BRPI0716474A2

BRPI0716474A2 - derivados de fenàxi-anilinas

Info

Publication number: BRPI0716474A2
Application number: BRPI0716474-2A
Authority: BR
Inventors: Lutz Lehmann; Axel Rother
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag
Priority date: 2006-09-04
Filing date: 2007-07-06
Publication date: 2013-02-26
Also published as: NZ575224A; CN101535241A; EP1894915A1; JP2010502578A; IL197239A0; AR062638A1; UY30570A1; MX2009002361A; PE20080833A1; NO20091386L; US20080177108A1; EP2064176A1; AU2007294247A1; CR10651A; CL2007002563A1; KR20090061030A; WO2008028533A1; RU2009112160A; CA2662217A1; US7803960B2

Abstract

DERIVADOS DE FENàXI-ANILINAS. A presente invenção refere-se a derivados de fenóxi-anilinas, métodos para sua preparação e seus usos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE FENÓXI-ANILINAS". ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O receptor periférico de benzodiazepinas (PBR) é expressado na maioria dos órgãos e sua expressão é relatada como aumentada em mi- cróglias ativadas no cérebro, que são o menor tipo de células gliais que atu- am como as células imunes do sistema nervoso central (SNC). As micróglias estão relacionadas a outras células fagocíticas, incluindo macrófagos e célu- las dendríticas. Acredita-se que as micróglias são células altamente móveis que desempenham inúmeros papéis importantes na proteção do sistema nervoso. Acredita-se também que elas desempenham um papel em distúr- bios neurodegenerativos tais como doença de Alzheimer1 demência, escle- rose múltipla e esclerose lateral amiotrófica. As micróglias são responsáveis por produzir uma reação inflamatória a insultos (J. Neuroinflammation, 30;1(1):14 (30 de julho de 2004)).

A versão de PK11195 (1) rotulada com o isótopo C-11 foi am- plamente utilizada para reprodução de imagens in vivo de neuroinflamação e PBRs, mas seu sinal no cérebro não foi alto o suficiente para uma análise quantitativa estável.

(1)

Além disso, demonstrou-se que o desenvolvimento de Iigantes

emissores de pósitrons excelentes, tais como [11C]DAA1106 (2) (por exem- plo, Eur. J. Pharmacol 371 (2-3): 197-204 (29 de abril de 199), e Life Sei. 64(16): 1455-64 (1999)) e [18F]fluoretil-DAA1106 (3) (por exemplo, J. Nucl. Med. 47, 43-50 (2006)), para visualização de PBRs é possível: os compostos 2 e 3 têm afinidade de ligação mais alta a PBR e uma acumulação mais alta no cérebro do que [11C]PK11195 (1). (2) (3)

A versão não-radioativa do composto 2 é reivindicada pela famí- lia de patentes relacionadas ao document n°_ W099/006353, enquanto que o composto 3 é reivindicado pela família de patentes relacionadas à patente US 6.870.069.

O composto 3 pode ser sintetizado pela reação de alquilação do fenol DAA1123 (4) com [18F]-1-bromo-2-flúor-etano (5), como ilustrado no Esquema 1. A desvantagem da reação é que o reagente [18F]-1-bromo-2- flúor-etano (5) tem de ser sintetizado a partir de triflúor-metanossulfonato de 2-bromo-etila (6) antes da alquilação do fenol (4 3). Devido ao fato de que o isótopo 18F tem uma meia-vida de apenas 111 min, é um desafio produzir [18F]-1-bromo-2-flúor-etano (5) just in time e conduzir a alquilação subse- quente com bom rendimento. O rendimento radioquímico global para esta seqüência de duas etapas ilustrada no Esquema 1 é normalmente mais bai- xo do que um rendimento de 10 %.

(3)

esquema 1

Foram feitas tentativas para sintetizar o composto 3 diretamente partindo do tosilato 7 (J. Med. Chem., (2004), 2228) marcando com 18F em um procedimento de uma etapa. A reação foi conduzida em uma temperatu- ra entre 80°C e 120°C. Entretanto, os rendimentos radioquímicos não foram reproduzíveis (2%-60%). Além disso, a purificação de [18F]-(3) a partir da mistura reativa era freqüentemente difícil pois muitas das impurezas resul- tantes do alvo e da reação reduziam muito a eficiência (J. Med. Chem., (2004), 2228).

esquema 2

Sabe-se através da literatura (Biorg. Med. Chem. 12:423 (2004)) que o composto 7 pode ser preparado a partir de 4 por alquilação de 1,2-bis- tosilóxi-etano que está disponível comercialmente (vide Esquema 3).

(7) (4)

esquema 3

O composto 4 é preparado a partir do éter benzílico 8 por hidro-

genação catalítica (vide Esquema 4). esquema 4

O éter benzílico 8 é preparado em uma reação em um único frasco reacional a partir do composto nitrado 9 e do aldeído 10 (vide Esque- ma 5).

o

fYrk° +

(9) (10)

esquema 5

O composto nitrado 9 é sintetizado a partir de difluoreto (11) e fenoi por uma reação de substituição aromática nucleofílica. Enquanto que o composto 10 é preparado a partir do fenol 12 e brometo de benzila (vide Es- quema 6).

o

Il

íT*° ^JL

-o FlX°

ι

(9)

(11)

esquema 6 Seria útil ter uma técnica prática e suficiente para a síntese de 18F-(3) em apenas uma ao invés de duas etapas radioquímicas. O perfil de subprodutos precisa ser simples o suficiente de tal modo que o produto de- sejado 18F-(3) possa ser purificado facilmente. Além disso, seria útil ter rotas sintéticas convenientes para com-

postos e intermediários que possibilitam a marcação em uma etapa para obter 18F-(3).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece compostos inusitados da Fórmula I. A presente invenção fornece compostos inusitados da Fórmula II.

A invenção fornece ainda um processo inovador para preparar A/-(5-flúor-2-fenóxi-fenil)-/\/-(5-metóxi-2-(2-tosilóxi-etóxi)-benzil)-acetamida (7) e compostos representados pela Fórmula I ou II. A invenção fornece ainda um processo inovador para preparar

A/-(5-flúor-2-fenóxi-fenil)-/\/-(2-(2-[18F]flúor-etóxi)-5-metóxi-benzil)-acetamida

(3).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a com- postos da Fórmula I:

onde Ré

a) -OS(O)2-L

b) cloro,

c) bromo ou d) iodo .

Em modalidades preferidas dos compostos da Fórmula I,

Ré

a) -OS(O)2-L b) bromo ou

c) cloro.

Em outras modalidades preferidas dos compostos da Fórmula I, Ré

a) -OS(O)2-L ou b) bromo.

Lé

a) alquila ramificada ou não-ramificada

b) per-halo-alquila

c) aralquila d) alquil-fenila

e) (dialquil)-fenila

f) (trialquil)-fenila

g) (alcóxi-fenila)

h) (nitro-fenila) i) (halo-fenila)

j) naftila ou k) heteroarila

desde que L não seja (para-metil)-fenila.

Em modalidades preferidas dos compostos da Fórmula I,

Lé

a) metila

b) triflúor-metila

b) nonaflúor-butila

c) (nitro-fenila) d) (halo-fenila)

e) alquil(CrC6)-fenila ou

f) (2,4,6-trialquil(CrC6))-fenila. desde que L não seja (para-metil)-fenila.

Em outras modalidades preferidas dos compostos da Fórmula I,

Lé

a) metila b) triflúor-metila ou c) nonaflúor-butila

Uma série preferida de compostos da Fórmula I inclui derivados de mesilóxi e bromo que têm as seguintes estruturas:

Em um segundo aspecto, a presente invenção refere-se a com- postos da Fórmula Il que são possíveis materiais de partida dos compostos da Fórmula I:

II

onde Aé

a) hidrogênio

b) SiR13

c) CH2-G

d) C(O)-Q

e) C(O)O-E

f) -(R2-fenila)

g) -((R2)2-fenila)

h) tetraidropiranila i) (l-alcóxi)-alquila

j) (l-alcóxi)-ciclo-alquila k) alila ou I) t-butila.

Em modalidades preferidas dos compostos da Fórmula Il

Aé

a) hidrogênio

b) SiR13

c) CH2-G

d) tetraidropiranila e) alila ou

f) t-butila.

Em outras modalidades preferidas de compostos da Fórmula II,

Aé

a) hidrogênio b) SiR13

c) CH2-G d) tetraidropiranila ou

e) t-butila.

Gé

a) fenila

b) alcóxi

c) dimetóxi-fenila d) nitro-fenila

e) halo-fenila

f) di-halo-fenila

g) ciano-fenila h) p-bifenila

i) acil-amino-fenila j) trifenila

k) (metóxi-fenil)-fenila I) di(metóxi-fenil)-fenila m) α-naftil-difenila ou

n) hidrogênio

Em modalidades preferidas de compostos da Fórmula II,

G é

a) fenila

b) metóxi

c) p-metóxi-fenila

d) p-nitro-fenila

e) p-cloro-fenila ou

f) trifenila.

Em outras modalidades preferidas dos compsotos da Fórmula Il

G é

Q é

a) fenila

b) metóxi ou

c) p-metóxi-fenila.

a) hidrogênio

b) alquila de Ci-C5 ramificada ou não-ramificada

c) halo-metila

d) di-halo-metila e) tri-halo-metila

f) fenila

g) bifenila h) trifenil-metóxi-metila ou

i) fenóxi-metila.

Em modalidades preferidas de compostos da Fórmula Il

Qé

a) hidrogênio

b) metila

c) fenila ou

d) fenóxi-metila.

Em outras modalidades preferidas de compostos da Fórmula II,

Q é

a) metila

b) fenila.

