BRPI0717438B1

BRPI0717438B1 - Método para produzir um stent endovascular radialmente expansível e stent endovascular radialmente expandível

Info

Publication number: BRPI0717438B1
Application number: BRPI0717438-1A
Authority: BR
Inventors: R. Savage Douglas; E. Shulze John; E. Betts Ronald; Fariabi Sepehr; Su Shih-Horng
Original assignee: Biosensors International Group
Priority date: 2006-10-20
Filing date: 2007-10-19
Publication date: 2018-06-05
Also published as: EP2101839B1; CA2667083A1; BRPI0717438A2; US20120029626A1; IL198209A0; BRPI0717438B8; EP2101839A2; JP5367879B2; HK1134792A1; KR20090092771A; US20080097568A1; JP2012179476A; US8067055B2; CA2667083C; AU2007313160B2; JP2010506667A; CN102885664A; IL198209A; KR101361553B1; AU2007313160A1

Description

(54) Título: MÉTODO PARA PRODUZIR UM STENT ENDOVASCULAR RADIALMENTE EXPANSÍVEL E STENT ENDOVASCULAR RADIALMENTE EXPANDÍVEL (51) Int.CI.: A61L 31/02; A61L 31/16 (30) Prioridade Unionista: 20/10/2006 US 60/853,077, 23/03/2007 US 11/690,768 (73) Titular(es): BIOSENSORS INTERNATIONAL GROUP (72) Inventor(es): DOUGLAS R. SAVAGE; JOHN E. SHULZE; RONALD E. BETTS; SEPEHR FARIABI; SHIH-HORNG SU

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MÉTODO PARA PRODUZIR UM STENT ENDOVASCULAR RADIALMENTE EXPANSÍVEL E STENT ENDOVASCULAR RADIALMENTE EXPANDÍVEL

Antecedentes

Complicações como a restenose constituem um 5 problema recorrente em pacientes que receberam terapia de arteriosclerose na forma de procedimentos médicos como angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA). Restenose é comumente tratada por um procedimento conhecido como stenting, onde um dispositivo médico é cirurgicamente implantado na artéria afetada para evitar que a mesma seja ocluída após o procedimento.

Um stent é tipicamente de formato cilíndrico e é normalmente feito de um metal biocompatível, como titânio ou aço cirúrgico. A maioria dos stents é dobrável e é fornecida à artéria ocluída através de cateter transluminal. O stent é afixado ao cateter e pode ser de auto-expansão ou expandido por enchimento de um balão dentro do stent que é então removido com o cateter após o dispositivo estar no lugar. Os exemplos de tipos comuns de stents são revelados na publicação do pedido de patente dos Estados Unidos 6936066 de Palmaz intitulado “Complaint Implantable Medical Devices and methods of making same.”

As complicações que surgem da terapia de stent são restenose e trombose. Em um esforço para superar essas complicações, stents são rotineiramente desenvolvidos para ter a característica adicional de elução controlada de droga. Para realizar isso, um stent de metal é revestido com um API misturado com polímero, como revelado na patente dos Estados Unidos 5.716.981 expedida para Hunter intitulada Anti-angiogenic Compositions and Methods of Use.

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Os exemplos de terapias típicas que são fornecidas desse modo são antiproliferativas, anticoagulantes, agentes antiinflamatórios e agentes imunossupressores, embora haja muitos outros agentes químicos e biológicos que possam ser utilizados. Uma camada porosa de material biodegradável é frequentemente aplicada sobre a camada de revestimento para regular a liberação controlada da droga no corpo. Os tipos comuns de stents, revestidos com polímero, que eluem droga são revelados pelas patentes dos Estados Unidos 6.774.278 e

6.730.064 expedidas para Ragheb intituladas “Coated implantable medical device.”

Foi postulado que a presença desse polímero contribui para trombose devido à deslaminação. Considera-se que com o passar do tempo, o polímero de proteção pode se separar do metal ou substrato bruto, resultando em bordas ou picos pontudos que entram em contato direto com hemácias, cujo resultado é trombose, causando grave doença ou morte para o paciente. Stents foram projetados que não incluem um polímero permanente, como PLLA biodegradável

BSI. Alguns desenhos de stent se moveram para totalmente sem polímero como stents com textura superficial ou revestimentos de óleo biocompatíveis.

Para aumentar a capacidade de carregamento de droga, stents podem ser construídos para ter superfícies ásperas. Superfícies ásperas no stent fornecem picos e vales que aumentam a área superficial total do stent, desse modo aumentando a quantidade de API que pode ser associada ao stent. O encrespamento da superfície de um stent é realizado de diversas maneiras, como sinterização, como revelado na patente dos Estados Unidos 5.843.172 expedida

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3/26 para Yan intitulada “Porous medical stent.” A aspereza superficial também é obtida por técnicas abrasivas como jato de areia e gravação com ácido de redução, como revelado na patente européia 0806212 expedida para Leitao intitulada “Device for incorporation and release of biologically active agents.” O encrespamento de uma superfície de stent também pode ser obtido pressionando entalhes diretamente sobre o dispositivo, como revelado na patente dos Estados Unidos 7.055.237, expedida para Thomas intitulada “Method of forming a drug eluting stent” ou utilizando as técnicas de trabalho de metal comuns de jato de chumbagem ou laser peening. Um stent tendo uma camada de fixação mecânica é descrita na publicação dos Estados Unidos co-pertencente 2006/0069427. Entretanto, o perfil de cruzamento entre cateter e stent serve como limitações físicas para a espessura de revestimentos. Um problema encontrado com stents ásperos é que o perfil de cruzamento entre stent e cateter deve ser limitado a uma espessura que é estreita o bastante para passar através de uma artéria ocluída.

