BRPI0715756A2

BRPI0715756A2 - composiÇço farmacÊutica, uso da mesma e medicamento

Info

Publication number: BRPI0715756A2
Application number: BRPI0715756-8A
Authority: BR
Inventors: Peter Gruber; Peter Kraahs
Original assignee: Losan Pharma Gmbh
Priority date: 2006-08-18
Filing date: 2007-08-16
Publication date: 2013-07-09
Also published as: EP2051693B1; BRPI0715756B8; BRPI0715756B1; ATE484275T1; CA2661575C; EP2051693A1; DE602007009846D1; PL2051693T3; CA2661575A1; DK2051693T3; WO2008019854A1

Abstract

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE FÁCIL DEGLUTIÇçO, NçO CAUSADORAS DE NENHUMA SENSAÇçO ORAL DESAGRADÁVEL E COMPREENDENDO PARTÍCULAS COM UM PRINCÍPIO ATIVO. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para administração oral, que é muito fácil de ser deglutida, especialmente para crianças novas, em que a composição compreende um composto farmaceuticamente ativo. A composição farmacêutica está presente na forma de uma ou mais partículas. As partículas compreendem um núcleo que contém o ingrediente ativo que é proporcionado com um ou mais revestimentos. A composição farmacêutica é rpeferivelmente administrada em combinação com um pó e/ou grânulos que, quando aplicados à lingua, geram espontaneamente saliva adicional. Com a saliva extra, as partículas revestidas formam uma superfície macia, lisa, mas mecanicamente estável detectada como agradável na boca, dentro de segundos, de modo que elas possam ser deglutidas facilmente e praticamente na quantidade certa com a saliva extra formada.

Description

Relatorio Descritivo da Patente de Invengao para "COMPOSIpOES FARMACEUTICAS DE FACIL DEGLUTIQAO, NAO CAUSADORAS DE NENHUMA SENSAQAO ORAL DESAGRADAVEL E COMPREENDENDO PARTICULAS COM UM PRINCIPIO ATIVO".

Campo da Invencao

A presente invengao refere-se a uma composigao farmaceutica para administragao oral direta, que e muito facil de ser deglutida, especial- mente para criangas novas, e que compreende pelo menos um composto farmaceuticamente ativo. A composigao farmaceutica esta presente na for- ma de uma ou mais particulas. As partfculas consistem em um niicleo que contem ο ingrediente ativo que foi proporcionado com um ou mais revesti- mentos. A composigao farmaceutica e preferivelmente administrada em combinagao com um ρό e/ou granulos que, quando aplicados a lingua, ge- ram saliva espontaneamente. Dentro de segundos, as particulas revestidas formam com a saliva uma superficie macia, lisa, mas mecanicamente esta- vel, que e detectada como agradavel na boca de modo que elas podem ser deglutidas facilmente e praticamente na quantidade certa. Antecedentes da Invencao:

A ingestao oral de formas solidas de medicamentos (especial- mente de comprimidos e capsulas) e acompanhada de numerosos proble- mas para criangas e idosos. Criangas devem ter de 6 a 8 anos de idade an- tes delas poderem deglutir confiavelmente formas solidas de medicamento, havendo grandes restrigoes com respeito ao tamanho das formas do medi- camento. Idosos tambem sofrem frequentemente de disttirbios de degluti- gao, que sao causados pelo decrescimo de formagao de saliva na idade a- vangada de modo que as formas solidas de medicamento podem ser deglu- tidas somente com dificuldade. Eles reagem, com relutancia, a ingestao re- gular frequentemente necessaria por muitos anos, ο que leva frequentemen- te a complacencia irregular. Na tentative de resolver esses problemas, numerosas alter门ati-

vas foram oferecidas no mercado. Contudo1 comprimidos para mascar ou

chupar e comprimidos orodispersiveis nao sao, tampouco, uma alternative genuina, especialmente para criangas novas. Devido a problemas dentais, idosos frequentemente tem aversao a comprimidos mascaveis, tambem, e comprimidos chupaveis ou comprimidos orodispersiveis nao sao tambem convincentes devido a salivagao reduzida. Alem disso, uma etapa cara e com- plicada e necessaria para inicialmente converter os ingredientes ativos, que tem frequentemente um sabor amargo, em particulas pequenas resistentes a saliva antes de serem processadas em comprimidos mascaveis, comprimidos chu- paveis ou comprimidos orodispersiveis, em que ο mascaramento do sabor e frequentemente mais ou menos destruido pela subsequente compressao ne- cessaria para comprimidos resuItando em que ο sabor amargo leva frequente- mente a uma aversao a esta forma de medicamento. O processamento de parti- culas enterico-revestidas de Iiberagao controlada ou retardada nas formas de medicamento acima e ainda mais problematico. Novamente1 a compactagao subsequente causa pelo menos destruigao parcial da camada de revestimento. Consequentemente1 os formuladores tentam proteger as particulas resistentes a saliva com uma quantidade grande de adjuvantes que sao facilmente com- primidos. Isso1 por sua vez, eleva os custos de preparagao desses comprimidos e aumenta ο tamanho do comprimido de modo desnecessario.

Portanto, existem granulos e pos no mercado que devem ser usualmente convertidos em uma suspensao com certa quantidade de agua antes da ingestao. Na maioria dos casos, tais suspensoes requerem conser- vagao, devem ser mantidas na geladeira e geralmente acarretam necessari- amente altos custos de produgao. Erros sao frequentemente cometidos quando a suspensao e preparada. Por espumagao ou agitagao insuficiente antes da aplicagao, erros de dosagem podem ocorrer, e especialmente os idosos tem problemas com esta forma de dosagem.

Com criangas novas ou com aduItos com distOrbios de degluti- gao, xarope e frequentemente escolhido como alternativa. Contudo, em mul· tos casos, ocorrem problemas porque ο ingrediente ativo e muito amargo. Os xaropes devem ser sempre protegidos por conservantes que tem um ris- co de alergia inerente. Em muitos ingredientes ativos ocorrem problemas de

estabilidade quando eles sao processados para um xarope aquoso. A Patente US 4.882.169 (A) prop5e peletes tendo um diametro de 0,2 a 3 mm, que forma alegadamente uma dispersao homogenea em agua. As particulas contem pelo menos uma substancia farmaceuticamente ativa, opcionalmente um ou mais revestimentos de controle de Iiberagao ou de mas- caramento de sabor e uma camada externa intumescivel. A Liltima contem um polimero intumescivel, preferivelmente guar, e um ligante. Juntamente com os granulos de guar e agentes aromatizantes, os peletes revestidos sao en- sacados em saches dos quais sao tirados e dispersados em agua.

A Patente US 5.288.500 propoe combinar uma pluralidade de particulas contendo ο ingrediente ativo tendo um diametro de 0,05 a 7 mm com um agente de gelificagao ou de intumescimento. O iiltimo pode estar presente em mistura com as particulas contendo ο ingrediente ativo, estar contido sobre um revestimento, ser adicionado as particulas contendo ο in- grediente ativo antes de misturar com um veiculo aquoso ou ser dispersado em um veiculo aquoso ao qual as particulas contendo ο ingrediente ativo sao misturadas. A formulagao proposta e dispersa em um veiculo aquoso. Em particular, polimeros hidrofilicos que formam dispersoes coloidais, sois ou suspens5es em um ambiente aquoso sao indicados como agente de geli- ficagao ou de intumescimento para as formulagoes propostas na Patente US 5.288.500 (A). Os polimeros sao usados em uma quantidade para assegurar que a dispersao em um veiculo aquoso nao fique comprometida. Se deseja- do, a viscosidade na vizinhanga imediata das particulas dispersas pode ser influenciada pela formagao de sal, quelagao, alterag5es de poiaridade e simi- lares. Os componentes da formulagao podem ser mantidos separados ate que sejam processados ou ensacados em saches ou processados em com- primidos e capsulas.

As formulates descritas na Patente US 4.881.169 e na Patente US 5.228.500 sao ingeridas juntamente com um veiculo aquoso, em que elas devem ser dispersas antes da administragao. Neste processo, as formu- Iagoes se desintegram em particulas individuals de modo que a ingestao quantitativa nao e geralmente garantida. Isso se deve ao fato que, em geral,

a ingestao de uma suspensao ou dispersao de particulas e um problema real, pois depois que a solugao foi ingerida um residuo das particulas e usu- almente deixado no fundo do recipiente e pode ser Ievado a boca somente com muita dificuldade. Nao e mesmo de nenhum modo seguro se ο paciente tentara mesmo fazer isso. A sedimentagao das particulas pode ser impedida parcialmente somente quando se ingere a suspensao em particulas muito rapidamente depois de agitagao. Tal forma de medicamento que requer in- gestao rapida e particularmente inadequada para criangas novas e pacientes idosos.

As formulagoes de acordo com as duas patentes citadas tem a desvantagem que a ingestao quantitativa na dose descrita nao e geralmente garantida e que elas devem ser pre-dispersadas inicialmente em um veiculo aquoso, isto e, agua potavel e um recipiente adequado devem estar disponi- veis, ο que faz com que a ingestao seja dificil, principalmente quando se es- ta viajando.

Um agente aperfeigoado esta descrito no WO 98/06385. A publi-

cagao impressa descreve uma composigao farmaceutica na forma de parti- culas que podem ser diretamente ingeridas mesmo sem liquid。. A composi- gao farmaceutica e para administragao oral e contem uma ou mais particulas de ingrediente ativo revestidas tendo um revestimento que consiste em uma ou mais camadas, sendo a composigao de revestimento caracterizada pelo fato de que

a) a camada de revestimento ou camadas de revestimento con- tem pelo menos um polimero hidratavel que, mediante contato com saliva ou agua, forma um massa de particulas pegajosa, viscosa, moldavel e continua,

que impede que as particulas contendo ο ingrediente ativo escapem desta massa e a Iiberagao do ingrediente ativo na cavidade oral, e

b) a camada de revestimento externa contem uma quantidade eficaz de pelo menos um agente que promove a salivagao.

A desvantagem desta invengao e que fica dificil para as criangas novas e pessoas idosas manterem as particulas vertidas sob re a lingua jun- tas ate que a saliva se combine com as particulas formando uma massa de

particulas. Criangas, especialmente, distribuirao as particulas revestidas com polimero na boca e a saliva formada e insuficiente para as particulas que grudam na superficie sejam deglutidas sem a ajuda de agua. Ja que as par- ticulas vertidas na boca frequentemente nao grudam ou nao grudam sufici- entemente uma as outras em uma massa de particulas, a Iiberagao do in- grediente ativo das particulas e aumentada de modo que ha somente prote- ?ao insuficiente contra ο sabor amargo desagradavel do ingrediente ativo. Esse ingrediente ativo pode se difundir muito mais facilmente de particulas individuals que de um grumo pegajoso de particulas com uma superficie muito reduzida Iiberando ο ingrediente ativo. O objetivo desse desenvolvi- mento da tecnica anterior e gerar somente aquela quantidade de saliva sufi- ciente para preparer os polimeros pegajosos na superficie de modo que eles formam um grumo. Nao e um objetivo do desenvolvimento provocar uma maior salivagao espontanea imediatamente depois da ingestao que facilitaria a deglutigao de particulas protegidas com sabor. Somente se as particulas sao vertidas sobre ο meio da lingua forem cuidadosamente prensadas con- tra ο palato por aproximadamente 30 a 60 segundos elas se aglutinarao for- mando uma pasta de particulas, pegajosa, viscosa, moldavel e continua, que pode ser deglutida com facilidade comparativa. Tambem, tem sido mostrado que uma aglutinagao praticamente quantitativa das particulas individuals nao e nunca obtida e particulas individuals se difundem na cavidade oral, por exemplo, entre os denies, ο que e uma desvantagem.

Especialmente com criangas, e de particular importancia que uma superficie de particula macia mecanicamente estavel seja rapidamente formada mediante contato com a saliva que nao possa ser removida pelo movimento da lingua e de as particulas uma sensagao agradavel na boca. Em geral, granulos duros, cristais mais grosseiros, e tambem peletes sao percebidos como corpos estranhos desagradaveis na boca devido a sua su- perficie aspera. Especialmente com criangas novas, isso Ievara a uma recu- se a ingerir ou deglutir essas particulas, ou as criangas tentarao cuspi-las fora. Portanto, e importante que uma superficie macia, mecanicamente esta- vel, seja formada sobre estas particulas dentro de segundos apos a inges-

tao. Especialmente para criangas, e dificil engolir rapidamente as particulas 5

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contendo ο ingrediente ativo e na quantidade certa. Ainda1 elas tenderao a distribuir as particulas atraves da cavidade oral inteira. Alem disso, os movi- mentos descontrolados da lingua exercerao uma forte tensao mecanica so- bre a superficie da particula de modo que ο polimero nao fixado, engolido, presente na superficie sera removido quando friccionado e a superficie as- pera, que e percebida como desagradavel, re-emerge.

