BRPI0715831A2

BRPI0715831A2 - processo para produÇço da 1-(3,4-diclorobenzil)-5-octilbiguanida ou um sal da mesma

Info

Publication number: BRPI0715831A2
Application number: BRPI0715831-9A
Authority: BR
Inventors: Yoshihiko Okaichi; Nobuhito Tada; Daisuke Nomi; Nobuhisa Fujita; Koichi Tsuji; Taizo Yamaguchi; Yasuaki Muguruma; Hisayuki Tsujimori
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 2006-08-30
Filing date: 2007-08-28
Publication date: 2013-07-23
Also published as: RU2009111276A; ES2422161T3; JP2010502567A; TWI385143B; KR20090045409A; ZA200900838B; CN101506152B; IL196982A0; WO2008026757A1; JP5078993B2; EP2066623A1; US20090270653A1; US7868207B2; AU2007289597B2; HK1130468A1; EP2066623B1; CN101506152A; CA2661272A1; CA2661272C; IL196982A

Abstract

PROCESSO PARA PRODUÇçO DA 1-(3,4-DICLOROBENZIL)-5--OCTILBIGUANIDA OU UM SAL DA MESMA. A presente invenção refere-se a um processo para a produção da 1-(3,4-diclorobenzil)-5-octilbiguanida ou um sal da mesma, tal processo envolvendo a reação de uma 1-ciano -3-octilguanidina ou um sal da mesma, com uma 3,4-diclorobenzilamina ou um sal da mesma, em um solvente orgânico à base de éster. De acordo com a presente invenção, a reação pode ser realizada a uma temperatura baixa utilizando equipamentos de uso geral, podendo a 1-(3,4-diclorobenzil)-5-octilbiguanida ou os sais da mesma serem produzidos com alta produtibilidade através de um processo seguro e fácil.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PRODUÇÃO DA 1-(3,4-DICLOROBENZIL)-5-OCTILBIGUANIDA OU UM SAL DA MESMA"

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a um processo para a produção da 1-(3,4-diclorobenzil)-5-octilbiguanida ou um sal da mesma. ANTECEDENTES DA TÉCNICA

A 1-(3,4-diclorobenzil)-5-octilbiguanida representada pela

Fórmula (I)

(CH2) 7CH3

(1)

(a qual se fará referência algumas vezes daqui em diante simplesmente co- mo "Composto A") e os sais da mesma são compostos com alta atividade antimicrobiana. Então, estão sendo estudados microbicidas contendo estes compostos como ingredientes ativos.

O Composto A já foi produzido através do processo revelado na Publicação de Patente Não Examinada Japonesa N0. H5-194361.

A publicação descreve especificamente um processo no qual um composto representado pela Fórmula (2)

NH

NCHN'

Ϊ

-(CH2)7CH3

(2)

é reagido com um composto representado pela Fórmula (3) Cl

(3)

Cl-

V /

-CH2NH2 para produzir o Composto A.

No processo descrito na publicação, a reação do Composto (2) com o Composto (3) é realizado na presença ou ausência de um solvente tal como o 2-etoxietanol, o 2-metoxietanol, o o-diclorobenzeno, o mesitileno ou similares.

Contudo, dentre os solventes acima, o 2-etoxietanol, o 2— metoxietanol e o o-diclorobenzeno apresentam propriedades indesejáveis, tais como positividade em testes cromossomiais, mutagenicidade, teratoge- nicidade e etc., também não sendo adequados como solventes para uso na produção de remédios. Outro problema do o-diclorobenzeno é seu alto ponto de ebulição. Desta forma, o 2-etoxietanol, o 2-metoxietanol e o o- diclorobenzeno não podem ser utilizados na produção industrial do Compos- to A. Desta forma, dos solventes acima, apenas o mesitileno é utilizado de forma específica nos exemplos da publicação acima. O Exemplo 1 da publicação acima descreve especificamente um

processo no qual o Composto (2) e um cloridrato do Composto (3) são a- quecidos sob refluxo utilizando mesitileno como um solvente, para assim produzir um monocloridrato do Composto A. Contudo, a produtibilidade do processo é tão baixa quanto 53,1% baseada no Composto (2), e tão baixa quanto 56,9% baseada no cloridrato do Composto (3), e está longe de ser satisfatória. Ainda, uma vez que a reação é realizada ao ponto de ebulição do mesitileno, por exemplo, a uma temperatura alta de 162 a 164°C, se faz . necessário um aquecedor especial, e é muito difícil realizar a reação em uma escala industrial utilizando equipamentos de uso geral. Desta forma, o processo conhecido acima mencionado não é

capaz de produzir o Composto A em uma escala industrial. DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

PROBLEMAS A SEREM SOLUCIONADOS PELA INVENÇÃO

Um objetivo da presente invenção é oferecer um processo segu- ro e fácil para produzir o Composto A ou um sal do mesmo com uma alta produtibilidade e pureza elevada, o processo tornando possível realizar uma reação a uma temperatura baixa em um período curto utilizando equipamen- 10

15

20

to de uso geral.

MEIOS PARA SOLUÇÃO DOS PROBLEMAS

Para alcançar o objetivo acima, os presentes inventores conduzi- ram pesquisa sobre um processo seguro e fácil para produzir o Composto A ou um sal do mesmo. Uma idéia para evitar a demanda por um aquecedor especial é empregar um solvente de baixo ponto de ebulição, porém vários solventes de baixo ponto de ebulição foram utilizados e verificou se que não foram capazes de melhorar a produtibilidade do Composto A ou de um sal do mesmo. Os presentes inventores conduziram nova pesquisa sobre sol- ventes de baixo ponto de ebulição, e verificaram que o objetivo acima pode ser alcançado apenas quando utilizando solventes orgânicos específicos à base de éster. A presente invenção foi realizada baseada nestes achados.

A presente invenção oferece um processo para produzir a 1- (3,4-diclorobenzil)-5-octilbiguanida ou um sal da mesma, conforme mostra- do nos itens 1 a 7 a seguir.

Item 1: Um processo para produzir a 1-(3,4-diclorobenzil)-5-octilbiguanida representada pela Fórmula (1)

(CH2)7CH3

(1)

ou um sal da mesma, o processo envolvendo a reação da 1-ciano -3- octilguanidina representada pela Fórmula (2)

NH

NCHN'

'N'

H

-(CH2)7CH3

(2)

ou um sal da mesma, com a 3,4-diclorobenzilamina representada pela Fór- mula (3) Cl

(3)

10

15

20

Cl-

\ /

-CH2NH2

ou um sal da mesma, em um solvente orgânico à base de éster.

