BRPI0716952A2 - Composto, métodos para tratar e/ou prevenir obesidade ou indicação co-mórbida relacionada à obesidade, e para sintetizar derivado de cicloalquilmetilamina - Google Patents

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BRPI0716952A2
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heteroaryl
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Description

"COMPOSTO, USO DE UM DERIVADO DE CICLOALQUILMETILAMINA OU UM SAL, HIDRATO OU SOLVATO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, E, MÉTODO PARA SINTETIZAR DERIVADO DE CICLOALQUILMETILAMINA" REFERÊNCIA CRUZADA DOS PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS
O presente pedido de patente reivindica o benefício do pedido de patente provisório U.S. No. de série 60/825.868, depositado em 15 de setembro de 2006, que está aqui incorporado pela referência na íntegra. 1. CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a cicloalquilmetilaminas, síntese de cicloalquilmetilaminas e métodos de usar cicloalquilmetilaminas para o tratamento farmacológico de obesidade e indicações de co-morbidade relacionadas à obesidade. 2. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Obesidade é uma doença crônica que afeta milhões de pessoas em todo o mundo, especialmente em países desenvolvidos. Ela é definida por excesso de gordura corporal e é geralmente medida calculando um BMI da pessoa (índice de massa corporal). Se um BMI da pessoa é 30 ou acima, ele ou ela são considerados obesos. A obesidade pode causar inúmeros problemas de saúde tanto direta quanto indiretamente, tais como, por exemplo, diabetes tipo 2, doença coronária do coração, alto teor de triglicerídeos no sangue, alta pressão sangüínea e acidente vascular. A obesidade também aumenta o risco de certos tipos de câncer. Homens obesos são mais prováveis que homens não obesos de morrer de câncer de cólon, reto e próstata. Mulheres obesas são mais prováveis que mulheres não obesas de morrer de câncer de vesícula biliar, mama, útero, cérvix e ovários. A morte de alguns cânceres pode ser mais provável em virtude de a obesidade tornar os cânceres mais difíceis de se detectar nos estágios iniciais (por exemplo, o pequeno caroço inicial câncer de mama pode não ser sentido em uma mulher obesa). Estudos recentes mostram que a obesidade aumenta o risco de demência tipo de Alzheimer. Outras doenças e problemas de saúde ligados à obesidade incluem: doença da vesícula biliar, pedras nos rins, osteoartrite, gota ou dor nas juntas, apnéia do sono, problemas psicológicos e sociais.
A obesidade é causada por múltiplos fatores, o fator primário sendo genético, que é um fator relacionado à obesidade sobre o qual os indivíduos não têm controle. Outros fatores importantes envolvidos na obesidade são: os mecanismos de armazenamento de gordura; o equilíbrio entre ingestão de energia e gasto energético; um estilo de vida do indivíduo: hábitos de alimentação e exercício; e influências psicológicas, culturais e socioeconômicas. A despeito da progressão inexorável desta doença, existem avanços limitados na farmacoterapia desta condição. Drogas para tratar obesidade podem ser divididas em três grupos: os que reduzem a ingestão de alimento ou supressores de apetite; os que alteram o metabolismo ou bloqueiam a absorção de gordura; e os que aumentam a termogênese. Atualmente, existem somente duas drogas aprovadas pelo FDA para o tratamento a longo prazo de obesidade e eles são bloqueador de absorção de gordura orlistat (XENICAL®) e a sibutramina supressora de apetite (MERIDIA®). A única combinação de droga termogênica que foi testada é efedrina e cafeína, mas este tratamento não foi aprovado pelas agências regulatórias.
O bloqueador de absorção de gordura, orlistat, funciona no trato gastrintestinal bloqueando uma enzima que é necessária para digerir a gordura. Em vez de ser absorvido do intestino, até um terço da gordura que uma pessoa consome é excretada na evacuação. Além do mais, orlistat bloqueia a "absorção das vitaminas solúveis em gordura necessárias A, D, E e K, bem como beta-caroteno. Isto é uma das principais limitações desta droga para o uso a longo prazo no tratamento de obesidade. Outros efeitos colaterais mais comumente reportados do orlistat são inchaço, diarréia e evacuação oleosa.
Na categoria de supressor de apetite, poucas drogas noradrenérgicas e serotonérgicas que pertencem a uma família de 2- ariletilaminas estão atualmente disponíveis no mercado para o tratamento de obesidade: Os agentes noradrenérgicos, tais como fenilpropanolamina, (ACUTRIM®, DEXATRJM®), dietilpropion (TENUATE®) e fentermina (FASTEST®, IONAMIN®) são aprovados para o tratamento a curto prazo de obesidade. Entretanto, agente noradrenérgico e serotonérgico sibutramina (MERIDIA®) é a única droga atualmente aprovada para o tratamento a longo prazo de obesidade na categoria de supressor de apetite. Sibutramina tem a espinha dorsal de ciclobutanometilamina e é esta espinha dorsal principalmente responsável por suas propriedades farmacológicas únicas.
Nos últimos 10 anos, inúmeros registros foram publicados do possível uso de sibutramina, tanto sozinha quanto em combinação com outros agentes terapêuticos, para o tratamento e/ou prevenção de uma variedade de doenças e/ou distúrbios além da obesidade (ver, Montana, J. G. Pedido de patente internacional No. WO 2004/058237; Lulla, A. et al., Pedido de patente internacional No. WO 2004/096202; Jerussi, Τ. P: et at., Pedido de patente internacional No. WO 02/060424; Senanayake, C. H. et al., Pedido de patente internacional No. WO 01/5.1453; Heal, D. J. Pedido de patente internacional No. WO 01/00205; Birch, A. M. et al., Pedido de patente internacional No. WO 01/00187; Mueller, P. Pedido de patente internacional No. WO 00132178; Bailey, C. Pedido de patente internacional No. WO 98111884; Kelly, P. Pedido de patente internacional No. WO 98/13034). Para exemplos: tratamento de náusea, êmese e condições relacionadas; disfunção cognitiva; distúrbios alimentares; ganho de peso; síndrome do intestino irritável; distúrbios compulsivos obsessivos; aderência plaquetária; apnéia, distúrbios afetivos, tais como distúrbios de déficit de atenção, depressão e ansiedade; distúrbios de função sexual feminina e masculina; síndrome das pernas inquietas; osteoartrite; abuso de substâncias incluindo dependência de nicotina e cocaína; narcolepsia; dor, tais como dor neuropática, neuropatia diabética e dor crônica; enxaquecas; distúrbios de função cerebral; distúrbios crônicos, tal como síndrome pré-menstrual; e incontinência.
No geral, sibutramina tem inúmeros benefícios terapêuticos em virtude de suas propriedades farmacológicas únicas. Entretanto, o uso terapêutico de sibutramina para o tratamento de obesidade e outras doenças e distúrbios não é atualmente completamente utilizado em virtude de certas limitações e efeitos colaterais adversos associados à droga. Os principais efeitos adversos reportados, em alguns casos de risco à vida, incluem aumento da pressão sangüínea e os efeitos colaterais derivados das interações droga- droga, por exemplo, síndrome da serotonina. A maioria destes eventos adversos é, até certo ponto, com base no metabolismo. A sibutramina exerce suas ações farmacológicas predominantemente por meio de seus metabólitos secundários (M1) e primários (M2). A sibutramina é metabolizada no fígado principalmente pelas isozimas do citocromo P450 (3A4) a metabólitos de desmetila, M1 e M2. Estes metabólitos ativos são adicionalmente metabolizados por hidroxilação e conjugação nos metabólitos farmacologicamente inativos, M5 e M6. As meias-vidas de eliminação dos metabólitos terapeuticamente ativos primários e secundários M1 e M2 são 14 e 16 horas, respectivamente. E evidente, a partir de inúmeros registros da literatura, que o metabolismo mediado pelo citocromo P450 e as longas meias-vidas dos metabólitos ativos (M1 e M2) são, até certo ponto, responsáveis por eventos adversos, tais como maior pressão sangüínea e outros efeitos colaterais derivados de interações droga-droga da sibutramina.
Desta forma, existe uma necessidade e enorme demanda de supressores de apetite de próxima geração mais segura e efetiva para o tratamento de obesidade. Uma droga ideal nesta classe deve ter potente atividade supressora de apetite, um melhor efeito na perda de gordura, ser bem tolerado durante a administração aguda e crônica e ter efeitos colaterais aliviados quando comparados à sibutramina e fentermina. 3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção se direciona às composições de análogos de cicloalquilmetilamina inéditos e ao uso das composições para o tratamento de obesidade e condições de co-morbidade relacionadas. A presente invenção fornece métodos para sintetizar tais análogos de cicloalquilmetilamina. A presente invenção também fornece métodos para usar análogos de cicloalquilmetilamina e composição farmacêutica de análogos de cicloalquilmetilamina para tratar ou prevenir obesidade e doenças e/ou distúrbios co-mórbidos.
de apetite de próxima geração noradrenérgicos e serotonérgicos e são particularmente efetivos e seguros para o tratamento de obesidade e doenças e/ou distúrbios co-mórbidos. Eles são vantajosos em virtude de seus perfis metabólicos, farmacocinéticos e farmacológicos favoráveis. Especificamente, estes compostos são principalmente metabolizados por enzimas hidrolíticas não por enzimas do citocromo P450. Estes compostos têm um perfil farmacológico altamente previsível e são particularmente vantajosos em virtude de seus metabólitos terem menor exposição sistêmica em comparação à droga ativa.
Em um aspecto, a presente invenção fornece derivados de cicloalquilmetilamina compreendendo compostos de fórmula estrutural (I):
R2
fórmula (1)
ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes desde que os compostos da invenção compreendam uma fração frágil
Os compostos da invenção em questão fornecem supressores conjugada diretamente ou por meio de um espaçador em um dos substituintes R1, R2 e R3; em que: η é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5;
12· ReR são independentemente selecionados para ser
hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila,
arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-
heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila
substituído, heteroarilalquila, ou heteroarilalquila substituído, ou
opcionalmente R1 e R2 junto com os átomos ao qual R1 e R2 são anexados,
formam um anel cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila ou
ciclo-heteroalquila substituído que é opcionalmente fundido a um anel arila,
arila substituído, heteroatila, heteroarila substituído, cicloalquila, cicloalquila
substituído, ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído;
R pode ser selecionado para ser hidrogênio, alquila, alquila
substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído,
cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila
substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, ou
heteroarilalquila substituído, e
R4 pode ser selecionado para ser hidrogênio, alquila, ou alquila
substituído.
4. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Esta invenção fornece compostos, composições farmacêuticas e métodos para o tratamento farmacológico de obesidade e doenças e/ou distúrbios co-mórbidos relacionados. Esta invenção também fornece métodos para síntese de supressores de apetite inéditos que são predominantemente metabolizados por enzimas hidrolíticas. Entretanto, antes de descrever esta invenção em mais detalhes, os seguintes termos serão primeiramente definidos. 4.1 Definições
A menos que de outra forma estabelecido, os seguintes termos usados neste pedido de patente, incluindo a especificação e reivindicações, têm as definições dadas a seguir. Deve-se observar que, da forma usada na especificação e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um," "uma", "o" e "a" incluem os plurais referentes, a menos que o contexto claramente indique o contrário. A definição de termos químicos padrão pode ser encontrada nos trabalhos de referência, incluindo Carey and Sundberg (1992) "Advanced Organic Chemistry 3rd Ed." Vols. AeB, Plenum Press, Nova Iorque. A prática da presente invenção empregará, a menor que de outra forma indicado, métodos convencionais de espectroscopia de massa, química de proteína, bioquímica, técnicas de DNA recombinante e farmacologia, nas capacidades da tecnologia. As composições e formulações aqui descritas podem ser praticadas empregando os excipientes e sais farmaceuticamente aceitáveis disponíveis em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edição (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990).
"Compostos da invenção" refere-se a compostos englobados pelas fórmulas estruturais (I) a (IV) aqui descritas e incluem quaisquer compostos específicos nestas fórmulas cuja estrutura esteja aqui descrita. Os compostos da invenção podem ser identificados tanto por sua estrutura química e/ou nome químico. Quando a estrutura química e nome químico entram em conflito, as estruturas químicas são determinantes da identidade dos compostos. Os compostos da invenção podem conter um ou mais centros quirais e/ou duplas ligações e, desta forma, podem existir na forma de estereoisômeros, tais como isômeros de ligação dupla (isto é, isômeros geométricos), enantiômeros ou diaestereoisômeros. Desta maneira, as estruturas químicas aqui apresentadas englobam todos os possíveis enantiômeros e estereoisômeros dos compostos ilustrados, incluindo a forma estereoisomericamente pura (por exemplo, geometricamente pura, enantiomericamente pura ou diastereomericamente pura) e misturas enantioméricas e estereoisoméricas. Misturas enantioméricas e estereoisoméricas podem ser resolvidas nos seus componentes enantiômeros ou estereoisômeros usando técnicas de separação ou técnicas de síntese quiral bem conhecidas pelos versados. Os compostos da invenção também podem existir em várias formas tautoméricas, incluindo a forma de enol, a forma ceto e misturas destes. Desta maneira, as estruturas químicas aqui apresentadas englobam todas as formas tautoméricas possíveis dos compostos ilustrados. Os compostos da invenção também incluem compostos isotopicamente marcados onde um ou mais átomos têm um a massa atômica diferente da massa atômica convencionalmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem, mas sem limitações, 2H, 3H, 13C, 15N, 18O, 17O, 31P 32P 35S, 18F e 36Cl. Adicionalmente, deve-se entender que, quando estruturas parciais dos compostos da invenção são ilustradas, as chaves dos pontilhados indicam o ponto de anexação da estrutura parcial ao resto da molécula.
"Composição da invenção" refere-se a pelo menos um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável, com o qual o composto é administrado a um paciente. Quando administrados a um paciente, os compostos da invenção são administrados na forma isolada, que significa separada de uma mistura de reação orgânica sintética.
"Alquila" refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente saturado ou insaturado, de cadeia ramificada, reta ou cíclica derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcano, alqueno ou alquino originário. Grupos alquila típicos incluem, mas sem limitações, metila; etilas, tais como etanila, etenila, etinila; propilas, tais como propan-l-ila, propan-2-ila, ciclopropan-l-ila, prop-l-en-l-ila, prop-1- en-2-ila, prop-2-en-l-ila (alila), cicloprop-l-en-lila, cicloprop-2-en-lila, prop- 1-in-l-ila, prop-2-in-l-ila, etc.; butilas, tais como butan-l-ila, butan-2-ila, 2- metil-propan-l-ila, 2-metil-propan-2-ila, ciclobutan-l-ila, but-l-en-l.-ila, but- l-en-2-ila, 2-metil-prop-l-en-l-ila, but-2-en-l-ila, but-2-en-2-ila, buta-1, 3- d.ien-lrila,, buta-1, 3-dien-2-ila, ciclobut-l-en-l-ila, ciclobut- 1 -en-3-ila, ciclobuta-1,3 -dien- 1 -ila, but-l-in-lila, but-l-in-3-ila, but-3-in-l-ila, etc.; e similares.
O termo "alquila" especificamente se destina a incluir radicais tendo qualquer grau ou nível de saturação, isto é, grupos tendo exclusivamente ligações simples carbono-carbono, grupos tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono, grupos tendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono e grupos tendo misturas de ligações carbono-carbono simples, duplas e triplas. Onde um nível específico de saturação é pretendido, as expressões "alcanila," "alquenila," e "alquinila," são usadas. Preferivelmente, um grupo alquila compreende de 1-20 átomos de carbono, mais preferivelmente, de 1 a 10 átomos de carbono:
"Alcanila" refere-se a um radical alquila saturado de cadeia ramificada, reta ou cíclico derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcano originário. Grupos alcanila típicos incluem, mas sem limitações, metanila; etanila; propanilas, tais como propan-l-ila, propan-2-ila (isopropila), ciclopropan-l-ila, etc.; butanilas, tais como butan-l-ila, butan-2-ila (sec-butila), 2-metil-propan-l-ila (isobutila), 2- metil-propan-2-ila (t-butila), ciclobutan-l-ila, etc.; e similares.
