BRPI0715746A2 - composto, mÉtodo de tratar distérbios, de tratar a osteoartrite, de tratar tendinite, de tratar a dor pÉlvica, e de tratar a neuropatia perifÉrica, e, composiÇço farmecÊutica - Google Patents

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Shawn Johnstone
Denis Labrecque
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Astrazeneca Ab
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Abstract

COMPOSTO, MÉTODO DE TRATAR DISTéRBIOS, DE TRATAR A OSTEOARTRITE, DE TRATAR TENDINITE, DE TRATAR A DOR PÉLVICA, E DE TRATAR A NEUROPATIA PERIFÉRICA, E, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA. São aqui fornecidos compostos de acordo com a Fórmula I: que são úteis no tratamento da dor.

Description

"COMPOSTO, MÉTODO DE TRATAR DISTÚRBIOS, DE TRATAR A OSTEOARTRITE, DE TRATAR TENDINITE, DE TRATAR A DOR PÉLVICA, E DE TRATAR A NEUROPATIA PERIFÉRICA, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA" CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a novos compostos, às composições farmacêuticas contendo os ditos compostos e ao uso dos ditos compostos em terapia. A presente invenção ainda diz respeito aos processes para a preparação dos ditos compostos e aos novos intermediários usados na preparação destes.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
A sensação de dor em mamíferos é devido à ativação dos terminais periféricos de uma população especializada de neurônios sensoriais conhecidos como nociceptores. A capsaicina, o ingrediente ativo em pimentas picantes, produz a ativação prolongada de nociceptores e também produz uma sensação de dor dependente da dose em seres humanos. A clonagem do receptor vanilóide 1 (VR1 ou TRPV1) demonstrou que VRl é o alvo molecular para a capsaicina e seus análogos. (Caterina, M. J., Schumacher, M. a., et al., Nature (1997) v. 389 ρ 816-824). Estudos funcionais usando VRl indicam que o mesmo também é ativado pelo calor nocivo, acidificação de tecido e outros mediadores inflamatórios (Tominaga, M., Caterina, M. J. et al. Neuron (1998) v. 21, p. 531-543). A expressão de VRl também é regulada depois do dano ao nervo periférico do tipo que leva à dor neuropática. Estas propriedades de VRl o tornam um alvo altamente relevante para a dor e para doenças que envolvem a inflamação. Embora os agonistas do receptor de VRl possam atuar como analgésicos através da destruição de nociceptor, o uso de agonistas, tais como capsaicina e seus análogos, é limitado devido à sua pungência, neurotoxicidade e indução de hipotermia. Ao invés, agentes que bloqueiam a atividade de VRl devem demonstrar mais utilidade. Os antagonistas podem manter as propriedades analgésicas, mas evitam os efeitos colaterais de pungência e neurotoxicidade.
Acredita-se que os compostos com atividade inibidora de VRl sejam de uso potencial para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios tais como dor, especialmente aquela de origem inflamatória ou traumática tal como artrite, isquemia, câncer, fibromialgia, dor lombar inferior e dor pós operatória (Walker et al J Pharmacol Exp Ther. (2003) Jan; 304(1): 56-62). Além destas dores viscerais tais como dor pélvica crônica, cistite, síndrome do intestino irritável (IBS), pancreatite e outras, assim como dor neuropática tal como ciática, neuropatia diabética, neuropatia do HIV, esclerose múltipla e outras (Walker et al ibid, Rashid et al J Pharmacol Exp Ther. (2003) Mar; 304(3): 940-8), são estados de dor potenciais que podem ser tratadas com a inibição de VRl. Acredita-se também que estes compostos sejam potencialmente úteis para distúrbios inflamatórios como a asma, tosse, e doença do intestino inflamatório (IBD) (Hwang e Oh Curr Opin Pharmacol (2002) Jun; 2(3): 235-42). Compostos com atividade bloqueadora de VRl também são úteis para coceira e doenças de pele como psoríase e para a doença do refluxo gastro-exofágico (GERD), êmese, câncer, incontinência urinária e bexiga hiperativa (Yiangou et al BJU Int (2001) Jun; 87(9): 774-9, Szallasi Am J Clin Pathol (2002) 118: 110-21). Os inibidores de VRl também são de uso potencial para o tratamento e/ou profilaxia dos efeitos de exposição aos ativadores de VRl como capsaicina ou gás lacrimogênico, ácidos ou calor (Szallasi ibid).
Um outro uso potencial diz respeito ao tratamento da tolerância aos ativadores de VRl.
Os inibidores de VRl também podem ser úteis no tratamento de cistite intersticial e a dor relacionada com a cistite intersticial.
A W02004/100865 divulga que exibem a atividade inibidora no receptor de vanilóide 1 (VR1). DEFINIÇÕES: Se aqui usado, os seguintes termos têm os seguintes
significados:
O termo "(+,-)" deve significar a mistura racêmica do dito
composto.
O termo "alquila" usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a radicais de hidrocarbila de cadeia reta ou ramificada que compreendem de 1 a cerca de 12 átomos de carbono.
O termo "alquileno" usado sozinho ou como sufixo ou prefixo, refere-se a radicais de hidrocarbila de cadeia reta ou ramificada bivalentes que compreendem de 1 a cerca de 12 átomos de carbono, que servem para ligar duas estruturas juntas.
O termo "alquenila" usado sozinho ou como sufixo ou prefixo, refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada monovalente tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que compreende pelo menos 2 e até cerca de 12 átomos de carbono.
O termo "alquinila" usado sozinho ou como sufixo ou prefixo, refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada monovalente tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e que compreende pelo menos 2 e até cerca de 12 átomos de carbono.
Os termos "amina" ou "amino" referem-se a radicais de fórmula geral -NRR', em que ReR' são independentemente selecionados de hidrogênio ou um radical hidrocarbila.
O termo "aromático" refere-se a radicais hidrocarbila tendo um ou mais anéis de carbono poliinsaturados tendo caráter aromático, (por exemplo, 4n + 2 elétrons deslocalizados) e que compreendem de 6 até cerca de 14 átomos de carbono.
O termo "arila" usado sozinho ou como sufixo ou prefixo, refere-se a um radical hidrocarboneto tendo um ou mais anéis de carbono poliinsaturados tendo caráter aromático, (por exemplo, 4n + 2 elétrons deslocalizados) e que compreendem de 5 até cerca de 14 átomos de carbono, em que o radical é localizado em um carbono do anel aromático.
O termo "cicloalquila," usado sozinho ou como sufixo ou prefixo, refere-se a um radical hidrocarboneto contendo anel monovalente que compreende pelo menos de 3 até cerca de 12 átomos de carbono.
O termo "heterocicloalquila" refere-se a um cicloalquila saturado ou insaturado em que pelo menos um carbono no anel (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) são independentemente substituídos com pelo menos um heteroátomo selecionado de O e N. Tais cicloalquilas incluem, mas não são limitadas a, grupos tais como morfolinila, piperidinila, piperazinila, e pirrolidinila.
Os termos "halo" ou "halogênio" referem-se a radicais flúor, cloro, bromo e iodo.
Os termos "heterociclo" ou "heterocíclico" ou "porção de heterocíclico" referem-se a radicais monovalentes e bivalentes contendo anel tendo um ou mais heteroátomos, independentemente selecionados de Ν, O, P e S, como parte da estrutura do anel e que compreende pelo menos de 3 e até cerca de 20 átomos nos anéis preferivelmente anéis de 5 e 6 membros. As porções heterocíclicas podem ser saturadas ou insaturadas, contendo uma ou mais ligações duplas, e as porções heterocíclicas podem conter mais do que um anel.
O termo "heteroarila" refere-se a radicais heterocíclicos monovalentes e bivalentes tendo caráter aromático.
As porções heterocíclicas incluem por exemplo, porções monocíclicas tais como: aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, dioxolano, sulfolano, 2,3- diidrofurano, 2,5-diisdrofurano, tetraidrofurano, tiofano, tiofeno, piperidina, 1,2,3,6-tetraidro-piridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tiopirano, 2,3-diidropirano, tetraidropirano, 1,4-diidropiridina, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, dioxano, homopiperidina, 2,3,4,7-tetraidro-lH-azepina, homopiperazina, 1,3-dioxepano, 4,7-diidro-l,3-dioxepina, e óxido de hexametileno. Alem disso as porções heterocíclicas incluem anéis heteroarila tais como: piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tia-diazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4- triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxa-diazolila, 1,3,4-triazolila, 1,3,4- tiadiazolila, e 1,3,4 oxadiazolila. Adicionalmente, as porções heterocíclicas abrangem porções policíclicas tais como: indol, indolina, quinolina, tetraidroquinolina, isoquinolina, tetraidroisoquinolina, 1,4-benzodioxano, coumarina, diidrocoumarina, benzofurano, 2,3-diidrobenzofurano, 1,2- benzisoxazol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, benzimidazol, benzotriazol, tioxantina, carbazol, carbolina, acridina, pirolizidina, e quinolizidina.
Além dos heterociclos policíclicos descritos acima, as porções heterocíclicas incluem as porções heterocíclicas policíclicas em que a fusão do anel entre dois ou mais anéis compreende mais do que uma ligação comum a ambos dos anéis e mais do que dois átomos comuns a ambos dos anéis. Os exemplos dos ditos heterociclos ligados em ponte incluem quinuclidina, diazabiciclo[2,2,l]heptano e 7-oxabiciclo[2,2,l]heptano.
O termo "hidrocarbila" refere-se a qualquer estrutura que compreende apenas carbono e átomos de hidrogênio até 14 átomos de carbono.
O termo "mamífero" inclui qualquer um dos vários animais
vertebrados de sangue quente da classe Mammalia, incluindo mas não limitados aos seres humanos, no geral caracterizados por uma cobertura de pelo sobre a pele.
O termo "paciente" refere-se a uma pessoa que recebe atenção, cuidado ou tratamento médicos. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Uma forma de realização da invenção é um composto da
Fórmula I:
em que:
R1 é selecionado de CN, halogênio, C(=0)CH3; R é selecionado de metila ou H; R é selecionado de H, ou halogênio; R4 e R5 são cada um independentemente selecionados de
metila ou etila ou R4 e R5 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros;
6 7
R0 e R'
são cada um independentemente selecionados de H, halogênio, metila, ou etila;
ou um sal destes farmaceuticamente aceitável; em que o composto da Fórmula I não é N-[4-(l-ciano-l-metiletil)benzil]-2-(6,7-difluoro-lH- benzimidazol-1 -il)-acetamida; 2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- [4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-3 -
fluorobenzil]acetamida;
(+)-2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-( 1 -cianociclo- exil)fenil] etil} acetamida;
(+)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-2-metilfenil]etil} -2-(6,7- difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida; (+,-)-2-(6-cloro-7-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-( 1 - ciano-l-metiletil)-2-metilfenil]etil}acetamida;
(+)-2-(7-acetil-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-( 1 -ciano-1 - metiletil)fenil]etil} acetamida;
(+)-N- {1 - [4-( 1 -cianocicloexil)fenil]etil} -2-(6,7-difluoro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida;
(+)-2-(7-cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 - ciano-l-metiletil)-3-fluorofenil]etil} acetamida;
(+)-N- {1 - [4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-3 -fluorofenil]etil} -2-(6,7- difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida;
(+)-N-{l-[4-(l-cianociclobutil)fenil]etil}-2-(6,7-difluoro-lH- benzimidazol-1 -il)acetamida;
(R)(+)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(6,7-difluoro- 1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida;
(R)(+)-2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-( 1 -ciano-1 - metiletil)fenil]etil} acetamida;
(+)-2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-( 1 -ciano-1 - metiletil)-3-fluorofenil]etil}acetamida;
(+)-2-(7-acetil-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 - metiletil)-3 -fluorofenil]etil} acetamida;
(R)(+)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -etilpropil)fenil]etil} -2-(6,7- difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida.
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que R1 é independentemente selecionado de cloro ou flúor.
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que R3 é selecionado de cloro ou flúor.
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que R1 é independentemente selecionado de cloro ou flúor, e R3 é selecionado de cloro ou flúor.
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que R4 e R5 são independentemente selecionados de metila ou etila.
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que R1 é independentemente selecionado de cloro ou flúor e R4 e R5 são independentemente selecionados de metila ou etila.
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que R3 é selecionado de cloro ou flúor e R4 e R5 são independentemente selecionados de metila ou etila.
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que R1 é independentemente selecionado de cloro ou flúor, R3 é selecionado de cloro ou flúor, e R4 e R5 são independentemente selecionados de metila ou etila.
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que R4 e R5 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3, 4, ou 6 membros ou um heteocicloalquila de 5 ou 6 membros.
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que R1 é independentemente selecionado de cloro ou flúor e R4 e R5 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3, 4, ou 6 membros ou um heteocicloalquila de 5 ou 6 membros.
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que R3 é selecionado de cloro ou flúor, e R4 e R5 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3, 4, ou 6 membros ou um heterocicloalquila de 5 ou 6 membros. Uma forma de realização da invenção é um composto da
Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que R1 é independentemente selecionado de cloro ou flúor, R3 é selecionado de cloro
' 4 5*
ou flúor, e R e R juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3, 4, ou 6 membros ou um heteocicloalquila de 5 ou 6 membros.
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que R6 e R7 são cada um independentemente selecionados de flúor ou cloro.
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que R6 e R7 são cada um independentemente selecionados de H.
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que R1 é independentemente selecionado de cloro ou flúor e R6 e R7 são cada um independentemente selecionados de H.
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que R3 é selecionado de cloro ou flúor e R6 e R7 são cada um independentemente selecionados de H.
Uma forma de realização da invenção é um composto da
Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que R1 é independentemente selecionado de cloro ou flúor, R3 é selecionado de cloro
6 7
ou flúor, e R0 e R' são cada um independentemente selecionados de H.
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que R4 e R5 são independentemente selecionados de metila ou etila e R6 e R7 são cada um independentemente selecionados de H.
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que R1 é independentemente selecionado de cloro ou flúor, R4 e R5 são independentemente selecionados de metila ou etila, e R6 e R7 são cada um independentemente selecionados de H.
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que R3 é selecionado de cloro ou flúor, R4 e R são independentemente selecionados de metila ou etila, e R6 e R7 são cada um H.
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que R1 é independentemente selecionado de cloro ou flúor, R3 é selecionado de cloro ou flúor, R4 e R3 são independentemente selecionados de metila ou etila, e R6
η
e R são cada um H.
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que R4 e R5 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3, 4, ou 6 membros ou um heteocicloalquila de 5 ou 6 membros e R6 e R7 são cada um H.
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que R1 é independentemente selecionado de cloro ou flúor, R4 e R5 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3, 4, ou 6 membros ou um heteocicloalquila de 5 ou 6 membros e R6 e R7 são cada um H.
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que R3 é selecionado de cloro ou flúor, R4 e R5 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3, 4, ou 6 membros ou um heterocicloalquila de 5 ou 6 membros e R6 e R7 são cada um H.
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que R1 é independentemente selecionado de cloro ou flúor, R3 é selecionado de cloro ou flúor, R4 e R5 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3, 4, ou 6 membros ou um heteocicloalquila de 5 ou 6 membros e R6 e R7 são cada um H.
Uma forma de realização da invenção é um composto selecionado de:
(S)(-)-2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 - metiletil)fenil]etil}acetamida;
(S)(-)-N- {1 - [4-( 1 -Ciano-1 -metiletil)fenil] etil} -2-(7-fluoro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida;
(S)(-)-N- {1 - [4-( 1 -Ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(7-cloro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida;
(S)(-)-N- {1 - [4-( 1 -Ciano-1 -etilpropil)fenil]etil} -2-(6,7- difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida;
(-)-N- {1 - [4-( 1 -Cianociclobutil)fenil]etil} -2-(6,7-difluoro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida;
(-)- N- {1 -[4-( 1 -Cianocicloexil)fenil] etil} -2-(6,7-difluoro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida;
(-)-2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-( 1 -cianociclo- exil)fenil]etil}acetamida;
(-)-2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -cianociclo- butil)fenil] etil} acetamida;
(-)-2-(7-Acetil-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-( 1 -ciano-1 - metiletil)fenil]etil} acetamida;
(S)(-)-2-(7-Acetil-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-( 1 -ciano-1 - metiletil)-3-fluorofenil]etil}acetamida;
(-)-N- {1 - [4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-3 -fluorofenil]etil} -2-(6,7- difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida;
(-)-2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 - metil-etil)-3-fluorofenil]etil}acetamida;
(-)-2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- [4-( 1 -ciano-1 -metil- etil)-3-fluorobenzil]acetamida;
(-)2-(7-cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 - ciano-l-metiletil)-3-fluorofenil]etil}acetamida;
(-)-2-(7-Cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-( 1 - ciano-l-metiletil)-3-metilfenil]etil}acetamida;
(-)-2-(7-Cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-( 1 - ciano-1 -metiletil)-3 -metilfenil] etil} acetamida;
(-)N-{ l-[4-(4-cianotetraidro-2H-tiopiran-4-il)-2-metil- fenil]etil} -2-(6,7-difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida;
(-)-N-{l-[4-(l-ciano-l-metiletil)-2-metilfenil]etil}-2-(6,7- difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida;
(-)-N- {1 - [4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-2-metilfenil] etil} -2-(6,7- difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida;
(-)-N- {1 - [4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-2-metilfenil]etil} -2-(7-fluoro- 1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida;
(-)-N- {1 -[3-Cloro-4-( 1 -ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(6,7- difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida;
(-)-N- {1 -[3 -Cloro-4-( 1 -ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(7-ciano- 1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida;
(-)-2-(6,7-Difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 - metiletil)-3-metilfenil]etil}acetamida; (-)-2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 - metiletil)-3-metilfenil]etil} acetamida;
(S)(-)-2-(6-cloro-7-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {[4-( 1 - ciano-1 -metiletil)fenil]etil} acetamida;
e um sal destes farmaceuticamente aceitável.
Uma forma de realização da invenção é um composto selecionado de:
(+,-)-2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 - metiletil)fenil]etil} acetamida;
(+,-)-N- {1 -[4-( 1 -Ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(6,7-difluoro- 1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida;
(+,-)-N- {1 -[4-( 1 -Ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(7-fluoro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida;
(+,-)-N- {1 - [4-( 1 -Ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(7-cloro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida;
(+,-)-N- {1 -[4-( 1 -Ciano-1 -etilpropil)fenil]etil} -2-(6,7-difluoro- 1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida;
(+,-)-N- {1 - [4-( 1 -Cianociclobutil)fenil] etil} -2-(6,7-difluoro- 1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida;
(+,-)-N- {1 -[4-( 1 -Cianocicloexil)fenil]etil} -2-(6,7-difluoro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida;
(+,-)-2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 - cianociclo-exil)fenil]etil} acetamida;
(+,-)-2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-( 1 - cianociclo-propil)fenil]etil} acetamida;
(+,-)-2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 - cianociclo-butil)fenil]etil} acetamida;
(+,-)-2-(7-Acetil-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 - metiletil)fenil]etil} acetamida; (+,-)-2-(7-Acetil-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 - metiletil)-3-fluorofenil]etil}acetamida
(+,-)-2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 - metiletil)-3-fluorofenil]etil}acetamida;
(+,-)-2-(7-cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 - ciano-1 -metiletil)fenil]etil} acetamida;
(+,-)2-(7-cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 - ciano- l-metiletil)-3-fluorofenil]etil} acetamida;
(+,-)-2-(7-Cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 - ciano-l-metiletil)-3-metilfenil]etil}acetamida;
(+,-)-2-(7-Cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 - ciano-l-metiletil)-3-metilfenil]etil} acetamida;
(+,-)N-{ l-[4-(4-cianotetraidro-2H-tiopiran-4-il)-2-metilfenil]- etil} -2-(6,7-difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida;
N-[4-(l-ciano-l-metiletil)-2-metilabenzil]-2-(6,7-difluoro-lH- benzimidazol-1 -il)acetamida
2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N-[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)- 2-metilabenzil] acetamida;
(+,-)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-2-metilfenil]etil} -2-(6,7- difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida;
(+,-)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-2-metilfenil]etil} -2-(7- fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida
(+,-)-N- {1 -[3-Cloro-4-( 1 -ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(6,7- difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida;
(+,-)-N-{l-[3-Cloro-4-(l-ciano-l-metiletil)fenil]etil}-2-(7- ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida;
(+,-) -2-(7,6-Difluoro-1 H-benzimidazol-1-il)-N-{l-[4-(l- ciano-1 -metiletil)-3 -metilfenil] etil} acetamida;
(+,-)-2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 - metiletil)-3-metilfenil]etil}acetamida;
2-(6-cloro-7-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {[4-( 1 -ciano-1 - metiletil)-2-metilabenzil]acetamida;
e sais destes farmaceuticamente aceitáveis.
Uma forma de realização da invenção é o composto (S)(-)-2- (7-cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)- fenil]etil}acetamida e um sal deste farmaceuticamente aceitável.
Uma forma de realização da invenção é o composto (S)(-)-N- {1 - [4-( 1 -Ciano-1 -metiletil)fenil] etil} -2-(6,7-difluoro-1 H-benzimidazol-1 - il)acetamida e um sal deste farmaceuticamente aceitável.
Uma forma de realização da invenção é um composto de acordo com a Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento de distúrbios de dor nociceptiva crônica em um mamífero.
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento de osteoartrite.
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento de tendinite crônica.
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento de dor pélvica.
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento de neuropatia periférica (primariamente PHN).
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento de doença do refluxo gastroesofágico (GERD),
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento de Síndrome do Intestino Irritável (IBS).
Uma forma de realização da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento de bexiga super ativa.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar distúrbios de dor nociceptiva que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste. Uma forma de realização da invenção é um método de tratar
distúrbios de dor nociceptiva que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-2-(7-cloro-6-fluoro-lH-benzimidazol-l-il)-N-{l- [4-(l-ciano-l-metiletil)fenil]etil}acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste. Uma forma de realização da invenção é um método de tratar
distúrbios de dor nociceptiva que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-N-{l-[4-( I-Ciano-1-metiletil)fenil]etil}-2-(6,7- difluoro-lH-benzimidazol-l-il)acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste. Uma forma de realização da invenção é um método de tratar
distúrbios crônicos de dor nociceptiva que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar distúrbios crônicos de dor nociceptiva que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-2-(7-cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 - il)-N-{l-[4-(l-ciano-l-metiletil)fenil]etil}acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar distúrbios crônicos de dor nociceptiva que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-N-{l-[4-(I-Ciano-1-metiletil)fenil]- etil}-2-(6,7-difluoro-lH-benzimidazol-l-il)acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar osteoartrite que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar osteoartrite que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-2-(7-cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -metil- etil)fenil]etil}acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar osteoartrite que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-N- {1 - [4-( 1 -Ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(6,7-difluoro-1H- benzimidazol-l-il)acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar tendinite crônica que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula 1 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar tendinite crônica que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-2-(7-cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N-{1 -[4-( 1 -ciano- l-metiletil)fenil]etil}acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar tendinite crônica que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-N- {1 - [4-( 1 -Ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(6,7-difluoro-1H- benzimidazol-l-il)acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar tendinite crônica que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar tendinite crônica que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-2-(7-cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano- l-metiletil)fenil]etil}acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar tendinite crônica que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-N- {1 -[4-( 1 -Ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(6,7-difluoro-1H- benzimidazol-1-il)acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar dor pélvica que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar dor pélvica que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-2-(7-cloro-6-fiuoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 - metiletil)fenil]etil}acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar dor pélvica que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-N- {1 -[4-( 1 -Ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(6,7-difluoro-1H- benzimidazol-1-il)acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar neuropatia periférica (primariamente PHN) que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar neuropatia periférica (primariamente PHN) que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-2-(7-cloro-6-fluoro-lH-benzimidazol-l- il)-N-{l-[4-(l-ciano-l-metiletil)fenil]etil}acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar neuropatia periférica (primariamente PHN) que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-N-{ l-[4-(l-Ciano-1-metiletil)- fenil]etil}-2-(6,7-difluoro-lH-benzimidazol-l-il)acetamida composto ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar de doença do refluxo gastroesofágico (GERD) que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula 1 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar de doença do refluxo gastroesofágico (GERD) que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-2-(7-cloro-6-fluoro-lH- benzimidazol-l-il)-N-{ l-[4-(l-ciano-l-metiletil)fenil]etil}acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar de doença do refluxo gastroesofágico (GERD) que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-N-{l-[4-(I-Ciano-1 -metiletil)- fenil]etil}-2-(6,7-difluoro-lH-benzimidazol-l-il)acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar Síndrome do Intestino Irritável (IBS) que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula 1 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar Síndrome do Intestino Irritável (IBS) que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-2-(7-cloro-6-fiuoro-lH-benzimidazol-l- il)-N-{l-[4-(l-ciano-l-metiletil)fenil]etil}acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar Síndrome do Intestino Irritável (IBS) que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-N-{l-[4-(I-Ciano-1 -metiletil)fenil]- etil}-2-(6,7-difluoro-lH-benzimidazol-l-il)acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar bexiga super ativa que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula 1 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar bexiga super ativa que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-2-(7-cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano- l-metiletil)fenil]etil}acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
Uma forma de realização da invenção é um método de tratar bexiga super ativa que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-N- {1 -[4-( 1 -Ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(6,7-difluoro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste. Uma forma de realização da invenção é a composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula 1 ou um sal destes farmaceuticamente aceitável e um carreador farmaceuticamente aceitável.
Uma forma de realização da invenção é a composição farmacêutica que compreende o composto (S)(-)-2-(7-cloro-6-fluoro-lH- benzimidazol-l-il)-N-{l-[4-(l-ciano-l-metiletil)fenil]etil}acetamida e um sal deste farmaceuticamente aceitável e um carreador farmaceuticamente aceitável.
Uma forma de realização da invenção é a composição farmacêutica que compreende o composto (S)(-)-N-{ l-[4-(l-Ciano-I- metiletil)fenil]etil}-2-(6,7-difluoro-lH-benzimidazol-l-il)acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável e um carreador farmaceuticamente aceitável.
As características e vantagens da invenção podem ser mais facilmente entendidas por aqueles de habilidade comum na técnica na leitura da seguinte descrição detalhada. Deve ser avaliado que certas características da invenção que são, por razões de clareza, descritas acima e abaixo no contexto das formas de realização separadas, também podem ser combinadas para formar uma única forma de realização. Ao contrário, várias características da invenção que são, por razões de brevidade, descritas no contexto de uma única forma de realização, também podem ser combinadas de modo a formas sub-combinações destas.
Alguns compostos da invenção têm um centro quiral. Tais formas podem ser fracionadas pela cromatografia quiral e os compostos fracionados que dextrorrotatórios tem atividade de antagonista maior do que levorrotatório. Embora não se deseje estar ligado por qualquer teoria acredita- se correntemente que os isômeros (+)são os enantiômeros (R) e os isômeros (-) são os enantiômeros (S). Assim, embora os compostos dextrarrotatórios, (D) ou (+) ou (R), e levorrotatórios, (L) ou (-) ou (S), são compostos da invenção, os compostos particulares da invenção são compostos levorrotatórios, (S) ou (-),.
O sinal da rotação reivindicada é observado para o comprimento de onda do sódio medido a 22° C de um maneira padrão em solventes e concentrações onde as associações intermoleculares não são suspeitas de ocorrer.
Recentemente a (-)-2-[4-(l-aminoetil)fenil]-2-metila-propano- nitrila quiral, obtida pelo fracionamento de uma mistura racêmica correspondente, foi confirmada ser da configuração (S). Esta amina (-) foi também confirmada ser material de partida quiral levando aos compostos finais ativos (-) reivindicados na aplicação. Visto que nenhuma inversão do centro estereogênico da amina quiral foi observada ocorrer sob a reação de ligação é considerado que a configuração dos compostos finais ativos (-) (obtida com esta amina quiral particular) também seja da configuração (S). Para os compostos ativos quirais (-)fabricados usando aminas
benzílicas diferentes porém similares descritas acima é altamente suspeito que o centro quiral seja entretanto da configuração (S), haveria exceções para esta reivindicação geral.
As análises foram realizadas para verificar a estrutura quiral de 2-[4-(l-aminoetil)fenil]-2-metil-propanonitrila. Os resultados das análises de infravermelho em dicroísmo circular vibratório (VCD) combinados com mecânicas moleculares e cálculos da teoria funcional da densidade de espectros de VCD prognosticados foram compatíveis com as configurações propostas.
Os compostos particulares aqui descritos ilustram, mas não
limitam a invenção, outros compostos dentro do escopo da invenção estarão evidentes para aqueles habilitados na técnica na consideração dos processos, métodos e compostos aqui descritos.
Os compostos aqui fornecidos são úteis na forma como uma base livre, mas também podem ser fornecidos na forma de sal farmaceuticamente aceitável, e/ou na forma de um hidrato farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, sal farmaceuticamente aceitável dos compostos da Fórmula I, incluem aqueles derivados de ácidos minerais tais como por exemplo,: metano ácido sulfônico, ácido etano sulfônico, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfurico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nitroso e ácido fosfórico. O sal farmaceuticamente aceitável também pode ser desenvolvido com ácidos orgânicos incluindo ácidos alifáticos mono e dicarboxilatos e aromáticos.
Outro sal farmaceuticamente aceitável dos compostos da presente invenção inclui por exemplo, sulfato, pirossulfato, bissulfato, bissulfeto, nitrato, e fosfato.