Eé

a) alquila inferior ramificada ou não-ramificada b) metóxi-metila

c) vinila

d) alila

e) benzila

f) metóxi-fenila

g) dimetóxi-fenila ou

h) nitro-fenila.

Em modalidades preferidas de compostos da Fórmula II,

E é

a) metila

b) t-butila

c) metóxi-metila ou

d) fenila

Em outras modalidades preferidas de compostos da Fórmula II,

30

a) metila c) t-butila

b) fenila R1 é, um independentemente dos outros,

a) alquila inferior ramificada ou não-ramificada

b) fenila ou

c) benzila e

Em modalidades preferidas de compostos da Fórmula II, R1 é, um indpoendentemente dos outros,

a) metila

b) etila

c) isopropila d) t-butila

e) fenila ou

f) benzila

Em outras modalidades preferidas de compostos da Fórmula II, R1 e, um independentemente dos outros, a) metila

b) etila

c) isopropila

d) t-butila ou

e) fenila

R2 é, um independentemente dos outros,

a) metóxi

b) nitro

c) halo ou

d) ciano

Em modalidades preferidas de compostos da Fórmula II,

R2 é, um independentemente dos outros,

a) metóxi

b) nitro

c) cloro

Em outras modalidades preferidas de compostos da Fórmula II,

R2 é, um independentemente dos outros, a) metóxi b) nitro

Uma série preferida de compostos da Fórmula Il inclui derivados que têm as seguintes estruturas:

f o" o-'

fXXoX fXX^ fI^

TX^Q^ fXX

^rjò ,^ò 'x^ Ò Ó Ó

ν

tx~v xxrx ^r

ò à loJo

Como utilizado no relatório descritivo e nas reivindicações apen- sas, e a menos que diferentemente especificado, o termo "alquila inferior não-ramificada ou ramificada" deve ter o seguinte significado: um radical monovalente ou bivalente com cadeia linear ou ramificada, substituído ou não-substituído, consistindo substancialmente em carbono e hidrogênio, não contendo qualquer insaturação e tendo entre um e oito átomos de carbono, como por exemplo, porém sem limitações, metila, etila, n-propila, n-pentila, 1,1-dimetil-etila (t-butila), n-heptila, e similares.

O termo "arila", como aqui utilizado, por si só ou como parte de outro grupo, refere-se a grupos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos, con- tendo entre 6 e 12 carbonos na parte do anel, de preferência 6-10 carbonos na parte do anel, tal como fenila, naftila ou tetraidronaftila.

O termo "heteroarila", como aqui utilizado, refere-se a grupos que têm 5 a 14 átomos no anel; 6, 10 ou 14 elétrons π (pi) compartilhados em um arranjo cíclico, e contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre (onde os exemplos de grupos heteroarila são: os gru- pos tienila, benzo[b]tienila, nafto[2,3-b]tienila, tiantrenila, furila, piranila, iso- benzofuranila, benzoxazolila, cromenila, xantenila, fenoxatiinila, 2H-pirrolila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indo- lizinila, isoindolila, 3H-indolila, indolila, indazolila, purinila, 4H-quinolizinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinazolinila, cinolinila, pteridini- la, 4aH-carbazolila, carbazolila, carbolinila, fenantridinila, acridinila, perimidi- nila, fenantrolinila, fenazinila, isotiazolila, fenotiazinila, isoxazolila, furazanila e fenoxazinila).

Caso um centro quiral ou outra forma de um centro isomérico

esteja presente em um composto de acordo com a Fórmula l ou Il da pre- sente invenção, pretende-se que todas as formas desses isômeros, incluindo enantiômeros e diastereoisômeros, estejam cobertas pela presente inven- ção. Os compostos que contêm um centro quiral podem ser usados como mistura racêmica ou como mistura enriquecida em enantiômeros ou a mistu- ra racêmica pode ser separada usando técnicas bem-conhecidas, e um e- nantiômero individual pode ser usado isoladamente. Em casos nos quais os compostos têm ligações duplas carbono-carbono insaturadas, o isômero eis e também o isômero trans estão dentro do âmbito desta invenção. Em casos nos quais os compostos podem existir em formas tautoméricas, tais como tautômeros ceto-enol, cada forma tautomérica é contemplada como estando incluída dentro desta invenção, seja existindo em equilíbrio ou predominan- temente em uma forma.

Em um terceiro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para preparar N-(5-flúor-2-fenóxi-fenil)-N-(5-metóxi-2-tosilóxi-etóxi-benzil)-

acetamida (7) ou um composto representado pela Fórmula I ou II, distinguido por

a) N-alquilação de forma redutora um composto da fórmula III:

,x

III

com um aldeído da Fórmula IV

IV

e subsequente N-acetilação, b) N-alquilação de uma anilina da Fórmula V:

XX

V

com um eletrófilo da Fórmula Vl X

VI

e subsequente N-acetilação, c) alquilação do fenol 4 com um

eletrófilo da Fórmula Vll

Vll

d) N-alquilação o composto da Fórmula Vlll

V

Vlll

10

com um eletrófilo da Fórmula VI.

onde

Xé

a) nitro ou

b) amino e

Zé

a) R

or b) tosilóxi ou

c) O-A e

enquanto que ReA são como definidos acima .

Em modalidades preferidas dos compostos da fórmula VII,

Zé

a) metanssulfonilóxi

b) triflúor-metanossulfonilóxi

c) nonaflúor-butanassulfonilóxi

d) tosilóxi

e) bromo

f) O-A

onde A está definido acima.

Em outras modalidades preferidas de compostos da fórmula Vll Zé

a) metanossulfonilóxi

b) triflúor-metanossulfonilóxi

c) nonaflúor-butanossulfonilóxi

d) tosilóxi

e) bromo

f) hidroxila

g) (t-butil-dimetil)-sililóxi

h) (triisopropil)-sililóxi

i) fenila

j) tetraidropiranila ou k) t-butila.

Em outras modalidades preferidas de compostos da fórmula Vll Zé

a) metanossulfonilóxi

b) triflúor-metanossulfonilóxi

c) nonaflúor-butanossulfonilóxi

d) tosilóxi

e) bromo f) hidroxila

g) (t-butil-dimetil)-sililóxi

h) (triisopropil)-sililóxi ii) (fenil-metil)óxi

jj) (2-tetraidropiranil)óxi I, ou kk) t-butilóxi.

R3 é

a) R ou

b) tosilóxi

enquanto que R está definido acima.

Em modalidades preferidas de compostos da fórmula VI, R3 é

a) R

enquanto que R está definido acima. Os processos supramencionados para formar o composto 7 ou

um composto da Fórmula I e Il evitam a estratégia laboriosa com grupo pro- tetor, como está ilustrado nos Esquemas 4 e 6, e como foi relatado, por e- xemplo, em Biorg. Med. Chem. 12:423 (2004). Nesta publicação menciona- da, o fenol que protege "benzila" tem de ser instalado e desprotegido dentro de uma seqüência relativamente curta. O terceiro aspecto da presente in- venção fornece uma abordagem mais convergente para sintetizar um pre- cursor apropriado para a reação de radiofluoração posterior.

Um quarto aspecto da invenção refere-se a um processo para preparar o composto 3, que é caracterizado pela radiofluoração nucleofílica do composto 7 ou de um composto da Fórmula I com 18F em apenas uma etapa radioquímica. Em contraste com o procedimento em uma etapa publi- cado de marcação com 18F (J. Med. Chem., (2004), 2228), o quarto aspecto da presente invenção fornece materiais de partida adicionais e/ou novos pa- râmetros que permitem a fluoração com 18F para dar A/-(5-flúor-2-fenóxi- fenil)-A/-(2-(2-[18F]flúor-etóxi)-5-metóxi-benzil)-acetamida (3) sem gerar uma quantidade desvantajosa de subprodutos que são onerosos ou difíceis de separar. A presente invenção compreende uma abordagem para a radiofluo- ração nucleofílica com 18F para dar A/-(5-flúor-2-fenóxi-fenil)-/S/-(2-(2- [18F]flúor-etóxi)-5-metóxi-benzil)-acetamida (3), que se distingue pelo uso de materiais de partida representados por

a) composto 7 e ânions 18F que são reagidos em temperaturas na faixa entre 1210C e 160°C e, opcionalmente, o uso subsequente de áci- do, ou

b) compostos da Fórmula I e ânions 18F que são reagidos em temperaturas na faixa entre 50°C e 160°C. Em modalidades preferidas de radiofluorações com 18F para dar

A/-(5-flúor-2-fenóxi-fenil)-/V-(2-(2-[18F]flúor-etóxi)-5-metóxi-benzil)-acetamida (3), a reação se distingue pelo uso de materiais de partida representados por

a) composto 7 e ânions 18F que são reagidos em temperaturas na faixa entre 1210C e 150°C e, opcionalmente, o uso subsequente de áci-

dos minerais com concentrações entre 0,5 N e 6 N, ou

b) compostos da Fórmula I e ânions 18F que são reagidos em temperaturas na faixa entre 75°C e 150°C.

Em outras modalidades preferidas de radiofluorações com 18F para dar /V-(5-flúor-2-fenóxi-fenil)-/\/-(2-(2-[18F]flúor-etóxi)-5-metóxi-benzil)- acetamida (3) a reação se distingue pelo uso de materiais de partida repre- sentados por

a) composto 7 e ânions 18F que são reagidos em temperaturas na faixa entre 1210C e 140°C, e, opcionalmente, o uso subsequente de áci- dos minerais com concentrações entre 2 N e 6 N, ou b) compostos da Fórmula I e ânions 18F que são reagidos em

temperaturas na faixa entre 85°C e 140°C.