"Alquenila" refere-se a um radical alquila insaturado, de cadeia ramificada, reta ou cíclica tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono derivada pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alqueno originário. O grupo pode estar tanto na conformação eis quanto trans em volta da dupla(s) ligação. Grupos alquenila típicos incluem, mas sem limitações, etenila; propenilas, tais como prop-l-en-l-ila, prop-l-en-2-ila, prop-2-en-l-ila (alila), prop-2-en-2-ila, cicloprop-l-en-l-ila, cicloprop-2-en-l-ila; butenilas, tais como but-l-en-l-ila, but-l-en-2-ila, 2-metil-prop-1 -en-1 -ila, but-2-en-l-ila, but-2-en-2-ila, buta- 1,3-dien-l-ila, buta-1,3-dien-2-ila, ciclobut-l-en-l-ila, ciclobut-l-en-3-ila, ciclobuta-l,3-dien-l-ila, etc.; e similares.
"Alquimia" refere-se a um radical alquila insaturado de cadeia ramificada, reta ou cíclica tendo pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono derivada pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alquino originário. Grupos alquinila típicos incluem, mas sem limitações, etinila; propinilas, tais como prop-l-in-l-ila, prop-2-in-l- ila, etc.; butinilas, tais como but-l-in-1 -ila, but-l-in-3-ila, but-3-in-l-ila, etc.; e similares.
"Acila" refere-se a um radical C(O)R, onde R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, da forma aqui definida que pode ser opcionalmente substituído, da forma aqui definida. Exemplos representativos incluem, mas sem limitações, fotunila, acetila, cicloexilcarbonila, cicloexilmetilcarbonila, benzoila, benzilcarbonila e similares.
"Aciloxialquiloxicarbonila" refere-se a um radical C(0)0CR'R"0C(0)R'", onde
R', R" e R'" são cada um independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, da forma aqui definida que pode ser opcionalmente substituído, da forma aqui definida. Exemplos representativos incluem, mas sem limitações, -C(O)OCH2OC(O)CH3, C(O)OCH2OC(O)CH2CH3, -C(0)0CH(CH3)0C(0)CH2CH3,
C(O)OCH(CH3)OC(O)C6H5 e similares.
"Acilalquiloxicarbonila" refere-se a um radical C(0)0CR'R"C(0)R"', onde R', R" e R" são cada um independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, da forma aqui definida que pode ser opcionalmente substituído, da forma aqui definida. Exemplos representativos incluem, mas sem limitações, - C(O)OCH2C(O)CH3, - C(O)OCH2C(O)CH2CH3, C(O)OCH(CH3)C(O)CH2CH3,
C(O)OCH(CH3)C(O)C6H5 e similares.
"Aciloxialquiloxicarbonilamino" refere-se a um radical - NRC(0)0CR'R OC(O)R ', onde R, R', R" e R'" são cada um independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, da forma aqui definida que pode ser opcionalmente substituído, da forma aqui definida. Exemplos representativos incluem, mas sem limitações, NHC(0)0CH20C(0)CH3, NHC(0)0CH20C(0)CH2CH3, - NHC(O)OCH(CH3)OC(O)CH2CH3a - NhC(O)OCH(CH3)OC(O)C6H5 e similares.
"Acilalquiloxicarbonilamino" refere-se a um radical - NRC(0)0CR'R"C(0)R"', onde R, R', R" e R' são cada um independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, da forma aqui definida que pode ser opcionalmente substituído, da forma aqui definida. Exemplos representativos incluem, mas sem limitações, NHC(O)OCH2C(O)CH3, - NHC(0)0CH2C(0)CH2CH3, - NHC(0)0CH(CH3)C(0)CH2CH3, NHC(O)OCH(CH3)C(O)C6H5 e similares.
"Acilamino" refere-se a "Amida", da forma aqui definida.
"Alquilamino" significa um radical -NHR onde R representa um grupo alquila, ou cicloalquila, da forma aqui definida que pode ser opcionalmente substituído, da forma aqui definida. Exemplos representativos incluem, mas sem limitações, metilamino, etilamino, 1-metiletilamino, cicloexilamino e similares.
"Alcóxi" refere-se a um radical -OR onde R representa um grupo alquila, ou cicloalquila, da forma aqui definida que pode ser opcionalmente substituído, da forma aqui definida. Exemplos representativos incluem, mas sem limitações, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, cicloexilóxi e similares. "Alcoxicarbonila" refere-se a um radical -C(0)-alcóxi onde alcóxi é, da forma aqui definida.
"Alcoxicarbonilalcóxi" refere-se a um radical -OCR'R" C(O)- alcóxi onde alcóxi é, da forma aqui definida. Similarmente, onde R' e R" são cada um independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo- heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, da forma aqui definida que pode ser opcionalmente substituído, da forma aqui definida. Exemplos representativos incluem, mas sem limitações, - NCH2C(O)OCH3, OCH2C(O)OCH2CH3, - 0CH(CH3)C(0)0CH2CH3, - OCH(C6H5)C(O)OCH2CH3, 0CH(CH2C6H5)C(0)0CH2CH3, OC(Ch3)(CH3)C(O)OCH2CH3 e similares.
"Alcoxicarbonilalquilamino refere-se a um radical NRCR'R"C(0)-alcóxi onde alcóxi é, da forma aqui definida. Similarmente, onde R, R', R1 e R" são cada um independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, da forma aqui definida que pode ser opcionalmente substituído, da forma aqui definida.
Exemplos representativos incluem, mas sem limitações, - NHCH2C(O)OCH3, -N(CH3)CH2C(O)OCH2CH3,
NHCH(CH3)C(0)0CH2CH3, NHCH(C5H5)C(O)OCH2CH3,
NhCH(CH2C6H5)C(O)OCH2CH3, NhC(CH3)(CH3)C(O)OCH2CH3 e similares.
"Alquilsulfonila refere-se a um radical -S(O)2R onde R é um grupo alquila ou cicloalquila, da forma aqui definida que pode ser opcionalmente substituído, da forma aqui definida. Exemplos representativos incluem, mas sem limitações, metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, butilsulfonila e similares.
"Alquilsulfinila" refere-se a um radical-S(0)R onde R é um grupo alquila ou cicloalquila, da forma aqui definida que pode ser opcionalmente substituído, da forma aqui definida. Exemplos representativos incluem, mas sem limitações, metilsulfinila, etilsulfinila, propilsulfinila, butilsulfinila e similares.
"Alquiltio" refere-se a um radical —SR onde R é um grupo alquila ou cicloalquila, da forma aqui definida que pode ser opcionalmente substituído, da forma aqui definida. Exemplos representativos incluem, mas sem limitações, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio e similares.
"Amida ou acilamino" refere-se a um radical -NR'C(0)R", onde R' e R" são cada um independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila, arilalcila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, da forma aqui definida que pode ser opcionalmente substituído, da forma aqui definida. Exemplos representativos incluem, mas sem limitações, formilamino acetilamino, cicloexilcarbonilamino, cicloexilmetilcarbonil-amino, benzoilamino, benzilcarbonilamino e similares.
"Amino" refere-se a o radical -NH2
"Arila" refere-se a um radical hidrocarboneto aromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático originário.
Grupos arila típicos incluem, mas sem limitações, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, flúor, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaceno, ovaleno, penta-2;4-dieno, pentaceno, pentaceno, pentafeno, perileno, phenaleno, fenantreno, piceno, pleideno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno e similares. Preferivelmente, um grupo arila compreende de 6 a 20 átomos de carbono, mais preferivelmente, entre 6 a 12 átomos de carbono.
"Arilalquila" refere-se a um alquila acíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído por um grupo arila. Grupos tipicamente arilalquila incluem, mas sem limitações, benzila, 2-fenileten-l- ila, 2-fenileten-l-ila, naftilmetil, 2-naftiletan-l-ila, 2-naftileteno-1-ila, naftobenzila, 2-naftofeniletan-l-ila e similares. Frações alquila específicos são pretendidas, a nomenclatura arilalcanila, arilalquenila e/ou airilalquinila é usada. Preferivelmente, um grupo arilalquila é arilalquila (C5-C30), por exemplo, a fração alcanila, alquenila ou alquinila do grupo arilalquila é (Cr Ci o) e a fração arila é (C6-C2o), mais preferivelmente, um grupo airilalquila é arilalquila (C6-C2o), por exemplo, a fração alcanila, alquenila ou alquinila do grupo arilalquila é (C1-C5) e a fração arila é (C6-Ci2).
"Arilalcóxi" refere-se a um radical - O-arilalquila onde arilalquila é, da forma aqui definida que pode ser opcionalmente substituído, da forma aqui definida.
"Arilalcoxicarbonilalcóxi" refere-se a um radicalCR'R"C(0)- alcóxi onde arilalcóxi é, da forma aqui definida. Similarmente, onde R' e R" são cada um independentemente, hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo- heteroalquila, arila, axilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, da forma aqui definida que pode ser opcionalmente substituído, da forma aqui definida. Exemplos representativos incluem, mas sem limitações, - OCH2C(O)OCH2C6H5, -OCH(CH3)C(O)O CH2C6H5, - 0CH(C6H5)C(0)0 CH2C6H5, -OCH(CH2C6H5)C(O)O CH2C6H5, -OC(CH3)(CH3)C(O)O CH2C6H5 e similares.
"Arilalcoxicarbonilalquilamino" refere-se a um radical NRCR'RMC(0)-arilalcóxi onde arilalcóxi é, da forma aqui definida. Similarmente, onde R, R', R' e R" são cada um independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, da forma aqui definida que pode ser opcionalmente substituído, da forma aqui definida. Exemplos representativos incluem, mas sem limitações, NHCH2C(O)OCH2C6H5, - N(CH3)CH2C(O)OCH2C6H5, NHCH(CH3)C(0)0CH2C6H5,
NHCH(C6H5)C(0)0CH2C6H5, NHCH(CH2C6H5)C(0)0CH2C6H5, NHc(CH3)(CH3)C(O)OCH2C6H5 e similares.
"Ariloxicarbonila" refere-se a radical -C(0)-0-arila onde arila é definido aqui que pode ser opcionalmente substituído, da forma aqui definida.
"Ariloxicarbonilalcóxi" refere-se a um radical-NCR'R"C(0)- arilóxi onde arilóxi é, da forma aqui definida. Similarmente, onde R' e R" são cada um independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo- heteroalquila, arila, arilalila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, da forma aqui definida que pode ser opcionalmente substituído, da forma aqui definida. Exemplos representativos incluem, mas sem limitações, =OCH2C(O)OC6H5, -OCH(CH3)C(O)OC6H5, OCH(C5H5)C(O)OC6H5, - OOCH(CH2C6H5)C(O)OC6H5, -OC(CH3)(CH3)C(O)OC6H5, e similares.
"Ariloxicarbonilalquilamino refere-se a um radical NRCR'R"C(0)-arilóxi onde arilóxi é, da forma aqui definida. Similarmente, onde R, R', R' e R" são cada um independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, da forma aqui definida que pode ser opcionalmente substituído, da forma aqui definida. Exemplos representativos incluem, mas sem limitações, NHCH2C(O)OC6H5, N(CH3)CH2C(O)OC6H5, NHCH(CH3)C(O)OC6H5, NHCH(C6H5)C(O)OC6H5,
NHCH(CH2C6Hs)C(O)OC6H5, NHC(CH3)(CH3)C(O)OC6H5 e similares.
"Carbamoíla" refere-se ao radical-C(0)N(R)2 onde cada grupo R é independentemente, hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, da forma aqui definida que pode ser opcionalmente substituído, da forma aqui definida.
"Carbamato" refere-se a um radical NR1C(O)OR", onde R' e R" são cada um independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo- heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, da forma aqui definida que pode ser opcionalmente substituído, da forma aqui definida. Exemplos representativos incluem, mas sem limitações, metilcarbamato NHC(O)OCH3), etilcarbamato NHC(O)OCH2CH3), benzilcarbamato (-NHC(O)OCH2C6H5) e similares.
"Carbonato" refere-se a um radical-0C(0)0R, onde R é alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, da forma aqui definida que pode ser opcionalmente substituído, da forma aqui definida. Exemplos representativos incluem, mas sem limitações, metil carbonato (-C(O)OCH3), carbonato de cicloexila (-C(O)OC6H11), carbonato de fenila (C(O)OC6H5), carbonato de benzila(-C(0)0CH2C6H5) e similares.
"Carbóxi" significa o radical -C(O)OH.
"Ciano" significa o radical CN.
"Cicloalquila" refere-se a um radical alquila cíclico substituído ou não substituído. Onde um nível específico de saturação é pretendido, a nomenclatura "cicloalcanila" ou "cicloalquenila" é usada. Grupos cicloalquila típicos incluem, mas sem limitações, grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano e similares. Em uma modalidade preferida, o grupo cicloalquila é cicloalquila (C3-C10), mais preferivelmente cicloalquila (C3-C7).
"Ciclo-heteroalquila" refere-se a um radical alquila cíclico saturado ou insaturado em que um ou mais átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) são independentemente substituídos pelo mesmo ou diferente heteroátomo. Heteroátomos típicos para substituir o átomo de carbono(s) incluem, mas sem limitações, Ν, P, O, S, Si, etc. Onde um nível específico de saturação é pretendido, a nomenclatura "ciclo- heteroalcanila" ou "ciclo-heteroalquenila" é usada. Grupos ciclo-heteroalquila típicos incluem, mas sem limitações, grupos derivados de epóxidos, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina e similares.
"Ciclo-heteroalcoxicarbonila" refere-se a um radical C(O) OR onde R é ciclo-heteroalquila, da forma aqui definida.
"Dialquilamino" significa um radical NRR' onde ReR' independentemente representam um grupo alquila ou cicloalquila, da forma aqui definida. Exemplos representativos incluem, mas sem limitações, dimetilamino, metiletilamino, di-(l-metiletil)amino, (cicloexil)(metil)amino, (cicloexil)(etil)amino, (cicloexil)(propil)amino e similares.
"Derivado de uma droga" refere-se a um fragmento que é estruturalmente relacionado a uma droga como este. A estrutura do fragmento é idêntica à droga, exceto onde um átomo de hidrogênio anexado a um heteroátomo (N ou O) foi substituído por uma ligação covalente a um outro grupo (tipicamente, uma pró-fração). Note que quando uma droga é uma forma de sal de um ácido carboxílico, fosfórico, o fragmento estrutural correspondente derivado de uma droga como esta é considerada derivado da forma ácida protonada.
"Droga" refere-se a um composto que exibe utilidade terapêutica e/ou profilática e/ou diagnostica quando administrado em quantidades efetivas a um paciente ou um mamífero.
"Éster" refere-se a um radical -C(O)OR, onde R é alquila, alquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, heteroalquila, heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituído, da forma aqui definida. Exemplos representativos incluem, mas sem limitações, éster metílico (-C(O)OCH3), éster cicloexílico (-C(O)OC6H11), éster fenílico (- C(O)OC6H5), éster benzílico (-C(O)OCH2C6H5) e similares.
"Halo" significa flúor, cloro, bromo, ou iodo. "Heteroalcóxi" significa um radical -O-heteroalquila onde heteroalquila é da forma aqui definida.
