg, 0,32 mmol) reagiram de acordo com o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (97mg, 58%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,74 (s, 4H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 4,65 (br m, 2H), 3,76 (br m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,81 (brm, 2H), 1,52 (s, 9H).

d) Cloreto de 1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/-/-pirido[3,4-b]indol7-il)-4-(4-(trifluormetil)fenil)piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C24H21CIF3O Massa Exata: 459,13 Peso Molecular: 459,89

Carboxilato de 9-metil-7-(2-oxo-4-(4-(trifluormetil)fenil)piridin1(2/-/)-ii)-3,4-dihidro-1/7-pirido[3,4-b]indol-2(9/-/)-ferc-butila (97 mg, 0,19 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de cloreto conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa e e g) para fornecer o composto do título (53 mg, 62%) como um sólido amarelo: mp 316-321°C; ¹H RMN (300 MHz, CD₃OD) δ 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,87-7,80 (m, 3H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,61 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 6,0 Hz, 2H); ESI MS m/z 424 [M + Hf; HPLC (Método B) 96,3% (AUC), t_R = 14,0 min.

EXEMPLO 40

Preparação de cloreto de 1-(2,9-dimetil-2,3.4,9-tetra-hidro-1/-/-pirido[3,4-frl indol-7-il)-4-(4-(trifluormetil)fenil)piridin-2(1A/)-ona

Fórmula Química: C25H23CIFN3O Massa Exata: 473,15 Peso Molecular: 473,92

4-(4-(Trifluormetil)fenil)piridin-2(1H)-ona (100 mg, 0,42 mmol) e 7-bromo-2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-b]indol (117 mg, 0,419 mmol) reagiram conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (70 mg, 35%) como um sólido amarelo-marrom: mp 294-299°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,857,83 (m, 3H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,87—4,86 (m, 1H), 4,51 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 3,90-3,86 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,57-3,51 (m, 1H), 3,23-3,20 (m, 2H), 3,17 (s, 3H); ESI MS m/z 438 [M + Hf; HPLC (Método B) 95,6% (AUC), t_R = 14,1 min.

EXEMPLO 41

Preparação de cloreto de 4-(2,4-diclorofenil)-1-(2,9-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1/7-piridof3,4-Z?1indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

a) 1-Óxido de 4-(2,4-diclorofenil)piridina

Fórmula Química: C_nH7Cl₂NO Massa Exata: 238,99 Peso Molecular: 240,09

4-cloropiridin-A/-óxido (1,5g, 12 mmols) e ácido 2,4-diclorofenilborônico (5,4g, 29 mmols) reagiram conforme o Exemplo 39 (etapa a) para fornecer o composto do título (1,40g, 50%) como um sólido cinza: ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,26 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,377,35 (m, 3H), 7,29 (d, J= 8,3 Hz, 1H).

b) 4-(2,4-diclorofenil)piridin-2(1 H)-ona

Fórmula Química: C_UH7C1₂NO Massa Exata: 238,99 Peso Molecular: 240,09

1-óxido de 4-(2,4-diclorofenil)piridina (1,4g, 5,8 mmols) reagiu conforme o procedimento do Exemplo 32 (etapa b) para fornecer o composto do título (0,95g, 67%) como um sólido marrom: ¹H RMN (300 MHz, DMSOd₆) δ 11,75 (br m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,51-7,46 (m, 3H), 6,31-6,22 (m, 2H).

c) Cloreto de 4-(2,4-diclorofenil)-1-(2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro1 /7-pirido[3,4-b] indol-7-il)pirid in-2( 1 /7)-ona

Fórmula Química: C₂4H₂₂C1₃N₃O Massa Exata: 473,08 Peso Molecular: 474,81

4-(2,4-iclorofenil)piridin-2(1/7)-ona (103 mg, 0,429 mmol) e 7bromo-2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol (120 mg, 0,43 mmol) reagiram conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para for93 necer o composto do título (44 mg, 21%) como um sólido amarelo: mp 308313°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,77 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (sobreposição dd, J= 1,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,16 (dd, J= 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,62 (dd,

J= 7,0, 1,9 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,50 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,89-3,85 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,56-3,55 (m, 1H), 3,23-3,20 (m, 2H), 3,16 (s, 3H); ESI MS m/z 438 [M + H]⁺; HPLC (Método B) 98,5% (AUC), t_R = 14,3 min. EXEMPLO 42

Preparação de cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/710 pirido[3,4-ò1indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

a) 7-(4-(benzilóxi)-2-oxopiridin-1 (2/-/)-il)-9-metil-3,4-d i-h id ro-1Hpirido[3,4-ó]indol-2(9H)-carboxilato de ferc-butila

Fórmula Química: C₂9H_3IN3O₄Massa Exata: 485,23 Peso Molecular: 485,57

4-(benzilóxi)piridin-2(1/7)-ona (580 mg, 0,28 mmol) e carboxilato de 7-bromo-9-metil-3,4-dihidro-1 /7-pirido[3,4-ó]indol-2(9/7)-terc-butila (850 mg, 0,23 mmol) reagiram conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (700 mg, 62%) como um sólido verde: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44-7,39 (m, 4H), 7,387,35 (m, 1H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,04 (dd, J= 7,6, 2,6 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,64 (br m, 2H), 3,74 (br m, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,79 (br m, 2H), 1,47 (s, 9H).

b) Cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido [3,4-ó]indol-7-il)piridin-2(1 Z7)-ona

Fórmula Química: C₂4H₂4C1N₃O₂Massa Exata: 421,16 Peso Molecular: 421,92

Carboxilato de 7-(4-(benzilóxi)-2-oxopiridin-1 (2/-/)-il)-9-metil-3,494 di-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-2(9/7)-ferc-butila (700 mg, 1,44 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de cloreto conforme o propcedimento do Exemplo 30 (etapa e e g) para fornecer o composto do título (530 mg, 83%) como um sólido amarelo: mp 251-257°C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 9,71 (br s, 2H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50-7,47 (m, 3H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,38-7,37 (m, 1H), 6,99 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,11 (dd, J= 7,6, 2,8 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,42-3,41 (m, 2H), 2,98-2,97 (m, 2H); ESI MS m/z 386 [M + H]⁺; HPLC (Método B) >99% (AUC), t_R = 12,9 min.

EXEMPLO 43

Preparação de cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(2-(2-hidroxietil)-9-metil-2,3,4,9tetra-hidro-1H-piridof3,4-b1indol-7-il)piridin-2(1/-/)-ona

Fórmula Química: C26H_2SC1N₃O₃Massa Exata: 465,18 Peso Molecular: 465,97

4-(benzilóxi)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-b]indol-7il) piridin-2(1/7)-°na (70 mg, 0,18 mmol), 2-iodoetanol (156 mg, 0,907 mmol) e K₂CO₃ (250 mg, 1,8 mmol) foram combinados em DMF (3 mL) e aquecidos a 80°C por 1 hora. Após o arrefecimento, o produto foi purificado por HPLC preparativa e cromatografia rápida em coluna (coluna ISCO de 12g eluindo com cloreto de metileno e mistura de metanol/amônia (10:1), gradiente de 100% de gradiente de cloreto de metileno até 90% de cloreto de metileno durante 30 minutos em 25 mL/min) para fornecer a base livre. Essa foi convertida no sal de cloreto como no Exemplo 30 (fase g) para fornecer o composto (14,8 mg, 18%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,63 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,47-7,46 (m, 3H), 7,427,39 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 7,6, 2,6 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,81-4,79 (m, 1H), 4,59 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,97-3,94 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,58-3,50 (m, 3H), 3,21-3,16 (m, 2H); ESI MS m/z 430 [M +

H]⁺; HPLC (Método B) 97,2% (AUC), t_R = 12,8 min.

EXEMPLO 44

Preparação de cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(9-metil-2-(2-(pirrolidin-1-il)acetii)2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ô1indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona 5 a) 4-(benzilóxi)-1-(2-(2-cloroacetil)-9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7pirido[3,4-b]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C₂₆H₂₄C1N₃O₃Massa Exata: 461,15 Peso Molecular: 461,94

4-(benzilóxi)-1 -(2-(2-hid roxietil)-9-meti 1-2,3,4,9-tetra-h id ro-1Hpirido[3,4-b]indol-7-il) piridin-2 (1/-/)-ona (100 mg, 0,23 mmol) foi agitada em uma mistura de CH₂CI₂ (2 mL) e solução saturada de NaHCO₃ (2 mL) e cloreto de cloroacetila (32 mg, 0,28 mmol) foi adicionado. Após 1,5 hora, a fração orgânica foi removida e concentrada para fornecer o composto do título (120 mg, 100%) como um óleo amarelo: ESI MS m/z 462 [M + H]⁺.

b) cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(9-metil-2-(2-(pirrolidino-1-il)acetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-b]indol-7-il)piridin-2(1/-/)-ona

Fórmula Química: C₃₀H₃₃ClN4O₃Massa Exata: 532,22 Peso Molecular: 533,06

4-(Benzilóxi)-1-(2-(2cloroacetil)-9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1Wpirido[3,4-ó]indol-7-il) piridin-2(1/7)-ona (120 mg, 0,23 mmol), pirrolidina (85 mg, 1,2 mmol) e K₂CO₃ (331 mg, 2,39 mmol) foram combinados em DMF (3 mL) e aquecidos a 80°C por 1 hora. Após o arrefecimento, a mistura foi diluída com cloreto de metileno e lavada com 5% de solução de cloreto de lítio (5x), seca sobre Na₂SO₄ e concentrada. O resíduo foi convertido no sal de cloreto como no Exemplo 30 (fase g) para fornecer o composto (110 mg, 60%) como um sólido amarelo: mp 190-200 °C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J= 8,2, 2,7 Hz, 1H), 7,51-7,50 (m, 3H), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,41-7,40 (m, 1H), 7,08-7,06 (m, 1H), 6,63 (dd, J = 7,8, 2,6 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,93 (s, 1,3H), 4,77 (s, 0,7H), 4,56—4,55 (m, 2H), 4,04-4,02 (m, 0,6H), 3,81-3,78 (m, 3,4H), 3,76 (s, 3H), 3,24-3,19 (m, 2H), 2,79-2,97 (m, 1,3H), 2,92-2,85 (m, 0,7H), 2,22-2,19 (m, 2H), 2,11-2,19 (m, 2H); ESI MS m/z 497 [M + Hf; HPLC (Método B) >99% (AUC), t_R= 13,7 min.

EXEMPLO 45

Preparação de cloreto de (S)-4-(benzilóxi)-1-(9-metil-2-(pirrolidino-2-carbonil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-b1indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

a) 2-(7-(4-benzilóxi)-2-oxopiridin-1(2/7)-il)-9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 /7-pirido[3,4-b]indol-2-carbonil)pirrolidino-1 -carboxilato de (S)-tercbutila

Fórmula Química: C₃4H₃₈N₄0s Massa Exata: 582,28 Peso Molecular: 582,69

Cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido [3,4-j£>]indol-7-il) piridin-2(1/7)-one (50 mg, 0,12 mmol) foi agitada em DMF (1 mL) e Boc-L-prolina saturada (30 mg, 0,14 mmol), HATU (68 mg, 0,18 mmol) e Et₃N (36 mg, 0,36 mmol) foram adicionados. Após 16 horas, a mistura foi diluída com cloreto de metileno e lavada com 5% de solução de cloreto de lítio (5x), seca sobre Na₂SO₄ e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (coluna ISCO de 12 g eluindo com cloreto de metileno e mistura de metanol/amônia (10:1), gradiente de 100% de cloreto de metileno até 90% em relação ao cloreto de metileno por 30 min a 25 mL/min) para fornecer o composto do título (55 mg, 78%) como um óleo incolor. ESI MS m/z 583 [M + Hf.

b) Cloreto de (S)-4-(benzilóxi)-1-(9-metil-2-(pirrolidino-2-carbonil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ò]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona ο

Fórmula Química: C29H31CIN4O3 Massa Exata: 518,21 Peso Molecular: 519,03

2-(7-(4-(benzilóxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 /-/-pirido[3,4-ó]indol-2-carbonil)pirrolidino-1 -carboxilato de (S)-tercbutila (55 mg, 0,094 mmol) foi agitado em uma mistura de MeOH (2 mL) e HCl 2 N em Et₂O (8 mL) por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada para fornecer o composto do título (42 mg, 85%) como um sólido verdeamarelo: mp 220-226°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,79 (dd, J= 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49-7,46 (m, 3H), 7,44-7,46 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,04 (dd, J= 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,57-6,55 (m, 1H), 6,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,96-4,87 (m, 2H), 3,90-8,86 (m, 2H), 3,77 (s,

3H), 3,48-3,34 (m, 3H), 3,00-2,86 (m, 2H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,17-2,02 (m,

3H); ESI MS m/z 483 [M + Hf; HPLC (Método B) 95,5% (AUC), t_R = 13,5 min.

EXEMPLO 46

Preparação de cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(9-metil-2,3,4.9-tetra-hidro-1B15 piridoí3,4-òjindol-6-il)piridin-2(1/-/)-ona

a) 2-(5-bromo-1 H-indol-3-il)etanamina Número do registro Beilstein 143491

H

Br'

NHFórmula Química: C₁₀H_nBrN2 Massa Exata: 238,01 Peso Molecular: 239,11

Cloreto de 4-bromofenilidrazina (20,Og, 85,8 mmols) reagiu de acordo com o procedimento de Mascai et al. (Rinehart, Kenneth L.; Kobaya20 shi, Jun'ichi; Harbour, Gary C.; Gilmore, Jeremy; Mascai, Mark; et al. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3378-3387) para fornecer o composto do título (5,2g, 25%) como um sólido laranja: ESI MS m/z 239 [M + H]⁺.

b) 6-Bromo-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol Número do registro Beilstein 911238

Η

Fórmula Química: CnH„BrN₂Massa Exata: 250,01 Peso Molecular: 251,12

2-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanamina (5,2g, 22 mmols) reagiu de acordo com o procedimento de Mascai et al. (Rinehart, Kenneth L.; Kobayashi, Jun'ichi; Harbour, Gary C.; Gilmore, Jeremy; Mascai, Mark; et al. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3378-3387) para fornecer o composto do título (2,6g, 48%) como um sólido laranja: ESI MS m/z 251 [M + H]⁺.

c) carboxilato de 6-bromo-3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol-2(9/7) ferc-butila

Fórmula Química: C₁₆Hi₉BrN₂O₂Massa Exata: 350,06 Peso Molecular: 351,24

B< Λ NBoc

6-bromo-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol (2,6 g, 10 mmol) foi suspenso em CH₂CI2 (50 mL) e THF (7,5 mL) e Boc₂O (2,3 g, 11 mmol) foi adicionado. Após 2,5 horas, a mistura foi concentrada. A purificação por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, hexanos/acetato de etila, 97:3 até 75:25) deu o composto do título (1,15g, 30%) como um pó laranja: ¹H RMN (300 MHz, CDCIs) δ 7,59 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,68-4,59 (br m, 2H), 3,80-3,70 (br m, 2H), 2,78-2,71 (br m, 2H),

1,50 (s,9H).

d) carboxilato de 6-bromo-9-metil-3,4-dihidro-1/7-pirido[3,4-ô] indol-2(9/7) ferc-butila

Fórmula Química: Ci₇H₂₁BrN₂O₂Massa Exata: 264,08 Peso Molecular: 365,26

B< Λ NBoc

Carboxilato de 6-bromo-3,4-di-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)ferc-butila (1,15g, 3,26 mmols) foi dissolvido em DMF (20 mL) e o hidreto de sódio (60% em peso de dispersão em óleo mineral, 196 mg, 4,89 mmols) foi adicionado. Após 1 hora, iodeto de metila (0,30 mL, 4,9 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por mais 30 minutos. A mistura foi diluída com cloreto de metileno e lavada com 5% de solução de cloreto de lítio (5*), seca sobre Na₂SO₄ e concentrada. A purificação por cromatografia rá-

pida em coluna (sílica-gel, hexanos/acetato de etila, 97:3 até 75:25) forneceu o composto do título (740 mg, 36%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 7,58 (s, 1H), 7,24 (d sobreposto pelo solvente, J = 8,5, 1H), 7,14 (d, J = 8,5, 1H), 4,67-4,53 (br m, 2H), 3,79-3,67 (br m, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,78-2,66 (brm, 2H), 1,51 (s, 9H).

e) carboxilato de 6-(4-(benzilóxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-9-metil3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol-2(9/7)-ferc-butila

Fórmula Química: C29H31N3O4 Massa Exata: 485,23 Peso Molecular: 485,57

Uma solução de terc-butil-6-bromo-9-metil-3,4-di-hidro-1H-pirido [3,4-ó]indol-2 (9/7)-carboxilato (750 mg, 2,03 mmol) em DMSO (10 mL) foi agitada sob nitrogênio e tratada sequencialmente com 4-(benzilóxi)piridin2(1H)-ona (448 mg, 2,23 mmols), 8-hidroxiquinolina (44 mg, 0,305 mmol), Cul (58 mg, 0,305 mmol) e K₂CO₃ (308 mg, 2,23 mmols). Depois ser agitada durante a noite a 130°C, a mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e uma mistura de MeOH e NH₄OH (10:1, 10 mL) foi adicionado. Após agitação por 15 min, a mistura foi diluída com CH₂CI₂, lavada com salmoura, secas sobre Na₂SO₄, filtrada e concentrada à secura. A purificação por cromatografia rápida em coluna (coluna ISCO de 40g eluindo com acetato de etila/hexanos de 1:1 e mistura de metanol/amônia (10:1); grafiente de 100% de acetato de etila/hexanos de 01:01 até 90% de 01:01 de acetato de etila/hexanos/10% de mistura de metanol/amônia (10:01) durante 30 min a 25 mL/min) forneceu o composto do título (340 mg, 33%) como um sólido amarelo; ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 7,50-7,36 (m, 8H), 7,13 (d, J = 7,8, Hz, 1H), 6,09 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 6,03 (dd, 7=7,5, 2,7 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,65 (brs, 2H), 3,73 (brs, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,77 (brs, 2H), 1,51 (s, 9H).

f) Cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido [3,4-ó]indol-6-il)piridin-2(1/7)-ona

100

Fórmula Química: C24H24CIN3O2 Massa Exata: 421,16 Peso Molecular: 421,92

Carboxilato de 6-(4-(benzilóxi)-2-oxopiridino-1 (2H)-il)-9-metil-3,4di-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-ferc-butila (0,340g, 0,70 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 mL) e HCI 2 N em éter (15 mL) foi adicionado. Após agitar por 1 hora, o líquido foi decantado e o sólido resultante foi filtrado e lavado com éter (3*). Isso forneceu o composto do título (267 mg, 98%) como um sólido amarelo: mp 290-300°C; ¹H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,41 (sobreposição de dd, J = 7,3 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8m6, 2.0 Hz, 1H), 6,42 (dd, J= 7,5, 2,7 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 6,0 Hz, 2H); ESI MS m/z 386 [M + H]⁺; HPLC (Método B) 98,8% (AUC), tR = 12,8 min.

EXEMPLO 47

Preparação de cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/-/piridof3,4-ô1indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C25H26CIN3O2 Massa Exata: 435,17 Peso Molecular: 435,95

Cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 /7-pidido [3,4-£>]indol-6-il)piridin-2(1/-/)-one (126 mg, 0,325 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 mL) e CH2CI2 (0,5 mL) e formaldeído (0,036 mL, 37% solução aquosa) foi adicionado. Após agitar por 1 hora, NaBH(OAc)₃ (138 mg, 0,651 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 40 minutos. A mistura foi diluída com cloreto de metileno (50 mL), lavada com solução saturada de Na₂CO₃, concentrado e purificado por cromatografia rápida em coluna (coluna ISCO de 12g eluindo com cloreto de metileno e mistura de metanol/amônia (10:1); 100% de gradiente de cloreto para 85% de cloreto de metileno durante 30 min a 40 mL/min), e posteriormente purificada por HPLC

101 preparativa para fornecer o composto do título (55,5 mg, 43%) como um pó branco: mp 260-270°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,56-7,53 (m, 2H), 7,51 (d, J = 1,8, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,41 (sobreposição de dd, J = 7,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J= 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,64 (br s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (br s, 2H), 3,18-3,13 (m, 5H); ESI MS m/z 400 [M + Hf; HPLC (Método B) >99 % (AUC), t_R = 12,9 min.

EXEMPLO 48

Preparação de dicloreto de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-piridoí4,3òlindol-7-il)-4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)piridin-2 (1/7)-ona

a) 2'-metóxi-5-(trifluormetil)-2,4'-bipiridina

Fórmula Química: C12H9F3N2O Massa Exata: 245,07 Peso Molecular: 254,21

2-bromo-5-trifluormetilpiridina (410 mg, 2,13 mmols) e 2-metóxi4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)piridina (500 mg, 1,81 mmol) reagiram de acordo com o Exemplo 31 (etapa a) para fornecer o composto do título (337 mg, de 62%) como um sólido branco: ¹H RMN (300 MHz, CDCl₃) δ 8,96 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 5,4, 1,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,52 (s, 3H).

b) 4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)pirídin-2( 1 /7)-ona

F-.C

o

Π Fórmula Química: C„H₇F₃N₂O

NH Massa Exata: 240,05 \ Peso Molecular: 240,18

2^,-metóxi-5-(trifluormetil)-2,4'-bipiridina (337 mg, 1,32 mmol) reagiu conforme o Exemplo 31 (etapa c) para fornecer o composto do título (289 mg, 89%) como um sólido branco: ¹H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ 11,08 (s, 1H) 9,10 (s, 1H), 8,35 (dd, J= 8,4, 2,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 6,8, 1H), 7,09 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 6.8, 1,6 Hz, 1H).

102

c) carboxilato de 5-metil-7-(2-oxo-4-(5-(trifluormetil)piridin-2il)piridin-1(27/)-il)-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-b]indol-2(5/-/)-terc-butila

Fórmula Química: C28H27F3N4O3 Massa Exata: 524,20 Peso Molecular: 524,53

4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)piridin-2(1/-/)-ona (100 mg, 0,41 mmol) e carboxilato de 7-bromo-5-metil-3,4-dihidro-1/7-pirido[4,3-b]indol2(5/7)-ferc-butila (152 mg, 0,416 mmol) reagiu conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (83 mg, 38%) como um sólido verde: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) Õ 9,00 (s, 1H), 8,06 (dd, J= 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,58 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 (dd, J= 7,1, 1,8 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,85 (br m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,84 (br m, 2H), 1,51 (s, 9H).

d) dicloreto de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ô]indol7-il)-4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)piridin-2 (1 /-/)-ona

Fórmula Química: C₂₃H₂₁Cl2F3N₄O Massa Exata: 496,10 Peso Molecular: 497,34

5-metil-7-(2-oxo-4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)piridin-1 carboxilato de (2H)-il)-3,4-di-hidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(5H)-ferc-butila (83 mg, 0,16 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de dicloreto conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapas e e g) para fornecer o composto do título (51 mg, 78%) como um sólido amarelo: mp 320-330°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 9,06 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz,

103

Η), 4,50 (s, 2Η), 3,76 (s, 3H), 3,69 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,22 (t, J = Hz, 2H); ESI MS m/z 425 [M + Hf; HPLC (Método B) >99% (AUC), t_R = 12,5 min. EXEMPLO 49

Preparação de dicloreto de 4-((5-Fluorpiridin-2-il)metóxi)-1-(9-metil-2,3,4,95 tetra-hidro-1/7-piridoí3,4-ò1indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

a) 1-óxido de 4-((5-Fluorpiridin-2-il)metóxi)piridina

Fórmula Química: CHH9FN2O2 Massa Exata: 220,06 Peso Molecular: 220,20

5-flúor-2-piridilbenzilalcool (3,00g, 23,6 mmols) e 4-cloropiridinA/-óxido (2,03g, 15,7 mmols) reagiram conforme o Exemplo 34 (etapa a) para fornecer o composto do título (1,76g, 50%) como um sólido castanho: ¹H

RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,48 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,48-7,46 (m, 2H), 6,90 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H).

b) 4-((5-fluoroiridina-2-il)metóxi)piridin-2(7/7)-ona

Fórmula Química: CHH9FN2O2 Massa Exata: 220,06 Peso Molecular: 220,20

1-oxide 4-((5-Fluoropiridin-2-il)metóxi)piridina (1,76g, 7,99 mmols) reagiu conforme o Exemplo 34 (etapa b) para fornecer o composto do título (1,52g, de 69%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (500 MHz, DMSO-afe) δ 11,12 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,7, 4,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,95 (dd, J= 7,4, 2,6 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H).

c) carboxilato de 7-(4-((5-fluoropiridin-2-il)metóxi)-2-oxopiridin1(2/7)-il)-5-metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-2(5/7)-ferc-butila

104

4-((5-fluoropiridin-2-il)metóxi)piridin-2(1 Á7)-ona (275 mg, 1,25 mmol) e carboxilato de 7-bromo-5-metil-3,4-dihidro-1/-/-pirido[4,3-b]indol2(5/7)-ferc-butila (456 mg, 1,25 mmol) reagiu conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (400 mg, 66%) co5 mo um sólido amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,11-6,08 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,87 (t, J= 5,3 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,84 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 1,60 (s, 9H).

d) dicloreto de 4-((5-fluoropiridin-2-il)metóxi)-1-(5-metil-2,3,4,510 tetra-hidro-1 H-pirido[4,3-ó]indol-7-il)piridin-2(7/-/)-ona

(2H)-il)-5-metil-3,4-di-hidro-1 H-pirido[4,3-b]indol-2(5H)-ferc-butila (415 mg, 0,823 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de dicloreto conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapas e e g) para fornecer o composto do título (328 mg, 84%) como um sólido branco: mp 174-180°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,70 (s, 1H), 8,00 (dt, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,63 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,11 (dd, J=8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 7,5, 2,7 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,68 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 6,1 Hz, 2H); ESI MS m/z

405 [M + Hf; HPLC (Método B) 95,5% (AUC), t_R = 10,9 min.

EXEMPLO 50

Preparação de cloreto de 1-(5-metil-2₁3₁4,5-tetra-hidro-1/-/-piridoí4,3-ó1indol7-il)-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)piridin-2 (1 Z7)-ona

a) 3-(2-metoxipiridin-4-il)-6-(trifluorometil)piridazina

105

Fórmula Química: CnH₈F₃N₃O Massa Exata: 255,06 Peso Molecular: 255,20

3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina (137 mg, 0,751 mmol) e 2metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolana-2-il)piridina (176 mg, 0,749 mmol) reagiram conforme o Exemplo 31 (etapa a) para fornecer o composto do título (115 mg, de 60%) como um sólido branco: ¹H RMN (500 MHz, CDCl₃) δ 8,39 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J= 5,4, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,03 (s, 3H).

b) 4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona

Fórmula Química: C₁₀H6F₃N₃O Massa Exata: 241,05 Peso Molecular: 241,17

3-(2-metoxipiridin-4-il)-6-(trifluorometil)piridazina (115 mg, 0,451 mmol) reagiu conforme o Exemplo 31 (etapa c) para fornecer o composto do título (120 mg, quantidade) como um sólido branco: ¹H RMN (500 MHz, DMSO-d₆)õ 11,87 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,01 (dd, J=6,8, 1,6 Hz, 1H)

c) 5-metil-7-(2-oxo-4-(6-(trifluorometil)piridazino-3-il)piridin-1(2/-/)il)-3,4-di-hidro-1 /7-pirido[4,3-ò]indoi-2(5H)-carboxilato de ferc-butila

4-(6-(trifluorometil)piridazino-3-il)piridin-2(1H)-ona (60 mg, 0,25 mmol) e carboxilato de 7-bromo-5-metil-3,4-dihidro-1/7-pirido[4,3-b]indol2(5/-/)-terc-butila (90 mg, 0,25 mmol) reagiram conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (60 mg, 46%) como

106 um sólido amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,26-7,24 (m, 2H), 7,10 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,66 (t, J = 3,3 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,84 (t, J = 3,3 Hz, 2H), 1,51 (s,

9H).

d) cloreto de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-7il)-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)piridin-2 (1 /7)-ona

Fórmula Química: CytíigClFsNsO Massa Exata: 461,12 Peso Molecular: 461,87

5-metil-7-(2-oxo-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)piridin-1 carboxilato de (2H)-il)-3,4-di-hidro-1 H-pirido[4, 3-b]indol-2(5H)-ferc-butila (60 mg, 0,11 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de cloreto conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapas e e g) para fornecer o composto do título (44 mg, 88%) como um sólido amarelo: mp 315-320 °C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,54 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,69 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H); ESI MS m/z 426 [M + Hf; HPLC (Método B) 95,9% (AUC), t_R = 11,7 min.

EXEMPLO 51

Preparação de dicloreto de 4-((5-Cloropiridin-2-il)metóxi)-1-(5-metil-2,3,4.520 tetra-hidro-1/7-piridoí4,3-ò1indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

a) carboxilato de 7-(4-((5-cloropiridin-2-il)metóxi)-2-oxopiridin1 (2/-/)-il)-5-metil-3,4-di-hidro-1 /7-pirido[4,3-ó]indol-2(5H)-ferc-butila

Fórmula Química: C28H29CIN4O4 Massa Exata: 520,19 Peso Molecular: 521,01

107

4-((5-fluorpiridin-2-il)metóxi)piridin-2(1 H)-ona (127 mg, 0,537 mmol) e carboxilato de 7-bromo-5-metil-3,4-di-hidro-1/-/-pirido[4,3-b]indol2(5/-/)-terc-butila (200 mg, 1,1 mmol) reagiu conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (113 mg, 40%) como um sólido branco: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,09 (dd, J= 7,5, 2,7 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,84 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,82 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H).

b) dicloreto de 4-((5-cloropiridin-2-il)metóxi)-1-(9-metil-2,3,4,5tetra-hidro-1 /7-pirido[4,3-ô]i ndol-7-il)p irid in-2( 1 /-/)-ona

(2H)-il)-5-metil-3,4-di-hidro-1 H-pirido[4,3-b]indol-2(5H)-ferc-butila (108 mg, 0,207 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de dicloreto conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapas e e g) para fornecer o composto do título (99 mg, 97%) como um sólido branco: mp 290-320°C dec; ¹H RMN (300 MHz, CD₃OD) δ 8,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H),

7,62 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,05 (dd, J= 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,36 (dd, J= 7,6, 2,2 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,67 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 6,2 Hz, 2H); ESI MS m/z 421 [M + Hf; HPLC (Método B) 98,2% (AUC), t_R = 12,0 min.

EXEMPLO 52

Preparação de dicloreto de 4-((5-Cloropiridin-2-il)metóxi)-1-(2,5-dimetil2,3.4,5-tetra-hidro-1/-/-piridof4_l3-ó1indol-7-il)piridin-2(1/-/)-ona

108

Fórmula Química: C24H25CI3N4O2 Massa Exata: 506,10 Peso Molecular: 507,84

4-((5-cloropiridin-2-il)metóxi)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/pirido[4,3-ó]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona (50 mg, 0,12 mmol) reagiu conforme o procedimento do Exemplo 47 para fornecer uma base livre. A conversão do sal de dicloreto utilizando o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) forneceu o composto do título (39 mg, 64%) como um sólido branco: mp 278-282°C; ¹H RMN (300 MHz, CD₃OD) δ 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 7,6, 2,6 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,75 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,95-385 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,31 (m sobreposto pelo solvente, 2H), 3,13 (s, 3H); ESI MS m/z 435 [M + Hf; HPLC (Método B) 98,9% (AUC), t_R = 12,1 min.

EXEMPLO 53

Preparação de dicloreto de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/-pirido[4,315 fr|indol-7-il)-4-(piridin-2-ilmetóxi)piridin-2(1/V)-ona

a) carboxilato de 5-metil-7-(2-oxo-4-(piridin-2-ilmetóxi)piridin1 (2/7)-il)-3,4-dihidro-1 /-/-pirido[4,3-ô]indol-2(5/7)-íerc-butila

4-(piridin-2-ilmetóxi)piridin-2(1/7)-ona (110 mg, 0,54 mmol) e carboxilato de 7-bromo-5-metil-3,4-dihidro-1 /7-pirido[4,3-ó]indol-2(5/7)-terc-butila (200 mg, 0,54 mmol) reagiu conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa

g) para fornecer o composto do título (113 mg, 43%) como um óleo amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,63 (ddd, J = 4,9, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 7,75 (sobreposto ddd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,5

109

Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,26 (m sobreposto com solvente, 1H), 7,01 (d, J=7,9Hz, 1H), 6,12-6,07 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,84 (t, J= 5,4 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,82 (t, J= 5,4 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H).

b) dicloreto de de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ò] 5 indol-7-il)-4-(piridin-2-ilmetóxi)piridin-2(1 H )-ona

Fórmula Química: C₂3H2₄C1₂N₄O2 Massa Exata: 458,13 Peso Molecular: 459,37

Carboxilato de 5-metil-7-(2-oxo-4-(piridin-2-ilmetóxi)piridin-1 (2H)~ il)-3,4-di-hidro-1 /-/-pirido[4,3-ó]indol-2(5H)-ferc-butila (113 mg, 0,23 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de dicloreto conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapas e e g) para fornecer o composto do título (81 mg, 77%) como um sólido branco; mp 206-211°C; ¹H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 (sobreposto dd, J = 6,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,68 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H); ESI MS m/z 387 [M + H]⁺; HPLC (Método B) 98% (AUC), tR = 9,3 min.

EXEMPLO 54

Preparação de dicloreto de 1-(2,5-dimetil-2.3.4,5-tetra-hidro-1/-/-pirido|'4,3-£>1 indol-7-il)-4-(piridin-2-ilmetóxi)piridin-2(1/-/)-ona

Fórmula Química: C₂₄H2₆C1₂N₄O2 Massa Exata: 472,14 Peso Molecular: 473,39

1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1 /7-pirido[4,3-ò]indol-7-il)-4-(piridin2-ilmetóxi)piridin-2(1/7)-ona (45 mg, 0,116 mmol) reagiu conforme o procedimento do Exemplo 47 para fornecer a base livre. A conversão do sal de

110 dicloreto utilizando o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) forneceu o composto do título (54 mg, 98%) como um sólido branco: mp 260-265°C; ¹H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,87 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,58 (sobreposto dd, J = 8,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,00 (sobreposto dd, J = 6,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 7,5, 2,6 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,76 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,29-3,17 (m sobreposto pelo solvente, 2H), 3,13 (s, 3H); ESI MS m/z 401 [M + H]⁺; HPLC (Método B) >99% (AUC), tR = 9,2 min.

EXEMPLO 55

Preparação de dicloreto de 1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-b1 indol-7-il)-4-(piridin-2-ilmetóxi)piridin-2(1/7)-ona

a) carboxilato de 9-metil-7-(2-oxo-4-(piridin-2-ilmetóxi)piridin1 (2/7)-il)-3,4-dihidro-1 /-/-pirido[3,4-b]indol-2(9/7)-ferc-butila

4-(Piridin-2-ilmetóxi)piridin-2(1/7)-ona (138 mg, 0,682 mmol) e carboxilato de 7-bromo-9-metil-3,4-di-hidro-17/-pirido[4,3-ò]indol-2(9H)-fercbutila (250 mg, 0,68 mmol) reagiu conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (170 mg, 51%) como uma espuma branca: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,63 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,76 (sobreposição ddd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,29-7,26 (m sobreposição pelo solvente, 2H), 7,01 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,12-6,07 (m, 2H), 5,19 (s, 2H),

4,63 (s, 2H), 3,74 (brs, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,79 (s, 2H), 1,51 (s, 9H).

b) dicloreto de 1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol7-il)-4-(piridin-2-ilmetóxi)piridin-2(1 H )-ona

111

Fórmula Química: 0₂₃Η₂4θ₂Ν₄θ2 Massa Exata: 458,13 Peso Molecular: 459,37

Carboxilato de 9-metil-7-(2-oxo-4-(piridin-2-ilmetóxi)piridin-1 (2H)il)-3,4-di-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-ferc-butila (167 mg, 0,34 mmol)foi desprotegido e convertido no sal de dicloreto conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapas e e g) para fornecer o composto do título (124 mg, 79%) como um sólido amarelo: mp 226-231 °C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,89 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,61 (sobreposição ddd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (sobreposição dd, J= 6,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 7,6 Hz, 1H),

7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,44 (dd, J= 7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,21 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,60 (t, J = 6,0, 2H), 3,13 (t, J = 6,0, 2H); ESI MS m/z 387 [M + H]⁺; HPLC (Método B) 98,6% (AUC), t_R = 9,2 min.

EXEMPLO 56

Preparação de dicloreto de 1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-piridof3,4ólindol-7-il)-4-fenetilpiridin-2(1/-/)-um

a) carboxilato de 9-metil-7-(2-oxo-4-fenetilpiridin-1(2/7)-il)-3,4-dihidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol-2(9/7)-ferc-butila

Fórmula Química: C30H33N3O3 Massa Exata: 483,25 Peso Molecular: 483,60

4-fenetilpiridin-2(1/7)-ona (817 mg, 4,10 mmols) e carboxilato de 7-bromo-9-metil-3,4-di-hidro-1/-/-pirido[3,4-ó]indol-2(9H)-terc-butila (1,5g, 4,1 mmols) reagiu conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (1,2g, 60%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34-7,29 (m, 4H), 7,26-7,20 (m, 3H), 7,03 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,09 (dd, J = 6,9, 1,6 Hz, 1H), 4,63 (br s, 2H), 3,74 (br s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,98-2,91 (m, 2H), 2,8420

112

2,79 (m,4H), 1,51 (s, 9H).

b) dicloreto de 1-(9-Metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol7-il)-4-fenetilpiridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C25H27CI2N3O Massa Exata: 455,15 Peso Molecular: 456,41

Carboxilato de 9-metil-7-(2-oxo-4-fenetilpiridin-1 (2/-/)41)-3,4-d ihidro-1 /7-pirido[3,4-ò]indol-2(9/-/)-fe/'c-butila (1,2g, 2,4 mmols) foi desprotegido e convertido no sal de dicloreto conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapas e e g) para fornecer o composto do título (550 mg, 51%) como um sólido amarelo; mp 280-295°C; ¹H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ 9,67 (s, 2H), 7,59-7,52 (m, 3H), 7,35-7,27 (m, 4H), 7,24-7,17 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 6,38-6,27 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,42 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,97-2,89 (m, 4H), 2,81-2,76 (m, 2H); ESI MS m/z 384 [M + Hf; HPLC (Método B) >99% (AUC), t_R = 13,3 min.

