ES2325599T3 - Sistema de enmascaramiento del sabor para farmacos no plastificantes. - Google Patents
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Abstract
Formulación de sabor enmascarado que comprende: un soporte sólido, al menos una capa que contiene API que cubre al menos una parte de dicho soporte sólido, al menos una capa de sobrerrecubrimiento que cubre al menos una parte de dicha capa que contiene API y al menos un componente adicional, comprendiendo dicha capa que contiene API al menos un API y al menos un primer material de enmascaramiento del sabor, en la que dicho al menos un primer material de enmascaramiento del sabor es un polímero acrílico.
Description
Sistema de enmascaramiento del sabor para
fármacos no plastificantes.
Existen muchas ventajas para cambiar el sistema
de administración y el formato de un fármaco establecido. Algunos
fármacos que se encuentran sólo en comprimidos tragables pueden ser
difíciles de tragar por los pacientes, particularmente los ancianos
y los niños pequeños. El desarrollo de formas farmacéuticas que
pueden disgregarse fácilmente en la boca de un paciente es una
ventaja tremenda cuando sea posible. Sin embargo, es importante que
tales formas farmacéuticas sean organolépticamente agradables, es
decir, que no proporcionen una sensación relativamente arenosa de
modo que su ingestión se haga desagradable. Además, los comprimidos
que se disgregan en la boca exponen a menudo al paciente al sabor
del principio activo que, de manera no infrecuente, es
espantoso.
Se conocen tecnologías de enmascaramiento del
sabor. Sin embargo, no todas las tecnologías de enmascaramiento del
sabor pueden funcionar con cada fármaco. En ciertos casos, diversas
tecnologías de enmascaramiento del sabor pueden interferir con la
disgregación, proporcionar un enmascaramiento del sabor inadecuado
para un principio activo dado o, de manera igual de importante,
interferir con las propiedades farmacocinéticas o de
biodisponibilidad del fármaco en relación con un comprimido
tragable. Además, el diseño y la producción de formas farmacéuticas
disgregables que tienen sabor enmascarado pueden aumentar el gasto
de la forma farmacéutica en comparación con simplemente comprimir
directamente un comprimido. A menudo, estos sistemas requieren
operaciones de recubrimiento y algunas veces múltiples operaciones
de recubrimiento, que pueden ser difíciles y caras. También puede
requerirse que el aparato de recubrimiento se limpie entre sucesivas
operaciones de recubrimiento o que se hagan grandes gastos de
capital para adquirir dos o más aparatos de recubrimiento.
Un sistema que eliminase la necesidad de
múltiples aparatos de recubrimiento o la limpieza de múltiples
aparatos sería una gran ventaja.
Un aspecto de la invención es el mezclado, la
disolución o la dispersión de un principio activo farmacéutico
("API", active pharmaceutical ingredient) no
plastificante directamente con o en un material de enmascaramiento
del sabor y el uso del material resultante como recubrimiento de
enmascaramiento del sabor. También se contempla el recubrimiento
resultante.
Otro aspecto de la presente invención es una
formulación farmacéutica de sabor enmascarado que comprende un
soporte sólido, al menos una capa que contiene API que cubre al
menos una parte del soporte sólido y al menos una capa de
sobrerrecubrimiento que cubre al menos una parte de la capa que
contiene API. El soporte sólido puede recubrirse previamente con
una o más capas sobre las que se recubre(n) la(s)
capa(s) que contiene(n) API. La capa que contiene API
comprende al menos un API y al menos un primer material de
enmascaramiento del sabor. La capa de sobrerrecubrimiento puede ser
de cualquier material, pero es preferiblemente de al menos uno de
al menos un segundo material de enmascaramiento del sabor o un
material que depende del pH y se vuelve soluble a un pH de
aproximadamente 6,5 o menos. El recubrimiento y sobrerrecubrimiento
de enmascaramiento del sabor pueden ser del mismo material, no
incluyendo este último el API.
En un aspecto, la formulación o forma
farmacéutica preparada a partir de la misma también incluye al menos
un componente adicional generalmente mezclado con o granulado con
las partículas de sabor enmascarado. El componente adicional se
selecciona del grupo que consiste en aglutinantes, deslizantes,
disgregantes, pares efervescentes, colorantes, aromas,
recubrimientos, lubricantes y vehículos.
En una realización, el primer y el segundo
materiales de enmascaramiento del sabor usados en la capa que
contiene API y la capa de sobrerrecubrimiento respectivamente están
compuestos del mismo material. En una realización, ambos están
compuestos de un polímero o copolímero cuya solubilidad depende del
pH y que se vuelve soluble a un pH de aproximadamente 6,5 o
inferior, y más preferiblemente de aproximadamente 6,0 o inferior, y
lo más preferiblemente, un copolímero o polímero acrílico.
En otro aspecto de la presente invención, la
capa de sobrerrecubrimiento no incluye ningún principio activo
farmacéutico, aparte de cualquiera que pueda lixiviarse en, o que se
disponga en la superficie de contacto entre las capas de
sobrerrecubrimiento y las que contienen API o que esté presente en
cantidades de menor importancia, es decir, inferiores al 3% de la
cantidad total de API.
En otra realización según la presente invención,
la formulación de sabor enmascarado puede incluir más de una capa
que contiene API y/o más de una capa de sobrerrecubrimiento. Cuando
está presente una pluralidad de tales capas, pueden estratificarse
en cualquier orden. Por ejemplo, el soporte sólido puede recubrirse
con una capa que contiene API, que a su vez puede recubrirse con una
capa de sobrerrecubrimiento, que a su vez puede recubrirse con una
capa que contiene API, que a su vez puede recubrirse con una segunda
capa que contiene API y, finalmente, una segunda capa de
sobrerrecubrimiento. Como otra realización, el soporte sólido puede
recubrirse con una primera capa que contiene API, una segunda capa
que contiene API y una capa de sobrerrecubrimiento que recubre al
menos una parte de dicha segunda capa que contiene API. Cuando está
presente una pluralidad de capas que contienen API, dichas capas
pueden contener el/los mismo(s) o diferente(s) API y/o
material(es) de enmascaramiento del sabor. Tal como se
estableció previamente, el soporte sólido puede recubrirse con una
o más capas de subrecubrimiento antes de la aplicación de
la(s) capa(s) que contiene(n) API.
Otro aspecto de la presente invención es una
forma farmacéutica destinada a colocarse en la boca y
disgregarse/disolverse en la boca antes de tragarse. La forma
farmacéutica según este aspecto de la presente invención incluye una
formulación de sabor enmascarado tal como se da a conocer en el
presente documento que comprende un soporte sólido, al menos una
capa que contiene API que cubre al menos una parte del soporte
sólido y al menos una capa de sobrerrecubrimiento que cubre al
menos una parte de la capa que contiene API o puede contener una
pluralidad de capas tal como se describió anteriormente. La forma
farmacéutica también incluye al menos un componente adicional en
forma de una carga, un lubricante, disgregante, aglutinante,
deslizante, par efervescente, colorante, aroma, lubricante,
recubrimiento y/o vehículo. Las formas farmacéuticas resultantes
están en forma de un comprimido, una cápsula, un comprimido
oblongo, una tapa de gel, un polvo, una goma, una película, un
jarabe, un líquido o una suspensión.
En una realización preferida, la forma
farmacéutica es una forma farmacéutica sólida destinada a
disgregarse y/o disolverse en la boca de un paciente,
preferiblemente en un periodo de dos minutos o menos, más
preferiblemente de 90 segundos o menos e incluso más
preferiblemente de 60 segundos o menos. Esta forma farmacéutica se
selecciona a menudo de comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos,
gomas y películas.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una forma farmacéutica sólida que está destinada a
disgregarse en la boca de un paciente, preferiblemente en un periodo
de dos minutos o menos, más preferiblemente de 90 segundos o menos
e incluso más preferiblemente de 60 segundos o menos. Esta forma
farmacéutica se selecciona a menudo de comprimidos, cápsulas,
comprimidos oblongos y películas. En una realización particularmente
preferida, esta disgregación rápida se logra sin pérdida del
enmascaramiento del sabor. El enmascaramiento del sabor puede
estimarse mostrando que una forma farmacéutica proporciona una
liberación de no más de aproximadamente el 45% de su contenido en
API en el plazo de aproximadamente 5 minutos cuando se somete a
prueba usando una prueba de paletas USP 2 tal como se describe en
el presente documento en un medio que tiene un pH de aproximadamente
6,8.
La presente invención también proporciona
diversos métodos de preparación de una forma farmacéutica y/o
formulación de sabor enmascarado. Un método de este tipo comprende
las etapas de mezclar al menos un API no plastificante con al menos
un primer material de enmascaramiento del sabor y al menos un
disolvente. Esto forma una primera mezcla de enmascaramiento del
sabor. Entonces se recubre el soporte sólido, al menos en parte, con
la primera mezcla de enmascaramiento del sabor para formar una capa
que contiene API y preferiblemente se deja secar. El soporte sólido
recubierto con la capa que contiene API se recubre entonces con una
capa de sobrerrecubrimiento que comprende una segunda mezcla de
enmascaramiento del sabor, que está compuesta en sí misma por al
menos un segundo material de enmascaramiento del sabor y al menos
un disolvente para formar una capa de sobrerrecubrimiento. De
nuevo, el primer material de enmascaramiento del sabor y el segundo
material de enmascaramiento del sabor pueden ser iguales o pueden
ser diferentes. Este procedimiento puede modificarse para que
incluya la aplicación de más de una de cada una de las capas tal
como se describió anteriormente. Los materiales de enmascaramiento
del sabor resultantes pueden mezclarse entonces con uno o más
componentes adicionales y conformarse en una forma farmacéutica,
tal como, por ejemplo, comprimiéndose para dar un comprimido.
La presente invención se refiere a una
formulación de sabor enmascarado para tratar o prevenir un estado.
Cualquier principio activo farmacéutico que se califique como no
plastificante podría incorporarse en las formulaciones según la
presente invención. Podría usarse un API de este tipo en las
formulaciones y formas farmacéuticas de la invención para tratar,
prevenir o afectar a un estado en un paciente para el que se usa
generalmente ese API o para el que un médico lo considera apropiado.