"Heteroalquila, heteroalcanila, heteroalquenila,
heteroalquinila" referem-se a grupos alquila, alcanila, alquenila e alquinila, respectivamente, em que um ou mais dos átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) são cada um independentemente substituídos pelo mesmo ou diferente grupos heteroatômicos. Grupos heteroatômicos típicos incluem, mas sem limitações, -O-, -S-, -0-0-, -S-S-, - OS-, -NR'-, =N-N=, -N=N- N=N-NR'-,-PH-, P(O)2-, -O-P(O), -S(0-, - S(0)2-, -SnH2 e similares, em que R' é hidrogênio, alquila, alquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, arila ou arila substituído.
"Heteroarila" refere-se a um radical heteroaromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de um sistema de anel heteroaromático originário. Grupos heteroarila típicos incluem, mas sem limitações, grupos derivados de acridina, arsindole, carbazol, carbolin, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, perimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno e similares. Preferivelmente, o grupo heteroarila é entre heteroarila 5-20 membros, com heteroarila de 5-10 membros sendo particularmente preferido. Grupos heteroarila preferidos são os derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofiirano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol e pirazina.
"Heteroariloxicarbonila" refere-se a um radical -C(O) OR onde R é heteroarila, da forma definida.
"Heteroarilalquila" refere-se a um radical alquila acíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído por um grupo heteroarila. Onde frações alquila específicas são pretendidas, a nomenclatura heteroarilalcanila, heteroarilalquenila e/ou heteroarilalquila é usado. Preferivelmente, o radical heteroarilalquila é um heteroarilalquila de 6-30 membros de carbono, por exemplo, a fração alcanila, alquenila ou alquinila do heteroarilalquila tem 1-10 membros e a fração heteroarila é um heteroarila de 5-20 membros, mais preferivelmente, um heteroarilalquila de 6-20 membros, por exemplo, a fração alcanila, alquenila ou alquinila do heteroarilalquila tem 1-8 membros e a fração heteroarila é um heteroarila de 5-12 membros.
"Hidróxi" significa o radical —OH.
"Oxo" significa o radical divalente =O.
Da forma aqui usada, o termo "paciente" engloba mamíferos e não mamíferos. Exemplos de mamíferos incluem, mas sem limitações, qualquer membro da classe Mamífero: humanos, primatas não-humanos, tais como chimpanzés e outras espécies de macacos; animais de fazenda, tais como gado, cavalos, ovelhas, cabras, suínos; animais domésticos, tais como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório, incluindo roedores, tais como ratos, camundongos e porquinhos da índia e similares. Exemplos de não mamíferos incluem, mas sem limitações, pássaros, peixes e similares. O termo não denota uma idade ou sexo particular.
"Farmaceuticamente aceitável" significa aprovado ou aprovável por uma agência regulatória do governo Federal ou do estado ou listada na farmacopéia dos U.S. ou outra farmacopéia geralmente reconhecida para uso em animais e, mais particularmente, em humanos.
"Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal de um composto da invenção, que é farmaceuticamente aceitável e possui a atividade farmacológica desejada do composto originário. Tais sais incluem: (1) sais de adição ácida, formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares; ou formados com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido camforossulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2,2,2]-oet-2- eno-l-carboxílico, ácido glucoeptônico, ácido 3-fenil propiônico, ácido trimetil acético, ácido butilacético terciário, ácido laurilsulfórico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinafltóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e similares; ou (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto originário é substituído por um íon teta, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalino terroso ou um íon de alumínio; ou coordenados com uma base orgânica, tais como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina e similares.
"Veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a um diluente, adjuvante; excipiente ou veículo com os quais um composto da invenção é administrado.
"Fosfato" refere-se a um radical -0P(0)(0R')(0R"), onde R' e R" são cada um independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo- heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, da forma aqui definida que pode ser opcionalmente substituído, da forma aqui definida.
"Prevenindo" ou "Prevenção" refere-se a uma redução no risco de adquirir uma doença ou distúrbio (isto é, fazendo com que pelo menos um dos sintomas clínicos da doença não se desenvolva em um paciente que pode ser exposto ou predisposto à doença, mas ainda não experimentou ou apresentou os sintomas da doença).
"Pródroga" refere-se a um derivado de uma molécula de droga que requer uma transformação no corpo para liberar a droga ativa. Pródrogas são freqüentemente (embora não necessariamente) farmacologicamente inativos até que convertidos à droga originária.
"Pró-fração" refere-se a uma forma de grupo protetor que quando usado para mascarar um grupo funcional em uma molécula da droga converte a droga em uma pródroga. Tipicamente, a pró-fração será anexada à droga por meio de ligações que são clivadas por meios enzimáticos ou não enzimáticos in vivo.
"Grupo protetor" refere-se a um grupo de átomos que quando anexados a um grupo reativo em uma molécula mascara, reduz ou previne a reatividade. Exemplos de grupos protetores podem ser encontrados em Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, rd ed. 1991) e Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Grupos protetores amino representativos incluem, mas sem limitações, grupos formila, acetila, trifluoracetila, benzila, benziloxicarbonila ("CBZ ou Cbz"), terc-butoxicarbonila ("Boc"), trimetilsilila ("TMS"), 2-trimetilsilil-etanossulfonila ("SES"), tritila e tritila substituído, aliloxicarbonila, 9-fluorenilmetiloxicarbonila ("FMOC"), nitroveratriloxicarbonila ("NVOC") e similares. Grupos protetores hidroxila representativos incluem, mas sem limitações, os onde o grupo hidroxila é tanto acilado quanto alquilado, tal como benzila e éteres de trialquilsilila e éteres de alila.
"Racemado" refere-se a uma mistura equimolar de enantiômeros de uma molécula quiral.
"Fração frágil" refere-se a uma fração que contém ligações hidrolisáveis que podem ser incorporadas nos compostos de acordo com a invenção incluem, mas sem limitações amida, éster, carbonato, fosfato, sulfato, uréia, uretano, glicosídeo, ou outras ligações que podem ser clivadas por hidrolases.
"Espaçador" refere-se a um substituinte como O, S, alquila, alquila substituído, acila, acilamino, alcóxi, alquilamino, alquiltio, amino, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, arilalcóxi, arilalcóxi substituído, carbóxi, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído e hidróxi.
"Substituído" refere-se a um grupo em que um ou mais átomos de hidrogênio são cada um independentemente substituídos com os mesmos ou diferentes substituinte(s). Substituintes típicos incluem, mas sem limitações, -X, -R54, -O", -O, OR54, -SR54, S, =S, -NR54R55, NR54, CX3, CF3, CN, OCN, - SCN, -NO; NO2, =N2, -N3,-S(O)2", S(O)2 H, S(O)2OR54, - OS(O)2O31, - OS(O)2R54, -P(0)(0-)2, -P(0)(0R54)(031), -OP(O)(OR54)(OR5s), C(0)R54, C(S)R54, -C(O)OR54, -C(O)NR54R55, -C(O)O", (S)OR54, NR56C(O)NR54R", NR56C(S)NR54R55, -NR57C(NR56)NR54R55 e C(NR )NR R , onde cada X é independentemente um halogênio; cada R , R , R e Rd' são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroalquila, heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituído, NR58R59, -C(O)R58 ou- S(O)2R58 ou opcionalmente R55 e R59 junto com o átomo ao qual eles são anexados formam um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído; e R58 e R59 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroalquila, heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituído. "Sulfato" refere-se a um radical --OS(O)(O)OR, onde R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, da forma aqui definida que pode ser opcionalmente substituído, da forma aqui definida.
"Tio" significa o radical SH.
"Tratando" ou "Tratamento" de qualquer doença ou distúrbio refere-se, em uma modalidade, ao alívio da doença ou distúrbio (isto é, interrupção ou redução do desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos destes). Em uma outra modalidade "tratando" ou "tratamento" refere-se ao alívio de pelo menos um parâmetro físico, que pode não ser discernível pelo paciente. Ainda em uma outra modalidade, "tratando" ou "tratamento" refere-se a inibição da doença ou distúrbio, tanto fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível, fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Ainda em uma outra modalidade, "tratando" ou "tratamento" refere-se ao atraso no início de ação da doença ou distúrbio.
"Quantidade terapeuticamente efetiva" significa a quantidade de um composto que, quando administrado a um paciente para tratar uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença. A "quantidade terapeuticamente efetiva" variará dependendo do composto, da doença e da severidade e da idade, peso, etc., do paciente a ser tratado e pode ser determinada por um versado na tecnologia sem indevida experimentação.
Agora será feita referência em detalhe às modalidades preferidas da invenção. Embora a invenção seja descrita em conjunto com modalidades preferidas, entende-se que não pretende-se limitar a invenção às modalidades preferidas. Ao contrário, pretende-se cobrir alternativas, modificações e equivalentes que podem ser incluídos no espírito e escopo da invenção, da forma definida pelas reivindicações em anexo.
4.2 Compostos da invenção A presente invenção fornece derivados de cicloalquilmetilamina compreendendo compostos de fórmula estrutural (I):
R2
fórmula (1)
ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, desde que os compostos da invenção compreendam uma fração frágil conjugada diretamente ou por meio de um espaçador em um dos substituintes. R1, R2, ou R3; em que η é O, 1, 2, 3, 4, ou 5; R1 e R2 são independentemente selecionados para ser hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, ou heteroarilalquila substituído, ou opcionalmente R1 e R2 junto com os átomos ao qual R1 e R2 são anexados, formam um anel cicloalquila; cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído que é opcionalmente fundido a um anel arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído; R3 pode ser selecionado para ser hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, ou heteroarilalquila substituído; e R4 pode ser selecionado para ser hidrogênio, alquila, ou alquila substituído. O carbono com o * denota um carbono capaz de ser oticamente ativo. Os compostos da invenção incluem tanto compostos R quanto S e mistura de ambos os compostos R e S. Os compostos preferivelmente compreendem uma fração frágil onde a fração frágil é uma ligação clivável por uma hidrolase. Assim, fração frágil pode ser uma ligação de amida, uma ligação de éster, uma ligação de carbonato, uma ligação de fosfato, uma ligação de sulfato, uma ligação de uréia e similares. Em um outro aspecto da invenção, a fração frágil pode compreender um espaçador.
Em um aspecto da invenção, compostos de fórmula estrutural (II) são descritos,
R6 JL N Ciji^ R2 ( SP ) = um espaçador
fórmula (II) Wn
em que η é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5;
"SP" refere-se a um espaçador;
X pode ser O, S, ou NR15 onde R15 pode ser H, ou alquila
inferior;
R pode ser hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituído, ou
* 2 5
opcionalmente R e tanto R quanto SR (espaçador), junto com os átomos ao
2 5
qual Rz e Rj
ou "SP" são anexados, formam um anel cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído que é opcionalmente fundido a um anel arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo- heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído;
R pode ser hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, ou heteroarilalquila substituído; R4 pode
ser hidrogênio, alquila, ou alquila substituído; R5 pode ser hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituído; preferivelmente arila, acilamino, alcóxi, alcóxicarbonila, alcoxicarbonilalcóxi, alcoxicarbonilalquilamino, alquilamino, alquilsulfonila, alquilsulfinila, alquiltio, amino, arilalcóxi, arilalcoxicarbonilalcóxi,
arilalcoxicarbonilalquilamino, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalcóxi, carbamoila, carbamato, carbóxi, ciano, dialquilamino; éster, halo, heteroalcóxi, hidróxi; ou fosfato; heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, ou heteroarilalquila substituído; e
R0 pode ser hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, ou heteroarilalquila substituído.
O carbono com o * denota um carbono capaz de ser oticamente ativo. Os compostos da invenção incluem tanto compostos R quanto S e mistura tanto de compostos R quanto S. O grupo R6XC(O)- espaçador denota uma, fração frágil onde a fração frágil compreende uma ligação clivável por um hidrolase. Em um outro aspecto da invenção, a fração frágil pode ser uma ligação de amida, uma ligação de éster, uma ligação de carbonato, uma ligação de fosfato, uma ligação de sulfato, uma ligação de uréia e similares:
Em um outro aspecto da invenção, compostos compreendem a fórmula estrutural (III),
^SP^) = um espaçador
fórmula (III)
em que η é O, 1, 2, 3, 4, ou 5; "SP" refere-se a um espaçador; X pode ser O, S, ou NR15 onde R15 pode ser H, ou alquila
inferior;
R3 pode ser hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, ou heteroarilalquila substituído;
R4 pode ser hidrogênio, alquila, ou alquila substituído;
R5 pode ser hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituído; preferivelmente acila, acilamino, alcóxi, alcóxicarbonila, alcoxicarbonilalcóxi, alcoxicarbonilalquilamino, alquilamino, alquilsulfonila, alquilsulfínila, alquiltio, amino, azilalcóxi, arilalcoxicarbonilalcóxi, arilalcoxicarbonilalquilamino, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalcóxi, carbamoila, carbamato, carbóxi, ciano, dialquilamino, éster, halo, heteroalcóxi, hidróxi ou fosfato;
R pode ser hidrogênio, alcila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituído; preferivelmente acila, acilamino, alcóxi, alcóxicarbonila, alcoxicarbonilalcóxi, alcoxicarbonilalquilamino, alquilamino, alquilsulfonila, alquilsulfínila, alquiltio, amino; arilalcóxi, arilalcoxicarbonilalcóxi, arilalcoxicarbonilalquilamino, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalcóxi, carbamoila, carbamato, carbóxi, ciano, dialquilamino, éster, halo, heteroalcóxi, hidróxi ou fosfato; ou opcionalmente R5 e R7, junto com os
' 5 7
átomos ao qual ReR são anexados, formam um anel cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído que é opcionalmente fundido a um anel arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo- heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído; e
R0 pode ser hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, ou heteroarilalquila substituído.
O carbono com o * denota um carbono capaz de ser oticamente ativo. Os compostos da invenção incluem tanto compostos R quanto S e mistura tanto de compostos R quanto S.
Ainda em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula estrutural
um espaçador
R5
fórmula (IV)
em que η pode ser O, 1,2, 3, 4, ou 5;
"SP" refere-se a um espaçador
X pode ser O, S, ou NR15 onde R15 pode ser H, ou alquila
inferior;
R pode ser hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituído, ou opcionalmente R2 e tanto R5 quanto R7, junto com os átomos ao qual R2 e R5 ou R , formam um anel cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo- heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído que é opcionalmente fundido a um anel arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila ou ciclo- heteroalquila substituído; R4 pode ser hidrogênio, alquila, ou alquila substituído;
R pode ser hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituído; acila, acilamino, alcóxi, alcóxicarbonila, alcoxicarbonilalcóxi,
alcoxicarbonilalquilamino, alquilamino, alquilsulfonila, alquilsulfonila, alquiltio, amino, arilalcóxi, arilalcoxicarbonilalcóxi,
arilalcoxicarbonilalquilamino, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalcóxi, carbamoíla, carbamato, carbóxi, ciano, dialquilamino, éster, halo, heteroalcóxi, hidróxi, ou fosfato; ou opcionalmente R5 e R7, junto com os
' 5 7
átomos ao qual ReR formam um anel cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído que é opcionalmente fundido a um anel arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila ou ciclo- heteroalquila substituído;
R pode ser hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arialquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituído; preferivelmente acila, acilamino, alcóxi, alcóxicarbonila, alcoxicarbonilalcóxi, alcoxicarbonilalquilamino, alquilamino, alquilsulfonila, alquilsulfinila, alquiltio, amino, arilalcóxi, arilalcoxicarbonilalcóxi, arilalcoxicarbonilalquilamino, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalcóxi, carbamoila, carbamato, carbóxi, ciano, dialquilamino, éster, halo, heteroalcóxi, hidróxi ou fosfato; ou opcionalmente R5 e R7 junto com os átomos ao qual R5 e R7 são anexados, formam um anel cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído que é opcionalmente fundido a um arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, anel cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo- heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído; e
R0 pode ser hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquil ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, ou heteroarilalquila substituído.
O carbono com o * denota um carbono capaz de ser oticamente ativo. Os compostos da invenção incluem tanto compostos R quanto S e mistura tanto de compostos R quanto S.
