BRPI0715816A2 - derivados de n-aril ou n-heteroaril pirazolidina e pirazolidinona terapÊuticos - Google Patents

derivados de n-aril ou n-heteroaril pirazolidina e pirazolidinona terapÊuticos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0715816A2
BRPI0715816A2 BRPI0715816-5A BRPI0715816A BRPI0715816A2 BR PI0715816 A2 BRPI0715816 A2 BR PI0715816A2 BR PI0715816 A BRPI0715816 A BR PI0715816A BR PI0715816 A2 BRPI0715816 A2 BR PI0715816A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
substituted
compound according
another embodiment
formula
Prior art date
Application number
BRPI0715816-5A
Other languages
English (en)
Inventor
David W Old
Danny T Dinh
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of BRPI0715816A2 publication Critical patent/BRPI0715816A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Patente de Invenção: "DERIVADOS DE N-ARIL OU N-HETEROARIL PIRAZOLDINA E PIRAZOLIDINONA TERAPÊUTICOS". Um composto que possui uma estrutura e processos, composições e medicamentosa terapêuticos relacionados ao mesmo são divulgados aqui.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE N-ARIL OU N-HETEROARIL PIRAZOLIDINA E PIRAZOLIDINONA TERAPÊU- TICOS".
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo;
em que uma linha pontilhada representa a presença ou a ausên- cia de uma ligação;
Y é um grupo funcional de ácido orgânico ou uma amida ou um
éster do mesmo que compreende até 14 átomos de carbono; ou
Y é hidroximetila ou um éter do mesmo que compreende até 14 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;
A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3- ou -CH2C=C-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4 e em que 1 -CH2- pode ser substituído por S ou O e 1 -CH2-CH2- pode ser substituído por -CH=CH- ou -C^C-;
U1 e U2 são independentemente hidrogênio, O ou S; J1 é H; O; OH; O-alquila que possui 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de
carbono; alquila que possui 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; F; Cl; Br; I;
CN; ou CF3; e
B é arila substituído ou heteroarila substituído.
Também é descrito aqui um ácido carboxílico ou um bioisostéreo do mesmo, o dito ácido carboxílico possuindo uma estrutura A-CO2H
B
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo;
em que uma linha pontilhada representa a presença ou a ausên- cia de uma ligação;
A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3- ou -CH2CsC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4 e em que 1 -CH2- pode ser substituído por S ou O e 1 -CH2-CH2- pode ser substituído por -CH=CH- ou -C=C-;
U1 e U2 são independentemente hidrogênio, O ou S;
J1 é H; O; OH; O-alquila que possui 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; alquila que possui 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; F; Cl; Br; I; CN; ou CF3; e
B é arila substituído ou heteroarila substituído.
physical similarities and which produce broadly similar biological properties." Silverman1 Richard B., The Qrqanic Chemistrv of Druq Desiqn and Druq Action. 2- Edição, Amsterdam: EIsevierAcademic Press, 2004, p. 29.
funcionais de ácidos orgânicos são bioisósteres dos ácidos carboxílicos. Um grupo funcional de ácido orgânico é um grupo funcional ácido em uma molé- cula orgânica. Embora não seja pretendido que sejam limitantes, os grupos funcionais de ácidos orgânicos podem compreender um óxido de carbono, enxofre ou fosforoso. Assim, embora não seja pretendido limitar o âmbito da invenção de forma alguma, em certos compostos Y é um grupo funcional de ácido carboxílico, ácido sulfônico ou ácido fosfônico.
Bioisosteres are substituents or groups that have chemical or
20
Embora não seja pretendido que sejam limitantes, os grupos Adicionalmente, uma amida ou um éster de um dos ácidos orgâ- nicos mencionados anteriormente compreendendo até 14 átomos de carbo- no também é considerado. Em um éster, uma porção hidrocarbila substitui um átomo de hidrogênio de um ácido tal como em um éster de ácido carbo- xílico, por exemplo, CC>2Me, CO2Et etc.
Em uma amida, um grupo amina substitui um OH do ácido. Os exemplos de amidas incluem CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2 e CONH(CH2CH2OH) em que R2 é independentemente H, C1-C6 alquila, fenila ou bifenila. Porções tal como CONHSO2R2 são também amidas do ácido carboxílico apesar do fato de que também podem ser considerados como sendo amidas do ácido sulfônico R2-SO3H. As amidas a seguir são também especificamente consideradas, C0NS02-bifenila, C0NS02-fenila, CONSO2- heteroarila e C0NS02-naftila. A bifenila, a fenila, a heteroarila ou a naftila podem ser substituídos ou não substituídos.
Han e outros (Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 3487-3490) mostraram recentemente que os grupos mostrados a seguir são bioisósteres adequados para um ácido carboxílico. A atividade dos compos- tos com estes grupos na inibição da NS3 protease do HCV era comparável a ou superior a de compostos similares em que o grupo é substituído por CO2H. Assim, Y poderia ser qualquer grupo representado a seguir.
Bioisósteres do ácido carboxílico de acordo com Han e outros 0X P
V
N-N
W
/N N H
Av
\ W Me
9 Ox ο V
V^N
» LJ
H
CF-,
9 Ov ο V0
X V"
% H
9 O
X V
% H
9 ο
IV
Va-S--
X 0V0
vV
IV0
vV
9 Q
V^N'
ν H
X 0V0
vV
Ph
Cl
NO2
Ph
NO2
\
V
9 ον ο
N
H
9 Ov 0
N H
ν χ
N Ph H
Cl
Cl
Cl
CO2H
Λ V
\ N nVsX
Η Ι»-1
N
NHAc
O Ο θ οθ YhJ NH2
Cl
\
9 ον ο
V
N^ VS\ H Η LtT-^nC5Hu
Embora não seja pretendido limitar o âmbito da invenção de forma alguma, Y pode também ser hidroximetila ou um éter do mesmo que compreende até 14 átomos de carbono. Um éter é um grupo funcional em que um hidrogênio de um hidroxila é substituído por carbono, por exemplo, Y é CH2OCH3, CH2OCH2CH3 etc. Estes grupos são também bioisósteres de um ácido carboxílico.
"Até 14 átomos de carbono" significa que a porção Y inteira, in- cluindo o carbono carbonila de um éster ou uma amida de ácido carboxílico 10
e ambos os átomos de carbono no -CH2O-C de um éter possui 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 átomos de carbono.
Finalmente, embora não seja pretendido limitar o âmbito da in- venção de forma alguma, Y pode ser um grupo funcional tetrazolila.
Embora não seja pretendido que sejam limitantes, os exemplos de compostos que possuem o Y identificado são representados a seguir. Nestes exemplos R é H ou hidrocarbila, sujeito às restrições definidas aqui. Cada estrutura a seguir representa uma modalidade específica que é consi- derada individualmente, assim como sais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos que são representados pelas estruturas. Entretan- to, são possíveis outros exemplos que podem não se encaixar dentro do âmbito das estruturas mostradas a seguir.
Ácidos Orgânicos
M1= J1
Esteres
Amidas
M1-CO2H Ácido Carboxtlico
M1-CO, R
Ester do Ácido Carboxílico
M1-CO2NR2 Amida do Ácido Carboxílico
M1-P(O)(OH)2 Ácido Fosfõnico
M1-P(O)(OH)R Éster do Ácido Fosfõnico
M1-P(O)(OH)NR2 Amida do Ácido Fosfõnico
M1-SO3H SuIfonic Acid
Éster do Ácido Sulfônico
M1-SO3NR2 Amida do Ácido Sulfônico
M1-CH2OH Y é hidroximetila
M1-CH7OR
Eter
Um grupo funcional tetrazolila é um outro bioisóstere de um áci- do carboxílico. Um grupo funcional tetrazolila não substituído possui duas formas tautoméricas, que podem ser rapidamente interconvertidas em meios aquosos ou biológicos e são assim equivalentes uma a outra. Estes tautô- meros são mostrados a seguir.
N
/ Il .
N
H \ ^=-N
H N"^
Adicionalmente, se R2 for C1-C6 alquila, fenila ou bifenila, outras formas isoméricas do grupo funcional tetrazolila, tal como a mostrada a se- guir, são também possíveis, tetrazolila não substituída e substituída por hi- drocarbila até Ci2 são consideradas como estando dentro do âmbito do ter- mo "tetrazolila".
__-N
H
I
R2
Embora não seja pretendido limitar o âmbito da invenção de
forma alguma, em uma modalidade, Y é CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2,
N- /
R2 ou N ^R';
em que R2 é independentemente H, CrC6 alquila, fenila não substituído ou bifenila não substituído.
De acordo com Silverman (p. 30), as porções mostradas a seguir também são bioisósteres de um ácido carboxílico. Bioisósteres do ácido carboxílico de acordo com Silverman o
HX
OH
OH
Orlek e outros (J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735) descreve- ram oxadiazóis como bioisósteres adequados para um ácido carboxílico. Foi mostrado que estas substituições de éster são agonistas muscarínicos potentes que possuem maior estabilidade metabólica. Os oxadiazóis também foram des- critos por Anderson e outros (Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417-425) como substituições de carboxamida que possuem maior eficiência in vivo no re- ceptor de benzodiazepina.