Item 2: O processo de acordo com o Item 1, no qual o solvente orgânico à

base de éster é pelo menos um solvente selecionado do grupo consistindo

em acetato de n-butila, acetato de isobutila, acetato de sec-butila, acetato

de terc-butila, acetato de n-pentila, acetato de isopentila, e do propionato de

n-propila.

Item 3: O processo de acordo com o Item 2, no qual o solvente orgânico à base de éster é o acetato de n-butila.

Item 4: O processo de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 3, no qual a reação é realizada na presença de um ácido.

Item 5: O processo de acordo com o Item 4, no qual o ácido é pelo menos um membro selecionado do grupo consistindo do ácido clorídrico, ácido sul- fúrico, ácido fosfórico e ácido bromídrico.

Item 6: O processo para produzir a 1-(3,4-diclorobenzil)-5-octilbiguanida representada pela Fórmula (1)

(CH2)7CH3

(1)

ou um sal da mesma, o processo envolvendo as etapas de reação da n- octilamina representada pela Fórmula (4)

H2N-(CH2)7CH3 (4)

ou um sal da mesma, com um composto representado pela Fórmula (5)

M-N(CN)2 <5)

em que M é um metal alcalino, ou um sal do mesmo, em um solvente orgâ- nico à base de éster para obter a 1-ciano -3-octilguanidina representada pela Fórmula (2)

NH

NCHN'

'Ν" H

.(CH2) 7CH3

(2)

ou um sal da mesma; e reagir a 1-ciano -3-octilguanidina ou um sal da mesma que se obteve na etapa acima com a 3,4-diclorobenzilamina repre- sentada pela Fórmula (3)

Cl

(3)

Cl-

V /

-CH2NH2

ou um sal da mesma, em um solvente orgânico à base de éster.

Item 7: Um processo para produção da 1-(3,4-diclorobenzil)-5-

octilbiguanida representada pela Fórmula (1)

(CH2) 7CH3

(1)

10

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ou um sal da mesma, o processo envolvendo reagir a n-octilamina represen- tada pela Fórmula (4)

H2N-(CH2)7CH3 (4)

ou um sal da mesma, com um composto representado pela Fórmula (5)

M-N(CN)2 (5)

em que M é um metal alcalino, ou um sal do mesmo, em um solvente orgâ- nico à base de éster para formar a 1-ciano -3-octilguanidina representada pela Fórmula (2)

HN

NCHN'

'N'

H

-(CH2)7CH3

(2) 10

15

ou um sal da mesma; e subseqüentemente, sem isolar a 1-ciano -3- octilguanidina ou o sal da mesma, adicionar a 3,4-diclorobenzilamina repre- sentada pela Fórmula (3)

Cl

(3)

Cl-

\ /

-CH2NH2

ou um sal da mesma, à mistura da reação para então reagir a 1-ciano -3- octilguanidina ou um sal da mesma com a 3,4-diclorobenzilamina ou um sal da mesma.

O processo para produzir a 1-(3,4-diclorobenzil)-5-octilbi- guanida ou um sal da mesma de acordo com a presente invenção é descrito abaixo.

Fórmula de Reação 1

Cl

M

NCHN'

H

-(CH2)7CH3

(2)

+

Cl-

V /

-CH2NH2

(3)

(CH2)7CH3

Um Composto (1) ou um sal do mesmo pode ser obtido ao se permitir que um Composto (2) ou um sal do mesmo reaja com um Composto (3) ou um sal do mesmo em um solvente orgânico à base de éster.

Pode-se mencionar como o solvente orgânico à base de éster utilizado nesta reação, por exemplo, acetato de propila, acetato de n-butila, acetato de isobutila, acetato de sec-butila, acetato de terc-butila, acetato de n-pentila, acetato de isopentila, propionato de n-propila, carbonato de dieti- la, e etc. Dentre esses, os solventes orgânicos à base de éster com um ponto de ebulição em torno de 100 a 140°C são preferíveis.

Mais além, o éster de carboxilato é preferível como um tipo de solvente orgânico à base de éster.

São mencionados como exemplos preferíveis de ésteres de car-

boxilato para o método da presente invenção os ésteres de carboxilato re- presentados pela Fórmula (6)

R1COOR2 (6)

>

em que R1 representa grupamentos C1.3 alquila e R2 representa grupamen- tos C4-6 alquila. Exemplos específicos de ésteres de carboxilato representa- dos pela Fórmula (6) incluem o acetato de n- butila, acetato de isobutila, ace- tato de sec-butila, acetato de terc-butila, acetato de n-pentila, acetato de isopentila, propionato de n-propila e etc., sendo o acetato de n-butila mais preferível. Através da utilização dos ésteres de carboxilato, o Composto (1) pode ser preparado com produtibilidade consideravelmente mais alta.

Na reação acima, o Composto (3) é utilizado comumente em uma quantidade de 0,5 a 1,5 mol, preferivelmente de 0,8 a 1,1 mol, e mais preferivelmente de 0,9 a 1,0 mol, por mol do Composto (2).

A quantidade de solvente orgânico à base de éster é comumente de 2 a 20ml, preferivelmente de 3 a 10ml, e mais preferivelmente de 5 a 8ml por grama do Composto (2).

Quando o Composto (3) está na forma de um sal (um sal ácido), é preferível que não se permita a presença de um ácido no sistema da rea- ção.

Quando o Composto (3) está em uma forma livre, é preferível

que se permita a presença de um ácido no sistema da reação.

A quantidade de ácido é de 0,5 a 1,5 equivalente, e preferivel- mente de 0,8 a 1 equivalente por equivalente do Composto (3).

Os exemplos de ácidos incluem ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido iodídrico, o ácido sulfúrico, o ácido nítrico, o ácido fosfórico e etc.; ácidos orgânicos tais como o ácido fórmico, o ácido acético, o ácido propiônico, o ácido oxálico, o ácido malôni- co, o ácido succínico, o ácido fumárico, o ácido maléico, o ácido láctico, o ácido málico, o ácido cítrico, o ácido tartárico, o ácido carbônico, o ácido pí- crico, o ácido metanosulfônico, o ácido etanosulfônico, o ácido p-tolueno sulfônico, o ácido glutâmico, e etc.; ou uma mistura dos ácidos orgânicos mencionados acima e dos ácidos inorgânicos mencionados acima. Preferi- velmente dentre estes estão os ácidos inorgânicos tais como o ácido clorí- drico, o ácido bromídrico, o ácido iodídrico, o ácido sulfúrico, o ácido nítrico, o ácido fosfórico e etc., sendo mais preferível o ácido clorídrico.

Esta reação é realizada enquanto é aquecida, e é habitualmente realizada a em torno de 50 a 150°C, e preferivelmente a em torno de 100 a 140°C. A reação é comumente completada em de 0,5 a 15 horas.

