BRPI0713587A2 - descrição de compostos terapêuticos da invenção - Google Patents

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Abstract

DESCRIçãO DE COMPOSTOS TERAPêUTICOS DA INVENçãO. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula ou sais ou bioisóferes destes. Métodos, medicamentos, e composições terapêuticos relacionados a estes também são descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DESCRIÇÃO DE COMPOSTOS TERAPÊUTICOS DA INVENÇÃO".
A presente invenção refere-se a compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 2</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou um pró-fármaco destes; em que uma linha tracejada representa a presença ou ausência de uma liga- ção;
Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou uma amida ou éster destes compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidroximetila ou um éter destes compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcio- nal de tetrazolila;
A é -(CH2)6 Cis-CH2CH=CH-(CH2)3 ou -CH2CeC-(CH2)3 -, em que 1 ou 2
<formula>formula see original document page 2</formula>
átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar- (CH2)0 - em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que qualquer um CH2 pode ser substituído por S ou O; U1 é independentemente O; S; F; Cl; Br; I; CN; ou O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono;
J1 e J2 são, independentemente, hidrogênio; F; Cl, Br; I; O; OH; CN; O- alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono; ou CF3; e B é arila ou heteroarila.
Também descrito aqui está um ácido carboxílico ou um bioisós- tere destes, o referido ácido carboxílico tendo uma estrutura <formula>formula see original document page 3</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou um pró-fármaco destes; em que uma linha tracejada representa a presença ou ausência de uma liga- ção;
A é -(CH2)6 Cis-CH2CH=CH-(CH2)3 ou -CH2C=C-(CH2)3 em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar- (CH2)0 - em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1,2, 3, ou 4, e em que qualquer um CH2 pode ser substituído por S ou O; U1 é independentemente O; S; F; Cl; Br; I; CN; ou O-alquila tendo 1, 2, 3, 4,5 ou 6 átomos de carbono; J1 e J2 são independentemente hidrogênio; F; Cl, Br; I; O; OH; CN; O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; alquila tendo 1,2,3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono; ou CF3; e B é arila ou heteroarila.
Qualquer estrutura descrita aqui, seja sozinha ou apresentada com outras estruturas, é contemplada como uma modalidade individual.
Além disso, para cada estrutura individual apresentada aqui, é contemplada uma modalidade que compreende o composto da estrutura, e/ou um ou mais pró-fármacos de compostos da estrutura, e/ou um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da estrutura.
É também contemplada uma modalidade que compreende o composto da estrutura, e/ou um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da estrutura. composto da estrutura, e/ou um ou mais pró-fármacos de compostos da es-
É também contemplada uma modalidade que compreende o trutura.
Uma vez que uma linha tracejada representa a presença ou au- sência de uma ligação, compostos tais como aqueles de acordo com as es- truturas abaixo são possíveis. <table>table see original document page 5</column></row><table>
"Bioisósteres são substituintes ou grupos que têm similaridades químicas ou físicas, e que produzem propriedades biológicas amplamente similares". Silverman, Richard B., The Oraanic Chemistrv of Drug Desian and Drua Action, 2° Edição, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, p. .29.
Embora não pretendendo ser limitador, grupos funcionais de á- cido orgânico são bioisósteres de ácidos carboxílicos. Um grupo funcional de ácido orgânico é um grupo funcional acídico em uma molécula orgânica. Embora não pretendendo ser limitador, grupos funcionais de ácido orgânico podem compreender um oxido de carbono, enxofre, ou fósforo. Por conse- guinte, embora não pretendendo limitar o escopo da invenção de forma al- guma, em certos compostos Y é um grupo funcional de ácido carboxílico, ácido sulfônico, ou ácido fosfônico.
Adicionalmente, uma amida ou éster de um dos ácidos orgâni- cos mencionados acima compreendendo até 14 átomos de carbono também é contemplada. Em um éster uma porção de hidrocarbila substitui um átomo de hidrogênio de um ácido tal como em um éster de ácido carboxílico, por exemplo CO2Me, CO2Et, etc.
Em uma amida, um grupo amina substitui um OH do ácido. E- xemplos de amidas incluem CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, e CONH(CH2CH2OH) onde R2 é independentemente H, Ci-C6 alquila, fenila, ou bifenila. Porções tais como CONHSO2R2 também são amidas do ácido carboxílico apesar do fato de que elas também podem ser consideradas co- mo sendo amidas do ácido sulfônico R2-SO3H. As seguintes amidas também são especificamente contempladas, C0NS02-bifenila, C0NS02-fenila, CONS02-heteroarila, e C0NS02-naftila. A bifenila, fenila, heteroarila, ou naf- tila pode ser substituída ou não-substituída.
Han. e outros (Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 3487-3490) mostrou recentemente que os grupos apresentados abaixo são bioisósteres adequados para um ácido carboxílico. A atividade de compostos com estes grupos na inibição de HCV NS3 protease foi comparável a ou su- perior a compostos similares onde o grupo é substituído por CO2H. Por con- seguinte, Y pode ser qualquer grupo descrito abaixo. Bioisósteres de ácido carboxílico de acordo com Han. e outros
<formula>formula see original document page 7</formula>
Embora não pretendendo limitar o escopo da invenção de forma alguma, Y também pode ser hidroximetila ou um éter deste compreendendo até 14 átomos de carbono. Um éter é um grupo funcional em que um hidro- gênio de uma hidroxila é substituído através de carbono, por exemplo, Y é CH2OCH3, CH2OCH2CH3, etc. Estes grupos também são bioisósteres de um ácido carboxílico.
"Até 14 átomos de carbono" significa que a porção de Y inteira, incluindo e o carbono de carbonila de um éster de ácido carboxílico ou ami- da, e ambos os átomos de carbono no -CH2O-C de um éter tem 0, 1, 2, 3, 4, .5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14 átomos de carbono.
Embora, não pretendendo limitar o escopo da invenção de forma alguma, Y também pode ser um grupo funcional de tetrazolila.
Embora não pretendendo ser limitador, exemplos de compostos tendo o Y identificado são descritos abaixo. Nestes exemplos R é H ou hi- drocarbila, sujeito às restrições definidas aqui. Cada estrutura abaixo repre- senta uma modalidade específica que é individualmente contemplada, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos de compostos que são representados pelas estruturas. Porém, outros exemplos são possíveis os quais podem não se incluírem no escopo das estruturas mostradas abai- xo.
<image>image see original document page 8</image> <formula>formula see original document page 8</formula>
Ácidos orgânicos Esteres Amidas
M1-CO2H M1-CO2R M1-C02NR2 Ácido carboxílico Éster de ácido carboxílico Amida de ácido carboxílico M1-P(O)(OH)2 M1-P(O)(OH)R M1-P(O)(OH)NR2 Ácido fosfônico Éster de ácido fosfônico Amida de ácido fosfônico M1-SO3H M1-SO3R M1-SO3NR2 Ácido sulfúrico Éster de ácido sulfônico Amida de ácido sulfônico M1-CH2OH M1-CH2OR Y é hidroximetila Éter
Um grupo funcional de tetrazolila é outro bioisóstere de um ácido carboxílico. Um grupo funcional de tetrazolila não-substituída tem duas for- mas tautoméricas, que podem rapidamente interconverter em meio aquoso ou biológico, e são desse modo equivalentes um ao outro. Estes tautômeros são mostrados abaixo. <formula>formula see original document page 9</formula>
Adicionalmente, se R2 é Ci-C6 alquila, fenila, ou bifenila, outras formas isoméricas do grupo funcional de tetrazolila tal como aquelas mos- tradas abaixo são também possíveis, tetrazolila não-substituída e substituída por hidrocarbila até C12 considera-se como estando dentro do escopo do termo "tetrazolila".
<formula>formula see original document page 9</formula>
Em uma modalidade, Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou uma amida ou éster deste compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidroximetila ou um éter deste compreendendo até 14 átomos de carbo- no; ou Y é um grupo funcional de tetrazolila.
Em outra modalidade, Y é CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2,
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R2 é independentemente H, Ci-C6 alquila, fenila não- substituída, ou bifenila não-substituída.
De acordo com Silverman (p. 30), as porções mostradas abaixo também são bioisósteres de um ácido carboxílico. Bioisósteres de ácido carboxílico de acordo com Silverman
<formula>formula see original document page 10</formula>
Orlek e outros (J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735) descreveu oxadiazóis tais como bioisósteres adequados para um ácido carboxílico. Foi mostrado que estes substituídos de ésteres são potentes agonistas musca- rínicos tendo estabilidade metabólica melhorado. Oxadiazóis também foram descritos por Anderson e outros (Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417-425) como substitutos de carboxamida tendo eficácia in vivo melhorada para o receptor de benzodiazepina.
Bioisósteres de ácido carboxílico de acordo com Orlek e outros
<formula>formula see original document page 10</formula> Kohara e outros (J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235) descre- veu heterociclos acídicos como bioisósteres adequados para um tetrazol. Estes substitutos de ácido carboxílico foram mostrados serem potentes an- tagonistas de receptor de angiotensina Il tendo estabilidade metabólica me- lhorada.
Bioisósteres de tetrazol de acordo com Kohara e outros
<formula>formula see original document page 11</formula>
Drysdale e outros (J. Med. Chem. 1992, 35, 2573-2581) descre- veu mímicos de ácido carboxílico de antagonistas de receptor CCK-B não- peptídeo. As afinidades de ligação de muitos do bioisósteres são similares ao ácido carboxílico origem.
Bioisósteres de ácido carboxílico de acordo com Drvsdale e outros
<formula>formula see original document page 11</formula>
A é -(CH2)6 -, Cis-CH2CH=CH-(CH2)3 -, ou -CH2CeC-(CH2)3 em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é - (CH2)m-Ar-(CH2)0 - em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que qualquer um CH2 pode ser substituído por S ou O.