Os compostos da Fórmula I podem ser fabricados pelos processos conhecidos nas técnicas químicas para a produção de compostos estruturalmente análogos. Consequentemente, os compostos desta invenção podem ser preparados pela utilização de procedimentos conhecidos na literatura partindo de compostos conhecidos ou intermediários facilmente preparados.
São aqui fornecidos métodos sintéticos para a preparação de compostos precursores ou uso na prática dos aspectos da presente invenção.
Será avaliado por aqueles habilitados na técnica que certos compostos da presente invenção contêm por exemplo, carbono assimetricamente substituído, e consequentemente podem existir e serem isolados em, formas racêmicas e opticamente ativas. Alguns compostos podem exibir polimorfismo, assim deve ser entendido que a presente invenção abrange as formas racêmicas, opticamente ativas, polimórficas ou estereoisoméricas, ou misturas destas, formas estas que possuem propriedades úteis no tratamento de distúrbios apresentados abaixo. A preparação das formas opticamente ativas é bem conhecida na técnica (por exemplo, pela resolução de formas racêmicas pelas técnicas de recristalização, síntese de materiais de partida opticamente ativos, síntese quiral, ou pela separação cromatográfica usando uma fase estacionário quiral.)
Os compostos da Fórmula I são antagonistas VR-1. Os compostos da Fórmula I, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser usados em um método para o tratamento de dor, dor aguda, dor crônica, dor nociceptiva, dor nociceptiva aguda, dor nociceptiva crônica, dor neuropática, dor neuropática aguda, dor neuropática crônica, dor inflamatória, dor inflamatória aguda, dor inflamatória crônica. O tratamento de tais distúrbios compreende administrar a um animal de sangue quente, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do dito composto.
Ainda é fornecido o uso de um composto da Fórmula I no tratamento de osteoartrite, tendinite crônica, dor pélvica e neuropatia periférica (primariamente PHN), de doença do refluxo gastroesofágico (GERD), síndrome do intestino irritável (IBS), e bexiga super ativa.
Ainda é fornecido o uso de um composto da Fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio tal como dor em um animal de sangue quente, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um ser humano, que sofre de tal distúrbio.
A invenção ainda fornece composição farmacêutica adequada para o tratamento de distúrbios descritos acima que compreende administrar a um animal de sangue quente tendo tal distúrbio uma quantidade eficaz de composição farmacêutica de um composto da Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável.
A invenção também fornece composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I, como aqui definido, ou sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável.
Pelo menos um composto aqui descritos demonstra atividade antagonista de VR-I em um ensaio aqui descrito, melhor do que cerca de 1 μΜ. Os compostos selecionados da presente invenção são descobertos serem antagonistas ativos com atividade de menos do que cerca de 1OO nM.
Os compostos aqui descritos podem ser fornecidos ou liberados em uma forma adequada para o uso oral, por exemplo, em um tablete, losango, cápsulas duras e moles, solução aquosa, solução oleosa, emulsão, e suspensão. Os compostos também podem ser fornecidos para administração tópica, por exemplo, como um creme, ungüento, gel, pulverização, ou soluções aquosas, soluções oleosas, emulsões ou suspensões. Os compostos aqui descritos também podem ser fornecidos em uma forma adequada para administração nasal por exemplo, como uma pulverização nasal, gotas nasais, ou pó seco. As composições também podem ser administradas à vagina ou reto na forma de um supositório. Os compostos aqui descritos também podem ser administrados parenteralmente, por exemplo, pela injeção ou infusão intravenosa, intravesicular, subcutânea, ou intramuscular. Os compostos podem ser administrados pela insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido). Os compostos também podem ser administrados transdérmica ou sublingualmente.
Os compostos da invenção consequentemente podem ser obtidos pelos procedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, composições intencionadas para o uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes, flavorizantes e/ou conservantes.
A quantidade do ingrediente ativo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única necessariamente variará dependendo do hospedeiro tratado e da via particular de administração. O tamanho da dose para o propósito terapêutico ou profilático de um composto da Fórmula I, naturalmente variará de acordo com a natureza e severidade das condições, da idade e sexo do animal ou paciente e da via de administração, de acordo com os princípios bem conhecidos de medicina. Vários ensaios e testes in vivo são conhecidos para determinar a utilidade dos compostos nos distúrbios mencionados acima e especificamente como antagonistas dos receptores VR-1.
Um composto da Fórmula I ou sal, solvato ou éster hidrolisável in vivo deste farmaceuticamente aceitáveis, ou composição ou formulação farmacêuticas que compreendem um composto da Fórmula I são
administrados concorrente, simultânea, seqüencial ou separadamente com um outro composto ou compostos selecionados dos seguintes:
(i) as terapias de dor neuropáticas incluindo por exemplo, gabapentin, lidoderm, pregablin e equivalentes incluindo mas não limitados a sal farmaceuticamente aceitável e isômero(s) e metabólito(s) deste(s)
farmaceuticamente ativo(s).
(ii) as terapias de dor neociceptiva incluindo por exemplo, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenaco, loxoprofen, naproxen, paracetamol e equivalentes incluindo mas não limitados a sal farmaceuticamente aceitável e isômero(s) e metabólito(s)
deste(s) farmaceuticamente ativo(s).
(iii) as terapias de incontinência urinária incluindo por exemplo, darifenacin, falvoxato, oxibutinin, propiverina, robalzotan, solifenacin, tispium, tolterodine e equivalentes incluindo mas não limitados a sal farmaceuticamente aceitável e isômero(s) e metabólito(s) deste(s)
farmaceuticamente ativo(s).
Tais produtos de combinação utilizam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem aqui descrita e de outro agente farmaceuticamente ativo dentro das faixas de dosagem aprovadas e/ou a dosagem descrita na referência de publicação. Métodos de Preparação
Um outro aspecto da presente invenção fornece processos para preparar compostos da Fórmula I ou sais, solvatos ou sais solvatados destes.
Por toda a seguinte descrição do dito processos deve ser entendido que, onde apropriado, grupos de proteção adequados serão adicionados, e subseqüentemente removidos dos vários reagentes e intermediários em uma maneira que será facilmente entendida por uma pessoa habilitada na técnica da síntese orgânica. Os procedimentos convencionais para o uso de tais grupos de proteção assim como exemplos de grupos de proteção adequados são descritos, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Green, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, Nova Iorque, (1999). Referências e descrições de outras reações adequadas são descritas em livros texto da química orgânica, por exemplo, "Advanced Organic Chemistry", Março, 4a ed. McGraw Hill (1992) ou, "Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994). Para exemplos representativos da química de heterocíclico ver por exemplo, "Heterocyclic Chemistry", J. A. Joule, K. Mills, G. F. Smith, 3a ed. Chapman e Hall (1995), p. 189-224 e "Heterocyclic Chemistry", T. L. Gilchrist, 2a ed. Longman Scientific and Technical (1992), p. 248-282.
Os termos "temperatura do ambiente" e "temperatura ambiente" devem significar, a menos que de outro modo especificado, uma temperatura entre 16 e 25 ° C. Abreviações
DCE dicloroetano
DCM diclorometano
DMAP N,N-dimetilaminopiridina
EDC cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilacarbodiimida
HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-
Ν,Ν,Ν' ,N' -tetrametilurôni o HPLC cromatografia líquida de alto desempenho
KHMDS hexametildissilazano de potássio
LC cromatografia líquida
ret. time tempo de retenção
TFA ácido trifluoroacético
THOF tetraidrofurano
DMF dimetilformamida
TMEDA tetrametiletilenodiamina
EtOAc acetato de etila
DEA dietilamina
DMSO sulfóxido de dimetila
Min. minuto
TEMPO 2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidinilóxi
MPLC cromatografia líquida de média pressão
MTBE éter metil t-butílico
tlc cromatografia de camada fina
MeCN Acetonitrila
rbf frasco de fundo redondo
MS espectroscopia de massa de baixa resolução
HRMS espectroscopia de massa de alta resolução
[M+H] íon molecular + um próton
DIPEA diisopropiletilamina
NMR ressonância magnética nuclear
Pd-C paládio em carbono
EtOH etanol
MeOH metanol
t-BuOK butóxido de potássio terciário
STP pressão e temperatura padrão
CCD dispositivo ligado a carga Procedimento Experimental:
Todos os materiais de partida são comercialmente disponíveis ou descritos na literatura. Os espectros de 1H RMN são registrados em Variante a 400 MHz. Os espectros de massa são registrados em (LC-MS; LC:Agilent 1100, Waters ESI-MS, coluna Phenomenox Synergi Polar (4 μ) χ 2 mm, vazão; 1,75 ml/min, Fase móvel: A = água (0,05 % de TFA) B = MECN (0,05 % de TFA), Gradiente: 5 a 95 %, tempo de gradiente: 2,25 min). Os compostos finais são analisados em LCMS Agilent 1100 ( MS: Agilent APPI-MSD, Vazão: 3,5 ml/min, Coluna: Zorbax SB (1,8 μ) 4,6 χ 30 mm, Temperatura ambiente da Coluna: 70° C, Fase móvel: A = água (0,05 % de TFA) B = MECN (0,05 % de TFA), Gradiente: 5 a 95 %, Tempo de gradiente: 4,5 min). Os enantiômeros de cada produto podem ser separados usando colunas Quiralcel OD ou AD, da Quiral Technologies inc.
Os produtos finais são denominados convertendo-se o desenho racêmico da molécula para o nome da IUPAC usando-se o software ACD lab. A caracterização enantiomérica em frente de cada nome [(+), (-), (+,-), R, S] é adicionada dependendo de se é conhecido a cerca do composto no momento.
Esquema 1: ácido síntese de (7-cloro-lH-benzimidazol-l-
il)acético
3 O
4
Etapa a) intermediário 1 Sintese de 2-[(2-cloro-6-nitrofenil)amino]etanol 2,3-dicloronitroanilina (300 g, 1,56 mol) e misturada com etanol (600 ml) e etanolamina (282 ml, 4,68 mol). A mistura e aquecida ao refluxo por 20 horas depois esfriada e concentrada sob vacuo. Para eliminar ο sal de cloridreto de etanolamina, ο produto bruto e dissolvido com 3,5 litros de AcOEt e 1 litro de agua. A fase aquosa e descartada e a fase organica e lavada duas vezes com 700 ml de agua e com salmoura. Depois de secar em sulfato de magnesio anidro, a solugao e filtrada e evaporada sob vacuo para dar ο produto desejado (336 g, 99 %) como um oleo laranja. Etapa b) intermediario 2
Sintese de 2-[(2-cloro-6-aminofenil)amino]etanol A uma solu9ao de 2-[(2-cloro-6-nitrofenil)amino]etanol (120 g, 0,554 mol) em metanol (1,5 1) a 60。C e adicionada uma solu9ao de Na2S2O4 (85 %, 318 g, 1,55 mol) em agua (1,12 litro) em 20 minutos. A suspensao obtida e agitada a 60° C por um adicional de 20 minutos. A mistura descolorida e deixada esfriar e concentrada sob vacuo. Em um banho de gelo, 800 ml de solugao 1,5 M NaOH sao adicionados e a mistura e extraida tres vezes com 500 ml de AcOEt. A fase organica e lavada com salmoura e secada em sulfato de magnesio. Os solventes sao evaporados para dar ο produto desejado (72,4 g, 70 %).
Etapa c) intermediario 3
Sintese de 2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)etanol O 2-[(2-cloro-6-aminofenil)amino]etanol (72,4 g, 0,388 mol), e dissolvido em acido formico (350 ml) e agitado sob refluxo por 1 hora. A mistura de reayao e concentrada ate a secura sob pressao reduzida para dar um solido escuro, depois 500 ml de HCl 2 N sao adicionados ao residuo e a mistura e aquecida sob refluxo por 30 minutos. A solu^So e esfriada em gelo e a solu9ao a 50 % de NaOH e adicionada ate ο alcalino e a suspensao obtida e filtrada sob vacuo e ο solido resultante secado para dar ο produto desejado (70,8 g 93 %)
Etapa d) intermediario 4
r
Sintese de Acido 2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetico
2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)etanol (50 g, 0,254 mol) e dissolvido em 1 litro de acetonitrila e tampao de fosfato de sodio (750 ml pH 6,7) e a mistura e aquecida a 40° C, TEMPO (2,9 g 18,5 mmol) e adicionada seguida pelo NaClO2 solido (119 g, 85 %, 1,06 mol) em 3 horas. A solugao de NaOCl (1,65 M, 40 ml) e simultaneamente adicionada ate que a mistura de rea9ao torne-se marrom escuro. A mistura e deixada agitar por 16 horas a 45° C. O agente de oxida^ao em excesso e extinto (em um banho de gelo) com Na2SOs solido (100 g) que e adicionado ate descoloragao completa da mistura de reaQao. Neste estagio um precipitado e formado. Este solido, que contem acido 2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetico e um produto mineral, e filtrado e dissolvido em 500 ml de agua. A solu9ao resultante e depois acidificada ate ο pH 2 com HCl 6N. O precipitado e filtrado e lavado com agua para dar 3,76 g do produto desejado. A fase aquosa da mistura de rea^So e acidificada com HCl 6 N ate ο pH 2 e ο solido que forma e filtrado e lavado com agua para dar 41,83 g do produto desejado. A solu9ao de acetonitrila que se origina da fase organica e concentrada para dar uma suspensao do produto bruto em agua, que e purificado dissolvendo-o com solu^So a 50 % de NaOH. A solufao aquosa e depois lavada com AcOEt e precipitada com HCl 6 N ate ο pH 6 para dar 1,76 g do produto desejado para um total de 47,35 g (88 %) do produto desejado.
r
Esquema 2: Acido sintese de (6,7-difluoro-lH- benzimidazol-l-il)acetico Esquema 2: sintese de Acido (6,7-difluoro-1 H-benzimidazol- l-il)acetico.
Etapa a) intermediario 5
Sintese de 2-[(2,3-difluoro-6-nitrofenil)amino]etanol Uma solu9ao de 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenzeno (5,0 g, 28,2 mmol) e etanolamina (1,72 g, 28,2 mmol) em 100 ml de etanol e agitada durante a noite na temperatura ambiente depois a 70° C por 5 horas. A reagSo e concentrada ate a secura e purificada pela cromatografia cintilante em gel de silica usando um gradiente de 80/20 a 20/80 de heptano/acetato de etila fornecendo um solido laranja. Rendimento (3,8 g, 62 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,67 (t, J = 5,08 Hz, 1 H) 3,77 - 3,83 (m, 2 H) 3,88 - 3,94 (m, 2 H) 6,51 (ddd, J 二 9,77，8,59, 7,03 Hz, 1 H) 8,02 (ddd, J - 9,77, 5,66, 2,34 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H)
Etapa b) intermediario 6
Sintese de 2-[(6-amino-2,3-difluorofenil)amino]etanol A uma solu9ao de 2- [(2,3 -difluoro-6-nitrofenil)amino] etanol (3,8 g, 17,4 mmol) em 70 ml de acetato de etila e 30 ml de etanol e adicionado Pd/C a 10 % (380 mg). A rea?ao e agitada sob 50 PSI (345 kPa) de hidrogenio por 3 horas. A pressao e periodicamente ajustada a 50 PSI (345 kPa). A rea9ao e filtrada atraves de celite, enxaguada com etanol e concentrada. O material resultante e usado sem outra purifica9ao na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,17 - 3,27 (m, 2 H) 3,68 - 3,78 (m, 2 H) 6,38 (ddd, J = 8,89, 4,69, 2,05 Hz, 1 H) 6,61 - 6,70 (m, 1 H) Etapa c) intermediario 7 Sintese de 2-(6,7-difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)etanol
Uma solufao de 2-[(6-amino-2,3-difluorofenil)amino]etanol em 100 ml de acido formico e aquecida a 100° C por 2 horas. A reagSo e concentrada ate a secura, absorvida em 100 ml de NH3 2 N em etanol e agitada por 2,5 horas. A rea^ao e concentrada e absorvida em acetato de etila. O precipitado resultante e coletado pela filtra^So e enxaguado com acetato de etila frio. O liquido precursor e concentrado e purificado pela cromatografia cintilante em gel de silica usando acetato de etila/heptano. O rendimento combinado e de 3,2 g ou 93 % para duas etapas com base em 3,8 g de 2-[(2,3- difluoro-6-nitrofenil)amino] etanol. Etapa c) intermediario 8
Sintese de Acido (6,7-difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetico. 2-(6,7-difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)etanol (2,96 g, 15 mmol) e absorvido em 75 ml de MeCN e tampao de fosfato de sodio (56 ml, 0,67 M, pH 6,8) e a mistura e aquecida a 42。C. TEMPO (165 mg, 1,05 mol) e adicionado seguido pela adi9ao simultanea as gotas de uma solu9ao de NaClO2 (3,38 g, 80 % puro, 30 mmol em 15 ml agua) e uma solu9ao de branqueamento (350 μΐ de 6 % de NaOCl em 7,5 ml de agua) em 1,5 hora. Depois de 48 horas, a mesma quantidade de NaC102 e branqueamento sao adicionados. Depois de um adicional de 24 horas, TEMPO (165 mg, 1,05 mol) e adicionado e a reagao e agitada por 72 horas. A rea^So escurecida e deixada esfriar ate a temperatura ambiente seguida pela adigSo as gotas de 30 ml de uma solu9ao saturada de Na2SO3 (exotermica). A reapao tornou-se quase incolor. Usando NaOH 2 N, ο pH e elevado para 9,2 e a reagSo e
extraida 4 vezes com acetato de etila. O pH e depois diminuido para 3,8 com HCl 2 N e a solufao deixada repousar por 48 horas. 1,98 grama de material cristalino branco e recuperado. O liquido precursor e reduzido ate a metade do volume e deixado repousar. Mais 260 mg sao coletados. (Rendimento coletado 2,23 g, 70 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,19 (s, 2 H) 7,25 (ddd，J = 11,62, 8,89, 7,62 Hz, 1 H) 7,49 (ddd, J = 8,94, 3,86, 1,07 Hz, 1 H) 8,13-8,28 (m, 1 H) 13,38 (s, 1 H)
Esquema 3: sintese de acido (7-ciano-lH-benzimidazol-l-
il)acetico
9 10 11
Etapa a) intermediario 9
Sintese de 2-cIoro-3-nitrobenzamida
Acido 2-cloro-3-nitrobenzoico (100 g, 0,496 g) e aquecido no refluxo em cloreto de tionila puro por 2,5 horas com agitafao (um gas evoluiu). Depois de esfriar ο cloreto de tionila e evaporado ate a secura. O solido resultante e dissolvido em 150 ml de diclorometano, esfriado em um banho de gelo e 400 ml de hidroxido de amonio a 28 % e adicionado em 1 hora (a reaqao e exotermica). Depois 100 ml de agua sao depois adicionados para facilitar a precipita9ao. O precipitado formado e filtrado, lavado com agua e secado por 16 horas em P2O5 sob vacuo para dar ο produto desejado (83,2 g, 83 %) como um solido fofo amarelo claro.
IH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,61 (t, J = 7,93 Hz, 1 H) 7,72 (dd, J = 7,63, 1,47 Hz, 1 H) 8,04 (dd, J = 7,94，1,47 Hz, 1 H) Etapa b) intermediario 10 Sintese de 2-cIoro-3-nitrobenzonitriIa
2-cloro-3-nitrobenzamida (83 g, 0,413 mol, bem seca) e adicionada a S0I119S0 sob refluxo agente* de desidratagao e esta mistura e depois deixada nesta temperatura por 4 horas e na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura e extinta com gelo, 400 ml de agua sao adicionados para facilitar a separa^ao da fase e a fase aquosa e descartada. A fase organica e lavada com agua e salmoura e depois secada em Na2SO4 anidro. A solugao e filtrada e concentrada para dar ο produto desejado (74,4 g, 99 %).
IH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,76 (t, J = 7,93 Hz, 1 H) 8,27 (dd, J 二 7,93 1,47 Hz, 1 H) 8,36 (dd, J = 8,22 1,47 Hz, 1 H)
* Preparacao de polifosfato de trimetilsilisa (agente de
desidratapao):
P2O5 (254g; 1,79 mol) em 1 litro diclorometano anidro e
agitado sob refluxo e 330 ml de hexametildisiloxano (1,54 mol) sao adicionados em 1 hora por um funil de gotejamento (a reagao e exotermica). A mistura de reayao e depois deixada agitar nesta temperatura por 1 hora. Etapa c) intermediario 11 Sintese de 2-[(2-hidroxietil)amino]-3-nitrobenzonitrila
2-cloro-3-nitrobenzonitrila (74 g, 0,408 mol) e misturada com etanol (370 ml) e etanolamina (57 ml). A mistura e agitada por 16 horas na temperatura ambiente. Para completar a rea?ao, a mistura e refluxada por 2 horas. Depois de esfriar, a mistura e concentrada sob vacuo; ο produto precipitou como um solido vermelho. Para eliminar ο sal de cloridreto de etanolamina, a suspensao e triturada com 500 ml de agua e filtrada sob vacuo. O solido e lavado com etanol e eter, depois secado para dar ο produto desejado (75 g, 89 %).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,55 - 3,60 (m, 2 H) 3.69 - 3,74 (m, 2 H) 6,75 (dd, J = 7,63’ 8,52 Hz, 2 H) 7,90 (dd, J 二 7,63, 1,76 Hz, 2 H) 8,27 (dd, J - 8,52, 1,76 Hz, 1 H) 3,35 m, 1 H)
Etapa d) intermediario 12
Sintese de 3-amino- 2-[(2-hidroxietil)amino]benzonitrila
Metanol (500 ml) e Pd/carvao vegetal ativado a 5 % (umido, 3,45 g) sao adicionados a 2-[(2-hidroxietil)amino]-3-nitrobenzonitrila (69 g, 0,333 mol). A suspensao e agitada em um aparelho de Parr sob 20 psi (138 kPa) de pressao de hidrogenio por 1 hora. A mistura e depois filtrada em Celite e evaporada ate a secura para dar ο material desejado (62,7 g). Este produto e usado na etapa seguinte sem outra purificagao.
IH RMN (300 MHz, MeOD) δ ppm 3,41 (t, J = 5,43 Hz, 2 H)
3.70 (t, J = 5,43 Hz, 2 H) 6,75 (t, J = 7,71 Hz, 1 H) 6,87 (dd, J 二 7,71, 1,61 Hz, 1 H) 6,92 (dd, J = 7,71, 1,61 Hz, 1 H)
Etapa e) intermediario 13
Sintese de 1 -(2-hidroxietil)-1 H-benzimidazol-7-carbonitrila
3-amino-2-[(2-hidroxietil)amino]benzonitrila (38 g, bruto), e dissolvida em acido formico (150 ml) e agitada sob refluxo por 1 hora. A mistura de rea^ao e concentrada ate a secura sob pressao reduzida para dar um solido escuro. Este solido e dissolvido em 200 ml de metanol com aquecimento e enquanto ainda quente, 60 ml de trietilamina sao adicionados e refluxo por 1 hora. A mistura e concentrada sob vacuo e ο precipitado e filtrado e lavado com agua depois secado para dar ο composto desejado (27 g, 70 % do intermediario 11).
IH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,79 (dt, J = 5,14 Hz, 2 H) 4,51 (t, J = 5,14 Hz, 2 H) 5,04 (t, J = 5,14 Hz, 1 H) 7,34 (dd, J = 7,63, 0,77 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J = 7,63, 0,77 Hz) 8,02 (dd, J = 7,73, 0,77 Hz) 8,36 (s, 1H)
Etapa f) intermediario 14
Sintese de Acido (7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il) acetico 1 -(2-hidroxietil)-1 H-benzimidazol-7-carbonitrila (61,4 g, 0,328 mol) e dissolvida em acetonitrila (1,2 litro) e tampao de fosfato de sodio (930 ml, pH 6,8) e a mistura sao aquecidos a 40。C. TEMPO (3,6 g 22,7 mol) e adicionado seguido por NaClO2 solido (148,3 g 85 %, 1,31 mol) em 3 horas. A solu^ao de NaOCl (1,65 M, 50 ml) e simultaneamente adicionada ate que a mistura de reaySo torne-se marrom escuro. A mistura e deixada agitar por 16 horas a 45° C. O oxidante em excesso e extinto (em um banho de gelo) com Na2SO3 solido que e adicionado ate a descoloragSo completa da mistura de reagao.
Neste estagio um precipitado formou-se. Este solido contem os
produtos desejados e produtos salinos minerals, ο mesmo e filtrado e dissolvido em 500 ml de agua. A solu9ao resultante e depois acidificada ate ο pH 2 com HCl 6 N. O precipitado e filtrado e lavado com agua para dar ο produto desejado (12,7 g, 19 %). A fase aquosa que se origina da mistura de rea9ao, e acidificada com HCl 6 N ate ο pH 2 e ο solido que formou-se e filtrado e lavado com agua e secado para dar ο produto desejado (43,0 g, 65 %) do produto final. A acetonitrila que se origina da fase organica e evaporada para dar uma suspensao do produto bruto em agua que e purificada dissolvendo-a com solu9ao a 50 % de NaOH, lavando com AcOEt e precipitando com HCl 6 N ate ο pH 6 para dar ο produto desejado (4,2 g, 6 %), (59,9 g, 90 % rendimento coletados).
IH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,31 (s, 2 H) 7,36 (t, J =7,78 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J = 1,03，7,78 Hz, 1 H) 8,03 (dd, J = 1,03, 7,78 Hz, 1 H) 8,37(s, 1 H)
Esquema 4: Sintese de acido 7-Acetil-lH-benzimidazol-l-
il)acetico Etapa a) intermediario 15 Sintese de 1 -[ 1 -(2-Hidroxietil)-1 H-benzimidazol-7-il]etanona.
Uma solu9ao de 1 -(2-hidroxietil)-1 H-benzimidazol-7- carbonitrila (0,29 g, 1,5 mmol) em THF seco (6,2 ml) e esfriada a -78° C e MeLi (5,8 ml, 9,3 mmol) e adicionado lentamente. Depois da adigao a mistura de rea9ao e deixada aquecer ate a temperatura ambiente e mantida a tal por 30 minutos. A temperatura e levada abaixo de -78° C mais uma vez e agua (4 ml) foi adicionada lentamente. Depois de aquecer a mistura de reagao e acidificada ate ο pH 4 e aquecida a 50° C por 30 minutos. Os solventes sao removidos sob pressao reduzida e ο residuo e particionado entre acetato de etila e NaHCOa aq.. O extrato organico e ainda lavado com agua e salmoura, secado em Na2SO4 e concentrado. A purifica^ao e realizada em coluna de silica cintilante usando acetato de etila - metanol como ο eluente para dar ο produto desejado (0,25 g, 80 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,67 (s, 3 H) 3,51 (q, J =5,1 Hz, 2 H) 4,41 (t, J = 5,3 Hz, 2 H) 4,77 (t, J = 5,1 Hz, 1 H) 7,29 (t, J 二 7,8 Hz, 1 H) 7,78 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1 H) 7,88 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1 H) 8,20 (s, 1 H)
Etapa b) intermediario 16
Sintese de acido (7-Acetil-1 H-benzimidazol-1 -il)acetico.
1 - [ 1 -(2-Hidroxietil)-1 H-benzimidazol-7-il]etanona (0,30 g， 1,47 mmol) e oxidada ao acido desejado de acordo com ο procedimento descrito para a sintese do acido (7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)acetico (etapa f, intermediario 14) para dar ο produto desejado (0,24 g, 75 %).
IH RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 2,64 (s, 3 H) 5,34 (s, 2 H) 7,46 (t, J = 7,81 Hz, 1 H) 7,90 - 7,99 (m, J = 6,84, 6,84 Hz, 2 H) 8,56 (s，1 H)
Esquema 5: Sintese de acido 7-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -
il)acetico
O
19
Etapa a) intermediario 17
Sintese de 2-[(2-fluoro-6-nitrofenil)amino]etanol 2,3-Difluoronitrobenzeno (15 g，94,3 mmol) e dissolvido em 200 ml de etanol. Etanolamina (11,4 ml, 188,7 mmol, 2 equiv) e adicionada e a mi stura agitada na temperatura ambiente durante a noite (rea?So completa pela TLC). Etanol e evaporado e ο residuo resultante e dissolvido em acetato de etila, lavado com agua (para eliminar excesso de etanolamina), secado em sulfato de magnesio, filtrado e evaporado ate a secura, dando ο produto desejado como um oleo laranja profundo (18,3 g, 97 %). Este material bruto foi usado para a etapa seguinte sem outra purificaySo. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,61 - 3,68 (m, 2 H) 3,69 -
3,76 (m, 2 H) 4,88 (s, 2 H) 6,61 - 6,67 (m, 1 H) 7,27 (ddd, J = 14,16, 7,91, 1,56 Hz, 1 H) 7,91 (dt, J = 8,69, 1,51 Hz, 1 H). MS [M + H], calculado: 201, encontrado: 201
Etapa b) intermediario 18
20
Sintese de 2-(7-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)etanol 2-[(2-fluoro-6-nitrofenil)amino]etanol (18,3 g, 91,5 mmol) dissolvido em 90 ml de acido formico e adicionado a uma suspensao de Pd-C a 10 % (300 mg) em 10 ml de acido formico. A mistura e agitada em um aparelho de Parr sob pressao atmosferica de H2 durante a noite. A mistura de rea^ao e filtrada em Celite, ο solvente e evaporado sob vacuo e ο residuo resultante dissolvido em NH3 2 M em etanol. Esta solu9ao e agitada na temperatura ambiente por 1 hora (para clivar ο aduto do acido formico). Um precipitado formou-se. Esta mistura e evaporada ate a secura e purificada pela cromatografia de coluna (SiO2, DCM/MeOH 10:1 a 5:1), dando ο produto desejado como um solido branco (10,5 g, 64 %) TLC: DCM/MeOH 5:1, Rf = 0,23.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,86 - 3,95 (m, 2 H) 4,46 (t, J =5,27 Hz, 2 H) 7,03 (dd, J = 11,72, 8,01 Hz, 1 H) 7,21 (td, J = 8,11, 4,88 Hz, 1 H) 7,47 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) 8,13 (s, 1 H). MS [M + H], calculado: 181’ encontrado: 181.