El método supone administrar a un sujeto que necesita el
tratamiento o la prevención de un estado, una forma farmacéutica
disgregable por vía oral que comprende al menos un soporte sólido,
al menos una capa que contiene API que cubre al menos una parte del
al menos un soporte sólido y al menos una capa de
sobrerrecubrimiento que cubre al menos una parte de la al menos una
capa que contiene API, colocar la forma farmacéutica disgregable por
vía oral en la boca del sujeto, mantener la forma farmacéutica en
la boca durante un tiempo que es suficiente para permitir que la
forma farmacéutica, o partes de la misma, se disgreguen y/o
disuelvan, y tragar el material disgregado y/o disuelto resultante.
En una realización preferida, la al menos una capa que contiene API
comprende alprazolam y al menos un primer material de
enmascaramiento del sabor y la capa de sobrerrecubrimiento comprende
al menos un segundo material de enmascaramiento del sabor.
La forma farmacéutica también incluye
preferiblemente al menos un componente adicional seleccionado del
grupo que consiste en aglutinantes, deslizantes, pares
efervescentes, colorantes, aromas, recubrimientos, lubricantes y
vehículos. En una realización particularmente preferida, la forma
farmacéutica disgregable por vía oral está en forma de un
comprimido obtenido por compresión que puede disgregarse/disolverse
en la boca de un paciente en el plazo de aproximadamente 2 minutos
o tiene más preferiblemente 90 segundos o menos y lo más
preferiblemente 60 segundos o menos.
En otra realización, el procedimiento de
tratamiento de los pacientes también implica observar al paciente
durante un periodo de tiempo suficiente para garantizar la
disgregación de la forma farmacéutica y que el paciente la trague,
reduciendo así la posibilidad de que el paciente esconda la forma
farmacéutica en su boca, sólo para escupirla cuando el profesional
sanitario se de la vuelta. No es necesario vigilar al paciente en
todos los casos. De hecho, según otro aspecto se proporciona un
método de tratamiento de un paciente que necesita el mismo
colocando un comprimido según la presente invención en la boca del
paciente y permitiendo que se disgregue y/o disuelva al menos
parcialmente seguido por tragarlo con saliva. En una realización
preferida, se coloca sobre la parte superior de la lengua donde se
disuelve/disgrega en el plazo de algunos segundos antes de
tragarse.
Las formas farmacéuticas de la presente
invención pueden tragarse con agua. Sin embargo, son preferiblemente
disgregables por vía oral y no se necesita tomar agua.
La presente invención proporciona numerosas
ventajas. Por ejemplo, puede disolverse o dispersarse Eudragit
E-100 en varios disolventes tales como alcohol o
agua. Esto permite disolver o suspender fármacos que, por ejemplo,
son incompatibles o insolubles en agua. La pulverización de la
mezcla resultante sobre la superficie de un soporte sólido ayuda a
reducir el área superficial del fármaco expuesta global, ayudando al
enmascaramiento del sabor mediante la reducción del grado de
exposición. Además, Eudragit E-100 puede
proporcionar enmascaramiento del sabor por sí mismo. Esto potencia
adicionalmente el enmascaramiento del sabor global logrado según la
presente invención.
Eudragit E-100 usado en este
tipo de formulación no sólo proporciona un enmascaramiento del sabor
superior, sino que actúa como un buen aglutinante y es
relativamente no pegajoso y se procesa fácilmente. Esto mejora la
trabajabilidad, la uniformidad del contenido y similares. Además,
debido a que el recubrimiento de enmascaramiento del sabor usado en
la capa de sobrerrecubrimiento y el recubrimiento de enmascaramiento
del sabor contenido en la capa de API pueden prepararse del mismo
material, no se necesita usar un segundo aparato de recubrimiento
ni interrumpir necesariamente el procedimiento para limpiar y
reconfigurar para obtener un recubrimiento usando un material
separado. De hecho, sin interrupción significativa e incluso sin
secar, se puede detener la alimentación del material que contiene
API y comenzar la alimentación en el material de
sobrerrecubrimiento. Esto puede ahorrar un considerable tiempo de
procesamiento sin sacrificar el rendimiento.
Todavía en otra realización, se proporciona un
comprimido disgregable por vía oral que puede disgregarse en la
boca en el plazo de aproximadamente 90 segundos o menos incluyendo,
sin limitación, las formas farmacéuticas descritas en el presente
documento que incluyen un soporte sólido, una capa que contiene API
y una capa de sobrerrecubrimiento, y que proporciona una liberación
de no más de aproximadamente el 45% de su contenido en API en el
plazo de aproximadamente 5 minutos cuando se somete a prueba
mediante un aparato USP 2 usando una prueba de paletas USP 2 tal
como se describe en el presente documento en un medio que tiene un
pH de aproximadamente 6,8. Todavía en otra realización, se
proporciona un comprimido disgregable por vía oral que puede
disgregarse en la boca en el plazo de aproximadamente 90 segundos o
menos y que proporciona una liberación de no menos de
aproximadamente el 85% de su contenido en API en el plazo de
aproximadamente 5 minutos cuando se somete a prueba usando una
prueba de paletas USP 2 tal como se describe en el presente
documento en un medio que tiene un pH de aproximadamente 6,0. En
otra realización, cumplirá ambas normas anteriores.
También se proporciona un método de evaluación
de la capacidad de enmascaramiento del sabor de una formulación
incluyendo pero sin limitarse a formulaciones que pueden disgregarse
y/o disolverse por vía oral. En una realización, el método incluye
la etapa de someter a prueba una forma farmacéutica en un medio que
tiene un pH de aproximadamente 6,8 usando un aparato USP 2 y una
prueba de paletas USP 2 y determinar si se libera o no más de
aproximadamente el 45% del contenido en API en el plazo de
aproximadamente 5 minutos.
En otra realización, el material de la capa que
contiene API, por ejemplo, la combinación del API y el primer
material de enmascaramiento del sabor, puede usarse como aglutinante
de granulación. El granulado resultante puede recubrirse con la una
o más capas de sobrerrecubrimiento directamente o puede recubrirse
en primer lugar con una o más capas que contienen API antes de la
aplicación de una o más capas de sobrerrecubrimiento. Esta
formulación puede mezclarse entonces con uno o más componentes
adicionales tal como se describió anteriormente y formularse en
formas farmacéuticas.
En otra realización, se proporciona un
comprimido que puede disgregarse/disolverse por vía oral
("ODT") que contiene API que proporciona un enmascaramiento
del sabor adecuado tal como se mide mediante un análisis de
amargor.
En otra realización, se proporciona una
formulación de sabor enmascarado que comprende: un soporte sólido,
al menos una capa que contiene API no plastificante que cubre al
menos una parte del soporte sólido y al menos una capa de
sobrerrecubrimiento que cubre al menos una parte de la capa que
contiene API no plastificante. La capa que contiene API no
plastificante comprende API no plastificante y al menos un primer
material de enmascaramiento del sabor y la capa de
sobrerrecubrimiento comprende al menos un segundo material de
enmascaramiento del sabor. En un aspecto de esta realización, el
primer y/o el segundo materiales de enmascaramiento del sabor
dependen del pH y se vuelven solubles a un pH de aproximadamente 6,5
o menos.
Y todavía en otra realización, se proporciona
una forma de dosificación farmacéutica que comprende: un API no
plastificante y al menos un primer material de enmascaramiento del
sabor. La forma farmacéutica se disgrega en la boca en el plazo de
aproximadamente 90 segundos o menos y proporciona una liberación de
no más de aproximadamente el 45% de su contenido en el API no
plastificante en el plazo de aproximadamente 5 minutos cuando se
somete a prueba mediante una prueba de paletas USP 2 en un medio
que tiene un pH de aproximadamente 6,8 y proporciona una liberación
de no menos de aproximadamente el 85% de su contenido en el API no
plastificante en el plazo de aproximadamente 5 minutos cuando se
somete a prueba mediante una prueba de paletas USP 2 en un medio que
tiene un pH de aproximadamente 6,0.
En otra realización, se proporciona una forma de
dosificación farmacéutica que comprende: el API no plastificante y
al menos un primer material de enmascaramiento del sabor. La forma
farmacéutica disgregable por vía oral puede disgregarse en la boca
en el plazo de aproximadamente 90 segundos o menos. El al menos un
primer material de enmascaramiento del sabor depende del pH y se
vuelve soluble a un pH de aproximadamente 6,5 o menos.
Durante toda la memoria descriptiva, incluyendo
las reivindicaciones, la palabra "comprenden" y variaciones de
la palabra, tales como "que comprende(n)" y
"comprende", así como "tienen", "que
tiene(n)", "incluye", "incluyen" y "que
incluye(n)" y variaciones de las mismas, significa que los
materiales, elementos o las etapas nombrados a los que se refiere
son esenciales, pero pueden añadirse otros materiales, elementos o
etapas y formar todavía una construcción con el alcance de la
reivindicación o descripción. Cuando se menciona al describir la
invención y en una reivindicación, significa que la invención y lo
que se reivindica se considera con respecto a lo que sigue y
potencialmente más. Estos términos, particularmente cuando se
aplican a las reivindicaciones, son inclusivos o de extremos
abiertos y no excluyen etapas, métodos o elementos adicionales no
mencionados. El término "entre" tal como se usa junto con un
intervalo incluye los puntos finales a menos que el contexto
sugiera lo contrario. Todas las referencias a pruebas son a
temperatura ambiente (20-25ºC) a menos que se
especifique lo contrario y todas las referencias a temperatura son
en grados centígrados a menos que se especifique lo contrario.
En el presente contexto, "que consiste
esencialmente en" quiere decir que excluye cualquier excipiente o
combinación de excipientes o, según sea apropiado, cualquier
cantidad de cualquier excipiente o combinación de excipientes, así
como cualquier sustancia de ajuste del pH o cualquier cantidad de
sustancia de ajuste del pH que altere las características básicas y
novedosas de la invención.