Os objetos da presente invenção são solucionados por um pro- cesso para preparar o composto 3 (3)

distinguido por

a) reagir o composto 7

(7)

com ânions 18F1

5. em temperaturas na faixa entre 1210C a 160°C, e, opcionalmente, depois da obtenção do composto 3, adição de um ácido, ou

b) reagir um composto da Fórmula I, como definido em qualquer

uma das reivindicações 1-6 com ânions 18F em temperaturas na faixa entre 50°C e 160°C.

Em uma modalidade,

a) o composto 7 é reagido com ânions 18F em temperaturas na fai- xa entre 1210C e 150°C, e, opcionalmente, depois da obtenção do composto 3, pelo menos um ácido mineral com uma concentração na faixa entre 0,5 N

e 6 N é adicionado, ou

b) um composto da Fórmula I é reagido com ânions 18F em tempe- raturas na faixa entre 75°C e 150°C.

De preferência,

a) o composto 7 é reagido com ânions 18F em temperaturas na fai-

xa entre 1210C e 140°C e, opcionalmente, depois da obtenção do composto 3, pelo menos um ácido com uma concentração na faixa entre 2 N e 6 N é adicionado, ou

b) um composto da Fórmula I é reagido com ânions 18F

em temperaturas na faixa entre 85°C e 140°C.

Em uma modalidade, em cada uma das reações (a) e (b), a rea-

ção com ânions 18F é conduzida durante um período na faixa entre 1 e 60 minutos, de preferência 5 a 50 minutos, mais preferivelmente 10 a 40 minu- tos.

Os objetos da presente invenção são solucionados também por uma composição que compreende um composto de acordo com a Fórmula I, de preferência como definido em qualquer uma das reivindicações 1-6, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

Os objetos da presente invenção são solucionados ainda por um kit que compreende um frasco vedado que contém um composto de acordo com a Fórmula I, de preferência como definido em qualquer uma das reivin- dicações 1-6, onde, mais preferivelmente, o dito frasco vedado contém uma quantidade predeterminada do dito composto.

Os objetos da presente invenção são solucionados ainda por um composto de acordo com a Fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-6, para uso como um produto farmacêutico.

Os objetos da presente invenção são solucionados ainda pelo uso de um composto de acordo com a Fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-6, para a fabricação de um agente para reprodu- ção de imagens diagnosticas, onde, de preferência, o dito agente para re- produção de imagens diagnosticas é para reproduzir imagens de doenças do sistema nervoso central.

O termo "ácido", como aqui utilizado, refere-se a ácidos mine- rais, incluindo, porém sem limitações, ácidos tais como ácido clorídrico, bro- mídrico, iodídrico, perclórico, fosfórico, carbônico, nítrico ou sulfúrico, ou áci- dos orgânicos apropriados que incluem, porém sem limitações, ácidos tais como ácidos alifáticos, ciclo-alifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocícli- cos, carboxílicos e sulfônicos, cujos exemplos são ácido fórmico, acético, triflúor-acético, propiônico, succínico, glicólico, glicônico, lático, málico, fumá- rico, pirúvico, benzóico, antranílico, mesílico, salicílico, fenil-acético, mandé- Iico1 embônico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, pan- totênico, toluenossulfônico e sulfanílico.

Caso, no contexto do processo para preparar o composto 3, a

expressão "pelo menos um ácido mineral com uma concentração na faixa entre 0,5 N e 6 N" seja utilizada, isto se refere a uma situação na qual o pelo menos um ácido mineral tem uma concentração na faixa indicada. Entretan- to, esta expressão deve ser entendida também como englobando uma situa- ção na qual mais do que um ácido mineral é usado, por exemplo, uma mistu- ra de vários ácidos minerais, e a concentração total de ácido, isto é, a soma de todas contrações de ácidos minerais individuais está dentro da faixa indi- cada entre 0,5 N e 6 N.

A obtenção de ânions 18F é conhecida pelos versados nessas técnicas, e em uma modalidade, é realizada disponibilizando H18F aquoso ao qual adiciona-se uma base, por exemplo, na forma de carbonato de po- tássio ou carbonato de tetralquil-amônio. O H18F aquoso pode ser obtido a partir de uma síncroton.

É importante que uma radiofluoração cause a formação menor possível de subprodutos para evitar uma purificação difícil do produto dese- jado.

Como representado no Esquema 7, um composto da Fórmula I, por exemplo, o composto 13, pode ser radiofluorado para obter o produto 3 desejado (vide Figura 1a). A reação causa menos subprodutos não- radioativos (vide Figura 1b) em comparação com uma reação na qual o composto 7 é convertido em 3 em qualquer temperatura (comparar Figura 2b com 3b e 4b, como exemplo). O composto 7 como material de partida apre- senta surpreendentemente também um melhor perfil de subprodutos quanto à radiofluoração pelo tratamento com ânions 18F, caso a temperatura seja acima de 120°C (comparar Figura 2b com 4b). Caso se compare a reação de radiofluoração nucleofílica de um composto da Fórmula I com o composto 7, é óbvio que as radiofluorações de compostos da Fórmula I podem ser conduzidas em todas temperaturas (vide, por exemplo, Figuras 5a e 5b). A reação de radiofluoração pode ser conduzida, por exemplo, em um vaso de ração típico (por exemplo, frasco Wheaton) que é conhecido pelos versados nessas técnicas, ou em um microrreator. A reação pode ser aquecida por métodos típicos, como por exemplo, banho de óleo, placa de aquecimento ou microondas. Além disso, pode ser útil adicionar o ácido ao produto bruto ou à mistura reativa depois que a radiofluoração do composto 7 ou de com- postos da Fórmula I para obter o composto 3 foi conduzida. O tratamento com ácido pode levar surpreendentemente a um melhor perfil de subprodu- tos.

As reações de radiofluoração são conduzidas em dimetil- formamida com carbonato de potássio como e "kryptofix" como éter-coroa. Entretanto, podem ser usados outros solventes que são bem-conhecidos pelos versados nessas técnicas. Estas condições possíveis incluem, porém sem limitações: sulfóxido de dimetila e acetonitrila como solvente carbonato de tetralquil-amônio e tetralquil-fosfônio como base. Água e/ou álcool podem estar envolvidos nessa reação como co-solvente. As reações de radiofluora- ção são conduzidas por 1 a 60 minutos. Os tempos de reação preferidos são a 50 minutos. Outros tempos de reação preferidos são 10 a 40 min.

20

(3)

(13)

esquema 7

O Esquema 8 representa um exemplo de uma via sintética para formar um composto da Fórmula I por intermédio de um composto da Fór- mula II: F

F

OH

esquema 8

(16)

(13)

0 composto 4 (J. Med. Chem:, 47;9:2228-2235 (2004)) pode ser alquilado pelo uso de, por exemplo, bromo-etanol protegido com benzila (Bioorg. Med. Chem. Lett. 15;22:4989-4993 (2005)), carbonato de potássio e iodeto de só- dio em dimetil-formamida para obter o éter 15. Entretanto, são possíveis também outras bases, incluindo, porém sem limitações, carbonato de césio ou sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidró- xido de tetralquila, hidreto de sódio, e outros solventes, incluindo, porém sem limitações, acetona, tetraidrofurano, eventualmente misturados com água. O composto 15 é desprotegido por catálise heterogênea e hidrogênio. As con- dições apropriadas da reação são, por exemplo, paládio sobre carvão e iso- propanol. Outros reagentes e solventes possíveis para este tipo de reação de desproteção são conhecidos pelos versados nessas técnicas e estão lis- tados em T. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley & Sons, 1999. O álcool 13 resultante é então convertido no composto 16 pelo uso de, por exemplo, cloreto de mesila, trietil-amina e dicloro-metano. Outros solventes e bases possíveis, porém sem limitações, são dicloro-etano, éte- res, acetato de etila diisopropil-etil-amina, DABCO, etc.

O Esquema 9 representa outro exemplo de uma via sintética pa- ra formar um composto da Fórmula I. esquema 9

O fenol 4 pode ser alquilado pelo uso de 1,2-bis- metanossulfonilóxi-etano (J. Med. Chem. 47; 17:4300-4315 (2004)), carbona- to de potássio, e iodeto de sódio em dimetil-formamida para obter o mesilato 13. Entretanto, são possíveis também outras bases, incluindo, porém sem limitações, carbonato de césio ou sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de po- tássio, hidróxido de lítio hidróxido de tetralquila, hidreto de sódio, e outros solventes, incluindo, porém sem limitações, acetona, tetraidrofurano, even- tualmente misturados com água.

O Esquema 10 representa outro exemplo de uma via sintética para a N-alquilação redutora, formando um composto da Fórmula I por in- termédio de um composto da Fórmula III:

(19) (20) (21)

(16) (13)

esquema 10 O composto nitrado 9 é reduzido para a anilina correspondente

18. Um agente redutor possível para esta reação é hidrogênio com paládio sobre carvão. A anilina 18 é convertida, em uma reação de aminação reduto- ra com tris-acetóxi-boridreto de sódio em dicloro-metano e o aldeído 21 e a subsequente acetilação com anidrido acético para obter a anilina secundária acetilada 22. Outros agentes redutores úteis são bem-conhecidos pelos ver- sados nessas técnicas: por exemplo, ciano-boridreto de sódio em metanol ou hidrogênio e catalisadores heterogêneos (por exemplo, paládio sobre carvão (Bioorg. Med. Chem. Lett. 15;22:4989-4993 (2005)) ou óxido de plati- na), cloreto de dibutil-estanho e fenil-silano (Org. Lett. 25:5653-5656 (2005)). A desproteção do tetraidropiranil-éter 22 sob condições ácidas com ácido tosílico em metanol resultou no álcool 16. A subsequente mesilação para dar o composto 13 já foi descrita no Esquema 8.

composto da Fórmula I por intermédio de N-alquilação redutora de um com- posto da fórmula Ill e um aldeído da fórmula V.