Os compostos desta invenção aqui descritos podem ter uma ou mais das seguintes características ou propriedades:
1. Compostos da invenção podem ter propriedades inibitórias de reabsorção de dopamina, norepinefrina e serotonina;
2. Compostos da invenção podem ter propriedades inibitórias de transportador de dopamina (DAT), transportador de norepinefrina (NET) e transportador de serotonina (SERT);
3. Compostos de acordo com a invenção contêm pelo menos uma ligação hodrolisável que pode ser clivado não oxidativamente por enzimas hidrolíticas;
4. Os metabólitos primários dos compostos desta invenção resultam do metabolismo não oxidativo dos compostos;
5. Os metabólitos primários, independente das propriedades eletrofisiológicas da droga originária, têm atividade inibitória insignificante no canal de IKr (HERG) na concentração terapêutica normal da droga originária no plasma (por exemplo, a concentração do metabólito deve ser pelo menos cinco vezes maior que a concentração terapêutica normal do composto originário antes da atividade no canal IKr ser observada);
6. Compostos da invenção, bem como os metabólitos destes, não causam interação droga-droga metabólica (DDI) quando co- administrados com outras drogas;
7. Compostos da invenção, bem como metabólitos destes, não elevam os valores de teste da função hepática (LFT) quando administrados sozinhos;
8. Biodisponibilidade oral dos compostos é consistente com a administração oral usando formulações orais farmacológicas padrão; entretanto, os compostos e composições destes, também podem ser administradas usando qualquer sistema de distribuição que produz níveis sangüíneos constantes e controláveis com o tempo.
Em algumas modalidades, a invenção em questão fornece compostos tendo qualquer uma de duas ou mais das características ou propriedades identificadas anteriormente. Outras modalidades fornecem compostos tendo pelo menos qualquer um das três ou mais das características ou propriedades identificadas anteriormente. Em uma outra modalidade, os compostos e composições destes, têm qualquer combinação de quatro a oito das características ou propriedades identificadas anteriormente. Em uma modalidade preferida os compostos da invenção têm todas as oito das características ou propriedades.
Preferivelmente, os metabólitos primários dos compostos inventivos, independente das propriedades eletrofisiológicas da droga originária, têm atividade inibitória insignificante no canal IKr (HERG) nas concentrações terapêuticas normais da droga no plasma. Em outras palavras, a concentração do metabólito preferivelmente é pelo menos cinco vezes maior que a concentração terapêutica normal do composto originário antes da atividade no canal IKr ser observada. Preferivelmente, a concentração do metabólito é pelo menos dez vezes maior que a concentração terapêutica normal do composto originário antes da atividade no canal IKr ser observada.
Compostos de acordo com a invenção são principalmente metabolizados por enzimas hidrolíticas endógenas por meio de ligações hidrolisáveis modificadas por engenharia nas suas estruturas. Os metabólitos primários resultantes deste caminho metabólico são solúveis em água e não têm, ou apresentam uma menor incidência, DDI quando administrados com outras medicações (drogas). Exemplos não limitantes de ligações hidrolisáveis que podem ser incorporadas nos compostos de acordo com a invenção incluem amida, éster, carbonato, fosfato, sulfato, uréia, uretano, glicosídeo, ou outras ligações que podem ser clivadas por hidrolases.
Modificações adicionais dos compostos aqui descritos podem prontamente ser preparadas pelos versados na tecnologia. Assim, análogos e sais dos compostos exemplificados estão no escopo da invenção em questão. Com conhecimento dos compostos da invenção em questão, versados em química podem usar procedimentos conhecidos para sintetizar estes compostos a partir de substratos disponíveis. Da forma usada neste pedido de patente, o termo "análogo" refere-se a compostos que são substancialmente os mesmos que um outro composto, mas que podem ser modificados, por exemplo, adicionando mais grupos laterais. O termo "análogos" da forma usada neste pedido de patente também pode se referir aos compostos que são substancialmente os mesmos que um outro composto, mas que têm substituição atômica ou molecular em certos locais no composto.
A invenção em questão diz respeito a compostos enantiomericamente isolados e composições compreendendo os compostos. As formas enantioméricas isoladas dos compostos da invenção são substancialmente livres uma da outra (isto é, em excesso enantiomérico). Em outras palavras, as formas "R" dos compostos são substancialmente livres das formas "S" dos compostos e estão, assim, em excesso enantiomérico das formas "S". Ao contrário, formas "S" dos compostos estão substancialmente livres das formas "R" dos compostos e estão, assim, em excesso enantiomérico das formas "R". Em uma modalidade da invenção, os compostos enantioméricos isolados estão em pelo menos cerca de 80 % de excesso enantiomérico. Em uma modalidade preferida, os compostos estão em pelo menos cerca de 90 % de excesso enantiomérico. Em uma modalidade mais preferida, os compostos estão em pelo menos cerca de 95 % de excesso enantiomérico. Em uma modalidade ainda mais preferida, os compostos estão em pelo menos cerca de 97 % de excesso enantiomérico. Em uma modalidade acima de tudo preferida, os compostos estão em pelo menos 99 % ou mais que 99 % de excesso enantiomérico. 4.3 Síntese dos compostos da invenção
Os compostos da invenção podem ser obtidos por meio dos métodos sintéticos ilustrados nos esquemas 1-11. Os versados na tecnologia perceberão que uma via sintética preferida para os compostos da invenção consistirá em anexar ou incorporar frações frágeis a cicloalquilmetilaminas das fórmulas (I), (II), (III) e (IV). Vários métodos foram descritos na tecnologia para a síntese de análogos de cicloalquilmetilanilina (ver, por exemplo Mattson, R. J. et al. patente U.S. No. 5.596.019; Lulla, A. et al., Pedido de patente internacional No. WO 2004/096202; Senanayake, C. H. et al., Pedido de patente internacional No. WO 02/083631; Vyas, S. K. et al., Pedido de patente internacional No. WO 02/36540; Jerussi, Τ. P. et al., Pedido de patente internacional No. WO 02/060424; Jeffery, J. E. et al., J. Chem. Soe. Perkin Trans 1, 1996, 2583-2589.). Outros métodos são conhecidos na tecnologia para sintetizar cicloalquilmetilaminas, que são prontamente acessíveis para os versados na tecnologia. As frações frágeis anexadas aos espaçadores destas são comercialmente disponíveis ou podem ser preparadas estabelecendo procedimentos (ver, por exemplo, Green et al., "Protective Groups in Organic Synthesis,"(Wiley, 4 ed., 2006); Harrison et al "Compendium of Synthetic Organic Methods," vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996); "Beilstein Handbook of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany; Feiser et al, "Reagents for Organic Synthesis," Volumes 1-45, Karger, 1991; March, Advanced Organic Chemistry," Wiley Interscience, 4'h ed., 1992; Larock "Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, 2nd ed., 1999; Paquette, "Enciclopédia of Reagents for Organic Synthesis," John Wiley e Sons, Γ ed., 1995).
Desta maneira, materiais de partida usados para preparar os compostos da invenção e intermediários destes são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos sintéticos bem conhecidos. Outros métodos para a síntese de cicloalquilmetilaminas aqui descritos são tanto descritos na tecnologia quanto serão aparentes a um versado na tecnologia em vista das referências fornecidas anteriormente e podem ser usados para sintetizar os compostos da invenção. Desta maneira, os métodos apresentados nos esquemas aqui são ilustrativos em vez de completos.
Um método geral para síntese de compostos das fórmulas (I)-(IV) é descrito no esquema 1. Uma fenilacetonitrila substituída apropriada (1) reage com dibromoalcano (2) em solvente apropriado (por exemplo, éter, THF, dioxano, DMF, DMSO) em uma temperatura entre IOe 100 °C, preferivelmente entre 20 e 75 0C na presença de uma base (por exemplo, NaH, KOH) para dar cicloalquilnitrila (3). Os compostos cicloalquilnitrila são usados para sintetizar compostos (6) usando um método de redução de Grignard tandem. O procedimento típico envolve a reação de composto (3) com um reagente de Grignard apropriado (R11MgBr) na presença de um solvente apropriado (por exemplo, éter, THF, tolueno) em uma temperatura entre 0 e 90 0C por 1 a 24 horas. Então o aduto resultante é submetido a redução sem nenhum procedimento de finalização usando agente de redução como boroidreto de sódio de acordo com um procedimento padrão ou estabelecido (ver, Jeffery et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 2583-2589) para produzir a cicloalquilmetilamina correspondente (6). O grupo amino nos compostos 6 pode ser alquilado diretamente usando haletos de alquila apropriados ou seqüencialmente por métodos de alquilação redutiva usando procedimentos padrão bem conhecidos na tecnologia para fornecer compostos (10). Em um método, um ácido carboxílico apropriado pode 10
ser acoplado a um composto (6) usando reagentes de acoplamento de peptídeo padrão como DCC ou DIC seguido pela redução da amida correspondente (9) usando um agente de redução como borano em condições de redução padrão bem conhecidas na tecnologia. O composto (10) pode ser adicionalmente alquilado usando haletos de alquila apropriados na presença de uma base adequada (por exemplo, TEA, DIEA, piridina, carbonato de césio) em condições padrão.
Um outro método geral para síntese de compostos das fórmulas (I)-(IV) pode ser preparado a partir de cicloalquilmetilaminas (6) da forma descrita no esquema 2. Composto (6) pode reagir com um espaçador apropriado que porta uma fração frágil (13) em condições de alquilação padrão bem conhecidas na tecnologia para fornecer a cicloalquilmetilamina correspondente (14). Esquema 1
OCBr ^xif
RuMgBr 4
Etp, THF, ou tolueno
Riaco2HzDCCouDIC
fe, —
OU RRro2IJbase
(R-S) compostos Ri»
K 71 Ru o Vtf
L, 1*1 Il Redução Γ N
B Η,.THF
(R-S) compostos
ROH
NM^r
11,RBL
base/solvente
10
(R-S) compostos
R1OH = Metanol, etanol, isopropaitol
" " Br1I
2,3,4,ou5
L = CL Br, I n= ti 1, ~ ~
12
(R-S) compostos Esquema 2
o
(R- S) compostos (R- S) compostos
L = Cl, Br, I -n
n= 0,1, 2, 3,4, ou 5 ( SP ) = espaçador
X = O1NH
Um outro método geral para síntese de compostos das fórmulas (I)-(W) começa com uma cicloalquilnitrila apropriada (3) em etapas conforme ilustrado no esquema 3. Aqui a reação do composto (3) com um reagente de Grignard apropriado (15) portando um grupo funcional mascarado como fração hidroxila protegida seguido por redução in situ da imina correspondente (16) usando boroidreto de sódio da forma descrita anteriormente para a síntese de composto (6) no esquema 1 disponibiliza a cicloalquilmetilamina correspondente (17). Inúmeros reagentes de Grignard tendo grupos funcionais ou pró-funcionais mascarados podem ser usados nesta reação e o grupo funcional acima de tudo preferido é hidróxi (OH). Vários reagentes de Grignard que portam grupo funcional mascarado são comercialmente disponíveis e eles também podem ser preparados por métodos bem conhecidos pelos versados. Então, a proteção da fração amino com um grupo protetor global, grupo benziloxicarbonila (Cbz) tratando com um reagente comercialmente disponível benzilcloroformato seguido pela desproteção de grupo protetor terc-butildimetilsilano (TBS) em condições padrão disponibiliza a cicloalquilmetilamina protegida por N- benziloxicarbonila-Cbz correspondente (18). O composto (18) submetido a oxidação usando clorocromato de piridínio (FCC) ou quaisquer outros agentes oxidantes padrão para fornecer ácido carboxílico que depois de reagir com um álcool apropriado (R14OH) ou amina (R14NH2) disponibiliza o éster de ácido carboxílico ou derivado de amida de cicloalquilmetilamina protegida por N- Cbz (22). A desproteção do grupo protetor Cbz com paládio em carbono ativado em atmosfera de hidrogênio disponibiliza o composto (23). A fração amino de cicloalquilmetilamina (23) pode ser adicionalmente derivada usando haletos de alquila (R3L) em condições de reação padrão bem conhecidas na tecnologia descrita para os compostos (12) e (14) no esquema 1 e 2, respectivamente.
Um outro método geral para síntese de compostos das fórmulas (I)-(IV) começa com uma cicloalquilnitrila apropriada (3) em etapas conforme ilustrado no esquema 4. Aqui, a reação de composto (3) com um reagente de Grignard apropriado (25) portando um grupo aldeído mascarado seguido pela redução in situ da imina correspondente (26) usando boroidreto de sódio da forma descrita anteriormente para a síntese de compostos (6) e (17) no esquema 1 e 3, respectivamente, disponibiliza a cicloalquilmetilamina correspondente (27). Inúmeros reagentes de Grignard tendo grupo aldeído mascarado funcional podem ser usados nesta reação e os acima de tudo preferidos são acetais cíclicos de 5- e 6-membros. Vários reagentes de Grignard que portam grupo funcional mascarado são comercialmente disponíveis e eles também podem ser preparados por métodos bem conhecidos pelos versados na tecnologia. Então, a proteção da fração amino em com um grupo protetor global, grupo benziloxicarbonila tratando com um reagente comercialmente disponível benzilcloroformato seguido pela clivagem catalisada por ácido do grupo protetor acetal cíclico em condições padrão disponibiliza a cicloalilmetilamina protegida por N-Cbz correspondente (29). O composto (29) submetido a oxidação usando clorocromato de piridínio (PCC) ou quaisquer outros agentes de oxidação padrão para fornecer ácido carboxílico (30) que depois de reagir com um álcool apropriado (R14OH) ou amina (R14NH2) disponibiliza o éster de ácido carboxílico correspondente ou derivado de amida da cicloalquilmetilamina protegida por N-Cbz (22), respectivamente, que pode ser ainda convertido nos compostos 23 e 24, conforme ilustrado no esquema 3.
