BRPI0717093A2

BRPI0717093A2 - Composições farmacêuticas aquosas autopreservadas

Info

Publication number: BRPI0717093A2
Application number: BRPI0717093-9A
Authority: BR
Inventors: Masood A Chowhan; David J Keith
Original assignee: Alcon Res Ltd
Priority date: 2006-09-28
Filing date: 2007-09-20
Publication date: 2013-11-26
Also published as: WO2008042619A2; JP2010504990A; ES2543349T3; CN101522171A; US8388941B2; PL2066300T5; ES2543349T5; MX2009003042A; PL2066300T3; EP2066300A2; EP2066300B1; JP2013234199A; KR20090066308A; JP5394927B2; EP2066300B2; AU2007304996A1; US20100021562A1; WO2008042619A3; ZA200901702B; AU2007304996B2

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÕES FARMACÊUTICAS AQUOSAS AUTOPRESERVADAS".

Antecedentes da Invenção

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas au- 5 topreservadas. Mais especificamente, a invenção refere-se à provisão de composições farmacêuticas multidose aquosas formuladas de forma a terem atividade antimicrobiana suficiente para satisfazerem os requerimentos de eficácia de preservação da Farmacopéia dos Estados Unidos ("USP") e de diretrizes análogas em outros países, sem requerer conservantes antimicro- 10 bianos convencionais, tais como o cloreto de benzalcônio, o poliquatérnio-1, o peróxido de hidrogênio (por exemplo, o perborato de sódio) e os agentes contendo clorina. A capacidade para alcançar a autopreservação se baseia em uma combinação única dos critérios e dos componentes da formulação.

Muitas combinações farmacêuticas precisam ser estéreis (isto é, 15 livre de bactérias, fungos e outros micro-organismos patogênicos), exemplos de tais composições incluem: soluções e suspensões que são injetadas nos corpos de humanos ou outros mamíferos; cremes, loções, soluções ou ou- tras preparações que sejam aplicadas topicamente em ferimentos, abrasões, queimaduras, alergias, incisões cirúrgicas ou outras condições onde a pele 20 não esteja intacta; e vários tipos de composições aplicadas diretamente no olho (por exemplo, lágrimas artificiais, soluções de irrigação e fármacos), ou em dispositivos que irão entrar em contato com o olho (por exemplo, lentes de contato).

Os tipos de composições a seguir podem ser fabricados sob 25 condições estéreis através de procedimentos bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Contudo, uma vez que a embalagem de um produto é aberta, de forma a expor a composição contida na mesma à atmosfera e a outras fontes de contaminação microbiana em potencial (por exemplo, mãos de pacientes humanos), a esterilidade do produto pode ser comprometida. 30 Tais produtos são tipicamente utilizados várias vezes pelos pacientes e, por- tanto, frequentemente referem-se aos mesmos como tendo uma natureza "multidose". Devido à freqüente e repetitiva exposição dos produtos multido- se ao risco de contaminação microbiana, se faz necessário empregar meios para prevenção da ocorrência de tal contaminação. Os meios empregados podem ser: (i) um agente químico que previna a proliferação de micróbios 5 em uma composição - ao qual aqui se refere como um "conservante antimi- crobiano"; ou (ii) um sistema de empacotamento que previna ou reduza o risco de que micróbios alcancem as composições farmacêuticas dentro de um receptáculo.

Até então, as composições oftálmicas multidose contiveram em 10 geral um ou mais conservantes antimicrobianos a fim de prevenir a prolifera- ção de bactérias, fungos e outros micróbios. Tais composições podem entrar em contato com a córnea direta ou indiretamente. A córnea é particularmen- te sensível a agentes químicos exógenos. Consequentemente, a fim de mi- nimizar o potencial de efeitos prejudiciais à córnea, é preferível usar conser- 15 vantes antimicrobianos que sejam relativamente atóxicos para a córnea, a- lém de utilizar tais conservantes nas menores concentrações possíveis (isto é, nas quantidades mínimas requeridas a fim de realizar suas funções anti- microbianas).

Algumas vezes é difícil alcançar o equilíbrio entre a eficácia an- 20 timicrobiana e os potenciais efeitos toxicológicos dos conservantes antimi- crobianos. Mais especificamente, a concentração de um agente antimicrobi- ano necessária para preservar formulações oftálmicas contra contaminações microbianas pode criar a possibilidade de efeitos toxicológicos na córnea e/ou outros tecidos oftálmicos. A utilização de concentrações menores de 25 agentes antimicrobianos geralmente auxilia na redução da possibilidade de tais efeitos toxicológicos, porém as concentrações mais baixas podem ser insuficientes para alcançar o nível requerido de eficácia biocida (isto é, pre- servação antimicrobiana).

O uso de um nível inadequado de preservação antimicrobiana pode criar o potencial para contaminação microbiana das composições e infecções oftálmicas resultantes de tais contaminações. Isto também é um problema sério, uma vez que as infecções oftálmicas envolvendo a Pseudo- monas aeruginosa ou outros micro-organismos virulentos podem levar à per- da da função visual ou mesmo à perda do olho.

Desta forma, há uma demanda por meios de se aumentar a ati- vidade dos agentes antimicrobianos de forma que concentrações muito bai- xas dos agentes possam ser utilizadas sem aumentar o potencial para efei- tos toxicológicos ou sem que se submeta os pacientes aos riscos inaceitá- veis da contaminação microbiana e às infecções oftálmicas resultantes.

As composições oftálmicas são geralmente formuladas como

- soluções tamponadas isotônicas. Uma das abordagens para se aumentar a atividade antimicrobiana das composições é incluir componentes multifun- cionais nas mesmas. Além de realizarem suas funções primárias, estes componentes multifuncionais também servem para aumentar a atividade antimicrobiana geral das composições.

Pode-se fazer referência às publicações a seguir para maior contextualização com relação ao uso dos componentes multifuncionais para aumentar a atividade antimicrobiana das composições oftálmicas:

1. Patente Estadunidense N0 5.817.277 (Mowrey-Mckee et al.; trometamina);

2. Patente Estadunidense N0 6.503.497 (Chowhan et al.; com- plexos de borato/poliol);

3. Patente Estadunidense N0 5.741.817 (Chowhan et al.; amino- ácidos de baixo peso molecular tais como a glicina);

4. Patente Estadunidense N0 6.319.464 (Asgharian; álcoois a- mina de baixo peso molecular);

5. Publicação do Registro de Patente Estadunidense N0

2002/0122831 A1 (Mowrey-Mckee et al.; bis-aminopolióis).