Para assegurar especialmente que as criangas novas engulam uma composigao farmaceutica na forma particulada sem persuasao indevi- da, e importante que estas particulas nao causem, na boca, uma sensagao arenosa, dura, granulosa, desagradavel, mas que tenham uma superficie nao pegajosa, macia e mecanicamente estavel, que se forma muito rapida- mente.

Sumario de Invencao

Portanto, e um objetivo da invengao proporcionar uma composi- gao farmaceutica, que nao exibe quaisquer dos problemas acima. A compo- sigao farmaceutica deve ser tambem adequada para ser facilmente ingerida por criangas novas e pelas pessoas idosas na quantidade certa, sem qual- quer sensagao desagradavel (na boca) ocorrendo durante a digestao. Em uma modalidade preferida, a composigao farmaceutica deve ser facilmente ingerivel sem agua.

Esse objetivo e obtido pela materia das reivindicagdes. Portanto, a presente invengao proporciona uma composigao farmaceutica para admi- nistragao oral na forma de pelo menos uma particula contendo um ingredien- te ativo que compreende

a) um niicleo que contem ο ingrediente ativo da particula e, op- cionalmente, adjuvantes adequados, e

b) uma ou mais camadas de revestimento aplicadas ao niicleo, a uma camada de revestimento ou a camada de revestimento mais externa de as mais camadas de revestimento contendo

(i) pelo menos um polimero capaz de formar um gel com a-

gua,

(ii) pelo menos um polimero incapaz de formar um gel com agua,

(iii) pelo menos um composto capaz de Iiberar dioxido de

carbono, e

(iv) opcionalmente, adjuvantes adicionais.

Em uma modalidade preferida, a composigao farmaceutica da

invengao esta presente em combinagao com um ou mais compostos que promovem a salivagao. Essa modalidade e especialmente preferida se a composigao farmaceutica e para ser administrada sem um veiculo tal como agua ou outro alimento. Esses e outros objetivos, caracteristicas, beneficios e vantagens

da presente invengao tornar-se-ao aparentes quando a seguinte descrigao detalhada for Iigada em conjunto com os exemplos, figures e dados acom- panhantes, e todas as inferencias razoaveis a serem tiradas deles. Breve Descricao dos Desenhos: A figura 1 mostra os resultados de um teste de dissolugao efetu-

ado no suco gastrico artificial de acordo com a US Pharmacopeia, metodo da pa, 50 rpm, mostrando os valores de Iiberagao dos peletes de guaifenesi- na 1a), peletes 1b) nao revestidos de acordo com a invengao e peletes 1c) de acordo com a invengao. Descricao detalhada das Modalidades Preferidas:

A invengao se baseia no achado surpreendente que uma super- ficie de rapida formagao, mecanicamente estavel e ainda macia, mas nao pegajosa, para particulas de ingrediente ativo, pode ser obtida para particu- Ias de ingrediente ativo se as particulas de ingrediente ativo sao providas de um revestimento em que um polimero resistente a saliva, isto e, um polimero que e insolijvel na saliva (ou agua, respectivamente) e nao e capaz de for- mar um gel com saliva (ou agua, respectivamente) e combinado com um polimero que e capaz de formar um gel com saliva (ou agua, respectivamen- te) e, portanto, intumesce rapidamente e se dioxido de carbono e gerado no revestimento mediante contato com saliva ou agua. Sem desejar estar Iigado a teoria, e aqui assumido que ο dioxido de carbono e gerado na forma de

microbolhas de dioxido de carbono que "explodem" ο revestimento e geram assim a superficie vantajosa.

Entende-se por um polimero capaz de formar um gel com agua (polimero formador de gel) um polimero que forma um gel em agua em uma solugao ou dispersao coloidal a 2% em peso em um pH de 7,0. Por polimero incapaz de formar um gel com agua (polimero nao formador de gel) entende- se um polimero que nao forma gel e e insolijvel em agua, em pH 7,0.

Com respeito a definigao de um gel, referencia e feita ao traba- Iho padrao de R5mpp, Lexikon der Chemie, 10a Edigao1 Thieme Verlag, Stuttgart. Se necessario, ο valor de pH de 7,0 e ajustado pela adigao de um acido tal como HCI (com poIimeros alcalinos) ou uma base tal como NaOH (com polimeros acidos).

De acordo com a invengao, um polimero formador de gel ou nao formador de gel pode ser alternativamente definido pela viscosidade. Por conseguinte, um polimero formador de gel e um polimero que tern uma vis- cosidade de pelo menos 1.000 mPa.s, preferivelmente pelo menos 2.000 mPa.s, mais preferivelmente 5.000 mPa,s e pelo menos 10.000 mPa.s em uma dispersao ou solugao aquosa a 2% (p/p) em um valor de pH de 7,0. Se necessario, ο ajuste do valor de pH para 7,0 e feito, conforme descrigao a- cima, com um acido ou uma base. Por conseguinte, um polimero nao formador de gel e um polime-

ro que tem uma viscosidade de nao mais que 200 mPa.s, preferivelmente nao mais que 100 mPa.s e, especialmente, nao mais que 50 mPa.s, mais preferivelmente de nao mais que 20 mPa.s em um dispersao aquosa a 2% (p/p) em um valor de pH de 7,0. Se necessario, ο ajuste do valor de pH 7,0 e feito conforme descrigao acima com um acido ou uma base.

Na invengao, um polimero formador de gel e especialmente enten- dido como significando aqueles polimeros que sao expressamente menciona- dos como polimeros formadores de gel ou como componente b) (i); um polime- ro nao formador de gel de acordo com a invengao e especialmente entendi- do como significando aqueles polimeros que sao expressamente menciona- dos como polimeros nao formadores de gel ou como componente b) (ii).

A extensao da formagao de gel pode ser determinada por medi- ?ao da viscosidade. A menos que de outro modo indicado ou obvio, as se- guintes observag5es se aplicam a todos os valores de viscosidade indicados neste pedido.

Para varios polimeros, regras para determinagao da viscosidade estao descritas em Ph. Eur., 5a Edigao1 trabalho padrao, 2005. Para esses polimeros, a viscosidade e determinada conforme descrigao aqui, mas em uma solugao ou dispersao a 2% em um valor de pH de 7,0.

Se nao ha regra concernente a determinagao da viscosidade no Ph. Eur. 5a Edigao, trabalho padrao, 2005, ou se a regra nao esta suficien- temente clara ou praticavel, a viscosidade e determinada como a seguir:

Uma quantidade correspondente a 2,00 g da substancia seca e suspense em 50 g de agua R com agitagao. A suspensao e diluida com a- gua R e, de modo a ajustar ο valor de pH para 7,0, opcionalmente com uma base adequada(tal como NaOH) ou com um acido adequado (tal como HCI) para 100,0 g e agitada, ate que a substancia fique completamente disperse ou dissolvida. A viscosidade e determinada a 25°C com a ajuda de um vis- cosimetro de rotagao e um gradiente de cisalhamento de 100 s"1 para subs- tancias com viscosidade esperada de nao mais que 100 mPa.s, um gradien- te de cisalhamento de 10 s"1 para substancias com uma viscosidade espera- da de entre 100 e 20.000 mPa.s, e um gradiente de cisalhamento de 1 s"1 para substancias tendo uma viscosidade esperada de mais que 20.000 mPa.s. Se ο gradiente de cisalhamento recomendado puder ser satisfeito com exatidao, um gradiente de cisalhamento um pouco maior ou me门or e usado e entao interpolado. Se a viscosidade nao puder ser determinada por esse metodo, ο

seguinte metodo e usado.

Em um bequer de 500 mL, 6,0 g da substancia sao adicionados a 250 mL de uma solugao de cloreto de potassio R (12 g/L) com agitagao em um agitador com propulsor Ievemente inclinado operado a uma velocidade rotacional de 800 rpm por 45 a 90 segundos e, se necessario, ο valor de pH e ajustado para 7,0 com uma base adequada (tal como NaOH) ou com um

acido adequado (tal como HCI). Quando as substancias sao adicionadas, nenhum agregado deve permanecer. Residuos que aderem a parede do be- quer sao removidos por enxague com agua adicional R de modo que resulta em um peso de 300 g. A composigao e agitada a uma temperature de 25°C com uma velocidade rotacional de 800 rpm por 2 horas. Essa viscosidade deve ser entao determinada dentro de 15 minutos, usando-se um viscosime- tro rotacional funcionando a 60 rpm. Esse viscosimetro e equipado com um fuso rotacional tendo um diametro de 12,7 mm e uma altura de 1,6 mm. O dito fuso rotacional e montado em um eixo que tern 3,2 mm de diametro. O espagamento da parte superior do cilindro para ο fundo do eixo e de 25,4 mm, a profundidade de imersao e de 50,0 mm.

Essa regra e similar a regra em Ph. Eur.，5a Edigao, trabalho pa- drao, para goma de xantano.

A menos que de outro modo expressamente descrito ou eviden- te para um tecnico versado, um valor de pH e determinado a 25°C em uma solugao ou dispersao aquosa a 3%.

A menos que expressamente descrito de outro modo ou eviden- te para um tecnico versado, partes e raz5es sao sempre baseadas no peso.

A composigao farmaceutica para administragao oral esta presen- te na forma de pelo menos uma particula que contem ο ingrediente ativo. Geralmente, contudo, a composigao farmaceutica e composta de varias par- ticulas que contem ο ingrediente ativo. O tamanho das particulas contendo ο ingrediente ativo que constitui a composigao farmaceutica para administra- gao oral nao e particularmente limitado. Se a composigao farmaceutica da invengao e uma particula simples (por exemplo, um comprimido), a particula pode ter um tamanho de ate 15 mm, preferivelmente ate cerca de 10 mm. Os assim-chamados comprimentos oblongos que tern um comprimento de ate 25 mm, uma espessura de ate 10 mm e uma Iargura de ate 12 mm sao tambem possiveis. Se a composigao farmaceutica e composta de varias parti- culas, ο tamanho das particulas esta geralmente na faixa de 0,05 a cerca de 7 mm, preferivelmente de 0,1 a 5 mm, mais preferivelmente de 0,2 a 3 mm.

Uma particula da invengao contendo ο ingrediente ativo compre-

ende um nijcleo e um ou mais revestimentos. Usualmente, ο ingrediente ati- vo esta contido somente no niicleo das particulas contendo ο ingrediente ativo. Nucleos adequados contendo ο ingrediente ativo sao, por exemplo, granulos selecionados preparados do modo classico e tendo um tamanho de grao de 0,05 a 1,0 mm com uma superficie aspera ou cristais do ingrediente ativo de borda aguda tendo uma faixa de tamanho de grao de 0,05 a 2,0 mm. Nem e preciso dizer que os peletes preparados dos assim-chamados confeitos pela aplicagao de o(s) ingrediente(s) ativo(s), especialmente aque- Ies com a superficie aspera, bem como peletes preparados pelo metodo co- nhecido de extrusao e esferonizagao de uma massa trabalhavel, que contem ο ingrediente ativo, tambem constituem niicleos contendo ο ingrediente ativo adequado. Finalmente, esta invengao e particularmente bem adequada para minicomprimidos de 1,5 a 3,5 mm, ja que estes podem ter bordas agudas como resultado da compactagao que sao sentidas como particularmente de- sagradaveis quando engolidas. A composigao da invengao e geralmente adequada para a admi-

nistragao de quaisquer ingredientes ativos terapeuticos e/ou profilaticamente eficazes para administragao oral (fitoextratos, minerals, elementos em tra- ?os, vitaminas, substancias vitais), em que tais substancias estao presentes nos niicleos, isto e, como granulos, peletes ou microcomprimidos de um ta- manho de 0,05 a 3,5 mm (antes do revestimento).

Os ingredientes ativos sao, por exemplo, agentes gastrointesti- nais e agentes promotores de digestao tais como loperamida, metocloprami- da, pancreatina, amilase, protease, lipase ou sulfasalazine, olsalazina e me- salazina e cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina e inibidores de bomba de protons tais como omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, bem como Iaxan- tes tais como bisacodil, picossulfato de sodio.

