BRPI0717631A2

BRPI0717631A2 - Composto, uso de um composto, composição farmacêutica, método para a terapia de uma doença ou condição, e, processo para preparar um composto

Info

Publication number: BRPI0717631A2
Application number: BRPI0717631-7A
Authority: BR
Inventors: Khanh Bui; Cathy Dantzman; Glen Ernst; Valerie Hoesch; Thomas Hudzik; Megan Murphy King; Jie Liu; Jingbo Yan
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2006-10-20
Filing date: 2007-10-19
Publication date: 2013-10-29
Also published as: NO20091969L; WO2008048171A1; JP2010506910A; AR063345A1; HK1131556A1; CY1112718T1; TW200826939A; SA07280549B1; US7977355B2; CA2667041C; CO6180450A2; EP2079735A4; US20080182875A1; DK2079735T3; CN101528739B; EP2079735B1; SI2079735T1; CA2667041A1; CL2007003009A1; ES2379519T3

Description

"COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA A TERAPIA DE UMA DOENÇA OU CONDIÇÃO, E, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO"

A invenção é direcionada a novos compostos, um processo para preparar os compostos e intermediários relacionados a estes, uso dos compostos e composições farmacêuticas compreendida destes. Os compostos são úteis em terapia e em particular para o tratamento de dor, ansiedade e depressão.

O receptor delta ("δ") foi identificado como tendo um papel em muitas funções corporais tais como sistemas nociceptivos, motores e cardiovasculares, assim como na regulagem emocional. Os ligandos para o receptor δ podem portanto encontrar o uso potencial como agentes analgésicos, anxiolíticos, e/ou como anti-hipertensivos. Os ligandos para o receptor δ também foram mostrados possuir atividades imunomodulatórias.

A identificação de pelo menos três populações diferentes de receptores de opióide (μ, δ e κ) é agora bem estabelecida e todos os três são evidentes tanto no sistema nervoso central quanto no periférico de muitas espécies incluindo o ser humano. Analgesia e antiansiedade foram observados em vários modelos de animal quando um ou mais destes receptores foram ativados. No geral, ligandos de receptores δ seletivos têm vantagens sobre ligandos de receptor opióide não seletivos para causar menos efeitos colaterais.

Muitos compostos agonistas δ que foram identificados na técnica anterior têm muitas desvantagens em que sofrem de farmacocinéticas deficientes e não são anxiolíticos ou analgésicos quando administrados pelas vias sistêmicas.

Publicação PCT WO 01/74806 descreve alguns agonistas δ.

Entretanto, existe ainda uma necessidade quanto a agonistas δ

melhorados. Verificou-se surpreendentemente que certos compostos exibem um ou mais propriedades melhoradas, isto é, potência de agonista δ melhorada, potência in vivo, farmacocinéticas, biodisponibilidade, estabilidade in vitro, estabilidade in vivo, penetração cerebral, e/ou toxicidade mais baixa.

É aqui descrito N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(l- (tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil)benzamida.

Além disso é aqui descrito N-(2-hidroxietil)-N-metil-4- (quinolin-8-il( 1 -(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil)benzamida, sais deste, pró-drogas deste, solvente deste e/ou misturas deste farmaceuticamente aceitáveis.

Além disso ainda é aqui descrito 4-((4-(N-(2-hidroxietil)-N- metilcarbamoil)fenil)(quinolin-8-il)metileno)piperidine-1 -carboxilato de terc- butila.

Além disso igualmente é aqui descrito N-(2-hidroxietil)-N-

metil-4-((piperidin-4-ilideno)(quinolin-8-il)metil)benzamida.

Além disso ainda igualmente são aqui descritos processos de fabricar N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il( 1 -(tiazol-4-ilmetil) piperidin-4-ilideno)metil)benzamida, 4-((4-(N-(2-hidroxietil)-N-metil-

carbamoil)fenil)(quinolin-8-il)metileno)piperidine-l-carboxilato de terc-butila e N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-((piperidin-4-ilideno)(quinolin-8-il)-

metil)benzamida.

Além disso ainda igualmente é aqui descrita uma composição farmacêutica que compreende -(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(l- (tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil)benzamida, sais deste, pró-drogas deste, solvente deste e/ou misturas deste farmaceuticamente aceitáveis, em associação com um carreador farmaceuticamente aceitável.

Além disso ainda igualmente é aqui descrito um método para a terapia da dor, depressão, ansiedade, depressão ansiosa, e/ou mal de Parkinson em um animal de sangue quente que compreende administrar ao dito animal em necessidade de tal terapia uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(l-(tiazol-4-

ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil)benzamida, sais deste, pró-drogas deste, solvente deste e/ou misturas deste farmaceuticamente aceitáveis.

As características e vantagens da invenção podem ser mais facilmente entendidas por aqueles de habilidade comum na técnica na leitura da seguinte descrição detalhada. Deve ser avaliado que certas características da invenção que são, por razões de clareza, descritas acima e abaixo no contexto das formas de realização separadas, também podem ser combinadas para formar uma única forma de realização. Ao contrário, várias características da invenção que são, por razões de brevidade, descritas no contexto de uma única forma de realização, também podem ser combinadas de modo a formar sub-combinações destas. A menos que de outro modo especificamente estabelecido,

referências feitas no singular também podem incluir o plural. Por exemplo, "um" e "uma" podem referir-se a um(a) ou um(a) ou mais.

As formas de realização aqui identificadas como exemplares são intencionadas serem ilustrativas e não limitantes. A menos que de outro modo indicado, qualquer heteroátomo

com valências não satisfeitas é assumido ter átomos de hidrogênio suficientes para satisfazer as valências. As definições aqui apresentadas levam precedência em relação as definições apresentadas em qualquer patente, pedido de patente, e/ou publicação de pedido de patente que pode ser aqui incorporados por referência.

"Animal de sangue quente" incluindo o ser humano.

O termo "protegido" significa que o composto aludido como protegido é protegido com um grupo de proteção de amino. Por exemplo, uma N-(2-hidróxi-etil)-N-metil-4-(piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il-metil)- benzamida protegida é uma N-(2-hidróxi-etil)-N-metil-4-(piperidin-4-ilideno- quinolin-8-il-metil)-benzamida que tem pelo menos um grupo amino protegido por um grupo de proteção de amino.

O termo "grupo de proteção de amino" refere-se às porções reconhecidas na técnica capazes de ligar a um grupo amino de modo a impedir o grupo amino de ocorrer nas reações que ocorrem em outro lugar na molécula contendo o grupo amino.

Os grupos de proteção de amino aceitáveis, incluem mas não são limitados a, por exemplo, grupos de proteção de amino descritos na "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edição, John Wiley & Sons, 1991. Um grupo de proteção de amino pode ser, por exemplo, um grupo protetivo do tipo uretano (que também é aludido como um grupo protetivo de carbamato), incluindo mas não limitado a grupos arilalquiloxicarbonila, tais como, por exemplo, benziloxicarbonila; e grupos alcoxicarbonila, tais como, por exemplo, metoxicarbonila e terc-butoxicarbonila. Tipicamente, o grupo de proteção de amino é terc-butoxicarbonila.

Em um aspecto, a invenção fornece N-(2-hidroxietil)-N-metil- 4-(quinolin-8-il(l-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil)-benzamida, sais deste, pró-drogas deste, solvatos deste e misturas deste farmaceuticamente aceitáveis.