BrMg-H^SP^-^OTBS
15
n Et3O ου THF ou Iolueno
C^jLxJ=IMtfF
E»
16
NaBHt /ROH
17
Oxidaçãio
PCC OU PDC
SP
Γ I *T U'R13L
R» H
base/solvente
24
ROH= Metanol, etanol, isopranol
η = 3, 4,ou5 (jO = eSPaPador
X=O1NH —
23 Esquema 4
NMgBr
Et2O ou THF ou tolueno
BnDC(O)Cl
1» ase/solvente
28
R"
l
Hidrólise catalisadapor ácido da fração acetal cíclica
PCC or PDC
27
Oxidação
29
R' OH = Metanol, etanol, isopranol
m= 1,2
n= O, 1, 2,3,4, ou 5 (^SP^) = espaçador
30
Da forma descrita no esquema 3
I
22,23, e 24
10
Um outro método geral para síntese de compostos das fórmulas (I)-(IV) é descrito no esquema 5, onde cicloalquilmetilaminas que portam substituintes apropriados tendo grupo clivável esterase, tais como ésteres e amidas de ácido carboxílico são sintetizados. Em um exemplo típico, uma reação de fenilacetonitrila (3) e haleto apropriado (31) que porta grupo hidroxila protetor na presença de uma base (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de césio) em um solvente (por exemplo, acetona, DMF) em uma temperatura entre ambiente e 125 °C, preferivelmente entre 25 0C e 95 0C fornece o composto esperado (32). As cicloalquilmetilaminas (37) e (38) que portam uma fração frágil podem ser preparadas a partir do composto (32) em etapas conforme ilustrado no esquema 4 e também usando os métodos descritos nos esquemas 1 a 3. Esquema 5
TBSO
base/solvente
TBSO
3ÍR10= OH)
I
34
R 11MgBrZEtp THF ou tolueno
R» 33
HO
1. BnOCCO base/solvente
2. Clivagem catalisada por ácido de OTBS
1. PCC ou RDC
ROH = Metanol, etanol, isoprajiol
L =Cl7Bi; I n=0, 1,2,3, 4,ou 5 X = O, NH
(j^)= espaçador Esquema 6
TBSO
TBSC l/base
DCM ou DMF
R11MgBr 4
THF ou tolueno
39
3 (R10 =OH)
η 42
DMSOZH2O, Aquecimento
H
η 43
O
RJ2
SP
O
base/solvente
Um outro método geral para síntese de compostos das fórmulas (D-(IV) é descrito no esquema 6, onde cicloalcilmetilaminas que portam substituintes apropriados tendo terminal grupos éster ou amida são sintetizadas. Em um exemplo típico, uma reação de fenilacetonitrila (3, R10 = OH) que porta uma fração OH fenólica é protegida com um grupo protetor apropriado como grupo terc-butildimetilsilila (TBS) em condições de reação padrão para dar o composto 39. O composto 39 reage com reagente de Grignard apropriado 4 (R11 MgBr) da forma descrita para a síntese de composto 6 no esquema 1 para disponibilizar o composto 41. As cicloalquilmetilaminas (45) e (46) que portam uma fração frágil podem ser preparadas a partir do composto (41) em etapas conforme ilustrado no esquema 5 e também usando os métodos descritos no esquemas 1 a 4. Esquema 7
NMgBr
51a-d
54
(R-S) compostos
Examp fcs:
47-52a b c d e
R10 = Cl R10 = OH
R10 = terc-butildimetilsililoxi R10 = benziloxi R1O = 4- metoxíbenziloxi
54a: H=IiR10=CliR12= etila b: η = 3, R10 = Cl; R12 = etila c: H=SjRl0=CljRl2=Isopropila d: n= 3,R10 =Cl; R12= isobutüa e: n= 3, R10 = Cl; R12 = benzila f: n= 4, R10= Cl; R12= etila
Em um método, ciclobutanoalquilaminas selecionadas compreendendo a fórmula (IV) foram preparadas da forma descrita no esquema 7. Uma fenilacetonitrila substituída apropriada (47) reagiu com 1,3- dibromopropano (48) em tetraidrofurano anidro em uma temperatura de 10
15
banho de gelo até temperatura ambiente para dar a cicloalquilnitrila correspondente (49). Os compostos de cicloalquilnitrila (49) foram usados para sintetizar compostos (52) usando um método de redução de Grignard tandem, da forma descrita no método geral para síntese de cicloalquilmetilaminas e ilustrada no esquema 1. O grupo amino nos compostos 52 foi alquilado diretamente usando haletos de alquila apropriados portando uma fração éster terminal usando carbonato de césio em um solvente aprótico polar DMF a temperatura ambiente a 60 0C para disponibilizar os compostos N-alquilados correspondentes 54. Observou-se que a presença de iodeto de tetrabutilamônio na mistura de reação aumenta a produção de 54 e também acelera a finalização da reação até certo ponto. Esquema 8
α
Outros métodos para síntese de cicloalquilaminas compreendendo as fórmulas (1) e (IV) foram preparados da forma descrita no esquema 8. A cicloalquilamina que porta uma fração éster de ácido carboxílico terminal 54a foi preparada reagindo glioxilato de etila em condições de alquilação redutiva usando triacetoxiboroidreto de sódio como agente de redução. A cicloalquilamina que porta uma fração de éster carboxílico terminal 54e foi preparada a partir de cicloalquilamina 52a em três etapas, da forma descrita no esquema 8. O composto 57 foi preparado por alquilação redutiva de 52a com benzaldeído em condições padrão com bom rendimento que foi ainda alquilado com 5-bromovalerato usando uma base forte n-butilítio (n-BuLi) para dar o composto trialquila correspondente 58. O grupo benzila no composto 58 foi clivado em condições de hidrogenólise padrão usando paládio em carbono ativado na presença de atmosfera de hidrogênio e poucas gotas de ácido clorídrico em acetato de etila como solvente para dar a amina 54e correspondente. Esquema 9
K^C CtyDMF T Il
47c
TBS-Cl
-O
imidazol/D MAP/ TBDM S" j]
DCM L JL
47d
A síntese de blocos de construção 47 é ilustrada no esquema 9. 4-Clorofenilacetonitrila (47a) é comercialmente disponível e foi comprada da Aldrich. Os compostos 47b-d foram preparados a partir de 4- hidroxifenilacetonitrila (59). O composto 47b foi preparado por alquilação 59 com brometo de benzila usando carbonato de potássio como base em DMF como solvente com bom rendimento. Similarmente, o composto 47c foi sintetizado alcilando 59 com 4-metoxibenzaldeído com bom rendimento. A reação de cloreto de terc-butildimetilsilila (TBSCl) com 59 na presença de base imidazol e 10 mol % de Ν,Ν-dimetilaminopiridina (DMAP) em diclorometano disponibilizou o 47d correspondente com bom rendimento. Esquema 10
Cl
BrMg
oO
2) N aB H4/ isopropanol
63
/THF
compreendendo as fórmulas (I) e (IV) foram preparadas da forma descrita no esquema 10. 4-Clorofenilciclobutanoacetonitrila (49a) reagiu com reagente de Grignard comercialmente disponível tendo grupo aldeído mascarado funcional 63, conforme ilustrado no esquema 4, para dar as ciclobutanoalquilaminas correspondentes que portam grupo aldeído mascarado funcional 65. Os compostos 65 podem ser ainda derivados para dar ciclobutanoalquilaminas que portam ésteres e amidas, conforme ilustrado no esquema 4.
cicloalquilaminas que portam ésteres ou amidas terminais compreendendo as fórmulas gerais (I) e (II) foram preparadas da forma descrita no esquema 11. A fração amina em ciclobutanoalquilamina 52d foi protegida com grupo terc-butiloxicarbonila (BOC) para dar amina protegida por N-BOC 66. Então, o grupo protetor TBS em 66 foi clivado em condições neutras usando DMSO aquoso a 50-90 0C para dar 67. O fenol protegido por N-BOC 67 foi alquilado com bromoacetato de etila em condições de alquilação padrão usando carbonato de césio como base em DMF anidro para disponibilizar o composto 69 que, depois de tratamento com ácido trifluoracético em DCM, deu a ciclobutanoalquilamina correspondente que porta os substituintes de éster de ácido carboxílico terminais 70.
Em um outro método, os exemplos selecionados de Esquema 11
TBSO
(BOC)2OZTEA
ECM, t.a.
TBSO
66
DMSOZH2O, Aquecimento
ou N aOH/M £> H, t.a.
70
68-70: m: η = 1
4.4 Usos terapêuticos dos compostos de fórmula estrutural
A presente invenção fornece métodos de tratar e prevenir obesidade e condições co-mórbidas associadas. O termo "condições co- mórbidas associadas com obesidade" usado neste documento significa condições médicas conhecidas pelos versados na tecnologia associadas com obesidade. O termo inclui, mas sem limitações, as seguintes: diabetes, incluindo diabetes melito não dependente de insulina, tolerância à glicose prejudicada, hipertensão, trombose coronária, acidente vascular, depressão, ansiedade, psicoses (por exemplo, esquizofrenia), discinesia tardia, dependência de droga, abuso de droga, distúrbios cognitivos, mal de Alzheimer, isquemia cerebral, comportamento obsessivo-compulsivo, ataques de pânico, fobias sociais, distúrbios alimentares, tais como bulimia, anorexia, ataques de ferocidade alimentar, síndromes lipídicas, hiperglicemia, hiperlipidemia e estresse em mamíferos, particularmente humanos.
Além do mais, os compostos, composições e métodos da presente invenção podem ser usados no tratamento ou prevenção de doenças ou condições metabólicas que surgem deles ou, por exemplo, termogênese de atividade de não exercício e maior taxa metabólica, disfunção sexual, apnéia do sono, síndrome pré-menstrual, incontinência urinária, incluindo incontinência de estresse, hiperatividade, distúrbios, hérnia de hiato e esofagite de refluxo, dor, especialmente dor neuropática, ganho de peso associado com tratamento com droga, síndrome de fadiga crônica, osteoartrite e gota, cânceres associados ao ganho de peso, disfunção menstrual, cálculo biliar, hipotensão ortostática e hipertensão pulmonar.
Os compostos, composições e métodos da presente invenção podem ser usados na prevenção de doença cardiovascular e na redução de aderência plaquetária, no auxílio de perda de peso depois da gravidez, reduzindo o desejo de fumar e no auxílio da perda de peso depois de parar de fumar. A presente invenção também pode ser usada diminuindo os níveis de ácido úrico e níveis lipídicos em mamíferos, particularmente humanos.
De acordo com a invenção, um composto e/ou uma composição contendo um composto de fórmula estrutural (I), (II), (III) ou (IV) é administrado a um paciente, preferivelmente um humano, que sofre de obesidade e associado a doenças e/ou distúrbios co-mórbidos. Adicionalmente, em certas modalidades, os compostos e/ou composições da invenção são administrados a um paciente, preferivelmente um humano, como uma medida preventiva contra várias doenças ou distúrbios. Assim, os compostos e/ou composições contendo composto(s) de fórmula estrutural (I), (II), (III) ou (IV) podem ser administrados como uma medida preventiva a um paciente tendo uma predisposição para a obesidade e doenças e/ou distúrbios co-mórbidos associados (ver, Montana, J. G. Pedido de patente internacional No. WO 2004/058237; Lulla, A. et al., Pedido de patente internacional No. WO 2004/096202; Jerussi, Τ. P. et al., Pedido de patente internacional No. WO 02/060424; Senanayake, C. H. et al., Pedido de patente internacional No. WO 01/51453; Heal, D. J. Pedido de patente internacional No. WO 01/00205; Birch, A. M. et al., Pedido de patente internacional No. WO 01/00187; Mueller, P. Pedido de patente internacional No. WO 00/32178; Bailey, C. Pedido de patente internacional No. WO 98/11884; Kelly, P. Pedido de patente internacional No. WO 98/13034).
Assim, os versados na tecnologia podem prontamente ensaiar e usar os compostos e/ou composições contendo composto(s) de fórmula estrutural (I), (II), (III) ou (IV) para tratar obesidade e doenças e/ou distúrbios co-mórbidos associados. 4.5. Administração terapêutica/profilática
Os compostos e/ou composições contendo compostos(s), de fórmula estrutural (I), (11), (III) ou (IV) podem ser vantajosamente usados na medicina humana. Conforme previamente descrito na seção 4.4 anterior, compostos e composições contendo composto(s) de fórmula estrutural (I), (II), (III) ou (IV) são usados para o tratamento ou prevenção de obesidade e doenças e/ou distúrbios co-mórbidos associados.
Quando usados para tratar ou prevenir as doenças ou distúrbios anteriores, os compostos e/ou composições da invenção podem ser administrados ou aplicados sozinhos, em combinação com outros agentes. Os compostos e/ou composições da invenção também podem ser administrados ou aplicados sozinhos, em combinação com outros agentes farmaceuticamente ativos, incluindo outros compostos e/ou composições da invenção.
A atual invenção fornece métodos de tratamento e profilaxia pela administração a um paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição e/ou composto da invenção. O paciente pode ser um animal, mais preferivelmente um mamífero e acima de tudo preferivelmente um humano.
Os presentes compostos e/ou composições da invenção, que compreende um ou mais compostos e/ou composições da invenção são preferivelmente administrados oralmente. Os compostos e/ou composições da invenção também podem ser administrados por qualquer outra via conveniente, por exemplo, por infusão ou injeção de bolo, pela absorção através dos forros epiteliais ou mucocutâneos (por exemplo, mucosa oral, mucosa retal e intestinal, etc.). Administração pode ser sistêmica ou local. Vários sistemas de distribuição são conhecidos, (por exemplo, encapsulação em lipossomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc.) que podem ser usados para administrar um composto e/ou composição da invenção. Métodos de administração incluem, mas sem limitações, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdérmica, retal, por inalação, ou topicamente, particularmente nos ouvidos, nariz, olhos ou pele.
Em modalidades particularmente preferidas, os compostos e/ou composições da invenção podem ser distribuídos por meio de sistemas de liberação prolongada, preferivelmente sistemas de liberação prolongada oral. Em uma modalidade, uma bomba pode ser usada (ver, Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. RefNamed. Eng. 14:201; Saudek et al.,1989, N. Engl. J. Med. 321:574).
Em uma outra modalidade, materiais poliméricos podem ser usados (ver "Medicai Applications of Controlled Release," Langer and Wise (eds.), Wiley, Nova Iorque (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol Chem. 23:61; ver também Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al, 1989, J. Neurosurg. 71:105). Em uma modalidade preferida, materiais poliméricos são usados para distribuição de liberação prolongada oral. Polímeros preferidos incluem carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e hidroxietilcelulose (acima de tudo preferido, hidroxipropilmetilcelulose). Outros éteres de celulose preferidos foram descritos na tecnologia (Bamba et al., Int. J. Pharm., 1979, 2, 307).
Em uma outra modalidade, preparações de revestimento entérico podem ser usadas para administração de liberação prolongada oral. Materiais de revestimento preferidos incluem polímeros com uma solubilidade dependente de pH (isto é, liberação controlada pelo pH), polímeros com uma taxa lenta ou dependente do pH de intumescimento, dissolução ou erosão (isto é, liberação controlada pelo tempo), polímeros que são degradados por enzimas (isto é, liberação controlada por enzima) e polímeros que formam camadas firmes que são destruídas por um aumento na pressão (isto é, liberação controlada pela pressão).
Ainda em uma outra modalidade, sistemas de distribuição osmótica são usados para administração de liberação prolongada oral (Verma et al., Droga Dev. Ind. Pharm.., 2000, 26:695-708). Em uma modalidade preferida, sistema de distribuição osmótica OROS® vendidos pela Alza Corporation of Mountain View, Califórnia são usados para dispositivos de distribuição prolongada oral (ver, por exemplo, Theeuwes et al., patente U.S. No. 3.845.770; e Theeuwes et al, patente U.S. No. 3.916.899).
Ainda em uma outra modalidade, um sistema de liberação controlada pode ser colocado próximo ao alvo dos compostos e/ou composição da invenção, requerendo assim somente uma fração da dose sistêmica (ver; por exemplo, Goodson, in "Medicai Applications of Controlled Release," supra, vol. 2, pp. 115-138.(1984)). Outros sistemas de liberação controlada discutidos em Langer, 1990, Science 249:1527-1533 também podem ser usados.
Os compostos, e/ou composições contendo composto(s) de fórmula estrutural (I), (II), (III) ou (IV) da invenção podem ser clivados tanto química quanto enzimaticamente. Uma ou mais enzimas presentes no estômago, lúmen intestinal, tecido intestinal, sangue, fígado, cérebro ou qualquer outro tecido adequado do mamífero podem enzimaticamente clivar os compostos e/ou composições da invenção. 4.6 Composições da invenção
A presente composição contém uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais compostos da invenção, preferivelmente na forma purificada, junto com uma quantidade adequada de um veículo farmaceuticamente aceitável, de maneira a fornecer a forma para administração adequada a um paciente. Quando administrados a um paciente, os compostos da invenção e veículos farmaceuticamente aceitáveis são preferivelmente estéreis. Água é o veículo preferido quando o composto da invenção é administrado intravenosamente. Soluções salinas e soluções de dextrose e glicerol aquosas também podem ser empregadas como veículos líquidos, particularmente para soluções injetáveis. Veículos farmacêuticos adequados também incluem excipientes, tais como amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado seco, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e similares. Os presentes agentes, ou agentes de tamponamento de pH. Além do mais, agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrificantes e corantes podem ser usados.
Composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção podem ser fabricadas por meio do processo de mistura convencional, dissolução, granulação, lixiviação para o preparado de drágea e emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou liofilização.