Ingredientes ativos adequados sao particularmente analgesicos e agentes antirreumaticos tais como acido acetil salicilico, paracetamol, ibu- profeno, e seus sais solijveis em agua de sodio, potassio e lisina, tramadol, acemetacina, naproxeno, naproxeno sodico, diclofenaco, cetoprofeno, piro- xicam, indometacina bem como agentes antialergicos tais como astemizol,

cetotifeno, cetirizina, Ioratadina e fexofenadina, bloqueadores de β- receptores, antagonistas de calcio e inibidores de ACE, medicamentos para a coronaria, agentes antiParkinson e sedativos tais como nitrazepam, oxa- zepam, docusato sodico e Zolpidem. Ingredientes ativos adequados adicio- nais sao antibioticos tais como ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, acido nalidixinico, cinoxacina, pefloxacina, fenoxi metil penicilina, amoxicilina e outras penicilinas tendo uma estrutura penam, cefalosporinas tendo uma estrutura cefem tais como cefaclor, cefadroxil, cefalezina, cefpodoxim, ceftl· buteno, cefuroxim e cefetamet, acido clavulanico em combinagao com amo- xicilina, tetraciclina, antibioticos macrolideos tais como eritromicina e seus esteres, espiramicina e jasamicina, colistina e polimicina B, nitrofuranos tal como nitrofurantoina, nitroimizadois, tal como metronidazol e ingredientes ativos tais como claritromicina, azitromicina, griseofulvina e sulmetoxazol em combinagao com trimetoprim. A composigao da invengao e tambem adequa- da para a administragao de sais minerals de calcio, magnesio, zinco, ferro e elementos em tragos tais como cromo, manganes, selenio, etc., e especial- mente de todas as vitaminas. Se desejado, a composigao pode conter com- binagoes de vitaminas e/ou minerals e/ou elementos em tragos com/sem substancias vitais (carnitina, isoflavonas da soja, e fitosterois). Particular- mente adequados sao os ingredientes usados em pediatria tais como agen- tes antitussigenos e expectorantes guaifenesina, ambroxol, bromexina, acetil cisteina, codeina, teofilina e, por exemplo, combinag5es de guaifenesina com bromidrato de dextrometorfano, cloridrato de fenilefrina e cloridrato de difenilhidramina. As particulas da invengao contendo ο ingrediente ativo po- dem, por exemplo, conter a guaifenesina em combinagao com fenilefrina ou bromidrato de dextrometorfano. Alternativamente, as particulas de ingredien- te ativo de guaifenesina e dextrometorfano ou fenilefrina feitas de acordo com a invengao podem ser misturadas umas com as outras e, opcionalmen- te, com ο componente formador de saliva. Tambem preferidas sao as prepa- ragdes contendo esteroides tais como prednisolona e sais deste como ο in- grediente ativo.

Em geral, ingredientes ativos sao particularmente adequados

que tern sabor desagradavel e/ou amargo tais como guaifenesina, predniso- lona, codeina e cafeina bem como os ingredientes ativos tendo uma quanti- dade de dosagem alta e, opcionalmente, um sabor desagradavel bem como acido 5-amino salicilico (dose individual ate 1,5 g), gabapentina (dose individual ate 1,5 g), ibuprofeno e seus sais soliiveis (dose individual de ate 800 mg de ibuprofeno) e paracetamol (dose individual de ate 1,0 g). Entretanto combina- Qoes de paracetamol e/ou acido acetil salicilico e/ou cafeina e/ou vitamina C sao combinagdes adequadas de ingredientes ativos. De acordo com a in-

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vengao, ο ingrediente ativo guaifenesina, ο ingrediente ativo dextrometorfano (ou um sal do mesmo), uma mistura de guaifenesina e dextrometorfano (ou um sal do mesmo), uma mistura de guaifenesina e fenilefrina (ou um sal do mesmo) ou prednisolona sao particularmente preferidos. Opcionalmente, prednisolone pode estar presente na forma de um ester tais como acetato de prednisolona, fosfato de prednisolona sodica ou suIfato de prednisolona so- dica.

Quando um ingrediente ativo e mencionado neste relatorio des-

critivo, este pode ser um ingrediente ativo individual ou uma mistura de va- rios ingredientes ativos.

Alem do ingrediente, ο niicleo da composigao farmaceutica da invengao pode conter os adjuvantes farmaceuticos rotineiros conhecidos de um tecnico versado na tecnica, especialmente os adjuvantes sao usualmen- te empregados para preparar peletes granulares ou microcomprimidos. Para a preparagao das particulas da invengao que contem ο ingrediente ativo, referenda pode ser feita a literature padrao comum na tecnologia farmaceu- tica, tal como "W.A. Ritschel, A. Bauer-Brandl, Die Tablette, editores Edition- Cantor, 2002".

E essencial para a invengao que ο niicleo da composigao farma- ceutica da invengao tenha um ou mais revestimentos. No caso de varios re- vestimentos estarem presentes, estes sao usualmente colocados um no topo do outro, e ο mais externo destes revestimentos e particularmente importan- te na invengao. Esse revestimento mais externo ou, no caso de que somente um revestimento e usado, este um revestimento e designado "revestimento

de acordo com a invengao" a seguir. O revestimento de acordo com a invengao contem pelo menos tres componentes que sao diferentes um do outro. Um dos componentes (componente b) (i)) e um polimero capaz de formar um gel com agua. Esse polimero intumesce em conseqijencia da rapida absorgao de agua ou saliva.

O segundo componente (componente b) (ii)) e um polimero que nao forma um gel com agua e, portanto, praticamente nao intumesce quando em conta- to com agua ou saliva. Ele e substancialmente insoldvel em um pH de 7,0, isto e, e insoliivel tambem na saliva. Esse polimero incapaz de formar um gel com agua pode ser soluvel ou insoliivel no suco gastrico. Preferivelmen- te, e um polimero que e soliivel ou forma uma dispersao em agua em um pH de 5 ou menos, preferivelmente de 3,5 ou menos (e assim tambem no suco gastrico). Se esse polimero forma uma dispersao em um pH de 5 ou menos, preferivelmente de 3,5 ou menos, esta dispersao tem uma viscosidade de 100 mPa.s ou menos, preferivelmente 50 mPa.s ou menos, especialmente 10 mPa.s ou menos (2% p/p de dispersao).

O terceiro componente substancial (componente b) (iii)) do re- vestimento da invengao e um composto capaz de Iiberar dioxido de carbono. De acordo com a invengao, tal composto ou varios de tais compostos podem estar preserves no revestimento de acordo com a invengao. Especialmente e preferivelmente, esses compostos capazes de Iiberar dioxido de carbono sao carbonatos ou bicarbonatos inorganicos; carbonatos ou bicarbonatos de me- tais alcalinos e metais alcalino-terrosos, isto e, compostos da formula MHn(CO3), em que M e um ion de metal alcalino ou alcalino-terroso e n=0 ou 1, em que η e O quando M e um ion de metal alcalino-terroso. Bicarbonato de sodio, bicarbonato de potassio, carbonato de calcio, carbonato de mag- nesio e misturas destes compostos sao os mais preferidos. Glicina carbona- to de sodio e tambem preferido de acordo com a invengao. Mais preferidos para a invengao sao os bicarbonatos, bicarbonato de sodio e bicarbonato de potassio e misturas dos mesmos. Em uma outra modalidade, ο revestimento de acordo com a in-

vengao pode conter adjuvantes alcalinos, tal como citrato trissodico, citrato

trissodico/tripotassico ou fosfato trissodico alem dos compostos Iiberadores de dioxido de carbono alcalinos. Os compostos Iiberadores de dioxido de carbono, especialmente os bicarbonatos/carbonatos, bicarbonato de so- dio/potassio, carbonato de sodio/potassio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, glicina carbonato de sodio e opcionalmente os outros adjuvantes alcalinos que podem ser adicionalmente empregados, sao preferivelmente usados na forma micronizada quando da preparagao do revestimento de acordo com a invengao. O tamanho medio de particula e preferivelmente 0,1 mm no maximo, mais preferivelmente 5 a 50 μιη no maximo.

Os carbonatos ou bicarbonatos inorganicos Iiberam dioxido de carbono particularmente quando eles entram em contato com compostos acidos e ΑΙθγπ do composto cspsz de Iiberar ο dioxido de csrbono, ο revestimento de acordo com a invengao contem, portanto, preferivelmente, um composto que quando em contato com agua ou saliva proporciona um acido que promove ou efetue a Iiberagao do dioxido de carbono. De acordo com a invengao, ο polimero formador de gel com agua ou ο polimero nao formador de gel com agua pode ser um polimero acido. E tambem possivel que ambos os poIimeros sejam polimeros acidos. De acordo com a inven- gao, entende-se por "polimero acido" aquele polimero que proporciona um pH de <7 em uma solugao ou dispersao aquosa; preferivelmente e entendido como significando um polimero que proporciona um valor de pH <6, mais preferivelmente <5 em uma solugao ou dispersao a 3% em agua.

E tambem preferido para a invengao que um composto acido conforme descrito abaixo seja adicionado ao revestimento de acordo com a invengao. Portanto, tao logo ο revestimento de acordo com a invengao entra em contato com agua ou saliva na boca, microbolhas de dioxido de carbono se formam no revestimento de acordo com a invengao, que, juntos com os outros componentes do revestimento de acordo com a invengao, asseguram a formagao, dentro de segundos, de uma superficie de particula macia, que e percebida como agradavel na boca, mas que e mecanicamente estavel. Polimeros que sao capazes de formarem um gel com agua

(componente b) (i)) sao bem-conhecidos. No caso de agua ou saliva ser for-

necida a esses polimeros (que sempre e particularmente ο caso quando da administragao direta a boca de um paciente), estes polimeros sao inicial- mente Ievados a intumescerem em um gel pela quantidade existente de a- gua ou saliva presente. Portanto, esses polimeros sao preferivelmente ca- racterizados por uma excelente capacidade de intumescimento. Mais prefe- rivelmente, esses polimeros formadores de um gel com agua sao poli(acidos acrilicos) e poliacrilatos, especialmente aqueles tendo um peso molecular de 400.000 a 4 milhoes.

Especialmente e preferivelmente, os polimeros capazes de for- marem um gel com agua sao polimeros acidos porque eles sao capazes de reagirem diretamente com os compostos Iiberadores de dioxido de carbono quando em contato com agua ou saliva, Iiberando dioxido de carbono. Prefe- ridos sao polimeros acidos que contem os grupos carboxila ou acidos sulfii- ricos tais como os Carbopol e policarbofil, mas tambem acido alginico tendo uma viscosidade de >500 mPa.s a um valor de pH de cerca de 7 e um peso molecular de cerca de 200.000, carrageninas tendo uma viscosidade de pelo menos 1.000 mPa.s (solugao a 2%) e pectinas, as ultimas sendo usadas se intumescimento lento e desejado.

Polimeros nao-acidos preferidos de acordo com ο componente b) (i) sao poli(oxido de etileno) tendo peso molecular de 4 milhdes a 7 mi- Ihdes e uma viscosidade de uma solugao a 2% de 1.000 a 10.000 mPa.s; xantano (neutralizado para um valor de pH de >6,0) tendo um viscosidade de 1.000 a 3.000 mPa.s, um pH de cerca de 6 e um peso molecular de mais que 100.000; carboximetil celulose sodico tendo uma viscosidade de 500 a 8.000 mPa.s, preferivelmente 2.000 a 8.000 mPa.s com um grau de polime- rizagao de 500 a 2.000 e um grau de substituigao de nao mais que 3，isto e, um maximo de 3 grupos carboximetila por unidade de anidroglicose; eter de celulose tendo uma viscosidade de 1.000 a 10.000 mPa.s, um grau de poli- merizagao ate 2.000 e um grau de substituigao de nao mais que 3, tais como hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, metilhidroxipropil celulose tendo um grau de substituigao de 1 a 2, preferivelmente um teor de metilhidroxila de 18 a 32% e um teor de hidroxipropila de 7 a 15%.

Mais preferidos para ο componente b) (i) sao carbomeros (de- signagao de acordo com a European Pharmacopeia), que sao distribuidos sob a designagao Carbopol (ate onde os inventores tern conhecimento, eles sao homopolimeros de acidos acrilicos que sao usualmente reticulados com alii pentaeritritol) e policarbofil; isto e homopolimeros de acido acrilico reticu- Iados com divinil glicol. Como uma solugao ou dispersao a 1%, esses com- postos tem um valor de pH de 2,0 a 3,0 e podem assim reagir facilmente com bicarbonatos/carbonatos alcalinos/alcalino-terrosos. Na invengao, os polimeros, que nao somente formam um gel com agua, mas que tambem sao solijveis no suco gastrico, isto e, em um valor de pH de menos que 3,5, ou no qual ο gel disperso coloidal sofre uma severa degradagao de viscosi- dade no suco gastrico, sao especialmente preferidos como componente b) (i), porque uma Iiberagao particularmente rapida dos nijcleos contendo ο in- grediente ativo (opcionalmente com revestimentos adicionais no estomago) pode ser garantida.

