BRPI0717552A2 - Sistema de cartucho, método para formar um cartucho, cartucho, sistema de ensaio, método de análise para um ou mais analitos em uma amostra, componente de reagente para armazenar um ou mais reagentes, e, uso de um sistema de cartucho, cartucho, sistema de ensaio e/ou componente de reagente - Google Patents
Sistema de cartucho, método para formar um cartucho, cartucho, sistema de ensaio, método de análise para um ou mais analitos em uma amostra, componente de reagente para armazenar um ou mais reagentes, e, uso de um sistema de cartucho, cartucho, sistema de ensaio e/ou componente de reagente Download PDFInfo
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Description
"SISTEMA DE CARTUCHO, MÉTODO PARA FORMAR UM CARTUCHO, CARTUCHO, SISTEMA DE ENSAIO, MÉTODO DE ANÁLISE PARA UM OU MAIS ANALITOS EM UMA AMOSTRA, COMPONENTE DE REAGENTE PARA ARMAZENAR UM OU MAIS REAGENTES, E, USO DE UM SISTEMA DE CARTUCHO, CARTUCHO, SISTEMA DE ENSAIO E/OU COMPONENTE DE REAGENTE"
A presente invenção relaciona-se a um sistema de cartucho para uso em detectar um ou mais analitos em uma amostra, especialmente uma amostra biológica. O sistema é tipicamente um sistema de dois componentes, e inclui um componente de reagente e um componente de processamento. Isto é vantajoso visto que o componente de reagente pode concretizar todos os elementos específicos de ensaio (por exemplo, adaptado para testar uma condição médica específica) enquanto o componente de processamento pode ser um componente genérico compatível com uma gama de tipos diferentes de amostra, habilitando um instrumento de processamento comum e reduzindo o custo do inventario de usuários. A invenção também relaciona-se a um cartucho acoplado, provendo um ambiente no qual a amostra sob teste, todos os componentes de reagente, e todos os reagentes de rejeito podem ser selados completamente e auto-contidos dentro da montagem de cartucho. Isto tem a vantagem de evitar riscos de contaminação e derrame e fazer descarte menos perigoso. O sistema tem utilidade particular em ensaios executados no ambiente próximo a paciente, isto é, no ponto de cuidado (por exemplo, a uma clínica de hospital, a cirurgia de um medico ou lado da cama de um paciente). O presente sistema é adicionalmente vantajoso visto que seu componente de reagente pode incluir um compartimento para aceitar rejeito do ensaio, assim simplificando limpeza e removendo rejeito sem a necessidade para o usuário entrar em contato com o rejeito. A invenção também relaciona-se a métodos para acoplar os componentes, cartuchos formados dos componentes, e ensaios executados usando os componentes. Ensaios médicos convencionais requerem uma ou mais amostras (tais como amostras de sangue ou urina) serem tiradas de um paciente em um hospital, ou na cirurgia de um medico, e então transferidas para um laboratório para análise. No passado, análise de uma amostra em um laboratório "central" era inevitável, devido ao tamanho e complexidade de dispositivos e sistemas de ensaio. Porém, a exigência para analisar a amostra em um local remoto causa atraso significante em diagnosticar e tratar um paciente. A fim de reduzir o atraso, há uma necessidade contínua para desenvolver sistemas e métodos de ensaio que possam ser executados no ambiente próximo a paciente, e que provejam resultados rapidamente. Com o passar do tempo, dispositivos de ensaio menores e menos caros foram desenvolvidos para este propósito.
Foi conhecido por algum tempo empregar cartuchos em sistemas de ensaio biológicos. Cartuchos são vantajosos visto que eles permitem uso de um único dispositivo de ensaio generalizado para analisar vários analitos diferentes empregando um cartucho diferente para cada analito diferente. Eles também simplificam o procedimento de ensaio, comparado com sistemas de laboratório maiores, mais incômodos. O desenvolvimento de dispositivos de processamento microfluídicos e chips facilitou o desenvolvimento de tais cartuchos, desde que microfluídica permite cartuchos muito menores (e mais baratos) serem produzidos, que podem ser inseridos prontamente em um dispositivo de ensaio robusto maior. Pedido Internacional Publicado WO 02/090995 descreve um tal cartucho, que pode ser empregado em um processo de ensaio de ambiente próximo a paciente.
Porém, ainda há uma necessidade pelo desenvolvimento de novos cartuchos e para a melhoria de cartuchos existentes, para satisfazer demanda para novos ensaios ou mais eficientes, ou ensaios capazes de identificar vários analitos simultaneamente. Cartuchos de dois componentes foram desenvolvidos em resposta a estas necessidades. Tipicamente, cartuchos de dois componentes têm um componente para armazenar reagentes e um componente para processar reagentes com a amostra. Há várias vantagens associadas com estes sistemas de dois componentes. Um componente de armazenamento de reagente separado simplifica a preparação e entrega das soluções necessárias para executar o ensaio. O componente será projetado assim para maximizar a vida de estante dos reagentes e evitar a necessidade para o usuário controlar concentrações e volumes de solução. Um sistema de dois componentes provê mais flexibilidade porque um único componente de processamento pode ser acoplado com qualquer um de uma variedade de componentes de reagente, dependendo da natureza do analito sob investigação. Pedido Internacional Publicado WO 2005/060432 descreve um cartucho de dois componentes típico para uso com um sensor eletroquímico. Descreve sistemas que exigem ambos os componentes serem configurados especificamente para um ensaio particular desde que o componente de sensor está integrado com o componente de transporte, que geralmente requer uma configuração diferente, e é portanto específico para cada ensaio diferente a ser executado.
Patente publicada, US 4.940.527 expõe um cartucho de teste de duas partes para uso em um analisador centrífugo. É usado tipicamente para medir a concentração de eletrólitos diferentes em sangue. O cartucho contém uma câmara de rejeito e um sensor, a câmara de rejeito sendo configurada para aceitar amostra de excesso, e ser estar descartável, enquanto o sensor está em uma porção reutilizável do cartucho.
Pedido de Patente Publicado, US 2003/0073089 expõe um cartucho de sensor para conduzir análise química, conectado a um cartucho de companheiro contendo um sistema de armazenamento de reagente e um sistema de recuperação de rejeito.
Desenvolvimentos adicionais em cartuchos são ainda requeridos para melhorar eficiência e simplificar operação de usuário, de forma que ensaios mais complexos possam ser executados fora de um laboratório no ponto de cuidado do paciente. É um objetivo da presente invenção resolver este problema, e os problemas associados com sistemas e cartuchos de ensaio conhecidos, tais como aqueles descritos acima.
Por conseguinte, a presente invenção provê um sistema de cartucho incluindo:
(a) um componente de reagente para armazenar um ou mais
reagentes; e
(b) um componente de processamento para processar o um ou mais reagentes em um ensaio; em que o componente de reagente e o componente de processamento são configurados para serem acoplados juntos para formar um cartucho, e em que o componente de reagente e/ou o componente de processamento inclui pelo menos um compartimento configurado para aceitar rejeito do ensaio, o componente de reagente não tomando parte em processar os reagentes no ensaio, exceto para aceitar rejeito do componente de processamento.
O sistema de cartucho da presente invenção é particularmente vantajoso visto que produtos de rejeito do ensaio podem ser lavados perfeitamente em um compartimento, reservatório ou vazio situado no próprio componente de reagente. Isto remove a necessidade para o usuário contatar qualquer produto de rejeito e os sela convenientemente das cercanias. Isto pode ser particularmente importante se quaisquer dos reagentes de ensaio forem tóxicos, ou se a amostra sob investigação for potencialmente infecciosa, ou perigosa de qualquer modo. O sistema tem a vantagem adicional que o usuário não precisa operar ou preparar qualquer reagente, desde que eles estão armazenados no componente de reagente. Também é vantajoso visto que o mesmo projeto de componente de processamento pode ser empregado para vários ensaios diferentes, usando simplesmente componentes de reagente diferentes. Também é possível projetar prontamente nos caminhos de fluido diferentes de sistemas para análises diferentes. Em outras palavras, o sistema tem flexibilidade aumentada devido a sua modularidade e simplicidade. O acoplamento dos dois componentes elimina ou reduz grandemente os riscos de derrame e/ou contaminação. Além disso, os pontos de interconexão de líquido (orifícios de entrada e saída que formam a conexão entre os componentes quando acoplados juntos) são adaptáveis e podem estar em qualquer lugar na interface (por exemplo um plano de interface) entre os dois componentes. O sistema é muito seguro e efetivo em custo devido ao caráter descartável do cartucho usado. O sistema também é compacto, e por exemplo reagentes e/ou a amostra pode separada por membranas que podem ser rompidas através de inserção de cartucho um dispositivo de ensaio.
A fim de alcançar as vantagens da invenção, o componente de reagente não deveria tomar parte em processar os reagentes no ensaio, exceto para aceitar rejeito do componente de processamento. Em sistemas de cartucho de dois componentes conhecidos, tais como aqueles em US 4.940.527 e US 2003/0073089, o projeto do sistema de dois componentes foi tal que não foi possível eliminar todo o processamento de ensaio do componente de armazenamento de reagente do cartucho. Em um tal sistema, a flexibilidade e simplicidade são perdidas, como o projeto do componente de reagente não é independente do componente de processamento. Na presente invenção, porque o componente de reagente não toma parte em processar os reagentes no ensaio, exceto para aceitar rejeito, o mesmo projeto de componente de reagente pode ser empregado para uma pluralidade de componentes de processamento diferentes (isto é, uma pluralidade de ensaios diferentes). Para cada ensaio diferente, os reagentes no componente de reagente podem diferir, mas o projeto dos vazios e canais de componente de reagente pode permanecer constante.