EXEMPLO 57

Preparação de dicloreto de 4-(5-Cloropiridin-2-il)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra15 hidro-1/7-piridof4,3-ólindol-7-il)piridin-2(1/-/)-ona

a) carboxilato de 7-(4-(5-cloropiridin-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-5metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-2(5/-/)-ferc-butila

Fórmula Química: C27H27CIN4O3 Massa Exata: 490,18 Peso Molecular: 490,98 carboxilato de 4-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2(1/-/)-ona (111 mg,

0,537 mmol) e 7-bromo-5-metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-2(5/-/)-ferc20 butila (200 mg, 0,54 mmol) reagiram conforme o procedimento do Exemplo (etapa g) para fornecer o composto do título (80 mg, 30%) como um sólido verde: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 8,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,79 (dd, J =

113

8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,74 (d, 7 = 8,5 Hz, 1H), 7,53 (d, 7= 7,2 Hz, 2H), 7,36 (d, 7 = 1,5 Hz, 1H), 7,17 (d, 7= 1,5 Hz, 1H), 7,07 (d, 7=7,4 Hz, 1H), 6,98 (dd, 7 = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 4,65 (br s, 2H), 3,85 (br s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,83 (br s, 2H), 1,50 (s, 9H).

b) dicloreto de 4-(5-cloropiridin-2-il)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro1 /7-pirido[4,3-ó]indol-7-il) pirid in-2-(1 /7)-ona

Fórmula Química: C₂₂H₂₁C1₃N₄O Massa Exata: 462,08 Peso Molecular: 463,79

Carboxilato de 7-(4-(5-cloropiridin-2-il)-2-oxopiridin-1 (2/7)-il)-5metil-3,4-di-hidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(5H)-ferc-butila (80 mg, 0,16 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de dicloreto conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapas e e g) para fornecer o composto do título (40 mg, 54%) como um sólido branco; ¹H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,74 (d, 7 = 2,4 Hz, 1H), 8,06 (d, 7 = 8,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, 7 = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,86 (d, 7 = 7,2 Hz, 1H), 7,64 (d, 7 = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, 7 = 1,9 Hz, 1H), 7,37 (d, 7 = 1,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, 7=8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, 7 = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,68 (t, 7 = 6,5 Hz, 2H), 3,22 (t, 7 = 6,5 Hz, 2H); ESI MS m/z 391 [M + H]⁺; HPLC (Método B) >99% (AUC), tR = 12,2 min

EXEMPLO 59

Preparação de dicloreto de 1-(2₁5-dimetil-2,3_l4,5-tetra-hidro-1/7-piridoí4,3ó1indol-7-il)-4-((5-fluoropiridin-2-il)metóxi)piridin-2(1H)-ona

Fórmula Química: C₂4H₂₅C1₂FN₄O Massa Exata: 490,13 Peso Molecular: 491,39

4-((5-fluoropiridin-2-il)metóxi)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7pirido[4,3-ó]indol-7-il)piridin-2('//7)-ona (75 mg, 0,19 mmol) reagiu conforme o procedimento do Exemplo 47 para fornecer uma base livre. A conversão do

114 sal de dicloreto utilizando o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) forneceu o composto do título (71 mg, 78%) como um sólido branco: mp 215-230°C; ¹H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,65 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,91 (sobreposição ddd, J= 9,6, 2,1 Hz, 1H), 7,83-7,20 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 7,5, 2,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,76 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,94-3,82 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,65-3,58 (m, 2H), 3,13 (s, 3H); ESI MS m/z 419 [M + H]⁺; HPLC (Método B) 95,8% (AUC), tR = 11,0 min.

EXEMPLO 60

Preparação de dicloreto de 4-(4-Cloropiridin-2-il)-1-(2,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-piridof4,3-Íb1indol-7-il)piridin-2(1A7)-ona

Fórmula Química: C23H23CI3N4O Massa Exata: 476,09 Peso Molecular: 477,81

4-(5-cloropiridino-2-il)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3b]indol-7-il)piridin-2(1/7)-°na (57 mg, 0,14 mmol) reagiu conforme o procedimento do Exemplo 47 para fornecer a base livre. A conversão do sal de dicloreto utilizando o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) forneceu o composto do título (54.5 mg, 81%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 4,80-4,72 (br m, 1H), 4,46-4,34 (m, 1H), 3,96-3,86 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,65-3,55 (br m, 1H), 3,28 (s, 2H), 3,14 (s, 3H); ESI MS m/z 405 [M + Hf; HPLC (Método B) >99% (AUC), t_R = 12,0 min.

EXEMPLO 61

Preparação de dicloreto de 4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2-(2-pirrolidino-1-il)2,34,5-tetra-hidro-1/7-piridof4,3-ô1indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

115

Fórmula Química: C₃₀H₃₆Cl₂N₄O₂Massa Exata: 554,22 Peso Molecular: 555,54

4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-7il)piridin-2(1/7)-ona (180mg, 0,46 mmol), cloreto de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (95 mg, 0,56 mmol), (/-Pr)₂EtN (0,25 mL, 1,4 mmol) foram combinados em etanol (2 mL) e aquecidos a 60°C durante 2 horas. A purificação por HPLC preparativa e a conversão no sal de dicloreto utilizando o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) forneceu o composto do título como um sólido branco: mp 285-289°C; ¹H RMN (300 MHz, D₂O) δ 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,46 (d, 7= 7,7 Hz, 1H), 7,42-7,31 (m, 6H), 6,96 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 7,7, 2,6 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,59 (br s, 2H), 3,81-3,59 (m, 8H), 3,55 (s, 3H), 3,20 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,18-3,05 (br m, 2H), 2,15-1,90 (m, 4H); ESI MS m/z 483 [M + Hf; HPLC (Método B) 98,8% (AUC), t_R= 11,3 min.

EXEMPLO 62

Preparação de dicloreto de 1-(2,5-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ò1 indol-7-il)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridin-2 (1/-/)-ona

Fórmula Química: C₂₄H₂₃C1₂F₃N₄O Massa Exata: 510,12 Peso Molecular: 511,37

1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirido[4,3-ó]indol-7-il)-4-(5(trifluorometil)piridin-2-il)piridin-2(1 H)-ona (68 mg, 0,16 mmol) reagiu de acordo com o procedimento do Exemplo 47 para fornecer a base livre. A conversão do sal de dicloreto utilizando o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) forneceu o composto do título (39,6 mg, 48%) como um sólido marrom: mp 274-280°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 9,04 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 8,21 (d, 7=2,1 Hz, 1H), 7,83 (d, 7=7,1 Hz, 1H), 7,62 (d, 7= 8,3

116

Hz, 1 Η), 7,58 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J= 8,3, 1,7 Hz, 1H), 4,80-4,71 (br m, 1H), 4,44^,35 (br m, 1H), 3,96-3,86 (br m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67-3,57 (br m, 1H), 3,28 (s, 2H), 3,14 (s, 3H); ESI MS m/z 439 [M + H]⁺; HPLC (Método B) 96,4% (AUC), t_R = 12,6 min.

EXEMPLO 63

Preparação de dicloreto de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-piridoí4,3-£>1 indol-7-il)-4-(metilpiridazino-2-il)piridin-2(1/7)-ona

a) 3-(2-Metoxipiridin-4-il)-6 metilpiridazina

		OMe
		ô	Fórmula Química: CnH_lrN₃O Massa Exata: 201,09 Peso Molecular: 201,22
	Jt -„N h₃c n
10	3-cloro-6-metilpiridazina	(343 mg, 2,67 mmols) e 2-metóxi-4-

(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)piridina (470 mg, 2,0 mmols) reagiram de acordo com o Exemplo 31 (etapa a) para fornecer o composto do título (183 mg, de 45%) como um sólido cor creme: ¹H RMN (500 MHz, CDCIs) δ 8,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 5,3, 1,5

Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,79 (s, 3H).

b) 4-(6-metilpiridazino-3-il)piridin-2(1 /7)-ona

Fórmula Química: C₁₀H₂₆N₃O Massa Exata: 187,07 Peso Molecular: 187,20

3-(2-metoxipiridin-4-il)-6-metilpiridazina (183 mg, 0,909 mmol) reagiu conforme o Exemplo 31 (etapa c) para fornecer o composto do título (133 mg, 75%) como um sólido branco: ¹H RMN (300 MHz, CD₃OD) δ 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,177,14 (m, 2H), 2,75 (s, 3H).

c) carboxilato de 5-metil-7-(4-(6-metilpiridazino-3-il)-2-oxopiridin1 (2H)-il)-3,4-d i-h id ro-1 /7-pirido[4,3-ó]indol-2(5/7)-ferc-butila

117

Carboxilato de 3-(2-metoxipiridin-4-il)-6-metilpiridazina (133 mg, 0,710 mmol) e 7-bromo-5-metil-3,4-di-hidro-1/-/-pirido[4,3-ô]indol-2(5/-/)-fercbutila (259 mg, 0,71 mmol) reagiram conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (200 mg, 59%) como um só5 lido amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,29 (sobreposição ddd, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,67 (br s, 2H), 3,91-3,83 (br m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,89-2.83 (brm, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).

d) dicloreto de 1-(5-metil~2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol7-il)-4-(6-metilpiridazino-3-il)piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C22H23CI2N5O Massa Exata: 443,13 Peso Molecular: 444,36

Carboxilato de 5-metil-7-(4-(6-metilpiridazino-3-il)-2-oxopiridin1(2H)-il)-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-b]indol-2(5H)-terc-butila (200 mg, 0,42 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de dicloreto conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapas e e g) para fornecer o composto do título (57 mg, 33%) como um sólido laranja: mp 310-315°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,47 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,68 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H); ESI MS m/z 372 [M + Hf; HPLC (Método B) 98% (AUC), t_R = 9,3 min.

118

EXEMPLO 64

Preparação de dicloreto de 1-(2,5-Dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-òl indol-7-il)-4-(6-metilpiridazino-3-il)piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C23H25CI2N5O Massa Exata: 457,14 Peso Molecular: 458,38

1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ò]indol-7-il)-4-(6-metilpiridazino-3-il)piridin-2(1/7)-ona (77 mg, 0,21 mmol) reagiu conforme o procedimento do Exemplo 47 para fornecer a base livre. A conversão do sal de dicloreto utilizando o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) forneceu o composto do título (60 mg, 74%) como um sólido amarelo: mp 285-288°C; ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,9 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 4,65 (d, J= 12,1 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 14,2, 7,5 Hz, 1H), 3,81-3,74 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,26-3,15 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,72 (s, 3H); ESI MS m/z 386 [M + Hf; HPLC (Método B) >99% (AUC), t_R = 9,4 min.

EXEMPLO 65

Preparação de cloreto de 4-(4-Flúor-Flúor-2-metoxifenil)-1-(5-metil-2,3,4,5tetra-hidro-1/7-piridoí4,3-b1indol-7-il)piridin-2(1//)-ona

a) 1-óxido 4-(4-Flúor-Flúor-2-metoxifenil)piridina

Fórmula Química: C12H10FN4O2 Massa Exata: 219,07 Peso Molecular: 219,21

4-cloropiridin-/V-óxido (305 mg, 2,35 mmols), ácido 4-flúor-flúor2-metoxifenilborônico (1,0g, 8,8 mmols) reagiram conforme o Exemplo 39 (etapa a) para fornecer o composto do título (450 mg, 87%) como um sólido cor púrpura: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,21 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 65 Hz, 1H), 6,80-6,71 (m, 2H), 3,85 (s, 3H).

119

b) 4-(4-flúor-2-metoxifenil)piridin-2(1 H)-ona

Fórmula Química: C₁₂Hi₀FNO Massa Exata: 219,07 Peso Molecular: 219,21

1-óxido 4-(4-flúor-2-metoxifenil)piridina (450 mg, 2,05 mmols) reagiu conforme o procedimento do Exemplo 32 (etapa b) para fornecer o composto do título (291 mg, 66%) como um sólido marrom: ¹H RMN (300 MHz, DMSO-dg) δ 11,4 (br s, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,03 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,85 (sobreposoção dd, J = 7,4 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,27 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H).

c) carboxilato de 7-(4-(4-flúor-2-metoxifenil)-2-oxopiridin-1(2/9)il)-5-metil-3,4-di-hidro-1H-pirido[4,3-ò]indol-2(5/-/)-ferc-butila

Fórmula Química: C₂₉H₃₀FN₃O4 Massa Exata: 503,22 Peso Molecular: 503,56

4-(4-flúor-2-metoxifenil)piridin-2(1/-/)-ona (100 mg, 0,45 mmol) e carboxilato de 7-bromo-5-metil-3,4-di-hidro-1 H-pirido[4,3-ó]indol-2(5/-/)-tercbutila (166 mg, 0,454 mmol) reagiram conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (106 mg, 46%) como um óleo amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80-6,70 (m, 3H), 6,46 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,66 (br s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,86-3,78 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,83 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H)

d) cloreto de 4-(4-flúor-2-metoxifenil)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-pirido[4,3-ó]indol-7-il)piridin-2(1 /7)-ona

120

Fórmula Química: C24H₂₃C1FN₃O₂

Massa Exata: 439,15

Peso Molecular: 439,91

2-metoxifenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)5-metil-3,4-di-hidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(5H)-ferc-butila (106 mg e 0,211 mmol) foi desprotegido conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa e) para fornecer a base livre (74 mg, 88%). A base livre foi convertida no sal de 5 cloreto conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (35 mg, 89%) como um sólido amarelo: mp 296-300°C; ¹H RMN (300 MHz, DMSO-c/₆) δ 9,56 (br s, 2H), 7,64 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 7,12-7,06 (m, 2H), 6,90 (sobreposição ddd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,47 (dd, J 10 = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 4,37-^,30 (br m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,56-3,45 (br m, 2H), 3,10 (t, J = 5,5 Hz, 2H); ESI MS m/z 404 [M + Hf; HPLC (Método B) >99% (AUC), t_R = 12,5 min.

EXEMPLO 66

Preparação de cloreto de 1-(2,5-dimetil-2,3,4_l5-tetra-hidro-1 /7-01000(4,3-01 indol-7-il)-4-(4-fluorfenil-2-metoxifenil)piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C₂5H₂₅C1N₃O₂Massa Exata: 453,16 Peso Molecular: 453,94

4-(4-flúor-2-metoxifenil)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/-pirido [4,3-ó]indol-7-il)piridin-2(1H)-ona (37 mg, 0,092 mmol) reagiu conforme o procedimento do Exemplo 47 para fornecer a base livre. A conversão do sal de dicloreto utilizando o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) forneceu o composto do título (21 mg, 52%) como um sólido amarelo: mp 294-298°C; ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,83 (br s, 1H), 7,65 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 7,12-7,10 (m, 1H), 7,08 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 6,91 (sobreposição ddd, J =

121

8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 1H), 4,62 (d, J= 12,2 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 14,2, 7,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80-3,76 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,52-3,42 (m, 1H), 3,24-3,15 (m, 2H), 2,79 (d, J = 4,6 Hz, 3H); ESI MS m/z 418 [M + Hf; HPLC (Método B) >99% (AUC), t_R = 12,6 min

EXEMPLO 67

Preparação de dicloreto de 4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2-(piperidino-4-il)-2,3,4,5tetra-hidro-1 /7-piridof4,3-/?1indol-7-il)piridin-2( 1 H}-ona

a) carboxilato de 4-(7-(4-(benzilóxi)-2-oxopiridin-1(2f7)-il)-5-metil3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-ò]indol-2(5/7)-il)piperidino-1 -ferc-butila

4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-7il) piridin-2(1/7)-ona (100 mg, 0,26 mmol) e 4-oxopiperidino-1-carboxilato de ferc-butila (27 mg, 0,26 mmol) foi agitado em cloreto de metileno (1 mL) e AcOH (0,1 mL), e complexo borano picolina (27 mg, 0,26 mmol) foi acrescentado. Após agitar por 16 horas, a mistura foi diluída com cloreto de metileno, lavada com solução de carbonato de sódio e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, (AcOEt /hexanos 01:01)/( metanol/amônia 10:01), 10:0 para 9:1) para fornecer o composto do título (90 mg, 61%) como um sólido branco: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,45-7,36 (m, 5H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 6,05-6,01 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,04-2.93 (m, 2H), 2,88-2,66 (m, 5H), 198-187 (m, 2H), 1.60-154 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).

b) dicloreto de 4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2-(piperidino-4-il)-2,3,4,5tetra-hidro-1 H-pirido[4,3-b]indol-7-il)piridin-2( 1 H)-ona

122

Fórmula Química: C29H34CI2N4O2 Massa Exata: 540,21 Peso Molecular: 541,51

Carboxilato de 4-(7-(4-benzilóxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-5-metil3,4-di-hidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(5H)-il)piperidino-1-ferc-butila (90 mg, 0,16 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de dicloreto conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa e e g) para fornecer o composto do título (85 mg, 100%) como um sólido laranja: ¹H RMN (500 MHz, D2O) δ 7,56-7,53 (m, 2H), 7,48-7,40 (m, 6H), 7,02 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 7,5, 2.4 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,63 (br s, 2H), 4.09-3,79 (br m, 2H), 3,69-3,53 (m, 6H), 3,26-3,23 (m, 2H), 3,14 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 2,49 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 2,16-2,04 (m, 2H); ESI MS m/z 469 [M + H]⁺; HPLC (Método B) 98,1% (AUC), tR = 11,4 min.

EXEMPLO 68

Preparação de dicloreto de 4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2-(1-metilpiperidino-4-il)2.3,4,5-tetra-hidro-1/7-piridoí4,3-b1indol-7-il)piridin-2(1/-/)-ona

Fórmula Química: C₃oH₃₆Cl2N40₂Massa Exata: 554,22 Peso Molecular: 555,54

4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2-(piperidino-4-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-1Hpirido[4,3-b]indol-7-il)piridin-2(1/-/)-ona (50 mg, 0,11 mmol) foi metilado conforme o procedimento do Exemplo 47 para fornecer o composto do título (30 mg, 51%) como um sólido branco: ¹H RMN (500 MHz, D₂O) δ 7,56-7,52 (m, 2H), 7,48-7,38 (m, 6H), 7,02 (dd, J= 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 7,5, 2,6 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,85-3,83 (m,

123

2Η), 3,74-3,71 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,26-3,14 (m, 5H), 2,89 (s, 3H), 2,552,50 (m, 2H), 2,19-2,12 (m, 2H); ESI MS m/z 483 [M + Hf; HPLC (Método B) >99% (AUC), t_R = 11,4 min.

EXEMPLO 69

Preparação de dicloreto de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/-pirido[4,3-ó1 indol-7-il)-4-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)piridin-2 (1 Z7)-ona

a) 2'-metóxi-6-(trifluormetil)-3,4'-bipiridina

Fórmula Química: C₁₂H9F₃N₂O Massa Exata: 254,07 Peso Molecular: 254,21

2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)piridina (1,24g, 0,53 mmol) e 5-bromo-2-(trifluormetil)piridina (2,4g, 11 mmol) reagiram conforme o Exemplo 31 (etapa a) para fornecer o composto do título (1,1g, 81%) como um sólido branco: ESI MS m/z 255 [Μ + H].

b) 4-(6-(trifluormetiI)piridin-3-iI)piridin-2( 1 /7)-ona

Fórmula Química: C11H7F3N2O Massa Exata: 472,14 Peso Molecular: 473,39

2'-metóxi-6-(trifluormetil)-3,4'-bipiridina(1,1g, 4,3 mmols) reagiu conforme o Exemplo 31 (etapa c) para fornecer o composto do título (522 mg, 50%) como um sólido branco: ¹H RMN (500 MHz, DMSO-ofe) δ 11,8 (br s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,40 (dd, J= 8,1, 1,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,63 (dd, J = 6,7, 1,3 Hz, 1H).

c) carboxilato de 5-metil-7-(2-oxo-4-(6-(trifluormetil)piridin-3-il) piridin-1 (2/7)-il)-3,4-di-hidro-1 /7-pirido[4,3-b]indol-2(5H)-ferc-butila

Fórmula Química: C28H27F3N4O3 Massa Exata: 524,20 Peso Molecular: 524,53

124

4-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)piridin-2(1/-/)-ona (131 mg, 0,54 mmol) e carboxilato de 7-bromo-5-metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-f?]indol2(5H)-ferc-butila (200 mg, 0,54 mmol) reagiram com o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (167 mg, 59%) como um sólido verde: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,85 (br m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,84 (s, 2H),

1,50 (s, 9H).

d) dicloreto de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/-pirido[4,3-ó]indol7-il)-4-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)piridin-2(1/-/)-ona

Fórmula Química: C23H21CI2F3N4O Massa Exata: 496,10 Peso Molecular: 497,34

5-metil-7-(2-oxo-4-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)piridin-1 (2/-/)-il)-3,4di-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-2(5/-/)-carboxilato de ferc-butila (165 mg, 0,315 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de dicloreto conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa e e g) para fornecer o composto do título (40 mg, 26%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CD₃OD) δ 9,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 71, 2,0 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,68 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 6,2 Hz, 2H); ESI MS m/z 425 [M + Hf; HPLC (Método B) >99% (AUC), f_R = 12,3 min. EXEMPLO 70

Preparação de 1 -(2_l5-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-1 /7-piridof4,3-ó1indol-7-il)-4(6-(trifluormetil)piridin-3-il)piridin-2 (1 A7)-ona

125

Fórmula Química: C24H23CI2F3N4O Massa Exata: 510,12 Peso Molecular: 511,37

1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-7-il)-4-(6(trifluormetil)piridin-3-il)piridin-2(1/-/)-ona (77 mg, 0,18 mmol) reagiu conforme o procedimento do Exemplo 47 e se converteu no dicloreto para fornecer o composto do título (27 mg, 29%) como um sólido amarelo: mp 295-300°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 9,09 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 4.79-^1,37 (br m, 2H), 3,90-3,60 (br m, 5H), 3,30 (br m, 2H), 3,14 (s, 3H); ESI MS m/z 439 [M + Hf; HPLC (Método B) >99% (AUC), t_R = 12,4 min

EXEMPLO 71

Preparação de dicloreto de 1-(2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-b1indol-7-il)-4(5-(trifluormetil)piridin-2-il)piridin-2(1/7)-ona

a) 7-bromo-5-tosil-3,4-di-hidro-1 H-pirido[4,3-ó]indol-2(5A7) carboxilato de ferc-butila

Fórmula Química: C23H2sBrN₂O₂S Massa Exata: 504,07 Peso Molecular: 505,42

NBoc

Carboxilato de 7-bromo-3,4-di-hidro-1 H-pirido[4,3-b]indol-2(5H)ferc-butila (1,07g, 3,04 mmols) reagiu conforme o procedimento do Exemplo 87 (etapa a) para fornecer o composto do título (1,39 g, 91%) como um sólido branco; ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,35 (s, 1H), 7,66 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,77-3,65 (br m, 2H), 3,11-3,03 (br m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).

b) carboxilato de 7-(2-oxo-4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)piridin1 (2A7)-il)-5-tosil-3,4-di-hidro-1H-pirido[4,3-ó]indol-2(5H)-terc-butila

126

4-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)piridin-2(1/7)-ona (131 mg, 0,54 mmol) e 7-bromo-5-metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-2(5/-/)-carboxilato de terc-butila (255 mg, 0,505 mmol) reagiram conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (125 mg, 34%) co5 mo um óleo amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 9,01 (s, 1H), 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,08 (dd, J= 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 4H), 7,09 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,80-3,73 (br m, 2H), 3,18-3,09 (br m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).

b) sal de ácido trifluoracético e 1-(5-Tosil-2,3,4,5-tetra-hidro-1Hpirido[4,3-ó]indol-7-il)-4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C₃₁H₂3F₆N4O₄S Massa Exata: 661,13 Peso Molecular: 661,59

Carboxilato de 7-(2-oxo-4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)piridin-1 (2H)-il)5-tosil-3,4-di-hidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(5H)-terc-butila (165 mg, 0,248 mmol) foi agitada na TFA (3 mL) e cloreto de metileno (1 mL) por 3 horas. A concentração da solução sob pressão reduzida forneceu o composto do título (164 mg, 100%) como um óleo amarelo; ESI MS m/z 565 [M + H]⁺.

c) dicloreto de 1-(2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirido[4,3-b]indol-7-il)-4(5-(trifluormetil)piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona

NH

•2HC1

Fórmula Química: Ç^HisCyA^O Massa Exata: 482,09 Peso Molecular: 483,31

127

Sal de ácido trifluoracético 1-(5-tosil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/-pirido [4,3-õ]indol-7-il)-4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)piridin-2(1/7)-ona (163 mg, 0,248 mmol) foi desprotegido e convertido ao sal de dicloreto conforme o procedimento do Exemplo 106 (etapa b) para fornecer o composto do título (30 mg, 25%) como uma sólido laranja: mp 308-313°C; ¹H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,04 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,65 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H); ESI MS m/z 411 [M + H]⁺; HPLC (Método B) 97,6% (AUC), tR = 12,4 min.

EXEMPLO 72

Preparação de cloreto de 1-(2,3,4_l5-tetra-hidro-1H-piridoí4,3-ò1indol-7-il)-4(6-(trifluormetil)piridin-3-il)piridin-2(1/7)-ona

a) carboxilato de 7-bromo-5-(tri-isopropilsilil)-3,4-di-hidro-1/7pirido[4,3-ò]indol-2(5/-/)-ter'c-butila

NBoc

Fórmula Química: C₂5H39BrN2O₂Si Massa Exata: 506,20 Peso Molecular: 507,58

Carboxilato de 7-bromo-3,4-dihidro-1 H-pirido[4,3-b]indol-2(5H)ferc-butila (300 mg, 0,85 mmol) foi dissolvido em DMF (3 mL) e o NaH (60% em peso de dispersão em óleo mineral, 40 mg, 1,02 mmol) foi adicionado. Após agitar por 1 hora, a mistura foi coclocada em água e extraída com EtOAc. A concentração dos extratos orgânicos e a purificação do resíduo por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, EtOAc/hexanos), forneceu o composto do título (262 mg, 61%) como um óleo incolor: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,70 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,76-3,71 (br m, 2H), 2,96-2,90 (br m, 2H), 1,81-1,71 (m, 3H),

1,51 (s, 9H), 1,15 (d, J= 7,5 Hz, 18H)

b) carboxilato de 7-(2-oxo-4-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)piridin1 (2/-0-ÍI)- 3,4-di-hidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(5H)-ferc-butila

Fórmula Química: C26H24F3N5O3

Massa Exata: 511,18

Peso Molecular: 511,50

Carboxilato de 7-bromo-5-(tri-isopropilsilil)-3,4-di-hidro-1 H-pirido [4,3-ó]indol-2(5/7)-ferc-butila (260 mg, 0,51 mmol) e 4-(6-(trifluormetil) piridazino-3-il)piridin~2(1/7)-ona (123 mg, 0,510 mmol) reagiu conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (80 mg, 30%) como um sólido amarelo: ESI MS m/z 512 [M + Hf.

c) cloreto de 1 -(2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirido[4,3-b]indol-7-il)-4-(6(trifluormetil)piridin-3-il)piridin-2(1H)-ona

Fórmula Química: C₂₁H_I7CIF₃N₅O Massa Exata: 447,11 Peso Molecular: 447,84

Carboxilato de 7-(2-oxo-4-(6-(trifluormetil)piridazino-3-il)piridin1 (2/7)-il)-3,4-di-hidro-1 /7-pirido[4,3-ô]indol-2(5/-/)-ferc-butila (80 mg, 0.15 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de cloreto conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa e e g) para fornecer o composto do título (30 mg, 44%) como um sólido laranja: mp 314-318°C; ¹H RMN (300 MHz, CD₃OD) δ 8,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J= 7,4, 2,0 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,65 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H); ESI MS m/z 412 [M + Hf; HPLC (Método B) 96,0% (AUC), t_R = 11,6 min.

EXEMPLO 73

Preparação de cloreto de 1-(5-Metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-piridof4,3-ô1indol20 7-il)~4-(2-(trifluormetil)piridin-5-il)pirídin-2( 1 /7)-ona

a) 5-(2-Metoxipiridin-4-il)-2-(trifluormetil)pirimidina

129

Fórmula Química: CnH₈F₃N₃O Massa Exata: 255,06 Peso Molecular: 255,20

2-Metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)piridina (2,0g, 8,5 mmols) e 5-cloro-2-(trifluormetil)pirimidina (2,3g, 13 mmols) reagiram conforme o Exemplo 31 (etapa a) para fornecer o composto do título (1,0g, 46%) como um sólido branco: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 9,10 (s, 2H), 8,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,11 (dd, J= 5,5, 1,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H).

b) 4-(2-(trifluormetil)piridin-5-il)piridin-2(1 A7)-ona

Fórmula Química: C_I0H6F₃N₄O Massa Exata: 241,05 Peso Molecular: 241,17

5-(2-metoxipiridin-4-il)-2-(trifluormetil)pirimidina (900 mg, 3,5 mmols) reagiu conforme o procedimento do Exemplo 31 (etapa c) para fornecer o composto do título (270 mg, 56%) como um sólido laranja: ¹H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ 11,6 (br s, 1H), 9,41 (s, 2H), 7,61 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,68 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H)

c) 5-Metil-7-(2-oxo-4-(2-(trifluormetil)pirimidino-5-il)piridin-1(2/-/)il)-3,4-dihidro-1 /7-pirido[4,3-ójindol-2(5/-/)-carboxilato de ferc-butila

Fórmula Química: C2?H26F₃N5O₃Massa Exata: 525,20 Peso Molecular: 525,52

4-(2-(trifluormetil)pirimidino-5-il)piridin-2(1f7)-ona (100 mg, 0,42 mmol) e 7-bromo-5-metil-3,4-dihidro-1 /7-pirido[4,3-ó]indol-2(5/7)-carboxilato de ferc-butila (116 mg, 0,32 mmol) reagiram com o procedimento do Exemplo 30 (fase g) para fornecer o composto do título (41 mg, 24%) como um óleo amarelo: ESI MS m/z 526 [M + Hj⁺.

130

d) cloreto de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-7il)-4-(2-(trifluormetil)piridin-5-il)piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C22H49CIF3N5O Massa Exata: 461,12 Peso Molecular: 461,87

Carboxilato de 7-(2-oxo-4-(6-(trifluormetil)piridazino-3-il)piridin1(2/7)-il)-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-b]indol-2(5Z7)-ferc-butila (80 mg, 0,15 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de cloreto conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa e e g) para fornecer o composto do título (30 mg, 44%) como um sólido laranja: ¹H RMN (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9,51 (s, 2H), 9,37 (br s, 2H), 7,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,62-7,60 (m, 2H), 7,13 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 7,1, 2.0 Hz, 1H), 4,38-4,34 (br m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,56-3,50 (br m, 2H), 3,11 (t, J = 5,8 Hz,

2H); ESI MS m/z 426 [M + Hj⁺; HPLC (Método B) >100% (AUC), t_R = 12,2 min.

Exemplo 74

Preparação de cloreto de 1-(5-Metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-piridof4,3-ójindol7-il)-4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)piridin-2(1/7)-ona

a) 2-(2-Metoxipiridin-4-il)-5-(trifluormetil)pirimidina

OCH,

Fórmula Química: C„H₈F₃N₃O Massa Exata: 255,06 Peso Molecular: 255,20

2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)piridina (1,66g, 7,06 mmols) e 2-cloro-5-(trifluormetil)pirimidina (1,3g, 7,1 mmols) reagiram conforme o Exemplo 31 (etapa a) para fornecer o composto do título (307 mg, 16%) como um sólido branco: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 9,08 (s, 2H), 8,34 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,89 (dd, 7= 5,3, 1,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,01 (s, 3H).

b) 4-(5-(trifluormetil)piridiη-2-il)piridin-2( 1 /7)-ona

131

NH Fórmula Química: C₁₀H₆F₃N₃O jJ Massa Exata: 241,05

Peso Molecular: 241,17

5-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(trifluormetil)pirimidina (400 mg, 1,56 mmol) reagiu conforme o procedimento do Exemplo 31 (etapa c) para fornecer o composto do título (200 mg, 63%) como um sólido branco: ¹H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ 11,9 (br s, 1H), 9,43 (s, 2H), 7,58 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 6,8, 1,7 Hz, 1H).

c) carboxilato de 5-metil-7-(2-oxo-4-(5-(trifluormetil)pirimidino-2il)piridin-1 (2/7)-il)-3,4-di-hidro-1 /7-pirido[4,3-ó]indol-2(5H)-ferc-butila

Fórmula Química: C₂7H26F₃N₅O₃Massa Exata: 525,20 Peso Molecular: 525,52

4-(5-(trifluormetil)pirimidino-2-il)piridin-2(1/7)-ona (100 mg, 0,34 mmol) e carboxilato de 7-bromo-5-metil-3,4-dihidro-1B-pirido[4,3-ó]indol2(5H)-terc-butila (124 mg, 0,339 mmol) reagiram conforme o procedimento do Exemplo 30 (fase g) para fornecer o composto do título (70 mg, 39%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 9,11 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,59-7,53 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,08 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,89—4,63 (br m, 2H), 3,90-3,80 (br m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,88-2,79 (br m, 2H), 1,50 (s, 9H).

d) cloreto de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-7il)-4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)piridin-2(1/-/)-ona

Fórmula Química: C22Hi₉C1F₃N₅O Massa Exata: 461,12 Peso Molecular: 461,87

Carboxilato de 5-metil-7-(2-oxo-4-(5-(trifluormetil)pirimidino-2132 il)piridin-1 (2/-/)-il)-3,4-di-hidro-1 /7-pirido[4,3-ó]indol-2(5/7)-ferc-butila (70 mg, 0,13 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de cloreto conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa e e g) para fornecer o composto do título (51 mg, 87%) como um sólido amarelo: mp 301-309°C; ¹H RMN (500 MHz,

DMSO-cfe) δ 9,48 (s, 2H), 9,37 (br s, 2H), 7,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,12 (dd, J= 8,3, 1,8 Hz, 1H), 4,41-A,31 (br m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,51-3,48 (br m, 2H), 3,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H); ESI MS m/z 426 [M + Hf; HPLC (Método B) 97,9% (AUC), t_R = 12,6 min.

EXEMPLO 75

Preparação de cloreto de 1-(5-metil-2,3,4.5-tetra-hidro-1/7-piridoí4,3-frlindol7-il)-4-((6-(trifluormetil)piridin-3-il)metóxi)piridin-2(1/-/)-ona

a) 2-metóxi-4-((6-(trifluormetil)piridin-3-il)metóxi)piridina

Fórmula Química: C₁₃H„F₃N₂O₂Massa Exata: 284,08 Peso Molecular: 284,23

4-bromobromo-2-metoxipiridina (3,06g, 16,2 mmols), (6-(trifluorometil) piridin-3-il)metanol (2,74g, 15,5 mmols)), 3,4,7,8-tetrametilfenantrolina (0,36g, 0,15 mmol), Cul (0,14g, 0,74 mmol) e Cs₂CO₃ (7,57g, 23,2 mmols) foram combinados em tolueno (15 mL) e aquecidos em refluxo sob atmosfera de nitrogênio durante 16 horas. Após o arrefecimento a mistura foi purificada por cromagrafia rápida em columa (sílica-gel, hexanos/EtOAc, 1:0 para 1:1) para fornecer o composto do título (3,19 g, 72%) como um óleo vermelho: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,78 (s, 1H), 8,02 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 5,9, 2,2 Hz, 1H), 6,26 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,93 (s, 3H).

b) 4-((6-(trifluormetil)piridin-3-íl)metóxi)piridin-2( 1 /7)-ona o

NH

Fórmula Química: C₁₂H9F₃N₂O₂Massa Exata: 270,06 Peso Molecular: 270,21

F₃C

133

2-metóxi-4-((6-(trifluormetil)piridin-3-il)metóxi)piridina (3,19 g, 11,2 mmols) reagiu conforme o procedimento do Exemplo 31 (etapa c) para fornecer o composto do título (2,04g, 67%) como um sólido branco: ¹H RMN (300 MHz, DMSO-afe) δ 11,2 (brs, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,14 (d, J= 8,5 Hz, 1H),

7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,95 (dd, J = 7,3, 2,5 Hz,

1H), 5,82 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H).

c) carboxilato de 5-metil-7-(2-oxo-4-((6-(trifluormetil)piridin-3íl)metóxi)piridin-1 (2H)-il)-3,4-di-hidro-1 H-pirido[4,3-ó]indol-2(5/7)-ferc-butila

Fórmula Química: C29H29F3N4O4 Massa Exata: 554,21 Peso Molecular: 554,56

4-(6-(trifluormetil)pirimidino-3-il)metóxi)piridin-2(1 H)-ona (177 mg, 0,655 mmol) e carboxilato de 7-bromo-5-metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3b]indol-2(57/)-ferc-butila (200 mg, 0,54 mmol) reagiram conforme o procedimento do Exemplo 30 (fase g) para fornecer o composto do título (120 mg, 40%) como um óleo amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,80 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,06-6,04 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,65-4,60 (br m, 2H), 3,89-3,79 (br m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,872,78 (brm, 2H), 1,50 (s, 9H).

d) dicloreto de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/-pirido[4,3-ó]indol7-il)-4-((6-(trifluormetil)piridin-3-il)metóxi)piridin-2(1H)-ona

Fórmula Química: C24H23CI2N4O2 Massa Exata: 526,12 Peso Molecular: 527,37

Carboxilato de 5-metil-7-(2-oxo-4-((6-(trifluormetil)piridin-3-il) metóxi)pirid i n-1 (2/-/)-il)-3,4-d i-h id ro-1 /7-pirido[4,3-b]indol-2(5/7)-ferc-butila (120 mg, 0,21 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de dicloreto conforme o

134 procedimento do Exemplo 30 (etapa e e g) para fornecer o composto do título (90 mg, 81%) como um sólido branco: mp 286-291°C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-c/6) δ 9,54 (brs, 2H), 8,89 (s, 1H), 8,19 (dd, J=7,9, 1,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 7,5, 2,7 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,35-4,30 (br m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,53-3,47 (br m, 2H), 3,09 (t, J = 5,8 Hz, 2H); ESI MS m/z 455 [Μ + H]⁺; HPLC (Método B) >99% (AUC), tR = 12,7 min.