Outros polimeros capazes de formar um gel com agua e preferi-

dos na invengao sao aqueles que sao acidos e que intumescem considera- velmente conforme ο valor de pH aumenta, reduzindo sua viscosidade na medida em que ο valor de pH diminui. Em particular, esses poli(acidos acrili- cos) (como ο ρ rod uto comercial Carbopol), os poli(acidos acrilicos) reticula- dos tais como policarbofil e acidos alginicos. Contudo, eteres de celulose tipicos tais como metil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metil celulose e polimeros ionicos tais como carboxi metil celu- lose sodica, pectina, xantano, galactomanano, goma guar, goma de hidroxi- propil guar, alginato de sodio e similares sao tambem adequados, se eles foram capazes de formarem gel com agua.

Os polimeros capazes de formarem gel com agua tem preferi- velmente um tamanho medio de grao de 0,25 mm no maximo, tipicamente 0,05 a 0,1 mm. Se a formagao mais rapida possivel e uniforme de uma su- perficie de particula macia, mas mecanicamente estavel, for desejada, um tamanho de grao muito pequeno e preferivelmente selecionado. Geralmente, polimeros formadores de gel tendo um tamanho medio de grao de 50 μιη no

maximo, mais preferivelmente de 1 a 25 μιη, sao usados. O composto de acordo com b) (ii), isto e, ο polimero que nao e capaz de formar um gel em agua e mais preferivelmente um polimero Eu- dragit, especialmente ο polimero Tipo E Eudragit. Para definigao dos polime- ros Eudragit, e feita referenda a "Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe zur Phar- mazie, Kosmetil und angrenzende Gebiete, 5- Edigao, 2002". Especial e pre- ferivelmente, os polimeros incapazes de formar gel com agua compreendem um copolimero de natureza cationica com base em metacrilato de dimetila- minoetila e esteres de acido metacrilico neutros, que frequentemente tern um peso molecular medio ponderal de aproximadamente 150.000. Os com- postos sao tambem conhecidos sob a designagao quimica poli(metacrilato de butila), metacrilato de (2-dimetilaminoetila), metacrilato de metila) 1 :2:1. Embora ο polimero Eudragit E seja especialmente preferido, outros polime- ros podem ser usados como componente b) (ii), tais como Eudragit E30D, Eudragit RS e Eudragit RS30D, Eudragit RL1 e Eudragit RL30D, bem como etil celulose e acetato de celulose. Embora Eudragit E seja solCivel em um valor de pH de menos que 5 e, portanto, tambem no suco gastrico, alguns dos outros polimeros Iistados acima nao sao solijveis no suco gastrico. Nes- se caso, a razao entre ο polimero capaz de formar gel com agua, ο polimero incapaz de formar gel com agua e os agentes Iiberadores de dioxido de car- bono podem ser ajustados para assegurar que a Iiberagao no estomago seja dificilmente reduzida. As raz5es apropriadas podem ser facilmente estabele- cidas por experimentagao de rotina. Uma quantidade maior do polimero for- mador de gel (componente b) (i)) face ao polimero nao formador de gel (componente b) (ii)) aumenta a Iiberagao no suco gastrico. Uma quantidade maior do composto Iiberador de dioxido de carbono (especialmente dos car- bonatos inorganicos) provoca a destruigao do revestimento de acordo com a invengao de modo que ele perde a fungao retardadora de liberagao. Entre outras coisas, isso e causado pelo desenvolvimento de dioxido de carbono dentro do revestimento da invengao se os peletes entrarem em contato com ο suco gastrico acido.

O revestimento de acordo com a invengao pode conter tambem

componentes acidos, especialmente se os polimeros usados no revestimen- to nao forem suficientemente acidos para assegurarem ο desenvolvimento suficiente de dioxido de carbono quando um carbonato inorganico e usado. Nao e necessario dizer que esses acidos podem ser usados adicionalmente se os polimeros acidos forem empregados para intensificar a formagao de CO2. Acidos particularmente adequados, que podem ser misturados de a- cordo com a invengao em casos individuals sao, por exemplo, hidrogenoci- trato monossodico, acido adipico, acido fumarico, qualquer outro acido atoxi- co comum no campo farmaceutico tais como acido citrico, acido tartarico, mas tambem tartarato monossodico ou, por exemplo, fosfato monossodico. Os componentes do revestimento de acordo com a invengao sao

mais preferivelmente selecionados de modo que uma dispersao a 3% do revestimento, isto e uma dispersao a 3% do poIimero capaz de formar um gel com agua, ο polimero incapaz de formar um gel com agua, ο composto Iiberador de dioxido de carbono, e, opcionalmente, do acido e adjuvantes adicionais tenha um pH de pelo menos 4, mais preferivelmente um pH de 5,5. Isso assegura que ο polimero nao formador de gel nao se dissolva na boca. Em um valor de pH baixo, ha tambem ο risco de os polimeros capazes de formarem um gel com agua, que podem agir como agentes espessantes, exibirem uma queda excessive da viscosidade que reduz marcadamente a gelificagao dos polimeros.

De acordo com a invengao, um ou mais revestimentos adicionais podem estar presentes entre ο niicleo da composigao farmaceutica contendo ο ingrediente ativo e ο revestimento de acordo com a invengao. Em particu- lar, tal revestimento da invengao colocado entre ο niicleo e ο revestimento de acordo com a invengao pode ser um revestimento enterico ou controlador de liberagao. Tais revestimentos sao bem-conhecidos da tecnica; referencia e feita a livros-padrao relevantes da tecnologia farmaceutica.

As quantidades dos componentes individuals do revestimento, de acordo com a invengao, nao sao particularmente Iimitadas e podem ser determinadas por um tecnico versado na tecnica por experimentagao de ro- tina dependendo dos polimeros especificos b) (i) e b) (ii) usados e do com-

ponente Iiberador de dioxido de carbono especifico, os exemplos da inven- ção servindo como orientação. Contudo, a razão entre o polímero b) (ii) e o polímero b) (i) é preferivelmente 10 : 1 a 1 : 5, mais preferivelmente 3 : 1 a 1 : 3 e, mais preferivelmente, 1,5 : 1 a 1 : 1,5. A razão entre o polímero solúvel e o composto Iiberador de dióxido de carbono é preferivelmente 10:1 a 1 : 5, mais preferivelmente 2 : 1 a 1 : 2.

O peso do revestimento de acordo com a invenção sobre os nú- cleos que contêm o ingrediente ativo e que podem ser opcionalmente reves- tidos é 1 a 40%, preferivelmente 3 a 25%, mais preferivelmente 6 a 20% com base no peso total das partículas de acordo com a invenção. O revestimento de acordo com a invenção é destruído pelo suco

gástrico (se todos os polímeros usados forem solúveis no suco gástrico) ou intumesce em tal extensão (se, por exemplo, o polímero de acordo com b) (ii) for insolúvel no suco gástrico) que não influencie na liberação do ingredi- ente ativo. Isso acontece muito rapidamente, preferivelmente em menos que 30 minutos, mais preferivelmente em menos que 10 minutos, especialmente em menos que 5 minutos.

Em uma modalidade preferida, a composição preferida da inven- ção é destinada à administração direta à boca do paciente, isto é, sem ser colocada primeiramente em água. Nesse caso, é vantajoso administrar a composição farmacêutica de acordo com a invenção juntamente com um ou mais compostos promotores de salivação. Portanto, a invenção também re- fere-se a um medicamento que, além da composição farmacêutica de acor- do com a invenção, compreende pelo menos um composto promotor de sali- vação. Esse composto não é parte da composição farmacêutica (embora a invenção não exclua que o revestimento de acordo com a invenção da com- posição de acordo com a invenção contém componentes adicionais que promovem a salivação).

O medicamento contendo a composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser projetado de modo que ele contenha uma mistura da composição farmacêutica de acordo com a invenção e o composto pro- motor de salivação. Esse é preferido para a invenção. Alternativamente, a composição farmacêutica de acordo com a invenção e o composto promotor de saliva podem estar presentes separadamente no medicamento para ad- ministração simultânea, ou a composição farmacêutica de acordo com a in- venção pode ser acompanhada pela instrução para tomá-la juntamente com um composto promotor de salivação.

Em geral, quaisquer substâncias farmaceuticamente aceitáveis

indutoras de forte salivação podem ser adequadas para o componente gera- dor da presente salivação. Adjuvantes solúveis em água, que têm um sabor agradável e doce, e são eficazes devido a seu efeito osmótico são especial- mente bem adequados para este propósito. Além da sacarose, glicose e maltodextrina, adjuvantes não cariogênicos tais como sorbitol, manitol, xilitol, maltitol, malbitol, inulina e isomalte são especialmente adequados. A solubi- Iidade em água a 37°C é pelo menos 5%, preferivelmente mais que 15%. Contudo, adoçantes tais como aspartame, acesulfame K, ciclamato de sódio, sacarina e seus sais também geram um grau de salivação espontânea. Sali- vação espontânea é estimulada reflexivelmente por aromatizantes adiciona- dos tal como sabor limão ou sabor de toranja. Os sabores vendidos sob o nome Optaflow (Symrise), que, por exemplo, induzem salivação aumentada depois de dois minutos que é mais pronunciada que a salivação causada por ácido cítrico azedo são de particular interesse. Salivação de duração longa e retardada é particularmente vantajosa, porque saliva adicional é formada depois que o principal volume das partículas contendo o ingrediente ativo foi deglutido para facilitar a deglutição das partículas remanescentes.

Salivação espontânea e forte é também induzida por ácidos or- gânicos solúveis em água tais como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido máli- co, ácido ascórbico, e similares e sais solúveis em água destes, especial- mente sais de sódio e potássio tal como hidrogenotartarato de sódio ou po- tássio, hidrogeno-citrato de sódio ou ascorbato de sódio.

Em numerosos testes, foi verificado que a quantidade da saliva necessária para deglutição depende da quantidade de saliva já presente na boca e do tamanho de partícula das partículas tendo a superfície macia, mas estável de acordo com a invenção. Partículas de um tamanho de até apro- ximadamente 2,5 mm de diâmetro podem ser facilmente engolidas. É inte- ressante observar que as partículas menores que cerca de 0,5 mm são ab- sorvidas mais facilmente na língua e na membrana mucosa da boca por causa de seu tamanho de modo que mais saliva é necessária para remoção de todas as partículas contendo o ingrediente da cavidade oral. No caso das partículas tendo um diâmetro de aproximadamente 2,5 mm e mais pode a- contecer que algumas partículas permaneçam depois da primeira deglutição de modo que, novamente, mais saliva é necessária para removê-las da ca- vidade oral. A quantidade de saliva do adjuvante promotor de salivação re- sulta da composição e da quantidade desta. Por exemplo, é certamente a- propriado adicionar 1,5 a 2,5 g de uma mistura adjuvante geral de salivação saborosa a 50 mg das partículas contendo o ingrediente ativo. Igualmente, é possível deglutir quantitativamente aproximadamente 1 g de partículas con- tendo o ingrediente ativo e tendo uma superfície macia, lisa com a ajuda de saliva gerada por aproximadamente 50 mg de ácido cítrico. A razão do peso da composição farmacêutica de acordo com a invenção para o peso do composto indutor de salivação, portanto, é preferivelmente de 1 : 50 a 10 : 1, preferivelmente 1 : 5 a 1 : 1. Não há necessidade de dizer que vários com- postos indutores de salivação podem ser usados na mistura.

Se o revestimento de acordo com a invenção contém somente ou na maioria polímeros solúveis em um valor de pH baixo, como é o caso quando o Eudragit E, que é especialmente preferido para a invenção para a invenção é empregado como o componente b) (ii), podem ocorrer dificulda- des quando o composto indutor de salivação torna o valor de pH na boca muito baixo. Nesse caso, pode ser vantajoso adicionar um componente alca- Iino tal como citrato trissódico ou fosfato trissódico. Isso previne a dissolução prematura do revestimento de acordo com a invenção. O valor de pH da própria saliva é neutralizado dentro de segundos após a ingestão e a saliva- ção forte desejada causada pelo ácido, e é elevado para uma faixa onde o Eudragit E é insolúvel. Modalidades preferidas da invenção são descritas abaixo. Essas

modalidades preferidas não têm a intenção de serem limitativas.