Composições farmacêuticas podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais veículos, diluentes, excipientes ou auxiliares fisiologicamente aceitáveis, que facilitam o processamento dos compostos da invenção em preparações que podem ser usados farmaceuticamente. A formulação apropriada depende da via de administração escolhida.
As presentes composições podem ter a forma de soluções, suspensões, emulsão, comprimidos, pílulas, pelotas e cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de liberação prolongada, supositórios, emulsões, aerossóis, jatos, suspensões, ou qualquer outra forma adequada para uso. Em uma modalidade, o veículo farmaceuticamente aceitável é uma cápsula (ver, por exemplo, Grosswald et al., patente U.S. No. 5.698.155). Outros exemplos de veículos farmacêuticos adequados foram descritos na tecnologia (ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 17a Edição, 1985). Composições preferidas da invenção são formuladas para distribuição oral, particularmente para administração de liberação prolongada oral.
Composições para distribuição oral podem ser na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires, por exemplo. Composições administradas oralmente podem conter um ou mais agentes opcionais, por exemplo, agentes adoçantes, tais como frutose, aspartame ou sacarina; agentes flavorizantes, tais como menta, óleo de gaultéria, ou agentes corantes de cereja e agentes conservantes para fornecer uma preparação agradável farmaceuticamente. Além disso, onde na forma de comprimido ou pílula, as composições podem ser revestidas para atrasar a desintegração e absorção no trato gastrintestinal, fornecendo assim uma ação prolongada por um maior período de tempo. Membranas seletivamente permeáveis que rodeiam um composto de osmoticamente ativo também são adequadas para os compostos administrados oralmente da invenção. Nestas últimas plataformas, o fluido do ambiente que cerca a cápsula é embebido pelo composto guia, que intumesce para deslocar o agente ou composição do agente por meio de uma abertura. Estas plataformas de distribuição podem fornecer um perfil de distribuição de ordem essencialmente zero, opostas aos afiados das formulações de liberação imediata. Um material de atraso de tempo, tais como glicerol monoestearato ou glicerol estearato também podem ser usados. Composições orais podem incluir veículos padrão, tais como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose, carbonato de magnésio, etc. Tais veículos são preferivelmente de grau farmacêutico.
Para preparações líquidas orais, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, veículos, excipientes ou diluentes adequados incluem água, salina, alquilenoglicóis (por exemplo, propileno glicol), polialquileno glicóis (por exemplo, polietileno glicol) óleos, álcoois, tampões ligeiramente ácidos entre pH 4 e pH 6 (por exemplo, acetato, citrato, ascorbato entre cerca de mM a cerca de 50 mM) etc.. Adicionalmente, agentes flavorizantes, conservantes, agentes corantes, sais biliares, acilcamitinas e similares podem ser adicionados.
Composições para administração por meio de outras vias também podem ser contempladas. Para administração bucal, as composições podem ter a forma de comprimidos, pastilhas, etc. formulados de uma maneira convencional. Formulações de droga líquidas adequadas para uso com nebulizadores e dispositivos de jato de líquido e dispositivos de aerossol EHD tipicamente incluirão um composto da invenção com um veículo farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente, o veículo farmaceuticamente aceitável é um líquido, tais como álcool, água, polietileno glicol ou um perfluorocarboneto. Opcionalmente, um outro material pode ser adicionado para alterar as propriedades do aerossol da solução ou suspensão dos compostos da invenção. Preferivelmente, este material é líquido, tais como álcool, glicol, poliglicol ou ácido graxo. Outros métodos de formular soluções ou suspensão de droga líquida adequados para uso em dispositivos de aerossol são conhecidos pelos versados na tecnologia (ver, por exemplo, Biesalski, patente U.S. No. 5.112.598; Biesalski, patente U.S. No. 5.556.611). Um composto da invenção também pode ser formulado em composições retais ou vaginais, tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases supositórias convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos. Além das formulações previamente descritas, um composto da invenção também pode ser formulado na forma de preparação de depósito. Tais formulações e longa ação podem ser administradas por implante (por exemplo, subcutânea ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, um composto da invenção pode ser formulado com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados ligeiramente solúveis, por exemplo, como um sal ligeiramente solúvel.
Quando um composto da invenção é ácido, ele pode ser incluído em qualquer uma das formulações descritas anteriormente como o ácido livre, um sal, um solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável. Sais farmaceuticamente aceitáveis substancialmente que retêm a atividade do ácido livre podem ser preparados pela reação com bases e tendem a ser mais solúveis em solventes aquosos ou outros apróticos que a forma de ácido livre correspondente.
4.7 Métodos de usos e dosagens
Um composto da invenção, ou composições deste, geralmente será usado em uma quantidade efetiva para obter o propósito pretendido. Para uso para tratar ou prevenir obesidade e doenças e/ou distúrbios co-mórbidos associados, os compostos das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV) e composições contendo um composto das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV) são administrados ou aplicados em uma quantidade terapeuticamente efetiva.
A quantidade de um composto da invenção que será efetiva no tratamento de um distúrbio ou condição particular aqui descrita dependerá da natureza do distúrbio ou condição e pode ser determinada por técnicas clínicas padrão conhecidas na tecnologia, conforme previamente descrito. Além do mais, ensaios in vitro ou in vivo podem opcionalmente ser empregados para ajudar a identificar faixas de dosagem ideais. A quantidade de um composto da invenção administrada dependerá, certamente, entre outros fatores, do sujeito sendo tratado e do peso do sujeito, da severidade da aflição, da maneira de administração e do julgamento do médico. Por exemplo, a dosagem pode ser distribuída em uma composição farmacêutica por uma única administração, por múltiplas aplicações ou liberação controlada. Em uma modalidade preferida, os compostos da invenção são distribuídos por administração de liberação prolongada oral. Preferivelmente, nesta modalidade, os compostos da invenção são administrados duas vezes por dia (mais preferivelmente, uma vez ao dia). A dosagem pode ser repetida intermitentemente, pode ser fornecida sozinha ou em combinação com outras drogas e pode continuar, desde que requerido para o tratamento efetivo do estado da doença ou distúrbio.
Os compostos e/ou composições contendo composto(s), de fórmula estrutural (I)-(IV) para o tratamento farmacológico de obesidade e indicações co-mórbidas relacionadas podem ser administrados na faixa de 0,1 mg a 500 mg preferivelmente 1 mg a 100 mg por dia dadas em uma ou mais doses e mais preferivelmente 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg ou 50 mg por dia e acima de tudo preferivelmente 25 mg.
Os compostos da invenção são preferivelmente ensaiados in vitro e in vivo, para a atividade terapêutica e profilática desejadas, antes do uso em humanos. Os compostos da invenção também podem demonstrar ser efetivos e seguros usando sistemas de modelo animal.
Preferivelmente, a dose terapeuticamente efetiva de um composto da invenção aqui descrita fornecerá benefício terapêutico sem causar toxicidade substancial. A toxicidade dos compostos da invenção pode ser determinada usando procedimentos farmacêuticos padrão e pode ser prontamente confirmada pelo versado na tecnologia. A razão da dose entre efeito tóxico e terapêutico é o índice terapêutico. Um composto da invenção preferivelmente apresentará índices terapêuticos particularmente altos no tratamento da doença e distúrbios. A dosagem de um composto da invenção aqui descrito preferivelmente estará em uma faixa de concentração circulante que inclui uma dose efetiva com pouca ou nenhuma toxicidade. 4.8 Terapia de combinação
Em certas modalidades da presente invenção, os compostos da invenção podem ser usados em terapia de combinação com pelo menos um outro agente terapêutico. O composto da invenção e o agente terapêutico podem agir aditivamente ou, mais preferivelmente, sinergisticamente. Em uma modalidade preferida, a composição compreendendo um composto da invenção é administrada concorrentemente com a administração de um outro agente terapêutico, que pode ser parte da mesma composição. Em uma outra modalidade, uma composição compreendendo um composto da invenção é administrada antes ou subsequente à administração de um outro agente terapêutico. 5. Exemplos
A invenção é adicionalmente definida pela referência aos seguintes exemplos, que descrevem em detalhe a preparação dos compostos e composições da invenção e ensaios para usar os compostos e composições da invenção. Versados na tecnologia perceberão que muitas modificações, tanto em materiais quanto em métodos, podem ser praticadas sem fugir do escopo da invenção.
Nos seguintes exemplos, as seguintes abreviações têm os seguintes significados. Se uma abreviação não for definida, ela tem seu significado geralmente aceito.
AcOH = ácido acético Atm = atmosfera Cbz = carbobenzilóxi DCM = diclorometano DMAP = 4-N,N-dimetilaminopiridina DMF = Ν,Ν-dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido g = grama h = horas
L = litro
LC/MS = cromatografia líquida/espectroscopia de massa M = molar mL = microlitro mmol = milimoles
TBS = terc-butildimetilsilila TEA = trietilamina THF = tetraidrofurano TFA = ácido trifluoracético
Exemplo 1
Procedimento geral para síntese de 49a-d (Esquema 7) As fenilciclobutanonitrilas 49a-d foram preparadas de acordo com o protocolo reportado por Butler e Polatz (J. Org. Chem. 1971, 36, 1308). A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (NaH) (0,1 mol, 2,4 g) em 25 mL de tetraidrofurano anidro (THF) em atmosfera de nitrogênio em uma temperatura de banho de gelo foi adicionada, gota-a-gota, uma solução de 1,3-dibromopropano (11,10 g, 0,055 mol) e benzilnitrila apropriada 47a-d (0,05 mole) em 50 de THF. A mistura resultante foi lentamente aquecida a temperatura ambiente e continuou a agitação durante toda a noite (12 horas) a temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia em camada delgada (TLC). A reação foi vertida em gelo moído (200 g) e, então, extraída com acetato de etila (100 mL χ 3). O extrato combinado foi lavado com água (100 mL χ 2), seco sobre sulfato de magnésio (MgSO4) e evaporado em pressão reduzida para dar as fenilciclobutanonitrilas correspondentes 49a-d que foram purificadas por técnica de cromatografia de coluna em sílica gel usando 0-50 % de gradiente de acetato de etila e hexano com bons rendimentos. Os produtos puros 49a-d deram dados de RMN 1H e/ou espectro de massa satisfatórios. 1 -(4-Clorofenil)ciclobutanocarbonitrila (49a).
r _
Oleo incolor (7,60g, 79 %). Também foi comprado de fonte comercial, Aldrich. Dados de RMN 1H do 49a sintetizado estão de acordo com os valores reportados e também os dados combinam com os valores obtidos do composto comercial.
1 -[(4-terc-butildimetilsililóxi)fenil]ciclobutanocarbonitrila (49b)
Óleo incolor (10,30g, 72 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,01 (6H, s); 0,78 (9H., s); 1,86 (2H, m); 2,37 (2H, m); 2,59 (2H, m); 6,50(2H, d, J=7,5 Hz); 7,05 (2H, d, J=7,5 Hz). MS (EST): m/z = 575,40 (Μ x 2+H).
1 -[(4-Benzilóxi)fenil]ciclobutanocarbonitrila (49e)
Óleo incolor (8,55g, 65 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ
2.02 (2H, m); 2,25 (2H, m); 2,81 (2H, m); 5,08 (2H, s); 6,95 (2H, amplo d); 7,32 (7H, m). l-[4-(4-metoxibenzilóxi)fenil]ciclobutanocarbonitrila (49d)
Sólido amarelo (8,90g, 61 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ
2.03 (2H, m); 2,59 (2H, m); 2,78 (2H, m); 3,80 (3H, s); 5,97 (2H, s); 6,94 (4H, m); 7,33 (4H, m).
Exemplo 2
Procedimento geral para síntese de 52a-d (Esquema 7)
A uma solução agitada de brometo de isobutil magnésio 2 M em éter dietílico (0,04 mol; 20 mL) em atmosfera de nitrogênio a temperatura ambiente foi adicionada, gota-a-gota, uma solução de ciclobutanonitrila apropriada 49a-d (0,025 mol) em 20 mL de THF anidro ou tolueno. A mistura resultante foi refluxada por 18-24 horas. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em um frasco de fundo redondo separado 25 mL de isopropanol anidro foram tomados e boroidreto de sódio (3,00 g, 0,08 mol) foi adicionado ao isopropanol em porções a temperatura ambiente. Depois da agitação por 10 minutos, o aduto de Grignard do frasco de reação foi diretamente adicionado na solução agitada de boroidreto de sódio em isopropanol em atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi refluxada por 12 a 18 horas. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi lentamente vertida em uma mistura de gelo moído (200 g) e bicarbonato de sódio (5,00 g). A mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL χ 3). O extrato combinado foi lavado com salmoura (100 mL χ 2), seca sobre sulfato de sódio (Na2SO4) e evaporada em pressão reduzida para dar as fenilciclobutano aminas correspondentes 52a-d que foram purificadas por técnica de cromatografia de coluna em sílica gel usando 0-100 % de gradiente de acetato de etila e hexano com bons rendimentos. A amina pura 52a-d deu dados de RMN 1H e/ou espectros de massa satisfatórios. 1-[1 (4-Clorofenil)ciclobutil]-3-metbilbutan-l-amina (52a)
Óleo incolor (5,60 g, 89 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,77 (3H d, J = 4 Hz); 0,84 (3H, d, J-4 Hz); 1,60 (2H, m); 1,75 (1H, m); 1,90 (2H, m); 2,11 (2H, m); 2,55 (4H, m); 2,94 (1H, m); 7,01 (2H, d, J=4,l Hz); 7,19 (2H, d, J=4,l Hz).
4-[l:-(l-Amino-3-metiIbutil)ciclobutilfenoI (52b)
O composto 52b foi preparado do intermediário 67 da forma descrita na etapa 2 do exemplo LI (Esquema 11). O composto 67 foi tratado com ácido trifluoracético em diclorometano a temperatura ambiente por 8 horas da forma descrita no procedimento para síntese de composto 70 na etapa 4 do exemplo 11 (Esquema 11). O composto foi isolado na forma de um líquido de cor amarelo claro em 73 % de rendimento. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,78 (3H, amplo s); 0,84 (3H, amplo s); 1,61 (1H, m); 1,83 (2H, m); 1,93 (2H, m); 2,28 (2H, m); 2,45 (2H, m); 2,67 (2H, m); 3,22 (1H, m); 6,73 (2Η, d, J=4 Hz); 7,14 (2H, d, J=4 Hz). MS (ESI): m~'z 234,10 (M+H+). l-[l-(4-terc-Butildimetílsililóxi)fenil)ciclobutíl]-3-metílbutan-l-ami (52c)
Óleo incolor (6,80 g, 79 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,25 (6H, s); 0,69 (3H, d, J = 4 Hz); 0,77 (3H, d, J=4 Hz); 0,82 (9H, s); 1,54 (3H, m); 1,65 (2H, m); 1,78 (2H, m); 2,00 (2H, m); 2,17 (2H, m); 2,80 (1H, m); 6,60 (2H, d, J=4 Hz); 6,82 (2H, d, J=4 Hz). MS (ESI): m/z = 348,10 +H+). l-[l-(4-(benzilóxi)fenil)ciclobutil[-3-metilbntan-l-amina (52d)
Óleo incolor (5,25 g, 65 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 0,90 (3Η, d, J = 4 Hz); 0,96 (3H, d, J=4 Hz); 1,61 (3H., m); 2,09 (21-1, m); 2,21 (2H, m); 2,58 (2H, m); 2,80 (3H, m); 5,09 (2H, s); 6,90 (2H, larga d); 7,34 (3H, m); 7,91 (4H, m).
l-[l-(4-(4-Metoxibenzilóxi)fenil)ciclobutiI-l-3-metilbutan-l-amina (5e)
Óleo incolor (5,00 g, 57 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 0,88 (3Η, d, J = 4 Hz); 0,94 (3H, d, J=4 Hz); 1,69 (3H, m); 1,98 (2H, m); 2,18 (1H, m); 2,36 (4H, m); 3,00 (IH, m); 3,77 (3H,'s); 5,31 (2H, s); 6,71-7,01 (8H, m). MS (ESI): miz = 354,00 (M+H^). Exemplo 3
Procedimento geral para síntese de 54a-e (Esquema 7)
A uma suspensão agitada de carbonato de césio (Cs2CO3) (1,30 g, 0,004 Mol) em 20 mL de Ν,Ν-dimetilformamida anidra (DMF) em atmosfera de nitrogênio a temperatura ambiente foi adicionado iodeto de tetrabutilamônio (TBAT) (1,47 g, 0,004, mol) seguido por ciclobutano amina apropriada 52a-d (0,0035 mol). Depois da agitação por 30 minutos, uma solução de ésteres bromoalquilcarboxílicos apropriados 53 em 5 mL de DMF foi introduzida na mistura de reação gota-a-gota. A mistura resultante foi agitada por 18-24 horas e o progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 mL), filtrada através de uma almofada de CELITE® e lavada a almofada de CELITE® com acetato de etila (15 mL χ 3). O filtrado combinado foi lavado com salmoura (50 mL), água (50 mL), seco sobre sulfato de sódio (Na2SO4) e evaporado. O resíduo foi purificado por técnica de cromatografia de coluna em sílica gel usando 0- 50 % de gradiente de acetato de etila e hexano para dar a amina 54 correspondente com bom rendimento. As ciclobutano aminas 54a-e deram dados de RMN 1H e/ou espectros de massa satisfatórios.