A presente invenção também se baseia em parte em um achado de que o zinco aumenta ainda mais a atividade antimicrobiana das composi- ções oftálmicas contendo complexos de borato/poliol do tipo aqui descrito. O 30 uso do zinco para aumentar a atividade antimicrobiana das composições farmacêuticas, incluindo as composições oftálmicas, é bem conhecido. Veja, por exemplo, os seguintes artigos e publicações de patentes, assim como a Patente Estadunidense N0 6.348.190 e a JP 2003-104860, citadas acima:

McCarthy1 "Metal Ions and Microbial lnhibitors", Cosmetic & Toi- letries. 100:69-72 (fevereiro de 1985);

Zeelie et al., nThe Effects of Selected Metal Salts on the Miero- bial Aetivities of Agentes used in the Pharmaceutieal and Related Industries", Metal Compounds in Environment and Life. 4:193-200 (1992);

Zeelie et al., "Effeets of Copper and Zine Ions on the Germieidal Properties of Two Popular Pharmaeeutieal Antiseptie Agents, Cetylpyridinium “ Chloride and Povidone-iodine", Analvst. 123:503-507 (março de 1998);

McCarthy et al., "The Effeet of Zine Ions on the Antimierobial Ae-

tivity of Seleeted Preservatives", Journal of Pharmacv and Pharmacoloqy, Vol. 41 (1989);

Patente Estadunidense N0 6.482.799 (Tusé et al.);

Patente Estadunidense N0 5.320.843 (Raheja et al.);

Patente Estadunidense N0 5.221.664 (Berkowitz et al.);

Patente Estadunidense N0 6.034.043 (Fujiwara et al.);

Patente Estadunidense N0 4.522.806 (Muhlemann et al.);

Patente Estadunidense N0 6.017.861 (Fujiwara et al.); e

Patente Estadunidense N0 6.121.315 (Nair et al.).

Contudo, a combinação do uso de íons de zinco e complexos de

borato/poliol, conforme aqui descrita não é descrita ou sugerida na ciência pré-existente.

As composições da presente invenção são produtos multidose que não contêm conservantes antimicrobianos convencionais (como cloreto 25 de benzacôlnio, por exemplo), mas que ainda assim se mantêm preservadas contra contaminações microbianas. Na ciência se refere a tais composições como sendo "livre de conservantes" (veja, por exemplo, a Patente Estaduni- dense N0 5.597.559 outorgada à Olejnik et al.). As composições que são preservadas da contaminação microbiana como um resultado da atividade 30 antimicrobiana inerente a um ou mais componentes da própria composição também são citadas na ciência como sendo "autopreservadas" (veja, por exemplo, a Patente Estadunidense N0 6.492.361 outorgada à Muller et al.). As publicações a seguir podem servir de referência para a maior contextualização com relação às composições farmacêuticas que são "livres de conservantes" ou "autoconservantes": Kabara et al., Preservative-Free and Self-Preservinp Cosmetic and Drugs - Principies and Practice. Capítulo 1, página 1-14, Marcel Dekker, Inc. (1997).

As composições multidose da presente invenção, as quais não _ contêm conservantes antimicrobianos convencionais serão citadas aqui co- mo sendo "autopreservadas".

' Sumário da Invenção A presente invenção se baseia em um achado de que o zinco é

capaz de aumentar a atividade antimicrobiana das composições farmacêuti- cas aquosas contendo complexos de boreto/poliol, quando utilizado confor- me aqui descrito, de forma a criar composições multidose aquosas que satis- façam os requerimentos de eficácia de preservação da USP sem conservan- tes antimicrobianos convencionais.

As composições multidose autopreservadas da presente inven- ção apresentam várias vantagens sobre as formulações oftálmicas existen- tes, as quais são: (i) embaladas como um produto de "dose unitária" ou co- mo "unidade de uso", de forma a evitar a inclusão de qualquer conservante 20 antimicrobiano (por exemplo, a Lubricant Eye Drops da BION®TEARS, a qual é comercializada pela Alcon Laboratories, Inc.); ou (ii) preservadas por meio dos, assim chamados, conservantes "que desaparecem", tais como o sistema à base de elorito descrito nas Patentes Estadunidenses Nos 5.424.078; 5.736.165; 6.024.954 e 5.858.346 (como o produto de lágrimas 25 artificiais "REFRESH® TEARS", por exemplo, o qual é comercializado pela Allergan), ou os sistemas contendo peróxidos descritos nas Patentes Esta- dunidenses Nos 5.607.698; 5.683.993; 5.725.887; e 5.858.996 (como o pro- duto de lágrimas artificiais "Lágrimas GenTeal®", por exemplo, o qual é co- mercializado pela CIBA Vision).

Ao contrário dos produtos já existentes, as composições oftálmi-

cas multidose da presente invenção podem satisfazer os requerimentos de eficácia de preservação da USP sem trazerem quaisquer conservantes an- timicrobianos tais como cloritos ou peróxidos de hidrogênio.

Os achados discutidos acima a respeito do zinco podem ser a- plicados para aumentar a atividade antimicrobiana de vários tipos de compo- sições farmacêuticas. Contudo, a presente invenção se refere particularmen- 5 te à provisão de soluções oftálmicas aquosas eficazes na prevenção contra contaminação microbiana na ausência de conservantes antimicrobianos _ convencionais, tais como o cloreto de benzalcônio ("BAC"), o poliquatérnio-

1, cloritos ou peróxidos de hidrogênio.

Descrição Detalhada da Invenção As composições farmacêuticas da presente invenção contêm

um complexo de borato/poliol e íons de zinco em quantidades suficientes para aumentar a atividade antimicrobiana das composições, de forma que não se requer conservantes antimicrobianos convencionais.

Conforme aqui utilizado, o termo "borato" inclui o ácido bórico, 15 os sais de ácido bórico, outros boratos farmaceuticamente aceitáveis e com- binações dos mesmos. Os boratos a seguir são particularmente preferidos: ácido bórico, borato de sódio, borato de potássio e combinações dos mes- mos. O uso de boratos contendo cátions divalentes (por exemplo, borato de cálcio) pode afetar de forma adversa a ação antimicrobiana dos íons de zin- 20 co, por competirem com o zinco pelos sítios de ligação nas paredes celula- res de bactérias e outros micróbios, sendo, portanto, não preferido. Pela mesma razão, as composições autopreservadas da presente invenção são preferencialmente livres de ou substancialmente livres de outras fontes de cátions divalentes, tais como o cloreto de cálcio.