Etapa c) intermediario 19
Sintese de acido (7-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetico
2-(7-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)etanol (706 mg, 3,92 mmol) e colocado em suspensao em 20 ml of acetonitrila e 15 ml de tampao de fosfato de sodio IM (pH 6,5). A mistura e aquecida a 35。C. TEMPO (43 mg, 0,27 mmol) e seguido por NaClO2 (80 %, 887 mg, 7,84 mmol) dissolvido em 4 ml de agua e branqueador diluido (2 ml de uma solu^ao aquosa a 4 %). A mistura de reagao tornou-se marrom avermelhada depois da adi^So de branqueador. Para direcionar a rea^So ate a conclusao, se necessario, mais TEMPO (22 mg), de NaClO2 (440 mg em 2 ml de agua) e branqueador diluido (1 ml) sao adicionados e a mistura agitada 6 horas a 35° C. Depois de esfriar na temperatura ambiente, a rea9ao e extinta pela adi9ao de Na2SOs saturado aquoso (5 ml). A cor vermelho amarronzada desapareceu. O pH e ajustado ate 8 a 9 pela adi9ao de NaOH 2 M e a mistura e lavada com acetato de etila (2 χ). A camada organica e descartada e a fase aquosa e acidificada com HCl 1 M (ate pH 3). O produto desejado e cristalizado na fase aquosa como um solido branco (537 mg, 70 %). TLC: diclorometano/metanol 10:1 + % de trietilamina, Rf= 0,33 (s.m.: Rf= 0,56)
1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 5,19 (s, 2 H); 7,05 (dd, J 二
11,52，8,20 Hz, 1 H); 7,24 (td, J = 8,15, 4,98 Hz, 1 H); 7,49 (d, J = 8,20 Hz, 1 H); 8，19 (s, 1 H). MS [M + H], calculado: 196, encontrado: 195
Esquema 6 Sintese de 2-[4-(l-aminoetil)fenil]-2- metilpropanonitrila
H2N
22
Etapa a) intermediario 20
Sintese de 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanonitrila. A prepara9ao de 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanonitrila e
realizada como descrito na J. Med. Chem. (1995), n° 38, pagina 1608-1628. Hidreto de sodio (60 % de susp. em oleo, 6,66 g, 166,3 mmol) e adicionado em muitas por?5es em 1 hora a 2-(4-bromofenil)-acetonitrila (10 g, 51,0 mmol), dissolvido em DMF anidro e iodeto de metila (14,838 g, 102,0 mmol) a 0° C. Esta solu^ao tornou-se uma pasta marrom laranja espessa. A mesma e deixada agitar lentamente para aquecer ate temperatura ambiente (18 horas).
=N
A solu9ao organica e particionada entre agua e acetato de etila, separada, secada em sulfato de sodio anidro e filtrada. A solugSo e concentrada sob pressao reduzida e ο bruto resultante e purificado em gel de silica usando um gradiente de acetato de etila em hexano de O a 20 % para produzir ο composto desejado (4,9 g, 42 %) como um oleo claro. 1H RMN (400 MHz, CLOROF0RMIO-D) δ ppm 1,71 (s, 6 H) 7,35 (d, J 二 8,79 Hz, 2 H) 7,52 (d, J =8,79 Hz, 2 H)
Etapa b) intermediario 21
Sintese de 2-(4-acetilafenil)-2-metilpropanonitrila.
2-(4-bromofenil)-2-metilpropanonitrila (1 g, 4,46 mmol) e dissolvida em THF anidro (75ml) a solu9ao e esfriada abaixo de -IOO0 C com um banho de dietil eter-nitrogenio liquido, n-butil litio 2 M em c-hexano (4,0 ml, 8,0 mmol) e adicionado e esta mistura de reagSo agitada por 10 minutos, depois N-metoxi-N-metil acetamida (1,6 g, 15,6 mmol) e adicionada e a rea9ao e depois deixada lentamente aquecer ate a temperatura ambiente. Depois do trabalho (lavando com salmoura acida) e concentragao a mistura bruta e purificada em gel de silica usando um gradiente de acetato de etila em hexano de 0 a 50 %, para dar ο composto desejado (660 mg, 78 %) como um oleo claro.
IH RMN (400 MHz, CLOROF0RMIO-D) δ ppm 1,76 (s, 6 H) 2,62 (s，3 H) 7,59 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) 7,99 (d, J = 8,79 Hz, 2 H)
Etapa c) Intermediario 22
Sintese de 2-[4-(l-aminoetil)fenil]-2-metilpropanonitrila.
A prepara9ao de 2-[4-( 1 -aminoetil)fenil]-2-metilpropanonitrila e realizada de acordo com um procedimento geral descrito em Tetrahedron (2004), n- 60，pagina 1463-1471. A acetofenona, 2-(4-acetilafenil)-2- metilpropanonitrila (600 mg, 3,21 mmol) e dissolvida em uma solu?So a 28 % de amonia em etanol (20,0 ml). Isopropoxido de titanio (1,82 g, 6,42 mmol) e adicionado e esta mistura de rea?So que e depois deixada agitar 18 horas na temperatura ambiente. Boroidreto de sodio e adicionado em duas porySes 23 24
Etapa a intermediario 23
Sintese de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-metilpropanonitrila 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-metilpropanonitrila e preparada a partir de (4-bromo-2-fluorofenil)acetonitrila (10 g, 51,0 mmol) usando ο procedimento como descrito para ο intermediario 20 acima para produzir ο
depois deixado agitar 3 horas. A solu^So clara lentamente tornou-se cinza depois branca, agua e adicionada e ο oxido de titanio removido pela fIltra9ao. A solu9ao organica e particionada entre agua e acetato de etila, separada, secada em sulfato de sodio anidro e filtrada. A solugao e concentrada sob pressao reduzida. O residuo resultante e dissolvido em eter dietilico, flltrado, e HCl em eter adicionado, ο precipitado resultante e flltrado depois secado para dar ο produto desejado como sal de HCl (500 mg, 69 %) como um solido amarelo.
1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 1,61 (d, J = 6,90 Hz, 3 H) 1,70 (s, 6 H) 4,46 (q, J = 6,90 Hz, 1 H) 7,49 (dt, J = 8,64，2,34, 2,10 Hz, 2 H) 7,60 (dt, J = 8,64, 2,10 Hz, 2 H), MS [M + H] calculado.: 189,1， encontrado: 189,3
Esquema 7 Sintese de 2-(4-( 1 -aminoetil)-2-fluorofenil)-2- metilpropano-nitrila produto desejado (11 g, 89 %) como um oleo amarelo claro bruto que nao requer outra purifica^ao.
1H RMN (400 MHz, CLOROF0RMIO-D) δ ppm 1,77 (d, J - 0,78 Hz, 6 H) 7,24 - 7,40 (m, 3 H) Etapa b intermediario 24
Sintese de 2-(4-acetil-2-fluorofenil)-2-metilpropanonitrila 2-(4-acetil-2-fluorofenil)-2-metilpropanonitrila e preparada a partir de (4-bromo-2-fluorofenil)acetonitrila (5,0 g, 21,0 mmol) usando ο procedimento como descrito for ο intermediario 21 para produzir ο produto desejado (4,15 g, 99 %) como um oleo amarelo bruto que nao e adicionalmente purificado depois do trabalho.
1H RMN (400 MHz, CLOROF0RMIO-D) δ ppm 1,79 - 1,81 (m, 6 H) 2,58 (s, 3 H) 7,60 (t, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,65 (dd, J = 12,40, 1,46 Hz, 1 H) 7,72 (dd, J = 8,11，1,86 Hz, 1 H) Etapa c intermediario 25
Sintese de 2-(4-( 1 -aminoetil)-2-fluorofenil)-2-
metilpropanonitrila
2-(4-( 1 -aminoetil)-2-fluorofenil)-2-metilpropanonitrila e
preparada a partir de (4-acetil-2-fluorofenil)acetonitrila bruta (2,4 g, 11,7 mmol) usando ο procedimento como descrito for ο intermediario 22 para produzir ο produto desejado como sal de HCl (2,1 g, 67 %) como um oleo amarelo claro bruto que nao requer outra purifica^So depois do trabalho.
1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,19 (d, J = 6,44 Hz, 3 H) 1,67 (s, 6 H) 1,95 (s, 3 H) 3,95 (q, J 二 6,44 Hz, 1 H) 7,19 (dd, J = 8,11, 1,66 Hz, 1 H) 7,26 (dd, J = 13,48, 1,56 Hz, 1 H) 7,34 (t, J = 8,30 Hz, 1 H), MS [M + H] calculado.: 207,13，encontrado: 207,15
Esquema 8 Sintese de 2-(4-(aminometil)-2-fluorofenil)-2- metilpropanonitrila Etapa a intermediario 26
Sintese de 2-(4-fonnila-2-fluorofenil)-2-metilpropanonitrila 2-(4-formil-2-fluorofenil)-2-metilpropanonitrila e preparada a partir de (4-bromo-2-fluorofenil)acetonitrila (5,2, 21,5 mmol) e N-metoxi-N- metil formamida (3,8 g, 43,0) mmol usando um procedimento similar como descrito for ο intermediario 21 para produzir ο produto desejado que e usado diretamente na etapa seguinte.
1H RMN (400 MHz, CLOROF0RMIO-D) δ ppm 1,82 (s, 3 H), 1,81 (s，3 H) 7,59 (dd, J = 11,62, 1,07 Hz, 1 H) 7,65 - 7,74 (m, 2 H) 9,97 (d，J= 1,95 Hz, 1 H)
Etapa b intermediario 27
Sintese de 2-(4-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-
metilpropanonitrila
2-(4-( 1 -aminoetil)-2-fluorofenil)-2-metilpropanonitrila e
preparada a partir de (4-acetil-2-fluorofenil)acetonitrila bruta (bruto 26) usando ο procedimento geral como descrito para ο intermediario 22 para dar ο produto desejado como sal de HCl (1,2 g, 16 % para as etapas a e b) como um oleo amarelo claro bruto que nao requer outra purifica^ao depois do trabalho.
1H RMN (400 MHz，CLOROF0RMIO-D) δ 1,77 (s, 6 H) 4,13 (s, 2 H) 7,31 (d, J = 10,55 Hz, 2 H) 7,58 (t, J = 8,11 Hz, 1 H) MS [M + H] calculado.: 193,1, encontrado: 193,3
Esquema 9 Sintese de 1-[4-(1-
aminoetil)fenil]ciclobutanocarbonitrila Etapa a intermediario 28 Sintese de 4-( 1 -cianociclobutil)benzonitrila KHMDS solido (3,48 g, 17,5 mmol) e dissolvido em THF (20,0 ml) e esfriado a 0。C. Ciclobutanocarbonitrila (1,42 g, 17,5 mmol) e adicionada, e a solu9ao resultante agitada por 40 minutos. Uma solu^ao de 4- fluorobenzonitrila (2,12 g, 17,5 mmol) em THF (10,0 ml) e adicionada, e a mistura agitada por 2 horas a O0 C. HCl 1 N (50,0 ml) e adicionado a mistura de rea9ao e a fase aquosa extraida com EtOAc (4 X 40,0 ml). As fases organicas combinadas sao secadas em MgSO4, filtradas e concentradas no rotoevaporador. O produto e purificado pela cromatografia cintilante (CombiFlash), eluindo com misturas de heptanos e EtOAc (O % de EtOAc a 40 % de EtOAc) para produzir ο produto desejado (1,76 g, 9,67 mmol, 55 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,92-2,12 (m, 1 H) 2,19- 2,37 (m, 1 H) 2,57 - 2,69 (m, 2 H) 2,71 - 2,82 (m, 2 H) 7,67 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,91 (d, J - 8,79 Hz, 2 H).
Etapa b intermediario 29
Sintese de 1 - [4-( 1 -aminoetil)fenil] ciclobutanocarbonitrila 4-(Cianociclobutil)benzonitrila (335 mg, 1,84 mmol) e misturada com THF (10,0 ml) e esfriada a -78° C sob gas de N2. MeLi (1,15 ml, 1,84 mmol, 1,60 M em Et2O) e adicionado, e a mistura e agitada a -78° C por 15 minutos. Uma mistura de NaBH4 (70,0 mg, 1,84 mmol) em MeOH (10,0 ml) e adicionada, e a solugao e aquecida a 0° C por 1 hora. HCl 1 N (40,0 ml) e adicionado, e a solugao e concentrada ate a secura no rotoevaporador. O produto e purificado pela HPLC: bombas preparativas Gilson, vazao: 30 ml/min, coluna: Synergi Gemini (5u) 21,2 χ 50 mm (pH alto), fase movel: A = agua (10 mM de NH4CO3) B = MECN, (95,0 mg, 0,475 mmol, 26 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,23 (d, J = 6,64 Hz, 3 H) 1,90 - 2,06 (m, 1 H) 2,16-2,35 (m, 1 H) 2,52 - 2,64 (m, 2 H) 2,64 - 2,78 (m, 2 H) 4,00 (q, J = 6,64 Hz, 1 H) 7,36 (d, J - 8,59 Hz, 2 H) 7,42 (d, J = 8,20 Hz, 2 H).
Esquema 10: Sintese de 1-[4-(1-
aminoetil)fenil]ciclopropilcarbonitrila
Etapa a intermediario 30 Sintese de 4-( 1 -cianociclopropil)benzonitrila
KHMDS solido (6,82 g, 34,3 mmol) e dissolvido em THF (60,0 ml) e esfriado a -400 C· Ciclopropanocarbonitrila (2,30 g, 34,3 mmol) e adicionado, e a solugao resultante e agitada por 30 minutos. Uma S0I119S0 de 4-fluorobenzonitrila (4,15 g, 34,3 mmol) em THF (20,0 ml) e adicionada, e a mistura e agitada por 20 minutos a -400 C seguidos por 2 horas na temperatura ambiente. Uma solu9ao saturada de NaHCO3 (50,0 ml) e adicionada, e a fase aquosa e extraida com EtOAc (4 X 40,0 ml). As fases organicas combinadas sao secadas em MgSC>4, filtradas e concentradas no rotoevaporador. O produto e purificado pela cromatografia cintilante (CombiFlash), eluindo com misturas de heptanos e EtOAc (O % de EtOAc a 70 % de EtOAc) (743 mg, 4,42 mmol, 13 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6) δ ppm 1,60 - 1,67 (m, 2 H) 1,84 - 1,90 (m, 2 H) 7,49 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,85 (d, J = 8,79 Hz, 2 H).
Etapa b intermediario 31 Sintese de 1 -[4-( 1 -aminoetil)fenil]ciclopropilcarbonitrila 4-(Cianociclopropil)benzonitrila (132 mg, 0,786 mmol) e misturada com THF (10,0 ml) e esfriada a -78° C sob gas de N2. MeLi (0,639 ml, 1,02 mmol, 1,60 M em Et2O) e adicionado, e a mistura e agitada a -78° C por 60 minutos. Uma mistura de NaBH4 (39,0 mg, 1,02 mmol) em MeOH (10,0 ml) e adicionada, e a solu^ao e aquecida a 0° C por 1 hora. HCl 1 N (40,0 ml) e adicionado, e a solu9ao e concentrada ate a secura no rotoevaporador. O produto e purificado pela HPLC: bombas preparativas Gilson, vazao: 30 ml/min, coluna: Synergi Gemini (5u) 21,2 χ 50 mm (pH alto), fase movel: A = agua (10 mM de NH4CO3) B = MECN, (23,0 mg, 0,0623 mmol, 14 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,32 (d, J 二 6,64 Hz, 3 H) 1,42 - 1,51 (m, 2 H) 1,66 - 1,77 (m, 2 H) 4,09 - 4,20 (m, J = 6,84 Hz, 1 H 7,30 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,42 (d, J = 8,20 Hz, 1 H).
Esquema 11: Sintese de 1-[4-(1-
aminoetil)fenil]cicloexilcarbonitrila
32 33
Etapa um intermediario 32 Sintese 4-( 1 -cianocicloexil)benzonitrila KHMDS solido (4,36 g, 22,0 mmol) e dissolvido em THF (80,0 ml) e esfriado a O0 C. Cicloexanocarbonitrila (2,38 g, 22,0 mmol) e adicionada, e a solugao resultante e agitada por 40 minutos. Uma soli^ao de 4-fluorobenzonitrila (1,33 g, 10,95 mmol) em THF (10,0 ml) e adicionada, e a mistura e agitada por 2 horas a O0 C e 10 horas na temperatura ambiente. HCl
1 N (50,0 ml) e adicionado, e a fase aquosa e extraida com EtOAc (4 X 50,0 ml). As fases organicas combinadas sao secadas em MgSC>4, filtradas e concentradas no rotoevaporador. O produto e purificado pela cromatografia cintilante (CombiFlash), eluindo com misturas de heptanos e EtOAc (O % de EtOAc a 30 % de EtOAc) (1,55 g, 7,38 mmol, 67 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,23 - 1,38 (m, 1 H) 1,52 - 1,68 (m, 2 H) 1,68 - 1,78 (m, 1 H) 1,78 - 1,93 (m, 4 H) 2,00 - 2,11 (m, 2 H) 7,75 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) 7,91 (d, J = 8,79 Hz, 2 H).
Etapa b intermediario 33
Sintese 1 -[4-( 1 -aminoetil)fenil]cicloexilcarbonitrila
4-(Cianocicloexil)benzonitrila (1,55 g, 7,38 mmol) e misturada
com THF (40,0 ml) e esfriada a -78。C sob gas de N2. MeLi (9,23 ml, 14,8
mmol, 1,60 M em Et2O) e adicionado, e a mistura e agitada a -78° C por 60
minutos. Uma mistura de NaBH4 (558 mg, 14,8 mmol) em MeOH (40,0 ml) e
adicionada, e a soluyao e aquecida a 0° C por 2 horas. HCl 1 N (50,0 ml) e
adicionado, e a solu?So e concentrada ate a secura no rotoevaporador. O
produto e purificado pela HPLC: bombas preparativas Gilson, vazao: 30
ml/min, coluna: Synergi Gemini (5u) 21,2 χ 50 mm (pH alto), fase movel: A
=agua (10 mM de NH4CO3) B = MECN, (510 mg, 2,24 mmol, 30 %). 1H
RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,22 (d, J = 6,64 Hz, 3 H) 1,25 - 1,34
(m, 1 H) 1,52 - 1,68 (m, 2 H) 1,69 - 1,76 (m, 1 H) 1,76 - 1,88 (m, 4 H) 1,99 -
2,07 (m, 2 H) 3,96 (q, J = 6,51 Hz, 1 H) 7,37 - 7,45 (m, 4 H).
,
Esquema 12: Acido sintese de (7-cloro-6-fluoro-1H-
benzimidazol-1 -il)acetico.
OH
36 _ 37 0H
Etapa a intermediario 34
2-[(2-Cloro-3-fluoro-6-nitrofenil)amino]etanol.
2-Cloro-l,3-difluoro-4-nitrobenzeno (5,37 g, 27,7 mmol), etanolamina (1,69 g, 27,7 mmol) e Et3N (2,80 g, 27,7 mmol) sao agitados em EtOH (40,0 ml) na temperatura ambiente por 2 horas. O solvente e depois evaporado, e ο residuo resultante e colocado em suspensao em EtOAc (50,0 ml) e lavado com NaOH 0,5 N (50,0 ml). A fase aquosa e extraida 4 vezes com EtOAc (4 X 50,0 ml). As fases organicas combinadas sao secadas com MgSC>4, filtradas e concentradas. O produto e puriflcado pela cromatografia cintilante gel de silica, eluindo com misturas de heptano e EtOAc (5,53 g, 85 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,39 (dd, J = 10,55, 5,27 Hz, 2 H) 3,53 (t, J = 5,47 Hz, 2 H) 4,89 (s, 1 H) 6,89 (dd, J = 9,37, 8,01 Hz, 1 H) 7,19 (t, J = 4,69 Hz, 1 H) 8,01 (dd, J = 9,47, 5,96 Hz, 1 H).
Etapa b intermediario 35 2-[(6-Amino-2-cloro-3-fluorofenil)amino]etanol.
2-[(2-Cloro-3-fluoro-6-nitrofenil)amino]etanol (5,52 g, 22,7 mmol) e dissolvido em MeOH (40,0 ml). Uma solu9ao pre misturada de Na2S204 (13,8 g, 79,5 mmol) em agua (40,0 ml) e adicionada a primeira solu9ao. A solugao resultante e agitada por 5 minutos a 60° C seguidos por 2 horas na temperatura ambiente. Os solventes sao evaporados, e ο residuo resultante e colocado em suspensao em uma solu9ao saturada de NaHCO3 (40,0 ml). A fase aquosa e extraida 4 vezes com EtOAc (4 X 40,0 ml). As fases organicas combinadas sao secadas com MgSC>4, filtradas e concentradas. O produto e suficientemente puro por 1H RMN (2,07 g, 45 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,99 (m, 2 H) 3,32 (s, 1 H) 3,48 (t, J =5,57 Hz, 2 H) 4,09 (s, 1 H) 4,73 - 4,95 (m, 2 H) 6,55 (dd, J 二 8,79, 5,66 Hz,
1 H) 6,71 (t, J = 8,89 Hz, 1 H).
Etapa c intermediario 36
2-(7-cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)etanol.
2-[(6-Amino-2-cloro-3-fluorofenil)amino]etanol (2,07 g, 10,2 mmol) e dissolvido em acido formico (50,0 ml), e a soluQao resultante e aquecida a 100° C por 1 hora. A solu9ao e esfriada ate a temperatura ambiente e depois evaporada ate a secura. O residuo e colocado em suspensao em NH3 (50,0 ml, 2N em EtOH) e agitado por 1 hora. A solufao e concentrada ate a secura, e ο residuo e colocado em suspensao em EtOAc (50,0 ml). A fase organica e lavada com NaOH 2 N (50,0 ml), e fase aquosa resultante e extraida 4 vezes com EtOAc (4 X 50,0 ml). As fases organicas combinadas sao secadas com MgSO4, filtradas e concentradas. O produto e dissolvido em EtOAc, filtrado e recristalizado a partir de EtOAc (895 mg, 41%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,74 (t, J = 5,27 Hz, 2 H) 4,52 (t, J = 5,47 Hz,
2 H) 4,99 (s, 1 H) 7,25 (dd, J= 10,16, 8,79 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J = 8,79, 4,49 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H).
Etapa d intermediario 37
r
Acido (7-cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetico.
2-(7-Cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)etanol (550 mg, 2,57 mmol) e dissolvido em AcOH (20,0 ml). Um reagentea de Jones (3,31 ml, 3,00 mmol, 0,907 M) e adicionado as gotas, e a solu^So e agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A solu?So e diluida com iPrOH (50,0 ml), e os solventes sao evaporados. NaOH 6 N e adicionado a solugao ate ο pH ser 11. A fase aquosa e lavada com EtOAc (50,0 ml), e a fase organica e extraida 3
tres vezes com agua (3 X 50,0 ml). As fases aquosas combinadas sao acidificadas com HCl 12 N ate ο pH e 3. A fase aquosa e depois extraida 4 vezes com EtOAc (4 X 50,0 ml). As fases organicas combinadas sao secadas com MgSO4, filtradas e concentradas. O produto e suficientemente puro pela 1H RMN (236 mg, 40 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,18 (s, 2 H) 7,24 (dd, J= 10,16, 8,79 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J = 8,79, 4,49 Hz, 1 H) 8,13 - 8,30 (m, 1 H).
a Reagente de Jones e preparado misturando-se 997 mg de CrO3 em 1,00 ml de H2SO4 e 10,0 ml de agua.
Preparacao Alternativa de acido (7-cloro-6-fluoro-1H- benzimidazo-1 -iDacetico
Etapa 1. Sintese de ester metilico de N-(2-cloro-3-fluoro-6- nitrofenil)-glicina
79
A um frasco de fundo redondo de tres bocas equipado com um borbulhador de nitrogenio e um termmometro e carregado K2CO3 (40,0 g, 289,3 mmol), cloridreto de ester metilico de glicina (17,4 g, 138,8 mmol) e 2- propanol (200 ml). A mistura resultante e agitada na temperatura ambiente por uma hora. 3-Cloro-2,4-difluoronitrobenzeno (22,4 g, 115,7 mmol, 1 eq) e carregado a mistura de rea9ao que tornou-se uma pasta fluida de cor amarela. Esta pasta fluida e agitada na temperatura ambiente por um periodo de IB horas. O progresso da mistura de rea?ao e monitorado usando espectroscopia de 1H RMN.
Depois de confirmar a conclusao da reagao, a mistura e diluida com iPrOAc (560 ml) e HCl IM (225 ml) e adicionada as gotas a mistura acima (controlar a evolu<?ao de CO2) sob agita?§o vigorosa. A pasta fluida amarelo escura virou para uma solu9ao clara e incolor bifasica. A camada organica e separada e lavada com HCl 1 M (3 χ 100 ml) e depois e secada em MgSC>4. O agente de secagem e filtrado e ο filtrado e evaporado ate a secura no evaporador rotativo para dar ο produto bruto como um solido amarelo, (29,1 g), indicado pela 1H RMN ser extremamente limpo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,08 (ddd, 1 H), 6,7 (m, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 3,8 (s, 3 H)
mistura de rea9ao em iPrOAc, extinguindo-a com HCl 1 N, e depois separar e evaporar a camada organica ate a secura e analisando ο solido amarelo obtido pela 1H RMN.
6-nitro-fenil)-glicina ao cloridreto do acido de (7-cloro-6-fluoro-1H- benzimidazo-1 -il)acetico
Um frasco de hidrogenafao de Parr e carregado com ester metilico de N-(2-cloro-3-fluoro-6-nitrofenil)glicina (15 g, 60,8 mmol) junto com acido formico (150 ml). A mistura resultante e aquecido a -50° C para formar solu9ao clara que e esfriada de volta ate a temperatura ambiente. A esta solu9ao e adicionado 5 % de Pd-C (0,6 g, 4 % por peso) e a mistura de rea9ao e hidrogenada a 40 psi (276 kPa) por 3 horas. A conclusao da rea9ao e confirmada pela 1H RMN.
Uma rea9ao identica usando 12,3 g (49,8 mmol) de ester metilico de N-(2-cloro-3-fluoro-6-nitrofenil)glicina, 125 ml de acido formico e 0,5 g de catalisador tambem e conduzida.
Depois de confirmar a conclusao da reagao, a mistura de
A mistura de rea9ao e monitorada tomando-se uma aliquota da
Etapa 2. Conversao de ester metilico de N-(2-cloro-3-fluoro-
rea9ao de dois experimentos acima e filtrada atraves de um funil de vidro sinterizado em uma almofada de celite. A torta do filtro e lavada com acido formico quente (60° C) ate que ο filtrado tornou-se incolor. O filtrado e evaporado ate a secura sob pressao reduzida e ο precipitado marrom obtido e secado em uma estufa a vacuo a 60o C por 3 horas para dar um solido marrom (24,2 g). A hidrogena9ao resulta na formagao de uma mistura de produtos, que sao convertidos ao benzimidazol como segue:
Este material bruto obtido e dissolvido em acido formico (242 ml) e HCl conc. (242 ml). A mistura resultante e aquecida no refluxo e mantida por um periodo de 2 horas. Depois da confirmagao da conclusao da reafao pela 1H RMN, a mistura de reafao e evaporada ate a secura em um evaporador rotativo. O residuo solido obtido e tornado em 300 ml de MeCN para formar pasta espessa que e mais uma vez concentrada ate a secura. O residuo solido marrom obtido e triturado com 300 ml de MeCN na temperatura ambiente por um periodo de um hora. O solido e coletado pela filtrayao e secado em uma estufa a vacuo a 60° C por 18 horas para dar ο produto desejado (23,2 g, 79 %) como ο sal de cloridreto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,25 (s, 1 H), 7,83 (dd, 1 H), 7,52 (t, 1 H), 5,5 (s, 2 H).
Etapa 3. IsolaySo do acido desejado acido (7-cloro-6-fluoro-
1 H-benzimidazol-1 -il)acetico.
O sal de cloridreto do acido desejado (5 g) e colocado em suspensao em agua (25 ml). Com agita9ao moderada, NaOH 2M e adicionado as gotas a esta suspensao ate que tudo se dissolva para dar uma S0I119S0 de cor marrom clara. Esta solu9ao aquosa e lavada com EtOAc (2 χ 25 ml). A camada aquosa e separada e acidificada pela adi9ao as gotas de HCl 1 M ate que ο pH da mistura de rea?ao atinja -4,2. Uma suspensao e formada que e esfriada de O a 5° C pela imersao em um banho de agua gelada e mantida por
uma hora sob agita?ao moderada. O solido e coletado pela filtra?So e a torta
do filtro e secada ao ar no fim de semana para dar ο produto desejado 37
como um solido marrom claro (2,5 g, 60 %).