O composto que se deseja obter de acordo com a Fórmula de Reação (1) acima pode ser preparado e purificado, por exemplo, através do resfriamento da mistura de reação e da separação de um produto de reação bruto através de um procedimento de separação tal como a filtração, a con- centração, a extração e etc., e da purificação do produto separado através de um procedimento comum de purificação tal como a cromatografia em co- luna, a recristalização e etc.

Quando o sal do Composto (1) é formado como um cristal, é pre- ferível que se purifique o sal do composto através do seguinte procedimento de recristalização, aumentando assim a pureza do produto desejado. O pro- cedimento de recristalização é realizado utilizando um solvente de recristali- zação. Podem ser utilizados como um solvente de recristalização, por exem- plo, água, um solvente orgânico, ou uma mistura de água e um solvente or- gânico. Os solventes orgânicos compatíveis com a água são adequados. Pode-se mencionar como exemplos específicos de tais solventes orgânicos, a acetona, o tetrahidrofurano, o dioxano, o 1,2-dimetoxietano, a acetonitrila, a dimetilsulfoxida (DMSO), a Ν,Ν-dimetil formamida (DMF) em adição a ál- coois (por exemplo, um metanol, um etanol, um 1-propanol, um isopropanol, um 1-butanol, um isobutanol, e etc.) etc.

Especificamente, o procedimento de recristalização é realizado através da adição do sal do Composto (1) a um solvente, do aquecimento da mistura resultante enquanto esta é mexida para alcançar o ponto de ebulição do solvente de recristalização, dissolvendo-se então o sal do Composto (1), e do resfriamento da solução obtida a uma temperatura predeterminada para que se depositem os cristais.

Os cristais assim depositados são separados por filtração, sepa-

ração centrífuga e etc., e, conforme requerido, o resultado é lavado com uma pequena quantidade de solvente frio, seguido de secagem, assim gerando o composto desejado em uma condição purificada.

No procedimento de recristalização descrito acima, a temperatu- ra ajustada para a deposição dos cristais no processo de resfriamento não é limitada. Utilizando-se 15% de etanol, por exemplo, uma solução de 15% de etanol do sal do Composto (1) é resfriada preferivelmente a em torno de 40°C ou menos, mais preferivelmente a de O a 35°C, e ainda mais preferi- velmente de 10 a 30°C. Ao ser resfriado a uma temperatura na faixa acima mencionada, o composto desejado pode ser obtido com alta pureza.

Mais além, quando o sal do Composto (1) é cloridrato, o proce- dimento de recristalização acima descrito é preferivelmente realizado utili- zando-se como solvente de recristalização um solvente misto de água com um álcool tal como o etanol, o isopropanol e etc. Ainda, quando o sal do Composto (1), obtido de acordo com o

método da Fórmula de Reação (1) acima, se forma como cristais de di- hidrocloreto, os cristais se tornam facilmente em monocloridratos ao serem tratados, mexidos ou passados por tratamentos similares, em água ou em um solvente misto de água e um solvente orgânico. Mais especificamente, o di-hidrocloreto do Composto (1) no sol-

vente foi aquecido ao mesmo tempo em que era mexido para se alcançar o ponto de ebulição do solvente para dissolução. Depois disto, a solução obti- da foi resfriada para que os cristais se depositassem. Em seguida os cristais foram separados por filtração, separação centrífuga e etc., e posteriormente secos, assim gerando o monocloridrato do Composto (1).

Não há limitação para as temperaturas no processo de resfria- mento do procedimento acima descrito, e, por exemplo, a solução de di- hidrocloreto do Composto (1) resultante do tratamento de aquecimento aci- ma é resfriada preferivelmente a em torno de 40°C, mais preferivelmente a em torno de 0 a 35°C, e ainda mais preferivelmente a de 10 a 30°C.

Além disto, o monocloridrato do Composto (1) pode também ser obtido através do tratamento, tal como mexer ou similares, do di-hidrocloreto do Composto (1) no solvente em uma condição suspensa sem causar a dis- solução do di-hidrocloreto do Composto (1) pelo aquecimento, e separando os cristais por filtração, separação centrífuga e etc., seguido de secagem.

Neste caso, a suspensão do di-hidrocloreto do Composto (1) é mexida, comumente a em torno de 40°C ou menos, preferivelmente a em torno de 0 a 35°C, e ainda mais preferivelmente a de 10 a 35°C, mas não se limitando a isto.

Um método preferível para a obtenção do monocloridrato do Composto (1) a partir do di-hidrocloreto do Composto (1) é mexer o di- hidrocloreto do Composto (1) em água a de 10 a 35°C sem causar a dissolu- ção do di-hidrocloreto do Composto (1) por calor.

Os solventes orgânicos compatíveis com água são preferivel- mente utilizados neste processo. Exemplos específicos de tais solventes orgânicos incluem a acetona, o tetrahidrofurano, o dioxano, o 1,2-dimetoxi etano, a acetonitrila, o dimetilsulfoxida (DMSO), o Ν,Ν-dimetil formamida (DMF) e etc., em adição a álcoois (por exemplo, um metanol, um etanol, um 1-propanol, um isopropanol, um 1-butanol, um isobutanol, e etc.).

Quando um hidrato é adicionado ao monocloridrato do Compos- to (1) obtido através do processo acima descrito, o resultado facilmente se torna um anidrato através do tratamento (tal como mexer ou similares) do mesmo a de 0 a 60°C, e preferivelmente a de 30 a 50°C por de 0,5 a 4 ho- ras, e mais preferivelmente por de 1 a 2 horas em uma solução alcoólica aquosa contendo um álcool tal como o etanol, o isopropanol e etc., em uma proporção de 15% ou mais, e preferivelmente de 30% ou mais. Mais especi- ficamente um monocloridrato· 1/2 hidrato do Composto (1) é submetido a um tratamento (tal como mexer ou similares) a de 30 a 50°C em uma solução aquosa de etanol contendo 30% ou mais de etanol por em torno de 2 horas para gerar um monocloridrato anidrato do Composto (1). No caso de uma solução aquosa de etanol contendo 15% de etanol, pode-se obter um mono- cloridrato.anidrato do Composto (1) através de um tratamento (tal como me- xer ou similares) a de 40 a 60°C ou mais por em torno de 2 horas.

Na presente invenção, um composto representado pela Fórmula (2) para o uso como matéria prima é preparado através do método mostrado abaixo como exemplo.