Em uma forma de realização, o composto da presente invenção pode ser selecionado de N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(l-(tiazol-4- ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil)benzamida, sais deste, solvatos deste e misturas deste farmaceuticamente aceitáveis. Em uma outra forma de realização, o composto da presente

invenção pode ser selecionado de N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8- il(l-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil)benzamida, sais deste e misturas deste farmaceuticamente aceitáveis.

Em uma outra forma de realização, o composto da presente invenção pode ser selecionado de N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8- il( 1 -(tiazol-4-ilmetil)piperídin-4-ilideno)metil)benzamida.

Também será entendido que certos compostos podem existir nas formas solvatadas, por exemplo hidratadas, assim como não solvatadas.

Será ainda entendido que a presente invenção abrange todas as tais formas solvatadas do composto.

Dentro do escopo da invenção também estão os sais do composto. No geral, sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto da presente invenção podem ser obtido usando procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo pela redução de um composto suficientemente básico, por exemplo uma alquil amina com um ácido adequado, por exemplo, HCl ou ácido acético, para produzir um ânion fisiologicamente aceitável. Também pode ser possível fabricar um sal de metal alcalino correspondente (tal como sódio, potássio ou lítio) ou um sal de metal alcalino terroso (tal como um cálcio) tratando-se um composto da presente invenção tendo um próton ácido adequado, tal como um ácido carboxílico ou um fenol com um equivalente de um metal alcalino ou hidróxido ou alcóxido de metal alcalino terroso (tal como o etóxido ou metóxido) ou uma amina orgânica básica adequada (tal como colina ou meglumina) em um meio aquoso, seguido por técnicas de purificação convencionais.

Em uma forma de realização, o composto acima pode ser convertido a um sal ou solvato deste farmaceuticamente aceitáveis, particularmente, um sal de adição de ácido tal como um cloridreto, bromidreto, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartarato, citrato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato.

Os compostos da presente invenção são úteis em terapia, especialmente para o tratamento de várias condições de dor, tais como, por exemplo, dor crônica, dor neuropática, dor aguda, dor de câncer, dor causada pela artrite reumatóide, enxaqueca, dor visceral etc. Esta lista entretanto não deve ser interpretada como exaustiva.

Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de ansiedade, tal como, por exemplo, distúrbio de pânico, distúrbio de pânico sem agorafobia, distúrbio de pânico com agorafobia, agorafobia sem história de distúrbio de pânico, fobia específica, fobia especial, distúrbio de ansiedade social, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios relacionados com o estresse, distúrbio de estresse pós traumático, distúrbio de estresse agudo, distúrbio de ansiedade generalizado ou distúrbio de ansiedade generalizado devido a uma condição médica geral.

Pelo menos uma forma de realização da presente invenção é útil para tratar a depressão, tal como, por exemplo, depressão ansiosa, distúrbio depressivo maior, distúrbio distímico, depressão bipolar e/ou mania bipolar, bipolar I com ou sem episódios maníaco, depressivo ou mistos, bipolar II, distúrbio ciclotímicos, distúrbio de ânimo devido a uma condição médica geral, associada com distúrbio bipolar e episódios mistos associados com distúrbio bipolar.

Os compostos da invenção são úteis para o tratamento de diarréia, depressão, ansiedade e/ou distúrbios relacionados com estresse tais como distúrbios de estresse pós traumáticos, distúrbio de pânico, distúrbio de ansiedade generalizado, fobia especial e distúrbio obsessivo compulsivo, incontinência urinária, ejaculação precoce, várias doenças mentais, tosse, edema pulmonar, vários distúrbios gastrointestinais, por exemplo, constipação, distúrbios gastrointestinal funcionais tais como Síndrome do Intestino Irritável e Dispepsia Funcional, mal de Parkinson e outros distúrbios motores, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral, cardioproteção a seguir da infartação do miocárdio, lesão espinhal e dependência a medicamentos, incluindo o tratamento de álcool, nicotina, opióide e outro abuso de medicamento e para distúrbios do sistema nervoso simpático por exemplo hipertensão.

Os compostos da invenção são úteis como imunomoduladores, especialmente para doenças autoimunes, tais como artrite, para enxertos de pele, transplante de órgãos e necessidades cirúrgicas similares, para doenças de colágeno, várias alergias, para o uso como agentes antitumor e agentes anti virais.

Os compostos da invenção são úteis em estado de doença onde a degeneração ou disfunção de receptores de opióide estão presentes ou implicam neste paradigma. Isto pode envolver o uso de versões isotopicamente rotuladas dos compostos da invenção em técnicas de diagnóstico e aplicações de imagem tais como tomografia de emissão de pósitron (PET).

Os compostos da invenção são úteis como um agente analgésico para o uso durante a anestesia geral e cuidado de anestesia monitorada. As combinações de agentes com propriedades diferentes são freqüentemente usados para se obter um equilíbrio de efeitos necessários para manter o estado anestésico (por exemplo, amnésia, analgesia, relaxamento muscular e sedação). Incluídos nesta combinação estão anestésicos inalados, hipnóticos, anxiolíticos, bloqueadores neuromusculares e opióides. Dentro do escopo da invenção está o uso de qualquer

composto definido acima para a fabricação de um medicamento.

Também dentro do escopo da invenção está o uso de qualquer composto da invenção para a fabricação de um medicamento para a terapia da dor incluindo, mas não limitado a: dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor nas costas, dor de câncer e dor visceral.

Também dentro do escopo da invenção está o uso de qualquer composto da invenção para a fabricação de um medicamento para a terapia de ansiedade, incluindo, mas não limitado a: distúrbio de pânico, distúrbio de pânico sem agorafobia, distúrbio de pânico com agorafobia, agorafobia sem história de distúrbio de pânico, fobia específica, fobia especial, distúrbio de ansiedade social, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de estresse pós traumático, distúrbio de estresse agudo, distúrbio de ansiedade generalizado ou distúrbio de ansiedade generalizado devido a uma condição médica geral.

Também dentro do escopo da invenção está o uso de qualquer composto da invenção para a fabricação de um medicamento para a terapia da depressão, tal como, por exemplo, distúrbio depressivo maior, distúrbio distímico, depressão bipolar e/ou mania bipolar, bipolar I com ou sem episódios maníaco, depressivo ou mistos, bipolar II, distúrbio ciclotímico, distúrbio de ânimo devido a uma condição médica geral, associada com distúrbio bipolar ou episódios mistos associados com distúrbio bipolar.

Também dentro do escopo da invenção está o uso de qualquer composto da invenção para a fabricação de um medicamento para a terapia da depressão ansiosa.

Também dentro do escopo da invenção está o uso de qualquer composto da invenção para a fabricação de um medicamento para a terapia da mal de Parkinson.

Também dentro do escopo da invenção está o uso de qualquer dos compostos da presente invenção, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de qualquer uma das condições debatidas acima.

Um outro aspecto da invenção é um método para o tratamento de um paciente que sofre de qualquer uma das condições debatidas acima, por meio do qual uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, é administrada a um paciente em necessidade de tal tratamento.

Assim, a invenção fornece um composto ou sal ou solvato deste farmaceuticamente aceitáveis, como mais acima definido para o uso em terapia.