EXEMPLO 76

Preparação de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/-pirido[4,3-b1indol-7-il)-4-((5(trifluormetil)piridin-2-il)metóxi)piridin-2(1/-/)-ona

a) carboxilato de 5-metil-7-(2-oxo-4-((5-(trifluormetil)piridin-2il)metóxi)piridin-1(2/7)-il)-3,4-dihidro-1/7-pirido[4,3-b]indol-2(5/-/)-ferc-butila

boxilato de 7-(4-hidróxi-2-oxopiridin-1 (2/-/)-il)-5-metil-3,4-d i-hidro-1 /7-pirido [4,3-b]indol-2(5/7)-ferc-butila (230 mg, 0,58 mmol) e K₂CO₃ (160 mg, 1,16 mmol) foi agitado em acetonitrila/DMF (3 mL/0,5mL) por 72 hora. A mistura foi diluída com cloreto de metileno, lavado com água e concentrado para fornecer o composto do titulo (96 mg, 29%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,88 (s, 1H), 8,00 (dd, J= 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,63-1,58 (br m, 2H), 3,87-3,76 (br m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,86-2,76 (br m, 2H), 1,50 (s, 9H).

b) dicloreto de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-b]indol7-iI)-4-((5-(trifIuormetiI)piridin-2-il)metóxi)piridin-2(1 /7)-ona

135

Fórmula Química: Massa Exata: 526,12 Peso Molecular: 527,37

Carboxilato de 5-metil-7-(2-oxo-4-((5-(trifluormetil)piridin-2-il) metóxi)p irid in-1 (2/7)-il)-3,4-d i-h id ro-1 /7-pirido[4,3-ó]indol-2(5H)-terc-butila (90 mg, 0,16 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de dicloreto conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa e e g) para fornecer o composto do título (76 mg, 90%) como um sólido branco: mp 296-300°C; ¹H RMN (300 MHz, CD₃OD) δ 8,93 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 7,5, 2,7 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,67 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,20 (t, J = 6,1 Hz, 2H); ESI MS m/z 455 [M + Hf; HPLC (Método B) 97,6% (AUC), t_R = 12,6 min.

EXEMPLO 77

Preparação de cloreto de 5-(benzilóxi)-2-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7pirido[4₁3-b1indol-7-il)piridazino-3(2/-/)-ona

a) 5-(benzilóxi)piridazino-3(2/7)-ona Número de Registro CAS 1008517-73-4

NH i

N

Fórmula Química: ΟιιΗ₁₀Ν₂Ο₂Massa Exata: 202,07 Peso Molecular: 202,21

Este composto foi preparado em conformidade com o procedimento de Stenkamp et al. \NO 2008/022979.

b) 7-(4-(Benzilóxi)-6-oxopiridazino-1(6H)-il)-5-metil-3,4-dihidro20 1/7-pirido[4,3-ó]indol-2(5H)-carboxilato de terc-butila

136

Fórmula Química: C₂₈H₃₀N4O4 Massa Exata: 486,23 Peso Molecular: 486,56

5-(benzilóxi)piridazino-3(2H)-ona (100 mg, 0,5 mmol) e carboxilato de 7-bromo-5-metil-3,4-dl·hidro-1H-pirido[4,3-ò]indol-2(5/7)-fe/c-butila (180 mg, 0,5 mmol) reagiram conforme o procedimento do Exemplo 30 (fase g) para fornecer o composto do título (106 mg, 43%) como um sólido: ESI MS m/z 487 [M + Hf.

c) cloreto de 5-(benzilóxi)-2-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirido [4,3-b]indol-7-il)piridazino-3(2/7)-ona

Fórmula Química: C23H23CIN4O2 Massa Exata: 422,15 Peso Molecular: 422,91

Carboxilato de 7-(4-(benzilóxi)-6-oxopiridazino-1 (6/-/)-il)-5-metil3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-2(5A7)-ferc-butila (100 mg, 0,2 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de cloreto conforme o procedimento do Exemplo 30 (etapa e e g) para fornecer o composto do título (30 mg, 35%) como um sólido branco: mp 261-265°C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 9,23 (s, 2H), 7,96 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51-7,48 (m, 2H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,13 (dd, J= 8,4, 1,7 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,52 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 5,8 Hz, 2H); ESI MS m/z 387 [M + Hf; HPLC (Método B) 97,7% (AUC), t_R = 12,8 min.

Exemplo 78

Preparação de cloreto de 2-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/-pirido|4,3-£>1indol7-il)-5-(4-(trifluormetil) fenil)piridazin-3(2/7)-ona

a) 5-hidróxi-2-(tetra-hidro-2/7-piran-2-il)piridazin-3 (2H)-ona Número de Registro CAS 1008517-74-5

137

Fórmula Química: C9H12N2O3 Massa Exata: 196,08 Peso Molecular: 196,20

Este composto foi preparado de acordo com o procedimento de Stenkamp et aí, WO 2008/022979.

b) Trifluorometanossulfonato de 6-oxo-1-(tetra-hidro-2H-piran-2il)-1,6-di-hidropiridazin-4-il-trifluorometanossuifanatodiidropiridazin-4-ila

TfO

-THP

Fórmula Química: C10H11F3N2O5S Massa Exata: 328,03 Peso Molecular: 328,26

5-hidróxi-2-(tetra-hidro-2/7-piran-2-il)piridazin-3(2H)-ona (2,4g, 13 mmols) dissolvida em cloreto de metileno (75 mL) e resfriada a 0°C. Trietilamina (3,5 mL, 25 mmols) e Tf₂O (2,3 mL, 14 mmols) foram adicionados e a mistura agitada por 2,5 h adicionais. Solução saturada de NaHCO₃ foi adicionada e a fase orgânica removida, seca sobre Na₂SO₄ e concentrada. Pu10 rificação por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (2,47g, 60%) como um óleo amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CDCIs) δ 7,85 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,01 (dd, J = 10,2, 2,2 Hz, 1H), 4,15-4,12 (m, 1H), 3,75 (dt, J= 11,6, 2,5 Hz, 1H), 2,18-2,02 (m, 2H), 1,78-1,66 (m, 3H), 1,62-1,55 (m, 1H).

c) 2-(Tetra-hidro-2/7-piran-2-il)-5-(4-(trifluormetil)fenil)piridazin3(2/-/)-ona

-THP

Fórmula Química: C16H15F3N2O2 Massa Exata: 324,11 Peso Molecular: 324,30

Trifluorometanossulfonato de 6-oxo-1 -(tetra-hidro-2/-/-piran-2-il)1,6-di-hidropiridazin-4-ila (2,47g, 7,5 mmols) e ácido 4-trifluorometilfenilborônico (2,56g, 15 mmols) reagiram de acordo com o procedimento do Exemplo 31 (etapa a) para fornecer o composto do título (500 mg, 20%) como um sólido branco: ESI MS m/z 325 [M + H]⁺.

d) 5-(4-(trifluormetil)fenii)piridazin-3(2/7)-ona

138

Fórmula Química: C11H7F3N2O Massa Exata: 240,05 Peso Molecular: 240,18

F₃C'

2-(Tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5-(4-(trifluormetil)fenil)piridazin3(2A7)-ona (500 mg, 1,54 mmol) reagiu de acordo com o procedimento do Exemplo 31 (etapa c) para fornecer o composto do título (100 mg, 27%) como um sólido: ESI MS m/z 241 [M + H]⁺.

e) carboxilato de 5-metil-7-(6-oxo-4-(4-(trifluormetil)fenil) piridazin-1 (6/-/)-il)-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-2(5/-/)-terc-butila

Fórmula Química: C28H27F3N4O3 Massa Exata: 524,20 Peso Molecular: 524,53

5-(4-(trifluormetil)fenil)piridazin-3(2/7)-ona (100 mg, 0,41 mmol) e carboxilato de 7-bromo-5-metil-3,4-di-hidro-1 /7-pirido[4,3-ó]indol-2(5/7)-fercbutila (151 mg, 0,41 mmol) reagiram seguindo o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (65 mg, 30%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,20 (s, 1H), 7,81 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,89-3,80 (br m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,84 (br m, 2H), 1,51 (s, 9H).

f) Cloridarto de 2-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ó] indol-7-il)-5-(4-(trifluormetil)fenil)piridazin-3(2H)-ona

Fórmula Química: C22H20CIF3N21O Massa Exata: 460,13 Peso Molecular: 460,88

Carboxilato de

5-metil-7-(6-oxo-4-(4-(trifluormetil)fenil)piridazin~

1(6H)-il)-3,4-di-hidro-1H-pirido[4,3-ó]indol-2(5A/)-ferc-butila (65 mg, 0,12

139 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de cloreto de acordo com o procedimento do Exemplo 30 (etapas e e g) para fornecer o composto do título (47 mg, 80%) como um sólido laranja: mp 315-320°C; ¹H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 9,37 (s, 2H), 8,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d,

J = 2,2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,58-3,48 (br m, 2H), 3,11 (t, J = 5,7 Hz, 2H); ESI MS m/z 425 [Μ + H]⁺; HPLC (Método A) 96,6% (AUC), t_R = 15,7 min.

Exemplo 79

Preparação de cloridrato de 4-(5-cloropiridin-2-il)-1-(9-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-pirido[3,4-ójindol-7-il)piridin-2(1H)-ona:

a) 7-(4-(5-Cloropiridin-2-il)-2-oxopiridin-1 (2A7)-il)-9-metil-3,4-dihidro-1/7-pirido[3,4-ô]indol-2(9H)-carboxilato de terc-butila

Fórmula Química: C27H27CIN4O3 Massa Exata: 490,18 Peso Molecular: 490,98

Carboxilato de 7-bromo-9-metil-3,4-di-hidro-1 H-pirido[3,4-ô]indol2(9/7)-ferc-butila (200 mg, 0,549 mmol) e 4-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2(1 H)ona (87 mg, 0,42 mmol) reagiram seguindo o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (97 mg, 47%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,69 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (sobreposição dd, J = 7,4 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,18 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,08 (dd, J= 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,76 (br m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,82 (br m, 2H), 1,52 (s, 9H).

b) Cloridrato de 4-(5-cloropiridin-2-il)-1-(9-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-p irido[3,4-ó]indol-7-il) p irid in-2(1 /-/)-ona

140

Fórmula Química: C22H20CI2N4O Massa Exata: 426,10 Peso Molecular: 427,33

Carboxilato de 7-(4-(5-Cloropiridin-2-il)-2-oxopiridin-1 (2/-/)-il)-5metil-3,4-di-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(5/7)-ferc-butila (97 mg, 0,20 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de cloreto de acordo com o procedimento do Exemplo 30 (etapas e e g) para fornecer o composto do título como um sólido laranja (68 mg, 88%): mp 310-320°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,73 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,5, 0,5 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,61 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 6,1 Hz, 2H); ESI MS m/z 391 [M + Hf; HPLC (Método A) >99% (AUC), t_R = 11,9 min.

Exemplo 80

Preparação de cloreto de 1-(2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/-/-pirido[3,4frlindol-7-il)-4-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2(1H)-ona

Fórmula Química: C23H22CI2N4O Massa Exata: 440,12 Peso Molecular: 441,35

4-(5-cloropiridin-2-il)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4b]indol-7-il)piridin-2(1H)-ona (104 mg, 0,266 mmol) reagiu seguindo o procedimento do Exemplo 47 para fornecer o composto do título (75 mg, 70%) como um sólido amarelo: mp 283-295°C; ¹H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 7,99 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 4,65 (br s, 2H), 3,74 (m, 5H), 3,21 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H); ESI MS m/z 405 [M + H]⁺; HPLC (Método B) 98,7% (AUC), tR = 12,1 min.

141

Exemplo 81

Preparação de cloreto de 4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)-1-(9-metil-2,3,4,5tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-51indol-7-il)piridin-2(1/-/)-ona:

a) carboxilato de 9-metil-7-(2-oxo-4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il) piridin-1 (2/7)-il)-3,4-d i-h id ro-1 H-pirido[3,4-ó]indol-2(9/-/)-te/'c-butila

Fórmula Química: C28H27F3N4O3 Massa Exata: 524,20 Peso Molecular: 524,53

Carboxilato de 7-bromo-9-metil-3,4-di-hidro-17/-pirido[3,4-ò]indol2(9/-/)-terc-butila (100 mg, 0,417 mmol) e 4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)piridin2(1H)-ona (197 mg, 0,542 mmol) reagiram seguindo o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (168 mg, 66%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 9,00 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (sobreposição dd, J = 7,1 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,26 (d, 1H sob solvente), 7,08 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,76 (br m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,82 (brm, 2H), 1,52 (s, 9H).

b) Cloridrato de 4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)-1-(9-metil-2,3,4,5tetra-hidro-1 H-p irid o[3,4-b] indol-7-il)pirid i n-2( 1 H)-ona

Fórmula Química: C23H20CIF3N4O Massa Exata: 460,13 Peso Molecular: 460,88

Carboxilato de 9-metil-7-(2-oxo-4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il) piridin-1 (2/7)-il)-3,4-d i-h id ro-1 H-pirido[3,4-ò]indol-2(9A7)-terc-butila (168 mg, 0,321 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de cloreto de acordo com o procedimento do Exemplo 30 (etapas e e g) para fornecer o composto do título como um sólido laranja (73 mg, 54%): mp 305-315°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 9,05 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,3, Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,8

142

Hz, 1H), 7,40 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=7,2, 2,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,62 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,15 (t, J = 5,9 Hz, 2H); ESI MS m/z 425 [M + H]⁺; HPLC (Método A) 96,4% (AUC), t_R= 12,6 min.

Exemplo 82

Preparação de cloridrato de 1-(2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-piridoí3,4-b1 indol-7-il)-4-(5-(trifluormetil) piridin-2-il)piridin-2(1 /7)-ona:

f₃c

Fórmula Química: C24H22CIF3N4O Massa Exata: 474,14 Peso Molecular: 474,91

4-(5-(trifIuormetil)piridin-2-il)-1-(9-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1Hpirido [3,4-ó]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona (125 mg, 0,294 mmol) reagiu seguindo o procedimento do Exemplo 47 para fornecer o composto do título (97,9 g, 78%) como um sólido amarelo: mp 280-290°C; ¹H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,05 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H) 8,22 (d, J = 8,4, Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,6, 1H), 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 7,16 (dd, J= 8,3, 1,8 Hz, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,75 (br s, 3H), 3,55 (br s, 1H), 3,21-3,17 (m, 5H); ESI MS m/z 439 [M + Hf; HPLC (Método B) 98,3% (AUC), t_R = 12,8 min.

Exemplo 84

Preparação de cloridrato de 4-((5-fluoropiridin-2-il)metóxi)-1-(9-metil-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-pirido|3,4-ó1indol-7-il)piridin-2( 1 Z7)-ona:

a) carboxilato de 7-(4-((5-fluoropiridin-2-il)metóxi)-2-oxopiridin1 (2/7)-il)-9-metil-3,4-di-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-ferc-butila

Fórmula Química: C28H29FN4O4 Massa Exata: 504,22 Peso Molecular: 504,55

Carboxilato de 7-bromo-9-metil-3,4-di-hidro-1 /7-pirido[3,4-ó]indol143

2(9/7)-ferc-butila (306 mg, 0,840 mmol) e 4-(4-fluorobenzilóxi)piridin-2(1/7)ona (142 mg, 0,640 mmol) reagiram seguindo o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (157 mg, 49%) como um sólido amarelo/verde: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H),

7,54-7,46 (m, 3H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,01 (dd, J= 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,10 (d,

J = 2,7 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,63 (br m, 2H), 3,74 (br m, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,80 (br m, 2H), 1,51 (s, 9H).

b) Cloridrato de 4-((5-fluoropiridin-2-il)metóxi)-1-(9-metil-2,3,4,9tetra-hidro-1 /7-pirido[3,4-ó]indol-7-il)piridin-2(1 /-/)-ona

Fórmula Química: C23H22CIFN4O2 Massa Exata: 440,14 Peso Molecular: 440,90

Carboxilato de 7-(4-((5-fluoropiridin-2-il)metóxi)-2-oxopiridin1 (2/7)-il)-9-metil-3,4-di-hidro-1 /-/-pirido[3,4-b]indol-2(9/-/)-ferc-butila (157 mg, 0,312 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de cloreto de acordo com o procedimento do Exemplo 30 (etapas e e g) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (72,7 mg, 54%): mp 285-295°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,51 (s, 1H), 7,72-7,59 (m, 4H), 7,46 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 7,6, 2,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 5,8 Hz, 2H); ESI MS m/z 405 [M + Hf; HPLC (Método B) 98,3% (AUC), t_R= 12,0 min.

Exemplo 85

Preparação de cloridrato de 1-(2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-piridoí3,4ô1indol-7-il)-4-((5-fluoropiridin-2-il)metóxi)piridin-2(1/-/)-ona

Fórmula Química: C24H24CIFN4O2 Massa Exata: 454,16 Peso Molecular: 454,92

4-((5-fluoropiridin-2-il)metóxi)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7144 pirido[3,4-ò]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona (76 mg, 0,19 mmol) reagiu seguindo o procedimento do Exemplo 47 para fornecer o composto do título (61 mg, 79%) como um sólido amarelo: mp 287-300°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,51 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,72-7,59 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 8,3,

1,7 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 7,6, 2,6 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,26 (s,

2H), 4,68 (m, 2H), 3,71 (m, 5H), 3,18 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H); ESI MS m/z 419 [M + H]⁺; HPLC (Método B) 98,4% (AUC), t_R = 11,1 min.

Exemplo 86

Preparação de cloridrato de 1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ó1 indol-7-il)-4-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)piridin-2(1/7)-ona

a) carboxilato de 9-metil-7-(2-oxo-4-(6-(trifluormetil)piridin-3-il) piridin-1 (2/-/)41)-3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol-2(9/-f)-ferc-butila

Fórmula Química: C28H27F3N4O3 Massa Exata: 524,20 Peso Molecular: 524,53

4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)piridin-2(1/7)-ona (145 mg, 0,604 mmol) e carboxilato de 7-bromo-9-metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol2(9/-/)-ferc-butila (200 mg, 0,549 mmol) foram acoplados seguindo o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (129 mg, 45%) como um sólido amarelo/verde: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 9,00 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 4,66 (br m, 2H), 3,76 (br m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,82 (brm, 2H), 1,52 (s, 9H).

b) Cloridrato de 1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ó] indol-7-il)-4-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)piridin-2(1/-/)-ona

145

Fórmula Química: C23H20CIF3N4O Massa Exata: 460,13 Peso Molecular: 460,88

Carboxilato de 9-metil-7-(2-oxo-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il) piridin-1 (2/-/)-il)-3,4-di-hidro-1/-/-pirido[3,4-ó]indol-2(9/-/)-terc-butila (129 mg, 0,25 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de cloreto de acordo com o procedimento do Exemplo 30 (etapas e e g) para fornecer o composto do título (67 mg, 58%) como um sólido amarelo/marrom: mp 315-320°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 9,10 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,41 (dd, J= 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,89 (dd, J= 7,1, 2,0 Hz, 1H), 4,57 (brm, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,62 (br m, 2H), 3,15 (br m, 2H); ESI MS m/z 425 [M + Hf; HPLC (Método B) 97,4% (AUC), t_R = 12,3 min.

Exemplo 87

Preparação de cloridrato de 1-(2,3,4,9-tetra-hidro-1/-7-piridoí3,4-ólindol-7-il)4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)piridin-2(1/7)-ona

a) carboxilato de 7-Bromo-9-tosil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4-ó] indol-2(9/7)-ferc-butila

Br ! \ Fórmula Química: C23H25BrN2O₄S

V NBoc Massa Exata: 504,07 'n—' Peso Molecular: 505,42

N

Ts

Solução 6 N de NaOH (6 mL), (Bu₄N)₂SO4 (50% de peso em solução com H₂O, 0,20 mL), e TsCI (646 mg, 3,39 mmols) foram adicionados a uma suspensão de carboxilato de 7-bromo-3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4ó]indol-2(9/7)-ferc-butila (991 mg, 2,82 mmols) em tolueno (20 mL) e a suspensão resultante foi agitada a 25°C por 1,5 h. H₂O e EtOAc foram adicionados à suspensão e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com H₂O, seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 0 composto do título (1,285g, 90%) como uma espuma branca: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,32 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78-7,66 (m, 2H), 7,36

146 (dd, J= 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,21-7,13 (m, 1H), 4,92^1,81 (m, 2H), 3,74-3,63 (m, 2H), 2,70-2,61 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).

b) carboxilato de 7-(2-Oxo-4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)piridin1 (2H)-il)-9-tosil-3,4-di-hidro-1 /7-pirido[3,4-ô]indol-2(9H)-terc-butila

Fórmula Química: C34H31F3N4O5S Massa Exata: 664,20 Peso Molecular: 664,69

4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)piridin-2(1/7)-ona (200 mg, 0,830 mmol) e carboxilato de 7-bromo-9-tosil-3,4-di-hidro-1H-pirido[3,4-òJindol2(9/7)-ferc-butila (419 mg, 0,830 mmol) foram acoplados seguindo o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (222 mg, 40%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 9,02 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80 (br s, 2H), 7,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (3H, sob pico de solvente), 7,07 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 4,91 (br m, 2H), 3,71 (brm, 2H), 2,71 (brm, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).

c) 1-(9-tosil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ò]indol-7-il)-4-(5(trifluormetil)piridin-2-il)piridin-2(1/-/)-ona

Fórmula Química: C29H23F3N4O3S Massa Exata: 564,14 Peso Molecular: 564,58

Carboxilato de 7-(2-oxo-4-(5-(trifluormetil)piridin-2-iI)piridin1 (2/-/)-il)-9-tosiI-3,4-di-hidro-1 H-pirido[3,4-ô]indol-2(9/7)-ferc-butila (222 mg, 0,334 mmol) foi desprotegido de acordo com o procedimento do Exemplo 30 (etapa e) para fornecer o composto do título (131 mg, 58%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 9,02 (s, 1H), 8,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,3, 1,8

147

Hz, 1H), 7,28-7,24 (3H, sob pico de solvente), 7,08 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 4,30 (brs, 2H), 3,13 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 3,61 (brm, 2H), 2,36 (s, 3H).

d) Dicloridrato de 1-(2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol-7-il)4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C22H19CI2F3N4O Massa Exata: 482,09 Peso Molecular: 483,31

1-(9-tosil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-b]indol-7-il)-4-(5(trifluormetil)piridin-2-il)piridin-2(1 A7)-ona (130 mg, 0,23 mmol) foi desprotegida de acordo com o procedimento do Exemplo 106 (etapa b) para fornecer o composto do título (39,5 mg, 36%) como um sólido amarelo: mp 320-330 °C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 9,05 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H),

8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J= 8,4, 1,8 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,63 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 6,1 Hz, 2H); ESI MS m/z 411 [M + H]⁺; HPLC (Método B) 98,4% (AUC), t_R = 12,6 min.

Exemplo 88

Preparação de cloridrato de 5-(benzilóxi)-2-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7piridoí3,4-òlindol-7-il)piridazin-3(2/-/)-ona

a) carboxilato de 7-(4-(benzilóxi)-6-oxopiridazin-1(6/7)-il)-9-metil3,4-dihidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol-2(9/-/)-ferc-butila

Fórmula Química: C28H30N4O4 Massa Exata: 486,23 Peso Molecular: 486,56

5-(benzilóxi)piridazin-3(2/7)-ona (197 mg, 0,974 mmol) e carboxilato de 7-bromo-9-metil-3,4-di-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-2(9/-/)-terc-butila (353 mg, 0,966 mmol) foram acoplados seguindo o procedimento do Exem148 pio 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (130 mg, 28%) como um sólido amarelo/verde: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,77 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 7H), 7,21 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,64 (br m, 2H), 3,75 (br m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,80 (br m, 2H),

1,52 (s,9H).

b) Cloridrato de 5-(benzilóxi)-2-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7pirido[3,4-ó]indol-7-il)piridazin-3(27/)-ona

Fórmula Química: C23H23CN4O2 Massa Exata: 422,15 Peso Molecular: 422,91

Carboxilato de 7-(4-(benzilóxi)-6-oxopiridazin-1 (6A7)-il)-9-metiI3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol-2(9/7)-ferc-butila (130 mg, 0,27 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de cloreto de acordo com o procedimento do Exemplo 30 (etapas e e g) para fornecer o composto do título (55,7, 48%) como um sólido amarelo: mp 235-245°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,507,48 (m, 2H), 7,43 (sobreposição dd, J = 7,8 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,59 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 5,9 Hz, 2H); ESI MS m/z 387 [M + Hf; HPLC (Método B) >99% (AUC), t_R = 11,7 min.

Exemplo 89

Preparação de cloridrato de 1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridof3,4-ò1 indol-7-il)-4-((6-(trifluormetil)piridin-3-il)metóxi)piridin-2(1/7)-ona

a) carboxilato de 9-metil-7-(2-oxo-4-((6-(trifluormetil)piridin-3-il) metóxi)piridin-1 (2/7)41)-3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4-ò]indol-2(9/7)-ferc-butila

NBoc

N

Fórmula Química: C29H29F3N4O4 Massa Exata: 554,21 Peso Molecular: 554,56

F₃C '0

149

4-((6-(trifluormetil)piridiη-3-il)metóxi)piridin-2(1 H)-ona (100 mg, 0,37 mmol) e carboxilato de 7-bromo-9-metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4-ó] indol-2(9/-/)-ferc-butila (135 mg, 0,370 mmol) foram acoplados seguindo o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (44 mg, 21%) como um sólido amarelo/marrom: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,81 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,27 (1H, sob pico de solvente), 7,02 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,07-6,04 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,64 (br m, 2H), 3,75 (br m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,80 (brm, 2H), 1,52 (s, 9H).

b) Cloridrato de 1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/-/-pirido[3,4-ó] indol-7-il)-4-((6-(trifluormetil)piridin-3-il)metóxi)piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C24H22CIF3N4O2 Massa Exata: 490,14 Peso Molecular: 490,91

Carboxilato de 9-metil-7-(2-oxo-4-((6-(trifluormetil)piridin-3-il) metóxi)p irid in-1 (2/7)-il)-3,4-di-hidro-1 H-pirido[3,4-ó]indol-2(9/7)-ferc-butila (44 mg, 0,079 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de cloreto de acordo com o procedimento do Exemplo 30 (etapas e e g) para fornecer o composto do título (28 mg, 65%) como um sólido amarelo: mp 285-295°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,75 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,25 (dd, J= 7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,08 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,51 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 6,1 Hz, 2H); ESI MS m/z 455 [M + Hf; HPLC (Método B) >99% (AUC), t_R = 12,8 min. Exemplo 90

Preparação de dicloridrato de 1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ó1 indol-7-il)-4-(5-metilpiridin-2-il)piridin-2(1A7)-ona

a) 2'-metóxi-5-metil-2,4'-bipiridina

150

Fórmula Química: C12H12N2O Massa Exata: 200,09 Peso Molecular: 200,24 (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (3,34g, 14,2 mmols) reagiram de acordo com o Exemplo 31 (etapa a) para fornecer o composto do título (1,2g, 42%) como um sólido marrom: ESI MS m/z 201 [M + Hf.

b) 4-(5-metilpiridin-2-il)piridin-2( 1 H)-ona

Fórmula Química: C11H10N2O Massa Exata: 186,08 Peso Molecular: 186,21

2'-metóxi-5-metil-2,4'-bipiridina (1,2g, 6,0 mmols) reagiu de acordo com o Exemplo 31 (etapa c) para fornecer o composto do título (301 mg, 27%) como um sólido branco: ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 11,58 (s, 1H) 8,53 (s, 1H), 7,88 (sobreposição dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,7, 1H), 6,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 6,9, 1,7 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H).

c) carboxilato de 9-metil-7-(4-(5-metilpiridin-2-il)-2-oxopiridin1 (2/7)-i l)-3,4-d i-h id ro-1 H-pirido[3,4-b]indol-2(9/-/)-terc-butila

Fórmula Química: C28H30N4O3 Massa Exata: 470,23 Peso Molecular: 470,56

4-(5-metilpiridin-2-il)piridin-2(1/-/)-ona (150 mg, 0,81 mmol) e carboxilato de 7-bromo-9-metil-3,4-dihidro-1 /7-pirido[3,4-b]indol-2(9/-/)-fercbutila (294 mg, 0,805 mmol) reagiram seguindo o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (138 mg, 36%) como um sólido amarelo/verde: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 8,56 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz,

151

Η), 7,37 (s, 1Η), 7,17 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, 7= 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,04 (dd, 7 = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 4,65 (br m, 2H), 3,76 (br m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,82 (br m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).

d) Dicloridrato de 1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,45 ò]indol-7-il)-4-(5-metilpirid i n-2-i!)pirid in-2( 1 /7)-ona

Fórmula Química: C23H24CI2N4O Massa Exata: 442,13 Peso Molecular: 443,37 carboxilato de 9-metil-7-(4-(5-metilpiridin-2-il)-2-oxopiridin-1 (2/7)il)-3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol-2(9/7)-terc-butila (138 mg, 0,27 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de dicloreto de acordo com o procedimento do Exemplo 30 (etapas e e g) para fornecer o composto do título (18 mg, 15%) como um sólido amarelo: mp 303-310°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,59 (s, 1H), 7,95 (d, 7= 8,1 Hz, 1H), 7,87 (d, 7 = 6,5 Hz, 1H), 7,80 (d, 7 = 7,0 Hz, 1H), 7,67 (d, 7 = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (d, 7 = 1,4 Hz, 1H), 7,24 (d, 7 = 1,6 Hz, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,61 (t, 7 = 6,0 Hz, 2H), 3,14 (t, 7 = 6,1 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H); ESI MS m/z 371 [M + Hf; HPLC (Método B) >99% (AUC), t_R = 11,0 min.

Exemplo 91

Preparação de dicloridrato 1-(5-metil-2,3,4.5-tetra-hidro-1/7-piridoí4₁3-ó1indol7-il)-4-(5-metilpiridin-2-il)piridin-2(1/7)-ona

a) carboxilato de 5-metil-7-(4-(5-metilpiridin-2-il)-2-oxopiridin1 (2/7)-il)-3,4-di-hid ro-1 H-pirido[4,3-ó]indol-2(5/7)-terc-butila

Fórmula Química: C28H30N4O3 Massa Exata: 470,23 Peso Molecular: 470,56

4-(5-metilpiridin-2-il)piridin-2(1/7)-ona (150 mg, 0,81 mmol) e carboxilato de 7-bromo-5-metil-3,4-di-hidro-1 /7-pirido[4,3-ó]indol-2(5/7)-íerc152 butila (294 mg, 0,805 mmol) reagiram seguindo o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (245 mg, 64%) como um sólido amarelo/verde: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,37 (d, J =

1,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,10-7,03 (m, 2H), 4,66 (br m, 2H),

3,85 (br m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,84 (br m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).

b) Dicloridrato de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ó] indol-7-il)-4-(5-metilpiridin-2-il)piridin-2(1/7)-ona

/—NH

Q / Fórmula Química: C23H24CI2N4O

Massa Exata: 442,13

CH₃ Peso Molecular: 443,37

Carboxilato de 5-metil-7-(4-(5-metilpiridin-2-il)-2-oxopiridin-1 (2/7)il)-3,4-di-hidro-1 /7-pirido[4,3-ò]indol-2(5/7)-ferc-butila (245 mg, 0,520 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de dicloreto de acordo com o procedimento do Exemplo 30 (etapas e e g) para fornecer o composto do título (57 mg, 30%) como um sólido amarelo: mp 295-305°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J= 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,1, 2,1 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H); ESI MS m/z 371 [M + Hf; HPLC (Método B) 97,3% (AUC), t_R= 10,9 min.

Exemplo 92

Preparação de dicloreto de 1-(5-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-piridof4,3-b1 indol-7-il)-4-(6-metilpiridin-3-il)piridin-2(1/7)-ona

a) 2'-metóxi-6-metil-3,4'-bipiridina

Fórmula Química: C12H12N2O Massa Exata: 200,09 Peso Molecular: 200,24

153

2-metil-5-(4,4₎5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (3,5g, 16 mmols) e 4-bromo-2-metoxipiridina (2,0g, 11 mmols) reagiram de acordo com o Exemplo 31 (etapa a) para fornecer o composto do título (2,1g, 98%) como um sólido marrom: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,75 (d, J = 2,1 Hz,

1H), 8,23 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,1,

1H), 7,08 (dd, J= 5,4, 1,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,0, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,61 (s, 3H).

b) 4-(6-metilpirid in-3-il)pí ríd in-2(1 /7)-ona

Fórmula Química: C₁₁H₁₀N₂O Massa Exata: 186,08 Peso Molecular: 186,21

2'-metóxi-6-metil-3,4'-bipiridina (2,1g, 10,4 mmols) reagiu de acordo com o Exemplo 31 (etapa c) para fornecer o composto do título (1,36 mg, 68%) como um sólido branco: ¹H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ 11,65 (s, 1H) 8,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,1, 2,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1, 1H), 6,66 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H).

c) carboxilato de 5-metil-7-(4-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxopiridin1 (2/-/)-il)-3,4-di-hid ro-1 H-pirido[4,3-b]indol-2(5/7)-ferc-butila

Fórmula Química: C28H30N4O3 Massa Exata: 470,23 Peso Molecular: 470,56

4-(6-metilpiridin-3-il)piridin-2(1 A7)-ona (150 mg, 0,81 mmol) e carboxilato de 7-bromo-5-metil-3,4-dihidro-1 /7-pirido[4,3-ó]indol-2(5/7)-fercbutila (294 mg, 0,805 mmol) reagiram seguindo o procedimento do Exemplo 30 (etapa g) para fornecer o composto do título (220 mg, 58%) como um sólido amarelo/verde: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 8,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,37 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,30 (1H, parcialmente sob solvente), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J =

154

1,6 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,66 (br s, 2H), 3,85 (br m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,84 (br m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).

d) Dicloridrato de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-7-il)-4-(6metilpiridin-3-il)piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C₂₃H₂₄N₂O Massa Exata: 442,13 Peso Molecular: 443,37

Carboxilato de 5-metil-7-(4-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxopiridin-1 (2/7)il)-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-2(5/7)-ferc-butila (220 mg, 0,47 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de dicloreto de acordo com o procedimento do Exemplo 30 (etapas e e g) para fornecer o composto do título (50,2 mg, 29%) como um sólido amarelo: mp 295-305°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,1, 2,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J=7,1, 2,0 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,52 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 3,10 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H); ESI MS m/z 371 [M + Hf; HPLC (Método B) >99% (AUC), t_R = 8,7 min.

Exemplo 93

Preparação de dicloreto de 1-(9-metil-2,3,4_l9-tetra-hidro-1/7-piridof3,4-ò1 indol-7-il)-4-(6-metilpiridin-3-il)piridin-2(1/7)-ona

a) carboxilato de 9-metil-7-(4-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxopiridin-1 (2/7)41)-3,4-dihidro-1/7-pirido[3,4-ò]indol-2(9/7)-ferc-butila

Fórmula Química: C₂₈H₃oN₄03 Massa Exata: 470,23 Peso Molecular: 470,56

4-(6-Metilpiridin-3-il)piridin-2(1/7)-ona (150 mg, 0,81 mmol) e 7bromo-9-metil-3,4-dihidro-1 /7-pirido[3,4-ó]indol-2(9/7)-carboxilato de fercbutila (294 mg, 0,805 mmol) reagiram seguindo o procedimento do Exemplo

155 (etapa g) para fornecer o composto do título (208 mg, 55%) como um sólido amarelo/verde: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 (dd, J= 8,0, 2,3 Hz, 1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,30 (1H, parcialmente sob solvente), 7,08 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,7 Hz,

1H), 6,50 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 4,65 (br s, 2H), 3,76 (br m, 2H), 3,65 (s,

3H), 2,82 (br m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).

b) Dicloridrato de 1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol-7-il)-4-(6metilpiridin-3-il)piridin-2(1 Z7)-ona

Fórmula Química: C23H24CI2N4O Massa Exata: 442,13 Peso Molecular: 443,37

Carboxilato de 9-metil~7-(4-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxopiridin-1 (2/7)il)-3,4-di-hidro-1H-pirido[3,4-ó]indol-2(9/7)-ferc-butila (208 mg, 0,442 mmol) foi desprotegido e convertido no sal de dicloreto de acordo com o procedimento do Exemplo 30 (etapas e e g) para fornecer o composto do título (40,6 mg, 23%) como um sólido amarelo: mp 305-313°C; ¹H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,80 (d, J= 8,1Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, 7=8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,93 (d, 7= 1,9 Hz, 1H), 6,85 (dd, 7 = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,46 (t, 7 = 5,9 Hz, 2H), 3,04 (t, 7 = 5,9 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H); ESI MS m/z 371 [M + H]⁺; HPLC (Método B) >99% (AUC), tR = 8,9 min.