Conforme aqui utilizado, o termo "poliol" inclui qualquer compos-

to com pelo menos um grupamento hidroxila em cada um de dois átomos de carbono adjacentes que não estejam em configuração trans em relação um ao outro. Os polióis podem ser lineares ou cíclicos, substituídos ou não- substituídos, ou misturas dos mesmos, desde que o complexo resultante 30 seja solúvel em água e farmaceuticamente aceitável, exemplos de tais com- postos incluem: açúcares, álcoois de açúcar, ácidos de açúcar, e ácidos u- rônicos. Os polióis preferidos são os açúcares, os álcoois de açúcar e os ácidos de açúcar, incluindo, mas não se limitando a: o manitol, a glicerina, o xilitol, o sorbitol e o propileno glicol. O uso do sorbitol, propileno glicol ou de uma combinação de ambos é particularmente preferido.

As composições autopreservadas da presente invenção contêm preferencialmente um ou mais boratos em quantidades de em torno de 0,1 a em torno de 2,0% p/v, mais preferencialmente de 0,3 a 1,5% p/v, e mais pre- ferencialmente de 0,5 a 1,2% p/v. As composições da presente invenção contêm preferencialmente um ou mais polióis em uma quantidade de em ' torno de 0,01 a em torno de 5,0% p/v, mais preferencialmente 0,6 a 2,0% p/v.

A utilização dos complexos de borato/poliol para o aumento da atividade antimicrobiana é descrita na Patente Estadunidense N0 6.503.497 (Chowhan et al.), cujo conteúdo é incorporado em sua totalidade à invenção por referência. Os complexos de borato/poliol acima descritos são utilizados 15 nas composições da presente invenção em quantidades efetivas para au- mentar a atividade antimicrobiana das composições. A concentração total do complexo de borato/poliol irá variar tipicamente em uma faixa de 0,5 a 6,0% do peso ("% em peso").

O zinco pode ser provido em várias formas, tais como cloreto de 20 zinco, sulfato de zinco, acetato de zinco ou carbonato de zinco. Prefere-se o uso do cloreto de zinco. A quantidade do cloreto de zinco requerida para que se obtenha o efeito pode variar até certo ponto de uma formulação para a outra, dependendo do complexo de borato/poliol particularmente seleciona- do, mas geralmente irá variar de em torno de 0,0005% a em torno de 25 0,005% p/v, preferencialmente de 0,00075 a 0,0025% p/v.

Em geral, as composições autopreservadas da presente inven- ção irão conter preferencialmente zinco, tanto na forma de cloreto de zinco quanto na forma de outros sais de zinco em concentrações molares de

0,000017 mols/litro a 0,00017 mols/litro, preferencialmente de 0,000026 mols/litro a 0,00009 mols/litro. Contudo, a concentração do zinco pode ser de até 0,0035 mols/litro.

Ainda não se pode compreender plenamente a maneira pela qual o zinco aumenta a atividade antimicrobiana nas composições da pre- sente invenção. Contudo, acredita-se que os átomos de zinco aumentam a atividade antimicrobiana dos boratos ao formarem pontes entre os grupa- mentos do borato.

A presente invenção se dirige particularmente à provisão de

composições oftálmicas autopreservadas multidose que contenham zinco e . borato em quantidades suficientes para permitir que as composições satisfa- çam os requerimentos de eficácia de preservação da USP1 assim como ou- * tros padrões de eficácia para composições farmacêuticas aquosas sem con- servantes antimicrobianos convencionais.

Com relação às bactérias, o Teste de Eficácia Antimicrobiana da USP 27 requer que as composições oftálmicas multidose possuam atividade antimicrobiana para reduzir um inoculante inicialmente com em torno de 105 a 106 bactérias em 1 Iog (isto é, uma redução de 90% na população de mi- cro-organismos) em um período de sete (7) dias e em 3 Iogs (isto é, uma redução de 99,9% na população dos micro-organismos) ao longo de um pe- ríodo de quatorze (14) dias, e requer que não haja qualquer aumento na po- pulação de micro-organismos após a conclusão do período de quatorze dias. Com relação aos fungos, os padrões da USP requerem que as composições mantenham a estase (isto é, não crescimento) com relação à população da quantidade inoculada inicial ao longo de todo o período de 28 dias do teste. A margem de erro no cálculo das populações de micro-organismos é geral- mente aceita como sendo de 0,5 logs. Desta forma, o termo "estase" quando utilizado em relação aos padrões da USP acima discutidos quer dizer que a população inicial de fungos não pode sofrer aumentos da ordem de mais de

0,5 log, com relação à população inicial.

Os padrões de eficácia de preservação para as soluções oftál- micas multidose nos EUA e em outros países/regiões são delineados na ta- bela a seguir: Critérios para o Teste de Eficácia de Preservação ("PET") (Redução de Ordem Loqarítmica do Inoculante Microbiano ao Longo do Tempo)

Bactéria Fungo USP 27 Uma redução de 1 Iog (90%), até o dia 7; 3 Iogs As composições devem demonstrar ao longo de todo o período (99,9%) até o dia 14; e nenhum aumento após o de teste, o que significa ausência de aumento de 0,5 Iogs ou dia 14. mais em relação à inoculação inicial. Japão 3 Iogs até o dia 14; e nenhum aumento do dia 14 Nenhum aumento em relação à contagem inicial nos dias 14 e ao dia 28. 28. Ph. Eur. A1 Uma redução de 2 Iogs (99%) até a hora 6; 3 Iogs Uma redução de 2 Iogs (99%) até o dia 7, e nenhum aumento até a hora 24; sem recuperação após 28 dias. daí em diante. Ph. Eur. B Uma redução de 1 Iog até a hora 24; 3 Iogs até o Uma redução de 1 Iog (90%) até o dia 14 e nenhum aumento daí dia 7; e nenhum aumento daí em diante. em diante. FDA/ISSO 14730 Uma redução de 3 Iogs em relação ao teste inicial Nenhum aumento maior que o valor inicial no dia 14, e nenhum no dia 14; e uma redução de 3 Iogs em relação ao valor maior que o da contagem do reteste do dia 14 até o dia 28. novo teste. 1Há dois padrões para a eficácia de concentração na farmacopéia européia "A" e "B". Os padrões acima identificados para a USP 27 são substanci- almente idênticos aos requerimentos definidos nas edições anteriores da USP, particularmente aos da USP 24, USP 25 e USP 26.