Embora não pretendendo ser limitador, A pode Ser-(CH2)6 -, cis- CH2CH=CH-(CH2)3 ou -CH2CsC-(CH2)3 -.
Alternativamente, A pode ser um grupo que é relacionado a qualquer uma destas três porções em que qualquer carbono é substituído com S ou O. Por exemplo, enquanto não pretendendo limitar o escopo da invenção de forma alguma, A pode ser um porção onde S substitui um ou dois átomos de carbono tal como um dos seguintes ou similares. <formula>formula see original document page 12</formula>
Alternativamente, enquanto não pretendendo limitar o escopo da invenção de forma alguma, A pode ser uma porção onde O substitui um ou dois átomos de carbono tal como um dos seguintes ou similares. <formula>formula see original document page 13</formula>
Alternativamente, enquanto não pretendendo limitar o escopo da invenção de forma alguma, A pode ter um O substituindo um átomo de car- bono e um S substituindo outro átomo de carbono, tal como um dos seguin- tes ou similares.
<formula>formula see original document page 13</formula>
Alternativamente, enquanto não pretendendo limitar o escopo da invenção de forma alguma, em certas modalidades A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0 - em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou .4, e em que qualquer um CH2 pode ser substituído com S ou O. Em outras palavras, enquanto não pretendendo limitar o escopo da invenção de forma alguma, em uma modalidade A compreende 1, 2, 3, ou 4 porções de CH2 e Ar, por exemplo - CH2-Ar -, - (CH2)2-Ar -, - CH2-Ar-CH2 - CH2Ar-(CH2)2 -, - (CH2)2-Ar-(CH2)2 -, e similares;
em outra modalidade A compreende: O; 0, 1, 2, ou 3 porções de CH2; e Ar, por exemplo, - O-Ar -, Ar-CH2-O -, - O-Ar-(CH2)2 -, - O-CH2-Ar -, - O-CH2-Ar- (CH2)2, e similares; ou
em outra modalidade A compreende: S; O, 1, 2, ou 3 porções de CH2; e Ar, por exemplo, - S-Ar -, Ar-CH2-S - S-Ar-(CH2)2 -, - S-CH2-Ar -, - S-CH2-Ar- (CH2)2, - (CH2)2-S-Ar, e similares.
Em outra modalidade, a soma de m e o é 2, 3, ou 4 em que qualquer um CH2 pode ser substituído com S ou O. Em outra modalidade, a soma de m e o é 3 em que qualquer um CH2 pode ser substituído com S ou O.
Em outra modalidade, a soma de m e o é 2 em que qualquer um CH2 pode ser substituído com S ou O.
Em outra modalidade, a soma de m e o é 4 em que qualquer um CH2 pode ser substituído com S ou O.
Interarileno ou heterointerarileno refere-se a um anel de arila ou sistema de anel ou um anel de heteroarila ou sistema de anel que conectam duas outras partes de uma molécula, isto é, as duas partes são ligadas ao anel em duas posições de anel distintas. Interarileno ou heterointerarileno pode ser substituído ou não-substituído. Interarileno ou heterointerarileno não-substituído tem nenhum substituinte diferente das duas partes da molé- cula que ele se conecta. Interarileno ou heterointerarileno substituído tem substituinte além das duas partes da molécula que ele se conecta.
Em uma modalidade, Ar é interfenileno substituído ou não- substituído, intertienileno, interfurileno, interpiridinileno, interoxazolileno, e intertiazolileno. Em outra modalidade Ar é interfenileno (Ph). Em outra moda- lidade A é -(CH2)2-Ph -. Enquanto não pretendendo limitar escopo da inven- ção de forma alguma, substituintes podem ter 4 ou menos átomos pesados, em que os átomos pesados são C, N, O, S, P, F, Cl, Br, e/ou I em qualquer combinação estável. Qualquer número de átomos de hidrogênio requerido para um substituinte particular também será incluído. Um substituinte deve ser bastante estável suficientemente para o composto ser útil tal como des- crito aqui. Além dos átomos listados acima, um substituinte pode ter também um cátion de metal ou qualquer outro cátion estável tendo um átomo não listado acima se o substituinte for acídico e a forma de sal for estável. Por exemplo, - OH pode formar um sal de -O-Na+ ou CO2H pode formar um sal de CO2-K+. Qualquer cátion do sal não é contado no "4 ou menos átomos pesados". Desse modo, o substituinte podem ser hidrocarbila tendo até 4 átomos de carbono, incluindo alquila até C4, alqueni- la, alquinila, e similares; hidrocarbilóxi até C3; ácido orgânico tal como CO2H, SO3H1 P(O)(OH)2, e similares, e sais deste; CF3;
halo, tal como F, Cl, ou Br; hidroxila;
grupos funcionais de NHp e alauilamina até C3;
outro N ou S contendo substituintes tais como CN, NO2, e similares; e similares.
Em uma modalidade A é -(CH2)m-Ph-(CH2)0 - em que a soma de m e o é 1, 2, ou 3, e em que qualquer um CH2 pode ser substituído com S ou O.
Em outra modalidade A é - CH2-Ar-OCH2 -. Em outra modalidade A é -CH2-Ph-OCH2 -. Em outra modalidade, Ph está ligado nas posições 1 e 3, de outra forma conhecida como m-interfenileno, tal como quando A tem a estrutura mostrada abaixo.
Em outra modalidade A é -(CH2)6 -, Cis-CH2CH=CH-(CH2)3 ou - CH2CsC-(CH2)3 -, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph - em que qualquer um CH2 pode ser substitu- ído com S ou O.
Em outra modalidade A é -(CH2)6 Cis-CH2CH=CH-(CH2)3 -, ou - CH2C=C-(CH2)3 -, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph -.
Em outras modalidades, A tem uma das seguintes estruturas, onde Y é ligado ao anel aromático ou heteroaromático. <formula>formula see original document page 16</formula>
Em outra modalidade A é - CH2OCH2Ar.
Em outra modalidade A é - CH2SCH2Ar.
Em outra modalidade A é - (CH2)3Ar.
Em outra modalidade A é - CH2O(CH2)4.
Em outra modalidade A é - CH2S(CH2)4.
Em outra modalidade A é -(CH2)6 -.
Em outra modalidade A é Cis-CH2CH=CH-(CH2)3 -.
Em outra modalidade A é -CH2C≡C-(CH2)3 -.
Em outra modalidade A é - S(CH2)3S(CH2)2 -.
Em outra modalidade A é - (CH2)4OCH2 -.
Em outra modalidade A é Cis-CH2CH=CH-CH2OCH2
Em outra modalidade A é -CH2CH≡CH-CH2OCH2 -.
Em outra modalidade A é - (CH2)2S(CH2)3
Em outra modalidade A é - CH2-Ph-OCH2 em que Ph é interfe
nileno.
Em outra modalidade A é - CH2-mph-OCH2 -, em que mph é m interfenileno.
Em outra modalidade A é - CH2-O-(CH2)4 -. Em outra modalidade A é - CH2-O-CH2-Ar -, em que Ar tem 2,5- intertienileno.
Em outra modalidade A é - CH2-O-CH2-Ar -, em que Ar tem 2,5-
interfurileno.
Em outra modalidade A é (3-metilfenóxi)metila. Em outra modalidade A é (4-but-2-inilóxi)metila. Em outra modalidade A é 2-(2-etiltio)tiazol-4-ila. Em outra modalidade A é 2-(3-propil)tiazol-5-ila. Em outra modalidade A é 3-metoximetil)fenila. Em outra modalidade A é 3-(3-propilfenila. Em outra modalidade A é 3-metilfenetila. Em outra modalidade A é 4-(2-etil)fenila. Em outra modalidade A é 4-fenetila. Em outra modalidade A é 4-metoxibutila. Em outra modalidade A é 5-(metoximetil)furan-2-ila. Em outra modalidade A é 5-(metoximetil)tiofen-2-ila. Em outra modalidade A é 5-(3-propil)furan-2-ila. Em outra modalidade A é 5-(3-propil)tiofen-2-ila. Em outra modalidade A é 6-hexila. Em outra modalidade A é (Z)-6-hex-4-enila. Em outra modalidade A é -(CH2)3Ar - O(CH2)2Ar - CH2OCH2Ar - (CH2)2OAr, - O(CH2)2Ar - CH2OCH2Ar ou - (CH2)2OAr1 em que Ar é intereteroarileno monocíclico.
Em outra modalidade Ar é intertienileno. Em outra modalidade Ar é intertiazolileno. Em outra modalidade Ar é interoxazolileno. Compostos de acordo com cada uma das estruturas descritas abaixo são possíveis. <formula>formula see original document page 18</formula> Uˇ1 é independentemente O; S; F; Cl; Br; I; CN; ou O-alquila ten- do 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
Em uma modalidade, U1 é o O. Em uma modalidade, U1 é o S. Em uma modalidade, U1 é o F.
Em uma modalidade, U1 é Cl. Em uma modalidade, U1 é Br. Em uma modalidade, U1 é I. Em uma modalidade, U1 é CN. Em uma modalidade, U1 é O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 áto- mos de carbono.
Jˇ1 e Jˇ2 são independentemente hidrogênio; F; Cl, Br; I; O; OH; CN; O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono; ou CF3.
Em uma modalidade, J1 é hidrogênio. Em uma modalidade, J1 é F. Em uma modalidade, J1 é Cl. Em uma modalidade, J1 é Br. Em uma modalidade, J1 é I. Em uma modalidade, J1 é O. Em uma modalidade, J1 é OH. Em uma modalidade, J1 é CN.
Em uma modalidade, J1 é O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 áto- mos de carbono.
Em uma modalidade, J1 é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono.