À luz das complicações associadas à terapia de stent, seria desejável desenvolver um stent que tenha a área superficial aumentada de um stent áspero que possa ser fabricado de tal modo a maximizar integridade estrutural e capacidade de carregamento de droga. Além disso, seria desejável desenvolver um stent sem polímero que seja capaz de fornecer API para diminuir ou eliminar o risco de trombose tardia de stent. Finalmente, é desejável desenvolver um stent que maximize a capacidade de carregamento de droga enquanto ao mesmo tempo minimize a

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4/26 espessura total do perfil de cruzamento de cateter-stent.

Sumário

As modalidades presentes resolvem um ou mais dos problemas acima pela provisão de um dispositivo médico como um stent e método pelo qual um stent de eluir droga é tratado que diminuirá a espessura do perfil de cruzamento sem comprometer a integridade estrutural. As modalidades reveladas também maximizam a capacidade de carregamento de droga e/ou aumentam a resistência à fadiga.

Em um aspecto, o stent de eluir agente terapêutico não polimérico é fornecido. Preferivelmente, o stent inclui pelo menos uma porção de pelo menos uma superfície tendo uma microestrutura desgastada ou texturizada. Em uma modalidade preferida, o agente terapêutico é aplicado pelo menos à porção texturizada da superfície de stent.

Em outro aspecto, são revelados métodos para preparar um stent com pelo menos uma superfície “tornada áspera”. Em uma modalidade, o método inclui achatar um stent de metal bruto em uma camada de filme de hidrocarboneto que cria uma máscara para pelo menos uma entre a camada interna e lados do stent. A superfície externa é então tratada com um abrasivo, e a camada de mascarar é subsequentemente dissolvida ou de outro modo removida. Preferivelmente, o stent é então submetido à sonicação, limpo e passivado de acordo com padrões ASTM.

Em outra modalidade, a superfície de stent é tratada pelo processo de peening. O stent não tratado é fixado em um mandril é encrespado é obtido por prensar partículas de metal denominadas cargas sobre a superfície

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5/26 de stent utilizando placas ou rolos. Aspereza também pode ser obtida por sopro na superfície de stent como mediante sopro a jato. Em outra modalidade, a aspereza superficial pode ser também realizada em um modo similar que emprega um laser em vez de carga.

Ainda em outra modalidade, o stent é tratado por prensa pneumática ou hidráulica para produzir a superfície áspera. O stent não tratado é afixado a um mandril e um padrão é gravado sobre sua superfície por uma prensa pneumática ou hidráulica. Em uma modalidade, o padrão é predeterminado. Em outra modalidade, a prensa pneumática ou hidráulica é controlada por computador. Uma vantagem do método de prensa é sua capacidade de romper estruturas microcristalinas no corpo de stent para aumentar a resistência à fadiga do corpo do stent.

Em outra modalidade, o comprimento inteiro do stent, por exemplo, 2,5 M, é tratado antes de ser cortado em comprimentos desejados de stent. O comprimento inteiro de stent é fixado a um mandril e então tratado através de um dos métodos revelados.

Ainda em uma modalidade adicional, um stent é revestido com um ingrediente farmacêutico ativo (API) ou uma combinação de API e polímero. O revestimento pode ser obtido através de pulverização da droga desejada ou combinação de polímero/droga diretamente na superfície do stent. Além disso, o revestimento do stent com o produto químico desejado pode ser obtido mergulhando o stent em uma solução do revestimento de API desejado. Ainda em outra modalidade, o stent é revestido com um API ou combinação de

API/polímero de forma abluminal por pipetagem automatizada.

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Esses e outros aspectos e modalidades da presente invenção tornar-se-ão mais bem evidentes em vista da descrição detalhada em combinação com os desenhos em anexo.

Breve Descrição Dos Desenhos

A presente invenção tornar-se-á mais completamente entendida a partir da descrição detalhada e dos desenhos em anexo, onde:

A figura 1 é uma imagem varrida de um stent endovascular tendo um corpo de filamento de metal;

A figura 2A é uma micrografia de elétron de varredura de uma superfície de stent desgastada;

A figura 2B é uma micrografia de elétron de varredura da superfície da figura 2A mostrando quantificação de picos gerados na superfície de stent após abrasão;

A figura 2C é uma micrografia de elétrons de varredura da superfície da figura 2A mostrando quantificação de vales gerados na superfície de stent após abrasão;

A figura 3A é uma ilustração de uma prensa pneumática tratando uma superfície de stent;

	A	figura	3B	é	uma	vista	frontal close up	do
conjunto	de perfuração	de	cabeça	fixa da figura	3A
mostrando a	prensa	pneumática	com múltiplos martelos;
	A	figura	3C	é	uma	vista	lateral de perto	do
conjunto	de	perfuração de	cabeça fixa	da figura 3B;
	A	figura	3D	é	uma	vista	frontal close up	da
fixação	de	cabeça	fixa	para	o conjunto de perfuração	da
prensa	pneumática	da		figura 3A	mostrando um padrão

exemplar;

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A figura 4 é uma micrografia de elétrons de varredura de um stent tratado revestido com droga;

A figura 5 é um perfil de elução da droga 42-Oetóxi etila (Biolimus A9®) a partir do presente stent e o stent de Biomatrix® II como medido pela percentagem da quantidade total de droga liberada em relação a tempo cumulativo em horas;

A figura 6 é um gráfico mostrando a percentagem da droga 42-O-etóxi etila (Biolimus A9®) liberada a partir do presente stent e um Biomatrix® II em um modelo de implante de suíno em três e dois meses, respectivamente;

A figura 7 é um gráfico mostrando a concentração de pico em ng/mL da droga 42-O-etóxi etila (Biolimus A9®) em sangue periférico em relação a tempo em horas como liberado a partir do presente stent e um stent Biomatrix® II em um modelo de implante de suíno como medido por espectroscopia de massa;

A figura 8 é um gráfico que mostra a percentagem de área de oclusão para um stent não tendo droga e um stent tendo a droga 42-O-etóxi etila (Biolimus A9®);

As figuras 9A-9F são imagens varridas de seções histológicas de um vaso 28 dias após implante de um stent de metal bruto (figuras 9A-9B), um stent de filamento de metal com um revestimento de polímero contendo 42-O-etóxi etila (Biolimus A9®) (figuras 9C-9D), e stent de microestrutura de filamento de metal com um revestimento de 42-O-etóxi etila (Biolimus A9®) (figuras 9E-9F); e

As figuras 10A-10K são gráficos da histomorfometria do stent de microestrutura.

