BRPI0716227A2

BRPI0716227A2 - Formulações de composto seco em pó e uso das mesmas

Info

Publication number: BRPI0716227A2
Application number: BRPI0716227-8A
Authority: BR
Inventors: Syed M Shah; Christian Ofslager
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2006-09-08
Filing date: 2007-09-07
Publication date: 2013-10-15
Also published as: AU2007292912A1; WO2008030567A2; US20140228389A1; US20080064743A1; US20120059025A1; AR062710A1; CA2661830A1; EP2068836A2; WO2008030567A3; CL2007002614A1; PA8746901A1; TW200817048A; MX2009002115A; JP2010502714A; PE20080658A1; CN101511342A

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA- ÇÕES DE COMPOSTO SECO EM PÓ E USO DAS MESMAS".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

A presente invenção reivindica prioridade ao pedido de patente provisório dos Estados Unidos número de série 60/843.437, depositado em 8 de setembro de 2006, a totalidade do qual sendo aqui incorporada por refe- rência.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a opioides são amplamente usa- dos em pacientes com cânceres avançados e outras doenças terminais para diminuir o sofrimento, opioides são medicações narcóticas que ativam os receptores opioides localizados no sistema nervoso central para aliviar a dor. Os opioides, contudo, também reagem com receptores fora do sistema ner- voso central, resultando em efeitos colaterais incluindo prisão de ventre, náusea, vômito, retenção urinária e coceira severa. Mais notáveis são os efeitos no trato gastrointestinal (GI) onde os opioides inibem o esvaziamento gástrico e atividade propulsiva motora do intestino, diminuindo, desse modo, a taxa de trânsito intestinal que pode produzir prisão de ventre. A eficiência dos opioides para dor é freqüentemente limitada devido a efeitos colaterais resultantes, que pode estar debilitando, e freqüentemente faz com que os pacientes cessem a administração com analgésicos de opióide.

Em adição aos efeitos colaterais induzidos por analgésicos de opióide, estudos têm sugerido que compostos opioides endógenos e recep- tores podem também afetar a atividade do trato gastrointestinal (GI) e pode estar envolvido na regulação normal de motilidade intestinal e transporte mucosal de fluidos em ambos anumais e homem. (Koch, T. R, et al., Digesti- ve Diseases e Sciences 1991, 36, 712-728; Schuller, A.G.P., et al., Society of Neuroscience Abstracts 1998, 24, 524, Reisine, T., e Pasternak, G., Go- odman & GiIman1S The Pharmacological Basis of Therapeutics Ninth Edition 1996, 521-555 e Bagnol, D., et al., Regul. Pept. 1993, 47, 259-273). Desse modo, um nível fisiológico anormal de compostos endógenos e/ou atividade de receptor pode conduzir a disfunção do intestino. Por exemplo, pacientes que suportaram procedimentos cirúrgi- cos, especialmente cirurgia do abdome, freqüentemente sofrem de disfunção do intestino, tais como íleo pós-operativo (ou pós-cirúrgico), que pode ser causado por flutuações em níveis de opióides naturais. Similarmente, mulhe- res que deram a luz recentemente comumente sofrem de íleo pós-parto, que é pensado ser causado por flutuações de opióides naturais similares como um resultado de estresse de nascimento. Disfunção do intestino associada com íleo pós-operatório ou pós-parto pode tipicamente durar por 3 a 5 dias, com alguns casos severos durando mais do que uma semana. A administra- ção com analgésicos de opióide a um paciente após a cirurgia, que é agora uma prática quase universal, pode exacerbar a disfunção do intestino, retar- dando, desse modo, a recuperação da função normal do intestino, prolon- gando estadas hospitalares, e aumentando os custos de cuidado médico.

Antagonitas de opióide tais como naloxona, naltrexona, e nalme- feno têm sido estudados como um meio de antagonizar efeitos periféricos indesejáveis de opióides. Contudo, estes agentes agem não somente nos receptores de opióide periféricos, mas também em locais do sistema nervo- so central de modo que eles às vezes invertem os afeitos analgésicos bené- ficos de opióides, ou causam sintomas de retirada de opióide. Aproxuma- ções preferíveis para uso no controle de efeitos colaterais induzidos por opi- óide incluem administração de compostos antagonitas de opióide periféricos que não atravessam prontamente a barreira cérebro-sangue. Por exemplo, o composto antagonista μ opióide periférico metilnaltrexona e compostos rela- cionados tem sido descrito para uso em efeitos colaterais induzidos por opi- óide em pacientes (por exemplo, prisão de ventre, prurido, náusea, e/ou vô- mito). Ver, por exemplo, Patente dos Estados Unidos Nos. 5.972.954, 5.102.887, 4.861.781 e 4.719.215; e Yuan, C. -S. et al. Drug e Alcohol De- pendence 1998, 52, 161.

Formulações de antagonistas de receptor μ opióide periféricos metilnaltrexona foram descritos (por exemplo, ver, por exemplo, Patente dos Estados Unidos N25 6.608.075, 6.274.591, e 6.559.158). Contudo, metilnal- trexona em certos meios e sob certas condições verificou-se formar produtos de degradação. Por exemplo, ver US 2004266806A1. É desejável proporcio- nar formas de dosagem que sejam capazes de distribuição eficaz de metil- naltrexona periférica sem degradação extensiva da metilnaltrexona sob refri- geração e/ou condições de temperatura ambiente. É desejável proporcionar um processo para produção de uma formulação de metilnaltrexona estabili- zada adequada para administração intravenosa a um indivíduo em necessi- dade desta. É também desejável proporcionar um produto com estabilidade de estado sólido à temperatura ambiente e estabilidade de reconstituição para dosagem a um indivíduo. RESUMO DA INVENÇÃO

A presente invenção proporciona formulações de pó seco de metilnaltrexona. Em algumas concretizações, são providas formulações de pó seco contendo metilnaltrexona e uma carga ou um crioprotetor, mas ca- recendo de outros agentes tipicamente encontrados nas preparações de pó seco (por exemplo, liofilizadas). Em algumas concretizações, as formulações providas consistem essencialmente em metilnaltrexona e uma carga simples crioprotetor simples. Em algumas concretizações, as formulações providas são como torta amorfa seca. Em algumas concretizações, as formulações providas são de armazenamento estável. Em algumas concretizações, as formulações providas são estáveis a armazenamento estendido à temperatu- ra ambiente. Por exemplo, as formulações providas podem ser estáveis para armazenamento por um período de pelo menos cerca de um mês, dois me- ses, três meses, quatro meses, cinco meses, seis meses, ou mais. Em al- gumas concretizações, as formulações providas são estáveis a armazena- mento por 12 meses ou por mais do que 24 meses.

As formulações providas são úteis para administração a indiví- duos. Por exemplo, em algumas concretizações, as formulações providas são adequadas para administração parenteral de metilnaltrexona. Em algu- mas concretizações, as formulações providas contêm uma quantidade de metilnaltrexona adequada para administração de dosagem simples. Em ou- tras concretizações, as formulações providas contêm uma quantidade de metilnaltrexona adequada para administração de dose múltipla. A presente invenção também proporciona métodos para prepa- ração de formulações de pó seco, bem como formulações líquidas reconsti- tuídas de ou preparadas em tais formulações de pó seco. Em algumas con- cretizações, formulações de pó seco são preparadas por liofilização; em al- gumas concretizações, formulações de pó seco são preparadas por seca- gem por atomização de uma solução super crítica. Em algumas concretiza- ções, formulações reconstituídas podem conter uma quantidade de metilnal- trexona apropriada para dosagem direta, ou podem conter uma quantidade de metilnaltrexona apropriada para diluição adicional (por exemplo, para administração intravenosa). Adicionalmente são providos métodos para pro- dução e uso de formulações, bem como produtos e kits contendo as formu- lações providas.

Em geral, as formulações providas são úteis para prevenir, tra- tar, retardar começo de, ou reduzir severidade e/ou incidência de efeitos co- laterais resultantes do uso de opióides, incluindo disfunção gastrointestinal (por exemplo, prisão de ventre, hipomotilidade do intestino, impacto, hipomo- tilidade gástrica, constrição do esfíncter Gl, tônus de esfíncter aumentado, inibição de motilidade gastrointestinal, inibição de motilidade intestinal, inibi- ção de esvaziamento gástrico, esvaziamento gástrico retardado, evacuação incompleta, náusea, êmese (vômito), inchação, distensão abdominal), disfo- ria, prurido, retenção urinária, depressão da respiração, constrição papilar, efeitos cardiovasculares, rigidez da parede do peito e supressão de tosse, depressão de resposta de estresse, e supressão imune associada com uso de analgesia narcótica, etc. Efeitos adicionais de administração de opióide podem incluir, por exemplo, migração ou proliferação aberrante de células endoteliais (por exemplo, células endoteliais vasculares), angiogênese au- mentada, e aumento na produção de fator letal de agentes infecciosos opor- tunísticos (por exemplo, Pseudomonas aeruginosa).

Em algumas concretizações, as formulações providas são úteis para administração a pacientes que recebem tratamento de opióide de curto tempo (por exemplo, pacientes recuperando-se de cirurgia (abdominal, orto- pédica, cirurgia de danos de trauma, etc.), pacientes recuperando-se de da- nos de trauma e/ou pacientes recuperando-se de parto). Em algumas con- cretizações, as formulações providas são úteis para administração a indiví- duos que receberam administração crônica de opióide (por exemplo, pacien- tes terminalmente doentes que recebem terapia de opióide (por exemplo, um paciente com AIDS, um paciente com câncer, um paciente cardiovascular); indivíduos que recebem terapia crônica de opióide para controle de dor (por exemplo, dor nas costas); indivíduos que recebem terapia de opióide para manutenção de retirada de opióide). Em algumas concretizações da inven- ção, as formulações providas são úteis para administração a pacientes que sofrem de íleo paralítico, se resultante da administração de opióides (uso tipicamente prolongado ou excessivo de opióides), de atividade normal ou aberrante de opióides endógenos, ou de outras causas. Em algumas concre- tizações, íleo paralítico resulta de peritonite, pneumonia, pancreatite, trauma de nervo ou suprimento de sangue diminuído à parede intestinal, distúrbios metabólicos (por exemplo, que afeta níveis de potássio), dano espinal, etc.

Em algumas concretizações, as formulações providas são úteis, por exemplo, na prevenção, tratamento, retardo, ou redução de severidade e/ou incidência de sintomas associados com distúrbios ou condições resul- tantes de atividade normal ou aberrante de opióides endógenos. Tais distúr- bios ou condições podem incluir, entre outras, íleo (por exemplo, íleo pós- parto), disfunção gastrointestinal pós-operatória seguindo cirurgia abdominal (por exemplo, colectomia (por exemplo, hemicolectomia direita, hemicolec- tomia esquerda, hemicolectomia transversal, colectomia de desmonte, re- cessão anterior baixa) ou reparo de hérnia), tal como íleo pós-operatório, e prisão de ventre idiopática. Em algumas concretizações, as formulações providas são úteis na prevenção, tratamento, retardo, ou redução de severi- dade e/ou incidência de sintomas associados com condições incluindo cân- ceres envolvendo angiogênese, supressão imune, anemia de célula de foice, ferimentos vasculares, retinopatia, e tratamento de distúrbios associadas à inflamação (por exemplo, síndrome de intestino irritável), supressão imune, inflamação crônica.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS CONCRETIZAÇÕES DA INVEN- QÈQ

Em certas concretizações, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas tendo características de estabilidade aperfeiço- ada. Formulações de antagonistas de opióide compreendendo metilnaltrexo- na são providas que são úteis para prevenir, tratar, retardar ou reduzir a se- veridade e/ou incidência de efeitos colaterais indesejáveis de administração ou atividade de opióide. Em algumas concretizações, composições providas, kits e produtos contendo as mesmas permitem períodos prolongados de ar- mazenamento e/ou armazenamento sob condições favoráveis de temperatu- ra ambiente. Composições providas, e kits e produtos contendo as mesmas, desse modo, permitem distribuição aperfeiçoada de terapêuticos a indiví- duos que se beneficiam do uso de metilnaltrexona.

Por exemplo, como as formulações providas são úteis para tra- tar, prevenir, retardar, ou diminuir severidade e/ou incidência de efeitos cola- terais associados com administração de opióide, incluindo disfunção gastro- intestinal (por exemplo, prisão de ventre, hipomotilidade de intestino, impac- to, hipomotilidade gástrica, constrição de esfíncter Gl, tônus aumentado de esfíncter, inibição de motilidade gastrointestinal, inibição de motilidade intes- tinal, inibição esvaziamento gástrico, esvaziamento gástrico retardado, eva- cuação incompleta, náusea, êmese (vômito), inchação, distensão abdomi- nal), disforia, prurido, retenção urinária, depressão da respiração, constrição papilar, efeitos cardiovasculares, rigidez da parede do peito e supressão de tosse, depressão de resposta de estresse, e supressão imune associada com uso de analgesia narcótica, etc. Efeitos adicionais de administração de opióide podem incluir, por exemplo, migração ou proliferação aberrante de células endoteliais (por exemplo, células endoteliais vasculares), angiogêne- se aumentada, e aumento na produção de fator letal de agentes infecciosos oportunísticos (por exemplo, Pseudomonas aeruginosa).

Em certas concretizações, as formulações providas são úteis para administração a pacientes que recebem tratamento com opióide de cur- to tempo (por exemplo, pacientes que sofrem de disfunção gastrointestinal operatória e que recebem administração de opióide por tempo curto). Em algumas concretizações, as formulações providas são úteis para administra- ção a indivíduos que receberam administração crônica de opióide (por e- xemplo, pacientes terminalmente doentes que recebem terapia de opióide, tal como um paciente com AIDS, um paciente com câncer, um paciente car- diovascular; indivíduos que recebem terapia crônica de opióide para controle de dor; indivíduos que recebem terapia de opióide para manutenção de reti- rada de opióide).