A anilina 18 (compsto da fórmula V) pode ser convertida em uma reação de aminação redutora com tris-acetóxi-boridreto de sódio e ácido a- cético em dicloro-metano e o aldeído 23 e subsequente acetilação, por e- xemplo, com anidrido acético, para obter a anilina secundária acetilada 13.

O Esquema 11 representa outra via sintética para formar um

(19)

esquema 11 Outros agentes redutores úteis são bem-conhecidos pelos versados nessas técnicas: por exemplo, ciano-boridreto de sódio em metanol ou hidrogênio e catalisadores heterogêneos (por exemplo, paládio sobre carvão (Bioorg. Med. Chem. Lett. 15; 22:4989-4993 (2005)) ou óxido de platina), cloreto de dibutil-estanho e fenil-silano (Org. Lett. 25:5653 -5656 (2005)). O aldeído 23 é preparado em uma reação de alquilação com o fenol 19 comercialmente disponível e 1,2-bis-metanossulfonilóxi-etano (J. Med. Chem. 47; 17:4300- 4315 (2004)) pelo uso de carbonato de potássio e em dimetil-formamida. Entretanto, são possíveis também outras bases, incluindo, porém sem Iimi- tações, carbonato de césio ou sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potás- sio, hidróxido de lítio, hidróxido de tetralquila, hidreto de sódio, e outros sol- ventes, incluindo, porém sem limitações, acetona, tetraidrofurano, eventual- mente misturados com água.

formar o composto 7 por intermédio de N-alquilação redutora de um compos- to da fórmula Ill e um aldeído da fórmula V.

O Esquema 12 representa uma via sintética muito similar para

CC

ό

(19)

(24)

esquema 12

O Esquema 13 representa outra via sintética para formar um composto da Fórmula I a partir de um composto da fórmula II, enquanto que o brometo 25 é apropriado com precursor (material de partida) para a reação de radiofluoração nucleofílica com 18F para dar o composto 3

(16)

esquema 13

O álcool 16 é convertido no brometo correspondente 25 por mé- todos que são bem-conhecidos pelos versados nessas técnicas. Por exem- plo, o álcool 16 é tratado com trifenil-fosfina e tetrabromo-metano em dicloro- metano para dar o brometo 25.

O Esquema 14 representa um exemplo de uma via sintética para formar um composto da Fórmula I ou Il1 usando um composto da fórmula V e um eletró- filo da fórmula Vl e subsequente /V-acetilação.

(18) a" o" Λ Λ - jV OH O- (25) (26) esquema 14

OH

A anilina 18 é alquilada pelo bis-mesilato 24 . A alquilação é al- tamente seletiva devido ao grupo de saída benzílico mais ativado. A subse- quente N-acetilação com anidrido acético ou por outros agentes acetilantes bem-conhecidos pelos versados nessas técnicas resultou no composto 13. O bis-mesilato 24 é o produto da reação de mesilação do bis-álcool 26 por métodos típicos conhecidos pelos versados nessas técnicas. O bis-álcool (26) pode ser preparado a partir do fenol 25 (Rarechem) com 2-cloro-etanol ou outro derivado de etanol substituído na posição 2 com um grupo de saída na posição 2 (por exemplo, 2-bromo-etanol; comp. Farmaco Ed. Sei. 14:159- 170 (1959); e Tetrahedron 59;29:5457-5468 (2003)).

O Esquema 15 representa um exemplo de via sintética para for- mar um composto da Fórmula I e II, usando um composto da fórmula Vlll e

um eletrófilo da fórmula VI.

esquema 15

O composto 18 é acetilado por métodos usais usando anidrido acético e piridina. A funcionalidade fenol do composto 25 é alquilada com o brometo 28 (J. Med. Chem. 47;25:6124-6127 (2004)), usando carbonato de césio como base e DMF como solvente. Entretanto, outras combinações de bases/solventes são possíveis, incluindo, porém sem limitações, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidreto de sódio, tetraidrofurano e acetoni- trila. O álcool benzílico 29 é bromado em uma "reação de Appel" para o composto 30 com tetrabromo-metano e trifenil-fosfina em tetraidrofurano. A amida 27 é desprotonada com hidreto de sódio em THF e substituída com o brometo 30 para obter o composto 31. O silil-éter 31 pode ser desprotegido para dar o composto 16 (Esquema 8) usando ácido ou ânions fluoreto em, por exemplo, tetraidrofurano (por exemplo, de forma análoga a J. Am. Chem. Soe. 128;13:4356-4364 (2006)). Parte Experimental

Procedimento Genérico A (alquilação de derivados fenólicos com 2-bromo- etanóis O-protegidos):

Adicionou-se 35 mmols de carbonato de césio a uma solução do derivado fenólico (30 mmols) em 60 ml_ DMF anidra a 0°C. A mistura reativa foi agitada por 30 min. 35 mmols de 2-bromo-etanol O-protegido dissolvidos em 10 mL de DMF são adicionados na forma de gotas. A mistura reativa é agitada por 10-16 horas à temperatura ambiente. O solvente é evaporado e o resíduo é diluído com acetato de etila e água. A fase orgânica é separada. A fase aquosa é extraída três vezes com acetato de etila. As fases combina- das foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de magnésio e eva- poradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica usando mistu- ras dos solventes acetato de etila/hexano como eluente. Procedimento Genérico B (reação de Appel de derivados do álcool benzílico para dar os brometos correspondentes):

Adicionou-se CBr4 (30 mmols) em parcelas a uma solução res- friada até 0°C de derivado do álcool benzílico (20 mmol), PPh3 (30 mmols), e CH2CI2 (500 mL). O banho de gelo foi removido e a solução foi agitada du- rante a noite inteira. Adicionou-se sílica-gel à mistura e o solvente foi remo- vido sob vácuo. A cromatografia instantânea (flash) (EtOAc/hexanos) produ- ziu o derivado de brometo de benzila. Procedimento Genérico C (alquilação de N-(5-flúor-2-fenóxi-fenil)- acetamida):

Adicionou-se na forma de gotas 10 mmols de N-(5-flúor-2-fenóxi- fenil)-acetamida dissolvidos em 5 mL de THF anidro a uma suspensão de 12 mmols de hidreto de sódio em 20 mL de THF anidro a 0°C. A mistura reativa foi agitada por 30 min à temperatura ambiente. 12 mmols de brometo foram dissolvidos em 5 mL de tetraidrofurano anidro e adicionados à mistura reati- va na forma de gotas a 0°C. A mistura reativa foi refluxada por 4 horas. A mistura é resfriada até a temperatura ambiente e vertida sobre uma mistura de etóxi-etano/água sob agitação intensa. A fase orgânica é separada. A fase aquosa é extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas con salmoura, secadas com sulfato de magnésio e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica usando mis- turas dos solventes acetato de etila/hexano como eluente.

Procedimento Genérico D (desproteção ácida de grupos protetores de hidro-

xila sensíveis a ácidos):

Adicionaram-se 3 mL de uma solução 4 N de HCI em dioxano (AIdrich) na forma de gotas a O0C a uma solução de 3 mmols do composto com hidroxila protegida em 5 mL de dioxano. A mistura reativa é agitada a 40°C por 6 horas. Dietil éter e solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio são adicionados a O0C. A mistura de duas fases é agitada intensamen- te por 20 min. A fase orgânica é separada. A fase aquosa é extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de magnésio e evaporadas. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica usando a mistura de solventes acetato de etila/hexano como eluente. Exemplo 1

a) Síntese de 5-metóxi-2-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-benzaldeído (1a)

Adicionaram-se 26,1 g (125 mmols) de 2-(2-bromo-etóxi)- tetraidropirano (J. Org. Chem. 50;22:4238-4245 (1985)) em 50 mL DMF sob a forma de gotas a uma solução de 15,2 g (100 mmols) de 2-hidróxo-5- metóxi-benzaldeído e 42,4 g (130 mmols) de carbonato de césio em 350 mL de DMF a O0C sob agitação intensa. A mistura reativa foi agitada intensa- mente a 70°C por 6 h. O solvente foi evaporado. 200 mL de água e 200 mL de acetato de etila foram adiconados. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída três vezes com 100 mL de acetato de etila de cada vez. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 50 mL de água e 50 mL de salmoura. A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio e evapo- rada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com sílica (acetato de etila:hexano 1:3). O produto desejado 1a foi obtido com 81% de rendimento (22,7g, 81 mmols) como um óleo amarelo. MS-ESI: 281 (M+ + 1 , 100). Análise elementar: C 64,27% H 5,34%

Determinado: C 64,25% H 5,35%

b) Síntese de 5-flúor-2-fenóxi-fenil-amina (1b) A atmosfera sobre uma solução sob agitação de 11,6 g (50 mmols) de 4-flúor-2-nitro-1-fenóxi-benzeno e uma quantidade catalítica de paládio sobre carvão em 150 mL de isopropanol a 20°C foi saturada com hidrogênio. A mistura reativa foi agitada intensamente a 25°C por 8 h. A mis- tura reativa foi filtrada com Celite. O filtrado foi evaporado. 200 mL de água e 200 mL de dicloro-metano foram adicionados. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída três vezes com 100 mL de dicloro-metano de ca- da vez. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 50 mL de água e 50 mL de salmoura. A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio e evaporada. O produto 1b bruto foi usado sem purificação. O produto 1b bru- to desejado foi obtido com rendimento de 94% (9,54 g, 47 mmols) como um óleo amarelo. MS-ESI: 204 (M+ + 1 , 100).