Exemplo 94

Preparação de cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(1,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-7/7piridoí3,4-ò1indol-7-il)piridin-2(fA7)-ona

a) carboxilato de 7-bromo-1,9-dimetil-3,4-dihidro-1/7-pirido[4,3-b]indol-2(9/7)ferc-butila

Br

Fórmula Química: C₁₈H₂3BrN₂O2 Massa Exata: 378,0943 Peso Molecular: 379,2914

156

A uma solução de 2-(6-bromo-1/7-indol-3-il)etanamina (1,9g, 8,0 mmol) em THF (30 mL) a 0°C foram adicionados NaHCO₃ aquoso saturado (30 mL) e cloreto de acetila (0,56 mL, 7,95 mmols). A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente até estar completa. A solução foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2, lavado com H2O e salmoura e seco com Na₂SO₄. A solução orgânica foi filtrada e concentrada para dar uma espuma amarela clara. A espuma foi suspensa em benzeno (70 mL) e tratada com POCI₃ (3,52 mL, 38,4 mmols). A reação foi aquecida e agitada a 85°C por uma hora. Depois, a solução foi concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, 10% CH₃OH em CH2CI2) para dar um sólido marrom (1,83g 91%). O sólido foi suspenso em EtOH (20 mL) e CHCI₃ (20 mL) e resfriado a 0°C. NaBH₄ (0,26g, 6,95 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada de 0°C até a temperatura ambiente por uma hora. A reação foi arrefecida com H₂O, extraída com CH2CI2, lavada com H₂O e salmoura e seca sobre Na₂SO₄. A solução orgânica foi filtrada e concentrada para dar uma espuma amarela (1,44g, 78%). A espuma foi dissolvida em /-PrOH (15 mL) e H₂O (10 mL) e tratada com Boc₂O (1,36g, 6,24 mmols) e K₂CO₃ (0,86g, 6,2 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente por uma hora e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em CH₂CI₂, lavado com H₂O e salmoura e seco sobre Na₂SO₄. Após filtragem e concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, hexanos/EtOAc, 4:1) para dar uma espuma amarela (0,92g, 46 %). A espuma foi dissolvida em DMF (6 mL) e resfriada a 0°C. A solução foi tratada com NaH (60% de peso em dispersão em óleo mineral, 108 mg, 2,68 mmols) seguido por CH₃I (0,17 mL, 0,69 mmol). A reação foi agitada a 0°C até estar completa. A reação foi resfriada bruscamente com H₂O, extraída com CH₂CI₂, lavada com H₂O e salmoura e seca sobre Na₂SO₄. A solução orgânica foi filtrada e concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, hexanos/EtOAc, 4:1) para dar o composto do título como uma espuma branca (0,82g, 89%). ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,42 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,43-5,20 (m, 1H), 4,48-4,26

157 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,24-3,13 (m, 1H), 2,78-2,66 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 380 [M + Hf.

b) Cloridrato de 4-(benzilóxi)-1-(1,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-7H-pirido[3,4ô]indol-7-il)piridin-2(7/-/)-ona

Fórmula Química: C25H26CIN3O2 Massa Exata: 435,17 Peso Molecular: 435,95

A uma mistura de carboxilato de 7-bromo-1,9-dimetil-3,4-dihidro-1/7-pirido[4,3-b]indol-2(9/-/)-terc-butila (0,57g, 1,6 mmol), 4-(benzilóxi) piridin-2(1A7)-ona (0,32g, 1,6 mmols), 8-hidroxiquilinina (46 mg, 0,32 mmol), K2CO3 (0,26g, 1,9 mmol) e Cul (0,15g, 0,79 mmol) foi adicionado DMSO (4 mL). A mistura de reação foi degaseificada e preenchida novamente com N₂. A reação foi agitada a 130°C durante a noite. A mistura foi resfriada e filtrada através de uma camada de Celite. O filtrado foi diluído com CH₂CI₂, lavado com H₂O e 5% de LiCI aquoso e seco sobre Na₂SO₄. A solução orgânica foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, 5% CH3OH em CH₂CI₂) para dar um sólido amarelo (0,5g, 64%). O sólido foi dissolvido em CH₃OH (8 mL) e tratado com 1 N de HCI em Et₂O (5 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente até estar completa. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido resultante foi seco sob vácuo para dar o composto do título (0,44g, 100%) como um pó amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,79 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,48-7,36 (m, 5H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,98 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,67-3,59 (m, 2H), 3,13-3,08 (m, 2H), 1,76 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESI MS m/z 400 [M + Hf; HPLC (Método A) >99 % (AUC), t_R = 12,9 min.

Exemplo 95

Preparação de cloridrato de 4-(benzilóxi)-1-(1,2,9-trimetil-2,3,4,9-tetra-hidro7/7-pirido[3,4-blindol-7-il)piridin-2(7H)-ona

158

Fórmula Química: C₂6H28CIN₃O₂Massa Exata: 449,19 Peso Molecular: 449,97

A uma solução de cloridrato de 4-(benzilóxi)-1-(1,9-dimetil2,3,4,9-tetra-hidro-7/7-pirido[3,4-ó]indol-7-il)piridin-2(7/7)-ona (205 mg, 0,470 mmol) em CH₃OH (8 mL) foi adicionado formaldeído (53 pL, 0,71 mmol) e NaBH(OAc)₃ (200 mg, 0,94 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente até estar completa e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH₂CI₂ e lavado com H₂O e 5% de LiCI aquoso e seco sobre Na₂SO₄. A solução orgânica foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, 10% CH₃OH em CH₂CI₂) para dar 4-(benzilóxi)-1-(1,2,9-trimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-7/7-pirido [3,4-£>]indol-7-il)piridin-2(7/-/)-ona como um sólido branco (0,15g, 77 %). A base livre foi convertida em sal de HCI para dar o composto do título (147 mg, 90 %) como um pó quase branco: ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,587,55 (m, 2H), 7,47-7,34 (m, 6H), 6,99 (d, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,27 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,36-3,33 (m, 1H), 3,10-2,96 (m, 2H), 2,84-2,80 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,51 (d, J = 6,5 Hz, 3H); ESI MS m/z 414 [M + H]⁺; HPLC (Mé20 todo A) >99 % (AUC), t_R = 13,0 min.

Exemplo 96

Preparação de cloridrato de 4-(benzilóxi)-1-(5-(etoximetil)-2,3,4,5-tetra-hidro7/V-piridof4,3-frlindol-7-il)piridin-2(7/7)-ona

a) carboxilato de 7-(4-(benzilóxi)-2-oxopiridin-1(2/7)-il)-5-(etoximetil)-3,4-dihidro-7/7-pirido[4,3-b]indol-2(5/-/)-terc-butila

Fórmula Química: C34H₄3N3O₅Si Massa Exata: 601,30 Peso Molecular: 601,81 i ch₃ch₃

A uma solução de carboxilato de

7-bromo-3,4-di-hidro-7/-/-pirido

159 [4,3-ô]indol-2(5/7)-ferc-butila (0,66g, 1,9 mmol) em DMF (8 mL) foi adicionado NaH (60% de peso em dispersão em óleo mineral, 113 mg, 2,82 mmols) seguido por SEMCI (0,50 mL, 2,8 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente até estar completa. A reação foi resfriada bruscamente com H₂O, e a mistura aquosa foi extraída com CH₂CI₂. A fase orgânica foi lavada com H₂O e salmoura e seca sobre Na₂SO₄. Após filtragem e concentração, o resíduo foi seco sob vácuo para dar carboxilato de 7-bromo-5-((2-(trimetilsilil) etóxi)metil)-3,4-di-hidro-7/7-pirido[4,3-b]indol-2(5/7)-ferc-butila, que é usado diretamente na próxima etapa. A uma mistura de carboxilato de 7-bromo-5((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-3,4-di-hidro-7/7-pirido[4,3-b]indol-2(5/-/)-ferc-butila (0,75g, 1,6 mmol), 4-benziloxipiridona (0,31g, 1,6 mmol), 8-hidroxiquilinina (34 mg, 0,23 mmol), K₂CO₃ (0,26g, 1,9 mmol) e Cul (45 mg, 0,23 mmol) foi adicionado DMSO (6 mL). A mistura de reação foi degaseificada e preenchida novamente com N₂. A reação foi agitada a 130°C durante a noite. A mistura foi resfriada e filtrada através de uma camada de Celite. O filtrado foi diluído com CH₂CI₂, lavado com H₂O e 5% de LiCI aquoso e seco sobre Na₂SO₄. A solução orgânica foi filtrada e concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, 5% CH₃OH em CH₂CI₂) para dar o composto do título como um óleo amarelo (0,12g, 13%): ¹H RMN (500 MHz, CDCIs) δ 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44-7,37 (m, 6H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,07 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,65 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,51 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 0,89 (t, J = 8,0 Hz, 2H), -0,04 (s, 9H); ESI MS m/z 602 [M + H]⁺.

b) cloridrato de 4-(benzilóxi)-1-(5-(etoximetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-7H-pirido [4,3-ó]indol-7-il)piridin-2(7H)-ona

Fórmula Química: C26H28CIN3O3 Massa Exata: 465,18 Peso Molecular: 465,97

A uma solução de carboxilato de 7-(4-(benzilóxi)-2-oxopiridin160

1(2/7)-il)-5-(etoximetil)-3,4-di-hidro-7/7-pirido[4,3-h]indol-2(5/7)-ferc-butila (120 mg, 0,20 mmol) em EtOH (2 mL) foi adicionado HCI 1 N em Et₂O (1 mL). A reação foi agitada a 60°C até estar completa. O solvente foi concentrado e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18 (2), 250 x 50 mm, 15 mícrons, H₂O com 0,05% de TFA e CH₃CN com 0,05% de TFA) para dar 4-(benzilóxi)-1-(5-(etoximetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-·///pirido[4,3-b]indol-7-il)piridin-2('//7)-ona como um sólido branco (54 mg, 73 %). A base livre foi convertida em sal de HCI para dar o composto do título (35 mg, 65 %) como um pó branco: mp 148-149°C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 9,12 (s, 2H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,49-7,37 (m, 5H), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,14-6,12 (m, 1H), 5,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,38 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,45-3,40 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 1,08-1,05 (m, 3H); ESI MS m/z 430 [M + Hf; HPLC (Método A) >99 % (AUC), t_R = 12,8 min.

Exemplo 97

Preparação de cloridrato de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-piridof4,3-b1 indol-7-il)-4-fenilpiridin-2(1/7)-ona

a) carboxilato de 5-metil-7-(2-oxo-4-(trifluormetilsulfonilóxi)piridino-1(2/7)-il) 3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-b]indol-2(5/7)-ferc-butila

Fórmula Química: C23H24F₃N₃O₆S Massa Exata: 527,13 Peso Molecular: 527,51

A uma solução de carboxilato de 7-(4-(benzilóxi)-2-oxopiridin1(2/7)-il)-5-metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-b]indol-2(5/7)-ferc-butila (0,98g,

2,0 mmols) em CH₃OH (30 mL) foram adicionados 5% de Pd/C (0,3g) e formato de amônio (0,32g, 5,1 mmols) sob uma atmosfera de argônio. A reação foi agitada a 90°C até estar completa. A mistura de reação foi resfriada e filtrada através de uma camada de Celite. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar carboxilato de 7-(4-hidróxi-2-oxopiridin-1 (2/7)-il)-5metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-b]indol-2(5/7)-ferc-butila, que foi usado diretamente na próxima etapa. A uma solução de carboxilato de 7-(4-hidróxi-2161 oxopiridin-1 (2/-/)-il)-5-metil-3,4-di-idro-1 H-pirido[4,3-ó]indol-2(5H)-terc-butila (800 mg, 2,02 mmols) em THF (10 mL) foi adicionado LiN(SiMe₃)₂ (1,0 M em THF, 2,6 mL, 2,6 mmols) seguido por PhN(Tf)₂ (0,94g, 2,6 mmols) sob uma atmosfera de argônio. A reação foi agitada em temperatura ambiente até estar completa. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, hexanos/EtOAc, 1:1) para dar o composto do título (0,42g, rendimento de 40%) como um sólido branco: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,57-7,53 (m, 2H), 7,30 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,02-6,99 (m, 1H), 6,60 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 7,8, 2,7 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 1,51 (s, 9H); ESI MS m/z 528 [M + Hf.

b) Cloridrato de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-b]indol-7-il)-4fen i lpiridin-2( 1 /-/)-ona

Fórmula Química: C₂3H₂2CIN₃O Massa Exata: 391,15 Peso Molecular: 391,89

Seguindo o procedimento do Exemplo 25 (etapa b), mas substituindo o ácido 4-fIuorfenilborônico por ácido fenilborônico e eliminando a etapa de metilação, o composto do título (37 mg, 46%) foi obtido como um sólido amarelo: mp 275-280°C (decompor); ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 9,26 (s, 2H), 7,79 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55-7,50 (m, 3H), 7,10 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 4,37 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,54-3,53 (m, 2H), 3,10 (t, J = 6,0 Hz, 2H); ESI MS m/z 356 [M + Hf; HPLC (Método A) >99 % (AUC), t_R = 12,3 min.

Exemplo 98

Preparação de cloridrato de 1-(2,5-dimetil-2.3,4₁5-tetra-hidro-1/7-piridof4,3-ó1 indol-7-il)-4-fenilpiridin-2(1/-/)-ona

162

Fórmula Química: C24H24CIN3O Massa Exata: 405,16 Peso Molecular: 405,92

Seguindo o procedimento do Exemplo 25 (etapa b), mas substituindo o ácido 4-fluorofenilborônico por ácido fenilborônico, o composto do título (56 mg, 83%) foi obtido como um sólido esbranquiçado: mp 290-295°C (decompor); ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 10,46 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 4H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,70 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,68-4,65 (m, 1H), 4,34^,30 (m, 1H), 3,82-3,79 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,53-3,51 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,00 (d, J = 4,0 Hz, 3H); ESI MS m/z 370 [M + Hf; HPLC (Método A) 98% (AUC), t_R = 12,5 min. Exemplo 99

Preparação de cloreto de 4-(2-flúor-4-metoxifenil)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-'Z/-/-pirido[4,3-£>1indol-7-il)piridin-2('/H)-ona

Fórmula Química: C24H23CIFN3O2 Massa Exata: 439,15 Peso Molecular: 439,91

Seguindo o procedimento do Exemplo 25 (etapa b), mas substituindo o ácido 4-fluorofenilborônico por ácido 2-flúor-4-metoxifenilborônico e eliminando a etapa de metilação, o composto do título (34 mg, 19%) foi obtido como um pó verde: mp 270-274°C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,72 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,63-7,56 (m, 3H), 7,14 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 13,0, 2,5 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,776,75 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H); ESI MS m/z 404 [M + Hf; HPLC (Método A) >99 % (AUC), t_R= 12,3 min

Exemplo 100

Preparação de 1-(2-acetil-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-piridoí4,3-b1indol-720

163 il)-4-(benzilóxi)piridin-2(1/7)-ona ^ch₃

ο.

Fórmula Química: C₂6H25N₃O_:Massa Exata: 427,19 Peso Molecular: 427,50

A uma solução de 4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/pirido[4,3-ó]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona (0,2g, 0,5 mmol) em CH2CI2 (6 mL) foi adicionada trietilamina (0,20 mL, 1,4 mmol) seguida por cloreto de acetila (50 pL, 0,71 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente até estar completa. Depois, 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (sílica-gel, 5 % CH₃OH em CH2CI2) para dar o composto do título (72,2 mg, 36%) como um sólido amarelo e como uma mistura de rotâmeros: mp 225-230°C; ¹H RMN (500 MHz,

CDCI3) δ 7,53-7,36 (m, 6H), 7,32-7,30 (m, 2H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,09 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,07-6,04 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,82 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,03 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,90 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 2,84 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 2,24, 2,22 (2 χ s, 3H); ESI MS m/z 428 [M + Hf; HPLC (Método A) 95,7 % (AUC), t_R = 16,8 min.

Exemplo 101

Preparação de 1 -(2-acetil-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1 /-/-piridoí4,3-ó1indol-7il)-4-((5-fluorpiridin-2-il)metóxi)piridin-2(1A7)-ona

CH;

Fórmula Química: C25H23FN4O3 Massa Exata: 446,18 Peso Molecular: 446,47

Seguindo o procedimento do Exemplo 100, mas substituindo 4(benzilóxi)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-7-il)piridin20 2(1 /7)-ona por 4-((5-fluoropiridin-2-il)metóxi)-1 -(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H164 pirido[4,3-ó]indol-7-il)-piridin-2(1 /7)-ona, o composto do título (71 mg, 61%) foi obtido como um sólido amarelo e como uma mistura de rotâmeros: mp 220-224°C; ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 8,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J = 20, 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,15-6,08 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,83, 4,70 (2 χ s, 2H), 4,04 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 3,85 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 3,65, 3,64 (2 χ s, 3H), 2,91 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 2,85 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 2,23, 2,25 (2 χ s, 3H); ESI MS m/z 447 [M + Hf; HPLC (Método A) 96,4 % (AUC), t_R = 14,5 min.

Exemplo 102

Preparação de cloridrato de 4-(ciclo-hexilmetóxi)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-piridof3,4-òlindol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

a) 4-(Ciclo-hexiImetóxi)piridin-2(1 /7)-ona

Fórmula Química: C₁₂Hi₇NO₂Massa Exata: 207,1259 Peso Molecular: 207,2689

A uma solução de ciclo-hexilmetanol (1,1 mL, 9,3 mmols) em DMF (8 mL) foi adicionado NaH (60% de peso em dispersão em óleo mineral, 0,37g, 9,3 mmols) em uma porção. Após as bolhas desaparecerem, foi adicionado /V-óxido de 4-cloropiridina (1,0g, 7,7 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente sob Ar até estar completa. A reação foi resfriada bruscamente com água e a mistura aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H₂O e 5% de LiCI aquoso e secos sobre Na₂SO₄. Após filtragem e concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, 10% CH₃OH em CH₂CI₂) para dar um sólido amarelo. O sólido amarelo foi ressuspendido em Ac₂O (5 mL) e aquecido a 140 °C por 4 h. A mistura de reação foi resfriada, diluída com CH₃OH/H₂O (10 mL, 1:1) e agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna fiash (sílica-gel, 10% CH₃OH em CH₂CI₂) para dar o composto do título (0,92 g, 58%) como um sólido marrom: ¹H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ 11,03 (s, 1H), 7,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,83 (dd, J = 7,2, 2,4 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 2,4

165

Hz, 1 Η), 3,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,84-1,68 (m, 6H), 1,30-1,01 (m, 5H).

Fórmula Química: C24H30CIN3O2 Massa Exata: 427,20 Peso Molecular: 427,97

Seguindo o procedimento do Exemplo 1 (etapas c e d), mas substituindo 4-benziloxipiridona por 4-(ciclo-hexilmetóxi)piridin-2(7/7)-ona, o composto do título (56 mg, 81 %) foi obtido como um sólido amarelo: mp 256-260 °C; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,67-7,65 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,92 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,63 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,15 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 1,92-1,74 (m, 6H), 1,39-1,19 (m, 5H); ESI MS m/z 392 [M + Hf; HPLC (Método A) 97,8 % (AUC), t_R = 14,4 min.

Exemplo 103

Preparação de cloridrato de 4-(ciclo-hexilmetóxi)-1-(5-metil-2,3,4.5-tetrahidro-1/7-pirido|4,3-ólindol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C24H30CIN3O2 Massa Exata: 427,20 Peso Molecular: 427,97

Seguindo o procedimento do Exemplo 102, mas substituindo carboxilato de 7-bromo-9-metil-3,4-di-hidro-1 /7-pirido[4,3-ó]indol-2(9/7)-fercbutila por carboxilato de 7-bromo-5-metil-3,4-dihidro-1H-pirido[4,3-ò]indol2(5/7)-ferc-butila, o composto do título (197 mg, 100 %) foi obtido como um sólido verde-claro: mp 245-250°C (decompor); ¹H RMN (500 MHz, DMSOd₆) δ 9,21 (s, 2H), 7,55 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,04 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,82 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,54-3,53 (m, 2H), 3,09 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 1,80-1,65 (m, 6H), 1,30-1,01 (m, 5H); ESI MS m/z 392 [M + Hf; HPLC (Método A) >99 % (AUC), t_R = 14,3 min.

166

Exemplo 104

Preparação de cloridrato de 4-(ciclo-hexilmetóxi)-1-(2,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1/7-pirido[4,3-f?1indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C25H32CIN3O2 Massa Exata: 441,22 Peso Molecular: 441,99

A uma solução de cloridrato de 4-(ciclo-hexilmetóxi)-1-(5-metil2,3,4,5-tetra-hidro-1 /7-pirido[4,3-j£>]indol-7-il)pirídin-2(1 H)-ona (110 mg, 0,26 mmol) em CH₃OH (5 mL) foi adicionada trietilamina (90 pL, 2,5 mmols), formaldeído (30 pL, 0,39 mmol) e NaBH(OAc)₃ (110 mg, 0,52 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente até estar completa. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em CH₂CI₂. A solução orgânica foi lavada com H₂O e 5% de LiCI aquoso e seca sobre Na₂SO₄. Após filtragem e concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (sílica-gel, 10% CH₃OH em CH₂CI₂) para dar 4-(ciclohexilmetóxi)-1-(2,5-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-7-il)piridin2(1A7)-ona como um sólido branco (73 mg, 69 %). A base livre foi convertida em sal de HCI para dar o composto do título (84 mg, 100 %) como um pó branco: mp 270-272°C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 10,53 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,04 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 14, 7,5 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,80-3,78 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,51-3,47 (m, 1H), 3,18 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,80-1,65 (m, 6H), 1,30-1,01 (m, 5H); ESI

MS m/z 406 [M + H]⁺; HPLC (Método A) >99 % (AUC), t_R = 14,4 min.

Exemplo 105

Preparação de cloridrato de 4-(benzilóxi)-1-(1-(hidroximetil)-9-metil-2,3,4,9tetra-hidro-1/-/-piridoi3,4-ó1indol-7-il)piridin-2(1/-/)-ona

a) ácido 7-bromo-2,3,4,9-tetra-hidro-1/-/-pirido[3,4-ó]indol-1-carboxílico

167

OH

Fórmula Química: C₁₂HnBrN₂O₂Massa Exata: 294,00 Peso Molecular: 295,13

Ácido glioxílico mono-hidratado (3,69g, 40,1 mmols) foi adicionada a uma solução de uma mistura 2:1 de 2-(6-bromo-1/7-indol-3-il) etanamina e 2-(4-bromo-1/7-indol-3-il)etanamina (7,38g, 30,9 mmols) em HCI 0,4 N (50 mL), e a solução resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A solução foi ajustada a pH 3,5 com solução de NaOH a 6 N, e a suspensão castanha resultante foi agitada a 25°C por 22 h. A suspensão foi ajustada a pH 5 com solução NaOH 6 N e a suspensão resultante foi filtrada. O sólido filtrado foi seco sob pressão reduzida para proporcionar 3,85g (42%) de uma mistura 2:1 do composto do título e um regioisômero indesejado como um sólido castanho: ¹H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ 10,90 (s, 1H), 9,00 (br s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12-7,04 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,502,70 (m, 4H).

Regioisômero indesejado: ¹H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ 11,09 (s, 1H), 9,00 (brs, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12-7,04 (m, 1H), 6,91 (sobreposição dd, J= 8,0 Hz, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,50-2,70 (m, 4H).

b) 7-bromo-1-((ferc-butildimetilsililóxi)metil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4b] indol

Fórmula Química: C₁₈H₂7BrN₂OSi Massa Exata: 394,11

OTBS p_eso Molecular: 395,41

Uma solução 1,0M de LiAIH₄ em THF (26 mL, 26,1 mmols) foi adicionada a uma solução de uma mistura 2:1 de ácido 7-bromo-2,3,4,9tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol-1-carboxílico e o regioisômero indesejado (3,85g, 13,1 mmols) em THF (50 mL) sob N₂, e a solução resultante foi aquecida até o refluxo por 1 h. A solução foi resfriado a 0°C e H₂O, NaOH 6 N em H₂O e H₂O foram adicionados cuidadosamente em sucessão. A suspensão resultante foi filtrada através de celite. O filtrado foi seco sobre Na₂SO₄ e concentrado sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 até 0:100) pro168 porcionou 2,48g de uma espuma castanha. Et₃N (6,2 mL, 44,3 mmols) foi adicionado a uma suspensão de TBSCI (6,68g, 44,3 mmols) e a espuma castanha acima em CH2CI2 (50 mL) sob N₂, e a suspensão resultante foi agitada a 25°C durante a noite. H₂O foi adicionada à suspensão, e as fases fo5 ram separadas. A fase orgânica foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia rápida(sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/ (9:0,9:0,1 de Et2O/MeOH/NH₄OH), 100:0 até 75:25) deu o composto do título (1,186g, 32%) como um óleo claro: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,50 (s, 1H), 7,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 1,7

Hz, 1H), 4,19-4,10 (m, 1H), 3,92 (dd, J= 9,2, 5,0 Hz, 1H), 3,69 (dd, J= 9,2, 9,2 Hz, 1H), 3,32 (ddd, J= 12,6, 4,2, 4,2 Hz, 1H), 3,11-3,01 (m, 1H), 2,752,62 (m, 2H), 0,97 (s, 9H), 0,13 (s, 6H).

c) carboxilato de 7-bromo-1-((ferc-butildimetilsililóxi)metil)-9-metil-3,4-dihidro-1 W-pirido[3,4-ó]indol-2(9/-/)-ferc-butila

Fórmula Química: C24H₃7BrN₂O3Si Massa Exata: 508,18 Peso Molecular: 509,55

Boc₂O (752 mg, 3,45 mmols) foi adicionado a uma suspensão de 7-bromo-1-((terc-butildimetil-sililóxi)metil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4ó]indol (1,239g, 3,14 mmols) e K₂CO₃ (476 mg, 3,45 mmols) em uma mistura 1:1 de H₂O/z-PrOH (80 mL), e a suspensão resultante foi agitada a 25°C por 2 h. A suspensão foi filtrada e o sólido foi concentrado sob pressão reduzida. Mel (0,19 mL, 3,1 mmol) foi adicionado a uma suspensão do sólido acima e Cs₂CO₃ (1,34g, 4,12 mmols) em DMSO (20 mL) sob N₂, e a suspensão resultante foi agitada a 25°C por 4 h. Foi adicionada H₂O à suspensão, e a suspensão resultante foi filtrada. O sólido foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (728 mg, 46%) como um sólido branco: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 7,44 (br s, 1H), 7,37-7,28 (m, 1H), 7,23-7,15 (m, 1H), 5,49-5,43 (m, 0,6H), 5,37-5,32 (m, 0,4H), 4,56-4,48 (m, 0,4H), 4,354,24 (m, 0,6H), 3,98-3,84 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,43-3,35 (m, 0,6H), 3,303,21 (m, 0,4H), 2,90-2,75 (m, 1H), 2,72-2,63 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 0,900,82 (m, 9H), 0,14-0,02 (m, 6H).

169

d) 4-(benzilóxi)-1-(1-(hidroximetil)-9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ó] indol-7-il)piridin-2( 1 /7)-ona

Fórmula Química: C25H25N3O3 Massa Exata: 415,19 Peso Molecular: 415,48

Uma suspensão de carboxilato de 7-bromo-1-((ferc-butildimetilsililóxi)metil)-9-metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol-2(9/7)-terc-butila (727 mg, 1,47 mmol), 4-(benzil-óxi)piridin-2(1/7)-ona (591 mg, 2,94 mmols), Cul (110 mg, 0,576 mmol), 8-hidroxiquinolina (84 mg, 0,58 mmol) e Cs₂CO₃ (720 mg, 2,21 mmols) em DMSO (10 mL) foi degaseificada sob pressão reduzida por 45 min. A suspensão foi colocada sob Ar e aquecida a 135°C com agitação por 14 h. A suspensão foi resfriada, foi adicionado MeOH/NH₄OH 1:1 (40 mL) e a suspensão resultante foi agitada por 30 min. Foi adicionado CH₂CI₂ e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH₂CI₂, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na₂SO₄ e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(9:0,9:0,1 de Et2O/MeOH/NH₄OH) 100:0 até 0:100) proporcionou a amina como um sólido amorfo amarelo. Uma solução 1,0M de TBAF em THF (0,57 mL, 0,57 mmol) foi adicionada a uma solução do semissólido amarelo acima em THF (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 1,5 h. H₂O e CH₂CI₂ foram adicionados a uma solução e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH₂CI₂, e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na₂SO₄ e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(9:0,9:0,1 de Et2O/MeOH/NH₄OH) 100:0 até 0:100) deu um sólido amorfo amarelo. TFA (2 mL) foi adicionado a uma solução do sólido amorfo acima em CH₂CI₂ (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 1 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com CH₂CI₂ e neutralizado com uma solução de NaHCO₃ aquosa saturada. As fases foram separadas. A fase orgânica foi seca

170 sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH) 100:0 até 0:100) deu o composto do título (56 mg, 9%) como um óleo viscoso: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46-7,37 (m, 5H), 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,11 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,06 (dd, J=7,5, 2,5 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,14 (dd, J= 10,0, 4,5 Hz, 1H), 3,80 (dd, J= 10,0, 4,5 Hz, 1H), 3,69-3,62 (m, 4H), 3,23 (ddd, J = 14,0, 4,5, 4,5 Hz, 1H), 3,12-3,05 (m, 1H), 2,78-2,73 (m, 2H); ESI MS m/z 416 [M + Hf.

e) Cloridrato de 4-(benzilóxi)-1-(1-(hidroximetil)-9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro1/7-pirido[3,4-b]indol-7-il)piridin-2(1/-/)-ona

Fórmula Química: C25H26CIN3O3 Massa Exata: 451,17 Peso Molecular 451,95

Uma solução 1,0M de HCI em Et₂O (0,13 mL, 0,13 mmol) foi adicionada a uma solução de 4-(benzilóxi)-1-(1-(hidroximetil)-9-metil-2,3,4,9tetra-hidro-1 /-/-pirido[3,4-ó]indol-7-il)piridin-2(1 /7)-ona (55 mg, 0,13 mmol) em CH₂CI₂ (10 mL) sob N₂ e agitada a 25°C por 1 h. A solução foi concentrada para proporcionar o composto do título (32 mg, 54%) como um pó esbranquiçado: mp 168-170°C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 9,48 (br s, 1H), 9,10 (br s, 1H), 7,56 (sobreposição dd, J = 8,5 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,497,41 (m, 4H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,01 (dd, J= 7,0, 1,5 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,72 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,89-4,82 (m, 1H), 4,07-4,01 (m, 1H), 3,80-3,71 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,61-3,50 (m, 1H), 3,49-3,43 (m, 1H), 3,02-2,94 (m, 2H); ESI MS m/z 416 [M + Hf.

Exemplo 106

Preparação cloridrato de 4-(benzilóxi)-1-(2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-piridoF3,4-ô1 indol-7-il)piridin-2(1 H)-ona

a) carboxilato de 7-(4-(benzilóxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-9-tosil-3,4-di-hidro-1 W171 pirido[3,4-ò]indol-2(9/7)-terc-butila

Fórmula Química: C35H35N3O6S Massa Exata: 625,22 Peso Molecular: 625,73

Uma suspensão de 4-(benzilóxi)piridin-2(1/7)-ona (426 mg, 2,12 mmols), carboxilato de 7-bromo-9-tosil-3,4-dihidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol2(QH)-terc-butila (1,28g, 2,54 mmols), Cul (484 mg, 2,54 mmols), 8hidroxiquinolina (369 mg, 2,54 mmols) e Cs₂CO₃ (760 mg, 2,33 mmols) em DMSO (10 mL) foi degaseificada sob pressão reduzida por 45 min. A suspensão foi colocada sob Ar e aquecida a 135°C com agitação por 1,5 h. A suspensão foi resfriada, foi adicionado 4:1 CH₂CI₂/(9:1 MeOH/NH₄OH) (50 mL) e a suspensão resultante foi agitada a 25°C por 10 min. A suspensão foi passada por um tampãode sílica-gel e o filtrado foi lavado com salmoura. A solução foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um sólido amorfo. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH) 100:0 até 0:100) deu o composto do título (715 mg, 54%) como um sólido esbranquiçado: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,18 (br s, 1H), 7,82-7,73 (m, 2H), 7,48-7,35 (m, 6H), 7,33-7,23 (m, 4H), 6,12-5,97 (m, 2H) 5,07 (s, 2H), 4,90 (br s, 2H), 3,72-3,64 (m, 2H), 2,73-2,63 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).

b) Cloridrato de 4-(benzilóxi)-1-(2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol-7il)piridin-2(1 H)-ona

Fórmula Química: C23H22CIN3O2 Massa Exata: 407,14 Peso Molecular: 407,89

TFA (2 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butila 7-(4(benzilóxi)-2-oxopiridin-1(2/7)-il)-9-tosil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol2(9/7)-carboxilato (678 mg, 1,09 mmol) em CH₂CI₂ (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 1 h. Solução saturada de NaHCO₃ e

172

EtOAc foram adicionados, e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2, e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na₂SO₄. A solução orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 510 mg de um sólido esbranquiçado. NaOH (469 mg, 11,7 mmols) foi adicionado a uma solução do sólido esbranquiçado (123 mg) em CH₂CI₂/MeOH (10 mL) que tinha sido degaseificada com N₂. A solução resultante foi aquecida a 40°C com agitação por 5 h sob N₂. Deixou-se a solução foi resfriar, foram adicionados solução saturada de NH₄CI e CH₂CI₂, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO₃, seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido esbranquiçado. A cromatografia rápida(sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH) 100:0 até 0:100) proporcionou um sólido branco. HCI 1 M em Et₂O (0,28 ml, 0,28 mmol) foi adicionado a uma solução do sólido branco em CH₂CI₂ (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A suspensão resultante foi filtrada. O sólido foi lavado com CH₂CI₂ e seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (26 mg, 24%) como um sólido branco: mp 246-248°C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 11,22 (s, 1H), 9,29 (br s, 2H), 7,54 (dd, J = 12,0, 8,0 Hz, 2H), 7,50-7,41 (m, 4H), 7,40-7,33 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,50-3,42 (m, 2H) 3,00-2,92 (m, 2H); ESI MS m/z 372 [M + Hf.

Exemplo 107

Preparação de cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(2-metil-2,3.4,9-tetra-hidro-1/7piridor3₁4-Z?1indol-7-il)piridin-2( 1 /V)-ona

a) 4-(benzilóxi)-1-(2-metil-9-tosil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol-7il)piridin-2(1/7)-ona

173

TFA (2 mL) foi adicionado a uma solução de 7-(4-(benzilóxi)-2oxopiridin-1(2F/)-il)-9-tosil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4-ò]indol-2(9F/)-caiboxilato de terc-butila (678 mg, 1,09 mmol) em CH₂CI₂ (10 mL) sob N₂ e a solução resultante foi agitada a 25°C por 1 h. Solução saturada de NaHCO₃ e EtOAc foram adicionados a uma solução e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH₂CI₂ e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na₂SO₄. A solução orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 510 mg de um sólido esbranquiçado. Formaldeído (37% em H₂O, 0,04 mL, 0,49 mmol) foi adicionado a uma solução do sólido esbranquiçado (170 mg) em 1:1 MeOH/CH₂CI₂ (10 mL) e a solução resultante foi agitada a 25°C por 45 min. NaBH(OAc)₃ (137 mg, 0,648 mmol) foi adicionado à solução e a suspensão resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A suspensão foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi diluído com CH₂CI₂ e solução saturada de NaHCO₃. As fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (174 mg, 89%) como um óleo viscoso: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,14 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz,

2H), 7,47-7,35 (m, 6H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 3H), 6,12-6,05 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,92 (br s, 2H), 2,79-2,70 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).

b) Cloridrato de 4-(benzilóxi)-1-(2-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4Z>] indol-7-i I) pirid i n-2 (1 /7)-ona

Fórmula Química: C24H24CIN3O2 Massa Exata: 421,16 Peso Molecular: 421,92

NaOH (644 mg, 16,1 mmols) foi adicionado a uma solução da 4(benzilóxi)-l -(2-metil-9-tosil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-ó]indol-7-iI) piridin-2(1/-/)-ona (174 mg, 0,322 mmol) em CH₂CI₂/MeOH (10 mL) que tinha sido degaseificada com N₂. A solução resultante foi aquecida até o refluxo com agitação por 2 h sob N₂. Deixou-se a solução foi resfriar, foram adicio25

174 nados solução saturada de NH₄CI e CH₂CI₂, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3, seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido branco. HCI 1 M em Et₂O (0,38 ml, 0,38 mmol) foi adicionado a uma solução do sólido branco em 9:1 CH₂CI₂/MeOH (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A solução foi concentrada, e o resíduo foi diluído com uma pequena quantidade de CH₂CI₂/CH₃CN. A suspensão resultante foi filtrada, e o sólido foi seco sob pressão reduzida para dar o composto do título (46 mg, 34%) como um sólido branco: mp 168-170 °C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 11,30 (s, 1H), 10,50-10,41 (m, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,49-7,40 (m, 4H), 7,39-7,35 (m, 2H), 6,96 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,09 (br d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,97 (br s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,60 (br d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,41 (dd, 7= 15,0, 7,5 Hz, 1H), 3,78-3,71 (m, 1H), 3,45-3,38 (m, 1H), 3,092,98 (m, 5H); ESI MS m/z 386 [M + H]⁺.