Bioisósteres do ácido carboxílico de acordo com Orlek e outros
CH-I
yCHa
CT
^ /0 N
O-/
N
,CH, Kohara e outros (J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235) descreve- ram heterociclos ácidos como bioisósteres adequados para um tetrazol. Foi mostrado que estas substituições de ácido carboxílico são antagonistas poten- tes do receptor da angiotensina Il possuindo maior estabilidade metabólica.
Bioisósteres de tetrazol de acordo com Kohara e outros
N-S N-O N-O N—o
νΛΑο νΛΑο νΛΑο
H HHH
Drysdale e outros (J. Med. Chem. 1992, 35, 2573-2581) descre- veram imitadores do ácido carboxílico de antagonistas do receptor de CCK-B não peptídicos. As afinidades de ligação de muitos dos bioisósteres são si- milares à do ácido carboxílico original.
Bioisósteres do ácido carboxílico de acordo com Drvsdale e outros
A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3- ou -CH2CeC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar- (CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4 e em que 1 -CH2- pode ser substituído por S ou O e 1 -CH2-CH2- pode ser substituído por -CH=CH- ou -C=C-.
Assim, A pode Ser-(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3- ou -CH2Ce
C-(CH2)3-.
Alternativamente, A pode ser um grupo que é relacionado a um destes três grupamentos em que qualquer carbono é substituído por S ou O. Por exemplo, A pode ser uma porção em que S substitui um ou dois átomos de carbono tal como um dos seguintes ou similares. Alternativamente, A pode ser uma porção em que 0 substitui um ou dois átomos de carbono tal como um dos seguintes ou similares.
Alternativamente, A pode ter um O substituindo um átomo de carbono e um S substituindo um outro átomo de carbono, tal como um dos seguintes ou similares.
Alternativamente, em certas modalidades A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4 e em que 1 -CH2- pode ser substituído por S ou O e 1 -CH2-CH2- pode ser substituído por -CH=CH- ou -C=C-. Em outras palavras, em uma modalidade A compreende:
1) a) 1, 2, 3 ou 4 porções -CH2- ou
b) 0, 1 ou 2 porções -CH2- e -CH=CH- ou -C=C-; e
2) Ar;
por exemplo, -CH2-Ar-, -(CH2)2-Ar-, -CH=CH-Ar-, -C=C-Ar-, -CH2-Ar-CH2-, - CH2Ar-(CH2)2-, -CH2Ar-CH=CH-, -CH2Ar-CsC-, -(CH2)2-Ar-(CH2)2- e simila- res;
em uma outra modalidade A compreende:
1) a) O; e 0,1, 2 ou 3 porções -CH2-; ou
b) O; e 0 ou 1 porção -CH2- e -CH=CH- ou -C=C-; e
2) Ar;
por exemplo, -O-Ar-, -Ar-CH2-O-, -O-Ar-(CH2)2-, -OAr-CH=CH-, -O-Ar-C=C-,- O-CH2-Ar-, -O-CH2-Ar-(CH2)2, -O-CH2Ar-CH=CH-, -O-CH2Ar-C=C- e simila- res; ou
em uma outra modalidade A compreende:
1) a) S; e O, 1, 2 ou 3 grupamentos -CH2-; ou
b) S; e O ou 1 grupamento -CH2- e -CH=CH- ou -C=C-; e
2) Ar;
por exemplo, -S-Ar-, -Ar-CH2-S-, -S-Ar-(CH2)2-, -SAr-CH=CH-, -S-Ar-C=C-,- S-CH2-Ar-, -S-CH2-Ar-(CH2)2, -S-CH2Ar-CH=CH-, -S-CH2Ar-C=C- e similares.
Em uma outra modalidade, a soma de m e o é 2, 3 ou 4 em que um CH2 pode ser substituído por S ou O e 1 -CH2-CH2- pode ser substituído por -CH=CH- ou -C=C-.
Em uma outra modalidade, a soma de m e o é 3 em que um CH2 pode ser substituído por S ou O e 1 -CH2-CH2- pode ser substituído por -CH=CH- ou -C=C-.
Em uma outra modalidade, a soma de m e o é 2 em que um CH2 pode ser substituído por S ou O ou 1 -CH2-CH2- pode ser substituído por -CH=CH- ou -C=C-.
Em uma outra modalidade, a soma de m e o é 4 em que um CH2
pode ser substituído por S ou O e 1 -CH2-CH2- pode ser substituído por - CH=CH- ou -C=C-. Interarileno ou heterointerarileno refere-se a um anel ou um sis- tema de anéis arila ou um anel ou um sistema de anéis heteroarila que co- necta duas outras partes de uma molécula, isto é, as duas partes são liga- das ao anel em duas posições distintas do anel. O interarileno ou o heteroin- terarileno pode ser substituído ou não substituído. O interarileno ou o hetero- interarileno não substituído não possui substituintes sem ser as duas partes da molécula que conecta. O interarileno ou o heterointerarileno substituído possui substituintes em adição às duas partes da molécula que conecta.
Em uma modalidade, Ar é interfenileno, intertienileno, interfurileno, interpiridinileno, interoxazolileno e intertiazolileno substituído ou não substi- tuído. Em uma outra modalidade Ar é interfenileno (Ph). Em uma outra mo- dalidade A é -(CH2)2-Ph-. Os substituintes de Ar possuem cada um de 0 até 4 átomos de carbono, de 0 até 3 átomos de oxigênio, de 0 até 2 átomos de enxofre, de 0 até 2 átomos de nitrogênio, de O até 3 átomos de flúor, de O até 1 átomos de cloro, de O até 1 átomos de bromo, de O até 1 átomos de iodo e de O até 10 átomos de hidrogênio.
Em uma outra modalidade A é -CH2-Ar-OCH2-. Em uma outra modalidade A é -CH2-Ph-OCH2-. Em uma outra modalidade, Ph está ligado nas posições 1 e 3, conhecido de outra maneira como m-interfenileno, tal como quando A possui a estrutura mostrada a seguir.
V
Em uma outra modalidade A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3- ou -CH2C=C-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substitu- ídos por S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph- em que um -CH2- pode ser substituído por S ou O.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-
ou -CH2C=C-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substitu- ídos por S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph-.
Em uma modalidade, Ar é tienila.
Em outras modalidades, A possui uma das estruturas a seguir. ^Oi
Ί^ ^tf ^tf
10
Y N—J ' Em uma outra modalidade A é -CH2OCH2Ar-. Em uma outra modalidade A é -CH2SCH2Ar-. Em uma outra modalidade A é -(CH2)3Ar-. Em uma outra modalidade A é -CH2O(CH2)4-. Em uma outra modalidade A é -CH2S(CH2)4-. Em uma outra modalidade A é -(CH2)6-. Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-(CH2)3-. Em uma outra modalidade A é -CH2CeC-(CH2)3-. Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2-. Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2-. Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2- Em uma outra modalidade A é -CH2CH=CH-CH2OCH2-. Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3-. Em uma outra modalidade A é -CH2-Ph-OCH2-, em que
15
interfenileno.
Em uma outra modalidade A é -CH2-ITiPh-OCH2-, em que mPh é m-interfenileno.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-(CH2)4-. Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é 2,5-
intertienileno.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é 2,5-
interfurileno. Em uma outra modalidade A é (3-metilfenóxi)metila. Em uma outra modalidade A é (4-but-2-inilóxi)metila. Em uma outra modalidade A é 2-(2-etiltio)tiazol-4-ila. Em uma outra modalidade A é 2-(3-propil)tiazol-5-ila. Em uma outra modalidade A é 3-(metoximetil)fenila. Em uma outra modalidade A é 3-(3-propilfenil). Em uma outra modalidade A é 3-metilfenetila. Em uma outra modalidade A é 4-(2-etil)fenila. Em uma outra modalidade A é 4-fenetila. Em uma outra modalidade A é 4-metoxibutila. Em uma outra modalidade A é 5-(metoximetil)furan-2-ila. Em uma outra modalidade A é 5-(metoximetil)tiofen-2-ila. Em uma outra modalidade A é 5-(3-propil)furan-2-ila. Em uma outra modalidade A é 5-(3-propil)tiofen-2-ila. Em uma outra modalidade A é 6-hexila. Em uma outra modalidade A é (Z)-6-hex-4-enila. Interarileno ou heterointerarileno refere-se a um anel ou um
tema de anéis arila ou um anel ou um sistema de anéis heteroarila que co- necta duas outras partes de uma molécula, isto é, as duas partes são liga- das ao anel em duas posições distintas do anel. O interarileno ou o heteroin- terarileno pode ser substituído ou não substituído. O interarileno ou o hetero- interarileno não substituído não possui substituintes sem ser as duas partes da molécula que conecta. O interarileno ou o heterointerarileno substituído possui substituintes em adição às duas partes da molécula que conecta.