Análise Elementar: C 70,93% H 4,96% F 9,35% N 6,89% Determinado: C 71,00% H 4,92% F 9,33% N 6,87%

c) Síntese de (5-flúor-2-fenóxi-fenil)-{5-metóxi-2-[2-(tetraidropiran-2-ilóxi)- etóxi]-benzil}-amina (1c)

Adicionou-se 14,8 g (70 mmols) de tris-acetóxi-hidroborano de sódio a uma solução sob agitação de 9,1 g (45 mmols) de 1b, 12,6 g (45 mmols) de 1a e uma gota de ácido acético glacial em 60 mL de dicloroetano (pH = 5). A mistura reativa foi agitada de um dia para o outro e diluída com 5 mL de água. O valor do pH foi ajustado com solução aquosa de hidróxido de sódio até pH = 8-9. A mistura foi extraída três vezes com dicloro-metano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, e secadas com sulfato de magnésio. O produto 1c bruto desejado foi obtido com 66% de rendimento (13,9 g, 29,7 mmols) como um óleo amarelo. O produto 1c bruto desejado foi usado sem purificação adicional. MS-ESI: 468 (M+ + 1 , 89).

d) Síntese de N-(5-flúor-2-fenóxi-fenil)-N-{5-metóxi-2-[2-(tetraidropiran-2- ilóxi)-etóxi]-benzil}-acetamida (1d)

Adicionaram-se 4,37 g (42,8 mmols) de anidrido acético a uma solução de 5,0 g (10,7 mmols) de 1c bruto em 50 mL de piridina. A mistura reativa foi agitada durante a noite inteira e vertida sobre acetato de etila ge- lado. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e secada com sulfato de magnésio. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com sílica (acetato de etila:hexano; gradiente 1:8 -> 1:4). O produto 1d desejado foi obtido com 84% de rendimento (4,5 g, 8,9 mmol). MS-ESI: 510 (M++ 1 , 100).

Análise elementar: C 68,36% H 6,33% F 3,73% N 2,75% Determinado: C 68,34% H 6,34% F 3,71% N 2,74%

e) Síntese de N-(5-flúor-2-fenóxi-fenil)-N-[2-(2-hidróxi-etóxi)-5-metóxi-benzil]- acetamida (1e)

Adicionou-se uma quantidade catalítica de ácido tosílico a uma solução de 1,53 g (3,0 mmols) de 1 d em 15 mL de metanol. A mistura reati- va foi agitada por 4 h a 25°C. A mistura reativa foi vertida sobre acetato de etila gelado. A solução foi lavada duas vezes com solução aquosa diluída gelada de bicarbonato de sódio e salmoura, e secada com sulfato de mag- nésio. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com sílica (acetato de etila : hexano; gradiente 1:4 -> 1:2). O produto 1e desejado foi obtido com 71% de rendimento (0,91 g, 2,13 mmol) como um óleo amarelo. MS-ESI: 426 (M+ + 1 , 100). Análise elementar: C 67,75% H 5,69% F 4,47% N 3,29% Determinado: C 67,72% H 5,71% F 4,46% N 3,28%

f) Síntese de N-(5-flúor-2-fenóxi-fenil)-N-[2-(2-mesilóxi-etóxi)-5-metóxi- benzilj-acetamida (1f)

Adicionou-se 97 mg (0,85 mmol) de cloreto de mesila em 0,5 mL de dicloro-metano na forma de gotas a -10°C a uma solução de 300 mg (0,71 mmol) 1e e 139 mg (1,06 mmol) de diisopropil-etil-amina em 5 mL de dicloro-metano. A mistura reativa sob agitação foi aquecida durante um perí- odo de 4 h até a temperatura ambiente, e diluída com dicloro-metano. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura. A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com sílica (acetato de eti- la:hexano; gradiente 1:6 1:2). O produto desejado Iffoi obtido com ren- dimento de 88% (346 mg, 0,62 mmol) como um óleo amarelo. MS-ESI: 559 (M++ 1 , 60).

Análise elementar: C 59,63% H 5,20% F 3,77% N 2,78% Determinado: C 59,62% H 5,20% F 3,78% N 2,77%

g) Síntese de N-(5-flúor-2-fenóxi-fenil)-N-(2-(2-[18F]flúor-etóxi)-5-metóxi- benzil)-acetamida (1g)

Um frasco de Wheaton (5mL) foi carregado com 2,5 mg de Kryp- tofix 222 em 0,75 ml_ de acetonitrila e 0,5 mg de carbonato de potássio, e adicionou-se água com flúor (2,2 GBq, 250 μΙ). O solvente foi removido a- quecendo a 120°C por 10 min sob uma corrente de nitrogênio. Adicionou-se MeCN anidro (1mL) e evaporou-se como anteriormente. Esta etapa é repeti- da novamente. Uma solução de 1g (2 mg) em 0,705 ml_ de DMF anidra é adicionada. Depois disso, aqueceu-se a 130°C por 30 min. A mistura reativa bruta é analisada usando uma HPLC analítica: ACE3-C18 50mm χ 4,6mm; solvente: 5% de acetonitrila - 95% de acetonitrila em água em 7 min., fluxo: 2mL/min. O produto 1g rotulado com F-18 é confirmado por co-injeção com o padrão de flúor F-18 não-radioativo na HPLC analítica. O produto bruto (160 MBq) foi purificado por coluna de HPLC preparatória: ACE5-C18-HL 250 mm χ 10 mm; solvente 62% de acetonitrila-38% de água, isocrática 20 min, vazão: 3 mL/min. O produto desejado 1g foi obtido (45 MBq) como reconfirmado por co-injeção com o padrão de flúor F-18 não- radioativo na HPLC analítica. Exemplo 2

a) Síntese de 2-(2-benzilóxi-etóxi)-5-metóxi-benzaldeído (2a) Adicionaram-se 26,9 g (125 mmols) de (2-bromo-etóxi-metil)-

benzeno (AIdrich) em 50 mL de DMF na forma de gotas a uma solução sob agitação intensa de 15,2 g (100 mmols) de 2-hidróxi-5-metóxi-benzaldeído e 42,4 g (130 mmols) de carbonato de césio em 350 mL de DMF a 0°C. A mis- tura reativa foi agitada intensamente a 70°C por 6 h. O solvente foi evapora- do. 200 mL de água e 200 mL de acetato de etila foram adicionados. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída três vezes com 100 mL de acetato de etila em cada vez. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 50 ml_ de água e 50 mL de salmoura. A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio e evaporada. O produto bruto foi purificado por croma- tografia de coluna com sílica (gradiente de acetato de etila:hexano 1:3 -> 1:2). O produto 2a desejado foi obtido com rendimento de 86% (24,6 g, 86 mmol) como um óleo amarelo. MS-ESI: 287 (M++ 1 , 100). Análise elementar: C 71.31% H 6.34% Determinado: C 71.29% H 6.35%

b) Síntese de [2-(2-benzilóxi-etóxi)-5-metóxi-benzil]-(5-flúor-2-fenóxi-fenil)- amina (2b)

Adicionaram-se 7,4 g (35 mmols) de tris-acetóxi-hidroborano de sódio a uma solução sob agitação de 4,6 g (23 mmols) de 1b, 6,3 g (23 mmols) de 2a e uma gota de ácido acético glacial em 35 mL de dicloro-etano (pH = 5). A mistura reativa foi agitada de um dia para o outro e diluída com 3 mL de água. O valor do pH foi ajustado com solução aquosa de hidróxido de sódio até pH = 8-9. A mistura foi extraída três vezes com dicloro-metano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, e secadas com sulfato de magnésio. O produto 2b bruto desejado foi obtido com ren- dimento de 78% (8,5 g, 17,9 mmols) como um óleo amarelo. O produto 2b bruto foi usado sem purificação adicional. MS-ESI: 475 (M+ + 1 , 81).

c) Síntese de N-[2-(2-benzilóxi-etóxi)-5-metóxi-benzil]-N-(5-flúor-2-fenóxi- fenil)-acetamida (2c)

Adicionaram-se 4,37 g (42,8 mmols) de anidrido acético a uma solução de 5,08 g (10,7 mmols) de 2b bruto em 50 mL de piridina. A mistura reativa foi agitada durante a noite inteira e vertida sobre acetato de etila ge- lado. A fase orgânica foi lavada com água, diluída com solução aquosa de bissulfato de sódio, água e salmoura, e secada com sulfato de magnésio. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com sílica (acetato de etila.hexano; gradiente 1:8 -> 1:4). O produto 2c desejado foi obtido com rendimento de 79% (4,36 g, 8,45 mmol).

MS-ESI: 517 (M++1 , 100). Análise elementar: C 72,22% H 5,86% F 3,68% N 2,72% Determinado: C 72,20% H 5,87% F 3,67% N 2,71%

d) Síntese de N-(5-flúor-2-fenóxi-fenil)-N-(2-hidróxi-5-metóxi-benzil)- acetamida (2d)

A atomosfera sobre uma solução sob agitação de 2,58 g (5

mmols) de 4-flúor-2-nitro-1-fenóxi-benzeno com 5-metóxi-2-hidróxi-1-tosilóxi- fenila e uma quantidade catalítica de paládio sobre carvão em 35 mL de iso- propanol a 20°C foi saturada com hidrogênio. A mistura reativa foi agitada intensamente a 25°C por 7 h. A mistura reativa foi filtrada através de Celite. O solvente do filtrado foi evaporado. 10 mL de água e 10 mL de dicloro- metano foram adicionados. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída três vezes com 10 mL de dicloro-metano em cada vez. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 10 mL de água e 10 mL de sal- moura. A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio e evaporada. O produto 2d bruto foi usado sem purificação. O produto 2d bruto desejado foi obtido com 89% de rendimento (1,7 g, 4,45 mmols) como um óleo amarelo. MS-ESI: 382 (M+ + 1 , 100).