Descrição Detalhada

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I. Stent endovascular

A figura 1 mostra um stent construído de acordo com a invenção, no estado contraído do stent. O stent inclui um elemento ou corpo estrutural com pelo menos uma superfície sendo pelo menos parcialmente encrespada ou desgastada pelo menos para reter e liberar um composto anti-restenose, como será descrito adicionalmente abaixo.

Na modalidade mostrada, o corpo do stent é formado de uma série de elementos tubulares denominados montantes 3 conectados entre si por filamentos denominados ligadores 4. Cada montante 4 tem um zigue-zague expandível, dente de serra, bobina de fita helicoidal ou estrutura de onda senoidal, e as conexões em cada ligador 4 servem para aumentar a flexibilidade geral do stent. O diâmetro de estado contraído do stent está entre aproximadamente 0,5 mm - 2,0 mm, preferivelmente 0,71 a 1,65 mm, e um comprimento entre 5-100 mm. O diâmetro expandido do stent é pelo menos duas vezes e até 8-9 vezes aquele do stent em seu estado contraído, por exemplo, um stent com um diâmetro contraído entre 0,7 e 1,5 mm pode expandir radialmente até um estado expandido selecionado entre 2,0 - 8,0 mm ou mais. Stents tendo essa arquitetura geral de corpo de stent de elementos tubulares expandíveis ligados são conhecidos, por exemplo, como descrito na publicação PCT WO 99/07308, que é comumente pertencente com o presente pedido e expressamente incorporada a título de referência aqui.

Preferivelmente, a estrutura de stent é feita de um material biocompatível, como aço inoxidável. Exemplos adicionais de materiais biocompatíveis que são tipicamente utilizados para a estrutura de stent são tântalo, titânio,

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9/26 poliortoester, policarbonato, nitinol, ouro, platina, inconel, irídio, prata, tungstênio, ou outro metal biocompatível, ou ligas de qualquer um desses; carbono ou fibra de carbono; acetato de celulose, nitrato de celulose, silicone, tereftalato de polietileno, 5 poliuretano, poliamida, poliéster, polianidrido, poliéter sulfona, polipropileno, polietileno com elevado peso molecular, politetrafluoroetileno, ou outro material polimérico biocompatível, ou misturas de copolímeros desses; ácido 10 poli-L-láctico, ácido poliglicólico ou copolímeros dos mesmos, um polianidrido, policaprolactona, valerato de poliidróxi butirato ou outro polímero biodegradável, ou misturas ou copolímeros desses; uma proteína, um componente de matriz extracelular, colágeno, fibrina ou outro agente 15 biológico; ou uma mistura apropriada de quaisquer desses. Um exemplo de um stent típico é descrito na patente dos Estados Unidos 6.730.064. As dimensões de cada stent variarão dependendo do lúmen do corpo no qual deve ser fornecidos. Por exemplo, um stent pode ter um diâmetro que 20 varia de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 25,0 mm e um comprimento que varia de aproximadamente 4 mm a aproximadamente 100 mm ou mais longo. Um exemplo de medições de stent é descrito na patente dos Estados Unidos 6.939.376 de Shulze, que é comumente pertencente e 25 expressamente incorporada a título de referência aqui.

Como visto na figura 2A, pelo menos uma porção de pelo menos uma das superfícies do stent tem uma microestrutura desgastada ou áspera ou superfície texturizada. Essa microestrutura pode incluir pelo menos um 30 agente terapêutico que elui a partir da microestrutura.

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Como visto nas figuras 2B-2C, a superfície tornada áspera ou texturizada provê interstícios ou características de superfície que se projetam verticalmente e/ou regiões de rebaixos ou recessos. Será reconhecido que uma solução de ou contendo um agente terapêutico pode ser tirada, por exemplo, por forças capilares para dentro de tais recessos e revestir as superfícies salientes. Desse modo, a área superficial para revestir o stent pode ser aumentada. A espessura de tal camada se refere à espessura média da camada, por exemplo, profundidade média da porção infusível da camada. Preferivelmente, e como visto na figura 2A, pelo menos uma porção da superfície abluminal do stent inclui o revestimento de microestrutura.

II. Métodos de preparar superfície texturizada

Em uma modalidade, o método inclui o uso de uma máscara para evitar que pelo menos uma porção do stent seja desgastada. Preferivelmente, a máscara é um filme de hidrocarboneto, como PARAFILM®, entretanto, será reconhecido que qualquer barreira apropriada à abrasão é adequada para uso nesses métodos. Por conseguinte, em uma modalidade preferida, pelo menos a superfície luminal do stent não é desgastada. Em uma modalidade, uma folha da máscara de aproximadamente 5 mm por 60 mm é enrolada em torno do diâmetro de um mandril como um tubo capilar de vidro de 1,4 mm. O stent é posicionado sobre o mandril e achatado com a mão na máscara de hidrocarboneto. Um microscópio estéreo ajustado entre 10X e 40X pode ser utilizado para assegurar que a porção do stent que não deve ser desgastada é coberta pela máscara. Em uma modalidade preferida, pelo menos 80% da espessura da parede do stent

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11/26 em todas as superfícies é mascarada pela camada de filme de hidrocarboneto.