No contexto do presente relatório descritivo, o termo "terapia" também inclui "profilaxia" a amenos que existam indicações específicas ao contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser interpretados consequentemente. O termo "terapia" dentro do contexto da presente invenção ainda abrange administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, para mitigar um estado de doença pré existente, agudo ou crônico ou uma condição recorrente. Esta definição também abrange terapias profiláticas para a prevenção de condições recorrentes e terapia contínua para distúrbios crônicos.

Ainda em uma outra forma de realização um composto de acordo com a presente invenção ou uma composição farmacêutica ou formulação que compreende pelo menos um composto da presente invenção pode ser administrado concorrente, similar, seqüencial ou separadamente com pelo menos um outro composto farmaceuticamente aceitável selecionado do seguinte:

(i) antidepressivos, incluindo mas não limitados a, por exemplo, agomelatina, amitriptilina, amoxapina, bupropiona, citaloprama,

clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, elzasonana, escitaloprama, fluvoxamina, fluoxetina, gepirona, imipramina, ipsapirona, maprotilina, nortriptilina, nefazodona, paroxetina, fenelzina, protriptilina, ramelteona, reboxetina, robalzotana, sertralina, sibutramina, tionisoxetina, tranilcipromaína, trazodona, trimipramina, venlafaxina e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos;

(ii) antipsicóticos atípicos, incluindo, mas não limitados a, por exemplo, quetiapina e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos;

(iii) antipsicóticos, incluindo, mas não limitados a, por

exemplo, amissulprida, aripiprazol, asenapina, benzisoxidila, bifeprunox, carbamazepina, clozapina, clorpromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrigina, loxapina, mesoridazina, olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutilpiperidina, pimozida, proclorperazina, risperidona, sertindol, sulpirida, suproclonae, suriclona, tioridazina, trifluoperazina, trimetozina, valproato, ácido valpróico, zopiclona, zotepina, ziprasidona e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos;

(iv) anxiolíticos incluindo, mas não limitados a, por exemplo, alnespirona, azapironas, benzodiazepinas, barbituratos tais como adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirona, clonazepam, clorazepato, clordiazepóxido, ciprazepam, diazepam, difenidramina, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamato, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolato, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, zolazepam e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos;

(v) anticonvulsivos, incluindo, mas não limitados a, por exemplo, carbamazepina, valproato, lamotrogina, gabapentina e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos;

(vi) terapias de Alzheimer, incluindo, mas não limitadas a, por exemplo, donepezila, memantina, tacrina e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos;

(vii) terapias de Parkinson, incluindo, mas não limitadas a, por exemplo, inibidores de deprenila, L-dopa, Requip, Mirapex, inibidores de MAOB (isto é, selegina e rasagilina), inibidores comP (isto é, Tasmar), inibidores de A-2, inibidores de inibidores da reabsorção de dopamina, antagonistas de NMDA, agentes de Nicotina, agentes de Dopamina e inibidores da óxido nítrico sintase neuronal e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos;

(viii) terapias de enxaqueca, incluindo, mas não limitadas a, por exemplo, almotriptana, amantadina, bromocriptina, butalbital, cabergolina, dicloralfenazona, eletriptano, frovatriptano, lisurida, naratriptano, pergolida, pramipexol, rizatriptano, ropinirol, sumatriptano, zolmitriptano, zomitriptan e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos;

(ix) terapias de acidente vascular cerebral, incluindo, mas não limitadas a, por exemplo, abciximab, ativase, NXY-059, citicolina,

crobenetina, desmoteplase, repinotano, traxoprodila e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos;

(x) terapias de incontinência urinária na bexiga ativa, incluindo, mas não limitadas a, por exemplo, darafenacina, falvoxato,

oxibutinina, propiverina, robalzotano, solifenacina, tolterodina e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos;

(xi) terapias da dor neuropática, incluindo, mas não limitadas a, por exemplo, gabapentina, lidoderm, pregablina e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos;

(xii) terapias da dor nociceptiva, incluindo, mas não limitadas

a, por exemplo, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenaco, loxoprofeno, naproxeno, paracetamol e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos;

(xiii) terapias de insônia, incluindo, mas não limitadas a, por exemplo, agomelatina, alobarbital, alonimida, amobarbital, benzotamina,

butabarbital, capurida, cloral, cloperidona, cloretato, dexclamol, eszopiclona, etlorvinol, etomidato, glutetimida, halazepam, hidroxizina, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, metaqualono, midaflur, nisobamato, pentobarbital, fenobarbital, propofol, ramelteon, roletamida, triclofos, secobarbital, zaleplono, zolpidem e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos; e

(xiv) estabilizadores de humor, incluindo, mas não limitados a, por exemplo, carbamazepina, divalproex, gabapentina, lamotrigina, lítio, olanzapina, quetiapina, valproato, ácido valpróico, verapamil e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamente ativos.

Tais produtos de combinação utilizam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem aqui descrita o outro composto ou compostos farmaceuticamente ativos dentro das faixas de dosagem aprovadas e/ou a dosagem descrita em uma publicação relevante.

No uso para terapia em um animal de sangue quente tal como um ser humano, o composto da invenção pode ser administrado na forma de composição farmacêutica convencional por qualquer via incluindo oral, intramuscular, subcutânea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratoráxica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricularmente e pela injeção nas juntas.

Em uma forma de realização da invenção, a via de administração pode ser oral, intravenosa ou intramuscularmente.

Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" e/ou faixa de dosagem para os compostos da presente invenção pode ser determinada por uma pessoa de habilidade comum na técnica por intermédio de critérios conhecidos incluindo a idade, peso e a resposta do paciente individual e interpretado dentro do contexto da doença a ser tratada e/ou prevenida. As quantidades de dosagem únicas ou divididas exemplares para um mamífero pode ser de cerca de 0,05 a cerca de 300 mg/kg/dia.

O nível e freqüência de dose específicos da dosagem para qualquer paciente particular, entretanto, podem variar e no geral dependem de uma variedade de fatores, incluindo, mas não limitados a, por exemplo, a biodisponibilidade dos compostos da presente invenção na forma de administração; a estabilidade metabólica e duração de ação dos compostos específicos da presente invenção; espécie, idade, peso corporal, saúde geral, sexo e a dieta do paciente; modo e o tempo de administração; taxa de excreção; combinação medicamentosa; e a severidade da condição particular.; e quaisquer outros fatores normalmente considerados por um médico atendente quando da determinação do regime e nível de dosagem individuais que sejam os mais apropriados para um paciente particular.

Adicionalmente, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção, solvato deste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um carreador farmaceuticamente aceitável.

Particularmente, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção, solvato deste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um carreador farmaceuticamente aceitável para terapia, mais particularmente para terapia da dor e ansiedade.

Além disso, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção, solvato deste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um carreador farmaceuticamente aceitável usado em qualquer uma das condições debatidas acima.

Além disso igualmente, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção, solvato deste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um carreador farmaceuticamente aceitável para a terapia da depressão.

Para preparar composições farmacêuticas dos compostos desta invenção, carreadores farmaceuticamente aceitáveis inertes podem ser sólidas e líquidas. As preparações da forma sólida incluem pós, tabletes, grânulos dispersáveis, cápsulas, gélulas e supositórios.

Um carreador sólido pode ser um ou mais substâncias, que também podem atuar como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, ligadores ou agentes desintegrantes de tablete; também podem ser um material de encapsulação.