Em uma modalidade, J1 é CF3. Em uma modalidade, J2 é hidrogênio. Em uma modalidade, J2 é F. Em uma modalidade, J2 é Cl. Em uma modalidade, J2 é Br. Em uma modalidade, J2 é I. Em uma modalidade, J2 é O. Em uma modalidade, J2 é OH. Em uma modalidade, J2 é CN.
Em uma modalidade, J2 é O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 áto- mos de carbono.
Em uma modalidade, J2 é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos
de carbono.
Em uma modalidade, J2 é CF3.
Desse modo, compostos de acordo com as estruturas mostradas abaixo são possíveis.
<formula>formula see original document page 20</formula>
Cl B é arila ou heteroarila.
Arila é um anel aromático ou sistema de anel tal como fenila, naftila, bifenila, e similares.
Heteroarila é arila tendo um ou mais átomos de N, O, ou S no anel, isto é um ou mais carbonos de anel são substituídos por N, O, e/ou S. Embora não pretendendo ser limitador, exemplos de heteroarila incluem tie- nila, piridinila, furila, benzotienila, benzofurila, imidizololila, indolila, e simila- res.
Um substituinte de arila ou heteroarila pode ter até 20 átomos de não-hidrogênio cada um em qualquer combinação estável e tantos átomos de hidrogênio quanto necessário, em que os átomos de não-hidrogênio são C, N, O, S, P, F, Cl, Br, e/ou I em qualquer combinação estável. Porém, o número total de átomos de não-hidrogênio em todos os substituintes combi- nados também deve ser 20 ou menos. Um substituinte deve ser suficiente- mente estável para o composto ser útil como descrito aqui. Além dos átomos listados acima, um substituinte pode ter também um cátion de metal ou outro cátion estável tendo um átomo não listado acima se o substituinte é acídico e a forma de sal é estável. Por exemplo, - OH pode formar um sal de -O-Na+ ou CO2H pode formar um sal de CO2-K+. Qualquer cátion do sal não é con- tado nos 20 átomos de não-hidrogênio. Por conseguinte, enquanto não pre- tendendo limitar o escopo da invenção de forma alguma, um substituinte po- de ser:
hidrocarbila, isto é uma porção que consiste em apenas carbono e hidrogê- nio tal como alquila, alquenila, alquinila, e similares, incluindo hidrocarbila linear, ramificada ou cíclica, e combinações deste;
hidrocarbilóxi. significa O-hidrocarbila tal como OCH3, OCH2CH3, O- cicloexila, etc, até 19 átomos de carbono;
outro substituintes de éter tal como CH2OCH3, (CH2)2OCH(CH3)2, e simila- res;
substituintes de tioéter incluindo S-hidrocarbila e outros substituintes de tioé- ter;
hidroxiidrocarbila, significa <formula>formula see original document page 21</formula> até 19 átomos de carbono;
substituintes de nitrogênio tais como NO2, CN1 e similares, incluindo amino. tal como NH2, NH(CH2CH3OH)1 NHCH3, e similares; substituintes de carbonila. tais como CO2H, éster, amida, e similares;
haloqênio, tal como cloro, flúor, bromo, e similares fluorocarbila. tal como CF3, CF2CF3, etc.; substituintes fosforoso. tal como P032 -, e similares;
substituintes de enxofre, incluindo S-hidrocarbila, SH, SO3H1 SO2- hidrocarbila, S03-hidrocarbila, e similares. Arila ou heteroarila substituída pode ter tanto substituintes quan-
to o anel ou sistema de anel suportará, e os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Desse modo, por exemplo, um anel de arila ou um anel de heteroarila pode ser substituído com cloro e metila; metila, OH, e F; CN1 NO2, e etila; e similares incluindo qualquer substituinte concebível ou combinação de substituinte possível levando em consideração esta descri- ção.
Arila substituída ou heteroarila substituída também inclui um sis- tema de anel bicíclico ou policíclico em que um ou mais anéis são aromáti- cos e um ou mais anéis não são. Por exemplo, indanonila, indanila, indanoli- Ia, tetralonila, e similares são arila substituída e também são fenila substituí- da. Para este tipo de sistema de anel policíclico, um anel aromático ou hete- roaromático, não um anel não-aromático, deve ser ligado ao resto da molé- cula, isto é a parte da molécula que não é B. Em outras palavras, em qual- quer estrutura representando -B aqui, onde - é uma ligação, a ligação é uma ligação direta a um anel aromático.
Outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura <formula>formula see original document page 23</formula>
ou um sal farmacêutico deste, ou pró-fármaco deste,
em que R é hidrogênio ou Cmo hidrocarbila.
Outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura
<formula>formula see original document page 23</formula>
ou um sal farmacêutico deste, ou pró-fármaco deste,
em que R é hidrogênio ou Cmo hidrocarbila.
Outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura
<formula>formula see original document page 23</formula>
ou um sal farmacêutico deste, ou pró-fármaco deste,
em que R é hidrogênio ou Cmo hidrocarbila.
Outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura
<formula>formula see original document page 23</formula>
"C1-10" hidrocarbila é hidrocarbila tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 átomos de carbono.
Hidrocarbila é um porção que consiste em apenas carbono e hidrogênio, e inclui, mas não é limitado a alquila, alquenila, alquinila, e simi- lares, e em alguns casos arila, e combinações desta.
Alquila é hidrocarbila tendo nenhuma dupla ou tripla ligação in- cluindo:
alquila linear tal como metila, etila, propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, e si- milares;
alquila ramificada tal como isopropila, isômeros de butila ramificada (isto é sec-butila, terc-butila, etc.), isômeros de pentila ramificada (isto é isopentila, etc), isômeros de hexila ramificada, e fragmentos de alquila ramificada supe- rior;
cicloalquila tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloepti- la, etc.; e
fragmentos de alquila consistindo em ambos os componentes cíclicos e não- cíclicos, seja linear ou ramificado, que pode ser ligado ao resto da molécula em qualquer posição disponível incluindo átomos de carbono terminais, in- ternos, ou de anel.
Alquenila é hidrocarbila tendo uma ou mais duplas ligações incluindo alquenila linear, alquenila ramificada, alquenila cíclica, e combinações des- tes em analogia a alquila. Alquinila é hidrocarbila tendo uma ou mais triplas ligações incluindo alquinila linear, alquinila ramificada, alquinila cíclica e combinações destas em analo- gia a alquila.
Arila é um anel aromático ou sistema de anel não-substituído ou substituído tal como fenila, naftila, bifenila, e similares. Arila pode ou não pode ser hi- drocarbila, dependendo de se ela tem substituintes com heteroátomos.
Arilalquila é alquila que é substituída com arila. Em outras palavras alquila conecta arila à parte restante da molécula. Exemplos são - CH2-fenila, - CH2- CH2-fenila, e similares. Arilalquila pode ou não pode ser hidrocarbila, depen- dendo de se a porção de arila tem substituintes com heteroátomos.
Dienos ou polienos não conjugados têm uma ou mais duplas ligações que não são conjugados. Eles podem ser lineares, ramificados, ou cíclicos, ou uma combinação destes. Combinações dos anteriores também são possíveis. Em outra modalidade, B é fenila substituída ou não-substituída. Em outra modalidade, B é tienila substituída ou não-substituída. Em outra modalidade, B é naftila substituída ou não-substituída. Em outra modalidade, B é furila substituída ou não-substituída.
Em outra modalidade, B é piridinila substituída ou não-
substituída.
Em outra modalidade, B é benzotienila substituída ou não-
substituída.
Em outra modalidade, B é indanila substituída ou não-
substituída.
Em outra modalidade, B é tetralonila substituída ou não-
substituída.
Em outra modalidade, B tem 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes, em 15 que cada substituinte tem um ou mais carbono, flúor, cloro, bromo, oxigênio, enxofre, ou átomos; e em que todos os substituintes considerados juntos consistem em 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono; 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de flúor; 0, 1, 2 ou 3 átomos de cloro, 0, 1, 2 ou 3 átomos de bromo, 0, 1, 2 ou 3 átomos de oxigênio; 0, 1, 2, ou 3 átomos de enxofre; 0, 1, 2, ou 3 átomos de nitrogênio.
Em outra modalidade, B tem 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes, em que cada substituinte tem um ou mais átomos de carbono, flúor, cloro, bro- mo, ou oxigênio; e em que todos os substituintes considerados juntos con- sistem em 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono; 0, 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8 ou 9 átomos de flúor; 0, 1, 2 ou 3 átomos de cloro, 0, 1, 2 ou 3 átomos de bromo, e 0, 1, 2 ou 3 átomos de oxigênio.
Em outra modalidade, B tem um substituinte da fórmula CaHbOc; em que a é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, b é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 19; e c é 0, 1, 2, ou 3. Em outra modalidade, B tem 1, 2, 3, ou 4 substituintes de alquila
tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono.
Em outra modalidade, B tem um substituinte de hidroxialquila tendo 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono e 1 ou 2 porções de hidróxi.
Em outra modalidade, B tem um substituinte de alquila tendo 0,1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono.
Em outra modalidade, B tem 1, 2, 3, ou 4 substituintes de halo- gênio.
Em outra modalidade, B tem 1, 2, 3, ou 4 substituintes de cloro.
Em outra modalidade, B tem 1 substituinte de cloro.
Em outra modalidade, B tem 2 substituintes de cloro.
Em outra modalidade, B tem 1, 2, 3, ou 4 substituintes de trifluo- rometila.
Em outra modalidade, B tem 1, 2, ou 3 substituintes de trifluoro- metila.
Em outra modalidade, B tem 1 substituinte de trifluorometila.
Em outra modalidade, B tem 2 substituintes de trifluorometila.
Em outra modalidade, B tem um substituinte de hidroxila.