Em uma modalidade, a superfície de stent 5 é então tratada utilizando sistemas de microblasting, como o

MICRO BLASTER® e PROCENTER® por Comco, Inc. ou um equivalente. Em uma modalidade, 25 mm de um abrasivo, como óxido de alumínio, é utilizado para tornar áspera a superfície do stent 5. A pressão é ajustada para 40 psi ± 5 psi, e um bocal de pulverização é posicionado a aproximadamente 2,5 cm a 5,0 cm a partir da superfície do stent 5, fazendo múltiplas passagens sobre o stent.

Em outra modalidade, a máscara é removida por qualquer meio apropriado como através de limpeza ultrasônica. Tipicamente o meio de limpeza ultra-sônico é cheio de água deionizada que é aquecida a 45°C. Um frasco de amostra de clorofórmio do tipo HPLC é aquecido entre 5060°C em uma placa quente. Um mandril de tubo capilar de vidro com um stent tratado é incubado em um frasco de clorofórmio tipo HPLC de 40°C e 50°C por 5-10 minutos. O frasco contendo o clorofórmio e mandril é então submetido à sonicação em água deionizada a 45°C por dois minutos.

Devido ao encrespamento da superfície de stent 5, elementos diferentes são expressos na superfície de metal, o que pode aumentar a suscetibilidade à corrosão. Como resultado, o stent tratado é genericamente passivado de acordo com padrões ASTM e limpo em uma série de solventes como Clorofórmio, Acetona e/ou álcool de isopropila. Em uma modalidade, após a máscara ser removida, e o stent tratado ser submetido à sonicação, ele é removido do frasco de clorofórmio. Um frasco de amostra é enxaguado com acetona e

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12/26 então cheio novamente com acetona. O stent tratado é colocado no frasco e submetido à sonicação no meio de limpeza ultra-sônica por dois minutos. O frasco é enxaguado com álcool de isopropila e então cheio novamente com álcool de isopropila. O stent é submetido à sonicação no meio de limpeza ultra-sônica por mais dois minutos. O stent tratado é então passivado em um banho de ácido nítrico a 60°C ± 3°C 20% por volume por 30 minutos. O stent é então enxaguado 10 vezes com quantidades abundantes de água deionizada. O stent é então colocado em 600 mL de um solvente como álcool de isopropila e submetido à sonicação no meio de limpeza ultra-sônico por 5 minutos e deixado secar em ar.

Em outra modalidade, a superfície do stent é uniformemente desgastada em um modo controlado através de jato de chumbagem. O encrespamento de uma superfície de stent 5 é realizado utilizando partículas de metal denominadas cargas que variam em tamanho de aproximadamente 1 a 5 microns e é feito a partir de um elemento atômico tendo pelo menos um peso de 43 g/mol. Por exemplo, a carga pode estar na forma de tântalo em partículas, tungstênio em partículas, platina em partículas, irídio em partículas, ouro em partículas, bismuto em partículas, bário em partículas, zircônio em partículas e ligas dos mesmos. Os exemplos de ligas apropriadas incluem uma liga de platina/níquel e uma liga de platina/irídio.

A superfície de stent 5 pode ser tratada colocando uma quantidade desejada de carga sobre uma porção predeterminada da superfície de stent 5 e no padrão desejado. Aplica-se pressão nas partículas utilizando placas ou rolos para fazer entalhes na superfície de stent

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5. Aspereza pode ser também obtida por sopro das partículas na superfície de stent 5 em uma velocidade suficiente para fazer entalhes. Um exemplo de jato de chumbagem em uma superfície de metal é descrito na patente dos Estados

Unidos 6.911.100.

Em uma modalidade adicional, essa aspereza de superfície controlada, uniforme pode ser também obtida similar ao acima empregando laser em vez do uso de carga. Uma série de descargas elétricas é aplicada à porção desejada da superfície de stent externa ou interna, 5. As descargas elétricas contatam a superfície com energia suficiente para vaporizar o material sobre a superfície do stent, criando fossos; às vezes denominados espaços vazios; cujo efeito combinado é uma superfície áspera tendo área superficial aumentada. Um exemplo desse processo é descrito na patente dos Estados Unidos 6.913.617.

Em outra modalidade, a superfície do stent é tratada uniformemente por compressão. O stent é afixado a um mandril, que é inserido em uma matriz que é equipada com porções em relevo pré-formadas que formam entalhes em quantidade, formato, tamanho e padrão; desejados, sobre a superfície de stent 5. Os entalhes podem ser feitos de diversas maneiras como soldar os mesmos sobre a superfície de stent 5 ou jato de areia. A matriz é então fechada em torno do stent formando entalhes da profundidade desejada e cobrindo a área superficial desejada. O stent é tratado sobre sua superfície inteira, ou uma porção da superfície, dependendo da fabricação da matriz. Um exemplo desse processo é descrito na patente dos Estados Unidos

7.055.237.

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Em outra modalidade, uma superfície de stent 5 é tratada com uma prensa pneumática ou prensa hidráulica. Prensas pneumáticas são bem conhecidas na técnica como descrito na patente dos Estados Unidos 4.079.617. Prensas hidráulicas são também bem conhecidas na técnica como descrito na patente dos Estados Unidos número 7.033.155. Como visto na figura 3A-3D, o stent é posicionado em um mandril 1 que é estacionário ou giratório. Uma prensa hidráulica ou pneumática controlada por computador 8 é configurada para tratar a superfície do stent é um de vários modos predeterminados, por exemplo, aleatoriamente ou em um padrão desejado. O conjunto de perfuração 9 da prensa pode ser configurado para conter um ou mais martelos 10, 11 aqui definidos como mecanismos para criar entalhe.