Un soporte sólido según la presente invención
puede estar compuesto por cualquier material útil para la
estratificación según ésta y otras aplicaciones farmacéuticas
convencionales. Estos pueden incluir, sin limitación, partículas,
cristales, granulados, cápsulas, micropartículas, microgránulos,
microcristales o microcápsulas. Partículas, gránulos y cristales
tienen su significado tradicional. "Cápsula", según la presente
invención, incluye generalmente recipientes huecos, esféricos tales
como liposomas, micelas y similares. Estos pueden secarse. Los
soportes sólidos pueden estar compuestos de cualquiera de varios
materiales o mezclas de los mismos incluyendo partículas creadas a
partir de uno o más de los materiales de enmascaramiento del sabor,
polímeros, fosfato de dicalcio sólido y similares. Sin embargo, en
una realización preferida, los soportes sólidos están compuestos por
un azúcar. "Azúcar" según la presente invención incluye
generalmente otras formas de hidratos de carbono tales como, por
ejemplo, azúcares, alcoholes de azúcar, cetosas, sacáridos,
polisacáridos, oligosacáridos y similares, así como celulosas y
celulosas modificadas. Estos incluyen, sin limitación, sacarosa,
manitol (secado por pulverización y granular), lactosa y celulosa
microcristalina. Los más preferidos según la presente invención son
sacarosa y celulosa microcristalina. Están disponibles esferas de
sacarosa útiles de Paulaur corporation, 105 Melrich Road, Cranbury,
NJ 08512. Se venden esferas microcristalinas útiles por Asahi Kasei
Chemicals Corp, con la siguiente dirección:
Hibiya-Mitsui edificio 1-2 Yurakucho
1-chome, Chiyoda-ku, Tokio
100-8440 Japón con la designación CELPHERES.
El tamaño del soporte sólido puede variar
considerablemente, entre otras cosas, con la aplicación, el volumen
del soporte sólido que se usará en la formulación, el tipo de forma
farmacéutica en la que se incluirá y el espesor de las capas con
las que se recubrirá. Los soportes sólidos que son demasiado
pequeños pueden ser difíciles de recubrir. Puede ser difícil
trabajar con soportes sólidos que son demasiado grandes, pueden
afectar a la uniformidad del contenido y pueden proporcionar una
sensación organoléptica desagradable en la boca. Por supuesto,
cuando mayor sea el tamaño de partícula, menor será el área
superficial del API que se proporcionará en la boca reduciendo así
la exposición potencial en las papilas gustativas y otros órganos
sensoriales dentro de la boca, potenciando adicionalmente el
enmascaramiento del sabor. El tamaño también puede variar
dependiendo del uso de subrecubrimientos. Por tanto, podría
apli-
carse una capa de subrecubrimiento de E-100 al soporte sólido antes de la aplicación de una capa que contiene API.
carse una capa de subrecubrimiento de E-100 al soporte sólido antes de la aplicación de una capa que contiene API.
Según la presente invención, el tamaño del
soporte sólido es preferiblemente de entre aproximadamente 10 micras
y aproximadamente 1.000 micras, más preferiblemente de entre
aproximadamente 20 micras y 600 micras. Esto significa que al menos
aproximadamente el 90% del soporte sólido, en peso, se encuentra
dentro de estos intervalos basándose en el tamizado. En una
realización más preferida, el soporte sólido tendrá
predominantemente más de un 50% que se encuentra dentro de un punto
de corte de tamiz de malla de 60 a 80. Más particularmente, la
cantidad en peso mayor de 300 \mum es de aproximadamente el 0%, la
cantidad en peso mayor de 250 \mum es inferior a aproximadamente
el 10%, la cantidad entre aproximadamente 180 y aproximadamente 250
\mum es de aproximadamente el 90% o más y la cantidad en peso
inferior a 180 \mum es de aproximadamente el 10% o menos.
También puede preferirse un punto de corte de
tamiz de malla de 45-60 con porcentajes similares.
De nuevo, aproximadamente el 90% de las partículas debe estar entre
aproximadamente 250 micras y aproximadamente 350 micras. Esto se
mide como anteriormente. "Micro" en el contexto de soportes
sólidos significa un soporte sólido que tiene un tamaño de
partícula inferior a aproximadamente 50 micras. Preferiblemente, el
soporte sólido es sustancialmente esférico aunque las dimensiones
de las partículas pueden variar y pueden ser, sin limitación,
elípticas, generalmente con forma ovalada, con forma de varilla, con
forma regular y/o irregular.
Al menos una capa que contiene API cubre al
menos una parte del soporte sólido. Por "que cubre al menos una
parte" en el contexto de la capa que contiene API, se entiende
que no se necesita cubrir el área superficial completa de cada
partícula como soporte sólido. De hecho, aunque que la eficacia del
sistema se mejora considerablemente mediante el uso de un
recubrimiento sustancialmente completo y uniforme, reduciendo así el
número de partículas de soporte sólidas necesarias para administrar
una cantidad dada de API, no se requiere que el recubrimiento del
material que contiene API cubra incluso una mayoría de las
partículas del soporte sólido o una mayoría de la superficie del
soporte sólido. Sin embargo, preferiblemente, la capa que contiene
API cubre sustancialmente todo el soporte sólido en el que se
aplica (es posible mezclar algún soporte sólido recubierto y no
recubierto si se desea). Por "sustancialmente todo" se
entiende que, hablando en general, al menos aproximadamente el 85%
en peso del material de recubrimiento (el API y el primer material
de enmascaramiento del sabor) usado al comienzo del proceso de
recubrimiento está recubierto realmente sobre el soporte sólido. Por
tanto, al menos aproximadamente el 85% del material de la capa de
recubrimiento de API aplicado (el API y el primer material de
enmascaramiento del sabor) recubre realmente el soporte sólido. Por
tanto, se desperdicia relativamente poco.
La capa que contiene API, y de hecho la capa de
sobrerrecubrimiento también, pueden aplicarse mediante cualquier
procedimiento normal tal como el uso de un lecho fluidizado Wurster
en el que el material de recubrimiento entra desde el fondo del
reactor. Cuando se usó este procedimiento, se encontró que podía
aplicarse el 85% o más en peso del recubrimiento que contiene API
en el soporte sólido. Por ejemplo, si se preparó 1 kilogramo de
recubrimiento y se usó en el procedimiento, al menos 850 gramos
acabarían realmente sobre las partículas del soporte sólido. La
cantidad de material de recubrimiento que contiene API también puede
calcularse basándose en el aumento de peso del soporte sólido
(incluyendo un subrecubrimiento, si existe alguno). Por tanto, la
cantidad de recubrimiento puede dar como resultado un aumento de
peso de entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 300%, más
preferiblemente de entre aproximadamente el 1,0 y aproximadamente el
200% en peso del recubrimiento que contiene API en relación con el
peso del soporte sólido. Esto se basa en la cantidad total del API y
el primer material de enmascaramiento del sabor y no incluye el
disolvente u otros aditivos de recubrimiento.
El al menos un primer material de
enmascaramiento del sabor útil según la presente invención incluye
generalmente cualquier polímero natural o sintético incluyendo:
polímeros acrílicos, celulosas modificadas y similares, que son
materiales que dependen del pH que se vuelven solubles a un pH de
aproximadamente 6,5 o inferior, más preferiblemente aproximadamente
6,0 o inferior. Preferiblemente, estos polímeros y copolímeros deben
ser farmacológicamente aceptables, pudiendo proporcionar una
liberación apropiada y un enmascaramiento del sabor eficaz mientras
que todavía son convenientes para el procedimiento. Estos incluyen,
por ejemplo, copolímeros de acrilato de aminoalquilo tales como,
por ejemplo, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilato de
butilo y metacrilato de dimetilaminoetilo. Véase la Farmacopea
Europea 4.4 (04/2003: 1975) en la página 3385. En una realización
particularmente preferida, el copolímero tiene una masa molecular
relativa de aproximadamente 150.000 y una razón de grupos de
metacrilato de dimetilaminoetilo con respecto a grupos de
metacrilato de butilo y grupos de metacrilato de metilo de
aproximadamente 2:1:1 y el contenido en los grupos de
dimetilaminoetilo es de aproximadamente el 20,8% al 25,5% basándose
en la cantidad de sustancias secas presente.
Puede obtenerse un material particularmente
preferido con la marca Eudragit E-100, que puede
usarse en forma normal o en Eudragit E-100
micronizado y mezclas del mismo. Eudragit es una marca comercial de
Rohm GmbH, Chemische Fabrik, Kirschenallee,
D-64293, Darmstadt, Alemania, para un grupo de
polímeros acrílicos.
Estos materiales son generalmente sólidos a
temperatura ambiente. Sin embargo, pueden aplicarse al soporte
sólido y mezclarse con el API disolviéndolos, suspendiéndolos,
emulsionándolos, dispersándolos o similar en un disolvente o
sistema de disolvente. Los disolventes preferidos según la presente
invención incluyen aquellos que pueden disolver o dispersar
sustancialmente Eudragit E-100 tales como agua,
alcohol C_{1}-C_{5} normal, alcohol
C_{1}-C_{5} ramificado, alcohol
C_{1}-C_{5} desnaturalizado y cetonas de bajo
peso molecular tales como acetona y MEK. Los más preferidos son
etanoles, incluyendo (SDA-3A) y etanol
desnaturalizado.
El principio farmacéutico activo útil según la
presente invención es uno que se ha encontrado que es "no
plastificante". Éste es un material farmacéuticamente activo que
es relativamente no pegajoso y que permanecerá generalmente no
pegajoso de modo que hace que los soportes sólidos recubiertos sean
trabajables cuando se combinan con el primer material de
enmascaramiento del sabor, se añada o no hasta aproximadamente el
25% en peso de un agente anti-pegajosidad
convencional, tal como talco o estearato de magnesio. Un principio
farmacéutico activo "plastificante" no puede cumplir este
requisito. Serán relativamente pegajosos y no trabajables en una
capa que contiene principio farmacéutico activo, incluso con un 25%
de un agente anti-pegajosidad. Un API
particularmente preferido que es particularmente muy adecuado para
su uso con esta invención es el alprazolam.