Alternativamente ou adicionalmente, certas formulações provi- das podem ser úteis, por exemplo, na prevenção, tratamento, retardo, ou redução de severidade e/ou incidência de sintomas associados com distúr- bios ou condições resultantes de atividade normal ou aberrante de opióides endógenos. Tais distúrbios ou condição incluem, entre outras, íleo (por e- xemplo, íleo pós-operatório, íleo pós-parto, íleo paralítico), disfunção gastro- intestinal pós-operatória seguindo cirurgia abdominal (por exemplo, colecto- mia (por exemplo, hemicolectomia direita, hemicolectomia esquerda, hemi- colectomia transversal, colectomia de desmonte, recessão anterior baixa) ou reparo de hérnia), e prisão de ventre idiopática. Em algumas concretizações da invenção, as formulações providas são úteis na prevenção, tratamento, retardo, ou redução de severidade e/ou incidência de efeitos colaterais em condições incluindo cânceres envolvendo angiogênese, supressão imune, anemia de célula de foice, ferimentos vasculares e retinopatia, tratamento de distúrbios associadas à inflamação (por exemplo, síndrome de intestino irri- tável), supressão imune, inflamação crônica. Definições

A expressão "preparação de dosagem" refere-se à forma ou

contexto no qual uma formulação é armazenada e/ou usada antes de ou du- rante administração a um indivíduo. Por exemplo, uma "preparação de do- sagem" contendo uma formulação pode constituir ou compreender a formu- lação no contexto de um frasco ou seringa apropriados para armazenamento e/ou administração. Uma preparação de dosagem pode constituir ou com- preender uma formulação no contexto de um recipiente que protege a formu- lação de luz (por exemplo, luz ultra violeta (UV)). Alternativamente, uma pre- paração de dosagem pode constituir ou compreender uma formulação no contexto de um recipiente que não protege a formulação de exposição à luz. Em algumas concretizações, uma preparação de dosagem pode conter uma dosagem unitária simples de metil naltrexona. Em algumas concretizações, uma preparação de dosagem pode conter mais ou menos do que uma dosa- gem unitária simples de metilnaltrexona. Em algumas concretizações, uma preparação de dosagem pode conter uma quantidade de metilnaltrexona que é um múltiplo de uma dosagem unitária.

O termo "dose-concentrada," conforme aqui usado, refere-se a uma composição farmacêutica tendo uma concentração de agente (s) ati- vo(s) mais alta do que uma concentração de dosagem unitária típica admi- nistrada diretamente a um indivíduo. Uma dose-concentrada pode ser usada conforme provida para administração a um indivíduo, mas é geralmente adi- cionalmente diluída a uma concentração de dosagem unitária típica para administração a um indivíduo. O volume total de uma dose-concentrada, ou alíquotas desta, pode ser usado na preparação de dosagem(ns) unitárias para tratamento, por exemplo, pelos métodos aqui providos. Em algumas concretizações, uma dose-concentrada é cerca de 2 vezes, cerca de 5 ve- zes, cerca de 10 vezes, cerca de 25 vezes, cerca de 50 vezes, cerca de 100 vezes, ou cerca de 200 vezes mais concentrada do que uma dosagem unitá- ria. Em certas concretizações, uma dose concentrada é cerca de 50 vezes, cerca de 100 vezes, ou cerca de 200 vezes mais concentrada do que uma dosagem unitária. Uma dose-concentrada pode ser formada por reconstitui- ção de uma formulação de pó seco pela adição de solvente aquoso a uma formulação provida.

O termo, "formulação de pó seco" ou "composição de pó seco" refere-se a uma composição sólida seca, e envolve composições secas pre- paradas por congelamento-secagem (por exemplo, liofilização), ou outros métodos apropriados (por exemplo, secagem por atomização, formação de fluido super crítico, etc.) para alcançar produção de uma forma de torta a- morfa seca. A liofilização é um processo de congelamento-secagem no qual água é sublumada a partir do produto após ele ser congelado, opcionalmen- te por aplicação de um vácuo. Específicos de liofilização ou congelamento- secagem são conhecidos na técnica e descritos, por exemplo, em Reming- ton's Pharmaceutical Sciences, Chapter 84, page 1565, 18th Edition, A. R. Gennaro, Editor, 1990, Mack Publishing Company. Técnicas diferentes de liofilização que podem também ser usadas para preparação de formula- ção(ões) de pó seco (por exemplo, amostras secas), e particularmente para preparação de formulações de pó seco amorfas, são conhecidas na técnica, incluem, mas não estão limitadas a, enchimento de pó estéril dos componen- tes, simplesmente, ou como uma mistura completa, secagem por atomiza- ção, secagem de bandeja, processes de dimensionamento incluindo moa- gem e/ou peneiramento e precipitação. Em certas concretizações, as formu- lações de pó seco da invenção estão na forma de uma torta (por exemplo, uma torta amorfa).

Conforme aqui usado, uma "quantidade eficaz" de um composto ou formulação farmaceuticamente aceitável pode alcançar um efeito tera- pêutico e/ou profilático desejado. Em algumas concretizações, uma "quanti- dade eficaz" é pelo menos uma quantidade mínuma de um composto, ou formulação contendo um composto, que é suficiente para tratamento de um ou mais sintomas de um distúrbio ou condição associada com modulação de receptores μ opióide periféricos, tais como efeitos colaterais associados à terapia de analségico de opióide (por exemplo, disfunção gastrointestinal (por exemplo, prisão de ventre de dismotilidade, etc.), náusea, êmese (por exemplo, vômito), etc.). Em certas concretizações, uma "quantidade eficaz" de um composto, ou formulação contendo um composto, é suficiente para tratar sintomas associados com uma doença associada com atividade de receptor de opióide periférico ou μ opióide (por exemplo, prisão de ventre idiopática, íleo, etc.).

O termo "formulação" em geral refere-se a uma preparação que inclui pelo menos um composto farmaceuticamente ativo (por exemplo, pelo menos metilnaltrexona, em qualquer forma apropriada) opcionalmente em combinação com um ou mais excipientes ou outros aditivos farmacêuticos para administração a um indivíduo. Em geral, excipientes particulares e/ou outros aditivos farmacêuticos são tipicamente selecionados com o objetivo de capacitar uma estabilidade, liberação e distribuição desejadas de com- posto^) ativo(s) para aplicações. De acordo com a presente invenção, for- mulações que "consistem essencialmente em" metilnaltrexona e uma carga simples ou crioprotetor simples geralmente inclui somente metilnaltrexona e a carga simples ou crioprotetor simples na presença de baixo nível de con- taminantes (por exemplo, contaminantes de processo), produtos de degra- dação (particularmente da metilnaltrexona) e/ou agentes de tamponamento. É compreendido na técnica que preparação de materiais e/ou formulações às vezes envolvem a introdução de contaminantes inevitáveis; composições contendo tais contaminantes em níveis suficientemente baixos que as carac- terísticas relevantes da formulação total não são materialmente afetadas podem estar dentro do escopo da presente invenção.

O termo "estável", conforme aqui usado, refere-se a uma formu- lação cuja composição não muda materialmente sobre um período de tempo selecionado e sob condições selecionadas. Por exemplo, em geral, uma formulação estável contendo metilnaltrexona não acumula produtos de de- gradação de metilnaltrexona a um nível acuma de 2% sobre um período de tempo designado. O termo "indivíduo", conforme aqui usado, significa um mamífero a quem uma formulação ou composição compreendendo uma formulação é administrada, e inclui seres humanos e anumais, tais como anumais domésticos (por exemplo, cavalos, cães, gatos, vacas, etc.). Em algumas concretizações, o indivíduo é um prumata, um anumal doméstico, ou um ser humano. Em algumas concretizações, o indivíduo é um ser hu- mano.

"Agente terapeuticamente ativo" ou "agente ativo" refere-se a uma substância, incluindo uma substância biologicamente ativa, que é útil para terapia (por exemplo, terapia humana, terapia veterinária), incluindo tratamento profilático e/ou terapêutico. Agentes terapeuticamente ativos po- dem ser moléculas orgânicas que são compostos de fármaco, peptídeos, proteínas, carboidratos, monossacarídeos, oligossacarídeos, polissacarí- deos, nucleoproteína, mucoproteína, lipoproteína, polipeptídeo ou proteína sintéticas, moléculas pequenas ligadas a uma proteína, glicoproteina, ácido nucléico esteróide, ácido nucléico, DNA, RNA, nucleotídeo, nucleosídeo, oligonucleotídeos, oligonucleotídeos de anti-sentido, lipídeo, hormônio e vi- tamina. Alternativamente ou adicionalmente, agentes terapeuticamente ati- vos podem ser qualquer substância usada como um remédio para tratamen- to, prevenção, retardo, redução ou melhoramento de uma doença, condição, ou distúrbio. Entre os agentes terapeuticamente ativos úteis nas formulações da presente invenção estão compostos antagonistas de opióide, compostos analgésicos de opióide, e similares. Descrição detalhada adicional de agen- tes úteis como "agentes terapeuticamente ativos" é provida abaixo. O termo "agente terapeuticamente ativo" pode também referir-se a um primeiro agen- te que aumenta o efeito ou eficiência de um segundo agente, por exemplo, por aumento da potência, aumento da disponibilidade, e/ou redução de efei- tos adversos de um segundo agente. A expressão "dosagem unitária", conforme aqui usada, refere-se

à unidade fisicamente distinta de formulação apropriada para um indivíduo a ser tratado. Será compreendido, contudo, que o uso diário total das compo- sições da presente invenção decidirá pelo atendimento físico dentro do es- copo do ajuste médico. Um nível de dose eficaz específico para qualquer indivíduo ou organismo particular pode depender de uma variedade de fato- res, incluindo o distúrbio a ser tratado e a severidade e/ou incidência do dis- túrbio; atividade do composto ativo específico empregado; composição es- pecífica empregada; idade, peso corpóreo, saúde geral, sexo e dieta do indi- víduo; tempo de administração, e taxa de excreção do composto ativo espe- cífico empregado; duração do tratamento; terapias de fármacos e/ou terapias adicionais usadas em combinação ou coincidental com composto(s) especí- fico(s) empregado(s), e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médi- cas.

Metilnaltrexona

A presente invenção proporciona formulações e preparações de

dosagem para administração parenteral de metilnaltrexona. Quando uma formulação, preparação de dosagem ou método aqui descrito é referido para utilizar "metilnaltrexona," deve ser compreendido que qualquer forma apro- priada de metilnaltrexona (por exemplo, N- metilnaltrexona e/ou quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis desta) tendo atividade desejada pode ser utilizada. Metilnaltrexona é descrita, por exemplo, nas Patentes dos Estados Unidos N— 4.176.186; 4.719.215; 4.861.781; 5.102.887; 5.972.954; 6.274.591; Pedidos de Patente dos Estados Unidos N0 20020028825 e 20030022909; e publicação PCT Nos. WO 99/22737 e WO 98/25613; os conteúdos de cada um do qual é, desse modo, incorporado por referência.

Em geral, sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de compostos de cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sul- fato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicila- to, citrato, tartarato, pantotenato, bitartarato, carbonato, ascorbato, succina- to, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucoronato, saccarato, forma- to, carboxilato, benzoato, glutamato, sulfonato, metanossulfonato, etanosul- fonato, benzensulfonato, p-toluenosulfonato, selenato, e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)). Em algumas concretizações, sais de uso nas formulações da invenção são aqueles que foram descritos para me- tilnaltrexona, por exemplo, brometo de metilnaltrexona, etc. Contudo, a in- venção não é limitada a estes sais específicos. Outros sais (por exemplo, sais de cloreto, sulfato, bissulfato, tartarato, nitrato, citrato, bitartarato, fosfa- to, malato, maleato, brometo, iodeto, fumarato, sulfonato, carboxilato, ou succinato, etc.) e/ou misturas destes podem ser adaptadas e usadas em uma formulação de dose de acordo com a invenção de modo a alcançar um perfil de distribuição do composto apropriado da invenção. Alternativamente ou adicionalmente, derivados de base, derivados químicos e derivados qui- rais destes e sais de antagonitas de receptor de opióide periféricos (por e- xemplo, metilnaltrexona) podem ser usados, conforme apropriado.

O sal de brometo de metilnaltrexona é também referido a, por exemplo, N-brometo de metilnaltrexona, N-metilnaltrexona bromidrato, bro- meto de metilnaltrexona, metilnaltrexona bromidrato, naltrexona metobrome- to, N-metilnaltrexona, MNTX, SC-37359, MRZ-2663-BR, e N- ciclopropilmetilnoroxi-morfina-meto-brometo. Metilnaltrexona é disponível em uma forma de pó de Mallinckrodt Pharmaceuticals, St. Louis, Mo., provida como um pó cristalino branco livremente solúvel em água. Seu ponto de fu- são é 254-256°C.

Metilnaltrexona tem centros quirais e pode, portanto, ocorrer como isômeros estereoquímicos em virtude da colocação de substituinte naqueles centros quirais. Tais isômeros estereoquímicos estão dentro do escopo dos compostos contemplados para uso nas presentes formulações. Nas composições e métodos da presente invenção, os compostos emprega- dos podem ser estereoisômeros individuais, bem como misturas de estereoi- sômeros. Em certos aspectos, métodos da presente invenção utilizam com- postos que são estereoisômeros substancialmente puros. Todos os tautôme- ros são também pretendidos a estarem envolvidos dentro das composições da presente invenção.