Em uma modalidade preferida, o conjunto de perfuração contém uma pluralidade de martelos. Será reconhecido que os martelos podem ser de comprimento uniforme ou variado para formar a microestrutura de superfície. Cada martelo 10, 11 permanece em uma posição retraída até que o computador seja programado para tratar a superfície de stent 5. De acordo com o programa selecionado, os martelos 10, 11 serão calcados sobre a superfície de stent 5 com força suficiente para resultar em um entalhe. Genericamente, o conjunto de perfuração 9 é configurado para ser não mais do que a largura do stent desejado, por exemplo, se o montante de stent 3 for de 15 microns, a pluralidade de martelos 10, 11 totalizará não mais do que 15 microns em largura também. O número de martelos 10, 11 em um dado conjunto de perfuração 9 variará dependendo da largura do stent. Similarmente, o conjunto de perfuração 9 pode ser configurado para ser uma

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15/26 cabeça pré-formada afixada à prensa, as cabeças são intercambiáveis dependendo de qual padrão se deseja. Além disso, a cabeça pode ser estacionária e o stent é girado ou na alternativa, a cabeça pode ser móvel, isso é incorporado em um único martelo 10, 11 afixado à prensa que fará aleatoriamente impressões sobre a superfície de stent 5.

Em outra modalidade, o comprimento inteiro do stent, por exemplo, aproximadamente 2,5 m, é tratado antes de cortar a laser o mesmo em uma pluralidade de comprimentos desejados de stent. O stent é horizontal ou verticalmente fixado em um ou mais mandris 1 e desgastado utilizando um dos métodos revelados nesse pedido. Em termos das técnicas de abrasão, o stent é tratado aleatoriamente, uniformemente ou em um padrão desejado. Além disso, o comprimento e lados do stent são tratados no sentido de comprimento, verticalmente ou em espiral. Adicionalmente, a superfície de stent 5 é tratada movendo a mesma sobre um mecanismo de encrespamento estacionário, ou na alternativa, o comprimento inteiro do tubo de stent é estacionário e o mecanismo de encrespamento pode ser movido sobre o comprimento do tubo em um dos modos revelados, por exemplo, horizontalmente, verticalmente, em espiral.

O teste de corrosão potenciodinâmico foi executado no stent tratado para confirmar o desejo da etapa de passivação e sua eficácia. Os dados mostram que o potencial de quebra do stent tratado, passivado, está bem compreendido nos padrões de níveis de voltagem especificados por ASTM. Portanto, após o processo de encrespamento e passivação, o stent tratado não apresenta maior probabilidade de corrosão quando comparado com o

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16/26 stent de controle não tratado, e o processo de encrespamento não aumenta o potencial para restenose e trombose.

A espessura aproximada de uma parede de stent não 5 tratada é genericamente em torno de 0,05 mm. Como visto nas figuras 2B-2C, o tratamento da superfície de stent 5 no modo revelado resulta em uma superfície de stent tratada com uma altura de pico média 6 de aproximadamente 1,30 mm e uma profundidade média de vale 7 de 2,08 mm. Para medir os efeitos, caso haja algum que o processo de encrespamento tem sobre a integridade estrutural do stent, teste de fadiga axial e análise de bigorna foram executados em um stent tratado. O teste de fadiga axial foi focado na porção do stent que é a mais suscetível à ruptura, que é o elo 4 entre montantes de stent 3. Após mais de 3 milhões de ciclos em condições fisiológicas simuladas, o controle de stent não tratado e o stent encrespado permaneceram, ambos intactos. Uma vez que uma porção do stent tratado é removida no processo de encrespamento, e o stent tratado é capaz de resistir às mesmas condições que um stent intacto não tratado com mais área superficial é capaz de resistir, entende-se que o processo de encrespamento na realidade aumenta a resistência à fadiga do stent devido a estruturas microcristalinas rompidas do corpo do stent. Finalmente, a análise de bigorna foi executada no stent tratado para caracterizar a química de superfície, que revelou razões similares de elementos idênticos no stent não tratado passivado e stent tratado passivado. Isso demonstra que o processo de passivar o stent de controle não tratado no modo revelado não tem efeitos prejudiciais sobre a química

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17/26 de superfície do stent.

Preferivelmente, um API como o antiproliferativo 42-O-etóxi etila é aplicado pelo menos na porção abluminal do stent. O API pode ser aplicado à superfície do stent por qualquer meio apropriado incluindo por pulverizar a superfície tratada do stent com uma solução do API. A solução do API também pode ser aplicada por mergulhar o stent inteiro no API desejado ou por aplicar o mesmo diretamente, manualmente, à superfície do stent 5. O 42-O10 etóxi etila tem uma estrutura amorfa a semicristalina que não racha ou fratura como alguns outros compostos de limus cristalinos. Portanto, as propriedades de 42-O-etóxi etila permitem adesão à superfície tratada encrespada do stent no estado não expandido e estado expandido.

Preferivelmente, o material de API é aplicado à porção abluminal do stent através de auto-pipetagem, como descrito na patente dos Estados Unidos copertencente 6.939.376. Uma solução que varia em uma concentração de aproximadamente 25 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml é feita dissolvendo o API desejado em um solvente apropriado, como acetato de etila. A solução é colocada em um reservatório com uma bomba projetada para fornecer a solução em uma taxa predeterminada. A bomba é controlada por um microcontrolador, como o Modelo de Robô de Dispensar de 4 eixos geométricos, disponível a partir de I&J Fisnar Inc. Um tubo para fornecimento de solução para fornecimento da mistura de solvente à superfície de stent 5 é fixado ao fundo do reservatório. O reservatório e tubo de fornecimento são montados em um suporte móvel que move o tubo de fornecimento de solvente continuamente ou em

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18/26 pequenas etapas, por exemplo, 0,2 mm por etapa ao longo do eixo geométrico longitudinal do stent.