De hecho, se encontró que cuando se mezclaron
ciertos API con Eudragit E-100 y se aplicaron a
esferas de azúcar, el resultado fue una masa gomosa, pegajosa que,
cuando se secó, no pudo procesarse apropiadamente para dar
partículas uniformes de las propiedades, naturaleza y composición
deseadas. La trabajabilidad de este material era escasa. A menudo,
los principios farmacéuticos activos plastificantes no permitirán el
sobrerrecubrimiento sin ninguna interrupción tal como es el caso
con los principios farmacéuticos activos no plastificantes
preferidos de la invención.
Se encontró que algunos API tales como, por
ejemplo, alprazolam, aunque solubles con moderación a las
concentraciones de trabajo en etanol, recubrían bastante bien y
permitían la aplicación de la capa de sobrerrecubrimiento en el
mismo equipo sin otra interrupción que la necesaria para cambiar la
alimentación del material de recubrimiento. Las partículas
resultantes eran discretas, no pegajosas y excepcionalmente
trabajables. Trabajando con diversos materiales, y sin desear
restringirse a una teoría particular, se determinó que ciertos
fármacos reaccionan y/o interaccionan con los materiales de
polímero en el material de recubrimiento de enmascaramiento del
sabor, cambiando sus caracteres individuales y haciendo al material
más pegajoso. La presente invención pretender abarcar sólo los
principios farmacéuticos activos ("API") que no afectarían de
manera tan adversa a la trabajabilidad de modo que se impida su uso
eficaz en la formación de soportes sólidos bien caracterizados, bien
recubiertos, preferiblemente de flujo libre, diferenciados, que
pueden recubrirse adicionalmente. Los principios farmacéuticos
activos que pueden usarse según la presente invención pueden
incluir, sin limitación, analgésicos, antiinflamatorios,
antipiréticos, antibióticos, antimicrobianos, ansiolíticos,
laxantes, anorexígenos, antihistamínicos, antidepresivos,
antiasmáticos, antidiuréticos, antiflatulentos, agentes antimigraña,
antiespasmódicos, sedantes, agentes contra la hiperactividad,
antihipertensores, tranquilizantes, descongestionantes,
betabloqueantes, péptidos, proteínas, oligonucleótidos y otras
sustancias de origen biológico, y combinaciones de los mismos.
También se contemplan los componentes farmacéuticamente activos y
fármacos descritos por Mantelle, patente estadounidense número
5.234.957, en las columnas 18 a 21. El texto de Mantelle se
incorpora al presente documento como referencia. Sin embargo, los
API identificados anteriormente se limitan a los que son
sustancialmente no plastificantes tal como se define en el presente
documento.
La cantidad de disolvente usado en la formación
del recubrimiento que contiene API dependerá de, entre otras cosas,
el material de recubrimiento de enmascaramiento del sabor usado.
Además, puede necesitarse más disolvente para lograr la disolución
que la dispersión, por ejemplo. Sin embargo, dado que el disolvente
se elimina generalmente mediante secado, no debe constituir una
parte apreciable del producto final (generalmente menos del 5% del
total, preferiblemente menos del 3% y más preferiblemente menos del
1% del total) y por tanto, la cantidad de disolvente no se
considera generalmente al describir la composición global de la capa
que contiene API o en realidad, la capa de sobrerrecubrimiento. La
cantidad del API en la capa que contiene API puede variar entre
aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 90% en peso de dicha
capa que contiene API. Más preferiblemente, la cantidad oscila
entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 75% en peso. La
capa que contiene API también puede incluir agentes antipegajosidad
tales como estearato de magnesio o talco y copolímeros tales como
HPMC, EC, HPC y PVP en una cantidad de hasta aproximadamente el 25%
en peso de ese recubrimiento.
La cantidad de API usada en cada forma
farmacéutica según la presente invención variará. Sin embargo,
generalmente, las formas farmacéuticas de sabor enmascarado según
la presente invención proporcionarán una dosis de API de entre
aproximadamente 0,10 microgramos y aproximadamente 2 gramos,
preferiblemente de entre aproximadamente 0,50 microgramos y
aproximadamente 1 gramo por forma farmacéutica (por ejemplo,
comprimido, cucharilla, etc.), lo más preferiblemente entre
aproximadamente 10 microgramos y aproximadamente 0,5 gramos.
La capa de sobrerrecubrimiento puede ser de
cualquier material que cumpla los criterios de la invención. Sin
embargo, en una realización preferida, son o bien materiales que se
vuelven solubles a un pH de aproximadamente 6,5 o inferior o bien
comprenden al menos un segundo material de enmascaramiento del
sabor. Es posible, y de hecho a menudo es el caso, que este
material sea ambos. De hecho, este material de enmascaramiento del
sabor, como el primer material de enmascaramiento del sabor, puede
ser generalmente cualquier material polimérico que pueda enmascarar
eficazmente el sabor del API y se vuelva soluble a un pH de
aproximadamente 6,5 o inferior, más preferiblemente de 6,0 o
inferior, tal como se describió anteriormente. Más preferiblemente,
el segundo material de enmascaramiento del sabor se selecciona del
mismo grupo de materiales identificado anteriormente para el primer
material de enmascaramiento del sabor incluyendo Eudragit
E-100. En una realización particularmente
preferida, el segundo material de enmascaramiento del sabor es
idéntico al primer material de enmascaramiento del sabor. Por
tanto, tanto la capa que contiene API como la capa de
sobrerrecubrimiento pueden estar compuestas por el mismo material
polimérico.
La capa de sobrerrecubrimiento cubre al menos
una parte de la capa que contiene API. "Que cubre al menos una
parte de" en el contexto de la capa de sobrerrecubrimiento
significa que una parte eficaz del área superficial del soporte
sólido recubierto con la capa que contiene API está cubierta en sí
misma de modo que se proporciona eficazmente el enmascaramiento del
sabor. La adecuación e integridad del recubrimiento pueden medirse
mediante el aumento de peso tal como se sugirió anteriormente en el
presente documento siempre que el material resultante proporcione
un enmascaramiento del sabor adecuado. Sin limitación, una forma de
someter a prueba in vitro si una formulación tendrá o no
probablemente un enmascaramiento del sabor adecuado es medir
mediante disolución. Una disolución del 45% o menos a 5 min. a pH
6,8 tal como se describe en el presente documento puede servir como
modelo viable en algunos casos. En efecto, el hecho de que la
liberación sea inferior al 45% en estas condiciones solas sugiere
la adecuación global tanto del recubrimiento que contiene API como
del sobrerrecubrimiento. Preferiblemente, "sustancialmente
toda" la capa que contiene API está recubierta con el
sobrerrecubrimiento que, en el contexto de la capa de
sobrerrecubrimiento, significa que al menos aproximadamente el 85%
del material de recubrimiento usado, el segundo material de
enmascaramiento del sabor (sin considerar ningún disolvente ni
aditivo), recubre realmente el soporte sólido recubierto con la capa
que contiene API. La cantidad de material de sobrerrecubrimiento
también puede calcularse basándose en el aumento de peso del soporte
sólido que se ha recubierto con el primer recubrimiento de
enmascaramiento del sabor. Por tanto, la cantidad de recubrimiento
puede dar como resultado un aumento de peso de entre aproximadamente
el 0,1 y aproximadamente el 300%, más preferiblemente entre
aproximadamente el 1,0 y aproximadamente el 200% en peso del
sobrerrecubrimiento en relación con el peso del soporte sólido y el
primer recubrimiento de enmascaramiento del sabor. Esto se basa en
la cantidad total del material de sobrerrecubrimiento y no incluye
ningún disolvente ni otros aditivos de recubrimiento. En una
realización particularmente preferida, la cantidad de cada capa de
recubrimiento oscila desde aproximadamente el 1 hasta
aproximadamente el 50% basándose en el peso del soporte sólido o
soporte sólido y primera capa de enmascaramiento del sabor según
sea apropiado.
Como alternativa, la cantidad total de todos los
materiales de recubrimiento usados puede oscilar desde
aproximadamente el 0,2 hasta aproximadamente el 1200% en peso
basándose en el peso inicial del soporte sólido, más
preferiblemente, desde aproximadamente el 1 hasta aproximadamente
el 700%, incluso más preferiblemente desde aproximadamente el 1
hasta aproximadamente el 500%, todavía más preferiblemente, desde
aproximadamente el 1 hasta aproximadamente el 600% y lo más
preferiblemente desde aproximadamente el 2 hasta aproximadamente el
400%.
En otra realización, la combinación de la capa
que contiene alprazolam y la capa de sobrerrecubrimiento puede
proporcionar enmascaramiento del sabor tal como se mide mediante
liberación del fármaco en condiciones especificadas.
Específicamente, pueden someterse a prueba formas farmacéuticas
sólidas preparadas a partir de las formulaciones de sabor
enmascarado de la invención usando un método de paletas USP 2 (50
r.p.m.) en 500 ml de agua tamponada con fosfato a pH de 6,8 y 37ºC.
Esto se denomina en el presente documento "prueba de paletas USP
2". Generalmente, si la cantidad de fármaco liberado en estas
condiciones tras cinco minutos es del 45% o menos, se ha logrado un
enmascaramiento del sabor adecuado. Véanse las tablas 1 y 2 a
continuación. Preferiblemente, la liberación es inferior al 35% en
cinco minutos. Con fármacos de sabor particularmente malo, la
liberación del fármaco tras cinco minutos no debe ser superior a
aproximadamente el 30% en peso del alprazolam. De hecho, en algunas
realizaciones, puede ser necesario o deseable que la liberación en
tanto por ciento en 5 minutos a pH 6,8 no sea superior a
aproximadamente el 25% en peso y todavía en otra realización, no
superior a aproximadamente el 20% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las muestras de disolución se prepararon
usando jeringas de plástico, puntas de filtro de PE tratadas
previamente y filtros de jeringa GHP de 0,45 \mum y 13 mm de
diámetro. Se filtraron aproximadamente 2 ml de la alícuota de
muestra a través del filtro de jeringa GHP antes de la recogida en
el vial de HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm(Medio a pH 6,8)^{1}
\hskip1cm(Medio a pH 6,8)
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0.6cm(Validación y comercial)
\hskip0.6cm(Medio a pH 6,8)
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0.7cm(Medio a pH 6,8)
\newpage
En una realización preferida, tanto la capa que
contiene API como la capa de sobrerrecubrimiento incluyen al menos
un material polimérico que es común a ambas. En una realización lo
más preferida, el al menos un segundo material de enmascaramiento
del sabor usado en la capa de sobrerrecubrimiento es idéntico a al
menos un primer material de enmascaramiento del sabor usado en la
capa que contiene API. En una realización, ambos son Eudragit
E-100. En otra realización lo más preferida, el API
es alprazolam.