As composições da presente invenção podem também incluir um ou mais álcoois de amina de baixo peso molecular. Os álcoois de amina que podem ser utilizados na presente invenção são aqueles solúveis em á- gua com um peso molecular na faixa de em torno de 60 a em torno de 200. Os compostos a seguir são representativos dos álcoois de amina de baixo ' peso molecular que podem ser utilizados na presente invenção: 2-amino-2- metil-1-propanol (ANP), 2-dimetilamino-metil-1-propanol (DMAMP), 2-amino- 2-etil-1,3-propanodiol (AEPD), 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol (AMPD), 2- amino-1-butanol (AB). O "AMP (95%)", o qual se refere a 95% de AMP puro e 5% de água, é o álcool de amina de baixo peso molecular mais preferido da presente invenção. Estes álcoois de amina estão disponíveis comercial- mente a partir da Angus Chemical Company (Buffalo Grove, Illinois).

A quantidade de álcool de amina utilizada irá depender do peso molecular do álcool de amina selecionado e da presença (ou ausência) de outros ingredientes na composição (como agentes quelantes, agentes tam- ponantes e/ou agentes de tonicidade, por exemplo). O álcool de amina esta- 20 rá geralmente presente em uma quantidade necessária para aumentar a ati- vidade antimicrobiana de uma composição farmacêutica autopreservada a- quosa do tipo aqui descrito. A quantidade de álcool de amina requerida para uma composição em particular pode ser determinada através de testes com- parativos, tal como nos testes aqui descritos no exemplo 6. Os álcoois de 25 amina acima descritos também são utilizados nas composições da presente invenção para neutralizar o pH do borato ou do complexo de borato/poliol, ou para deixar a composição com o nível de pH desejado. A quantidade de ál- cool de amina requerida para este propósito é uma função do borato ou mis- tura borato/poliol particularmente selecionados e da concentração dos mes- 30 mos. Em geral, as composições autopreservadas da presente invenção irão conter um ou mais álcoois de amina em uma concentração total de em torno de 0,01 a em torno de 2,0% por peso/volume ("%p/v"), e preferencialmente de em torno de 0,1 a 1,0% p/v.

Os sistemas de preservação à base de zinco e borato/poliol aqui descritos podem ser incluídos em vários tipos de composições farmacêuticas para aumentar a atividade antimicrobiana e autopreservar as composições, 5 tal como composições oftálmicas, auriculares, nasais e dermatológicas, sen- do particularmente útil em composições oftálmicas. exemplos de tais compo- sições incluem: composições farmacêuticas oftálmicas, tais como composi- ções tópicas usadas no tratamento de glaucoma, infecções, alergias ou in-

- flamações; composições para o tratamento de lentes de contato, tais como 10 produtos de limpeza ou produtos para aumentar o conforto dos pacientes usando lentes de contato; e vários outros tipos de composições oftálmicas, tais como produtos lubrificantes oculares, lágrima artificiais, astringentes e assim por diante. As composições podem ser aquosas ou não-aquosas, mas geralmente serão aquosas.

As composições farmacêuticas oftálmicas da presente invenção

podem conter vários tipos de agentes terapêuticos, exemplos de possíveis agentes terapêuticos incluem os beta-bloqueadores (por exemplo, o timolol, o betaxolol, o levobetaxolol, o carteolol, o Ievobunolol e o propanolol), os inibidores de anidrase carbônica (por exemplo, brinzolamida e dorzolamida), 20 os antagonistas da alfa-1 (por exemplo, nipradolol), os agonistas da alfa-2 (por exemplo, iopidina e brimonidina), os mióticos (por exemplo, a pilocarpi- na e a epinefrina), os análogos da prostaglandina (por exemplo, o Iatano- prost, travoprost e unoprostona), os lipídios hipotensivos (por exemplo, o bimatoprost e os compostos delineados na Patente Estadunidense N0 25 5.352.708), os neuroprotetores (por exemplo, a memantina), os serotonérgi- cos [por exemplo, agonistas da 5-HT2 tais como o S-(+)-1-(2-aminopropil)- indazol-6-ol)], os agentes antiangiogênese (por exemplo, o acetato de ane- cortave), os agentes anti-infectivos (por exemplo, as quinolonas, tais como a moxifloxacina e a gatifloxacina, e os aminoglicosídeos, tais como a tobrami- 30 cina e a gentamicina), os agentes anti-inflamatórios esteroidais e não- esteroidais (por exemplo, a prednisolona, a dexametasona, o lotoprednol, o suprofeno, o diclofenaco e o quetorolaco), os fatores de crescimento (por exemplo, EGF), os agentes imunossupressores (por exemplo, a ciclospori- na), e os agentes antialérgicos (por exemplo, a olopatadina). A fármaco of- tálmica pode estar presente na forma de um sal farmaceuticamente aceitá- vel, tal como o maleato de timolol, o tartarato de brimonidina ou o diclofena- co de sódio. As composições da presente invenção podem também incluir combinações de fármacos oftálmicas, tais como combinações de (i) um beta- bloqueador selecionado a partir do grupo consistindo no betaxolol e do timo- lol, e (ii) de um análogo da prostaglandina selecionado a partir do grupo con- , sistindo no latanoprost, do 1,5-queto latanoprost, do travoprost, do bimato- prost, e da isopropil-unoprostona. Quando o agente terapêutico selecionado é aniônico na solução aquosa a um pH oftalmicamente aceitável, as quanti- dades de zinco e de tampões de borato ou borato/poliol requeridos para au- topreservar tais composições podem ter de ser aumentadas até certo ponto devido às interações entre o agente terapêutico e os íons de zinco.

A presente invenção se dirige particularmente à provisão de

composições oftálmicas multidose autopreservadas em conexão com o tra- tamento de condições nas quais a córnea ou os tecidos oculares adjacentes estejam irritados, ou condições que requeiram a aplicação freqüente de uma composição, tal como no tratamento dos pacientes com olho ressecado. As 20 composições autopreservadas da presente invenção são, portanto, particu- larmente úteis para as lágrimas artificiais, lubrificantes oculares e outras composições usadas para tratar condições onde o olho fique ressecado, as- sim como outras condições envolvendo desconforto ou inflamação ocular.