Exemplos de porções úteis para B são descritos abaixo. Cada um é individualmente contemplado tal como uma modalidade. <formula>formula see original document page 27</formula>
Estrutura: <formula>formula see original document page 27</formula> Nome
/
U XT
Λ
OCH,3-hidroxifenila3-metoxifenila3-(benzoilóxi)fenila <formula>formula see original document page 28</formula> Estrutura:
<formula>formula see original document page 29</formula>
Nome: 3-(1-hidroxibuvilfenila 4-(1-metoxibutil)fenil 4(1-hidroxibutil)fenil
Estrutura:<formula>formula see original document page 29</formula>
Nome: 4-(2-hidroxietil)fenila 3-(2-hidroxifenil)fenil 2-(2-hidroxietil)fenil
Estrutura:<formula>formula see original document page 29</formula>
Nome: 1-oxo-2,3-diidro-1H-iden-4ila 1-hidróxi-2,3-diidro-1 H-iden-4ila 5-hidróxi-5,6,7,8-
tetraidronaftalen-1 -ila <formula>formula see original document page 30</formula> formar in vivo como um resultado da administração de um ácido, outro sal, ou um pró-fármaco que é convertido em um ácido ou sal.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de grupos funcionais acídicos podem ser derivados de bases orgânicas ou inorgânicas. O sal pode com- preender um mono ou polivalente íon. De interesse particular são os lítios de íons inorgânicos, sódio, potássio, cálcio, e magnésio. Sais orgânicos podem ser feitos com aminas, particularmente sais de amônio tais como aminas de mono-, di- e trialquila ou aminas de etanol. Sais também podem ser forma- dos com cafeína, trometamina e moléculas similares. Ácido hidroclórico ou algum outro ácido farmaceuticamente aceitável pode formar um sal com um composto que inclui um grupo básico, tal como uma amina ou um anel de piridina.
Um "pró-fármaco" é um composto que é convertido a um com- posto terapeuticamente ativo depois da administração, e o termo deveria ser interpretado amplamente aqui como é geralmente compreendido na técnica. Enquanto não pretendendo limitar o escopo da invenção, conversão pode acontecer por hidrólise de um grupo de éster ou algum outro grupo biologi- camente lábil. Geralmente, mas não necessariamente, um pró-fármaco é inativo ou menos ativo que o composto terapeuticamente ativo ao qual ele é convertido. Pró-fármacos de éster dos compostos descritos aqui são especi- ficamente contemplados. Um éster pode ser derivado de um ácido carboxíli- co de C1 (isto é o ácido carboxílico terminal de uma prostaglandina natural), ou um éster pode ser derivado de um grupo funcional de ácido carboxílico em outra parte da molécula, tal como em um anel de fenila. Embora não pre- tendendo ser limitador, um éster pode ser um éster de alquila, um éster de arila, ou um éster de heteroarila. O termo alquila geralmente tem o significa- do entendido por aquele versado na técnica e refere-se a porções alquila linear, ramificada, ou cíclica. Esteres de C1-6 alquila são particularmente Ci- teis, onde parte de alquila do éster têm de 1 a 6 átomos de carbono e inclui, mas não é limitada a, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, iso- butila, t-butila, isômeros de pentila, isômeros de hexila, ciclopropila, ciclobuti- la, ciclopentila, cicloexila, e combinações destes tendo de 1 - 6 átomos de carbono, etc..
Aquele versado na técnica entenderá facilmente que para admi- nistração ou a fabricação de medicamentos os compostos descritos aqui podem ser misturados com excipientes farmaceuticamente aceitáveis que per se são bem-conhecidos na técnica. Especificamente, um fármaco a ser administrada sistemicamente, pode ser confeccionado como um pó, pílula, comprimido ou similares, ou como uma solução, emulsão, suspensão, ae- rossol, xarope ou elixir adequado para administração ou inalação oral ou parenteral.
Para formas de dosagem sólidas ou medicamentos, veículos sólidos não-tóxicos incluem, mas não são limitados a, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, os polialquileno glicóis, talco, celulose, glicose, sacarose e carbonato de mag- nésio. As formas de dosagem sólidas podem ser não revestidas ou elas po- dem ser revestidas através de técnicas conhecidas para retardar desintegra- ção e absorção no trato gastrointestinal e assim fornecer uma ação prolon- gada sobre um longo período. Por exemplo, um material de retardamento de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. Eles também podem ser revestidos pela técnica descrita na Patente dos Estados Unidos N9 4.256.108; 4.166.452; e 4.265.874 para for- mar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação de controle. Formas de dosagem farmaceuticamente administrável líquida podem, por exemplo, compreender uma solução ou suspensão de um ou mais dos compostos presentemente úteis e ajudantes farmacêuticos opcionais em um veículo, tal como por exemplo, água, salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e simila- res, para formar desse modo uma solução ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica a ser administrada também pode conter quantida- des menores de substâncias auxiliares não-tóxicas tais como agentes de umectação ou emulsificantes, agentes de tamponamento de pH e similares. Exemplos típicos de tais agentes auxiliares são acetato de sódio, monolaura- to de sorbitano, trietanolamina, acetato de sódio, oleato de trietanolamina, etc. Métodos atuais de preparar tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão aparente, para aqueles versados nesta técnica; por exemplo, vide Remington1S Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 169 Edição, 1980. A composição da formulação a ser administrada, em qualquer evento, contém uma quantidade de um ou mais dos compostos presentemente úteis em uma quantidade eficaz para fornecer o efeito tera- pêutico desejado.
Administração parenteral geralmente é caracterizada por inje- ção, ou subcutaneamente, intramuscularmente ou intravenosamente. Injetá- veis pode ser preparados em formas convencionais, ou como soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em líquido antes da injeção, ou como emulsões. Excipientes adequado são, por exemplo, água, salina, dextrose, glicerol, etanol e similares. Além disso, se desejado, as composições farmacêuticas injetáveis a serem administra- das também podem conter quantidades menores de substâncias auxiliares não-tóxicas tais como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento de pH e similares.
A quantidade do composto presentemente útil ou compostos administrados é dependente do efeito terapêutico ou efeitos desejados, no mamífero específico sendo tratado, na severidade e natureza da condição mamífero, na maneira de administração, na potência e farmacodinâmicas do composto particular ou compostos empregados, e no julgamento do médico receituário. O dosagem terapeuticamente eficaz do composto presentemente útil ou compostos pode estar na faixa de cerca de 0,5 ou aproximadamente 1 a cerca de 100 mg/kg/dia. Um líquido que é oftalmicamente aceitável é formulado tal que
ele pode ser administrado topicamente ao olho. O conforto deveria ser ma- ximizado como muito quando possível, embora às vezes considerações de formulação (por exemplo estabilidade de fármaco) pode necessitar menos que ótimo conforto. No caso que o conforto não pode ser maximizado, o Ii- quido deve ser formulado tal que o líquido seja tolerável ao paciente para uso oftálmico tópico. Adicionalmente, um líquido oftalmicamente aceitável ou deve ser embalado para uso único, ou conter um conservante para prevenir contaminação durante múltiplos empregos.
Para aplicação oftálmica, soluções ou medicamentos são fre- qüentemente preparados empregando-se uma solução de salina fisiológica como um veículo principal. Soluções oftálmicas devem ser de preferência mantidas em um pH confortável com um sistema de tampão apropriado. As formulações também podem conter conservantes, estabilizantes e tensoati- vos convencionais, farmaceuticamente aceitáveis.
Conservantes que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, cloreto de benzalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico e ni- trato fenilmercúrico. Um tensoativo útil é, por exemplo, Tween 80. Da mesma maneira, vários veículos úteis podem ser empregados nas preparações of- tálmicas da presente invenção. Estes veículos incluem, mas não estão limi- tados a, álcool de polivinila, povidona, metil celulose de hidroxipropila, polo- xâmeros, carboximetil celulose, hidroxietil celulose e água purificada.
Ajustadores de tonicidade podem ser adicionados quando ne- cessário ou conveniente. Eles incluem, mas não estão limitados a, sais, par- ticularmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina, ou qualquer outro ajustador de tonicidade oftalmicamente aceitável adequado.
Vários tampões e meios para ajustar o pH podem ser emprega- dos com tanto que a preparação resultante seja oftalmicamente aceitável. Por conseguinte, tampões incluem tampões de acetato, tampões de citrato, tampões de fosfato e tampões de borato. Ácidos ou bases podem ser em- pregados para ajustar o pH destas formulações quando necessário.
Em uma tendência similar, um antioxidante oftalmicamente acei- tável para uso na presente invenção inclui, mas não está limitado a, meta- bissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
Outros componentes de excipiente que podem ser incluídos nas preparações oftálmicas são os agentes de quelação. Um agente de quela- ção útil é dissódio de edetato, embora outros agentes de quelação também possam ser empregados no lugar ou em conjunção com ele. <formula>formula see original document page 35</formula>
Para uso tópico, cremes, ungüentos, géis, soluções ou suspen- sões, etc., contendo o composto descrito aqui são empregados. Formula- ções tópicas geralmente podem ser compreendidas de um veículo farmacêu- tico, co-solvente, emulsificante, realçador de penetração, sistema conservan- te, e emoliente.
A dose atual dos compostos ativos da presente invenção depen- de do composto específico, e da condição a ser tratada; a seleção da dose apropriada está bem dentro do conhecimento do técnico versado.
Para tratamento de doenças que afetam o olho incluindo glau- coma, estes compostos podem ser administrados topicamente, periocular- mente, intraocularmente, ou por quaisquer outros meios eficazes conhecidos na técnica.