Cualquier capa puede estar compuesta por una
mezcla de materiales de enmascaramiento del sabor en la que ninguno,
algunos o todos los materiales usados en cada capa son iguales o
diferentes. La capa de sobrerrecubrimiento de las formulaciones de
sabor enmascarado de la invención pueden producirse disolviendo o
dispersando el segundo material de enmascaramiento del sabor en al
menos un disolvente, tal como se describió anteriormente en el
contexto de la primera mezcla de enmascaramiento del sabor para
formar una segunda mezcla de enmascaramiento del sabor. El al menos
un disolvente es preferiblemente igual a los descritos anteriormente
en conexión con la capa que contiene API. Este material se recubre
entonces sobre la parte superior de la al menos una primera capa
que contiene API para formar una capa de sobrerrecubrimiento. De
nuevo, preferiblemente, tras aplicarse, se eliminaría el al menos
un disolvente, preferiblemente mediante secado. Sin embargo, en una
realización preferida, no hay necesidad de secar la capa que
contiene API antes de la aplicación de la capa de
sobrerrecubrimiento. De hecho, lo más preferiblemente, no hay
necesidad de interrumpir el proceso de recubrimiento, o incluso
limpiar o cambiar el aparato. Sólo se necesita interrumpir la
aplicación del primer material de enmascaramiento del sabor y el
API e, inmediatamente si se desea, puede comenzar la aplicación del
segundo material de enmascaramiento del sabor.
En una realización alternativa, el material que
constituye la capa que contiene API (el al menos un API y el al
menos un primer material de enmascaramiento del sabor) puede actuar
como aglutinante para la granulación en húmedo. Por tanto, tal como
se mencionó anteriormente, se mezcla al menos un API con al menos un
primer material de enmascaramiento del sabor produciendo una
primera mezcla de enmascaramiento del sabor. Esta primera mezcla de
enmascaramiento del sabor se mezcla o combina entonces, en una
realización, con al menos un componente adicional que actúa como
soporte. Preferiblemente, el al menos un componente adicional se
elige de entre los soportes sólidos descritos anteriormente o
"azúcar" tal como se definió anteriormente. Mediante la
combinación de la primera mezcla de enmascaramiento del sabor y el
al menos un componente adicional, se producen gránulos.
Dichos gránulos pueden recubrirse con una capa
de sobrerrecubrimiento que comprende una segunda mezcla de
enmascaramiento del sabor que comprende al menos un segundo material
de enmascaramiento del sabor. Alternativa o adicionalmente como una
capa de sobrerrecubrimiento separada, la capa de sobrerrecubrimiento
puede comprender una tercera mezcla de enmascaramiento del sabor
que comprende al menos un API y al menos un tercer material de
enmascaramiento del sabor. Se entiende que múltiples capas de
sobrerrecubrimiento, en cualquier combinación de segundo o tercer
materiales de enmascaramiento del sabor y usando cualquier
combinación de API, pueden emplearse en el recubrimiento del
gránulo. Por tanto, para fines de ejemplo únicamente, el gránulo
podría recubrirse en primer lugar con la segunda mezcla de
enmascaramiento del sabor y recubrirse luego con la tercera mezcla
de enmascaramiento del sabor. Alternativamente, de nuevo para fines
de ejemplo únicamente, el gránulo podría recubrirse en primer lugar
con la tercera mezcla de enmascaramiento del sabor, recubrirse una
segunda vez con la tercera mezcla de enmascaramiento del sabor,
recubrirse una tercera vez con la segunda mezcla de enmascaramiento
del sabor y recubrirse una cuarta vez con la tercera mezcla de
enmascaramiento del sabor. Es preferible que el al menos un segundo
y/o tercer materiales de enmascaramiento del sabor sean iguales que
el al menos un primer material de enmascaramiento del sabor. También
puede incluirse un disolvente en cualquiera de la primera, segunda
y/o tercera mezclas de enmascaramiento del sabor. Cuando se usa un
disolvente de este tipo, se prefiere que el disolvente usado en la
segunda y/o tercera mezclas de enmascaramiento del sabor sea igual
que el usado en la primera mezcla de enmascaramiento del sabor. Se
prefiere que cuando dichos gránulos se recubren con la segunda y/o
tercera mezclas de enmascaramiento del sabor se recubran
sustancialmente y, de manera ideal, que se recubran totalmente.
Tras recubrir los gránulos, si se usa un disolvente en cualquiera
de la primera, segunda y/o tercera mezclas de enmascaramiento del
sabor, se prefiere eliminar el disolvente mediante secado. Sin
embargo, si no se usa disolvente, entonces el secado es innecesario.
Los gránulos formados de esta manera pueden incorporarse entonces
en formas farmacéuticas tal como se describe en el presente
documento.
Formas farmacéuticas según la presente invención
son preferiblemente formas farmacéuticas sólidas que se diseñan
para disgregarse y/o disolverse rápidamente en la boca de un
paciente una vez colocadas en su boca. Por "rápidamente", se
entiende que estas formas farmacéuticas de disgregan preferiblemente
en la boca en menos de 120 segundos, más preferiblemente 90
segundos o menos, incluso más preferiblemente 60 segundos o menos y
lo más preferiblemente 45 segundos. "Disgregación" en este
contexto se refiere a la rotura del comprimido en partículas
constituyentes. Se indica que la formulación de sabor enmascarado
(las perlas o el granulado de sabor enmascarado) según la presente
invención no debe disolverse o disgregarse, como unidades
individuales, en ningún grado apreciable (tal como se establece en
una prueba de amargor o de otra manera) durante el tiempo en el que
está en la boca. Es decir, mientras que la forma farmacéutica puede
disgregarse y/o partes de ella pueden disolverse en la boca, las
partículas de sabor enmascarado deben permanecer en gran parte
intactas mientras están en la boca. También es posible que alguno o
todos los componentes adicionales contenidos dentro de la forma
farmacéutica se disgreguen y/o disuelvan dentro del periodo de
tiempo recomendado. Disolución según la presente invención
significa que el material será realmente soluble en la saliva en
oposición a simplemente descomponerse en partículas
constituyentes.
Las formas farmacéuticas sólidas según la
presente invención incluyen comprimidos, cápsulas, comprimidos
oblongos, geles y películas, así como polvos. Aunque se prefieren
formas farmacéuticas sólidas disgregables por vía oral según la
presente invención, la presente invención también abarca el uso de
las formulaciones de sabor enmascarado según la presente invención
en líquidos, jarabes y suspensiones. Por supuesto, para hacer esto,
al menos la capa de sobrerrecubrimiento debe ser insoluble en el
vehículo líquido usado para la formulación.
Las formas farmacéuticas pueden incluir como
excipientes o componentes adicionales deslizantes, cargas,
lubricantes, aglutinantes, edulcorantes, disgregantes, componentes
colorantes y aromatizantes. Puede usarse cualquier componente
aromatizante o edulcorante. Pueden usarse asimismo combinaciones de
edulcorantes, componentes aromatizantes, o edulcorantes y
componentes aromatizantes.
Puede usarse un par efervescente, solo o en
combinación con otros componentes, para mejorar el perfil de
disgregación y las propiedades organolépticas de la forma
farmacéutica. Los pares efervescentes se preparan a partir de una
reacción de una fuente de ácido soluble y un bicarbonato o carbonato
de metal. Las fuentes de ácido o el ácido pueden ser cualquiera que
sea seguro para el consumo humano y puede incluir generalmente
ácidos alimentarios, anhídridos de ácido y sales de ácido. Los
ácidos alimentarios incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
málico, ácido fumárico, ácido adípico y ácido succínico, etc. Debido
a que estos ácidos se ingieren directamente, su solubilidad global
en agua es menos importante de lo que sería si las formulaciones de
comprimidos efervescentes de la presente invención estuvieran
destinadas a disolverse en un vaso de agua. También pueden usarse
anhídridos de ácido y sales de ácido de los ácidos descritos
anteriormente. Las sales de ácido pueden incluir sales de sodio,
dihidrogenofosfato, dihidrogenopirofosfato de disodio, sales citrato
de ácido y sulfito ácido de sodio.
Las fuentes de carbonato incluyen sales de
bicarbonato y carbonato sólido seco tales como bicarbonato de sodio,
carbonato de sodio, bicarbonato de potasio y carbonato de potasio,
carbonato de magnesio y sesquicarbonato de sodio, carbonato de
glicina sódico, carbonato de L-lisina, carbonato de
arginina y carbonato de calcio amorfo. Estos pares efervescentes
pueden proporcionarse en una cantidad de entre aproximadamente el 3%
y aproximadamente el 25% en peso de la forma farmacéutica.
Además de los agentes que producen
efervescencia, una forma farmacéutica según la presente invención
también puede incluir, en lugar de o además de los mismos, agentes
de disgregación no efervescentes adecuados. Ejemplos no limitativos
de agentes de disgregación no efervescentes incluyen: celulosa
microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, almidones,
almidón de maíz, almidón de patata y almidones modificados de los
mismos, arcillas, tales como bentonita, alginatos, gomas tales como
agar, guar, semilla de algarroba, karaya, pectina y tragacanto.
Estos disgregantes no efervescentes pueden comprender hasta
aproximadamente el 20 por ciento en peso y preferiblemente entre
aproximadamente el 2% y aproximadamente el 10% del peso total de la
forma farmacéutica.