Exemplo 108

Preparação de cloridrato de 1-(2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-piridof3,4-frlindol-7-il)4-(4-(triflúor-metil)fenil)piridin-2(1/7)-ona

a) carboxilato de 7-(2~oxo-4-(4-(trifluormetil)fenil)piridin-1 (2/-/)-il)-9-tosil-3,4di-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol-2(9/7)-ferc-óuf//a

Fórmula Química: C₃₅H32F3N3O₅S Massa Exata: 663,20 Peso Molecular: 663,71

Uma suspensão de 4-(4-(trifluormetil)fenil)piridin-2(1/7)-ona (121 mg, 0,504 mmol), carboxilato de 7-bromo-9-tosil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4b]\ndo\-2(9H)-terc-butila (305 mg, 0,605 mmol), Cul (115 mg, 0,605 mmol), 8hidroxiquinolina (88 mg, 0,605 mmol) e Cs₂CO₃ (181 mg, 0,605 mmol) em DMSO (5 mL) foi degaseificada sob pressão reduzida por 45 min. A suspensão foi colocada sob Ar e aquecida a 135°C com agitação por 2,5 h. A suspensão foi resfriada, 4:1 CH₂CI₂/(9:1 MeOH/NH₄OH) (25 mL) foi adicionado e a suspensão resultante foi agitada a 25°C por 10 min. A suspensão foi pas175 sada por um tampão de sílica-gel e o filtrado foi lavado com salmoura. A solução foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um sólido amorfo. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH) 100:0 até 0:100) deu o composto do título (170 mg, 51%) como uma espuma rosa: ¹H RMN (300 MHz, CDCb) δ 8,26 (br s, 1H), 7,83-7,74 (m, 6H), 7,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,35-7,23 (m, 3H), 6,93 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 4,91 (brs, 2H), 3,75-3,65 (m, 2H), 2,73-2,68 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).

b) Cloridrato de 1-(2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ò]indol-7-il)-4-(4-(trifluorometil)fen il)pi rid in-2( 1 /7)-ona

Fórmula Química: C23H19CIF3N3O Massa Exata: 445,12 Peso Molecular: 445,86

TFA (1 mL) foi adicionado a uma solução de carboxilato de 7-(2oxo-4-(4-(trifIúor-metil)fenil)piridin-1(2/7)-il)-9-tosil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4b]indoi-2(QH)-terc-butila (170 mg, 0,256 mmol) em CH₂CI₂ (5 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 30 min. Solução saturada de NaHCO₃ e CH₂CI₂ foram adicionados à solução e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 145 mg de um sólido rosa. NaOH (227 mg, 5,67 mmols) foi adicionado a uma solução do sólido rosa (64 mg) em CH₂CI₂/MeOH (10 mL) que tinha sido degaseificada com N₂. A solução resultante foi aquecida até o refluxo com agitação por 7 h sob N₂. Deixou-se a solução foi resfriar, foram adicionados solução saturada de NH₄CI e CH₂CI₂, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCCb, seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida para dar um pó amarelo. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/ (9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH) 100:0 até 0:100) proporcionou um sólido amarelo. HCI 1 M em Et₂O (0,07ml, 0,06 mmol) foi adicionado a uma so176 lução do sólido amarelo em 9:1 CH₂CI₂/MeOH (10 mL) sob N₂ e a solução resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (27 mg, 54%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 11,28 (s, 1H), 9,21 (br s, 2H), 8,01 (d J = 8,3 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,52-3,48 (m, 2H), 2,99 (t, J= 6,0 Hz, 2H); ESI MS m/z 410 [M + Hf. Exemplo 109

Preparação de cloridrato de 1-(2-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-51 indol-7-il)-4-(4-(triflúor-metil)fenil)piridin-2(1/7)-ona

a) 1-(2-metil-9-tosil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ò]indol-7-il)-4-(4(trifluormetil)fenil)piridin-2(1H)-ona

Fórmula Química: C₃₁H26F3N3O₃S Massa Exata: 557,16 Peso Molecular: 557,62

TFA (1 mL) foi adicionado a uma solução de carboxilato de 7-(2oxo-4-(4-(triflúor-metil)fenil)piridin-1 (2/7)-il)-9-tosil-3,4-di-hidro-1 H-pirido[3,4b]indol-2(9/-/)-terc-buf//a (170 mg, 0,256 mmol) em CH₂CI₂ (5 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 30 min. Solução saturada de NaHCO₃ e CH₂CI₂ foram adicionados a uma solução, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 145 mg de um sólido rosa. Formaldeído (37% em H₂O, 0,02 mL, 0,2 mmol) foi adicionado a uma solução do sólido rosa (80 mg) em 1:1 MeOH/CH₂CI₂ (4 mL) e a solução resultante foi agitada a 25°C por 45 min. NaBH(OAc)₃ (60 mg, 0,28 mmol) foi adicionado a uma solução e a suspensão resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A suspensão foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com CH₂CI₂ e solução saturada de NaHCO₃. As fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do

177 título (61 mg, 74%) como uma espuma rosa: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,23 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,79-7,71 (m, 6H), 7,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,27-7,22 (m, 2H), 6,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 3,93 (brs, 2H), 2,80-2,60 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).

b) cloreto de 1-(2-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/-/-pirido[3,4-b]indol-7-il)-4-(4(triflúor-metil)fenil)piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C24H21CIF3N3O Massa Exata: 459,13 Peso Molecular: 459,89

NaOH (211 mg, 5,28 mmols) foi adicionado a uma solução de 1(2-metil-9-tosil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-b]indol-7-il)4-(4-(trifluormetil) fenil)piridin-2(1H)-ona (61 mg, 0,11 mmol) em CH₂CI₂/MeOH (10 mL) que tinha sido degaseificada com N₂. A solução resultante foi aquecida até o refluxo com agitação por 7 h sob N₂. Deixou-se a solução foi resfriar, foram adicionados solução saturada de NH₄CI e CH₂CI₂, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO₃, seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido amarelo. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH) 100:0 até 0:100) proporcionou um sólido amarelo. HCl 1 M em Et₂O (0,06 ml, 0,06 mmol) foi adicionado a uma solução do sólido amarelo em 9:1 CH₂CI₂/MeOH (10 mL) sob N₂ e a solução resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (28 mg, 58%) como um sólido amarelo: mp 200-204°C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 11,36 (s, 1H), 10,35 (brs, 1H),

8,02 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 4,62 (br d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,49-4,40 (m, 1H), 3,81-3,73 (m, 1H), 3,49-3,39 (m, 1H), 3,12-3,00 (m, 5H); ESI MS m/z 424 [M + H]⁺.

178

Exemplo 110

Preparação de cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(1,1,9-trimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/Vpirido[3₁4-blindol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

a) 7-bromo-1,1-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ò]indol

Br

N

H

HCI concentrado

NH Fórmula Química: C₁₃H₁₅BrN₂

V^CH Massa Exata: 451,17

Ch₃ ³ Peso Molecular: 451,95 (10 mL) foi adicionado a uma suspensão de uma mistura 2:1 de 2-(6-bromo-1/7-indol-3-il)etanamina e 2-(4-bromo-1 Hindol-3-il)etanamina (9,90g, 41,4 mmols) e Na₂SO₄ (30g) em 1:1 acetona/nbutanol (100 mL). A suspensão resultante foi aquecida a 60°C com agitação por 4 d. A suspensão foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O 10 resíduo foi diluído com EtOAc, e a suspensão foi filtrada. O filtrado foi lavado com solução saturada de NaHCO₃, seco sobre Na₂SO₄ e concentrado sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH) 100:0 até 0:100) deu o composto do título (1,68 g, 15%) como um espuma vermelha: ¹H RMN (500 15 MHz, CDCI₃) δ 7,66 (br s, 1H), 7,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 1,47 (s, 6H).

b) carboxilato de 7-bromo-1,1,9-trimetil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4-ô]indol2(9/7)-ferc-butila

Fórmula Química: Ο₁₉Η₂5ΒγΝ₂Ο₂Massa Exata: 392,11 Peso Molecular: 393,32

Boc₂O (7,88g, 36,1 mmols) foi adicionado a uma suspensão de 7-bromo-1,1 -dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 /7-pirido[3,4-ò]indol (1,68g, 6,02 mmols) e K₂CO₃ (1,66g, 12,0 mmols) em 1:1 H₂O//-PrOH (80 mL), e a suspensão resultante foi agitada a 25°C por 2 h. A suspensão foi filtrada. O sólido foi lavado com H₂O e seco sob pressão reduzida para proporcionar 1,285g de um sólido branco. NaH (60% de dispersão em óleo, 152 mg, 3,80 mmols) foi adicionado a uma solução do sólido branco (720 mg) em DMF (10

179 mL) sob N₂ e a suspensão resultante foi agitada a 25°C por 30 min. Mel (0,18 mL, 2,9 mmols) foi adicionado a uma suspensão, e a suspensão resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A suspensão foi resfriada a 0°C, e H₂O foi adicionada vagarosamente. Hexanos foram adicionados e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílica-gel, hexanos/(1:1 de EtOAc/hexanos) 100:0 até 60:40) deu o composto do título (471 mg, 36%) como um sólido branco: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J= 8,4, 1,5 Hz, 1H), 3,79-3,72 (m, 5H), 2,73 (t,

J = 5,4 Hz, 2H), 1,88 (s, 6H), 1,53 (s, 9H).

c) carboxilato de 7-(4-(benzilóxi)-2-oxopiridin-1 (2/7)41)-1,1,9-trimetil-3,4-dihidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol-2(9/7)-ferc-butila

Fórmula Química: C₃₁H3₅N3O₄Massa Exata: 513,26 Peso Molecular: 513,63

Uma suspensão de 4-(benzilóxi)piridin-2(1/7)-ona (107 mg, 0,532 mmol), carboxilato de 7-bromo-1,1,9-trimetil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4-ò] indol-2(9/7)-ferc-butila (251 mg, 0,639 mmol), Cul (122 mg, 0,639 mmol), 8hidroxiquinolina (93 mg, 0,639 mmol) e Cs₂CO₃ (190 mg, 0,585 mmol) em DMSO (10 mL) foi degaseificada sob pressão reduzida por 45 min. A suspensão foi colocada sob Ar e aquecida a 135°C com agitação durante a noite. A suspensão foi resfriada, 40:9:1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH foi adicionado e a suspensão resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A suspensão foi passada por um tampão de sílica-gel, e o filtrado foi lavado com salmoura. A solução foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um sólido amorfo. A cromatografia rápido (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH) 100:0 até 1:1) deu o composto do título (74 mg, 27%) como um pó branco: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46-7,35 (m, 4H), 7,33-7,25 (m, 3H), 7,12 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 6,09 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,04 (dd, J = 7,5, 2,6

180

Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 1,89 (s, 6H), 1,54 (s, 9H).

d) cloridrato de 4-(benzilóxi)-1-(1,1,9-trimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1A7-pirido[3,4b]indol-7-il)piridin-2(1 H)-ona

Fórmula Química: C26H28CIN3O2 Massa Exata: 449,19 Peso Molecular: 449,97

TFA (1 mL) foi adicionado a uma solução de carboxilato de 7-(4(benzilóxi)-2-oxopiridin-1(2/-/)-il)-1,1,9-trimetil-3,4-di-hidro-1/-/-pirido[3,4ò]indol-2(9/7)-ferc-butila (72 mg, 0,14 mmol) em CH2CI2 (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 30 min. Solução saturada de NaHCO₃ e CH₂CI₂ foram adicionados à solução e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por HPLC semipreparativa (Phenomenex Luna C18 (2), 250,0 x 21,20 mm, 10 mícrons, H₂O com 0,05% de TFA e CH₃CN com 0,05% de TFA) proporcionou 14 mg de cristais claros. HCI 1 M em EÍ2O (0,04 ml, 0,04 mmol) foi adicionado a uma solução de dos cristais claros em CH₂CI₂ (10 mL) sob N₂ e a solução resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (15 mg, 24%) como um pó esbranquiçado: mp 296-298; ¹H RMN (500 MHz, DMSOcfe) δ 9,59 (s, 2H), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,49-7,41 (m, 4H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,01 (dd, J= 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 7,5, 2,8 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,52-3,48 (m, 2H), 2,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,81 (s, 6H); ESI MS m/z 414 [M + H]⁺.

Exemplo 111

Preparação de dicloreto de (S)-4-(benzilóxi)-1-(9-metil-2-(pirrolidin-2-ilmetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ô]indol-7-il)piridin-2(1/-/)-ona

a) 2-(bromometil)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-ferc-butila

Número de Registro Beilstein 6325435

181

Br—.

BocN.

Fórmula Química: Ci₀Hi₈BrNO₂Massa Exata: 263,05 Peso Molecular: 264,16

Este composto foi preparado de acordo com o procedimento de Kawara et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 8805-8808. b) Dicloridrato de (S)-4-(benzilóxi)-1-(9-metil-2-(pirrolidin-2-ilmetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 /-/-pirido[3,4-b]indol-7-il)piridin-2(1 /-/)-ona

Fórmula Química: 0₂₉Η340Ι₂Ν₄Ο₂Massa Exata: 540,21 Peso Molecular: 541,51

Uma suspensão de 4-(benzilóxi)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro1/-/-pirido[3,4-ò]indol-7-il)piridin-2(1H)-ona (250 mg, 0,646 mmol), carboxilato de 2-(bromometil)pirrolidino-1- (S)-ferc-butila (342 mg, 1,29 mmol) e Cs₂CO₃(841 mg, 2,58 mmols) em DMSO (10 mL) sob N₂ foi agitada a 25°C por 16 h. A suspensão foi aquecida a 60°C por 1 d. A suspensão foi resfriada, e H₂O foi adicionada. A suspensão foi filtrada. O sólido foi lavado com H₂O e seco sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílica-gel, hexanos/(9:0,9:0,1 de Et2O/MeOH/NH4OH), 100:0 até 0:100) proporcionou 18 mg de um sólido amarelo. TFA (1 mL) foi adicionado a uma solução do sólido amarelo em CH₂CI₂ (5 mL) sob N₂ e a solução resultante foi agitada a 25°C por 3,5 h. Solução saturada de NaHCO₃ e CH₂CI₂ foram adicionados e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílica-gel,(1:1 de EtOAc/hexanos)/ (9:0,9:0,1 de Et2O/MeOH/NH₄OH), 100:0 até 0:100) deu 10 mg de um sólido amarelo. HCI 1 M em Et₂O (0,04 ml, 0,04 mmol) foi adicionado a uma solução do sólido amarelo em CH₂CI₂ (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (10 mg, 3%) como um pó esbranquiçado: mp

160-162 °C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9,25 (brs, 1H), 7,56 (d, J= 7,5

Hz, 1H), 7,54-7,40 (m, 6H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,04-6,93 (m, 1H), 6,11 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,98-3,45 (m,

182

Η), 3,39 (s, 1Η), 3,30-3,21 (m, 2H), 2,25-2,10 (m, 1H), 2,05-1,74 (m, 2H), 1,73-1,60 (m, 1H); ESI MS m/z 469 [M + Hf.

Exemplo 112

Preparação de cloridrato de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra5 hidro-1 F/-pirido[4,3-£>1indol-7-il)piridin-2( 1 /7)-ona

a) 1-Óxido de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)piridina

Fórmula Química: C26H28CIN3O2 Massa Exata: 449,19 Peso Molecular: 449,97

4-Cloropiridino-/V-óxido (500 mg, 3,85 mmols), ácido 2-metóxi-4clorofenilborônico (862 mg, 4,63 mmols) e K₂CO₃ (1,59g, 11,55 mmols) foram suspensos em DMSO (5 mL) e PdCI₂(dppf) (314 mg, 0,385 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi posta sob vácuo por 20 min e foi lavada com N₂. Este processo foi repetido, e a mistura de reação foi aquecida a 120 °C por 3 h. A mistura de reação foi resfriada a 25°C e dividida entre cloreto de metileno e 5% de cloreto de lítio. A fase aquosa foi removida e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na₂SO₄, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (coluna ISCO de 40g, cloreto de metileno/MeOH 100:0 até 90:10) forneceu o composto do título (673 mg, 74%) como um sólido castanho: ¹H RMN (300 MHz, CD₃OD) δ 8,21 (dd, J = 5,4, 1,8 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,'7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H); ESI MS m/z 235 [M + Hf.

b) 4-(4-cloro-2-metoxifenil)piridin-2(1 /7)-ona

Fórmula Química: C₁₂H₁₀CINO2 Massa Exata: 235,04 Peso Molecular: 235,67

1-óxido de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)piridina (673 mg, 2,86 mmols) e anidrido acético (10 mL) foram aquecidos até o refluxo por 3 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e uma solução 1:1 de H₂O/MeOH (20 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 1 h, resfriada

183 a 25°C e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em 2-propanol quente (3 mL), triturado com Et₂O, sonicado por 30 min em seguida colocado no congelador. O sólido foi drenado fornecendo o composto do título (550 mg, 91%) como um sólido castanho: ¹H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 11,54 (s, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,08 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,82 (s, 3H); ESI MS m/z 235 [M + H]⁺.

c) carboxilato de 7-(4-(4-Cloro-2-metoxifenil)-2-oxopiridin-1(2H)-iI)-5-metil3,4-di-hidro-1/-/-pirido[4,3-b]indol-2(5H)-ferc-butila

Fórmula Química: C₂₉H3oCIN₃0₄Massa Exata: 519,19 Peso Molecular: 520,02

Uma suspensão de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)piridin-2(1A7)-ona (126 mg, 0,534 mmol), carboxilato de 7-bromo-5-metil-3,4-di-hidro-1/7pirido[4,3-ó]indol-2(5/-/)-terc-butila (234 mg, 0,641 mmol), Cul (122 mg, 0,641 mmol), 8-hidroxiquinolina (93 mg, 0,64 mmol) e Cs₂CO₃ (191 mg, 0,587 mmol) em DMSO (5 mL) foi degaseificada sob pressão reduzida por 45 min. A suspensão foi colocada sob Ar e aquecida a 135°C com agitação durante a noite. A suspensão foi resfriada, 40:9:1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH foi adicionado, e a suspensão resultante foi agitada a 25°C por 10 min. A suspensão foi passada por um plug de sílica-gel, e o filtrado foi lavado com salmoura. A solução foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH) 100:0 até 0:100) deu o composto do título (123 mg, 44%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,31 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,12-7,02 (m, 2H), 6,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 4,65 (br s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,90-3,81 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,87-2,79 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).

d) Cloridrato de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/184 pirido[4,3-b]indol-7-il)piridin-2(1 /7)-ona

Fórmula Química: C24H23CI2N3O2 Massa Exata: 455,12 Peso Molecular: 456,36

TFA (2 mL) foi adicionado a uma solução de carboxilato de 7-(4(4-cloro-2-metoxifenil)-2-oxopiridin-1(2/7)-il)-5-metil-3,4-di-hidro-1 /7-pirido [4,3-b]indol-2(5/7)-íerc-butila (124 mg, 0,238 mmol) em CH2CI2 (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 1 h. Solução saturada de NaHCC>3 e CH₂CI₂ foram adicionados a uma solução, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/ (9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH) 100:0 até 0:100) deu 70 mg de um sólido esbranquiçado. HCI 1 M em Et₂O (0,03 ml, 0,03 mmol) foi adicionado a uma solução do sólido esbranquiçado (10 mg) em CH₂CI₂ (10 mL) sob N₂ e a solução resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (9 mg, 26%) como um pó esbranquiçado: mp 290-292 °C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 9,17 (br s, 2H), 7,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 4,37 (br s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,57-3,52 (m, 2H), 3,10 (t, J = 6,0 Hz, 2H); ESI MS m/z 420 [M + Hf.

Exemplo 113

Preparação de cloridrato de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(2,5-dimetil-2,3,4,5tetra-hidro-1/7-piridof4,3-b]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

a) Cloridrato de 4-(4-cloro-2-metoxifenii)-1-(2,5-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7pirido[4,3-b]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

185

TFA (2 mL) foi adicionado a uma solução de carboxilato de 7-(4(4-cloro-2-metoxifenil)-2-oxopiridin-1(2/7)-il)-5-metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido [4,3-ó]indol-2(5/7)-ferc-butila (124 mg, 0,238 mmol) em CH2CI2 (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 1 h. Solução saturada de

NaHCO₃ e CH₂Ci₂ foram adicionados a uma solução, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/ (9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 até 0:100) deu 70 mg de um sólido esbranquiçado. Formaldeído (37% em H₂O, 0,02 mL, 0,2 mmol) foi adi10 cionado a uma solução do sólido esbranquiçado (43 mg) em 1:1 de MeOH/CH2CI2 (5 mL) e a solução resultante foi agitada a 25°C por 45 min. NaBH(OAc)₃ (43 mg, 0,20 mmol) foi adicionado a uma solução, e a suspensão resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A suspensão foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi diluído com CH2CI2 e solução saturada de NaHCO₃. As fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por HPLC semipreparativa (Phenomenex Luna C18 (2), 250,0 χ 21,20 mm, 10 mícrons, H₂O com 0,05% de TFA e CH₃CN com 0,05% de TFA) proporcionou 13 mg de um sólido esbranquiçado. HCI 1 M em Et₂O (0,03 ml, 0,03 mmol) foi adi20 cionado a uma solução do sólido esbranquiçado em CH2CI2 (10 mL) sob N₂e a solução resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (14 mg, 17%) como um pó esbranquiçado: mp 270-272 °C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 10,15 (br s, 1H), 7,66 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J =

8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=8,0, 1,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 4,67 (d, J= 13,5 Hz, 1H),4,33 (dd, J= 14,3, 6,0 Hz,

186

Η), 3,87 (s, 3Η), 3,86-3,79 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,55-3,47 (m, 1H), 3,243,15 (m, 2H), 3,01 (s, 3H); ESI MS m/z 434 [M + Hf.

Exemplo 114

Preparação de dicloreto de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-piridor4,3-fr| in5 dol-7-il)-4-(pirimidin-2-ilmetóxi)piridin-2(1H)-ona

a) 1-óxido de 4-(pirimidin-2-ilmetóxi)piridina

o

N⁺ ,oFórmula Química: C10H9N3O2 Massa Exata: 203,07 Peso Molecular: 203,20

Seguindo o procedimento do Exemplo 137 (etapa a), mas substituindo imidazo[1,2-a]piridino-2-ilmetanol por pirimidin-2-ilmetanol (3,0g, 27 mmols), o composto do título (0,95 g, 17%) foi preparado como um sólido laranja: ¹H RMN (300 MHz, CD₃OD) δ 8,81 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,23-8,21 (m, 2H), 7,45 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,24-7,21 (m, 2H), 5,46 (s, 2H).

b) 4-(pirimidin-2-ilmetóxi)piridin 2(1/7)-ona

Fórmula Química: C₁₀H9N₃O2 Massa Exata: 203,07 Peso Molecular: 203,20

Seguindo 0 procedimento do Exemplo 137 (etapa b), mas substituindo 1-óxido de 4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetóxi)piridina por 1-óxido de 4(pirimidin-2-ilmetóxi)piridina (0,95g, 4,6 mmols), o composto do título (0,55 g, 58%) foi preparado como um sólido marrom escuro: ¹H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 11,09 (br s, 1H), 8,84 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 5,92 (dd, J = 7,0, 2,5 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H).

c) carboxilato de 5-metil-7-(2-oxo-4-(pirimidin-2-ilmetóxi)piridin-1(2/7)-il)-3,4di-hidro-1H-pirido[4,3-ô]indol-2(5/7)-ferc-butila

187

Fórmula Química: C27H29N5O4 Massa Exata: 487,22 Peso Molecular: 487,55

Uma suspensão de 4-(pirimidin-2-ilmetóxi)piridin-2(1/-/)-ona (242 mg, 1,19 mmol), carboxilato de 7-bromo-5-metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3£>]indol-2(5A7)-fe/c-butila (522 mg, 1,43 mmol), Cul (272 mg, 1,43 mmol), 8hidroxiquinolina (35 mg, 0,24 mmol) e Cs₂CO₃(426 mg, 1,31 mmol) em DMSO (10 mL) foi degaseificada sob pressão reduzida por 45 min. A suspensão foi colocada sob Ar e aquecida a 135°C com agitação durante a noite. A suspensão foi resfriada, 40:9:1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH (50 mL) foi adicionado, e a suspensão resultante foi agitada a 25°C por 1 h. A suspensão foi passada por um tampão de sílica-gel, e o filtrado foi lavado com salmoura. A solução foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(4:0,9:0,1 de CH₂CI₂/ MeOH/NH₄OH), 100:0 até 0:100) deu o composto do título (256 mg, 44%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 8,81 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 3H), 7,01 (br d, J=8,0 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 7,5, 2,8 Hz, 1H), 6,00 (d, J=2,8 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,64 (br s, 2H), 3,88-3,79 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,84-2,78 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).

d) Dicloridrato de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/-pirido[4,3-ó]indol-7-ii)-4(pirimidin-2-ilmetóxi)piridin-2(1/-/)-ona

Fórmula Química: C22H23CI2N5O2 Massa Exata: 459,12 Peso Molecular: 460,36

TFA (2 mL) foi adicionado a uma solução de carboxilato de 5metil-7-(2-oxo-4-(pirimidin-2-ilmetóxi)piridin-1(2/-/)-il)-3,4-di-hidro-1 W-pirido [4,3-ó]indol-2(5/7)-ferc-butila (256 mg, 0,525 mmol) em CH₂CI₂ (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 1 h. Solução saturada de

188

NaHCCh e CH2CI2 foram adicionados a uma solução, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/ (4:0,9:0,1 de CH2CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 até 0:100) deu 35 mg de uma espuma amarela. HCI 1 M em Et₂O (0,08 ml, 0,08 mmol) foi adicionado a uma solução da espuma amarela (16 mg) em CH2CI2 (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (16 mg, 14%) como um pó esbranquiçado: mp 234-236 °C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 9,10 (br s, 2H), 8,88 (d, J= 5,0 Hz, 2H), 7,58-7,52 (m, 4H), 6,99 (dd, J= 8,0, 1,8 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 1H), 5,86 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,36 (br s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,57-3,52 (m, 2H), 3,11-3,05 (m, 2H); ESI MS m/z 388 [M + Hf.

Exemplo 115

Preparação de dicloridrato de 4-(imidazof1,2-a1piridin-6-ilmetóxi)-1-(5-metil2,3.4,5-tetra-hidro-1/-/-piridoí4,3-ò1indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

a) carboxilato de 7-(4-(lmidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetóxi)-2-oxopiridin-1(2A7)-il)5-metil-3,4-dihidro-1H-pirido[4,3-ó]indol-2(5/7)-ferc-butila

NBoc

Fórmula Química: C₃oH₃iN₅0. Massa Exata: 525,24 Peso Molecular: 525,60

Uma suspensão de 4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetóxi)piridin2(1H)-ona (270 mg, 1,12 mmol), carboxilato de 7-bromo-5-metil-3,4-di-hidro1/7-pirido[4,3-ó]indol-2(5/7)-ferc-butila (493 mg, 1,35 mmol), Cul (257 mg, 1,35 mmol), 8-hidroxiquinolina (98 mg, 0,67 mmol) e Cs₂CO₃ (401 mg, 1,23 mmol) em DMSO (10 mL) foi degaseificada sob pressão reduzida por 45 min. A suspensão foi colocada sob Ar e aquecida a 135°C com agitação por 4,5 h. A suspensão foi resfriada, 40:9:1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH (50 mL) foi adicionado, e a suspensão resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A suspensão foi passada por um tampão de sílica-gel, e o filtrado foi lavado com

189 salmoura. A solução foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia rápida(sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(4:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 até 0:100) deu o composto do título (167 mg, 28%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,34-8,25 (m, 1H), 7,79-7,61 (m, 3H), 7,58-7,50 (m, 1H), 7,40-7,25 (m, 3H), 7,07-6,69 (m, 1H), 6,17-6,10 (m, 1H), 6,09-6,02 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (br s, 2H), 3,92-3,80 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,89-2,80 (m, 2H), 1,52 (s, 9H); ESI MS m/z 526 [M + Hf.

b) Dicloridrato de 4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetóxi)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra10 hid ro-1 /7-pirido[4,3-ó]indol-7-il)p irid i n-2(1 H)-ona

Fórmula Química: C25H25CI2N5O2 Massa Exata: 497,14 Peso Molecular: 498,40

TFA (2 mL) foi adicionado a uma solução de carboxilato de 7-(4(imidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetóxi)-2-oxopiridin-1(2/7)-il)-5-metil-3,4-di-hidro1/7-pirido[4,3-ó]indol-2(5/7)-terc-butila (167 mg, 0,317 mmol) em CH₂CI₂ (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 1 h. Solução saturada de NaHCO₃ e CH₂CI₂ foram adicionados a uma solução, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/ hexanos)/(4:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 até 0:100) deu 51 mg de um sólido amarelo. Purificação por HPLC semipreparativa (Phenomenex Luna C18 (2), 250,0 x 21,20 mm, 10 mícrons, H₂O com 0,05% de TFA e CH₃CN com 0,05% de TFA) proporcionou 7 mg de um sólido branco. HCl 1 M em Et₂O (0,03 ml, 0,03 mmol) foi adicionado a uma solução do sólido branco (7 mg) em CH₂CI₂ (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (8 mg, 5%) como um pó branco: ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 9,28 (br s, 2H), 9,06 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,05-7,94 (m, 2H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H),

190

6,99 (dd, J= 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,13 (dd, 7= 7,5, 2,5 Hz, 1H), 6,09 (d, 7= 2,5 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,35 (br s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,56-3,50 (m, 2H), 3,123,05 (m, 2H); ESI MS m/z 426 [M + Hf.

Exemplo 116

Preparação de dicloridratode 4-(imidazof1,2-a1piridin-2-ilmetóxi)-1-(5-metil2,3.4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-b1indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

a) carboxilato de 7-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetóxi)-2-oxopiridin-1(27/)-il)5-metil-3,4-dihidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-2(5/7)-ferc-butila

Fórmula Química: C30H31N5O4 Massa Exata: 525,24 Peso Molecular: 525,60

Uma suspensão de 4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetóxi)piridin2(1/7)-ona (231 mg, 0,960 mmol), carboxilato de 7-bromo-5-metil-3,4-dihidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-2(5/7)-ferc-butila (421 mg, 1,15 mmol), Cul (219 mg, 1,15 mmol), 8-hidroxiquinolina (84 mg, 0,576 mmol) e Cs₂CO₃(345 mg, 1,06 mmol) em DMSO (10 mL) foi degaseificada sob pressão reduzida por 45 min. A suspensão foi colocada sob Ar e aquecida a 135°C com agitação durante a noite. A suspensão foi resfriada, 40:9:1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH (50 mL) foi adicionado, e a suspensão resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A suspensão foi passada por um tampão de sílica-gel, e o filtrado foi lavado com salmoura e 10% de solução de CuSO₄. A solução foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílicagel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(4:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 até 0:100) deu o composto do título (132 mg, 26%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,12 (d, 7 = 6,9 Hz, 1H), 7,70 (br s, 1H), 7,62 (d, 7 = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (d, 7 = 8,4 Hz, 1H), 7,33-7,18 (m, 3H), 7,02 (d, 7 = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, 7=6,9, 6,9 Hz, 1H), 6,17 (d, 7=2,1 Hz, 1H), 6,08 (dd, 7 = 7,5, 2,1 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,84 (br s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,84-2,79 (m, 2H), 1,72-1,60 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).

b) Dicloridrato de 4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetóxi)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra191

TFA (1 mL) foi adicionado a uma solução de carboxilato de 7-(4(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetóxi)-2-oxopiridin-1 (2/7)-il)-5-metil-3,4-d ih id ro-1Hpirido[4,3-ò]indol-2(5/-/)-ferc-butila (132 mg, 0,251 mmol) em CH₂CI₂ (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 1 h. Solução saturada de NaHCO₃ e CH₂CI₂ foram adicionados a uma solução, e as fases foram ’ separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na₂SO₄ e concentradas sob pressão reduzida. A *

cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(4:0,9:0,1 de ’ 10 CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 até 0:100) deu 42 mg de um sólido esbranquiçado. HCI 1 M em Et₂O (0,07 ml, 0,07 mmol) foi adicionado a uma solução do sólido esbranquiçado (15 mg) em CH₂Cl₂ (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (15 mg, 34%) como um pó branco: ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 9,30 (brs, 2H), 8,84 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,89-7,70 (m, 2H), 7,64-7,53 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,37-7,29 (m, 1H), 7,03-6,97 (m, 1H), 6,20-6,09 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 4,35 (br s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,58-3,50 (m, 2H), 3,13-3,07 (m, 2H); ESI MS m/z 426 [M + H]⁺. Exemplo 117

Preparação de dicloridrato de 1-(2,5-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/-piridor4.3b1indol-7-il)-4-(imidazoí 1,2-a1piridin-2-ilmetóxi)piridin-2( 1 /-/)-ona a) Dicloridrato de 1-(2,5-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/-pirido[4,3-b]indol-7-il)4-(imidazo[1,2-a]pirid in-2-ilmetóxi)pirid in-2( 1 H)-ona

192

Fórmula Química: C₂6H27Cl2N₅O₂Massa Exata: 511,15 Peso Molecular: 512,43

TFA (1 mL) foi adicionado a uma solução de carboxilato de 7-(4(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetóxi)-2-oxopiridin-1 (2/7)-il)-5-metil-3,4-dihidro-1 Hpirido[4,3-ó]indol-2(5/7)-ferc-butila (132 mg, 0,251 mmol) em CH2CI2 (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 1 h. Solução saturada de NaHCO₃ e CH₂CI₂ foram adicionados a uma solução, e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na₂SO₄ e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(4:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 até 0:100) deu 42 mg de um sólido esbranquiçado. Formaldeído (37% em H₂O, 0,01 mL, 0,12 mmol) foi adicionado a uma solução do sólido esbranquiçado (27 mg) em 1:1 de MeOH/CH₂CI₂ (5 mL), e a solução resultante foi agitada a 25°C por 45 min. NaBH(OAc)₃ (27 mg, 0,13 mmol) foi adicionado a uma solução, e a suspensão resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A suspensão foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com CH₂CI₂ e solução saturada de NaHCO₃. As fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 25 mg de um óleo viscoso. 1 M HCI em Et₂O (0,11 ml, 0,11 mmol) foi adicionado a uma solução do sólido esbranquiçado em CH₂CI₂ (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (25 mg, 30%) como um pó esbranquiçado: ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 10,79 (brs, 1H), 8,87 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,907,78 (m, 2H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,00 (dd, J= 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2,5Hz, 1H), 6,12 (dd, J= 7,5, 2,5 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,62 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 14,0, 7,5 Hz, 1H), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,55-3,46 (m, 1H), 3,23-3,16 (m, 2H), 2,97 (s, 3H); ESI MS m/z 440 [M + H]⁺.

193

Exemplo 118

Preparação de 1 -(2-acetil-9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b1indol-7il)-4-(benzilóxi)piridin-2(1/-/)-ona

Fórmula Química: C26H25N3O3 Massa Exata: 527,19 Peso Molecular: 427,50

AcCI (0,023 mL, 0,32 mmol) foi adicionado a uma solução de dicloreto de 4-(benzilóxi)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ò]indol7-iI)piridin-2(1/7)-ona (100 mg, 0,216 mmol), DMAP (5 mg, 0,04 mmol) e Et₃N (0,09 mL, 0,6 mmol) em CH₂CI₂ (20 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 4 h. H₂O foi adicionada à solução, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NH4CI, seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia rápida(sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 até 0:100) proporcionou o composto do título (61 mg, 66%) como uma mistura de rotâmeros como um pó branco: mp 80-82°C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 7,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,52-7,35 (m, 7H), 6,94 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,12-6,08 (m, 1H), 5,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,774,72 (m, 2H), 3,82-3,72 (m, 2H), 3,69-3,65 (m, 3H), 3,82-2,78 (m, 1,3H), 2,71-2,68 (m, 0,7H), 2,16 (s, 3H); ESI MS m/z 428 [M + H]⁺.

Exemplo 119

Preparação de 1 -(2-acetil-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1 A/-pirido[4.3-frlindol-7il)-4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)piridin-2(1/V)-ona

AcCI (0,03 mL, 0,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(5194 metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ò]indol-7-il)-4-(5-(trifluormetil)piridin-2il)piridin-2(1 A7)-ona (125 mg, 0,294 mmol), DMAP (7 mg, 0,06 mmol) e Et₃N (0,08 mL, 0,6 mmol) em CH₂CI₂ (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 17 h. H₂O foi adicionada à solução, e as fases foram se5 paradas. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NH₄CI, seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 até 0:100) proporcionou o composto do título (116 mg, 84%) como uma mistura de rotâmeros como um pó branco: mp 232-236 °C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 9,15 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,3

Hz, 1H), 7,84 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,28 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,08-7,03 (m, 2H), 4,70 (s, 0,8H), 4,68 (s, 1,2H), 3,88 (t, J = 5,5 Hz, 0,8H), 3,83 (t, J = 5,5 Hz, 1,2 H), 3,67 (s, 3H), 2,97-2,91 (m, 1,2H), 2,86-2,81 (m, 0,8H), 2,15 (s, 1,8H), 2,13 (s, 1,2H); ESI MS m/z 467 [M + H]⁺.

Exemplo 120

Preparação de dicloridrato de 1-(2-etil-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido í4.3-b1indol-7-il)-4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C25H25CI2F3 N₄O Massa Exata: 524,14 Peso Molecular: 525,39

Borano de 2-picolina (63 mg, 0,59 mmol) foi adicionado a uma suspensão de dicloreto de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-b]indol7-il)-4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)piridin-2(1 H)-ona (98 mg, 0,20 mmol) e acetilaldeído (0,03 mL, 1 mmol) em 9:1 de CH₂CI₂/AcOH (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada sob N₂ por 4 h. Acetilaldeído(0,03 mL, 1 mmol) foi adicionado a uma solução sob N₂ e a solução resultante foi agitada a 25°C por 15 min. A solução foi neutralizada com solução saturada de NaHCO3, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de

195

EtOAc/hexanos)/(9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 até 0:100) proporcionou 67 mg de um pó amarelo. HCl 2 N em Et₂O (0,15 mL, 0,330 mmol) foi adicionado a uma solução do pó amarelo em 1:1 de MeOH/CH₂CI₂ (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 15 min. Et₂O foi adicionado a uma solução, e a suspensão resultante foi filtrada sob N₂ para proporcionar o composto do título (78 mg, 75%) como um pó amarelo: mp 300-302°C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 10,16 (br s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,42-8,35 (m, 2H), 7,85 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 4,70 (d, J= 12,5 Hz, 1H), 4,32 (dd, J= 14,5, 8,0 Hz, 1H), 3,91-3,83 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,52-3,43 (m, 1H), 3,41-3,30 (m, 2H), 3,24-3,16 (m, 2H), 1,38 (t, J= 7,3 Hz, 3H); ESI MS m/z 453 [M + H]⁺. Exemplo 121

Preparação de dicloridrato de 1-(2-isopropil-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7piridoí4,3-ò1indol-7-il)-4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)piridin-2(1H)-ona

Fórmula Química: C26H27CI2F3N4O Massa Exata: 449,19 Peso Molecular: 449,97

Borano de 2-picolina (87 mg, 0,81 mmol) foi adicionado a uma suspensão de dicloreto de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/-pirido[4,3-b]indol7-il)-4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)piridin-2(1/-/)-ona (134 mg, 0,27 mmol) e acetona (0,10 mL, 1,4 mmol) em 9:1 de CH₂CI₂/AcOH (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada por 24 h. Acetona (1 mL) foi adicionada a uma solução e a solução resultante foi agitada a 25°C por 24 h. Acetona (1 mL) e borano de 2-picolina (87 mg, 0,81 mmol) foram adicionados à solução, e a solução resultante foi agitada até o refluxo por 24 h. A solução foi resfriada, H₂O foi adicionada, e a mistura de reação foi neutralizada com solução saturada de NaHCO₃. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia flash (síli196 ca-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 até 0:100) proporcionou 88 mg de um pó amarelo. HCI 2 N em Et₂O (0,15 mL, 0,330 mmol) foi adicionado a uma solução do pó amarelo em 1:1 MeOH/CH₂CI₂ (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 30 min. Et₂O foi adicionado a uma solução, e o sólido resultante foi coletado por filtração sob N₂. O sólido foi lavado com Et₂O para proporcionar o composto do título (25 mg, 17%) como um pó amarelo: ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 9,80 (brs, 1H), 9,15 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,42-8,35 (m, 2H), 7,85 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J= 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,08 (dd, J= 7,5, 2,0 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,48-4,40 (m, 1H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,78-3,70 (m, 4H), 3,51-3,42 (m, 1H), 3,38-3,15 (m, 2H), 1,45-1,36 (m, 6H); ESI MS m/z 467 [M + H]⁺.