As composições oftálmicas da presente invenção podem ser 25 formuladas para incluir um ou mais agentes para aumentar o conforto ocular e/ou a retenção de composições no olho após a aplicação tópica. Os tipos de agentes que podem ser utilizados incluem: derivados de celulose, tais como a hidroxipropil metilcelulose ("HPMC"); o Dextrano 70; o polietileno glicol; o propileno glicol; polímeros de carboxi vinila; copolímeros ou políme- 30 ros de álcool polivinílico; e polissacarídeos. Os polissacarídeos preferidos são o hidroxipropil-guar e outros polímeros de galactomanano descritos na Patente Estadunidense N0 6.583.125 (Asgharian). Todo o conteúdo da pa- tente 125 é aqui incorporado à presente especificação por referência.

Alguns dos agentes descritos no parágrafo anterior (por exem- plo, o hidroxipropil-guar, citado daqui em diante como "hp-guar"), são capa- zes de formar complexos com o borato. A formação de tais complexos pode dificultar a atividade antimicrobiana do sistema borato/álcool de amina des- crito acima. Quando tal interferência é encontrada podem ser requeridos a- . justes ao sistema. Por exemplo, a concentração de borato pode ser aumen- tada, porém isto pode resultar em um aumento indesejável na viscosidade ' da composição. A presente invenção se baseia em parte em um achado de que o impacto adverso de tais polímeros sobre a atividade antimicrobiana do sistema borato/álcool de amina pode ser superada pela inclusão de zinco nas composições.

As composições da presente invenção irão em geral ser formu- ladas na forma de soluções aquosas estéreis. As composições da presente 15 invenção irão ser formuladas de forma a serem compatíveis com o olho e/ou com outros tecidos a serem tratados com outras composições. As composi- ções oftálmicas para aplicação direta ao olho serão formuladas de forma a terem pH e tonicidade compatíveis com o olho. Pode ser necessário um tampão para manter o pH das composições dentro da faixa de 6,0 a 8,5, po- 20 dendo também ser necessário um agente de tonicidade para fazer com que a osmolalidade da composição fique em um nível de ou próximo de 210-350 miliosmoles por quilograma (mOsm/kg).

Um ou mais conservantes antimicrobianos convencionais (como o cloreto de benzalcônio e o poliquartênio-1, por exemplo) podem estar pre- 25 sentes nas composições da presente invenção, mas as composições prefe- rencialmente não contêm quaisquer conservantes antimicrobianos conven- cionais. Caso sejam utilizados, tais conservantes podem estar presentes em quantidades convencionais, mas em vista das propriedades autoconservan- tes das composições da presente invenção, tais conservantes antimicrobia- 30 nos convencionais podem também ser utilizados em concentrações muito mais baixas do que seria necessário para satisfazer os requerimentos de eficácia de preservação caso estivessem presentes apenas os conservantes antimicrobianos convencionais em quantidades menores que as quantidades convencionais. Uma vez que as presentes composições podem ser compo- sições autopreservadas, caso um conservante antimicrobiano esteja presen- te como opção, a quantidade pode ser uma quantidade que não se mostraria 5 eficaz isoladamente como agente conservante antimicrobiano. Entretanto, a composição teria em geral uma atividade antimicrobiana suficiente para sa- tisfazer os requerimentos de eficácia de preservação da USP/FDA/ISO.

Se presente, o conservante antimicrobiano convencional é pre-

- ferencialmente não-aniônico e, se aniônico, prefere-se que a quantidade seja baixa o bastante para não interferir de forma substancial com a atividade antimicrobiana dos sistemas de preservação aqui descritos.

Os responsáveis pelo registro incorporam de forma específica os conteúdos completos de todas as referências citadas nesta descrição. Ainda, quando uma quantidade, concentração ou qualquer outro valor ou 15 parâmetro é dado na forma de uma faixa, uma faixa preferida ou uma lista de valores preferíveis superiores e valores preferíveis inferiores, deve-se entender como descrevendo de forma específica todas as faixas formadas por quaisquer pares de quaisquer limites ou valores preferidos superiores e quaisquer limites ou valores preferidos inferiores, independentemente das 20 faixas serem descritas de forma separada. Sempre que aqui citada uma fai- xa de valores numéricos, a menos que se diga o contrário, a faixa inclui os valores que a determinam, e todos os números inteiros e frações dentro da mesma. Não se pretende que o escopo da invenção seja limitado aos valo- res específicos citados ao se definir uma faixa.

Outras modalidades da presente invenção se farão aparentes

para aqueles versados na técnica a partir da avaliação da presente especifi- cação e da prática da presente invenção aqui descrita. Pretende-se que a presente especificação e os exemplos sejam considerados apenas como exemplares, sendo o verdadeiro escopo e espírito de invenção indicado pe- Ias reivindicações e equivalentes das mesmas a seguir.

Os exemplos a seguir são apresentados para melhor ilustrar modalidades selecionadas da presente invenção. Exemplo 1

A formulação mostrada na tabela 1 abaixo foi preparada para avaliar o efeito de um pH de 7,9 sobre a atividade antimicrobiana da formu- lação.

Tabela 1

Componente FID 103777 Lote Número 17110-01 Concentração (p/v%) Dextrano 70 0,1 HPMC 0,3 Propileno Glicol 0,3 Acido Bórico 0,8 Sorbitol 1,4 Cloreto de Sódio 0,1 Cloreto de Potássio 0,12 Cloreto de Cálcio 0,0053 Cloreto de Magnésio 0,0064 Cloreto de Zinco 0,00015 AMP (95%) 0,588 PH 7,9 A formulação descrita na tabela 1 foi preparada da seguinte ma-

neira:

Solução de HPMC:

1. Em uma garrafa Pyrex de 250 ml, adicione a quantidade cor- reta de uma solução de HPMC a 2%.

2. Autoclave a 1210C por 30 minutos.

3. Separe a solução submetida à autoclave para posterior com- posição.

Veículo Tampão:

1. Em um beaker de 250 ml adicione os produtos químicos res-

tantes da formulação até uma quantidade de 200 ml usando apenas 150 ml de água purificada.