Em pós, o carreador é um sólido finamente dividido, que está em uma mistura com o composto da invenção finamente dividido ou o componente ativo. Em tabletes, o componente ativo é misturado com o carreador tendo as propriedades de ligação necessárias em proporções adequadas e compactados na forma e tamanhos desejados.

Para preparar composições de supositório, uma cera de baixa

fusão tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo e manteiga de cacau é primeiro fundida e o ingrediente ativo é disperso neste ponto, por exemplo, por agitação. A mistura homogênea fundida é depois vertida em moldes de tamanho conveniente e deixada esfriar e solidificar. Os carreadores adequados são carbonato de magnésio,

estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanto, metil celulose, carboximetil celulose sódica, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau e outros.

O termo composição também é intencionado a incluir a formulação do componente ativo com material de encapsulação como um carreador fornecendo uma cápsula em que o componente ativo (com ou sem outros carreadores) é circundado por um carreador que está assim em associação com o mesmo. Similarmente, gélulas são incluídas.

Os tabletes, pós, gélulas e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólida adequadas para administração oral.

As composições de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Por exemplo, água estéril ou soluções aquosas de propileno glicol dos compostos ativos podem ser preparações líquidas adequadas para a administração parenteral. As composições líquidas também podem ser formuladas em solução na solução aquosa de polietileno glicol.

As soluções aquosas para administração oral podem ser preparadas pela dissolução do componente ativo em água e adicionando corantes, agentes flavorizantes, estabilizadores e agentes espessantes adequados como desejado. As suspensões aquosas para o uso oral podem ser fabricadas pela dispersão do componente ativo finamente dividido em água junto com um material viscoso tal como gomas sintéticas naturais, resinas, metil celulose, carboximetil celulose sódica e outros agentes de suspensão conhecidos na técnica da formulação farmacêutica.

Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica preferivelmente incluirá de 0,05 % a 99 % em peso (por cento em peso), mais preferivelmente de 0,10 a 50 % em peso, do composto da invenção, todas as porcentagens em peso sendo com base na composição total.

Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método de preparar os compostos da presente invenção.

Em uma forma de realização, a invenção fornece um processo para preparar N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(l -(tiazol-4- ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil)benzamida, que compreende reagir N-(2- hidróxi-etil)-N-metil-4-(piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il-metil)-benzamida com 4-tiazolcarboxaldeído na presença de um agente de redução tal como triacetoxiboroidreto de sódio ou boroidreto de sódio.

Em uma outra forma de realização, a invenção fornece um processo para preparar N-(2-hidróxi-etil)-N-metil-4-(piperidin-4-ilideno- quinolin-8-il-metil)-benzamida que compreende reagir um 4-(bromo-{4-[(2- hidróxi-etil)-metil-carbamoil]-fenil}-metileno)-piperidino protegido com ácido 8-quinolinborônico para formar um N-(2-hidróxi-etil)-N-metil-4- (piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il-metil)-benzamida protegida e desproteger a dita N-(2-hidróxi-etil)-N-metil-4-(piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il-metil)- benzamida protegida.

Em uma forma particular de realização, o dito 4-(bromo-{4- [(2-hidróxi-etil)-metil-carbamoil]-fenil}-metileno)-piperidino protegido é protegido com um grupo terc-Boc na posição de 1-piperidino.

Em uma forma particular de realização, o dito N-(2-hidróxi- etil)-N-metil-4-(piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il-metil)-benzamida protegida é protegido com um grupo terc-Boc na posição de 1-piperidino.

Em uma outra forma de realização, a invenção fornece um processo para preparar um 4-(bromo-{4-[(2-hidróxi-etil)-metil-carbamoil]- fenil}-metileno)-piperidino protegido que compreende reagir 2- (metilamino)etanol com um 4-[bromo-(4-carbóxi-fenil)-metileno]-piperidino protegido.

Em uma forma particular de realização, o dito 4-[bromo-(4- carbóxi-fenil)-metileno]-piperidino protegido é protegido com um grupo terc- Boc na posição de 1-piperidino.

Uma outra forma de realização é direcionada a um processo para preparar uma N-(2-hidróxi-etil)-N-metil-4-(piperidin-4-ilideno-quinolin- 8-il-metil)-benzamida protegida que compreende reagir um 4-(bromo-{4-[(2- hidróxi-etil)-metil-carbamoil]-fenil} -metileno)-piperidino protegido com ácido 8-quinolinborônico.

Ainda uma outra forma de realização, é direcionada a um processo de desproteger a N-(2-hidróxi-etil)-N-metil-4-(piperidin-4-ilideno- quinolin-8-il-metil)-benzamida protegida para formar N-(2-hidróxi-etil)-N- metil-4-(piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il-metil)-benzamida.

Ainda uma outra forma de realização é direcionada para reagir a N-(2-hidróxi-etil)-N-metil-4-(piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il-metil)- benzamida com tiazol-4-carbaldeído para formar N-(2-hidroxietil)-N-metil-4- (quinolin-8-il(l-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil)benzamida.

Em uma forma de realização, a dita N-(2-hidróxi-etil)-N-metil- 4-(piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il-metil)-benzamida protegida é protegida com um grupo terc-Boc na posição de 1-piperidino. Em uma outra forma de realização, o dito 4-(bromo-{4-[(2- hidróxi-etil)-metil-carbamoil]-fenil}-metileno)-piperidino protegido é protegido com um grupo terc-Boc na posição de 1-piperidino.

Ainda uma outra forma de realização é direcionada a um processo para preparar N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(l-(tiazol-4- ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil)benzamida que compreende reagir 2- (metilamino)etanol com ácido 4-((l-(terc-butoxicarbonil)-piperidin-4- ilideno)bromometil)benzóico para formar 4-((4-(N-(2-hidroxietil)-N- metilcarbamoil)fenil)bromometileno)piperidino-1 -carboxilato de terc-butila; reagir o 4-((4-(N-(2-hidroxietil)-N-

metilcarbamoil)fenil)bromometileno)piperidino-1 -carboxilato de terc-butila com ácido 8-quinolinborônico para formar 4-((4-(N-(2-hidroxietil)-N- metilcarbamoil)fenil)(quinolin-8-il)metileno)piperidino-1 -carboxilato de terc- butila; desproteger o 4-((4-(N-(2-hidroxietil)-N-

metilcarbamoil)fenil)(quinolin-8-il)metileno)piperidino-l-carboxilato de terc- butila para formar N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-((piperidin-4-ilideno)(quinolin- 8-il)metil)benzamida; e reagir o N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-((piperidin-4- ilideno)(quinolin-8-il)metil)benzamida com tiazol-4-carbaldeído para formar o N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il( 1 -(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4- ilideno)metil)benzamida.

Uma outra forma de realização é direcionada ao 4-((4-(N-(2- hidroxietil)-N-metilcarbamoil)fenil)(quinolin-8-il)metileno)-piperidino-l- carboxilato de terc-butila.

Ainda uma outra forma de realização é direcionada a N-(2- hidroxietil)-N-metil-4-((piperidin-4-ilideno)(quinolin-8-il)metil)-benzamida.