Em uma modalidade, Ar é interfenileno, intertienileno, interfurileno, interpiridinileno, interoxazolileno e intertiazolileno substituído ou não substi- tuído. Em uma outra modalidade Ar é interfenileno (Ph). Em uma outra mo- dalidade A é -(CH2)2-Ph-. Embora não seja pretendido limitar o âmbito da invenção de forma alguma, os substituintes pode ter 4 ou menos átomos pesados, em que os átomos pesados são C, N, O, S, P, F, Cl, Br e/ou I em qualquer combinação estável. Qualquer número de átomos de hidrogênio necessário para um substituinte particular também será incluído. Um substi- tuinte tem que ser estável o suficiente para que o composto seja útil como descrito aqui. Em adição aos átomos listados anteriormente, um substituinte também pode ter um cátion metálico ou qualquer outro cátion estável que possua um átomo não listado anteriormente se o substituinte for ácido e a forma de sal for estável. Por exemplo, -OH pode formar um sal de -CTNa+ ou CO2H pode formar um sal de C02"K+. Qualquer cátion do sal não é contado nos "4 ou menos átomos pesados". Assim, o substituinte pode ser hidrocar- bila possuindo até 4 átomos de carbono, incluindo alquila até C4, alquenila, alquinila e similares;
hidrocarbilóxi até C3;
ácido orgânico tal como CO2H, SO3H, P(O)(OH)2 e similares e
CF3;
halo, tal como F, Cl ou BR; hidroxila;
grupos funcionais de NH? e alquilamina até C3;
outros substituintes contendo N ou S tais como CN, NO2 e simi-
e similares.
Em uma modalidade A é -(CH2)m-Ph-(CH2)0- em que a soma de
meoé1,2ou3eem que um CH2 pode ser substituído por S ou O.
Em uma outra modalidade A é -CH2-Ar-OCH2-. Em uma outra modalidade A é -CH2-Ph-OCH2-. Em uma outra modalidade, Ph está ligado nas posições 1 e 3, conhecido de outra maneira como m-interfenileno, tal como quando A possui a estrutura mostrada a seguir.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-
ou -CH2CsC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substitu- ídos por S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph- em que um CH2 pode ser substituído por S ou O.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-
sais dos mesmos;
lares; ou -CH2CsC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substitu- ídos por S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph-.
Em outras modalidades, A possui uma das estruturas a seguir,
Em uma outra modalidade A é -CH2OCH2Ar. Em uma outra modalidade A é -CH2SCH2Ar. Em uma outra modalidade A é -(CH2)3Ar. Em uma outra modalidade A é -CH2O(CH2)4. Em uma outra modalidade A é -CH2S(CH2)4. Em uma outra modalidade A é -(CH2)6-. Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-(CH2)3-. Em uma outra modalidade A é -CH2CBC-(CH2)3-. Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2-. Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2-. Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2- Em uma outra modalidade A é -CH2CHsCH-CH2OCH2-. Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3-. Em uma outra modalidade A é -CH2-Ph-OCH2-, em que
interfenileno.
Em uma outra modalidade A é -CH2-mPh-OCH2-, em que mPh é
/77-interfenileno.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-(CH2)4-. Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é 2,5- intertienileno. Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é 2,5- interfurileno.
Em uma outra modalidade A é (3-metilfenóxi)metila.
Em uma outra modalidade A é (4-but-2-inilóxi)metila.
Em uma outra modalidade A é 2-(2-etiltio)tiazol-4-ila.
Em uma outra modalidade A é 2-(3-propil)tiazol-5-ila.
Em uma outra modalidade A é 3-metoximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é 3-(3-propilfenila).
Em uma outra modalidade A é 3-metilfenetila.
Em uma outra modalidade A é 4-(2-etil)fenila.
Em uma outra modalidade A é 4-fenetila.
Em uma outra modalidade A é 4-metoxibutila.
Em uma outra modalidade A é 5-(metoximetil)furan-2-ila.
Em uma outra modalidade A é 5-(metoximetil)tiofen-2-ila.
Em uma outra modalidade A é 5-(3-propil)furan-2-ila.
Em uma outra modalidade A é 5-(3-propil)tiofen-2-ila.
Em uma outra modalidade A é 6-hexila.
Em uma outra modalidade A é (Z)-6-hex-4-enila.
Os compostos de acordo com cada uma das estruturas repre-
sentadas a seguir e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e os pró-fármacos dos mesmos, são considerados como modalidades individuais. Em outras palavras, cada estrutura representa uma modalidade diferente.
M'
γ
-Y M2 O'
M2 Ό
M2-^V
M'
M2'
M-
J1 é Η; O; 0H; 0-alquila que possui 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; alquila que possui 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; F; Cl; Br; I; CN; ou CF3. Assim, cada estrutura apresentada a seguir representa uma modalidade de composto que é individualmente considerada. Os sais e os pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com as estruturas a seguir também são considerados. υ1
υ2
NC-M3 I-M3 Br-M3 F-M3 Cl-M3 O=M3
C4H9-M3 C3H7-M3 C2H5-M3 H3C-M3 F3C-M3 HO-M3
C4H9O-M3 C3H7O-M3 C2H6O-M3 H3CO-M3
U1 e U2 são independentemente hidrogênio, O ou S. Assim, ca- da estrutura apresentada a seguir representa uma modalidade de composto que é individualmente considerada. Os sais e os pró-fármacos farmaceuti- camente aceitáveis dos compostos de acordo com as estruturas a seguir também são considerados.
o s Arila é um anel ou um sistema de anéis aromáticos tal como fe- nila, naftila, bifenila e similares.
Heteroarila é arila que possui um ou mais átomos de Ν, O ou S no anel, isto é, um ou mais carbonos no anel são substituídos por Ν, O e/ou S. Embora não seja pretendido que sejam limitantes, os exemplos de hete- roarila incluem tienila, piridinila, furila, benzotienila, benzofurila, imidizololila, indolila e similares.
Um substituinte de arila ou heteroarila pode ter até 20 átomos sem ser de hidrogênio cada um em qualquer combinação estável e tantos átomos de hidrogênio quanto necessário, em que os átomos sem ser de hi- drogênio são C1 N, O, S, P, F, Cl, Br e/ou I em qualquer combinação estável. Entretanto, o número total de átomos sem ser de hidrogênio em todos os substituintes combinados tem de ser também de 20 ou menos. Um substitu- inte tem que ser suficientemente estável para que o composto seja útil como descrito aqui. Em adição aos átomos listados anteriormente, um substituinte também pode ter um cátion metálico ou outro cátion adequado que possui um átomo não listado anteriormente se o substituinte for ácido e a forma de sal for estável. Por exemplo, -OH pode formar um sal de -O Na+ ou CO2H pode formar um sal de CO2K+. Assim, embora não seja pretendido limitar o âmbito da invenção de forma alguma, um substituinte pode ser:
hidrocarbila, isto é, uma porção que consiste apenas em carbo- no e hidrogênio tal como alquila, alquenila, alquimia e similares, incluindo hidrocarbila linear, ramificado ou cíclico e combinações dos mesmos;
hidrocarbilóxi, significando O-hidrocarbila tal como OCH3, OCH2 CH3, O-ciclohexila etc, até 19 átomos de carbono;
outros substituintes de éter tais como CH2OCH3, (CH2)2OCH (CH3)2 e similares;
substituintes de tioéter incluindo S-hidrocarbila e outros substitu- intes de tioéter;
hidroxihidrocarbila, significando hidrocarbil-OH tal como CH2OH, C(CH3)2OH etc, até 19 átomos de carbono;
substituintes de nitrogênio tais como NO2, CN e similares, incluindo amino, tal como NH2, NH(CH2CH3OH), NHCH3 e similares; substituintes de carbonila, tais como CO2H1 éster, amida e simi- lares;
haloqênio, tal como cloro, flúor, bromo e similares fluorocarbila, tal como CF3, CF2CF3 etc.;
substituintes fosforosos, tais como PO32" e similares; substituintes de enxofre, incluindo S-hidrocarbila, SH, SO3H, S02-hidrocarbila, S03-hidrocarbila e similares.
Arila ou heteroarila substituído pode ter tantos substituintes quanto o anel ou o sistema de anéis irá suportar e os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Assim, por exemplo, um anel arila ou um anel heteroarila pode ser substituído por cloro e metila; metila, OH e F; CN, NO2 e etila; e similares incluindo qualquer substituinte concebível ou uma combina- ção de substituintes possíveis à luz desta descrição. Arila substituída ou heteroarila substituída também inclui um sis-
tema de anel bicíclico ou policíclico em que um ou mais anéis são aromáti- cos e um ou mais anéis não são. Por exemplo, indanonila, indanila, indanoli- la, tetralonila e similares são arila substituída. Para este tipo de sistema de anel policíclico, um anel aromático ou heteroaromático, não um não aromáti- co, tem que estar ligado ao restante da molécula, isto é, a parte da molécula que não é B. Em outras palavras, em qualquer estrutura que representa -B aqui, em que - é uma ligação, a ligação é uma ligação direta a um anel aro- mático.