2-(l=(l-(4-clorofenil)ciclobutil)-3-metilbutiIamino]acetato de etila (54a)
Óleo incolor (0,69 g, 59 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,80 (3Η, d, J = 4 Hz); 0,84 (3Η, d, J=4 Hz); 1,25 (3H, t, J=4,25Hz); 1,60 (2H, m); 1,78 (1H, m); 2,19 (2H, m); 2,27 (2H, m); 2,36 (2H, m); 2,75 (1H, m); 3,48 (2H, s); 4,16 (2H, q, J=4,25 Hz); 7,16 (2H, d, J=4 Hz); 7,23 (2H, d, J=4 Hz). MS (EST): m/z = 338,00 (M+H+)
2-(l-(l-(4-clorofeniI)ciclobutil)-3-metilbutilamino]butanoato de etila (54b)
Óleo incolor (1,10 g, 84 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,82 (3Η, d, J = 4 Hz); 0,85 (3H, d, J=4 Hz); 1,24 (3H, t, J=4,25Hz); 1,60 (2H, m); 1,71 (3H, m); 1,88 (2H, m); 2,02 OH, amplo s); 2,15 (2H, m); 2,23 (2H, m); 2,38 (2H, m); 2,76 (3H, m); 4,10 (2H, q, J=4,25 Hz); 7,14 (2H, d, J=4 Hz); 7,24 (2H, d, J=4 Hz). MS SI): m/z = 366,20 (M+H+) 2-(l-(l-(4-cIorofeniI)ciclobutil)-3-metilbutilamino]butanoato de
isopropila (54c)
Óleo incolor (1,05 g," 80 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ
0,83(3Η, amplo s); 0,85 (3H, amplo s); 1,24 (3H, amplo s); 1,26 (3H, amplo s); 1,67 (3H, m); 1,94 (4H, m); 2,00 (3H, m); 2,21 (4H, m); 2,36 (3H, m); 2,85 (1H, m); 5,02 (1H, m); 7,05 (2H, amplo d); 7,29 (2H, amplo d). MS (ESI): m/z = 382,10 (M+H+) 2-(l-(l-(4-clorofenil)ciclobutil-3-metilbutiIamino]butanoato de isobutila (54d)
Óleo incolor (1,15 g, 83 %) RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 0,94(6H, amplo s); 0,97 (6H, amplo s); 1,61 (2H, m); 1,76 (2H, m); 1,94 (4H, m); 2,20 (3H, m); 2,42 (2H, m); 2,53 (2H, m); 2,80 (1H, m); 3,87 (2H, larga d); 7,16\2H, larga d); 7,27 (2H, larga d). MS (EST): rn/z = 394,20 (M+H). 2-(l -(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-3-metiIbutilamino] butanoato de benzila (54e)
Óleo incolor (1,13 g, 76 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 0,80(3H, d, J=4 Hz); 0,85 (3H, d, J=4 Hz); 1,58 (1H, m); 1,73 (2H, m); 1,84 (2H, m); 2,18 (4H, m); 2,33 (1H, m); 2,49 (4H, m); 2,72 (2H, n); 3,44 (1H, m); 5,11 (2H, amplo s); 7,13 (2H, d, J=5,25 Hz); 7,24 (2H, d, J=5,25 Hz); 7,33 (5H, m). MS (EST): m/z = 428,30 (M+H1").
2-(141-(4-cIorofenil)ciclobutil)-3-metilbutilamino]pentanoato de etila (54f)
Óleo incolor (1,1,7 g, 88 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,81 (3Η, d, J = 4 Hz); 0,86 (3H, d, J=4 Hz); 1,24 (3H, t, J=4,5Hz); 1,47 (2H, m); 1,60,(2H, m); 1,78 (3H, m); 1,88 (4H, m), 2,31 (3H, m); 2,78 (2H, m); 3,17 (1H, m); 4,12 (2H, q, J=4,25 Hz); 7,14 (2H, d, J=5 Hz); 7,23 (2H, d, J=5 Hz). MS (EST): m/z = 380,3 (M+H*). Exemplo 4
Via alternativa para a síntese de 54a (Esquema 8)
A uma solução agitada de ciclobutano amina 52a (0,68 g, 0,0027 mole) e glioxilato de etila (50 % solução em tolueno) (1,02 g, 0,01 mol) em 20 mL de um mistura de solventes DMF e ácido acético (razão, 99:1) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (2,11 g, 0,01 mol) em porções por um período de 15 minutos a temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 8 horas a temperatura ambiente e o progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi vertida na solução de bicarbonato de sódio saturada (50 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL χ 3). O extrato combinado foi lavado com água (50 mL), seco sobre sulfato de sódio (Na2SO4) e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando 0-50 % de gradiente de acetato de etila e hexano como eluentes para dar 54a puro na forma de um líquido incolor em 45 % (0,41 g) de rendimento. Os dados de RMN 1H e espectros de massa são idênticos ao composto sintetizado usando o protocolo descrito para a síntese de 54a-e (Exemplo 3, Esquema 7). Exemplo 5
Via alternativa para a síntese de 14e (Esquema 8) Etapa 1. A uma solução agitada de ciclobutano amina 52a
(2,51 g, 0,01 mol) em 50 mL de metanol foi adicionado benzaldeído (1,27 g, 0,012 mol) em atmosfera de nitrogênio a temperatura ambiente. Depois da agitação por 2 horas a temperatura ambiente a mistura de reação foi resfriada a 0 0C e, então, adicionado boroidreto de sódio (NaBH4) (0,55 g, 0,15 mol) em porções por um período de 20 min. A mistura de reação foi agitada por 5 horas e o progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL). A mistura resultante foi lavada sucessivamente com solução de bicarbonato de sódio saturada (50 mL), água (50 mL χ 2), seca sobre sulfato de sódio (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografía em coluna de sílica gel usando 0-50 % de gradiente de acetato de etila e hexano para dar a N-benzil amina correspondente 57 na forma de um líquido incolor em 90 % (3,06 g) de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 6 0,82 (3H, amplo s); 0,85 (3H, amplo s); 1,03-1,34 (3H, m); 1,67-1,88 (3H, m); 2,16-2,46 (4H, m); 2,87 (1H, m); 3,92 (2H, s); 7,24-7,34 (9H, m).
Etapa 2. A uma solução agitada de N-benzilamina 57 (2,56 g, 0,0075 mol) em THF anidro (25 mL) foi adicionada uma solução 10 mM de n-butilítio (n-BuLi) (0,8 mL, 0,008 mol) em hexano em atmosfera de nitrogênio a -78 °C. A mistura resultante foi aquecida a 0 °C. A mistura de reação foi resfriada a -78 0C novamente e, então, adicionada gota-a-gota uma solução de 5-bromovalerato de etila (3,13 g, 0,01 mol) em THF (10 mL). A mistura de reação foi lentamente aquecida a temperatura ambiente e continuou a agitação a temperatura ambiente por 5 horas. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi vertida em gelo moído (100 g) e extraída com acetato de etila (50 mL χ 3).
O extrato combinado foi lavado com água (100 mL), seco sobre sulfato de sódio (Na2SO4) e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando 0-50 % de gradiente de acetato de etila e hexano como eluente para dar a amina 58 correspondente na forma de um líquido incolor em 69 % (2,43 g) de rendimento. RMN 1H (300 MHz5 CDCl3): δ 0,84 (3H, amplo d); 0,87 (3H, amplo d); 1,25-1,46 (7H, m); 1,50- 2,00 (6H, m); 2,34 (4H, m); 3,09 (1H, amplo s); 3,89 (2H, s); 4,14 (2H, amplo q); 6,78-7,09 (4H, m); 7,35 (5H, m).
Etapa 3. A uma suspensão agitada de paládio em carbono 10 % (Pd-C) (0,5 g) foi adicionada uma solução de 58 (l,17g, 0,0025 mol) em acetato de etila (25 mL) seguido por poucas gotas de ácido clorídrico concentrado (HC1). A mistura resultante foi agitada em atmosfera de gás hidrogênio por 12 horas a pressão atmosférica e o progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi filtrada e o precipitado foi lavado com uma mistura 1:1 de acetato de etila e etanol (15 mL χ 3). O filtrado combinado foi concentrado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando 0-50 % de gradiente de acetato de etila e hexano como eluente para dar o aminoéster puro 54e na forma de um líquido incolor em 81 % (0,77 g) com bom rendimento. O aminoéster 54e deu dados de RMN 1H e espectros de massa satisfatórios e eles são idênticos ao composto preparado usando o procedimento geral descrito no exemplo 3 (Esquema 7). Exemplo 6
Síntese de 4-clorobenzilnitrila 47a (Esquema 7)
O bloco de construção 47a foi comprado de fonte comercial.
Exemplo 7
Síntese de 2-[4-(benzilóxi)fenil]acetonitrila (47b) (Esquema 9).
A uma suspensão agitada de carbonato de potássio (K2CO3) (7 g, 0,05 mol) em DMF anidro (50 mL) foi adicionado 4-hidroxibenzilnitrila (59) (6,65 g, 0,05 mol) seguido por brometo de benzila (8,55 g, 0,05 mol). A mistura resultante foi aquecida a 70 0C por 10-12 horas e o progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL) e filtrada. O filtrado foi lavado com água (100 mL χ 2), seco sobre sulfato de magnésio (MgSO4) e evaporado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando 0-50 % de gradiente de acetato de etila e hexano como eluentes para dar a A- benziloxibenzilnitrila pura (47b) na forma de sólido branco com bom rendimento de 88 % (9,82 g). O 47b puro deu dados de RMN 1H e espectros de massa satisfatórios. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 3,70 (2H, s); 5,08,(2H, s); 6,98 (2H, amplo s); 7,23 (2H, amplo s); 7,40 (5H, m). MS (EST): m/z 223,10 (M+H) Exemplo 8
Síntese de 4-(4-metoxibenzilóxi)benzilnitrila (47c) (Esquema 9)
4-(4-N etoxibenzilóxi)benzilnitrila @7c) foi preparado seguindo o protocolo descrito para a síntese de 47b em 76 % (9,60 g). Exemplo 9
Síntese de 2-[4-(terc-butildimetilsililóxi)fenil]acetonitrila (47d) (Esquema 9)
A uma solução agitada de 4-hidroxibenzilnitrila (59) (6,65 g, 0,05 mol) em 75 mL de diclorometano (DCM) foi adicionado imidazol (3,40 g, 0,05 mol) e Ν,Ν-dimetilaminopiridina (DMAP) (1,2 g, 0,01 mol). Depois da agitação por 10 minutos, uma solução de cloreto de terc-butildimetilsilila (8,29 g, 0,055 mol) em 50 mL de DCM foi adicionada gota-a-gota em uma temperatura de banho de gelo. A mistura resultante foi agitada por 8 horas e o progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi lavada com água fria (100 mL χ 2), seca sobre sulfato de magnésio (MgSO4) e evaporada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando 0-25 % de gradiente de acetato de etila e hexano como eluentes para dar o 47d puro na forma de um líquido espesso incolor em 97 % (12,58 g) de rendimento. O 47d puro deu dados de RMN1H e espectros de massa satisfatórios. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,00 (6H, s); 0,78 (9H, s); 3,47 (2H, s); 6,55 (2H, d, J-5,2 Hz); 6,97 (2H, d, J=5,2 Hz).
Exemplo 10
Síntese de l-[l-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-(l,3-dioxan-2-il)propan-l-amina (65) (Esquema 10)
O ciclobutanoalquil amina 65 foi preparado com bons rendimentos seguindo o protocolo descrito para 52a-d no esquema 7. Óleo incolor (79 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,53-1,85 (6H, m); 1,90-2,06 (2H, m); 2,20-2,34 (6H, m); 2,89 (1H, rii); 3,72 (2H, in); 4,05 (2H, m); 4,45 (1H, t, J=4 Hz); 7,05 (2H, d, J-5,25 Hz); 7,24 (2H, d, J=5,25 Hz). MS (ESI): m/z = 310,10 (Μ+ΕΓ). Exemplo 11
Síntese de 2-[4-(l-(l-amino-3:metilbutil)ciclobutil)fenóxi]acetato de etila (70) (Esquema 11)
Etapa 1. Síntese de l-[l-(4-terc-
butildimetilsililóxi)fenil)ciclobutil]-3-metilbutilcarbamato de terc-butila (66) A uma solução agitada de 52d (5,20 g, 0,014 mol) e trietilamina (TEA) (2 mL, 0,014 mol) em DCM (25 mL) a temperatura ambiente foi adicionada uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (BOC anidro) (3,20 g, 0,015 mol) em DCM (25 mL). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 12 horas e o progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL), lavada com água (50 mL χ 3), seca sobre sulfato de sódio (Na2SC^) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando 0-25 % de gradiente de acetato de etila e hexano como eluente para dar a amina protegida por N-BOC pura 66 na forma de um líquido incolor em 98 % (6,30 g) de rendimento. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,27 (6H, s); 0,73 (3Η, d, J = 4 Hz); 0,80 (3Η, d, J=4 Hz); 0,89 (9H, s); 1,45 (9H, amplo s); 1,50-1,55 (2H, m); 1,62-1,66 (1H, m); 1,75-1,78 (2H, m); 1,91-2,05 (2H, m); 2,17 (2H, m); 3,20 OH, m); 6,72 (2H, amplo d); 6,95 (2H, amplo d). MS (ESI): m/z 348,10 (M - BOC).
Etapa 2. Síntese de l-[l-(4-hidroxifenil)ciclobutil]-3-metilbutil-carbamato de terc-butila
A desproteção dos grupos OTB foi realizada seguindo um protocolo da literatura (Maiti, G. and Roy, S. C., Tetrahedron Letters 1997, 38, 495). Uma solução agitada de amina protegida por N-BOC 66 (2,29 g, 0,005 mol) em 20 mL de um mistura de dimetilsulfóxido e água (razão 95:5) foi aquecida a 90 0C por 6 horas. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL) e, então, sucessivamente lavada com salmoura (50 mL), água (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando 0-50 % de gradiente de acetato de etila e hexano como eluente para dar o derivado fenólico puro 67 na forma de um líquido incolor em 79 % (1,31 g) de rendimento. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,78 (3H, amplo s); 0,80 (3H, amplo s); 1,70 (9H, amplo s); 1,52-1,69 (3H, m); 2,24 (2H, m); 2,43 (2H, m); 2,78 (2H, m); 3,40 (1H, m); 6,69 (2H, amplo d); 7,09 (2H, amplo d). MS (ES*): m/z = 667,00 (2 χ M+H +).