O sistema de cartucho tipicamente inclui um elemento sensor para detectar um analito (embora em algumas concretizações o elemento sensor possa fazer parte de um dispositivo de ensaio no qual o cartucho é inserido e assim não precisa estar presente no próprio cartucho, ou pode estar presente em um terceiro componente (componente sensor) do sistema). O local do elemento ou componente sensor não está limitado especialmente, e pode ser selecionado dependendo do ensaio particular em questão. Assim, o elemento ou componente sensor pode fazer parte do componente de reagente ou do componente de processamento. Em uma concretização preferida, o componente de reagente inclui o elemento ou componente sensor. Assim, a presente invenção também provê uma concretização
na qual um sistema de cartucho inclui:
(a) um componente de reagente para armazenar um ou mais
reagentes;
(b) um componente de processamento para processar um ou mais reagentes em um ensaio; e
(c) um componente sensor incluindo pelo menos um elemento sensor para detectar um analito;
em que o componente de reagente, o componente de processamento e o componente sensor são componentes separados configurados para serem acoplados juntos para formar um cartucho.
Nesta concretização, o componente de sensor é tipicamente um terceiro componente separado do cartucho, por exemplo em um conjunto de ponto de uso. O substrato de sensor pode ser pré-fabricado vantajosamente como um componente separado antes de montagem no cartucho de reagente. Isto pode incluir um método de aplicar sondas à superfície do sensor, tal que ter o substrato de sensor como um componente discreto separado é vantajoso na fabricação do componente de cartucho, por exemplo no caso onde sondas são aplicadas por um dispositivo de jato de tinta operando perto da superfície de sensor quando outras características do cartucho poderiam inibir isto. A vantagem de um tal arranjo é, por exemplo, que uma variação em substrato de sensor (por exemplo densidade de sonda) pode prover especificidade melhor relacionada ao estágio estimado de uma condição de doença tal como HCV.
E preferido que o componente sensor seja configurado para ser acoplado, opcionalmente acoplado de modo removível, tanto ao componente de reagente ou ao componente de processamento antes de acoplamento dos componentes de reagente e processamento. Tipicamente, o componente sensor e o reagente ou componente de processamento são providos pré- acoplados um ao outro. Neste contexto, pré-acoplado significa que o componente sensor e o reagente ou componente de processamento são componentes separados que estão acoplados juntos (opcionalmente de modo removível então) durante fabricação, e são providos ao usuário (como parte de um sistema ou conjunto) em uma forma acoplada junto com um componente separado (o outro do componente de reagente ou processamento ao qual o componente de sensor não está acoplado). Em todas estas concretizações é preferido que o componente de reagente inclua pelo menos um compartimento configurado para aceitar rejeito do componente de processamento.
Em uma concretização adicional, a invenção provê um sistema de cartucho incluindo:
(a) um componente de reagente para armazenar um ou mais
reagentes;
(b) um componente de processamento para processar um ou mais reagentes em um ensaio; e
(c) um componente de preparação de amostra para preparar uma amostra para o ensaio;
em que o componente de reagente e o componente de processamento são configurados para serem acoplados juntos para formar um cartucho. Nesta concretização, o sistema inclui um componente adicional, um componente de preparação de amostra, que prepara a amostra para o ensaio antes de entregar a amostra preparada ao componente de processamento. Esta concretização oferece muitas vantagens. Por exemplo, amostras diferentes requererão tipos diferentes de preparação (por exemplo, uma amostra de urina será diferente de uma amostra de sangue) e o componente de preparação de amostra pode permitir a tais amostras diferentes serem usadas no mesmo componente de processamento pré-processando a amostra antes que seja entregue ao componente de processamento para executar o ensaio.
Em todas as concretizações da invenção, também é vantajoso visto que o cartucho pode prover detecção de multi-analito simultânea. Um meio particularmente vantajosos de alcançar isto é configurar a câmara de reação dentro da qual sensação acontece tal que múltiplos métodos de sentir possam ser empregados, por exemplo, ambos meio eletroquímico e meio óptico.
No contexto da presente invenção, todos os sistemas de cartucho descritos podem estar na forma de um conjunto, para montagem e/ou acoplamento no ponto de uso por um usuário. Para ajudar nesta descrição, referência é feita só por meio de
exemplo às Figuras seguintes, em que: Esboço do Conceito Geral
Figura 1 ilustra as partes de princípio do sistema de cartucho: 1 é um componente de armazenamento de reagente capaz de armazenar múltiplos tipos de reagente em uma variedade de volumes diferentes, 2 é um componente de processamento de reagente incorporando canais microfluídicos, zonas de reação e elementos de controle de fluxo, 3 é uma cavidade para receber uma amostra de teste, 4 é o cartucho de processamento completo que resulta de 1 e 2 sendo acoplados juntos, 5 é o instrumento de processamento que recebe o cartucho por abertura 6-0 instrumento 5 habilita operação de vários meios de transporte de líquido, controle de fluxo e detecção.
Figura 2 é um exemplo de algumas zonas funcionais típicas dentro do cartucho. 7 é um conjunto de câmaras de armazenamento de reagente, cada uma preferivelmente contendo um reagente diferente. Por exemplo, as câmaras podem conter independentemente tampão corrente, tampão de lavagem, tampão de lise, e tampão de hibridização. 8 é uma câmara de carregamento que pode receber uma amostra de teste que, por exemplo, em sua forma mais simples pode ser extratos de ácido nucleico pré-purificados de uma amostra de sangue ou em sua forma mais complexa, pode ser uma amostra de sangue integral. Este carregamento pode ser alcançado usando um método com uso de pipeta manual, alternativamente pode ser alcançado usando um método automatizado dentro do instrumento de processamento. 9 é uma de muitas válvulas embutidas no componente de processamento, IOe 11 são câmaras de processamento dentro do componente de processamento de reagente dentro de qual, por exemplo, etapas de lise de célula, lavagem ou troca de tampão podem acontecer. 12 é uma câmara de reação dentro da qual o analito visado (por exemplo, anticorpos extraídos da amostra de teste) é unido a sondas sobre uma superfície de sensor. Métodos de detecção dentro do instrumento de processamento, por exemplo, meio de geração de imagem fluorescente ou luminescente, podem ser alinhados com câmara 12 durante a seqüência de reação dentro de câmara 12. 13 é um conjunto de câmaras de armazenamento de reagente de rejeito. Figuras 3a e 3b são exemplos correspondentes de como estas
funções podem ser divididas convenientemente entre componente de armazenamento de reagente 1 e componente de processamento 2. 14 é um conjunto de orifícios de recepção de líquido para componente de processamento 2. Este orifícios 14 correspondem a orifícios de entrega 15 no componente de armazenamento de reagente 1. 16 é um conjunto de orifícios de entrega de líquido para componente de armazenamento de reagente 1. Este orifícios 16 correspondem a orifícios de recepção 17 no componente de armazenamento de reagente 1.18 indica canais e válvulas embutidas debaixo da superfície de topo do componente de processamento 2. 19 é uma cavidade aberta para receber a amostra de teste. 20 é uma câmara aberta que se torna uma câmara fechada quando conectada com substrato 21 em componente de armazenamento de reagente 1. Componente de Armazenamento de Reagente Figura 4 mostra um exemplo onde 30 é um portador moldado
em plástico incorporando componentes de orifício de líquido 31 (que são concretizações de 15 e 17 na Figura 3b), um alojamento de armazenamento 32 com aberturas de atuação externas 33, membranas de encapsulamento de líquido 34 e blocos atuadores 35. O componente de armazenamento de reagente opcionalmente inclui um sub-componente, que tipicamente inclui um substrato ao qual várias sondas podem ser presas tal como para prover um meio de habilitar interação entre o analitos visados e essas sondas. Componente de Processamento de Reagente
Figura 5 mostra um exemplo onde 40 é um portador moldado em plástico incorporando em troca um substrato microfluídico 41 que por sua vez incorpora componentes de orifício de líquido 42 (que são concretizações de 14 e 16 na Figura 3a). Possíveis arranjos internos do substrato microfluídico 41 são conhecidos (por exemplo, geometrias de canal e cavidade, métodos de fabricação, métodos de controle de fluxo, camadas de superfície) tal que líquidos possam ser transportados, misturados, incubados e examinados para conteúdo analítico. A presente invenção é capaz de concretizar muitas variedades destes arranjos da técnica anterior. Componente de sensor
Figura 6a mostra um exemplo onde o substrato microfluídico 41 incorpora em seu lado inferior uma janela 43 permitindo a sistema de lente 44 adquirir uma imagem de processos de reação em substrato de sensor 45 que está preso à zona superior de 41. Este substrato de sensor em combinação com o substrato microfluídico 41 cria uma cavidade 47, dentro da qual interação entre sonda de sensor 46 e um analito de teste pode acontecer.