No geral, o composto da invenção pode ser preparado de acordo com os outros Esquemas e o conhecimento geral de uma pessoa habilitada na técnica e/ou de acordo com os métodos apresentados nos Exemplos que seguem. Solventes, temperaturas, pressões e outras condições de reação podem ser facilmente selecionados por uma pessoa de habilidade comum na técnica. Os materiais de partida são comercialmente disponíveis ou facilmente preparados por uma pessoa habilitada na técnica. As técnicas combinatórias podem ser utilizadas na preparação de compostos, por exemplo, onde os intermediários possuem grupos adequados para estas técnicas.

Esquema 1

h0VbZ0h

ΛΛ

Etapal ^ ^T _ ά I^li

-S

em que P é um grupo de proteção de amino.

Etapa 1

Os compostos de acordo com a fórmula III podem ser obtidos pela redução de um composto de acordo com a fórmula II, que podem ser preparados de acordo com o processo apresentado para o composto 5 na WO 2001/074806, com 2-(metilamino)etanol na presença de um catalisador, tal como, por exemplo, N-metilmorfolina e dimetilaminopiridina; um solvente, tal como, por exemplo, DMF e acetonitrila; e um reagente de ligação apropriado, tal como, por exemplo, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1 -il)- Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio, cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida e carbonil diimidazol.

Etapa 2

Os compostos de acordo com a fórmula IV podem ser obtidos pela ligação de um composto de acordo com a fórmula III com ácido 8- quinolinborônico na presença de um catalisador, tal como, por exemplo, diidrogeno diclorobis(di-terc-butil fosfinito-kP) paladato(2-), acetato de paládio (II), PdCl2dppf e PdCl2(PPh3)2; uma base, tal como por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; um solvente, tal como, por exemplo, álcool isopropílico e acetonitrila/água em temperaturas elevadas; e opcionalmente seguido pela purificação com Si-Tiol, que é comercialmente disponível da SiliCycle, Inc, Quebec, Canadá em um solvente, tal como, por exemplo, tetraidrofurano. Compostos de acordo com a fórmula IV podem ser opcionalmente ainda cristalizados do solvente.

Etapa 3

Os compostos de acordo com a fórmula V podem ser obtidos tratando-se os compostos de acordo com a fórmula IV com um ácido, tal como, por exemplo ácido clorídrico na presença de um solvente, tal como, por exemplo, dioxano, diclorometano, metanol/ diclorometano e éter/dioxano opcionalmente seguido pelo tratamento com uma base, tal como, por exemplo, metóxido de sódio em um solvente, tal como, por exemplo, metanol.

Etapa 4

Os compostos de acordo com a fórmula I podem ser obtidos pela redução de um composto de acordo com a fórmula V com 4- tiazolcarboxaldeído na presença de um reagente de boroidreto apropriado, tal como, por exemplo, triacetoxiboroidreto de sódio em um solvente, tal como, por exemplo, dicloroetano, tetraidrofurano/metanol e dicloroetano/metanol.

Mais particularmente, o composto da presente invenção e intermediários usados para a sua preparação podem ser preparados de acordo com as vias sintéticas como exemplificado no seguinte esquema 2. Esquema 2

(HQliB

Br "H(M8)EPH I

N

A

TBTU, NMM1DMF POPd ¢2%). ^COj

lPrOH1 100 "C

N

tBOC

dioxano n^ n3bh(oací

DCE

Abreviações:

TBTU = Tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1 -il)- Ν,Ν,Ν' ,N' -tetrameti lurônio

POPd = diidrogeno diclorobis(di-terc-butil fosfinito-kP)

paladato(2-)

NMM - N-metilmorfolina DCE = dicloroetano

Ainda mais particularmente, o composto da presente invenção e intermediários usados para a sua preparação podem ser preparados de acordo com as vias sintéticas como exemplificado no seguinte esquema 3. Esquema 3

H ü ^O H

H0Vl . NHMe^o/^Vl ^ ^Ò

HOv

LArBr h^m"61011 1 ILJkfBr _

X HMM. TBTU, ACN ^ w< o*», (4,4 % em mol)

N' tBOC

L ^J Kj C OjZAC NZHsO, reüUXO

àoc

tBOC

1. Si-Tiol

(1,33a mol/gJZTHF

2.cristalizai· WACNiHjO

HO

aXXO-, A

N tBOC

Cj

N ri

HO

N»BHj(OA£)j DCE

HO

10

15

o i.4NHCKÜoxano/DCM

r\ 2. NiOCHjZTffe OH

VVii

N

Abreviações:

TBTU = tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio

NMM = N-metilmorfolina ACN = acetonitrila Pd(OAc)2= Acetato de paládio (II) K2CO3 = Carbonato de potássio THF = tetraidrofurano DCM = diclorometano NaOCH3 = metóxido de sódio MeOH = Metanol

NaBH(OAc)3 = triacetoxiboroidreto de sódio DCE = Dicloroetano AVALIAÇÃO E PROPRIEDADES BIOLÓGICAS Os compostos da invenção são descobertos ser ativos contra receptores δ em animal de sangue quente, por exemplo, o ser humano. Particularmente os compostos da invenção são verificados ser ligandos do receptor δ eficazes. Ensaios in vitro, infra, demonstram estas atividades surpreendentes, especialmente com respeito aos agonistas potência e eficácia como demonstrado no ensaio funcional do receptor δ humano. Esta característica pode estar relacionada à atividade in vivo e podem não estar linearmente correlacionada com a afinidade de ligação. Nestes ensaios in vitro, um composto é testado quanto a sua atividade contra os receptores δ e IC50 é obtido para determinar a atividade seletiva quanto a um composto particular contra os receptores δ. No contexto corrente, IC50 no geral refere-se à concentração do composto na qual 50 % de deslocamento de um ligando do receptor δ radioativo padrão foram observados.

As atividades do composto contra os receptores κ e μ são também medidas em um ensaio similar.

Modelos in vitro

Cultura de célula

Células 293 S humanas que expressam os receptores κ, δ e μ humanos clonados e resistência à neomicina são cultivados em suspensão a 37° C e 5 % de CO2 em frascos agitadores contendo DMEM isento de cálcio % de FBS, 5 % de BCS, 0,1 % de Pluronic F-68 e 600 μ^ιηΐ de geneticina.

Preparação de Membrana

As células são pelotizadas e recolocadas em suspensão em tampão de Iise (50 mM de Tris, pH 7,0, 2,5 mM de EDTA, com PMSF adicionado exatamente antes o uso a 0,1 mM de um estoque a 0,1 M em etanol), incubado em gelo por 15 min, depois homogeneizada com um politron por 30 s. A suspensão é girada a IOOOg (max) por 10 min a 4o C. O sobrenadante é preservado em gelo e as pelotas recolocadas em suspensão e giradas como antes. Os sobrenadantes de ambos giros são combinados e girados a 46.000g (max) por 30 min. As pelotas são recolocadas em suspensão em tampão de Tris frio (50 mM de Tris/Cl, pH 7,0) e girado mais uma vez. As pelotas finais são recolocadas em suspensão em tampão de membrana (50 mM de Tris, 0,32 M de sacarose, pH 7,0). As alíquotas (1 ml) em tubos de polipropileno são congelados em gelo seco/etanol e armazenadas a -70° C até o uso. As concentrações de proteína são determinadas por um ensaio de Lowry modificado com dodecil sulfato de sódio.