Fórmula de Reação 2

NH

JL .-(CH2)7CH3 H2N-(CH2)7CH3 + M-N(CN)2 -► NCHN N

(4) (5)

(2)

em que, M é um metal alcalino. O Composto (2) ou um sal do mesmo pode ser obtido ao se

permitir que um composto representado pela Fórmula (4) (ao qual se fará referência algumas vezes daqui em diante simplesmente como "Composto 4") ou um sal do mesmo reaja como um composto da Fórmula (5) (ao qual se fará referência algumas vezes daqui em diante simplesmente como "Composto 5") ou um sal do mesmo.

Pode-se mencionar como metais alcalinos adequados do Com- posto (5), o lítio, o sódio, o potássio e etc.

Esta reação é realizada em um solvente inativo ou sem um sol- vente. Exemplos de solventes inativos para o uso nesta reação incluem á- gua; solventes orgânicos de hidrocarbonetos aromáticos tais como o benze- no, o tolueno, o xileno, e etc.; solventes orgânicos éteres, tais como o dietilé- ter, o tetrahidrofurano, o dioxano, a monoglima, a diglima e etc.; solventes orgânicos hidrocarbonetos halogenados, tais como o diclorometano, o diclo- roetano, o clorofórmio, o tetracloreto de carbono e etc.; solventes orgânicos de álcoois inferiores, tais como o metanol, o etanol, o isopropanol, o butanol, o terc-butanol, o etileno glicol e etc.; solventes orgânicos à base de ésteres, tais como o acetato de etila, o acetato de propila, o acetato de n-butila, o acetato de isobutila, o acetato de sec-butila, o acetato de terc-butila, o aceta- to de n-pentila, o acetato de isopentila, o propionato de n-propila, o carbo- nato de dietila e etc.; solventes orgânicos cetonas, tais como a acetona, a metil etil cetona e etc.; a acetonitrila, a piridina, o DMF1 o DMSO, a triamida hexametilfosfórica, ou solventes mistos dos mesmos e etc.

Quando o Composto (4) está na forma de um sal (um sal ácido),

é preferível que não se permita a presença de um ácido no sistema da rea- ção.

Quando o Composto (4) está em uma forma livre, é preferível que se permita a presença de um ácido no sistema da reação. A quantidade de um ácido é de 0,5 a 1,5 equivalentes, e preferi-

velmente de 0,8 a 1 equivalente para equivalente do Composto (4).

Os exemplos de ácidos incluem ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido iodídrico, o ácido sulfúrico, o ácido nítrico, o ácido fosfórico e etc.; ácidos orgânicos tais como o ácido fórmico, o ácido acético, o ácido propiônico, o ácido oxálico, o ácido malôni- co, o ácido succínico, o ácido fumárico, o ácido maléico, o ácido láctico, o ácido málico, o ácido cítrico, o ácido tartárico, o ácido carbônico, o ácido pí- crico, o ácido metanosulfônico, o ácido etano sulfônico, o ácido p- toluenosulfônico, o ácido glutâmico e etc.; ou misturas dos ácidos inorgâni- cos acima mencionados e dos ácidos orgânicos acima mencionados. Prefe- rivelmente dentre os acima estão os ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido iodídrico, o ácido sulfúrico, o ácido nítrico, o ácido fosfórico e etc., e sendo preferível o ácido clorídrico.

Ao usar-se o solvente acima mencionado, a quantidade do mesmo é habitualmente de 5 a 20 ml, preferivelmente de 8 a 12 ml, e mais preferivelmente de 9 a 11 ml por equivalente de 1g do Composto (4).

Esta reação é usualmente realizada a em torno de 50 a 150°C, e preferivelmente a em torno de 70 a 130°C. A reação é comumente comple- tada em torno de 0,5 a 40 horas. Ao se realizar a reação do Composto (4) acima mencionado ou

de um sal do mesmo com o Composto (5) ou um sal do mesmo em um sol- vente orgânico à base de éster, tanto a reação sintética do Composto (2) representado pela supracitada Fórmula de Reação (2) quanto a reação da supracitada Fórmula de Reação (1) usando o Composto (2) como matéria prima podem ser realizadas de forma contínua.

Da mesma maneira, uma série destes processos de reação po- de ser realizada sem isolar o Composto (2) ou um sal do mesmo como um intermediário, assim resultando em uma melhora significativa da produtibili- dade.

Os compostos utilizados como matéria prima nas fórmulas de reação acima podem ser sais adequados e os compostos desejados obtidos pelas reações acima podem se encontrar na forma de sais adequados.

Sais adequados são sais farmaceuticamente aceitáveis incluin- do, por exemplo, sais metálicos tais como os sais de metais alcalinos (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio e etc.), sais de metais alcalinos- terrosos (por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio e etc.), e etc., sais de amônia, carbonatos de metais alcalinos (por exemplo, carbonato de lítio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio e etc.), hi- drogenocarbonatos de metais alcalinos (por exemplo, hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, e etc.), hidróxidos de metais alcalinos (por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxi- do de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio e etc.) e outros sais de bases inorgânicas; tri-alquilaminas inferiores (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, n-etildusopropilamina, e etc.), piridina, quinolina, piperidina, imi- dazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, n-alquilmorfolinas inferio- res (por exemplo, N-metilmorfolina e similares), 1,5-diazabiciclo [4.3.0] no- neno -5 (DBN), 1,8-diazabiciclo [5.4.0] andeceno -7 (DBU), 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO), e outros sais de bases orgânicas; hidrocloretos, hidrobrometos, hidroiodetos, sulfatos, nitratos, fosfatos, e outros sais de áci- dos inorgânicos; ácido fórmico, acetatos, propionatos, oxalatos, malonatos, succinatos, fumaratos, maleatos, lactatos, malatos, citratos, tartaratos, car- bonatos, picratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, p-toluenosulfonatos, glutamatos, e outros sais de ácidos orgânicos; e etc.

As matérias primas e os compostos desejados mostrados em cada fórmula de reação incluem os solvatos dos mesmos (por exemplo, hi- dratos, etanolatos e etc.). Os solvatos preferíveis incluem os hidratos. O composto desejado obtido de acordo com a Fórmula de Reação (2) acima pode ser separado e purificado da mistura de reação, por exemplo, através do resfriamento da mistura de reação, da separação do produto de reação bruto da mistura de reação por um procedimento de separação tal como a filtração, a concentração, a extração e/ou outros procedimentos de separa- ção e então da purificação do produto de reação bruto por cromatografia em coluna, recristalização e/ou um outro procedimento de purificação conven- cional.