Figura 6b mostra o mesmo exemplo, mas por meio de que o substrato de sensor 45 é preso a portador 30 do componente de armazenamento de reagente. Costelas 48 provêem alinhamento e vedação contra a face de janela 43 por uma gaxeta complacente 49 ao redor da periferia de janela 43 e estas costelas também podem incorporar canalização para transporte de fluido dentro e fora da câmara de reação. Acoplamento Físico dos Componentes de Cartucho
Figura 7 mostra um exemplo onde o portador moldado em plástico 40 incorpora línguas de plástico farpadas 50 (duas em cada lado do cartucho) que engatam com aberturas 51 de portador moldado em plástico 30 tal que as farpas de borda 52 em combinação com farpas 53 em portador moldado em plástico 30 provejam um meio de localizar 30 e 40 junto em duas posições. A primeira posição é uma posição semi-engatada mostrada na Figura 7a, que permite ao usuário final remover as tiras de guarda protetoras 60 e 61 de portador 30 e o substrato opcional 45 (mostrado na Figura 6b). A segunda posição é mostrada na Figura 7c e corresponde a uma posição completamente travada de cartucho, por meio de que os orifícios de líquido 31 e 42 são engatados completamente tal que a amostra de teste, os reagentes de funcionamento e os reagentes rejeito sejam todos contidos completamente dentro do cartucho. A posição travada é habilitada por uma farpa adicional 54 na face de língua 50. Figura 7b mostra esta farpa na posição semi-engatada e Figura 7d mostra esta farpa engatada completamente enganchando em cima
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de uma borda em portador 30. E considerado preferível que a transição semi- engatada para engatada completamente será executada automaticamente dentro do instrumento depois que o usuário carregou o cartucho. O instrumento concretizará um mecanismo de fixação para controlar este processamento. Esta ação resultará em dobra da farpa superior 53 como mostrado na Figura 7c e isto resultará em uma força de fixação lateral às línguas 50 assim assegurando registro muito apertado entre os dois componentes de cartucho.
Figura 8 mostra uma seqüência exemplar de engate entre portador 30 e portador 40.
Acoplamento de Líquido Entre os Componentes de Cartucho
Figura 9a mostra um exemplo do uso de tiras de guarda
protetoras 60 e 61. Tira 60 é, por exemplo, selada a quente a portador 30 no ponto de enchimento de reagente durante o processo de fabricação tal que os reagentes sejam selados e isolados do ambiente externo. Tira 60 também podem prover a mesma função protetora para o substrato de sensor 45 (se refira à Figura 6b) e tira 61 também pode prover a mesma função protetora para cavidade de carregamento 19 (se refira à Figura 3b). Figura 9a também mostra um arranjo alternativo de língua e farpa por meio de que uma língua central é empregada em qualquer lado do cartucho. A posição ilustrada é a posição semi-engatada, onde os dois componentes estão alinhados e prontos para remoção das tiras protetoras. Estas tiras protetoras podem ser removidas pelo usuário puxando uma tira de cada lado como na Figura 9a. Figura 9b mostra que as tiras também podem ser ligadas juntas por uma fixação adesiva em 62 e desta maneira, uma única tração de um lado removerá ambas as tiras. Um Ensaio Biológico de Exemplo Figura 10 mostra uma seqüência de fluxo de reagente
correspondendo àquela requerida para um ensaio de tipo de ELISA simples (veja exemplo 1 abaixo). Um interconexão de cartucho de exemplo
Figuras Ilae Ilb mostram um sistema de interconexão de cartucho exemplar.
Um exemplo de uma zona de amostra
Figura 12 mostra uma zona de amostra na borda de um sistema de cartucho. Esta zona de amostra é configurada para aceitar um tubo de sangue (isto é, a amostra é uma amostra de sangue integral). É vantajoso desde que a agulha para perfurar o tubo de sangue está escondida dentro da zona de amostra para proteger o usuário de ferimentos de haste de agulha, e contaminação.
Componente de Processamento de Protótipo
Figura 13 mostra um protótipo do componente de
processamento em desenvolvimento. O componente de processamento está rotulado como o dispositivo microfluídico, e as linhas de reagente e linhas de rejeito podem ser vistas claramente. Estas linhas são para serem conectadas ao componente de armazenamento de reagente, visto à direita do componente de processamento. A Figura também mostra os sistemas de controle de fluxo e as dimensões dos canais microfluídicos. Disposição de exemplo para componente de processamento
Figura 14 mostra um exemplo da disposição do componente de processamento, neste caso para um ensaio de ácido nucleico. Disposição de exemplo adicional para componente de processamento
Figura 15 mostra um exemplo de vários possíveis componentes de processamento, em um ensaio de HCV. O diagrama mostra duas possíveis configurações para o componente de preparação de amostra (neste caso, um componente de separação de sangue) - um componente de separação separado (as duas caixas de topo mostrando a extração de células de sangue brancas (WBC)) e um componente integrado (segunda caixa do topo, mostrando um módulo de purificação de plasma). Isto ilustra um princípio geral da presente invenção que o componente de preparação de amostra pode ser acoplado (ou capaz de acoplamento) aos outros componentes, ou pode ser separado. Quando a unidade de preparação de amostra está separada dos outros componentes, a transferência da amostra preparada pode ser não obstante automatizada de algum modo, por exemplo por linhas de fluido conectando uma unidade de outra unidade separada.
Disposição de exemplo de componente de preparação de amostra
Figuras 16a e 16b mostram disposições de exemplo para um componente de preparação de amostra que é pretendido para preparar amostra de sangue integral. Figura 16a mostra a zona de amostra da Figura 12 (projetada para aceitar um tubo de sangue) com uma disposição para extrair plasma. O plasma é preparado para ser empregado em um ensaio adicional, por exemplo um ensaio como mostrado na Figura 14. Figura 16b mostra uma disposição exemplar para separar células de sangue brancas da amostra. Disposição de exemplo para processar componentes para ensaios específicos
Figuras 17-21 mostram disposições de componente de
processamento para cinco ensaios específicos;
17. Um chip de monitoração de HCV incluindo um ensaio quantitativo de HCV.
18. Um chip de conta HCV (ou HIV) incluindo um ensaio de conta de HCV (ou HIV).
19. Uma chip de superfície de HCV incluindo um ensaio de blindagem virótica para o genótipo e serologia.
20. Um chip de blindagem de HCV primário incluindo um ensaio de determinação de genótipo de HCV e ensaio de ALT.
21. Um ensaio de monitoração de HCV altamente
multiplexado.
Sistema de ensaio de exemplo incluindo um cartucho da invenção
Um exemplo do sistema de ensaio da presente invenção é descrito na Figura 22. Esta figura mostra uma vista lateral e vista dianteira de um dispositivo de ensaio incluindo o cartucho da invenção. Os pedaços de hardware e o cartucho e interconexões com os pedaços de hardware são mostrados.
O sistema de ensaio inteiro, descrevendo o dispositivo de ensaio e vários cartuchos, e ilustrando a utilidade de ambiente próxima a paciente do sistema é mostrado na Figura 23.
Uma ilustração mais detalhada dos módulos compondo um cartucho de determinação de genótipo, um cartucho monitoração e um cartucho de anticorpo é mostrada nas Figuras 24, 25 e 26, respectivamente. Uma ilustração mais detalhada de componentes de preparação
de amostra é descrita na Figura 27.
Interface de cartucho para um Instrumento de Processamento
No cartucho pode ser entrado em uma abertura como na Figura 1, alternativamente ele pode ser colocado em uma gaveta e a gaveta é então deslizada no instrumento.
A presente invenção será descrita agora em mais detalhe. O sistema de cartucho da invenção pode incluir os aspectos seguintes: um componente de armazenamento de reagente; um componente de processamento de reagente; um componente de sensor opcional; um componente de preparação de amostra opcional adicional; um meio para acoplar o componente de armazenamento ao componente de processamento; um meio para acoplar o componente de preparação de amostra ao componente de armazenamento e/ou ao componente de reagente; um meio para acoplamento de líquido entre o componente de armazenamento de reagente e o componente de processamento de reagente; um meio para acoplamento de líquido ao componente de preparação de amostra para o componente de armazenamento de reagente e/ou ao componente de processamento. Um exemplo de como o cartucho pode ser conectado a um instrumento de processamento será descrito, e um exemplo de como um tal cartucho pode correr um ensaio biológico também será discutido.
Na presente invenção, a altura da câmara de reação não está especialmente limitada, mas em concretizações preferidas está dentro da gama μηι a 50 μηι. É vantajoso que o elemento sensor possa ser situado no cartucho de reagente, em qual caso o componente de processamento pode formar o outro lado da câmara de reação. Nesta concretização, o método e configuração para acoplar os dois componentes pode controlar a altura de câmara. Quando a altura de câmara for importante para função de análise, então uma acoplamento mediado por máquina é preferido (veja abaixo). O "topo" da câmara contida dentro da camada de processamento pode ser uma janela transparente, tal que um sensor óptico para ver a superfície de sensor não precise (convenientemente e vantajosamente) requerer uma abertura de visão no cartucho de reagente. Tal arranjo também é compatível com o substrato de sensor incorporando um padrão de eletrodos que pode ser usado para detecção de eletroquímica.
Tipicamente, o componente de sensor está preparado com sondas biológicas, que podem ser específicas para o tipo de ensaio sendo executado. Estas sondas podem, por exemplo, ser zonas localizadas com anticorpos presos à superfície (para captura de proteína) ou oligômeros (para
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captura de ácido nucleico). E conveniente que estas sondas, que serão específicas de ensaio, sejam presas ao cartucho de reagente desde que isto também pode ser específico de ensaio.