Em uma modalidade preferida, uma suspensão do Eudragit E resistente à saliva dissolvido é misturada com o polímero preferido poli(ácido acrílico) (Carbopol 971P) e preferivelmente compostos alcalinos tais como bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de cálcio e carbo- nato de magnésio, que rapidamente formam dióxido de carbono em presen- ça de um ácido e pulverizada sobre os cristais irregulares, freqüentemente com bordas ásperas ou partículas com uma superfície áspera. Mesmo que as partículas individuais permaneçam na boca, elas ainda apresentam um superfície estável e macia que é percebida como agradável depois de 30 minutos. Esse comportamento difere fundamentalmente das modalidades da técnica anterior onde o polímero intumescido é freqüentemente removido por fricção das partículas/núcleos por um breve movimento da língua e onde a concentração do polímero intumescível sobre a superfície de partícula é tão forte que as partículas revestidas se aglutinam em uma pasta de péletes al- tamente viscosa ou grudam no palato e nos dentes quando entram em con- tato com a saliva.

O polímero formador de gel incorporado ao polímero não forma- dor de gel é preferivelmente ácido e reage com os bicarbonatos/carbonatos quando entra em contato com a saliva, formando dióxido de carbono e ele- vando o pH. Em conseqüência da formação de um sal desse polímero, sua viscosidade aumenta abruptamente, e as bolhas de dióxido de carbono que escapam (aproximadamente 50 μηι de diâmetro) auxiliam a alisar rapida- mente a superfície da partícula. Tal alisamento ou arredondamento das par- tículas com sua superfície de borda áspera percebida como arenosa ou gra- nulosa na boca é devida à extensão da estrutura de polímero causada pelo intumescimento do poli(ácido acrílico) e microbolhas de CO2 escapando. O polímero intumescido não escapa da estrutura de polímero e nenhuma su- perfície de partícula similar a gel ou pegajosa é formada. Tão logo uma su- perfície pegajosa e/ou similar a gel é formada, a estabilidade mecânica de uma superfície da partícula macia fica insuficiente, isto é poucos movimentos da língua são suficientes para removê-la. Contudo, essa tensão mecânica entre a superfície da partícula e a língua e entre o palato, a partícula e a lín- gua é inevitável para transportar praticamente todas as partículas para o es- tômago. Especialmente com crianças novas, tensão incontrolável sobre a superfície da partícula deve ser assumida. Na composição farmacêutica de acordo com a invenção, partículas remanescentes na cavidade oral têm uma superfície de partícula macia depois de 10 a 20 minutos e não resultam em uma sensação granulosa ou arenosa, que pode resultar na recusa para to- má-la.

Essas características da superfície da partícula são novas em vista da técnica anterior, porque a aglutinação das partículas é evitada e não há praticamente nenhuma adesão das partículas ao palato ou aos dentes. Em particular, deve ser enfatizado que a superfície de partícula macia per- cebida como agradável na cavidade oral é mecanicamente estável e não será removida por fricção mesmo por movimentos da língua. Na faixa de pH da saliva de aproximadamente 5,0 a 7,0, a viscosidade do polímero formador de gel de acordo com b) (i) está preferivelmente em seu maior valor. Contu- do, na medida em que o pH diminui, especialmente para ou abaixo de 3,5, o polímero da modalidade mais preferida onde o polímero não formador de gel b) (ii) é solúvel no suco gástrico se dissolve em uma taxa crescente e a vis- cosidade do polímero formador de gel b) (i) também decresce. No ambiente ácido do estômago, o excesso de adjuvantes formadores de CO2 auxilia no processo de dissolução do revestimento da invenção de modo que a libera- ção do ingrediente ativo não é praticamente inibida. Essa é uma vantagem especial do revestimento da invenção porque, apesar da estabilidade e da sensação agradável na boca das partículas, e excelente resistência à saliva, ele pode liberar facilmente o ingrediente ativo quando o valor de pH diminui (a menos que se deseje controlar a liberação do ingrediente ativo do núcleo através de uma camada posicionada sob o revestimento de acordo com a invenção).

A velocidade da formação de uma superfície de partícula macia, mas estável, é controlada na invenção pelo comportamento de intumesci- mento, pela taxa de intumescimento dos polímeros usados, pela quantidade de carbonato/bicarbonato adicionada, pela razão entre o polímero não for- mador de gel e o polímero formador de gel e pela quantidade de ácido dis- ponível para a formação de CO2. Se o polímero formador de gel usado não é suficientemente ácido ou se é desejado acelerar a formação de dióxido de carbono, a formação de uma superfície de partícula macia pode ser auxiliada por adição de uma quantidade pequena de ácido que acarreta a formação adicional de dióxido de carbono juntamente com o excesso de bicarbona- to/carbonato presente. Em um modo de falar, as bolhas de gás, mais finas, explodem a camada de polímero não formador de gel e polímero formador de gel e auxiliam na formação de uma superfície de partícula macia, mas mecanicamente estável percebida como agradável na boca. Já que a própria saliva é usualmente de neutra a levemente ácida e já que bicarbona- tos/carbonatos estão também presentes, não há risco desse polímero se dissolver na boca quando Eudragit E, que é solúvel em ácido, é usado. As pequenas quantidades de ácido reagem preferivelmente com excesso de bicarbonatos/carbonatos e são neutralizadas em frações de segundo, for- mando CO2.

Quando um polímero solúvel no suco gástrico, tal como Eudragit E, é usado como componente b) (ii), a razão entre o polímero b) (ii), políme- ro b) (i), o composto Iiberador de CO2 e, opcionalmente, um composto ácido é preferivelmente ajustado de tal modo que uma dispersão aquosa a 3% dos ditos componentes tem um valor de pH de 5,5 de modo a evitar a dissolução prematura na boca. Por outro lado, no caso de polímeros resistentes à saliva não-solúveis em meio ácido como componente (b) (ii), o valor de pH de uma dispersão aquosa a 3% dos ditos componentes é ajustado de tal modo que um pH de preferivelmente pelo menos 4 é obtido. A razão para esse ajuste é essencialmente que esses polímeros solúveis exibem uma queda acentuada da viscosidade abaixo de um valor de pH de 4 em uma solução aquosa.

Geralmente, os polímeros não formadores de gel b) (ii) mencio- nados acima são dissolvidos em um solvente orgânico tal como etanol, iso- propanol, acetona ou misturas destes. Os polímeros formadores de gel b) (i), o composto Iiberador de CO2, opcionalmente os compostos mencionados acima, preferivelmente micronizados e outros adjuvantes típicos, que são usados para a preparação de revestimentos, tais como plastificantes e agen- tes antipegajosidade tal como talco, agentes corantes tais como pigmentos de óxido de ferro e dióxido de titânio são suspensos em soluções do políme- ro formador de gel b) (ii). As suspensões são pulverizadas de um modo co- nhecido, preferivelmente em um leito fluido, sobre os núcleos fluidizados do ingrediente ativo. O processo de revestimento ocorre facilmente sob condi- ções bem conhecidas para quantidade de ar alimentada, temperatura de alimentação de ar, e taxa de pulverização.

Contudo, é também possível iniciar um forte movimento dos nú- cleos de ingrediente ativo a serem revestidos em um dispositivo adequado, por exemplo, um esferonizador, e para pulverização com uma solução do polímero insolúvel b) (ii). Tão logo todas as partículas tenham sido unifor- memente umedecidas com a solução, a mistura de pó micronizado do polí- mero solúvel b) (i), os compostos Iiberadores de CO2, agentes antipegajosi- dade, pigmentos corantes e, opcionalmente, ácido micronizado é colado so- bre as partículas e pulverizadas com solução adicional. Esse processo é re- petido até que a massa de pó inteira tenha sido aplicada. Desse modo, é também possível incorporar o polímero formador de gel b) (i) e os adjuvantes à estrutura do polímero não formador de gel b) (ii) com homogeneidade sufi- ciente de modo que, depois da secagem e contato com a saliva, uma super- fície de partícula macia, mecanicamente estável, é também gerada muito rapidamente na boca.

De acordo com a invenção, um técnico versado na técnica é ca- paz de controlar a extensão do aumento de volume da partícula na boca, a maciez percebida da superfície da partícula e a estabilidade mecânica das superfícies de partícula macias de muitos modos diferentes. Se, por exem- plo, uma formação muito rápida de um superfície macia for desejada, terá que ser aumentada a razão entre o polímero não formador de gel b) (ii) e o polímero formador de gel b) (i) em favor do polímero formador de gel e usar um polímero que forma um gel rápida e intensivamente, para esta finalidade. Alternativa ou adicionalmente, o versado no assunto poderá também aumen- tar a quantidade dos compostos formadores de CO2 e a quantidade de ácido no revestimento. Se é pretendido, por outro lado, que partículas de um in- grediente ativo particularmente amargo, algumas dos quais podem ser dei- xadas na boca depois de uma hora, ainda apresentem uma superfície macia que é percebida como agradável e ficam de fácil deglutição, o técnico terá que aumentar a quantidade de polímero não formador de gel b) (ii) com res- peito ao polímero formador de gel b) (i), evitando usar um polímero ácido ou reduzir a quantidade de ácido para formar CO2. Contudo, pode-se também usar um polímero formador de gel b) (i) para o qual uma taxa lenta de forma- ção de gel é característico. Contudo, de modo a obter uma superfície de par- tícula que tanto se forma rapidamente como se mantém por um período lon- go de tempo após ingestão das partículas, o técnico no assunto poderia usar uma combinação de polímero formadores de gel lentos e rápidos como o polímero formador de gel b) (i). Nesse caso, por exemplo, a combinação de Carbopol 971P que forma um gel rápida e intensamente com um éter de ce- lulose que forma um gel lentamente, mas é altamente viscoso, ou seja, metil hidróxi propil celulose KM 100 (Methocle KM 100) é adequada para o polí- mero b) (i). Em qualquer caso, é indesejável que uma superfície de pegajosa a similar a gel, severamente intumescida, fracamente aderente, seja criada sobre as partículas, porque esta poderia ser friccionada pelo movimento da língua depois de um tempo de residência curto na cavidade oral e se separar completamente das partículas de modo que a superfície de partícula granu- losa, arenosa, que dá uma sensação desagradável reaparece.

De acordo com a invenção, é possível, por exemplo, incorporar bicarbonato de potássio micronizado e carbonato de cálcio micronizado ao revestimento de acordo com a invenção. Mediante ingestão, o bicarbonato de potássio com sua alta solubilidade em água reagirá imediatamente com o polímero ácido e contribuirá para o alisamento desejado, enquanto o carbo- nato de cálcio reagirá preferivelmente como ácido gástrico bem mais ácido, depois que as partículas tiverem sido engolidas e assim contribuirá para a rápida liberação do ingrediente ativo por rápida destruição do revestimento macio, de acordo com a invenção, em conseqüência da formação de CO2.

De acordo com a invenção, é possível para aquele versado na técnica influenciar a espessura, a velocidade de expansão, a maciez e a es- tabilidade mecânica do revestimento de acordo com a invenção, que perce- bido como agradável na boca. A composição do revestimento selecionado também faz uma contribuição grande para sua destruição sob a influência do suco gástrico e assim para uma liberação mais rápida do ingrediente ativo.

Na invenção, é possível proporcionar misturas e, por exemplo,

partículas de ingrediente ativo retardado com o revestimento de acordo com a invenção. Geralmente, contudo, essas são partículas contendo o ingredi- ente ativo que é para ser liberado no estômago tão rapidamente quanto pos- sível depois da direta aplicação na boca. Portanto, é importante que, apesar de uma sensação ótima na boca, o revestimento de acordo com a invenção não obstrui, mas ao invés disso promove a liberação do ingrediente ativo no estômago. Isso não é assegurado nos revestimentos resistentes à saliva conhecidos, que contêm quantidades pequenas de um polímero solúvel em água. Nessas modalidades conhecidas, o polímero solúvel em água tem a função única de influenciar a liberação do ingrediente ativo. Em geral, a téc- nica anterior usa praticamente polímeros não formadores de gel, mas exclu- sivamente solúveis em água, tal como hidróxi propil metil celulose que, como uma solução a 2%, têm viscosidade de não mais que 50, preferivelmente de 3 a 6 mPa.s. Em nenhum caso é o alisamento rápido da superfície de partí- cuia pela formação de um revestimento macio, mecanicamente estável, que é percebido como agradável na boca, obtido ou pretendido.