EFEITOS DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção, mesmo que uma reação seja realizada a uma temperatura baixa, utilizando um equipamento de uso geral e sem a necessidade de um aquecedor especial, o composto deseja- do, 1-(3,4-diclorobenzil)-5-octilbiguanida ou um sal do mesmo podem ser produzidos com um tempo de reação curto, através de um processo simples e seguro, e com uma alta produtibilidade. A presente invenção também é vantajosa já que a utilização de um solvente orgânico à base de éster torna possível a realização da reação do Composto (4) com o Composto (5) para sintetizar o Composto (2), e a reação do Composto (2) com o Composto (3) para sintetizar o Composto (1), no mesmo solvente e no mesmo reator. Ain- da, uma vez que o processo da presente invenção não produz subprodutos de forma substancial, pode-se obter a 1-(3,4-diclorobenzil)-5-octilbiguanida ou um sal da mesma com uma alta pureza através da realização de um pro- cedimento de purificação fácil.

MELHOR MODO PARA A REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO

São oferecidos abaixo exemplos referenciais, exemplos e exem- plos comparativos para ilustrar a presente invenção de forma mais detalha- da.

Exemplo Referencial 1: 1-ciano -3-octilguanidina

Uma quantidade de 7,OOkg do Composto (4) (54,16mol) foi dis- solvida em 105 litros de acetato de etila e a mistura resultante foi resfriada a 5°C ou menos. Uma quantidade de 2,66kg de ácido suifúrico concentrado (27,12 mol) foi adicionada à mesma gota a gota a uma temperatura de 40°C ou menos enquanto se mexia a mistura. Adicionou-se à suspensão então obtida de 1/2 sulfato do Composto (4), 5,06kg de dicianamida de sódio (56,83 mol), aquecendo-se a suspensão resultante sob refluxo por 7 horas. A solução da reação foi resfriada a 40°C ou menos, e 70 litros de água foram adicionados a mesma. Subseqüentemente, a solução resultante foi aquecida a de 80 a 90°C (temperatura interna) para destilar o acetato de etila. O líqui- do remanescente foi resfriado a 40°C ou menos, e 70 litros de tolueno foram então adicionados ao mesmo, seguindo-se a extração da 1-ciano-3-n- octilguanidina a em torno de 50°C. A camada de tolueno extraída foi lavada com 35 litros de água a em torno de 50°C e resfriada a 10°C ou menos, a seguir sendo mexida por em torno de 30 minutos. Os sais precipitados resul- tantes foram separados e lavados com 7 litros de tolueno. Os cristais resul- tantes foram secos a 40°C por 7,5 horas, gerando a 1-ciano -3-n- octilguanidina.

Produção: 9,11 kg (A produtividade foi de 85,7% baseada no Composto (4).) Cristais brancos com um ponto de fusão de 69 a 74°C (não se observou qualquer ponto claro de fusão) Espectro IR (KBr): 3439, 3296, 2916, 2164, 1659, 1556, 1160, 718, e 572 cm"1

Análise térmica diferencial/mensuração termogravimétrica: 73,5°C (fraco), um pico endotérmico a 77,5°C

Espectro 1H-RMN (CDCI3): 0,88 ppm (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,20-1,38 ppm (m, 10H), 1,43-1,62 ppm (m, 2H), 3,17 ppm (dd, J = 6,9 Hz, J = 6,0 Hz, 2H), 5,60-5,70 ppm (bs, 2H), 5,80-5,95 ppm (bs, 1H)

Exemplo Referencial 2: acidólise do cloridrato de 1-(3,4-diclorobenzil)-5- octilbiguanida

Uma quantidade de 1-g de cloridrato de 1-(3,4-diclorobenzil)-5— octilbiguanida foi dissolvida em 15ml de etanol a 10%, seguido de refluxação por 5 horas. A análise HPLC foi conduzida sob as condições descritas abai- xo. A produtividade da 1-[N-(3,4-diclorobenzil) carbamoil-3-octil] guanidina (Tempo de espera: 9,84 minutos) foi de 0,91%, e a produtividade da 1-(N-octil-carbamoil)-3-(3,4-diclorobenzil) guanidina (Tempo de espe- ra: 10,54 minutos) foi de 0,22%. Condições da análise HPLC: Coluna: YMC AM302 4,6 mm I.D. χ 150 mm

Eluato: MeCN/0,05 M solução aquosa de sódio 1-octanosulfonato/ácido acé- tico = 700/300/1 Detector: UV 254 nm

Os valores das propriedades físicas da 1-[N-(3,4- diclorobenzil)carbamoil-3-octil] guanidina foram as seguintes:

RMN (DMSO-de) δ: 0,86 (3H, t, J = 6,0 Hz), 1,07-1,35 (10H, m), 1,35-1,49 (2H, m), 2,95-3,15 (2H, m), 4,12 (2H, d, J = 6,3 Hz), 6,78-7,40 (4H, m), 7,23 (1H, dd, J = 2,1 Hz1 J = 8,4 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,4 Hz)

Os valores das propriedades físicas da l-(N-octil-carbamoila) -

3- (3,4- diclorobenzil) guanidina resultante foram os seguintes: RMN (DMSO-de) δ: 0,85 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,02-1,40 (12H, m), 2,89-2,95 (2H, m), 4,33 (2H, bs), 5,76-7,00 (4H, m), 7,28 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 8,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,1 Hz) Exemplo 1: monohidrocloreto de 1-(3,4-diclorobenzil)-5-octilbiguanida 1/2 hidrato

Uma quantidade de 9,82-g do Composto (2) (0,05 mol) e 10,63 g e 3,4-diclorobenzilamina (0,05 mol) foram adicionados a 49 ml de acetato de butila, seguido por refluxação por 6 horas. A solução da reação foi concen- trada sobre pressão reduzida, e uma mistura de 12 ml de água e 47 ml de álcool de isopropila foi adicionada e dissolvida no restante. Foram adiciona- dos gota a gota 10,13 g de ácido clorídrico concentrado. A mistura resultante foi mexida de 28 a 30°C por 30 minutos e os cristais precipitados foram en- tão filtrados. Os cristais obtidos de tal maneira foram lavados com uma pe- quena quantidade de álcool de isopropila, gerando 23,42 g de di-hidrocloreto de 1-(3,4-diclorobenzil)-5-octilbiguanida (não seca). Os cristais resultantes foram suspensos em 167 ml de água sem serem secos, a suspensão foi en- tão mexida a de 25 a 27°C por 2 horas, seguindo-se a separação dos cristais por filtração. Os cristais obtidos de tal maneira foram lavados com uma pe- quena quantidade de água e secos a 40°C por 20 horas, gerando 17,05 g de monocloridrato de 1-(3,4-diclorobenzil)-5-octilbiguanida 1/2 hidrato possu- indo uma pureza de 99,9% a uma produtibilidade de 81,6%.