O tipo de elemento sensor para detectar um analito não está especialmente limitado. Pode ser selecionado dependendo do método de ensaio e/ou analito em questão. Tipicamente, o elemento inclui um ou mais de um arranjo de biossensor, um elemento de biossensor eletroquímico, e um elemento de biossensor óptico.
Na presente invenção é preferido que o componente de reagente e/ou o componente de processamento e/ou o componente de sensor inclua um ou mais orifícios de conexão para estabelecer uma ou mais conexões com os outros componentes, ao acoplar os componentes juntos. Preferivelmente, o um ou mais orifícios de conexão são incluídos de um ou mais orifícios de entrada e/ou um ou mais orifícios de saída. Tipicamente, um ou mais ou todos os orifícios de conexão do componente de reagente e/ou do componente de processamento e/ou do componente sensor incluem um selo para selar os conteúdos internos do componente das cercanias. Preferivelmente, um ou mais ou todos do componente de reagente e do componente de processamento e do componente sensor incluem um meio de conexão para facilitar acoplamento dos componentes juntos, qual meio de conexão é configurado para romper o selo de um orifício de conexão assim para estabelecer uma conexão selada entre o componente de reagente e o componente de processamento no acoplamento. O meio de conexão pode, por exemplo, levar a forma de uma agulha curta, do tipo empregado em uma seringa, que tem uma ponta afiada e afilada para perfurar um selo e penetrar no outro componente para assegurar que líquido seja entregue no outro componente estabelecendo uma conexão de fluido. Preferivelmente, o selo, quando perfurado, forma um selo adicional ao redor do meio de conexão para assegurar que os espaços internos do cartucho permaneçam isolados das cercanias. Isto pode ser alcançado selecionando material apropriado para o selo.
Um exemplo de uma tal concretização da invenção é mostrado nas Figuras Ilae 11b. Neste exemplo, o componente de reagente (cartucho de reagente na Figura) está acoplado ao componente de processamento (dispositivo microfluídico na Figura) usando uma interconexão de elastômero incluindo uma agulha. A agulha assenta em registro com as porções corretas de cada componente (primeiro diagrama da Figura 11b) e quando pressão é aplicada aos dois componentes para 'encaixá-los' juntos, o componente de reagente é perfurado formando um caminho fluídico no cartucho de processamento. A interconexão é tipicamente feita de moldar PDMS em uma ferramenta construída de costume. Alternativamente, pode ser feito de um elastômero termoplástico e colado ao dispositivo microfluídico. A interconexão é projetada tal que a agulha não perfure o cartucho de reagente até que um selo livre de vazamento tenha sido gerado entre o cartucho de reagente e o dispositivo microfluídico.
Em uma concretização preferida adicional, o sistema de cartucho é configurado tal que acoplar o componente de reagente ao componente de processamento faça um ou mais reagentes entrarem no componente de processamento do componente de reagente. Assim, acoplamento pode ser empregado para iniciar um ciclo de "preparo", por exemplo inundando o dispositivo com líquidos apropriados, tal como solução saturada. Isto pode ser alcançado incluindo um meio de 'bombeamento' qual meio é acionado preferivelmente por meio da etapa de acoplamento. Tal meio de bombeamento microfluídico é bem conhecido na técnica.
O sistema de cartucho da presente invenção tipicamente será empregado em um ensaio biológico. Em tais ensaios, é a norma testar uma amostra de um paciente a fim de estabelecer um diagnóstico (às vezes em combinação com um tratamento preferido - chamado teranóstica). Assim, na maioria das concretizações, o componente de reagente e/ou o componente de processamento e/ou o componente de preparação de amostra inclui uma zona de amostra configurada para aceitar uma amostra. O local da zona de amostra não está limitado especialmente, contanto que seja adequado para o ensaio particular em questão. As vezes, a zona de amostra não está presente no sistema de cartucho de modo algum, mas está ao invés no dispositivo de ensaio. Porém, preferivelmente a zona de amostra está no componente de processamento (e mais preferivelmente no componente de preparação de amostra quando presente). Em concretizações preferidas, a zona de amostra é configurada para entregar a amostra ao componente de processamento. A amostra será analisada com uma visão para detectar a quantidade e/ou identidade de um analito particular que pode estar na amostra. O tipo de analito não está especialmente limitado, e o sistema de cartucho da invenção pode ser adaptado a muitos tipos de analito, incluindo ensaios para múltiplos analitos, seqüencialmente ou simultaneamente. Tipicamente, o analito é selecionado de uma molécula biológica, um vírus ou componente de vírus, e uma célula ou um componente de célula. Exemplos de analitos incluem células inteiras tais como células de fígado, enzimas, vírus inteiros (por exemplo vírus de Hepatite C (HCV) e Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)), polipeptídios e peptídeos de proteínas, e ácidos nucleicos tais como DNA e/ou RNA. Também incluído estão carboidratos e moléculas pequenas, tais como drogas, produtos farmacêuticos e metabólicos.
Tipicamente, o componente de processamento inclui um ou mais elementos de processamento microfluídicos, embora não seja essencial que o componente de processamento seja um elemento microfluídico para obter todas as vantagens do sistema. Geralmente, o componente de processamento inclui uma pluralidade de zonas de processamento. Estas não são especialmente limitadas, mas são selecionadas tipicamente de um ou mais de um analito e/ou zona de preparação de amostra, uma zona de separação de analito e/ou amostra, uma zona de concentração de analito e/ou amostra, uma zona de amplificação de analito e/ou amostra, uma zona de purificação de analito e/ou amostra, uma zona de rotulagem de analito e/ou amostra, e uma zona de detecção de analito e/ou amostra. Tipicamente, o componente de reagente inclui uma pluralidade de zonas de armazenamento de reagente. Estas podem incluir um ou mais reagentes adequados para executar uma ou mais etapas de processamento selecionadas de preparação de analito e/ou amostra, separação de analito e/ou amostra, concentração de analito e/ou amostra, amplificação de analito e/ou amostra, purificação de analito e/ou amostra, rotulagem de analito e/ou amostra, e detecção de analito e/ou amostra.
Como mencionado acima, em algumas concretizações, um componente de preparação de amostra está presente. Isto é particularmente preferível se preparação de amostra for um problema particular para o ensaio envolvido, ou se várias amostras diferentes forem usadas no mesmo ensaio (por exemplo uma amostra de sangue e uma amostra de urina precisariam de preparação de amostra diferente a fim de que as amostras pudessem ser processadas pelo mesmo cartucho de ensaio). Quando o componente de preparação de amostra está presente, ele pode incluir uma ou mais das áreas ou zonas seguintes: uma zona de preparação de amostra, uma zona de separação de amostra, uma zona de concentração de amostra, uma zona de amplificação de amostra, uma zona de purificação de amostra, uma zona de rotulagem de amostra, e/ou uma zona de controle de qualidade de amostra.
O componente de preparação de amostra pode ser formado de um único componente que pode ser configurado para se prender a qualquer ou ambos do componente de armazenamento de reagente ou do componente de processamento. Este único componente pode ser pré-acoplado a qualquer um dos outros componentes, ou pode ser acoplado a eles pelo usuário, tanto manualmente ou por uso de um dispositivo de ensaio. Em algumas concretizações, o componente de processamento de amostra inclui dois sub- componentes: um componente de reagente de preparação de amostra e um componente de processamento de preparação de amostra. Estes componentes podem funcionar de um modo semelhante aos dois componentes do cartucho principal - o componente de reagente provendo os reagentes necessários para preparação de amostra enquanto o componente de processamento usa estes reagentes junto com a própria amostra para preparar a amostra para introdução no componente de processamento do cartucho principal para executar o ensaio. Os sub-componentes podem ser pré-acoplados ou podem ser configurados para serem acoplados juntos pelo usuário. O analito/amostra pode ser entregue presa a contas magnéticas (ou outras) como pode um ou mais reagentes do componente de reagente. Se contas magnéticas forem empregadas, o meio de conexão para acoplar os componentes juntos, e qualquer canal apropriado nos componentes é configurado apropriadamente para permitir as contas se moverem para e das zonas requeridas nos componentes.
A invenção também provê um método para formar um cartucho, qual método inclui acoplar um componente de reagente e um componente de processamento e opcionalmente um componente sensor e adicionalmente opcionalmente um componente de preparação de amostra de um sistema de cartucho como definido acima. Em uma concretização da invenção, uma ação de operador simples pode acoplar os componentes juntos. Porém, é preferido que uma tal ação de operador registre os componentes juntos para carregamento em um aparelho de processamento (por exemplo um dispositivo de ensaio), e o aparelho de processamento efetua uma segunda extensão (ativada por máquina) da ação de operador para acoplar finalmente os componentes carregados. Tipicamente, esta ação de acoplamento de máquina final acontece depois que a amostra foi carregada automaticamente tal que a amostra seja selada dentro do cartucho. Em uma alternativa adicional, os componentes são carregados no aparelho de processamento (dispositivo de ensaio) e o aparelho efetua o próprio acoplamento. Nesta concretização, não há nenhuma necessidade para o operador registrar os componentes juntos inicialmente e eles podem ser carregados independentemente no aparelho, se desejado. É especialmente preferido usar acoplamento por máquina, onde há um número maior de componentes; na presente invenção pode haver por exemplo até 5 componentes se um componente de armazenamento de reagente, componente de processamento, componente de sensor e dois sub-componentes de preparação de amostra estiverem todos presentes. A presente invenção se estende a todos os possíveis arranjos de componente, incluindo sistemas de 2, 3, 4 ou 5 componentes, contanto que os 2 componentes essenciais (componentes de armazenamento de reagente e processamento) estejam presentes.