Ensaios de ligação de ligando

As afinidades de ligação dos compostos contra os receptores κ, δ ou μ são determinadas medindo-se as suas atividades para deslocar a ligação de radioligando aos receptores nas membranas usando um formato de ensaio de proximidade de cintilação (SPA).

Os compostos são dissolvidos em DMSO, diluído 3 vezes em série com DMSO até 11 concentrações e transferidos a 2 μΐ/reservatório em placas de ensaio brancas de 96 reservatórios.

As membranas celulares com receptores κ, δ ou μ são descongeladas a 37° C, esfriadas em gelo, passadas 3 vezes através de uma agulha de calibre 25 e depois misturadas com a suspensão de pérolas de PVT SPA revestidas com aglutinina de germe de trigo (PVT-WGA SPA) em tampão de ligação (50 mM de Tris, 3 mM de MgCl2, 1 mg/ml de BSA, pH 7,4, que é armazenada a 4o C depois da fíltração através de um filtro de 0,22 m). Depois de 30 min em gelo, 100 μΐ da mistura da membrana e pérolas SPA são adicionadas a cada reservatório da placa de ensaio de 96 reservatórios contendo 2 μΐ de composto diluído.

Os radioligandos para o ensaio de ligação são 125I Deltorfin II para o receptor δ, [3H]-U69593 para o receptor k e [125IJ-Encefalin para o receptor μ, respectivamente. Naloxona é usado para definir a ligação não específica. A reação de ligação é iniciada pela adição de 100 μΐ/reservatório de radioligandos diluídos em Tampão de Ligação para a placa de ensaio contendo compostos, membranas e pérolas SPA. As concentrações finais dos ligandos são 40 pM para 125I Deltorfin II, 0,6 nM para [3H]-U69593 e 0,1 nM 125

para [ I]-Encefalin. As placas contendo misturas de ligação são deixadas em um agitador por 60 a 120 min na temperatura ambiente. Depois de girar em uma centrífuga a 2000 rpm por 5 min, a radioatividade em cada reservatório das placas é medida por um Leitora Topcount (Perkin-Elmer Instrument). As ligações total (TB) e não específica (NS) são determinadas na ausência e presença de 10 μΜ de naloxona respectivamente.

Ensaio Funcionais

As atividades agonistas dos compostos são medidas determinando-se os graus aos quais os compostos estimulam a ligação de

^ 3 5

GTP[γ] S ao complexo das proteínas G receptoras nas membranas. Os valores EC50 e Emax de compostos são determinados a partir da análise das curvas de concentração-resposta. Os compostos são dissolvidos em DMSO, diluídos 3 vezes em série com DMSO até 11 concentrações e transferidos a 2 μΐ/reservatório em placa de ensaio branca de 96 reservatórios. As membranas de célula com receptores κ, δ ou μ são descongeladas a 37° C, esfriadas em gelo, passadas 3 vezes através de uma agulha de calibre 25 e depois misturadas com a suspensão de pérolas PVT SPA revestidas com aglutinina de germe de trigo (PVT-WGA SPA) em tampão de ensaio de GTPyS (50 mM de HEPES, 150 mM de NaCl, 5 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA, 0,2 mM de DTT, 1 mg/ml de BSA, pH 7,4). Depois de 30 min em gelo, 100 μΐ da mistura de membrana e pérolas SPA são adicionadas a cada reservatório da placa de ensaio de 96 reservatórios contendo 2 μΐ de composto diluído.

gtpM35S é diluído com tampão de ensaio de GTPyS a 0,2 nM, misturado com 20 μΜ de GDP e 100 μΐ da mistura são adicionados a cada reservatório da placa de ensaio contendo compostos, membranas e pérolas SPA. Depois de agitar na temperatura ambiente por 45 a 60 min, as placas são giradas em uma centrífuga a 2000 rpm por 5 min e as atividades de ligação de GTP[y]35S são determinadas medindo-se a radioatividade em um leitor Topcount (Perkin-Elmer Instrument). Análise de dados

A ligação específica (SB) foi calculada como TB-NS e a SB na presença de vários compostos de teste foi expressada como porcentagem de SB de controle. Valores de IC50 e o coeficiente de Hill (nH) para ligandos no deslocamento de radioligando especificamente ligado são calculados a partir de Excel Fit. Os valores de Ki foram calculados a partir da equação de Cheng- Prussoff. Média ± S.E.M.

PROPRIEDADES FÍSICAS E METABOLISMO DE MEDICAMENTO IN VITRO E PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Foi verificado que o composto da invenção alcança uma ou mais propriedades físicas desejáveis e propriedades metabólicas e farmacocinéticas de medicamento in vitro com base nos testes usando os seguintes ensaios.

Solubilidade:

A solubilidade termodinâmica do(s) composto(s) na presente invenção foi determinada agitando-se uma quantidade conhecida do composto a 25° C por 24 horas em 100 mM de tampão de fosfato no pH 7,4. Uma alíquota da solução saturada foi depois agitada e a sua concentração medida pela cromatografia líquida/espectrometria de massa em tandem (LC/MS/MS). As condições experimentais de LC/MS/MS e os parâmetros instrumentais são descritos em detalhes na seção LC/MS/MS. LogD:

A determinação do IogD foi fundamentada no princípio do frasco agitado. O(s) composto(s) da presente invenção foi/foram empastado(s) em uma solução de tampão saturada em octanol e sonicada para promover a dissolução. A solução foi filtrada para remover qualquer insolúvel. Depois que uma amostra inicial foi tomada, o volume de solução é ajustado a 10 ml e um volume conhecido de octanol saturado em tampão são adicionados. A solução de duas fases é misturada, depois separada pela centrifugação. Uma segunda amostra da camada de fundo (camada aquosa) foi depois coletada. Ambas as amostras, que representaram as concentrações de solução do composto antes e depois da adição de octanol, foram determinadas pela LC/MS/MS. As concentrações determinadas foram usadas para calcular o valor de IogD.

presente invenção foi determinada usando microssomas hepáticos humanos como a fonte de enzima. Os compostos (concentração final, 1 uM) são incubados com microssomas hepáticos humanos e NADPH. Em vários tempos, as incubações são amostradas e analisadas pela LC/MS/MS para determinar a perda de composto precursor. A depuração intrínseca (CLint) foi determinada com base na taxa de eliminação de primeira ordem do composto precursor.