Exemplo 2: di-hidrocloreto de 1-(3,4-diclorobenzil)-5-octilbiguanida

Uma quantidade de 100 g do Composto (4) (0,774 mol) foi dis- solvida em 1 litro de acetato de n-butila, e 37,6 g de ácido sulfúrico concen- trado (0,383 mol) foram adicionados à mesma enquanto se mexia a mistura. À suspensão de 1/2 sulfato do Composto (4) então obtida foram adicionados 68,9 g de dicianamida de sódio (0,774 mol), aquecendo-se a suspensão re- sultante sob refluxo por 3 horas. A solução da reação foi resfriada a em torno de 20°C, e a camada orgânica da mesma foi lavada de forma seqüencial com em torno de 500 ml cada de (i) 5% de ácido clorídrico, (u) solução a- quosa de soda cáustica a 5%, (ui) solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5%, e (iv) água.

À solução do Composto (2) de acetato de n-butila então obtida foram adicionados 118,5 g do Composto (3) (0,673 mol) e então 58,4 ml de ácido clorídrico concentrado enquanto se mexia. A solução da reação foi aquecida e foram destilados em torno de 800 ml de acetato de n-butila sob pressão atmosférica (pressão ordinária), seguindo-se de aquecimento da solução da reação sob refluxo por 3,5 horas. Subseqüentemente, a solução da reação foi resfriada a em torno de 40°C, e 900 ml de isopropanol, 100 ml de água e 134 ml de ácido clorídrico concentrado foram adicionados a mes- ma. A mistura foi mexida de 60 a 70°C por 1 hora e resfriada a 10°C ou me- nos e os cristais precipitados foram então separados. Os cristais resultantes foram lavados com 200 ml de isopropanol e secos a 60°C, gerando di- hidrocloreto de 1-(3,4-diclorobenzil)-5-octilbiguanida. Produção: 243,8 g (A produtibilidade foi de 81,3% baseada no Composto (3).)

Ponto de Fusão: 228,9°C

Espectro IR (KBr): 2920, 1682, 1634, 1337, 1035, 820 e 640 cm"1 Exemplo 3: Monohidrocloreto de 1-(3,4-diclorobenzil)-5-octilbiguanida 1/2 H20

Uma quantidade de 100-g de di-hidrocloreto do composto A (0,225 mol) foi adicionada a 1 litro de uma solução aquosa de isopropanol a 15% e a mistura resultante foi aquecida até que o composto A se dissolves- se. A solução então obtida foi resfriada a em torno de 35°C, e 0,2 g de cris- tais-semente foram adicionados à mesma, sendo mexida a seguir a de 25 a 35°C por 1 hora. Após mexida, a solução foi resfriada a IO0C ou menos, e os cristais precipitados foram então separados. Os cristais precipitados foram

lavados com 200 ml de água, gerando cristais úmidos.

Após a recristalização dos cristais úmidos a partir de 1 litro da solução aquosa de isopropanol a 15%, os cristais resultantes foram secos a 40°C, gerando cristais brutos de monocloridrato de 1-(3,4-diclorobenzil)-5- octilbiguanida 1/2 H20.

Produção: 90,54 g (A produtibilidade foi de 96,5% de acordo com a quanti- dade de di-hidrocloreto do composto A.) Pureza (HPLC) de 99,9% ou maior.

Tamanho de Partícula: O objetivo pode ser cumprido contanto que os cristais possam passar através de uma peneira de 870-μιη.

Ponto de Fusão: 173 a 174°C

1H-RMN (DMSO-de): 0,85 ppm (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10-1,50 ppm (m, 12H), 2,92-3,08 ppm (m, 2H), 4,33 ppm (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,80-7,20 ppm (bs, 2H), 7,30 ppm (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48-7,62 ppm (m, 3H), 7,70-7,90 ppm (bs, 0,5 H)

Espectro IR (KBr): 3316, 3190, 2928, 1584, 1549, 1152, 1032, e 723 cm"1

Análise térmica diferencial/mensuração termogravimétrica: três picos endo- térmicos foram observados em torno de 40±10°C, 90±10°C e 170±5°C. As temperaturas nos picos endotérmicos diferiram levemente entre os lotes; contudo, foram observados três picos distintos.

Espectro de difração de raio X (2Θ): 3,6°; 7,2°; 10,9°; 18,1°; e 25,5°

Exemplo 4: Monohidrocloreto de 1-(3,4-diclorobenzil)-5-octilbiguanida 1/2 H2O Uma quantidade de 8,92kg de cristais brutos do di-hidrocloreto do composto A foi adicionada a uma solução aquosa de etanol a 15% (uma mistura de 114 litros de água purificada e 20 litros de etanol), e a mistura resultante foi aquecida até que os cristais brutos se dissolvessem. A solução então obtida foi resfriada a em torno de 40°C, e 90 g de cristais-semente foram adicionados à mesma, sendo mexida a seguir a de 30 a 40°C por em torno de 2 horas. Após mexida, a solução foi resfriada a em torno de 10°C e os cristais precipitados foram submetidos à separação centrífuga. Os cristais resultantes foram secos a 40°C, gerando o monocloridrato de 1-(3,4- diclorobenzil)-5-octilbiguanida 1/2 H2O.

Produção: 8,15 kg (A produtibilidade foi de 97,4% de acordo com os cristais brutos de cloridrato de composto A). Pureza (HPLC) de 99,6% ou maior Ponto de fusão: 173 a 174°C 1H-RMN (DMSO-d6): 0,85 ppm (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10-1,50 ppm (m, 12H), 2,92-3,08 ppm (m, 2H), 4,33 ppm (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,80-7,20 ppm (bs, 3H), 7,30 ppm (d, J = 8,4 Hz1 1H), 7,48-7,62 ppm (m, 3H), 7,70-7,90 ppm (bs, 0,5H)

Espectro IR (KBr): 3316, 3190, 2928, 1584, 1549, 1152, 1032, e 723 cm"1 Análise térmica diferencial/mensuração termogravimétrica: Foram observa- dos três picos endotérmicos em torno de 40±10°C, 90±10°C, e 170±5°C. As temperaturas nos picos endotérmicos diferiram levemente entre os lotes; contudo, foram observados três picos distintos. Espectro de difração de raio X (2Θ): 3,6°; 7,2°; 10,9°; 18,1°; e 25,5° Exemplo 5: Monohidrocloreto de 1-(3,4-diclorobenzil)-5-octilbiguanida 1/2 H2O

Uma quantidade de 9kg do Composto (4) (69,64 mol) foi dissol- vida em 90 litros de acetato de n-butila e então resfriada a IO0C ou menos. À solução resultante foram adicionados 3,35 kg de ácido sulfúrico concen- trado (34,16 mol) enquanto se mexia a uma temperatura não maior que 40°C (por em torno de 4 minutos).