Etil celulose é freqüentemente usada, na técnica anterior, como polímero resistente à saliva. Esse é insolúvel no estômago de modo que a liberação rápida do ingrediente ativo é retardada mesmo que um polímero solúvel em água seja incorporado à etil celulose, a menos que uma quanti- dade grande de polímero solúvel em água seja usada. De acordo com a in- venção, o composto formador de CO2, que reage não somente na boca, mas também no estômago, assegura que o revestimento de acordo com a inven- ção seja ou destruído com estômago ou intumesça até tal extensão que a liberação do ingrediente ativo não seja afetada. Se por exemplo, não há uma outra camada, por exemplo, uma camada retardadora que controle a libera- ção do ingrediente ativo sob o revestimento de acordo com a invenção, a liberação desejada do ingrediente ativo de acordo com a camada retardado- ra não é praticamente afetada como conseqüência da separação rápida do revestimento da invenção. Por exemplo, isso também se aplica às partículas que têm uma camada entérica sob o revestimento de acordo com a inven- ção.

A razão entre os componentes polímero não formador de gel b) (ii), polímero formador de gel b) (i), composto formador de CO2 e um ácido opcional é adequadamente selecionada de modo que o polímero formador de gel b) (i) expande a estrutura polimérica do polímero não formador de gel b) (ii) com o suporte das microbolhas de CO2 na boca do paciente, mas permanece contido na estrutura do polímero. O polímero formador de gel não escapa do revestimento intumescido resistente à saliva e não causa um efeito pegajoso sobre a superfície que cola as partículas juntas na boca. Contudo, foi surpreendente para o técnico versado que um aumento de vo- lume das partículas de 30% ainda ocorresse dentro de 30 segundos e um superfície macia e lisa fosse gerada, que era fácil de engolir e percebida como agradável na boca e que era capaz de suportar a tensão mecânica na boca por mais que 30 minutos. Em água (pH 7,0, 37°C), o aumento de volu- me depois de 4 minutos é de pelo menos 50%, mais preferiveImente de cer- ca de 100%.

Por exemplo, a composição farmacêutica de acordo com a in- venção pode ser introduzida diretamente na boca com um pouco de água. Preferivelmente, contudo, a composição farmacêutica de acordo com a in- venção é misturada com o componente formador de saliva e ensacada nos assim chamados "sachês", e então introduzida diretamente na boca, preferi- velmente no meio da língua, dos sachês sem água. De modo a obter uma alta acuidade de dosagem, é também possível ensacar uma ou mais partícu- las contendo um ou mais ingredientes ativos separadamente da mistura for- madora de saliva nos sachês. Dispositivos dosadores especiais são capazes de ensacar partículas contendo o ingrediente ativo separadamente da mistu- ra formadora de saliva no mesmo sachê, simultaneamente. Contudo, as par- tículas revestidas contendo o ingrediente ativo e a mistura formadora de sa- Iina podem ser também misturadas ou introduzidas separadamente em cáp- sulas de gelatina dura, especiais, ou ensacadas, por exemplo, em saches que são fáceis de serem abertos. O conteúdo é então vertido diretamente na língua pelo paciente. Contudo, em geral, os assim chamados sachês são especialmente preferidos como embalagens primárias, porque os sachês feitos de folhas forradas de alumínio são completamente estanques e prote- gem perfeitamente o conteúdo contra a umidade. Além disso, o teor pode ser colocado na boca facilmente depois de os sachês de somente 1 a 2 cm de largura serem abertos. Contudo, o fármaco pode consistir também em uma mistura de partículas contendo o ingrediente ativo preparado de acordo com a invenção e o componente formador de saliva que, por exemplo, é en- latado ou engarrafado. A mistura é então vertida na boca com a ajuda de uma colher de medida. De acordo com a invenção, é também possível em- balar a composição farmacêutica de acordo com a invenção e o composto formador de saliva separadamente com a instrução indicando a administra- ção deles juntos.

Finalmente, as partículas da invenção podem ser também verti- das em um copo de água onde elas se dispersam facilmente e flutuam em conseqüência de um aumento de volume de modo que a partículas flutuan- tes podem ser facilmente bebidas com água.

A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos, que têm meramente o objetivo de ilustrar os princípios da invenção. Aqueles versa- dos na técnica reconhecerão que variações e modificações podem ser efe- tuadas nas modalidades sem se alterar os princípios da invenção aqui des- crita. Por conseguinte, os exemplos descritos abaixo não têm de modo ne- nhum o objetivo de limitar o escopo da presente invenção. EXEMPLOS Exemplo 1

1a) Preparação de péletes de guaifenesina Guaifenesina (1) 100,0kg

Celulosemicrocristalina (2) 102,0 kg Povidona K25 (3) 8,0 kg Os três componentes (1) a (3) são misturados em um dispositivo misturador a úmido, adequado, e umedecidos com 30 kg de água. A massa trabalhável resultante é extrudada e arredondada em péletes com uma faixa de tamanho de grão de 0,4 a 1,6 mm em um esferonizador.

1 b) Preparação de péletes de guaifenesina resistentes à saliva

Eudragit E (1) 12,1 kg Citrato de etila (2) 1,0 kg Talco (3) 22,1 kg Estearato de magnésio (4) 1,4 kg Etanol (5) 101,0 kg Água (6) 8,0 kg

(1) e (2) são dissolvidos e (3) e (4) suspensos em uma mistura de (5) e (6). A suspensão é pulverizada de modo bem-conhecido sobre as partículas contendo 210 kg de guaifenesina do exemplo 1a) (= 246,6 g de péletes de guaifenesina resistentes à saliva).

1c) Preparação de péletes de guaifenesina com um revestimento de acor- do com a invenção

Eudragit E (1) 9,0 kg Carbopol 971P (2) 7,2 kg Talco (3) 3,7 kg Ácido esteárico (4) 1,8 kg Bicarbonato de sódio (5) 7,2 kg Etanol (6) 116,0 kg

(1) e (4) são dissolvidos e (2), (3) e (5) suspensos em etanol (6).

A suspensão é pulverizada sobre 246,6 kg de péletes de gauifenesina resis- tentes à saliva do exemplo 1b) de um modo bem-conhecido, em um leito fluido. Depois da secagem, 275,5 kg de péletes de guaifenesina de acordo com a invenção são obtidos (10,5% de revestimento de acordo com a inven- ção).

1d) As partículas da invenção preparadas em 1c) têm uma camada macia que é percebida como agradável na boca, mas está ainda mecanicamente estável. Essa estabilidade é ainda conservada depois de 30 minutos e su- porta tensão mecânica proveniente da fricção com a língua. O alisamento da superfície de partícula que ocorre surpreendentemente rápido nos olhos do versado no assunto é demonstrada no seguinte experimento.

Certa quantidade das partículas preparadas no exemplo 1c) é vertida em um cilindro de medição de 250 mL preenchido com água com aproximadamente 37°C, e o volume das partículas sedimentadas determina- do dentro de 5 segundos. Depois de certos intervalos, o aumento do volume resultante da expansão e amaciamento da superfície de partícula é determi- nado.

Volume de partícula em água, 37°C Início 0,5 min 1 min 2 min 3 min 4 min 5 min 70 mL 93 mL 100 mL 116 mL 128 mL 136 mL 142 mL 72 mL 98 mL 104 mL 118 mL 132 mL 140 mL 144 mL 68 mL 96 mL 106 mL 120 mL 134 mL 142 mL 142 mL 75 mL 88 mL 108 mL 116 mL 138 mL 146 mL 156 mL 70 mL 92 mL 104 mL 112 mL 140 mL 145 mL 148 mL \ /alores mé dios 71 mL 93 mL 104 mL 116 mL 134 mL 142 mL 147 mL

Se o experimento é repetido com as partículas do exemplo 1b)

não revestidas de acordo com a invenção, o volume de partículas aumenta de 70 mL iniciais para somente 72 mL depois de 4 minutos.

É inesperado para aquele versado na técnica que depois de uma média de somente 30 segundos, um aumento de volume de 30% ocorra co- mo conseqüência da expansão e do alisamento das superfícies das partícu- las e que o volume das partículas tenha aumentado de 100% depois de so- mente 3 a 4 minutos. Olhando o aumento de volume das partículas em um microscópio, superfícies de partículas lisas e uniformes são mostradas, das quais bolhas de gás individuais de aproximadamente 50 μιτι escapam. As partículas não sáo percebidas como corpos estranhos na própria boca, por- que as superfícies são lisas, macias e dúcteis, mas ainda assim mecanica- mente estáveis de modo que a superfície alisada não pode ser removida pelo movimento da língua ou por pressão contra o palato. Partículas unifor- mes que podem ter deslizado entre os dentes por acidente e ressurgem na cavidade oral depois de 30 minutos ainda apresentam aquela sensação a- gradável na boca.

As partículas da invenção assim se expandem na água de 37°C

dentro de 30 segundos para um volume aumentado de 30% e formam uma superfície de pélete macia e lisa. Os péletes são individualmente dispersos e não grudam um no outro. Eles tendem a flutuarem. Se as partículas são re- movidas da água depois de 5 minutos, o revestimento de acordo com a in- venção não pode ser destruído por pressão leve com uma espátula. A ca- mada externa lisa e macia pode ser removida do núcleo interno duro de in- grediente ativo somente por tensão mecânica significante tal como fricção entre o dedo polegar e o indicador.

Se as partículas são levadas à boca, a língua sentirá uma super- fície lisa, macia e uniforme sem qualquer sensação arenosa ou granulosa após 30 segundos no mais tardar. A dita última sensação surge imediata- mente quando os péletes de guaifenesina resistentes à saliva 1b) sem o re- vestimento de acordo com a invenção são colocados na boca. Mesmo de- pois de 30 minutos, as partículas 1c) de acordo com a invenção ainda têm uma superfície estável, macia e não-quebrada, que é percebida como muito agradável, mas é ainda estável quando tocada com a língua. 1e) um teste de dissolução foi efetuado em suco gástrico artificial de acordo com a U.S. Pharmacopoeia, método da pá, 50 rpm. O resultado é mostrado na figura 1, que mostra os valores de liberação dos péletes de guaifenesina 1a), péletes 1b) não revestidos de acordo com a invenção e péletes 1c) de acordo com a invenção.

Apesar do revestimento adicional, a liberação do ingrediente ati- vo das partículas de guaifenesina 1c) de acordo com a invenção é surpreen- dentemente não reduzido em vista das partículas resistentes à saliva 1b). Em conseqüência do aumento das partículas 1c), estas começam a flutuar, de modo que elas se movam ao redor mais intensamente no meio de disso- lução e assim, exibam, surpreendentemente, uma liberação mais rápida do ingrediente ativo em vista de 1b).

Conforme desejado, a liberação de guaifenesina em água é mui- to lenta. Mesmo depois de um tempo de residência em água de 5 minutos, somente 1% do ingrediente ativo é liberado. Exemplo 2

Os seguintes componentes da invenção promotores de saliva-

ção:

Sorbitol, 0,1-1,0 mm (1) 558,0 kg

Carboximetil cellulose sódica (2) 10,0 kg

Aspartame (3) 2,0 kg

Aroma de Tutti-Frutti (650916, Symrise) (4) 7,0 kg

Aroma de banana (214746, Symrise) (5) 2,0 kg

Estearato de magnésio (6) 3,0 kg

são selecionados através de uma peneira com uma largura de malha de 1,5 mm e misturados por 15 minutos.