Exemplo 122

Preparação de cloridrato de 4-(4-metoxifenil)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro1/7-piridof3,4-b1indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

a) 4-(4-metoxifenil)piridin-2(1 /7)-ona

Fórmula Química: C12HHNO2 Massa Exata: 201,08 Peso Molecular: 201,32

Uma suspensão de 4-bromo-2-metoxipiridina (1,22g, 6,49 mmols), ácido 4-metoxifenil borônico (1,97g, 13,0 mmols), PdCI₂(dppf) (530 mg, 0,649 mmol) e K₂CO₃ (1,79 g, 13,0 mmol) em DMSO (10 mL) foi degaseificada sob pressão reduzida por 45 min. A suspensão foi colocada sob Ar e agitada a 95°C por 2 h. A suspensão foi resfriada, H₂O foi adicionada, e a suspensão foi filtrada para proporcionar um sólido de cor clara. A cromatografia rápida(sílica-gel, hexanos/(1:1 de EtOAc/hexanos), 100:0 até 0:100) proporcionou 1,10g de um pó branco. O pó branco foi diluído com solução de HCI concentrado (50 mL) e agitado até o refluxo por 12 h. A reação foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílicagel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 até

197

0:100) proporcionou o composto do título (313 mg, 24%) como um pó branco: ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11,47 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,51 (br s, 1H), 6,47 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H).

b) carboxilato de 7-(4-(4-metoxifenil)-2-oxopiridin-1(2/7)-il)-9-metil-3,4-dihidro-1 /-/-pirido[3,4-ô]indoI-2(977)-íerc-butila

h₃co

Uma suspensão de 4-(4-metoxifenil)piridin-2(1/7)-ona (103 mg, 0,510 mmol), carboxilato de 7-bromo-9-metil-3,4-dihidro-1/-/-pirido[3,4-ò] indol-2(9/7)-terc-butila (223 mg, 0,612 mmol), Cul (116 mg, 0,612 mmol), 8hidroxiquinolina (15 mg, 0,10 mmol) e Cs₂CO₃ (183 mg, 0,561 mmol) em DMSO (10 mL) foi degaseificada sob pressão reduzida por 45 min. A suspensão foi colocada sob Ar e agitada a 135°C durante a noite. A suspensão foi resfriada, 9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH foi adicionado, e a suspensão resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A suspensão foi passada por um tampão de sílica-gel, e o filtrado foi lavado com salmoura. A solução resultante foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/ MeOH/NH₄OH), 100:0 até 0:100) proporcionou o composto do título (98 mg, 40%) como um pó amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,64-7,53 (m, 3H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 (br s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 4,68-4,60 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,82-3,73 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,85-2,78 (m,2H), 1,52 (s, 9H).

c) cloridreto de 4-(4-metoxifenil)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4jb] indol-7-i l)pi rid i n-2 (1 H)-ona

198

Fórmula Química: C24H24CIN3O2 Massa Exata: 421,16 Peso Molecular: 421,92

TFA (1 ml) foi adicionado a uma solução de carboxilato de 7-(4(4-metoxifenil)-2-oxopiridin-1(2/7)-il)-9-metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol2(9/7)-ferc-butila (98 mg, 0,20 mmol) em CH2CI2 (10 mL) sob N₂ e a solução resultante foi agitada por 2,5 h a 25°C. Solução saturada de NaHCO₃ foi adicionada, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre Na₂SO₄e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 até 0:100) proporcionou 49 mg de um pó branco. HCI 1 N em Et₂O (0,07 mL, 0,07 mmol) foi adicionado a uma solução do pó branco em CH₂CI₂ (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 1 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (47 mg, 55%) como um pó amarelo: mp 306-308°C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 9,43 (br s, 2H), 7,76 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 3H), 6,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 4,51-4,45 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,48-3,42 (m, 2H), 2,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H); ESI MS m/z 386 [M + H]⁺.

Exemplo 123

Preparação de cloridrato de 1-(5-metil-2,3.4,5-tetra-hidro-1/7-piridof4,3-£>l indol-7-il)-4-(4-(metiltio)fenil)piridin-2(1/7)-ona

a) 4-(4-(metiltio)fen i l)pi rid in-2( 1 /7)-ona

Fórmula Química: C₁₂HnNOS Massa Exata: 217,06 Peso Molecular: 217,29

Uma suspensão de 4-bromo-2-metoxipiridina (1,225g, 6,511 mmols), ácido 4-metiltiofenil borônico (2,188g, 13,02 mmols), PdCI₂(dppf) (531 mg, 0,651 mmol) e K₂CO₃ (1,797g, 13,02 mmols) em DMSO (10 mL) foi degaseificada sob pressão reduzida por 25 min. A suspensão foi colocada

199 sob N₂ e agitada a 95°C por 16 h. A suspensão foi resfriada, H₂O foi adicionada, e a suspensão foi filtrada para proporcionar um sólido de cor clara. A cromatografia flash (sílica-gel, hexanos/(1:1 de EtOAc/hexanos), 100:0 até 0:100) proporcionou 1,1 Og de um pó branco. O pó branco foi diluído com solução de HCI concentrado (50 mL) e agitada até o refluxo por 24 h. A reação foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com solução saturada de NaHCO₃, e o sólido foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com H₂O para proporcionar o composto do título (1,103g, 71%) como um sólido castanho: ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 6,9, 1,7 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H).

b) Cloridrato de 1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ò]indol-7-il)-4-(4(metiltio)fenil)piridino-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C24H24CIN3OS Massa Exata: 437,13 Peso Molecular: 437,98

Uma suspensão de 4-(4-(metiltio)fenil)piridino-2(1/7)-ona (134 mg, 0,615 mmol), carboxilato de 7-bromo-5-metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-ó] indol-2(5/7)-ferc-butila (247 mg, 0,676 mmol), Cul (140 mg, 0,738 mmol), 8hidroxiquinolina (18 mg, 0,12 mmol) e Cs₂CO₃ (220 mg, 0,676 mmol) em DMSO (10 mL) foi degaseificada sob pressão reduzida por 45 min. A suspensão foi colocada sob N₂ e agitada a 135°C durante a noite. A suspensão foi resfriada, 9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH foi adicionado, e a suspensão resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A suspensão foi passada por um tampão de sílica-gel, e 0 filtrado foi lavado com salmoura. A solução resultante foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 até 0:100) proporcionou 179 mg de um pó amarelo. HCI 2 N em Et₂O (300 mL) foi adicionado a uma solução do pó amarelo em 1:1 de CH₂CI₂/MeOH (8 mL) sob N₂, e a suspensão resultante foi

200 agitada a 25°C por 17 h. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com CH₂CI₂ e 99:1 de CH₂CI₂/MeOH para proporcionar o composto do título (41 mg, 15%) como um sólido esbranquiçado: mp 306-310°C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 9,27 (br s, 2H), 7,77-7,71 (m, 3H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,09 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 4,36 (br s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,56-3,51 (m, 2H), 3,10 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H); ESI MS m/z 402 [M + Hf. Exemplo 124

Preparação de cloridrato de 1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridof3,4blindol-7-il)-4-(4-(metiltio)fenil)piridino-2(1/-/)-ona

a) carboxilato de 9-metil-7-(4-(4-(metiltio)fenil)-2-oxopiridin-1(2/7)-il)-3,4-dihidro-1/7-pirido[3,4-ò]indol-2(9/-/)-terc-butila

Fórmula Química: C29H₃₁N3O₃S Massa Exata: 501,21 Peso Molecular: 501,64

Uma suspensão de 4-(4-(metiltio)fenil)piridino-2(1H)-ona (110 mg, 0,505 mmol), carboxilato de 7-bromo-9-metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4b]indol-2(9/7)-ferc-butila (203 mg, 0,555 mmol), Cul (115 mg, 0,606 mmol), 8hidroxiquinolina (15 mg, 0,10 mmol) e Cs₂CO₃ (181 mg, 0,555 mmol) em DMSO (10 mL) foi degaseificada sob pressão reduzida por 45 min. A suspensão foi colocada sob N₂ e agitada a 135°C durante a noite. A suspensão foi resfriada, 9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH foi adicionado, e a suspensão resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A suspensão foi passada por um tampão de sílica-gel, e o filtrado foi lavado com salmoura. A solução resultante foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/ MeOH/NH₄OH), 100:0 até 0:100) proporcionou o composto do título (97 mg, 38%) como um pó esbranquiçado: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 7,61-7,54 (m, 3H), 7,48 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,38-7,32 (m, 3H), 7,08 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 4,70^,61 (m,

201

2Η), 3,81-3,73 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,84-2,78 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).

b) Cloridrato de 1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-ó]indol-7-il)-4-(4(metiltio)fenil)piridino-2(1/-/)-ona

Fórmula Química: C24H24CIN3OS Massa Exata: 437,13 Peso Molecular: 437,98

TFA (1 ml) foi adicionado a uma solução de carboxilato de 9metil-7-(4-(4-(metiltio)fenil)-2-oxopiridin-1(2/7)-il)-3,4-dihidro-1/7-pirido[3,4-b] indol-2(9/7)-ferc-butila (97 mg, 0,19 mmol) em CH₂CI₂ (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada por 1,5 h a 25°C. Solução saturada de NaHCO₃ foi adicionada à mistura de reação, e a suspensão resultante foi filtrada. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH4OH), 100:0 até 0:100) proporcionou 35 mg de um pó amarelo. HCI 2 N em Et₂O (0,09 mL, 0,09 mmol) foi adicionado a uma solução do sólido amarelo em CH₂CI₂ (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 15 min. Et₂O foi adicionado a uma solução, e a suspensão resultante foi filtrada sob N₂. O sólido foi lavado com Et₂O para proporcionar o composto do título (37 mg, 17%) como um pó amarelo: mp 300-304°C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 9,32 (br s, 2H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,38 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H), 4,49 (br s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,60-3,32 (m, 2H), 2,99 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H); ESI MS m/z 402 [M + Hf.

Exemplo 125

Preparação de cloridrato de 4-(benzilóxi)-1-(3,3,9-trimetil-2,3.4,9-tetra-hidro1/7-piridoí3,4-ó1indol-7-il)piridino-2(1/7)-ona

a) 4-(1,3-Dioxolan-2-il)-2-metilbutan-2-amina

Número de Registro Beilstein 9387059

202

H₃C CH;

NH₂

O

Fórmula Química: C₈Hi₇NO₂Massa Exata: 159,13 Peso Molecular: 159,23

Este composto foi preparado de acordo com o procedimento de

Hinderaker, etal., Protien Sei. 2003, 12, 1188-1194.

b) carboxilato de 7-bromo-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol-2(9/7)ferc-butila

CH-CH,

NBoc Fórmula Química: C₁₈H₂3BrN₂O2

Massa Exata: 378,09 Peso Molecular: 379,29

Br'

Uma mistura de 4-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metilbutan-2-amina (3,28g, 20,4 mmols), cloreto de 3-bromofenil-hidrazina (4,34g, 19,4 mmols) e ZnCI₂ (2,90g, 21,3 mmols)) foi agitada a 180°C por 2,5 h. A mistura foi resfriada a 120°C, MeOH foi adicionado, e a suspensão resultante foi concentrada em sílica-gel. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/ (9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 até 0:100) proporcionou 4,20g de um sólido amorfo vermelho. Ácido glioxílico (1,87g, 20,4 mmols) foi adicionado a uma suspensão do sólido amorfo vermelho em 4:2:1 de H₂O/MeOH/ (HCI concentrado solução) (70 mL), e a solução resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A solução foi ajustada a pH 3,5 com NaOH 6 N em H₂O, e a solução resultante foi agitada a 25°C durante a noite. A solução foi ajustada a pH 5 com solução saturada de NaHCO₃ e a suspensão foi filtrada. O sólido foi diluído com HCI 2 N em H₂O, e a suspensão resultante foi agitada até refluxo por 2,5 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e neutralizada com solução saturada de NaHCO₃. A suspensão resultante foi filtrada, e o sólido foi dissolvido em CH₂Cl₂. A solução resultante foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílicagel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/ NH₄OH), 100:0 até 0:100) proporcionou 577 mg de um sólido branco. Boc₂O (2,71 g, 12,4 mmols) foi adicionado a uma suspensão do sólido branco e K₂CO₃ (571 mg, 4,14 mmols) em 1:1 de H₂O//-PrOH (40 mL), e a suspensão resultante foi agitada a 25°C por 5,5 h. A suspensão foi concentrada sob pressão reduzi203 da, e o resíduo foi diluído com água. O sólido foi coletado por filtração, e a cromatografia rápida (sílica-gel, hexanos/(1:1 de EtOAc/hexanos), 100:0 até 0:100) proporcionou o composto do título (200 mg, 3%) como um sólido branco: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,83 (brs, 1H), 7,47 (brs, 1H), 7,31 (br d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 (br d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,62 (br s, 2H), 2,77 (br s, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,48 (s, 9H).

c) carboxilato de 7-bromo-3,3,9-trimetil-3,4-di-hidro-1H-pirido[3,4-ó]indol2(9/-/)-terc-butila

Fórmula Química: Ci₉H₂5BrN₂O2 Massa Exata: 449,19 Peso Molecular: 449,97

NaH (60% de dispersão em óleo, 42 mg, 1,1 mmol) foi adicionado a uma solução de carboxilato de 7-bromo-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-1Hpirido[3,4-ó]indol-2(9/-/)-terc-butila (200 mg, 0,528 mmol) em DMF (10 mL) sob N₂, e a suspensão resultante foi agitada a 25°C por 30 min. Mel (0,05 mL, 0,8 mmol) foi adicionado à suspensão, e a suspensão resultante foi agitada a 25°C por 1 h. H₂O foi adicionada, e o sólido resultante foi coletado por filtração. A cromatografia rápida (sílica-gel, hexanos/(1:1 de EtOAc/ hexanos), 100:0 até 0:100) proporcionou o composto do título (145 mg, 70%) como um sólido branco: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,77 (s, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,49 (s, 9H).

d) Cloridrato de 4-(benzilóxi)-1-(3,3,9-trimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/-/-pirido [3,4-b]indol-7-il)piridino-2(1/-/)-ona

Fórmula Química: C26H28CIN3O2 Massa Exata: 449,19 Peso Molecular: 449,97

Uma suspensão de 4-(benzilóxi)piridino-2(1/7)-ona (67 mg, 0,34

204 mmol), carboxilato de 7-bromo-3,3,9-trimetil-3,4-dihidro-1/7-pirido[3,4-b]indol2(9/7)-ferc-butila (145 mg, 0,369 mmol), Cul (76 mg, 0,40 mmol), 8hidroxiquinolina (10 mg, 0,07 mmol) e CS2CO3 (120 mg, 0,369 mmol) em DMSO (10 mL) foi degaseificada sob pressão reduzida por 45 min. A suspensão foi colocada sob Ar e agitada em 135°C durante a noite. A suspensão foi resfriada, 9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH4OH (10 mL) foi adicionado, e a suspensão resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A suspensão foi passada por um tampão de síiica-gel, e o filtrado foi lavado com salmoura. A solução resultante foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 até 0:100) proporcionou 28 mg de um sólido branco. TFA (1 ml) foi adicionado a uma solução do sólido branco em CH₂CI₂(10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada por 1 h a 25°C. Solução saturada de NaHCO₃ foi adicionada a uma solução, e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH₂CI₂, e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na₂SO₄. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/ hexanos)/(9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 até 0:100) proporcionou 14 mg de um pó branco. HCI 2 N em Et₂O (0,01 mL, 0,02 mmol) foi adicionado a uma solução do sólido branco em CH₂CI₂ (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (5,2 mg, 3%) como um pó branco: mp 184-186°C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 9,34 (br s, 2H), 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,49-7,41 (m, 4H), 7,407,35 (m, 1H), 6,99 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,50 (br s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,89 (s, 2H), 1,42 (s, 6H); ESI MS m/z 414 [M + H]⁺.

Exemplo 126

Preparação de cloridrato de 4-(4-metóxi-2-metilfenil)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1/7-piridof3,4-£)1indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

a) 4-(4-metóxi-2-metilfenil)piridin-2(1 /7)-ona

205 ο

ι— NH

J Fórmula Química: C₁₃H₁₃NO₂Massa Exata: 215,09

II Peso Molecular: 215,25 h₃co'^x^^x^ch₃

Uma suspensão de 4-bromo-2-metoxipiridina (341 mg, 1,82 mmol), ácido 4-metilóxi-2-metilfenil borônico (452 mg, 2,72 mmols), Pd(PPh₃)₂Cl2 (133 mg, 0,182 mmol) e K₂CO₃ (503 mg, 3,64 mmols) em DMSO (10 mL) foi degaseificada sob pressão reduzida por 1 h. A suspensão foi colocada sob Ar e agitada a 90°C por 2 h. A suspensão foi resfriada, H₂O foi adicionada, e a suspensão foi filtrada para proporcionar um sólido de cor clara. A cromatografia rápida (sílica-gel, hexanos/(1:1 de EtOAc/hexanos), 100:0 até 0:100) proporcionou 235 mg de um pó branco. O pó branco foi diluído com solução de HCl concentrado (20 mL) e agitada até refluxo por 24

h. A reação foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizada com solução saturada de NaHCO₃, e o sólido foi coletado por filtração. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/ (9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 até 0:100) proporcionou o composto do título (62 mg, 16%) como um pó branco: ¹H RMN (300 MHz, DM15 SO-d₆) δ 11,54 (br s, 1H), 7,35 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87-6,76 (m, 2H), 6,15-6,09 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). b) Cloridrato de 4-(4-metóxi-2-metilfenil)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7pirido[3,4-ó]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C₂₅H2₆CIN₃O2 Massa Exata: 435,17 Peso Molecular: 435,95

Uma suspensão de 4-(4-metóxi-2-metilfenil)piridin-2(1/7)-ona (62 mg, 0,29 mmol), carboxilato de 7-bromo-3,3,9-trimetil-3,4-di-hidro-1/7-pirido [3,4-ó]indol-2(9/7)-ferc-butila (126 mg, 0,344 mmol), Cul (66 mg, 0,34 mmol), 8-hidroxiquinolina (8 mg, 0,06 mmol) e Cs₂CO₃(103 mg, 0,316 mmol) em DMSO (10 mL) foi degaseificada sob pressão reduzida por 45 min. A sus20

206 pensão foi colocada sob Ar e agitada a 135°C durante a noite. A suspensão foi resfriada, 9:0,9:0,1 de CH₂Cl2/MeOH/NH₄OH (10 mL) foi adicionado, e a suspensão resultante foi agitada a 25°C por 1 h. A suspensão foi passada por um tampão de sílica-gel, e o filtrado foi lavado com salmoura. A solução resultante foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(9.O,9:0,1 de CH₂Cl2/MeOH/NH₄OH), 100:0 até 0:100) proporcionou 52 mg de um sólido amorfo amarelo. TFA (1 ml) foi adicionado a uma solução do sólido amorfo amarelo em CH2CI2 (10 mL) sob N₂ e a solução resultante foi agitada por 1 h a 25°C. Solução saturada de NaHCO₃ foi adicionada a uma solução, e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH₂CI₂, e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na₂SO₄. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de EtOAc/hexanos)/(9:0,9:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 até 0:100) proporcionou 19 mg de um óleo viscoso. HC11 N em Et₂O (0,05 mL, 0,05 mmol) foi adicionado a uma solução do óleo viscoso em CH₂CI₂ (10 mL) sob N₂, e a solução resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (16 mg, 13%) como um pó branco: mp 308-310°C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 9,44 (br s, 2H), 7,67 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J =

2,5 Hz, 1H), 6,88 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,34 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 4,89 (brs, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,49-3,43 (m, 2H), 2,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H); ESI MS m/z 400 [M + Hf.

Exemplo 127

Preparação de cloridrato de 4-(benzilóxi)-1-(9-metil-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)2,3,4,9.-tetra-hidro-1F/-pirido[3,4-ó1indol-7-il)piridino-2(1/7)-ona

a) 4-(benzilóxi)-1-(9-metil-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-2,3,4,9,-tetra-hidro-1/7pirido[3,4-ó]indol-7-il)piridino-2(1/-/)-ona

207

Fórmula Química: θ3θΗ34Ν·4θ2 Massa Exata: 482,27 Peso Molecular: 482,62

Cloridrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (50 mg, 0,29 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(benzilóxi)-1-(9-metil-2,3,4,9,-tetra-hidro-1/7pirido[3,4-ó]indol-7-il)piridino-2(1/7)-ona (0,1 Og, 0,27 mmol) e di-isoproiletil amina (0,14 mL) em EtOH (4 mL), e a solução resultante foi aquecida a 65°C por 2 h. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia rápida em coluna (coluna ISCO de 40g, CH₂CI₂/(80:18:2 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 manteve 5 volumes de coluna aumentados para 0:100 em 20 volumes de coluna) seguida por TLC preparativa (Analtech, 20 x 20cm, 1000 mícrons, uV 254, 80:18:2 de CH₂CI₂/ MeOH/NH₄OH) seguida por HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18 (2), 250,0 x 21,2 mm, 10 mícrons, H₂O com 0,05% de TFA e CH₃CN com 0,05% de TFA) e filtração através de coluna SCX-2 deu o composto do título (10 mg, 7%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,54 (d, J =

7.5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46-7,33 (m, 6H), 6,96 (dd, J = 8,0,

1.5 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 7,5, 2,5, Hz, 1H), 6,11 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,01-2,99 (m, 2H), 2,94-2,85 (m, 10H), 1,911,90 (m, 4H); HPLC (Método A) 95,1% (AUC), t_R = 13,8 min.

b) Cloridrato de 4-(benzilóxi)-1-(9-metil-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-2,3,4,9,-tetrahidro-1 /7-pirido[3,4-ó]indol-7-il)p irid ino-2(1 /7)-ona

Fórmula Química: C30H35CIN4O2 Massa Exata: 518,24 Peso Molecular: 519,09

HCI 2 N em Et₂O (20 pL, 0,04 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(benzilóxi)-1-(9-metil-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-2,3,4,9,-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-ò]indol-7-il)piridino-2(1/-/)-ona (10 mg, 0,020 mmol) em CH₂CI₂ (3 mL) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h sob N₂. A reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o com208 posto do título (10 mg, quantitativo) como um sólido amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,62-7,57 (m, 2H), 7,47-7,34 (m, 6H), 7,03 (dd, J= 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,55-4,43 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,38-3,14 (m, 12H), 2,14 (m, 4H); ESI MS m/z 483 [M + Hf; HPLC (Método A) 92,8% (AUC), t_R = 13,6 min.

Exemplo 128

Preparação de cloridrato de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1/7-piridoí3,4-ó1indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

a) terc-butil-7-(4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-oxopiridin-1(2/7)-il)-9-metil-3,410 dihidro-1 /7-pirido[3,4-ó]indol-2(9/7)-carboxilato

Fórmula Química: C29H30CIN3O4 Massa Exata: 519,19 Peso Molecular: 520,02 terc-butil-7-bromo-9-metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol2(9/7)-carboxilato (0,19g, 0,81 mmol), 4-(4-cloro-2-metoxifenil)piridin-2(1/7)ona (0,30g, 0,81 mmol), Cs₂CO₃ (0,29g, 0,89 mmol) foram diluídos com DMSO (3,3 mL), e argônio foi borbulhado na suspensão por 10 min. Foram adicionados 8-hidroxiquinolina (59 mg, 0,41 mmol) e iodeto de cobre (0,18g, 0,97 mmol), e a suspensão resultante foi colocada sob vácuo por 15 min. O sistema foi lavado comargônio, e o processo de degaseificação/lavagem com argônio foi repetido em um total de três vezes. A mistura de reação foi aquecida a 130°C por 18 h e agitada sob argônio. A suspensão foi resfriada. Uma solução de 20% de NH4OH em MeOH (40 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi agitada por 1 h. A mistura foi diluída com CH₂CI₂ e filtrada através de celite. O filtrado foi lavado com salmoura (2 x 50 mL), seco sobre Na₂SO₄, e concentrado sob pressão reduzida. A cromatografia flash (ISCO de 40g (1:1 de hexanos/EtOAc)/(80:18:2 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 por 3 volumes de coluna em seguida aumentado para 50:50 em 10 volumes de coluna e mantido por 10 volumes de coluna) deu o composto do título (0,23 g, 54%) como um filme verde oliva: ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ

209

7,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 7,0,

1,5 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,68-3,66 (m, 5H), 2,74-2,72 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).

b) Cloridrato de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7pirido[3,4-ò]indol-7-ii)piridin-2(1H)-ona

Fórmula Química: C24H23CI2N3O2 Massa Exata: 455,12 Peso Molecular: 456,36

Ácido trifluoracético (1,0 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil-7-(4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-oxopiridin-1(2/7)-il)-9-metil-3,4-dihidro-1H-pirido[3,4-ó]indol-2(9/-/)-carboxilato (0,23g, 0,44 mmol) em CH2CI2 (2 mL) sob argônio e agitado por 1 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e 0 resíduo foi dividido entre CH2CI2 e solução saturada de NaHCO₃. A fase orgânica foi removida, e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (10 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 mL), secos sobre Na₂SO₄, e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia rápida em coluna (ISCO de 12 g ΟΗ₂ΟΙ₂/(80:18:2 de CH₂CI₂/ MeOH/NH₄OH), 100:0 por 2 volumes de coluna para 0:100 em 20 volumes de coluna e mantido por 10 volumes de coluna) forneceu a base livre do composto do título. A base livre foi convertida em sal de HCl usando HCl 2 N em Et₂O como a do Exemplo 129 (etapa b), fornecendo o composto do título (0,13g, 33%) como um sólido amarelo: mp 294-300°C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 9,43 (brs, 2H), 7,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 4,49^,47 (m, 2H), 3,87 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,47-3,43 (m, 2H), 3,00-2,97 (m, 2H); ESI MS m/z 420 [M + Hf; HPLC (Método A) 96,7% (AUC), t_R = 15,5 min.

210

Exemplo 129

Preparação de cloridrato de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(2,9-dimetil-2,3,4,9tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-òlindol-7-il)piridin-2(1H)-ona

a) 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/-/-pirido[3,4-b] 5 indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C25H24CIN3O2 Massa Exata: 433,16 Peso Molecular: 433,93

4-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido [3,4-h]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona (83 mg, 0,20 mmol) e 37% de formaldeído aquoso (24 μΙ_, 0,30 mmol) foram dissolvidos em 1:1 de MeOH/CH₂CI₂ (1,4 mL) e agitada em temperatura ambiente por 45 min. Triacetoxiboroidreto de sódio (84 mg, 0,40 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi neutralizada com solução saturada de NaHCO₃ e extraída com CH₂CI₂ (3 χ 25 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25mL), secos sobre Na₂SO₄, filtrados e concentrados até a secura sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia rápida em coluna (ISCO de 12g (1:1 de hexanos/EtOAc)/ (80:18:2 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 95:5 para 10:90 em 20 volumes de coluna, mantido por 10 volumes de coluna) forneceu o composto do título (77 mg, 89%) como um filme amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 7,35-7,34 (m, 1H), 7,31 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 2H), 7,00-6,99 (m, 1H), 6,81-6,80 (m, 1H), 6,43-6,42 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,66-3,65 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,87-2,86 (m, 2H), 2,812,80 (m, 2H), 2,58 (s, 3H).

b) Cloridrato de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7pirido[3,4-ò]indol-7-il)piridin-2(1/-/)-ona

211

Fórmula Química: C25H25CI2N3O2 Massa Exata: 469,13 Peso Molecular: 470,39

HCI 2 N em Et₂O (0,17 mL, 0,34 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-1 -(2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido [3,4-Z?]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona (74 mg, 0,17 mmol) em CH₂CI₂ (2 mL) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h sob N₂. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com Et₂O e secos sob pressão reduzida para dar o composto do título (54 mg, 68%) como um pó amarelo: mp 272-280°C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10,82 (br s, 1H), 7,65 (d, J =

7,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,14-7,09 (m, 2H), 6,56 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 4,79-4,76 (m, 1H), 4,53Z,42 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,72-3,68 (m, 4H), 3,42-3,40 (m, 1H), 3,08-3,06 (m, 2H), 3,00 (s, 3H); ESI MS m/z 434 [M + Hf; HPLC (Método A) 96,5% (AUC), t_R = 15,3 min.

Exemplo 130

Preparação de cloridrato de (S)-4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2-pirrolidin-2-ilmetil)2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-piridoí4_l3-ò1indol-7il)piridino-2(1/7)-ona

a) 2-((7-(4-(benzilóxi)-2-oxopiridin-1 (2/7)-il)-5-metil-3,4-di-hidro-1 /7-pirido[4,3b] indol-2(5/7)-il)metil)pirrolidino-1 -carboxilato de (S)-ferc-butila

Fórmula Química: O34H40N4O4 Massa Exata: 568,30 Peso Molecular: 568,71

Uma solução de (S)-ferc-butil-2-(bromometil)pirrolidino-1-carboxilato (0,45g, 1,7 mmol) em DMSO (1,5 mL) foi adicionada a uma solução de

4-(benzilóxi)-1-(9-metil-2,3,4,9, -tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-b]indol-7-il)piridino2(1/7)-ona (0,33g, 0,85 mmol), e Cs₂CO₃ (1,1 Og, 3,4 mmols) em DMSO (2,8

212 mL), e a solução resultante foi aquecida a 60°C por 18 h. A mistura de reação foi diluída com H₂O e extraída com CH₂CI₂ (3 χ 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 χ 25 mL), secos sobre Na₂SO₄ e concentrados até a secura sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida em coluna (coluna ISCO de 40g, CH₂CI₂/(80:18:2 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 mantido por 5 volumes de coluna, aumentado para 0:100:0 em 20 volumes de coluna) forneceu um filme claro. O filme foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura (4 χ 10 mL), seco sobre Na₂SO₄, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o com10 posto do título (19 mg, 3%) como um filme claro: ESI MS m/z 569 [M + Hf. b) (S)-4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2-pirrolidin-2-iimetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1Z7pirido[4,3-b]indol-7il)piridino-2(1/-/)-ona

Fórmula Química: C29H32N4O2 Massa Exata: 468,25 Peso Molecular: 468,59

Ácido trifluoracético (1,0 mL) foi adicionado a uma solução de 2((7-(4-(benzilóxi)-2-oxopiridin-1(2A7)-il)-5-metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-ò] indol-2(5/7)-iI)metil)pirrolidino-1 -carboxilato de (S)-ferc-butila (19 mg, 0,033 mmol) em 2:1 CDCh/MeOH (1,5 mL) sob argônio e agitado por 30 min. A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida. A cromatografia rápida em coluna (ISCO de 4g CH₂CI₂/(80:18:2 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 95:5 por 20 volumes de coluna para 0:100 em 40 volumes de coluna e mantido por 100 volumes de coluna) deu o composto do título (10 mg, 65%) como um filme claro: ESI MS m/z 469 [M + Hf.

c) Cloridrato de (S)-4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2-pirrolidin-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /7-pirido[4,3-b]indol-7il)pirid ino-2( 1 H)-ona

213

Fórmula Química: C29H33CIN4O2 Massa Exata: 504,23 Peso Molecular: 505,05

HCI 2 N em Et₂O (0,12 μΙ_, 0,024 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-4-(benzilóxi)-1-(5-metil-2-pirrolidin-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-7il)piridino-2(1/7)-ona) (10 mg, 0,021 mmol) em CH₂CI₂ (0,6 mL), e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h sob N₂. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (6,0 mg, 56%) como um sólido branco: ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,59-7,56 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 3H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,70-4,49 (br m, 2H), 4,284,26 (m, 1H), 3,75-3,73 (m, 7H), 3,46-3,43 (m, 2H), 3,34-3,33 (m, 2H), 2,46-2,43 (m, 1H), 2,21-2,08 (m, 2H), 1,91-1,86 (m, 1H); ESI MS m/z 469 [M + Hf; HPLC (Método A) 93,8% (AUC), t_R = 13,5 min.

Exemplo 131

Preparação de cloridrato de 4-(4-metoxifenil)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro1/7-piridoí4₁3-£>lindol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

c) carboxilato de 7-(4-(4-metoxifenil)-2-oxopiridin-1(2/7)-il)-5-metil-3,4-dihidro1/7-pirido[4,3-ò]indol-2(5/7)-terc-butila

Fórmula Química: C29H₃₁N3O₄Massa Exata: 485,23 Peso Molecular: 485,57 terc-butil-7-bromo-5-metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol2(5W)-C3rboxilato (0,19g, 0,54 mmol), 4-(4-metoxifenil)piridin-2(1/7)-ona (90 mg, 0,45 mmol) e Cs₂CO₃ (0,16g, 0,49 mmol) foram suspensos em DMSO (2,0 mL) e degaseificados sob vácuo por 15 min. O sistema foi em seguida

214 lavado com Ar e 8-hidroxiquinolina (19 mg, 0,13 mmol) e iodeto de cobre (0,1 Og, 0,54 mmol) foram adicionados. O processo de degaseificação/ lavagem com Ar foi repetido mais duas vezes, e a mistura de reação foi aquecida a 133°C por 18 h sob N₂. A suspensão foi resfriada, diluída com 20% de NH₄OH/MeOH (25mL) e agitada a temperatura ambiente por 30 min. A suspensão foi diluída adicionalmente com CH₂CI₂ (100 mL). A solução foi filtrada em sílica-gel e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi diluído com CH₂CI₂ e lavado com salmoura (3 χ 25 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na₂SO₄, filtrada e concentrada até a secura. A cromatografia rápida em coluna (coluna ISCO de 12g, (1:1 de hexanos/ EtOAc)/(80:18:2 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 por 10 volumes de coluna, aumentado para 50:50 em 20 volumes de coluna e em seguida mantido por 5 volumes de coluna) deu o composto do título (75 mg, 34%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 4,66-4,64 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85-3,84 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,842,83 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).

b) 4-(4-Metoxifenil)-1 -(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1 /7-p i rido[4,3-b]i nd o l-7-i I) piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C2₄H23N₃O₂Massa Exata: 385,18 Peso Molecular: 385,46

Ácido trifluoracético (1,0 mL) foi adicionado a uma solução de carboxilato de 7-(4-(4-metoxifenil)-2-oxopiridin-1 (2/7)-il)-5-metil-3,4-d i-h id ro1/7-pirido[4,3-ó]indol-2(5/7)-/erc-butila (74 mg, 0,15 mmol) em CH₂CI₂ (1 mL) sob N₂ e agitado por 2 h a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi dividido entre CH₂CI₂ e solução saturada de NaHCO₃. A fase orgânica foi removida, e a fase aquosa foi extraída com CH₂CI₂ (4 χ 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 mL),

215 secos sobre Na₂SO₄ e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia rápida em coluna (ISCO de 12 g CH₂CI₂/(80:18:2 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 por 5 volumes de coluna para 0:100 em 20 volumes de coluna e mantido por 5 volumes de coluna) deu o composto do título (46 mg, 78%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CDCfe) δ 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,27 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 5,5 Hz, 2H).

c) Cloridrato de 4-(4-metoxifenil)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3b]indol-7-il)pirid in-2( 1 A7)-ona

Fórmula Química: C24H24CIN3O2 Massa Exata: 421,16 Peso Molecular: 421,92

HCl 2 N em Et₂O (0,12 mL, 0,24 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-metoxifenil)-1-(5-metiI-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirido[4,3-b]indol7-il)piridin-2(1 /-/)-ona (45 mg, 0,12 mmol) em CH₂CI₂ (2,0 mL), e a solução foi agitada a temperatura ambiente por 2,5 h sob N₂. A mistura de reação foi concentrada, diluída parcialmente com H₂O e liofilizada para fornecer o composto do título (46 mg, 95%) como um pó amarelo: ¹H RMN (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9,26 (br s, 2H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,09-7,06 (m, 3H), 6,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,68 (dd, J =

7,5, 2,0 Hz, 1H), 4,37-4,35 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,54-3,53 (m, 2H), 3,10 (t, J= 6,0 Hz, 2H); ESI MS m/z 386 [M + H]⁺.