Uma pessoa de ordinária versatilidade na técnica entende o sig- nificado da estereoquímica associada com as características estruturais de cunha hachurada/cunha sólida. Por exemplo, um livro didático de química orgânica introdutória (Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: Mc- Graw-Hill Book Company 1987, p. 63) estabelece que "uma cunha indica uma ligação vindo do plano do papel em direção ao observador" e a cunha hachurada, indicada como uma "linha tracejada", "representa uma ligação que retrocede a partir do observador." Exemplos composto:
Os seguintes são exemplos hipotéticos de compostos úteis:
Exemplo de Composto 1.Um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 36</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste; em que uma linha tracejada representa a presença ou ausência de uma liga- ção;
Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou uma amida ou éster deste compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidroximetila ou um éter deste compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional de tetrazolila;
A é -(CH2)6 Cis-CH2CH=CH-(CH2)3 -, ou -CH2CeC-(CH2)3 -, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar- (CH2)0 - em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, .2, 3, ou 4, e em que qualquer um CH2 pode ser substituído por S ou O; U1 é independentemente O; S; F; Cl; Br; I; CN; ou O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, .5 ou 6 átomos de carbono;
J1 e J2 são independentemente hidrogênio; F; Cl, Br; I; O; OH; CN; O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; alquila tendo 1,2,3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono; ou CF3; e B é arila ou heteroarila.
Exemplo de composto 2. Um composto que é um ácido carboxílico ou um bioisóstere deste, o referido ácido carboxílico tendo uma estrutura <formula>formula see original document page 37</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste; em que uma linha tracejada representa a presença ou ausência de uma liga- ção;
A é -(CH2)6 Cis-CH2CH=CH-(CH2)3 ou -CH2CeC-(CH2)3 em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar- (CH2)O - em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que qualquer um CH2 pode ser substituído por S ou O; Uˇ1 é independentemente O; S; F; Cl; Br; I; CN; ou O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono;
Jˇ1 e Jˇ2 são independentemente hidrogênio; F; Cl, Br; I; O; OH; CN; O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; alquila tendo 1,2,3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono; ou CF3; e B é arila ou heteroarila.
Exemplo de Composto 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que Y é selecionado de CO2R21 CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2, <formula>formula see original document page 37</formula>
em que Rˇ2 é independentemente H, C1-C6 alquila, fenila não-substituída, ou bifenila não-substituída.
Exemplo de Composto 4. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 3 da fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste. Exemplo de Composto 5. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou .3 da fórmula
<formula>formula see original document page 38</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste Exemplo de Composto 6. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou .3 da fórmula
<formula>formula see original document page 38</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste Exemplo de Composto 7. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é (3-metilfenóxi)metila. Exemplo de Composto 8. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é (4-but-2-inilóxi)metila. Exemplo de Composto 9. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é 2-(2-etiltio)tiazol-4-ila. Exemplo de Composto 10. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é 2-(3-propil)tiazol-5-ila. Exemplo de Composto 11. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é 3-(metoximetil)fenila. Exemplo de Composto 12. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é 3-(3-propil)fenila.
Exemplo de Composto 13. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é 3-metilfenetila.
Exemplo de Composto 14. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é 4-(2-etil)fenila.
Exemplo de Composto 15. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é 4-fenetila.
Exemplo de Composto 16. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é 4-metoxibutila.
Exemplo de Composto 17. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é 5-(metoximetil)furan-2-ila.
Exemplo de Composto 18. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é 5-(metoximetil)tiofen-2-ila.
Exemplo de Composto 19. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é 5-(3-propil)furan-2-ila.
Exemplo de Composto 20. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é 5-(3-propil)tiofen-2-ila.
Exemplo de Composto 21. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é 6-hexila.
Exemplo de Composto 22. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é (Z)-6-hex-4-enila.
Exemplo de Composto 23. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3, 4 e 7 a 22 tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 39</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-fármaco deste.
Exemplo de Composto 24. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3, e 7 a 22 tendo a fórmula <formula>formula see original document page 40</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-fármaco deste.
Exemplo de Composto 25. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3, e 6 a 22 tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 40</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-fármaco deste.
Exemplo de Composto 26. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3, e 6 a 22 tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 40</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-fármaco deste. Exemplo de Composto 27. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3, e 6 a 22 tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 40</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-fármaco deste. Exemplo de Composto 28. Um composto de acordo com qualquer ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-fármaco deste.
<formula>formula see original document page 41</formula>
Exemplo de Composto 29. Um composto de acordo com qualquer um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-fármaco deste. Exemplo de Composto 30. Um composto de acordo com qualquer
<formula>formula see original document page 41</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-fármaco deste. Exemplo de Composto 31. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22, e 31 a 38 em que U1 é O. Exemplo de Composto 32. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22, e 31 a 38 em que U1 é S. Exemplo de Composto 33. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22, e 31 a 38 em que U1 é F. Exemplo de Composto 34. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22, e 31 a 38 em que U1 é Cl. Exemplo de Composto 35. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22, e 31 a 38 em que U1 é Br. Exemplo de Composto 36. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22, e 31 a 38 em que U1 é I. Exemplo de Composto 37. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22, e 31 a 38 em que U1 é CN. Exemplo de Composto 38. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22, e 31 a 38 em que U1 é O-alquila ten- do 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
Exemplo de Composto 39. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22, e 31 a 38 em que J1 é hidrogênio. Exemplo de Composto 40. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22, e 31 a 38 em que J1 é F.
Exemplo de Composto 41. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22, e 31 a 38 em que J1 é Cl. Exemplo de Composto 42. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22, e 31 a 38 em que J1 é Br. Exemplo de Composto 43. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22, e 31 a 38 em que J1 é I. Exemplo de Composto 44. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22, e 31 a 38 em que J1 é O. Exemplo de Composto 45. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22, e 31 a 38 em que J1 é OH.
Exemplo de Composto 46. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22, e 31 a 38 em que J1 é CN. Exemplo de Composto 47. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22, e 31 a 38 em que J1 é O-alquila ten- do 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
Exemplo de Composto 48. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22, e 31 a 38 em que J1 é alquila tendo .1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono.
Exemplo de Composto 49. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22, e 31 a 38 em que J1 é CF3. Exemplo de Composto 50. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 7 a 22, e 31 a 49 em que J2 é hidrogênio. Exemplo de Composto 51. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 7 a 22, e 31 a 49 em que J2 é F. Exemplo de Composto 52. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 7 a 22, e 31 a 49 em que J2 é Cl. Exemplo de Composto 53. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 7 a 22, e 31 a 49 em que J2 é Br. Exemplo de Composto 54. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 7 a 22, e 31 a 49 em que J2 é I. Exemplo de Composto 55. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 7 a 22, e 31 a 49 em que J2 é O. Exemplo de Composto 56. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 7 a 22, e 31 a 49 em que J2 é OH. Exemplo de Composto 57. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 7 a 22, e 31 a 49 em que J2 é CN. Exemplo de Composto 58. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 7 a 22, e 31 a 49 em que J2 é O-alquila tendo .1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
Exemplo de Composto 59. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 7 a 22, e 31 a 49 em que J2 é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono.
Exemplo de Composto 60. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 7 a 22, e 31 a 49 em que J2 é CF3. Exemplo de Composto 61. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 em que B é fenila substituída ou não- substituída.
Exemplo de Composto 62. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 em que B é tienila substituída ou não- substituída.
Exemplo de Composto 63. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 em que B é naftila substituída ou não- substituída.
Exemplo de Composto 64. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 em que B é furila substituída ou não- substituída.
Exemplo de Composto 65. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 em que B é piridinila substituída ou não- substituída.
Exemplo de Composto 66. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 em que B é benzotienila substituída ou não- substituída.
Exemplo de Composto 67. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 em que B é indanila substituída ou não- substituída.
Exemplo de Composto 68. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 em que B é tetralonila substituída ou não- substituída.
Exemplo de Composto 69. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 em que B tem 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes, em que cada substituinte tem um ou mais átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, ou oxigênio; e em que todos os substituintes considerados juntos consistem em 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono; 0, 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de flúor; 0, 1, 2 ou 3 átomos de cloro, 0, 1, 2 ou 3 átomos de bromo, e 0, 1, 2 ou 3 átomos de oxigênio.
Exemplo de Composto 70. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 em que B tem um substituinte da fórmula CaHbOc; em que a é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, b é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18 ou19;ecé0, 1,2, ou 3.
Exemplo de Composto 71. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 em que B tem 1, 2, 3, ou 4 substituintes de alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono. Exemplo de Composto 72. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 em que B tem um substituinte de hidroxialqui- Ia tendo 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono e 1 ou 2 porções de hidróxi.
Exemplo de Composto 73. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 em que B tem um substituinte de alquila ten- do 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono. Exemplo de Composto 74. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 em que B tem 1, 2, 3, ou 4 substituintes de halogênio.
Exemplo de Composto 75. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 em que B tem 1, 2, 3, ou 4 substituintes de cloro.
Exemplo de Composto 76. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 em que B tem 1 substituinte de cloro. Exemplo de Composto 77. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 em que B tem 2 substituintes de cloro. Exemplo de Composto 78. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 em que B tem 1, 2, 3, ou 4 substituintes de trifluorometila.
Exemplo de Composto 79. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 em que B tem 1, 2, ou 3 substituintes de tri- fluorometila.
Exemplo de Composto 80. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 em que B tem 1 substituinte de trifluorometila. Exemplo de Composto 81. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 em que B tem 2 substituintes de trifluorometi- la.
Exemplo de Composto 82. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 em que B tem um substituinte de hidroxila. Exemplo de Composto 83. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B é fenila não-substituída. Exemplo de Composto 84. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 3,5-diclorofenila. Exemplo de Composto 85. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 3,5-di(trifluorometil)fenila.
Exemplo de Composto 86. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 2-clorofenila. Exemplo de Composto 87. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 3-clorofenila. Exemplo de Composto 88. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 4-clorofenila. Exemplo de Composto 89. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 3-(trifluorometil)fenila. Exemplo de Composto 90. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 3-isopropilfenila.