A quantidade de saliva formada mediante ingestão de 582 mg da massa promotora de salivação, de acordo com o exemplo 2, foi testada em pessoas em teste. Trinta segundos depois da ingestão, 2,3 ml de saliva havia se formado (faixa de 1,8 a 3,2 ml). É completamente suficiente para deglutir a quantidade de 278 mg de partículas de guaifenesina 1c) de acordo com a invenção. Exemplo 3

Ensacamento em sachê

275,5 kg dos péletes de guaifenesina 1c) são misturados com 1 kg de estearato de magnésio e 1,5 kg de talco. Por meio de um deslizador de dosagem de duas câmaras em uma máquina ensacadora, 278 mg dessa mistura são ensacados em um sachê ("stickpack") com 582 mg do compo- nente promotor de salivação, de acordo com o exemplo 2, e vedados. O pe- so líquido é de 860 mg e contém 100 mg de guaifenesina. A razão dos péle- Ies de guaifenesina de acordo com a invenção para a mistura promotora de salivação é de 1 : 2,1. Exemplo 4 Seguindo o exemplo 1a) e 1b), exatamente, 171 kg de péletes de guaifenesina resistente à saliva contendo 50 kg de guaifenesina são pre- parados. Exemplo 5

Preparação de péletes de guaifenesina com um revestimento de acordo com a invenção:

Péletes de guaifenesina (de acordo com o exemplo 4) (1) 171 kg Eudragit E (2) 5,9 kg Carbopol 971P (3) 4,7 kg Talco (4) 2,5 kg Ácido esteárico (5) 1,2 kg Bicarbonato de sódio (6) 4,7 kg Etanol (7) 75,0 kg

Seguindo exatamente o exemplo 1c), a dispersão é preparada a partir dos componentes e pulverizada sobre os péletes de guaifenesina re- sistentes à saliva do exemplo 4 = 190 kg de péletes de acordo com a inven- ção (10,6% do revestimento de acordo com a invenção). Eles são mistura- dos com 1 kg de estearato de magnésio e 1 kg de talco. Exemplo 6

Mistura promotora de salivação de acordo com a invenção

Sorbitol, 0,1 bis 1,0 mm (1) 276,0 kg Carbóxi metil cellulose sódica (2) 5,0 kg Aroma de uva (208275, Symrise) (3) 3,0 kg Aroma de amora (652742, Symrise) (4) 1,0 kg Aspartame (5) 1,0 kg Estearato de magnésio (6) 3,0 kg

De acordo com os exemplos 2 e 3, 192 mg de cada um dos pé- letes de acordo com a invenção do exemplo 5 são ensacados em um sachê juntamente com 289 mg da mistura promotora de salivação do exemplo 6. O

peso líquido é de 481 mg e contém 50 mg de guaifenesina. A razão dos pé- letes de guaifenesina de acordo com a invenção para a mistura promotora de salivação é de 1 : 1,5. Dentro de 30 segundos depois da ingestão oral, aproximada- mente 1,5 ml é formada na boca, que é completamente suficiente para engo- lir 192 mg de péletes de guaifenesina de acordo com a invenção. Exemplo 7

7a) Partículas de cafeína com uma camada resistente à saliva

Partículas de cafeína compactadas de um tamanho médio de partícula de 0,3 mm são revestidas com um revestimento de Eudragit exa- tamente como no exemplo 1b). O peso do revestimento é de 10,8%. 7b) Preparação das partículas de cafeína tendo um revestimento de acordo com a invenção

Partículas de cafeína 7a) (1) 4000 g Eudragit E (2) 300 g Carbopol 971 P (3) 240 g Talco (4) 125 g Ácido esteárico (5) 60 g Bicarbonato de sódio (6) 240 g Etanol (7) 3800 g

Uma suspensão é preparada de acordo com o exemplo 1c) e pulverizada, de um modo conhecido, em um leito fluido. Depois da secagem, 4.965 g de partículas de cafeína de acordo com a invenção (19,4% do reves- timento da invenção) são obtidos.

O volume das partículas em água de 37°C se expande em 35% dentro de 30 segundos. Depois de apenas três minutos, a expansão final de 85% é obtida. Se essas partículas forem levadas à boca, uma superfície ma- cia, agradável, mas mecanicamente agradável e lisa, pode ser sentida den- tro de 15 segundos ao tocá-las com a língua ou pressioná-las contra o pala- to. Essas partículas não são percebidas como corpos estranhos e podem ser engolidas com grande facilidade. Partículas individuais deixadas na boca não têm sabor amargo e mostram uma superfície macia, não rompida quan- do tocada com a língua ou o palato.

No teste de dissolução do exemplo 1 e), uma liberação de cafeí- na de mais que 90% é obtida depois de 15 minutos em suco gástrico artifici- al. As partículas mostram uma tendência acentuada para flutuarem devido ao aumento de volume das partículas.

7c) Componente promotor de salivação de acordo com a invenção Sorbitol 0,1 bis 1,0 mm (1) 14,Okg

Carbóxi metil cellulose sódica (2) 0,3 kg

Sucralose (3) 0,06 kg

Aroma de Cappuccino (142618, Symrise) (4) 0,1 kg Estearato de magnésio (5) 0,15 kg

Talco (6) 0,15 kg

são selecionados através de uma peneira com uma largura de malha de 1,5 mm e misturados por 15 minutos. 7d) Ensacamento em sachê

4.965 g das partículas de cafeína 7b) de acordo com a invenção são misturados com 50g de talco. Por meio de um deslizador de dosagem de duas câmaras em uma máquina ensacadora, 284 mg da mistura são en- sacados em um sachê juntamente com 828 mg do componente promotor de salivação 7d) em uma operação simples, e vedados. O peso líquido total é de 1.112 mg e contém 200 mg de cafeína. A razão das partículas de cafeína de acordo com a invenção para a mistura promotora de salivação é de 1 : 2,9. Exemplo 8

8a) Preparação de péletes de guaifenesina/dextrometorfano Guaifenesina (1) 100.0 kg

Dextrometorfano (2) 5.0 kg

Celulosemicrocristalina (3) 100.0 kg Polietileno glicol 6000 (4) 10.0 kg Povidona K 25 (5) 8.0 kg

Os quatro componentes (1 a 4) são misturados em um dispositi- vo misturador a úmido e umedecidos com 23 kg de água. A massa resultan- te é extrudada e arredondada em um esferonizador em péletes de uma faixa de tamanho de grão de 0,6 a 1,6 mm.

8b) Preparação de péletes de guaifenesina/dextrometorfano resistentes à saliva Depois da secagem, 223 kg de 8a) são proporcionados com o

seguinte revestimento: Eudragit E (1) 10,4 kg Citrato de trietila (2) 0,5 kg Talco (3) 6,0 kg Estearato de magnésio (4) 1,2 kg Etanol (5) 75,0 Água (6) 5,00

De acordo com o exemplo 1b), a suspensão é pulverizada de um modo bem-conhecido sobre 223 kg de partículas de guaifenesina/dextrome- torfano = 241,1 kg de péletes de guaifenesina/dextrometorfano, resistentes à saliva.

8c) Preparação de péletes de guaifenesina/dextrometorfano de acordo com a invenção

EudragitE (1) 10,0kg

Carbopol 971 P (2) 11,0 kg

Talco (3) 3,0 kg

Ácido esteárico 4) 1,5 kg

Bicarbonato de sódio (5) 10,0 kg Etanol (6) 106,0 kg

De acordo com o exemplo 1 d), a suspensão preparada é pulve- rizada de um modo conhecido sobre 241,1 kg de péletes de guaifenesi- na/dextrometorfano resistentes à saliva em um aparelho de leito fluido. De- pois da secagem, 276,6 kg de péletes de acordo com a invenção (12,8% de revestimento de acordo com a invenção) são obtidos. Os péletes de acordo com a invenção se expandem em água a 37°C, dentro de 30 segundos com um aumento de volume de 39% e formam uma superfície de pélete macia e lisa. Os péletes são dispersos individualmente e não se aglutinam. Depois de apenas 5 segundos, uma superfície macia, lisa, mecanicamente estável é sentida na boca, que não pode ser destruída pelo toque com a língua ou quando pressionada contra o palato. As partículas não são percebidas como corpos estranhos na boca e podem ser facilmente engolidas. 8d) Componente promotor de salivação de acordo com a invenção

Sorbitol1 0,1 bis 1,0 mm (1) 558,0 kg

Carbóxi metil celulose sódica (2) IO1Okg

Aspartame (3) 2,0 kg

Aroma de Tutti-Fruttii (650916, Symrise) (4) 7,0 kg Aroma de Banana (214746, Symrise) (5) 2,0 kg Estearato de magnésio (6) 3,0 kg

são selecionados através de uma peneira com largura de malha de 1,5 mm e misturados por 15 minutos. 8e) Ensacadora de sachê ("stickpack")

misturados com 1 kg de estearato de magnésio e 1,4 kg de talco. Por meio de um deslizador de dosagem de duas câmaras em uma máquina ensaca- dora, 279 mg desta mistura são ensacados em um sachê ("stickpack") jun-

tamente com 582 mg do componente promotor de salivação de acordo com o exemplo 3 em uma operação simples e vedados. O peso líquido total é de 861 mg e contém 100 mg de guaifenesina e 5 mg de dextrometorfano. A ra- zão da guaifenesina de acordo com a invenção para a mistura promotora de salivação é de 1 : 2,1.

Da mesma maneira, 139,5 mg de péletes são ensacados juntos

com 291 mg do componente promotor de salivação em uma operação sim- ples. O peso líquido total é de 430,5 mg e contém 50 mg de guaifenesina e 2,5 mg de dextrometorfano.

todo da pá, 50 rpm em suco gástrico artificial, mais que 90% de tanto guaife- nesina como de dextrometorfano são liberados dentro de 20 minutos. Os péletes mostram uma tendência acentuada para flutuarem. Exemplo 9

276,6 kg dos péletes de guaifenesina/dextrometorfano 8c) são

8f) No teste de dissolução de acordo com a Farmacopeia, o mé-

9a) Preparação de péletes de guaifenesina/fenilefrina

Guaifenesina

(1) 100,0 kg

(2) 5,0 kg

(3) 100,0kg

Fenilefrina

Celulose microcristalina Polietileno glicol 6000 (4) 10,0kg Povidona K 25 (5) 8,0 kg

Os quatro componentes (de 1 a 4) são misturados em um dispo- sitivo misturador adequado e umedecidos com 23 kg de água. A massa tra- balhável resultante é extrudada e arredondada para péletes tendo um tama- nho de grão na faixa de 0,6 a 1,6 mm em um esferonizador. 9b) Preparação de péletes de guaifenesina/fenilefrina resistentes à saliva

Depois da secagem, 223 kg de 9a) são proporcionados com o

seguinte revestimento: EudragitE (1) 10,4 kg Citrato de trietila (2) 0,5 kg Talco (3) 6,0 kg Estearato de magnésio (4) 1,2 kg Etanol (5) 75,0 kg Água (6) 5,0 kg

De acordo com o exemplo 1b), a suspensão é pulverizada de um modo bem-conhecido sobre 223 kg de partículas de guaifenesina/fenilefrina = 241,1 kg de péletes de guaifenesina/fenilefrina, resistentes à salivação.

9c) Preparação de péletes de guaifenesina/fenilefrina com um revestimento de acordo com a invenção EudragitE (1) 10,0kg

Carbopol 971 P (2) 11,0 kg

Talco (3) 3,0 kg

Ácido esteárico (4) 1,5 kg

Bicarbonato de sódio (5) 10,5 kg Etanol (6) 106,0 kg

De acordo com o exemplo 1 d), a suspensão preparada é pulve- rizada de um modo bem-conhecido sobre 241,1 kg de péletes de guaifenesi- na/fenilefrina 9b) resistentes à saliva em um aparelho de leito fluido. Depois da secagem, 276,6 kg de péletes de acordo com a invenção são obtidos (12,8% do revestimento de acordo com a invenção). Os péletes de acordo com a invenção se expandem de 36% em volume em água a 37°C dentro de segundos, formando uma superfície de pélete macia e lisa. Os péletes são dispersos individualmente e não se aglutinam. Depois de apenas 5 se- gundos, uma superfície macia, lisa e mecanicamente estável é sentida na boca, que não pode ser destruída por toque com a língua ou prensagem contra o palato. As partículas não são percebidas como corpos estranhos na boca e podem ser engolidas com facilidade.

9d) Componente promotor de salivação de acordo com a invenção Sorbitol, 0,1 bis 1,0 mm (1) 558,0 kg

Carbóxi metil celulose sódica (2) 10,0 kg

Aspartame (3) 2,0 kg

Aroma de Tutti-Frutti (650916, Symrise) (4) 7,0 kg Aroma de Banana (214746, Symrise) (5) 2,0 kg Estearato de magnésio (6) 3-0 kg

9e) Ensacamento em sachê

276,6 kg dos péletes de guaifenesina/fenilefrina 9c) são mistura- dos com 1 kg de estearato de magnésio e 1,4 kg de talco. Em um deslizador de dosagem de 2 câmaras de uma máquina ensacadora, 279 mg desta mis- tura são ensacados em um sachê juntamente com 582 mg do componente promotor de salivação em uma operação simples como no exemplo 3 e ve- dado. O peso líquido é de 861 mg e contém 100 mg de guaifenesina e 5 mg de fenilefrina. A razão dos péletes de guaifenesina/fenilefrina de acordo com a invenção para a mistura promotora de salivação é de 1 : 2,1. Do mesmo modo, 139,5 mg de péletes são ensacados com 291

mg do componente promotor de salivação em uma operação simples. O pe- so líquido total é de 430,5 mg e contém 50 mg de guaifenesina e 2,5 mg de fenilefrina.