Em uma modalidade, B é arila ou heteroarila substituído. Em uma outra modalidade B é fenila substituída.
Em uma outra modalidade B não possui átomos de halogênio. Em uma outra modalidade B é 4-(1-hidróxi-2,2-dimetilpropil) feni- la.
fenila.
Em uma outra modalidade B é 4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)
Em uma outra modalidade B é 4-(1-hidróxi-2-metilpropil)fenila. Em uma outra modalidade B é 4-(1-hidroxibutil)fenila. Em uma outra modalidade B é 4-(1-hidroxiheptil)fenila. Em uma outra modalidade B é 4-(1-hidroxihexil)fenila. Em uma outra modalidade B é 4-(1-hidroxipentil)fenila. Em uma outra modalidade B é 4-(1-hidroxipropil)fenila. Em uma outra modalidade B é 4-(3-hidróxi-2-metilheptan-2-il)fenila. Em uma outra modalidade B é 4-(3-hidróxi-2-metiloctan-2-il)fenila. Em uma outra modalidade B é 1-hidróxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-ila. Em uma outra modalidade B é 2,3-dihidro-1H-inden-5-ila. Em uma outra modalidade B é 3-(hidróxi(1-propilciclobutil)metil)
Em uma outra modalidade B é 4-(1-hidróxí-5,5-dimetilhexil)fenila. Em uma outra modalidade B é 4-(hidróxi(1-propilciclobutil)metil)
Em uma outra modalidade B é 4-terc-butilfenila.
Em uma outra modalidade B é 4-hexilfenila.
Em uma outra modalidade B é 4-(1-hidróxi-2-feniletil)fenila.
Em uma outra modalidade B é 4-(1-hidróxi-3-fenilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade B é 4-(1-hidroxiciclobutil)fenila.
Em uma outra modalidade B é 4-(2-ciclohexil-1-hidroxietil)fenila.
Em uma outra modalidade B é 4-(3-ciclohexil-1-hidroxipropil) fe-
Em uma outra modalidade B é 4-(ciclohexil(hidróxi)metil)fenila. Em uma outra modalidade B é 4-(ciclohexilmetil)fenila. Em uma outra modalidade B é 4-(hidróxi(fenil)metil)fenila. Uma outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura
fenila.
fenila.
nila.
y,
ou um sal farmacêutico do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo, em que R é hidrogênio ou Cmo hidrocarbila.
Uma outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura ou um sal farmacêutico do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo, em que R é hidrogênio ou C-mo hidrocarbila.
Uma outra modalidade é um composto de acordo com a estrutu- ra
ou um sal farmacêutico do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo, em que R é hidrogênio ou C-mo hidrocarbila.
Uma outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura
"C1-10" hidrocarbila é hidrocarbila que possui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono.
Hidrocarbila é uma porção que consiste apenas em carbono e hidrogênio e inclui, mas não está limitado a alquila, alquenila, alquinila e si- milares e em alguns casos arila e combinações dos mesmos.
Alquila é hidrocarbila que não possui ligações duplas ou triplas
incluindo:
alquila linear tal como metila, etila, propila, n-butila, n-pentila, n- hexila e similares;
alquila ramificada tal como isopropila, isômeros de butila ramifi- cados (isto é, sec-butila, terc-butila etc), isômeros de pentila ramificados (isto é, isopentila etc), isômeros de hexila ramificados e fragmentos de alquila ra- mificados superiores;
cicloalquila tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohe- xila, cicloheptila etc.; e
fragmentos de alquila que consistem tanto em componentes cí- clicos quanto não-cíclicos, lineares ou ramificados, que podem estar ligados ao restante da molécula em qualquer posição disponível incluindo átomos de carbono terminais, internos ou de anel.
Alquenila é hidrocarbila que possui uma ou mais ligações duplas incluindo alquenila linear, alquenila ramificado, alquenila cíclico e combina- ções dos mesmos em analogia ao alquila.
Alquinila é hidrocarbila que possui uma ou mais ligações triplas incluindo alquinila linear, alquinila ramificado, alquinila cíclico e combinações dos mesmos em analotia ao alquila.
Arila é um anel ou um sistema de anel aromático não substituído ou substituído tal como fenila, naftila, bifenila e similares. Arila pode ou não ser hidrocarbila, dependendo do fato de ter substituintes com heteroátomos.
Arilalquila é alquila que é substituída com arila. Em outras pala- vras, alquila conecta arila à parte restante da molécula. Os exemplos são - CH2-FeniIa, -CH2-CH2-FeniIa e similares. Arilalquila pode ou não ser hidro- carbila, dependendo do fato da parte arila ter substituintes com heteroáto- mos.
Dienos ou polienos não conjugados possuem uma ou mais liga- ções duplas que não estão conjugadas. Estes podem ser lineares, ramifica- dos ou cíclicos ou uma combinação dos mesmos.
São também possíveis combinações dos anteriores. Assim, é considerada cada uma das estruturas a seguir. Estas estruturas ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas ou pró- fármacos das mesmas, representam individualmente um composto que é uma modalidade considerada aqui. Em outras palavras, cada estrutura re- presenta uma modalidade diferente. OH OH M4= J1—
A-Y
OH HO CF3 HO
Nas modalidades anteriores, xé5, 6ou7ey + zé2x + 1.
Em uma modalidade, xé5ey + zé11.
Em uma outra modalidade, xé6ey + zé13.
Em uma outra modalidade, xé7ey + zé15.
Os exemplos hipotéticos de compostos úteis são mostrados a
seguir. CO2H
F3C
SO3CH3
0. -CO2H
P(O)(OH)2
^CO2CH2CH3
ΓΧΧ
OH
SO2NHCH3
S. ,CO2H
S^ ,S^ ,CO2H
Exemplos de compostos:
Estão a seguir os exemplos hipotéticos de compostos úteis:
Exemplo de Composto 1. Um composto que possui a estrutura
U1
A-Y A-Y
B
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo;
em que uma linha pontilhada representa a presença ou a ausên- cia de uma ligação;
Y é um grupo funcional de ácido orgânico ou uma amida ou um éster do mesmo que compreende até 14 átomos de carbono; ou Y é hidro- ximetila ou um éter do mesmo que compreende até 14 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;
que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4 e em que 1 -CH2- pode ser substituído por S ou O e 1 -CH2-CH2- pode ser substituído por -CH=CH- ou -C=C-;
U1 e U2 são independentemente hidrogênio, O ou S;
J1 é H; O; OH; O-alquila que possui 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; alquila que possui 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; F; Cl; Br; I;
de composto 1 em que Y é selecionado de CO2R21 CON(R2)2, CON(OR2)R21 CON(CH2CH2OH)2l CONH(CH2CH2OH), CH2OH1 P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2l SO2NHR21
A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3- ou -CH2CsC-(CH2)3-, em
CN; ou CF3; e
B é arila substituída ou heteroarila substituída.
Exemplo de Composto 2. O composto de acordo com o exemplo
e
em que R2 é independentemente H, CrC6 alquila, fenila não substituído ou bifenila não substituído.
Exemplo de Composto 3. O composto de acordo com o exemplo de composto 1 ou 2 em que B é fenila substituído.
Exemplo de Composto 4. O composto de acordo com o exemplo de composto 1 ou 2 que possui uma estrutura
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo;
em que R é hidrogênio ou C-mo hidrocarbila.
Exemplo de Composto 5. O composto de acordo com o exemplo de composto 4 em que R é alquila.
Exemplo de Composto 6. O composto de acordo com o exemplo de composto 4 em que R é arilalquila.
Exemplo de Composto 7. O composto de acordo com o exemplo de composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1 até 6 que possui uma estrutura
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo;
em que R é hidrogênio ou Cm0 hidrocarbila. Exemplo de Composto 8. O composto de acordo com o exemplo de composto 1 ou 2 em que A é (3-metilfenóxi)metila.
Exemplo de Composto 9. O composto de acordo com o exemplo de composto 1 ou 2 em que A é (4-but-2-inilóxi)metila.
Exemplo de Composto 10. O composto de acordo com o exem- plo de composto 1 ou 2 em que A é 2-(2-etiltio)tiazol-4-ila.
Exemplo de Composto 11.0 composto de acordo com o exem- pio de composto 1 ou 2 em que A é 2-(3-propil)tiazol-5-ila.
Exemplo de Composto 12. O composto de acordo com o exem- plo de composto 1 ou 2 em que A é 3-metoximetil)fenila.
Exemplo de Composto 13. O composto de acordo com o exem- plo de composto 1 ou 2 em que A é 3-(3-propilfenila. Exemplo de Composto 14. O composto de acordo com o exem-
plo de composto 1 ou 2 em que A é 3-metilfenetila.
Exemplo de Composto 15. O composto de acordo com o exem- plo de composto 1 ou 2 em que A é 4-(2-etil)fenila.
Exemplo de Composto 16. O composto de acordo com o exem- pio de composto 1 ou 2 em que A é 4-fenetila.
Exemplo de Composto 17.0 composto de acordo com o exem- plo de composto 1 ou 2 em que A é 4-metoxibutila.