À suspensão então obtida de 1/2 sulfato do Composto (4) foram adicionados 6,2 kg (69,64 mol) de dicianamida de sódio, seguindo-se o a- quecimento sob refluxo por em torno de 3 horas. A solução da reação resul- tante foi resfriada a em torno de 20 a 40°C, e a camada orgânica da mesma foi lavada de forma seqüencial com em torno de 45 litros cada de (i) uma solução aquosa de soda cáustica a 5%, (u) ácido clorídrico a 5%, (ui) uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5%, e (iv) uma solução aquosa salina a 5%.

A solução de acetato de n-butila do Composto (2) então obtida foi resfriada a em torno de 15°C, e 11,6 kg do Composto (3) (65,89 mol) e 6,7 kg de ácido clorídrico concentrado foram adicionados de forma seqüen- cial à mesma enquanto se mexia a uma temperatura não maior que 35°C. Enquanto a solução era aquecida sob refluxo, em torno de 72 litros do sol- vente foram destilados ao longo de em torno de 6,5 horas. A solução da rea- ção foi resfriada a em torno de 80°C, e 72 litros de isopropanol e 18 kg de água purificada foram adicionados à mesma. A solução da reação foi então aquecida enquanto se mexia a em torno de 60°C até que os cristais que ha- viam se depositado se dissolvessem novamente. Uma quantidade de 14,1 kg de ácido clorídrico concentrado foi adicionada à mesma a uma temperatura de em torno de 44 a 55°C, e a mistura foi mexida por uma hora sem ser a- quecida. A mistura resultante foi resfriada a 10°C ou menos, e os cristais precipitados foram então separados. Os cristais resultantes foram suspensos em 54 litros de isopropanol, e a suspensão resultante foi mexida a 10°C ou menos por em torno de 1 hora, seguindo-se a separação dos cristais. Os cristais então obtidos (di-hidrocloreto) foram adicionados a 225 litros de água purificada sem serem secos, e a mistura foi mexida a de 25 a 35°C por em torno de 2 horas, a seguir sendo separados os cristais. Os cristais resultan- tes foram lavados com 45 litros de água purificada e submetidos à secagem a vácuo (15 mmHg) a em torno de 40°C usando um secador cônico, gerando cristais brutos e de monocloridrato de 1-(3,4-diclorobenzil)-5-octilbiguanida 1/2 H2O.

Produção: 21,26 kg (A produtibilidade foi de 77,2% baseada no Composto (3)·) Exemplo 6: (Método de Purificação)

Uma quantidade de 19,Okg de cristais brutos de monocloridrato 1/2 H2O do composto A foi adicionada a uma solução aquosa de etanol a 15% (uma mistura de 179 litros de água purificada e 32 litros de etanol), e a mistura resultante foi aquecida (a uma temperatura de 80°C ou menos) até que os cristais brutos se dissolvessem, a seguir sendo filtrados sob aqueci- mento. O filtrado foi refluxado novamente de forma a confirmar a completa dissolução dos cristais brutos e então resfriado a em torno de 35°C. Subse- qüentemente, 76 g dos cristais-semente foram adicionados à mesma, e a

mistura foi resfriada a 20°C por 1 hora e então resfriada a 10°C por 30 minu- tos. Os cristais precipitados foram submetidos à separação centrífuga e la- vados com 42 litros de água purificada em um separador. Os cristais resul- tantes foram secos a 40°C por 22 horas, gerando o monocloridrato 1/2 H2O do composto A.

Produção: 18,34 kg (A produtibilidade foi de 96,5% de acordo com a quanti- dade de cristais brutos de monocloridrato 1/2 H20 do composto A.) Pureza (HPLC) foi de 99,9% ou mais

Tamanho das Partículas: Objetivo pode ser alcançado contanto que os cris- tais possam passar através de uma peneira de 870-μιη.

Ponto de Fusão: 173-174°C

1H-RMN (DMSO-de): 0,85 ppm (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10-1,50 ppm (m, 12H), 2,92-3,08 ppm (m, 2H), 4,33 ppm (d, J = 6,3 Hz1 2H), 6,80-7,20 ppm (bs, 3H), 7,30 ppm (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48-7,62 ppm (m, 3H), 7,70-7,90 ppm (bs, 0.5H)

Espectro IR (KBr): 3316, 3190, 2928, 1584, 1549, 1152, 1032, e 723 cm'1

Análise térmica diferencial/mensuração termogravimétrica: Foram observa- dos três picos endotérmicos em torno de 40±10°C, 90±10°C, e 170±5°C. As temperaturas nos picos endotérmicos diferiram levemente entre os lotes; contudo, foram observados três picos distintos.

Espectro de difração de raio X (2Θ): 3,6°; 7,2°; 10,9°; 18,1°; e 25,5° Exemplo 7: Monohidrocloreto 1-(3,4-diclorobenzil)-5~octilbiguanida

Foi conduzido um exame para determinar como a concentração e a temperatura de uma solução aquosa de etanol afeta a transferência do monocloridrato 1/2 H2O do composto A para um anidrato (cristal da Forma I). O monocloridrato 1/2 H2O do composto A foi suspenso em uma solução a- quosa de etanol com uma concentração de 30% ou mais, e sua transforma- ção em um cristal da Forma I foi completada em 2 horas a partir da iniciação da reação a 30°C. A 25°C, a formação de um cristal da Forma I foi observa- da a partir de 2 horas após a iniciação da reação, e a transformação em um cristal da Forma I foi completada 4 horas depois. A 20°C, a formação de um cristal da Forma I foi observada a partir de 2 horas após a iniciação da rea- ção, mas a transformação em um cristal da Forma I não se completou mes- mo após 6 horas.

O mesmo exame foi conduzido utilizando uma solução aquosa de etanol a 15%. A 35°C, a formação de um cristal da Forma I foi observada a partir de 4 horas após a iniciação da reação a 35°C, e a 40°C a transfor- mação em um cristal da forma I foi completada dentro de 2 horas. Quando uma solução aquosa de etanol a 10% foi utilizada, a transformação em um cristal da Forma I não se completou mesmo após 6 horas, mesmo quando a temperatura foi elevada a 57°C.

A partir das investigações acima, se tornou claro que o monoclo- ridrato 1/2 H2O do composto A pode ser completamente transformado em um cristal da Forma I caso esteja suspenso em uma solução aquosa de eta- nol com uma concentração de 30% ou mais e a suspensão resultante seja mexida a uma temperatura na faixa de 30°C a 45°C por 2 horas ou mais. Também se tornou claro que quando o monocloridrato 1/2 H20 do composto A está suspenso em uma solução aquosa de etanol a 15%, a transformação em um cristal da Forma I pode ser completada ao se mexer a suspensão resultante a 40°C por 2 horas ou mais. (Cristal da Forma I): Ponto de Fusão: 177-179°C Espectro de Difração de Raio X (2Θ): 3,9°; 17,5°; 21,9° ; e 22,5°.