Análise elementar: C 69,28% H 5,29% F 4,98% N 3,67% Determinado: C 69,25% H 5,30% F 4,97% N 3,66%

Exemplo 3

a) Síntese de N-(5-flúor-2-fenóxi-fenil)-N-[2-(2-mesilóxi-etóxi)-5-metóxi- benzil]-acetamida (3a) correspondente ao composto 4c ou 13

Adicionaram-se 27,3 g (125 mmols) de 1,2-bis- metanossulfonilóxi-etano (J. Med. Chem. 47; 17:4300-4315 (2004)) em 50 mL de DMF sob a forma de gotas a uma solução sob agitação intensa de 38,1 g (100 mmol) de N-(5-flúor-2-fenóxi-fenil)-N-(2-hidróxi-5-metóxi-benzil)- acetamida (Biorg. Med. Chem. 12:423 (2004)) e 42,4 g (130 mmols) de car- bonato de césio em 350 mL de DMF a 0°C. A mistura reativa foi agitada in- tensamente a 70°C por 6,5 h. O solvente foi evaporado. 200 mL de água e 200 mL de acetato de etila foram adicionados. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída três vezes com 100 mL de acetato de etila em cada vez. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 50 mL de á- gua e 50 mL de salmoura. A fase orgânica foi secada com sulfato de mag- nésio e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de colu- na com sílica (gradiente de acetato de etila:hexano 1:6 1:2). O produto 3a desejado foi obtido com um rendimento de 85% (42,8 g, 85 mmols) como um óleo amarelo.

MS-ESI: 505 (M+ + 1 , 78).

Análise elementar: C 59,63% H 5,20% F 3,77% N 2,78% Determinado: C 59,62% H 5,21% F 3,76% N 2,78%

Exemplo 4

a) Síntese de 5-metóxi-2-(2-mesilóxi-etóxi)-benzaldeído (4a)

Adicionaram-se 27,3 g (125 mmol) de 1,2-bis-metanossulfonilóxi- etano (J. Med. Chem. 47; 17:4300-4315 (2004)) em 50 mL de DMF sob a forma de gotas a uma solução sob agitação intensa de 15,2 g (100 mmol) de 2-hidróxi-5-metóxi-benzaldeído e 42,4 g (130 mmol) de carbonato de césio

em 350 mL de DMF a 0°C. A mistura reativa foi agitada intensamente a 70°C por 5h. O solvente foi evaporado. 200 mL de água e 200 mL de acetato de etila foram adicionados. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi ex- traída três vezes com 100 mL de acetato de etila em cada vez. As fases or- gânicas combinadas foram lavadas com 50 mL de água e 50 mL de salmou-

ra. A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio e evaporada. O pro- duto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com sílica (gradiente de acetato de etila:hexano 1:6, acetato de etila -> 1:2). O produto desejado 4a foi obtido com rendimento de 78% (21,4 g, 78 mmols) como um óleo amare- lo.

MS-ESI: 275 (M++1 , 100).

Análise elementar: C 48,17% H 5,14% Determinado: C 48,19% H 5,15%

b) Síntese de (5-flúor-2-fenóxi-fenil)-{5-metóxi-2-[2-(mesilóxi-)-etóxi]-benzil}- amina (4b)

Adicionaram-se 14,8 g (70 mmols) de tris-acetóxi-hidroborano de

sódio a uma solução sob agitação de 9,1 g (45 mmol) de 1b, 12,3 g (45 mmols) de 4a e uma gota de ácido glacial em 60 mL de dicloro-etano (pH = 5). A mistura reativa foi agitada durante noite inteira e diluída com 5 mL de água. O valor do pH foi ajustado com solução aquosa de hidróxido de sódio até pH = 8-9. A mistura foi extraída três vezes com dicloro-metano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, e secadas com sulfato de magnésio. O produto 4b bruto desejado foi obtido com um rendi- mento de 62% (12,9 g, 27,9 mmol) como um óleo amarelo. O produto 4b bruto foi usado sem purificação. MS-ESI: 463 (M++ 1 , 65).

c) N-(5-flúor-2-fenóxi-fenil)-N-[2-(2-mesilóxi-etóxi)-5-metóxi-benzil]-acetamida (4c) correspondente ao composto 3a ou 13

Adicionaram-se 4,37 g (42,8 mmols) de anidrido acético a uma solução de 4,94 g (10,7 mmol) de 4b bruto em 50 mL de piridina. A mistura reativa foi agitada de um dia para o outro e vertida sobre acetato de etila ge- lado. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e secada com sulfato de magnésio. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com sílica (acetato de etila:hexano; gradiente 1:8 -> 1:4). O produto 4c desejado foi obtido com 80% de rendimento (4,3 g, 8,56 mmols). MS-ESI: 504 (M+ + 1 , 78).

Análise elementar: C 59,63% H 5,20% F 3,77% N 2,78% Determinado: C 59,61% H 5,19% F 3,79% N 2,77%

Exemplo 5

a) Síntese de 5-metóxi-2-(2-tosilóxi-etóxi)-benzaldeído (5a)

Adicionaram-se 46,3 g (125 mmols) de bis-tolueno-sulfonato de etilenoglicol (AIdrich) em 50 mL de DMF sob a forma de gotas a uma solução sob agitação intensa de 15,2 g (100 mmols) de 2-hidróxi-5-metóxi- benzaldeído e 42,4 g (130 mmols) de carbonato de césio em 350 mL de DMF a 0°C. A mistura reativa foi agitada intensamente a 70°C por 5 h. O solvente foi evaporado. 200 mL de água e 200 mL de acetato de etila foram adicionados. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída três vezes com 100 mL de acetato de etila em cada vez. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 50 mL de água e 50 mL de salmoura. A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com sílica (gradiente de acetato de

etila:hexano 1:6, acetato de etila -> 1:2). O produto 5a desejado foi obtido

com 75% de rendimento (26,3 g, 75 mmols) como um óleo amarelo.

MS-ESI: 351 (M+ + 1 , 100).

Análise elementar: C 58,27% H 5,18%

Determinado: C 58,27% H 5,17%

b) Síntese de (5-flúor-2-fenóxi-fenil)-{5-metóxi-2-[2-(tosilóxi)-etóxi]-benzil}- amina (5b)

Adicionou-se 14,8 g (70 mmols) de tris-acetóxi-hidroborano de sódio a uma solução sob agitação de 9,1 g (45 mmols) de 1b, 15,8 g (45 mmols) de 5a e uma gota de ácido glacial em 60 ml_ de dicloro-etano (pH = 5). A mistura reativa foi agitada durante a noite inteira e diluída com 5 mL de água. O valor do pH foi ajustado com solução aquosa de hidróxido de sódio até pH = 8-9. A mistura foi extraída três vezes com dicloro-metano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, e secadas com sulfato de magnésio. O produto 5b bruto desejado foi obtido com rendimento de 71% (17,2 g, 32,0 mmols) como um óleo amarelo. O produto bruto 5b foi usado sem purificação adicional. MS-ESI: 539 (M+ + 1 , 64).

c) Síntese de N-(5-flúor-2-fenóxi-fenil)-N-[2-(2-tosilóxi-etóxi)-5-metóxi-benzil]- acetamida (5c)

Adicionaram-se 4,37 g (42,8 mmols) de anidrido acético a uma solução de 5,75 g (10,7 mmols) de 5b bruto em 50 mL de piridina. A mistura reativa foi agitada de um dia para o outro e vertida sobre acetato de etila ge- lado. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e secada com sulfato de magnésio. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com sílica (acetato de etila:hexano; gradiente 1:8 1:4). O produto 5c desejado foi obtido com rendimento de 74,5% (4,62 g, 7,97 mmol). MS-ESI: 581 (M+ + 1 , 100).

Análise elementar: C 64,24% H 5,22% F 3,28% N 2,42% Determinado: C 64,22% H 5,23% F 3,26% N 2,41%

Exemplo 6 a) Síntese de N-(5-flúor-2-fenóxi-fenil)-N-[2-(2-bromo-etóxi)-5-metóxi-benzil]- acetamida (6a)

Adicionaram-se 2,04 g (4,8 mmols) de 1e a O0C a uma solução sob agitação de 1,69 g (5,1 mmols) de CBr4 e 2,89 g (11 mmols) de PPh3 em dicloro-metano anidro (35 mL). A mistura reativa foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite inteira, e depois diluída com éter e filtrada através de um funil sinterizado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna com sílica (gradiente de hexano-acetato de etila 6:1 2:1). O produto 6a desejado foi obtido com 64% de rendimento (1,37 g, 3,07 mmol). MS-ESI: 446 (MBr79 + + 1 , 100).