Assim, em um método de operação preferido, a seqüência exemplar seguinte pode ser seguida:
(i) carregar amostra em componente de processando;
(ii) trazer componente de reagente em registro com o componente de processamento e opcionalmente com o componente sensor e adicionalmente opcionalmente o componente de preparação de amostra;
(iii) acoplar (ou 'encaixar') os componentes juntos (preferivelmente usando o aparelho de processamento).
Esta abordagem é preferida porque reduz grandemente qualquer risco de desalinhamento manual dos componentes (um engano caro para o usuário) que, até mesmo para um usuário com boa aptidão poderia ser incorrido, digamos, encaixando uma extremidade junta primeiro com um risco conseqüente de vazamento. O arranjo também elimina qualquer erro que pode resultar de carregamento manual do cartucho. Também habilita a amostra ser carregada automaticamente antes que os componentes sejam reunidos, tal que quando eles são reunidos, todos os reagentes e substâncias químicas estejam completamente contidos dentro do cartucho.
Também provido pela invenção é um cartucho incluindo um componente de reagente de um sistema de cartucho como definido acima acoplado a um componente de processamento de um sistema de cartucho como definido acima e opcionalmente acoplado a um componente sensor de um sistema de cartucho como definido acima e adicionalmente opcionalmente a um componente de preparação de amostra de um sistema de cartucho como definido acima.
A invenção ainda adicionalmente provê um sistema de ensaio, incluindo:
(a) um sistema de cartucho ou cartucho como definido acima;
e
(b) um dispositivo de ensaio arranjado para aceitar um cartucho como definido acima.
Ainda adicionalmente provido é um método de ensaio para um ou mais analitos em uma amostra, qual método inclui:
(a) introduzir a amostra em uma zona de amostra de um componente de reagente e/ou zona de amostra de um componente de
processamento e/ou a zona de amostra de um componente de preparação de amostra, em um sistema de cartucho como definido acima;
(b) acoplar o sistema de cartucho a um dispositivo de ensaio configurado para aceitar o cartucho; e
(c) analisar o um ou mais analitos usando o dispositivo de
ensaio.
O método preferivelmente adicionalmente inclui uma etapa de acoplar o componente de reagente ao componente de processamento e opcionalmente ao componente sensor e adicionalmente opcionalmente ao componente de preparação de amostra para formar um cartucho. Esta etapa não é requerida se o sistema de cartucho for provido em um estado pré- acoplado (qualquer um ou mais dos vários componentes pode ser pré- acoplado, se desejado). Se qualquer um ou mais dos componentes não for pré- acoplado, então esta etapa de acoplamento é requerida. Como mencionado acima, o acoplamento pode ser manual (isto é, executado pelo usuário) ou pode ser executado pelo dispositivo de ensaio. No caso anterior, é típico que o usuário coloque os componentes que precisam ser acoplados em registro entre si e então introduza estes no dispositivo. A ação de introduzir os componentes no dispositivo pode forçar os componentes juntos, fazendo-os causando 'encaixar' ou travar juntos, dependendo dos particulares do projeto de cartucho.
A invenção também provê um componente de reagente para armazenar um ou mais reagentes, qual componente de reagente é configurado para ser acoplado junto com um componente de processamento e opcionalmente com um componente sensor e adicionalmente opcionalmente com um componente de preparação de amostra para formar um cartucho, em que o componente de reagente inclui pelo menos um compartimento configurado para aceitar rejeito do componente de processamento, e em que o componente de reagente não é configurado para fazer parte em processar os reagentes no ensaio, exceto para aceitar rejeito do componente de processamento. Em uma concretização preferida, o componente de reagente inclui pelo menos um componente de sensor incluindo um elemento sensor para detectar um analito. Ensaios e disposições de componente A presente invenção não está limitada em termos dos ensaios
que podem ser executados no componente de processamento. Por conseguinte, os ensaios podem ser para blindar, purificar, identificar, capturar e/ou quantificar qualquer tipo de substância e em particular qualquer tipo de substância biológica. O tipo de substância biológica pode ser um patógeno que causa infecção (tal como um vírus, uma bactéria, agente fungico ou similar) ou pode ser uma característica biológica do paciente (tal como perfil genético, perfil de proteína, perfil de doença e prognóstico ou similar - estes podem incluir o DNA, RNA, proteína, polipeptídio, peptídeo, e análise de enzima, por exemplo) ou pode ser até mesmo uma substância química biologicamente significante (tais como moléculas pequenas, metabólicos, produtos farmacêuticos e drogas). E especialmente preferido que o ensaio proveja informação sobre existência e progressão de doença. Doenças significantes de interesse com a invenção incluem, mas não estão limitadas a hepatite (A, B e C), HIV, HPV (vírus do papiloma humano) e similar. Preferivelmente, o componente de processamento é um componente microfluídico, desde que permite a ensaios serem executados rapidamente em uma pequena quantidade de amostra, que é ideal no ambiente próximo a paciente. Porém, em alguns exemplos macro disposições maiores podem ser preferidas.
Onde o processamento é microfluídico ou não, há quatro tipos de ensaio particularmente preferidos:
1. Ensaios de ácidos nucleicos (tais como DNA ou RNA).
2. Ensaios de enzima (um ensaio de ALT (Alanina Aminotransferase, uma enzima de fígado) é especialmente preferido no
contexto de infecção de hepatite).
3. Ensaios de proteína (tipicamente usando anticorpos para detecção, por exemplo em um microarranjo - analitos de interesse preferidos incluem hepatite (A, B e/ou C) e gama interferon (IFN -γ).
4. Ensaios de molécula pequena (tais como produtos
farmacêuticos ou drogas - métodos típicos envolvem ensaios de competição usando anticorpos). Monitoração de droga terapêutica (TDM) também é uma opção.
Na presente invenção, há tipicamente várias unidades funcionais que são requeridas para executar um ensaio. Estas unidades incluem, mas não estão limitadas ao seguinte:
1. Uma unidade de isolamento de componente de sangue, que extrai sangue do 'vacutainer' de paciente e o processa em plasma.
2. Uma unidade de célula de sangue branca (WBC), que leva sangue integral e extrai células de sangue brancas.
3. Uma unidade de conta de proteína, que provê o ensaio em conta para antígenos de plasma capturados.
4. Uma unidade de preparação de RNA, que purifica o RNA de material (por exemplo HCV) capturado em conta. 5. Uma unidade de superfície de proteína, que provê o ensaio de superfície para anticorpos capturados (ou antígenos).
6. Uma unidade de enzima que provê um ensaio enzimático (por exemplo, um ensaio de ALT).
7. Uma unidade de conta de RNA, que provê o ensaio de RNA
em conta de RNA purificado (por exemplo HCV RNA).
8. Uma unidade de superfície de RNA, que provê o ensaio baseado em superfície de RNA purificado (por exemplo HCV RNA).
Cada unidade funcional pode ser subdividida em módulos (ou subunidades) que provêem as funções necessárias para uma etapa de ensaio. Estes módulos são mostrados em detalhes na Figura 14. Falando em termos gerais, cada módulo corresponde a um processamento que envolve projeto específico, engenharia e otimização.
Várias etapas de ensaio (módulos) podem formar um processo de ensaio (unidade) ou um chip completo (componente de processamento). Exemplos de módulos constituintes preferidos para cada uma das unidades exemplares anteriores são como segue:
1. Unidade de isolamento de componente de sangue:
a) Um módulo de extração de sangue, que leva sangue integral de um 'vacutainer' e o flui no filtro de sangue ou na unidade de WBC.
b) Um módulo de purificação de plasma, que processa sangue integral por um filtro de fluxo cruzado.
2. Unidade de Célula de Sangue Branca (WBC):
a. Um módulo de purificação de WBC, que leva sangue integral e captura eosinófilos usando um método baseado em conta.
3. Unidade de conta de proteína:
a) Um módulo fluídico de conta de proteína, que captura usando um método baseado em conta antígenos de plasma e os prepara para transdução de sinal. b) Um módulo de transdução de conta de proteína, que coleta e transmite o sinal resultando dos antígenos de plasma capturados ao dispositivo de software.
4. Unidade de preparação de RNA:
a) Um módulo fluídico de conta virótica, que captura usando
um método baseado em conta, partículas viróticas de plasma isolado.
b) Um módulo de rompimento virótico, que libera o RNA das partículas viróticas capturadas.
c) Um módulo de cisalhamento de ácido nucleico, que corta o genoma virótico em fragmentos manejáveis (isto é, sem qualquer estrutura
secundária).
d) Um módulo de purificação de RNA, que purifica fragmentos de RNA cisalhados de outras impurezas na mistura.
5. Unidade de superfície de proteína:
a) Um módulo fluídico de superfície de proteína, que captura e
prepara anticorpos de plasma sobre superfície para transdução de sinal.
b) Um módulo de integração de vidro de proteína, que junta e transmite o sinal gerado de anticorpos capturados ao dispositivo de software.