Exemplo 132

Preparação de cloridrato de 4-(4-metóxi-2-metilfenil)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/7-pirido[4,3-b1indol-7-il)piridin-2(1A/)-ona

a) carboxilato de 7-(4-(4-metóxi-2-metilfenil)-2-oxopiridin-1(2/7)-il)-5-metil3,4-dihidro-1/7-pirido[4,3-b]indol-2(5/-/)-terc-butila

216

Fórmula Química: C3oH₃3N₃0₄

Massa Exata: 499,25

Peso Molecular: 499,60 h₃co

terc-butil-7-bromo-5-metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-ô]indol2(5/7)-carboxilato (0,35g, 0,96 mmol), 4-(4-metóxi-2-metilfenil)piridin-2(1/7)ona (0,21g, 0,96 mmol) e CS2CO3 (0,35g, 1,1 mmol) foram suspensos em DMSO (5,6 mL), e a suspensão resultante foi degaseificada sob vácuo por 15 min. O sistema foi em seguida lavado com Ar, e 8-hidroxiquinolina (42 mg, 0,29 mmol) e iodeto de cobre (0,22g, 1,2 mmol) foram adicionados. O processo de vácuo/lavagem com Ar foi repetido mais duas vezes, e a mistura de reação foi aquecida a 130°C por 18 h sob N₂. A suspensão foi resfriada, diluída com 20% de NH₄OH/MeOH (10mL) e agitada a temperatura ambiente por 30 min. A reação foi adicionalmente diluída com CH₂CI₂ (100 mL). A solução foi filtrada em sílica-gel e concentrada. O concentrado foi diluído com CH₂CI₂ e lavado com salmoura (4 x 20 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada até secura sob pressão reduzida. A cromatografia rápida em coluna (coluna ISCO de 12g, (1:1 de hexanos/ EtOAc)/(80:18:2 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 por 5 volumes de coluna, aumentado para 50:50 em 20 volumes de coluna e em seguida mantido por 5 volumes de coluna, aumentado para 0:100 em 10 volumes de coluna e mantido por 5 volumes de coluna) deu o composto do título (0,25 g, 52%) como um filme amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,82-6,80 (m, 2H), 6,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,24 (dd, J =

6,5, 1,5 Hz, 1H), 4,67-4,65 (m, 2H), 3,86-3,83 (m, 5H), 3,65 (s, 3H), 2,93 (m, 3H), 2,82-2,84 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).

b) 4-(4-metóxi-2-metilfenil)-1 -(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1 /7-pirido[4,3-b]indoI7-il)piridin-2( 1 /7)-ona

217

Fórmula Química: C25H25N3O2

Massa Exata: 399,19

Peso Molecular: 399,48

Ácido trifluoracético (1,0 mL) foi adicionado a uma solução de carboxilato de 7-(4-(4-metóxi-2-metilfenil)-2-oxopiridin-1 (2/-/)-il)-5-metil-3,4-dihidro-1/-/-pirido[4,3-b]indol-2(5H)-terc-butila (0,25g, 0,50 mmol) em CH2CI2 (2,0 mL) sob N₂ e agitado por 1 h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada de NaHCO₃ e a solução resultante foi extraída com CH₂CI₂(3 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na₂SO₄ e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia rápida em coluna (ISCO de 12g CH₂CI₂/(80:18:2 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 por 5 volumes de coluna to 0:100 em 20 volumes de coluna e mantido por 40 volumes de coluna) deu o composto do título (0,16g, 80%) como um filme esbranquiçado: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,82-6,80 (m, 2H), 6,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,27 (t, J =

6,0 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H).

c) Cloridrato de 4-(4-metóxi-2-metilfenil)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7pirido[4,3-ó]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C25H26CIN3O2 Massa Exata: 435,17 Peso Molecular: 435,95

HCI 2 N em Et₂O (0,40 mL, 0,80 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-metóxi-2-metilfenil)-1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3b]indol-7-il)piridin-2(1/-/)-ona (0,16g, 0,40 mmol) em CH2CI2 (1,5 mL), e a solução foi agitada a temperatura ambiente por 1 h sob N₂. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com Et₂O e secos para dar o composto do título (0,15g, 85% ) como um pó esbranquiçado: ¹H RMN (500 MHz, DMSO20

218 d₆) δ 9,39 (br s, 2H), 7,67 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 4,36^,34 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,53-3,52 (m, 2H), 3,10 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H); ESI MS m/z 400 [M + H]⁺; HPLC (Método A) 95,8 % (AUC), t_R = 14,5 min.

Exemplo 133

Preparação de cloridrato de (4-benzilóxi)-1-(9-(difluormetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1A7-pirido[4,3-b1indol-7-il)piridin-2(1H)-ona

a) carboxilato de 7-bromo-9-(difluormetil)-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol2(9/7)-ferc-butila

NBoc cf₂h

Fórmula Química: C₁₇H₁₉BrF2N2O2 Massa Exata: 400,06 Peso Molecular: 401,25

Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,347g, 8,71 mmols) foi adicionado a uma solução de carboxilato de 7-bromo-3,4-di-hidro-1/7pirido[3,4-ó]indol-2(9/7)-íerc-butila (2,04g, 5,81 mmols) em DMF (20 mL) a temperatura ambiente sob N₂ e agitado por 30 minutos. Difluoriodometano (—1,5 mL), que tinha sido condensado com um cold finger (armadilha de condensação) em um frasco separado, foi adicionado por seringa. A reação foi selada com um septo de borracha e agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura foi resfriada bruscamente com H₂O. EtOAc foi adicionado e a mistura foi agitada por 40 minutos. A mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 40 mL), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 χ 20 mL), secos sobre Na₂SO₄ e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (coluna 40+M Biotage, hexanos/(4:1de hexanos/EtOAc), 100:0 até 0:100) forneceu o composto do título (0,93g, 40%) como um sólido branco: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,62 (s, 1H), 7,17 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 1,50 (s,

9H).

b) carboxilato de 7-(4-benzilóxi)-2-oxopiridin-1(2/7)-il)-9-(difluormetil)-3,4dihidro-1 /7-pirido[4,3-ó]indol-2(9/7)-terc-butila

219

Fórmula Química: C29H29F2N3O4

Massa Exata: 521,21

Peso Molecular: 521,56

Carboxilato 7-bromo-9-(difluormetil)-3,4-dihidro-1/7-pirido[4,3-b] indol-2(9H)-ferc-butila (0,936g, 2,33 mmols), 4-benziloxipiridona (0,469g, 2,33 mmols), Cs₂CO₃ (0,834g, 2,57 mmols) e H₂O (1 gota) foram diluídos com DMSO (10,4 mL) e argônio foi borbuihado na suspensão por 10 minutos. Foram adicionados 8-hidroxiquinolina (0,101g, 0,699 mmol) e iodeto de cobre (133 mg, 0,699 mmol), e a suspensão resultante foi colocada sob vácuo por 15 min. O sistema foi lavado com argônio. O processo de degaseificação/lavagem com argônio foi repetido um total de três vezes. A mistura de reação foi aquecida a 130°C por 18 h e agitada sob argônio. A suspensão foi resfriada. A solução de 20% de NH4OH em MeOH (40 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi agitada por 1 h. A mistura foi diluída com CH₂CI₂ e filtrada através de celite. O filtrado foi lavado com salmoura (3 χ 25mL), seco sobre Na₂SO₄ e concentrado sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (coluna 40+M Biotage, (20% de EtOAc em hexanos)/(50% EtOAc em hexanos)/(80:18:2 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0:0 até 0:100:0 em 1,2 L em seguida 0:100:0 até 0:0:100 em 1,2 L) deu o composto do título (0,41 g, 33%) como uma espuma amarela: ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 8,10 (t, J = 58,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,47-7,35 (m, 5H), 7,16 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,12 (dd, J =

7,6, 2,6 Hz, 1H), 5,99 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,72 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).

c) Cloridrato de (4-benzilóxi)-1-(9-(difIuormetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido [4,3-ò]indol-7-il)piridin-2(1/-/)-ona

Fórmula Química: C24H22CIF2N3O2 Massa Exata: 457,14 Peso Molecular: 457,90

HCI 2 N em Et₂O (15,0 mL) foi adicionado a uma solução de car220 boxilato de 7-(4-benzilóxi)-2-oxopiridin-1 (2/7)-il)-9-(difluormetil)-3,4-di-hidro1H-pirido[4,3-b]indol-2(9/7)-ferc-butila (0,39g, 0,75 mmol) em 1:1 de MeOH/CH₂CI₂ (5 mL). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 h sob N₂. A reação foi diluída com Et₂O, e os sólidos resultantes foram coletados por filtração para dar o composto do título (0,31g, 92%) como um sólido amarelo: mp 220-230°C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9,60 (br s, 2H), 8,11 (t, J = 58,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,48-7,36 (m, 5H), 7,22 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,49-3,48 (m, 2H), 2,99 (m, 2H); ESI MS m/z 422 [M + Hf; HPLC (Método A) 96,5% (AUC), t_R = 14,4 min.

Exemplo 134

Preparação de cloridrato de (4-benzilóxi)-1-(9-(difluormetil)-2-metil-2₁3,4,9tetra-hidro-1/-/-piridof3,4-b1indol-7-il)piridin-2(1/-/)-ona

a) (4-benzilóxi)-1-(9-(difluormetil)-2-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/-/-pirido[3,4-b] indol-7-i l)pirid in-2( 1 H)-ona

Fórmula Química: C₂5H23F₂N₃O2 Massa Exata: 435,18 Peso Molecular: 435,47 (4-benzilóxi)-1-(9-(difluormetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[4,3b]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona (83 mg, 20 mmols) e 37% de formaldeído aquoso (22 pL, 0,30 mmol) foram dissolvidos em 1:1 de CH₂CI₂/MeOH (1,0 mL) e agitados a temperatura ambiente por 45 min. Triacetoxiboroidreto de sódio (83 mg, 0,39 mmol) foi adicionado, e a suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente por 15 min. A suspensão foi concentrada, e o resíduo foi diluído com solução saturada de NaHCO₃. A solução aquosa foi extraída com CH₂CI₂. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na₂SO₄e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (coluna SNAP Biotage de 10g, CH₂CI₂ /(80:18:2 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 até 0:100) deu o composto do título (57 mg, 67%) como um óleo claro. ESI MS m/z 436 [M + Hf; HPLC (Método A) 98,9% (AUC), t_R = 14,3 min.

221

b) Cloridrato de (4-benzilóxi)-1-(9-(difluormetil)-2-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7pirido[3,4-ô]indol-7-il)piridin-2(1 H)-ona

Fórmula Química: C25H24CIF2N3O2 Massa Exata: 471,15 Peso Molecular: 471,93

A solução de (4-benzilóxi)-1-(9-(difluormetil)-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 Z7-pirido[3,4-ó]indol-7-il)piridin-2(1 /7)-ona (58 mg, 0,13 mmol) em CH₂CI₂ (1,0 mL) foi tratada com HCI anidro 1,0 M em éter dietílico (0,13 mL, 0,13 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 h, e os sólidos foram coletados e secos para dar o composto do título (53 mg, 86%) como um sólido amarelo: mp 250-256°C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10,89 (brs, 1H), 8,15 (t, J = 58,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,47-7,36 (m, 5H), 7,23 (dd, J= 8,4,

1,5 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,77 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,76-3,75 (m, 1H), 3,45-3,40 (m, 1H), 3,073,02 (m, 5H); ESI MS m/z 436 [M + H]⁺; HPLC (Método A) 98,9% (AUC), t_R = 14,4 min.

Exemplo 135

Preparação de cloridrato de 4-(2-flúor-4-metoxifenil)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1/7-pirido[3,4-ó1indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

a) 4-(2-flúor-4-metoxifenil)-2-metoxipiridina

och₃
F	r^N II	Fórmula Química: C₁₃H₁₂FNO₂ Massa Exata: 233,09
ííV		Peso Molecular: 233,24
h₃co 4-bromo-2-metoxipiridina	(1,39g, 7,42 mmols), ácido 2-flúor-4

metoxifenilborônico (2,40g, 14,1 mmols), K2CO3 (2,05g, 14,8 mmols) e cloridrato de bis(trifenilfosfina) paládio(ll) (Pd(PPh₃)2CI₂) (52 mg, 0,74 mmol) foram agitados em DMSO (8,5 mL) sob vácuo por 20 min. O frasco foi lavado com argônio e a mistura foi aquecida a 90°C por 3 h. No resfriamento, a mis222 tura foi diluída com salmoura, e a solução aquosa foi extraída com CH₂CI₂ (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 χ 20 mL), secos sobre Na₂SO₄ e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (coluna 40+M Biotage, CH₂CI₂/(80:18:2 de CH₂CI₂/MeOH/

NH₄OH), 100:0 até 80:20) forneceu o composto do título (0,98g, 57%) como um óleo amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 8,20 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,07 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 8,6,

2,5 Hz, 1H), 6,74 (dd, J= 12,6, 2,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).

b) 4-(2-flúor-4-metoxifenil)piridin-2(1 H)-ona o

Fórmula Química: C₁₂H₁₀FNO2 i J| i Massa Exata: 219,07

Peso Molecular: 219,21

4-(2-flúor-4-metoxifenil)-2-metoxipiridina (1,34g, 5,72 mmols) foi agitada em ácido clorídrico concentrado (25,5 mL) até refluxo por 18 h. A reação foi resfriada a 0°C e neutralizada com NaOH sólido. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secos sob vácuo para dar o composto do título (1,09g, 87%) como um sólido marrom-claro: ¹H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ 7,52-7,38 (m, 2H), 6,97-6,85 (m, 2H), 6,42-6,33 (m, 2H), 3,80 (s, 3H); ESI MS m/z 220 [M + H]⁺.

c) terc-butil-7(4(2-flúor-4-metoxifenil)-2-oxopiridin-2(1/-/)-il)-9-metil-3,4-dihidro-1H-pirido[3,4-ó]indo!-2(9/7)-carboxilato

Fórmula Química: C29H30FN3O4 Massa Exata: 503,22 Peso Molecular: 503,56

Seguindo o procedimento do Exemplo 133 (etapa b), mas substi20 tuindo 4-benziloxipiridona por 4-(2-flúor-4-metoxifenil)piridin-2(1/-/)-ona (359 mg, 1,64 mmol), o composto do título (288 mg, 41%) foi preparado como uma espuma amarela: ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 7,71 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,04223

6,99 (m, 2H), 6,94 (dd, 7 = 6,9, 2,5 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,51-6,50 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,69-3,67 (m, 5H), 2,74-2,72 (m, 2H), 1,45 (s,

9H).

d) 4-(2-flúor-4-metoxifenil)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ò]indol7-i l)pirid in-2( 1 /7)-ona

Fórmula Química: C24H22FN3O2 Massa Exata: 403,17 Peso Molecular: 403,45

Ácido trifluoracético (1,0 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil-7(4(2-flúor-4-metoxifenil)-2-oxopiridin-2(1/7)-il)-9-metil-3,4-di-hidro1/7-pirido[3,4-ò]indol-2(9/7)-carboxilato (0,28g, 0,56 mmol) em CH₂CI₂ (5 mL) sob argônio e agitado por 1 h. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi dividido entre CH₂CI₂ e solução saturada de NaHCO₃. A fase orgânica foi removida, e a fase aquosa foi extraída com CH₂CI₂. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na₂SO₄ e concentrados sob pressão reduzida. HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18 (2), 250,0 x 50,0 mm, 10 mícrons, H₂O com 0,05% de TFA e CH₃CN com 0,05% de TFA) forneceu o composto do título (87 mg, 39%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 7,71 (d, 7= 7,1 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,02-6,99 (m, 2H), 6,93 (dd, 7 = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,50 (d, 7 = 7,1 Hz, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,01-2,99 (m, 2H), 2,66 (m, 2H); ESI MS m/z 404 [M + Hf.

e) Cloridrato de 4-(2-flúor-4-metoxifenil)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7pirido[3,4-b]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C24H23CIFN3O2 Massa Exata: 439,15 Peso Molecular: 439,91

Uma solução de 4-(2-flúor-4-metoxifenil)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 /7-pirido[3,4-ò]indol-7-il)piridin-2(1 /7)-ona (80 mg, 0,20 mmol) em

224

CH₂CI₂ (2,6 mL) foi tratada com HCI anidro 1,0 M em éter dietílico (0,22 mL, 0,22 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 h, e em seguida os sólidos foram coletados por filtração e secos para dar o composto do título (68 mg, 77%) como um sólido amarelo: mp 290-292 °C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 9,54 (s, 2H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,62-7,58 (m, 3H), 7,10 (dd, J= 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,53-6,52 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,45-3,44 (m, 2H), 3,00-2,97 (m, 2H); ESI MS m/z 404 [M + Hf; HPLC (Método A) >99% (AUC), t_R = 14,6 min.

Exemplo 136

Preparação de cloridrato de 1-(2,9-dimetil-2_l3,4,9-tetra-hidro-1/7-piridoí3,4b1indol-7-il)-4-(2-flúor-4-metoxifenil)piridin-2( 1 Z7)-ona

a) 1-(2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-b]indol-7-il)-4-(2-flúor-4metoxifenil)piridin-2(1 /7)-ona

Fórmula Química: C25H24FN3O2 Massa Exata: 417,19 Peso Molecular: 417,48

Seguindo o procedimento do Exemplo 134 (etapa a), mas substituindo (4-benzilóxi)-1 -(9-(difluormetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 /7-pirido[4,3-b] indol-7-il)piridin-2(1 /7)-ona por 4-(2-flúor-4-metoxifenil)-1 -(9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 /7-pirido[3,4-b]indol-7-il)piridin-2(1 /7)-ona (57 mg, 0,14 mmol), o composto do título (35 mg, 59%) foi provido como um sólido esbranquiçado: ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 7,71 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02-6,99 (m, 2H), 6,94 (dd, J =

8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,53-6,52 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (m, 5H), 2,74-2,70 (m, 4H), 2,46 (s, 3H).

b) Cloridrato de 1-(2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-b]indol-7-il)-4(2-flúor-4-etoxifenil)piridin-2(1/7)-ona

225

Seguindo o procedimento do Exemplo 134 (etapa b), mas substituindo (4-benzilóxi)-1-(9-(difluormetil)-2-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido [3,4-ó]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona por 1-(2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7pirido[3,4-ó]indol-7-il)-4-(2-flúor-4-metoxifenil)piridin-2(1/7)-ona (35 mg, 0,84 mmol), o composto do título (33 mg, 87%) foi provido como um sólido amarelo: mp 290-294 °C; ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 10,71 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,63—7,59 (m, 3H), 7,11 (dd, 7=8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,01 (dd, 7 = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 6,94 (dd, 7 = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,53-6,52 (m, 1H), 4,80—4,77 (m, 1H), 4,45-4,43 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,73 (brs, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,42-3,34 (m, 1H), 3,07-3,06 (m, 2H), 3,00 (s, 3H); ESI MS m/z 418 [M + H]⁺; HPLC (Método A) 97,0% (AUC), t_R = 14,0 min.

Exemplo 137

Preparação de cloridrato de 4-(imidazof1,2-alpiridin-2-ilmetóxi)-1-(9-metil2,3,4.9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ólindol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

a) 1-óxido de 4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetóxi)piridina

Fórmula Química: C13H11N3O2 Massa Exata: 241,09 Peso Molecular: 241,25 lmidazo[1,2-o]piridino-2-ilmetanol (3,01g, 20,3 mmols) foi parcialmente dissolvido em 5:1 de dioxano/DMF (30 mL) e a pasta fluida resultante foi adicionada vagarosamente a uma suspensão de NaH em agitação (60% em óleo mineral, 0,812g, 16,9 mmols) em dioxano (29 mL). A mistura resultante foi aquecida a 60°C por 15 min. 4-cloropiridino-A/-óxido (1,5 g,

11,5 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida por 1 h a 110°C. No resfriamento, a mistura foi diluída com cloreto de metileno e com uma solução de 20% de NH₄OH em MeOH. A suspensão resultante foi filtrada em um tampão de sílica-gel usando CH2CI2 (200 mL) e 20% de 4:1 de

226

MeOH/NH₄OH em CH₂CI₂ (500 mL). O filtrado foi coletado e concentrado sob pressão reduzida. A cromatografia rápida (coluna ISCO de 120g, CH₂CI₂/(80:18:2 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 até 0:100 em 60 min) forneceu o composto do título (1,5g, 30%) como um sólido laranja-marrom: ¹H

RMN (300 MHz, CD₃OD) δ 8,42 (m, 1H), 8,24-8,22 (m, 2H), 7,97 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 9,1, 0,7 Hz, 1H) 7,37-7,32 (m, 1H), 7,27-7,25 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 5,37 (s, 2H).

b) 4-(lmidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetóxi)piridino-2(1/-/)-ona

Fórmula Química: C13H11N3O2 Massa Exata: 241,09 Peso Molecular: 241,25

1-Óxido de 4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetóxi)piridina (1,50g, 6,25 mmols) foi aquecido a 140°C em anidrido acético (18 mL) por 2 h. A mistura foi concentrada e aquecida a 80°C por 2 h em 1:1 de MeOH/ H₂O ( 50 mL). A solução preta resultante foi concentrada. O material foi em seguida parcialmente dissolvido em /PrOH (20 mL). Et₂O (70 mL) foi adicionado, e deixou-se a mistura descansar a temperatura ambiente por 1 h. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e lavados com Et₂O para dar o composto do título (951 mg, 63%) como um sólido marrom escuro: ¹H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ 11,08 (brs, 1H), 8,54 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,26-7,23 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 5,89-5,87 (m, 2H), 5,14 (s,

2H).

c) terc-butil-7-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetóxi)-2-oxopiridin-1 (2/7)-il)-9metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol-2(9A/)-carboxilato

Fórmula Química: C30H31N5O4 Massa Exata: 525,24 Peso Molecular: 525,60 terc-butil-7-bromo-9-metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol-2 (9H)-carboxilato (0,328g, 0,898 mmol), 4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetóxi)

227 piridino-2(1/7)-ona (0,240g, 0,998 mmol) e Cs₂CO₃ (0,358g, 1,09 mmol) foram suspensos em DMSO (4,0 mL), e argônio foi borbulhado no sistema por 10 minutos. Foram adicionados 8-hidroxiquinolina (43,4 mg, 0,299 mmol) e iodeto de cobre (228 mg, 1,20 mmol), e a suspensão resultante foi colocada sob vácuo por 15 min. O sistema foi lavado com argônio. O processo de vácuo/lavagem com argônio foi repetido em um total de três vezes. A mistura de reação foi aquecida a 130°C por 18 h sob argônio. A mistura foi resfriada, e a solução de 20% de NH4OH em MeOH (40 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada por 1 h. A mistura foi diluída com CH₂CI₂ e filtrada em um tampão de sílica-gel. O filtrado foi coletado e concentrado. O resíduo foi diluído com CH₂CI₂, lavado com salmoura (3 x 25 mL), seco sobre Na₂SO₄ e concentrado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida em coluna (coluna ISCO de 80g, (1:1 de hexanos/ EtOAc)/(80:18:2 de CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH), 80:20 até 0:100:0 em 10 volumes de coluna e em seguida mantido por 8 volumes de coluna) deu o composto do título (0,190g, 40%) como uma espuma amarela: ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 8,12 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,61 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,31-7,29 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,836,80 (m, 1H), 6,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 7,6, 2,7 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,64 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 1,52 (s, 9H); ESI MS m/z 526 [M + Hf

d) 4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetóxi)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido [3,4-b]indol-7-il)piridin-2(1H)-ona

Fórmula Química: C25H23N5O2 Massa Exata: 425,19 Peso Molecular: 425,48

Seguindo o procedimento do Exemplo 135 (etapa d), mas substituindo terc-butil-7(4(2-flúor-4-metoxifenil)-2-oxopiridin-2(1/7)-il)-9-metil-3,4-dihidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-carboxilato por terc-butil-7-(4-(imidazo[1,2a]piridin-2-ilmetóxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-9-metil-3,4-di-hidro-1 /-/-pirido[3,4228

ò]indol-2(9H)-carboxilato (190 mg, 362 mmols), o composto do título (0,105g, 68%) foi preparado como um filme amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,45-8,43 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,59-7,54 (m, 3H), 7,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,29 (dd, J = 7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,42 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 6,0 Hz, 2H); ESI MS m/z 426 [M + Hf.

e) cloridrato de 4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetóxi)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-7-il)pirid in-2( 1 /7)-ona

Fórmula Química: C25H24CIN5O2 Massa Exata: 461,16 Peso Molecular: 461,94

Seguindo o procedimento do Exemplo 134 (etapa b), mas substituindo (4-benzilóxi)-1-(9-(difluormetil)-2-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido [3,4-5] indol-7-iI)piridin-2( 1 H)-ona por 4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetóxi)-1-(9metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-5]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona (102 mg, 0,240 mmol), o composto do título (95 mg, 86%) foi preparado como um sólido amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,81 (d, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,02-7,99 (m, 1H), 7,92 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 7,5, 3,0 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,14-3,12 (m, 2H); ESI MS m/z 426 [M + Hf; HPLC (Método A) 98,5% (AUC), t_R = 9,2 min.

Exemplo 138

Preparação de cloridrato de 1-(2₁9-dimetil-2,3.4.9-tetra-hidro-1/7-piridof3.45]indol-7-il)-4-(imidazori,2-a]piridin-2-ilmetóxi)piridin-2(1/7)-ona

a) 1-(2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-5]indol-7-il)-4-(imidazo[1,2a]piridin-2-ilmetóxi)piridin-2(1/7)-ona

229

Fórmula Química: C26H25N5O2 Massa Exata: 439,20 Peso Molecular: 439,51

Seguindo 0 procedimento do Exemplo 134 (etapa a), mas substituindo (4-benzilóxi)-1-(9-(difluormetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-ò] indol-7-iI)piridin-2( 1 /7)-ona por 4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetóxi)-1-(9-metil2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona (57 mg, 0,14 mmol), o composto do título (25 mg, 62%) foi preparado como um sólido amarelo: ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,47-7,36 (m, 7H), 6,95 (dd, J= 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,18-3,16 (m, 1H), 3,05-3,02 (m, 1H), 2,90-2,84 (m, 4H), 2,42-2,39 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H).

b) Cloridrato de 1-(2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ò]indol-7-il)-4(imidazo[1,2-a]pirid in-2-ilmetóxi)pirid in-2( 1 /7)-ona

Fórmula Química: C26H26CIN5O2 Massa Exata: 475,18 Peso Molecular: 475,97

Seguindo o procedimento do Exemplo 134 (etapa b), mas substituindo (4-benzilóxi)-1-(9-(difluormetil)-2-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido [3,4-ó]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona por 1-(2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7pirido[3,4-ò]indol-7-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetóxi)piridin-2(1 /7)-ona (25 mg, 0,056 mmol), o composto do título (27 mg, 98%) foi preparado como um sólido amarelo: ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 10,91 (br s, 1H), 8,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,87-7,79 (m, 2H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,37-7,35 (m, 1H), 7,01 (dd, J= 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,15-6,11 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,77 (d, J= 15,0 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 14,0, 6,0 Hz, 1H), 3,80-3,77 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,41-3,39 (m, 1H), 3,083,04 (m, 2H), 2,99 (s, 3H); ESI MS m/z 440 [M + Hf; HPLC (Método A) 97,1% (AUC), t_R= 9,8 min.

230

Exemplo 139

Preparação de cloridrato de 1-(2,9-dimetil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-piridof3,4òjindol-7-il)-4-(4-(trifluormetil)benzilóxi)piridin-2(1/7)-ona

a) 1-Óxido de 4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetóxi)piridina

Fórmula Química: C-I3HHN3O2 Massa Exata: 241,09 Peso Molecular: 241,25

Seguindo o procedimento do Exemplo 137 (etapa a), mas substituindo imidazo[1,2-a]piridino-2-ilmetanol por imidazo[1,2-ajpiridino-6-ilmetanol (2,91g, 19,6 mmols), o composto do título (1,69g, 42%) foi preparado como um sólido laranja: ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,70 (s, 1H), 8,138,10 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,60-7,59 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 5,18 (s, 2H).

b) 4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetóxi)piridino-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C13HHN3O2 Massa Exata: 241,09 Peso Molecular: 241,25

1-óxido de 4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetóxi)piridina (1,69g, 7,04 mmols) foi aquecida a 140°C em anidrido acético (20 mL) por 4 h. A mistura foi concentrada e aquecida a 80°C por 3 h em uma mistura de 1:1 de MeOH/H₂O (50 mL). A solução resultante foi concentrada. O resíduo foi parcialmente dissolvido em /PrOH (75 mL). Et₂O (200 mL) foi adicionado, e deixou-se a mistura descansar a temperatura ambiente por 1 h. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração, lavados com Et₂O e secos sob pressão reduzida. Os sólidos foram novamente submetidos a /PrOH e Et₂O, e os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado para proporcionar o composto do título (0,47 g, 28%) como um sólido marrom escuro: ¹H RMN (300 MHz, CD₃OD) δ 8,60 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40-7,27 (m, 2H), 6,18 (dd, J = 7,3,

2,5 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H).

c) terc-butil-7-(4-(imidazo[1,2-ajpiridin-6-ilmetóxi)-2-oxopiridin-1 (2/7)41)-9231 metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4-b]indol-2(9/7)-carboxilato

Fórmula Química: C30H31N5O4 Massa Exata: 525,24 Peso Molecular: 525,60

Seguindo o procedimento do Exemplo 133 (etapa b), mas substituindo 4-benziloxipiridona por 4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetóxi)piridino2(1H)-ona (218 mg, 0,901 mmol), o composto do título (112 mg, 26%) foi preparado como um sólido amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,25 (s, 1H), 7,68-7,65 (m, 2H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,53-7,52 (m, 1H), 7,33 (d, J =

7,6 Hz, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 9,3, 1,5 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,03 (dd, J = 7,5, 2,7 Hz, 1H), 5,06-5,04 (m, 2H), 4,70-4,57 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,79 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).

d) Cloridrato de 4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetóxi)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-p irido[3,4-bjindol-7-il)pirid in-2( 1 /-/)-ona

Fórmula Química: C25H23N5O2 Massa Exata: 425,19 Peso Molecular: 425,48

Seguindo o procedimento do Exemplo 135 (etapa d), mas substituindo terc-butil-7(4(2-flúor-4-metoxifenil)-2-oxopiridin-2(1/7)-il)-9-metil-3,4-dihidro-1/7-pirido[3,4-ò]indol-2(9/7)-carboxilato por terc-butil-7-(4-(imidazo[1,2a]piridin-6-ilmetóxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-9-metil-3,4-di-hidro-1H-pirido[3,4-ó] indol-2(9H)-carboxilato (112 mg, 0,213 mmol), o composto do título bruto foi preparado. HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18 (2), 250,0 χ 21,2 mm, 10 mícrons, H₂O com 0,05% de TFA e CH₃CN com 0,05% de TFA) deu o composto do título (12 mg, 13%) como um filme esbranquiçado: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 8,24 (s, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,26 (m, 1H sobreposição com solvente), 7,22 (dd, J= 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,11 (d, J =

232

2,7 Hz, 1H), 6,03 (dd, J = 7,6, 2,7 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,17 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H).

e) Cloridrato de 4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetóxi)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 /-/-pirido[3,4-ô]indol-7-il)piridin-2(1 /7)-ona

Fórmula Química: C25H24CIN5O2 Massa Exata: 461,16 Peso Molecular: 461,94

Seguindo o procedimento do Exemplo 134 (etapa b), mas substituindo (4-benzilóxi)-1 -(9-(difluormetil)-2-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido [3,4-ò]indol-7-il)piridin-2(1/-/)-ona por 4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetóxi)-1-(9metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/-/-pirido[3,4-b]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona (12 mg, 0,028 mmol), o composto do título (14 mg, 100%) foi preparado como um sólido amarelo-claro: ¹H RMN (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9,55 (br s, 2H), 9,01 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,00 (dd, J=8,4, 1,7 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,08 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,46 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 2,97 (t, J = 5,7 Hz, 2H); ESI MS m/z 426 [M + Hf; HPLC (Método A) >99% (AUC), t_R = 9,7 min.

Exemplo 140

Preparação de cloreto de 4-(benzilóxi)-1-(8-flúor-2,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1/7-piridof4.3-b1indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

a) Cloreto de (3-bromo-4-fluorfenil)hidrazina

Fórmula Química: C₆H7BrCIFN_{2 n}'^NH2 Massa Exata: 239,95

H «HCI Peso Molecular: 241,49

Uma solução de nitrito de sódio (4,2g, 60 mmols) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 3-bromo-4-fluoranilina (11,2g, 58,9 mmols) e HCI concentrado (30 mL, 0,36 M) a 0°C por 30 min. A solução clara resultante foi agitada por 45 min, e a solução de SnCI₂«2H₂O (27g, 120 mmols) em HCI concentrado (30 mL) foi adicionada gota a gota a 0°C por 1,5 h. A mistu233 ra foi agitada por 18 h a temperatura ambiente. O precipitado resultante foi coletado por filtração e cristalizado a partir de etanol para fornecer o composto do título (6,2g, 42 %) como um pó amarelo: ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,24 (s, 3H), 8,42 (s, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,03-6,98 (m, 1H).

b) 7-bromo-8-fIúor-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-b]indol-2(5/-/)-carboxilato

NBoc

Fórmula Química: C₁₆H₁₈BrFN₂O2 Massa Exata: 368,05 Peso Molecular: 369,23

Uma mistura de cloridrato de (3-bromo-4-fluorofenil)hidrazina (3,0g, 12 mmols), 4-oxopiperidino-1-carboxilato de ferc-butila (2,48g, 12,5 mmols) e HCI concentrado (6,0 mL, 72 mmols) em etanol (40 mL) foi agitada por 18 h até refluxo. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi suspenso em diclorometano (50 mL), e dicarbonato de di-ferc-butila (3,3g, 15 mmols) e trietilamina (2,1 mL, 30 mmols) foram adicionados. A mistura foi agitada por 18 h a temperatura ambiente. A solução clara resultante foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, hexanos/acetato de etila, 1:0 até 1:1) para proporcionar o composto do título (0,9g, 20%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 7,94 (br s, 1H), 7,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,14 (br s, 1H), 4,56 (br s 2H), 3,81 (br m 2H), 2,81 (br m 2H), 1,57 (s, 9H); ESI MS m/z 369 [M + Hf.

c) carboxilato de 7-bromo-8-flúor-5-metil-3,4-dihidro-1/7-pirido[4,3-b]indol2(5/7)-terc-butila

Fórmula Química: Ci₇H₂oBrFN₂02 Massa Exata: 382,07 Peso Molecular: 383,26

Hidreto de sódio (60% de dispersão de peso em óleo mineral, 150 mg, 3,66 mmols) foi adicionado a uma solução de carboxilato de 7bromo-8-flúor-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-b]indol-2(5/7)-ferc-butila (0,9g, 2,44 mmols) em 20 mL de DMF, e a mistura foi agitada por 40 min a temperatura ambiente, lodometano (0,25 mL, 3,66 mmols) foi adicionado, e a suspensão resultante foi agitada por 2 h. A mistura resultante foi concentrada sob pres234 são reduzida até ~ 1/3 do volume inicial e tratada com água (20 mL). O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado sequencialmente com água e éter dietílico e seco sob vácuo para proporcionar o composto do título (0,75g, 83%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,45 (br s, 2H), 3,81 (br m, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,78 (br m, 2H), 1,52 (s, 9H); ESI MS m/z 383 [M + Hf.

d) 4-(benzilóxi)-1-(8-flúor-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-b]indol-7-il) piridin-2(1A7)-oⁿa

Fórmula Química: C24H22FN3O2 Massa Exata: 403,17 Peso Molecular: 403,45 '0'

carboxilato de 7-bromo-8-flúor-5-metil-3,4-dihidro-1 /7-pirido[4,3b]indol-2(5W)-ferc-butila (720 mg, 1,88 mmol), 4-benziloxipiridona (380 mg, 1,9 mmol) e Cs₂CO₃ (680 mg, 2,1 mmols) foram suspensos em DMSO (8,0 mL) e a suspensão resultante foi degaseificada por 15 min. O sistema foi lavado com Ar. Em seguida 8-hidroxiquinolina (87 mg, 0,60 mmol) e iodeto de cobre (114 mg, 0,599 mmol) foram adicionados. O processo de degaseificação/lavagem com Ar foi repetido mais duas vezes, e a mistura de reação foi aquecida a 133°C por 18 h sob argônio. A mistura de reação foi resfriada, diluída com 15% de solução de hidróxido de amônio concentrado em metanol (25 mL) e agitada a temperatura ambiente por 30 min. A reação foi diluída adicionalmente com diclorometano (75 mL). A solução foi filtrada em sílica-gel e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com CH₂CI₂ e lavado com H₂O (25 mL) e salmoura (3 χ 50 mL). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na₂SO₄ e concentrados até a secura. O material bruto foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de hexanos/EtOAc)/(10:1:0,1 de diclorometano/metanol/hidróxido de amônio concentrado), 1:0 até 0:1) para proporcionar 7-(4-(benzilóxi)-2-oxopiridin-1(2/7)-il)-8flúor-5-metil-3,4-dihidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-2(5/7)-carboxilato de ferc-butila bruto (280 mg) como um óleo amarelo. Este óleo foi dissolvido em dicloro235 metano (3 mL) e TFA (1 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 h, concentrada e seca sob vácuo durante a noite para fornecer o composto do titulo (200 mg), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional: ESI MS m/z 404 [M + H]⁺.

e) Cloridrato de 4-(benzilóxi)-1-(8-flúor-2,5-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-1Hpirido[4,3-ó]indol-7-il)piridin-2(1 H)-ona

Fórmula Química: C25H25CIFN3O2 Massa Exata: 453,16 Peso Molecular: 453,94

A uma solução de 4-(benzilóxi)-1-(8-flúor-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-ô]indol-7-il)piridin-2(1 F/)-ona (100 mg, 0,26 mmol) em diclorometano/ácido acético (1% de ácido acético, 10 mL) foram adicionados sequencialmente formaldeído (37% de solução aquosa, 22 pL, 0,74 mmol) e NaBH(OAc)₃ (316 mg, 1,49 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2,5 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2. A fração orgânica foi lavada com H₂O e 5% de LiCI aquoso, seca sobre Na₂SO₄, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia rápida (sílica-gel, CH₂CI₂/(10:1:0,1 de CH₂CI₂/MeOH/ NH₄OH), 0:1 até 1:1) deu 4-(benzilóxi)-1-(8-flúor-2,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /7-pirido[4,3-ó]indol-7-il)piridin-2(1 /-/)-ona (78 mg, 38%) como um sólido amarelo. A base livre foi convertida no sal de HCI usando HCI 1,25M em metanol fornecendo o composto do título (75 mg, 95%) como um sólido esbranquiçado: ¹H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,53-7,33 (m, 7H), 7,27 (d, J 10,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J=7,8, 2,4 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,79 (br s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,03-3,00 (m, 4H), 2,64 (s, 3H); ESI MS m/z 418 [M + H]⁺; HPLC (Método A) 95,7% (AUC), tR = 14,5 min.