Um stent não revestido é seguro por um mandril de rotação que contata a superfície interna do stent pelo menos em uma extremidade. A rotação axial do stent é realizada girando o stent continuamente, ou em etapas de grau pequeno, como 0,5 graus por etapa. Alternativamente, o tubo de fornecimento é retido em uma posição fixa e, além do movimento de rotação, o stent é movido ao longo de sua direção longitudinal para realizar o processo de revestimento.

Os tubos são adicionalmente puxados sob um queimador Bunsen para aplicação precisa da mistura de solvente/droga, que pode variar com relação ao comprimento e lados do stent, conforme necessário. Está compreendido no escopo da invenção utilizar mais de um dos tipos de tubo de dispensar fluido que trabalham em combinação para formar o revestimento, ou alternativamente utilizar mais de um reservatório de solução móvel equipado com pontas diferentes, ou contendo soluções de viscosidade diferente ou composição química diferente das múltiplas soluções no mesmo processo para formar o revestimento.

Em outra modalidade, uma camada não porosa de parileno, derivado de parileno, ou outro polímero biocompatível, é aplicada à superfície de stent tratada, e o API desejado é disposto em camada sobre aquela. Opcionalmente, uma camada adicional de polímero levemente não poroso é aplicada diretamente sobre o API, que auxilia na liberação controlada em relação ao tempo. De acordo com a presente invenção, o stent compreende pelo menos uma

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19/26 camada de um APOI colocada em sua superfície, e as outras superfícies não conterão API ou um ou mais APIs diferentes. Desse modo, um ou mais APIS pode ser fornecido à corrente sanguínea a partir da superfície de lúmen do stent, e diferentes tratamentos para diferentes condições são fornecidos na superfície do local de lesão vascular do stent.

Em outra modalidade o stent é capaz de ser revestido com uma molécula de API sem a necessidade de um polímero. Como visto na figura 4, o processo de tornar áspera todo ou uma porção do stent em um dos métodos revelados acima permite que o API adira diretamente à superfície do stent tratado 14. Em algumas modalidades, o API é puxado para dentro dos vales e cavidades da superfície encrespada. Moléculas de API que são tipicamente aplicadas ao stent tratado são agentes antiplaqueta ou antitrombóticos, ou dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato de sódio de dexametasona, ou outro derivado de dexametasona ou esteróide antiinflamatório. O stent também pode ser utilizado para fornecer outros tipos de moléculas de API como: trombolíticos, vasodilatadores, agentes antihipertensão, antimicrobianos ou antibióticos, antimitóticos, antiproliferativos, agentes anti-secretores, drogas antiinflamatórias não esteroidais, agentes imunossupressores, fatores de crescimento e antagonistas de fator de crescimento, agentes antitumor e/ou quimioterapêuticos, antipolimerases, agentes antivirais, agentes de terapia fotodinâmica, agentes de terapia alvejada de anticorpo, pró-medicamentos, hormônios sexuais, expurgadores de radicais livres, antioxidantes, agentes

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20/26 biológicos, agentes radioterapêuticos, agentes radiopacos e agentes radiorrotulados.

Uma variedade de compostos anti-restenose pode ser empregada na presente modalidade, incluindo agentes antiproliferativos, como taxol (paclitaxel), compostos anti-sentido, doxorrubicina, e mais particularmente, compostos imunossupressores de trieno macrocíclico tendo a estrutura geral indicada abaixo; e também mencionados genericamente como compostos limus. Alguns da classe mencionada por último de compostos, e suas sínteses, são descritos, por exemplo, nas patentes dos Estados Unidos 4.650.803, 5.288.711, 5.516.781, 5.665.772 e 6.153.252, na publicação PCT WO 97/35575, na patente dos Estados Unidos 6.273.913B1 e nos pedidos de patente dos Estados Unidos

60/176086, 2000/021217A1 e 2001/002935A1.

O stent pode ser incluído em um conjunto que consiste em um corpo de stent circundando um balão vazio afixado a um cateter é utilizado para colocar o stent no local de lesão vascular. O stent é introduzido no sistema cardiovascular de um paciente através da artéria braquial ou femoral. O conjunto de cateter é avançado através da vasculatura coronária até que a combinação de stent e balão vazio seja posicionada através do local de lesão vascular. O balão é então cheio até um tamanho predeterminado para expandir o stent a um diâmetro grande o bastante para estar em contato contínuo com o lúmen. O balão é então esvaziado até um perfil menor para permitir que o cateter seja retirado da vasculatura do paciente, deixando o stent no lugar. Um exemplo de um procedimento de implantação de stent típico é descrito na patente dos Estados Unidos

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6.913.617 .

III. Métodos de uso

Essa seção descreve métodos de tratamento vascular de acordo com a invenção, e as características de desempenho de stents construídos de acordo com a invenção.

Os métodos da invenção são projetados para minimizar o risco e/ou extensão de restenose em um paciente que teve lesão vascular localizada, ou que está em risco de oclusão vascular. Tipicamente a lesão vascular é produzida durante um procedimento angiográfico para abrir um vaso parcialmente ocluso, como uma artéria vascular periférica ou coronária. No procedimento angiográfico, um cateter de balão é colocado no local de oclusão, e um balão de extremidade distal é cheio e esvaziado uma ou mais vezes para forçar a abertura do vaso ocluído. Essa expansão do vaso, particularmente envolvendo trauma superficial na parede do vaso onde a placa pode ser desalojada, produz frequentemente lesão localizada suficiente que o vaso responde com o passar do tempo por proliferação de células e reoclusão. Não surpreendentemente, a ocorrência ou gravidade de restenose é frequentemente relacionada à extensão de estiramento de vaso envolvido no procedimento angiográfico. Particularmente onde o estiramento em excesso é de 35% ou mais, a restenose ocorre com freqüência elevada e frequentemente com gravidade substancial, isto é, oclusão vascular.