6. Unidade de enzima:
a) Um módulo fluídico de enzima, que mistura os reagentes
necessários com plasma para o ensaio enzimático (tipicamente um ensaio de ALT).
b) Um módulo de transdução de enzima, que coleta o sinal fluorescente do ensaio enzimático e o transmite ao dispositivo de software. 7. Unidade de conta de RNA:
a) Um módulo fluídico de conta de RNA, que captura usando um método baseado em conta, os fragmentos de RNA (por exemplo HCV RNA) de plasma e os prepara para transdução.
b) Um módulo de transdução de conta de RNA, que coleta e transmite o sinal gerado de fragmentos de RNA capturados (por exemplo HCV RNA) para o dispositivo de software. 8. Unidade de superfície de RNA:
a) Um módulo fluídico de superfície de RNA, que captura sobre uma superfície de vidro fragmentos de RNA (por exemplo HCV RNA)
e os prepara para transdução de sinal.
b) Um módulo de integração de vidro de RNA, que coleta e transmite o sinal gerado de fragmentos de RNA capturados (por exemplo HCV RNA) para o dispositivo de software.
Alguns destes módulos podem ser muito parecidos
funcionalmente. Por exemplo, a manipulação de contas com proteínas capturadas ou ácidos nucleico (NAs) capturados requer a mesma funcionalidade fluídica. Porém, em alguns casos, é provável que o número de linhas fluídicas, plásticos, temperaturas de reação, configurações de câmara
ou etapas de ensaio serão diferentes entre dois ensaios; tal que eles sejam realmente bastante diferentes. Por conseguinte, em alguns casos, múltiplos ensaios podem usar o mesmo módulo ou disposição de unidade, enquanto em outros casos, múltiplos ensaios usam múltiplas disposições de módulo e/ou unidade.
Um disposição de chip para um ensaio de ácido nucleico é
descrito na Figura 14. A disposição inclui várias unidades e módulos ligados juntos para assim habilitar o ensaio completo. Estes incluem:
1. Um módulo fluídico de conta virótica (a seção de conta de captura de vírus na Figura onde as contas estão misturadas com o plasma em
uma câmara de mistura). Isto captura (usando um método baseado em conta) partículas viróticas de plasma isolado.
2. Um módulo de rompimento de vírus (a seção de lavagem subseqüente, tampão de Iise e transferência). Isto libera RNA das partículas viróticas capturadas. 3. Um módulo de cisalhamento de RNA (cisalhamento de ácido nucleico marcado na Figura). Isto corta o genoma virótico em fragmentos manejáveis (isto é, sem qualquer estrutura secundária).
4. Um módulo de purificação de RNA (a seção incluindo a introdução da tampão de ligação e as contas de captura de ácido nucleico não específicas na zona de mistura, seguido pela introdução da lavagem com alto teor de sal e do tampão de eluição que entra na câmara de purificação de RNA, seguido por lavagem do rejeito). Isto purifica fragmentos de RNA cisalhados de outros fragmentos na mistura.
5. Um módulo fluídico de conta de RNA (a introdução de contas de captura específicas de seqüência a mistura com o RNA purificado na área de captura específica de seqüência, seguido por lavagem, adicionando uma segunda sonda, introduzindo enzima, uma segunda lavagem, adicionando substrato e uma lavagem adicional). Isto captura, usando um método baseado em conta, fragmentos de RNA de plasma e os prepara para transdução.
6. Um módulo de transdução de conta de RNA (a câmara de transdução marcada na Figura).
Tipicamente, a substância processada é então detectada na câmara de transdução por meio do sensor.
Figura 15 provê um exemplo mais geral e é formulado com um ensaio de HCV em mente, embora possa ser aplicável a outros ensaios. Este sistema é mais complexo do que aquele realçado acima na Figura 14 (e pode cercar esse anterior), envolvendo potencialmente muitos ensaios (veja Figura 17-21). Pode ser usado (inter alia) para detectar HCV, tipificar o vírus, e monitorar ALT de enzima de fígado no paciente. A Figura também mostra o componente de preparação de amostra onde plasma e/ou células de sangue brancas podem ser selecionadas (tanto em um cartucho integrado ou caso contrário - veja acima). Uma variedade de unidades e módulos é descrita, que pode ser precisada para os vários ensaios. Nem todos os ensaios precisam acontecer dentro de um único cartucho, e (por exemplo) o ensaio de detecção/tipificação pode ser executado na realidade em um cartucho separado da monitoração de ALT, tal como um cartucho descrito acima na Figura 14. Neste exemplo, os módulos seguintes (subseção) do componente de processamento são mostrados:
1. Uma unidade de conta de proteína tendo um módulo fluídico de conta de proteína e um módulo de transdução de conta de proteína;
2. Uma unidade de preparação de RNA tendo um módulo fluídico de conta virótica, um módulo de rompimento virótico, um módulo de cisalhamento de RNA e um módulo de purificação de RNA;
3. Uma unidade de superfície de proteína tendo um módulo fluídico de superfície de proteína e um módulo de integração de vidro de proteína;
4. Uma unidade de ALT tendo um módulo fluídico de ALT e um módulo de transdução de ALT.
A unidade de preparação de RNA pode alimentar em duas unidades adicionais:
5. Uma unidade de conta de RNA incluindo um módulo fluídico de RNA e um módulo de transdução de conta de RNA;
6. Uma unidade de superfície de RNA incluindo um módulo fluídico de superfície de RNA e um módulo de integração de vidro de RNA.
O módulo de extração de sangue e módulos de purificação de célula de sangue branca discutidos em relação à Figura 15 são mostrados em mais detalhe nas Figuras 16a e 16b. Ambos destes podem estar presentes no mesmo componente de preparação de amostra (como dois módulos diferentes), se desejado. Também pode haver um módulo de extração de sangue (veja Figura 15, onde isto é descrito). O módulo de extração de sangue leva sangue integral do 'vacutainer' e o entrega ao filtro de sangue ou unidade de processamento de célula de sangue branca. O módulo de purificação de plasma processa sangue integral por um filtro de fluxo cruzado. O módulo de WBC leva sangue integral e captura eosinófilos usando um método baseado em conta.
Figuras 17-21 mostram vários ensaios mais específicos que podem ser executados usando as unidades e módulos descritos na Figura 15:
17. Um chip de monitoração de HCV incluindo um ensaio quantitativo de HCV;
18. Um chip de conta de HCV (ou HIV) incluindo um ensaio de conta de HCV (ou HIV);
19. Um chip de superfície de HCV incluindo um ensaio de blindagem virótica para o genótipo e serologia;
20. Um chip de blindagem primária de HCV incluindo um ensaio de tipificação de HCV e ensaio de ALT;
21. Um ensaio de monitoração de HCV altamente
multiplexado.
O chip de monitoração de HCV ilustrado na Figura 17 demonstra uma amostra para responder a teste teranóstico. Executando medir virulência de HCV em paralelo a um ensaio de função de fígado, este teste cumpre muitos de objetivos de diagnóstico e teranóstico. Em uma situação de ponto de cuidado (POC), este chip pode monitorar prontamente doença de paciente medindo resposta a tratamento (por exemplo - é o regime de droga dando a queda de registro esperada em virulência com o passar do tempo?) junto com dano de fígado correspondente (níveis de ALT de sangue).
O chip de conta de HCV ilustrado na Figura 18 demonstra funcionalidade de conta completa. Usando alvos de proteína diferentes, bem escolhidos, para dano de fígado, esta instalação também pode prover um bom dispositivo de monitoração para progresso de doença do fígado.
O chip de superfície de HCV desenhado na Figura 19 demonstra, graças a sua capacidade de arranjo, um bom dispositivo de blindagem virótica que procura genótipo e imunidade a um painel de vírus e doenças. Poderia blindar por exemplo para todos os vírus de HCV, HIV e HPV determinando exposição de paciente e estado de infecção atual (genótipo e virulência).
O chip de blindagem primária de HCV mostrado na Figura 20 pode ser um teste de blindagem primária para determinar genótipo de HCV e dar uma indicação do progresso de doença incorporando o ensaio de ALT. Com quantificação de HCV também pode prover as mesmas vantagens como o chip de monitoração de HCV. Multiplexação de marcadores de fígado também pode ser vantajoso aqui.
O chip de monitoração de HCV altamente multiplexado, mostrado na Figura 21, provê uma solução elegante para monitorar doença virótica. Como mais biomarcadores de proteína estão sendo descobertos, é razoável pensar que monitoração de doença virótica será mais confiável em múltiplos indicadores de progressão de doença. Para uma doença virótica particular, este chip mede a evolução de virulência a baixos níveis graças à velocidade e sensibilidade de métodos baseados em conta, e monitora um painel potencialmente altamente multiplexado de biomarcadores de doença. Hardware
Além dos componentes anteriores, um dispositivo de ensaio que faz uso dos componentes e cartuchos da presente invenção também pode incluir unidades de hardware adicionais para ajudar no ensaio. Tipicamente, estas unidades são chamadas pedaços de hardware. Os pedaços de hardware não estão limitados especialmente, e podem prover qualquer funcionalidade adicional, como desejar, incluindo:
1. Manipulação de contas magnéticas dentro de um
componente.
2. Detecção de fluorescência e luminescência de dentro de uma câmara do componente de processamento e/ou sensor (ou outro componente, por exemplo para controle de qualidade de uma amostra).
3. Medição de fluidos.
4. Controle de calor (para aquecer uma zona desejada de um
componente).