2. Mensure o pH e o ajuste para 7,9 com NaOH/HCI.

3. QS a 100% (150 ml) com água purificada.

4. Filtre a solução usando um filtro CA de 0,2 pm.

Formulação Final:

1. Adicione vagarosamente o veículo tampão filtrado à solução de HPMC submetida à autoclave. 2. Permita que a solução se misture bem.

A atividade antimicrobiana da solução descrita acima foi avalia- da por meio de uma análise microbiológica padrão (isto é, o Teste de Eficá- cia Antimicrobiana da USP 26). As amostras do teste foram provadas com 5 suspensões padronizadas de cinco micro-organismos, e o número de micro- organismos sobreviventes foi determinado nos dias 7, 14 e 28. Os resultados estão representados na tabela 2 abaixo:

Tabela 2

Micro-organismo Tempo (dias) Redução dos Sobreviventes Log 10 Lote Número 17110-01 7 2,0 A. Niger 14 2,1 28 2,9 7 0,4 C. albicans 14 1,4 28 3,0 7 2,2 E. coli 14 5,1 28 5,1 7 2,5 P. aeruginosa 14 5,0 28 5,0 7 2,1 S. aureus 14 4,6 28 4,8 Os resultados demonstram em geral eficácia de preservação contra os organismos testados.

Exemplo 2

Conforme explicado acima, foi verificado que os polímeros ca- pazes de formar complexos com os boratos (por exemplo, a guar ou a hp- guar) reduzem a atividade antimicrobiana dos sistemas aqui descritos de 15 borato/álcool de amina. A formulação mostrada na tabela 3 abaixo é similar à formulação descrita no exemplo 1, exceto que se substituiu o Dextrano 70 e o HPMC por hp-guar.

Uma formulação quase idêntica àquela mostrada na tabela 3 foi avaliada para determinar se teria atividade antimicrobiana adequada para satisfazer os requerimentos de eficácia de preservação da USP. Foi deter- minado que a inclusão do hp-guar evitou que a formulação satisfizesse de forma consistente os elementos de eficácia de preservação da USP. Contu- do, se descobriu que este problema poderia ser solucionado aumentando a concentração de cloreto de zinco por um fator de 10 (isto é, de 0,00015 para 0,0015 p/v%). A formulação mostrada na tabela 3 contendo esta concentra- 5 ção mais alta de cloreto de zinco satisfez de forma consistente os requeri- mentos de eficácia de preservação da USP. O teste quanto a eficácia de preservação ("PET") de quatro lotes diferentes é oferecido abaixo:

Tabela 3

Formulação Número FID 105783/Concentração (p/v%)

Componente FID 105783 HP-Guar 0,16 Acido Bórico 0,7 Sorbitol 1,4 PEG-400 0,4 Propileno Glicol 0,3 Cloreto de Potássio 0,12 Cloreto de Sódio 0,1 Cloreto de Cálcio 0,0053 Cloreto de Magnésio 0,0064 Cloreto de Zinco 0,0015 AMP (95%) 0,57 Acido clorídrico ajuste do pH pH desejado 7,9 Água Purificada QSa 100% Volume a ser feito (L) 1 10

Resultados do PET Lote Número Lote PD 03-34508 03-34433 03-34632 P. aeruginosa (Dia 7) 5,0 5,0 4,8 5,0 E. coli (Dia 7) 5,0 5,0 4,9 5,0 P. aeruginosa (Dia 14) 5,0 5,0 4,8 5,0 E. coli (Dia 14) 5,0 5,0 4,9 5,0 P. aeruginosa (Dia 28) 3,9* 3,9* 4,8 ND E. coli (Dia 28) 4,0* 4,0* 4,9 ND *Reteste no dia 14

** ND = Não realizado

Exemplo 3

As formulações mostradas nas tabelas 4 e 5 abaixo foram pre- paradas e testadas a fim de se avaliar o efeito de pequenas variações no pH sobre a atividade antimicrobiana das composições. Tabela 4

Efeito do pH

Número da Formulação/Concentrações (p/v%) FID 105784 FID105801 FID105802 FID 105782 Porção/Lote 03-34662 03-34667 03-34669 03-34648 Componente HP-Guar 0,16 0,16 0,16 0,16 Acido Bórico 0,7 0,7 0,7 0,7 Sorbitol 1,4 1,4 1,4 1,4 PEG-400 0,4 0,4 0,4 0,4 Propileno Glicol 0,3 0,3 0,3 0,3 Cloreto de Potássio 0,12 0,12 0,12 0,12 Cloreto de Sódio 0,1 0,1 0,1 0,1 Cloreto de Cálcio 0,0053 0,0053 0,0053 0,0053 Cloreto de Magnésio 0,0064 0,0064 0,0064 0,0064 Cloreto de Zinco 0,00075 0,00075 0,00075 0,00075 AMP (95%) 0,6 0,6 0,6 0,6 Acido clorídrico ajuste do pH ajuste do pH ajuste do pH ajuste do pH pH Desejado 7,0 7,3 7,6 7,9 Agua Purificada QSa 100% QSa 100% QSa 100% QSa 100% Volume a ser feito (L) 1 1 1 1 Resultados PET (Dia 7) P. aeruginosa -0,5 -0,6 -0,2 2,1 E. Coli -0,5 0,1 3,3 5,0 Os resultados apresentados na tabela 4 mostram que conforme

se eleva o pH da fórmula, melhora-se consistentemente a atividade contra os organismos testados. A um pH de 7,9, a composição satisfez os requeri- mentos de eficácia de preservação da USP 26. Entretanto, as composições com um pH inferior a 7,9 não possuem atividade antimicrobiana adequada para satisfazer os requerimentos da USP.

Também se comparou a atividade antimicrobiana de duas for-

mulações idênticas exceto pelo pH. Conforme mostrado na tabela 5 abaixo, a formulação com pH de 7,7 não satisfez os requerimentos de eficácia de preservação da USP 26, mas a formulação com um pH de 7,9 se adequou a tais requerimentos.