Os termos "R" e "S" são aqui usados, conforme comumente u- sados na nomenclatura de química orgânica, para denotar configuração es- pecífica de um centro quiral. O termo "R" refere-se a "direito" e é usado para designar a configuração de um centro quiral com um relacionamento no sen- tido do movimento dos ponteiros do relógio de propriedades de grupo (se- gundo mais alto para segundo mais baixo) quando visto ao longo da ligação em direção ao grupo de prioridade mais baixo. O termo "S" ou "esquerdo" é usado para designar a configuração de um centro quiral com um relaciona- mento no sentido contrário aos ponteiros do relógio de prioridades de grupo (segundo mais alto para segundo mais baixo) quando visto ao longo da liga- ção em direção ao grupo de prioridade mais baixo. A prioridade de grupos é baseada em seu número atômico (primeiro isótopo mais pesado). Uma lista parcial de prioridades e uma discussão da estereoquímica estão contidas no livro: The Vocabulary of Organic Chemistry, Orchin, et al., John Wiley e Sons Inc., page 126 (1980), que é incorporado aqui por referência em sua totali- dade.

Em algumas concretizações, isômeros R-N isolados de metilnal-

trexona podem ser utilizados nas formulações e métodos. Conforme aqui usado, a designação de "isômero R-N-" de metilnaltrexona refere-se a tais compostos na configuração (R) com relação ao nitrogênio. Compostos de isômeros isolados incluem, mas não estão limitados a, compostos de isôme- ro de metilnaltrexona descritos no pedido de Patente dos Estados Unidos número de série 11/441.395, depositado em 25 de maio de 2006, publicado W02006/127899, que é aqui incorporado por referência. Em algumas con- cretizações, o composto ativo é um isômero R-N de metilnaltrexona, ou um sal deste. O isômero R-N de metilnaltrexona foi encontrado em USSN 11/441.395 para ser um antagonista de opióide.

Em algumas concretizações, isômeros S-N isolados de metilnal- trexona podem ser utilizados em formulações e métodos. Conforme aqui usado, a designação de "isômero S-N-" de metilnaltrexona refere-se a tais compostos na configuração (S) com relação ao nitrogênio. Compostos de isômero isolados incluem, mas não estão limitados a, isômero S-N de com- postos de metilnaltrexona descritos na publicação de Patente dos Estados Unidos número de série 11/441.452, depositado em 25 de maio de 2006, publicado W02006/127898, que é, desse modo, incorporado por referência. Em algumas concretizações, o composto ativo é um isômero S-N de metil- naltrexona, ou um sal deste. O isômero S-N de metilnaltrexona foi publicado em USSN 11/441.452 para ser um agonístico de opióide. Em certas concretizações, a metilnaltrexona utilizada em formu-

lações ou preparações de dosagens aqui descritas é uma mistura de estere- oisômeros caracterizados em que tem efeito antagonístico de opióide. Por exemplo, a metilnaltrexona pode ser uma mistura de R-N e S-N metilnaltre- xona tal que uma própria mistura age como um antagonista e seria útil para métodos de uso aqui descritos para antagonistas de opióide. Em certas con- cretizações, R-N metilnaltrexona é usada que é substancialmente livre de S- N metilnaltrexona.

Em certas concretizações da presente invenção, pelo menos cerca de 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,85%, 99,9%, ou 99,95% de metilnaltrexona está na configuração (R) com relação a nitrogênio. Métodos para determinação da quantidade de isômero-(R)-N, presente em uma a- mostra conforme comparada à quantidade de isômero-(S)-N presente na mesma amostra, são descritos em detalhe em W02006/127899, a totalidade do qual sendo aqui incorporada por referência. Em outras concretizações, metilnaltrexona contém 0,15%, 0,10%, ou menos de isômero-(S)-N.

Será compreendido por aqueles versados na técnica, onde refe- rência é feita aqui a quantidades de metilnaltrexona utilizada nas formula- ções, preparações de dosagem, ou métodos, aquelas quantidades podem referir-se a quantidade total de metilnaltrexona (ou sal desta), ou a quantida- de de forma ativa relevante de metilnaltrexona para uma proposta particular (por exemplo, antagonismo de opióide), se ou não outras formas de metilnal- trexona estão também presentes. Além disso, conforme indicado aqui, dosa- gens ou quantidades são às vezes definidas com referência a uma forma particular de metilnaltrexona (por exemplo, N-brometo de metilnaltrexona). Onde uma forma diferente ou sal de metilnaltrexona é usada, aqueles versa- dos na técnica apreciarão que tais dosagens ou quantidades podem ser a- justadas a uma dose ou quantidade que proporciona uma quantidade equi- valente de metilnaltrexona ativa.

Além disso, aqueles versados na técnica apreciarão que, como com qualquer agente biologicamente ativo, a quantidade exata de metilnal- trexona que é requerida para alcançar uma quantidade farmaceuticamente eficaz pode variar de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, ida- de, peso e condição geral de um indivíduo, severidade e/ou incidência dos efeitos colaterais ou distúrbio, identidade do(s) composto(s) particular(es), modo de administração, outras terapias sendo recebidas; e/ou distúrbios ou condições sofridas, e similares. A quantidade exata de metilnaltrexona (ou combinação de metil-

naltrexona e qualquer outro agente ativo particular) que é requerida para alcançar uma quantidade farmaceuticamente eficaz variará de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade, e condição geral de um indivíduo, severidade dos efeitos colaterais ou distúrbio, identidade do(s) composto(s) particular(es), modo de administração, e similares. Uma dosagem diária total de metilnaltrexona (por exemplo, brometo de metilnaltrexona) está tipica- mente na faixa 10-200 mg, preferivelmente 20-100 mg para um adulto ser humano de 70 kg. Uma formulação de dosagem unitária de acordo com a invenção conterá usualmente 1-250 mg do composto ativo (por exemplo, brometo de metilnaltrexona) por unidade, 5-100 mg do composto ativo por unidade, 10-50 mg do composto ativo por unidade, ou cerca de 8 mg ou cer- ca de 12 mg ou cerca de 16 mg ou cerca de 24 mg do composto ativo por unidade. Em certas concretizações, uma quantidade eficaz de uma metilnal- trexona para administração a um adulto ser humano de 70 kg adulto pode compreender cerca de 10 mg a cerca de 50 mg do composto (por exemplo, brometo de metilnaltrexona) por dosagem unitária, a ser administrada uma ou mais vezes ao dia. Será apreciado que as faixas de dose colocadas acu- ma proporcionam guia para a administração do composto ativo a um adulto. A quantidade a ser administrada a, por exemplo, uma criança ou um bebê, pode ser determinada por um médico ou pessoa versada na técnica, e pode ser mais baixa ou a mesma conforme aquela administrada a um adulto. Em certas concretizações da invenção, uma quantidade eficaz

de brometo de metilnaltrexona para administração a um adulto ser humano de 70 kg pode compreender cerca de 10 mg a cerca de 50 mg do composto por dosagem unitária, a ser administrada uma ou mais vezes ao dia, uma quantidade de metilnaltrexona equivalente a cerca de 10-50 mg de brometo de metilnaltrexona.

Uma preparação de dosagem unitária diária uma vez de acordo com a invenção conterá usualmente uma quantidade de metilnaltrexona e- quivalente a cerca de 1-250 mg de brometo de metilnaltrexona por unidade. Em algumas concretizações, uma preparação de dosagem unitária diária uma vez conterá uma quantidade de metilnaltrexona equivalente a cerca de 5-100 mg de brometo de metilnaltrexona por unidade, ou a cerca de 10-50 mg de brometo de metilnaltrexona por unidade, ou a cerca de 8 mg ou 12 mg ou 16 mg ou 24 mg de brometo de metilnaltrexona por unidade.

Uma preparação de dosagem unitária de acordo com a invenção pode conter uma quantidade de metilnaltrexona equivalente a cerca de 1- 250 mg de brometo de metilnaltrexona por unidade. Em algumas concretiza- ções, tal preparação de dosagem unitária pode conter uma quantidade equi- valente a cerca de 1-200 ou 10-100 mg de brometo de metilnaltrexona por unidade, ou a cerca de 15-50 mg de brometo de metilnaltrexona por unida- de, ou a cerca de 20-30 mg de brometo de metilnaltrexona por unidade. Em algumas concretizações, preparações de dosagem unitária da invenção con- têm uma quantidade de metilnaltrexona equivalente a cerca de 10-50 mg de brometo de metilnaltrexona. Em certas concretizações, a presente invenção proporciona preparações de dosagem unitária contendo cerca de 12 mg de brometo de metilnaltrexona. Em outras concretizações, a presente invenção proporciona preparações de dosagem unitária contendo cerca de 24 mg de brometo de metilnaltrexona. Formulações

Verificou-se surpreendentemente que a liofilização de metilnal- trexona com uma carga simples ou um crioprotetor simples, na ausência de excipientes adicionais, proporciona uma forma estável de metilnaltrexona que pode ser armazenada por períodos prolongados. Desse modo, a pre- sente invenção demonstra proporcionar formulações de pó seco (por exem- plo, um pó amorfo, opcionalmente na forma de uma torta) de metilnaltrexona e uma carga simples ou crioprotetor simples. Tais formulações de pó seco podem ser armazenadas, em seguida utilizadas para administração a um indivíduo, quando desejável, por reconstituição com um líquido. A presente invenção proporciona composições de pó seco estáveis, e métodos associa- dos, que distribuem metilnaltrexona. Em certas concretizações, as formula- ções providas podem manter integridade sem produção substancial de de- gradantes seguindo armazenagem, incluindo armazenagem sob temperatura ambiente. Desse modo, as formulações providas podem conferir estabilidade aperfeiçoada de armazenagem de metilnaltrexona. Em algumas concretiza- ções, as formulações providas contêm níveis reduzidos de um degradante produzido por eliminação de Hofmann de metilnaltrexona.

Em particular, a presente invenção proporciona formulações es- táveis para administração a indivíduos. Em algumas concretizações, as for- mulações providas são úteis para administração parenteral. As formulações providas e composições, ou preparações de dosagem compreendendo-as podem incluir composições de pó seco (por exemplo, liofilizadas), soluções para injeção, suspensões para injeção, composições de pó seco para re- constituição por combinação com um solvente apropriado ou outro meio an- tes do uso, emulsões, dispersões, etc. Em algumas concretizações, tais for- mulações, composições, e/ou preparações de dosagem são estéreis.

Em algumas concretizações, uma formulação de acordo com a presente invenção é um material seco que consiste essencialmente em me- tilnaltrexona e um outro agente simples. Em algumas concretizações, o ma- terial seco é em forma de torta. Em certas concretizações, as formulações de pó seco da inven-

ção são amorfas. O termo "amorfo" significa um estado físico carecendo de estrutura de treliça de cristal significante e pode ser verificado por difração de raios-X, NMR de estado sólido (SSNMR) e/ou outros meios de suporte conhecidos na técnica, tais como observação com um microscópio de luz polarizada e Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC). Em algumas con- cretizações, formulações de pó seco providas são substancialmente livres de cristais distintos detectáveis. Sem desejar estar ligado a qualquer teoria par- ticular, os requerentes notaram que formulações carecendo de cristais distin- tos podem ser particularmente desejáveis ambas porque elas permitem con- tato íntimo entre metilnaltrexona e a carga ou crioprotetor, e porque elas têm tipicamente perfis de solubilidade consistentes, etc. Em contraste, se cristais distintos estão presentes um uma formulação, aqueles cristais podem ter estabilidade diferente e/ou características de solubilidade do que outras por- ções da formulação. Em algumas concretizações, a presente invenção pro- porciona um material seco amorfo consistindo essencialmente em metilnal- trexona e uma carga simples ou crioprotetor simples.

Em algumas concretizações, a formulação de pó seco é recons- tituída em líquido apropriado, de modo que uma solução, suspensão, emul- são ou dispersão consistindo essencialmente em metilnaltrexona, uma carga simples ou crioprotetor simples, e um líquido de reconstituição é gerado. A presente invenção compreende métodos de preparação e/ou administração de tais soluções reconstituídas, suspensões, emulsões, ou dispersões a in- divíduo(s). Desse modo, providos pela presente invenção são os métodos para preparação de uma composição compreendendo uma formulação con- sistindo essencialmente em metilnaltrexona e uma carga simples ou criopro- tetor simples em um líquido apropriado. Em algumas concretizações, prepa- rações reconstituídas são adicionalmente diluídas com um veículo aquoso, por exemplo, para administração intravenosa.

Em algumas concretizações da invenção, metilnaltrexona pode compreender de cerca de 10% a cerca de 90% da formulação. Em algumas concretizações, metilnaltrexona pode compreender de cerca de 5%, 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, 70%, 80%, ou cerca de 90% da formulação. Em algumas concretizações, a formulação pode compreender uma quantidade de metilnaltrexona equiva- lente a cerca de 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, ou 90% de brometo de metilnaltrexona. Em muitas concretizações, as formulações providas incluem me-

tilnaltrexona junto com uma carga simples ou crioprotetor simples. Aqueles versados na técnica apreciarão que qualquer material capaz de proporcionar torta pode agir como uma carga. A presente invenção envolve o reconheci- mento que a provisão meramente de capacidade de enchimen- to/avolumamento pode ajudar a estabilizar composição de metilnaltrexona. Em algumas concretizações, um agente particular pode adicionalmente ter atributos de estabilização particulares, por exemplo devido a sua capacidade de interagir com metilnaltrexona, afetando, desse modo, potencialmente, as reações, incluindo reações de degradação disponíveis ao composto. Agen- tes com tais atributos de estabilização geralmente são freqüentemente de- nominados "preservativos" na técnica. Agentes com atributos de estabiliza- ção sob condições de secagem por congelamento são freqüentemente de- nominados "crioprotetores".

Em algumas concretizações, a carga ou crioprotetor pode com- preender de cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cer- ca de 50%, cerca de 60%, 70%, 80%, 90% ou cerca de 95% da formulação, baseado no peso total da formulação. Em algumas concretizações, um crio- protetor pode compreender de cerca de 25%, cerca de 35%, cerca de 45%, cerca de 55%, cerca de 65% ou cerca de 75% da formulação, baseado no peso total da formulação.