Exemplo de Composto 91. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 3-terc-butilfenila. Exemplo de Composto 92. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 3-hidroxifenila. Exemplo de Composto 93. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 3-metoxifenila. Exemplo de Composto 94. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 3-(benzoilóxi)fenila. Exemplo de Composto 95. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 2,3-dimetilfenila.
Exemplo de Composto 96. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 3,4-dimetilfenila. Exemplo de Composto 97. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 2,4-dimetilfenila. Exemplo de Composto 98. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 2,5-dimetilfenila. Exemplo de Composto 99. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 3,5-dimetilfenila. Exemplo de Composto 100. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 2,6-dimetilfenila. Exemplo de Composto 101. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 3-(hidroximetil)fenila.
Exemplo de Composto 102. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 3-(1-hidroxietil)fenila. Exemplo de Composto 103. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 3-(1-hidróxi-2-metilpropil)fenila. Exemplo de Composto 104. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 2-(hidroximetil)fenila. Exemplo de Composto 105. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 4-(hidroximetil)-3,5- dimetilfenila.
Exemplo de Composto 106. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 4-(metoximetil)-3,5- dimetilfenila.
Exemplo de Composto 107. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 3-(1-hidroxibutil)fenila. Exemplo de Composto 108. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 4-(1-metoxibutil)fenila. Exemplo de Composto 109. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 4-(1-hidroxibutil)fenila. Exemplo de Composto 110. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 4-(2-hidroxietil)fenila.
Exemplo de Composto 111. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 3-(2-hidroxietil)fenila. Exemplo de Composto 112. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 2-(2-hidroxietil)fenila. Exemplo de Composto 113. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 4-(2-hidroxietil)-3,5- dimetilfenila. Exemplo de Composto 114. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 3-(1-hidroxihexil)fenila. Exemplo de Composto 115. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 3-(acetoximetil)-5-clorofenila.
Exemplo de Composto 116. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 1-oxo-2,3-diidro-1H-inden-4-ila. Exemplo de Composto 117. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 1-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-4- ila.
Exemplo de Composto 118. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 5-hidróxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -ila.
Exemplo de Composto 119. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 3-(1-hidróxi-2-feniletil)fenila. Exemplo de Composto 120. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 em que B tem 4-(2-fenilpropan-2-il)fenila. Exemplo de Composto 121. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 em que B é naftalen-2-ila. Exemplo de Composto 122. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 em que B é naftalen-1-ila. Exemplo de Composto 123. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 em que B tem 4-cloronaftalen-1-ila.
Os seguintes são exemplos hipotéticos de composições, kit, mé- todos, empregos, e medicamentos empregando os exemplos de compostos hipotéticos.
Exemplo de composição:
Uma composição compreendendo um composto de acordo com qualquer uma dos exemplos de compostos 1 a 123, em que a referida com- posição é um líquido que é oftalmicamente aceitável. Exemplos de medicamento:
Emprego de um composto de acordo com qualquer um dos e- xemplos de compostos 1 a 123 na fabricação de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular em um mamífero.
Emprego de um composto de acordo com qualquer um dos e- xemplos de compostos 1 a 123 na fabricação de um medicamento para o tratamento de calvície em uma pessoa.
Um medicamento compreendendo um composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1 a 123, em que a referida com- posição é um líquido que é oftalmicamente aceitável. Exemplo de método:
Um método compreendendo administração de um composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1 a 123 para um ma- mífero para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular. Exemplo de Kit
Um kit compreendendo uma composição compreendendo com- posto de acordo com qualquer um dos exemplos composto 1 a 123, um reci- piente, e instruções para administração da referida composição para um mamífero para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular. Métodos sintéticos <formula>formula see original document page 50</formula> OH
OC1
OTBS
λ\ K
OMe
K2CO3
DMF
THPO
H2, Pd/C EtOAc
THPO
SwCO2Me
MsCI, Et3N CH2CI2
MsO
THPO
TBAC, PhMe
THPO
THPO
OH
AcO'
Cl
8
DIAD, PPh3, CH2CI2
TBAF, THF
THPO
PPTs, MeOH
SyCOzMe periocHnano de
Dess-Martin
CH2CI2
Exemplo sintético 1
ácido 5-{3-[(1S,5S)-5-(3-cloro-5-hidroximetil-fenoximetil)-4-oxo-ciclopent-2- enil]-propil}-tiofeno-2-carboxílico (13) Etapa 1. Reação de Wittig de Iactol 1 e fosfonato 2 para produzir alqueno 3 Carbonato de potássio (99,99%, 2,25 g, 16,3 mmoles) foi adicionado a fos- fonato 2 (vide Collect. Czech. Chem. Commun. 1994, 58, 138 - 148, 2,90 g,6,40 mmoles) em DMF (11 ml_) a 0 0C. Depois de30 minutos a 0 °C, uma solução de Iactol 1 conhecida (1,20 g, 3,22 mmoles) em DMF (11 mL + 10 mL) foi adicionada. A mistura reacional foi deixada a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacional foi em seguida vertida em água e extraída com EtOAc (3x). Os extratos combinados foram lavados com sal- moura e em seguida secados (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo. A purificação do resíduo bruto através de cromatografia de coluna instantânea em sílica gel (hexano -> 30% de EtOAc/hexano, gradiente) produziu 1,50 g (91%) de alqueno 3.
Etapa 2. Hidrogenação de alqueno 3 para produzir 4
Paládio sobre carbono (10 % em peso, 321 mg) foi adicionado a uma solução de alqueno 3 (1,50 g, 2,94 mmoles) em EtOAc (59 mL). Uma atmosfera de hidrogênio foi estabelecida por evacuação e recarga com hi- drogênio (5x) e a mistura reacional foi agitada sob um balão de hidrogênio durante 6 horas. A mistura reacional foi filtrada através de celita, lavagem com EtOAc, e o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir 1,51 g (quant.) de composto 4 saturado.
Etapa 3. Mesilação do 4 para produzir 5
Trietilamina (316 μΙ_, 2,27 mmoles) e cloreto de metanossulfonila (142 μΙ_, 1,80 mmol) foram adicionados consecutivamente a uma solução do4 (769 mg, 1,50 mmol) em CH2CI2 (11,3 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada durante a noite a tempe- ratura ambiente. NaHCO3 aquoso saturado (20 mL) foi adicionado, CH2CI2 foi removido a vácuo, e a mistura restante foi extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo para produzir 880 mg (99%) do mesilato 5 desejado, que foi empregado sem purificação adicional.
Etapa 4. Conversão de mesilato 5 para cloreto 6 e álcool 7
Cloreto de tetrabutilamônio (2,0 g, 7,2 mmoles) foi adicionado a uma solução do 5 (880 mg, 1,5 mmol) em tolueno (15 mL). A mistura reacio- nal foi aquecida a 40 0C durante 18 horas. A mistura resfriada foi diluída com salmoura (30 mL) e extraída com EtOAc (3x50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgS04), filtrados e concentrados a vácuo. A purificação do resíduo bruto através de cromatografia de coluna instantânea em sílica gel (hexano EtOAc1 gradiente) produziu 230 mg (29%) de clore- to 6 e 170 mg (27%) de álcool 7. Etapa 5. Desililação do 6 para produzir álcool 7
Fluoreto de tetrabutilamônio (0,345 mL de uma solução de THF a 1,0 M, 0,345 mmol) foi adicionado a uma solução do 6 (61 mg, 0,11 mmol) em THF (5,4 mL) a temperatura ambiente. Depois de 18 horas a temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividida entre EtOAc (15 mL) e H2O (10mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL) em seguida secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação do resíduo bruto através de cromatografia de coluna instantânea em sílica gel (hexano —>EtOAc, gradiente) produziu 10 mg (21%) de álcool 7. Etapa 6. Reação de Mitsunobu do 7 e fenol 8 para produzir 9
Trifenilfosfina (160 mg, 0,61 mmol) e azodicarboxilato de diiso- propila (DIAD, 90 pL, 0,49 mmol) foram adicionados a uma solução de álcool .7 (170 mg, 0,41 mmol) e fenol 8 (vide Pedido Provisional dos Estados Uni- dos Ne 60/757.696, arquivado no dia 10 de janeiro de 2006, incorporou aqui por referência, 81 mg, 0,40 mmol) em CH2Cfe (2,0 mL). Depois de agitar 18 horas a temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre CH2CI2 (15 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (20 mL). As fases foram separadas e a fase a- quosa foi extraída com CH2CI2 (2 χ 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL) em seguida a fase orgânica foi secada (Mg- SO4) filtrada e concentrada a vácuo. A purificação do resíduo através de cromatografia de coluna instantânea em sílica gel (hexano —>EtOAc, gradi- ente) produziu 170 mg (70%) do 9.
Etapa 7. Desproteção do 9 para produzir 10
P-toluenossulfonato de piridínio (PPTs, 7 mg, 0,028 mmol) foi adicionado a uma solução do 9 (170 mg, 0,28 mmol) em metanol (2,8 mL) a temperatura ambiente. A solução foi aquecida a 40 0C durante a noite, em seguida resfriada e concentrada a vácuo. A purificação do resíduo bruto a- través de cromatografia de coluna instantânea em sílica gel (hexano —EtOAc, gradiente) produziu 90 mg (62%) do 10. Etapa 8. Oxidação do 10 para produzir 11 e 12
Periodinano Dess-Martin (35 mg, 0,083 mmol) foi adicionado a uma solução do 10 (35 mg, 0,068 mmol) em CH2CI2 (3,0 mL) a 0 0C e a mis- tura foi deixada aquecer a temperatura ambiente. Depois de 2 horas a tem- peratura ambiente, a mistura foi dividida entre CH2CI2 (5 mL) e H2O (5 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x5 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 mL) em seguida a fase orgânica foi secada (MgSO4) filtrada e concentrada a vácuo. A purifi- cação do resíduo através de cromatografia de coluna instantânea em sílica gel (hexano —>EtOAc, gradiente) produziu 30 mg (-87%) de uma mistura do .11 e 12 (aproximadamente 4:1 a favor do 11).