Análise elementar: C 59,21% H 4,74% F 4,26% N 3,14% Determinado: C 59,20% H 4,74% F 4,25% N 3,13%

Exemplo 7

a) Síntese de 2-(2-hidróxi-metil-4-metóxi-fenóxi)-etanol

Adicionaram-se 5,6 g (70 mmols) de 2-cloro-etanol a O0C a uma solução de 7,7g (50 mmols) de 2-hidróxi-metil-4-metóxi-fenol (Rarechem) e 4,0 g (100 mmol) de hidróxido de sódio em 300 mL de etanol e 150 mL de água. A mistura reativa foi agitada intensamente durante a noite inteira a 70°C. A mistura reativa foi resfriada até 0°C e neutralizada pelo uso de HCI 3 N até pH =7. O volume da mistura foi reduzido para um quinto do volume. Adicionou-se dicloro-metano ao resíduo. A mistura foi filtrada e o filtrado foi diluído com 150 mL de água e 150 mL de dicloro-metano. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída três vezes com 200 mL de dicloro- metano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 50 mL de água e 50 mL de salmoura. A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com sílica (gradiente de hexano:acetato de etila 1:1 -> hexano:acetato de eti- la:metanol 1:10:0,1). O produto 7a desejado foi obtido com rendimento de 65% (6,44 g; 32,5 mmols). MS-ESI: 199 (M+ + 1 , 100). Análise elementar: C 60,59% H 7,12% Determinado: C 64,22% H 5,23%

b) Síntese de 2-(2-metanossulfonilóxi-etóxi)-5-metóxi-benzila éster de ácido metanossulfônico

Adicionaram-se 9,7 g (85 mmols) de cloreto de mesila em 5 mL de dicloro-metano sob a forma de gotas a -10°C a uma solução de 6,41 g (32,3 mmols) de 7a e 13,9 g (106 mmols) de diisopropil-etil-amina em 25 mL de dicloro-metano. A mistura reativa sob agitação foi aquecida durante um período de 4 h até a temperatura ambiente, e diluída com dicloro-metano. A fase orgânica foi lavada com solução saturada hidrogenoacrbonato de sódio, água e salmoura. A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com sílica (acetato de etila:hexano; gradiente de 1:4 -> 1:1). O produto 7b desejado foi obtido com 72% de rendimento (8,25 g, 23,3 mmols) como um óleo amarelo. MS-ESI: 355 (M++1 , 100). Análise elementar: C 40,67% H 5,12% Determinado: C 40,70% H 5,13%

c) Síntese de N-(5-flúor-2-fenóxi-fenil)-N-[2-(2-mesilóxi-etóxi)-5-metóxi- benzil]-acetamida (7c)

Adicionaram-se 531 mg (1,5 mmol) de 7b em 2 mL de DMF sob a forma de gotas a uma solução de 1,01 g (5 mmols) de 1b e 4,24 g (13,0 mmols) de carbonato de césio em 50 mL de DMF a O0C. A mistura reativa foi agitada intensamente a 70°C por 5 h. O solvente foi evaporado. 50 mL de água e 50 mL de acetato de etila foram adicionados. A fase orgânica foi se- parada. A fase aquosa foi extraída três vezes com 50 mL de acetato de etila em cada vez. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 10 mL de água e 10 mL de salmoura. A fase orgânica foi secada com sulfato de mag- nésio e evaporada. O produto bruto foi diluído em 5 mL de piridina. 2,17 g (21,0 mmols) de anidrido acético foram adicionados. A mistura reativa foi agitada de um dia para o outro e vertida sobre acetato de etila gelado. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e secada com sulfato de magné- sio. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com sílica (acetato de etila:hexano; gradiente 1:8 1:4). O produto 7c desejado foi obtido com 72% de rendimento (543 mg, 1,08 mmol) como um óleo amarelo. MS-ESI: 504 (M+ + 1 , 89).

Análise elementar: C 59,63% H 5,20% F 3,77% N 2,78% Determinado: C 59,61% H 5,21% F 3,77% N 2,78%

Exemplo 8

a) Síntese de N-(5-flúor-2-fenóxi-fenil)-N-(2-(2-[18F]flúor-etóxi)-5-metóxi- benzil)-acetamida (8a) por intermédio do composto 7

Um frasco de Wheaton (5ml_) foi carregado com 2,5 mg Kryptofix 222 em 0,75 ml_ de acetonitrila e 0,5 mg de carbonato de potássio, e adicio- nou-se água com flúor (2,5 GBq, 250 pL). O solvente foi removido aquecen- do a 120°C por 10 min sob uma corrente de nitrogênio. Adicionou-se MeCN (1 mL) e avaporou-se como anteriormente. Esta etapa é repetida. Uma solu- ção de 7 (2 mg) em 0,705 mL de DMF anidra é adicionada. Depois de aque- cer a 130°C por 30 min, a mistura reativa bruta é analisada usando uma H- PLC analítica: ACE3-C18 50 mm χ 4,6 mm; solvente: 5% de acetonitrila - 95% de acetonitrila em água em 7 min, vazão: 2mL/min. O produto 1g rotu- lado com F-18 é confirmado por co-injeção com o padrão de flúor F-19 não- radioativo na HPLC analítica. O produto bruto (221 MBq) foi purificado por coluna de HPLC preparatória: ACE5-C18-HL 250 mm χ 10 mm; solvente 62% de acetonitrila-38% de água, isocrátictica 20 min, vazão: 3mL/min. O produto 1g desejado foi obtido (55 MBq) como reconfirmado por co-injeção com o padrão de flúor F-19 não-radioativo na HPLC analítica. Exemplo 9

a) Síntese de 5-metóxi-2-(2-triisopropil-silanilóxi-etóxi)-fenil]-metanol

O procedimento geral A foi aplicado a (2-bromo-etóxi)-

triisopropil-silano (J. Med. Chem. 47; 25:6124-6127 (2004)) e 2-hidróxi-metil- 4-metóxi-fenol (Aldrich). O composto 9a desejado foi obtido com rendimento de 87%.

MS-ESI: 355 (M+ + 1 , 100). Análise elementar: C 64,36% H 9,67% Determinado: C 64,38% H 9,68%

b) Síntese de [2-(2-bromo-metil-4-metóxi-fenóxi)-etóxi]-triisopropil-silano (9b) O procedimento genérico B foi aplicado a 9a. O composto 9b desejado foi obtido com rendimento de 73% (14,6 mmols; 6,07g). MS-ESI: 418 (M+ + 1 , 100). Análise elementar: C 54,67% H 7,97% Determinado: C 54,68% H 7,96%

c) Síntese de N-(5-flúor-2-fenóxi-fenil)-N-[5-metóxi-2-(2-triisopropil-silanilóxi- etóxi)-benzil]-acetamida (9c)

O procedimento genérico C foi aplicado a N-(5-flúor-2-fenóxi- fenil)-acetamida e 9b. O composto 9c desejado foi obtido com 56% de ren- dimento (3,27 g; 5,61 mmols). MS-ESI: 583 (M++ 1 , 100). Análise elementar: C 68,13% H 7,62% Determinado: C 68,14% H 7,63%

d) Síntese de 1e a partir de 9c

O procedimento genérico D foi aplicado a 9c. O composto 1e desejado foi obtido com um rendimento de 89% (2,67 mmols, 1,14 g). MS-ESI: 426 (M+ + 1 , 100).

Análise elementar: C 67,75% H 5,69% N 3,29% Determinado: C 67,74% H 5,70% N 3,29%

Exemplo 10

a) Síntese de 2-(2-alilóxi-etóxi)-5-metóxi-fenil]-metanol (10a).

O procedimento genérico A foi aplicado a 3-(2-bromo-etóxi)- propeno (Chem. Soe. Jpn.: 55; 5:1498-1503 (1982)) e 2-hidróxi-metil-4- metóxi-fenol (AIdrich). O composto 10a desejado foi obtido com 75% de ren- dimento (22,5 mmol; 5,4 g). MS-ESI: 239 (M+ + 1 , 100). Análise elementar: C 65,53% H 7,61% Determinado: C 65,54% H 7,60%

b) Síntese de 1-(2-alilóxi-etóxi)-2-bromo-metil-4-metóxi-benzeno (10b).

O procedimento genérico B foi aplicado a 10a. O composto 10b desejado foi obtido com um rendimento de 67% (13,4 mmols; 4,03 g). MS-ESI: 301/303 (M+ + 1 , 80). Análise elementar: C 51,84% H 5,69% Determinado: C 51,83% H 5,70%

c) Síntese de N-[2-(2-alilóxi-etóxi)-5-metóxi-benzil]-N-(5-flúor-2-fenóxi-fenil)- acetamida (10c)

O procedimento genérico C foi aplicado a N-(5-flúor-2-fenóxi- fenil)-acetamida e 10b.

O produto 10c desejado foi obtido com 49% de rendimento (4,9 mmols; 2,28 g). MS-ESI: 467 (M+ + 1 , 80). Análise elementar: C 69,66% H 6,06% Determinado: C 69,64% H 6,07%

d) Síntese de 1e a partir de 10c (10d)

De acordo com um protocolo ligeiramente modificado de Syn. Lett. 1061-1063 (2003), a uma solução de 2 mmols (932 mg) de 10c e 4 mmols de ácido Ν,Ν-dimetil-barbitúrico em 10 ml_ de tetraidrofurano foi adi- cionado 0,04 mmol de tetrakis(trifenil-fosfina)-paládio. A mistura de reação foi refluxada durante a noite inteira. Adicionou-se etóxi-etano e solução satu- rada de bicarbonato de sódio a 0°C. A mistura de duas fases foi agitada in- tensamente por 20 min. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi ex- traída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de magnésio e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica usando misturas de solven- tes acetato de etila/hexano como eluente. O composto 1e desejado foi obtido com 84% de rendimento (710 mg, 1,68 mmol). MS-ESI: 426 (M++1 , 100).

Análise elementar: C 67,75% H 5,69% N 3,29% Determinado: C 67,72% H 5,71% N 3,28%

e) Síntese de triflúor-metanossulfônico de 2-(2-{[acetil-(5-flúor-2-fenóxi-fenil) amino]-metil}-4-metóxi-fenóxi)-etila éster de ácido (10e)

Adicionaram-se, sob a forma de gotas 423 mg (1,5 mmol) de anidrido triflúor-sulfônico a -10°C a uma solução de 426 mg (1 mmol) e 400 mg (5 mmol) de piridina em 6 mL de dicloro-metano anidro. A mistura reativa foi agitada por 6 h e vertida sobre uma mistura de etóxi-etano/água sob agi- tação intensa. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída três vezes com etóxi-etano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de magnésio e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica usando misturas de solventes acetato de etila/hexano como eluente. O composto 10e desejado foi obtido com 77% de rendimento (430 mg, 0,77 mmol). MS-ESI: 426 (M+ + 1 , 100).