Ao pôr em prática a presente invenção, o stent é colocado em seu estado contraído tipicamente na extremidade distal de um cateter, no lúmen de cateter, ou em um estado contraído em um balão de extremidade distal. A extremidade

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22/26 de cateter distal é então guiada até o local de lesão, ou o local de oclusão em potencial, e liberado a partir do cateter, por exemplo, utilizando um fio de disparo para liberar o stent no local, se o stent for de auto-expansão, ou por expandir o stent em um balão por enchimento de balão, até que o stent contate as paredes do vaso, com efeito, implantando o stent na parede de tecido no local.

Após colocação no local, o stent começa a liberar composto ativo nas células revestindo o local vascular, para inibir a proliferação celular. A figura 5 mostra cinética de liberação de 42-O-etóxi etila a partir de dois stents, um com a droga revestida sobre uma superfície texturizada e o outro um stent Biomatrix® II com um revestimento de polímero contendo 42-O-etóxi etila.

A figura 6 mostra a percentagem de liberação de droga de 42-O-etóxi etila a partir de um polímero revestido e stent texturizado. Como visto no gráfico, após somente dois meses, 100% do 42-O-etóxi etila foram liberados a partir do stent texturizado. Ao contrário, após três meses aproximadamente 30% da droga permaneceram no stent.

A figura 7 mostra a concentração de sangue de pico de 42-O-etóxi etila como medido por espectroscopia de massa para cada um do Biomatrix® II revestido com polímero e stent texturizado. Como visto na figura, a concentração de sangue de 42-O-etóxi etila tem pico em aproximadamente quatro horas com o stent texturizado. A concentração de sangue de pico de 42-O-etóxi etila com o Biomatrix® II revestido com polímero é em aproximadamente dois meses.

As figuras 9A-9F mostram em seção transversal, uma região vascular tendo um stent de metal bruto

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23/26 implantado (figuras 9A-9B), um stent de Biomatrix® II de metal tendo um revestimento de polímero de 225 ug PLA e 225 ug 42-O-etóxi etila (figuras 9C-9D), e um stent texturizado com 225 ug de 42-O-etóxi etila (figuras 9E-9F), onde os filamentos revestidos são vistos em seção transversal. A figura ilustra a liberação de composto anti-restenose a partir de cada região de filamento para a região de parede vascular circundante. Com o passar do tempo, as células de músculo liso que formam a parede vascular começam a crescer para dentro e através da treliça ou aberturas helicoidais no stent, finalmente formando uma camada de célula interna contínua que envolve o stent nos dois lados. Se o implante do stent tiver sido bem sucedido, a extensão de oclusão vascular tardia no local será menor do que 50%, isto é, o diâmetro em seção transversal de canal de fluxo que permanece dentro do vaso será pelo menos 50% de diâmetro de stent expandido no momento de implante.

Experimentos em um modelo de animal de restenose de porco como genericamente descrito por Schwartz e outros (“Restenosis after balloon angioplasty-a practical proliferative model in porcine coronary arteries,”

Circulation 82:(6) 2190-2200, dezembro de 1990) demonstram a capacidade do stent da presente invenção de limitar a extensão de restenose, e as vantagens do stent em relação aos stents testados e atualmente propostos. Os estudos são resumidos no exemplo 2.

Resumidamente, os estudos comparam a extensão de restenose em 28 dias após implante de stent, em stents de metal bruto, stents revestidos com polímero, e stents texturizados.

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As figuras 9A-9F mostram que tanto o stent revestido com polímero como texturizado reduziram muito os níveis de restenose. Em geral, os vasos com tratamento de stent texturizado e revestido com droga de polímero pareceram ser bem curados com uma camada endotelial bem estabelecida, evidência de cura completa e homeostase de vaso em 28 dias após implante.

As fotografias mostram que o stent texturizado é pelo menos equivalente a um stent com um revestimento de polímero que elui droga.

Os seguintes exemplos ilustram vários aspectos de fabricar e utilizar o stent da presente invenção. Não pretendem limitar o escopo da invenção.

Exemplo 1

Liberação de droga in vitro de Biolimus A9® (4 2 O-etóxi etila) a partir de stents

A liberação de droga in vitro foi realizada para stents de Biomatrix® II revestidos com um polímero contendo Biolimus A9® (42-O-etóxi etila) e stents com microestrutura abluminal incluindo 42-O-etóxi etila Biolimus A9® (42-O-etóxi etila) de acordo com métodos conhecidos em um meio de Tween/PBS pH 7,4 a 37°C. A amostragem foi periodicamente realizada e a quantidade total de Biolimus A9® (42-O-etóxi etila) foi medida por

HPLC. A figura 5 ilustra liberação de droga a partir do stent de Biomatrix® II e o stent de microestrutura.

Exemplo 2

Testes de implante em animais

Stents texturizados com e sem Biolimus A9® (4230 O-etóxi etila) foram implantados em porcos novos de

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25/26 acasalamento de espécies diversas. Um cateter de balão foi utilizado para colocar o stent de acordo com o modelo de estiramento em excesso de suíno padrão com 10-20% de estiramento em excesso. Os porcos novos foram pré-dilatados antes da colocação do stent.

Após 28 dias, os animais foram submetidos à eutanásia de acordo com protocolos aprovados, o coração e tecido circundante foram removidos dos animais.