Exemplo de Composto 18. O composto de acordo com o exem- plo de composto 1 ou 2 em que A é 5-(metoximetil)furan-2-ila. Exemplo de Composto 19. O composto de acordo com o exem-
plo de composto 1 ou 2 em que A é 5-(metoximetil)tiofen-2-ila.
Exemplo de Composto 20. O composto de acordo com o exem- plo de composto 1 ou 2 em que A é 5-(3-propil)furan-2-ila.
Exemplo de Composto 21. O composto de acordo com o exem- pio de composto 1 ou 2 em que A é 5-(3-propil)tiofen-2-ila.
Exemplo de Composto 22. O composto de acordo com o exem- plo de composto 1 ou 2 em que A é 6-hexila.
Exemplo de Composto 23. O composto de acordo com o exem- plo de composto 1 ou 2 em que A é (Z)-6-hex-4-enila. Exemplo de Composto 24. O composto de acordo com qualquer
um dos exemplos de compostos 1, 2 e 8-23 em que B é 4-(1-hidróxi-2,2- dimetilpropil)fenila. Exemplo de Composto 25. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2 e 8-23 em que B é 4-(1 -hidróxi-2- metilpropan-2-il)fenila.
Exemplo de Composto 26. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2 e 8-23 em que B é 4-(1-hidróxi-2-metil- propil)fenila.
Exemplo de Composto 27. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2 e 8-23 em que B é 4-(1 -hidroxibuti!) fenila.
Exemplo de Composto 28. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2 e 8-23 em que B é 4-(1 -hidroxiheptil) fenila.
Exemplo de Composto 29. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2 e 8-23 em que B é 4-(1-hidroxihexil) fenila.
Exemplo de Composto 30. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2 e 8-23 em que B é 4-(1-hidroxipentil) fenila.
Exemplo de Composto 31. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2 e 8-23 em que B é 4-(1-hidroxipropil) fenila.
Exemplo de Composto 32. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2 e 8-23 em que B é 4-(3-hidróxi-2- metilheptan-2-il)fenila.
Exemplo de Composto 33. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2 e 8-23 em que B é 4-(3-hidróxi-2- metiloctan-2-il)fenila.
Exemplo de Composto 34. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2 e 8-23 em que B é 1-hidróxi-2,3- dihidro-1 H-inden-5-ila.
Exemplo de Composto 35. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2 e 8-23 em que B é 2,3-dihidro-1 H- inden-5-ila.
Exemplo de Composto 36. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2 e 8-23 em que B é 3-(hidróxi(1 -propil- ciclobutil)metil)fenila.
Exemplo de Composto 37. O composto de acordo com qualquer
um dos exemplos de compostos 1, 2 e 8-23 em que B é 4-(1-hidróxi-5,5- dimetilhexil)fenila.
Exemplo de Composto 38. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2 e 8-23 em que B é 4-(hidróxi(1-propilci- clobutil)metil)fenila.
Exemplo de Composto 39. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2 e 8-23 em que B é 4-terc-butilfenila.
Exemplo de Composto 40. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2 e 8-23 em que B é 4-hexilfenila. Exemplo de Composto 41. O composto de acordo com qualquer
um dos exemplos de compostos 1, 2 e 8-23 em que B é 4-(1-hidróxi-2-fenil- etil)fenila.
Exemplo de Composto 42. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2 e 8-23 em que B é 4-(1-hidróxi-3- fenilpropil)fenila.
Exemplo de Composto 43. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2 e 8-23 em que B é 4-(1-hidroxiciclo- butil)fenila.
Exemplo de Composto 44. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2 e 8-23 em que B é 4-(2-ciclohexil-1- hidroxietil)fenila.
Exemplo de Composto 45. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2 e 8-23 em que B é 4-(3-ciclohexil-1- hidroxipropil)fenila.
Exemplo de Composto 46. O composto de acordo com qualquer
um dos exemplos de compostos 1, 2 e 8-23 em que B é 4-(ciclohexil(hidróxi) metil)fenila. Exemplo de Composto 47. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2 e 8-23 em que B é 4-(ciclohexilmetil) fenila.
Exemplo de Composto 48. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2 e 8-23 em que B é 4-(hidróxi(fenil)metil) fenila.
Exemplo de Composto 49. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1 até 48 em que J1 é H.
Exemplo de Composto 50. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1 até 48 em que J1 é O.
Exemplo de Composto 51. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1 até 48 em que J1 é OH.
Exemplo de Composto 52. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1 até 48 em que J1 é O-alquila que possui 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
Exemplo de Composto 53. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1 até 48 em que J1 é alquila que possui 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
Exemplo de Composto 54. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1 até 48 em que J1 é F.
Exemplo de Composto 55. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1 até 48 em que J1 é Cl.
Exemplo de Composto 56. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1 até 48 em que J1 é Br. Exemplo de Composto 57. O composto de acordo com qualquer
um dos exemplos de compostos 1 até 48 em que J1 é I.
Exemplo de Composto 58. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1 até 48 em que J1 é CN.
Exemplo de Composto 59. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1 até 48 em que J1 é CF3.
Exemplo de Composto 60. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades de compostos 1 até 59 em que U1 é H. Exemplo de Composto 61. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades de compostos 1 até 59 em que U1 é O.
Exemplo de Composto 62. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades de compostos 1 até 59 em que U1 é S.
Exemplo de Composto 63. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades de compostos 1 até 62 em que U2 é H.
Exemplo de Composto 64. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades de compostos 1 até 62 em que U2 é O.
Exemplo de Composto 65. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades de compostos 1 até 62 em que U2 é S.
A seguir estão os exemplos hipotéticos de composições, kits, métodos, usos e medicamentos que empregam os exemplos de compostos hipotéticos.
Exemplo de Composição:
Uma composição que compreende um composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1 até 65, em que a dita composi- ção é um líquido que é oftalmicamente aceitável.
Exemplos de Medicamentos:
Uso de um composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1 até 65 na produção de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular em um mamífero.
Uso de um composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1 até 65 na produção de um medicamento para o tratamento de calvície em uma pessoa.
Um medicamento que compreende um composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1 até 65, em que a dita composi- ção é um líquido que é oftalmicamente aceitável.
Exemplo de Método:
Um método que compreende a administração de um composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1 até 65 a um mamífero para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular.
Exemplo de Kit: Um kit que compreende uma composição compreendendo o composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1 até 65, um recipiente e instruções para a administração da dita composição a um mamífero para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" é qualquer sal que man-
tém a atividade do composto original e que não confere quaisquer efeitos deletérios ou desagradáveis adicionais ao indivíduo ao qual este é adminis- trado e no contexto em que este é administrado comparado ao composto original. Um sal farmaceuticamente aceitável refere-se ainda a qualquer sal que possa ser formado in vivo como um resultado da administração de um ácido, um outro sal ou um pró-fármaco que é convertido em um ácido ou um sal.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis de grupos funcionais áci- dos podem ser derivados de bases orgânicas ou inorgânicas. O sal pode compreender um íon mono ou polivalente. São de interesse particular os íons inorgânicos de lítio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Os sais orgâni- cos podem ser produzidos com aminas, particularmente sais de amônio tais como mono-, di- e trialquil aminas ou etanol aminas. Os sais podem ainda ser formados com cafeína, trometamina e moléculas similares. O ácido clorí- drico ou algum outro ácido farmaceuticamente aceitável pode formar um sal com um composto que inclui um grupo básico, tal como uma amina ou um anel piridina.
Um "pró-fármaco" é um composto que é convertido em um com- posto terapeuticamente ativo após a administração e o termo deve ser inter- pretado amplamente aqui como é geralmente entendido na técnica. Embora não seja pretendido limitar o âmbito da invenção, a conversão pode ocorrer através da hidrólise de um grupo éster ou algum outro grupo biologicamente lábil. Geralmente, mas não necessariamente, um pró-fármaco é inativo ou menos ativo que o composto terapeuticamente ativo no qual é convertido. São especificamente considerados os pró-fármacos de ésteres dos compos- tos descritos aqui. Um éster pode ser derivado de um ácido carboxílico de C1 (isto é, o ácido carboxílico terminal de uma prostaglandina natural) ou um éster pode ser derivado de um grupo funcional do ácido carboxílico em uma outra parte da molécula, tal como em um anel fenila. Embora não seja pre- tendido que seja limitante, um éster pode ser um éster de alquila, um éster de arila ou um éster de heteroarila. O termo alquila possui o significado ge- ralmente entendido pelos versados na técnica e refere-se a grupamentos alquila lineares, ramificados ou cíclicos. Os ésteres de Ci.6 alquila são parti- cularmente úteis, quando a parte alquila do éster possui de 1 até 6 átomos de carbono e inclui, mas não está limitada a metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, /so-butila, f-butila, isômeros de pentila, isômeros de hexi- Ia, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e combinações dos mes- mos que possuem de 1-6 átomos de carbono etc.