Em algumas concretizações, carga ou crioprotetor pode estar presente em uma proporção com metilnaltrexona que está perto de 1:1; em outras concretizações, a proporção de carga/crioprotetor:metilnaltrexona po- de estar dentro da faixa de cerca de 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, ou mais. Em algumas concretizações da invenção, formulações incluindo quantidades menores de metilnaltrexona têm uma proporção mais alta de carga ou crioprotetor para metilnaltrexona.

Em algumas concretizações da invenção, formulações de pó seco contendo carga ou crioprotetor têm menos produtos de degradação de metilnaltrexona do que têm, de outro modo, formulações idênticas, armaze- nadas sob condições comparáveis a uma quantidade de tempo comparável, que carece de carga ou crioprotetor. Em algumas concretizações da inven- ção, formulações de pó seco contendo uma proporção mais alta de car- ga/crioprotetor para metilnaltrexona têm menos produtos de degradação de metilnaltrexona do que têm, de outro modo, formulações idênticas, armaze- nadas sob condições comparáveis a uma quantidade de tempo completa, que contém certas proporções mais baixas. Em qualquer tal comparação, a frase "menos produtos de degradação de metilnaltrexona" pode referir-se ou a um número menor de produtos de degradação, ou a uma quantidade infe- rior de um produto de degradação particular. Em algumas concretizações, uma quantidade inferior de um produto de degradação produzido por elimi- nação de Hofmann de metilnaltrexona está presente.

Em algumas concretizações, as formulações de pó seco provi- das consistem essencialmente em metilnaltrexona e um outro agente sim- ples, e não contêm mais do que 2% de produtos de degradação de metilnal- trexona. Isto é, em geral, uma formulação estável contendo metilnaltrexona não acumula produtos de degradação de metilnaltrexona a um nível acuma de 2% sobre um período de tempo designado. Em algumas concretizações, nenhum material aumenta (conforme comparado com uma quantidade inicial presente na produção da formulação) em produtos de degradação é obser- vado sobre um período de tempo designado. Em algumas concretizações, tal formulação estável contendo metilnaltrexona não acumula degradantes de metilnaltrexona a um nível acuma de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2%, 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,15%, 0,1%, ou menos.

Qualquer uma variedade de agentes pode ser utilizada como uma carga ou crioprotetor de acordo com a presente invenção. Por exemplo, histidina, polietileno glicol, polivinil pirrolidina, lactose, dextran, sucrose, e/ou manitol podem ser utilizados, em qualquer forma apropriada. Em algumas concretizações, lactose é utilizada; em algumas concretizações, a lactose é monohidrato de lactose. Sem desejar estar ligado a qualquer teoria particu- lar, notou-se que monohidrato de lactoseé um açúcar de redução, e tem cer- tas capacidades de ligar-se a outras moléculas que podem conceder carac- terísticas de crioprotetor.

Em algumas concretizações da invenção, onde uma formulação de pó seco contém uma carga ou crioprotetor outro do que lactose monohi- drato, ela contém uma quantidade ou percentagem que é equivalente à quantidade ou percentagem citada de lactose monohidrato. Em algumas concretizações, a formulação consiste essencial-

mente em metilnaltrexona (em qualquer forma apropriada), e a carga sim- ples ou crioprotetor simples. Em algumas concretizações, a formulação con- siste essencialmente em metilnaltrexona e lactose. Em algumas concretiza- ções, lactose é lactose monohidrato. Em certas concretizações, a formula- ção consiste essencialmente em brometo de metilnaltrexona e lactose mo- nohidrato. Desse modo, a presente invenção proporciona preparações secas que consistem essencialmente em brometo de metilnaltrexona e lactose mo- nohidrato. Em algumas concretizações, tais preparações secas estão na forma de uma torta amorfa. Em certas concretizações, uma formulação consiste essencial-

mente em metilnaltrexona, no qual a metilnaltrexona está presente em uma quantidade equivalente a cerca de 2 mg a cerca de 200 mg de brometo de metilnaltrexona, e uma carga simples ou crioprotetor simples, presentes em uma quantidade equivalente a cerca de 10 mg a cerca de 200 mg de Iactose monohidrato. Em certas concretizações, está presente em uma quantidade equivalente a cerca de 2 mg a cerca de 100 mg de brometo de metilnaltre- xona, e carga ou crioprotetor está presente em uma quantidade equivalente a cerca de 10 mg a cerca de 100 mg de Iactose monohidrato. Em algumas concretizações, metilnaltrexona está presente em uma quantidade equiva- lente a cerca de 5 mg a cerca de 50 mg, ou a cerca de 5 mg a cerca de 25 mg, ou a cerca de 8 mg a cerca de 25 mg, ou a cerca de 12 mg a cerca de 25 mg de brometo de metilnaltrexona, e carga ou crioprotetor está presente em uma quantidade equivalente a cerca de 10 mg a cerca de 50 mg, ou a cerca de 20 mg a cerca de 50 mg, ou a cerca de 25 mg a cerca de 45 mg, ou a cerca de 30 mg a cerca de 42 mg, ou a cerca de 35 mg a cerca de 40 mg de Iactose monohidrato. Em algumas concretizações, as formulações de pó seco provi-

das consistindo essencialmente em metilnaltrexona e uma carga simples ou um crioprotetor simples são estáveis por pelo menos um mês, dois meses, três meses, quatro meses, cinco meses, seis meses, ou mais. Em algumas concretizações, as formulações providas são estáveis por 12 meses ou mais. Em algumas concretizações, as formulações providas são estáveis à temperatura ambiente.

Formulações de pó seco podem ser reconstituídas com um veí- culo líquido de modo a gerar uma composição reconstituída resultante. Em muitas concretizações, o veículo líquido será um veículo aquoso. Composi- ções reconstituídas desse modo compreendem uma mistura de metilnaltre- xona, carga ou crioprotetor, e um veículo líquido apropriado. Um veículo lí- quido para reconstituição de composições de pó seco pode compreender um veículo aquoso tal como água (por exemplo, água estéril ou água para inje- ção), ou uma solução isotônica. Uma composição reconstituída, por exem- pio, pode ser preparada, por exemplo, para ter metilnaltrexona a uma con- centração com uma faixa de cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 50 mg/ml, ou dentro de uma faixa de cerca de 0,2 mg/ml a cerca de 48 mg/ml, ou dentro de uma faixa de cerca de 0,24 mg/ml a cerca de 4,8 mg/ml. Em certas con- cretizações, a presente invenção proporciona uma composição reconstituída tendo metilnaltrexona a uma concentração de cerca de 5 mg/ml.

Veículos aquosos são conhecidos na técnica, e incluem, mas não estão limitados a, água estéril, água para injeção, ou uma solução isotô- nica. Uma solução isotônica compreende uma solução de agente isotônico. Soluções isotônicas farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitadas a, solução de cloreto de sódio, injeção de Ringer, injeção de dex- trose isotônica, dextrose injeção de Ringers lactada. Em algumas concreti- zações, as composições providas compreendem água para injeção. Em al- gumas concretizações, a presente invenção proporciona formulações re- constituídas que consistem essencialmente em metilnaltrexona, crioprotetor e água. Em algumas concretizações, as formulações reconstituídas consis- tem essencialmente em metilnaltrexona, um crioprotetor, e uma solução iso- tônica.

Um agente isotônico útil de acordo com a presente invenção po- de ser qualquer agente isotônico farmaceuticamente aceitável, ou uma solu- ção deste. Agentes isotônicos comuns incluem agentes selecionados a partir do grupo consistindo em cloreto de sódio, manitol, lactose, dextrose (hidra- tado ou anidro), sucrose, glicerol, e sorbitol, ou um solução de qualquer dos precedentes. Em certas concretizações, uma formulação reconstituída provi- da compreende um agente isotônico que é cloreto de sódio ou uma solução deste. Em algumas concretizações, cloreto de sódio está presente em uma quantidade isotônica, tal que a concentração final de cloreto de sódio é cerca de 0,1%, cerca de 0,25%, cerca de 0,65%, ou cerca de 0,9%.

Em algumas concretizações, uma formulação reconstituída pro- vida consiste essencialmente em metilnaltrexona, lactose, e uma solução isotônica. Em algumas concretizações, uma formulação reconstituída provi- da consiste essencialmente em metilnaltrexona, lactose, água para injeção, e cloreto de sódio em uma quantidade tal que a concentração final é cloreto de sódio isotônico (por exemplo, 0,9% 0,65%, 0,25%, 0,1% de cloreto de sódio). Em quaisquer tais concretizações, metilnaltrexona pode compreender brometo de metilnaltrexona, e a Iactose pode compreender Iactose monohi- drato.

Dosagem, Administração, e Preparação de dosagens

Formulações de pó seco podem ser preparadas, e/ou podem ser reconstituídas, para administração a indivíduo(s). Por exemplo, formulações de pó seco podem ser preparadas e/ou reconstituídas para administração parenteral.

A administração parenteral de uma composição compreendendo uma formulação reconstituída pode incluir qualquer de injeção intravenosa, infusão intravenosa, injeção intradermal, intralesional, intramuscular, subcu- tânea ou administração de depósito de uma dosagem unitária. Uma dosa- gem unitária pode ou não pode constituir uma "dose" simples de compos- to^) ativo(s), como uma prescrição do médico pode escolher administrar mais do que uma, menos do que uma, ou precisamente uma dosagem unitá- ria em cada dose (isto é, cada exemplo de administração). Por exemplo, do- sagem(ns) unitária(s) pode(m) ser administrada(s) uma vez, menos do que uma vez, ou mais do que um dia, por exemplo, uma vez por semana, uma vez todo dia, uma vez em um dia, ou 2, 3 ou 4 vezes ao dia, usualmente 1 a 3 vezes em um dia, mais preferivelmente 1 ou 2 vezes por dia. Em algumas concretizações, particularmente onde uma dosagem unitária é para ser dis- tribuída intravenosamente, é distribuída por infusão periódica várias vezes em um dia sobre uma série de dias (que pode ser contínua ou interrompida). Em algumas concretizações, formulações intravenosas são distribuídas por infusões periódicas espaçadas aparte por várias (por exemplo, cerca de 2- 10) horas sobre vários (por exemplo, cerca de 2-20, cerca de 4-15, cerca de 6-12, cerca de 10) dias. Em algumas concretizações, formulações intraveno- sas são distribuídas sobre dias consecutivos. Conforme será apreciado por aqueles versados na técnica, o regime de administração pode ser ajustado, por exemplo, de acordo com as características do indivíduo que recebe tra- tamento e/ou da situação precisa (por exemplo, tratamento de efeito colate- ral associado à terapia crônica de opióide, associada com exposição aguda de opióide, e/ou associada com atividade de opióides endógenos, etc.). Para dar, mas um exemplo, um regime de administração mais curto pode ser a- propriado para aplicações de resgate, pelo que outras aplicações podem envolver correlação de terapia de metilnaltrexona com prazo e regulação de exposição ou atividade de opióide.

A presente invenção proporciona variedade de preparações de

dosagem diferentes úteis para administração parenteral, incluindo, por e- xemplo, formulações providas em um recipiente (por exemplo, um frasco, ampola, seringas, saco, dispensador, etc.). Em algumas concretizações, uma formulação é provida em um frasco ou seringa. Em algumas concreti- zações, uma formulação é provida em um frasco ou seringa contendo uma dosagem unitária de metilnaltrexona. Em tais concretizações, uma formula- ção pode compreender cerca de 1 mg a cerca de 200 mg de brometo de me- tilnaltrexona. Em algumas concretizações, a dosagem unitária contém de cerca de 1 mg a cerca de 80 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 50 mg, ou de cerca de 7,5 mg a cerca de 40 mg. Em algumas concretizações, a dosagem unitária contém cerca de 8 mg, cerca de 12 mg, cerca de 16 mg, ou cerca de 24 mg de metilnaltrexona; se tal metilnaltrexona não está na forma de bro- meto de metilnaltrexona, então ela pode estar presente em uma quantidade equivalente à quantidade citada de brometo de metilnaltrexona. Em uma concretização, uma formulação é provida em um frasco

contendo pó seco que consiste essencialmente em metilnaltrexona, e uma carga ou crioprotetor. Em uma concretização, uma formulação é provida em uma seringa contendo um pó seco que consiste essencialmente em metilnal- trexona, e uma carga ou crioprotetor. Em uma concretização, é provido um frasco contendo uma for-

mulação de pó seco consistindo essencialmente em metilnaltrexona e uma carga ou crioprotetor, e ambiente suficiente para permitir adição de um sol- vente apropriado para reconstituição da formulação de pó seco. Em uma concretização, uma composição pode ser preparada pela adição a um líqui- do apropriado (por exemplo, solvente) uma formulação de pó seco consistin- do essencialmente em metilnaltrexona e Iactose (por exemplo, Iactose mo- nohidrato). Em uma concretização, é provida uma seringa ou dispensador contendo uma formulação de pó seco que consiste essencialmente em me- tilnaltrexona e uma carga ou crioprotetor, e ambiente suficiente para permitir adição de um, solvente apropriado ou líquido para reconstituição. Em uma concretização, uma formulação em uma seringa ou dispensador é preparada com formulação de metilnaltrexona reconstituída, onde a solução consiste essencialmente em metilnaltrexona, Iactose (em uma forma apropriada, por exemplo, Iactose monohidrato), e um veículo líquido apropriado. Em uma concretização, uma composição pode ser preparada compreendendo uma formulação de pó seco consistindo essencialmente em metilnaltrexona, e uma carga ou crioprotetor, em uma solução isotônica.