Esquema 13: Sintese de acido (6-cloro-7-fluoro-1H-
benzimidazol-1 -il)-acetico. O
OH
40
Etapa a intermediario 38
Formiato de 2-(6-cloro-7-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)etila l,3-Dicloro-2-fluoro-4-nitrobenzeno (9,70 g, 46,2 mmol),
etanolamina (7,05 g, 231,0 mmol) sao agitados em EtOH (25,0 ml) a 60° C por 24 horas. O solvente e depois evaporado, e ο residuo resultante e dissolvido em MeOH (150,0 ml). Uma soli^So pre misturada de Na2S2O4 (23,7 g, 136,4 mmol) em agua (100 ml) e adicionada a primeira soli^So. A solu^ao resultante e agitada por 30 minutos a 60° C. Os solventes sao evaporados, e ο residuo resultante e colocado em suspensao em uma solu^ao saturada de NaHCO3 (40,0 ml). A fase aquosa e extraida 4 vezes com EtOAc (4 X 100,0 ml). As fases organicas combinadas sao filtradas e concentradas. O material bruto resultante e aquecido a 100° C em acido formico (60,0 ml) por 3 horas depois agitado na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura
de reagao e concentrada sob pressao reduzida, ao residuo resultante uma solufao de bicarbonato de sodio conc. (10 ml) e adicionada e extraida com acetato de etila (3χ 100 ml). As fases organicas combinadas sao secadas com MgSC>4，filtradas e concentradas. O material solido resultante e triturado com metanol para fornecer ο produto esperado formiato de 2-(6-cloro-7-fluoro-1H- benzimidazol-l-il)etila (2,2 g, 19 %), 1H RMN (400 MHz, CLOROF0RMIO- D) δ ppm 4,49 - 4,62 (m, 2 H) 4,64 - 4,77 (m, 2 H) 7,31 (dd, J = 8,59, 7,03 Hz, 1 H) 7,46 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,02 (s, 1 H) 8,23 (s, 1 H)
Etapa b intermediario 39
2-(6-Cloro-7-fluoro-lH-benzimidazol-l-il)etanol.
Formiato de 2-(6-cloro-7-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)etila (1,1 g, 4,53 mmol) e dissolvido em MeOH (50,0 ml) com trietilamina (5,0 ml) e agitado na temperatura ambiente 18 horas. A mistura de reagao e depois concentrada para fornecer ο produto esperado 2-(6-cloro-7-fluoro-1H- benzimidazol-1 -il)etanol (0,95 g, 98 %) como um ρό branco. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 3,90 (t, J = 4,69 Hz, 2 H) 4,47 (t, J = 5,08 Hz, 2 H) 7,30 (dd, J = 8,79, 6,84 Hz, 1 H) 7,45 (dd, J = 8,59，0,78 Hz, 1 H) 8,16 - 8,19 (m, 1 H)
Etapa c intermediario 40
r
Acido (6-cloro-7-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetico.
2-(6-cloro-7-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)etanol (800 mg, 3,74 mmol) e tornado em 40 ml de MeCN e tampao de fosfato de sodio (30 ml, 0,67 M, pH 6,8) e a mistura e aquecida a 36。C. TEMPO (174 mg, 1,12 mol) e adicionado seguido pela adifao simultanea as gotas de uma solu9ao de NaClO2 (201 mg, 80 % puro, 2,23 mmol em 15 ml de agua) e uma solu^ao de branqueamento (500 μΐ de solugao a 6 % de NaOCl) em 2 horas. Depois de 24 horas a mistura de rea?ao e deixada esfriar ate a temperatura ambiente seguida pela adifao as gotas de uma solu9ao saturada de Na2SOa. Usando HCl conc. ο pH e diminuido a 1 e um ρό branco precipitou que e flltrado e lavado com umas poucas gotas de agua destilada. O solido resultante e secado sob vacuo para fornecer ο produto esperado acido (7-cloro-6-fluoro-1H- benzimidazol-1 -il)acetico (540 mg, 63 %) como um ρό branco. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 4,08 (s, 2 H) 6,50 (dd, J = 8,59，7,03 Hz, 1 H) 6,66 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,37 (s, 1 H)
Esquema 14: Sintese de metilfenil]tetraidro-2H-tio-piran-4-carbonitrila
.S
N
Il
4-[4-(1 -aminoetil)-3 -
a
41
Etapa a intermediario 41 Tetraidro-2H-tiopiran-4-carbonitrila
Uma mistura de tetraidro-4H-tiopiran-4-ona (8,0 g, 68,9 mmol), isocianato de tosilmetila (14,76 g, 75,6 mmol) e 1,2-dimetoxietano (400 ml) e agitada sob nitrogenio a 0° C em um banho de gelo enquanto uma solu^ao de t-BuOK em THF (1,0M, 15,1 mmol) e lentamente adicionada por intermedio de seringa. A mistura e deixada aquecer ate a temperatura ambiente com agita^So em um periodo de 5 horas. Os conteudos sao mais uma vez esfriados a 0° C em um banho de gelo e agua (10,0 ml) e adicionada para extinguir a reagao. O solvente e removido pelo evaporador rotativo e EtOAc (100 ml) e NaHCC^ saturado aquoso (100 ml) sao adicionados ao vaso. As fases sao separadas e a organica e lavada com salmoura, secada com Na2SO4 e concentrada a um residuo que e purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (EtOAc/hexanos) para produzir ο produto (3,5 g, 27,6 mmol, 41 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,79 - 1,94 (m, 2 H),
1,97-2,14 (m, 2 H), 2,51 - 2,73 (m, 4 H), 2,96 - 3,10 (m，1 H). Etapa b intermediario 42 4-(4-Ciano-3-metilfenil)tetraidro-2H-tiopiran-4-carbonitrila
Uma solufao de tetraidro-2H-tiopiran-4-carbonitrila (197 mg, 1,55 mmol) e THF (2,0 ml) e lentamente adicionada por intermedio de seringa a uma mistura de KHMDS (324 mg, 1,63 mmol) em THF (3,0 ml), agitada a - 78° C sob nitrogenio. A temperatura e mantida a -78° C por 30 minutos antes que uma mistura de 4-fluoro-2-metilbenzonitrila (222 mg, 1,64 mmol) em THF (1,0 ml) e lentamente adicionada ao vaso. A mistura e deixada aquecer ate a temperatura ambiente e e agitada por 3 horas antes de ser extinta com NH4C1 saturado aquoso. O solvente e removido pelo evaporador rotativo e EtOAc (10,0 ml) e agua (10,0 ml) sao adicionados. As fases sao particionadas e a organica e lavada com salmoura, secada com Na2SO4 e concentrada para produzir ο produto (252 mg, 1,04 mmol, 67 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6) δ ppm 1,84 - 1,95 (m, 2 H), 2,03 - 2,14 (m, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 2,57 - 2,72 (m, 4 H), 7,23 - 7,31 (m, 1 H), 7,41 (dd, J = 9,96, 1,76 Hz, 1 H)，7,89 (dd, J = 8,59, 5,86 Hz, 1 H).
Etapa c intermediario 43
4-[4-( 1 -aminoetil)-3-metilfenil]tetraidro-2H-tiopiran-4-
carbonitrila
4-(4-Ciano-3-metilfenil)tetraidro-2H-tiopiran-4-carbonitrila (983 mg, 4,06 mmol) e agitada em THF (40,0 ml) a -78° C sob nitrogenio como uma solu?ao 1,6 M de metillitio em Et2O e adicionada lentamente por intermedio de seringa ao vaso. Os conteudos sao agitados por 3 horas a -20° C antes de ser extinta com MeOH (40,0 ml) e aquecida ate a temperatura ambiente. NaBH4 (460 mg, 12,2 mmol) e lentamente adicionado a 0° C em um banho de gelo e a mistura e aquecida ate a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. HCl 1,0 N aquoso e adicionado ate que um pH de 3,0 fosse atingido e ο solvente e removido pelo evaporador rotativo. Ao residuo e adicionado HCl concentrado aquoso (3,0 ml) e a mistura e agitada por 16 horas. Os conteiidos sao neutralizados com NaOH 1,0 M aquoso e EtOAc (40,0 ml) e adicionado. As camadas sao separadas e a organica e secada com Na2SC>4 e concentrada a um residuo que e purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (10 % de MeOH em DCM) (253 mg, 1,05 mmol, 26 %).
Esquema 15: Sintese de 2-[4-(l-aminoetil)-3-metilfenil]-2- metilpropano-nitrila
Etapa a intermediario 44 (4-Bromo-3 -metilfenil)metanol
4-bromo-3-metilbenzoato de metila (17,0 g, 74,2 mmol) e dissolvido em THF anidro (100 ml). A soli^ao e esfriada a 0° C e uma solu9ao 2 M de alumino hidreto de litio em THF (40 ml) e adicionada a mistura. A solu?ao e deixado agitar 30 minutos nesta temperatura. Uma solufao de HCl fria e depois adicionada as gotas a mistura de rea^ao ate a dissolu9ao de complexo de aluminio. O produto desejado e extraido com acetato de etila, a fase organica e lavada com salmoura (200 ml), secada com MgSC>4 e concentrada a vacuo para fornecer ο produto esperado (4-Bromo-3- metilfenil)metanol (14,4 g，97 %) como um oleo amarelo claro, puro pela RMN proton, e e usado como tal na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CLOROF0RMIO-D) δ ppm 2,40 (s, 3 H) 4,61 (s, 2 H) 6,89 - 7,10 (m, J = 8,20, 1,56, 0,59 Hz, 1 H) 7,23 (d, J = 2,34 Hz, 1 H) 7,50 (d, J 二 8,20 Hz, 1 H)
Etapa b intermediario 45
1-Bromo-4-(bromometil)-2-metilbenzeno
(4-Bromo-3-metilfenil)metanol (14,4 g, 71,6 mmol) e
dissolvido em CH2Cl2 anidro (150 ml) e CBr4 (26,1 g, 79,0 mmol) e adicionado. A mistura de rea?ao e esfriada a 0° C e PPh3 (20,7 g, 79,0 mmol) e adicionado em pequenas por9oes. A mistura de reaq^o e agitada 2 horas e ο oxido de trifenilfosfina que forma e separado por filtragao e ο solvente removido a vacuo. O semi solido resultante e filtrado em uma almofada de gel de silica e enxaguado com hexano / EtOAc (9:1) para fornecer ο produto esperado l-Bromo-4-(bromometil)-2-metilbenzeno como um oleo claro que e contaminado com bromoformio que e usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CLOROF0RMIO-D) δ ppm 4,39 - 4,44 (m, 3 H) 7,07 (dd, J = 8,20, 2,34 Hz, 1 H) 7,26 (t, J= 1,17 Hz, 1 H) 7,49 (d, J = 8,20 Hz, 1 H)
Etapa c intermediario 46
2-(4-bromo-3-metilfenil)acetonitrila
l-Bromo-4-(bromometil)-2-metilbenzeno (45 de bruto da etapa b, 68,2 mmol) dissolvido em CH2Cl2 (500 ml) e misturado e agitado com cianeto de potassio (24 g, 364 mmol) e brometo de N-tetra(n- butil)amonio (1,2 g, 3,64 mmol) em agua destilada (500 ml). Esta mistura de rea9ao e agitada vigorosamente por 6 horas. A fase organica e separada, secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O residuo resultante e puriflcado em gel de silica usando um gradiente de acetato de etila de 0 a 30 % em heptano para fornecer ο produto esperado 2-(4-bromo-3-metilfenil)acetonitrila (12,4 g, 87 % em duas etapas) como um oleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CLOROF0RMIO-D) δ ppm 2,41 (s, 3 H) 3,68 (s, 2 H) 7,01 (dd, J = 8,50, 2,05 Hz, 1 H) 7,21 (d, J= 1,37 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 8,20 Hz, 1 H)
Etapa d intermediario 47 2-(4-bromo-3-metilfenil)-2-metilpropanonitrila A uma solu9ao agitada de 2-(4-bromo-3-metilfenil)acetonitrila (11,2 g, 53,3 mmol) em DMF anidro (125 ml) e adicionado iodeto de metila (13,2 ml, 213 mmol). A solugao e esfriada a O0 C e hidreto de sodio (suspensao a 60 % em oleo, 3,84 g, 160 mmol) e adicionado em pequenas por95es em 20 minutos. A mistura de rea?ao e depois deixada agitar e lentamente aquecida ate temperatura ambiente por 18 horas. A 0° C, agua (500 ml) e depois lentamente adicionada depois extraida com acetato de etila contendo 10 % de hexanos. A camada organica e separada, secada com MgSC>4，filtrada e concentrada sob pressao reduzida para fornecer ο produto esperado 2-(4-bromo-3-metilfenil)-2-metilpropanonitrila (12,6 g, 99 %) como um oleo amarelo claro que e usado na etapa seguinte sem outra purificagao. 1H RMN (400 MHz, CLOROF0RMIO-D) δ ppm 1,71 (s, 6 H) 2,43 (s, 3 H) 7,14 (dd, J = 8,40, 2,34 Hz, 1 H) 7,34 (d, J = 2,54 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 8,40 Hz, 1 H)
Etapa e intermediario 48 2-(4-acetil-3-metilfenil)-2-metilpropanonitrila A uma solu?ao agitada de 2-(4-bromo-3-metilfenil)-2- metilpropanonitrila (5,0 g, 21,0 mmol) em THF anidro (75 ml) a -100。C έ adicionado n-butillitio (2 M em c-hexano) (21 ml, 42 mmol). Esta mistura de rea9ao e agitada nesta temperatura 5 minutos, depois N-metoxi-N-metil- acetamida (4,33 g, 42 mmol) e adicionada. A solu^ao e depois aquecida ate temperatura ambiente em 1 hora. Salmoura acida (30 ml de salmoura, 15 ml de HCl aq a 3 %) e depois lentamente adicionada e a solugao e extraida com EtOAc (3 χ 100 ml). A camada organica e secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressao reduzida. O produto bruto e purificado em gel de silica usando um gradiente de 0 a 30 % de EtOAc em heptano para fornecer ο produto esperado 2-(4-acetil-2-metilfenil)-2-metilpropanonitrila (1,0 g, 24 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROF0RMIO-D) δ ppm 1,71 (s, 6 H) 2,53 (s, 3 H) 2,56 (s, 3 H) 7,30 - 7,38 (m, 2 H) 7,70 (d, J = 8,01 Hz, 1 H) Etapa f intermediario 49
2-[4-(l-aminoetil)-3-metilfenil]-2-metilpropanonitrila A uma solu?ao agitada de 2-(4-acetil-3-metilfenil)-2-metil- propanonitrila (1,0 g, 4,97 mmol) em amonia 7 M em MeOH (40 ml) e adicionado isopropoxido de titanio (IV) (3,0 g, 9,95 mmol). A mistura de reaqao e deixada agitar 24 horas na temperatura ambiente. Depois de esfriar a 0° C, boroidreto de sodio (1,0 g, 19,9 mmol) e adicionado e a mistura de rea9ao agitada e deixada aquecer ate a temperatura ambiente 1 hora. Hidroxido e amonio concentrado (15 ml) e depois adicionado e ο oxido de titanio e removido pela filtra9ao e e lavado com acetato de etila. O filtrado e extraido com EtOAc (2 χ 100 ml) e as camadas organicas combinadas sao secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob reduzida para fornecer ο produto esperado 2-[4-(l-aminoetil)-3-metilfenil]-2 metilpropanonitrila (1,0 g, 99 %) como um oleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CLOROF0RMIO-D) δ ppm 1,33 (d, J = 6,64 Hz, 3 H) 1,44 (s, 2 H) 1,70 (s, 6 H) 2,36 (s, 3 H) 4,34 (q, J = 6,44 Hz, 1 H) 7,22 (d, J= 1,95 Hz, 1 H) 7,28 (dd, J = 8,20, 2,15 Hz, 1 H) 7,48 (d, J - 8,20 Hz, 1 H)
Esquema 16: Sintese de 2-[4-(l-aminoetil)-2-metilfenil]-2-
metilpropano-nitrila Etapa a, intermediario 50 (4-Bromo-2-metilfenil)metanol
r
Acido 4-bromo-2-metilbenz0ico (11,1 g, 51,6 mmol) e dissolvido em THF anidro (11,2 ml). A soluyao e esfriada de O a 5° C e uma solu9ao 1 M de BH3. THF (103 ml) e adicionado a mistura. A soluyao e deixado agitar 3 horas na temperatura ambiente. Agua fria e depois adicionada (20 ml) e a mistura de rea^ao e lavada com uma solugao saturada de NaHCO3 (120 ml). A fase aquosa e extraida com eter dietilico (3 χ 300 ml) e as fases organicas combinadas lavadas com salmoura (200 ml), secadas com MgSO4 e concentradas a vacuo. O oleo resultante e purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com hexano / EtOAc de 95:5 a 70:30, para fornecer ο produto esperado (4-Bromo-2-metilfenil)-metanol (10,4 g, 100 %) como um oleo claro.
1H RMN (300 MHz, CLOROF0RMIO-D): δ 7,36 - 7,30 (2 H, m), 7,25 -7,21 (1 H, m), 4,65 (2 H, s) 2,32 (3 H, s).
Etapa b intermediario 51 1 -Bromo-4-(bromometil)-3 -metilbenzeno (4-Bromo-2-metilfenil) metanol (10,4 g, 51,6 mmol) e dissolvido em CH2Cl2 anidro (150 ml) e CBr4 (18,8 g, 56,8 mmol) adicionado. A mistura de reagao e esfriada de O a 5° C e PPh3 (14,9 g, 56,8 mmol) e adicionado. A mistura de reagSo e agitada durante a noite depois hexano / EtOAc (9:1) (250 ml) e adicionado com agita?ao vigorosa. O oxido de trifenilfosfina que formou-se durante a reagao e separado por filtra?So e os filtrados sao separados a vacuo. O oleo resultante e purificado em uma almofada de gel de silica com hexano / EtOAc (8:2). O solvente e removido em um evaporador rotativo e ο bromoformio e removido pela destila?So a vacuo (15 mm Hg, pe: 40 a 50° C) para fornecer ο produto esperado 1- Bromo-4-(bromometil)-3-metilbenzeno (13,23 g, 97 %) como oleo amarelo. 1H RMN (300 MHz, CLOROF0RMIO-D): δ 7,37 - 7,27 (2 H, m), 7,17 (1 H, d’ J = 8,1 Hz), 4,45 (2 H, s), 2,39 (3 H, s).
Etapa c intermediario 52
2-(4-bromo-2-metilfenil)acetonitrila
1-Bromo-4-(bromometil)-3-metilbenzeno (13,2 g, 50,1 mmol) e dissolvido em DMF (65 ml). A mistura de rea^So e esfriada de O a 5° C e
NaCN (3,66 g, 74,6 mmol) e adicionado seguido por agua (8 ml). A rea^So e agitada durante a noite na temperatura ambiente e agua (170 ml) e adicionada seguida por NaHCO3 sat. (130 ml) e hexane/Et20 (2:1) (150 ml). A fase organica e separada e a fase aquosa extraida com hexano / Et2O (2:1) (3 χ 150 ml). As fases organicas combinadas sao lavadas com agua (170 ml), secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressao reduzida para fornecer ο produto esperado 2-(4-bromo-2-metilfenil)acetonitrila (9,76 g, 93 %) como um oleo laranja. 1H RMN (300 MHz, CLOROF0RMIO-D): δ 7,40 - 7,32 (2 H, m), 7,23 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 3,61 (2 H, s), 2,32 (3 H, s). Etapa d intermediario 53
2-(4-bromo-2-metilfenil)-2-metilpropanonitrila
A uma solugao agitada de 2-(4-bromo-2-metilfenil)acetonitrila (3,93 g, 18,8 mmol) em DMF anidro (35 ml) e adicionado iodeto de metila
(2,45 ml, 39,4 mmol). A solu^ao e esfriada a 0° C e hidreto de sodio (suspensao a 60 % em oleo, 1,47 g, 61,1 mmol) e adicionado em tres por9oes iguais em 20 minutos. A mistura de reagSo e depois deixada agitar e lentamente aquecida ate temperatura ambiente por 18 horas. A solu?So virou para uma pasta marrom-laranja espessa. A 0° C, agua (50 ml) e depois lentamente adicionada e a solu^So e extraida com uma solu9ao 2:1 de hexano / Et2O (3 χ 50 ml). A camada organica e lavada com salmoura, secada com MgSO4, filtrada e concentrada sob pressao reduzida. O bruto e purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com hexano / EtOAc (9:1) para fornecer ο produto esperado 2-(4-bromo-2-metilfenil)-2-metilpropano-nitrila (3,1 g, 66 %) como um oleo amarelado claro. 1H RMN (300 MHz, CLOROF0RMIO- D): δ 7,40 - 7,30 (2 H, m), 7,16(2 H, d, J = 8,5 Hz), 2,63 (3 H, s), 1,77 (6 H, s).
Etapa e intermediario 54 2-(4-acetil-2-metilfenil)-2-metilpropanonitrila A uma solu9ao agitada de 2-(4-bromo-2-metilfenil)-2-
metilpropanonitrila (3,1 g, 13,0 mmol) em THF anidro (75 ml) a -78° C e adicionado n-butillitio (2 M em c-hexano) (7,16 ml, 14,3 mmol). Esta mistura de reafao e agitada nesta temperatura 10 minutos, depois N-metoxi-N-metil- acetamida (2,77 ml, 26,0 mmol) e adicionado e a solupao e depois aquecida ate a temperatura ambiente em 1 hora. Salmoura acida (30 ml de salmoura, 15 ml de HCl aq a 3 %) e depois lentamente adicionada e a solu^ao extraida com EtOAc (3 χ 100 ml). A camada organica e secada com MgSO4, filtrada e concentrada sob pressao reduzida. O produto bruto e purificado pela cromatografia cintilante usando um gradiente de 5 a 20 % de EtOac em hexano para fomecer ο produto esperado 2-(4-acetil-2-metilfenil)-2- metilpropanonitrila (1,77 g, 68 %) como oleo amarelado. 1H RMN (300 MHz, CLOROF0RMIO-D): δ 7,84 - 7,74 (2 H, m), 7,43 - 7,40 (1 H, m), 2,70 (3 H, s), 2,60 (3 H, s), 1,81 (6 H, s).
Etapa f intermediario 55 2-[4-( 1 -aminoetil)-2-metilfenil]-2-metilpropanonitrila A uma solu9ao agitada de 2-(4-acetil-2-metilfenil)-2- metilpropanonitrila (1,77 g, 8,80 mmol) em amonia 7 M em MeOH (45 ml) e adicionado isopropoxido de titanio (IV) recem destilado (5,20 ml, 17,6 mmol). A mistura de rea9ao e deixada agitar 18 horas na temperatura ambiente. Depois de esfriar a O0 C, boroidreto de sodio (500 mg, 13,2 mmol) e adicionado e a mistura de rea^So agitada a O0 C ate que mais nenhum gas evoluiu e depois na temperatura ambiente 3 horas. Agua (25 ml) e depois adicionada e ο oxido de titanio removido pela filtra^So em um funil de Buchner. O filtrado e extraido com EtOAc (3 χ 100 ml) (salmoura (10 ml) e adicionado para ajudar a separata。entre ambas as camadas) e as camadas organicas combinadas sao concentradas sob pressao reduzida. O produto bruto resultante (que conteve agua) e dissolvido em Et2O (75 ml), lavado com salmoura, secado em MgSO4 e filtrado. HCl 5-6 N em 2-propanol (2,2 ml) e lentamente adicionado ao filtrado bem agitado. ο precipitado branco resultante e filtrado em um fiinil de Buchner e secado em vacuo para fornecer ο produto esperado 2-[4-( 1 -aminoetil)-2-metilfenil]-2-metilpropanonitrila (1,58 g, 75 %) como um solido branco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,55 (1 H, d，J = 8,0 Hz), 7,44 - 7,37 (2 H, m), 4,97 (3 H, s), 4,52 (1 H, q, J = 6,9 Hz), 2,75 (3 H, s), 1,86 (6 H, s), 1,69 (3 H，d, J = 6,9 Hz).
Esquema 17 Sintese de 2-[4-( 1 -aminoetil)-2-clorofenil]-2-
metilpropano-nitrila Etapa um intermediario 56 (4-Bromo-2-clorofenil)metanol
A uma solugao agitada de acido 4-bromo-2-clorobenz0ico (4,27 g, 18,1 mmol) em tetraidrofurano (39 ml) a 0° C e adicionado complexo de borano-tetraidrofurano (1 M em THF) (36,3 ml, 36,3 mmol). A mistura de rea^So e agitada 16 horas na temperatura ambiente. A 0° C, agua e lentamente adicionada depois NaHCOs aq. sat. e tambem lentamente adicionado. A solu9ao resultante e extraida com EtOAc (3 χ 50 ml). A camada organica combinada e lavada com salmoura, secada em MgS04 anidro, filtrada e concentrada sob pressao reduzida. O produto bruto e purificado pela cromatografia cintilante (eluente: Hexanos / EtOAc 85:15 a 70:30) para fornecer ο produto esperado (4-bromo-2-clorofenil)metanol (4,34 g, 108 %). 1H RMN (300 MHz, CLOROF0RMIO-D): δ 7,53 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,43 (1 H, dd, J = 8,2,1,8 Hz), 7,38 (1 H, d，J = 8,2 Hz), 4,74 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 1,90(1 H, t, J = 6,3 Hz).
Etapa b intermediario 57 4-bromo-1 -(bromometil)-2-clorobenzeno A uma solu9ao agitada de (4-bromo-2-clorofenil)metanol (4,34 g, 19,6 mmol) em diclorometano (98 ml) a O0 C e adicionado tetrabrometo de carbono (6,5 g, 19,6 mmol) e trifenilfosfina (5,14 g, 19,6 mmol). A mistura de rea9ao e agitada 16 horas na temperatura ambiente. Depois, ο solvente e removido e ο solido bruto colocado em suspensao em hexanos / EtOAc 9:1 (100 ml) e filtrado em uma almofada de gel de silica. A almofada e enxaguada com hexanos / EtOAc 9:1 (100 ml) e ο filtrado e concentrado a vacuo para fornecer ο produto esperado 4-bromo-1 -(bromometil)-2- clorobenzeno (7,19 g, 129 %) que e contaminado com bromoformio. 1H RMN (300 MHz, CLOROF0RMIO-D): δ 7,57 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,39 (1 H, dd, J =8,2, 2,0 Hz), 7,30 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 4,53 (2 H, s). Etapa c intermediario 58
2-(4-Bromo-2-clorofenil)acetonitrila
A uma solugao agitada de 4-bromo-1 -(bromometil)-2-cloro- benzeno (7,19 g, 25,3 mmol) em diclorometano (60 ml) e agua (60 ml) e adicionado brometo de tetrabutilamonio (0,82 g, 2,53 mmol). Cianeto de potassio (4,94 g, 75,8 mmol) em agua (60 ml) e depois adicionado. A solu9ao resultante e agitada 4 horas na temperatura ambiente e rapidamente virou para laranja. Uma solu^So saturada de NaHCO3 aq. e depois adicionada e a mistura extraida com CH2Ch (3 χ 100 ml). A camada organica combinada e lavada com salmoura, secada em MgSO4 anidro e filtrada em uma almofada de gel de silica. A almofada e enxaguada com CH2Cl2 e ο filtrado concentrado sob pressao reduzida para fornecer ο produto esperado 2-(4-bromo-2- clorofenil)acetonitrila (5,38 g, 92 %) que e contaminado com bromoformio. 1H RMN (300 MHz, CLOROF0RMIO-D): δ 7,60 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 7,47 (1 H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 3,79 (2 H, s). Etapa d intermediario 59
2-(4-Bromo-2-clorofenil)-2-metilpropanonitrila A uma solu?ao agitada de 2-(4-bromo-2-clorofenil)acetonitrila (1,11 g, 4,82 mmol) em DMF anidro (7,6 ml) e adicionado iodeto de metila (0,63 ml, 10,1 mmol). A solu9ao e esfriada a 0° C e hidreto de sodio (suspensao a 60 % em oleo, 0，63g, 15,7mmol) e adicionado em 5 por0es em 1 hora. A mistura de rea9ao e depois deixada agitar lentamente para aquecer ate a temperatura ambiente por 18 horas. A solu^So virou uma pasta marrom laranja espessa. Agua (20 ml) e depois lentamente adicionada e a solu9ao extraida com uma solu?So de hexano 3:1 / Et2O (3 χ 25 ml). A camada organica e lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressao reduzida. O produto bruto e purificado pela cromatografia cintilante (eluente: Hex / EtOAc 9:1 a 8:2) para fornecer ο produto esperado 2-(4-bromo-2-clorofenil)-2-metilpropanonitrila (0,79 g, 63 %). 1H RMN (300 MHz, CLOROF0RMIO-D): δ 7,61 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 7,43 (1 H, dd, J 二 8,5, 2,1 Hz), 7,34 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 1,85 (6 H, s). Etapa e intermediario 60 2-(4-Acetil-2-clorofenil)-2-metilpropanonitrila A uma soluySo agitada de 2-(4-bromo-2-clorofenil)-2- metilpropanonitrila (2,85 g, ll,0mmol) em THF anidro (60 ml) a -78。C e adicionado n-butillitio (2 M em c-hexano) (6,1 ml, 12,1 mmol). A mistura de rea9ao e agitada nesta temperatura 10 minutos, depois N-metoxi-N-meti 1- acetamida (2,34 ml, 22,0 mmol) e adicionado puro e a soluyao e agitada 10 minutos a -78° C e depois aquecida ate a temperatura ambiente por mais uma hora. Salmoura acida (60 ml) e depois lentamente adicionada e a solu9ao e extraida com EtOAc (3 χ 60 ml). A camada organica e secada em MgSC>4， filtrada e concentrada sob pressao reduzida. O produto bruto e purificado pela cromatografia cintilante (eluente: Hex / EtOAc 1:0 a 7:3) para fornecer ο produto esperado 2-(4-acetil-2-clorofenil)-2-metilpropano-nitrila (l,57g, 64 %) como oleo amarelo. 1H RMN (300 MHz, CLOROF0RMIO-D): δ 7,96 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 7,81 (1 H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 2,56 (3 H, s), 1,85 (6 H, s).