Ejemplos de aglutinantes que pueden usarse
incluyen pero no se limitan a goma arábiga, tragacanto, gelatina,
almidón, materiales de celulosa tales como metilcelulosa, celulosa
microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio, ácidos algínicos y
sales de los mismos, silicato de aluminio y magnesio,
polietilenglicol, PVP, goma guar, ácidos de polisacáridos,
bentonitas, azúcares, azúcares invertidos y similares. Los
aglutinantes pueden usarse en una cantidad de hasta el 60 por
ciento en peso y preferiblemente de aproximadamente el 10 a
aproximadamente el 40 por ciento en peso de la forma farmacéutica
total.
Los agentes de coloración pueden incluir pero no
se limitan a dióxido de titanio, y colorantes adecuados para
alimentos tales como los conocidos como colorantes F.D. & C. y
agentes de coloración naturales tales como extracto de hollejo de
uva, polvo de remolacha roja, beta-caroteno,
achiote, carmín, cúrcuma, pimentón, etc. La cantidad de colorante
usado puede oscilar desde aproximadamente el 0,1 hasta
aproximadamente el 3,5 por ciento en peso de la forma farmacéutica
total.
Ejemplos de deslizantes incluyen pero no se
limitan a dióxido de silicio, talco, estearato de calcio, estearato
de magnesio, Stearowet C, estearato de zinc, silicato de calcio,
almidón, almidón pregelatinizado, laurilsulfato de magnesio,
carbonato de magnesio, óxido de magnesio y otros. Estos pueden
usarse en una cantidad de entre aproximadamente el 0,1 y
aproximadamente el 5% en peso de la forma farmacéutica.
Los diluyentes o las cargas incluyen, pero no se
limitan a, lactosa anhidra o monohidratada secada por pulverización,
sacarosa, dextrosa, manitol, alcoholes de azúcar, sorbitol,
almidón, celulosa, (por ejemplo, celulosa microcristalina), fosfato
de calcio dibásico anhidro o dihidratado, fosfato de tricalcio,
maltodextrinas, carbonato de calcio, sulfato de calcio y otros.
Estos pueden usarse en una cantidad de entre aproximadamente el 10 y
aproximadamente el 90% en peso de la forma farmacéutica.
Ejemplos de vehículos incluyen agua, jarabe,
azúcar líquido y similares. Ejemplos de disgregantes incluyen, pero
no se limitan a, almidones, arcillas, celulosas microcristalinas,
celulosas, alginas, gomas o polímeros reticulados,
PVP-XL, glicolato sódico de almidón y croscarmelosa
sódica, y agentes efervescentes. Los agentes efervescentes incluyen
pero no se limitan a: las fuentes de ácido o el ácido pueden ser
cualquiera que sea seguro para consumo humano y pueden incluir
generalmente ácidos alimentarios, anhídridos de ácido y sales de
ácido. Los ácidos alimentarios incluyen ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido adípico y ácido
succínico, etc. También pueden usarse anhídridos de ácido y el ácido
de los ácidos descritos anteriormente. Las sales de ácido pueden
incluir sales de sodio, dihidrogenofosfato, dihidrogenopirofosfato
de disodio, sales citrato de ácido y sulfito ácido de sodio. Las
fuentes de carbonato incluyen sales de bicarbonato y carbonato
sólidos secos tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio,
bicarbonato de potasio y carbonato de potasio, carbonato de
magnesio y sesquicarbonato de sodio, carbonato de glicina sódico,
carbonato de L-lisina, carbonato de arginina y
carbonato de calcio amorfo.
Los aromas incorporados en la composición pueden
elegirse de aceites de aroma sintéticos y aceites naturales y/o
aromáticos aromatizantes, extractos de plantas, hojas, flores,
frutos y así sucesivamente y combinaciones de los mismos. Estos
pueden incluir aceite de canela, aceite de gaulteria, aceites de
menta, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de anís,
eucalipto, aceite de tomillo, aceite de hojas de cedro, aceite de
nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas y
aceite de casia. También son útiles como aromas vainilla, aceite de
cítricos, incluyendo limón, naranja, uva, lima y pomelo, y esencias
de frutas, incluyendo manzana, pera, melocotón, fresa, frambuesa,
cereza, ciruela, piña, albaricoque y así sucesivamente. Los aromas
que se ha encontrado que con particularmente útiles incluyen aromas
de naranja, uva, cereza y chicle comercialmente disponibles y
mezclas de los mismos. La cantidad de aromatizantes puede depender
de varios factores, incluyendo el efecto organoléptico deseado. Los
aromas pueden estar presentes en una cantidad que oscila desde
aproximadamente el 0,05% hasta aproximadamente el 3% en peso
basándose en el peso de la forma farmacéutica.
También pueden usarse lubricantes. Se prefieren
lubricantes hidrófobos. Los lubricantes hidrófobos incluyen, sin
limitación, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de
zinc, ácido esteárico, Stearowet C, aceite mineral, aceite vegetal,
behenato de glicerilo, estearilfumarato de sodio, talco, almidón y
otros. Los lubricantes hidrófilos incluyen, sin limitación,
benzoato de sodio, cloruro de sodio, laurilsulfato de sodio,
laurilsulfato de magnesio, polietilenglicol y otros. Se prefiere el
estearato de magnesio. Estos pueden usarse en una cantidad de entre
aproximadamente el 0,5% y aproximadamente el 5% en peso, más
preferiblemente del 0,5% a aproximadamente el 2,5% en peso de la
forma farmacéutica. Si se desea, la forma farmacéutica también
puede contener cantidades minoritarias de sustancias no tóxicas
tales como agentes de humectación o emulsión, agentes de
tamponamiento del pH y similares, por ejemplo, acetato de sodio,
monolaurato de sorbitano, trietanolamina, acetato de sodio, oleato
de trietanolamina, laurilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de
sodio, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano.
Las formas farmacéuticas según la presente
invención tienen preferiblemente una dureza de al menos
aproximadamente 5 Newtons y están diseñadas para disgregarse
rápidamente en la boca de un paciente en menos de aproximadamente 2
minutos, preferiblemente 90 segundos, para liberar de ese modo las
formulaciones de sabor enmascarado de la invención.
Preferiblemente, la forma farmacéutica se disgregará en menos de 60
segundos e incluso más preferiblemente en 45 segundos. Esta medida
de la dureza se basa en el uso de comprimidos pequeños de menos de
aproximadamente 0,25 pulgadas de diámetro. Se prefiere una dureza
de al menos aproximadamente 10 Newtons para comprimidos más
grandes. Sin embargo, lo más preferiblemente, las formas
farmacéuticas según la presente invención tienen una dureza de
entre aproximadamente 10 y aproximadamente 150 Newtons y, más
preferiblemente, de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 120
Newtons. Se esperan durezas proporcionales para comprimidos de
diversos tamaños.
Cuando las formas farmacéuticas según la
presente invención son comprimidos, preferiblemente son
suficientemente robustos de modo que pueden prepararse en
comprimidos usando equipo de manejo y preparación de comprimidos
convencional, así como envasarse en frascos de múltiples comprimidos
tradicionales. Véase la patente estadounidense número 6.024.981.
Estos comprimidos tienen preferiblemente una dureza de al menos
aproximadamente 15 Newtons y lo más preferiblemente una friabilidad
inferior al 2% cuando se mide mediante la U.S.P., más
preferiblemente inferior al 1% cuando se mide mediante la U.S.P. Lo
más preferiblemente, los comprimidos según este aspecto de la
invención tienen una dureza de entre aproximadamente 15 y
aproximadamente 100 Newtons y una friabilidad del 1% o menos cuando
se mide mediante la U.S.P. Véase de nuevo la patente estadounidense
número
6.024.981.
6.024.981.
Los comprimidos pueden fabricarse o bien
mediante compresión directa, granulación en húmedo, granulación en
seco o bien cualquier otra técnica de fabricación de comprimidos.
Véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses números 5.178.878
y 5.223.264, que se incorporan como referencia en el presente
documento. Pueden prepararse otras formas farmacéuticas según la
presente invención en su manera tradicional usando la formulación de
enmascaramiento del sabor como parte de sus componentes. Pueden
prepararse formas líquidas dispersando, suspendiendo, emulsionando
o formando un coloide de las partículas de la formulación de
enmascaramiento del sabor de la presente invención en uno o más
vehículos de administración convencionales.
Las formulaciones y formas de dosificación de la
presente invención son útiles para tratar o prevenir cualquier
estado para el que la administración del API contenido en las mismas
se considera una medida preventiva o un tratamiento apropiado. Por
tanto, la presente invención incluye un método de tratamiento de un
estado en un sujeto en el que dicho estado puede tratarse con un
API. Este método incluye las siguientes etapas: administrar al
sujeto un comprimido disgregable por vía oral que comprende al menos
un soporte sólido, al menos una capa que contiene API que cubre el
al menos un soporte sólido y al menos una capa de
sobrerrecubrimiento que cubre al menos una parte de la al menos una
capa que contiene API, colocar dicho comprimido disgregable por vía
oral en la boca del sujeto, mantener el comprimido en la boca del
sujeto durante un tiempo que es suficiente para permitir que el
comprimido se disgregue y/o se disuelva, y tragar el comprimido
disgregado y/o disuelto resultante. La formulación usada debe
incluir una cantidad de API que es eficaz para tratar o prevenir el
estado para el que se recomienda o se administra. Se prefiere que la
al menos una capa que contiene API comprenda un API y al menos un
primer material de enmascaramiento del sabor y que la al menos una
capa de sobrerrecubrimiento comprenda al menos una segundo material
de enmascaramiento del sabor. La forma farmacéutica también puede
incluir al menos un componente adicional seleccionado del grupo que
consiste en aglutinantes, deslizantes, pares efervescentes,
colorantes, aromas, recubrimientos, lubricantes y vehículos. También
se prefiere que la forma farmacéutica disgregable por vía oral esté
en forma de un comprimido obtenido por compresión que puede
disgregarse en la boca de un paciente en el plazo de aproximadamente
60 segundo. En una realización preferida, el comprimido se coloca
en la parte superior de la lengua y se deja disgregar/disolver y
luego se traga. Debe observarse al paciente durante un tiempo
suficiente para garantizar que el comprimido se ha disuelto y
tragado.