5. Transdução de arranjo planar.
6. Ultra-som (por exemplo para rompimento de vírus).
7. Elétrica (conexão de linhas elétricas para muitos
propósitos).
8. Software (para controle de usuário, e saída de informação, como também processamento de dados/análise de dados algorítmicos, etc.).
Um exemplo do sistema de ensaio da presente invenção é descrito na Figura 22. Esta Figura mostra uma vista lateral e vista dianteira de um dispositivo de ensaio incluindo o cartucho da invenção. Os pedaços de hardware e o cartucho e interconexões com os pedaços de hardware são mostrados.
O sistema de ensaio inteiro, descrevendo o dispositivo de ensaio e vários cartuchos, e ilustrando a utilidade de ambiente próxima a paciente do sistema é mostrado na Figura 23. Os cartuchos mostrados são um cartucho de anticorpo de painel (por exemplo para HCV, HBV, HIV e/ou HPV), um cartucho de tipificação de genótipo (por exemplo para subtipos de HCV, e genes de hospedeiro pertinentes para prognóstico de HCV) e um cartucho de monitoração (por exemplo para virulência de HCV, marcadores de fígado e monitoração de droga. Enquanto o usuário espera, o sistema é capaz de executar vários ensaios (escolhidos de acordo com a natureza do paciente e o estágio de tratamento/doença) empregando o cartucho desejado.
O cartucho de tipificação de genótipo é tipicamente usado nos estágios precoces de tratamento para avaliar o subtipo virótico (1-6 no caso de HCV) e também para avaliar genótipos de hospedeiro que podem influenciar como o paciente responde a tratamento e afeta prognóstico para recuperação. O cartucho de monitoração é projetado para prova freqüente para averiguar progressão de doença de paciente. Virulência (quantificação de vírus) é muito útil neste respeito como indica se um paciente está respondendo a tratamento. Marcadores de fígado de paciente (tais como ALT) também são desejáveis para monitoração no contexto de HCV, desde que eles produzem informação sobre o grau de hepatite. O cartucho também pode incorporar monitoração da concentração de drogas (por exemplo drogas de HCV) no paciente. Este dados provêem o clínico com detalhe sobre metabolismo e lhes permite adaptar a dose ao indivíduo. O cartucho de anticorpo pode ser um teste de painel para detectar anticorpos na amostra de paciente. Pode ser usado em um teste inicial para determinar se o paciente está infectado com várias doenças.
Uma ilustração mais detalhada dos módulos compondo o cartucho de tipificação de genótipo, o cartucho monitorando e o cartucho de anticorpo são mostrados nas Figuras 24, 25 e 26, respectivamente. No chip de tipificação de genótipo, um módulo de preparação de amostra obtém vírus de sangue integral, e um módulo de ensaio quantifica ácido nucleico. No chip de monitoração, a preparação de amostra também envolve obter vírus de sangue integral, enquanto no módulo de ensaio há um ensaio de molécula pequena (droga), um ensaio de ALT e um ensaio de quantificação de HCV. No chip de anticorpo, captura de anticorpo pode acontecer no módulo de preparação de amostra, enquanto um ensaio de conta e/ou um teste de IFN-γ pode ser empregado.
Uma ilustração mais detalhada de componentes de preparação de amostra é descrita na Figura 27. Neste exemplo, os componentes de preparação de amostra são mostrados como cartuchos separados, embora em outras concretizações estes componentes possam ser acoplados a componentes de armazenamento e/ou processamento de reagente. A saída destes componentes de preparação de amostra não está especialmente limitada, como foi explicado antes, mas nestes exemplos as saídas são plasma, células de sangue brancas, pseudo-partículas presas a contas magnéticas e
proteínas de plasma presas a contas magnéticas.
EXEMPLOS
Um Ensaio Biológico Microfluídico Exemplar
Figura 10 mostra uma seqüência de fluxo de reagente
correspondendo àquela requerida para um ensaio de tipo de ELISA simples. Chave:
Rl = Armazenamento de reagente 1 C3 = Câmara de reação 3 W2 = Armazenamento Rejeito 2
Figura 10.1: Opcional: O dispositivo é preparado líquido transferindo reagente de tampão de Rl para W4
Figura 10.2: Uma amostra de soro humano de um paciente com ou sem infecção de HCV é carregada em Cl, que contém contas magnéticas acopladas quimicamente a antígenos de HCV. Os antígenos poderiam ser por exemplo epítopos NS 3, 4 e 5 de proteína de núcleo de HCV (Cp21). Os dois componentes são incubados por vários minutos. Este tempo de incubação permite a anticorpos humanos para HCV (anti-HCV hlgGs), se achados no soro de paciente, se ligarem aos antígenos de HCV achados nas contas.
Figura 10.3: Um campo magnético é aplicado a Cl para agregar as contas na câmara, e o líquido deixado em cima da reação é transferido para câmara de rejeito Wl. Solução de lavagem de Rl é introduzida em Cl, e o campo magnético é liberado. O sistema é incubado por vários segundos para permitir as contas se dispersarem. Este procedimento é repetido 3 vezes.
Figura 10.4: As contas em solução de lavagem são transferidas para C2. Um campo magnético é aplicado a C2 para agregar as contas na câmara, e o líquido deixado em cima da reação é transferido para câmara de rejeito W2.
Figura 10.5: Uma solução contendo anticorpos elevados a IgGs humano (anti-hlgG) que estão acoplados com Peroxidase de Raiz-forte (HRP) é introduzido em câmara C2, e o campo magnético é liberado, para permitir às contas magnéticas se dispersarem. A mistura é incubada por vários minutos. Este tempo de incubação permite ao anti-hlgGs se ligar ao anti-HCV hlgGs que foi achado potencialmente no soro humano.
Figura 10.6: Os conteúdos de câmara C2 são transferidos para C3. Um campo magnético é aplicado a C3 para agregar as contas na câmara, e o líquido deixado em cima da reação é transferido para câmara de rejeito W3.
Figura 10.7: Solução de lavagem R3 é introduzida em C3, e o campo magnético é liberado.
O sistema é incubado por vários segundos para permitir às contas se dispersarem. Este procedimento de lavagem é repetido 3 vezes. Figura 10.8: As contas em solução de lavagem são transferidas
para C4. Um campo magnético é aplicado a C4 para agregar as contas na câmara, e o líquido deixado em cima da reação é transferido para câmara de rejeito W4.
Figura 10.9: Uma solução contendo um substrato para HRP, tal como luminol na presença de peróxido de hidrogênio (H2O2), é introduzida em C4.
Figura 10.10: O sinal quimioluminescente resultante é monitorado pelo sistema óptico, que tem acesso pela janela do cartucho. A intensidade deste sinal representa a quantidade de anti-HCV hlgGs presente na amostra de paciente.
Claims (50)
1. Sistema de cartucho, caracterizado pelo fato de que inclui: (a) um componente de reagente para armazenar um ou mais reagentes; e (b) um componente de processamento para processar o um ou mais reagentes em um ensaio; em que o componente de reagente e o componente de processamento são configurados para serem acoplados juntos para formar um cartucho, e em que o componente de reagente e/ou o componente de processamento inclui pelo menos um compartimento configurado para aceitar rejeito do ensaio, o componente de reagente não fazendo parte em processar os reagentes no ensaio, exceto para aceitar rejeito do componente de processamento.
2. Sistema de cartucho de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que adicionalmente inclui um componente sensor incluindo pelo menos um elemento sensor para detectar um analito.
3. Sistema de cartucho de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o componente de reagente ou o componente de processamento inclui o componente sensor.
4. Sistema de cartucho de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o componente sensor é preso de modo removível ao componente de reagente e/ou ao componente de processamento.
5. Sistema de cartucho, caracterizado pelo fato de que inclui: (a) um componente de reagente para armazenar um ou mais reagentes; (b) um componente de processamento para processar um ou mais reagentes em um ensaio; e (c) um componente sensor incluindo pelo menos um elemento sensor para detectar um analito; em que o componente de reagente, o componente de processamento e o componente sensor são componentes separados configurados para serem acoplados juntos para formar um cartucho.
6. Sistema de cartucho de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o componente sensor é configurado para ser acoplado, opcionalmente acoplado de modo removível, ao componente de reagente antes de acoplar com o componente de processamento.
7. Sistema de cartucho de acordo com a reivindicação 5 ou reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o componente de reagente e o componente sensor são providos pré-acoplados um ao outro.
8. Sistema de cartucho de acordo com quaisquer das reivindicações 5-7, caracterizado pelo fato de que o componente de reagente e/ou o componente de processamento inclui pelo menos um compartimento configurado para aceitar rejeito do ensaio.
9. Sistema de cartucho de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que adicionalmente inclui um componente de preparação de amostra para preparar uma amostra para o ensaio.
10. Sistema de cartucho, caracterizado pelo fato de que inclui: (a) um componente de reagente para armazenar um ou mais reagentes; (b) um componente de processamento para processar um ou mais reagentes em um ensaio; e (c) um componente de preparação de amostra para preparar uma amostra para o ensaio; em que o componente de reagente e o componente de processamento são configurados para serem acoplados juntos para formarem um cartucho.
11. Sistema de cartucho de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o componente de preparação de amostra é configurado para ser acoplado junto ao componente de reagente e/ou ao componente de processamento para formar um cartucho.
12. Sistema de cartucho de acordo com a reivindicação 10 ou reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o componente de preparação de amostra é pré-acoplado ao componente de reagente ou ao componente de processamento.