Etapa f, intermediario 61
Cloridreto de 2-(4-( 1 -aminoetil)-2-clorofenil)-2- metilpropanonitrila
A uma solu9ao agitada de 2-(4-acetil-2-clorofenil)-2-metil- propanonitrila (1,57 g, 7,08 mmol) em solu9ao 7 M de amina em metanol (35 ml) e adicionado isopropoxido de titanio (IV) recem destilado (4,2 ml, 14,2 mmol). A mistura de rea^So e deixada agitar 18 horas na temperatura ambiente. Depois de esfriar a 0° C, boroidreto de sodio (0,40 g, 10,6 mmol) e adicionado e a mistura de rea^So e agitada a O0 C ate que mais nenhum gas evoluiu e depois na temperatura ambiente por 4 horas. Agua (40 ml) e depois adicionada e ο oxido de titanio e removido pela filtra9ao em um funil de Buchner. O flltrado e extraido com EtOAc (3 χ 50 ml) e as camadas organicas combinadas sao concentradas sob pressao reduzida. O residuo resultante e dissolvido em Et2O (200 ml), lavado com salmoura, secado em MgSO4 anidro e flltrado. A esta solu9ao e depois adicionado HCl 5 N em 2-propanol (1,8 ml, 8,85 mmol). O precipitado resultante e flltrado em um funil de Buchner e secado para fornecer ο cloridreto 2-(4-( 1 -aminoetil)-2-clorofenil)-2- metilpropanonitrila desejado (1,17 g, 64 %) como um solido branco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,69 (1 H, d, J = 10,7 Hz), 7,68 (1 H, s), 7,52 (1 H, dd, J = 8,3，2,0 Hz), 4,53 (1 H, q, J = 6,8 Hz), 1,90 (6 H, s), 1,66 (3 H, d, J = 6,9 Hz). 13C RMN (75 MHz, CD3OD): δ 142,5, 140,2, 136,0, 132,0, 130,1， 127,9, 52,0, 37,8, 28,4, 21,3.
Esquema 18 Sintese de 2-[4-(aminometil)fenil]-2- metilpropanonitrila
62 63
Etapa A, intermediario 62
4-( 1 -ciano-1 -metiletil)benzonitrila
25
2-metil-2-(4-metilfenil)propanonitrila (3,51 g, 15,7 mmol) e dissolvida em DMF seco (10 ml). Zn(CN)2 (2,02 g, 17,2 mmol) e Pd(PPh3)4 (906 mg, 5 % em mol) sao adicionados e a mistura aquecida a 100° C por 3 horas. A mistura de reagao e diluida com agua e ο solido recuperado pela filtragao. O residuo solido e dissolvido em metanol, filtrado para remover as impurezas insoliiveis, concentradas sob vacuo e puriflcadas pela MPLC de fase normal (SiO2, hexano a EtOAc)，dando 4-( 1 -ciano-1 -metiletil)benzo- nitrila (2,28 g, 13,4 mmol, 85 %) como um solido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,70 (s, 6 H) 7,73 (dt, J = 8,64, 2,03 Hz, 2 H) 7,92 (dt, J = 8,69, 2,00 Hz, 2 H). Etapa b, intermediario 63
2-[4-(aminometil)fenil]-2-metilpropanonitrila 4-( 1 -ciano-1 -metiletil)benzonitrila (2,28 g, 13,41 mmol) e dissolvida em THF seco e a solu9§o esfriada a 0° C. Vermelho-Al (solu9ao a 85 % em tolueno, 2,62 ml, 13,41 mmol de hidreto) e adicionado e a agitada a 0° C por 4 horas. A mistura e extinta com metanol e concentrada sob vacuo. O residuo e dissolvido em CH2Cl2, lavado com 2 porgSes de agua, secado em sulfato de magnesio, filtrado e evaporado ate a secura. O bruto e puriflcado pela MPLC de fase normal (SiO2, DCM a DCM/MeOH 3:1), dando 2-[4- (aminometil)fenil]-2-metilpropanonitrila (900 mg, 5,17 mmol, 39 %) como um oleo incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,68 (s, 6 H) 4,00 - 4,05 (m, 2 H) 7,55 (q, J = 8,59 Hz, 4 H) 8,35 (amplo s, 2 H).
Esquema 19 Sintese de 2-[4-(aminometil)-3-metilfenil]-2- metilpropano-nitrila
64 65
Etapa a, intermediario 64 2-(4-formil-3-metilfenil)-2-metilpropanonitrila 2-(4-bromo-3-metilfenil)-2-metilpropanonitrila (3,31 g, 13,9 mmol) e dissolvida em THF seco (80 ml). A mistura e esfriada a -78° C e terc-BuLi (1,7 M em pentano, 18 ml, 30,6 mmol) e adicionado. Depois de 30 minutos, a rea?ao e extinta com DMF (10 ml), os volateis sao evaporados e ο residuo purificado pela MPLC de fase normal (SiO2, heptano para heptano/EtOAc 3:1)，dando 2-(4-formil-3-metilfenil)-2-metilpropanonitrila (1,89 g, 10,2 mmol, 73 %) como um liquid。incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,70 (s, 6 H) 2,64 (s, 3 H) 7,49 (s, 1 H) 7,55 (dd, J-8,01, 2,15 Hz, 1 H) 7,86 (d, J 二 7,81 Hz, 1 H) 10,22 (s, 1 H).
Etapa b, intermediario 65
2-[4-(aminometil)-3-metilfenil]-2-metilpropanonitrila 2-(4-formil-3-metilfenil)-2-metilpropanonitrila 1,89 g, 10,2 mmol) e dissolvido em 50 ml de NH3 7 M em MeOH. Ti(OiPr)4 (6 mmol, 20 mmol) e adicionado e a mistura agitada por 3 horas na temperatura ambiente. NaBH4 (0,6 g, 15 mmol) e adicionado e a reagSo deixada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura e extinta pela adigao de 25 ml de NH4OH 2 M. O precipitado resultante e separado por filtra^ao e lavado com EtOAc. As fases sao separadas, a fase organica e secada em sulfato de magnesio, filtrada e evaporada ate a secura, dando 2-[4-(aminometil)-3-metilfenil]-2- metilpropanonitrila (1,325 g, 7,09 mmol, 87 %). O produto bruto e usado sem outra purifica^ao. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 1,64 (s, 6 H, primeiro rotamero) 1,65 (s, 6 H, segundo rotamero) 2,28 (s, 3 H, primeiro rotamero) 2,29 (s, 3 H, segundo rotamero) 3,32 (amplo s, 2 H) 3,67 (s, 2 H, primeiro rotamero) 3,68 (s, 2 H, segundo rotamero) 7,24 - 7,27 (m, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,36 - 7,40 (m, 1 H).
Esquema 20 SeparaqSo de (S)-(-)-2-[4-(aminometil)-3- metilfenil]-2-metil-propanonitrila de (R)-(+)-2-[4-(aminometil)-3-metilfenil]- 2-metilpropano-nitrila 70(R)(+)isomero
^TJ H2 69(S)(-) Isomero
Etapa a, intermediarios 66, 67 e 68.
terc-butila N- [ 1 - [4-(2-cianopropan-2-il)feni 1] etil] carbamato A uma solu9ao agitada de cloridreto de 2-[4-(l- aminoetil)fenil]-2-metilpropanonitrila racemico (1 g, 3,97 mmol) em THF (12 ml) e adicionado Et3N (2,22 ml, 15,9 mmol). Bicarbonato de di-terc-butila (0,87 g, 3,97 mmol) em THF (2 ml) e adicionado as gotas e a mistura de rea?ao e agitada na temperatura ambiente 18 horas. A mistura resultante e filtrada em uma almofada de gel de silica e enxaguada com uma S0I119S0 1:1 de EtOAc e hexano. O filtrado e concentrado sob pressao reduzida e ο produto bruto e deixado agitar ate a sua solidifica?ao. O iiltimo e purificado pela recristalizagSo em 30 ml de hexano para fornecer ο composto desejado N-[ 1 -[4-(2-cianopropan-2-il)fenil]etil]carbamato de terc-butila (0,87 g, 68 %) como um solido branco. 1H RMN (300 MHz, CLOROF0RMIO-D): δ 7,44 -
7.41 (2 H, m), 7,33 - 7,30 (2 H, m), 4,80 (2 H, s), 1,71 (6 H, s), 1,44 (3 H, s)
1.42 (9H, s).
Os dois enantiomeros 67 e 68 separados em uma coluna quiral QUIRALPAK ® AY ® usando uma mistura de Hexano: IPA 9:1 de eluente a 25° C com detetor UV ajustado a 220 nm. Os dois enantiomeros tiveram valores de medi9ao de rotaQao optica [a]D = -76,2。（1,36，MeOH) para ο isomero 67 e de [a]D = +78,7° (c = 1,20, MeOH) para ο isomero 68.
Etapa b, intermediario 69 (ο mesmo procedimento e realizado
para obter 70 a partir de 68).
S(-)2-[4-(l-aminoetil)fenil]-2-metil-propanonitrila Cloreto de hidrogenio (34,7 ml, 138,70 mmol) 4 M em dioxano e adicionado a uma solugao de N- [ 1 - [4-(2-cianopropan-2- il)fenil]etil]carbamato de (-)terc-butila 67 (8,00 g, 27,74 mmol) em tetraidrofurano (45 ml) na temperatura ambiente. A mistura de rea^ao e agitada por 2 horas e ο solvente e concentrado ate a secura. O residuo e colocado em suspensao em EtOAc (45 ml) e agitado por 1 hora. O solido e coletado secado ao ar para fornecer sal de HCl de (S)-2-(4-( 1 -aminoetil)fenil)- 2-metilpropanonitrila (6,08 g, 97 %) como solido branco. ο material e colocado em suspensao em MTBE (80 ml) e NaOH 2 M (40 ml) e adicionado. A mistura e agitada suavemente por 1 hora e a fase organica e separada. A fase aquosa e extraida com MTBE (40 ml). As camadas organicas combinadas sao secadas em MgS O4 anidro e ο solvente e concentrado para fornecer ο produto S(-)-2-[4-(l-aminoetil)fenil]-2-metil-propanonitrila esperado (4,88 g, 93 %) como oleo incolor.
1H RMN (400 MHz, CLOROF0RMIO-D) δ ppm 1,39 (d, J 二 6,64 Hz, 3 H) 1,53 - 1,63 (m, 2 H) 1,68 - 1,76 (m, 6 H) 4,14 (q, J = 6,64 Hz, 1 H) 7,34 -7,40 (m, 2 H) 7,41 - 7,46 (m, 2 H) MS (ESI) (M + H)+ 188,9. [a]D = -21,0° (1,44, EtOH)
Para ο outro isomero 70 obtido pelo procedimento como descrito acima [a]D = +19,0° (c = 0,39, EtOH)
Confirmagao desta configuragao absoluta dos intermediarios
69 e 70 usando Dicroismo Circular Vibracional (VCD). Descrigao resumida:
Esta tecnica envolve ο calculo dos Espectros de VCD dos enantiomeros puros para os quais a configura^ao absoluta necessita ser determinada. Estes espectros calculados sao depois comparados com os espectros experimentais de VCD obtidos a partir de substancias quirais. Caracteristicas espectrais especificas de emparelhamento constituem uma confirma^ao desta configura?ao absoluta dos enantiomeros.
Simula^Ses Espectrais Computacionais:
Uma pesquisa das mecanicas moleculares Monte Carlo de conformeros de baixa energia por 69 foi conduzida usando MacroModel dentro da interface grafica Maestro (Schrodinger Inc). Os 12 conformeros de energia mais baixa identificados sao usados como pontos de partida e minimizados usando a teoria funcional da densidade (DFT) dentro de Gaussian03.
As estruturas otimizadas, frequencias/intensidades vibracionais
harmonicas, forsas rotacionais VCD, e energias livres em STP (incluindo energias de ponto zero) foram determinadas para cada um dos conformeros. Nestes calculos, ο funcional de densidade de troca-correla^ao na aproximagSo de gradiente generalizada de B3LYP (GGA) foi usado. Especificamente, ο GGA e a combinaySo do funcional de troca de Becke (o funcional de troca hibrida HF/DFT de 3 parametros [B3]) {Becke, A. D. J. Chem. Phys. 93, 98, 5648} com ο funcional de correlagao dinamica de Lee, Yang, e Parr (LYP) {Lee, C.; Yang, W.; Parr, R. G. Phys. Rev. B 1988，37, 785}. O conjunto de base 6-3 lg* {Hariharan, P. C.; Pople, J. A. Theor. Chim. Acta, 1973, 28, 213} e usado
Os espectros de infravermelho e VCD para cada conformero sao gerados dos arquivos de saida Gaussiano 03 usaram um de uma variedade de programas de software para ajustar as formas de linha Lorentziana (largura
de linha de 5 cm"1) aos espectros computados. Desta maneira, comparagdes diretas entre espectros simulados e experimentais podem ser feitos. Experimental:
mg de 69 e 70, respectivamente, foram dissolvidos em 0,28 ml de d6-dmso. As solu9oes foram individualmente carregadas em uma celula de infravermelho de BaF2 de 0,1 mm para resoli^So de 4 cm"1 na analise usando um protocolo de varredura VCD de 5 horas, fonte dupla. Todas as analises foram conduzidas usando ο instrumento QuirallR® da BioTools, Inc. O instrumento incorporou um conjunto de modulador fotoelastico iinico para a modula9ao da polariza^^o a 37,024 kHz com retardo λ/4 (otimizado quanto a aquisi9ao da regiao espectral centralizada em torno de 1400 cm"1). A amplifica9ao presa com uma constante de tempo de 30 ps, e um filtro de passagem alta de 20 kHz e um de passagem baixa de 4 kHz foram usados.
Resultados:
A compara^ao do espectro de infravermelho em dicroismo circular vibracional (VCD) com os espectros prognosticados de VCD (obtidos atraves das mecanicas moleculares e calculos da teoria funcional de densidade) indicou a estrutura como sendo compativel com a configurafao S proposta para ο intermediario 69 e configura9ao R para ο intermediario 70.
Esquema 21 Sintese enantiosseletiva de S(-)2-[4-(aminometil)- 3-metilfenil]-2-metilpropanonitrila
Etapa a, intermediario 71
N- {(S,S)-1 -[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-metilpropano-
2-sulfinamida.
A um frasco de fbndo redondo de 3 bocas equipado com um termmometro, entrada de nitrogenio, um septo de borracha e uma barra de agita^ao magnetica sao carregados 8,13 g (36,93 mmol, assumido conter 85 % por peso apenas da cetona) de arilmetil cetona e (S)-(-)-t-butilsulfinamida (4,47 g, 1 eq). O arranjo e fluxado com nitrogenio. THF anidro (82 ml, 10 partes do peso bruto) e adicionado e a solu^ao resultante e agitada moderadamente sob nitrogenio. A esta solu?So e adicionado Ti(OEt)4 (15,32 ml, 2 eqs) por intermedio de uma seringa. A solufao amarelo profundo resultante e aquecida sob nitrogenio ate um refluxo suave com agita9ao moderada e mantida por ~24 horas (espuma?ao menor da mistura de rea9ao e observada). Analise pela 1H RMN mostra que a reagao esta completa.
A mistura de reagSo e primeiro esfriada ate a temperatura ambiente e depois de O a 5° C pela imersao em um banho de agua gelada. A esta mistura e adicionado boroidreto de sodio (2,1 g, 1,5 eqs) (cuidado: espumagao moderada e uma exoterma de 3 a IO0 C e observada). A mistura de rea9ao resultante e agitada de O a 5° C por mais 5 horas e depois e deixada aquecer ate a temperatura ambiente e agitada durante a noite (〜14 horas). Uma amostra e retirada por IPC pela 1H RMN e mostra que toda a cetimina e consumida.
A mistura e esfriada de O a 5° C. Acetona (16,3 ml, ~6 eqs) e adicionada gradualmente em 15 a 20 minutos para consumir ο hidreto remanescente (cuidado: e uma exoterma de ~3 a 15° C e observada). Depois que a adi^ao foi completada, a mistura de rea9ao e agitada por 15 minutos. MeOH (2 ml) e carregado para testar quanto a presen^a de hidreto residual - nenhuma evolu9ao de hidrogenio e observada. A mistura e deixada aquecer ate a temperatura ambiente e transferida a um frasco de Erlenmeyer de 500 ml. O frasco de fundo redondo e antecipadamente enxaguado com 160 ml de MTBE. A mistura resultante e vigorosamente agitada por 5 minutos. Salmoura (10 ml) e carregada as por^des em um periodo de 2 a 3 minutos para induzir a precipitagSo do reagente de titanio. A suspensao formada e agitada vigorosamente por 30 minutos e depois e filtrada atraves de uma almofada grossa de areia. A almofada de areia e lavada com 3 χ 30 ml de MTBE. O flltrado combinado e agitado com 150 ml de salmoura por mais 1 hora para produzir uma mistura bifasica escura, que e transferida para um funil de separa^ao. A camada aquosa inferior e removida e a camada organica superior e filtrada atraves de uma almofada de celite. O flltrado e evaporado ate a secura para dar ο produto esperado N-{(S,S)-l-[4-(l-ciano-l- metiletil)fenil]etil}-2-metilpropano-2-sulfinamida (11,1 g) como um xarope amarelo. Este material e assumido ser 100 % puro e e usado diretamente para a etapa seguinte sem outra purificagao.
Como relatado por Ellman (Ellman & colaboradores Tetrahedron, 40 (1999) 6709-6712) ο produto bruto consiste de uma mistura de 2 diastereomeros predominada por uma. A razao destes dois isomeros representa ο grau de assimetria induzido por um grupo sulfonila quiral. Tipicamente, a razao observada para esta redu^ao variou de 92: 8 a 95: 5, como mostrado pela analises de HPLC e 1H RMN do produto bruto misturado.
1H RMN 400 MHz (CLOROF0RMIO-D) δ 1,26 (s, 9H), 1,53 (d, 3 H, J = 8 Hz), 1,75 (s, 6 H), 4,52 - 4,62 (m, 1 H), 7,40 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,48 (d, 2 H, J = 8 Hz).
Etapa b, intermediario 72
A um frasco de fiindo redondo de 250 ml equipado com uma barra agitadora magnetica contendo a sulfonamida substituida (11,1 g, 1 eq, assumida ser 100 % puro) preparada na etapa acima e adicionado dioxano (28,3 ml). A solugao resultante e esfriada de 0 a 50 C em um banho de agua gelada enquanto e agitada vigorosamente. A esta solu^ao e carregado, por intermedio de seringa, HCl em dioxano (28,3 ml, 3 eqs) em uma porgSo. O solido branco comegou a precipitar da solu9ao imediatamente. A solugao
resultante e agitada de 0 a 5° C (temperatura do banho) por mais 10 minutos para produzir pasta fluida branca espessa. O banho de esfriamento é removido a este ponto. Uma amostra pequena da mistura de reação é retirada e analisada pela tlc. Toda a sulfonamida de partida é consumida.
A mistura é diluída com EtOAc (28,3 ml) e agitada por mais 5 minutos na temperatura ambiente. O sólido branco é depois coletado pela filtração por sucção. O frasco é antecipadamente enxaguado com 2 χ 10 ml de EtOAc. A torta do filtro é lavada com mais 2 χ 10 ml de EtOAc e depois é sugada seca sob uma corrente de nitrogênio. A torta do filtro é ainda de 40 a 45° C em uma estufa a vácuo durante a noite para dar 4,28 g de um sólido branco cristalino. A análise deste material pela espectroscopia de 1H RMN mostrou apenas a presença do cloridreto de amina desejado.
De acordo com a nossa observação, a pureza ótica desta amina quiral, como correlacionada diretamente com a razão dos dois precursores de sulfinamida diastereoméricos substituídos, variou de 84 a 90 % de e.e. Estes números assumiram que a etapa de tratamento com HCl final não tem nenhum impacto sobre a pureza ótica da amina.
1H RMN 400 MHz (CLOROFÓRMIO-D) δ 1,20 (d, 3 H, J = 8 Hz), 1,70 (s, 3 H), 1,71 (s, 3 H), 3,73 (AB q, 1 H, J = 14, 6 Hz), 4,50 (br. s, 1 H), 7,17 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,21-7,31 (m, 5H), 7,41 (d, 2 H, J = 8 Hz).
O sal de HCl da amina (3,12 g, 13,89 mmol, 1 eq) é dissolvido em 26 ml de água em um frasco de fundo redondo de 100 ml com agitação magnética suave. Hidróxido de sódio 2 M aquoso (7,6 ml, 1,1 eq) é adicionado a esta solução para ajustar o seu pH resultante entre 13 e 14, levando à formação de uma emulsão leve. MTBE (26 ml) é carregado a esta emulsão e a mistura resultante é vigorosamente agitada. A camada orgânica superior é coletada e a camada aquosa é diluída com salmoura (15 ml) seguida pela extração com mais 26 ml de MTBE. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura (15 ml) e depois são secadas em sulfato de sódio anidro. A remoção do agente de secagem pela filtração e evaporação do filtrado até a secura deu a amina como óleo leve amarelo claro. O óleo obtido acima é dissolvido em acetona (26 ml) e é agitada sob nitrogênio. Uma solução de ácido (+)-mandélico (2 g, 0,95 eq wrt o sal de HCl da amina usado) em acetona (15 ml) feita em um vaso separado é carregada à amina. O vaso é antecipadamente enxaguado com mais acetona (5 ml). A precipitação de um sólido cristalino (o sal) ocorreu rapidamente para dar uma suspensão branca pesada. Esta suspensão é agitada por 15 minutos e depois é esfriada de 0 a 5o C e agitada por mais 30 minutos. O sólido branco é coletado pela filtração por sucção e lavado com acetona (2x10 ml). A torta é secada em uma estufa a vácuo entre 40 e 45° C durante a noite (~16 horas) para fornecer 3,67 g (77 %) do sal de ácido (+)-Mandélico como um sólido branco cristalino.
A análise de espectroscopia de 1H RMN do produto isolado acima em clorofórmio deuterado indicou que apenas um enantiômero da amina está presente.
Um frasco de fundo redondo de 2 L equipado com um agitador suspenso é carregado com o sal do ácido mandélico (50,8 g, 149,3 mmol, 1 eq) e MTBE (1 L, 6,5 partes) para produzir uma suspensão. A esta suspensão sob agitação moderada é adicionada uma solução de NaOH (1 M, 672 ml, 672 mmol, 4,5 eqs). A mistura bifásica resultante é agitada vigorosamente na temperatura ambiente por um período de 30 minutos e depois é transferida para um funil de separação. As camadas são separadas. A camada aquosa é diluída com 500 ml de salmoura e extraída com MTBE (2 χ 250 ml). As fases orgânicas combinadas são secadas em MgSOi*. A Remoção do agente de secagem seguida pela evaporação do filtrado até a secura deu a amina livre como óleo amarelo claro. (27,7 g, 99 %)
1H RMN 400 MHz (CLOROFÓRMIO-D) δ 1,20 (d, 3 Η, J = 8 Hz), 1,70 (s, 3 H), 1,71 (s, 3 H), 3,73 (AB quarteto, 1 H, J = 14, 6 Hz), 4,50 (br. s, 1 H), 7,17 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,21 - 7,31 (m, 5H), 7,41 (d, 2 H, J = 8 Hz).
Esquema 22 Síntese enantiosseletiva de (-)l-[4-[l- aminoetil]fenil]ciclo-butano-1 -carbonitrila
Br
N
73
O 74
Etapa a, intermediário 73 l-(4-bromofenil)ciclobutanocarbonitrila
A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (suspensão a 60 % em óleo, 12,24 g, 255 mmol) em DMSO anidro (240 ml) é adicionado às gotas 2-(4-bromofenil)acetonitrila (20,0 g, 102 mmol) dissolvido em DMSO anidro (40 ml). Depois de 45 min, a mistura de reação é esfriada a 0o C e 1,3- dibromopropano (30,9 g, 15,5 ml, 153 mmol) dissolvido em DMSO anidro (40 ml) é adicionado lentamente para manter a temperatura abaixo de 45° C. A mistura de reação é agitada durante a noite na temperatura ambiente e vertida em água fria (1,2 L). O produto é extraído com CH2Cl2 (6 χ 100 ml), secado em MgSÜ4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto é purificado pela cromatografia cintilante eluindo com hexano:EtOAc (100 % a 95:5) para fornecer o produto esperado l-(4-bromofenil)ciclobutano carbonitrila (9,9 g, 41 %) como óleo amarelado. 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ 7,57 - 7,49 (2 Η, m), 7,33 - 7,24 (2 Η, m), 2,89 - 2,77 (2 Η, m), 2,66 - 2,34 (3 Η, m), 2,15 - 1,99 (1 Η, m). Etapa b, intermediário 74 l-(4-acetilafenil)ciclobutanocarbonitrila
A uma solução agitada de l-(4-bromofenil)ciclobutano- carbonitrila (2,8 g, 11,9 mmol) em THF anidro (70 ml) a -78° C é adicionado n-butillítio (2 M em c-hexano) (7,44 ml, 14,9 mmol). A mistura de reação é agitada nesta temperatura 10 min., depois N-metóxi-N-metil-acetamida (2,50 ml, 23,8 mmol) é adicionado e a solução é depois deixada aquecer até a temperatura ambiente em 1 h. Uma mistura de salmoura (30 ml) e HCl 1 N (15 ml) é depois lentamente adicionada e a solução é extraída com EtOAc (3 χ 100 ml). A camada orgânica é secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado pela cromatografia cintilante usando um gradiente de 0 a 20 % de EtOAc em hexano para produzir l-(4- acetilfenil)ciclobutanocarbonitrila (1,35 g, 57 %) como um óleo amarelado. 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 8,03 - (2 Η, m), 7,56 - 7,50 (2 Η, m), 2,94 - 2,81 (2 Η, m), 2,71 - 2,57 (2 Η, m), 2,62 (3 Η, s), 2,57 - 2,40 (1 Η, m), 2,18-2,05 (1 Η, m).
Etapa c, intermediário 75
(-)-1 -[4-[l -aminoetil]fenil]ciclobutano-1 -carbonitrila A l-(4-acetilafenil)ciclobutanocarbonitrila (8,6 g, 43,2 mmol) e THF anidro (85 ml) com (S)-(-)-terc-butilsulfinamida (5,7 g, 1,1 eq) é adicionado tetraetóxido de titânio (18 ml, 2 eqs). A mistura resultante é aquecida no refluxo sob nitrogênio e mantida no refluxo por 18 horas. Uma alíquota é retirada e analisada quanto à conclusão da reação.
A mistura é esfriada até a temperatura ambiente e depois de 0 a 5o C. Boroidreto de sódio (2,4 g, 1,5 equivalente) é adicionado à mistura de reação em pequenas porções em um período de 10 minutos. A mistura resultante é deixada aquecer até a temperatura ambiente em 1 hora e a agitação na temperatura ambiente é continuada por mais 3 horas.
A reação é extinta com a adição de acetona (19 ml, 6 eqs) e a mistura resultante é diluída com salmoura (25 ml). Com agitação moderada, MTBE (80 ml) é adicionado e a agitação é continuada por ~15 minutos. A bi- camada misturada obtida é filtrada através de um funil sinterizado empacotado com Celite. A camada orgânica é coletada e é secada em sulfato de magnésio anidro. Evaporada esta solução orgânica até a secura sob pressão reduzida dá a sulfinamida quiral substituída desejada como um xarope viscoso (13,3 g). Este material bruto é usado sem outra purificação.
A sulfinamida quiral bruta (13,3 g) obtida acima é dissolvida em dioxano (130 ml) com agitação moderada em um frasco de fundo redondo. A mistura resultante é carregado HCl 4 M em dioxano (32,8 ml, 3 eqs) e a agitação é continuada na temperatura ambiente durante a noite (-16 horas). A mistura de reação é evaporada até a secura em um evaporador rotativo e o resíduo obtido é triturado com EtOAc (100 ml) por 1 hora. O sólido branco é filtrado e lavado. A secagem da torta do filtro em uma estufa a vácuo durante a noite fornece a amina quiral esperada (-)-l-[4-[l- aminoetil]fenil]-ciclobutano-l-carbonitrila (5,0 g) na sua forma de cloridreto como um sólido branco.
Dados de 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,52 (3 Η, d, J = 8 Hz), 1,94 - 2,07 (1 Η, m), 2,20 - 2,35 (1 Η, m), 2,55 - 2,67 (2 Η, m), 2,70 - 2,80 (2 Η, m), 4,44 (1 Η, q, J = 6,8 Hz), 7,52 (2 Η, J = 8,4 Hz), 7,61 (2 Η, d, J = 8,4 Hz), 8,40 - 8,90 (3 Η, m).
Antes da reação de ligação para se obter os exemplos quirais finais, a base livre do intermediário 75 é gerado usando o procedimento esboçado na etapa b descrita na preparação do intermediário 72.
Esquema 23 Síntese enantiosseletiva de (-)2-[4-[l-aminoetil]- 3-metil-fenil]-2-metil-propanonitrila >k
N
N
N
48
76
A 2-(4-acetil-3-metil-fenil)-2-metil-propanonitríla (1,47 g,
estimados 80 % do ensaio => 5,8 mmol) e THF anidro (12 ml, 10 partes) com (S)-(-)-terc-butilsulfinamida (0,7g, 1 eq) é adicionado tetraetóxido de titânio (2,4 ml, 2 eqs). A mistura resultante é aquecida ao refluxo sob nitrogênio e mantida por 22 horas (durante a noite) seguida pela agitação na temperatura ambiente durante o final de semana. A análise da mistura de reação indica que a reação está completa.