Em certas concretizações, preparações de dosagem são provi- das de modo que permitem reconstituição de uma formulação de pó seco como um concentrado de dose. Um concentrado de dose pode ser usado sobre um intervalo de tratamento padrão tal como imediatamente após re- constituição ou até cerca de 24 horas após reconstituição, conforme apropri- ado. Em certas concretizações, um concentrado de dose é preparado por reconstituição de uma formulação de pó seco em um recipiente (por exem- plo, garrafa de vidro ou de plástico, frasco, ampola, etc.) em uma quantidade suficiente para tratar um indivíduo por um período variando de 6 horas a 1 semana, mas preferivelmente de 12 horas a 24 horas. Um recipiente ade- quado pode desejavelmente ter um espaço vazio de tamanho suficiente para permitir (i) adição de veículo líquido mais (ii) espaço adicional conforme ne- cessário para permitir agitação e efeito de solução ou suspensão completo da composição de pós seco no veículo líquido adicionado. Um recipiente pode ser equipado com um topo penetrável, por exemplo, uma vedação de borracha, de modo que o veículo líquido pode ser adicionado (e/ou composi- ção reconstituída pode ser removida) por penetração da vedação com uma seringa hipodérmica. Em algumas concretizações, uma vedação penetrável sem agulha é utilizada.

Um exemplo de uma preparação de dosagem útil para prepara- ção de uma dose unitária ou um concentrado de dose pode incluir um frasco tendo uma capacidade de cerca de 1 ml a cerca de 100 ml, ou qualquer ca- pacidade apropriada em entre (por exemplo, 5 ml, 10 ml, 20 ml, 25 ml, 50 ml, 75 ml, etc.). Em algumas concretizações, um frasco com uma capacidade de cerca de 1 ml a cerca de 100 ml pode conter cerca de 1 mg a cerca de 4 g de formulação de pó seco. Em algumas concretizações, um frasco de vidro de 10 ml é utilizado, contendo cerca de 5 mg a cerca de 400 mg de metilnal- trexona. Em algumas concretizações, um frasco de 10 ml contém cerca de 5 mg a cerca de 200 mg, ou cerca de 5 mg a cerca de 100 mg, ou cerca de 10 mg a cerca de 75 mg, ou cerca de 25 mg de metilnaltrexona. Se a metilnal- trexona não está na forma de brometo de metilnaltrexona, uma quantidade equivalente à quantidade citada de brometo de metilnaltrexona pode estar presente.

Em certas concretizações, um frasco de vidro de 10 ml contém cerca de 8 mg de metilnaltrexona, cerca de 12 mg de metilnaltrexona, ou cerca de 24 mg de metilnaltrexona. Se a metilnaltrexona não estiver na for- ma de brometo de metilnaltrexona, uma quantidade equivalente à quantida- de citada de brometo de metilnaltrexona poderá estar presente.

Em algumas concretizações, um frasco de vidro de 10 ml con- tém cerca de 5 mg a cerca de 200 mg de formulação de pó seco, cerca de 5 mg a cerca de 100 mg de formulação de pó seco, cerca de 10 mg a cerca de 75 mg de formulação de pó seco, ou cerca de 50 mg de formulação de pó seco.

Um exemplo específico não-limitante de uma preparação de do- sagem provida é um frasco de vidro de 10 ml com uma vedação de borracha tendo uma formulação de pó seco contendo metilnaltrexona e uma carga ou crioprotetor, tal como Iactose (por exemplo, Iactose monohidrato). Em algu- mas concretizações, espaço vazio está presente ao redor dos teores de composição sólida do recipiente, permitindo ambiente amplo para adição de um veículo líquido, tal como um solvente ou diluente (por exemplo, água es- téril para injeção, solução isotônica (por exemplo, solução salina)), mais am- biente adicional suficiente para permitir agitação dos conteúdos.

A adição de veículo líquido a uma formulação de pó seco pode ser usada para preparar uma dose unitária, ou um concentrado de dose que pode, em seguida, ser convenientemente usado para formar dosagens unitá- rias de formulações farmacêuticas líquidas pela remoção de porções de alí- quota ou teores totais para diluição adicional. Concentrado de dose reconsti- tuído pode ser adicionado, por exemplo, a um recipiente intravenoso (IV) contendo um veículo aquoso adequado para administração a um indivíduo. Veículos aquosos úteis incluem soluções padrões para injeção conforme anteriormente descrito (por exemplo, 5% de dextrose, solução salina, ou á- gua estéril, etc.). Sacos de dosagem unitária típicos IV são recipientes de vidro ou plástico convencionais tendo meios de admissão e descarga, e ten- do capacidades padrões (por exemplo, 50 ml, 100 ml e 150 ml). Uma solu- ção de concentrado de dose pode ser adicionada a um saco de dosagem unitária IV em uma quantidade suficiente para alcançar uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 1,0 mg/ml de metilnaltrexona, ou cerca de 0,24 mg/ml a cerca de 0,48 mg/ml no saco de dosagem unitária IV.

Em uma concretização, uma formulação provida está em uma seringa ou outro dispensador enchido com uma formulação provida descrita acuma e aqui. Em algumas concretizações, uma seringa ou dispensador tem a capacidade de cerca de 1mL a cerca de 20mL. Em algumas concretiza- ções, uma seringa ou dispensador tem a capacidade de cerca de 1mL, cerca de 2mL, cerca de 2.5mL, cerca de 5mL, cerca de 7.5mL, cerca de 10mL, cerca de 15mL, ou cerca de 20ml_. Em algumas concretizações, uma serin- ga ou dispensador utiliza uma agulha hipodérmica para administração de conteúdos da seringa ou dispensador a um indivíduo. Em certas concretiza- ções, uma seringa ou dispensador utiliza um adaptador em agulha para transferência dos conteúdos do recipiente a um indivíduo, ou, alternativa- mente a um segundo recipiente para mistura e/ou diluição de conteúdos com outra solução.

Um recipiente pode ser equipado com topo penetrável ou perfu- rável, por exemplo, uma vedação de borracha, tal que solvente aquoso pode ser adicionado por penetração da vedação com uma seringa hipodérmica ou outro tipo de vedação penetrável diferente de agulha de modo a transferir conteúdos de concentrado. Em certas concretizações, uma formulação pro- porcionada é provida em um frasco perfurável. Em algumas concretizações, uma formulação proporcionada é provida em um frasco perfurável de 10 ml.

A adição de solvente aquoso a um concentrado de dose líquido pode ser convenientemente usado para formar dosagens unitárias de formu- lações farmacêuticas líquidas pela remoção de porções de alíquota ou con- teúdos totais de um concentrado de dose para diluição. O concentrado de dose pode ser adicionado a um recipiente intravenoso (IV) contendo um sol- vente aquoso adequado. Solventes úteis são soluções padrões para injeção conforme anteriormente descrito (por exemplo, 5% de dextrose, solução sa- lina, ringer lactato, ou água estéril para injeção, etc.). Sacos típicos de dosa- gem unitária IV são recipientes de vidro ou plástico convencionais tendo meios de admissão e descarga, e tendo capacidades padrões (por exemplo, 25mL, 50 ml, 100 ml e 150 ml). Solução de concentrado de dose de uma formulação farmacêutica da invenção é adicionada a um recipiente de dosa- gem unitária IV em uma quantidade para alcançar uma concentração de cer- ca de 0,1 a cerca de 1,0 mg de metilnaltrexona por ml e, preferível mente, de cerca de 0,24 a cerca de 0,48 mg por ml.

Em outras concretizações, pode ser desejável empacotar uma forma de dosagem provida em um recipiente para proteger a formulação da luz até que em uso. Em algumas concretizações, o uso de tal recipiente pro- tetor de luz pode inibir uma ou mais trajetórias de degradação. Por exemplo, um frasco pode ser um recipiente de luz que protege os conteúdos de serem expostos à luz. Adicionalmente e/ou alternativamente, um frasco pode ser empacotado em qualquer tipo de recipiente que protege uma formulação de ser exposta à luz (por exemplo, empacotamento secundário de um frasco). Similarmente, qualquer outro tipo de recipiente pode ser um recipiente prote- tor de luz, ou empacotado dentro de um recipiente protetor de luz. Preparação de formulações de pó seco As formulações de pó seco da presente invenção podem ser

preparadas de acordo com qualquer uma variedade de técnicas conhecidas, por exemplo, conforme descrito por Μ. E. Aulton em "Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design" (1988) (Churchill Livingstone), as descri- ções relevantes das quais são aqui incorporadas por referência.

Formulações de pó seco podem ser preparadas por métodos de liofilização convencionais, ou por outras técnicas tais como secagem por atomização, ou mistura de pós secos dos sais apropriados dos ingredientes individuais ou combinados. Os métodos de liofilização podem incluir liofiliza- ção de bandeja e liofilização de frasco. Métodos de liofilização de frasco po- dem ser vantajosamente para preparação de preparações de dosagem múl- tiplas, cada uma contendo uma dosagem unitária de metilnaltrexona. Em certas concretizações, formulações Iiofilizadas são prepara-

das primeiramente pela provisão de uma solução ou suspensão de metilnal- trexona e/ou carga ou crioprotetor apropriados em um solvente apropriado. Se desejado, solução ou suspensão de metilnaltrexona preparada pode ser submetida a um processo de filtração antes de liofilização. Tal processo de filtração pode incluir, por exemplo, uma filtração de esterilização e/ou uma ultrafiltração da solução de processamento antes da liofilização para eliminar microorganismos ou outra matéria de contaminação a partir da solução de processamento antes da liofilização.

Se desejado, solução ou suspensão de metilnaltrexona pode ser submetida a um processo de distribuição antes da liofilização. Um processo de distribuição pode incluir, por exemplo, no caso de liofilizações de frasco, distribuição de um volume adequado da solução de processamento antes da liofilização em frascos, levando a concentração de metilnaltrexona em consi- deração de modo que os produtos de frasco transportem uma quantidade desejada de metilnaltrexona.

Em algumas concretizações, liofilização da composição é reali- zada por um processo de liofilização. Por exemplo, uma solução de metilnal- trexona pode ser submetida a um processo de tratamento de temperatura (por exemplo, para aperfeiçoar características de torta), e, em seguida, pode ser seca em um alto vácuo para sublumação do veículo líquido. Por exem- plo, uma solução pode primeiro ser congelada, em seguida submetida a um ambiente de baixa pressão (por exemplo, vácuo) para facilitar sublumação, e, em seguida, aquecida brandamente para otimizar a taxa de secagem do produto.

Qualquer técnica disponível pode ser empregada para obter uma solução ou suspensão líquida contendo metilnaltrexona e carga ou crioprote- tor adequado para liofilização. Por exemplo, uma solução ou suspensão de metilnaltrexona pode ser preparada ou obtida a qual carga/crioprotetor é adi- cionada; uma solução ou suspensão de carga/crioprotetor pode ser prepara- da ou obtida a qual metilnaltrexona é adicionada, ou ambos metilnaltrexona e carga/crioprotetor podem ser adicionados a um veículo líquido (por exem- pio, simultaneamente ou seqüencialmente, incluindo em quantidades interdi- gitadas).

Para dar, mas um exemplo, metilnaltrexona (em qualquer forma apropriada, por exemplo, brometo de metilnaltrexona, etc.) pode ser dissol- vida ou suspensa em uma quantidade adequada de veículo líquido (por e- xemplo, água, salina isotônica), e opcionalmente misturada. Uma carga ou crioprotetor adequado (por exemplo, lactose, por exemplo na forma de Iacto- se monohidrato) é adicionada e opcionalmente misturada. Em algumas con- cretizações, um veículo líquido pode ser um solvente aquoso tal como água, água purificada, água para injeção, ou solução isotônica de cloreto de sódio. Em algumas concretizações, o veículo líquido é água para injeção.

Um processo típico para preparação de uma composição Iiofili- zada compreende etapas seqüenciais de: (a) preparação ou obtenção de uma solução ou suspensão consistindo essencialmente em metilnaltrexona, um solvente aquoso e uma carga ou crioprotetor, (b) congelamento da com- posição a uma temperatura de cerca de -IO0C a cerca de -75°C, no qual a temperatura é mantida por pelo menos cerca de 30 minutos a cerca de 5 horas, (c) aplicação de um vácuo por pelo menos cerca de 5-30 minutos du- rante ou após congelamento; (d) efetuação de uma secagem primária pela mudança da temperatura a uma temperatura de secagem primária de cerca de -30°C a cerca de 30°C, e manutenção da temperatura de secagem primá- ria por pelo menos cerca de 10 a 40 horas para produzir Iiofilato primário, e (e) efetuação de uma secagem secundária compreendendo elevação da temperatura a uma temperatura de secagem secundária de cerca de O0C a cerca de 60°C, e manutenção da temperatura na temperatura de secagem secundária por pelo menos cerca de 5 horas, ou até que o Iiofilato alcance uma temperatura particular, resultando na produção de uma formulação Iiofi- Iizada consistindo essencialmente em metilnaltrexona e uma carga ou crio- protetor.

Um processo particular pode compreender as etapas seqüenci- ais de: (a) dissolvimento de ingredientes de composição Iiofilizada compre- endendo: brometo de metilnaltrexona e uma carga simples ou crioprotetor simples (por exemplo, Iactose (por exemplo, Iactose monohidrato) em um solvente aquoso (por exemplo, água para injeção); (b) arrefecimento da so- lução da etapa (a) a uma temperatura abaixo de -35°C, e manutenção da solução abaixo de -35°C por um período; (c) evacuação do Iiofilizador a uma pressão de cerca de 40 pascais (300 uM Hg) ou menos, e manutenção de tal pressão reduzida por um período adicional de quando muito cerca de 10-30 minutos; (d) aquecimento do produto no Iiofilizador em um conjunto de prate- leira a cerca de +20°C; (e) manutenção destas condições sob pressão su- batmosférica por um tempo suficiente (por exemplo, cerca de 10-15 horas) para produzir um produto Iiofilizado sólido; (f) secagem a cerca de +35°C. Preferivelmente, a etapa (b) é realizada por um período de tempo de pelo menos 2 horas, e a etapa (e) é preferivelmente conduzida por um período de pelo menos 14 horas, e a etapa (f) é realizada a uma pressão subatmosféri- ca menor do que cerca de 40 pascais (100 mTorr), e condições são manti- das por 5 horas após a temperatura de prateleira a +40°C tiver sido alcança- da, ou até que a temperatura do produto esteja acuma de 30°C.