Um microscópio contendo uma câmera digital foi utilizado para gerar imagens de alta resolução das seções transversais do caso que tinham sido montadas em slides com os resultados mostrados nas figuras 9A-9F. As imagens foram submetidas à análise histomorfométrica pelo procedimento como a seguir:

O stent e artéria foram dissecados, e micro secionados por um histologista. As amostras foram coloridas por vários sinais de crescimento, proliferação de células e outros resíduos celulares, Medições histomorfométricas foram feitas de:

A área de artéria em mm² (figura 10A), IEL (figura 10B), área íntima em mm² (figura 10C), área de lúmen em mm² (figura 10D), espessura íntima em microns (figura 10E), % de área de estenose (figura 10F), graduação histológica com base em lesão e inflamação (figura 10G), graduação histológica com base em matriz extracelular íntima e reação EB/GC (figura 10H), graduação histológica com base em endotelialização e fibrina íntima (figura 10I), graduação histológica com base em inflamação medial, necrose e fibrose (figura 10J), e graduação histológica com base em inflamação adventícia e fibrose (figura 10K).

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A seguinte tabela mostra os resultados do efeito de tratamento em 2 8 dias de acompanhamento. Os dados nas tabelas abaixo sob cabeçalho de coluna “área de lúmen mm²” relatam os resultados de análise morfométrica de stents e vasos removidos dos porcos em 28 dias de acompanhamento (f/u) :

Tabela 1 (resultados de histomorfometria).

stent	Área arterial mm²	Razão de lúmen/artéria	Marcação de lesão	Área de
lúmen	mm²
Stent bruto com superfície de ablação texturizada	7,76 mm²	1,08	0,57	3,35 ±	0,66
Stent de Biomatrix com superfície texturizada e 225 ug Biolimus A9® (42-O-etóxi etila)	8,49 mm²	1,08	0,50	5,68 ±	0,68

A figura 8 mostra o gráfico da % de oclusão de área para cada um do stent com superfície texturizada e o stent com superfície texturizada e ug de Biolimus A9® (42O-etóxi etila).

A descrição da invenção é de natureza meramente exemplar e desse modo, variações que não se afastam da essência da invenção pretendem estar compreendidas no escopo da invenção. Tais variações não devem ser consideradas como afastamento do espírito e escopo da invenção.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para produzir um stent endovascular radialmente expansível (14) projetado para colocação em um local de lesão vascular, para inibir restenose no local,

5 caracterizado por compreender as etapas de:

posicionar um stent (14) em um mandril (1) coberto com uma camada de máscara;

achatar o stent (14) na camada de máscara para mascarar pelo menos a superfície luminal do stent;

10 desgastar ou tornar áspera ou texturizar uma porção do stent (12) não coberta pela máscara; e revestir pelo menos uma porção da superfície desgastada, tornada áspera ou texturizada (12) do stent (14) com um agente terapêutico, que é uma droga anti15 restenose;

em que a camada de máscara é de filme de hidrocarboneto; e em que pelo menos a superfície luminal do stent não é desgastada.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, 20 caracterizado pelo fato de que a droga na forma líquida e a aplicação compreendem infundir a droga no substrato formado na superfície desgastada, encrespada ou texturizada (12).
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda remover a máscara do

25 mandril (1) após abrasão ou encrespamento ou texturização.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que abrasão ou encrespamento ou texturização compreende micro detonar pelo menos uma porção do stent (14).

30 5. Método, de acordo com a reivindicação 1,

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2/4 caracterizado pelo fato de que abrasão ou encrespamento ou texturização compreende jato de chumbagem em pelo menos uma porção do stent (14).

6 . Método, de acordo a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que abrasão ou encrespamento ou texturização compreende comprimir de forma diferencial o stent (14). 7 . Método, de acordo a reivindicação 1,

caracterizado por compreender passivar pelo menos uma porção do stent (14) após abrasão ou encrespamento ou texturização.

8. Stent endovascular radialmente expandível (14) projetado, conforme definido na reivindicação 1, para colocação em um local de lesão vascular, para inibir restenose no local, caracterizado por compreender um corpo radialmente expandível formado de um ou

mais filamentos (4), onde pelo menos uma porção de pelo menos um dos filamentos (4) tem uma microsuperfície texturizada ou desgastada, e um revestimento de droga composto de uma composição substancialmente livre de polímero de uma droga

anti-restenose.

9. Stent, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a droga anti-restenose é

25 selecionada do grupo que consiste em agentes antiplaqueta, agentes antitrombóticos, agentes antiinflamatórios, agentes trombolíticos, vasodilatadores, agentes anti-hipertensão, antimicrobianos ou antibióticos, antimitóticos, antiproliferativos, agentes anti-secretores, drogas

30 antiinflamatórias não esteroidais, agentes

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3/4 imunossupressores, fatores de crescimento e antagonistas de fator de crescimento, agentes antitumor e/ou quimioterapêuticos, antipolimerases, agentes antivirais, agentes de terapia fotodinâmica, agentes de terapia

5 alvejada de anticorpo, pró-medicamentos, hormônios sexuais, scavengeres de radical livre, antioxidantes, agentes biológicos, agentes radioterapêuticos, agentes radioopacos e agentes radiorrotulados.

10. Stent, de acordo com a reivindicação 8, 10 caracterizado pelo fato de que a droga anti-restenose é · 42- O-etóxi etila. 11. Stent, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o revestimento é infundido em e/ou sobre a microsuperfície texturizada ou desgastada 15 (12) . 12. Stent, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o corpo de stent (14) é

formado de pelo menos um entre cobalto/cromo, aço inoxidável, tântalo, titânio, nitinol, ouro, platina,

20 inconel, irídio, prata, tungstênio, irídio de platina, e ligas dos mesmos, e um polímero ou copolímero.

13. Stent, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por incluir ainda uma camada não porosa de parileno ou derivado de parileno pelo menos em uma porção

25 da microsuperfície texturizada ou desgastada (12).

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