5o C (banho de gelo-água). Boroidreto de sódio (0,35 g, 1,5 equivalente) é adicionado à mistura de reação em pequenas porções em um período de 10 minutos. A mistura resultante é agitada por 3 horas de 0 a 5o C e depois é deixada aquecer até a temperatura ambiente lentamente. A agitação na temperatura ambiente é continuada por mais 1 hora.
adição de acetona (2 ml, 6 eqs) e a mistura resultante é diluída com salmoura (4 ml). Com agitação moderada, MTBE (20 ml) é adicionado e a agitação é continuada por 10 minutos. Este aquoso-orgânico misturado é filtrado através de uma almofada de celite. A fase orgânica é coletada e secada em sulfato de magnésio anidro. A evaporação desta solução orgânica até a secura sob pressão reduzida deu a sulfinamida quiral substituída desejada como um xarope viscoso amarelo (1,88 g). O espectro de 1H RMN deste material mostra a presença da sulfinamida substituída desejada como o produto principal junto com outras impurezas. Este material bruto obtido é assumido ser 100 % puro e é usado sem outra purificação.
Com agitação moderada, a mistura de reação é esfriada de 0 a
Depois de esfriar a mistura de 0 a 5o C, a reação é extinta pela 10
15
20
25
A sufinamida quiral bruta (0,28 g, 0,4 mmol) obtida acima é dissolvida em dioxano (3 ml) com agitação moderada em um frasco de fundo redondo. À solução formada é carregado HCl 4 M em dioxano (0,7 ml, 3 eqs) e a mistura resultante é agitada na temperatura ambiente por 30 minutos para gerar uma suspensão branca pesada. Esta suspensão é evaporada até a secura em um evaporador rotativo e o resíduo obtido é triturado com EtOAc (10 ml) por 10 minutos. O sólido branco é coletado pela filtração e lavado com mais EtOAc. A secagem ao ar da torta do filtro na temperatura ambiente dá o cloridreto de amina quiral desejado (-)2-[4-[l-aminoetil]-3-metil-fenil]-2- metil-propanonitrila como um pó branco (95 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,48 (3 Η, d, J = 8 Hz), 1,68 (6 Η, s), 2,39 (3 Η, s), 4,53 (1 Η, ABq, J = 16, 8 Hz), 7,39 (1 Η, d, J = 2 Hz), 7,44 (1 Η, d de d, J = 8, 2 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 8 Hz), 6,8 - 9 (m não resolvido, trocado com D2O).
Esquema 24 síntese de 2-[4-(l-Aminoetil)fenil]-2- etilabutanonitrila
77 78
etapa a intermediário 77
4-( 1 -Ciano-1 -etilpropil)benzonitrila.
4-Cianometilbenzonitrila (1,02 g, 7,18 mmol) e iodeto de etila (2,25 g, 14,4 mmol) são adicionados ao DMF (20,0 ml), e a solução resultante é esfriada a 0o C. NaH (576 mg, 14,4 mmol) é adicionado em porções. A mistura é aquecida até a temperatura ambiente e depois agitada por 3 horas.
r
Agua (100 ml) é adicionada, e a fase aquosa é extraída com EtOAc (4 vezes com 50,0 ml). As fases orgânicas combinadas são secadas com MgSO,*, filtradas e concentradas no rotoevaporador. O produto é purificado pela cromatografia em gel de sílica Combi-Flash, eluindo com misturas de heptano e EtOAc (100/0 a 70/30), (936 mg, 5,51 mmol, 77 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,77 (t, J = 7,42 Hz, 6 H) 1,89 - 2,14 (m, 4 H) 7,64 (d, J = 8,40 Hz, 2 H) 7,92 (d, J = 8,59 Hz, 2 H).
Etapa b intermediário 78 2-[4-(l-Aminoetil)fenil]-2-etilbutanonitrila.
4-(l-Ciano-l-etilpropil)benzonitrila (936 mg, 5,51 mmol) é adicionado a THF (20,0 ml), e a solução resultante é esfriada a -78° C. MeLi (3,44 ml, 5,51 mmol) é adicionado, e a solução é agitada por 20 minutos. NaBH4 (208 mg, 5,51 mmol) é misturado em MeOH (20,0 ml) e adicionado à primeira solução. A solução resultante é aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. HCl 1 N (50,0 ml) é adicionado seguido por NaOH 1 N (60,0 ml). A fase aquosa é extraída com EtOAc (4 vezes 50,0 ml) e as fases orgânicas combinadas são secadas com MgSO4, filtradas e concentradas no rotoevaporador. O produto é purificado pela HPLC: bombas preparativas Gilson, Vazão: 30 ml/min, Coluna: Gemini (5 μ) 21,2 χ 50 mm, Fase móvel: A - água (10 mM de NH4CO3) B = MeCN, (528 mg, 2,44 mmol, 44 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,77 (t, J = 7,32 Hz, 6 H) 1,22 (d, J = 6,45 Hz, 3 H) 1,82 - 2,07 (m, 4 H) 3,97 (q, J = 6,64 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 8,40 Hz, 2 H) 7,40 (d, J = 8,20 Hz, 2 H). Exemplo 1:
N O
(R)(+) e (S)(-)-2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 - ciano-1 -metiletil)fenil]etil} acetamida.
Cloridreto de 2-[4-(l-aminoetil)fenil]-2-metilpropanonitrila preparado de acordo com o esquema 6 (557 mg, 2,49 mmol), ácido (7-ciano- lH-benzimidazol-l-il)acético (500 mg, 2,49 mmol) preparados de acordo com o esquema 3 e DMAP (601 mg, 4,97 mmol) são misturados em DMF (10,0 ml). HATU (945 mg, 2,49 mmol) é adicionado, e a mistura é agitada por 18 horas. A mistura de reação é filtrada e depois purificada em HPLCMS: Waters prep LCMS, Vazão: 27 ml/min, Coluna: SynerSi (4μ) Polar RP, 21,2 χ 50 mm, Fase móvel: A = água (0,05 % de TFA) B = MeCN, Gradiente usado 40 % a 70 % de B em A, em 10 minutos. As frações são combinadas, NaOH 1 N é adicionado e o composto desejado é extraído com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas são concentradas sob pressão reduzida para produzir o produto (610 mg, 1,64 mmol, 66 %). 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 1,50 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,68 (s, 6 H) 4,98 - 5,09 (m, 1 H) 5,33 (s, 2 H) 7,37 - 7,43 (m, 3 H) 7,46 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) 7,68 (d, J = 7,62 Hz, 1 H) 7,97 (dd, J = 8,20, 0,98 Hz, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 8,89 (d, J = 7,62 Hz, 1 H), MS [Μ + H], calculado: 372,2, encontrado: 372,3.
Os enantiômeros são separados pela HPLC quiral: bombas prep da Gilson, Inc., Vazão: 18 ml/min, Coluna®: Quiralcel OD 21 χ 250 mm (5μ), Fase móvel: A = Hexano (0,1 % de DEA) B = EtOH (0,1 % de DEA), 80 % de A:20 % de B isócratico [a]D= -156 (c = 8,2, MeOH) e [a]D = +136 (c = 13,4, MeOH).
Exemplo 2:
O
(R)(+) e (S)(-)-N- {1 -[4-( 1 -Ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(6,7- difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida.
N- {1 -[4-( 1 -Ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(6,7-difluoro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida é sintetizado de acordo com o exemplo 1 misturando-se ácido (6,7-difluoro-lH-benzimidazol-l-il)acético (500 mg, 2,36 mmol) preparado de acordo com o esquema 2, cloridreto de 2-[4-(l- aminoetil)fenil]-2-metilpropanonitrila (525 mg, 2,36 mmol) preparado de acordo com o esquema 6, DMAP (570 mg, 4,71 mmol) e HATU (896 mg, 2,36 mmol) em DMF (10,0 ml). O produto é purificado em HPLCMS: Waters prep LCMS, 27 ml/min, Coluna: SynerSi (4 μ) Polar RP5 21,2 χ 50 mm, Fase móvel: A = água (0,05 % de TFA) B = MeCN, Gradiente usado 40 % a 60 % de B em A, em 10 minutos. As frações são combinadas, NaOH 1 N é adicionado e o composto desejado é extraído com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas são concentradas sob pressão reduzida para produzir o produto (450 mg, 2,36 mmol, 50 %). 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 1,49 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,68 (s, 6 H) 5,03 (m, 1 H) 5,20 (m, 2 H) 7,30 (dt, J = 11,23, 8,98, 7,32 Hz, 1 H) 7,35 - 7,42 (m, 2 H) 7,44 - 7,54 (m, 3 H) 8,56 (s, 1 H) MS [Μ + H], calculado: 383,2, encontrado: 383,3. HRMS(ESR) calculado para C21 H21F2N40 383,16779 [M +
H]+ encontrado 383,16782
prep da Gilson, Inc., Vazão: 18 ml/min, Coluna: Quiralcel OD 21 χ 250 mm (5 μ), Fase móvel: A = Hexano (0,1 % de DEA) B = i-PrOH (0,1 % de DEA), isocrático 80 % de A, 30 % de B. [a]D = -160 (c = 5,4, MeOH) e [a]D = +164 (c - 6,0, MeOH).
Os enantiômeros são separados pela HPLC quiral: Bombas
o
Exemplo 3
(R)(+) e (S)(-)-N- {1 -[4-( 1 -Ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(7-
25
fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida.
N- {1 -[4-( 1 -Ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(7-fluoro-1H- benzimidazol-l-il)acetamida é sintetizado de acordo com o exemplo 1 misturando-se ácido (7-fluoro-lH-benzimidazol-l-il)acético (200 mg, 1,03 mmol) preparado de acordo com o esquema 5, cloridreto de 2-[4-(l- aminoetil)fenil]-2-metilpropanonitrila (231 mg, 1,03 mmol) preparado de acordo com o esquema 6, DMAP (249 mg, 2,06 mmol) e HATU (391 mg, 1,03 mmol) em DMF (4,0 ml). O produto é purificado em HPLCMS: Waters prep LCMS, 27 ml/min, Coluna: SynerSi (4μ) Polar RP, 21,2 χ 50 mm, Fase móvel: A = água (0,05 % de TFA) B = MeCN, Gradiente usado 30 % a 50 % B em A, em 10 minutos. As frações são combinadas, NaOH 1 N é adicionado e o composto desejado é extraído com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas são concentradas sob pressão reduzida para produzir o produto (226 mg, 0,621 mmol, 60 %). 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 1,48 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,69 (s, 6 H) 5,03 (q, J = 6,90 Hz, 4 H) 5,09 (d, J = 16,99 Hz, 1 H) 5,14 (d, J = 16,99 Hz, 1 H) 7,00 (dd, J = 11,43, 8,11 Hz, 1 H) 7,20 (td, J = 8,11, 4,88 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) 7,43 - 7,50 (m, 3 H) 8,10 (s, 1 H); MS [Μ + H], calculado: 365,2, encontrado: 365,3.
HPLC quiral: Bombas prep da Gilson, Inc., Vazão: 18 ml/minutos, Coluna: Quiralcel OD 21 χ 250 mm (5μ), Fase móvel: A - Hexano (0,1 % de DEA) B = EtOH (0,1 % de DEA), 80 % de A:20 % de B isocrático
(R) (+) e (S)(-)-N- {1 -[4-( 1 -Ciano-1 -metiletil)fenil]etil}-2-(7- cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida.
N- {1 -[4-( 1 -Ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(7-cloro-1H-
Acredita-se que os enantiômeros possam ser separados pela
Exemplo 4: 10
15
20
benzimidazol-l-il)acetamida é sintetizado de acordo com o exemplo 1 misturando-se ácido (7-cloro-lH-benzimidazol-l-il)acético (100 mg, 0,48 mmol) preparado de acordo com o esquema 1, cloridreto de 2-[4-(l- aminoetil)fenil]-2-metilpropanonitrila (107 mg, 0,48 mmol) preparado de acordo com o esquema 6, DMAP (115 mg, 0,95 mmol) e HATU (181 mg, 0,48 mmol) em DMF (2,0 ml). O produto é purificado em HPLCMS: Waters prep LCMS, 27 ml/minutos, Coluna: SynerSi (4μ) Polar RP, 21,2 χ 50 mm, Fase móvel: A = água (0,05 % de TFA) B = MeCN, Gradiente usado 40 % a 70 % de B em A, em 10 minutos. As frações são combinadas e secadas por congelamento para dar o produto desejado como sal de TFA (50 mg, 0,100 mmol, 21 %). 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 1,48 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,69 (s, 6 H) 5,03 (q, J = 6,71 Hz, 1 H) 5,21 - 5,34 (m, 2 H) 7,16 - 7,28 (m, 2 H) 7,38 (d, 2 H) 7,46 (d, 2 H) 7,59 (dd, J = 7,52, 1,27 Hz, 1 H) 8,13 (s, 1 H); MS [Μ + H], calculado: 381,1, encontrado: 381,3.
Acredita-se que os enantiômeros possam ser separados pela HPLC quiral: Bombas prep da Gilson, Inc., Vazão: 18 ml/minutos, Coluna: Quiralcel OD 21 χ 250 mm (5μ), Fase móvel: A = Hexano (0,1 % de DEA) B = EtOH (0,1 % de DEA), 80 % de A:20 % de B isocrático.
Exemplo 5:
(+) e (-)-N- {1 -[4-( 1 -Ciano-1 -etilpropil)fenil]etil} -2-(6,7- difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida.
2-[4-( 1 -Aminoetil)fenil]-2-etilbutanenitrila (520 mg, 2,41 mmol) preparada de acordo com o esquema 24, ácido (6,7-difluoro-lH- benzimidazol-l-il)acético (510 mg, 2,41 mmol) preparado de acordo com o esquema 2 e Et3N (731 mg, 7,22 mmol, 1,00 ml) são misturados em MeCN (15,0 ml). HATU (915 mg, 2,41 mmol) é adicionado e a mistura é agitada por 2 horas. NaOH 1 N (40,0 ml) é adicionado, e a fase aquosa é extraída com EtOAc (4 vezes 40,0 ml). As fases orgânicas combinadas são secadas com MgSO4, filtradas e concentradas no rotoevaporador. O produto é purificado pela HPLC: bombas preparativas Gilson, Vazão: 30 ml/minutos, Coluna: Gemini (5μ) 21,2 χ 50 mm, Fase móvel: A = água (10 raM de NH4CO3) B = MeCN, (804 mg, 1,96 mmol, 81 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,77 (t, J = 7,32 Hz, 6 H) 1,40 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,83 - 2,13 (m, 4 H) 4,96 (ddd, J = 14,65, 7,23, 7,03 Hz, 1 H) 5,08 (s, 2 H) 7,21 (ddd, J = 11,57, 8,93, 7,62 Hz, 1 H) 7,35 - 7,41 (m, 4 H) 7,45 (ddd, J = 8,84, 3,86, 0,78 Hz, 1 H) 8,19 - 8,22 (m, 1 H) 8,83 (d, J = 8,01 Hz, 1 H); MS [Μ + H], calculado: 411,0, encontrado: 411,3.
Os enantiômeros são separados pela HPLC quiral: bombas preparativas Gilson, Vazão: 18 ml/minutos, Coluna: Quiralcel AD 21 χ 250 mm (20μ), Fase móvel: A = Hexano (0,1 % de DEA) B = i-PrOH (0,1 % de DEA), OCd= -149 (c = 3,2, MeOH) e aD = +178 (c = 3,4, MeOH).
Exemplo 6
O
(+) e (-)-N- {1 -[4-( 1 -Cianociclobutil)fenil]etil} -2-(6,7-difluoro- 1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida.
N- {1 -[4-( 1 -Cianociclobutil)fenil]etil} -2-(6,7-difluoro-1H- benzimidazol-l-il)acetamida é sintetizado de acordo com o exemplo 5 misturando-se ácido (6,7-difluoro-l H-benzimidazol- l-il)acético (212 mg, 1,00 mmol) preparado de acordo com o esquema 2, l-[4-(l-amino- etil)fenil]ciclobutanocarbonitrila (200 mg, 1,00 mmol) preparado de acordo com o esquema 9, Et3N (304 mg, 3,00 mmol, 0,418 ml) e HATU (280 mg, 1,00 mmol) em MeCN (10,0 ml). O produto é purificado pela HPLC: bombas preparativas Gilson, Vazão: 30 ml/minutos, Coluna: Gemini (5μ) 21,2 χ 50 mm, Fase móvel: A = água (10 mM de NH4CO3) B - MeCN, (220 mg, 0,558 mmol, 56 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,39 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,91 - 2,05 (m, 1 H) 2,16 - 2,34 (m, 1 H) 2,53 - 2,64 (m, 2 H) 2,66 - 2,78 (m, 2 H) 4,87 - 5,01 (m, 1 H) 5,07 (s, 2 H) 7,11 - 7,31 (m, 1 H) 7,33 - 7,49 (m, H) 8,19 (s, 1 H) 8,84 (d, J = 7,81 Hz, 1 H); MS [Μ + H], calculado: 395,0, encontrado: 395,2.
Os enantiômeros são separados pela HPLC quiral: bombas preparativas Gilson, Vazão: 18 ml/minutos, Coluna: Quiralcel OD 21 χ 250 mm (5μ), Fase móvel: A = Hexano (0,1 % de DEA) B = EtOH (0,1 % de DEA), Ocd= -135 (c = 0,57, MeOH) e aD = +199 (c = 4,1, MeOH).
Exemplo 7
(+) e (-)- N-{1 -[4-( 1 -Cianocicloexil)fenil]etil} -2-(6,7-difluoro- 1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida.
N- {1 -[4-( 1 -Cianocicloexil)fenil]etil} -2-(6,7-difluoro-1H- benzimidazol-1-il)acetamida é sintetizada de acordo com o exemplo 5 misturando-se ácido (6,7-difluoro-lH-benzimidazol-l-il)acético (233 mg, 1,10 mmol) preparado de acordo com o esquema 2, l-[4-(l-aminoetil)- feniljcicloexanocarbonitrila (250 mg, 1,10 mmol) preparada de acordo com o esquema 11, Et3N (111 mg, 1,10 mmol, 0,153 ml) e HATU (418 mg, 1,10 mmol) em MeCN (10,0 ml). O produto é purificado pela HPLC: bombas preparativas Gilson, Vazão: 30 ml/minutos, Coluna: Gemini (5μ) 21,2 χ 50 mm, Fase móvel: A = água (10 mM de NH4CO3) B = MeCN, (336 mg, 0,796 mmol, 72 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,38 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,23 - 1,35 (m, 1 H) 1,51 - 1,69 (m, 2 H) 1,69 - 1,78 (m, 1 H) 1,77 - 1,89 (m, 4 H) 1,99 - 2,09 (m, 2 H) 4,87 - 5,00 (m, 1 H) 5,07 (s, 2 H) 7,14 - 7,28 (m, 1 H) 7,37 (d, J = 8,40 Hz, 2 H) 7,42 - 7,53 (m, 3 H) 8,19 (s, 1 H) 8,83 (d, J = 7,81 Hz, 1 H); MS [Μ + H], calculado: 424,0, encontrado: 423,3.
preparativas Gilson, Vazão: 18 ml/minutos, Coluna: Quiralcel OD 21 χ 250 mm (5μ), Fase móvel: A = Hexano (0,1 % de DEA) B = EtOH (0,1 % de DEA), aD= -151 (c = 5,6, MeOH) e aD = +194 (c = 2,8, MeOH).
(+) e (-)-2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 - cianocicloexil)-fenil]etil} acetamida.
2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -cianocicloexil)- feniljetil} acetamida é sintetizada de acordo com o exemplo 5 misturando-se ácido (7-ciano-l H-benzimidazol-l-il)acético (216 mg, 1,08 mmol) preparado de acordo com o esquema 3, l-[4-(l-aminoetil)fenil]cicloexano-carbonitrila (246 mg, 1,08 mmol) preparado de acordo com o esquema 11, Et3N (328 mg, 3,24 mmol, 0,452 ml) e HATU (411 mg, 1,08 mmol) em MeCN (10,0 ml). O produto é purificado pela HPLC: bombas preparativas Gilson, Vazão: 30 ml/minutos, Coluna: Gemini (5μ) 21,2 χ 50 mm, Fase móvel: A = água (10 mM de NH4CO3) B = MeCN, (443 mg, 1,08 mmol, quantitativa). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,22 - 1,36 (m, 1 H) 1,39 (d, J = 6,84 Hz, 3 H) 1,53 - 1,68 (m, 2 H) 1,68 - 1,77 (m, 1 H) 1,77 - 1,89 (m, 4 H) 1,98 - 2,08 (m,
Os enantiômeros são separados pela HPLC quiral: bombas
Exemplo 8 2 Η) 4,88 - 5,02 (m, 1 Η) 5,24 (dd, J = 24,61, 17,77 Hz, 2 Η) 7,35 (t, J = 7,91 Hz, 1 Η) 7,40 (d, J = 8,40 Hz, 2 Η) 7,46 (d, J = 8,40 Hz, 2 Η) 7,72 (d, J = 7,62 Hz, 1 Η) 8,01 (dd, J = 8,20, 0,78 Hz, 1 Η) 8,35 (s, 1 Η) 8,85 (d, J = 7,81 Hz, 1 H); MS [Μ + Η], calculado: 412,0, encontrado: 412,3.
Os enantiômeros são separados pela HPLC quiral: bombas
preparativas Gilson, Vazão: 18 ml/minutos, Coluna: Quiralcel OD 21 χ 250 mm (5μ), Fase móvel: A = Hexano (0,1 % de DEA) B = EtOH (0,1 % de DEA), aD= -208 (c = 2,2, MeOH) e aD = +190 (c = 2,4, MeOH).
Exemplo 9
N O
(+) e (-)-2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -
cianociclopropil)-fenil]etil} acetamida.
2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -cianociclo- propil)fenil]etil} acetamida é sintetizada de acordo com o exemplo 5 misturando-se ácido (7-ciano-l H-benzimidazol-l-il)acético (86,5 mg, 0,430 mmol) preparado de acordo com o esquema 3, l-[4-(l-aminoetil)fenil]- ciclopropanocarbonitrila (80,0 mg, 0,430 mmol) preparada de acordo com o esquema 10, Et3N (131 mg, 1,29 mmol, 0,180 ml) e HATU (163 mg, 0,430 mmol) em MeCN (10,0 ml). O produto é purificado pela HPLC: bombas preparativas Gilson, Vazão: 30 ml/minutos, Coluna: Synergi Polar (5μ) 21,2 χ 50 mm, Fase móvel: A = água (0,05 % de TFA) B = MeCN, (23,0 mg, 0,0623 mmol, 14 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,35 (dd, J = 7,81, 5,47 Hz, 2 H) 1,49 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,68 (dd, J = 7,42, 5,08 Hz, 2 H) 5,00 - 5,13 (m, 3 H) 6,65 (d, J = 7,42 Hz, 1 H) 7,22 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,29 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) 7,33 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) 7,59 (d, J = 7,62 Hz, 1 H) 7,96 - 8,06 (m, 2 H); MS [Μ + Η], calculado: 370,0, encontrado: 370,0.
Acredita-se que os enantiômeros possam ser separados pela HPLC quiral: bombas preparativas Gilson, Vazão: 18 ml/minutos, Coluna: Quiralcel OD 21 χ 250 mm (5μ), Fase móvel: A = Hexano (0,1 % de DEA) B = EtOH (0,1 % de DEA), 80 % de A:20 % de B isocrático.
(+) e (-)-2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 - cianociclobutil)-fenil]etil}acetamida.
2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 - cianociclobutil)-fenil]etil}acetamida é sintetizada de acordo com o exemplo 5 misturando-se ácido (7-ciano-lH-benzimidazol-l-il)acético (95,0 mg, 0,475 mmol) preparado de acordo com o esquema 3, l-[4-(l-aminoetil)fenil]ciclo- butanocarbonitrila (95 mg, 0,475 mmol) preparada de acordo com o esquema 9, Et3N (144 mg, 1,43 mmol, 0,199 ml) e HATU (181 mg, 0,475 mmol) em MeCN (10,0 ml). O produto é purificado pela HPLC: bombas preparativas Gilson, Vazão: 30 ml/minutos, Coluna: Gemini (5μ) 21,2 χ 50 mm, Fase móvel: A = água (10 mM de NFI4CO3) B = MeCN, (34,0 mg, 0,0888 mmol, 19 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,40 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,89 - 2,05 (m, 1 H) 2,15 - 2,34 (m, 1 H) 2,52 - 2,66 (m, 2 H) 2,66 - 2,80 (m, 2 H) 4,88 - 5,01 (m, 1 H) 5,25 (dd, J = 22,66, 17,58 Hz, 2 H) 7,31 - 7,46 (m, 5 H) 7,71 (dd, J = 7,62, 0,78 Hz, 1 H) 8,01 (dd, J = 8,01, 0,78 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 8,87 (d, J = 7,62 Hz, 1 H); MS [Μ + H], calculado: 384,0, encontrado: 384,2.
Acredita-se que os enantiômeros possam ser separados pela HPLC quiral: bombas preparativas Gilson, Vazão: 18 ml/minutos, Coluna:
Exemplo 10
N
o Quiralcel OD 21 χ 250 mm (5μ), Fase móvel: A = Hexano (0,1 % de DEA) B = EtOH (0,1 % de DEA), 80 % de A:20 % de B isocrático. Exemplo 11
(R)(+) e (S)(-)-2-(7-Acetil-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 - ciano-l-metiletil)fenil]etil}acetamida.
2-(7-acetil-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -metil- etil)fenil]etil}acetamida é sintetizada de acordo com o exemplo 5 misturando- se ácido 7-acetil-l H-benzimidazol-1-ilacético (90,0 mg, 0,413 mmol) preparado de acordo com o esquema 4, 2-[4-(l-aminoetil)fenil]-2- metilpropanonitrila (77,6 mg, 0,413 mmol) preparada de acordo com o esquema 6 e Et3N (125 mg, 1,24 mmol, 0,173 ml) e HATU (157 mg, 0,413 mmol) em MeCN seco (10,0 ml).
O produto é purificado pela fase de HPLC reversa: bombas preparativas Gilson; Vazão: 30 ml/minutos; Coluna: Synergi Polar (4μ) 21,2 χ 50 mm; Fase móvel: A = água (0,05 % de TFA) B = MeCN (49,5 mg, 0,128 mmol, 31,0 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,35 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,66 (s, 6 H) 2,38 (s, 3 H) 4,74 - 4,87 (m, J = 7,23, 7,23 Hz, 1 H) 5,14 (s, 2 H) 7,26 (t, J = 7,81 Hz, 1 H) 7,35 (d, J = 8,40 Hz, 2 H) 7,45 (d, J = 8,40 Hz, 2 H) 7,71 (d, J = 7,62 Hz, 1 H) 7,85 (d, J = 8,01 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,65 (d, J = 7,81 Hz, 1 H); MS [Μ + H] calculado.: 389,19, encontrado: 389,09.
Os enantiômeros são separados pela HPLC quiral: bombas preparativas Gilson; Vazão: 18 ml/minutos; Coluna: Quiralcel AD 21 χ 250 mm (20 μ); Fase móvel: A = Hexano (0,1 % de DEA) B = EtOH (0,1 % de DEA); aD = +171 (c = 2, MeOH) e aD = -162 (c = 2, MeOH). Exemplo 12 (+) e (-)-2-(7-Acetil-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano- l-metiletil)-3-fluorofenil]etil}acetamida.
2-(7-Acetil-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -metil- etil)-3-fluorofenil]etil}acetamida é sintetizada de acordo com o exemplo 5 misturando-se HATU (179 mg, 0,472 mmol), ácido 7-acetil-lH- benzimidazol-1-ilacético (103 mg, 0,472 mmol) preparado de acordo com o esquema 4, 2-[4-(l-aminoetil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrila (97,0 mg, 0,472 mmol) preparada de acordo com o esquema 7 e Et3N (143 mg, 1,42 mmol, 0,200 ml) em MeCN seco (10,0 ml). O produto é purificado pela fase de HPLC reversa: bombas preparativas Gilson; Vazão: 30 ml/minutos; Coluna: Gemini (5μ) 21,2 χ 50 mm; Fase móvel: A = 10,0 mM NH4HCO3 em H2O B = MeCN (52,4 mg, 0,129 mmol, 27,0 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,36 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,70 (s, 6 H) 2,40 (s, 3 H) 4,72 - 4,90 (m, 1 H) 5,17 (dd, J = 21,48, 17,19 Hz, 2 H) 7,18 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) 7,21 - 7,32 (m, 2 H) 7,40 (t, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,72 (d, J = 7,62 Hz, 1 H) 7,86 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,72 (d, J = 7,42 Hz, 1 H); MS [Μ + H] calculado.: 407,18, encontrado: 407,17.
Os enantiômeros são separados pela HPLC quiral: bombas preparativas Gilson; Vazão: 18 ml/minutos; Coluna: Quiralcel AD 21 χ 250 mm (20μ); Fase móvel: A = Hexano (0,1 % de DEA) B = EtOH (0,1 % de DEA); aD = +166 (c = 2, MeOH) e aD = -159 (c = 1,60, MeOH). Exemplo 13: N
N
OH
O
Η,Ν
(+) e (-)-2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano- l-metiletil)-3-fluorofenil]etil}acetamida.