Las formas farmacéuticas de la presente
invención pueden tragarse con agua. Sin embargo, son preferiblemente
disgregables por vía oral y no necesita tomarse agua.
Todavía en otra realización, se proporciona una
forma farmacéutica disgregable por vía oral que incluye al menos un
API y en una realización preferida, al menos un material de
enmascaramiento del sabor (primer material de enmascaramiento del
sabor) que puede disgregarse en la boca en el plazo de
aproximadamente 90 segundos o menos y que proporciona una
liberación de no más del 45% de su contenido en API en el plazo de 5
minutos cuando se somete a prueba mediante un aparato USP 2 usando
una prueba de paletas USP 2 tal como se describe en el presente
documento en un medio que tiene un pH de 6,8. Esto puede lograrse
con las formas farmacéuticas de múltiples capas descritas en el
presente documento o las formas farmacéuticas granuladas. Sin
embargo, también se contemplan otras técnicas siempre que
proporcionen este mismo resultado.
Todavía en otra realización, se proporciona un
comprimido disgregable por vía oral que puede disgregarse en la
boca en el plazo de aproximadamente 90 segundos o menos y que
proporciona una liberación de no menos del 85% de su contenido en
API en el plazo de 5 minutos cuando se somete a prueba mediante el
uso de una prueba de paletas USP 2 tal como se describe en el
presente documento en un medio que tiene un pH de 6,0. Todavía en
una realización adicional, se proporciona un comprimido disgregable
por vía oral que puede disgregarse en la boca en el plazo de
aproximadamente 90 segundos o menos y que proporciona una liberación
de no menos del 90% de su contenido en API en el plazo de 5 minutos
cuando se somete a prueba mediante el uso de una prueba de paletas
USP 2 tal como se describe en el presente documento en un medio que
tiene un pH de 6,0. La prueba de pH a pH 6 se basa en un promedio
de varias pruebas. De nuevo, esto puede lograrse con las formas
farmacéuticas de múltiples capas descritas en el presente documento
o las formas farmacéuticas granuladas. Sin embargo, también se
contemplan otras técnicas siempre que proporcionen este mismo
resultado.
En una realización particularmente preferida, se
proporciona un comprimido disgregable por vía oral que puede
disgregarse en la boca en el plazo de aproximadamente 90 segundos o
menos y que proporciona una liberación de no más del 35% de su
contenido en API en el plazo de 5 minutos en un medio que tiene un
pH de 6,8 cuando se somete a prueba mediante el uso de una prueba
de paletas USP 2 tal como se describe. De nuevo, esto puede
lograrse con las formas farmacéuticas de múltiples capas descritas
en el presente documento o las formas farmacéuticas granuladas. Sin
embargo, también se contemplan otras técnicas siempre que
proporcionen este mismo resultado.
En otra realización, el material de la capa que
contiene API, por ejemplo, la combinación del API y el primer
material de enmascaramiento del sabor, puede usarse como aglutinante
de granulación. La granulación puede ser granulación en húmedo o en
seco y puede lograrse usando cualquier técnica de granulación
conocida. Aunque es posible granular el API directamente,
habitualmente puede usarse un soporte o carga, tal como celulosa
microcristalina o manitol, o una combinación de cargas y excipientes
tal como se describe en el presente documento, en el procedimiento
de granulación actuando la disolución de polímero/API como líquido
aglutinante/de granulación. Deben usarse cantidades suficientes de
cada componente para garantizar una distribución de tamaño de
partícula apropiada y una uniformidad del contenido. El granulado
resultante puede recubrirse con la una o más capas de
sobrerrecubrimiento directamente o puede recubrirse en primer lugar
con una o más capas que contienen API antes de la aplicación de una
o más capas de sobrerrecubrimiento tal como se describió
anteriormente para el soporte sólido en los aspectos no granulados
de la invención. A continuación, el granulado resultante y/o el
granulado recubierto pueden prepararse en comprimidos directamente,
mezclarse con otros componentes adicionales tal como se describe en
el presente documento o conformarse de otra manera para dar una
forma farmacéutica tal como se describe en el presente documento.
Se prefiere que se dosifiquen en una cápsula o que se compriman
directamente para dar un comprimido como granulado seco.
La proporción relativa del API no plastificante
y el primer material de enmascaramiento del sabor en la granulación
es la misma que la descrita anteriormente para las realizaciones de
soporte sólido estratificado descritas en el presente
documento.
\newpage
Alprazolam recubierto al 2,57%
Alprazolam 0,25 mg, 1/4'', aroma de naranja,
comprimidos amarillos
\newpage
Alprazolam 0,5 mg, 5/16'', aroma de naranja,
comprimidos amarillos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Alprazolam 1,0 mg, 5/16'', convexo, aroma de
naranja, comprimidos blancos
\newpage
Alprazolam 2,0 mg, 3/8'', convexo, aroma de
naranja, comprimidos blancos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Puede someterse a prueba la disolución de
comprimidos producidos generalmente según los ejemplos
1-5 usando un aparato de disolución USP 2 con una
velocidad de paletas de 50 rpm, en 250 ml de tampón fosfato 70 mM pH
7,4. El análisis se realiza mediante HPLC.
\newpage
Análisis de comprimidos de alprazolam 0,25
mg
Se sometió a prueba la disolución usando los
siguientes aparato y procedimiento. Este procedimiento de prueba
también se usó para los ejemplos 8-20. La disolución
de comprimidos notificada en los ejemplos 7-20 usó
comprimidos producidos generalmente según los ejemplos
1-5. Estas no fueron pruebas de la prueba mencionada
anteriormente para determinar el enmascaramiento del sabor.
- 1. Instrumentación:
- Sistema de disolución
- Aparato:
- USP 2, paletas
- Medio:
- tampón fosfato de potasio, pH 6,0
- Volumen del medio:
- 500 ml
- Temperatura del medio:
- 37,0*C * 0,5*C
- Velocidad de paletas:
- 50 rpm
\newpage
- 2. Instrumentación:
- sistema de HPLC con detector UV
- Separación:
- fase inversa, tampón a pH 3,0 y acetonitrilo
- Detección:
- 254 nm
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis de comprimidos de alprazolam 0,25
mg
\newpage
Análisis de comprimidos de alprazolam 0,5 mg
\newpage
Análisis de comprimidos de alprazolam 0,5 mg
\newpage
Análisis de comprimidos de alprazolam 0,25
mg
\newpage
Análisis de comprimidos de alprazolam 0,25
mg
\newpage
Análisis de comprimidos de alprazolam 0,5 mg
\newpage
Análisis de comprimidos de alprazolam 0,5 mg
\newpage
Análisis de comprimidos de alprazolam 1 mg
\newpage
Análisis de comprimidos de alprazolam 1 mg
\newpage
Análisis de comprimidos de alprazolam 2 mg
\newpage
Análisis de comprimidos de alprazolam 2 mg
\newpage
Análisis de comprimidos de cara plana de
alprazolam 0,5 mg
\newpage
Análisis de comprimidos de cara plana de
alprazolam 0,5 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Fabricación del lote de 2,5 mg/g
Este procedimiento se usa con la formulación
descrita en los ejemplos 1 y 2.
Puede usarse generalmente el mismo procedimiento
para todas las formulaciones de los ejemplos
1-5.
Se usa etanol para disolver Eudragit
E-100 que se mezcla hasta que la disolución es
completa. Se mezcla estearato de magnesio hasta la homogeneidad
seguido por la adición de alprazolam. El mezclado continúa hasta la
homogeneidad. Se cargan las esferas de sacarosa en un reactor de
lecho fluido Wurtzer y se recubren con la mezcla homogénea que
incluye alprazolam para formar la capa que contiene alprazolam. Para
la capa de sobrerrecubrimiento, se usa etanol para disolver
Eudragit E-100 que se mezcla hasta que la disolución
es completa. Se mezcla estearato de magnesio hasta la homogeneidad.
Esto se recubre sobre el recubrimiento que contiene alprazolam sobre
las esferas de azúcar usando el mismo reactor, sin vaciar el
reactor. Se tamizan las partículas y se mezclan con los otros
materiales, luego se añade el lubricante.
Claims (57)
1. Formulación de sabor enmascarado que
comprende: un soporte sólido, al menos una capa que contiene API que
cubre al menos una parte de dicho soporte sólido, al menos una capa
de sobrerrecubrimiento que cubre al menos una parte de dicha capa
que contiene API y al menos un componente adicional, comprendiendo
dicha capa que contiene API al menos un API y al menos un primer
material de enmascaramiento del sabor, en la que dicho al menos un
primer material de enmascaramiento del sabor es un polímero
acrílico.
2. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 1, en la que dicho polímero acrílico es un copolímero
de acrilato de aminoalquilo.
3. Formulación de sabor enmascarado según las
reivindicaciones 1 y 2, en la que dicho copolímero de acrilato de
aminoalquilo es un copolímero de metacrilato de metilo, metacrilato
de butilo y metacrilato de dimetilaminoetilo.
4. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 1, en la que dicho polímero acrílico es Eudragit
E-100.
5. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 1, en la que dicho al menos un componente adicional
se selecciona del grupo que consiste en aglutinantes, deslizantes,
disgregantes, pares efervescentes, colorantes, aromas,
recubrimientos, lubricantes y vehículos.
6. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 1, en la que dicho soporte sólido es una partícula,
un cristal, un gránulo, una cápsula, una micropartícula, un
microgránulo, un microcristal o una microcápsula.
7. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 6, en la que dicho soporte sólido comprende
azúcar.
8. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 1, en la que dicho soporte sólido tiene un tamaño de
partícula promedio de entre aproximadamente 10 micras y
aproximadamente 1.000 micras.
9. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 8, en la que dicho soporte sólido tiene un tamaño de
partícula promedio de entre aproximadamente 20 micras y
aproximadamente 600 micras.
10. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 1, en la que dicha capa de sobrerrecubrimiento
comprende un segundo material de enmascaramiento del sabor y dicho
primer y dicho segundo materiales de enmascaramiento del sabor son
el mismo material.
11. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 10, en la que dicha capa de sobrerrecubrimiento
comprende un segundo material de enmascaramiento del sabor y dicho
primer y dicho segundo materiales de enmascaramiento del sabor son
Eudragit E-100.
12. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 1, en la que dicha al menos una capa que contiene
API cubre sustancialmente la totalidad de dicho soporte sólido, y
dicha al menos una capa de sobrerrecubrimiento cubre
sustancialmente la totalidad de dicha capa que contiene API.
13. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 1, en la que dicha capa que contiene API está
presente sobre dicho soporte sólido en una cantidad de al menos
aproximadamente el 85% en peso de dicho API y dicho primer material
de enmascaramiento del sabor usados en el recubrimiento de dicho
soporte sólido.
14. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 1, en la que dicha capa de sobrerrecubrimiento está
presente en una cantidad de al menos aproximadamente el 85% en peso
de dicho segundo material de enmascaramiento del sabor usado en el
recubrimiento de dicho soporte sólido recubierto con la capa que
contiene API.
15. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 1, en la que dicho primer material de enmascaramiento
del sabor depende del pH y se vuelve soluble a un pH de
aproximadamente 6,5 o menos.
16. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 1, en la que dicha capa de sobrerrecubrimiento
depende del pH y se vuelve soluble a un pH de aproximadamente 6,5 o
menos.
17. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 1, en la que dicha capa de sobrerrecubrimiento está
sustancialmente libre de dicho API.
18. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 1, en la que dicho API se proporciona en una cantidad
de entre aproximadamente 0,1 microgramos y aproximadamente 2
gramos.
19. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 18, en la que dicho API se proporciona en una
cantidad de entre aproximadamente 10 microgramos y aproximadamente
0,5 gramos.
20. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 1, que comprende además una pluralidad de capas que
contienen API en la que al menos una capa que contiene API comprende
al menos un API y al menos un primer material de enmascaramiento
del sabor.
21. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 1, que comprende además una pluralidad de capas de
sobrerrecubrimiento.
22. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 1, en la que dicha capa de sobrerrecubrimiento
comprende al menos un segundo material de enmascaramiento del
sabor.
23. Forma de dosificación farmacéutica que
comprende: un soporte sólido, al menos una capa que contiene API que
cubre al menos una parte de dicho soporte sólido, al menos una capa
de sobrerrecubrimiento que cubre al menos una parte de dicha capa
que contiene API, comprendiendo dicha capa que contiene API al menos
un API y al menos un primer material de enmascaramiento del sabor,
en el que dicho al menos un primer material de enmascaramiento del
sabor es un polímero acrílico y dicha capa de sobrerrecubrimiento
comprende al menos un segundo material de enmascaramiento del sabor
y al menos un componente adicional seleccionado del grupo que
consiste en aglutinantes, deslizantes, disgregantes, pares
efervescentes, colorantes, aromas, recubrimientos, lubricantes y
vehículos, estando dicha forma de dosificación farmacéutica en
forma de un comprimido, una cápsula, un comprimido oblongo, una
tapa de gel, un polvo, una goma, una película, un líquido, un jarabe
o una suspensión.
24. Forma de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 23, en la que dicho polímero acrílico es un
copolímero de acrilato de aminoalquilo.
25. Forma de dosificación farmacéutica según las
reivindicaciones 23 y 24, en la que dicho copolímero de acrilato de
aminoalquilo es un copolímero de metacrilato de metilo, metacrilato
de butilo y metacrilato de dimetilaminoetilo.
26. Forma de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 23, en la que dicho polímero acrílico es Eudragit
E-100.
27. Forma de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 23, en la que dicho soporte sólido es una partícula,
un cristal, un gránulo, una cápsula, una micropartícula, un
microgránulo, un microcristal o una microcápsula.
28. Forma de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 27, en la que dicho soporte sólido comprende
azúcar.
29. Forma de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 23, en la que dicho soporte sólido tiene un tamaño
de partícula promedio de entre aproximadamente 10 micras y
aproximadamente 1.000 micras.
30. Forma de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 29, en la que dicho soporte sólido tiene un tamaño
de partícula promedio de entre aproximadamente 20 micras y
aproximadamente 600 micras.
31. Forma de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 23, en la que dicho primer y dicho segundo materiales
de enmascaramiento del sabor son el mismo material.
32. Forma de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 31, en la que dicho primer y dicho segundo materiales
de enmascaramiento del sabor son Eudragit
E-100.
33. Forma de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 23, en la que dicho API se proporciona en una
cantidad de entre aproximadamente 0,1 microgramos y aproximadamente
2 gramos.
34. Forma de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 33, en la que dicho API se proporciona en una
cantidad de entre aproximadamente 10 microgramos y aproximadamente
0,5 gramos.
35. Comprimido disgregable por vía oral que
comprende: al menos un soporte sólido, al menos una capa que
contiene API que cubre al menos una parte de dicho al menos un
soporte sólido, al menos una capa de sobrerrecubrimiento que cubre
al menos una parte de dicha capa que contiene API, comprendiendo
dicha capa que contiene API al menos un API y al menos un primer
material de enmascaramiento del sabor, en el que dicho al menos un
primer material de enmascaramiento del sabor es un polímero
acrílico y dicha capa de sobrerrecubrimiento comprende al menos un
segundo material de enmascaramiento del sabor y al menos un
componente adicional seleccionado del grupo que consiste en
aglutinantes, deslizantes, disgregantes, pares efervescentes,
colorantes, aromas, recubrimientos, lubricantes y vehículos,
estando dicho comprimido disgregable por vía oral en forma de un
comprimido obtenido por compresión que puede disgregarse en la boca
de un paciente en el plazo de aproximadamente 60 segundos.
36. Comprimido disgregable por vía oral según la
reivindicación 35, en el que dicho polímero acrílico es un
copolímero de acrilato de aminoalquilo.
37. Forma de dosificación farmacéutica según las
reivindicaciones 35 y 36, en la que dicho copolímero de acrilato de
aminoalquilo es un copolímero de metacrilato de metilo, metacrilato
de butilo y metacrilato de dimetilaminoetilo.
38. Comprimido disgregable por vía oral según la
reivindicación 35, en el que dicho polímero acrílico es Eudragit
E-100.
39. Comprimido disgregable por vía oral según la
reivindicación 35, en el que dicho soporte sólido comprende
azúcar.
40. Comprimido disgregable por vía oral según la
reivindicación 35, en el que dicho primer y dicho segundo materiales
de enmascaramiento del sabor son el mismo material.
41. Comprimido disgregable por vía oral según la
reivindicación 40, en el que dicho primer y dicho segundo materiales
de enmascaramiento del sabor son Eudragit
E-100.
42. Comprimido disgregable por vía oral según la
reivindicación 35, en el que dicho API se proporciona en una
cantidad de entre aproximadamente 0,1 microgramos y aproximadamente
2 gramos.
43. Comprimido disgregable por vía oral según la
reivindicación 39, en el que dicho API se proporciona en una
cantidad de entre aproximadamente 10 microgramos y aproximadamente
0,5 gramos.
44. Comprimido disgregable por vía oral según la
reivindicación 35, disgregándose dicho comprimido en menos de
aproximadamente 45 segundos cuando se administra en dicha boca de
dicho sujeto.
45. Formulación de sabor enmascarado que
comprende: un gránulo comprendiendo dicho gránulo una primera mezcla
de enmascaramiento del sabor que comprende al menos un API
dispersado o disuelto en dicho al menos un primer material de
enmascaramiento del sabor, en la que dicho al menos un primer
material de enmascaramiento del sabor es un polímero acrílico y al
menos un componente adicional.
46. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 45, en la que dicho polímero acrílico es un
copolímero de acrilato de aminoalquilo.
47. Formulación de sabor enmascarado según las
reivindicaciones 45 y 46, en la que dicho copolímero de acrilato de
aminoalquilo es un copolímero de metacrilato de metilo, metacrilato
de butilo y metacrilato de dimetilaminoetilo.
48. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 45, en la que dicho polímero acrílico es Eudragit
E-100.
49. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 45, en la que dicho al menos un componente adicional
es un soporte sólido.
50. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 45, que comprende además al menos una capa de
sobrerrecubrimiento en la que dicha capa de sobrerrecubrimiento
cubre al menos una parte de dicho granulado.
51. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 50, en la que dicha capa de sobrerrecubrimiento
comprende una segunda mezcla de enmascaramiento del sabor que
comprende al menos un segundo material de enmascaramiento del
sabor.
52. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 50, en la que dicha capa de sobrerrecubrimiento
comprende una tercera mezcla de enmascaramiento del sabor que
comprende al menos un API y al menos un tercer material de
enmascaramiento del sabor.
53. Forma de dosificación farmacéutica que
comprende la formulación granulada de sabor enmascarado según la
reivindicación 45 y al menos un segundo componente adicional en la
que dicha forma de dosificación farmacéutica toma la forma de un
comprimido.
54. Forma de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 53, en la que dicho segundo componente adicional se
selecciona del grupo que consiste en aglutinantes, deslizantes,
disgregantes, pares efervescentes, colorantes, aromas,
recubrimientos, lubricantes y vehículos.
55. Forma de dosificación farmacéutica que
comprende la formulación granulada de sabor enmascarado según la
reivindicación 45 y al menos un segundo componente adicional en la
que dicha forma de dosificación farmacéutica toma la forma de una
cápsula.
56. Formulación de sabor enmascarado según la
reivindicación 1, en la que dicha cantidad total de todos los
materiales de recubrimiento oscila desde aproximadamente el 0,2
hasta aproximadamente el 1200% en peso basándose en el peso inicial
del soporte sólido.
57.Forma de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 23, en la que dicha cantidad total de todos los
materiales de recubrimiento oscila desde aproximadamente el 0,2
hasta aproximadamente el 1200% en peso basándose en el peso inicial
del soporte sólido.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US64180705P | 2005-01-06 | 2005-01-06 | |
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