Os versados na técnica entenderão facilmente que para a admi- nistração ou para a produção de medicamentos, os compostos descritos a- qui podem ser misturados com excipientes farmaceuticamente aceitáveis que per se são bem conhecidos na técnica. Especificamente, um fármaco que será administrado de forma sistêmica, pode ser preparado na forma de um pó, uma pílula, um comprimido ou similar ou na forma de uma solução, uma emulsão, uma suspensão, um aerossol, um xarope ou um elixir ade- quado para administração oral ou parenteral ou inalação. Para formas de dosagens ou medicamentos sólidos, os veículos
sólidos não tóxicos incluem, mas não estão limitados a graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, os poli- alquileno glicóis, talco, celulose, glicose, sacarose e carbonato de magnésio. As formas de dosagens sólidas podem ser não revestidas ou podem ser re- vestidas através de técnicas para retardar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal e fornecer assim uma ação prolongada durante um pe- ríodo de tempo mais longo. Por exemplo, um material de retardamento tal como monostearato de glicerila ou distearato de glicerila pode ser emprega- do. Também podem ser revestidas através da técnica descrita nas Patentes U.S. N- 4.256.108; 4.166.452; e 4.265.874 para formar comprimidos tera- pêuticos osmóticos para liberação controlada. As formas de dosagens que podem ser administradas farmaceuticamente líquidas podem, por exemplo, compreender uma solução ou uma suspensão de um ou mais dos compos- tos atualmente úteis e auxiliadores farmacêuticos opcionais em um veículo, tal como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, eta- nol e similares, para formarem assim uma solução ou uma suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica que será administrada pode conter ainda quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento de pH e similares. Os exemplos típicos de agentes auxiliadores são acetato de sódio, monolaurato de sorbitan, trietanolamina, acetato de sódio, oleato de trietano- lamina etc. Os métodos atuais de preparação de tais formas de dosagens são conhecidos ou serão evidentes, aos peritos nesta técnica; por exemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Eas- ton, Pa., 16â Edição, 1980. A composição da formulação que será adminis- trada, em qualquer evento, contém uma quantidade de um ou mais dos compostos atualmente úteis em uma quantidade eficiente para fornecer o efeito terapêutico desejado.
A administração parenteral é geralmente caracterizada por inje- ção, seja subcutânea, intramuscular ou intravenosa. Os produtos injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, como soluções ou sus- pensões líquidas, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em líquido antes da injeção ou como emulsões. Os excipientes adequados são, por exemplo, água, solução salina, dextrose, glicerol, etanol e similares. Em adição, se desejado, as composições farmacêuticas injetáveis que serão administradas podem também conter quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes umectantes ou emulsificantes, a- gentes de tamponamento de pH e similares.
A quantidade do composto ou dos compostos atualmente úteis administrada é dependente do efeito ou dos efeitos terapêuticos desejados, sobre o mamífero específico que está sendo tratado, da gravidade e da natu- reza do estado de saúde do mamífero, da maneira de administração, da po- tência e da farmacodinâmica do composto ou dos compostos particulares empregados e do julgamento do médico que faz a prescrição. A dosagem terapeuticamente eficiente do composto ou dos compostos atualmente úteis pode estar na faixa de aproximadamente 0,5 ou aproximadamente 1 até a- proximadamente 100 mg/kg/dia.
Um líquido que é oftalmicamente aceitável é formulado de forma que possa ser administrado de forma tópica nos olhos. O conforto deve ser maximizado tanto quanto possível, embora algumas vezes as considerações em relação à formulação (por exemplo, estabilidade do fármaco) possam exigir menos que o conforto ótimo. No caso em que o conforto não pode ser maximizado, o líquido deve ser formulado de forma que o líquido seja tolera- do pelo paciente para uso oftálmico tópico. Adicionalmente, um líquido of- talmicamente aceitável deve ser embalado para um único uso ou conter um conservante para prevenir a contaminação ao longo de vários usos.
Para a aplicação oftálmica, as soluções ou os medicamentos são freqüentemente preparados utilizando uma solução salina fisiológica como um veículo principal. As soluções oftálmicas devem preferencialmente ser mantidas em um pH confortável com um sistema tamponante apropriado. As formulações podem conter ainda conservantes, estabilizantes e tensoati- vos farmaceuticamente aceitáveis convencionais.
Os conservantes que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas da presente invenção incluem, mas não estão limitados a clo- reto de benzalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico e nitrato fenilmercúrico. Um tensoativo útil é, por exemplo, Tween 80. Similarmente, vários veículos úteis podem ser utilizados nas preparações oftálmicas da presente invenção. Estes veículos incluem, mas não estão limitados a álcool polivinílico, povidona, hidroxipropil metil celulose, poloxâmeros, carboximetil celulose, hidroxietil celulose e água purificada.
Agentes de ajuste de tonicidade podem ser adicionados quando necessário ou quando for conveniente. Estes incluem, mas não estão limita- dos a sais, particularmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina ou outro agente de ajuste de tonicidade oftalmicamente aceitável adequado.
Vários tampões e meios para ajustar o pH podem ser utilizados contanto que a preparação resultante seja oftalmicamente aceitável. Conse- quentemente, os tampões incluem tampões acetato, tampões citrato, tam- pões fosfato e tampões borato. Os ácidos ou as bases podem ser utilizadas para ajustar o pH destas formulações quando necessário.
De um modo similar, um antioxidante oftalmicamente aceitável para uso na presente invenção inclui, mas não está limitado a metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxi- tolueno butilado.
Outros componentes excipientes que podem ser incluídos nas preparações oftálmicas são agentes quelantes. Um agente quelante útil é o edetato dissódico, embora outros agentes quelantes também possam ser utilizados no lugar ou em associação com o mesmo.
Os ingredientes são geralmente utilizados nas quantidades a
seguir:
Ingrediente Quantidade (% p/v)
ingrediente ativo aproximadamente 0,001-5
conservante 0-0,10
veículo 0-40
agente de ajuste da tonizidade 1-10
tampão 0,01-10
agente de ajuste de pH q.s. pH 4,5-7,5
antioxidante quando necessário
tensoativo quando necessário
água purificada quando necessário para produzir 100%
Para uso tópico, são empregados cremes, unguentos, géis, so- luções ou suspensões etc., contendo o composto descrito aqui. As formula- ções tópicas podem geralmente ser compreendidas de um carreador, um co- solvente, um emulsificante, um agente de aumento de penetração, um sis- tema de preservação e um emoliente farmacêutico.
A dose real dos compostos ativos da presente invenção depen- de do composto específico e do estado de saúde que será tratado; a seleção da dose apropriada está bem dentro do conhecimento do versado na técni- ca.
Para o tratamento de doenças que afetam os olhos incluindo glaucoma, estes compostos podem ser administrados de forma tópica, peri- ocular, intraocular ou através de qualquer outro meio eficiente conhecido na técnica.
Um perito versado na técnica entende o significado da estereo- química associada com as características estruturais corpo triangular hachu- rado/corpo triangular sólido. Por exemplo, um livro texto de introdução à química orgânica (Francis A. Carey, Organic Chemistry, Nova York: Mc- Graw-Hill Book Company 1987, p. 63) explica "um corpo triangular indica uma ligação vinda do plano do papel em direção ao observador" e o corpo triangular hachurado, indicado como uma "linha pontilhada", "representa uma ligação que se afasta do observador". Métodos de Síntese Esquema 1
1 a 2 b
HN* e HN'A'Y ú Κ*.' Α'γ
3*5
(a) a, Cul, MeN(H)CH2CH2N(H)Me, K2CO3, MeCN; (b) NaH, b, DMF; (c) TFA, CH2CI2; (d) cloreto de 3-cloropropropionila, K2CO3, DMF.
Embora haja várias maneiras para os compostos descritos aqui, um exemplo de síntese pode começar com hidrazina N-Boc disponível co- mercialmente (1, também conhecida como carbazato de í-butila, Aldrich Chemical Company, ver o Esquema 1). A N-arilação ocorre para fornecer 2 de acordo com o procedimento catalisado por cobre de Buchwald (Org. Lett. 2001, 3, 3803-3805) utilizando uma ampla variedade de bromofenila substi- tuído ou outros compostos de bromoarila a. Os haloarenos a estão disponí- veis comercialmente ou podem ser produzidos de acordo com os procedi- mentos publicados na literatura. Por exemplo, o Pedido de Patente U.S. N2 11/009.298, depositado em 10 de dezembro de 2004 e o Pedido de Patente U.S. Provisório N2 60/742.779 depositado em 6 de dezembro de 2005, dos quais ambos são expressamente incorporados aqui como referência, divul- gam métodos de produção de um número de compostos de bromofenila substituído úteis. Estes procedimentos também podem ser facilmente adap- tados para outros compostos de bromoarila tais como bromotienila substituí- do, bromofurila substituído, bromopiridinila substituído, bromonaftila substitu- ído, bromobenzotienila substituído e similares. O intermediário 2 é então al- quilado em N' utilizando eletrófilos b para fornecer o intermediário 3.