Composições de metilnaltrexona providas podem ser submeti- das a um processo de distribuição a frascos (por exemplo, frasco de vidro claro, frascos âmbar), ampolas, seringas, ou dispensadors (por exemplo, autodispensadores) antes ou após liofilização. Tal processo de distribuição pode incluir, por exemplo, no caso de acondicionamento de frasco, um pro- cesso que distribui uma quantidade adequada de composição de pó seco, em frascos, levando-se a concentração ou quantidade de metilnaltrexona em consideração de modo que produtos de frasco transportam uma quantidade desejada de metilnaltrexona.

Em uma concretização, composições de pó seco são incorpora- das em frascos, ampolas, seringas, ou dispensadores, ou antes ou após Iiofi- lização, ou outro processo de secagem, conforme aqui descrito. Vários sis- temas de acondicionamento podem opcionalmente serem utilizados em con- junto com as composições providas. Produtos de Combinação e Administração Combinada

Em algumas concretizações, as formulações providas podem opcionalmente serem usadas em combinação ou em conjunto com composi- ções compreendendo pelo menos um outro composto ativo. Em algumas concretizações, as formulações providas incluem um ou mais outros com- postos ativos em adição à metilnaltrexona. Em tais formulações de combina- ção, composto(s) adicional(is) pode(m) ser incluído(s) em uma ou mais por- ção(ões) que incluem metilnaltrexona, podem ser ausentes de uma ou mais porções que incluem metilnaltrexona, e/ou podem ser incluídas em uma ou mais porções que não incluem metilnaltrexona. Algumas concretizações da invenção, portanto, proporcionam formulações que distribuem pelo menos metilnaltrexona e pelo menos um outro composto ativo. Adicionalmente, a invenção envolve formulações que distribuem pelo menos duas porções in- dependentes de metilnaltrexona, e que adicionalmente distribuem pelo me- nos um outro composto ativo.

Por exemplo, um concentrado de dose reconstituído aqui pro- porcionado pode ser adicionalmente diluído em um transportador adequado para IV administração em conjunto ou em combinação com uma composição para IV administração que compreende um opióide e/ou antagonista de opi- óide. Tais produtos de combinação contendo ambos um opióide e um anta- gonista de opióide permitiriam alívio simultâneo de dor e minimização de efeitos colaterais associados à opióide (por exemplo, efeitos gastrointestinais (por exemplo, esvaziamento gástrico retardado, motilidade de trato Gl alte- rada), etc.).

Opioides úteis em aplicações analgésicas são conhecidos na técnica. Por exemplo, compostos de opióide incluem, mas não estão limita- dos a, alfentanil, anileridina, asumadolina, bremazocina, burprenorfina, code- ína, dezocina, diacetilmorfina (heroína), di-hidrocodeína, difenoxilato, etilmor- fina, fedotozina, fentanil, funaltrexamina, hidrocodona, hidromorfona, Ievallor- fan, Ievometadil acetato, levorfanol, loperamida, meperidina, (petidina), me- tadona, morfina, morfina-6-glucoronida, nalbufina, nalorfina, nicomorfina, ópio, oximorfona, pepaveretum, pentazocina, propiram, propoxifeno, remifen- tanil, sufentanil, tilidina, trimebutina, e tramadol. Em algumas concretizações, o opióide é pelo menos um opióide selecionado de alfetanil, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, di-hidrocodeína, fentanil, hidrocodona, hidro- morfona, levorfanol, meperidina, (petidina), metadona, morfina, nalbufina, nicomorfina, oxicodona, oximorfona, pepaveretum, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanil e/ou tramadol. Em certas concretizações, o opióide é selecionado de morfina, codeína, oxicodona, hidrocodona, di-hidrocodeína, propoxifeno, fentanil, tramadol, e misturas dos mesmos. Em uma concretiza- ção particular, o opióide é loperamida. Em outra concretização particular, o opióide é hidromorfona. Em outras concretizações, o opióide é um agonístico misturado tal como butorfanol. Em algumas concretizações, aos são admi- nistrados mais do que um opióide, por exemplo, morfina e heroína, ou meta- dona e heroína.

A quantidade de composto(s) ativo(s) presente(s) nas composi- ções de combinações ou usados em conjunto com composições desta in- venção tipicamente será não maior do que a quantidade que normalmente seria administrada em uma composição compreendendo aquele composto ativo como o único agente terapêutico. Em certas concretizações, a quanti- dade de composto ativo adicional variará de cerca de 50% a 100% da quan- tidade normalmente presente em uma composição compreendendo aquele composto como o único agente terapêutico.

Em certas concretizações, as formulações providas podem tam- bém serem usadas em conjunto com e/ou em combinação com terapias convencionais para disfunção gastrointestinal para auxiliar na melhora de prisão de ventre e disfunção do intestino, por exemplo, terapias convencio- nais incluem, mas não estão limitadas a, estimulação funcional do trato in- testinal, agentes de amolecimento de fezes, Iaxativos (por exemplo, Iaxativos de difelimetano, Iaxativos catártico, Iaxativos osmóticos, Iaxativos de solução salina, etc), agentes de formação de torta e laxativos, lubrificantes, hidrata- ção intravenosa, e descompressão nasogástrica. Kits e Usos das Formulações da Invenção Usos

Conforme discutido acuma, a presente invenção proporciona métodos e formulações úteis na antagonização de efeitos colaterais indese- jáveis de atividade de opióide, incluindo terapia analgésica de opióide (por exemplo, efeitos gastrointestinais (por exemplo, esvaziamento gástrico re- tardado, motilidade detrato Gl alterada), etc.). Em certas concretizações, formulações da invenção podem ser usadas para tratar indivíduos tendo es- tados de doença que são melhorados por qualquer tratamento onde supres- são temporária do sistema de receptor de μ opióide é desejada (por exem- plo, íleo, etc.). Em certas concretizações, as formulações providas são usa- das em seres humanos.

Consequentemente, administração das formulações providas pode ser vantajosa para tratamento, prevenção, melhora, retardo ou redução de efeitos colaterais de administração de opióide, tal como, por exemplo, disfunção gastrointestinal (por exemplo, inibição de mobilidade intestinal, prisão de ventre, constrição do esfíncter do Gl, náusea, êmese (vômito), es- pasmo biliar, disfunção de intestino de opióide, cólica) disforia, prurido, re- tenção urinária, depressão da respiração, constrição papilar, efeitos cardio- vasculares, rigidez da parede do peito e supressão de tosse, depressão de resposta ao estresse, e supressão imune associada com uso de analgesia narcótica, etc, ou combinações dos mesmos. O uso das formulações provi- das pode, desse modo, ser benéfico de uma qualidade de vida para indiví- duos que recebem administração de opióides, bem como para reduzir com- plicações que ocorrem de prisão de ventre crônica, tais como hemorróidas, supressão de apetite, quebra mucosal de desmonte, sepsia, risco de câncer de cólon, e infarto do miocárdio. Em algumas concretizações, as formulações providas são úteis para administração a um indivíduo que recebe administração de opióide de tempo curto. Em algumas concretizações, as formulações providas são úteis para administração a pacientes que sofrem de disfunção gastrointestinal pós-operatória.

Em outras concretizações, as formulações providas são úteis para administração a indivíduos que recebem administração de opióide crô- nica (por exemplo, pacientes terminalmente doentes que recebem terapia de opióide, tais como um paciente com AIDS, um paciente com câncer, um pa- ciente cardiovascular; indivíduos que recebem terapia de opióide crônica para controle de dor; indivíduos que recebem terapia de opióide para manu- tenção de retirada de opióide). Em algumas concretizações, o indivíduo é um indivíduo usando opióide para controle de dor crônica. Em algumas concreti- zações, o indivíduo é um paciente terminalmente doente. Em outras concre- tizações, o indivíduo é uma pessoa que recebe terapia de manutenção de retirada de opióide.

Usos adicionais para formulações aqui descritas podem ser para tratar, reduzir, inibir, ou prevenir efeitos de administração de opióide incluin- do, por exemplo, migração ou proliferação aberrante de células endoteliais (por exemplo, células endoteliais vasculares), angiogênese aumentada, e aumento na produção de fator letal de agentes infecciosos oportunísticos (por exemplo, Pseudomonas aeruginosa). Usos vantajosos adicionais das formulações providas incluem tratamento de supressão imune induzida por opióide, inibição de angiogênese, inibição de proliferação vascular, tratamen- to de dor, tratamento de condições inflamatórias, tais como síndrome de in- testino inflamatória, tratamento de doenças infecciosas e doenças do siste- ma muculo-esquelético, tais como osteoporose, artrite, osteíte, periostite, miopatias, e tratamento de doenças autoimune.

Em certas concretizações, as formulações da invenção podem ser usadas em métodos para prevenção, inibição, redução, retardo, diminui- ção ou tratamento de disfunção gastrointestinal, incluindo, mas não limitado a, síndrome de intestino irritável, disfunção de intestino induzida por opióide, colite, íleo pós-operatório ou pós-parto, íleo paralítico, náusea e/ou vômito, motilidade e esvaziamento gástrico diminuído, inibição do estômago, e pro- pulsão intestinal pequena e/ou grande, amplitude aumentada de contrações segmentais não-propulsivas, constrição de esfíncter de Oddi, tônus anal e de esfíncter aumentado, relaxamento de reflexo concedido com distensão retal, secreções gástricas, biliar, pancreática ou intestinal diminuídas, absorção aumentada de água dos conteúdos do intestino, refluxo gastroesofageal, gastroparesis, espasmo, inchação, dor abdominal ou epigástrica e descon- forto, prisão de ventre, prisão de ventre idiopática, disfunção gastrointestinal pós-operatória seguindo cirurgia abdominal (por exemplo, colectomia (por exemplo, hemicolectomia direita, hemicolectomis esquerda, hemicolectomia transversal, colectomia de desmonte, resseção anterior baixa) ou reparo de hérnia), e absorção retardada de medicações oralmente administradas ou substâncias nutritivas. As formulações providas são também úteis no tratamento de

condições incluindo cânceres envolvendo angiogênese, supressão imune, anemia de célula de foice, ferimentos vasculares, e retinopatia, tratamento de distúrbios associadas à inflamação (por exemplo, síndrome de intestino irritável), supressão imune, inflamação crônica. Em ainda outras concretizações, aplicações veterinárias (por

exemplo, tratamento de anumais domésticos, por exemplo, cavalo, cães, gatos, etc.) de uso das formulações são providas. Desse modo, uso das for- mulações providas em aplicações veterinárias análogas àquelas acuma dis- cutidas para seres humanos é contemplado. Por exemplo, inibição de motili- dade gastrointestinal eqüina, tais como cólica e prisão de ventre, pode ser fatal a um cavalo. Dor resultante sofrida pelo cavalo com cólica pode resultar em um choque que induz à morte, enquanto que um caso de longo prazo de prisão de ventre pode também causar a morte do cavalo. Tratamento de e- quinos com antagonistas de opióide periféricos foram descritos, por exem- pio, na Publicação de Patente dos Estados Unidos N0 20050124657 publica- da em 20 de janeiro de 2005.

Será também apreciado que as formulações da presente inven- ção podem ser empregadas em terapias de combinação, isto é, composi- ções de metilnaltrexona podem ser administradas concorrentemente com, antes de, ou subsequente a um ou mais outros procedimentos terapêuticos e médicos desejados. Terapias de combinação particulares (terapêuticos ou procedimentos) para empregar em um regime de combinação levarão em conta a compatibilidade dos terapêuticos e/ou procedimentos desejados e o efeito terapêutico desejado a ser alcançado. Será também apreciado que as terapias empregadas podem alcançar um efeito desejado para o mesmo dis- túrbio (por exemplo, uma formulação pode ser administrada concorrente- mente com outro composto usado para tratar ao mesmo distúrbio), ou elas podem alcançar efeitos diferentes (por exemplo, controle de quaisquer efei- tos adversos). Conforme aqui usado, compostos terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar ou prevenir uma doença ou con- dição particular, são conhecidos como "apropriados para a doença, ou con- dição sendo tratada".