Exemplo Comparativo 1: monocloridrato de 1-(3,4-diclorobenzil)-5- octilbiguanida Uma quantidade de 200 ml de mesitileno foi adicionada a 20 g do Composto (2) e a 20,2 g do cloridrato do Composto (3), mexendo-se a seguir por 1,5 horas sob refluxo. Após o término da reação, a solução da reação foi trazida de volta à temperatura ambiente, sendo então removido o mesitileno da mesma. Uma quantidade de 200 ml de uma solução aquosa de etanol a 10% foi adicionada ao resíduo. A mistura resultante foi aquecida e lavada de forma seqüencial com uma solução de etanol a 10%, água e éter de isopropila, gerando 28,1g de produto bruto. O produto bruto resultan- te foi submetido à recristalização usando acetato de etila, gerando 22,1g de monocloridrato de 1-(3,4-diclorobenzil)-5-octilbiguanida na forma de um cristal prismático branco.

As taxas de produtibilidade foram de 53,1% de acordo com o Composto (2) e de 56,9% de acordo com o Composto (3). Exemplo Comparativo 2: monocloridrato de 1-(3,4-diclorobenzil)-5-octilbi- guanida

O produto bruto (4g) obtido no Exemplo Comparativo 1 foi dis- solvido em 60 ml de EtOh a 15% enquanto foi aquecido e então resfriado a 40°C, a seguir se mexendo na mesma temperatura por 4 horas. Os cristais depositados foram filtrados, gerando 3,6g de monocloridrato de 1-(3,4- diclorobenzil)-5-octilbiguanida.

A produtibilidade foi de 90% de acordo com a quantidade de produto bruto.

Ponto de Fusão: Cristais brancos, ponto de fusão de 169-170°C. Espectro IR (KBr): 3314, 3176, 2920, 1595, 1545, 1146, 1027, e 723 cm"1 Análise térmica diferencial/mensuração termogravimétrica: Dois fortes picos endotérmicos foram observados em torno de 110±5°C, 170±5°C. As tempe- raturas nos pontos endotérmicos diferiram levemente entre os lotes. Contu- do, foram observados dois picos distintos.

Exemplo Comparativo 3: tolueno utilizado como um solvente da reação. A 15 ml de tolueno foram adicionados 1g de cloridrato de octila-

mina (6,0mmol) e 0,56g de NaN(CN)2 (6,3mmol), a seguir se refluxando por 2 horas. À mistura resultante se adicionou 1,2g de 3,4-diclorobenzilamina (5,7mmol), seguido de refluxação adicional por 2,5 horas. A mistura de rea- ção resultante foi submetida à análise HPLC. A mistura resultante conteve, em adição ao monocloridrato de 1-(3,4-diclorobenzil)-5-octilbiguanida (5,85 minutos, 55%), 1,5-dioctilbiguanida (11,40 minutos, 9%), 1,5—bis (3,4- diclorobenzil)biguanida (3,46 minutos, 6%), 1-(3,4-diclorobenzil)-3- cianoguanidina (2,1 minutos, 4%), e 1-octil-3-cianoguanidina (2,60 minutos, 11%).

Condições para a análise HPLC: Coluna YMCAM302 4,6 mm I.D. χ 150 mm N0 188 Eluato: MeCN/0,05 M de uma solução aquosa de 1-octanosulfonato/ácido acético = 700/300/1 Detector: UV 254 nm

Claims

1. Processo para produção da 1-(3,4-diclorobenzil)-5- octilbiguanida representada pela Fórmula (1) (CH2)7CH3 (1) ou um sal da mesma, o processo envolvendo a reação da 1-ciano-3- octilguanidina representada pela Fórmula (2) <formula>formula see original document page 26</formula> ou um sal da mesma, com a 3,4-diclorobenzilamina representada pela Fór- mula (3) <formula>formula see original document page 26</formula> ou um sal da mesma, em um solvente orgânico à base de éster.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que o solven- te orgânico à base de éster é pelo menos um solvente selecionado a partir do grupo consistindo em acetato de n-butila, acetato de isobutila, acetato de sec-butila, acetato terc-butila, acetato de n-pentila, acetato de isopentila, e do propionato de n-propila.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, em que o solven- te orgânico à base de éster é o acetato de n-butila.

4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a reação é realizada na presença de um ácido.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, em que o ácido é pelo menos um membro selecionado a partir do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e do ácido bromídrico.

6. Processo para produção da 1-(3,4-diclorobenzil)-5- octilbiguanida representada pela Fórmula (1) <formula>formula see original document page 27</formula> ou um sal da mesma, o processo envolvendo as etapas de reação da n- octilamina representada pela Fórmula (4) <formula>formula see original document page 27</formula> ou um sal da mesma, com um composto representado pela Fórmula (5) <formula>formula see original document page 27</formula> em que M é um metal alcalino, ou um sal do mesmo, em um solvente orgâ- nico à base de éster para obter a 1-ciano-3-octilguanidina representada pela Fórmula (2) <formula>formula see original document page 27</formula> ou um sal da mesma; e a reação da 1-ciano-3-octilguanidina ou de um sal da mesma obtido na etapa acima com a 3,4-diclorobenzilamina representa- da pela Fórmula (3) <formula>formula see original document page 27</formula> ou um sal da mesma, em um solvente orgânico à base de éster.

7. Processo para produção da 1-(3,4-diclorobenzil)-5- octilbiguanida representada pela Fórmula (1) <formula>formula see original document page 28</formula> ou um sal da mesma, o processo envolvendo a reação da n-octilamina re- presentada pela Fórmula (4) <formula>formula see original document page 28</formula> ou um sal da mesma, com um composto representado pela Fórmula (5) <formula>formula see original document page 28</formula> em que M é um metal alcalino ou um sal do mesmo, em um solvente orgâni- co à base de éster para formar a 1-ciano-3-octilguanidina representada pela Fórmula (2) <formula>formula see original document page 28</formula> ou um sal da mesma; e subseqüentemente, sem isolar a 1-ciano-3- octilguanidina ou um sal da mesma, adicionar a 3,4-diclorobenzilamina re- presentada pela Fórmula (3) <formula>formula see original document page 28</formula> ou um sal da mesma à mistura da reação para então reagir a 1-ciano-3- octilguanidina ou um sal da mesma com a 3,4-diclorobenzilamina ou um sal da mesma.