13. Sistema de cartucho de acordo com quaisquer das reivindicações 10-12, caracterizado pelo fato de que o componente de preparação de amostra é formado de dois componentes separados, estes sendo um componente de reagente de preparação de amostra e um componente de processamento de preparação de amostra.
14. Sistema de cartucho de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o componente de reagente de preparação de amostra e o componente de processamento de preparação de amostra são pré- acoplados para formar o componente de preparação de amostra, ou são configurados para serem acoplados juntos para formar o componente de preparação de amostra.
15. Sistema de cartucho de acordo com quaisquer das reivindicações 10-14, caracterizado pelo fato de que adicionalmente inclui um componente sensor incluindo pelo menos um elemento sensor para detectar um analito.
16. Sistema de cartucho de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o componente de reagente ou o componente de processamento ou o componente de preparação de amostra inclui o componente sensor.
17. Sistema de cartucho de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o componente sensor é preso de modo removível ao componente de reagente e/ou ao componente de processamento.
18. Sistema de cartucho de acordo com quaisquer das reivindicações 10-17, caracterizado pelo fato de que o componente de reagente ou o componente de processamento ou o componente de preparação de amostra inclui pelo menos um compartimento configurado para aceitar rejeito do componente de processamento.
19. Sistema de cartucho de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que o componente de reagente inclui um ou mais orifícios de conexão para estabelecer uma ou mais conexões com o componente de processamento e/ou o componente sensor e/ou o componente de preparação de amostra, ao acoplar o componente de reagente ao componente de processamento e/ou ao componente sensor e/ou ao componente de preparação de amostra.
20. Sistema de cartucho de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o um ou mais orifícios de conexão são incluídos de um ou mais orifícios de entrada e/ou um ou mais orifícios de saída.
21. Sistema de cartucho de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que o componente de processamento inclui um ou mais orifícios de conexão para estabelecer uma ou mais conexões com o componente de reagente e/ou o componente sensor e/ou o componente de preparação de amostra, ao acoplar o componente de reagente ao componente de processamento e/ou ao componente sensor e/ou ao componente de preparação de amostra.
22. Sistema de cartucho de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o um ou mais orifícios de conexão são incluídos de um ou mais orifícios de entrada e/ou um ou mais orifícios de saída.
23. Sistema de cartucho de acordo com quaisquer das reivindicações 19-22, caracterizado pelo fato de que um ou mais ou todos os orifícios de conexão do componente de reagente e/ou do componente de processamento e/ou do componente sensor e/ou do componente de preparação de amostra incluem um selo para selar os conteúdos internos do componente das cercanias.
24. Sistema de cartucho de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que um ou mais ou todos do componente de reagente, do componente de processamento, do componente sensor e do componente de preparação de amostra incluem um meio de conexão para facilitar acoplar os componentes juntos, qual meio de conexão é configurado para romper o selo de um orifício de conexão para estabelecer uma conexão selada entre o componente de reagente e o componente de processamento no acoplamento.
25. Sistema de cartucho de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que cada orifício de saída em um componente inclui um meio de conexão configurado para romper o selo de um orifício de entrada correspondente de outro componente, assim para estabelecer uma conexão selada de cada orifício de saída com cada orifício de entrada correspondente.
26. Sistema de cartucho de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que sistema é configurado tal que acoplar o componente de reagente ao componente de processamento faça um ou mais reagentes entrarem no componente de processamento do componente de reagente.
27. Sistema de cartucho de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que tanto o componente de reagente e/ou o componente de processamento e/ou o componente de preparação de amostra inclui uma zona de amostra, configurada para aceitar uma amostra.
28. Sistema de cartucho de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a zona de amostra é configurada para entregar a amostra ao componente de processamento.
29. Sistema de cartucho de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que o componente de processamento inclui um ou mais elementos de processamento microfluídicos.
30. Sistema de cartucho de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que o componente de processamento inclui uma pluralidade de zonas de processamento.
31. Sistema de cartucho de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que as zonas de processamento são selecionadas de um ou mais de uma zona de preparação de analito e/ou amostra, uma zona de separação de analito e/ou amostra, uma zona de concentração de analito e/ou amostra, uma zona de amplificação de analito e/ou amostra, uma zona de purificação de analito e/ou amostra, uma zona de rotulagem de analito e/ou amostra, e uma zona de detecção de analito e/ou amostra.
32. Sistema de cartucho de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que o componente de reagente inclui uma pluralidade de zonas de armazenamento de reagente.
33. Sistema de cartucho de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que as zonas de armazenamento de reagente incluem um ou mais reagentes adequados para executarem uma ou mais etapas de processamento selecionadas de preparação de analito e/ou amostra, separação de analito e/ou amostra, concentração de analito e/ou amostra, amplificação de analito e/ou amostra, uma zona de purificação de analito e/ou amostra, uma zona de rotulagem de analito e/ou amostra, uma zona de detecção de analito e/ou amostra.
34. Sistema de cartucho de acordo com quaisquer das reivindicações 2-33, caracterizado pelo fato de que o elemento sensor para detectar um analito inclui um ou mais de um arranjo de biossensor, um elemento de biossensor eletroquímico, e um elemento de biossensor óptico.
35. Sistema de cartucho de acordo com quaisquer das reivindicações 2-34, caracterizado pelo fato de que o analito é selecionado de uma molécula biológica, um vírus ou componente de vírus, e uma célula ou um componente de célula.
36. Sistema de cartucho de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o analito inclui DNA, RNA, uma proteína, um polipeptídio, uma enzima, um carboidrato, um produto farmacêutico e/ou um metabólico.
37. Método para formar um cartucho, caracterizado pelo fato de que inclui acoplar um componente de reagente e um componente de processamento e opcionalmente um componente sensor e adicionalmente opcionalmente um componente de processamento de amostra de um sistema de cartucho como definido em qualquer reivindicação precedente.
38. Cartucho, caracterizado pelo fato de que inclui um componente de reagente de um sistema de cartucho como definido em quaisquer das reivindicações 1-36 acoplado a um componente de processamento de um sistema de cartucho como definido em quaisquer das reivindicações 1-36 e opcionalmente acoplado a um componente sensor de um sistema de cartucho como definido em quaisquer das reivindicações 2-36 e adicionalmente opcionalmente acoplado a um componente de preparação de amostra como definido em quaisquer das reivindicações 8-36.
39. Sistema de ensaio, caracterizado pelo fato de que inclui: (a) um sistema de cartucho ou cartucho como definido em quaisquer de reivindicações 1-36 e 38; e (b) um dispositivo de ensaio arranjado para aceitar um cartucho como definido η reivindicação 38.
40. Método de análise para um ou mais analitos em uma amostra, caracterizado pelo fato de que inclui: (a) introduzir a amostra em uma zona de amostra de um componente de reagente e/ou zona de amostra de um componente de processamento e/ou zona de amostra de um componente de preparação de amostra, em um sistema de cartucho como definido em quaisquer das reivindicações 1-36; (b) acoplar o sistema de cartucho a um dispositivo de ensaio configurado para aceitar o cartucho; e (c) ensaiar o um ou mais analitos usando o dispositivo de ensaio.
41. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que adicionalmente inclui uma etapa de acoplar o componente de reagente ao componente de processamento e opcionalmente ao componente sensor e adicionalmente opcionalmente ao componente de preparação de amostra para formar um cartucho.
42. Componente de reagente para armazenar um ou mais reagentes, caracterizado pelo fato de que componente de reagente é configurado para ser acoplado junto com um componente de processamento e opcionalmente com um componente sensor e adicionalmente opcionalmente com um componente de preparação de amostra para formar um cartucho, em que o componente de reagente inclui pelo menos um compartimento configurado para aceitar rejeito do componente de processamento, e em que o componente de reagente não é configurado para fazer parte em processar os reagentes no ensaio, exceto para aceitar rejeito do componente de processamento.
43. Componente de reagente para armazenar um ou mais reagentes de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o componente de reagente inclui pelo menos um componente sensor incluindo um elemento sensor para detectar um analito.
44. Sistema de ensaio, caracterizado pelo fato de que inclui: (a) um componente de dispositivo de ensaio no qual o ensaio acontece; e (b) um componente de hardware incluindo meio para controlar e/ou tratar o dispositivo de ensaio, em que o componente de hardware inclui uma pluralidade de módulos separados, cada módulo capaz de uma função de controle e/ou tratamento diferente em relação ao dispositivo de ensaio.
45. Sistema de ensaio de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que um ou mais dos módulos estão na forma de pedaços que são removíveis independentemente do sistema a fim de prover o dispositivo de ensaio com função variável.
46. Sistema de ensaio de acordo com a reivindicação 44 ou reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de ensaio inclui um sistema de cartucho, cartucho, sistema de ensaio e/ou componente de reagente como definido em quaisquer das reivindicações 1-36, 38, 39, 42 e 43.
47. Uso de um sistema de cartucho, cartucho, sistema de ensaio e/ou componente de reagente como definido em quaisquer das reivindicações 1-36, 38, 39, e 42-46, caracterizado pelo fato de ser em um método de ensaio para identificar um analito em uma amostra.
48. Uso de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que a amostra é uma amostra de sangue integral, ou uma amostra de urina.
49. Uso de acordo com a reivindicação 47 ou reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que a amostra é uma amostra de mamífero.
50. Uso de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que a amostra é uma amostra humana.
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