<formula>formula see original document page 53</formula>
Etapa 9. Desproteção de 11/12 para produzir 13.
Fígado de coelho esterase (134 unidades/mg, 6 mg) foi adicio- nado a uma mistura do 11 e 12 da etapa 8 acima (15 mg, -0,03 mmol) e tampão de pH 7,2 (2,4 mL). Depois de 10 minutos a temperatura ambiente, MeCN (0,16 mL) foi adicionado. Depois de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, a mistura reacional foi concentrada até a secura. A purifi- cação do resíduo bruto resultante através de cromatografia de coluna instan- tânea em sílica gel (10% de MeOH/CH2CI2) produziu 5 mg (-40%) do com- posto título 13. Exemplo sintético 2
ácido 5-{3-[(1S,2S)-2-(3-cloro-5-hidroximetil-fenoximetil)-3-oxo-ciclopentil]-
propil}-tiofeno-2-carboxílico (15)
Etapa 1. Desproteção do 11/12 para produzir 12/13.
Fígado de coelho esterase (134 unidades/mg, 6 mg) foi adicio-
nado a uma mistura do 11 e 12 do Exemplo 1, etapa 8 acima (15 mg, -0,03 mmol) e tampão de pH 7,2 (2,4 mL). Depois de 10 minutos a temperatura ambiente, MeCN (0,16 mL) foi adicionado. Depois de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, a mistura reacionai foi concentrada até a secura para produzir 10 mg (-73%) de uma mistura do 12 e 13 (aproximadamente3:1 a favor do 12) que foi empregada sem purificação adicional. Etapa 2. Hidrogenação do 12/13 para produzir 14/15
Paládio sobre carbono (10 % em peso, 1 mg) foi adicionado a uma mistura de 12 e 13 (10 mg, -0,022 mmol) em EtOAc (0,42 mL). Uma atmosfera de hidrogênio foi estabelecida por evacuação e recarga com hi- drogênio (10x) e a mistura reacionai foi agitada sob um balão de hidrogênio durante 6 horas. A mistura reacionai foi filtrada através de celita, lavagem com EtOAc, e o filtrado foi concentrado a vácuo. A purificação do resíduo bruto resultante através de cromatografia de coluna instantânea em sílica gel (10% de MeOH/CH2CI2) produziu 7 mg (-68%) de éster 14 e 2,7 mg (30%) do composto título 15.
É pretendido que intermediários tais como 12 possam reagir com nucleófilos tais como reagentes de cobre de alquila para produzir compostos que tenham um grupos alquila em C-9. Também é pretendido que intermedi- ários tais como 14 possam ser reagidos com diisopropilamida de lítio (LDA, ou alguma outra base adequada) seguido por um eletrófilo tal como um hale- to de alquila ou dioxirano de dimetila para produzir compostos que tenham um grupo alquila ou um grupo hidroxila em C-10. Também é pretendido que intermediários tais como 12 possam reagir com reagentes apropriados de modo que um epóxido ou diol em C-9-C-10 possa resultar. Além disso, in- termediários tais como 12 e 14 possam servir como precursores para com- postos nos quais a cetona foi substituída por um grupo cloro, flúor, ou ciano. Nestes casos, a cetona é primeiro reduzida para álcool correspondente que é em seguida convertido no mesilato correspondente, que é em seguida convertido na porção de halo ou ciano desejada. O álcool intermediário e seus derivados de éter e éster correspondentes também são desejados.
Exemplos de biologia Dados de ligação
Ki
Experimentos de ligação de competição foram executados em um meio contendo solução de sal equilibrada de Hank, Hepes a 20 mM, pH 7,3, membranas (-60 pg de proteína) ou 2x105 células HEK 293 estavelmen- te expressando receptores de EP2 humanos, [3H]PGE2 (10 nM) e várias concentrações de compostos de teste em um volume total de 300 μΙ. As mis- turas reacionais foram incubadas a 23 0C durante 60 minutos, e foram filtra- das em filtros Whatman G F/B a vácuo. Os filtros foram lavados três vezes com 5 ml de tampão gelado contendo Tris/HCI a 50 mM (pH 7,3). A ligação não específica foi estimada na presença de PGE2 não rotulado excessivo (10 μΜ). Dados de ligação foram ajustados ao modelo de ligação para uma única classe de sítios de ligação, empregando-se análise de regressão não linear. Valores de IC5o desse modo obtidos foram convertidos para Ki em- pregando-se a equação de Ki = (IC50/(1 + [L]/KD) onde [L] representa a con- centração de PGE2 (10 nM) e K0 a constante de dissociação para [3H]PGE2 em receptores de EP2 humanos (40 nM). Ligação de Radioligando
Células Estavelmente Expressando Receptores de EPi. EP?. EPa e FP
Células HEK-293 estavelmente expressando o receptor de FP
humano ou felino, ou receptores de EPi, EP2, ou EP4 foram lavados com tampão de TME, raspadas do fundo dos frascos, e homogeneizadas durante segundos empregando-se um [Polytron] Brinkman PT 10/35. Tampão de TME foi adicionado para obter-se um volume final de 40 ml nos tubos da centrífuga (a composição de TME é base de TRIS a 100 mM, MgCI2 a 20 mM, EDTA a 2M; HCI a 10N é adicionado para obter-se um pH de 7,4).
O homogeneizado celular foi centrifugado a 19000 r.p.m. durante .20 minutos a 4o C empregando-se um rotor Beckman Ti-60. O pélete resul- tante foi re-suspensa em tampão de TME para produzir uma concentração final de proteína de 1 mg/ml, como determinado pelo ensaio Biorad. Ensaios de competição de ligação de radioligando versus [3H]-17-fenil PGF2a (5 nM) foram executados em um volume de 10ΟμΙ durante 60 minutos. Reações de ligação foram iniciadas pela adição de fração de membrana plasmática. A reação foi terminada pela adição de 4 ml de tampão de TRIS-HCI gelado e filtragem rápida através de filtros de fibra de vidro GF/B empregando-se uma colheitadeira celular Brandel. Os filtros foram lavados 3 vezes com tampão gelado e secados em forno durante uma hora.
[3H-JPGE2 (atividade específica 180 Ci mmol) foi empregado co- mo o radioligando para receptores de EP. [3H]17-fenil PGF2a foi empregado para estudos de ligação de receptor de FP. Estudos de ligação empregando receptores de EP1, EP2, EP4 e FP foram executados em duplicata em pelo menos três experimentos separados. Um volume de ensaio de 200μΙ foi em- pregado. As incubações permaneceram durante 60 minutos a 25°C e foram concluídas pela adição de 4 ml de TRIS-HCI a 50 mM gelado, seguido por filtragem rápida por meio de filtros Whatman GF/B e três lavagens de 4 ml adicionais em uma colheitadeira celular (Brandel). Estudos de competição foram executados empregando-se uma concentração final de 5 nM de [3H]- PGE2, ou 5 nM de [3H]17-fenil PGF2a e a ligação não-específica determinada com IO5M de PGE2 não rotulado, ou 17-fenil PGF20, de acordo com o subti- po de receptor estudado. MÉTODOS PARA ESTUDOS DE FLIPR™ (a) CULTURA DE CÉLULAS
Células HEK-293(EBNA), estavelmente expressando um tipo ou subtipo de receptores de prostaglandina humana recombinante (receptores de prostaglandina expressos: hDP/Gqs5; hEPi; hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5; hEPVGqs5; hFP; hIP; hTP), foram cultivadas em placas de cultura de 100 mm em meio de DMEM de glicose elevada contendo soro bovino fetal a10%, l-glutamina a 2 mM, geneticina (G418) a 250 pg/ml e higromicina B a200 pg/ml como marcadores de seleção, e penicilina G a 100 unidades/ml, estreptomicina a 100 pg/ml e anfotericina B a 0,25 Mg/ml. (b) ESTUDOS DE SINAL DE CÁLCIO EM FLIPR™
Células foram semeadas a uma densidade de 5 χ 104 células por cavidade em placas Biocoat® de 96 cavidades de fundo claro, parede preta revestidas com Poli-D-lisina, (Becton-Dickinson) e deixadas ligarem-se du- rante a noite em uma incubadora a 37 °C. As células foram em seguida la- vadas duas vezes com tampão de HBSS-HEPES (Solução de Sal Equilibra- da de Hank, sem bicarbonato e vermelho fenol, Hepes a 20 mM, pH 7,4) empregando-se uma lavadora de placas Denley célulawash (Labsystems).
Depois de 45 minutos de carregamento de corante às escuras, empregando- se o corante Fluo-4 AM sensível ao cálcio a uma concentração final de 2 μΜ, as placas foram lavadas quatro vezes com tampão de HBSS-HEPES para remover o corante excessivo deixando 100 μΙ em cada cavidade. As placas foram re-equilibradas a 37°C durante alguns minutos.
As células foram excitadas com um laser de Argônio a 488 nm, e
a emissão foi medida por meio de um filtro de emissão de largura de faixa de 510 a 570 nm (FLIPR™, Molecular Devices, Sunnyvale, CA), a solução de fármaco foi adicionada em volume de 50 μΙ a cada cavidade para produzir a concentração final desejada. O aumento máximo em intensidade de fluores- cência foi registrado para cada cavidade. Em cada placa, cada quatro cavi- dades serviram como controles negativos (tampão de HBSS-HEPES) e posi- tivos (agonistas padrões: BW245C (hDP); PGE2 OiEP1; hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5; hEPVGqs5); PGF2a (hFP); carbaciclina (hIP); U-46619 (hTP), dependendo do receptor). A mudança de fluorescência máxima em cada cavidade contendo fármaco foi em seguida expressa em relação aos contro- les.