LC/MS/MS usando um sistema Micromass Quattro Ultima MS/MS (Waters, Milford, MA) adaptado com um sistema de HPLC Shimadzu LC-IO (Shimadzu Scientific Systems, Columbia, MD) e um autoamostrador CTC-Pal (Leap Technologies, Carrboro, NC). As condições de LC/MS específicas usadas são resumidas abaixo:

Estabilidade metabólica:

A estabilidade metabólica in vitro do(s) composto(s) na

15

Análise de LC/MS/MS:

Todas as amostras in vivo foram quantificadas pela

Ionização de MS: Outros ajustes de MS:

Eletropulverização QuanOptimize foi usado para a otimização de MS automatizada 1,5 ml/min

Fenomenex Max-RP 30 mm χ

25

Vazão:

Coluna:

2mm, 4u ou equivalente. Temperatura de coluna: Temperatura ambiente Tempo de condução: 2 min. Gradiente: (A) 0,1 % de ácido fórmico (10

mM de amônio fórmico e 0,02 % (B) 90 % de ACN/10 % de Metanol

_Método de Gradiente na Condição de MS/MS

Tempo (min) A B 0 100 0 0,3 100 0 1,3 5 95 1,5 5 95 1,6 100 0 2,0 100 0

ENSAIO de hERG

O composto pode ser testado quanto a inibição do canal de K+ codificado pelo gene relacionado com o éter-a-go-go humano (hERG) usando uma eletrofisiologia de base de ensaio planar, de rendimento médio (IonWorks® HT). Uma descrição detalhada deste ensaio por Bridelan-Tailor et al. foi publicada no Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 54 (2006), páginas 189-199, que é aqui incorporado por referência quanto a sua divulgação no IonWorks® HT. Os resultados deste teste é mostrado na tabela abaixo. Geller-Siefter - Método do Modelo de Ansiedade

No teste de conflito, animais famintos são treinados para pressionar alavanca para a liberação de comida em uma câmara operante standard sob as duas condições. Na primeira condição, aludida como o componente não suprimido, o alimento é liberado em média depois que 17 pressões de alavanca são feitas (também chamado de um programa VRl 7 de reforço). Na segunda condição, aludida como o componente suprimido e sinalizado por luzes piscantes dentro da câmara operante, o alimento também é liberado a seguir de uma média de 17 pressões de alavanca, mas choque elétrico é adicionalmente liberado ao piso da gaiola sob um programa VR17 separado. As sessões diárias consistem de 5 apresentações alternadas de cada tipo de componente: suprimido (3 min de duração) e não suprimido (2 min de duração). O número de pressões de alavanca emitidas no componente suprimido é obviamente baixo em relação ao componente não suprimido. Agentes anti-ansiedade, tais como diazepam, aumentam o número de pressões de alavanca que os animais farão no componente suprimido dentro de algumas faixas de dose, sem alterar o número de pressões de alavanca que são feitas no componente não suprimido. Certos compostos da invenção dão um perfil como um anxiolítico neste procedimento.

A seguinte tabela mostra alguns dos dados biológicos do composto da invenção medidos usando um ou mais dos ensaios descritos acima.

Ligação Delta CRIC50 0,3 nM Agonista Delta GTPgS EC50 11 nM Agonista Delta GTPgS % de efeito max 114% Ligação Mu IC50 464 nM Ligação Capa IC50 620 nM Solubilidade > 500 μΜ LogD 1,6 Microssomas Humanos CLint @ 1E-06 M 35 μΐ/min/mg hERG Ion Works IC50 18 μΜ hERG Ion Works % de efeito max 62%

EXEMPLOS

A invenção será descrita ainda em mais detalhes pelos seguintes Exemplos que descrevem métodos por meio dos quais os compostos da presente invenção podem ser preparados, purificados, analisados e biologicamente testados e que não devem ser interpretados como limitando a invenção.

Todas as temperaturas são em graus Celsius (0C). A menos que de outro modo estabelecido, as operações foram realizadas na temperatura ambiente (18 a 25° C).

A menos que de outro modo mencionado, os reagentes comerciais usados na preparação do composto de exemplo e intermediários foram usados como recebidos sem purificação adicional. A menos que de outro modo mencionado, os solventes usados na preparação do composto de exemplo e intermediários foram graus anidros comerciais e usados sem outra secagem ou purificação.

As seguintes abreviações são aqui utilizadas: aq.: aquoso;

CH2Cl2: diclorometano; DMF: dimetilformamida; EtOAc: acetato de etila; h: hora(s); HPLC: cromatografia líquida de alto desempenho; HCl: ácido clorídrico; iPrOH: álcool isopropílico; K2CO3: carbonato de potássio; MeOH: metanol; NaHCO3: bicarbonato de sódio; Na2SO4: sulfato de sódio; NH3: amônia; POPd: diidrogeno diclorobis(di-terc-butil fosfinito-kP) paladato(2-); min.: minutos; MS: espectro de massa; RMN: ressonância magnética nuclear; e TB TU: tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio.

Exemplo 1

N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il( 1 -(tiazol-4- ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil)benzamida

IA. Ester terc-butílico do ácido 4-(bromo-(4-IY2-hidróxi-etiO- metil-carbamoill-fenil} -metileno)-piperidino-1 -carboxílico.

N-Metilmorfolina (6,7 ml, 60,6 mmoles) e éster terc-butílico do ácido 4-[bromo-(4-carbóxi-fenil)-metileno]-piperidino-1 -carboxílico (preparado como para o composto 5 na W02001074806) (20,0 g, 50,5 mmoles) em DMF (240 ml) foram tratados com TBTU (17,8 g, 55,6 mmoles) sob nitrogênio. Depois de agitar por 10 min., 2-(metilamino)etanol (5,3 ml, 65,7 mmoles) foi adicionado e a solução agitada por 2 h. A reação foi diluída com EtOAc (350 ml), lavada com 2 % de ácido cítrico, 3 % de NaHCO3 e salmoura. As lavagens aq. foram extraídas com EtOAc (50 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 depois concentradas a vácuo até um sólido. Depois de agitar em hexanos por 5 h, o sólido branco foi coletado pela filtração e secado sob alto vácuo para produzir 21,0 g (92 %) de IA. 1H RMN (500,333 MHz, CDCl3) δ 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2Η), 3,91 (br s, 2H), 3,74 (br s, 2H), 3,54 (t, J = 5,8 Hz, 3H), 3,34 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,01 (br s, 1H), 2,64 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,23 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H). MS ES+ 453,1.

IB. Éster terc-butílico do ácido 4-((44(2-hidróxi-eti0-metil- carbamoill-fenil) -guinolin-8-il-metileno)-piperidino-1 -carboxílico.

O Composto IA (4,0 g, 8,8 mmoles), ácido 8-quinolinborônico (3,0 g, 17,6 mmoles), POPd (0,088 g, 0,18 mmol) e K2CO3 (3,6 g, 26,4 mmoles) em iPrOH (90 ml) foram agitados em um banho de óleo a 100 0C pré aquecido sob nitrogênio por 20 h. A reação foi filtrada através de celite e concentrada. O material foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (gradiente 2 a 5 % de MeOH em CH2Cl2) para dar um sólido amarelo IB (3,27 g, 74 %). 1H RMN (500,333 MHz, CDCl3) δ 8,91 (dd, J = 4,0, 1,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 9,5, 3,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 7,37 - 7,33 (m, 5H), 3,86 (br s, 2H), 3,68 (br s, 2H), 3,59 (br s, 2H), 3,52 - 3,43 (m, 3H), 3,34 - 3,23 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,57 - 2,52 (m, 2H), 2,01 (dd, J = 19,3, 7,6 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H). MS ES+ 502,2.

IC. N-(2-hidróxi-etil)-N-metil-4-(piperidin-4-ilideno-quinolin- 8-il-metil)-benzamida.

O Composto IB (4,7 g, 9,3 mmoles) foi tratado com HCl 4 N em dioxano (30 ml). 10 min. mais tarde, a mistura foi decantada e o sólido foi agitado em éter (40 ml) por 2 h. O éter foi depois decantado e o sólido amarelo remanescente secado sob alto vácuo para produzir 3,7 g de IC (100 %). 1H RMN (300,132 MHz, DMSO, 90 °C) δ 8,98 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,69 - 7,57 (m, 3H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,63 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,15 (t, J = 6,0 Hz, 2H). TOF MS ES+ 402,17.