Análise elementar: C 53,86% H 4,16% N 2,51% Determinado: C 53,88% H 4,17% N 2,51%

Claims

1. Composto da fórmula I: <formula>formula see original document page 46</formula> em que R, em cada ocorrência, é selecionado independentemente no grupo que compreende (a) -OS(O)2-L (b) cloro, (c) bromo (d) iodo, e em que L é selecionado no grupo que compreende (a) alquila ramificada e não-ramificada (b) per-halo-alquila (c) aralquila (d) alquil-fenila (e) (dialquil)-fenila (f) (trialquil)-fenila (g) (alcóxi-fenila) (h) (nitro-fenila) (i) (halo-fenila) (j) Naftila, e (k) Heteroarila desde que L não seja (para-metil)-fenila.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R é (a) -OS(O)2-L (b) bromo, ou (c) cloro.

3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, em que Ré (a) -OS(O)2-L ou (b) bromo.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que L é (a) metila (b) triflúor-metila (c) nonaflúor-butila (d) (nitro-fenila) (e) (halo-fenila) (f) alquilfenila (CrCe) ou (g) (2,4,6-trialquil(C1-C6))-fenila. desde que L não seja (para-metil)-fenila.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, em que L é (a) metila (b) triflúor-metila ou (c) nonaflúor-butila.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, representado pelas seguintes estruturas:

7. Composto da fórmula II: <formula>formula see original document page 48</formula> em que <formula>formula see original document page 48</formula> A é selecionado no grupo que compreende: (a) hidrogênio (b) SiR13 (c) CH2-G (d) C(O)-Q (e) C(O)O-E (f) -(R2-fenila) (g) -((R2HeniIa) (h) Tetraidropiranila (i) (l-alcóxi)-alquila (j) (l-alcóxi)-ciclo-alquila (k) alila e (I) t-butila, em que G é selecionado no grupo que compreende (a) fenila (b) alcóxi (c) dimetóxi-fenila (d) nitro-fenila (e) halo-fenila (f) di-halo-fenila (g) ciano-fenila (h) p-bifenila (i) acil-amino-fenila (j) trifenila (k) (metóxi-fenil)-fenila (I) di(metóxi-fenil)-fenila (m) α-naftil-difenila, e (n) Hidrogênio e Q é selecionado no grupo que compreende (a) hidrogênio (b) alquila de CrC5 ramificada e não-ramificada (c) halo-metila (d) di-halo-metila (e) tri-halo-metila (f) fenila (g) bifenila (h) trifenil-metóxi-metila, e (i) fenóxi-metila, e E é selecionado no grupo que compreende (a) alquila inferior ramificada e não-ramificada (b) metóxi-metila (c) vinila (d) alila (e) benzila (f) metóxi-fenila (g) dimetóxi-fenila, e (h) nitro-fenila, e em que R1 é selecionado no grupo que compreende (a) alquila inferior ramificada e não-ramificada (b) fenila, e (c) benzila, e em que R2 é selecionado no grupo que compreende (a) metóxi, (b) nitro, (c) halo, e (d) ciano.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, em que A é se- lecionado no grupo que compreende (a) hidrogênio (b) SiR13 (c) CH2-G (d) tetraidropiranila (e) alila, e (f) t-butila.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, em que A é se- lecionado no grupo que compreende (a) hidrogênio (b) SiR13 (c) CH2-G (d) Tetra-hidropiranila, e (e) t-butila.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-9, em que G é selecionado no grupo que compreende (a) fenila (b) metóxi (c) p-metóxi-fenila (d) p-nitro-fenila (e) p-cloro-fenila, e (f) tri-fenila.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 9, em que G é se- lecionado no grupo que compreende (a) fenila, (b) metóxi, e (c) p-metóxi-fenila.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-11, em que Q é selecionado no grupo que compreende (a) hidrogênio (b) metila (c) fenila, e (d) fenóxi-metila.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, em que Q é selecionado no grupo que compreende (a) metila, e (b) fenila.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-13, em que E é selecionado no grupo que compreende (a) metila (b) t-butila (c) metóxi-metila, e (c) fenila

15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, em que E é selecionado no grupo que compreende (a) metila (b) t-butila, e (c) fenila.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-15, em que R1 é selecionado no grupo que compreende (a) metila (b) etila (c) isopropila (d) t-butila (e) fenila, e (f) benzila.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, em que R1 é selecionado no grupo que compreende (a) metila (b) etila (c) isopropila (d) t-butila, e (e) fenila.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-17, em que R2 é selecionado no grupo que compreende (a) metóxi (b) nitro.e (c) cloro.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, em que R2 é selecionado no grupo que compreende (a) metóxi, e (b) nitro.

20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-19, representado por uma estrutura selecionada no grupo que compreende <formula>formula see original document page 53</formula>

21. Processo para preparar um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-6 ou 7-20, ou um composto da fórmula I em que L é (para-metil)-fenila, compreendendo as etapas de: (a) N-alquilação de forma redutora um composto da fórmula III: <formula>formula see original document page 53</formula> com um aldeído da fórmula IV <formula>formula see original document page 53</formula> e subsequente N-acetilação, ou (b) N-alquilação de uma anilina da fórmula V: <formula>formula see original document page 54</formula> com um eletrófilo da fórmula Vl <formula>formula see original document page 54</formula> e subsequente N-acetilação, ou (c) alquilação do fenol 4 com um eletrófilo da fórmula Vll <formula>formula see original document page 54</formula> (d) N-alquilação do composto da fórmula Vlll <formula>formula see original document page 54</formula> com um eletrófilo de fórmula Vl em que Xé (a) nitro ou (b) amino, e Z é selecionado independentemente no grupo que compreende (a) R, (b) tosilóxi, e (c) O-A1 e em que ReA são como definidos em qualquer uma das reivindi- cações 1-3 e 7-9, e em que R3 é selecionado independentemente no grupo que compreende (a) R, e (b) tosilóxi, em que R é como definido em qualquer uma das reivindicações 1-3.

22. Processo, de acordo com a reivindicação 21, em que Z é se- lecionado no grupo que compreende (a) metanossulfonilóxi (b) triflúor-metanossulfonilóxi (c) nonaflúor-butanossulfonilóxi (d) tosilóxi (e) bromo, e (f) O-A1 em que A é como definido em qualquer uma das reivindicações 7-9.

23. Processo, de acordo com a reivindicação 22, em que Z é se- lecionado no grupo que compreende (a) metanossulfonilóxi (b) triflúor-metanossulfonilóxi (c) nonaflúor-butanossulfonilóxi (d) tosilóxi (e) bromo, (f) hidroxila, (g) (t-butil-dimetil)-sililóxi, (h) (tri-isopropil)-sililóxi, (ii) (fenil-metil)-óxi, (jj) (2-tetra-hidropiranil)-óxi 1, e (kk) t-butilóxi.

24. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21-23, em que R3 é (a) R, em que R é como definido em qualquer uma das reivindicações 1-3.

25. Processo para preparar um composto 3 {3) caracterizado pelo fato de que compreende (a) reagir um composto 7 com ânions 18F1 em temperaturas na faixa entre 1210C e 160°C, e opcionalmente, depois da obtenção do composto 3, adição de um ácido, ou (b) reagir um composto da fórmula I1 como definido em qualquer uma das reivindicações 1-6, com ânions 18F em temperaturas na faixa entre 50°C e 160°C.

26. Processo, de acordo com a reivindicação 25, em que (a) o composto 7 é reagido com ânions 18F em temperaturas na faixa entre 1210C e 150°C, e opcionalmente, depois da obtenção do com- posto 3, pelo menos um ácido mineral com uma concentração na faixa entre 0,5 N - 6 N é adicionado, ou (b) um composto da fórmula I é reagido com ânions 18F em tem- peraturas na faixa entre 75°C e 150°C.

27. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25-26, em que (a) o composto 7 é reagido com ânions 18F, em temperaturas na faixa entre 1210C e 140°C, e opcionalmente, depois da obtenção do com- posto 3, pelo menos um ácido mineral com uma concentração na faixa entre 2 N - 6 N é adicionado, ou * (b) um composto da fórmula I é reagido com ânions 18F em tem- peraturas na faixa entre 85°C e 140°C.

28. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25-27, caracterizado pelo fato de que em cada uma das reações (a) e (b), a reação com ânions 18F é conduzida durante um período na faixa entre 1 e 60 minutos, de preferência 5 a 50 minutos, mais preferivelmente 10 a 40 minu- tos.

29. Composição que compreende um composto de acordo com a fórmula I, de preferência como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1-6, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

30. Kit que compreende um frasco vedado que contém um com- posto de acordo com a fórmula I, de preferência como definido em qualquer uma das reivindicações 1-6, em que, mais preferivelmente, o dito frasco ve- dado contém uma quantidade predeterminada do dito composto.

31. Composto de acordo com a fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-6, para uso como um produto farmacêu- tico.

32. Uso de um composto de acordo com a fórmula I, como defi- nido em qualquer uma das reivindicações 1-6, para a fabricação de um a- gente para reprodução de imagens diagnosticas.

33. Uso, de acordo com a reivindicação 32, em que o dito agente para reprodução de imagens diagnosticas é para reproduzir imagens de do- enças do sistema nervoso central.