2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -metil- etil)-3-fluorofenil]etil}acetamida é sintetizada de acordo com o exemplo 1 misturando-se cloridreto de 2-[4-(l-Aminoetil)-2-fluorofenil]-2-metil- propanonitrila (260 mg, 0,94 mmol) preparada de acordo com o esquema 7, ácido (7-ciano-l H-benzimidazol-l-il)acético (200 mg, 0,94 mmol) preparado de acordo com o esquema 3 e DMAP (228 mg, 1,89 mmol, 1,00 ml) e HATU (358 mg, 2,49 mmol) em DMF (5,0 ml). O produto é purificado pela HPLC: Waters prep LCMS, Vazão: 27 ml/minutos, Coluna: SynerSi (4μ) Polar RP, 21,2 χ 50 mm, Fase móvel: A = água (0,05 % de TFA) B = MeCN, Gradiente usado 40 % a 60 % de B em A, em 10 minutos. As frações são combinadas, NaOH 1 N é adicionado e o composto desejado é extraído com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas são concentradas sob pressão reduzida para produzir o produto (69 mg, 1,77 mmol, 19 %). 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 1,50 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,72 - 1,78 (m, 6 H) 5,02 (q, J = 6,97 Hz, 1 H) 5,31 (d, J = 17,58 Hz, 1 H) 5,36 (d, J = 17,58 Hz, 1 H) 7,17 - 7,25 (m, 2 H) 7,39 (dd, J = 8,20, 7,62 Hz, 1 H) 7,43 (t, J = 8,40 Hz, 1 H) 7,67 (dd, J = 7,62, 0,78 Hz, 1 H) 7,97 (dd, J = 8,20, 0,98 Hz, 1 H) 8,26 (s, 1 H); MS [Μ + H], calculado: 390,2, encontrado: 390,3.
Os enantiômeros são separados pela HPLC quiral: bombas preparativas Gilson, Vazão: 18 ml/minutos, Coluna: Quiralcel® AD 21 χ 250 mm (20 μ), Fase móvel: A = Hexano (0,1 % de DEA) B = EtOH (0,1 % de DEA), 70 % de A:30 % de B isocrático ccD= -173 (c - 5,5, MeOH) e aD = +180 (c = 5,7, MeOH)
Exemplo 14
N- {l-[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-3-fluorofenil]etil} -2-(6,7- difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida A amida é sintetizada de acordo com o exemplo 1 modificado
misturando-se ácido (6,7-difluoro-l H-benzimidazol-l-il)acético (781 mg, 3,68 mmol) preparado de acordo com o esquema cloridreto de 2, 2-[4-(l- aminoetil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrila (1,07 mg, 4,41 mmol) preparado de acordo com o esquema 7, Et3N (1,23 ml, 8,82 mmol) e HATU (1,68 g, 4,41 mmol) em DMF (15,0 ml). O produto é purificado pela HPLC: bombas preparativas Gilson, Vazão: 30 ml/minutos, Coluna: Gemini (5μ) 21,2 χ 50 mm, Fase móvel: A = água (0,075 % de TFA) B = MeCN (0,075 % de TFA), (565 mg como sal de TFA, 1,10 mmol, 30 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) α ppm 1,38 (d, J = 6,84 Hz, 3 H), 1,71 (s, 6 H), 4,87 - 5,00 (m, J = 7,23, 7,23 Hz, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 7,16 - 7,29 (m, 3 H), 7,36 - 7,51 (m, 2 H), 8,19 (s, 1 H), 8,86 (d, J = 7,62 Uz, 1 H). MS [Μ + H], calculado: 401,4, encontrado: 401,3.
Os enantiômeros são separados pela HPLC quiral: bombas preparativas Gilson, vazão: 18 ml/minutos, coluna: Quiralpak OD 21 χ 250 mm (5 μ), fase móvel: A = Hexano (0,1 % de DEA) B = iPrOH (0,1 % de DE A).
Exemplo 15 F
Çn
X Voh
o
O
2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-( 1 -ciano-1 - metiletil)-3-fluoro-fenil]etil}acetamida
A amida é sintetizada de acordo com o exemplo 1 misturando- se ácido (7-cloro-l H-benzimidazol-l-il)acético (521 mg, 2,48 mmol) preparado de acordo com o esquema 1, 2-[4-(l-Aminoetil)-2-fluorofenil]-2- metilpropanonitrila cloridreto 721 mg, 2,97 mmol) preparado de acordo com o esquema 7, Et3N (824 μΐ, 5,95 mmol) e HATU (1,13 g, 2,97 mmol) em DMF (10,0 ml). O produto é purificado pela HPLC: bombas preparativas Gilson, Vazão: 30 ml/minutos, Coluna: Gemini (5u) 21,2 χ 50 mm, Fase móvel: A = água (0,075 % de TFA) B = MeCN (0,075 % de TFA), (421 mg como sal de TFA, 0,82 mmol, 33 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ôppm 1,38 (d, J = 7,03 Hz, 3 H), 1,64 - 1,76 (m, 6 H), 4,88 - 4,98 (m, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 7,18 - 7,28 (m, 3 H), 7,28 - 7,33 (m, 1 H), 7,41 (t, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 7,81 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,85 (d, J = 7,62 Hz, 1 H). MS [M + H], calculado: 399,9, encontrado: 399,3.
Os enantiômeros são separados pela HPLC quiral: bombas preparativas Gilson, vazão: 18 ml/minutos, coluna: Quiralpak OD 21 χ 250 mm (5 μ), fase móvel: A = Hexano (0,1 % de DEA) B = iPrOH (0,1 % de DE A).
Exemplo 16:
N
O
2-(7-Cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N-[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)- 3 -fluoro-benzil] acetamida.
2-(7-Cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N-[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-
3-fluorobenzil]acetamida é sintetizada de acordo com o exemplo 14 com ácido (7-cloro-l H-benzimidazol-l-il)acético (150 mg, 0,712 mmol) preparado de acordo com o esquema 1, e cloridreto 2-[4-(aminometil)-2-fluorofenil]-2- metilpropanonitrila (196 mg, 0,855 mmol) preparado de acordo com o esquema 8, Et3N (238 μΐ, 1,71 mmol) e HATU (325 mg, 0,855 mmol) em DMF (3,0 ml). O produto é purificado pela HPLC: bombas preparativas Gilson, Vazão: 30 ml/minutos, Coluna: Gemini (5μ) 21,2 χ 50 mm, Fase
móvel: A = água (0,075 % de TFA) B = MeCN (0,075 % de TFA). Rendimento - 14 mg como sal de TFA, 0,035 mmol, 5 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,67 (s, 6 H), 4,30 (d, J = 5,86 Hz, 2 H), 5,24 (s, 2 H), 7,10 - 7,22 (m, 3 H), 7,23 - 7,28 (m, 1 H), 7,38 (t, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 7,81 Hz, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H). MS [Μ + H], calculado: 385,1, encontrado: 385,0.
3-fluorobenzil]acetamida é sintetizada de acordo com o exemplo 14 com ácido (7-ciano-l H-benzimidazol-l-il)acético (150 mg, 0,746 mmol) preparado de acordo com o esquema 3, cloridreto de 2-[4-(aminometil)-2- fluorofenil]-2-metilpropanonitrila (205 mg, 0,896 mmol) preparado de acordo com o esquema 8, Et3N (250 μΐ, 1,79 mmol) e HATU (341 mg, 0,896 mmol)
Exemplo 17:
o
2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N-[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-
3-fluoro-benzil]acetamida.
2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N-[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)- em DMF (3,0 ml). O produto é purificado pela HPLC: bombas preparativas Gilson, Vazão: 30 ml/minutos, Coluna: Gemini (5μ) 21,2 χ 50 mm, Fase móvel: A = água (0,075 % de TFA) B = MeCN (0,075 % de TFA). Rendimento = 21 mg como sal de TFA, 0,043 mmol, 6 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,62 - 1,71 (m, 6 H), 4,32 (d, J = 5,86 Hz, 2 H), 5,26 (s, 2 H), 7,13 - 7,25 (m, 2 H), 7,29 - 7,41 (m, 2 H), 7,71 (d, J = 7,42 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,01 Hz, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,84 - 8,93 (m, 1 H). MS [Μ + H], calculado: 376,2, encontrado: 376,0.
Exemplo 18:
benzimidazol -1 -il)acetamida.
N-[4-( 1 -Ciano-1 -metiletil)-3-fluorobenzil]-2-(6,7-difluoro-1H- benzimidazol-1-il)acetamida é sintetizada de acordo com o exemplo 14 com ácido (6,7-difluoro-lH-benzimidazol-l-il)acético (150 mg, 0,707 mmol) preparado de acordo com o esquema 2, cloridreto de 2-[4-(aminometil)-2- fluorofenil]-2-metilpropanonitrila (194 mg, 0,848 mmol) preparado de acordo com o esquema 8, Et3N (237 μΐ, 1,70 mmol) e HATU (323 mg, 0,848 mmol) em DMF (3,0 ml). O produto é purificado pela HPLC: bombas preparativas Gilson, Vazão: 30 ml/minutos, Coluna: Gemini (5 μ) 21,2 χ 50 mm, Fase móvel: A = água (0,075 % de TFA) B = MeCN (0,075 % de TFA). Rendimento = 25 mg como sal de TFA, 0,05 mmol, 7 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,74 - 1,87 (m, 6 H), 4,43 (d, J = 5,66 Hz, 2 H), 5,22 (s, 2 H), 7,19 - 7,40 (m, 2 H), 7,45 - 7,61 (m, 2 H), 8,34 (s, 1 H), 8,91 - 9,04 (m, 1 H). MS [Μ + H], calculado: 387,1, encontrado: 387,0.
Exemplo 19: (S)(-)-2-(7-cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 - ciano-1 -metil-etil)fenil] etil} acetamida.
Uma mistura de ácido (7-cloro-6-fluoro-l H-benzimidazol-1- il)acético (1,00 g, 4,39 mmol) preparado de acordo com o esquema 12, (S)(-)- 2-{4-[l-aminoetil]fenila}-2-metilpropanonitrila (825 mg 4,39 mmol) preparada de acordo com o esquema 20 ou 21 e Et3N (1,33 g, 13,2 mmol, 1,84 ml) é agitada em MeCN (50,0 ml). HATU (1,67 g, 4,39 mmol) é adicionado, e, depois de 2 horas de agitação, a mistura é diluída com NaOH 1 N (100 ml) e depois extraída 4 vezes com EtOAc (4 X 75,0 ml). A fase orgânicas são combinadas e secadas em Na2SO4. A mistura é filtradas e concentradas. O produto é purificado por uma bomba prep Gilson, vazão: 30 ml/minutos, coluna: Gemini® (5 μ) 21,2 χ 50 mm, fase móvel: A = 10 mM amônio bicarbonato, B = MeCN (1,01 g, 58 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,39 (d, J - 7,03 Hz, 3 H) 1,66 (s, 6 H) 4,92 (quint, J = 7,23 Hz, 1 H) 5,19 (s, 2 H) 7,23 (dd, J = 10,16, 8,98 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) 7,47 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,63 (dd, J = 8,79, 4,49 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,81 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) MS [Μ + H], calculado: 399,1, encontrado: 399,2, [a]D= -165 (c = 1,02 METANOL)
HRMS(ESR) calculado para C21 H21C1FN40 399,13824 [M +H]+encontrado 399,13832
Exemplo 20: (+) e (-) 2-(7-cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4- (1 -ciano-1 -metiletil)-3-fluorofenil]etil} acetamida.
Uma mistura de ácido (7-cloro-6-fluoro-l H-benzimidazol-1- il)acético (210 mg, 0,921 mmol) preparada de acordo com o esquema 12, 2- {4-[l-aminoetil]-2-fluorofenila}-2-metilpropanonitrila (190 mg 0,921 mmol) ) preparada de acordo com o esquema 7 e Et3N (280 mg, 2,76 mmol, 0,39 ml) é agitada em MeCN (10,0 ml). HATU (350 mg, 0,921 mmol) é adicionado, e depois de 2 horas de agitação, a mistura é diluída com NaOH 1 N (40,0 ml) e depois extraída 4 vezes com EtOAc (4 X 40,0 ml). A fase orgânicas são combinadas e secadas em MgSO4. A mistura é filtrada e concentrada. O produto é purificado por uma bomba prep Gilson, vazão: 30 ml/minutos, coluna: Synergi Polar (4 μ) 21,2 χ 50 mm, fase móvel: A = água (0,1 % de TFA), B = MeCN (206 mg, 54 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm
1.38 (d, J = 6,84 Hz, 3 H) 1,71 (s, 6 H) 4,85 - 5,00 (m, J = 7,13, 7,13 Hz, 1 H) 5,21 (s, 2 H) 7,15 - 7,31 (m, 3 H) 7,42 (t, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,63 (dd, J = 8,89,
4.39 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,84 (d, J = 7,81 Hz, 1 H). Os enantiômeros são separados em uma coluna AD quiral, eluindo com 30 % de EtOH (0,1 % de DIEA) e hexanos 70 % (0,1 % de DIEA), MS [Μ + H], calculado: 417,1, encontrado: 417,3 [a]D = +154 (c = 13, MeOH) e [a]D = -155 (c = 15,
MeOH).
Acredita-se que os enantiômeros possam ser separados pela HPLC quiral: bombas preparativas Gilson, Vazão: 18 ml/minutos, Coluna: Quiralcel OD 21 χ 250 mm (5 μ), Fase móvel: A = Hexano (0,1 % de DEA) B = EtOH (0,1 % de DEA), 80 % de A:20 % de B isocrático. Exemplo 21: (+) e (-) -2-(7-Cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4- (1 -ciano-1 -metiletil)-3-metilfenil]etil}acetamida.
A uma solução de ácido (7-cloro-6-fluoro-l H-benzimidazol-1- il)acético (100 mg, 0,44 mmol) preparado de acordo com o esquema 12, 2-{4- [l-aminoetil]-2-metilfenila}-2-metilpropanonitrila (88,5 mg 0,44 mmol) preparada de acordo com o esquema 16 e DMAP (106 mg, 0,88 mmol) agitada em DMF anidro (2,0 ml) é adicionado HATU (166 mg, 0,44 mmol) depois de 18 horas de agitação, a mistura é diluída com metanol (200 μΐ) a solução é purificada diretamente em um sistema de LCMS preparativo equipado com uma coluna Synergi Polar (4μ) 21,2 χ 50 mm, fase móvel: A = água (0,1 % de TFA), B = MeCN usando um método de gradiente de 40 a 60 % de B em 10 minutos curto. As frações puras são combinadas, o THF neutralizado com uma solução de NaOH 4 N e depois extraída com acetato de etila que é separado secado em Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto esperado (+) e (-)-2-(7-cloro-6- fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-3 -metilfenil]- etil}acetamida (290 mg, 53 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 1,48 (d, J = 7,03 Bz, 3 H) 1,76 (s, 6 H) 2,61 (s, 3 H) 4,99 (q, J = 7,03 Hz, 1 H) 5,19 - 5,36 (m, 2 H) 7,13 - 7,25 (m, 3 H) 7,33 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J = 8,98, 4,30 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H), MS [Μ + H], calculado: 413,2, encontrado: 413,3.
Acredita-se que os enantiômeros possam ser separados pela HPLC quiral: bombas preparativas Gilson, Vazão: 18 ml/minutos, Coluna: Quiralcel OD 21 χ 250 mm (5 μ), Fase móvel: A = Hexano (0,1 % de DEA) B = EtOH (0,1 % de DEA), 80 % de A:20 % de B isocrático. Exemplo 22:
H2N
o
(+) e (-) N- {1 -[4-(4-cianotetraidro-2H-tiopiran-4-il)-2- metilfeniljetil} -2-(6,7-difluoro 1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida
A amida é sintetizada de acordo com o exemplo 1 misturando-
se ácido (6,7-difluoro-lH-benzimidazol-l-il)acético (96 mg, 0,45 mmol) preparado de acordo com o esquema 2, 4-[4-(l-aminoetil)-3- metilfenil]tetraidro-2H-tiopiran-4-carbonitrila (129 mg, 0,50 mmol) preparado de acordo com o esquema 14, Et3N (0,69 μΐ, 0,50 mmol) e HATU (189 mg, 0,50 mmol) em MeCN (3,0 ml). O composto é purificado pela
cromatografia de coluna em gel de sílica (10 % de MeOH em DCM) (121 mg, 59 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,35 (d, J = 7,03 Hz, 3 H), 2,05 - 2,16 (m, 2 H), 2,26 - 2,35 (m, 5 H), 2,72 - 2,81 (m, J = 14,06 Hz, 2 H), 2,88 - 2,99 (m, J = 12,50, 12,50 Hz, 2 H), 5,01 - 5,11 (m, 3 H), 7,16 - 7,26 (m, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,33 - 7,38 (m, 1 H), 7,39 - 7,48 (m, 2 H), 8,18 (s, 1 H), 8,84 (d, J - 7,42 Hz, 1 H). MS [Μ + H], calculado: 455,5, encontrado: 455,3.
HPLC quiral: bombas preparativas Gilson, Vazão: 18 ml/minutos, Coluna: Quiralcel OD 21 χ 250 mm (5 μ), Fase móvel: A = Hexano (0,1 % de DEA) B = EtOH (0,1 % de DEA), 80 % de A:20 % de B isocrático.
Acredita-se que os enantiômeros possam ser separados pela
20
Exemplo 23:
n,
H2N
o Ν-[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)benzil]-2-(6,7-difluoro-1H- benzimidazol-1 -il)-acetamida
Ácido (6,7-difluoro-lH-benzimidazol-l-il)acético (42 mg, 0,2 mmol) preparado de acordo com o esquema 2 é dissolvido em CH2Cb (2 ml). Trietilamina (83 μΐ, 0,6 mmol) é seguido por cloreto de pivaloíla (25 μΐ, 0,2 mmol). Depois de 30 minutos, 2-[4-(aminometil)fenil]-2-metilpropanonitrila (35 mg, 0,2 mmol) preparado de acordo com o esquema 18 é adicionado, dissolvido em 1 ml DE CH2Cl2. A mistura é agitada durante a noite na temperatura ambiente, concentrada sob vácuo e purificada em HPLCMS: Waters prep LCMS, 27 ml/minutos, Coluna: X-Bridge Prep Cl8 OBD, 30 χ 50 mm, tamanho de partícula 5 μπι, Fase móvel: A = água (10 mM de NH4CO3) B = MeCN, Gradiente usado 40 % a 60 % de B em A, em 10 minutos. As frações são combinadas e secadas por congelamento para dar o
produto desejado (17 mg, 0,05 mmol, 25 %). MS (ESI) (M + 1) 383,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,65 (s, 6 H) 2,30 (s, 3 H) 4,29 (d, J = 5,47 Hz, 2 H) 5,09 (s, 2 H) 7,19 - 7,31 (m, 3 H) 7,32 - 7,35 (m, 1 H) 7,47 (dd, J = 8,98, 3,91 Hz, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,66 - 8,74 (m, 1 H).
N-[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-2-metilbenzil]-2-(6,7-difluoro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida
Ácido (6,7-difluoro-lH-benzimidazol-l-il)acético (91 mg, 0,43 mmol) preparado de acordo com o esquema 2 é dissolvido em DCM (3 ml). DIPEA (0,1 ml) é seguido por cloreto de pivaloíla (53 μι, 0,43 mmol). Depois de 1 hora, 2-[4-(aminometil)-3-metilfenil]-2-metilpropanonitrila (80 mg, 0,43 mmol) preparada de acordo com o esquema 19 é adicionada. A
Exemplo 24:
N mistura é agitada durante a noite na temperatura ambiente, concentrada sob vácuo e purificada em HPLCMS: Waters prep LCMS, 27 ml/minutos, Coluna: X-Bridge Prep C18 OBD, 30 χ 50 mm, tamanho de partícula 5 μιη, Fase móvel: A = água (10 mM de NH4CO3) B = MeCN, Gradiente usado 30 % a 50 % de B em A, em 10 minutos. As frações são combinadas e secadas por congelamento para dar o produto desejado (59 mg, 0,15 mmol, 35 %). MS (ESI) (M + 1) 369,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,67 (s, 6 H) 4,33 (d, J = 5,86 Hz, 2 H) 5,10 (s, 2 H) 7,23 (ddd, J = 11,62, 8,89, 7,62 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,44 - 7,51 (m, 3 H) 8,21 (s, 1 H) 8,80 (t, J = 5,86 Hz, 1 H).
Exemplo 25:
2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- [4-( 1 -ciano-1 -metiletil)- 2-metil-benzil]acetamida
Ácido (7-ciano-lH-benzimidazol-l-il)acético (86 mg, 0,43 mmol) preparado de acordo com o esquema 3 é dissolvido em DCM (3 ml). DIPEA (0,1 ml) é seguido por cloreto de pivaloíla (53 μΐ, 0,43 mmol). Depois de 1 hora, 2-[4-(aminometil)-3-metilfenil]-2-metilpropanonitrila (80 mg, 0,43 mmol) preparada de acordo com o esquema 19 é adicionada. A mistura é agitada durante a noite na temperatura ambiente, concentrada sob vácuo e purificada em HPLCMS: Waters prep LCMS, 27 ml/minutos, X-Bridge Prep Cl8 OBD, 30 χ 50 mm, tamanho de partícula 5 μιη, Fase móvel: A = água (10 mM de NH4CO3) B = MeCN, Gradiente usado 30 % a 50 % de B em A, em 10 minutos. As frações são combinadas e secadas por congelamento para dar o produto desejado (47 mg, 0,13 mmol, 30 %). MS (ESI) (M + 1) 372,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,65 (s, 6 H) 2,31 (s, 3 H) 4,29 (d, J - 5,08 Hz, 2 Η) 5,26 (s, 2 Η) 7,25 - 7,29 (m, 1 Η) 7,30 - 7,40 (m, 3 Η) 7,73 (dd, J = 7,62, 0,98 Hz, 1 Η) 8,03 (dd, J = 8,20, 0,78 Hz, 1 Η) 8,38 (s, 1 Η) 8,74 (t, J = 5,27 Hz, 1 Η).
Exemplo 26:
(+) e (-) -N-{1 -[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-2-metilfenil]etil}-2-
(6,7-difluoro-lH-benzimidazol-l-il)acetamida
A uma solução de ácido (6,7-difluoro-lH-benzimidazol-l- il)acético (250 mg, 1,18 mmol) preparado de acordo com o esquema 2, 2-[4- (l-aminoetil)-3-metilfenil]-2-metilpropanonitrila (202 mg 1,18 mmol) preparada de acordo com o esquema 15 e DMAP (285 mg, 2,35 mmol) agitado em DMF anidro (4,0 ml) é adicionado HATU (448 mg, 1,18 mmol) depois de 18 horas de agitação, a mistura é diluída com NaOH 1 N (40,0 ml) e depois extraída 4 vezes com EtOAc (4 X 40,0 ml). As fases orgânicas são combinadas e secadas em MgSO4. A mistura é filtrada e concentrada. O produto é purificado em um sistema de LCMS preparativo equipado com uma coluna Synergi Polar (4u) 21,2 χ 50 mm, fase móvel: A = água (tampão de carbonato de amônio 0,01 Μ), B = MeCN usando um método de pH alto gradiente de 40 a 60 % de B em 10 minutos curto. As frações puras são combinadas depois extraídas com acetato de etila que é separado secado em Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto esperado N-{ l-[4-(l-ciano-l-metiletil)-2-metilfenil]-etil}-2-(6,7- difluoro-lH-benzimidazol-l-il)acetamida (350 mg, 75 %) como um o sólido branco. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 1,44 (d, J = 6,84 Hz, 3 H) 1,66 (s, 6 H) 2,36 (s, 3 H) 5,06 (d, J = 16,99 Hz, 1 H) 5,11 (d, J = 16,99 Hz, 1 Η) 5,20 (q, J = 7,03 Hz, 1 Η) 7,14 (ddd, J = 11,38, 8,84, 7,52 Hz, 1 Η) 7,26 (d, J = 2,15 Hz, 1 Η) 7,32 (dd, J = 6,05, 2,15 Hz, 1 Η) 7,37 - 7,43 (m, 2 Η) 8,09 (s, 1 Η). MS [Μ + Η], calculado: 397,2, encontrado: 397,3. Os enantiômeros são separados em uma coluna de OD quiral, usando metanol e CO2 como a base móvel.
Alternativamente a (-) N-{l-[4-(l-ciano-l-metiletil)-2-metil- fenil]etil}-2-(6,7-difluoro-lH-benzimidazol-l-il)acetamida quiral pode ser preparada diretamente usando intermediário quiral (-)2-[4-[l-aminoetil]-3- metil-fenil]-2-metil-propanonitrila preparado como descrito no esquema 23 e ácido correspondente acima.
Exemplo 27:
(+) e (-) -2-(7-ciano-lH-benzimidazol-l-il)-N-{l-[4-(l-ciano- l-metiletil)-2-metilfenil]etil}acetamida
A uma solução de ácido (7-ciano-lH-benzimidazol-l- il)acético (250 mg, 1,24 mmol) preparada de acordo com o esquema 3, 2-[4- (l-aminoetil)-3-metilfenil]-2-metilpropanonitrila (251 mg 1,24 mmol) preparada de acordo com o esquema 15 e DMAP (150 mg, 1,24 mmol) agitada em DMF anidro (4,0 ml) é adicionado HATU (473 mg, 1,24 mmol) Depois de 18 horas de agitação, a mistura é diluída com Metanol (200 μΐ) a solução é purificada diretamente em um sistema de LCMS preparativo equipado com uma coluna de Synergi Polar (4u) 21,2 χ 50 mm, fase móvel: A = água (0,1 % de TFA), B = MeCN usando um método de gradiente de 40 a 60 % de B em 10 minutos curto. As frações puras são combinadas o THF neutralizado com uma solução 4 N de NaOH e depois extraído com acetato de etila que é separado secado em Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto esperado 2-(7-ciano-lH- benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-2-metilfenil]-etil} acetamida (206 mg, 43 %) como um o sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MET ANOL- D4) δ ppm 1,45 (d, J = 6,84 Hz, 3 H) 1,66 (s, 6 H) 2,37 (s, 3 H) 5,20 (q, J = 6,84 Hz, 1 H) 5,30 (s, 2 H) 7,25 (d, J = 1,95 Hz, 1 H) 7,32 (dd, J = 8,20, 2,15 Hz, 1 H) 7,38 (dd, J = 8,11, 7,71 Hz, 1 H) 7,44 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) 7,67 (dd, J = 7,42, 0,78 Hz, 1 H) 7,96 (dd, J = 8,20, 0,98 Hz, 1 H) 8,24 (s, 1 H), MS [M + H], calculado: 386,2, encontrado: 386,2.
Alternativamente a (-) -2-(7-ciano-l H-benzimidazol-l-il)-N- {l-[4-(l-ciano-l-metiletil)-2-metilfenil]etil}acetamida quiral pode ser preparada diretamente usando intermediário quiral (-)2-[4-[l-aminoetil]-3- metil-fenil]-2-metil-propanonitrila preparado como descrito no esquema 23 e ácido correspondente acima.
Exemplo 28:
(+) e (-)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-2-metilfenil]etil} -2-(7- fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida
A uma solução de ácido (7-fluoro-l H-benzimidazol-1- il)acético (250 mg, 1,29 mmol) preparada de acordo com o esquema 5, 2-[4- (l-aminoetil)-3-metilfenil]-2-metilpropanonitrila (260 mg 1,29 mmol) preparada de acordo com o esquema 15 e DMAP (156 mg, 1,29 mmol) agitado em DMF anidro (4,0 ml) é adicionado HATU (490 mg, 1,29 mmol) Depois de 18 horas de agitação, a mistura é diluída com Metanol (200 μΐ) a solução é purificada diretamente em um sistema de LCMS preparativo equipado com uma coluna de Synergi Polar (4u) 21,2 χ 50 mm, fase móvel: A = água (0,1 % de TFA), B = MeCN usando um método de gradiente de 40 a 60 % de B em 10 minutos curto. As frações puras são combinadas o THF neutralizado com uma solução de NaOH 4 N e depois extraída com acetato de etila que é separado secado em Na2SC^ anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto esperado (+) e (-)-N-{ l-[4-(l-ciano- 1 -metiletil)-2-metilfenil]etil}-2-(7-fluoro- ΙΗ-benzimidazol-1 -il)acetamida
(306 mg, 63 %) como um o sólido branco. 1H RMN (400 MHz, METANOL- D4) δ ppm 1,44 (d, J = 6,84 Hz, 3 H) 1,66 (s, 6 H) 2,35 (s, 3 H) 5,02 - 5,14 (m, 2 H) 5,19 (q, J = 7,03 Hz, 1 H) 6,99 (dd, J = 11,52, 7,42 Hz, 1 H) 7,19 (dt, J = 8,15, 4,98 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 2,15 Hz, 1 H) 7,32 (dd, J = 8,01, 2,34 Hz, 3 H) 7,39 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 7,62 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H), MS [Μ + H], calculado: 379,2, encontrado: 379,2.
fenil]etil}-2-(7-fluoro-lH-benzimidazol-l-il)acetamida quiral pode ser preparada diretamente usando intermediário quiral (-)2-[4-[l-aminoetil]-3- metil-fenil]-2-metil-propanonitrila preparado como descrito no esquema 23 e ácido correspondente acima.