Os exemplos de b incluem 7-bromoheptanoato de etila (disponí- vel comercialmente na Aldrich Chemical Company) e 7-bromohept-5-inoato de metila (Org. Synth. 1993, Collect. Vol. VIII, 415-420). Os exemplos de b também incluem eletrófilos que carregam grupos arila e heteroarila (por e- xemplo, 4-(2-bromoetil)benzoato de metila [disponível em uma etapa do áci- do 4-(2-bromoetil)benzóico disponível comercialmente] e 5-(3-bromopropil)- tiofeno-2-carboxilato de metila [ver a WO 2004/037786, incorporada aqui como referência]). Outros métodos de preparação de b são facilmente de- terminados pelos versados na técnica com base nesta descrição. O intermediário 3 é então desprotegido para fornecer o interme-
diário 4 que é tratado com cloreto de 3-cloropropionila (utilizando o método de Araldi e outros, US 2004/0254233) para fornecer o produto 5. O compos- to 5 pode ser o composto alvo ou pode requerer desproteção(ões) e/ou fun- cionalização (dependendo da natureza de B e Y) para chegar no composto alvo. Esquema 2
NH,?
6
ÇC
o
10
^NH t /-N'A'V
r- ν r-· 11 b 12
(a) a, Pd(OAc)2, BINAP1 NaOt-Bu1 tolueno; (b) TsOH1 H2O, EtOH; (c) BOC2O, CH2CI2; (d) cloreto de 3-cloropropionila, K2CO3, DMF; (e) TFA1 CH2CI2; (f) NaH1 b, DMF.
Em um outro exemplo hipotético, a benzofenona hidrazona (6, Aldrich chemical company) serve como o material de partida (ver o Esquema 2). Neste caso, a N'-arilação ocorre para fornecer 7 de acordo com o proce- dimento catalisado com paládio de Buchwald (J. Am. Chem. Soe. 1998, 120, 6621-6622) utilizando uma ampla variedade de bromofenila substituído e outros compostos bromoarila a. A desproteção revela a aril hidrazina 8 que é protegida para fornecer N-Boc-N'-aril hidrazina 9. Uma grande variedade de hidrazinas substituídas por arila tal como 8 está disponível comercialmente. O tratamento de 9 com cloreto de 3-cloropropionila (utilizando o método de Araldi e outros, US 2004/0254233) fornece o intermediário 10 que é então desprotegido e alquilado em nitrogênio para fornecer o produto 12. O com- posto 12 pode ser o composto alvo ou pode requerer desproteção(ões) e/ou funcionalização (dependendo da natureza de B e Y) para chegar no compos- to alvo.
Os intermediários 2 e 9 são regioisômeros. Em certos casos, a
química de cobre utilizada para chegar em 2 também fornecerá o composto 9
X-B
a
X
1
HsM N„
8ocv
NH
\ (ver Buchwald, acima e Buchwald, J. Am. Chem. Soe. 2001, 123, 7727-7729). A arilação catalisada por paládio pode também fornecer misturas de regioisô- meros (Wang e outros, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3543-3546), favorecendo principalmente o isômero 2. Isto representa uma abordagem alternativa para o composto 9.
Em um outro exemplo hipotético (esquema 3), o intermediário 3 pode sofrer ciclização utilizando cloreto de malonila (ou outra fonte ativada de malonato) para fornecer a pirazolidina diona 13. Esta pode ser o compos- to-alvo ou pode servir como um intermediário para os compostos substituí- dos no carbono adjacente a ambas as cetonas tal como 14. O anel de meti- Ieno da diona 13 é alquilado utilizando eletrófilos de alquila J empregando uma base branda tal como carbonato de potássio utilizando o método de Vennerstrom e Holmes, J. Med. Chem. 1987, 30, 563-567. A cloração (J=CI) pode ser realizada utilizando o método de Pesin e outros Z. Obshch. Khim. 1958, 20, 2816-2820. Outros eletrófilos conhecidos na técnica podem ser previstos para introduzir outros grupos J (por exemplo, o reagente de oxazi- ridina de Davis ou outro reagente adequado para J=OH e Br2 ou NBS para J=Br). Como uma alternativa, J pode ser introduzido no derivado de malona- to antes da reação com o composto 4. Uma vez que os halogênios tais como Cl e Br são úteis como grupos ativos de substituição nucleofílica, fornecem um meio para conseguir outros grupos J utilizando o nucleófilo J" ou um e- quivalente sintético do mesmo. Os compostos em que J é OH também po- dem ser derivatizados com triflato, tosilato ou similar para fornecer bons gru- pos ativos para a substituição nucleofílica. Por exemplo, J = CN pode ser conseguido desta maneira. Estes procedimentos são bem conhecidos na técnica. Esquema 3
(a) CH2(COCI)2, Et3N, dioxano; (b) c, K2CO3, DMF. O carbono adjacente à cetona nas pirazolidinonas 5 e 12 podem ser alquilados utilizando eletrófilos de alquila J empregando LDA como a base (por exemplo, Hlasta e outros, J. Med. Chem. 1991, 34, 1560-1570) (Esquema 4). Outros grupos J podem ser introduzidos utilizando LDA e os eletrófilos discutidos anteriormente para o esquema 3. Como uma alternati- va, J pode ser introduzido no derivado de cloropropionato antes da reação com o composto 4 ou c( Esquema 4
^n-aV
<A,
5
Dm o composto 9.
o
-N^aY
x-j Vn,b
C
15
(a) c, LDA, THF.
Um oxigênio de carbonila pode ser substituído por enxofre utili- zando o reagente de Lawesson ou outros métodos. Assim, os compostos em que J1, U1 e/ou U2 são S podem ser preparados.
As etapas destes procedimentos de síntese também podem ser rearranjadas. Por exemplo, no Esquema 1, a N'-alquilação pode ocorrer an- tes da N-arilação da amida. É também previsto que cloro- ou iodo-arenos podem ser empregados no lugar dos bromoarenos descritos aqui. Os cloro- ou iodo-arenos necessários podem ser preparados através de procedimen- tos análogos aos utilizados para preparar os bromoarenos. Os materiais de partida alternativos para N-Boc hidrazina e benzofenona hidrazona incluem 3-pirazolidinona HCI (vero Esquema 5 e o exemplo 1) e 3,5-pirazolidina dio- na disponíveis comercialmente. Esquema 5
/""IyH HQ
V-NH
O
6t'
20
^^S^ÇQjMt 21
CO2Me
OH 23
Sn^COjH
çf^tr
OH
25
(a)K2C03, DMF, rt; (b) Cul1 1,10-fenantrolina, Cs2CO3, DMF1 80°C; (c) LiOH (aq.), THF1 40°C. Exemplo 1
Ácido 5-(3-(2-(4-(1-hidroxihexil)fenil)-3-oxopirazolidin-1-il)propil) tiofeno-2-carboxílico (25)
Etapa 1. Alquilação de 20 com 21 para fornecer 22
Carbonato de potássio (8,28 g, 60,0 mmols), 5-(3-bromopropil)- tiofeno-2-carboxilato de metila (21, para preparação, ver Billot, X. e outros W02004/037786, incorporada aqui como referência, 5,66 g, 21,5 mmols), 3-pi- razolidinona HCI (20, 2,57 g, 21,0 mmols) e DMF (25 mL) foram combinados sob argônio e agitados à temperatura ambiente. Após 3 d à temperatura am- biente, a análise de HPLC indicou que a reação estava completada e o EtO- Ac (100 mL) foi adicionado. A mistura foi lavada com água (2x75 mL). A fase aquosa combinada foi extraída novamente com EtOAc (50 mL). A fase orgâ- nica combinada foi lavada com salmoura (75 mL), filtrada através de papel de filtro e concentrada a vácuo para fornecer 7,5 g de um óleo bruto. A puri- ficação do produto bruto por cromatografia instantânea em coluna em 75 g de sílica-gel (50% de CH2CI2/hexano CH2CI2 -> 20% de EtOAc/CH2CI2 100% de EtOAc ->10% de MeOH/EtOAc, gradiente) forneceu 3,2 g (57%) de 22 que solidificou em repouso. Etapa 2. Arilação de 22 com 23 para fornecer 24
Carbonato de césio (4,89 g, 15,0 mmols), iodeto de cobre (I) (19 mg, 0,10 mmol), 1,10-fenantrolina (180 mg, 1,0 mmol), amida 22 (2,88 g, 10,7 mmols) e 1-(4-iodofenil)hexan-1-ol (23, preparado partindo de 4- iodobenzaldeído utilizando o método descrito para o bromoareno análogo em Old e Dinh, W02006/098918, 3,34 g 11,0 mmols) e DMF (25 ml_) foram combinados em um tubo que pode ser selado. O argônio foi borbulhado a- través da mistura durante 15 min, o tubo foi selado e a mistura foi aquecida a 80°C durante a noite. Após o resfriamento, a análise de HPLC mostrou que não ocorreu reação. Mais iodeto de cobre (I) (60 mg, 0,32 mmol) e 1,10- fenantrolina (180 mg, 1,0 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 80 0C durante a noite. Após o resfriamento, a análise de HPLC mostrou que a reação estava quase completada. O EtOAc (100 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada através de 25 g de sílica-gel, lavando o bloco com EtO- Ac (150 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer 3,7 g de um óleo bruto. A purificação do produto bruto por cromatografia instantânea em coluna em 50 g de sílica-gel (hexano -> 25% de CH2CI2/hexano CH2CI2 -> 5% de EtOAc/CH2CI2 -> 25% de EtOAc/CH2CI2, gradiente) forneceu 0,29 g (6%) de 24 na forma de um óleo marrom. Etapa 3. Saponificação de 24 para fornecer 25
O hidróxido de lítio (0,22 mL de uma solução aquosa a 1,0 M, 0,22 mmol) foi adicionado a uma solução do éster 24 (20 mg, 0,045 mmol) em THF (0,22 mL). A solução foi aquecida a 40 0C durante 18 h, então res- friada à temperatura ambiente. A mistura foi fracionada entre HCI a 1,0 M (1 mL) e EtOAc (5 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x5 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (5 mL), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados a vácuo. A purificação do resíduo bruto por cromatografia em coluna em 4 g de sílica-gel (CH2CI2 -> 20% de MeOH/CH2CI2) forneceu 11 mg (57%) do composto do título.