9f) No teste de dissolução de acordo com a Farmacopeia, méto- do da pá, 50 rpm em suco gástrico artificial, mais que 90% de tanto guaife- nesina como de dextrometorfano são liberados dentro de 20 minutos. Os péletes mostram uma tendência acentuada para flutuarem. 20

Exemplo 10 10a) Péletes de fosfato de prednisolona sódica Fosfato de prednisolona sódica (1) 125 g Povidona K25 (2) 100 g Eudragit E (3) 500 g Talco (4) 100 g Polietileno glicol 6000 (5) 100 g Etanol (6) 4500 g Água (7) 900 g

Os componentes (1), (2), (3) e (5) são dissolvidos e o compo-

nente (4) suspenso em uma mistura de (6) e (7). A suspensão é pulverizada sobre 5.OOOg de confeitos tendo um tamanho de partícula de 0,5 a 0,8 mm em um leito fluido = 5,925 g de péletes de fosfato de prednisolona sódica.

10b) Péletes de fosfato de prednisolona sódica com um revesti- mento de acordo com a invenção

Eudragit E (1) 300 g Carbopol 971 P (2) 200 g Talco (3) 140 g Ácido esteárico (4) 50 g Bicarbonato de sódio (5) 180 g Carbonato de cálcio (6) 90 g Etanol (7) 3.000 g

(1) e (4) são dissolvidos e os componentes (2), (3), (5) e (6) sus- pensos em etanol. Essa suspensão é pulverizada de um modo bem- conhecido sobre 5.925 g de péletes de fosfato de prednisolona sódica a) em um aparelho de leito fluido. Depois da secagem, 6.885 g de péletes de pred- nisolona de acordo com a invenção são obtidos (13,9% do revestimento de acordo com a invenção, teor de ingrediente ativo de 1,8%).

10c) Componente promotor de salivação Manitol, secado por pulverização, 0,05 to 0,4 mm (1) 28000 g Sorbitol, 0,1 to 1,0 mm (2) 11 OOOg

Carbóxi metil celulose sódica (3) 700 g Sucralose (4) 700 g

Aroma de Uva (208275, Symrise) (5) 500 g

Aroma de Amora(652742, Symrise) (6) 500 g

Estearato de magnésio (7) 600 g

10d) De acordo com os exemplos 2 e 3, 139 mg (2,5 mg de fos-

fato de prednisolona sódica) e 278 mg (5 mg de fosfato de prednisolona só- dica) cada, respectivamente das partículas do exemplo 10b) são ensacados em um sachê com 848 mg da mistura promotora de salivação do exemplo 10c). O peso líquido é de 987 e 1.126 mg, respectivamente. A razão dos pé- Ietes de prednisolona de acordo com a invenção para a mistura promotora de salivação é de 1 : 6,1 (2,5 mg de prednisolona sódica por sachê) ou 1 : 3,05 (5 mg de fosfato de prednisolona sódica por sachê), respectivamente. Se o teor de um sachê for vertido sobre a língua, 2,4 ml de saliva, em média, são formados dentro de 1 minuto. A viscosidade da saliva é aumentada pela adição de carbóxi metil celulose sódica. As partículas de acordo com a in- venção estão suspensas na saliva. A superfície das partículas está macia e lisa quando elas são tocadas com a língua; a superfície de acordo com a invenção não pode ser removida por movimentos da língua ou por prensa- gem contra o palato. Praticamente, todas as partículas de acordo com a in- venção podem ser facilmente deglutidas juntas com a saliva formada. Exemplo 11

11 a) Partículas de paracetamol resistentes à saliva Cristais de paracetamol 0,05 a 0,4 mm (1) 85,0 kg EudragitE (2) 10,0 kg

Talco (3) 2,0 kg

Ácido esteárico (4) 2,0 kg

Lauril sulfato de sódio (5) 1,0 kg

Água (6) 60,0 kg

Em um aparelho de leito fluido, cristais de paracetamol são re- vestidos com uma suspensão aquosa de Eudragit E tendo a composição de acordo com 11a) de um modo conhecido e secos. 100,0 kg de partículas de paracetamol resistentes à saliva são obtidos. Esses são convertidos com o revestimento 11b) de acordo com a invenção.

11b) Partículas de paracetamol com um revestimento de acordo

com a invenção Eudragit E (1) 5,9 kg Carbopol 971 P (2) 5,0 kg Talco (3) 2,5 kg Ácido esteárico (4) 1,0 kg Bicarbonato de sódio (5) 2,5 kg Etanol (6) 50,0 kg

Depois da secagem, 116,9 kg de partículas de paracetamol com

o revestimento de acordo com a invenção são obtidos. As partículas são misturadas com 1,1 kg de estearato de magnésio. O teor de ingrediente ativo é de 72,0%.

11 c) Mistura promotora de salivação Sorbitol, 0,1 para 1,0 mm (1) 100,0kg

Carbóxi metil celulose sódica (2) 2,5 kg

Aroma de Cappuccino (142618, Symrise) (3) 1,5 kg Aroma promotor de salivação

(Optaflow, 150226, Symrise) (4) 0,9 kg

Sucralose (5) 0,5 kg

Estearato de magnésio (6) 1,5 kg

11 d) Quantidades de partículas de paracetamol revestidas de acordo com a invenção, que correspondem a 250, 500 ou 1.000 mg de para- cetamol, são misturadas com o componente promotor de salivação como mostrado na seguinte tabela e ensacadas em sachês. No caso dos sachês com 1.000 mg de paracetamol, a razão de aroma de promotor de salivação (Optaflow) de acordo com a composição 11c) é aumentada de 0,9 kg para 1,8 kg. Paracetamol Partículas de paracetamol de acordo com a invenção A Componente promotor de salivação B Razão de A : B 250 mg 347 mg 300 1,16 : 1 500 mg 694 mg 500 1,39 : 1 1.000 mg 1,388 mg 600 2,3 : 1

Se o conteúdo de um sachê é vertido na língua, o componente promotor de salivação se dissolve dentro de aproximadamente 30 segundos. Dentro de 30 segundos, cristais de paracetamol com bordas ásperas origi- nalmente arenosas formam uma superfície agradável, macia, mas mecani- camente estável com o revestimento de acordo com a invenção. As partícu- las podem ser deglutidas facilmente com a saliva formada. Exemplo 12

12a) Partículas de ácido acetil salicílico com um revestimento de acordo com a invenção

Partículas de ácido acetil salicílico 0,05 a 0,4 mm (1) 100,0 kg Eudragit E (2) 6,0 kg Carbopol 971 (3) 4,5 kg Ácido esteárico (4) 1,5 kg Bicarbonato de sódio (5) 2,0 kg Citrato monossódico, tam. médio de grão 25 μιτι (6) 1,0 kg Etanol (7) 85,0 kg

De um modo bem-conhecido, uma suspensão etanólica de Eu- dragit E é preparada a partir dos componentes que são pulverizados sobre partículas de ácido acetil salicílico em um aparelho de leito fluido. 15 kg do revestimento de acordo com a invenção são aplicados sobre 100 kg das par- tículas de ácido acetil salicílico. As partículas de acordo com a invenção são secas cuidadosamente. O teor de ingrediente ativo das partículas é de 87%.

12b) Sachês de ácido acetil salicílico/paracetamol/cafeína de 250/250/62,5 mg

De um modo bem-conhecido, uma mistura preparada de 187,4 mg de partículas de ácido acetil salicílico de acordo com o exemplo 12a), 347 mg de partículas de paracetamol de acordo com o exemplo 11b), 87 mg de partículas de cafeína de acordo com o exemplo 7b) e 400 mg do compo- nente promotor de salivação do exemplo 11c) são ensacados em um sachê. A combinação de analgésicos é vertida diretamente sobre a língua a partir do sachê e pode ser engolida facilmente juntamente com a saliva formada depois de 30 segundos. Todas as partículas têm uma superfície de partícula macia percebida como agradável na boca e podem ser facilmente engolidas sem água.

Para o tratamento de enxaqueca, são preparadas, do mesmo modo, embalagens contendo 500 mg de ácido acetil salicílico, 500 mg de paracetamol e 130 mg de cafeína com um revestimento de acordo com a invenção. O componente promotor de salivação 11c) perfaz 500 mg. Contu- do, de modo a aumentar a salivação, ele contém duas vezes a quantidade do aroma promotor de salivação (Optaflow, Symrise).

Os princípios desta invenção foram descritos em conexão com exemplos específicos e modalidades preferidas. Contudo, deve ser clara- mente entendido que essas descrições são adicionadas somente a título de exemplo e não têm o objetivo de limitar de modo nenhum o escopo da in- venção, que é definida pelas reivindicações apensas e seus equivalentes.

A descrição de cada publicação, patente ou pedido de patente mencionado neste relatório descritivo é especificamente incorporada aqui a título de referência, na íntegra.

Claims

1. Composição farmacêutica para administração oral, caracteri- zada pelo fato de que compreende pelo menos uma partícula contendo um ingrediente ativo, em que o dito pelo menos um ingrediente ativo compreen- de: a) um núcleo que contém o ingrediente ativo da partícula e, op- cionalmente, adjuvantes adequados, e b) uma ou mais camadas de revestimento aplicadas ao núcleo, de modo que ou uma camada de revestimento simples, quando somente uma camada está presente, ou uma camada de revestimento mais externa, quando mais de uma camada de revestimento está presente, contém: (i) pelo menos um polímero capaz de formar um gel com á- gua, (ii) pelo menos um polímero incapaz de formar um gel com água, (iii) pelo menos um composto capaz de liberar dióxido de carbono, e (iv) opcionalmente, adjuvantes adicionais.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero capaz de formar um gel com água mencionado em b) (i) tem uma viscosidade de pelo menos 5.000 mPa.s em uma dispersão ou solução aquosa a 2% em peso, em um pH de 7,0.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o polímero incapaz de formar gel com água mencionado em b) (ii) tem uma viscosidade de não mais que 50 mPa.s em uma dispersão aquosa a 2% em peso, em um pH de 7,0.

4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o polímero incapaz de formar gel com água em b) (ii) é solúvel no suco gástrico.

5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o polímero incapaz de formar gel com água mencionado em b) (ii) é um copolímero de caráter cati- ônico com base em metacrilato de dimetil amino metila e ésteres de ácido metacrílico neutros.

6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o polímero capaz de formar gel com água mencionado em b) (i) é um poli(ácido acrílico) reticula- do ou um poliacrilato reticulado.

7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o polímero capaz de formar gel com água mencionado em b) (i) é um carbômero.

8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o composto capaz de liberar dióxido de carbono mencionado em b) (iii) é ou (a) um composto da fórmula MHn(CO3)1 em que M é um íon de metal alcalino ou alcalino-terroso e η = O ou 1, em que η é O quando M for um íon de metal alcalino-terroso, ou (b) glicina carbonato de sódio.

9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que pelo menos um dos po- límeros mencionados em b) (i) e b) (ii) é um polímero ácido.

10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a camada de revesti- mento simples ou a camada de revestimento mais externa contém adicio- nalmente um ácido.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o ácido é selecionado do grupo que consiste em ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido adípico, citrato hidro- gênio-monossódico, tartarato monossódico, fosfato monossódico e misturas dos mesmos.

12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo é selecionado do grupo que consiste em guaifenesina, prednisolona, dextro- metorfano ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, uma mistura de guaifenesina e dextrometorfano ou um seu sal farmaceuticamente aceitá- vel e uma mistura de guaifenesina e fenilefrina ou um seu sal farmaceutica- mente aceitável.

13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a razão entre os polí- meros mencionados em b) (ii) e b) (i) varia de 10 : 1 a 1 : 5.

14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a razão entre o políme- ro mencionado em b) (i) e o composto Iiberador de dióxido de carbono men- cionado em b) (iii) varia de 10 : 1 a 1 : 5.

15. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 14, e pelo menos um composto promotor de salivação, que não é um componente da composição farmacêutica.

16. Medicamento de acordo com a reivindicação 15, caracteriza- do pelo fato de que o composto promotor de salivação é selecionado do gru- po que consiste em sacarose, glicose, maltodextrina, sorbitol, manitol, xilitol, maltitol, malbitol, inulina, isomalte e misturas dos mesmos.

17. Medicamento de acordo com a reivindicação 15 ou 16, ca- racterizado pelo fato de que a composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 está presente em mistura com o composto promotor de salivação.

18. Embalagem para medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, opcionalmente pelo menos um composto promotor de salivação e instrução para administrar a composição farmacêu- tica e o composto promotor de salivação juntos.

19. Uso de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é preparação de um medicamento para direcionar a administração oral direta à boca de um paciente, em que o medicamento é adaptado para ser adminis- trado sem contatar inicialmente o medicamento com um líquido.

20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 é destinada para a administração simultânea com pelo menos um composto promotor de salivação.

21. Uso de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é preparação de um medicamento na forma de uma dispersão aquosa ade- quada para beber.