Etapa 3. Síntese de 2-[4-(l-(l-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutil)- ciclobutil)fenóxi]-acetato de etila (69)
A uma solução agitada de fenol 67 (0,5 g, 0,0015 mol) em 25 mL de DMF anidro foi adicionado carbonato de césio (Cs2CO3). A mistura resultante foi aquecida a 70 0C por 12 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e adicionado bromoacetato de etila. A mistura de reação foi adicionalmente agitada a 70 0C por 8 horas e o progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL), lavada com água (50 mL χ 2), seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando 0-50 % de gradiente de acetato de etila e hexano como eluente para dar o éster puro 69 na forma de um líquido incolor em 61 % (0,38 g) de rendimento. MS (ESI): m/z 420.00 (M+H^.
Etapa 4. Síntese de 2-[4-(l-(l-amino-3-metilbutil)ciclobutil)fenóxi]acetato de etila (70).
Uma solução de 69 (0,25g, 0,0005 mol) em 20 mL de mistura 1:1 de DCM e ácido trifluoracético (TFA) foi agitada a temperatura ambiente por 8 horas. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi diluído com DCM (50 mL), lavado com salmoura (25 mL), seco sobre sulfato de sódio (Na2SO4) e evaporado. O resíduo foi purificado por 0-100 % de gradiente de acetato de etila e hexano como eluente para dar a amina pura 70 na forma de um óleo incolor em 85 % (0,13 g) de rendimento. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,85 (3H, amplo s); 0,83 (3H, amplo s); 1,25 (3H, t, J=4,5 Hz); 1,59 (1H, m); 1,85 (2H, m,); 1,93 (2H, m); 2,20 (2H, m); 2,42 (2H, m); 2,68 (2H, m); 3,21 (1H, m); 4,08 (2H, q, J4,5 Hz); 5,09 (2H, s); (6,81 (2H, amplo d); 7,13 (2H, amplo d). Exemplo 12 Resultados de farmacologia in vitro
As atividades inibitórias dos transportadores de monoamina dos compostos selecionados (54b e 54d) são reportadas aqui. Os compostos foram avaliados em MDS Pharma services (22011 Drive SE, Bothell, WA 98021, USA) usando protocolos de ensaio de ligação de radioligante bem estabelecidos (Galli, A. et al, J. Exp. Biol. 1995, 198, 2197-2212; Giros, B. et al., Trends Phairrmcol. Sei. 1993, 14, 43-49; Gu, H. et al., J. Biol. Chem. 1994, 269(10), 7124-7130; Sheartnan, L. P. et at, Am. J. Physiol., 1998, 275(6 Pt 1), C1621-1629; Wolf, W. A. et at., J. Biol. Chem. 1992, 267(29), 20820- 20825). As proteínas transportadoras recombinantes humanas dopamina (DAT), norepinefrina (NET) e serotonina (SERT) foram selecionadas para os ensaios in vitro. As células CHOTKI expressas com o transportador de dopamina recombinante humano (DAT) (MDS catálogo 220320) foram usadas para avaliar a atividade inibitória do transportador da dopamina. No entanto, células MDCK expressas com norepinefrina transportadora recombinante humana (NET) (MDS catálogo no. 204410) e serotonina (SERT) (MDS catálogo no. 274030) foram usadas para avaliar as atividades inibitórias do transportador de norepinefrina (NET) e transportador de serotonina (SERT), respectivamente. Os ensaios de ligação de radioligante foram realizados em quatro concentrações de teste diferentes e as concentrações de teste foram 1 nM, 10 nM, 0,1 μΜ e 1 μΜ.
Os ensaios foram realizados em duplicatas e os dados quantitativos são reportados como IC50, Ki e nH. Onde presente, valores IC50 foram determinados por análise de regressão dos mínimos quadrados não linear usando MathlQ™ (ID Business Solutions Ltd. UK). Onde constantes de inibição (Ki) estão presentes, os valores Ki foram calculados usando a equação de Cheng e Prusoff (Cheng, Y., Prusoff, W. H., Biochem. Pharmacol. 1973, 22:3099-3108) usando o IC50 observado do composto tetado, a concentração do radioligante empregado no ensaio e os valores históricos para o KD do ligante (obtidos experimentalmente a MDS Pharma Services). Onde presente, o coeficiente Hill (nH), que define a inclinação da curva de ligação competitiva, foi calculado usando MathIQrM.
As atividades inibitórias dos transportadores de monoamina dos compostos selecionados (54b e 54d) usando ensaios de ligação de radioligante são reportados na seguinte tabela.
Composto Ensaio IC50 Ki ηΗ 54b DAT 0,0569 μΜ 0,0452 μΜ 0,826 54b NET 0,121 μΜ 0,120 μΜ 0,832 54b SERT 0,140 μΜ 0,0228 μΜ 0,677 54d DAT 0,370 μΜ 0,294 μΜ 0,943 54d NET 0,182 μΜ 0,180 μΜ 1,04 54d SERT 0,415 μΜ 0,0676 μΜ 0,578 Todas as patentes e publicações publicadas referidas neste pedido de patente estão aqui incorporadas na sua íntegra pela referência.
Embora a modalidade preferida da invenção tenha sido ilustrada e descrita, percebe-se que várias mudanças podem ser feitas sem fugir do espírito e escopo da invenção.

Claims (36)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser derivado de cicloalquilmetilamina de fórmula estrutural (I): <formula>formula see original document page 72</formula> fórmula (1) ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo contendo uma fração frágil conjugada diretamente ou por meio de um espaçador para R1 , R2 , ou R3 , em que: néO, 1,2,3,4, ou 5; R1 e R2 são independentemente selecionados para ser hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, 10 arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo- heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituído, ou opcionalmente R1 e R2 junto com os átomos ao qual ReR são anexados, formam um anel cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila ou ciclo- heteroalquila substituído que é opcionalmente fundido a um arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, anel cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído; R é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, ou heteroarilalquila substituído; R4 é hidrogênio, alquila e alquila substituído; e a fração frágil compreende uma ligação clivável por uma hidrolase.
2. Composto, caracterizado pelo fato de ser derivado de cicloalquilmetilamina de fórmula estrutural (II): <formula>formula see original document page 73</formula> fórmula (II) ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que : néO, 1,2,3,4, ou 5; SP é uma ligação direta ou um espaçador; X é O, S, NH, ou N-alquila; R é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituído, ou opcionalmente R2 e tanto R5 quanto "SP" (espaçador), junto com os átomos ao qual R2 e R5 ou "SP" são anexados, formam um anel cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído que é opcionalmente fundido a um anel arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo- heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído; R é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, ou heteroarilalquila substituído; R4 é hidrogênio, alquila, ou alquila substituído; R5 é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituído; preferivelmente acila; acilamino, alcóxi, alcóxicarbonila, alcoxicarbonilalcóxi, alcoxicarbonilalquilamino, alquilamino, alquilsulfonila, alquilsulfmila, alquiltio, amino, arilalcóxi, arilalcoxicarbonilalcóxi, arilalcoxicarbonilalquilamino, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalcóxi, carbamoila, carbamato, carbóxi, ciano, dialquilamino, éster, halo, heteroalcóxi, hidróxi; ou fosfato; heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, ou heteroarilalquila substituído; e R6 é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, ou heteroarilalquila substituído.
3. Composto, caracterizado pelo fato de ser derivado de cicloalquilmetilamina de fórmula estrutural (III): <formula>formula see original document page 74</formula> fórmula (III) ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: n é O, 1,2, 3, 4, ou 5; SP é uma ligação direta ou um espaçador; X é O, S, NH, ou N-alquila; R é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, ou heteroarilalquila substituído; R4 é hidrogênio; alquila e alquila substituído; R5 é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila; arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituído; preferivelmente acila, acilamino, alcóxi, alcóxicarbonila, alcoxicarbonilalcóxi, alcoxicarbonilalquilamino, alquilamino, alquilsulfonila, alquilsulfinila, alquiltio, amino, arilalcóxi, arilalcoxicarbonilalcóxi, arilalcoxicarbonilalquilamino, ariloxicarbonila, arioxicarbonilalcóxi, carbamoila, carbamato, carbóxi, ciano, dialquilamino, éster, halo, heteroalcóxi, hidróxi ou fosfato; R6 é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, ou heteroarilalquila substituído; e R7 é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituído; preferivelmente acila, acilamino, alcóxi, alcóxicarbonila, alcoxicarbonilalcóxi, alcoxicarbonilalquilamino, alquilamino, alquilsulfonila, alquilsulfinila, alquiltio, amino, arilalcóxi, arilalcoxicarbonilalcóxi, arilalcoxicarbonilalquilamino, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalcóxi, carbamoila, carbamato, carbóxi, ciano, dialquilamino, éster, halo, heteroalcóxi, hidróxi ou fosfato; ou opcionalmente R5 e R7 junto com os átomos ao qual R5 e R7 são anexados, formam um anel cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído que é opcionalmente fundido a um anel fenila, arila, heteroarila, heteroarila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila ou ciclo- heteroalquila substituído.
4. Composto, caracterizado pelo fato de ser derivado de cicloalquilmetilamina de fórmula estrutural (IV): <formula>formula see original document page 76</formula> fórmula (IV) ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: η é O, 1, 2, 3, 4, ou 5; SP é uma ligação direta ou um espaçador selecionado do grupo que consiste em O, S, alquila, acila, acilamino, alcóxi, alquilamino, alquiltio, amino, carbóxi e hidroxila; X é O, S, NH, ou N-alquila; R2 é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila; cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituído, ou, opcionalmente R2 e tanto R5 quanto R7 junto com os átomos ao qual R2 e R5 ou R7, formam um anel cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo- heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído que é opcionalmente fundido a um anel arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila ou ciclo- heteroalquila substituído; R4 é hidrogênio, alquila e alquila substituído; R5 é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituído; acila, acilamino, alcóxi, 1,5 alcóxicarbonila, alcoxicarbonilalcóxi, alcoxicarbonilalquilamino, alquilamino, alquilsulfonila, alquilsulfonila, alquiltioamino, arilalcóxi, arilalcoxicarbonilalcóxi, arilalcoxicarbonilalquilamino; ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalcóxi, carbamoila, carbamato, carbóxi, ciano; dialquilamino, éster, halo, heteroalcóxi, hidróxi, ou fosfato; ou opcionalmente ReR junto com os átomos ao qual R e R7 , formam um anel cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído que é opcionalmente fundido a um anel arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído; R6 é hidrogênio, alquila, alquila substituído; arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, ou heteroarilalquila substituído; e R7 é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituído, ou opcionalmente R5 e R7 junto com os átomos ao qual R5 e R7 são anexados, formam um anel cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído que é opcionalmente fundido a um anel arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que η é 0, 1 ou 2.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila ou arila substituído.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila e o grupo arila é substituído por um halogênio, alquila inferior, alquila substituído, hidroxila, alcóxi ou substituintes que portam uma fração frágil.
8. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R é uma grupo alquila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o grupo alquila é etila, n-propila, iso-propila ou n-butila, isobutila, s-butila, ou t-butila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o grupo alquila é n-butila ou isobutila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R é H, alquila ou alquila substituído ou substituinte alquila que porta uma fração frágil.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R é (CH2)mC(O)Oalquila5 em que m é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que η é 0, R1 é p-clorofenila, R2 é alquila inferior ou isobutila e em que R3 é (CH2)mC(O)OR', em que m é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 e R' é etila, isopropila, alquila ou alquila substituído.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R4 é H.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fração frágil é uma amida, um éster, um carbonato, um fosfato, um sulfato, ou uma uréia.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a fração frágil adicionalmente compreende um espaçador.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o espaçador é O, S, alquila, acila, acilamino, alcóxi, alquilamino, alquiltio, amino, carbóxi, ou hidroxila.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o espaçador é alquila, alquila substituído.
19. Uso de um derivado de cicloalquilmetilamina de fórmula estrutural (I): <formula>formula see original document page 79</formula> ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo contendo uma fração frágil conjugada diretamente ou por meio de um espaçador a R1, R2, ou R3, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar e/ou prevenir obesidade ou indicação co-mórbida relacionada à obesidade, em que: né 0,1,2,3,4,ou 5; R1 e R2 são independentemente selecionados para ser hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo- heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituído, ou opcionalmente R1 e R2 junto com os átomos ao qual R1 e R2 são anexados, formam um anel cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila ou ciclo- heteroalquila substituído que é opcionalmente fundido a um anel arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído; R3 é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído; heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, ou heteroarilalquila substituído; R4 é hidrogênio, alquila e alquila substituído; e a fração frágil compreende uma ligação clivável por uma hidrolase.
20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que obesidade ou indicação co-mórbida relacionada à obesidade é náusea, êmese, disfunção cognitiva, mal de Alzheimer, distúrbios alimentares, síndrome do intestino irritável, distúrbios compulsivos obsessivos, aderência plaquetária; apnéia do sono, distúrbios de hiperatividade, esquizofrenia, depressão, ansiedade, distúrbios de função sexual feminina e masculina, síndrome das pernas inquietas, osteoartrite, abuso de substâncias, narcolepsia, dor, enxaquecas, distúrbio de função cerebral, síndrome pré-menstrual e incontinência.
21. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que η é 0, 1 ou 2.
22. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R1 é arila e o grupo arila é substituído por um halogênio, grupo alquila inferior, alquila substituído, hidroxila, alcóxi ou substituinte que porta uma fração frágil.
23. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R2 é etila, n-propila, iso-propila ou n-butila, isobutila, s-butila, ou t-butila.
24. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R3 é (CH2)mC(O)Oalquila, em que m é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7.
25. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que η é 0, 1 ou 2, R é p-clorofenila, R é n-butila ou isobutila e em que R1 é (CH2)mC(O)OR', em que m é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 e R' é etila, isobutila, alquila ou alquila substituído.
26. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R4 é H.
27. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a ligação é uma ligação de amida, uma ligação de éster, uma ligação de carbonato, uma ligação de fosfato, uma ligação de sulfato, ou uma ligação de uréia.
28. Uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a fração frágil adicionalmente compreende um espaçador.
29. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o espaçador é O, S, alquila, acila, acilamino, alcóxi, alquilamino, alquiltio, amino, carboxila, ou hidroxila.
30. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o espaçador é alquila, alquila substituído.
31. Método para sintetizar derivado de cicloalquilmetilamina da fórmula estrutural (I): <formula>formula see original document page 81</formula> fórmula (1) contendo uma fração frágil conjugada diretamente ou por meio de um espaçador a R1, R2, ou R3, caracterizado pelo fato de compreender reagir um composto de fórmula (V) <formula>formula see original document page 81</formula> Fórmula (V) com uma fração frágil para fornecer uma cicloalquilmetilamina correspondente, em que: n é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; R1 e R2 são independentemente selecionados para ser hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituído, ou opcionalmente R1 e R2 junto com os átomos ao qual R1 e R2 são anexados, formam um anel cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído que é opcionalmente fundido a um anel arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído; R3 é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, ou heteroarilalquila substituído; e R4 é hidrogênio, alquila e alquila substituído.
32. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a fração frágil compreende uma ligação clivável por uma hidrolase.
33. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a ligação é uma ligação de amida, uma ligação de éster, uma ligação de carbonato, uma ligação de fosfato, uma ligação de sulfato, ou uma ligação de uréia.
34. Método de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a fração frágil adicionalmente compreende um espaçador.
35. Método de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o espaçador é O, S, alquila, acila, acilamino, alcóxi, alquilamino, alquiltio, amino, carboxila, ou hidroxila.
36. Método de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o espaçador é alquila, alquila substituído.
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