Com base nesta descrição, várias outras maneiras de preparar os compostos descritos aqui serão evidentes a um perito comum na arte. Teste in vitro
O Pedido de Patente U.S. Νς de Série 11/553.143, depositado
em 26 de outubro de 2006, incorporado aqui como referência, descreve os métodos utilizados para a obtenção dos dados in vitro na tabela a seguir. Estrutura Dados EP2 Dados EP4 Outros Receptores (EC50 em nM) 79 1,8 251 NT >10000 NA NA 5068 NA NA NA
A descrição anterior detalha métodos e composições específicos que podem ser empregados na prática da presente invenção e representa o melhor modo considerado. Entretanto, é evidente para um perito comum na arte que compostos adicionais com as propriedades farmacológicas deseja- das podem ser preparados de uma maneira análoga e que os compostos descritos também podem ser obtidos partindo de compostos iniciais através de reações químicas diferentes. Similarmente, composições farmacêuticas diferentes podem ser preparadas e utilizadas com substancialmente o mes- mo resultado. Assim, por mais detalhado o que foi citado anteriormente pos- sa parecer no texto, não deve ser interpretado como Iimitante do âmbito ge- ral contido aqui; ao invés disso, o âmbito da presente invenção deve ser res- tringido apenas pela construção de acordo com a lei das reivindicações.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que possui uma estrutura <formula>formula see original document page 51</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila; A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3- ou -CH2CeC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4 e em que 1 -CH2- pode ser substituído por S ou O e 1 - CH2-CH2- pode ser substituído por -CH=CH- ou -CsC-; U1 e U2 são independentemente hidrogênio, O ou S; J1 é H; O; OH; O-alquila que possui 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; alquila que possui 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; F; Cl; Br; I; CN; ou CF3; e B é arila substituída ou heteroarila substituída.
2. Composto, caracterizado pelo fato de que é um ácido carboxí- Iico ou um bioisostéreo do mesmo, o dito ácido carboxílico possuindo uma estrutura mesmo; em que uma linha pontilhada representa a presença ou a ausên- cia de uma ligação; Y é um grupo funcional de ácido orgânico ou uma amida ou um éster do mesmo que compreende até 14 átomos de carbono; ou Y é hidroximetila ou um éter do mesmo que compreende até 14 <formula>formula see original document page 51</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo; em que uma linha pontilhada representa a presença ou a ausên- cia de uma ligação; A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3- ou -CH2CeC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4 e em que 1 -CH2- pode ser substituído por S ou O e 1 -CH2-CH2- pode ser substituído por -CH=CH- ou -C=C-; U1 e U2 são independentemente hidrogênio, O ou S; J1 é H; O; OH; O-alquila que possui 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; alquila que possui 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; F; Cl; Br; I; CN; ou CF3; e B é arila substituído ou heteroarila substituído.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado dentre CO2R21 CON(R2)2, CON(OR2)R21 CON (CH2 CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH1 P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2, <formula>formula see original document page 52</formula> em que R2 é independentemente H, C1-C6 alquila, fenila não substituído ou bifenila não substituído.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pe- lo fato de que A possui uma estrutura selecionada dentre: <formula>formula see original document page 52</formula> <formula>formula see original document page 53</formula>
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pe- lo fato de que A é 5-(3-propil)tiofen-2-ila, 6-hexila ou (Z)-6-hex-4-enila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pe- lo fato de que B é fenila substituída.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que possui uma estrutura ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo; em que R é hidrogênio ou Cmo hidrocarbila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pe- lo fato de que possui uma estrutura ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo; em que R é hidrogênio ou Cm0 hidrocarbila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que J é H.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que U1 é H.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que U2 é O.
12. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que possui a fórmula: <formula>formula see original document page 54</formula>
13. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser na produção de um me- dicamento para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular em um mamífero.
14. Método, caracterizado pelo fato de que compreende a admi- nistração de um composto, como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, a um mamífero para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular.
15. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que a dita composição é um líquido que é oftalmicamente aceitável.
BRPI0715816-5A 2006-08-10 2007-08-09 derivados de n-aril ou n-heteroaril pirazolidina e pirazolidinona terapÊuticos BRPI0715816A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82199406P 2006-08-10 2006-08-10
US60/821,994 2006-08-10
PCT/US2007/075550 WO2008021933A2 (en) 2006-08-10 2007-08-09 N-aryl or n-heteroaryl pyrazolidine and pyrazolidinone derivatives as prostaglandine receptor inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0715816A2 true BRPI0715816A2 (pt) 2013-07-23

Family

ID=38895586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0715816-5A BRPI0715816A2 (pt) 2006-08-10 2007-08-09 derivados de n-aril ou n-heteroaril pirazolidina e pirazolidinona terapÊuticos

Country Status (7)

Country Link
US (2) US7507833B2 (pt)
EP (1) EP2049495A2 (pt)
JP (1) JP2010500378A (pt)
AU (1) AU2007286135B2 (pt)
BR (1) BRPI0715816A2 (pt)
CA (1) CA2660308A1 (pt)
WO (1) WO2008021933A2 (pt)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011519937A (ja) * 2008-05-09 2011-07-14 アラーガン インコーポレイテッド 治療用ｎ‐アリールまたはｎ‐ヘテロアリールピラゾリジンおよびピラゾリジノン誘導体
GB202211232D0 (en) 2022-08-02 2022-09-14 Heptares Therapeutics Ltd Prostaglandin EP4 receptor agonist compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5902726A (en) * 1994-12-23 1999-05-11 Glaxo Wellcome Inc. Activators of the nuclear orphan receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma
AU2002340282B2 (en) * 2001-10-23 2007-08-09 Merck Serono Sa Pyrazolidinone compounds as ligands of the prostaglandin EP2 and/or EP4 receptors
AU2003211574A1 (en) * 2002-03-05 2003-09-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 8-azaprostaglandin derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
EP1581503A4 (en) 2002-11-08 2007-07-25 Merck & Co Inc OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OCCULAR HYPERTONIA

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010500378A (ja) 2010-01-07
AU2007286135A1 (en) 2008-02-21
AU2007286135B2 (en) 2013-03-28
US20090163560A1 (en) 2009-06-25
WO2008021933A3 (en) 2008-04-17
EP2049495A2 (en) 2009-04-22
CA2660308A1 (en) 2008-02-21
US7576112B2 (en) 2009-08-18
US20080045576A1 (en) 2008-02-21
WO2008021933A2 (en) 2008-02-21
US7507833B2 (en) 2009-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0713587A2 (pt) descrição de compostos terapêuticos da invenção
BRPI0714885A2 (pt) compostos terapÊuticos
AU2007286177B2 (en) Therapeutic lactams
BRPI0714709A2 (pt) compostos terapÊuticos, bem como uso dos mesmos
AU2007249443B2 (en) Isothiazolidines useful in the treatment of ocular hypertensive conditions
AU2007286135B2 (en) N-aryl or N-heteroaryl pyrazolidine and pyrazolidinone derivatives as prostaglandine receptor inhibitors
AU2007267653A1 (en) Therapeutic cyclopentane derivatives
EP2057128A2 (en) Therapeutic substituted hydantoins and related compounds
AU2007286756B2 (en) Therapeutic substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and related compounds
BRPI0712500A2 (pt) compostos terapêuticos de pirrolidina
US7700627B2 (en) Therapeutic substituted lactams
BRPI0807600A2 (pt) Gama-lactamas para o tratamento de glaucoma ou pressão intraocular elevada
US20080033023A1 (en) Therapeutic compounds
US20150274658A1 (en) Therapeutic lactams
AU2007284085A1 (en) Therapeutic amides and related compounds

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 7A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2277 DE 26/08/2014.