Tabela 5

Efeito do pH

Componente Concentracão (d/v%) Concentracão (d/v%) HP-Guar 0,16 0,16 Ácido Bórico 0,7 0,7 Componente Concentracão (oN%) Concentracão (p/v%) Sorbitol 1,4 1,4 PEG-400 0,4 0,4 Propileno Glicol 0,3 0,3 Cloreto de Potássio 0,12 0,12 Cloreto de Sódio 0,1 0,1 Cloreto de Cálcio 0,0053 0,0053 Cloreto de Magnésio 0,0064 0,0064 Cloreto de Zinco 0,0015 0,0015 AMP (95%) 0,6 0,6 HCI/ajuste do pH para 7,9 7,7 Agua Purificada QS 100 QS 100 Microbiologia Passa na USP Reprovada pela USP Exemplo 4

As formulações mostradas na tabela 6 abaixo foram preparadas a fim de se avaliar o efeito do cloreto de zinco sobre a atividade antimicrobi- ana. As duas primeiras soluções, as quais continham respectivamente 0 de 5 zinco e 1,5 ppm de cloreto de zinco não satisfizeram os requerimentos de eficácia de preservação da USP 26, mas a terceira solução, a qual continha 15 ppm de cloreto de zinco, satisfez tais requerimentos.

Tabela 6

Efeitos do Nível de Zinco

Número da Formulação/concentrações (p/v%) FID105689 FID 104706 FID 105688 Porção/Lote 03-34434 03-34405 03-34433 Componente HP-Guar 0,16 0,16 0,16 Acido Bórico 0,7 0,7 0,7 PEG-400 0,4 0,4 0,4 Propileno Glicol 0,3 0,3 0,3 Sorbitol 1,4 1,4 1,4 Cloreto de Sódio 0,1 0,1 0,1 Cloreto de Potássio 0,12 0,12 0,12 Cloreto de Cálcio 0 0,0053 0,0053 Cloreto de Magnésio 0 0,0064 0,0064 Cloreto de Zinco 0 0,00015 0,0015 AMP (95%) 0,6 0,6 0,6 Ácido clorídrico ajuste do pH ajuste do pH ajuste do pH pH Desejado 7,9 7,9 7,9 Água Purificada QSa 100% QSa 100% QS a 100% Resultados PET (Dia7) P. aeruginosa 2,6 0,7 4,8 E. Coli 0,9 1,8 4,9 Exemplo 5 O efeito do cloreto de zinco sobre a atividade antimicrobiana foi investigado ainda mais ao se avaliar a eficácia de preservação das soluções mostradas na tabela 7 abaixo. As concentrações de cloreto de zinco avalia- das foram de 1,5 ppm, 3,0 ppm, 3,5 ppm, 7,5 ppm e 15 ppm, respectivamen- te. Os resultados apresentados na parte inferior da tabela 7 mostram maior atividade antimicrobiana com maiores concentrações do cloreto de zinco. Com 15 ppm, os dois organismos testados foram totalmente eliminados (isto é, sem sobreviventes). Tabela 7 Efeito dos níveis de Zinco

Número da Formulação/concentrações (p/v%) FID104706 FID105780 FID105792 FID 105782 105783 Porção/Lote 03-34628 03-34629 03-34652 03-34648 03-34632 Componente HP-Guar 0,16 0,16 0,16 0,16 0,16 Acido Bórico 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 Sorbitol 1,4 1,4 1,4 1,4 1,4 PEG-400 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 Propileno Glicol 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 Cloreto de Potássio 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12 Cloreto de Sódio 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Cloreto de Cálcio 0,0053 0,0053 0,0053 0,0053 0,0053 Cloreto de Magnésio 0,0064 0,0064 0,0064 0,0064 0,0064 Cloreto de Zinco 0,00015 0,00015 0,00015 0,00015 0,00015 AMP (95%) 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 Acido clorídrico ajuste do pH ajuste do pH ajuste do pH ajuste do pH ajuste do pH pH Desejado 7,9 7,9 7,9 7,9 7,9 Aqua Purificada QSa 100% QSa 100% QSa 100% QSa 100% QSa 100% Resultados PET (Dia 7) P. aeruginosa 1,4 1,5 1,3 2,1 5,0 E. Coli 1,0 2,1 3,9 5,0 5,0 Exemplo 6

Também se investigou o papel da concentração do álcool de amina com relação à atividade antimicrobiana. Foram utilizadas nesta avali- ação as formulações mostradas na tabela 8 abaixo, as quais foram idênticas 5 exceto pela concentração do álcool de amina AMP (95%). Conforme mos- trado na parte inferior da tabela 8, as soluções contendo AMP (95%) em concentrações de 0,2 e 0,4 p/v% não satisfizeram os requerimentos de efi- cácia de preservação da USP 26 contra a Pseudomonas aeruginosa, porém a solução contendo AMP (95%) em uma concentração de 0,6 p/v% satisfez 10 tais requerimentos. Tabela 8 Concentração do Álcool de Amina

Número da Formulação/concentrações (p/v%) FID105799 FID105800 FID105782 Porção/Lote 03-34665 03-34666 03-34648 Componente conc. (%) conc. (%) conc. (%) HP-Guar 0,16 0,16 0,16 Acido Bórico 0,7 0,7 0,7 Sorbitol 1,4 1,4 1,4 PEG-400 0,4 0,4 0,4 Propileno Glicol 0,3 0,3 0,3 Cloreto de Potássio 0,12 0,12 0,12 Cloreto de Sódio 0,1 0,1 0,1 Cloreto de Cálcio 0,0053 0,0053 0,0053 Cloreto de Magnésio 0,0064 0,0064 0,0064 Cloreto de Zinco 0,00075 0,00075 0,00075 AMP (95%) 0,2 0,4 0,6 Acido clorídrico ajuste do pH ajuste do pH ajuste do pH pH Desejado 7,9 7,9 7,9 Agua Purificada QSa 100% QS a 100% QSa 100% Volume a fazer(L) 1 1 1 Resultados PET (Dia 7) P. aeruginosa -0,7 -0,2 2,1 E. Coli 5,0 4,9 5,0 Exemplo 7