Em outras concretizações, as formulações providas, bem como composições e produtos compreendendo as formulações providas, são úteis na preparação de medicamentos, incluindo, mas não limitados a, medica- mentos úteis no tratamento de efeitos colaterais de administração de opióide (por exemplo, efeitos colaterais gastrointestinais (por exemplo, inibição de motilidade intestinal, constrição de esfíncter Gl, prisão de ventre, náusea, êmese), disforia, prurido, etc.) ou uma combinação dos mesmos. As formu- lações providas são úteis para preparações de medicamentos, úteis no tra- tamento de pacientes que recebem terapia de opióide de curto tempo (por exemplo, pacientes que sofrem de disfunção gastrointestinal pós-operatória que recebem administração de opióide de curto tempo), ou indivíduos que usam opióides cronicamente (por exemplo, pacientes terminalmente doentes que recebem terapia de opióide, tais como um paciente com AIDS, um paci- ente com câncer, um paciente cardiovascular; indivíduos que recebem tera- pia de opióide crônica para controle de dor; ou indivíduos que recebem tera- pia de opióide para manutenção de retirada de opióide). Ainda adicionalmen- te, preparação de medicamentos úteis no tratamento de dor, tratamento de condições inflamatórias, tal como síndrome de intestino inflamatória, trata- mento de doenças infecciosas, tratamento de doenças do sistema músculo- esquelético, tais como osteoporose, artrite, osteíte, periostite, miopatias, tra- tamento de doenças auto-imune e supressão imune, terapia de disfunção gastrointestinal pós-operatória seguindo cirurgia abdominal (por exemplo, colectomia (por exemplo, hemicolectomia direita, hemicolectomia esquerda, hemicolectomia transversal, colectomia de desmonte, resseção anterior bai- xa) ou reparo de hérnia), prisão de ventre idiopática, e íleo, e tratamento de distúrbios tais como cânceres envolvendo angiogênese, dor de inflamação crônica e/ou crônica, anemia falciforme, ferimentos vasculares, e retinopatia. Por exemplo, conforme aqui descrito, formulações de pó seco podem ser reconstituídas com solvente apropriado. O reconstituído pode ser utilizado conforme preparado como um medicamento para tratamento das distúrbios precedentes. Adicionalmente ou alternativamente, o reconstituído pode ser adicionalmente diluído para preparação de um medicamento útil para trata- mento dos distúrbios precedentes. Kits Farmacêuticos e Acondicionamento

Ainda adicionalmente envolvidos pela invenção são acondicio- namentos e/ou kits farmacêuticos. Acondicionamentos farmacêuticos e/ou kits providos podem compreender uma formulação e um recipiente (por e- xemplo, um acondicionamento de frasco, ampola, garrafa, seringa, e/ou dis- pensador, ou outro recipiente adequado). Em algumas concretizações, os conteúdos de formulação provida em um recipiente combinam para formar uma dosagem unitária. Em algumas concretizações, os conteúdos de formu- lação provida em um recipiente podem ser reconstituídos em um solvente para formar um concentrado de dose.

Em algumas concretizações, os kits providos podem opcional- mente adicionalmente incluir um segundo recipiente compreendendo solven- te ou diluente apropriado, e/ou instruções para uso de solvente ou diluente apropriado para preparação de formulação reconstituída. Em algumas con- cretizações, os conteúdos de formulação provida em um primeiro recipiente, e solvente em um segundo recipiente combinam para formar uma dosagem unitária. Em algumas concretizações, os conteúdos de formulação provida em um recipiente, e solvente em um segundo recipiente combinam para formar um concentrado de dose. Em algumas concretizações, os conteúdos de formulação provida, o recipiente e o recipiente de solvente combinam pa- ra formar uma dosagem unitária. Em algumas concretizações, os conteúdos de formulação provida, o recipiente e recipiente de solvente combinam para formar um concentrado de dose.

Em ainda outras concretizações, um terceiro recipiente compre- endendo um transportador aquoso adequado para diluição adicional de um reconstituído para preparação de administração a um indivíduo via adminis- tração IV.

Em algumas concretizações, uma formulação reconstituída da invenção pode ser útil em conjunto com dispositivos de analgesia controlada de paciente (PCA), no qual um paciente pode administrar analgesia de opi- óide conforme requerido para controle de dor. Em tais exemplos, coadminis- tração de formulações reconstituídas pode ser útil para prevenir efeitos cola- terais adversos de administração de opióide. Desse modo, kits da invenção podem compreender uma formulação para administração de metilnaltrexona contida dentro de um cartucho adequado para reconstituição e para uso em conjunto com dispositivo PCA.

Opcionalmente, um recipiente simples pode compreender um ou mais compartimentos para contenção de uma formulação de pó seco, trans- portador líquido apropriado para reconstituição, e/ou transportador aquoso apropriado para diluição. Em algumas concretizações, um recipiente simples pode ser apropriado para modificação tal que o recipiente possa receber uma modificação física de modo a permitir combinação de compartimentos e/ou componentes de compartimentos individuais. Por exemplo, uma folha ou saco plástico pode compreender dois ou mais compartimentos separados por uma vedação perfurada que pode ser quebrada de modo a permitir a combinação dos conteúdos de dois compartimentos individuais uma vez que o sinal que quebre a vedação seja gerado. Um acondicionamento ou kit far- macêutico pode, desse modo, compreender tais recipientes de múltiplos compartimentos, incluindo formulação de pó seco e solvente apropriado para reconstituição e/ou transportador aquoso apropriado para diluição de recons- tituído. Opcionalmente, instruções para uso são adicionalmente providas em tais kits.

Em algumas concretizações, um kit farmacêutico compreende

uma formulação de pó seco em um acondicionamento de reconstituição ou recipiente no qual um mecanismo de troca sem agulha permite combinação de Iiofilato e transportador aquoso para diluição e/ou com diluente isotônico para preparação para administração intravenosa. Por exemplo, em certos exemplos não-limitativos, uma formulação de pó seco da invenção pode ser utilizada em conjunto com um sistema de acondicionamento de reconstitui- ção MINIBAG® Plus (Baxter), ou um sistema de acondicionamento de re- constituição ADD VANTAGE® (Hospira).

Opcionalmente, instruções para uso são adicionalmente provi- das em tais kits da invenção. Tais instruções podem proporcionar, geralmen- te, por exemplo, instruções para dosagem e administração. Em outras con- cretizações, instruções podem adicionalmente proporcionar detalhes adicio- nais relacionados a instruções especializadas para recipientes particulares e/ou sistemas para administração. Ainda adicionalmente, instruções podem proporcionar instruções especializadas para uso em conjunto e/ou em com- binação com terapia adicional. Em um exemplo não-limitativo, as formula- ções da invenção podem ser usadas em conjunto com administração de a- nalgesia de opióide, que pode, opcionalmente, compreender uso de disposi- tivo de analgesia controlada de paciente (PCA). Desse modo, instruções pa- ra uso das formulações providas pode compreender instruções para uso em conjunto com dispositivos de administração de PCA.

De modo que a invenção aqui descrita possa ser mais totalmen- te compreendida, os seguintes exemplos são colocados. Deve ser compre- endido que estes exemplos são para proposta ilustrativa somente, e não são para serem construídos, de qualquer modo, como limitando esta invenção. EXEMPLIFICACÃO Exemplo 1 Preparação de uma formulação de metilnaltrexona liofilizada.

Verificou-se que enquanto que uma solução aquosa de metilnal- trexona não é estável quando mantida à temperatura ambiente por períodos prolongados, uma torta sólida amorfa liofilizada contendo metilnaltrexona e uma carga simples ou crioprotetor simples (por exemplo, Iactose de mono- hidrato) é estável à temperatura ambiente. Por exemplo, tais composições

Iiofilizadas podem ser preparadas usando-se os seguintes componentes: Ativo Brometo de Metilnaltrexona (2-200 mg)

Carga Lactose Mono-hidrato (10-200 mg)

Solvente Água qs

Minimizador de Oxigênio Nitrogênio NF

Recipiente Frasco (por exemplo, vidro 5-20 ml

flint Tipo I, com um gargalo Spike de 20 mm e Obturador Lyo de 20 mm

Todo o equipamento e partes de mudança do equipamento fo- ram lavadas e esterilizadas antes da iniciação da preparação. Frascos depi- rogenados limpos estéreis e obturadores de borracha estéreis limpos foram usados durante a fabricação.

Formulações podem ser preparadas com várias quantidades de metilnaltrexona e carga. Por exemplo, três formulações e quantidades cor- respondentes de reagentes para preparação são mostradas na Tabela 1. Para um frasco de 10 ml, 8,4, 12,6 ou 25,2 mgs de brometo de metilnaltre- xona foi dissolvido em água estéril para injeção; e 42,0, 37,8 ou 25,2 mgs de Iactose mono-hidrato dissolvidas na solução de metilnaltrexona, a um volu- me total de 2,625 ml. Nos estudos particulares descritos e formulações pre- paradas nestes exemplos, R-N-metilnaltrexona foi usada tendo menos do que 0,15 por cento em peso de S-N-metilnaltrexona baseado no peso total de metilnaltrexona; outros estereoisômeros, ou misturas dos mesmos, po- dem, alternativamente, ser empregados.

Soluções foram preparadas, filtro esterilizado usando-se filtros de 0,45μιτι e 0,22pm, e resultando em solução esterilizada enchida sob con- dições de oxigênio alto em recipientes para liofilização. Qualquer frasco a- dequado, ampola, seringa, ou autodispensador, podem ser utilizados para enchimento em avanço de liofilização. TABELA 1 Formulação Liofilizada

INGREDIENTES 8mg/FRAS- COAB 12mg/FRAS- COAB 24mg/FRAS- COAB Brometo de metil- naltrexona 8,4 mg 12,6 mg 25,2 mg Lactose mono- hidrato 42,0 mg 37,8 mg 25,2 mg Água para Injeção, USPBc qs a 2,625 ml qs a 2,625 ml qs to 2,625 ml

Nitrogeno NF

Para liofilização de mistura: temperatura de prateleira foi ajusta- da para 20°C ou para 25°C, então os frascos foram carregados no Iiofiliza- dor, e a temperatura de prateleira foi abaixada para -45°C ou abaixo de 10C/ min, e foi mantida por pelo menos 2 horas. Um vácuo de pelo menos 40 Pa (100 mTorr) foi aplicado por congelamento-secagem, em seguida a tempera- tura de prateleira foi mantida a -45°C por um adicional de 20 minutos. A se- cagem primária foi iniciada pela elevação da temperatura de prateleira para +5°C ou +20°C a 0,5°C/ minuto, e mantendo por pelo menos de 14 a 17 ho- ras.

A temperatura de prateleira foi, em seguida, elevada para +35°C ou para +40°C a 0,5°C/ minuto para uma secagem secundária (terminal), e foi mantida por pelo menos 5 horas ou até que a temperatura do produto estivesse a 30°C. O produto foi resfriado a 25°C a 0,5 0C/ minuto, em segui- da o vácuo da câmara de produto foi liberado com nitrogênio filtrado 0,22 μιη a 1/2 atm ou 0,05 mPa (500 mBar) (7,5 PSI).

A formulação Iiofilizada foi acondicionada sob nitrogênio a 1/2 atm em um frasco de 10 ml com um gargalo de 20 mm. As formulações Iiofiliza- das resultantes podem ser armazenadas à temperatura ambiente. Especifi- camente, tais formulações podem ser armazenadas a 25°C ou abaixo, e po- dem tolerar excursões a 30 0C.

Os paradores utilizados foram paradores WPS V10-F597W 4432/50 B2TR Westar RS, que permitem transferência sem agulha de metil- naltrexona reconstituída a um recipiente de reconstituição final para diluição adicional na preparação para administração a um indivíduo. A função sem agulha deste recipiente de reconstituição para preparação de solução intra- venosa auxilia o usuário final por não ter que usar uma seringa de agulha para transferir os conteúdos do frasco para um saco intravenoso padrão.

Os frascos foram freqüentemente protegidos da luz, e não foram

congelados.

Quando desejado para administração, torta Iiofilizada pode ser reconstituída com 10 ml de solvente apropriado, tal como, por exemplo, água para injeção USP. O solvente pode tipicamente ser suprido com metilnaltre- xona liofilizada, em um recipiente separado (por exemplo, frasco). Dissolu- ção é alcançada pela adição de solvente e agitação branda do frasco, resul- tando em uma concentração de fármaco final de 0,8, 1,2, ou 2,4 mg/ml, con- forme apropriado para cada concentração. Seguindo dissolução da torta liofi- lizada, a solução resultante é, em seguida, diluída a uma concentração final de brometo de metilnaltrexona de 0,04 mg/ml, 0,24 mg/ml, ou 0,48 mg/ml pela adição de 50 ml de uma solução isotônica apropriada para distribuição intravenosa a um indivíduo. Formulações acondicionadas podem ser usadas para transferir concentrado de dose para qualquer recipiente intravenoso apropriado compreendendo solução diluente apropriada. Em certas concreti- zações, o concentrado de dose é adicionalmente diluído pela adição do re- constituído a um Recipiente de Reconstituição Minibag™ Plus (Baxter) para administração intravenosa. Exemplo 2

Estabilidade de uma formulação de metilnaltrexona liofilizada

Nós determinamos a estabilidade de formulações Iiofilizadas pe- la avaliação da presença de várias formações degradantes na amostra se- guindo um período de dias de armazenagem sob condições especificadas usando análise de HPLC de amostras, seguindo condições de armazena- gem sob condições escuras em temperatura/umidade variáveis, bem como sob condições variáveis de luz. Estudos de estabilidade foram realizados usando-se estudos de estabilidade farmacêutica padrões efetuados de acor- do com normas de procedimento ICH.

Especificamente, conforme discutido neste pedido de patente, pelo menos três produtos de degradação anteriormente conhecidos de me- tilnaltrexona foram demonstrados de análise de HPLC em 20 mg/ml de solu- ção salina isotônica (identificada como picos de RRT a cerca de 0,72, 0,89, e 1,48 quando os produtos foram analisados por HPLC). Vide, por exemplo, Publicação de Patente dos Estados Unidos N0 20040266806A1, publicada em 30 de dezembro de 2004. Nós examinamos 20 mg/ml de soluções sali- nas de metilnaltrexona para produção de degradantes, e identificação de degradantes, bem como identificação de inibidores de formação de produtos degradantes diferentes. Nós identificamos e caracterizamos degradantes que se acumulam em certas soluções de metilnaltrexona. Nestes experimen- tos de degradação, e nas formulações preparadas nos exemplos, R-N- metilnaltrexona foi usada tendo menos do que 0,15 por cento em peso de S- N-metilnaltrexona baseado no peso total de metilnaltrexona.