ID. N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(l-(tiazol-4- ilmetil)-piperidin-4-ilideno)metil)benzamida. O Composto IC (3,3 g, 8,3 mmoles) e 4-tiazolcarboxaldeído (1,4 g, 12,4 mmoles) em dicloroetano (16 ml) foram agitados por 30 min. sob nitrogênio. Triacetoxiboroidreto de sódio (5,3 g, 24,9 mmoles) foi adicionado e a reação foi agitada por 20 h. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (20 ml) e lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A fase orgânica foi secada em Na2SÜ4 e concentrada. A cromatografia de coluna (120 g de gel de sílica, eluindo com 4 % de NH3/MeOH 7 N em CH2Cl2) deu 2,01 g de ID como um sólido branco (49 %). 1H RMN (500,333 MHz, CDCl3) δ 8,90 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,3, 2,3 Hz, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,37 - 7,33 (m, 3H), 7,31 - 7,29 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 3,85 (s, br, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,67 (br s, 2H), 3,26 (br s, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,78 - 2,71 (m, 1H), 2,67 - 2,52 (m, 4H), 2,46 - 2,37 (m, 1H), 2,14 - 2,04 (m, 2H). TOF MS E+ 499,21.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser N-(2-hidroxietil)- N-metil-4-(quinolin-8-il( 1 -(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4- ilideno)metil)benzamida, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou mistura do mesmo.

2. Composto, caracterizado pelo fato de ser N-(2-hidroxietil)- N-metil-4-(quinolin-8-il( 1 -(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4- ilideno)metil)benzamida.

3. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizado pelo fato de que é para o uso como um medicamento.

4. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para a terapia da dor, ansiedade ou depressão.

5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido nas reivindicações 1 ou 2 e um carreador farmaceuticamente aceitável.

6. Método para a terapia de uma doença ou condição sendo dor em um animal de sangue quente, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao dito animal em necessidade de tal terapia uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido nas reivindicações 1 ou 2.

7. Método para a terapia de uma doença ou condição sendo ansiedade em um animal de sangue quente, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao dito animal em necessidade de tal terapia uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido nas reivindicações 1 ou 2.

8. Método para a terapia de uma doença ou condição sendo depressão em um animal de sangue quente, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao dito animal em necessidade de tal terapia uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido nas reivindicações 1 ou 2.

9. Método para a terapia de uma doença ou condição sendo mal de Parkinson em um animal de sangue quente, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao dito animal em necessidade de tal terapia uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido nas reivindicações 1 ou 2.

10. Método para a terapia de uma doença ou condição sendo depressão ansiosa em um animal de sangue quente, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao dito animal em necessidade de tal terapia uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido nas reivindicações 1 ou 2.

11. Processo para preparar um composto sendo N-(2-hidróxi- etil)-N-metil-4-(piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il-metil)-benzamida, caracterizado pelo fato de que compreende: reagir um 4-(bromo-{4-[(2-hidróxi-etil)-metil-carbamoil]- fenil}-metileno)-piperidino protegido com ácido 8-quinolinborônico para formar uma N-(2-hidróxi-etil)-N-metil-4-(piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il- metil)-benzamida protegida; e desproteger a dita N-(2-hidróxi-etil)-N-metil-4-(piperidin-4- ilideno-quinolin-8-il-metil)-benzamida protegida.

12. Processo para preparar um composto sendo 4-(bromo-{4- [(2-hidróxi-etil)-metil-carbamoil]-fenil} -metileno)-piperidino protegido, caracterizado pelo fato de que compreende: reagir 2-(metilamino)etanol com um 4-[bromo-(4-carbóxi- fenil)-metileno]-piperidino protegido.

13. Processo para preparar um composto sendo N-(2-hidróxi- etil)-N-metil-4-(piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il-metil)-benzamida protegida caracterizado pelo fato de que compreende: reagir um 4-(bromo-{4-[(2-hidróxi-etil)-metil-carbamoil]- fenil}-metileno)-piperidino protegido com ácido 8-quinolinborônico.

14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que compreende ainda reagir o 4-(bromo-{4-[(2-hidróxi-etil)- metil-carbamoil]-fenil}-metileno)-piperidino protegido com ácido 8- quinolinborônico para formar uma N-(2-hidróxi-etil)-N-metil-4-(piperidin-4- ilideno-quinolin-8-il-metil)-benzamida protegida.

15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que compreende ainda desproteger a dita N-(2-hidróxi-etil)-N- metil-4-(piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il-metil)-benzamida protegida para formar a N-(2-hidróxi-etil)-N-metil-4-(piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il- metil)-benzamida.

16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que compreende ainda reagir o N-(2-hidróxi-etil)-N-metil-4- (piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il-metil)-benzamida com tiazol-4-carbaldeído para formar a N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(l-(tiazol-4- ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil)benzamida.

17. Processo de acordo com as reivindicações de 11 a 15, caracterizado pelo fato de que a dita 4-[bromo-(4-carbóxi-fenil)-metileno]- piperidina protegida, a dita 4-(bromo-{4-[(2-hidróxi-etil)-metil-carbamoil]- fenil} -metileno)-piperidina protegida e a dita N-(2-hidróxi-etil)-N-metil-4- (piperidin-4-ilideno-quinolin-8-il-metil)-benzamida protegida são cada uma independentemente protegida com um grupo terc-Boc na posição de 1- piperidino.

18. Processo para preparar um composto sendo N-(2- hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(l-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4- ilideno)metil)benzamida, caracterizado pelo fato de que compreende: reagir 2-(metilamino)etanol com ácido 4-((l-(terc-butóxi- carbonil)piperidin-4-ilideno)bromometil)benzóico para formar o 4-((4-(N-(2- hidroxietil)-N-metilcarbamoil)fenil)bromometileno)piperidino-l-carboxilato de terc-butila; reagir o 4-((4-(N-(2-hidroxietil)-N-metilcarbamoil)fenil)- bromometileno)piperidino-l-carboxilato de terc-butila com ácido 8- quinolinborônico para formar a 4-((4-(N-(2-hidroxietil)-N-metil- carbamoil)fenil)(quinolin-8-il)metileno)piperidino-1 -carboxilato de terc- butila; desproteger o 4-((4-(N-(2-hidroxietil)-N-metilcarbamoil)- fenil)(quinolin-8-il)metileno)piperidino-l-carboxilato de terc-butila para formar a N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-((piperidin-4-ilideno)(quinolin-8- il)metil)benzamida; e reagir a N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-((piperidin-4-ilideno) (quinolin-8-il)metil)benzamida com tiazol-4-carbaldeído para formar a N-(2- hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(l-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4- ilideno)metil)benzamida.

19. Composto, caracterizado pelo fato de ser 4-((4-(N-(2- hidroxietil)-N-metilcarbamoil)fenil)-(quinolin-8-il)metileno)piperidino-l- carboxilato de terc-butila.

20. Composto, caracterizado pelo fato de ser N-(2-hidroxietil)- N-metil-4-((piperidin-4-ilideno)-(quinolin-8-il)metil)benzamida.

21. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para a terapia da dor.

22. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para a terapia da ansiedade.

23. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para a terapia da depressão.

24. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para a terapia da depressão ansiosa.