Os compostos foram testados em um formato de alta produtivi- dade (HTS) ou de resposta à concentração (CoRe). No formato de HTS, quarenta e quatro compostos por placa foram examinados em duplicatas a uma concentração de 10"5 M. Para gerar curvas de resposta à concentração, quatro compostos por placa foram testados em duplicatas em uma faixa de concentração entre 10"5 e 10~11 M. Foram calculadas as médias dos valores em duplicata. Em cada formato de HTS ou CoRe1 cada composto foi testado em pelo menos 3 placas separadas empregando-se células de passagens diferentes para fornecer um n ≥ 3. Ensaio de cAMP
Uma placa de fármaco de 384 cavidades foi preparada para con- ter 6 compostos de teste, PGE2 e cAMP em 16 diluições em série em tripli- cata, empregando-se uma estação Biomek. Células HEK-EBNA que expres- sam um subtipo de receptor de PG alvo (EP2 ou EP4) foram suspensas em um tampão de estimulação (HBSS1 BSA a 0,1%, IBMX a 0,5 mM e HEPES a 5 mM, pH 7,4) em uma densidade de 104 células/5 μΙ. A reação foi iniciada misturando-se 5 μΙ_ de diluições de fármaco com 5 μΙ de células HEK-EBNA em uma cavidade, executada durante 30 minutos a temperatura ambiente, e seguida pela adição de 5 μΙ de contas receptoras de anti-cAMP no tampão de controle com Tween-20 (NaCI a 25 mM, Tween-20 a 0,03%, HEPES a 5 mM, pH7,4). Depois de 30 minutos às escuras a temperatura ambiente, as misturas foram incubadas com de 15 μΙ de contas doadoras de cAMP/estreptavidina biotinilada em tampão de Lise/Detecção (BSA a 0,1%, Tween-20 a 0,3% e HEPES a 5 mM, pH 7,4) durante 45 minutos na tempe- ratura ambiente. As mudanças de fluorescência foram lidas empregando-se uma leitora de microplaca Fusion-alpha HT.
Os resultados dos estudos de ligação e atividade, apresentados na Tabela 1 abaixo, demonstram que os compostos descritos aqui são ago- nistas EP2 de prostaglandina seletivos, e são desse modo úteis para o tra- tamento de glaucoma, hipertensão ocular, e outras doenças ou condições. <table>table see original document page 59</column></row><table> Exemplos de Tratamento
Os seguintes são exemplos hipotéticos que demonstram como uma pessoa pode ser tratada com os compostos descritos aqui. Exemplo de Tratamento 1. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H1 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 2. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H2 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 3. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H3 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 4. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H4 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 5. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H5 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 6. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H6 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 7. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H7 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 8. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H8 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. <formula>formula see original document page 62</formula> Exemplo de Tratamento 9. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H9 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 10. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 10 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 11. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 11 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 12. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 12 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 13. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 13 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 14. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 14 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 15. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 15 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 16. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 16 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. <formula>formula see original document page 65</formula>
Exemplo de Tratamento 17. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 17 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 18. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 18 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 19. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 19 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 20. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 20 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 21. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 21 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 22. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 22 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 23. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 23 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- lar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 24. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 24 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. <formula>formula see original document page 68</formula>
Exemplo de Tratamento 25. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 25 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- lar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 26. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 26 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 27. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 27 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 28. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 28 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 29. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 29 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraócu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 30. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 30 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 31. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 31 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 32. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 32 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. <formula>formula see original document page 71</formula>
Exemplo de Tratamento 33. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 33 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 34. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 34 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 35. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 35 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 36. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 36 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 37. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 37 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 38. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 38 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 39. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 39 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 40. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 40 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. <formula>formula see original document page 74</formula>
Exemplo de Tratamento 41. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 41 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 42. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 42 administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu lar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 43. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 43 e administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu lar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 44. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 44 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 45. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 45 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 46. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 46 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 47. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 47 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 48. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 48 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. <formula>formula see original document page 77</formula>
Exemplo de Tratamento 49. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 49 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 50. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 50 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 51. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 51 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 52. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 52 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 53. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 53 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 54. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 54 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 55. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 55 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 56. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 56 < administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu lar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e í pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. <formula>formula see original document page 80</formula>
Exemplo de Tratamento 57. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 57 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- lar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 58. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 58 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 59. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 59 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 60. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 60 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 61. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 61 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraócu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 62. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 62 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado.
Exemplo de Tratamento 63. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 63 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. Exemplo de Tratamento 64. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H 64 é administrado topicamente ao olho de uma pessoa que sofre de pressão in- traocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocu- Iar da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes por dia, e a pressão permanece baixa contanto que o tratamento seja continuado. <formula>formula see original document page 83</formula>
A descrição precedente detalha métodos e composições especí- ficos que podem ser empregados para praticar a presente invenção, e repre- senta o melhor modo contemplado. Entretanto, é evidente para alguém de ordinária versatilidade na técnica que outros compostos com as proprieda- des farmacológicas desejadas podem ser preparados de uma maneira aná- loga, e que os compostos descritos também podem ser obtidos de compos- tos de partida diferentes por meio de reações químicas diferentes. Similar- mente, composições farmacêuticas diferentes podem estar preparadas e empregadas com substancialmente o mesmo resultado. Por conseguinte, embora o antecedente possa aparecer detalhado no texto, não deve ser in- terpretado como limitação do escopo global deste; de preferência, o âmbito da presente invenção deve ser regulado apenas pela construção legal das reivindicações.

Claims (25)

1. Composto tendo uma fórmula <formula>formula see original document page 85</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste; em que uma linha tracejada representa a presença ou ausência de uma Iiga- ção; Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou uma amida ou éster deste compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidroximetila ou um éter deste compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional de tetrazolila; A é -(CH2)6 Cis-CH2CH=CH-(CH2)3 -, ou -CH2CsC-(CH2)3 em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é-(CH2)m-Ar- (CH2)0 - em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma demeoé 1, .2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O; U1 é independentemente O; S; F; Cl; Br; I; CN; ou O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, .5 ou 6 átomos de carbono; J1 e J2 são independentemente hidrogênio; F; Cl, Br; I; O; OH; CN; O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; alquila tendo 1,2,3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono; ou CF3; e B é arila ou heteroarila.
2. Composto que é um ácido carboxílico ou um bioisóstere des- te, o referido ácido carboxílico tendo uma estrutura <formula>formula see original document page 85</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste; em que uma linha tracejada representa a presença ou ausência de uma liga- ção; <formula>formula see original document page 86</formula> átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é-(CH2)m-Ar- (CH2)0 - em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1,2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O; U1 é independentemente O; S; F; Cl; Br; I; CN; ou O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, ou 6 átomos de carbono; J1 e J2 são independentemente hidrogênio; F; Cl, Br; I; O; OH; CN; O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; alquila tendo 1,2,3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono; ou CF3; e B é arila ou heteroarila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que Y é sele- cionado de CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CO- NH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2, <formula>formula see original document page 86</formula> and = e em que R2 é independentemente H, C1-C6 alquila, fenila não-substituída, ou bifenila não-substituída.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 3, em que o referido composto tem uma fórmula<formula>formula see original document page 86</formula>
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 3, em que o referido composto tem uma fórmula <formula>formula see original document page 87</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 3, em que o refe- rido composto tem uma fórmula <formula>formula see original document page 87</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste
6. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 5 em que A é -(CH2)3Ar -, - O(CH2)2Ar -, - CH2OCH2Ar -, - (CH2)2OAr, - O(CH2)2Ar -, - CH2OCH2Ar -, ou - (CH2)2OAr, em que Ar é intereteroarileno monocíclico.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que Ar é in- tertienileno.
8. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que Ar é in- tertiazolileno.
9. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que Ar é in- teroxazolileno.
10. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que A é 5- (3-propil)tiofen-2-ila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que A é 6-hexila.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 em que A é (Z)-6-hex-4-enila.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações .1, 3, e 6 -12, que tem a fórmula <formula>formula see original document page 88</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-fármaco deste.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-fármaco deste.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações .1, 3, e 6 -12, que tem a fórmula <formula>formula see original document page 88</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-fármaco deste.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações <formula>formula see original document page 88</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-fármaco deste.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações .1, 3, e 6 -12, que tem a fórmula <formula>formula see original document page 89</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-fármaco deste.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações .1, 3, e 6 -12, que tem a fórmula <formula>formula see original document page 89</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-fármaco deste.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações .1, 3, e 6 -12, que tem a fórmula <formula>formula see original document page 89</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-fármaco deste.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações .1, 3, e 6 -12, que tem a fórmula <formula>formula see original document page 90</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-fármaco deste.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, em que B é fenila substituída ou não-substituída.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 21, em que B tem 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes, em que cada substituinte tem um ou mais átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, ou oxigênio; e em que todos os substituintes considerados juntos consistem em 0, 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono; 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de flúor; 0, 1, 2 ou 3 átomos de cloro, 0, 1, 2 ou 3 átomos de bromo, e 0, 1, 2 ou 3 átomos de oxigênio.
23. Composto de acordo com a reivindicação 7 selecionado de Ácido 5-{3-[(1S,5S)-5-(3-cloro-5-hidroximetil-fenoximetil)-4-oxo-ciclopent-2- enil]-propil}-tiofeno-2-carboxílico; e Ácido 5-{3-[(1S,2S)-2-(3-cloro-5-hidroximetil-fenoximetil)-3-oxo-ciclopentil]- propil}-tiofeno-2-carboxílico.
24. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23, na fabricação de um medicamento para a redução de pressão intraocular ou o tratamento de glaucoma em um mamífero.
25. Método de reduzir a pressão intraocular ou tratamento de glaucoma compreendendo administração de um composto deste, como defi- nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, a um mamífero com ne- cessidade deste.
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