(+) e (-) -N- {1 -[3-Cloro-4-( 1 -ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2- (6,7-difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida
A uma solução de ácido (6,7-difluoro-1 H-benzimidazol-1- il)acético (285 mg, 1,35 mmol) preparado de acordo com o esquema 2, 2-[4- (l-aminoetil)-2-clorofenil]-2-metilpropanonitrila (300 mg 1,35 mmol)
Alternativamente a (-)-N-{ l-[4-(l-ciano-l-metiletil)-2-metil-
Exemplo 29: preparada de acordo com o esquema 17 e DMAP (325 mg, 2,69 mmol) agitado em DMF anidro (3,0 ml) é adicionado HATU (511 mg, 1,35 mmol) Depois de 18 horas de agitação, a mistura é diluída com Metanol (200 μΐ) a solução é purificada diretamente em um sistema de LCMS preparativo equipado com um coluna de Synergi Polar (4u) 21,2 χ 50 mm, fase móvel: A = água (0,1 % de TFA), B = MeCN usando um método de gradiente de 40 a 60 % de B em 10 minutos curto. As frações puras são combinadas o THF neutralizado com uma solução de NaOH 4 N e depois extraída com acetato de etila que é separado secado em Na2 SO4 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto esperado (+) e (-)-N-{ l-[3-cloro-4- (1 -ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(6,7-difluoro-1 H-benzimidazol-1 - il)acetamida (300 mg, 55 %) como um o sólido branco. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 1,50 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,83 (s, 6 H) 5,02 (q, J = 7,03 Hz, 1 H) 5,14 (s, 2 H) 7,17 (ddd, J = 11,33, 8,98, 7,42 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J = 8,20, 1,95 Hz, 1 H) 7,43 (ddd, J = 8,89, 3,81, 1,37 Hz, 1 H) 7,47 (d, J = 2,34 Hz, 1 H) 7,51 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) 8,13 (s, 1 H), MS [Μ + H], calculado: 379,1, encontrado: 379,3.
Acredita-se que os enantiômeros possam ser separados pela HPLC quiral: bombas preparativas Gilson, Vazão: 18 ml/minutos, Coluna: Quiralcel OD 21 χ 250 mm (5 μ), Fase móvel: A = Hexano (0,1 % de DEA) B - EtOH (0,1 % de DEA), 80 % de A:20 % de B isocrático.
Exemplo 30:
(+) e (-) -N-{1 -[3-Cloro-4-( 1 -ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(7- ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida A uma solução de ácido (7-ciano-lH-benzimidazol-l- il)acético (271 mg, 1,35 mmol) preparado de acordo com o esquema 3, 2-[4- (1 -aminoetil)-2-clorofenil]-2-metilpropanonitrila (300 mg 1,35 mmol) preparada de acordo com o esquema 17 e DMAP (325 mg, 2,69 mmol) agitado em DMF anidro (3,0 ml) é adicionado HATU (511 mg, 1,35 mmol) Depois de 18 horas de agitação, a mistura é diluída com Metanol (200 μΐ) a solução é purificada diretamente em um sistema de LCMS preparativo equipado com uma coluna de Synergi Polar (4u) 21,2 χ 50 mm, fase móvel: A = água (0,1 % de TFA), B = MeCN usando um método de gradiente de 40 a 60 % de B em 10 minutos curto. As frações puras são combinadas com THF neutralizado com uma solução de NaOH 4 N e depois extraídas com acetato de etila que é separado secado em Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto esperado (+) e (-)-N-{l-[3-cloro-4- (1 -ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida (290 mg, 53 %) como um o sólido branco. 1H RMN (400 MHz, METANOL- D4) δ ppm 1,50 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,83 (s, 6 H) 5,02 (q, J = 7,03 Hz, 1 H) 5,14 (s, 2 H) 7,17 (ddd, J = 11,33, 8,98, 7,42 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J = 8,20, 1,95 Hz, 1 H) 7,43 (ddd, J = 8,89, 3,81, 1,37 Hz, 1 H) 7,47 (d, J = 2,34 Hz, 1 H) 7,51 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) 8,13 (s, 1 H), MS [Μ + H], calculado: 417,1, encontrado: 417,3.
Acredita-se que os enantiômeros possam ser separados pela HPLC quiral: bombas preparativas Gilson, Vazão: 18 ml/minutos, Coluna: Quiralcel OD 21 χ 250 mm (5 μ), Fase móvel: A = Hexano (0,1 % de DEA) B = EtOH (0,1 % de DEA), 80 % de A:20 % de B isocrático.
Exemplo 31: (+) e (-) -2-(6,7-Difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 - ciano-l-metiletil)-3-metilfenil]etil}acetamida.
A uma solução de ácido (6,7-difluoro-1 H-benzimidazol-1- il)acético (500mg, 2,36 mmol) preparado de acordo com o esquema 2, 2-{4- [l-aminoetil]-2-metilfenila}-2-metilpropanonitrila (477 mg, 2,36 mmol) preparada de acordo com o esquema 16 e DMAP (570 mg, 4,71 mmol) agitado em DMF anidro (4,0 ml) é adicionado HATU (896 mg, 2,36 mmol) Depois de 18 horas de agitação, a mistura é diluída com EtOAc (100 ml). A fase orgânica é lavada com água destilada, secada em MgSO4 anidro. A mistura é filtrada e concentrada. O produto é purificado em um sistema de LCMS preparativo equipado com uma coluna de Synergi Polar (4u) 21,2 χ 50 mm, fase móvel: A = água (0,1 % de TFA), B = MeCN usando um método de gradiente de 40 a 60 % de B em 10 minutos curto. As frações puras são combinadas o THF neutralizadas com uma solução de NaOH 4 N e depois extraídas com acetato de etila que é separado secado em Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto esperado (+) e (-)-2-(6,7-difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)- 3-metilfenil]etil}acetamida (627 mg, 67 %) como um o sólido branco. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 1,48 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,75 (s, 6 H) 2,61 (s, 3 H) 4,99 (q, J = 7,03 Hz, 1 H) 5,12 (s, 2 H) 7,12 - 7,25 (m, 3 H) 7,33 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) 7,42 (ddd, J = 8,89, 3,61, 1,17 Hz, 1 H) 8,13 (s, 1 H), MS [Μ + H], calculado: 397,2, encontrado: 397,2.
Acredita-se que os enantiômeros possam ser separados pela HPLC quiral: bombas preparativas Gilson, Vazão: 18 ml/minutos, Coluna: Quiralcel OD 21 χ 250 mm (5 μ), Fase móvel: A = Hexano (0,1 % de DEA) B = EtOH (0,1 % de DEA), 80 % de A:20 % de B isocrático. Exemplo 32:
il)acético (100 mg, 0,50 mmol) preparado de acordo com o esquema 3, 2-{4- [l-aminoetil]-2-metilfenila}-2-metilpropanonitrila (101 mg, 0,50 mmol) preparada de acordo com o esquema 16 e DMAP (120 mg, 1,00 mmol) agitado em DMF anidro (2,0 ml) é adicionado HATU (189 mg, 0,50 mmol) Depois de 18 horas de agitação, a mistura é diluída com Metanol (200 μΐ) a solução é purificada diretamente em um sistema de LCMS preparativo equipado com uma coluna de Synergi Polar (4u) 21,2 χ 50 mm, fase móvel: A = água (0,1 % de TFA), B = MeCN usando um método de gradiente de 40 a 60 % de B em 10 minutos curto. As frações puras são combinadas o THF neutralizado com uma solução de NaOH 4 N e depois extraída com acetato de etila que é separado secado em Na2S04 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto esperado (+) e (-)-2-(7-Ciano-lH- benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-3-metil-fenil]etil} acetamida
(143 mg, 75 %) como um o sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MET ANOL- D4) δ ppm 1,49 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,75 (s, 6 H) 2,61 (s, 3 H) 4,99 (q, J = 7,03 Hz, 1 H) 5,28 - 5,40 (m, 2 H) 7,21 - 7,29 (m, 2 H) 7,33 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) 7,37 - 7,44 (m, 1 H) 7,69 (dd, J = 7,42, 0,78 Hz, 1 H) 7,98 (dd, J = 8,20, 1,17 Hz, 1 H) 8,27 (s, 1 H) MS [Μ + H], calculado: 386,2, encontrado: 386,2.
(+) e (-) -2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano- l-metiletil)-3-metilfenil]etil} acetamida.
A uma solução de ácido (7-ciano-l H-benzimidazol-1- Acredita-se que os enantiômeros possam ser separados pela HPLC quiral: bombas preparativas Gilson, Vazão: 18 ml/minutos, Coluna: Quiralcel OD 21 χ 250 mm (5 μ), Fase móvel: A = Hexano (0,1 % de DEA) B = EtOH (0,1 % de DEA), 80 % de A:20 % de B isocrático. Exemplo 33:
o
(S)-(-)2-(6-cloro-7-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {[4-( 1 - ciano-1 -metil-etil)fenil] etil} acetamida.
A uma solução de ácido (6-cloro-7-fluoro-l H-benzimidazol-1- il)acético (100 mg, 0,44 mmol) preparado de acordo com o esquema 13, (S) (- )-2-{4-[l-aminoetil]fenila}-2-metilpropanonitrila (88,5 mg 0,44 mmol) preparada de acordo com o esquema 20 ou 21 e DMAP (106 mg, 0,88 mmol) agitado em DMF anidro (2,0 ml) é adicionado HATU (166 mg, 0,44 mmol) Depois de 18 horas de agitação, a mistura é diluída com metanol (200 μΐ) a solução é purificada diretamente em um sistema de LCMS preparativo equipado com uma coluna de Synergi Polar (4u) 21,2 χ 50 mm, fase móvel: A = água (0,1 % de TFA), B = MeCN usando um método de gradiente de 40 a 60 % de B em 10 minutos curto. As frações puras são combinadas o THF neutralizado com uma solução de NaOH 4 N e depois extraída com acetato de etila que é separado secado em Na2SO^ anidro filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto esperado (S)-(-)-2-(6-cloro-7-fluoro- 1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-3-
metilfeniljetil} acetamida (290 mg, 53 %) como um sólido claro. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 1,50 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,69 (s, 6 H) 5,03 (q, J = 7,01 Hz, 1 H) 5,07 - 5,18 (m, 2 H) 7,29 (dd, J = 9,37, 6,64 Hz, 3 Η) 7,39 (d, J = 8,59 Hz, 2 Η) 7,44 (d, J = 9,37 Hz, 1 Η) 7,48 (d, J = 8,59 Hz, 2 Η) 8,14 (s, 1 H)MS [Μ + Η], calculado: 399,1, encontrado: 399,2, [a]D =- 138° (C = 0,5 METANOL) Exemplo 34:
2-(6-cloro-7-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {[4-( 1 -ciano-1 -
metiletil)-2-metilbenzil]acetamida.
A uma solução de ácido (6-cloro-7-fluoro-l H-benzimidazol-1- il)acético (85 mg, 0,37 mmol) preparado de acordo com o esquema 13, 2-[4- (aminometil)-3-metilfenil]-2-metilpropanonitrila (70 mg 0,37 mmol) preparada de acordo com o esquema 19 e DMAP (90 mg, 0,74 mmol) agitado em DMF anidro (2,0 ml) é adicionado HATU (142 mg, 0,37 mmol) Depois de 18 horas de agitação, a mistura é diluída com metanol (200 μΐ) a solução é purificada diretamente em um sistema de LCMS preparativo equipado com uma coluna de Synergi Polar (4u) 21,2 χ 50 mm, fase móvel: A = água (0,1 % de TFA), B = MeCN usando um método de gradiente de 30 a 60 % de B em minutos curto. As frações puras são combinadas o THF neutralizado com uma solução de NaOH 4 N e depois extraído com acetato de etila que é separado secado em Na2S04 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto esperado 2-(6-cloro-7-fluoro-1H- benzimidazol-1 -il)-N- {[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-2-metil-benzil]acetamida (18 mg, 12 %) como um sólido claro. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 1,46 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,68 (s, 6 H) 2,38 (s, 3 H) 5,05 - 5,16 (m, 2 H) 5,21 (q, J = 6,90 Hz, 1 H) 7,25 - 7,31 (m, 2 H) 7,35 (dd, J = 8,98, 1,95 Hz, 1 H) 7,41 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) 7,44 (d, J = 8,98 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H), MS [M + Η], calculado: 413,2, encontrado: 413,3 Farmacologia:
Avaliação Biológica de TRPVl Humano, ensaio FLIPR® de mobilização de cálcio.
A atividade do composto na presente invenção (IC50) é medida
usando um ensaio de formação de imagem com base em placa 384 que
• r 2
monitora o nível de Ca intracelular induzido por medicamento nas células integrais. A ativação de hTRPVl (Receptor de Potencial Transitório humano VI, corresponde ao número de acesso: AAM89472 com a seguinte modificação, uma leucina ao invés de uma fenilalanina está presente na posição 589), receptores expressados em células HEK T-Rex (células renais embrionárias humanas, reguladas com tetraciclina) foi quantificada em um instrumento Molecular Devices FLIPR II® como um aumento no sinal fluorescente. A inibição de hTRPVl pelos compostos é determinada pela diminuição no sinal fluorescente em resposta a 20 nM de ativação de capsaicina. As células indutíveis HEK T-Rex hVRl são cultivadas em meio de eagle modificado por Dulbecco suplementado IX (DMEM, Wisent, 319- 005-CL) com 10 % de soro bovino fetal (Wisent, 090850), 2 mM de L- Glutamina (Wisent, 609-065-EL), 5 μg/ml de Blasticidina S HCl (Invitrogen R-210-01) & 350 μg/ml de Zeocina (Invitrogen R-250-05). As células são plaqueadas em placas revestidas com polilisina preta 384 (falcon, BD) a 10000 células/reservatório/50 μΐ por 16 horas ou 5500 células/reservatório/50 μΐ por 48 horas em um incubador umidificado (5 % de CO2 e 37° C) em meio DMEM sem agente de seleção. As células HEK T-Rex hVRl são induzidas com 0,1 μ§/ηι1 de Tetraciclina (Invitrogen, 550205) 16 horas antes do experimento. No dia do experimento, os meios são removidos das placas de célula pela inversão. Uma solução de carregamento de 30 μΐ de solução salina equilibrada de Hank, 1 mM de CaCl2 e 5 mM de Glicose pH 7,4 (Wisent, 311-520-VL) com corante indicador de cálcio FLUO-4 AM 4 μΜ (Molecular Probes F14202) e Pluronic F-127 0,004 % (Invitrogen P3000MP) é adicionado a cada reservatório usando um multigotas Labsystems. As placas são incubadas a 37° C por 30 a 40 minutos antes do início do experimento. A incubação é terminada lavando-se as células quatro vezes em tampão de ensaio usando um Skatron Embla (Moleculare Devices corp), deixando um resíduo de 25 μι de tampão/reservatório. As placas de célula são depois transferidas para o FLIPR, prontas para as adições do composto.
No dia do experimento, a capsaicina e os compostos são diluídos na faixa de concentração de três vezes (10 pontos de diluição em série) para a adição pelo instrumento FLIPR. Para todos os ensaios de cálcio, uma leitura de referência é tirada por 10 segundos seguida pela adição de 12,5 μΐ dos compostos, resultando em um volume de reservatório total de 37,5 μΐ. Os dados são coletados a cada segundo por 60 quadros e depois a cada 10 segundos por 23 quadros antes da adição de agonista para um total de 300 segundos. Antes da adição de agonista, uma segunda leitura de referência é tomada por 10 segundos seguida pela adição de 12,5 μΐ de agonista ou tampão, produzindo um volume final de 50 μΐ. Depois da estimulação de agonista, o FLIPR continua a coletar dados a cada segundo por 60 quadros e depois a cada 10 segundos por 21 quadros para um total de 280 segundos. A emissão de fluorescência é lida usando filtro 1 (emissão 520 a 545 nm) pelo FLIPR na placa da câmara CCD.
Compostos tendo propriedades antagonísticas contra o hVRl inibirá o aumento no cálcio intracelular em resposta à adição de capsaicina, Consequentemente levando a uma redução no sinal de fluorescência. Os dados são exportados pelo programa FLIPR como uma soma de fluorescência calculada sob a curva na adição de capsaicina. Os dados são analisados usando ajustes sigmoidais de um programa de ajuste de curva não linear (XLfit versão 5.0.6 da ID Business Solutions Limited, Guildford, UK). A inibição máxima, inclinação de Hill e dados de IC5Q para cada composto são gerados.
Lista das abreviações:
VRl receptor de vanilóide 1
IBS síndrome do intestino irritável
IBD doença do intestino inflamatório
FLIPR Leitora de Placa de Formação de Imagem de Fluorescência
GERD doença do refluxo gastroesofágico
DRG Gânglio da Raiz Dorsal
BSA Albumina Sérica Bovina
HEPES Ácido 4-(2-Hidroxietil)piperazino-l-etanossulfônico
EGTA Ácido Etileno glicol-bis(éter 2-aminoetílico)-N,N,N',N'- tetraacético
DMEM Meio de Eagle Modificado de Dulbecco

Claims (63)

1. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula I: <formula>formula see original document page 123</formula> em que: R1 é selecionado de CN, halogênio, ou C(=0)CH3; R é selecionado de metila ou H; o R é selecionado de H, ou halogênio; R4 e R5 são cada um independentemente selecionados de metila ou etila ou R4 e R5 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros; 6 1 R° e R' são cada um independentemente selecionados de H, halogênio, metila, ou etila; em que o composto da Fórmula I não é N- [4-( 1 -ciano-1 -metiletil)benzil] -2-(6,7-difluoro-1H- benzimidazol-1 -il)-acetamida; -2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- [4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-3 - fluorobenziljacetamida; (+)-2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -cianociclo- exil)fenil]etil}acetamida; (+)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-2-metilfenil]etil} -2-(6,7- difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida; (+,-)-2-(6-cloro-7-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 - ciano-l-metiletil)-2-metilfenil]etil}acetamida; (+)-2-(7-acetil-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-( 1 -ciano-1 - metiletil)fenil]etil}acetamida; (+)-N- {1 -[4-( 1 -cianocicloexil)fenil]etil} -2-(6,7-difluoro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida; (+)-2-(7-cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1-il)-N-{l-[4-(l- ciano-1 -metiletil)-3-fluorofenil]etil} acetamida; (+)-N- {1 - [4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-3 -fluorofenil] etil} -2-(6,7- difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida; (+)-N- {1 - [4-( 1 -cianociclobutil)fenil]etil} -2-(6,7-difluoro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida; (R)(+)-N- {1 - [4-( 1 -ciano-1 -metiletil)fenil] etil} -2-(6,7-difluoro- -1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida; (R)(+)-2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-( 1 -ciano-1 - metiletil)fenil]etil} acetamida; (+)-2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 - metiletil)-3-fluorofenil]etil}acetamida; (+)-2-(7-acetil-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-( 1 -ciano-1 - metiletil)-3-fluorofenil] etil} acetamida; (R)(+)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -etilpropil)fenil]etil} -2-(6,7- difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida.
2. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R1 é independentemente selecionado de cloro ou flúor.
3. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R é selecionado de cloro ou flúor.
4. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 2 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R é selecionado de cloro ou flúor.
5. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R e R5 são independentemente selecionados de metila ou etila.
6. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 2 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R4e R5 são independentemente selecionados de metila ou etila.
7. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 3 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R4e R5 são independentemente selecionados de metila ou etila.
8. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 4 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R4e R5 são independentemente selecionados de metila ou etila.
9. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R4e R5 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3, 4, ou 6 membros ou um heteocicloalquila de 5 ou 6 membros.
10. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 2 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3, 4, ou 6 membros ou um heteocicloalquila de 5 ou 6 membros.
11. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 3 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3, 4, ou 6 membros ou um heterocicloalquila de 5 ou 6 membros.
12. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 4 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3, 4, ou 6 membros ou um heteocicloalquila de 5 ou 6 membros.
13. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que 6 7 são cada um independentemente selecionados de flúor ou cloro.
14. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que 6 7 são cada um independentemente selecionados de H.
15. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 2 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que 6 7 são cada um independentemente selecionados de H.
16. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 3 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que 6 7 são cada um independentemente selecionados de H.
17. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 4 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que 6 7 são cada um independentemente selecionados de H.
18. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 5 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que 6 7 são cada um independentemente selecionados de H.
19. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 6 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que 6 7 são cada um independentemente selecionados de H.
20. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 7 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que ReR são cada um H.
21. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 8 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que ReR são cada um H.
22. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 9 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que 6 7 ReR são cada um H.
23. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 10 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que 6 7 ReR são cada um H.
24. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 11 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que f\ 7 ReR são cada um H.
25. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 12 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que 6 7 ReR são cada um H.
26. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: (S)(-)-2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 - metiletil)fenil]etil} acetamida; (S)(-)-N- {1 - [4-( 1 -Ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(7-fluoro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida; (S)(-)-N- {1 -[4-( 1 -Ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(7-cloro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida; (S)O-N- {1 - [4-( 1 -Ciano-1 -etilpropil)fenil]etil} -2-(6,7- difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida; (-)-N- {1 - [4-( 1 -Cianociclobutil)fenil]etil} -2-(6,7-difluoro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida; (_)_ N- {1 - [4-( 1 -Cianocicloexil)fenil] etil} -2-(6,7-difluoro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida; (-)-2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -cianociclo- exil)fenil]etil} acetamida; (-)-2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -cianociclo- butil)fenil]etil} acetamida; (-)-2-(7- Acetil-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-( 1 -ciano-1 - metiletil)fenil]etil} acetamida; (S)(-)-2-(7-Acetil-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 - metiletil)-3-fluorofenil]etil} acetamida; (-)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-3-fluorofenil]etil} -2-(6,7- difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida; (-)-2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 - metil-etil)-3-fluorofenil]etil} acetamida; (-)-2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N-[4-( 1 -ciano-1 -metil- etil)-3 -fluorobenzil] acetamida; (-) 2-(7-cloro-6-fluoro-l H-benzimidazol-l-il)-N-{ l-[4-(l- ciano-1 -metiletil)-3-fluorofenil]etil} acetamida; (-) -2-(7-Cloro-6-fluoro-l H-benzimidazol- l-il)-N-{ l-[4-(l- ciano-l-metiletil)-3-metilfenil]etil} acetamida; (-) -2-(7-Cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1-il)-N-{l-[4-(l- ciano-1 -metiletil)-3-metilfenil]etil} acetamida; (-) N-{ l-[4-(4-cianotetraidro-2H-tiopiran-4-il)-2-metilfenil]- etil} -2-(6,7-difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida; (-) -N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-2-metilfenil]etil} -2-(6,7- difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida; (-) -N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-2-metilfenil]etil} -2-(6,7- difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida; (-)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-2-metilfenil]etil} -2-(7-fluoro- -1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida; (-) -N- {1 - [3 -Cloro-4-( 1 -ciano-1 -metiletil)fenil] etil} -2-(6,7- difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida; (-) -N- {1 -[3-Cloro-4-( 1 -ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(7- ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida; (-) -2-(7,6-Difluoro-lH-benzimidazol-l-il)-N-{ l-[4-(l-ciano- -l-metiletil)-3-metilfenil]etil}acetamida; (-) -2-(7-Ciano-l H-benzimidazol-l-il)-N-{ 1-[4-(l-ciano-1- metiletil)-3 -metilfenil] etil} acetamida; (S)(-)-2-(6-cloro-7-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {[4-( 1 - ciano-l-metiletil)fenil]etil}acetamida; ou um sal destes farmaceuticamente aceitável.
27. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: (+,-)-2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 - metiletil)fenil]etil} acetamida; (+,-)-N- {1 - [4-( 1 -Ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(6,7-difluoro- -1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida; (+,-)-N- {1 -[4-( 1 -Ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(7-fluoro-1H- benzimidazol-l-il)acetamida; (+,-)-N- {1 -[4-( 1 -Ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(7-cloro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida; (+,-)-N- {1 - [4-( 1 -Ciano-1 -etilpropil)fenil]etil} -2-(6,7-difluoro- -1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida; (+,-)-N- {1 - [4-( 1 -Cianociclobutil)fenil] etil} -2-(6,7-difluoro- -1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida; (+,-)- N- {1 -[4-( 1 -Cianocicloexil)fenil] etil} -2-(6,7-difluoro- -1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida; (+,-)-2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-( 1 -ciano- cicloexil)fenil]etil} acetamida; (+,-)-2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-( 1 - cianociclo-propil)fenil]etil} acetamida; (+,-)-2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 - cianociclo-butil)fenil]etil} acetamida; (+,-)-2-(7-Acetil-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 - metiletil)fenil]etil}acetamida; (+,-)-2-(7-Acetil-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 - metiletil)-3-fluorofenil]etil}acetamida (+,-)-2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1-il)-N-{l-[4-(l-ciano-1- metiletil)-3-fluorofenil]etil}acetamida; (+,-)-2-(7-cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 - ciano-1 -metiletil)fenil]etil} acetamida; (+,-) 2-(7-cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol- l-il)-N-{ l-[4-(l ciano-1 -metiletil)-3-fluorofenil]etil} acetamida; (+,-) -2-(7-Cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-( 1 ciano-1 -metiletil)-3-metilfenil]etil} acetamida; (+,-) -2-(7-Cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-( 1 ciano-l-metiletil)-3-metilfenil]etil} acetamida; (+,-) N- {1 -[4-(4-cianotetraidro-2H-tiopiran-4-il)-2 metilfenil]etil} -2-(6,7-difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida; N-[4-(l -ciano-1 -metiletil)-2-metilbenzil]-2-(6,7-difluoro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida 2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N-[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)- 2-metilbenzil] acetamida; (+,-) -N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-2-metilfenil]etil} -2-(6,7 difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida; (+,-)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)-2-metilfenil]etil} -2-(7- fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida (+,-) -N- {1 -[3 -Cloro-4-( 1 -ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(6,7 difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida; (+,-) -N- {1 -[3-Cloro-4-( 1 -ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(7 ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida; (+,-) -2-(7,6-Difluoro-1 H-benzimidazol-1-il)-N-{l-[4-(l ciano-l-metiletil)-3-metilfenil]etil}acetamida; (+,-) -2-(7-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-( 1 -ciano-1 - metiletil)-3-metilfenil]etil} acetamida; 2-(6-cloro-7-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {[4-( 1 -ciano-1 - metiletil)-2-metilbenzil]acetamida;
28. Composto, caracterizado pelo fato de que é (S)(-)-2-(7- cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-( 1 -ciano-1 -metiletil)fenil]- etil} acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
29. Composto, caracterizado pelo fato de que é (S)(-)-N-{ l-[4- (1 -Ciano-1 -metiletil)fenil] etil} -2-(6,7-difluoro-1 H-benzimidazol-1 - il)acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
30. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento de distúrbios de dor nociceptiva em um mamífero.
31. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento de distúrbios de dor nociceptiva crônica em um mamífero.
32. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento de osteoartrite.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento de tendinite.
34. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento de tendinite crônica.
35. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento de dor pélvica.
36. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento de neuropatia periférica (primariamente PHN).
37. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento de doença do refluxo gastroesofágico (GERD).
38. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento de Síndrome do Intestino Irritável (IBS).
39. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para o uso no tratamento de bexiga super ativa.
40. Método de tratar distúrbios sendo distúrbios de dor nociceptiva, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
41. Método de tratar distúrbios sendo distúrbios de dor nociceptiva, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-2-(7-cloro-6-fiuoro-lH-benzimidazol-l- il)-N-{l-[4-(l-ciano-l-metiletil)fenil]etil}acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
42. Método de tratar distúrbios sendo distúrbios de dor nociceptiva, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-N-{l-[4-(l-Ciano-I- metiletil)fenil]etil}-2-(6,7-difluoro-lH-benzimidazol-l-il)acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
43. Método de tratar distúrbios sendo distúrbios crônicos de dor nociceptiva, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
44. Método de tratar distúrbios sendo distúrbios crônicos de dor nociceptiva, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-2-(7-cloro-6-fiuoro-l H-benzimidazol-1- il)-N- {1 - [4-( 1 -ciano-1 -metiletil)fenil] etil} acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
45. Método de tratar distúrbios sendo distúrbios crônicos de dor nociceptiva, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-N-{l-[4-(l-ciano-1-metiletil)fenil]etil}- 2-(6,7-difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
46. Método de tratar a osteoartrite, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
47. Método de tratar a osteoartrite, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-2-(7- cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)fenil] etil}acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
48. Método de tratar a osteoartrite, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-N-{ 1- [4-( 1 -Ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(6,7-difluoro-1 H-benzimidazol-1 - il)acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
49. Método de tratar tendinite, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
50. Método de tratar tendinite, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-2-(7- cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)fenil] etil}acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
51. Método de tratar tendinite, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-N-{l-[4- (1 -Ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(6,7-difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)- acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
52. Método de tratar a tendinite crônica, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
53. Método de tratar a tendinite crônica, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(- )-2-(7-cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -metiletil) fenil]etil}acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
54. Método de tratar a tendinite crônica, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(- )-N- {l-[4-( 1 -Ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(6,7-difluoro-1 H-benzimidazol-1 - il)acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
55. Método de tratar a dor pélvica, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
56. Método de tratar a dor pélvica, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-2-(7- cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)fenil] etil}acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
57. Método de tratar a dor pélvica, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-N-{l- [4-( 1 -Ciano-1 -metiletil)fenil]etil} -2-(6,7-difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il) acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
58. Método de tratar a neuropatia periférica (primariamente PHN), caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
59. Método de tratar a neuropatia periférica (primariamente PHN), caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-2-(7-cloro-6-fiuoro-lH-benzimidazol-l-il)-N-{l- [4-(l -ciano- l-metiletil)fenil]etil} acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
60. Método de tratar a neuropatia periférica (primariamente PHN), caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto (S)(-)-N-{l-[4-(l-Ciano-l-metiletil)fenil] etil}-2-(6,7- difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade deste.
61. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável e um carreador farmaceuticamente aceitável.
62. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto (S)(-)-2-(7-cloro-6-fluoro-1 H-benzimidazol- l-il)-N- {l-[4-(l-ciano-l-metiletil)fenil]etil} acetamida e um sal deste farmaceuticamente aceitável e um carreador farmaceuticamente aceitável.
63. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto (S)(-)-N-{l-[4-(I-Ciano-1-metiletil)fenil]etil}-2- (6,7-difluoro-lH-benzimidazol-l-il)acetamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável e um carreador farmaceuticamente aceitável.
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