Exemplo 141

Preparação de cloridrato de 4-(benzilóxi)-1-(6-flúor-9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-piridor3,4-ò1indol-7-il)piridin-2(1 /-/)-ona

a) 2-(6-Bromo-5-flúor-1/7-indol-3- il)etanamina

236

Fórmula Química: C₁₀H₁₀BrFN₂Massa Exata: 256,00 Peso Molecular: 257,10

4,4-Dietoxibutan-1-amina (4,72g, 29,3 mmols) foi adicionada a cloridrato de (3-bromo-4-fluorofenil)hidrazina (6,4g, 27 mmols). A mistura resultante em um balão de fundo redondo foi colocada em um banho de óleo preaquecido a 180°C. A mistura foi agitada a 180°C por 2,5 h e em seguida resfriada a 120 °C. Metanol (300ml_) foi adicionado, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 18h. A suspensão resultante foi filtrada em um tampão de sílica-gel, e a sílica-gel foi em seguida lavada com metanol (5 χ 300 mL). As frações de metanol combinadas foram concentradas sob vácuo para fornecer o composto do título bruto (8,1g) como um sólido amarelo, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional: ESI MS m/z 257 [M + Hf.

b) carboxilato de 7-bromo-6-flúor-3,4-di-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9/-/)terc-butila

NBoc Fórmula Química: C₁₆H₁₈BrFN₂O₂ ]| J / Massa Exata: 368,05 p / Peso Molecular: 369,23 or _H

Ácido glioxílico (8,6g, 95 mmols) foi adicionado a uma solução de 2-(6-bromo-5-flúor-1/7-indol-3-il)etanamina (8,1g 31 mmols) em HCI 2 N (150 ml), e o pH da solução resultante foi ajustado a pH 3,5 com solução de NaOH 6 N. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 18 h. A solução foi ajustada a pH 5,5 com solução de NaOH 6 N. O precipitado resultante foi coletado por filtração e seco sob vácuo para proporcionar um sólido amarelo. O sólido amarelo foi suspenso em HCI 2 N (100 mL), e a mistura resultante foi agitada até refluxo por 4,5 h. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e foi ajustado a pH 10 pela adição de solução 2 N de hidróxido de sódio. O precipitado resultante foi coletado por filtração e seco sob vácuo para proporcionar uma mistura bruta de 7-bromo-625 flúor-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol e 6-bromo-7-flúor-2,3,4,5-tetra237 hidro-1 /7-pirido[4,3-ô]indol (2,0g, 23%) como um sólido amarelo. A mistura (1,9g, 7,1 mmols) foi suspensa em diclorometano (100 mL) e carbonato de di-ferc-butila (1,85g, 8,7 mmols) foi adicionado, seguido pela adição de DMAP (100 mg, 0,82 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 18 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado duas vezes por cromatografia em coluna (sílica-gel, hexanos/acetato de etila, 0:1 até 1:1) para proporcionar o composto do título (300 mg, 12%) como um sólido amarelo-claro: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,46 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,75 (br m, 2H), 2,73 (br m, 2H), 1,56 (s, 9H); ESI MS m/z 369 [M + H]⁺.

c) carboxilato de 7-bromo-6-flúor-9-metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol2(9/-/)-ferc-butila

Fórmula Química: Ci7H₂oBrFN₂0₂Massa Exata: 382,07 Peso Molecular: 383,26

Hidreto de sódio (60% de peso em dispersão em óleo mineral, 25 mg, 0,60 mmol) foi adicionado a uma solução de carboxilato de 7-bromo6-flúor-3,4-di-hidro-1/-/-pirido[3,4-ô]indol-2(9/7)-ferc-butila (150 mg, 0,40 mmol) em DMF (10 mL) a temperatura ambiente sob N₂ e agitado por 1 h a temperatura ambiente, lodeto de metila (230 mg, 0,16 mL, 0,60 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada por 1 h. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida em aproximadamente 1/3 do volume inicial e tratada com água (20 mL). O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e éter dietílico e seco sob vácuo para proporcionar o composto do título (140 mg, 91%) como um pó amarelo: ESI MS m/z 383 [M + Hf.

d) Cloridrato de 4-(benzilóxi)-1-(6-flúor-9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido [3,4-b]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

238

Fórmula Química: C₂4H23CIFN₃O₂

Massa Exata: 439,15

Peso Molecular: 439,91

Carboxilato de 7-bromo-6-flúor-9-metil-3,4-di-hidro-1 /7-pirido[3,4ó]indol-2(9/7)-ferc-butila (160 mg, 0,40 mmol), 4-benziloxipiridona (80 mg, 0,33 mmol) e Cs₂CO₃ (390 mg, 0,38 mmol) foram suspensos em DMSO (8,0 mL) e degaseificados sob vácuo por 15 min. O sistema foi em seguida lavado com Ar, e foram adicionados 8-hidroxiquinolina (30 mg, 0,18 mmol) e iodeto de cobre (80 mg, 0,40 mmol). O processo de degaseificação/lavagem com Ar foi repetido duas vezes, e a mistura de reação foi aquecida a 133°C por 18 h sob argônio. A mistura foi resfriada, diluída com 15% solução de hidróxido de amônio concentrado em metanol (25mL) e agitada a temperatura ambiente por 30 min. A reação foi adicionalmente diluída com CH₂CI₂(75mL) e filtrada em sílica-gel e concentrada. O concentrado foi diluído com CH₂CI₂ e lavado com H₂O (25 mL) e salmoura (3 χ 50mL). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na₂SO₄, filtrados e concentrados sob pressão reduzida até a secura. O material bruto foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de hexanos/EtOAc)/(10:1:0,1 de diclorometano/metanol/hidróxido de amônio concentrado), 1:0 até 0:1) para proporcionar 75 mg de material bruto contendo o produto desejado. A mistura bruta foi dissolvida em uma mistura de diclorometano e metanol (1:1, 5 mL), tratada com TFA (2 mL) e agitada a temperatura ambiente por 30 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi neutralizado por cromatografia de troca iônica (coluna SCX-2, 5g). A purificação por TLC preparativa (sílica-gel, 10:1:0,1 de diclorometano/metanol/hidróxido de amônio concentrado) forneceu a base livre do composto do título (12 mg, 10%) como um espuma branca: ESI MS m/z 404 [M + Hf. A base livre foi dissolvida em metanol (25 mL) e tratada com a solução de HCl (1,25 M em metanol, 0,1 mL, 0,13 mmol). A mistura de reação foi sonicada por 5 min a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, e o resíduo resultante foi liofilizado a partir de água (5 mL) para proporcionar o composto do título (14 mg, 8%) como um pó branco: ¹H

239

RMN (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9,56 (br s, 2H), 7,61 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50-7,37 (m, 6H), 6,14-6,12 (m, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,46 (br s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,43 (br m, 2H), 2,94 (m, 2H); ESI MS m/z 404 [M + Hf; HPLC (Método A) 95,7% (AUC), t_R = 14,8 min

Exemplo 142

Preparação de cloridrato de 4-(benzilóxi)-1-(2-etil-9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro1/7-pirido[3,4-ôlindol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

Fórmula Química: C₂6H₂₈CIN₃O2 Massa Exata: 449,19 Peso Molecular: 449,97

A uma solução de cloridrato de 4-(benzilóxi)-1 -(9-metil-2,3,4,9tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol-7-il)piridin-2(1H)-ona (120 mg, 0,28 mmol) em diclorometano/ácido acético (1% de ácido acético, 10 mL) foram adicionados sequencialmente acetaldeído (0,50 mL, 13 mmols) e NaBH(OAc)₃(1,0g, 4,7 mmols). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1h. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, (1:1 de hexanos/EtOAc)/(10:1:0,1 de diclorometano/ metanol/hidróxido de amônio concentrado), 1:0 até 0:1) para fornecer 4(benzilóxi)-1-(2-etil-9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-b]indol-7-il)piridin2(1/7)-ona (120 mg, 72%) como um sólido branco. A base livre foi convertida ao sal de HCI usando HCI 1,25 M em metanol, fornecendo o composto do título (120 mg, 95%) como um sólido esbranquiçado: ¹H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,54-7,34 (m, 7H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,45-3,18 (4H, sobreposição com pico de solvente), 3,26 (br m, 2H), 2,96 (m, 2H), 1,33 (br m, 3H); ESI MS m/z 414 [M + Hf; HPLC (Método A) 95,7% (AUC), t_R= 14,6 min.

Exemplo 143

Preparação de cloridrato de 4-(benzilóxi)-1-(2-isopropil-9-metil-2,3₁4,9-tetrahidro-1 /7-piridoí3,4-ó1indol-7-il)piridin-2(1 H)-ona

240

CH, ch₃

Fórmula Química: C27H30CIN3O2 Massa Exata: 463,20 Peso Molecular: 464,00

2-Bromopropano (1,5 mL, 16 mmols) foi adicionado a uma mistura de cloridrato de 4-(benzilóxi)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4b]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona (138 mg, 0,327 mmol) e Cs₂CO₃ (1,2g, 3,7 mmols) em acetonitrila (25 mL). A mistura foi agitada a 55°C por 72 h. A mistura resultante foi resfriada, e o precipitado foi drenado. O licor-mãe foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (sílica-gel, 10:1:0,1 de diclorometano/metanol/hidróxido de amônio concentrado) para proporcionar 4-(benzilóxi)-1 -(2-isopropil-9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 /7-pirido [3,4-b]indol-7-il)piridin-2(1/7)-ona. A base livre foi convertida ao sal de HCl usando HCl 1,25 M em metanol para fornecer o composto do título (26 mg, 19%) como um sólido esbranquiçado: ¹H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 7,56 (d, 7 = 4,5 Hz, 2H), 7,52-7,38 (m, 6H), 7,01 (dd, 7 = 4,5, 1,0 Hz, 1H), 6,11 (dd, 7 = 4,5, 1,0 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,60-4,53 (m, 2H), 3,78-3,70 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,40-3,28 (m, 1H), 3,18-2,98 (m, 2H), 1,44-1,39 (m, 6H); ESI MS m/z 428 [M + H]⁺; HPLC (Método A) 95,7% (AUC), tR = 15,1 min.

Exemplo 144

Preparação de 7-(4-(benzilóxi)-2-oxopiridin-1 (2/7)-il)-9-metil-3,4-di-hidro-1 Hpiridof3,4-£>1indol-2(9/7)-carboxilato de isopropila

Fórmula Química: O28H29N3O4 Massa Exata: 471,22 Peso Molecular: 471,55

Seguindo o procedimento do Exemplo 143, o composto do título (12 mg, 8%) foi obtido como um produto como um pó esbranquiçado após liofilização a partir de acetonitrila/água: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 7,48 (d, 7 = 8,5 Hz, 1H), 7,50-7,32 (m, 7H), 6,99 (d, 7 = 8,5 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H),

241

6,34 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,05-5,00 (m, 1H), 4,72^,58 (m, 2H), 3,79 (br m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 1,42-1,32 (m, 6H); ESI MS m/z 472 [M + Hf; HPLC (Método A) 95,7% (AUC), t_R = 19,9 min.

Exemplo 145

Preparação de cloridrato de 4-(benzilóxi)-3-bromo-1-(9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 /7-pirido[3,4-ò1indol-7-il)piridino-2(1 /-/)-ona

Fórmula Química: C24H₂₃BrCIN₃O₂Massa Exata: 499,07 Peso Molecular; 500,82

2-Bromopropano (0,25 mL, 2,7 mmols) foi adicionado a uma solução de 4-(benzilóxi)-1-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol-7-il) piridin-2(1H)-ona em DMSO (5 mL). A mistura de reação foi agitada a 55°C por 3 d. A mistura foi diluída com a solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano (3 χ 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por TLC preparativa (sílica-gel, 10:1:0,1 de diclorometano/metanol/hidróxido de amônio concentrado) forneceu a base livre do composto do título. A base livre foi convertida ao sal de HCI usando HCI 2,5 M em metanol para proporcionar, após liofilização a partir de acetonitrila/água, o composto do título (15 mg, 14%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CD₃OD) δ 7,71 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4, Hz, 1H), 7,53-7,30 (m, 6H), 7,05 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,62-3,55 (m, 2H), 3,223,02 (m, 2H); ESI MS m/z 465 [M + Hf; HPLC (Método A) 95,7% (AUC), t_R = 15,3 min.

Exemplo 146

Preparação de dicloridrato de 4-(benzilóxi)-1-(2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/-pirido í4,3-ólindol-7-il)piridin-2(1H)-ona

a) 7-bromo-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-ó]indol-2,5-dicarboxilato de di-fercbutila

242

Br !—NBoc </ / Fórmula Química: C₂₁H₂7BrN₂O4 p—^J Massa Exata: 450,12

N Peso Molecular: 451,35

Boc

A uma solução de carboxilato de 7-bromo-3,4-di-hidro-1/7-pirido [4,3-b]indol-2(5H)-í®fc-butila (1,00g, 2,85 mmols), Boc₂O (683 mg, 3,13 mois) e trietilamina (0,73 mL, 5,7 mmols) em cloreto de metileno (30 mL) foi adicionado DMAP (50 mg, 0,41 mmol) a temperatura ambiente, e a reação progrediu por 18 h. A mistura foi lavada com HCl 0,5 N, e a fase orgânica foi removida, seca sobre Na₂SC>4, filtrada e concentrada até a secura. O composto do título bruto (1,25g, 98%) foi recuperado como um sólido laranja: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 8,37 (brs, 1H), 7,34 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 4,54 (br s, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,07 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,66 (s, 9H), 1,50 (s, 9H).

b) carboxilato de 7-(4-(benzilóxi)-2-oxopiridin-1(2/-/)-il)-3,4-di-hidro-1/7-pirido [4,3-b]indol-2(5/7)-tefc-butila

Fórmula Química: C₂8H₂9N₃O4 Massa Exata: 471,22 Peso Molecular: 471,55

Preparado a partir de 7-bromo-3,4-di-hidro-1H-pirido[4,3-ó]indol2,5-dicarboxilato de di-ferc-butila (1,24g, 2,72 mmols) e 4-benziloxipiridona (547 mg, 2,72 mmols) de acordo com o procedimento do Exemplo 1 (etapa c). A purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, hexanos/ acetato de etila, 100:0 para 80:20 para 50:50 para 25:75 em seguida 0:100) deu o composto do título (155 mg, 10%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 9,40 (br s, 1H), 7,44-7,38 (m, 5H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,82 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 6,12-6,09 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,46 (br s, 2H), 3,70 (br m, 2H), 2,54 (br m, 2H), 1,50 (s, 9H).

c) Dicloridrato de 4-(benzilóxi)-1-(2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/-pirido[4,3-ó]indol-7-il) piridin-2(1H)-ona

243

Fórmula Química: C23H23CI2N3O2 Massa Exata: 443,12 Peso Molecular: 444,35

Preparado a partir de carboxilato de 7-(4-(benzilóxi)-2-oxopiridin1 (2/7)41)-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-b]indol-2(5/7)-ferc-butila (150 mg, 0,32 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 1 (etapa d). A purificação por cromatografia em coluna rápida (coluna ISCO de 4g eluindo com cloreto de metileno e uma mistura de metanol/amônia (10:1); gradiente de 100% de cloreto de metileno até 85% de cloreto de metileno por 30 min) forneceu a base livre como um sólido amarelo. Este foi convertido ao sal de bis-HCI (HCl 2 N/Et₂O em CH₂CI₂) fornecendo o composto do título (36 mg, 26%) como um sólido amarelo: mp 240°C dec.; ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,42-7,36 (m, 4H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 7,6, 2,5 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,64 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,20 (t, <7=6,1 Hz, 2H); ESI MS m/z 372 [M + Hf; HPLC (Método A) 95,0% (AUC), t_R = 12,2 min.

Exemplo 147

Preparação de dicloridrato de 4-(benzilóxi)-1-(5-etil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7piridof4,3-frlindol-7-il)piridin-2(1/7)-ona

a) carboxilato de 7-bromo-5-etil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[4,3-b]indol-2(5/7)-tercbutila

Fórmula Química: C₁₈H2₃BrN₂O2 Massa Exata: 378,09 Peso Molecular: 379,29

Preparado a partir de carboxilato de 7-bromo-3,4-di-hidro-1/7pirido[4,3-b]indol-2(5/7)-íerc-butila (500 mg, 1,43 mmol) de acordo com 0 procedimento do Exemplo 1 (etapa b). Este forneceu o composto do título (520 mg, 96%) como um sólido amarelo/laranja: ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 7,36 (s, 1H), 7,23 (d, 7=8,3 Hz, 1H), 7,10 (d, 7=8,2 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H),

244

3,96 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,76 (br m, 2H), 2,71 (br m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

b) carboxilato de 7-(4-(benzilóxi)-2-oxopiridin-1(2/7)-il)-5-etil-3,4-di-hidro-1/7pirido[4,3-ó]indol-2(5/-/)-ferc-butila

Fórmula Química: C30H33N3O4 Massa Exata: 499,25 Peso Molecular: 499,60

Preparado a partir de carboxilato de 7-bromo-5-etil-3,4-di-hidro1/7-pirido[4,3-ô]indol-2(5/-/)-ferc-butila (500 mg, 1,32 mmol) e 4-benziloxipiridona (265 mg, 1,32 mmol), de acordo com 0 procedimento do Exemplo 1 (etapa c). A purificação por cromatografia rápida em coluna (sílica-gel, hexanos/EtOAc, 100:0 para 80:20 para 50:50 para 25:75 em seguida 0:100) deu o composto do título (317 mg, 48%) como um sólido amarelo: ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44-7,37 (m, 5H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,04 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,10-6,03 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,66 (brs, 2H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (brm, 2H), 2,84 (brm, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

c) Dicloridrato de 4-(benzilóxi)-1-(5-etil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/-pirido[4,3-ó] i ndol-7-il) pirid in-2( 1 /7)-ona

Fórmula Química: C25H27CI2N3O2 Massa Exata: 471,15 Peso Molecular: 472,41

Preparado a partir de 7-(4-(benzilóxi)-2-oxopiridin-1(2/-/)-il)-5-etil3,4-di-hidro-1/-/-pirido[4,3-b]indol-2(5H)-carboxilato de ferc-butila (315 mg, 0,631 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 1 (etapa d) fornecendo o composto do título (207 mg, 74%) como um sólido amarelo: mp 176-181°C; ¹H RMN (300 MHz, CD₃OD) δ 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,627,57 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 5H), 7,09 (dd, J= 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 7,5, 2,3 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,23 (q, J

245 = 7,2 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H); ESI MS m/z 400 [M + H]⁺; HPLC (Método A) >99% (AUC), t_R = 13,2 min.

De acordo com modalidades adicionais da invenção, são provi5 dos os seguintes compostos que podem ser sintetizados por analogia pelos métodos mostrados e descritos acima:

Nome	Estrutura
1-(2-isobutiril-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro- 1/7-pirido[4,3-b]indol-7-il)-4-(5- (trifluormetil)piridin-2-il)piridin-2(1/7)-ona	O_K CH, A,. âjOcV _F XÍ f₃c
1-(5-metil-2-propionil-2,3,4,5-tetra-hidro- 1/7-pirido[4,3-b]indol-7-il)-4-(5- (trifluormetil)piridin-2-il)piridin-2(1/7)-ona	0 CH, ^ch3 F-C
4-(benzilóxi)-1-(4,4,5-trimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /7-pirido[4,3-ò]indol-7-il)piridin2(1H)-ona	r—NH λ axWch, H,C AA
/V,A/,5-trimetil-7-(2-oxo-4-(5(trifluormetil)piridin-2-il)piridin-1(2/7)-il)-3,4dihidro-1 /7-pirido[4,3-b]indol-2(5/7)carboxamida	CH, 0, ' ³ V-N 1 CH, χ-Ν ³ /xAJ ™³
4-((5-fluoropiridin-2-il)metóxi)-1-(2isob u t i ri l-5-m eti I-2,3,4,5-tetra-h id ro-1Hpirido[4,3-b]indol-7-il)piridin-2(1H)-ona	0, CH, w χ-Ν CH₃ Α,ΧΧΡ ΑλΝ F
1 -(2-eti l-5-meti I-2,3,4,5-tetra-h id ro-1Hpirido[4,3-b]indol-7-il)-4-((5-fluoropiridin-2il)metóxi) pirid i n-2(1 /7)-ona	Λ-CH, AÍXp

246

Nome	Estrutura
1-(2-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropanoil)-5- metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3- b]indol-7-il)-4-(5-(trifluormetil)piridin-2- il)piridin-2(1H)-ona	<3 /-OH Z-N CH₃ AjOCV _F Xí f₃c
1-(2~(3-hidróxi-3-metilbutanoil)-5-metil- 2,3,4,5-tetra-hidro-1A/-pirido[4,3-ò]indol-7- il)-4-(5-(trifIuormetil)pirídin-2-il)piridin- 2(1/7)-ona	_HCÇH₃t/³ yí—OH /wU ^CIÍ3 FcXX f₃c
1 -(2-(2-h id roxiacetil)-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /7-pirido[4,3-b]indol-7-iI)-4-(5(trifiuonrietil)piridin-2-il)piridin-2(1/7)-ona	0 OH f₃c
4-(benzilóxi)-1-(2-isopropil-9-metil-2,3,4,9tetra-hidro-1 /7-pirido[3,4-b]indol-7-il)piridin2(1/7)-ona	AOÍ><
7-(4-(benzilóxi)-2-oxopiridin-1(2/-/)-il)-9metil-3,4-di-hidro-1/7-pirido[3,4-b]indol2(9/7)-carboxilato de isopropila	H₃CA ^{CH3 CHs}
1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirido[4,3- b]indol-7-il)-4-(5-(trifluormetil)pirazin-2- il)piridin-2(1/-/)-ona	z—NH axxP f₃c A
1 -(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 /7-pirido[3,4- b]indol-7-il)-4-(5-(trifluormetil)pirazin-2- il)piridin-2(1/7)-ona	âoP,Xr° '
2-(5-metii-2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3- b]indol-7-il)-5-(5-(trifluormetil)piridin-2- il)piridazin-3(2F/)-ona	z—NH jfYV ^CIÍ3 χί

247

Nome	Estrutura
2-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4- 5]indol-7-il)-5-(5-(trifluormetil)piridin-2- il)piridazin-3(2H)-ona	â-o-P CH₃ XX f₃c^^
2-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1/-/-pirido[4,3- b]indol-7-il)-5-(6-(trifluormetil)piridazin-3- il)piridazin-3(2/7)-ona	χ-ΝΗ ιχγν ch₃ FjC^N ^N
2-(9-metil-2,3,4,9-tetra-h id ro-1H- p i rid o [ 3,4 - ò]indol-7-il)-5-(6-(trifluormetil)piridazin-3- il)piridazin-3(2A7)-ona	S jvZ™ XX f₃c n
2-(5-metil-2,3,4,5-tetra-h id ro-1 H-p i rido[4,3- b]indol-7-il)-5-(4-(trifluormetil)fenil)piridazin- 3(2/7)-ona	, y—-NH ο ΑγΧΖ ^CH3 F₃ ^c
2-(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/7-pirido[3,4- ô]indol-7-il)-5-(4-(trifluormetil)ferrif)piridazin- 3(2/7)-ona	bH,
4-(benzilóxi)-1-(2-isobutil-5-metil-2,3,4,5tetra-hidro-1 /7-pirido[4,3-ò]indol-7-il)piridin2(1/7)-ona	ch₃ y—N ^CH3 Λ,ΟΡ
4-(benzilóxi)-1-(2-isobutil-9-metil-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-7-il)piridin2(1H)-ona	h₃c A-OP ppA*¹
4-(benzilóxi)-1-(2-(ciclopropilmetil)-5-metil- 2,3,4,5-tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-b]indol-7- il)piridin-2(1/7)-ona	goZ

248

Nome	Estrutura
4-(benzilóxi)-1-(2-(ciclopropilmetil)-9-metil- 2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-7- il)piridin-2(1/7)-ona	âO-P'^?
4-(5-metoxipiridin-2-il)-1-(5-metil-2,3,4,5- tetra-hidro-1/7-pirido[4,3-Z?]indol-7-il)piridin- 2(1H)-ona	r- NH ? χχν ^CH3 h₃c<t^ⁿ
4-(5-metoxipiridin-2-il)-1-(9-metil-2,3,4,9- tetra-hidro-1/7-pirido[3,4-ó]indol-7-il)piridin- 2(1H)-ona	FU ^CH3 XX h₃co
4-(benzilóxi)-1-(4,4,9-trimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1 /-/-pirido[3,4-b]indol-7-il)piridin2(1H)-ona	ch₃h₃c-4—χ J NH χχ
4-(benzilóxi)-1-(1,1,5-trimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /7-pirido[4,3-b]indol-7-il)piridin2(1A7)-ona	ch₃ ^H3^C-4—NH ⁰ iFTV-/ XX
4-(Benziióxi)-1-(1,1,3,3,5-pentametil- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirido[4,3-b]indoI-7- il)piridin-2(1/-/)-ona	ch₃ ^H3^C'4NH ch₃ 0 ÚVÁ T™! aF XX
4-(benzilóxi)-1-(3,3,5-trimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /7-pirido[4,3-5]indol-7-il)piridin2(1/7)-ona	r-NH _CH₃ À.aF· ^fcH· χχ
1-(5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirido[4,3- b]indol-7-il)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin- 2(1H)-ona	r-NH χχχΧ FU ^CH3 HjCs.zU z,% 0 0

249

Nome	Estrutura
1 -(9-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 Z7-pirido[3,4- b]indol-7-il)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin- 2(1/-/)-ona	h₃c. 1 ο^Λό		(P ^CH3
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2(1H)-ona	H,C\ Jl ³ S

Ensaio de Ligação I para Receptor do Hormônio Concentrador de Melanina (MCHi) Humano

A avaliação da afinidade de compostos para o receptor de MCHí humano foi realizada em células de Ovário de Hamster Chinês (CHO) trans5 fectadas determinada em um ensaio de ligação de radioligante, conforme descrito em MacDonald et al., Molecular characterization of the melaninconcentrating hormone/receptor complex: identification of criticai residues involved in binding e activation, Mol Pharmacol., 58:217 (2000). Homogenatos de membrana celular (5 pg de proteína) foram incubados por 60 min a

22°C com 0,1 nM de [¹²⁵l][Phe¹³,Tyr¹⁹]-MCH na ausência ou presença do composto teste em um tampão contendo 25 mM de Hepes/Tris (pH 7,4), 5 mM de MgCI₂, 1 mM de CaCI₂ e 0,5% de albumina sérica bovina (BSA). Ligação não específica foi determinada na presença de 0,1 μΜ de MCH. Após

250 a incubação, as amostras foram filtradas rapidamente sob vácuo em filtros de fibra de vidro (GF/B, Packard) e rinsadas várias vezes com um tampão resfriado em gelo contendo 25 mM de Hepes/Tris (pH 7,4), 500 mM de NaCI, 5 mM de MgCI₂, 1 mM de CaCI₂ e 0,1% de BSA usando um coletor de células de 96 amostras (Unifilter, Packard). Os filtros foram secos, em seguida contados por radioatividade em um contador de cintilação (Topcount, Packard) usando um coquetel de cintilação (Microscint 0, Packard).

Os resultados são expressos como um porcentual de inibição da ligação específica de radioligante controle. O valor de IC₅₀ (concentração que causa metade da inibição máxima da ligação específica controle) e o coeficiente de Hill (n_H) foram determinados por análise de regressão não linear da curva de competição usando ajuste de curvas por equação de Hill. A constante de inibição (K,) foi calculada a partir da equação de Cheng Prusoff: (Kj = IC₅₀/(1+(L/Kd)), onde L = concentração de radioligante no ensaio, e K_D = afinidade do radioligante pelo receptor).

Ensaio de Ligação ll para Receptor do Hormônio Concentrador de Melanina (MCHi) Humano

A avaliação da afinidade de compostos para o receptor de MCH-i humano foi realizada usando 4-(3,4,5-tritritiobenzilóxi)-1 -(1 -(2-(pirrolidin-1 il)etil)-1/7-indazol-5-il)piridin-2(1/7)-ona e membranas preparadas a partir de células CHO-K1 estáveis expressando o receptor de MCHi humano obtido de Euroscreen (Batch 1138). Homogenatos de membrana celular (8,92 pg de proteína) foram incubados por 60 min a 25°C com 1,4 nM do composto marcado com [³H] na ausência ou presença do composto teste em 50 mM de tampão Tris-HCI, pH 7,4. Ligação não específica foi determinada na presença de 50 μΜ de 1-(5-(4-cianofenil)biciclo[3,1,0]hexan-2-il)-3-(4-flúor-3(trifluormetil)fenil)-1-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)uréia. Após a incubação, as amostras foram filtradas rapidamente sob vácuo em filtros Skatron 11731, pré-embebidas em 0,5% de polietilenimina, e lavadas com 50 mM de tampão Tris-HCI, pH 7,4, resfriado em gelo (ajuste de lavagem 9,9,0) usando um coletor de células Skatron. Os filtros foram contados por radioatividade em um contador de cintilação líquida (Tri-Carb 2100TR, Packard) usando um

251 coquetel de cintilação (Ultima Gold MV, Perkin Elmer).

Os resultados são expressos como um porcentual de inibição da ligação específica de radioligante controle. O valor de IC₅₀ (concentração que causa metade da inibição máxima da ligação específica controle) e o coeficiente de Hill (n_H) foram determinados por análise de regressão não linear da curva de competição usando ajuste de curvas por equação de Hill. A constante de inibição (Kj) foi calculada a partir da equação de Cheng Prusoff: (Ki = IC₅o/(1+(L/K_D)), onde L = concentração de radioligante no ensaio, e K_D = afinidade do radioligante pelo receptor).

Por métodos conforme descrito acima, os compostos listados na

TABELA 1 foram sintetizados e testados para atividade biológica. Todos os compostos na TABELA 1 exibiram Kj inferior ou igual a 3,5 μΜ em ensaios de ligação I ou II a MCHi.

252

TABELA 1

253

TABELA 1 - Continuação

254

TABELA 1 - Continuação

255

TABELA 1 - Continuação

256

TABELA 1 - Continuação

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TABELA 1 - Continuação

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TABELA 1 - Continuação

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TABELA 1 - Continuação

260

TABELA 1 - Continuação

261

TABELA 1 - Continuação

262

TABELA 1 - Continuação

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TABELA 1 - Continuação

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TABELA 1 - Continuação

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TABELA 1 - Continuação

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TABELA 1 - Continuação

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TABELA 1 - Continuação

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TABELA 1 - Continuação

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TABELA 1 - Continuação

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TABELA 1 - Continuação

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TABELA 1 - Continuação

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TABELA 1 - Continuação

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TABELA 1 - Continuação

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TABELA 1 - Continuação

296

TABELA 1 - Continuação

297

Como compostos que se ligam fortemente a MCI-h, espera-se que os compostos de fórmula I sejam eficazes na redução de obesidade.

A presente invenção não está limitada aos compostos encontrados nos exemplos acima, e muitos outros compostos que estão incluídos no escopo da invenção também podem ser preparados usando os procedimentos expostos nos esquemas de síntese acima. A Preparação de compostos adicionais de fórmula (I) usando esses métodos será evidente para alguém de conhecimento ordinário das técnicas químicas.

A invenção foi descrita em detalhe com referência particular a algumas modalidades desta, mas será entendido por aqueles versados na técnica que variações e modificações podem ser efetuadas dentro do espírito e escopo da invenção.

REIVINDICAÇÕES

Claims

1, caracterizado

20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R⁸ e R⁹ é H.

21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R⁸ e R⁹ é metila.

22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R¹⁰, R¹¹, R¹² e R¹³ é metila ou hidroximetila.

Petição 870190008304, de 25/01/2019, pág. 22/28

23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G é -CH2-NR⁵- ou -NR⁵-CH2-;

R¹ e R⁵ são cada independentemente H ou metila;

R¹⁴ é H;

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I:

(I) em que

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G é -CH2-NR⁵-.

15

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G é -NR5-CH2-.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R⁵ é H.

5 em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da depressão em um paciente na necessidade de tal tratamento.

31. Uso de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que é

5 R¹⁵ é H ou halogênio;

B é fenila ou heteroarila; e (a) quando L for -CH2-O-, -CH2CH2-, ou -CH=CH-; então R², R³, R⁴ são, cada um independentemente, selecionados de H, -O- C1-6 alquila, -S- C1-6 alquila, C1-6 alquila, halo, -CF3, e -CN; ou

10 (b) quando L for uma ligação direta, R² é selecionado a partir de -O- C1-6 alquila, -S- C1-6 alquila, C1-6 alquila, Cl, Br, -CF3 e -CN, e R³ e R⁴são cada independentemente selecionados de H, -O- C1-6 alquila, -S- C1-6 alquila, C1-6 alquila, halo, -CF3 e -CN;

em que heteroarila é um sistema de anel aromático monocíclico, bicíclico ou

15 tricíclico de 5 a 14 átomos consistindo em átomos de carbono e um a três heteroatomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que o composto está em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável.

20 25. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o sal é um sal HCL.

26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R⁵ é -C(=O)-NR¹⁹R²⁰.

27. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que 25 compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, e um veículo, excipiente, ou diluente farmaceuticamente aceitável do mesmo.

28. Uso de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que é

30 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da obesidade em um paciente em necessidade de redução de obesidade.

29. Uso de uma quantidade eficaz de um composto como definido

Petição 870190008304, de 25/01/2019, pág. 23/28 em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da ansiedade em um paciente na necessidade de tal tratamento.

30. Uso de uma quantidade eficaz de um composto como definido

5 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que L é uma ligação, -CH2-CH2-, ou CH=CH10 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que L é -CH2-O-.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que B é fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, ou ciclohexila.

15 14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que B é piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridazin-3-ila, pirimidin-5-ila ou pirimidin-2-ila.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R², R³ e R⁴ são, cada um, H.

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16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R², R³ e R⁴ é H, e os outros de R², R³ e R⁴ são selecionados de trifluormetila, cloro, flúor, metila, metóxi e metiltio.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que B, junto com R², R³ e R⁴, é selecionado a partir de fenila, 4-trifluormetilfenila, 4-clorofenila, 2,4-diclorofenila, 4-fluorofenila, 4-cloro-2-fluorofenila, 2-flúor-4-metoxifenila, piridin-2-ila, 5-cloropiridin2-ila, 5-(trifluorometil)piridin-2-ila, 5-fluoropiridin-2-ila, 6(trifluorometil)piridazin-3-ila, 6-metilpiridazin-3-ila, 4-flúor-2-metoxifenila, 6(trifluorometil)piridin-3-ila, 2-(trifluorometil)pirimidin-5-ila, 5(trifluorometil)pirimidin-2-ila, 5-metilpiridin-2-ila, 6-metilpiridin-3-ila, ciclohexila, 4-cloro-2-metoxifenila, pirimidin-2-ila, imidazo[1,2-a]piridin-6ila, imidazo[1,2-a]piridin-2-ila, 4-metoxifenila, 4-metanotiofenila e 4-metóxi-2metilfenila.

18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir de

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19. Composto de acordo com a reivindicação pelo fato de que o composto é selecionado a partir de

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a

20 3, caracterizado pelo fato de que R⁵ é C1-6 alquila opcionalmente substituída selecionada de metila, etila, 2-propila, 2-hidroxietila, 2,2,2-trifluoretila, 3,3,3trifluorpropila e 2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etila, 2-(pirrolidin-1-il)etila e (S)pirrolidin-2-ilmetila.

5 em que substituintes opcionais são selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, haloalquila, hidroxi, alcóxi inferior, carboxamido, ciano, carbonila, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, alquiltio, sulfóxido, sulfona, acilamino, amidino, fenila, benzila, heteroarila, fenóxi, benzilóxi e heteroarilóxi;

10 com a condição de que, quando L for uma ligação direta, B não pode ser heteroarila não substituída ou heteroarila monossubstituída por flúor.

5 R¹ e H ou C1-6 alquila opcionalmente substituída;

R², R³, R⁴ são, cada um independentemente, selecionados de

H, -O- C1-6 alquila, -S- C1-6 alquila, C1-6 alquila, halo, -CF3, e -CN;

G é -CR¹²R¹³-NR⁵- ou -NR⁵-CR¹²R¹³;

R⁵ é H, C1-6 alquila opcionalmente substituída, heterociclo 10 opcionalmente substituído, -C(=O)-R⁶, -C(=O)-O-R⁷, ou -C(=O)-NR¹⁹R²⁰;

R⁶ e R⁷ são cada C1-6 alquila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído;

R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁹ e R²⁰ são cada independentemente selecionados a partir de H ou C1-6 alquila opcionalmente substituída;

15 R¹⁴ e R¹⁵são cada independentemente H ou halogênio;

Yé CH ou N;

L é -CH2-O-, -CH2CH2-, -CH=CH- ou uma ligação; e B é arila ou heteroarila ou C3-8 cicloalquila;

em que o heterociclo é um anel monocíclico ou multicíclico de 3 a 18 membros 20 que consiste em átomos de carbono e um a 5 heteroatomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre;

em que arila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico de 5 a 14

Petição 870190008304, de 25/01/2019, pág. 6/28 átomos de anel consistindo em átomos de carbono;

em que heteroarila é um sistema de anel aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico de 5 a 14 átomos de anel consistindo em átomos de carbono e um a três heteroatomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre; e

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a

25 3, caracterizado pelo fato de que R⁵ é -C(=O)-R⁶, -C(=O)-O-R⁷, -C(=O)NR¹⁹R²⁰, ou heterociclo opcionalmente substituído selecionado de piperidin4-ila e 1-metilpiperidin-4-ila.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R⁶ e R⁷ são, cada um, C1-6 alquila opcionalmente substituída

30 selecionada de metila e dimetilaminometila, ou heterociclo opcionalmente substituído selecionado de pirrolidin-3-ila, (R)-pirrolidin-2-ila, (S)-pirrolidin-2ila, 1-metilpirrolidin-3-ila, (R)-1-metilpirrolidin-2-ila e (S)-1-metilpirrolidin-2-ila.

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8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R¹ é selecionado a partir de metila e etila.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura

10 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da doença hepática gordurosa não alcoólica em um paciente na necessidade de tal tratamento.