Para análise de HPLC, uma coluna de HPLC Prodigy ODS-3 15 cm X 2,0mm, partículas de 3pm (Phenomenex) a uma taxa defluxo de 0,25 ml/min, usando um gradiente de água/metanol foi usada. As seguintes espe- cificações foram utilizadas para coluna de HPLC:

fase móvel: resistência (Isocrática: 75:25 (v/v) 0,1% TFA em Á- gua/Metanol

pureza: (Gradiente):

fase móvel A = 95:5 (v/v) 0,1% de TFA em Água/Metanol fase móvel B = 35:65 (v/v) 0,1 % de TFA em Água/Metanol

Programa de Gradiente:

Tempo (Min) % de Fase Móvel A

0 100

45 50

45,1 100

60 100

Temperatura da Coluna: 50°C Fluxo: 0.25 ml/minuto Detecção: UV1 280 nm Injeção: Resistência: 5 μι. Pureza: 20 μΙ_

Solvente de Amostra: Fosfato de Sódio Dibásico a 0,05M pH 6,8 Os seguintes compostos foram identificados nos estudos de es- tabilidade usando-se análise de HPLC de amostras sob as condições de ar- mazenagem indicadas, e tinham os seguintes tempos de retenção relativos calculados associados:

Brometo de metilnaltrexona RRT 1.00

,CH3 Br OH

Naltrexonabase RRT 1.17

S-Brometo de metilnaltrexona RRT 0.89

H,C

8-cetobrometo de metilnaltrexona

RRT 0.49

^ch3

Dímero aldol (dibrometo) RRT 1.77 O-metila Brometo de metilnaltrexona (3-metióxi naltrexona metobrometo)

RRT 1.66

2,2,bis-metilnaltrexona dibrometo

O' O OH HO 'On' "O

Naltrexona base, S-metilnaltrexona, e O-metila Metilnaltrexona são cada compostos encontrados nas amostras de produção iniciais. Impu- rezas adicionais/degradantes formados e identificados em formulações de metilnaltrexona incluem 8-cetobrometo de metilnaltrexona (RRT 0.49), o dí- mero aldol (RRT 1.77), O-metila metilnaltrexona (RRT 1.66), e a 2,2 bis- metilnaltrexona (RRT 1.55), bem como degradantes adicionais que resultam em tempo de retenção relativo de 0,67, 0,79 e 2,26.

Cada um dos três degradantes foram identificados por análise de NMR seguindo isolamento de eluídos de coluna, e adicionalmente carac- terizados conforme aqui descrito. O degradante 0.67 foi identificado como 7- di-hidróxi metilnaltrexona; o degradante 0.79 foi identificado como uma forma contraída de anel ((3R,4R,4aS,6aR,11bS)-6-carbóxi-3-(ciclopropilmetila)- 4a,6,8-trihidróxi-3-metila-1,2,3,4,4a,5,6,6a-octahidro-4,11- metano[1 ]benzofuro[3',2':2,3]ciclopenta[1,2-c]piridin-3-ium); e o degradante 2.26 foi identificado como o produto de eliminação de Hoffman (ver os se- guintes nomes do composto, tempos de retenção relativos, e estrutura asso- ciada).

7-di-hidróxi brometo de metilnaltrexona RRT 0.67

XH3

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produto de contração de anel RRT 0.79

(3R,4R,4aS,6aR, 11 bS)-6-carbóxi-3-(ciclopropilmetila)-4a,6,8-tri-hidróxi-3-

metila-1,2,3,4,4a,5,6,6a-octahidro-4,11-

metano[1 ]benzofuro[3',2':2,3]ciclopenta[1,2-c]piridin-3-ium)

,N+

produto de eliminação de Hofmann

OH

RRT 2.26

HO ° O

A Tabela 2 resume os dados de estabilidade da formulação a

partir de formulação de metilnaltrexona de alta concentração (24 mg/frasco) à temperatura ambiente ou 40°C/75% de umidade relativa de preparação inicial até após 28 dias de armazenamento das amostras. Os dados confir- mam que uma formulação Iiofilizada consistindo em metilnaltrexona e uma carga simples ou crioprotetor simples permanece estável, com formação de degradante total permanecendo abaixo de 0,3% após 28 dias de condições de armazenagem. Além disso, nenhuma formação de degradante além da- quela vista na preparação inicial acumulada após 28 dias de armazenagem. Cada um dos picos resultantes no NMR são representados na tabela. Para aqueles produtos identificados pelos picos: RRT 0.89 representa S-MNTX; RRT 1.17 representa Naltrexona Base; RRT 1.55 representa 2,2 Bis metil- naltrexona; RRT 1.66 representa O-Metila-metilnaltrexona; RRT 1.77 repre- senta formação de dímero aldol; RRT 2.26 representa o produto de elimina- ção de Hoffman. As Tabelas 2A e 2B resumem os dados de estabilidade para uma formulação 24 mg/frasco até 6 ou 12 meses. As Tabelas 2C e 2D resumem os dados de estabilidade para uma formulação 12 mg/frasco até 6 ou 12 meses.

A Tabela 3 resume os dados de estabilidade leve da formulação de formulação de metilnaltrexona de concentração média (12 mg/frasco) a- pós armazenamento de amostra sob condições escuras ou claras. Os dados confirmam que uma formulação Iiofilizada consistindo em metilnaltrexona e crioprotetor permanece estável, com formação de degradante total abaixo de 0,12% após armazenamento em exposição à luz. © "λ

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Em certas concretizações, a presente invenção proporciona uma formulação de metilnaltrexona para administração intravenosa. Formulações intravenosas providas podem ser preparadas em concentrações de 12 mg/frasco ou 24 mg/frasco. Ambas resistências de 12 mg/frasco e 24 mg/frasco usam uma concentração de metilnaltrexona de 5 mg/ml. Em cer- tas concretizações, as formulações intravenosas providas utilizam um frasco perfurável de 10 ml a ser usado com minisacos Baxter ou qualquer outro sistema de infusão perfurável. Em algumas concretizações, as formulações providas foram individualizadas para esterilização terminal pelo aquecimento a 1210C por minutos.

Em certas concretizações, formulações são preparadas em con- centrações de 12 mg/frasco ou 24 mg/frasco. Tais formulações podem ser administradas em doses de 24 mg, ou também, por exemplo, 0,3 mg/kg, ιο- ί 5 da 6 horas como uma infusão de 20 minutos. Em certas concretizações, tal administração é continuada por 3 dias (total de 12 doses). Cada formulação de metilnaltrexona é diluída em 50 ml e administrada usando-se uma bomba calibrada.

Em certas concretizações, o volume de enchimento é pelo me- nos 2,6 ml para um volume extraível de 2,4 ml, e pelo menos 5,1 ml para um volume extraível de 4,8 ml. A Tabela 5 abaixo descreve diluição de conteú- dos de frasco quando se usa uma seringa tradicional ou um frasco perfurá- vel.

Tabela 5: Excesso e Reconstituição de Amostra

Técnica perfurável com Mi- nissaco Baxter Concentração 5 mg/ml 5 mg/ml mg/frasco 12 mg 24 mg

Excesso 5% 5%

Volume de 2,52 5,04

enchimento

Volumede 8,0 ml de 5,0 ml de

Retirada de seringa tradi- cional

mg/ml 5 mg/ml

12 mg 24 mg

5% 5%

2,52 5,04

8,0 ml de 5,0 ml de reconstituição

Quantidade retirada

Exemplo 4

Técnica perfurável com Mi-

nissaco Baxter solução de solução de

salina salina

Teores totais Teores totais de ponta de de ponta de frasco frasco

Retirada de seringa tradi- cional

solução de solução de

salina 10,0 ml de retirada via seringa

Em certas concretizações, uma formulação intravenosa provida é administrada a um paciente durante 90 minutos pós-cirurgia, onde a cirur- gia é reparo de hérnia. Em algumas concretizações, ao paciente de reparo de hérnia é administrado opióides via bomba de PCA. Tais formulações po- dem ser administradas em doses de 12 mg ou 24 mg, ou também, por e- xemplo, 0,3 mg/kg, toda 6 horas como uma infusão de 20 minutos. Em cer- tas concretizações, tal administração é continuada por 10 dias, o paciente é descarregado, ou 24 horas pós-movimento do intestino. Equivalentes

Um versado na técnica determinará prontamente as característi- cas essenciais da invenção, e compreenderá que a descrição e exemplos precedentes são ilustrativos da prática da invenção proporcionada. Aqueles versados na técnica serão capazes de determinar o uso de não mais do que experimento de rotina, muitas variações do detalhe aqui apresentado podem ser feitas às concretizações específicas da invenção aqui descrita sem fugir do espírito e escopo da presente invenção.

As patentes, pedidos de patente, publicações e similares são citados através de todo pedido. As descrições de cada um destes documen- tos são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.

Claims

1. Formulação de pó seco amorfa consistindo essencialmente em metilnaltrexona, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta , e uma carga.

2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, na qual a metil- naltrexona é brometo de metilnaltrexona.

3. Formulação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, na qual a carga é selecionada a partir do grupo consistindo em uma lactose, manitol, e dextran.

4. Formulação de acordo com a reivindicação 3, na qual a carga é uma lactose.

5. Formulação de acordo com a reivindicação 4, na qual lactose é lactose mono-hidrato.

6. Formulação de acordo com a reivindicação 1, consistindo es- sencialmente em: cerca de 5 a cerca de 500 mg de brometo de metilnaltrexona; e lactose de mono-hidrato.

7. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, na qual a metilnaltrexona e carga estão presentes em quantidades aproxumadamente iguais por peso.

8. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, na qual a metilnaltrexona e carga estão presentes em uma propor- ção dentro da faixa de cerca de 1:1 a cerca de 1:5 por peso.

9. Solução consistindo essencialmente em água e a formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8.

10. Solução de acordo com a reivindicação 9, na qual brometo de metilnaltrexona está presente em uma concentração de cerca de 0,5 mg/ml a cerca de 25 mg/ml.

11. Método de produção de um produto farmacêutico estável estéril compreendendo as etapas de: obtenção da solução de acordo com a reivindicação 9 ou reivin- dicação 10; e liofilização da composição.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, no qual a etapa de liofilização compreende as etapas de: a. exposição da solução a uma temperatura de cerca de -10°C a cerca de -75°C, por pelo menos cerca de 30 minutos a cerca de 5 horas, b. aplicação de um vácuo durante ou após a exposição, e manu- tenção por pelo menos 5 minutos; c. elevação da temperatura a uma primeira temperatura de se- cagem dentro da faixa de cerca de -30°C a cerca de 30°C, e manutenção da temperatura na primeira temperatura de secagem por pelo menos cerca de15 horas a cerca de 40 horas para produzir um Iiofilato primário, d. elevação da temperatura a uma segunda temperatura de se- cagem dentro da faixa de cerca de O0C a cerca de 60°C, e manutenção da temperatura na segunda temperatura de secagem por pelo menos cerca de 5 horas, e. para produzir um sólido amorfo.

13. Método de acordo com a reivindicação 12, no qual a compo- sição é mantida a uma temperatura de cerca de 10 0C a cerca de 30 0C.

14. Método de acordo com a reivindicação 12, no qual a etapa (a) compreende exposição a uma temperatura de a partir de cerca de -30 0C a cerca de -50°C.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, no qual a tempe- ratura de secagem primária no estágio de secagem primário é mantida por pelo menos cerca de 15 horas a cerca de 30 horas.

16. Método de acordo com a reivindicação 15, no qual a segun- da temperatura de secagem é de cerca de 20 0C a cerca de 40 0C.

17. Método de acordo com a reivindicação 12, no qual (a) a pri- meira temperatura de secagem é de cerca de -10 0C a cerca de O0C, (b) o primeiro estágio de secagem é efetuado a uma pressão de cerca de 200 mí- cron Hg ou menos, e (c) a primeira temperatura de secagem é mantida por pelo menos cerca de 15 horas a cerca de 30 horas.

18. Método de acordo com a reivindicação 17, no qual (a) a se- gunda temperatura de secagem é de cerca de 20°C a cerca de 40°C, (b) a segunda temperatura de secagem é mantida por pelo menos cerca de 2 ho- ras a cerca de 10 horas, e (c) o segundo estágio de secagem é efetuado a uma pressão de cerca de 200 mícron Hg ou menos.

19. Método de acordo com a reivindicação 18, no qual (a) a pri- meira temperatura de secagem é de cerca de -10 0C a cerca de 0 0C, (b) o primeiro estágio de secagem é efetuado a uma pressão de cerca de 200 mí- cron Hg ou menos, e (c) a primeira temperatura de secagem é mantida por pelo menos cerca de 15 horas a cerca de 30 horas, (d) a segunda tempera- tura de secagem é de cerca de 20°C a cerca de 40°C, (e) a segunda tempe- ratura de secagem é mantida por pelo menos cerca de 2 horas a cerca de 10 horas, e (f) o segundo estágio de secagem é efetuado a uma pressão de cerca de 200 mícron Hg ou menos.

20. Preparação de dosagem farmacêutica compreendendo uma formulação farmacêutica sólida consistindo essencialmente em metilnaltre- xona, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e uma carga, em um recipiente vedado.

21. Preparação de dosagem farmacêutica, de acordo com a rei- vindicação 20, na qual a carga é selecionada a partir do grupo consistindo of uma lactose, manitol, e dextran.

22. Preparação de dosagem farmacêutica de acordo com a rei- vindicação 21, na qual a carga é uma lactose.

23. Preparação de dosagem farmacêutica de acordo com a rei- vindicação 22, na qual a lactose é lactose de mono-hidrato.

24. Método para reduzir os efeitos colaterais de terapia opióide em um indivíduo que recebe tratamento opióide ou uso compreendendo ad- ministrar a um indivíduo em necessidade do mesmo um regime compreen- dendo reconstituição de uma formulação como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8 em um solvente aquoso farmaceuticamente acei- tável, e administração da solução ao indivíduo.

25. Método de acordo com a reivindicação 24, no qual a etapa de reconstituição é seguida pela diluição da formulação reconstituída em um transportador isotônico, e administração da solução diluída ao indivíduo.

26. Kit compreendendo um primeiro recipiente contendo uma formulação como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, e um segundo recipiente contendo um transportador aquoso.