O sistema de preservação acima descrito também foi avaliado com relação às formulações oftálmicas contendo os agentes terapêuticos travoprost e patanol, respectivamente. Os resultados mostram que estas composições são projetadas para satisfazer os requerimentos de eficácia de preservação. Tabela 9 Componente % p/v % p/v % p/v % p/v % p/v % p/v % p/v AL6221 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 Polioxila 40 HCO 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Cloreto de Zinco 0,0025 0,0025 0,0025 0,0025 0,0025 0,0025 0,0025 Acido Bórico 1 1 1 1 1 1 1 Sorbitol 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 Propileno Glicol O 0,25 0,5 0,75 0,75 0,75 0,25 NaOH/HCI q.s pH 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 Agua Purificada q.s 100% 100 100 100 100 100 100 100 Osmolaridade 176 214 248 272 282 282 214 6 h e 24 h Staph A - - - - - 0,0 & 0,1 - 6 h e 24 h Pseudomonas - - - - - 1,2 & 2,3 - 6 h e 24 h E. Coli - - - - - 1,041,5 - 7 dias Staph A 2,6 4,9 4,9 5,0 4,4 4,9 4,9 7 dias Pseudomonas A. 4,6 5,0 5,0 4,0 5,1 5,1 5,0 7 dias E. Coli 2,7 2,7 2,3 3,2d 2,6 2,7 3,0 7 Dias Candida A. 0,1 0,0 0,2 0,2 0,2 0,2 0,0 7 Dias A. niger 2,2 2,6 2,6 1,8 2,8 2,3 2,9 Exemplo 8

Os resultados obtidos com as formulações mostradas abaixo demonstram o papel da concentração do zinco. Tabela 10 Número FID FID 105937 FID105935 FID 105926 FID105936 Porção/Lote 03-34915 03-34913 03-34904 03-34914 AL-12355 (HP-8A Guar) 0,16 0,16 0,16 0,16 Ácido Bórico 1,0 1,0 1,0 1,0 PEG-400 0,4 0,4 0,4 0,4 Propileno Glicol 0,3 0,3 0,3 0,3 Cloreto de Potássio 0,13 0,13 0,13 0,13 Cloreto de Cálcio 0,0053 0,0053 0,0053 0,0053 Cloreto de Magnésio 0,0064 0,0064 0,0064 0,0064 Cloreto de Zinco N/A 0,00075 0,0015 0,00225 Hidróxido de Sódio ajuste do pH ajuste do pH ajuste do pH ajuste do pH Tris N/A N/A N/A N/A Ácido Clorídrico ajuste do pH ajuste do pH ajuste do pH ajuste do pH pH Desejado 7,4 7,4 7,4 7,4 Agua Purificada QSa 100% QSa 100% QSa 100% QSa 100% 7 dias P. aeruginosa 0,6 2,1 3,9 3,2 7 dias E. coli 0,1 3,1 5,0 5,0 14 dias P. aeruqinosa N/A I 2,9 5,1 4,3 14 dias E. Coli N/A 3,4 5,0 5,0 28 dias P. aeruqinosa N/A N/A 5,1 5,1 28 dias E.coli N/A N/A 5,0 5,0 Exemplo 9

As formulações a seguir melhor ilustram a eficácia dos sistemas de preservação contendo complexos de borato/poliol e zinco. Tabela 11 Número FID FID105973 FID 105974 FID105975 FID105976 FID 105977 FID 105978 Porção/Lote 03-34977 03-34978 03-34979 03-34980 03-34981 03-34982 Acido Bórico 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Propileno Glicol 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 Cloreto de Zinco 0,0015 0,0015 0,0015 0,0015 0,0015 0,0015 Óleo de rícino hidrogenado de Polioxila 40 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 EDTA dissódico N/A 0,05 0,05 N/A 0,05 0,05 Poliquad N/A N/A 0,001 N/A N/A 0,001 Trometamina pH ajustado pH ajustado pH ajustado pH ajustado pH ajustado pH ajustado Ácido Clorídrico pH ajustado pH ajustado pH ajustado pH ajustado pH ajustado pH ajustado pH Desejado 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 Agua Purificada QSa 100% QSa 100% QSa 100% QSa 100% QSa 100% QSa 100% 7 dias P. aeruginosa 5,1 5,1 5,1 5,1 5,1 5,1 7 dias E. coli 3,3 1,6 4,9 3,9 0,6 4,9 14 dias P. aeruginosa 5,1 5,1 5,1 5,1 NT 5,1 14 dias E. coli 4,9 1,9 4,9 4,9 NT 4,9 NT = Não testado devido à falha no dia 7. Número de Identificação FID105982 FID105983 FID 105984 FID 105985 FID 105986 Porção/Lote 03-34988 03-34989 03-34990 03-34991 03-34992 Acido Bórico 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Propiieno Glicol 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 Cloreto de Zinco 0,0015 0,0015 0,0015 0,0015 0,0015 Polioxil 40 stearate 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Hidróxido de Sódio N/A N/A N/A pH ajustado pH ajustado Acido Clorídrico pH ajustado pH ajustado pH ajustado pH ajustado pH ajustado pH Desejado 7,4 7,55 7,7 7,4 7,55 Agua Purificada QSa 100% QSa 100% QSa 100% QSa 100% QSa 100% 7 dias P. aeruginosa 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 7 dias E. coli 4,3 3,8 3,9 4,9 4,9 14 dias P. aeruginosa 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 14 dias E. coli 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9

Claims

1. Composição oftálmica autopreservada multidose, tal compo- sição contendo uma quantidade antimicrobianamente eficaz de um sistema de preservação contendo de 0,5 a 6,0% em peso de um complexo de bora- to/poliol e íons de zinco em uma concentração de 0,000017 a 0,00017 mols/litro.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que os íons de zinco são providos na forma de cloreto de zinco a uma concentração de0,0005 a 0,005 p/v%.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a composição é uma composição oftálmica aquosa com uma atividade antimi- crobiana suficiente para satisfazer os requerimentos de eficácia de preser- vação da USP.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a composição não contém um conservante antimicrobiano convencional.

5. Composição de acordo com a reivindicação 1, contendo ainda pelo menos um agente terapeuticamente ativo.

6. Método de se aumentar a atividade antimicrobiana de uma composição farmacêutica oftálmica aquosa, a qual contém uma quantidade antimicrobianamente eficaz de um sistema de preservação contendo de 0,5 a 6,0% em peso de um complexo de borato/poliol e íons de zinco a uma concentração de 0,000017 a 0,00017 mois por litro.

7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que os íons de zinco são providos na forma de cloreto de zinco a uma concentração de0,0005 a 0,005 p/v%.

8. Método de acordo com a reivindicação 6, em que a composi- ção é uma solução oftálmica autopreservada multidose com atividade anti- microbiana suficiente para satisfazer os requerimentos de eficácia de pre- servação da USP.

9. Método de acordo com a reivindicação 8, em que a composi- ção não contém um agente antimicrobiano convencional.

10. Método de acordo com a reivindicação 6, em que a compo- sição contém pelo menos um agente terapeuticamente ativo.